TWI305534B

TWI305534B - 1-[alkyl], 1-[(heteroaryl)alkyl] and 1-[(aryl)alkyl]-7-(pyrimidin)-4-yl)-imidazo[1,2,a]pyrimidin-5(1h)-one derivatives

Info

Publication number: TWI305534B
Application number: TW092104221A
Authority: TW
Inventors: Lochead Alistair; Saady Mourad; Yaiche Philippe
Original assignee: Sanofi Aventis; Mitsubishi Pharma Corp
Priority date: 2002-02-28
Filing date: 2003-02-27
Publication date: 2009-01-21
Also published as: IL163288A; DE60302220D1; CA2474875C; KR100935262B1; DE60302220T2; EA200400937A1; CN100441581C; TW200418859A; EA007459B1; JP2005519087A; AU2003214127A1; ZA200406154B; EP1480981A1; DK1480981T3; ES2250876T3; CN1646533A; NZ534467A; US20050119280A1; KR20040087328A; US7429663B2

Description

1305534 玖、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於一種八札 Lh 防及/或治療疾病之醫藥喱化合物，其可作為用於性處理因GSK3p之不正當卜止吊活性造成之神經變性劑之活性成分。【先前技術】 GSK3J3(糖原合成酶機激酶)為在新陳代控制中扮演重要角色之脯脫妒道2丨μ ”土什< “ 之編义導引絲胺酸、羥丁胺酸激酶。其起初證驗為可碟酸化因此抑制糖原合成酶之酶。後來叙蛋白質激酶i (丁ρκι)相同，其為一種在阿茲海默症及在許多種:病症中亦發現過磷酸化之表位中㈣白質填酸化之酶。有趣的是，GSK3p之蛋白質激酶Β (An) 碟酸化造成其激酶活性之損失，而且已假設此抑制可傳導某些神經營養因子之效應。此外’ β_連接素(_種涉及細包生存之蛋白質）之GSK3P碟酸化造成其因依賴f遍蛋白化之蛋白酶體路徑而降解。因此，顯然抑制GSK3p活性可造成神經營養活性。事實上，經由如Bcl-2之生存因子之誘發及如P53與Βαχ之前〉周二因子表現之抑制，已有鋰（GSK3p之非競爭性抑制劑）在某些模型中增強神經發生且亦增加神經元生存之證據。近來之研究已證明，β_類澱粉增加GSK3P活性及1蛋白質磷酸化。此外’ β-類殿粉之此過鱗酸化及神經中毒效應可夢氯化链及藉GSK3P反義mRNA阻止。這些觀察強烈地指示，GSK叩可能為阿茲海默症之兩種主要病原過程間之連接子.不正 83797 1305534 常APP(類殿粉母體蛋白質）處理與τ蛋白質過鱗酸化。雖’、彳τ過乐s文化造成神經元細胞骨架不安定，不正常 = Κ3β活性之病原結果大多不只由τ蛋白質之病原磷酸化造成，因為如上所述，此激酶之過度活性可經阔亡及反〉周亡因子之表現而影響生存。此外，已顯示^類殿粉誘發之咖3β活性增加造成填酸化，因此抑制丙明酸鹽脫氮酶（能量製造及乙醯基膽礆合成之重要酶）。這些實驗觀察在-起顯示，發現咖3阿應用於伴隨阿兹海默症之神經病原後果及識別與注意缺陷，及其他急性與慢性神經變性疾病之治療。其以非限制方式包括帕金森氏症、τ病症(例如，額顳骨痴呆、皮質基變性 '皮克病、進行性核上麻痺）、與其他痴呆（包括血管疾呆）；急性中風與其他外傷傷害；腦血管意外（例如’年齡相關斑變性）. 腦與脊髓外傷；週邊神經元病；視網膜病、愈青光目『此外，發現GSK3P抑制可應用於如以下之其他疾病療：非依賴騰島素糖尿病（如第Π型糖尿病）與肥胖症；„ :狀:Γ裂症;脫髮;癌症，如乳癌、非小細輪及許多種病毒誘發腫瘤。本發明之目的為提供一種化合物，其可作為用於 t治療性處判不正fGSK3p活性造成之㈣（神經變性疾病）之醫藥劑之活性成分。更特別地，此目= 提供-種可作為可預防及/或治療神經變性疾兹：默症）之醫藥劑之活性成分之新穎化合物。海 83797 1305534 f此本毛明之發明人已證實此化合物呈現對抗仍柳 :抑制活性。結果’發現下式⑴表示之化合物具有所需活 ’而且可作為用於預防及/或治療性處理上述疾病之醫藥劑之活性成分。本發明因此提供式⑴表示或其鹽、其溶合物或其水合之味唾并[l，2-a]嘧啶酮衍生物物：

