JP2020504747A5 - - Google Patents
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Claims (36)
- 式Iの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、薬学上許容される塩、もしくはそのプロドラッグ:
(式中
環Aは、アリ−ルまたはヘテロアリ−ルであり、
Zは、CH2、NH、OおよびSからなる群から選択され、
R1は、水素、ハロゲン、CN、NO2、OH、NH2、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C3−8シクロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(CH2)m−、アリ−ル−C1−6アルキル−、ヘテロアリ−ル−C1−6アルキル−、−NR12R13、−NR12−C1−6アルキレン−NR12R13、およびヘテロシクリル−C(O)−からなる群から独立して選択され、ここで、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C3−8シクロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(CH2)m−、アリ−ル−C1−6アルキル−、ヘテロアリ−ル−C1−6アルキル−、またはヘテロシクリル−C(O)−はそれぞれ、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、−NR12R13、または−(CH2)t−OHから選択される少なくとも1つの置換基で置換され、
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、OH、CN、NO2、NH2、ハロゲン、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C3−8シクロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、ヘテロシクリルから選択され、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C3−8シクロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、ヘテロシクリルは、それぞれ非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、またはヘテロシクリルから選択される少なくとも1つの置換基で置換され、
R12およびR13は、それぞれ独立して、H、C1−8アルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、ヘテロシクリル、C3−8シクロアルキルから選択され、C1−8アルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、ヘテロシクリル、またはC3−8シクロアルキルは、それぞれ非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、またはヘテロシクリルから選択される少なくとも1つの置換基で置換され、
mは、0、1、2、3または4であり、
nは、0、1、2、3または4であり、
tは、0、1、2、3または4である)。 - Zは、CH2である、請求項1に記載の化合物。
- Zは、Oである、請求項1に記載の化合物。
- 環Aが、1個または2個のNのヘテロ原子を含む6員ヘテロアリ−ルである、請求項1−3のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Aが、ピリジル、ピリミジニル、またはピリダジニルである、請求項1−4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1は、ヘテロシクリル−(CH2)m−、またはC1−8アルキル、NR12R13、4−6員ヘテロシクリル、C3−6シクロアルキルもしくは(CH2)t−OHで置換されたヘテロシクリル−(CH2)m−である、請求項1−6のいずれか一項に記載の化合物。
- R1は、6員ヘテロシクリル−CH2−、またはメチルもしくはエチルで置換された6員ヘテロシクリル−CH2−である、請求項1−8のいずれか一項に記載の化合物。
- R1は、ヘテロシクリル、またはC1−8アルキル、NR12R13、4から6−ヘテロシクリル、C3−6シクロアルキル、もしくは(CH2)t−OHで置換されたヘテロシクリルである、請求項1−6のいずれか一項に記載の化合物。
- R1は、6員ヘテロシクリル、またはメチルもしくはエチルで置換された6員ヘテロシクリルである、請求項1−6、10、または11のいずれか一項に記載の化合物。
- R1は、6員ヘテロシクリル−C(O)−またはC1−3アルキルで置換された6員ヘテロシクリル−C(O)−である、請求項1−6のいずれか一項に記載の化合物。
- R1は、メチルで置換された6員ヘテロシクリル−C(O)−である、請求項1−6または13のいずれか一項に記載の化合物。
- ヘテロシクリルは、環原子として窒素または酸素の1個または2個のヘテロ原子を含む、請求項1−14のいずれか一項に記載の化合物。
- ヘテロシクリルは、環原子として窒素の1個または2個のヘテロ原子を含む、請求項1−14のいずれか一項に記載の化合物。
- R1は、−NR12−C1−3アルキレン−NR12R13である、請求項1−6のいずれか一項に記載の化合物。
- R12およびR13がそれぞれ独立してH、(CH2)t−OHまたはC1−3アルキルである、請求項1−17のいずれか一項に記載の化合物。
- R12およびR13がそれぞれ独立して、OH、CH2CH2OH、メチルまたはエチルである、請求項1−18のいずれか一項に記載の化合物。
- mが1である、請求項1−20のいずれか一項に記載の化合物。
- nが1である、請求項1−21のいずれか一項に記載の化合物。
- tが0、1、または2である、請求項1−22のいずれか一項に記載の化合物。
- R2およびR3は、それぞれ独立して、H、OH、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロゲンで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、またはハロゲンで置換されたC1−6アルコキシである、請求項1−23のいずれか一項に記載の化合物。
- R2およびR3は、それぞれ独立してH、OH、F、Cl、CH3、CH2CH3、CF3、OCH3、またはOCF3である、請求項1−24のいずれか一項に記載の化合物。
- R2およびR3は、両方ともFである、請求項1−25のいずれか一項に記載の化合物。
- 化合物が、
1)4−(6−フルオロ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−N−(5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン、
2)N−(5−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−5−フルオロ−4−(6−フルオロ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ)[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)ピリミジン−2−アミン、
3)5−フルオロ−4−(6−フルオロ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−N−(5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン、
4)5−フルオロ−4−(6−フルオロ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−N−(6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン、
5)5−フルオロ−4−(6−フルオロ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−N−(5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン、
6)N−(5−((4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2−イル)−5−フルオロ−4−(6−フルオロ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)ピリミジン−2−アミン、
7)N−(5−((4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−5−フルオロ−4−(6−フルオロ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)ピリミジン−2−アミン、
8)N−(5−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−5−フルオロ−4−(6−フルオロ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)ピリミジン−2−アミン、
