ES2250876T3 - Derivados de 1-(alquil), 1-(heteroaril)alquil y 1-((aril)alquil)-7-(pirimidin-4-il)-imidazo(1,2-a)pirimidin-5(1h)-ona. - Google Patents
Derivados de 1-(alquil), 1-(heteroaril)alquil y 1-((aril)alquil)-7-(pirimidin-4-il)-imidazo(1,2-a)pirimidin-5(1h)-ona.Info
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Abstract
Un derivado de imidazo[1, 2-a]pirimidona representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, un solvato del mismo o un hidrato del mismo: en donde: X representa un enlace, un grupo etenileno, un grupo etinileno, un grupo metileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre un grupo alquilo C1-6, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C1-4; un grupo carbonilo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfonilo, un grupo sulfóxido o un átomo de nitrógeno que está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6; R1 representa un anillo de 2, 4 ó 5- pirimidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4 o un átomo de halógeno; R2 representa un grupo alquilo C1-6, un grupo alquilo C1-2 perhalogenado, un grupo alquilo C1-3 halogenado, un grupo bencilo, un anillo de benceno, un anillo de naftaleno, un anillo de 5, 6, 7, 8-tetrahidronaftaleno, un anillo de piridina, un anillo de indol, un anillo de pirrol, un anillo de tiofeno, un anillode furano o un anillo de imidazol, estando el grupo bencilo y los anillos opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-6, un anillo de benceno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-2 perhalogenado, un grupo alquilo C1-3 halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-4, un grupo nitro, ciano, amino, un grupo monoalquilamino C1-6 o un grupo dialquilamino C2-10; y n representa 0 a 3.
Description
Derivados de 1-(alquil),
1-(heteroaril)alquil y
1-[(aril)alquil]-7-(pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona.
La presente invención se refiere a compuestos que
son útiles como ingrediente activo de un medicamento para el
tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades
neurodegenerativas producidas por una actividad anormal de
GSK3\beta.
GSK3\beta
(glucógeno-sintasa-quinasa 3\beta)
es una quinasa de treonina, serina dirigida por prolina que juega
un papel importante en el control del metabolismo, diferenciación y
supervivencia. Se identificó inicialmente como una enzima capaz de
fosforilar, y por lo tanto inhibir, la
glucógeno-sintasa. Más tarde se reconoció que la
GSK3\beta era idéntica a la
tau-proteína-quinasa 1 (TPK1), un
enzima que fosforila la proteína tau en epítopes que también se ha
descubierto que se hiperfosforilan en la enfermedad de Alzheimer y
en varias tauopatías.
Curiosamente, la fosforilación con
proteína-quinasa B (AKT) de GSK3\beta da por
resultado una pérdida de su actividad quinasa, y se ha creado la
hipótesis de que esta inhibición puede mediar alguno de los efectos
de factores neurotróficos. Además, la fosforilación mediante
GSK3\beta de \beta-catenina, una proteína
implicada en la supervivencia celular, da por resultado su
degradación mediante un camino de proteasoma dependiente de
ubiquitinilación.
Así, parece que esa inhibición de la actividad de
GSK3\beta puede dar por resultado actividad neurotrófica. Es más,
hay evidencia de que el litio, un inhibidor no competitivo de
GSK3\beta, aumenta la neuritogénesis en algunos modelos y además
aumenta la supervivencia neuronal, a través de la inducción de
factores de supervivencia tales como Bcl-2 y la
inhibición de la expresión de factores proapoptóticos tales como
P53 y Bax.
Recientes estudios han demostrado que el
\beta-amiloide aumenta la actividad de
GSK3\beta y la fosforilación de la proteína tau. Además, esta
hiperfosforilación además de los efectos neurotóxicos del
\beta-amiloide, se bloquean mediante cloruro de
litio y mediante un ARNm antisentido de GSK3\beta. Estas
observaciones sugieren fuertemente que la GSK3\beta puede ser la
unión entre los dos principales procesos patológicos en la
enfermedad de Alzheimer: el procesado anormal de APP (Proteína
Precursora de Amiloide) e hiperfosforilación de la proteína
tau.
Aunque la hiperfosforilación de tau da por
resultado una desestabilización del citoesqueleto neuronal, las
consecuencias patológicas de la actividad anormal de GSK3\beta
son, lo más probable, no sólo debido a una fosforilación patológica
de la proteína tau porque, como se menciona anteriormente, una
excesiva actividad de esta quinasa puede afectar a la supervivencia
a través de la modulación de la expresión de factores apoptóticos y
antiapoptóticos. Además, se ha demostrado que el aumento inducido
por \beta-amiloide en la actividad de GSK3\beta
da por resultado la fosforilación y, por lo tanto la inhibición de
piruvato-deshidrogenasa, una enzima central en la
producción de energía y síntesis de acetilcolina.
Juntas, estas observaciones experimentales
indican que GSK3\beta puede encontrar aplicación en el
tratamiento de las consecuencias neuropatológicas y los déficits
cognitivos y de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer,
además de otras enfermedades agudas o crónicas neurodegenerativas.
