EA007459B1 - Производные 1-[алкил]-, 1-[(гетероарил)алкил]- и 1-[(арил)алкил]-7-(пиримидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-5(1h)-она - Google Patents

Производные 1-[алкил]-, 1-[(гетероарил)алкил]- и 1-[(арил)алкил]-7-(пиримидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-5(1h)-она Download PDF

Info

Publication number
EA007459B1
EA007459B1 EA200400937A EA200400937A EA007459B1 EA 007459 B1 EA007459 B1 EA 007459B1 EA 200400937 A EA200400937 A EA 200400937A EA 200400937 A EA200400937 A EA 200400937A EA 007459 B1 EA007459 B1 EA 007459B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrimidin
group
imidazo
ring
ethyl
Prior art date
Application number
EA200400937A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400937A1 (ru
Inventor
Алистер Локхид
Мурад Саади
Филипп Йеш
Original Assignee
Санофи-Авентис
Мицубиси Фарма Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис, Мицубиси Фарма Корпорейшн filed Critical Санофи-Авентис
Publication of EA200400937A1 publication Critical patent/EA200400937A1/ru
Publication of EA007459B1 publication Critical patent/EA007459B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к производному имидазо[1,2-а]пиримидона, представленному формулой (I), или его соли, где X представляет собой связь, этениленовую группу, этиниленовую группу, метиленовую группу, возможно замещенную; карбонильную группу, атом кислорода, атом серы, сульфонильную группу, сульфоксидную группу или атом азота, возможно замещенный; R1 представляет собой 2-, 4- или 5-пиримидинил, возможно замещенный; R2 представляет собой Салкильную группу, Cпергалогенированную алкильную группу, Cгалогенированную алкильную группу, бензильную группу, бензольное кольцо, нафталиновое кольцо, 5,6,7,8-тетрагидронафталиновое кольцо, пиридиновое кольцо, индольное кольцо, пиррольное кольцо, тиофеновое кольцо, фурановое кольцо или имидазольное кольцо, причем бензильная группа и кольца возможно замещены; и n равен от 0 до 3. Данное изобретение также относится к лекарству, содержащему указанное производное или его соль в качестве активного ингредиента, которое используют для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративного заболевания, вызванного аномальной активностью гликоген-синтазы-киназы 3β (GSK3β), такого как болезнь Альцгеймера.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые полезны в качестве активного ингредиента лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний, вызванных аномальной активностью Ο8Κ3β.
Предшествующий уровень техники
Гликоген-синтаза-киназа 3β (д1усодеп 5уп111а5С кшаке 3β, Ο8Κ3β) представляет собой контролируемую пролином серин-треонинкиназу, которая играет важную роль в контроле метаболизма, дифференцировки и жизнеспособности. Изначально ее идентифицировали как фермент, способный фосфорилировать и, следовательно, ингибировать гликоген-синтазу. Позже ее идентифицировали как Ο8Κ3β, которая идентична киназе тау-белка 1 (1аи рто1еш кшаке 1, ТРК1), представляющему собой фермент, который фосфорилирует тау-белок в эпитопах, которые, как также было обнаружено, гиперфосфорилируются при болезни Альцгеймера и при отдельных таупатиях.
Интересно, что фосфорилирование Ο8Κ3β протеинкиназой В (АКТ) приводит в результате к потере ее киназной активности, и было выдвинуто предположение, что такое ингибирование может опосредовать некоторые действия нейротрофических факторов. Кроме того, фосфорилирование β-катенина Ο8Κ3β, представляющего собой белок, вовлеченный в выживание клетки, приводит в результате к его разрушению посредством протеосомного пути, зависимого от убиквитинилирования.
Таким образом, по-видимому это ингибирование активности Ο8Κ3β может приводить в результате к нейротрофической активности. Действительно, существует доказательство того, что литий, представляющий собой неконкурентный ингибитор Ο8Κ3β, усиливает нейритогенез в некоторых моделях и также увеличивает выживание нейронов путем индукции факторов выживания, таких как Вс1-2, и ингибирования экспрессии проапоптотических факторов, таких как Р53 и Вах.
Недавние исследования продемонстрировали, что β-амилоид усиливает активность Ο8Κ3β и фосфорилирование тау-белка. Кроме того, такое гиперфосфорилирование, а также нейротоксические действия β-амилоида блокируются хлоридом лития и антисмысловой мРНК Ο8Κ3β. Эти наблюдения четко свидетельствуют о том, что Ο8Κ3β может представлять собой связующее звено между двумя основными патологическими процессами при болезни Альцгеймера: аномальным процессингом белка предшественника амилоидного пептида (АРР) и гиперфосфорилированием тау-белка.
Хотя гиперфосфорилирование тау-белка приводит в результате к дестабилизации нейронального цитоскелета, патологические последствия аномальной активности Ο8Κ3β, наиболее вероятно, являются не только следствием патологического фосфорилирования тау-белка, поскольку, как упомянуто выше, избыточная активность этой киназы может оказывать влияние на выживание посредством модулирования экспрессии апоптотических и антиапоптотических факторов. Кроме того, было показано, что индуцируемое β-амилоидом увеличение активности Ο8Κ3β приводит в результате к фосфорилированию и, следовательно, ингибированию пируватдегидрогеназы, представляющей собой основной фермент в производстве энергии и синтезе ацетилхолина.
В целом, эти экспериментальные наблюдения указывают на то, что Ο8Κ3β может найти применение при лечении нейропатологических последствий и нарушений познавательной способности и дефиците внимания, ассоциированных с болезнью Альцгеймера, а также другими острыми и хроническими нейродегенеративными заболеваниями. Последние включают в себя болезнь Паркинсона, тауопатии (например лобно-височная деменция, кортикобазальная дегенерация, болезнь Пика, прогрессирующий супрануклеарный паралич) и другую деменцию, включая сосудистую деменцию; острый паралич и другие травматические повреждения; цереброваскулярные случаи (например, возрастная дегенерация желтого пятна); травму головного мозга и позвоночника; периферические нейропатии; ретинопатии и глаукому.
В дополнение, Ο8Κ3β может найти применение при лечении других заболеваний, таких как инсулиннезависимый диабет (такой как диабет II типа) и ожирение; маниакально-депрессивный психоз; шизофрения; алопеция; злокачественные новообразования, такие как рак груди, немелкоклеточная карцинома легких, рак щитовидной железы, Т- или В-клеточная лейкемия и некоторые опухоли, вызванные вирусами.
