ES2328812T3 - Derivados de 8-perfluoroalquil-6,7,8,9-tetrahidropirimido(1,2-a)pirimidin-4-ona sustituidos. - Google Patents

Derivados de 8-perfluoroalquil-6,7,8,9-tetrahidropirimido(1,2-a)pirimidin-4-ona sustituidos. Download PDF

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Abstract

Un derivado de pirimidona sustituida representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos: en la que: X representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo C 1-2 y un átomo de hidrógeno; Y representa un enlace, un grupo carbonilo, un grupo metileno opcionalmente sustituido por uno o dos grupos elegidos entre un grupo alquilo C1-6, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-4, un grupo alquilo C1-2 perhalogenado o un grupo amino; R1 representa un anillo de 2, 3 ó 4-piridina o un anillo de 2, 4 ó 5-pirimidina, estando los anillos opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4 o un átomo de halógeno; R2 representa un grupo fenilo o un anillo naftalénico; estando el grupo fenilo y el anillo naftalénico opcionalmente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-6, un grupo fenilo, un grupo metilendioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-2 perhalogenado, un grupo alquilo C1-3 halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-4, un grupo nitro, ciano, amino, monoalquilamino C1-5 ó un grupo dialquilamino C2-10; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C 1-6; R4 representa un grupo alquilo perhalogenado C1-2 o un grupo alquilo halogenado C1-3; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C 1-6 o un átomo de halógeno; n representa un número entero de 0 a 3; y p+q = 0 a 3.

Description

Derivados de 8-perfluoroalquil-6,7,8,9-tetrahidropirimido(1,2-a)pirimidin-4-ona sustituidos.
Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas producidas por la actividad anormal de la GSK3\beta.
Antecedentes de la técnica
La GSK3\beta (glucógeno-sintasa-cinasa 3\beta) es una cinasa de treonina, serina dirigida por prolina que juega un papel importante en el control del metabolismo, la diferenciación y la supervivencia. Se identificó inicialmente como una enzima capaz de fosforilar y, por lo tanto, inhibir la glucógeno-sintasa. Más tarde se reconoció que la GSK3\beta era idéntica a la tau-proteína-cinasa 1 (TPK1), un enzima que fosforila la proteína tau en epítopos que también se ha descubierto que son hiperfosforilados en la enfermedad de Alzheimer y en varias tauopatías. Curiosamente, la fosforilación de GSK3\beta con proteína-cinasa B (AKT) da como resultado una pérdida de su actividad cinasa y se ha supuesto que esta inhibición puede mediar en alguno de los efectos de factores neurótrofos. Además, la fosforilación mediante GSK3\beta de \beta-catenina, una proteína implicada en la supervivencia celular, da ca como resultado su degradación mediante una vía proteosómica dependiente de ubiquitinilación.
Así, parece que esa inhibición de la actividad de GSK3\beta puede dar como resultado actividad neurótrofa. De hecho, hay pruebas de que el litio, inhibidor no competitivo de GSK3, aumenta la neuritogénesis en algunos modelos y aumenta también la supervivencia neuronal, mediante la inducción de factores de supervivencia tales como Bcl-2 y de la inhibición de la expresión de factores proapoptósicos tales como P53 y Bax.
Estudios recientes han demostrado que la \beta-amiloide aumenta la actividad de GSK3\beta y la fosforilación de la proteína tau. Además, esta hiperfosforilación así como los efectos neurotóxicos de la \beta-amiloide, son bloqueados por el cloruro de litio y por un ARNm complementario de GSK3\beta. Estas observaciones sugieren fuertemente que la GSI3\beta puede ser la unión entre los dos principales procesos patológicos en la enfermedad de Alzheimer: el procesamiento anormal de APP (Proteína Precursora de Amiloide) y la hiperfosforilación de la proteína tau.
Aunque la hiperfosforilación de tau da como resultado una desestabilización del citoesqueleto neuronal, las consecuencias patológicas de la actividad anormal de GSK3\beta no son sólo debidas, lo más probablemente, a una fosforilación patológica de la proteína tau porque, como se ha mencionado anteriormente, una actividad excesiva de esta cinasa puede afectar a la supervivencia a través de la modulación de la expresión de factores apoptósicos y antiapoptósicos. Además, se ha demostrado que el aumento inducido por \beta-amiloide en la actividad de GSK3\beta da como resultado la fosforilación y, por lo tanto la inhibición de la piruvato-deshidrogenasa, una enzima esencial en la producción de energía y en la síntesis de acetilcolina.
Juntas, estas observaciones experimentales indican que la GSK3\beta puede encontrar aplicación en el tratamiento de las consecuencias neuropatológicas y los déficits cognitivos y de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, además de otras enfermedades agudas o crónicas neurodegenerativas. Éstas incluyen, de una manera no limitativa, la enfermedad de Parkinson, las tauopatías (por ejemplo la demencia frontotemporoparietal, la degeneración corticobasal, la enfermedad de Pick, la parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias, incluyendo la demencia vascular; apoplejía aguda y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macular asociada a la edad); traumatismo cerebral y de la médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma.
Además, la GSK3\beta puede hallar aplicación en el tratamiento de otras enfermedades, tales como:
diabetes no insulinodependiente (tal como diabetes de tipo II) y obesidad; enfermedad maniacodepresiva; esquizofrenia; alopecia; cánceres, tales como cáncer de mama, carcinoma pulmonar no microcítico, cáncer de tiroides, leucemia de linfocitos T o B y diversos tumores inducidos por virus.
En los documentos WO-A-0181386 y EP-A-1 184 383, ambos referentes al tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa provocada por una actividad anormal de la GSk3\beta, tal como la enfermedad de Alzheimer, se describen derivados de tetrahidropirimido [1,2a]pirimidin-4-ona.
Descripción de la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por la actividad anormal de la GSK3\beta, más particularmente de enfermedades neurodegenerativas. Más específicamente, el objeto es proporcionar nuevos compuestos útiles como ingrediente activo de un medicamento que permite la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.
