KR101556317B1 - Ｒｏｓ 카이네이즈 저해활성을 갖는 2,4,6-삼치환된 피리미딘 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규 2,4,6-삼치환된 피리미딘 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 이 화합물의 제조방법, 그리고 이 화합물을 항암제로 사용하는 의약용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 신규 화합물들은 ROS 카이네이즈 엔자임에 대하여 매우 우수한 활성을 가지고 있으므로 뇌암, CNS 관련 암, 수막종 (meningiomas)과 역형성별 세포종 (astrocytomas), 다형성 교모세포종 (glioblastoma multiforme), 비소세포성 폐암 (NSCLC) 등의 질환을 치료 및 예방하는 항암제로 유용하다.

Description

ＲＯＳ 카이네이즈 저해활성을 갖는 2,4,6-삼치환된 피리미딘 화합물 {2,4,6-Trisubstituted pyrimidine compounds for ROS kinase inhibitors}
본 발명은 신규 2,4,6-삼치환된 피리미딘 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 이 화합물의 제조방법, 그리고 이 화합물을 항암제로 사용하는 의약용도에 관한 것이다.
암세포는 정상세포와 마찬가지로 신호전달경로에 의해 성장하게 되는데, 세포에는 신호전달경로에 중요한 역할을 하는 다양한 단백질 카이네이즈가 존재하고 있다. 단백질 카이네이즈 중의 하나인 수용체 타이로신 카이네이즈 (RTKs)는 세포막의 표면에 위치하고 있으며, 중추신경계로부터 전달된 신호물질인 성장인자와 호르몬으로부터 받은 신호를 세포내부로 전달하는 중요한 역할을 하고 있다. 이러한 수용체 타이로신 카이네이즈 (RTKs)의 과도한 발현에 의해서 다양한 암이 발생하게 된다고 알려져 있다 [Gschwind, A. et al. Nat. Rev. Cancer., 2004, 4, 361].
수용체 타이로신 카이네이즈 (RTKs) 중에서도 특히 ROS 카이네이즈는 뇌 암인 수막종 (meningiomas)과 역형성별 세포종 (astrocytomas), 다형성 교모세포종 (glioblastoma multiforme) 등 다양한 종류의 CNS 암의 원인이 되는 것으로 알려졌다 [Birchmeier, C. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1987, 84, 9270]. 특히 다형성 교모세포종은 수술로도 완전히 제거하기 어려워 재발 위험이 높을 뿐 아니라 항암 및 방사선 치료도 예후가 나쁜 대표적 난치성 암으로 알려져 있다. 또한 최근의 연구결과에 따르면 ROS1 수용체 카이네이즈의 돌연변이로 인한 ROS 카이네이즈의 과도한 발현은 전체 폐암 중의 85% 이상을 차지하는 난치성인 비소세포성 폐암 (Non-small cell lung cancer)의 한 원인으로 밝혀졌다.
이처럼 ROS 수용체 카이네이즈의 돌연변이는 다양한 암세포에서 매우 높은 빈도로 발생하는 것으로 밝혀지고 있어, 최근 들어 카이네이즈 저해제의 새로운 표적으로써 가능성이 제시되고 있다.
현재까지 ROS 카이네이즈 저해제로 개발된 약물은 시판되어 판매되고 있지는 않으나 ALK 저해제로 판매되고 있는 Crizotinib가 ROS 카이네이즈에 대해서 임상시험 중에 있다. ROS 카이네이즈에 활성을 갖는 화합물로서 비선택적 카이네이즈 저해제인 스타우로스포린 (IC50= 0.07 nM), Crizotinib (IC50= 60 nM), TAE684 (IC50= 30 nM) 등과 선택적 카이네이즈 저해제인 KIST301072 (IC50= 199 nM), KIST301080 (IC50= 209 nM)이 문헌에 보고되어 있으며 이외에 3∼4 건의 문헌에 보고되고 있다.
본 발명자들은 ROS 카이네이즈의 활성을 저해할 수 있는 화합물들을 검색하던 중 신규 구조의 다양한 피리미딘 유도체들을 설계 및 합성하였고, 또한 합성된 화합물들에 대하여 ROS 카이네이즈에 대하여 생물학적 활성을 측정하였다. 그 결과 몇몇 화합물이 ROS 카이네이즈에 대해 매우 우수한 활성 저해능을 보이는 것을 실험적으로 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다. 본 발명에서 제안된 화합물들은 ROS 카이네이즈를 저해할 수 새로운 저해제로 비소세포성 폐암이나 교모세포종 등의 각종 암을 치료할 수 있는 새로운 표적 치료제로 유용하다.
따라서, 본 발명은 신규 2,4,6-삼치환된 피리미딘 화합물을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 신규 2,4,6-삼치환된 피리미딘 화합물이 유효성분으로 포함된 항암제를 제공하는데 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 신규 2,4,6-삼치환된 피리미딘 화합물의 제조방법을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택된 화합물을 제공함으로써, 상기 과제를 해결한다.
Figure 112013098314250-pat00001
상기 화학식 1에서,
Y 및 Z는 서로 같거나 다른 것으로서 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고;
Q는 C1∼C6 하이드록시알킬렌기, 또는
Figure 112013098314250-pat00002
를 나타내고;
R1은 수소원자, 하이드록시기, C1∼C6 알킬기 또는 C1∼C6 알콕시기를 나타내고;
R2 및 R3은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자; 또는 하이드록시, 아미노, C1∼C6 알킬아미노, 디(C1∼C6 알킬)아미노, 몰포리노, 피페리디닐 및 피페라지닐 중에서 선택된 치환기로 치환 또는 비치환된 C1∼C6 알킬기를 나타내고, 또는 N과 함께 R1 및 R2가 서로 결합하여 몰포리노, 피페리디닐 및 피페라지닐 중에서 선택된 헤테로고리를 형성할 수 있으며, 상기 R1 및 R2를 정의하고 있는 피페리디닐 또는 피페라지닐은 각각 C1∼C6 알킬, C1∼C6 알킬아미노 및 디(C1∼C6 알킬)아미노 중에서 선택된 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있으며;
R4는 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 하이드록시기, 아미노기, C1∼C6 알킬아미노기, 디(C1∼C6 알킬)아미노기, 카바모일기, C1∼C6 알킬카보닐기, C1∼C6 알킬아마이드기, 페녹시기, 피롤기, 또는 디(C1∼C6 알킬)피롤기를 나타내고;
R5는 수소원자, 또는 C1∼C6 시아노알킬기를 나타낸다.
본 발명이 제공하는 신규 2,4,6-삼치환된 피리미딘 화합물은 ROS 카이네이즈를 저해 활성이 탁월하여 각종 인간 암, 예를 들면 뇌암, CNS 관련 암, 수막종 (meningiomas)과 역형성별 세포종 (astrocytomas), 다형성 교모세포종 (glioblastoma multiforme), 비소세포성 폐암 (NSCLC)의 치료 및 예방제로서 유용하다.
도 1은 실시예 60에서 제조된 화합물의 ROS 카이네이즈에 대한 엔자임 활성(IC50)을 나타낸 그래프이다.
상기 화학식 1로 표시되는 2,4,6-삼치환된 피리미딘 화합물을 좀 더 구체적으로 예시하면, 하기 화학식 1a 또는 화학식 1b로 표시될 수 있다.
[화학식 1a]
Figure 112013098314250-pat00003
(상기 화학식 1a에서, Y, Z, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 각각 상기에서 정의한 바와 같다)
[화학식 1b]
Figure 112013098314250-pat00004
(상기 화학식 1b에서, Y, Z, R1, R2, R3, 및 R4는 각각 상기에서 정의한 바와 같다)
또한, 상기 화학식 1a 또는 1b로 표시되는 2,4,6-삼치환된 피리미딘 화합물에 있어 보다 바람직하기로는, 상기 Y 및 Z가 동시에 탄소원자이거나, 또는 Y 및 Z 중 하나는 탄소원자이고, 다른 하나는 질소원자를 나타내고; 상기 R1은 수소원자, 하이드록시기, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 메톡시기, 에톡시기, n-프로톡시기, 또는 tert-부톡시기를 나타내고; 상기 R2 및 R3은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, n-헥실기, 2-하이드록시프로필기, 3-하이드록시프로필기, 4-하이드록시부틸기, 아미노에틸기, 디에틸아미노에틸기, 몰포리노에틸기, 몰포리노프로필기, 피페리딘-1-일에틸기, 또는 피페리딘-1-일프로필기를 나타내고, 또는 N과 함께 상기 R2 및 R3은 서로 결합하여 몰포리노, 피페리디닐, 4-(디메틸아미노)피페리디닐, 피페라지닐 및 4-(디메틸아미노)피페라지닐 중에서 선택된 헤테로고리를 형성하며; 상기 R4는 수소원자, 플루오로원자, 클로로원자, 니트로기, 하이드록시기, 아미노기, 디메틸아미노기, 카바모일기, 아세틸기, 아세트아마이드기, 페녹시기, 피롤기, 또는 2,5-디메틸피롤기를 나타내는 화합물의 경우이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2,4,6-삼치환된 피리미딘 화합물을 구체적으로 예시하면 다음과 같다 :
(S)-2-(4-(6-((2-하이드록시프로필)아미노)-2-페닐피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴,
(S)-2-(4-(2-(4-(디메틸아미노)페닐)-6-((2-하이드록시프로필)아미노)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴,
(S)-N-(4-(4-(1-(시아노메틸)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-하이드록시프로필)아미노)피리미딘-2-일)페닐)아세트아마이드,
(S)-2-(4-(2-(3-아세틸페닐)-6-((2-하이드록시프로필)아미노)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴,
(S)-2-(4-(6-((2-하이드록시프로필)아미노)-2-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴,
(S)-2-(4-(6-((2-하이드록시프로필)아미노)-2-(피리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴,
(S)-2-(4-(2-(2-플루오로피리딘-3-일)-6-((2-하이드록시프로필)아미노)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴,
(S)-2-(4-(6-((2-하이드록시프로필)아미노)-2-(3-나이트로페닐)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴,
(S)-2-(4-(2-(4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)-6-((2-하이드록시프로필)아미노)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴,
(S)-4-(4-(1-(시아노메틸)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-하이드록시프로필)아미노)피리미딘-2-일)벤즈아마이드,
(S)-2-(3-(3-하이드록시-5-메틸페닐)-4-(6-((2-하이드록시프로필)아미노)-2-페닐피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴,
(S)-2-(4-(2-(4-(디메틸아미노)페닐)-6-((2-하이드록시프로필)아미노)피리미딘-4-일)-3-(3-하이드록시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴,
(S)-N-(4-(4-(1-(시아노메틸)-3-(3-하이드록시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-하이드록시프로필)아미노)피리미딘-2-일)페닐)아세트아마이드,
(S)-2-(4-(2-(3-아세틸페닐)-6-((2-하이드록시프로필)아미노)피리미딘-4-일)-3-(3-하이드록시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴,
(S)-2-(3-(3-하이드록시-5-메틸페닐)-4-(6-((2-하이드록시프로필)아미노)-2-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴,
(S)-2-(3-(3-하이드록시-5-메틸페닐)-4-(6-((2-하이드록시프로필)아미노)-2-(피리딘-4-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴,
(S)-2-(4-(2-(2-플루오로피리딘-3-일)-6-((2-하이드록시프로필)아미노)피리미딘-4-일)-3-(3-하이드록시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴,
(S)-2-(3-(3-하이드록시-5-메틸페닐)-4-(6-((2-하이드록시프로필)아미노)-2-(3-나이트로페닐)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴,
(S)-2-(4-(2-(4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)-6-((2-하이드록시프로필)아미노)피리미딘-4-일)-3-(3-하이드록시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴,
2-(4-(6-(부틸아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴,
2-(4-(6-(이소부틸아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴,
2-(4-(6-((3-하이드록시프로필)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴,
2-(4-(6-((4-하이드록시부틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트,
2-(3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-4-(6-((2-몰포리노에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴,
2-(3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-4-(6-((3-몰포리노프로필)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴,
2-(4-(6-(부틸아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3-(3-하이드록시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴,
2-(3-(3-하이드록시-5-메틸페닐)-4-(6-(이소부틸아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴,
2-(3-(3-하이드록시-5-메틸페닐)-4-(6-(이소부틸아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴,
2-(3-(3-하이드록시-5-메틸페닐)-4-(6-((4-하이드록시부틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴,
2-(3-(3-하이드록시-5-메틸페닐)-4-(6-((2-몰포리노에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴,
2-(3-(3-하이드록시-5-메틸페닐)-4-(6-((3-몰포리노프로필)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴,
3-((6-(2-하이드록시-2-(3-메톡시-5-메틸페닐)에틸)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)프로판-1-올,
1-(3-메톡시-5-메틸페닐)-2-(6-((2-몰포리에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)에탄올,
1-(3-메톡시-5-메틸페닐)-2-(6-((2-(피페리딘-1-일)에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)에탄올,
2-(6-((2-(디에틸아미노)에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄올,
2-(6-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄올,
2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄올,
3-(1-하이드록시-2-(6-((3-하이드록시프로필)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)에틸)-5-메틸페놀,
3-(1-하이드록시-2-(6-((2-몰포리노에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)에틸)-5-메틸페놀,
3-(1-하이드록시-2-(6-((2-(피페리딘-1-일)에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)에틸)-5-메틸페놀,
3-(2-(6-((2-(디에틸아미노)에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-하이드록시에틸)-5-메틸페놀,
3-(2-(6-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-하이드록시에틸)-5-메틸페놀,
3-(2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-하이드록시에틸)-5-메틸페놀, 또는
이들의 산부가염으로부터 선택된 2,4,6-삼치환된 피리미딘 화합물이다.
