JP2016512560A - ピロロピリミジン系cdk9キナーゼ阻害薬 - Google Patents
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Abstract
式(Ia)の化合物[R1、R2およびR3は明細書で定義の通りである。]およびそれの医薬として許容される塩が開示される。その化合物は、癌などの疾患の治療における薬剤として用いることができる。1以上の式(Ia)の化合物を含む医薬組成物も提供される。
Description
サイクリン依存性キナーゼ類(CDK類)は、活性がサイクリン相手による結合および活性化によって決まるセリン/トレオニンタンパク質キナーゼである。これらのヘテロ二量体複合体は、異なる刺激に応答して転写および細胞周期進行の制御に関与する各種基質をリン酸化することができる。CDK8およびCDK9は、RNAポリメラーゼIIによる転写の制御において重要な役割を有する。CDK9は、腫瘍壊死因子およびインターロイキン−6などのいくつかのサイトカインに特異的に応答し、そのことは、それが多様な生理プロセス、特に免疫応答、炎症、細胞活性化および分化の制御において特別な役割を有する可能性があることを示している。
制御されないCDK活性はヒトの癌の顕著な特徴であり、多様な遺伝的および後成的事象、例えばサイクリン類の過剰発現、CDK阻害性タンパク質のレベル低下またはCDKにおける機能獲得突然変異が、これら酵素の活性上昇を引き起こし、腫瘍細胞における選択的増殖の利点を提供すると報告されている。CDK9阻害は、短寿命mRNA転写物およびそれらの関連するタンパク質産生物の急速な欠乏を引き起こす。細胞成長、増殖および腫瘍発達に関与するタンパク質(Myc、サイクリンD1およびMcl−1)をコードする多くの遺伝子が短寿命のmRNAおよびタンパク質を特徴とすることから、CDK9阻害の結果には、多くの細胞経路での機能喪失による抗増殖効果およびアポトーシス促進効果などがある。不安定な生存促進性タンパク質(例えば、Mcl−1)に依存する腫瘍型、例えば多発性骨髄腫、CLL、乳癌、メラノーマおよび膵臓癌ならびにMYC誘導型腫瘍(複数の癌種)がCDK9阻害に感受性であると考えられる。CDK9阻害薬は、NF−κBが構成的に活性であり、化学耐性に寄与する腫瘍における標準治療と組み合わせて有効である可能性もある。これには、血液悪性腫瘍ならびに固形腫瘍(乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、メラノーマおよび膵臓癌)などがある。従って、CDK9阻害は、単一のタンパク質の阻害によって複数の癌関連経路を標的とすることで、CDK9は抗癌療法の有力な標的となる(Nature Reviews Cancer:2009, 9, 153−166)。
多くのウィルスがそれのゲノムの転写に感染宿主に依存することから、CDK9阻害薬には、心臓学およびウィルス学における治療用途もあり得る(Cyclin−dependent kinase 9: a key transcriptional regulator and potential drug target in oncology, virology and cardiology. Trends in Pharmacol. Sci. 2009, 29. 302−312; Pharmacological targeting of CDK9 in cardiac hypertrophy. Med Res. Rev. 2010 30:646−66; Novel HIV−1 therapeutics through targeting altered host cell pathways. Expert Opin Biol Ther. 2009 9:1369−82)。
CDK9阻害薬は、慢性、炎症性および神経因性疼痛の治療のための可能な治療薬とも報告されている(WO2008/049856;WO2009/047359)。
Nature Reviews Cancer:2009, 9, 153−166
Cyclin−dependent kinase 9: a key transcriptional regulator and potential drug target in oncology, virology and cardiology. Trends in Pharmacol. Sci. 2009, 29. 302−312
Pharmacological targeting of CDK9 in cardiac hypertrophy. Med Res. Rev. 2010 30:646−66
Novel HIV−1 therapeutics through targeting altered host cell pathways. Expert Opin Biol Ther. 2009 9:1369−82
上記を考慮すると、CDK9の活性を阻害することができる小分子治療薬が当業界で必要とされている。本発明は少なくともこのニーズを満足するものである。
1態様において、本発明は、下記式(Ia)の化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
R1は、フェニル、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよび4から7員複素環アルケニルからなる群から選択され;前記R1のフェニル、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよび4から7員複素環アルケニルは、R1A、OR1A、NHSO2R1A、ハロ、CNおよびNHR1Aからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R1Aは各場合で、C1−C3−ハロアルキル、O−C1−C3−ハロアルキル、C1−C6−アルキル、C1−C3アルキレン−フェニル、C1−C3アルキレン−(5から6員ヘテロアリール)およびC1−C3アルキレン−(4から7員複素環アルキル)からなる群から独立に選択され;前記R1Aのフェニル、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキル環は、CN、C1−C3アルキル、ハロ、OH、OR14、NH2、NHR15、NR15R16、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)NR15R16、SO2NH2、SO2NHR15、SO2NR15R16、C(O)OHおよびC(O)OR17からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良く;
R2は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルからなる群から選択され;前記R2のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルは1以上のR2Aで置換されていても良く;
R2Aは各場合で、ハロ、NHR5、SO2R7、SO2NH2、SO2NHR5、SO2NR5R6、SO2NHC(O)OR8、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)NR5R6、C1−C5アルキル、C2−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキル、4から7員複素環アルケニルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;前記R2AのC1−C5アルキル、C2−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、R4、OR10、SO2R9、C(O)R10、C(O)OR10、NH2、NHR11、NR11R12、NHC(O)R10、NR11C(O)R10、NHS(O)2R9、NR11S(O)2R9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)NR11R12、NR11C(O)NHR12、NR11C(O)NR11R13、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)NR11R12、SO2NH2、SO2NHR11、SO2NR11R12、C(O)OH、OH、CNおよびハロからなる群から独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R3は、水素、C1−C4アルキル、NO2、CN、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択され;
R4は各場合で、C1−C5アルキル、C1−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;前記R4のC1−C5アルキルおよびC1−C5アルケニルは、ハロ、C1−C3−ハロアルキル、C(O)OH、CNおよびNH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;前記R4のアリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、ハロ、C1−C3−ハロアルキル、C(O)OH、CN、NH2、NHSO2R17;NHC(O)R17、C(O)R17、C(O)OR17およびNHC(O)OR17からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は各場合で、C1−C6アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;前記R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17のC1−C6アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、(O)、OH、C(O)OR18、OR18およびC(O)OHからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R18は各場合で、C1−C6アルキルである。
式(Ia)の1実施形態において、R3はHである。式(Ia)の別の実施形態において、R3はHであり;R1はフェニルであり;R1のフェニルはR1A、OR1A、NHSO2R1A、ハロおよびNHR1Aからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。式(Ia)の別の実施形態において、R3はHであり;R1は5から6員ヘテロアリールであり;R1の5から6員ヘテロアリールは、R1A、OR1A、NHSO2R1A、ハロおよびNHR1Aからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。式(Ia)の別の実施形態において、R3はHであり;R1は4から7員複素環アルキルであり;R1の4から7員複素環アルキルはR1A、OR1A、NHSO2R1A、ハロおよびNHR1Aからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。式(Ia)の別の実施形態において、R3はHであり;R1はフェニルであり;R1のフェニルは、R1A、OR1A、NHSO2R1A、ハロおよびNHR1Aからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;R1Aは各場合で、C1−C3−ハロアルキル、O−C1−C3−ハロアルキル、C1−C6−アルキル、C1−C3アルキレン−フェニル、C1−C3アルキレン−(5から6員ヘテロアリール)およびC1−C3アルキレン−(4から7員複素環アルキル)からなる群から独立に選択され;R1Aのフェニル、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキル環は、CNで置換されていても良い。式(Ia)の別の実施形態において、R3はHであり;R1は5から6員ヘテロアリールであり;R1の5から6員ヘテロアリールは、R1A、OR1A、NHSO2R1A、ハロおよびNHR1Aからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;R1Aは各場合で、C1−C3−ハロアルキル、O−C1−C3−ハロアルキル、C1−C6−アルキル、C1−C3アルキレン−フェニル、C1−C3アルキレン−(5から6員ヘテロアリール)およびC1−C3アルキレン−(4から7員複素環アルキル)からなる群から独立に選択され;R1Aのフェニル、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキル環は、CNで置換されていても良い。式(Ia)の別の実施形態において、R3はHであり;R1は4から7員複素環アルキルであり;R1の4から7員複素環アルキルは、R1A、OR1A、NHSO2R1A、ハロおよびNHR1Aからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;R1Aは各場合で、C1−C3−ハロアルキル、O−C1−C3−ハロアルキル、C1−C6−アルキル、C1−C3アルキレン−フェニル、C1−C3アルキレン−(5から6員ヘテロアリール)およびC1−C3アルキレン−(4から7員複素環アルキル)からなる群から独立に選択され;R1Aのフェニル、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキル環は、CNで置換されていても良い。式(Ia)の別の実施形態において、R3はHであり;R2は複素環アルキルであり;R2の複素環アルキルは、1以上のR2Aで置換されていても良い。式(Ia)の別の実施形態において、R3はHであり;R2は複素環アルケニルであり;R2の複素環アルケニルは、1以上のR2Aで置換されていても良い。式(Ia)の別の実施形態において、R3はHであり;R2は複素環アルキルであり;R2の複素環アルキルは、1以上のR2Aで置換されていても良く;R2Aは各場合で、ハロ、NHR5、SO2R7、SO2NHC(O)OR8、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)OH、C(O)NHR5、C(O)NR5R6、C1−C5アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;R2AのC1−C5アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、R4、C(O)NR11R12およびOHからなる群から独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されていても良い。式(Ia)の別の実施形態において、R3はHであり;R2は複素環アルケニルであり;R2の複素環アルケニルは、1以上のR2Aで置換されていても良く;R2Aは各場合で、ハロ、NHR5、SO2R7、SO2NHC(O)OR8、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)OH、C(O)NHR5、C(O)NR5R6、C1−C5アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;R2AのC1−C5アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、R4、C(O)NR11R12およびOHからなる群から独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されていても良い。
さらに別の実施形態は、
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(ピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−メチルピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}エタノン;
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}−2−ヒドロキシエタノン;
6−[1−(シクロプロピルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−ベンジル−4−フルオロ−3−[6−(ピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アニリン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(プロパン−2−イルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
シクロプロピル{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン;
アゼチジン−2−イル{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)アゼチジン−2−オン;
5−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)ピペリジン−2−オン;
{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メタノン;
(1−エチルピロリジン−3−イル){4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N−メチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}−2−メトキシエタノン;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N−(プロパ−2−エン−1−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
3−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}プロパン−1,2−ジオール;
6−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)ベンゾニトリル;
3−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)ベンゾニトリル;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−[4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]アセトアミド;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−{[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メチル}−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−ベンジル−4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アニリン;
4−{[(4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}フェニル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル;
3−{[(4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}フェニル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル;
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アニリン;
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(ピリジン−2−イルメチル)アニリン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(ピリジン−4−イルメチル)アニリン;
6−{1−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)スルホニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−{1−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−クロロ−2−フルオロ−3−メチルフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−ブトキシ−5−フルオロフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[5−メチル−2−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−(3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}フェニル)メタンスルホンアミド;
4−(5−フルオロ−2−プロポキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[2−フルオロ−5−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−メチル−2−プロポキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−ブトキシ−2−フルオロフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(4−メトキシピリジン−3−イル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−(4,4−ジフルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(ピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[4−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル;
4−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−[4−({4−[4−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]アセトアミド;
tert−ブチル[4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]カーバメート;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)アニリン;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)安息香酸メチル;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)安息香酸;
トランス−4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸メチル;
トランス−4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N,N−ジメチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
4−[4−(2,3−ジフルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N,N−ジメチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(2S)−シクロヘキシル({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}アミノ)酢酸;
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−L−バリン;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
2−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド;
N−[4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]メタンスルホンアミド;
エチル({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}スルホニル)カーバメート;
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−3−メチル−L−バリン;
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−D−バリン;
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−L−ロイシン;
4−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}シクロヘキサンカルボン酸;
(トランス−4−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}シクロヘキシル)酢酸
からなる群から選択される式(Ia)の化合物およびそれの医薬として許容される塩に関するものである。
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(ピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−メチルピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}エタノン;
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}−2−ヒドロキシエタノン;
6−[1−(シクロプロピルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−ベンジル−4−フルオロ−3−[6−(ピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アニリン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(プロパン−2−イルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
シクロプロピル{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン;
アゼチジン−2−イル{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)アゼチジン−2−オン;
5−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)ピペリジン−2−オン;
{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メタノン;
(1−エチルピロリジン−3−イル){4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N−メチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}−2−メトキシエタノン;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N−(プロパ−2−エン−1−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
3−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}プロパン−1,2−ジオール;
6−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)ベンゾニトリル;
3−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)ベンゾニトリル;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−[4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]アセトアミド;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−{[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メチル}−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−ベンジル−4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アニリン;
4−{[(4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}フェニル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル;
3−{[(4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}フェニル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル;
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アニリン;
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(ピリジン−2−イルメチル)アニリン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(ピリジン−4−イルメチル)アニリン;
6−{1−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)スルホニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−{1−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−クロロ−2−フルオロ−3−メチルフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−ブトキシ−5−フルオロフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[5−メチル−2−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−(3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}フェニル)メタンスルホンアミド;
4−(5−フルオロ−2−プロポキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[2−フルオロ−5−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−メチル−2−プロポキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−ブトキシ−2−フルオロフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(4−メトキシピリジン−3−イル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−(4,4−ジフルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(ピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[4−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル;
4−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−[4−({4−[4−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]アセトアミド;
tert−ブチル[4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]カーバメート;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)アニリン;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)安息香酸メチル;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)安息香酸;
トランス−4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸メチル;
トランス−4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N,N−ジメチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
4−[4−(2,3−ジフルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N,N−ジメチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(2S)−シクロヘキシル({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}アミノ)酢酸;
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−L−バリン;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
2−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド;
N−[4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]メタンスルホンアミド;
エチル({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}スルホニル)カーバメート;
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−3−メチル−L−バリン;
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−D−バリン;
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−L−ロイシン;
4−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}シクロヘキサンカルボン酸;
(トランス−4−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}シクロヘキシル)酢酸
からなる群から選択される式(Ia)の化合物およびそれの医薬として許容される塩に関するものである。
別の態様において本発明は、医薬として許容される賦形剤および治療上有効量の式(Ia)の化合物またはそれの医薬として許容される塩を含む医薬組成物に関する。
別の態様において本発明は、癌患者に、治療上有効量の式(Ia)の化合物またはそれの医薬として許容される塩を投与することを含む、患者における癌の治療方法に関する。ある種の実施形態において、前記の癌は、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性T細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支癌、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、異形成症、化生、胚性癌腫、子宮体癌、上皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、胃癌、胚細胞精巣癌、妊娠性絨毛性疾患、グリア芽細胞腫、頭部および頸部癌、重鎖病、血管芽細胞腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫(lymphangioendothelio−sarcoma)、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、悪性腫瘍および膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性疾患、白血病、髄様癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、乏突起細胞腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、末梢T細胞リンパ腫、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍、胃癌、扁平上皮癌、滑液腫瘍、汗腺癌、精巣癌、甲状腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される。ある種の実施形態において、当該方法はさらに、治療上有効量の少なくとも一つの別の治療剤を投与することを含む。
略称および定義
本明細書において別段の定義がない限り、本発明との関連で使用される科学用語および技術用語は、当業者が共通に理解する意味を有するものとする。用語の意味および範囲は明瞭であるべきであるが、潜在的な曖昧さがある場合、本明細書で提供される定義が辞書的定義および外部の定義に優先する。本願において、別段の断りがない限り、「または」の使用は、「および/または」を意味する。さらに、「含んでいる」という用語や、「含む」および「含まれる」などの他の形態の使用は非限定的なものである。本特許出願(特許請求の範囲を含む)における「含む」または「包含する」または「含んでいる」と言葉の使用に関して、本願人が留意点として挙げるのは、文脈上別の形態が必要でない限り、それらの言葉は排他的ではなく包括的に解釈されるべきであるという基本点および明瞭な理解に基づいて使用されるものであり、本願人がそれらの各言葉を下記の特許請求の範囲を含む本特許出願を解釈する上でそのように理解するという点である。いずれかの置換基または本発明の化合物または本明細書中のいずれかの他の式で複数個存在する可変要素に関して、各場合についてのそれの定義は、他の全ての場合でのそれの定義から独立している。置換基の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物となる場合にのみ許容され得るものである。安定な化合物とは、反応混合物から有用な程度の純度で単離可能な化合物である。
本明細書において別段の定義がない限り、本発明との関連で使用される科学用語および技術用語は、当業者が共通に理解する意味を有するものとする。用語の意味および範囲は明瞭であるべきであるが、潜在的な曖昧さがある場合、本明細書で提供される定義が辞書的定義および外部の定義に優先する。本願において、別段の断りがない限り、「または」の使用は、「および/または」を意味する。さらに、「含んでいる」という用語や、「含む」および「含まれる」などの他の形態の使用は非限定的なものである。本特許出願(特許請求の範囲を含む)における「含む」または「包含する」または「含んでいる」と言葉の使用に関して、本願人が留意点として挙げるのは、文脈上別の形態が必要でない限り、それらの言葉は排他的ではなく包括的に解釈されるべきであるという基本点および明瞭な理解に基づいて使用されるものであり、本願人がそれらの各言葉を下記の特許請求の範囲を含む本特許出願を解釈する上でそのように理解するという点である。いずれかの置換基または本発明の化合物または本明細書中のいずれかの他の式で複数個存在する可変要素に関して、各場合についてのそれの定義は、他の全ての場合でのそれの定義から独立している。置換基の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物となる場合にのみ許容され得るものである。安定な化合物とは、反応混合物から有用な程度の純度で単離可能な化合物である。
理解すべき点として、本発明における全ての組み合わせについて適切な価数が維持され、複数の原子を有する一価部分がそれらの左端を介して結合しており、二価の部分は左から右に描かれている。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、逆の内容で記載されていない限りにおいて、下記の用語はここに示した意味を有する。
「アルキル」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、代表的には1から約10個の炭素原子;または別の実施形態では1から約8個の炭素原子;別の実施形態では1から約6個の炭素原子;および別の実施形態では1から約4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のアルカンの基を意味する。そのようなアルキルの例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、ペンタン−3−イル)、2,2−ジメチルプロパン−2−イル)、ヘプタン−4−イルおよび2,6−ジメチルヘプタン−4−イルなどがある。
「C1−C6アルキル」という用語は、1から6個の炭素原子を含むアルキル置換基を指し、「C1−C3アルキル」は、1から3個の炭素原子を含むアルキル置換基を指す。
「O−C1−C6アルキル」という用語は、1から6個の炭素原子を含むアルキル置換基に結合した酸素原子を指す。
「C1−C3ハロアルキル」という用語は、1から3個の炭素原子を含むハロアルキル置換基を指す。
「O−C1−C3ハロアルキル」という用語は、1から3個の炭素原子を含むハロアルキル置換基に結合した酸素原子を指す。
「C1−C6アルキル−O−C1−C6アルキル」という用語は、1から6個の炭素原子を含むアルキル置換基に結合した酸素原子に結合した1から6個の炭素原子を含むアルキル置換基を指す。
「アルキレン」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、代表的には1から約10個の炭素原子または別の実施形態では1から約8個の炭素原子、別の実施形態では1から約6個の炭素原子、そして別の実施形態では1から約4個の炭素原子を含むアルカンの直鎖もしくは分岐の飽和2価基を意味する。「C1−C3アルキレン」という用語は、1から3個の炭素原子を含むアルキレン置換基を指す。
「アルケニル」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、1以上の二重結合および代表的には2から約10個の炭素原子;または別の実施形態では2から約8個の炭素原子;別の実施形態では2から約6個の炭素原子;および別の実施形態では2から約4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のアルケンの基を意味する。そのような置換基の例には、エテニル(ビニル)、2−プロペニル、3−プロペニル、1,4−ペンタジエニル、1,4−ブタジエニル、1−ブテニル、2−ブテニルおよび3−ブテニルなどがある。「C2−C5アルケニル」という用語は、2から5個の炭素原子を含むアルケニル基を意味する。
「アルキニル」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、1以上の三重結合および代表的には2から約10個の炭素原子;または別の実施形態では2から約8個の炭素原子;別の実施形態では2から約6個の炭素原子;および別の実施形態では2から約4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のアルキンの基を意味する。そのような置換基の例には、エチニル、2−プロピニル、3−プロピニル、2−ブチニルおよび3−ブチニルなどがある。「C2−C6アルキニル」という用語は、2から6個の炭素原子のアルキニル基を意味する。
「シクロアルキル」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、3以上の炭素環原子(「環原子」は、一緒に結合して環状置換基の環もしくは複数の環を形成する原子である。)を含む飽和環状ヒドロカルビル置換基を意味する。シクロアルキルは、代表的には3から8個の炭素環原子、より代表的には3から6個の環原子を含む単一炭素環であることができる。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。シクロアルキルは別形態として、多環式である(複数の環を含む)ことができる。多環式シクロアルキルの例には、架橋、縮合およびスピロ環状シクロアルキルなどがある。
「C3−C7シクロアルキル」(単独または別の用語と組み合わせて)という用語は、3から7個の炭素環原子を含む単環式シクロアルカンの飽和環状基を意味する。単環式シクロアルキル基の例には、シクロプロピル(シクロプロパニル)、シクロブチル(シクロブタニル)、シクロペンチル(シクロペンタニル)、シクロペンテニル、シクロヘキシル(シクロヘキサニル)およびシクロヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「シクロアルケニル」という用語(単独でまたは別の用語との組み合わせで)は、3個以上の炭素環原子(「環原子」は、一緒に結合して環状置換基の環もしくは複数の環を形成する原子である。)を含む部分不飽和環状ヒドロカルビル置換基を意味する。シクロアルケニルは、代表的には4から8個の炭素環原子、より代表的には4から6個の環原子を含む単環式炭素環であることができる。単環式シクロアルケニルの例には、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどがある。あるいは、シクロアルケニルは、多環式である(複数の環を含む)ことができる。多環式シクロアルケニルの例には、架橋、縮合およびスピロ環状シクロアルケニルなどがある。
「C5−C7シクロアルケニル」という用語(単独でまたは別の用語との組み合わせで)は、5から7個の炭素環原子を含む部分不飽和単環式シクロアルカン基を意味する。単環式シクロアルケニルの例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルなどがある。
「複素環アルキル」という用語(単独でまたは別の用語との組み合わせで)は、炭素原子およびS、NまたはOから独立に選択される1以上のヘテロ原子を有する非芳香族飽和単環式または多環式複素環アルカン基を意味し、2個のO原子もしくは1個のO原子および1個のS原子が存在する場合、その2個のO原子もしくは1個のO原子および1個のS原子はそれぞれ互いに結合していない。複素環アルキルは、代表的には3から8個の環原子、より代表的には3から6個の環原子を含む単一の炭素環であることができる。単一環の複素環アルキルの例には、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、1,4−ジチアニル、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオキサニル、トリチアニル、アゼパニル、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−アゼピニル、オキセパニル、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−オキセピニル、チエパニルおよび2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−チエピニル、アゾカニル、チオカニル、オキソカニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル1,1−ジオキシドおよび3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−オキソシニルなどがある。複素環アルキルはあるいは、多環式(複数の環を含む)であることができる。多環式複素環アルキルの例には、少なくとも1個の環が複素環アルキルであり、他のものが複素環アルキルもしくはシクロアルキル環である架橋、縮合およびスピロ環状複素環アルキルなどがある。
「複素環アルケニル」という用語(単独でまたは別の用語と組み合わせて)は、炭素原子およびS、NまたはOから独立に選択される1以上のヘテロ原子を有する非芳香族部分不飽和単環式または多環式複素環アルケン基を意味し、2個のO原子もしくは1個のO原子および1個のS原子が存在する場合、その2個のO原子もしくは1個のO原子および1個のS原子はそれぞれ互いに結合していない。複素環アルケニルは、代表的には3から8個の環原子、より代表的には3から6個の環原子を含む単一の炭素環であることができる。単一環の複素環アルケニルの例には1,2,3,6−テトラヒドロピリジニルおよび4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾリルなどがある。複素環アルケニルはあるいは、多環式(複数の環を含む)であることができる。多環式複素環アルケニルの例には、少なくとも1個の環が複素環アルケニルであり、他のものが複素環アルケニル、複素環アルキル、シクロアルケニルもしくはシクロアルキル環である架橋、縮合およびスピロ環状複素環アルケニルなどがある。あるいは、多環式複素環アルケニルは、1以上の複素環アルキル環および1以上のシクロアルケニル環からなるものであることができる。多環式複素環アルケニルの例には、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エンイルおよび1,2,3,3a,4,6a−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロリルなどがある。
「5から7員複素環アルキル」という用語(単独でまたは別の用語と組み合わせて)は、炭素原子およびS、NもしくはOから独立に選択される1から3個のヘテロ原子を有する非芳香族単環式基を意味し、2個のO原子もしくは1個のO原子および1個のS原子が存在する場合、その2個のO原子もしくは1個のO原子および1個のS原子はそれぞれ互いに結合していない。
「4員単環式複素環アルキル」という用語(単独でまたは別の用語と組み合わせて)は、3個の炭素原子および1個のO;1個のS;および1個のNからなる群から選択される1個のヘテロ原子を有する4員単環式基を意味する。4員単環式複素環アルキルの例示的な例には、オキセタニル、アゼチジニルおよびチエタニルなどがある。
「5員単環式複素環アルキル」という用語(単独でまたは別の用語と組み合わせて)は、1から4個の炭素原子および1個のO;1個のS;1個のN;2個のN;3個のN;1個のSおよび1個のN;1個のSおよび2個のN;1個のOおよび1個のN;および1個のOおよび2個のNからなる群から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5員単環式基を意味する。5員単環式複素環アルキルの例示的な例には、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、2−ピロリニルおよび3−ピロリニルなどがある。
「6員単環式複素環アルキル」という用語(単独でまたは別の用語と組み合わせて)は、3から5個の炭素原子および1個のO;2個のO;3個のO;1個のS;2個のS;3個のS;1個のN;2個のN;3個のN;1個のS、1個のOおよび1個のN;1個のSおよび1個のN;1個のSおよび2個のN;1個のSおよび1個のO;1個のSおよび2個のO;1個のOおよび1個のN;1個のOおよび2個のNからなる群から選択される1から3個のヘテロ原子を有する6員単環式基を意味する。6員単環式複素環アルキルの例示的な例には、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、1,4−ジチアニル、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオキサニルおよびトリチアニルなどがある。
「7員単環式複素環アルキル」という用語(単独でまたは別の用語と組み合わせて)は、7員単環式基を意味する。5もしくは6個の炭素原子および1個のO;2個のO;1個のS;2個のS;1個のN;2個のN;1個のS、1個のOおよび1個のN;1個のSおよび1個のN;1個のSおよび2個のN;1個のSおよび10;1個のSおよび2個のO;1個のOおよび1個のN;1個のOおよび2個のNからなる群から選択される1から3個のヘテロ原子を有する。7員単環式複素環アルキルの例示的な例には、アゼパニル、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−アゼピニル、オキセパニル、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−オキセピニル、チエパニルおよび2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−チエピニルなどがある。
「8員単環式複素環アルキル」という用語(単独でまたは別の用語と組み合わせて)は、5から7個の炭素原子および1個のO;2個のO;3個のO;1個のS;2個のS;3個のS;1個のN;2個のN;3個のN;1個のS、1個のOおよび1個のN;1個のSおよび1個のN;1個のSおよび2個のN;1個のSおよび1個のO;1個のSおよび2個のO;1個のOおよび1個のN;1個のOおよび2個のNからなる群から選択される1から3個のヘテロ原子を有する8員単環式基を意味する。8員単環式複素環アルキルの例示的な例には、アゾカニル、チオカニル、オキソカニル、3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−オキソシニルなどがある。
複素環アルキル環における窒素および硫黄ヘテロ原子は、酸化されていても良く(例えば、1,1−ジオキシドテトラヒドロチエニル、1,2−ジオキシド−1,2−チアゾリジニル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル))、窒素原子は4級化されていても良い。別段の断りがない限り、前記の複素環アルキルは、可能であって、安定な構造が形成される場合、C−結合またはN−結合であることができる。例えば、ピペリジニルは、ピペリジン−1−イル(N−結合)またはピペリジン−4−イル(C−結合)であることができる。
「アリール」という用語(単独でまたは別の用語と組み合わせて)は、芳香族炭化水素基を意味する。さらに、「アリール」という用語は、二環式基、例えばナフチルなどの多環式アリール基を含む。代表的なアリール基には、フェニルおよびナフチルなどがある。アリールという用語には、ベンゼン環の(1)シクロアルキルまたはシクロアルケニル(例えば、インダニル;1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレニル;6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテニルなど);(2)別のベンゼン環(例えば、ナフタレニル)(縮合接合部がベンゼン環上の隣接する炭素にある);または(3)複素環アルキルまたは複素環アルケニル(例えば、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、イソインドリニル)への縮合によって形成される環構造である「9から12員二環式アリール」も含まれる。
「ヘテロアリール」という用語(単独でまたは別の用語と組み合わせて)は、単環式5員もしくは6員ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。
「5員ヘテロアリール」という用語(単独でまたは別の用語と組み合わせて)は、1から4個の炭素原子および1個のO;1個のS;1個のN;2個のN;3個のN;4N;1個のSおよび1個のN;1個のSおよび2個のN;1個のOおよび1個のN;および1個のOおよび2個のNからなる群から選択される1から4個のヘテロ原子を有する5員単環式芳香族環基を意味する。5員ヘテロアリールの例示的な例には、フラニル、2−フラニル、3−フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、2−または3−ピロリル、チエニル、2−チエニル、3−チエニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「6員ヘテロアリール」という用語(単独でまたは別の用語と組み合わせて)は、3から5個の炭素原子および1個のN;2個のN;および3個のNからなる群から選択される1から3個のヘテロ原子を有する6員単環式芳香族環基を意味する。6員ヘテロアリールの例示的な例には、ピリジニル、2−、3−または4−ピリジニル、ピリミジニル、2−、4−または5−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、3−または4−ピリダジニル、2−ピラジニルおよびトリアジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「二環式ヘテロアリール」という用語(単独でまたは別の用語と組み合わせて)は、5員もしくは6員ヘテロアリールの(1)独立に選択される5員ヘテロアリール;(2)独立に選択される6員ヘテロアリール(例えば、ナフチリジニル、プテリジニル、フタラジニル、プリニルなど);(3)シクロアルキルもしくはシクロアルケニル;(4)複素環アルキルもしくは複素環アルケニル;または(5)縮合接合部が隣接する環原子にあるベンゼン環(例えば、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、2H−1−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、シンノリニル、フロピリジニル、インドリニル、インドリジニル、インドリルまたは2−、3−、4−、5−、6−もしくは7−インドリル、3H−インドリル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソインドリルおよびイソキノリニル)への縮合によって形成される環構造を意味する。縮合接合部は、5員または6員ヘテロアリールにおける窒素(例えば、インドリジン)または炭素原子であることができる。
「水素」という用語(単独または別の用語と組み合わせて)は、水素基を意味し、−Hと示すことができる。
「ヒドロキシ」という用語(単独または別の用語と組み合わせて)は、−OHを意味する。
「カルボキシ」という用語(単独または別の用語と組み合わせて)は−C(O)−OHを意味する。
「アミノ」という用語(単独または別の用語と組み合わせて)は−NH2を意味する。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語(単独または別の用語と組み合わせて)は、フッ素基(−Fとも示すことができる。)、塩素基(−Clとも示すことができる。)、臭素基(−Brとも示すことができる。)またはヨウ素基(−Iとも示すことができる。)を意味する。
ある置換基が「置換された」と記載されている場合、非水素基が、置換基の炭素上もしくは窒素上の水素基に代わっている。従って、例えば、置換されたアルキル置換基は、少なくとも1個の非水素基がアルキル置換基上の水素基に代わっているアルキル置換基である。例を挙げると、モノフルオロアルキルはフルオロ基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは2個のフルオロ基で置換されたアルキルである。確認しておくべき点として、置換基上に複数の置換がある場合、各非水素基は同一でも異なっていても良い(別段の断りがない限り)。
置換基が「置換されていても良い」と記載されている場合、その置換基は(1)置換されているか、(2)置換されていなくとも良い。置換基が特定数までの非水素基で置換されていても良いと記載されている場合、その置換基は、(1)置換されていないか、(2)その特定数までの非水素基または置換基上の最大数以下の置換可能な位置のいずれか少ない方で置換されていても良い。従って、例えば、置換基が3個以下の非水素基で置換されていても良いヘテロアリールと記載されている場合、3個未満の置換可能な位置を有するヘテロアリールは、そのヘテロアリールが置換可能な位置を有するのと同じ数の非水素基までしか置換可能ではないと考えられる。例を挙げると、テトラゾリル(置換可能な位置を一つのみ有する)は、1個以下の非水素基で置換されていても良いものと考えられる。さらに例を挙げると、アミノ窒素が2個以下の非水素基で置換されていても良いと記載されている場合、1級アミノ窒素は2個以下の非水素基で置換されていても良いが2級アミノ窒素は、1個のみ以下の非水素基で置換されていても良い。ある置換基が1以上の非水素基で置換されていても良いと記載されている場合、その置換基は(1)置換されていないか;(2)その置換基上の最大数までの置換可能な位置によって置換されていても良い。従って、例えば、ある置換基が1以上の非水素基で置換されていても良いヘテロアリールと記載されている場合、3つの置換可能な位置を有するヘテロアリールは、1個、2個もしくは3個の非水素基によって置換されていても良いと考えられる。例えば、テトラゾリル(一つのみの置換可能な位置を有すると考えられる)は、1個以下の非水素基で置換されていても良いと考えられる。
本特許出願は、「置換基」および「基」という用語を互換的に使用する。
接頭辞「ハロ」は、その接頭辞が付されている置換基が1以上の独立に選択されるハロゲン基で置換されていることを示す。例えば、ハロアルキルは、少なくとも1個の水素基がハロゲン基で置き換わっているアルキル置換基を意味する。ハロアルキルの例には、クロロメチル、1−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび1,1,1−トリフルオロエチルなどがある。確認しておくべき点として、置換基が複数のハロゲン基で置換されている場合、それらのハロゲン基は同一でも異なっていても良い(別段の断りがない限り)。
複数構成要素の置換基に付与された接頭辞は、最初の構成要素のみにかかる。例を挙げると、「アルキルシクロアルキル」という用語は2個の構成要素アルキルおよびシクロアルキルを含む。従って、C1−C6−アルキルシクロアルキルの頭のC1−C6−という接頭辞は、アルキルシクロアルキルのアルキル構成要素が1から6個の炭素原子を含むことを意味し、C1−C6−の接頭辞はシクロアルキル構成要素を説明するものではない。さらに例を挙げると、ハロアルキルオキシアルキルの頭の接頭辞「ハロ」は、アルキルオキシアルキル置換基のアルキルオキシ構成要素のみが1以上のハロゲン基で置換されていることを示す。それに代わりまたはそれに加えて、ハロゲン置換がアルキル構成要素上にある場合、その置換基は「ハロアルキルオキシアルキル」ではなく、むしろ「ハロゲン置換されたアルキルオキシアルキル」と記載されることになると考えられる。そして最後に、ハロゲン置換がアルキル構成要素上のみにあり得る場合、その置換基はむしろ「アルキルオキシハロアルキル」と記載されることになると考えられる。
「治療する」、「処置」および「治療」という用語は、疾患および/またはそれに付随する症状を緩和または抑制する方法を指す。
「予防する」、「防止」および「予防」という用語は、疾患および/またはそれに付随する症状の発症を予防する方法または対象者が疾患を獲得するのを妨害する方法を指す。本明細書で使用される場合、「予防する」、「防止」および「予防」には、疾患および/またはそれに付随する症状の発症を遅らせること、ならびに対象者が疾患を獲得するリスクを低減することも含まれる。
「治療上有効量」という用語は、治療対象の状態または障害の1以上の症状の発症を防止するか、それをある程度緩和する上で十分な投与化合物の量を指す。
本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定の成分を指定の量で含む製造物、ならびに指定の成分の指定の量での組み合わせによって直接もしくは間接に得られる製造物を包含するものである。「医薬として許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性であって、その製剤の投与を受ける者に対して有害性がないものであるべきであることを意味している。
「対象者」は、本明細書において、霊長類(例:ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど(これらに限定されるものではない)の哺乳動物のような動物を含むものと定義される。好ましい実施形態において、対象者はヒトである。
化合物
本発明の化合物では幾何異性体が存在し得る。本発明の化合物は、EまたはZ配置で炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含むことができ、カーン・インゴルド・プレローグ順位則によって決定されるように、「E」という用語は炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の反対側に相対的に上位の2個の置換基があることを表し、「Z」という用語は炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の同じ側に相対的に上位の2個の置換基があることを表す。本発明の化合物は、「E」および「Z」異性体の混合物として存在することもできる。シクロアルキルまたは複素環アルキル周囲の置換基は、シス配置またはトランス配置のものとも称し得る。
本発明の化合物では幾何異性体が存在し得る。本発明の化合物は、EまたはZ配置で炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含むことができ、カーン・インゴルド・プレローグ順位則によって決定されるように、「E」という用語は炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の反対側に相対的に上位の2個の置換基があることを表し、「Z」という用語は炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の同じ側に相対的に上位の2個の置換基があることを表す。本発明の化合物は、「E」および「Z」異性体の混合物として存在することもできる。シクロアルキルまたは複素環アルキル周囲の置換基は、シス配置またはトランス配置のものとも称し得る。
