MXPA04008365A

MXPA04008365A - Derivados de 1-[alquil], 1 -[(heteroaril) alquil] y 1 -[aril) alquil]-7 -(pirimidin- 4-il)- imidazo [1, 2-a] pirimidin -5(1h) -ona.

Info

Publication number: MXPA04008365A
Application number: MXPA04008365A
Authority: MX
Inventors: Yaiche Philippe
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2002-02-28
Filing date: 2003-02-26
Publication date: 2005-07-26
Also published as: JP2005519087A; SI1480981T1; DE60302220D1; US20050119280A1; NO329756B1; US20080318980A1; DK1480981T3; EP1340759A1; IL163288A; ES2250876T3; NZ534467A; BR0308106A; EA007459B1; CN1646533A; EP1480981A1; ZA200406154B; AU2003214127B2; CA2474875C; CA2474875A1; TW200418859A

Abstract

La invencion se refiere a un derivado de imidazo[1,2-a]pirmidona representado por la formula (I) o una sal del mismo: R1 donde: X representa un enlace, un grupo etenileno, un grupo etinileno, un grupo metileno opcionalmente substituido; un grupo carbonilo, un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo sulfonilo, un grupo sulfoxido o un atomo de nitrogeno opcionalmente substituido; R1 representa un anillo de 2, 4 o 5-pirimidinilo opcionalmente substituido; R2 representa un grupo alquilo C1-6, un grupo alquilo perhalogenado C1-2 un grupo alquilo halogenado C1-3, un grupo bencilo, un anillo de benceno, un anillo de naftaleno, un anillo de 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno, un anillo de piridina, un anillo de indol, un anillo de pirrol, un anillo de tiofeno, un anillo de furano o un anillo de imidazol, el grupo bencilo y los anillos estan opcionalmente sustituidos, y n representa 0 a 3. La invencion se refiere tambien a un medicamento que comprende dicho derivado o una sal del mismo como un ingrediente activo el cual utiliza para tratamiento preventivo y/o terapeutico de una enfermedad neurodegenerativa originada por una actividad anormal actividad anormal de GSK3¦, tal como enfermedad de Alzheimer.

