CN107849012B - 一类激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类CDK4/6抑制剂、及其药物组合物和使用方法。

Description

一类激酶抑制剂
本申请要求美国临时申请62/154082的优先权，其全部内容通过引用整体并入本申请。
技术领域
本发明涉及一类可抑制CDK4/6激酶活性的化合物或其药学可接受的盐，以及作为药物治疗过度增殖性疾病，如癌症和炎症。
背景技术
过度增殖性疾病如癌症和炎症吸引着学术界为其提供有效治疗手段。并在这方面已做出努力，识别并靶向了在增殖性疾病中发挥作用的特定机制。
肿瘤的发展与细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)及其调控蛋白的基因变异和调控异常密切相关，表明CDK抑制剂可能是有效的抗癌疗法。
CDK是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其是细胞周期和细胞增殖的原动力。CDK调节哺乳动物细胞周期的启动、进展和完成，并且对细胞生长很关键。大部分已知的CDK，包括CDK1至CDK9，都直接或间接参与细胞周期进展过程。直接参与细胞周期进展的CDK，如CDK1-4和CDK6，可分为G1、S或G2M期酶。异常增殖是癌症细胞的特征，CDK功能异常在许多实体瘤中高频发生。
CDK及其相关蛋白在增殖细胞中协调和驱动细胞周期的作用十分关键。因此，靶向多个CDKs或特定CDKs治疗增殖异常疾病，如癌症的疗法具有极大潜力。CDK抑制剂也可被用于治疗如病毒感染，自身免疫性疾病和神经退行性疾病等其他疾病。CDK靶向疗法也可与其他治疗药物联合使用用于上述疾病的治疗。
因此，具有CDK抑制活性的化合物对癌症的预防和治疗具有重要意义。虽然CDK4/6抑制剂在文献中已有报道，如WO 2010075074，许多半衰期较短或者有毒性。因此，对于新型CDK4/6抑制剂的需求将越来越迫切，其在疗效、稳定性、选择性、安全性、药效学特征和药代动力学特征至少有一方面具有优势。本发明涉及一类新型CDK4/6抑制剂。
发明内容
本发明涉及一类新型稠合三环衍生物及其药学组合物，以及作为药物的应用。
在一个方面，本发明提供式(I)所示的化合物：
Figure BDA0001445707190000021
或其药学上可接受的盐，其中
Q选自芳基或杂芳基；
W选自N和CR6；
Z选自N和CR6；
R1选自氢、卤素、羟基、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基、二(C1-10烷基)氨基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、环烷硫基、烷氨基、环烷氨基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
每个R2独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、-NO2、-NRA1RB1、-ORA1、-SRA1、-S(O)rRA1、-S(O)2ORA1、-OS(O)2RB1、-S(O)rNRA1RB1、-P(O)RA1RB1、-P(O)(ORA1)(ORB1)、-(CRC1RD1)tNRA1RB1、-(CRC1RD1)tORB1、-(CRC1RD1)tSRB1、-(CRC1RD1)tS(O)rRB1、-(CRC1RD1)tP(O)RA1RB1、-(CRC1RD1)tP(O)(ORA1)(ORB1)、-(CRC1RD1)tCO2RB1、-(CRC1RD1)tC(O)NRA1RB1、-(CRC1RD1)tNRA1C(O)RB1、-(CRC1RD1)tNRA1CO2RB1、-(CRC1RD1)tOC(O)NRA1RB1、-(CRC1RD1)tNRA1CONRA1RB1、-(CRC1RD1)tNRA1SO2NRA1RB1、-NRA1(CRC1RD1)tNRA1RB1、-O(CRC1RD1)tNRA1RB1、-S(CRC1RD1)tNRA1RB1、-S(O)r(CRC1RD1)tNRA1RB1、-C(O)RA1、-C(O)(CRC1RD1)tNRA1RB1、-C(O)(CRC1RD1)tORB1、-C(O)(CRC1RD1)tSRB1、-C(O)(CRC1RD1)tS(O)rRB1、-CO2RB1、-CO2(CRC1RD1)tC(O)NRA1RB1、-OC(O)RA1、-CN、-C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)RB1、-NRA1CO2RB1,-OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1S(O)rRB1、-CRA1(＝N-ORB1)、-C(＝NRE1)RA1、-C(＝NRE1)NRA1RB1、-NRA1C(＝NRE1)NRA1RB1、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
每个R3选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、-NO2、-NRA2RB2、-ORB2、-SRB2、-S(O)rRA2、-S(O)2ORA2、-OS(O)2RB2、-S(O)rNRA2RB2、-P(O)RA2RB2、-P(O)(ORA2)(ORB2)、-(CRC2RD2)tNRA2RB2、-(CRC2RD2)tORB2、-(CRC2RD2)tSRB2、-(CRC2RD2)tS(O)rRB2、-(CRC2RD2)tP(O)RA2RB2、-(CRC2RD2)tP(O)(ORA2)(ORB2)、-(CRC2RD2)tCO2RB2、-(CRC2RD2)tC(O)NRA2RB2、-(CRC2RD2)tNRA2C(O)RB2、-(CRC2RD2)tNRA2CO2RB2、-(CRC2RD2)tOC(O)NRA2RB2、-(CRC2RD2)tNRA2C(O)NRA2RB2、-(CRC2RD2)tNRA2SO2NRA2RB2、-NRA2(CRC2RD2)tNRA2RB2、-O(CRC2RD2)tNRA2RB2、-S(CRC2RD2)tNRA2RB2、-S(O)r(CRC2RD2)tNRA2RB2、-C(O)RA2、-C(O)(CRC2RD2)tNRA2RB2、-C(O)(CRC2RD2)tORB2、-C(O)(CRC2RD2)tSRB2、-C(O)(CRC2RD2)tS(O)rRB2、-CO2RB2、-CO2(CRC2RD2)tC(O)NRA2RB2、-OC(O)RA2、-CN、-C(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)RB2、-NRA2CO2RB2、-OC(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)NRA2RB2、-NRA2S(O)rRB2、-CRA2(＝N-ORB2)、-C(＝NRE2)RA2、-C(＝NRE2)NRA2RB2、-NRA2C(＝NRE2)NRA2RB2、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
或两个R3一起连同与它们相连的碳原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和氮的杂原子的3-7元环，该环是未被取代的或被1、2或3个RX基团取代；
R4选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、-NO2、-NRA3RB3、-ORA3、-SRA3、-S(O)rRA3、-S(O)2ORA3、-OS(O)2RB3、-S(O)rNRA3RB3、-P(O)RA3RB3、-P(O)(ORA3)(ORB3)、-(CRC3RD3)tNRA3RB3、-(CRC3RD3)tORB3、-(CRC3RD3)tSRB3、-(CRC3RD3)tS(O)rRB3,、-(CRC3RD3)tP(O)RA3RB3、-(CRC3RD3)tP(O)(ORA3)(ORB3)、-(CRC3RD3)tCO2RB3、-(CRC3RD3)tC(O)NRA3RB3、-(CRC3RD3)tNRA3C(O)RB3、-(CRC3RD3)tNRA3CO2RB3、-(CRC3RD3)tOC(O)NRA3RB3、-(CRC3RD3)tNRA3CONRA3RB3、-(CRC3RD3)tNRA3SO2NRA3RB3、-NRA3(CRC3RD3)tNRA3RB3、-O(CRC3RD3)tNRA3RB3、-S(CRC3RD3)tNRA3RB3、-S(O)r(CRC3RD3)tNRA3RB3、-C(O)RA3、-C(O)(CRC3RD3)tNRA3RB3、-C(O)(CRC3RD3)tORB3、-C(O)(CRC3RD3)tSRB3、-C(O)(CRC3RD3)tS(O)rRB3、-CO2RB3、-CO2(CRC3RD3)tC(O)NRA3RB3、-OC(O)RA3、-CN、-C(O)NRA3RB3、-NRA3C(O)RB3、-NRA3CO2RB3、-OC(O)NRA3RB3、-NRA3C(O)NRA3RB3、-NRA3S(O)rRB3、-CRA3(＝N-ORB3)、-C(＝NRE3)RA3、-C(＝NRE3)NRA3RB3、-NRA3C(＝NRE3)NRA3RB3、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
每个R5独立地选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、-NO2、-NRA4RB4、-ORA4、-SRA4、-S(O)rRA4、-S(O)2ORA4、-OS(O)2RB4、-S(O)rNRA4RB4、-P(O)RA4RB4、-P(O)(ORA4)(ORB4)、-(CRC4RD4)tNRA4RB4、-(CRC4RD4)tORB4、-(CRC4RD4)tSRB4、-(CRC4RD4)tS(O)rRB4、-(CRC4RD4)tP(O)RA4RB4、-(CRC4RD4)tP(O)(ORA4)(ORB4)、-(CRC4RD4)tCO2RB4、-(CRC4RD4)tC(O)NRA4RB4、-(CRC4RD4)tNRA4C(O)RB4、-(CRC4RD4)tNRA4CO2RB4、-(CRC4RD4)tOC(O)NRA4RB4、-(CRC4RD4)tNRA4CONRA4RB4、-(CRC4RD4)tNRA4SO2NRA4RB4、-NRA4(CRC4RD4)tNRA4RB4、-O(CRC4RD4)tNRA4RB4、-S(CRC4RD4)tNRA4RB4、-S(O)r(CRC4RD4)tNRA4RB4、-C(O)RA4、-C(O)(CRC4RD4)tNRA4RB4、-C(O)(CRC4RD4)tORB4、-C(O)(CRC4RD4)tSRB4、-C(O)(CRC4RD4)tS(O)rRB4、-CO2RB4、-CO2(CRC4RD4)tC(O)NRA4RB4、-OC(O)RA4、-CN、-C(O)NRA4RB4、-NRA4C(O)RB4、-NRA4CO2RB4、-OC(O)NRA4RB4、-NRA4C(O)NRA4RB4、-NRA4S(O)rRB4、-CRA4(＝N-ORB4)、-C(＝NRE4)RA4、-C(＝NRE4)NRA4RB4、-NRA4C(＝NRE4)NRA4RB4、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
每个R6独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、-NO2、-NRA5RB5、-ORA5、-SRA5、-S(O)rRA5、-S(O)2ORA5、-OS(O)2RB5、-S(O)rNRA5RB5、-P(O)RA5RB5、-P(O)(ORA5)(ORB5)、-(CRC5RD5)tNRA5RB5、-(CRC5RD5)tORB5、-(CRC5RD5)tSRB5、-(CRC5RD5)tS(O)rRB5、-(CRC5RD5)tP(O)RA5RB5、-(CRC5RD5)tP(O)(ORA5)(ORB5)、-(CRC5RD5)tCO2RB5、-(CRC5RD5)tC(O)NRA5RB5、-(CRC5RD5)tNRA5C(O)RB5、-(CRC5RD5)tNRA5CO2RB5、-(CRC5RD5)tOC(O)NRA5RB5、-(CRC5RD5)tNRA5CONRA5RB5、-(CRC5RD5)tNRA5SO2NRA5RB5、-NRA5(CRC5RD5)tNRA5RB5、-O(CRC5RD5)tNRA5RB5、-S(CRC5RD5)tNRA5RB5、-S(O)r(CRC5RD5)tNRA5RB5、-C(O)RA5、-C(O)(CRC5RD5)tNRA5RB5、-C(O)(CRC5RD5)tORB5、-C(O)(CRC5RD5)tSRB5、-C(O)(CRC5RD5)tS(O)rRB5、-CO2RB5、-CO2(CRC5RD5)tC(O)NRA5RB5、-OC(O)RA5、-CN、-C(O)NRA5RB5、-NRA5C(O)RB5、-NRA5CO2RB5、-OC(O)NRA5RB5、-NRA5C(O)NRA5RB5、-NRA5S(O)rRB5、-CRA5(＝N-ORB5)、-C(＝NRE5)RA5、-C(＝NRE5)NRA5RB5、-NRA5C(＝NRE5)NRA5RB5、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
每个RA1、RA2、RA3、RA4、RA5、RB1、RB2、RB3、RB4和RB5独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
或每个“RA1和RB1”、“RA2和RB2”、“RA3和RB3”、“RA4和RB4”或“RA5和RB5”一起连同与它们相连的单个或多个原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和氮的杂原子的4-12元杂环，该环是未被取代的或被1、2或3个RX基团取代；
每个RC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RD1、RD2、RD3、RD4和RD5独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
或“RC1和RD1”、“RC2和RD2”、“RC3和RD3”、“RC4和RD4”或“RC5和RD5”一起连同与它们相连的单个或多个碳原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和氮的杂原子的3-12元杂环，该环是未被取代的或被1、2或3个RX基团取代；
每个RE1、RE2、RE3、RE4和RE5独立选自氢、C1-10烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、-S(O)rRa2、-C(O)Ra2、-S(O)rNRa2Rb2和-C(O)NRa2Rb2；
每个RX独立选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、卤素、-NO2、-NRa1Rb1、-ORa1、-SRa1、-S(O)rRa1、-S(O)2ORa1、-OS(O)2Rb1、-S(O)rNRa1Rb1、-P(O)Ra1Rb1、-P(O)(ORa1)(ORb1)、-(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tORb1、-(CRc1Rd1)tSRb1、-(CRc1Rd1)tS(O)rRb1、-(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1、-(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1)、-(CRc1Rd1)tCO2Rb1、-(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1CO2Rb1、-(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1SO2NRa1Rb1、-NRa1(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-O(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-S(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-S(O)r(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-C(O)Ra1、-C(O)(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-C(O)(CRc1Rd1)tORb1、-C(O)(CRc1Rd1)tSRb1、-C(O)(CRc1Rd1)tS(O)rRb1、-CO2Rb1、-CO2(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1、-OC(O)Ra1、-CN、-C(O)NRa1Rb1、-NRa1C(O)Rb1、-OC(O)NRa1Rb1、-NRa1C(O)ORb1、-NRa1C(O)NRa1Rb1、-NRa1S(O)rRb1、-CRa1(＝N-ORb1)、-C(＝NRe1)Ra1、-C(＝NRe1)NRa1Rb1、-NRa1C(＝NRe1)NRa1Rb1、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RY的取代基取代；
每个Ra1和Rb1独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RY的取代基取代；
或Ra1和Rb1一起连同与它们相连的单个或多个原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和氮的杂原子的4-12元杂环，该环是未被取代的或被1、2或3个RY基团取代；
每个Rc1和Rd1独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RY的取代基取代；
或Rc1和Rd1一起连同与它们相连的单个或多个碳原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和氮的杂原子的3-12元杂环，该环是未被取代的或被1、2或3个RY基团取代；
每个Re1独立选自氢、C1-10烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、-S(O)rRa2、-C(O)Ra2、-S(O)rNRa2Rb2和-C(O)NRa2Rb2；
RY独立地选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、卤素、-NO2、-NRa2Rb2、-ORa2、-SRa2、-S(O)rRa2、-S(O)2ORa2、-OS(O)2Rb2、-S(O)rNRa2Rb2、-P(O)Ra2Rb2、-P(O)(ORa2)(ORb2)、-(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tORb2、-(CRc2Rd2)tSRb2、-(CRc2Rd2)tS(O)rRb2、-(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2、-(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2)、-(CRc2Rd2)tCO2Rb2、-(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2CO2Rb2、-(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2SO2NRa2Rb2、-NRa2(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-O(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-S(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-S(O)r(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-C(O)Ra2、-C(O)(CRc2Rd2)tORb2、-C(O)(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-C(O)(CRc2Rd2)tSRb2、-C(O)(CRc2Rd2)tS(O)rRb2、-CO2Rb2、-CO2(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2、-OC(O)Ra2、-CN、-C(O)NRa2Rb2、-NRa2C(O)Rb2、-OC(O)NRa2Rb2、-NRa2C(O)ORb2、-NRa2C(O)NRa2Rb2、-NRa2S(O)rRb2、-CRa2(＝N-ORb2)、-C(＝NRe2)Ra2、-C(＝NRe2)NRa2Rb2、-NRa2C(＝NRe2)NRa2Rb2、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自羟基、CN、氨基、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代；
每个Ra2和每个Rb2独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基、二(C1-10烷基)氨基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、环烷硫基、烷氨基、环烷氨基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自羟基、CN、氨基、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代；
或Ra2和Rb2一起连同与它们相连的单个或多个原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫和氮的杂原子的4-12元杂环，该环是未被取代的或被1或2个独立选自羟基、CN、氨基、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代；
每个Rc2和Rd2独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基、二(C1-10烷基)氨基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、环烷硫基、烷氨基、环烷氨基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自羟基、CN、氨基、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代；
或Rc2和Rd2一起连同与它们相连的单个或多个碳原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和氮的杂原子的3-12元杂环，该环是未被取代的或被1或2个独立选自羟基、CN、氨基、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代；
每个Re2独立选自氢、C1-10烷基、CN和NO2；
m选自0、1、2、3和4；
n选自0、1和2；
p选自0、1、2和3；
q选自1、2和3；
每个r独立选自1和2；
每个t独立选自1、2、3和4。
另一方面，本发明提供药物组合物，其包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
另一方面，本发明提供用于调节CDK4/6的方法，该方法包括对有需要的系统或个体给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，从而调节CDK4/6。
另一方面，本发明还提供了治疗、改善或预防对抑制CDK4/6响应的病症的方法，包括给予有需要的系统或个体有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，并且任选地与第二治疗剂联合使用，治疗上述病症。
或者，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由CDK4/6介导的病症的药物中的用途。在特定实施例中，所述化合物可单独或与第二治疗剂联合使用治疗CDK4/6介导的病症。
或者，本发明提供了式(I)化合物用于治疗CDK4/6介导病症。
特定的，其中所述病症包括但不仅限于自身免疫性疾病、移植疾病、感染性疾病或细胞增殖紊乱疾病。
此外，本发明提供了治疗细胞增殖性病症的方法，该方法包括给予有需要的系统或个体有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，并且任选地与第二治疗剂联合使用，治疗上述病症。
或者，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制造治疗细胞增殖性病症的药物的用途。在特定实施例中，所述化合物可单独或与第二治疗剂联合使用治疗细胞增殖性病症，
特定的，其中所述细胞增殖性病症包括但不限于，淋巴瘤，骨肉瘤，黑素瘤，或乳腺，肾，前列腺，结肠直肠，甲状腺，卵巢，胰腺，神经元，肺，子宫或胃肠道肿瘤。
在使用本发明所述化合物的上述方法中，式(I)化合物或药学上可接受的盐可被给予包含细胞或组织的系统，或包括哺乳动物个体，如人或动物个体在内的个体。
术语
除非另有定义，本专利使用的所有技术和科学术语与该领域专业人员通常理解的含义相同。除非另有说明，本专利参考的所有专利、专利申请、公开披露的资料等全文纳入参考文献。如本专利中同一术语有多个定义，以本节中的定义为准。
需要理解的是，前文的一般描述和后文的详细描述仅仅是示范性的和解释性的，对任何权利要求都无限制性。在本专利申请中，除非另有说明，使用的单数包含复数。需要注意的是，说明书和所附权利要求书中，除非文中另有说明，单数形式指代如“一”、“一个”、“这个”，包含复数指代。还需注意的是，除非另有说明，“或”代表“和/或”。此外，“包含”、“包括”等类似术语不是限制性的。
化学术语标准定义可参照参考书籍，包括Carey和Sundberg"ADVANCED ORGANICCHEMISTRY第4版。"A(2000)和B(2001)卷，Plenum Press，纽约。除非另有说明，本专利使用的质谱、核磁共振、高效液相色谱、红外和紫外光谱和药理学常规技术是现有技术。除非有特别定义，本专利中的分析化学、有机合成化学、药物和制药化学中所涉及的命名、实验方法和技术均是已知的。标准技术可用于化学合成、化学分析、药物制备、制剂和给药，以及治疗患者。反应和纯化技术可参考制造商说明书，或参考已知常用技术，或参照本专利中描述方法实施。上述的技术和操作可运用已知常规的和本说明书中所引用文献的方法实施。在说明书中，基团和取代基可由该领域专业人员选择，以形成稳定结构和化合物。
当用化学式指代取代基时，化学式中的取代基从左至右书写与从右至左书写相同。例如，CH2O与OCH2相同。
“取代”是指氢原子被取代基取代。需要注意的是，特定原子上的取代基是被其价态限制的。在定义部分，“Ci-j”是指包括起点和终点的范围，其中i和j都是整数，表示碳原子的数目。例如，C1-4，C1-10，C3-10等。
“烷基”不论单独使用或与其他术语合用，是指具有特定碳原子数的分支和直链饱和脂肪族烃基团。除另有注明外，“烷基”是指C1-C6烷基。例如，“C1-6烷基”中的“C1-C6”指的是有1、2、3、4、5或6个碳原子的直线或分枝排列的基团。例如，“C1-8烷基”包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基和辛基。
“环烷基”不论单独使用或与其他术语合用，是指单环或桥烃环体系。单环环烷基包含3-10个碳原子，无杂原子，无双键。单环系统包括环丙、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚和环辛烷。单环环烷基包含一个或两个亚烷基桥，每个亚烷基桥包含1、2或3个碳原子，它们连接环系上两个不相邻的碳原子。桥烃环体系的代表性例子包含，但不仅限于，双环[3.1.1]庚，双环[2.2.1]庚，双环[2.2.2]辛烷，双环[3.2.2]壬，双环[3.3.1]壬，双环[4.2.1]壬，三环[3.3.1.03,7]壬，和三环[3.3.1.13,7]癸烷(金刚烷)。单环和桥烃环可通过环系中任意合适的原子与母环相连。
“烯基”不论单独使用或与其他术语合用，是指含有2-10个碳原子且至少有一个碳碳双键的非芳香直线、分支或环状烃基。在一些实施例中，存在1个碳碳双键，多达4个非芳香性的碳碳双键可能存在。因此，“C2－6烯基”是指含有2-6个碳原子的烯基。烯基基团包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基中的直线、分枝或环状部分可能含有双键，且若标明取代烯基表示其可能被取代。
“炔基”不论单独使用或与其他术语合用，是指含有2-10个碳原子且至少一个碳碳三键的直线、分枝或环状烃基。在一些实施例中，可存在3个碳碳三键。因此，“C2-6炔基”指含有2-6个碳原子的炔基。炔基基团包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基中的直线、分枝或环状部分可能含有三键，若标明取代炔基表示其可能被取代。
“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
“烷氧基”，其单独使用或与其他术语合用，是指与单个氧原子以单键相连的烷基。烷氧基与另一分子通过氧原子相连。烷氧基可以表示为-O-烷基。“C1-10烷氧基”是指含有1-10个碳原子的烷氧基，可为直链或分支结构。烷氧基包括但不仅限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“环烷氧基”，其单独使用或与其他术语合用，是指与单个氧原子以单键相连的环烷基。环烷氧基与另一分子通过氧原子相连。环烷氧基可以表示为-O-环烷基。“C3-10环烷氧基”是指含有3-10个碳原子的环烷氧基。环烷氧基包括但不仅限于，环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“烷硫基”，其单独使用或与其他术语合用，是指与单个硫原子以单键相连的烷基。烷硫基与另一分子通过硫原子相连。烷硫基可以表示为-S-烷基。“C1-10烷硫基”是指含有1-10个碳原子的烷硫基，可为直链或分支结构。烷硫基包括但不仅限于，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、己硫基等。
“环烷硫基”，其单独使用或与其他术语合用，是指与单个硫原子以单键相连的环烷基。环烷硫基与另一分子通过硫原子相连。环烷硫基可以表示为-S-环烷基。“C3-10环烷硫基”是指含有3-10个碳原子的环烷硫基。环烷硫基包括但不仅限于，环丙硫基、环丁硫基、环己硫基等。
“烷氨基”，其单独使用或与其他术语合用，是指与单个氮原子以单键相连的烷基。烷氨基与另一分子通过氮原子相连。烷氨基可以表示为-NH(烷基)。“C1-10烷氨基”是指含有1-10个碳原子的烷氨基，可为直链或分支结构。烷氨基包括但不仅限于，甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、戊氨基、己氨基等。
“环烷氨基”，其单独使用或与其他术语合用，是指与单个氮原子以单键相连的环烷基。环烷氨基与另一分子通过氮原子相连。环烷氨基可以表示为-NH(环烷基)。“C3-10环烷氨基”是指含有3-10个碳原子的环烷氨基。环烷氨基包括但不仅限于，环丙氨基、环丁氨基、环戊氨基、环己氨基等。
“二(烷基)氨基”，其单独使用或与其他术语合用，是指与一个氮原子以单键相连的两个烷基。二(烷基)氨基与另一分子通过氮原子相连。二(烷基)氨基可以表示为-N(烷基)2。“二(C1-10烷基)氨基”是指两个烷基部分分别含有1-10个碳原子的二(C1-10烷基)氨基，可为直链或分支结构。
“芳基”，其单独使用或与其他术语合用，包括：5元和6元芳香碳环，例如苯基；至少有一个芳香碳环的双环，例如萘基、茚满和1,2,3,4-四氢喹啉和至少有一个芳香碳环的三环，例如芴。若芳基取代基为二环或三环且其中至少有一环为非芳香环，那么应认为是通过芳环联接。
