EA009198B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННОГО 8-ПЕРФТОРАЛКИЛ-6,7,8,9-ТЕТРАГИДРОПИРИМИДО[1,2-a]ПИРИМИДИН-4-ОНА - Google Patents
ПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННОГО 8-ПЕРФТОРАЛКИЛ-6,7,8,9-ТЕТРАГИДРОПИРИМИДО[1,2-a]ПИРИМИДИН-4-ОНА Download PDFInfo
- Publication number
- EA009198B1 EA009198B1 EA200501311A EA200501311A EA009198B1 EA 009198 B1 EA009198 B1 EA 009198B1 EA 200501311 A EA200501311 A EA 200501311A EA 200501311 A EA200501311 A EA 200501311A EA 009198 B1 EA009198 B1 EA 009198B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- group
- trifluoromethyl
- tetrahydro
- pyrimidin
- pyrimido
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к производному замещенного пиримидона, представленному формулой (I) или его соли, где X представляет собой два атома водорода, атом серы, атом кислорода или Салкильную группу и атом водорода; Y представляет собой связь, карбонильную группу, возможно замещенную метиленовую группу; R1 представляет собой 2-, 3- или 4-пиридиновое кольцо, либо 2-, 4- или 5-пиримидиновое кольцо, причем эти кольца возможно замещены; R2 представляет собой фенильную группу или нафталиновое кольцо, причем фенильная группа и нафталиновое кольцо возможно замещены; R3 представляет собой атом водорода или Cалкильную группу; R4 представляет собой Спергалогенированную алкильную группу или Cгалогенированную алкильную группу; R5 представляет собой атом водорода, Салкильную группу или атом галогена; n равно 0-3 и р+q=от 0 до 3. Настоящее изобретение относится также к лекарственному средству, содержащему в качестве активного ингредиента указанное производное или его соль, которое используют для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний, вызванных аномальной активностью GSK3β, например таких, как болезнь Альцгеймера.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые полезны в качестве активного ингредиента лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний, вызванных аномальной активностью Ο8Κ3β.
Предшествующий уровень техники
Ο8Κ3 β (киназа-3 β гликогенсинтазы) представляет собой регулируемую пролином серин-, треонинкиназу, которая играет важную роль в регуляции метаболизма, дифференциации и выживания. Первоначально она была идентифицирована как фермент, способный фосфорилировать и, следовательно, ингибировать гликогенсинтазу. Позднее было признано, что Ο8Κ3β идентична тау-протеинкиназе 1 (ТРК1), ферменту, который фосфорилирует тау-протеин в эпитопах, которые, как также было обнаружено, гиперфосфорилированы при болезни Альцгеймера и при некоторых таупатиях. Интересно, что фосфорилирование Ο8Κ3 β протеинкиназой В (АКТ) приводит к потере ее киназной активности, и предполагалось, что такое ингибирование может опосредовать некоторые воздействия нейротрофических факторов. Кроме того, фосфорилирование посредством Ο8Κ3β β-катенина, белка, вовлеченного в выживание клетки, приводит к его деградации зависимым от убиквитинилирования протеасомным путем.
Таким образом, очевидно, что следствием ингибирования активности Ο8Κ3β может являться нейротрофическая активность. Действительно, существует доказательство, что литий, неконкурентный ингибитор Ο8Κ3β. усиливает нейритогенез в некоторых моделях, а также увеличивает выживание нейронов посредством индукции факторов выживания, таких как Вс1-2, и ингибирования экспрессии проапоптотических факторов, таких как Р53 и Вах.
Недавние исследования показали, что β-амилоид увеличивает активность Ο8Κ3β и фосфорилирование тау-протеина. Кроме того, такое гиперфосфорилирование, также как нейротоксичные воздействия β-амилоида блокируются хлоридом лития и антисмысловой мРНК Ο8Κ3β. Эти наблюдения уверенно свидетельствуют, что Ο8Κ3β может являться связующим звеном между двумя основными патологическими процессами при болезни Альцгеймера: аномальным процессингом АРР (белка-предшественника амилоида) и гиперфосфорилированием тау-протеина.
Хотя тау-гиперфосфорилирование приводит к дестабилизации нейронального цитоскелета, патологические последствия аномальной активности Ο8Κ3β. наиболее вероятно, являются не только следствием патологического фосфорилирования тау-протеина, поскольку, как упоминалось выше, избыточная активность данной киназы может негативно влиять на выживание посредством модуляции экспрессии апоптотических и антиапоптотических факторов. Кроме того, было показано, что индуцированное βамилоидом увеличение активности Ο8Κ3β приводит к фосфорилированию и, следовательно, ингибированию пируватдегидрогеназы, основного фермента в производстве энергии и синтезе ацетилхолина.
В совокупности эти экспериментальные наблюдения указывают на то, что Ο8Κ3β может найти применение в лечении нейропатологических последствий и дефицитах когнитивных функции и внимания, связанных с болезнью Альцгеймера, а также других острых и хронических нейродегенеративных заболеваний. Последние включают в себя, без ограничения, болезнь Паркинсона, тауопатии (например лобно-височно-теменную деменцию, кортикобазальную дегенерацию, болезнь Пика, прогрессирующий супрануклеарный паралич) и другие деменции, включая сосудистую деменцию; острый инсульт и другие травматические повреждения; церебрально-васкулярные повреждения (например возрастную дегенерацию желтого пятна); травму головного и спинного мозга; периферические нейропатии; ретинопатии и глаукому.
Кроме того, Ο8Κ3β может найти применение в лечении других заболеваний, таких как инсулиннезависимый диабет (такой как диабет типа II) и ожирение; маниакально-депрессивное заболевание; шизофрения; алопеция; рак, такой как рак молочной железы, немелкоклеточная карцинома легкого, рак щитовидной железы, Т- или В-клеточная лейкемия и некоторые опухоли, вызванные вирусами.
Наиболее близкий аналог данного изобретения раскрыт в XVО 02/18386, где описано лечение нейродегенеративного заболевания, вызванного аномальной активностью Ο8Κ3β. такого как болезнь Альцгеймера, с помощью производных тетрагидропиримидо[1,2а]пиримидин-4-она. В отличие от соединений по данному изобретению, в которых заместитель тетрагидропиримидо-кольца К.4 представляет собой С1-2 пергалогенированную группу или С1-Згалогенированную группу, в соединениях, известных из уровня техники, данный заместитель отсутствует.
Описание изобретения
Задачей настоящего изобретения является предложение соединений, полезных в качестве активного ингредиента лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, вызванного аномальной активностью Ο8Κ3β. более конкретно нейродегенеративных заболеваний. Более конкретно, задачей настоящего изобретения является предложение новых соединений, полезных в качестве активного ингредиента лекарства, которое обеспечивает возможность предупреждения и/или лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.
Таким образом, авторы настоящего изобретения идентифицировали соединения, обладающие инги
- 1 009198 биторной активностью в отношении Ο8Ι<3β. В результате они обнаружили, что соединения, представленные следующей ниже формулой (I), обладали нужной активностью и были полезны в качестве активного ингредиента лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения вышеуказанных заболеваний.
В настоящем изобретении, таким образом, предложены производные замещенного пиримидона, представленные формулой (I), или их соли, их сольваты, или их гидраты
КЗ К4 где X представляет собой два атома водорода, атом серы, атом кислорода или С1.2алкильную группу и атом водорода;
Υ представляет собой связь, карбонильную группу, метиленовую группу, возможно замещенную одной или двумя группами, выбранными из Смалкильной группы, гидроксильной группы, С^далкоксигруппы, С1.2пергалогенированной алкильной группы или аминогруппы;
К.1 представляет собой 2, 3 или 4-пиридиновое кольцо либо 2, 4 или 5-пиримидиновое кольцо, причем эти кольца возможно замещены С ||3 лк ильной группой, С1_далкоксигруппой или атомом галогена;
К.2 представляет собой фенильную группу или нафталиновое кольцо, причем фенильная группа и нафталиновое кольцо возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 4, выбранными из С;.б алкильной группы, фенильной группы, метилендиоксигруппы, атома галогена, С1.2пергалогенированной алкильной группы, С гало тонированной алкильной группы, гидроксильной группы, С1.далкоксигруппы, нитро, циано, амино, Сц5моноалкиламиногруппы или С2.юдиалкиламиногруппы;
КЗ представляет собой атом водорода или С1.балкильную группу;
К4 представляет собой С1.2пергалогенированную алкильную группу или С к, гало ген про ванную алкильную группу;
К5 представляет собой водород, Свалки льну ю группу или атом галогена;
и равно от 0 до 3; и р + с| равно от 0 до 3.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложено лекарство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из производных пиримидона, представленных формулой (I), и их физиологически приемлемых солей, и их сольватов, и их гидратов. В качестве предпочтительных воплощений лекарств предложено вышеуказанное лекарство, которое используется для профилактического и/или терапевтического лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью Ο8Ι<3β. и вышеуказанное лекарство, которое используется для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний и кроме того других заболеваний, таких как инсулиннезависимый диабет (такой как диабет типа II) и ожирение; маниакально-депрессивное заболевание; шизофрения; алопеция; рак, такой как рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак щитовидной железы, Т- или В-клеточная лейкемия и некоторые опухоли, вызванные вирусами.
