TWI696617B - 特定蛋白質激酶抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供特定CDK4/6抑制劑，其醫藥組合物及其使用方法。

Description

特定蛋白質激酶抑制劑
本申請案主張美國臨時申請案第62/154082號之優先權，其以全文引用之方式併入本文中。
提供特定化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽，以上者可抑制CDK4/6之激酶活性，且可適用於治療過度增殖性疾病如癌症及發炎。
過度增殖性疾病如癌症及發炎正吸引著科學團體，以提供治療益處。就此而言，已做出努力以鑑定且靶向在使疾病增殖中起作用之特定機制。
腫瘤發育與基因改變及細胞週期素依賴性激酶(CDK)及其調節因子之失調緊密地相關，表明CDK之抑制劑可為有用之抗癌治療劑。
CDK為絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶，其為細胞週期及細胞增殖背後之驅動力。CDK調節哺乳動物細胞週期之起始、進程及完成，且其對於細胞生長為關鍵的。大多數已知CDK，包括CDK1至CDK9，直接或間接地涉及細胞週期進程。直接參與細胞週期進程之彼等者，諸如CDK1-4及CDK1-6，可分類為G1、S或G2M期酶。不受控增殖為癌細胞之特點，且在許多實體腫瘤中高頻率發生CDK功能之改變。
已經概述CDK及其相關蛋白質在協調且驅動增殖性細胞中之細胞週期中之關鍵作用。因而可能非常需要開發單藥療法，其使用一般 針對CDK或特定CDK之治療劑來治療增殖性病症，諸如癌症。亦可想像CDK抑制劑尤其用以治療其他病狀，諸如病毒感染、自體免疫疾病及神經退化性疾病。當用於使用現有或新治療劑之組合療法時，CDK靶向治療劑亦可在治療先前所描述之疾病中提供臨床益處。
因而，一種對CDK具有抑制活性之化合物將適用於預防或治療癌症。雖然在例如WO2010075074之技術中揭示了CDK4/6抑制劑，但許多具有短在半衰期或毒性。因而，需要新CDK4/6抑制劑，其具有至少一個選自以下之有利特性：效能、穩定性、選擇性、毒性及藥效學特性，來作為治療過度增殖性疾病之替代物。就此而言，本文中提供一種新穎類別之CDK4/6抑制劑。
本文中揭示特定新穎之稠合三環衍生物及其醫藥組合物，及其作為醫藥之用途。
在一個態樣中，本文中揭示一種式(I)化合物：
Figure 105113162-A0202-12-0002-1
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Q選自芳基及雜芳基；W選自N及CR6；Z選自N及CR6；R1選自氫、鹵素、羥基、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C1-10烷基硫基、C3-10環烷基硫基、C1-10烷基胺基、C3-10環烷基胺 基、二(C1-10烷基)胺基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基及雜芳基-C1-4烷基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷基硫基、環烷基硫基、烷基胺基、環烷基胺基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自RX之至少一個取代基、諸如一個、兩個、三個或四個取代基取代；各R2獨立地選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、-NO2、-NRA1RB1、-ORA1、-SRA1、-S(O)rRA1、-S(O)2ORA1、-OS(O)2RB1、-S(O)rNRA1RB1、-P(O)RA1RB1、-P(O)(ORA1)(ORB1)、-(CRC1RD1)tNRA1RB1、-(CRC1RD1)tORB1、-(CRC1RD1)tSRB1、-(CRC1RD1)tS(O)rRB1、-(CRC1RD1)tP(O)RA1RB1、-(CRC1RD1)tP(O)(ORA1)(ORB1)、-(CRC1RD1)tCO2RB1、-(CRC1RD1)tC(O)NRA1RB1、-(CRC1RD1)tNRA1C(O)RB1、-(CRC1RD1)tNRA1CO2RB1、-(CRC1RD1)tOC(O)NRA1RB1、-(CRC1RD1)tNRA1CONRA1RB1、-(CRC1RD1)tNRA1SO2NRA1RB1、-NRA1(CRC1RD1)tNRA1RB1、-O(CRC1RD1)tNRA1RB1、-S(CRC1RD1)tNRA1RB1、-S(O)r(CRC1RD1)tNRA1RB1、-C(O)RA1、-C(O)(CRC1RD1)tNRA1RB1、-C(O)(CRC1RD1)tORB1、-C(O)(CRC1RD1)tSRB1、-C(O)(CRC1RD1)tS(O)rRB1、-CO2RB1、-CO2(CRC1RD1)tC(O)NRA1RB1、-OC(O)RA1、-CN、-C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)RB1、-NRA1CO2RB1、-OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1S(O)rRB1、-CRA1(=N-ORB1)、-C(=NRE1)RA1、-C(=NRE1)NRA1RB1、-NRA1C(=NRE1)NRA1RB1、-CHF2、-CF3、-OCHF2及-OCF3，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自RX之至少一個取代基、諸如一個、兩個、三個或四個取代基取代；各R3獨立地選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳 基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、-NO2、-NRA2RB2、-ORA2、-SRA2、-S(O)rRA2、-S(O)2ORA2、-OS(O)2RB2、-S(O)rNRA2RB2、-P(O)RA2RB2、-P(O)(ORA2)(ORB2)、-(CRC2RD2)tNRA2RB2、-(CRC2RD2)tORB2、-(CRC2RD2)tSRB2、-(CRC2RD2)tS(O)rRB2、-(CRC2RD2)tP(O)RA2RB2、-(CRC2RD2)tP(O)(ORA2)(ORB2)、-(CRC2RD2)tCO2RB2、-(CRC2RD2)tC(O)NRA2RB2、-(CRC2RD2)tNRA2C(O)RB2、-(CRC2RD2)tNRA2CO2RB2、-(CRC2RD2)tOC(O)NRA2RB2、-(CRC2RD2)tNRA2CONRA2RB2、-(CRC2RD2)tNRA2SO2NRA2RB2、-NRA2(CRC2RD2)tNRA2RB2、-O(CRC2RD2)tNRA2RB2、-S(CRC2RD2)tNRA2RB2、-S(O)r(CRC2RD2)tNRA2RB2、-C(O)RA2、-C(O)(CRC2RD2)tNRA2RB2、-C(O)(CRC2RD2)tORB2、-C(O)(CRC2RD2)tSRB2、-C(O)(CRC2RD2)tS(O)rRB2、-CO2RB2、-CO2(CRC2RD2)tC(O)NRA2RB2、-OC(O)RA2、-CN、-C(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)RB2、-NRA2CO2RB2、-OC(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)NRA2RB2、-NRA2S(O)rRB2、-CRA2(=N-ORB2)、-C(=NRE2)RA2、-C(=NRE2)NRA2RB2、-NRA2C(=NRE2)NRA2RB2、-CHF2、-CF3、-OCHF2及-OCF3，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自RX之至少一個取代基、諸如一個、兩個、三個或四個取代基取代；或兩個R3連同其所連接之碳原子形成3至7員之環狀環，其含有0、1或2個獨立地選自氧、硫及氮之額外雜原子，且視情況經1、2或3個RX基團取代；R4選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、-NO2、-NRA3RB3、-ORA3、-SRA3、-S(O)rRA3、-S(O)2ORA3、-OS(O)2RB3、-S(O)rNRA3RB3、-P(O)RA3RB3、-P(O)(ORA3)(ORB3)、-(CRC3RD3)tNRA3RB3、-(CRC3RD3)tORB3、-(CRC3RD3)tSRB3、-(CRC3RD3)tS(O)rRB3、-(CRC3RD3)tP(O)RA3RB3、- (CRC3RD3)tP(O)(ORA3)(ORB3)、-(CRC3RD3)tCO2RB3、-(CRC3RD3)tC(O)NRA3RB3、-(CRC3RD3)tNRA3C(O)RB3、-(CRC3RD3)tNRA3CO2RB3、-(CRC3RD3)tOC(O)NRA3RB3、-(CRC3RD3)tNRA3CONRA3RB3、-(CRC3RD3)tNRA3SO2NRA3RB3、-NRA3(CRC3RD3)tNRA3RB3、-O(CRC3RD3)tNRA3RB3、-S(CRC3RD3)tNRA3RB3、-S(O)r(CRC3RD3)tNRA3RB3、-C(O)RA3、-C(O)(CRC3RD3)tNRA3RB3、-C(O)(CRC3RD3)tORB3、-C(O)(CRC3RD3)tSRB3、-C(O)(CRC3RD3)tS(O)rRB3、-CO2RB3、-CO2(CRC3RD3)tC(O)NRA3RB3、-OC(O)RA3、-CN、-C(O)NRA3RB3、-NRA3C(O)RB3、-NRA3CO2RB3、-OC(O)NRA3RB3、-NRA3C(O)NRA3RB3、-NRA3S(O)rRB3、-CRA3(=N-ORB3)、-C(=NRE3)RA3、-C(=NRE3)NRA3RB3、-NRA3C(=NRE3)NRA3RB3、-CHF2、-CF3、-OCHF2及-OCF3，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自RX之至少一個取代基、諸如一個、兩個、三個或四個取代基取代；各R5獨立地選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、-NO2、-NRA4RB4、-ORA4、-SRA4、-S(O)rRA4、-S(O)2ORA4、-OS(O)2RB4、-S(O)rNRA4RB4、-P(O)RA4RB4、-P(O)(ORA4)(ORB4)、-(CRC4RD4)tNRA4RB4、-(CRC4RD4)tORB4、-(CRC4RD4)tSRB4、-(CRC4RD4)tS(O)rRB4、-(CRC4RD4)tP(O)RA4RB4、-(CRC4RD4)tP(O)(ORA4)(ORB4)、-(CRC4RD4)tCO2RB4、-(CRC4RD4)tC(O)NRA4RB4、-(CRC4RD4)tNRA4C(O)RB4、-(CRC4RD4)tNRA4CO2RB4、-(CRC4RD4)tOC(O)NRA4RB4、-(CRC4RD4)tNRA4CONRA4RB4、-(CRC4RD4)tNRA4SO2NRA4RB4、-NRA4(CRC4RD4)tNRA4RB4、-O(CRC4RD4)tNRA4RB4、-S(CRC4RD4)tNRA4RB4、-S(O)r(CRC4RD4)tNRA4RB4、-C(O)RA4、-C(O)(CRC4RD4)tNRA4RB4、-C(O)(CRC4RD4)tORB4、-C(O)(CRC4RD4)tSRB4、-C(O)(CRC4RD4)tS(O)rRB4、-CO2RB4、-CO2(CRC4RD4)tC(O)NRA4RB4、- OC(O)RA4、-CN、-C(O)NRA4RB4、-NRA4C(O)RB4、-NRA4CO2RB4、-OC(O)NRA4RB4、-NRA4C(O)NRA4RB4、-NRA4S(O)rRB4、-CRA4(=N-ORB4)、-C(=NRE4)RA4、-C(=NRE4)NRA4RB4、-NRA4C(=NRE4)NRA4RB4、-CHF2、-CF3、-OCHF2及-OCF3，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自RX之至少一個取代基、諸如一個、兩個、三個或四個取代基取代；各R6獨立地選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、-NO2、-NRA5RB5、-ORA5、-SRA5、-S(O)rRA5、-S(O)2ORA5、-OS(O)2RB5、-S(O)rNRA5RB5、-P(O)RA5RB5、-P(O)(ORA5)(ORB5)、-(CRC5RD5)tNRA5RB5、-(CRC5RD5)tORB5、-(CRC5RD5)tSRB5、-(CRC5RD5)tS(O)rRB5、-(CRC5RD5)tP(O)RA5RB5、-(CRC5RD5)tP(O)(ORA5)(ORB5)、-(CRC5RD5)tCO2RB5、-(CRC5RD5)tC(O)NRA5RB5、-(CRC5RD5)tNRA5C(O)RB5、-(CRC5RD5)tNRA5CO2RB5、-(CRC5RD5)tOC(O)NRA5RB5、-(CRC5RD5)tNRA5CONRA5RB5、-(CRC5RD5)tNRA5SO2NRA5RB5、-NRA5(CRC5RD5)tNRA5RB5、-O(CRC5RD5)tNRA5RB5、-S(CRC5RD5)tNRA5RB5、-S(O)r(CRC5RD5)tNRA5RB5、-C(O)RA5、-C(O)(CRC5RD5)tNRA5RB5、-C(O)(CRC5RD5)tORB5、-C(O)(CRC5RD5)tSRB5、-C(O)(CRC5RD5)tS(O)rRB5、-CO2RB5、-CO2(CRC5RD5)tC(O)NRA5RB5、-OC(O)RA5、-CN、-C(O)NRA5RB5、-NRA5C(O)RB5、-NRA5CO2RB5、-OC(O)NRA5RB5、-NRA5C(O)NRA5RB5、-NRA5S(O)rRB5、-CRA5(=N-ORB5)、-C(=NRE5)RA5、-C(=NRE5)NRA5RB5、-NRA5C(=NRE5)NRA5RB5、-CHF2、-CF3、-OCHF2及-OCF3，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自RX之至少一個取代基、諸如一個、兩個、三個或四個取代基取代；各RA1、RA2、RA3、RA4、RA5、RB1、RB2、RB3、RB4及RB5獨立地 選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基及雜芳基-C1-4烷基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自RX之至少一個取代基、諸如一個、兩個、三個或四個取代基取代；或各「RA1及RB1」、「RA2及RB2」、「RA3及RB3」、「RA4及RB4」及「RA5及RB5」連同其所連接之原子形成4至12員之雜環，其含有0、1或2個獨立地選自氧、硫及氮之額外雜原子，且視情況經1、2或3個RX基團取代；各RC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RD1、RD2、RD3、RD4及RD5獨立地選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基及雜芳基-C1-4烷基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自RX之至少一個取代基、諸如一個、兩個、三個或四個取代基取代；或「RC1及RD1」、「RC2及RD2」、「RC3及RD3」、「RC4及RD4」及「RC5及RD5」連同其所連接之碳原子形成3至12員之環，其含有0、1或2個獨立地選自氧、硫及氮之雜原子，且視情況經1、2或3個RX基團取代；各RE1、RE2、RE3、RE4及RE5獨立地選自氫、C1-10烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、-S(O)rRa2、-C(O)Ra2、-S(O)rNRa2Rb2及-C(O)NRa2Rb2；各RX獨立地選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、鹵素、-NO2、-NRa1Rb1、-ORa1、-SRa1、-S(O)rRa1、-S(O)2ORa1、-OS(O)2Rb1、-S(O)rNRa1Rb1、-P(O)Ra1Rb1、- P(O)(ORa1)(ORb1)、-(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tORb1、-(CRc1Rd1)tSRb1、-(CRc1Rd1)tS(O)rRb1、-(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1、-(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1)、-(CRc1Rd1)tCO2Rb1、-(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1CO2Rb1、-(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1SO2NRa1Rb1、-NRa1(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-O(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-S(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-S(O)r(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-C(O)Ra1、-C(O)(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-C(O)(CRc1Rd1)tORb1、-C(O)(CRc1Rd1)tSRb1、-C(O)(CRc1Rd1)tS(O)rRb1、-CO2Rb1、-CO2(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1、-OC(O)Ra1、-CN、-C(O)NRa1Rb1、-NRa1C(O)Rb1、-OC(O)NRa1Rb1、-NRa1C(O)ORb1、-NRa1C(O)NRa1Rb1、-NRa1S(O)rRb1、-CRa1(=N-ORb1)、-C(=NRe1)Ra1、-C(=NRe1)NRa1Rb1、-NRa1C(=NRe1)NRa1Rb1、-CHF2、-CF3、-OCHF2及-OCF3，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自RY之至少一個取代基、諸如一個、兩個、三個或四個取代基取代；各Ra1及各Rb1獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基及雜芳基-C1-4烷基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自RY之至少一個取代基、諸如一個、兩個、三個或四個取代基取代；或Ra1及Rb1連同其所連接之原子形成4至12員之雜環，其含有0、1或2個獨立地選自氧、硫及氮之額外雜原子，且視情況經1、2或3個RY基團取代；各Rc1及各Rd1獨立地選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基及雜芳基-C1-4烷基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地 選自RY之至少一個取代基、諸如一個、兩個、三個或四個取代基取代；或Rc1及Rd1連同其所連接之碳原子形成3至12員之環，其含有0、1或2個獨立地選自氧、硫及氮之雜原子，且視情況經1、2或3個RY基團取代；各Re1獨立地選自氫、C1-10烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、-S(O)rRa2、-C(O)Ra2、-S(O)rNRa2Rb2及-C(O)NRa2Rb2；RY獨立地選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、鹵素、-NO2、-NRa2Rb2、-ORa2、-SRa2、-S(O)rRa2、-S(O)2ORa2、-OS(O)2Rb2、-S(O)rNRa2Rb2、-P(O)Ra2Rb2、-P(O)(ORa2)(ORb2)、-(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tORb2、-(CRc2Rd2)tSRb2、-(CRc2Rd2)tS(O)rRb2、-(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2、-(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2)、-(CRc2Rd2)tCO2Rb2、-(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2CO2Rb2、-(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2SO2NRa2Rb2、-NRa2(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-O(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-S(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-S(O)r(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-C(O)Ra2、-C(O)(CRc2Rd2)tORb2、-C(O)(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-C(O)(CRc2Rd2)tSRb2、-C(O)(CRc2Rd2)tS(O)rRb2、-CO2Rb2、-CO2(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2、-OC(O)Ra2、-CN、-C(O)NRa2Rb2、-NRa2C(O)Rb2、-OC(O)NRa2Rb2、-NRa2C(O)ORb2、-NRa2C(O)NRa2Rb2、-NRa2S(O)rRb2、-CRa2(=N-ORb2)、-C(=NRe2)Ra2、-C(=NRe2)NRa2Rb2、-NRa2C(=NRe2)NRa2Rb2、-CHF2、-CF3、-OCHF2及-OCF3，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自以下之至少一個取代基、諸如一個、兩個、三個或四個取代基取代：OH、CN、胺基、鹵素、C1-10烷基、C2-10 烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C1-10烷基硫基、C3-10環烷基硫基、C1-10烷基胺基、C3-10環烷基胺基及二(C1-10烷基)胺基；各Ra2及各Rb2獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C1-10烷基硫基、C3-10環烷基硫基、C1-10烷基胺基、C3-10環烷基胺基、二(C1-10烷基)胺基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基及雜芳基-C1-4烷基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷基硫基、環烷基硫基、烷基胺基、環烷基胺基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自以下之至少一個取代基、諸如一個、兩個、三個或四個取代基取代：OH、CN、胺基、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C1-10烷基硫基、C3-10環烷基硫基、C1-10烷基胺基、C3-10環烷基胺基及二(C1-10烷基)胺基；或Ra2及Rb2連同其所連接之原子形成4至12員之雜環，其含有0、1或2個獨立地選自氧、硫及氮之額外雜原子，且視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C1-10烷基硫基、C3-10環烷基硫基、C1-10烷基胺基、C3-10環烷基胺基及二(C1-10烷基)胺基；各Rc2及各Rd2獨立地選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C1-10烷基硫基、C3-10環烷基硫基、C1-10烷基胺基、C3-10環烷基胺基、二(C1-10烷基)胺基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基及雜芳基-C1-4烷基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷基硫基、環烷基硫基、烷基胺基、環烷基胺 基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自以下之至少一個取代基、諸如一個、兩個、三個或四個取代基取代：OH、CN、胺基、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C1-10烷基硫基、C3-10環烷基硫基、C1-10烷基胺基、C3-10環烷基胺基及二(C1-10烷基)胺基；或Rc2及Rd2連同其所連接之碳原子形成3至12員之環，其含有0、1或2個獨立地選自氧、硫及氮之雜原子，且視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C1-10烷基硫基、C3-10環烷基硫基、C1-10烷基胺基、C3-10環烷基胺基及二(C1-10烷基)胺基；各Re2獨立地選自氫、C1-10烷基、CN及NO2；m選自0、1、2、3及4；n選自0、1及2；p選自0、1、2及3；q選自1、2及3；各r獨立地選自1及2；各t獨立地選自1、2、3及4。
在又一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
在又一態樣中，本發明提供用於調節CDK4/6之方法，其包含向有需要之系統或個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，藉此調節該CDK4/6。
在又一態樣中，揭示一種治療、改善或預防對CDK4/6之抑制起反應之病狀的方法，其包含向需要此類治療之系統或個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，且視情況與 第二治療劑組合，藉此治療該病狀。
或者，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療由CDK4/6介導之病狀用之藥劑。在特定實施例中，本發明化合物可單獨或與第二治療劑組合使用，以治療由CDK4/6介導之病狀。
或者，揭示一種用於治療由CDK4/6介導之病狀之式(I)化合物。
具體而言，本文中之病狀包括(但不限於)自體免疫疾病、移植疾病、傳染病或細胞增殖性病症。
此外，本發明提供用於治療細胞增殖性病症之方法，其包含向需要此類治療之系統或個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，且視情況與第二治療劑組合，藉此治療該病狀。
或者，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療細胞增殖性病症用之藥劑。在特定實例中，本發明化合物可單獨或與化學治療劑組合使用，以治療細胞增殖性病症。
具體而言，本文中所揭示之細胞增殖性病症包括(但不限於)淋巴瘤、骨肉瘤、黑色素瘤，或乳房瘤、腎瘤、前列腺瘤、結直腸瘤、甲狀腺瘤、卵巢瘤、胰臟瘤、神經元瘤、肺瘤、子宮瘤或胃腸瘤。
在使用本發明化合物之以上方法中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可投與至包含細胞或組織之系統，或包括哺乳動物個體(諸如人類或動物個體)之個體。
特定術語
除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與熟習所主張之標的物所屬技術者通常所瞭解相同之含義。除非另有說明，否則本文中貫穿整個本發明所提及之所有專利、專利申請案、公開材料係以全文引用的方式併入。在關於本文術語存在複數種定義 之情況下，以此章節中之彼等定義為准。
應理解，以上大體描述及以下詳細描述僅為例示性及解釋性的且不限制所主張之任何標的物。在本申請案中，除非另有特定陳述，否則單數之使用包括複數。必須指出，除非上下文另有清楚指示，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。亦應注意，除非另有陳述，否則「或」之使用意謂「及/或」。此外，術語「包括(including)」以及其他形式(諸如「包括(include)」、「包括(includes)」及「包括(included)」)之使用不具限制性。同樣，術語「包含(comprising)」以及其他形式(諸如「包含(comprise)」、「包含(comprises)」及「包含(comprised)」之使用不具限制性。
標準化學術語之定義可見於參考著作中，包括Carey及Sundberg之「ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版」第A卷(2000)及第B卷(2001),Plenum Press,New York。除非另有指示，否則採用在此項技術範圍內之習知方法：質譜、NMR、HPLC、IR及紫外/可見光譜法及藥理學。除非提供特定定義，否則本文中所描述之聯合分析化學、合成有機化學以及藥物及醫藥化學所採用之命名法及其實驗室程序與技術為此項技術中已知之彼等命名法及實驗室程序與技術。標準技術可用於化學合成、化學分析、醫藥製備、調配及遞送及治療患者。可例如使用製造商規格之套組或如此項技術中所通常實現或如本文中所描述，來進行反應及純化技術。前述技術及程序一般可藉由此項技術中熟知之習知方法及如本說明書通篇中所引用且論述之各個一般性及較特定之參考文獻中所描述來進行。在整個說明書中，熟習此領域者可選擇基團及其取代基以提供穩定的部分及化合物。
當取代基藉由其自左至右書寫之習知化學式指定時，其同樣涵蓋將由自右至左書寫結構所產生之化學上相同之取代基。作為一非限 制性實例，CH2O等效於OCH2。
術語「經取代」意謂氫原子經移除且經取代基置換。應理解，既定原子處之取代受價數限制。在整個定義中，術語「Ci-j」指示包括端點之範圍，其中i及j為整數且指示碳數。實例包括C1-4、C1-10、C3-10及其類似物。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烷基」係指具有指定碳原子數目之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基團。除非另有指定，否則「烷基」係指C1-C6烷基。舉例而言，如「C1-6烷基」中之C1-C6經定義以包括在直鏈或分支鏈配置中具有1、2、3、4、5或6個碳之基團。舉例而言，「C1-8烷基」包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、戊基、己基、庚基及辛基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「環烷基」係指單環或經橋接烴環系統。單環環烷基為含有三至十個碳原子、零個雜原子及零個雙鍵之碳環環系統。單環環系統之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。單環可含有一個或兩個伸烷基橋鍵，各自由一個、兩個或三個碳原子組成，各自鍵聯環系統之兩個不相鄰碳原子。該等經橋接環烷基環系統之代表性實例包括(但不限於)雙環[3.1.1]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷、雙環[3.3.1]壬烷、雙環[4.2.1]壬烷、三環[3.3.1.03,7]壬烷及三環[3.3.1.13,7]癸烷(金剛烷)。單環及經橋接環烷基可經由環系統內所含有之任何可取代原子連接至母體分子部分。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烯基」係指非芳族烴基，其為直鏈、分支鏈或環狀的，含有2至10個碳原子及至少一個碳碳雙鍵。在一些實施例中，存在一個碳碳雙鍵，且可存在至多四個非芳族碳-碳雙鍵。因此，「C2-6烯基」意謂具有2至6個碳原子之烯基。烯基包括(但不限於)乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基及環己烯 基。烯基之直鏈、分支鏈或環狀部分可含有雙鍵，且若指示經取代烯基，則可經取代。
單獨或與其他術語組合使用之術語「炔基」係指直鏈、分支鏈或環狀的烴基，其含有2至10個碳原子及至少一個碳碳參鍵。在一些實施例中，可存在至多三個碳-碳參鍵。因此，「C2-6炔基」意謂具有2至6個碳原子之炔基。炔基包括(但不限於)乙炔基、丙炔基、丁炔基及3-甲基丁炔基。炔基之直鏈、分支鏈或環狀部分可含有參鍵，且若指示經取代炔基，則可經取代。
術語「鹵素」(或「鹵基」)係指氟、氯、溴及碘。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烷氧基」係指單鍵結至氧原子之烷基。烷氧基之連接點經由氧原子連接至分子。烷氧基可描繪為-O-烷基。術語「C1-10烷氧基」係指含有一至十個碳原子、具有直鏈或分支鏈部分之烷氧基。烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基及其類似基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「環烷氧基」係指單鍵結至氧原子之環烷基。環烷氧基之連接點經由氧原子連接至分子。環烷氧基可描繪為-O-環烷基。「C3-10環烷氧基」係指含有三至十個碳原子之環烷氧基。環烷氧基包括(但不限於)環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基及其類似基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烷基硫基」係指單鍵結至硫原子之烷基。烷基硫基之連接點經由硫原子連接至分子。烷基硫基可描繪為-S-烷基。術語「C1-10烷基硫基」係指含有一至十個碳原子、具有直鏈或分支鏈部分之烷基硫基。烷基硫基包括(但不限於)甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、己基硫基及其類似基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「環烷基硫基」係指單鍵結 至硫原子之環烷基。環烷基硫基之連接點經由硫原子連接至分子。環烷基硫基可描繪為-S-環烷基。「C3-10環烷基硫基」係指含有三至十個碳原子之環烷基硫基。環烷基硫基包括(但不限於)環丙基硫基、環丁基硫基、環己基硫基及其類似基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烷基胺基」係指單鍵結至氮原子之烷基。烷基胺基之連接點經由氮原子連接至分子。烷基胺基可描繪為-NH(烷基)。術語「C1-10烷基胺基」係指含有一至十個碳原子、具有直鏈或分支鏈部分之烷基胺基。烷基胺基包括(但不限於)甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、己基胺基及其類似基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「環烷基胺基」係指單鍵結至氮原子之環烷基。環烷基胺基之連接點經由氮原子連接至分子。環烷基胺基可描繪為-NH(環烷基)。「C3-10環烷基胺基」係指含有三至十個碳原子之環烷基胺基。環烷基胺基包括(但不限於)環丙基胺基、環丁基胺基、環己基胺基及其類似基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「二(烷基)胺基」係指單鍵結至氮原子之兩個烷基。二(烷基)胺基之連接點經由氮原子連接至分子。二(烷基)胺基可描繪為-N(烷基)2。術語「二(C1-10烷基)胺基」係指烷基各自獨立地含有一至十個碳原子、具有直鏈或分支鏈部分之二(C1-10烷基)胺基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」涵蓋：5及6員碳環芳族環，例如苯；雙環環系統，其中至少一個環為碳環及芳族的，例如萘、茚滿，及1,2,3,4-四氫喹啉；及三環環系統，其中至少一個環為碳環及芳族的，例如茀。在芳基取代基為雙環或三環且至少一個環為非芳族之情況下，應理解，係經由芳族環來連接。
舉例而言，芳基包括稠合至5至7員雜環之5及6員碳環芳族環， 該5至7員雜環含有一或多個選自N、O及S之雜原子；其限制條件為連接點在碳環芳族環處。由經取代苯衍生物形成且在環原子處具有自由價之二價基團命名為經取代伸苯基。藉由自具有自由價之碳原子移除一個氫原子而衍生自名稱以「基」結尾之單價多環烴基的二價基團藉由添加「伸」至對應單價基團之名稱來命名，例如具有兩個連接點之萘基稱為伸萘基。然而，芳基不以任何方式涵蓋雜芳基或與其重疊，其分別在下文定義。因此，若一或多個碳環芳族環與雜環芳族環稠合，則如本文中所定義，所得環系統為雜芳基，不為芳基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「雜芳基」係指5至8員芳族單環，其含有一或多個，例如1至4個或在一些實施例中1至3個選自N、O及S之雜原子，其中剩餘環原子為碳；8至12員雙環，其含有一或多個，例如1至4個或在一些實施例中1至3個選自N、O及S之雜原子，其中剩餘環原子為碳且其中至少一個雜原子存在於芳族環中；及11至14員三環，其含有一或多個，例如1至4個或在一些實施例中1至3個選自N、O及S之雜原子，其中剩餘環原子為碳且其中至少一個雜原子存在於芳族環中。
