CN108779117B - 一类激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类CDK4/6抑制剂、及其药物组合物和使用方法。

Description

一类激酶抑制剂
本申请要求美国临时申请62/271,311的优先权，其全部内容通过引用整体并入本申请。
技术领域
本发明涉及一类可抑制CDK4/6激酶活性的化合物或药学可接受的盐，以及作为药物治疗过度增生性疾病，如癌症和炎症。
背景技术
过度增生性疾病如癌症和炎症吸引着学术界为其提供有效治疗手段。并在这方面已做出努力，识别并靶向了在增殖性疾病中发挥作用的特定机制。
肿瘤的发展与周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)及其调控蛋白的基因变异和调控异常密切相关，表明CDK抑制剂可能是有效的抗癌疗法。
CDK是为细胞周期和细胞增殖提供原动力的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。CDK调节哺乳动物细胞周期的启动、进展和完成，并且对细胞生长很关键。大部分已知的CDK，包括CDK1至CDK9，都直接或间接参与细胞周期进展过程。直接参与细胞周期进展的CDK，如CDK1-4和CDK6，可分为G1、S或G2M期酶。失控增殖是癌症细胞的特征，CDK功能异常在许多实体瘤中高频发生。
在增殖细胞协调和驱动细胞周期的过程中，CDKs及相关蛋白的作用十分关键。因此，如癌症治疗这种靶向-一般CDKs或特定CDKs治疗增生异常疾病的疗法具有极大的潜力。CDK抑制剂也可被用于治疗如病毒感染，自身免疫性疾病和神经退行性疾病等其他疾病。CDKs靶向疗法也可与其他治疗药物联合使用用于上述疾病的治疗。
因此，具有CDK抑制活性的化合物对癌症的预防和治疗具有重要意义。虽然CDK4/6抑制剂在文献中已有报道，如WO2010020675和WO2012064805，但是许多抑制剂活性低、半衰期较短或者有毒性。因此，对于在疗效、稳定性、选择性、安全性、药效学特征和药代动力学特征中至少有一方面具有优势的新型CDK4/6抑制剂的需求将越来越迫切。基于此，本发明提出了一类新型CDK4/6抑制剂。
发明内容
本发明涉及一类新型6-5元稠环衍生物、其药学可接受的盐、及其药物组合物，以及作为药物的应用。
一方面，本发明提供式(I)所示的化合物：
Figure GDA0003110016270000021
或其药学上可接受的盐，其中
X是C或N；
Y是C或N；
Z是CR6、O、S或NR7；
6-5元稠环系统A-B选自：
Figure GDA0003110016270000022
Q选自芳基和杂芳基；
W是CH或CRX；
R1选自氢、卤素、羟基、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷基氨基、C3-10环烷基氨基、二(C1-10烷基)氨基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、环烷硫基、烷基氨基、环烷基氨基、二(烷基)氨基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
R2选自氢、卤素、羟基、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷基氨基、C3-10环烷基氨基、二(C1-10烷基)氨基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、环烷硫基、烷基氨基、环烷基氨基、二(烷基)氨基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
R3和R4独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基和C3-10环烷基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
或R3和R4一起连同与它们相连的N原子构成含有1、2或3个独立选自氧、硫和氮的杂原子的4-12元环，该环可任选地被1、2或3个RX基团取代；
每个R5独立地选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、CN、NO2、-NRA1RB1、-ORA1、-S(O)rRA1、-S(O)2ORA1、-OS(O)2RA1、-P(O)RA1RB1、-P(O)(ORA1)(ORB1)、-C(O)RA1、-C(O)ORA1、-OC(O)RA1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)RB1、-OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1C(S)NRA1RB1、-S(O)rNRA1RB1、-NRA1S(O)rRB1、-NRA1S(O)2NRA1RB1、-S(O)(＝NRE1)RB1、-N＝S(O)RA1RB1、-NRA1S(O)(＝NRE1)RB1、-S(O)(＝NRE1)NRA1RB1、-NRA1S(O)(＝NRE1)NRA1RB1、-C(＝NRE1)RA1、-C(＝N-ORB1)RA1、-C(＝NRE1)NRA1RB1、-NRA1C(＝NRE1)RB1和-NRA1C(＝NRE1)NRA1RB1，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个如1、2、3或4个独立选自RX的取代基取代；
R6选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、CN、NO2、-NRA2RB2、-ORA2、-S(O)rRA2、-S(O)2ORA2、-OS(O)2RA2、-P(O)RA2RB2、-P(O)(ORA2)(ORB2)、-C(O)RA2、-C(O)ORA2、-OC(O)RA2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)RB2、-OC(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)ORB2、-NRA2C(O)NRA2RB2、-NRA2C(S)NRA2RB2、-S(O)rNRA2RB2、-NRA2S(O)rRB2、-NRA2S(O)2NRA2RB2、-S(O)(＝NRE2)RB2、-N＝S(O)RA2RB2、-NRA2S(O)(＝NRE2)RB2、-S(O)(＝NRE2)NRA2RB2、-NRA2S(O)(＝NRE2)NRA2RB2、-C(＝NRE2)RA2、-C(＝N-ORB2)RA2、-C(＝NRE2)NRA2RB2、-NRA2C(＝NRE2)RB2和-NRA2C(＝NRE2)NRA2RB2，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
R7选自氢、卤素、C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、CN、-S(O)rRA3、-C(O)RA3、-CO2RA3和-C(O)NRA3RB3，其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
每个RA1、RA2、RA3、RB1、RB2和RB3独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
或每个“RA1和RB1”、“RA2和RB2”或“RA3和RB3”一起连同与它们相连的单个或多个原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环，该环可任选地被1、2或3个RX基团取代；
每个RE1和RE2独立地选自氢、C1-10烷基、CN、NO2、-ORa1、-SRa1、-S(O)rRa1、-C(O)Ra1、-S(O)rNRa1Rb1和-C(O)NRa1Rb1；
每个RX独立地选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、卤素、CN、NO2、-(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tORb1、-(CRc1Rd1)tS(O)rRb1、-(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1、-(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1、-(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1、-(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1)、-(CRc1Rd1)tC(O)Ra1、-(CRc1Rd1)tC(O)ORb1、-(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1、-(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1、-(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1,-(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)(＝NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)tN＝S(O)Ra1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(＝NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)(＝NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(＝NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tC(＝NRe1)Ra1、-(CRc1Rd1)tC(＝N-ORb1)Ra1、-(CRc1Rd1)tC(＝NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(＝NRe1)Rb1和-(CRc1Rd1)tNRa1C(＝NRe1)NRa1Rb1，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RY的取代基取代；
每个Ra1和Rb1独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RY的取代基取代；
或Ra1和Rb1一起连同与它们相连的单个或多个原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环，该环可任选地被1、2或3个RY基团取代；
每个Rc1和Rd1独立地选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RY的取代基取代；
或Rc1和Rd1一起连同与它们相连的单个或多个碳原子构成含有0、1或2个独立选自氧、硫和氮的杂原子的3-12元环，该环可任选地被1、2或3个RY基团取代；
每个Re1独立地选自氢、C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、-ORa2、-SRa2、-S(O)rRa2、-C(O)Ra2、-C(O)ORa2、-S(O)rNRa2Rb2和-C(O)NRa2Rb2；
RY独立地选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、卤素、CN、NO2、-(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tORb2、-(CRc2Rd2)tS(O)rRb2、-(CRc2Rd2)tS(O)2ORb2、-(CRc2Rd2)tOS(O)2Rb2、-(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2、-(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2)、-(CRc2Rd2)tC(O)Ra2、-(CRc2Rd2)tC(O)ORb2、-(CRc2Rd2)tOC(O)Rb2、-(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2、-(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)ORb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(S)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tS(O)rNRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2S(O)rRb2、-(CRc2Rd2)tNRa2S(O)2NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tS(O)(＝NRe2)Rb2、-(CRc2Rd2)tN＝S(O)Ra2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(＝NRe2)Rb2、-(CRc2Rd2)tS(O)(＝NRe2)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(＝NRe2)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tC(＝NRe2)Ra2,-(CRc2Rd2)tC(＝N-ORb2)Ra2、-(CRc2Rd2)tC(＝NRe2)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(＝NRe2)Rb2和-(CRc2Rd2)tNRa2C(＝NRe2)NRa2Rb2，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自OH、CN、氨基、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代；
每个Ra2和Rb2独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷基氨基、C3-10环烷基氨基、二(C1-10烷基)氨基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、环烷硫基、烷氨基、环烷氨基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自卤素、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、羟基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、氨基、C1-10烷基氨基、C3-10环烷基氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代；
或Ra2和Rb2一起连同与它们相连的单个或多个原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环，该环可任选地被1或2个独立选自卤素、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、羟基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、氨基、C1-10烷基氨基、C3-10环烷基氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代；每个Rc2和Rd2独立地选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷基氨基、C3-10环烷基氨基、二(C1-10烷基)氨基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、环烷硫基、烷氨基、环烷氨基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自卤素、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、OH、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、氨基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代；
或Rc2和Rd2一起连同与它们相连的单个或多个碳原子构成含有0、1或2个独立选自氧、硫和氮的杂原子的3-12元环，该环可任选地被1或2个独立选自卤素、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、羟基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、氨基、C1-10烷基氨基、C3-10环烷基氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代；
每个Re2独立地选自氢、CN、NO2、C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)C3-10环烷基、-C(O)OC1-4烷基、-C(O)OC3-10环烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、-C(O)N(C3-10环烷基)2、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)2C3-10环烷基、-S(O)2N(C1-4烷基)2和-S(O)2N(C3-10环烷基)2；
每个r独立选自0、1和2；
每个t独立选自0、1、2、3和4；
m选自0、1、2和3。
另一方面，本发明提供药物组合物，其包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
另一方面，本发明提供了一种用于调节CDK4/6的方法，该方法包括对有需要的系统或个体给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，从而调节CDK4/6。
另一方面，本发明还提供了一种治疗、改善或预防对抑制CDK4/6响应的病症的方法，包括给予有需要的系统或个体有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，并且任选地与第二治疗剂联合使用，治疗上述病症。
或者，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由CDK4/6介导的病症的药物中的用途。在特定实施例中，所述化合物可单独或与第二治疗剂联合使用治疗CDK4/6介导的病症。
或者，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗CDK4/6介导的病症。
特定的，其中所述病症包括但不仅限于自身免疫性疾病、移植性疾病、感染性疾病或细胞增殖紊乱疾病。
此外，本发明提供了治疗细胞增殖性病症的方法，该方法包括给予有需要的系统或个体有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，并且任选地与第二治疗剂联合使用，治疗上述病症。
或者，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗细胞增殖性病症的药物中的用途。在特定实施例中，所述化合物可单独或与化疗剂联合使用治疗细胞增殖性病症。
特定的，其中所述细胞增殖性病症包括但不限于淋巴瘤，骨肉瘤，黑素瘤，或乳腺癌，肾癌，前列腺癌，结肠直肠癌，甲状腺癌，卵巢癌，胰腺癌，神经元癌，肺癌，子宫或胃肠道肿瘤。
在使用本发明所述化合物的上述方法中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可被给予系统或个体，所述系统包含细胞或组织，所述个体包括哺乳类的个体，如人或动物个体。
术语
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语与该领域专业人员通常理解的含义相同。除非另有说明，本公开通篇参考的所有专利、专利申请、公开披露的资料等全文纳入参考文献。如本文中同一术语有多个定义，以本节中的定义为准。
需要理解的是，前文的一般描述和后文的详细描述仅仅是示范性的和解释性的，对任何权利要求都无限制性。在本文中，除非另有说明，使用的单数包含复数。需要注意的是，说明书和所附权利要求书中，除非文中另有说明，单数形式指代如“一”、“一个”、“这个”，包含复数指代。还需注意的是，除非另有说明，“或”代表“和/或”。此外，“包含”、“包括”等类似术语不是限制性的。
化学术语标准定义可参照参考书籍，包括Carey和Sundberg“ADVANCED ORGANICCHEMISTRY第4版。”A(2000)和B(2001)卷，Plenum Press，纽约。除非另有说明，本文使用的质谱、核磁共振、高效液相色谱、红外和紫外/可见光谱和药理学常规技术是现有技术。除非有特别定义，本文描述的分析化学、有机合成化学、药物和制药化学中所涉及的命名、实验方法和技术均是已知的。标准技术可用于化学合成、化学分析、药物制备、制剂和给药，以及治疗患者。反应和纯化技术可参考制造商说明书，或参考已知常用技术，或参照本文描述方法实施。上述的技术和操作可运用已知常规的和本说明书中所引用文献的方法实施。在说明书中，基团和取代基可由该领域专业人员选择，以形成稳定结构和化合物。
当用化学式指代取代基时，化学式中的取代基从左至右书写与从右至左书写相同。作为一个非限制性的例子，CH2O与OCH2相同。
这里所用的“任选地取代”包括未被取代或被取代。“取代”是指氢原子被取代基取代。需要注意的是，特定原子上的取代基是被其价态限制的。在定义部分，“Ci-j”是指包括起点和终点的范围，其中i和j都是整数，表示碳原子的数目。例如，C1-4，C1-10，C3-10等。