\newpage
Así, los autores de la presente invención han identificado compuestos que poseen actividad inhibidora contra la GSK3\beta. Como resultado, se descubrió que los compuestos representados por la fórmula (I) siguiente tenían la actividad deseada y eran útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades mencionadas anteriormente.
La presente invención proporciona así derivados de pirimidona sustituida representados por la fórmula (I) o sus sales, sus solvatos o sus hidratos:
1
en la que:
X representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo C_{1-2} y un átomo de hidrógeno;
Y representa un enlace, un grupo carbonilo, un grupo metileno opcionalmente sustituido por uno o dos grupos elegidos entre un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo alquilo C_{1-2} perhalogenado o un grupo amino;
R1 representa un anillo de 2, 3 ó 4-piridina o un anillo de 2, 4 ó 5-pirimidina, estando los anillos opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4} o un átomo de halógeno;
R2 representa un grupo fenilo o un anillo naftalénico; estando el grupo fenilo y el anillo naftalénico opcionalmente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo fenilo, un grupo metilendioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-2} perhalogenado, un grupo alquilo C_{1-3} halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo nitro, ciano, amino, monoalquilamino C_{1-5} ó un grupo dialquilamino C_{2-10};
R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6};
R4 representa un grupo alquilo perhalogenado C_{1-2} o un grupo alquilo halogenado C_{1-3};
R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un átomo de halógeno;
n representa un número entero de 0 a 3; y p+q = 0 a 3.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un medicamento que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada entre el grupo que consiste en los derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, y sus solvatos y sus hidratos. Como formas de realización preferidas del medicamento, se proporciona el medicamento mencionado anteriormente que se usa para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades producidas por la actividad anormal de la GSK3\beta, y el medicamento mencionado anteriormente que se usa para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas y además otras enfermedades, tales como: diabetes no insulinodependiente (tal como diabetes de tipo II) y obesidad; enfermedad maniacodepresiva; esquizofrenia; alopecia; cánceres, tales como cáncer de mama, carcinoma pulmonar no microcítico, cáncer de tiroides, leucemia de linfocitos T o B y diversos tumores inducidos por virus.
Como realizaciones preferidas adicionales de la presente invención, se proporciona el medicamento mencionado anteriormente, en el que las enfermedades son enfermedades neurodegenerativas y se seleccionan del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ejemplo demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias que incluyen demencia vascular; apoplejía aguda y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macular asociada a la edad); traumatismo cerebral y de la médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma, y el medicamento mencionado anteriormente en forma de una composición farmacéutica que contiene la sustancia anterior como ingrediente activo junto con uno o más aditivos farmacéuticos.
La presente invención proporciona además un inhibidor de la actividad de la GSK3\beta que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada del grupo que consiste en los derivados de pirimidona sustituida de fórmula (I) y sus sales, sus solvatos y sus hidratos.
De acuerdo con aspectos adicionales de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas provocadas por una actividad anormal de la GSk3\beta, que comprende la etapa de administrar a un paciente una cantidad preventiva y/o terapéuticamente eficaz de una sustancia seleccionada entre el grupo que consiste en derivados de pirimidona sustituida de fórmula (I) y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, sus solvatos y sus hidratos; y el uso de una sustancia seleccionada del grupo que consiste en los derivados de pirimidona sustituida de fórmula (I) y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, y sus solvatos y sus hidratos, para la fabricación del medicamento mencionado anteriormente.
Como se usa en este documento, el grupo alquilo C_{1-6} representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo n-pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo 1,1-dimetilpropilo, grupo n-hexilo, grupo isohexilo y similares;
El grupo alcoxi C_{1-4} representa un grupo alquiloxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo isopropoxi, grupo butoxi, grupo isobutoxi, grupo sec-butoxi, grupo terc-butoxi y similares;
El átomo de halógeno representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
El grupo alquilo C_{1-2} perhalogenado representa un grupo alquilo en el que todos los hidrógenos se han sustituido por un átomo de halógeno, por ejemplo un grupo CF_{3} o C_{2}F_{5};
El grupo alquilo C_{1-3} halogenado representa un grupo alquilo en el que al menos un hidrógeno no se ha sustituido por un átomo de halógeno;
El grupo monoalquilamino C_{1-5} representa un grupo amino sustituido por un grupo alquilo C_{1-6}, por ejemplo, un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo propilamino, un grupo isopropilamino, un grupo butilamino, un grupo isobutilamino, un grupo terc-butilamino, un grupo pentilamino y un grupo isopentilamino;
El grupo dialquilamino C_{2-10} representa un grupo amino sustituido por dos grupos alquilo C_{1-5}, por ejemplo, un grupo dimetilamino, grupo etilmetilamino, grupo dietilamino, grupo metilpropilamino y grupo diisopropilamino;
Un grupo saliente L representa un grupo que puede separarse y reemplazarse fácilmente, pudiendo ser dicho grupo, por ejemplo, un tosilo, mesilo, bromuro y similares.
P+q = 0 a 3, indica que la suma de p y q es igual a 0, 1, 2 ó 3.
Los compuestos representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente pueden formar una sal. Los ejemplos de la sal incluyen, cuando existe un grupo ácido, sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como litio, sodio, potasio, magnesio y calcio; sales de amonio y aminas tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, diciclohexilamina, tris(hidroximetil)aminometano, N,N-bis(hidroxietil)piperazina, 2-amino-2-metil-1-propanol, etanolamina, N-metilglucamina y L-glucamina; o sales con aminoácidos básicos tales como: lisina, \delta-hidroxilisina y arginina. Las sales de adición de bases de los compuestos ácidos se preparan por procedimientos convencionales muy conocidos en la técnica.