한편 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2,4,6-삼치환된 피리미딘 화합물의 제조방법에 그 특징이 있는데, 그 대표적인 제조방법은 하기 반응식 1에 나타내었다.
[반응식 1]
Figure 112013098314250-pat00005
(상기 반응식 1에서 R2, R3, X, Y, 및 Z는 각각 상기에서 정의한 바와 같다)
상기 반응식 1에 따른 제조방법은 상기 화학식 1a 또는 1b로 표시되는 화합물의 대표적인 제조과정을 나타낸 것이다.
상기 반응식 1에 따른 화학식 1a로 표시되는 화합물의 제조방법은, 상기 화학식 2로 표시되는 메틸 3-메톡시-5-메틸벤조에이트 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 헤테로방향족 화합물을 리튬 헥사메틸다이실라자이드 (LHMDS)하에서 반응시켜, 상기 화학식 4로 표시되는 케토-엔올 토토머 화합물을 제조하는 과정; 및 상기 화학식 4로 표시되는 케토-엔올 토토머 화합물을 하이드라진 수화물과 무수 에탄올 조건에서 반응시킨 후, 아이오도아세토나이트릴 및 보론 트리플루오라이드-디메틸설파이드를 이용하여 상기 화학식 1a로 표시되는 화합물을 제조하는 과정;을 포함한다.
또한, 상기 반응식 1에 따른 화학식 1b로 표시되는 화합물의 제조방법은, 상기 화학식 2로 표시되는 메틸 3-메톡시-5-메틸벤조에이트 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 헤테로방향족 화합물을 리튬 헥사메틸다이실라자이드 (LHMDS)하에서 반응시켜, 상기 화학식 4로 표시되는 케토-엔올 토토머 화합물을 제조하는 과정; 상기 화학식 4로 표시되는 케토-엔올 토토머 화합물을 보론 트리플루오라이드-디메틸설파이드를 이용하여 디메틸레이션된 상기 화학식 5로 표시되는 케토-엔올 토토머 화합물을 제조하는 과정; 및 상기 화학식 5로 표시되는 케토-엔올 토토머 화합물을 소듐 보로하이드라이드와 반응시켜 상기 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조하는 과정; 을 포함한다.
또한, 상기 반응식 1에 따른 제조방법에서 제조된 화합물은 다양한 치환기의 도입이 가능하다.
하기 반응식 2에서는, R2 또는 R3 치환기를 도입하는 과정에 대한 일례를 예시한 것으로 본 발명이 제조방법이 이에 한정되는 것은 아니다.
[반응식 2]
Figure 112013098314250-pat00006
상기 반응식 2에 따른 제조방법에 의하면, 먼저 상기 화학식 2로 표시되는 메틸 3-메톡시-5-메틸벤조에이트 화합물과 상기 화학식 6으로 표시되는 2,4-디클로로-6-메틸피리미딘 화합물을 리튬 헥사메틸다이실라자이드 (LHMDS)하에서 테트라하이드로퓨란을 용매로 사용하여 20℃ 내지 30℃의 온도에서 질소기체를 이용한 가압 조건을 유지하면서 24시간동안 교반시켜, 상기 화학식 7로 표시되는 케토-엔올 토토머 화합물을 제조한다. 그리고, 상기 화학식 7로 표시되는 케토-엔올 토토머 화합물을 무수 에탄올을 용매로 하여 상기 화학식 8로 표시되는 (S)-(+)-1-아미노프로판-2-올과 50℃ 온도에서 결합 반응시켜, 피리미딘 고리의 C-6 위치에 2-하이드록시프로필아미노기가 도입된 상기 화학식 9로 표시되는 케토-엔올 토토머 화합물을 제조한다. 그리고, 상기 화학식 9로 표시되는 케토-엔올 토토머 화합물을 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸아세탈 (DMF-DMA)을 사용하여 60℃ 내지 120℃ 온도에서 가열 반응시킨 후에, 연속적으로 무수 에탄올 용매하에서 히드라진 수화물과 상온(구체적으로 20℃ 내지 30℃)에서 교반하여 상기 화학식 10으로 표시되는 피라졸 화합물을 화합물을 제조한다. 그리고 상기 화학식 10으로 표시되는 피라졸 화합물을 아세톤 및 탄산칼륨 염기의 존재 하에서 아이오도아세토나이트릴과 환류 반응시켜, 피라졸 고리의 N-1 위치에 시아노메틸기가 도입된 상기 화학식 11로 표시되는 화합물을 제조한다.
하기 반응식 3에서는, 피리미딘의 C2 위치에 다양한 아릴기가 치환된 상기 화학식 1a로 표시되는 화합물을 합성하는 과정에 대한 일례를 예시한 것으로 본 발명이 제조방법이 이에 한정되는 것은 아니다.
[반응식 3]
Figure 112013098314250-pat00007
(상기 반응식 3에서 R4, Y, Z는 각각 상기에서 정의한 바와 같다)
상기 반응식 3에 따른 제조방법에 의하면, 상기 화학식 11로 표시되는 화합물을 다양한 아릴보로닉산 또는 다이옥소보로랜 화합물과 팔라듐 촉매, 탄산칼륨 염기, 아세토나이트릴/물의 혼합용매에서 질소 가압조건에서 50℃ 내지 100℃ 온도로 가열 반응시켜, 피리미딘 C-2 위치에 다양한 아릴기가 도입된 상기 화학식 12로 표시되는 화합물을 제조한다. 그리고 상기 화학식 12로 표시되는 화합물을 보론 트리플루오라이드-디메틸설파이드 화합물과 반응시켜 상기 화학식 13으로 표시되는 화합물을 제조한다.
하기 반응식 4에서는, 상기 화학식 1a로 표시되는 화합물에 R2 또는 R3 치환기를 도입하는 과정에 대한 일례를 예시한 것으로 본 발명이 제조방법이 이에 한정되는 것은 아니다.
[반응식 4]
Figure 112013098314250-pat00008
(상기 반응식 4에서, R2, R3은 각각 상기에서 정의한 바와 같다)
상기 반응식 4에 따른 제조방법에 의하면, 상기 화학식 7로 표시되는 2-(2-클로로피리딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온 케토-엔올 토토머 화합물을 무수 테트라하이드로퓨란을 용매로 하여 다양한 알킬아민 화합물과 80℃ 온도에서 결합 반응시켜, 피리미딘 고리의 C-6 위치에 다양한 알킬아민기가 도입된 상기 화학식 12로 표시되는 케토-엔올 토토머 화합물을 제조한다. 그리고 상기 화학식 12로 표시되는 케토-엔올 토토머 화합물을 3-피리딘보로닉산과 팔라듐 촉매, 탄산칼륨 염기를 사용하여 테트라하이드로퓨란/아세토나이트릴/물의 혼합용매에서 질소 가압조건에서 90℃ 내지 100℃ 온도로 가열 반응시켜, 피리미딘 C-2 위치에 3-피리딜기가 도입된 상기 화학식 13으로 표시되는 케토-엔올 토토머 화합물을 제조한다. 그리고 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸아세탈, 히드라진 수화물과 연속적으로 반응시켜, 상기 화학식 14로 표시되는 피라졸 화합물을 제조한다. 그리고 상기 화학식 14으로 표시되는 피라졸 화합물을 아이오도아세토나이트릴과 반응시켜, 상기 화학식 15로 표시되는 화합물을 제조한다. 그리고 상기 화학식 15로 표시되는 화합물을 보론 트리플루오라이드-디메틸 설파이드와 반응시켜, 상기 화학식 16으로 표시되는 화합물을 제조한다.
하기 반응식 5에서는, 다양한 R2 또는 R3 치환기가 도입된 상기 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조하는 과정에 대한 일례를 예시한 것으로 본 발명이 제조방법이 이에 한정되는 것은 아니다.
[반응식 5]
Figure 112013098314250-pat00009
(상기 반응식 5에서, R2, R3은 각각 상기에서 정의한 바와 같다)
상기 반응식 5에 따른 제조방법에 의하면, 상기 화학식 13으로 표시되는 케토-엔올 토토머 화합물들을 무수 에탄올을 용매로 하여 소듐 보로하이드라이드를 이용한 환원반응을 통하여 상기 화학식 17로 표시되는 알코올 화합물을 제조할 수 있다.
하기 반응식 5에서는, 다양한 R2 또는 R3 치환기가 도입된 상기 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조하는 과정에 대한 일례를 예시한 것으로 본 발명이 제조방법이 이에 한정되는 것은 아니다.
[반응식 6]
Figure 112013098314250-pat00010
(상기 반응식 6에서, R2, R3은 각각 상기에서 정의한 바와 같다)
상기 반응식 6에 따른 제조방법에 의하면, R2와 R3에 다양한 치환기가 도입된 상기 화학식 13로 표시되는 케토-엔올 토토머 화합물들을 보론 트리플루오라이드-디메틸설파이드와 반응시켜, 상기 화학식 18로 표시되는 화합물을 제조한다. 그리고 상기 화학식 18로 표시되는 화합물을 무수 에탄올을 용매로 하여 소듐보로하이드라이드를 이용한 환원반응을 통하여, 상기 화학식 19로 표시되는 다이알코올 화합물을 제조한다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 ROS 카이네이즈를 저해 활성이 탁월하여 각종 인간 암, 예를 들면 뇌암, CNS 관련 암, 수막종 (meningiomas)과 역형성별 세포종 (astrocytomas), 다형성 교모세포종 (glioblastoma multiforme), 비소세포성 폐암 (NSCLC)의 치료 및 예방제로서 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염이 유효성분으로 함유되어 있는 항암제를 권리범위로 포함한다.
본 발명에서의 약제학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 질산, 탄산 등과 같은 무기산과의 염, 개미산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 석신산, 벤조산, 시트르산, 말레인산, 말론산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과의 염, 글리신, 알라닌, 바닐린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라진산, 글루타민, 리진, 아르기닌, 타이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산과의 염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산과의 염을 비롯한 산부가염일 수 있다. 또한, 약제학적으로 허용 가능한 염은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 반응에 의한 금속염, 또는 암모늄 이온과의 염 일 수 있다. 상기한 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어 특히 바람직하기로는 산부가염으로서 염산염, 황산염이다.
또한, 본 발명의 약제 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구 투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제로 제조하여, 여러 종류의 종양 예방과 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질병정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 kg인 성인 환자를 기준으로 할 때 일반적으로 1일 0.01 mg 내지 5000 mg이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기의 실시예, 제제예 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이들에 의해 한정되는 것은 결코 아니다.