Description

DERIVADOS DE 1 -[ALQUIL), 1 -[(HETEROARIL)ALQUIL] Y 1 -[(ARIL)ALQUIL]-7-(PIRIMIDIN-4-IL)- I IDAZO[1 ,2-a]PIRIMIDIN-5(1 H)-ONA La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas causadas por la actividad anormal de la GSK3p. La GSK3 (glucógeno sintasa quinasa 3ß) es una serina treonina quinasa dirigida por prolina que desempeña un papel importante en el control del metabolismo, diferenciación y sobrevida. Inicialmente, se identificó como enzima capaz de fosforilar y, por lo tanto, inhibir la glucógeno sintasa. Posteriormente, se reconoció que la T8?3ß era idéntica a la proteína tau quinasa 1 (TPK1 ), una enzima que fosforita la proteína tau en epítopos que también son hiperfosforilados en la enfermedad de Alzheimer y en diversas tauopatías. Curiosamente, la fosforilación de la proteína quinasa B (AKT) por la GSK3 , produce como resultado una pérdida de su actividad quinasa, y se plantea como hipótesis que esta inhibición puede mediar algunos de los efectos de los factores neurotróficos. Además, la fosforilación por parte de la GSK3P de la ß-catenina, una proteína implicada en la sobrevida de las células, produce como resultado la degradación a través de una vía proteosomal dependiente de la ubiquitinación. Por lo tanto, la inhibición de la actividad de la <38?3 puede producir como resultado actividad neurotrófica. Existe evidencia de que el litio, un inhibidor no competitivo de la GSK3 , aumenta la neuritogénesis en algunos modelos y también aumenta la sobrevida neuronal, a través de la inducción de factores de sobrevida tales como Bcl-2 y la inhibición de la expresión de factores proapoptóticos tales como P53 y Bax. Recientes estudios han demostrado que el ß-amiloide aumenta la actividad de la GSK33 y fosforilación de la proteína tau. Además, esta hiperfosforilación, asi como también los efectos neurotóxicos del ß-amiloide, son bloqueados por el cloruro de litio y por un mRNA antisentido de la GSK3 . Estas observaciones sugieren enérgicamente que la GSK3 puede ser el vínculo entre dos procesos patológicos importantes en la enfermedad de Alzheimer: procesamiento anormal de la APP (proteína precursora de amiloide) e hiperfosforilación de la proteína tau. Si bien la hiperfosforilación de tau produce como resultado una desestabilización del citoesqueleto neuronal, las consecuencias patológicas de la actividad anormal de la ?8?3ß probablemente no se deben sólo a una fosforilación patológica de la proteína tau, porque, tal como se ha mencionado anteriormente, una actividad excesiva de esta quinasa puede afectar la sobrevida mediante la modulación de la expresión de factores apoptóticos y antiapoptóticos. Además, se ha demostrado que el aumento inducido por el ß-amiloide en la actividad de la GSK3 produce como resultado la fosforilación y, por lo tanto, la inhibición de la piruvato deshidrogenasa, una enzima fundamental en la producción de energía y síntesis de la acetilcolina. En conjunto, todas estas observaciones experimentales indican que los inhibidores de la Tß?3ß pueden tener aplicación en él tratamiento de consecuencias neuropatológicas y déficit de conocimiento y atención asociados a la enfermedad de Alzheimer, así como también otras enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas. Éstas incluyen, de un modo no limitativo, enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias que incluyen demencia vascular; derrame cerebral agudo y otros daños traumáticos; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo , degeneración macular relacionada a la edad); traumatismo de médula espinal y cerebral; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma. Además, la inhibición de la GSK3 puede tener aplicación en el tratamiento de otras enfermedades tales como: diabetes no insulino-dependiente (como ser diabetes tipo I I) y obesidad; enfermedad depresiva maníaca; esquizofrenia; alopecia; cánceres tales como cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células B o T y diversos tumores inducidos por virus. Un objeto de la invención es brindar compuestos útiles como ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por la actividad anormal de la GSK3 , más particularmente de enfermedades neurodegenerativas. Más específicamente, el objeto es brindar nuevos compuestos útiles como ingrediente activo de un medicamento que permite la prevención o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, los inventores de la presente invención han identificado compuestos que poseen actividad inhibitoria contra la GS K3 . Como resultado, hallaron que los compuestos representados por la sig uiente fórmula (I) presentaban la actividad deseada y eran útiles como ingred iente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades antes mencionadas. Por lo tanto, la presente invención brinda derivados de imidazo[1 , 2-a]pirimidona representados por la fórmula (I) o sales de los mismos, solvatos de los mismos o hidratos de los mismos: donde : X representa un enlace, un grupo etenileno , un gru po etinileno, u n g ru po metileno opcionalmente substitu ido por uno o dos grupos seleccionados entre u n grupo alquilo Ci-6, un gru po hidroxi o un g rupo alcoxi Ci-4; un grupo carbonilo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un g rupo sulfon ilo, un g rupo sulfóxido o u n átomo de nitrógeno opcionalmente substituido por un grupo alquilo Ci-6; R 1 representa un anillo de 2, 4 ó 5-pirimidina opcionalmente su bstituido por un grupo alquilo C1.4, un grupo alcoxi Ci_4, o un átomo de halógeno; R2 representa un grupo alquilo C -6, un g rupo alq u ilo perhalogenado C^, un grupo alquilo halogenado C1-3, un grupo bencilo, un anillo de benceno, un anillo de naftaleno, un anillo de 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno, un anillo de piridina, un anillo de indol, un anillo de pirrol, un anillo de tiofeno, un anillo de furano o un anillo de imidazol; el grupo bencilo y los anillos están opcionalmente substituidos por 1 a 4 substituyentes seleccionados entre un grupo alquilo Ci-6, un anillo de benceno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo perhalogenado C1 -2, un grupo alquilo halogenado C,^, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi Ci- , nitro, ciano, amino, un grupo monoalquilamino Ci-6 o un grupo dialquilamino C2-io; y n representa entre 0 y 3. De acuerdo con otro aspecto de la invención, la misma brinda un medicamento que comprende como ingrediente activo una substancia seleccionada entre el grupo que comprende derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, y solvatos de los mismos e hidratos de los mismos. Como realizaciones preferidas del medicamento, la invención brinda el medicamento antes mencionado, que se utiliza para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades causadas por la actividad anormal de la GSK3p, y el medicamento antes mencionado que se utiliza para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas y, además, otras enfermedades tales como: diabetes no insulino-dependiente (como ser diabetes tipo II) y obesidad; enfermedad depresiva maníaca; esquizofrenia; alopecia ; cesación del tabaquismo y otros síndromes de supresión, epilepsia; cánceres tales como cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides , leucemia de células B o T y diversos tumores inducidos por virus. Como otras realizaciones preferidas de la presente invención , la misma brinda el medicamento a ntes mencionado, donde las enfermedades son enfermedades neurodegenerativas y se seleccionan entre el grupo q ue comprende enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal , degeneración corticobasal , enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias que incluyen demencia vascu lar; derrame cerebra l agudo y otros daños trau máticos; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo , degeneración macular relacionada a la edad) ; traumatismo de médula espina l y cerebral; neuropatías periféricas, retinopatías y g laucoma , y el medicamento antes mencionado en forma de composición farmacéutica q ue contiene la su bstancia anterior como ingrediente activo junto con u no o más aditivos farmacéuticos. La presente invención también brinda un i nhibidor de la actividad de la GSK3P, que comprende como ingrediente activo una su bstancia seleccionada entre el gru po que comprende derivados de imidazo[1 , 2-a]pirimidona de fórmula (I) y sales de los mismos, y solvatos de los mismos e hidratos de los mismos. De acuerdo con otros aspectos de la presente invención , la misma brinda un método para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas ca usadas por la actividad anormal de la GS K3 , q ue consiste en admin istrar a u n paciente u na cantidad preventiva halógeno. El grupo monoalquilamino CA.6 representa un grupo amino substituido por un grupo alquilo C1-6l por ejemplo, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo butilamino, grupo isobutilamino, grupo terc-butilamino, grupo pentilamino y grupo isopentilamino. El grupo dialquilamino C2-10 representa un grupo amino substituido por dos grupos alquilo Ci-5, por ejemplo, grupo dimetilamino, grupo etilmetilamino, grupo dietilamino, grupo metilpropilamino y grupo diisopropilamino. El grupo metileno representa un grupo divalente de fórmula: - CH2-. El grupo etenileno representa el grupo divalente de fórmula: El grupo etinileno representa el grupo divalente de fórmula: El grupo de salida representa un grupo que puede escindirse y substituirse fácilmente; dicho grupo puede ser, por ejemplo, tosiloxi, mesiloxi, bromuro y similares.