其中： X表示鍵結、伸乙稀基、伸乙炔基、亞甲基，其視情況地經一或兩個選自Ci·6院基、羥基、與C1_4烷氧基之基取代；羰基、氧原子、硫原子、磺醯基、亞砜基、或氮原子，其視情況地經C1 _6烷基取代； R1表示2、4或5-嘧啶環，其視情況地經匕^烷基、Ci 4烷氧基或鹵素原子取代； R2表示Ci_6烷基、Cw全鹵化烷基、（^_3鹵化烷基、芊基、苯環、萘環、5,6,7,8-四氫萘環、吡啶環、吲哚環、吡咯環、噻吩環、呋喃環、或咪唑環，芊基及環視情況地經丨至4 個選自c,_6烷基、苯環、i素原子、Cu2全_化烷基、3 鹵化烧基、經基、Ci·4烧氧基、硝基、氰基、胺基、^ 6單烧基胺基、或Cm二烧基胺基之取代基取代· 及η表示0至3。 83797 1305534 依照本發明之另一個態樣提供一種醫藥劑，其包含選自由式⑴表示之㈣㈣生物及其生理可接受鹽、其溶合物 :其水合物組成之群組之物質作為活性成分。至於此醫藥 Μ:較佳具體實施例，提供用於預防及/或治療性處理因不正吊GSK3p活性造成之疾病之上述醫藥劑，及用於神經變性疾病’此外，及如下之其他疾病之預防及/或治療性處理之上述醫藥劑：非依賴騰島素糖尿病（如第⑽糖尿病）與肥胖症；躁鬱症：精神分裂症；脫冑；癌症，如乳癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、T或B'細胞白血病、及許多發腫瘤。 m之進—步較佳具體實施例，提供其中疾病為 =變性疾病且選自由以下組成之群組之上述醫藥劑：阿海”.犬症、帕金森氏症、τ病症(例如’額顳骨痴呆、皮質 :變性、皮克病、進行性核上麻痒）、與其他痴呆（包括血官痴呆”急性中風與其他外傷傷害；腦血管意外(例如，年齡相關斑變性）；腦與脊髓外傷；週邊神病；視網膜 2與青光眼，及含以上物質作為活性成分及—或更多種西樂添加劑之醫藥組合物形式之上述醫藥劑。本發明進一步提供一種咖邛活性抑制劑，其包含選自式⑴之㈣并[…，定酮衍生物及其鹽、及其溶合物，、其水合物組成之群組之物質作為活性成分。 =照本發明之進一步態樣’提供一種預防及/或治療性處 =因不正常GSK3P活性造成之神經變性疾病之方法，其包含對病人施以預防及/或治療有效量之選自由式⑴之味。坐 83797 -10- 1305534 并Π，2-a]嘧啶酮衍生物及其生理可接受鹽、及其溶合物與其水合物組成之群組之物質之步驟；及使用選自由式之咪唑并[1，2-a]嘧啶酮衍生物及其生理可接受鹽、及其溶合物與其水合物組成之群組之物質製造上述醫藥劑。【實施方式】在此使用之Cm烷基表示具有丨至6個碳原子之直鏈或分支烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、1，1-二曱基丙基、正己基、異己基等； C!·4院氧基表示具有！至4個碳原子之烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基等；鹵素原子表示氟、氣、溴、或碘原子。[^全函化烷基表示其中所有之氫已被鹵素原子取代之烷基，例如，cf3或 C2F5 ; C 1 _3鹵化烷基表示其中至少一個氫已被鹵素原子取代之烷基； c 1 -6單烷基胺基表示經一個c, _6烧基取代之胺基，例如，甲月女基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、異丁胺基、第三丁胺基、戊胺基、與異戊胺基； C 2 -1 0 一烧基胺基表示經兩個C 5院基取代之胺基，例如，一甲胺基、乙基甲胺基、二乙胺基、甲基丙胺基、與二異丙胺基；亞甲基表示下式之二價基：-CH2-83797 1305534 伸乙烯基表示下式之二價基：