“烷基”不论单独使用或与其他术语合用，是指具有特定碳原子数的分支和直链饱和脂肪族烃基团。除另有注明外，“烷基”是指C1-10烷基。例如，“C1-6烷基”中的“C1-6”指的是有1、2、3、4、5或6个碳原子的直线或分枝排列的基团。例如，“C1-8烷基”包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基和辛基。
“环烷基”不论单独使用或与其他术语合用，是指单环或桥环烃体系。单环环烷基包含3-10个碳原子，无杂原子，无双键。单环系统的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。单环环烷基包含一个或两个亚烷基桥，每个亚烷基桥包含1、2或3个碳原子，它们连接环系上两个不相邻的碳原子。桥环烃体系的代表性例子包含，但不限于，二环[3.1.1]庚烷，二环[2.2.1]庚烷，二环[2.2.2]辛烷，二环[3.2.2]壬烷，二环[3.3.1]壬烷，二环[4.2.1]壬烷，三环[3.3.1.03,7]壬烷，和三环[3.3.1.13,7]癸烷(金刚烷)。单环和桥环烃可通过环系中任意合适的原子与母环相连。
“烯基”不论单独使用或与其他术语合用，是指含有2-10个碳原子且至少有一个碳碳双键的非芳香直链、分支或环状烃基。在一些实施例中，存在1个碳碳双键，并且多达4个非芳香性的碳碳双键也可能存在。因此，“C2－6烯基”是指含有2-6个碳原子的烯基。烯基基团包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基中的直链、分枝或环状部分可能含有双键，且若标明取代烯基表示其可能被取代。
“炔基”不论单独使用或与其他术语合用，是指含有2-10个碳原子且至少一个碳碳三键的直链、分枝或环状烃基。在一些实施例中，可存在3个碳碳三键。因此，“C2-6炔基”指含有2-6个碳原子的炔基。炔基基团包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基中的直链、分枝或环状部分可能含有三键，若标明取代炔基表示其可能被取代。
“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
“烷氧基”，其单独使用或与其他术语合用，是指与氧原子以单键相连的烷基。烷氧基与另一分子通过氧原子相连。烷氧基可以表示为-O-烷基。“C1-10烷氧基”是指含有1-10个碳原子的烷氧基，可为直链或分支结构。烷氧基包括但不仅限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和己氧基等。
“环烷氧基”，其单独使用或与其他术语合用，是指与氧原子以单键相连的环烷基。环烷氧基与另一分子通过氧原子相连。环烷氧基可以表示为-O-环烷基。“C3-10环烷氧基”是指含有3-10个碳原子的环烷氧基。环烷氧基包括但不仅限于，环丙氧基、环丁氧基和环己氧基等。
“烷硫基”，其单独使用或与其他术语合用，是指与硫原子以单键相连的烷基。烷硫基与另一分子通过硫原子相连。烷硫基可以表示为-S-烷基。“C1-10烷硫基”是指含有1-10个碳原子的烷硫基，可为直链或分支结构。烷硫基包括但不仅限于，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基和己硫基等。
“环烷硫基”，其单独使用或与其他术语合用，是指与硫原子以单键相连的环烷基。环烷硫基与另一分子通过硫原子相连。环烷硫基可以表示为-S-环烷基。“C3-10环烷硫基”是指含有3-10个碳原子的环烷硫基。环烷硫基包括但不仅限于，环丙硫基、环丁硫基和环己硫基等。
“烷氨基”，其单独使用或与其他术语合用，是指与氮原子以单键相连的烷基。烷氨基与另一分子通过氮原子相连。烷氨基可以表示为-NH(烷基)。“C1-10烷氨基”是指含有1-10个碳原子的烷氨基，可为直链或分支结构。烷氨基包括但不仅限于，甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基和己氨基等。
“环烷氨基”，其单独使用或与其他术语合用，是指与氮原子以单键相连的环烷基。环烷氨基与另一分子通过氮原子相连。环烷氨基可以表示为-NH(环烷基)。“C3-10环烷氨基”是指含有3-10个碳原子的环烷氨基。环烷氨基包括但不仅限于，环丙氨基、环丁氨基和环己氨基等。
“二(烷基)氨基”，其单独使用或与其他术语合用，是指与氮原子以单键相连的两个烷基。二(烷基)氨基与另一分子通过氮原子相连。二(烷基)氨基可以表示为-N(烷基)2。“二(C1-10烷基)氨基”是指两个烷基部分分别含有1-10个碳原子的二(C1-10烷基)氨基，可为直链或分支结构。
“芳基”，其单独使用或与其他术语合用，包括：5元和6元芳香碳环，例如苯基；至少有一个芳香碳环的双环，例如萘基、茚满和1,2,3,4-四氢喹啉和至少有一个芳香碳环的三环，例如芴。若芳基取代基为二环或三环且其中至少有一环为非芳香环，那么应认为是通过芳环联接。
例如，芳基包括5元和6元芳香碳环，这些芳香碳环与含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环稠合，条件是联接位点是芳香碳环。由取代的苯类衍生物形成的且在环原子上存在自由价电子的二价自由基，被命名为取代的亚苯基自由基。衍生自名字以“-基”结尾的一价多环烃自由基的二价自由基，其是在含有自由价电子上的碳原子上再去掉一个氢原子而得到的，其名称为在单价自由基名字加上“-亚(-idene)”，例如，有两个连接位点的萘基就被称为亚萘基。然而芳基的定义不包含杂芳基，也不与之重叠，单独定义如下。因此，如果一个或多个芳香碳环与杂环的芳环稠合，所形成的环系应被认为是此处定义的杂芳基，而不是芳基。
“杂芳基”，其单独使用或与其他术语合用，是指
5元到8元的芳香单环，该环含有选自N、O和S的，数目为1到4个，在某些
实施例中为1到3个的杂原子，其余均为碳原子；
8元到12元双环，该环含有选自N、O和S的，数目为1到4个，在某些实施例中为1到3个的杂原子，其余均为碳原子，且其中至少有一个杂原子出现在芳环中；和
11元到14元三环。该环含有选自N、O和S的，数目为1到4个，在某些实施例中为1到3个的杂原子，其余均为碳原子，且其中至少有一个杂原子出现在芳环中。
当杂芳基中S和O原子的总数大于1时，这些杂原子彼此不相邻。在一些实施例中，杂芳基中S和O原子的总数不大于2。在一些实施例中，杂芳基中S和O原子的总数不大于1。
杂芳基的例子包括但不限于(连接位点的编号优先，指定为1位)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2,3-吡嗪基、3,4-吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、1-吡唑基、2,3-吡唑基、2,4-咪唑啉基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氢吲哚基、哒嗪基(pyridizinyl)、三唑基、喹啉基、吡唑基和5,6,7,8-四氢异喹啉基。
进一步地，杂芳基包括但不限于吡咯基、异噻唑基、三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、苯并三氮唑基、喹诺啉基和异喹啉基。如下述对杂环基的定义，“杂芳基”包括含氮杂芳基的N氧化衍生物。
一价杂芳基自由基的命名以“基”结尾，其衍生的二价自由基的就是在含有自由价电子上的碳原子上再去掉一个氢原子而得到的，该二价自由基的命名系在一价自由基的名称加上“亚(-idene)”，例如：有两个连接位点的吡啶基被称为吡啶亚基。杂芳基的定义不包含如上定义的芳基，也不与之重叠。
若杂芳基取代基为并二环或并三环，并且其中至少一环为非芳香性的或不含杂原子，那么通常认为分别是通过芳香环或含杂原子的环联接的。
“杂环”(和由此衍变的如“杂环的”或“杂环基”)泛指单一的环状脂肪烃，通常有3至12个环原子，至少含2个碳原子，此外还含有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，亦指含有至少一个上述杂原子的组合。或者，上述定义的杂环可能是多环体系(例如二环)，其中两个或两个以上的环以并环或桥环或螺环形式存在，其中至少一个环含有一个或多个独立选自氧、硫、氮的杂原子。“杂环”亦指与5元和6元芳香碳环稠合的含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的5元到7元杂环，条件是连接位点在杂环上。杂环可以是饱和的或含有一到多个双键(即部分不饱和)。杂环可以被氧代(oxo)取代。杂环上的碳原子或杂原子均可是联接位点，前提是形成一个稳定的结构。当杂环上有取代基时，该取代基可以和杂环上的任何杂原子或碳原子连接，前提是形成一个稳定的化学结构。此处所述的杂环与杂芳基定义不重叠。
适宜的杂环包括，例如(连接位点优先排序为1)1-吡咯烷基、2-吡咯烷基，2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2,5-哌嗪基、1,4-哌嗪基和2,3-哒嗪基。也考虑吗啉基，也包括2-吗啉基和3-吗啉基(氧原子位置编号优先为1)。含取代基的杂环也包括被一个或多个氧代取代的环系，如哌啶基-N-氧化物，吗啉基-N-氧化物，1-氧代-1-硫代吗啉基和1,1-二氧代-1-硫代吗啉基。双杂环化合物包括但不仅限于：
Figure GDA0003110016270000111
此处所用的“芳基-烷基”是指芳基取代的烷基。示例的芳烷基包括苄基，苯乙基和萘甲基等。在一些实施中，芳烷基含7-20或7-11个碳原子。当使用“芳基C1-4烷基”时，其中“C1-4”是指烷基部分而不是芳基部分的碳原子数。
此处所用的“杂环基-烷基”是指杂环基取代的烷基。当使用“杂环基-C1-4烷基”时，其中“C1-4”是指烷基部分而不是杂环基部分的碳原子数。
此处所用的“环烷基-烷基”是指环烷基取代的烷基。当使用“C3-10环烷基-C1-4烷基”时，其中“C3-10”是指环烷基部分而不是烷基部分的碳原子数。其中“C1-4”是指烷基部分而不是环烷基部分的碳原子数。
此处所用的“杂芳基-烷基”是指杂芳基取代的烷基。当使用“杂芳基-C1-4烷基”时，其中“C1-4”是指环烷基部分而不是杂芳基部分的碳原子数。
为避免歧义，例如：当提到烷基、环烷基、杂环基、芳基和/或其杂芳基取代时，其意是指每个这些基团单独地取代，或是指这些基团混合取代。亦即：如果R1是芳基-C1-4烷基，芳基部分可为未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个独自选自RX的取代基取代，烷基部分也可为未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个独自选自RX的取代基。
“药学上可接受的盐”是指与药学上可接受的无毒的碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸制成的盐。无机碱的盐可以选自，例如：铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、二价锰、钾、钠和锌盐。进一步，药学上可接受的无机碱的盐可选自铵、钙、镁、钾和钠盐。在固体盐中可能存在一个或多个晶体结构，也有可能存在水合物的形式。药学上可接受的有机无毒碱的盐可选自，例如：伯胺、仲胺和叔胺盐，取代胺包括自然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸，海巴明胺、异丙胺、赖氨酸、甲葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨丁三醇。
当本文公开的化合物是碱时，需要与至少一种药学上可接受的无毒酸制备其盐，这些酸选自无机和有机酸。例如，选自醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。在一些实施例中，可选择这些酸，例如：柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。
化合物或其药学上可接受的盐的“给予”或“给药”是指为需要治疗的个体提供本发明中的化合物或其药学可接受的盐。
“有效量”是指化合物或其药学上可接受的盐能够引起组织、系统、动物或人类出现可被研究人员、兽医、临床医生或其他临床人员观察到的生物学或医学反应的剂量。
“组合物”包括：包含特定量的特定成分的产品，以及任何直接或间接这些特定量的特定成分的组合而成的产品。药物组合物包含：包含有效成分和作为载体的惰性成分的产品，以及任何两个或两个以上的成分直接或间接，通过组合、复合或聚集而制成的产品，或通过一个或更多的成分分解产生的产品，或通过一个或更多的成分发生其他类型反应或相互作用产生的产品。
“药学可接受”是指与制剂中的其它组分相容，并且对施用对象无不可接受的毒害。
“个体”是指患有疾病、病症之类的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括，但不仅限于，哺乳类的任何成员：人类，非人类的灵长类动物如黑猩猩，和其他猿类和猴子；农场动物如牛、马、绵阳、山羊、猪；家畜如兔、狗和猫；实验动物包括啮齿类如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳类动物包括，但不仅限于，鸟类、鱼类等。本发明的一个实施例中，哺乳动物为人类。
“治疗”包括缓解、减轻或改善疾病或症状，预防其他症状，改善或预防症状的潜在代谢因素，抑制疾病或症状，例如，阻止疾病或症状发展，减轻疾病或症状，促进疾病或症状缓解，或使疾病或症状的病征停止，和延伸至包括预防。“治疗”还包括实现治疗性获益和/或预防性获益。治疗性获益是指根除或改善所治疗的病症。此外，治疗性获益通过根除或改善一个或多个与潜在疾病相关的生理病征达到，尽管患者可能仍患有潜在疾病，但可观察到患者疾病的改善。预防性获益是指，患者为预防某种疾病风险而使用组合物，或患者出现一个或多个疾病生理病症时使用，尽管尚未诊断此疾病。
“保护基”(Pg)是指一类用于与化合物上其它官能团反应而阻隔或保护特定官能团的取代基。例如，“氨基保护基”是指联接在氨基上阻隔或保护化合物上氨基官能团的取代基。适合的氨基保护基团包括但不限于乙酰基、三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBZ)和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)。同样，“羟基保护基”是指一类羟基取代基可有效阻隔或保护羟基功能。适当的保护基包括但不限于乙酰基和硅烷基。“羧基保护基”是指一类羧基取代基能有效阻挡或保护羧基的功能。常用羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰乙基，2-(三甲基硅基)乙基，2-(三甲基硅基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯亚磺酰基)乙基，2-(二苯基膦)-乙基，硝基乙基等。对于保护基的一般描述和使用说明，见参考文献：T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991。
“NH保护基”包含，但不仅限于，三氯乙氧羰基、三溴乙氧羰基、苄氧羰基、对硝基苄甲酰基、邻溴苄氧羰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯乙酰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、叔戊氧羰基、叔丁氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、4-(苯偶氮基)苄氧羰基、2-糠基氧羰基、二苯基甲氧羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧羰基、邻苯二甲酰、琥珀酰、丙氨酰、亮氨酰、1-金刚烷氧羰基、8-喹啉基氧羰基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、2-硝基苯基巯基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、N,N-二甲基氨基亚甲基、苯亚甲基、2-羟基苯亚甲基、2-羟基-5-氯苯亚甲基、2-羟基-l-萘基亚甲基、3-羟基-4-吡啶基亚甲基、亚环己基、2-乙氧基羰基亚环己基、2-乙氧基羰基亚环戊基、2-乙酰基亚环己基、3,3-二甲基-5-氧亚环己基、二苯基磷酰基、二苄基磷酰基、5-甲基-2-氧基-2H-l,3-二氧基-4-基-甲基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基和三苯基硅烷基。
“C(O)OH”保护基包含，但不仅限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、1,1-二甲基丙基、正丁基、叔丁基、苯基、萘基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、双(对甲氧苯基)甲基、乙酰甲基、苯甲酰甲基、对硝基苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、对甲磺酰苯甲酰甲基、2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、特戊酰氧基甲基、邻苯二甲酰亚胺甲基、琥珀酰亚胺甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、苄氧基甲基、甲基硫基甲基、2-甲基硫基乙基、苯基硫基甲基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、二乙基异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基和叔丁基甲氧基苯基硅烷基。
“OH或SH”保护基包含，但不仅限于，苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、4-溴苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧羰基、异丁氧羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2,2,2-三溴乙氧基羰基、2-(三甲基硅烷)乙氧基羰基、2-(苯磺酰基)乙氧基羰基、2-(三苯基磷鎓基)乙氧基羰基、2-糠基氧基羰基、1-金刚烷氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、4-乙氧基-1-萘基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基硅烷基乙基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苄基(苯基甲基)、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、甲氧基甲基、甲基硫基甲基、苄基氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氯-乙氧基甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、二乙基异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基和叔丁基甲氧基苯基硅烷基。
本发明化合物中可能存在几何异构体。本发明化合物可能存在E或Z构型的碳-碳双键或碳-氮双键，其中“E”代表按Cahn-Ingold-Prelog优先规则，较优的取代基在碳-碳双键或碳-氮双键的异侧，而“Z”代表较优的取代基在碳-碳双键或碳-氮双键的同侧。本发明化合物也可能以“E”和“Z”异构体的混合物形式存在。环烷基或杂环基周围的取代基可以定为顺式或反式构型。此外，本发明包括由金刚烷环系周围取代基排列不同形成的不同异构体及其混合物。金刚烷环系中的一个单环周围的两个取代基被定为Z或E相对构型。例如，见C.D.Jones,M.Kaselj,R.N.Salvatore,W.J.le Noble J.Org.Chem.1998,63,2758-2760。
本发明化合物可能含有R或S构型的不对称取代的碳原子，“R”和“S”的定义见IUPAC 1974Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,PureAppl.Chem.(1976)45,13-10。含有不对称取代碳原子的化合物，若R和S构型的量相同，则为外消旋体。若其中一种构型比另一构型的量更多，则手性碳原子的构型以量多的构型表示，优选对映体过量约85-90％，更优选约95-99％，进一步99％以上。因此，本发明包含外消旋混合物、相对和绝对立体异构体、和相对和绝对立体异构体的混合物。
同位素富集或标记化合物
本发明化合物可以同位素标记或富集的形式存在，包含一个或多个与自然界最普遍原子质量和质量数不同的原子。同位素可以为放射性或非放射性同位素。原子如氢、碳、氮、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括，但不仅限于，2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl和125I。含有这些原子的其他同位素和/或其他原子也在本发明范围内。
在另一实施例中，同位素标记化合物含有氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。本发明的同位素标记化合物可使用该领域专业人员熟知的方法获得。这些同位素标记化合物可通过参照本发明实施例和反应图示，将非标记试剂替换为同位素标记试剂而得到。在某些例子中，可用同位素标记试剂处理化合物，将原子替换为同位素原子，例如，将氢替换为氘可通过氘代酸如D2SO4/D2O的作用交换。除此之外，相关合成步骤和中间体可参见，例如Lizondo,J etal,Drugs Fut,21(11),1116(1996)；Brickner,S J et al.,J Med Chem,39(3),673(1996)；Mallesham,B et al,Org Lett,5(7),963(2003)；PCT公开号WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754；美国专利号7538189、7534814、7531685、7528131、7521421、7514068、7511013；和美国专利申请公开号20090137457、20090131485、20090131363、20090118238、20090111840、20090105338、20090105307、20090105147、20090093422、20090088416和20090082471，具体方法见参考文献。