Описание изобретения
Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить соединения, полезные в качестве активного ингредиента лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, вызванного аномальной активностью Ο8Κ3β, в частности нейродегенеративных заболеваний. Более конкретно, задача заключается в том, чтобы предложить новые соединения, полезные в качестве активного ингредиента лекарства, которые дают возможность для профилактики и/или лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.
Таким образом, авторы настоящего изобретения идентифицировали соединения, обладающие ингибирующей Ο8Κ3β активностью. Как результат, авторы обнаружили, что соединения, представленные следующей формулой (I), обладают желаемой активностью и полезны в качестве активного ингредиента лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения вышеупомянутых заболеваний.
- 1 007459
Таким образом, в настоящем изобретении предложены производные имидазо [1,2-а]пиримидона, представленные формулой (I), или их соли, их сольваты или их гидраты
где X представляет собой связь, этениленовую группу, этиниленовую группу, метиленовую группу, возможно замещенную одной или двумя группами, выбранными из С1-6алкильной группы, гидроксильной группы и С1-4алкоксильной группы;
карбонильную группу, атом кислорода, атом серы, сульфонильную группу, сульфоксидную группу или атом азота, возможно замещенный С1-6алкильной группой;
К1 представляет собой 2-, 4- или 5-пиримидиновое кольцо, возможно замещенное С1-4алкильной группой, С1-4алкоксильной группой или атомом галогена;
К2 представляет собой С1-6алкильную группу, С1-2пергалогенированную алкильную группу, С1-3галогенированную алкильную группу, бензильную группу, бензольное кольцо, нафталиновое кольцо, 5,6,7,8тетрагидронафталиновое кольцо, пиридиновое кольцо, индольное кольцо, пиррольное кольцо, тиофеновое кольцо, фурановое кольцо или имидазольное кольцо, причем бензильная группа и кольца возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 4, выбранными из С1-6алкильной группы, бензольного кольца, атома галогена, С1-2пергалогенированной алкильной группы, С1-3галогенированной алкильной группы, гидроксильной группы, С1-4алкоксильной группы, нитро, циано, амино, С1-6моноалкиламиногруппы или С2-10диалкиламиногруппы и п равен от 0 до 3.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, предложено лекарство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из производных пиримидона, представленных формулой (I), и их физиологически приемлемых солей, и их сольватов и их гидратов. В качестве предпочтительных воплощений лекарства предложено вышеупомянутое лекарство, которое применяют для профилактического и/или терапевтического лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью Θ8Κ3β, и вышеупомянутое лекарство, которое применяют для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний и, кроме того, других заболеваний, таких как: инсулиннезависимый диабет (такой как диабет II типа) и ожирение; маниакальнодепрессивный психоз; шизофрения; алопеция; злокачественные новообразования, такие как рак груди, немелкоклеточная карцинома легких, рак щитовидной железы, Т- или В-клеточная лейкемия и некоторые опухоли, вызванные вирусами.
В качестве других предпочтительных воплощений настоящего изобретения, предложено вышеупомянутое лекарство, где заболевания представляют собой нейродегенеративные заболевания и выбраны из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, тауопатий (например лобно-височной деменции, кортикобазальной дегенерации, болезни Пика, прогрессирующего супрануклеарного паралича) и другой деменции, включая васкулярную деменцию; острого паралича и других травматических повреждений; цереброваскулярных случаев (например, возрастной дегенерации желтого пятна); травмы головного мозга и позвоночника; периферических нейропатий; ретинопатии и глаукомы, и вышеупомянутое лекарство в форме фармацевтической композиции, содержащей вышеуказанное вещество в качестве активного ингредиента вместе с одним или более чем одним фармацевтическим вспомогательным веществом.
В настоящем изобретении, кроме того, предложен ингибитор активности Θ8Κ3β, включающий в себя в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из производных имидазо[1,2-а]пиримидона формулы (I), и его солей, и их сольватов, и их гидратов.
В соответствии с дополнительными аспектами настоящего изобретения, предложен способ профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний, вызванных аномальной активностью Θ8Κ3β, при котором осуществляют стадию введения пациенту профилактически и/или терапевтически эффективного количества вещества, выбранного из группы, состоящей из производных имидазо[1,2-а]пиримидона формулы (I), и их физиологически приемлемых солей, и их сольватов, и их гидратов; и применение вещества, выбранного из группы, состоящей из производных имидазо[1,2-а]пиримидона формулы (I), и их физиологически приемлемых солей, и их сольватов, и их гидратов, для приготовления вышеупомянутого лекарства.
Как они использованы здесь, С1-6алкильная группа, представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, например метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопен- 2 007459 тильную группу, 1,1-диметилпропильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу и тому подобное;
С1-4алкоксильная группа представляет собой алкоксильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, например, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу и тому подобное;
атом галогена представляет собой атом фтора, хлора, брома или йода;
С1-2пергалогенированная алкильная группа представляет собой алкильную группу, где все атомы водорода замещены атомом галогена, например, СГ3 или С2Г5;
С|-3галогенированная алкильная группа представляет собой алкильную группу, где по меньшей мере один атом водорода не замещен атомом галогена;
С1-6моноалкиламиногруппа представляет собой аминогруппу, замещенную одной С1-6алкильной группой, например, метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, бутиламиногруппу, изобутиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, пентиламиногруппу и изопентиламиногруппу;
С2-10диалкиламиногруппа представляет собой аминогруппу, замещенную двумя С1-5 алкильными группами, например диметиламиногруппу, этилметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, метилпропиламиногруппу и диизопропиламиногруппу;
метиленовая группа представляет собой двухвалентную группу формулы -СН2-;
этениленовая группа представляет собой двухвалентную группу формулы
этиниленовая группа представляет собой двухвалентную группу формулы
уходящая группа представляет собой группу, которая может быть легко отщеплена и замещена, такая группа может представлять собой, например, тозилокси, мезилокси, бромид и тому подобное.