本発明の化合物は、RまたはS配置で不斉置換された炭素原子を含むことができ、その場合に「R」および「S」という用語は、IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13−10によって定義された通りである。R配置およびS配置が等量である不斉置換された炭素原子を持った化合物は、それらの炭素原子でラセミ体である。一方の立体配置が他方の立体配置より過剰である原子は、より大きい量で、好ましくは約85%から90%過剰、より好ましくは約95%から99%過剰、さらにより好ましくは約99%超の過剰で存在する立体配置に割り当てられる。従って本発明は、ラセミ混合物、相対および絶対立体異性体、ならびに相対および絶対立体異性体の混合物を含む。
同位体富化または同位体標識化合物
本発明の化合物は、天然で最も豊富に認められる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する1以上の原子を含む同位体標識型または富化型で存在することができる。同位体は、放射性同位体または非放射性同位体であることができる。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素などの原子の同位体には、2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Clおよび125Iなどがあるがこれらに限定されるものではない。これらの原子および/または他の原子の他の同位体を含む化合物は、本発明の範囲に包含される。
本発明の化合物は、天然で最も豊富に認められる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する1以上の原子を含む同位体標識型または富化型で存在することができる。同位体は、放射性同位体または非放射性同位体であることができる。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素などの原子の同位体には、2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Clおよび125Iなどがあるがこれらに限定されるものではない。これらの原子および/または他の原子の他の同位体を含む化合物は、本発明の範囲に包含される。
別の実施形態において、同位体標識化合物は、重水素(2H)、三重水素(3H)または14C同位体を含む。本発明の同位体標識化合物は、当業者には公知の一般的方法によって製造することができる。そのような同位体標識化合物は、標識されてない試薬に代えて容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることで、本明細書に開示の実施例および図式に開示されている手順を実行することによって容易に製造可能である。場合により、化合物を同位体標識試薬で処理して、通常の原子をそれの同位体と交換することができる。例えば、D2SO4/D2Oなどの重水素酸の作用によって水素を重水素に交換することができる。上記の内容に加えて、関連する手順および中間体が、例えば、Lizondo, J et al,Drugs Fut, 21(11), 1116(1996);Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673(1996);Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963(2003);PCT公開WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754;米国特許第7538189号;同7534814号;同7531685号;同7528131号;同7521421号;同7514068号;同7511013号;および米国特許出願公開第20090137457号;同20090131485号;同20090131363号;同20090118238号;同20090111840号;同20090105338号;同20090105307号;同20090105147号;同20090093422号;同20090088416号;および同20090082471号(これらの方法は参照によって本明細書に組み込まれる。)に開示されている。
本発明の同位体標識化合物を標準として用いて、結合アッセイでCDK9阻害薬の有効性を求めることができる。同位体含有化合物は、同位体標識されていない親化合物による作用機序および代謝経路の評価によって、その化合物のイン・ビボでの代謝経過を調べるための薬学研究で用いられてきた(Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367−391(1975))。そのような代謝研究は、イン・ビボ活性な化合物が患者に投与されるか、親化合物から産生される代謝物が有毒であるか発癌性であると確認されることから、安全かつ有効な治療薬の設計において重要である(Foster et al.,Advances in Drug Research Vol. 14, pp.2−36, Academic press, London, 1985;Kato et al., J.Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927−932(1995);Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79−88(1999))。
さらに、「重薬剤(heavy drug)」と称される重水素化薬剤などの非放射性同位体含有薬剤を、CDK9活性に関連する疾患および状態の治療に用いることができる。上記化合物中に存在する同位体の量を増加させることは濃縮と称される。濃縮量の例には、約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96から約100mol%などがある。通常の原子のうちの約15%を重同位体に置き換える手法が、齧歯類およびイヌなどの哺乳動物において数日から数週間の期間にわたって実施および維持されており、認められた有害効果は小さいものであった(Czajka D M and Finkel A J, Ann. N. Y. Acad. Sci. 1960 84:770;Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84:736;Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201:357)。ヒト体液中の15%から23%という高さで重水素に急性的に置き換えることで、毒性は生じないことが認められている(Blagojevic N et al. ″Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy″, Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125−134;Diabetes Metab. 23:251(1997))。
薬剤の安定な同位体標識によって、pKaおよび脂溶性などの物理−化学特性が変わる可能性がある。同位体置換がリガンド−受容体相互作用に関与する領域に影響する場合、これらの効果および変化は薬剤分子の薬力学的応答に影響し得る。安定な同位体標識分子の物理特性の中には標識されていないものの特性と異なるものがあるが、化学特性および生理特性は一つの例外があるが同じである。すなわち重同位体の質量が増加することから、重同位体と別の原子とが関与する結合が軽同位体とその原子の間の同じ結合より強くなる。従って、代謝または酵素的変換の部位での同位体組み込みによって前記反応が遅くなり、同位体標識されていない化合物と比較して薬物動態プロファイルや効力が変化する可能性がある。
化合物
式(I)の化合物におけるR1a、R1b、R1c、R2およびR3、式(Ia)の化合物におけるR1、R2およびR3、式(IIa)の化合物におけるR1およびR2、そして式(IIIa)の化合物におけるR1B、R1C、R1D、R1E、R1Fに好適な基は、独立に選択される。本発明の記載の実施形態は、組み合わせることが可能である。そのような組み合わせは想到されるものであり、本発明の範囲に包含される。例えば、式(Ia)の化合物におけるR1、R2およびR3のいずれかについての実施形態を、式(Ia)の化合物におけるR1、R2およびR3のいずれか他のものについて定義の実施形態と組み合わせることが可能なことが想到される。
式(I)の化合物におけるR1a、R1b、R1c、R2およびR3、式(Ia)の化合物におけるR1、R2およびR3、式(IIa)の化合物におけるR1およびR2、そして式(IIIa)の化合物におけるR1B、R1C、R1D、R1E、R1Fに好適な基は、独立に選択される。本発明の記載の実施形態は、組み合わせることが可能である。そのような組み合わせは想到されるものであり、本発明の範囲に包含される。例えば、式(Ia)の化合物におけるR1、R2およびR3のいずれかについての実施形態を、式(Ia)の化合物におけるR1、R2およびR3のいずれか他のものについて定義の実施形態と組み合わせることが可能なことが想到される。
式(I)の実施形態
1態様において、本発明は、下記式(I)の化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
1態様において、本発明は、下記式(I)の化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
R1a、R1bおよびR1cのうちの二つはHであり、他のものは、ハロ、NH−C1−C3アルキエン(alkyene)−フェニル、NH−C1−C3アルキエン(alkyene)−(5から7員ヘテロアリール)およびNH−C1−C3アルキエン(alkyene)−(5から7員複素環アルキル)、O−C1−C3アルキエン(alkyene)−フェニル、O−C1−C3アルキエン(alkyene)−(5から7員ヘテロアリール)およびO−C1−C3アルキエン(alkyene)−(5から7員複素環アルキル)からなる群から選択され、前記フェニル、5から7員ヘテロアリールまたは5から7員複素環アルキルは、−CN、C1−C3アルキル、ハロ、OH、OR14、NH2、NHR15、NR15R16、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)NR15R16、SO2NH2、SO2NHR15、SO2NR15R16、C(O)OH、C(O)OR17からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良く;
R2はH、CN、C1−ハロアルキル、−O−C1−C3アルキルまたはハロであり;
ハッシュ線の結合は単結合または二重結合であり;
R3は、H、SO2R7、SO2NH2、SO2NHR5、SO2NR5R6、C(O)R8、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)NR5R6、C1−C5アルキル、C2−C5アルケニル、アリール、5から7員ヘテロアリール、5から7員複素環アルキル、C5−C7シクロアルキルからなる群から選択され;
前記R3のC1−C5アルキル、C2−C5アルケニル、アリール、5から7員ヘテロアリール、5から7員複素環アルキルまたはC5−C7シクロアルキルはそれぞれ、C1−C5アルキル、C1−C5アルケニル、アリール、5から7員ヘテロアリール、5から7員複素環アルキル、C5−C7シクロアルキル、−C1−C3ハロアルキル、OR10、SO2R9、C(O)R10、C(O)OR10、NH2、NHR11、NR11R12、NHC(O)R10、NR11C(O)R10、NHS(O)2R9、NR11S(O)2R9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)NR11R12、NR11C(O)NHR12、NR11C(O)NR11R13、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)NR11R12、SO2NH2、SO2NHR11、SO2NR11R12、C(O)OH、OH、CNおよびハロからなる群から独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17はそれぞれ、C1−C6アルキル、アリール、5から7員ヘテロアリール、5から7員複素環アルキルおよびC5−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択される。
ある種の実施形態において、R3は、H、SO2−C1−C3アルキル;1またはヒドロキシルで置換されていても良い−C1−C3アルキル;−C1−C3ハロアルキル;C(O)−C1−C3アルキル;C(O)−C3−C6シクロアルキル;C(O)−C1−C3アルキレン−OH;SO2−C3−C6シクロアルキル;C(O)−(5から7員複素環アルキル)(当該複素環アルキルは、1個のオキソもしくは1から3個の独立に選択される−C1−C3アルキルで置換されていても良い。);C(O)−C1−C3アルキレン−O−C1−C3アルキル;C(O)NH−C1−C3アルキル;C(O)NH−C2−C5アルケニル;1個もしくは2個のヒドロキシルによって置換されていても良いC3−C6シクロアルキル;−C1−C3アルキレン−フェニル(当該フェニルは、ハロ、CN、−C1−C3アルキル、−C1−C3ハロアルキルおよびNHC(O)−C1−C3アルキルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良い。)、−C1−C3アルキレン−ピリジニル(当該ピリジニルは、ハロ、CN、−C1−C3アルキル、−C1−C3ハロアルキルおよびNHC(O)−C1−C3アルキルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良い。);SO2−(5から7員複素環アルキル);およびSO2−C1−C3ハロアルキルからなる群から選択される。ある種の実施形態において、R1はハロであり、R2は−O−C1−C3アルキルである。ある種の実施形態において、R1はフルオロであり、R2は−O−メチルである。ある種の実施形態において、R1は、NH−C1−C3アルキエン(alkyene)−フェニル、NH−C1−C3アルキエン(alkyene)−ピリジニルまたはNH−C1−C3アルキエン(alkyene)−テトラヒドロフラニルであり、前記フェニル、ピリジニルまたはテトラヒドロフラニルは、−CN、C1−C3アルキルまたはハロからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良く、R2はハロである。ある種の実施形態において、R1はNH−C1−アルキエン(alkyene)−フェニルであり;R2はフルオロである。ある種の実施形態において、R3は、H、SO2−C1−C3アルキル;1またはヒドロキシルで置換されていても良い−C1−C3アルキル;C(O)−C1−C3アルキル;C(O)−C1−C3アルキレン−OH;C(O)NH−C1−C3アルキル;−C1−C3アルキレン−フェニル(当該フェニルは、ハロ、CN、−C1−C3アルキル、−C1−C3ハロアルキルおよびNHC(O)−C1−C3アルキルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良い。)、−C1−C3アルキレン−ピリジニル(当該ピリジニルは、ハロ、CN、−C1−C3アルキル、−C1−C3ハロアルキルおよびNHC(O)−C1−C3アルキルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良い。);SO2−(5から7員複素環アルキル);およびSO2−C1−C3ハロアルキルからなる群から選択される。ある種の実施形態において、R3は、H、SO2−メチル、メチル、−C(O)−CH3、−C(O)CH2OH、C(O)NHCH3、CH2CH(OH)CH2OHおよびCH2−フェニル−NHC(O)CH3からなる群から選択される。ある種の実施形態において、R1はNH−C1−アルキエン(alkyene)−フェニルであってR2はフルオロであり;またはR1はフルオロであってR2は−O−メチルである。ある種の実施形態において、R3は、H、SO2−メチル、メチル、−C(O)−CH3、−C(O)CH2OH、C(O)NHCH3、CH2CH(OH)CH2OHおよびCH2−フェニル−NHC(O)CH3からなる群から選択される。ある種の実施形態において、点線は単結合である。ある種の実施形態において、点線は二重結合である。
ある種の実施形態において、式Iの化合物は、
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(ピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−メチルピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}エタノン;
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}−2−ヒドロキシエタノン;
6−[1−(シクロプロピルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−ベンジル−4−フルオロ−3−[6−(ピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アニリン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(プロパン−2−イルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
シクロプロピル{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン;
アゼチジン−2−イル{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)アゼチジン−2−オン;
5−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)ピペリジン−2−オン;
{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メタノン;
(1−エチルピロリジン−3−イル){4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N−メチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}−2−メトキシエタノン;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N−(プロパ−2−エン−1−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
3−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}プロパン−1,2−ジオール;
6−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)ベンゾニトリル;
3−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)ベンゾニトリル;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−[4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]アセトアミド;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−{[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メチル}−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−ベンジル−4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アニリン;
4−{[(4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}フェニル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル;
3−{[(4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}フェニル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル;
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アニリン;
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(ピリジン−2−イルメチル)アニリン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(ピリジン−4−イルメチル)アニリン;
6−{1−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)スルホニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;および
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−{1−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
またはそれの医薬として許容される塩からなる群から選択される。
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(ピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−メチルピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}エタノン;
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}−2−ヒドロキシエタノン;
6−[1−(シクロプロピルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−ベンジル−4−フルオロ−3−[6−(ピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アニリン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(プロパン−2−イルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
シクロプロピル{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン;
アゼチジン−2−イル{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)アゼチジン−2−オン;
5−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)ピペリジン−2−オン;
{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メタノン;
(1−エチルピロリジン−3−イル){4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N−メチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}−2−メトキシエタノン;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N−(プロパ−2−エン−1−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
3−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}プロパン−1,2−ジオール;
6−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)ベンゾニトリル;
3−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)ベンゾニトリル;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−[4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]アセトアミド;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−{[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メチル}−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−ベンジル−4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アニリン;
4−{[(4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}フェニル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル;
3−{[(4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}フェニル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル;
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アニリン;
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(ピリジン−2−イルメチル)アニリン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(ピリジン−4−イルメチル)アニリン;
6−{1−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)スルホニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;および
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−{1−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
またはそれの医薬として許容される塩からなる群から選択される。
式(Ia)の実施形態
1態様において、本発明は、下記式(Ia)の化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
1態様において、本発明は、下記式(Ia)の化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
R1は、フェニル、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよび4から7員複素環アルケニルからなる群から選択され;前記R1のフェニル、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよび4から7員複素環アルケニルは、R1A、OR1A、NHSO2R1A、ハロ、CNおよびNHR1Aからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R1Aは各場合で、C1−C3−ハロアルキル、O−C1−C3−ハロアルキル、C1−C6−アルキル、C1−C3アルキレン−フェニル、C1−C3アルキレン−(5から6員ヘテロアリール)およびC1−C3アルキレン−(4から7員複素環アルキル)からなる群から独立に選択され;前記R1Aのフェニル、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキル環は、CN、C1−C3アルキル、ハロ、OH、OR14、NH2、NHR15、NR15R16、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)NR15R16、SO2NH2、SO2NHR15、SO2NR15R16、C(O)OHおよびC(O)OR17からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良く;
R2は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルからなる群から選択され;前記R2のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルは1以上のR2Aで置換されていても良く;
R2Aは各場合で、ハロ、NHR5、SO2R7、SO2NH2、SO2NHR5、SO2NR5R6、SO2NHC(O)OR8、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)NR5R6、C1−C5アルキル、C2−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキル、4から7員複素環アルケニルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;前記R2AのC1−C5アルキル、C2−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、R4、OR10、SO2R9、C(O)R10、C(O)OR10、NH2、NHR11、NR11R12、NHC(O)R10、NR11C(O)R10、NHS(O)2R9、NR11S(O)2R9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)NR11R12、NR11C(O)NHR12、NR11C(O)NR11R13、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)NR11R12、SO2NH2、SO2NHR11、SO2NR11R12、C(O)OH、OH、CNおよびハロからなる群から独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R3は、水素、C1−C4アルキル、NO2、CN、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択され;
R4は各場合で、C1−C5アルキル、C1−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;前記R4のC1−C5アルキルおよびC1−C5アルケニルは、ハロ、C1−C3−ハロアルキル、C(O)OH、CNおよびNH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;前記R4のアリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、ハロ、C1−C3−ハロアルキル、C(O)OH、CN、NH2、NHSO2R17;NHC(O)R17、C(O)R17、C(O)OR17およびNHC(O)OR17からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は各場合で、C1−C6アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;前記R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17のC1−C6アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、(O)、OH、C(O)OR18、OR18およびC(O)OHからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R18は各場合で、C1−C6アルキルである。
式(Ia)の1実施形態において、R1は、フェニル、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよび4から7員複素環アルケニルからなる群から選択され;R1のフェニル、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよび4から7員複素環アルケニルは、R1A、OR1A、NHSO2R1A、ハロ、CNおよびNHR1Aからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。式(Ia)の別の実施形態において、R1は、フェニル、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキルからなる群から選択され;R1のフェニル、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキルは、R1A、OR1A、NHSO2R1A、ハロおよびNHR1Aからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。式(Ia)の別の実施形態において、R1はフェニルであり;R1のフェニルはR1A、OR1A、NHSO2R1A、ハロおよびNHR1Aからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。式(Ia)の別の実施形態において、R1は5から6員ヘテロアリールであり;R1の5から6員ヘテロアリールは、R1A、OR1A、NHSO2R1A、ハロおよびNHR1Aからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。式(Ia)の別の実施形態において、R1は4から7員複素環アルキルであり;R1の4から7員複素環アルキルは、R1A、OR1A、NHSO2R1A、ハロおよびNHR1Aからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。
式(Ia)の1実施形態において、R1Aは各場合で、C1−C3−ハロアルキル、O−C1−C3−ハロアルキル、C1−C6−アルキル、C1−C3アルキレン−フェニル、C1−C3アルキレン−(5から6員ヘテロアリール)およびC1−C3アルキレン−(4から7員複素環アルキル)からなる群から独立に選択され;R1Aのフェニル、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキル環は、CN、C1−C3アルキル、ハロ、OH、OR14、NH2、NHR15、NR15R16、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)NR15R16、SO2NH2、SO2NHR15、SO2NR15R16、C(O)OHおよびC(O)OR17からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良い。式(Ia)の別の1実施形態において、R1Aは各場合で、C1−C3−ハロアルキル、O−C1−C3−ハロアルキル、C1−C6−アルキル、C1−C3アルキレン−フェニル、C1−C3アルキレン−(5から6員ヘテロアリール)およびC1−C3アルキレン−(4から7員複素環アルキル)からなる群から独立に選択され;R1Aのフェニル、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキル環は、CNで置換されていても良い。
式(Ia)の1実施形態において、R2は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルからなる群から選択され;R2のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルは、1以上のR2Aで置換されていても良い。式(Ia)の別の実施形態において、R2は、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルからなる群から選択され;R2のシクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルは1以上のR2Aで置換されていても良い。式(Ia)の別の実施形態において、R2はシクロアルケニルであり;R2のシクロアルケニルは1以上のR2Aで置換されていても良い。式(Ia)の別の実施形態において、R2は複素環アルキルであり;R2の複素環アルキルは1以上のR2Aで置換されていても良い。式(Ia)の別の実施形態において、R2は複素環アルケニルであり;R2の複素環アルケニルは1以上のR2Aで置換されていても良い。
式(Ia)の1実施形態において、R2Aは各場合で、ハロ、NHR5、SO2R7、SO2NH2、SO2NHR5、SO2NR5R6、SO2NHC(O)OR8、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)NR5R6、C1−C5アルキル、C2−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキル、4から7員複素環アルケニルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;R2AのC1−C5アルキル、C2−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、R4、OR10、SO2R9、C(O)R10、C(O)OR10、NH2、NHR11、NR11R12、NHC(O)R10、NR11C(O)R10、NHS(O)2R9、NR11S(O)2R9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)NR11R12、NR11C(O)NHR12、NR11C(O)NR11R13、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)NR11R12、SO2NH2、SO2NHR11、SO2NR11R12、C(O)OH、OH、CNおよびハロからなる群から独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されていても良い。式(Ia)の別の実施形態において、R2Aは各場合で、ハロ、NHR5、SO2R7、SO2NHC(O)OR8、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)OH、C(O)NHR5、C(O)NR5R6、C1−C5アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;R2AのC1−C5アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、R4、C(O)NR11R12およびOHからなる群から独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されていても良い。
式(Ia)の1実施形態において、R3は、水素、C1−C4アルキル、NO2、CN、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択される。式(Ia)の別の実施形態において、R3は水素である。
式(Ia)の1実施形態において、R4は各場合で、C1−C5アルキル、C1−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;R4のC1−C5アルキルおよびC1−C5アルケニルは、ハロ、C1−C3−ハロアルキル、C(O)OH、CNおよびNH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;R4のアリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、ハロ、C1−C3−ハロアルキル、C(O)OH、CN、NH2、NHSO2R17;NHC(O)R17、C(O)R17、C(O)OR17およびNHC(O)OR17からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。式(Ia)の別の実施形態において、R4は各場合で、C1−C5アルキル、アリール、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキルからなる群から独立に選択され;R4のC1−C5アルキルは1以上のC(O)OHで置換されていても良く;R4のアリール、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキルは、ハロ、C1−C3−ハロアルキル、C(O)OH、CN、NH2、NHSO2R17;NHC(O)R17、C(O)OR17およびNHC(O)OR17からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。
式(Ia)の1実施形態において、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は各場合で、C1−C6アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17のC1−C6アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、(O)、OH、C(O)OR18、OR18およびC(O)OHからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;R18は各場合で、C1−C6アルキルである。式(Ia)の別の実施形態において、R5、R6、R7、R8、R11、R12およびR17は各場合で、C1−C6アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C5アルケニル、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;R5、R6、R7、R8、R11、R12およびR17のC1−C6アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C5アルケニル、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、(O)、OH、C(O)OR18、OR18およびC(O)OH;およびR18は各場合で、でありC1−C6アルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。
式(Ia)の1実施形態において、
R1は、フェニル、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキルからなる群から選択され;前記R1のフェニル、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキルは、R1A、OR1A、NHSO2R1A、ハロおよびNHR1Aからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R1Aは各場合で、C1−C3−ハロアルキル、O−C1−C3−ハロアルキル、C1−C6−アルキル、C1−C3アルキレン−フェニル、C1−C3アルキレン−(5から6員ヘテロアリール)およびC1−C3アルキレン−(4から7員複素環アルキル)からなる群から独立に選択され;前記R1Aのフェニル、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキル環は、1から3個のCNで置換されていても良く;
R2は、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルからなる群から選択され;前記R2のシクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルは1以上のR2Aで置換されていても良く;
R2Aは各場合で、ハロ、NHR5、SO2R7、SO2NHC(O)OR8、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)OH、C(O)NHR5、C(O)NR5R6、C1−C5アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;前記R2AのC1−C5アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、R4、C(O)NR11R12およびOHからなる群から独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R3は水素であり;
R4は各場合で、C1−C5アルキル、アリール、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキルからなる群から独立に選択され;前記R4のC1−C5アルキルは、1以上のC(O)OHで置換されていても良く;前記R4のアリール、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキルは、ハロ、C1−C3−ハロアルキル、C(O)OH、CN、NH2、NHSO2R17;NHC(O)R17、C(O)OR17およびNHC(O)OR17からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R5、R6、R7、R8、R11、R12およびR17は各場合で、C1−C6アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C5アルケニル、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;前記R5、R6、R7、R8、R11、R12およびR17のC1−C6アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C5アルケニル、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、(O)、OH、C(O)OR18、OR18およびC(O)OHからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R18は各場合で、C1−C6アルキルである。
R1は、フェニル、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキルからなる群から選択され;前記R1のフェニル、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキルは、R1A、OR1A、NHSO2R1A、ハロおよびNHR1Aからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R1Aは各場合で、C1−C3−ハロアルキル、O−C1−C3−ハロアルキル、C1−C6−アルキル、C1−C3アルキレン−フェニル、C1−C3アルキレン−(5から6員ヘテロアリール)およびC1−C3アルキレン−(4から7員複素環アルキル)からなる群から独立に選択され;前記R1Aのフェニル、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキル環は、1から3個のCNで置換されていても良く;
R2は、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルからなる群から選択され;前記R2のシクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルは1以上のR2Aで置換されていても良く;
R2Aは各場合で、ハロ、NHR5、SO2R7、SO2NHC(O)OR8、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)OH、C(O)NHR5、C(O)NR5R6、C1−C5アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;前記R2AのC1−C5アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、R4、C(O)NR11R12およびOHからなる群から独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R3は水素であり;
R4は各場合で、C1−C5アルキル、アリール、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキルからなる群から独立に選択され;前記R4のC1−C5アルキルは、1以上のC(O)OHで置換されていても良く;前記R4のアリール、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキルは、ハロ、C1−C3−ハロアルキル、C(O)OH、CN、NH2、NHSO2R17;NHC(O)R17、C(O)OR17およびNHC(O)OR17からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R5、R6、R7、R8、R11、R12およびR17は各場合で、C1−C6アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C5アルケニル、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;前記R5、R6、R7、R8、R11、R12およびR17のC1−C6アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C5アルケニル、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、(O)、OH、C(O)OR18、OR18およびC(O)OHからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R18は各場合で、C1−C6アルキルである。
さらに別の実施形態は、
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(ピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−メチルピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}エタノン;
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}−2−ヒドロキシエタノン;
6−[1−(シクロプロピルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−ベンジル−4−フルオロ−3−[6−(ピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アニリン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(プロパン−2−イルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
シクロプロピル{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン;
アゼチジン−2−イル{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)アゼチジン−2−オン;
5−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)ピペリジン−2−オン;
{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メタノン;
(1−エチルピロリジン−3−イル){4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N−メチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}−2−メトキシエタノン;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N−(プロパ−2−エン−1−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
3−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}プロパン−1,2−ジオール;
6−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)ベンゾニトリル;
3−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)ベンゾニトリル;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−[4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]アセトアミド;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−{[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メチル}−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−ベンジル−4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アニリン;
4−{[(4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}フェニル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル;
3−{[(4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}フェニル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル;
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アニリン;
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(ピリジン−2−イルメチル)アニリン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(ピリジン−4−イルメチル)アニリン;
6−{1−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)スルホニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−{1−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−クロロ−2−フルオロ−3−メチルフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−ブトキシ−5−フルオロフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[5−メチル−2−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−(3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}フェニル)メタンスルホンアミド;
4−(5−フルオロ−2−プロポキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[2−フルオロ−5−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−メチル−2−プロポキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−ブトキシ−2−フルオロフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(4−メトキシピリジン−3−イル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−(4,4−ジフルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(ピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[4−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル;
4−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−[4−({4−[4−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]アセトアミド;
tert−ブチル[4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]カーバメート;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)アニリン;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)安息香酸メチル;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)安息香酸;
トランス−4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸メチル;
トランス−4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N,N−ジメチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
4−[4−(2,3−ジフルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N,N−ジメチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(2S)−シクロヘキシル({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}アミノ)酢酸;
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−L−バリン;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
2−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド;
N−[4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]メタンスルホンアミド;
エチル({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}スルホニル)カーバメート;
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−3−メチル−L−バリン;
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−D−バリン;
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−L−ロイシン;
4−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}シクロヘキサンカルボン酸;
(トランス−4−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}シクロヘキシル)酢酸
からなる群から選択される式(Ia)の化合物およびそれの医薬として許容される塩に関するものである。
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(ピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−メチルピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}エタノン;
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}−2−ヒドロキシエタノン;
6−[1−(シクロプロピルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−ベンジル−4−フルオロ−3−[6−(ピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アニリン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(プロパン−2−イルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
シクロプロピル{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン;
アゼチジン−2−イル{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)アゼチジン−2−オン;
5−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)ピペリジン−2−オン;
{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メタノン;
(1−エチルピロリジン−3−イル){4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N−メチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}−2−メトキシエタノン;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N−(プロパ−2−エン−1−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
3−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}プロパン−1,2−ジオール;
6−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)ベンゾニトリル;
3−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)ベンゾニトリル;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−[4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]アセトアミド;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−{[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メチル}−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−ベンジル−4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アニリン;
4−{[(4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}フェニル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル;
3−{[(4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}フェニル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル;
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アニリン;
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(ピリジン−2−イルメチル)アニリン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(ピリジン−4−イルメチル)アニリン;
6−{1−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)スルホニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−{1−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−クロロ−2−フルオロ−3−メチルフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−ブトキシ−5−フルオロフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[5−メチル−2−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−(3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}フェニル)メタンスルホンアミド;
4−(5−フルオロ−2−プロポキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[2−フルオロ−5−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−メチル−2−プロポキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−ブトキシ−2−フルオロフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(4−メトキシピリジン−3−イル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−(4,4−ジフルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(ピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[4−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル;
4−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−[4−({4−[4−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]アセトアミド;
tert−ブチル[4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]カーバメート;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)アニリン;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)安息香酸メチル;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)安息香酸;