本发明同位素标记化合物可作为测定CDK4/6抑制剂效果的结合试验的标准化合物。含同位素的化合物可用于药学研究，评价非同位素标记母体化合物的作用机制和代谢途径，研究化合物的体内代谢(in vivo metabolic fate)(Blake et al.J.Pharm.Sci.64,3,367-391(1975))。这类代谢研究对于设计安全有效的治疗药物十分重要，可判断是给予患者的体内活性化合物或是母体化合物的代谢产物具有毒性或致癌性(Foster et al.,Advances in Drug Research Vol.14,pp.2-36,Academic press,London,1985；Kato etal,J.Labelled Comp.Radiopharmaceut.,36(10):927-932(1995)；Kushner et al.,Can.J.Physiol.Pharmacol,77,79-88(1999))。
此外，含非放射性活性同位素的药物，例如氘代药物，称为“重药(heavy drugs)”，可用于治疗与CDK4/6活性相关的疾病和病症。化合物中某种同位素比例超过其自然丰度被称为富集。富集的量例如，从约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至100mol％。在哺乳动物中，将15％一般原子替换为重同位素是有效的，并可持续数日至数周，包括啮齿类和犬，且不良反应较少(zajkaD M和Finkel A J,Ann.N.Y.Acad.Sci.1960 84:770；Thomson J F,Ann.New York Acad。Sci 1960 84:736；Czakja D M et al.,Am.J.Physiol.1961 201:357)。将人体内高达15-23％的体液替换为氘代并未引起毒性(Blagojevic N et al.in"Dosimetry&TreatmentPlanning for Neutron Capture Therapy",Zamenhof R,Solares G and Harling OEds.1994.Advanced Medical Publishing,Madison Wis.pp.125-134；DiabetesMetab.23:251(1997))
药物的稳定的同位素标记物可以改变药物的物理化学性质，例如pKa和液体溶解性。如果同位素取代影响了配体-受体相互作用相关的区域，那么这些作用和改变可能影响药物分子的药效反应。稳定同位素标记分子的某些物理性质与未标记分子不同，而化学和生物学性质相同，但有一个重要区别：由于重同位素的质量增加，任何包含重同位素和另一原子的化学键比轻同位素更强。相应的，代谢或酶转化位点存在同位素会减缓该反应，从而与非同位素标记的化合物相比，可能改变其药代动力学特征或药效。
1.本发明提供式(I)所示的化合物：
Figure GDA0003110016270000161
或其药学上可接受的盐，其中
X是C或N；
Y是C或N；
Z是CR6、O、S或NR7；
6-5元稠合环系统A-B选自：
Figure GDA0003110016270000162
Q选自芳基和杂芳基；
W是CH或CRX；
R1选自氢、卤素、羟基、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷基氨基、C3-10环烷基氨基、二(C1-10烷基)氨基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、环烷硫基、烷基氨基、环烷基氨基、二(烷基)氨基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
R2选自氢、卤素、羟基、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷基氨、C3-10环烷基氨基、二(C1-10烷基)氨基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、环烷硫基、烷基氨基、环烷基氨基、二(烷基)氨基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
R3和R4独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基和C3-10环烷基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
或R3和R4一起连同与它们相连的N原子构成含有1、2或3个独立选自氧、硫和氮的杂原子的4-12元环，该环可任选地被1、2或3个RX基团取代；
每个R5独立地选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、CN、NO2、-NRA1RB1、-ORA1、-S(O)rRA1、-S(O)2ORA1、-OS(O)2RA1、-P(O)RA1RB1、-P(O)(ORA1)(ORB1)、-C(O)RA1、-C(O)ORA1、-OC(O)RA1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)RB1、-OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1C(S)NRA1RB1、-S(O)rNRA1RB1、-NRA1S(O)rRB1、-NRA1S(O)2NRA1RB1、-S(O)(＝NRE1)RB1、-N＝S(O)RA1RB1、-NRA1S(O)(＝NRE1)RB1、-S(O)(＝NRE1)NRA1RB1、-NRA1S(O)(＝NRE1)NRA1RB1、-C(＝NRE1)RA1、-C(＝N-ORB1)RA1、-C(＝NRE1)NRA1RB1、-NRA1C(＝NRE1)RB1和-NRA1C(＝NRE1)NRA1RB1，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
R6选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、CN、NO2、-NRA2RB2、-ORA2、-S(O)rRA2、-S(O)2ORA2、-OS(O)2RA2、-P(O)RA2RB2、-P(O)(ORA2)(ORB2)、-C(O)RA2、-C(O)ORA2、-OC(O)RA2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)RB2、-OC(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)ORB2、-NRA2C(O)NRA2RB2、-NRA2C(S)NRA2RB2、-S(O)rNRA2RB2、-NRA2S(O)rRB2、-NRA2S(O)2NRA2RB2、-S(O)(＝NRE2)RB2、-N＝S(O)RA2RB2、-NRA2S(O)(＝NRE2)RB2、-S(O)(＝NRE2)NRA2RB2、-NRA2S(O)(＝NRE2)NRA2RB2、-C(＝NRE2)RA2、-C(＝N-ORB2)RA2、-C(＝NRE2)NRA2RB2、-NRA2C(＝NRE2)RB2和-NRA2C(＝NRE2)NRA2RB2，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
R7选自氢、卤素、C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、CN、-S(O)rRA3、-C(O)RA3、-CO2RA3和-C(O)NRA3RB3，其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
每个RA1、RA2、RA3、RB1、RB2和RB3独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
或每个“RA1和RB1”、“RA2和RB2”或“RA3和RB3”一起连同与它们相连的单个或多个原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环，该环可任选地被1、2或3个RX基团取代；
每个RE1和RE2独立地选自氢、C1-10烷基、CN、NO2、-ORa1、-SRa1、-S(O)rRa1、-C(O)Ra1、-S(O)rNRa1Rb1和-C(O)NRa1Rb1；
每个RX独立地选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、卤素、CN、NO2、-(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tORb1、-(CRc1Rd1)tS(O)rRb1、-(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1、-(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1、-(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1、-(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1)、-(CRc1Rd1)tC(O)Ra1、-(CRc1Rd1)tC(O)ORb1、-(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1、-(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1、-(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1,-(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)(＝NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)tN＝S(O)Ra1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(＝NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)(＝NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(＝NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tC(＝NRe1)Ra1、-(CRc1Rd1)tC(＝N-ORb1)Ra1、-(CRc1Rd1)tC(＝NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(＝NRe1)Rb1和-(CRc1Rd1)tNRa1C(＝NRe1)NRa1Rb1，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RY的取代基取代；
每个Ra1和Rb1独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RY的取代基取代；
或Ra1和Rb1一起连同与它们相连的单个或多个原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环，该环可任选地被1、2或3个RY基团取代；
每个Rc1和Rd1独立地选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RY的取代基取代；
或Rc1和Rd1一起连同与它们相连的单个或多个碳原子构成含有0、1或2个独立选自氧、硫和氮的杂原子的3-12元环，该环可任选地被1、2或3个RY基团取代；
每个Re1独立地选自氢、C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、-ORa2、-SRa2、-S(O)rRa2、-C(O)Ra2、-C(O)ORa2、-S(O)rNRa2Rb2和-C(O)NRa2Rb2；
RY独立地选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、卤素、CN、NO2、-(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tORb2、-(CRc2Rd2)tS(O)rRb2、-(CRc2Rd2)tS(O)2ORb2、-(CRc2Rd2)tOS(O)2Rb2、-(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2、-(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2)、-(CRc2Rd2)tC(O)Ra2、-(CRc2Rd2)tC(O)ORb2、-(CRc2Rd2)tOC(O)Rb2、-(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2、-(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)ORb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(S)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tS(O)rNRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2S(O)rRb2、-(CRc2Rd2)tNRa2S(O)2NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tS(O)(＝NRe2)Rb2、-(CRc2Rd2)tN＝S(O)Ra2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(＝NRe2)Rb2、-(CRc2Rd2)tS(O)(＝NRe2)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(＝NRe2)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tC(＝NRe2)Ra2,-(CRc2Rd2)tC(＝N-ORb2)Ra2、-(CRc2Rd2)tC(＝NRe2)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(＝NRe2)Rb2和-(CRc2Rd2)tNRa2C(＝NRe2)NRa2Rb2，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自OH、CN、氨基、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷基氨基、C3-10环烷基氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代；
每个Ra2和Rb2独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷基氨基、C3-10环烷基氨基、二(C1-10烷基)氨基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、环烷硫基、烷基氨基、环烷基氨基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自卤素、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、羟基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、氨基、C1-10烷基氨基、C3-10环烷基氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代；
或Ra2和Rb2一起连同与它们相连的单个或多个原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环，该环可任选地被1或2个独立选自卤素、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、OH、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、氨基、C1-10烷基氨基、C3-10环烷基氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代；
每个Rc2和Rd2独立地选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷基氨基、C3-10环烷基氨基、二(C1-10烷基)氨基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、环烷硫基、烷基氨基、环烷基氨基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自卤素、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、羟基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、氨基、C1-10烷基氨基、C3-10环烷基氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代；
或Rc2和Rd2一起连同与它们相连的单个或多个碳原子构成含有0、1或2个独立选自氧、硫和氮的杂原子的3-12元环，该环可任选地被1或2个独立选自卤素、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、羟基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、氨基、C1-10烷基氨基、C3-10环烷基氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代；
每个Re2独立地选自氢、CN、NO2、C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)C3-10环烷基、-C(O)OC1-4烷基、-C(O)OC3-10环烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、-C(O)N(C3-10环烷基)2、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)2C3-10环烷基、-S(O)2N(C1-4烷基)2和-S(O)2N(C3-10环烷基)2；
每个r独立选自0、1和2；
每个t独立选自0、1、2、3和4；
m选自0、1、2和3。
2. 1的化合物或其药学上可接受的盐，其中稠合环系统A-B选自
Figure GDA0003110016270000201
和
Figure GDA0003110016270000202
3. 2的化合物或其药学上可接受的盐，其中稠合环系统A-B为
Figure GDA0003110016270000211
4. 2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6选自氢和C1-10烷基，优选R6为氢。
5. 1-4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W选自是CH和CRX。
6. 5的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是CH。
7. 5的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是CRX，其中RX选自卤素。
8. 1-7中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Q选自芳基和杂芳基。
9. 8的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q选自杂芳基。
10. 9的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。
11. 10的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q选自吡啶-2-基、嘧啶-2-基、哒嗪-3-基和吡嗪-2-基。
12. 1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自杂环基，其中杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代。
13. 12的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是杂环基，其中杂环基是未被取代的或被1或2个独立选自RX的取代基取代。
14. 13的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自未被取代的或被1或2个独立选自RX取代基取代的
Figure GDA0003110016270000212
其中RX独立选自C1-10烷基、杂环基、-NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tORb1，其中烷基和杂环基未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RY的取代基取代。优选RX独立选自甲基、乙基、异丙基、丙基、杂环基、NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tORb1，杂环基是未被取代的或被1或2个独立选自RY的取代基取代。更优选Ra1和Rb1独立选自氢和C1-10烷基，最优选Ra1和Rb1独立选自氢、甲基和乙基，Rc1和Rd1是氢，t是1.