當雜芳基中之S及O原子之總數超過1時，彼等雜原子不彼此鄰接。在一些實施例中，雜芳基中之S及O原子之總數不大於2。在一些實施例中，雜芳基中之S及O原子之總數不大於1。
雜芳基之實例包括(但不限於)(如自鍵位指定之優先順序1所編號)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2,3-吡嗪基、3,4-吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、1-吡唑基、2,3-吡唑基、2,4-咪唑啉基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、吲哚啉基、吡地嗪基(pyridizinyl)、三唑基、喹啉基、吡唑基及5,6,7,8-四氫異喹啉。
此外，雜芳基包括(但不限於)吡咯基、異噻唑基、三嗪基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、苯并三唑基、喹喏啉基及異喹啉基。如同下文雜環之定義，「雜芳基」亦理解為包括任何含氮雜芳基之N-氧化物衍生物。
藉由自具有自由價之原子移除一個氫原子而衍生自名稱以「基」結尾之單價雜芳基的二價基團藉由添加「伸」至對應單價基團之名稱來命名，例如具有兩個連接點之吡啶基為伸吡啶基。雜芳基不涵蓋如以上所定義之芳基或與其重疊。
在雜芳基取代基為雙環或三環且至少一個環為非芳族的或不含有雜原子之情況下，應理解，係分別經由芳族環或經由含雜原子之環來連接。
單獨或與其他術語組合使用之術語「雜環(heterocycle)」(及其變體，諸如「雜環的(heterocyclic)」或「雜環基(heterocyclyl)」廣泛地係指通常具有3至12個環原子之單脂族環，其含有至少2個碳原子，以及一或多個、較佳1至3個獨立地選自氧、硫及氮之雜原子，以及包含前述雜原子中之至少一者的組合。或者，如以上所定義之雜環可為多環環系統(例如，雙環)，其中兩個或兩個以上環可共同稠合或橋接或螺接，其中至少一個該等環含有一或多個獨立地選自氧、硫及氮之雜原子。「雜環」亦指5至7員雜環，其含有一或多個選自N、O及S之雜原子，與5及6員碳環芳族環稠合，其限制條件為連接點在雜環處。該環可為飽和的或具有一或多個雙鍵(亦即部分不飽和)。雜環可經側氧基取代。在雜環中連接點可為碳或雜原子，其限制條件為連接導致形成穩定結構。當雜環具有取代基時，應理解，取代基可連接至環中之任何原子，而無論雜原子或碳原子，其限制條件為產生穩定的化學結構。雜環不與雜芳基重疊。
適合之雜環包括例如(如自鍵位指定之優先順序1所編號)1-吡咯 啶基、2-吡咯啶基、2,4-咪唑啶基、2,3-吡唑啶基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2,5-哌嗪基、1,4-哌嗪基及2,3-噠嗪基。亦涵蓋嗎啉基，包括2-嗎啉基及3-嗎啉基(編號，其中氧為指定之優先順序1)。經取代雜環亦包括經一或多個側氧基部分取代之環系統，諸如哌啶基N-氧化物、嗎啉基-N-氧化物、1-側氧基-1-硫代嗎啉基及1,1-二側氧基-1-硫代嗎啉基。雙環雜環包括例如：
Figure 105113162-A0202-12-0019-2
如本文中所使用，「芳基-烷基」係指經芳基取代之烷基部分。實例芳基烷基包括苯甲基、苯乙基及萘基甲基。在一些實施例中，芳基烷基具有7至20個或7至11個碳原子。當用於片語「芳基C1-4烷基」時，術語「C1-4」係指部分(moiety)之烷基部分(portion)，且不描述原 子在部分之芳基部分中之數目。
如本文中所使用，「雜環基-烷基」係指經雜環基取代之烷基。當用於片語「雜環基-C1-6烷基」時，術語「C1-6」係指部分之烷基部分，且不描述原子在部分之雜環基部分中之數目。
如本文中所使用，「環烷基-烷基」係指經環烷基取代之烷基。當用於片語「C3-10環烷基-C1-4烷基」時，術語「C3-10」係指部分之環烷基部分，且不描述原子在部分之烷基部分中之數目，且術語「C1-4」係指部分之烷基部分，且不描述原子在部分之環烷基部分中之數目。
如本文中所使用，「雜芳基-烷基」係指經雜芳基取代之烷基。當用於片語「雜芳基-C1-4烷基」時，術語「C1-4」係指部分之烷基部分，且不描述原子在部分之雜芳基部分中之數目。
為避免疑問，對例如烷基、環烷基、雜環基、芳基及/或雜芳基之取代之提及係指個別地對彼等基團中之每一者之取代，以及對彼等基團之組合之取代。亦即，若R1為芳基-C1-4烷基，則芳基部分可未經取代或經獨立地選自RX之至少一個取代基、諸如一個、兩個、三個或四個取代基取代，且烷基部分亦可未經取代或經獨立地選自RX之至少一個取代基、諸如一個、兩個、三個或四個取代基取代。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由醫藥學上可接受之無毒鹼或酸、包括無機或有機鹼及無機或有機酸製備之鹽。衍生自無機鹼之鹽可選自例如鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、三價鐵鹽、二價鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、六價錳鹽、二價錳鹽、鉀鹽、鈉鹽及鋅鹽。此外，舉例而言，衍生自無機鹼之醫藥學上可接受之鹽可選自銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽及鈉鹽。呈固體形式之鹽可以一或多種晶體結構存在，且亦可呈水合物形式。衍生自醫藥學上可接受之有機無毒鹼之鹽可選自例如以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、經取代胺(包括天然存在之經取代胺)、環狀胺及鹼性離子交換樹脂，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡 鹼、膽鹼、N,N'二苯甲基伸乙基-二胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺(glucamine)、葡糖胺、組胺酸、海卓胺(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺及三丙胺、緩血酸胺(tromethamine)。
當本文中所揭示之化合物為鹼性時，鹽可使用至少一種選自無機及有機酸之醫藥學上可接受之無毒酸來製備。該酸可選自例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏液酸、硝酸、帕莫酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸及對甲苯磺酸。在一些實施例中，該酸可選自例如檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、順丁烯二酸、磷酸、硫酸、反丁烯二酸及酒石酸。
術語「投與(administration of)」及或「投與(administering)」至少一種化合物及/或至少一種醫藥學上可接受之鹽應理解為意謂向認定需要治療之個體提供至少一種化合物及/或至少一種其醫藥學上可接受之鹽。
術語「有效量」意謂研究人員、獸醫、醫生或其他臨床師正尋求之誘導組織、系統、動物或人類發生生物學或醫學反應的至少一種化合物及/或至少一種醫藥學上可接受之鹽之量。
如本文中所使用之術語「組合物」意欲涵蓋包含指定量之指定成分的產物，以及直接或間接由指定量之指定成分之組合產生的任何產物。關於醫藥組合物之該術語意欲涵蓋包含活性成分及構成載劑之惰性成分的產物，以及直接或間接由任何兩種或兩種以上成分之組合、複合或聚集而產生或由一或多種成分之解離而產生或由一或多種 成分之其他類型之反應或相互作用而產生的任何產物。
術語「醫藥學上可接受之」意謂與調配物之其他成分相容且對其接受者無不可接受之害處。
如本文中所使用之術語「個體(subject)」關於患有病症、病狀及其類似者之個體(individuals)，涵蓋哺乳動物及非哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)哺乳動物類別之任何成員：人類、非人靈長類(諸如黑猩猩及其他猿類及猴類物種)；農畜，諸如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家畜，諸如兔、狗及貓；實驗室動物，包括嚙齒動物，例如大鼠、小鼠及天竺鼠及其類似動物。非哺乳動物之實例包括(但不限於)鳥類、魚及其類似動物。在本文中所提供之方法及組合物的一個實施例中，哺乳動物為人類。
如本文中所使用之術語「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」及其他語法等效物包括減輕、緩和或改善疾病或病狀，預防額外症狀，改善或預防症狀之基礎代謝病因，抑制疾病或病狀，例如使疾病或病狀之發展停滯，緩解疾病或病狀，引起疾病或病狀消退，緩解由疾病或病狀造成之病狀或停止疾病或病狀之症狀，且意欲包括預防。該等術語進一步包括達成治療效益及/或預防效益。治療效益意謂根除或改善所治療的潛在病症。又，藉由根除或改善與潛在病症相關之一或多種生理症狀以使得在病患中觀測到改善來達成治療效益，儘管該病患仍可罹患潛在病症。對於預防效益，可向處於罹患特定疾病之風險的患者或向報導疾病之一或多種生理症狀的患者投與組合物，即使此疾病尚未診斷。
術語「保護基」或「Pg」係指當化合物上之其他官能基進行反應時，通常可用以阻斷或保護特定官能基之取代基。舉例而言，「胺基-保護基」為連接至胺基之取代基，其阻斷或保護化合物中之胺基官能基。適合之胺基-保護基包括(但不限於)乙醯基、三氟乙醯基、第 三丁氧基羰基(BOC)、苯甲基氧基羰基(CBZ)及9-茀基亞甲氧基羰基(Fmoc)。類似地，「羥基-保護基」係指阻斷或保護羥基官能基之羥基之取代基。適合之保護基包括(但不限於)乙醯基及矽烷基。「羧基-保護基」係指阻斷或保護羧基官能基之羧基之取代基。常見的羧基-保護基包括--CH2CH2SO2Ph、氰基乙基、2-(三甲基矽烷基)乙基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、2-(對甲苯磺醯基)乙基、2-(對硝基苯基次磺醯基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基及其類似基團。關於保護基及其使用之一般描述，參見T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York,1991。
如本文中所使用之術語「NH保護基」包括(但不限於)三氯乙氧基羰基、三溴乙氧基羰基、苯甲基氧基羰基、對硝基苯甲基羰基、鄰溴苯甲基氧基羰基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、苯基乙醯基、甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、第三戊基氧基、第三丁氧基羰基、對甲氧基苯甲基氧基羰基、3,4-二甲氧基苯甲基-氧基羰基、4-(苯基偶氮基)-苯甲基氧基羰基、2-糠基氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、1,1-二甲基丙氧基-羰基、異丙氧基羰基、酞醯基、丁二醯基、丙胺醯基、白胺醯基、1-金剛烷基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、苯甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、2-硝基苯基硫基、甲烷磺醯基、對甲苯磺醯基、N,N-二甲基胺基亞甲基、苯亞甲基、2-羥基苯亞甲基、2-羥基-5-氯苯亞甲基、2-羥基-1-萘亞甲基、3-羥基-4-吡啶基亞甲基、亞環己基、2-乙氧基羰基亞環己基、2-乙氧基羰基亞環戊基、2-乙醯基亞環己基、3,3-二甲基-5-氧基環-亞己基、二苯基磷醯基、二苯甲基磷醯基、5-甲基-2-側氧基-2H-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基-甲基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基及三苯基矽烷基。
如本文中所使用之術語「C(O)OH保護基」包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、1,1-二甲基丙基、正丁基、第三丁基、 苯基、萘基、苯甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、對硝基苯甲基、對甲氧基苯甲基、雙(對甲氧基苯基)甲基、乙醯基甲基、苯甲醯基甲基、對硝基苯甲醯基甲基、對溴苯甲醯基甲基、對甲烷磺醯基苯甲醯基甲基、2-四氫哌喃基、2-四氫呋喃基、2,2,2-三氯-乙基、2-(三甲基矽烷基)乙基、乙醯氧基甲基、丙醯氧基甲基、特戊醯基氧基甲基、鄰苯二醯亞胺基甲基、丁二醯亞胺醯基甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、苯甲基氧基甲基、甲基硫基甲基、2-甲基硫基乙基、苯基硫基甲基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、二乙基異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、二苯基甲基矽烷基及第三丁基甲氧基苯基矽烷基。
如本文中所使用之術語「OH或SH保護基」包括(但不限於)於苯甲基氧基羰基、4-硝基苯甲基氧基羰基、4-溴苯甲基氧基羰基、4-甲氧基苯甲基氧基羰基、3,4-二甲氧基苯甲基氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、異丙氧基羰基、異丁氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2,2,2-三溴甲氧基羰基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基羰基、2-(苯基磺醯基)乙氧基羰基、2-(三苯基磷鎓基)乙氧基羰基、2-2-糠基氧基羰基、1-金剛烷基氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、4-乙氧基-1-萘基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、乙醯基、甲醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、甲氧基乙醯基、苯氧基乙醯基、特戊醯基、苯甲醯基、甲基、第三丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基矽烷基乙基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苯甲基(苯基甲基)、對甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、甲 氧基甲基、甲基硫基甲基、苯甲基氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氯-乙氧基甲基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、甲烷磺醯基、對甲苯磺醯基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、二乙基異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、二苯基甲基矽烷基及第三丁基甲氧基苯基矽烷基。
本發明化合物中可存在幾何異構體。本發明化合物可含有呈E或Z組態形式之碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵，其中如藉由Cahn-Ingold-Prelog優先法則所確定，術語「E」表示碳-碳或碳-氮雙鍵之相對側上之高階取代基，且術語「Z」表示碳-碳或碳-氮雙鍵之同一側上之高階取代基。本發明化合物亦可以「E」與「Z」異構體之混合物形式存在。環烷基或雜環烷基周圍之取代基指定為具有順或反組態。此外，本發明涵蓋由處置金剛烷環系統周圍之取代基而產生之多種異構體及其混合物。金剛烷環系統內單環周圍之兩個取代基指定為具有Z或E相對組態。舉例而言，參見C.D.Jones,M.Kaselj,R.N.Salvatore,W.J.le Noble J.Org.Chem.1998,63,2758-2760。
本發明化合物可含有呈R或S組態之不對稱經取代碳原子，其中術語「R」及「S」如由IUPAC 1974 Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,Pure Appl.Chem.(1976)45,13-10所定義。具有具等量R及S組態之不對稱經取代碳原子之化合物在彼等碳原子處為外消旋的。一種組態相對於另一種過量之原子經指定以更高量存在之組態，較佳地過量約85-90%，更佳地過量約95-99%，且再更佳地過量大於約99%。因此，本發明包括外消旋混合物、相對及絕對立體異構體，及相對與絕對立體異構體之混合物。
同位素富集或標記之化合物
本發明化合物可以同位素標記或富集之形式存在，其含有原子 質量或質量數不同於自然界中最常發現之原子質量或質量數的一或多個原子。同位素可為放射性或非放射性同位素。諸如氫、碳、氮、磷、硫、氟、氯及碘之原子之同位素包括(但不限於)2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl及125I。含有此等及/或其他原子之其他同位素之化合物在本發明範疇內。
在另一實施例中，同位素標記之化合物含有氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。同位素標記之本發明化合物可藉由一般熟習此項技術者熟知之通用方法製備。該等同位素標記之化合物可宜藉由執行以下中所揭示之程序來製備：本文中所揭示之實例，及藉由易可用之同位素標記之試劑取代未經標記之試劑的流程。在一些情況下，化合物可用同位素標記之試劑處理，以用其同位素更換普通原子，例如，對於氘，可藉由操作氘化酸(諸如D2SO4/D2O)來更換氫。除以上之外，相關程序及中間物揭示於以下中：例如J等人，Drugs Fut,21(11),1116(1996)；Brickner,S J等人，J Med Chem,39(3),673(1996)；Mallesham,B等人，Org Lett,5(7),963(2003)；PCT公開案WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754；美國專利第7538189號；第7534814號；第7531685號；第7528131號；第7521421號；第7514068號；第7511013號；及美國專利申請公開案第20090137457號；第20090131485號；第20090131363號；第20090118238號；第20090111840號；第20090105338號；第20090105307號；第20090105147號；第20090093422號；第20090088416號；及第20090082471號，該等方法特此以引用之方式併入。
同位素標記之本發明化合物可用作標準品以確定結合分析中CDK4/6抑制劑之有效性。含有同位素之化合物已用於醫藥研究中以藉由評估非同位素標記之母體化合物之作用機制及代謝路徑從而研究 化合物之活體內代謝歸宿(Blake等人，J.Pharm.Sci.64,3,367-391(1975))。此類代謝研究在安全有效治療性藥物之設計中具重要性，因為向患者投與之活體內活性化合物或因為由母體化合物產生之代謝物經證明具毒性或致癌性(Foster等人，Advances in Drug Research，第14卷，第2-36頁，Academic press,London,1985；Kato等人，J.Labelled Comp.Radiopharmaceut.,36(10)：927-932(1995)；Kushner等人，Can.J.Physiol.Pharmacol.,77,79-88(1999)。
另外，含有無放射活性之同位素之藥物，諸如稱作「重藥物」之氘化藥物，可用於治療與CDK4/6活性相關之疾病及病狀。增加存在於化合物中之同位素的量，使其高於其自然豐度稱作富集。富集之量之實例包括約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至約100莫耳%。已在哺乳動物(包括嚙齒動物及狗)中實現用重同位素置換高達約15%之普通原子並維持數天至數周之時間，其中觀測到最小不良效應(Czajka D M及Finkel A J,Ann.N.Y.Acad.Sci.1960 84：770；Thomson J F,Ann.New York Acad.Sci 1960 84：736；Czakja D M等人，Am.J.Physiol.1961 201：357)。發現在人類體液中使用氘之高達15%-23%之急劇置換不引起毒性(Blagojevic N等人之「Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy」，Zamenhof R,Solares G及Harling O編1994.Advanced Medical Publishing,Madison Wis.第125-134頁；Diabetes Metab.23：251(1997))。
對藥物進行穩定同位素標記可改變其物理化學特性，諸如pKa及脂質溶解性。若同位素取代影響涉及配位體-受體相互作用之區域，則此等效應及改變可影響藥物分子之藥效學反應。雖然穩定同位素標記分子之一些物理特性與未標記分子之物理特性不同，但化學及生物 特性相同，其中一個重要例外為：由於重同位素之質量增加，故涉及重同位素及另一原子之任何鍵與輕同位素與該原子之間的相同鍵相比將較堅固。因此，相對於非同位素化合物，合併代謝或酶轉化之位點處之同位素將減緩潛在地改變藥物動力學概況或功效之該等反應。
1. 一種式(I)化合物
Figure 105113162-A0202-12-0028-4
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Q選自芳基及雜芳基；W選自N及CR6；Z選自N及CR6；R1選自氫、鹵素、羥基、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C1-10烷基硫基、C3-10環烷基硫基、C1-10烷基胺基、C3-10環烷基胺基、二(C1-10烷基)胺基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基及雜芳基-C1-4烷基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷基硫基、環烷基硫基、烷基胺基、環烷基胺基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自RX之至少一個取代基、諸如一個、兩個、三個或四個取代基取代；各R2獨立地選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、-NO2、-NRA1RB1、-ORA1、-SRA1、-S(O)rRA1、-S(O)2ORA1、-OS(O)2RB1、-S(O)rNRA1RB1、 -P(O)RA1RB1、-P(O)(ORA1)(ORB1)、-(CRC1RD1)tNRA1RB1、-(CRC1RD1)tORB1、-(CRC1RD1)tSRB1、-(CRC1RD1)tS(O)rRB1、-(CRC1RD1)tP(O)RA1RB1、-(CRC1RD1)tP(O)(ORA1)(ORB1)、-(CRC1RD1)tCO2RB1、-(CRC1RD1)tC(O)NRA1RB1、-(CRC1RD1)tNRA1C(O)RB1、-(CRC1RD1)tNRA1CO2RB1、-(CRC1RD1)tOC(O)NRA1RB1、-(CRC1RD1)tNRA1CONRA1RB1、-(CRC1RD1)tNRA1SO2NRA1RB1、-NRA1(CRC1RD1)tNRA1RB1、-O(CRC1RD1)tNRA1RB1、-S(CRC1RD1)tNRA1RB1、-S(O)r(CRC1RD1)tNRA1RB1、-C(O)RA1、-C(O)(CRC1RD1)tNRA1RB1、-C(O)(CRC1RD1)tORB1、-C(O)(CRC1RD1)tSRB1、-C(O)(CRC1RD1)tS(O)rRB1、-CO2RB1、-CO2(CRC1RD1)tC(O)NRA1RB1、-OC(O)RA1、-CN、-C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)RB1、-NRA1CO2RB1、-OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1S(O)rRB1、-CRA1(=N-ORB1)、-C(=NRE1)RA1、-C(=NRE1)NRA1RB1、-NRA1C(=NRE1)NRA1RB1、-CHF2、-CF3、-OCHF2及-OCF3，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自RX之至少一個取代基、諸如一個、兩個、三個或四個取代基取代；各R3獨立地選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、-NO2、-NRA2RB2、-ORA2、-SRA2、-S(O)rRA2、-S(O)2ORA2、-OS(O)2RB2、-S(O)rNRA2RB2、-P(O)RA2RB2、-P(O)(ORA2)(ORB2)、-(CRC2RD2)tNRA2RB2、-(CRC2RD2)tORB2、-(CRC2RD2)tSRB2、-(CRC2RD2)tS(O)rRB2、-(CRC2RD2)tP(O)RA2RB2、-(CRC2RD2)tP(O)(ORA2)(ORB2)、-(CRC2RD2)tCO2RB2、-(CRC2RD2)tC(O)NRA2RB2、-(CRC2RD2)tNRA2C(O)RB2、-(CRC2RD2)tNRA2CO2RB2、 -(CRC2RD2)tOC(O)NRA2RB2、-(CRC2RD2)tNRA2CONRA2RB2、-(CRC2RD2)tNRA2SO2NRA2RB2、-NRA2(CRC2RD2)tNRA2RB2、-O(CRC2RD2)tNRA2RB2、-S(CRC2RD2)tNRA2RB2、-S(O)r(CRC2RD2)tNRA2RB2、-C(O)RA2、-C(O)(CRC2RD2)tNRA2RB2、-C(O)(CRC2RD2)tORB2、-C(O)(CRC2RD2)tSRB2、-C(O)(CRC2RD2)tS(O)rRB2、-CO2RB2、-CO2(CRC2RD2)tC(O)NRA2RB2、-OC(O)RA2、-CN、-C(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)RB2、-NRA2CO2RB2、-OC(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)NRA2RB2、-NRA2S(O)rRB2、-CRA2(=N-ORB2)、-C(=NRE2)RA2、-C(=NRE2)NRA2RB2、-NRA2C(=NRE2)NRA2RB2、-CHF2、-CF3、-OCHF2及-OCF3，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自RX之至少一個取代基、諸如一個、兩個、三個或四個取代基取代；或兩個R3連同其所連接之碳原子形成3至7員之環狀環，其含有0、1或2個獨立地選自氧、硫及氮之額外雜原子，且視情況經1、2或3個RX基團取代；R4選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、-NO2、-NRA3RB3、-ORA3、-SRA3、-S(O)rRA3、-S(O)2ORA3、-OS(O)2RB3、-S(O)rNRA3RB3、-P(O)RA3RB3、-P(O)(ORA3)(ORB3)、-(CRC3RD3)tNRA3RB3、-(CRC3RD3)tORB3、-(CRC3RD3)tSRB3、-(CRC3RD3)tS(O)rRB3、-(CRC3RD3)tP(O)RA3RB3、-(CRC3RD3)tP(O)(ORA3)(ORB3)、-(CRC3RD3)tCO2RB3、-(CRC3RD3)tC(O)NRA3RB3、-(CRC3RD3)tNRA3C(O)RB3、-(CRC3RD3)tNRA3CO2RB3、-(CRC3RD3)tOC(O)NRA3RB3、-(CRC3RD3)tNRA3CONRA3RB3、-(CRC3RD3)tNRA3SO2NRA3RB3、-NRA3(CRC3RD3)tNRA3RB3、-O(CRC3RD3)tNRA3RB3、-S(CRC3RD3)tNRA3RB3、-S(O)r(CRC3RD3)tNRA3RB3、-C(O)RA3、-C(O)(CRC3RD3)tNRA3RB3、-C(O)(CRC3RD3)tORB3、-C(O)(CRC3RD3)tSRB3、 -C(O)(CRC3RD3)tS(O)rRB3、-CO2RB3、-CO2(CRC3RD3)tC(O)NRA3RB3、-OC(O)RA3、-CN、-C(O)NRA3RB3、-NRA3C(O)RB3、-NRA3CO2RB3、-OC(O)NRA3RB3、-NRA3C(O)NRA3RB3、-NRA3S(O)rRB3、-CRA3(=N-ORB3)、-C(=NRE3)RA3、-C(=NRE3)NRA3RB3、-NRA3C(=NRE3)NRA3RB3、-CHF2、-CF3、-OCHF2及-OCF3，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自RX之至少一個取代基、諸如一個、兩個、三個或四個取代基取代；各R5獨立地選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、-NO2、-NRA4RB4、-ORA4、-SRA4、-S(O)rRA4、-S(O)2ORA4、-OS(O)2RB4、-S(O)rNRA4RB4、-P(O)RA4RB4、-P(O)(ORA4)(ORB4)、-(CRC4RD4)tNRA4RB4、-(CRC4RD4)tORB4、-(CRC4RD4)tSRB4、-(CRC4RD4)tS(O)rRB4、-(CRC4RD4)tP(O)RA4RB4、-(CRC4RD4)tP(O)(ORA4)(ORB4)、-(CRC4RD4)tCO2RB4、-(CRC4RD4)tC(O)NRA4RB4、-(CRC4RD4)tNRA4C(O)RB4、-(CRC4RD4)tNRA4CO2RB4、-(CRC4RD4)tOC(O)NRA4RB4、-(CRC4RD4)tNRA4CONRA4RB4、-(CRC4RD4)tNRA4SO2NRA4RB4、-NRA4(CRC4RD4)tNRA4RB4、-O(CRC4RD4)tNRA4RB4、-S(CRC4RD4)tNRA4RB4、-S(O)r(CRC4RD4)tNRA4RB4、-C(O)RA4、-C(O)(CRC4RD4)tNRA4RB4、-C(O)(CRC4RD4)tORB4、-C(O)(CRC4RD4)tSRB4、-C(O)(CRC4RD4)tS(O)rRB4、-CO2RB4、-CO2(CRC4RD4)tC(O)NRA4RB4、-OC(O)RA4、-CN、-C(O)NRA4RB4、-NRA4C(O)RB4、-NRA4CO2RB4、-OC(O)NRA4RB4、-NRA4C(O)NRA4RB4、-NRA4S(O)rRB4、-CRA4(=N-ORB4)、-C(=NRE4)RA4、-C(=NRE4)NRA4RB4、-NRA4C(=NRE4)NRA4RB4、-CHF2、-CF3、-OCHF2及-OCF3，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自RX之至少一個取代基、諸如一個、兩個、三個或四個取代基取代； 各R6獨立地選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、-NO2、-NRA5RB5、-ORA5、-SRA5、-S(O)rRA5、-S(O)2ORA5、-OS(O)2RB5、-S(O)rNRA5RB5、-P(O)RA5RB5、-P(O)(ORA5)(ORB5)、-(CRC5RD5)tNRA5RB5、-(CRC5RD5)tORB5、-(CRC5RD5)tSRB5、-(CRC5RD5)tS(O)rRB5、-(CRC5RD5)tP(O)RA5RB5、-(CRC5RD5)tP(O)(ORA5)(ORB5)、-(CRC5RD5)tCO2RB5、-(CRC5RD5)tC(O)NRA5RB5、-(CRC5RD5)tNRA5C(O)RB5、-(CRC5RD5)tNRA5CO2RB5、-(CRC5RD5)tOC(O)NRA5RB5、-(CRC5RD5)tNRA5CONRA5RB5、-(CRC5RD5)tNRA5SO2NRA5RB5、-NRA5(CRC5RD5)tNRA5RB5、-O(CRC5RD5)tNRA5RB5、-S(CRC5RD5)tNRA5RB5、-S(O)r(CRC5RD5)tNRA5RB5、-C(O)RA5、-C(O)(CRC5RD5)tNRA5RB5、-C(O)(CRC5RD5)tORB5、-C(O)(CRC5RD5)tSRB5、-C(O)(CRC5RD5)tS(O)rRB5、-CO2RB5、-CO2(CRC5RD5)tC(O)NRA5RB5、-OC(O)RA5、-CN、-C(O)NRA5RB5、-NRA5C(O)RB5、-NRA5CO2RB5、-OC(O)NRA5RB5、-NRA5C(O)NRA5RB5、-NRA5S(O)rRB5、-CRA5(=N-ORB5)、-C(=NRE5)RA5、-C(=NRE5)NRA5RB5、-NRA5C(=NRE5)NRA5RB5、-CHF2、-CF3、-OCHF2及-OCF3，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自RX之至少一個取代基、諸如一個、兩個、三個或四個取代基取代；各RA1、RA2、RA3、RA4、RA5、RB1、RB2、RB3、RB4及RB5獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基及雜芳基-C1-4烷基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自RX之至少一個取代基、諸如一個、兩個、三個或四個取代基取代；或各「RA1及RB1」、「RA2及RB2」、「RA3及RB3」、「RA4及RB4」及 「RA5及RB5」連同其所連接之原子形成4至12員之雜環，其含有0、1或2個獨立地選自氧、硫及氮之額外雜原子，且視情況經1、2或3個RX基團取代；各RC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RD1、RD2、RD3、RD4及RD5獨立地選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基及雜芳基-C1-4烷基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自RX之至少一個取代基、諸如一個、兩個、三個或四個取代基取代；或「RC1及RD1」、「RC2及RD2」、「RC3及RD3」、「RC4及RD4」及「RC5及RD5」連同其所連接之碳原子形成3至12員之環，其含有0、1或2個獨立地選自氧、硫及氮之雜原子，且視情況經1、2或3個RX基團取代；各RE1、RE2、RE3、RE4及RE5獨立地選自氫、C1-10烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、-S(O)rRa2、-C(O)Ra2、-S(O)rNRa2Rb2及-C(O)NRa2Rb2；各RX獨立地選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、鹵素、-NO2、-NRa1Rb1、-ORa1、-SRa1、-S(O)rRa1、-S(O)2ORa1、-OS(O)2Rb1、-S(O)rNRa1Rb1、-P(O)Ra1Rb1、-P(O)(ORa1)(ORb1)、-(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tORb1、-(CRc1Rd1)tSRb1、-(CRc1Rd1)tS(O)rRb1、-(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1、-(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1)、-(CRc1Rd1)tCO2Rb1、-(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1CO2Rb1、-(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1SO2NRa1Rb1、-NRa1(CRc1Rd1)1NRa1Rb1、-O(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-S(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、- S(O)r(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-C(O)Ra1、-C(O)(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-C(O)(CRc1Rd1)tORb1、-C(O)(CRc1Rd1)tSRb1、-C(O)(CRc1Rd1)tS(O)rRb1、-CO2Rb1、-CO2(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1、-OC(O)Ra1、-CN、-C(O)NRa1Rb1、-NRa1C(O)Rb1、-OC(O)NRa1Rb1、-NRa1C(O)ORb1、-NRa1C(O)NRa1Rb1、-NRa1S(O)rRb1、-CRa1(=N-ORb1)、-C(=NRe1)Ra1、-C(=NRe1)NRa1Rb1、-NRa1C(=NRe1)NRa1Rb1、-CHF2、-CF3、-OCHF2及-OCF3，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自RY之至少一個取代基、諸如一個、兩個、三個或四個取代基取代；各Ra1及各Rb1獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基及雜芳基-C1-4烷基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自RY之至少一個取代基、諸如一個、兩個、三個或四個取代基取代；或Ra1及Rb1連同其所連接之原子形成4至12員之雜環，其含有0、1或2個獨立地選自氧、硫及氮之額外雜原子，且視情況經1、2或3個RY基團取代；各Rc1及各Rd1獨立地選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基及雜芳基-C1-4烷基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自RY之至少一個取代基、諸如一個、兩個、三個或四個取代基取代；或Rc1及Rd1連同其所連接之碳原子形成3至12員之環，其含有0、1或2個獨立地選自氧、硫及氮之雜原子，且視情況經1、2或3個RY基團取代； 