例如，芳基包括5元和6元芳香碳环，这些芳香碳环与含有一个或多个选自N，O和S的杂原子的5-7元杂环稠合，条件是联接位点是芳香碳环。由取代的苯类衍生物形成的且在环原子上存在自由价电子的二价自由基，被命名为取代的亚苯基自由基。衍生自一价多环烃自由基的其名字以“-基”结尾的二价自由基，其是在含有自由价电子上的碳原子上再去掉一个氢原子而得到的，其名称为在单价自由基名字加上“-亚(-idene)”，例如，有两个连接位点的萘基就被称为亚萘基。然而芳基的定义不包含杂芳基，也不与之重叠，单独定义如下。因此，如果一个或多个芳香碳环与杂环的芳环稠合，所形成的环系应被认为是杂芳基，而不是此处定义的芳基。
“杂芳基”，其单独使用或与其他术语合用，是指
5元到8元的芳香单环，该环含有选自N，O和S的，数目为1到4个，在某些实施例中为1到3个的杂原子，其余均为碳原子；
8元到-12元双环，该环含有选自N，O和S的，数目为1到4个，在某些实施例中为1到3个的杂原子，其余均为碳原子，且其中至少有一个杂原子出现在芳环中；和11元到14元三环。该环含有选自N，O和S的，数目为1到4个，在某些实施例中为1到3个的杂原子，其余均为碳原子，且其中至少有一个杂原子出现在芳环中。
当杂芳基中S和O的总数大于1时，这些杂原子彼此不相邻。在一些实施例中，杂芳基中S和O的总数不大于2。在一些实施例中，杂芳基中S和O的总数不大于1。
杂芳基的例子包括但不限于(连接位点的编号优先，指定为1位)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2,3-吡嗪基、3,4-吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、1-吡唑基、2,3-吡唑基、2,4-咪唑并啉基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻重氮基、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑并啉基、二氢吲哚基、吡地嗪基、三唑基、喹啉基、吡唑基和5,6,7,8-四氢异喹啉基。
进一步地，杂芳基包括但不限于吡咯基、异噻唑基、三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、苯并三氮唑基、喹诺啉基和异喹啉基。如下述对杂环基的定义，“杂芳基”包括含氮杂芳基的N氧化衍生物。
一价杂芳基自由基的命名以“-基”结尾，其衍生的二价自由基的就是在含有自由价电子上的碳原子上再去掉一个氢原子而得到的，该二价自由基的命名系在一价自由基的名称加上“-亚(-idene)”，例如：有两个连接位点的吡啶基被称为吡啶亚基。杂芳基的定义不包含如上定义的芳基，也不与之重叠。
若杂芳基取代基为并二环或并三环，并且其中至少一环为非芳香性的或不含杂原子，那么通常认为分别是通过芳香环或含杂原子的环联接的。
“杂环”(和由此衍变的如“杂环的”或“杂环基”)泛指单一的环状脂肪烃，通常有3至12个环原子，至少含2个碳原子，此外还含有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，亦指含有至少一个上述杂原子的组合。或者，上述定义的杂环可能是多环体系(例如二环)，其中两个或两个以上的环以并环或桥环或螺环形式存在，其中至少一个环含有一个或多个独立选自氧、硫、氮的杂原子。“杂环”亦指与5元和6元芳香碳环稠合的含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的5元到7元杂环，条件是连接位点在杂环上。杂环可以是饱和的或含有一到多个双键(即部分不饱和)。杂环可以被氧代(oxo)取代。杂环上的碳原子或杂原子均可是联接位点，前提是形成一个稳定的结构。当杂环上有取代基时，该取代基可以和杂环上的任何杂原子或碳原子连接，前提是形成一个稳定的化学结构。此处所述的杂环与杂芳基定义不重叠。
适宜的杂环包括，例如(连接位点优先排序为1)1-吡咯烷基、2-吡咯烷基，2,4-咪唑并烷基、2,3-吡唑烷酮基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2,5-哌嗪基。也包括2-吗啉基和3-吗啉基(氧原子位置编号优先为1)。含取代基的杂环也包括被一个或多个氧代取代的环系，如哌啶基-N-氧化物、吗啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫代吗啉基和1,1-二氧代-1-硫代吗啉基。双杂环化合物包括但不仅限于：
Figure BDA0001445707190000131
Figure BDA0001445707190000141
此处所用的“芳基-烷基”是指芳基取代的烷基。示例的芳烷基包括苄基，苯乙基和萘甲基等。在一些实施中，芳烷基含7-20或7-11个碳原子。当使用“芳基C1-4烷基”时，其中“C1-4”是指烷基部分而不是芳基部分的碳原子数。
此处所用的“杂环基-烷基”是指杂环基取代的烷基。当使用“杂环基C1-6烷基”时，其中“C1-6”是指烷基部分而不是杂环基部分的碳原子数。
此处所用的“环烷基-烷基”是指环烷基取代的烷基。当使用“C3-10环烷基-C1-4烷基”时，其中“C3-10”是指环烷基部分而不是烷基部分的碳原子数。其中“C1-4”是指烷基部分而不是环烷基部分的碳原子数。
此处所用的“杂芳基-烷基”是指杂芳基取代的烷基。当使用“杂芳基-C1-4烷基”时，其中“C1-4”是指环烷基部分而不是杂芳基部分的碳原子数。
为避免歧义，例如：当提到烷基，环烷基，杂环基烷基，芳基，和/或其杂芳基取代时，其意是指每个这些基团单独地取代，或是指这些基团混合取代。亦即：如果R1是芳烷基，芳基部分可为未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个独自选自RX的取代基取代，烷基部分也可为未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个独自选自RX的取代基。
“药学上可接受的盐”是指与药学上可接受的无毒的碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸制成的盐。无机碱的盐可以选自，例如：铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、二价锰、钾、钠、锌盐。进一步，药学上可接受的无机碱的盐可选自铵、钙、镁、钾和钠盐。在固体盐中可能存在一个或多个晶体结构，也有可能存在水合物的形式。药学上可接受的有机无毒碱的盐可选自，例如：伯胺、仲胺和叔胺盐，取代胺包括自然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸，海巴明胺、异丙胺、赖氨酸、甲葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺和三丙胺、氨丁三醇。
当本专利所指化合物是碱时，需要与至少一种药学上可接受的无毒酸制备其盐，这些酸选自无机和有机酸。例如，选自醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。在一些实施例中，可选择这些酸，例如：柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。
化合物或其药学上可接受的盐的“给与”或“给药”是指为需要治疗的个体提供本发明中的化合物或其药学可接受的盐。
“有效量”是指目标化合物或其药学上可接受的盐能够引起组织、系统、动物或人类出现可被研究人员、兽医、临床医生或其他临床人员观察到的生物学或医学反应的剂量。
“组合物”包括：包含特定量的特定成分的产品，以及任何直接或间接这些特定量的特定成分的组合而成的产品。药物组合物包含：包含有效成分和作为载体的惰性成分的产品，以及任何两个或两个以上的成分直接或间接，通过组合、复合或聚集而制成的产品，或通过一个或更多的成分分解产生的产品，或通过一个或更多的成分发生其他类型反应或相互作用产生的产品。
“药学可接受”是指与制剂中的其它组分相容，并且对服用者无不可接受的毒害。
“个体”是指患有疾病、病症之类的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括，但不仅限于，哺乳类的任何成员：人类，非人类的灵长类动物如黑猩猩，和其他猿类和猴子；农场动物如牛、马、绵阳、山羊、猪；家畜如兔、狗和猫；实验动物包括啮齿类如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳类动物包括，但不仅限于，鸟类、鱼类等。本发明的一个实施例中，哺乳动物为人类。
“治疗”包括缓解、减轻或改善疾病或症状，预防其他症状，改善或预防症状的潜在代谢因素，抑制疾病或症状，例如，阻止疾病或症状发展，减轻疾病或症状，促进疾病或症状缓解，或使疾病或症状的病征停止，和延生至包括预防。“治疗”还包括实现治疗性获益和/或预防性获益。治疗性获益是指根除或改善所治疗的病症。此外，治疗性获益通过根除或改善一个或多个与潜在疾病相关的生理病征达到，尽管患者可能仍患有潜在疾病，但可观察到患者疾病的改善。预防性获益是指，患者为预防某种疾病风险而服用组合物，或患者出现一个或多个疾病生理病症时服用，尽管尚未诊断此疾病。
“保护基”(Pg)是指一类用于与化合物上其它官能团反应而阻隔或保护特定官能团的取代基。例如，“氨基保护基”是指联接在氨基上阻隔或保护化合物上氨基官能团的取代基。适合的氨基保护基团包括乙酰基、三氟基、叔丁酯基(BOC)、苄氧羰基(CBZ)和氯甲酸-9-芴基甲酯(Fmoc)。同样，“羟基保护基”是指一类羟基取代基可有效阻挡或保护羟基功能。适当的保护基包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基”是指一类羧基取代基能有效阻挡或保护羧基的功能。常用羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph、氰乙基、2-(三甲硅基)乙基、2-(三甲硅基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰胺)乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(二苯基膦)-乙基、硝基乙基等。对于保护基的一般描述和使用说明，见参考文献：T.W.Greene,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991。
“NH保护基”包含，但不仅限于，三氯乙氧基甲酰基、三溴乙氧基甲酰基、苄氧羰基、对硝基苄甲酰基、邻溴苄氧羰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯乙酰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、叔戊氧羰基、叔丁氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、4-(苯偶氮基)苄氧羰基、2-糠基氧羰基、二苯基甲氧羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧羰基、邻苯二甲酰、琥珀酰、丙氨酰、亮氨酰、1-金刚烷氧羰基、8-喹啉基氧羰基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、2-硝基苯基硫醇、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、N,N-二甲基氨基亚甲基、苯亚甲基、2-羟基苯亚甲基、2-羟基-5-氯苯亚甲基、2-羟基-l-萘基亚甲基、3-羟基-4-吡啶基亚甲基、亚环己基、2-乙氧基羰基亚环己基、2-乙氧基羰基亚环戊基、2-乙酰基亚环己基、3,3-二甲基-5-氧亚环己基、二苯基磷酰基、5-甲基-2-氧基-2H-l,3-二氧基-4-基-甲基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基和三苯基硅烷基。
“C(O)OH”保护基包含，但不仅限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、1,1-二甲基丙基、正丁基、苯基、萘基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、双(对甲氧苯基)甲基、乙酰甲基、苯甲酰甲基、对硝基苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、对甲磺酰苯甲酰甲基、2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、特戊酰氧基甲基、苯二甲酰亚胺甲基、琥珀酰亚胺甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、苄基氧基甲基、甲基硫基甲基、2-甲基硫基乙基、苯基硫基甲基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、二乙基异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基和叔丁基甲氧基苯基硅烷基。
“OH或SH”保护基包含，但不仅限于，苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、4-溴苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2,2,2-三溴乙氧基羰基、2-(三甲基硅烷)乙氧基羰基、2-(苯磺酰基)乙氧基羰基、2-(三苯基磷鎓基)乙氧基羰基、2-糠基氧基羰基、1-金刚烷氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、4-乙氧基-1-萘基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、乙酰基、甲酸基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基硅烷基乙基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苄基(苯基甲基)、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、甲氧基甲基、甲基硫基甲基、苄基氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氯-乙氧基甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、二乙基异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基和叔丁基甲氧基苯基硅烷基。
本发明化合物中可能存在几何异构体。本发明化合物可能存在E或Z构型的碳-碳双键或碳-氮双键，其中“E”代表按Cahn-Ingold-Prelog优先规则，较优的取代基在碳-碳双键或碳-氮双键的异侧，而“Z”代表较优的取代基在碳-碳双键或碳-氮双键的同侧。本发明化合物也可能以“E”和“Z”异构体的混合物形式存在。环烷基或杂环基周围的取代基可以定为顺式或反式构型。此外，本发明包括由金刚烷环系周围取代基排列不同形成的不同异构体及其混合物。金刚烷环系中的一个单环周围的两个取代基被定为Z或E相对构型。例如，见C.D.Jones,M.Kaselj,R.N.Salvatore,W.J.le Noble J.Org.Chem.1998,63,2758-2760。
本发明化合物可能含有R或S构型的不对称取代的碳原子，“R”和“S”的定义见IUPAC 1974Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,PureAppl.Chem.(1976)45,13-10。含有不对称取代碳原子的化合物，若R和S构型的量相同，则为外消旋体。若其中一种构型比另一构型的量更多，则手性碳原子的构型以量多的构型表示，优选对映体过量约85-90％，更优选约95-99％，进一步99％以上。因此，本发明包含外消旋混合物、相对和绝对立体异构体、和相对和绝对立体异构体的混合物。
同位素富集或标记化合物
本发明化合物可以同位素标记或富集的形式存在，包含一个或多个与自然界最普遍原子质量和质量数不同的原子。同位素可以为放射性或非放射性同位素。原子如氢、碳、氮、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括，但不仅限于，2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl和125I。含有这些原子的其他同位素和/或其他原子也在本发明范围内。
在另一实施例中，同位素标记化合物含有氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。本发明的同位素标记化合物可使用该领域专业人员熟知的方法获得。这些同位素标记化合物可通过参照本发明实施例和反应图示，将非标记试剂替换为同位素标记试剂而得到。在某些例子中，可用同位素标记实际处理化合物，将原子替换为同位素原子，例如，将氢替换为氘可通过氘代酸如D2SO4/D2O的作用交换。除此之外，相关合成步骤和中间体可参见，例如Lizondo,J etal,Drugs Fut,21(11),1116(1996)；Brickner,S J et al.,J Med Chem,39(3),673(1996)；Mallesham,B et al,Org Lett,5(7),963(2003)；PCT公开号WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754；美国专利号7538189、7534814、7531685、7528131、7521421、7514068、7511013；和美国专利申请公开号20090137457、20090131485、20090131363、20090118238、20090111840、20090105338、20090105307、20090105147、20090093422、20090088416和20090082471，具体方法见参考文献。
本发明同位素标记化合物可作为CDK4/6抑制剂药效结合试验的标准。含同位素的化合物可用于药学研究，评价非同位素标记母体化合物的作用机制和代谢途径，研究化合物的体内代谢归转(Blake et al.J.Pharm.Sci.64,3,367-391(1975))。这类代谢研究对于设计安全有效的治疗药物十分重要，可判断是患者服用的体内活性化合物或是母体化合物的代谢产物具有毒性或致癌性(Foster et al.,Advances in Drug Research Vol.14,pp.2-36,Academic press,London,1985；Kato et al,J.LabelledComp.Radiopharmaceut.,36(10):927-932(1995)；Kushner et al.,Can.J.Physiol.Pharmacol,77,79-88(1999))。
此外，含非反射性活性同位素的药物，例如氘代药物，称为“重药(heavy drugs)”，可用于治疗与CDK4/6活性相关的疾病和病症。化合物中某种同位素比例超过其自然丰度被称为富集。富集的量例如，从约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至100mol％。在哺乳动物中，将15％一般原子替换为重同位素是有效的，并可持续数日至数周，包括啮齿类和犬，且不良反应较少(zajkaD M和Finkel A J,Ann.N.Y.Acad.Sci.1960 84:770；Thomson J F,Ann.New YorkAcad.Sci 1960 84:736；Czakja D M et al.,Am.J.Physiol.1961 201:357)。将人体内高达15-23％的体液替换为氘代并未引起毒性(Blagojevic N et al.in"Dosimetry&Treatment Planning for Neutron Capture Therapy",Zamenhof R,Solares G andHarling O Eds.1994.Advanced Medical Publishing,Madison Wis.pp.125-134；Diabetes Metab.23:251(1997))
药物适当的同位素标记可以改变其物理化学性质，例如pKa和液体溶解性。如果同位素取代影响了配体-受体相互作用区域，那么这些作用和改变可能影响药物分子的药效反应。而稳定同位素标记分子的某些物理性质与未标记分子不同，但化学和生物学性质相同，仅有一个重要区别：由于重同位素的质量增加，任何包含重同位素和另一原子的化学键比轻同位素更强。相应的，代谢或酶转化位点存在同位素会减缓该反应，从而改变其药代动力学特征或药效。
1.式(I)所示的化合物：
Figure BDA0001445707190000191
或其药学上可接受的盐，其中
Q选自芳基或杂芳基；
W选自N和CR6；
Z选自N和CR6；
R1选自氢、卤素、羟基、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基、二(C1-10烷基)氨基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、环烷硫基、烷氨基、环烷氨基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
每个R2独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、-NO2、-NRA1RB1、-ORA1、-SRA1、-S(O)rRA1、-S(O)2ORA1、-OS(O)2RB1、-S(O)rNRA1RB1、-P(O)RA1RB1、-P(O)(ORA1)(ORB1)、-(CRC1RD1)tNRA1RB1、-(CRC1RD1)tORB1、-(CRC1RD1)tSRB1、-(CRC1RD1)tS(O)rRB1、-(CRC1RD1)tP(O)RA1RB1、-(CRC1RD1)tP(O)(ORA1)(ORB1)、-(CRC1RD1)tCO2RB1、-(CRC1RD1)tC(O)NRA1RB1、-(CRC1RD1)tNRA1C(O)RB1、-(CRC1RD1)tNRA1CO2RB1、-(CRC1RD1)tOC(O)NRA1RB1、-(CRC1RD1)tNRA1CONRA1RB1、-(CRC1RD1)tNRA1SO2NRA1RB1、-NRA1(CRC1RD1)tNRA1RB1、-O(CRC1RD1)tNRA1RB1、-S(CRC1RD1)tNRA1RB1、-S(O)r(CRC1RD1)tNRA1RB1、-C(O)RA1、-C(O)(CRC1RD1)tNRA1RB1、-C(O)(CRC1RD1)tORB1、-C(O)(CRC1RD1)tSRB1、-C(O)(CRC1RD1)tS(O)rRB1、-CO2RB1、-CO2(CRC1RD1)tC(O)NRA1RB1、-OC(O)RA1、-CN、-C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)RB1、-NRA1CO2RB1,-OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1S(O)rRB1、-CRA1(＝N-ORB1)、-C(＝NRE1)RA1、-C(＝NRE1)NRA1RB1、-NRA1C(＝NRE1)NRA1RB1、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
每个R3选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、-NO2、-NRA2RB2、-ORB2、-SRB2、-S(O)rRA2、-S(O)2ORA2、-OS(O)2RB2、-S(O)rNRA2RB2、-P(O)RA2RB2、-P(O)(ORA2)(ORB2)、-(CRC2RD2)tNRA2RB2、-(CRC2RD2)tORB2、-(CRC2RD2)tSRB2、-(CRC2RD2)tS(O)rRB2、-(CRC2RD2)tP(O)RA2RB2、-(CRC2RD2)tP(O)(ORA2)(ORB2)、-(CRC2RD2)tCO2RB2、-(CRC2RD2)tC(O)NRA2RB2、-(CRC2RD2)tNRA2C(O)RB2、-(CRC2RD2)tNRA2CO2RB2、-(CRC2RD2)tOC(O)NRA2RB2、-(CRC2RD2)tNRA2C(O)NRA2RB2、-(CRC2RD2)tNRA2SO2NRA2RB2、-NRA2(CRC2RD2)tNRA2RB2、-O(CRC2RD2)tNRA2RB2、-S(CRC2RD2)tNRA2RB2、-S(O)r(CRC2RD2)tNRA2RB2、-C(O)RA2、-C(O)(CRC2RD2)tNRA2RB2、-C(O)(CRC2RD2)tORB2、-C(O)(CRC2RD2)tSRB2、-C(O)(CRC2RD2)tS(O)rRB2、-CO2RB2、-CO2(CRC2RD2)tC(O)NRA2RB2、-OC(O)RA2、-CN、-C(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)RB2、-NRA2CO2RB2、-OC(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)NRA2RB2、-NRA2S(O)rRB2、-CRA2(＝N-ORB2)、-C(＝NRE2)RA2、-C(＝NRE2)NRA2RB2、-NRA2C(＝NRE2)NRA2RB2、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
或两个R3一起连同与它们相连的碳原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和氮的杂原子的3-7元环，该环是未被取代的或被1、2或3个RX基团取代；
R4选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、-NO2、-NRA3RB3、-ORA3、-SRA3、-S(O)rRA3、-S(O)2ORA3、-OS(O)2RB3、-S(O)rNRA3RB3、-P(O)RA3RB3、-P(O)(ORA3)(ORB3)、-(CRC3RD3)tNRA3RB3、-(CRC3RD3)tORB3、-(CRC3RD3)tSRB3、-(CRC3RD3)tS(O)rRB3,、-(CRC3RD3)tP(O)RA3RB3、-(CRC3RD3)tP(O)(ORA3)(ORB3)、-(CRC3RD3)tCO2RB3、-(CRC3RD3)tC(O)NRA3RB3、-(CRC3RD3)tNRA3C(O)RB3、-(CRC3RD3)tNRA3CO2RB3、-(CRC3RD3)tOC(O)NRA3RB3、-(CRC3RD3)tNRA3CONRA3RB3、-(CRC3RD3)tNRA3SO2NRA3RB3、-NRA3(CRC3RD3)tNRA3RB3、-O(CRC3RD3)tNRA3RB3、-S(CRC3RD3)tNRA3RB3、-S(O)r(CRC3RD3)tNRA3RB3、-C(O)RA3、-C(O)(CRC3RD3)tNRA3RB3、-C(O)(CRC3RD3)tORB3、-C(O)(CRC3RD3)tSRB3、-C(O)(CRC3RD3)tS(O)rRB3、-CO2RB3、-CO2(CRC3RD3)tC(O)NRA3RB3、-OC(O)RA3、-CN、-C(O)NRA3RB3、-NRA3C(O)RB3、-NRA3CO2RB3、-OC(O)NRA3RB3、-NRA3C(O)NRA3RB3、-NRA3S(O)rRB3、-CRA3(＝N-ORB3)、-C(＝NRE3)RA3、-C(＝NRE3)NRA3RB3、-NRA3C(＝NRE3)NRA3RB3、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
每个R5独立地选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、-NO2、-NRA4RB4、-ORA4、-SRA4、-S(O)rRA4、-S(O)2ORA4、-OS(O)2RB4、-S(O)rNRA4RB4、-P(O)RA4RB4、-P(O)(ORA4)(ORB4)、-(CRC4RD4)tNRA4RB4、-(CRC4RD4)tORB4、-(CRC4RD4)tSRB4、-(CRC4RD4)tS(O)rRB4、-(CRC4RD4)tP(O)RA4RB4、-(CRC4RD4)tP(O)(ORA4)(ORB4)、-(CRC4RD4)tCO2RB4、-(CRC4RD4)tC(O)NRA4RB4、-(CRC4RD4)tNRA4C(O)RB4、-(CRC4RD4)tNRA4CO2RB4、-(CRC4RD4)tOC(O)NRA4RB4、-(CRC4RD4)tNRA4CONRA4RB4、-(CRC4RD4)tNRA4SO2NRA4RB4、-NRA4(CRC4RD4)tNRA4RB4、-O(CRC4RD4)tNRA4RB4、-S(CRC4RD4)tNRA4RB4、-S(O)r(CRC4RD4)tNRA4RB4、-C(O)RA4、-C(O)(CRC4RD4)tNRA4RB4、-C(O)(CRC4RD4)tORB4、-C(O)(CRC4RD4)tSRB4、-C(O)(CRC4RD4)tS(O)rRB4、-CO2RB4、-CO2(CRC4RD4)tC(O)NRA4RB4、-OC(O)RA4、-CN、-C(O)NRA4RB4、-NRA4C(O)RB4、-NRA4CO2RB4、-OC(O)NRA4RB4、-NRA4C(O)NRA4RB4、-NRA4S(O)rRB4、-CRA4(＝N-ORB4)、-C(＝NRE4)RA4、-C(＝NRE4)NRA4RB4、-NRA4C(＝NRE4)NRA4RB4、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
每个R6独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、-NO2、-NRA5RB5、-ORA5、-SRA5、-S(O)rRA5、-S(O)2ORA5、-OS(O)2RB5、-S(O)rNRA5RB5、-P(O)RA5RB5、-P(O)(ORA5)(ORB5)、-(CRC5RD5)tNRA5RB5、-(CRC5RD5)tORB5、-(CRC5RD5)tSRB5、-(CRC5RD5)tS(O)rRB5、-(CRC5RD5)tP(O)RA5RB5、-(CRC5RD5)tP(O)(ORA5)(ORB5)、-(CRC5RD5)tCO2RB5、-(CRC5RD5)tC(O)NRA5RB5、-(CRC5RD5)tNRA5C(O)RB5、-(CRC5RD5)tNRA5CO2RB5、-(CRC5RD5)tOC(O)NRA5RB5、-(CRC5RD5)tNRA5CONRA5RB5、-(CRC5RD5)tNRA5SO2NRA5RB5、-NRA5(CRC5RD5)tNRA5RB5、-O(CRC5RD5)tNRA5RB5、-S(CRC5RD5)tNRA5RB5、-S(O)r(CRC5RD5)tNRA5RB5、-C(O)RA5、-C(O)(CRC5RD5)tNRA5RB5、-C(O)(CRC5RD5)tORB5、-C(O)(CRC5RD5)tSRB5、-C(O)(CRC5RD5)tS(O)rRB5、-CO2RB5、-CO2(CRC5RD5)tC(O)NRA5RB5、-OC(O)RA5、-CN、-C(O)NRA5RB5、-NRA5C(O)RB5、-NRA5CO2RB5、-OC(O)NRA5RB5、-NRA5C(O)NRA5RB5、-NRA5S(O)rRB5、-CRA5(＝N-ORB5)、-C(＝NRE5)RA5、-C(＝NRE5)NRA5RB5、-NRA5C(＝NRE5)NRA5RB5、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
每个RA1、RA2、RA3、RA4、RA5、RB1、RB2、RB3、RB4和RB5独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
或每个“RA1和RB1”、“RA2和RB2”、“RA3和RB3”、“RA4和RB4”或“RA5和RB5”一起连同与它们相连的单个或多个原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和氮的杂原子的4-12元杂环，该环是未被取代的或被1、2或3个RX基团取代；
