JP2006520766A - 置換された8−パーフルオロアルキル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン誘導体 - Google Patents
置換された8−パーフルオロアルキル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
【化1】
(式中、
Xは、2つの水素原子、1つの硫黄原子、1つの酸素原子、または1つのC1-2アルキル基と1つの水素原子を表し、
Yは、結合手、カルボニル基、任意に置換されていてもよいメチレン基を表し、
R1は、2、3もしくは4-ピリジン環または2、4もしくは5-ピリミジン環を表し、該環は任意に置換されていてもよく、
R2はフェニル基またはナフタレン環を表し、該フェニル基およびナフタレン環は任意に置換されていてもよく、
R3は水素原子またはC1-6アルキル基を表し、
R4はC1-2パーハロゲン化アルキル基またはC1-3ハロゲン化アルキル基を表し、
R5は水素原子、C1-6アルキル基またはハロゲン原子を表し、
nは0〜3を表し、そしてp+q=0〜3である)
で表される、置換された-ピリミドン誘導体またはその塩に関する。
本発明は、上記誘導体またはその塩を有効成分として含む、アルツハイマー病のようなGSK3βの異常活性により惹き起こされる神経変性疾患の予防的および/または治療的処置のために使用される医薬にも関する。
Description
より具体的には、本発明の目的は、アルツハイマー病のような神経変性疾患を予防および/または治療することができる医薬の活性成分として有用な新規化合物を提供することである。
Yは、結合手、カルボニル基、C1-6アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基、C1-2パーハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選択される1または2の基で任意に置換されていてもよいメチレン基を表し、
R1は、2、3もしくは4-ピリジン環または2、4もしくは5-ピリミジン環を表し、該環はC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、
R2はフェニル基またはナフタレン環を表し、該フェニル基およびナフタレン環はC1-6アルキル基、フェニル基、メチレンジオキシ基、ハロゲン原子、C1-2パーハロゲン化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-5モノアルキルアミノ基またはC2-10ジアルキルアミノ基から選択される1〜4の置換基で任意に置換されていてもよく、
R3は水素原子またはC1-6アルキル基を表し、
R4はC1-2パーハロゲン化アルキル基またはC1-3ハロゲン化アルキル基を表し、
R5は水素、C1-6アルキル基またはハロゲン原子を表し、
nは0〜3を表し、そしてp+q=0〜3である)
で表される、置換された-ピリミドン誘導体もしくはその塩、それらの溶媒和物もしくは水和物を提供する。
その医薬の好ましい具体例として、GSK3βの異常な活性に起因する疾患の予防的および/または治療的処置に有用な前記の医薬ならびに神経変性疾患およびそれに加えて、非インスリン依存性糖尿病(例えばII型糖尿病)および肥満、躁うつ病、統合失調症、脱毛症、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、TまたはB-細胞白血病、およびいくつかのウイルス誘発性腫瘍のような癌のような他の疾病の予防的および/または治療的処置に有用な前記の医薬が提供される。
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表す。
C1-2パーハロゲン化アルキル基は、水素全てがハロゲンで置換されたアルキル基、例えばCF3またはC2F5を表す。
C1-5モノアルキルアミノ基は、一つのC1-6アルキル基で置換されたアミノ基、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、tert-ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基およびイソペンチルアミノ基を表す。
脱離基Lは、容易に開裂および置換できる基を表し、そのような基は、例えばトシル、メシル、臭素などである。
p+q=0〜3は、pとqの和が0、1、2または3に等しいことを示す。
酸-付加塩を製造するために使用することができる酸は、好ましくは、遊離の塩基性化合物と組み合わせたときに、医薬的に許容される塩、すなわちそのアニオンが、その塩の医薬的な用量において動物の生体に対して比較的無害である塩を生成するようなものを含む。それゆえ、遊離の塩基性化合物が有している有益な性質は、そのアニオンに帰せられる副作用により損なわれない。塩基性化合物の医薬的に許容される塩が好ましいが、あらゆる酸-付加塩が本発明の範囲内である。
本発明の化合物の例を、以下の表1に示す。しかし、本発明の範囲はこれらの化合物に限定されない。
本発明の別の態様は、式(I)(ここで、R1、R2、R3、R5、X、Y、n、pおよびqは上記で定義されたとおりであり、R4はC1-2パーハロゲン化アルキル基を表す)で表される化合物を含む。
(1) R1は3-もしくは4-ピリジン環、より好ましくは4-ピリジン環、または4-もしくは5-ピリミジン環、より好ましくは4-ピリミジン環を表し、該環はC1-2アルキル基、C1-2アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよく;