Éstas incluyen, de una manera no limitante, enfermedad de
Parkinson, tauopatías (por ejemplo demencia frontotemporoparietal,
degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis
supranuclear progresiva) y otras demencias que incluyen demencia
vascular; apoplejía aguda y otros daños traumáticos; accidentes
cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macular relacionada con
la edad); trauma de la médula espinal y cerebral; neuropatías
periféricas; retinopatías y glaucoma.
Además, GSK3\beta puede encontrar aplicación en
el tratamiento de otras enfermedades tales como: diabetes no
dependiente de insulina (tal como la diabetes tipo II) y obesidad;
enfermedad maniacodepresiva; esquizofrenia; alopecia; cánceres tales
como cáncer de mama, carcinoma de las células no pequeñas de
pulmón, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B y diversos
tumores inducidos por virus.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar compuestos útiles como un ingrediente activo de un
medicamento para tratamiento preventivo y/o terapéutico de una
enfermedad provocada por la actividad anormal de GSK3\beta, más
particularmente de enfermedades neurodegenerativas. Más
específicamente, el objeto es proporcionar nuevos compuestos útiles
como un ingrediente activo de un medicamento que permite la
prevención y/o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales
como la enfermedad de Alzheimer.
De esta manera, los inventores de la presente
invención han identificado compuestos que poseen actividad
inhibidora contra GSK3\beta. Como resultado, encontraron que los
compuestos representados por la siguiente fórmula (I) tenían la
actividad deseada y eran útiles como un ingrediente activo de un
medicamento para tratamiento preventivo y/o terapéutico de las
enfermedades mencionadas anteriormente.
La presente invención proporciona así derivados
de imidazo[1,2-a]pirimidona representados por la
fórmula (I) o sales, solvatos e hidratos de los mismos:
en
donde:
X representa un enlace, un grupo etenileno, un
grupo etinileno, un grupo metileno opcionalmente sustituido con uno
o dos grupos seleccionados entre un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi
C_{1-4};
un grupo carbonilo, un átomo de oxígeno, un átomo
de azufre, un grupo sulfonilo, un grupo sulfóxido o un átomo de
nitrógeno que está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo
C_{1-6};
R1 representa un anillo de 2, 4 ó
5-pirimidina opcionalmente sustituido con un grupo
alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi
C_{1-4}o un átomo de halógeno;
R2 representa un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo alquilo
C_{1-2}perhalogenado, un grupo alquilo
C_{1-3}halogenado, un grupo bencilo, un anillo de
benceno, un anillo de naftaleno, un anillo de
5,6,7,8-tetrahidronaftaleno, un anillo de piridina,
un anillo de indol, un anillo de pirrol, un anillo de tiofeno, un
anillo de furano o un anillo de imidazol, estando el grupo bencilo
y los anillos opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes
seleccionados entre un grupo alquilo C_{1-6}, un
anillo de benceno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1-2}perhalogenado, un grupo alquilo
C_{1-3}halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo
alcoxi C_{1-4}, un grupo nitro, ciano, amino, un
grupo monoalquilamino C_{1-6} o un grupo
dialquilamino C_{2-10};
y n representa 0 a 3.
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporciona un medicamento que comprende como ingrediente activo una
sustancia seleccionada del grupo que consiste en los derivados de
pirimidona representados por la fórmula (I) y las sales
farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos.
Como realizaciones preferidas del medicamento, se proporciona el
medicamento mencionado anteriormente que se usa para tratamiento
preventivo y/o terapéutico de enfermedades provocadas por actividad
anormal de GSK3\beta, y el medicamento mencionado anteriormente
que se usa para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de
enfermedades neurodegenerativas y además otras enfermedades tales
como: diabetes no dependiente de insulina (tal como la diabetes
tipo II) y obesidad; enfermedad maniacodepresiva; esquizofrenia;
alopecia; cánceres tales como cáncer de mama, carcinoma de las
células no pequeñas de pulmón, cáncer de tiroides, leucemia de
células T o B y diversos tumores inducidos por virus.
Como realizaciones preferidas adicionales de la
presente invención, se proporciona el medicamento mencionado
anteriormente, en el que las enfermedades son enfermedades
neurodegenerativas y se seleccionan del grupo que consiste en
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tauopatías (por
ejemplo demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal,
enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras
demencias que incluyen demencia vascular; apoplejía aguda y otros
daños traumáticos; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo,
degeneración macular relacionada con la edad); trauma de la médula
espinal y cerebral; neuropatías periféricas; retinopatías y
glaucoma, y el medicamento mencionado anteriormente en forma de una
composición farmacéutica que contiene la sustancia anterior como
ingrediente activo junto con uno o más aditivos farmacéuticos.
La presente invención proporciona además un
inhibidor de la actividad de GSK3\beta que comprende como un
ingrediente activo una sustancia seleccionada del grupo que
consiste en los derivados de imidazo[1,2-a]pirimidona
de fórmula (I) y sales, solvatos e hidratos de los mismos.
Según otros aspectos adicionales de la presente
invención, se proporciona un método para el tratamiento preventivo
y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas provocadas por la
actividad anormal de GSK3\beta, que comprende la etapa de
administrar a un paciente una cantidad preventiva y/o
terapéuticamente eficaz de una sustancia seleccionada del grupo que
consiste en los derivados de imidazo[1,2-a]pirimidona
de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e
hidratos de los mismos; y un uso de una sustancia seleccionada del
grupo que consiste en los derivados de
imidazo[1,2-a]pirimidona de fórmula (I) y las sales
farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos,
para la fabricación del medicamento mencionado anteriormente.
Como se usa en este documento, el grupo alquilo
C_{1-6} representa un grupo alquilo lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, grupo
metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo
isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo
sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo
n-pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo,
grupo 1,1-dimetilpropilo, grupo
n-hexilo, grupo isohexilo y similares;
El grupo alcoxi
C_{1-4}representa un grupo alquiloxi que tiene 1 a
4 átomos de carbono, por ejemplo, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo
propoxi, grupo isopropoxi, grupo butoxi, grupo isobutoxi, grupo
sec-butoxi, grupo terc-butoxi y
similares;
El átomo de halógeno representa un átomo de
flúor, cloro, bromo o yodo. El grupo alquilo
C_{1-2} perhalogenado representa un grupo alquilo
en el que todos los hidrógenos se han sustituido por un átomo de
halógeno, por ejemplo un CF_{3} o C_{2}F_{5};
El grupo alquilo C_{1-3}
halogenado representa un grupo alquilo en el que al menos un
hidrógeno no se ha sustituido por un átomo de halógeno;
El grupo monoalquilamino
C_{1-6} representa un grupo amino sustituido por
un grupo alquilo C_{1-6}, por ejemplo, un grupo
metilamino, un grupo etilamino, un grupo propilamino, un grupo
isopropilamino, un grupo butilamino, un grupo isobutilamino, un
grupo terc-butilamino, un grupo pentilamino y un
grupo isopentilamino;
El grupo dialquilamino C_{2-10}
representa un grupo amino sustituido por dos grupos alquilo
C_{1-5}, por ejemplo, grupo dimetilamino, grupo
etilmetilamino, grupo dietilamino, grupo metilpropilamino y grupo
diisopropilamino;
El grupo metileno representa un grupo divalente
de fórmula:
-CH2-
El grupo etenileno representa el grupo divalente
de fórmula:
El grupo etinileno representa el grupo divalente
de fórmula:
El grupo saliente representa un grupo que podría
dividirse y sustituirse fácilmente, dicho grupo puede ser por
ejemplo, un tosiloxi, un mesiloxi, un bromuro y similares.
Los compuestos representados por la formula (I)
mencionada anteriormente pueden formar una sal. Los ejemplos de la
sal incluyen, cuando existe un grupo ácido, sales de metales
alcalinos y metales alcalinotérreos tales como litio, sodio,
potasio, magnesio y calcio; sales de amoniaco y aminas tales como
metilamina, dimetilamina, trimetilamina, diciclohexilamina,
tris(hidroximetil)aminometano,
N,N-bis(hidroxietil)piperazina,
2-amino-2-metil-1-propanol,
etanolamina, N-metilglucamina y L-glucamina;
o sales con aminoácidos básicos tales como lisina,
\delta-hidroxilisina y arginina. Las sales de
adición básica de compuestos ácidos se preparan mediante
procedimientos patrón bien conocidos en la técnica.
Cuando existe un grupo básico, los ejemplos
incluyen sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico;
sales con ácidos orgánicos tales como ácido metanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
acético, ácido propiónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido
maleico, ácido málico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido
cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido
láctico, ácido glicólico, ácido glucurónico, ácido ascórbico, ácido
nicotínico y ácido salicílico; o sales con aminoácidos ácidos tales
como ácido aspártico y ácido glutámico.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos
básicos se preparan mediante procedimientos patrón bien conocidos
en la técnica que incluyen, pero no están limitadas a, disolver la
base libre en una disolución alcohólica acuosa que contiene el
ácido apropiado, y aislar la sal evaporando la disolución, o hacer
reaccionar la base libre y un ácido en un disolvente orgánico, en
cuyo caso la sal se separa directamente, o se precipita con un
segundo disolvente orgánico, o puede obtenerse por concentración de
la disolución. Los ácidos que pueden utilizarse para preparar las
sales de adición de ácidos incluyen, preferiblemente, aquellos que
producen cuando se combinan con la base libre, sales
farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos aniones son
relativamente inocuos para el organismo animal en dosis
farmacéuticas de las sales, de forma que las propiedades
beneficiosas inherentes a la base libre no se ven comprometidas por
efectos secundarios atribuibles a los aniones. Aunque se prefieren
sales médicamente aceptables de los compuestos básicos, todas las
sales de adición de ácidos están dentro del alcance de la presente
invención.
Además de los derivados de
imidazo[1,2-a]pirimidona representados por la fórmula
(I) mencionada anteriormente y sales, solvatos e hidratos de los
mismos están también dentro del alcance de la presente invención.