每个RC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RD1、RD2、RD3、RD4和RD5独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
或“RC1和RD1”、“RC2和RD2”、“RC3和RD3”、“RC4和RD4”或“RC5和RD5”一起连同与它们相连的单个或多个碳原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和氮的杂原子的3-12元杂环，该环是未被取代的或被1、2或3个RX基团取代；
每个RE1、RE2、RE3、RE4和RE5独立选自氢、C1-10烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、-S(O)rRa2、-C(O)Ra2、-S(O)rNRa2Rb2和-C(O)NRa2Rb2；
每个RX独立选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、卤素、-NO2、-NRa1Rb1、-ORa1、-SRa1、-S(O)rRa1、-S(O)2ORa1、-OS(O)2Rb1、-S(O)rNRa1Rb1、-P(O)Ra1Rb1、-P(O)(ORa1)(ORb1)、-(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tORb1、-(CRc1Rd1)tSRb1、-(CRc1Rd1)tS(O)rRb1、-(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1、-(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1)、-(CRc1Rd1)tCO2Rb1、-(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1CO2Rb1、-(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1SO2NRa1Rb1、-NRa1(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-O(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-S(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-S(O)r(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-C(O)Ra1、-C(O)(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-C(O)(CRc1Rd1)tORb1、-C(O)(CRc1Rd1)tSRb1、-C(O)(CRc1Rd1)tS(O)rRb1、-CO2Rb1、-CO2(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1、-OC(O)Ra1、-CN、-C(O)NRa1Rb1、-NRa1C(O)Rb1、-OC(O)NRa1Rb1、-NRa1C(O)ORb1、-NRa1C(O)NRa1Rb1、-NRa1S(O)rRb1、-CRa1(＝N-ORb1)、-C(＝NRe1)Ra1、-C(＝NRe1)NRa1Rb1、-NRa1C(＝NRe1)NRa1Rb1、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RY的取代基取代；
每个Ra1和Rb1独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RY的取代基取代；
或Ra1和Rb1一起连同与它们相连的单个或多个原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和氮的杂原子的4-12元杂环，该环是未被取代的或被1、2或3个RY基团取代；
每个Rc1和Rd1独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RY的取代基取代；
或Rc1和Rd1一起连同与它们相连的单个或多个碳原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和氮的杂原子的3-12元杂环，该环是未被取代的或被1、2或3个RY基团取代；
每个Re1独立选自氢、C1-10烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、-S(O)rRa2、-C(O)Ra2、-S(O)rNRa2Rb2和-C(O)NRa2Rb2；
RY独立地选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、卤素、-NO2、-NRa2Rb2、-ORa2、-SRa2、-S(O)rRa2、-S(O)2ORa2、-OS(O)2Rb2、-S(O)rNRa2Rb2、-P(O)Ra2Rb2、-P(O)(ORa2)(ORb2)、-(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tORb2、-(CRc2Rd2)tSRb2、-(CRc2Rd2)tS(O)rRb2、-(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2、-(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2)、-(CRc2Rd2)tCO2Rb2、-(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2CO2Rb2、-(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2SO2NRa2Rb2、-NRa2(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-O(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-S(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-S(O)r(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-C(O)Ra2、-C(O)(CRc2Rd2)tORb2、-C(O)(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-C(O)(CRc2Rd2)tSRb2、-C(O)(CRc2Rd2)tS(O)rRb2、-CO2Rb2、-CO2(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2、-OC(O)Ra2、-CN、-C(O)NRa2Rb2、-NRa2C(O)Rb2、-OC(O)NRa2Rb2、-NRa2C(O)ORb2、-NRa2C(O)NRa2Rb2、-NRa2S(O)rRb2、-CRa2(＝N-ORb2)、-C(＝NRe2)Ra2、-C(＝NRe2)NRa2Rb2、-NRa2C(＝NRe2)NRa2Rb2、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自羟基、CN、氨基、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代；
每个Ra2和每个Rb2独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基、二(C1-10烷基)氨基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、环烷硫基、烷氨基、环烷氨基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自羟基、CN、氨基、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代；
或Ra2和Rb2一起连同与它们相连的单个或多个原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫和氮的杂原子的4-12元杂环，该环是未被取代的或被1或2个独立选自羟基、CN、氨基、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代；
每个Rc2和Rd2独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基、二(C1-10烷基)氨基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、环烷硫基、烷氨基、环烷氨基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自羟基、CN、氨基、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代；
或Rc2和Rd2一起连同与它们相连的单个或多个碳原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和氮的杂原子的3-12元杂环，该环是未被取代的或被1或2个独立选自羟基、CN、氨基、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代；
每个Re2独立选自氢、C1-10烷基、CN和NO2；
m选自0、1、2、3和4；
n选自0、1和2；
p选自0、1、2和3；
q选自1、2和3；
每个r独立选自1和2；
每个t独立选自1、2、3和4。
2. 1的化合物或药学可接受的盐，其中Q是杂芳基。
3. 2的化合物或药学可接受的盐，其中Q选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。
4. 3的化合物或药学可接受的盐，其中Q选自吡啶基和嘧啶基。
5. 1-4中的任一项的化合物或药学可接受的盐，其中W是N。
6. 1-4中的任一项的化合物或药学可接受的盐，其中W是CR6。
7. 6的化合物或药学可接受的盐，其中W是CH。
8. 1-7中的任一项的化合物或药学可接受的盐，其中Z选自N和CR6，其中R6选自氢和卤素。
9. 8的化合物或药学可接受的盐，其中Z选自N、CH和CF。
10. 1-9中的任一项的化合物或药学可接受的盐，其中R1选自杂环基和杂环基-C1-4烷基，其中烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代。
11. 10的化合物或药学可接受的盐，其中R1选自杂环基和杂环基-C1-4烷基，其中烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，独立选自C1-4烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、卤素、-NRa1Rb1、-ORa1、-S(O)rRa1、-S(O)rNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1Rb1和-(CRc1Rd1)tORb1的取代基取代，其中烷基和环烷基是未被取代的或被至少一个，独立选自RY的取代基取代。
12. 11的化合物或药学可接受的盐，其中R1选自
Figure BDA0001445707190000261
其分别是未被取代的或被至少一个，独立选自甲基、乙基、-NH2和-OH的取代基取代。
13. 1-12中的任一项的化合物或药学可接受的盐，其中R2是氢。
14. 1-13中的任一项的化合物或药学可接受的盐，其中R3选自C1-10烷基和C3-10环烷基，或两个R3一起连同与它们相连的碳原子构成3-7元环，其中烷基和环烷基分别是未被取代的或被至少1个独立选自RX的取代基取代。
15. 14的化合物或药学可接受的盐，其中R3是C1-10烷基或两个R3一起连同与它们相连的碳原子构成3元环，其中C1-10烷基是未被取代的或被至少1个独立选自RX的取代基取代。
16. 15的化合物或药学可接受的盐，其中R3选自甲基、羟甲基、甲氧基甲基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基，或两个R3一起连同与它们相连的碳原子构成3元环。
17. 1-16中的任一项的化合物或药学可接受的盐，其中R4选自卤素和CN。
18. 1-17中的任一项的化合物或药学可接受的盐，其中R4是氟。
19. 1-18中的任一项的化合物或药学可接受的盐，其中R5是氢。
20. 1-19中的任一项的化合物或药学可接受的盐，其中q是1。
21.化合物，选自
(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇、
(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇、
(S)-(7-(2-((5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇、
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺、
5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)嘧啶-2-胺、
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(((R)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((7-乙基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((5-乙基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((9-乙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((3-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((3-乙基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((8-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((8-乙基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺、
4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-(((R)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟嘧啶-2-胺、
(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((7-乙基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟嘧啶-2-胺、
(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺、
4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((5-乙基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟嘧啶-2-胺、
(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((9-乙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺、
N-(5-((3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟嘧啶-2-胺、
4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((3-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((3-乙基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺、
N-(5-((3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟嘧啶-2-胺、
4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((8-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((8-乙基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺、
5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(((R)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((7-乙基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((2-乙基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((9-乙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((5-乙基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((3-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((3-乙基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((8-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((8-乙基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(R)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(R)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(R)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(((R)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(R)-N-(5-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(R)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(R)-N-(5-((2-乙基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(R)-N-(5-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(R)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(R)-N-(5-((7-乙基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(R)-N-(5-((3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(R)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(R)-N-(5-((9-乙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(R)-N-(5-((2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(R)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(R)-N-(5-((6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((5-乙基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((3-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((3-乙基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((8-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((8-乙基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(R)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((7-乙基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((2-乙基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((9-乙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((5-乙基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((3-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((3-乙基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((8-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((8-乙基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)-N-(5-((6-甲基-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((6-乙基-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-(((1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)-N-(5-(((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-(((1S,4S)-5-乙基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-(((3aR,6aS)-3a,6a-二甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)-N-(5-(((3aR,6aS)-3a,5,6a-三甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-(((3aR,6aS)-5-乙基-3a,6a-二甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)-N-(5-((6-甲基-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((6-乙基-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)嘧啶-2-胺、
(S)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)-N-(5-((六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(R)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)-N-(5-((六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(7R,8aS)-2-((6-((5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-醇、
3-((6-((5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-胺、
(R)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)-N-(5-((六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(R)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(R)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(R)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺、
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(R)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(R)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(R)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)吡啶-2-胺、
5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((3-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺、
N-(5-((3-乙基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)吡啶-2-胺、
N-(5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)吡啶-2-基)-5-(哌嗪-1-基甲基)嘧啶-2-胺、
N-(5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)吡啶-2-基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-2-胺、
5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(6,6-二甲基-7,8-二氢-6H-吡咯并[1',2':1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-5-氟吡啶-2-胺、
4-(6,6-二甲基-7,8-二氢-6H-吡咯并[1',2':1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-5-氟-N-(5-((3-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺、
4-(6,6-二甲基-7,8-二氢-6H-吡咯并[1',2':1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-N-(5-((3-乙基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟吡啶-2-胺，
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供了一种包含1-21中任一项的化合物，和/或其药学上可接受的盐的药物组合。
在另一方面，本发明提供了包含1-21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的试剂盒；以及包括以下一项或多项信息的说明书：成分应用于何种疾病、成分的储存信息、剂量信息以及如何使用成分的说明。在一个特殊变化中，试剂盒包含多剂量形式的化合物。
在另一方面，本发明提供了包含1-21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的制品；以及包装材料。在一种变化中，包装材料包括容器。在一个特殊变化中，所述容器包括标签，其标明一项或多项以下内容：化合物应用于何种疾病、储存信息、剂量信息和/或如何使用化合物的说明。在另一种变化中，制品包括多剂量形式的化合物。
在另一方面，本发明提供了一种治疗方法，包含向个体给予1-21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供了一种通过1-21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐与CDK4/6接触从而抑制CDK4/6激酶的方法。
在另一方面，本发明提供了一种抑制CDK4/6的方法，包括使1-21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，出现在个体体内，以抑制体内CDK4/6活性。
在另一方面，本发明提供了一种抑制CDK4/6的方法，包括对个体给药第一个化合物，此化合物在体内转化为第二化合物，其中第二化合物抑制体内CDK4/6活性，且该化合物为1-21中任一项的化合物。
在另一方面，本发明提供了一种治疗疾病状态的方法，其中CDK4/6活性造成了该疾病的病理和/或症状，该方法包含使对该疾病状态治疗有效量的1-21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，出现在个体体内。
在另一方面，本发明提供了一种治疗疾病状态的方法，CDK4/6活性造成了该疾病的病理和/或症状，该方法包含对个体给药第一化合物，此化合物在体内转化为第二化合物，其中第二化合物抑制体内CDK4/6活性。值得注意的是，本发明所述化合物可以是转化前或转化后的化合物。
上述每个方法的变化中，疾病状态选自：癌性增殖性疾病(例如脑、肺、鳞状细胞、膀胱、胃、胰腺、乳腺、头、颈、肾、卵巢、前列腺、结肠、表皮、食道、睾丸、妇科或甲状腺癌)；非癌性增殖性疾病(例如良性皮肤增生(如银屑病)、再狭窄和良性前列腺肥大(BPH))；胰腺炎；肾脏疾病；疼痛；防止胚细胞植入；治疗与血管发生或血管生成相关疾病(例如肿瘤血管生成、急性和慢性感染性疾病如类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、炎性肠病、皮肤病如银屑病、湿疹和硬皮病、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、老年性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、卡波济氏肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌)；哮喘；中性粒细胞趋化性(例如，心肌梗死和中风的再灌注损伤和炎症性关节炎)；感染性休克；T细胞接到的疾病，其中免疫抑制很有价值(如预防器官移植排斥、移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、多发性硬化和类风湿关节炎)；动脉粥样硬化；抑制对生长因子混合物反应的角质细胞；肺慢性阻塞性疾病(COPD)和其他疾病。
在另一方面，本发明提供了一种治疗疾病状态的方法，CDK4/6基因突变造成了该疾病的病理和/或症状，例如黑色素瘤、肺癌、结肠癌和其他类型肿瘤。
在另一方面，本发明涉及1-21中任一项化合物或其药学上可接受的盐作为药物的用途。在另一方面，本发明涉及上述中任一项化合物和变更作为抑制CDK4/6药物生产的用途。
在另一方面，本发明涉及1-21中任一项化合物或其药学上可接受的盐作为治疗CDK4/6活性造成的病理和/或症状的疾病状态的药物的生产。
给药和药学组合物
一般地，本发明所述化合物将以治疗有效量经由任何本领域已知的普通及可接受的方式，单独或与一个或多个治疗药物合用给药。治疗有效量可以广泛变化，取决于受试者的疾病严重性、年龄和相对健康状况，所用化合物的药效以及其他本领域已知的一般技能。例如，对于肿瘤性疾病和免疫系统疾病的治疗，所需剂量将根据给药模式，待治疗的具体病症和所需效果而异。