(2) R2はフェニル基またはナフタレン環を表し、該フェニル基およびナフタレン環はC1-3アルキル基、フェニル基、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ基またはC1-2アルコキシ基から選択される1〜4の置換基で任意に置換されていてもよいか、あるいはR2はフェニル基またはナフタレン環を表し、該フェニル基およびナフタレン環はC1-3アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはC1-2アルコキシ基から選択される1〜4の置換基で任意に置換されていてもよく;
(3) R3は水素原子を表し;
(4) R4はC1-2パーハロゲン化アルキル基、より好ましくはパーフルオロアルキル基を表し;
(5) R5は水素原子またはハロゲン原子を表すか、あるいはR5は水素原子を表し;
(6) Xは2つの水素原子を表し;
(7) Yは結合手、カルボニル基、またはC1-3アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基、C1-2パーハロゲン化アルキル基、アミノ基から選択される1または2の基で任意に置換されていてもよいメチレン基を表すか、あるいはYはカルボニル基、またはC1-3アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基、C1-2パーハロゲン化アルキル基、アミノ基から選択される1または2の基で任意に置換されていてもよいメチレン基を表し;
(8) n、pおよびqは、それぞれ0、2および0を表す。
(1) R1は無置換の4-ピリジン環または4-ピリミジン環を表し;
(2) R2はC1-3アルキル基、フェニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノまたはC1-2アルコキシ基から選択される1〜4の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表すか、あるいはR2はC1-3アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはC1-2アルコキシ基から選択される1〜4の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表し;
(3) R3は水素原子を表し;
(4) R4はトリフルオロメチル基を表し;
(5) R5は水素またはフッ素原子を表すか、あるいはR5は水素原子を表し;
(6) Xは2つの水素原子を表し;
(7) Yはカルボニル基またはヒドロキシ基で任意に置換されていてもよいメチレン基を表し;
(8) n、pおよびqは、それぞれ0、2および0を表す。
1. 9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-2-(4-ピリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
2. 9-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル]-2-(4-ピリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
3. 9-[2-(3-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-2-(4-ピリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
4. 9-[2-(3-ブロモ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-(4-ピリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
5. 9-[2-オキソ-2-フェニル-エチル]-2-(4-ピリミジニル)-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
6. (-)-9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-2-(4-ピリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
8. (+)-9-[2-オキソ-2-フェニル-エチル]-2-(4-ピリミジニル)-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
9. (-)-9-[2-オキソ-2-フェニル-エチル]-2-(4-ピリミジニル)-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
10. 3-フルオロ-9-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-2-ピリジン-4-イル-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
11. 9-(フェニルメチル)-2-ピリミジン-4-イル-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
12. 9-(2-フェニルエチル)-2-ピリミジン-4-イル-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
14. 9-[2-(3-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]-2-ピリミジン-4-イル-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