В качестве дополнительных предпочтительных воплощений настоящего изобретения предложено вышеуказанное лекарство, причем заболевания представляют собой нейродегенеративные заболевания и выбраны из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, тауопатий (например лобно-височно-теменного слабоумия, кортикобазальной дегенерации, болезни Пика, прогрессирующего супрануклеарного паралича) и других деменций, включая сосудистую деменцию; острого инсульта и других травматических повреждений; церебрально-васкулярных повреждений (например возрастной дегенерации желтого пятна); травмы головного и спинного мозга; периферических невропатий; ретинопатий и глаукомы; и вышеуказанное лекарство находится в форме фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента вышеуказанное вещество вместе с одной или более фармацевтическими вспомогательными веществами.
В настоящем изобретении дополнительно предложен ингибитор ΘδΚΒβ-πκτπΒΗΟΟτπ, содержащий в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из производных замещенного пиримидона формулы (I) и их солей, и их сольватов, и их гидратов.
В соответствии с дополнительными аспектами настоящего изобретения предложен способ профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний, вызванных аномальной активностью Ο8Ι<3β. включающий стадию введения пациенту профилактически и/или терапевтически эффективного количества вещества, выбранного из группы, состоящей из производных замещенного пиримидона формулы (I), и их физиологически приемлемых солей, и их сольватов, и их гидратов; и применение вещества, выбранного из группы, состоящей из производных замещенного пиримидона формулы (I), и их физиологически приемлемых солей, и их сольватов, и их гидратов для изготовления вышеуказанного лекарства.
-2009198
При использовании здесь, С1_балкильная группа представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, например метильную группу, этильную группу, нпропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, вторбутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, 1,1-диметилпропильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу и подобное.
С1-4алкоксигруппа представляет собой алкилоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, например метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу и подобное.
Атом галогена представляет собой атом фтора, хлора, брома или иода.
С1-2пергалогенированная алкильная группа представляет собой алкильную группу, в которой все водороды замещены атомами галогена, например СЕ3 или С2Е5;
С1-3галогенированная алкильная группа представляет собой алкильную группу, в которой по меньшей мере один водород не замещен атомом галогена.
С1-5моноалкиламиногруппа представляет собой аминогруппу, замещенную одной С1-6алкильной группой, например метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, бутиламиногруппу, изобутиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, пентиламиногруппу и изопентиламиногруппу.
С2-1сдиалкиламиногруппа представляет собой аминогруппу, замещенную двумя С1-5алкильными группами, например диметиламиногруппу, этилметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, метилпропиламиногруппу и диизопропиламиногруппу.
Уходящая группа Ь представляет собой группу, которая может быть легко отщеплена и замещена, такая группа может представлять собой, например, тозил, мезил, бромид и подобное.
Р + с.| = от С до 3 указывает на то, что при сложении р и с.| получается С, 1, 2 или 3.
Соединения, представленные вышеуказанной формулой (I), могут образовывать соль. Примеры соли включают, при наличии кислотной группы, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как литий, натрий, калий, магний и кальций; соли аммония и аминов, таких как метиламин, диметиламин, триметиламин, дициклогексиламин, трис(гидроксиметил)аминометан, Ы,П-бис(гидроксиэтил)пиперазин, 2-амино-2-метил-1-пропанол, этаноламин, Ν-метилглюкамин и Ь-глюкамин; или соли с основными аминокислотами, тикими как лизин, δ-гидроксилизин и аргинин. Соли присоединения оснований к кислым соединениям получают стандартными способами, хорошо известными в данной области.
При наличии основной группы, примеры включают соли с минеральными кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, соли с органическими кислотами, такими как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, миндальная кислота, коричная кислота, молочная кислота, гликолевая кислота, глюкуроновая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота и салициловая кислота; либо соли с кислыми аминокислотами, такими как аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота.
Соли присоединения кислоты к основным соединениям получают стандартными способами, хорошо известными в данной области, которые включают, но не ограничены ими, растворение свободного основания в водном спиртовом растворе, содержащем соответствующую кислоту, и выделение соли путем упаривания раствора либо путем взаимодействия свободного основания и кислоты в органическом растворителе, причем в этом случае соль выделяется непосредственно, либо ее осаждают вторым органическим растворителем, либо она может быть получена посредством концентрирования раствора. Кислоты, которые можно использовать для получения солей присоединения кислоты, предпочтительно включают те, которые при объединении со свободным основанием образуют фармацевтически приемлемые соли, то есть соли, анионы которых относительно безвредны для животного организма в фармацевтических дозах этих солей, так что полезные свойства, присущие свободному основанию, не ухудшаются побочными эффектами, приписываемыми анионам. Хотя предпочтительными являются приемлемые с медицинской точки зрения соли основных соединений, все соли присоединения кислоты входят в объем настоящего изобретения.
В дополнение к производным замещенного пиримидона, представленным вышеуказанной формулой (I), и их солям, их сольваты и гидраты также входят в объем настоящего изобретения.
Производные замещенного пиримидона, представленные вышеуказанной формулой (I), могут иметь один или более асимметрический атом углерода. Что касается стереохимии таких асимметрических атомов углерода, они могут независимо находиться либо в (К)-, либо в (^(-конфигурации, и производное может существовать в виде стереоизомеров, таких как оптические изомеры или диастереоизомеры. Любые стереоизомеры в чистой форме, любые смеси стереоизомеров, рацематы и подобное входят в объем настоящего изобретения.
Примеры соединений по настоящему изобретению представлены ниже в таблице. Однако, объем настоящего изобретения не ограничен этими соединениями.
Одно из воплощений настоящего изобретения включает также соединения, представленные форму
- 3 009198 лой (I), где К1, КЗ, К4, К5, X, Υ, η, р и с.| такие, как определено выше, и К2 представляет собой фенильную группу или нафталиновое кольцо, причем фенильная группа и нафталиновое кольцо возможно замещены 1-4 заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы, метилендиоксигруппы, атома галогена, С1-2пергалогенированной алкильной группы, С1-Згалогенированной алкильной группы, гидроксильной группы, С1-4алкоксигруппы, нитро, циано, амино, С1-5моноалкиламиногруппы или С2-10диалкиламиногруппы.
Еще одно воплощение настоящего изобретения включает соединения, представленные формулой (I), где К1, К2, КЗ, К5, X, Υ, η, р и с.| такие, как определено выше, и К4 представляет собой С1-2пергалогенированную алкильную группу.
Еще одно воплощение настоящего изобретения включает соединения, представленные формулой (I), где К1, К2, КЗ, К4, К5, X, Υ, η, р и с.| такие, как определено ниже:
К1 представляет собой 3- или 4-пиридиновое кольцо, и более предпочтительно 4-пиридиновое кольцо или 4- или 5-пиримидиновое кольцо, и более предпочтительно 4-пиримидиновое кольцо, которое может быть замещено С1-2алкильной группой, С1-2алкоксигруппой или атомом галогена;
К2 представляет собой фенильную группу или нафталиновое кольцо, причем фенильная группа и нафталиновое кольцо возможно замещены 1-4 заместителями, выбранными из С1-Залкильной группы, фенильной группы, атома галогена, циано, гидроксильной группы или С1-2алкоксигруппы, либо альтернативно К2 представляет собой фенильную группу или нафталиновое кольцо, причем фенильная группа и нафталиновое кольцо возможно замещены 1-4 заместителями, выбранными из С1-Залкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы или С1-2алкоксигруппы;
КЗ представляет собой атом водорода;
К4 представляет собой С1-2пергалогенированную алкильную группу и более предпочтительно перфторалкильную группу;
К5 представляет собой атом водорода или атом галогена, либо альтернативно К5 представляет собой атом водорода;
X представляет собой два атома водорода;
Υ представляет собой связь, карбонильную группу или метиленовую группу, возможно замещенную одной или двумя группами, выбранными из С1-Залкильной группы, гидроксильной группы, С1-4алкоксигруппы, С1-2пергалогенированной алкильной группы, аминогруппы, или альтернативно Υ представляет собой карбонильную группу или метиленовую группу, возможно замещенную одной или двумя группами, выбранными из С1-Залкильной группы, гидроксильной группы, С1-4алкоксигруппы, С1-2пергалогенированной алкильной группы, аминогруппы;
η, р и с.| равны 0, 2 и 0 соответственно.