Cuando existe un grupo básico, los ejemplos incluyen sales con ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; sales con ácidos orgánicos, tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido glucurónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico y ácido salicílico o sales con aminoácidos ácidos, tales como ácido aspártico y ácido glutámico. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos se preparan mediante procedimientos patrón bien conocidos en la técnica que incluyen, si bien no están limitados a, disolver la base libre en una disolución alcohólica acuosa que contiene el ácido apropiado y aislar la sal evaporando la disolución o haciendo reaccionar la base libre y un ácido en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o se precipita con un segundo disolvente orgánico o puede obtenerse por concentración de la disolución. Los ácidos que pueden utilizarse para preparar las sales de adición de ácidos incluyen, preferiblemente, los que producen, cuando se combinan con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos aniones son relativamente inocuos para el organismo animal en las dosis farmacéuticas de las sales, de forma que las propiedades beneficiosas inherentes a la base libre no se ven comprometidas por efectos secundarios atribuibles a los aniones. Aunque se prefieren sales medicinalmente aceptables de los compuestos básicos, todas las sales de adición de ácido están dentro del alcance de la presente invención.
Además de los derivados de pirimidona sustituida representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente y de las sales de éstos, sus solvatos e hidratos también están dentro del alcance de la presente invención.
Los derivados de pirimidona sustituida representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos. En cuanto a la estereoquímica de dichos átomos de carbono asimétricos, éstos pueden estar independientemente en la configuración (R) o en la configuración (S), y los derivados pueden existir como estereoisómeros, tales como isómeros ópticos o diastereoisómeros. Cualquier estereoisómero en forma pura, cualquier mezcla de estereoisómeros, racematos y similares están dentro del alcance de la presente invención.
En la tabla 1 que se presenta más adelante se muestran ejemplos de compuestos de la presente invención. Sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado por estos compuestos.
Una de las formas de realización de la presente invención incluye también compuestos representados por la fórmula (I) en la que R1, R3, R4, R5, X, Y, n, p y q son como se ha definido anteriormente en este documento y R2 representa un grupo fenilo o un anillo naftaleno; estando el grupo fenilo y el anillo naftaleno opcionalmente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo metilendioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-2} perhalogenado, un grupo alquilo C_{1-3} halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo nitro, ciano, amino, un grupo monoalquilamino C_{1-5} o un grupo dialquilamino C_{2-10}.
Otra forma de realización de la presente invención incluye compuestos representados por la fórmula (I) en la que R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, n, p y q son como se ha definido anteriormente en este documento y R4 representa un grupo alquilo perhalogenado C_{1-2}.
Otra forma de realización de la presente invención incluye compuestos representados por la fórmula (I) en la que R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, n, p y q son como se define a continuación:
(1)
R1 representa un anillo de 3- ó 4-piridina, más preferiblemente un anillo de 4-piridina o un anillo de 4- ó 5-pirimidina y más preferiblemente un anillo de 4-pirimidina, que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-2}, un grupo alcoxi C_{1-2} o un átomo de halógeno;
(2)
R2 representa un grupo fenilo o un anillo naftaleno, estando el grupo fenilo y el anillo naftaleno opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C_{1-3}, un grupo fenilo, un átomo de halógeno, un ciano, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C_{1-2} o, alternativamente, R2 representa un grupo fenilo o un anillo naftaleno, estando el grupo fenilo y el anillo naftaleno opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C_{1-2};
(3)
R3 representa un átomo de hidrógeno;
(4)
R4 representa un grupo alquilo perhalogenado C_{1-2} y más preferiblemente un grupo perfluoroalquilo;
(5)
R5 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o, alternativamente, R5 representa un átomo de hidrógeno;
(6)
X representa dos átomos de hidrógeno;
(7)
Y representa un enlace, un grupo carbonilo o un grupo metileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos escogidos entre un grupo alquilo C_{1-3}, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo alquilo perhalogenado C_{1-2}, un grupo amino o, alternativamente, Y representa un grupo carbonilo o un grupo metileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos escogidos entre un grupo alquilo C_{1-3}, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo alquilo perhalogenado C_{1-2} o un grupo amino;
(8)
n, p, y q representan 0, 2 y 0, respectivamente.
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Otra forma de realización de la presente invención incluye compuestos representados por la fórmula (I) en la que R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, n, p y q son como se define a continuación:
(1)
R1 representa un anillo de 4-piridina o un anillo de 4-pirimidina sin sustituir;
(2)
R2 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C_{1-3}, un grupo fenilo, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un ciano o un grupo alcoxi C_{1-2} o, alternativamente, R2 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C_{1-2};
(3)
R3 representa un átomo de hidrógeno;
(4)
R4 representa un grupo trifluorometilo;
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(5)
R5 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o, alternativamente, R5 representa un átomo de hidrógeno;
(6)
X representa dos átomos de hidrógeno;
(7)
Y representa un grupo carbonilo o un grupo metileno sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo;
(8)
n, p, y q representan 0, 2 y 0, respectivamente.
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Particularmente, los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) en la que R4 es un grupo trifluorometilo, incluyen los compuestos:
1.
9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
2.
9-[(2S)-2-Hidroxi-2-fenil-etil]-2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]piri-midin-4-ona
3.
9-[2-(3-Bromo-fenil)-2-oxo-etil]-2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
4.
9-[2-(3-Bromo-fenil)-2-hidroxi-etil]-2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
5.
9-[2-Oxo-2-fenil-etil]-2-(4-pirimidinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
6.
(-)-9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
7.
(+)-9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimi-din-4-ona
8.
(+)-9-[2-Oxo-2-fenil-etil]-2-(4-pirimidinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimi-din-4-ona
9.
(-)-9-[2-Oxo-2-fenil-etil]-2-(4-pirimidinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimi-din-4-ona
10.
3-Fluoro-9-(2-oxo-2-feniletil)-2-piridin-4-il-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]piri-midin-4-ona
11.
9-(Fenilmetil)-2-pirimidin-4-il-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
12.
9-(2-Fenilmetil)-2-pirimidin-4-il-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
13.
9-[2-(3-Bromofenil)-2-oxoetil]-2-pirimidin-4-il-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
14.
9-[2-(3-Fluorofenil)-2-oxoetil]-2-pirimidin-4-il-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
15.
9-[2-(4-Metilfenil)-2-oxoetil]-2-pirimidin-4-il-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pi-rimidin-4-ona
16.
9-[2-(4-Fluorofenil)-2-oxoetil]-2-pirimidin-4-il-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
17.
9-[2-(4-Cianofenil)-2-oxoetil]-2-pirimidin-4-il-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pi-rimidin-4-ona
18.