15. 1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自C3-10环烷基，其中环烷基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代。
16. 15的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自环戊基、环己基和4-甲基环己基。
17. 1-16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4独立选自氢和C1-10烷基。
18. 17的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4是甲基。
19. 1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自氢、卤素和C1-10烷基，其中优选R5是氢和卤素。
20.化合物，选自
1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺、
1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺、
1-环戊基-6-((5-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺、
1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(哌啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺、
1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺、
1-环戊基-6-((5-(1-乙基哌啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺、
1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺、
1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺、
1-环戊基-6-((5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺、
1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(4-吗啉哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺、
1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(4-哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺、
1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺、
1-环戊基-6-((5-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基-N,N-二甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-5-((5-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-5-((5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
N,N-二甲基-3-((1r,4r)-4-甲基环己基)-5-((5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
N,N-二甲基-3-((1r,4r)-4-甲基环己基)-5-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
5-((5-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-3-((1r,4r)-4-甲基环己基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
5-((5-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-3-((1r,4r)-4-甲基环己基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-5-((5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-5-((5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
(R)-3-环戊基-5-((5-(3-(羟甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
(R)-3-环戊基-5-((5-(3-(羟甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
(R)-3-环戊基-5-((5-(4-乙基-3-(羟甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
(R)-3-环戊基-5-((5-(3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
(R)-3-环戊基-5-((5-(3-(甲氧基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
(R)-3-环戊基-5-((5-(4-乙基-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-5-((5-(4-(1-乙基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(哌啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-5-((5-(1-乙基哌啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(4-吗啉基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-5-((3-氟-5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-5-((3-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-5-((5-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
(R)-3-环戊基-5-((3-氟-5-(六氢吡咯[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
(S)-3-环戊基-5-((3-氟-5-(六氢吡咯[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
(S)-3-环戊基-5-((3-氟-5-(六氢吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
(R)-3-环戊基-5-((3-氟-5-(六氢吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
(R)-3-环戊基-5-((3-氟-5-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
(R)-3-环戊基-5-((5-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
(R)-3-环戊基-5-((5-(4-乙基-3-二甲基哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
(S)-3-环戊基-5-((3-氟-5-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
(S)-3-环戊基-5-((5-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
(S)-3-环戊基-5-((5-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
(R)-3-环戊基-5-((3-氟-5-(3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
(R)-3-环戊基-5-((3-氟-5-(3-(甲氧基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
(R)-3-环戊基-5-((5-(4-乙基-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
(R)-3-环戊基-5-((3-氟-5-(3-(羟甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
(R)-3-环戊基-5-((3-氟-5-(3-(羟甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
(R)-3-环戊基-5-((5-(4-乙基-3-(羟甲基)哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
(S)-3-环戊基-5-((3-氟-5-(2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
(R)-3-环戊基-5-((3-氟-5-(2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
(R)-3-环戊基-5-((5-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
(R)-3-环戊基-5-((5-(4-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
(R)-3-环戊基-5-((5-(3-(氟甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
(R)-3-环戊基-5-((5-(3-(氟甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
(R)-3-环戊基-5-((5-(4-乙基-3-(氟甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-5-((5-(1-乙基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-5-((5-(4-(1-乙基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-5-((5-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-5-((3-氟-5-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-5-((5-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-5-((3-氟-5-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-5-((3-氟-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-5-((5-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-氟吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(4-吗啉基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-5-((3-氟-5-(4-吗啉基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-5-((5-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(4-吗啉基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((6-(4-吗啉基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-5-((5-(4-(1-乙基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-4-氟-N,N-二甲基-5-((5-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-4-氟-N,N-二甲基-5-((5-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-5-((5-(4-(1-乙基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-氟-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-4-氟-N,N-二甲基-5-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-4-氟-N,N-二甲基-5-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-5-((5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-4-氟-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-4-氟-N,N-二甲基-5-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-4-氟-5-((3-氟-5-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-4-氟-N,N-二甲基-5-((5-(4-吗啉基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，
或其药学上可接受的盐。
21.本发明提供了一种药物组合物，包含1-20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
在另一方面，本发明提供了包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的试剂盒；以及包括以下一项或多项信息的说明书：组合物应用于何种疾病状态、组合物的储存信息、剂量信息以及如何使用组合物的说明。在一个特殊变体中，试剂盒包含多剂量形式的化合物。
在另一方面，本发明提供了包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的制品；以及包装材料。在一种变化中，包装材料包括容纳化合物的容器。在一个特殊变化中，所述容器包括标签，其标明一项或多项以下内容：化合物应用于何种疾病、储存信息、剂量信息和/或如何使用化合物的说明。在另一种变体中，制品包括多剂量形式的化合物。
在另一方面，本发明提供了一种治疗方法，包括向个体给予本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供了一种抑制CDK4/6激酶的方法，包括使本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与CDK4/6接触。
在另一方面，本发明提供了一种抑制CDK4/6的方法，包括使本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，出现在个体体内，以抑制体内CDK4/6活性。
在另一方面，本发明提供了一种抑制CDK4/6的方法，包括对个体给药第一化合物，此化合物在体内转化为第二化合物，其中第二化合物抑制体内CDK4/6活性，且第二化合物是以上实施方案中任一项的化合物和变体。
在另一方面，本发明提供了一种治疗疾病状态的方法，其中CDK4/6活性造成了该疾病状态的病理和/或症状，该方法包括使对该疾病状态治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，出现在个体体内。
在另一方面，本发明提供了一种治疗疾病状态的方法，CDK4/6活性造成了该疾病状态的病理和/或症状，该方法包含对个体给药第一化合物，此化合物在体内转化为第二化合物，其中第二化合物抑制体内CDK4/6活性。值得注意的是，本发明所述化合物可以是第一或第二的化合物。
上述每个方法的变化中，疾病状态选自：癌性增殖性疾病(例如脑、肺、鳞状细胞、膀胱、胃、胰腺、乳腺、头、颈、肾、卵巢、前列腺、结肠、表皮、食道、睾丸、妇科或甲状腺癌)；非癌性增殖性疾病(例如良性皮肤增生(如银屑病)、再狭窄和良性前列腺肥大(BPH))；胰腺炎；肾脏疾病；疼痛；防止胚泡着床；治疗与血管发生或血管生成相关疾病(例如肿瘤血管生成、急性和慢性炎症性疾病如类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、炎性肠病、皮肤病如银屑病、湿疹和硬皮病、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、老年性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、卡波济氏肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌)；哮喘；中性粒细胞趋化性(例如，心肌梗死和中风的再灌注损伤和炎症性关节炎)；感染性休克；T细胞介导的疾病，其中免疫抑制具有价值(如预防器官移植排斥、移植物抗宿主病、红斑狼疮、多发性硬化和类风湿关节炎)；动脉粥样硬化；抑制对生长因子混合物反应的角质细胞；肺慢性阻塞性疾病(COPD)和其他疾病。
在另一方面，本发明提供了一种治疗疾病状态的方法，CDK4/6基因突变造成了该疾病的病理和/或症状，例如黑色素瘤、肺癌、结肠癌和其他类型肿瘤。
在另一方面，本发明涉及以上实施方案中任一项的化合物和变体作为药物的用途。在另一方面，本发明涉及以上实施方案中任一项的化合物和变体用于制备抑制CDK4/6的药物的用途。
在另一方面，本发明涉及以上实施方案中任一项的化合物和变体用于制备治疗CDK4/6活性造成的疾病状态的病理和/或症状的药物的用途。
给药和药物组合物
一般地，本发明所述化合物将以治疗有效量经由任何本领域已知的普通及可接受的方式，单独或与一种或多种治疗剂合用给药。治疗有效量可以广泛变化，取决于受试者的疾病严重性、年龄和相对健康状况，所用化合物的药效以及其他本领域已知的因素。例如，对于肿瘤性疾病和免疫系统疾病的治疗，所需剂量将根据给药模式，待治疗的具体病症和所需效果而异。
一般地，每日剂量为0.001至100mg/kg体重时可达到满意的结果，具体来说，从约0.03至2.5mg/kg体重。较大型哺乳动物的日剂量，如人类，可从约0.5mg至约2000mg，或更具体来说，从0.5mg至1000mg，以方便的形式给药，例如，以分剂量最多每日四次或以缓释形式。合适的口服给药的单位剂量形式包含约1至50mg活性成分。
本发明所述化合物可以以药物组合物形式给药，通过任何常规途径给药；例如经肠，例如口服，例如以片剂或胶囊形式，肠胃外，例如以可注射溶液或混悬液形式；或局部给药，例如以洗剂，凝胶剂，软膏剂或乳膏剂，或者以鼻或栓剂形式。
含有本发明所述的以游离碱或药学可接受盐型的化合物与至少一种药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物，可以常规方式通过混合、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥流程来制造。例如，药物组合物包含一个本发明所述化合物与至少一个药学可接受载体或稀释剂组合，可以以常规方式通过与药学可接受载体或稀释剂混合制成。用于口服的单位剂量形式包含，例如，从约0.1mg至约500mg活性物质。
在一个实施例中，药物组合物为活性成分的溶液，包括悬浮液或分散体，如等渗水溶液。在仅包含活性成分或与如甘露醇的载体混合的冻干组合物的情况下，分散体或悬浮液可在使用前制备。药物组合物可以被灭菌和/或含有佐剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。合适的防腐剂包括但不仅限于抗氧化剂如抗坏血酸，杀微生物剂，如山梨酸或苯甲酸。溶液或悬浮液还可以包含增粘剂，包括但不仅限于羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、明胶，或增溶剂，例如吐温80(聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯)。
在油中的悬浮液可能包含作为油性成分的植物油，合成或半合成的油，常用于注射目的。实施例包括含有作为酸组分的具有8至22个碳原子，或在一些实施方案中，从12至22个碳原子的长链脂肪酸的液态脂肪酸酯。合适的液态脂肪酸酯包括但不限于月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸或相应的不饱和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸和亚油酸，如果需要，可以含有抗氧化剂，例如维生素E、3-胡萝卜素或3,5-二-叔丁基羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分可以具有六个碳原子，并且可以是单价或多价的，例如单-，二-或三价的醇。合适的醇组分包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或者其异构体、乙二醇和甘油。
其它合适的脂肪酸酯包括但不限于油酸乙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、
Figure GDA0003110016270000291
M2375(聚氧乙烯甘油)、
Figure GDA0003110016270000292
M1944 CS(通过醇解杏仁油制备的不饱和聚乙二醇化甘油酯，含有甘油酯和聚乙二醇酯)、LABRASOLTM(通过醇解TCM制备的饱和聚乙二醇化甘油酯，包含甘油酯和聚乙二醇酯；均可从法国GaKefosse公司获得)、和/或
Figure GDA0003110016270000293
812(德国Hüls AG公司的链长为C8至C12的饱和脂肪酸甘油三酯)，以及植物油如棉子油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、豆油或花生油。
用于口服给药的药物组合物可以通过，例如，通过将活性成分与一种或多种固体载体混合，如果需要，颗粒化所得的混合物，并通过加入另外的赋形剂加工所述混合物或颗粒，以形式片剂或片芯。
合适的载体包括但不限于填充剂，例如糖，例如乳糖、蔗糖，甘露醇或山梨醇，纤维素制剂和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，和还有粘合剂，例如淀粉，例如玉米，小麦，大米或马铃薯淀粉，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或，如果需要的话，崩解剂，如上述淀粉，羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，藻酸或其盐，如藻酸钠。另外的赋形剂包括流动调节剂和润滑剂，例如硅酸，滑石粉，硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇，或其衍生物。
可以为片剂芯提供合适的，可选肠溶的包衣，通过使用特别是，浓缩的糖溶液，其可包括阿拉伯树胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛，或者溶于合适有机溶剂或溶剂混合物的涂层溶液，或者，对于肠溶衣，合适的纤维素制剂的溶液，如乙酰纤维素邻苯二羧酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二羧酸酯溶液。染料或颜料可以加入片剂或片剂包衣中，例如用于标识目的或指示不同剂量的活性成分。
用于口服给药的药物组合物还可以包括硬胶囊，包括明胶或含有明胶和增塑剂，如甘油或山梨醇的软密封胶囊。硬胶囊剂可含有活性成分的颗粒的形式，例如与填充剂如玉米淀粉，粘合剂和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁，和任选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性成分可以溶解或悬浮于合适的液体赋形剂如脂肪油，石蜡油或液体聚乙二醇或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中，也可向其中加入稳定剂和洗涤剂，例如聚氧乙烯山梨糖醇的脂肪酸酯型。
适用于直肠给药的药物组合物，例如栓剂，其包含活性成分和栓剂基质的组合。合适的栓剂基质是，例如，天然或合成的甘油三酯、石蜡烃、聚乙二醇或高级烷醇。