Еще одно воплощение настоящего изобретения включает соединения, представленные формулой (I), где К1, К2, КЗ, К4, К5, X, Υ, η, р и с.| такие, как определено здесь ниже:
К1 представляет собой незамещенное 4-пиридиновое кольцо или 4-пиримидиновое кольцо;
К2 представляет собой фенильную группу, возможно замещенную 1-4 заместителями, выбранными из С1-Залкильной группы, фенильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, циано или С1-2алкоксигруппы, либо альтернативно К2 представляет собой фенильную группу, возможно замещенную 1-4 заместителями, выбранными из С1-Залкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы или С1-2 алкоксигруппы;
КЗ представляет собой атом водорода;
К4 представляет собой трифторметильную группу;
К5 представляет собой атом водорода или фтора либо альтернативно К5 представляет собой атом водорода;
X представляет собой два атома водорода;
Υ представляет собой карбонильную группу или метиленовую группу, возможно замещенную гидроксильной группой;
η, р и с.| равны 0, 2 и 0 соответственно.
Конкретные соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (I), где К4 представляет собой трифторметильную группу, включают соединения:
1) 9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-(4-пиридинил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2а]пиримидин-4-он;
2) 9-[(28)-2-гидрокси-2-фенилэтил]-2-(4-пиридинил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он;
3) 9-[2-(3-бромфенил)-2-оксоэтил]-2-(4-пиридинил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он;
4) 9-[2-(3-бромфенил)-2-гидроксиэтил]-2-(4-пиридинил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он;
5) 9-[2-оксо-2-фенилэтил]-2-(4-пиримидинил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;
6) (-)-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-(4-пиридинил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо
- 4 009198 [1,2-а]пиримидин-4-он;
7) (+)-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-(4-пиридинил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он;
8) (+)-9-[2-оксо-2-фенилэтил]-2-(4-пиримидинил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [ 1,2-а] пиримидин-4 -он;
9) (-)-9-[2-оксо-2-фенилэтил]-2-(4-пиримидинил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [ 1,2-а] пиримидин-4 -он;
10) 3-фтор-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-пиридин-4-ил-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [ 1,2-а]пиримидин-4-он;
11) 9-(фенилметил)-2-пиримидин-4-ил-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он;
12) 9-(2-фенилэтил)-2-пиримидин-4-ил-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он;
13) 9-[2-(3-бромфенил)-2-оксоэтил]-2-пиримидин-4-ил-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он;
14) 9-[2-(3-фторфенил)-2-оксоэтил]-2-пиримидин-4-ил-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [ 1,2-а]пиримидин-4-он;
15) 9-[2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил]-2-пиримидин-4-ил-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиримидо [ 1,2-а]пиримидин-4-он;
16) 9-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-2-пиримидин-4-ил-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [ 1,2-а]пиримидин-4-он;
17) 9-[2-(4-цианофенил)-2-оксоэтил]-2-пиримидин-4-ил-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиримидо [ 1,2-а]пиримидин-4-он;
18) 9-(2-бифенил-4-ил-2-оксоэтил)-2-пиримидин-4-ил-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н -пиримидо [ 1,2-а]пиримидин-4-он.
В качестве дополнительного объекта настоящее изобретение касается также способов получения замещенных пиримидоновых соединений, представленных вышеуказанной формулой (I). Эти соединения могут быть получены, например, в соответствии со способами, раскрытыми ниже.
Способ получения
Замещенные пиримидоновые соединения, представленные вышеуказанной формулой (I), могут быть получены в соответствии со способом, показанным на схеме 1.
Схема 1
Согласно этому способу для получения соединения указанной выше формулы (I) обеспечивают взаимодействие пиримидинонового производного, представленного указанной выше формулой (III), где К1, КЗ, К4, К5, р и с| такие, как определено для соединения формулы (I), с основанием, таким как гидрид натрия, карбонат натрия или карбонат калия, в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, Νметилпирролидон, Ν,Ν-диметилацетамид или хлороформ, при подходящей температуре в интервале от 0 до 130°С, в атмосфере обычного воздуха, а затем с соединением формулы (II), где К2, X, Υ и и такие, как определено для соединения формулы (I), и Ь представляет собой уходящую группу, предпочтительно бромидную или мезильную группу.
Альтернативно, соединения формулы (I), где Υ представляет собой карбонильную группу, могут быть получены путем окисления соединения формулы (I), где Υ представляет собой метиленовую группу, замещенную гидроксильной группой, способами, хорошо известными специалисту в данной области.
Соединение формулы (II) имеется в продаже или может быть синтезировано способами, хорошо известными специалисту в данной области.
Соединение формулы (III) может быть получено в соответствии со способом, показанным на схеме 2.
| ко^о | ТНг КЗ Н4 (у) | Р1 Л*5 л 1 КЗ К4 |
| (IV) | (111) | |
| Схема 2 |
-5009198
Согласно этому способу обеспечивают взаимодействие 3-кетоэфира формулы (IV), где К1 и К5 такие, как определено для соединения формулы (I), и К представляет собой алкильную группу, такую как, например метил или этил, с соединением формулы (V), где КЗ, К4, р и с| такие, как определено для соединения формулы (I).
Это взаимодействие можно осуществлять в присутствии основания, такого как карбонат калия, в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол и подобное, либо без него, при подходящей температуре в интервале от 25 до 140°С в атмосфере обычного воздуха.
Альтернативно, соединение формулы (III), где К.5 представляет собой атом водорода, можно галогенировать для получения соединений формулы (III), где К5 представляет собой атом галогена, такой как атом брома или атом хлора. Реакцию можно осуществлять в кислой среде, такой как уксусная кислота или пропионовая кислота, в присутствии бромсукцинимида, или хлорсукцинимида, или брома.
Кроме того, соединения формулы (III), где К5 представляет собой атом фтора, могут быть получены по аналогии со способом, описанным в Тс1га11сс1гоп Ьейеге, νοί. 30, №45, рр 6113-6116, 1989.
Соединение формулы (IV) имеется в продаже или может быть синтезировано способами, хорошо известными специалисту в данной области.
Например, соединения формулы (IV), где К1 представляет собой пиридиновое кольцо или пиримидиновое кольцо, возможно замещенное С1_4алкильной группой, С1.4алкоксигруппой или атомом галогена, могут быть получены путем взаимодействия, соответственно, изоникотиновой кислоты или пиримидинкарбоновой кислоты, возможно замещенной С1_4алкильной группой, С^далкоксигруппой или галогеном, с соответствующим моноэфиром малоновой кислоты. Реакцию можно проводить, используя способы, хорошо известные специалисту в данной области, например, в присутствии агента сочетания, такого как 1,Г-карбонилбис-1Н-имидазол, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре в интервале от 20 до 70°С.
В вышеуказанных реакциях иногда может требоваться защита или удаление защиты функциональных групп. Подходящая защитная группа Рд может быть выбрана в зависимости от типа функциональной группы и может быть использован способ, описанный в литературе. Примеры защитных групп, способы защиты и удаления защиты приведены, например, в Рго1ссО\ с дтоирк ίη Огдашс 8уηΐΐιοδίδ. Сгсспс с1 а1., 2'1 Εά. (1о1ш \УИсу & 8оп5.1ис., Νε\ν Уотк).
Соединение формулы (V) имеется в продаже или может быть синтезировано способами, хорошо известными специалисту в данной области.
Альтернативно, соединение формулы (V), где р равно 2. а с| равно 0, можно получить в соответствии со способом, показанным на схеме 3.
Гидрирование» «ли ЙЗ-Н
(V) циклизация
1) зашита
(На приведенной выше схеме Рд представляет собой защитную группу аминогруппы, а Ь представляет собой уходящую группу, предпочтительно бромидную группу или мезильную группу).