一般地，每日剂量为0.001至100mg/kg体重时可达到满意的结果，具体来说，从约0.03至2.5mg/kg体重。较大型哺乳动物的日剂量，如人类，可从约0.5mg至约2000mg，或更具体来说，从0.5mg至1000mg，以方便的形式给药，例如，以分剂量最多每日四次或以缓释形式。合适的口服给药的单位剂量形式包含约1至50mg活性成分。
本发明所述化合物可以以药学组合物形式给药，通过任何常规途径给药；例如经肠，例如口服，例如以片剂或胶囊形式，肠胃外，例如以可注射溶液或混悬液形式；或局部给药，例如以洗剂，凝胶剂，软膏剂或乳膏剂，或者以鼻或栓剂形式。
含有本发明所述的以游离碱或药学可接受盐型的化合物与至少一种药学可接受的载体或稀释剂的药学组合物，可以常规方式通过混合、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥流程来制造。例如，药学组合物包含一个本发明所述化合物与至少一个药学可接受载体或稀释剂组合，可以以常规方式通过与药学可接受载体或稀释剂混合制成。用于口服的单位剂量形式包含，例如，从约0.1mg至约500mg活性物质。
在一个实施例中，药学组合物为活性成分的溶液，包含混悬剂或分散物，如等张水溶液。在仅包含活性成分或与如甘露醇的载体混合的冻干组合物的情况下，分散体或悬浮液可在使用前进行补充。药学组合物可以被灭菌和/或含有佐剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。合适的防腐剂包括但不仅限于抗氧化剂如抗坏血酸，杀微生物剂，如山梨酸或苯甲酸。溶液或悬浮液还可以包含增粘剂，包括但不仅限于羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、明胶，或增溶剂，例如吐温80(聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯)。
悬浮液在油中可能包含作为油性成分的植物油，合成或半合成的油，常用于注射目的。实施例包括含有作为酸组分的具有8至22个碳原子，或在一些实施方案中，从12至22个碳原子的长链脂肪酸的液体脂肪酸酯。合适的液体脂肪酸酯包括但不限于月桂酸，十三烷酸，肉豆蔻酸，十五烷酸，棕榈酸，十七烷酸，硬脂酸，花生酸，山萮酸或相应的不饱和酸，例如油酸，反油酸，芥酸，巴西烯酸和亚油酸，如果需要，可以含有抗氧化剂，例如维生素E，3-胡萝卜素或3,5-二-叔丁基-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分可以具有六个碳原子，并且可以是单价或多价的，例如单-，二-或三价的醇。合适的醇组分包括但不限于甲醇，乙醇，丙醇，丁醇或戊醇或者其异构体，乙二醇和甘油。
其它合适的脂肪酸酯包括但不限于油酸乙酯，肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，
Figure BDA0001445707190000411
(聚氧乙烯甘油)，
Figure BDA0001445707190000412
CS(通过醇解杏仁油的不饱和聚乙二醇化甘油酯和含有甘油酯和聚乙二醇酯)，的LABRASOLTM(通过醇解TCM制备的饱和聚乙二醇化甘油酯和包含甘油酯和聚乙二醇酯；均可从法国GaKefosse公司获得)，和/或
Figure BDA0001445707190000413
(德国Hüls AG公司的链长为C8至C12的饱和脂肪酸甘油三酯)，以及植物油如棉子油，杏仁油，橄榄油，蓖麻油，芝麻油，豆油或花生油。
用于口服给药的药物组合物可以通过，例如，通过将活性成分与一种或多种固体载体混合，如果需要，颗粒化所得的混合物，并通过加入另外的赋形剂加工所述混合物或颗粒，以形式片剂或片芯。
合适的载体包括但不限于填充剂，例如糖，例如乳糖，蔗糖，甘露醇或山梨醇，纤维素制剂和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，和还粘合剂，例如淀粉，例如玉米，小麦，大米或马铃薯淀粉，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或，如果需要的话，崩解剂，如上述淀粉，羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，藻酸或其盐，如藻酸钠。另外的赋形剂包括流动调节剂和润滑剂，例如硅酸，滑石粉，硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇，或其衍生物。
可以为片剂芯提供合适的，可选肠溶的包衣，通过使用特别是，浓缩的糖溶液，其可包括阿拉伯树胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛，或者荣誉合适有机溶剂或溶剂混合物的涂层溶液，或者，对于肠溶衣，合适的纤维素制品，如乙酰纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯溶液的制备。染料或颜料可以加入片剂或片剂包衣中，例如用于标识目的或指示不同剂量的活性成分。
用于口服给药的药物组合物还可以包括硬胶囊，包括明胶或含有明胶和增塑剂，如甘油或山梨醇的软密封胶囊。硬胶囊剂可含有活性成分的颗粒的形式，例如与填充剂如玉米淀粉，粘合剂和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁，和任选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性成分可以溶解或悬浮于合适的液体赋形剂如脂肪油，石蜡油或液体聚乙二醇或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中，向其中稳定剂和洗涤剂，例如聚氧乙烯山梨糖醇的脂肪酸酯型，也可加入。
适用于直肠给药的药物组合物，例如栓剂，其包含活性成分和栓剂基质的组合。合适的栓剂基质是，例如，天然或合成的甘油三酯，石蜡烃，聚乙二醇或高级链烷醇。
适于胃肠外给药的药物组合物可包含水溶性形式的活性成分，例如水溶性盐或包含增加粘度的物质的含水注射悬浮液，例如羧甲基纤维素钠，山梨糖醇的水溶液和/或葡聚糖，和，如果需要，稳定剂。将活性成分，任选地与赋形剂，也可以是在一个冷冻干燥的形式，并且可在非肠道给药前通过加入合适的溶剂制成的溶液。使用的解决方案，例如，用于胃肠外给药，也可以用作输注溶液。注射制剂的制备通常在无菌条件下，填充进，例如，安瓿或小瓶，和密封的容器中。
本发明还提供了药物组合，例如一种药盒，其包含a)是本发明所公开的化合物，可以为游离形式或药学可接受的盐形式，和b)至少一种共同药物。该药盒可以包含其使用说明书。
联合疗法
本专利所述化合物或药学可接受的盐可单独服用，或与其他治疗药物联合服用。
例如，服用辅佐药物可本发明中的化合物的治疗效果(例如，单独服用辅佐药物的治疗性获益极小，但与另一种药物合用时，可增强个体的治疗性获益)，或者，例如，本发明的化合物与另一个同样具有疗效的治疗药物合用可增强某个体的治疗获益。例如，治疗痛风时，服用本发明的化合物时，合并服用另一种治疗痛风的药物，有可能会增强临床获益。或者，例如，如果服用本发明化合物的不良反应是恶心，那么可合用抗恶心的药物。或者，还可以联合的疗法包括，但不仅限于物理疗法、心理疗法、放射疗法、疾病区域的压迫疗法、休息、膳食改善等。无论何种疾病、不适或症状，两种疗法使个体的治疗受益应具有加成效应或协同效应。
在本专利化合物与其他治疗药物合用情况下，本专利化合物的药物组合物给药途径可与其他药物相同，或由于物理和化学性质不同，给药途径可以不相同。例如，本专利化合物口服给药可产生并维持良好血药水平，而另一种治疗药物可能需要静脉给药。因此本专利化合物与另一合用药物可同时、先后或分别给药。
式(I)所示的化合物与如下一种或多种药物合用预期有效：烷化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢物、抗有丝分裂、抗增生、抗病毒剂、aurora激酶抑制剂、其他细胞凋亡的启动子(例如，Bcl-xL的，BCL-W和BFL-1)抑制剂、死亡受体途径活化剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、BiTE(双特异性T细胞衔接器)的抗体、抗体药物偶联物、生物反应调节剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环氧合酶-2抑制剂、DVDs、白血病病毒癌基因同源基因(ErbB2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组蛋白乙酰化酶(HDAC)抑制剂、激素疗法、免疫制剂、细胞凋亡蛋白抑制剂的抑制剂(IAPs)、嵌入抗生素、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、JAK2抑制剂、针对哺乳动物的雷帕霉素抑制剂、小RNA、丝裂原活化的细胞外信号调节的激酶抑制剂、多价结合蛋白、非类固醇类抗炎药(NSAIDs)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、铂类化疗药物、polo样激酶(PLK)抑制剂、磷酸肌醇3激酶(PI3K)抑制剂、蛋白体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类视黄醇/deltoids植物生物碱、小干扰核糖核酸(siRNAs)抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、泛素连接酶抑制剂和类似物。
BiTE抗体是通过结合T细胞和癌细胞表面抗原攻击癌细胞的双特异性抗体。另外，T细胞再攻击目标癌细胞。BiTE抗体包括adecatumumab(Micromet MT201)、blinatumomab(Micromet MT103)等。不受理论的限制，其中的T细胞诱导靶细胞细胞凋亡的机制之一是通过对细胞颗粒的胞吐作用，其包括穿孔素和颗粒酶B。在这点上，Bcl-2的已被证实通过穿孔素和颗粒酶B诱导细胞凋亡。这些数据表明，抑制Bcl-2能增强T细胞在针对癌细胞时引起的细胞毒作用(V.R.Sutton,D.L.Vaux and J.A.Trapani,J.of Immunology 1997,158(12),5783)。
siRNA是具有内源RNA碱基或化学修饰的核苷酸的小分子RNA。这种修饰作用没有丢掉细胞活性，反而增加稳定性和/或细胞效力。化学修饰的例子包括硫代磷酸酯基、2'-脱氧核苷酸、含2-OCH3基团的核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸、它们的组合和类似物。所述siRNA可具有不同长度(例如，10-200个基点)和结构(例如，发夹，单/双股线，凸起，切口/间隙，错配)和在细胞进行处理，以提供活性基因沉默。双链的siRNA(双链RNA)，可以在每条链上(平端)或不对称端(突出端)有相同数量的核苷酸。在有义链和反义链都存在1-2个核苷酸突出端，以及存在于5'和/或3'-端的定义链。例如，siRNA的靶向Mcl-1显示出能增强多种肿瘤细胞中的ABT-263的活性，(即，N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基磺酰基)甲基)-丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或ABT-737的活性(即，N-(4-(4-((4'-氯(1,R-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基磺酰基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)。
多价结合蛋白包含两个或更多个抗原结合位点。多价结合蛋白改造成具有三个或更多抗原结合位点的非天然存在的抗体。“多特异性结合蛋白”指能够结合2种或更多相关或无关的靶蛋白。双重可变结构域(DVD)结合蛋白是四价或多价结合蛋白结合蛋白包含两个或更多个抗原结合位点。这样DVDs可以是单特异性的(即能够结合一种抗原)或多特异性(即，能够结合2种或更多种抗原)。包括两条DVD多肽重链和2条DVD多肽轻链的DVD结合蛋白被称为DVD Ig的。在DVD Ig的每一半包括1条DVD多肽重链，1条DVD多肽轻链，和2个抗原结合部位。每个结合部位包含1条重链可变域和1条轻链可变域，每个抗体结合位点都有6CDRS参与。
烷化剂包括：六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、apaziquone、苯达莫司汀、brostallicin、白消安、carboquone、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、
Figure BDA0001445707190000441
(laromustine，VNP40101M)、环磷酰胺、达卡巴、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀(CCNU)、马磷酰胺、美法仑、mitobronitol、mitolactol、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替派、
Figure BDA0001445707190000442
(苯达莫司汀)、苏消安、rofosfamide等。
血管生成抑制剂包括：内皮特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2的)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)的抑制剂、基质金属蛋白酶9(MMP-9)抑制剂、血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)抑制剂、血小板反应蛋白类似物、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等。
抗代谢药物包括
Figure BDA0001445707190000443
(培美曲塞二钠，LY231514，MTA)、5-阿扎胞苷、
Figure BDA0001445707190000444
(卡培他滨)、卡莫氟、
Figure BDA0001445707190000445
(克拉屈滨)、氯法拉滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、阿糖胞苷、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺)、依诺他滨、ethnylcytidine、氟达拉滨、单独或与甲酰四氢叶酸组合5-氟尿嘧啶、
Figure BDA0001445707190000446
(吉西他滨)、羟基脲、
Figure BDA0001445707190000447
(美法仑)、巯嘌呤、6-巯基嘌呤核苷、氨甲喋呤、麦考酚酸、奈拉滨、洛拉曲克、十八烷基磷酸盐、pelitrexol、喷司他丁、雷替曲塞、利巴韦林、triapine、三甲曲沙、S-1、噻唑呋林、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、UFT等。
抗病毒剂包括利托那韦、羟基氯喹等。
Aurora激酶抑制剂包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、Aurora A特异性激酶抑制剂、Aurora B特异性激酶抑制剂和泛Aurora激酶抑制剂等。
Bcl-2蛋白抑制剂包括AT-101((-)棉酚)、
Figure BDA0001445707190000448
(G3139或奥利默森(靶向Bcl-2反义寡核苷酸))、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)(ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)-磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263)、GX-070(obatoclax)等。
Bcr-Abl激酶抑制剂包括
Figure BDA0001445707190000451
(BMS-354825)、
Figure BDA0001445707190000452
(伊马替尼)等。
CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、flavopyridol、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、seliciclib(CYC-202，R-roscovitine)、ZK-304709等。
COX-2抑制剂包括ABT-963、
Figure BDA0001445707190000453
(艾托考昔)、
Figure BDA0001445707190000454
(伐地考昔)、BMS347070、
Figure BDA0001445707190000455
(塞来考昔)、COX-189(芦米考昔)、CT-3，
Figure BDA0001445707190000456
(deracoxib)、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基-1H-吡咯)、MK-663(艾托考昔)、NS-398、帕瑞考昔、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、
Figure BDA0001445707190000457
(罗非考昔)等。
EGFR抑制剂包括ABX-EGF、抗EGFR免疫脂质体、EGF疫苗、EMD-7200、
Figure BDA0001445707190000458
(西妥昔单抗)、HR3、IgA抗体、
Figure BDA0001445707190000459
(吉非替尼)，
Figure BDA00014457071900004510
(厄洛替尼或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、
Figure BDA00014457071900004511
(拉帕替尼)等。
ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714、CI-1033(卡奈替尼)、
Figure BDA00014457071900004512
(曲妥珠单抗)、
Figure BDA00014457071900004513
(拉帕替尼)、
Figure BDA00014457071900004514
(2C4，petuzumab)、TAK-165、GW-572016(ionafarnib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三官能双特异性抗体、单克隆抗体AR-209、单克隆抗体2B-1等。
组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括缩酚酸肽、LAQ-824、MS-275、trapoxin、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸等。
HSP-90抑制剂包括17-AAG-NAB、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、
Figure BDA00014457071900004515
(HSP90人重组抗体)、NCS-683664、PU24FC1、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090VER49009等。
抑制细胞凋亡蛋白的抑制剂包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242等。
抗体药物结合物包含抗CD22-MC-MMAF、抗CD22-MC-MMAE、抗CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19Am SGN-35、SGN-75和死亡受体途径等活化剂包括TRAIL，抗体或其他靶向TRAIL或死亡受体(例如，DR4和DR5)的药物，如Apomab、conatumumab、ETR2-ST01、GDC0145(lexatumumab)、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762和曲妥珠单抗。
驱动蛋白抑制剂包括Eg5抑制剂，例如AZD4877、ARRY-520；CENPE抑制剂如GSK923295A等。
JAK-2抑制剂包括CEP-701(lesaurtinib)、XL019和INCBO18424等。
MEK抑制剂包括GSK1120212、ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059等。
mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、西罗莫司，ATP-竞争性TORC1/TORC2抑制剂，包括PI-103、PP242、PP30、Torin 1等。
非甾体抗炎药包括
Figure BDA0001445707190000461
(双水杨酯)、
Figure BDA0001445707190000462
(difiunisal)、
Figure BDA0001445707190000463
(布洛芬)、
Figure BDA0001445707190000464
(酮洛芬)、
Figure BDA0001445707190000465
(萘丁美酮)、
Figure BDA0001445707190000466
(吡罗昔康)、布洛芬乳膏、
Figure BDA0001445707190000467
(萘普生)和
Figure BDA0001445707190000468
(萘普生)、
Figure BDA0001445707190000469
(双氯芬酸)、
Figure BDA00014457071900004610
(消炎痛)、
Figure BDA00014457071900004611
(舒林酸)、
Figure BDA00014457071900004612
(托美汀)、
Figure BDA00014457071900004613
(依托度酸)、
Figure BDA00014457071900004614
(酮咯酸)、
Figure BDA00014457071900004615
(奥沙普秦)等。
PDGFR抑制剂包括C-451、CP-673、CP-868596等。
铂类化疗药物包括顺铂、
Figure BDA00014457071900004616
(奥沙利铂)、依他铂、洛铂、奈达铂、
Figure BDA00014457071900004617
(卡铂)、沙铂、吡铂等。
Polo样激酶抑制剂包括BI-2536等。
磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂包括渥曼青霉素、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765等。
血小板反应蛋白类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。
VEGFR抑制剂包括
Figure BDA00014457071900004618
(贝伐单抗)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYMETM(抑制血管生成的核酶(核酶制药公司(科罗拉多州博尔德)和凯龙(埃默里维尔，加利福尼亚))、阿西替尼(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN(pegaptamib)、多吉美(索拉非尼，BAY43-9006)、帕唑帕尼(GW-786034)、瓦他拉尼(PTK-787，ZK-222584)、
Figure BDA00014457071900004619
(舒尼替尼，SU-11248)、VEGF trap、ZACTIMATM(凡德他尼，ZD-6474)等。抗生素包括插入性抗生素类阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、安那霉素、阿霉素、
Figure BDA00014457071900004620
(博来霉素)、柔红霉素、
Figure BDA00014457071900004621
或
Figure BDA00014457071900004622
(脂质体阿霉素)、依沙芦星、epirbucin、glarbuicin、
Figure BDA00014457071900004623
(伊达比星)、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、利拜卡霉素、stimalamer、链佐星、
Figure BDA0001445707190000471
(戊柔比星)、zinostatin等。
拓扑异构酶抑制剂包括阿克拉霉素、9-氨基喜树碱、安吖啶、becatecarin、贝洛替、BN-80915、
Figure BDA0001445707190000472
(盐酸伊立替康)、喜树碱、
Figure BDA0001445707190000473
(dexrazoxine)、diflomotecan、edotecarin、
Figure BDA0001445707190000474
或
Figure BDA0001445707190000475
(表柔比星)、依托泊苷、依沙替康、10-羟基喜树碱、吉马替康、lurtotecan、米托蒽醌、orathecin、pirarbucin、pixantrone、卢比替康、索布佐生、SN-38、tafluposide、托泊替康等。
抗体包括
Figure BDA0001445707190000476
(贝伐单抗)、CD40的特异性抗体、chTNT-1/B、狄诺塞麦、
Figure BDA0001445707190000477
(西妥昔单抗)、
Figure BDA0001445707190000478
(zanolimumab)、IGF1R特异性抗体、林妥珠单抗，
Figure BDA0001445707190000479
(依决洛单抗)、
Figure BDA00014457071900004710
(WX G250)、
Figure BDA00014457071900004711
(利妥昔单抗)、ticilimumab、trastuzimab、CD20I型和II型抗体等。
激素疗法包括
Figure BDA00014457071900004712
(阿那曲唑)、
Figure BDA00014457071900004713
(依西美坦)、阿佐昔芬、
Figure BDA00014457071900004714
(比卡鲁胺)、
Figure BDA00014457071900004715
(西曲瑞克)、地加瑞克、洛瑞林、
Figure BDA00014457071900004716
(曲洛司坦)、地塞米松、
Figure BDA00014457071900004717
(氟他胺)、
Figure BDA00014457071900004718
(雷洛昔芬)、AFEMATM(法倔)、
Figure BDA00014457071900004719
(托瑞米芬)、
Figure BDA00014457071900004720
(氟维司群)、
Figure BDA00014457071900004721
(来曲唑)、福美坦、糖皮质激素、
Figure BDA00014457071900004722
(度骨化醇)、
Figure BDA00014457071900004723
(碳酸司维拉姆)、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林乙酸盐、
Figure BDA00014457071900004724
(megesterol)、
Figure BDA00014457071900004725
(米非司酮)、NILANDRONTM(尼鲁米特)、
Figure BDA00014457071900004726
(他莫昔芬柠檬酸盐)、PLENAXISTM(阿巴瑞克)、强的松、
Figure BDA00014457071900004727
(非那雄胺)、rilostane、
Figure BDA00014457071900004728
(布舍瑞林)、
Figure BDA00014457071900004729
(促黄体激素释放激素(LHRH))、
Figure BDA00014457071900004730
(植入组氨瑞林)、
Figure BDA00014457071900004731
(曲洛司坦或modrastane)、
Figure BDA00014457071900004732
(fosrelin，戈舍瑞林)等。
三角肌和维甲酸包括seocalcitol(EB1089，CB1093)、lexacalcitrol(KH1060)、芬维A胺、
Figure BDA00014457071900004733
(aliretinoin)、
Figure BDA00014457071900004734
(脂质体维甲酸)、
Figure BDA00014457071900004735
(贝沙罗汀)、LGD-1550等。
PARP抑制剂包括ABT-888(veliparib)、olaparib、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231等。
植物生物碱包括但不限于，长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨等。蛋白酶体抑制剂包括
Figure BDA00014457071900004736
(硼替佐米)、MG132、NPI-0052、PR-171等。
免疫制剂包括干扰素和其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2A、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-LA、
Figure BDA00014457071900004737
(干扰素γ-磅)或干扰素γ-NL及其组合等。其它试剂包括
Figure BDA00014457071900004738
(IFN-a)、BAM-002(氧化型谷胱甘肽)、
Figure BDA0001445707190000481
(tasonermin)、
Figure BDA0001445707190000482
(托西莫单抗)、
Figure BDA0001445707190000483
(阿仑单抗)、CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)、氮烯咪胺、地尼白介素、依帕珠单抗、
Figure BDA0001445707190000484
(来格司亭)、香菇菌多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫特、MDX-010(CTLA-4抗体)、黑素瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、MYLOTARGTM(吉姆单抗奥佐米星)、
Figure BDA0001445707190000485
(非格司亭)、OncoVAC-CL、
Figure BDA0001445707190000486
(oregovomab)、pemtumomab(Y-muHM FGL)、
Figure BDA0001445707190000487
(sipuleucel-T)、sargaramostim、sizofilan、teceleukin、
Figure BDA0001445707190000488
(芽孢杆菌卡介苗)、乌苯美司、
Figure BDA0001445707190000489
(免疫治疗，Lorus制药公司)、Z-100(特定物质(SSM))、WF-10(Tetrachlorodecaoxide(TCDO))、
Figure BDA00014457071900004810
(aldesleukin)、
Figure BDA00014457071900004811
(胸腺法新)、
Figure BDA00014457071900004812
(达克珠单抗)、
Figure BDA00014457071900004813
(90Y-替伊莫单抗)等。
