ES2923415T3 - Compuesto de 1H-pirazolo[4,3-H]quinazolina que sirve como inhibidor de proteína quinasa - Google Patents

Compuesto de 1H-pirazolo[4,3-H]quinazolina que sirve como inhibidor de proteína quinasa Download PDF

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Abstract

Un compuesto de 1H-pirazol[4,3-H]quinazolina representado por la fórmula (I) puede usarse para tratar la disfunción de proliferación celular, y es un inhibidor fuertemente activo y de amplio espectro para una cinasa dependiente de ciclina celular (CDK). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto de 1 H-pirazolo[4,3-H]quinazolina que sirve como inhibidor de proteína quinasa
Campo de la invención
La presente descripción proporciona una clase de compuestos de 1 H-pirazolo[4,3-H]quinazolina como inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina (CDK), que tienen una actividad inhibidora potente y de amplio espectro contra la CDK. Los compuestos de la presente descripción son efectivos en el tratamiento de enfermedades tales como cáncer, inflamación, etc.
Antecedentes de la invención
El cáncer es la segunda causa de muerte a nivel mundial. De acuerdo con el “Informe mundial sobre el cáncer 2014” publicado por la Organización Mundial de la Salud, el número de pacientes y muertes por cáncer en todo el mundo está aumentando de manera alarmante. Casi la mitad de los nuevos casos de cáncer se encuentran en Asia, y la mayoría de ellos en China. El informe también predice que la cantidad de casos de cáncer en todo el mundo aumentará rápidamente, de 14 millones en 2012 a 19 millones en 2025, y a 24 millones en 2035, de los cuales China representará el 21,9 %. Según datos institucionales, en los últimos 30 años, la tasa de mortalidad por cáncer en China ha aumentado en un 80 %, y cada año se producen alrededor de 2,6 millones de casos de cáncer y 1,8 millones de muertes.
El ciclo celular es una parte importante de las actividades celulares. Los estudios han demostrado que la tumorigénesis y la progresión de muchos tumores malignos están estrechamente relacionadas con el trastorno del mecanismo de regulación del ciclo celular, por lo que los tumores se consideran un tipo de enfermedad relacionada con el ciclo celular. Desde la década de 1970, tres científicos de los Estados Unidos y el Reino Unido han descubierto sucesivamente las importantes funciones de la ciclina y la quinasa dependiente de ciclina en la regulación celular, por lo que ganaron el Premio Nobel de Fisiología/Medicina en 2001. Con el gran progreso en el estudio del mecanismo de regulación del ciclo celular, especialmente el descubrimiento del papel central de CDK en la regulación del ciclo celular, la quinasa dependiente de ciclina se ha convertido en un punto de acceso de la investigación de fármacos contra el cáncer en los últimos años. En la actualidad, CDK1,2, 4, 6 y 7 se consideran los principales reguladores del ciclo celular.
Además de los inhibidores selectivos de CDK4 y 6, los inhibidores pan-CDK como Dinaciclib (SCH-727965, MK-7965), que tienen actividades inhibidoras contra CDK1, CDK2, CDK5, CDK9 y CDK12, han entrado en la etapa de ensayos clínicos, mostrando actividades antineoplásicas prometedoras en la terapia selectiva de tumores sólidos.
Se necesitan más inhibidores de CDK para satisfacer las necesidades clínicas de diversas enfermedades. Los inhibidores de CDK con mayor efectividad y actividad selectiva muestran mejores beneficios terapéuticos para enfermedades específicas (como cáncer, trastornos cardiovasculares, enfermedades infecciosas, enfermedades autoinmunes, etc.) y por lo tanto se convierten en el objetivo que se ha venido persiguiendo en este campo.
El documento WO 2004/104007 A1 se refiere al compuesto de fórmula (la) o (Ib) que son inhibidores de quinasas que incluyen cdk2/ciclina A, cdk2/ciclina E, cdk1/ciclina B1, cdk5/p25, cdk4/ciclina D1, así como MAPK, PKA, Eg FR, Ig F1-R, Aurora-2 y Cdc 7:
Figure imgf000002_0001
La presente descripción proporciona una clase de compuestos de 1 H-pirazolo[4,3-H]quinazolina como inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina, que tienen una actividad inhibidora potente y de amplio espectro. Los compuestos de la presente descripción son efectivos en el tratamiento de enfermedades de la proliferación celular, tales como reestenosis, cáncer e inflamación. En comparación con los fármacos existentes, los compuestos de la presente descripción pueden mejorar aún más las propiedades farmacocinéticas, incluida la mejora significativa en la estabilidad metabólica y la tasa de eliminación con respecto a los compuestos existentes. Además, los compuestos de la presente descripción se pueden sintetizar fácilmente y se pueden administrar a los pacientes mediante una variedad de métodos.