トランス−4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸メチル;
トランス−4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N,N−ジメチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
4−[4−(2,3−ジフルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N,N−ジメチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(2S)−シクロヘキシル({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}アミノ)酢酸;
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−L−バリン;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
2−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド;
N−[4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]メタンスルホンアミド;
エチル({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}スルホニル)カーバメート;
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−3−メチル−L−バリン;
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−D−バリン;
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−L−ロイシン;
4−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}シクロヘキサンカルボン酸;
(トランス−4−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}シクロヘキシル)酢酸
からなる群から選択される式(Ia)の化合物およびそれの医薬として許容される塩に関するものである。
式(IIa)の実施形態
1態様において、本発明は、下記式(IIa)の化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
1態様において、本発明は、下記式(IIa)の化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
R1は、フェニル、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよび4から7員複素環アルケニルからなる群から選択され;前記R1のフェニル、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよび4から7員複素環アルケニルは、R1A、OR1A、NHSO2R1A、ハロ、CNおよびNHR1Aからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R1Aは各場合で、C1−C3−ハロアルキル、O−C1−C3−ハロアルキル、C1−C6−アルキル、C1−C3アルキレン−フェニル、C1−C3アルキレン−(5から6員ヘテロアリール)およびC1−C3アルキレン−(4から7員複素環アルキル)からなる群から独立に選択され;前記R1Aのフェニル、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキル環は、CN、C1−C3アルキル、ハロ、OH、OR14、NH2、NHR15、NR15R16、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)NR15R16、SO2NH2、SO2NHR15、SO2NR15R16、C(O)OHおよびC(O)OR17からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良く;
R2は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルからなる群から選択され;前記R2のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルは、1以上のR2Aで置換されていても良く;
R2Aは各場合で、ハロ、NHR5、SO2R7、SO2NH2、SO2NHR5、SO2NR5R6、SO2NHC(O)OR8、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)NR5R6、C1−C5アルキル、C2−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキル、4から7員複素環アルケニルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;前記R2AのC1−C5アルキル、C2−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、R4、OR10、SO2R9、C(O)R10、C(O)OR10、NH2、NHR11、NR11R12、NHC(O)R10、NR11C(O)R10、NHS(O)2R9、NR11S(O)2R9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)NR11R12、NR11C(O)NHR12、NR11C(O)NR11R13、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)NR11R12、SO2NH2、SO2NHR11、SO2NR11R12、C(O)OH、OH、CNおよびハロからなる群から独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R4は各場合で、C1−C5アルキル、C1−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;前記R4のC1−C5アルキルおよびC1−C5アルケニルは、ハロ、C1−C3−ハロアルキル、C(O)OH、CNおよびNH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;前記R4のアリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、ハロ、C1−C3−ハロアルキル、C(O)OH、CN、NH2、NHSO2R17;NHC(O)R17、C(O)R17、C(O)OR17およびNHC(O)OR17からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は各場合で、C1−C6アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;前記R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17のC1−C6アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、(O)、OH、C(O)OR18、OR18およびC(O)OHからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R18は各場合で、C1−C6アルキルである。
式(IIa)の1実施形態において、R1は、フェニル、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよび4から7員複素環アルケニルからなる群から選択され;R1のフェニル、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよび4から7員複素環アルケニルは、R1A、OR1A、NHSO2R1A、ハロ、CNおよびNHR1Aからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。式(IIa)の別の実施形態において、R1は、フェニル、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキルからなる群から選択され;R1のフェニル、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキルは、R1A、OR1A、NHSO2R1A、ハロおよびNHR1Aからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。式(IIa)の別の実施形態において、R1はフェニルであり;R1のフェニルはR1A、OR1A、NHSO2R1A、ハロおよびNHR1Aからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。式(IIa)の別の実施形態において、R1は5から6員ヘテロアリールであり;R1の5から6員ヘテロアリールはR1A、OR1A、NHSO2R1A、ハロおよびNHR1Aからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。式(IIa)の別の実施形態において、R1は4から7員複素環アルキルであり;R1の4から7員複素環アルキルはR1A、OR1A、NHSO2R1A、ハロおよびNHR1Aからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。
式(IIa)の1実施形態において、R1Aは各場合で、C1−C3−ハロアルキル、O−C1−C3−ハロアルキル、C1−C6−アルキル、C1−C3アルキレン−フェニル、C1−C3アルキレン−(5から6員ヘテロアリール)およびC1−C3アルキレン−(4から7員複素環アルキル)からなる群から独立に選択され;R1Aのフェニル、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキル環は、CN、C1−C3アルキル、ハロ、OH、OR14、NH2、NHR15、NR15R16、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)NR15R16、SO2NH2、SO2NHR15、SO2NR15R16、C(O)OHおよびC(O)OR17からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良い。式(IIa)の別の1実施形態において、R1Aは各場合で、C1−C3−ハロアルキル、O−C1−C3−ハロアルキル、C1−C6−アルキル、C1−C3アルキレン−フェニル、C1−C3アルキレン−(5から6員ヘテロアリール)およびC1−C3アルキレン−(4から7員複素環アルキル)からなる群から独立に選択され;R1Aのフェニル、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキル環は、CNで置換されていても良い。
式(IIa)の1実施形態において、R2は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルからなる群から選択され;R2のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルは1以上のR2Aで置換されていても良い。式(IIa)の別の実施形態において、R2は、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルからなる群から選択され;R2のシクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルは1以上のR2Aで置換されていても良い。式(IIa)の別の実施形態において、R2はシクロアルケニルであり;R2のシクロアルケニルは1以上のR2Aで置換されていても良い。式(IIa)の別の実施形態において、R2は複素環アルキルであり;R2の複素環アルキルは1以上のR2Aで置換されていても良い。式(IIa)の別の実施形態において、R2は複素環アルケニルであり;R2の複素環アルケニルは1以上のR2Aで置換されていても良い。
式(IIa)の1実施形態において、R2Aは各場合で、ハロ、NHR5、SO2R7、SO2NH2、SO2NHR5、SO2NR5R6、SO2NHC(O)OR8、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)NR5R6、C1−C5アルキル、C2−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキル、4から7員複素環アルケニルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;R2AのC1−C5アルキル、C2−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、R4、OR10、SO2R9、C(O)R10、C(O)OR10、NH2、NHR11、NR11R12、NHC(O)R10、NR11C(O)R10、NHS(O)2R9、NR11S(O)2R9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)NR11R12、NR11C(O)NHR12、NR11C(O)NR11R13、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)NR11R12、SO2NH2、SO2NHR11、SO2NR11R12、C(O)OH、OH、CNおよびハロからなる群から独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されていても良い。式(IIa)の別の実施形態において、R2Aは各場合で、ハロ、NHR5、SO2R7、SO2NHC(O)OR8、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)OH、C(O)NHR5、C(O)NR5R6、C1−C5アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;R2AのC1−C5アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、R4、C(O)NR11R12およびOHからなる群から独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されていても良い。
式(IIa)の1実施形態において、R4は各場合で、C1−C5アルキル、C1−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;R4のC1−C5アルキルおよびC1−C5アルケニルは、ハロ、C1−C3−ハロアルキル、C(O)OH、CNおよびNH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;R4のアリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、ハロ、C1−C3−ハロアルキル、C(O)OH、CN、NH2、NHSO2R17;NHC(O)R17、C(O)R17、C(O)OR17およびNHC(O)OR17からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。式(IIa)の別の実施形態において、R4は各場合で、C1−C5アルキル、アリール、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキルからなる群から独立に選択され;R4のC1−C5アルキルは1以上のC(O)OHで置換されていても良く;R4のアリール、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキルは、ハロ、C1−C3−ハロアルキル、C(O)OH、CN、NH2、NHSO2R17;NHC(O)R17、C(O)OR17およびNHC(O)OR17からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。
式(IIa)の1実施形態において、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は各場合で、C1−C6アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17のC1−C6アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、(O)、OH、C(O)OR18、OR18およびC(O)OHからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;R18は各場合で、C1−C6アルキルである。式(IIa)の別の実施形態において、R5、R6、R7、R8、R11、R12およびR17は各場合で、C1−C6アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C5アルケニル、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;R5、R6、R7、R8、R11、R12およびR17のC1−C6アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C5アルケニル、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、(O)、OH、C(O)OR18、OR18およびC(O)OHからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;R18は各場合で、C1−C6アルキルである。
式(IIa)の1実施形態において、
R1は、フェニル、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキルからなる群から選択され;前記R1のフェニル、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキルは、R1A、OR1A、NHSO2R1A、ハロおよびNHR1Aからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R1Aは各場合で、C1−C3−ハロアルキル、O−C1−C3−ハロアルキル、C1−C6−アルキル、C1−C3アルキレン−フェニル、C1−C3アルキレン−(5から6員ヘテロアリール)およびC1−C3アルキレン−(4から7員複素環アルキル)からなる群から独立に選択され;前記R1Aのフェニル、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキル環は、1から3個のCNで置換されていても良く;
R2は、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルからなる群から選択され;前記R2のシクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルは1以上のR2Aで置換されていても良く;
R2Aは各場合で、ハロ、NHR5、SO2R7、SO2NHC(O)OR8、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)OH、C(O)NHR5、C(O)NR5R6、C1−C5アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;前記R2AのC1−C5アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、R4、C(O)NR11R12およびOHからなる群から独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R4は各場合で、C1−C5アルキル、アリール、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキルからなる群から独立に選択され;前記R4のC1−C5アルキルは、1以上のC(O)OHで置換されていても良く;前記R4のアリール、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキルは、ハロ、C1−C3−ハロアルキル、C(O)OH、CN、NH2、NHSO2R17;NHC(O)R17、C(O)OR17およびNHC(O)OR17からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R5、R6、R7、R8、R11、R12およびR17は各場合で、C1−C6アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C5アルケニル、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;前記R5、R6、R7、R8、R11、R12およびR17のC1−C6アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C5アルケニル、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、(O)、OH、C(O)OR18、OR18およびC(O)OHからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R18は各場合で、C1−C6アルキルである。
R1は、フェニル、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキルからなる群から選択され;前記R1のフェニル、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキルは、R1A、OR1A、NHSO2R1A、ハロおよびNHR1Aからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R1Aは各場合で、C1−C3−ハロアルキル、O−C1−C3−ハロアルキル、C1−C6−アルキル、C1−C3アルキレン−フェニル、C1−C3アルキレン−(5から6員ヘテロアリール)およびC1−C3アルキレン−(4から7員複素環アルキル)からなる群から独立に選択され;前記R1Aのフェニル、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキル環は、1から3個のCNで置換されていても良く;
R2は、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルからなる群から選択され;前記R2のシクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルは1以上のR2Aで置換されていても良く;
R2Aは各場合で、ハロ、NHR5、SO2R7、SO2NHC(O)OR8、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)OH、C(O)NHR5、C(O)NR5R6、C1−C5アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;前記R2AのC1−C5アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、R4、C(O)NR11R12およびOHからなる群から独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R4は各場合で、C1−C5アルキル、アリール、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキルからなる群から独立に選択され;前記R4のC1−C5アルキルは、1以上のC(O)OHで置換されていても良く;前記R4のアリール、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキルは、ハロ、C1−C3−ハロアルキル、C(O)OH、CN、NH2、NHSO2R17;NHC(O)R17、C(O)OR17およびNHC(O)OR17からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R5、R6、R7、R8、R11、R12およびR17は各場合で、C1−C6アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C5アルケニル、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;前記R5、R6、R7、R8、R11、R12およびR17のC1−C6アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C5アルケニル、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、(O)、OH、C(O)OR18、OR18およびC(O)OHからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R18は各場合で、C1−C6アルキルである。
さらに別の実施形態は、
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(ピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−メチルピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}エタノン;
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}−2−ヒドロキシエタノン;
6−[1−(シクロプロピルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−ベンジル−4−フルオロ−3−[6−(ピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アニリン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(プロパン−2−イルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
シクロプロピル{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン;
アゼチジン−2−イル{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)アゼチジン−2−オン;
5−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)ピペリジン−2−オン;
{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メタノン;
(1−エチルピロリジン−3−イル){4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N−メチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}−2−メトキシエタノン;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N−(プロパ−2−エン−1−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
3−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}プロパン−1,2−ジオール;
6−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)ベンゾニトリル;
3−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)ベンゾニトリル;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−[4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]アセトアミド;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−{[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メチル}−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−ベンジル−4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アニリン;
4−{[(4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}フェニル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル;
3−{[(4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}フェニル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル;
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アニリン;
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(ピリジン−2−イルメチル)アニリン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(ピリジン−4−イルメチル)アニリン;
6−{1−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)スルホニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−{1−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−クロロ−2−フルオロ−3−メチルフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−ブトキシ−5−フルオロフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[5−メチル−2−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−(3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}フェニル)メタンスルホンアミド;
4−(5−フルオロ−2−プロポキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[2−フルオロ−5−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−メチル−2−プロポキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−ブトキシ−2−フルオロフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(4−メトキシピリジン−3−イル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−(4,4−ジフルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(ピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[4−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル;
4−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−[4−({4−[4−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]アセトアミド;
tert−ブチル[4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]カーバメート;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)アニリン;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)安息香酸メチル;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)安息香酸;
トランス−4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸メチル;
トランス−4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N,N−ジメチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
4−[4−(2,3−ジフルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N,N−ジメチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(2S)−シクロヘキシル({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}アミノ)酢酸;
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−L−バリン;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
2−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド;
N−[4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]メタンスルホンアミド;
エチル({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}スルホニル)カーバメート;
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−3−メチル−L−バリン;
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−D−バリン;
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−L−ロイシン;
4−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}シクロヘキサンカルボン酸;
(トランス−4−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}シクロヘキシル)酢酸
からなる群から選択される式(IIa)の化合物およびそれの医薬として許容される塩に関する。
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(ピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−メチルピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}エタノン;
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}−2−ヒドロキシエタノン;
6−[1−(シクロプロピルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−ベンジル−4−フルオロ−3−[6−(ピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アニリン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(プロパン−2−イルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
シクロプロピル{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン;
アゼチジン−2−イル{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)アゼチジン−2−オン;
5−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)ピペリジン−2−オン;
{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メタノン;
(1−エチルピロリジン−3−イル){4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N−メチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}−2−メトキシエタノン;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N−(プロパ−2−エン−1−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
3−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}プロパン−1,2−ジオール;
6−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)ベンゾニトリル;
3−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)ベンゾニトリル;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−[4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]アセトアミド;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−{[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メチル}−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−ベンジル−4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アニリン;
4−{[(4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}フェニル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル;
3−{[(4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}フェニル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル;
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アニリン;
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(ピリジン−2−イルメチル)アニリン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(ピリジン−4−イルメチル)アニリン;
6−{1−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)スルホニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−{1−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−クロロ−2−フルオロ−3−メチルフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−ブトキシ−5−フルオロフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[5−メチル−2−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−(3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}フェニル)メタンスルホンアミド;
4−(5−フルオロ−2−プロポキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[2−フルオロ−5−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−メチル−2−プロポキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−ブトキシ−2−フルオロフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(4−メトキシピリジン−3−イル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−(4,4−ジフルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(ピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[4−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル;
4−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−[4−({4−[4−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]アセトアミド;
tert−ブチル[4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]カーバメート;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)アニリン;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)安息香酸メチル;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)安息香酸;
トランス−4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸メチル;
トランス−4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N,N−ジメチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
4−[4−(2,3−ジフルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N,N−ジメチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(2S)−シクロヘキシル({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}アミノ)酢酸;
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−L−バリン;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
2−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド;
N−[4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]メタンスルホンアミド;
エチル({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}スルホニル)カーバメート;
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−3−メチル−L−バリン;
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−D−バリン;
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−L−ロイシン;
4−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}シクロヘキサンカルボン酸;
(トランス−4−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}シクロヘキシル)酢酸
からなる群から選択される式(IIa)の化合物およびそれの医薬として許容される塩に関する。
式(IIIa)の実施形態
1態様において、本発明は、下記式(IIIa)の化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
1態様において、本発明は、下記式(IIIa)の化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
R1B、R1C、R1D、R1EおよびR1Fはそれぞれ独立に、H、R1A、OR1A、NHSO2R1A、ハロ、CNおよびNHR1Aからなる群から選択され;
R1Aは各場合で、C1−C3−ハロアルキル、O−C1−C3−ハロアルキル、C1−C6−アルキル、C1−C3アルキレン−フェニル、C1−C3アルキレン−(5から6員ヘテロアリール)およびC1−C3アルキレン−(4から7員複素環アルキル)からなる群から独立に選択され;前記R1Aのフェニル、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキル環は、CN、C1−C3アルキル、ハロ、OH、OR14、NH2、NHR15、NR15R16、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)NR15R16、SO2NH2、SO2NHR15、SO2NR15R16、C(O)OHおよびC(O)OR17からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良く;
R2は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルからなる群から選択され;前記R2のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルは1以上のR2Aで置換されていても良く;
R2Aは各場合で、ハロ、NHR5、SO2R7、SO2NH2、SO2NHR5、SO2NR5R6、SO2NHC(O)OR8、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)NR5R6、C1−C5アルキル、C2−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキル、4から7員複素環アルケニルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;前記R2AのC1−C5アルキル、C2−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、R4、OR10、SO2R9、C(O)R10、C(O)OR10、NH2、NHR11、NR11R12、NHC(O)R10、NR11C(O)R10、NHS(O)2R9、NR11S(O)2R9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)NR11R12、NR11C(O)NHR12、NR11C(O)NR11R13、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)NR11R12、SO2NH2、SO2NHR11、SO2NR11R12、C(O)OH、OH、CNおよびハロからなる群から独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R4は各場合で、C1−C5アルキル、C1−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;前記R4のC1−C5アルキルおよびC1−C5アルケニルは、ハロ、C1−C3−ハロアルキル、C(O)OH、CNおよびNH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;前記R4のアリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、ハロ、C1−C3−ハロアルキル、C(O)OH、CN、NH2、NHSO2R17;NHC(O)R17、C(O)R17、C(O)OR17およびNHC(O)OR17からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は各場合で、C1−C6アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;前記R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17のC1−C6アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、(O)、OH、C(O)OR18、OR18およびC(O)OHからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R18は各場合で、C1−C6アルキルである。
式(IIIa)の1実施形態において、R1B、R1C、R1D、R1EおよびR1Fはそれぞれ独立に、H、R1A、OR1A、NHSO2R1A、ハロ、CNおよびNHR1Aからなる群から選択される。式(IIIa)の別の実施形態において、R1B、R1C、R1D、R1EおよびR1Fのうちの少なくとも一つが独立にR1A、OR1A、NHSO2R1A、ハロ、CNおよびNHR1Aからなる群から選択され;残りのものがHである。式(IIIa)の別の1実施形態において、R1Bは独立に、H、OR1Aおよびハロ、CNおよびNHR1Aからなる群から選択され;R1Cは独立に、H、R1A、OR1A、NHSO2R1A、ハロおよびNHR1Aからなる群から選択され;R1Dは独立に、Hおよびハロからなる群から選択され;R1Eは独立に、H、OR1Aおよびハロからなる群から選択され;R1Fは独立に、H、R1A、OR1Aおよびハロからなる群から選択される。式(IIIa)の別の1実施形態において、R1BはHであり;R1Cはハロであり;R1DはHであり;R1EはHであり;R1FはOR1Aである。式(IIIa)の別の1実施形態において、R1BはHであり;R1CはFであり;R1DはHであり;R1EはHであり;R1FはOCH3である。
式(IIIa)の1実施形態において、R1Aは各場合で、C1−C3−ハロアルキル、O−C1−C3−ハロアルキル、C1−C6−アルキル、C1−C3アルキレン−フェニル、C1−C3アルキレン−(5から6員ヘテロアリール)およびC1−C3アルキレン−(4から7員複素環アルキル)からなる群から独立に選択され;R1Aのフェニル、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキル環は、CN、C1−C3アルキル、ハロ、OH、OR14、NH2、NHR15、NR15R16、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)NR15R16、SO2NH2、SO2NHR15、SO2NR15R16、C(O)OHおよびC(O)OR17からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良い。式(IIIa)の別の1実施形態において、R1Aは各場合で、C1−C3−ハロアルキル、O−C1−C3−ハロアルキル、C1−C6−アルキル、C1−C3アルキレン−フェニル、C1−C3アルキレン−(5から6員ヘテロアリール)およびC1−C3アルキレン−(4から7員複素環アルキル)からなる群から独立に選択され;R1Aのフェニル、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキル環は、CNで置換されていても良い。
式(IIIa)の1実施形態において、R2は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルからなる群から選択され;R2のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルは1以上のR2Aで置換されていても良い。式(IIIa)の別の実施形態において、R2は、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルからなる群から選択され;R2のシクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルは1以上のR2Aで置換されていても良い。式(IIIa)の別の実施形態において、R2はシクロアルケニルであり;R2のシクロアルケニルは1以上のR2Aで置換されていても良い。式(IIIa)の別の実施形態において、R2は複素環アルキルであり;R2の複素環アルキルは1以上のR2Aで置換されていても良い。式(IIIa)の別の実施形態において、R2は複素環アルケニルであり;R2の複素環アルケニルは1以上のR2Aで置換されていても良い。
式(IIIa)の1実施形態において、R2Aは各場合で、ハロ、NHR5、SO2R7、SO2NH2、SO2NHR5、SO2NR5R6、SO2NHC(O)OR8、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)NR5R6、C1−C5アルキル、C2−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキル、4から7員複素環アルケニルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;R2AのC1−C5アルキル、C2−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、R4、OR10、SO2R9、C(O)R10、C(O)OR10、NH2、NHR11、NR11R12、NHC(O)R10、NR11C(O)R10、NHS(O)2R9、NR11S(O)2R9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)NR11R12、NR11C(O)NHR12、NR11C(O)NR11R13、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)NR11R12、SO2NH2、SO2NHR11、SO2NR11R12、C(O)OH、OH、CNおよびハロからなる群から独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されていても良い。式(IIIa)の別の実施形態において、R2Aは各場合で、ハロ、NHR5、SO2R7、SO2NHC(O)OR8、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)OH、C(O)NHR5、C(O)NR5R6、C1−C5アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;R2AのC1−C5アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、R4、C(O)NR11R12およびOHからなる群から独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されていても良い。
式(IIIa)の1実施形態において、R4は各場合で、C1−C5アルキル、C1−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;R4のC1−C5アルキルおよびC1−C5アルケニルは、ハロ、C1−C3−ハロアルキル、C(O)OH、CNおよびNH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;R4のアリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、ハロ、C1−C3−ハロアルキル、C(O)OH、CN、NH2、NHSO2R17;NHC(O)R17、C(O)R17、C(O)OR17およびNHC(O)OR17からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。式(IIIa)の別の実施形態において、R4は各場合で、C1−C5アルキル、アリール、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキルからなる群から独立に選択され;R4のC1−C5アルキルは1以上のC(O)OHで置換されていても良く;R4のアリール、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキルは、ハロ、C1−C3−ハロアルキル、C(O)OH、CN、NH2、NHSO2R17;NHC(O)R17、C(O)OR17およびNHC(O)OR17からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。
式(IIIa)の1実施形態において、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は各場合で、C1−C6アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17のC1−C6アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、(O)、OH、C(O)OR18、OR18およびC(O)OHからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;R18は各場合で、C1−C6アルキルである。式(IIIa)の別の実施形態において、R5、R6、R7、R8、R11、R12およびR17は各場合で、C1−C6アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C5アルケニル、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;R5、R6、R7、R8、R11、R12およびR17のC1−C6アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C5アルケニル、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、(O)、OH、C(O)OR18、OR18およびC(O)OHからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;R18は各場合で、C1−C6アルキルである。
式(IIIa)の1実施形態において、
R1B、R1C、R1D、R1EおよびR1Fはそれぞれ独立に、H、R1A、OR1A、NHSO2R1A、ハロおよびNHR1Aからなる群から選択され;
R1Aは各場合で、C1−C3−ハロアルキル、O−C1−C3−ハロアルキル、C1−C6−アルキル、C1−C3アルキレン−フェニル、C1−C3アルキレン−(5から6員ヘテロアリール)およびC1−C3アルキレン−(4から7員複素環アルキル)からなる群から独立に選択され;前記R1Aのフェニル、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキル環は、1から3個のCNで置換されていても良く;
R2は、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルからなる群から選択され;前記R2のシクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルは1以上のR2Aで置換されていても良く;
R2Aは各場合で、ハロ、NHR5、SO2R7、SO2NHC(O)OR8、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)OH、C(O)NHR5、C(O)NR5R6、C1−C5アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;前記R2AのC1−C5アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、R4、C(O)NR11R12およびOHからなる群から独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R4は各場合で、C1−C5アルキル、アリール、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキルからなる群から独立に選択され;前記R4のC1−C5アルキルは1以上のC(O)OHで置換されていても良く;前記R4のアリール、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキルは、ハロ、C1−C3−ハロアルキル、C(O)OH、CN、NH2、NHSO2R17;NHC(O)R17、C(O)OR17およびNHC(O)OR17からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R5、R6、R7、R8、R11、R12およびR17は各場合で、C1−C6アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C5アルケニル、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;前記R5、R6、R7、R8、R11、R12およびR17のC1−C6アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C5アルケニル、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、(O)、OH、C(O)OR18、OR18およびC(O)OHからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R18は各場合で、C1−C6アルキルである。
R1B、R1C、R1D、R1EおよびR1Fはそれぞれ独立に、H、R1A、OR1A、NHSO2R1A、ハロおよびNHR1Aからなる群から選択され;
R1Aは各場合で、C1−C3−ハロアルキル、O−C1−C3−ハロアルキル、C1−C6−アルキル、C1−C3アルキレン−フェニル、C1−C3アルキレン−(5から6員ヘテロアリール)およびC1−C3アルキレン−(4から7員複素環アルキル)からなる群から独立に選択され;前記R1Aのフェニル、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキル環は、1から3個のCNで置換されていても良く;
R2は、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルからなる群から選択され;前記R2のシクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルは1以上のR2Aで置換されていても良く;
R2Aは各場合で、ハロ、NHR5、SO2R7、SO2NHC(O)OR8、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)OH、C(O)NHR5、C(O)NR5R6、C1−C5アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;前記R2AのC1−C5アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、R4、C(O)NR11R12およびOHからなる群から独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R4は各場合で、C1−C5アルキル、アリール、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキルからなる群から独立に選択され;前記R4のC1−C5アルキルは1以上のC(O)OHで置換されていても良く;前記R4のアリール、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキルは、ハロ、C1−C3−ハロアルキル、C(O)OH、CN、NH2、NHSO2R17;NHC(O)R17、C(O)OR17およびNHC(O)OR17からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R5、R6、R7、R8、R11、R12およびR17は各場合で、C1−C6アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C5アルケニル、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;前記R5、R6、R7、R8、R11、R12およびR17のC1−C6アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C5アルケニル、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、(O)、OH、C(O)OR18、OR18およびC(O)OHからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R18は各場合で、C1−C6アルキルである。
さらに別の実施形態は、
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(ピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−メチルピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}エタノン;
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}−2−ヒドロキシエタノン;