Los compuestos representados por la fórmula (I) antes mencionada pueden formar una sal. Los ejemplos de sal incluyen, cuando existe un grupo ácido, sales de metales alcalinos y metales alcalinotérreos tales como litio, sodio, potasio, magnesio y calcio; sales de amoníaco y aminas tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, d ¡ciclo hexilamina, tris(hidroximetil)-aminometano, ?, /V-bis(hidroxietil) piperazina, 2-amino-2-metil-1 -propanol, etanolamina, W-metilglucamina, y L-glucamina; o sales con aminoácidos básicos tales como lisina, d-hidroxilisina, y arginina. Las sales de adición básicas de los compuestos ácidos se preparan mediante procedimientos estándares conocidos en el arte. Cuando existe un grupo básico, los ejemplos incluyen sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; sales con ácidos orgánicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido oxálico, ácido succínico,, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido glucurónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, y ácido salicílico; o sales con aminoácidos ácidos tales como ácido aspártico y ácido glutámico. Las sales de adición ácidas de los compuestos básicos se preparan mediante procedimientos estándares conocidos en el arte, que incluyen, sin estar limitados a ellos, disolución de la base libre en una solución de alcohol acuosa que contiene el ácido apropiado y aislamiento de la sa l por evaporación de la solución , o reacción de la 'base libre y u n ácido en un solvente orgánico, en cuyo caso la sal se sepa ra directamente, o se precipita con un segundo solvente orgánico , o puede obtenerse por concentración de la solución . Los ácidos que se pueden util izar pa ra preparar las sales de ad ición ácidas incluyen preferentemente aquéllas que producen, al combinarlas con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir sales cuyos aniones son relativamente inocuos al organismo animal en dosis farmacéuticas de las sales, de manera tal q ue las propiedades beneficiosas in herentes a la base libre no se ven afectadas por efectos laterales atribuibles a los an iones. Si bien se prefieren las sales medicinalmente aceptables de los compuestos básicos, todas las sales de adición ácidas están dentro del alcance de la presente invención . Además de los derivados de imidazo[1 , 2-a]pi rimidona representados por la fórmula (I) antes mencionada y sales de los mismos, sus solvatos e hid ratos también se encuentran dentro del alca nce de la presente invención. Los derivados de imidazo[1 , 2-a]pirimidona representados por la fórmula (I) antes mencionada , pueden tener u no o más átomos de carbono asimétricos. En cuanto a la estereoqu ímica de dichos átomos de carbono asimétricos, pueden presentar independ ientemente la configuración (R) o (S), y los derivados de imidazo[1 ,2-a]pirimidona pueden existir como estereoisómeros , como ser isómeros ópticos, o diastereoisómeros. Cualquier estereoisómero en forma pura, cualquier mezcla de estereoisómeros, racematos y similares, se encuentran dentro del alcance de la presente invención .