En un aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, un enantiómero, un diastereómero, un racemato, un solvato, un hidrato, un polimorfo o una variante isotópica del mismo, y mezclas de los mismos:
Figure imgf000003_0001
en donde:
A i es N;
A2 es CR3 ;
A3 es CR3 ;
Ri se selecciona de H, halógeno, -CN, -ORa, -SRa, -NRbRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc , alquilo C1-6, haloalquilo
C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde dicho cicloalquilo C3-7 o heterociclilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con oxo o tioxo;
R2 se selecciona de H, halógeno, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc , alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 , heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde dicho cicloalquilo C3-7 o heterociclilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con oxo o tioxo;
R3 se selecciona de H, halógeno, -CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -L'-cicloalquilo C3-7, -L'-heterociclilo de 3 a 11 miembros, -L'-arilo C6-10, o -L'-heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos R6 ;
R4 se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R5 es H;
R6 se selecciona de H, -NH2, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
o dos grupos R6 en el mismo átomo de carbono se consideran en conjunto para formar oxo o tioxo;
donde:
R4 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 grupos R', donde R' se selecciona independientemente de H, halógeno,
-CN, -NO2, -ORa, -SRa, -NRbRc , -C(O)ORa, -C(O)NRbRc , alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de
3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
cada uno de R1-R2 y R6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R", donde R" se selecciona independientemente de H, -OH, halógeno, -NO2 , carbonilo, -L-CN, -L-ORa, -L-SRa, -L-NRbRc, -L-C(O)Ra, -L-C(S)Ra, -L-C(O)ORa, -L-C(S)ORa, -L-C(O)-NRbRc , -L-C(S)-NRbRc , -L-O-C(O)Ra, -L-O-C(S)Ra, -L-N(Rb)-C(O)-Ra, -L-N(Rb)-C(S)-Ra, -L-S(O)mRa, -L-S(O)mORa, -L-S(O)mNRbRc , -L-N(Rb)-S(O)m-Ra, -L-N(Rb)-S(O)m-NRbRc , -L-N(Rb)-C(O)ORa, -L-N(Rb)-C(S)ORa, -L-O-alquileno C1-6-ORa, -L-C(O)-alquileno C1-6-NRbRc , -L-N(Rb)-C(O)-NRbRc, -L-N(Rb)-C(S)-NRbRc , -L-O-C(O)-NRbRc, -L-O-C(S)-NRbRc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -L-cicloalquilo C3-7, -L-heterociclilo de 3 a 7 miembros, -L-arilo C6-10, o -L-heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -L-cicloalquilo C3-7, -L-heterociclilo de 3 a 7 miembros, -L-arilo C6-10, o -L-heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido cada uno con uno o más grupos que consisten en lo siguiente:
-L-CN, -NO2 , carbonilo, -L-ORa, -L-SRa, -L-NRbRc , -L-C(O)Ra, -L-C(S)Ra, -L-C(O)ORa, -L-C(S)ORa, L-C(S)-NRbRc , -L-O-C(O)Ra, -L-O-C(S)Ra, -L-N(Rb)-C(O)-Ra, -L-N(Rb)-C(S)-Ra, -L-S(O)mRa, -L-S(O)mORa, -L-S(O)mNRbRc , -L-N(Rb)-S(O)m-Ra, -L-N(Rb)-S(O)m-RbRc, -L-N(Rb)-C(O)ORa, -L-N(Rb)-C(S)ORa, -L-O-alquileno C1-6-ORa, -L-C(O)-alquileno C1-6-NRbRc , -L-N(Rb)-C(O)-NRbRc , -L-N(Rb)-C(S)-NRbRc , -L-O-C(O)-NRbRc , y -L-O-C(S)-NRbRc ;
Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 , heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo
C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros; o, Rb, Rc y un átomo de N se consideran en conjunto para formar un heterociclilo de 3 a 7 miembros;
L se selecciona de un enlace químico, -alquileno C1-6-, -alquenileno C2-6-, o -alquinileno C2-6-;
L' se selecciona de un enlace químico, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -alquileno Ci -6-, -alquenileno C2-6-, o -alquinileno
C2-6-; y
m representa 0, 1 o 2.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente descripción y, opcionalmente, excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente descripción y excipientes farmacéuticamente aceptables, que también incluye otros agentes terapéuticos.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un kit que comprende un compuesto de la presente descripción, otros agentes terapéuticos y portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona el uso de un compuesto de la presente descripción en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades mediadas por CDK.
En otro aspecto (no reivindicado), la presente descripción proporciona un método para tratar y/o prevenir enfermedades mediadas por CDK en un sujeto, incluida la administración de un compuesto de la presente descripción o una composición de la presente descripción al sujeto.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto o una composición de la presente descripción, para el uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades mediadas por CDK.
En una realización específica, las enfermedades descritas en la presente memoria incluyen las enfermedades de la proliferación celular, que incluyen, entre otros, cánceres, trastornos cardiovasculares, enfermedades infecciosas, enfermedades inflamatorias crónicas, trastornos autoinmunes y otros trastornos de la proliferación celular. Más específicamente, los cánceres descritos en la presente memoria incluyen, entre otros, tumores sólidos y neoplasias hematológicas malignas, como cáncer de mama, neuroblastoma, rabdomioma maligno, liposarcoma bien diferenciado y desdiferenciado, glioma, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, tumores del estroma gastrointestinal (GIST), carcinoma hepatocelular, tumores prostáticos, sarcoma, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de páncreas, melanoma, cáncer de tiroides, carcinoma de las vías biliares, cáncer de endometrio, cáncer renal, mesotelioma, linfoma, leucemia, linfoma no Hodgkin, linfoma de células del manto, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia mieloide aguda (LMA) y mieloma múltiple. Los trastornos cardiovasculares descritos en la presente memoria incluyen reestenosis, aterosclerosis, proliferación del músculo liso vascular e hiperplasia de la íntima secundaria a angioplastia con globo, y otros trastornos vasculares provocados por una proliferación celular anormal.
Las enfermedades infecciosas descritas en la presente memoria incluyen las infecciones por hongos, parásitos protozoarios (tales como Plasmodium falciparum) y virus de ADN y ARN, tales como infecciones por el virus del herpes simple (VHS). Las enfermedades inflamatorias crónicas descritas en la presente memoria son tales como la artritis reumatoide. Otros trastornos de la proliferación celular descritos en la presente memoria incluyen la psoriasis (caracterizada por una proliferación excesiva de queratinocitos), glomerulonefritis y lupus.
Otros objetos y ventajas de la presente descripción serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de las realizaciones, ejemplos y reivindicaciones específicos posteriores.
Definiciones
Definiciones químicas
Las definiciones de grupos funcionales específicos y términos químicos se describen con más detalle a continuación.
Cuando se enumera un intervalo de valores, se pretende incluir cada valor y subintervalo dentro del intervalo. Por ejemplo, "alquilo C1-6" pretende incluir alquilo C1, C2, C3 , C4, C5 , C6 , C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, 6 , C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 y C5-6.
"Alquilo C1-6" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas realizaciones, se prefiere el alquilo C1-4. Los ejemplos de alquilo C1-6 incluyen metilo (C1), etilo
(C2), n-propilo (C3), isopropilo (C3), n-butilo (C4), terc-butilo (C4), sec-butilo (C4), iso-butilo (C4), n-pentilo (C5), 3-pentilo
(C5), pentilo (C5), neopentilo (C5), 3-metil-2-butilo (C5), terc-pentilo (C5) y n-hexilo (C6). El término "alquilo C1-6" también
incluye heteroalquilo, en el que uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) átomos de carbono están sustituidos con heteroátomos (por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, fósforo). Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo, con 1 a 5 sustituyentes, 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente. Las abreviaturas convencionales de alquilo incluyen Me (-CH3), Et (-CH2CH3), iPr (-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3) o i-Bu (-CH2CH(CH3)2).