生物反应调节剂是用于修饰生物防御机制或生物应答的药物，例如生物的存活、生长或组织细胞的分化，以引导其具有抗肿瘤活性，包括云芝、蘑菇多糖、sizofren、溶链菌PF-3512676(CpG-8954)、乌苯美司等。
嘧啶类似物包括阿糖胞苷(阿糖胞苷或阿拉伯糖苷C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、
Figure BDA00014457071900004814
(氟达拉滨)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、
Figure BDA00014457071900004815
(吉西他滨)、
Figure BDA00014457071900004816
(雷替曲塞)、TROXTELTM(三乙酰尿苷曲沙他滨)等。
嘌呤类似物包括
Figure BDA00014457071900004817
(鸟嘌呤)和
Figure BDA00014457071900004818
(6-巯基嘌呤)。
抗有丝分裂剂包括batabulin、埃坡霉素D(KOS-862)、N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺、伊沙匹隆(BMS247550)、紫杉醇、
Figure BDA00014457071900004819
(多西他赛)、PNU100940(109881)、帕妥匹隆，XRP-9881(larotaxel)、长春氟宁、ZK-EPO(合成埃博霉素)等。
泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂，如nutlin，NEDD8抑制剂如MLN4924等。本发明的化合物也可以用作放射增敏剂可增强放疗的功效。放疗的实例包括外照射放疗，远距治疗，近距治疗和密封的，非密封放射源治疗等。
此外，式(I)所示的化合物可以与以下所列的化疗药物合用，例如，ABRAXANETM(ABI-007)、ABT-100(法尼基转移酶抑制剂)、
Figure BDA00014457071900004820
(Ad5CMV-p53疫苗)、
Figure BDA00014457071900004821
或
Figure BDA00014457071900004822
(洛伐他汀)、
Figure BDA00014457071900004823
(不等分子错位配对的聚肌苷酸聚胞苷酸，一种人工合成RNA)、
Figure BDA00014457071900004824
(依昔舒林)、
Figure BDA00014457071900004825
(帕米膦酸)、小白菊内酯衍生物、左旋天门冬酰胺酶、阿他美坦(l-甲基-3,17-二酮-雄甾-l,4-二烯)、
Figure BDA00014457071900004826
(他扎罗汀)、AVE-8062(考布他汀衍生物)、BEC2(米妥莫单抗)、恶病质素(肿瘤坏死因子)、canvaxin(疫苗)、
Figure BDA0001445707190000491
(肿瘤疫苗)、
Figure BDA0001445707190000492
(西莫白介素)、
Figure BDA0001445707190000493
(二氢氯组胺)、
Figure BDA0001445707190000494
(人乳头瘤病毒疫苗)、
Figure BDA0001445707190000495
(C:
Figure BDA0001445707190000496
(环磷酰胺)；H:
Figure BDA0001445707190000497
(羟基多柔比星)；O:长春新碱
Figure BDA0001445707190000498
P:波尼松)、CYPATTM(环丙孕酮乙酸盐)、微管蛋白A4P、DAB(389)EGF(通过融合连接His-Ala人类表皮生长因子催化和异位白喉毒素位点)或TransMID-107RTM(白喉毒素)、达卡巴嗪、更生霉素、5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶、EVIZONTM(角鲨胺乳酸)、
Figure BDA0001445707190000499
(T4N5脂质体洗剂)、圆皮海绵内酯、DX-8951f(依沙替康甲磺酸)、enzastaurin、EPO906(埃博霉素B)、
Figure BDA00014457071900004910
(四价人乳头状瘤病毒(Types 6,11,16,18)重组疫苗)、
Figure BDA00014457071900004911
GMK(神经节苷脂结合疫苗)、
Figure BDA00014457071900004912
(前列腺癌疫苗)、溴氯哌喹酮、组氨瑞林、羟基尿素、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(cintredekin besudotox)、IL-13-假单胞菌外毒素、干扰素-α、干扰素γ、JUNO VANTM或MEPACTTM(米伐木肽)、lonafarnib、5,10-亚甲基四氢叶酸、米替福新(十六烷胆碱磷酸)、
Figure BDA00014457071900004913
(AE-941)、
Figure BDA00014457071900004914
(三甲曲葡糖醛)、
Figure BDA00014457071900004915
(喷司他丁)、
Figure BDA00014457071900004916
(核糖核酸酶)、
Figure BDA00014457071900004917
(黑素瘤疫苗治疗)、
Figure BDA00014457071900004918
(IL-2疫苗)、ORATHECINTM(卢比替康)、
Figure BDA00014457071900004919
(基于抗体的细胞药物)、
Figure BDA00014457071900004920
MAb(鼠单克隆抗体)、紫杉酚、PANDIMEXTM(人参皂甙的糖苷配基包括20(S苷元皂苷)原人参二醇(aPPD)和20(S)人参三醇(aPPT))、帕尼单抗、
Figure BDA00014457071900004921
(研究性癌症疫苗)、培门冬酶、PEG干扰素A、苯妥帝尔、甲基苄肼、rebimastat、
Figure BDA00014457071900004922
(catumaxomab)、
Figure BDA00014457071900004923
(来那度胺)、RSR13(efaproxiral)、
Figure BDA00014457071900004924
(兰瑞肽)、
Figure BDA00014457071900004925
(阿维A)、星形孢菌素(链霉菌星形孢子)、talabostat(PT100)、
Figure BDA00014457071900004926
(蓓萨罗丁)、
Figure BDA00014457071900004927
(DHA紫杉醇)、
Figure BDA00014457071900004928
(莰佛，TLK286)、temilifene、
Figure BDA00014457071900004929
(替莫唑胺)、替米利芬、沙利度胺、
Figure BDA00014457071900004930
(STn-KLH)、thymitaq(2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶硫基)喹唑啉二盐酸盐)、TNFERADETM(腺病毒载体：含有该基因的肿瘤坏死因子-α)、
Figure BDA00014457071900004931
或
Figure BDA00014457071900004932
(波生坦)、维甲酸(雷廷-A)、粉防己碱、
Figure BDA00014457071900004933
(三氧化二砷)、
Figure BDA00014457071900004934
ukrain(来源于白屈菜植物的生物碱衍生物)、vitaxin(抗素αVβ3抗体)、
Figure BDA00014457071900004935
(莫特沙芬钆)、XINLAYTM(阿曲生坦)、XYOTAXTM(紫杉醇聚谷氨酸)、
Figure BDA00014457071900004936
(曲贝)、ZD-6126、
Figure BDA00014457071900004937
(右丙亚胺)、
Figure BDA00014457071900004938
(唑来膦酸)、佐柔比星等。
实施例
至少一个式(I)化合物和/或其至少一个药学可接受的盐的合成方法有多种，在本实例中列举出的是具有代表性的方法。然而，需要指出的是，至少一个式(I)化合物和/或其至少一个药学可接受的盐也可能通过其它合成方案的合成得到。
式(I)的某个化合物中，原子与其它原子之间的连接可能导致存在特殊的立体异构体(如手性中心)。合成少一个式(I)化合物和/或其至少一个药学可接受的盐可能产生不同异构体(对映异构体，非对映异构体)的混合物。除非特别说明是某个特定的立体构型，所列举的化合物均包括了其可能存在的不同立体异构体。
至少一个式(I)的化合物也可以制成药学可接收的酸加成盐，例如，通过将本发明化合物的游离碱形式与药学可接受的无机或有机酸反应。或者将至少一个式(I)的合物以游离酸形式或药学可接受的无机或有机碱反应，将其制成药学可接受的碱加成盐。适宜于制备式(I)化合物的药学可接受盐的无机和有机的酸和碱已在本申请书的定义部分做了说明。此外，式(I)化合物盐的形式也可以通过使用起始原料或中间体的盐进行制备。
式(I)化合物的游离酸或游离碱可以通过其相应的碱加成盐或者酸加成盐制备得到。式(I)化合物的酸加成盐形式可转化成相应的游离碱，例如通过用合适的碱(如氢氧化铵溶液，氢氧化钠等)处理。式(I)化合物的碱加成盐形式可转化为相应的游离酸，例如通过用合适的酸(如盐酸等)处理。
至少一个式(I)的化合物和/或其至少一个药学可接受的盐的N-氧化物可通过本领域已知的方法制得。例如，N-氧化物可以通过将式(I)化合物的非氧化形式在接近0℃的条件下与氧化剂(如三氟过氧乙酸、过氧马来酸(permaleic acid)、过氧苯甲酸、过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸等)在惰性有机溶剂(如二氯甲烷等卤化烃)中反应得到。备择地，式(I)化合物的N-氧化物也可通过起始原料的N-氧化物制备得到。
非氧化形式的式(I)化合物可通过将其N-氧化物与还原剂(如硫、二氧化硫、三苯基磷、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷和三溴化物等)在0～80℃的条件下在相应的惰性有机溶剂(如乙腈、乙醇和水合二氧六环等)中反应制得。
式(I)化合物的保护衍生物可以通过本领域人员熟知的方法制备得到。关于保护基团的加入和去除的详细技术描述参见：T.W.Greene,Protecting Groups in OrganicSynthesis,3rd edition,John Wiley&Sons,Inc.1999。
这些反应中所使用的标志和常识，图表与实例均与现行的科学文献相一致，例如，美国化学协会杂志或生物化学杂志。除非另有说明，标准的单字母或三字母的缩写通常指L型氨基酸残基。除非另有说明，所有使用的起始原料均从市场供应商购买得到，使用时并未进一步纯化。例如，在实例及整个说明书中会用到以下缩写：g(克)、mg(毫克)、L(升)、mL(毫升)、μL(微升)、psi(磅每平方英寸)、M(摩尔)、mM(毫摩尔)、i.v.(静脉注射)、Hz(赫兹)、MHz(兆赫)、mol(摩尔)、mmol(毫摩尔)、RT(环境温度)、min(分钟)、h(小时)、mp(熔点)、TLC(薄层色谱法)、Rr(保留时间)、RP(反相)、MeOH(甲醇)、i-PrOH(异丙醇)、TEA(三乙胺)、TFA(三氟乙酸)、TFAA(三氟乙酸酐)、THF(四氢呋喃)、DMSO(二甲基亚砜)、EtOAc(乙酸乙酯)、DME(1，2-二甲醚)、DCM(二氯甲烷)、DCE(二氯乙烷)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMPU(N,N-二甲基丙烯基脲)、CDI(1,1-羰基二咪唑并)、IBCF(氯甲酸异丁酯)、HOAc(乙酸)、HOSu(N-羟基琥珀酰亚胺)、HOBT(1-羟基苯并三氮唑)、Et2O(乙醚)、EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳亚胺盐酸盐)、BOC(叔丁氧羰基)、FMOC(9-芴基甲氧羰基)、DCC(二环己基碳二亚胺)、CBZ(卞氧羰基)、Ac(乙酰基)、atm(大气压)、TMSE(2-(三甲硅基)乙基)、TMS(三甲硅基)、TIPS(三异丙基硅烷)、TBS(叔丁基二甲硅基)、DMAP(二甲基氨基吡啶)、Me(甲基)、OMe(甲氧基)、Et(乙基)、tBu(叔丁基)、HPLC(高效液相色谱法)、BOP(双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯)、TBAF(四丁基氟化铵)、mCPBA(间氯过氧苯甲酸)。
醚或Et2O均是指乙醚；盐水则是指饱和NaCl水溶液。除非另有说明，所有的温度均是指℃温度(摄氏度)，所有的反应都是在室温下的惰性氛围中反应。
1H NMR谱采用Bruker Avance 400核磁共振光谱仪记录。化学位移为以ppm表示。耦合常数均以赫兹为单位(Hz)。以分割模式描述表观多样性，并定为s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)和br(泛峰)。
低分辨质谱(MS)和化合物纯度数据来自Waters ZQ液质联用色谱的单极杆系统，该系统配备有电喷雾离子检测器(ESI)，紫外探测器(220和254nm)及蒸发光散射检测器(ELSD)。薄层层析法使用的是0.25mm旭泊化成硅胶板(60F-254)，5％的磷钼酸乙醇溶液，茚三酮或p-氧化苯基溶液并在紫外灯下观察。快速柱层析使用的是硅胶(200-300目，青岛海洋化工有限公司)。
合成路线
至少一个式I或II化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐可由不同方法合成，一些示例性方法提供如下和实施例。其他合成方法可由本领域技术人员根据本发明披露的信息容易地提出。
在如下所述诸反应中有必要对活泼基团进行保护，以免这些活性基团参与其它不期望的反应：这些基团如羟基、氨基、亚胺基、硫代或羧基，最终产物中含有这些基团。常用的保护基团可参考T.W.Greene and P.G.M.Wuts in"Protective Groups in OrganicChemistry"John Wiley and Sons,1991。
本发明的所有化合物的合成方案由以下方案和实施例加以说明。所用起始原料源于市售商品或可根据已有工艺方法或者此处例示的方法制备。
以下合成方案所列的中间体或根据文献得到，或根据已有的类似的合成方法合成。
本发明的式I化合物的一条合成路线如合成方案1所示。式I化合物可由合成方案中所示中间体II和芳胺III合成，通过偶联反应，如Buchwald胺化反应或者根据文献报道的其他偶联条件，制得式I化合物。
Figure BDA0001445707190000521
合成方案1
作为式I化合物制备方法的示例，式I化合物的一条合成路线如合成方案2所示。内酰胺IV和氟代硝基芳烃V在碱如NaH的存在下，在极性溶剂如DMF中发生偶联反应，生成芳基内酰胺VI。还原芳基内酰胺VI中的硝基得到苯胺VII，苯胺VII在酸如HOAc催化下，在溶剂如甲苯中发生分子内环化反应进一步转化为VIII。VIII中的卤素基团在典型金属交换反应条件下转化为金属基团如B或Sn，得到IX。IX与XI发生过渡金属催化的偶联反应，制备得到中间体II。中间体II与氨基芳烃如式III化合物在偶联反应条件下，如Buckwald氨基化反应或根据文献报道的其他氨基化条件下，得到式I化合物。
Figure BDA0001445707190000531
合成方案2
在某些情况下，为了促进反应或避免不必要的反应产物产生，上述合成方案可根据情况调整顺序。为了使本发明被更充分地理解，提供了以下实施例。这些实施例只是示例，不应将其理解成是对本发明的限制。
中间体制备
中间体A
(1S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2, 3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中间体A)
Figure BDA0001445707190000541
(S)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(A-1)
在0℃下，于0.5h内向市购的乙基L-焦谷氨酸酯(5.2g,33.1mmol)的EtOH(100mL)溶液中分批加入硼氢化钠(2.5g,65.8mmol)，混合物室温搅拌过夜。0℃下，向混合物中缓慢加入乙酸(4.5mL)，混合物室温搅拌0.5h，硅藻土过滤，并用EtOH(60mL)洗涤。浓缩滤液，经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝20:1)，得到标题化合物(S)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(A-1)。MS-ESI(m/z):116[M+1]+。
(S)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(A-2)
在0℃下，向(S)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(A-1)(500mg,4.35mmol)、咪唑(650mg,9.57mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)(16mg,0.13)的DCM(15mL)溶液中滴加叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)(722mg,4.78mmol)的DCM(2mL)溶液。混合物室温搅拌过夜，经硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH＝20:1)，得到标题化合物(S)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(A-2)。MS-ESI(m/z):230[M+1]+。
(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯 烷-2-酮(A-3)
室温下向(S)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(A-2)(860mg,3.74mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(180mg,4.49mmol,60％)。混合物是室温下搅拌30min。室温下加入市购5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯的溶液(890mg,3.74mmol)，所得溶液在室温下继续搅拌1h。加入水(30mL)淬灭反应，混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。萃取物用水(3×30mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤，Na2SO4干燥并浓缩。残留物经快速硅胶柱层析纯化(洗脱剂：EtOAc/PE＝1:5)，得到标题化合物(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(A-3)。MS-ESI(m/z):447[M+1]+。
(S)-1-(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯 烷-2-酮(A-4)
(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(A-3)(200mg,0.45mmol)、铁粉(124mg,2.21mmol)、NH4Cl(72mg,1.36mmol)和水(1.2mL)在EtOH(4mL)中的混悬液在80℃下搅拌2h。硅藻土过滤混合物，用MeOH(30mL)洗涤。浓缩滤液，溶于EtOAc(50mL)，用水(2×30mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤，Na2SO4干燥并浓缩得到标题化合物(S)-1-(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(A-4)(200mg,107％)。MS-ESI(m/z):417[M+1]+。
(S)-7-溴-1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并 [d]吡咯并[1,2-a]咪唑(A-5)
(S)-1-(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(A-4)(200mg)的乙酸(2.4mL)溶液于110℃下搅拌16h。旋蒸除去溶剂。残留物经快速硅胶柱层析纯化(洗脱剂：EtOAc/DCM＝1:30)，得到标题化合物(S)-7-溴-1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(A-5)。MS-ESI(m/z):399[M+1]+。
(S)-(7-溴-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(A-6)
向(S)-7-溴-1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(A-5)(178mg,0.45mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入浓盐酸(0.3mL)，混合物于室温下搅拌2h。加入饱和NaHCO3(50mL)淬灭反应，用EtOAc(3×20mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，Na2SO4干燥并浓缩得到标题化合物(S)-(7-溴-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(A-6)。MS-ESI(m/z):285[M+1]+。
(1S)-7-溴-5-氟-1-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d] 吡咯并[1,2-a]咪唑(A-7)
(S)-(7-溴-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(A-6)(130mg,0.45mmol),3,4-二氢-2H-吡喃(DHP)(445mg,5.3mmol)和对甲苯磺酸(TsOH)(8.7mg,0.046mmol)在DCM(13mL)中的混合物于室温下搅拌72h。加入饱和NaHCO3(100mL)淬灭反应，用DCM(2×50mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，Na2SO4干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：EtOAc/PE＝3:2)，得到标题化合物(1S)-7-溴-5-氟-1-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(A-7)。MS-ESI(m/z):369[M+1]+。
(1S)-5-氟-1-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(A-8)
在氮气保护下，(1S)-7-溴-5-氟-1-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(A-7)(140mg,0.378mmol)、联硼酸频哪醇酯(144mg,0.568mmol)、二乙酸钯(8.5mg,0.038mmol)、三环己基膦(21mg,0.076mmol)和乙酸钾(111mg,1.135mmol)在DMSO(2.1mL)中的混合物于100℃下搅拌2h。加入水(30mL)，用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。萃取液用水(3×30mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤，Na2SO4干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：EtOAc/PE＝1:99～1:50)，得到标题化合物(1S)-5-氟-1-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(A-8)。MS-ESI(m/z):417[M+1]+。
(1S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2, 3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中间体A)
2,4-二氯-5-氟嘧啶(126mg,0.756mmol)、(1S)-5-氟-1-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(A-8)(270mg,0.378mmol)、碳酸钠(120mg,1.134mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(27mg,0.038mmol)、水(1mL)和1,2-二甲氧基乙烷(2.5mL)的混合物于80℃下搅拌3.5h。加入水(30mL)淬灭反应，用DCM(3×30mL)萃取。萃取液用水(3×30mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤，Na2SO4干燥并浓缩。残留物经快速硅胶柱层析纯化(洗脱剂：EtOAc/DCM＝1:30)，得到标题化合物(1S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中间体A)。MS-ESI(m/z):421[M+1]+。
中间体B
(S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡 咯并[1,2-a]咪唑(中间体B)
Figure BDA0001445707190000561
(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(B-1)
参照A-6的合成方法，将(S)-7-溴-1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(A-5)替换为(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(A-3)，制备标题化合物(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(B-1)。MS-ESI(m/z):333[M+1]+。
(S)-1-(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(B-2)
参照A-4的合成方法，将(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(A-3)替换为(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(B-1)，制备标题化合物(S)-1-(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(B-2)。MS-ESI(m/z):303[M+1]+。
(S)-(7-溴-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(B-3)
参照A-5的合成方法，将(S)-1-(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(A-4)替换为(S)-1-(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(B-2)，制备标题化合物(S)-(7-溴-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(B-3)。MS-ESI(m/z):285[M+1]+。
(S)-7-溴-5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(B- 4)
0℃下，向(S)-(7-溴-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(B-3)(400mg,1.40mmol)在THF(5mL)中的混悬液中缓慢加入NaH(112mg,2.80mmol)。混合物室温下搅拌1h。加入碘甲烷(MeI)(400mg,2.80mmol)，混合物室温下搅拌2h。将混合物倒入冰水(80ml)中，用EtOAc(3×40mL)萃取。萃取液用水(2×40mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤，Na2SO4干燥并浓缩。残留物经快速硅胶柱层析纯化(洗脱剂：EtOAc/PE＝1:2)，得到标题化合物(S)-7-溴-5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(B-4)。MS-ESI(m/z):299[M+1]+。
(S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡 咯并[1,2-a]咪唑(中间体B)
参照中间体A的合成方法，将(1S)-7-溴-5-氟-1-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(A-7)替换为(S)-7-溴-5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(B-4)，制备得到标题化合物(S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中间体B)。MS-ESI(m/z):351[M+1]+。
中间体C
(S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯 并[1,2-a]咪唑(中间体C)
Figure BDA0001445707190000581
(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲醛(C-1)
向2-碘酰基苯甲酸(560mg,2.0mmol)的DMSO(10mL)溶液中缓慢加入(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(B-1)(372mg,1.12mmol)的DMSO(15mL)溶液，混合物室温下搅拌过夜。将混合物倒入冰水(100ml)中，并用EtOAc(3×50mL)萃取。萃取液用饱和NaHCO3(3×50mL)、水(2×50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲醛(C-1)。MS-ESI(m/z):331[M+1]+。
(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(二氟甲基)吡咯烷-2-酮(C-2)
0℃下，向(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲醛(C-1)(325mg,0.98mmol)的DCM(16mL)溶液中滴加二乙胺基三氟化硫(DAST)(90mg,4.9mmol)，室温下搅拌过夜。0℃下加入MeOH(1mL)淬灭反应，然后加入水(100mL)，混合物用DCM(3×50mL)萃取。萃取液用饱和食盐水(50mL)洗涤，Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(二氟甲基)吡咯烷-2-酮(C-2)。MS-ESI(m/z):353[M+1]+。
(S)-7-溴-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(C-3)