Соединения, представленные вышеупомянутой формулой (I), могут образовывать соль. Примеры соли включают в себя, когда существует кислотная группа, соли щелочных металлов и щелочноземельных металлов, таких как литий, натрий, калий, магний и кальций; соли аммония и аминов, таких как метиламин, диметиламин, триметиламин, дициклогексиламин, трис(гидроксиметил)аминометан, ^№бис(гидроксиэтил)пиперазин, 2-амино-2-метил-1-пропанол, этаноламин, Ν-метилглюкамин и Ьглюкамин; или соли основных аминокислот, таких как лизин, 6-гидроксилизин и аргинин. Соли присоединения основания кислотных соединений получают с использованием стандартных способов, хорошо известных из уровня техники.
Когда присутствует основная группа, примеры включают в себя соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота; соли с органическими кислотами, такими как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, миндальная кислота, коричная кислота, молочная кислота, гликолевая кислота, глюкуроновая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота и салициловая кислота; или соли с кислыми аминокислотами, такими как аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота.
Соли присоединения кислоты основных соединений получают с использованием стандартных способов, хорошо известных из области техники, но не ограничены ими, при которых растворяют свободное основание в водном спиртовом растворе, содержащем соответствующую кислоту, и выделяют соль путем упаривания раствора или путем осуществления взаимодействия свободного основания и кислоты в органическом растворителе, при этом соль выделяют непосредственно, либо ее осаждают вторым органическим растворителем, либо она может быть получена путем концентрирования раствора. Кислоты, которые могут быть использованы для получения солей присоединения кислоты, включают в себя, предпочтительно, те кислоты, которые при объединении со свободным, основанием дают фармацевтически приемлемые соли, то есть соли, анионы которых относительно безвредны для организма животного в фармацевтических дозах солей, так что полезные свойства, присущие свободному основанию, не нарушаются побочными действиями, которые могут быть приписаны анионам. Хотя предпочтительными являются приемлемые для медицины соли основных соединений, все соли присоединения кислоты входят в объем настоящего изобретения.
В дополнение к производным имидазо[1,2-а]пиримидона, представленным вышеупомянутой формулой (I), и их солям, в объем настоящего изобретения также входят их сольваты и гидраты. Производные имидазо[1,2-а]пиримидона, представленные вышеупомянутой формулой (I), могут иметь один или
- 3 007459 более чем один асимметрический атом углерода. Относительно стереохимии таких асимметрических атомов углерода, она может независимо представлять собой или (К)-, или (8)-конфигурацию, и производное имидазо[1,2-а]пиримидона может существовать в виде стереоизомеров, таких как оптические изомеры или диастереоизомеры. Любые стереоизомеры в чистой форме, любые смеси стереоизомеров, рацематы и тому подобное находятся в объеме настоящего изобретения.
Примеры предпочтительных соединений по настоящему изобретению представлены в табл. 1, приведенной ниже. Тем не менее, объем настоящего изобретения не ограничивается этими соединениями.
Предпочтительные соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (I), также включают в себя:
(1) соединения, где К1 представляет собой 4- или 5-пиримидиновое кольцо и, более предпочтительно 4-пиримидиновое кольцо, которое может быть замещено С1-2алкильной группой, С1-2алко-ксильной группой или атомом галогена; и/или (2) X представляет собой связь, метиленовую группу, возможно замещенную карбонильной группой.
Более предпочтительные соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (I), также включают в себя:
(1) соединения, где К1 представляет собой незамещенное 4-пиримидиновое кольцо; и/или (2) соединения, где К2 представляет собой бензольное кольцо, нафталиновое кольцо или 5,6,7,8тетрагидронафталиновое кольцо; более предпочтительно, бензольное кольцо или нафталиновое кольцо; причем кольца возможно замещены; и/или (3) соединения, где X представляет собой незамещенную метиленовую группу или карбонильную группу.
Особенно предпочтительные соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (I), включают в себя:
1. 1 -(3-фенилпропил)-7-(пиримидин-4-ил)-1 Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-он;
2. 1-[3-(2-фторфенил)пропил]-7-(пиримидин-4-ил)-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-он;
3. 1-[2-(4-фтор-2-метоксифенил)этил]-7-(пиримидин-4-ил)-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-он;
4. 1-[2-(4-метоксифенил)этил]-7-(пиримидин-4-ил)-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-он;
5. 1-[2-(4-метилфенил)этил]-7-(пиримидин-4-ил)-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-он;
6. 1 -(2-нафталин-1-ил-этил)-7-(пиримидин-4-ил)- 1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-он;
7. 1-[2-(3-фторфенил)этил]-7-(пиримидин-4-ил)-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-он;
8. 1-[2-(3-хлорфенил)этил]-7-(пиримидин-4-ил)-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-он;
9. 1-[2-(2-метоксифенил)этил]-7-(пиримидин-4-ил)-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-он;
10. 4-[2-(5-оксо-7-(пиримидин-4-ил)-5Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-1-ил)этил]бензонитрил;
11. 1-(2-гидрокси-2-фенилэтил]-7-(пиримидин-4-ил)-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-он;
12. 1-(2-оксо-2-фенилэтил)-7-(пиримидин-4-ил)-1 Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-он;
13. 1-[2-(4-фторфенил)этил]-7-(пиримидин-4-ил)-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-он;
14. 1-[2-(4-этоксифенил)этил]-7-(пиримидин-4-ил)-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-он;
15. 1-[2-(2,5-диметоксифенил)этил]-7-(пиримидин-4-ил)-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-он.
В качестве еще одного объекта, настоящее изобретение также относится к способам получения имидазо[1,2-а]пиримидоновых соединений, представленных вышеупомянутой формулой (I).
Эти соединения могут быть получены, например, в соответствии со способами, изложенными ниже.
Способ получения
Имидазо[1,2-а]пиримидоновые соединения, представленные вышеупомянутой формулой (I), могут быть получены в соответствии со схемой 1.
(В вышеприведенной схеме определение К1, К2, X и η является таким же, как уже описано для соединения формулы (I)).
7-(Пиримидинил)имидазо[1,2-а]пиримидин-5(1Н)-оновому производному, представленному вышеприведенной формулой (III), где К1 является таким, как определено для соединения формулы (I), дают возможность вступать в реакцию с основанием, таким как гидрид натрия, карбонат натрия или карбонат калия в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, Ν-метилпирролидин, Ν,Ν-диметилацетамид или хлороформ, при подходящей температуре, изменяющейся в диапазоне от 0 до 130°С, в обычной атмосфере, затем с соединением формулы (II), где К2, X и η являются такими, как определено для соединения
- 4 007459 формулы (I), и Б представляет собой уходящую группу, предпочтительно группу бромид или мезилокси, для получения соединения вышеупомянутой формулы (I).