6−[1−(シクロプロピルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−ベンジル−4−フルオロ−3−[6−(ピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アニリン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(プロパン−2−イルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
シクロプロピル{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン;
アゼチジン−2−イル{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)アゼチジン−2−オン;
5−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)ピペリジン−2−オン;
{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メタノン;
(1−エチルピロリジン−3−イル){4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N−メチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}−2−メトキシエタノン;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N−(プロパ−2−エン−1−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
3−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}プロパン−1,2−ジオール;
6−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)ベンゾニトリル;
3−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)ベンゾニトリル;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−[4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]アセトアミド;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−{[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メチル}−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−ベンジル−4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アニリン;
4−{[(4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}フェニル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル;
3−{[(4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}フェニル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル;
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アニリン;
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(ピリジン−2−イルメチル)アニリン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(ピリジン−4−イルメチル)アニリン;
6−{1−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)スルホニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−{1−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−クロロ−2−フルオロ−3−メチルフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−ブトキシ−5−フルオロフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[5−メチル−2−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−(3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}フェニル)メタンスルホンアミド;
4−(5−フルオロ−2−プロポキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[2−フルオロ−5−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−メチル−2−プロポキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−ブトキシ−2−フルオロフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−(4,4−ジフルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[4−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル;
4−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−[4−({4−[4−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]アセトアミド;
tert−ブチル[4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]カーバメート;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)アニリン;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)安息香酸メチル;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)安息香酸;
トランス−4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸メチル;
トランス−4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N,N−ジメチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
4−[4−(2,3−ジフルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N,N−ジメチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(2S)−シクロヘキシル({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}アミノ)酢酸;
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−L−バリン;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
2−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド;
N−[4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]メタンスルホンアミド;
エチル({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}スルホニル)カーバメート;
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−3−メチル−L−バリン;
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−D−バリン;
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−L−ロイシン;
4−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}シクロヘキサンカルボン酸;
(トランス−4−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}シクロヘキシル)酢酸
からなる群から選択される式(IIIa)の化合物およびそれの医薬として許容される塩に関する。
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(ピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−メチルピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}エタノン;
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}−2−ヒドロキシエタノン;
6−[1−(シクロプロピルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−ベンジル−4−フルオロ−3−[6−(ピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アニリン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(プロパン−2−イルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
シクロプロピル{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン;
アゼチジン−2−イル{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)アゼチジン−2−オン;
5−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)ピペリジン−2−オン;
{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メタノン;
(1−エチルピロリジン−3−イル){4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N−メチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}−2−メトキシエタノン;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N−(プロパ−2−エン−1−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
3−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}プロパン−1,2−ジオール;
6−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)ベンゾニトリル;
3−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)ベンゾニトリル;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−[4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]アセトアミド;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−{[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メチル}−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−ベンジル−4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アニリン;
4−{[(4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}フェニル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル;
3−{[(4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}フェニル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル;
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アニリン;
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(ピリジン−2−イルメチル)アニリン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(ピリジン−4−イルメチル)アニリン;
6−{1−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)スルホニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−{1−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−クロロ−2−フルオロ−3−メチルフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−ブトキシ−5−フルオロフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[5−メチル−2−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−(3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}フェニル)メタンスルホンアミド;
4−(5−フルオロ−2−プロポキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[2−フルオロ−5−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−メチル−2−プロポキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−ブトキシ−2−フルオロフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−(4,4−ジフルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[4−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル;
4−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−[4−({4−[4−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]アセトアミド;
tert−ブチル[4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]カーバメート;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)アニリン;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)安息香酸メチル;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)安息香酸;
トランス−4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸メチル;
トランス−4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N,N−ジメチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
4−[4−(2,3−ジフルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N,N−ジメチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(2S)−シクロヘキシル({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}アミノ)酢酸;
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−L−バリン;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
2−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド;
N−[4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]メタンスルホンアミド;
エチル({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}スルホニル)カーバメート;
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−3−メチル−L−バリン;
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−D−バリン;
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−L−ロイシン;
4−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}シクロヘキサンカルボン酸;
(トランス−4−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}シクロヘキシル)酢酸
からなる群から選択される式(IIIa)の化合物およびそれの医薬として許容される塩に関する。
図式
本発明の化合物(例えば、式Iの化合物)は、当業界で公知の合成方法および下記の図式に描かれた合成方法を用いることで製造することができる。
本発明の化合物(例えば、式Iの化合物)は、当業界で公知の合成方法および下記の図式に描かれた合成方法を用いることで製造することができる。
図式1に示したように、X1が適切なハライドまたはトリフレートである式(1)の化合物を、ヨウ化銅(I)、トリエチルアミンなど(これに限定されるものではない)の塩基およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドなど(これに限定されるものではない)の触媒の存在下に、4−エチニルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルと反応させて、式(2)の化合物を得ることができる。その反応は代表的には、N,N−ジメチルホルムアミドなど(これに限定されるものではない)の溶媒中、環境温度で行う。18−クラウン−6の存在下に式(2)の化合物をカリウムtert−ブトキシドなど(これに限定されるものではない)の塩基と反応させることで、式(3)の化合物を製造することができる。その反応は代表的には、窒素雰囲気下に高温(例えば、65℃)で、トルエンなど(これに限定されるものではない)の溶媒中で行う。式(3)の化合物を、スズキカップリング反応条件(N. Miyama and びA. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95:2457−2483、J. Organomet. Chem. 1999, 576:147−148)下に、式(4)の化合物(R1B、R1C、R1D、R1EおよびR1Fは本明細書に記載の通りである。)と反応させて、式(5)の化合物を得ることができる。例えば、そのカップリング反応は、パラジウム触媒および塩基の存在下に、そして適宜に配位子の存在下に、好適な溶媒中、高温(約80℃から約150℃)で行うことができる。その反応は、マイクロ波照射によって促進することができる。パラジウム触媒の例には、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドおよび酢酸パラジウム(II)などがあるが、これらに限定されるものではない。使用可能な好適な塩基の例には、ナトリウム、カリウムおよびセシウムの炭酸塩もしくはリン酸塩、ナトリウムもしくはカリウムの酢酸塩、およびフッ化セシウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適な配位子の例には、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンテ(phosphaadamante)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル(X−Phos)および1,1′−ビス(ジフェニルホスファニル)フェロセンなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適な溶媒の例には、メタノール、エタノール、ジメトキシエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロピラン(tetrahydropyfuran)および水またはそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書に記載の条件下で(例えば、ジオキサン、エタノールもしくは酢酸エチルなどの溶媒中で塩酸などの酸、またはジクロロメタンなどの溶媒中でトリフルオロ酢酸を使用)式(5)の化合物を脱保護することで、式(IIIa)の化合物を代表するものである式(6)の化合物を製造することができる。
X1が好適なハライドまたはトリフレートである式(9)の化合物を、水素化ナトリウムなど(これに限定されるものではない)の強塩基で処理し、次にArが好適なアリール基である式(10)の化合物と反応させることで、式(11)の化合物を得ることができる。その反応は代表的には、N,N−ジメチルホルムアミドなど(これに限定されるものではない)の溶媒中、低温(例えば、0℃)で行う。図式1で上記のスズキカップリング反応条件下に式(11)の化合物を式(4)の化合物と反応させることで、式(13)の化合物を製造することができる。式(13)の化合物をリチウムジイソプロピルアミドなど(これに限定されるものではない)の強塩基と反応させ、次にヨウ化物と反応させることで、式(14)の化合物を製造することができる。その反応は代表的には、テトラヒドロフランなど(これに限定されるものではない)の溶媒中、低温(例えば、−78℃)で行う。4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチルを、図式1で上記のスズキカップリング反応条件下に式(14)の化合物と反応させて、式(15)の化合物を得ることができる。式(15)の化合物を水酸化ナトリウムなど(これに限定されるものではない)の塩基と反応させることで、式(16)の化合物を製造することができる。その反応は代表的には、ジオキサンなど(これらに限定されるものではない)の溶媒中、高温(例えば、100℃)で行う。本明細書に記載の条件下で(例えば、ジオキサン、エタノールもしくは酢酸エチルなどの溶媒中で塩酸などの酸、またはジクロロメタンなどの溶媒中でトリフルオロ酢酸を使用)式(16)の化合物を脱保護することで、式(IIIa)の化合物を代表するものである式(17)の化合物を製造することができる。
適切なアルキル化または還元的アミノ化条件下で、式(18)の化合物(R1B、R1C、R1D、R1EおよびR1Fは本明細書に記載の通りである。)を式(19)または(20)の化合物を反応させることで、R4がR2AのC1−アルキル上の置換基について本明細書に記載の通りであり、
医薬として許容される塩は、S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1−19に記載されている。
式(I)の化合物は、塩基性もしくは酸性官能性またはその両方を含むことができ、所望の場合には、好適な酸もしくは塩基を用いることで医薬として許容される塩に変換することができる。その塩は、本発明の化合物の最終単離および精製時にイン・サイツで製造することができる。
酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩(イソチオン酸塩)、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩(palmitoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなど(これらに限定されるものではない)のハロゲン化低級アルキル;硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル;塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなど(これらに限定されるものではない)の長鎖ハロゲン化物;臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのハロゲン化アリールアルキルその他の薬剤を用いて4級化することができる。そうすることで、水溶性または油溶性あるいは水分散性または油分散性の製剤が得られる。医薬として許容される酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、フマル酸、マレイン酸、4−ベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸などがある。
カルボン酸含有部分を、医薬として許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの好適な塩基と、あるいはアンモニアまたは有機1級、2級もしくは3級アミンと反応させることで、本発明の化合物の最終単離および精製時にイン・サイツで塩基付加塩を製造することができる。医薬として許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩など(これらに限定されるものではない)のアルカリ金属またはアルカリ土類金属系の陽イオンならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどの無毒性の4級アンモニアおよびアミン陽イオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩形成に有用な有機アミンの他の例には、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンなどがある。
本明細書で用いられる「医薬として許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを起こすことなく、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触する使用に好適であり、妥当な利益/リスク比を有し、所期の用途に有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。
本発明は、合成手段によって形成されるか、プロドラッグのイン・ビボ生体内変換によって形成される式(I)の化合物を想到するものである。
本明細書に記載の化合物は、非溶媒和型、ならびに半水和物のような水和型などの溶媒和型で存在することができる。一般に、特に水およびエタノールなどの医薬として許容される溶媒との溶媒和型は、本発明に関しては非溶媒和型と等価である。
医薬組成物
本発明は、治療上有効量の式Iの化合物またはそれの医薬として許容される塩を、そのための医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤とともに含む医薬組成物も提供する。「医薬組成物」という表現は、医学的および獣医的用途での投与に好適な組成物を指す。
本発明は、治療上有効量の式Iの化合物またはそれの医薬として許容される塩を、そのための医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤とともに含む医薬組成物も提供する。「医薬組成物」という表現は、医学的および獣医的用途での投与に好適な組成物を指す。
単独でまたは第2の活性医薬と組み合わせて式(I)の化合物を含む医薬組成物は、対象者に、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、膣投与、腹腔内投与、局所投与(例えば粉剤、軟膏もしくは滴剤による)、口腔内投与することができるか、経口もしくは鼻腔内噴霧剤として投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、皮下および関節内の注射および注入を含む投与方式を指す。
本明細書で使用される「医薬として許容される担体」という用語は、あらゆる種類の無毒性で不活性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル形成材料または製剤助剤を意味する。医薬として許容される担体として使用可能な材料の例を一部挙げると、乳糖、グルコースおよびショ糖など(これらに限定されるものではない)の糖類;トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど(これらに限定されるものではない)のデンプン類;カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど(これらに限定されるものではない)のセルロースおよびそれの誘導体;トラガカントガム粉末;麦芽;ゼラチン;タルク;カカオバターおよび坐剤ロウなど(これらに限定されるものではない)の賦形剤;落花生油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油など(これらに限定されるものではない)のオイル類;プロピレングリコールなどのグリコール類;オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど(これらに限定されるものではない)のエステル類;寒天;水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど(これらに限定されるものではない)の緩衝剤;アルギン酸;発熱物質を含まない水;等張生理食塩水;リンゲル液;エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびに製剤者の判断に従って、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど(これらに限定されるものではない)の他の無毒性で適合性の潤滑剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤がある。
非経口注射用の医薬組成物には、医薬として許容される無菌の水系もしくは非水系溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに使用直前に無菌注射用溶液もしくは分散液で再生する無菌粉剤などがある。好適な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例には、水、エタノール、多価アルコール(グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、植物油(オリーブ油など)、注射用有機エステル(オレイン酸エチルなど)およびこれらの好適な混合物などがある。適当な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要粒径の維持により、そして界面活性剤の使用によって維持することができる。
これらの組成物は、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤も含有し得る。微生物の活動防止は、各種の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって確保することができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含めることで、注射用医薬製剤の長期吸収をもたらすことができる。
場合によっては、薬物の作用を持続させるために、皮下または筋肉注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が低い結晶材料もしくは非晶質材料の懸濁液を用いることで行うことができる。次に、薬物の吸収速度は、それの溶解速度によって決まり、その溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形態によって決まり得る。あるいは、オイル媒体に薬物を溶解または懸濁させることによって、非経口投与製剤の遅延吸収を達成させることができる。
注射用デポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。ポリマーに対する薬物の比率および利用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例には、ポリ(オルトエステル)類およびポリ(無水物)などがある。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を閉じ込めることによっても調製される。
注射用製剤は、細菌保持フィルターによる濾過によってまたは使用直前に無菌水その他の無菌注射用媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を配合することによって滅菌することができる。
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。ある種の実施形態において、固体製剤は1重量%から95重量%の式Iの化合物を含むことができる。ある種の実施形態において、式Iの化合物は、5重量%から70重量%の範囲で固体製剤に存在させることができる。こうした固体製剤では、活性化合物を、少なくとも1種類の不活性な医薬として許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二ナトリウムおよび/またはa)デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤;b)カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤;c)グリセリンなどの保湿剤;d)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤;e)パラフィンなどの溶解遅延剤;f)4級アンモニウム化合物などの吸収促進剤;g)セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤;h)カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤;およびi)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにこれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤および丸薬の場合には、製剤は緩衝剤を含むこともできる。
医薬組成物は単位製剤であることができる。そのような形態では、製造品を小分けして、適切な量の活性成分を含む単位用量とする。単位製剤は、個別の量の製造品が入った包装製造品であることができ、例えばパック入り錠剤、カプセルおよびバイアルもしくはアンプル中の粉剤などがある。やはり、その単位製剤は、それ自体のカプセル、錠剤、カシェ剤もしくはロゼンジ剤であることができまたはそれは包装形態での適切な数のこれらのいずれかであることができる。単位用量製剤中の活性成分の量は変えることができるか、特定の用途および活性成分の効力に従って0.1mgから1000mg、1mgから100mgまたは1重量%から95重量%の単位用量に調節することができる。所望に応じて、当該組成物は他の適合する治療薬を含むこともできる。
対象者に投与する用量は使用される特定の化合物の効力および対象者の状態、ならびに治療される対象者の体重または体表面積によって決定することができる。用量の大きさは、特定の対象者での特定の化合物の投与に伴う副作用の存在、性質および範囲によっても決まる。治療される障害の治療または予防で投与される化合物の有効量を決定するにおいて、医師が化合物の循環血漿レベル、化合物毒性および/または疾患の進行などの要素を評価することができる。化合物の用量当量は、代表的な対象者において約1μg/kgから100mg/kgである。
投与において、式Iの化合物は、対象者の体重および全体的な健康状態に適用させた化合物のLD50、化合物の薬物動態プロファイル、禁忌薬剤および各種濃度での化合物の副作用など(これらに限定されるものではない)であることができる要素によって決まる速度で投与することができる。投与は、単一用量または分割用量によって行うことができる。
本発明の医薬的方法で使用される化合物は、約0.001mg/kg/日から約100mg/kg/日の初期用量で投与することができる。ある種の実施形態において、1日用量範囲は約0.1mg/kgから約10mg/kgである。しかしながら、用量は対象者の要求、治療される状態の重度および使用される化合物に応じて変動し得る。特定の状況についての適切な用量の決定は、医師の技術の範囲内である。治療は最初は、その化合物の至適用量未満である相対的に小さい用量で行うことができる。その後、状況下での至適効果に達するまで、用量を少量ずつ上昇させる。簡便のため、所望に応じて、総1日用量を分割し、その日の間に小分けして投与することができる。
ラクトースもしくは乳糖などの担体ならびに高分子量ポリエチレングリコール類などを使用する軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として、同様の種類の固体組成物を利用することもできる。
コーティング剤およびシェル剤、例えば腸溶コーティング剤および医薬製剤の分野において公知である他のコーティング剤を用いて、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤を製造することができる。これらは、適宜に不透明化剤を含有してもよく、適宜に遅延的に腸管のある部分のみでまたはその部分で優先的に有効成分を放出するような組成のものであってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質およびロウ類などがあり得る。
活性化合物は、適切であれば、上記担体の1以上とともにマイクロカプセル形態であることもできる。
経口投与用の液体製剤には、医薬として許容される乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物に加えて、液体製剤には、当業界で通常用いられる不活性希釈剤、例えば水その他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類(特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、麦芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含むことができる。
不活性希釈剤の他に、経口組成物には、補助剤、例えば湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料および香料を含有させることができる。
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびこれらの混合物のような懸濁剤を含有することができる。
直腸投与または膣投与用の組成物は好ましくは、室温では固体であるが体温では液体であることから、直腸もしくは膣腔内で融解して活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ロウなどの好適な非刺激性担体と本発明の化合物を混合することによって調製することができる坐剤である。
式Iの化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。リポソームは、リン脂質その他の脂質物質から誘導することができる。リポソームは、水系媒体中に分散される単ラメラもしくは多ラメラの水和液晶によって形成される。リポソーム形成能を有する生理的に許容され、代謝可能な無毒性のあらゆる脂質を用いることができる。リポソーム形態の本発明の組成物には、式(I)の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤等を含有させることができる。脂質の例には、別個または一緒に用いられる天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン(レシチン)などがあるが、これらに限定されるものではない。
リポソームの形成方法は報告されており、例えば、プレスコットの著作(Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), p.33以降)を参照する。
本明細書に記載の化合物の局所投与のための製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤などがある。活性化合物は、医薬として許容される担体および必要な保存剤、緩衝剤もしくは必要とされる可能性のある推進剤と無菌条件下で混合することができる。眼科製剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれるものとして想到される。
使用方法
式Iの化合物もしくはそれの医薬として許容される塩および式Iの化合物もしくはそれの医薬として許容される塩を含む医薬組成物は、CDK9介在の障害もしくは状態を患う対象者に投与することができる。「CDK9介在の障害もしくは状態」は、障害もしくは状態の開始、1以上の症状もしくは疾患のマーカーの出現、重度または進行における1以上のCDK9キナーゼの関与を特徴とする。CDK9介在の障害もしくは状態の例には、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌(エストロゲン受容体陽性乳癌など)、気管支癌、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、増殖機能異常変化(異形成症および化生)、胚性癌腫、子宮体癌、上皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、胃癌、胚細胞精巣癌、妊娠性絨毛性疾患、グリア芽細胞腫、頭部および頸部癌、重鎖病、血管芽細胞腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌(小細胞肺癌および非小細胞肺癌など)、リンパ管内皮肉腫(lymphangioendothelio−sarcoma)、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫などのリンパ腫)、悪性腫瘍および膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性疾患、白血病、髄様癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、乏突起細胞腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、末梢T細胞リンパ腫、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌(ホルモン不応性(不応性)前立腺癌など)、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍(癌および肉腫)、胃癌、扁平上皮癌、滑液腫瘍、汗腺癌、精巣癌(胚細胞精巣癌など)、甲状腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌、ウィルムス腫瘍など(これらに限定されるものではない)の癌のような癌がある。
式Iの化合物もしくはそれの医薬として許容される塩および式Iの化合物もしくはそれの医薬として許容される塩を含む医薬組成物は、CDK9介在の障害もしくは状態を患う対象者に投与することができる。「CDK9介在の障害もしくは状態」は、障害もしくは状態の開始、1以上の症状もしくは疾患のマーカーの出現、重度または進行における1以上のCDK9キナーゼの関与を特徴とする。CDK9介在の障害もしくは状態の例には、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌(エストロゲン受容体陽性乳癌など)、気管支癌、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、増殖機能異常変化(異形成症および化生)、胚性癌腫、子宮体癌、上皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、胃癌、胚細胞精巣癌、妊娠性絨毛性疾患、グリア芽細胞腫、頭部および頸部癌、重鎖病、血管芽細胞腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌(小細胞肺癌および非小細胞肺癌など)、リンパ管内皮肉腫(lymphangioendothelio−sarcoma)、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫などのリンパ腫)、悪性腫瘍および膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性疾患、白血病、髄様癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、乏突起細胞腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、末梢T細胞リンパ腫、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌(ホルモン不応性(不応性)前立腺癌など)、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍(癌および肉腫)、胃癌、扁平上皮癌、滑液腫瘍、汗腺癌、精巣癌(胚細胞精巣癌など)、甲状腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌、ウィルムス腫瘍など(これらに限定されるものではない)の癌のような癌がある。
「投与」または「投与される」という用語は、化合物を対象者と接触させる方法を指す。従って、式Iの化合物は注射によって投与することができ、すなわち静脈投与、筋肉投与、皮内投与、皮下投与、十二指腸内投与、非経口投与または腹腔内投与することができる。ある種の実施形態において、式Iの化合物は経口投与することができる。さらに、本明細書に記載の化合物は、吸入によって、例えば鼻腔内投与することができる。さらに、式Iの化合物は、経皮的に、局所的に、移植を介して、経皮的に、局所的におよび移植を介して投与することができる。ある種の実施形態において、式Iの化合物は経口的に投与することができる。その化合物は、直腸投与、口腔投与、膣投与、眼球投与、アンジアリー(andially)投与または吹き込みによって投与することもできる。CDK9介在の障害および状態は、障害または状態の性質に応じて、式Iの化合物を用いて予防的、急性的および慢性的に治療することができる。代表的には、これら各方法における宿主または対象者はヒトであるが、ただし他の哺乳動物も式Iの化合物投与の恩恵を受けることが可能である。
式Iの化合物は、対象者に併用投与することができる。「併用投与」という用語は、同一医薬組成物または別個の医薬組成物での組み合わせによって対象者に投与される2以上の異なる医薬または治療(例えば、放射線治療)の投与を意味する。従って、併用投与には、2以上の医薬を含む単一の医薬組成物の同時投与または同時もしくは異なる時点での2以上の異なる組成物の同一対象者への投与が関与する。
本発明の化合物は、治療上有効量の1以上の薬剤を併用投与して癌を治療することができ、その薬剤の例には、例えば放射線、アルキル化剤、血管新生阻害薬、抗体、代謝拮抗薬、有糸分裂阻害剤、抗増殖剤、抗ウィルス薬、オーロラキナーゼ阻害薬、アポトーシス促進剤(例えば、Bcl−xL、Bcl−wおよびBfl−1)阻害薬、死受容体経路の活性化剤、Bcr−Ablキナーゼ阻害薬、BiTE(二重特異的T細胞結びつけ)抗体、抗体−薬剤複合体、生体応答調節剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害薬、細胞周期阻害薬、シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬、DVD類(二重可変ドメイン抗体)、白血病ウィルス癌遺伝子相同体(ErbB2)受容体阻害薬、増殖因子阻害薬、熱ショックタンパク質(HSP)−90阻害薬、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害薬、ホルモン療法、免疫薬、アポトーシスタンパク質(IAP)の阻害薬の阻害薬、挿入性抗生物質、キナーゼ阻害薬、キネシン阻害薬、Jak2阻害薬、ラパマイシン阻害薬の哺乳動物標的、ミクロRNA、マイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ阻害薬、多価結合性タンパク質、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID類)、ポリADP(アデノシン二リン酸)−リボースポリメラーゼ(PARP)阻害薬、白金系化学療法薬、ポロ様キナーゼ(Plk)阻害薬、ホスホイノシチド−3キナーゼ(ブロモドメイン)阻害薬、プロテオソーム阻害薬、プリン類縁体、ピリミジン類縁体、受容体チロシンキナーゼ阻害薬、エチノイド(etinoids)/デルトイド(deltoids)植物アルカロイド、低分子阻害性リボ核酸(siRNA)、トポイソメラーゼ阻害薬、ユビキチンリガーゼ阻害薬など、ならびにこれら薬剤の1以上の組み合わせなどがある。
BiTE抗体は、同時にT細胞と癌細胞の二つと結合することでT細胞に癌細胞を攻撃するようし向ける二重特異的抗体である。次に、T細胞は標的の癌細胞を攻撃する。BiTE抗体の例には、アデカツムマブ(Micromet MT201)、ブリナツモマブ(Micromet MT103)などがある。理論に拘束されるものではないが、T細胞が標的癌細胞のアポトーシスを誘発する機序の一つが、パーフォリンおよびグランザイムBなどの細胞傷害性顆粒成分の開口分泌によるものである。これに関しては、Bcl−2はパーフォリンおよびグランザイムBの両方によるアポトーシス誘発を弱めることが明らかになっている。これらのデータは、Bcl−2の阻害によって、癌細胞を標的とした場合にT細胞によって誘発される細胞傷害性が高められる可能性があることを示唆している(V. R. Sutton, D. L. Vaux and J. A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158(12), 5783)。
SiRNAは、内因性RNA塩基または化学修飾されたヌクレオチドを有する分子である。その修飾によって細胞活性は消滅せず、むしろ安定性向上および/または細胞効力上昇をもたらす。化学修飾の例には、ホスホロチオエート基、2′−デオキシヌクレオチド、2′−OCH3含有リボヌクレオチド、2′−F−リボヌクレオチド、2′−メトキシエチルリボヌクレオチド、これらの組み合わせなどがある。siRNAは多様な長さ(例えば、10から200bps)および構造(例えば、ヘアピン、一本鎖/二本鎖、膨らみ、ニック/ギャップ、ミスマッチ)を有することができ、細胞で処理されて活性遺伝子サイレンシングを提供する。二本鎖siRNA(dsRNA)は、各鎖(平滑末端)または不斉末端(張り出し)上で同じ数のヌクレオチドを有することができる。1から2個のヌクレオチドの張り出しが、センスおよび/またはアンチセンス鎖上に存在する可能性があり、所定の鎖の5′末端および/または3′末端上に存在する可能性がある。
多価結合タンパク質は、2以上の抗原結合部位を有する結合タンパク質である。多価結合タンパク質は、3以上の抗原結合部位を有するように操作され、それは通常は天然抗体ではない。「多特異的結合タンパク質」という用語は、2以上の関連するか関連しない標的に結合することができる結合タンパク質を意味する。二重可変(variable)ドメイン(DVD)結合タンパク質は、2以上の抗原結合部位を有する4価または多価の結合タンパク質結合タンパク質である。そのようなDVDは、単一特異的(すなわち、1種類の抗原に結合することができる)または多特異的(すなわち、2以上の抗原に結合することができる)であることができる。二つの重鎖DVDポリペプチドおよび二つの軽鎖DVDポリペプチドを含むDVD結合タンパク質は、DVDIgと称される。DVDIgの各半分は、重鎖DVDポリペプチド、軽鎖DVDポリペプチドおよび二つの抗原結合部位を含む。各結合部位は、抗原結合部位当たり抗原結合に関与する合計6個のCDRを有する重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む。多特異的DVDには、DLL4とVEGFまたはC−metとEFGRまたはErbB3とEGFRに結合するDVD結合タンパク質などがある。
アルキル化剤には、アルトレタミン、AMD−473、AP−5280、アパジクオン、ベンダムスチン、ブロスタリシン(brostallicin)、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン(BCNU)、クロラムブシル、CLORETAZINE(R)(ラロムスチン、VNP40101M)、シクロホスファミド、デカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、KW−2170、ロムスチン(CCNU)、マフォスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードN−オキサイド、ラニムスチン、テモゾロマイド、チオテパ、TREANDA(R)(ベンダムスチン)、トレオサルファン、ロフォスファミドなどがある。
血管新生阻害薬には、内皮特異的受容体チロシンキナーゼ(Tie−2)阻害薬、上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)阻害薬、インシュリン成長因子−2受容体(IGFR−2)阻害薬、マトリクスメタロプロテアーゼ−2(MMP−2)阻害薬、マトリクスメタロプロテアーゼ−9(MMP−9)阻害薬、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)阻害薬、トロンボスポンジン類縁体、血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ(VEGFR)阻害薬などがある。
代謝拮抗剤には、ALIMTA(R)(ペメトレキセド(premetrexed)・2ナトリウム、LY231514、MTA)、5−アザシチジン、XELODA(R)(カペシタビン)、カルモフール、LEUSTAT(R)(クラドリビン(cladribine))、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、EICAR(5−エチニル−1−β−D−リボフラノシルイミダゾール−4−カルボキサミド)、エノシタビン、エトニルシチジン(ethnylcytidine)、フルダラビン、5−フルオロウラシル単剤またはロイコボリンとの併用、GEMZAR(R)(ゲムシタビン)、ヒドロキシ尿素、ALKERAN(R)(メルファラン)、メルカプトプリン、6−メルカプトプリンリボシド、メトトレキセート、ミコフェノール酸、ネララビン(nelarabine)、ノラトレキセド、オクフォセート(ocfosate)、ペリトレキソール(pelitrexol)、ペントスタチン、ラルチトレキセド(raltitrexed)、リバビリン、トリアピン(triapine)、トリメトレキセート、S−1、チアゾフリン、テガフール、TS−1、ビダラビン、UFTなどがある。
抗ウィルス薬には、リトナビル、ヒドロキシクロロキンなどがある。
オーロラキナーゼ阻害薬には、ABT−348、AZD−1152、MLN−8054、VX−680、オーロラA特異的キナーゼ阻害薬、オーロラB特異的キナーゼ阻害薬およびpan−オーロラキナーゼ阻害薬などがある。
Bcl−2タンパク質阻害薬には、AT−101((−)ゴシポール)、GENASENSE(R)(G3139またはオブリメルセン(Bcl−2標的アンチセンスオリゴヌクレオチド))、IPI−194、IPI−565、N−(4−(4−((4′−クロロ(1,1′−ビフェニル)−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド)(ABT−737)、N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキス−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(ABT−263)、GX−070(オバトクラックス)などがある。
Bcr−ab1キナーゼ阻害薬には、DASATINIB(R)(BMS−354825)、GLEEVEC(R)(イマチニブ)などがある。
CDK阻害薬には、AZD−5438、BMI−1040、BMS−032、BMS−387、CVT−2584、フラボピリドール、GPC−286199、MCS−5A、PD0332991、PHA−690509、セリシクリブ(CYC−202、R−ロスコビチン)、ZK−304709などがある。
COX−2阻害薬には、ABT−963、ARCOXIA(R)(エトリコキシブ)、BEXTRA(R)(バルデコキシブ)、BMS347070、CELEBREX(商標名)(セレコキシブ)、COX−189(ルミラコキシブ)、CT−3、DERAMAXX(R)(デラコキシブ)、JTE−522、4−メチル−2−(3,4−ジメチルフェニル)−1−(4−スルファモイルフェニル−1H−ピロール)、MK−663(エトリコキシブ)、NS−398、パレコキシブ、RS−57067、SC−58125、SD−8381、SVT−2016、S−2474、T−614、VIOXX(R)(ロフェコキシブ)などがある。
EGFR阻害薬には、EGFR抗体、ABX−EGF、抗EGFR免疫リポソーム類、EGF−ワクチン、EMD−7200、ERBITUX(R)(セテュキマブ)、HR3、IgA抗体、IRESSA(R)(ゲフィチニブ)、TARCEVA(R)(エルロチニブまたはOSI−774)、TP−38、EGFR融合タンパク質、TYKERB(R)(ラパチニブ)などがある。
ErbB2受容体阻害薬には、CP−724−714、CI−1033(カネルチニブ(canertinib))、HERCEPTIN(R)(トラスツズマブ)、TYKERB(R)(ラパチニブ)、OMNITARG(R)(2C4、ペツズマブ(petuzumab))、TAK−165、GW−572016(イオナファルニブ(ionafarnib))、GW−282974、EKB−569、PI−166、dHER2(HER2ワクチン)、APC−8024(HER−2ワクチン)、抗HER/2neu二重特異性抗体、B7.her2IgG3、ASHER2三官能性二重特異性抗体、mABAR−209、mAB2B−1などがある。
ヒストンデアセチラーゼ阻害薬には、デプシペプチド、LAQ−824、MS−275、トラポキシン(trapoxin)、スベロイラニリド・ヒドロキサム酸(SAHA)、TSA、バルプロ酸などがある。
HSP−90阻害薬には、17−AAG−nab、17−AAG、CNF−101、CNF−1010、CNF−2024、17−DMAG、ゲルダナマイシン、IPI−504、KOS−953、MYCOGRAB(R)(HSP−90に対するヒト組換え抗体)、NCS−683664、PU24FC1、PU−3、ラジシコール(radicicol)、SNX−2112、STA−9090、VER49009などがある。
アポトーシスタンパク質の阻害剤の阻害薬には、HGS1029、GDC−0145、GDC−0152、LCL−161、LBW−242などがある。
抗体−薬剤複合体には、抗−CD22−MC−MMAF、抗−CD22−MC−MMAE、抗−CD22−MCC−DMI、CR−011−vcMMAE、PSMA−ADC、MEDI−547、SGN−19AmSGN−35、SGN−75などがある。
死受容体経路の活性化剤には、TRAIL、抗体またはアポマブ、コナツムマブ、ETR2−ST01、GDC0145、(レクサツムマブ)、HGS−1029、LBY−135、PRO−1762およびトラスツズマブなどのTRAILもしくは死受容体(例えばDR4およびDR5)を標的とする他の薬剤などがある。
キネシン阻害薬には、AZD4877、ARRY−520などのEg5阻害薬;GSK923295AなどのCENPE阻害薬などがある。
JAK−2阻害薬には、CEP−701(レスタウルチニブ)、XLO19およびINCBO18424などがある。
MEK阻害薬には、ARRY−142886、ARRY−438162、PD−325901、PD−98059などがある。
mTOR阻害薬には、AP−23573、CCI−779、エベロリムス、RAD−001、ラパマイシン、テムシロリムス、ATP競合的TORC1/TORC2阻害薬(PI−103、PP242、PP30、Torin1など)などがある。
非ステロイド系抗炎症薬には、AMIGESIC(R)(サルサラート)、DOLOBID(R)(ジフルニサル)、MOTRIN(R)(イブプロフェン)、ORUDIS(R)(ケトプロフェン)、RELAFEN(R)(ナブメトン)、FELDENE(R)(ピロキシカム)、イブプロフェンクリーム、ALEVE(R)(ナプロキセン)およびNAPROSYN(R)(ナプロキセン)、VOLTAREN(R)(ジクロフェナク)、INDOCIN(R)(インドメタシン)、CLINORIL(R)(スリンダク)、TOLECTIN(R)(トルメチン)、LODINE(R)(エトドラク)、TORADOL(R)(ケトロラク)、DAYPRO(R)(オキサプロジン)などがある。
PDGFR阻害薬には、C−451、CP−673、CP−868596などがある。
白金系化学療法薬には、シスプラチン、ELOXATIN(R)(オキサリプラチン)、エプタプラチン(eptaplatin)、ロバプラチン、ネダプラチン、PARAPLATIN(R)(カルボプラチン)、サトラプラチン、ピコプラチンなどがある。
ポロ様キナーゼ阻害薬には、BI−2536などがある。
ホスホイノシチド−3キナーゼ(PI3K)阻害薬には、ワートマニン、LY294002、XL−147、CAL−120、ONC−21、AEZS−127、ETP−45658、PX−866、GDC−0941、BGT226、BEZ235、XL765などがある。
トロンボスポンジン類縁体には、ABT−510、ABT−567、ABT−898、TSP−1などがある。
VEGFR阻害薬には、AVASTIN(R)(ベバシズマブ)、ABT−869、AEE−788、ANGIOZYME(商標名)(血管新生を阻害するリボザイム(Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder, CO.)およびChiron(Emeryville, CA))、アキシチニブ(AG−13736)、AZD−2171、CP−547,632、IM−862、マクゲン(ペガプタニブ(pegaptamib))、NEXAVAR(R)(ソラフェニブ(sorafenib)、BAY43−9006)、パゾパニブ(GW−786034)、バタラニブ(PTK−787、ZK−222584)、SUTENT(R)(スニチニブ(sunitinib)、SU−11248)、VEGFトラップ、ZACTIMA(商標名)(バンデタニブ、ZD−6474)、GA101、オファツムマブ、ABT−806(mAb−806)、ErbB3特異抗体、BSG2特異抗体、DLL4特異抗体およびC−met特異抗体などがある。
抗生物質には、挿入抗生物質が含まれ、アクラルビシン、アクチノマイシンD、アムルビシン、アンナマイシン(annamycin)、アドリアマイシン、BLENOXANE(R)(ブレオマイシン)、ダウノルビシン、CAELYX(R)またはMYOCET(R)(リポソームドキソルビシン)、エルサミツルシン(elsamitrucin)、エピルビシン(epirbucin)、グラルブイシン(glarbuicin)、ZAVEDOS(R)(イダルビシン)、マイトマイシンC、ネモルビシン(nemorubicin)、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、VALSTAR(R)(バルルビシン)、ジノスタチンなどがある。
トポイソメラーゼ阻害薬には、アクラルビシン、9−アミノカンプトセシン、アモナフィド(amonafide)、アムサクリン、ベカテカリン(becatecarin)、ベロテカン(belotecan)、BN−80915、CAMPTOSAR(R)(イリノテカン塩酸塩)、カンプトセシン、CARDIOXANE(R)(デクスラゾキシン(dexrazoxine))、ジフロモテカン(diflomotecan)、エドテカリン(edotecarin)、ELLENCE(R)またはPHARMORUBICIN(R)(エピルビシン)、エトポシド、エキサテカン(exatecan)、10−ヒドロキシカンプトセシン、ジマテカン、ルルトテカン(lurtotecan)、ミトキサントロン、オラテシン(orathecin)、ピラルブシン(pirarbucin)、ピキサントロン(pixantrone)、ルビテカン、ソブゾキサン、SN−38、タフルポシド(tafluposide)、トポテカンなどがある。
抗体には、AVASTIN(R)(ベバシズマブ)、CD40−特異的抗体、chTNT−1/B、デノスマブ、ERBITUX(R)(セテュキマブ)、HUMAX−CD4(R)(ザノリムマブ(zanolimumab))、IGF1R−特異抗体、リンツズマブ(lintuzumab)、PANOREX(R)(エドレコロマブ(edrecolomab))、RENCAREX(R)(WXG250)、RITUXAN(R)(リツキシマブ)、チシリムマブ(ticilimumab)、トラスツジマブ(trastuzimab)、CD20抗体I型およびII型などがある。