参照A-5的合成方法，将(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(A-3)替换为(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(二氟甲基)吡咯烷-2-酮(C-2)，制备得到标题化合物(S)-7-溴-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(C-3)。MS-ESI(m/z):305[M+1]+。
(S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯 并[1,2-a]咪唑(中间体C)
参照中间体A的合成方法，将(1S)-7-溴-5-氟-1-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(A-7)替换为(S)-7-溴-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(C-3)，制备得到标题化合物(S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中间体C)。MS-ESI(m/z):351[M+1]+。
中间体D
7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'- 环丙烷](中间体D)
Figure BDA0001445707190000591
4-氮杂螺[2.4]庚-5-酮(D-1)
氮气保护下，在室温向市购甲基3-氰基丙酸酯(2.0g,17.7mmol)和四异丙基钛酸酯(1.0g,3.5mmol)的乙醚(80mL)溶液中，于1h内滴加乙基溴化镁(3M乙醚溶液,13mL)。混合物室温下搅拌2h，加水(1.0mL)淬灭反应。过滤固体，用乙醚(40mL)清洗滤饼，浓缩滤液。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到标题化合物4-氮杂螺[2.4]庚-5-酮(D-1)。MS-ESI(m/z):112[M+1]+。
4-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-4-氮杂螺[2.4]庚-5-酮(D-2)
室温下，向4-氮杂螺[2.4]庚-5-酮(D-1)(200mg,1.79mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入NaH(107mg,2.68mmol,60％油分散液)。混合物于室温下搅拌30min。室温下加入市售5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯溶液(423mg,1.79mmol)，室温下继续搅拌1h。加水(30mL)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，萃取物用水(3×30mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:5)，得到标题化合物4-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-4-氮杂螺[2.4]庚-5-酮(D-2)。MS-ESI(m/z):329,331[M+1]+。
4-(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)-4-氮杂螺[2.4]庚-5-酮(D-3)
4-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-4-氮杂螺[2.4]庚-5-酮(D-2)(300mg,1.00mmol),铁粉(337mg,6.00mmol),氯化铵(106mg,2.00mmol)和水(2.5mL)在乙醇(10mL)中的悬浮液于80℃搅拌2h。硅藻土过滤，乙醇(30mL)洗涤滤饼。真空浓缩滤液。残留物溶解于乙酸乙酯(50mL)，用水(2×30mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。残留物经快速硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:2)，得到标题化合物4-(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)-4-氮杂螺[2.4]庚-5-酮(D-3)。MS-ESI(m/z):299,301[M+1]+。
7-溴-5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙烷](D-4)
4-(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)-4-氮杂螺[2.4]庚-5-酮(D-3)(260mg,0.93mmol)，醋酸(1mL)的甲苯(10mL)溶液于110℃搅拌16h。旋蒸除去溶剂。残留物经快速硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷＝1:30)，得到标题化合物7-溴-5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙烷](D-4)。MS-ESI(m/z):281,283[M+1]+。
5-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯 并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙烷](D-5)
在氮气保护下，7-溴-5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙烷](D-4)(240mg,0.85mmol)，联硼酸频那醇脂(325mg,1.28mmol)，二乙酸钯(19mg,0.085mmol),三环己基磷(48mg,0.171mmol)和乙酸钾(251mg,2.56mmol)在二甲亚砜(3mL)中的混合物于100℃搅拌2h。加入水(30mL)，混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。萃取物用水(3×30mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:99～1:50)，得到标题化合物5-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙烷](D-5)。MS-ESI(m/z):329[M+1]+。
7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'- 环丙烷](中间体D)
向2,4-二氯-5-氟嘧啶(183mg,1.10mmol),碳酸钠(155mg,1.47mmol)在水(2mL)中的混合物通入氮气，加入1,2-乙二醇二甲醚(5mL),双(三苯基膦)氯化钯(II)(51mg,0.073mmol)。混合物加热至80℃，并滴加5-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙烷](D-5)(241mg,0.73mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(2mL)溶液。混合物于80℃搅拌3h，冷却至室温。加入水(30mL)，用二氯甲烷(3×30mL)萃取混合物，萃取液用水(3×30mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。残留物经快速硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷＝1:30)，得到标题化合物7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙烷](中间体D)。MS-ESI(m/z):333[M+1]+。
中间体E
(S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯 并[1,2-a]咪唑(中间体E)
Figure BDA0001445707190000611
(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮(E-1)
室温下，向(S)-5-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮(145mg,0.95mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入NaH(57mg,1.42mmol,60％油分散液)。混合物室温下搅拌30min。室温下加入市售5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(225mg,0.95mmol)溶液，所得溶液在室温下继续搅拌1h。加入水(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物。萃取液依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。残留物经快速硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱得到标题化合物(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮(E-1)。MS-ESI(m/z):371,373[M+1]+。
(S)-1-(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮(E-2)
(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(三氟甲基)-吡咯烷-2-酮(E-1)(200mg,0.54mmol)，铁粉(181mg,3.23mmol)，氯化铵(58mg,1.08mmol)和水(2.0mL)在乙醇(10mL)中的混悬液于80℃下搅拌2h。过滤除去固体，并用甲醇(30mL)洗涤滤饼。真空浓缩滤液。用乙酸乙酯(50mL)溶解残留物，依次用水(2×30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。残留物经快速硅胶组层析纯化，乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱得到标题化合物(S)-1-(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮(E-2)。MS-ESI(m/z):341,343[M+1]+。
(S)-7-溴-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(E-3)
(S)-1-(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-吡咯烷-2-酮(E-2)(180mg,0.53mmol)，乙酸(1mL)的甲苯(10mL)溶液于110℃搅拌16h。旋蒸除去溶剂。残留物经快速硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/二氯甲烷(1:30)洗脱得到标题化合物(S)-7-溴-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(E-3)。MS-ESI(m/z):323,325[M+1]+。
(S)-5-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1-(三氟甲基)-2,3-二 氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(E-4)
在氮气保护下，(S)-7-溴-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(E-3)(150mg,0.46mmol)、双(频哪醇合)二硼(175mg,1.28mmol)、醋酸钯(10mg,0.046mmol)、三环己基膦(26mg,0.092mmol)和乙酸钾(135mg,1.38mmol)在二甲亚砜(3mL)中的混合物于100℃搅拌2h。加入水(30mL)，混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。萃取物用水(3×30mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚(1:99～1:50)洗脱得到标题化合物(S)-5-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(E-4)。MS-ESI(m/z):371[M+1]+。
(S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯 并[1,2-a]咪唑(中间体E)
向2,4-二氯-5-氟嘧啶(82mg,0.49mmol)和碳酸钠(155mg,1.47mmol)在水(2mL)中的混合物中通入氮气，加入1,2-二甲氧基乙烷(5mL)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(34mg,0.049mmol)。混合物于80℃加热，滴加(S)-5-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(E-4)(180mg,0.49mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(2mL)溶液。混合物于80℃搅拌3h，然后冷却至室温。加入水(30mL)、用二氯甲烷(3×30mL)萃取。萃取物依次用水(3×30mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。残留物经快速硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/二氯甲烷(1:30)洗脱得到标题化合物(S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中间体E)。MS-ESI(m/z):375[M+1]+。
中间体F
(S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并 [1,2-a]咪唑(中间体F)
Figure BDA0001445707190000631
(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(氟甲基)吡咯烷-2-酮(F-1)
参照C-2的合成方法，将(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲醛(C-1)替换为(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(B-1)，制备得到标题化合物(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(氟甲基)-吡咯烷-2-酮(F-1)。MS-ESI(m/z):335[M+1]+。
(S)-1-(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)-5-(氟甲基)吡咯烷-2-酮(F-2)
参照A-4的合成方法，将(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(A-3)替换为(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(氟甲基)吡咯烷-2-酮(F-1)，制备得到标题化合物(S)-1-(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)-5-(氟甲基)吡咯烷-2-酮(F-2)。MS-ESI(m/z):305[M+1]+。
(S)-7-溴-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(F-3)
参照A-5的合成方法，将(S)-1-(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(A-4)替换为(S)-1-(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)-5-(氟甲基)吡咯烷-2-酮(F-2)，制备得到标题化合物(S)-7-溴-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(F-3)。MS-ESI(m/z):287[M+1]+。
(S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并 [1,2-a]咪唑(中间体F)
参照中间体A的合成方法，将(1S)-7-溴-5-氟-1-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(A-7)替换为(S)-7-溴-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(F-3)，制备得到标题化合物(S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中间体F)。MS-ESI(m/z):339[M+1]+。
中间体G
(R)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2- a]咪唑(中间体G)
Figure BDA0001445707190000641
(R)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(G-1)
参照A-3的合成方法，将(S)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(A-2)替换为(R)-5-甲基吡咯烷-2-酮(EP2565182A1)，制备得到标题化合物(R)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(G-1)。MS-ESI(m/z):317[M+1]+。
(R)-1-(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(G-2)
参照A-4的合成方法，将(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(A-3)替换为(R)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(G-1)，制备得到标题化合物(R)-1-(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(G-2)。MS-ESI(m/z):287[M+1]+。
(R)-7-溴-5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(G-3)
参照A-5的合成方法，将(S)-1-(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(A-4)替换为(R)-1-(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(G-2)，制备得到标题化合物(R)-7-溴-5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(G-3)。MS-ESI(m/z):269[M+1]+。
(R)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2- a]咪唑(中间体G)
参照中间体A的合成方法，将(1S)-7-溴-5-氟-1-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(A-7)替换为(R)-7-溴-5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(G-3)，制备得到标题化合物(R)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中间体G)。MS-ESI(m/z):321[M+1]+。
中间体H
7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2- a]咪唑(中间体H)
Figure BDA0001445707190000651
甲基4-甲基-4-硝基戊酸酯(H-1)
2-硝基丙烷(8.9g,0.1mol)、丙烯酸甲酯(8.6g,0.1mol)和氟化钾(0.58g,10mmol)在乙醇中混合物回流4h。冷却混合物并真空浓缩。用EA和水稀释残留物。有机相用水和饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥并浓缩得到标题化合物甲基4-甲基-4-硝基戊酸酯(H-1)。
5,5-二甲基吡咯烷-2-酮(H-2)
在0-5℃下，向NiCl2.6H2O(9.85g,41.4mmol)的甲醇(500ml)溶液中分次加入NaBH4(4.7g,0.12mol)。搅拌0.5h后，加入甲基4-甲基-4-硝基戊酸酯(H-1)(14.5g,0.83mol)的甲醇(20ml)溶液，然后分次加入NaBH4(11g,0.29mol)。混合物于30-35℃下搅拌过夜，过滤。浓缩滤液，经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:1～9:1)洗脱得到标题化合物5,5-二甲基吡咯烷-2-酮(H-2)。MS-ESI(m/z):114[M+1]+。
1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5,5-二甲基吡咯烷-2-酮(H-3)
参照A-3的合成方法，将(S)-5-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(A-2)替换为5,5-二甲基吡咯烷-2-酮(H-2)，制备得到标题化合物1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5,5-二甲基吡咯烷-2-酮(H-3)。MS-ESI(m/z):331[M+1]+。
1-(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)-5,5-二甲基吡咯烷-2-酮(H-4)
参照A-4的合成方法，将(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(A-3)替换为1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5,5-二甲基吡咯烷-2-酮(H-3)，制备得到标题化合物1-(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)-5,5-二甲基吡咯烷-2-酮(H-4)。MS-ESI(m/z):301[M+1]+。
7-溴-5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(H-5)
参照A-5的合成方法，将(S)-1-(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)-5-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(A-4)替换为1-(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)-5,5-二甲基吡咯烷-2-酮(H-4)，制备得到标题化合物7-溴-5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(H-5)。MS-ESI(m/z):283[M+1]+。
5-氟-1,1-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2,3-二氢-1H- 苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(H-6)
参照A-8的合成方法，将(1S)-7-溴-5-氟-1-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(A-7)替换为7-溴-5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(H-5)，制备得到标题化合物5-氟-1,1-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(H-6)。MS-ESI(m/z):331[M+1]+。
7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2- a]咪唑(中间体H)
2,4-二氯-5-氟嘧啶(1.46g,8.7mmol)、5-氟-1,1-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(H-6)(1.8g,4.36mmol)、碳酸钠(1.48g,13.1mmol)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(306mg,0.44mmol)、水(12mL)和1,2-二甲氧基乙烷(30mL)的混合物于80℃搅拌3.5h。加入水(100mL)淬灭反应，混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。萃取物依次用水(3×50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，Na2SO4干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用EtOAc/PE(1:2～1:1)洗脱得到标题化合物7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中间体H)。MS-ESI(m/z):335[M+1]+。
中间体I
7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中间 体I)
Figure BDA0001445707190000661
1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)吡咯烷-2-酮(I-1)
参照A-3的合成方法，将(S)-5-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(A-2)替换为吡咯烷-2-酮，制备得到标题化合物1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)吡咯烷-2-酮(I-1)。MS-ESI(m/z):303[M+1]+。
1-(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)吡咯烷-2-酮(I-2)
参照A-4的合成方法，将(S)-1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(A-3)替换为1-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)吡咯烷-2-酮(I-1)，制备得到标题化合物1-(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)吡咯烷-2-酮(I-2)。MS-ESI(m/z):273[M+1]+。
7-溴-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(I-3)
参照A-5的合成方法，将(S)-1-(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)-5-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(A-4)替换为1-(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)吡咯烷-2-酮(I-2)，制备得到标题化合物7-溴-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(I-3)。MS-ESI(m/z):255[M+1]+。
7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中间 体I)
参照中间体A的合成方法，将(1S)-7-溴-5-氟-1-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(A-7)替换为7-溴-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(I-3)，制备得到标题化合物7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中间体I)。MS-ESI(m/z):307[M+1]+。
中间体J
(R)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯 并[1,2-a]咪唑(中间体J)
Figure BDA0001445707190000671
参照中间体C的合成方法，将乙基L-焦谷氨酸酯替换为乙基D-焦谷氨酸酯，制备得到标题化合物(R)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中间体J)。MS-ESI(m/z):357[M+1]+。
中间体K
(S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2- a]咪唑(中间体K)
Figure BDA0001445707190000681
参照中间体G的合成方法，将(R)-5-甲基吡咯烷-2-酮替换为(S)-5-甲基吡咯烷-2-酮，制备得到标题化合物(S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中间体K)。MS-ESI(m/z):321[M+1]+。
中间体L
(R)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡 咯并[1,2-a]咪唑(中间体L)
Figure BDA0001445707190000682
参照中间体B的合成方法，将乙基L-焦谷氨酸酯替换为乙基D-焦谷氨酸酯，制备得到标题化合物(R)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中间体L)。MS-ESI(m/z):351[M+1]+。
中间体M
7-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)-5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2- a]咪唑(中间体M)
Figure BDA0001445707190000683
参照中间体H的合成方法，将2,4-二氯-5-氟嘧啶替换为2-溴-5-氟-4-碘吡啶(WO2015/2915A1)，制备得到标题化合物7-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)-5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中间体M)。MS-ESI(m/z):378[M+1]+。
中间体N
叔丁基4-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(中间体N)
Figure BDA0001445707190000691
叔丁基4-((6-溴吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(N-1)