Соединение формулы (II) имеется в продаже или может быть синтезировано в соответствии со способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Соединение формулы (III) может быть получено в соответствии со способом, охарактеризованным на схеме 2.
(На приведенной выше схеме определение К1 является таким же, как уже было описано).
В соответствии с этим способом, 3-кетоэфиру формулы (V), где К представляет собой алкильную группу, такую как, например, метильная или этильная группа, дают возможность вступать в реакцию с 2аминоимидазолом формулы (IV). Данное взаимодействие может быть осуществлено в присутствии соли аммония, такой как ацетат аммония, в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол и тому подобное, или без него, при подходящей температуре, изменяющейся в диапазоне 25-140°С, в обычной атмосфере.
Соединение формулы (IV) имеется в продаже, соединение формулы (V) может быть синтезировано по аналогии со способом, описанном в патенте ΌΕ2705582.
Например, соединения формулы (V), где К1 представляет собой пиримидиновое кольцо, возможно замещенное С1-4алкильной группой, С1-4алкоксильной группой или атомом галогена, могут быть получены путем осуществления взаимодействия пиримидинил-4-карбоновой кислоты, возможно замещенной С1-4алкильной группой, С1-4алкоксильной группой или атомом галогена, с моноэфиром малоновой кислоты. Это взаимодействие может быть осуществлено с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области техники, таких как, например, в присутствии агента сочетания, такого как 1,1'-карбонилбис-1Н-имидазол, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре, изменяющейся в диапазоне от 20 до 70°С.
В приведенных выше реакциях иногда может быть необходимо введение защиты или удаление защиты с функциональной группы. Подходящая защитная группа Рд может быть выбрана в зависимости от типа функциональной группы, и может быть использован способ, описанный в литературе. Примеры защитных групп, способов введения и удаления защиты приведены, например, в Рго1есйуе дгоирз ίη Огдап1с 8упЛе818 Огеепе е! а1., 2ηά Εά. (,ΙοΙιη \УИеу & 8опз, ^е., \е\у Уогк).
Соединения по настоящему изобретению обладают ингибирующей Ο8Κ3β активностью. Соответственно, соединения по настоящему изобретению полезны в качестве активного ингредиента для приготовления лекарства, которое дает возможность для профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, вызванного аномальной активностью Ο8Κ3β, и, более конкретно, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. В дополнение, соединения по настоящему изобретению также полезны в качестве активного ингредиента для приготовления лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, тауопатии (например, лобно-височная деменция, кортикобазальная дегенерация, болезнь Пика, прогрессирующий супрануклеарный паралич) и другая деменция, включая сосудистую деменцию; острый паралич и другие травматические повреждения; цереброваскулярные случаи (например, возрастная дегенерация желтого пятна); травма головного мозга и позвоночника; периферические нейропатии; ретинопатии и глаукома; и других заболеваний, таких как инсулиннезависимый диабет (такие как диабет II типа) и ожирение; маниакально-депрессивный психоз; шизофрения; алопеция; злокачественные новообразования, такие как рак груди, немелкоклеточная карцинома легких, рак щитовидной железы, Т- или Вклеточная лейкемия и некоторые опухоли, вызванные вирусами.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу лечения нейродегенеративных заболеваний, вызванных аномальной активностью Ο8Κ3β, и вышеупомянутых заболеваний, при котором в организм млекопитающего, нуждающегося в этом, вводят эффективное количество соединения формулы (I).
В качестве активного ингредиента лекарства по настоящему изобретению может быть использовано вещество, которое выбрано из группы, состоящей из соединения, представленного вышеупомянутой формулой (I), и его фармацевтически приемлемых солей, и их сольватов, и их гидратов. Вещество само по себе может быть введено в качестве лекарства по настоящему изобретению, однако желательно вводить лекарство в форме фармацевтической композиции, которая содержит вышеупомянутое вещество в качестве активного ингредиента и одно или более чем одно фармацевтическое вспомогательное вещество. В качестве активного ингредиента лекарства по настоящему изобретению могут быть использованы в комбинации два или более чем два вышеупомянутых вещества. Указанная выше фармацевтическая ком
- 5 007459 позиция может быть дополнена активным ингредиентом другого лекарства для лечения вышеупомянутых заболеваний. Тип фармацевтической композиции конкретно не ограничен, и композиция может быть предложена в виде любого препарата для перорального или парентерального введения. Например, фармацевтическая композиция может быть приготовлена, например, в форме фармацевтических композиций для перорального введения, таких как гранулы, мелкие гранулы, порошки, твердые капсулы, мягкие капсулы, сиропы, эмульсии, суспензии, растворы и тому подобное, или в форме фармацевтических композиций для парентерального введения, таких как инъекции для внутривенного, внутримышечного или подкожного введения, капельных инфузий, препаратов для трансдермального введения, препаратов для введения через слизистую оболочку, капель в нос, ингаляций, суппозиториев и тому подобное. Инъекции или капельные инфузий могут быть приготовлены в виде порошковых препаратов, таких как в форме лиофилизированных препаратов, и могут быть использованы путем растворения непосредственно перед применением в подходящей водной среде, такой как физиологический раствор. Препараты с длительным высвобождением, такие как препараты, покрытые полимером, могут быть непосредственно введены интрацеребрально.
Типы фармацевтических вспомогательных веществ, используемых для приготовления фармацевтической композиции, количественные отношения фармацевтических вспомогательных веществ к активному ингредиенту и способы приготовления фармацевтических композиций могут подходящим образом быть выбраны специалистами в данной области техники. В качестве фармацевтических вспомогательных веществ могут быть использованы неорганические или органические вещества либо твердые или жидкие вещества. Как правило, фармацевтические вспомогательные вещества могут быть включены в соотношении, изменяющемся в диапазоне от 1 до 90 мас.%, исходя из массы активного ингредиента.