[실시예]
하기의 실시예는 단지 본 발명에 따른 화합물의 제조방법에 대한 이해를 돕기 위한 것으로 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1. 2-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온의 제조
Figure 112013098314250-pat00011
메틸 3-메톡시-5-메틸벤조에이트 (6.8 g, 37.7 mmol)와 2,4-디클로로-6-메틸피리미딘 (7.38 g, 45.3 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (100 mL)에 녹인 후, 0 ℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드 (75.4 mL, 75.4 mmol, 1.0 M in THF)을 적가한 후, 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물에 염화암모늄 포화용액을 넣어 중화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하여 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 후 디클로로메탄과 헥산 혼합용매로 세척하여 케토-엔올 토토머 화합물 (5.9 g, 50 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.40 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.99 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 13.52 (s, 1H)
실시예 2. 2-[2-클로로-6-(2(S)-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일]-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온의 제조
Figure 112013098314250-pat00012
둥근 이구 플라스크에 (E)-2-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온 (5 g, 16.12 mmol)과 (S)-(+)-1-아미노프로판-2-올 (1.4 mL, 17.73 mmol)을 넣고 무수 에탄올 (50 mL)에 녹인 후 디이소프로필에틸아민 (3.4 mL, 19.35 mmol)을 적가한 후 50 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹이고 염화암모늄 포화용액과 소금 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 케토-엔올 토토머 화합물 (3.1 g, 55 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (s, 1H), 1.30 (d, J = 6.23 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.52-3.61 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 5.84 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.21 (s, 1H)
실시예 3. (S)-1-(2-클로로-6-(3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)프로판-2-올의 제조
Figure 112013098314250-pat00013
(S)-2-(2-클로로-6-(2-하이드록시프로필아미노)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온 (3 g, 8.58 mmol)에 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸아세탈 (10.22 mL, 85.8 mmol)을 넣고 90 ℃로 12시간 동안 가열한 후, 과량으로 들어간 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸아세탈을 감압 증류로 제거한 후, 반응 혼합물을 무수 에탄올 (30 mL)에 녹인 후, 하이드라진 수화물 (0.86 g, 17.16 mmol)를 적가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 증류로 용매를 제거한 후, 물과 에틸 아세테이트를 넣고 유기층을 분리한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 감압 증류하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (1.32 g, 41 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.11 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.13-3.17 (m, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.83 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.88 (d, J = 14.21 Hz, 3H), 8.10 (s, 1H)
실시예 4. (S)-2-(4-(2-클로로-6-(2-하이드록시프로필아미노)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴의 제조
Figure 112013098314250-pat00014
둥근 이구 플라스크에 (S)-1-(2-클로로-6-(3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)프로판-2-올 (1.3 g, 3.48 mmol)을 넣고, 아세톤 (20 mL)에 녹인 후, 곱게 간 탄산칼륨 (1.92 g, 13.91 mmol)을 넣고 2시간 동안 가열 환류시킨 후, 아이오도아세토나이트릴 (2.32 g, 13.92 mmol)을 적가하고 2시간 더 가열 환류하였다. 반응이 종결되면 감압 증류로 용매를 제거하고 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하고 분리된 유기층을 소금 수용액으로 세척, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 화합물 (430 mg, 43.4 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.26-3.33 (m, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.00 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.61-5.62 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.83 (d, J = 15.70 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 8.13 (s, 1H)
실시예 5. (S)-2-(4-(6-((2-하이드록시프로필)아미노)-2-페닐피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴의 제조
Figure 112013098314250-pat00015
둥근 이구 플라스크에 (S)-2-(4-(2-클로로-6-(2-하이드록시프로필아미노)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴 (100 mg, 0.24 mmol)과 페닐보로닉산 (35 mg, 0.29 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 (3 mg, 0.007 mmol), 그리고 탄산칼륨 (21 mg, 0.24 mmol)을 넣고 아세토나이트릴과 물 (5 mL, 4:1, v/v) 혼합용매에 녹인 후 질소가스로 15분 동안 용매에 통과시키고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 소금 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 증류하여 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (86 mg, 79 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.3 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.7 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.14 (t, J = 5.25 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.90-7.04 (m, 4H), 7.44-7.48 (m, 3H), 7.75-7.78 (m, 2H), 8.43 (s, 1H)
실시예 6. (S)-2-(4-(2-(4-(디메틸아미노)페닐)-6-((2-하이드록시프로필)아미노)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴의 제조
Figure 112013098314250-pat00016
둥근 이구 플라스크에 (S)-2-(4-(2-클로로-6-(2-하이드록시프로필아미노)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴 (100 mg, 0.24 mmol)과 4-디메틸아미노페닐보로닉산 (48 mg, 0.29 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 (3 mg, 0.007 mmol), 그리고 탄산칼륨 (21 mg, 0.24 mmol)을 넣고 아세토나이트릴과 물 (5 mL, 4:1, v/v) 혼합용매에 녹인 후 질소가스로 15분 동안 용매에 통과시키고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 소금 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 증류하여 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (104 mg, 87 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.3 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.06 (s, 6H), 3.46-3.53 (m, 1H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.09-4.14 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.7 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.7 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H)
실시예 7. (S)-N-(4-(4-(1-(시아노메틸)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-하이드록시프로필)아미노)피리미딘-2-일)페닐)아세트아마이드의 제조
Figure 112013098314250-pat00017
둥근 이구 플라스크에 (S)-2-(4-(2-클로로-6-(2-하이드록시프로필아미노)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴 (100 mg, 0.24 mmol)과 4-아세트아마이도페닐보로닉산 (52 mg, 0.29 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 (3 mg, 0.007 mmol), 그리고 탄산칼륨 (21 mg, 0.24 mmol)을 넣고 아세토나이트릴과 물 (5 mL, 4:1, v/v) 혼합용매에 녹인 후 질소가스로 15분 동안 용매에 통과시키고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 소금 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 증류하여 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (100 mg, 81 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.2 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.34-3.45 (m, 1H), 3.54-3.58 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.00-4.08 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.83 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.5 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H)
실시예 8. (S)-2-(4-(2-(3-아세틸페닐)-6-((2-하이드록시프로필)아미노)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴의 제조
Figure 112013098314250-pat00018
둥근 이구 플라스크에 (S)-2-(4-(2-클로로-6-(2-하이드록시프로필아미노)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴 (100 mg, 0.24 mmol)과 3-아세틸페닐보로닉산 (48 mg, 0.29 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 (3 mg, 0.007 mmol), 그리고 탄산칼륨 (21 mg, 0.24 mmol)을 넣고 아세토나이트릴과 물 (5 mL, 4:1, v/v) 혼합용매에 녹인 후 질소가스로 15분 동안 용매에 통과시키고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 소금 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 증류하여 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (68 mg, 72 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.3 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.45-3.54 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.12-4.16 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 6.04 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 6.91-7.04 (m, 4H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.8 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.31 (s, 1H)
실시예 9. (S)-2-(4-(6-((2-하이드록시프로필)아미노)-2-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴의 제조
Figure 112013098314250-pat00019
둥근 이구 플라스크에 (S)-2-(4-(2-클로로-6-(2-하이드록시프로필아미노)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴 (100 mg, 0.24 mmol)과 4-페녹시페닐보로닉산 (62 mg, 0.29 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 (3 mg, 0.007 mmol), 그리고 탄산칼륨 (21 mg, 0.24 mmol)을 넣고 아세토나이트릴과 물 (5 mL, 4:1, v/v) 혼합용매에 녹인 후 질소가스로 15분 동안 용매에 통과시키고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 소금 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 증류하여 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (156 mg, 84 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.2 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.53-3.59 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.00-4.03 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.99 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.83-6.99 (m, 7H), 7.1 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.95 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H)
실시예 10. (S)-2-(4-(6-((2-하이드록시프로필)아미노)-2-(피리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴의 제조
Figure 112013098314250-pat00020
둥근 이구 플라스크에 (S)-2-(4-(2-클로로-6-(2-하이드록시프로필아미노)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴 (100 mg, 0.24 mmol)과 4-피리딘보로닉산(36 mg, 0.29 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 (3 mg, 0.007 mmol), 그리고 탄산칼륨 (21 mg, 0.24 mmol)을 넣고 아세토나이트릴과 물 (5 mL, 4:1, v/v) 혼합용매에 녹인 후 질소가스로 15분 동안 용매에 통과시키고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 소금 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 증류하여 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (46 mg, 53 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.30-3.39 (m, 1H), 3.53-3.59 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.99-4.03 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.68 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.78-6.91 (m, 4H), 7.51 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.61 (s, 2H)
실시예 11. (S)-2-(4-(2-(2-플루오로피리딘-3-일)-6-((2-하이드록시프로필)아미노)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴의 제조
Figure 112013098314250-pat00021
둥근 이구 플라스크에 (S)-2-(4-(2-클로로-6-(2-하이드록시프로필아미노)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴 (100 mg, 0.24 mmol)과 2-플루오로피리딘-3-일-3-보로닉산 (41 mg, 0.29 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 (3 mg, 0.007 mmol), 그리고 탄산칼륨 (21 mg, 0.24 mmol)을 넣고 아세토나이트릴과 물 (5 mL, 4:1, v/v) 혼합용매에 녹인 후 질소가스로 15분 동안 용매에 통과시키고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 소금 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 증류하여 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (67 mg, 74 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.3 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.40-3.49 (m, 1H), 3.62-3.68 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.08-4.17 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 6.78-6.91 (m, 4H), 7.31-7.36 (m, 1H), 8.27-8.32(m, 2H), 8.45-8.52 (m, 1H)
실시예 12. (S)-2-(4-(6-((2-하이드록시프로필)아미노)-2-(3-나이트로페닐)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴의 제조
Figure 112013098314250-pat00022
둥근 이구 플라스크에 (S)-2-(4-(2-클로로-6-(2-하이드록시프로필아미노)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴 (100 mg, 0.24 mmol)과 3-니트로페닐보로닉산 (48 mg, 0.29 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 (3 mg, 0.007 mmol), 그리고 탄산칼륨 (21 mg, 0.24 mmol)을 넣고 아세토나이트릴과 물 (5 mL, 4:1, v/v) 혼합용매에 녹인 후 질소가스로 15분 동안 용매에 통과시키고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 소금 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 증류하여 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (86 mg, 91 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.72 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.13-4.17 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 6.95-7.02 (m, 4H), 7.65 (t, J = 7.95 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)
실시예 13. (S)-2-(4-(2-(4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)-6-((2-하이드록시프로필)아미노)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴의 제조
Figure 112013098314250-pat00023
둥근 이구 플라스크에 (S)-2-(4-(2-클로로-6-(2-하이드록시프로필아미노)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴 (100 mg, 0.24 mmol)과 2,5-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보로랜-2-일)페닐)-1H-피롤 (86 mg, 0.29 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 (3 mg, 0.007 mmol), 그리고 탄산칼륨 (21 mg, 0.24 mmol)을 넣고 아세토나이트릴과 물 (5 mL, 4:1, v/v) 혼합용매에 녹인 후 질소가스로 15분 동안 용매에 통과시키고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 소금 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 증류하여 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (78 mg, 75 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (s, 6H), 1.31 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 3.45-3.51 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.12 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.88-7.06 (m, 6H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H)
실시예 14. (S)-4-(4-(1-(시아노메틸)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-하이드록시프로필)아미노)피리미딘-2-일)벤즈아마이드의 제조
Figure 112013098314250-pat00024
둥근 이구 플라스크에 (S)-2-(4-(2-클로로-6-(2-하이드록시프로필아미노)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴 (100 mg, 0.24 mmol)과 (4-카바모일페닐)보로닉산 (48 mg, 0.29 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 (3 mg, 0.007 mmol), 그리고 탄산칼륨 (21 mg, 0.24 mmol)을 넣고 아세토나이트릴과 물 (5 mL, 4:1, v/v) 혼합용매에 녹인 후 질소가스로 15분 동안 용매에 통과시키고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 소금 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 증류하여 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (52 mg, 83 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.2 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.52 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 6.94 (t, J = 13.2 Hz, 4H), 7.91 (t, J = 4.2 Hz, 3H), 8.39 (s, 1H)
실시예 15. (S)-2-(3-(3-하이드록시-5-메틸페닐)-4-(6-((2-하이드록시프로필)아미노)-2-페닐피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴의 제조
Figure 112013098314250-pat00025