Los derivados de imidazo[1,2-a]pirimidona
representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente pueden
tener uno o más átomos de carbono asimétricos. En cuanto a la
estereoquímica de dichos átomos de carbono asimétricos, pueden estar
independientemente tanto en la configuración (R) como en la (S), y
el derivado de imidazo[1,2-a]pirimidona puede existir
como estereoisómeros tales como isómeros ópticos, o
diastereoisómeros.
Cualquier estereoisómero en forma pura, cualquier
mezcla de estereoisómeros, racematos y similares están dentro del
alcance de la presente invención.
En la tabla 1 presentada más adelante se muestran
ejemplos de compuestos preferidos de la presente invención. Sin
embargo, el alcance de la presente invención no está limitado por
estos compuestos.
Los compuestos preferidos de la presente
invención representados por la fórmula (I) incluyen además:
- (1)
- Compuestos en los que R1 representa un anillo de 4- o 5-pirimidina y más preferiblemente un anillo de 4-pirimidina, que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-2}, un grupo alcoxi C_{1-2} o un átomo de halógeno; y/o
- (2)
- X representa un enlace, un grupo metileno opcionalmente sustituido o un grupo carbonilo.
Los compuestos más preferidos de la presente
invención representados por la fórmula (I) incluyen además:
- (1)
- Compuestos en los que R1 representa un anillo de 4-pirimidina no sustituido; y/o
- (2)
- Compuestos en los que R2 representa un anillo de benceno, un anillo de naftaleno o un anillo de 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno; más preferiblemente, un anillo de benceno o un anillo de naftaleno; estando los anillos opcionalmente sustituidos; y/o (3) Compuestos en los que X representa un grupo metileno no sustituido o un grupo carbonilo.
Los compuestos particularmente preferidos de la
presente invención representados por la fórmula (I) incluyen:
1.
1-(3-Fenil-propil)-7-(pirimidin-4-il)-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
2.
1-[3-(2-Fluoro-fenil)-propil]-7-(pirimidin-4-il)-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
3.
1-[2-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-7-(pirimidin-4-il)-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
4.
1-[2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-7-(pirimidin-4-il)-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
5.
1-[2-(4-Metil-fenil)-etil]-7-(pirimidin-4-il)-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
6.
1-(2-Naftalen-1-il-etil)-7-(pirimidin-4-il)-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
7.
1-[2-(3-Fluoro-fenil)-etil]-7-(pirimidin-4-il)-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
8.
1-[2-(3-Cloro-fenil)-etil]-7-(pirimidin-4-il)-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
9.
1-[2-(2-Metoxi-fenil)-etil]-7-(pirimidin-4-il)-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
10.
4-[2-(5-Oxo-7-(pirimidin-4-il)-5H-imidazo[1,2-a]pirimidin-1-il)-etil]-benzonitrilo
11.
1-(2-Hidroxi-2-fenil-etil)-7-(pirimidin-4-il)-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
12.
1-(2-Oxo-2-fenil-etil)-7-(pirimidin-4-il)-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
13.
1-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-7-(pirimidin-4-il)-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
14.
1-[2-(4-Etoxi-fenil)-etil]-7-(pirimidin-4-il)-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
15.
1-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-7-(pirimidin-4-il)-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona.
Como objeto adicional, la presente invención
también se refiere a métodos para preparar los compuestos de
imidazo[1,2-a]pirimidona representados por la fórmula
(I) mencionada anteriormente.
Estos compuestos pueden prepararse, por ejemplo,
según los métodos explicados debajo.
Los compuestos de
imidazo[1,2-a]pirimidona representados por la fórmula
(I) mencionada anteriormente pueden prepararse de acuerdo con el
esquema 1.
Esquema
1
(En el esquema anterior, las definiciones de R1,
R2, X y n son iguales a las descritas para el compuesto de fórmula
(I)).
El derivado de
7-(pirimidin)-imidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona
representado por la fórmula (III) anterior, en el que R1 es como se
define para el compuesto de fórmula (I), se deja reaccionar con una
base tal como hidruro sódico, carbonato sódico o carbonato potásico,
en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidina, N,N-dimetilacetamida o cloroformo
a una temperatura adecuada que oscila de 0 a 130ºC en aire normal,
después con un compuesto de fórmula (II), en el que R2, X, Y y n
son como se definen para el compuesto de fórmula (I) y L representa
un grupo saliente, preferiblemente bromuro o un grupo mesiloxi, para
obtener el compuesto de la fórmula (I) mencionada
anteriormente.
Los compuestos de fórmula (II) están disponibles
comercialmente o pueden sintetizarse según métodos bien conocidos
por un experto en la técnica. El compuesto de fórmula (III) puede
prepararse según el método definido en el esquema 2.
Esquema
2
(En el esquema anterior, la definición de R1 es
como se ha descrito anteriormente).
De acuerdo con este método, el
3-cetoéster de fórmula (V), en la que R representa
un grupo alquilo tal como por ejemplo un grupo metilo o etilo, se
deja reaccionar con un 2-aminoimidazol de fórmula
(IV). La reacción puede realizarse en presencia de una sal de
amonio tal como acetato amónico, en un disolvente alcohólico tal
como metanol, etanol o similares o sin disolvente, a una temperatura
adecuada que varía de 25º a 140ºC en una atmósfera de aire
normal.