15. 9-[2-(4-メチルフェニル)-2-オキソエチル]-2-ピリミジン-4-イル-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
16. 9-[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]-2-ピリミジン-4-イル-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
17. 9-[2-(4-シアノフェニル)-2-オキソエチル]-2-ピリミジン-4-イル-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
18. 9-(2-ビフェニル-4-イル-2-オキソエチル)-2-ピリミジン-4-イル-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン。
例えば、これらの化合物は以下に説明する方法により製造できる。
製造方法
上記の式(I)で表される、置換された-ピリミドン化合物は、スキーム1に記載の方法により製造できる。
式(II)の化合物は、商業的に入手できるか、または当業者に周知の方法により合成され得る。
式(III)の化合物は、スキーム2に定義された方法により製造され得る。
この反応は、炭酸カリウムのような塩基の存在下、メタノール、エタノールなどのようなアルコール性溶媒中または無溶媒下で、25℃〜140℃の範囲の適当な温度で、大気下で行われ得る。
式(IV)の化合物は、商業的に入手可能であるか、または当業者に周知の方法により合成され得る。
式(V)の化合物は、商業的に入手可能であるか、または当業者に周知の方法により合成され得る。
(上記のスキーム中、Pgはアミノ-保護基を表し、Lは脱離基、好ましくは臭素基またはメシル基を表す)
この方法により、式(VI)(ここで、R4は式(I)の化合物について定義されたとおりである)の化合物は、R3に依存して、異なった様式で得られる。
式(VI)(ここで、R3はC1-6アルキル基である)の3-アミノ酸は、Journal of Organic Chemistry、56巻、1号、4-6頁、1991年に記載の方法と類似の方法により合成される。
これらの方法と同様にして、式(VII)および(VIII)の化合物はアミノ保護により得られ、そして式(IX)の化合物は脱保護により得られる。
あるいは、R3がHを表すとき、式(V)の化合物は、当業者に周知の方法により、式(X)の化合物の水素化により得られる。
式(X)の化合物は、商業的に入手可能であるか、または当業者に周知の方法により合成され得る。
さらなる目的として、本発明は、式(I)の化合物を製造するための中間体としての式(III)の化合物にも関する。
さらに、本発明の化合物は、例えばパーキンソン病、タウ病(例えば、前側頭頭頂の痴呆、皮質基底部の変性、ピック病、進行性核上麻痺)および血管性痴呆を含む他の痴呆、急性脳卒中およびその他の外傷性の障害、脳血管障害(例えば加齢黄斑変性)、脳および脊髄の損傷、末梢神経障害、網膜症および緑内障のような神経変性疾患、ならびに非インスリン依存性糖尿病(例えばII型糖尿病)および肥満症、躁うつ病、統合失調症、脱毛症、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、TまたはB-細胞白血病、およびいくつかのウイルス誘発性腫瘍のような癌のような他の疾病の予防的および/または治療的処置のための医薬を製造するための活性成分としても有用である。
医薬組成物のタイプは特に限定されない。そして、その組成物は経口または非経口投与用のいかなる製剤としても供給され得る。例えば、医薬組成物は、例えば顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ、乳液、懸濁液、溶液などのような経口投与用の医薬組成物の形態、または静脈内、筋肉内もしくは皮下投与用の注射剤、点滴剤、経皮製剤、経粘膜製剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤などのような非経口用の医薬組成物の形態に製剤化され得る。
注射剤または点滴剤は、凍結乾燥製剤の形態のような粉末の製剤として製剤化され、使用直前に生理食塩水のような適当な水性媒体に溶解して使用され得る。ポリマーでコーティングされたような持続製剤は、脳内に直接投与され得る。
本発明は、以下の一般的な実施例を参照して具体的に説明されるが、これらの実施例により本発明の範囲は限定されない。
9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-2-(4-ピリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン塩酸塩(1:1)
1.1 6-(トリフルオロメチル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジンアミン塩酸塩(1:2)
4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミン(10g、45.11 mmol)および10重量%のパラジウム/活性炭(0.065g)のイソプロパノール(5 ml)溶液に、イソプロパノール中の塩酸溶液(5〜6 N、45 ml)を加えた。混合物を4気圧の水素下、40℃で、水素の取り込みが止まるまで振盪した。触媒をろ別し、イソプロパノールで洗浄した。ろ液を蒸発乾固して、純粋な生成物(12.14g)を白色の固体として得た。
Mp : 138-140℃
