NO329756B1

NO329756B1 - Imidazo[1,2-a]pyrimidonderivat, anvendelser derav,legemiddel og GSK3beta-inhibitor

Info

Publication number: NO329756B1
Application number: NO20043567A
Authority: NO
Inventors: Alistair Lochead; Mourad Saady; Philippe Yaiche
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2002-02-28
Filing date: 2004-08-26
Publication date: 2010-12-13
Also published as: JP2005519087A; SI1480981T1; DE60302220D1; MXPA04008365A; US20050119280A1; US20080318980A1; DK1480981T3; EP1340759A1; IL163288A; ES2250876T3; NZ534467A; BR0308106A; EA007459B1; CN1646533A; EP1480981A1; ZA200406154B; AU2003214127B2; CA2474875C; CA2474875A1; TW200418859A

Description

BESKRIVELSE

Teknisk område

Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser som er anvendbare som en aktiv bestanddel av et medikament for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av nevrodegenerative sykdommer forårsaket av abnorm aktivitet av GSK3p.

Bakgrunnsteknikk

GSK3p (glykogensyntasekinase 3p) er et prolin-dirigert serin, treoninkinase som spil-ler en viktig rolle i kontrollen av metabolisme, differensiering og overlevelse. Det ble initialt identifisert som et enzym som er i stand til å fosforylere og således inhibere glykogensyntase. Det ble senere anerkjent at GSK3p var identisk med tau-proteinkinase 1 (TPK1), et enzym som fosforylerer tau-protein i epitoper som også er funnet å bli hyperfosforylert i Alzheimers sykdom og i flere taupatier.

Det er interessant at proteinkinase B (AKT) fosforylering av GSK3p resulterer i et tap av dets kinaseaktivitet, og det er blitt antatt at denne inhiberingen kan mediere noen av effektene av nevrotrofiske faktorer. Fosforylering ved GSK3P av p-katenin, et protein involvert i celleoverlevelse, resulterer dessuten i dets nedbrytning ved et ubikvitinileringsavhengig proteasom-spor.

Det viser seg således at inhibering av GSK3p-aktivitet kan resultere i nevrotrofisk aktivitet. Der er faktisk tegn på at litium, en ikke-kompetitiv inhibitor av GSK3P, øker nevritogenese i noen modeller og også øker nevronal overlevelse, gjennom induksjon-en av overlevelsesfaktorer slik som Bcl-2 og inhiberingen av uttrykkingen av proapop-totiske faktorer slik som P53 og Bax.

Nylige studier har vist at p-amyloid øker GSK3p-aktiviteten og tau-proteinfosforyle-ring. Denne hyperfosforyleringen såvel som de nevrotoksiske effekter av p-amyloid blokkeres dessuten av litiumklorid og av et GSK3p-antisense mRNA. Disse observa-sjonene antyder sterkt at GSK3p kan være bindeleddet mellom de to patologiske hoved prosesser i Alzheimers sykdom: abnorm APP (Amyloid Precursor Protein) pro-sessering og tau-proteinhyperfosforylering.

Selv om tau-hyperfosforylering resulterer i en destabilisering av det nevronale cyto-skjelett skyldes de patologiske konsekvenser av abnorm GSK3p-aktivitet, mest sann-synlig, ikke bare en patologisk fosforylering av tau-protein fordi, som nevnt ovenfor, en overdreven aktivitet av denne kinasen vil kunne påvirke overlevelse gjennom modulering av uttrykkingen av apoptotiske og antiapoptotiske faktorer. Det er dessuten blitt vist at p-amyloid-indusert økning i GSK3p-aktivitet resulterer i fosfory-leringen og således inhiberingen av pyruvatdehydrogenase, et dreibart enzym i energi-produksjon og acetylcholinsyntese.

Alt i alt indikerer disse eksperimentelle observasjoner at GSK3p vil kunne finne anvendelse i behandlingen av de nevropatologiske konsekvenser og de kognitive mangler og manglende oppmerksomhet assosiert med Alzheimers sykdom, såvel som andre akutte og kroniske nevrodegenerative sykdommer. Disse inkluderer, på en ikke-begrensende måte, Parkinsons sykdom, tauopatier (f.eks. frontotemporoparietal demens, kortikobasal degenerering, Picks sykdom, progressiv supranukleær lammelse) og annen demens inkluderende vaskulær demens; akutt slag og andre traumatiske skader; cerebrovaskulære hendelser (f.eks. aldersrelatert makulær degenerering); hjerne- og ryggmargstraume; perifere nevropatier; retinopatier og glaukom.