伸乙块基表示下式之二價基：

脫離基表示易於分離及取代之基’此基可為，例如，甲苯項酿氧基、曱磺醯氧基、溴基等。上述式（I)表示之化合物可形成鹽。在酸性基存在時，趟之實例包括鹼金屬與鹼土金屬之鹽，如鋰、鈉、钟、鎮、與詞；氨與胺之鹽，如甲胺、二甲胺、三甲胺、_ ^ J衣己胺、參（羥甲基）胺基乙烷、Ν,Ν-貳（羥乙基）六氫吡呼、孓胺基 -2-曱基-1-丙醇、乙醇胺、N_曱基葡萄胺、與^葡萄胺；或具驗性胺基酸之鹽’如離胺酸、δ-羥基離胺酸、與筋胺酸。酸性化合物之鹼加成鹽係藉此技藝已知之標準步驟製備。在驗性基存在時，實例包括具礦物酸之鹽，如氫氣酸、氫/臭酸、硫酸、；e肖酸、磷酸；具有機酸之鹽，如甲績酸、笨確酸、對曱苯磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、羥丁二酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、苯乙醇酸、桂皮酸、乳酸、羥乙酸、葡萄糖醛酸、抗壞血酸、菸礆酸、與柳酸；或具酸性胺基酸之鹽，如天冬胺酸與麩胺酸。鹼性化合物之酸加成鹽係藉此技藝已知之標準步驟製備 ’其包括但不限於將自由驗溶於含適當酸之醇水溶液中， 83797 -12· 1305534 及藉由將溶液蒸發而隔離鹽，或藉由在有機溶劍申反應自由驗與酸，在此情形鹽直接分離，或以第二有機溶劑：殿，或可藉由將溶液濃縮而得。可用以製備酸加成鹽之酸較佳為包括在組合自由鹼時產生醫藥可接受鹽者，即，在鹽之醫藥劑量中其陰離子對動物體相當無害，使得自由鹼：有之有益性質不受歸因於陰離子之副作用損壞之鹽。雖終驗：化合物之醫藥可接受鹽較佳，所有酸加成鹽在本發明之範圍内。除了上述式⑴表示之味哇并n,2_a]ij密咬嗣衍生物及其鹽、其溶合物與水合物亦在本發明之範圍内。上述式⑴表示之咪唑并[1，2 - a ]嘧啶酮衍生物可具有一或更多個不對稱碳 :子。至於此不對稱碳原子之立體化學，其可獨立地為⑻ -、（S)組恶，及咪唑并[^心卜密啶酮衍生物可如立體昱構物而存在’如光學異構物、或非鏡像異構物。任何純形式立體異構物、立體異構物之任何混合物、消旋物等均在本發明之範圍内。本發：之較佳化合物之實例示於已下之表” '然而，本 X明之範圍不受這些化合物限制。式（I)表不之本發明之較佳化合物亦包括： (1) 其中R1表示4-或5-嘧啶環而且更佳為4_嘧啶環之化合八可1 c,·2烷基、Cl_2烷氧基、或鹵素原子取代；及/或 (2) X表不鍵、視情況地經取代之亞曱基、或羰基。更佳為’式(I)表示之本發明之較佳化合物亦包括： 83797 1305534 (1) 其中R1表示未取代4-嘧啶環之化合物；及/或 (2) 其中R2表示苯環、萘環、或5,6,7,8-四氫萘環之化合物 ;更佳為苯環或萘環；環視情況地經取代；及/或 (3) 其中X表示未取代亞甲基或羰基之化合物。式（I)表示之本發明之特佳化合物包括： 1 1-(3-苯基丙基）-7-(嘧啶-4-基）-1Η-咪唑并[1,2-a]嘧啶 -5-11¾ 2 1-[3-(2-氟苯基）丙基]-7-(嘧啶-4-基）-1Η-咪唑并[1,2-a] 。密咬-5 -酮 3 1-[2-(4-氟-2-甲氧基苯基）乙基]-7-(嘧啶-4-基）-1Η-咪唑并[l，2-a]嘧啶-5-酮 4 1-[2-(4-曱氧基苯基）乙基]-7-(嘧啶-4-基）-1Η-咪唑并 [1，2-a]嘧啶-5-酮 5 1-[2-(4-甲基苯基）乙基]-7-(嘧啶-4-基）-1Η-咪唑并 [1,2-a]嘧啶-5-酮 6 1-(2-萘-卜基乙基）-7-(嘧啶-4-基）-1Η-咪唑并[1,2-a]嘧咬-5 -酮 7 1-[2-(3-氟苯基）乙基]-7-(嘧啶-4-基）-1Η-咪唑并[1,2-a] 。密σ定-5 -酮 8 1-[2-(3-氯苯基）乙基]-7-(嘧啶-4-基）-1Η-咪唑并[1,2-a] α密咬-5 -酮 9 1-[2-(2-曱氧基苯基）乙基]-7-(嘧啶-4-基）-1Η-咪唑并 [1,2-a]嘴咬-5-酮 10 4-[2-(5-氧-7-(嘧啶-4-基）-5H-咪哇并[1,2-a]嘧啶-1-基） 83797 -14 - 1305534 乙基]苯曱腈 11 1-(2-羥基-2-苯基乙基）-7-(嘧啶-4-基）-1 Η-咪唑并[1,2-a] 。密σ定-5 -酮 12 1-(2-氧-2-苯基乙基）-7-(嘧啶-4-基）-1Η-咪唑并[1,2-a] σ密α定-5 -酮 13 1-[2-(4-氟苯基）乙基]-7-(嘧啶-4-基）-1Η-咪唑并[1,2-a] °密α定-5 -酮 14 1-[2-(4-乙氧基苯基）乙基]-7-(嘧啶-4-基）-1Η-咪唑并 [l，2-a]°密咬- 5-8¾ 15 1-[2-(2,5-二曱氧基苯基）乙基]-7-(嘧啶-4-基）-1Η-咪唑并[1,2 - a ] °密 °定-5 -1同。本發明亦關於製備上述式（I)表示之咪唑并[1,2-a]嘧啶酮化合物之方法作為進一步目的。例如，這些化合物可藉依照以下解釋之方法製備。製備方法上述式（I)表示之咪唑并[l，2-a]嘧啶酮化合物可依照略圖 1製備。略圖1