El compuesto de fórmula (IV) está disponible en
el mercado y el compuesto de fórmula (V) puede sintetizarse de una
manera análoga al método descrito en la patente DE2705582.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (V) en los
que R1 representa un anillo de pirimidina opcionalmente sustituido
con un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi
C_{1-4} o un átomo de halógeno, pueden prepararse
haciendo reaccionar un ácido
pirimidinil-4-carboxílico
opcionalmente sustituido con un grupo alquilo
C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4}
o un halógeno, con un monoéster de ácido malónico. La reacción puede
llevarse a cabo usando métodos bien conocidos por un experto en la
técnica, tal como por ejemplo, en presencia de un agente de
acoplamiento tal como
1,1'-carbonilbis-1H-imidazol
en un disolvente tal como tetrahidrofurano, a una temperatura que
oscila de 20 a 70ºC.
En las reacciones anteriores a veces puede ser
necesaria la protección o desprotección de un grupo funcional. Un
grupo protector adecuado Pg puede elegirse dependiendo del tipo de
grupo funcional, y puede aplicarse un método descrito en la
literatura. Se proporcionan ejemplos de grupos protectores, de
métodos de protección y desprotección, por ejemplo en Protective
groups in Organic Synthesis Greene et al., 2ª Ed. (John
Wiley & Sons, Inc., Nueva York).
Los compuestos de la presente invención tienen
actividad inhibidora de GSK3\beta. Por consiguiente, los
compuestos de la presente invención son útiles como un ingrediente
activo para la preparación de un medicamento, que permite el
tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad provocada
por la actividad anormal de GSK3\beta, y más particularmente, de
enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de
Alzheimer. Además, los compuestos de la presente invención también
son útiles como un ingrediente activo para la preparación de un
medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de
enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de
Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal,
degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis
supranuclear progresiva), y otras demencias que incluyen demencia
vascular; apoplejía aguda y otros daños traumáticos; accidentes
cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macular relacionada con
la edad); trauma de la médula espinal y cerebral; neuropatías
periféricas; retinopatías y glaucoma; y otras enfermedades tales
como diabetes no dependiente de insulina (tal como la diabetes tipo
II) y obesidad; enfermedad maniacodepresiva; esquizofrenia;
alopecia; cánceres tales como cáncer de mama, carcinoma de las
células no pequeñas de pulmón, cáncer de tiroides, leucemia de
células T o B y diversos tumores inducidos por virus.
La presente invención se refiere además a un
método para tratar enfermedades neurodegenerativas provocadas por
la actividad anormal de GSK3\beta y de las enfermedades
mencionadas anteriormente que comprende administrar a un organismo
mamífero que lo necesita, una cantidad eficaz de un compuesto de la
fórmula (I).
Como el ingrediente activo del medicamento de la
presente invención, puede usarse una sustancia que se selecciona del
grupo que consiste en el compuesto representado por la fórmula (I)
mencionada anteriormente y las sales farmacológicamente aceptables,
los solvatos y los hidratos del mismo. La sustancia, per se,
puede administrarse como el medicamento de la presente invención,
sin embargo, es deseable administrar el medicamento en forma de una
composición farmacéutica que comprende la sustancia mencionada
anteriormente como un ingrediente activo y uno o más aditivos
farmacéuticos. Como ingrediente activo del medicamento de la
presente invención, pueden usarse dos o más de las sustancias
mencionadas anteriormente en combinación. La composición
farmacéutica anterior puede complementarse con un ingrediente activo
de otro medicamento para el tratamiento de las enfermedades
mencionadas anteriormente. El tipo de composición farmacéutica no
está particularmente limitado, y la composición puede proporcionarse
como cualquier formulación para administración oral o parenteral.
Por ejemplo, la composición farmacéutica puede formularse, por
ejemplo, en forma de composiciones farmacéuticas para la
administración oral tales como gránulos, gránulos finos, polvos,
cápsulas duras, cápsulas blandas, jarabes, emulsiones, suspensiones,
disoluciones y similares, o en forma de composiciones farmacéuticas
para administraciones parenterales tales como inyecciones para
administración intravenosa, intramuscular o subcutánea, infusiones
de goteo, preparados transdérmicos, preparados transmucosos, gotas
nasales, inhaladores, supositorios y similares. Las inyecciones o
infusiones de goteo pueden prepararse como preparados en polvo tal
como en forma de preparados liofilizados, y pueden usarse
disolviéndose justo antes del uso en un medio acuoso apropiado tal
como solución salina fisiológica. Los preparados de liberación
sostenida tales como los revestidos con un polímero, pueden
administrarse directamente de forma intracerebral.
Los tipos de aditivos farmacéuticos usados para
la fabricación de la composición farmacéutica, las relaciones de
contenido de los aditivos farmacéuticos respecto al ingrediente
activo y los métodos para preparar la composición farmacéutica,
pueden elegirse apropiadamente por los expertos en la técnica.
Pueden usarse sustancias inorgánicas u orgánicas, o sustancias
sólidas o líquidas como aditivos farmacéuticos. Generalmente, los
aditivos farmacéuticos pueden incorporarse en una relación que
oscila de 1% en peso a 90% en peso con respecto al peso de un
ingrediente activo.