エタノール(50ml)中の3-(ピリジン-4-イル)-3-オキソプロピオン酸エチル(5.62g、29.09 mmol)、6-(トリフルオロメチル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジンアミン塩酸塩(1:2)(7g、29.09 mmol)および炭酸カリウム(10.05g、72.72 mmol)の混合物を、還流温度で12時間加熱した。冷却した溶液を蒸発させて溶媒を除去し、残渣を水で処理し、沈殿物をろ取し、生成物(4.82g)を黄色の粉末として得た。
Mp: 302-304℃
無水ジメチルホルムアミド(10 ml)中の2-(4-ピリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(0.45g、1.52 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁物)(0.079g、1.98 mmol)を加えた。混合物を40℃で15分間撹拌し、0℃で冷却した。次いで、2-ブロモ-1-フェニル-エタノン(0.363g、1.82 mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。
水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。95/5/0.5の割合のジクロロメタン/メタノール/アンモニア混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、遊離塩基を得、それを通常の方法で塩酸塩に変換して、目的物質(0.358g)を白色の固体として得た。
Mp : 247-249℃
NMR 1H (200 MHz ; DMSO-d6) : δ8.7 (d, 2H) ; 8.21 (m, 4H) ; 7.7 (m, 3H) ; 6.8 (s, 1H) ; 5.8 (d, 1H) ; 4.95 (d, 1H) ; 4.85 (m, 1H) ; 4.45 (m, 1H) ; 3.5 (m, 1H) ; 2.7-2.2 (m, 2H).
9-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル]-2-(4-ピリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン塩酸塩(1:1)
実施例1に記載された方法の第1および第2工程と同じである。
第3工程は次のように詳述される。
無水ジメチルホルムアミド(8 ml)中の2-(4-ピリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(0.4g、1.35 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁物)(0.12g、2.97 mmol)を加えた。混合物を50℃で15分間撹拌した。次いで、(1-S)-2-クロロ-1-フェニルエタノール(0.28g、1.76 mmol)を加え、混合物を110℃で16時間撹拌した。
水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。100/0〜95/5の割合でのエチル ジクロロメタン/メタノール混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、遊離塩基の形態にある化合物に導いた。この塩基を塩酸塩に変換し、純粋な生成物(0.10g)を得た。
Mp : 220-222℃
NMR 1H (200 MHz ; DMSO-d6) : δ8.9 (d, 2H) ; 8.4 (d, 2H) ; 7.6-7.2 (m, 5H) ; 6.8 (s, 1H) ; 5.2-4.7 (m, 2H) ; 4.6-4.1 (m, 2H) ; 3.6-3.2 (m, 2H) ; 2.5-2.3 (m, 1H) ; 1.9-1.6 (m, 1H).
9-[2-(3-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-2-(4-ピリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン塩酸塩(1:1)
第3工程での2-ブロモ-1-フェニル-エタノンを2-ブロモ-1-[(3-ブロモ)-フェニル]-エタノンに代えて、実施例1に記載された方法と類似の方法により、この物質を得た。
Mp : 292-294℃
NMR 1H (200 MHz ; DMSO-d6) : δ8.7 (d, 2H) ; 8.1 (m, 5H) ; 7.95 (m, 1H) ; 6.75 (s, 1H) ; 5.8 (d, 1H) ; 5.1 (d, 1H) ; 4.8 (m, 1H) ; 4.6 (m, 1H) ; 3.5 (m, 1H) 2.7-2.2 (m, 2H).
9-[2-(3-ブロモ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-(4-ピリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
第3工程での(1-S)-2-クロロ-1-フェニルエタノールを2-クロロ-1-[(3-ブロモ)-フェニル]エタノールに代えて、実施例2に記載された方法と類似の方法により、この物質を得た。
Mp : 113-115℃
NMR 1H (200 MHz ; CDCl3) : δ8.9 (d, 2H) ; 8.4 (d, 2H) ; 7.6-7.2 (m, 5H) ; 6.5 (s, 1H) ; 5.3 (m, 1H) ; 5.0 (m, 1H); 4.5 (m, 1H) ; 3.9 (m, 1H) ; 3.5 (m, 2H) ; 2.45 (m, 1H); 1.9 (m, 1H).
