TWI322809B

TWI322809B - Substituted 8-perfluoroalkyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one derivatives

Info

Publication number: TWI322809B
Application number: TW093107078A
Authority: TW
Inventors: Alistair Lochead; Mourad Saady; Franck Slowinski; Philippe Yaiche
Original assignee: Sanofi Aventis; Mitsubishi Pharma Corp
Priority date: 2003-03-21
Filing date: 2004-03-17
Publication date: 2010-04-01
Also published as: US20070191384A1; NZ542224A; TW200505922A; EP1608653B1; US7393853B2; US7217715B2; EA009198B1; US20060035910A1; CY1109345T1; ATE433977T1; DK1608653T3; NO20054331D0; AU2004222105B2; MXPA05010112A; JP4572194B2; CA2517774C; IL170634A; EP1608653A1; JP2006520766A; EA200501311A1

Description

1322809 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】

本發明係有關適用為預防性及/或醫療性處理因GSK3P 活性異常所引起神經變性疾病之醫藥中活性成分之化合物。【先前技術】 GSK3P(肝醣合成酶激酶邛）為一種由脯胺酸主導之絲胺酸、蘇胺酸激酶’其在控制代謝、分化與生存上扮演重要角色。最初判定其為一種可以鱗酸化之酵素，因此可能抑制肝聽合成酶。後來發現GSK3p與τ蛋白質激酶1(ΤΡκι)相同，該酵素可使抗原決定基上之工蛋白質磷酸化，此酵素亦在阿兹海默氏症及數種病變中出現過度磷酸化。值得注意的是’蛋白質激酶Β(ΑΚΤ)使GSK3p磷酸化之結果造成其激酶活性喪失，因此有假說認為此抑制作用可能媒介某些神經營養因子之效應，此外，β_連接素（係一種涉及細胞生存之蛋白質）經GSK3P磷酸化後，會經由一種依賴泛素化 (ulnquitiniUtion dependent)之蛋白降解體（pr〇teas〇me)途徑裂解。因此，抑制GSK3P活性似乎可產生神經營養性活性。事貫上，已有證據顯示，鋰係一種GSK3|3之非競爭性抑制劑，透過誘發存活因子如：Bcl-2及抑制原細胞凋亡因子如：p53 與Bax，可在某些模式中加強神經元生成作用，亦可提高神經元存活性。近來之研究顯示，ρ·澱粉狀蛋白會增加GSK3j3 活性與τ蛋白質磷酸化反應。此外，此磷酸化反應及沒-澱 91741.doc 1322809 粉狀蛋白之神經毒性效應會受到氯化鋰與GSK3p反義 mRNA之封阻。此等觀察結果強力支持GSK3p可能串連阿茲海默氏症之兩個主要病理過程：異常APP(澱粉狀蛋白前體蛋白質）處理與τ蛋白質過度磷酸化反應。雖然τ蛋白質過度磷酸化會造成神經元細胞主幹失去穩定性，但GSK3p活性異常之病理性結果最可能不僅歸因於τ 蛋白質之病理性磷酸化反應’因為如上已述，此激酶之過度活性可能經由調節細胞凋亡與反細胞凋亡因子之表現而影響細胞存活性。此外’已發現β —澱粉狀蛋白誘發增加之 GSK3 β活性會造成磷酸化反應，因此抑制丙酮酸脫氫酶，其係一種在能量產生及乙醯膽鹼合成過程中之重要酵素。綜合此等實驗觀察結果顯示GSK3β可用於處理神經變性結果及與阿茲海默氏症相關之認知與注意力缺陷，及其他急性與慢性神經變性疾病。其包括（但不限於）：巴金森氏症、τ-蛋白質病變（例如：額顳頂性癡呆、皮質基底變性、皮克氏（Pick’s)症、漸進性核上麻痒）與其他癡呆，包括血管性癡呆；急性中風與其他創傷性傷害；腦血管意外（例如：與老化有關之斑變性）；腦與脊柱創傷；周邊神經病變；視網膜病變與青光眼。此外，亦發現GSK3P可用於處理其他疾病，如：非胰島素依賴型糖尿病（如Π型糖尿病）與肥胖症；躁鬱症；精神分裂症；禿髮；癌症如：乳癌、非小細胞肺癌瘤、甲狀腺癌、T或B-細胞白血病與數種病毒誘發之腫瘤。【發明内容】 91741.doc 1322809 本發明之目的為提供一種適用為預防性及/或醫療性治療因GSK3P活性異常所引起之疾病，特定言之神經變性疾病之醫藥中活性成分之化合物。更明確言之，其目的為提供一種適用為預防性及/或醫療性處理因GSK3p活性異常所引起之神經變性疾病，如：阿茲海默氏症之醫藥中活性成分之化合物。因此，本發明者已發現一種具有抑制GSK3j3活性之化合物。結果發現-種由下式⑴代表之化合物具有所需活性: 因此適用為預防性及/或醫療性處理上述疾病之醫藥之活性成分。本發明因此提供由式⑴代表之經取代之㈣酮衍生物，或其鹽、其溶合物或其水合物：

—硫原子一氧原子或Ci·2烷基與一氫 X代表2個氫原子原子；其可視需要經1或2個選自下經基、C〗，4烷氧基、匕^全齒 Y代表一鍵結、羰基、亞甲基，列之取代基取代：C〗_6烷基、化燒基或胺基； 91741.doc •9· 1322809 R2代表笨基或蔡環；該苯基與萘環可視需要經1至4個選自下列之取代基取代：Ci_6烷基、苯基、亞甲二氧基、函原子、 Cw全鹵化烷基、Ci 3鹵化烷基、羥基、烷氧基、硝基、氛基、胺基、Cw單烷基胺基、Cm二烷基胺基； R3代表氫原子或Ci6烷基； R4代表Cw全齒化烷基或Ci3鹵化烷基； R5代表氫原子、Ci 6烷基或鹵原子； η代表0至3 ;與p+q=(^3。根據本發明另—方面，提供—種藥品，其包含選自由式 ⑴代表之响啶明衍生物、其生理上可接受之鹽與其溶合物與其水合物組成之群巾之物f作為活性成分。作為藥品之車又佳，、體實靶例，本發明係提供—種用於預防性及，或醫療性治療因GSK3P活性異常所引起疾病之上述藥&，與用於預防性及/或醫療性治療神經變性疾病與其他疾病，如：非腺島素依賴糖尿病（如關糖尿病）與肥胖症；躁鬱症；精神分裂症u ;癌症如：乳癌、非小細胞肺癌瘤、甲狀腺癌T或B_細胞白血病與數種病毒誘發之腫瘤之上述醫本發月3 g較佳具體實施例中，提供一種上述藥品，其中該疾病為神經變性疾病，且係選自下列各物組成之群中阿纽海默氏症、巴金森氏症、>蛋白質病變（例如：額顳頂性癡呆、皮質基底變性、皮克氏⑽叫症、漸進性核上麻痺）與其他癡呆，包傷性傷害；腦也管意外（例急性中風與其他創 J如.與老化有關之斑變性）；腦與 91741.doc 傷，周邊神經病冑；視網膜病變與青光眼，及呈醫述樂时，其係含有作為活性成分之上述物貝及-種或多種醫藥用添加物。本發明並提供iGSK3p活性之抑㈣ Γ經取狀㈣抑生物與其鹽、與其溶合物與物組成之群中之物質作為活性成分。根據本發明另—方面’提供__種預防性及/或醫療性治療因GSK3p活性異常所引起神經變性疾病之方法，其包括之步驟為對患者投與預防性及/或醫療性有效量之選自式⑴ 之經取代之喊㈣衍生物與其生理上可接受之鹽、與其溶合物與其水合物組成之群中之物f;及代之州衍生物與其生理上可接受之鹽、與其:容):= 其水合物組成之群中之物質用於製造上述醫藥之用途。【實施方式】本中所採用Cu烷基代表具有丨至6個碳原子之直鏈或分支烷基，例如：曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、 1，1·二甲基丙基、正己基、異己基，等等； C!·4烷氧基代表具有丨至4個碳原子之烷氧基，例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基，等等； i原子代表氟、氣、溴或碘原子；