Примеры эксципиентов, применяемых для приготовления твердых фармацевтических композиций, включают в себя, например, лактозу, сахарозу, крахмал, тальк, целлюлозу, декстрин, каолин, карбонат кальция и тому подобное. Для приготовления жидких композиций для перорального введения может быть использован обычный инертный разбавитель, такой как вода или растительное масло. Жидкая композиция может содержать, в дополнение к инертному разбавителю, дополнительные агенты, такие как увлажнители, агенты, способствующие суспендированию, подсластители, корригенты, красители и консерванты. Жидкая композиция может быть заполнена в капсулы, приготовленные из абсорбируемого материала, такого как желатин. Примеры растворителей или суспендирующих сред, применяемых для приготовления композиций для парентерального введения, например, инъекций, суппозиториев, включают в себя воду, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, бензиловый спирт, этилолеат, лецитин и тому подобное. Примеры основных материалов, применяемых для суппозиториев, включают в себя, например, масло какао, эмульгированное масло какао, лауриновую кислоту, витепсол.
Доза и частота введения лекарства по настоящему изобретению конкретно не ограничены и могут подходящим образом быть выбраны в зависимости от условий, таких как цель профилактического и/или терапевтического лечения, тип заболевания, масса тела или возраст пациента, тяжесть заболевания и тому подобное. Как правило, суточная доза для перорального введения взрослому может составлять от 0,01 до 1,000 мг (масса активного ингредиента), и доза может быть введена один раз в сутки или несколько раз в сутки в виде разделенных частей, или один раз в несколько суток. Когда лекарственное средство применяют в виде инъекции, такое введение взрослому может быть предпочтительно осуществлено непрерывно или с перерывами при суточной дозе от 0,001 до 100 мг (масса активного ингредиента).
Химические примеры
Настоящее изобретение более детально поясняется ссылкой на следующие общие примеры, однако, объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами.
Пример 1 (соединение № 2 в табл. 1).
Гидрохлорид 1-[3-(2-фторфенил)пропил]-7-(пиримидин-4-ил)-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-она (1:1)
1.1. 7-(Пиримидин-4-ил)-1Н-имидазо [1,2-а]пиримидин-5-он
Смесь, содержащую 2,9 г (15 ммоль) этилового эфира 3-оксо-3-(пиримидин-4-ил)пропионовой кислоты (полученного по аналогии со способом, описанном в патенте ΌΕ 2705582), 2 г (15 ммоль) гемисульфата 2-аминоимидазола и 1,2 г (15 ммоль) ацетата аммония нагревали при 140°С в течение 18 ч.
Охлажденную смесь обрабатывали 30 мл ацетонитрила и фильтровали, и осадок добавляли к воде и кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин.
Получающийся в результате раствор охлаждали и осадок отделяли путем фильтрации. Неочищенный продукт, полученный таким образом, перекристаллизовывали из этанола с получением 1,75 г чистого продукта в виде серого твердого вещества.
Температура плавления (т.п.): 345-346°С.
1.2 Гидрохлорид 1 -[3 -(2-фторфенил)пропил]-7-(пиримидин-4-ил)-1Н-имидазо [1,2-а]пиримидин-5она (1:1)
Суспензию 0,433 г (2,03 ммоль) 7-(пиримидин-4-ил)-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-она в 4 мл безводного ^№диметилформамида обрабатывали 365 мг (2,64 ммоль) карбоната калия и получающуюся в
- 6 007459 результате смесь нагревали при 70°С в течение 30 мин. Добавляли 530 мг (2,44 ммоль) 3-(2-фторфенил)пропилбромида и реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 1 ч.
Охлажденный раствор обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили и упаривали с получением неочищенного продукта, который очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол в соотношении от 100/0 до 95/5. Получено 0,248 г чистого продукта в форме свободного основания, которое превращали в соль гидрохлорид.
Т.п.: 192-194°С.
Пример 2 (Соединение № 3 в табл. 1).
1-[2-(4-Фтор-2-метоксифенил)этил]-7-(пиримидин-4-ил)-1Н-имидазо [1,2-а]пиримидин-5-он
2.1. Метиловый эфир (4-фтор-2-метоксифенил)уксусной кислоты
К суспензии 14,34 г (32,47 ммоль) ацетата свинца (IV) в 100 мл безводного толуола добавляли смесь 5,2 г (30,92 ммоль) 1-(4-фтор-2-метоксифенил)этанона и 15,02 мл (123,13 ммоль) эфирата трифторида бора в 9 мл метанола. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К охлажденной смеси добавляли воду и получающийся в результате раствор экстрагировали толуолом. Экстракты промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия и сушили, используя сульфат натрия. Растворитель выпаривали досуха с получением 6 г продукта в виде масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
2.2. 2-(4-Фтор-2-метоксифенил)этанол
К суспензии 1,72 г (45,41 ммоль) алюмогидрида лития в 120 мл тетрагидрофурана при 0°С по каплям добавляли 6 г (30,27 ммоль), растворенного в 120 мл метилового эфира (4-фтор-2метоксифенил)уксусной кислоты, и получающуюся в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.
Реакционную смесь разбавляли 100 мл диэтилового эфира при 0°С и обрабатывали избытком насыщенного водного раствора сульфата натрия. Добавляли дополнительное количество твердого сульфата натрия и органическую фазу фильтровали для удаления солей. Растворитель выпаривали досуха с получением 5,1 г (99%) продукта в виде масла.
2.3. 2-(4-Фтор-2-метоксифенил)этиловый эфир метансульфоновой кислоты
К раствору 5,1 г (29,97 ммоль) 2-(4-фтор-2-метоксифенил)этанола в 30 мл безводного дихлорметана добавляли при 0°С 6,26 мл (44,95 ммоль) триэтиламина и 3,5 мл (44,95 ммоль) метансульфонилхлорида.
Получающуюся в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь затем разбавляли водой и дихлорметаном и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили и упаривали с получением 7 г (100%) 2-(4-фтор-2-метоксифенил)этилового эфира метансульфоновой кислоты.
2.4. 1-[2-(4-Фтор-2-метоксифенил)этил]-7-(пиримидин-4-ил)-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-он
Суспензию 0,4 г (1,88 ммоль) 7-(пиримидин-4-ил)-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-она в 10 мл безводного Ν,Ν-диметилформамида обрабатывали 337 мг (2,44 ммоль) карбоната калия и получающуюся в результате смесь нагревали при 70°С в течение 30 мин. Добавляли 605 мг (2,44 ммоль) 2-(4-фтор-2метоксифенил)этилового эфира метансульфоновой кислоты и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч.