무수 디클로로메탄 (5 mL)에 (S)-2-(3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-4-(6-((2-하이드록시프로필)아미노)-2-페닐피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴 (40 mg, 0.088 mmol)을 넣고, 질소 하에서 보론 트리플루오라이드-메틸설파이드 (179 μL, 0.88 mmol)을 적가한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하고 분리된 유기층을 소금 수용액으로 세척, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (31 mg, 80 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.37 (s, 1H), 3.50-3.54 (m, 1H), 3.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 6.76-6.95 (m, 4H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.8 (dd, J = 1.8 and 1.2 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H)
실시예 16. (S)-2-(4-(2-(4-(디메틸아미노)페닐)-6-((2-하이드록시프로필)아미노)피리미딘-4-일)-3-(3-하이드록시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴의 제조
Figure 112013098314250-pat00026
무수 디클로로메탄 (5 mL)에 (S)-2-(4-(2-(4-(디메틸아미노)페닐)-6-((2-하이드록시프로필)아미노)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴 (40 mg, 0.08 mmol)을 넣고, 질소 하에서 보론 트리플루오라이드-메틸설파이드 (162 μL, 0.8 mmol)을 적가한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하고 분리된 유기층을 소금 수용액으로 세척, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (18 mg, 50 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.90 (s, 6H), 3.25 (s, 1H), 3.38-3.44 (m, 1H), 3.85-3.90 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.59-6.76 (m, 6H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H)
실시예 17. (S)-N-(4-(4-(1-(시아노메틸)-3-(3-하이드록시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-하이드록시프로필)아미노)피리미딘-2-일)페닐)아세트아마이드의 제조
Figure 112013098314250-pat00027
무수 디클로로메탄 (5 mL)에 (S)-N-(4-(4-(1-(시아노메틸)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-하이드록시프로필)아미노)피리미딘-2-일)페닐)아세트아마이드 (40 mg, 0.078 mmol)을 넣고, 질소 하에서 보론 트리플루오라이드-메틸설파이드 (159 μL, 0.78 mmol)을 적가한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하고 분리된 유기층을 소금 수용액으로 세척, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (33 mg, 85 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 3.48-3.54 (m, 1H), 3.99 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 6.84 (dd, J = 11.7 and 13.5 Hz, 2H), 7.7 (dd, J = 8.7 and 9.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H)
실시예 18. (S)-2-(4-(2-(3-아세틸페닐)-6-((2-하이드록시프로필)아미노)피리미딘-4-일)-3-(3-하이드록시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴의 제조
Figure 112013098314250-pat00028
무수 디클로로메탄 (5 mL)에 (S)-2-(4-(2-(3-아세틸페닐)-6-((2-하이드록시프로필)아미노)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴 (40 mg, 0.081 mmol)을 넣고, 질소 하에서 보론 트리플루오라이드-메틸설파이드 (163 μL, 0.81 mmol)을 적가한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하고 분리된 유기층을 소금 수용액으로 세척, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (18 mg, 46 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.11 (d, J = 6 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.38-3.45 (m, 2H), 3.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 6.66-6.87 (m, 4H), 7.95-7.99 (m, 2H), 8.27 (d, J = 12 Hz, 2H)
실시예 19. (S)-2-(3-(3-하이드록시-5-메틸페닐)-4-(6-((2-하이드록시프로필)아미노)-2-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴의 제조
Figure 112013098314250-pat00029
무수 디클로로메탄 (5 mL)에 (S)-2-(3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-4-(6-((2-하이드록시프로필)아미노)-2-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴 (40 mg, 0.073 mmol)을 넣고, 질소 하에서 보론 트리플루오라이드-메틸설파이드 (148 μL, 0.73 mmol)을 적가한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하고 분리된 유기층을 소금 수용액으로 세척, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (15 mg, 38 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.36-3.43 (m, 2H), 3.87 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5. 31 (s, 2H), 6.63-6.96 (m, 8H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.7 (d, J = 8.7 Hz, 2H)
실시예 20. (S)-2-(3-(3-하이드록시-5-메틸페닐)-4-(6-((2-하이드록시프로필)아미노)-2-(피리딘-4-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴의 제조
Figure 112013098314250-pat00030
무수 디클로로메탄 (5 mL)에 (S)-2-(3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-4-(6-((2-하이드록시프로필)아미노)-2-(피리딘-4-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴 (40 mg, 0.088 mmol)을 넣고, 질소 하에서 보론 트리플루오라이드-메틸설파이드 (178 μL, 0.88 mmol)을 적가한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하고 분리된 유기층을 소금 수용액으로 세척, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (30 mg, 77 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.09 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 6.67 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.50 (d, J = 6.0 Hz, 2H)
실시예 21. (S)-2-(4-(2-(2-플루오로피리딘-3-일)-6-((2-하이드록시프로필)아미노)피리미딘-4-일)-3-(3-하이드록시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴의 제조
Figure 112013098314250-pat00031
무수 디클로로메탄 (5 mL)에 (S)-2-(4-(2-(2-플루오로피리딘-3-일)-6-((2-하이드록시프로필)아미노)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴 (40 mg, 0.084 mmol)을 넣고, 질소 하에서 보론 트리플루오라이드-메틸설파이드 (171 μL, 0.84 mmol)을 적가한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하고 분리된 유기층을 소금 수용액으로 세척, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (32 mg, 83 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.38 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 6.60-6.73 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
실시예 22. (S)-2-(3-(3-하이드록시-5-메틸페닐)-4-(6-((2-하이드록시프로필)아미노)-2-(3-나이트로페닐)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴의 제조
Figure 112013098314250-pat00032
무수 디클로로메탄 (5 mL)에 (S)-2-(3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-4-(6-((2-하이드록시프로필)아미노)-2-(3-나이트로페닐)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴 (40 mg, 0.08 mmol)을 넣고, 질소 하에서 보론 트리플루오라이드-메틸설파이드 (162 μL, 0.8 mmol)을 적가한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하고 분리된 유기층을 소금 수용액으로 세척, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (15 mg, 38 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.22 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.38 (s, 1H), 3.53 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 6.80 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.67 (t, J = 7.95 Hz, 1H), 8.2 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 1.2 and 1.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.62 (s, 1H)
실시예 23. (S)-2-(4-(2-(4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)-6-((2-하이드록시프로필)아미노)피리미딘-4-일)-3-(3-하이드록시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴의 제조
Figure 112013098314250-pat00033
무수 디클로로메탄 (5 mL)에 (S)-2-(4-(2-(4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)-6-((2-하이드록시프로필)아미노)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴의 제조 (40 mg, 0.073 mmol)을 넣고, 질소 하에서 보론 트리플루오라이드-메틸설파이드 (148 μL, 0.73 mmol)을 적가한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하고 분리된 유기층을 소금 수용액으로 세척, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (9 mg, 24 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.02 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 3.53 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 8.4 (d, J = 7.27 Hz, 1H), 8.4 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H)
실시예 24. (S)-4-(4-(1-(시아노메틸)-3-(3-하이드록시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-하이드록시프로필)아미노)피리미딘-2-일)벤즈아마이드의 제조
Figure 112013098314250-pat00034
무수 디클로로메탄 (5 mL)에 (S)-4-(4-(1-(시아노메틸)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-하이드록시프로필)아미노)피리미딘-2-일)벤즈아마이드 (40 mg, 0.08 mmol)을 넣고, 질소 하에서 보론 트리플루오라이드-메틸설파이드 (163 μL, 0.8 mmol)을 적가한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하고 분리된 유기층을 소금 수용액으로 세척, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (29 mg, 83 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.35 (s, 1H), 3.49-3.54 (m, 1H), 3.99 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 6.84 (dd, J = 13.5 Hz and 11.7 Hz, 4H), 7.7 (dd, J = 8.7 and 9.0 Hz, 4H), 8.34 (s, 1H)
실시예 25. 2-(6-(부틸아미노)-2-클로로피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온의 제조
Figure 112013098314250-pat00035
(E)-2-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄올 (1g, 3.23 mmol)과 부틸아민 (0.48 mL, 4.85 mmol,)을 테트라하이드로퓨란 (10 mL)에 녹인 후 80 ℃로 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 감압 증류하여 용매를 제거한 후, 물과 에틸 아세테이트로 분리하였다. 유기층을 분리하여 소금물로 씻은 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (680 mg, 61%)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.01 (t, 3H), 1.48 (sex, 2H), 1.65 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.45 (q, 2H), 3.87 (s, 3H), 5.88 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 15.00 (s, 1H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.77, 20.07, 21.58, 31.29, 41.24, 55.34, 93.53, 105.41, 108.27, 109.53, 110.26, 117.26, 119.23, 120.70, 136.44, 139.55, 160.54, 168.29.
실시예 26. 2-(2-클로로-6-(이소부틸아미노)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온의 제조
Figure 112013098314250-pat00036
(E)-2-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄올 (1g, 3.23 mmol)과 이소부틸아민 (4.85 mmol, 0.482 mL)을 테트라하이드로퓨란 (10 mL)에 녹인 후 80 ℃로 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 감압 증류하여 용매를 제거한 후, 물과 에틸 아세테이트로 분리하였다. 유기층을 분리하여 소금물로 씻은 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (640 mg, 58%)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00 (d, 6H), 1.97 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 3.26 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 5.85 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 14.95 (s, 1H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 20.11, 20.21, 21.46, 28.28, 48.97, 55.35, 93.61, 105.50, 108.26, 117.27, 119.22, 119.53, 136.36, 139.56, 159.41, 159.86, 165.90, 168.05.
실시예 27. 2-(2-클로로-6-((3-하이드록시프로필)아미노)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온의 제조
Figure 112013098314250-pat00037
(E)-2-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄올 (1g, 3.23 mmol)과 3-아미노-1-프로판올 (0.37 mL, 4.85 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (10 mL)에 녹인 후 80 ℃로 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 감압 증류하여 용매를 제거한 후, 물과 에틸 아세테이트로 분리하였다. 유기층을 분리하여 소금물로 씻은 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (550 mg, 49%)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.80-1.89 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.61-3.87 (m, 7H), 6.17 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 15.00 (s, 1H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 21.44, 21.57, 32.80, 55.35, 55.47, 58.85, 108.34, 110.11. 110.16, 117.34, 119.26, 120.95, 122.21, 136.37, 139.58, 140.07, 159.76
실시예 28. 2-(2-클로로-6-((4-하이드록시부틸)아미노)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온의 제조
Figure 112013098314250-pat00038
(E)-2-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄올 (1g, 3.23 mmol)과 4-아미노-부탄올 (0.45 mL, 4.85 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (10 mL)에 녹인 후 80 ℃로 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 감압 증류하여 용매를 제거한 후, 물과 에틸 아세테이트로 분리하였다. 유기층을 분리하여 소금물로 씻은 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (660 mg, 56%)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.70-1.85 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 3.48-3.53 (m, 2H), 3.72-3.78 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 5.88 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 15.01 (s, 1H).
실시예 29. 2-(2-클로로-6-((2-몰포리노에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온의 제조
Figure 112013098314250-pat00039
(E)-2-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄올 (1g, 3.23 mmol)과 4-(2-아미노에틸)몰포린 (0.64 mL, 4.85 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (10 mL)에 녹인 후 80 ℃로 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 감압 증류하여 용매를 제거한 후, 물과 에틸 아세테이트로 분리하였다. 유기층을 분리하여 소금물로 씻은 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (630 mg, 48 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.30 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 2.57 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 5.74 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 14.95 (s, 1H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 21.48, 37.57, 53.24, 53.28, 55.34, 55.44, 66.69, 66.78, 93.51, 105.58, 108.22, 109.84, 117.30, 119.19, 122.23, 136.34, 139.58, 159.78, 160.67, 168.18.
실시예 30. 2-(2-클로로-6-((3-몰포리노프로필)아미노)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온의 제조
Figure 112013098314250-pat00040
(E)-2-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄올 (1g, 3.23 mmol)과 N-(3-아미노프로필)몰포린 (0.71 mL, 4.85 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (10 mL)에 녹인 후 80 ℃로 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 감압 증류하여 용매를 제거한 후, 물과 에틸 아세테이트로 분리하였다. 유기층을 분리하여 소금물로 씻은 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (620 mg, 46 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.87-1.93 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.58-2.62 (m, 6H), 3.61 (m, 2H), 3.77-3.85 (m, 7H), 5.85 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 15.00 (s, 1H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 21.29, 25.10, 46.55, 53.57, 53.70, 55.35, 55.44, 66.24, 66.90, 93.47, 105.42, 108.30, 110.37, 117.20, 119.21, 120.59, 136.43, 139.55, 159.75, 160.71, 168.17
실시예 31. 2-(2-클로로-6-((2-(피페리딘-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온의 제조
Figure 112013098314250-pat00041
(E)-2-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄올 (1 g, 3.23 mmol)과 N-(2-아미노에틸)피페리딘 (0.61 g, 4.85 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (10 mL)에 녹인 후 80 ℃로 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 감압 증류하여 용매를 제거한 후, 물과 에틸 아세테이트로 분리하였다. 유기층을 분리하여 소금물로 씻은 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (0.25 g, 13 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.51-1.54 (m, 2H), 1.61-1.71 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.48-2.68 (m, 6H), 3.57 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.44 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 15.18 (s, 1H).
실시예 32. 2-(2-클로로-6-((2-(디에틸아미노)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온의 제조
Figure 112013098314250-pat00042
(E)-2-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄올 (1 g, 3.23 mmol)과 N,N-디에틸에틸렌디아민 (0.56 g, 4.85 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (10 mL)에 녹인 후 80 ℃로 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 감압 증류하여 용매를 제거한 후, 물과 에틸 아세테이트로 분리하였다. 유기층을 분리하여 소금물로 씻은 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (130 mg, 33 %)을 얻었다;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.07 (m, 6H), 2.40 (s,3H), 2.59-2.63 (m, 4H), 2.75-2.78 (m,2H), 3.58-3.60 (m,2H), 3.85 (s,3H), 5.90 (s,1H), 6.02 (s,1H), 6.72 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.23 (s,1H), 7.40 ( m, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.69 (m, 1H), 9.23 (s, 1H), 15.94 (s, 1H)
실시예 33. 2-(2-클로로-6-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온의 제조
Figure 112013098314250-pat00043
(E)-2-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄올 (1 g, 3.23 mmol)과 4-N,N-디메틸아미노피페리딘 (0.62 g, 4.85 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (10 mL)에 녹인 후 80 ℃로 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 감압 증류하여 용매를 제거한 후, 물과 에틸 아세테이트로 분리하였다. 유기층을 분리하여 소금물로 씻은 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (0.35 g, 18 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42-1.57 (m, 2H), 1.87-1.91 (m, 2H), 2.26 (s,6H), 2.31 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.92-2.97 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.10 (s, 1H), 4.47-4.49 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 15.02 (s, 1H).
실시예 34. 2-(2-클로로-6-(4-에틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온의 제조
Figure 112013098314250-pat00044
(E)-2-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄올 (1 g, 3.23 mmol)과 4-에틸피페라진(0.55 g, 4.85 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (10 mL)에 녹인 후 80 ℃로 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 감압 증류하여 용매를 제거한 후, 물과 에틸 아세테이트로 분리하였다. 유기층을 분리하여 소금물로 씻은 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (0.51 g, 28 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.14 (q, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.44-2.58 (m, 6H), 3.84-3.86 (m, 7H), 4.19 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 15.06 (s, 1H).
실시예 35. 2-(6-(부틸아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온의 제조
Figure 112013098314250-pat00045
둥근 이구 플라스크에 2-(6-(부틸아미노)-2-클로로피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온 (0.35 g, 1 mmol)과 3-피리딘보로닉산 (0.18 g, 1.5 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 (0.035 g, 0.05 mmol), 그리고 탄산칼륨 (0.28 g, 2 mmol)을 넣고 테트라하이드로퓨란/아세토나이트릴/물 (8 mL, 2:1:1, v/v/v) 혼합용매에 녹인 후 질소가스로 10분 동안 용매에 통과시키고 90 ℃로 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압 증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (0.19 g, 48 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.01 (t, 3H), 1.48 (sex, 2H), 1.65 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.45 (q, 2H), 3.87 (s, 3H), 5.34 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.39-7.40 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H), 14.95 (s, 1H).
실시예 36. 2-(6-(이소부틸아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온의 제조
Figure 112013098314250-pat00046
둥근 이구 플라스크에 2-(2-클로로-6-(이소부틸아미노)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온 (0.35 g, 1 mmol)과 3-피리딘보로닉산 (0.18 g, 1.5 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 (0.035 g, 0.05 mmol), 그리고 탄산칼륨 (0.28 g, 2 mmol)을 넣고 테트라하이드로퓨란/아세토나이트릴/물 (8 mL, 2:1:1, v/v/v) 혼합용매에 녹인 후 질소가스로 10분 동안 용매에 통과시키고 90 ℃로 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압 증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (0.32 g, 81 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.01 (d, 6H), 1.61 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 3.37 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.03 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.39-7.40 (m, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.71(d, J = 3.6 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H), 14.95 (s, 1H);
실시예 37. 2-(6-((3-하이드록시프로필)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온의 제조
Figure 112013098314250-pat00047
둥근 이구 플라스크에 2-(2-클로로-6-((3-하이드록시프로필)아미노)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온 (0.35 g, 1 mmol)과 3-피리딘보로닉산 (0.18 g, 1.5 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 (0.035 g, 0.05 mmol), 그리고 탄산칼륨 (0.28 g, 2 mmol)을 넣고 테트라하이드로퓨란/아세토나이트릴/물 (8 mL, 2:1:1, v/v/v) 혼합용매에 녹인 후 질소가스로 10분 동안 용매에 통과시키고 90 ℃로 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압 증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (0.14 g, 35 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.81-1.87 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.50-3.87 (m, 7H), 6.01 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.39-7.40 (m, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 9.19 (s, 1H) 15.00 (s, 1H);
실시예 38. 2-(6-((4-하이드록시부틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온의 제조
Figure 112013098314250-pat00048
둥근 이구 플라스크에 2-(2-클로로-6-((4-하이드록시부틸)아미노)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온 (0.36 g, 1 mmol)과 3-피리딘보로닉산 (0.18 g, 1.5 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 (0.035 g, 0.05 mmol), 그리고 탄산칼륨 (0.28 g, 2 mmol)을 넣고 테트라하이드로퓨란/아세토나이트릴/물 (8 mL, 2:1:1, v/v/v) 혼합용매에 녹인 후 질소가스로 10분 동안 용매에 통과시키고 90 ℃로 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압 증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (0.26 g, 65 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.70-1.87 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 3.49-3.53 (m, 2H), 3.68-3.76 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.00 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.39-7.40 (m, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H) 14.98 (s, 1H);
실시예 39. 1-(3-메톡시-5-메틸페닐)-2-(6-((2-몰포리노에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)에탄온의 제조
Figure 112013098314250-pat00049
둥근 이구 플라스크에 2-(2-클로로-6-((2-몰포리노에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온 (0.4 g, 1 mmol)과 3-피리딘보로닉산 (0.18 g, 1.5 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 (0.035 g, 0.05 mmol), 그리고 탄산칼륨 (0.28 g, 2 mmol)을 넣고 테트라하이드로퓨란/아세토나이트릴/물 (8 mL, 2:1:1, v/v/v) 혼합용매에 녹인 후 질소가스로 10분 동안 용매에 통과시키고 90 ℃로 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압 증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (0.32 g, 71 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.36 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 3.59(m, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 5.88 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.39-7.40 (m, 1H), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H), 15.38 (s, 1H);
실시예 40. 1-(3-메톡시-5-메틸페닐)-2-(6-((3-몰포리노프로필)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)에탄온의 제조
Figure 112013098314250-pat00050
둥근 이구 플라스크에 2-(2-클로로-6-((3-몰포리노프로필)아미노)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온 (0.42 g, 1 mmol)과 3-피리딘보로닉산 (0.18 g, 1.5 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 (0.035 g, 0.05 mmol), 그리고 탄산칼륨 (0.28 g, 2 mmol)을 넣고 테트라하이드로퓨란/아세토나이트릴/물 (8 mL, 2:1:1, v/v/v) 혼합용매에 녹인 후 질소가스로 10분 동안 용매에 통과시키고 90 ℃로 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압 증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (0.24 g, 53 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.70-1.87 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 3.49-3.53 (m, 2H), 3.68-3.76 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.00 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.39-7.40 (m, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H) 14.98 (s, 1H).
실시예 41. 1-(3-메톡시-5-메틸페닐)-2-(6-((2-(피페리딘-1-일)에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)에탄온의 제조
Figure 112013098314250-pat00051
둥근 이구 플라스크에 2-(2-클로로-6-((2-(피페리딘-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온 (0.23 g, 0.56 mmol)과 3-피리딘보로닉산 (0.1 g, 0.84 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 (0.02 g, 0.03 mmol), 그리고 탄산칼륨 (0.15 g, 1.2 mmol)을 넣고 테트라하이드로퓨란/아세토나이트릴/물 (8 mL, 2:1:1, v/v/v) 혼합용매에 녹인 후 질소가스로 10분 동안 용매에 통과시키고 90 ℃로 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압 증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (0.1 g, 40 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 2.32-2.48 (m, 9H), 3.61 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.09 (s, 1H), 6.671 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.37-7.50 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.70 (m, 1H), 9.22 (s, 1H), 15.5 (s, 1H).
실시예 42. 2-(6-((2-(디에틸아미노)에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온의 제조
Figure 112013098314250-pat00052
둥근 이구 플라스크에 2-(2-클로로-6-((2-(디에틸아미노)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온 (0.35 g, 0.9 mmol)과 3-피리딘보로닉산 (0.16 g, 1.4 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 (0.031 g, 0.04 mmol), 그리고 탄산칼륨 (0.28 g, 1.8 mmol)을 넣고 테트라하이드로퓨란/아세토나이트릴/물 (8 mL, 2:1:1, v/v/v) 혼합용매에 녹인 후 질소가스로 10분 동안 용매에 통과시키고 90 ℃로 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압 증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (0.13 g, 33 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.07 (m, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.63 (pentet, 4H), 2.69-2.78 (br.m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 5.90 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.69 (m, 1H), 9.23 (s, 1H), 15.94 (s, 1H).
실시예 43. 2-(6-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온의 제조
Figure 112013098314250-pat00053
둥근 이구 플라스크에 2-(2-클로로-6-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온 (0.32 g, 0.83 mmol)과 3-피리딘보로닉산 (0.15 g, 1.4 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 (0.03 g, 0.04 mmol), 그리고 탄산칼륨 (0.28 g, 1.8 mmol)을 넣고 테트라하이드로퓨란/아세토나이트릴/물 (8 mL, 2:1:1, v/v/v) 혼합용매에 녹인 후 질소가스로 10분 동안 용매에 통과시키고 90 ℃로 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압 증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (0.3 g, 83 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47-1.54 (m, 2H), 1.89-1.92 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.94-3.00 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.10 (s, 1H), 4.61-4.64 (m, 2H), 5.93 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 8.21 (m, 1H ), 8.61 (dd, J = 1.6, 4,8 Hz, 1H), 9.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 15.53 (s, 1H).
실시예 44. 2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온의 제조
Figure 112013098314250-pat00054
둥근 이구 플라스크에 2-(2-클로로-6-(4-에틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온 (0.45 g, 1.6 mmol)과 3-피리딘보로닉산 (0.21 g, 1.7 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 (0.04 g, 0.06 mmol), 그리고 탄산칼륨 (0.32 g, 2.3 mmol)을 넣고 테트라하이드로퓨란/아세토나이트릴/물 (8 mL, 2:1:1, v/v/v) 혼합용매에 녹인 후 질소가스로 10분 동안 용매에 통과시키고 90 ℃로 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압 증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (0.45 g, 90 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.06 (t, J = 7.2, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.35-2.43 (m, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.84-3.86 (m, 4H), 5.91 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 15.41 (s, 1H).
실시예 45. N-부틸-6-(3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-아민의 제조
Figure 112013098314250-pat00055
2-(6-(부틸아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온 (0.2 g, 0.5 mmol)에 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸아세탈 (0.47 mL, 3.5 mmol)을 넣고 90 ℃로 20시간 동안 가열한 후, 과량으로 들어간 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸아세탈을 감압 증류로 제거한 후, 반응 혼합물을 무수 에탄올 (10 mL)에 녹인 후, 하이드라진 수화물 (0.18 g, 3.5 mmol)를 적가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 증류로 용매를 제거한 후, 물과 에틸 아세테이트를 넣고 유기층을 분리한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 감압 증류하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (0.13 g, 61 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.01 (t, 3H), 1.48 (sex, 2H), 1.65 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.45 (q, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.87 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.92, 20.19, 21.49, 31.81, 41.20, 55.20, 103.82, 111.71, 115.43, 118.39, 122.19, 123.52, 132.24, 133.69, 134.42, 139.67, 148.19, 150.64, 159.61, 161.31, 161.83, 162.93
실시예 46. N-이소부틸-6-(3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-아민의 제조
Figure 112013098314250-pat00056
2-(6-(이소부틸아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온 (0.2 g, 0.5 mmol)에 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸아세탈 (0.47 mL, 3.5 mmol)을 넣고 90 ℃로 20시간 동안 가열한 후, 과량으로 들어간 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸아세탈을 감압 증류로 제거한 후, 반응 혼합물을 무수 에탄올 (10 mL)에 녹인 후, 하이드라진 수화물 (0.18 g, 3.5 mmol)를 적가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 증류로 용매를 제거한 후, 물과 에틸 아세테이트를 넣고 유기층을 분리한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 감압 증류하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (0.12 g, 59 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99 (d, 6H), 1.90-1.96 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 3.31 (t, 2H), 3.69 (s, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 8.14 (br.s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.70 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 20.33 2C, 21.52, 28.52, 49.07, 55.32, 103.77, 11.62, 11.68, 122.09, 123.49, 132.13, 133.44, 134.36, 139.95, 148.34, 150.91, 159.76, 162.14.