(在以上之略圖中，Rl、R2、X、及η之定義與式（I)化合物已敘述者相同）。 83797 -15 - 1305534 在一般空氣下於範圍為0至130。0之適當溫度，在溶劑（如 N，N-二曱基甲醯胺、N_甲基吡咯啶酮、N，N_二曱基乙醯胺或氯仿）中使上式（III)表示之7_(„密α定基）味n坐并[丨喷啶-5(1H)-嗣衍生物（其中R1如式⑴化合物所定義）鹼（如氫化鈉、碳酸鈉或碳酸鉀）反應，然後加入式（π)化合物（其中 R2、X與n如式⑴化合物所定義，及L表示脫離基，較佳為溴基或甲磺醯氧基）而得到上述式⑴化合物。式（Π)化合物為商業可得，或可依照熟悉此技藝者已知之方法合成。式（III)化合物可依照略圖2定義之方法製備。略圖2 ΝΗ

(在以上之略圖中，Ri之定義與已敘述者相同）。依照此方法，使式（V)之3_酮酯（其中R表示烷基，例如，甲基或乙基）與式（1\^之2_胺基味唾反應。反應可在—般空氣下，範圍為25-14(TC之適當溫度’於醇系溶劑（如甲醇、乙醇等）中或無溶劑，在銨鹽（如乙酸銨）存在下進行。式（IV)化合物為商業引导，式（V)化合物可藉由類似De 2 7 0 5 5 8 2專利所述之方法合成。例如，其中R1表示嘴咬環（其視情況地經c"炫基、cK4 烷氧基或-素原子取代)之式(v)化合物可藉由反應嘧啶羧酸(其嫩地經Cl观、院氧基或商素取代)與内 83797 -16- 1305534 —酸單酯而製備。反應係使用熟悉此技藝者已知之方法進行，例如，在範圍為20至70t之溫度，於溶劑（如四氩呋喃）中在偶合劑（如M1-羰基貳-1H-咪唑）存在下。、在以上反應中，官能基之保護或去保護有時為必要的。適田之保護基Pg可視官能基型式而選擇，而所述之方法。保護基、保護或去保護之方法之實=獻例如，Greene 等人之 Pr〇tectivegr〇upsin〇rganic ’第 2版（John Wiley & Sons, Inc.，紐約）。本發明之化合物具有對抗GSK3 β之抑制活性。因此，本發明之化合物可作為製備醫藥劑之活性成分，其可預防及/ 或，療性處理因不正fGSK3p活性造成之疾病，而且更特別是神經變性疾病，如阿兹海‘默症。A外，本發明之化合物亦可作為製備醫藥劑之活性成分，其預防及/或治療性處理神經變性疾病，如帕金森氏症、τ病症（例如，額顧骨痴呆、皮質基變性、皮克病、進行性核上麻痒）、與其他痴呆 (包括血官痴呆）；急性中風與其他外傷傷害；腦金管意外 (例如’年齡相關斑變性）；腦與脊髓外傷；週邊神經元病視 '、'罔膜病、與青光眼；及其他之疾病，如非依賴姨島素糖=病（如第Π型糖尿病）與肥胖症；躁鬱症；精神分裂症； p及，癌症，如乳癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、丁或& 、’胞白血病、及許多種病毒誘發腫瘤。本發明進— 神經變性疾病動物體施以有步關於一種治療因不正常GSK3β活性造成之及上述疾病之方法’其包含視其需要對哺乳效量之式（I)化合物。 83797 1305534 至於本發明醫藥劑之活性成分’可使用選自由上述式⑴ 表不之化合物及其醫藥可接受鹽、及其溶合物與水合物組、铁、’且之物貝。