ホルモン療法薬には、ARIMIDEX(R)(アナストロゾール)、AROMASIN(R)(エクセメスタン(exemestane))、アルゾキシフェン(arzoxifene)、CASODEX(R)(ビカルタミド)、CETROTIDE(R)(セトロレリクス)、デガレリクス、デスロレリン(deslorelin)、DESOPAN(R)(トリロスタン)、デキサメタゾン、DROGENIL(R)(フルタミド)、EVISTA(R)(ラロキシフェン)、AFEMA(商標名)(ファドロゾール)、FARESTON(R)(トレミフェン)、FASLODEX(R)(フルベストラント)、FEMARA(R)、(レトロゾール)、フォルメスタン、糖質コルチコイド類、HECTOROL(R)(ドキセルカルシフェロール)、RENAGEL(R)(セベラマー炭酸塩)、ラソフォキシフェン、酢酸ロイプロリド、MEGACE(R)(メゲステロール(megesterol))、MIFEPREX(R)(ミフェプリストーン)、NILANDRON(商標名)(ニルタミド)、NOLVADEX(R)(クエン酸タモキシフェン)、PLENAXIS(商標名)(アバレリクス)、プレドニゾン、PROPECIA(R)(フィナステリド)、リロスタン(rilostane)、SUPREFACT(R)(ブセレリン)、TRELSTAR(R)(黄体ホルモン放出ホルモン(LHRH))、VANTAS(R)(ヒストレリン埋込物)、VETORYL(R)、(トリロスタンまたはモドラスタン(modrastane))、ZOLADEX(R)(フォスレリン(fosrelin)、ゴセレリン(goserelin))などがある。
デルトイド類およびレチノイド類には、セオカルシトール(seocalcitol)(EB1089、CB1093)、レクサカルシトロール(lexacalcitrol)(KH1060)、フェンレチニド(fenretinide)、PANRETIN(R)(アリレチノイン(aliretinoin))、ATRAGEN(R)(リポソームトレチノイン)、TARGRETIN(R)(ベキサロテン)、LGD−1550などがある。
PARP阻害薬には、ABT−888(ベリパリブ)、オラパリブ、KU−59436、AZD−2281、AG−014699、BSI−201、BGP−15、INO−1001、ONO−2231などがある。
植物アルカロイド類には、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
プロテアソーム阻害薬には、VELCADE(R)(ボルテゾミブ)、MG132、NPI−0052、PR−171などがある。
免疫剤の例には、インターフェロン類および他の免疫促進剤などがある。インターフェロン類には、インターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1a、ACTIMMUNE(R)(インターフェロンγ−1b)またはインターフェロンγ−n1、それらの組み合わせなどがある。他の薬剤には、ALFAFERONE(R)(IFN−α)、BAM−002(酸化型グルタチオン)、BEROMUN(R)(タソネルミン)、BEXXAR(R)(トシツモマブ)、CAMPATH(R)(アレムツズマブ)、CTLA4(細胞傷害性リンパ球抗原4)、ダカルバジン(decarbazine)、デニロイキン、エプラツズマブ、GRANOCYTE(R)(レノグラスチム)、レンチナン、白血球アルファインターフェロン、イミキモド、MDX−010(抗CTLA−4)、メラノーマワクチン、ミツモマブ(mitumomab)、モルグラモスチム(molgramostim)、MYLOTARG(商標名)(ゲムツズマブ・オゾガマイシン)、NEUPOGEN(R)(フィルグラスチム)、OncoVAC−CL、OVAREX(R)(オレゴボマブ)、ペムツモマブ(pemtumomab)(Y−muHMFG1)、PROVENGE(R)(シプリューセル−T)、サルガラモスチム(sargaramostim)、シゾフィラン(sizofilan)、テセロイキン(tecleukin)、THERACYS(R)(バチルスカルメットゲラン)、ウベニメクス、VIRULIZIN(R)(免疫療法薬、Lorus Pharmaceuticals)、Z−100(丸山ワクチン(SSM))、WF−10(テトラクロロデカオキサイド(TCDO))、PROLEUKIN(R)(アルデスロイキン)、ZADAXIN(R)(チマラシン(thymalasin))、ZENAPAX(R)(ダクリズマブ)、ZEVALIN(R)(90Y−イブリツモマブチウキセタン)などがある。
生体反応修飾物質は、生きている生物の防衛機構または組織細胞の生存、増殖もしくは分化などの生体応答を変えて、それらが抗腫瘍活性を有するようにする薬剤であり、クレスチン(krestin)、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニールPF−3512676(CpG−8954)、ウベニメクスなどがある。
ピリミジン類縁体には、シタラビン(araCまたはアラビノシドC)、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、FLUDARA(R)(フルダラビン)、5−FU(5−フルオロウラシル)、フロクスウリジン、GEMZAR(R)(ゲムシタビン)、TOMUDEX(R)(ラチトレキセド(ratitrexed))、TROXATYL(商標名)(トリアセチルウリジン・トロキサシタビン(troxacitabine))などがある。
プリン類縁体には、LANVIS(R)(チオグアニン)およびPURI−NETHOL(R)(メルカプトプリン)などがある。
有糸分裂阻害剤には、バタブリン(batabulin)、エポチロン(epothilone)D(KOS−862)、N−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロン(BMS247550)、パクリタキセル、TAXOTERE(R)(ドセタキセル)、PNU100940(109881)、パツピロン(patupilone)、XRP−9881(ラロタキセル)、ビンフルニン(vinflunine)、ZK−EPO(合成エポチロン)などがある。
ユビキチンリガーゼ阻害薬には、ヌトリン類などのMDM2阻害薬、MLN4924などのNEDD8阻害薬などがある。
本発明の化合物は、放射線療法の効力を高める放射線増感剤として用いることもできる放射線療法の例には、外照射放射線療法、遠隔療法、近接照射療法または密封線源放射線療法、非密封線源放射線療法などがある。
さらに、式(I)を有する化合物は、ABRAXANE(商標名)(ABI−007)、ABT−100(ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬)、ADVEXIN(R)(Ad5CMV−p53ワクチン)、ALTOCOR(R)またはMEVACOR(R)(ロバスタチン)、AMPLIGEN(R)(ポリLポリC12U、合成RNA)、APTOSYN(商標名)(エキシスリンド(exisulind))、AREDIA(R)(パミドロン酸)、アルグラビン(arglabin)、L−アスパラギナーゼ、アタメスタン(atamestane)(1−メチル−3,17−ジオン−アンドロスタ−1,4−ジエン)、ABAGE(R)(タザロテン)、AVE−8062(コンブレタスタチン誘導体)、BEC2(ミツモマブ(mitumomab))、カケクチンまたはカケキシン(cachexin)(腫瘍壊死因子)、カンバキシン(canvaxin)(ワクチン)、CEAVAC(R)(癌ワクチン)、CELEUK(R)(セルモロイキン)、CEPLENE(R)(ヒスタミン・2塩酸塩)、CERVARIX(R)(ヒトパピローマウイルスワクチン)、CHOP(R)(C:CYTOXAN(R)(シクロホスファミド);H:ADRIAMYCIN(R)(ヒドロキシドキソルビシン);O:ビンクリスチン(ONCOVIN(R));P:プレドニゾン)、CYPAT(商標名)(シプロテロン酢酸)、コンブレスタチン(combrestatin)A4P、DAB(389)EGF(His−Ala連結基を介してヒト上皮細胞成長因子に融合したジフテリア毒素の触媒ドメインおよび転移ドメイン)またはTransMID−107R(商標名)(ジフテリア毒)、ダカルバジン、ダクチノマイシン、5,6−ジメチルキサンテノン−4−酢酸(DMXAA)、エニルウラシル、EVIZON(商標名)(乳酸スクアラミン)、DIMERICINE(R)(T4N5リポソームローション)、ディスコデルモライド、DX−8951f(メシル酸エキサテカン)、エンザスタウリン、EPO906(エピチロン(epithilone)B)、GARDASIL(R)(四価ヒトパピローマウイルス(6、11、16、18型)組換えワクチン)、GASTRIMMUNE(R)、GENASENSE(R)、GMK(ガングリオシド接合体ワクチン)、GVAX(R)(前立腺癌ワクチン)、ハロフジノン、・ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、IGN−101、IL−13−PE38、IL−13−PE38QQR(シントレデキン・ベスドトクス)、IL−13−シュードモナス・エキソトキシン、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、JUNOVAN(商標名)またはMEPACT(商標名)(ミファムルチド)、ロナファーニブ、5,10−メチレンテトラヒドロフォレート、ミルテホシン(ヘキサデシルホスホコリン)、NEOVASTAT(R)(AE−941)、NEUTREXIN(R)(グルコン酸トリメトレキサート)、NIPENT(R)(ペントスタチン)、ONCONASE(R)(リボヌクレアーゼ酵素)、ONCOPHAGE(R)(メラノーマワクチン処理)、ONCOVAX(R)(IL−2ワクチン)、ORATHECIN(商標名)(ルビテカン)、OSIDEM(R)(抗体系細胞薬)、OVAREX(R)MAb(マウスモノクローナル抗体)、パジタキセル(paditaxel)、PANDIMEX(商標名)(20(S)プロトパナキサジオール(aPPD)および20(S)プロトパナキサトリオール(aPPT)を含む人参からのアグリコンサポニン類)、パニツムマブ、PANVAC(R)−VF(治験中の癌ワクチン)、ペガスパルガーゼ、PEGインターフェロンA、フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタト、REMOVAB(R)(カツマクソマブ)、REVLIMID(R)(レナリドマイド)、RSR13(エファプロキシラル)、SOMATULINE(R)LA(ランレオチド)、SORIATANE(R)(アシトレチン)、スタウロスポリン(ストレプトミセス星形胞子)、タラボスタット(PT100)、TARGRETIN(R)(ベキサロテン)、TAXOPREXIN(R)(DHA−パクリタキセル)、TELCYTA(R)(カンホスファミド、TLK286)、テミリフェン(temilifene)、TEMODAR(R)(テモゾロマイド)、テスミリフェン、サリドマイド、THERATOPE(R)(STn−KLH)、チミタク(2−アミノ−3,4−ジヒドロ−6−メチル−4−オキソ−5−(4−ピリジルチオ)キナゾリン・2塩酸塩)、TNFERADE(商標名)(アデノベクター:腫瘍壊死因子−αの遺伝子を含むDNAキャリア)、TRACLEER(R)またはZAVESCA(R)(ボセンタン)、トレチノイン(Retin−A)、テトランドリン、TRISENOX(R)(三酸化ヒ素)、VIRULIZIN(R)、ウクライン(クサノオウ植物からのアルカロイドの誘導体)、ビタキシン(抗α,β3抗体)、XCYTRIN(R)(モテクサフィンガドリニウム)、XINLAY(商標名)(アトラセンタン)、XYOTAX(商標名)(パクリタキセル・ポリグルメクス)、YONDELIS(R)(トラベクテジン)、ZD−6126、ZINECARD(R)(デクスラゾキサン)、ZOMETA(R)(ゾレドロン(zolendronic)酸)、ゾルビシンなどの他の化学療法薬と併用することができる。
下記の実施例は、説明を目的として使用することができるものであり、本発明の範囲を狭めるものと考えるべきではない。
下記の実施例は、本発明の手順および概念的側面についての最も有用かつ容易に理解される説明であると考えられるものを提供すべく提示されたものである。例示された化合物は、ACD/ChemSketchバージョン5.06(2001年6月5日、Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario)、ACD/ChemSketchバージョン12.01(2009年5月13日)、Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario)またはChemDraw(R)バージョン9.0.5(CambrdigeSoft, Cambridge, MA)を用いて命名した。中間体は、ChemDraw(R)バージョン9.0.5(CambrdigeSoft, Cambridge, MA)を用いて命名した。
実施例1
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(ピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例1A
6−クロロ−5−ヨードピリミジン−4−アミン
6−クロロピリミジン−4−アミン(1g、7.8mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中溶液に、N−ヨードコハク酸イミド(2.6g、11.6mmol)を加え、混合物について100℃で30分間マイクロ波照射(Biotage Initiator)を行った。混合物を水および酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、標題化合物を得た。LCMS:255.91(M+1)+。
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(ピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例1A
6−クロロ−5−ヨードピリミジン−4−アミン
6−クロロピリミジン−4−アミン(1g、7.8mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中溶液に、N−ヨードコハク酸イミド(2.6g、11.6mmol)を加え、混合物について100℃で30分間マイクロ波照射(Biotage Initiator)を行った。混合物を水および酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、標題化合物を得た。LCMS:255.91(M+1)+。
実施例1B
4−((4−アミノ−6−クロロピリミジン−5−イル)エチニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例1A(400mg、1.6mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中溶液を脱気し、それにヨウ化銅(I)(120mg、0.63mmol)およびトリエチルアミン(2mL、14.33mmol)を加えた。混合物を5分間脱気し、4−エチニルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.67g、7.98mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(220mg、0.31mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、30%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、標題化合物を得た。LCMS:337.1(M+1)+。
4−((4−アミノ−6−クロロピリミジン−5−イル)エチニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例1A(400mg、1.6mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中溶液を脱気し、それにヨウ化銅(I)(120mg、0.63mmol)およびトリエチルアミン(2mL、14.33mmol)を加えた。混合物を5分間脱気し、4−エチニルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.67g、7.98mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(220mg、0.31mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、30%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、標題化合物を得た。LCMS:337.1(M+1)+。
実施例1C
4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例1B(250mg、0.74mmol)のトルエン(5mL)中溶液に、カリウムtert−ブトキシド(249mg、2.22mmol)と次に18−クラウン−6(15mg、0.057mmol)を加え、混合物を窒素下に65℃で12時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、40%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。LCMS:337.1(M+1)+。
4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例1B(250mg、0.74mmol)のトルエン(5mL)中溶液に、カリウムtert−ブトキシド(249mg、2.22mmol)と次に18−クラウン−6(15mg、0.057mmol)を加え、混合物を窒素下に65℃で12時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、40%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。LCMS:337.1(M+1)+。
実施例1D
4−(4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例1C(200mg、0.6mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中溶液に、重炭酸ナトリウム(0.118g、1.404mmol)の水溶液(水0.5mL)を加え、次に5−フルオロ−2−メトキシフェニルボロン酸(204mg、1.2mmol)を加えた。混合物を窒素で脱気し、[1,1′−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(21mg、0.033mmol)を加えた。混合物をマイクロ波条件(Biotage Initiator)下に100℃で1時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土で濾過した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、40%酢酸エチル−ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。LCMS:427.21(M+1)+。
4−(4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例1C(200mg、0.6mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中溶液に、重炭酸ナトリウム(0.118g、1.404mmol)の水溶液(水0.5mL)を加え、次に5−フルオロ−2−メトキシフェニルボロン酸(204mg、1.2mmol)を加えた。混合物を窒素で脱気し、[1,1′−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(21mg、0.033mmol)を加えた。混合物をマイクロ波条件(Biotage Initiator)下に100℃で1時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土で濾過した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、40%酢酸エチル−ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。LCMS:427.21(M+1)+。
実施例1E
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(ピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例1D(100mg、0.23mmol)のジクロロメタン(2mL)中溶液に、塩化水素−飽和酢酸エチル(2mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、0.01%トリフルオロ酢酸水溶液から1:1メタノール/アセトニトリルの勾配で溶離する分取HPLC(Agilent AD/SP/C18−25/011逆相カラム)によって精製して、標題化合物を塩酸塩として得た。LCMS:327.1(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O):δ1.77−1.87(m、2H)、2.23(d、J=12Hz、2H)、3.0−3.06(m、2H)、3.33−3.41(m、3H)、3.79(s、3H)、6.45(s、1H)、7.29−7.32(m、1H)、7.44−7.50(m、2H)、8.99(s、1H)。
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(ピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例1D(100mg、0.23mmol)のジクロロメタン(2mL)中溶液に、塩化水素−飽和酢酸エチル(2mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、0.01%トリフルオロ酢酸水溶液から1:1メタノール/アセトニトリルの勾配で溶離する分取HPLC(Agilent AD/SP/C18−25/011逆相カラム)によって精製して、標題化合物を塩酸塩として得た。LCMS:327.1(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O):δ1.77−1.87(m、2H)、2.23(d、J=12Hz、2H)、3.0−3.06(m、2H)、3.33−3.41(m、3H)、3.79(s、3H)、6.45(s、1H)、7.29−7.32(m、1H)、7.44−7.50(m、2H)、8.99(s、1H)。
実施例2
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−メチルピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例1D(50mg、0.117mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)中溶液を冷却して0℃とし、1M水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン中溶液(0.469mL)を窒素下に加えた。混合物を昇温させて室温とし、60℃で2時間加熱した。混合物を冷却して0℃とし、酢酸エチル5mLおよび飽和塩化アンモニウム2mLを加えた。30分間撹拌後、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、0.01%トリフルオロ酢酸水溶液から1:1メタノール/アセトニトリルの勾配で溶離する分取HPLC(Zorbax XDBC−18(32)逆相カラム)によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMS:341.1(M+H)+。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ1.30−1.35(m、2H)、2.02−2.04(m、2H)、2.43−25.0(m、2H)、2.96(s、3H)、3.241−3.254(m、2H)、3.68−3.69(m、1H)、3.93(s、3H)、6.62(s、1H)、6.73(s、1H)、7.36−7.39(m、1H)、7.47−7.53(m、1H)、7.54−7.57(m、1H)、9.03(s、1H)。
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−メチルピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例1D(50mg、0.117mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)中溶液を冷却して0℃とし、1M水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン中溶液(0.469mL)を窒素下に加えた。混合物を昇温させて室温とし、60℃で2時間加熱した。混合物を冷却して0℃とし、酢酸エチル5mLおよび飽和塩化アンモニウム2mLを加えた。30分間撹拌後、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、0.01%トリフルオロ酢酸水溶液から1:1メタノール/アセトニトリルの勾配で溶離する分取HPLC(Zorbax XDBC−18(32)逆相カラム)によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMS:341.1(M+H)+。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ1.30−1.35(m、2H)、2.02−2.04(m、2H)、2.43−25.0(m、2H)、2.96(s、3H)、3.241−3.254(m、2H)、3.68−3.69(m、1H)、3.93(s、3H)、6.62(s、1H)、6.73(s、1H)、7.36−7.39(m、1H)、7.47−7.53(m、1H)、7.54−7.57(m、1H)、9.03(s、1H)。
実施例3
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例3A
4−ブロモ−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−ブロモ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(2.5g、12.62mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中溶液に0℃で、95%水素化ナトリウム(0.351g、13.89mmol)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、ベンゼンスルホニルクロリド(1.772mL、13.89mmol)を加え、混合物を0℃でさらに2時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム20mLで反応停止し、水(100mL)で希釈した。得られた懸濁液を5分間撹拌し、濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z340.0(M+H)+。
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例3A
4−ブロモ−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−ブロモ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(2.5g、12.62mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中溶液に0℃で、95%水素化ナトリウム(0.351g、13.89mmol)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、ベンゼンスルホニルクロリド(1.772mL、13.89mmol)を加え、混合物を0℃でさらに2時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム20mLで反応停止し、水(100mL)で希釈した。得られた懸濁液を5分間撹拌し、濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z340.0(M+H)+。
実施例3B
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例3A(5g、14.79mmol)の2:1 1,2−ジメチオキシ(dimethyoxy)エタン/エタノール(150mL)中懸濁液に、2M炭酸ナトリウム水溶液(29.6mL、59.1mmol)、(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)ボロン酸(3.02g、17.74mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.038g、1.479mmol)を加えた。混合物を100℃で1.5時間加熱し、冷却し、酢酸エチル100mLで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタンで磨砕し、濾過し、真空乾燥した。濾液を濃縮して1/3体積とし、固体を濾過し、ジクロロメタンで洗った。濾液の残りを、15%から70%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)によって精製した。これを、磨砕取得物と合わせ、真空乾燥して、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z383.5(M+H)+。
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例3A(5g、14.79mmol)の2:1 1,2−ジメチオキシ(dimethyoxy)エタン/エタノール(150mL)中懸濁液に、2M炭酸ナトリウム水溶液(29.6mL、59.1mmol)、(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)ボロン酸(3.02g、17.74mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.038g、1.479mmol)を加えた。混合物を100℃で1.5時間加熱し、冷却し、酢酸エチル100mLで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタンで磨砕し、濾過し、真空乾燥した。濾液を濃縮して1/3体積とし、固体を濾過し、ジクロロメタンで洗った。濾液の残りを、15%から70%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)によって精製した。これを、磨砕取得物と合わせ、真空乾燥して、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z383.5(M+H)+。
実施例3C
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−ヨード−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例3B(2.5g、6.52mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中溶液に−78℃で、5分間かけて2Mリチウムジイソプロピルアミド(4.89mL、9.78mmol)を加えた。その溶液を−78℃で30分間撹拌し、ヨウ素(3.31g、13.04mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中溶液を5分間かけて加えた。混合物を−78℃で2時間撹拌し、1Mチオ硫酸ナトリウム50mLで反応停止した。水層を酢酸エチルで抽出し(50mLで3回)、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。MS(ESI+)m/z509.51(M+H)+。
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−ヨード−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例3B(2.5g、6.52mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中溶液に−78℃で、5分間かけて2Mリチウムジイソプロピルアミド(4.89mL、9.78mmol)を加えた。その溶液を−78℃で30分間撹拌し、ヨウ素(3.31g、13.04mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中溶液を5分間かけて加えた。混合物を−78℃で2時間撹拌し、1Mチオ硫酸ナトリウム50mLで反応停止した。水層を酢酸エチルで抽出し(50mLで3回)、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。MS(ESI+)m/z509.51(M+H)+。
実施例3D
4−(4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例3C(3.07g、6.03mmol)の1,2−ジメチオキシ(dimethyoxy)エタン/エタノール(50:20)(70mL)中溶液に、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(2.80g、9.04mmol)、2M炭酸ナトリウム(12.06mL、24.11mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.423g、0.603mmol)を加えた。混合物を100℃で3時間撹拌し、冷却し、酢酸エチル50mLで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。20%から80%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)による精製によって、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z565.43(M+H)+。
4−(4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例3C(3.07g、6.03mmol)の1,2−ジメチオキシ(dimethyoxy)エタン/エタノール(50:20)(70mL)中溶液に、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(2.80g、9.04mmol)、2M炭酸ナトリウム(12.06mL、24.11mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.423g、0.603mmol)を加えた。混合物を100℃で3時間撹拌し、冷却し、酢酸エチル50mLで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。20%から80%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)による精製によって、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z565.43(M+H)+。
実施例3E
4−(4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例3D(2.6g、4.60mmol)のジオキサン中溶液に、6M水酸化ナトリウム(7.67mL、46mmol)を加えた。混合物を100℃で2時間撹拌し、冷却し、酢酸エチル50mLで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。MS(ESI+)m/z425.43(M+H)+。
4−(4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例3D(2.6g、4.60mmol)のジオキサン中溶液に、6M水酸化ナトリウム(7.67mL、46mmol)を加えた。混合物を100℃で2時間撹拌し、冷却し、酢酸エチル50mLで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。MS(ESI+)m/z425.43(M+H)+。
実施例3F
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例3E(900mg、2.120mmol)のジクロロ(dicholoro)メタン(10mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(1.634mL、21.2mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、酢酸エチルとの共沸によって溶媒を除去した。残留物をメタノール3mLに溶かし、2M塩化水素/エーテル(1mL)で1時間処理した。混合物をエーテルで希釈し、固体を濾過して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.64−2.81(m、2H)3.76−3.82(m、3H)3.81−3.90(m、2H)6.52(s、1H)6.56(s、1H)7.17−7.33(m、1H)7.32−7.49(m、2H)8.86(s、1H)8.95(s、2H)12.57(s、1H)。MS(ESI+)m/z325.1(M+H)+。
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例3E(900mg、2.120mmol)のジクロロ(dicholoro)メタン(10mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(1.634mL、21.2mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、酢酸エチルとの共沸によって溶媒を除去した。残留物をメタノール3mLに溶かし、2M塩化水素/エーテル(1mL)で1時間処理した。混合物をエーテルで希釈し、固体を濾過して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.64−2.81(m、2H)3.76−3.82(m、3H)3.81−3.90(m、2H)6.52(s、1H)6.56(s、1H)7.17−7.33(m、1H)7.32−7.49(m、2H)8.86(s、1H)8.95(s、2H)12.57(s、1H)。MS(ESI+)m/z325.1(M+H)+。
実施例4
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例4A
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチルに代えて1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを用い、実施例3Dに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/z478.89(M+H)+。
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例4A
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチルに代えて1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを用い、実施例3Dに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/z478.89(M+H)+。
実施例4B
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例3Dに代えて実施例4Aを用い、実施例3Eに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を酢酸エチルで磨砕して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.28(s、3H)2.55(t、J=5.09Hz、2H)3.06(d、J=3.05Hz、2H)3.72−3.81(m、3H)6.27(d、J=1.70Hz、1H)6.48−6.59(m、1H)7.17−7.27(m、1H)8.76(s、1H)12.19(s、1H)。MS(ESI+)m/z339.0(M+H)+。
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例3Dに代えて実施例4Aを用い、実施例3Eに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を酢酸エチルで磨砕して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.28(s、3H)2.55(t、J=5.09Hz、2H)3.06(d、J=3.05Hz、2H)3.72−3.81(m、3H)6.27(d、J=1.70Hz、1H)6.48−6.59(m、1H)7.17−7.27(m、1H)8.76(s、1H)12.19(s、1H)。MS(ESI+)m/z339.0(M+H)+。
実施例5
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例3F(100mg、0.277mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中溶液に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.169mL、0.97mmol)を加え、次にメタンスルホニルクロリド(0.028mL、0.36mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、酢酸エチル30mLで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで磨砕して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.63(s、2H)2.94(s、3H)3.38(t、J=5.76Hz、2H)3.78(s、3H)3.93(d、J=3.05Hz、2H)6.36(s、1H)6.59(s、1H)7.17−7.28(m、1H)7.29−7.41(m、2H)8.78(s、1H)12.29(s、1H)。MS(ESI+)m/z403.0(M+H)+。
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例3F(100mg、0.277mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中溶液に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.169mL、0.97mmol)を加え、次にメタンスルホニルクロリド(0.028mL、0.36mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、酢酸エチル30mLで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで磨砕して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.63(s、2H)2.94(s、3H)3.38(t、J=5.76Hz、2H)3.78(s、3H)3.93(d、J=3.05Hz、2H)6.36(s、1H)6.59(s、1H)7.17−7.28(m、1H)7.29−7.41(m、2H)8.78(s、1H)12.29(s、1H)。MS(ESI+)m/z403.0(M+H)+。
実施例6
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}エタノン
メタンスルホニルクロリドに代えて無水酢酸を用い、実施例5に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を、0%から5%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ2.06(d、J=13.73Hz、3H)2.46(s、1H)2.57(s、1H)3.55−3.69(m、2H)3.78(d、J=1.83Hz、3H)4.18(dd、J=30.52、2.14Hz、2H)6.34(d、J=7.02Hz、1H)6.57(s、1H)7.17−7.28(m、1H)7.35(t、J=7.48Hz、2H)8.78(s、1H)12.29(d、J=14.65Hz、1H)。MS(ESI+)m/z367.1(M+H)+。
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}エタノン
メタンスルホニルクロリドに代えて無水酢酸を用い、実施例5に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を、0%から5%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ2.06(d、J=13.73Hz、3H)2.46(s、1H)2.57(s、1H)3.55−3.69(m、2H)3.78(d、J=1.83Hz、3H)4.18(dd、J=30.52、2.14Hz、2H)6.34(d、J=7.02Hz、1H)6.57(s、1H)7.17−7.28(m、1H)7.35(t、J=7.48Hz、2H)8.78(s、1H)12.29(d、J=14.65Hz、1H)。MS(ESI+)m/z367.1(M+H)+。
実施例7
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}−2−ヒドロキシエタノン
実施例3F(150mg、0.416mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド中溶液に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.254mL、1.455mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール水和物(95mg、0.624mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(120mg、0.624mmol)および2−ヒドロキシ酢酸(0.054mL、0.624mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、酢酸エチル40mLで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、0%から6%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ2.56(s、1H)3.47−3.74(m、2H)3.78(s、3H)4.15(dd、J=21.21、5.04Hz、4H)4.51−4.70(m、1H)6.35(d、J=7.93Hz、1H)6.57(d、J=15.87Hz、1H)7.17−7.27(m、1H)7.29−7.40(m、2H)8.78(s、1H)12.30(d、J=10.68Hz、1H)。MS(ESI+)m/z383.1(M+H)+。
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}−2−ヒドロキシエタノン
実施例3F(150mg、0.416mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド中溶液に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.254mL、1.455mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール水和物(95mg、0.624mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(120mg、0.624mmol)および2−ヒドロキシ酢酸(0.054mL、0.624mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、酢酸エチル40mLで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、0%から6%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ2.56(s、1H)3.47−3.74(m、2H)3.78(s、3H)4.15(dd、J=21.21、5.04Hz、4H)4.51−4.70(m、1H)6.35(d、J=7.93Hz、1H)6.57(d、J=15.87Hz、1H)7.17−7.27(m、1H)7.29−7.40(m、2H)8.78(s、1H)12.30(d、J=10.68Hz、1H)。MS(ESI+)m/z383.1(M+H)+。
実施例8
6−[1−(シクロプロピルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
メタンスルホニルクロリドに代えてシクロプロパンスルホニルクロリドを用い、実施例5に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を、1%から6%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ0.91−1.05(m、4H)2.55−2.73(m、3H)3.37−3.52(m、2H)3.69−3.84(m、3H)3.93−4.13(m、2H)7.19−7.28(m、1H)7.29−7.40(m、2H)8.78(s、1H)12.30(s、1H)。MS(ESI+)m/z429.0(M+H)+。
6−[1−(シクロプロピルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
メタンスルホニルクロリドに代えてシクロプロパンスルホニルクロリドを用い、実施例5に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を、1%から6%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ0.91−1.05(m、4H)2.55−2.73(m、3H)3.37−3.52(m、2H)3.69−3.84(m、3H)3.93−4.13(m、2H)7.19−7.28(m、1H)7.29−7.40(m、2H)8.78(s、1H)12.30(s、1H)。MS(ESI+)m/z429.0(M+H)+。
実施例9
N−ベンジル−4−フルオロ−3−[6−(ピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アニリン
実施例9A
N−ベンジル−3−ブロモ−4−フルオロアニリン
2−ブロモ−4−フルオロアニリン(2g、10.4mmol)の1,2−ジクロロエタン(5mL)および酢酸(5mL)中溶液に、ベンズアルデヒド(1.33mg、12.5mmol)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(8.92g、42.1mmol)を5℃で加え、混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、15%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。LCMS:281(M+3)+。
N−ベンジル−4−フルオロ−3−[6−(ピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アニリン
実施例9A
N−ベンジル−3−ブロモ−4−フルオロアニリン
2−ブロモ−4−フルオロアニリン(2g、10.4mmol)の1,2−ジクロロエタン(5mL)および酢酸(5mL)中溶液に、ベンズアルデヒド(1.33mg、12.5mmol)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(8.92g、42.1mmol)を5℃で加え、混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、15%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。LCMS:281(M+3)+。
実施例9B
N−ベンジル−4−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン
実施例9A(500mg、1.785mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)中溶液に、酢酸カリウム(526mg、5.35mmol)および4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(544mg、2.142mmol)を加えた。混合物を5分間脱気し、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(72.9mg、0.089mmol)を加え、混合物を75℃で12時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土で濾過した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。LCMS:328.1(M+H)+。
N−ベンジル−4−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン
実施例9A(500mg、1.785mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)中溶液に、酢酸カリウム(526mg、5.35mmol)および4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(544mg、2.142mmol)を加えた。混合物を5分間脱気し、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(72.9mg、0.089mmol)を加え、混合物を75℃で12時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土で濾過した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。LCMS:328.1(M+H)+。
実施例9C
4−(4−(5−(ベンジルアミノ)−2−フルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例1C(150mg、0.343mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中溶液に、水0.5mL中の重炭酸ナトリウム(0.087g、1.03mmol)を加え、次に実施例9B(168mg、0.515mmol)を加えた。混合物を窒素で脱気し、[1,1′−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(21mg、0.033mmol)を加え、混合物をマイクロ波(Biotage Initiator)で100℃にて1時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土で濾過した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、40%酢酸エチル−ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。LCMS:502.2(M+H)+。
4−(4−(5−(ベンジルアミノ)−2−フルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例1C(150mg、0.343mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中溶液に、水0.5mL中の重炭酸ナトリウム(0.087g、1.03mmol)を加え、次に実施例9B(168mg、0.515mmol)を加えた。混合物を窒素で脱気し、[1,1′−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(21mg、0.033mmol)を加え、混合物をマイクロ波(Biotage Initiator)で100℃にて1時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土で濾過した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、40%酢酸エチル−ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。LCMS:502.2(M+H)+。
実施例9D
N−ベンジル−4−フルオロ−3−(6−(ピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アニリン
実施例9C(130mg、0.259mmol)を塩化水素−飽和酢酸エチル4mL中、室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、0.01%トリフルオロ酢酸水溶液で溶離を行う分取HPLC(AG/AD/PP/C18−15/031逆相カラム)によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMS:402.15(M+H)+、1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.93−1.97(m、2H)、2.32−2.36(m、2H)、3.33−3.34(m、2H)、3.54−3.58(m、3H)、4.41(s、2H)、6.42(s、1H)、6.93(dd、J=3.2、5.6Hz、1H)、6.98−7.01(m、1H)、7.18−7.23(m、1H)、7.28−7.29(m、1H)、7.33−7.42(m、4H)、8.95(s、1H)。
N−ベンジル−4−フルオロ−3−(6−(ピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アニリン
実施例9C(130mg、0.259mmol)を塩化水素−飽和酢酸エチル4mL中、室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、0.01%トリフルオロ酢酸水溶液で溶離を行う分取HPLC(AG/AD/PP/C18−15/031逆相カラム)によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMS:402.15(M+H)+、1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.93−1.97(m、2H)、2.32−2.36(m、2H)、3.33−3.34(m、2H)、3.54−3.58(m、3H)、4.41(s、2H)、6.42(s、1H)、6.93(dd、J=3.2、5.6Hz、1H)、6.98−7.01(m、1H)、7.18−7.23(m、1H)、7.28−7.29(m、1H)、7.33−7.42(m、4H)、8.95(s、1H)。
実施例10
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(プロパン−2−イルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
メタンスルホニルクロリドに代えてプロパン−2−スルホニルクロリドを用い、実施例5に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を、1%から6%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.24(d、J=7.02Hz、6H)2.47−2.54(m、2H)2.56(s、2H)3.36−3.45(m、1H)3.50(t、J=5.65Hz、2H)3.78(s、3H)4.03(d、J=2.44Hz、2H)6.28−6.43(m、1H)6.50−6.68(m、1H)7.18−7.27(m、1H)7.30−7.39(m、2H)。MS(ESI+)m/z431.2(M+H)+。
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(プロパン−2−イルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
メタンスルホニルクロリドに代えてプロパン−2−スルホニルクロリドを用い、実施例5に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を、1%から6%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.24(d、J=7.02Hz、6H)2.47−2.54(m、2H)2.56(s、2H)3.36−3.45(m、1H)3.50(t、J=5.65Hz、2H)3.78(s、3H)4.03(d、J=2.44Hz、2H)6.28−6.43(m、1H)6.50−6.68(m、1H)7.18−7.27(m、1H)7.30−7.39(m、2H)。MS(ESI+)m/z431.2(M+H)+。
実施例11
シクロプロピル{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン
メタンスルホニルクロリドに代えてシクロプロパンカルボニルクロリドを用い、実施例5に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を、1%から6%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ0.66−0.82(m、4H)1.12−1.30(m、1H)1.92−2.14(m、1H)2.55−2.65(m、1H)3.63−3.73(m、1H)3.74−3.82(m、3H)3.83−3.93(m、1H)4.13−4.23(m、1H)4.39−4.51(m、1H)6.31−6.39(m、1H)6.52−6.65(m、1H)7.18−7.27(m、1H)7.30−7.38(m、2H)8.64−8.91(m、1H)12.09−12.43(m、1H)。MS(ESI+)m/z393.2(M+H)+。
シクロプロピル{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン
メタンスルホニルクロリドに代えてシクロプロパンカルボニルクロリドを用い、実施例5に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を、1%から6%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ0.66−0.82(m、4H)1.12−1.30(m、1H)1.92−2.14(m、1H)2.55−2.65(m、1H)3.63−3.73(m、1H)3.74−3.82(m、3H)3.83−3.93(m、1H)4.13−4.23(m、1H)4.39−4.51(m、1H)6.31−6.39(m、1H)6.52−6.65(m、1H)7.18−7.27(m、1H)7.30−7.38(m、2H)8.64−8.91(m、1H)12.09−12.43(m、1H)。MS(ESI+)m/z393.2(M+H)+。
実施例12
アゼチジン−2−イル{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン
2−ヒドロキシ酢酸に代えて1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−2−カルボン酸を用い、実施例7に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を、1%から6%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)によって精製して、BOC保護中間体を得た。中間体をジクロロメタン3mLに溶かし、過剰のトリフルオロ酢酸で1時間処理した。溶媒を除去し、残留物をメタノール3mLに溶かし、2M塩化水素/エーテルで15分間処理した。混合物をジエチルエーテル40mLで希釈し、固体を濾過して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ2.37−2.73(m、5H)2.73−2.90(m、1H)4.28(s、1H)5.24−5.54(m、1H)6.65−6.84(m、2H)7.26−7.39(m、1H)7.44−7.57(m、2H)8.77(s、1H)9.04(s、1H)10.07(s、1H)13.33(s、1H)。MS(ESI+)m/z408.1(M+H)+。
アゼチジン−2−イル{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン
2−ヒドロキシ酢酸に代えて1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−2−カルボン酸を用い、実施例7に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を、1%から6%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)によって精製して、BOC保護中間体を得た。中間体をジクロロメタン3mLに溶かし、過剰のトリフルオロ酢酸で1時間処理した。溶媒を除去し、残留物をメタノール3mLに溶かし、2M塩化水素/エーテルで15分間処理した。混合物をジエチルエーテル40mLで希釈し、固体を濾過して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ2.37−2.73(m、5H)2.73−2.90(m、1H)4.28(s、1H)5.24−5.54(m、1H)6.65−6.84(m、2H)7.26−7.39(m、1H)7.44−7.57(m、2H)8.77(s、1H)9.04(s、1H)10.07(s、1H)13.33(s、1H)。MS(ESI+)m/z408.1(M+H)+。
実施例13
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)アゼチジン−2−オン