실시예 47. 3-((6-(3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)프로판-1-올의 제조
Figure 112013098314250-pat00057
2-(6-((3-하이드록시프로필)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온 (0.2 g, 0.5 mmol)에 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸아세탈 (0.47 mL, 3.5 mmol)을 넣고 90 ℃로 20시간 동안 가열한 후, 과량으로 들어간 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸아세탈을 감압 증류로 제거한 후, 반응 혼합물을 무수 에탄올 (10 mL)에 녹인 후, 하이드라진 수화물 (0.18 g, 3.5 mmol)를 적가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 증류로 용매를 제거한 후, 물과 에틸 아세테이트를 넣고 유기층을 분리한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 감압 증류하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (0. 15g, 71 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.80-1.84 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 3.67-3.74 (m, 7H), 5.72 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.64 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 21.49, 32.86, 37.66, 55.31, 58.89, 104.29, 11.71, 115.53, 117.78, 122.14, 123.59, 133.13, 134.37, 139.91, 148.25, 151.03, 159.72, 160.99, 162.35, 162.93
실시예 48. 4-((6-(3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)부탄-1-올의 제조
Figure 112013098314250-pat00058
2-(6-((4-하이드록시부틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온 (0.3 g, 0.5 mmol)에 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸아세탈 (0.47 mL, 3.5 mmol)을 넣고 90 ℃로 20시간 동안 가열한 후, 과량으로 들어간 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸아세탈을 감압 증류로 제거한 후, 반응 혼합물을 무수 에탄올 (10 mL)에 녹인 후, 하이드라진 수화물 (0.18 g, 3.5 mmol)를 적가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 증류로 용매를 제거한 후, 물과 에틸 아세테이트를 넣고 유기층을 분리한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 감압 증류하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (0.16 g, 74 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.65-1.74 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 3.67-3.74 (m, 7H), 5.90 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.64 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H).
실시예 49. 6-(3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)-N-(2-몰포리노에틸)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-아민의 제조
Figure 112013098314250-pat00059
1-(3-메톡시-5-메틸페닐)-2-(6-((2-몰포리노에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)에탄온 (0.22 g, 0.5 mmol)에 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸아세탈 (0.47 mL, 3.5 mmol)을 넣고 90 ℃로 20시간 동안 가열한 후, 과량으로 들어간 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸아세탈을 감압 증류로 제거한 후, 반응 혼합물을 무수 에탄올 (10 mL)에 녹인 후, 하이드라진 수화물 (0.18 g, 3.5 mmol)를 적가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 증류로 용매를 제거한 후, 물과 에틸 아세테이트를 넣고 유기층을 분리한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 감압 증류하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (0.15 g, 62 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.36 (s, 3H), 2.52 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.73 (m, 7H), 5.85 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.94 (s, 1H) 6.95 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H).
실시예 50. 6-(3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)-N-(3-몰포리노프로필)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-아민의 제조
Figure 112013098314250-pat00060
1-(3-메톡시-5-메틸페닐)-2-(6-((3-몰포리노프로필)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)에탄온 (0.23 g, 0.5 mmol)에 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸아세탈 (0.47 mL, 3.5 mmol)을 넣고 90 ℃로 20시간 동안 가열한 후, 과량으로 들어간 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸아세탈을 감압 증류로 제거한 후, 반응 혼합물을 무수 에탄올 (10 mL)에 녹인 후, 하이드라진 수화물 (0.18 g, 3.5 mmol)를 적가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 증류로 용매를 제거한 후, 물과 에틸 아세테이트를 넣고 유기층을 분리한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 감압 증류하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (0.17 g, 69 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.80-1.86 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.48-2.51 (m, 6H), 3.56 (m, 2H), 3.73 (m, 7H), 6.00 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.86 (s, 1H) 6.93 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.14 (s, 12H), 8.63 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H).
실시예 51. 2-(4-(6-(부틸아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴의 제조
Figure 112013098314250-pat00061
둥근 이구 플라스크에 N-부틸-6-(3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (0.15 g, 0.35 mmol)과 탄산세슘 (0.34 g, 1.05 mmol)을 넣고 N,N-디메틸포름아마이드 (5 mL)에 녹인 후 아이오도아세토나이트릴 (0.012 g, 0.7 mmol)을 적가하고 16시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응이 종결되면 감압 증류로 용매를 제거하고 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하고 분리된 유기층을 소금 수용액으로 세척, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 화합물 (50 mg, 32 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.01 (t, 3H), 1.49 (sex, 2H), 1.68 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.56 (q, 2H), 3.81 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.92(s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.39-7.40 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H).
실시예 52. 2-(4-(6-(이소부틸아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴의 제조
Figure 112013098314250-pat00062
둥근 이구 플라스크에 N-이소부틸-6-(3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (0.15 g, 0.35 mmol)과 탄산세슘 (0.34 g, 1.05 mmol)을 넣고 N,N-디메틸포름아마이드 (5 mL)에 녹인 후 아이오도아세토나이트릴 (0.012 g, 0.7 mmol)을 적가하고 16시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응이 종결되면 감압 증류로 용매를 제거하고 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하고 분리된 유기층을 소금 수용액으로 세척, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 화합물 (48 mg, 30 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00 (d, 6H), 1.90 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 3.31 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.32-7.40 (m, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H).
실시예 53. 2-(4-(6-((3-하이드록시프로필)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴의 제조
Figure 112013098314250-pat00063
둥근 이구 플라스크에 3-((6-(3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)프로판-1-올 (0.15 g, 0.35 mmol)과 탄산세슘 (0.34 g, 1.05 mmol)을 넣고 N,N-디메틸포름아마이드 (5 mL)에 녹인 후 아이오도아세토나이트릴 (0.012 g, 0.7 mmol)을 적가하고 16시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응이 종결되면 감압 증류로 용매를 제거하고 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하고 분리된 유기층을 소금 수용액으로 세척, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 화합물 (53 mg, 33 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.86-1.89 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.74-3.78 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 21.52, 32.78, 37.81, 40.01, 55.39, 59.22, 104.52, 11.74, 113.22, 115.79, 122.24, 123. 60, 132.58, 133.07, 134.39, 140.01, 148.42, 151.51, 152.89, 159.83.
실시예 54. 2-(4-(6-((4-하이드록시부틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴
Figure 112013098314250-pat00064
둥근 이구 플라스크에 4-((6-(3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)부탄-1-올 (0.15 g, 0.35 mmol)과 탄산세슘 (0.34 g, 1.05 mmol)을 넣고 N,N-디메틸포름아마이드 (5 mL)에 녹인 후 아이오도아세토나이트릴 (0.012 g, 0.7 mmol)을 적가하고 16시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응이 종결되면 감압 증류로 용매를 제거하고 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하고 분리된 유기층을 소금 수용액으로 세척, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 화합물 (55 mg, 34 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.71-1.81 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 3.56-3.61 (m, 2H), 3.75 (t, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.85(s, 1H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 21.51, 26.19, 29.93, 39.45, 41.25, 55.37, 62.49, 104.13,111.65, 113.35, 115.72, 122.26, 123.51, 132.18, 133.02, 133.27, 134.33, 139.88, 148.40, 151.19, 152.66, 159.74, 162.61.
실시예 55. 2-(3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-4-(6-((2-몰포리노에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴의 제조
Figure 112013098314250-pat00065
둥근 이구 플라스크에 6-(3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)-N-(2-몰포리노에틸)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (0.17 g, 0.35 mmol)과 탄산세슘 (0.34 g, 1.05 mmol)을 넣고 N,N-디메틸포름아마이드 (5 mL)에 녹인 후 아이오도아세토나이트릴 (0.012 g, 0.7 mmol)을 적가하고 16시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응이 종결되면 감압 증류로 용매를 제거하고 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하고 분리된 유기층을 소금 수용액으로 세척, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 화합물 (52 mg, 29 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H), 2.62 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.77 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 21.52, 37.64, 39.92, 53.42, 55.35, 57.40, 66.71, 104.43, 111.67, 113.35, 115.64, 121.49, 122.25, 123.44, 131.97, 133.19, 133.36, 134.23, 139.80, 148.40, 151.13, 152.56, 159.72, 160.09, 162.65
실시예 56. 2-(3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-4-(6-((3-몰포리노프로필)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴의 제조
Figure 112013098314250-pat00066
둥근 이구 플라스크에 6-(3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)-N-(3-몰포리노프로필)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (0.17 g, 0.35 mmol)과 탄산세슘 (0.34 g, 1.05 mmol)을 넣고 N,N-디메틸포름아마이드 (5 mL)에 녹인 후 아이오도아세토나이트릴 (0.012 g, 0.7 mmol)을 적가하고 16시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응이 종결되면 감압 증류로 용매를 제거하고 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하고 분리된 유기층을 소금 수용액으로 세척, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 화합물 (64 mg, 35 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.87-1.93 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.58-2.62 (m, 6H), 3.61 (m, 2H), 3.77-3.85 (m, 9H), 5.20 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 21.52, 25.75, 39.92, 40.45, 53.65, 55.35, 57.16, 66.77, 104.17, 11.64, 113.41, 115.65, 121.54, 122.26, 123.43, 131.94, 133.21, 133.39, 134.17, 139.79, 148.39, 151.07, 152.55, 159.71, 160.03, 162.88
실시예 57. 2-(4-(6-(부틸아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3-(3-하이드록시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴의 제조
Figure 112013098314250-pat00067
무수 디클로로메탄 (5 mL)에 2-(4-(6-(부틸아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴 (45 mg, 0.1 mmol)을 넣고, 질소 하에서 보론 트리플루오라이드-메틸설파이드 (105 μL, 1 mmol)을 적가한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하고 분리된 유기층을 소금 수용액으로 세척, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (22 mg, 45 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.01 (t, 3H), 1.49 (sex, 2H), 1.68 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.56 (q, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.39-7.40 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H).
실시예 58. 2-(3-(3-하이드록시-5-메틸페닐)-4-(6-(이소부틸아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴의 제조
Figure 112013098314250-pat00068
무수 디클로로메탄 (5 mL)에 2-(4-(6-(이소부틸아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴 (45 mg, 0.1 mmol)을 넣고, 질소 하에서 보론 트리플루오라이드-메틸설파이드 (105 μL, 1 mmol)을 적가한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하고 분리된 유기층을 소금 수용액으로 세척, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (20 mg, 45 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00 (d, 6H), 1.90 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 3.31 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.32-7.40 (m, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H).
실시예 59. 2-(3-(3-하이드록시-5-메틸페닐l)-4-(6-((3-하이드록시프로필l)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴
Figure 112013098314250-pat00069
무수 디클로로메탄 (5 mL)에 2-(4-(6-((3-하이드록시프로필)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴 (46 mg, 0.1 mmol)을 넣고, 질소 하에서 보론 트리플루오라이드-메틸설파이드 (105 μL, 1 mmol)을 적가한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하고 분리된 유기층을 소금 수용액으로 세척, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (23 mg, 52 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.84-1.87 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.69(m, 2H), 5.44 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H); 13C NMR (300 MHz, CD3OD) δ 20.07, 32.10, 37.77, 38.89, 59.27, 103.43, 113.07, 114.27, 116.04, 120.40, 123.87, 132.89, 133.73, 133.85, 134.89, 139.49, 147.18, 150.01, 152.57, 157.20, 160.57, 160.57, 163.08.
실시예 60. 2-(3-(3-하이드록시-5-메틸페닐)-4-(6-((4-하이드록시부틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴의 제조
Figure 112013098314250-pat00070
무수 디클로로메탄 (5 mL)에 4-((6-(3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)부탄-1-올 (47 mg, 0.1 mmol)을 넣고, 질소 하에서 보론 트리플루오라이드-메틸설파이드 (105 μL, 1 mmol)을 적가한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하고 분리된 유기층을 소금 수용액으로 세척, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (21 mg, 46 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.52-1.54 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 3.49 (t, 3H), 5.31 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.47 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H); 13C NMR (300 MHz, CD3OD) δ 20.11, 25.75, 29.27, 29.66, 38.90, 40.66, 48.45, 61.40, 113.09, 114.31, 116.03, 120.47, 123.85, 132.88, 133.77, 134.86, 139.44, 147.15, 149.93, 152.54, 157.17, 160.52, 162.99.