Los ejemplos de compuestos preferidos de la presente invención se indican en la tabla 1 que aparece más adelante. Sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado por estos compuestos. Los compuestos preferidos de la presente invención representados por la fórmula (I) también incluyen: (1) compuestos donde R1 representa un anillo de 4-ó 5-pirimidina y con mayor preferencia un anillo de 4-pirimidina, que puede estar substituido por un grupo alquilo C .2t un grupo alcoxi Ci_2 o un átomo de halógeno; y/o (2) X representa un enlace, un grupo metileno opcionalmente substituido o un grupo carbonilo. Los compuestos más preferidos de la presente invención representados por la fórmula (I) también incluyen: (1) compuestos donde R1 representa un anillo de 4-pirimidina; y/o (2) compuestos donde R2 representa un anillo de benceno, un. anillo de naftaleno o un anillo de 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno; con mayor preferencia, un anillo de benceno o un anillo de naftaleno; los anillos están opcionalmente substituidos; y/o (3) compuestos donde X representa un grupo metileno no substituido o un grupo carbonilo. Los compuestos particularmente preferidos de la presente invención representados por la fórmula (I), incluyen: 1. 1-(3-feni1-propil)-7-(pirimidin-4-il)-1H-imidazo[1 ,2-a] pirimidin-5-ona 2. 1 -[3-(2-fluoro-fenil)-propil]-7-(pirimidin-4-il)-1 H- imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 3. 1 -[2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-7-(pirimidin-4-il)-1 /-/- imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 4. 1 -[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-7-(pirimidin-4-il)-1 H- imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 5. 1 -[2-(4-metil-fenil)-etil]-7-(pirimidin-4-il)-1 H-imidazo[1 ,2- a]pirimidin-5-ona 6. 1 -(2-naftalen-1 -il-etil)-7-(pirimidin-4-il)-1 /-/-imidazo[1 ,2- a]pirimidin-5-ona 7. 1 -[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-7-(pirimidin-4-il)-1 H-imidazo[1 ,2- a]pirimidin-5-ona 8. 1 -[2-(3-cloro-fenil)-etil]-7-(pirimidin-4-il)-1 H imidazo[1 ,2- a]pirimidin-5-ona 9. 1 -[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-7-(pirimidin-4-il)-1 H ¡m¡dazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 10. 4-[2-(5-oxo-7-(pirimidin-4-il)-5/- -imidazo[1 ,2-a]pirimidin- 1 -il)-etil]-benzonitrilo 1 1 . 1 -(2-hidroxi-2-fenil-etil)-7-(pirimidin-4-il)-1 H-imidazo[1 ,2- a]pirimidin-5-ona 12. 1 -[2-oxo-2-fenil-eti1 ) -7-[pirimidin-4-il)-1 H-imidazo[1 ,2- a]pirmidin-5-ona 13. 1 -[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-7-(pirimidin-4-i1 )-1 H— imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 14. 1 -[2-(4-etoxi-fenil)-etil]-7-(pirimidin-4-il]-1 H-imidazo[1 ,2- a]pirimidin-5-ona 1 5. l -[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etil]-7-(pmmidin-4-il)-1 /7- imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona. Como otro objeto, la presente invención también se refiere a métodos para preparar los compuestos de imidazo[1 ,2-a]pirimidona representados por la fórmula (I) antes mencionada. Estos compuestos pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con los métodos que se explican a continuación . Método de preparación Los compuestos de imidazo[1 ,2 — ajpirimidona representados por la fórmula (I) antes mencionada, pueden prepararse de acuerdo con el esquema 1 .

Esquema 1 H) (En el esquema anterior, las definiciones de R1 , R2, X y n son iguales a las que se han descrito anteriormente para el compuesto de fórmula (I). El derivado de 7-(pirimidinil)-imidazol[1 , 2-a]pirimidin-5(1 H)-ona representado por la fórmula (III) anterior, donde R1 es tal como se ha definido para el compuesto de fórmula (I) , se somete a reacción con una base, como ser hidruro de sodio, carbonato de sodio o carbonato de potasio, en un solvente como ser N, N — dimetilformamida, N-metilpirrolidina, /V, /V-dimetilacetam¡da o cloroformo, a una temperatura adecuada que oscila entre 0 y 130°C bajo aire común, luego con un compuesto de fórmula (II) , donde R2, X y n son tal como se han definido para el compuesto de fórmula (I) y L representa un grupo de salida, preferentemente un grupo bromuro o mesiloxi, se agrega para obtener el compuesto de la fórmula (I) antes mencionada. El compuesto de fórmula (II) se encuentra comercialmente disponible o puede sinterizarse de acuerdo con los métodos conocidos por los expertos en el arte. El compuesto de fórmula (III) puede prepararse de acuerdo con el método que se define en el esquema 2.

Esquema 2 (V) (III) (En el esquema anterior, la definición de R1 es igual a la que se ha descrito anteriormente.) De acuerdo con este método, el 3-cetoéster de fórmula (V), donde R representa un grupo alquilo, como ser por ejemplo metilo o etilo, se somete a reacción con un 2-aminoimidazol de fórmula (IV). La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una sa l de amonio como ser acetato de amon io, en un solvente alcohólico como ser metanol, eta nol y si milares o sin él, a una temperatura que oscila entre 25° y 140°C bajo aire común . El compuesto de fórmula (IV) está comercialmente disponible, el compuesto de fórmula (V) puede sintetizarse por analogía al método que se describe en la patente de invención DE2705582. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (V), donde R1 representa un anillo de pirimidina opcionalmente su bstituido por un grupo alquilo C1 -4, grupo alcoxi C1 -4 o átomo de halógeno, pueden prepararse sometiendo a reacción un ácido pirimidinil-4-carboxílico opcionalmente su bstituido por un grupo alquilo Ci_4, gru po a lcoxi C1 -4 o halógeno , con un monoéster de ácido ma lónico. La reacción puede llevarse a ca bo utilizando métodos conocidos por los expertos en el a rte, como por ejemplo en presencia de un agente de acoplamie nto como ser 1 , 1 '-carbon il bis — 1 /- -imidazol, en un solvente como ser tetrah idrofurano , a una temperatura que oscila entre 20 y 70° C. En las reacciones anteriores , a veces la protección o desprotección de u n gru po funcional puede ser necesaria . Un grupo protector adecuado Pg puede seleccionarse según el tipo de grupo funcional, y se puede aplicar un método que se describe en la literatura . Se brindan ejemplos de grupos protectores, de métodos de protección y desprotección , por ejemplo, en Protective groups in Organ ic Synthesis, Greene et al. , 2° edición (John Wiley & Sons, Inc. , Nueva York). Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibitoria contra |a GSK3£. En consecuencia, los compuestos de la presente invención son útiles como ingrediente activo para la preparación de un medicamento que permite el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por la actividad anormal de la GSK3 , y más particula rmente de enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer. Además, los compuestos de la presente invención también son útiles como ingrediente activo para prepara r u n medica mento para el trata miento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparieta l , degeneración corticobasal , enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias que incluyen demencia vascula r; derrame cerebral agudo y otros daños traumáticos; accidentes cerebrova scu lares (por ejemplo, degeneración macular relacionada a la edad); traumatismo de médula espinal y cerebral ; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma; y otras enfermedades tales como diabetes no i nsu lino-dependiente (como ser diabetes tipo II) y obesidad; enfermedad depresiva man íaca; esqu izofren ia ; alopecia; cánceres tales como cáncer de ma ma , carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células B o T y diversos tumores inducidos por virus . La presente invención también se refiere a u n método para tratar enfermedades neurodegenerativas causadas por la actividad anormal de la Tß?3ß y las enfermedades anteriores, que co nsiste en administrar a un orga nismo mam ífero que lo necesite, una cantidad eficaz de u n compuesto de fórmula (I).