I tillegg vil GSK3P kunne finne anvendelse i behandlingen av andre sykdommer slik som: ikke-insulinavhengig diabetes (slik som diabetes type II) og fedme; manisk-depressiv sykdom; schizofreni; alopeci; cancertyper slik som brystcancer, ikke-småcellet lungekarsinom, tyreoideacancer, T- eller B-celle-leukemi og flere virus-induserté tumorer.

Omtale av oppfinnelsen

Et formål for den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe forbindelser som er anvendbare som en aktiv bestanddel av et legemiddel for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av en sykdom forårsaket av abnorm GSK3p-aktivitet, mer spesielt av nevrodegenerative sykdommer. Mer spesielt er formålet å tilveiebringe nye forbindelser som er anvendbare som en aktiv bestanddel av et legemiddel som mulig-gjør forebygging og/eller behandling av nevrodegenerative sykdommer slik som Alzheimers sykdom.

Oppfinnerne av den foreliggende oppfinnelse har således identifisert forbindelser som besitter inhiberende aktivitet mot GSK3p. Som et resultat fant de at forbindelser representert ved den følgende formel (I) hadde den ønskede aktivitet og var anvendbare som en aktiv bestanddel av et legemiddel for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av de ovennevnte sykdommer.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således et imidazo[l,2-a]pyrimidonderivat, kjennetegnet ved at det er representert ved formel (I) eller et salt derav, eller et solvat derav eller et hydrat derav:

hvori:

X representerer en metylengruppe som eventuelt er substituert med en hydroksy-gruppe; eller

en karbonylgruppe,

RI representerer et 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl,

R2 representerer en benzenring eller en naftalenring, idet ringene eventuelt er substituert med 1 til 4 substituenter valgt fra en C^ alkylgruppe, et halogenatom, en (^.4alkoksygruppe eller en cyanogruppe,

og n representerer 0 til 3.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et 7-(pyrimidinyl)-imidazo[l,2-a]-pyrimidin-5(lH)-on-derivat,

kjennetegnet ved at det har formel (III):

hvori:

RI representerer et 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et legemiddel, kjennetegnet ved at det omfatter som en aktiv bestanddel en substans valgt fra gruppen bestående av et imidazo[l,2-a]pyrimidonderivat representert ved formel (I) eller salter derav, eller et solvat derav eller et hydrat derav i henhold til oppfinnelsen.

Som foretrukne utførelsesformer av legemiddelet, tilveiebringes der det ovennevnte legemiddel som anvendes for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av sykdommer forårsaket av abnorm GSK3p-aktivitet, og det ovennevnte legemiddel som anvendes for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av nevrodegenerative sykdommer og i tillegg andre sykdommer slik som: ikke-insulinavhengig diabetes (slik som diabetes type II) og fedme; manisk-depressiv sykdom; schizofreni; alopeci; cancertyper slik som brystcancer, ikke-småcellet lungekarsinom, tyreoideacancer, T-eller B-celle-leukemi og flere virusinduserte tumorer.

Som ytterligere foretrukne utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes der det ovennevnte legemiddel hvori sykdommene er nevrodegenerative sykdommer og valgt fra gruppen bestående av Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, tauopatier (f.eks. frontotemporoparietal demens, kortikobasal degenerering, Picks sykdom, progressiv supranukleær lammelse) og annen demens inkluderende vaskulær demens; akutt slag og andre traumatiske skader; cerebrovaskulære hendelser (f.eks. aldersrelatert makulær degenerering); hjerne- og ryggmarkstraume; perifere nevropatier; retinopatier og glaukom, og det ovennevnte legemiddel i form av farmasøytisk preparat som inneholder den ovennevnte substans som en aktiv bestanddel sammen med ett eller flere farmasøytiske additiver.

En inhibitor av GSK3p-aktivitet omfatter som en aktiv bestanddel en substans valgt fra gruppen bestående av imidazo[l,2-a]pyrimidonderivatene med formel (I) og saltene derav, og solvatene derav og hydratene derav.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således videre en GSK3p-inhibitor, kjennetegnet ved at den er valgt fra gruppen av et imidazo[l,2-a]pyrimidonderivat representert ved formel (I) eller salter derav, eller et solvat derav eller et hydrat derav i henhold til oppfinnelsen.

En metode for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av nevrodegenerative sykdommer forårsaket av abnorm GSK3p-aktivitet omfatter trinnet med administrering til en pasient av en forebyggende og/eller terapeutisk effektiv mengde av en substans valgt fra gruppen bestående av imidazo[l,2-a]pyrimidonderivatene med formel (I) og de fysiologisk akseptable salter derav, og solvatene derav og hydratene derav.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre anvendelse av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av et legemiddel for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av en sykdom forårsaket av abnorm GSK3p-aktivitet.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre anvendelse av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av et legemiddel for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av en nevrodegenerativ sykdom.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre anvendelse av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av et legemiddel for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av ikke-insulinavhengig diabetes; fedme; manisk-depressiv sykdom; schizofreni; alopeci; eller cancertyper.

