CN1646533A - 1－[烷基],1－[(杂芳基)烷基]及1－[(芳基)烷基]－7－(嘧啶－4－基)－咪唑并[1,2－a]嘧啶－5(1H)－酮衍生物 - Google Patents

1－[烷基],1－[(杂芳基)烷基]及1－[(芳基)烷基]－7－(嘧啶－4－基)－咪唑并[1,2－a]嘧啶－5(1H)－酮衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1646533A
CN1646533A CNA038079380A CN03807938A CN1646533A CN 1646533 A CN1646533 A CN 1646533A CN A038079380 A CNA038079380 A CN A038079380A CN 03807938 A CN03807938 A CN 03807938A CN 1646533 A CN1646533 A CN 1646533A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyrimidine
imidazo
group
phenyl
ring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA038079380A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100441581C (zh
Inventor
A·洛切德
M·沙迪
P·亚彻
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tharo Fischer Afanti
Mitsubishi Pharma Corp
Original Assignee
Tharo Fischer Afanti
Mitsubishi Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tharo Fischer Afanti, Mitsubishi Pharma Corp filed Critical Tharo Fischer Afanti
Publication of CN1646533A publication Critical patent/CN1646533A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100441581C publication Critical patent/CN100441581C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及以通式(I)表示的咪唑并[1，2－a]嘧啶酮衍生物或其盐，式中，X表示键、亚乙烯基、亚乙炔基、任意取代的亚甲基；羰基、氧原子、硫原子、磺酰基、亚砜基或任意取代的氮原子；R1表示任意取代的2、4或5－嘧啶基；R2表示C1－6烷基、C1－2全卤化烷基、C1－3卤化烷基、苄基、苯环、萘环、5，6，7，8－四氢化萘环、吡啶环、吲哚环、吡咯环、噻吩环、呋喃环或咪唑环、苄基及可任意取代的环；n表示0至3。本发明还涉及包含作为活性成分的所述衍生物或其盐的药物，该药物用来预防和/或治疗由GSK3β的异常活性引起的神经退化性疾病，例如阿耳茨海默氏病。

