JP7105781B2 - ベンズイミダゾール誘導体、調製方法およびそれらの使用 - Google Patents
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Description
Uzma Asghar、Agnieszka K. Witkiewicz、Nicholas C.Turner、その他。Nat Rev Drug Discov. 2015年、14(2):130-146に記載されている。
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Zは、CH2、NH、OおよびSからなる群から選択され、
R1は、水素、ハロゲン、CN、NO2、OH、NH2、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-(CH2)m-、アリール-C1-6アルキル-、ヘテロアリール-C1-6アルキル-、-NR12R13、-NR12-C1-6アルキレン-NR12R13、およびヘテロシクリル-C(O)-からなる群から独立して選択され、ここで、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-(CH2)m-、アリール-C1-6アルキル-、ヘテロアリール-C1-6アルキル-、またはヘテロシクリル-C(O)-はそれぞれ、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、-NR12R13、または-(CH2)t-OHから選択される少なくとも1つの置換基で置換され、
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、OH、CN、NO2、NH2、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、それぞれ非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、またはヘテロシクリルから選択される少なくとも1つの置換基で置換され、
R12およびR13は、それぞれ独立して、H、C1-8アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキルから選択され、C1-8アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはC3-8シクロアルキルは、それぞれ非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、またはヘテロシクリルから選択される少なくとも1つの置換基で置換され、
mは、0、1、2、3または4であり、
nは、0、1、2、3または4であり、
tは、0、1、2、3または4である、ことを特徴とする。
-CH2OH、-CH2CH2OH、または-OHで置換された5-6員ヘテロシクリル-CH2-である。
-CH2OH、-CH2CH2OH、もしくはOHで置換された5-6員ヘテロシクリルである。
2)N-(5-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(6-フルオロ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ)[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)ピリミジン-2-アミン、
3)5-フルオロ-4-(6-フルオロ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)-N-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4)5-フルオロ-4-(6-フルオロ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)-N-(6)-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-アミン、
5)5-フルオロ-4-(6-フルオロ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)-N-(5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
6)N-(5-((4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(6-フルオロ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)ピリミジン-2-アミン、
7)N-(5-((4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(6-フルオロ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)ピリミジン-2-アミン、
8)N-(5-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(6-フルオロ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ)[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)ピリミジン-2-アミン、
9)(2-((5-フルオロ-4-(6-フルオロ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル))ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン、
10)(6-((5-フルオロ-4-(6-フルオロ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)])ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン、
11)N5-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-N2-(5-フルオロ-4-(6-フルオロ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)ピリミジン-2-イル)-N5-メチルピリジン-2,5-ジアミン、
12)N-(5-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-4-(6-フルオロ-1-メチル-1,2,3,4,4a、5-ヘキサヒドロベンゾ)[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン、