실시예 61. 2-(3-(3-하이드록시-5-메틸페닐)-4-(6-((2-몰포리노에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴의 제조
Figure 112013098314250-pat00071
무수 디클로로메탄 (5 mL)에 2-(3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-4-(6-((2-몰포리노에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴 (51 mg, 0.1 mmol)을 넣고, 질소 하에서 보론 트리플루오라이드-메틸설파이드 (105 μL, 1 mmol)을 적가한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하고 분리된 유기층을 소금 수용액으로 세척, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (20 mg, 40 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.33 (s, 3H), 2.75 (m, 4H), 2.79 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.76 (m, 4H), 5.45 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.64 (br. s, 1H), 9.02 (s, 1H); 13C NMR (300 MHz, CD3OD) δ 20.09, 36.93, 38.92, 53.04, 57.37, 65.62, 103.86, 113.11, 114.28, 116.01, 120.30, 120.82, 123.91, 132.98, 133.74, 134.92, 139.40, 147.24, 150.12, 152.48, 157.14, 160.79, 162.88
실시예 62. 2-(3-(3-하이드록시-5-메틸페닐)-4-(6-((3-몰포리노프로필)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴의 제조
Figure 112013098314250-pat00072
무수 디클로로메탄 (5 mL)에 2-(3-(3-메톡시-5-메틸페닐)-4-(6-((3-몰포리노프로필)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아세토나이트릴 (52 mg, 0.1 mmol)을 넣고, 질소 하에서 보론 트리플루오라이드-메틸설파이드 (105 μL, 1 mmol)을 적가한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하고 분리된 유기층을 소금 수용액으로 세척, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (18 mg, 35 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.87-1.93 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.58-2.62 (m, 6H), 3.61 (m, 2H), 3.77-3.85 (m, 7H), 5.20 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.96(s, 1H); 13C NMR (300 MHz, CD3OD) δ 20.10, 25.42, 38.90, 38.98, 53.11, 56.25, 65.80, 113.12, 114.29, 115.99, 120.43, 120.88, 123.88, 132.87, 133.86, 134.87, 139.38, 147.20, 147.58, 150.04, 152.56, 157.15, 160.67, 162.98, 163.59
실시예 63. 2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3-하이드록시-5-메틸페닐)에탄온의 제조
Figure 112013098314250-pat00073
무수 디클로로메탄 (5 mL)에 2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온 (0.23 g, 0.52 mmol)을 넣고, 질소 하에서 보론 트리플루오라이드-메틸설파이드 (0.55 mL, 5.2 mmol)을 적가한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하고 분리된 유기층을 소금 수용액으로 세척, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (0.1 g, 46 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 1.17 (pentet, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.79 (br.m, 4H), 5.13 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 8.42 (td, J = 2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 8.6 (dd, J = 1.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 15.23 (s, 1H).
실시예 64. 3-((6-(2-하이드록시-2-(3-메톡시-5-메틸페닐)에틸)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)프로판-1-올의 제조
Figure 112013098314250-pat00074
에탄올 (5 mL)에 과량의 수소화 붕소 나트륨을 녹인 후 질소가스로 10분 동안 용매에 통과시키고 0 ℃로 냉각시킨 후, 에탄올 (10 mL)에 녹인 1-(3-메톡시-5-메틸페닐)-2-(6-((3-하이드록시프로필)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)에탄온 (0.04 g, 0.01 mmol)을 적가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반시킨 후 감압 증류하여 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 시킨 후, 감압 증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (23 mg, 58 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.86-1.93 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.96-3.07 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 5.10 (dd, J = 5.2 Hz, 8.4 Hz), 6.66 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.53-7.64 (m, 1H), 8.45 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 1.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 9.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 13C NMR (300 MHz, CD3OD) δ 20.23, 32.09, 37.85, 54.18, 59.23, 72.79, 106.01, 108.23, 113.29, 118.74, 123.88, 133.77, 135.13, 139.07, 145.53, 147.44, 150.01, 159.82, 162.67, 169.59.
실시예 65. 1-(3-메톡시-5-메틸페닐)-2-(6-((2-몰포리에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)에탄올의 제조
Figure 112013098314250-pat00075
에탄올 (5 mL)에 과량의 수소화 붕소 나트륨을 녹인 후 질소가스로 10분 동안 용매에 통과시키고 0 ℃로 냉각시킨 후, 에탄올 (10 mL)에 녹인 1-(3-메톡시-5-메틸페닐)-2-(6-((2-몰포리노에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)에탄온 (0.05 g, 0.01 mmol)을 적가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반시킨 후 감압 증류하여 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 시킨 후, 감압 증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (29 mg, 58 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.31 (s, 3H), 2.58 (br.m, 4H), 2.656 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.96-3.08 (m, 2H), 3.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.74 (br.m, 4H), 3.77 (s, 3H), 5.13 (q, J = 4.8, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 4.8, 7.6, 1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 9.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 13C NMR (300 MHz, CD3OD) δ 20.27, 37.53, 53.43, 54.19, 57.45, 66.35, 72.77, 106.22, 108.31, 113.25, 118.74, 123.87, 133.70, 135.08, 139.07, 145.59, 147.44, 150.04, 159.82, 161.69, 162.44, 169.65.
실시예 66. 1-(3-메톡시-5-메틸페닐)-2-(6-((2-(피페리딘-1-일)에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)에탄올의 제조
Figure 112013098314250-pat00076
에탄올 (5 mL)에 과량의 수소화 붕소 나트륨을 녹인 후 질소가스로 10분 동안 용매에 통과시키고 0 ℃로 냉각시킨 후, 에탄올 (10 mL)에 녹인 1-(3-메톡시-5-메틸페닐)-2-(6-((2-(피페리딘-1-일)에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)에탄온 (0.05 g, 0.01 mmol)을 적가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반시킨 후 감압 증류하여 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 시킨 후, 감압 증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (16 mg, 32 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.53 (m,2H), 1.74 (m,4H), 2.36 (s,3H), 2.65 (m,4H), 2.78 (t, J = 5.6 Hz), 3.02-3.05 (m,2H), 3.72 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 5.13 (dd, J = 3.6, 8.4 Hz, 1H), 6.10 (s,1H), 6.67 (s,1H), 6.85 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.43 (ddd, J = 0.8, 4.8, 8.0 Hz, 1H), 8.33 (dt, J = 2, 8 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H)), 9.21 (s, 1H).
실시예 67. 2-(6-((2-(디에틸아미노)에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄올의 제조
Figure 112013098314250-pat00077
에탄올 (5 mL)에 과량의 수소화 붕소 나트륨을 녹인 후 질소가스로 10분 동안 용매에 통과시키고 0 ℃로 냉각시킨 후, 에탄올 (10 mL)에 녹인 2-(6-((2-(디에틸아미노)에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온 (0.03 g, 0.069 mmol)을 적가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반시킨 후 감압 증류하여 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 시킨 후, 감압 증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (12 mg, 42 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.75 (q, 4H), 2.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.97-3.10 (m, 1H), 3.65 (t, J = 7.2, 3H), 3.76 (s, 3H), 5.11 (dd, J = 4.8 Hz, 3.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.45-7.55 (m, 1H), 8.46 (d, J = 8 Hz), 8.64 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 9.19 (s, 1H).
실시예 68. 2-(6-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄올의 제조
Figure 112013098314250-pat00078
에탄올 (5 mL)에 과량의 수소화 붕소 나트륨을 녹인 후 질소가스로 10분 동안 용매에 통과시키고 0 ℃로 냉각시킨 후, 에탄올 (10 mL)에 녹인 2-(6-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온 (0.075 g, 0.17 mmol)을 적가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반시킨 후 감압 증류하여 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 시킨 후, 감압 증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (33 mg, 44 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51-1.55 (m, 2H), 1.57-1.60 (m, 2H)1.99-2.02 (m, 9H), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.98-3.05 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.92 (m, 2H), 5.13 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 4.8, 8 Hz, 1H), 8.32 (td, J = 2, 8 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 4 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H).
실시예 69. 2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄올의 제조
Figure 112013098314250-pat00079
에탄올 (5 mL)에 과량의 수소화 붕소 나트륨을 녹인 후 질소가스로 10분 동안 용매에 통과시키고 0 ℃로 냉각시킨 후, 에탄올 (10 mL)에 녹인 2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온 (0.01 g, 0.23 mmol)을 적가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반시킨 후 감압 증류하여 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 시킨 후, 감압 증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (52 mg, 52 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.50 (q, J = 7.2, 4H), 2.56 (t, 2H), 2.99-3.11 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.94 (br.m, 4H), 5.13 (q, J = 5.2, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 8.42 (td, J = 2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 8.6 (dd, J = 1.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.41, 20.30, 43.10, 52.04, 52.26, 54.20, 72.75, 105.95, 108.49, 113.22, 118.87, 123.86, 133.80, 135.07, 139.01, 145.63, 147.40, 149. 98, 159.79, 161.24, 161.61, 169.43.
실시예 70. 3-(1-하이드록시-2-(6-((3-하이드록시프로필)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)에틸)-5-메틸페놀의 제조
Figure 112013098314250-pat00080
에탄올 (5 mL)에 과량의 수소화 붕소 나트륨을 녹인 후 질소가스로 10분 동안 용매에 통과시키고0 ℃로 냉각시킨 후, 에탄올 (10 mL)에 녹인 1-(3-하이드록시-5-메틸페닐)-2-(6-((3-하이드록시프로필)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)에탄온 (0.02 g, 0.05 mmol)을 적가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반시킨 후 감압 증류하여 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 시킨 후, 감압 증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (7 mg, 35 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.90 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.96-3.08 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 5.05 (dd, J = 4.8 Hz, 8.4 Hz 2H), 6.55 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 8.45 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.6 4 (dd, J = 1.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 9.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 13C NMR (300 MHz, CD3OD) δ 20.12, 32.08, 37.83, 59.22, 72.80, 106.01, 109.68, 114.58, 117.69, 123.88, 133.82, 135.16, 139.01, 145.49, 147.45, 149.99, 157.04, 162.68, 169.63.
실시예 71. 3-(1-하이드록시-2-(6-((2-몰포리노에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)에틸)-5-메틸페놀의 제조
Figure 112013098314250-pat00081
에탄올 (5 mL)에 과량의 수소화 붕소 나트륨을 녹인 후 질소가스로 10분 동안 용매에 통과시키고 0 ℃로 냉각시킨 후, 에탄올 (10 mL)에 녹인 1-(3-하이드록시-5-메틸페닐)-2-(6-((2-몰포리노에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)에탄온 (0.02 g, 0.05 mmol)을 적가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반시킨 후 감압 증류하여 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 시킨 후, 감압 증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (10 mg, 50 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.27 (s, 3H), 2.64 (br.m, 4H), 2.72 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97-3.09 (m, 2H), 3.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.76 (br.m, 4H), 5.08 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 9.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
실시예 72. 3-(2-(6-((2-(디에틸아미노)에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-하이드록시에틸)-5-메틸페놀의 제조
Figure 112013098314250-pat00082
에탄올 (5 mL)에 과량의 수소화 붕소 나트륨을 녹인 후 질소가스로 10분 동안 용매에 통과시키고 0 ℃로 냉각시킨 후, 에탄올 (10 mL)에 녹인 2-(6-((2-(디에틸아미노)에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3-하이드록시-5-메틸페닐)에탄온 (0.025 g, 0.06 mmol)을 적가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반시킨 후 감압 증류하여 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 시킨 후, 감압 증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (20 mg, 80 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.77 (q, 4H), 2.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.95-3.09 (m, 1H), 3.66 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 5.06 (dd, J = 4.8 Hz, 3.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 5.2, 8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.64 (dd, 1.6, 5.2 Hz, 1H), 9.19 (s, 1H); 13C NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.96, 20.14, 29.30, 37.97, 51.30, 72.82, 106.39, 109.70, 114.60, 117.67, 123.87, 133.76, 135.13, 139.00, 145.54, 147.45, 150.02, 157.07, 161.79, 162.53, 169.73
실시예 73. 3-(2-(6-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-하이드록시에틸)-5-메틸페놀의 제조
Figure 112013098314250-pat00083
에탄올 (5 mL)에 과량의 수소화 붕소 나트륨을 녹인 후 질소가스로 10분 동안 용매에 통과시키고 0 ℃로 냉각시킨 후, 에탄올 (10 mL)에 녹인 2-(6-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3-하이드록시-5-메틸페닐)에탄온 (0.05 g, 0.01 mmol)을 적가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반시킨 후 감압 증류하여 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 시킨 후, 감압 증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (47 mg, 94 %)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39-1.48 (m,2H), 1.96-1.99 (m,2H), 2.26 (s,3H), 2.33 (s,6H), 2.52-2.58 (m,1H), 2.87-3.10 (m,4H), 5.00 (m, 2H), 5.07 (dd, J = 5.6, 8.0 Hz, 1H), 6.54 (s,1H), 6.68 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.93 (s,1H), 7.52 (ddd, J = 0.8, 4.8, 8.0 Hz,1H), 8.42 (dt, J = 1.6, 8.0 Hz,1H), 8.60 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 9.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
실시예 74. ROS 카이네이즈 스크리닝 방법
카이네이즈 스크리닝은 Reaction Biology Corporation에 의해 "HotSpot" assay platform 방법을 사용해서 수행되었다. 반응 버퍼 (buffer)로는 20 mM Hepes (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/mLBSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO를 사용하였고, 필요한 보조인자는 각 카이네이즈 반응에 따라 넣었다. 신선하게 만들어진 완충용액과 보조인자가 20 μM의 농도로 선택된 엔자임 반응에 첨가되었다. 이 용액에, 실험화합물 DMSO에 용해하여 적당한 농도로 첨가하였다. 반응을 개시시키기 위하여 339-ATP (specific activity 500 μCi/μL)를 넣고 2시간 동안 실온에서 배양하였다.