Охлажденный раствор обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили и упаривали с получением неочищенного продукта, который очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол в соотношении от 100/0 до 95/5. Получено 0,12 г чистого продукта в форме свободного основания.
Т.п.: 196-198°С.
Перечень химических структур и физические данные для соединений вышеупомянутой формулы (I), иллюстрирующие настоящее изобретение, приведены в табл. 1. Соединения получены в соответствии со способами приведенного примера.
В таблице В1 представляет собой незамещенное 4-пиримидиновое кольцо, Рй представляет собой фенильную группу, (Б) указывает на стереохимию атома углерода, и ___ в структуре В2 представляет собой связь, присоединенную к X.
- 7 007459
Κ1
Таблица 1
№ X К2 η Т. п.°С Соль
1 СН2 ΡΙί 2 165-170 (1:1) гидрохлорид
Р I
2 СН2 ιΤΤ 2 192-194 (1:1) гидрохлорид
и
о-сн,
3 СН2 л 1 196-198 Свободное основание
4 СН2 Н3С-О'ХХ 1 160-162 Свободное основание
5 СН2 ‘Ό, 1 186-188 Свободное основание
6 сн2 сб 1 215-217 Свободное основание
Е 1
7 сн2 ά. 1 160-162 Свободное основание
С! 1
8 сн2 ά 1 152-154 Свободное основание
9 сн2 СС 1 160-162 Свободное основание
10 сн2 ΝΟχχ 1 232-234 Свободное основание
Ν* X Я2 η Т. п.вс Соль
11 СН(ОН) (3) РЬ 1 159-161 Свободное основание
12 со РЬ 1 240-242 Свободное основание
13 сн2 Ό, 1 145-147 Свободное основание
Свободное
14 сн2 IX 1 194-196 основание
Свободное
15 сн2 Η,ΟοΆΑ. 1 155-157 основание
- 8 007459
Пример теста: Ингибирующая активность лекарства по настоящему изобретению в отношении Ο8Κ3β
Могут быть использованы два различных протокола.
В первом протоколе: 7,5 мкМ префосфорилированного пептида 081 и 10 мкМ АТФ (содержащего 300000 ррт (частей на миллион) 33Р-АТФ) инкубировали в 25 мМ Трис-НС1, рН 7,5, 0,6 мМ дитиотрейтола (ДТТ), 6 мМ МдС12, 0,6 мМ этиленгликолевой тетрауксусной кислоты (ЭГТА), 0,05 мг/мл В8А буфера в течение 1 ч при комнатной температуре в присутствии Ο8Κ3β (общий объем реакционной смеси : 100 мкл).
Во втором протоколе: 4,1 мкМ префосфорилированного пептида 081 и 42 мкМ АТФ (содержащего 260000 срт 33Р-АТФ) инкубировали в 80 мМ Мез-ЛаОН, рН 6,5, 1 мМ ацетата Мд, 0,5 мМ ЭГТА, 5 мМ 2-меркаптоэтанола, 0,02% Твин 20 (Т\уееп 20), 10% глицеринового буфера в течение 2 ч при комнатной температуре в присутствии Ο8Κ3β. Ингибиторы растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) (конечная концентрация растворителя в реакционной среде 1%).
Реакцию останавливали 100 микролитрами раствора, приготовленного из 25 г полифосфорной кислоты (85% Р2О5), 126 мл 85% Н3РО4, Н2О до 500 мл, и затем разбавляли до 1:100 перед использованием. Аликвоту реакционной смеси затем переносили на катионообменные фильтры Ша1тап Р81 и ополаскивали описанным выше раствором. Включенную 33Р радиоактивность определяли путем жидкостной сцинтилляционной спектрометрии.
Фосфорилированный пептид 08-1 имеет следующую последовательность: КН2-¥ККААУРР8Р8Т8КН88РНР8(Р)ЕИЕЕ-СООН
Ингибирующая 08Κ3β активность соединений по настоящему изобретению выражена в виде 50%ной ингибирующей концентрации (ИК50), и в качестве иллюстрации диапазон ИК50 соединений табл. 1 составляет от концентрации 20 наномоль до концентрации 1 микромоль.
Например, соединение №6 в табл. 1 демонстрирует ИК50, равное 21 нМ.
Пример препарата (1) Таблетки
Приведенные ниже ингредиенты смешивали обычным способом и прессовали, используя обычный аппарат.
Соединение примера 1 30 мг
Кристаллическая целлюлоза 60 мг
Кукурузный крахмал 100 мг
Лактоза 200 мг
Стеарат магния 4 мг (2) Мягкие капсулы
Приведенные ниже ингредиенты смешивали обычным способом и заполняли ими мягкие капсулы.
Соединение примера 1 30 мг
Оливковое масло 300 мг
Лецитин 20 мг (1) Препараты для парентерального введения
Приведенные ниже ингредиенты смешивали обычным способом для приготовления инъекций, содержащихся в ампуле на 1 мл.
Соединение примера 1 3 мг
Хлорид натрия 4 мг
Дистиллированная вода для инъекций 1 мл
Промышленная применимость
Соединения по настоящему изобретению обладают ингибирующей 08Κ3β активностью и полезны в качестве активного ингредиента лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью Ο8Κ3β и, более конкретно, нейродегенеративных заболеваний.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Производное имидазо[1,2-а]пиримидона, представленное формулой (I), или его соль, или сольват, или гидрат
    - 9 007459 где X представляет собой связь, метиленовую группу, возможно замещенную одной или двумя группами, выбранными из С1_6алкильной группы, гидроксильной группы и С1_4алкоксильной группы; карбонильную группу;
    К1 представляет собой 2, 4 или 5-пиримидинил, возможно замещенный С1-4алкильной группой, С1-4 алкоксильной группой или атомом галогена;
    К2 представляет собой С1-6алкильную группу, С1-2пергалогенированную алкильную группу, С13галогенированную алкильную группу, бензильную группу, бензольное кольцо, нафталиновое кольцо, 5,6,7,8-тетрагидронафталиновое кольцо, причем бензильная группа и кольца возможно замещены заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы, атома галогена, С1-2пергалогенированной алкильной группы, С1-3галогенированной алкильной группы, гидроксильной группы, С1-4алкоксильной группы, нитро, циано, амино, взятыми в количестве от 1 до 4 и п представляет собой 0-3.