13)N-(5-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-4-(6-フルオロ-1-メチル-1,2,3,4,4a,5-ヘキサヒドロベンゾ)[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)-5-メチルピリミジン-2-アミン、
14)5-クロロ-N-(5-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-4-(6-フルオロ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)ピリミジン-2-アミン、
15)5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)-N-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
16)N-(5-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-アミン、
17)N-(5-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-アミン、
18)N-(5-((4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-アミン、
19)5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)-N-(5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
20)5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)-N-(5-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
21)N-(5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-アミン、
22)6-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-N-(5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c] [1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)ピリダジン-3-アミン、
23)(1-(6-((5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ)[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)メタノール、
24)(1-((6-((5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタノール、
25)N-(5-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-アミン、
26)N-(5-((4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-アミン、
27)2-((1-((6-((5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)エタン-1-オール、
28)1-(6-((5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-3-メチルピロリジン-3-オール、
29)1-((6-((5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)メチル)-3-メチルピロリジン-3-オール、
30)5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)-N-(5-((4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
31)5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)-N-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
32)N-(5-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-イル)ピリミジン-2-アミン、
33)5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)-N-(5-((4'-メチル- [1,1'-ビペペラジン]-4-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
34)5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)-N-(5-((4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン。
ATP:アデノシン三リン酸
Boc2O:ジ-tert-ブチルジカーボネート
con-H2SO4:濃硫酸
Crk:CT10(チキン腫瘍レトロウイルス10)
DCM:ジクロロメタン
DEA:ジエチルアミン
DEAD:ジエチルアゾジカルボキシラート
DIEA:N、N-ジイソプロピルエチルアミン
DMEM:ダルベッコ改変イーグル培地
DMF:N、N-ジメチルホルムアミド
DMA:N、N-ジメチルアセトアミド
DMAP:4-N、N-ジメチルアミノピリジン
DMSO:ジメチルスルホキシド
DTT:DL-ジチオトレイトール
EA:酢酸エチル
EDC:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド。
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
EtOH:エチルアルコール
FBS:ウシ胎児血清
GSR:グルタチオン-S-トランスフェラーゼ
HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N、N、N'、N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HEPES:4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-エタンスルホン酸
Hex:n-ヘキサン
hまたはhr:時間
IPA:イソプロパノール
KOAc:酢酸カリウム
KTB:カリウムtert-ブトキシド
MeOH:メタノール
min:分
MsCl:塩化メチルスルホニル
MTS:3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム
NaBH4:水素化ホウ素ナトリウム
NaBH(OAc)3:ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
P(Cy)3:トリシクロヘキシルホスフィン
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
Pd(dppf)Cl2:[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム
Pd(OAc)2:酢酸パラジウム
PE:石油エーテル
PMS:フェナジンメトサルフェート
POCl3:オキシ塩化リン
P/S:ペニシリン/ストレプトマイシン溶液
RTまたはrt:室温
SDS:ドデシル硫酸ナトリウム
SDS-PAGE:ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミド電気泳動ゲル
TBAB:テトラブチルアンモニウムブロミド
TEA:トリエチルアミン
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
Tol:トルエン
MS(ES+):m/z=235.2(M+H)+。
MS(ES+):m/z=244.1(M+H)+。
MS(ES+):m/z=223.1(M+H)+。
無水エタノール(70mL)中の2-メチルシクロペンタノン(5.200g)、塩酸ヒドロキシルアミン(9.200g)およびトリエチルアミン(16.080g)の混合物を油浴中85℃で一晩撹拌した。その後、反応液を濃縮し、残渣をEAで洗浄した。濾液を濾取した後、濃縮し、5.820gの粗化合物1-01を得た。
粗化合物1-01(5.820g)を硫酸溶液(con-H2SO4:H2O=20mL:5mL)に溶解し、得られた混合物を油浴中90℃で90分間撹拌し、水(10mL)を加えた。次いで、Na2CO3でpHを8-9に調整し、得られた水溶液をDCM(20mL×5)で抽出し、併合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して4.110gの粗化合物1-02を得た。
メチルベンゼン(40mL)中の粗化合物1-02(4.110g)および4-ブロモ-2,6-ジフルオロアニリン(3.780g)の混合物にPOCl3(4.180g)を添加し、油浴で加熱し、温度を110℃に上げたときにTEA(2.770g)を添加し、得られた混合物を110℃で20分間反応させた。メチルベンゼンの一部を除去し、次いでNa2CO3でpHを8-9に調整し、EAで抽出し、併合した有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して6.550gの粗化合物1-03を得た。
DMF(60mL)中の粗化合物1-03(6.100g)およびカリウムtert-ブトキシド(4.520g)の混合物を油浴中100℃で20分間撹拌し、次いで300mLのEAで抽出し、併合した有機相を飽和NaCl溶液(120mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/5)で精製して、0.705gの化合物1-04-A、および1.500gの粗化合物1-04-Cを得た。
DMSO(20mL)中の粗化合物1-04-C(0.957g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.290g)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.047g)、酢酸パラジウム(0.038g)の混合物を油浴中90℃で1時間窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をEA(60mL)で抽出し、併合した有機相を飽和NaCl溶液(30mL×3)で洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して2.290gの粗化合物1-05を得た。
1,4-ジオキサン(30mL)および水(3mL)中の粗化合物1-05(2.290g)、2,4-ジクロロピリミジン(0.755g)、K2CO3(1.400g)およびPd(dppf)Cl2-DCM(0.138g)の混合物を油浴中60℃で2時間窒素下で撹拌した。得られた混合物をEA(30mL×2)で抽出し、併合した有機相を飽和NaCl溶液(30mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/1)で精製し、化合物1-06を0.927g得た。
1,4-ジオキサン(12mL)中の化合物1-06(0.400g)、中間体M1(0.291g)、Cs2CO3(0.822g)、キサンホス(0.017g)およびPd2(dba)3(0.027g)の混合物を、油浴中110℃で窒素ガス下で1時間撹拌し、引き続き、110℃で0.5時間マイクロ波下で反応させ続けた。得られた混合物に水(10mL)を加え、次いでDCM(20mL×3)で抽出し、併合した有機相を飽和NaCl溶液(30mL×1)で洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)で精製し、固体をメチルtert-ブチルエーテル(10mL)およびn-ヘキサン(10mL)で洗浄して、290mgの化合物1を得た。MS(ES+):m/z=473.2(M+H)+。
異性体、例えばエナンチオマーの分離に有用な技術は当分野の技術の範囲内であり、そしてEliel,E.L;Wilen,S.H.;Mander,L.N.有機化合物の立体化学、Wiley Interscience,NY,1994年に記載されている。例えば、化合物1、2または15は、キラルカラムを使用する高速液体クロマトグラフィーによって、高い鏡像体過剰率(例えば、60%、70%、80%、90%、95%、99%またはそれ以上)に分割することができる。いくつかの実施形態において、実施例1の粗化合物1-06は、キラルカラムで直接精製されて、鏡像異性的に濃縮された化合物を提供する。
粗化合物1-06をキラルカラムで上記の条件下で精製して、化合物1-06-Aおよび化合物1-06-Bを得る。
無水エタノール(70mL)中の2-メチルシクロペンタノン(5.200g)、塩酸ヒドロキシルアミン(9.200g)およびトリエチルアミン(16.080g)の混合物を油浴中85℃で一晩撹拌した。その後、反応液を濃縮し、残渣をEAで洗浄した。濾液を濾取した後、濃縮し、5.820gの粗化合物1-01を得た。
粗化合物1-01(5.820g)を硫酸溶液(con-H2SO4:H2O=20mL:5mL)に溶解し、得られた混合物を油浴中90℃で90分間撹拌し、水(10mL)を加えた。次いで、Na2CO3でpHを8-9に調整し、得られた水溶液をDCM(20mL×5)で抽出し、併合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して4.110gの粗化合物1-02を得た。