Som anvendt heri, representerer C-^alkylgruppen en rett eller forgrenet alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer, f.eks, metylgruppe, etylgruppe, n-propylgruppe, iso-propylgruppe, n-butylgruppe, isobutylgruppe, sec-butylgruppe, tert- butylgruppe, n-pentylgruppe, isopentylgruppe, neopentylgruppe, 1,1-dimetylpropylgruppe, n-heksyl-gruppe, isoheksylgruppe, og lignende.

C^ alkoksygruppen representerer en alkyloksygruppe som har 1 til 4 karbonatomer, f.eks. metoksygruppe, etoksygruppe, propoksygruppe, isopropoksygruppe, butoksygruppe, isobutoksygruppe, sec-butoksygruppe, tert-butoksygruppe, og lignende.

Halogenatomet representerer et fluoratom, kloratom, bromatom eller jodatom.

Metylengruppen representerer en divalent gruppe med formel -CH2-.

Den utgående gruppen representerer en gruppe som enkelt vil kunne spaltes og substitueres, og en slik gruppe kan f.eks. være et tosyloksy, et mesyloksy, et bromid og lignende.

Forbindelsene representert ved den ovennevnte formel (I) kan danne et salt. Eksempler på saltet inkluderer, når en sur gruppe foreligger, salter av alkalimetaller og jordalkalimetaller slik som litium, natrium, kalium, magnesium og kalsium; salter av ammoniakk og aminer slik som metylamin, dimetylamin, trimetylamin, dicykloheksyl-amin, tris(hydroksymetyl)aminometan, N,N-bis(hydroksyetyl)piperazin, 2-amino-2- metyl-l-propanol, etanolamin, N-metylglukamin og L-glukamin; eller salter med basiske aminosyrer slik som lysin, 8-hydroksylysin, og arginin. Baseaddisjonssaltene av sure forbindelser fremstilles ved hjelp av standard prosedyrer som er velkjente i teknikken.

Når en basisk gruppe foreligger, inkluderer eksempler salter med mineralsyrer slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre; salter med organiske syrer slik som metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, vinsyre, fumarsyre, maleinsyre, eplesyre, oksalsyre, ravsyre, sitronsyre, benzosyre, mandelsyre, kanelsyre, melkesyre, glykolsyre, glukuronsyre, askorbinsyre, ,nikotinsyre, og salicylsyre; eller salter med sure aminosyrer slik som asparaginsyre, og glutaminsyre.

Syreaddisjonssalter av de basiske forbindelsene fremstilles ved hjelp av standard-prosedyrer som er velkjente i teknikken som inkluderer, menn ikke er begrenset til, oppløsning av den fri basen i en vandig alkoholoppløsning inneholdende den passende syre og isolering av saltet ved inndampning av oppløsningen, eller ved reaksjon av den frie base og en syre i et organisk løsningsmiddel, i hvilket tilfelle saltet separeres direkte, eller presipiteres med et andre organisk løsningsmiddel, eller kan oppnås ved konsentrering av oppløsningen. Syrene som kan anvendes til å fremstille syreaddi-sjonssaltene inkluderer foretrukket dem som, når kombinert med den frie base, produ-serer farmasøytisk akseptable salter, dvs. salter hvis anioner er relativt uskadelige for dyreorganismen i farmasøytiske doser av saltene, slik at de fordelaktige egenskaper som er iboende i den frie base ikke kompromiteres av bivirkninger som tilskrives anionene. Selv om medisinsk akseptable^salter av de basiske forbindelsene er foretrukne, er alle syreaddisjonssalter innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.

I tillegg til imidazo[l,2-a]pyrimidonderivatene representert ved den ovennevnte formel (I) og salter derav, faller deres solvater og hydrater også innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse. Imidazo[l,2-a]pyrimidonderivatene representert ved den ovennevnte formel (I) kan ha ett eller flere asymmetriske karbonatomer. Hva angår stereokjemien til slike asymmetriske karbonatomer, kan de uavhengig være i den ene eller den andre av (R)- og (S)-konfigurasjon, og imidazo[l,2-a]pyrimidonderivatet kan foreligge som stereoisomerer slik som optiske isomerer, eller diastereoisomerer. Alle stereoisomer i ren form, alle blandinger av stereoisomerer, racemater og lignende faller innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.

Eksempler på foretrukne forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse er vist i tabell 1 i det etterfølgende. Rammen av den foreliggende oppfinnelse er imidlertid ikke begrenset av disse forbindelsene.