9-[2-オキソ-2-フェニル-エチル]-2-(4-ピリミジニル)-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
第2工程での3-(ピリジン-4-イル)-3-オキソプロピン酸エチルを3-(ピリミジン-4-イル)-3-オキソプロピオン酸エチルに代えて、実施例1に記載された方法と類似の方法により、この物質を得た。
Mp : 247-249℃
NMR 1H (200 MHz ; CDCl3) : δ9.3 (s, 1H) ; 8.5 (d, 1H) ; 8.1 (s, 1H); 7.8-7.4 (m, 4H) ; 7.1 (s, 1H) ; 6.1 (d, 1H) ; 4.9-4.7 (m, 1H); 4.5 (d, 1H) ; 4.2 (m, 1H) ; 3.8-3.6 (m, 1H) ; 2.5 (m, 2H).
(-)-9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-2-(4-ピリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン塩酸塩(1:1)
9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-2-(4-ピリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(化合物番号1)(4.0g、9.6 mmol)を、80/20の割合のn-ヘプタン/イソプロパノールで溶出するキラルプレパラティブHPLC(CHIRALPAK AD)で分離し、純粋な生成物(1.43g)を遊離塩基の形態で得た(tR:20分)。この塩基を塩酸塩に変換し、純粋な生成物(1.52g)を得た。
Mp: 233-235℃. [α]D 20 = -85.1° (c=0.994, CH3OH).
NMR 1H (200 MHz ; DMSO-d6) : δ8.7 (d, 2H) ; 8.21 (m, 4H) ; 7.7 (m, 3H) ; 6.8 (s, 1H) ; 5.8 (d, 1H) ; 4.95 (d, 1H) ; 4.85 (m, 1H) ; 4.45 (m, 1H) ; 3.5 (m, 1H) ; 2.7-2.2 (m, 2H).
(+)-9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-2-(4-ピリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン塩酸塩(1:1)
9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-2-(4-ピリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(化合物番号1)(4.0g、9.6 mmol)を、80/20の割合のn-ヘプタン/イソプロパノールで溶出するキラルプレパラティブHPLC(CHIRALPAK AD)で分離し、純粋な生成物(1.47g)を遊離塩基の形態で得た(tR:32分)。この塩基を塩酸塩に変換し、純粋な生成物(1.56g)を得た。
Mp: 233-235℃. [α]D 20 = +86.2° (c=0.994, CH3OH).
NMR 1H (200 MHz ; DMSO-d6) : δ8.7 (d, 2H) ; 8.21 (m, 4H) ; 7.7 (m, 3H) ; 6.8 (s, 1H) ; 5.8 (d, 1H) ; 4.95 (d, 1H) ; 4.85 (m, 1H) ; 4.45 (m, 1H) ; 3.5 (m, 1H) ; 2.7-2.2 (m, 2H).
(+)-9-[2-オキソ-2-フェニル-エチル]-2-(4-ピリミジニル)-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
9-[2-オキソ-2-フェニル-エチル]-2-(4-ピリミジニル)-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(化合物番号5)(200mg、0.48 mmol)を、80/20の割合のn-ヘプタン/イソプロパノールで溶出するキラルプレパラティブHPLC(CHIRALPAK AD)で分離し、純粋な生成物(0.095g)を遊離塩基の形態で得た(tR:17分)。
Mp: 234-235℃. [α]D 20 = +107.4° (c=0.445, DMSO).
NMR 1H (200 MHz ; CDCl3) : δ9.3 (s, 1H) ; 8.5 (d, 1H) ; 8.1 (s, 1H); 7.8-7.4 (m, 4H) ; 7.1 (s, 1H) ; 6.1 (d, 1H) ; 4.9-4.7 (m, 1H); 4.5 (d, 1H) ; 4.2 (m, 1H) ; 3.8-3.6 (m, 1H) ; 2.5 (m, 2H).