2−ヒドロキシ酢酸に代えて4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸を用い、実施例7に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を、1%から6%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.53−2.66(m、1H)2.84(t、J=13.73Hz、1H)3.15−3.28(m、2H)3.48−3.68(m、2H)3.69−3.85(m、3H)4.19(s、1H)4.37−4.56(m、1H)6.35(d、J=5.76Hz、1H)6.56(d、J=10.85Hz、1H)7.17−7.28(m、1H)7.29−7.40(m、2H)8.25(s、1H)8.78(s、1H)12.28(s、1H)。MS(ESI+)m/z422.2(M+H)+。
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)アゼチジン−2−オン
2−ヒドロキシ酢酸に代えて4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸を用い、実施例7に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を、1%から6%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.53−2.66(m、1H)2.84(t、J=13.73Hz、1H)3.15−3.28(m、2H)3.48−3.68(m、2H)3.69−3.85(m、3H)4.19(s、1H)4.37−4.56(m、1H)6.35(d、J=5.76Hz、1H)6.56(d、J=10.85Hz、1H)7.17−7.28(m、1H)7.29−7.40(m、2H)8.25(s、1H)8.78(s、1H)12.28(s、1H)。MS(ESI+)m/z422.2(M+H)+。
実施例14
5−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)ピペリジン−2−オン
2−ヒドロキシ酢酸に代えて6−オキソピペリジン−3−カルボン酸を用い、実施例7に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を、1%から8%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.62−1.99(m、2H)2.09−2.43(m、2H)2.53−2.67(m、2H)3.05−3.27(m、3H)3.62−3.77(m、2H)3.76−3.83(m、3H)4.06−4.27(m、1H)4.27−4.42(m、1H)6.35(s、1H)6.57(s、1H)7.18−7.28(m、1H)7.29−7.40(m、2H)7.43(s、1H)8.78(s、1H)12.28(d、J=1.36Hz、1H)。MS(ESI+)m/z450.2(M+H)+。
5−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)ピペリジン−2−オン
2−ヒドロキシ酢酸に代えて6−オキソピペリジン−3−カルボン酸を用い、実施例7に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を、1%から8%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.62−1.99(m、2H)2.09−2.43(m、2H)2.53−2.67(m、2H)3.05−3.27(m、3H)3.62−3.77(m、2H)3.76−3.83(m、3H)4.06−4.27(m、1H)4.27−4.42(m、1H)6.35(s、1H)6.57(s、1H)7.18−7.28(m、1H)7.29−7.40(m、2H)7.43(s、1H)8.78(s、1H)12.28(d、J=1.36Hz、1H)。MS(ESI+)m/z450.2(M+H)+。
実施例15
{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メタノン
2−ヒドロキシ酢酸に代えてテトラヒドロ−2H−ピラン−3−カルボン酸を用い、実施例7に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を、0%から4%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.59(s、3H)1.74−1.93(m、1H)2.36−2.67(m、2H)2.90(d、J=10.17Hz、1H)3.33−3.42(m、2H)3.57−3.75(m、2H)3.75−3.89(m、6H)6.34(s、1H)6.56(s、1H)7.18−7.27(m、1H)7.30−7.40(m、2H)8.55−8.99(m、1H)12.27(s、1H)。MS(ESI+)m/z437.2(M+H)+。
{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メタノン
2−ヒドロキシ酢酸に代えてテトラヒドロ−2H−ピラン−3−カルボン酸を用い、実施例7に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を、0%から4%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.59(s、3H)1.74−1.93(m、1H)2.36−2.67(m、2H)2.90(d、J=10.17Hz、1H)3.33−3.42(m、2H)3.57−3.75(m、2H)3.75−3.89(m、6H)6.34(s、1H)6.56(s、1H)7.18−7.27(m、1H)7.30−7.40(m、2H)8.55−8.99(m、1H)12.27(s、1H)。MS(ESI+)m/z437.2(M+H)+。
実施例16
(1−エチルピロリジン−3−イル){4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン
2−ヒドロキシ酢酸に代えて1−エチルピロリジン−3−カルボン酸を用い、実施例7に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。10%から95%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いる分取HPLC(Waters LC4000、Phenomenex Luna C8(2) 5μm 100Å AXIAカラム)による精製によって、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.09−1.33(m、3H)1.74−2.19(m、1H)2.18−2.50(m、1H)2.63(s、1H)2.88−3.44(m、4H)3.47−3.91(m、8H)4.07−4.44(m、2H)6.55(s、1H)6.66(s、1H)7.22−7.35(m、1H)7.44(t、J=7.48Hz、2H)8.94(s、1H)9.91(d、J=148.01Hz、1H)12.81(s、1H)。MS(ESI+)m/z450.2(M+H)+。
(1−エチルピロリジン−3−イル){4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン
2−ヒドロキシ酢酸に代えて1−エチルピロリジン−3−カルボン酸を用い、実施例7に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。10%から95%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いる分取HPLC(Waters LC4000、Phenomenex Luna C8(2) 5μm 100Å AXIAカラム)による精製によって、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.09−1.33(m、3H)1.74−2.19(m、1H)2.18−2.50(m、1H)2.63(s、1H)2.88−3.44(m、4H)3.47−3.91(m、8H)4.07−4.44(m、2H)6.55(s、1H)6.66(s、1H)7.22−7.35(m、1H)7.44(t、J=7.48Hz、2H)8.94(s、1H)9.91(d、J=148.01Hz、1H)12.81(s、1H)。MS(ESI+)m/z450.2(M+H)+。
実施例17
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N−メチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド
メタンスルホニルクロリドに代えて2,5−ジオキソピロリジン−1−イルメチルカーバメートを用い、実施例5に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。混合物を水10mLで反応停止し、固体を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.45(s、2H)2.59(d、J=4.41Hz、3H)3.51(t、J=5.59Hz、2H)3.78(s、3H)4.02(d、J=2.37Hz、2H)6.34(s、1H)6.41−6.51(m、1H)6.56(s、1H)7.18−7.27(m、1H)7.29−7.39(m、2H)8.77(s、1H)12.23(s、1H)。MS(ESI+)m/z382.2(M+H)+。
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N−メチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド
メタンスルホニルクロリドに代えて2,5−ジオキソピロリジン−1−イルメチルカーバメートを用い、実施例5に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。混合物を水10mLで反応停止し、固体を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.45(s、2H)2.59(d、J=4.41Hz、3H)3.51(t、J=5.59Hz、2H)3.78(s、3H)4.02(d、J=2.37Hz、2H)6.34(s、1H)6.41−6.51(m、1H)6.56(s、1H)7.18−7.27(m、1H)7.29−7.39(m、2H)8.77(s、1H)12.23(s、1H)。MS(ESI+)m/z382.2(M+H)+。
実施例18
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}−2−メトキシエタノン
メタンスルホニルクロリドに代えて2−メトキシアセチルクロリドを用い、実施例5に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を、1%から5%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.56(s、1H)3.53−3.72(m、2H)3.73−3.83(m、4H)4.10−4.22(m、4H)6.35(s、1H)6.57(s、1H)7.18−7.27(m、1H)7.29−7.41(m、2H)8.78(s、1H)12.28(s、1H)。MS(ESI+)m/z397.2(M+H)+。
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}−2−メトキシエタノン
メタンスルホニルクロリドに代えて2−メトキシアセチルクロリドを用い、実施例5に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を、1%から5%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.56(s、1H)3.53−3.72(m、2H)3.73−3.83(m、4H)4.10−4.22(m、4H)6.35(s、1H)6.57(s、1H)7.18−7.27(m、1H)7.29−7.41(m、2H)8.78(s、1H)12.28(s、1H)。MS(ESI+)m/z397.2(M+H)+。
実施例19
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N−(プロパ−2−エン−1−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド
メタンスルホニルクロリドに代えて3−イソシアナトプロパ−1−エンを用い、実施例5に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。残留物をジクロロメタンで磨砕して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.41−2.49(m、2H)3.54(t、J=5.59Hz、2H)3.69(t、J=5.43Hz、2H)3.78(s、3H)3.96−4.13(m、2H)4.89−5.22(m、2H)5.70−5.96(m、1H)6.34(d、J=1.70Hz、1H)6.57(s、1H)6.71(t、J=5.59Hz、1H)7.13−7.28(m、1H)7.29−7.42(m、2H)8.77(s、1H)12.23(s、1H)。MS(ESI+)m/z408.2(M+H)+。
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N−(プロパ−2−エン−1−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド
メタンスルホニルクロリドに代えて3−イソシアナトプロパ−1−エンを用い、実施例5に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。残留物をジクロロメタンで磨砕して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.41−2.49(m、2H)3.54(t、J=5.59Hz、2H)3.69(t、J=5.43Hz、2H)3.78(s、3H)3.96−4.13(m、2H)4.89−5.22(m、2H)5.70−5.96(m、1H)6.34(d、J=1.70Hz、1H)6.57(s、1H)6.71(t、J=5.59Hz、1H)7.13−7.28(m、1H)7.29−7.42(m、2H)8.77(s、1H)12.23(s、1H)。MS(ESI+)m/z408.2(M+H)+。
実施例20
3−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}プロパン−1,2−ジオール
実施例3(100mg、0.252mmol)、トリエチルアミン(0.077mL、0.554mmol)および酢酸(0.072mL、1.259mmol)のジクロロメタン(2mL)中溶液に、2,3−ジヒドロキシプロパナール(45.3mg、0.503mmol)およびBiotage MP−水素化シアノホウ素樹脂(2.49mmol/g、400mg、1.007mmol)を加えた。混合物をオービタルシェーカーで終夜振盪した。懸濁液を酢酸エチルで希釈し、樹脂を濾去し、濾液を濃縮した。10%から95%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いる分取HPLC(Waters LC4000、Phenomenex Luna C8(2) 5μm 100Å AXIAカラム)による精製によって、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.83(s、2H)3.02−3.24(m、1H)3.34(dd、J=10.85、6.10Hz、3H)3.40−3.52(m、1H)3.58−3.86(m、4H)3.88−4.06(m、2H)4.06−4.24(m、1H)6.48−6.61(m、2H)7.20−7.34(m、1H)8.89(s、1H)9.74(s、1H)12.66(s、1H)。MS(ESI+)m/z399.1(M+H)+。
3−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}プロパン−1,2−ジオール
実施例3(100mg、0.252mmol)、トリエチルアミン(0.077mL、0.554mmol)および酢酸(0.072mL、1.259mmol)のジクロロメタン(2mL)中溶液に、2,3−ジヒドロキシプロパナール(45.3mg、0.503mmol)およびBiotage MP−水素化シアノホウ素樹脂(2.49mmol/g、400mg、1.007mmol)を加えた。混合物をオービタルシェーカーで終夜振盪した。懸濁液を酢酸エチルで希釈し、樹脂を濾去し、濾液を濃縮した。10%から95%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いる分取HPLC(Waters LC4000、Phenomenex Luna C8(2) 5μm 100Å AXIAカラム)による精製によって、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.83(s、2H)3.02−3.24(m、1H)3.34(dd、J=10.85、6.10Hz、3H)3.40−3.52(m、1H)3.58−3.86(m、4H)3.88−4.06(m、2H)4.06−4.24(m、1H)6.48−6.61(m、2H)7.20−7.34(m、1H)8.89(s、1H)9.74(s、1H)12.66(s、1H)。MS(ESI+)m/z399.1(M+H)+。
実施例21
6−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2,3−ジヒドロキシプロパナールに代えてベンズアルデヒドを用い、実施例20に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ2.86(s、2H)3.27(s、1H)3.64(s、1H)3.79(s、3H)3.91(s、2H)4.45(d、J=9.16Hz、2H)6.39−6.65(m、2H)7.28(dd、J=8.85、3.97Hz、1H)7.36−7.45(m、2H)7.47−7.53(m、3H)7.53−7.59(m、2H)8.90(s、1H)10.23(s、1H)12.74(s、1H)。MS(ESI+)m/z415.2(M+H)+。
6−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2,3−ジヒドロキシプロパナールに代えてベンズアルデヒドを用い、実施例20に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ2.86(s、2H)3.27(s、1H)3.64(s、1H)3.79(s、3H)3.91(s、2H)4.45(d、J=9.16Hz、2H)6.39−6.65(m、2H)7.28(dd、J=8.85、3.97Hz、1H)7.36−7.45(m、2H)7.47−7.53(m、3H)7.53−7.59(m、2H)8.90(s、1H)10.23(s、1H)12.74(s、1H)。MS(ESI+)m/z415.2(M+H)+。
実施例22
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)ベンゾニトリル
2,3−ジヒドロキシプロパナールに代えて4−ホルミルベンゾニトリルを用い、実施例20に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ2.84(s、2H)3.20−3.46(m、1H)3.55−3.73(m、1H)3.74−3.83(m、3H)3.85−4.00(m、2H)4.53(s、2H)6.44−6.66(m、2H)7.27(dd、J=8.54、4.27Hz、1H)7.35−7.46(m、2H)7.72−7.80(m、2H)8.00(d、J=8.55Hz、2H)8.66−9.01(m、1H)10.42(s、1H)12.69(s、1H)。MS(ESI+)m/z440.2(M+H)+。
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)ベンゾニトリル
2,3−ジヒドロキシプロパナールに代えて4−ホルミルベンゾニトリルを用い、実施例20に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ2.84(s、2H)3.20−3.46(m、1H)3.55−3.73(m、1H)3.74−3.83(m、3H)3.85−4.00(m、2H)4.53(s、2H)6.44−6.66(m、2H)7.27(dd、J=8.54、4.27Hz、1H)7.35−7.46(m、2H)7.72−7.80(m、2H)8.00(d、J=8.55Hz、2H)8.66−9.01(m、1H)10.42(s、1H)12.69(s、1H)。MS(ESI+)m/z440.2(M+H)+。
実施例23
3−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)ベンゾニトリル
2,3−ジヒドロキシプロパナールに代えて3−ホルミルベンゾニトリルを用い、実施例20に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ2.85(s、2H)3.29(d、J=19.84Hz、1H)3.64(s、1H)3.73−3.84(m、3H)3.86−4.01(m、2H)4.36−4.60(m、2H)6.47−6.62(m、2H)7.28(dd、J=9.00、4.12Hz、1H)7.35−7.47(m、2H)7.72(t、J=7.78Hz、1H)7.90(d、J=7.93Hz、1H)7.98(d、J=7.63Hz、1H)8.04(s、1H)8.69−9.05(m、1H)10.34(s、1H)12.73(s、1H)。MS(ESI+)m/z440.1(M+H)+。
3−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)ベンゾニトリル
2,3−ジヒドロキシプロパナールに代えて3−ホルミルベンゾニトリルを用い、実施例20に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ2.85(s、2H)3.29(d、J=19.84Hz、1H)3.64(s、1H)3.73−3.84(m、3H)3.86−4.01(m、2H)4.36−4.60(m、2H)6.47−6.62(m、2H)7.28(dd、J=9.00、4.12Hz、1H)7.35−7.47(m、2H)7.72(t、J=7.78Hz、1H)7.90(d、J=7.93Hz、1H)7.98(d、J=7.63Hz、1H)8.04(s、1H)8.69−9.05(m、1H)10.34(s、1H)12.73(s、1H)。MS(ESI+)m/z440.1(M+H)+。
実施例24
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2,3−ジヒドロキシプロパナールに代えてテトラヒドロフラン−2−カルボアルデヒドを用い、実施例20に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ1.45−1.64(m、1H)1.74−1.98(m、2H)1.98−2.17(m、1H)2.84(s、2H)3.10−3.49(m、3H)3.59−3.89(m、6H)3.96(d、J=14.65Hz、1H)4.14(t、J=15.41Hz、1H)4.23−4.38(m、1H)6.49−6.64(m、2H)7.28(dd、J=8.54、4.27Hz、1H)7.36−7.46(m、2H)8.91(s、1H)10.01(s、1H)12.73(s、1H)。MS(ESI+)m/z409.2(M+H)+。
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2,3−ジヒドロキシプロパナールに代えてテトラヒドロフラン−2−カルボアルデヒドを用い、実施例20に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ1.45−1.64(m、1H)1.74−1.98(m、2H)1.98−2.17(m、1H)2.84(s、2H)3.10−3.49(m、3H)3.59−3.89(m、6H)3.96(d、J=14.65Hz、1H)4.14(t、J=15.41Hz、1H)4.23−4.38(m、1H)6.49−6.64(m、2H)7.28(dd、J=8.54、4.27Hz、1H)7.36−7.46(m、2H)8.91(s、1H)10.01(s、1H)12.73(s、1H)。MS(ESI+)m/z409.2(M+H)+。
実施例25
N−[4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]アセトアミド
2,3−ジヒドロキシプロパナールに代えてN−(4−ホルミルフェニル)アセトアミドを用い、実施例20に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ1.95−2.14(m、3H)2.67−2.97(m、2H)3.25(s、1H)3.63(d、J=10.07Hz、1H)3.79(s、3H)3.85−3.93(m、2H)4.37(d、J=7.32Hz、2H)6.36−6.65(m、2H)7.27(dd、J=8.70、4.43Hz、1H)7.36−7.43(m、2H)7.46(d、J=8.54Hz、2H)7.68(d、J=8.24Hz、2H)8.89(s、1H)9.96−10.20(m、2H)12.70(s、1H)。MS(ESI+)m/z472.2(M+H)+。
N−[4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]アセトアミド
2,3−ジヒドロキシプロパナールに代えてN−(4−ホルミルフェニル)アセトアミドを用い、実施例20に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ1.95−2.14(m、3H)2.67−2.97(m、2H)3.25(s、1H)3.63(d、J=10.07Hz、1H)3.79(s、3H)3.85−3.93(m、2H)4.37(d、J=7.32Hz、2H)6.36−6.65(m、2H)7.27(dd、J=8.70、4.43Hz、1H)7.36−7.43(m、2H)7.46(d、J=8.54Hz、2H)7.68(d、J=8.24Hz、2H)8.89(s、1H)9.96−10.20(m、2H)12.70(s、1H)。MS(ESI+)m/z472.2(M+H)+。
実施例26
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2,3−ジヒドロキシプロパナールに代えてピコリンアルデヒドを用い、実施例20に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ2.86(s、2H)3.54(t、J=5.49Hz、2H)3.80(s、3H)4.04(s、2H)4.61(s、2H)6.56(s、1H)6.61(s、1H)7.29(dd、J=8.85、3.97Hz、1H)7.38−7.46(m、2H)7.51(dd、J=7.02、4.88Hz、1H)7.59(d、J=7.63Hz、1H)7.81−8.08(m、1H)8.71(d、J=4.27Hz、1H)8.93(s、1H)12.82(s、1H)。MS(ESI+)m/z416.1(M+H)+。
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2,3−ジヒドロキシプロパナールに代えてピコリンアルデヒドを用い、実施例20に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ2.86(s、2H)3.54(t、J=5.49Hz、2H)3.80(s、3H)4.04(s、2H)4.61(s、2H)6.56(s、1H)6.61(s、1H)7.29(dd、J=8.85、3.97Hz、1H)7.38−7.46(m、2H)7.51(dd、J=7.02、4.88Hz、1H)7.59(d、J=7.63Hz、1H)7.81−8.08(m、1H)8.71(d、J=4.27Hz、1H)8.93(s、1H)12.82(s、1H)。MS(ESI+)m/z416.1(M+H)+。
実施例27
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2,3−ジヒドロキシプロパナールに代えてイソニコチンアルデヒドを用い、実施例20に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。7.5%メタノール/ジクロロメタン(水酸化アンモニウム含有)で溶離を行うシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)によるHPLC後に、当該化合物を精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ2.64(t、J=5.65Hz、2H)3.16(d、J=2.44Hz、2H)3.64(s、2H)3.78(s、3H)6.29(d、J=1.53Hz、1H)6.55(s、1H)7.11−7.43(m、5H)8.52(d、J=6.10Hz、2H)8.77(s、1H)12.22(s、1H)。MS(ESI+)m/z416.2(M+H)+。
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2,3−ジヒドロキシプロパナールに代えてイソニコチンアルデヒドを用い、実施例20に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。7.5%メタノール/ジクロロメタン(水酸化アンモニウム含有)で溶離を行うシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)によるHPLC後に、当該化合物を精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ2.64(t、J=5.65Hz、2H)3.16(d、J=2.44Hz、2H)3.64(s、2H)3.78(s、3H)6.29(d、J=1.53Hz、1H)6.55(s、1H)7.11−7.43(m、5H)8.52(d、J=6.10Hz、2H)8.77(s、1H)12.22(s、1H)。MS(ESI+)m/z416.2(M+H)+。
実施例28
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−{[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メチル}−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2,3−ジヒドロキシプロパナールに代えて2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアルデヒドを用い、実施例20に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ2.84(s、2H)3.73−3.87(m、3H)3.88−4.01(m、2H)4.58(s、2H)6.47−6.61(m、2H)7.21−7.34(m、1H)7.33−7.47(m、2H)7.89(d、J=4.88Hz、1H)8.13(s、1H)8.75−9.03(m、2H)12.72(s、1H)。MS(ESI+)m/z484.2(M+H)+。
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−{[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メチル}−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2,3−ジヒドロキシプロパナールに代えて2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアルデヒドを用い、実施例20に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ2.84(s、2H)3.73−3.87(m、3H)3.88−4.01(m、2H)4.58(s、2H)6.47−6.61(m、2H)7.21−7.34(m、1H)7.33−7.47(m、2H)7.89(d、J=4.88Hz、1H)8.13(s、1H)8.75−9.03(m、2H)12.72(s、1H)。MS(ESI+)m/z484.2(M+H)+。
実施例29
N−ベンジル−4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アニリン
実施例29A
4−クロロ−6−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−クロロ−6−ヨード−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1.9g、4.53mmol)の6:1テトラヒドロフラン/水(60mL)中溶液に、1−(メチルスルホニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(1.56g、5.43mmol)、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン錯体(0.37g、0.453mmol)および炭酸セシウム(3.54g、10.87mmol)を加えた。混合物を50℃で終夜加熱し、冷却し、酢酸エチル50mLで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。10%から60%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)による精製によって、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z452.5(M)+。
N−ベンジル−4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アニリン
実施例29A
4−クロロ−6−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−クロロ−6−ヨード−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1.9g、4.53mmol)の6:1テトラヒドロフラン/水(60mL)中溶液に、1−(メチルスルホニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(1.56g、5.43mmol)、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン錯体(0.37g、0.453mmol)および炭酸セシウム(3.54g、10.87mmol)を加えた。混合物を50℃で終夜加熱し、冷却し、酢酸エチル50mLで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。10%から60%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)による精製によって、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z452.5(M)+。
実施例29B
4−フルオロ−3−(6−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アニリン
実施例29A(1.10g、2.429mmol)、4−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(749mg、3.16mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(170mg、0.243mmol)の7/2/31,2−ジメチオキシ(dimethyoxy)エタン/エタノール/水(30mL)中溶液に、炭酸ナトリウム(3.64mL、7.29mmol)を加えた。混合物を90℃で1時間加熱し、冷却し、酢酸エチル50mLで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジオキサン30mLに溶かし、6M水酸化ナトリウム(4.05mL、24.29mmol)で処理し、100℃で1時間加熱し、冷却し、酢酸エチル50mLで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで磨砕して、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z388.2(M+H)+。
4−フルオロ−3−(6−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アニリン
実施例29A(1.10g、2.429mmol)、4−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(749mg、3.16mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(170mg、0.243mmol)の7/2/31,2−ジメチオキシ(dimethyoxy)エタン/エタノール/水(30mL)中溶液に、炭酸ナトリウム(3.64mL、7.29mmol)を加えた。混合物を90℃で1時間加熱し、冷却し、酢酸エチル50mLで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジオキサン30mLに溶かし、6M水酸化ナトリウム(4.05mL、24.29mmol)で処理し、100℃で1時間加熱し、冷却し、酢酸エチル50mLで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで磨砕して、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z388.2(M+H)+。
実施例29C
N−ベンジル−4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アニリン
実施例3に代えて実施例29Bを用い、2,3−ジヒドロキシプロパナールに代えてベンズアルデヒドを用い、実施例20に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ2.54−2.64(m、2H)2.96(s、3H)3.39(t、J=5.80Hz、2H)3.87−4.02(m、2H)4.32(s、2H)6.44(s、1H)6.64(s、1H)6.78−6.87(m、1H)6.94(dd、J=5.95、2.90Hz、1H)7.12−7.21(m、1H)7.24(t、J=7.17Hz、1H)7.29−7.40(m、4H)8.90(s、1H)12.76(s、1H)。MS(ESI+)m/z478.2(M+H)+。
N−ベンジル−4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アニリン
実施例3に代えて実施例29Bを用い、2,3−ジヒドロキシプロパナールに代えてベンズアルデヒドを用い、実施例20に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ2.54−2.64(m、2H)2.96(s、3H)3.39(t、J=5.80Hz、2H)3.87−4.02(m、2H)4.32(s、2H)6.44(s、1H)6.64(s、1H)6.78−6.87(m、1H)6.94(dd、J=5.95、2.90Hz、1H)7.12−7.21(m、1H)7.24(t、J=7.17Hz、1H)7.29−7.40(m、4H)8.90(s、1H)12.76(s、1H)。MS(ESI+)m/z478.2(M+H)+。
実施例30
4−{[(4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}フェニル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル
実施例3に代えて実施例29Bを用い、2,3−ジヒドロキシプロパナールに代えて4−ホルミルベンゾニトリルを用い、実施例20に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ2.59(s、2H)2.95(s、3H)3.40(t、J=5.65Hz、2H)3.80−4.02(m、2H)4.43(s、2H)6.43(s、1H)6.63(s、1H)6.71−6.81(m、1H)6.91(dd、J=5.95、2.90Hz、1H)7.10−7.21(m、1H)7.56(d、J=8.24Hz、2H)7.81(d、J=8.24Hz、2H)8.88(s、1H)12.68(s、1H)。MS(ESI+)m/z503.2(M+H)+。
4−{[(4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}フェニル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル
実施例3に代えて実施例29Bを用い、2,3−ジヒドロキシプロパナールに代えて4−ホルミルベンゾニトリルを用い、実施例20に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ2.59(s、2H)2.95(s、3H)3.40(t、J=5.65Hz、2H)3.80−4.02(m、2H)4.43(s、2H)6.43(s、1H)6.63(s、1H)6.71−6.81(m、1H)6.91(dd、J=5.95、2.90Hz、1H)7.10−7.21(m、1H)7.56(d、J=8.24Hz、2H)7.81(d、J=8.24Hz、2H)8.88(s、1H)12.68(s、1H)。MS(ESI+)m/z503.2(M+H)+。
実施例31
3−{[(4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}フェニル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル
実施例3に代えて実施例29Bを用い、2,3−ジヒドロキシプロパナールに代えて3−ホルミルベンゾニトリルを用い、実施例20に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ2.60(s、2H)2.96(s、3H)3.39(t、J=5.65Hz、2H)3.89−3.99(m、2H)4.31−4.44(m、2H)6.43(s、1H)6.63(s、1H)6.74−6.84(m、1H)6.94(dd、J=5.80、3.05Hz、1H)7.11−7.22(m、1H)7.56(t、J=7.63Hz、1H)7.68−7.77(m、2H)7.82(s、1H)8.88(s、1H)12.68(s、1H)。MS(ESI+)m/z503.2(M+H)+。
3−{[(4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}フェニル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル
実施例3に代えて実施例29Bを用い、2,3−ジヒドロキシプロパナールに代えて3−ホルミルベンゾニトリルを用い、実施例20に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ2.60(s、2H)2.96(s、3H)3.39(t、J=5.65Hz、2H)3.89−3.99(m、2H)4.31−4.44(m、2H)6.43(s、1H)6.63(s、1H)6.74−6.84(m、1H)6.94(dd、J=5.80、3.05Hz、1H)7.11−7.22(m、1H)7.56(t、J=7.63Hz、1H)7.68−7.77(m、2H)7.82(s、1H)8.88(s、1H)12.68(s、1H)。MS(ESI+)m/z503.2(M+H)+。
実施例32
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アニリン
実施例3に代えて実施例29Bを用い、2,3−ジヒドロキシプロパナールに代えてテトラヒドロフラン−2−カルボアルデヒドを用い、実施例20に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ1.52−1.68(m、1H)1.73−1.92(m、2H)1.92−2.06(m、1H)2.66(s、2H)2.96(s、3H)3.02−3.23(m、2H)3.40(t、J=5.80Hz、2H)3.57−3.71(m、1H)3.73−3.85(m、1H)3.91−4.08(m、3H)6.67(d、J=25.94Hz、3H)6.88−7.07(m、2H)7.16−7.28(m、1H)8.98(s、1H)12.96(s、1H)。MS(ESI+)m/z472.2(M+H)+。
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アニリン
実施例3に代えて実施例29Bを用い、2,3−ジヒドロキシプロパナールに代えてテトラヒドロフラン−2−カルボアルデヒドを用い、実施例20に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ1.52−1.68(m、1H)1.73−1.92(m、2H)1.92−2.06(m、1H)2.66(s、2H)2.96(s、3H)3.02−3.23(m、2H)3.40(t、J=5.80Hz、2H)3.57−3.71(m、1H)3.73−3.85(m、1H)3.91−4.08(m、3H)6.67(d、J=25.94Hz、3H)6.88−7.07(m、2H)7.16−7.28(m、1H)8.98(s、1H)12.96(s、1H)。MS(ESI+)m/z472.2(M+H)+。
実施例33
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(ピリジン−2−イルメチル)アニリン
実施例3に代えて実施例29Bを用い、2,3−ジヒドロキシプロパナールに代えてピコリンアルデヒドを用い、実施例20に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ2.60(s、2H)2.96(s、3H)3.39(t、J=5.65Hz、2H)3.85−4.02(m、2H)4.59(s、2H)6.45(s、1H)6.63(s、1H)6.76−6.90(m、1H)6.98(dd、J=5.80、3.05Hz、1H)7.12−7.25(m、1H)7.56−7.67(m、1H)7.72(d、J=7.93Hz、1H)8.18(t、J=7.32Hz、1H)8.70(d、J=4.88Hz、1H)8.88(s、1H)12.68(s、1H)。MS(ESI+)m/z479.2(M+H)+。
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(ピリジン−2−イルメチル)アニリン
実施例3に代えて実施例29Bを用い、2,3−ジヒドロキシプロパナールに代えてピコリンアルデヒドを用い、実施例20に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ2.60(s、2H)2.96(s、3H)3.39(t、J=5.65Hz、2H)3.85−4.02(m、2H)4.59(s、2H)6.45(s、1H)6.63(s、1H)6.76−6.90(m、1H)6.98(dd、J=5.80、3.05Hz、1H)7.12−7.25(m、1H)7.56−7.67(m、1H)7.72(d、J=7.93Hz、1H)8.18(t、J=7.32Hz、1H)8.70(d、J=4.88Hz、1H)8.88(s、1H)12.68(s、1H)。MS(ESI+)m/z479.2(M+H)+。
実施例34
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2,3−ジヒドロキシプロパナールに代えてニコチンアルデヒドを用い、実施例20に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。2%から10%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)による精製によって、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ2.74(t、J=5.65Hz、2H)3.24(d、J=2.44Hz、2H)3.73(s、2H)3.88(s、3H)6.38(d、J=1.53Hz、1H)6.65(s、1H)7.26−7.37(m、1H)7.38−7.54(m、3H)7.79−7.90(m、1H)8.59(dd、J=4.88、1.53Hz、1H)8.64(d、J=1.53Hz、1H)8.87(s、1H)12.32(d、J=1.22Hz、1H)。MS(ESI+)m/z416.2(M+H)+。
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2,3−ジヒドロキシプロパナールに代えてニコチンアルデヒドを用い、実施例20に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。2%から10%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)による精製によって、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ2.74(t、J=5.65Hz、2H)3.24(d、J=2.44Hz、2H)3.73(s、2H)3.88(s、3H)6.38(d、J=1.53Hz、1H)6.65(s、1H)7.26−7.37(m、1H)7.38−7.54(m、3H)7.79−7.90(m、1H)8.59(dd、J=4.88、1.53Hz、1H)8.64(d、J=1.53Hz、1H)8.87(s、1H)12.32(d、J=1.22Hz、1H)。MS(ESI+)m/z416.2(M+H)+。
実施例35
6−[1−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2,3−ジヒドロキシプロパナールに代えて3−フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例20に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。2%から10%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)による精製によって、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ2.64(t、J=5.65Hz、2H)3.13(d、J=2.75Hz、2H)3.62(s、2H)3.78(s、3H)6.28(d、J=1.83Hz、1H)6.54(s、1H)7.01−7.27(m、4H)7.28−7.44(m、3H)8.77(s、1H)12.21(s、1H)。MS(ESI+)m/z433.2(M+H)+。
6−[1−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2,3−ジヒドロキシプロパナールに代えて3−フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例20に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。2%から10%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)による精製によって、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ2.64(t、J=5.65Hz、2H)3.13(d、J=2.75Hz、2H)3.62(s、2H)3.78(s、3H)6.28(d、J=1.83Hz、1H)6.54(s、1H)7.01−7.27(m、4H)7.28−7.44(m、3H)8.77(s、1H)12.21(s、1H)。MS(ESI+)m/z433.2(M+H)+。
実施例36
6−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2,3−ジヒドロキシプロパナールに代えて3,5−ジフルオロベンズアルデヒドを用い、実施例20に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。2%から10%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)による精製によって、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ2.65(t、J=5.49Hz、2H)3.15(d、J=2.75Hz、2H)3.64(s、2H)3.78(s、3H)6.28(d、J=1.83Hz、1H)6.54(s、1H)6.99−7.17(m、3H)7.17−7.27(m、1H)7.28−7.39(m、2H)8.76(s、1H)12.21(s、1H)。MS(ESI+)m/z451.2(M+H)+。
6−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2,3−ジヒドロキシプロパナールに代えて3,5−ジフルオロベンズアルデヒドを用い、実施例20に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。2%から10%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)による精製によって、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ2.65(t、J=5.49Hz、2H)3.15(d、J=2.75Hz、2H)3.64(s、2H)3.78(s、3H)6.28(d、J=1.83Hz、1H)6.54(s、1H)6.99−7.17(m、3H)7.17−7.27(m、1H)7.28−7.39(m、2H)8.76(s、1H)12.21(s、1H)。MS(ESI+)m/z451.2(M+H)+。
実施例37
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(ピリジン−4−イルメチル)アニリン
実施例3に代えて実施例29Bを用い、2,3−ジヒドロキシプロパナールに代えてイソニコチンアルデヒドを用い、実施例20に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1%から10%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)による精製によって、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ2.57(s、2H)2.95(s、3H)3.39(q、J=5.90Hz、2H)3.93(d、J=2.44Hz、3H)4.49(s、2H)6.34(s、1H)6.59(s、1H)6.65−6.80(m、1H)6.91(dd、J=5.80、3.05Hz、1H)7.14(t、J=9.61Hz、1H)7.62(d、J=5.80Hz、2H)8.65(d、J=5.80Hz、2H)8.79(s、1H)12.42(s、1H)。MS(ESI+)m/z478.2.(M)+。
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(ピリジン−4−イルメチル)アニリン
実施例3に代えて実施例29Bを用い、2,3−ジヒドロキシプロパナールに代えてイソニコチンアルデヒドを用い、実施例20に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1%から10%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)による精製によって、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ2.57(s、2H)2.95(s、3H)3.39(q、J=5.90Hz、2H)3.93(d、J=2.44Hz、3H)4.49(s、2H)6.34(s、1H)6.59(s、1H)6.65−6.80(m、1H)6.91(dd、J=5.80、3.05Hz、1H)7.14(t、J=9.61Hz、1H)7.62(d、J=5.80Hz、2H)8.65(d、J=5.80Hz、2H)8.79(s、1H)12.42(s、1H)。MS(ESI+)m/z478.2.(M)+。
実施例38
6−{1−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)スルホニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
メタンスルホニルクロリドに代えてテトラヒドロチオフェン−3−スルホニルクロリド1,1−ジオキシドを用い、実施例5に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1%から6%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)による精製によって、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ2.20−2.35(m、1H)2.60(s、2H)3.07−3.24(m、2H)3.34−3.41(m、1H)3.47−3.57(m、2H)3.62(dd、J=13.43、8.85Hz、1H)3.78(s、3H)4.06(d、J=2.44Hz、2H)4.25−4.42(m、1H)6.37(s、1H)6.57(s、1H)7.17−7.28(m、1H)7.29−7.40(m、2H)8.79(s、1H)12.31(s、1H)。MS(ESI+)m/z507.1(M+H)+。
6−{1−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)スルホニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
メタンスルホニルクロリドに代えてテトラヒドロチオフェン−3−スルホニルクロリド1,1−ジオキシドを用い、実施例5に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1%から6%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)による精製によって、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ2.20−2.35(m、1H)2.60(s、2H)3.07−3.24(m、2H)3.34−3.41(m、1H)3.47−3.57(m、2H)3.62(dd、J=13.43、8.85Hz、1H)3.78(s、3H)4.06(d、J=2.44Hz、2H)4.25−4.42(m、1H)6.37(s、1H)6.57(s、1H)7.17−7.28(m、1H)7.29−7.40(m、2H)8.79(s、1H)12.31(s、1H)。MS(ESI+)m/z507.1(M+H)+。
実施例39
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2,3−ジヒドロキシプロパナールに代えて4−ホルミルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを用い、実施例20に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。40%から80%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)による精製によって油状残留物を得て、それをジクロロメタン5mLに取り、過剰のトリフルオロ酢酸で1時間処理した。溶媒を除去し、残留物を真空乾燥して標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.29−1.51(m、2H)1.79−2.08(m、2H)2.10−2.31(m、1H)2.75−3.01(m、4H)3.17(s、2H)3.33(d、J=12.51Hz、3H)3.70(s、1H)3.82(s、3H)3.90(d、J=12.82Hz、1H)4.23(d、J=14.95Hz、1H)6.62(s、1H)6.69(s、1H)7.25−7.36(m、1H)7.39−7.51(m、2H)8.56(d、J=9.77Hz、1H)8.81(d、J=10.38Hz、1H)8.99(s、1H)10.14(s、1H)13.01(s、1H)。MS(ESI+)m/z422.2(M+H)+。
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2,3−ジヒドロキシプロパナールに代えて4−ホルミルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを用い、実施例20に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。40%から80%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)による精製によって油状残留物を得て、それをジクロロメタン5mLに取り、過剰のトリフルオロ酢酸で1時間処理した。溶媒を除去し、残留物を真空乾燥して標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.29−1.51(m、2H)1.79−2.08(m、2H)2.10−2.31(m、1H)2.75−3.01(m、4H)3.17(s、2H)3.33(d、J=12.51Hz、3H)3.70(s、1H)3.82(s、3H)3.90(d、J=12.82Hz、1H)4.23(d、J=14.95Hz、1H)6.62(s、1H)6.69(s、1H)7.25−7.36(m、1H)7.39−7.51(m、2H)8.56(d、J=9.77Hz、1H)8.81(d、J=10.38Hz、1H)8.99(s、1H)10.14(s、1H)13.01(s、1H)。MS(ESI+)m/z422.2(M+H)+。
実施例40
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−{1−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
メタンスルホニルクロリドに代えて2,2,2−トリフルオロメタンスルホニルクロリドを用い、実施例5に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。40%から100%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)による精製によって、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ2.66(d、J=1.22Hz、2H)3.65−3.84(m、5H)4.27(s、2H)6.41(s、1H)6.59(s、1H)7.17−7.28(m、1H)7.29−7.41(m、2H)8.80(s、1H)12.36(s、1H)。MS(ESI+)m/z457.2(M+H)+。
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−{1−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
メタンスルホニルクロリドに代えて2,2,2−トリフルオロメタンスルホニルクロリドを用い、実施例5に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。40%から100%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Analogix 280)による精製によって、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ2.66(d、J=1.22Hz、2H)3.65−3.84(m、5H)4.27(s、2H)6.41(s、1H)6.59(s、1H)7.17−7.28(m、1H)7.29−7.41(m、2H)8.80(s、1H)12.36(s、1H)。MS(ESI+)m/z457.2(M+H)+。
実施例41
4−(5−クロロ−2−フルオロ−3−メチルフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例41A
4−クロロ−6−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例3Dに代えて実施例29Aを用い、実質的に実施例3Eに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/z313.1(M+H)+。
4−(5−クロロ−2−フルオロ−3−メチルフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例41A
4−クロロ−6−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例3Dに代えて実施例29Aを用い、実質的に実施例3Eに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/z313.1(M+H)+。
実施例41B