Foretrukne forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse representert ved formel (I) inkluderer også: (1) Forbindelser hvori RI representerer en 4- eller 5-pyrimidinring og mer foretrukket en 4-pyrimidinring, og/eller (2) X representerer en metylengruppe som eventuelt er substituert eller en karbonylgruppe.

Mer foretrukne forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse representert ved formel (I) inkluderer også:

(1) Forbindelser hvori RI representerer en 4-pyrimidinring, og/eller

(2) Forbindelser hvori R2 representerer en benzenring eller en naftalenring; idet ringene eventuelt er substituert, og/eller (3) Forbindelser hvori X representerer en usubstituert metylengruppe eller en karbonylgruppe.

Særlig foretrukne forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse representert ved formel (I) inkluderer:

1 l-(3-fenylpropyl)-7-(pyrimidin-4-yl)-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on

2 l-[3-(2-fluorfenyl)-propyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on

3 l-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-l H-imidazo[l,2-a]-pyrimidin-5-on 4 l-[2-(4-metoksyfenyl)-etyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on

5 l-[2-(4-metylfenyl)-etyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on

6 l-(2-naftalen-l-yl-etyl)-7-(pyrimidin-4-yl)-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on

7 l-[2-(3-fluorfenyl)-etyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on

8 l-[2-(3-klorfenyl)-etyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on

9 l-[2-(2-metoksyfenyl)-etyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on 10 4-[2-(5-okso-7-(pyrimidin-4-yl)-5H-imidazo[l,2-a]pyrimidin-l-yl)-etyl]-benzonitril 11 l-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-7-(pyrimidin-4-yl)-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on

12 l-(2-okso-2-fenyletyl)-7-(pyrimidin-4-yl)-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on

13 l-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on

14 l-[2-(4-etoksyfenyl)-etyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on 15 l-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)-etyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on.

Imidazo[l,2-a]pyrimidonforbindelsene representert ved den ovennevnte formel (I) kan fremstilles f.eks. i overensstemmelse med metoder som er forklart i det etterfølgende.

Fremstillingsmetode

Imidazo[l,2-a]pyrimidonforbindelser representert ved den ovennevnte formel (I) kan fremstilles i samsvar med skjema 1.

I det ovennevnte skjema er definisjonen av RI, R2, X og n den samme som dem som allerede er beskrevet for forbindelsen med formel (I).

7-(pyrimidinyl)-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5(lH)-on-derivatet representert ved den ovennevnte formel (III), hvori RI er som definert for forbindelsen med formel (I), får reagere med en base slik som natriumhydrid, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat i et løsningsmiddel slik som N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidin, N,N-dimetyl-acetamid eller kloroform ved en passende temperatur som varierer fra 0 til 130°C under vanlig luft, deretter med en forbindelse med formel (II), hvori R2, X and n er som definert for forbindelsen med formel (I) og L representerer en utgående gruppe, foretrukket bromid eller mesyloksygruppe, for å oppnå forbindelsen med den ovennevnte formel (I).

Forbindelsen med formel (II) er kommersielt tilgjengelig eller kan syntetiseres i overensstemmelse med velkjente metoder av en fagkyndig i teknikken. Forbindelsen med formel (III) kan fremstilles i samsvar med metoden definert i skjema 2.

I det ovennevnte skjema er definisjonen av RI den samme som tidligere beskrevet.

I samsvar med denne metoden får 3-ketoesteren med formel (V), hvori R representerer en alkylgruppe slik som f.eks. en metylgruppe eller etylgruppe, reagere med et

2-aminoimidazol med formel (IV). Reaksjonen kan utføres i nærvær av et ammonium-salt slik som ammoniumacetat, i et alkoholisk løsningsmiddel slik som metanol, etanol og lignende eller uten, ved en passende temperatur som varierer fra 25°-140°C under vanlig luft.

Forbindelsen med formel (IV) er kommersielt tilgjengelig, forbindelsen med formel (V) kan syntetiseres analogt med metoden beskrevet i patentet DE2705582.

Forbindelser med formel (V), hvori RI representerer en pyrimidinring kan f.eks. fremstilles ved å reagere en pyrimidinyl-4-karboksylsyre, med en malonsyre-monoester. Reaksjonen kan utføres ved anvendelse av metoder som er velkjente for en fagkyndig i teknikken, slik som f.eks. i nærvær av et koblingsmiddel slik som l,l'-karbonylbis-lH-imidazol i et løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran ved en temperatur som varierer fra 20 til 70°C.

I de ovennevnte reaksjoner kan beskyttelse eller avbeskyttelse av en funksjonell gruppe enkelte ganger være nødvendig. En passende beskyttelsesgruppe Pg kan velges avhengig av typen av den funksjonelle gruppe, og en metode beskrevet i litteraturen kan benyttes. Eksempler på beskyttelsesgrupper, beskyttelsesmetoder og avbeskyttelsesmetoder er gitt f.eks. i Protective groupes in Organic Syntesis Greene et al., 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York).

Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse har inhiberende aktivitet mot GSK3p. Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse er følgelig anvendbare som en aktiv bestanddel for fremstilling av et legemiddel, som muliggjør forebyggende og/eller terapeutisk behandling av en sykdom forårsaket av abnorm GSK3p-aktivitet og mer spesielt av nevrodegenerative sykdommer slik som Alzheimers sykdom. I tillegg er forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse også anvendbare som en aktiv bestanddel for fremstilling av et legemiddel for forebyggende og/ eller terapeutisk behandling av nevrodegenerative sykdommer slik som Parkinsons sykdom, tauopatier (f.eks. frontotemporoparietal demens, kortikobasal degenerering, Picks sykdom, progressiv supranukleær lammelse) og annen demens inkluderende vaskulær demens; akutt slag og andre traumatiske skader; cerebrovaskulære hendelser (e.g. aldersrelatert makulær degenerering); hjerne- og ryggmargstraume; perifere nevropatier; retinopatier og glaukom; og andre sykdommer slik som ikke-insulinavhengig diabetes (slik som diabetes type II) og fedme; manisk-depressiv sykdom; schizofreni; alopeci; cancertyper slik som brystcancer, ikke-småcellet lungekarsinom, tyreoideacancer, T- eller B-celleleukemi og flere virus-induserte tumorer.

En metode for behandling av nevrodegenerative sykdommer forårsaket av abnorm aktivitet av GSK3P og av de tidligere nevnte sykdommer omfatter administrering til en pattedyrorganisme med behov derav av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I).

Som den aktive bestanddel av legemiddelet i henhold til den foreliggende oppfinnelse, kan det anvendes en substans som velges fra gruppen bestående av forbindelsen representert ved den ovennevnte formel (I) og farmasøytisk akseptable salter derav, og solvater derav og hydrater derav. Substansen, per se, kan administreres som legemiddelet i henhold til den foreliggende oppfinnelse, imidlertid er det ønskelig å administrere legemiddelet i form av et farmasøytisk preparat som omfatter den ovennevnte substans som en aktiv bestanddel og ett eller flere farmasøytiske additiver. Som den aktive bestanddel av legemiddelet i henhold til den foreliggende oppfinnelse, kan to eller flere av de ovennevnte substanser anvendes i kombinasjon. Det ovennevnte farmasøytiske preparat kan suppleres med en aktiv bestanddel av et annet legemiddel for behandling av de ovennevnte sykdommer. Typen farmasøytisk preparat er ikke spesielt begrenset, og preparatet kan tilveiebringes som en hvilken som helst formulering for oral eller parenteral administrering. F.eks. kan det farmasøytiske preparat være formulert i form av farmasøytiske preparater for oral administrering slik som granuler, fine granuler, pulvere, harde kapsler, myke kapsler, siruper, emulsjoner, suspensjoner, oppløsninger og lignende, eller i form av farmasøytiske preparater for parenterale administreringer slik som injeksjoner for intravenøs, intramuskulær, eller subkutan administrering, dryppinfusjoner, transdermale preparater, transmucosale preparater, nesedråper, inhalasjonsmidler, stikkpiller og lignende. Injeksjoner eller dryppinfusjoner kan være fremstilt som pulveraktige preparater slik som i form av frysetørkede preparater, og kan anvendes ved oppløsning rett før bruk i et passende vandig medium slik som fysiologisk saltoppløsning. Preparater med langvarig frigivelse slik som dem belagt med polymer kan administreres direkte intracerebralt.

Typer av farmasøytiske additiver anvendt for fremstillingen av det farmasøytiske preparatet, innholdsforhold av de farmasøytiske additiver i forhold til den aktive bestanddelen, og metoder for fremstilling av det farmasøytiske preparatet kan passende velges av de fagkyndige i teknikken. Uorganiske eller organiske substanser, eller faste eller flytende substanser kan anvendes som farmasøytiske additiver. Generelt, kan de farmasøytiske additiver innlemmes i et forhold som varierer fra 1 vekt% til 90 vekt% basert på vekten av en aktiv bestanddel.