(-)-9-[2-オキソ-2-フェニル-エチル]-2-(4-ピリミジニル)-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
9-[2-オキソ-2-フェニル-エチル]-2-(4-ピリミジニル)-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(化合物番号5)(200mg、0.48 mmol)を、80/20の割合のn-ヘプタン/イソプロパノールで溶出するキラルプレパラティブHPLC(CHIRALPAK AD)で分離し、純粋な生成物(0.099g)を遊離塩基の形態で得た(tR:30分)。
Mp: 237-238℃. [α]D 20 = -110.8° (c=0.445, DMSO).
NMR 1H (200 MHz ; CDCl3) :δ9.3 (s, 1H) ; 8.5 (d, 1H) ; 8.1 (s,1H); 7.8-7.4 (m, 4H) ; 7.1 (s, 1H) ; 6.1 (d, 1H) ; 4.9-4.7 (m, 1H); 4.5 (d, 1H) ; 4.2 (m, 1H) ; 3.8-3.6 (m, 1H) ; 2.5 (m, 2H).
表において、pは2を表し、qは0を表し、Phはフェニル基を表し、 (+)、(-)はそれぞれ右旋性および左旋性の異性体を示し、「Y」またはR4の欄における(S)、(R)または(Rac.)は炭素原子の立体化学を示し、(rac.)はラセミ混合物を意味し、(R)は絶対配置Rを意味し、(S)は絶対配置Sを意味する
を示す。
二つの異なるプロトコルを用いることができる。
一番目のプロトコル:前もってリン酸化されたGS1ペプチド(7.5 μM)およびATP(33P-ATPを300,000 cpm含有)(10 μM)を、Tris-HCl(25 mM)、pH 7.5、DTT(0.6 mM)、MgCl2(6 mM)、EGTA(0.6 mM)、BSA (0.05 mg/ml) バッファー中、GSK3βの存在下、室温で1時間インキュベートした(全反応体積:100マイクロリッター)。
ポリリン酸(85% P2O5)(25g)、85% H3PO4(126 ml)、H2Oで500 mlにした溶液(100 μl)で反応を停止し、次いで、使用前に1:100に希釈した。次いで、反応混合物の一定量をWhatman P81カチオン交換フィルターに移し、上記の溶液でリンスした。取り込まれた33P放射能活性を液体シンチレーションスペクトロメータにより測定した。
リン酸化されたGS-1ペプチドは次の配列:
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH
を有していた。
本発明の化合物のGSK3β阻害活性をIC50で表す。実例として、表1の化合物のIC50の範囲は、1ナノモル〜1マイクロモルの間の濃度である。
例えば、表1の化合物番号6は3nMのIC50を示す。
(1)錠剤
次の成分を通常の方法で混合し、慣用の装置を使って圧縮した。
実施例1の化合物 30 mg
結晶セルロース 60 mg
トウモロコシデンプン 100 mg
乳糖 200 mg
ステアリン酸マグネシウム 4 mg
次の成分を通常の方法により混合し、軟カプセルに充填した。
実施例1の化合物 30 mg
オリーブオイル 300 mg
レシチン 20 mg
次の成分を通常の方法により混合し、1 mlアンプル中に含まれる注射剤を製造した。
実施例1の化合物 3 mg
塩化ナトリウム 4 mg
注射用蒸留水 1 ml
本発明の化合物は、GSK3β阻害活性を有し、GSK3βの異常活性に起因する疾患、より具体的には神経変性疾患の予防的および/または治療的処置用の医薬の活性成分として有用である。
Claims (12)
- 式:
Xは、2つの水素原子、1つの硫黄原子、1つの酸素原子、または1つのC1-2アルキル基と1つの水素原子を表し、
Yは、結合手、カルボニル基、C1-6アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基、C1-2パーハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選択される1または2の基で任意に置換されていてもよいメチレン基を表し、
R1は、2、3もしくは4-ピリジン環または2、4もしくは5-ピリミジン環を表し、該環はC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、
R2はフェニル基またはナフタレン環を表し、該フェニル基およびナフタレン環はC1-6アルキル基、フェニル基、メチレンジオキシ基、ハロゲン原子、C1-2パーハロゲン化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-5モノアルキルアミノ基またはC2-10ジアルキルアミノ基から選択される1〜4の置換基で任意に置換されていてもよく、
R3は水素原子またはC1-6アルキル基を表し、
R4はC1-2パーハロゲン化アルキル基またはC1-3ハロゲン化アルキル基を表し、
R5は水素、C1-6アルキル基またはハロゲン原子を表し、
nは0〜3を表し、そしてp+q=0〜3である)
で表される、置換された-ピリミドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。 - R4がC1-2パーハロゲン化アルキル基を表す、請求項1に記載の置換された-ピリミドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
- R1が無置換の4-ピリジン環または4-ピリミジン環を表し、
R2が、C1-3アルキル基、フェニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノまたはC1-2アルコキシ基から選択される1〜4の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表すか、あるいはR2が、C1-3アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはC1-2アルコキシ基から選択される1〜4の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表し、
R3が水素原子を表し、
R4がトリフルオロメチル基を表し、
R5が水素またはフッ素原子を表すか、あるいはR5が水素原子を表し、
Xが2つの水素原子を表し、
Yがカルボニル基またはヒドロキシ基で任意に置換されていてもよいメチレン基を表し、
n、pおよびqは、それぞれ0、2および0を表す、