此物質本質可作為本發明之醫藥劑施藥然而，希望施以醫藥組合物形式之醫藥劑，其包含上述 2^作為活性成分及一或更多種醫藥添加劑。至於本發明醫藥劑之活性成分，可組合使用二或更多種上述物八商樂組合物可隨其他治療上述疾病之醫藥劑之活性成 ^ i、、、’Q。醫藥組合物之型式並未特別地限制，而且組合物可如任何口服或非經腸胃施藥用調配物而提供。例如，可將醫藥組合物調配成，例如，口服施藥用醫藥組合物之形式，如球粒、細粒、粉末、硬膠囊、軟膠囊、糖漿'乳之懸浮液、溶液等，或非經腸胃施藥用醫藥組合物之形弋如着脈、肌下、或皮下施藥用注射液、浸灌液、經皮膚製品、經黏膜製品、鼻滴液、吸入劑、栓劑等。注射液又灌液可製備成粉狀製品，如脂解製品，而且可藉由恰在使用前溶於如生理食鹽水之適當水性介質而使用。如塗復來合物之持續釋放製品可直接在腦内施藥。用於製造此醫藥組合物之醫藥添加劑之型式、醫藥添加 ^相對活性成分之含量比例、及製備此醫藥組合物之方法可由熟悉此技藝者適當地選擇。可使用無機或有機物質、或固態或液態物質，作為醫藥添加劑。醫藥添加劑通常可以基於活性成分重量計範圍為丄重量％至列重量％之比例加。用於製備固悲醫藥組合物之賦形劑之實例包括，例如， 83797 -18- 1305534 乳糖、蔗糖、澱粉、滑石、纖維素、糊精、高嶺土、碳酸鈣等。對於口服施藥用液態組合物之製備，可使用如水或蔬菜油之習知惰性稀釋劑。除了惰性稀釋劑，液態組合物可含輔助劑，如潤濕劑、懸浮助劑、增甜劑、芳香劑、著色劑、及防腐劑。可將液態組合物充填於由可吸收材料（如明膠）製成之膠囊中。用於製備非經腸胃施藥（例如，注射、栓劑）用組合物之溶劑或懸浮介質之實例包括水、丙二醇、聚乙二醇、苄醇、油酸乙酯、卵磷脂等。用於栓劑之基本材料之實例包括，例如，可可脂、乳化可可脂、月桂脂、witepsol。本發明醫藥劑之施藥劑量及頻率並未特別地限制，而且其可視如預防及/或治療性處理之目的、疾病型式、病人之體重或年# ’疾病之嚴重性等條件適當地選擇。成人之口服施藥用每日劍詈堂i Λ Λ, 釗里逋㊉為0·01至1，⑻0毫克（活性成分重量） ’及此劑量可每曰施藥—次或分成多份數次，或數曰一次。在使^醫藥劑作為注射液時’施藥較佳為對成人以0 001 至100笔克(活性成分重量)之每曰劑量地或間斷地實行。、化學例本發明更特別地參考以下加趣,， . Λ卜之一般貫例而解釋，然而，本务明之範圍不限於這些實例。 (表1之化合物Ν。2) “[3-(2-氟苯基)丙基]_7_(嘧啶·4_基咪唑并嘧啶 ~5·酮氫氯酸鹽（I : 1) 83797 19 1305534 1_1 7-(嘧啶-4-基）-1Η-咪唑并n，2_a]嘧啶_5胃酮將含2.9克（15毫莫耳）3-氧-3十密。定_4_基）丙酸乙酯（類似 DE 27〇5582專利所述之方法而製備）、2克（丨$毫莫耳^胺某咪峻半硫酸鹽、與K2克(15毫莫耳)乙酸銨之混合物在二 °C加熱1 8小時。將冷卻之反應^物以3〇毫升乙腈處理及過濾，而且將沉澱加入水中及在回流溫度加熱3〇分鐘。將所得溶液冷卻及藉過濾回收沉澱。將如此得到之粗產物由乙醇再結晶產生1 · 7 5克純產物如灰色固體。