그리고, 실험화합물 20 μM의 농도에서 시작하여 10-dose IC50 mode 스크리닝 하였다. 대조약물로 사용된 Crizotinib 및 TAE684는 20 μM의 농도에서 시작하여 10-dose IC50 mode로 하여 IC50값을 구하였다. 반응은 10 μM ATP 농도에서 수행하였다. 그 결과는 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
실험화합물 ROS 카이네이즈 저해 활성 (IC50)
실시예 51 145 nM
실시예 52 920 nM
실시예 53 119 nM
실시예 54 55.9 nM
실시예 55 148 nM
실시예 56 88.4 nM
실시예 57 116 nM
실시예 58 780 nM
실시예 59 108 nM
실시예 60 24 nM
실시예 61 479 nM
실시예 62 183 nM
Crizotinib 60 nM
TAE684 30 nM
상기 표 1에 의하면, 본 발명에 따른 화합물들은 최저 유효농도 (IC50)가 24 ∼ 920 nM로서 우수한 활성을 보여주고 있음을 알 수 있다. 그 중에서도 실시예 54, 56, 60의 화합물은 최저 유효농도가 100 nM 미만으로 매우 우수한 활성을 나타내고 있다. 특히, 실시예 60의 화합물은 최저 유효농도가 24 nM로서, 경쟁적인 관계에 있는 Crizotinib (IC50= 60 nM), TAE684 (IC50= 30 nM) 보다도 우수한 ROS 카이네이즈 저해제 활성을 보여주었다.
첨부도면 도 1에는 실시예 60의 화합물의 50% 저해 최소 농도 (IC50)를 그래프로 나타내었다.
[제제예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제예 1. 정제 (직접 가압)
활성성분 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 14.1 mg, 크로스포비돈 USNF 0.8 mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 mg을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2. 정제 (습식 조립)
활성성분 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 16.0 mg과 녹말 4.0 mg을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 mg을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 mg 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3. 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 mg을 체로 친 후에, 락토스 14.8 mg, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 mg, 마그네슘 스테아레이트 0.2 mg와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4. 주사제
활성성분 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4/H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
이상의 실험예를 통하여 확인된 바와 같이, 본 발명에 따른 신규 화합물들은 ROS 카이네이즈 엔자임에 대하여 매우 우수한 활성을 나타내고 있으므로, 뇌암, CNS 관련 암, 수막종 (meningiomas)과 역형성별 세포종 (astrocytomas), 다형성 교모세포종 (glioblastoma multiforme), 비소세포성 폐암 (NSCLC) 등의 질환의 치료 및 예방용 항암제로 유용하다.

Claims (11)

  1. 삭제
  2. 하기 화학식 1b로 표시되는 2,4,6-삼치환된 피리미딘 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택된 화합물 :
    [화학식 1b]
    Figure 112015027068575-pat00094

    상기 화학식 1b에서,
    Y 및 Z는 서로 같거나 다른 것으로서 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고;
    R1은 수소원자, 하이드록시기, C1∼C6 알킬기 또는 C1∼C6 알콕시기를 나타내고;
    R2 및 R3은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자; 또는 하이드록시, 아미노, C1∼C6 알킬아미노, 디(C1∼C6 알킬)아미노, 몰포리노, 피페리디닐 및 피페라지닐 중에서 선택된 치환기로 치환 또는 비치환된 C1∼C6 알킬기를 나타내고, 또는 N과 함께 R1 및 R2가 서로 결합하여 몰포리노, 피페리디닐 및 피페라지닐 중에서 선택된 헤테로고리를 형성할 수 있으며, 상기 R2 및 R3를 정의하고 있는 피페리디닐 또는 피페라지닐은 각각 C1∼C6 알킬, C1∼C6 알킬아미노 및 디(C1∼C6 알킬)아미노 중에서 선택된 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있으며;
    R4는 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 하이드록시기, 아미노기, C1∼C6 알킬아미노기, 디(C1∼C6 알킬)아미노기, 카바모일기, C1∼C6 알킬카보닐기, C1∼C6 알킬아마이드기, 페녹시기, 피롤기, 또는 디(C1∼C6 알킬)피롤기를 나타낸다.
  3. 청구항 2에 있어서,
    상기 Y 및 Z가 동시에 탄소원자이거나, 또는 Y 및 Z 중 하나는 탄소원자이고, 다른 하나는 질소원자를 나타내고;
    상기 R1은 수소원자, 하이드록시기, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 메톡시기, 에톡시기, n-프로톡시기, 또는 tert-부톡시기를 나타내고;
    상기 R2 및 R3은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, n-헥실기, 2-하이드록시프로필기, 3-하이드록시프로필기, 4-하이드록시부틸기, 아미노에틸기, 디에틸아미노에틸기, 몰포리노에틸기, 몰포리노프로필기, 피페리딘-1-일에틸기, 또는 피페리딘-1-일프로필기를 나타내고, 또는 N과 함께 상기 R2 및 R3은 서로 결합하여 몰포리노, 피페리디닐, 4-(디메틸아미노)피페리디닐, 피페라지닐 및 4-(디메틸아미노)피페라지닐 중에서 선택된 헤테로고리를 형성하며;
    상기 R4는 수소원자, 플루오로원자, 클로로원자, 니트로기, 하이드록시기, 아미노기, 디메틸아미노기, 카바모일기, 아세틸기, 아세트아마이드기, 페녹시기, 피롤기, 또는 2,5-디메틸피롤기를 나타낸 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 청구항 2에 있어서,
    3-((6-(2-하이드록시-2-(3-메톡시-5-메틸페닐)에틸)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)프로판-1-올,
    1-(3-메톡시-5-메틸페닐)-2-(6-((2-몰포리에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)에탄올,
    1-(3-메톡시-5-메틸페닐)-2-(6-((2-(피페리딘-1-일)에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)에탄올,
    2-(6-((2-(디에틸아미노)에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄올,
    2-(6-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄올,
    2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄올,
    3-(1-하이드록시-2-(6-((3-하이드록시프로필)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)에틸)-5-메틸페놀,
    3-(1-하이드록시-2-(6-((2-몰포리노에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)에틸)-5-메틸페놀,
    3-(1-하이드록시-2-(6-((2-(피페리딘-1-일)에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)에틸)-5-메틸페놀,
    3-(2-(6-((2-(디에틸아미노)에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-하이드록시에틸)-5-메틸페놀,
    3-(2-(6-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-하이드록시에틸)-5-메틸페놀,
    3-(2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-하이드록시에틸)-5-메틸페놀, 및
    이들의 산부가염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 청구항 2 내지 4항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 활성성분으로 함유된 항암용 약제조성물.
  6. 청구항 2 내지 4항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 활성성분으로 함유된 항암제.
  7. 청구항 6에 있어서,
    뇌암, CNS 암, 수막종 (meningiomas)과 역형성별 세포종 (astrocytomas), 다형성 교모세포종 (glioblastoma multiforme), 비소세포성 폐암 (NSCLC)의 치료에 사용되는 항암제.
  8. 삭제
  9. 하기 화학식 2로 표시되는 메틸 3-메톡시-5-메틸벤조에이트 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 헤테로방향족 화합물을 리튬 헥사메틸다이실라자이드 (LHMDS) 하에서 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 케토-엔올 토토머 화합물을 제조하는 과정;
    Figure 112015027068575-pat00090

    (상기 반응식에서, Y, Z, R2, 및 R3은 각각 상기 청구항 2에서 정의한 바와 같다)
    하기 화학식 4로 표시되는 케토-엔올 토토머 화합물을 보론 트리플루오라이드-디메틸설파이드를 이용하여 디메틸레이션된 하기 화학식 5로 표시되는 케토-엔올 토토머 화합물을 제조하는 과정; 및
    Figure 112015027068575-pat00091

    (상기 반응식에서, Y, Z, R2, 및 R3은 각각 상기 청구항 2에서 정의한 바와 같다)
    하기 화학식 5로 표시되는 케토-엔올 토토머 화합물을 소듐 보로하이드라이드와 반응시켜 하기 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조하는 과정;
    Figure 112015027068575-pat00092

    (상기 반응식에서, Y, Z, R2, 및 R3은 각각 상기 청구항 2에서 정의한 바와 같다)
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 2,4,6-삼치환된 피리미딘 화합물의 제조방법.
  10. 청구항 9항에 있어서,
    상기 화학식 4로 표시되는 케토-엔올 토토머 화합물이
    2-(6-(부틸아미노)-2-클로로피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온,
    2-(2-클로로-6-(이소부틸아미노)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온,
    2-(2-클로로-6-((3-하이드록시프로필)아미노)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온,
    2-(2-클로로-6-((4-하이드록시부틸)아미노)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온,
    2-(2-클로로-6-((2-몰포리노에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온,
    2-(2-클로로-6-((3-몰포리노프로필)아미노)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온,
    2-(2-클로로-6-((2-(피페리딘-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온,
    2-(2-클로로-6-((2-(디에틸아미노)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온,
    2-(2-클로로-6-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온,
    2-(2-클로로-6-(4-에틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온,
    2-(6-(부틸아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온,
    2-(6-(이소부틸아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온,
    2-(6-((3-하이드록시프로필)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온,
    2-(6-((4-하이드록시부틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온,
    1-(3-메톡시-5-메틸페닐)-2-(6-((2-몰포리노에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)에탄온,
    1-(3-메톡시-5-메틸페닐)-2-(6-((3-몰포리노프로필)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)에탄온,
    1-(3-메톡시-5-메틸페닐)-2-(6-((2-(피페리딘-1-일)에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)에탄온,
    2-(6-((2-(디에틸아미노)에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온,
    2-(6-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온, 및
    2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3-메톡시-5-메틸페닐)에탄온으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 2,4,6-삼치환된 피리미딘 화합물의 제조방법.
  11. 청구항 9에 있어서,
    상기 화학식 5로 표시되는 케토-엔올 토토머 화합물이
    1-(3-하이드록시-5-메틸페닐)-2-(6-((3-하이드록시프로필)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)에탄온,
    1-(3-하이드록시-5-메틸페닐)-2-(6-((2-몰포리노에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)에탄온,
    1-(3-하이드록시-5-메틸페닐)-2-(6-((2-(피페리딘-1-일)에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)에탄온,
    2-(6-((2-(디에틸아미노)에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3-하이드록시-5-메틸페닐)에탄온,
    2-(6-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3-하이드록시-5-메틸페닐)에탄온, 및
    2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-(3-하이드록시-5-메틸페닐)에탄온으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 2,4,6-삼치환된 피리미딘 화합물의 제조방법.
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