适于胃肠外给药的药物组合物可包含水溶性形式的活性成分，例如水溶性盐或包含增加粘度的物质的含水注射悬浮液，例如羧甲基纤维素钠，山梨糖醇的水溶液和/或葡聚糖，如果需要，和稳定剂。将活性成分，任选地与赋形剂，也可以是在一个冷冻干燥的形式，并且可在非肠道给药前通过加入合适的溶剂制成的溶液。使用的解决方案，例如，用于胃肠外给药，也可以用作输注溶液。注射制剂的制备通常在无菌条件下，填充进，例如，安瓿或小瓶，和密封的容器中。
本发明还提供了药物组合，例如一种药盒，其包含a)本发明所公开的化合物，可以为游离形式或药学可接受的盐形式，和b)至少一种助剂。该药盒可以包含其使用说明书。
联合疗法
本公开所述化合物或药学可接受的盐可单独使用，或与其他治疗剂联合使用。
例如，使用辅佐药物可本发明中的化合物的治疗效果(例如，单独使用辅佐药物的治疗性获益极小，但与另一种药物合用时，可增强个体的治疗性获益)，或者，例如，本发明的化合物与另一个同样具有疗效的治疗剂合用可增强个体的治疗获益。例如，治疗痛风时，使用本发明的化合物时，合并使用另一种治疗痛风的药物，有可能会增强临床获益。或者，例如，如果使用本发明化合物的不良反应是恶心，那么可合用抗恶心的药物。或者，可以联合的疗法包括，但不仅限于物理疗法、心理疗法、放射疗法、疾病区域的压迫疗法、休息、膳食改善等。无论治疗何种疾病、病症或病况，两种疗法使个体的治疗受益应具有加成效应或协同效应。
在本文描述的化合物与其他治疗剂合用情况下，本文描述的化合物的药物组合物给药途径可与其他药物相同，或由于物理和化学性质不同，给药途径可以不相同。例如，本文描述的化合物口服给药可产生并维持良好血药水平，而另一种治疗剂可能需要静脉给药。因此本文描述的化合物与另一治疗剂可同时、先后或分别给药。
式(I)所示的化合物与如下一种或多种药物合用预期有效：烷化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢物、抗有丝分裂、抗增生、抗病毒剂、aurora激酶抑制剂、其他细胞凋亡的启动子(例如，Bcl-xL、Bcl-w和Bfl-1)抑制剂、死亡受体途径活化剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、BiTE(双特异性T细胞衔接器)的抗体、抗体药物偶联物、生物反应调节剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环氧合酶-2抑制剂、DVDs、白血病病毒癌基因同源基因(ErbB2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组蛋白乙酰化酶(HDAC)抑制剂、激素疗法、免疫制剂、细胞凋亡蛋白抑制剂的抑制剂(IAPs)、嵌入抗生素、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、JAK2抑制剂、针对哺乳动物的雷帕霉素抑制剂、微RNA、丝裂原活化的细胞外信号调节的激酶抑制剂、多价结合蛋白、非类固醇类抗炎药(NSAIDs)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、铂类化疗药物、polo样激酶(PLK)抑制剂、磷酸肌醇3激酶(PI3K)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类视黄醇/deltoid植物生物碱、小干扰RNA(siRNAs)抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、泛素连接酶抑制剂和类似物。
BiTE抗体是通过结合T细胞和癌细胞表面抗原攻击癌细胞的双特异性抗体。另外，T细胞再攻击目标癌细胞。BiTE抗体的例子包括adecatumumab(Micromet MT201)、blinatumomab(Micromet MT103)等。不受理论的限制，其中的T细胞诱导靶细胞细胞凋亡的机制之一是通过对细胞颗粒的胞吐作用，其包括穿孔素和颗粒酶B。在这点上，Bcl-2已被证实减弱通过穿孔素和颗粒酶B诱导的细胞凋亡。这些数据表明，抑制Bcl-2能增强T细胞在针对癌细胞时引起的细胞毒作用(V.R.Sutton,D.L.Vaux and J.A.Trapani,J.ofImmunology 1997,158(12),5783)。
siRNA是具有内源RNA碱基或化学修饰的核苷酸的分子。这种修饰作用没有使细胞活性消失，反而增加稳定性和/或细胞效力。化学修饰的例子包括硫代磷酸酯基、2'-脱氧核苷酸、含2-OCH3基团的核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸、它们的组合等。所述siRNA可具有不同长度(例如，10-200个碱基对)和结构(例如，发夹，单/双链，凸起，切口/间隙，错配)和在细胞进行处理，以使活性基因沉默。双链的siRNA(dsRNA)，可以在每条链上(平端)或不对称端(突出端)有相同数量的核苷酸。1-2个核苷酸突出端可以存在于有义链和/或反义链上，并可以存在于指定链的5'和/或3'-端。例如，siRNA的靶向Mcl-1显示出能增强多种肿瘤细胞中的ABT-263的活性，(即，N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基(phenylsulfanyl))甲基)-丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或ABT-737的活性(即，N-(4-(4-((4'-氯(1,R-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫基(phenylsulfanyl))甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)。
多价结合蛋白包含两个或更多个抗原结合位点。多价结合蛋白改造成具有三个或更多抗原结合位点的通常为非天然存在的抗体。“多特异性结合蛋白”指能够结合2种或更多相关或无关的靶蛋白。双重可变结构域(DVD)结合蛋白是四价或多价结合蛋白，包含两个或更多个抗原结合位点。这样DVD可以是单特异性的(即能够结合一种抗原)或多特异性(即，能够结合2种或更多种抗原)。包含两条DVD多肽重链和2条DVD多肽轻链的DVD结合蛋白被称为DVD Ig。在DVD Ig的每一半包括1条DVD多肽重链，1条DVD多肽轻链，和2个抗原结合部位。每个结合部位包含1条重链可变域和1条轻链可变域，每个抗体结合位点的CDR总数为6。
烷化剂包括：六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、apaziquone、苯达莫司汀、brostallicin、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、
Figure GDA0003110016270000321
(兰瑞肽，VNP40101M)、环磷酰胺、达卡巴、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀(CCNU)、马磷酰胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替派、
Figure GDA0003110016270000322
(苯达莫司汀)、苏消安、曲磷胺等。
血管生成抑制剂包括：内皮特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)的抑制剂、基质金属蛋白酶9(MMP-9)抑制剂、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制剂、血小板反应蛋白类似物、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等。
抗代谢药物包括
Figure GDA0003110016270000323
(培美曲塞二钠，LY231514，MTA)、5-阿扎胞苷、
Figure GDA0003110016270000324
(卡培他滨)、卡莫氟、
Figure GDA0003110016270000325
(克拉屈滨)、氯法拉滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、阿糖胞苷、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺)、依诺他滨、ethnylcytidine、氟达拉滨、单独或与甲酰四氢叶酸组合5-氟尿嘧啶、
Figure GDA0003110016270000326
(吉西他滨)、羟基脲、
Figure GDA0003110016270000327
(美法仑)、巯嘌呤、6-巯基嘌呤核苷、氨甲喋呤、麦考酚酸、奈拉滨、洛拉曲克、十八烷基磷酸盐、pelitrexol、喷司他丁、雷替曲塞、利巴韦林、triapine、三甲曲沙、S-1、噻唑呋林、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、UFT等。
抗病毒剂包括利托那韦、羟基氯喹等。
Aurora(极光)激酶抑制剂包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、-极光激酶A特异性抑制剂、极光激酶B特异抑制剂和泛极光激酶抑制剂等。
Bcl-2蛋白抑制剂包括AT-101((-)棉酚)、
Figure GDA0003110016270000328
(G3139或奥利默森(靶向Bcl-2反义寡核苷酸))、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)(ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)-磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263)、GX-070(obatoclax)等。
Bcr-Abl激酶抑制剂包括
Figure GDA0003110016270000329
(BMS-354825)、
Figure GDA00031100162700003210
(伊马替尼)等。
CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、夫拉平度、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、seliciclib(CYC-202，R-roscovitine)、ZK-304709等。
COX-2抑制剂包括ABT-963、
Figure GDA0003110016270000331
(艾托考昔)、
Figure GDA0003110016270000332
(伐地考昔)、BMS347070、
Figure GDA0003110016270000333
(塞来考昔)、COX-189(芦米考昔)、CT-3，
Figure GDA0003110016270000334
(地拉考昔)、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基-1H-吡咯)、MK-663(艾托考昔)、NS-398、帕瑞考昔、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、
Figure GDA0003110016270000335
(罗非考昔)等。
EGFR抑制剂包括ABX-EGF、抗EGFR免疫脂质体、EGF疫苗、EMD-7200、
Figure GDA0003110016270000336
(西妥昔单抗)、HR3、IgA抗体、
Figure GDA0003110016270000337
(吉非替尼)，
Figure GDA0003110016270000338
(厄洛替尼或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、
Figure GDA0003110016270000339
(拉帕替尼)等。
ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714、CI-1033(卡奈替尼)、
Figure GDA00031100162700003310
(曲妥珠单抗)、
Figure GDA00031100162700003311
(拉帕替尼)、
Figure GDA00031100162700003312
(2C4，petuzumab)、TAK-165、GW-572016(ionafarnib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三官能双特异性抗体、单克隆抗体AR-209、单克隆抗体2B-1等。
组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括缩酚酸肽、LAQ-824、MS-275、trapoxin、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸等。
HSP-90抑制剂包括17-AAG-NAB、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、
Figure GDA00031100162700003313
(HSP90人重组抗体)、NCS-683664、PU24FC1、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090VER49009等。
抑制细胞凋亡蛋白的抑制剂包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242等。
抗体药物结合物包含抗CD22-MC-MMAF、抗CD22-MC-MMAE、抗CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19Am SGN-35、SGN-75和类似的死亡受体途径活化剂，包括TRAIL、抗体或其他靶向TRAIL或死亡受体(例如，DR4和DR5)的药物，如Apomab、西他土珠、ETR2-ST01、GDC0145(来沙木单抗)、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762和曲妥珠单抗。
驱动蛋白抑制剂包括Eg5抑制剂，例如AZD4877、ARRY-520；CENPE抑制剂如GSK923295A等。
JAK-2抑制剂包括CEP-701(来他替尼)、XL019和INCBO18424等。
MEK抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059等。
mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、西罗莫司，ATP-竞争性TORC1/TORC2抑制剂，包括PI-103，PP242，PP30，Torin 1等。
非甾体抗炎药包括
Figure GDA00031100162700003314
(双水杨酯)、
Figure GDA00031100162700003315
(二氟尼柳difiunisal)、
Figure GDA00031100162700003316
(布洛芬)、
Figure GDA00031100162700003317
(酮洛芬)、
Figure GDA00031100162700003318
(萘丁美酮)、
Figure GDA00031100162700003319
(吡罗昔康)、布洛芬乳膏、
Figure GDA00031100162700003320
(萘普生)和
Figure GDA00031100162700003321
(萘普生)、
Figure GDA00031100162700003322
(双氯芬酸)、
Figure GDA0003110016270000341
(消炎痛)、
Figure GDA0003110016270000342
(舒林酸)、
Figure GDA0003110016270000343
(托美汀)、
Figure GDA0003110016270000344
(依托度酸)、
Figure GDA0003110016270000345
(酮咯酸)、
Figure GDA0003110016270000346
(奥沙普秦)等。
PDGFR抑制剂包括C-451、CP-673、CP-868596等。
铂类化疗药物包括顺铂、
Figure GDA00031100162700003414
(奥沙利铂)、依他铂、洛铂、奈达铂、
Figure GDA00031100162700003415
(卡铂)、沙铂、吡铂等。
Polo样激酶抑制剂包括BI-2536等。
磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂包括渥曼青霉素、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765等。
血小板反应蛋白类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。
VEGFR抑制剂包括
Figure GDA00031100162700003416
(贝伐单抗)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYMETM(抑制血管生成的核酶(核酶制药公司(科罗拉多州博尔德)和凯龙(埃默里维尔，加利福尼亚))、阿西替尼(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN(哌加他尼)、多吉美(索拉非尼，BAY43-9006)、帕唑帕尼(GW-786034)、瓦他拉尼(PTK-787，ZK-222584)、
Figure GDA00031100162700003417
(舒尼替尼，SU-11248)、VEGF trap、ZACTIMATM(凡德他尼，ZD-6474)等。抗生素包括插入性抗生素类阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、安那霉素、阿霉素、
Figure GDA0003110016270000347
(博来霉素)、柔红霉素、
Figure GDA0003110016270000348
或
Figure GDA0003110016270000349
(脂质体阿霉素)、依沙芦星、表阿霉素、glarbuicin、
Figure GDA00031100162700003410
(伊达比星)、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、利拜卡霉素、苯马聚合物(stimalamer)、链佐星、
Figure GDA00031100162700003418
(戊柔比星)、净司他丁(zinostatin)等。
拓扑异构酶抑制剂包括阿克拉霉素、9-氨基喜树碱、安吖啶、becatecarin、贝洛替、BN-80915、
Figure GDA00031100162700003419
(盐酸伊立替康)、喜树碱、
Figure GDA00031100162700003411
(右雷佐生或右丙亚胺))、二氟替康、edotecarin、
Figure GDA00031100162700003412
或
Figure GDA00031100162700003413
(表柔比星)、依托泊苷、依沙替康、10-羟基喜树碱、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、鲁比特康、吡柔比星、匹杉琼、卢比替康、索布佐生、SN-38、tafluposide、托泊替康等。
抗体包括
Figure GDA00031100162700003420
(贝伐单抗)、CD40的特异性抗体、chTNT-1/B、狄诺塞麦、
Figure GDA00031100162700003421
(西妥昔单抗)、
Figure GDA00031100162700003422
(zanolimumab)、IGF1R特异性抗体、林妥珠单抗，
Figure GDA00031100162700003423
(依决洛单抗)、
Figure GDA00031100162700003424
(WX G250)、
Figure GDA00031100162700003425
(利妥昔单抗)、(CTLA-4单抗)、曲妥珠单抗、CD20 I型和II型抗体等。
激素疗法包括
Figure GDA00031100162700003426
(阿那曲唑)、
Figure GDA00031100162700003427
(依西美坦)、阿佐昔芬、
Figure GDA00031100162700003428
(比卡鲁胺)、
Figure GDA00031100162700003429
(西曲瑞克)、地加瑞克、洛瑞林、
Figure GDA00031100162700003430
(曲洛司坦)、地塞米松、
Figure GDA00031100162700003431
(氟他胺)、
Figure GDA00031100162700003432
(雷洛昔芬)、AFEMATM(法倔)、
Figure GDA00031100162700003433
(托瑞米芬)、
Figure GDA00031100162700003434
(氟维司群)、
Figure GDA00031100162700003435
(来曲唑)、福美坦、糖皮质激素、
Figure GDA00031100162700003436
(度骨化醇)、
Figure GDA00031100162700003437
(碳酸司维拉姆)、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林乙酸盐、
Figure GDA00031100162700003438
(甲地孕酮)、
Figure GDA00031100162700003439
(米非司酮)、NILANDRONTM(尼鲁米特)、
Figure GDA00031100162700003440
(他莫昔芬柠檬酸盐)、PLENAXISTM(阿巴瑞克)、强的松、
Figure GDA0003110016270000351
(非那雄胺)、曲洛斯坦、
Figure GDA0003110016270000352
(布舍瑞林)、
Figure GDA0003110016270000354
(促黄体激素释放激素(LHRH))、
Figure GDA0003110016270000353
(植入组氨瑞林)、
Figure GDA0003110016270000355
(曲洛司坦)、
Figure GDA0003110016270000356
(fosrelin，戈舍瑞林)等。
Deltoid和类视黄醇包括西奥骨化醇(EB1089，CB1093)、来沙骨化醇(KH1060)、芬维A胺、
Figure GDA0003110016270000357
(aliretinoin 9-顺式维甲酸或阿利维A酸)、
Figure GDA0003110016270000358
(脂质体维甲酸)、
Figure GDA0003110016270000359
(贝沙罗汀)、LGD-1550等。
PARP抑制剂包括ABT-888(维利帕尼)、奥拉帕尼、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231等。
植物生物碱包括但不限于，长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨等。蛋白酶体抑制剂包括
Figure GDA00031100162700003510
(硼替佐米)、MG132、NPI-0052、PR-171等。
免疫制剂包括干扰素和其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2A、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-LA、
Figure GDA00031100162700003511
(干扰素γ-LB)或干扰素γ-NL及其组合等。其它试剂包括
Figure GDA00031100162700003512
(IFN-a)、BAM-002(氧化型谷胱甘肽)、
Figure GDA00031100162700003513
(他索纳明(tasonermin))、
Figure GDA00031100162700003514
(托西莫单抗)、
Figure GDA00031100162700003515
(阿仑单抗)、CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)、氮烯咪胺、地尼白介素、依帕珠单抗、
Figure GDA00031100162700003516
(来格司亭)、香菇菌多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫特、MDX-010(CTLA-4抗体)、黑素瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、MYLOTARGTM(吉姆单抗奥佐米星)、
Figure GDA00031100162700003517
(非格司亭)、OncoVAC-CL、
Figure GDA00031100162700003518
(oregovomab)、pemtumomab(Y-muHM FGL)、
Figure GDA00031100162700003519
(西普鲁塞-T)、沙格司亭、裂裥菌素或西佐喃、替西白介素(teceleukin)、
Figure GDA00031100162700003520
(芽孢杆菌卡介苗)、乌苯美司、
Figure GDA00031100162700003521
(免疫治疗，Lorus制药公司)、Z-100(Maruyama特定物质(SSM))、WF-10(Tetrachlorodecaoxide(TCDO))、
Figure GDA00031100162700003522
(aldesleukin阿地白介素)、
Figure GDA00031100162700003523
(胸腺法新)、
Figure GDA00031100162700003524
(达克珠单抗)、
Figure GDA00031100162700003525