0℃下，向2-溴-5-醛基吡啶(11.0g,59.1mmol)和叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(10.0g,53.7mmol)的DCM(100mL)溶液中分批加入三(乙酰氧基)硼氢化钠(13.6g,64.1mmol)。混合物升至室温，并在室温下搅拌过夜。0℃下加入DCM(100mL)，然后加入NaOH水溶液(2N,100mL)。水相用DCM(100mL)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物叔丁基4-((6-溴吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(N-1)粗品，直接用于下一步反应。MS-ESI(m/z):356[M+1]+。
叔丁基4-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(中间体N)
向叔丁基4-((6-溴吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(N-1)(3.56g,10.0mmol)、氧化亚铜(0.50g,0.3mmol)、氨水(20mL)和MeOH(20mL)的混合物中通入氮气，混合物置于封管中加热至70℃过夜。反应混合物冷却至室温并过滤。真空浓缩滤液。残留物用氢氧化钠水溶液(2N,50mL)稀释，混合物用DCM(100mL×2)萃取。萃取液用饱和食盐水(100mL)洗涤，Na2SO4干燥并浓缩，得到黄色油状物粗品。粗品用叔丁基甲基醚重结晶得到标题化合物叔丁基4-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(中间体N)。MS-ESI(m/z):293[M+1]+。
中间体O-DD基本上按照与中间体N相同的方法，将叔丁基哌嗪-1-羧酸酯替换为商购或者根据文献方法制备的相应的胺。表1给出了中间体O-DD的名称及结构。表1
Figure BDA0001445707190000701
Figure BDA0001445707190000711
Figure BDA0001445707190000721
中间体EE
叔丁基4-((2-氨基嘧啶-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(中间体EE)
Figure BDA0001445707190000722
参照中间体N的合成方法，将2-溴-5-甲酰吡啶替换为2-溴嘧啶-5-甲醛，制备得到标题化合物叔丁基4-((2-氨基嘧啶-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(中间体EE)。MS-ESI(m/z):294[M+1]+。
实施例1
(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3- 二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(1)
Figure BDA0001445707190000731
叔丁基4-((6-((5-氟-4-((1S)-5-氟-1-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2, 3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1- 羧酸酯(1a)
在氮气保护下，(1S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中间体A)(150mg,0.356mmol)、中间体N(125mg,0.427mmol)、双(二亚芐基丙酮)钯)(16mg,0.018mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基-氧杂蒽(21mg,0.036mmol)和碳酸钾(98mg,0.712mmol)在叔戊醇(5mL)中的混合物于100℃搅拌3h。混合物冷却至室温，用DCM(10mL)稀释。过滤除去固体，浓缩滤液。残留物经硅胶柱层析纯化，用EtOAc/DCM(1:3)洗脱，得到标题化合物叔丁基4-((6-((5-氟-4-((1S)-5-氟-1-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(1a)。MS-ESI(m/z):677[M+1]+。
叔丁基(S)-4-((6-((5-氟-4-(5-氟-1-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并 [1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(1b)
向叔丁基4-((6-((5-氟-4-((1S)-5-氟-1-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(1a)(140mg,0.24mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入盐酸(1N,0.5mL)，混合物室温下搅拌过夜。将混合物倒入饱和NaHCO3(100ml)中，用DCM(5×50mL)萃取。萃取液用Na2SO4干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用MeOH/DCM(1:10)洗脱，得到标题化合物叔丁基(S)-4-((6-((5-氟-4-(5-氟-1-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(1b)。MS-ESI(m/z):593[M+1]+。
(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3- 二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(1)
叔丁基(S)-4-((6-((5-氟-4-(5-氟-1-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(1b)(28mg,0.047mmol)和三氟乙酸(0.5mL)的DCM(1mL)溶液于室温下搅拌2h。旋蒸除去溶剂，用水(20mL)稀释残留物。用碳酸钾调节pH至9-10，用DCM(3×20mL)萃取。萃取液用饱和食盐水(30mL)洗涤，Na2SO4干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用MeOH/DCM(10:1)洗脱，得到标题化合物(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(1)。MS-ESI(m/z):493[M+1]+。
实施例2
(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4- 基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(2)
Figure BDA0001445707190000741
室温下，向(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(1)(13mg,0.026mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(11mg,0.053mmol)的1,2-二氯乙烷(0.5mL)溶液中加入甲醛(36.5％,10mg)。该溶液在室温下搅拌1h。加入水(20mL)淬灭反应，混合物用DCM(3×20mL)萃取。萃取液用水(2×20mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤，Na2SO4干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用DCM/MeOH(10:1)洗脱，得到标题化合物(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(2)。MS-ESI(m/z):507[M+1]+。
实施例3
(S)-(7-(2-((5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)- 5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(3)
Figure BDA0001445707190000751
室温下，向(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(1)(12mg,0.025mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(10mg,0.05mmol)的1,2-二氯乙烷(0.5mL)溶液中加入乙醛(40％异丙醇溶液,10mg)。该溶液室温下搅拌1h。加入水(20mL)淬灭反应，混合物用DCM(3×20mL)萃取。萃取液用水(2×20mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤，Na2SO4干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用DCM/MeOH(10:1)洗脱，得到标题化合物(S)-(7-(2-((5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(3)。MS-ESI(m/z):521[M+1]+。
实施例4
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7- 基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(4)
Figure BDA0001445707190000752
叔丁基(S)-4-((6-((5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并 [1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(4a)
0℃下，向叔丁基(S)-4-((6-((5-氟-4-(5-氟-1-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(1b)(60mg,0.101mmol)的DCM(10mL)溶液中滴加二乙胺基三氟化硫(50mg,0.304mmol)，混合物室温下搅拌0.5h。0℃下加入MeOH(1mL)淬灭反应，然后加入水(100mL)，混合物用DCM(3×50mL)萃取。萃取液用饱和食盐水(50mL)洗涤，Na2SO4干燥并浓缩得到标题化合物叔丁基(S)-4-((6-((5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(4a)。MS-ESI(m/z):595[M+1]+。
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7- 基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(4)
参照1的合成方法，将叔丁基(S)-4-((6-((5-氟-4-(5-氟-1-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(1b)替换为叔丁基(S)-4-((6-((5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(4a)，制备得到标题化合物(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(4)。MS-ESI(m/z):495[M+1]+。
实施例5
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7- 基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(5)
Figure BDA0001445707190000761
参照2的合成方法，将(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(1)替换为(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(4)，制备得到标题化合物(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(5)。MS-ESI(m/z):509[M+1]+。
实施例6
(S)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2, 3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺(6)
Figure BDA0001445707190000771
参照3的合成方法，将(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(1)替换为(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(4)，制备得到标题化合物(S)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺(6)。MS-ESI(m/z):523[M+1]+。
实施例7
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑- 7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(7)
Figure BDA0001445707190000772
叔丁基(S)-4-((6-((5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯 并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(7a)
参照1a的合成方法，将(1S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中间体A)替换为(S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中间体B)，制备得到标题化合物叔丁基(S)-4-((6-((5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(7a)。MS-ESI(m/z):607[M+1]+。
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑- 7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(7)
参照1的合成方法，将叔丁基(S)-4-((6-((5-氟-4-(5-氟-1-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(1b)替换为叔丁基(S)-4-((6-((5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(7a)，制备得到标题化合物(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(7)。MS-ESI(m/z):507[M+1]+。
实施例8
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑- 7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(8)
Figure BDA0001445707190000781
参照2的合成方法，将(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(1)替换为(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(7)，制备得到标题化合物(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(8)。MS-ESI(m/z):521[M+1]+。
实施例9
(S)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲 基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺(9)
Figure BDA0001445707190000791
参照3的合成方法，将(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(1)替换为(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(7)，制备得到标题化合物(S)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺(9)。MS-ESI(m/z):535[M+1]+。
实施例10
(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)- 5-氟-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(10)
Figure BDA0001445707190000792
叔丁基(S)-4-((6-((4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2- a]咪唑-7-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(10a)
参照1a的合成方法，将(1S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中间体A)替换为(S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中间体C)，制备得到标题化合物叔丁基(S)-4-((6-((4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(10a)。MS-ESI(m/z):613[M+1]+。
(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)- 5-氟-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(10)
参照1的合成方法，将叔丁基(S)-4-((6-((5-氟-4-(5-氟-1-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(1b)替换为叔丁基(S)-4-((6-((4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(10a)，制备得到标题化合物(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(10)。MS-ESI(m/z):513[M+1]+。
实施例11
(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)- 5-氟-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(11)
Figure BDA0001445707190000801
参照2的合成方法，将(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(1)替换为(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(10)，制备得到标题化合物(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(11)。MS-ESI(m/z):527[M+1]+。
实施例12
(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)- N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺(12)
Figure BDA0001445707190000811
参照3的合成方法，将(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(1)替换为(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(10)，制备得到标题化合物(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺(12)。MS-ESI(m/z):541[M+1]+。
实施例13
5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙基]-7-基)- N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(13)
Figure BDA0001445707190000812
叔丁基4-((6-((5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'- 环丙基]-7-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(13a)
参照1a的合成方法，将(1S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中间体A)替换为7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙烷](中间体D)，制备得到标题化合物叔丁基4-((6-((5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙基]-7-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(13a)。MS-ESI(m/z):589[M+1]+。
5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙基]-7-基)- N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(13)
参照1的合成方法，将叔丁基(S)-4-((6-((5-氟-4-(5-氟-1-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(1b)替换为叔丁基4-((6-((5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙基]-7-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(13a)，制备得到标题化合物5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙基]-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(13)。MS-ESI(m/z):489[M+1]+。
实施例14
5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙基]-7-基)- N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(14)
Figure BDA0001445707190000821
参照2的合成方法，将(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(1)替换为5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙基]-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(13)，制备得到标题化合物5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙基]-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(14)。MS-ESI(m/z):503[M+1]+。
实施例15
N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并 [d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙基]-7-基)嘧啶-2-胺(15)
Figure BDA0001445707190000831
参照3的合成方法，将(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(1)替换为5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙基]-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(13)，制备得到标题化合物N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙基]-7-基)嘧啶-2-胺(15)。MS-ESI(m/z):517[M+1]+。
实施例16
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7- 基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(16)
Figure BDA0001445707190000832
叔丁基(S)-4-((6-((5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并 [1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(16a)
参照1a的合成方法，将(1S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(((tetrahydro-2H-pyran-2-基)oxy)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中间体A)替换为(S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中间体E)，制备得到标题化合物叔丁基(S)-4-((6-((5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(16a)。MS-ESI(m/z):631[M+1]+。
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7- 基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(16)
参照1的合成方法，将叔丁基(S)-4-((6-((5-氟-4-(5-氟-1-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(1b)替换为叔丁基(S)-4-((6-((5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]-吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(16a)，制备得到标题化合物(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(16)。MS-ESI(m/z):531[M+1]+。
实施例17
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7- 基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(17)
Figure BDA0001445707190000841
参照2的合成方法，将(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(1)替换为(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(16)，制备得到标题化合物(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(17)。MS-ESI(m/z):545[M+1]+。
实施例18
(S)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)- 2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺(18)
Figure BDA0001445707190000851
参照3的合成方法，将(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-yl)氨基)-嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇(1)替换为(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(16)，制备得到标题化合物(S)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺(18)。MS-ESI(m/z):559[M+1]+。
表2中列出的实施例19-166是基本上按照与实施例1-6相同的方法，使用相应中间体(中间体A-EE)合成。表2给出了实施例19-166的名称及结构。
表2
Figure BDA0001445707190000852
Figure BDA0001445707190000861
Figure BDA0001445707190000871
Figure BDA0001445707190000881
Figure BDA0001445707190000891
Figure BDA0001445707190000901
Figure BDA0001445707190000911
Figure BDA0001445707190000921
Figure BDA0001445707190000931
Figure BDA0001445707190000941
Figure BDA0001445707190000951
Figure BDA0001445707190000961
Figure BDA0001445707190000971
Figure BDA0001445707190000981
Figure BDA0001445707190000991
Figure BDA0001445707190001001
Figure BDA0001445707190001011
Figure BDA0001445707190001021
Figure BDA0001445707190001031
Figure BDA0001445707190001041
Figure BDA0001445707190001051
Figure BDA0001445707190001061
Figure BDA0001445707190001071
实施例167
N-(5-((3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(6,6-二甲基-7, 8-二氢-6H-吡咯并[1',2':1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-5-氟吡啶-2-胺(167)
Figure BDA0001445707190001081
5-溴-3-氟吡啶-2-胺(167a)
参照文献WO 2011/22473中描述的方法制备得到标题化合物5-溴-3-氟吡啶-2-胺(167a)。
5-溴-3-氟-2-硝基吡啶(167b)
于0-5℃下，向30％H2O2(25mL)的浓H2SO4(50mL)溶液中滴加5-溴-3-氟吡啶-2-胺(1.5g,7.85mmol)的浓H2SO4(10mL)溶液。混合物室温搅拌过夜。用冰水(150mL)稀释混合物，用EA:PE＝1:2(3×50mL)萃取，依次用10％Na2S2O4溶液(2×50mL)、NaHCO3溶液(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩得到5-溴-3-氟-2-硝基吡啶(167b).