Como ingrediente activo del medicamento; de la presente invención , se puede utilizar una substancia que se selecciona entre ell grupo que comprende el compuesto representados por la fórmula (I) antes mencionada y sales farmacológicamente aceptables del mismo, y solvatos del mismo e hidratos del mismo. La su bstancia per se puede administrarse como medicamento de la presente invención; si n embargo , es conveniente administrar el medicamento en una forma de composición farmacéutica que comprenda la substancia antes mencionada como ingrediente activo y uno o más aditivos farmacéuticos. Como ingrediente activo del medicamento de la presente invención , se pueden utilizar dos o más de las substancias antes mencionadas en combinación . La composición farmacéutica anterior puede suplementarse con u n ingrediente activo de otro medicamento para el tratamiento de las enfermedades anteriores. El tipo de composición farmacéutica no está particularmente limitado , y la composición puede brindarse como cua lq u ier formulación para la admin istración oral o pa renteral . Por ejemplo , la composición farmacéutica puede formu larse en forma de composiciones farmacéuticas para la admin istración oral tales como g ránulos , gránulos finos, polvos, cápsulas duras , cápsulas blandas, jara bes, emulsiones, suspensiones , soluciones y similares, o en forma de composiciones farmacéuticas para las ad ministraciones parenterales tales co mo inyecciones pa ra la administración intravenosa , intramuscular o subcutánea , infusiones gota a gota , preparaciones transdérmicas, preparaciones transmucosa, gotas nasales, inhaladores, supositorios y simila res. Las inyecciones o las infusiones gota a gota pueden prepararse como prepa raciones en polvo,, como ser en forma de preparaciones liofilizadas, y pueden utilizarse disolviéndolas antes del! uso en un medio acuoso apropiado, como ser solución salina fisiológica. Las preparaciones de liberación retardada tales como aquellas recubiertas con un polímero, pueden administrarse directamente por vía i nt ra cerebral. Los expertos en el arte pueden seleccionar apropiadamente los tipos de aditivos farmacéuticos utilizados para la fabricación de la composición farmacéutica, las relaciones de contenido de los aditivos con -respecto al ingrediente activo, y los métodos para preparar la composición farmacéutica. Se pueden utilizar substancias inorgánicas u orgánicas, o substancias sólidas o líquidas, como aditivos farmacéuticos. En general, los aditivos farmacéuticos pueden incorporarse en una relación que oscila entre 1 % del peso y 90% del peso en base al peso de un ingrediente activo. Los ejemplos de excipientes utilizados para la preparación de composiciones farmacéuticas sólidas incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, talco, celulosa, dextrina , caolín, carbonato de calcio y similares. Para la preparación de composiciones líquidas para la ad ministración oral, se puede utilizar un diluyente inerte convencional como ser agua o aceite vegetal. La composición líquida puede contener, además del diluyente inerte, auxiliares tales como agentes humectantes, auxiliares de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, colorantes y conservantes. La composición líquida puede llenarse en cápsulas preparadas de un material asimilable tales como gelatina. Los ejemplos de solventes o medios de suspensión utilizados para la preparación de composiciones para ía administración parenteral, por ejemplo, inyecciones, supositorios, incluyen agua, propilenglicol, polietilenglicol, alcohol bencílico, oleato de etilo, lecitina y similares. Los ejemplos de materiales de base utilizados para supositorios incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, manteca de cacao emulsionada, lípido láurico, witepsol. La dosis y frecuencia de administración del medicamento de la presente invención, no están particularmente limitadas, y pueden seleccionarse apropiadamente según condiciones tales como propósito del tratamiento preventivo y/o terapéutico, tipo de enfermedad, peso corporal o edad del paciente, gravedad de la enfermedad y similares. En general, una dosis diaria para al administración oral a un adulto puede oscilar entre 0,01 y 1.000 mg (el peso de un ingrediente activo), y la dosis puede administrarse una vez al día o varias veces al día como porciones divididas, o una vez en varios días. Cuando se utiliza el medicamento como inyección, las administraciones pueden llevarse cabo preferentemente en forma continua o intermitente en una dosis diaria que oscila entre 0,001 y 100 mg (el peso de un ingrediente activo) a un adulto. Ejemplos químicos La presente invención se explicará más específicamente con referencia a los siguientes ejemplos generales. Sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado por estos ejemplos. Ejemplo 1 (Compuesto N°2 de