  2. 2. Производное имидазо[1,2-а]пиримидона, представленное формулой (I), или его соль, или сольват, или гидрат по п.1, где К1 представляет собой незамещенное 4-пиримидиновое кольцо.
  3. 3. Производное имидазо[1,2-а]пиримидона, представленное формулой (I), или его соль, или сольват, или гидрат по п.1 или 2, где К2 представляет собой бензольное кольцо, нафталиновое кольцо или 5,6,7,8тетрагидронафталиновое кольцо, причем кольца возможно замещены.
  4. 4. Производное имидазо[1,2-а]пиримидона, которое выбрано из группы, состоящей из
    1-(3-фенилпропил)-7-(пиримидин-4-ил)-1 Н-имидазо [1,2-а]пиримидин-5-она;
    1-[3-(2-фторфенил)пропил]-7-(пиримидин-4-ил)-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-она; 1-[2-(4-фтор-2-метоксифенил)этил]-7-(пиримидин-4-ил)-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-она;
    1-[2-(4-метоксифенил)этил]-7-(пиримидин-4-ил)-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-она; 1-[2-(4-метилфенил)этил]-7-(пиримидин-4-ил)-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-она; 1-(2-нафталин-1 -илэтил)-7-(пиримидин-4-ил)-1 Н-имидазо [1,2-а]пиримидин-5-она; 1-[2-(3-фторфенил)этил]-7-(пиримидин-4-ил)-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-она; 1-[2-(3-хлорфенил)этил]-7-(пиримидин-4-ил)-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-она;
    1- [2-(2-метоксифенил)этил]-7-(пиримидин-4-ил)-1 Н-имидазо [1,2-а]пиримидин-5-она;
    4-[2-(5-оксо-7-(пиримидин-4-ил)-5Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-1 -ил)этил] бензонитрила; 1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-7-(пиримидин-4-ил)-1 Н-имидазо [1,2-а]пиримидин-5-она; 1-(2-оксо-2-фенилэтил)-7-(пиримидин-4-ил)-1 Н-имидазо [1,2-а]пиримидин-5-она;
    1-[2-(4-фторфенил)этил]-7-(пиримидин-4-ил)-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-она; 1-[2-(4-этоксифенил)этил]-7-(пиримидин-4-ил)-1 Н-имидазо [1,2-а]пиримидин-5-она или 1-[2-(2,5 -диметоксифенил )этил]-7-(пиримидин-4-ил)-1 Н-имидазо [1,2-а]пиримидин-5-она, или их соли, сольвата или гидрата.
  5. 5. Производное 7-(пиримидинил)имидазо[1,2-а]пиримидин-5(1Н)-она формулы (III) (III) где К1 представляет собой 2-, 4- или 5-пиримидиновое кольцо, возможно замещенное С1-4алкильной группой, С1-4алкоксильной группой или атомом галогена.
  6. 6. Лекарственное средство, включающее в себя в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из производного имидазо [1,2-а]пиримидона, представленного формулой (I), или его солей, или его сольватов, или его гидратов по пп.1-4.
  7. 7. Ингибитор киназы синтетазы гликогена 3β (КСГ3р), выбранный из группы производного имидазо [1,2-а]пиримидона, представленного формулой (I), или его солей, или его сольватов, или его гидратов по пп.1-4.
  8. 8. Применение соединения по пп.1-4 для приготовления лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, вызванного аномальной активностью КСГ3р.
  9. 9. Применение соединения по пп.1-4 для приготовления лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративного заболевания.
  10. 10. Применение соединения по п.9, где нейродегенеративное заболевание выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, тауопатий, васкулярной деменции; острого паралича, травматических повреждений; цереброваскулярных случаев, травмы головного мозга, травмы позвоночника; периферических нейропатий; ретинопатии или глаукомы.
  11. 11. Применение соединения по пп.1-4 для приготовления лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения инсулиннезависимых диабетов, ожирения, маниакальнодепрессивного заболевания, шизофрении, алопеции или злокачественных новообразований.
    - 10 007459
  12. 12. Применение по п.11, где злокачественное новообразование представляет собой рак груди, немелкоклеточную карциному легких, рак щитовидной железы, Т- или В-клеточную лейкемию или опухоли, вызванные вирусами.
EA200400937A 2002-02-28 2003-02-26 Производные 1-[алкил]-, 1-[(гетероарил)алкил]- и 1-[(арил)алкил]-7-(пиримидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-5(1h)-она EA007459B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02290487A EP1340759A1 (en) 2002-02-28 2002-02-28 1-[alkyl], 1-[(heteroaryl)alkyl] and 1-[(aryl)alkyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one derivatives
PCT/EP2003/002652 WO2003072580A1 (en) 2002-02-28 2003-02-26 1-[ALKYL], 1-[HETEROARYL)ALKYL] AND 1-[ARYL)ALKYL]-7-(PYRIMIDIN-4-YL)-IMADAZO[1,2-a]PYRIMIDIN-5(1H)-ONE DERIVATIVES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400937A1 EA200400937A1 (ru) 2005-02-24
EA007459B1 true EA007459B1 (ru) 2006-10-27

Family

ID=27675771

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400937A EA007459B1 (ru) 2002-02-28 2003-02-26 Производные 1-[алкил]-, 1-[(гетероарил)алкил]- и 1-[(арил)алкил]-7-(пиримидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-5(1h)-она

Country Status (23)

Country Link
US (2) US7429663B2 (ru)