Description

1-[烷基]，1-[(杂芳基)烷基]及1-[(芳基)烷基]-7-(嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶- 5(1H)-酮衍生物
技术领域
本发明涉及一些化合物，它们可用作预防和/或治疗由GSK3β的异常活性引起的神经退化性疾病的药物的活性成分。
发明背景
GSK3β(糖原合成酶激酶3β)是一种脯氨酸指导的丝氨酸、苏氨酸激酶，在控制新陈代谢、分化和生存中起重要作用。它最初被认定为一种能够使糖原合成酶磷酸化，因而能抑制糖原合成酶的酶。后来认为GSK3β与tau蛋白激酶1(TPK1)一样，是一种在阿耳茨海默氏病和数种taupathies中也被发现过度磷酸化的表位上使tau蛋白磷酸化的酶。有趣的是，GSK3β的蛋白激酶B(AKT)磷酸化导致其激酶活性丧失，据此可推测：这种抑制可介导某些神经营养因子效应。此外，由β连环蛋白(β连环蛋白是一种参与细胞存活的蛋白质)的GSK3β引起的磷酸化通过遍在依赖性蛋白酶体通道可导致其降解。
所以，抑制GSK3β活性似乎可以产生神经营养活性。事实上，有证据显示，通过诱导诸如Bcl-2等存活因子和抑制诸如P53和Bax等细胞凋亡前因子的表达，锂(GSK3β的非竞争性抑制剂)能增强一些模型中的轴突生成(neuritogenesis)，并且也提高神经元存活能力。
最新研究表明，β淀粉状蛋白增加GSK3β的活性和tau蛋白磷酸化。另外，用氯化锂和GSK3β反义mRNA可阻断这种过度磷酸化以及β淀粉状蛋白的神经毒性效应。这些研究结果强烈提示，GSK3β可能是阿耳茨海默氏病中两种主要致病过程：异常APP(淀粉样前体蛋白)加工和tau蛋白过度磷酸化之间的连接物。
虽然tau过度磷酸化导致神经元细胞骨架不稳，但GSK3β的异常活性的致病结果最可能并不是由tau蛋白致病磷酸化引起，如上所述，因为这种激酶的过度活动可能通过凋亡因子与抗凋亡因子表达的调节影响存活能力。此外，还显示，β淀粉状蛋白诱导GSK3β活性增加可发生磷酸化，因而抑制丙酮酸脱氢酶，它是一种在能量产生和乙酰胆碱合成中起关键作用的酶。
综合而言，这些实验结果显示，GSK3β抑制剂可应用于治疗神经病理性疾病、阿耳茨海默氏病相关的认知力和注意力缺陷以及其他急性和慢性神经退化性疾病。以非限制方式来说，它们包括帕金森氏病、tauopathies(例如额颞痴呆症、皮层基底节变性、皮克病、进行性核上性麻痹)和包括血管性痴呆症在内的其他痴呆症；急性中风及其他创伤性损伤；脑血管意外(例如老年性黄斑变性)；脑和脊髓损伤；外周神经病变；视网膜病和青光眼。
另外，GSK3β还可应用于治疗其他疾病，例如：非胰岛素依赖型糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖症；燥狂抑郁症；精神分裂症；秃头症；癌症如乳癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病及某些病毒诱导的肿瘤。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一些用作药物活性成分的化合物，所述药物用于预防和/或治疗由GSK3β的异常活性引起的疾病，特别是神经退化性疾病。更具体地说，本发明的一个目的在于提供一些用作能预防和/或治疗神经退化性疾病如阿耳茨海默氏病的药物的活性成分的新化合物。
所以，本发明的发明人鉴定了对GSK3β具有抑制活性的化合物。结果是他们发现以下式(I)表示的化合物具有所希望的活性，可用作预防和/或治疗上述疾病的药物的活性成分。
所以，本发明提供以通式(I)表示的咪唑并[1，2-a]嘧啶酮衍生物或其盐、其溶剂化物或其水合物，
式中，
X表示键、亚乙烯基、亚乙炔基、由1或2个选自C1-6烷基、羟基和C1-4烷氧基的基团任意取代的亚甲基；
羰基、氧原子、硫原子、磺酰基、亚砜基或由C1-6烷基任意取代的氮原子；
R1表示由C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素原子任意取代的2、4或5-嘧啶环；
R2表示C1-6烷基、C1-2全卤化烷基、C1-3卤化烷基、苄基、苯环、萘环5，6，7，8-四氢化萘环、吡啶环、吲哚环、吡咯环、噻吩环、呋喃环或咪唑环、苄基以及由1至4个取代基任意取代的环，所述取代基选自C1-6烷基、苯环、卤素原子、C1-2全卤化烷基、C1-3卤化烷基、羟基、、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-6单烷基氨基或C2-10二烷基氨基；
n表示0至3。
本发明另一方面内容在于提供一种含有作为活性成分的物质的药物，作为活性成分的所述物质选自以通式(I)表示的嘧啶酮衍生物及其生理学上可接受的盐、其溶剂化物和水合物。本发明的优选实施例药物提供用来预防和/或治疗由GSK3β的异常活性引起的疾病的上述药物，以及用来预防和/或治疗神经退化性疾病和其他以下列出的疾病的上述药物：非胰岛素依赖型糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖症；燥狂抑郁症；精神分裂症；秃头症；癌症如乳癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病及某些病毒诱导的肿瘤。
本发明另一些优选实施例提供用来治疗神经退化性疾病及阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、tauopathies(例如额颞痴呆症、皮层基底节变性、皮克病、进行性核上性麻痹)和包括血管性痴呆症在内的其他痴呆症；急性脑中风及其他创伤性损伤；脑血管意外(例如老年性黄斑变性)；脑和脊髓损伤；外周神经病变；视网膜病和青光眼的上述药物，以及以含有作为活性成分的上述物质与一或多种药物添加剂的药物组合物形式存在的药物。
本发明还提供一种抑制GSK3β活性的抑制剂，所述抑制剂包含作为活性成分的物质，其选自以通式(I)表示的咪唑并[1，2-a]嘧啶酮衍生物及其盐、其溶剂化物和水合物。
本发明另一方面内容提供一种由GSK3β的异常活性引起的神经退化性疾病的预防和/或治疗方法，所述方法包括把预防或治疗有效量的物质给予患者的步骤，所述物质选自以通式(I)表示的咪唑并[1，2-a]嘧啶酮衍生物及其生理学上可接受的盐、其溶剂化物和水合物；本发明还提供选自以通式(I)表示的咪唑并[1，2-a]嘧啶酮衍生物及其生理学上可接受的盐、其溶剂化物和水合物的物质在制备上述药物中的应用。
本文所用的C1-6烷基表示带有1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、异已基等；
C1-4烷氧基表示带有1至4个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等；
卤素原子表示氟、氯、溴或碘原子；