Согласно этому способу соединение формулы (VI), где К.4 такой, как определен для соединения формулы (I), может быть получено различными путями, в зависимости от КЗ.
3-Аминокислота формулы (VI), где КЗ представляет собой атом водорода, может быть синтезирована по аналогии со способом, описанным в Тейайебгоп Ьейега, νοί. 43, №11, рр 1977-1981, 2002.
3-Аминокислота формулы (VI), где КЗ представляет собой С1_6алкильную группу, может быть синтезирована по аналогии со способом, описанным в 1оитпа1 о! Огдашс Сйепййгу, νοί. 56, №1, рр 4-6, 1991.
В обоих случаях необходима защитная группа аминогруппы. Примеры способов защиты и удаления защиты приведены, например, в Ρτοΐεείίνε дтоирк ίη Огдашс 8уп111С515 Спсспс с1 а1., 2'1 Εά. (1о1ш XVОсу & 8ои5, 1пс., Νε\ν Уотк).
По аналогии с этими способами соединения формул (VII) и (УШ) могут быть получены путем защиты аминогруппы, а соединение формулы (IX) может быть получено путем удаления защиты.
Затем, соединение формулы (V) может быть получено путем циклизации, способами, хорошо из
-6009198 вестными специалисту в данной области.
Альтернативно, если КЗ представляет собой Н, соединение формулы (V) может быть получено путем гидрирования соединения формулы (X) способами, хорошо известными специалисту в данной области.
Соединение формулы (X) имеется в продаже, либо может быть синтезировано способами, хорошо известными специалисту в данной области.
В качестве дополнительного объекта настоящее изобретение касается также соединения формулы (III) в качестве промежуточного соединения для получения соединений формулы (I).
Соединения по настоящему изобретению обладают ингибиторной активностью в отношении 68Κ3β. Соответственно, соединения по настоящему изобретению полезны в качестве активного ингредиента для изготовления лекарства, которое обеспечивает возможность профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, вызванного аномальной активностью 68Κ3β, и более конкретно нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Кроме того, соединения по настоящему изобретению также полезны в качестве активного ингредиента для изготовления лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, тауопатии (например лобно-височно-теменная деменция, кортикобазальная дегенерация, болезнь Пика, прогрессирующий супрануклеарный паралич) и другие деменции, включая сосудистую деменцию; острый инсульт и другие травматические повреждения; церебрально-васкулярные повреждения (например возрастная дегенерация желтого пятна); травма головного и спинного мозга; периферические невропатии; ретинопатии и глаукома; и других заболеваний, таких как инсулиннезависимый диабет (такой как диабет типа II) и ожирение; маниакально-депрессивное заболевание; шизофрения; алопеция; рак, такой как рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак щитовидной железы, Т- или Вклеточная лейкемия и некоторые опухоли, вызванные вирусами.
Настоящее изобретение кроме того относится к способу лечения нейродегенеративных заболеваний, вызванных аномальной активностью С8К3Р. и вышеуказанных заболеваний, включающему введение в организм млекопитающего, нуждающегося в лечении, эффективного количества соединения формулы (I).
В качестве активного ингредиента лекарства по настоящему изобретению можно использовать вещество, которое выбрано из группы, состоящей из соединения, представленного вышеуказанной формулой (I), и его фармакологически приемлемых солей, его сольватов и его гидратов. Данное вещество как таковое можно вводить в качестве лекарственного средства по настоящему изобретению, однако желательно вводить лекарственное средство в форме фармацевтической композиции, которая содержит вышеуказанное вещество, в качестве активного ингредиента, и одно или более чем одно дополнительное вещество. В качестве активного ингредиента лекарственного средства по настоящему изобретению может быть использована комбинация двух или более вышеуказанных веществ. Вышеуказанная фармацевтическая композиция может быть дополнена активным ингредиентом другого лекарственного средства для лечения вышеуказанных заболеваний. Тип фармацевтической композиции конкретно не ограничен, и данная композиция может быть представлена в виде любого препарата для перорального или парентерального введения. К примеру, фармацевтическая композиция может быть приготовлена например в форме фармацевтических композиций для перорального введения, таких как гранулы, мелкие гранулы, порошки, твердые капсулы, мягкие капсулы, сиропы, эмульсии, суспензии, растворы и подобное, или в форме фармацевтических композиций для парентерального введения, таких как инъекции для внутривенного, внутримышечного или подкожного введения, капельные инфузии, чрескожные препараты, препараты для введения через слизистую оболочку, назальные капли, ингаляционные препараты, суппозитории и подобное. Инъекции или капельные инфузии могут быть приготовлены в виде порошковых препаратов, например в форме лиофилизированных препаратов, и их можно применять путем растворения непосредственно перед применением в подходящей водной среде, такой как физиологический раствор. Препараты с замедленным высвобождением, например покрытые полимерной оболочкой, можно вводить непосредственно интрацеребрально.
Типы фармацевтических дополнительных веществ, используемых для изготовления фармацевтической композиции, процентные отношения фармацевтических дополнительных веществ к активному ингредиенту и способы получения фармацевтической композиции могут быть соответствующим образом выбраны специалистами в данной области. Неорганические или органические вещества, либо твердые или жидкие вещества могут быть использованы в качестве фармацевтических дополнительных веществ. В общем случае, фармацевтические дополнительные вещества могут входить в состав композиции в отношении в интервале от 1 до 90 мас.%, исходя из массы активного ингредиента.
Примеры эксципиентов, используемых для получения твердых фармацевтических композиций, включают в себя, например, лактозу, сахарозу, крахмал, тальк, целлюлозу, декстрин, каолин, карбонат кальция и подобные. Для получения жидких композиций для перорального введения можно использовать традиционный инертный разбавитель, такой как вода или растительное масло. Жидкая композиция может содержать, кроме инертного разбавителя, вспомогательные вещества, такие как увлажняющие
- 7 009198 агенты, вспомогательные средства для суспендирования, подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты. Жидкой композицией можно заполнять капсулы, изготовленные из рассасывающегося материала, такого как желатин. Примеры растворителей или суспензионных сред, используемых для получения композиций для парентерального введения, например инъекций, суппозиториев, включают в себя воду, пропиленгликоль, попиэтиленгликоль, бензиловый спирт, этилолеат, лецитин и подобное. Примеры основных материалов, используемых для суппозиториев, включают в себя, например, какао-масло, эмульгированное какао-масло, лауриновый липид, витепсол.
Доза и частота введения лекарственного средства по настоящему изобретению конкретно не ограничены и могут быть соответствующим образом выбраны в зависимости от условий, таких как цель профилактического и/или терапевтического лечения, тип заболевания, масса тела или возраст пациента, тяжесть заболевания и подобное. В общем случае суточная доза для перорального введения взрослому человеку может составлять от 0,01 до 1000 мг (масса активного ингредиента), и эту дозу можно вводить один раз в сутки или несколько раз в сутки в виде разделенных порций или один раз в несколько суток. При применении лекарственного средства в виде инъекции введения можно предпочтительно осуществлять взрослому человеку непрерывно или с перерывами в суточной дозе от 0,001 до 100 мг (масса активного ингредиента).
Химические примеры
Настоящее изобретение более конкретно будет пояснено следующими примерами общего характера, однако объем настоящего изобретения не ограничен данными примерами.
Пример 1 (соединение №1 таблицы).
9-(2-Оксо-2-фенилэтил)-2-(4-пиридинил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а] пиримидин-4-она гидрохлорид (1:1).
1.1 6-(Трифторметил)-1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинамина гидрохлорид (1:2).
К раствору 10 г (45,11 ммоль) 4-трифторметилпиримидин-2-иламина и 0,065 г палладия в виде 10 мас.% на активированном угле в 5 мл изопропанола добавляли 45 мл раствора соляной кислоты в изопропаноле (5-6 н.). Смесь встряхивали при 40°С при давлении водорода 4 атмосферы (0,4 МПа) до тех пор, пока не прекращалось поглощение водорода.
Катализатор удаляли фильтрацией и промывали изопропанолом. Фильтрат упаривали досуха с получением 12,14 г чистого продукта в виде белого твердого вещества. Т. пл. (температура плавления): 138-140°С.
1.2 2-(4-Пиридинил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Смесь 5,62 г (29,09 ммоль) этил-3-(пиридин-4-ил)-3-оксопропионата, 7 г (29,09 ммоль) 6(трифторметил)-1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинамина гидрохлорида (1:2) и 10,05 г (72,72 ммоль) карбоната калия в 50 мл этанола нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч.