Eksempler på eksipienser anvendt for fremstillingen av faste farmasøytiske preparater inkluderer f.eks. laktose, sukrose, stivelse, talkum, cellulose, dekstrin, kaolin, kalsium-karbonat og lignende. For fremstillingen av flytende preparater for oral administrering, kan det anvendes et konvensjonelt inert fortynningsmiddel slik som vann eller en vegetabilsk olje. Det flytende preparatet kan, i tillegg til det inerte fortynningsmiddel, inneholde hjelpestoffer slik som fuktemidler, suspensjonshjelpemidler, søtningsmidler, aromamidler, fargemidler og konserveringsmidler. Det flytende preparatet kan fylles i kapsler dannet av et absorberbart material slik som gelatin. Eksempler på løsnings-midler eller suspensjonsmedier anvendt for fremstillingen av preparater for parenteral administrering, f.eks. injeksjoner, stikkpiller, inkluderer vann, propylenglykol, poly-etylenglykol, benzylalkohol, etyloleat, lecitin og lignende. Eksempler på basismaterial-er anvendt for stikkpiller inkluderer f.eks. kakaosmør, emulgert kakaosmør, laurinsyre-lipid, witepsol.

Dosen og hyppigheten ved administrering av legemiddelet i henhold til den foreliggende oppfinnelse er ikke spesielt begrenset, og de kan passende velges avhengig av betingelser slik som formålet for forebyggende og/eller terapeutisk behandling, typen sykdom, kroppsvekten eller alderen til pasienten, alvorligheten av sykdommen og lignende. Generelt kan en daglig dose for oral administrering til en voksen være 0,01 til 1.000 mg (vekten av en aktiv bestanddel), og dosen kan administreres en gang pr. døgn eller flere ganger pr. døgn som oppdelte porsjoner, eller en gang på flere døgn. Når legemiddelet anvendes som en injeksjon, kan administreringer foretrukket utføres kontinuerlig eller med mellomrom i en daglig dose på 0,001 to 100 mg (vekten av en aktiv bestanddel) til en voksen.

Kjemiske eksempler

Den foreliggende oppfinnelse vil forklares mer spesifikt med referanse til de følgende generelle eksempler, idet rammen av den foreliggende oppfinnelse imidlertid ikke er begrenset til disse eksempler.

Eksempel 1 (Forbindelse nr. 2 i tabell 1)

l-[3-(2-fluorfenyl)-propyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on-hydroklorid (1:1)

1.1. 7-(pyrimidin-4-yl)-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on

En blanding inneholdende 2,9 g (15 mmol) 3-okso-3-(pyrimidin-4-yl)-propionsyreetyl-ester (fremstilt analogt med metoden beskrevet i patentet DE2705582), 2 g (15 mmol) av 2-aminoimidazolhemisulfat og 1,2 g (15 mmol) ammoniumacetat ble oppvarmet ved 140°C i 18 timer.

Den avkjølte blandingen ble behandlet med 30 ml acetonitril og filtrert og presipitatet ble tilsatt til vann og oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 30 min.

Den resulterende oppløsningen ble avkjølt og precipitatet ble utvunnet ved filtrering. Det således oppnådde råprodukt ble rekrystallisert fra etanol til å gi 1,75 g rent produkt som et grått faststoff.

Sm.p : 345-346°C

1.2. l-[3-(2-fluorfenyl)-propyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on-hydroklorid (1:1)

En suspensjon av 0,433 g (2,03 mmol) 7-(pyrimidin-4-yl)-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on i 4 ml vannfritt N,N-dimetylformamid ble behandlet med 365 mg (2,64 mmol) kaliumkarbonat, og den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 70°C i 30 min. 530 mg (2,44 mmol) 3-(2-fluorfenyl)propylbromid ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 130°C i 11.

Den avkjølte oppløsningen ble behandlet med vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket og inndampet til å gi et råprodukt som ble renset ved silika-gelkromatografi, ved eluering med diklorometan/metanol i forholdene 100/0 til 95/5. Det oppnås 0,248 g rent produkt i form av den frie base som ble omdannet til hydro-kloridsaltet.

Sm.p : 192-194°C.

Eksempel 2 (Forbindelse nr. 3 i tabell 1)

l-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on

2.1 (4-fluor-2-metoksyfenyl)-eddiksyremetylester

Til en suspensjon av 14,34 g (32,47 mmol) bly(IV)acetat i 100 ml vannfritt toluen ble det tilsatt en blanding av 5,2 g (30,92 mmol) l-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etanon og 15,02 ml (123,13 mmol) bortrifluorideterat in 9 ml metanol. Reaksjonsblandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur i 16 t. Vann ble tilsatt til den avkjølte blandingen og den resulterende oppløsningen ble ekstrahert med toluen. Ekstraktene ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, mettet natriumkloridoppløs-ning og tørket med natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble inndampet til tørrhet til å gi 6 g produkt som en olje som ble anvendt i det neste trinnet uten ytterligere rensing.