4−(5−クロロ−2−フルオロ−3−メチルフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4mLバイアルに、撹拌バー、実施例41A(27.50mg、0.09mmol)のエタノール(1mL)中溶液、(5−クロロ−2−フルオロ−3−メチルフェニル)ボロン酸(24.85mg、1.5当量、0.13mmol)のエタノール(220μL)中溶液、1.0M炭酸セシウム水溶液(175.84μL、2当量、0.18mmol)およびSiliacat(R)DPP−Pd(Silicycle(R)、負荷0.27mmol/g、32.56mg)を入れた。負荷したバイアルに密閉キャップを施し、Anton Paar Synthos 3000マイクロ波リアクター(最大900W)に入れ、加熱して120℃として15分経過させた。完了したら、固体を濾過によって回収し、真空乾燥した。乾燥した取得物をジメチルスルホキシド/メタノール1:1(体積比)溶液1.4mLに再溶解し、Phenomenex(R) Luna(R) C8(2) 5μm 100Å AXIA(商標名)カラム(30mm×75mm)での分取HPLCによって精製した。アセトニトリル(A)および0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)の勾配を、流量50mL/分で用いて(0から0.5分10%A、0.5から6.0分直線勾配10%から100%A、6.0から7.0分100%A、7.0から8.0分直線勾配100%から10%A)、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ2.37(d、J=2.1Hz、3H)、2.65(s、2H)、2.95(d、J=5.2Hz、3H)、3.18(s、1H)、3.40(t、J=5.7Hz、2H)、3.95(d、J=3.4Hz、2H)、6.57(d、J=3.8Hz、1H)、6.59−6.64(m、1H)、7.60(d、J=5.8Hz、2H)、8.85(s、1H)。MS(ESI+)m/z421.1(M+H)+。
4−(5−クロロ−2−フルオロ−3−メチルフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4mLバイアルに、撹拌バー、実施例41A(27.50mg、0.09mmol)のエタノール(1mL)中溶液、(5−クロロ−2−フルオロ−3−メチルフェニル)ボロン酸(24.85mg、1.5当量、0.13mmol)のエタノール(220μL)中溶液、1.0M炭酸セシウム水溶液(175.84μL、2当量、0.18mmol)およびSiliacat(R)DPP−Pd(Silicycle(R)、負荷0.27mmol/g、32.56mg)を入れた。負荷したバイアルに密閉キャップを施し、Anton Paar Synthos 3000マイクロ波リアクター(最大900W)に入れ、加熱して120℃として15分経過させた。完了したら、固体を濾過によって回収し、真空乾燥した。乾燥した取得物をジメチルスルホキシド/メタノール1:1(体積比)溶液1.4mLに再溶解し、Phenomenex(R) Luna(R) C8(2) 5μm 100Å AXIA(商標名)カラム(30mm×75mm)での分取HPLCによって精製した。アセトニトリル(A)および0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)の勾配を、流量50mL/分で用いて(0から0.5分10%A、0.5から6.0分直線勾配10%から100%A、6.0から7.0分100%A、7.0から8.0分直線勾配100%から10%A)、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ2.37(d、J=2.1Hz、3H)、2.65(s、2H)、2.95(d、J=5.2Hz、3H)、3.18(s、1H)、3.40(t、J=5.7Hz、2H)、3.95(d、J=3.4Hz、2H)、6.57(d、J=3.8Hz、1H)、6.59−6.64(m、1H)、7.60(d、J=5.8Hz、2H)、8.85(s、1H)。MS(ESI+)m/z421.1(M+H)+。
適切なボロン酸を代わりに用い、実質的に実施例41Bに記載の方法に従って、実施例42から59を製造した。
実施例42
4−(2−ブトキシ−5−フルオロフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ0.75(t、J=7.4Hz、3H)、1.14−1.24(m、2H)、1.54(dq、J=8.2、6.4Hz、2H)、2.61−2.67(m、2H)、2.95(s、3H)、3.41(t、J=5.7Hz、2H)、3.96(q、J=2.8Hz、2H)、4.05(t、J=6.4Hz、2H)、6.63−6.73(m、2H)、7.31(dd、J=8.9、4.4Hz、1H)、7.41−7.49(m、2H)、8.98(s、1H)。MS(ESI+)m/z445.2(M+H)+。
4−(2−ブトキシ−5−フルオロフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ0.75(t、J=7.4Hz、3H)、1.14−1.24(m、2H)、1.54(dq、J=8.2、6.4Hz、2H)、2.61−2.67(m、2H)、2.95(s、3H)、3.41(t、J=5.7Hz、2H)、3.96(q、J=2.8Hz、2H)、4.05(t、J=6.4Hz、2H)、6.63−6.73(m、2H)、7.31(dd、J=8.9、4.4Hz、1H)、7.41−7.49(m、2H)、8.98(s、1H)。MS(ESI+)m/z445.2(M+H)+。
実施例43
4−[5−メチル−2−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ1.17(d、J=6.0Hz、6H)、2.35(s、3H)、2.65(s、2H)、2.95(s、3H)、3.41(t、J=5.6Hz、2H)、3.97(q、J=2.7Hz、2H)、4.66(p、J=6.0Hz、1H)、6.66−6.74(m、2H)、7.17−7.24(m、1H)、7.41−7.47(m、2H)、9.00(s、1H)。MS(ESI+)m/z427.2(M+H)+。
4−[5−メチル−2−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ1.17(d、J=6.0Hz、6H)、2.35(s、3H)、2.65(s、2H)、2.95(s、3H)、3.41(t、J=5.6Hz、2H)、3.97(q、J=2.7Hz、2H)、4.66(p、J=6.0Hz、1H)、6.66−6.74(m、2H)、7.17−7.24(m、1H)、7.41−7.47(m、2H)、9.00(s、1H)。MS(ESI+)m/z427.2(M+H)+。
実施例44
4−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ2.36(s、3H)、2.67(s、2H)、2.95(s、3H)、3.41(t、J=5.7Hz、2H)、3.82(s、3H)、3.97(q、J=2.8Hz、2H)、6.70(dt、J=4.1、2.3Hz、1H)、6.73(s、1H)、7.21−7.25(m、1H)、7.49(d、J=7.3Hz、2H)、9.00(s、1H)。MS(ESI+)m/z399.1(M+H)+。
4−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ2.36(s、3H)、2.67(s、2H)、2.95(s、3H)、3.41(t、J=5.7Hz、2H)、3.82(s、3H)、3.97(q、J=2.8Hz、2H)、6.70(dt、J=4.1、2.3Hz、1H)、6.73(s、1H)、7.21−7.25(m、1H)、7.49(d、J=7.3Hz、2H)、9.00(s、1H)。MS(ESI+)m/z399.1(M+H)+。
実施例45
4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ2.65(s、2H)、2.95(s、3H)、3.40(t、J=5.6Hz、2H)、3.83(s、3H)、3.96(d、J=3.4Hz、2H)、6.59(s、1H)、6.63−6.68(m、1H)、7.32(d、J=8.9Hz、1H)、7.59−7.69(m、2H)、8.93(s、1H)。MS(ESI+)m/z419.0(M+H)+。
4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ2.65(s、2H)、2.95(s、3H)、3.40(t、J=5.6Hz、2H)、3.83(s、3H)、3.96(d、J=3.4Hz、2H)、6.59(s、1H)、6.63−6.68(m、1H)、7.32(d、J=8.9Hz、1H)、7.59−7.69(m、2H)、8.93(s、1H)。MS(ESI+)m/z419.0(M+H)+。
実施例46
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ2.65(s、2H)、2.95(s、3H)、3.40(t、J=5.7Hz、2H)、3.95(dt、J=5.3、3.1Hz、2H)、6.59(d、J=3.5Hz、1H)、6.61−6.63(m、1H)、7.33(td、J=8.2、2.5Hz、1H)、7.47(ddd、J=11.1、9.3、2.5Hz、1H)、7.89(td、J=8.6、6.7Hz、1H)、8.87(d、J=4.7Hz、1H)。MS(ESI+)m/z391.1(M+H)+。
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ2.65(s、2H)、2.95(s、3H)、3.40(t、J=5.7Hz、2H)、3.95(dt、J=5.3、3.1Hz、2H)、6.59(d、J=3.5Hz、1H)、6.61−6.63(m、1H)、7.33(td、J=8.2、2.5Hz、1H)、7.47(ddd、J=11.1、9.3、2.5Hz、1H)、7.89(td、J=8.6、6.7Hz、1H)、8.87(d、J=4.7Hz、1H)。MS(ESI+)m/z391.1(M+H)+。
実施例47
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ2.58(d、J=5.1Hz、2H)、2.93(s、3H)、3.37(t、J=5.7Hz、2H)、3.93(q、J=2.6Hz、2H)、6.34(s、1H)、6.59(d、J=3.8Hz、1H)、7.65(d、J=7.2Hz、1H)、7.82(dt、J=26.8、7.4Hz、2H)、7.91−8.02(m、1H)、8.82(s、1H)。MS(ESI+)m/z423.0(M+H)+。
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ2.58(d、J=5.1Hz、2H)、2.93(s、3H)、3.37(t、J=5.7Hz、2H)、3.93(q、J=2.6Hz、2H)、6.34(s、1H)、6.59(d、J=3.8Hz、1H)、7.65(d、J=7.2Hz、1H)、7.82(dt、J=26.8、7.4Hz、2H)、7.91−8.02(m、1H)、8.82(s、1H)。MS(ESI+)m/z423.0(M+H)+。
実施例48
N−(3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}フェニル)メタンスルホンアミド
1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ2.70(s、2H)、2.96(s、3H)、3.06(s、3H)、3.44(t、J=5.7Hz、2H)、3.96(d、J=3.5Hz、2H)、6.63(s、1H)、6.94(s、1H)、7.41(dd、J=7.2、2.1Hz、1H)、7.60(t、J=7.9Hz、1H)、7.94(d、J=7.9Hz、1H)、8.05(t、J=2.0Hz、1H)、8.84(s、1H)。MS(ESI+)m/z448.1(M+H)+。
N−(3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}フェニル)メタンスルホンアミド
1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ2.70(s、2H)、2.96(s、3H)、3.06(s、3H)、3.44(t、J=5.7Hz、2H)、3.96(d、J=3.5Hz、2H)、6.63(s、1H)、6.94(s、1H)、7.41(dd、J=7.2、2.1Hz、1H)、7.60(t、J=7.9Hz、1H)、7.94(d、J=7.9Hz、1H)、8.05(t、J=2.0Hz、1H)、8.84(s、1H)。MS(ESI+)m/z448.1(M+H)+。
実施例49
4−(5−フルオロ−2−プロポキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ0.75(t、J=7.4Hz、3H)、1.57(h、J=7.0Hz、2H)、2.63(s、2H)、2.94(s、3H)、3.40(t、J=5.7Hz、2H)、3.95(t、J=3.1Hz、2H)、4.01(t、J=6.4Hz、2H)、6.64(d、J=6.6Hz、2H)、7.25−7.31(m、1H)、7.41−7.46(m、2H)、8.94(s、1H)。MS(ESI+)m/z431.1(M+H)+。
4−(5−フルオロ−2−プロポキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ0.75(t、J=7.4Hz、3H)、1.57(h、J=7.0Hz、2H)、2.63(s、2H)、2.94(s、3H)、3.40(t、J=5.7Hz、2H)、3.95(t、J=3.1Hz、2H)、4.01(t、J=6.4Hz、2H)、6.64(d、J=6.6Hz、2H)、7.25−7.31(m、1H)、7.41−7.46(m、2H)、8.94(s、1H)。MS(ESI+)m/z431.1(M+H)+。
実施例50
4−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ2.40(s、3H)、2.65(s、2H)、2.95(s、3H)、3.40(t、J=5.7Hz、2H)、3.94(dd、J=6.2、3.5Hz、2H)、6.58(d、J=3.5Hz、1H)、6.62(d、J=3.9Hz、1H)、7.30−7.37(m、1H)、7.45(ddd、J=7.8、5.0、2.3Hz、1H)、7.60(dd、J=7.0、2.3Hz、1H)、8.89(s、1H)。MS(ESI+)m/z387.1(M+H)+。
4−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ2.40(s、3H)、2.65(s、2H)、2.95(s、3H)、3.40(t、J=5.7Hz、2H)、3.94(dd、J=6.2、3.5Hz、2H)、6.58(d、J=3.5Hz、1H)、6.62(d、J=3.9Hz、1H)、7.30−7.37(m、1H)、7.45(ddd、J=7.8、5.0、2.3Hz、1H)、7.60(dd、J=7.0、2.3Hz、1H)、8.89(s、1H)。MS(ESI+)m/z387.1(M+H)+。
実施例51
4−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ2.65(s、2H)、2.95(d、J=5.3Hz、3H)、3.40(t、J=5.8Hz、2H)、3.95(s、2H)、6.57(d、J=4.2Hz、1H)、6.62(d、J=3.9Hz、1H)、7.70(t、J=9.4Hz、1H)、8.04(d、J=11.2Hz、1H)、8.14(dd、J=6.5、2.5Hz、1H)、8.89(s、1H)。MS(ESI+)m/z441.1(M+H)+。
4−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ2.65(s、2H)、2.95(d、J=5.3Hz、3H)、3.40(t、J=5.8Hz、2H)、3.95(s、2H)、6.57(d、J=4.2Hz、1H)、6.62(d、J=3.9Hz、1H)、7.70(t、J=9.4Hz、1H)、8.04(d、J=11.2Hz、1H)、8.14(dd、J=6.5、2.5Hz、1H)、8.89(s、1H)。MS(ESI+)m/z441.1(M+H)+。
実施例52
4−[2−フルオロ−5−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ1.30(d、J=6.0Hz、6H)、2.64(s、2H)、2.94(s、3H)、3.40(t、J=5.7Hz、2H)、3.95(d、J=3.5Hz、2H)、4.63(p、J=5.9Hz、1H)、6.55(d、J=3.7Hz、1H)、6.61(d、J=3.8Hz、1H)、7.16(dt、J=9.1、3.6Hz、1H)、7.25(dd、J=5.7、3.1Hz、1H)、7.32−7.40(m、1H)、8.87(d、J=4.8Hz、1H)。MS(ESI+)m/z431.1(M+H)+。
4−[2−フルオロ−5−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ1.30(d、J=6.0Hz、6H)、2.64(s、2H)、2.94(s、3H)、3.40(t、J=5.7Hz、2H)、3.95(d、J=3.5Hz、2H)、4.63(p、J=5.9Hz、1H)、6.55(d、J=3.7Hz、1H)、6.61(d、J=3.8Hz、1H)、7.16(dt、J=9.1、3.6Hz、1H)、7.25(dd、J=5.7、3.1Hz、1H)、7.32−7.40(m、1H)、8.87(d、J=4.8Hz、1H)。MS(ESI+)m/z431.1(M+H)+。
実施例53
4−(5−メチル−2−プロポキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ0.77(t、J=7.4Hz、3H)、1.59(h、J=7.1Hz、2H)、2.35(s、3H)、2.64(s、2H)、2.95(s、3H)、3.41(t、J=5.7Hz、2H)、3.97(q、J=2.9Hz、2H)、4.01(t、J=6.4Hz、2H)、6.65−6.71(m、2H)、7.17−7.22(m、1H)、7.44(dd、J=6.0、2.4Hz、2H)、8.99(s、1H)。MS(ESI+)m/z427.1(M+H)+。
4−(5−メチル−2−プロポキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ0.77(t、J=7.4Hz、3H)、1.59(h、J=7.1Hz、2H)、2.35(s、3H)、2.64(s、2H)、2.95(s、3H)、3.41(t、J=5.7Hz、2H)、3.97(q、J=2.9Hz、2H)、4.01(t、J=6.4Hz、2H)、6.65−6.71(m、2H)、7.17−7.22(m、1H)、7.44(dd、J=6.0、2.4Hz、2H)、8.99(s、1H)。MS(ESI+)m/z427.1(M+H)+。
実施例54
4−(5−ブトキシ−2−フルオロフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ0.94(t、J=7.4Hz、3H)、1.40−1.49(m、2H)、1.68−1.75(m、2H)、2.64(s、2H)、2.95(d、J=5.8Hz、3H)、3.40(t、J=5.7Hz、2H)、3.95(d、J=3.6Hz、2H)、4.03(t、J=6.4Hz、2H)、6.55(d、J=3.7Hz、1H)、6.60−6.65(m、1H)、7.17(dt、J=9.1、3.6Hz、1H)、7.26(dd、J=5.7、3.2Hz、1H)、7.33−7.39(m、1H)、8.87(d、J=5.0Hz、1H)。MS(ESI+)m/z445.1(M+H)+。
4−(5−ブトキシ−2−フルオロフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ0.94(t、J=7.4Hz、3H)、1.40−1.49(m、2H)、1.68−1.75(m、2H)、2.64(s、2H)、2.95(d、J=5.8Hz、3H)、3.40(t、J=5.7Hz、2H)、3.95(d、J=3.6Hz、2H)、4.03(t、J=6.4Hz、2H)、6.55(d、J=3.7Hz、1H)、6.60−6.65(m、1H)、7.17(dt、J=9.1、3.6Hz、1H)、7.26(dd、J=5.7、3.2Hz、1H)、7.33−7.39(m、1H)、8.87(d、J=5.0Hz、1H)。MS(ESI+)m/z445.1(M+H)+。
実施例55
4−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ2.60(m、2H)、2.94(s、3H)、3.37(d、J=5.8Hz、2H)、3.69(s、6H)、3.94(s、2H)、6.35(s、1H)、6.62(s、1H)、6.87(d、J=8.5Hz、2H)、7.54(t、J=8.5Hz、1H)、8.90(s、1H)。MS(ESI+)m/z403.1(M+H)+。
4−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ2.60(m、2H)、2.94(s、3H)、3.37(d、J=5.8Hz、2H)、3.69(s、6H)、3.94(s、2H)、6.35(s、1H)、6.62(s、1H)、6.87(d、J=8.5Hz、2H)、7.54(t、J=8.5Hz、1H)、8.90(s、1H)。MS(ESI+)m/z403.1(M+H)+。
実施例56
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ2.71(d、J=6.4Hz、2H)、2.96(s、3H)、3.43(t、J=5.7Hz、2H)、3.96(d、J=3.6Hz、2H)、6.64(s、1H)、6.96(s、1H)、7.58(d、J=7.8Hz、1H)、7.76(td、J=8.1、4.0Hz、1H)、8.08(s、1H)、8.24(dt、J=7.8、1.2Hz、1H)、8.85(s、1H)。MS(ESI+)m/z439.1(M+H)+。
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ2.71(d、J=6.4Hz、2H)、2.96(s、3H)、3.43(t、J=5.7Hz、2H)、3.96(d、J=3.6Hz、2H)、6.64(s、1H)、6.96(s、1H)、7.58(d、J=7.8Hz、1H)、7.76(td、J=8.1、4.0Hz、1H)、8.08(s、1H)、8.24(dt、J=7.8、1.2Hz、1H)、8.85(s、1H)。MS(ESI+)m/z439.1(M+H)+。
実施例57
4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ2.74(s、2H)、2.96(s、3H)、3.44(s、2H)、3.96(s、2H)、3.97(s、3H)、6.58(s、1H)、7.03(s、1H)、8.31(s、1H)、8.67(d、J=4.3Hz、2H)。MS(ESI+)m/z359.1(M+H)+。
4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ2.74(s、2H)、2.96(s、3H)、3.44(s、2H)、3.96(s、2H)、3.97(s、3H)、6.58(s、1H)、7.03(s、1H)、8.31(s、1H)、8.67(d、J=4.3Hz、2H)。MS(ESI+)m/z359.1(M+H)+。
実施例58
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ2.62(s、2H)、2.94(s、3H)、3.39(t、J=5.7Hz、2H)、3.92−3.96(m、2H)、6.48(s、1H)、6.60−6.64(m、1H)、7.59−7.66(m、2H)、7.73(td、J=7.8、1.9Hz、1H)、7.81(dd、J=7.6、1.8Hz、1H)、8.87(s、1H)。MS(ESI+)m/z439.1(M+H)+。
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ2.62(s、2H)、2.94(s、3H)、3.39(t、J=5.7Hz、2H)、3.92−3.96(m、2H)、6.48(s、1H)、6.60−6.64(m、1H)、7.59−7.66(m、2H)、7.73(td、J=7.8、1.9Hz、1H)、7.81(dd、J=7.6、1.8Hz、1H)、8.87(s、1H)。MS(ESI+)m/z439.1(M+H)+。
実施例59
4−(4−メトキシピリジン−3−イル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ2.64(s、2H)、2.95(s、3H)、3.41(t、J=5.7Hz、2H)、3.95(d、J=4.8Hz、2H)、4.11(s、3H)、6.59(s、1H)、6.62(s、1H)、7.75(d、J=6.8Hz、1H)、8.82−8.87(m、1H)、8.87−8.92(m、2H)。MS(ESI+)m/z386.1(M+H)+。
4−(4−メトキシピリジン−3−イル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6/D2O)δ2.64(s、2H)、2.95(s、3H)、3.41(t、J=5.7Hz、2H)、3.95(d、J=4.8Hz、2H)、4.11(s、3H)、6.59(s、1H)、6.62(s、1H)、7.75(d、J=6.8Hz、1H)、8.82−8.87(m、1H)、8.87−8.92(m、2H)。MS(ESI+)m/z386.1(M+H)+。
実施例60
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例41A(100mg、0.320mmol)およびモルホリン(2.52mL、3mmol)のテトラヒドロフラン3mL/N,N−ジメチルホルムアミド1mL中溶液に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.084mL、0.480mmol)を加えた。得られた反応を60℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を高真空で2時間乾燥させた。得られた粗固体を酢酸エチルで磨砕し、濾過によって回収し、高真空乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.93(s、1H)8.17(s、1H)6.68(s、1H)6.41(s、1H)3.66−3.93(m、8H)3.37(t、J=5.65Hz、2H)3.02−3.12(m、2H)2.89−2.98(m、3H)2.62(s、2H)。MS(ESI+)m/z364.2(M+H)+。
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例41A(100mg、0.320mmol)およびモルホリン(2.52mL、3mmol)のテトラヒドロフラン3mL/N,N−ジメチルホルムアミド1mL中溶液に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.084mL、0.480mmol)を加えた。得られた反応を60℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を高真空で2時間乾燥させた。得られた粗固体を酢酸エチルで磨砕し、濾過によって回収し、高真空乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.93(s、1H)8.17(s、1H)6.68(s、1H)6.41(s、1H)3.66−3.93(m、8H)3.37(t、J=5.65Hz、2H)3.02−3.12(m、2H)2.89−2.98(m、3H)2.62(s、2H)。MS(ESI+)m/z364.2(M+H)+。
実施例61
6−(4,4−ジフルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例61A
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例3C(3.5g、6.78mmol)のジオキサン(70mL)中溶液を水酸化ナトリウム水溶液(11.30mL、67.8mmol、6M)で処理し、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水300mLで希釈した。水系混合物を酢酸エチルで抽出し(3回)、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z370.1(M+H)+。
6−(4,4−ジフルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例61A
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例3C(3.5g、6.78mmol)のジオキサン(70mL)中溶液を水酸化ナトリウム水溶液(11.30mL、67.8mmol、6M)で処理し、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水300mLで希釈した。水系混合物を酢酸エチルで抽出し(3回)、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z370.1(M+H)+。
実施例61B
6−(4,4−ジフルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例61A(129mg、0.528mmol)、2−(4,4−ジフルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(129mg、0.528mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(28.5mg、0.041mmol)のジメトキシエタン/エタノール/水(7/2/3)(10mL)中溶液に、炭酸ナトリウム(129mg、1.219mmol)を加えた。反応液を100℃で2時間撹拌し、冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機分画を飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。粗取得物を酢酸エチルで磨砕し、固体を濾過によって回収した。固体を、フラッシュクロマトグラフィー[Analogix Intelliflash(商標名)280、24gシリカカラム、30分かけての20%から60%酢酸エチル/ヘキサン勾配]によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.27(s、1H)8.65−8.90(m、1H)7.09−7.48(m、3H)6.45(s、1H)6.37(s、1H)3.73−3.82(m、3H)2.80(t、J=14.19Hz、2H)2.69(t、J=5.95Hz、2H)2.08−2.27(m、2H)。MS(ESI+)m/z360.2(M+H)+。
6−(4,4−ジフルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例61A(129mg、0.528mmol)、2−(4,4−ジフルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(129mg、0.528mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(28.5mg、0.041mmol)のジメトキシエタン/エタノール/水(7/2/3)(10mL)中溶液に、炭酸ナトリウム(129mg、1.219mmol)を加えた。反応液を100℃で2時間撹拌し、冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機分画を飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。粗取得物を酢酸エチルで磨砕し、固体を濾過によって回収した。固体を、フラッシュクロマトグラフィー[Analogix Intelliflash(商標名)280、24gシリカカラム、30分かけての20%から60%酢酸エチル/ヘキサン勾配]によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.27(s、1H)8.65−8.90(m、1H)7.09−7.48(m、3H)6.45(s、1H)6.37(s、1H)3.73−3.82(m、3H)2.80(t、J=14.19Hz、2H)2.69(t、J=5.95Hz、2H)2.08−2.27(m、2H)。MS(ESI+)m/z360.2(M+H)+。
実施例62
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(ピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
モルホリンに代えてピロリジンを用い、実質的に実施例60に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ11.75(s、1H)8.07(s、1H)6.60(d、J=1.83Hz、1H)6.35(s、1H)3.87(d、J=2.75Hz、2H)3.72(s、4H)3.37(t、J=5.65Hz、2H)2.94(s、3H)2.61(s、2H)1.96(s、4H)。MS(ESI+)m/z348.2(M+H)+。
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(ピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
モルホリンに代えてピロリジンを用い、実質的に実施例60に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ11.75(s、1H)8.07(s、1H)6.60(d、J=1.83Hz、1H)6.35(s、1H)3.87(d、J=2.75Hz、2H)3.72(s、4H)3.37(t、J=5.65Hz、2H)2.94(s、3H)2.61(s、2H)1.96(s、4H)。MS(ESI+)m/z348.2(M+H)+。
実施例63
4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
モルホリンに代えて4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩を用い、実質的に実施例60に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ11.96(s、1H)8.19(s、1H)6.68(d、J=1.22Hz、1H)6.42(s、1H)3.93−4.04(m、4H)3.89(d、J=2.14Hz、2H)3.38(t、J=5.65Hz、2H)2.94(s、3H)2.64(s、2H)1.98−2.16(m、4H)。MS(ESI+)m/z398.2(M+H)+。
4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
モルホリンに代えて4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩を用い、実質的に実施例60に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ11.96(s、1H)8.19(s、1H)6.68(d、J=1.22Hz、1H)6.42(s、1H)3.93−4.04(m、4H)3.89(d、J=2.14Hz、2H)3.38(t、J=5.65Hz、2H)2.94(s、3H)2.64(s、2H)1.98−2.16(m、4H)。MS(ESI+)m/z398.2(M+H)+。
実施例64
4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
モルホリンに代えて3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩を用い、実質的に実施例60に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.01(s、1H)8.21(s、1H)6.51(s、1H)6.40−6.45(m、1H)4.70(t、J=12.51Hz、4H)3.89(d、J=3.05Hz、2H)3.38(t、J=5.80Hz、2H)2.94(s、3H)2.61(s、2H)。MS(ESI+)m/z370.1(M+H)+。
4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
モルホリンに代えて3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩を用い、実質的に実施例60に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.01(s、1H)8.21(s、1H)6.51(s、1H)6.40−6.45(m、1H)4.70(t、J=12.51Hz、4H)3.89(d、J=3.05Hz、2H)3.38(t、J=5.80Hz、2H)2.94(s、3H)2.61(s、2H)。MS(ESI+)m/z370.1(M+H)+。
実施例65
6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2−(4,4−ジフルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランに代えて2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを用い、実質的に実施例61Bに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.27(s、1H)8.70−8.87(m、1H)7.28−7.40(m、2H)7.16−7.27(m、1H)6.62(s、1H)6.32(s、1H)4.28(d、J=2.44Hz、2H)3.72−3.87(m、5H)2.46(d、J=1.22Hz、2H)。MS(ESI+)m/z326.1(M+H)+。
6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2−(4,4−ジフルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランに代えて2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを用い、実質的に実施例61Bに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.27(s、1H)8.70−8.87(m、1H)7.28−7.40(m、2H)7.16−7.27(m、1H)6.62(s、1H)6.32(s、1H)4.28(d、J=2.44Hz、2H)3.72−3.87(m、5H)2.46(d、J=1.22Hz、2H)。MS(ESI+)m/z326.1(M+H)+。
実施例66
4−[4−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例66A
4−(4−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル
2−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(242mg、0.91mmol)、実施例75A(375mg、0.79mmol)、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(64.5mg、0.079mmol)および1M炭酸ナトリウム溶液(2.37mL、2.369mmol)のジオキサン(10mL)中混合物を、130℃で50分間加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物をブラインで洗浄し、有機分画を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC−MS(APCI+)m/z579.15(M+H)+。
4−[4−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例66A
4−(4−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル
2−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(242mg、0.91mmol)、実施例75A(375mg、0.79mmol)、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(64.5mg、0.079mmol)および1M炭酸ナトリウム溶液(2.37mL、2.369mmol)のジオキサン(10mL)中混合物を、130℃で50分間加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物をブラインで洗浄し、有機分画を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC−MS(APCI+)m/z579.15(M+H)+。
実施例66B
4−[4−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル
メタノール(5mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物中の実施例66A(468mg、0.81mmol)を、50℃で終夜にわたり1M NaOH(4.04mL、4.40mmol)で処理した。反応混合物を冷却し、濃縮した。得られた濃縮物を5%塩酸でpH4の酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機分画を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を1:1ジメチルスルホキシド:メタノールに溶かし、C18カラムに乗せ、20%から80%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液で流量50mL/分にて溶離して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.26(s、1H)8.79(s、1H)7.28−7.37(m、2H)7.18−7.23(m、1H)6.55(s、1H)6.41(d、1H)4.10(q、4H)3.54(t、2H)2.46−2.50(m、2H)1.42(s、9H)1.16(t、3H)。LCMS(APCI+)m/z439(M+1)+。
4−[4−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル
メタノール(5mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物中の実施例66A(468mg、0.81mmol)を、50℃で終夜にわたり1M NaOH(4.04mL、4.40mmol)で処理した。反応混合物を冷却し、濃縮した。得られた濃縮物を5%塩酸でpH4の酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機分画を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を1:1ジメチルスルホキシド:メタノールに溶かし、C18カラムに乗せ、20%から80%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液で流量50mL/分にて溶離して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.26(s、1H)8.79(s、1H)7.28−7.37(m、2H)7.18−7.23(m、1H)6.55(s、1H)6.41(d、1H)4.10(q、4H)3.54(t、2H)2.46−2.50(m、2H)1.42(s、9H)1.16(t、3H)。LCMS(APCI+)m/z439(M+1)+。
実施例67
4−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例66B(220mg、0.502mmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.387mL、5.02mmol)を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を高真空下に2時間乾燥させた。残留物をメタノール3mLに溶かし、混合物を過剰の2M塩酸/ジエチルエーテルで処理し、次に20分間撹拌した。混合物をジエチルエーテル50mLで希釈し、固体を濾過によって回収した。回収した固体を高真空乾燥して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ13.48(s、1H)9.64(s、2H)9.08(s、1H)7.42−7.59(m、2H)7.32(dd、J=9.16、4.27Hz、1H)6.80(d、J=35.71Hz、2H)4.15(q、J=6.92Hz、3H)3.84(s、2H)3.31(s、2H)2.77(s、1H)1.07−1.28(m、3H)。MS(ESI+)m/z339.1(M+H)+。
4−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例66B(220mg、0.502mmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.387mL、5.02mmol)を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を高真空下に2時間乾燥させた。残留物をメタノール3mLに溶かし、混合物を過剰の2M塩酸/ジエチルエーテルで処理し、次に20分間撹拌した。混合物をジエチルエーテル50mLで希釈し、固体を濾過によって回収した。回収した固体を高真空乾燥して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ13.48(s、1H)9.64(s、2H)9.08(s、1H)7.42−7.59(m、2H)7.32(dd、J=9.16、4.27Hz、1H)6.80(d、J=35.71Hz、2H)4.15(q、J=6.92Hz、3H)3.84(s、2H)3.31(s、2H)2.77(s、1H)1.07−1.28(m、3H)。MS(ESI+)m/z339.1(M+H)+。
実施例68
N−[4−({4−[4−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]アセトアミド
実施例67(75mg、0.222mmol)、トリエチルアミン(0.068mL、0.488mmol)および酢酸(0.063mL、1.108mmol)のジクロロメタン(2mL)中混合物に、N−(4−ホルミルフェニル)アセトアミド(72.3mg、0.443mmol)およびMP−(CN)BH3樹脂(Biotage、2.17mmol/g、414mg、0.887mmol)を加えた。反応混合物をオービタルシェーカーで終夜振盪した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、樹脂を濾去し、酢酸エチルおよびジクロロメタンで洗った。溶媒を減圧下に除去し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー[Analogix Intelliflash(商標名)280、12gシリカカラム、30分かけて2%から10%メタノール/ジクロロメタン勾配]によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.19(s、1H)9.97(s、1H)8.77(s、1H)7.55(d、J=8.24Hz、2H)7.13−7.40(m、5H)6.54(s、1H)6.34(s、1H)4.08(q、J=6.82Hz、2H)3.56(s、2H)2.96−3.22(m、4H)2.65(s、2H)2.04(s、3H)1.09−1.26(m、3H)。MS(ESI+)m/z486.2(M+H)+。
N−[4−({4−[4−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]アセトアミド
実施例67(75mg、0.222mmol)、トリエチルアミン(0.068mL、0.488mmol)および酢酸(0.063mL、1.108mmol)のジクロロメタン(2mL)中混合物に、N−(4−ホルミルフェニル)アセトアミド(72.3mg、0.443mmol)およびMP−(CN)BH3樹脂(Biotage、2.17mmol/g、414mg、0.887mmol)を加えた。反応混合物をオービタルシェーカーで終夜振盪した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、樹脂を濾去し、酢酸エチルおよびジクロロメタンで洗った。溶媒を減圧下に除去し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー[Analogix Intelliflash(商標名)280、12gシリカカラム、30分かけて2%から10%メタノール/ジクロロメタン勾配]によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.19(s、1H)9.97(s、1H)8.77(s、1H)7.55(d、J=8.24Hz、2H)7.13−7.40(m、5H)6.54(s、1H)6.34(s、1H)4.08(q、J=6.82Hz、2H)3.56(s、2H)2.96−3.22(m、4H)2.65(s、2H)2.04(s、3H)1.09−1.26(m、3H)。MS(ESI+)m/z486.2(M+H)+。
実施例69
tert−ブチル[4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]カーバメート
実施例67に代えて実施例3Fを用い、N−(4−ホルミルフェニル)アセトアミドに代えてtert−ブチル(4−ホルミルフェニル)カーバメートを用い、実質的に実施例68に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.21(s、1H)9.32(s、1H)8.77(s、1H)7.42(d、J=7.93Hz、2H)7.28−7.38(m、2H)7.17−7.27(m、3H)6.53(s、1H)6.28(s、1H)3.77(s、3H)3.45−3.63(m、2H)2.65(d、J=13.12Hz、2H)2.45−2.55(m、3H)1.47(s、9H)。MS(ESI+)m/z530.1(M+H)+。
tert−ブチル[4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]カーバメート
実施例67に代えて実施例3Fを用い、N−(4−ホルミルフェニル)アセトアミドに代えてtert−ブチル(4−ホルミルフェニル)カーバメートを用い、実質的に実施例68に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.21(s、1H)9.32(s、1H)8.77(s、1H)7.42(d、J=7.93Hz、2H)7.28−7.38(m、2H)7.17−7.27(m、3H)6.53(s、1H)6.28(s、1H)3.77(s、3H)3.45−3.63(m、2H)2.65(d、J=13.12Hz、2H)2.45−2.55(m、3H)1.47(s、9H)。MS(ESI+)m/z530.1(M+H)+。
実施例70
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)アニリン
実施例66に代えて実施例69を用い、実質的に実施例67に記載の方法に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.18(s、1H)8.76(s、1H)7.28−7.40(m、2H)7.15−7.26(m、1H)6.96(d、J=7.63Hz、2H)6.52(d、J=8.24Hz、3H)6.26(s、1H)4.95(s、2H)3.77(s、3H)3.40(s、2H)3.05(s、2H)2.54−2.66(m、2H)2.42−2.48(m、2H)。MS(ESI+)m/z430.2(M+H)+。
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)アニリン
実施例66に代えて実施例69を用い、実質的に実施例67に記載の方法に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.18(s、1H)8.76(s、1H)7.28−7.40(m、2H)7.15−7.26(m、1H)6.96(d、J=7.63Hz、2H)6.52(d、J=8.24Hz、3H)6.26(s、1H)4.95(s、2H)3.77(s、3H)3.40(s、2H)3.05(s、2H)2.54−2.66(m、2H)2.42−2.48(m、2H)。MS(ESI+)m/z430.2(M+H)+。
実施例71
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)安息香酸メチル
実施例67に代えて実施例3Fを用い、N−(4−ホルミルフェニル)アセトアミドに代えて4−ホルミル安息香酸メチルを用い、実質的に実施例68に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.21(s、1H)8.77(s、1H)7.94(d、J=8.24Hz、2H)7.50(d、J=8.24Hz、2H)7.29−7.38(m、2H)7.16−7.27(m、1H)6.54(s、1H)6.28(s、1H)3.85(s、3H)3.78(s、3H)3.68(s、2H)3.14(d、J=1.83Hz、2H)2.65(t、J=5.49Hz、2H)2.41−2.56(m、2H)。MS(ESI+)m/z473.2(M+H)+。
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)安息香酸メチル
実施例67に代えて実施例3Fを用い、N−(4−ホルミルフェニル)アセトアミドに代えて4−ホルミル安息香酸メチルを用い、実質的に実施例68に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.21(s、1H)8.77(s、1H)7.94(d、J=8.24Hz、2H)7.50(d、J=8.24Hz、2H)7.29−7.38(m、2H)7.16−7.27(m、1H)6.54(s、1H)6.28(s、1H)3.85(s、3H)3.78(s、3H)3.68(s、2H)3.14(d、J=1.83Hz、2H)2.65(t、J=5.49Hz、2H)2.41−2.56(m、2H)。MS(ESI+)m/z473.2(M+H)+。
実施例72
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)安息香酸
実施例71(60mg、0.127mmol)のジオキサン(5mL)中溶液に、6M水酸化ナトリウム(212μL、1.270mmol)を加えた。反応混合物を50℃で12時間維持し、水25mLで希釈した。水系混合物を酢酸エチルで抽出し(2回)、有機分画を廃棄した。水層を等量の酢酸エチルで希釈し、2.5M塩酸で若干酸性とした。水層を酢酸エチルで抽出し(2回)、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.20(s、1H)8.76(s、1H)7.92(d、J=7.93Hz、2H)7.47(d、J=8.24Hz、2H)7.28−7.39(m、2H)7.15−7.27(m、1H)6.54(s、1H)6.28(d、J=1.53Hz、1H)3.78(s、3H)3.68(s、2H)3.14(s、2H)2.65(t、J=5.49Hz、2H)2.50(s、3H)。MS(ESI+)m/z459.1(M+H)+。
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)安息香酸
実施例71(60mg、0.127mmol)のジオキサン(5mL)中溶液に、6M水酸化ナトリウム(212μL、1.270mmol)を加えた。反応混合物を50℃で12時間維持し、水25mLで希釈した。水系混合物を酢酸エチルで抽出し(2回)、有機分画を廃棄した。水層を等量の酢酸エチルで希釈し、2.5M塩酸で若干酸性とした。水層を酢酸エチルで抽出し(2回)、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.20(s、1H)8.76(s、1H)7.92(d、J=7.93Hz、2H)7.47(d、J=8.24Hz、2H)7.28−7.39(m、2H)7.15−7.27(m、1H)6.54(s、1H)6.28(d、J=1.53Hz、1H)3.78(s、3H)3.68(s、2H)3.14(s、2H)2.65(t、J=5.49Hz、2H)2.50(s、3H)。MS(ESI+)m/z459.1(M+H)+。
実施例73
トランス−4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸メチル
実施例3F(200mg、0.503mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中溶液に、(トランス)−4−(メトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸(141mg、0.755mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(125mg、0.654mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール水和物(116mg、0.755mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.440mL、2.52mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機分画を飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。粗取得物を、フラッシュクロマトグラフィー[Analogix Intelliflash(商標名)280、12gシリカカラム、30分かけての10%から60%酢酸エチル/ヘキサン勾配]によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.29(d、J=10.99Hz、1H)8.78(s、1H)7.30−7.39(m、2H)7.18−7.27(m、1H)6.58(s、1H)6.35(s、1H)4.30(s、1H)4.16(s、1H)3.79(s、3H)3.63−3.75(m、2H)3.53−3.63(m、3H)2.53−2.77(m、2H)2.22−2.48(m、2H)1.85−2.01(m、2H)1.72(s、2H)1.31−1.54(m、4H)。MS(ESI+)m/z459.1(M+H)+。
トランス−4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸メチル
実施例3F(200mg、0.503mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中溶液に、(トランス)−4−(メトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸(141mg、0.755mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(125mg、0.654mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール水和物(116mg、0.755mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.440mL、2.52mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機分画を飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。粗取得物を、フラッシュクロマトグラフィー[Analogix Intelliflash(商標名)280、12gシリカカラム、30分かけての10%から60%酢酸エチル/ヘキサン勾配]によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.29(d、J=10.99Hz、1H)8.78(s、1H)7.30−7.39(m、2H)7.18−7.27(m、1H)6.58(s、1H)6.35(s、1H)4.30(s、1H)4.16(s、1H)3.79(s、3H)3.63−3.75(m、2H)3.53−3.63(m、3H)2.53−2.77(m、2H)2.22−2.48(m、2H)1.85−2.01(m、2H)1.72(s、2H)1.31−1.54(m、4H)。MS(ESI+)m/z459.1(M+H)+。
実施例74
トランス−4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸
実施例71に代えて実施例73を用い、実質的に実施例72に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.67(s、1H)8.89(s、1H)7.41(dd、J=7.93、4.58Hz、2H)7.20−7.34(m、1H)6.63(s、1H)6.49(s、1H)4.31(s、1H)4.17(s、1H)3.75−3.86(m、3H)3.63−3.75(m、2H)2.55−2.74(m、2H)2.47(s、2H)2.18(s、1H)1.91(s、2H)1.64−1.79(m、2H)1.28−1.53(m、4H)。MS(ESI+)m/z479.2(M+H)+。
トランス−4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸
実施例71に代えて実施例73を用い、実質的に実施例72に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.67(s、1H)8.89(s、1H)7.41(dd、J=7.93、4.58Hz、2H)7.20−7.34(m、1H)6.63(s、1H)6.49(s、1H)4.31(s、1H)4.17(s、1H)3.75−3.86(m、3H)3.63−3.75(m、2H)2.55−2.74(m、2H)2.47(s、2H)2.18(s、1H)1.91(s、2H)1.64−1.79(m、2H)1.28−1.53(m、4H)。MS(ESI+)m/z479.2(M+H)+。
実施例75
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N,N−ジメチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド
実施例75A
4−(4−クロロ−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例3Cに代えて4−クロロ−6−ヨード−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを用い、実質的に実施例3Dに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/z475.0(M+H)+。
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N,N−ジメチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド
実施例75A
4−(4−クロロ−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例3Cに代えて4−クロロ−6−ヨード−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを用い、実質的に実施例3Dに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/z475.0(M+H)+。
実施例75B
4−クロロ−7−(フェニルスルホニル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例3Eに代えて実施例75Aを用い、実施例3F実質的にに記載の方法に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。LC−MS(ESI+)m/z375.1(M+H)+。
4−クロロ−7−(フェニルスルホニル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例3Eに代えて実施例75Aを用い、実施例3F実質的にに記載の方法に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。LC−MS(ESI+)m/z375.1(M+H)+。
実施例75C
4−(4−クロロ−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−N,N−ジメチル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド
実施例75B(4.25g、10.33mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(5.41mL、31.0mmol)のジクロロメタン(120mL)中溶液に、ジメチルカルバミン酸クロリド(1.333g、12.40mmol)を加えた。混合物を15℃で5時間撹拌した。反応を減圧下に濃縮し、粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー[Analogix Intelliflash(商標名)280、80gシリカカラム、1:1ヘキサン/酢酸エチル]によって精製して、標題化合物を得た。LC−MS(ESI+)m/z446.0(M+H)+。
4−(4−クロロ−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−N,N−ジメチル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド
実施例75B(4.25g、10.33mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(5.41mL、31.0mmol)のジクロロメタン(120mL)中溶液に、ジメチルカルバミン酸クロリド(1.333g、12.40mmol)を加えた。混合物を15℃で5時間撹拌した。反応を減圧下に濃縮し、粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー[Analogix Intelliflash(商標名)280、80gシリカカラム、1:1ヘキサン/酢酸エチル]によって精製して、標題化合物を得た。LC−MS(ESI+)m/z446.0(M+H)+。
実施例75D
4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−N,N−ジメチル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド
実施例3Dに代えて実施例75Cを用い、実質的に実施例3Eに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。LC−MS(ESI+)m/z306.0(M+H)+。
4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−N,N−ジメチル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド
実施例3Dに代えて実施例75Cを用い、実質的に実施例3Eに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。LC−MS(ESI+)m/z306.0(M+H)+。
実施例75E
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N,N−ジメチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド
実施例3Aに代えて実施例75Dを用い、実質的に実施例3Bに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.25(s、1H)8.78(s、1H)7.29−7.39(m、2H)7.19−7.26(m、1H)6.56(s、1H)3.90(d、J=2.44Hz、2H)3.79(s、3H)3.28−3.38(m、2H)2.69−2.82(m、6H)2.53(s、2H)。MS(ESI+)m/z396.2(M+H)+。
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N,N−ジメチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド
実施例3Aに代えて実施例75Dを用い、実質的に実施例3Bに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.25(s、1H)8.78(s、1H)7.29−7.39(m、2H)7.19−7.26(m、1H)6.56(s、1H)3.90(d、J=2.44Hz、2H)3.79(s、3H)3.28−3.38(m、2H)2.69−2.82(m、6H)2.53(s、2H)。MS(ESI+)m/z396.2(M+H)+。
実施例76
4−[4−(2,3−ジフルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N,N−ジメチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド
実施例3Aに代えて実施例75Dを用い、(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)ボロン酸に代えて2,3ジフルオロフェニルボロン酸を用い、実質的に実施例3Bに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.46(s、1H)8.85(s、1H)7.52−7.73(m、2H)7.29−7.49(m、1H)6.61(s、1H)6.53(d、J=1.22Hz、1H)3.90(d、J=2.44Hz、2H)3.34−3.38(m、2H)2.71−2.83(m、6H)2.56(s、1H)。MS(ESI+)m/z384.2(M+H)+。
4−[4−(2,3−ジフルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N,N−ジメチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド
実施例3Aに代えて実施例75Dを用い、(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)ボロン酸に代えて2,3ジフルオロフェニルボロン酸を用い、実質的に実施例3Bに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.46(s、1H)8.85(s、1H)7.52−7.73(m、2H)7.29−7.49(m、1H)6.61(s、1H)6.53(d、J=1.22Hz、1H)3.90(d、J=2.44Hz、2H)3.34−3.38(m、2H)2.71−2.83(m、6H)2.56(s、1H)。MS(ESI+)m/z384.2(M+H)+。
実施例77
(2S)−シクロヘキシル({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}アミノ)酢酸
2−アミノ−3,3−ジメチルブタン酸(S)−tert−ブチル塩酸に代えて2−アミノ−2−シクロヘキシル酢酸(S)−tert−ブチル塩酸を用い、実質的に実施例83Cに記載の方法に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.12(s、1H)8.82−9.67(m、3H)8.34(s、2H)7.42−7.58(m、1H)7.22−7.42(m、1H)6.63(d、J=22.58Hz、2H)4.00(s、2H)3.78−3.87(m、3H)2.56−2.85(m、3H)2.20−2.40(m、1H)2.04−2.20(m、1H)1.68−1.96(m、3H)1.60(s、1H)0.96−1.41(m、5H)。MS(ESI+)m/z479.2(M+H)+。
(2S)−シクロヘキシル({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}アミノ)酢酸
2−アミノ−3,3−ジメチルブタン酸(S)−tert−ブチル塩酸に代えて2−アミノ−2−シクロヘキシル酢酸(S)−tert−ブチル塩酸を用い、実質的に実施例83Cに記載の方法に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.12(s、1H)8.82−9.67(m、3H)8.34(s、2H)7.42−7.58(m、1H)7.22−7.42(m、1H)6.63(d、J=22.58Hz、2H)4.00(s、2H)3.78−3.87(m、3H)2.56−2.85(m、3H)2.20−2.40(m、1H)2.04−2.20(m、1H)1.68−1.96(m、3H)1.60(s、1H)0.96−1.41(m、5H)。MS(ESI+)m/z479.2(M+H)+。
実施例78
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−L−バリン
2−アミノ−3,3−ジメチルブタン酸(S)−tert−ブチル塩酸に代えて−2−アミノ−3−メチルブタン酸(S)tert−ブチル塩酸を用い、実質的に実施例83Cに記載の方法に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ13.32(s、1H)9.67(d、J=110.17Hz、1H)8.82−9.24(m、2H)8.41(s、2H)7.43−7.60(m、2H)7.23−7.44(m、1H)6.55−6.83(m、2H)3.97−4.18(m、1H)3.77−3.90(m、3H)3.67−3.78(m、2H)2.60−2.90(m、3H)2.12−2.42(m、2H)1.81−2.03(m、1H)0.90−1.17(m、6H)。MS(ESI+)m/z439.2(M+H)+。
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−L−バリン
2−アミノ−3,3−ジメチルブタン酸(S)−tert−ブチル塩酸に代えて−2−アミノ−3−メチルブタン酸(S)tert−ブチル塩酸を用い、実質的に実施例83Cに記載の方法に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ13.32(s、1H)9.67(d、J=110.17Hz、1H)8.82−9.24(m、2H)8.41(s、2H)7.43−7.60(m、2H)7.23−7.44(m、1H)6.55−6.83(m、2H)3.97−4.18(m、1H)3.77−3.90(m、3H)3.67−3.78(m、2H)2.60−2.90(m、3H)2.12−2.42(m、2H)1.81−2.03(m、1H)0.90−1.17(m、6H)。MS(ESI+)m/z439.2(M+H)+。
実施例79
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸
実施例61A(300mg、0.813mmol)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エチル(342mg、1.219mmol)のジメトキシエタン/エタノール/水(7:2:3)(10mL)中懸濁液に、炭酸ナトリウム(345mg、3.25mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(17.09mg、0.024mmol)を加えた。反応液を90℃で12時間撹拌し、冷却し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機分画を飽和重炭酸ナトリウム(2回)、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。粗取得物を酢酸エチルで磨砕し、固体を濾過によって回収した。固体をジオキサン15mLに溶かし、6M水酸化ナトリウム(1.355mL、8.13mmol)で処理し、90℃で12時間撹拌した。ほとんどの溶媒を除去し、残留物を水30mLで希釈した。水系混合物を酢酸エチルで抽出し(2回)、有機分画を廃棄した。水層を1M HClで中性とした(約pH7)。固体を濾過によって回収し、高真空乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.16(s、1H)8.75(s、1H)7.28−7.39(m、2H)7.15−7.26(m、1H)6.60(s、1H)6.24(s、1H)3.69−3.85(m、3H)2.26−2.47(m、4H)1.93−2.10(m、1H)1.54−1.77(m、1H)MS(ESI+)m/z368.2(M+H)+。
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸
実施例61A(300mg、0.813mmol)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エチル(342mg、1.219mmol)のジメトキシエタン/エタノール/水(7:2:3)(10mL)中懸濁液に、炭酸ナトリウム(345mg、3.25mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(17.09mg、0.024mmol)を加えた。反応液を90℃で12時間撹拌し、冷却し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機分画を飽和重炭酸ナトリウム(2回)、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。粗取得物を酢酸エチルで磨砕し、固体を濾過によって回収した。固体をジオキサン15mLに溶かし、6M水酸化ナトリウム(1.355mL、8.13mmol)で処理し、90℃で12時間撹拌した。ほとんどの溶媒を除去し、残留物を水30mLで希釈した。水系混合物を酢酸エチルで抽出し(2回)、有機分画を廃棄した。水層を1M HClで中性とした(約pH7)。固体を濾過によって回収し、高真空乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.16(s、1H)8.75(s、1H)7.28−7.39(m、2H)7.15−7.26(m、1H)6.60(s、1H)6.24(s、1H)3.69−3.85(m、3H)2.26−2.47(m、4H)1.93−2.10(m、1H)1.54−1.77(m、1H)MS(ESI+)m/z368.2(M+H)+。
実施例80
2−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド
実施例3F(150mg、0.416mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中懸濁液に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.363mL、2.079mmol)を加え、次に2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミド(0.051mL、0.499mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。粗取得物を酢酸エチルで磨砕し、固体を濾過によって回収し、高真空乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.21(s、1H)8.77(s、1H)7.29−7.39(m、2H)7.16−7.27(m、1H)6.54(s、1H)6.29(d、J=1.53Hz、1H)3.78(s、3H)3.26(s、2H)2.97−3.06(m、3H)2.80−2.87(m、3H)2.68−2.79(m、2H)2.50(d、J=1.53Hz、2H)。MS(ESI+)m/z410.1(M+H)+。
2−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド
実施例3F(150mg、0.416mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中懸濁液に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.363mL、2.079mmol)を加え、次に2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミド(0.051mL、0.499mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。粗取得物を酢酸エチルで磨砕し、固体を濾過によって回収し、高真空乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.21(s、1H)8.77(s、1H)7.29−7.39(m、2H)7.16−7.27(m、1H)6.54(s、1H)6.29(d、J=1.53Hz、1H)3.78(s、3H)3.26(s、2H)2.97−3.06(m、3H)2.80−2.87(m、3H)2.68−2.79(m、2H)2.50(d、J=1.53Hz、2H)。MS(ESI+)m/z410.1(M+H)+。
実施例81
N−[4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例67に代えて実施例3Fを用い、N−(4−ホルミルフェニル)アセトアミドに代えてN−(4−ホルミルフェニル)メタンスルホンアミドを用い、実質的に実施例68に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.21(s、1H)9.70(s、1H)8.77(s、1H)7.27−7.38(m、4H)7.15−7.25(m、3H)6.54(s、1H)6.28(d、J=1.53Hz、1H)3.78(s、3H)3.56(s、2H)3.12(s、2H)2.98(s、3H)2.64(s、2H)2.44−2.53(m、2H)。MS(ESI+)m/z508.1(M+H)+。
N−[4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例67に代えて実施例3Fを用い、N−(4−ホルミルフェニル)アセトアミドに代えてN−(4−ホルミルフェニル)メタンスルホンアミドを用い、実質的に実施例68に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.21(s、1H)9.70(s、1H)8.77(s、1H)7.27−7.38(m、4H)7.15−7.25(m、3H)6.54(s、1H)6.28(d、J=1.53Hz、1H)3.78(s、3H)3.56(s、2H)3.12(s、2H)2.98(s、3H)2.64(s、2H)2.44−2.53(m、2H)。MS(ESI+)m/z508.1(M+H)+。
実施例82
エチル({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}スルホニル)カーバメート
実施例3F(104mg、0.381mmol)、((4−(ジメチルアミノ)ピリジン−1−イウム−1−イル)スルホニル)(エトキシカルボニル)アミド(104mg、0.381mmol)およびトリエチルアミン(0.121mL、0.866mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中溶液を室温で終夜撹拌した。反応液を、フラッシュクロマトグラフィー[Analogix Intelliflash(商標名)280、24gシリカカラム、30分かけての0%から8%メタノール/ジクロロメタン勾配]によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.29(s、1H)11.39(s、1H)8.62−8.89(m、1H)7.30−7.38(m、2H)7.18−7.28(m、1H)6.56(s、1H)6.35(d、J=1.83Hz、1H)3.97−4.13(m、4H)3.70−3.84(m、3H)3.48(t、J=5.80Hz、2H)2.60(s、2H)1.08−1.23(m、3H)。MS(ESI+)m/z476.1(M+H)+。
エチル({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}スルホニル)カーバメート
実施例3F(104mg、0.381mmol)、((4−(ジメチルアミノ)ピリジン−1−イウム−1−イル)スルホニル)(エトキシカルボニル)アミド(104mg、0.381mmol)およびトリエチルアミン(0.121mL、0.866mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中溶液を室温で終夜撹拌した。反応液を、フラッシュクロマトグラフィー[Analogix Intelliflash(商標名)280、24gシリカカラム、30分かけての0%から8%メタノール/ジクロロメタン勾配]によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.29(s、1H)11.39(s、1H)8.62−8.89(m、1H)7.30−7.38(m、2H)7.18−7.28(m、1H)6.56(s、1H)6.35(d、J=1.83Hz、1H)3.97−4.13(m、4H)3.70−3.84(m、3H)3.48(t、J=5.80Hz、2H)2.60(s、2H)1.08−1.23(m、3H)。MS(ESI+)m/z476.1(M+H)+。
実施例83
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−3−メチル−L−バリン
実施例83A
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2−(4,4−ジフルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランに代えて4,4,5,5−テトラメチル−2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−1,3,2−ジオキサボロランを用い、実質的に実施例61Bに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/z382.2(M+H)+。
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−3−メチル−L−バリン
実施例83A
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2−(4,4−ジフルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランに代えて4,4,5,5−テトラメチル−2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−1,3,2−ジオキサボロランを用い、実質的に実施例61Bに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/z382.2(M+H)+。
実施例83B
4−(4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)シクロヘキサ−3−エノン
実施例83A(370mg、0.970mmol)のジクロロメタン(15mL)中懸濁液に、過剰のトリフルオロ酢酸を加えた。反応液を室温で終夜維持した。揮発分を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル30mLに溶かした。混合物を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z338.2(M+H)+。
4−(4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)シクロヘキサ−3−エノン
実施例83A(370mg、0.970mmol)のジクロロメタン(15mL)中懸濁液に、過剰のトリフルオロ酢酸を加えた。反応液を室温で終夜維持した。揮発分を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル30mLに溶かした。混合物を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z338.2(M+H)+。
実施例83C
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−3−メチル−L−バリン
実施例83B(100mg、0.296mmol)、トリエチルアミン(0.091mL、0.652mmol)および酢酸(0.085mL、1.482mmol)のジクロロメタン(3mL)中混合物に、2−アミノ−3,3−ジメチルブタン酸(S)−tert−ブチルヒドロクロリド(133mg、0.593mmol)およびMP−(CN)BH3樹脂(Biotage、2.17mmol/g、546mg、1.186mmol)を加えた。反応混合物をオービタルシェーカーで終夜振盪した。反応混合物をジクロロメタン5mLで希釈し、樹脂を濾去し、ジクロロメタンおよびメタノールで洗った。粗取得物を、カラムクロマトグラフィー[Analogix Intelliflash(商標名)280、12gシリカカートリッジ、30分かけての0%から4%メタノール/ジクロロメタン勾配]によって精製した。取得物をジクロロメタン5mLに溶かし、過剰のトリフルオロ酢酸で処理し、室温で終夜撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をメタノール5mLに溶かし、混合物を過剰の2M HCl/ジエチルエーテルで処理した。溶液を室温で20分間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈した。得られた固体を濾過によって回収し、高真空乾燥して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ13.34(s、1H)8.80−9.10(m、3H)8.36(s、1H)7.46−7.57(m、2H)7.27−7.39(m、1H)6.60−6.78(m、2H)4.02(d、J=10.07Hz、1H)3.76−3.88(m、3H)3.51−3.61(m、1H)3.15−3.36(m、2H)2.57−2.93(m、2H)2.34(s、1H)1.99−2.16(m、1H)1.78−1.98(m、1H)1.15(s、9H)。MS(ESI+)m/z453.2(M+H)+。
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−3−メチル−L−バリン
実施例83B(100mg、0.296mmol)、トリエチルアミン(0.091mL、0.652mmol)および酢酸(0.085mL、1.482mmol)のジクロロメタン(3mL)中混合物に、2−アミノ−3,3−ジメチルブタン酸(S)−tert−ブチルヒドロクロリド(133mg、0.593mmol)およびMP−(CN)BH3樹脂(Biotage、2.17mmol/g、546mg、1.186mmol)を加えた。反応混合物をオービタルシェーカーで終夜振盪した。反応混合物をジクロロメタン5mLで希釈し、樹脂を濾去し、ジクロロメタンおよびメタノールで洗った。粗取得物を、カラムクロマトグラフィー[Analogix Intelliflash(商標名)280、12gシリカカートリッジ、30分かけての0%から4%メタノール/ジクロロメタン勾配]によって精製した。取得物をジクロロメタン5mLに溶かし、過剰のトリフルオロ酢酸で処理し、室温で終夜撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をメタノール5mLに溶かし、混合物を過剰の2M HCl/ジエチルエーテルで処理した。溶液を室温で20分間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈した。得られた固体を濾過によって回収し、高真空乾燥して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ13.34(s、1H)8.80−9.10(m、3H)8.36(s、1H)7.46−7.57(m、2H)7.27−7.39(m、1H)6.60−6.78(m、2H)4.02(d、J=10.07Hz、1H)3.76−3.88(m、3H)3.51−3.61(m、1H)3.15−3.36(m、2H)2.57−2.93(m、2H)2.34(s、1H)1.99−2.16(m、1H)1.78−1.98(m、1H)1.15(s、9H)。MS(ESI+)m/z453.2(M+H)+。
実施例84
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−D−バリン
2−アミノ−3,3−ジメチルブタン酸(S)−tert−ブチルヒドロクロリドに代えて2−アミノ−3−メチルブタン酸(R)−tert−ブチルヒドロクロリドを用い、実質的に実施例83Cに記載の方法に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.33(s、1H)8.81−9.24(m、1H)8.43(s、2H)7.51(t、J=7.78Hz、2H)7.25−7.42(m、1H)6.51−6.83(m、2H)4.04(s、1H)3.80−3.89(m、3H)3.66−3.77(m、2H)3.25−3.44(m、1H)2.94−3.12(m、1H)2.61−2.89(m、2H)2.29(s、1H)2.13−2.26(m、1H)1.84−2.02(m、1H)0.93−1.05(m、6H)。MS(ESI+)m/z439.2(M+H)+。
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−D−バリン
2−アミノ−3,3−ジメチルブタン酸(S)−tert−ブチルヒドロクロリドに代えて2−アミノ−3−メチルブタン酸(R)−tert−ブチルヒドロクロリドを用い、実質的に実施例83Cに記載の方法に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.33(s、1H)8.81−9.24(m、1H)8.43(s、2H)7.51(t、J=7.78Hz、2H)7.25−7.42(m、1H)6.51−6.83(m、2H)4.04(s、1H)3.80−3.89(m、3H)3.66−3.77(m、2H)3.25−3.44(m、1H)2.94−3.12(m、1H)2.61−2.89(m、2H)2.29(s、1H)2.13−2.26(m、1H)1.84−2.02(m、1H)0.93−1.05(m、6H)。MS(ESI+)m/z439.2(M+H)+。
実施例85
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−L−ロイシン
2−アミノ−3,3−ジメチルブタン酸(S)−tert−ブチルヒドロクロリドに代えて2−アミノ−4−メチルペンタン酸(S)−tert−ブチルヒドロクロリドを用い、実質的に実施例83Cに記載の方法に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.37(s、1H)9.18−10.28(m、2H)8.92−9.19(m、1H)7.44−7.63(m、2H)7.23−7.43(m、1H)6.51−6.81(m、2H)4.00(s、2H)3.72−3.96(m、3H)3.27−3.45(m、1H)2.56−2.90(m、1H)2.16−2.38(m、1H)1.70−2.04(m、4H)0.79−1.04(m、6H)。MS(ESI+)m/z453.2(M+H)+。
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−L−ロイシン
2−アミノ−3,3−ジメチルブタン酸(S)−tert−ブチルヒドロクロリドに代えて2−アミノ−4−メチルペンタン酸(S)−tert−ブチルヒドロクロリドを用い、実質的に実施例83Cに記載の方法に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.37(s、1H)9.18−10.28(m、2H)8.92−9.19(m、1H)7.44−7.63(m、2H)7.23−7.43(m、1H)6.51−6.81(m、2H)4.00(s、2H)3.72−3.96(m、3H)3.27−3.45(m、1H)2.56−2.90(m、1H)2.16−2.38(m、1H)1.70−2.04(m、4H)0.79−1.04(m、6H)。MS(ESI+)m/z453.2(M+H)+。
実施例86
4−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}シクロヘキサンカルボン酸
実施例86A
4−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}シクロヘキサンカルボン酸エチル
実施例67に代えて実施例3Fを用い、N−(4−ホルミルフェニル)アセトアミドに代えて4−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルを用い、実質的に実施例68に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/z479.2(M+H)+。
4−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}シクロヘキサンカルボン酸
実施例86A
4−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}シクロヘキサンカルボン酸エチル
実施例67に代えて実施例3Fを用い、N−(4−ホルミルフェニル)アセトアミドに代えて4−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルを用い、実質的に実施例68に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/z479.2(M+H)+。
実施例86B
4−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}シクロヘキサンカルボン酸
実施例86A(266mg、0.556mmol)のテトラヒドロフラン/水(3:1)(4mL)中溶液に、水酸化リチウム・1水和物(46.7mg、1.112mmol)を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。揮発分を除去し、残留物を水5mLに溶かし、1M塩酸でpHをpH約6から7に調節した。固体を濾過によって回収し、終夜高真空乾燥して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.26(s、1H)8.81(s、1H)7.13−7.52(m、3H)6.62(s、1H)6.32(s、1H)3.83(s、3H)3.32(d、J=21.06Hz、2H)2.67−2.86(m、2H)2.56(s、1H)2.41(s、1H)2.10−2.27(m、1H)1.83−2.08(m、3H)1.24−1.76(m、6H)。MS(ESI+)m/z451.1(M+H)+。
4−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}シクロヘキサンカルボン酸
実施例86A(266mg、0.556mmol)のテトラヒドロフラン/水(3:1)(4mL)中溶液に、水酸化リチウム・1水和物(46.7mg、1.112mmol)を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。揮発分を除去し、残留物を水5mLに溶かし、1M塩酸でpHをpH約6から7に調節した。固体を濾過によって回収し、終夜高真空乾燥して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.26(s、1H)8.81(s、1H)7.13−7.52(m、3H)6.62(s、1H)6.32(s、1H)3.83(s、3H)3.32(d、J=21.06Hz、2H)2.67−2.86(m、2H)2.56(s、1H)2.41(s、1H)2.10−2.27(m、1H)1.83−2.08(m、3H)1.24−1.76(m、6H)。MS(ESI+)m/z451.1(M+H)+。
実施例87
(トランス−4−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}シクロヘキシル)酢酸
実施例87A
(トランス−4−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}シクロヘキシル)酢酸メチル
実施例67に代えて実施例3Fを用い、N−(4−ホルミルフェニル)アセトアミドに代えて2−(4−オキソシクロヘキシル)酢酸メチルを用い、実質的に実施例68に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を、フラッシュクロマトグラフィー[Analogix 280、40gシリカカートリッジ、30分かけての10%から70%(3:1酢酸エチル:エタノール)/ヘプタン勾配]によって精製して、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z479.2(M+H)+。
(トランス−4−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}シクロヘキシル)酢酸
実施例87A
(トランス−4−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}シクロヘキシル)酢酸メチル
実施例67に代えて実施例3Fを用い、N−(4−ホルミルフェニル)アセトアミドに代えて2−(4−オキソシクロヘキシル)酢酸メチルを用い、実質的に実施例68に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を、フラッシュクロマトグラフィー[Analogix 280、40gシリカカートリッジ、30分かけての10%から70%(3:1酢酸エチル:エタノール)/ヘプタン勾配]によって精製して、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z479.2(M+H)+。
実施例87B
(トランス−4−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}シクロヘキシル)酢酸
実施例86Aに代えて実施例87Aを用い、実質的に実施例86Bに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を、実質的に実施例41Bに記載の方法に従ってHPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ13.05(s、1H)10.01(s、1H)9.00(s、1H)7.40−7.51(m、2H)7.27−7.36(m、1H)6.72(s、1H)6.65(s、1H)3.95−4.09(m、2H)3.82(s、3H)3.72(d、J=8.85Hz、1H)3.18−3.34(m、2H)2.78−2.98(m、2H)2.02−2.22(m、4H)1.88(d、J=12.21Hz、2H)1.40−1.76(m、3H)1.08(q、J=12.21Hz、2H)。MS(ESI+)m/z465.2(M+H)+。
(トランス−4−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}シクロヘキシル)酢酸
実施例86Aに代えて実施例87Aを用い、実質的に実施例86Bに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を、実質的に実施例41Bに記載の方法に従ってHPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ13.05(s、1H)10.01(s、1H)9.00(s、1H)7.40−7.51(m、2H)7.27−7.36(m、1H)6.72(s、1H)6.65(s、1H)3.95−4.09(m、2H)3.82(s、3H)3.72(d、J=8.85Hz、1H)3.18−3.34(m、2H)2.78−2.98(m、2H)2.02−2.22(m、4H)1.88(d、J=12.21Hz、2H)1.40−1.76(m、3H)1.08(q、J=12.21Hz、2H)。MS(ESI+)m/z465.2(M+H)+。
CDK9酵素プロトコール
LANCE ULight TR−FRETキナーゼアッセイ試薬(PerkinElmer, Waltham, MA)を用いて、CDK9酵素活性を測定した。Labcyte Echoアコースティック・ディスペンサー(acoustic dispenser)を用いて、白色低容量アッセイプレート(Perkin Elmer Proxiplate 6008289)に、化合物を100%DMSO中溶液で直接加えた。20mM HEPES、10mM MgCl2、100mM Na3VO4および0.0075%TritonX−100を含むセリン/トレオニンキナーゼアッセイ緩衝液中のアッセイ試薬を加えて、1000μM ATP、100nM U−light MBPペプチド(Perkin Elmer TRF0109M)の最終反応混合物濃度となるようにし、4nM CDK9/Cyclin T1(Carna Biosciences 04−110)によって反応を開始した。キナーゼ反応を30分間行ってから、最終濃度20mM EDTAおよび0.5nM LANCE Ultraユーロピウム抗ホスホMBP抗体(PerkinElmer TRF0201M)/LANCE検出緩衝液(PerkinElmer CR97−100)となるまで停止緩衝液を加えた。その反応を1時間平衡化し、TR−FRETモード(320nmで励起および615/665nmで発光)でのPerkin Elmer Envisionでシグナルを読み取った。
LANCE ULight TR−FRETキナーゼアッセイ試薬(PerkinElmer, Waltham, MA)を用いて、CDK9酵素活性を測定した。Labcyte Echoアコースティック・ディスペンサー(acoustic dispenser)を用いて、白色低容量アッセイプレート(Perkin Elmer Proxiplate 6008289)に、化合物を100%DMSO中溶液で直接加えた。20mM HEPES、10mM MgCl2、100mM Na3VO4および0.0075%TritonX−100を含むセリン/トレオニンキナーゼアッセイ緩衝液中のアッセイ試薬を加えて、1000μM ATP、100nM U−light MBPペプチド(Perkin Elmer TRF0109M)の最終反応混合物濃度となるようにし、4nM CDK9/Cyclin T1(Carna Biosciences 04−110)によって反応を開始した。キナーゼ反応を30分間行ってから、最終濃度20mM EDTAおよび0.5nM LANCE Ultraユーロピウム抗ホスホMBP抗体(PerkinElmer TRF0201M)/LANCE検出緩衝液(PerkinElmer CR97−100)となるまで停止緩衝液を加えた。その反応を1時間平衡化し、TR−FRETモード(320nmで励起および615/665nmで発光)でのPerkin Elmer Envisionでシグナルを読み取った。
細胞生存率プロトコール
A431またはH929細胞を用いて、細胞生存率アッセイを行った。A431細胞を、10,000細胞/ウェルで96ウェルプレートに接種し、終夜インキュベーション後、2倍最終濃度の化合物で処理して、10μMから0.0005μMの3倍希釈(50μL/ウェル、0.1%最終DMSO濃度)の用量応答を得た。H929細胞を10,000細胞/ウェルで96ウェルプレートに接種し、上記の化合物で直ちに処理した。37℃で24時間後、細胞生存率を発光読取装置とともにCell TiterGlo試薬(Promega)を用いて測定した。別法として、384ウェル方式で細胞生存率アッセイを行った。431細胞を2500細胞/ウェルで384ウェルプレートに接種し、終夜インキュベーション後に、10μMから0.0005μMの3倍希釈(25nL/ウェル、0.1%最終DMSO濃度)の用量応答で化合物によって処理した。H929生存率アッセイの場合、25nL/ウェルの化合物を、上記の用量応答で384ウェルプレートに分配し、細胞を直ちに、2500細胞/ウェルで384ウェルプレートに接種した。37℃で24時間後、発光読取装置とともにCell TiterGlo試薬(Promega)を用いて細胞生存率を測定した。結果を表1に報告している。
A431またはH929細胞を用いて、細胞生存率アッセイを行った。A431細胞を、10,000細胞/ウェルで96ウェルプレートに接種し、終夜インキュベーション後、2倍最終濃度の化合物で処理して、10μMから0.0005μMの3倍希釈(50μL/ウェル、0.1%最終DMSO濃度)の用量応答を得た。H929細胞を10,000細胞/ウェルで96ウェルプレートに接種し、上記の化合物で直ちに処理した。37℃で24時間後、細胞生存率を発光読取装置とともにCell TiterGlo試薬(Promega)を用いて測定した。別法として、384ウェル方式で細胞生存率アッセイを行った。431細胞を2500細胞/ウェルで384ウェルプレートに接種し、終夜インキュベーション後に、10μMから0.0005μMの3倍希釈(25nL/ウェル、0.1%最終DMSO濃度)の用量応答で化合物によって処理した。H929生存率アッセイの場合、25nL/ウェルの化合物を、上記の用量応答で384ウェルプレートに分配し、細胞を直ちに、2500細胞/ウェルで384ウェルプレートに接種した。37℃で24時間後、発光読取装置とともにCell TiterGlo試薬(Promega)を用いて細胞生存率を測定した。結果を表1に報告している。
本明細書に記載の実施例および実施形態は例示のみを目的としたものであり、それらを考慮した各種の改変または変更が当業者には提案されるであろうし、それらは添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲に包含されるべきであることは明らかである。本明細書で引用の全ての刊行物、特許および特許出願は、参照によって、本明細書においてその全体が組み込まれるものとする。
Claims (17)
- 下記式(Ia)を有する化合物または該化合物の医薬として許容される塩
R1は、フェニル、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよび4から7員複素環アルケニルからなる群から選択され;前記R1のフェニル、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素^環アルキルおよび4から7員複素環アルケニルは、R1A、OR1A、NHSO2R1A、ハロ、CNおよびNHR1Aからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R1Aは各場合で、C1−C3−ハロアルキル、O−C1−C3−ハロアルキル、C1−C6−アルキル、C1−C3アルキレン−フェニル、C1−C3アルキレン−(5から6員ヘテロアリール)およびC1−C3アルキレン−(4から7員複素環アルキル)からなる群から独立に選択され;前記R1Aのフェニル、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキル環は、CN、C1−C3アルキル、ハロ、OH、OR14、NH2、NHR15、NR15R16、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)NR15R16、SO2NH2、SO2NHR15、SO2NR15R16、C(O)OHおよびC(O)OR17からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良く;
R2は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルからなる群から選択され;前記R2のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルは1以上のR2Aで置換されていても良く;
R2Aは各場合で、ハロ、NHR5、SO2R7、SO2NH2、SO2NHR5、SO2NR5R6、SO2NHC(O)OR8、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)NR5R6、C1−C5アルキル、C2−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキル、4から7員複素環アルケニルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;前記R2AのC1−C5アルキル、C2−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、R4、OR10、SO2R9、C(O)R10、C(O)OR10、NH2、NHR11、NR11R12、NHC(O)R10、NR11C(O)R10、NHS(O)2R9、NR11S(O)2R9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)NR11R12、NR11C(O)NHR12、NR11C(O)NR11R13、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)NR11R12、SO2NH2、SO2NHR11、SO2NR11R12、C(O)OH、OH、CNおよびハロからなる群から独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R3は、水素、C1−C4アルキル、NO2、CN、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択され;
R4は各場合で、C1−C5アルキル、C1−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;前記R4のC1−C5アルキルおよびC1−C5アルケニルは、ハロ、C1−C3−ハロアルキル、C(O)OH、CNおよびNH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;前記R4のアリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、ハロ、C1−C3−ハロアルキル、C(O)OH、CN、NH2、NHSO2R17;NHC(O)R17、C(O)R17、C(O)OR17およびNHC(O)OR17からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は各場合で、C1−C6アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;前記R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17のC1−C6アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C2−C5アルケニル、アリール、5から6員ヘテロアリール、4から7員複素環アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、(O)、OH、C(O)OR18、OR18およびC(O)OHからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R18は各場合で、C1−C6アルキルである。]。 - R3がHである請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
- R1がフェニルであり;前記R1のフェニルがR1A、OR1A、NHSO2R1A、ハロおよびNHR1Aからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い請求項2に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
- R1が5から6員ヘテロアリールであり;前記R1の5から6員ヘテロアリールがR1A、OR1A、NHSO2R1A、ハロおよびNHR1Aからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い請求項2に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
- R1が4から7員複素環アルキルであり;前記R1の4から7員複素環アルキルがR1A、OR1A、NHSO2R1A、ハロおよびNHR1Aからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い請求項2に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
- R1Aが各場合で、C1−C3−ハロアルキル、O−C1−C3−ハロアルキル、C1−C6−アルキル、C1−C3アルキレン−フェニル、C1−C3アルキレン−(5から6員ヘテロアリール)およびC1−C3アルキレン−(4から7員複素環アルキル)からなる群から独立に選択され;前記R1Aのフェニル、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキル環が、CNで置換されていても良い請求項3に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
- R1Aが各場合で、C1−C3−ハロアルキル、O−C1−C3−ハロアルキル、C1−C6−アルキル、C1−C3アルキレン−フェニル、C1−C3アルキレン−(5から6員ヘテロアリール)およびC1−C3アルキレン−(4から7員複素環アルキル)からなる群から独立に選択され;前記R1Aのフェニル、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキル環が、CNで置換されていても良い請求項4に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
- R1Aが各場合で、C1−C3−ハロアルキル、O−C1−C3−ハロアルキル、C1−C6−アルキル、C1−C3アルキレン−フェニル、C1−C3アルキレン−(5から6員ヘテロアリール)およびC1−C3アルキレン−(4から7員複素環アルキル)からなる群から独立に選択され;前記R1Aのフェニル、5から6員ヘテロアリールおよび4から7員複素環アルキル環が、CNで置換されていても良い請求項5に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
- R2が複素環アルキルであり;前記R2の複素環アルキルが1以上のR2Aで置換されていても良い請求項2に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
- R2が複素環アルケニルであり;前記R2の複素環アルケニルが1以上のR2Aで置換されていても良い請求項2に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
- R2Aが各場合で、ハロ、NHR5、SO2R7、SO2NHC(O)OR8、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)OH、C(O)NHR5、C(O)NR5R6、C1−C5アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;前記R2AのC1−C5アルキルおよびC3−C7シクロアルキルが、R4、C(O)NR11R12およびOHからなる群から独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されていても良い請求項9に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
- R2Aが各場合で、ハロ、NHR5、SO2R7、SO2NHC(O)OR8、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)OH、C(O)NHR5、C(O)NR5R6、C1−C5アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から独立に選択され;前記R2AのC1−C5アルキルおよびC3−C7シクロアルキルが、R4、C(O)NR11R12およびOHからなる群から独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されていても良い請求項10に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
- 前記化合物が、
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(ピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−メチルピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}エタノン;
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}−2−ヒドロキシエタノン;
6−[1−(シクロプロピルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−ベンジル−4−フルオロ−3−[6−(ピペリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アニリン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(プロパン−2−イルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
シクロプロピル{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン;
アゼチジン−2−イル{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)アゼチジン−2−オン;
5−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)ピペリジン−2−オン;
{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メタノン;
(1−エチルピロリジン−3−イル){4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メタノン;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N−メチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
1−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}−2−メトキシエタノン;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N−(プロパ−2−エン−1−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
3−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}プロパン−1,2−ジオール;
6−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)ベンゾニトリル;
3−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)ベンゾニトリル;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−[4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]アセトアミド;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−(1−{[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メチル}−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−ベンジル−4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アニリン;
4−{[(4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}フェニル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル;
3−{[(4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}フェニル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル;
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アニリン;
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(ピリジン−2−イルメチル)アニリン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−フルオロ−3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−N−(ピリジン−4−イルメチル)アニリン;
6−{1−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)スルホニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−{1−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−クロロ−2−フルオロ−3−メチルフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−ブトキシ−5−フルオロフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[5−メチル−2−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−(3−{6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}フェニル)メタンスルホンアミド;
4−(5−フルオロ−2−プロポキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[2−フルオロ−5−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−メチル−2−プロポキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−ブトキシ−2−フルオロフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(4−メトキシピリジン−3−イル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−(4,4−ジフルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−4−(ピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[4−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル;
4−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−[4−({4−[4−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]アセトアミド;
tert−ブチル[4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]カーバメート;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)アニリン;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)安息香酸メチル;
4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)安息香酸;
トランス−4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸メチル;
トランス−4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N,N−ジメチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
4−[4−(2,3−ジフルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N,N−ジメチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
(2S)−シクロヘキシル({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}アミノ)酢酸;
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−L−バリン;
4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
2−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド;
N−[4−({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}メチル)フェニル]メタンスルホンアミド;
エチル({4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}スルホニル)カーバメート;
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−3−メチル−L−バリン;
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−D−バリン;
N−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル}−L−ロイシン;
4−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}シクロヘキサンカルボン酸;
(トランス−4−{4−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}シクロヘキシル)酢酸
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物;および該化合物の医薬として許容される塩。 - 賦形剤および治療上有効量の請求項1に記載の化合物もしくは該化合物の医薬として許容される塩を含む医薬組成物。
- 患者に対して、治療上有効量の請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、患者における癌の治療方法。
- 前記癌が、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性T細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支癌、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、異形成症、化生、胚性癌腫、子宮体癌、上皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、胃癌、胚細胞精巣癌、妊娠性絨毛性疾患、グリア芽細胞腫、頭部および頸部癌、重鎖病、血管芽細胞腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫(lymphangioendothelio−sarcoma)、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、悪性腫瘍および膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性疾患、白血病、髄様癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、乏突起細胞腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、末梢T細胞リンパ腫、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍、胃癌、扁平上皮癌、滑液腫瘍、汗腺癌、精巣癌、甲状腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される請求項15に記載の方法。
- 患者に対して、治療上有効量の少なくとも一つの別の治療薬を投与することをさらに含む請求項16に記載の方法。
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