各Re1獨立地選自氫、C1-10烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、-S(O)rRa2、-C(O)Ra2、-S(O)rNRa2Rb2及-C(O)NRa2Rb2；RY獨立地選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、鹵素、-NO2、-NRa2Rb2、-ORa2、-SRa2、-S(O)rRa2、-S(O)2ORa2、-OS(O)2Rb2、-S(O)rNRa2Rb2、-P(O)Ra2Rb2、-P(O)(ORa2)(ORb2)、-(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tORb2、-(CRc2Rd2)tSRb2、-(CRc2Rd2)tS(O)rRb2、-(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2、-(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2)、-(CRc2Rd2)tCO2Rb2、-(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2CO2Rb2、-(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2SO2NRa2Rb2、-NRa2(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-O(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-S(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-S(O)r(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-C(O)Ra2、-C(O)(CRc2Rd2)tORb2、-C(O)(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-C(O)(CRc2Rd2)tSRb2、-C(O)(CRc2Rd2)tS(O)rRb2、-CO2Rb2、-CO2(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2、-OC(O)Ra2、-CN、-C(O)NRa2Rb2、-NRa2C(O)Rb2、-OC(O)NRa2Rb2、-NRa2C(O)ORb2、-NRa2C(O)NRa2Rb2、-NRa2S(O)rRb2、-CRa2(=N-ORb2)、-C(=NRe2)Ra2、-C(=NRe2)NRa2Rb2、-NRa2C(=NRe2)NRa2Rb2、-CHF2、-CF3、-OCHF2及-OCF3，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自以下之至少一個取代基、諸如一個、兩個、三個或四個取代基取代：OH、CN、胺基、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C1-10烷基硫基、C3-10環烷基硫基、C1-10烷基胺基、C3-10環烷基胺基及二(C1-10烷基)胺基；各Ra2及各Rb2獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C1-10 烷基硫基、C3-10環烷基硫基、C1-10烷基胺基、C3-10環烷基胺基、二(C1-10烷基)胺基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基及雜芳基-C1-4烷基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷基硫基、環烷基硫基、烷基胺基、環烷基胺基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自以下之至少一個取代基、諸如一個、兩個、三個或四個取代基取代：OH、CN、胺基、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C1-10烷基硫基、C3-10環烷基硫基、C1-10烷基胺基、C3-10環烷基胺基及二(C1-10烷基)胺基；或Ra2及Rb2連同其所連接之原子形成4至12員之雜環，其含有0、1或2個獨立地選自氧、硫及氮之額外雜原子，且視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C1-10烷基硫基、C3-10環烷基硫基、C1-10烷基胺基、C3-10環烷基胺基及二(C1-10烷基)胺基；各Rc2及各Rd2獨立地選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C1-10烷基硫基、C3-10環烷基硫基、C1-10烷基胺基、C3-10環烷基胺基、二(C1-10烷基)胺基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基及雜芳基-C1-4烷基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷基硫基、環烷基硫基、烷基胺基、環烷基胺基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自以下之至少一個取代基、諸如一個、兩個、三個或四個取代基取代：OH、CN、胺基、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C1-10烷基硫基、C3-10環烷基硫基、C1-10烷基胺基、C3-10環烷基胺基及二(C1-10烷基)胺基； 或Rc2及Rd2連同其所連接之碳原子形成3至12員之環，其含有0、1或2個獨立地選自氧、硫及氮之雜原子，且視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C1-10烷基硫基、C3-10環烷基硫基、C1-10烷基胺基、C3-10環烷基胺基及二(C1-10烷基)胺基；各Re2獨立地選自氫、C1-10烷基、CN及NO2；m選自0、1、2、3及4；n選自0、1及2；p選自0、1、2及3；q選自1、2及3；各r獨立地選自1及2；各t獨立地選自1、2、3及4。
2. 1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q為雜芳基。
3. 2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及噠嗪基。
4. 3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q選自吡啶基及嘧啶基。
5. 1至4中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為N。
6. 1至4中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為CR6。
7. 6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為CH。
8. 1至7中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z選自N及CR6，其中R6選自氫及鹵素。
9. 8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z選自N、CH及 CF。
10. 1至9中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1選自雜環基及雜環基-C1-4烷基，其中烷基及雜環基各自未經取代或經獨立地選自RX之至少一個取代基、諸如一個、兩個、三個或四個取代基取代。
11. 10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1選自雜環基及雜環基-C1-4烷基，其中烷基及雜環基各自未經取代或經獨立地選自以下之至少一個取代基取代：C1-4烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、鹵素、-NRa1Rb1、-ORa1、-S(O)rRa1、-S(O)rNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1Rb1及-(CRc1Rd1)tORb1，其中烷基及環烷基各自未經取代或經獨立地選自RY之至少一個取代基取代。
12. 11之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1選自
Figure 105113162-A0202-12-0038-90
 其各自未經取代或經獨立地選自甲基、乙基、-NH2及-OH之至少一個取代基取代。
13. 1至12中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為氫。
14. 1至13中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3選自C1-10烷基及C3-10環烷基，或兩個R3連同其所連接之碳原子形成3至7員之環狀環，其中烷基及環烷基各自未經取代或經獨立地選自RX之至少一個取代基取代。
15. 14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為C1-10烷基或 兩個R3連同其所連接之碳原子形成3員環狀環，其中C1-10烷基未經取代或經獨立地選自RX之至少一個取代基取代。
16. 15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3選自甲基、羥基甲基、甲氧基甲基、氟甲基、二氟甲基及三氟甲基，或兩個R3連同其所連接之碳原子形成3員環狀環。
17. 1至16中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4選自鹵素及CN。
18. 1至17中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為氟。
19. 1至18中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為氫。
20. 1至19中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為1。
21.一種化合物，其選自：(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇，(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇，(S)-(7-(2-((5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇，(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺， (S)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺，5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)嘧啶-2-胺，(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(((R)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基) 嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((7-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((7-乙基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((6-乙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((5-乙基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)- 5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((9-乙基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((3-乙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺， N-(5-((8-乙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺，4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-(((R)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟嘧啶-2-胺，(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((7-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((7-乙基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟嘧啶-2-胺，(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧 啶-2-胺，(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((6-乙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺，4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((5-乙基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟嘧啶-2-胺，(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((9-乙基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺，N-(5-((3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟嘧啶-2-胺，4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑- 7-基)-5-氟-N-(5-((3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((3-乙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺，N-(5-((3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟嘧啶-2-胺，4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((8-乙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺，5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(((R)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((7-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((7-乙基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺， (S)-N-(5-((2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((2-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((2-乙基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((6-乙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((9-乙基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑 -7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((5-乙基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((3-乙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((8-乙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5- 氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(R)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(R)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(R)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(((R)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(R)-N-(5-((2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(R)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((2-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(R)-N-(5-((2-乙基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(R)-N-(5-((2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(R)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((7-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(R)-N-(5-((7-乙基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶- 2-胺，(R)-N-(5-((3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(R)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(R)-N-(5-((9-乙基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(R)-N-(5-((2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(R)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(R)-N-(5-((6-乙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((5-乙基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基) 嘧啶-2-胺，N-(5-((3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((3-乙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((8-乙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(R)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪 唑-7-基)-N-(5-((六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((7-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((7-乙基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((2-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((2-乙基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((6-乙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺， N-(5-((3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((9-乙基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((5-乙基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((3-乙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧 啶-2-胺，N-(5-((3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((8-乙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)-N-(5-((6-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((6-乙基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)嘧啶-2-胺，N-(5-(((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)-N-(5-(((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-(((1S,4S)-5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7- 基)嘧啶-2-胺，N-(5-(((3aR,6aS)-3a,6a-二甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)-N-(5-(((3aR,6aS)-3a,5,6a-三甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-(((3aR,6aS)-5-乙基-3a,6a-二甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)-N-(5-((6-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((6-乙基-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)嘧啶-2-胺，(S)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)-N-(5-((六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(R)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)-N-(5-((六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(7R,8aS)-2-((6-((5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)甲基)八氫吡咯并[1,2-a] 吡嗪-7-醇，3-((6-((5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]-己-6胺，(R)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)-N-(5-((六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(R)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(R)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(R)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺，(S)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(R)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2- a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(R)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(R)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)吡啶-2-胺，5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺，N-(5-((3-乙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)吡啶-2-胺，N-(5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)吡啶-2-基)-5-(哌嗪-1-基甲基)嘧啶-2-胺，N-(5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)吡啶-2-基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-2-胺，5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(6,6-二甲基-7,8-二氫-6H-吡咯并[1',2'：1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-5-氟吡啶-2-胺，4-(6,6-二甲基-7,8-二氫-6H-吡咯并[1',2'：1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-5-氟-N-(5-((3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺， 4-(6,6-二甲基-7,8-二氫-6H-吡咯并[1',2'：1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-N-(5-((3-乙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟吡啶-2-胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
在其另一態樣中，提供一種醫藥組合物，其包含如1-21中任一者之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽。
在其又一態樣中，提供一種套組，其包含1-21中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及包含一或多種形式之資訊之說明書，該資訊選自由以下組成之群：指示接受組合物投與之疾病病況、組合物之儲存資訊、給藥資訊，及關於怎樣投與組合物之說明。在一個特定變體中，套組包含多劑量形式之化合物。
在其另一態樣中，提供一種製品，其包含1-21中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及包裝材料。在一個變體中，包裝材料包含用於容納化合物之容器。在一個特定變體中，容器包含標籤，該標籤指示由以下組成之群之一或多個成員：接受化合物投與之疾病病況、儲存資訊、給藥資訊及/或關於怎樣投與化合物之說明。在另一變體中，製品包含呈多劑量形式之化合物。
在其另一態樣中，提供一種治療方法，其包含投與1-21之化合物其醫藥學上可接受之鹽。
在其另一態樣中，提供一種抑制CDK4/6激酶之方法，其包含使CDK4/6與1-21之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
在其又一態樣中，提供一種抑制CDK4/6之方法，其包含使1-21中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽存在於個體中，以便活體內抑制CDK4/6。
在其另一態樣中，提供一種抑制CDK4/6之方法，其包含向個體投與第一化合物，其在活體內轉化成第二化合物，其中在活體內第二 化合物抑制CDK4/6，第二化合物為如1-21中任一者之化合物。
在其另一態樣中，提供一種治療疾病病況之方法，其中CDK4/6具有促進疾病病況之病變及/或症候之活性，該方法包含使1-21之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以針對疾病病況的治療有效量存在於個體中。
在其另一態樣中，提供一種治療疾病病況之方法，其中CDK4/6具有促進疾病病況之病變及/或症候之活性，該方法包含向個體投與第一化合物，其在活體內轉化成第二化合物，其中在活體內第二化合物抑制CDK4/6。應指出，本發明化合物可為第一或第二化合物。
在以上方法中之每一者之一個變體中，疾病病況選自由以下組成之群：癌過度增殖性病症(例如，腦癌、肺癌、鱗狀細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰臟癌、乳癌、頭癌、頸癌、腎癌、腎臟癌、卵巢癌、前列腺癌、結直腸癌、表皮癌、食道癌、睾丸癌、婦科癌或甲狀腺癌)；非癌過度增殖性病症(例如，皮膚之良性增生(例如，牛皮癬)、再狹窄及良性前列腺肥大(BPH))；胰臟炎；腎病；疼痛；預防胚細胞移植；治療與血小管生成或血管生成相關之疾病(例如，腫瘤血管生成；急性及慢性發炎疾病，諸如類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化、發炎性腸病；皮膚病，諸如牛皮癬、濕疹及硬皮病；糖尿病；糖尿病性視網膜病變；早產兒視網膜病；年齡相關之黃斑變性；血管瘤；神經膠瘤；黑色素瘤；卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)；及卵巢癌、乳癌、肺癌、胰臟癌、前列腺癌、結腸癌及表皮癌)；哮喘；嗜中性白血球趨化性(例如，心肌梗塞及中風中之再灌注損傷及發炎性關節炎)；敗血性休克；免疫抑止具有價值之T細胞介導之疾病(例如，預防器官移植排斥、移植體對抗宿主疾病、紅斑狼瘡、多發性硬化及類風濕性關節炎)；動脈粥樣硬化；抑制角質形成細胞對生長因子混合物之響應；慢性阻塞性肺病(COPD)及其他疾病。
在其另一態樣中，提供一種治療疾病病況之方法，其中CDK4/6基因中之突變促進疾病病況之病變及/或症候，該疾病病況包括例如乳癌、黑色素瘤、肺癌、結腸癌及其他腫瘤類型。
在其另一態樣中，本發明係關於1-21中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途。在其又一態樣中，本發明係關於如以上實施例中任一者之化合物及變體之用途，其用於製造供抑制CDK4/6用之藥劑。
在其另一態樣中，本發明係關於如1-21中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療疾病病況用之藥劑，其中CDK4/6具有促進疾病病況之病變及/或症候之活性。
投藥及醫藥組合物
一般而言，本發明化合物將以治療有效量，經由此項技術中已知的任何常用及可接受之模式，單獨或與一或多種治療劑組合投與。治療有效量可視疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、所使用化合物之效能及一般技術者已知之其他因素而廣泛地變化。舉例而言，對於贅生性疾病及免疫系統病症之治療，所需劑量亦將視投藥模式、待治療之特定病狀及所需效應而變化。
一般而言，在每公斤體重約0.001至約100毫克或特定言之每公斤體重約0.03至2.5毫克之日劑量下，全身性獲得地令人滿意之結果。較大哺乳動物(例如人類)中之所指示日劑量可在約0.5mg至約2000mg、或更特定言之約0.5mg至約1000mg範圍內，宜例如以至多一天四次之分次劑量或以延遲形式投與。用於口服投藥之適合之單位劑型包含大約1至50mg活性成分。
本發明化合物可以醫藥組合物之形式藉由任何習知途徑投與；例如，經腸，例如經口，例如以錠劑或膠囊形式；非經腸，例如以可注射溶液或懸浮液形式；或局部地，例如以洗劑、凝膠、軟膏或乳膏 之形式，或以經鼻或栓劑形式投與。
包含本發明化合物之醫藥組合物可按習知方式藉由混合、粒化、塗佈、溶解或凍乾製程製造，該本發明化合物呈游離形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式，與至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑結合。舉例而言，包含與至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑結合的本發明化合物之醫藥組合物可按習知方式藉由與醫藥可接受之載劑或稀釋劑混合來製造。用於口服投藥之單位劑型含有例如約0.1mg至約500mg活性物質。
在一個實施例中，醫藥組合物為活性成分之溶液，包括懸浮液或分散液，諸如等張水溶液。在凍乾組合物僅包含活性成分或連同諸如甘露糖醇之載劑一起包含之情況下，可在使用之前製備分散液或懸浮液。醫藥組合物可經滅菌，及/或含有佐劑，諸如保藏劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進劑、用於調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。適合之防腐劑包括(但不限於)抗氧化劑，諸如抗壞血酸；或殺微生物劑，諸如山梨酸或苯甲酸。溶液或懸浮液可進一步包含黏度增加劑，包括(但不限於)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、聚葡萄糖、聚乙烯吡咯啶酮、明膠或增溶劑，例如Tween 80(聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯)。
呈油形式之懸浮液可包含慣用於注射目的之植物油、合成油或半合成油作為油組分。實例包括液體脂肪酸酯，其含有具有8至22個碳原子或在一些實施例中12至22個碳原子之長鏈脂肪酸來作為酸組分。適合之液體脂肪酸酯包括(但不限於)月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸、十五酸、棕櫚酸、十七酸、硬脂酸、二十烷酸、二十二烷酸或相對應的不飽和酸，例如油酸、反油酸、芥子酸、芸苔酸及亞麻油酸，且必要時可含有抗氧化劑，例如維生素E、3-胡羅蔔素或3,5-二第三丁基-羥基甲苯。此等脂肪酸酯之醇組分可具有六個碳原子且可為單價 或多價的，例如單價、二價或三價醇。適合之醇組分包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其異構體；二醇及甘油。