2.2 2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etanol

Til en suspensjon av 1,72 g ( 45,41 mmol) litiumaluminiumhydrid i 120 ml tetrahydrofuran ved 0°C ble det tilsatt dråpevis 6 g (30,27 mmol) oppløst i 120 ml av (4-fluor-2-metoksyfenyl)-eddiksyremetylester og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 11.

Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml dietyleter ved 0°C og behandlet med et overskudd av en mettet vandig oppløsning av natriumsulfat. Ytterligere fast natriumsulfat ble tilsatt og den organiske fasen ble filtrert for å fjerne salter. Løsningsmiddelet ble inndampet til tørrhet til å gi 5,1 g (99%) produkt som en olje.

2.3 Metansulfonsyre-2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etylester

Til en oppløsning av 5,1 g (29,97 mmol) 2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etanol i 30 ml vannfritt diklorometan ble det ved 0°C tilsatt 6,26 ml (44,95 mmol) trietylamin og 3,5 ml (44,95 mmol) metansulfonylklorid.

Den resulterende blandingen ble omrørt ved 0°C i 11. Blandingen ble deretter fortynnet med vann og diklorometan og ekstrahert med diklorometan. Det organiske laget ble tørket og inndampet til å gi 7 g (100%) metansulfonsyre 2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etylester.

2.4 l-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-lH-imidazo[l,2-a]-pyrimidin-5-on

En suspensjon av 0,4 g (1,88 mmol) 7-(pyrimidin-4-yl)-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on i 10 ml vannfritt N,N-dimetylformamid ble behandlet med 337 mg (2,44 mmol) kaliumkarbonat og den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 70°C i 30 min. 605 mg (2,44 mmol) metansulfonsyre 2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etylester ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80°C i 16 t.

Den avkjølte oppløsningen ble behandlet med vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket og inndampet til å gi et råprodukt som ble renset ved silika-gelkromatografi, ved eluering med diklorometan/metanol i forholdene 100/0 til 95/5. Det oppnås 0,12 g rent produkt i form av den frie base.

Sm.p.: 196-198°C.

En liste over kjemiske strukturer og fysiske data for forbindelser med den ovennevnte formel (I) som illustrerer den foreliggende oppfinnelse er gitt i tabell 1. Forbindelsene er blitt fremstilt i samsvar med metodene i henhold til eksemplene.

I tabellen er RI en usubstituert 4-pyrimidinring, Ph representerer en fenylgruppe, (S) angir stereokjemien til karbonatomer,, og "-" i strukturen til R2 representerer bindingen forbundet til X.

Testeksempel: Inhiberende aktivitet av legemiddelet i henhold til den foreliggende

oppfinnelse mot GSK3p:

To forskjellige protokoller kan anvendes.

I en første protokoll: 7,5 uM prefosforylert GS1 peptid og 10 uM ATP (inneholdende 300.000 cpm 33P-ATP) ble inkubert i 25 mM tris-HCI, pH 7,5, 0,6 mM DTT, 6 mM MgCI2, 0,6 mM EGTA, 0,05 mg/ml BSA-buffer i 1 time ved romtemperatur i nærvær av GSK3P (totalt reaksjonsvolum: 100 mikroliter).

I en andre protokoll: 4,1 uM prefosforylert GS1 peptid og 42 uM ATP (inneholdende 260.000 cpm 33P-ATP) ble inkubert i 80 mM Mes-NaOH, pH 6,5, 1 mM Mg-acetat, 0,5 mM EGTA, 5 mM 2-merkaptoetanol, 0,02% Tween 20, 10% glycerolbuffer i 2 timer ved romtemperatur i nærvær av GSK3p.

Inhibitorer ble solubilisert i DMSO (endelig løsningsmiddelkonsentrasjon i reaksjons-mediet, 1 %).

Reaksjonen ble stanset med 100 mikroliter av en oppløsning dannet av 25 g poly-fosforsyre (85% P205), 126 ml 85% H3P04, H20 til 500 ml og ble deretter fortynnet til 1:100 før bruk. En prøvemengde av reaksjonsblandingen ble deretter overført til Whatman P81 kationbytterfiltere og renset med oppløsningen beskrevet ovenfor. Innlemmet 33P radioaktivitet ble bestemt ved væskescintillasjonsspektrometri.

Det fosforylerte GS-1 peptid hadde den følgende sekvens:

NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.

Den GSK3P inhiberende aktivitet av forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse uttrykkes i IC50, og som en illustrasjon er området for IC50'ene for forbindelsene i tabell 1 mellom 20 nanomolar og 1 mikromolar konsentrasjoner.

Som eksempel viser forbindelse nr. 6 i tabell 1 en IC50på

21 nM.

Formuleringseksempel

(1) Tabletter

Bestanddelene nedenfor ble blandet ved hjelp av en vanlig metode og komprimert ved anvendelse av et konvensjonelt apparat.