(90Y-替伊莫单抗)等。
生物反应调节剂是用于修饰生物防御机制或生物应答的药物，例如生物的存活、生长或组织细胞的分化，以引导其具有抗肿瘤活性，包括云芝、蘑菇多糖、sizofren、溶链菌PF-3512676(CpG-8954)、乌苯美司等。
嘧啶类似物包括阿糖胞苷(ara C或阿拉伯糖苷C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、
Figure GDA00031100162700003526
(氟达拉滨)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、
Figure GDA00031100162700003529
(吉西他滨)、
Figure GDA00031100162700003527
(雷替曲塞)、TROXTELTM(三乙酰尿苷曲沙他滨)等。
嘌呤类似物包括
Figure GDA00031100162700003528
(硫代鸟嘌呤)和
Figure GDA00031100162700003530
(6-巯基嘌呤)。
抗有丝分裂剂包括batabulin、埃坡霉素D(KOS-862)、N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺、伊沙匹隆(BMS247550)、紫杉醇、
Figure GDA00031100162700003531
(多西他赛)、PNU100940(109881)、帕妥匹隆，XRP-9881(larotaxel莱龙太素)、长春氟宁、ZK-EPO(合成埃博霉素)等。
泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂，如nutlin，NEDD8抑制剂如MLN4924等。本发明的化合物也可以用作放射增敏剂可增强放疗的功效。放疗的实例包括外照射放疗，远距治疗，近距治疗和密封源式放射治疗、开放源式放射治疗等。
此外，式(I)所示的化合物可以与以下所列的化疗药物合用，例如，ABRAXANETM(ABI-007)、ABT-100(法尼基转移酶抑制剂)、
Figure GDA0003110016270000361
(Ad5CMV-p53疫苗)、
Figure GDA0003110016270000362
或
Figure GDA0003110016270000363
(洛伐他汀)、
Figure GDA0003110016270000364
(不等分子错位配对的聚肌苷酸聚胞苷酸，一种人工合成RNA)、
Figure GDA0003110016270000365
(依昔舒林)、
Figure GDA0003110016270000366
(帕米膦酸)、小白菊内酯衍生物、左旋天门冬酰胺酶、阿他美坦(l-甲基-3,17-二酮-雄甾-l,4-二烯)、
Figure GDA0003110016270000367
(他扎罗汀)、AVE-8062(考布他汀衍生物)、BEC2(米妥莫单抗)、恶病质素(肿瘤坏死因子)、卡伐辛(canvaxin)(疫苗)、
Figure GDA0003110016270000368
(肿瘤疫苗)、
Figure GDA0003110016270000369
(西莫白介素)、
Figure GDA00031100162700003613
(二氢氯组胺)、
Figure GDA00031100162700003611
(人乳头瘤病毒疫苗)、
Figure GDA00031100162700003610
(C:
Figure GDA00031100162700003614
(环磷酰胺)；H:
Figure GDA00031100162700003612
(羟基多柔比星)；O:长春新碱
Figure GDA00031100162700003615
P:波尼松)、CYPATTM(环丙孕酮乙酸盐)、微管蛋白A4P、DAB(389)EGF(通过融合连接His-Ala人类表皮生长因子催化和异位白喉毒素位点)或TransMID-107RTM(白喉毒素)、达卡巴嗪、更生霉素、5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶、EVIZONTM(角鲨胺乳酸)、
Figure GDA00031100162700003616
(T4N5脂质体洗剂)、圆皮海绵内酯、DX-8951f(依沙替康甲磺酸)、enzastaurin、EPO906(埃博霉素B)、
Figure GDA00031100162700003617
(四价人乳头状瘤病毒(Types 6,11,16,18)重组疫苗)、
Figure GDA00031100162700003619
Figure GDA00031100162700003618
GMK(神经节苷脂结合疫苗)、
Figure GDA00031100162700003620
(前列腺癌疫苗)、溴氯哌喹酮、组氨瑞林、羟基尿素、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(cintredekin besudotox)、IL-13-假单胞菌外毒素、干扰素-α、干扰素γ、JUNO VANTM或MEPACTTM(米伐木肽)、洛那法尼、5,10-亚甲基四氢叶酸、米替福新(十六烷胆碱磷酸)、
Figure GDA00031100162700003621
(AE-941)、
Figure GDA00031100162700003622
(三甲曲葡糖醛)、
Figure GDA00031100162700003623
(喷司他丁)、
Figure GDA00031100162700003628
(核糖核酸酶)、
Figure GDA00031100162700003625
(黑素瘤疫苗治疗)、
Figure GDA00031100162700003624
(IL-2疫苗)、ORATHECINTM(卢比替康)、
Figure GDA00031100162700003627
(基于抗体的细胞药物)、
Figure GDA00031100162700003626
MAb(鼠单克隆抗体)、紫杉酚、PANDIMEXTM(人参皂甙的糖苷配基包括20(S苷元皂苷)原人参二醇(aPPD)和20(S)人参三醇(aPPT))、帕尼单抗、
Figure GDA00031100162700003629
-VF(研究性癌症疫苗)、培门冬酶、PEG干扰素A、苯妥帝尔、甲基苄肼、rebimastat、
Figure GDA00031100162700003630
(卡妥索单抗)、
Figure GDA00031100162700003632
(来那度胺)、RSR13(乙丙昔罗)、
Figure GDA00031100162700003631
LA(兰瑞肽)、
Figure GDA00031100162700003633
(阿维A)、星形孢菌素(链霉菌星形孢子)、talabostat(PT100)、
Figure GDA00031100162700003634
(蓓萨罗丁)、
Figure GDA00031100162700003635
(DHA紫杉醇)、
Figure GDA00031100162700003636
(莰佛，TLK286)、temilifene、
Figure GDA00031100162700003637
(替莫唑胺)、替米利芬、沙利度胺、
Figure GDA00031100162700003638
(STn-KLH)、诺拉曲塞(2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶硫基)喹唑啉二盐酸盐)、TNFERADETM(腺病毒载体：含有该基因的肿瘤坏死因子-α)、
Figure GDA00031100162700003639
或
Figure GDA00031100162700003640
(波生坦)、维甲酸(雷廷-A)、粉防己碱、
Figure GDA00031100162700003641
(三氧化二砷)、
Figure GDA0003110016270000371
ukrain(来源于白屈菜植物的生物碱衍生物)、伊瑞西珠(抗素αVβ3抗体)、
Figure GDA0003110016270000372
(莫特沙芬钆)、XINLAYTM(阿曲生坦)、XYOTAXTM(紫杉醇聚谷氨酸)、
Figure GDA0003110016270000373
(曲贝)、ZD-6126、
Figure GDA0003110016270000374
(右丙亚胺)、
Figure GDA0003110016270000375
(唑来膦酸)、佐柔比星等。
实施例
式(I)化合物或其药学可接受的盐的合成方法有多种，在本实例中列举出的是具有代表性的方法。然而，需要指出的是，式(I)的化合物或其药学可接受的盐也可能通过其它合成方案的合成得到。
式(I)的某个化合物中，原子与其它原子之间的连接可能导致存在特殊的立体异构体(如手性中心)。合成式(I)的化合物或其药学可接受的盐可能产生不同异构体(对映异构体，非对映异构体)的混合物。除非特别说明是某个特定的立体构型，所列举的化合物均包括了其可能存在的不同立体异构体。
式(I)的化合物也可以制成药学可接受的酸加成盐，例如，通过将本发明化合物的游离碱的形式与药学可接受的无机或有机酸反应。或者将一个式(I)的化合物以游离酸的形式与药学可接受的无机或有机碱反应，将其制成药学可接受的碱加成盐。适宜于制备式(I)化合物的药学可接受盐的无机和有机的酸和碱已在本文的定义部分做了说明。此外，式(I)化合物盐的形式也可以通过使用起始原料或中间体的盐进行制备。
式(I)化合物的游离酸或游离碱可以通过其相应的碱加成盐或者酸加成盐制备得到。式(I)化合物的酸加成盐形式可转化成相应的游离碱，例如通过用合适的碱(如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理。式(I)化合物的碱加成盐形式可转化为相应的游离酸，例如通过用合适的酸(如盐酸等)处理。
一个式(I)的化合物或其一个药学可接受的盐的N-氧化物可通过本领域已知的方法制得。例如，N-氧化物可以通过将式(I)化合物的非氧化形式在接近0～80℃的条件下与氧化剂(如三氟过氧乙酸、过氧马来酸(permaleic acid)、过氧苯甲酸、过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸等)在惰性有机溶剂(如二氯甲烷等卤化烃)中反应得到。备择地，式(I)化合物的N-氧化物也可通过起始原料的N-氧化物制备得到。
非氧化形式的式(I)化合物可通过将其N-氧化物与还原剂(如硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷和三溴化磷等)在0～80℃的条件下在合适的惰性有机溶剂(如乙腈、乙醇和二氧六环水溶液等)中反应制得。
式(I)化合物的保护衍生物可以通过本领域人员熟知的方法制备得到。关于保护基团的加入和去除的详细技术描述参见：T.W.Greene,Protecting Groups in OrganicSynthesis,3rd edition,John Wiley&Sons,Inc.1999。
这些反应中所使用的标志和常识，图表与实例均与现行的科学文献相一致，例如，美国化学协会杂志或生物化学杂志。除非另有说明，标准的单字母或三字母的缩写通常指L型氨基酸残基。除非另有说明，所有使用的起始原料均从市场供应商购买得到，使用时并未进一步纯化。例如，在实例及整个说明书中会用到以下缩写：g(克)、mg(mg)、L(升)、mL(mL)、μL(微升)、psi(磅每平方英寸)、M(摩尔)、mM(mmol)、i.v.(静脉注射)、Hz(赫兹)、MHz(兆赫)、mol(摩尔)、mmol(毫摩尔)、RT(环境温度)、min(分钟)、h(小时)、mp(熔点)、TLC(薄层色谱法)、Rt(保留时间)、RP(反相)、MeOH(甲醇)、i-PrOH(异丙醇)、TEA(三乙胺)、TFA(三氟乙酸)、TFAA(三氟乙酸酐)、THF(四氢呋喃)、DMSO(二甲基亚砜)、EtOAc(乙酸乙酯)、DME(乙二醇二甲醚)、DCM(二氯甲烷)、DCE(二氯乙烷)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMPU(N,N-二甲基丙烯基脲)、CDI(1,1-羰基二咪唑并)、IBCF(氯甲酸异丁酯)、HOAc(乙酸)、HOSu(N-羟基琥珀酰亚胺)、HOBT(1-羟基苯并三氮唑)、Et2O(乙醚)、EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳亚胺盐酸盐)、BOC(叔丁氧羰基)、FMOC(9-芴基甲氧羰基)、DCC(二环己基碳二亚胺)、CBZ(苄氧羰基)、Ac(乙酰基)、atm(大气压)、TMSE(2-(三甲基硅基)乙基)、TMS(三甲基硅基)、TIPS(三异丙基硅基)、TBS(叔丁基二甲基硅基)、DMAP(4-二甲基氨基吡啶)、Me(甲基)、OMe(甲氧基)、Et(乙基)、tBu(叔丁基)、HPLC(高效液相色谱法)、BOP(双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯)、TBAF(四丁基氟化铵)、mCPBA(间氯过氧苯甲酸)。
醚或Et2O均是指乙醚；盐水则是指饱和NaCl水溶液。除非另有说明，所有的温度均是指℃温度(摄氏度)，所有的反应都是在室温下的惰性氛围中反应。
1H NMR谱采用Bruker Avance 400核磁共振波谱仪记录。化学位移为以ppm表示。耦合常数均以赫兹为单位(Hz)。以裂分模式描述表观多重峰，并定为s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)和br(宽峰)
低分辨质谱(MS)和化合物纯度数据来自岛津液质联用色谱的单极杆系统，该系统配备有电喷雾离子检测器(ESI)，紫外检测器(220和254nm)及蒸发光散射检测器(ELSD)。薄层层析法使用的是0.25mm旭泊化成硅胶板(60F-254)，5％的磷钼酸乙醇溶液，茚三酮或对甲氧基苯甲醛溶液并在紫外灯下观察。快速柱层析使用的是硅胶(200-300目，青岛海洋化工有限公司)。
合成方案
至少一个式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐可由不同方法合成，一些示例性方法提供如下和实施例。其他合成方法可由本领域技术人员根据本发明披露的信息容易地提出。
在如下所述诸反应中可能有必要对活泼官能团进行保护，以免这些活性基团参与其它不期望的反应：这些基团如羟基、氨基、亚胺基、巯基或羧基，最终产物中含有这些基团。常用的保护基团可参考T.W.Greene and P.G.M.Wuts in"Protective Groups inOrganic Chemistry"John Wiley and Sons,1991。
本发明的所有化合物的合成方案由以下方案和实施例加以说明。所用起始原料源于市售商品或可根据已有合成工艺法或者此处示例的方法制备。
本发明的式I化合物的合成路线如合成方案1所示。式II中间体与氨基-芳烃(式III)，通过Buchwald胺化反应或文献报道的的其他胺化偶联条件，制得式I化合物。
Figure GDA0003110016270000391
作为式II化合物制备方法的示例，式IIa化合物的一条合成路线如合成方案2所示。以氨基杂芳烃IIa-A为起始物，通过文献报道的还原胺化或N-烷基化反应制得式IIa-B化合物。化合物IIa-B卤化得到IIa-C，然后通过过渡金属催化偶联，如Sonogashira反应，制得炔烃IIa-E。在碱的作用下，如TBAF，IIa-E环化得到氮杂吲哚IIa-F。IIa-F依次通过氧原子上的保护基团去除、羟基氧化成酰胺制得中间体IIa。
Figure GDA0003110016270000392
作为式II化合物制备方法的另一个示例，式IIb化合物的一条合成路线如合成方案3所示。将IIb-A锂化后，与IIb-B通过Weinreb反应制得IIb-C，IIb-C再通过一锅法的卤素取代和原位环化反应转化为IIb-E。将IIb-E的酯基基团转化成酰胺得到式IIb中间体。
Figure GDA0003110016270000401
在某些情况下，为了促进反应或避免不必要的反应产物产生，上述合成方案可根据情况调整顺序。为了使本发明被更充分地理解，提供了以下实施例。这些实施例只是示例，不应将其理解成是对本发明的限制。
中间体的制备
中间体A
6-氯-1-环戊基--N,N-二甲基-1氢-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(中间体A)
Figure GDA0003110016270000402
2-氯-N-环戊基吡啶-4-胺(A-1)
室温下，向2-氯-4-氨基吡啶(10g,0.079mol)和环戊酮的醋酸异丙酯溶液(150mL)中加入TFA(30mL,0.395mol)和三乙酰氧基硼氢化钠(50g,0.24mol).，并在此温度下反应24小时。将反应液倒入碳酸氢钠水溶液(2N,150mL)，乙酸乙酯(3×150mL)萃取，饱和食盐水洗涤，干燥浓缩残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝15:1-10:1-5:1))得标题化合物2-氯-N-环戊基吡啶-4-胺(A-1)。MS-ESI(m/z):197[M+1]+。
2-氯-N-环戊基-5-碘代吡啶-4-胺(A-2)
室温下，向2-氯-N-环戊基吡啶-4-氨基(7.2g,0.037mol)的DMF溶液(70mL)中加入N-碘代丁二酰亚胺(12g,0.055mol)，并在60℃反应12小时。将反应液倒入亚硫酸钠水溶液(2N,200mL)，乙酸乙酯(3×150mL)萃取，饱和食盐水洗涤，干燥浓缩残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝30:1-20:1-1:1))得2-氯-N-环戊基-5-碘代吡啶-4-胺(A-2)。MS-ESI(m/z):323[M+1]+
2-氯-N-环戊基-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡啶-4-胺(A- 3)
向含有三乙胺(2.5mL,18mmol)的DMF溶液(15mL)中加入2-氯-N-环戊基-5-碘代吡啶-4-胺(A-2)(1.17g,3.6mmol)，2-(丙-2-炔基-1-基氧)四氢-2氢-吡喃(0.61g,4.4mmol)和碘化亚铜(0.13g,0.67mmol)。在氮气保护下加入二(三苯基磷)二氯化钯(0.25g,0.36mmol)，然后再次用氮气置换并在80℃加热过夜。反应体系用乙酸乙酯(250mL)萃取，水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯从10:1到6:1)得标题化合物2-氯-N-环戊基-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡啶-4-胺(A-3)。MS-ESI(m/z):335[M+1]+。
6-氯-1-环戊基-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶(A- 4)
向2-氯-N-环戊基-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡啶-4-胺(A-3)(0.88g,0.26mmol)的无水四氢呋喃溶液(20mL)中加入1M的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(13mL,13mmol)，然后在65℃加热两小时。溶剂浓缩去除，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯从6:1到5:1)得标题化合物6-氯-1-环戊基-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶(A-4)。MS-ESI(m/z):335[M+1]+。
(6-氯-1-环戊基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)甲醇(A-5)
向6-氯-1-环戊基-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶(A-4)(430mg,1.29mmol)的甲醇溶液(15mL)中加入一水合对甲苯磺酸(110mg,1.29mmol)。然后反应混合物室温搅拌过夜。溶剂浓缩去除，残余物用乙酸乙酯(100mL)萃取，水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得标题化合物(6-氯-1-环戊基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)甲醇(A-5)的粗产品，未经进一步纯化直接用于下一步。MS-ESI(m/z):251[M+1]+。
6-氯-1-环戊基-N,N-二甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(中间体A)
(6-氯-1-环戊基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)甲醇(A-5)(300mg,1.2mmol),氰化钠(100mg,2.04mmol),2M的二甲胺四氢呋喃溶液(3mL,6mmol)混合于无水DMF(20mL)溶液中，并且在室温下搅拌10分钟，然后加入二氧化锰(0.3g,3.45mmol)。三十分钟后，每个两小时分三次加入二氧化锰(4.8g,55.2mmol)和2M的二甲胺四氢呋喃溶液(3.5mL,7mmol)。反应结束后，反应混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯冲洗。溶剂浓缩去除，然后用乙酸乙酯(150mL)萃取，水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯从4:1到1:1)得6-氯-1-环戊基-N,N-二甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(中间体A)。MS-ESI(m/z):292(M+1)+。
中间体B
5-溴-3-环戊基-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(B)
Figure GDA0003110016270000421
N-甲氧基-N-甲基环戊基甲酰胺(B-1)
N-甲氧基-N-甲基环戊基甲酰胺(B-1)根据专利US 2009/62342制备。
(2-溴-5-氯吡啶-4-基)(环戊基)甲酮(B-2)
在氮气保护下，向二异丙胺(4.87mL,34.5mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液中，于-5℃加入丁基锂(2.5M的己烷溶液,13.4mL,33.6mmol)。反应液在-5℃搅拌30分钟。反应液冷却到-78℃,滴加2-溴-5-氯吡啶(5.76g,30.0mmol)的四氢呋喃溶液(80mL)溶液。搅拌30分钟后,滴加N-甲氧基-N-甲基环戊基甲酰胺(B-1,4.94g,31.5mmol)。反应液在-78℃搅拌30分钟，缓慢升至室温并搅拌1小时。将反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取。萃取液经饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压蒸出溶剂。残留物用硅胶柱层析纯化，2-5％乙酸乙酯-己烷洗脱得(2-溴-5-氯吡啶-4-基)(环戊基)甲酮(B-2)。MS-ESI(m/z):288、290和292(1:1.2:0.4,100％),[M+1]+。
5-溴-3-环戊基噻吩[2,3-c]吡啶-2-羧酸(B-3)
向(2-溴-5-氯吡啶-4-基)(环戊基)甲酮B-2(1.44克,5.00mmol)和巯基乙酸甲酯(0.556g,5.25mmol)的DMF(15mL)溶液中于室温下加入NaH(60％,400mg,10.0mmol)。该混合物在室温下搅拌15分钟后于60℃加热1小时。冷至室温后,加入5N NaOH(5mL)。室温搅拌1小时。水稀释反应液并用1N HCl调节pH＝3～4。混合物用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。萃取液经饱和食盐水洗涤和MgSO4干燥。减压蒸出溶剂得5-溴-3-环戊基噻吩[2,3-c]吡啶-2-羧酸(B-3)。MS-ESI(m/z):328and 328(1:1,100％),[M+1]+。直接用于下一步反应。
5-溴-3-环戊基-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(B)
向5-溴-3-环戊基噻吩[2,3-c]吡啶-2-羧酸(B-3)(1.63g,5.00mmol)，二甲胺盐酸盐(0.815g,10.0mmol),EDCI(1.44g,7.50mmol)和HOBT水合物(1.15g,7.50mmol)的无水DMF(50mL)溶液中加入DIPEA(2.61mL,15.0mmol)。该混合物于室温搅拌5小时。水稀释，乙酸乙酯萃取。萃取液经饱和食盐水洗涤和Na2SO4干燥。减压蒸出溶剂。残留物用硅胶柱层析纯化，50％乙酸乙酯-己烷洗脱得5-溴-3-环戊基-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(B)。MS-ESI(m/z):353和355(1:1,100％),[M+1]+。
中间体C
5-溴-N,N-二甲基-3-((1r,4r)-4-甲基环己基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(C)
Figure GDA0003110016270000431
(1r,4r)-N-甲氧基-N,4-二甲基环己烷-1-甲酰胺(C-1)
(1r,4r)-N-甲氧基-N,4-二甲基环己烷-1-甲酰胺(C-1)根据US 2014/0179680中描述的方法合成。MS-ESI(m/z):186[M+1]+.