其他適合之脂肪酸酯包括(但不限於)乙基-油酸酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、LABRAFIL® M 2375(聚氧化乙烯甘油)LABRAFIL® M 1944 CS(不飽和聚乙二醇化甘油酯，其藉由使杏仁油(apricot kernel oil)醇解來製備且包含甘油酯及聚乙二醇酯)、LABRASOLTM(飽和聚乙二醇化甘油酯，其藉由使TCM醇解來製備且包含甘油酯及聚乙二醇酯；均可購自GaKefosse,France)，及/或MIGLYOL® 812(鏈長C8至C12之飽和脂肪酸之三酸甘油酯，來自Hüls AG，Germany)，及植物油，諸如棉籽油、杏仁油(almond oil)、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、大豆油或花生油。
用於口服投藥之醫藥組合物可例如藉由以下方式來獲得：將活性成分與一或多種固體載劑組合且必要時粒化所得混合物，且藉由包括額外賦形劑來加工混合物或顆粒，以形成錠劑或錠劑核心。
適合之載劑包括(但不限於)填充劑，諸如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素製劑及/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣；及亦黏合劑，諸如澱粉，例如玉米、小麥、稻穀或馬鈴薯澱粉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、及/或聚乙烯吡咯啶酮；及/或(必要時)崩解劑，諸如上述澱粉、羧甲基澱粉、交聯之聚乙烯吡咯啶酮、褐藻酸或其鹽，諸如褐藻酸鈉。額外賦形劑包括流動調節劑及潤滑劑，例如矽酸、滑石、硬脂酸或其鹽，諸如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣；及/或聚乙二醇或其衍生物。
經由尤其使用以下物質可將錠劑核心包上適合之視情況選用之腸溶衣：經濃縮糖溶液，其可包含阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇及/或二氧化鈦，或在適合有機溶劑或溶劑混合物中之塗佈溶液，或為製備腸溶衣，適合纖維素製劑諸如鄰苯二甲酸乙醯纖 維素或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素之溶液。染料或色素可添加至錠劑或錠劑包衣中，以例如用於鑑定目的或指示活性成分之不同劑量。
用於口服投藥之醫藥組合物亦可包括包含明膠之硬膠囊或軟密封膠囊，該等軟密封膠囊包含明膠及塑化劑，諸如甘油或山梨糖醇。硬膠囊可含有呈顆粒形式之活性成分，例如呈與填充劑(諸如玉米澱粉)、黏合劑及/或滑動劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)及視情況選用之穩定劑之混雜物形式。在軟膠囊中，活性成分可溶解或懸浮於適合之液體賦形劑中，諸如脂肪油、石蠟油或液體聚乙二醇或伸乙基或丙二醇之脂肪酸酯，亦可向其添加例如聚氧化乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯類型之穩定劑及清潔劑。
適合於經直腸投藥之醫藥組合物為例如包含活性成分及栓劑基質之組合之栓劑。適合之栓劑基質為例如天然或合成三酸甘油酯、石蠟烴、聚乙二醇或高碳數烷醇。
適合於非經腸投藥之醫藥組合物可包含呈水可溶形式之活性成分之水溶液，例如水可溶鹽之水溶液；或水性注射懸浮液，該等水性注射懸浮液含有黏度增加之物質，例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇及/或聚葡萄糖；及必要時穩定劑。活性成分，視情況連同賦形劑亦可呈凍乾物形式，且可藉由添加適合之溶劑在非經腸投藥前製備成溶液。諸如用於例如非經腸投藥之溶液亦可用作輸注溶液。可注射製劑之製造通常在無菌條件下進行，按原樣填充入例如安瓿或小瓶中，且密封容器。
本發明亦提供一種醫藥組合，例如一種套組，其包含a)第一藥劑，其為呈游離形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式的如本文中所揭示之本發明化合物，及b)至少一種輔劑。該套組可包含其投藥說明書。
組合療法
本發明之化合物或醫藥可接受之鹽可以單獨療法或連同其他一 或多種治療劑投與。
舉例而言，本文中所描述之化合物之一的治療有效性可藉由投與佐劑而增強(亦即佐劑本身可僅具有最小治療效益，但與另一治療劑組合，對個體之總治療效益增強)。或，僅舉例而言，個體經歷之效益可藉由投與一種本文中所描述之化合物與亦具有治療效益之另一治療劑來增加。僅舉例而言，在涉及投與一種本文中所描述之化合物之用於痛風的治療中，增加之治療效益可藉由亦向個體提供用於痛風之另一治療劑來產生。或僅舉例而言，若個體在接受一種本文中所描述之化合物時經歷之一種副效應為噁心，則可適於投與與化合物組合之抗噁心劑。或，額外的一或多種療法包括(但不限於)生理療法、心理療法、放射療法、患病區域之敷佈應用、休息、改變飲食及其類似療法。無論所治療之疾病、病症或病況，個體經歷之總效益可為兩種療法之添加或個體可經歷協同效益。
在本文中所描述之化合物與其他治療劑組合投與之實例中，本文中所描述之化合物可以與其他治療劑相同之醫藥組合物形式投與，或由於不同物理及化學特徵，藉由不同途徑投與。舉例而言，本文中所描述之化合物可經口投與，以產生且維持其良好的血液水準，而其他治療劑可靜脈內投與。因此，本文中所描述之化合物可與其他治療劑同時、依序投與或分開投加。
當與以下各者：烷基化劑、血管生成抑制劑、抗體、抗代謝物、抗有絲分裂劑、抗增殖劑、抗病毒劑、奧洛拉(aurora)激酶抑制劑、其他細胞凋亡促進劑(例如，Bcl-xL、Bcl-w及Bfl-1)抑制劑、死亡受體路徑之活化劑、Bcr-Abl激酶抑制劑、BiTE(雙特異性T細胞銜接分子)抗體、抗體藥物結合物、生物反應調節劑、細胞週期素依賴性激酶抑制劑、細胞週期抑制劑、環加氧酶-2抑制劑、DVD、白血病病毒癌基因同系物(ErbB2)受體抑制劑、生長因子抑制劑、熱休克蛋 白(HSP)-90抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑、激素治療劑、免疫藥物、細胞凋亡蛋白之抑制劑之抑制劑(IAP)、嵌入抗生素、激酶抑制劑、驅動蛋白抑制劑、Jak2抑制劑、雷帕黴素(rapamycin)抑制劑之哺乳動物標靶、微RNA、促分裂原活化之胞外信號調節之激酶抑制劑、多價結合蛋白、非類固醇消炎藥(NSAID)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制劑、鉑化學治療劑、polo樣激酶(Plk)抑制劑、磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑、蛋白酶體抑制劑、嘌呤類似物、嘧啶類似物、受體酪胺酸激酶抑制劑、類視黃素/類維生素D植物鹼、小抑制性核糖核酸(siRNA)、拓撲異構酶抑制劑、泛素接合酶抑制劑、及其類似物一起使用且與此等劑中之一或多者組合時，預期具有式(I)之化合物為有用的。
BiTE抗體為引導T細胞以藉由同時結合兩種細胞來攻擊癌細胞之雙特異性抗體。隨後T細胞攻擊靶向癌細胞。BiTE抗體之實例包括阿達木單抗(adecatumumab)(Micromet MT201)、布林莫單抗(blinatumomab)(Micromet MT103)及其類似抗體。在不受理論限制的情況下，T細胞引發靶向癌細胞之細胞凋亡之一種機制藉由胞外分泌溶胞顆粒組分，該等組分包括穿孔蛋白及顆粒酶B。就此而言，Bcl-2已經展示使藉由穿孔蛋白及顆粒酶B兩者之細胞凋亡之誘導衰減。此等資料表明當靶向癌細胞時，Bcl-2之抑制可增強T細胞引發之細胞毒性作用(V.R.Sutton,D.L.Vaux及J.A.Trapani,J.of Immunology 1997,158(12),5783)。
SiRNA為具有內源性RNA鹼或化學修飾核苷酸之分子。修飾並不消除細胞活性，而是使穩定性增加及/或使細胞效能增加。化學修飾之實例包括硫代磷酸酯基團、2'-脫氧核苷酸、含2'-OCH3之核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸、其組合及其類似修飾。siRNA可具有不同長度(例如，10-200bps)及結構(例如，髮夾結 構、單/雙鏈、凸出、切口/缺口、錯配)，且在細胞中加工以提供活性基因沉默。雙鏈siRNA(dsRNA)在各鏈(鈍端)或不對稱端(突出端)上可具有相同數目之核苷酸。1-2個核苷酸之突出端可存在於有義鏈及/或反義鏈上，以及存在於所給出鏈之5'端及/或3'端上。舉例而言，已展示在多種腫瘤細胞株中，siRNA靶向之Mcl-1增強以下之活性：ABT-263(亦即N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)-丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺)，或ABT-737(亦即N-(4-(4-((4'-氯(l,r-聯二苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(二甲基胺基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺)(Tse等人，Cancer Research 2008,68(9),3421及其中之文獻)。
多價結合蛋白為包含兩個或兩個以上抗原結合位點之結合蛋白。多價結合蛋白經工程改造以具有三個或三個以上抗原結合位點且一般不為天然產生之抗體。術語「多特異性結合蛋白」意謂能夠結合兩個或兩個以上相關或不相關標靶之結合蛋白。雙重可變域(DVD)結合蛋白為包含兩個或兩個以上抗原結合位點之四價或多價結合蛋白。此類DVD可為單特異性的(亦即能夠結合一個抗原)或多特異性的(亦即能夠結合兩個或兩個以上抗原)。包含兩種重鏈DVD多肽基兩種輕鏈DVD多肽之DVD結合蛋白稱為DVD Ig。DVD Ig之每一半包含重鏈DVD多肽、輕鏈DVD多肽及兩個抗原結合位點。各結合位點包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其中每抗原結合位點在抗原結合時涉及總共6個CDR。
烷基化劑包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、阿帕茲酮(apaziquone)、苯達莫司汀(bendamustine)、布洛利辛(brostallicin)、白消安(busulfan)、卡波醌(carboquone)、卡莫司汀(carmustine，BCNU)、氯芥苯丁酸、CLORETAZINE®(拉莫司汀(laromustine)， VNP 40101M)、環磷醯胺、達卡巴嗪(decarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷醯胺、異環磷醯胺、KW-2170、洛莫司汀(lomustine，CCNU)、馬磷醯胺、美法侖(melphala)、二溴甘露醇、二溴衛矛醇、尼莫司汀(nimustine)、氮芥N-氧化物、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替派(thiotepa)、TREANDA®(苯達莫司汀(bendamustine))、曲奧舒凡(treosulfan)、曲磷胺及其類似物。
血管生成抑制劑包括內皮特異性受體酪胺酸激酶(Tie-2)抑制劑、表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、胰島素生長因子-2受體(IGFR-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)抑制劑、血小板衍生之生長因子受體(PDGFR)抑制劑、血小板反應蛋白類似物、血管內皮生長因子受體酪胺酸激酶(VEGFR)抑制劑及其類似物。
抗代謝物包括ALIMTA®(培美曲塞二鈉，LY231514，MTA)、5-阿紮胞苷(5-azacitidine)、XELODA®(卡培他濱(capecitabine))、卡莫氟(carmofur)、LEUSTAT®(克拉屈濱(cladribine))、氯法拉濱(clofarabine)、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸鈉、胞嘧啶阿拉伯糖苷、地西他濱(decitabine)、去鐵胺、去氧氟尿苷、依氟鳥胺酸、EICAR(5-乙炔基-1-P-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲醯胺)、依諾他濱(enocitabine)、乙炔胞苷、氟達拉濱、單獨或與甲醯四氫葉酸組合之5-氟尿嘧啶、GEMZAR®(吉西他濱(gemcitabine))、羥基脲、ALKERAN®(美法侖)、巰基嘌呤、6-巰基嘌呤核糖苷、甲胺喋呤、黴酚酸、奈拉濱(nelarabine)、諾拉曲塞(nolatrexed)、十八烷基磷酸鈉、培利曲索(pelitrexol)、噴司他汀(pentostatin)、雷替曲塞(raltitrexed)、利巴韋林(Ribavirin)、三安平(triapine)、三甲曲沙(trimetrexate)、S-1、噻唑呋林、喃氟啶、TS-1、阿糖腺苷(vidarabine)、UFT及其類似 物。
抗病毒劑包括利托那韋(ritonavir)、羥基氯奎及其類似物。
奧洛拉激酶抑制劑包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、Aurora A-特異性激酶抑制劑、奧洛拉B-特異性激酶抑制劑及泛奧洛拉激酶抑制劑及其類似物。
Bcl-2蛋白抑制劑包括AT-101((-)棉子酚)、GENASENSE®(G3139或奧利默森(oblimersen)(Bcl-2-靶向反義寡核苷酸))、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-聯二苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(二甲基胺基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺)(ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)-磺醯基)苯磺醯胺(ABT-263)、GX-070(奧巴克拉(obatoclax))及其類似物。
Bcr-Abl激酶抑制劑包括DASATINIB®(BMS-354825)、GLEEVEC®(伊馬替尼(imatinib))及其類似物。
CDK抑制劑包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、弗拉派多(flavopyridol)、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞利希布(seliciclib)(CYC-202，R-羅斯維汀(R-roscovitine))、ZK-304709及其類似物。
COX-2抑制劑包括ABT-963、ARCOXIA®(依託昔布(etoricoxib))、BEXTRA®(伐地昔布(valdecoxib))、BMS347070、CELEBREX®(塞內昔布(celecoxib))、COX-189(羅美昔布(lumiracoxib))、CT-3、DERAMAXX®(德拉昔布(deracoxib))、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-胺磺醯基苯基-1H-吡咯)、MK-663(依託昔布)、NS-398、帕瑞昔布(parecoxib)、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX®(羅非昔布 (rofecoxib))及其類似物。
EGFR抑制劑包括ABX-EGF、抗EGFR免疫脂質體、EGF-疫苗、EMD-7200、ERBITUX®(西妥昔單抗(cetuximab))、HR3、IgA抗體、IRESSA®(吉非替尼(gefitinib))、TARCEVA®(埃羅替尼(erlotinib)或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB®(拉帕替尼(lapatinib)及其類似物。
ErbB2受體抑制劑包括CP-724-714、CI-1033(卡奈替尼(canertinib))、HERCEPTIN®(曲妥珠單抗(trastuzumab))、TYKERB®(拉帕替尼)、OMNITARG®(2C4，帕妥珠單抗(petuzumab))、TAK-165、GW-572016(愛納法尼(ionafarnib))、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗HER/2neu雙特異性抗體、B7.her2IgG3、AS HER2三官能雙特異性抗體、mAB AR-209、mAB 2B-1及其類似物。
組蛋白脫乙醯基酶抑制劑包括縮肽、LAQ-824、MS-275、特拉卜辛(trapoxin)、辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸及其類似物。
HSP-90抑制劑包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格爾德黴素(geldanamycin)、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB®(HSP-90之人類重組抗體)、NCS-683664、PU24FC1、PU-3、根赤殼菌素(radicicol)、SNX-2112、STA-9090VER49009及其類似物。
細胞凋亡蛋白之抑制劑之抑制劑包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242及其類似物。
抗體藥物結合物包括抗-CD22-MC-MMAF、抗CD22-MC-MMAE、抗CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19Am SGN-35、SGN-75及其類似物。死亡受體路徑 之活化劑包括TRAIL、靶向TRAIL或死亡受體(例如，DR4及DR5)之抗體或其他藥劑，諸如阿撲單抗(Apomab)、康納木單抗(conatumumab)、ETR2-ST01、GDC0145(來沙木單抗(lexatumumab))、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762及曲妥珠單抗。
驅動蛋白抑制劑包括Eg5抑制劑，諸如AZD4877、ARRY-520；CENPE抑制劑諸如GSK923295A及其類似物。
JAK-2抑制劑包括CEP-701(來他替尼(lesaurtinib))、XL019及INCBO 18424及其類似物。
MEK抑制劑包括ARRY-142886、ARRY-438162 PD-325901、PD-98059及其類似物。
mTOR抑制劑包括AP-23573；CCI-779；依維莫司(everolimus))；RAD-001；雷帕黴素；坦羅莫司(temsirolimus))；ATP-競爭性TORC1/TORC2抑制劑，包括PI-103、PP242、PP30；托林1(Torin 1)及其類似物。
非類固醇消炎藥包括AMIGESIC®(雙水楊酸酯)、DOLOBID®(二氟苯水楊酸)、MOTRIN®(布洛芬(ibuprofen))、ORUDIS®(酮洛芬(ketoprofen))、RELAFEN®(萘丁美酮(nabumetone))、FELDENE®(吡羅昔康(piroxicam))、布洛芬乳膏、ALEVE®(萘普生(naproxen))及NAPROSYN®(萘普生)、VOLTAREN®(雙氯芬酸)、INDOCIN®(吲哚美辛))、CLINORIL®(舒林酸)、TOLECTIN®(托美丁(tolmetin))、LODINE®(依託度酸)、TORADOL®(酮咯酸)、DAYPRO®(奧沙普嗪(oxaprozin))及其類似物。
PDGFR抑制劑包括C-451、CP-673、CP-868596及其類似物。
鉑化學治療劑包括順鉑(cisplatin)、ELOXATIN®(奧沙利鉑(oxaliplatin))、依鉑(eptaplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、PARAPLATIN®(卡鉑(carboplatin))、賽特鉑 (satraplatin)、吡鉑(picoplatin)及其類似物。
Polo樣激酶抑制劑包括BI-2536及其類似物。
磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑包括渥曼青黴素(wortmannin)、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765及其類似物。
血小板反應蛋白類似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1及其類似物。
VEGFR抑制劑包括AVASTIN®(貝伐單抗(bevacizumab))、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYMETM(抑制血管生成之核糖核酸酶(Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder,CO.)及Chiron(Emeryville,CA))、阿西替尼(axitinib)(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN(哌加他尼(pegaptamib))、NEXAVAR®(索拉非尼(sorafenib)，BAY43-9006)、帕唑帕尼(pazopanib)(GW-786034)、凡塔藍尼(vatalanib)(PTK-787，ZK-222584)、SUTENT®(舒尼替尼(sunitinib)，SU-11248)、VEGF trap、ZACTIMATM(凡德他尼(vandetanib)，ZD-6474及其類似物。抗生素包括嵌入抗生素阿克拉黴素(aclarubicin)、放線菌素D、胺柔比星(amrubicin)、安納黴素(annamycin)、阿德力黴素(adriamycin)、BLENOXANE®(博萊黴素(bleomycin))、道諾黴素(daunorubicin)、CAELYX®或MYOCET®(脂質小紅莓(liposomal doxorubicin))、依沙蘆星(elsamitrucin)、表柔比星(epirbucin)、格拉比星(glarbuicin)、ZAVEDOS®(艾達黴素(idarubicin))、絲裂黴素C、奈莫柔黴素(nemorubicin)、新抑癌蛋白、培洛黴素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)、蝴蝶黴素(rebeccamycin)、司他美(stimalamer)、鏈脲菌素、VALSTAR®(伐柔比星(valrubicin))、淨司他丁(zinostatin)及其類似物。
拓撲異構酶抑制劑包括阿克拉黴素、9-胺基喜樹鹼(9- aminocamptothecin)、胺萘非特(amonafide)、安吖啶(amsacrine)、貝克咔林(becatecarin)、貝洛替康(belotecan)、BN-80915、CAMPTOSAR®(鹽酸伊立替康(irinotecan hydrochloride))、喜樹鹼、CARDIOXANE®(右雷佐生(dexrazoxine))、二氟替康、艾特咔林(edotecarin)、ELLENCE®或PHARMORUBICIN®(表柔比星)、依託泊苷(etoposide)、依喜替康(exatecan)、10-羥基喜樹鹼、吉馬替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奧拉熱星(orathecin)、吡柔比星(pirarbucin)、匹克生瓊(pixantrone)、盧比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、SN-38、塔呋泊苷(tafluposide)、拓朴替康(topotecan)及其類似物。
抗體包括AVASTIN®(貝伐單抗)、CD40-特異性抗體、chTNT-1/B、德諾單抗(denosumab)、ERBITUX®(西妥昔單抗)、HUMAX-CD4®(紮木單抗(zanolimumab))、IGFlR-特異性抗體、林妥珠單抗(lintuzumab)、PANOREX®(依決洛單抗(edrecolomab))、RENCAREX®(WX G250)、RITUXAN®(利妥昔單抗)、替西單抗(ticilimumab)、曲妥珠單抗、I型及II型CD20抗體及其類似物。
激素治療劑包括ARIMIDEX®(阿那曲唑(anastrozole))、AROMASIN®(依西美坦(exemestane))、阿佐昔芬(arzoxifene)、CASODEX®(比卡魯胺(bicalutamide))、CETROTIDE®(西曲瑞克(cetrorelix))、地加瑞克(degarelix)、德舍瑞林(deslorelin)、DESOPAN®(曲洛司坦(trilostane))、地塞米松(dexamethasone)、DROGENIL®(氟他胺(flutamide))、EVISTA®(雷諾昔酚(raloxifene))、AFEMATM(法屈唑(fadrozole))、FARESTON®(托瑞米芬(toremifene))、FASLODEX®(氟維司群(fulvestrant))、FEMARA®(來曲唑(letrozole))、福美司坦(formestane)、糖皮質激素、HECTOROL®(度骨化醇(doxercalciferol))、RENAGEL®(碳酸司維拉姆(sevelamer carbonate))、拉索昔芬(lasofoxifene)、乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)、MEGACE®(甲地孕酮(megestrol))、MIFEPREX®(米非司酮(mifepristone))、NILANDRONTM(尼魯胺(nilutamide))、NOLVADEX®(檸檬酸他莫昔芬(tamoxifen citrate))、PLENAXISTM(阿巴瑞克(abarelix))、潑尼松、PROPECIA®(非那雄安(finasteride))、利洛司坦(rilostane)、SUPREFACT®(布舍瑞林(buserelin))、TRELSTAR®(促黃體激素釋放激素(LHRH))、VANTAS®(組胺瑞林(Histrelin)植入物))、VETORYL®(曲洛司坦(trilostane)或莫達司坦(modrastane))、諾雷德(ZOLADEX®)(弗瑞林(fosrelin)、高瑞林(goserelin))及其類似物。
類維生素D及類視黃素包括西奧骨化醇(seocalcitol)(EB1089，CB1093)、來沙骨化三醇(lexacalcitrol)(KH1060)、非瑞替尼(fenretinide)、PANRETIN®(亞利崔托寧(aliretinoin))、ATRAGEN®(脂質維甲酸)、TARGRETIN®(貝瑟羅汀(bexarotene))、LGD-1550及其類似物。
PARP抑制劑包括ABT-888(維利帕尼(veliparib))、奧拉帕尼(olaparib)、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231及其類似物。
植物鹼包括(但不限於)長春新鹼、長春鹼、長春地辛、長春瑞賓及其類似物。蛋白酶體抑制劑包括VELCADE®(硼替佐米(bortezomib))、MG132、NPI-0052、PR-171及其類似物。
免疫藥物之實例包括干擾素及其他免疫增強劑。干擾素包括干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a、ACTIMMUNE®(干擾素γ-1b)或干擾素γ-n1、其組合及其類似物。其他藥劑包括ALFAFERONE®(IFN-a)、BAM-002(氧化麩胱甘肽)、BEROMUN®(他索那明(tasonermin))、BEXXAR®(托西莫單抗(tositumomab))、CAMPATH®(阿侖單抗(alemtuzumab))、CTLA4(細胞毒性淋巴細胞抗原4)、達卡巴嗪(decarbazine)、地尼白介素 (denileukin)、依帕珠單抗(epratuzumab)、GRANOCYTE®(來格司亭(lenograstim))、蘑菇多醣、白細胞α干擾素、咪喹莫特(imiquimod)、MDX-010(抗CTLA-4)、黑色素瘤疫苗、米妥莫單抗(mitumomab)、莫拉司亭(molgramostim)、MYLOTARGTM(吉妥單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin))、NEUPOGEN®(非格司亭(filgrastim))、OncoVAC-CL、OVAREX®(奧戈伏單抗(oregovomab))、潘妥莫單抗(pemtumomab)(Y-muHMFGl)、PROVENGE®(西普亮塞-T(sipuleucel-T))、沙格司亭(sargaramostim)、西佐喃(sizofilan)、替西白介素(teceleukin)、THERACYS®(卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin))、烏苯美司(ubenimex)、VIRULIZIN®(免疫治療劑，Lorus Pharmaceuticals)、Z-100(Maruyama之特異性物質(SSM))、WF-10(四氯十氧化物(TCDO))、PROLEUKIN®(阿地白介素(aldesleukin))、ZADAXIN®(胸腺法新(thymalfasin))、ZENAPAX®(達利珠單抗(daclizumab))、ZEVALIN®(90Y-替伊莫單抗(90Y-Ibritumomab tiuxetan))及其類似物。
生物反應調節劑為改變活有機體或生物反應之防禦機制、諸如組織細胞之存活、生長或分化以引導其具有抗腫瘤活性之藥劑，且包括雲芝多醣(krestin)、蘑菇多醣、西佐喃(sizofiran)、畢西巴尼(picibanil)PF-3512676(CpG-8954)、烏苯美司(ubenimex)及其類似物。
嘧啶類似物包括阿糖胞苷(ara C或阿拉伯糖苷C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、FLUDARA®(氟達拉濱)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、GEMZAR®(吉西他濱)、TOMUDEX®(雷替曲賽(ratitrexed))、TROXATYLTM(三乙醯基尿苷曲沙他濱)及其類似物。
嘌呤類似物包括LANVIS®(硫鳥嘌呤)及PURI-NETHOL®(巰基嘌呤)。
抗有絲分裂劑包括巴他布林(batabulin)、埃坡黴素D(epothilone D)(KOS-862)、N-(2-((4-羥基苯基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺、伊沙匹隆(ixabepilone)(BMS 247550)、太平洋紫杉醇、TAXOTERE®(多西他賽(docetaxel))、PNU100940(109881)、帕土匹龍(patupilone)、XRP-9881(拉洛他賽(larotaxel))、長春氟寧、ZK-EPO(合成埃坡黴素)及其類似物。
泛素接合酶抑制劑包括MDM2抑制劑，諸如努特林(nutlins)；NEDD8抑制劑，諸如MLN4924及其類似物。本發明化合物亦可用作增強放射線療法之功效之放射增敏劑。放射線療法之實例包括外束放射線療法、遠隔療法、近接療法及密封、非密封源放射線療法及其類似療法。
另外，具有式(I)之化合物可與其他化學治療劑組合，該等其他化學治療劑諸如ABRAXANETM(ABI-007)、ABT-100(法呢基轉移酶抑制劑)、ADVEXIN®(Ad5CMV-p53疫苗)、ALTOCOR®或MEVACOR®(洛伐他汀(lovastatin))、AMPLIGEN®(聚L聚C12U，合成RNA)、APTOSYN®(依昔舒林(exisulind))、AREDIA®(帕米膦酸)、阿加來濱(arglabin)、L-天冬醯胺酶、阿他美坦(atamestane)(1-甲基-3,17-二酮-雄甾-1,4-二烯)、AVAGE®(他紮羅汀(tazarotene))、AVE-8062(康普瑞汀(combreastatin)衍生物)、BEC2(米妥莫單抗(mitumomab))、惡病質素或惡病質(腫瘤壞死因子)、康維辛(canvaxin)(疫苗)、CEAVAC®(癌症疫苗)、CELEUK®(西莫白介素(celmoleukin))、CEPLENE®(組胺二鹽酸鹽)、CERVARIX®(人類乳突狀瘤病毒疫苗)、CHOP®(C：CYTOXAN®(環磷醯胺)；H：ADRIAMYCIN®(羥基小紅莓)；O：長春新鹼(ONCOVIN®)；P：潑尼松)、CYPATTM(乙酸環丙孕酮)、康普瑞汀A4P、DAB(389)EGF(經由His-Ala連接子融合至人類表皮生長因子之白喉毒素之催化及易位域)或TransMID-107RTM(白喉毒素)、達卡 巴嗪(dacarbazine)、放線菌素d、5,6-二甲基呫噸酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶、EVIZONTM(乳酸角鯊胺)、DIMERICINE®(T4N5脂質體乳液)、迪斯德莫來(discodermolide)、DX-8951f(甲磺酸依喜替康)、恩紮妥林(enzastaurin)、EPO906(埃博黴素B)、GARDASIL®(四價人類乳突狀瘤病毒(類型6、11、16、18)重組疫苗)、GASTRIMMUNE®、GENASENSE®、GMK(神經節苷脂共軛物疫苗)、GVAX®(前列腺癌疫苗)、鹵夫酮、組胺瑞林、羥基脲、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(辛曲德克貝舒托(cintredekin besudotox))、IL-13-綠膿桿菌外毒素、干擾素-a、干擾素-γ、JUNOVANTM或MEPACTTM(米伐木肽(mifamurtide))、洛那法尼(lonafarnib)、5,10-亞甲基四氫葉酸、米替福新(miltefosine)(十六烷基磷酸膽鹼)、NEOVASTAT®(AE-941)、NEUTREXIN®(葡萄糖醛酸三甲曲沙)、NIPENT®(噴司他汀)、ONCONASE®(核糖核酸酶)、ONCOPHAGE®(黑色素瘤疫苗治療劑)、ONCOVAX®(IL-2疫苗)、ORATHECINTM(盧比替康)、OSIDEM®(基於抗體之細胞藥物)、OVAREX® MAb(鼠類單株抗體)、太平洋紫杉醇、PANDIMEXTM(來自人參之糖苷配基皂苷，包含20(S)原人參二醇(aPPD)及20(S)原人參三醇(aPPT))、帕尼單抗(panitumumab)、PANVAC®-VF(研究性癌症疫苗)、培門冬酶、PEG干擾素A、苯妥帝爾(phenoxodiol)、丙卡巴肼(procarbazine)、瑞馬司他(rebimastat)、REMOVAB®(卡托莫西單抗(catumaxomab))、REVLIMID®(來那度胺)、RSR13(乙丙昔羅(efaproxiral))、SOMATULINE® LA(蘭瑞肽(lanreotide))、SORIATANE®(阿曲汀)、星形孢菌素(鏈黴菌星狀孢子)、塔拉司他(talabostat)(PT100)、TARGRETIN®(貝瑟羅汀(bexarotene))、TAXOPREXIN®(DHA-太平洋紫杉醇)、TELCYTA®(坎弗醯胺，TLK286)、特米利芬(temilifene)、TEMODAR®(替莫唑胺 (temozolomide))、替米利芬(tesmilifene)、撒利多胺(thalidomide)、THERATOPE®(STn-KLH)、賽米他(thymitaq)(2-胺基-3,4-二氫-6-甲基-4-側氧基-5-(4-吡啶基硫基)喹唑啉二鹽酸鹽)、TNFERADETM(腺病毒載體；含有腫瘤壞死因子-a之基因之DNA載體)、TRACLEER®或ZAVESCA®(波生坦(bosentan))、維甲酸(瑞汀-A(Retin-A))、漢防己鹼(tetrandrine)、TRISENOX®(三氧化二砷)、VIRULIZIN®烏克瑞恩(ukrain)(來自白屈菜植物之生物鹼之衍生物)、維他欣(vitaxin)(抗αvβ 3抗體)、XCYTRIN®(莫特沙芬釓(motexafin gadolinium))、XINLAYTM(阿曲生坦(atrasentan))、XYOTAXTM(太平洋紫杉醇聚麩胺酸)、YONDELIS®(曲貝替定(trabectedin))、ZD-6126、ZINECARD®(右雷佐生(dexrazoxane))、ZOMETA®(唑來膦酸)、左柔比星(zorubiein)及其類似物。
實例
可開發多種方法以用於合成至少一種式(I)化合物及/或至少一種其醫藥學上可接受之鹽。實例中提供用於合成至少一種式(I)化合物及/或至少一種其醫藥學上可接受之鹽的代表性方法。然而應指出，至少一種式(I)化合物及/或至少一種其醫藥學上可接受之鹽亦可藉由其他人可設計之其他合成途徑來合成。
將容易地認識到，特定式(I)化合物具有鍵聯至賦予化合物特定之立體化學(例如，對掌性中心)之其他原子的原子。認識到至少一種式(I)化合物及/或至少一種其醫藥學上可接受之鹽的合成可導致產生不同立體異構體(對映異構體、非對映異構體)之混合物。除非指定特定立體化學，否則對化合物之列舉意欲涵蓋所有不同的可能立體異構體。
至少一種式(I)化合物亦可藉由例如使至少一種化合物之游離鹼形式與醫藥學上可接受之無機或有機酸反應，來製備為醫藥學上可接 受之酸加成鹽。或者，至少一種式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹼加成鹽可藉由例如使至少一種化合物之游離酸形式與醫藥學上可接受之無機或有機鹼反應來製備。適合於製備式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽的無機及有機酸及鹼闡述於本申請案之定義部分中。或者，式(I)化合物之鹽形式可使用起始物質或中間物之鹽來製備。