9-(2-bifenil-4-il-2-oxoetil)-2-pirimidin-4-il-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]piri-midin-4-ona.
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Como objeto adicional, la presente invención también se refiere a los métodos para preparar los compuestos de pirimidona sustituida representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente. Estos compuestos pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con los métodos que se explican a continuación.
Método de preparación
Los compuestos de pirimidona sustituida representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente pueden prepararse de acuerdo con el método que se describe en el esquema 1.
Esquema 1
2
Siguiendo este método, el derivado de pirimidona representado por la fórmula (III) anterior, en la que R1, R3, R4, R5, p y q son como se han definido para el compuesto de fórmula (l), se hace reaccionar con una base tal como hidruro de sodio, carbonato de sodio o carbonato de potasio, en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilacetamida o cloroformo a una temperatura adecuada que varía de 0º a 130ºC en atmósfera de aire normal, y a continuación con un compuesto de fórmula (II), en la que R2, X, Y y n son como se han definido para el compuesto de fórmula (l) y L representa un grupo lábil, preferiblemente un bromo o un grupo mesilo, para obtener el compuesto de la fórmula (l) anteriormente mencionada.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) en la que Y representa un grupo carbonilo pueden prepararse por oxidación de un compuesto de fórmula (I), en la que Y representa un grupo metileno sustituido con un grupo hidroxilo, según métodos muy conocidos por el experto en la técnica.
El compuesto de fórmula (II) está disponible en el mercado o puede sintetizarse de acuerdo con métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica.
El compuesto de fórmula (III) puede prepararse de acuerdo con el método definido en el esquema 2.
Esquema 2
3
Según este método, el 3-cetoéster de fórmula (IV), en la que R1 y R5 son como se han definido para el compuesto de fórmula (I) y R es un grupo alquilo tal como, por ejemplo, metilo o etilo, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (V) en la que R3, R4, p y q son como se han descrito para el compuesto de fórmula (I).
La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol y similares o sin disolvente, a una temperatura adecuada que varía de 25º a 140ºC en atmósfera de aire normal.
De manera alternativa, el compuesto de fórmula (III) en la que R5 representa un átomo de hidrógeno se puede halogenar para dar compuestos de fórmula (III) en la que R5 es un átomo de halógeno, tal como un átomo de bromo o un átomo de cloro. La reacción puede llevarse a cabo en un medio ácido, tal como en ácido acético o ácido propiónico, en presencia de bromosuccinimida o clorosuccinimida, o bien de bromo.
Además, los compuestos de fórmula (III) en la que R5 representa un átomo de flúor pueden obtenerse por analogía con el método descrito en el artículo Tetrahedron Letters, Vol.30, nº 45, p 6113-6116, 1989.
El compuesto de fórmula (IV) está disponible comercialmente o puede sintetizarse de acuerdo con métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica.
Por ejemplo, se pueden preparar compuestos de fórmula (IV), en la que R1 representa un anillo de piridina o un anillo de pirimidina, opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4} o un átomo de halógeno, haciendo reaccionar respectivamente un ácido isonicotínico o un ácido pirimidincarboxílico, opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4} o un halógeno, con el correspondiente monoéster de ácido malónico. La reacción se puede llevar a cabo usando métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica, tal como, por ejemplo, en presencia de un agente de acoplamiento tal como 1,1-carbonilbis-1H-imidazol en un disolvente tal como tetrahidrofurano, a una temperatura que varía de 20º a 70ºC.
En las reacciones anteriores, a veces puede ser necesaria la protección o desprotección de un grupo funcional. Se puede elegir un grupo protector adecuado Pg en función del tipo de grupo funcional, pudiéndose aplicar un método descrito en la bibliografía. Se proporcionan ejemplos de grupos protectores, de métodos de protección y desprotección, por ejemplo, en la obra Protective Groups in Organic Synthesis, Greene et al., 2ª Ed. (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York).
El compuesto de fórmula (V) está disponible comercialmente o puede sintetizarse de acuerdo con métodos bien conocidos por los expertos en la materia.
Alternativamente, el compuesto de fórmula (V), en el que p representa 2 y q representa 0, se puede preparar según el método definido en el esquema 3.
Esquema 3
4
(En el esquema anterior Pg representa un grupo amino-protector y L un grupo saliente, preferiblemente un grupo bromuro o un grupo mesilo).
Según este método, el compuesto de fórmula (VI), en el que R4 se define como para el compuesto de fórmula (I), se puede obtener a través de diferentes maneras, dependiendo de R3.
El 3-aminoácido de fórmula (VI), en la que R3 es un átomo de hidrógeno, se puede sintetizar por analogía con el método descrito en el artículo Tetrahedron Letters, Vol. 43, nº 11, págs. 1977-1981, 2002.
El 3-aminoácido de fórmula (VI), en la que R3 es un grupo alquilo C_{1-6}, se puede sintetizar por analogía con el método descrito en el artículo Journal of Organic Chemistry, Vol. 56, nº 1, págs. 4-6, 1991.
En ambos casos es necesario un grupo amino-protector. Se proporcionan ejemplos de métodos de protección y desprotección en, por ejemplo, la obra Protective Groups in Organic Synthesis, Greene et al., 2ª Ed. (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York).
Por analogía con estos métodos, se pueden obtener los compuestos de fórmula (VII) y (VIII) mediante aminoprotección y el compuesto de fórmula (IX) se puede obtener mediante desprotección.
Además, el compuesto de fórmula (V) se puede obtener mediante ciclación, de acuerdo con métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica.
Alternativamente, si R3 representa H, el compuesto de fórmula (V) se puede obtener por hidrogenación del compuesto de fórmula (X), de acuerdo con métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica.
El compuesto de fórmula (X) está disponible en el mercado o puede sintetizarse de acuerdo con métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica.