5-溴-N,N-二甲基-3-((1r,4r)-4-甲基环己基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(C)
5-溴-N,N-二甲基-3-((1r,4r)-4-甲基环己基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(C)的制备方法同中间体B，将N-甲氧基-N-甲基环戊基甲酰胺(B-1)替换为(1r,4r)-N-甲氧基-N,4-二甲基环己烷-1-甲酰胺(C-1)。MS-ESI(m/z):381[M+1]+.
实施例1
1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡 啶-2-甲酰胺(1)
Figure GDA0003110016270000432
叔丁基4-(2-氨基嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(1a)
将2-氨基-5-溴嘧啶(3.5g,20.1mmol)、N-Boc-哌嗪(8.2g,44.1mmol)、叔丁醇钠(3.3g,34.4mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯0.92g,1.0mmol)和2-二叔丁基磷-2'-(N,N-二甲氨基)联苯(1.37g,4.0mmol)加入甲苯(150mL)中混合搅拌，在氮气保护下加热至110℃反应过夜。将反应体系冷却到室温并用布氏漏斗垫硅藻土过滤，滤液浓缩。残余物用0.5N盐酸(200mL)溶解并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。水相用氢氧化钠碱化，调pH值到4并用二氯甲烷(3×150mL)萃取。合并有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物经柱层析纯化得到叔丁基4-(2-氨基嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(1a)。MS-ESI(m/z):280[M+1]+.
叔丁基4-(2-((1-环戊基-2-(二甲氨基酰基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-基)氨基) 嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(1b)
在氮气保护下将6-氯-1-环戊基-N,N-二甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(中间体A)(120mg,0.41mmol)、叔丁基4-(2-氨基嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(1a)(250mg,0.89mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(38mg,0.042mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(48mg,0.083mmol)和碳酸铯(270mg,0.83mmol)混合于二氧六环(12mL)中并在100℃加热搅拌过夜。溶剂浓缩去除，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇从100:1到50:1)得标题化合物叔丁基4-(2-((1-环戊基-2-(二甲氨基酰基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(1b)。MS-ESI(m/z):535[M+1]+。
1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡 啶-2-甲酰胺(1)
在0℃下向叔丁基4-(2-((1-环戊基-2-(二甲氨基酰基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(1b)(51mg,0.096mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中加入TFA(1.5mL)。体系升至室温并反应2小时，用二氯甲烷(2×50mL)萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL),水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物用制备薄层色谱板纯化(展开剂：二氯甲烷/甲醇/氨水125:11.5:1)得到1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(1)。MS-ESI(m/z):435[M+1]+。
实施例2
1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3, 2-c]吡啶-2-甲酰胺(2)
Figure GDA0003110016270000441
在0℃下向1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(1)(11mg,0.025mmol)的1,2-二氯乙烷(3mL)溶液中加入甲醛(37％水溶液,10μL)、三乙酰氧基硼氢化钠(54mg,0.25mmol)，然后在此温度下反应1小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)稀释，二氯甲烷(2×30mL)萃取。无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物用制备薄层色谱板纯化(展开剂：二氯甲烷/甲醇15:1)得1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(2)。MS-ESI(m/z):449[M+1]+。
实施例3
1-环戊基-6-((5-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-1H-吡咯[3, 2-c]吡啶-2-甲酰胺(3)
Figure GDA0003110016270000451
在0℃下向1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(1)(8.2mg,0.019mmol)的1,2-二氯乙烷(3mL)溶液中加入乙醛(40％水溶液,10μL)、三乙酰氧基硼氢化钠(40mg,0.19mmol)，然后在此温度下反应1小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(10mL))稀释，二氯甲烷(2×30mL)萃取。无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物用制备薄层色谱板纯化(展开剂：二氯甲烷/甲醇15:1)得1-环戊基-6-((5-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(3)。MS-ESI(m/z):463[M+1]+。
实施例4
1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(哌啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡 啶-2-甲酰胺(4)
Figure GDA0003110016270000452
叔丁基4-(2-氨基嘧啶-5-基)-3,6-二氢吡啶-1-(2H)-羧酸酯(4a)
在氮气保护下将5-溴嘧啶-2-胺(900mg,5.17mmol)、叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯、(1.9g,6.15mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(209mg,0.29mmol)和碳酸钾(2.2g,15.9mmol)混合于二氧六环(57mL)和水(9.5mL)的混合溶液中并在80℃加热搅拌过夜。溶剂浓缩去除，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇从100:1到50:1)得标题化合物叔丁基4-(2-氨基嘧啶-5-基)-3,6-二氢吡啶-1-(2H)-羧酸酯(4a)。MS-ESI(m/z):277[M+1]+。
叔丁基4-(2-氨基嘧啶-5-基)-哌啶-1-羧酸酯(4b)
向叔丁基4-(2-氨基嘧啶-5-基)-3,6-二氢吡啶-1-(2H)-羧酸酯(4a)(303mg,1.1mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入10％Pd/C(60％水,303mg)，然后置换气体后，常压氢化过夜。反应结束后，反应混合液用硅藻土过滤，乙酸乙酯冲洗。溶剂浓缩去除，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇从100:1到50:1)得标题化合物叔丁基4-(2-氨基嘧啶-5-基)-哌啶-1-羧酸酯(4b)。MS-ESI(m/z):279[M+1]+。
叔丁基4-(2-((1-环戊基-2-(二甲氨基酰基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-基)氨基) 嘧啶-5-基)哌啶-1-羧酸酯(4c)
叔丁基4-(2-((1-环戊基-2-(二甲氨基酰基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-5-基)哌啶-1-羧酸酯(4c)的制备方法同实施例1中(1b)的合成，将叔丁基4-(2-氨基嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(1a)换为叔丁基4-(2-氨基嘧啶-5-基)-哌啶-1-羧酸酯(4b)。MS-ESI(m/z):534[M+1]+。
1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(哌啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡 啶-2-甲酰胺(4)
1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(哌啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(4)的制备方法同实施例1，将叔丁基4-(2-((1-环戊基-2-(二甲氨基酰基)-1氢-吡咯[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(1b)换为叔丁基4-(2-((1-环戊基-2-(二甲氨基酰基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶基-6-基)氨基)嘧啶-5-基)哌啶-1-羧酸酯(4c)。MS-ESI(m/z):434[M+1]+。
实施例5
1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3, 2-c]吡啶-2-甲酰胺(5)
Figure GDA0003110016270000461
1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(5)的制备方法同实施例2，将1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(1)换为1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(哌啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(4)。MS-ESI(m/z):448[M+1]+。
实施例6
1-环戊基-6-((5-(1-乙基哌啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-1H-吡咯[3, 2-c]吡啶-2-甲酰胺(6)
Figure GDA0003110016270000471
1-环戊基-6-((5-(1-乙基哌啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基-N,N二甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(6)的制备方法同实施例3，将1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(1)换为1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(哌啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(4)。MS-ESI(m/z):462[M+1]+。
实施例7
1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡 啶-2-甲酰胺(7)
Figure GDA0003110016270000472
叔丁基4-(6-((1-环戊基-2-(二甲氨基酰基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-基)氨基) 吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(7a)
叔丁基4-(6-((1-环戊基-2-(二甲氨基酰基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(7a)的制备方法同实施例1中(1b)的合成，将叔丁基4-(2-氨基嘧啶-5-基)哌嗪基-1-羧酸酯(1a)换为叔丁基4-(6-氨基吡啶-3-基)-哌啶-1-羧酸酯(按照US2013/0116262中的方法得到。MS-ESI(m/z):534[M+1]+。
1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡 啶-2-甲酰胺(7)
1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(7)的制备方法同实施例1，将叔丁基4-(2-((1-环戊基-2-(二甲氨基酰基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(1b)换为叔丁基4-(6-((1-环戊基-2-(二甲氨基酰基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(7a)。MS-ESI(m/z):434[M+1]+。
实施例8
1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3, 2-c]吡啶-2-甲酰胺(8)
Figure GDA0003110016270000481
1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(8)的制备方法同实施例2，将1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5(-哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(1)换为1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(7)。MS-ESI(m/z):448[M+1]+。
实施例9
1-环戊基-6-((5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-1H-吡咯[3, 2-c]吡啶-2-甲酰胺(9)
Figure GDA0003110016270000482
1-环戊基-6-((5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(9)的制备方法同实施例3，将1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(1)换为1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(7)。MS-ESI(m/z):462[M+1]+。
实施例10
1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(4-吗啉哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3, 2-c]吡啶-2-甲酰胺(10)
Figure GDA0003110016270000483
1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(4-吗啉哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(10)的制备方法同实施例1中(1b)的合成，将叔丁基4-(2-氨基嘧啶-5-基)哌嗪基-1-羧酸酯(1a)换为5-(4-吗啉哌啶-1-基)-吡啶-2-胺。MS-ESI(m/z):518[M+1]+。
实施例11
1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(4-哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-1H- 吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(11)
Figure GDA0003110016270000491
叔丁基4-(1-(6-((1-环戊基-2-(二甲氨基酰基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-基)氨 基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(11a)
叔丁基4-(1-(6-((1-环戊基-2-(二甲氨基酰基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(11a)的制备方法同实施例1中(1b)的合成，将叔丁基4-(2-氨基嘧啶-5-基)哌嗪基-1-羧酸酯(1a)换为叔丁基4-(1-(6-氨基吡啶-3-基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯。MS-ESI(m/z):617[M+1]+。
1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(4-哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-1H- 吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(11)
1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(4-哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(11)的制备方法同实施例1，将叔丁基4-(2-((1-环戊基-2-(二甲氨基酰基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(1b)换为叔丁基4-(1-(6-((1-环戊基-2-(二甲氨基酰基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(11a)。MS-ESI(m/z):517[M+1]+。
实施例12
1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨 基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(12)
Figure GDA0003110016270000501
1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(12)的制备方法同实施例2，将1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(1)换为1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(4-哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(11)。MS-ESI(m/z):531[M+1]+。
实施例13
1-环戊基-6-((5-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲 基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(13)
Figure GDA0003110016270000502
1-环戊基-6-((5-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(13)的制备方法同实施例3，将1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(1)换为1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(11)。MS-ESI(m/z):545[M+1]+。
实施例14
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶- 2-甲酰胺(14)
Figure GDA0003110016270000511
叔丁基4-(2-((3-环戊基-2-(二甲氨基甲酰基)噻吩[2,3-c]吡啶-5-基)氨基)嘧 啶-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(14a)
向5-溴-3-环戊基-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(B)(353mg,1.00mmol)的二氧六环(10mL)溶液中加入4-(2-氨基嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(307mg,1.10mmol)、Pd2(dba)3(55mg,0.060mmol)、xantphos(69.5mg,0.120mmol)和碳酸铯(652mg，2.00mmol)。氮气保护下该混合物在100℃加热5小时。冷至室温后，水稀释反应液并用乙酸乙酯萃取(2×30mL)。萃取液经饱和食盐水洗涤和Na2SO4干燥。减压蒸出溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化，40-80％乙酸乙酯-己烷洗脱得叔丁基4-(2-((3-环戊基-2-(二甲氨基甲酰基)噻吩[2,3-c]吡啶-5-基)氨基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(14a)。MS-ESI(m/z):552[M+1]+。
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶- 2-甲酰胺(14)
向4-(2-((3-环戊基-2-(二甲氨基甲酰基)噻吩[2,3-c]吡啶-5-基)氨基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(14a)(430mg,0.780mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入三氟乙酸(4mL)。室温搅拌1小时，减压蒸出溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化，用94:5:1二氯甲烷-甲醇-氨水洗脱得3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(14)。MS-ESI(m/z):452[M+1]+。
实施例15
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c] 吡啶-2-甲酰胺(15)
Figure GDA0003110016270000512
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(15)的制备方法同实施例2，将1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(1)替换为3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(14).MS-ESI(m/z):466[M+1]+.
实施例16
3-环戊基-5-((5-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c] 吡啶-2-甲酰胺(16)
Figure GDA0003110016270000521
3-环戊基-5-((5-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(16)的制备方法同实施例3，将1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(1)替换为3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(14).MS-ESI(m/z):480[M+1]+.
实施例17
3-环戊基-5-((5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻 吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(17)
Figure GDA0003110016270000522
(5-溴嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(17a)
(5-溴嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(17a)的制备方法如文献US2014/100366所述。MS-ESI(m/z):274[M+1]+.MS-ESI(m/z):274[M+1]+.
(5-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基甲羧酸叔丁酯(17b)
(5-溴嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(17a)(360mg,0.96mmol),N,N-二甲氨基哌啶-4-胺(246mg,1.92mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(44mg,0.048mmol),4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(56mg,0.096mmol),叔丁醇钠(184mg,1.92mmol)分散在甲苯(11mL)中，在氮气保护下，加热到110℃，18小时后冷去至室温。减压浓缩除去溶剂，残余物用柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(10:1))得到(5-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(17b)。MS-ESI(m/z):322[M+1]+。
5-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)嘧啶-2-胺(17c)
(5-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯17b(100mg)溶解于3mL二氯甲烷中，在室温条件下缓慢滴加三氟乙酸1.5mL，滴加完毕，室温搅拌1个小时。减压旋去溶剂得到目标化合物5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)嘧啶-2-胺(17c)，未经纯化直接用于下一步反应。MS-ESI(m/z):222[M+1]+。
3-环戊基-5-((5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻 吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(17)
3-环戊基-5-((5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(17)的制备方法同14a，将4-(2-氨基嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(1a)替换为5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)嘧啶-2-胺(17c)。MS-ESI(m/z):494[M+1]+。
实施例18
N,N-二甲基-3-((1r,4r)-4-甲基环己基)-5-((5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基) 噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(18)
Figure GDA0003110016270000531
NN-二甲基-3-((1r，4r)-4-甲基环己基)-5-((5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)噻吩[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺(18)的制备方法同实施例1，将6-氯-1-环戊基-N,N-二甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(中间体A)替换为5-溴-N,N-二甲基-3-((1r,4r)-4-甲基环己基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(中间体C)。MS-ESI(m/z):480[M+1]+。
实施例19
N,N-二甲基-3-((1r,4r)-4-甲基环己基)-5-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基) 氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(19)
Figure GDA0003110016270000541
N,N-二甲基-3-((1r,4r)-4-甲基环己基)-5-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(19)的制备方法同实施例2，将1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(1)替换为N,N-二甲基-3-((1r,4r)-4-甲基环己基)-5-((5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(18)。MS-ESI(m/z):494[M+1]+。
实施例20
5-((5-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-3-((1r,4r)-4-甲基环 己基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(20)
Figure GDA0003110016270000542
5-((5-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-3-((1r,4r)-4-甲基环己基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(20)的制备方法同实施例3，将1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(1)替换为N,N-二甲基-3-((1r,4r)-4-甲基环己基)-5-((5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(18).MS-ESI(m/z):508[M+1]+.