''Alquenilo C2-6" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un enlace doble carbono-carbono. En algunas realizaciones, se prefiere alquenilo C2-4. Los ejemplos de alquenilo C2-6 incluyen vinilo (C2), 1-propenilo (C3), 2-propenilo (C3), 1-butenilo (C4), 2-butenilo (C4), butadienilo (C4), pentenilo (C5), pentadienilo (C5), hexenilo (C6), etc. El término "alquenilo C2-6" también incluye heteroalquenilo, en el que uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) átomos de carbono se reemplazan por heteroátomos (por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, fósforo). Los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo, con 1 a 5 sustituyentes, 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente.
"Alquinilo C2-6" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, al menos un enlace triple carbono-carbono y opcionalmente uno o más enlaces dobles carbono-carbono. En algunas realizaciones, se prefiere C2-4 alquinilo. Los ejemplos de alquinilo C2-6 incluyen, pero sin limitación, etinilo (C2), 1 -propinilo (C3), 2-propinilo (C3), 1 -butinilo (C4), 2-butinilo (C4), pentinilo (C5), hexinilo (C6), etc. El término "alquinilo C2-6" también incluye heteroalquinilo, en el que uno o más (p. ej., 1, 2, 3 o 4) átomos de carbono se reemplazan por heteroátomos (p. ej., oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, fósforo). Los grupos alquinilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo, con 1 a 5 sustituyentes, 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente.
"-Alquileno C1-6-, -alquenileno C2-6- o -alquinileno C2-6-" se refiere a un grupo divalente del "alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6" como se definió anteriormente.
"Alquileno C1-6" se refiere a un grupo divalente formado al eliminar otro hidrógeno del alquilo C1-6, y puede ser un alquileno sustituido o sin sustituir. En algunas realizaciones, se prefiere particularmente alquileno C1-4. Los grupos alquileno sin sustituir incluyen, entre otros, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-), butileno (-CH2CH2CH2CH2-), pentileno (-CH2CH2CH2CH2CH2-), hexileno (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-), etc. Los ejemplos de grupos alquileno sustituidos, como los sustituidos con uno o más grupos alquilo (metilo), incluyen, entre otros, metileno sustituido (-CH(CH3 )-, -C(CH3 )2-), etileno sustituido (-CH(CH3 )CH2-, -CH2CH(CH3 )-, -C(CH3 )2CH2-, -CH2C(CH3 )2-), propileno sustituido (-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-), etc.
"Alquenileno C2-6" se refiere a un grupo alquenilo C2-6 en el que se elimina otro hidrógeno para proporcionar un radical divalente de alquenileno, y que puede ser alquenileno sustituido o sin sustituir. En algunas realizaciones, se prefiere particularmente alquenileno C2-4. Los ejemplos de grupos alquenileno sin sustituir incluyen, entre otros, etenileno (-CH=CH-) y propenileno (p. ej., -CH=CHCH2-, -CH2-CH=CH-). Los ejemplos de grupos alquenileno sustituidos, por ejemplo, sustituidos con uno o más grupos alquilo (metilo), incluyen, entre otros, etileno sustituido (-C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-), propileno sustituido (p. ej., -C(CH3)=CHCH2-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH(CH3)-, -CH=CHC(CH3)2-, -CH(CH3)-CH=CH-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-C(CH3)=CH-, -CH2-CH=C(CH3)-), y similares.
"Alquinileno C2-6" se refiere a un grupo alquinilo C2-6 en el que se elimina otro hidrógeno para proporcionar un radical divalente de alquinileno, y que puede ser alquinileno sustituido o sin sustituir. En algunas realizaciones, se prefiere particularmente alquinileno C2-4. Los ejemplos de grupos alquinileno incluyen, entre otros, etinileno (-C=C-), propinileno sustituido o sin sustituir (-CECCH2-), y similares.
"Halo" o "halógeno" se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I).
"Haloalquilo C1-6" representa el "alquilo C1-6" descrito anteriormente, que está sustituido con uno o más grupos halógenos. Los ejemplos incluyen el alquilo mono-, di-, poli-halogenado, incluso perhalogenado. Un sustituyente monohalogenado puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor en el grupo; un sustituyente dihalogenado y un sustituyente polihalogenado pueden tener dos o más átomos de halógeno idénticos o una combinación de halógenos diferentes. Los ejemplos de grupos haloalquilo preferidos incluyen monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. Los grupos haloalquilo pueden estar sustituidos en cualquier punto de unión disponible, por ejemplo, con 1 a 5 sustituyentes, 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente.
"Cicloalquilo C3-7" se refiere a un radical de grupo hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo y cero heteroátomos. En algunas realizaciones, se prefiere particularmente cicloalquilo C3-6, y se prefiere más cicloalquilo C5-6. El cicloalquilo también incluye un sistema de anillo en el que el cicloalquilo descrito en la presente memoria está condensado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en el que el punto de unión está en el anillo cicloalquilo y, en tal caso, el número de átomos de carbono continúa representando el número de átomos de carbono del sistema cicloalquilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo (C3), ciclopropenilo (C3), ciclobutilo (C4), ciclobutenilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclopentenilo (C5), ciclohexilo (C6), ciclohexenilo (C6), ciclohexadienilo (C6), cicloheptilo (C7), cicloheptenilo (C7), cicloheptadienilo (C7), cicloheptatrienilo (C7), etc. El cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, por ejemplo, con 1 a 5 sustituyentes, 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente.