式(I)化合物之游離酸或游離鹼形式可由相對應的鹼加成鹽或酸加成鹽形式來製備。舉例而言，呈酸加成鹽形式之式(I)化合物可藉由用適合之鹼(例如，氫氧化銨溶液、氫氧化鈉及其類似物)處理轉化成其相對應的游離鹼。呈鹼加成鹽形式之式(I)化合物可藉由例如用適合之酸(例如，鹽酸等)處理轉化成其相對應的游離酸。
至少一種式(I)化合物及/或至少一種其醫藥學上可接受之鹽的N-氧化物可藉由一般技術者已知之方法來製備。舉例而言，N-氧化物可藉由在大約0至80℃下在適合之惰性有機溶劑(例如，鹵化烴，諸如二氯甲烷)中，用氧化劑(例如，三氟過氧乙酸、過順丁烯二酸、過苯甲酸、過氧乙酸、間氯過氧苯甲酸或類似酸)處理式(I)化合物之未氧化形式來製備。或者，式(I)化合物之N-氧化物可由適當起始物質之N-氧化物來製備。
呈未氧化形式之式(I)化合物可藉由例如在0至80℃下在適合之惰性有機溶劑(例如，乙腈、乙醇、二噁烷水溶液及其類似物)中，用還原劑(例如，硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化物及其類似物)處理由式(I)化合物之N-氧化物製備。
式(I)化合物之受保護衍生物可藉由一般技術者已知之方法製備。適用於保護基之生成及其移除之技術的具體描述可見於T.W.Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons,Inc.1999中。
如本文中所使用，此等方法、流程及實例中所使用之符號及定 則與現代科學文獻中所使用之彼等符號及定則一致，該現代科學文獻例如美國化學協會期刊(Journal of the American Chemical Society)或生物化學期刊(Journal of Biological Chemistry)。除非另有說明，否則標準之單字母或三個字母縮寫一般用以表示假定為呈L組態之胺基酸殘基。除非另有說明，否則所有起始物質均獲自商業供應商且不經進一步純化即使用。舉例而言，以下縮寫可用於實例及整個說明書中：g(公克)；mg(毫克)；L(公升)；mL(毫升)；μL(微升)；psi(磅/平方吋)；M(莫耳濃度)；mM(毫莫耳濃度)；i.v.(靜脈內)；Hz(赫茲)；MHz(兆赫茲)；mol(莫耳)；mmol(毫莫耳)；r.t.(室溫)；min(分鐘)；h(小時)；mp(熔點)；TLC(薄層層析)；Rt(滯留時間)；RP(反相)；MeOH(甲醇)；EtOH(乙醇)；i-PrOH(異丙醇)；TEA(三乙胺)；TFA(三氟乙酸)；TFAA(三氟乙酸酐)；THF(四氫呋喃)；DMSO(二甲亞碸)；EtOAc(乙酸乙酯)；PE(石油醚)；DME(1,2-二甲氧基乙烷)；DCM(二氯甲烷)；DCE(二氯乙烷)；DMF(N,N-二甲基甲醯胺)；DMPU(N,N'-二甲基伸丙基脲)；CDI(1,1-羰基二咪唑)；IBCF(氯甲酸異丁酯)；HOAc(乙酸)；HOSu(N-羥基丁二醯亞胺)；HOBT(1-羥基苯并三唑)；Et2O(乙醚)；EDCI(1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽)；BOC(第三丁氧基羰基)；FMOC(9-茀基甲氧基羰基)；DCC(二環己基碳化二亞胺)；CBZ(苯甲基氧基羰基)；Ac(乙醯基)；atm(氛圍)；TMSE(2-(三甲基矽烷基)乙基)；TMS(三甲基矽烷基)；TIPS(三異丙基矽烷基)；TBS(第三丁基二甲基矽烷基)；TBSCl(第三丁基氯二甲基矽烷)；TsOH(4-甲基苯磺酸)；DMAP(4-二甲基胺基吡啶)；DHP(3,4-二氫-2H-哌喃)；Me(甲基)；OMe(甲氧基)；Et(乙基)；tBu(第三丁基)；HPLC(高壓液相層析)；BOP(雙(2-側氧基-3-噁唑啶基)次膦醯氯)；TBAF(氟化四正丁基銨)；m-CPBA(間氯過苯甲酸)；IBX(2-碘醯基苯甲酸)；DAST(三氟化二乙基胺基 硫)。
提及之醚或Et2O為乙醚；鹽水係指NaCl之飽和水溶液。除非另有指示，否則所有溫度以℃(攝氏度)表示。除非另有說明，否則所有反應在惰性氛圍下在室溫下進行。
在Varian Mercury Plus 400上記錄1H NMR光譜。化學位移以百萬分率(ppm)表示。耦合常數以赫茲(Hz)為單位。裂解圖案描述表觀多重性且指定為s(單重峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)及br(寬峰)。
在配備有電噴霧電離(ESI)源、UV偵測器(220及254nm)及蒸發光散射偵測器(ELSD)之Shimadzu LC/MS單四極系統上獲取低解析度質譜(MS)及化合物純度資料。在0.25mm Superchemgroup矽膠板(60F-254)上進行薄層層析，用UV光、5%乙醇磷鉬酸、寧海准或大茴香醛溶液目測。在矽膠(200-300網目，Branch of Qingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd)上進行急驟管柱層析。
合成流程
可根據多種反應流程合成至少一種式I或II之化合物及/或至少一種其醫藥學上可接受之鹽。下文及實例中提供一些說明性流程。熟習此項技術者可鑒於本發明容易地設計其他反應流程。
在下文中所描述之反應中，可能需要保護反應性官能基，例如羥基、胺基、亞胺基、硫基或羧基，其中此等基團在最終產物中為所需的以避免其不必要地參與反應。可根據標準實踐使用習知保護基，例如參見T.W.Greene及P.G.M.Wuts之「Protective Groups in Organic Chemistry」John Wiley and Sons,1991。
在以下流程及實例中說明用於製備本發明化合物之合成方法。起始物質可商購或可根據此項技術中已知之程序或如本文中所說明來製備。
以下流程中所展示之中間物在文獻中已知或可藉由熟習此項技術者熟悉之多種方法製備。
作為說明，在流程1中概述本發明之式I化合物之一種合成方法。如流程中所展示，式I化合物可由中間物II及芳胺III組裝，在偶合條件諸如布赫瓦爾德反應(Buchwald reaction)或此項技術中已知之其他條件下，中間物及芳胺之偶合將容易地產生式I化合物。
Figure 105113162-A0202-12-0080-74
作為製備式I化合物之說明，在流程2中展示一個合成途徑。在諸如NaH之鹼存在下在諸如DMF之極性溶劑中，內醯胺IV與氟硝基芳烴V之偶合產生芳基內醯胺VI。芳基內醯胺VI中硝基之還原提供丙胺酸VII，在諸如甲苯之溶劑中其進一步經由諸如HOAc之酸催化的分子內環化反應轉化成VIII。在典型金屬轉移反應條件下，VIII中之鹵基轉化成金屬基團，諸如B或Sn，產生IX。中間物II可經由過渡金屬催化之IX與XI之偶合反應來製備。使用此類偶合條件、如文獻中已知之布赫瓦爾德胺化反應或胺化條件，中間物II與胺基-芳烴(諸如式III之彼等物)之反應產生式I化合物。
Figure 105113162-A0202-12-0081-7
在一些情況下，可改變進行前述反應流程之次序以有助於反應或避免非吾人所樂見之反應產物。提供以下實例，使得可更全面地理解本發明。此等實例僅為說明性的且不應視為以任何方式限制本發明。
製備中間物 中間物A (1S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物A)
Figure 105113162-A0202-12-0081-8
(S)-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(A-1)
在0℃下向可商購之L-焦麩胺酸乙酯(5.2g，33.1mmol)於EtOH(100mL)中之溶液中逐份添加NaBH4(2.5g，65.8mmol)0.5小時，隨後在室溫下攪拌混合物隔夜。在0℃下向混合物中緩慢添加乙酸(4.5mL)。在室溫下將混合物攪拌0.5小時，經由矽藻土過濾且用EtOH(60mL)洗滌。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：DCM/MeOH=20：1)純化，得到標題化合物(S)-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(A-1)。MS-ESI(m/z)：116[M+1]+。
(S)-5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-2-酮(A-2)
在0℃下向(S)-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(A-1)(500mg，4.35mmol)、咪唑(650mg，9.57mmol)及DMAP(16mg，0.13)於DCM(15mL)中之溶液中逐滴添加TBSCl於DCM(2mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜，且藉由矽膠管柱層析用DCM/MeOH(20：1)溶離來純化，得到標題化合物(S)-5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-2-酮(A-2)。MS-ESI(m/z)：230[M+1]+。
(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-2-酮(A-3)
在室溫下向(S)-5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-2-酮(A-2)(860mg，3.74mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加NaH(180mg，4.49mmol，60%，於油中)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。在室溫下添加可商購之5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(890mg，3.74mmol)之溶液，且在室溫下再攪拌所得溶液1小時。添加水(30mL)以淬滅反應物，且用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。將萃取物用水(3×30mL)及鹽水(30mL)依序洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析用EtOAc/PE(1：5)溶離來純化殘餘物，得到標題化合物(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-2-酮(A-3)。MS-ESI(m/z)：447[M+1]+。
(S)-1-(2-胺基-5-溴-3-氟苯基)-5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-2-酮(A-4)
在80℃下攪拌(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-2-酮(A-3)(200mg，0.45mmol)、鐵粉(124mg，2.21mmol)、NH4Cl(72mg，1.36mmol)及水(1.2mL)於EtOH(4mL)中之懸浮液2小時。混合物經由矽藻土過濾且用MeOH(30mL)洗滌。濃縮濾液，溶解於EtOAc(50mL)中，依序用水(2×30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到標題化合物(S)-1-(2-胺基-5-溴-3-氟苯基)-5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-2-酮(A-4)。MS-ESI(m/z)：417[M+1]+。
(S)-7-溴-1-(((基三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(A-5)
在110℃下攪拌(S)-1-(2-胺基-5-溴-3-氟苯基)-5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-2-酮(A-4)(200mg)於乙酸(2.4mL)中之溶液16小時。藉由蒸發移除溶劑。藉由矽膠急驟管柱層析用EtOAc/DCM(1：30)溶離來純化殘餘物，得到標題化合物(S)-7-溴-1-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(A-5)。MS-ESI(m/z)：399[M+1]+。
(S)-(7-溴-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(A-6)
向(S)-7-溴-1-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(A-5)(178mg，0.45mmol)於MeOH(3mL)中之溶液中添加濃HCl(0.3mL)，且在室溫下攪拌混合物2小時。將反應物藉由添加飽和NaHCO3(50mL)猝滅且用EtOAc(3×20mL)萃取，將合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到標題化合物(S)-(7-溴-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(A-6)。MS-ESI(m/z)：285[M+1]+。
(1S)-7-溴-5-氟-1-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(A-7)
在室溫下將(S)-(7-溴-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(A-6)(130mg，0.45mmol)、DHP(445mg，5.3mmol)及TsOH(8.7mg，0.046mmol)於DCM(13mL)中之混合物攪拌72小時。將反應物藉由添加飽和NaHCO3(100mL)猝滅且用DCM(2×50mL)萃取，將合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析用EtOAc/PE(3：2)溶離來純化殘餘物，得到標題化合物(1S)-7-溴-5-氟-1-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(A-7)。MS-ESI(m/z)：369[M+1]+。
(1S)-5-氟-1-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼
Figure 105113162-A0202-12-0084-78
-2-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(A-8)
在100℃下在氮氣氛圍下，將(1S)-7-溴-5-氟-1-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(A-7)(140mg，0.378mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(144mg，0.568mmol)、二乙酸鈀(8.5mg，0.038mmol)、三環己基膦(21mg，0.076mmol)及乙酸鉀(111mg，1.135mmol)於DMSO(2.1mL)中之混合物攪拌2小時。添加水(30mL)，且用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。將萃取物用水(3×30mL)及鹽水(30mL)依序洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析，用EtOAc/PE(1：99~1：50)溶離來純化殘餘物，得到標題化合物(1S)-5-氟-1-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼
Figure 105113162-A0202-12-0084-79
-2-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(A-8)。MS-ESI(m/z)：417[M+1]+。
(1S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物A)
在80℃下將2,4-二氯-5-氟嘧啶(126mg，0.756mmol)、(1S)-5-氟- 1-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼
Figure 105113162-A0202-12-0085-80
-2-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(A-8)(270mg，0.378mmol)、碳酸鈉(120mg，1.134mmol)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(27mg，0.038mmol)、水(1mL)及1,2-二甲氧基乙烷(2.5mL)之混合物攪拌3.5小時。將反應物藉由添加水(30mL)來猝滅且用DCM(3×30mL)萃取。將萃取物用水(3×30mL)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析用EtOAc/DCM(1：30)溶離來純化殘餘物，得到標題化合物(1S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物A)。MS-ESI(m/z)：421[M+1]+。
中間物B (S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物B)
Figure 105113162-A0202-12-0085-10
(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(B-1)
根據A-6之合成方法，藉由用(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-2-酮(A-3)替換(S)-7-溴-1-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(A-5)，來製備標題化合物(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(B-1)。MS-ESI(m/z)：333[M+1]+。
(S)-1-(2-胺基-5-溴-3-氟苯基)-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(B-2)
根據A-4之合成方法，藉由用(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(B-1)替換(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(((第三 丁基二甲基矽烷基)-氧基)-甲基)吡咯啶-2-酮(A-3)，來製備標題化合物(S)-1-(2-胺基-5-溴-3-氟苯基)-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(B-2)。MS-ESI(m/z)：303[M+1]+。
(S)-(7-溴-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(B-3)
根據A-5之合成方法，藉由用(S)-1-(2-胺基-5-溴-3-氟苯基)-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(B-2)替換(S)-1-(2-胺基-5-溴-3-氟苯基)-5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-2-酮(A-4)，來製備標題化合物(S)-(7-溴-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并-[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(B-3)(400mg，92%)。MS-ESI(m/z)：285[M+1]+。
(S)-7-溴-5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(B-4)
在0℃下向(S)-(7-溴-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并-[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(B-3)(400mg，1.40mmol)於THF(5mL)中之懸浮液中緩慢添加NaH(112mg，2.80mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。向其中添加MeI(400mg，2.80mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。將混合物倒入冰水(80ml)中且用EtOAc(3×40mL)萃取。將萃取物用水(2×40mL)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析用EtOAc/DCM(1：2)溶離來純化殘餘物，得到標題化合物(S)-7-溴-5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(B-4)。MS-ESI(m/z)：299[M+1]+。
(S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物B)
根據中間物A之合成方法，藉由用(S)-7-溴-5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]-吡咯并[1,2-a]咪唑(B-4)替換(1S)-7-溴-5-氟-1-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(A-7)，來製備標題化合物(S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(甲 氧基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物B)。MS-ESI(m/z)：351[M+1]+。
中間物C (S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物C)
Figure 105113162-A0202-12-0087-11
(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-側氧基吡咯啶2-甲醛(C-1)
向IBX(560mg，2.0mmol)於DMSO(10mL)中之溶液中緩慢添加(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(B-1)(372mg，1.12mmol)於DMSO(15mL)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物倒入冰水(100mL)中且用EtOAc(3×50mL)萃取。將萃取物用飽和NaHCO3(3×50mL)、水(2×50mL)及鹽水(50mL)依序洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到標題化合物(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-側氧基吡咯啶2-甲醛(C-1)。MS-ESI(m/z)：331[M+1]+。
(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(二氟甲基)吡咯啶-2-酮(C-2)
在0℃下向(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-側氧基吡咯啶2-甲醛(C-1)(325mg，0.98mmol)於DCM(16mL)中之溶液中逐滴添加DAST(90mg，4.9mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。在0℃下向其中添加MeOH(1mL)以淬滅反應物，隨後向其中添加水(100mL)，且用DCM(3×50mL)萃取混合物。將萃取物用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到標題化合物(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(二氟甲基)吡咯啶-2-酮(C-2)。MS-ESI(m/z)：353[M+1]+。
(S)-7-溴-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(C- 3)
根據A-5之合成方法，藉由用(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(二氟甲基)吡咯啶-2-酮(C-2)替換(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(((第三丁基二甲基矽烷基)-氧基)-甲基)吡咯啶-2-酮(A-3)，來製備標題化合物(S)-7-溴-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(C-3)。MS-ESI(m/z)：305[M+1]+。
(S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物C)
根據中間物A之合成方法，藉由用(S)-7-溴-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(C-3)替換(1S)-7-溴-5-氟-1-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(A-7)，來製備標題化合物(S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物C)。MS-ESI(m/z)：351[M+1]+。
中間物D 7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙烷](中間物D)
Figure 105113162-A0202-12-0088-91
4-氮雜螺[2.4]庚-5-酮(D-1)
在室溫下在氮氣氛圍下，向可商購之3-氰基丙酸甲酯(2.0g，17.7mmol)及四異丙醇鈦(1.0g，3.5mmol)於乙醚(80mL)中之溶液中逐滴添加溴化乙基鎂(3M於乙醚中，13mL)，持續1小時。在室溫下攪拌混合物2小時，且添加水(1.0mL)以淬滅反應物。過濾出固體，且 用乙醚(40mL)洗滌濾餅。濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析，用乙酸乙酯溶離來純化殘餘物，得到標題化合物4-氮雜螺[2.4]庚-5-酮(D-1)。MS-ESI(m/z)：112[M+1]+。
4-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-4-氮雜螺[2.4]庚-5-酮(D-2)
在室溫下向4-氮雜螺[2.4]庚-5-酮(D-1)(200mg，1.79mmol)於二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加NaH(107mg，2.68mmol，60%於油中)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。在室溫下添加可商購之5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(423mg，1.79mmol)之溶液，且在室溫下再攪拌所得溶液1小時。添加水(30mL)以淬滅該反應物，且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物。將萃取物用水(3×30mL)及鹽水(30mL)依序洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析用乙酸乙酯/石油醚(1：5)溶離來純化殘餘物，得到標題化合物4-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-4-氮雜螺[2.4]庚-5-酮(D-2)。MS-ESI(m/z)：329,331[M+1]+。
4-(2-胺基-5-溴-3-氟苯基)-4-氮雜螺[2.4]庚-5-酮(D-3)
在80℃下將4-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-4-氮雜螺[2.4]庚-5-酮(D-2)(300mg，1.00mmol)、鐵粉(337mg，6.00mmol)、氯化銨(106mg，2.00mmol)及水(2.5mL)於乙醇(10mL)中之懸浮液攪拌2小時。藉由矽藻土過濾出固體，且用甲醇(30mL)洗滌濾餅。在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(50mL)中，依序用水(2×30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析，用乙酸乙酯/石油醚(1：2)溶離來純化殘餘物，得到標題化合物4-(2-胺基-5-溴-3-氟苯基)-4-氮雜螺[2.4]庚-5-酮(D-3)。MS-ESI(m/z)：299,301[M+1]+。
7-溴-5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙烷](D-4)
在110℃下將4-(2-胺基-5-溴-3-氟苯基)-4-氮雜螺[2.4]庚-5-酮(D-3)(260mg，0.93mmol)、乙酸(1mL)於甲苯(10mL)中之溶液攪拌16小 時。藉由蒸發移除溶劑。藉由矽膠急驟管柱層析，用乙酸乙酯/二氯甲烷(1：30)溶離來純化殘餘物，得到標題化合物7-溴-5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]-咪唑-1,1'-環丙烷](D-4)。MS-ESI(m/z)：281,283[M+1]+。
5-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼
Figure 105113162-A0202-12-0090-81
-2-基)-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙烷](D-5)
在100℃下在氮氣氛圍下，將7-溴-5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]-咪唑-1,1'-環丙烷](D-4)(240mg，0.85mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(325mg，1.28mmol)、二乙酸鈀(19mg，0.085mmol)、三環己基膦(48mg，0.171mmol)及乙酸鉀(251mg，2.56mmol)於二甲亞碸(3mL)中之混合物攪拌2小時。添加水(30mL)，且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物。將萃取物用水(3×30mL)及鹽水(30mL)依序洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石油醚(1：99~1：50)溶離來純化殘餘物，得到標題化合物5-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼
Figure 105113162-A0202-12-0090-82
-2-基)-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并-[1,2-a]咪唑-1,1'-環-丙烷](D-5)。MS-ESI(m/z)：329[M+1]+。
7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙烷](中間物D)
將氮氣鼓入2,4-二氯-5-氟嘧啶(183mg，1.10mmol)、碳酸鈉(155mg，1.47mmol)於水(2mL)中之混合物中，且添加1,2-二甲氧基乙烷(5mL)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(51mg，0.073mmol)。在80℃下加熱混合物，且逐滴添加5-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼
Figure 105113162-A0202-12-0090-83
-2-基)-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并-[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙烷](D-5)(241mg，0.73mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(2mL)中之溶液。在80℃將混合物攪拌3小時，且冷卻至室溫。隨後添加水(30mL)，且用二氯甲烷(3×30mL)萃取混合物。將萃取物用水(3×30mL)及鹽水(20mL)依序洗滌， 經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析，用乙酸乙酯/二氯甲烷(1：30)溶離來純化殘餘物，得到標題化合物7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]-咪唑-1,1'-環丙烷](中間物D)。MS-ESI(m/z)：333[M+1]+。
中間物E (S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物E)
Figure 105113162-A0202-12-0091-75
(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(三氟甲基)吡咯啶-2-酮(E-1)
在室溫下向(S)-5-(三氟甲基)吡咯啶-2-酮(145mg，0.95mmol)於二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液中添加NaH(57mg，1.42mmol，60%於油中)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。在室溫下添加可商購之5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(225mg，0.95mmol)之溶液，且在室溫下再攪拌所得溶液1小時。添加水(30mL)以淬滅該反應物，且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物。將萃取物用水(3×30mL)及鹽水(30mL)依序洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析，用乙酸乙酯/石油醚(1：5)溶離來純化殘餘物，得到標題化合物(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(三氟甲基)吡咯啶-2-酮(E-1)。MS-ESI(m/z)：371,373[M+1]+。
(S)-1-(2-胺基-5-溴-3-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯啶-2-酮(E-2)
在80℃下將(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(三氟甲基)-吡咯啶-2-酮(E-1)(200mg，0.54mmol)、鐵粉(181mg，3.23mmol)、氯化銨(58mg，1.08mmol)及水(2.0mL)於乙醇(10mL)中之懸浮液攪拌2小時。 藉由矽藻土過濾出固體，且用甲醇(30mL)洗滌濾餅。在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(50mL)中，依序用水(2×30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析，用乙酸乙酯/石油醚(1：2)溶離來純化殘餘物，得到標題化合物(S)-1-(2-胺基-5-溴-3-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯啶-2-酮(E-2)。MS-ESI(m/z)：341,343[M+1]+。
(S)-7-溴-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(E-3)
在110℃下將(S)-1-(2-胺基-5-溴-3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-吡咯啶-2-酮(E-2)(180mg，0.53mmol)、乙酸(1mL)於甲苯(10mL)中之溶液攪拌16小時。藉由蒸發移除溶劑。藉由矽膠急驟管柱層析用乙酸乙酯/二氯甲烷(1：30)溶離來純化殘餘物，得到標題化合物(S)-7-溴-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(E-3)。MS-ESI(m/z)：323,325[M+1]+。
(S)-5-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼
Figure 105113162-A0202-12-0092-84
-2-基)-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(E-4)