实施例21
5-((5-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-3-((1r,4r)-4-甲基 环己基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(21)
Figure GDA0003110016270000543
5-((5-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-3-((1r,4r)-4-甲基环己基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(21)的制备方法同实施例17，将5-溴-3-环戊基-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(中间体B)替换为5-溴-N,N-二甲基-3-((1r,4r)-4-甲基环己基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(中间体C)。MS-ESI(m/z):521[M+1]+。
实施例22
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶- 2-甲酰胺(22)
Figure GDA0003110016270000551
4-(6-((3-环戊基-2-(二甲氨基甲酰基)噻吩[23-c]吡啶-5-基)氨基)吡啶-3-基) 哌嗪-1-羧酸叔丁酯(22a)
向5-溴-3-环戊基-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(B)(88.3mg,0.250mmol)的二氧六环(2.5mL)溶液中加入4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(69.5mg,0.250mmol)、Pd2(dba)3(13.7mg,0.015mmol)、xantphos(17.4mg,0.030mmol)和碳酸铯(163mg,0.500mmol)。氮气保护下该混合物在100℃加热8小时。冷至室温后，水稀释反应液并用乙酸乙酯萃取(2×10mL)。萃取液经饱和食盐水洗涤和Na2SO4干燥。减压蒸出溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化，60-80％乙酸乙酯-己烷洗脱得4-(6-((3-环戊基-2-(二甲氨基甲酰基)噻吩[2,3-c]吡啶-5-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(22a)。MS-ESI(m/z):551[M+1]+。
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶- 2-甲酰胺(22)
向4-(6-((3-环戊基-2-(二甲氨基甲酰基)噻吩[2,3-c]吡啶-5-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(22a)(122mg,0.222mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1.5mL)。室温搅拌1小时，减压蒸出溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化，用94:5:1二氯甲烷-甲醇-氨水洗脱得3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(22)。MS-ESI(m/z):451[M+1]+。
实施例23
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c] 吡啶-2-甲酰胺(23)
Figure GDA0003110016270000561
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(23)的制备方法同实施例2，将1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(1)替换为3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(22)。MS-ESI(m/z):465[M+1]+。
实施例24
3-环戊基-5-((5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c] 吡啶-2-甲酰胺(24)
Figure GDA0003110016270000562
3-环戊基-5-((5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(24)的制备方法同实施例3，将1-环戊基-N,N-二甲基-6-((5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(1)替换为3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(22)。MS-ESI(m/z):479[M+1]+。
实施例25
3-环戊基-5-((5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻 吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(25)
Figure GDA0003110016270000563
3-环戊基-5-((5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(25)的制备方法同实施例17，将4-(2-氨基嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1a)替换为4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。MS-ESI(m/z):493[M+1]+。
表1中列出实施例26-90是基本上按照与实施例1-25相同的方法，或用类似的合成策略或方法，根据文献方法制得并进行必要的修饰而制备得到相应氨基吡啶，例如酰化和还原胺化。表1给出了实施例26-90的名称及结构。
表1
Figure GDA0003110016270000571
Figure GDA0003110016270000581
Figure GDA0003110016270000591
Figure GDA0003110016270000601
Figure GDA0003110016270000611
Figure GDA0003110016270000621
Figure GDA0003110016270000631
Figure GDA0003110016270000641
Figure GDA0003110016270000651
Figure GDA0003110016270000661
实施例91
3-环戊基-4-氟-N,N-二甲基-5-((5-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨 基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(91)
Figure GDA0003110016270000662
2-(苄氧基)-5-溴嘧啶(91a)
2-(苄氧基)-5-溴嘧啶(91a)的制备方法如文献WO 200469805所述。
4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸苄酯(91b)
4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸苄酯(91b)的制备方法如文献US 200749581所述。
4-(4-(2-(苄氧基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸苄酯(91c)
向2-(苄氧基)-5-溴嘧啶(91a)(2.65g,10.0mmol)的甲苯(50mL)溶液中加入4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸苄酯(91b)(3.03g,10.0mmol)、Pd2(dba)3(460mg,0.50mmol)、Johnphos(600mg,2.00mmol)和叔丁醇钠(1.44g,15.0mmol)。混合物在氮气保护下55℃反应3小时。混合物冷却至室温后加水(100mL)稀释，用二氯甲烷萃取(3×50mL)。萃取液经硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂。残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：1-2.5％甲醇/二氯甲烷)，得到4-(4-(2-(苄氧基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸苄酯(91c)。MS-ESI(m/z):488[M+1]+。
4-(4-(2-氯嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸苄酯(91d)
室温下，向4-(4-(2-(苄氧基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸苄酯(91c)(1.0g,2.1mmol)的三氯氧磷(20ml)溶液中N,N-二乙基苯胺(0.34g,2.3mmol)。混合物于100℃下反应过夜，减压下蒸去三氯氧磷。残余物用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)和二氯甲烷(3×50mL)萃取。萃取液经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：1-2.5％甲醇/二氯甲烷)，得到4-(4-(2-氯嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸苄酯(91d)。MS-ESI(m/z):416[M+1]+。
4-(4-(2-((3-环戊基-2-(二甲氨基甲酰基)-4-氟噻吩[2,3-c]吡啶-5-基)氨基) 嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(91e)
向4-(4-(2-氯嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(91d)(33mg,0.078mmol)的甲苯(1mL)溶液中加入5-氨基-3-环戊基-4-氟-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(D)(24mg,0.078mmol)、Pd2(dba)3(15mg,0.016mmol)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(20mg,0.031mmol)和叔丁醇钠(15mg,0.16mmol)。氮气保护下，混合物于100℃反应5小时。冷却至室温后，加水(10mL)稀释混合物，二氯甲烷萃取(3×10mL)。萃取液经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：7％甲醇/二氯甲烷)，得到4-(4-(2-((3-环戊基-2-(二甲氨基甲酰基)-4-氟噻吩[2,3-c]吡啶-5-基)氨基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(91e)。MS-ESI(m/z):687[M+1]+。
3-环戊基-4-氟-N,N-二甲基-5-((5-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨 基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(91)
将4-(4-(2-((3-环戊基-2-(二甲氨基甲酰基)-4-氟噻吩[2,3-c]吡啶-5-基)氨基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(91e)(30mg,0.096mmol)的浓盐酸(0.5mL)溶液在室温下搅拌1小时，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)碱化，二氯甲烷萃取(3×20mL)。萃取液经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用制备薄层色谱板纯化(洗脱剂：125:11.5:1二氯甲烷/甲醇/氨水)，得到3-环戊基-4-氟-N,N-二甲基-5-((5-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(91)。MS-ESI(m/z):553[M+1]+。
表2
Figure GDA0003110016270000681
细胞增殖检测
方法A：
将BE(2)-C细胞(
Figure GDA0003110016270000691
编号：CRL-2268)以5000/孔接种至96孔培养板中，每孔加150μl培养基。化合物稀释：配置20mM化合物DMSO储液。在给药当天，用培养基将化合物储液新鲜配置成工作溶液(4×终浓度)。每个孔中加入50μl化合物混合物和150μl细胞。BE(2)-C细胞接种24小时后，加入测试化合物。给药72小时后，根据说明书，用MTS试剂盒检测细胞增殖能力。使用GraphPad Prism 5.0软件计算化合物的IC50。
根据此处描述的生物学方法测定上述所制备的化合物，结果如表3所示。
表3
实施例 BE(2)-C IC<sub>50</sub>(nM) 实施例 BE(2)-C IC<sub>50</sub>(nM) 实施例 BE(2)-C IC<sub>50</sub>(nM)
1 2095 14 156 23 28
2 4055 15 109 24 23
3 3192 16 118 25 28
4 10554 17 130 26 326
5 2549 18 64 27 65
6 2814 19 81 28 61
7 370 20 117 29 250
8 419 21 132 30 120
9 268 22 53 31 83
方法B：
MTS试剂盒商购于Promega，DMEM、标准胎牛血清和青霉素-链霉素混合物液商购于Gibco，二甲亚砜(DMSO)商购于Sigma。
基于试验机制建立了BE(2)-C(ATCC：CRL-2268)细胞模型，研究化合物是否可抑制细胞中CDK4/6的活性。在试验中，通过抑制BE(2)-C细胞增殖来检测化合物对CDK4/6的抑制活性。将BE(2)-C细胞培在含有10％胎牛血清的DMEM培养基的培养瓶中培养至40～80％，随后收集细胞并以3000cells/孔的浓度接种于96孔板中，将96孔板置于37℃、5％CO2培养箱中孵育过夜。化合物加入96孔板中，使其终浓度为10000、3333、1111、270、123.5、41.2、13.7、4.6和1.5nM，将96孔板置于37℃、5％CO2培养箱孵育48h。去除培养基，每孔加入100μL含有20μL MTS的混合培养基并孵育2h，每孔加入25μL 10％SDS终止反应，并于490和650nm(参考波长)波长下检测吸光度。使用GraphPad Prism 5.0软件计算化合物的IC50。
根据此处描述的生物学方法测定上述所制备的化合物，结果如表4所示。
表4
实施例 BE(2)-C IC<sub>50</sub>(nM) 实施例 BE(2)-C IC<sub>50</sub>(nM) 实施例 BE(2)-C IC<sub>50</sub>(nM)
33 217 54 721 72 23
34 69 55 870 73 37
35 191 56 325 75 790
36 66 57 255 76 37
37 174 58 455 77 48
39 33 59 512 79 725
40 57 60 386 81 67
41 52 61 278 82 978
42 77 62 85 83 156
43 775 63 213 84 33
46 214 64 47 85 11
47 428 65 284 86 39
48 229 66 18 87 412
49 67 67 134 88 672
50 207 68 74 89 50
51 242 69 20 90 13
52 298 70 68
53 887 71 151

Claims (22)

1.式(I)化合物
Figure FDA0003107212800000011
或其药学上可接受的盐，其中
X是C；
Y是C；
Z是S；
6-5元稠环系统A-B是：
Figure FDA0003107212800000012
Q选自杂芳基；
W是CH或CRX，其中RX选自卤素；
R1选自杂环基，其中杂环基分别是未被取代的或被至少一个独立选自RX的取代基取代；其中每个RX独立地选自C1-10烷基、-(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tORb1，其中每个烷基分别是未被取代的或被至少一个独立选自RY的取代基取代；
R2选自C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基，其中每个烷基、环烷基分别是未被取代的或被至少一个独立选自RX的取代基取代；其中每个RX独立地选自C1-10烷基、卤素、CN；
R3和R4独立选自氢、C1-10烷基；
每个R5独立地选自氢、卤素、C1-10烷基、-CN、-NO2、-NRA1RB1、-ORA1、-S(O)rRA1，其中每个烷基分别是未被取代的或被至少一个独立选自RX的取代基取代；其中每个RX独立地选自C1-10烷基、卤素、CN、NO2、-(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tORb1、-(CRc1Rd1)tS(O)rRb1，其中每个烷基分别是未被取代的或被至少一个独立选自RY的取代基取代；
每个RA1、RB1独立地选自氢、C1-10烷基；
每个Ra1和Rb1独立地选自氢、C1-10烷基，其中每个烷基分别是未被取代的或被至少一个独立选自RY的取代基取代；
每个Rc1和Rd1独立地选自氢、C1-10烷基，其中每个烷基分别是未被取代的或被至少一个独立选自RY的取代基取代；
RY独立地选自C1-10烷基、卤素、CN，其中每个烷基分别是未被取代的或被至少一个独立选自OH、CN、氨基、卤素的取代基取代；
每个r为0；
每个t独立选自0、1、2、3和4；
m选自0、1、2和3；
其中杂芳基是指5元到8元的芳香单环，该环含有选自N的数目为1到2个的杂原子，其余均为碳原子；
其中杂环基是指单一的环状脂肪烃，有3至12个环原子，至少含2个碳原子，此外还含有1-2个选自氮的杂原子。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个是指1、2、3或4个。
3.如权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q选自吡啶-2-基、嘧啶-2-基和吡嗪-2-基。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自未被取代的或被至少一个独立选自RX取代基取代的
Figure FDA0003107212800000021
其中RX独立选自C1-10烷基、-NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tORb1，其中烷基未被取代的或被至少一个独立选自RY的取代基取代。
6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RX独立选自C1-10烷基、-NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tORb1，其中烷基是未被取代的或被1、2、3或4个独立选自RY的取代基取代。
7.如权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自C3-10环烷基，其中环烷基是未被取代的或被至少一个独立选自RX的取代基取代。
8.如权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自C3-10环烷基，其中环烷基是被1、2、3或4个独立选自RX的取代基取代。
9.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自环戊基和4-甲基环己基。
10.如权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4是甲基。
11.如权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自氢、卤素和C1-10烷基。
12.化合物，选自
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-5-((5-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-5-((5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
N,N-二甲基-3-((1r,4r)-4-甲基环己基)-5-((5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
N,N-二甲基-3-((1r,4r)-4-甲基环己基)-5-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
5-((5-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-3-((1r,4r)-4-甲基环己基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
5-((5-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-3-((1r,4r)-4-甲基环己基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-5-((5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-5-((5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
(R)-3-环戊基-5-((5-(3-(羟甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
(R)-3-环戊基-5-((5-(3-(羟甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
(R)-3-环戊基-5-((5-(4-乙基-3-(羟甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
(R)-3-环戊基-5-((5-(3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
(R)-3-环戊基-5-((5-(3-(甲氧基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
(R)-3-环戊基-5-((5-(4-乙基-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
或其药学上可接受的盐。
13.式(Ⅱ)化合物
Figure FDA0003107212800000041
或其药学上可接受的盐，其中
X是C；
Y是C；
Z是S；
6-5元稠环系统A-B是：
Figure FDA0003107212800000042
Q选自吡啶-2-基和吡嗪-2-基；
W是CH；
R1选自被1个选自RX的取代基取代的
Figure FDA0003107212800000043
其中RX独立选自含有1个或2个N的杂环基，其中杂环基被1个独立选自RY的取代基取代；
R2选自C3-10环烷基，其中每个环烷基分别是未被取代的或被至少一个独立选自RX的取代基取代；每个RX独立地选自C1-10烷基、卤素、CN；
R3和R4独立选自C1-10烷基；
每个R5为氢；
RY独立地选自C1-10烷基；
m选自0、1、2和3；
其中杂环基是指单一的环状脂肪烃，有3至12个环原子，至少含2个碳原子，此外还含有1-2个选自氮的杂原子。
14.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个是指1、2、3或4个。
15.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自C3-10环烷基，其中环烷基是未被取代的或被至少一个独立选自RX的取代基取代。
16.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自C3-10环烷基，其中环烷基是被1、2、3或4个独立选自RX的取代基取代。
17.如权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自环戊基。
18.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4是甲基。
19.化合物，选自
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-N,N-二甲基-5-((5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-5-((5-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、
3-环戊基-5-((5-(4-(1-乙基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，
或其药学上可接受的盐。
20.药物组合物，包含如权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。
21.如权利要求1-19中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如权利要求20所述的药物组合物，并且任选地与第二治疗剂组合，在制备用于治疗、改善或预防对抑制CDK4/6有响应的病症的药物中的用途。
22.如权利要求1-19中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如权利要求20所述的药物组合物，在制备用于治疗细胞增殖异常的药物中的用途。
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