"Heterociclilo de 3 a 11 miembros" se refiere a un radical de un sistema de anillo no aromático de 3 a 11 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 a 5 heteroátomos en el anillo, donde cada uno de los heteroátomos se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio. En el heterociclilo que contiene uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o nitrógeno siempre que la valencia lo permita. En algunas realizaciones, se prefiere el heterociclilo de 3 a 9 miembros, que es un radical de un sistema de anillo no aromático de 3 a 9 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 a 5 heteroátomos en el anillo. En algunas realizaciones, se prefiere el heterociclilo de 3 a 7 miembros, que es un radical de un sistema de anillo no aromático de 3 a 7 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 a 4 heteroátomos en el anillo. Se prefiere el heterociclilo de 3 a 6 miembros, que es un radical de un sistema de anillo no aromático de 3 a 6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 a 3 heteroátomos en el anillo. Se prefiere el heterociclilo de 4 a 6 miembros, que es un radical de un sistema de anillo no aromático de 4 a 6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 a 3 heteroátomos en el anillo. Se prefiere más el heterociclilo de 5 a 6 miembros, que es un radical de un sistema de anillo no aromático de 5 a 6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 a 3 heteroátomos en el anillo. El heterociclilo también incluye un sistema de anillo en el que el heterociclilo descrito anteriormente está condensado con uno o más grupos cicloalquilo, en el que el punto de unión está en el anillo cicloalquilo, o el heterociclilo descrito anteriormente está condensado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en el que el punto de unión está en el anillo heterociclilo; y en tales casos, el número de miembros del anillo continúa representando el número de miembros del anillo en el sistema de anillo heterociclilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 3 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, pero sin limitación, aziridinilo, oxiranilo y tiorenilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 4 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, pero sin limitación, azetidinilo, oxetanilo y tietanilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 5 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrotienilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo y pirrolil-2,5-diona. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 5 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, pero sin limitación, dioxolanilo, oxasulfuranilo, disulfuranilo y oxazolidin-2-ona. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 5 miembros que contienen tres heteroátomos incluyen, entre otros, triazolinilo, oxadiazolinilo y tiadiazolinilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 6 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, pero sin limitación, piperidilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridilo y tianilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 6 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, pero sin limitación, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo y dioxanilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 6 miembros que contienen tres heteroátomos incluyen, pero sin limitación, triazinanilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 7 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, pero sin limitación, azepanilo, oxepanilo y tiepanilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 5 miembros condensados con un arilo C6 (también denominados heterociclilo 5,6-bicíclico en la presente memoria) incluyen, entre otros, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, benzoxazolinonilo, etc. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 6 miembros condensados con un arilo C6 (también denominados heterociclilo 6,6-bicíclico en la presente memoria) incluyen, entre otros, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, etc. El heterociclilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, por ejemplo, con 1 a 5 sustituyentes, 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente.
El heterociclilo de 3 a 11 miembros también incluye espiroheterociclilo, es decir, un grupo en el que dos anillos (por ejemplo, un heterociclo y un carbociclo) comparten un átomo de carbono, en el que al menos uno de los anillos es un heterociclilo como se definió anteriormente. Más concretamente, el espiroheterociclilo es un anillo espiro formado por dos anillos de 4 miembros, dos anillos de 5 miembros, dos anillos de 6 miembros, un anillo de 4 miembros y un anillo de 5 miembros, un anillo de 4 miembros y un anillo de 6 miembros, o un anillo de 5 miembros y un anillo de 6 miembros, en el que al menos uno de los anillos es un heterociclilo de 4 a 6 miembros como se definió anteriormente. Se prefiere el heterociclilo de 4 a 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos O, N o S. Se prefiere más el heterociclilo de 4 a 6 miembros que contiene un heteroátomo de N. Los grupos espiroheterociclilo específicos incluyen, pero sin limitación:
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Los ejemplos específicos de grupos heterociclilo preferidos incluyen pirrolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, dihidrofuranilo, tiazolidinilo, dihidrotiazolilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxol, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzotiofeno, dihidrobenzofuranilo, isodihidrobenzopiranilo, dihidrobenzopiranilo, 1,2-dihidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-3-azafluoreno, 5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, benzo[1,4]dioxol, 2,3-dihidro-1H-lk'-benzo[d]isotiazol-6-ilo, 2,3-di-benzo[1,4]dioxinilo, dihidrobenzofurano, 2-oxoaziridin-1-ilo, 2-oxoazetidin-1-ilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 2-oxopiperidin-1-ilo, 2-oxoazepan-1-ilo, 2-oxoazocan-1-ilo, 2-oxoazonan-1-ilo, 2-oxoazecan-1-ilo, aziridina, azetidina, pirrolidinilo, piperidina, azepano, azocano, azonano, azecano, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, diazaspiro[3.3]heptano, diazaspiro[3.4]octano, diazaspiro[3.5]nonano, diazaspiro[4.4]nonano, diazaspiro[4.5]decano y diazaspiro[5.5]undecano.
"Arilo C6-10" se refiere a un radical de sistema de anillo aromático 4n+2 monocíclico o policíclico (p. ej., bicíclico) que tiene de 6-10 átomos de carbono en el anillo y cero heteroátomos (p. ej., que tiene 6 o 10 electrones n compartidos en una estructura cíclica). En algunas realizaciones, el grupo arilo tiene seis átomos de carbono en el anillo ("C6 arilo"; por ejemplo, fenilo). En algunas realizaciones, el grupo arilo tiene diez átomos de carbono en el anillo ("C10 arilo"; por ejemplo, naftilo, por ejemplo, 1 -naftilo y 2-naftilo). El grupo arilo también incluye un sistema de anillo en el que el anillo arilo descrito anteriormente está condensado con uno o más grupos cicloalquilo o heterociclilo, y el punto de unión está en el anillo arilo, en cuyo caso el número de átomos de carbono continúa representando el número de átomos de carbono en el sistema del anillo arilo. El arilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, por ejemplo, con 1 a 5 sustituyentes, 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente.