Como objeto adicional, la presente invención se refiere también al compuesto de fórmula (III) como intermedio para preparar compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora contra GSK3\beta. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles como ingrediente activo para la preparación de un medicamento que permite el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad provocada por la actividad anormal de GSK3\beta y, más particularmente, de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer. Además, los compuestos de la presente invención también son útiles como ingredientes activos para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva), y otras demencias que incluyen demencia vascular; apoplejía aguda y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macular asociada a la edad); traumatismo cerebral y de la médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma; y otras enfermedades tales como la diabetes no insulino-dependiente (tal como la diabetes tipo II) y la obesidad; enfermedad maníacodepresiva; esquizofrenia; alopecia; cánceres, tales como cáncer de mama, carcinoma pulmonar no microcítico, cáncer de tiroides, leucemia de linfocitos T o B y diversos tumores inducidos por virus.
La presente invención se refiere además a un método para tratar enfermedades neurodegenerativas provocadas por la actividad anormal de GSK3\beta y las enfermedades mencionadas anteriormente, que comprende administrar a un organismo mamífero que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I).
Como el ingrediente activo del medicamento de la presente invención, puede usarse una sustancia que se selecciona del grupo que consiste en el compuesto representado por la fórmula (I) mencionada anteriormente y las sales farmacológicamente aceptables, los solvatos y los hidratos del mismo. La sustancia, per se, puede administrarse como el medicamento de la presente invención, pero sin embargo, es deseable administrar el medicamento en forma de una composición farmacéutica que comprende la sustancia mencionada anteriormente como ingrediente activo y uno o más aditivos farmacéuticos. Como ingrediente activo del medicamento de la presente invención, se pueden usar en combinación dos o más de las sustancias mencionadas anteriormente. La composición farmacéutica anterior puede enriquecerse con un ingrediente activo de otro medicamento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente. El tipo de composición farmacéutica no está particularmente limitado y la composición se puede proporcionar como cualquier formulación para administración oral o parenteral. Por ejemplo, la composición farmacéutica se puede formular, por ejemplo, en forma de composiciones farmacéuticas para la administración oral, tales como gránulos, gránulos finos, polvos, cápsulas duras, cápsulas blandas, jarabes, emulsiones, suspensiones, soluciones y similares, o en forma de composiciones farmacéuticas para administraciones parenterales, tales como inyecciones para administración intravenosa, intramuscular o subcutánea, perfusiones gota a gota, preparaciones transdérmicas, preparaciones para administración a través de la mucosa, gotas nasales, inhaladores, supositorios y similares. Las inyecciones o perfusiones gota a gota pueden prepararse como preparaciones en polvo, tal como en forma de preparaciones liofilizadas y pueden usarse disolviéndose justo antes de su uso en un medio acuoso apropiado, tal como una solución salina fisiológica. Pueden administrarse directamente por vía intracerebral preparaciones de liberación sostenida tales como las revestidas con un polímero.
Los tipos de aditivos farmacéuticos usados para la fabricación de la composición farmacéutica, las proporciones de contenido de los aditivos farmacéuticos respecto al ingrediente activo y los métodos para preparar la composición farmacéutica, pueden elegirse apropiadamente por los expertos en la técnica. Pueden usarse sustancias inorgánicas u orgánicas, o sustancias sólidas o líquidas como aditivos farmacéuticos. En general, los aditivos farmacéuticos pueden incorporarse en una proporción que varía de 1% en peso a 90% en peso con respecto al peso de un ingrediente activo.
Los ejemplos de excipientes usados para la preparación de composiciones farmacéuticas sólidas incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, talco, celulosa, dextrina, caolín, carbonato de calcio y similares. Para la preparación de composiciones líquidas para la administración oral, puede usarse un diluyente inerte convencional, tal como agua o un aceite vegetal. La composición líquida puede contener, además del diluyente inerte, sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes, agentes auxiliares de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, colorantes y conservantes. La composición líquida puede utilizarse para rellenar cápsulas hechas de un material absorbible, tal como gelatina. Los ejemplos de disolventes o medios de suspensión usados para la preparación de composiciones para administración parenteral, por ejemplo, inyecciones y supositorios, incluyen agua, propilenglicol, polietilenglicol, alcohol bencílico, oleato de etilo, lecitina y similares. Los ejemplos de materiales de base utilizados para supositorios incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, manteca de cacao emulsionada, lípido laurico y witepsol.
La dosis y frecuencia de administración del medicamento de la presente invención no está particularmente limitada, y pueden elegirse apropiadamente dependiendo de condiciones tales como un propósito de tratamiento preventivo y/o terapéutico, el tipo de enfermedad, el peso corporal o la edad del paciente, gravedad de la enfermedad y similares. En general, una dosis diaria para administración oral a un adulto puede ser de 0,01 a 1.000 mg (el peso de un ingrediente activo), y la dosis puede administrarse una vez al día o varias veces al día como porciones divididas, o bien una vez en varios días. Cuando el medicamento se utiliza como inyección, las administraciones pueden realizarse preferiblemente de forma continua o intermitente en una dosis diaria de 0,001 a 100 mg (peso del ingrediente activo) para un adulto.
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Ejemplos Químicos
La presente invención se explicará más específicamente en referencia a los siguientes ejemplos generales; sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado a estos ejemplos.
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Ejemplo 1
(Compuesto nº 1 de la Tabla 1)
Hidrocloruro (1:1) de 9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pi-rimidin-4-ona 1.1 Hidrocloruro (2:1) de 6-(trifluorometil)-1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinamina
Se añadieron 45 mL de una disolución de ácido clorhídrico en isopropanol (5-6 N) a una disolución de 10 g (45,11 mmoles) de 4-trifluorometil-pirimidin-2-ilamina y 0,065 g de paladio al 10% en peso sobre carbón activo en 5 mL de isopropanol. Se agitó la mezcla a una temperatura de 40ºC bajo una presión de hidrógeno de 4 atmósferas hasta que cesó el consumo de hidrógeno. Se retiró el catalizador por filtración y se lavó con isopropanol. El filtrado se evaporó a sequedad para proporcionar 12,14 g de producto puro en forma de un sólido blanco.
Pf: 138º-140ºC.
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1.2 2-(4-Piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Se calentó a la temperatura de reflujo durante 12 h una mezcla de 5,62 g (29,09 mmoles) de 3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato de etilo, 7 g (29,09 mmoles) de hidrocloruro (2:1) de 6-trifluorometil-1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinamina y 10,05 g (72,72 mmoles) de carbonato de potasio en 50 mL de etanol.
Se evaporó la disolución enfriada para remover el disolvente, se trató el residuo con agua y se filtró el precipitado para dar 4,82 g de producto en forma de un polvo amarillo. Pf: 302º-304ºC.
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1.3 Hidrocloruro (1:1) de 9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Se añadieron 0,079 g (1,98 mmoles) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) a una disolución de 0,45 g (1,52 mmoles) de 2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en 10 mL de dimetilformamida anhidra. La mezcla se dejó en agitación a una temperatura de 40ºC durante 15 min y se enfrió a una temperatura de 0ºC. Seguidamente, se añadieron 0,363 g (1,82 mmoles) de 2-bromo-1-fenil-etanona y se dejó la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 16 h.
Se añadió agua y se extrajo la mezcla con diclorometano. Los extractos se lavaron con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron y se evaporaron para dar el producto bruto. La purificación por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol/amoniaco en la proporción 95/5/0,5, proporcionó la base libre, que se transformó en la sal hidrocloruro de la manera habitual para dar lugar a 0,358 g del producto en forma de un sólido blanco.
Pf: 247º-249ºC.
RMN ^{1}H (200 MHz; DMSO-d^{6}): \delta 8,7 (d, 2H); 8,21 (m, 4H); 7,7 (m, 3H); 6,8 (s, 1H); 5,8 (d, 1H); 4,95 (d, 1H); 4,85 (m, 1H); 4,45 (m, 1H), 3,5 (m, 1H); 2,7-2,2 (m, 2H).
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Ejemplo 2
(Compuesto nº 2 de la Tabla 1)
Hidrocloruro (1:1) de 9-[(2S)-2-hidroxi-2-fenil-etil)-2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
La primera y la segunda etapa del método son las mismas que las descritas en el Ejemplo 1.
La tercera etapa se puede detallar como sigue:
Se añadieron 0,12 g (2,97 mmoles) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) a una disolución de 0,4 g (1,35 mmoles) de 2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en 8 mL de dimetilformamida anhidra. La mezcla se dejó en agitación a una temperatura de 50ºC durante 15 min. Se añadieron a continuación 0,28 g (1,76 mmoles) de (1-S)-2-cloro-1-fenil etanol y la mezcla se dejó en agitación a una temperatura de 110ºC durante 16 h. Se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron y se evaporaron para dar el producto en bruto. La purificación por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol en las proporciones 100/0 a 95/5, condujo al compuesto en la forma de base libre. La base se transformó en su sal hidrocloruro para dar 0,10 g de producto puro.
Pf: 220º-222ºC.
RMN ^{1}H (200 MHz; DMSO-d^{6}): \delta 8,9 (d, 2H); 8,4 (d, 2H); 7,6-7,2 (m, 5H); 6,8 (s, 1H); 5,2-4,7 (m, 2H); 4,6-4,1 (m, 2H); 3,6-3,2 (m, 2H); 2,5-2,3 (m, 1H); 1,9-1,6 (m, 1H).
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Ejemplo 3
(Compuesto nº 3 de la Tabla 1)
Hidrocloruro (1:1) de 9-[2-(3-bromo-fenil)-2-oxo-etil]-2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimi-do[1,2-a]pirimidin-4-ona
El producto se obtuvo por analogía con el método descrito en el Ejemplo 1, si bien se reemplazó en la tercera etapa la 2-bromo-1-fenil-etanona por 2-bromo-1-[(3-bromo)-fenil]-etanona.
Pf: 292º-294ºC.
RMN ^{1}H (200 MHz; DMSO-d^{6}): \delta 8,7 (d, 2H); 8,1 (m, 5H); 7,95 (m, 1H); 6,75 (s, 1H); 5,8 (d, 1H); 5,1 (d, 1H); 4,8 (m, 1H); 4,6 (m, 1H); 3,5 (m, 1H); 2,7-2,2 (m, 2H).
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Ejemplo 4
(Compuesto nº 4 de la Tabla 1)
9-[2-(3-Bromo-fenil)-2-hidroxi-etil]-2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
El producto se obtuvo por analogía con el método descrito en el Ejemplo 2, si bien en la tercera etapa se reemplazó el (1-S)-2-cloro-1-fenil etanol por 2-cloro-1-[(3-bromo)-fenil]etanol.
Pf: 113º-115ºC.
RMN ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}): \delta 8,9 (d, 2H); 8,4 (d, 2H); 7,6-7,2 (m, 5H); 6,5 (s, 1H); 5,3 (m, 1H); 5,0 (m, 1H); 4,5 (m, 1H); 3,9 (m, 1H); 3,5 (m, 2H); 2,45 (m, 1H); 1,9 (m, 1H).
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Ejemplo 5
(Compuesto nº 5 de la Tabla 1)
9-[2-Oxo-2-fenil-etil]-2-(4-pirimidinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
El producto se obtuvo por analogía con el método descrito en el Ejemplo 1, si bien en la segunda etapa se reemplazó el 3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato de etilo por 3-(pirimidin-4-il)-3-oxopropionato de etilo.
Pf: 247º-249ºC.
RMN ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}): \delta 9,3 (s, 1H); 8,5 (d, 1H); 8,1 (s, 1 H); 7,8-7,4 (m, 4H); 7,1 (s, 1H); 6,1 (d, 1H); 4,9-4,7 (m, 1H); 4,5 (d, 1H); 4,2 (m, 1H); 3,8-3,6 (m, 1H); 2,5 (m, 2H).
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Ejemplo 6
(Compuesto nº 6 de la Tabla 1)
Hidrocloruro (1:1) de (-)-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Se separaron 4,0 g (9,6 mmoles) de 9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto nº 1) por HPLC preparativa quiral (CHIRALPAK AD), eluyendo con n-heptano/isopropanol en las proporciones 80/20, para dar 1,43 g de producto puro obtenido en la forma de base libre. t_{R}: 20 min. La base se transformó en su sal hidrocloruro para dar 1,52 g de producto puro.