請求項1または2に記載の置換された-ピリミドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。 - 9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-2-(4-ピリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
9-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル]-2-(4-ピリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
9-[2-(3-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-2-(4-ピリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
9-[2-(3-ブロモ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-(4-ピリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
9-[2-オキソ-2-フェニル-エチル]-2-(4-ピリミジニル)-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
(-)-9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-2-(4-ピリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
(+)-9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-2-(4-ピリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
(+)-9-[2-オキソ-2-フェニル-エチル]-2-(4-ピリミジニル)-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
(-)-9-[2-オキソ-2-フェニル-エチル]-2-(4-ピリミジニル)-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
3-フルオロ-9-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-2-ピリジン-4-イル-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
9-(フェニルメチル)-2-ピリミジン-4-イル-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
9-(2-フェニルエチル)-2-ピリミジン-4-イル-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
9-[2-(3ブロモ-フェニル)-2-オキソエチル]-2-ピリミジン-4-イル-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
9-[2-(3-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]-2-ピリミジン-4-イル-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
9-[2-(4-メチルフェニル)-2-オキソエチル]-2-ピリミジン-4-イル-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
9-[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]-2-ピリミジン-4-イル-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
9-[2-(4-シアノフェニル)-2-オキソエチル]-2-ピリミジン-4-イル-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
9-(2-ビフェニル-4-イル-2-オキソエチル)-2-ピリミジン-4-イル-8-(トリフルオロメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
からなる群から選択される、置換された-ピリミドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。 - 請求項1に記載の式(I)で表される、置換された-ピリミドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物からなる群より選択される物質を有効成分として含む医薬。
- 請求項1に記載の式(I)で表される、置換された-ピリミドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物からなる群より選択されるGSK3β阻害剤。
- GSK3βの異常活性に起因する疾患の予防的および/または治療的処置用医薬を製造するための、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物の使用。
- 神経変性疾患の予防的および/または治療的処置用医薬を製造するための、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物の使用。
- 神経変性疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、タウ病、血管性痴呆、急性脳卒中、外傷性の障害、脳血管障害、脳損傷、脊髄損傷、末梢神経障害、網膜症または緑内障からなる群から選択される、請求項9に記載の化合物の使用。
- 非インスリン依存性糖尿病、肥満症、躁うつ病、統合失調症、脱毛症または癌の予防的および/または治療的処置用医薬を製造するための、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物の使用。
- 癌が乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、TもしくはB-細胞白血病またはウイルス誘発性腫瘍である、請求項11に記載の使用。
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