Охлажденный раствор упаривали для удаления растворителя, остаток обрабатывали водой и осадок фильтровали с получением 4,82 г продукта в виде желтого порошка.
Т. пл.: 302-304°С.
1.3 9-(2-Оксо-2-фенилэтил)-2-(4-пиридинил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она гидрохлорид (1:1).
К раствору 0,45 г (1,52 ммоль) 2-(4-пиридинил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она в 10 мл безводного диметилформамида добавляли 0,079 г (1,98 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле). Смесь оставляли перемешиваться при 40°С в течение 15 мин и охлаждали при 0°С. Затем добавляли 0,363 г (1,82 ммоль) 2-бром-1-фенилэтанона и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали с получением неочищенного продукта. После очистки посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 95/5/0,5 получали свободное основание, которое превращали в солянокислую соль обычным способом с получением 0,358 г продукта в виде белого твердого вещества.
Т. пл.: 247-249°С.
ЯМР Ή (200 МГц; ΌΜδΘ-б6): δ 8.7 (б, 2Н), 8.21 (т, 4Н), 7.7 (т, 3Н), 6.8 (к, 1Н), 5.8 (б, 1Н), 4.95 (б, 1Н), 4.85 (т, 1Н), 4.45 (т, 1Н), 3.5 (т, 1Н), 2.7-2.2 (т, 2Н).
Пример 2 (соединение №2 таблицы).
9-[(2§)-2-Гидрокси-2-фенилэтил]-2-(4-пиридинил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она гидрохлорид (1:1).
Первая и вторая стадии данного способа такие же, как описано в примере 1.
Третья стадия может быть подробно изложена следующим образом.
К раствору 0,4 г (1,35 ммоль) 2-(4-пиридинил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она в 8 мл безводного диметилформамида добавляли 0,12 г (2,97 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле). Смесь оставляли перемешиваться при 50°С в течение 15 мин. Затем добавляли 0,28 г (1,76 ммоль) (1-§)-2-хлор-1-фенилэтанона и смесь оставляли перемешиваться при 110°С в течение 16 ч.
- 8 009198
Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали с получением неочищенного продукта. После очистки посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилдихлорметан/метанол в соотношениях от 100/0 до 95/5, получали соединение в форме свободного основания. Это основание превращали в его солянокислую соль с получением 0,10 г чистого продукта.
Т. пл.: 220-222°С.
ЯМР 1Н (200 МГц; ΌΜ8Ο-ά6): δ 8.9 (ά, 2Н), 8.4 (ά, 2Н), 7.6-7.2 (т, 5Н), 6.8 (8, 1Н), 5.2-4.7 (т, 2Н), 4.6-4.1 (т, 2Н), 3.6-3.2 (т, 2Н), 2.5-2.3 (т, 1Н), 1.9-1.6 (т, 1Н).
Пример 3 (соединение №3 таблицы).
9-[2-(3-Бромфенил)-2-оксоэтил]-2-(4-пиридинил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она гидрохлорид (1:1).
Данный продукт получали по аналогии со способом, описанным в примере 1, но заменяя 2-бром-1фенилэтанон на третьей стадии 2-бром-1-[(3-бром)фенил]этаноном.
Т. пл.: 292-294°С.
ЯМР Ή (200 МГц; ΌΜ8Ο-ά6): δ 8.7 (ά, 2Н), 8.1 (т, 5Н), 7.95 (т, 1Н), 6.75 (8, 1Н), 5.8 (ά, 1Н), 5.1 (ά, 1Н), 4.8 (т, 1Н), 4.6 (т, 1Н), 3.5 (т, 1Н), 2.7-2.2 (т, 2Н).
Пример 4 (соединение №4 таблицы).
9-[2-(3-Бромфенил)-2-гидроксиэтил]-2-(4-пиридинил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Данный продукт получали по аналогии со способом, описанным в примере 2, но заменяя (1-8)-2хлор-1-фенилэтанол на третьей стадии 2-хлор-1-[(3-бром)фенил]этанолом.
Т. пл.: 113-115°С.
ЯМР Ή (200 МГц; СЭС13): δ 8.9 (ά, 2Н), 8.4 (ά, 2Н), 7.6-7.2 (т, 5Н), 6.5 (8, 1Н), 5.3 (т, 1Н), 5.0 (т, 1Н), 4.5 (т, 1Н), 3.9 (т, 1Н), 3.5 (т, 2Н), 2.45 (т, 1Н), 1.9 (т,1Н).
Пример 5 (соединение №5 таблицы).
9-[2-Оксо-2-фенилэтил]-2-(4-пиримидинил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а]пиримидин-4-он.
Данный продукт получали по аналогии со способом, описанным в примере 1, но заменяя этил-3(пиридин-4-ил)-3-оксопропионат на второй стадии этил-3-(пиримидин-4-ил)-3-оксопропионатом.
Т. пл.: 247-249°С.
ЯМР '11 (200 МГц; СЭС13): δ 9.3 (8, 1Н), 8.5 (ά, 1Н), 8.1 (8, 1Н), 7.8-7.4 (т, 4Н), 7.1 (8, 1Н), 6.1 (ά, 1Н), 4.9-4.7 (т, 1Н), 4.5 (ά, 1Н), 4.2 (т, 1Н), 3.8-3.6 (т, 1Н), 2.5 (т, 2Н).
Пример 6 (соединение №6 таблицы). (-)-9-(2-Оксо-2-фенилэтил)-2-(4-пиридинил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она гидрохлорид (1:1).
4,0 г (9,6 ммоль) 9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-(4-пиридинил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она (соединение №1) разделяли посредством хиральной препаративной ВЭЖХ (СШКАЬРАК ΛΌ), элюируя смесью н-гептан/изопропанол в соотношении 80/20, с получением 1,43 г чистого продукта в форме свободного основания. 1К(время удерживания): 20 мин. Основание переводили в его солянокислую соль с получением 1,52 г чистого продукта.
Т. пл.: 233-235°С. |α| 2 = -85,1° (с = 0,994, СН3ОН).
ЯМР Ή (200 МГц; ΌΜ8Ο-ά6): δ 8.7 (ά, 2Н), 8.21 (т, 4Н), 7.7 (т, 3Н), 6.8 (8, 1Н), 5.8 (ά, 1Н), 4.95 (ά, 1Н), 4.85 (т, 1Н), 4.45 (т, 1Н), 3.5 (т, 1Н), 2.7-2.2 (т, 2Н).
Пример 7 (соединение №7 таблицы). (+)-9-(2-Оксо-2-фенилэтил)-2-(4-пиридинил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она гидрохлорид (1:1).
4,0 г (9,6 ммоль) 9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-(4-пиридинил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она (соединение №1) разделяли посредством хиральной препаративной ВЭЖХ (СШКЛЬРЛК ΛΌ), элюируя смесью н-гептан/изопропанол в соотношении 80/20, с получением 1,47 г чистого продукта в форме свободного основания. 1К: 32 мин. Основание переводили в его солянокислую соль с получением 1,56 г чистого продукта.
Т. пл.: 233-235°С. [ α| 2 = +86,2° (с = 0,994, СН3ОН).
ЯМР Ή (200 МГц; ΌΜ8Ο-ά6): δ 8.7 (ά, 2Н), 8.21 (т, 4Н), 7.7 (т, 3Н), 6.8 (8, 1Н), 5.8 (ά, 1Н), 4.95 (ά, 1Н), 4.85 (т, 1Н), 4.45 (т, 1Н), 3.5 (т, 1Н), 2.7-2.2 (т, 2Н).
Пример 8 (соединение №8 таблицы). (+)-9-[2-Оксо-2-фенилэтил]-2-(4-пиримидинил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
200 мг (0,48 ммоль) 9-[2-оксо-2-фенилэтил]-2-(4-пиримидинил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она (соединение №5) разделяли посредством хиральной препаративной ВЭЖХ (СШКЛЬРЛК ЛЭ), элюируя смесью н-гептан/изопропанол в соотношении 80/20, с получением 0,095 г чистого продукта в форме свободного основания. 1К: 17 мин.
- 9 009198
Т. пл.: 234-235. [а]с 20 = +107,4° (с = 0,445, ΌΜ8Ο).
ЯМР !Н (200 МГц; СОС13): δ 9.3 (8, 1Н), 8.5 (й, 1Н), 8.1 (в, 1Н), 7.8-7.4 (ш, 4Н), 7.1 (в, 1Н), 6.1 (й, 1Н), 4.9-4.7 (ш, 1Н), 4.5 (й, 1Н), 4.2 (ш, 1Н), 3.8-3.6 (ш, 1Н), 2.5 (ш, 2Н).