在100℃下在氮氣氛圍下，將(S)-7-溴-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(E-3)(150mg，0.46mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(175mg，1.28mmol)、二乙酸鈀(10mg，0.046mmol)、三環己基膦(26mg，0.092mmol)及乙酸鉀(135mg，1.38mmol)於二甲亞碸(3mL)中之混合物攪拌2小時。添加水(30mL)，且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物。將萃取物用水(3×30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石油醚(1：99~1：50)溶離來純化殘餘物，得到標題化合物(S)-5-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼
Figure 105113162-A0202-12-0092-85
-2-基)-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(E-4)。MS-ESI(m/z)：371[M+1]+。
(S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物E)
將氮氣鼓入2,4-二氯-5-氟嘧啶(82mg，0.49mmol)、碳酸鈉(155mg，1.47mmol)於水(2mL)中之混合物中，且添加1,2-二甲氧基乙烷(5mL)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(34mg，0.049mmol)。在80℃下加熱混合物，且逐滴添加(S)-5-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼
Figure 105113162-A0202-12-0093-86
-2-基)-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并-[1,2-a]咪唑(E-4)(180mg，0.49mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(2mL)中之溶液。在80℃將混合物攪拌3小時，且冷卻至室溫。隨後添加水(30mL)，且用二氯甲烷(3×30mL)萃取混合物。將萃取物用水(3×30mL)及鹽水(20mL)依序洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析，用乙酸乙酯/二氯甲烷(1：30)溶離來純化殘餘物，得到標題化合物(S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物E)。MS-ESI(m/z)：375[M+1]+。
中間物F (S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物F)
Figure 105113162-A0202-12-0093-15
(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(氟甲基)吡咯啶-2-酮(F-1)
根據C-2之合成方法，藉由用(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(B-1)替換(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-側氧基吡咯啶2-甲醛(C-1)，來製備標題化合物(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(氟甲基)-吡咯啶-2-酮(F-1)。MS-ESI(m/z)：335[M+1]+。
(S)-1-(2-胺基-5-溴-3-氟苯基)-5-(氟甲基)吡咯啶-2-酮(F-2)
根據A-4之合成方法，藉由用(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(氟甲基)吡咯啶-2-酮(F-1)替換(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-2-酮(A-3)，來製備標題化合物(S)-1-(2-胺基-5-溴-3-氟苯基)-5-(氟甲基)吡咯啶-2-酮(F-2)。MS-ESI(m/z)：305[M+1]+。
(S)-7-溴-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(F-3)
根據A-5之合成方法，藉由用(S)-1-(2-胺基-5-溴-3-氟苯基)-5-(氟甲基)吡咯啶-2-酮(F-2)替換(S)-1-(2-胺基-5-溴-3-氟苯基)-5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-2-酮(A-4)，來製備標題化合物(S)-7-溴-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(F-3)。MS-ESI(m/z)：287[M+1]+
(S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物F)
根據中間物A之合成方法，藉由用(S)-7-溴-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(F-3)替換(1S)-7-溴-5-氟-1-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(A-7)，來製備標題化合物(S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物F)。MS-ESI(m/z)：339[M+1]+。
中間物G (R)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物G)
Figure 105113162-A0202-12-0095-17
(R)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-甲基吡咯啶-2-酮(G-1)
根據A-3之合成方法，藉由用(R)-5-甲基吡咯啶-2-酮(EP2565182 A1)替換(S)-5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-2-酮(A-2)，來製備標題化合物(R)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-甲基吡咯啶-2-酮(G-1)。MS-ESI(m/z)：317[M+1]+。
(R)-1-(2-胺基-5-溴-3-氟苯基)-5-甲基吡咯啶-2-酮(G-2)
根據A-4之合成方法，藉由用(R)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-甲基吡咯啶-2-酮(G-1)替換(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-2-酮(A-3)，來製備標題化合物(R)-1-(2-胺基-5-溴-3-氟苯基)-5-甲基吡咯啶-2-酮(G-2)。MS-ESI(m/z)：287[M+1]+。
(R)-7-溴-5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(G-3)
根據A-5之合成方法，藉由用(R)-1-(2-胺基-5-溴-3-氟苯基)-5-甲基吡咯啶-2-酮(G-2)替換(S)-1-(2-胺基-5-溴-3-氟苯基)-5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-2-酮(A-4)，來製備標題化合物(R)-7-溴-5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(G-3)。MS-ESI(m/z)：269[M+1]+。
(R)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物G)
根據中間物A之合成方法，藉由用(R)-7-溴-5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(G-3)替換(1S)-7-溴-5-氟-1-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(A-7)， 來製備標題化合物(R)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物G)。MS-ESI(m/z)：321[M+1]+。
中間物H 7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物H)
Figure 105113162-A0202-12-0096-92
4-甲基-4-硝基戊酸甲酯(H-1)
使2-硝基丙烷(8.9g，0.1mol)、丙烯酸甲酯(8.6g，0.1mol)及氟化鉀(0.58g，10mmol)於乙醇中之混合物回流4小時。將混合物冷卻且在真空下濃縮。用EA及水稀釋殘餘物。將有機層用水及鹽水依序洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到標題化合物4-甲基-4-硝基戊酸甲酯(H-1)。
5,5-二甲基吡咯啶-2-酮(H-2)
在0-5℃下向NiCl2.6H2O(9.85g，41.4mmol)於甲醇(500mL)中之溶液中逐份添加NaBH4(4.7g，0.12mol)。攪拌0.5小時後，向其中添加4-甲基-4-硝基戊酸甲酯(H-1)(14.5g，0.83mol)於甲醇(20mL)中之溶液，隨後逐份添加NaBH4(11g，0.29mol)。隨後在30-35℃下攪拌混合物隔夜且過濾。濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石油醚溶離(1：1~9：1)來純化，得到標題化合物5,5-二甲基吡咯啶-2-酮(H-2)。MS-ESI(m/z)：114[M+1]+。
1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5,5-二甲基吡咯啶-2-酮(H-3)
根據A-3之合成方法，藉由用5,5-二甲基吡咯啶-2-酮(H-2)替換 (S)-5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-2-酮(A-2)，來製備標題化合物1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5,5-二甲基吡咯啶-2-酮(H-3)。MS-ESI(m/z)：331[M+1]+。
1-(2-胺基-5-溴-3-氟苯基)-5,5-二甲基吡咯啶-2-酮(H-4)
根據A-4之合成方法，藉由用1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5,5-二甲基吡咯啶-2-酮(H-3)替換(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-吡咯啶-2-酮(A-3)，來製備標題化合物1-(2-胺基-5-溴-3-氟苯基)-5,5-二甲基吡咯啶-2-酮(H-4)。MS-ESI(m/z)：301[M+1]+。
7-溴-5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(H-5)
根據A-5之合成方法，藉由用1-(2-胺基-5-溴-3-氟苯基)-5,5-二甲基吡咯啶-2-酮(H-4)替換(S)-1-(2-胺基-5-溴-3-氟苯基)-5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-吡咯啶-2-酮(A-4)，來製備標題化合物7-溴-5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]-吡咯并[1,2-a]咪唑(H-5)。MS-ESI(m/z)：283[M+1]+。
5-氟-1,1-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼
Figure 105113162-A0202-12-0097-87
-2-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(H-6)
根據A-8之合成方法，藉由用7-溴-5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(H-5)替換(1S)-7-溴-5-氟-1-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(A-7)，來製備標題化合物5-氟-1,1-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼
Figure 105113162-A0202-12-0097-88
-2-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(H-6)。MS-ESI(m/z)：331[M+1]+。
7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物H)
在80℃下將2,4-二氯-5-氟嘧啶(1.46g，8.7mmol)、5-氟-1,1-二甲 基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼
Figure 105113162-A0202-12-0098-89
-2-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]-吡咯并[1,2-a]咪唑(H-6)(1.8g，4.36mmol)、碳酸鈉(1.48g，13.1mmol)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(306mg，0.44mmol)、水(12mL)及1,2-二甲氧基乙烷(30mL)之混合物攪拌3.5小時。藉由添加水(100mL)猝滅反應物，且用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。將萃取物用水(3×50mL)及鹽水(50mL)依序洗滌，經Na1SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析，用EtOAc/PE(1：2~1：1)溶離來純化殘餘物，得到標題化合物7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物H)。MS-ESI(m/z)：335[M+1]+。
中間物I 7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物I)
Figure 105113162-A0202-12-0098-19
1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)吡咯啶-2-酮(I-1)
根據A-3之合成方法，藉由用吡咯啶-2-酮替換(S)-5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-2-酮(A-2)，來製備標題化合物1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)吡咯啶-2-酮(I-1)。MS-ESI(m/z)：303[M+1]+。
1-(2-胺基-5-溴-3-氟苯基)吡咯啶-2-酮(I-2)
根據A-4之合成方法，藉由用1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)吡咯啶-2-酮(I-1)替換(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-2-酮(A-3)，來製備標題化合物1-(2-胺基-5-溴-3-氟苯基)吡咯啶-2-酮(I-2)。MS-ESI(m/z)：273[M+1]+。
7-溴-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(I-3)
根據A-5之合成方法，藉由用1-(2-胺基-5-溴-3-氟苯基)吡咯啶-2-酮(I-2)替換(S)-1-(2-胺基-5-溴-3-氟苯基)-5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-2-酮(A-4)，來製備標題化合物7-溴-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(I-3)。MS-ESI(m/z)：255[M+1]+。
7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物I)
根據中間物A之合成方法，藉由用7-溴-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(I-3)替換(1S)-7-溴-5-氟-1-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(A-7)，來製備標題化合物7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物I)。MS-ESI(m/z)：307[M+1]+。
中間物J (R)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物J)
Figure 105113162-A0202-12-0099-20
根據中間物C之合成方法，藉由用D-焦麩胺酸乙酯替換L-焦麩胺酸乙酯，來製備標題化合物(R)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-(二氟-甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物J)。MS-ESI(m/z)：357[M+1]+。
中間物K (S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物K)
Figure 105113162-A0202-12-0100-22
根據中間物G之合成方法，藉由用(S)-5-甲基吡咯啶-2-酮替換(R)-5-甲基吡咯啶-2-酮，來製備標題化合物(S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物K)。MS-ESI(m/z)：321[M+1]+。
中間物L (R)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物L)
Figure 105113162-A0202-12-0100-23
根據中間物B之合成方法，藉由用D-焦麩胺酸乙酯替換L-焦麩胺酸乙酯，來製備標題化合物(R)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物L)。MS-ESI(m/z)：351[M+1]+。
中間物M 7-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)-5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物M)
Figure 105113162-A0202-12-0100-94
根據中間物H之合成方法，藉由用2-溴-5-氟-4-碘吡啶(WO2015/2915 A1)替換2,4-二氯-5-氟嘧啶，來製備標題化合物7-(2-溴 -5-氟吡啶-4-基)-5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物M)。MS-ESI(m/z)：378[M+1]+。
中間物N 4-((6-胺基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(中間物N)
Figure 105113162-A0202-12-0101-25
4-((6-溴吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(N-1)
在0℃下向2-溴-5-甲醯基吡啶(11.0g，59.1mmol)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(10.0g，53.7mmol)於DCM(100mL)中之溶液中逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(13.6g，64.1mmol)。使混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌隔夜。在0℃下添加DCM(100mL)，隨後添加氫氧化鈉水溶液(2N，100mL)。用DCM(100mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到標題化合物4-((6-溴吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(N-1)之粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS-ESI(m/z)：356[M+1]+。
4-((6-胺基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(中間物N)
將氮氣鼓入4-((6-溴吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(N-1)(3.56g，10.0mmol)、氧化亞銅(0.50g，0.3mmol)於氫氧化銨(20mL)及MeOH(20mL)中之混合物中，且於密封管中在70℃下加熱混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。在真空下濃縮濾液。用氫氧化鈉水溶液(2N，50mL)稀釋殘餘物，且用DCM(2×100mL)萃取混合物。將萃取物用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物。用第三丁基甲基醚再結晶粗產物，得到標題化合物4-((6-胺基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(中間物N)。MS- ESI(m/z)：293[M+1]+。
根據針對中間物N所描述之基本上相同之程序，藉由用可商購或容易製備之恰當的胺替換哌嗪-1-甲酸第三丁酯，使用此項技術中已知之方法，來製備中間物O-DD。表1中給出中間物O-DD之結構及名稱。
Figure 105113162-A0202-12-0102-26
Figure 105113162-A0202-12-0103-27
中間物EE 4-((2-胺基嘧啶-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(中間物EE)
Figure 105113162-A0202-12-0103-28
根據中間物N之合成方法，藉由用2-溴嘧啶-5-甲醛替換2-溴-5-甲 醯基吡啶，來製備標題化合物4-((2-胺基嘧啶-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(中間物EE)。MS-ESI(m/z)：294[M+1]+。
實例1 (S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(1)
Figure 105113162-A0202-12-0104-29
4-((6-((5-氟-4-((1S)-5-氟-1-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1a)
在100℃下在氮氣氛圍下，將(1S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物A)(150mg，0.356mmol)、中間物N(125mg，0.427mmol)、雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(16mg，0.018mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基-呫噸(21mg，0.036mmol)及碳酸鉀(98mg，0.712mmol)於第三戊基醇(5mL)中之混合物攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫且用DCM(10mL)稀釋。藉由過濾移除固體，且濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用EtOAc/DCM(1：30)溶離來純化殘餘物，得到標題化合物4-((6-((5-氟-4-((1S)-5-氟-1-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1a)。MS-ESI(m/z)：677[M+1]+。
(S)-4-((6-((5-氟-4-(5-氟-1-(羥基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1b)
向4-((6-((5-氟-4-((1S)-5-氟-1-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1a)(140mg，0.24mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中添加鹽酸(1N，0.5mL)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物倒入飽和NaHCO3(100mL)中且用DCM(5×50mL)萃取。將萃取物經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析用MeOH/DCM(1：10)溶離來純化殘餘物，得到標題化合物(S)-4-((6-((5-氟-4-(5-氟-1-(羥基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1b)。MS-ESI(m/z)：593[M+1]+。
(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(1)
在室溫下將(S)-4-((6-((5-氟-4-(5-氟-1-(羥基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)-甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1b)(28mg，0.047mmol)及三氟乙酸(0.5mL)於DCM(1mL)中之溶液攪拌2小時。藉由蒸發移除溶劑，且由水(20mL)稀釋殘餘物。使用碳酸鉀將混合物調整至pH 9-10，且用DCM(3×20mL)萃取。將萃取物用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析用DCM/MeOH(10：1)溶離來純化殘餘物，得到標題化合物(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(1)。MS-ESI(m/z)：493[M+1]+。
實例2 (S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(2)
Figure 105113162-A0202-12-0106-30
在室溫下向(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)-甲醇(1)(13mg，0.026mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(11mg，0.053mmol)於1,2-二氯乙烷(0.5mL)中之溶液中添加甲醛(36.5%，10mg)。在室溫下攪拌所得溶液1小時。用水(20mL)淬滅反應物，且用DCM(3×20mL)萃取混合物。將萃取物用水(2×20mL)及鹽水(20mL)連續洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM/MeOH(10：1)溶離來純化殘餘物，得到標題化合物(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(2)。MS-ESI(m/z)：507[M+1]+。
實例3 (S)-(7-(2-((5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(3)
Figure 105113162-A0202-12-0106-31
在室溫下向(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)-甲醇(1)(12mg，0.025mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(10mg，0.05mmol)於1,2-二氯乙烷(0.5mL)中之溶液中添加乙醛(40%於異丙醇中，10mg)。在室溫下攪拌所得溶液1小時。用水(20mL)淬滅反應物，且用 DCM(3×20mL)萃取混合物。將萃取物用水(2×20mL)及鹽水(20mL)連續洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM/MeOH(10：1)溶離來純化殘餘物，得到標題化合物(S)-(7-(2-((5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(3)。MS-ESI(m/z)：521[M+1]+。
實例4 (S)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(4)
Figure 105113162-A0202-12-0107-76
(S)-4-((6-((5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4a)
在0℃下(S)-4-((6-((5-氟-4-(5-氟-1-(羥基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)-胺基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1b)(60mg，0.101mmol)於DCM(10mL)中之溶液中逐滴添加DAST(50mg，0.304mmol)，且在室溫下攪拌混合物0.5小時。在0℃下向其中添加MeOH(1mL)以淬滅反應物，隨後添加水(100mL)，且用DCM(3×50mL)萃取混合物。將萃取物用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到標題化合物(S)-4-((6-((5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]-吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4a)。MS-ESI(m/z)：595[M+1]+。
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7- 基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(4)
根據1之合成方法，藉由用(S)-4-((6-((5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]-吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)-甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4a)替換(S)-4-((6-((5-氟-4-(5-氟-1-(羥基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]-吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)-甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1b)，來製備標題化合物(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(4)。MS-ESI(m/z)：495[M+1]+。
實例5 (S)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(5)
Figure 105113162-A0202-12-0108-34
根據2之合成方法，藉由用(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(4)替換(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)胺基)-嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(1)，來製備標題化合物(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(5)。MS-ESI(m/z)：509[M+1]+。
實例6 (S)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺(6)
Figure 105113162-A0202-12-0109-35
根據3之合成方法，藉由用(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(4)替換(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)胺基)-嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(1)，來製備標題化合物(S)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺(6)。MS-ESI(m/z)：523[M+1]+。
實例7 (S)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(7)
Figure 105113162-A0202-12-0109-36
(S)-4-((6-((5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(7a)
根據1a之合成方法，藉由用(S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物B)替換(1S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物A)，來製備標題化合物(S)-4-((6-((5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并 [1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)-胺基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(7a)。MS-ESI(m/z)：607[M+1]+。
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(7)
根據1之合成方法，藉由用(S)-4-((6-((5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)-胺基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(7a)替換(S)-4-((6-((5-氟-4-(5-氟-1-(羥基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1b)，來製備標題化合物(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(7)。MS-ESI(m/z)：507[M+1]+。
實例8 (S)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(8)
Figure 105113162-A0202-12-0110-77
根據2之合成方法，藉由用(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(7)替換(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)胺基)-嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(1)，來製備標題化合物(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(8)。MS-ESI(m/z)：521[M+1]+。
實例9 (S)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺(9)
Figure 105113162-A0202-12-0111-38
根據3之合成方法，藉由用(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(7)替換(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)胺基)-嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(1)，來製備標題化合物(S)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺(9)。MS-ESI(m/z)：535[M+1]+