"Heteroarilo de 5 a 10 miembros" se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático 4n+2 monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros (p. ej., que tiene 6 o 10 electrones n compartidos en una estructura cíclica) que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 -4 heteroátomos en el anillo, donde cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En el grupo heteroarilo que contiene uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o nitrógeno siempre que la valencia lo permita. Los sistemas bicíclicos de heteroarilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o dos anillos. Heteroarilo también incluye sistemas de anillo en los que el anillo de heteroarilo descrito anteriormente está condensado con uno o más grupos cicloalquilo o heterociclilo, y el punto de unión está en el anillo de heteroarilo. En tal caso, el número de átomos de carbono continúa representando el número de átomos de carbono del sistema de anillo heteroarilo. En algunas realizaciones, se prefieren particularmente grupos heteroarilo de 5 a 6 miembros, que son radicales de sistemas de anillo aromático 4n+2 monocíclicos o bicíclicos de 5 a 6 miembros que tienen átomos de carbono en el anillo y 1 -4 heteroátomos en el anillo. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, pero sin limitación, pirrolilo, furilo y tienilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, entre otros, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen tres heteroátomos incluyen, entre otros, triazolilo, oxadiazolilo (tal como 1,2,4-oxadiazolilo) y tiadiazolilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen cuatro heteroátomos incluyen, pero sin limitación, tetrazolilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 6 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, pero sin limitación, piridilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 6 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, entre otros, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 6 miembros que contienen tres o cuatro heteroátomos incluyen, pero sin limitación, triazinilo y tetrazinilo, respectivamente. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 7 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, pero sin limitación, azepinilo, oxepinilo y tiepinilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo 5,6-bicíclicos incluyen, pero sin limitación, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, benzofuranilo, benzoisofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo y purinilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo 6,6-bicíclicos incluyen, pero sin limitación, naftiridinilo, pteridinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo y quinazolinilo. El heteroarilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, por ejemplo, con 1 a 5 sustituyentes, 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente.
Los ejemplos específicos de grupos heteroarilo preferidos incluyen: pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxazolilo (1,2,4-oxazolilo, 1,3,4-oxazolilo, 1,2,5-oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo (1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo).
"Carbonilo", usado solo o junto con otros términos (p. ej., aminocarbonilo), está representado por -C(O)-.
"Oxo" representa =O.
"Tioxo" representa =S.
Alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, tal como se definen en la presente memoria, son grupos opcionalmente sustituidos.
Los ejemplos de sustituyentes en los átomos de carbono incluyen, entre otros, halógeno, -CN, -NO2, -N3 , -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3+X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2 , -CO2 Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2 Raa, -C(=O)N(Rbb)2 , -OC(=O)N(Rbb)2 , -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2 Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2 , -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2 , -OC(=NRbb)N(Rbb)2 , -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2 , -C(=O)NRbbSO2 Raa, -NRbbSO2 Raa, -SO2N(Rbb)2 , -SO2 Raa, -SO2ORaa, -OSO2 Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3 , -OSi(Raa)3 , -C(=S)N(Rbb)2 , -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2 Raa, -OP(=O)2 Raa, -P(=O)(Raa)2 , -OP(=O)(Raa)2 , -OP(=O)(ORcc)2 , -P(=O)2N(Rbb)2 , -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2 , -OP(=O)(NRbb)2 , -NRbbP(=O)(ORcc)2 , -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3 , -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3 , -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en el que cada uno de los alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos Rdd;
o dos hidrógenos geminales en un átomo de carbono se reemplazan con grupos =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb o =NORcc;
cada uno de los Raa se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, o dos de los grupos Raa se combinan para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo, en el que cada uno de los alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos Rdd;
cada uno de los Rbb se selecciona independientemente de hidrógeno, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2 , -CO2 Raa, -SO2 Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2 , -SO2N(Rcc)2 , -SO2 Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, o dos grupos Rbb se combinan para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo, en el que cada uno de los alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos Rdd;
cada uno de los Rcc se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, o dos grupos Rcc se combinan para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo, en el que cada uno de los alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos Rdd;
cada uno de los Rdd se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -NO2, -N3 , -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3+X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2 , -OC(=O)N(Rff)2 , -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2 Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2 , -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2 , -OC(=NRff)N(Rff)2 , -NRffC(=NRff)N(Rff)2 , -NRffSO2 Ree, -SO2N(Rff)2 , -SO2 Ree, -SO2ORee, -OSO2 Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3 , -OSi(Ree)3 , -C(=S)N(Rff)2 , -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, en donde cada uno de los alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg, o dos sustituyentes Rdd geminales se pueden combinar para formar =O =S;
cada uno de los Ree se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo, en el que cada uno de los alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg;
cada uno de los Rff se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, o dos grupos Rff se combinan para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo, en el que cada uno de los alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos Rgg;
cada uno de los Rgg se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -NO2, -N3 , -SO2H, -SO3H, -OH, -O-alquilo C1-6, -ON(alquilo C1-6)2, -N(alquilo C1-6)2, -N(alquilo C1-6)3+X-, -NH(alquilo C1-6)2+X-, -NH2(alquilo C1-6)+X-, -NH3+X-, -N(O-alquilo C1-6)(alquilo C1-6), -N(OH)(alquilo C1-6), -NH(OH), -SH, -S-alquilo C1-6, -SS(alquilo C1-6), -C(=O)(alquilo C1-6), -CO2H, -CO2(alquilo C1-6), -OC(=O)(alquilo C1-6), -OCO2(alquilo C1-6), -C(=O)NH2, -C(=O)N(alquilo C1-6)2, -OC(=O)NH(alquilo C1-6), -NHC(=O)(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)C(=O)(alquilo C1-6), -NHCO2(alquilo C1-6), -NHC(=O)N(alquilo C1-6)2, -NHC(=O)NH(alquilo C1-6), -NHC(=O)NH2, -C(=NH2)O(alquilo C1-6), -OC(=NH)(alquilo C1-6), -OC(=NH)O-alquilo C1-6, -C(=NH)N(alquilo C1-6)2, -C(=NH)NH(alquilo C1-6), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(alquilo C1-6)2, -OC(NH)NH(alquilo C1-6), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(alquilo C1-6)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(alquilo C1-6), -SO2N(alquilo C1-6)2, -SO2NH(alquilo C1-6), -SO2NH2, -SO2-alquilo C1-6, -SO2-alquilo C1-6, -OSO2-alquilo C1-6, -SO-alquilo C1-6, -Si(alquilo C1-6)3 , -OSi(alquilo C1-6)3 , -C(=S)N(alquilo C1-6)2, C(=S)NH(alquilo C1-6), C(=S)NH2, -C(=O)S(alquilo C1-6), -C(=S)S-alquilo C1-6, -SC(=S)S-alquilo C1-6, -P(=O)2(alquilo C1-6), -P(=O)(alquilo C1-e)2, -OP(=O)(alquilo C1-6)2, -OP(=O)(O-alquilo C1-6)2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7 , arilo C6-C10, heterociclilo C3-C7 , heteroarilo C5-C10; o dos sustituyentes Rgg geminales pueden combinarse para formar =O =S; donde X- es un contraión.