Mp. : 345-3460。。 1.2 1-[3-(2-氟苯基）丙基定“4·基）_ih“米唾并ma] 嘧啶_5-酮氫氣酸鹽（丨：丨），將0.433克（2_03毫莫耳）7十密咬_4_基）_m十坐并^ w 酮於4毫升無水N，N_二甲基甲酿胺之懸浮液以… 毫克（2.64毫莫耳）碳㈣處理，及將所得混合物在⑽加熱 30分鐘。加入530毫身（2 44ϊΙ：ϋ、、自7,、 ^ c ^ 笔兄（2.44鼋莫耳）溴化弘（2-氟苯基）丙基且將反應混合物在13(TC加熱1小時。將冷卻之溶液以水處理及以乙酉文乙®旨卒取。將有機相乾 * ^產生粗產物，其藉㈣層析術純化，以⑽顧咖 :例之二氯甲烧/甲醇溶離。得到〇.冰克自由驗形式之純產將其轉變成為氫氯酸鹽。 MP. : 192-194。。。表1之化合物N。3) ^[2-(4-氟-2-甲氧某笑其以+ 虱暴本基）乙基]-7-(嘧啶_心基）_1H_咪唑并 83797 -20- 1305534 n，2-a]°^^-5-_ 2·1 (4 -氟-2 -曱氧基苯基）乙酸甲酉旨將5·2克（3 0.92毫莫耳）1-(4-氟_2_甲氧基笨基）乙酮與 15.02¾升（123.13毫莫耳）三氟化硼醚化物於9毫升甲醇之此合物加入14_34克（32.47毫莫耳）乙酸鉛（1乂）於1〇〇毫升無水甲苯之懸浮液。此反應混合物在室溫進一步攪拌丨6小時。將水加入冷卻之混合物且將所得溶液以曱苯萃取。將萃取液以碳酸氫鈉之飽和溶液、氯化鈉之飽和溶液清洗，及以硫酸鈉乾燥。將溶劑蒸發至乾產生6克產物如油，其無進一步純化而用於後續步驟。 2·2 2-(4-氟-2-甲氧基苯基）乙醇在〇°C將6克（30.27毫莫耳）溶於12〇毫升之（4_敦_2·甲氧基苯基）乙酸:醋逐滴加入U2克（45·41毫莫耳）氫化鐘崔呂於 1 20毫升四氫呋喃之懸洋液，而且所得混合物在室溫攪拌1 小時。在〇 c將反應混合物以100毫升二乙醚稀釋及以過量硫酸納之飽和水溶液處理。加人其他之硫酸納及將有機相過遽以移除鹽。將溶劑蒸發至乾產生51克(99%)產物如油。 2.3甲磺酸2-(4_氟_2_甲氧基苯基）乙酯在〇°C將6.26毫升（44.95毫莫耳）三乙胺與3 5毫升（44>95 毫莫耳）氯化甲伽基加入51克（29 97毫莫耳）2_(4_氣_2_甲氧基本基）乙醇於3〇臺并益士 _及。、, 开".、K —軋f纟元之溶液。所得混合物在〇 C擾拌1小&。然後將混合物以水與二氯甲烧稀釋，及以二氯甲貌萃取。將有機相乾燥及蒸發產生7克（100%)甲磺 83797 1305534 酸2-(4-氟-2-曱氧基笨基）乙酯。 2.4 1-[2-(4-氟-2-甲氧基苯基）乙基]·'(嘧啶_4_基）·1Η_咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酉同將〇·4克（ι·88毫莫耳）7_(喷。定_4_基）_1H咪。坐并以，^]嘴 5酮於1 0毫升無水n，n-二甲基甲醯胺之懸浮液以3 3 7毫克（2.44毫莫耳）碳酸鉀處理，及將所得混合物在7〇它加熱分鐘。加入605毫克（2·44毫莫耳）曱磺酸2_(4_氟_2_甲氧基笨基）乙Ss，及將反應混合物在8 〇它加熱丨6小時。將冷部之溶液以水處理及以乙酸乙酯萃取。將有機相乾燥及蒸發產生粗產物，其藉矽膠層析術純化，以1〇〇/〇至95/5 比例之二氯曱烷/曱醇溶離。得到0.12克自由鹼形式之純產物。 Μρ· : 196-198。。。描述本發明之上述式⑴化合物化學結構及物理資料表列示於表1。此化合物已依照實例之方法而製備。在表中，R1為未取代4-嘧啶環，抑表示苯基，（s)表示碳原子之立體化學，及R2結構中之，，-"表示連接X之鍵。