Cw全鹵化烷基代表烷基中所有氫均被鹵原子取代，例如：cf3或 c2f5 ; 91741.doc -11 · 1322809

Ch鹵化烧基代表烧基中至少一個氫未被函原子取代； c 1 ·5單烧基胺基代表經一個c 1.6烧基取代之胺基例如：甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、異丁基胺基、第三丁基胺基、戊基胺基與異戊基胺基； C2· 10二烧基代表胺基經2個Ci-5貌基取代之胺基，例如：二甲基胺基、乙基甲基胺基、二乙基胺基、甲基丙基胺基與二異丙基胺基；脫離基L代表該基團很容易裂解且經取代，此等基團可為例如：曱苯績酿基、曱績醯基、演離子，等等。 p+q=0至3，表示p與q之和等於〇、1、2或3 ° 上述式（I)代表之化合物可形成鹽。該鹽實例包括：當含有酸性基團時，為驗金屬與驗土金屬之鹽類，如：链、鈉、鉀、鎂與鈣之鹽類；氨與胺之鹽類，如：甲基胺、二甲基胺、三曱基胺、二環己基胺、參（羥基甲基）胺基甲烧、n，n-雙（羥基乙基）六氫吡畊、2-胺基-2-甲基-1-丙醇、乙醇胺、 N-曱基葡糖胺與L-葡糖胺；或與驗性胺基酸類形成之鹽類，如：離胺酸、δ-羥基離胺酸與精胺酸。酸性化合物之鹼加成鹽類係依相關技藝習知之標準製法製備。當含有鹼性基團時，其鹽類實例包括與無機酸形成之鹽類，如：鹽酸、氫漠酸、硫酸、硝酸 '鱗酸；與有機酸形成之鹽類，如：曱磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、草酸、破珀酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、肉桂酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酿酸、抗壞血酸、於酸、與水揚酸；或與酸性胺基酸形成 91741.doc •12- 1322809 之鹽類，如：天冬胺酸、及麩胺酸。

驗性化合物之酸加成鹽類係依相關技藝習知之標準製法製備’其包括（但不限於）取游離鹼溶於含有適當酸之水性醇溶液中，蒸發溶液，單離出鹽，或由游離鹼與酸於有機溶劑中反應，此時可直接分離該鹽，或使用第二種有機溶劑，使鹽沉殿’或可由溶液濃縮製成。可用於製備酸加成鹽之酸類最好包括彼等當與游離鹼組合時可產生醫藥上可接受之鹽類者’亦即該鹽之陰離子在該鹽之醫藥劑量下對生物體相S無告者’因此該游離驗固有之有利效益不會被陰離子所造成之副作用破壞。雖然以鹼性化合物之醫藥上可接受之鹽類較佳，但所有酸加成鹽類均在本發明之範圍内。除了以上述式（I)代表之經取代之嘧啶酮衍生物與其鹽外’其溶合物與水合物亦在本發明範圍内。上述式⑴代表之經取代之嘧啶酮衍生物可具有一個或多個不對稱碳原子。基於此等不對稱碳原子之立體化學性，