la tabla 1) Clorhidrato de 1-[3-(2-fluoro-fenil)-propil]-7-(pirimidin-4-il)-1 H-imidazo[1 ,2-a]p¡rimidin-5-ona (1:) 1.1 7-(pirimidin-4-il)-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona Una mezcla que contenía 2,9 g (15 mmol) de éster etílico del ácido 3-oxo-3-(pirimidin-4-il)-prop¡ónico (preparado por analogía al método que se describe en la patente de invención DE 2705582), 2 g (15 mmol) de hemisulfato de 2-aminoimidazol y 1,2 g (15 mmol) de acetato de amonio, se calentó a 140°C durante 18 h. La mezcla enfriada se trató con 30 mi de acetonitrilo y filtró, y el precipitado se agregó a agua y calentó a temperatura de reflujo durante 30 minutos. La solución resultante se enfrió y el precipitado se recuperó mediante filtración. El producto crudo obtenido de esta manera se recristalizó a partir de etanol para obtener 1,75 g de producto puro como sólido gris. Pf: 345-346°C 1.2 Clorhidrato de 1 -[3-(2-fluoro-fenil)-propil]-7-(pirimidin-4-il)-1 H- imidazo[1 ,2-a]p¡rimidin-5-ona (1:1) Una suspensión de 0,433 g (2,03 mmol) de 7-(pirimidin-4-il)-1 /-/-¡midazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona en 4 mi de /V,/V-d¡met¡lformamida, se trató con 365 mg (2, 64 mmol) de carbonato de potasio y la mezcla resultante se calentó a 70°C durante 30 minutos. Se agregaron 530 mg (2,44 mmol) de bromuro de 3-(2-fluoro-fenil)propilo y la mezcla de reacción se calentó a 130°C durante 1 h. La solución enfriada se trató con agua y extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y evaporó para obtener el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendó con diclorometano/metanol en las proporciones 100/0 a 95/5. Se obtuvo 0,248 g de producto puro en forma de base libre que se transformó e la sal de clorhidrato. Pf: 192-194°C. Ejemplo 2 (Compuesto N°3 de la tabla 1) 1-[2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-7-(pirimidin-4-il)-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 2.1 Ester metílico del ácido (4-fluoro-2-metoxi-fen¡l)-acético A una suspensión de 14,34 g (32,47 mmol) de acetato de plomo (IV) en 100 mi de tolueno anhidro, se agregó una mezcla de 5,2 g (30,92 mmol) de 1 -(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etanona y 15,02 mi (123,13 mmol) de eterato de trifluoruro de boro en 9 mi de metanol. La mezcla de reacción se agito nuevamente a temperatura ambiente durante 16 h. Se agregó agua a la mezcla enfriada y la solución resultante se extrajo con tolueno. Los extractos se lavaron con solución de carbonato de hidrógeno sódico saturada, solución de cloruro de sodio saturada, y secaron con sulfato de sodio. El solvente se evaporó hasta secarse para obtener 6 g de producto como aceite que se utilizó en la siguiente etapa sin una purificación adicional. 2.2 2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etanol A una suspensión de 1,72 g (45,41 mmol) de hidruro de litio y aluminio en 120 mi de tetrahidrofurano a 0°C, se agregaron gota a gota 6 g (30,27 mmol) de disuelto en 120 mi de éster metílico del ácido (4-fluoro-2-metoxi-fenil)-acético y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con 100 mi de éter dietílico a 0°C y trató con un exceso de una solución acuosa saturada de sulfato de sodio. Se agregó sulfato de sodio sólido nuevamente y la fase orgánica se filtró para eliminar las sales. El solvente se evaporó hasta secarse para obtener 5, 1 g (99%) de producto como aceite. 2.3 Éster 2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etí!ico del ácido metanosulfónico A una solución de 5, 1 g (29,97 mmol) de 2-(4-fluoro-2-metox¡-fenil)-etanol en 30 mi de diclorometano anhidro, se agregaron a 0°C 6,26 mi (44,95 mmol) de trietilamina y 3,5 mi (44,95 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 h. Luego, se diluyó la mezcla con agua y diclorometano y extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó y evaporó para obtener 7 g (1 00%) de éster 2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etílico del ácido metanosulfónico. 2.4 1 -2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-eti1 -7-(pirimidin-4-il)-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona Una suspensión de 0,4 g (1 ,88 mmol) de 7-(pirimidin-4-il)-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona en 1 0 mi de /V,/V-d¡metilformamida anhidra se trató con 337 mg (2,44 mmol) de carbonato de potasio y la mezcla resultante se calentó a 70°C durante 30 minutos. Se agregaron 605 mg (2,44 mmol) de éster 2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etílico de ácido metanosulfónico y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 h. La solución enfriada se trató con agua y extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y evaporó para obtener el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol en las proporciones 100/0 a 95/5. Se obtuvo 0, 12 g de producto puro en forma de base libre.

Pf: 1 96-198°C. La tabla 1 brinda un listado de estructuras químicas y datos físicos para los compuestos de la fórmula (I) antes mencionada que ilustran la presente invención. Los compuestos se prepararon de acuerdo con los métodos de los ejemplos. En ia tabla, R1 es un anillo de 4-pirimidina no substituido, F representa un grupo fenilo, (S) indica la estereoquímica del átomo de carbono , y "_" en la estructura de R2 representa el enlace unido a X.

TABLA 1 Ejem plo de prueba : Actividad in hibitoria del medicamento de la presente invención contra la GSK3p Se pueden utilizar dos protocolos diferentes. En un primer protocolo: 7,5 üvl de péptido GS 1 prefosforilado y 10 pVI de ATP (que contenía 300.000 cpm de 33P-ATP), se incubaron en Tris-HCI 25 mM, pH 7, 5, DTT 0,6 mM, MgC 12 6 mM, EGTA 0,6 mM, 0,05 mg/ml de buffer de BSA durante 1 hora a temperatura ambiente en presencia de GSK33 (volumen total de reacción: 1 00 microlitros). En un segundo protocolo: 4, 1 pVI de péptido GS1 prefosforilado y 42 uVI de ATP (que contenía 260.000 cpm de 33P-ATP), se incubaron en Mes-NaOH 80 mM, pH 6,5, acetato Mg 1 mM, EGTA 0, 5 mM, 2-mercaptoetanol 5 mM, T een 20 al 0,02%, buffer de glicerina al 1 0% durante 2 horas a temperatura ambiente en presencia de GSK3p. Los inhibidores se solubilizaron en DMSO (concentración finali del solvente en el medio de reacción, 1 %) Se interrumpió la reacción con 100 microlitros de una solución compuesta por 25 g de ácido polifosfórico (P205 al 85%), 126 mi de H 3 P O4 al 85%, H20 hasta 500 mi y luego se diluyó a 1 : 1 00 antes del uso. Luego, se transfirió una parte de la mezcla de reacción a filtros de intercambio de cationes Whatman ?8 y enjuagó con la solución que se ha descrito anteriormente. Se determinó la radioactividad de la 33P incorporada mediante espectrometría de centelleo. El péptido GS — I fosforilado tenía la siguiente secuencia: NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS (P) EDEE-COOH . La actividad inhibitoria de GSK33 de los compuestos de la presente invención se expresan en IC50 y, a modo de ilustración, el rango de I C50 de los compuestos de la tabla 1 oscila entre 20 nanomolares y 1 micromolares de concentración. A modo de ejemplo, el compuesto 6 de la tabla 1 exhibe una Ejemplo de formulación (1 ) Patillas Se mezclaron los ingredientes que siguen a continuación mediante un método habitual y comprimieron utilizando un aparato convencional. Compuesto del Ejemplo 1 30 mg Celulosa cristalina 60 mg Almidón de maíz 100 mg) Lactosa 200 mg Estearato de mag nesio 4 mg (2) Cápsulas blandas Los ingredientes que siguen a contin uación se mezclaron a través de un método habitual y rellenaron en cápsulas blandas. Compuesto del Ejemplo 1 30 mg Aceite de oliva 300 mg Lecitina 20 mg (1 ) Preparaciones parenterales Los ingredientes q ue siguen a continuación se mezclaron media nte un método habitual para preparar inyecciones en una a mpolla de 1 m i. Compuesto del Ejemplo 1 3 mg Cloruro de sodio 4 mg Ag ua destilada para inyección 1 mg Aplicabilidad ind ustrial Los compuestos de la presente invención presentan actividad inhibitoria de la GSK3 , y son útiles como ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades causadas por la actividad anormal de la GSK3p, y más particularmente de enfermedades neu rodegenerativas.

Claims

REIVINDICACIONES 1 . Un derivado de imidazo[1 ,2-a]pirimidona representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo: 0) caracterizado porque: X representa un enlace, un grupo etenileno, un grupo etinileno, un grupo metileno opcionalmente substituido por uno o dos grupos seleccionados entre un grupo alquilo d.e, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1 - ; un grupo carbonilo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfonilo, un grupo sulfóxido o un átomo de nitrógeno opcionalmente substituido por un grupo alquilo Ci-6; R1 representa un anillo de 2, 4 ó 5-pirimidinilo opcionalmente substituido por un grupo alquilo C^, un grupo alcoxi C -4, o un átomo de halógeno; R representa un grupo alquilo C1 -6 l un grupo alquilo perhalogenado C1 -2, un grupo alquilo halogenado C1 -3, un grupo bencilo, un anillo de benceno, un anillo de naftaleno, un anillo de 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno, un anillo de piridina, un anillo de indol, un anillo de pirrol, un anillo de tiofeno, un anillo de furano o un anillo de imidazol; el grupo bencilo y los anillos están opcionalmente substituidos por 1 a 4 substituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-6 , un anillo de benceno,, un átomo de halógeno, un grupo alquilo perhalogenado C1-2, un grupo alquilo halogenado 01-3, un¡ grupo hidroxilo, un grupo alcoxi d-4 , nitro, ciano, amino, un grupo monoalquilamino C1-6 o un grupo dialquilamino C2.io; y n representa entre 0 y 3. 2. Un derivado de imidazo[1 ,2-a]pirimidona o sal delí mismo, o solvato del mismo o hidrato del mismo de acuerdo con la Reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa un anillo de 4-pirimidina no substituido. 3. Un derivado de imidazo[1 ,2-aJpirimidona o una sal del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con la Reivindicación 1 ó 2, un anillo de benceno, un anillo de naftaleno o un anillo de 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno, y los anillos están opcionalmente substituidos. 4. Un derivado de imidazo[1 ,2-a]pirimidona que se selecciona entre el grupo que comprende: 1-(3-fenil-propil)-7-(pirimidin-4-il)-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona; 1 -[3-(2-fluoro-fenil)-propil]-7-(pirimidin-4-il)-1H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona; · 1 -[2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-7-(pirimidin-4-il)-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona; 1 -[2-(4-metoxi-feni1 )-etí l]-7-(píri midin-4-i I)- 1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona; 1 -[2-(4-metil-fenil)-etil-7-(pirimidin-4-il)]-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona;