9)(2−((5−フルオロ−4−(6−フルオロ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピリミジン−5−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン、
10)(6−((5−フルオロ−4−(6−フルオロ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン、
11)N5−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−N2−(5−フルオロ−4−(6−フルオロ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)ピリミジン−2−イル)−N5−メチルピリジン−2,5−ジアミン、
12)N−(5−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−4−(6−フルオロ−1−メチル−1,2,3,4,4a,5−ヘキサヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン、
13)N−(5−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−4−(6−フルオロ−1−メチル−1,2,3,4,4a,5−ヘキサヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−5−メチルピリミジン−2−アミン、
14)5−クロロ−N−(5−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−4−(6−フルオロ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)ピリミジン−2−アミン、
15)5−フルオロ−4−(9−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−N−(5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン、
16)N−(5−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−5−フルオロ−4−(9−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン、
17)N−(5−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−5−フルオロ−4−(9−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン、
18)N−(5−((4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−5−フルオロ−4−(9−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン、
19)5−フルオロ−4−(9−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−N−(5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン、
20)5−フルオロ−4−(9−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−N−(5−(ピペラジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン、
21)N−(5−フルオロ−4−(9−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)ピリミジン−2−イル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−アミン、
22)6−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−N−(5−フルオロ−4−(9−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)ピリミジン−2−イル)ピリダジン−3−アミン、
23)(1−(6−((5−フルオロ−4−(9−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)ピロリジン−3−イル)メタノ−ル、
24)(1−((6−((5−フルオロ−4−(9−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)メタノ−ル、
25)N−(5−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−5−フルオロ−4−(9−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン、
26)N−(5−((4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−5−フルオロ−4−(9−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン、
27)2−((1−((6−((5−フルオロ−4−(9−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)エタン−1−オ−ル、
28)1−(6−((5−フルオロ−4−(9−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−3−メチルピロリジン−3−オ−ル、
29)1−((6−((5−フルオロ−4−(9−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)メチル)−3−メチルピロリジン−3−オ−ル、
30)5−フルオロ−4−(9−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−N−(5−((4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン、
31)5−フルオロ−4−(9−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−N−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン、
32)N−(5−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−5−フルオロ−4−(9−フルオロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン、
33)5−フルオロ−4−(9−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−N−(5−((4'−メチル−[1,1'−ビピペラジン]−4−イル)メチル)ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン、
34)5−フルオロ−4−(9−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−N−(5−((4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン、
である、請求項1に記載の化合物。 - 化合物が、化合物の(−)エナンチオマ−である、請求項1−27のいずれか一項に記載の化合物。
- 化合物が、化合物の(+)エナンチオマ−である、請求項1−27のいずれか一項に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項1−29のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 該化合物が、該賦形剤に対して約0.001−約10の範囲内の重量比である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 薬剤としての使用のための、請求項30または31に記載の医薬組成物、または請求項1−29のいずれか一項に記載の化合物。
- 薬剤が、癌の治療または予防のために使用される、請求項32に記載の使用のための医薬組成物または化合物。
- 癌が、結腸癌、直腸癌、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、乳癌、前立腺癌、膠芽腫、扁平上皮食道癌、脂肪肉腫、T細胞リンパ腫、黒色腫、膵臓癌、脳腫瘍または肺癌である、請求項33に記載の使用のための医薬組成物または化合物。
- 薬剤が、CDKの阻害剤として使用される、請求項32に記載の使用のための医薬組成物または化合物。
- 薬剤が、CDK4および/またはCDK6の阻害剤として使用される、請求項35に記載の使用のための医薬組成物または化合物。
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