1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-5,5-二甲基吡咯烷-2-酮(167c)
参照H-4的合成方法，将5-溴-1,3-二氟-2-硝基替换为5-溴-3-氟-2-硝基吡啶(167b)，制备得到标题化合物1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-5,5-二甲基吡咯烷-2-酮(167c)。MS-ESI(m/z):284/286[M+1]+。
3-溴-6,6-二甲基-7,8-二氢-6H-吡咯并[1',2':1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶(167d)
1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-5,5-二甲基吡咯烷-2-酮(167c)(700mg)的乙酸(8mL)和PPA(20g)溶液于115℃搅拌2-3h。用NaHCO3调节反应混合物的pH至7-8，用DCM(3×50mL)萃取。萃取液用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。残留物经快速硅胶柱层析纯化，用EtOAc/PE(4:1)洗脱得到标题化合物3-溴-6,6-二甲基-7,8-二氢-6H-吡咯并[1',2':1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶(167d)。MS-ESI(m/z):266/268[M+1]+。
3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-7,8-二氢-6H-吡咯并[1',2':1,2]咪唑并 [4,5-b]吡啶(167e)
参照中间体H的合成方法，将7-溴-5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(H-5)替换为3-溴-6,6-二甲基-7,8-二氢-6H-吡咯并[1',2':1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶(167d)，制备得到标题化合物3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-7,8-二氢-6H-吡咯并[1',2':1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶(167e)。MS-ESI(m/z):318[M+1]+。
N-(5-((3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(6,6-二甲基-7, 8-二氢-6H-吡咯并[1',2':1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-5-氟吡啶-2-胺(167)
参照7的合成方法，将(S)-7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(中间体B)替换为3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-7,8-二氢-6H-吡咯并[1',2':1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶(167e)，并且将叔丁基4-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(中间体N)替换为叔丁基8-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-羧酸酯(中间体V)，制备得到标题化合物N-(5-((3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(6,6-二甲基-7,8-二氢-6H-吡咯并[1',2':1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-5-氟吡啶-2-胺(167)。MS-ESI(m/z):499[M+1]+。
实施例168
4-(6,6-二甲基-7,8-二氢-6H-吡咯并[1',2':1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-5- 氟-N-(5-((3-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺(168)
Figure BDA0001445707190001091
参照8的合成方法，将(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]-吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(7)替换为N-(5-((3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(6,6-二甲基-7,8-二氢-6H-吡咯并[1',2':1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-5-氟吡啶-2-胺(167)，制备得到标题化合物4-(6,6-二甲基-7,8-二氢-6H-吡咯并[1',2':1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-5-氟-N-(5-((3-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺(168)。MS-ESI(m/z):513[M+1]+。
实施例169
4-(6,6-二甲基-7,8-二氢-6H-吡咯并[1',2':1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-N- (5-((3-乙基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟吡啶-2-胺(169)
Figure BDA0001445707190001101
参照9的合成方法，将(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(7)替换为N-(5-((3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(6,6-二甲基-7,8-二氢-6H-吡咯并[1',2':1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-5-氟吡啶-2-胺(167)，制备得到标题化合物4-(6,6-二甲基-7,8-二氢-6H-吡咯并[1',2':1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-N-(5-((3-乙基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟吡啶-2-胺(169)。MS-ESI(m/z):527[M+1]+。
抗细胞增殖检测
MTS检测试剂盒购自Promega。DMEM培养基、胎牛血清和青霉素-链霉素购自Gibco。二甲基亚砜(DMSO)购自Sigma。
为检测化合物对CDK4/6激酶的体外抑制作用，建立了基于BE(2)-C细胞(
Figure BDA0001445707190001102
编号:CRL-2268)的检测方法。本方法中，通过检测对BE(2)-C细胞增殖的抑制作用，测定化合物对CDK4/6的抑制活性。BE(2)-C细胞培养于含10％胎牛血清的DMEM培养基中，40-80％融合。消化细胞，将细胞以3000/孔接种至96孔培养板中。96孔板置于37℃，5％CO2孵育过夜。96孔板中加入不同浓度(终浓度为10000、3333、1111、270、123.5、41.2、13.7、4.6和1.5nM)的化合物，于37℃，5％CO2孵育48小时。弃去培养基，每孔加入20μl MTS和100μl培养基。孵育2h后，每孔加入25μl 10％SDS终止反应。用酶标仪测量490nm和650nm处的吸收。用GraphPad Prism 5.0计算IC50。
根据本专利中所述的生物学方法对上述制备的化合物进行试验。其结果如表3所示。“++++”表示IC50值小于10nM。“+++”表示IC50值大于10nM且小于100nM。“++”表示IC50值大于100nM且小于1μM。“+”表示IC50值大于1μM。
表3
Figure BDA0001445707190001111
Figure BDA0001445707190001121
CDK激酶抑制活性检测
为确定化合物对CDK激酶(CDK1/cyclin B、CDK2/cyclin A、CDK4/cyclin D1和CDK6/cyclin D1)的亲和力，检测了化合物对CDK激酶的抑制活性。
测试化合物溶解于100％DMSO中至特定浓度。化合物的起始浓度为100μM，按3倍稀释为10个浓度。浓度稀释由epMotion 5070移液工作站使用DMSO完成。
每种底物均用新鲜配制的反应缓冲液(20mM Hepes(pH 7.5),10mM MgCl2,1mMEGTA,0.02％Brij35,0.02mg/ml BSA,0.1mM Na3VO4,2mM DTT,1％DMSO)配制。将每种激酶分别加入底物溶液中，温和混合该溶液。在384孔板中，使用声波移液系统(Echo550；纳升范围)将0.05μL化合物加入5μL激酶反应混合物中，混合物室温孵育20min。每种检测体系中底物和激酶的终浓度见表4。向反应混合物中加入0.01μL 5mM 33P-ATP(PerkinElmer，编号NEG602H001MC，比放射性10Ci/μL)启动反应，混合物中ATP的终浓度为10μM。所得溶液室温下放置2小时，使用小型亲和力分析方法“HotSpot”平台确定放射活性(Anastassiadis etal,2011Nature Biotech)，使用GraphPad Prism软件计算每个化合物的IC50值。
表4
Figure BDA0001445707190001131
根据上述的生物学活性测试方法对制备的化合物进行测试。结果如表5所示。
表5
实施例 CDK1/cyclin B CDK2/cyclin A CDK4/cyclin D1 CDK6/cyclin D1
12 403 50.5 <5.00 <5.00
39 50.5 19.2 <5.00 <5.00
COLO205异种移植肿瘤生长抑制活性检测
在37℃，5％CO2培养条件下，用含10％胎牛血清的RPMI-1640培养基培养COLO205细胞。收集对数生长期细胞。COLO205细胞(5×106，于200μL PBS)皮下接种于裸鼠左侧腹区域，监测肿瘤生长情况。肿瘤体积(V)根据肿瘤的长(l)和宽(w)，通过以下公式:V＝1/2×l×w2估算。当平均肿瘤体积达到100-150mm3时开始给药。每周测量2-3次皮下肿瘤体积。给药疗效根据抑瘤率(Tumor Growth Inhibition，TGI)和肿瘤增殖率(Tumor increment rate，T/C％)评价。TGI定义为(1-T/C)×100％，其中T/C(％)表示治疗组与溶剂对照组的平均肿瘤体积变化值的比值。实施例11-12对COLO205肿瘤体积的影响见表6。
表6
Figure BDA0001445707190001141

Claims (16)

1.式(I)所示化合物：
Figure FDA0002986020550000011
或其药学上可接受的盐，其中
Q选自吡啶基和嘧啶基；
W选自N；
Z选自N和CR6，其中R6选自卤素；
R1选自杂环基和杂环基-C1-4烷基，其中每个烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个独立选自C1-4烷基、C3-10环烷基、卤素、-NRa1Rb1、-ORa1、-S(O)rRa1、-S(O)rNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1Rb1和-(CRc1Rd1)tORb1的取代基取代；
每个R2是氢；
R3是C1-10烷基，其中烷基是未被取代的或被至少1个独立选自RX的取代基取代；
或两个R3一起连同与它们相连的碳原子构成3元环；
R4选自卤素和-CN；
R5是氢；
每个RX独立选自C1-10烷基、卤素、-NO2、-NRa1Rb1、-ORa1、-S(O)rRa1、-S(O)rNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1Rb1和-(CRc1Rd1)tORb1；
每个Ra1和Rb1独立选自氢和C1-10烷基；
每个Rc1和Rd1独立选自氢和C1-10烷基；
m选自0、1、2、3和4；
n选自0、1和2；
p选自0、1和2；
q为1；
每个r独立选自1和2；
每个t独立选自1、2和3
其中杂环基是
单一的环状脂肪烃，其具有3至12个环原子，至少含2个碳原子，此外还含有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；或
二环体系，其具有3至12个环原子，至少含2个碳原子，其中两个环以并环或桥环或螺环形式存在，其中至少一个环含有一个或多个独立选自氧、硫、氮的杂原子；
其中杂环基任选地被氧代取代。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为吡啶基。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z选自N和CF。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自
Figure FDA0002986020550000021
其分别是未被取代的或被至少一个独立选自甲基、乙基、-NH2和-OH的取代基取代。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自甲基、羟甲基、甲氧基甲基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基，或两个R3一起连同与它们相连的碳原子构成3元环。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是氟。
7.式(II)所示化合物：
Figure FDA0002986020550000022
或其药学上可接受的盐，其中
Q选自吡啶基和嘧啶基；
W选自CR6；
Z选自N和CR6，其中R6选自卤素；
R1选自杂环基和杂环基-C1-4烷基，其中每个烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个独立选自C1-4烷基、C3-10环烷基、卤素、-NRa1Rb1、-ORa1、-S(O)rRa1、-S(O)rNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1Rb1和-(CRc1Rd1)tORb1的取代基取代；
每个R2是氢；
R3是C1-10烷基，其中烷基是未被取代的或被至少1个独立选自RX的取代基取代；
或两个R3一起连同与它们相连的碳原子构成3元环；
R4选自卤素和-CN；
R5是氢；
每个RX独立选自C1-10烷基、卤素、-NO2、-NRa1Rb1、-ORa1、-S(O)rRa1、-S(O)rNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1Rb1和-(CRc1Rd1)tORb1；
每个Ra1和Rb1独立选自氢和C1-10烷基；
每个Rc1和Rd1独立选自氢和C1-10烷基；
m选自0、1、2、3和4；
n选自0、1和2；
p选自0、1和2；
q为1；
每个r独立选自1和2；
每个t独立选自1、2和3；
其中杂环基是
单一的环状脂肪烃，其具有3至12个环原子，至少含2个碳原子，此外还含有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；或
二环体系，其具有3至12个环原子，至少含2个碳原子，其中两个环以并环或桥环或螺环形式存在，其中至少一个环含有一个或多个独立选自氧、硫、氮的杂原子；
其中杂环基任选地被氧代取代。
8.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为吡啶基。
9.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z选自N和CF。
10.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自
Figure FDA0002986020550000041
其分别是未被取代的或被至少一个独立选自甲基、乙基、-NH2和-OH的取代基取代。
11.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自甲基、羟甲基、甲氧基甲基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基，或两个R3一起连同与它们相连的碳原子构成3元环。
12.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是氟。
13.化合物，选自
(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇、
(S)-(5-氟-7-(5-氟-2-((5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇、
(S)-(7-(2-((5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1-基)甲醇、
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺、
5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)嘧啶-2-胺、
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(((R)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((7-乙基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((5-乙基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((9-乙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((3-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((3-乙基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((8-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((8-乙基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺、
4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-(((R)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟嘧啶-2-胺、
(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((7-乙基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟嘧啶-2-胺、
(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺、
4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((5-乙基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟嘧啶-2-胺、
(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((9-乙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺、
N-(5-((3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟嘧啶-2-胺、
4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((3-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((3-乙基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺、
N-(5-((3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟嘧啶-2-胺、
4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((8-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
4-((S)-1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((8-乙基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺、
5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(((R)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((7-乙基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((2-乙基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((9-乙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((5-乙基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((3-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((3-乙基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((8-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((8-乙基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((S)-5-氟-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(R)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(R)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(R)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(((R)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(R)-N-(5-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(R)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(R)-N-(5-((2-乙基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(R)-N-(5-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(R)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(R)-N-(5-((7-乙基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(R)-N-(5-((3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(R)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(R)-N-(5-((9-乙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(R)-N-(5-((2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(R)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(R)-N-(5-((6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((5-乙基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((3-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((3-乙基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((8-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((8-乙基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-((R)-5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(R)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((7-乙基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((2-乙基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((9-乙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((5-乙基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((3-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((3-乙基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((8-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((8-乙基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)-N-(5-((6-甲基-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((6-乙基-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-(((1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)-N-(5-(((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-(((1S,4S)-5-乙基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-(((3aR,6aS)-3a,6a-二甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)-N-(5-(((3aR,6aS)-3a,5,6a-三甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-(((3aR,6aS)-5-乙基-3a,6a-二甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)-N-(5-((6-甲基-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-3-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((6-乙基-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)嘧啶-2-胺、
(S)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)-N-(5-((六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(R)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)-N-(5-((六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(7R,8aS)-2-((6-((5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-醇、
3-((6-((5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-胺、
(R)-5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢螺[苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-1,1'-环丙]-7-基)-N-(5-((六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
5-氟-4-(5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(R)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(R)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-5-氟-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(R)-4-(1-(二氟甲基)-5-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺、
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(S)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
(R)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(R)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
(R)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)吡啶-2-胺、
5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-N-(5-((3-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺、
N-(5-((3-乙基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)吡啶-2-胺、
N-(5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)吡啶-2-基)-5-(哌嗪-1-基甲基)嘧啶-2-胺、
N-(5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)吡啶-2-基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-2-胺、
5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、
N-(5-((3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(6,6-二甲基-7,8-二氢-6H-吡咯并[1',2':1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-5-氟吡啶-2-胺、
4-(6,6-二甲基-7,8-二氢-6H-吡咯并[1',2':1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-5-氟-N-(5-((3-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺、
4-(6,6-二甲基-7,8-二氢-6H-吡咯并[1',2':1,2]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-N-(5-((3-乙基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟吡啶-2-胺，
或其药学上可接受的盐。
14.药物组合物，包含权利要求1-13中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。
15.权利要求1-13中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求14的药物组合物在制备用于治疗对抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4/6有响应的病况的药物中的用途。
16.权利要求1-13中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求14的药物组合物在制备用于治疗细胞增殖性病症的药物中的用途。
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