〇 R2、x 从 83797 -22· 1305534 83797 N° X R2 n Mp°C 鹽 1 ch2 Ph 2 165-170 (1:1)氫氣酸鹽 2 ch2 0" 2 192-194 (1:1)氫氣酸鹽 3 ch2 Fi^ 1 196-198 自由驗 4 ch2 H,〇iT 1 160-162 自由驗 5 CHZ H3CXX 1 186-188 自由驗 S ch2 C0 1 215-217 自由驗 7 ch2 1 160-182 自由驗 δ ch2 Cl 0. 1 152-154 自由鹼 9 ch2 cc i 160-162 自由驗 10 ch2 NCxx 1 232-234 自由鹼 11 CH(OH) (S) Ph 1 159-161 自由鹼 12 CO Ph 1 240-242 自由驗 13 ch2 ftx 1 145-147 自由驗 -23 - 1305534 N0 X R2 η Mp°C 鹽一 14 ch2 1 194-196 自由驗 15 ch2 H3xc 1 155-157 自由鹼測試例：本發明之醫藥劑對抗GSK3 β之抑制活性：可使用兩種不同之協定。在第一種協定中：7.5 μΜ預磷酸化GS1肽與10 μΜ ΑΤΡ (含3〇〇,〇〇〇。卩111之33?-八丁？）在〇8〇0存在下，於？^17.5之25 mM Tris-HCl、0.6 mM DTT、6 mM MgCl2、0.6 mM EGTA 、0.05毫克/毫升BSA緩衝液中在室溫培養1小時（總反應體積：100微升）。在第二種協定中：4.1 μΜ預磷酸化GS1肽與42 μΜ ATP (含26〇,〇〇〇〇卩111之33?-八丁？）在〇8〖30存在下，於？116.5之8〇 mM Mes-NaOH、1 mM 乙酸鎂、0.5 mM EGTA、5 mM 2-氫硫乙醇、0_02。/〇 Tween 20、10%甘油緩衝液中在室溫培養2 小時。將抑制劑溶於DMSO(在反應介質中之最終溶劑濃度， 1%)。反應係以100微升之25克聚磷酸（85% P2〇5)、126毫升85% ^卩〇4、：《2〇至500毫升而製成，然後在使用前稀釋至1:100 之溶液中止。然後將一份反應混合物轉移至Whatman P8 1 陽離子交換濾器且以上述溶液清洗。以液相閃爍計數光譜術測定加入之33P放射性。 83797 -24- 1305534 磷酸化GS 1肽具有以下之序列： NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH。本發明化合物之GSK3P抑制活性係以IC5❶表示，及化合物之ICS◦範圍之描述為，在表1A中為2〇奈莫耳至丄微莫耳濃度。至於實例’表I之化合物6顯示21 nM之IC50。調配例 (1)藥錠藉一般方法混合以下成分且使用習知裝置壓縮。實例1之化合物 3〇毫克結晶纖維素 6〇毫克玉米殿粉 100毫克乳糖 200毫克硬脂酸鎂 4毫克 (2)軟膠囊藉一般方法混合以卞成分且充填至軟膠囊中。實例1之化合物 3 0毫克橄欖油 300毫克卵碟脂 2 0毫克 (1)非經腸胃製品藉一般方法混合以卞成分而製備含於1毫升安瓿中之注射液。 83797 -25 - 1305534 實例1之化合物 3毫克氯化納 4毫克注射用蒸餾水 1毫升產業應用性本發明化合物具有GSK3 β抑制活性，而且可作為預防及/ 或治療性處理因GSK3 β之不正常活性造成之疾病（更特別是神經變性疾病）之醫藥劑之活性成分。 83797 -26 -

Claims

I10MM^221號專利申請案 ;^中文申4專利範圍替換本毒'^月X〜、1% <,請專利範i飞/年丨、、修(更)正本. 1. 一種式⑴表示之°米°坐并[i，2-a]鳴咬_化合物或其鹽、其溶合物或其水合物，