(2) Myke kapsler

Bestanddelene nedenfor ble blandet ved hjelp av en vanlig metode og fylt i myke kapsler.

(1) Parenterale preparater

Bestanddelene nedenfor ble blandet ved hjelp av en vanlig metode for å fremstille injeksjoner inneholdt i en 1 ml ampulle.

Industriell anvendelighet

Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse har GSK30 inhiberende aktivitet og er anvendbare som en aktiv bestanddel av et legemiddel for forebyggende og/ eller terapeutisk behandling av sykdommer forårsaket av abnorm aktivitet av GSK3p og mer spesielt av nevrodegenerative sykdommer.

Claims

1. Imidazo[l,2-a]pyrimidonderivat, karakterisert vedat det er representert ved formel (I) eller et salt derav, eller et solvat derav eller et hydrat derav:

hvori: X representerer en metylengruppe som eventuelt er substituert med en hydroksy-gruppe; eller en karbonylgruppe, RI representerer et 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl, R2 representerer en benzenring eller en naftalenring, idet ringene eventuelt er substituert med 1 til 4 substituenter valgt fra en C^.g alkylgruppe, et halogenatom, en C^ alkoksygruppe eller en cyanogruppe, og n representerer 0 til 3.

2. Imidazo[l,2-a]pyrimidonderivat eller et salt derav, eller et solvat derav eller et hydrat derav som angitt i krav 1, hvori RI representerer en usubstituert 4-pyrimidinring.

3. Imidazo[l,2-a]pyrimidonderivat eller et salt derav, eller et solvat derav eller et hydrat derav som angitt i krav 1 eller 2, hvori R2 representerer en benzenring eller en naftalenring, idet ringene eventuelt er substituert.

4. Imidazo[l,2-a]pyrimidonderivat som angitt i krav 1, som er valgt fra gruppen bestående av: • l-(3-fenylpropyl)-7-(pyrimidin-4-yl)-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on • l-[3-(2-fluorfenyl)-propyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on • l-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on • l-[2-(4-metoksyfenyl)-etyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on • l-[2-(4-metylfenyl)-etyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on • l-(2-naftalen-l-yl-etyl)-7-(pyrimidin-4-yl)-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on • l-[2-(3-fluorfenyl)-etyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on • l-[2-(3-klorfenyl)-etyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on • l-[2-(2-metoksyfenyl)-etyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on • 4-[2-(5-okso-7-(pyrimidin-4-yl)-5H-imidazo[l,2-a]pyrimidin-l-yl)-etyl]-benzonitril • l-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-7-(pyrimidin-4-yl)-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on • l-(2-okso-2-fenyletyl)-7-(pyrimidin-4-yl)-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on • l-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on • l-[2-(4-etoksyfenyl)-etyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on, eller • l-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)-etyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5- on, eller et salt derav, eller et solvat derav, eller et hydrat derav.

5. 7-(pyrimidinyl)-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5(lH)-on-derivat,karakterisert vedat det har formel (III):

hvori: RI representerer et 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl.

6. Legemiddel, karakterisert vedat det omfatter som en aktiv bestanddel en substans valgt fra gruppen bestående av et imidazo[l,2-a]pyrimidonderivat representert ved formel (I) eller salter derav, eller et solvat derav eller et hydrat derav som angitt i kravene 1 til 4.

7. GSK3(3-inhibitor, karakterisert vedat den er valgt fra gruppen av et imidazo[l,2-a]-pyrimidonderivat representert ved formel (I) eller salter derav, eller et solvat derav eller et hydrat derav som angitt i kravene 1 til 4.

8. Anvendelse av en forbindelse som angitt i kravene 1 til 4 for fremstilling av et legemiddel for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av en sykdom forårsaket av abnorm GSK3p-aktivitet.

9. Anvendelse av en forbindelse som angitt i kravene 1 til 4 for fremstilling av et legemiddel for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av en nevrodegenerativ sykdom.

10. Anvendelse av en forbindelse som angitt i krav 9, hvori den nevrodegenerative sykdom er valgt fra gruppen bestående av Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, tauopatier, vaskulaer demens; akutt slag, traumatiske skader; cerebrovaskulære hendelser, hjernemargstraume, ryggmargstraume; perifere nevropatier; retinopatier eller glaukom.

11. Anvendelse av en forbindelse som angitt i kravene 1 til 4 for fremstilling av et legemiddel for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av ikke-insulinavhengig diabetes; fedme; manisk-depressiv sykdom; schizofreni; alopeci; eller cancertyper.

12. Anvendelse som angitt i krav 11, hvori cancertypen er brystcancer, ikke-småcellet lungekarcinom, tyreoideacancer, T- eller B-celle-leukemi eller virusinduserte tumorer.