Los ejemplos de excipientes usados para la
preparación de composiciones farmacéuticas sólidas incluyen, por
ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, talco, celulosa, dextrina,
caolín, carbonato de calcio y similares. Para la preparación de
composiciones líquidas para administración oral, puede usarse un
diluyente inerte convencional tal como agua o un aceite vegetal. La
composición líquida puede contener, además del diluyente inerte,
sustancias auxiliares tales como agentes humectantes, agentes
auxiliares de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, colorantes y
conservantes. La composición líquida puede rellenarse en cápsulas
hechas de un material absorbible tal como gelatina. Los ejemplos de
disolventes o medios de suspensión usados para la preparación de
composiciones para administración parenteral, por ejemplo,
inyecciones, supositorios, incluyen agua, propilenglicol,
polietilenglicol, alcohol bencílico, oleato de etilo, lecitina y
similares. Los ejemplos de materiales base usados para supositorios
incluyen manteca de cacao, manteca de cacao emulsionada, lípido
láurico, witepsol.
La dosis y frecuencia de administración del
medicamento de la presente invención no está particularmente
limitada, y pueden elegirse apropiadamente dependiendo de
condiciones tales como un propósito de tratamiento preventivo y/o
terapéutico, un tipo de enfermedad, el peso corporal o edad de un
paciente, intensidad de una enfermedad y similares. Generalmente,
una dosis diaria para administración oral a un adulto puede ser de
0,01 a 1.000 mg (el peso de un ingrediente activo), y la dosis
puede administrarse una vez al día o varias veces al día como
porciones divididas, o una vez en varios días. Cuando el
medicamento se usa como una inyección, las administraciones pueden
llevarse a cabo preferiblemente de forma continua o intermitente en
una dosis diaria de 0,001 a 100 mg (el peso de un ingrediente
activo) a un adulto.
La presente invención se explicará más
específicamente en referencia a los siguientes ejemplos generales,
sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado a
estos ejemplos.
(Compuesto Nº 2 de la tabla
1)
Una mezcla que contenía 2,9 g (15 mmol) de éster
etílico del ácido
3-oxo-3-(pirimidin-4-il)-propiónico
(preparado de manera análoga al método descrito en la patente DE
2705582), 2 g (15 mmol) de hemisulfato de
2-aminoimidazol y 1,2 g (15 mmol) de acetato
amónico se calentó a 140ºC durante 18 h.
La mezcla enfriada se trató con 30 ml de
acetonitrilo y el precipitado se añadió a agua y se calentó a la
temperatura de reflujo durante 30 minutos.
La solución resultante se enfrió y el precipitado
se recuperó por filtración. El producto bruto obtenido de esta
manera se recristalizó en etanol para dar 1,75 g de producto puro
como un sólido gris. PF: 345-346ºC.
Una suspensión de 0,433 g (2,03 mmol) de
7-(pirimidin-4-il)-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
en 4 ml de N,N-dimetilformamida anhidra se trató con 365 mg
(2,64 mmol) de carbonato potásico y la mezcla resultante se calentó
a 70ºC durante 30 min. Se añadieron 530 mg (2,44 mmol) de bromuro
de 3-(2-fluoro-fenil)propilo
y la mezcla de reacción se calentó a 130ºC durante 1 h.
La solución enfriada se trató con agua y se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se evaporó
para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía de gel
de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol en las proporciones
de 100/0 a 95/5. De esta manera se obtienen 0,248 g de producto
bruto en forma de la base libre que se transformó en la sal
clorhidrato. PF: 192-194ºC.
(Compuesto Nº3 de la tabla
1)
A una suspensión de 14,34 g (32,47 mmol) de
acetato de plomo (IV) en 100 ml de tolueno anhidro se le añadió una
mezcla de 5,2 g (30,92 mmol) de
1-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etanona
y 15,02 ml (123,13 mmol) de eterato de trifluoruro de boro en 9 ml
de metanol. La mezcla de reacción se agita adicionalmente a
temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua a la disolución
enfriada y la disolución resultante se extrajo con tolueno. Los
extractos se lavaron con disolución saturada de carbonato de
hidrógeno y sodio, disolución de cloruro sódico saturado y se
secaron con sulfato sódico. El disolvente se evaporó a sequedad
para dar 6 g de producto como un aceite, que se usó en la etapa
posterior sin purificación adicional.
A una suspensión de 1,72 g (45,41 mmol) de
hidruro de litio y aluminio en 120 ml de tetrahidrofurano a 0ºC se
le añadieron en gotas 6 g (30,27 mmol) de disuelto en 120 ml de
éster metílico de ácido
(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-acético,
y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1
h.
La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de
dietiléter a 0ºC y se trató con exceso de una disolución acuosa
saturada de sulfato sódico. Se añadió sulfato sódico sólido
adicional y la fase orgánica se filtró para eliminar sales. El
disolvente se evaporó hasta sequedad para dar 5,1 g (99%) de
producto como un aceite.
A una disolución de 5,1 g (29,97 mmol) de
2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etanol
en 30 ml de diclorometano anhidro se le añadieron a 0ºC 6,26 ml
(44,95 mmol) de trietilamina y 3,5 ml (44,95 mmol) de cloruro de
metanosulfonilo. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1
hora. La mezcla se diluyó entonces con agua y diclorometano y se
extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó y evaporó para
dar 7 g (100%) de
2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etil
éster de ácido metanosulfónico.
Una suspensión de 0,4 g (1,88 mmol) de
7-(pirimidin-4-il)-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
en 10 ml de N,N-dimetilformamida anhidra se trató con 337 mg
(2,44 mmol) de carbonato potásico y la mezcla resultante se calentó
a 70ºC durante 30 min. Se añadieron 605 mg (2,44 mmol) de
2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etil
éster del ácido metanosulfónico y la mezcla de reacción se calentó
a 80ºC durante 16 h.
La disolución enfriada se trató con agua y se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se evaporó
para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía de gel
de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol en las proporciones
de 100/0 a 95/5. De esta manera se obtienen 0,12 g de producto bruto
en forma de la base libre. PF: 196-198ºC.
En la tabla 1 se proporciona una lista de
estructuras químicas y datos físicos para compuestos de la fórmula
(I) mencionada anteriormente que ilustran la presente invención. Los
compuestos se han preparado según los métodos del ejemplo. En la
tabla, R1 es un anillo de 4-pirimidina no
sustituido, Ph representa un grupo fenilo, (S) indica la
estereoquímica del átomo de carbono y "---" en la estructura
de R2 representa el enlace unido a X.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplo de
ensayo
Pueden usarse dos protocolos diferentes.
En un primer protocolo: Se incubaron 7,5 \muM
de péptido GS1 prefosforilado y 10 \muM de ATP (que contenía
300.000 cpm de 33P-ATP), en tampón de
Tris-HCl 25 mM, pH 7,5, DTT 0,6 mM, MgCl_{2} 6 mM,
EGTA 0,6 mM y 0,05 mg/ml de BSA, durante 1 hora a temperatura
ambiente en presencia de GSK3\beta (volumen total de reacción:
100 microlitros).
En un segundo protocolo: se incubaron una
concentración 4,1 \muM de péptido GS1 prefosforilado y una
concentración 42 \muM de ATP (que contenía 260.000 cpm de
33P-ATP) en tampón de Mes-NaOH 80
mM, pH 6,5, acetato de Mg 1 mM, EGTA 0,5 mM,
2-mercaptoetanol 5 mM, Tween 20 al 0,02%, glicerol
al 10%, durante 2 horas a temperatura ambiente en presencia de
GSK3\beta. Los inhibidores se solubilizaron en DMSO
(concentración final de disolvente en el medio de reacción,
1%).
La reacción se paró con 100 microlitros de una
disolución hecha de 25 g de ácido polifosfórico (P_{2}O_{5} al
85%), 126 ml de H_{3}PO_{4} al 85%, H_{2}O hasta 500 ml, y
después se diluyó a 1:100 antes de usar. Se transfirió después una
alícuota de la mezcla de reacción a filtros de intercambio catiónico
Whatman P81 y se aclaró con la disolución descrita anteriormente.
Se determinó la radiactividad 33P incorporada mediante
espectrometría de centelleo líquido.
El péptido GS-1 fosforilado tenía
la siguiente secuencia:
- NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.
La actividad inhibidora de GSK3\beta de los
compuestos de la presente invención se expresa en CI_{50}, y como
ilustración, el intervalo de valores de CI_{50} de los compuestos
de la tabla 1 está comprendido entre concentraciones 20 nanomolar y
1 micromolar.
Como ejemplo, el compuesto Nº 6 de la tabla 1
muestra un valor de CI_{50} de 21 nM.
Ejemplo de
formulación
Los ingredientes indicados a continuación se
mezclaron mediante un método ordinario y se comprimieron usando un
aparato convencional.
| Compuesto del Ejemplo 1 | 30 mg |
| Celulosa cristalina | 60 mg |
| Almidón de maíz | 100 mg |
| Lactosa | 200 mg |
| estearato de magnesio | 4 mg |
Los ingredientes indicados a continuación se
mezclaron mediante un método ordinario y se rellenaron en cápsulas
blandas.
| Compuesto del Ejemplo 1 | 30 mg |
| Aceite de oliva | 300 mg |
| Lecitina | 20 mg |
Los ingredientes indicados a continuación se
mezclaron mediante un método ordinario para preparar inyecciones
contenidas en una ampolla de 1 ml.
| Compuesto del Ejemplo 1 | 3 mg |
| Cloruro de sodio | 4 mg |
| Agua destilada para inyecciones | 1 ml |
Los compuestos de la presente invención tienen
actividad inhibidora de GSK3\beta y son útiles como ingrediente
activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o
terapéutico de enfermedades producidas por una actividad anormal de
GSK3\beta y, más particularmente, de enfermedades
neurodegenerativas.