C1-2全卤化烷基表示全部氢原子均由卤素原子取代的烷基，例如CF3或C2F5；
C1-3卤化烷基表示至少有1个氢原子未由卤素原子取代的烷基；
C1-6单烷基氨基表示由1个C1-6烷基取代的氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基和异戊基氨基；
C2-10二烷基氨基表示由2个C1-5烷基取代的氨基，例如二甲基氨基、乙甲基氨基、二乙基氨基、甲丙基氨基和二异丙基氨基；
亚甲基表示以通式：-CH2-表示的二价基团；
亚乙烯基表示以下式表示的二价基团：
Figure A0380793800081
或
Figure A0380793800082
亚乙炔基表示以下式表示的二价基团：
离去基团表示可轻易裂解或取代的基团，这样一个基团例如是甲苯磺酰基、甲磺酰基、溴化物等。
以上式(I)表示的化合物可形成盐。当存在酸性基团时，所述盐的例子包括碱金属盐和碱土金属盐如锂、钠、钾、镁和钙盐；氨盐和胺盐，如甲胺、二甲胺、三甲胺、二环己胺、三(羟甲基)氨基甲烷、N，N-二(羟乙基)哌嗪、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、乙醇胺、N-甲基葡糖胺和L-葡糖胺等盐；或者诸如赖氨酸、δ-羟基赖氨酸和精氨酸等碱性氨基酸盐。酸性化合物的碱加成盐用本技术领域的标准方法制备。
当存在碱性基团时，所述盐的例子包括诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸盐；诸如甲烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、富马酸、马来酸、苹果酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、苯乙烯酸、乳酸、乙醇酸、葡糖醛酸、抗坏血酸、烟酸和水杨酸等有机酸盐；或者诸如天冬氨酸和谷氨酸等酸性氨基酸盐。
碱性化合物的酸加成盐用本技术领域的标准方法制备，包括但不限于，将游离碱溶于含有合适酸的醇水溶液中，通过蒸发溶液或使游离碱与酸在有机溶剂中反应分离出盐，在此情况下，盐直接地或通过与第二种有机溶剂沉淀被分离出来，或者可浓缩溶液而得到盐。可用来制备酸加成盐的酸优选包括那些当与游离碱结合时能产生药学上可接受的盐，即产生在药物剂量的盐中所含阴离子对动物有机体相对无害的盐的酸，这样，游离碱的固有有益性质不会受阴离子副作用损害。虽然碱性化合物在医学上可接受的盐是优选的，但所有酸加成盐都在本发明的范围之内。
除了以上式(I)表示的咪唑并[1，2-a]嘧啶酮衍生物及其盐之外，它们的溶剂化物和水合物也在本发明范围之内。以上式(I)表示的咪唑并[1，2-a]嘧啶酮衍生物可带有一或多个不对称碳原子。至于这些不对称碳原子的立体化学，它们可各自为(R)或(S)构型，咪唑并[1，2-a]嘧啶酮衍生物可以立体异构体存在，如光学异构体，或非对映异构体。任何纯形式的立体异构体、立体异构体的任何混合物、外消旋物等都在本发明的范围之内。
本发明的优选化合物的例子见下表1。然而，本发明的范围不限于所列出的这些化合物。
以通式(I)表示的本发明优选化合物还包括以下化合物：
(1)式中R1表示可由C1-2烷基、C1-2烷氧基或卤素原子取代的4或5-嘧啶环，更好是4-嘧啶环的化合物；和/或
(2)X表示键、任意取代的亚甲基或羰基。
以通式(I)表示的本发明更优选化合物还包括以下化合物：
(1)式中R1表示未取代的4-嘧啶环的化合物；和/或
(2)式中R2表示苯环、萘环、或5，6，7，8-四氢化萘环；更好是苯环或萘环；任意取代的环的化合物；和/或
(3)式中X表示未取代的亚甲基或羰基的化合物。
以通式(I)表示的本发明特别优选化合物包括以下化合物：
1  1-(3-苯基-丙基)-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮
2  1-[3-(2-氟-苯基)-丙基]-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮
3  1-[2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙基]-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮
4   1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮
5   1-[2-(4-甲基-苯基)-乙基]-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮
6   1-(2-萘-1-基-乙基)-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮
7   1-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮
8   1-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮
9   1-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮
10  4-[2-(5-氧-7-(嘧啶-4-基)-5H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-基)-乙基]-苯甲腈
11  1-(2-羟基-2-苯基-乙基)-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮
12  1-(2-氧-2-苯基-乙基)-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮
13  1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮
14  1-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮
15  1-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮。
本发明的再一个目的还涉及以上式(I)表示的咪唑并[1，2-a]嘧啶酮化合物的制备方法。
这些化合物例如可用下述方法制备。
制备方法
以上式(I)表示的咪唑并[1，2-a]嘧啶酮化合物可按照方案1进行制备。
                             方案1
(上述方案中，R1、R2、X和n的定义与对通式(I)化合物所限定的定义相同)。
以上式(III)表示的7-(嘧啶基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮衍生物，式中R1如通式(1)的化合物所限定，在0-130℃的适当温度和大气压下可以在溶剂中与碱反应，例如，溶剂可以是N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、N，N-二甲基乙酰胺或氯仿，碱可以是氢化钠、碳酸钠或碳酸钾，然后，再加入通式(II)化合物，式(II)中R2、X和n如通式(1)的化合物所限定，L表示离去基团，优选为溴化物或甲磺酰基，得到上式(1)化合物。
通式(II)化合物可在市场上购买或按本领域技术人员公知的方法合成。式(III)化合物可按方案2的方法制备。
                            方案2
Figure A0380793800111
(上述方案中，R1的定义与上述定义相同)。
按照此方法，式中R表示烷基如甲基或乙基的通式(V)3-酮酯可以与以通式(IV)表示的2-氨基咪唑反应。反应可于25-140℃的适当温度和大气压下，在铵盐如乙酸铵存在下，在甲醇、乙醇等醇溶剂中进行，或者也可不采用溶剂。
通式(IV)的化合物可在市场上购买，通式(V)的化合物可以参照专利申请DE2705582描述的方法合成。
例如，使可由C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素原子任意取代的嘧啶基-4-羧酸与丙二酸单酯反应得到通式(V)化合物，式中R1表示可由C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素原子任意取代的嘧啶环。反应可用本领域技术人员公知的方法进行，例如于20-70℃在1，1’-羰基二-1H-咪唑等偶联剂存在下，在四氢呋喃等溶剂中进行。
在上述反应中，有时需要对官能团进行保护或去保护。合适的保护基团Pg是根据该官能团的类型来选择，可应用文献中记载的方法。例如，“有机合成的保护基”(Greene等人，第二版，John Wiley & Sons，Inc.，New York)给出了保护基团、保护及去保护方法的例子。
本发明的化合物对GSK3β具有抑制活性。因此，本发明的化合物可用作制备一种药物的活性成分，所述药物能够预防和/或治疗由GSK3β的异常活性引起的疾病，特别是神经退化性疾病，如阿耳茨海默氏病。此外，本发明的化合物还可用作制备另一种药物的活性成分，所述药物能够预防和/或治疗神经退化性疾病，例如帕金森氏病、tauopathies(例如额颞痴呆症、皮层基底节变性、皮克病、进行性核上性麻痹)和包括血管性痴呆症在内的其他痴呆症；急性脑中风及其他创伤性损伤；脑血管意外(例如老年性黄斑变性)；脑和脊髓损伤；外周神经病变；视网膜病和青光眼；以及其他疾病，例如非胰岛素依赖型糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖症；燥狂抑郁症；精神分裂症；秃头症；癌症如乳癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病及某些病毒诱导的肿瘤。
本发明还涉及一种治疗由GSK3β的异常活性引起的神经退化性疾病及上述疾病的方法，所述方法包括把有效量的式(I)化合物给予有需要的哺乳动物有机体。
可用作本发明药物的活性成分的物质选自以上式(I)表示的化合物及其药理学上可接受的盐、其溶剂化物和水合物。该物质本身可作为本发明的药物给予，然而，最好以药物组合物形式给药，所述药物组合物含有作为活性成分的上述物质与一或多种药物添加剂。可把上述两或多种物质结合在一起用作本发明的药物的活性成分。上述药物组合物可加入另一种药物的活性成分，以治疗上面提到的疾病。药物组合物的类型没有具体限制，组合物可以是口服或肠胃外给予的任何制剂。例如，药物组合物可制成口服型和肠胃外给予型，口服药物组合物，如颗粒剂、细粒剂、粉末、硬胶囊、软胶囊、糖浆、乳液、悬浮液、溶液等，或者肠胃外给予的药物组合物，如静脉、肌内或皮下注射剂、点滴注射、经皮制剂、跨粘膜制剂、滴鼻液、吸入剂、栓剂等。注射剂或点滴注射可按粉末制剂如冻干制剂的方法制备，使用前溶解在适当水性介质如生理盐水中即可使用。缓释制剂如那些带有聚合物涂层的缓释制剂可直接在脑内给予。
本领域技术人员可适当选择制备药物组合物所用的药物添加剂类型、药物添加剂相对于活性成分的含量比以及药物组合物的制备方法。无机或有机物质、或者固体或液体物质都可用作药物添加剂。所含药物添加剂的比例基于活性成分的重量一般为1％至90％(重量)。
制备固体药物组合物所用的赋形剂包括例如乳糖、蔗糖、淀粉、滑石、纤维素、糊精、高岭土、碳酸钙等。制备口服液体组合物可使用常规惰性稀释剂，如水或植物油。液体组合物除了含有惰性稀释剂之外，还可含有辅助剂，如润湿剂、悬浮助剂、甜味剂、芳香剂、着色剂和防腐剂。液体组合物可装在由可吸收物质如明胶制成的胶囊中。制备肠胃外给予的组合物例如注射剂、栓剂所用的溶剂或悬浮介质包括水、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、油酸乙酯、卵磷脂等。栓剂所用的基质材料包括例如可可脂、乳化可可脂、月桂脂质、witepsol。
本发明药物给予的剂量和频率没有具体限制，取决于预防和/或治疗目的、疾病类型、患者的体重和年龄、病情的严重程度等各种条件作出适当选择。一般来说，口服给予的成人日剂量可以是0.01至1,000毫克(活性成分重量)，剂量可每日一次或每日分多次，或者几日一次给予。当药物用来注射时，最好以日剂量0.001至100毫克(活性成分重量)连续或间断地给予成人。
具体实施方式
化学实施例
给合下列通用实施例对本发明作更具体的叙述，但本发明的范围不限于这些
实施例。
实施例1(表1的2号化合物)
1-[3-(2-氟-苯基)-丙基]-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮盐酸盐(1∶1)
1.1. 7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮
使由2.9克(15mmol)3-氧-3-(嘧啶-4-基)-丙酸乙酯(参照专利DE 2705582所述的方法制备)、2克(15mmol)2-氨基咪唑半硫酸盐和1.2克(15mmol)乙酸铵组成的混合物在140℃加热18小时。冷却后的混合物用30毫升乙腈处理，过滤，将沉淀物加入水中，回流温度下加热30分钟。
将得到的溶液冷却，过滤回收沉淀物。获得的粗产物在乙醇中重组晶，得到1.75克浅灰色纯产物。
熔点为345-346℃。
1.2. 1-[3-(2-氟-苯基)-丙基]-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮盐酸盐(1∶1)
0.433克(2.03mmol)7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮在4毫升无水N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液用365毫克(2.64mmol)碳酸钾处理，所得的混合物在70℃加热30分钟。加入530毫克(2.44mmol)3-(2-氟-苯基)丙基溴，该反应混合物在130℃加热1小时。
冷却后的溶液用水处理，以乙酸乙酯萃取。有机相干燥，蒸发，得到粗产物，其通过硅胶层析法纯化，洗脱液为100/0至95/5之比的二氯甲烷/甲醇。得到0.248克以游离碱形式存在的纯产物，将该产物转化为盐酸盐。
熔点为192-194℃。
实施例2(表1的3号化合物)
1-[2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙基]-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮2.1(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯
向14.34克(32.47mmol)乙酸铅(IV)在100毫升无水甲苯中的悬浮液加入5.2克(30.92mmol)1-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙酮和15.02毫升(123.13mmol)三氟化硼醚合物在9毫升甲醇中的混合物。该反应混合物室温搅拌多16小时。向冷却混合物加入水，所得溶液用甲苯萃取。萃取液以碳酸氢钠饱和溶液、氯化钠饱和溶液洗涤，并以硫酸钠干燥。蒸干溶剂，得到6克油状产物，其无需作进一步纯化即可用于下一步骤中。
2.2 2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙醇
在0℃下向1.72克(45.41mmol)氢化锂铝在120毫升四氢呋喃中的悬浮液逐滴加入6克(30.27mmol)(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯在120毫升四氢呋喃中的的溶液，所得混合物室温搅拌1小时。
反应混合物在0℃下用100毫升二乙醚稀释，再以过量硫酸钠饱和水溶液处理。另外再加入固体硫酸钠，有机相经过滤除去盐。蒸干溶剂，得到5.1克(99％)油状产物。
2.3甲烷磺酸2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙酯
在0℃向5.1克(29.97mmol)2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙醇在30毫升无水二氯甲烷中的溶液加入6.26毫升(44.95mmol)三乙胺和3.5毫升(44.95mmol)甲烷磺酰氯。
所得的混合物在0℃搅拌1小时。该混合物再用水和二氯甲烷稀释，以二氯甲烷萃取。有机层干燥，蒸发，得到7克(100％)甲烷磺酸2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙酯。
2.4 1-[2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙基]-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮
0.4克(1.88mmol)7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮在10毫升无水N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液用337毫克(2.44mmol)碳酸钾处理，所得的混合物在70℃加热30分钟。加入605毫克(2.44mmol)甲烷磺酸2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙酯，反应混合物在80℃加热16小时。
冷却后的溶液用水处理，乙酸乙酯萃取。有机相干燥，蒸发，得到粗产物。该粗产物通过硅胶层析法纯化，洗脱液为100/0至95/5之比的二氯甲烷/甲醇。得到0.12克以游离碱形式存在的纯产物。
熔点为196-198℃。
表1给出以上式(I)表示的本发明化合物的化学结构和物理数据。这些化合物按实施例的方法制备。
表中的R1是未取代的4-嘧啶环，Ph表示苯基，(S)表示碳原子的立体化学构型，R2结构中的“”表示与X连接的键。
表1
Figure A0380793800152
测试实施例：本发明的药物对GSK3β具有抑制活性
可采用两种不同方案。
第一种方案：在室温和GSK3β存在下使7.5μM磷酸化前的GS1肽和10μMATP(含300,000cpm 33P-ATP)在25mM pH7.5 Tris-HCl、0.6mM DTT、6mM氯化镁、0.6mM EGTA、0.05毫克/毫升BSA缓冲液中培育1小时(总反应体积：100微升)。
第二种方案：在室温和GSK3β存在下使4.1μM磷酸化前的GS1肽和42μMATP(含260,000cpm 33P-ATP)在80mM pH6.5 Mes-NaOH、1mM乙酸镁、0.5mMEGTA、5mM 2-胇基乙醇、0.02％Tween 20、10％甘油缓冲液中培育2小时。将抑制剂溶解在DMSO中(反应培养液中溶剂的终浓度为1％)。
由25克多磷酸(85％ P2O5)、126毫升85％磷酸和水配成500毫升溶液(使用前稀释至1∶100)，取100微升这种溶液终止反应。将等分反应混合物转移到WhatmanP81阳离子交换过滤器中，用上述溶液洗涤。通过液体闪烁光谱法测定所带有的33P放射性。
磷酸化前的GS1肽具有以下序列：
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH。
本发明化合物对GSK3β的抑制活性以IC50表示，作为举例说明，表1所列化合物的IC50在20纳摩尔至1微摩尔浓度之间。
例如，表1的6号化合物的IC50是21nM。
配制实施例
(1)片剂
以一般方法混合下列成分，并用常规装置进行压片。
实施例1的化合物            30毫克
结晶纤维素                 60毫克
玉米淀粉                   100毫克
乳糖                       200毫克
硬脂酸镁                   4毫克
(2)软胶囊
以一般方法混合下列成分，并装入软胶囊中。
实施例1的化合物            30毫克
橄榄油                     300毫克
卵磷脂                     20毫克
(3)肠胃外制剂
以一般方法混合下列成分，制成1毫升安瓿注射剂。
实施例1的化合物            3毫克
氯化钠                     4毫克
注射蒸馏水                 1毫升
工业实用性
本发明的化合物对GSK3β具有抑制活性，可用作预防和/或治疗由GSK3β的异常活性引起的疾病，特别是神经退化性疾病的药物的活性成分。

Claims (12)

1.以通式(I)表示的咪唑并[1，2-a]嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物：
Figure A038079380002C1
式中，
X表示键、亚乙烯基、亚乙炔基、由1或2个选自C1-6烷基、羟基和C1-4烷氧基的基团任意取代的亚甲基；
羰基、氧原子、硫原子、磺酰基、亚砜基或由C1-6烷基任意取代的氮原子；
R1表示由C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素原子任意取代的2、4或5-嘧啶基；
R2表示C1-6烷基、C1-2全卤化烷基、C1-3卤化烷基、苄基、苯环、萘环5，6，7，8-四氢化萘环、吡啶环、吲哚环、吡咯环、噻吩环、呋喃环或咪唑环、苄基以及由1至4个取代基任意取代的环，所述取代基选自C1-6烷基、苯环、卤素原子、C1-2全卤化烷基、C1-3卤化烷基、羟基、、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-6单烷基氨基或C2-10二烷基氨基；以及
n表示0至3。
2.如权利要求1所述的咪唑并[1，2-a]嘧啶酮衍生物或其盐，或其溶剂化物或其水合物，其特征在于：R1表示未取代的4-嘧啶环。
3.如权利要求1或2所述的咪唑并[1，2-a]嘧啶酮衍生物或其盐，或其溶剂化物或其水合物，其特征在于：R2表示苯环、萘环、或5，6，7，8-四氢化萘环、任意取代的环。
4.一种咪唑并[1，2-a]嘧啶酮衍生物或其盐，或其溶剂化物或其水合物，其特征在于：所述衍生物选自以下组内：
·  1-(3-苯基-丙基)-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮；
·  1-[3-(2-氟-苯基)-丙基]-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮；
·  1-[2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙基]-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮；
·  1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮；
·  1-[2-(4-甲基-苯基)-乙基]-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮；
·  1-(2-萘-1-基-乙基)-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮；
·  1-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮；
·  1-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮；
·  1-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮；
·  4-[2-[5-氧-7-(嘧啶-4-基)-5H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-基]-乙基]-苯甲腈
·  1-(2-羟基-2-苯基-乙基)-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮；
·  1-(2-氧-2-苯基-乙基)-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮；
·  1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮；
·  1-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮；或者
·  1-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮。
5.以通式(III)表示的7-(嘧啶基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮衍生物，
式中，
R1表示由C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素原子任意取代的2、4或5-嘧啶基。
6.一种药物，其特征在于：所述药物含有作为活性成分的物质，所述物质选自如权利要求1至4所述的以通式(I)表示的咪唑并[1，2-a]嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物。
7.一种GSK3β抑制剂，其特征在于：所述抑制剂选自如权利要求1至4所述的以通式(I)表示的咪唑并[1，2-a]嘧啶酮衍生物或其盐、其溶剂化物或其水合物。
8.如权利要求1至4所述的化合物在制备预防和/或治疗由GSK3β的异常活性引起的疾病的药物中的应用。
9.如权利要求1至4所述的化合物在制备预防和/或治疗神经退化性疾病的药物中的应用。
10.如权利要求9所述的化合物应用，其特征在于：所述神经退化性疾病选自由阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、tauopathies、血管性痴呆症；急性脑中风、创伤性损伤；脑血管意外、脑髓损伤、脊髓损伤；外周神经病变；视网膜病或青光眼组成的组。
11.如权利要求1至4所述的化合物在制备预防和/或治疗非胰岛素依赖型糖尿病、肥胖症、燥狂抑郁症、精神分裂症、秃头症或癌症的药物中的应用。
12.如权利要求11所述的应用，其特征在于：所述癌症是乳癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病及病毒诱导的肿瘤。
CNB038079380A 2002-02-28 2003-02-26 1-[烷基],1-[(杂芳基)烷基]及1-[(芳基)烷基]-7-(嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮衍生物 Expired - Fee Related CN100441581C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02290487.4 2002-02-28
EP02290487A EP1340759A1 (en) 2002-02-28 2002-02-28 1-[alkyl], 1-[(heteroaryl)alkyl] and 1-[(aryl)alkyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1646533A true CN1646533A (zh) 2005-07-27
CN100441581C CN100441581C (zh) 2008-12-10

Family

ID=27675771

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB038079380A Expired - Fee Related CN100441581C (zh) 2002-02-28 2003-02-26 1-[烷基],1-[(杂芳基)烷基]及1-[(芳基)烷基]-7-(嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮衍生物

Country Status (23)

Country Link
US (2) US7429663B2 (zh)
EP (2) EP1340759A1 (zh)
JP (1) JP4484524B2 (zh)
KR (1) KR100935262B1 (zh)
CN (1) CN100441581C (zh)
AR (1) AR038620A1 (zh)
AT (1) ATE309246T1 (zh)
AU (1) AU2003214127C1 (zh)
BR (1) BR0308106A (zh)
CA (1) CA2474875C (zh)
DE (1) DE60302220T2 (zh)
DK (1) DK1480981T3 (zh)
EA (1) EA007459B1 (zh)
ES (1) ES2250876T3 (zh)
IL (1) IL163288A (zh)
MX (1) MXPA04008365A (zh)
NO (1) NO329756B1 (zh)
NZ (1) NZ534467A (zh)
PL (1) PL372664A1 (zh)
SI (1) SI1480981T1 (zh)
TW (1) TWI305534B (zh)
WO (1) WO2003072580A1 (zh)
ZA (1) ZA200406154B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112574219A (zh) * 2021-01-31 2021-03-30 湖北大学 一种苯并咪唑并嘧啶酮衍生物的合成方法
CN115448921A (zh) * 2021-06-08 2022-12-09 四川大学 一类咪唑烷并嘧啶酮化合物及在治疗HsClpP介导的疾病中的用途

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005035532A1 (en) * 2003-10-10 2005-04-21 Pfizer Products Inc. Substituted 2h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as gsk-3 inhibitors
US7678363B2 (en) 2005-08-26 2010-03-16 Braincells Inc Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2021000A2 (en) 2006-05-09 2009-02-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
AU2009260526A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted indoles
EP2138494A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Sanofi-Aventis Substituted alkyl pyrimidin-4-one derivatives
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
SG10201403138WA (en) * 2009-07-02 2014-08-28 Sanofi Sa Novel 2,3-dihydro-1h-imidazo(1,2-a)pyrimidin-5-one derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof
MX2020010847A (es) * 2014-05-13 2021-07-16 Hoffmann La Roche Compuestos heterocíclicos deuterados y su uso como agentes formadores de imágenes.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0184384B1 (en) * 1984-12-06 1989-08-02 Pfizer Inc. Substituted dihydroquinolone carboxylic acids, anti-bacterial compositions containing them
NZ335997A (en) * 1996-12-05 2001-08-31 Amgen Inc Substituted pyrimidine compounds for treating TNF and interleukin diseases
AR023052A1 (es) * 1998-09-25 2002-09-04 Mitsuharu Yoshimura Milton Derivados de pirimidona
EP1184384A1 (en) * 2000-09-01 2002-03-06 Sanofi-Synthelabo 1-(Alkyl), 1-((heteroaryl)alkyl) and 1-((aryl)alkyl)-7-pyridin-4-ylimidazo(1,2a)pyrimidin-5(1H)-one derivatives
EP1295884A1 (en) * 2001-09-21 2003-03-26 Sanofi-Synthelabo 2-pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]Pyrimidin-4-one and 7-Pyrimidinyl-2,3-Dihydroimidazo[1,2-a]Pyrimidin-5(1H)one derivatives

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112574219A (zh) * 2021-01-31 2021-03-30 湖北大学 一种苯并咪唑并嘧啶酮衍生物的合成方法
CN115448921A (zh) * 2021-06-08 2022-12-09 四川大学 一类咪唑烷并嘧啶酮化合物及在治疗HsClpP介导的疾病中的用途
CN115448921B (zh) * 2021-06-08 2023-08-01 四川大学 一类咪唑烷并嘧啶酮化合物及在治疗HsClpP介导的疾病中的用途

Also Published As

Publication number Publication date
JP4484524B2 (ja) 2010-06-16
US7429663B2 (en) 2008-09-30
IL163288A (en) 2009-12-24
AU2003214127C1 (en) 2009-02-05
US20050119280A1 (en) 2005-06-02
ATE309246T1 (de) 2005-11-15
BR0308106A (pt) 2005-01-04
NO20043567L (no) 2004-11-26
NZ534467A (en) 2006-07-28
EA200400937A1 (ru) 2005-02-24
EP1480981A1 (en) 2004-12-01
ZA200406154B (en) 2005-08-02
DK1480981T3 (da) 2006-03-20
TW200418859A (en) 2004-10-01
SI1480981T1 (sl) 2006-04-30
TWI305534B (en) 2009-01-21
AR038620A1 (es) 2005-01-19
AU2003214127B2 (en) 2008-07-03
CA2474875C (en) 2011-04-12
KR20040087328A (ko) 2004-10-13
US20080318980A1 (en) 2008-12-25
ES2250876T3 (es) 2006-04-16
KR100935262B1 (ko) 2010-01-06
EP1340759A1 (en) 2003-09-03
EA007459B1 (ru) 2006-10-27
MXPA04008365A (es) 2005-07-26
DE60302220T2 (de) 2006-07-27
CA2474875A1 (en) 2003-09-04
WO2003072580A1 (en) 2003-09-04
NO329756B1 (no) 2010-12-13
EP1480981B1 (en) 2005-11-09
PL372664A1 (en) 2005-07-25
JP2005519087A (ja) 2005-06-30
AU2003214127A1 (en) 2003-09-09
DE60302220D1 (de) 2005-12-15
CN100441581C (zh) 2008-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5581318B2 (ja) 神経変性疾患治療用のｇｓｋ３−ベータ阻害剤としての４−（ピリジン−４−イル）−１ｈ−（１，３，５）トリアジン−２−オン誘導体
CN101563328B (zh) 取代的杂芳基吡啶并嘧啶酮衍生物
CN100398541C (zh) 嘧啶酮衍生物和3-酮酯
CN1914208B (zh) 取代的8′-嘧啶基-二氢螺-[环烷基胺]-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-6-酮衍生物
CN1419552A (zh) 2－氨基－3－烷基嘧啶酮衍生物作为GSK3β抑制剂
JP5501355B2 (ja) 置換アルキルピリミジン−４−オン誘導体
CN1646533A (zh) 1－[烷基],1－[(杂芳基)烷基]及1－[(芳基)烷基]－7－(嘧啶－4－基)－咪唑并[1,2－a]嘧啶－5(1H)－酮衍生物
CN100358897C (zh) 8-取代的-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物
CN100463908C (zh) 取代的8’-吡啶基-二氢螺-[环烷基]-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-6-酮和8’-嘧啶基-二氢螺-[环烷基]-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-6-酮衍生物
CN1315832C (zh) 杂芳基取代的2－吡啶基和2－嘧啶基－6,7,8,9－四氢嘧啶并[1,2－a]嘧啶－4－酮衍生物
EP4241772A2 (en) Process for the preparation of compounds useful for treating spinal muscular atrophy
CN101679306B (zh) 治疗神经变性疾病的杂芳基酰胺取代的嘧啶酮衍生物
CN100391959C (zh) 嘧啶-5-(1h)-酮衍生物
EP3374362A1 (en) Compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis
CN101679364A (zh) 杂芳基酰胺嘧啶酮化合物
EP1937252B1 (en) Compositions for stimulating neurogenesis and inhibiting neuronal degeneration
KR20100117582A (ko) 치환된 아릴아미드 옥사제피노피리미돈 유도체
ZA200605781B (en) 6-amino-5-cyano-pyrimidine-4-ones used for improving perception, power of concentration, learning efficiency, and/or memory power
CN1449398A (zh) 2－吡啶基－6,7,8,9－四氢嘧啶并[1,2－a]嘧啶－4－酮和7－吡啶基－2,3－二氢咪唑并[1,2－a]嘧啶－5(1H)酮衍生物
CN1784407A (zh) 取代的8－全氟烷基－6,7,8,9－四氢嘧啶并[1,2－a]嘧啶－4－酮衍生物
CN101535314A (zh) 被取代的8-哌啶基-2-吡啶基-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-6-酮和8-哌啶基-2-嘧啶基-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-6-酮衍生物
CN1312812A (zh) 蕈毒碱性激动剂与拮抗剂
CN1259131A (zh) 化合物
JP5501354B2 (ja) 神経変性疾患に対する置換三環式誘導体
CN1247584C (zh) 1－[烷基]、1－[(杂芳基)烷基]和1－[(芳基)烷基]－7－吡啶基－咪唑并[1,2－a]嘧啶－5(1H)－酮衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20081210

Termination date: 20130226