實例10 (S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(10)
Figure 105113162-A0202-12-0111-39
(S)-4-((6-((4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(10a)
根據1a之合成方法，藉由用(S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物C)替換(1S)-7- (2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物A)，來製備標題化合物(S)-4-((6-((4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(10a)。MS-ESI(m/z)：613[M+1]+。
(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(10)
根據1之合成方法，藉由用(S)-4-((6-((4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(10a)替換(S)-4-((6-((5-氟-4-(5-氟-1-(羥基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]-吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1b)，來製備標題化合物(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)-嘧啶-2-胺(10)。MS-ESI(m/z)：513[M+1]+。
實例11 (S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(11)
Figure 105113162-A0202-12-0112-40
根據2之合成方法，藉由用(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)-嘧啶-2-胺(10)替換(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)胺基)-嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲 醇(1)，來製備標題化合物(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(11)。MS-ESI(m/z)：527[M+1]+。
實例12 (S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺(12)
Figure 105113162-A0202-12-0113-95
根據3之合成方法，藉由用(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)-嘧啶-2-胺(10)替換(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)胺基)-嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(1)，來製備標題化合物(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺(12)。MS-ESI(m/z)：541[M+1]+。
實例13 5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(13)
Figure 105113162-A0202-12-0113-42
4-((6-((5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(13a)
藉由使用與針對1a所描述相同之程序，藉由用7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-2,3-二氫螺-[苯并[d]吡咯并[1,2-a]-咪唑-1,1'-環丙烷](中間物D)替換(1S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物A)，來製備標題化合物4-((6-((5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺-[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(13a)。MS-ESI(m/z)：589[M+1]+。
5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(13)
根據1之合成方法，藉由用4-((6-((5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]-吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(13a)替換(S)-4-((6-((5-氟-4-(5-氟-1-(羥基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]-吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1b)，來製備標題化合物5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]-吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)-嘧啶-2-胺(13)。MS-ESI(m/z)：489[M+1]+。
實例14 5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(14)
Figure 105113162-A0202-12-0114-43
根據2之合成方法，藉由用5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶- 2-胺(13)替換(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)胺基)-嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(1)，來製備標題化合物5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]-吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(14)。MS-ESI(m/z)：503[M+1]+。
實例15 N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)嘧啶-2-胺(15)
Figure 105113162-A0202-12-0115-44
根據3之合成方法，藉由用5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(13)替換(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)胺基)-嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(1)，來製備標題化合物N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)嘧啶-2-胺(15)。MS-ESI(m/z)：517[M+1]+。
實例16 (S)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(16)
Figure 105113162-A0202-12-0115-45
(S)-4-((6-((5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(16a)
根據1a之合成方法，藉由用(S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物E)替換(1S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物A)，來製備標題化合物(S)-4-((6-((5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(16a)。MS-ESI(m/z)：631[M+1]+。
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(16)
根據1之合成方法，藉由用(S)-4-((6-((5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]-吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(16a)替換(S)-4-((6-((5-氟-4-(5-氟-1-(羥基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1b)，來製備標題化合物(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(16)。MS-ESI(m/z)：531[M+1]+。
實例17 (S)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(17)
Figure 105113162-A0202-12-0117-46
根據2之合成方法，藉由用(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(16)替換(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)胺基)-嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(1)，來製備標題化合物17(12mg)。MS-ESI(m/z)：545[M+1]+。
實例18 (S)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺(18)
Figure 105113162-A0202-12-0117-47
根據3之合成方法，藉由用(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(16)替換(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)胺基)-嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(1)，來製備標題化合物18(13mg)。MS-ESI(m/z)：559[M+1]+。
根據針對實例1-6所描述之基本上相同的程序，由合適中間物(中間物A-EE)製備表2中所列之實例19-166。表2中給出實例19-166之結構及名稱。
Figure 105113162-A0202-12-0118-48
Figure 105113162-A0202-12-0119-49
Figure 105113162-A0202-12-0120-50
Figure 105113162-A0202-12-0121-51
Figure 105113162-A0202-12-0122-52
Figure 105113162-A0202-12-0123-53
Figure 105113162-A0202-12-0124-54
Figure 105113162-A0202-12-0125-55
Figure 105113162-A0202-12-0126-56
Figure 105113162-A0202-12-0127-58
Figure 105113162-A0202-12-0128-59
Figure 105113162-A0202-12-0129-60
Figure 105113162-A0202-12-0130-61
Figure 105113162-A0202-12-0131-62
Figure 105113162-A0202-12-0132-63
實例167 N-(5-((3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(6,6-二甲基-7,8-二氫-6H-吡咯并[1',2'：1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-5-氟吡啶-2-胺(167)
Figure 105113162-A0202-12-0132-96
5-溴-3-氟吡啶-2-胺(167a)
根據中WO 2011/22473所描述之方法製備標題化合物5-溴-3-氟吡 啶-2-胺(167a)。
5-溴-3-氟-2-硝基吡啶(167b)
在0-5℃下向30% H2O2(25mL)於濃H2SO4(50mL)中之溶液中逐滴添加5-溴-3-氟吡啶-2-胺(1.5g，7.85mmol)於濃H2SO4(10mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物用冰水(150mL)稀釋，用EA：PE=1：2(3×50mL)萃取，用10% Na2S2O4水溶液(2×50mL)、NaHCO3水溶液(50mL)、鹽水(50mL)依序洗滌，乾燥且濃縮，得到5-溴-3-氟-2-硝基吡啶(167b)。
1-(2-胺基-5-溴吡啶-3-基)-5,5-二甲基吡咯啶-2-酮(167c)
根據H-4之合成方法，藉由用5-溴-3-氟-2-硝基吡啶(167b)替換5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯，來製備標題化合物1-(2-胺基-5-溴吡啶-3-基)-5,5-二甲基吡咯啶-2-酮(167c)。MS-ESI(m/z)：284/286[M+1]+。
3-溴-6,6-二甲基-7,8-二氫-6H-吡咯并[1',2'：1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶(167d)
在115℃下將1-(2-胺基-5-溴吡啶-3-基)-5,5-二甲基吡咯啶-2-酮(167c)(700mg)於乙酸(8mL)及PPA(20g)中之溶液攪拌2-3小時。將反應混合物用NaHCO3調整至pH=7-8，且用DCM(3×50mL)萃取。將萃取物用飽和鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析，用EtOAc/PE(4：1)溶離來純化殘餘物，得到標題化合物3-溴-6,6-二甲基-7,8-二氫-6H-吡咯并[1',2'：1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶(167d)。MS-ESI(m/z)：266/268[M+1]+。
3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-7,8-二氫-6H-吡咯并[1',2'：1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶(167e)
根據中間物H之合成方法，藉由用3-溴-6,6-二甲基-7,8-二氫-6H-吡咯并[1',2'：1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶(167d)替換7-溴-5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(H-5)，來製備標題化合物3-(2- 氯-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-7,8-二氫-6H-吡咯并[1',2'：1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶(167e)。MS-ESI(m/z)：318[M+1]+。
N-(5-((3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(6,6-二甲基-7,8-二氫-6H-吡咯并[1',2'：1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-5-氟吡啶-2-胺(167)
根據7之合成方法，藉由用3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-7,8-二氫-6H-吡咯并[1',2'：1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶(167e)替換(S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中間物B)，且用8-((6-胺基吡啶-3-基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁酯(中間物V)替換4-((6-胺基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(中間物N)，來製備標題化合物N-(5-((3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(6,6-二甲基-7,8-二氫-6H-吡咯并[1',2'：1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-5-氟吡啶-2-胺(167)。MS-ESI(m/z)：499[M+1]+。
實例168 4-(6,6-二甲基-7,8-二氫-6H-吡咯并[1',2'：1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-5-氟-N-(5-((3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺(168)
Figure 105113162-A0202-12-0134-65
根據8之合成方法，藉由用N-(5-((3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(6,6-二甲基-7,8-二氫-6H-吡咯并[1',2'：1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-5-氟吡啶-2-胺(167)替換(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]-吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基 甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(7)，來製備標題化合物4-(6,6-二甲基-7,8-二氫-6H-吡咯并[1',2'：1,2]-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-5-氟-N-(5-((3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺(168)。MS-ESI(m/z)：513[M+1]+。
實例169 4-(6,6-二甲基-7,8-二氫-6H-吡咯并[1',2'：1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-N-(5-((3-乙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟吡啶-2-胺(169)
Figure 105113162-A0202-12-0135-97
根據9之合成方法，藉由用N-(5-((3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(6,6-二甲基-7,8-二氫-6H-吡咯并[1',2'：1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-5-氟吡啶-2-胺(167)替換(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]-吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(7)，來製備標題化合物4-(6,6-二甲基-7,8-二氫-6H-吡咯并[1',2'：1,2]-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-N-(5-((3-乙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)-吡啶-2-基)-5-氟吡啶-2-胺(169)。MS-ESI(m/z)：527[M+1]+。
細胞增殖分析
MTS測試套組購自Promega。DMEM、胎牛血清及青黴素-鏈黴素購自Gibco。二甲亞碸(DMSO)購自Sigma。
為研究化合物是否能夠抑制細胞中CDK4/6之活性，開發使用BE(2)-C細胞(ATCC®號：CRL-2268)之基於機制之分析。在分析中，CDK4/6之抑制藉由抑制BE(2)-C細胞之細胞增殖來偵測。在培養燒瓶 中在DMEM加10%胎牛血清中培養BE(2)-C細胞至40-80%匯合。收集細胞且將其以3000個細胞/孔之細胞密度塗覆於96孔培養盤上。將培養盤在37℃下在5% CO2下培育隔夜至黏附。將化合物添加至培養盤中，最終化合物濃度為10000、3333、1111、270、123.5、41.2、13.7、4.6及1.5nM。在37℃下在5% CO2下將培養盤置放48小時。移除培養基後，將20μl MTS/100μl培養基混合溶液添加至各孔中且將培養盤精確地培育2小時。藉由添加25μl 10% SDS/孔來中止反應。在490nm及650nm(參考波長)下量測吸光度。使用GraphPad Prism 5.0計算IC50。
根據本文中所描述之生物程序分析如上文所描述而製備之所選化合物。表3中給出結果。「++++」表示小於約10nM之IC50值。「+++」表示在大於約10nM至約100nM之間的IC50值。「++」表示在大於約100nM至約1μM之間的IC50值。「+」表示大於1μM之IC50值。
Figure 105113162-A0202-12-0136-67
Figure 105113162-A0202-12-0137-68
CDK激酶抑制分析
為證明化合物呈現針對CDK激酶(CDK1/細胞週期素B、CDK2/細胞週期素A、CDK4/細胞週期素D1及CDK6/細胞週期素D1)之親和力，進行CDK激酶分析。
將測試化合物溶解於100% DMSO中至特定濃度。在起始於100μM之3倍連續稀釋下以10劑量模式測試化合物。藉由epMotion 5070在DMSO中進行連續稀釋。
在新鮮製備之反應緩衝液(20mM Hepes(pH 7.5)，10mM MgCl2，1mM EGTA，0.02%Brij35，0.02mg/ml BSA，0.1mM Na3VO4，2mM DTT，1% DMSO)中製備各受質。將各激酶遞入受質溶液中且輕緩地混合溶液。在384孔培養盤中藉由聲學技術(Echo550；奈升範圍)將0.05μL化合物遞入5μL激酶反應混合物中，且在室溫下將混合物培育20分鐘。表4中展示各分析中之受質及激酶之最終濃度。將具有33P-ATP(PerkinElmer，目錄號NEG602H001MC，比活性10Ci/μL)之0.01μL 5mM ATP遞入反應混合物中以引發反應，且混合物中ATP之最終濃度為10μM。在室溫下將所得溶液培育2小時，藉由為微型化過濾器結合方法之專屬「熱點(HotSpot)」平台確定所併入之放射性(使用此論文作為參考文獻：Anastassiadis等人，2011 Nature Biotech)。使用GraphPad Prism軟體生成各化合物之IC50值。
Figure 105113162-A0202-12-0138-69
根據本文中所描述之生物程序分析如上文所描述而製備之所選化合物。表5中給出結果。
Figure 105113162-A0202-12-0139-70
COLO205異種移植腫瘤中之腫瘤生長抑制
在5% CO2培育箱中在37℃下用含有10%胎牛血清(FBS)之RPMI-1640培養基培養COLO205細胞。收集對數生長期細胞。將COLO205細胞(在200μL PBS中5×106個)皮下植入左側翼區中，且監測腫瘤生長。使用以下式：V=1/2×l×w 2 自腫瘤之長度(l)及寬度(w)估計腫瘤體積(V)。當平均腫瘤大小為100-150mm3時開始處理。每週量測皮下腫瘤體積2至3次。將藥物功效評定為腫瘤生長抑制(TGI)及腫瘤遞增速率T/C(%)。TGI定義為(1-T/C)×100%，其中T/C(%)代表處理組之平均腫瘤體積變化與對照組的平均腫瘤體積變化之比。表6中展示實例11-12對COLO205腫瘤體積之影響。
Figure 105113162-A0202-12-0139-71

Claims (23)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 105113162-A0305-02-0142-1
     其中：Q選自雜芳基；W選自N及CR6；Z選自N及CR6；R1選自雜環基及雜環基-C1-4烷基，其中烷基及雜環基各自未經取代或經獨立地選自RX之至少一個取代基取代；各R2獨立地選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、-NO2、-NRA1RB1、-ORA1、-SRA1、-S(O)rRA1、-S(O)2ORA1、-OS(O)2RB1、-S(O)rNRA1RB1、-P(O)RA1RB1、-P(O)(ORA1)(ORB1)、-(CRC1RD1)tNRA1RB1、-(CRC1RD1)tORB1、-(CRC1RD1)tSRB1、-(CRC1RD1)tS(O)rRB1、-(CRC1RD1)tP(O)RA1RB1、-(CRC1RD1)tP(O)(ORA1)(ORB1)、-(CRC1RD1)tCO2RB1、-(CRC1RD1)tC(O)NRA1RB1、-(CRC1RD1)tNRA1C(O)RB1、-(CRC1RD1)tNRA1CO2RB1、-(CRC1RD1)tOC(O)NRA1RB1、-(CRC1RD1)tNRA1CONRA1RB1、-(CRC1RD1)tNRA1SO2NRA1RB1、-NRA1(CRC1RD1)tNRA1RB1、-O(CRC1RD1)tNRA1RB1、-S(CRC1RD1)tNRA1RB1、-S(O)r(CRC1RD1)tNRA1RB1、-C(O)RA1、-C(O)(CRC1RD1)tNRA1RB1、-C(O)(CRC1RD1)tORB1、- C(O)(CRC1RD1)tSRB1、-C(O)(CRC1RD1)tS(O)rRB1、-CO2RB1、-CO2(CRC1RD1)tC(O)NRA1RB1、-OC(O)RA1、-CN、-C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)RB1、-NRA1CO2RB1、-OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1S(O)rRB1、-CRA1(=N-ORB1)、-C(=NRE1)RA1、-C(=NRE1)NRA1RB1、-NRA1C(=NRE1)NRA1RB1、-CHF2、-CF3、-OCHF2及-OCF3，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自RX之至少一個取代基取代；各R3獨立地選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、-NO2、-NRA2RB2、-ORA2、-SRA2、-S(O)rRA2、-S(O)2ORA2、-OS(O)2RB2、-S(O)rNRA2RB2、-P(O)RA2RB2、-P(O)(ORA2)(ORB2)、-(CRC2RD2)tNRA2RB2、-(CRC2RD2)tORB2、-(CRC2RD2)tSRB2、-(CRC2RD2)tS(O)rRB2、-(CRC2RD2)tP(O)RA2RB2、-(CRC2RD2)tP(O)(ORA2)(ORB2)、-(CRC2RD2)tCO2RB2、-(CRC2RD2)tC(O)NRA2RB2、-(CRC2RD2)tNRA2C(O)RB2、-(CRC2RD2)tNRA2CO2RB2、-(CRC2RD2)tOC(O)NRA2RB2、-(CRC2RD2)tNRA2CONRA2RB2、-(CRC2RD2)tNRA2SO2NRA2RB2、-NRA2(CRC2RD2)tNRA2RB2、-O(CRC2RD2)tNRA2RB2、-S(CRC2RD2)tNRA2RB2、-S(O)r(CRC2RD2)tNRA2RB2、-C(O)RA2、-C(O)(CRC2RD2)tNRA2RB2、-C(O)(CRC2RD2)tORB2、-C(O)(CRC2RD2)tSRB2、-C(O)(CRC2RD2)tS(O)rRB2、-CO2RB2、-CO2(CRC2RD2)tC(O)NRA2RB2、-CC(O)RA2、-CN、-C(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)RB2、-NRA2CO2RB2、-OC(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)NRA2RB2、-NRA2S(O)rRB2、-CRA2(=N-ORB2)、-C(=NRE2)RA2、-C(=NRE2)NRA2RB2、-NRA2C(=NRE2)NRA2RB2、-CHF2、-CF3、-CCHF2及-CCF3，其中烷基、烯基、炔基、環烷 基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自RX之至少一個取代基取代；或兩個R3連同其所連接之碳原子形成3至7員之環狀環，其含有0、1或2個獨立地選自氧、硫及氮之額外雜原子，且視情況經1、2或3個RX基團取代；R4選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、-NO2、-NRA3RB3、-ORA3、-SRA3、-S(O)rRA3、-S(O)2ORA3、-OS(O)2RB3、-S(O)rNRA3RB3、-P(O)RA3RB3、-P(O)(ORA3)(ORB3)、-(CRC3RD3)tNRA3RB3、-(CRC3RD3)tORB3、-(CRC3RD3)tSRB3、-(CRC3RD3)tS(O)rRB3、-(CRC3RD3)tP(O)RA3RB3、-(CRC3RD3)tP(O)(ORA3)(ORB3)、-(CRC3RD3)tCO2RB3、-(CRC3RD3)tC(O)NRA3RB3、-(ORC3RD3)tNRA3C(O)RB3、-(CRC3RD3)tNRA3CO2RB3、-(CRC3RD3)tOC(O)NRA3RB3、-(CRC3RD3)tNRA3CONRA3RB3、-(CRC3RD3)tNRA3SO2NRA3RB3、-NRA3(CRC3RD3)tNRA3RB3、-O(CRC3RD3)tNRA3RB3、-S(CRC3RD3)tNRA3RB3、-S(O)r(CRC3RD3)tNRA3RB3、-C(O)RA3、-C(O)(CRC3RD3)tNRA3RB3、-C(O)(CRC3RD3)tORB3、-C(O)(CRC3RD3)tSRB3、-C(O)(CRC3RD3)tS(O)rRB3、-CO2RB3、-CO2(CRC3RD3)tC(O)NRA3RB3、-OC(O)RA3、-CN、-C(O)NRA3RB3、-NRA3C(O)RB3、-NRA3CO2RB3、-OC(O)NRA3RB3、-NRA3C(O)NRA3RB3、-NRA3S(O)rRB3、-CRA3(=N-ORB3)、-C(=NRE3)RA3、-C(=NRE3)NRA3RB3、-NRA3C(=NRE3)NRA3RB3、-CHF2、-CF3、-OCHF2及-OCF3，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自RX之至少一個取代基取代； 各R5獨立地選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、-NO2、-NRA4RB4、-ORA4、-SRA4、-S(O)rRA4、-S(O)2ORA4、-OS(O)2RB4、-S(O)rNRA4RB4、-P(O)RA4RB4、-P(O)(ORA4)(ORB4)、-(CRC4RD4)tNRA4RB4、-(CRC4RD4)tORB4、-(CRC4RD4)tSRB4、-(CRC4RD4)tS(O)rRB4、-(CRC4RD4)tP(O)RA4RB4、-(CRC4RD4)tP(O)(ORA4)(ORB4)、-(CRC4RD4)tCO2RB4、-(CRC4RD4)tC(O)NRA4RB4、-(CRC4RD4)tNRA4C(O)RB4、-(CRC4RD4)tNRA4CO2RB4、-(CRC4RD4)tOC(O)NRA4RB4、-(CRC4RD4)tNRA4CONRA4RB4、-(CRC4RD4)tNRA4SO2NRA4RB4、-NRA4(CRC4RD4)tNRA4RB4、-O(CRC4RD4)tNRA4RB4、-S(CRC4RD4)tNRA4RB4、-S(O)r(CRC4RD4)tNRA4RB4、-C(O)RA4、-C(O)(CRC4RD4)tNRA4RB4、-C(O)(CRC4RD4)tORB4、-C(O)(CRC4RD4)tSRB4、-C(O)(CRC4RD4)tS(O)rRB4、-CO2RB4、-CO2(CRC4RD4)tC(O)NRA4RB4、-OC(O)RA4、-CN、、C(O)NRA4RB4、-NRA4C(O)RB4、-NRA4CO2RB4、-OC(O)NRA4RB4、-NRA4C(O)NRA4RB4、-NRA4S(O)rRB4、-CRA4(=N-ORB4)、-C(=NRE4)RA4、-C(=NRE4)NRA4RB4、-NRA4C(=NRE4)NRA4RB4、-CHF2、-CF3、-OCHF2及-OCF3，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自RX之至少一個取代基取代；各R6獨立地選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、-NO2、-NRA5RB5、-ORA5、-SRA5、-S(O)rRA5、-S(O)2ORA5、-OS(O)2RB5、-S(O)rNRA5RB5、-P(O)RA5RB5、-P(O)(ORA5)(ORB5)、-(CRC5RD5)tNRA5RB5、- (CRC5RD5)tORB5、-(CRC5RD5)tSRB5、-(CRC5RD5)tS(O)rRB5、-(CRC5RD5)tP(O)RA5RB5、-(CRC5RD5)tP(O)(ORA5)(ORB5)、-(CRC5RD5)tCO2RB5、-(CRC5RD5)tC(O)NRA5RB5、-(CRC5RD5)tNRA5C(O)RB5、-(CRC5RD5)tNRA5CO2RB5、-(CRC5RD5)tOC(O)NRA5RB5、-(CRC5RD5)tNRA5CONRA5RB5、-(CRC5RD5)tNRA5SO2NRA5RB5、-NRA5(CRC5RD5)tNRA5RB5、-O(CRC5RD5)tNRA5RB5、-S(CRC5RD5)tNRA5RB5、-S(O)r(CRC5RD5)tNRA5RB5、-C(O)RA5、-C(O)(CRC5RD5)tNRA5RB5、-C(O)(CRC5RD5)tORB5、-C(O)(CRC5RD5)tSRB5、-C(O)(CRC5RD5)tS(O)rRB5、-CO2RB5、-CO2(CRC5RD5)tC(O)NRA5RB5、-OC(O)RA5、-CN、-C(O)NRA5RB5、-NRA5C(O)RB5、-NRA5CO2RB5、-OC(O)NRA5RB5、-NRA5C(O)NRA5RB5、-NRA5S(O)rRB5、-CRA5(=N-ORB5)、-C(=NRE5)RA5、-C(=NRE5)NRA5RB5、-NRA5C(=NRE5)NRA5RB5、-CHF2、-CF3、-OCHF2及-OCF3，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自RX之至少一個取代基取代；各RA1、RA2、RA3、RA4、RA5、RB1、RB2、RB3、RB4及RB5獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基及雜芳基-C1-4烷基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自RX之至少一個取代基取代；或各「RA1及RB1」、「RA2及RB2」、「RA3及RB3」、「RA4及RB4」及「RA5及RB5」連同其所連接之原子形成4至12員之雜環，其含有0、1或2個獨立地選自氧、硫及氮之額外雜原子，且視情況經 