Claims (12)
1. Un derivado de
imidazo[1,2-a]pirimidona representado por la fórmula
(I) o una sal del mismo, un solvato del mismo o un hidrato del
mismo:
en
donde:
X representa un enlace, un grupo etenileno, un
grupo etinileno, un grupo metileno opcionalmente sustituido con uno
o dos grupos seleccionados entre un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi
C_{1-4}; un grupo carbonilo, un átomo de oxígeno,
un átomo de azufre, un grupo sulfonilo, un grupo sulfóxido o un
átomo de nitrógeno que está opcionalmente sustituido con un grupo
alquilo C_{1-6};
R1 representa un anillo de 2, 4 ó
5-pirimidinilo opcionalmente sustituido con un grupo
alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi
C_{1-4}o un átomo de halógeno;
R2 representa un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo alquilo
C_{1-2} perhalogenado, un grupo alquilo
C_{1-3} halogenado, un grupo bencilo, un anillo
de benceno, un anillo de naftaleno, un anillo de
5,6,7,8-tetrahidronaftaleno, un anillo de piridina,
un anillo de indol, un anillo de pirrol, un anillo de tiofeno, un
anillo de furano o un anillo de imidazol, estando el grupo bencilo
y los anillos opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes
seleccionados entre un grupo alquilo C_{1-6}, un
anillo de benceno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1-2} perhalogenado, un grupo alquilo
C_{1-3} halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo
alcoxi C_{1-4}, un grupo nitro, ciano, amino, un
grupo monoalquilamino C_{1-6} o un grupo
dialquilamino C_{2-10};
y n representa 0 a 3.
2. Un derivado de
imidazo[1,2-a]pirimidona o una sal del mismo, un
solvato del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con la
reivindicación 1, donde R1 representa un anillo de
4-pirimidina no sustituido.
3. Un derivado de
imidazo[1,2-a]pirimidona o una sal del mismo, un
solvato del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, un anillo de benceno, un anillo de naftaleno o
un anillo de 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno, estando
los anillos opcionalmente sustituidos.
4. Un derivado de
imidazo[1,2-a]pirimidona que se selecciona entre el
grupo consistente en:
-
1-(3-Fenil-propil)-7-(pirimidin-4-il)-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona;
-
1-[3-(2-Fluoro-fenil)-propil]-7-(pirimidin-4-il)-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona;
-
1-[2-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-7-(pirimidin-4-il)-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona;
-
1-[2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-7-(pirimidin-4-il)-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona;
-
1-[2-(4-metil-fenil)-etil]-7-(pirimidin-4-il)-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona;
-
1-(2-Naftalen-1-il-etil)-7-(pirimidin-4-il)-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona;
-
1-[2-(3-Fluoro-fenil)-etil]-7-(pirimidin-4-il)-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona;
-
1-[2-(3-Cloro-fenil)-etil]-7-(pirimidin-4-il)-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona;
-
1-[2-(2-Metoxi-fenil)-etil]-7-(pirimidin-4-il)-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona;
-
4-[2-[5-Oxo-7-(pirimidin-4-il)-5H-imidazo[1,2-a]pirimidin-1-il]-etil]-benzonitrilo;
-
1-(2-Hidroxi-2-fenil-etil)-7-(pirimidin-4-il)-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona;
-
1-(2-Oxo-2-fenil-etil)-7-(pirimidin-4-il)-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona;
-
1-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-7-(pirimidin-4-il)-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona;
-
1-[2-(4-Etoxi-fenil)-etil]-7-(pirimidin-4-il)-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona;
o
-
1-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-7-(pirimidin-4-il)-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona;
o una sal del mismo, un solvato del
mismo o un hidrato del
mismo.
5. Un derivado de
7-(pirimidinil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona
de fórmula (III):
en
donde:
R1 representa un anillo de 2, 4 ó
5-pirimidinilo opcionalmente sustituido con un
grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi
C_{1-4}o un átomo de halógeno.
6. Un medicamento que comprende como ingrediente
activo una sustancia seleccionada del grupo que consiste en un
derivado de imidazo[1,2-a]pirimidona representado por
la fórmula (I) o una sal del mismo, un solvato del mismo o un
hidrato del mismo, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4.
7. Un inhibidor de GSK3\beta seleccionado entre
el grupo de un derivado de imidazo[1,2-a]pirimidona
representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, un solvato del
mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1
a 4.
8. Uso de un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para
el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad
producida por una actividad anormal de GSK3\beta.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para
el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad
neurodegenerativa.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9, donde la enfermedad neurodegenerativa se
selecciona entre el grupo consistente en la enfermedad de Alzheimer,
la enfermedad de Parkinson, tauopatías, demencia vascular; apoplejía
aguda, daños traumáticos; accidentes cerebrovasculares, trauma de la
médula cerebral, trauma de la médula espinal; neuropatías
periféricas; retinopatías o glaucoma.
11. Uso de un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para
el tratamiento preventivo y/o terapéutico de la diabetes no
dependiente de insulina; obesidad; enfermedad maniacodepresiva;
esquizofrenia; alopecia; o cánceres.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en
el que el cáncer es cáncer de mama, carcinoma de células no
pequeñas de pulmón, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B o
tumores inducidos por virus.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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