メチルベンゼン(40mL)中の粗化合物1-02(4.110g)および4-ブロモ-2,6-ジフルオロアニリン(3.780g)の混合物にPOCl3(4.180g)を添加し、油浴で加熱し、温度を110℃に上げたときにTEA(2.770g)を添加し、混合物を110℃で20分間反応させた。メチルベンゼンの一部を除去し、次いでNa2CO3でpHを8-9に調整し、EAで抽出し、併合した有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して6.550gの粗化合物1-03を得た。
DMF(60mL)中の粗化合物1-03(6.100g)およびカリウムtert-ブトキシド(4.520g)の混合物を油浴中100℃で20分間撹拌し、次いで300mLのEAで抽出し、併合した有機相を飽和NaCl溶液(120mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/5)で精製して、0.705gの化合物1-04-A、および1.500gの粗化合物1-04-Cを得た。
DMSO(5mL)中の粗化合物1-04-C(0.200g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.270g)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.039g)、酢酸パラジウム(0.031g)の混合物を湯浴中90℃で窒素雰囲気下で1時間撹拌した。得られた混合物をEA(50mL)で抽出し、併合した有機相を飽和NaCl溶液(20mL×3)で洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、0.398gの粗化合物1-05を得た。
1,4-ジオキサン(10mL)および水(1mL)中の粗化合物1-05(0.398g)、2,4-ジクロロピリミジン(0.304g)、K2CO3(0.502g)およびPd(dppf)Cl2・DCM(0.050g)の混合物を油浴中60℃で80分間窒素下で撹拌した。得られた混合物に水(10mL)を加え、次いでEA(20mL×2)で抽出し、併合した有機相を飽和NaCl溶液(20mL×1)で洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/1)で精製して0.165gの化合物2-01を得た。
1,4-ジオキサン(2mL)中の化合物2-01(0.030g)、中間体M5(0.025g)、Cs2CO3(0.067g)、キサンホス(0.005g)およびPd2(dba)3(0.005g)の混合物は、油浴中、110℃で3.5時間窒素ガス下で撹拌した。得られた混合物に20mLの混合溶媒(DCM/MeOH=10/1)を加え、次いで濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=8/1)により精製し、固体を1,4-ジオキサン(5mL)で洗浄し、0.024gの化合物2を得た。MS(ES+):m/z=519.3(M+H)+。
粗化合物2-01をキラルカラムで上記の条件下で精製して、化合物2-01-Aおよび化合物2-01-Bを得た。化合物2-01-Aおよび化合物2-01-Bをそれぞれ使用して、本質的に実施例2の工程7について記載したようにして、化合物2aおよび化合物2bを調製する。また、旋光度は、下記に示す各化合物について、ルドルフ旋光計を用いて3回測定した。
メチルベンゼン(20mL)中の5-メチルモルホリン-3-オンの(-)エナンチオマー(0.200g)および4-ブロモ-2,6-ジフルオロアニリン(0.210g)の混合物にPOCl3(0.510g)を添加し、油浴中で加熱し、温度が110℃に上昇したときTEA(0.210g)を加え、得られた混合物を110℃で40分間反応させた。メチルベンゼンの一部を除去し、水(10mL)を加えた後にNa2CO3でpHを8-9に調整し、次いでEA(20mL×2)で抽出し、併合した有機相を飽和NaCl(20mL×1)溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して0.280gの化合物15-01を得た。
DMF(5mL)中の化合物15-01(0.275g)の混合物にカリウムtert-ブトキシド(0.482g)を添加し、次に油浴中70℃で30分間撹拌した。得られた混合物をEA(20mL×3)で抽出し、併合した有機相を飽和NaCl溶液(30mL×4)で洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5/1)により精製し、0.260gの化合物15-02を得た。
DMSO(6mL)中の化合物15-02(0.260g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.320g)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.050g)、酢酸パラジウム(0.040g)の混合物を油浴中、窒素雰囲気下90℃で50分間撹拌した。得られた混合物をEA(20mL×2)で抽出し、併合した有機相を飽和NaCl溶液(10mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して0.258gの化合物15-03を得た。
1,4-ジオキサン(10mL)および水(1mL)中の化合物15-03(0.120g)、2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(0.060g)、K2CO3(0.099g)およびPd(dppf)Cl2・DCM(0.012g)の混合物を油浴中で60℃で1時間窒素下で撹拌した。得られた混合物をEA(20mL×2)で抽出し、併合した有機相を飽和NaCl溶液(20mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、次いで分取HPLC(DCM/MeOH=30/1)で精製し、化合物15-04の(-)エナンチオマー0.052gを得た。
1,4-ジオキサン(2mL)中の化合物15-04の(-)エナンチオマー(20mg)、中間体M1(0.017g)、Cs2CO3(0.056g)、キサンホス(0.005g)およびPd2(dba)3(0.005g)を、窒素気流下、110℃で1.5時間マイクロ波反応させた。得られた混合物に20mLの混合溶媒(DCM/MeOH=10/1)を加え、濾液を濾過により回収し、次いで濃縮し、分取HPLC(DCM/MeOH=20/1)により精製し、得られた固体をn-ヘキサン(10mL)で洗浄して0.014gの化合物15bを得た。MS(ES+):m/z=493.2(M+H)+。
対応する中間体または出発物質を使用して、本質的に実施例1、2または15について記載されているように、以下の比較例を調製する。例えば、本質的に実施例2について記載したようにして、
の代わりに
を用いて以下の比較例8、9および10(表10に示す)を調製し、本質的に実施例1について記載したようにして、
の代わりに
を用いて以下の比較例7を調製する。
以下のアッセイの結果は、本明細書に例示された化合物が特異的CDK4/6阻害剤としておよび抗癌剤として有用であるという証拠を実証する。本明細書で使用されるように、「IC50」は、薬剤に対して可能な最大阻害応答の50%を生じる薬剤の濃度を指す。
説明の便宜上、以下の一般構造を以下に示す。驚くべきことに、我々は「R」が生物学的活性、選択性および安全性に重大な影響を及ぼすことを見出した。
試験管内増殖に対する試験化合物の効果をMTS細胞生存率アッセイにより測定した。
ヒト結腸直腸癌細胞(colo-205)を培養で増殖させる(colo-205を12%FBS、1%P/S、および1%L-グルタミンを含むDMEM培地中で増殖させる)。
1.96ウェルプレートの1ウェルあたり4×103細胞の密度で細胞を播種し、24時間育成させる;
2.細胞に様々な濃度の試験化合物を加える;
3.7日間の暴露でインキュベートする;
4.細胞増殖アッセイキット(Promega)の指示に従って試薬を調製する;
5.最終容量100μl/ウェルの無血清培地に交換する。バックグラウンドを差し引くためだけの培地でウェルのセットを準備する;
6.各ウェルにPMSを含有する20μlのMTS溶液を添加する(MTSの最終濃度は0.33mg/mLとなる);
7.加湿した5%CO2雰囲気中で37℃で1-4時間インキュベートする;
8.VICTOR(商標)X5プレートリーダー(PerkinElmer)を用いて490nmで吸光度を記録する。
全ての実験点を3つのウェルに設定し、そして全ての実験を少なくとも3回繰り返した。ソフトウェア(Graphpad prism 6)を用いて用量反応曲線からIC50値を算出し、結果を表11に示す。
上記のようにして調製された選択化合物を、体重の変化および死亡が起こったかどうかに従って安全性をアッセイし、その手順を本明細書に記載した。試験化合物を適切なビヒクル中に調製し、経口胃管栄養法によりBALB/cマウス(22-23g)に投与する。体重と死亡率は、毒性の一般的な尺度とみなされる。体重減少(%体重変化)は、治療期間中に治療群をビヒクル対照群と比較することによって週に2回計算される。化合物2および16は、これらのモデルにおいて、200mg/kg(qd)で投与された場合、ほとんど体重減少を示さない。同じ投与量で2週間の治療後、比較例3b「および比較例4bは、はるかに多くの体重減少を引き起こし、各群(6匹のマウス)において4匹および5匹のマウスが死亡してさらに高い死亡率を引き起こしさえする。
化合物がCDKキナーゼに対する親和性(CDK2/CycA2、CDK4/CycD3、CDK6/cycD3)を示すことを実証するために、CDKキナーゼアッセイを実施した。
1)100%DMSOで反応中の化合物を最終所望の最高濃度の50倍に希釈する。96ウェルプレートのウェルに100μLのこの化合物希釈液を移す。次に、次のウェルに30μLから60μLの100%DMSOを移して合計10の濃度になるように化合物を段階的に希釈します。同じ96ウェルプレートに化合物なしの対象および酵素なしの対象2つの空のウェルに100μLの100%DMSOを添加する。プレートにソースプレートとしてマークする。
2)ソースプレートから10μLの化合物を、中間プレートとして90μLのキナーゼ緩衝液を含む新しい96ウェルプレートに移すことにより、中間プレートを調製する。
3)96ウェルの中間プレートから384ウェルのプレートに5μLの化合物を二重に移す。
4)384ウェルアッセイプレートの各ウェルに2.5μの酵素溶液10μLを加える。
5)室温で10分間インキュベートする。
6)FAM標識ペプチドとATPをキナーゼベースバッファーに加えた10μLの2.5xの基質溶液を加える。以下の表(表13)としての酵素および基質に対する反応濃度を次の表に示す(表13)。
8)25μLの停止緩衝液を添加して反応を停止させる。
9)キャリパーにデータを収集し、次に変換値を抑制値に変換する。
阻害率=(最大変換)/(最大最小)×100。
本明細書において、「最大」はDMSO対照を表し、「最小」は低対照を表す。
10)XLFit EXCELアドインバージョン4.3.1においてパーセント阻害を使用してIC50値を得るための曲線フィッティング。使用される式は、Y=ボトム+(トップ-ボトム)/(1+(IC50/X)^ HillSlope)である。Yは抑制率(%)である。Xは試験化合物の濃度である。
表16
(1)生物活性の向上
(2)選択性が良い
(3)低副作用。
本発明の代表的化合物2bを試験化合物として用い、陽性対照薬LY2835219(Abemaciclib)と比較してCDKキナーゼ阻害活性と選択特異性を比較した。
Y =ボトム+(トップ-ボトム)/(1+10^((LogIC50-X)*ヒルスロープ)); ここで、Yは抑制率(%)である。 Xは阻害剤の濃度の対数である。
JeKo-1細胞を、20%ウシ胎児血清を含むRPMI1640培地中で培養した。指数関数的に増殖するJeKo-1細胞を回収し、NOD/SCIDマウスの皮下腫瘍接種に適した濃度になるようにPBSに再懸濁した。70匹の雌マウスの右側に5×106個のJeKo-1細胞を皮下接種し、PBSおよびマトリゲル(1:1)に再懸濁した。平均腫瘍体積が134mm3に達したとき、マウスを腫瘍の大きさに従って無作為にグループ分けして投与した。
表19 JeKo-1異種移植モデルにおける代表的化合物2bの抗腫瘍有効性評価
注意:
a:p値は、処置群および溶媒対照群についての腫瘍体積の比較分析である。
Claims (31)
- 式Iの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、薬学上許容される塩:
(式I中
環Aは、
であり、
Zは、CH2、NH、およびOからなる群から選択され、
R1は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-(CH2)m-、-NR12R13、-NR12-C1-6アルキレン-NR12R13、およびヘテロシクリル-C(O)-からなる群から独立して選択され、ここで、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-(CH2)m -、または、ヘテロシクリル-C(O)-はそれぞれ、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、-NR12R13、または-(CH2)t-OHから選択される少なくとも1つの置換基で置換され、
R 2 は、H、ハロゲン、CH 3 、またはCF 3 であり、
R 3 は、Fであり、
R12およびR13は、それぞれ独立して、H、C1-8アルキル、アリ-ル、ヘテロアリ-ル、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキルから選択され、C1-8アルキル、アリ-ル、ヘテロアリ-ル、ヘテロシクリル、またはC3-8シクロアルキルは、それぞれ非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、またはヘテロシクリルから選択される少なくとも1つの置換基で置換され、
mは、0、1、2、3または4であり、
nは、1であり、
tは、0、1、2、3または4である)。 - Zは、CH2である、請求項1に記載の化合物。
- Zは、Oである、請求項1に記載の化合物。
- R1は、ヘテロシクリル-(CH2)m-、またはC1-8アルキル、NR12R13、4-6員ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキルもしくは(CH2)t-OHで置換されたヘテロシクリル-(CH2)m-である、請求項1-3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1は、6員ヘテロシクリル-CH2-、またはメチルもしくはエチルで置換された6員ヘテロシクリル-CH2-である、請求項1-5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1は、ヘテロシクリル、またはC1-8アルキル、NR12R13、4から6-ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、もしくは(CH2)t-OHで置換されたヘテロシクリルである、請求項1-3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1は、6員ヘテロシクリル、またはメチルもしくはエチルで置換された6員ヘテロシクリルである、請求項1-3、7、または8のいずれか一項に記載の化合物。
- R1は、6員ヘテロシクリル-C(O)-またはC1-3アルキルで置換された6員ヘテロシクリル-C(O)-である、請求項1-3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1は、メチルで置換された6員ヘテロシクリル-C(O)-である、請求項1-3または10のいずれか一項に記載の化合物。
- ヘテロシクリルは、環原子として窒素または酸素の1個または2個のヘテロ原子を含む、請求項1-11のいずれか一項に記載の化合物。
- ヘテロシクリルは、環原子として窒素の1個または2個のヘテロ原子を含む、請求項1-11のいずれか一項に記載の化合物。
- R1は、-NR12-C1-3アルキレン-NR12R13である、請求項1-3のいずれか一項に記載の化合物。
- R12およびR13がそれぞれ独立してH、(CH2)t-OHまたはC1-3アルキルである、請求項1-14のいずれか一項に記載の化合物。
- R12およびR13がそれぞれ独立して、OH、CH2CH2OH、メチルまたはエチルである、請求項1-15のいずれか一項に記載の化合物。
- mが1である、請求項1-17のいずれか一項に記載の化合物。
- tが0、1、または2である、請求項1-18のいずれか一項に記載の化合物。
- R2およびR3は、両方ともFである、請求項1-19のいずれか一項に記載の化合物。
- 化合物が、
1)4-(6-フルオロ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)-N-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
2)N-(5-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(6-フルオロ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ)[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)ピリミジン-2-アミン、
3)5-フルオロ-4-(6-フルオロ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)-N-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4)5-フルオロ-4-(6-フルオロ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ
ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)-N-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-アミン、
5)5-フルオロ-4-(6-フルオロ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)-N-(5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
6)N-(5-((4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(6-フルオロ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)ピリミジン-2-アミン、
7)N-(5-((4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(6-フルオロ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)ピリミジン-2-アミン、
8)N-(5-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(6-フルオロ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)ピリミジン-2-アミン、
9)(2-((5-フルオロ-4-(6-フルオロ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン、
10)(6-((5-フルオロ-4-(6-フルオロ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン、
11)N5-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-N2-(5-フルオロ-4-(6-フルオロ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)ピリミジン-2-イル)-N5-メチルピリジン-2,5-ジアミン、
12)N-(5-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-4-(6-フルオロ-1-メチル-1,2,3,4,4a,5-ヘキサヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン、
13)N-(5-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-4-(6-フルオロ-1-メチル-1,2,3,4,4a,5-ヘキサヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)-5-メチルピリミジン-2-アミン、
14)5-クロロ-N-(5-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-4-(6-フルオロ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)ピリミジン-2-アミン、
15)5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)-N-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
16)N-(5-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-アミン、
17)N-(5-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-アミン、
18)N-(5-((4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-アミン、
19)5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)-N-(5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
20)5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)-N-(5-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
21)N-(5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-アミン、
22)6-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-N-(5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)ピリダジン-3-アミン、
23)(1-(6-((5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)メタノ-ル、
24)(1-((6-((5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタノ-ル、
25)N-(5-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-アミン、
26)N-(5-((4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-アミン、
27)2-((1-((6-((5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)エタン-1-オ-ル、
28)1-(6-((5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-3-メチルピロリジン-3-オ-ル、
29)1-((6-((5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)メチル)-3-メチルピロリジン-3-オ-ル、
30)5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)-N-(5-((4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
31)5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)-N-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
32)N-(5-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-イル)ピリミジン-2-アミン、
33)5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)-N-(5-((4'-メチル-[1,1'-ビピペラジン]-4-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
34)5-フルオロ-4-(9-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)-N-(5-((4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
である、請求項1に記載の化合物。 - 化合物が、化合物の(-)エナンチオマ-である、請求項1-21のいずれか一項に記載の化合物。
- 化合物が、化合物の(+)エナンチオマ-である、請求項1-21のいずれか一項に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項1-23のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 該化合物が、該賦形剤に対して約0.001-約10の範囲内の重量比である、請求項24に記載の医薬組成物。
- 薬剤としての使用のための、請求項1-23のいずれか一項に記載の化合物。
- 薬剤としての使用のための、請求項24または25に記載の医薬組成物。
- 薬剤が、癌の治療または予防のために使用される、請求項26に記載の使用のための化合物。
- 癌が、結腸癌、直腸癌、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、乳癌、前立腺癌、膠芽腫、扁平上皮食道癌、脂肪肉腫、T細胞リンパ腫、黒色腫、膵臓癌、脳腫瘍または肺癌である、請求項28に記載の使用のための化合物。
- 薬剤が、CDKの阻害剤として使用される、請求項26に記載の使用のための化合物。
- 薬剤が、CDK4および/またはCDK6の阻害剤として使用される、請求項30に記載の使用のための化合物。
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