1-(

2-naftaien-1-il-etil)-7-(pirimidin-4-il)-1/-/-imidazo[1 ,2-a]p¡rimidin-5-ona; 1-[2-(

3-fluoro-fenil)-etil]-7-(pirimidin-

4-il)-1 H-imidazo[1 ,2-aJpirimidin-

5-ona; · 1-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-7-(pirimidin-4-il)-1 H-imidazo[1 ,2 — a]pirimidin-5-ona; 1 -[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-7-(pirimidin-4-il)-1 H-imidazo[1 ,2-a] pirimidin-5-ona; 4-[2-(5-oxo-7-(pirimidin-4-il)-5W-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-1 -il)-etil]-benzonitrilo; 1-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-7-(pirimidin-4-il)-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin- 5-ona; 1 -(2-oxo-2-feni1 -etil)-7-(pirimidin-4-il)-1 A7-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona; · 1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-7-(pirimidin-4-il)-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin — 5-ona; 1 -[2-(4-etoxi-fenil)-etil]-7-(pirimidin-4-il])-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin- 5-ona; 1-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etil]-7-(pirimidin-4-il)-1H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona; o una sal del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo. 5. Un derivado de 7-(pirimidinil)-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5(1H)-ona de fórmula (III): caracterizado porque: R1 representa un 2, 4 ó 5 — pirimidinilo opcionalmente substituido por un grupo alquilo C1 -4, grupo alcoxi d.4, o un átomo de halógeno. 6. Un medicamento que comprende como ingrediente activo una substancia seleccionada entre el grupo que comprende un derivado de imidazo[1 ,2-a]pirimidona representado por la fórmula (I) o sales del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con las Reivindicaciones 1 a 4. 7. Un inhibidor de la GSK3 seleccionado entre el grupo que comprende un derivado de ¡midazo[1 ,2-a]pirimidona representado por la fórmula (I) o sales del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con las Reivindicaciones 1 a 4. 8. Empleo de un compuesto de acuerdo con las Reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por la actividad anormal de la ß8 3ß 9. Empleo de un compuesto de acuerdo con las Reivindicaciones 1 a 4 para preparar un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad neurodegenerativa. 10. Empleo de un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 9, caracterizado porque la enfermedad neurodegenerativa se selecciona entre el grupo que comprende enfermedad de Aízheimer, enfermedad de Parkinson, tauopatías, demencia vascular; derrame cerebral agudo, daños traumáticos; accidentes cerebrovasculares, traumatismo cerebral, traumatismo de médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías o glaucoma. 1 1 . Empleo de un compuesto de acuerdo con las Reivindicaciones 1 a 4 para preparar un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de la diabetes no insulino dependiente; obesidad; enfermedad depresiva maníaca; esquizofrenia; alopecia; o cánceres. 12. Empleo de acuerdo con la Reivindicación 1 1 , caracterizado porque el cáncer es cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B o tumor inducido por virus. RESUME La invención se refiere a un derivado de imidazo[1 ,2-ajpirimidona representado por la fórmula (I) o una sal del mismo: R1 donde: X representa un enlace, un grupo etenileno, un grupo etinileno, un grupo metileno opcionalmente substituido; un grupo carbonilo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfonilo, un grupo sulfóxido o un átomo de nitrógeno opcionalmente substituido; R1 representa un anillo de 2, 4 * ó 5-pirimidinilo opcionalmente substituido; R2 representa un grupo alquilo Ci-6, un grupo alquilo perhalogenado C -2, un grupo alquilo halogenado Ci-3 > un grupo bencilo, un anillo de benceno, un anillo de naftaleno, un anillo de 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno, un anillo de piridina, un anillo de indol, un anillo de pirrol, un anillo de tiofeno, un anillo de furano o un anillo de imidazol, el grupo bencilo y los anillos están opcionalmente sustituidos, y n representa 0 a 3. La invención se refiere también a un medicamento que comprende dicho derivado o una sal del mismo como un ingrediente activo el cual se utiliza para tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad neurodegenerativa originada por una actividad anormal de GSK3p, tal como enfermedad Alzheimer.