P.f.: 233º-235ºC. [\alpha]_{D}^{20} = -85,1º (c=0,994, CH_{3}OH).
RMN ^{1}H (200 MHz; DMSO-d^{6}): \delta 8,7 (d, 2H); 8,21 (m, 4H); 7,7 (m, 3H); 6,8 (s, 1H); 5,8 (d, 1H); 4,95 (d, 1H); 4,85 (m, 1H); 4,45 (m, 1H), 3,5 (m, 1H); 2,7-2,2 (m, 2H).
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Ejemplo 7
(Compuesto nº 7 de la Tabla 1)
Hidrocloruro (1:1) de (+)-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Se separaron 4,0 g (9,6 mmoles) de 9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto nº 1) por HPLC preparativa quiral (CHIRALPAK AD), eluyendo con n-heptano/isopropanol en las proporciones 80/20, para dar 1,47 g de producto puro obtenido en la forma de base libre. t_{R}: 32 min. La base se transformó en su sal hidrocloruro para dar 1,56 g de producto puro.
Pf: 233º-235ºC. [\alpha]_{D}^{20} = +86,2º (c=0,994, CH_{3}OH).
RMN ^{1}H (200 MHz; DMSO-d^{6}): \delta 8,7 (d, 2H); 8,21 (m, 4H); 7,7 (m, 3H); 6,8 (s, 1H); 5,8 (d, 1H); 4,95 (d, 1H); 4,85 (m, 1H); 4,45 (m, 1H), 3,5 (m, 1H); 2,7-2,2 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
(Compuesto nº 8 de la Tabla 1)
(+)-9-[2-Oxo-2-fenil-etil]-2-(4-pirimidinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Se separaron 200 mg (0,48 mmoles) de 9-[2-Oxo-2-fenil-etil]-2-(4-pirimidinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto nº 5) por HPLC preparativa quiral (CHIRALPAK AD), eluyendo con n-heptano/isopropanol en las proporciones 80/20, para dar 0,095 g de producto puro obtenido en la forma de base libre. t_{R}: 17 min.
Pf: 234º-235ºC. [\alpha]_{D}^{20} = +107,4º (c=0,445, DMSO).
RMN ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}): \delta 9,3 (s, 1H); 8,5 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 7,8-7,4 (m, 4H); 7,1 (s, 1H); 6,1 (d, 1H); 4,9-4,7 (m, 1H); 4,5 (d, 1H); 4,2 (m, 1H); 3,8-3,6 (m, 1H); 2,5 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
(Compuesto nº 9 de la Tabla 1)
(-)-9-[2-Oxo-2-fenil-etil]-2-(4-pirimidinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Se separaron 200 mg (0,48 mmoles) de 9-[2-Oxo-2-fenil-etil-2-(4-pirimidinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto nº 5) por HPLC preparativa quiral (CHIRALPAK AD), eluyendo con n-heptano/isopropanol en las proporciones 80/20, para dar 0,099 g de producto puro obtenido en la forma de base libre. t_{R}: 30 min.
Pf: 237º-238ºC. [\alpha]D^{20} = -110,8º (c=0,445, DMSO).
RMN ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}): \delta 9,3 (s, 1H); 8,5 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 7,8-7,4 (m, 4H); 7,1 (s, 1H); 6,1 (d, 1H); 4,9-4,7 (m, 1H); 4,5 (d, 1H); 4,2 (m, 1H); 3,8-3,6 (m, 1H); 2,5 (m, 2H).
En la tabla 1 se da una lista de las estructuras químicas y datos físicos de los compuestos de la fórmula (I) mencionada anteriormente, que ilustran la presente invención. Los compuestos se han preparado de acuerdo con los métodos de los ejemplos.
En la Tabla 1, p representa 2, q representa 0, Ph representa un grupo fenilo; (+), (-) indican respectivamente isómeros dextro y levo; (S), (R) o (Rac.) indican, en la columna "Y" o R4, la estereoquímica del átomo de carbono: (rac.) significa mezcla racémica; (R) significa configuración absoluta R; (S) quiere decir configuración absoluta S.
5
TABLA 1
6
7
8 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ensayo Actividad inhibitoria del medicamento de la presente invención frente a GSK3\beta
Pueden usarse dos protocolos diferentes.
En un primer protocolo: se incubaron péptido GS1 prefosforilado 7,5 \muM y ATP 10 \muM (que contiene 300.000 cpm de 33P-ATP) en tampón Tris-HCl 25 mM, pH 7,5, DTT 0,6 mM, MgCl_{2} 6 mM, EGTA 0,6 mM, BSA 0,05 mg/mL durante 1 hora a temperatura ambiente en presencia de GSK3beta (volumen total de reacción: 100 microlitros).
En un segundo protocolo: se incubaron péptido GS1 prefosforilado 4,1 \muM y ATP 42 \muM (que contiene 260.000 cpm de 33P-ATP) en tampón Mes-NaOH 80 mM, pH 6,5, acetato de Mg 1 mM, EGTA 0,5 mM, 2-mercaptoetanol 5 mM, Tween 20 al 0,02%, tampón glicerol al 10% durante 2 horas a temperatura ambiente en presencia de GSK3beta. Los inhibidores se solubilizaron en DMSO (concentración final de disolvente en el medio de reacción, 1%).
Se interrumpió la reacción con 100 microlitros de una disolución de 25 g de ácido polifosfórico (126 mL de P_{2}O_{5} al 85%, H_{3}PO_{4} al 85%, H_{2}O hasta 500 mL y se diluyó después hasta 1:100 antes de utilizar. Después, se transfirió una alícuota de la mezcla de reacción a filtros de intercambio catiónico Whatman P81 y se aclaró con la solución descrita anteriormente. Se determinó la radiactividad 33P incorporada mediante espectrometría líquida de centelleo.
El péptido GS-1 fosforilado presentó la siguiente secuencia:
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.
La actividad inhibidora de GSK3\beta de los compuestos de la presente invención se expresa en CI_{50}, y como ilustración, el intervalo de valores de CI_{50} de los compuestos de la Tabla 1 está comprendido entre concentraciones 1 nanomolar y 1 micromolar.