Los ejemplos de sustituyentes en los átomos de nitrógeno incluyen, entre otros, hidrógeno, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2 , -CO2 Raa, -SO2 Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2 , -SO2N(Rcc)2 , -SO2 Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2 , -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2 Raa, -P(=O)(Raa)2 , -P(=O)2N(Rcc)2 , -P(=O)(NRcc)2 , alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, o dos grupos Rcc unidos a un átomo de nitrógeno se combinan para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo, en el que cada uno de los alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos Rdd, y donde Raa, Rbb, Rcc y Rdd son como se describen la presente memoria.
Otras definiciones
El término "cáncer" incluye, entre otros, los siguientes cánceres: mama, ovario, cuello uterino, próstata, testículo, esófago, estómago, piel, pulmón, hueso, colon, páncreas, tiroides, vía biliar, cavidad bucal y faringe (boca), labios, lengua, cavidad oral, faringe, intestino delgado, colorrectal, intestino grueso, recto, cáncer de cerebro y del sistema nervioso central, glioblastoma, neuroblastoma, queratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, adenocarcinoma, adenoma, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, cáncer de vejiga, cáncer de hígado, cáncer de riñón, trastorno de la médula ósea, trastorno linfático, enfermedad de Hodgkin, carcinoma de células pilosas y leucemia.
El término "tratar", como se usa en la presente memoria, se refiere a revertir, aliviar o inhibir la progresión o a la prevención de los trastornos o afecciones a los que se aplica el término, o de uno o más síntomas de tales trastornos o afecciones. El sustantivo "tratamiento", como se usa en la presente memoria, se relaciona con la acción de tratar, que es un verbo, y este último es como se acaba de definir.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente memoria, se refiere a las sales de adición de carboxilato y aminoácido de los compuestos de la presente descripción, que son adecuadas para el contacto con los tejidos de los pacientes dentro del juicio médico fiable, y no producen una toxicidad, irritación, alergia inapropiadas, etc. Son proporcionales a una proporción beneficio/riesgo razonable y son efectivos para el uso previsto. El término incluye, si es posible, la forma zwitteriónica de los compuestos de la descripción.
El término "sal" se refiere a una sal de adición relativamente atóxica de ácidos inorgánicos y orgánicos a los compuestos de la presente descripción. Estas sales se pueden preparar in situ durante la separación y purificación final de los compuestos, o aislando las sales producidas al hacer reaccionar por separado el compuesto purificado en forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado. Siempre que los compuestos de la presente descripción sean compuestos básicos, son capaces de formar una pluralidad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración en animales, a menudo es necesario en la práctica que las sales farmacéuticamente inaceptables de los compuestos básicos se aíslen primero de la mezcla de reacción y luego simplemente se traten con un agente alcalino para convertirlos en el compuesto de base libre, seguido de la conversión de la base libre en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido requerido de manera convencional para formar las sales. La base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal con la base de manera convencional y luego aislando la base libre. Las formas de base libre son algo diferentes de sus respectivas formas de sal en algunas propiedades físicas, como la solubilidad en disolventes polares. Pero para los fines de la presente descripción, las sales siguen siendo equivalentes a sus respectivas bases libres.
Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas, tales como hidróxidos de metales alcalinos y alcalinotérreos o aminas orgánicas. Los ejemplos de metales usados como cationes incluyen sodio, potasio, magnesio, calcio, etc. Los ejemplos de aminas adecuadas son N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaína.
La sal de adición de base del compuesto ácido se puede preparar poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base requerida para formar una sal de manera convencional. El ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal con un ácido de manera convencional y luego aislando el ácido libre. Las formas de ácido libre son algo diferentes de sus respectivas formas de sal en sus propiedades físicas, como la solubilidad en disolventes polares. Pero para los fines de la presente descripción, las sales siguen siendo equivalentes a sus respectivos ácidos libres.
Las sales se pueden preparar a partir de ácidos inorgánicos, que incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, nitratos, fosfatos, monohidrógeno fosfatos, dihidrógeno fosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros y yoduros. Los ejemplos de ácidos incluyen ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido fosfórico, etc. Las sales representativas incluyen bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftalato, metanosulfonato, glucoheptanato, lactobionato, laurilsulfonato, isetionato, etc. Las sales también se pueden preparar a partir de los ácidos orgánicos, que incluyen ácidos monocarboxílicos y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos, ácido alcanodioico, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Las sales representativas incluyen acetato, propionato, octanoato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, benzoato de metilo, dinitrobenzoato, naftoato, besilato, tosilato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metanosulfonato, etc. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden incluir cationes de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, etc., así como cationes atóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina que incluyen, entre otros, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, etc. También se incluyen las sales de aminoácidos, como sales de arginina, gluconatos, galacturonatos, etc. (por ejemplo, véase Berge S. M. y col., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1- 19 como referencia).
Los ejemplos de amidas atóxicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la descripción incluyen ésteres de alquilo C1-C6, en los que el grupo alquilo es lineal o ramificado. Los ésteres aceptables también incluyen ésteres de cicloalquilo C5-C7 así como ésteres de arilalquilo, tales como, pero sin limitación, ésteres de bencilo. Se prefieren los ésteres de alquilo C1-C4. Los ésteres de los compuestos de la descripción se pueden preparar de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo, March's Advanced Organic Chemistry, 5a edición, M. B. Smith y J. March, John Wiley & Sons, 2001.
Los ejemplos de amidas atóxicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la descripción incluyen las amidas derivadas de amoníaco, alquilaminas C1-C6 primarias y dialquilaminas C1-C6 secundarias, en las que el grupo alquilo es lineal o ramificado. En el caso de la amina secundaria, la amina también puede estar en forma de un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno. Se prefieren las amidas derivadas de amoníaco, amina primaria de alquilo C1-C3 y amina secundaria de dialquilo C1-C2 . Las amidas de los compuestos de la presente descripción se pueden preparar de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo, March's Advanced Organic Chemistry, 5a edición, M. B. Smith y J. March, John Wiley & Sons, 2001.