Пример 9 (соединение №9 таблицы).
(-)-9-[2-Оксо-2-фенилэтил]-2-(4-пиримидинил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [ 1,2-а]пиримидин-4-он.
200 мг (0,48 ммоль) 9-[2-оксо-2-фенилэтил]-2-(4-пиримидинил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она (соединение №5) разделяли посредством хиральной препаративной ВЭЖХ (СШКАЬРАК АО), элюируя смесью н-гептан/изопропанол в соотношении 80/20, с получением 0,099 г чистого продукта в форме свободного основания. 1К 30 мин.
Т. пл.: 237-238. [а]с 20 = -110,8° (с = 0,445, ΌΜ8Ο).
ЯМР !Н (200 МГц; СОС13): δ 9.3 (з, 1Н), 8.5 (й, 1Н), 8.1 (8, 1Н), 7.8-7.4 (ш, 4Н), 7.1 (в, 1Н), 6.1 (й, 1Н), 4.9-4.7 (ш, 1Н), 4.5 (й, 1Н), 4.2 (ш, 1Н), 3.8-3.6 (ш, 1Н), 2.5(ш, 2Н).
Химические структуры и физические данные соединений вышеуказанной формулы (I), иллюстрирующих настоящее изобретение, приведены в таблице. Соединения получали в соответствии со способами, приведенными в примерах. В таблице р равно 2, с, равно 0, Р11 представляет собой фенильную группу; (+), (-) указывают соответственно право- и левовращающие изомеры; (8), (Я) или (Рац.) указывает в колонке Υ или К.4 стереохимию атома углерода: (рац.) обозначает рацемическую смесь, (К) означает абсолютную К-конфигурацию, (8) обозначает абсолютную 8- конфигурацию.
₽1
| № | Н2 | Υ | X | Н1 | к 3 | £4 | Р5 | η | Т.пл. “С | Соль |
| 1 | РЬ | со | н, н | 9 | н | СЕ, (Рац.) | н | 0 | 247- 249 | (1 = 1) гидрохлорид |
| 2 | РЬ | СН(О Н) (2) | н, н | н | СР) (Рац.) | Н | 0 | 220- 222 | (1:1) гидрохлорид | |
| 3 | З-Вг-РИ | СО | н. н | 9 | н | СЕ, (Рац.) | н | 0 | 292- 294 | (Γ1) гидрохлорид |
| 4 | 3-Вг-РМ | СН(О Н) (Рац.) | н, н | н | СР) (Рац.) | н | 0 | ИЗ- 115 | Свободное основание | |
| ΡΙΊ | СО | н, н | О I | н | СЕ) (Рац.) | н | 0 | 247- 249 | Свободное основание | |
| δ | РЬ | со | н, н | и | н | СР, () | н | 0 | 233- 235 | (+1) гидрохлорид |
| 7 | РЬ | со | И Н | и | СЕ, | н | 0 | 233- 235 | (1:1) гидрохлорид | |
| 3 | РЬ | со | н, н | н | СР, (+) | н | 0 | 234- 235 | Свободное □снование | |
| 9 | РЬ | со | н, н | н | СР, (-) | н | 0 | 237- 233 | Свободное основание |
- 10009198
| 10 | Р^ | СО | н, н | 9 | Η | СР, (Рац.) | Г | 0 | 241- 242 | Свободное основание |
| 11 | ΡΙ-Ί | Связь | н. н | н | СР, (Рац.) | н | 0 | 177- 179 | Свободное основание | |
| 12 | РН | Связь | н.н | 9 | Η | СР, (Рац.) | н | 147- 140 | Свободное основание | |
| 13 | 3-Вг-РИ | СО | н, н | 9 | Η | СР, (Рац.) | н | 0 | 236- 23В | Свободное основание |
| 14 | 3-Р-РП | со | н. н | 9 | Η | СР, (Рац.) | н | 0 | 245- 247 | Свободное основание |
| 16 | 4-СН3-РН | со | н, н | 9 1 | Η | СР, (Рац.) | н | 0 | 239- 241 | Свободное основание |
| 16 | 4-Г-РН | со | н, н | Η | СР, (Рац.) | н | 0 | 253- 255 | Свободное основание | |
| 17 | 4-0Ν-Ρίτ | со | н, н | л ι | Η | СР, (Рац.) | н | 0 | 201- 203 | Свободное основание |
| ! 1В 1 I | 4-ΡΙΊ-ΡΗ | со | н, н | 9 | Η | СР, (Рац.) | н | 0 | 231- 233 | Свободное основание |
Пример испытания: ингибирующая активность лекарственного средства по настоящему изобретению в отношении Ο8Ι<3β.
Могут быть использованы два разных протокола.
По первому протоколу: 7,5 мкМ предварительно фосфорилированного 081 пептида и 10 мкМ АТФ (аденозинтрифосфата) (содержащего 300000 имп/мин ЗЗР-АТФ) инкубировали в 25 мМ ТП5-НС1, рН 7,5; 0,6 мМ ОТТ(дитиотеитол), 6 мМ МдС12; 0,6 мМ ЕСТА (этиленбис(оксиэтиленнитрило)тетрауксусная кислота); 0,05 мг/мл В8А буфере в течение 1 ч при комнатной температуре в присутствии Ο8Κ3β (общий реакционный объем 100 мкл).
По второму протоколу: 4,1 мкМ предварительно фосфорилированного С81 пептида и 42 мкМ АТФ (содержащего 260000 имп/мин ЗЗР-АТФ) инкубировали в 80 мМ Меб-ЫаОН, рН 6,5; 1 мМ ацетата магния, 0,5 мМ Е6ТА; 5 мМ 2-меркаптоэтанола, 0,02% Т\\ ссп 20, 10%-ном глицериновом буфере в течение 2 ч при комнатной температуре в присутствии Ο8Ι<3β. Ингибиторы растворяли в ИМ8О (конечная концентрация растворителя в реакционной среде 1%).
Реакцию останавливали 100 мкл раствора, приготовленного из 25 г полифосфорной кислоты (85% Р2О5), 126 мл 85%-ной Н3РО4 и Н2О до 500 мл, а затем перед использованием разбавляли до 1:100. Аликвоту реакционной смеси затем переносили на \У11а(тап Р81 катионообменные фильтры и промывали раствором, описанным выше. Инкорпорированную ЗЗР радиоактивность определяли посредством жидкостной сцинтилляционной спектрометрии.
Фосфорилированный С8-1 пептид имел следующую последовательность: ИН2-УККААУРР8Р8Е8КН88РНР8(Р)ЕОЕЕ-СООН.
С8Κ3β-ингибирующую активность соединений по настоящему изобретению выражают в виде значения 1С50 (концентрации, вызывающей 50%-ное ингибирование), и, в качестве примера, интервал значений 1С50 для соединений, представленных в таблице, соответствует концентрациям от 1 нмоль до 1 мкмоль.
Например, соединение №6 таблицы демонстрирует 1С50 равную 3 нМ.
Примеры препаратов (1) Таблетки
Ингредиенты, указанные ниже, смешивали обычным способом и прессовали, используя стандартные устройства, мг:
-11 009198
Соединение примера 130
Кристаллическая целлюлоза60
Кукурузный крахмал100
Лактоза200
Стеарат магния4 (2) Мягкие капсулы
Ингредиенты, указанные ниже, смешивали обычным способом и помещали в мягкие капсулы, мг: Соединение примера 130
Оливковое масло300
Лецитин20 (1) Парентеральные препараты
Ингредиенты, указанные ниже, смешивали обычным способом для приготовления инъекционных препаратов, помещенных в 1 мл ампулу, мг:
Соединение примера 13
Хлорид натрия4
Дистиллированная вода для1 инъекций
Промышленная применимость
Соединения по настоящему изобретению обладают ингибирующей активностью в отношении Ο8Ι<3β и полезны в качестве активного ингредиента лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью Ο8Ι<3β. и более конкретно нейродегенеративных заболеваний.