八可刀別獨立為（R)與組態且衍生物可呈立體異構物，如·光學異構物’或非對映異構物。任何純型立體異構物、立體異構物之任何混合物、消旋物，等等均在本發明範圍内0 。本發明化合物實例示於下表。然而，本發明範圍並不受此等化合物之限制。本發明-項具體實施例亦包括式⑴代表之化合物，其中 ^ 13、R4、R5、X、Y ' n、靖q如上述定義，R2代表苯土或萘環；該苯基與蔡環可視需要經⑴個選自下列之取 9174l.doc •13· 1322809 代基取代：Cw烷基、亞曱二氧基、鹵原子、Cw全鹵化烷基、Ci·3鹵化烷基、羥基、Cm烷氧基、硝基、氰基、胺基、 Cw單烷基胺基或c2_1Q二烷基胺基。本發明一項具體實施例亦包括式（I)代表之化合物，其中 Rl、R2、R3、R5、X、Y、η、p與 q如上述定義，R4代表(^.2 全鹵化院基。本發明一項具體實施例亦包括式（I)代表之化合物，其中 Rl、R2、R3、R4、R5、X、Y、η、p與 q如下述定義： (1)R1代表3-或4-β比咬環’更佳為4-β比咬基環或4-或5-嘴咬環，更佳為4-嘧啶環，其可經€1·2烷基、Ci2烷氧基或齒原子取代； (2) R2代表苯基或萘環；該苯基與萘環可視需要經^至4個選自下列之取代基取代：Ch烷基、笨基、鹵原子、氰基、羥基或Cw烷氧基，或R2代表苯基或萘環；該苯基與萘環可視需要經1至4個選自下列之取代基取代：Gy烷基、南原子、羥基、或CN2烷氧基； (3) R3代表氫原子； (4) R4代表Cl-2全鹵化统基，更佳為代表全氣化烧基； (5) R5代表氫原子或函原子，或R5代表氫原子； (6) X代表2個氫原子； ⑺γ代表-鍵結、幾基或亞甲基，其可視需要經_個選自下列之取代基取代：Cl.3縣、絲、Ci^氧基、ci 全齒化烧基、胺基，或Y代表幾基或亞甲基，其可視需要J 1或2個選自下列之取代基取代：Ci^基^ 91741.doc 14 1322809 基、Cm全鹵化烧基、胺基； (8)n、p與q分別代表〇、2與〇。本發明另-項具體實施例包括由式（1)代表之化合物，其中111、、112、113、114、115、^ Y'n、P與q如下述定義： (1)R1代表未經取代之4_吡啶環或4_嘧啶環； (取2代表苯基’其可視需要經⑴個選自下狀取代基取 :k貌基、苯基、齒原子、經基、氰基或&院氧基，或R2代表苯基，其可視需要經⑴個選自下列之取代基取代·· C〖-3貌基' 鹵原子、經基、或Ci2院氧基； (3) R3代表氫原子； (4) R4代表三氟甲基；或R5代表氫原子； (5) R5代表氫或氟原子 (6) X代表2個氫原子； (7) Y代表幾基或亞甲基，盆可顏愛承‘一 Τ ^异j視⑥要經羥基取代； (8) n、P與q分別代表0、2與0。由式⑴代表之本發明特定化合物，其中以為三敗甲基，包括化合物： 1. 9-(2-氧代基_2_苯基_乙其、基>2-(4~。比啶基）-8-(三氟甲基）-6,7,8,9_四氣|射并[u外密咬冬嗣 2. 9-[(2S)-2-羥基_2_苯基-乙笑暴]·2'(4-吡啶基）-8-(三氟甲基）-6,7，M-四氫·4Η_㈣并[…]心_4嗣 3. 9-[2-(3-溴-苯基）_2_氧代基 A代基乙基]1(4_吡啶基）·8_(三氟曱基 4. 9-[2-(3->臭-苯基）_2_經基_乙其1 丞]·2~(4-吡啶基）-8-(三氟曱 91741.doc •15· 1322809 基）-6,7,8,9-四氫-411-喊°定并[1，2-&]喊咬-4-酮 5. 9-[2-乳代基-2-苯基-乙基]-2-(4-0密咬基）-8-(二氣曱基）-6,7,8,9 -四風- 4H -痛咬弁[l，2-a]嘴咬-4-嗣 6. (-)-9-(2-乳代基-2-苯基-乙基）-2-(4-0比咬基）-8-(二氣甲基）-6,7,8,9 -四鼠- 4Η-σ^ π定弁[l，2-a]**密咬-4-嗣 7. (+)-9-(2-氧代基-2-苯基·乙基）-2-(4-°比啶基）-8-(三氟甲基）-6,7,8,9-四氫-4H-嘧啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮

8. (+)-9-[2-氧代基-2 -苯基-乙基]-2-(4-°¾0定基）-8-(三氟1甲基）_6,7,8,9_四鼠·4Η_°^ 咬弁[l，2-a]^ 0定-4-嗣 9. (-)-9-[2-乳代基-2-苯基-乙基]-2-(4-°¾ α定基）-8-(三氣甲基）-6,7,8,9-四氫-4H-°^ °定并[l，2-a]>^ °定-4-酮 10_ 3 -亂-9-(2-乳代基-2-本基乙基）-2-。比咬-4-基-8-(二氣f 基）-6,7,8,9-四氫-4H-°^。定并[l，2-a]°f 咬-4-酮 11. 9-(苯基甲基）-2-嘧啶-4-基-8-(三氟甲基）-6,7,8,9-四氫 -4H-嘧啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮

12. 9-(2·苯基乙基）-2-嘧啶-4-基-8-(三氟甲基）-6,7,8,9-四氫 -4Η-^ π定并[l，2-a]痛唆-4-酮 13· 9-[2-(3-溴苯基）-2-氧代乙基]-2-嘧啶-4-基-8-(三氟甲基）-6,7,8,9-四氫-4H-嘧啶并[l，2-a]嘧啶_4_酮 14. 9-[2-(3-氟苯基）-2·氧代乙基]-2-嘧啶-4-基-8-(三氟甲基）-6,7,8,9 -四氫-4H-嘲咬并[l，2-a]嘴咬-4-嗣 15· 9-[2-(4-甲基苯基）-2-氧代乙基]-2-嘧啶-4-基-8-(三氟甲基）-6,7,8,9-四氫-4H-嘧啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮 16· 9-[2-(4-氣本基）-2-氧代乙基]-2-°¾咬-4-基- 8- (三氣曱 91741.doc -16- 土句，四氫_4Η·并[12,咬冬嗣氟甲 ♦氰基苯基）.2_氧代乙糾·料冰基^( 氟甲 18二，7’8,9-四氫·4Η，唆并Π，2物相 ’二聯苯_4_基_2_氧代乙基)_2，_4·基仲另二，7,8,9·四氫·4Η，咬并[1，2,咬_4•酮。㉔之^本發㈣㈣製備上述切)所代表經取代U 傷Mm合物可依例如：下文中說明之方法！

製法上述式（I)所代表之經取代所述方法製備。 …定綱化合物可依反應圖

反應圖1 依此方法，由上式（ΠΙ)所代表之喷唆綱衍生物（其中 R3、以、以、咖如式⑴化合物中之定義）與驗，如：氫化鈉、碳酸鈉或碳酸鉀’於溶劑t，如咖二甲基甲醯胺、 N-甲基料㈣、N，N_二甲基⑽胺或氣仿中，於⑷贼之合適溫度範圍内，於常壓下反應，然後與式（ιι)化合物（其中R2、X、^n如式⑴化合物之定義，且l代表脫離基，較 91741.doc -17- 1322809 佳為溴離子或甲磺醯基）反應，產生上述式⑴化合物。或者’式（I)中γ代表羰基之化合物之製法可由式⑴中Y代表經羥基取代之亞曱基之化合物依據習此相關技藝之人士已知方法反應製得。式（II)化合物可自商品取得或可依據習此相關技藝之人士已知之方法合成。式（III)化合物可依據反應圖2所示之方法製得。

R1

R5 0 R3 R4 (III) R1 0

(IV) 反應圖2 依據此方法，可由式（^^中尺丨與^如式⑴化合物中定義且R為烧基’例如：甲基或乙基之3_鋼基醋與式⑺中R3、 R4、p與q如式⑴化合物中相同定義之化合物反應。該反應可在驗之存在下’如：碳酸鉀，於醇類溶劑中，如.甲醇、乙醇，等等，或不使用溶劑下，於25<^至i4〇〇c 之間合適溫度範圍内，於常壓下進行。或者，式_中尺5代表氫原子之化合物可經齒化，以產生式_中R5為齒原子(如：溴原子或氯原子)之化合物。該反應可在酸性介質中:乙酸或丙酸中，於溴琥珀醯亞胺或氣玻ίό酿亞胺’或》臭之存在下進行。 91741.doc 此外，式（III)中RS你* β 戈表齓原子之化合物可類似 Tetrahedron Letters V〇l λα χτ ’ 3〇’ Ν〇.45, ρρ 6113-6116, 1989 中說明之方法製得。式㈤化合物可自商品取得或可依據習此相關技藝之人士已知之方法合成。例如.式（IV)tR1代表β比咬環或嘴咬環（其可視需要經 C“4烧基、Cl.4烧氧基或商原子取代）之化合物之製法可分別由異於酸或变錢酸（可視需要經C1虞基、C1戒氧基或齒素取代）與相應之丙二酸單g旨反應1反應可採用習此相關技二之人士已知之方法進行，如，例如：於偶合劑如：1，1，_ 羰基雙-1H-咪唑之；Α π _ _ ’ 子在下，於溶劑中如：四氫0夫喃中，於 20C至70C之溫度範圍内進行。上述反應中，有時候可能需要為官能基加以保護或脫除保濩。合適之保護基“可依官能基之型態選擇，且可採用文獻中說明之方法°保護基之實例、保護及脫除保護之方法不於例如· Greene等人之"有機合成法（〇rganic々价以也广，第 2版中（John Wiley & Sons，Inc.，New York)。式（V)化合物可自商品取得或可依據習此相關技藝之人士已知之方法合成。或者’式（V)中p代表2與9代表〇之化合物可依據反應圖3 所示方法製備。 91741.doc -19- 1322809

R4*

NH

R3 (VI) i) 保護胺基 ii) 還原 OH iii)引進脫離基 NHPg R3 L (VII) 若R3=H時，氫化胺化

HN NH,人: 環化 NH, 脫除保護 NHPg R4 'NH. R4- R3 (V) (IX) R3 R4 R3 (VIII) •NPg 反應圖3 (上述反應圖中，Pg代表胺基保護基，L代表脫離基，較佳為溴離子或甲磺醯基）依據此方法，式（VI)中R4如式（I)化合物中定義之化合物可依不同方式製備，端賴R3而定。式（VI)中R3為氫原子之3 -胺基酸可類似Tetrahedron Letters, Vo 1. 43, No.ll, pp 1977-1981，2002中說明之方法合成。式（VI)中R3為Ci.6烧基之3-胺基酸可類似Journal of Organic Chemistry,Vol.56，No.1，pp4-6, 1991 中說明之方法合成。兩例中，均需要胺基保護基。保護基之實例、保護及脫除保護之方法示於例如：Greene等人之”有機合成法 (Organic Synthesis)”，第 2版中（John Wiley & Sons, Inc.， New York) 〇 91741.doc -20- 1322809 類似此等方法，可經由保護胺基，製得式（VII)與（VIII) 化合物’及脫除保護後，製得式（1幻化合物。後’依據習此相關技藝之人士已知之方法進行環化，製得式（V)化合物。或者，若R3代表Η時，式（v)化合物之製法可由式（X)化合物依據習此相關技藝之人士已知之方法進行氫化反應製得。式（X)化合物可自商品取得或可依據習此相關技藝之人士已知之方法合成。本發明另一項目的亦有關以式（1„)化合物作為製備式⑴ 化合物之中間物。本發明化合物具有對抗GSK3p之抑制活性。因此，本發明化合物適用為製備醫藥之活性成分，其可預防性及/或醫療性處理因GSK3p活性異常所引起之疾病，更特定言之神經變性疾病，>:阿茲海戢氏症。此外’本發明化合物亦適用為製備醫藥之活性成分，供預防性及/或醫療性處理神經變性疾病’如：巴金森氏症、τ_蛋白f病變（例如：額顧頂性癡呆、皮質基底變性、皮克氏（Piek，s)症、漸進性核上麻瘁）與其他癡呆，包括血管性癡呆；急性中風與其他創傷生知害，腦血官意外（例如：與老化有關之斑變性广腦與脊柱創傷，周邊神經病變；視網膜病變與青光眼，及其他疾病，如：非胰島素依賴型糖尿病（如：11型糖尿病）與肥胖症；躁η ;精神分^ ;先髮；癌症如：乳癌、非小細胞肺癌瘤、甲狀腺癌、T或B -細胞白血病與數種病毒誘發之腫瘤。 91741.doc 1322809 本發明尚有關一種處理GSK3j3活性異常所引起神經變性疾病與上述疾病之方法，其包括對有此需要之哺乳動物投與有效量之式（I)化合物。作為本發明藥品中活性成分之物質可選自由上式（I)代表之化合物、其醫藥上可接受之鹽與其溶合物與其水合物組成之群中。該物質本身可呈本發明藥品投藥，然而，該藥而呈包含上述作為活性成分之物質與一種或多種醫藥添加物之醫藥組合物型式。可組合使用兩種或多種上述物質作為本發明藥品中活性成分。上述醫藥組合物中可補充另一種用於處理上述疾病之藥品作為活性成分H組合物之型態沒有特別限制’且組合物可呈任何經口或非經腸式投藥用之調配物。例如·· #藥組合物可調配成例如：口服用 4藥組合物型式’如：粒劑、細粒、粉劑、硬膠囊、軟膠囊、糖聚、乳液、懸浮液、溶液，等等，或呈非經腸式投藥用之醫藥組合物，如：經靜脈内、肌内或皮下投藥用之注射劑、點滴輸液、穿皮式製劑、穿黏膜式製劑、鼻滴劑、吸入劑、栓劑，等等。注射劑或點滴輸液可製成粉劑，如·· 呈冷象乾燥製劑，臨用前方溶於適當水性介質中，如：生理食鹽水。緩釋性製劑’如：彼等包覆聚合物者，可直接投藥至腦内。習此相關技藝之人士可適當選擇用於製造醫藥組合物之醫藥添加物型態、醫藥添加物相對於活性成分之含量比例、與製備醫藥組合物之方法。可使用無機或有機物質，或固態或液態物質作為醫藥添加物。通常，可與占活性成 91741.doc •22- 1^22809 为重ϊ 1重量％至9〇重量％比例之醫藥添加物混合。用於製備固態醫藥組合物之賦形劑實例包括例如：乳糖U、澱粉、滑;5、纖維素、糊精、高嶺土、碳酸詞，等等。製倩口服用液態組合物肖，可使用一般惰性稀釋劑，如.水或植物油。液態組合物中除了惰性稀釋劑外，尚可包含辅劑，如：濕化劑、懸浮助劑、甜味劑、香料、著色齊:與防腐劑。液態組合物可填入由可吸收材料(如：明膠) •成之膠囊中。用於製備非經腸式投藥用組合物（例如：注射劑、栓劑）之溶劑或懸浮介質包括水、丙二醇、聚乙二醇、 ^甲醇、油酸乙酉旨、㈣脂，等等。用於检劑之基本材料實例包括例如：可可奶油、乳化可可奶油、月桂酸脂、半合成脂肪酸g旨（witepsol)。本發明藥品之投藥劑量與頻率沒有特別限制，其可依不同條件選擇，如：預防性及/或醫療性處理之目的、不 At tb χ. 疾病型 w、μ者之體重或年齡、疾病之嚴重性，等等。通常，、人口服之一曰劑量可為0.01至1，〇〇〇毫克（活性成分^量成該劑量可一天投藥一次或分成小劑量一天投藥數次，里或幾天投藥一次。當所使用之醫藥為注射劑時，該投藥法最女連續式進行或間歇式進行，對成人之一日劑取子 ⑷里馮0.001 $ 1〇〇毫克（活性成分重量）。化學實例本發明將參考下列一般實例更明確說明，然 …、ί，本發^明之範圍不受此限。貫例1 (表1之化合物Ν 〇. 1) 9l741.doc -23- 1322809 9 (2乳代基_2_苯基_乙基)2⑷吼啶基)j(三氟甲基 6,7,8,9-四氫.喷咬并π，2<喷咬·心酮鹽酸鹽（u) 土 1.1 6-(二氟曱基)_M，5,6_四氫·2_嘧啶胺鹽酸在含1〇克（45.U毫莫耳）4“氟甲其广―现（.）、斗）一鼠甲基-嘧啶-2-基胺與0.065 克纪〇〇重量擎性碳之5毫升異丙醇料中添加45毫升鹽酸之異丙醇溶液（5·6Ν)。混合物於㈣與4大氣壓之氫氣壓下振盪，至停止吸收氫氣為止。過濾、排除觸媒，以異丙醇洗蘇。滤液蒸發至乾，產生AM 克純產物之白色固體。

Mp: 138-140〇C。 1.2 2-(4-吡啶基）-8-(三氟甲基）_6,7,8,9-四氫嘴啶并 [1,2-a]嘧啶-4-酮取含5.62克（29.09毫莫耳）3十比唆冰基）_3_氧代丙酸乙醋、7克（29.09毫莫耳）6_(三氟甲基）]，〇四氣_2_喷啶胺鹽酸鹽（1:2)與10.05克（72.72毫莫耳）碳酸鉀之5〇毫升乙醇混合物於回流溫度下加熱12小時。冷卻之溶液蒸發排除溶劑，殘質經水處理，過濾沉澱，產生4.82克產物之黃色粉末。

Mp: 302-304〇C 。 1.3 9-(2 -氧代基-2 -本基-乙基）-2-(4-0比π定基）_8_(三敗甲基）-6,7,8,9-四氫-4H-°^唆并[l，2-a]哺咬·4-酮鹽酸鹽（ι:1) 在含0.45克（1.52宅莫耳）2-(4-〇比〇定基）_8_(三氟甲基）_ 6,7,8,9-四氫-4仏痛咬并[1，2-&]喷咬-4-_之1〇毫升無水二甲基曱醯胺溶液中添加0.079克（1_98毫莫耳）氫化鈉（6〇〇/0含 91741.doc -24- 1322809 於礦物油中之懸浮液P混合物於4<rc下攪拌15分鐘，於〇ΐ：下冷卻後，添加0.363克（1.82毫莫耳^-溴-丨·苯基_乙酮，混合物於室溫下攪拌16小時。加水，混合物經二氯甲烷萃取。萃液經飽和氯化鈉水溶液洗滌，脫水與蒸發，產生粗產物。經矽膠層析法純化，以二氯甲烷/甲醇/氨之95/5/0.5混合物溶離，產生游離鹼，

其依一般方式轉化成鹽酸鹽，產生〇·358克產物之白色固體。 Mp: 247-249〇C RMN (200 MHz; DMSO-d6): δ 8.7 (d, 2H); 8.21 (m> 4H); 7-7 (m, 3H); 6.8 (s3l H); 5.8 (d, 1 H); 4.95 (d, 1 H); 4.85 (m! 1 H); 4.45 (m, 1 H); 3.5 (m, 1 H); 2.7-2.2(m, 2H) 〇實例2(表1化合物n〇.2) 9-[(2S)-2·羥基_2_苯基_乙基]_2_(4·。比啶基三氟甲基）_6,7,8,9-四氫_4η·嘧啶并[m]嘧啶冰酮鹽酸鹽（u) 依上述實例1之第一個與第二個步驟之相同方法。第三個步驟之詳細說明如下：在3 〇·4克（1.35毫莫耳）2·(4_吡啶基）_8_(三氟甲基）_ 6,7,8,9四氫-4Η-嘧啶并[i，2_a]嘧啶·4_酮之8毫升無水二曱基甲醯胺溶液中添加〇12克（2 97毫莫耳）氫化鈉（6〇%含於礦物'由中之懸洋液）。混合物於5〇°C下攪拌15分鐘。然後添加0.28克（1.76毫莫耳氣苯基·乙醇混合物於 110°C下攪拌16小時。加水此合物經乙酸乙酯萃取。萃液經飽和氯化鈉水溶液洗蘇㈣水與蒸發，產生粗產物。經石夕膠層析法純化， 91741.doc 1322809 以二氯甲烷/甲醇之100/0至95/5混合物溶離’產生化合物之游離鹼。該鹼轉化成其鹽酸鹽，產生〇.1〇克純產物。

Mp: 220-222〇C RMN *Η(200 MHz; DMSO-d6): δ 8.9 (d, 2H)； 8.4 (d, 2H); 7.6- 7.2 (m, 5H); 6.8 (s, 1H); 5.2-4.7 (m, 2H); 4.6-4.1 (m, 2H); 3.6-3.2 (m，2H); 2.5-2.3 (m，1H); 1.9-1.6 (m，1H) » 實例3(表1化合物No.3) 9-[2-(3-溴-苯基）-2-氧代基-乙基]-2-(4-°比啶基）-8-(三氟甲基）-6,7,8,9-四氫-411-嘴咬并[1,2-&]»密咬-4-酮鹽酸鹽（1:1) 類似實例1'之方法，但第三步驟中2-溴-1-苯基-乙酮改用 2_溴-1-[(3_溴）-苯基]-乙酮替代，製得產物。

Mp: 292-294〇C RMN *H (200 MHz; DMSO-d6): δ 8.7 (d, 2H); 8.1 (m, 5H); 7.95 (m, 1H); 6.75 (s, 1H); 5.8 (d, 1H); 5.1 (d, 1H); 4.8 (m, 1H); 4.6 (m，1H); 3.5 (m，1H) 2.7-2.2 (m，2H)。實例4 (表1化合物No.4) 9-[2-(3-溴-苯基）-2-羥基-乙基]-2-(4-«比啶基）-8-(三氟甲基）-6,7,8,9 -四氫- 4H-嚷咬并[l，2-a]鳴咬_4_酮

類似實例2之方法，但第三步驟中（1_s)_2_氣·丨_苯基乙醇改用2-氯-l-[(3-漠）-苯基]乙醇替代，製得產物。 Mp:113-115〇C RMN *H (200 MHz; CDC13)： δ 8.9 (d, 2H); 8.4 (d, 2H); 7.6- 7.2 (m, 5H); 6.5 (s, 1H); 5.3 (m, 1H); 5.0 (m, 1H); 4.5 (m, 1H)，3.9 (m，1H)，3.5 (m，2H); 2.45 (m，1H); 1.9 (m，1H)。 9I741.doc •26· 1322809 實例5(表1化合物No.5) 9-[2-氧代基-2-苯基-乙基ι2 土 j 嘧啶基）-8-(三氟甲基）- 6,7,8,9-四氫-4H-喷啶并n，2.a]喂啶·*鲷類似實例1之方法，但第二步驄 7騍中3-(吡啶-4-基）-3·氧代丙酸乙酯改用3-(嘴咬_4_基）-3-氧你π )虱代丙酸乙酯替代，製得產物。

Mp: 247-249〇C

RMN lH(2〇〇MHZ；CDC1^§9-3(s,lH); 8.5 (d,lH); 8.1(s, 1H); 7.8-7.4 (m, 4H); 7.1 (s, lH); 6-1 (d? 1H)； 4.9-4.7 (m, 1H); 4.5 (d，1H); 4.2 (m，1H); 3·8_3 6 (m，1H); 2 5 (m, 2H)。實例6(表1化合物No.6) (-)-9-(2-氧代基-2-苯基-乙基）_2_(4_吡啶基）_8_(三氟甲基）-6,7,8,9-四氫-4H-嘧啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮鹽酸鹽（1:1)。

取4.0克（9.6毫莫耳）9-(2-氧代基-2-苯基-乙基）-2-(4-"比啶基）·8-(三氟甲基）-6,7,8,9-四氫-4H-嘧啶并[l，2-a]嘧啶_4_酮 (化合物No.l)採用對掌性製備性HPLC(CHIRALPAK AD)分離，以正庚烷/異丙醇（比例80/20)溶離，產生1.43克游離鹼型純產物。tR: 20分鐘。該鹼轉化成鹽酸鹽，產生1.52克純

Mp: 233-235°C。[ot]D20= -85.1°(c=0.994, CH3OH)。 RMN lH (200 MHz; DMSO-d6): δ 8.7 (d, 2H); 8.21 (m, 4H); 7.7 (m, 3H); 6.8 (s,lH); 5.8 (d, 1H); 4.95 (d, 1H); 4.85 (m, 1H); 4.45 (m, 1H); 3.5 (m，1H); 2.7-2.2(m，2H)。實例7(表1化合物No.7) (+)-9-(2-氧代基-2-苯基-乙基）-2-(4-吼啶基）-8-(三氟甲 91741.doc -27· 1322809 基）-6,7,8,9-四氫-4H-嘧啶并[i，2-a]嘧啶-4-酮鹽酸鹽（1:1) 取4.0克（9.6毫莫耳）9-(2-氧代基-2-苯基-乙基）-2-(4-°比啶基）-8-(三氟甲基）-6,7,8,9-四氫-4H-嘧啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮 (化合物Νο·1)採用對掌性製備性HPLC(CHIRALPAK AD)分離，以正庚烧/異丙醇（比例80/20)溶離，產生1.47克游離驗型純產物。tR: 32分鐘。該鹼轉化成其鹽酸鹽，產生丨.56克純產物。

Mp : 233-235°C。[oc]D2°= +86.2。（c=〇.994, CH3OH)。 RMN 4 (200 MHz; DMSO-d6): δ 8.7 (d，2H); 8.21 (m，4H); 7.7 (m, 3H); 6.8 (s,lH); 5.8 (d, 1H); 4.95 (d, 1H); 4.85 (m, 1H); 4.45 (m, 1H); 3·5 (m, 1H); 2.7-2.2(m, 2H)。實例8 (表1化合物Νο·8) (+)-9-[2-氧代基-2-苯基-乙基]_2-(4-。密啶基）-8-(三氟甲基）-6,7,8,9-四氳-4H-喷咬并[l，2-a]喷唆-4-酮取200毫克（0.48毫莫耳）9-[2-氧代基_2-苯基-乙基卜2-(4- 嘧啶基）-8-(三氟曱基）-6,7,8,9-四氫_4Η·嘧啶并[12_a]嘧啶_ 4-酮（化合物1^〇.5)採用對掌性製備性^1?[(：((：11111八1^八〖 AD)分離，以正庚烧/異丙醇（比例80/20)溶離，產生0095克游離鹼型純產物。tR: 17分鐘。

Mp : 234-235。[a]D20 = +107.4。（c=〇 445, DMSO)。 RMN !H (200 MHz; CDC13)： δ 9.3 (s, 1H); 8.5 (d, 1H); 8.1 (s, 1H); 7.8-7.4 (m，4H); 7.1 (s，1H); 6.1 (d, 1H); 4.9-4.7 (m， 1H); 4.5 (d，1H); 4.2 (m，1H); 3.8-3.6(m，1H); 2_5 (m，2H)。實例9(表1化合物Νο·9) 91741.doc -28- 1322809 ㈠冬[2-氧代基-2-苯基-乙基]_2_(4·癌咬基）·8_(三氟甲基）-6,7,8,9-四氫-4Η-嘧啶并n，2_a]嘧啶·4·酮取200毫克（0.48毫莫耳）9_|；2-氧代基_2_苯基_乙基]_2·(4_

嘲咬基）_8_(二氣甲基）_6,7,8,9-四氫_.嘴咬并[Ha]嘧啶 -4-酮（化合物No.5)採用對掌性製備性HpLC(cmRALpAK AD)为離，以正庚烧/異丙醇（比例8〇/2〇)溶離，產生〇〇99克游離鹼型純產物。tR: 30分鐘。

Mp: 237-238。[ot]D2°= -no』。（c=〇 445, dmSO)。 RMN 'Η (200 MHz; CDC13): δ 9.3 (s, 1H); 8.5 (d, 1H); 8.1 (s, 1H); 7.8-7.4 (m, 4H); 7.1 (s, 1 H); 6.1 (d, 1 H); 4.9-4.7 (m, 1H); 4.5 (d, 1 H); 4.2 (m，1H); 3.8-3.6(m，1H); 2.5 (m，2H)。上述本發明式（I)化合物之化學結構與物理數據示於表1 中。該等化合物係依實例中之方法製備。表1中’ P代表2 ’ q代表〇，Ph代表苯基；（+)與㈠分別表不右旋與左旋異構物；"γ"或r4攔中之（s)、（R)或（Rac )表不碳原子之立體化學性；（rac.)指消旋性混合物；指絕對 R組態；（S)指絕對s組態。 91741.doc 1322809 R1 x n-VR5 R2* 人。 (-)3r4 表1

No. R2 Y X R1 R3 R4 R5 n Mp°C 鹽 1. Ph CO Η, H 9 H cf3 (Rac.) H 0 247-249 (1:1>鹽酸鹽 2. Ph CH(OH)' (S) Η, H H cf3 (Rac.) H 0 220-222 (1:1)鹽酸鹽 3. 3-Br-Ph CO H( H 9 H cf3 (Rac.) H 0 292-294 (1:1>鹽酸鹽 4, 3-Br-Ph CH(OH) (Rac.) Η, H H cf3 (Rac.) H 0 113-115 游離鹼 5. Ph CO HfH H cf3 (Rac.) H 0 247-249 游離驗 6. Ph CO Η, H 9 H cf3 ㈠ H 0 233-235 (1:1)’鹽酸鹽 7. Ph CO Η, H 9 H cf3 (+) H 0 233-235 (1:1)鹽酸鹽 • 30- 9l741.doc 1322809

No. R2 Y X R1 R3 R4 R5 n Mp°C 鹽 8. Ph CO Η, H H cf3 (+) H 0 234-235 游離鹼 9. Ph CO Η, H H cf3 (-) H 0 237-238 游離驗 10. Ph CO H( H 9 H cf3 (Rac.) F 0 241-242 游離驗 11. Ph 鍵結 Η, H H cf3 (Rac.) H 0 177-179 游離鹼 12. Ph 鏈結 Η, H H cf3 (Rac.) H 1 147-149 游離驗 13. 3-Br-Ph CO Η, H 9n H cf3 (Rac.) H 0 236-238 • V 游離驗 14. 3-F-Ph CO Η, H 9n H cf3 (Rac.) H 0 245-247 游離鹼_ 15. 4-CH3-Ph CO Η, H H cf3 (Rac.) H 0 239-241 游離鹼 16. 4-F-Ph CO Η, H 9n H cf3 (Rac.) H 0 253-255 游離驗 17. 4-CN-Ph CO Η, H ίΝ H cf3 (Rac.) H 0 201-203 游離鹼 18. 4-Ph-Ph CO Η, H 9n H cf3 (Rac.) H 0 231-233 游離鹼 -31 - 91741.doc 1322809 試驗實例：本發明醫藥對抗GSK30之活性：可採用兩種不同方法。第一種方法··取7.5 μΜ磷酸化GS1肽與10 μΜ ATP(含 300.000 cpm 33Ρ-ΑΤΡ)於 25 mM Tris-HCl，pH 7.5，0.6 mM DTT、6 mM MgCl2、0.6 mM EGTA、0.05 毫克 /毫升 BSA緩衝液中，於GSK3p之存在下，於室溫下培養1小時（總反應體積：100微升）。第二種方法：取4·1 μΜ磷酸化GS1肽與42 μΜ ATP(含 260.000 cpm 33Ρ-ΑΤΡ)於 80 mM Mes-NaOH，pH 6.5，1 mM 乙酸鎂、0.5 mM EGTA、5 mM 2-氫硫基乙醇、0.02〇/〇 Tween 20、10%甘油緩衝液中，於GSK3P之存在下，於室溫下培養 2小時。取抑制劑溶於DMSO中（於反應介質中最終溶劑濃度為 1%)。使用100微升由25克聚磷酸（85% P205)、126毫升85% H3P〇4、及加至500毫升之水組成之溶液中止反應，臨用前方稀釋1:100。取一份反應混合物移至Whatman P81陽離子交換濾器上，以上述溶液潤洗。採用液體閃爍計數光度計測定所含之33P放射活性。磷酸化GS-1肽之序列如下： NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH。本發明化合物之GSK3P抑制活性以IC5〇表示，表1中所示化合物之IC50範圍在1毫微莫耳濃度至1微莫耳濃度之間。例如：表1中化合物No.6之IC50為3 nM。調配物實例 91741.doc -32· 1322809 (1)錠劑依—般方法混合下列成分’並採用習知設備壓錠。貫例1化合物 3〇毫克結晶纖維素 60亳克玉米殿粉 100毫克乳糖 200毫克硬脂酸鎂 (2)軟性膠囊 4毫克依般方法混合下列成分，並填入軟膠囊中。實例1化合物- 30毫克撖欖油 300毫克卵磷脂 (3)非經腸式製劑 20毫克依—般方法混合下列成分，製成含於丨毫升安瓶中之注射劑。 3毫克 4毫克 1毫升實例1化合物氯化納注射用蒸餘水專業用途發月化口物具有GSK3p抑制活性，適用為預防性及、戈 ^療性處理因GSK聯性異常所引起疾病，更特定言之神經變性疾病之醫藥中活性成分。 91741.doc -33·

Claims

1322809 第093107078號專利申請案中文申請專利範圍替換本(98年11月) 十、申請專利範圍：年? ||^ jr. 物、或其鹽、或 θ' 一種由式（I)代表之經取代之嘧啶_衍生其溶合物或其水合物： R1

其中： X代表2個氫原子； γ代表一鍵結、截基或亞甲基，其可視需要經2或2個選自下列之取代基取代：c〗·3烷基、羥基、Ci4烷氧基、全鹵化烷基或胺基； R1代表3或4-吡啶環或4或5-嘧啶環，該環可視需要經下列基團取代：Cw烷基、Cw烷氧基或鹵原子； R2代表笨基或萘環；該苯基與萘環可視需要經1至4個選自下列之取代基取代：C^3烧基、苯基、鹵原子、氰美、羥基或Cw烷氧基；， R3代表氫原子； R4代表Cw全鹵化烷基； R5代表氫原子或鹵原子； p及q分別代表2及0 ;及 η代表0或1。 91741-98I117.doc 1322809 2. 根據請求項1之經取代之嘧啶酮衍生物、或其鹽、或其溶合物或其水合物，其中R4代表Cl_2全齒化烷基。 3. 根據請求項1或2之經取代之嘧啶酮衍生物、或其鹽、或其溶合物或其水合物，其中 R1代表未經取代之4-吡啶環或4-嘴咬環； R2代表苯基，其可視需要經i至4個選自下列之取代基取代：Cl-3院基、苯基 '齒原子、經基、氛基^^ ; R3代表氫原子；

R4代表三氟甲基； R5代表氫或氟原子； X代表2個氫原子；丫代表幾基或亞甲| ’其可視需要_基取代，· η、ρ與q分別代表〇、2與〇。 4.根據請求W取代之㈣抑生物、或其鹽、或其溶合物或其水合物，其中R2代矣贫；g；表本基，其可視需要經1至4 個選自下列之取代基取代：C p其燒氧基。基'幽原子、經基或Cl.2 5.根據請求項3之經取代之嘧啶 ^ ^ 1王初或其鹽、或其泫合物或其水合物，其中R5代表氫原子。、 6· —種經取代之嘧啶酮衍生物，群中： ’、係選自下列各物組成之 )-8·(三氟曱 )·8-(三氟甲 9-P氧代基-2-苯基·乙基）_2_(4 n比β 基)-6,7,8,9-四氫_4Η_嘧啶并[na]嘧啶… 9-[(2S)-2-經基·2_苯基·乙基]·2♦心 91741-981117.doc -2 - 1322809 基）-6,7,8,9 -四鼠- 4H_ °密 σ定弁[1，2 - a ]。密 °定-4 -蒙] 9-[2-(3->臭-苯基）-2-乳代基-乙基]-2-(4 -°比咬基）-8-(二氣甲基）-6,7,8,9 -四氮- 4H-°^咬弁[l，2-a]嘴咬-4-嗣 9-[2-(3->臭-本基）-2-經基-乙基]-2-(4-。比唆基）-8-(二氣甲基）-6,7,8,9 -四氫- 4Η-^σ定并[l，2-a]°密咬-4-酮 9-[2-氧代基-2-苯基-乙基]-2-(4-嘧啶基）-8-(三氟甲基）-6,7,8,9 -四氮- 4H -σ密淀弁[1，2·a] °密淀-4-嗣 (-)-9-(2-氧代基-2-苯基-乙基）-2-(4-吼咬基）-8-(三氣甲基）-6,7,8,9 -四氮- σ定弁[1，2，a] °密。定 4-酬 (+)-9-(2-乳代基-2-本基-乙基）-2-(4-。比σ定基）-8-(二亂甲基）-6,7,8,9-四氫-4H-°密咬并[l，2-a]^°定-4-酮 (+)-9-[2-氧代基-2-苯基-乙基]-2-(4 -^密σ定基）-8-(二氣曱基）-6,7,8,9 -四氮-411-哺 α定弁[1，2·a] °密 σ定-4-@同 (-)·9-[2-氧代基-2-苯基-乙基]-2-(4 -°密σ定基）-8-(三氟1甲基）-6,7,8,9-四氫 _4Η-^ σ定并[l，2-a]^ σ定-4-酮 3_氣-9_(2_乳代基·2_苯基乙基）-2-°比咬-4 -基- 8- (二氣1曱基）-6,7,8,9-四氫-411-°密唆并[152-3]。密淀-4-酮 9-(苯基曱基）-2-。密咬-4-基-8·(三氟^甲基）-6,7,8,9 -四氣 -411-^3密咬并[1，2-&]°密咬_4-_ 9-(2-本基乙基）-2-σ密咬-4 -基- 8- (二氣曱基）-6,7,8,9-四鼠 -411-°密咬并[1，2-3]°密咬-4-酮 9-[2-(3·溴苯基）-2-氧代乙基]_2-嘧啶-4-基-8-(三氟曱基）-6,7,8,9 -四氫- 4Η-σ密淀并[l，2-a]°密咬 9-[2-(3-氟苯基）-2-氧代乙基]-2-嘧啶-4-基-8·(三氟甲 91741-981117.doc 基）-6,7,8,9-四氫-411-嘧啶并[1，24]嘧啶_4_酮 9-[2-(4-甲基苯基）-2-氧代乙基]_2_嘧啶_4_ 土办* (-一-氣甲基）-6,7,8,9-四氫-4H-嘧啶并嘧啶_4__ 9-[2·(4·氟苯基）-2-氧代乙基嘴啶冬基三& 基）_6,7,8,9-四氫-4H-嘧啶并n，2_a]嘧啶_4_鲷 —風甲 9-U-(4-氰基苯基）-2-氧代乙基]_2_喷啶_ H·、〇'二愈审基）-6,7,8,9-四氫-4H-嘧啶并— 嘧啶-4_g同 9-(2-聯苯-4-基-2-氧代乙基）_2_嘧啶基三& 基）-6,7,8,9-四氫-4H-嘴啶并n，2_a]喷啶_4_酉同，或'^曱或其溶合物或其水合物。. ' —種式（III)化合物，

疋義。 < 8‘一種醫藥品，其包含選自根據請求項1之由式（1)代表之名_ 取代之鳴。定酮衍生物、或其鹽、或其溶合物或其水= 組成之群中之物質作為活性成分。 ° 9. -種GSK30抑制劑，其係選自根據請求項丨之由式⑴代表之經取代之切酮衍生物、或其鹽、或其溶合物或其^ 91741-981117.doc 合物組成之群中。 1〇·二：根據請求項1至6中任一項之由式⑴代表之經取代之 ^疋酮何生物' 或其鹽、或其溶合物或其水合物之用途，其係用於製備醫藥以供醫療性治療GSK30活性異常所引起疾病。 U.:種根據請求項1至6中任一項之由式⑴代表之經取代之 &疋_何生物、或其鹽、或其溶合物或其水合物之用途， ’、係用於氣備醫藥以供醫療性處理神經變性疾病。據月求項11之用途，其令該神經變性疾病係選自下列各:組成之群中：阿兹海默式症、巴金森氏症、τ_蛋白質病又、血官性癡呆、急性中風、創傷性傷害、腦血管意卜&幹創k、脊柱創傷、周邊神經病變、視網膜病變或青光眼。 •一…項1至6中任-項之由式⑴代表之經取㊆ _衍生物、或其鹽、或其溶合物或其水合物之用途其係用於製造醫藥以供醫療性治療非姨島素依糖病、肥胖症、躁營症、精神分裂症、充髮或癌症。 14.根據請求項13之用途，其中該癌症為乳癌、乳細胞肺癌瘤、甲狀臉、彦 F 腫瘤。S甲狀腺癌、T或細胞白血病或病毒誘發之 9l741-981I17.doc