其中： X表示羰基或亞甲基’其視情況地經羥基取代； R1表示4-嘧啶基； R2表示苄基、苯環或萘環，苄基及環視情況地經1至4個選自C】-6烷基、鹵素原子、羥基、Cl_4烷氧基或氰基取代 9 及η表示0至3。 2·根據申請專利範圍第1項之咪唑并[1，2-a]嘧啶酮化合物或其鹽、或其溶合物或其水合物，其中R2為苯環或萘環，該環視情況地經1至4個選自Cw烷基、鹵素原子、羥基、Cm烷氧基或氰基取代。 3，一種咪唑并[l，2-a]嘧啶酮化合物，其選自由以下組成之群組： • 1(3-苯基丙基）-7-(嘧啶-4-基）-1Η-咪唑并[1,2-a]嘧啶_ 5-酮； • ^[3-(2-氟苯基）丙基]-7-(嘧啶-4-基）-1Η-咪唑并[1，2_ a]嘧咬-5-酮； 83797-971020.doc 1305534 [2 (4-氟-2-甲乳基本基）乙基]_7_(π密咬米 °坐并[l，2-a],咬-5-酮； 1-[2-(4-曱氧基苯基）乙基]_7_(喷啶_4_基）_1H_咪唑并 [1，2-a]鳴咬-5-酮； • 1-[2-(4_曱基苯基）乙基]-7·(喷啶_4-基）-lH-咪唑并 [l，2-a]嘴咬-5-酮； • 1-(2-萘-1-基乙基）-7-(嘧啶-4-基）-iH_咪唑并[^4]嘧啶-5-酮； 1-[2-(3 -氟苯基）乙基]-7-(嘴咬_4_基）_ih-咪唾并[1 2_ a]嘧啶-5-酮； • 1-[2_(3_氯苯基）乙基]_7-〇密咬-4-基）_ΐϋ-咪唾并[1 2- a ] σ定· 5 -嗣； • 1 -[2-(2-甲氧基苯基）乙基]-7-(嘧啶_4·基）_ 1Η_咪唑并 [l，2-a]嘧啶-5-酮； • 4_[2-(5·氧_7-(嘧啶-4-基）-5H-咪唑并n，2_a]嘧啶基 )乙基]苯曱腈； • Μ2·羥基-2-苯基乙基）-7_(嘧啶-4·基）-iH-咪唾并 [l，2-a]嘧啶-5-酮； • 1-(2-氧-2-苯基乙基）-7-(嘧啶_4_基）_ih-咪唑并Dj-a] 嘴咬-5-酮； • 1_[2-(4_氟苯基）乙基]-7-(嘧啶_4_基）-1Η-咪唑并[丨2_ a]嘧咬-5-酮； • ^[2-(4-乙氧基苯基）乙基]-7-(嘧啶-4-基）-1Η-咪唑并 [l，2-a]嘧啶-5-酮；或 83797-971020.doc -2 - 1305534 • 1-[2-(2,5_二甲氧基苯基）乙基]_7七密咬_4_基）_m_味唑并[l，2-a]嘧啶-5-酮；或其鹽、或其溶合物、或其水合物。 (-種式⑽之7-(㈣基）十坐并[仏.定-5(ιΗ)·嗣化合物， R1

其中： R1表示4-喂唆基。一種用於治療性處理因不正常GSK3p活性造成之疾病之醫藥劑，其包含選自由根據申請專利範圍第丨至3項中任一項之式（I)表示之咪唑并[U-a]嘧啶_化合物或其鹽、或其溶合物或其水合物組成之群組之物質作為活性成分〇 6. —種用於治療性處理神經變性疾病之醫藥劑，其包含選自由根據申請專利範圍第丄至3項中任—項之式⑴表示之咪唑并[l，2-a]嘧啶酮化合物或其鹽、或其溶合物或其水合物組成之群組之物質作為活性成分。 7. 根據申請專利範圍第6項之醫藥劑，其中該神經變性疾病係選自由以下組成之群組：阿爾茲海默症、帕金森氏症、τ病症、金管痴呆；急性中風、外傷傷害；腦灰管意外、腦腾外傷、脊趙外傷；週邊神經元病；視網膜病 83797-971020.doc 1305534 、或青光眼。 8· 一種用於治療性處理非依賴胰島素糖尿病、肥胖症、躁鬱症、精神分裂症、脫髮或癌症之醫藥劑，其包含選自由根據申請專利範圍第1至3項中任一項之式⑴表示之味唑并[l，2-a]嘧啶酮化合物或其鹽、或其溶合物或其水合物組成之群組之物質作為活性成分。 9·根據申請專利範圍第8項之醫藥劑’其中該癌症為乳癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、丁或匕細胞白血病、或病毒誘發腫瘤。 10. —種GSK3P抑制劑，其係選自由根據申請專利範圍第工至3項中任一項之式⑴表示之咪唑并[1，2-a]嘧啶酮化合物或其鹽、或其溶合物或其水合物組成之群組。 η· 一種根據中請專利範圍第⑴項中任—項之化合物之用途’其係用於製備治療性處理因不正f概叩活性造成之疾病之醫藥劑。 12. -種根據中請專利範圍第⑴項中任―項之化合物之用途，其係用於製備治療性處理神經變性疾病之醫藥劑。 13. 根據申請專利範圍第12項之化合物之用途，其中該神經變I·生疾病係、選自由以τ組成之群組：阿爾茲海默症、帕金森氏症、τ病症、金管痴呆；急性中風、外傷傷害；腦血管意外、腦髓外傷、脊髓外傷；週邊神經元病；視網膜病、或青光眼。 14’ ：種：據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物之用、'、、;製備治療性處理非依賴胰島素糖尿病；肥 83797-971020,doc -4- 1305534 胖症；躁鬱症；精神分裂症；脫髮；或癌症之醫藥劑。 15.根據申請專利範圍第丨4項之用途，其中該癌症為乳癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、τ或B-細胞白血病、或病毒誘發腫瘤。

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