Por ejemplo, el compuesto nº 6 de la Tabla 1 muestra un valor de CI_{50} de 3 nM.
\newpage
Ejemplos de formulaciones (1) Comprimidos
Los ingredientes indicados a continuación se mezclaron mediante un método ordinario y se comprimieron usando un aparato convencional.
Compuesto del Ejemplo 1
30 mg
Celulosa cristalina
60 mg
Almidón de maíz
100 mg
Lactosa
200 mg
Estearato de magnesio
4 mg
\vskip1.000000\baselineskip
(2) Cápsulas blandas
Los ingredientes siguientes se mezclaron mediante un método ordinario y se rellenaron en cápsulas blandas.
Compuesto del Ejemplo 1
30 mg
Aceite de oliva
300 mg
Lecitina
20 mg
\vskip1.000000\baselineskip
(3) Preparados parenterales
Los ingredientes indicados a continuación se mezclaron mediante un método ordinario para preparar inyecciones contenidas en una ampolla de 1 mL.
Compuesto del Ejemplo 1
3 mg
Cloruro de sodio
4 mg
Agua destilada para inyectables
1 mL
\vskip1.000000\baselineskip
Aplicabilidad industrial
Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibitoria de GSK3\beta y son útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades causadas por la actividad anormal de GSK3\beta y, más particularmente, de enfermedades neurodegenerativas.

Claims (12)

1. Un derivado de pirimidona sustituida representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos:
9
en la que:
X representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo C_{1-2} y un átomo de hidrógeno;
Y representa un enlace, un grupo carbonilo, un grupo metileno opcionalmente sustituido por uno o dos grupos elegidos entre un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo alquilo C_{1-2} perhalogenado o un grupo amino;
R1 representa un anillo de 2, 3 ó 4-piridina o un anillo de 2, 4 ó 5-pirimidina, estando los anillos opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4} o un átomo de halógeno;
R2 representa un grupo fenilo o un anillo naftalénico; estando el grupo fenilo y el anillo naftalénico opcionalmente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo fenilo, un grupo metilendioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-2} perhalogenado, un grupo alquilo C_{1-3} halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo nitro, ciano, amino, monoalquilamino C_{1-5} ó un grupo dialquilamino C_{2-10};
R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6};
R4 representa un grupo alquilo perhalogenado C_{1-2} o un grupo alquilo halogenado C_{1-3};
R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un átomo de halógeno;
n representa un número entero de 0 a 3; y p+q = 0 a 3.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un derivado de pirimidona sustituida o una sal del mismo, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 1, en los que R4 representa un grupo alquilo C_{1-2} perhalogenado.
3. Un derivado de pirimidona sustituida o una sal del mismo, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 1 ó 2, en el que:
\bullet
R1 representa un anillo de 4-piridina o un anillo de 4-pirimidina sin sustituir;
\bullet
R2 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C_{1-3}, un grupo fenilo, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un ciano o un grupo alcoxi C_{1-2} o, alternativamente, R2 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C_{1-2};
\bullet
R3 representa un átomo de hidrógeno;
\bullet
R4 representa un grupo trifluorometilo;
\bullet
R5 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o, alternativamente, R5 representa un átomo de hidrógeno;
\bullet
X representa dos átomos de hidrógeno;
\bullet
Y representa un grupo carbonilo o un grupo metileno opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo;
\bullet
n, p, y q representan 0, 2 y 0, respectivamente.
4. Un derivado de pirimidona sustituida que se selecciona entre el grupo que consiste en:
\bullet
9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[(2S)-2-Hidroxi-2-fenil-etil]-2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]piri-midin-4-ona
\bullet
9-[2-(3-Bromo-fenil)-2-oxo-etil]-2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(3-Bromo-fenil)-2-hidroxi-etil]-2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-Oxo-2-fenil-etil]-2-(4-pirimidinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
(-)-9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
(+)-9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-2-(4-piridinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimi-din-4-ona
\bullet
(+)-9-[2-Oxo-2-fenil-etil]-2-(4-pirimidinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimi-din-4-ona
\bullet
(-)-9-[2-Oxo-2-fenil-etil]-2-(4-pirimidinil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimi-din-4-ona
\bullet
3-Fluoro-9-(2-oxo-2-feniletil)-2-piridin-4-il-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]piri-midin-4-ona
\bullet
9-(Fenilmetil)-2-pirimidin-4-il-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-(2-Fenilmetil)-2-pirimidin-4-il-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(3-Bromofenil)-2-oxoetil]-2-pirimidin-4-il-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(3-Fluorofenil)-2-oxoetil]-2-pirimidin-4-il-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(4-Metilfenil)-2-oxoetil]-2-pirimidin-4-il-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pi-rimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(4-Fluorofenil)-2-oxoetil]-2-pirimidin-4-il-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(4-Cianofenil)-2-oxoetil]-2-pirimidin-4-il-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pi-rimidin-4-ona
\bullet
9-(2-bifenil-4-il-2-oxoetil)-2-pirimidin-4-il-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]piri-midin-4-ona
o una sal de los mismos, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos.
\newpage
5. Un compuesto de fórmula (III)
10
en la que R1, R3, R4, R5, p y q son como se han definido para el compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un medicamento que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada del grupo que consiste en un derivado de pirimidona sustituida representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 1.
7. Un inhibidor de GSK3\beta seleccionado del grupo de un derivado de pirimidona sustituida representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 1.
8. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad producida por una actividad anormal de GSK3\beta.
9. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad neurodegenerativa.
10. El uso de un compuesto según la reivindicación 9, en el que la enfermedad neurodegenerativa se selecciona entre el grupo consistente en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, tauopatías, demencia vascular; apoplejía aguda, lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares, traumatismo cerebral, traumatismo de la médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías o glaucoma.
11. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de la diabetes no dependiente de insulina; obesidad; enfermedad maníacodepresiva; esquizofrenia; alopecia; o cánceres.
12. El uso según la reivindicación 11, en el que el cáncer es cáncer de mama, carcinoma de pulmón no microcítico, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B o tumores inducidos por virus.
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