Claims (12)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Производное замещенного пиримидона, представленное формулой (I) или его соль, или его сольват, или его гидрат, где X представляет собой два атома водорода, атом серы, атом кислорода или С1_2алкильную группу и атом водорода;Υ представляет собой связь, карбонильную группу, метиленовую группу, возможно замещенную одной или двумя группами, выбранными из С1.балкильной группы, гидроксильной группы, С1_4алкоксигруппы, С1_2пергалогенированной алкильной группы или аминогруппы;К1 представляет собой 2-, 3- или 4-пиридиновое кольцо либо 2-, 4- или 5-пиримидиновое кольцо, причем эти кольца возможно замещены СМалкильной группой, С1_4алкоксигруппой или атомом галогена;К2 представляет собой фенильную группу или нафталиновое кольцо, причем фенильная группа и нафталиновое кольцо возможно замещены 1-4 заместителями, выбранными из С1_6алкильной группы, фенильной группы, метилендиоксигруппы, атома галогена, С1_2пергалогенированной алкильной группы, С1_згалогенированной алкильной группы, гидроксильной группы, С1_4алкоксигруппы, нитро, циано, амино, С1_5моноалкиламиногруппы или С2_юдиалкиламиногруппы;КЗ представляет собой атом водорода или С1.6алкильную группу;К4 представляет собой С1_2пергалогенированную алкильную группу или С1.згалогенированную алкильную группу;К5 представляет собой водород, Свалки льну ю группу или атом галогена;и представляет собой число от 0 до 3; и р+с|=от 0 до 3.
- 2. Производное замещенного пиримидона, или его соль, или его сольват, или его гидрат по π. 1, где К4 представляет собой С1_2пергалогенированную алкильную группу.
- 3. Производное замещенного пиримидона, или его соль, или его сольват, или его гидрат по π. 1 или 2, где К1 представляет собой незамещенное 4-пиридиновое кольцо или 4-пиримидиновое кольцо;К2 представляет собой фенильную группу, возможно замещенную 1-4 заместителями, выбранными из С1_залкильной группы, фенильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, циано или С]_2 алкоксигруппы, либо альтернативно К2 представляет собой фенильную группу, возможно замещенную 1-4 заместителями, выбранными из С1.залкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы или-12009198С1 .галкоксигруппы;КЗ представляет собой атом водорода;К4 представляет собой трифторметильную группу;К5 представляет собой атом водорода или фтора либо альтернативно К5 представляет собой атом водорода;X представляет собой два атома водорода;Υ представляет собой карбонильную группу или метиленовую группу, возможно замещенную гидроксильной группой;п, р и с| равны 0, 2 и 0 соответственно.
- 4. Производное замещенного пиримидона, выбранное из группы, состоящей из9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-(4-пиридинил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а] пиримидин-4 -она,9-[(28)-2-гидрокси-2-фенилэтил]-2-(4-пиридинил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиримидо [ 1,2-а]пиримидин-4-она,9-[2-(3-бромфенил)-2-оксоэтил]-2-(4-пиридинил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиримидо [ 1,2-а]пиримидин-4-она,9-[2-(3-бромфенил)-2-гидроксиэтил]-2-(4-пиридинил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиримидо [ 1,2-а]пиримидин-4-она,9-[2-оксо-2-фенилэтил]-2-(4-пиримидинил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а] пиримидин-4 -она, (-)-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-(4-пиридинил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а] пиримидин-4 -она, (+)-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-(4-пиридинил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиримидо [ 1,2-а]пиримидин-4-она, (+)-9-[2-оксо-2-фенилэтил]-2-(4-пиримидинил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиримидо [ 1,2-а]пиримидин-4-она, (-)-9-[2-оксо-2-фенилэтил]-2-(4-пиримидинил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиримидо [ 1,2-а]пиримидин-4-она,3-фтор-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-пиридин-4-ил-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиримидо [ 1,2-а]пиримидин-4-она,9-(фенилметил)-2-пиримидин-4-ил-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а] пиримидин-4 -она,9-(2-фенилэтил)-2-пиримидин-4-ил-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а] пиримидин-4 -она,9-[2-(3-бромфенил)-2-оксоэтил]-2-пиримидин-4-ил-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиримидо [ 1,2-а]пиримидин-4-она,9-[2-(3-фторфенил)-2-оксоэтил]-2-пиримидин-4-ил-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиримидо [ 1,2-а]пиримидин-4-она,9-[2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил]-2-пиримидин-4-ил-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиримидо [ 1,2-а]пиримидин-4-она,9-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-2-пиримидин-4-ил-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиримидо [ 1,2-а]пиримидин-4-она,9-[2-(4-цианофенил)-2-оксоэтил]-2-пиримидин-4-ил-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиримидо [ 1,2-а]пиримидин-4-она,9-(2-бифенил-4-ил-2-оксоэтил)-2-пиримидин-4-ил-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиримидо [ 1,2-а]пиримидин-4-она, или его соль, или его сольват, или его гидрат.
- 5. Соединение формулы (III)К1 (Ш) КЗ К4 где К1, КЗ, К4, К5, р и с| такие, как определено для соединения формулы (I) по п.1.
- 6. Лекарство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из производного замещенного пиримидона, представленного формулой (I), или его соли, или его сольвата, или его гидрата по π. 1.
- 7. Ингибитор Ο8Κ3β (κπΗ33Βΐ-3β гликогенсинтазы), выбранный из группы, состоящей из производного замещенного пиримидона, представленного формулой (I), или его соли, или его сольвата, или его-13 009198 гидрата по п.1.
- 8. Применение соединения по любому из пп.1-4 для изготовления лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, вызванного аномальной активностью Ο8Κ3β.
- 9. Применение соединения по любому из пп.1-4 для изготовления лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративного заболевания.
- 10. Применение соединения по п.9, где нейродегенеративное заболевание выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, тауопатий, сосудистой деменции; острого инсульта, травматических повреждений; церебрально-васкулярных повреждений, травмы головного мозга, травмы спинного мозга; периферических невропатий; ретинопатий или глаукомы.
- 11. Применение соединения по любому из пп.1-4 для изготовления лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения инсулиннезависимого диабета, ожирения, маниакальнодепрессивного заболевания, шизофрении, алопеции или рака.
- 12. Применение по п.11, где рак представляет собой рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак щитовидной железы, Т- или В-клеточную лейкемию или опухоли, вызванные вирусами.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03290728A EP1460076A1 (en) | 2003-03-21 | 2003-03-21 | Substituted 8-perfluoroalkyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one derivatives |
| PCT/EP2004/004013 WO2004083210A1 (en) | 2003-03-21 | 2004-03-19 | SUBSTITUTED 8-PERFLUOROALKYL-6,7,8,9-TETRAHYDROPYRIMIDO[1,2-a] PYRIMIDIN-4-ONE DERIVATIVES |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200501311A1 EA200501311A1 (ru) | 2006-04-28 |
| EA009198B1 true EA009198B1 (ru) | 2007-12-28 |
Family
ID=32799141
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200501311A EA009198B1 (ru) | 2003-03-21 | 2004-03-19 | ПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННОГО 8-ПЕРФТОРАЛКИЛ-6,7,8,9-ТЕТРАГИДРОПИРИМИДО[1,2-a]ПИРИМИДИН-4-ОНА |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7217715B2 (ru) |
| EP (2) | EP1460076A1 (ru) |
| JP (1) | JP4572194B2 (ru) |
| KR (1) | KR101070075B1 (ru) |
| CN (1) | CN100368412C (ru) |
| AR (1) | AR053082A1 (ru) |
| AT (1) | ATE433977T1 (ru) |
| AU (1) | AU2004222105B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0408605A (ru) |
| CA (1) | CA2517774C (ru) |
| CY (1) | CY1109345T1 (ru) |
| DE (1) | DE602004021572D1 (ru) |
| DK (1) | DK1608653T3 (ru) |
| EA (1) | EA009198B1 (ru) |
| ES (1) | ES2328812T3 (ru) |
| HK (1) | HK1088893A1 (ru) |
| IL (1) | IL170634A (ru) |
| MX (1) | MXPA05010112A (ru) |
| NO (1) | NO20054331L (ru) |
| NZ (1) | NZ542224A (ru) |
| PL (1) | PL1608653T3 (ru) |
| PT (1) | PT1608653E (ru) |
| SI (1) | SI1608653T1 (ru) |
| TW (1) | TWI322809B (ru) |
| WO (1) | WO2004083210A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200507192B (ru) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1460076A1 (en) * | 2003-03-21 | 2004-09-22 | Sanofi-Synthelabo | Substituted 8-perfluoroalkyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one derivatives |
| JP4277826B2 (ja) * | 2005-06-23 | 2009-06-10 | 住友電気工業株式会社 | 窒化物結晶、窒化物結晶基板、エピ層付窒化物結晶基板、ならびに半導体デバイスおよびその製造方法 |
| US9708735B2 (en) | 2005-06-23 | 2017-07-18 | Sumitomo Electric Industries, Ltd. | Group III nitride crystal substrate, epilayer-containing group III nitride crystal substrate, semiconductor device and method of manufacturing the same |
| US8771552B2 (en) * | 2005-06-23 | 2014-07-08 | Sumitomo Electric Industries, Ltd. | Group III nitride crystal substrate, epilayer-containing group III nitride crystal substrate, semiconductor device and method of manufacturing the same |
| JP2009506069A (ja) | 2005-08-26 | 2009-02-12 | ブレインセルス，インコーポレイティド | ムスカリン性受容体調節による神経発生 |
| EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| AU2006304787A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
| CA2625210A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| EP1790649A1 (en) * | 2005-11-21 | 2007-05-30 | Sanofi-Aventis | Substituted bicyclic pyrimidone derivatives |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| AU2007249399A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| EP1939187A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-07-02 | Sanofi-Aventis | Substituted heteroaryl pyridopyrimidone derivatives |
| EP2138488A1 (en) | 2008-06-26 | 2009-12-30 | sanofi-aventis | 4-(pyridin-4-yl)-1H-[1,3,5]triazin-2-one derivatives as GSK3-beta inhibitors for the treatment of neurodegenerative diseases |
| EP2138493A1 (en) | 2008-06-26 | 2009-12-30 | Sanofi-Aventis | Substituted pyrimidone derivatives |
| EP2138498A1 (en) | 2008-06-26 | 2009-12-30 | sanofi-aventis | Substituted tricyclic derivatives against neurodegenerative diseases |
| EP2138485A1 (en) | 2008-06-26 | 2009-12-30 | sanofi-aventis | Substituted N-Oxide pyrazine derivatives |
| EP2138495A1 (en) | 2008-06-26 | 2009-12-30 | sanofi-aventis | Substituted pyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one derivatives |
| EP2138494A1 (en) * | 2008-06-26 | 2009-12-30 | Sanofi-Aventis | Substituted alkyl pyrimidin-4-one derivatives |
| EP2138492A1 (en) * | 2008-06-26 | 2009-12-30 | Sanofi-Aventis | Substituted pyrimidin-4-one derivatives |
| MX2012000103A (es) | 2009-07-02 | 2012-05-22 | Sanofi Sa | Nuevos derivados de 1,2,3,4-tetrahidro-pirimido (1,2-a) pirimidin-6-ona, su preparacion y su uso farmaceutica. |
| DK2655375T3 (en) | 2010-12-23 | 2015-03-09 | Sanofi Sa | PYRIMIDINON DERIVATIVES, PREPARATION AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF |
| FR2992316A1 (fr) | 2012-06-22 | 2013-12-27 | Sanofi Sa | Derives de pyrimidinones, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2992314B1 (fr) | 2012-06-22 | 2015-10-16 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de 2,3-dihydro-1h-imidazo{1,2-a}pyrimidin-5-one et 1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido{1,2-a}pyrimidin-6-one comportant une morpholine substituee, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1184383A1 (en) * | 2000-09-01 | 2002-03-06 | Sanofi-Synthelabo | 9-[Alkyl], 9-[(heteroaryl)alkyl] and 9-[(aryl)alkyl]-2-pyridinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives |
| WO2002018386A1 (en) * | 2000-09-01 | 2002-03-07 | Sanofi-Synthelabo | 2-PYRIDINYL-6,7,8,9-TETRAHYDROPYRIMIDO[1,2-a]PYRIMIDIN-4-ONE AND 7-PYRIDINYL-2,3-DIHYDROIMIDAZO[1,2-a]PYRIMIDIN-5(1H)ONE DERIVATI VES |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1136482A1 (en) * | 2000-03-23 | 2001-09-26 | Sanofi-Synthelabo | 2-Amino-3-(alkyl)-pyrimidone derivatives as GSK3beta inhibitors |
| JP2001270884A (ja) * | 2000-03-23 | 2001-10-02 | Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc | ピリミドン誘導体 |
| EP1460076A1 (en) * | 2003-03-21 | 2004-09-22 | Sanofi-Synthelabo | Substituted 8-perfluoroalkyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one derivatives |
-
2003
- 2003-03-21 EP EP03290728A patent/EP1460076A1/en not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-03-17 TW TW093107078A patent/TWI322809B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-03-19 JP JP2006505151A patent/JP4572194B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-03-19 AR ARP040100918A patent/AR053082A1/es unknown
- 2004-03-19 ES ES04721905T patent/ES2328812T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-19 KR KR1020057017571A patent/KR101070075B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-03-19 ZA ZA200507192A patent/ZA200507192B/xx unknown
- 2004-03-19 DK DK04721905T patent/DK1608653T3/da active
- 2004-03-19 EP EP04721905A patent/EP1608653B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-19 SI SI200431223T patent/SI1608653T1/sl unknown
- 2004-03-19 PL PL04721905T patent/PL1608653T3/pl unknown
- 2004-03-19 NZ NZ542224A patent/NZ542224A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-03-19 AT AT04721905T patent/ATE433977T1/de active
- 2004-03-19 CA CA2517774A patent/CA2517774C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-03-19 WO PCT/EP2004/004013 patent/WO2004083210A1/en active Application Filing
- 2004-03-19 BR BRPI0408605-8A patent/BRPI0408605A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-03-19 DE DE602004021572T patent/DE602004021572D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-19 CN CNB2004800120101A patent/CN100368412C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-03-19 AU AU2004222105A patent/AU2004222105B2/en not_active Ceased
- 2004-03-19 PT PT04721905T patent/PT1608653E/pt unknown
- 2004-03-19 EA EA200501311A patent/EA009198B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-03-19 MX MXPA05010112A patent/MXPA05010112A/es active IP Right Grant
-
2005
- 2005-09-01 IL IL170634A patent/IL170634A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-09-13 US US11/224,873 patent/US7217715B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-20 NO NO20054331A patent/NO20054331L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-07-25 HK HK06108282A patent/HK1088893A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-04 US US11/696,256 patent/US7393853B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-09-02 CY CY20091100926T patent/CY1109345T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1184383A1 (en) * | 2000-09-01 | 2002-03-06 | Sanofi-Synthelabo | 9-[Alkyl], 9-[(heteroaryl)alkyl] and 9-[(aryl)alkyl]-2-pyridinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives |
| WO2002018386A1 (en) * | 2000-09-01 | 2002-03-07 | Sanofi-Synthelabo | 2-PYRIDINYL-6,7,8,9-TETRAHYDROPYRIMIDO[1,2-a]PYRIMIDIN-4-ONE AND 7-PYRIDINYL-2,3-DIHYDROIMIDAZO[1,2-a]PYRIMIDIN-5(1H)ONE DERIVATI VES |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7217715B2 (en) | Substituted 8-perfluoroalkyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one derivatives | |
| KR101069984B1 (ko) | 치환된8'-피리디닐-디히드로스피로-[시클로알킬]-피리미도[1,2-ａ]피리미딘-6-온 및8'-피리미디닐-디히드로스피로-[시클로알킬]-피리미도[1,2-ａ]피리미딘-6-온 유도체 및 신경퇴행성 질환에 대한 그의용도 | |
| KR101070149B1 (ko) | 8-치환된-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[1,2-ａ]피리미딘-4-온 유도체 | |
| EP1921080B1 (en) | Subsitituted 8-piperidinyl-2-pyridinyl-pyrimido(1,2-a)pyrimidin-6-one and 8-piperidinyl-2-pyrimidinyl-pyrimido(1,2-a)pyrimidin-6-one derivatives | |
| JP4484524B2 (ja) | １−［アルキル］、１−［（ヘテロアリール）アルキル］および１−［（アリール）アルキル］−７−（ピリミジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン誘導体 | |
| AU2002212248B2 (en) | 1-(alkyl), 1-((heteroaryl)alkyl) and 1-((aryl)alkyl)-7- pyridinyl-imidazo(1,2-a)pyrimidin-5(1H)-one derivatives | |
| AU2002212248A1 (en) | 1-(alkyl), 1-((heteroaryl)alkyl) and 1-((aryl)alkyl)-7- pyridinyl-imidazo(1,2-a)pyrimidin-5(1H)-one derivatives | |
| KR101072159B1 (ko) | 치환된 2-(디아자-비시클로-알킬)-피리미돈 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY RU |