1、2或3個RX基團取代；各RC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RD1、RD2、RD3、RD4及RD5獨立地選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基及雜芳基-C1-4烷基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自RX之至少一個取代基取代；或「RC1及RD1」、「RC2及RD2」、「RC3及RD3」、「RC4及RD4」及「RC5及RD5」連同其所連接之碳原子形成3至12員之環，其含有0、1或2個獨立地選自氧、硫及氮之雜原子，且視情況經1、2或3個RX基團取代；各RE1、RE2、RE3、RE4及RE5獨立地選自氫、C1-10烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、-S(O)rRa2、-C(O)Ra2、-S(O)rNRa2Rb2及-C(O)NRa2Rb2；各RX獨立地選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、鹵素、-NO2、-NRa1Rb1、-ORa1、-SRa1、-S(O)rRa1、-S(O)2ORa1、-OS(O)2Rb1、-S(O)rNRa1Rb1、-P(O)Ra1Rb1、-P(O)(ORa1)(ORb1)、-(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tORb1、-(CRc1Rd1)tSRb1、-(CRc1Rd1)tS(O)rRb1、-(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1、-(CRc1Rd1)tR(O)(ORa1)(ORb1)、-(CRc1Rd1)tCO2Rb1、-(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1CO2Rb1、-(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1SO2NRa1Rb1、-NRa1(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-O(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-S(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-S(O)r(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-C(O)Ra1、- C(O)(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-C(O)(CRc1Rd1)tORb1、-C(O)(CRc1Rd1)tSRb1、-C(O)(CRc1Rd1)tS(O)rRb1、-CO2Rb1、-CO2(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1、-OC(O)Ra1、-CN、-C(O)NRa1Rb1、-NRa1C(O)Rb1、-OC(O)NRa1Rb1、-NRa1C(O)ORb1、-NRa1C(O)NRa1Rb1、-NRa1S(O)rRb1、-CRa1(=N-ORb1)、-C(=NRe1)Ra1、-C(=NRe1)NRa1Rb1、-NRa1C(=NRe1)NRa1Rb1、-CHF2、-CF3、-OCHF2及-OCF3，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自RY之至少一個取代基取代；各Ra1及各Rb1獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基及雜芳基-C1-4烷基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自RY之至少一個取代基取代；或Ra1及Rb1連同其所連接之原子形成4至12員之雜環，其含有0、1或2個獨立地選自氧、硫及氮之額外雜原子，且視情況經1、2或3個RY基團取代；各Rc1及各Rd1獨立地選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基及雜芳基-C1-4烷基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自RY之至少一個取代基取代；或Rc1及Rd1連同其所連接之碳原子形成3至12員之環，其含有0、1或2個獨立地選自氧、硫及氮之雜原子，且視情況經1、2或3個RY基團取代；各Re1獨立地選自氫、C1-10烷基、CN、NO2、ORa2、 SRa2、-S(O)rRa2、-C(O)Ra2、-S(O)rNRa2Rb2及-C(O)NRa2Rb2；RY獨立地選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、鹵素、-NO2、-NRa2Rb2、-ORa2、-SRa2、-S(O)rRa2、-S(O)2ORa2、-OS(O)2Rb2、-S(O)rNRa2Rb2、-P(O)Ra2Rb2、-P(O)(ORa2)(ORb2)、-(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tORb2、-(CRc2Rd2)tSRb2、-(CRc2Rd2)tS(O)rRb2、-(CRc2Rd2)tR(O)Ra2Rb2、-(CRc2Rd2)tR(O)(ORa2)(ORb2)、-(CRc2Rd2)tCO2Rb2、-(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2CO2Rb2、-(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2SO2NRa2Rb2、-NRa2(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-O(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-S(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-S(O)r(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-C(O)Ra2、-C(O)(CRc2Rd2)tORb2、-C(O)(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-C(O)(CRc2Rd2)tSRb2、-C(O)(CRc2Rd2)tS(O)rRb2、-CO2Rb2、-CO2(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2、-OC(O)Ra2、-CN、-C(O)NRa2Rb2、-NRa2C(O)Rb2、-OC(O)NRa2Rb2、-NRa2C(O)ORb2、-NRa2C(O)NRa2Rb2、-NRa2S(O)rRb2、-CRa2(=N-ORb2)、-C(=NRe2)Ra2、-C(=NRe2)NRa2Rb2、-NRa2C(=NRe2)NRa2Rb2、、CHF2、-CF3、-OCHF2及-OCF3，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自以下之至少一個取代基取代：OH、CN、胺基、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C1-10烷基硫基、C3-10環烷基硫基、C1-10烷基胺基、C3-10環烷基胺基及二(C1-10烷基)胺基；各Ra2及各Rb2獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷 氧基、C1-10烷基硫基、C3-10環烷基硫基、C1-10烷基胺基、C3-10環烷基胺基、二(C1-10烷基)胺基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基及雜芳基-C1-4烷基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷基硫基、環烷基硫基、烷基胺基、環烷基胺基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自以下之至少一個取代基取代：OH、CN、胺基、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C1-10烷基硫基、C3-10環烷基硫基、C1-10烷基胺基、C3-10環烷基胺基及二(C1-10烷基)胺基；或Ra2及Rb2連同其所連接之原子形成4至12員之雜環，其含有0、1或2個獨立地選自氧、硫及氮之額外雜原子，且視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C1-10烷基硫基、C3-10環烷基硫基、C1-10烷基胺基、C3-10環烷基胺基及二(C1-10烷基)胺基；各Rc2及各Rd2獨立地選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C1-10烷基硫基、C3-10環烷基硫基、C1-10烷基胺基、C3-10環烷基胺基、二(C1-10烷基)胺基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基及雜芳基-C1-4烷基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷基硫基、環烷基硫基、烷基胺基、環烷基胺基、雜環基、芳基及雜芳基各自未經取代或經獨立地選自以下之至少一個取代基取代：OH、CN、胺基、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C1-10烷基硫基、C3-10環烷基硫基、C1-10烷基胺基、C3-10環烷基胺基及二(C1-10烷基)胺基； 或Rc2及Rd2連同其所連接之碳原子形成3至12員之環，其含有0、1或2個獨立地選自氧、硫及氮之雜原子，且視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C1-10烷基硫基、C3-10環烷基硫基、C1-10烷基胺基、C3-10環烷基胺基及二(C1-10烷基)胺基；各Re2獨立地選自氫、C1-10烷基、CN及NO2；m選自0、1、2、3及4；n選自0、1及2；p選自0、1、2及3；q選自1、2及3；各r獨立地選自1及2；各t獨立地選自1、2、3及4。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及噠嗪基。
  3. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q選自吡啶基及嘧啶基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為N。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為CR6。
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為CH。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z選自N及CR6，其中R6選自氫及鹵素。
  8. 如請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z選自N、CH及CF。
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1選自雜環基及雜環基-C1-4烷基，其中烷基及雜環基各自未經取代或經獨立地選自以下之至少一個取代基取代：C1-4烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、鹵素、-NRa1Rb1、-ORa1、-S(O)rRa1、-S(O)rNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1Rb1及-(CRc1Rd1)tORb1，其中烷基及環烷基各自未經取代或經獨立地選自RY之至少一個取代基取代。
  10. 如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1選自：
    Figure 105113162-A0305-02-0152-2
     其各自未經取代或經獨立地選自甲基、乙基、-NH2及-OH之至少一個取代基取代。
  11. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為氫。
  12. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3選自C1-10烷基及C3-10環烷基，或兩個R3連同其所連接之碳原子形成3至7員之環狀環，其中烷基及環烷基各自未經取代或經獨立地選自RX之至少一個取代基取代。
  13. 如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為C1-10烷基或兩個R3連同其所連接之碳原子形成3員環狀環，其中C1-10烷基未經取代或經獨立地選自RX之至少一個取代基取代。
  14. 如請求項13之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3選自甲基、羥基甲基、甲氧基甲基、氟甲基、二氟甲基及三氟甲基， 或兩個R3連同其所連接之碳原子形成3員環狀環。
  15. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4選自鹵素及CN。
  16. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為氟。
  17. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為氫。
  18. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為1。
  19. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物選自：(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇，(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇，(S)-(7-(2-((5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇，(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺， (S)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺，5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)嘧啶-2-胺，(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1- (三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(((R)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((7-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((7-乙基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((6-乙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺， 5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((5-乙基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((9-乙基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((3-乙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7- 基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((8-乙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺，4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-(((R)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟嘧啶-2-胺，(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((7-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((7-乙基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(1-(二 氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟嘧啶-2-胺，(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((6-乙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺，4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((5-乙基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟嘧啶-2-胺，(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((9-乙基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺， N-(5-((3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟嘧啶-2-胺，4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((3-乙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺，N-(5-((3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟嘧啶-2-胺，4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((8-乙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺，5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(((R)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((7-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶- 2-基)嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((7-乙基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((2-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((2-乙基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((6-乙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2- a]咪唑-7-基)-N-(5-((9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((9-乙基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((5-乙基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((3-乙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺， 5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((8-乙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(R)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(R)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(R)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(((R)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(R)-N-(5-((2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(R)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((2-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(R)-N-(5-((2-乙基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(R)-N-(5-((2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶- 2-胺，(R)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((7-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(R)-N-(5-((7-乙基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(R)-N-(5-((3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(R)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(R)-N-(5-((9-乙基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(R)-N-(5-((2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(R)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(R)-N-(5-((6-乙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪 唑-7-基)-N-(5-((六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((5-乙基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((3-乙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((8-乙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺， 5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(R)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((7-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((7-乙基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((2-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((2-乙基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基) 嘧啶-2-胺，N-(5-((2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((6-乙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((9-乙基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((5-乙基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2- 基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((3-乙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((8-乙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)-N-(5-((6-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺， N-(5-((6-乙基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)嘧啶-2-胺，N-(5-(((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)-N-(5-(((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-(((1S,4S)-5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)嘧啶-2-胺，N-(5-(((3aR,6aS)-3a,6a-二甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)-N-(5-(((3aR,6aS)-3a,5,6a-三甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-(((3aR,6aS)-5-乙基-3a,6a-二甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)-N-(5-((6-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)甲基)吡啶-2- 基)嘧啶-2-胺，N-(5-((6-乙基-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)嘧啶-2-胺，(S)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)-N-(5-((六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(R)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)-N-(5-((六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(7R,8aS)-2-((6-((5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)甲基)八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-醇，3-((6-((5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]-己-6胺，(R)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-環丙]-7-基)-N-(5-((六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(R)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪 唑-7-基)-5-氟-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(R)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(R)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺，(S)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(S)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，(R)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(R)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(R)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)吡啶-2-胺，5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶- 2-基)吡啶-2-胺，N-(5-((3-乙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)吡啶-2-胺，N-(5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)吡啶-2-基)-5-(哌嗪-1-基甲基)嘧啶-2-胺，N-(5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)吡啶-2-基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-2-胺，5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，N-(5-((3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(6,6-二甲基-7,8-二氫-6H-吡咯并[1',2'：1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-5-氟吡啶-2-胺，4-(6,6-二甲基-7,8-二氫-6H-吡咯并[1',2'：1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-5-氟-N-(5-((3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺，或4-(6,6-二甲基-7,8-二氫-6H-吡咯并[1',2'：1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-N-(5-((3-乙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟吡啶-2-胺。
  20. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
  21. 一種如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備調節細胞週期素依賴性激酶4/6用之藥劑。
  22. 一種如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供治療對細胞週期素依賴性激酶4/6之抑制起反應的病狀用之藥劑。
  23. 一種如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供治療細胞增殖性病症用之藥劑。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3157916T1 (sl) 2014-06-19 2019-05-31 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroarilne spojine za zaviranja kinaze
CN106608879A (zh) 2015-10-27 2017-05-03 甘李药业股份有限公司 一种蛋白激酶抑制剂及其制备方法和医药用途
ES2917377T3 (es) * 2016-12-22 2022-07-08 Betta Pharmaceuticals Co Ltd Derivados de benzimidazol, procedimientos de preparación y utilizaciones de los mismos
CN108794452B (zh) 2017-05-05 2021-05-28 上海时莱生物技术有限公司 具有激酶抑制活性的化合物、其制备方法和用途
KR102464677B1 (ko) * 2017-08-11 2022-11-10 셍커 파마슈티컬스 (지앙수) 엘티디. 단백질 인산화효소 억제제로 작용하는 1h-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린 화합물
US11351170B2 (en) 2017-08-15 2022-06-07 Beijing Xuanyi Pharmasciences Co., Ltd. Substituted pyrimidines as CDK4/6 inhibitors
IL279579B2 (en) * 2018-06-21 2023-02-01 Betta Pharmaceuticals Co Ltd Crystalline form of a compound to inhibit the activity of cdk4/6 and its use
CN117222411A (zh) * 2021-03-24 2023-12-12 贝达药业股份有限公司 药物组合、包含其的试剂盒及其用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI429635B (zh) * 2008-12-22 2014-03-11 Lilly Co Eli 蛋白質激酶抑制劑

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003062236A1 (en) * 2002-01-22 2003-07-31 Warner-Lambert Company Llc 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3d]PYRIMIDIN-7-ONES
US8372851B2 (en) 2005-10-21 2013-02-12 Exelixis, Inc. Pyrazolo pyrimidines as casein kinase II (CK2) modulators
CN101472915A (zh) 2006-04-19 2009-07-01 诺瓦提斯公司 吲唑化合物和抑制cdc7的方法
WO2010020675A1 (en) * 2008-08-22 2010-02-25 Novartis Ag Pyrrolopyrimidine compounds as cdk inhibitors
EP2401276B1 (en) * 2009-02-26 2013-06-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds and their use as beta amyloid production inhibitors
BR112015021549A2 (pt) * 2013-03-13 2017-07-18 Abbvie Inc inibidores de piridina cinase cdk9
GB201321728D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321729D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321730D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2015101293A1 (zh) * 2013-12-31 2015-07-09 山东轩竹医药科技有限公司 激酶抑制剂及其用途
CN104910137B (zh) * 2014-03-10 2017-04-19 山东轩竹医药科技有限公司 Cdk激酶抑制剂
US9878994B2 (en) 2014-07-24 2018-01-30 Beta Pharma Inc. 2-H-indazole derivatives as cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitors and therapeutic uses thereof
TW201710257A (zh) 2015-04-17 2017-03-16 艾伯維有限公司 Ｔｎｆ信號傳遞之三環調節劑
CN105153119B (zh) 2015-09-11 2019-01-01 广州必贝特医药技术有限公司 吡啶嘧啶胺类化合物或吡啶吡啶胺类化合物及其应用
CN106608879A (zh) * 2015-10-27 2017-05-03 甘李药业股份有限公司 一种蛋白激酶抑制剂及其制备方法和医药用途
RU2680777C1 (ru) * 2018-02-14 2019-02-26 Сергей Викторович Яблочко Направляющий аппарат центробежного многоступенчатого насоса

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI429635B (zh) * 2008-12-22 2014-03-11 Lilly Co Eli 蛋白質激酶抑制劑

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