EP (2) EP1340759A1 (ru)
JP (1) JP4484524B2 (ru)
KR (1) KR100935262B1 (ru)
CN (1) CN100441581C (ru)
AR (1) AR038620A1 (ru)
AT (1) ATE309246T1 (ru)
AU (1) AU2003214127C1 (ru)
BR (1) BR0308106A (ru)
CA (1) CA2474875C (ru)
DE (1) DE60302220T2 (ru)
DK (1) DK1480981T3 (ru)
EA (1) EA007459B1 (ru)
ES (1) ES2250876T3 (ru)
IL (1) IL163288A (ru)
MX (1) MXPA04008365A (ru)
NO (1) NO329756B1 (ru)
NZ (1) NZ534467A (ru)
PL (1) PL372664A1 (ru)
SI (1) SI1480981T1 (ru)
TW (1) TWI305534B (ru)
WO (1) WO2003072580A1 (ru)
ZA (1) ZA200406154B (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE369370T1 (de) * 2003-10-10 2007-08-15 Pfizer Prod Inc Substituierte 2h-(1,2,4)triazolo(4,3-a)pyrazine als gsk-3-inhibitoren
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US20110076230A1 (en) * 2008-05-30 2011-03-31 Barrow James C Novel Substituted Indoles
EP2138494A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Sanofi-Aventis Substituted alkyl pyrimidin-4-one derivatives
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
PL2448939T3 (pl) * 2009-07-02 2017-08-31 Sanofi Pochodne 2,3-dihydro-1h-imidazo {1,2-a} pirymidyn-5-onu, ich wytwarzanie i ich zastosowanie farmaceutyczne
CN110483522B (zh) * 2014-05-13 2022-05-03 豪夫迈·罗氏有限公司 氘化杂环化合物和其作为成像剂的用途
CN112574219A (zh) * 2021-01-31 2021-03-30 湖北大学 一种苯并咪唑并嘧啶酮衍生物的合成方法
CN115448921B (zh) * 2021-06-08 2023-08-01 四川大学 一类咪唑烷并嘧啶酮化合物及在治疗HsClpP介导的疾病中的用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000018758A1 (en) * 1998-09-25 2000-04-06 Mitsubishi Chemical Corporation Pyrimidone derivatives
EP1184384A1 (en) * 2000-09-01 2002-03-06 Sanofi-Synthelabo 1-(Alkyl), 1-((heteroaryl)alkyl) and 1-((aryl)alkyl)-7-pyridin-4-ylimidazo(1,2a)pyrimidin-5(1H)-one derivatives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0184384B1 (en) * 1984-12-06 1989-08-02 Pfizer Inc. Substituted dihydroquinolone carboxylic acids, anti-bacterial compositions containing them
CA2274063C (en) * 1996-12-05 2007-09-04 Amgen Inc. Substituted pyrimidine compounds and their use
EP1295884A1 (en) * 2001-09-21 2003-03-26 Sanofi-Synthelabo 2-pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]Pyrimidin-4-one and 7-Pyrimidinyl-2,3-Dihydroimidazo[1,2-a]Pyrimidin-5(1H)one derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000018758A1 (en) * 1998-09-25 2000-04-06 Mitsubishi Chemical Corporation Pyrimidone derivatives
EP1184384A1 (en) * 2000-09-01 2002-03-06 Sanofi-Synthelabo 1-(Alkyl), 1-((heteroaryl)alkyl) and 1-((aryl)alkyl)-7-pyridin-4-ylimidazo(1,2a)pyrimidin-5(1H)-one derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005519087A (ja) 2005-06-30
SI1480981T1 (sl) 2006-04-30
DE60302220D1 (de) 2005-12-15
MXPA04008365A (es) 2005-07-26
US20050119280A1 (en) 2005-06-02
NO329756B1 (no) 2010-12-13
US20080318980A1 (en) 2008-12-25
DK1480981T3 (da) 2006-03-20
EP1340759A1 (en) 2003-09-03
IL163288A (en) 2009-12-24
ES2250876T3 (es) 2006-04-16
NZ534467A (en) 2006-07-28
BR0308106A (pt) 2005-01-04
CN1646533A (zh) 2005-07-27
EP1480981A1 (en) 2004-12-01
ZA200406154B (en) 2005-08-02
AU2003214127B2 (en) 2008-07-03
CA2474875C (en) 2011-04-12
CA2474875A1 (en) 2003-09-04
TW200418859A (en) 2004-10-01
EA200400937A1 (ru) 2005-02-24
KR20040087328A (ko) 2004-10-13
EP1480981B1 (en) 2005-11-09
JP4484524B2 (ja) 2010-06-16
DE60302220T2 (de) 2006-07-27
KR100935262B1 (ko) 2010-01-06
PL372664A1 (en) 2005-07-25
AR038620A1 (es) 2005-01-19
ATE309246T1 (de) 2005-11-15
AU2003214127C1 (en) 2009-02-05
TWI305534B (en) 2009-01-21
WO2003072580A1 (en) 2003-09-04
CN100441581C (zh) 2008-12-10
AU2003214127A1 (en) 2003-09-09
US7429663B2 (en) 2008-09-30
NO20043567L (no) 2004-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101069984B1 (ko) 치환된8'-피리디닐-디히드로스피로-[시클로알킬]-피리미도[1,2-ａ]피리미딘-6-온 및8'-피리미디닐-디히드로스피로-[시클로알킬]-피리미도[1,2-ａ]피리미딘-6-온 유도체 및 신경퇴행성 질환에 대한 그의용도
ES2250721T3 (es) Derivados de 2-pirimidinil-6,7,8,9-tetrahidropirimido(1,2-a)pirimidin-4-ona y 7-pirimidinil-2,3-dihidroimidazo(1,2-a)pirimidin-5(1h)ona sustituidos para enfermedades neurodegenerativas.
KR101070075B1 (ko) 치환된8-퍼플루오로알킬-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[1,2-ａ]피리미딘-4-온 유도체
JP4572195B2 (ja) ８−置換−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン誘導体
EP1921080B1 (en) Subsitituted 8-piperidinyl-2-pyridinyl-pyrimido(1,2-a)pyrimidin-6-one and 8-piperidinyl-2-pyrimidinyl-pyrimido(1,2-a)pyrimidin-6-one derivatives
EA006859B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННОГО 2-ПИРИДИНИЛ-6,7,8,9-ТЕТРАГИДРОПИРИМИДО[1,2-a]ПИРИМИДИН-4-ОНА И 7-ПИРИДИНИЛ-2,3-ДИГИДРОИМИДАЗО[1, 2-a]ПИРИМИДИН-5(1H)ОНА
EA007459B1 (ru) Производные 1-[алкил]-, 1-[(гетероарил)алкил]- и 1-[(арил)алкил]-7-(пиримидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-5(1h)-она
JP4958379B2 (ja) １−［アルキル］，１−［（ヘテロアリール）アルキル］および１−［（アリール）アルキル］−７−ピリジニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン誘導体
KR101072159B1 (ko) 치환된 2-(디아자-비시클로-알킬)-피리미돈 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU