KR101854117B1 - 1,6-이치환된 인돌 화합물을 함유하는 약물 내성 및 부작용이 저감된 만성골수성백혈병 치료제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 1,6-이치환된 인돌 화합물을 함유하는 약물 내성 및 부작용이 저감된 만성골수성백혈병 치료제에 관한 것이다.

Description

1,6-이치환된 인돌 화합물을 함유하는 약물 내성 및 부작용이 저감된 만성골수성백혈병 치료제 {CML Therapeutic Agents with Reduced Drug-Resistance and Side-effect Comprising 1,6-Disubstituted Indole Compounds}
본 발명은 1,6-이치환된 인돌 화합물을 함유하는 약물 내성 및 부작용이 저감된 만성골수성백혈병 치료제에 관한 것이다.
만성골수성백혈병 (Chronic myelogenous leukemia, CML)은 필라델피아 염색체 (Philadelphia chromosome)를 지닌 조혈모세포의 클론이 비정상적으로 확장되면서 생기는 혈액암의 한 종류이다. 상기 필라델피아 염색체는 CML의 원인 단백질인 Bcr-Abl 융합 단백질의 형성 및 지속적인 활성으로 유발한다. 90% 이상의 만성골수성백혈병 (CML) 환자 및 약 40%의 급성 림프구성 백혈병 (Acute lymphoblastic leukemia, ALL) 환자에게서 이러한 비정상적인 Bcr-Abl 단백질이 발현되며, Bcr-Abl의 지속적인 활성은 백혈병을 더욱 촉진시킨다. 이러한 이유로 Bcr-Abl 티로신 키나아제는 CML의 유망한 약물표적으로 간주되어 왔다.
만성골수성백혈병의 치료약물로서 이마티닙(Imatinib)은 글리벡으로 상품화되어 판매되고 있으나, 최근에 글리벡에 내성을 갖는 다양한 점 돌연변이종들이 보고되고 있다. 특히 게이트키퍼 (gatekeeper) 돌연변이종으로 알려진 T315I는 글리벡은 물론이고, 2세대 Bcr-Abl 저해제로 알려진 니로티닙 (Nilotinib), 다사티닙 (Dasatinib), 보수티닙 (Bosutinib) 등으로도 치료되지 않고 있다. 이러한 게이트키퍼 돌연변이종을 극복하기 위하여 많은 연구가 진행되어 왔지만, 현재까지는 포나티닙 (Ponatinib) 만이 유일하게 제한적인 임상적 사용이 허가되고 있는 약물로 보고되고 있다.
포나티닙 (Ponatinib)은 in vitro 및 in vivo에서 야생형 (wild type) Bcr-Abl 및 T315I-Bcr-Abl을 강하게 저해함이 보고되었으며, T315I를 보유한 만성골수성백혈병 환자들을 대상으로 한 임상 1상 (NCT00660920) 및 임상 2상 (NCT01207440)에서 우수한 효능을 나타내었다. 그러나, 포나티닙은 VEGFR2, PDGFR, KIT, FLT3, FGFR 등 다양한 키나아제에 동시에 활성을 가짐으로써, 키나아제의 선택성이 낮아서 골수생성억제 (myelosuppression) 및 췌장염 (pancreatitis) 등의 부작용이 유발됨이 보고되었다 (비특허문헌 1 참조). 또한 최근에 진행된 임상 3상 (NCT01650805)에서는 포나티닙의 강한 VEGFR2 저해능에 기인하는 급격한 심혈관질환 등의 부작용이 관찰되어 임상시험 및 판매가 중단되었다 (비특허문헌 2 참조). 따라서, T315I-Bcr-Abl 게이트키퍼 돌연변이의 활성을 저해하고, 동시에 키나아제에 대한 선택성이 우수하며 특히 VEGFR2에 대해서는 저해활성을 가지지 않는 CML 치료제의 개발이 시급히 요구된다.
한편, 본 발명자들은 한국등록특허공보 10-1116756호(특허문헌 1)에서 1,6-치환된 신규의 인돌 화합물을 합성하고, 이들 화합물이 B-Raf 키나아제와 인간 흑색종 세포주(A375P, SK-MEL28)에 대한 저해활성이 가짐을 확인하여 종양 질환의 예방 및 치료제로 유용하다고 개시한 바 있다.
한국등록특허공보 10-1116756호 "단백질 키나아제 저해활성을 갖는 신규의 1,6-치환된 신규의 인돌 화합물"
"Ponatinib in Refractory Philadelphia Chromosome-Positive Leukemias". N. Engl. J. Med. 367, 2075-2088 (2012) FDA halts then allows sales of Ariad's leukemia medication. Nat. Biotech. 32, 9-11 (2014)
본 발명자들은 종양 질환 중에서도 치명적이라 할 수 있는 만성골수성백혈병 (CML)의 표적치료, 예방 및 경감에 유효한 화합물을 개발하고자 지속적으로 연구하였다. 그 결과 만성골수성백혈병 (CML)의 원인 유전자인 Bcr-Abl의 증식을 억제하고, T315I-Bcr-Abl 게이트키퍼 돌연변이종에 대한 저해활성이 우수하면서 VEGFR2에 대해서는 저해활성이 저조한 화합물을 선별하였고, 또한 이렇게 선별된 화합물이 약물독성을 나타내지 않음을 in vivo 실험을 통해 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명은 만성골수성백혈병의 원인 유전자인 Bcr-Abl와 이의 점돌연변이종에 대하여 우수한 저해활성을 가지면서 동시에 VEGFR2 키나아제에 대해서는 저해활성을 나타내지 않아 약물 내성과 부작용을 동시에 감소시키는 만성골수성백혈병 치료, 예방 및 경감에 유용한 약학조성물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
상기한 과제 해결을 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1,6-이치환된 인돌 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 함유되어 있는, 약물 부작용이 감소된 만성골수성백혈병 치료, 예방 및 경감용 약학조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112016079386318-pat00001
상기 화학식 1에서,
L은 -NR5C(O)- 또는 -NR5C(O)NR6- 로부터 선택되고,
R1 및 R2는 각각 수소원자이거나, 또는 R1 및 R2는 서로 결합되어 5각의 고리를 형성할 수 있고,
R3은 수소원자 또는 C1-C6 알킬기로부터 선택되고,
R4는 C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시,
Figure 112016079386318-pat00002
,
Figure 112016079386318-pat00003
,
Figure 112016079386318-pat00004
, 또는
Figure 112016079386318-pat00005
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R5, R6, R7 및 R8은 각각 수소원자 또는 C1-C6 알킬기로부터 선택되고,
R9는 수소원자 또는 하이드록시기로부터 선택되고,
m은 치환기 R4의 개수로서 1 내지 3의 정수이고,
n은 0 내지 3의 정수이다.
본 발명의 약학조성물은 만성골수성백혈병 (CML)의 원인 유전자인 Bcr-Abl 융합 단백질에 대한 증식 억제활성을 가지고 있고, T315I-Bcr-Abl 게이트키퍼 돌연변이종에 대한 억제활성을 가짐은 물론이고, VEGFR2 단백질 키아나제에 대해서는 활성을 가지지 않는다. 이에, 본 발명의 약학조성물은 Bcr-Abl 융합 단백질에 대한 저해활성을 가짐으로써 만성골수성백혈병 (CML)의 치료, 예방 또는 저감시키는 효과가 있다. 또한, 본 발명의 약학조성물은 T315I-Bcr-Abl 게이트키퍼 돌연변이종에 대한 저해활성을 가짐으로써 약물의 내성을 극복시키는 효과가 있다. 또한, 본 발명의 약학조성물은 VEGFR2 단백질 키아나제에 대해서는 활성을 가지지 않으므로, T315I 저해약물 복용 환자에게서 나타나는 심혈관계 질환 유발 등의 약물 부작용을 극복시키는 효과가 있다.
따라서 본 발명의 약학조성물은 약물 내성과 부작용을 크게 저감시키면서 만성골수성백혈병 (CML)을 치료할 수 있는 표적치료제로 유용하다.
도 1은 부형제 대조군, 이마티닙, 포나티닙 또는 화합물번호 1의 화합물을 각각 경구투여한 날로부터 1일째, 5일째 및 9일째 되는 날에 생체 발광량 (Bioluminescence)을 측정한 사진이다.
도 2는 포나티닙 또는 화합물번호 1의 화합물을 경구투여한 날로부터 1일째 및 5일째 되는 날에 부작용 발생 정도를 비교한 사진이다.
도 3은 포나티닙 또는 화합물번호 1의 화합물을 경구투여한 날로부터 5일째 되는 날에 부작용 발생 정도를 비교한 확대 사진이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1,6-이치환된 인돌 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 함유되어 있는, 약물 내성과 부작용이 감소된 만성골수성백혈병 치료, 예방 및 경감용 약학조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112016079386318-pat00006
상기 화학식 1에서,
L은 -NR5C(O)- 또는 -NR5C(O)NR6- 로부터 선택되고,
R1 및 R2는 각각 수소원자이거나, 또는 R1 및 R2는 서로 결합되어 5각의 고리를 형성할 수 있고,
R3은 수소원자 또는 C1-C6 알킬기로부터 선택되고,
R4는 C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시,
Figure 112016079386318-pat00007
,
Figure 112016079386318-pat00008
,
Figure 112016079386318-pat00009
, 또는
Figure 112016079386318-pat00010
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R5, R6, R7 및 R8은 각각 수소원자 또는 C1-C6 알킬기로부터 선택되고,
R9는 수소원자 또는 하이드록시기로부터 선택되고,
m은 치환기 R4의 개수로서 1 내지 3의 정수이고,
n은 0 내지 3의 정수이다.
본 발명에 따른 약학조성물에 포함되는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 L은 -NHC(O)-이고; 상기 R1 및 R2는 각각 수소원자이거나, 또는 R1 및 R2는 서로 결합하여 피롤로[2,3-d]피리미딘 고리를 형성할 수 있고; 상기 R3은 메틸기이고; 상기 R4는 트리플루오로메틸기, 4-메틸-1H-이미다졸-1-일기, 모폴리노기, 4-메틸-피페라진-1-일기, (4-메틸-피페라진-1-일)메틸기 또는 4-하이드록시피페리딘-1-일기이고; 상기 m은 2의 정수인 화합물일 수 있다.
본 발명에 따른 약학조성물에 포함되는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 구체적으로 예시하면 다음과 같다 :
N-(3-(1-(6-아미노피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 1);
N-(3-(1-(6-아미노피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 2);
N-(3-(1-(6-아미노피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 3);
N-(3-(1-(6-아미노피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 4);
N-(3-(1-(6-아미노피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 5);
N-(3-(1-(6-아미노피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 6);
N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 7);
N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-모폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 8);
1-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-(2-메톡시페닐)우레아 (화합물번호 9);
1-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(2-메톡시페닐)우레아 (화합물번호 10);
N-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 11);
N-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 12);
N-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 13);
N-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 14);
N-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 15); 또는
N-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 16).
상기 화학식 1로 표시되는 1,6-이치환된 인돌 화합물은 특허문헌 1(한국등록특허공보 10-1116756호)에 개시된 화합물 또는 이의 유도체이다. 따라서, 본 발명의 약학조성물에 포함되는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 특허문헌 1에 개시된 제조방법 또는 유기합성 관련된 서적에 개시된 방법을 응용함으로써 용이하게 합성하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학조성물에 포함되는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 포함될 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산, 질산과 같은 무독성의 무기산, 또는 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산, 메탄설폰산과 같은 무독성의 유기산과 함께 약학적으로 허용 가능한 이들의 산의 염을 형성할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 만성골수성백혈병 (CML)의 원인 유전자인 Bcr-Abl 융합 단백질에 대한 증식 억제활성이 우수하다. 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 T315I-Bcr-Abl 게이트키퍼 돌연변이종에 대한 억제활성이 우수하다. 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 VEGFR2 단백질 키아나제에 대해서는 억제활성을 나타내지 않는다.
따라서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물을 유효성분으로 함유하는 약학조성물은 약물 내성을 가지는 만성골수성백혈병 (CML) 치료제로서 유용하다. 특히, 본 발명의 약제조성물은 Raf 키나아제 등 다양한 단백질 키나아제에 대해 억제 활성을 보이면서도 VEGFR2 단백질 키아나제에 대해서는 저해활성을 나타내지 않는 선택성을 가지고 있으므로, 심혈관계 질환 등의 부작용을 감소시키는 만성골수성백혈병 (CML) 치료제로서 유용하다.
본 발명의 약제조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물을 유효성분으로 함유하고, 여기에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 kg인 성인 환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01 ∼ 1,000 mg/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기 실시예, 제제예, 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 하기의 실시예, 제제예, 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
하기 반응식 1에 의거하여 화합물번호 1 ~ 8의 화합물을 합성하였다.
[반응식 1]
Figure 112016079386318-pat00011

실시예 1. N-(3-(1-(6-아미노피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 1)
Figure 112016079386318-pat00012

단계 1 : 6-(2-메틸-5-니트로페닐)-1H-인돌
DMF/물 (4:1, 27 mL)의 혼합용액에 6-브로모인돌 (2.64 g, 13.5 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-5-니트로페닐)-1,3,2-디옥사보로레인 (4.1 g, 14.8 mmol) 및 탄산칼륨 (3.9 g, 27 mmol)을 가한 후, 질소기체를 5분 동안 주입하여 혼합용액에 포함된 기체를 제거하였다. 이후, 100℃로 데워진 오일 중탕에 반응용기를 넣고 Pd(dppf)Cl2 (1.1 g, 1.35 mmol)을 가한 뒤 30분 동안 교반하였다. 이후 반응이 종결되면 셀라이트 패드를 이용해 여과하였다. 여과액을 에틸아세테이트와 물을 이용해 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 MPLC로 정제하여 목적화합물 (3.53 g, 72%)을 노란 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (bs, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 2.4Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 3H), 7.30 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 6.64-6.62 (m, 1H), 2.40 (s, 3H)
단계 2: 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-6-(2-메틸-5-니트로페닐)-1H-인돌
6-(2-메틸-5-니트로페닐)-1H-인돌 (1.61 g, 6.38 mmol)과 4,6-디클로로피리미딘 (1 g, 6.7 mmol)을 DMF (13 mL)에 용해한 후, 수소화나트륨 (60% 미네랄 오일 분산액, 0.51 g, 12.8 mmol)을 천천히 첨가하고 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합액을 얼음물에 넣고 1시간 동안 교반한 후, 여과 및 건조하여 목적화합물 (2.28 g, 98%)을 아이보리색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 3H), 8.61 (s, 3H), 8.19 (s, 3H), 8.13 (dd, J = 2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 3H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H)
단계 3 : 6-(6-(2-메틸-5-니트로페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-4-아민
밀폐반응용기에 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-6-(2-메틸-5-니트로페닐)-1H-인돌 (2 g, 5.48 mmol)을 DMSO (27.4 mL)에 용해시켰다. 아이소프로판올에 용해되어 있는 암모니아 용액 (2 M, 27.4 mL, 54.8 mmol)을 첨가한 후, 160 ℃로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응용액을 상온으로 식히고 에틸아세테이트와 물을 이용해 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 MPLC로 정제하여 목적화합물 (2.31 g, 82%)을 노란 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 2.4 Hz, 8,4 Hz 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 1.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 1.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.82 (d, J = 3.6, 1H), 6.64 (s, 1H), 2.35 (s, 3H)
단계 4 : 6-(6-(5-아미노-2-메틸페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-4-아민
6-(6-(2-메틸-5-니트로페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-4-아민 (1 g, 2.8 mmol)을 에탄올 (14 mL)에 용해시키고, 염화주석 수화물 (SnCl2·2H2O, 3.16 g, 14 mmol)을 가한 후 80 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응용액을 염화메틸렌으로 묽힌 후, 0 ℃에서 탄산칼륨을 가하여 중화시켰다. 이후 물과 염화메틸렌을 이용하여 유기층을 추출하고, 모아진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 MPLC로 정제하여 목적화합물 (776 mg, 88%)을 얻었다.
단계 5 : N-(3-(1-(6-아미노피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드
6-(6-(5-아미노-2-메틸페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-4-아민 (800 mg, 2.55 mmol)과 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (816 mg, 3.18 mmol)을 DMF (10 mL)에 용해시켰다. 상기 반응용액에 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 (EDCI; 860 mg, 4.5 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt; 860 mg, 4.5 mmol), 다이이소프로필에틸아민 (1.6 mL, 9 mmol)을 가한 후 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 에틸아세테이트와 물을 이용해 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 아세톤과 에테르를 이용하여 씻어주어 목적화합물 (1.1 g, 76%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.49 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 2.0 Hz, 11.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.81 (dd, J = 0.4 Hz, 3.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (d, J = 0.8 Hz, 3H)
실시예 2. N-(3-(1-(6-아미노피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 2)
Figure 112016079386318-pat00013
상기 실시예 1에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.70-7.68 (m, 2H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz. 1H), 7.56 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.01 (bs, 2H), 6.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.70-3.66 (m, 3H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.22 (s, 2H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.49-1.42 (m, 2H)
실시예 3. N-(3-(1-(6-아미노피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 3)
Figure 112016079386318-pat00014
상기 실시예 1에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d 6) δ 8.76 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 4H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 8.0 Hz, 17.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.71 (bs, 2H), 3.75 (s, 4H), 3.11 (s, 4H), 2.13 (s, 3H)
실시예 4. N-(3-(1-(6-아미노피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 4)
Figure 112016079386318-pat00015
상기 실시예 1에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d 6) δ 8.91 (bs, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69-7.62 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.80 (bs, 2H), 3.60 (bs, 4H), 3.07 (bs, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)
실시예 5. N-(3-(1-(6-아미노피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 5)
Figure 112016079386318-pat00016
상기 실시예 1에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 7.04 (bs, 2H), 6.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 2.98-2.96 (m, 4H), 2.52-2.51 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)
실시예 6. N-(3-(1-(6-아미노피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 6)
Figure 112016079386318-pat00017
상기 실시예 1에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 6) δ 8.32 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8. 22 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.51 (bs, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)
실시예 7. N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 7)
Figure 112016079386318-pat00018
상기 실시예 1에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 555.07; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.62 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 2.19 (d, 3H).
실시예 8. N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-모폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 8)
Figure 112016079386318-pat00019
상기 실시예 1에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
MS m/z [M+1] 559.10; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.46 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.77 (m, 4H), 3.37 (m, 4H).
실시예 9. 1-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-(2-메톡시페닐)우레아 (화합물번호 9)
Figure 112016079386318-pat00020
상기 실시예 1의 단계 4에서 얻은 6-(6-(5-아미노-2-메틸페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.25 mmol)을 THF (1 mL)에 용해시켰다. 실온에서 1-아이소시아네이토-2-메톡시벤젠 (32.6 μL, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 50 ℃에서 3 시간 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 에틸아세테이트와 물을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 수용액층을 에틸아세테이트로 추출하고 모아진 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (silica gel, DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 1-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-(2-메톡시페닐)우레아 (74.3 mg, 0.16 mmol)을 흰색 고체로 수득하였다.
MS m/z [M+1] 465.00; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.31 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
실시예 10. 1-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(2-메톡시페닐)우레아 (화합물번호 10)
Figure 112016079386318-pat00021

단계 1: (4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트
Figure 112016079386318-pat00022
4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (100 mg, 0.651 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (5 mL)에 용해시켰다. 0 ℃로 온도를 낮추고, 반응액에 수소화나트륨 (60% in mineral oil, 52 mg, 1.30 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 클로로메틸 피발레이트 (0.19 mL, 1.30 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 1.5시간 실온에서 교반한 후 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 투입하였다. 유기층을 분리하고 수용액층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (silica gel, EA:Hx=1:4)로 정제하여 (4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (170 mg, 0.635 mmol)을 흰색 고체로 수득하였다.
MS m/z [M+1] 268.01.
단계 2: (4-(6-(3-니트로페닐)-1H-인돌-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트
Figure 112016079386318-pat00023
밀폐 반응용기에 6-(3-니트로페닐)-1H-인돌 (100 mg, 0.42 mmol), (4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (112 mg, 0.42 mmol)를 1,4-다이옥산 (5 mL)에 용해시킨 후 Cs2CO3 (270 mg, 0.83 mmol)를 첨가하였다. 초음파를 이용하여 용액의 기체를 제거하고, Xantphos (CAS No. 161265-03-8; 49 mg, 0.084 mmol) 와 Pd(OAc)2 (9.4 mg, 0.042 mmol)를 연속적으로 첨가한 후 반응액을 120 ℃에서 2시간 교반하였다. 상온으로 냉각한 후 에틸아세테이트와 물을 첨가하고 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (silica gel, 염화메틸렌 100%)로 정제하여 (4-(6-(3-니트로페닐)-1H-인돌-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (177 mg, 0.377 mmol)을 흰색 고체로 수득하였다.
MS m/z [M+1] 470.03; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.91 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.26 (d, J = 3.53 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.23 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.30 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.65 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.62 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.97 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 5.8, 6.71 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.79 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.50 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 1.10 (s, 9H).
단계 3: (4-(6-(3-아미노페닐)-1H-인돌-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트
Figure 112016079386318-pat00024
(4-(6-(3-니트로페닐)-1H-인돌-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (166 mg, 0.35 mmol)을 에탄올 (5 mL)에 용해시켰다. 염화주석(II) 이수화물 (SnCl2·2H2O; 80 mg, 1.75 mmol)을 첨가하고 반응액을 80 ℃에서 1.5시간 교반하였다. 상온으로 냉각한 후 암모니아수로 반응액을 pH 8로 염기화시킨 후, 에틸아세테이트와 탄산나트륨을 첨가하였다. 혼합액을 규조토 패드로 여과하고 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (silica gel, DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 (4-(6-(3-아미노페닐)-1H-인돌-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (120 mg, 0.27 mmol)을 미백색 고체로 수득하였다.
MS m/z [M+1] 440.08; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.18 (d, J = 3.56 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 3.83 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.54, 8.15 Hz), 7.10 (t, J = 7.69 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.82 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.53 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 2.08, 7.94 Hz, 1H), 6.29 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 1.10 (s, 9H).
단계 4: 1-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(2-메톡시페닐)우레아
Figure 112016079386318-pat00025
(4-(6-(3-아미노페닐)-1H-인돌-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (30 mg, 0.068 mmol)을 THF (1 mL)에 용해시켰다. 실온에서 1-아이소시아네이토-2-메톡시벤젠 (32.6 μL, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 50 ℃에서 3 시간 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 1 N NaOH (1 mL)와 MeOH (1 mL)를 첨가하고 혼합액을 상온에서 2시간 교반하였다. 에틸아세테이트와 물을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 수용액층을 에틸아세테이트로 추출하고 모아진 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (silica gel, DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 1-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(2-메톡시페닐)우레아 (24.3 mg, 0.051 mmol)을 흰색 고체로 수득하였다.
MS m/z [M+1] 475.18; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.46 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (d, J = 3.55 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1,62, 7.82 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.31 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 3.57 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.34, 8.13 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.75 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 1.35, 8.03 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 5.81 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.02 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 1.48 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 3.62 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).
하기 반응식 2에 의거하여 화합물번호 11 ~ 16의 화합물을 합성하였다.
[반응식 2]
Figure 112016079386318-pat00026

실시예 11. N-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 11)
Figure 112016079386318-pat00027

단계 1 : (4-(6-(2-메틸-5-니트로페닐)-1H-인돌-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트
6-(2-메틸-5-니트로페닐)-1H-인돌 (1 g, 4.2 mmol)을 1,4-디옥산 용액 (28 mL)에 용액시키고, (4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (1.35 g, 5.04 mmol)와 탄산칼륨 (1.74 g, 12.6 mmol)을 가한 후, 질소기체를 5분 동안 주입하여 혼합용액에 포함된 기체를 제거하였다. 이후, 120℃로 데워진 오일 중탕에 반응용기를 넣고 Pd(OAc)2 (95 mg, 0.42 mmol)와 크산포스 (Xantphos; 365 mg, 0.63 mmol)를 가한 후 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 에틸아세테이트와 물을 이용해 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 MPLC로 정제하여 목적화합물 (3.53 g, 72%)을 노란 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d 6) δ 8.84 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.17 (s, 9H)
단계 2 : (4-(6-(5-아미노-2-메틸페닐)-1H-인돌-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트
(4-(6-(2-메틸-5-니트로페닐)-1H-인돌-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (1 g, 2.07 mmol)를 에틸 아세테이트/에탄올(1:1, 50 mL)의 혼합용액에 용해시킨 후, Pd/C (100 mg)을 천천히 첨가한 후 수소가스를 주입하면서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 셀라이트 패드를 이용하여 여과하고, 잔사를 농축하여 별도의 추가 정제 없이 바로 다음 반응에 이용하였다.
단계 3 : N-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드
(4-(6-(5-아미노-2-메틸페닐)-1H-인돌-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트와 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산을 사용하여, 상기 실시예 1의 단계 5와 동일한 방법을 수행하여 아미드 결합이 이루어진 화합물을 합성하였다. 이후 1 N NaOH 수용액을 가하여 1시간 동안 교반한 후, 에틸아세테이트와 물을 이용해 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 MPLC로 정제하여 목적화합물을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.43 (bs, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.58 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 0.4 Hz, 3.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (d, J = 0.8 Hz, 3H)
실시예 12. N-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 12)
Figure 112016079386318-pat00028
상기 실시예 11에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.42 (bs, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66-7.65 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 3.6 Hz, 9.6 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.70-3.66 (m, 3H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.50-1.41 (m, 2H)
실시예 13. N-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 13)
Figure 112016079386318-pat00029
상기 실시예 11에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.42 (bs, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.76-3.73 (m, 4H), 3.28-3.26 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)
실시예 14. N-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 14)
Figure 112016079386318-pat00030
상기 실시예 11에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 11.51 (bs, 1H), 9.74 (bs, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.18 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 6.93-6.90 (m, 2H), 3.35-3.33 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
실시예 15. N-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 15)
Figure 112016079386318-pat00031
상기 실시예 11에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 11.63 (bs, 1H), 9.75 (bs, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.99-2.96 (m, 4H), 2.49 (bs, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
실시예 16. N-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 16)
Figure 112016079386318-pat00032
상기 실시예 11에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 11.62 (bs, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.68 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.46 (bs, 4H), 2.37 (bs, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[제제예]
제제예 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 다이옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
[실험예]
실험예 1. 증식억제 활성
본 발명의 화합물에 대하여 parental Ba/F3, wt-Bcr-Abl Ba/F3, T315I-Bcr-Abl Ba/F3, VEGFR2 Ba/F3 세포주에서 증식 억제능을 측정하여 GI50 값을 산출하였다. 산출한 GI50 값은 하기 표 1에 나타내었다.
실험화합물 Perantal Ba/F3 wt-Bcr-Abl
Ba/F3		 T315I-Bcr-Abl Ba/F3 VEGFR2
Ba/F3
화합물번호 1 B B A C
화합물번호 2 C C A C
화합물번호 3 C C A C
화합물번호 4 B B A C
화합물번호 5 B B A C
화합물번호 6 B B A C
화합물번호 7 C C B C
화합물번호 8 C C C C
화합물번호 9 C C C C
화합물번호 10 C C C C
화합물번호 11 B A A C
화합물번호 12 C C B C
화합물번호 13 C B B C
화합물번호 14 B B A B
화합물번호 15 B B A B
화합물번호 16 B A A B
포나티닙 B A A A
[GI50의 분류]
A : 0.3 μM 미만, B : 0.3 ~ 3.0 μM, C : 3.0 μM 이상
상기 표 1의 결과에 의하면, 포나티닙 (Ponatinib) 약물은 야생형 (wild type) Bcr-Abl 및 T315I-Bcr-Abl을 강하게 저해함과 동시에 VEGFR2 키나아제에도 강한 억제활성을 가지고 있으며, 이로써 골수생성억제, 췌장염, 심혈관질환 등의 부작용이 유발될 수 있다.
그러나, 본 발명의 화합물들은 wt-Bcr-Abl 및 T315I-Bcr-Abl을 저해하는 활성을 가지면서, VEGFR2 키나아제에 대해서는 억제활성이 미약하므로 약물 부작용이 유발되지 않는다는 것을 알 수 있다. 특히, 화합물번호 1, 4, 5, 6, 11의 화합물의 경우, wt-Bcr-Abl 저해활성을 가지므로 CML의 표적약물로 유용할 뿐만 아니라, 돌연변이종 T315I-Bcr-Abl에 대한 강한 저해활성을 가지므로 약물 내성이 우수하면서 동시에 VEGFR2 키나아제에 대해서는 전혀 저해활성을 나타내지 않으므로 약물 부작용의 염려가 전혀 없으므로, 약물 내성 및 부작용이 없는 CML 치료약물로 유용하다.
실험예 2. 동물 효능 시험
포나티닙 (Ponatinib) 대조약물에 대비하여, 본 발명의 화합물이 부작용이 감소된 만성골수성백혈병 치료, 예방 및 경감용 약학조성물로 유용함을 확인하기 위해 하기와 같은 동물 효능시험을 진행하였다.
실험동물로는 5주령 내지 6주령 된 암컷 BalB/C 누드 마이스 (나라바이오텍, 대한민국)를 사용하였다. 실험동물의 꼬리혈관을 통해 T315I BCR-Abl 돌연변이와 루시페라제 (luciferase)를 동시에 발현하는 Ba/F3 세포를 1x106 용량으로 정맥 주사하였다. 주사한지 4일된 날로부터 8일 동안, 매일 같은 시간에 한 번씩 실험화합물 (n=8, 이마티닙 60 mpk, 포나티닙 30 mpk, 화합물번호 1의 화합물 30 mpk 및 부형제 대조군)을 경구 투여하였다.
도 1에는 부형제 대조군, 이마티닙, 포나티닙 또는 화합물번호 1의 화합물을 각각 경구투여한 날로부터 1일째, 5일째 및 9일째 되는 날에 IVIS-200 생체내 이미징 시스템 (PerkinElmer, USA)을 이용하여 생체 발광량 (Bioluminescence)을 측정한 사진을 첨부하였다.
도 2와 도 3에는 포나티닙 또는 화합물번호 1의 화합물을 경구투여한 실험동물의 부작용 발생 정도를 육안으로 비교한 사진을 첨부하였다. 도 2는 경구투여한 날로부터 1일째, 5일째 되는 날에 부작용 발생 정도를 비교한 사진이고, 도 3은 경구투여한 날로부터 5일째 되는 날에 부작용 발생 정도를 비교한 확대 사진이다.

Claims (5)

  1. 하기 1,6-이치환된 인돌 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 함유되어 있는, 약물 내성 및 약물 부작용이 감소된 만성골수성백혈병 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물 :
    N-(3-(1-(6-아미노피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 1);
    N-(3-(1-(6-아미노피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 2);
    N-(3-(1-(6-아미노피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 3);
    N-(3-(1-(6-아미노피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 4);
    N-(3-(1-(6-아미노피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 5);
    N-(3-(1-(6-아미노피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 6);
    N-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 11);
    N-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 12);
    N-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 13);
    N-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 14);
    N-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 15); 또는
    N-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 16).
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    N-(3-(1-(6-아미노피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 1);
    N-(3-(1-(6-아미노피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 2);
    N-(3-(1-(6-아미노피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 3);
    N-(3-(1-(6-아미노피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 4);
    N-(3-(1-(6-아미노피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 5);
    N-(3-(1-(6-아미노피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 6);
    N-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 14);
    N-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 15); 및
    N-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)-4-메틸페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 16); 로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 함유되어 있는 약학조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 부작용이 골수생성 억제, 췌장염 유발 또는 심혈관질환 유발인 약학조성물.
  5. 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 4 항 중에서 선택된 어느 한 항에 있어서,
    만성골수성백혈병 (CML)의 원인 유전자인 Bcr-Abl 융합 단백질에 대한 증식 억제활성을 나타내고, T315I-Bcr-Abl 게이트키퍼 돌연변이종에 대한 억제활성을 나타내고, VEGFR2 단백질 키아나제에 대해서는 억제활성을 나타내지 않는 약학조성물.
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