Los "sujetos" para los que se contempla la administración incluyen, entre otros, seres humanos (p. ej., hombres o mujeres de cualquier grupo de edad, p. ej., sujetos pediátricos (p. ej., bebés, niños, adolescentes) o sujetos adultos (p. ej., adultos jóvenes, adultos de mediana edad o adultos mayores) y/o animales no humanos, como mamíferos, por ejemplo, primates (por ejemplo, monos cynomolgus, monos rhesus), vacas, cerdos, caballos, ovejas, cabras, roedores, gatos y/o perros. En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano. En algunas realizaciones, el sujeto es un animal no humano. Los términos "humano", "paciente" y "sujeto" se pueden usar indistintamente la presente memoria.
"Enfermedad", "trastorno" y " afección" se pueden usar en la presente memoria de manera intercambiable.
A menos que se indique lo contrario, el término "tratamiento", como se usa en la presente memoria, incluye el efecto en un sujeto que padece una enfermedad, trastorno o afección en particular, que reduce la gravedad de la enfermedad, trastorno o afección, o retrasa o ralentiza la progresión de la enfermedad, trastorno o afección ("tratamiento terapéutico"). El término también incluye el efecto que se produce antes de que el sujeto comience a padecer una enfermedad, trastorno o afección específica ("tratamiento profiláctico").
Generalmente, la "cantidad eficaz" de un compuesto se refiere a una cantidad suficiente para provocar una respuesta biológica deseada. Como entienden los expertos en la técnica, la cantidad eficaz del compuesto de la descripción puede variar dependiendo de los siguientes factores, como el resultado biológico deseado, la farmacocinética del compuesto, las enfermedades que se tratan, el modo de administración y la edad, el estado de salud y los síntomas de los sujetos. La cantidad eficaz incluye una cantidad terapéuticamente eficaz y una cantidad profilácticamente eficaz.
A menos que se indique lo contrario, la "cantidad terapéuticamente eficaz" del compuesto, como se usa en la presente memoria, es una cantidad suficiente para proporcionar beneficios terapéuticos en el curso del tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección, o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad, trastorno o afección. La cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto se refiere a la cantidad del agente terapéutico que, cuando se usa solo o en combinación con otras terapias, proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" puede incluir una cantidad que mejora el tratamiento global, reduce o evita los síntomas o las causas de la enfermedad o afección, o potencia el efecto terapéutico de otros agentes terapéuticos.
A menos que se indique lo contrario, la "cantidad profilácticamente eficaz" del compuesto, como se usa en la presente memoria, es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad, trastorno o afección, o una cantidad suficiente para prevenir uno o más síntomas asociados con una enfermedad, trastorno o afección, o una cantidad suficiente para prevenir la recidiva de una enfermedad, trastorno o afección. La cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto se refiere a la cantidad de un agente terapéutico que, cuando se usa solo o en combinación con otros agentes, proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de una enfermedad, trastorno o afección. El término "cantidad profilácticamente eficaz" puede incluir una cantidad que mejora la prevención general o una cantidad que mejora el efecto profiláctico de otros agentes preventivos.
"Combinación" y los términos relacionados se refieren a la administración simultánea o secuencial de los compuestos de la presente descripción y otros agentes terapéuticos. Por ejemplo, los compuestos de la presente descripción pueden administrarse simultánea o secuencialmente en una dosis unitaria independiente con otros agentes terapéuticos, o simultáneamente en una única dosis unitaria con otros agentes terapéuticos.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en la presente memoria, "compuestos de la presente descripción" se refiere a los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) siguientes, o a las sales, enantiómeros, diastereómeros, racematos, solvatos, hidratos, polimorfos o variantes de isótopos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos.
Los compuestos se describen generalmente en la presente memoria usando la nomenclatura estándar. Debe entenderse, a menos que se especifique lo contrario, que los compuestos con centro(s) asimétrico(s) incluyen todos los isómeros ópticos y sus mezclas. Además, a menos que se especifique lo contrario, todos los compuestos isómeros y enlaces dobles carbono-carbono incluidos en la presente descripción pueden estar en forma de Z y E. Los compuestos que existen en diferentes formas tautoméricas, una de las cuales no se limita a ningún tautómero en particular, pero pretende cubrir todas las formas tautoméricas. Se utilizan las fórmulas generales para ciertos compuestos, que incluyen las descripciones y las variables. A menos que se especifique lo contrario, cada variable en dicha fórmula se define independientemente de cualquier otra variable y las múltiples variables que definen independientemente cualquiera de las variables en cada caso.
En una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, un enantiómero, un diastereómero, un racemato, un solvato, un hidrato, un polimorfo o una variante isotópica del mismo, y mezclas de los mismos:
Figure imgf000011_0001
en donde:
A1 es N;
A2 es CR3 ;
A3 es CR3 ;
R1 se selecciona de H, halógeno, -CN, -ORa, -SRa, -NRbRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc , alquilo C1-6, haloalquilo
C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde dicho cicloalquilo C3-7 o heterociclilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con oxo o tioxo;
R2 se selecciona de H, halógeno, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc , alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 , heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde dicho cicloalquilo C3-7 o heterociclilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con oxo o tioxo;
R3 se selecciona de H, halógeno, -CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -L'-cicloalquilo C3-7, -L'-heterociclilo de 3 a 11 miembros, -L'-arilo C6-10, o -L'-heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos R6 ;
R4 se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R5 es H;
R6 se selecciona de H, -NH2, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
o dos grupos R6 en el mismo átomo de carbono se consideran en conjunto para formar oxo o tioxo;
donde:
R4 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 grupos R', donde R' se selecciona independientemente de H, halógeno,
-CN, -NO2, -ORa, -SRa, -NRbRc , -C(O)ORa, -C(O)NRbRc , alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de
3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
cada uno de R1-R2 y R6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R", donde R" se selecciona independientemente de H, -OH, halógeno, -NO2, carbonilo, -L-CN, -L-ORa, -L-SRa, -L-NRbRc, -L-C(O)Ra, -L-C(S)Ra, -L-C(O)ORa, -L-C(S)ORa, -L-C(O)-NRbRc , -L-C(S)-NRbRc , -L-O-C(O)Ra, -L-O-C(S)Ra, -L-N(Rb)-C(O)-Ra, -L-N(Rb)-C(S)-Ra, -L-S(O)mRa, -L-S(O)mORa, -L-S(O)mNRbRc , -L-N(Rb)-S(O)mRa, -L-N(Rb)-S(O)m-NRbRc , -L-N(Rb)-C(O)ORa, -L-N(Rb)-C(S)ORa, -L-O-alquileno C1-6-ORa, -L-C(O)-alquileno C1-6-NRbRc , -L-N(Rb)-C(O)-NRbRc , -L-N(Rb)-C(S)-NRbRc , -L-O-C(O)-NRbRc, -L-O-C(S)-NRbRc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -L-cicloalquilo C3-7, -L-heterociclilo de 3 a 7 miembros, -L-arilo C6-10, o -L-heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -L-cicloalquilo C3-7, -L-heterociclilo de 3 a 7 miembros, -L-arilo C6-10, o -L-heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido cada uno con uno o más grupos que consisten en lo siguiente:
-L-CN, -NO2, carbonilo, -L-ORa, -L-SRa, -L-NRbRc , -L-C(O)Ra, -L-C(S)Ra, -L-C(O)ORa, -L-C(S)ORa, L-C(S)-NRbRc , -L-O-C(O)Ra, -L-O-C(S)Ra, -L-N(Rb)-C(O)-Ra, -L-N(Rb)-C(S)-Ra, -L-S(O)mRa, -L-S(O)mORa, -L-S(O)mNRbRc , -L-N(Rb)-S(O)m-Ra, -L-N(Rb)-S(O)m-RbRc, -L-N(Rb)-C(O)ORa, -L-N(Rb)-C(S)ORa, -L-O-alquileno C1-6-ORa, -L-C(O)-alquileno C1-6-NRbRc , -L-N(Rb)-C(O)-NRbRc , -L-N(Rb)-C(S)-NRbRc , -L-O-C(O)-NRbRc , y -L-O-C(S)-NRbRc ;
Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 , heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo
C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros; o, Rb, Rc y un átomo de N se consideran en conjunto para formar un heterociclilo de 3 a 7 miembros;
L se selecciona de un enlace químico, -alquileno C1-6-, -alquenileno C2-6- o -alquinileno C2-6-;
L' se selecciona de un enlace químico, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -alquileno C1-6-, -alquenileno C2-6- o -alquinileno C2-6-; y
m representa 0, 1 o 2.
A1, A2 y A3
En una realización específica, A1 es N
En una realización específica, A2 es CR3; en otra realización específica, A2 es CH; en otra realización específica, A2 es CR3b y R3b tiene la misma definición que R3.
En una realización específica, A3 es CR3; en otra realización específica, A3 es CH; en otra realización específica, A2 es CR3a y R3a tiene la misma definición que R3; en otra realización específica, A3 es CMe.
R1
En una realización específica, R1 es H; en otra realización específica, R1 es halógeno; en otra realización específica, R1 es -CN; en otra realización específica, R1 es -ORa; en otra realización específica, R1 es -SRa; en otra realización específica, R1 es -NRbRc; en otra realización específica, R1 es -C(O)Ra; en otra realización específica, R1 es -C(O)ORa; en otra realización específica, R1 es -C(O)NRbRc; en otra realización específica, R1 es alquilo C1-6; en otra realización específica, R1 es Me; en otra realización específica, R1 es haloalquilo C1-6; en otra realización específica, R1 es cicloalquilo C3-7; en otra realización específica, R1 es heterociclilo de 3 a 7 miembros; en otra realización específica, R1 es arilo C6-10; en otra realización específica, R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros.
En la realización específica de R1 como se mencionó anteriormente, dicho cicloalquilo C3-7, o heterociclilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con oxo; en la realización específica de R1 como se mencionó anteriormente, dicho cicloalquilo C3-7, o heterociclilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con tioxo.
R2
En una realización específica, R2 es H; en otra realización específica, R2 es halógeno; en otra realización específica, R2 es -CN; en otra realización específica, R2 es -C(O)Ra; en otra realización específica, R2 es -C(O)ORa; en otra realización específica, R2 es -C(O)NRbRc; en otra realización específica, R2 es alquilo C1-6; en otra realización específica, R2 es haloalquilo C1-6; en otra realización específica, R2 es cicloalquilo C3-7; en otra realización específica, R2 es heterociclilo de 3 a 7 miembros; en otra realización específica, R2 es arilo C6-10; en otra realización específica, R2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros.
En la realización específica de R2 como se mencionó anteriormente, el cicloalquilo C3-7 o heterociclilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con oxo; en la realización específica de R2 como se mencionó anteriormente, el cicloalquilo C3-7 o heterociclilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con tioxo.
En una realización más específica de R2, R2 se selecciona de H, -CN, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterociclilo de 3 a 7 miembros que está opcionalmente sustituido con oxo o tioxo; en otra realización más específica, R2 se selecciona de H, -CN, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterociclilo de 3 a 7 miembros que está opcionalmente sustituido con oxo o tioxo, en el que se seleccionan el heteroarilo de 5 a 6 miembros y el heterociclilo de 3 a 7 miembros del grupo formado por:
Figure imgf000012_0001
* es el punto de unión al núcleo principal.
En una realización más específica de R2, R2 se selecciona de H, -CN y heteroarilo de 5 a 6 miembros, donde el heteroarilo de 5 a 6 miembros se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000013_0001
* es el punto de unión al núcleo principal.
Ra
En una realización específica, R3 es H; en otra realización específica, R3 es halógeno; en otra realización específica, R3 es -CN; en otra realización específica, R3 es alquilo C1-6; en otra realización específica, R3 es haloalquilo C1-6; en otra realización específica, R3 es -L'-cicloalquilo C3 -7 ; en otra realización específica, R3 es -L'-heterociclilo de 3 a 11 miembros; en otra realización específica, R3 es -L'-heterociclilo de 3 a 9 miembros; en otra realización específica, R3 es -L'-arilo C6-10; en otra realización específica, R3 es -L'-heteroarilo de 5 a 10 miembros.
En la realización específica de R3 como se mencionó anteriormente, cada uno de los grupos está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R6. En una realización específica, cada uno de los grupos está opcionalmente sustituido con 1 grupo R6 ; en otra realización específica, los grupos están sustituidos con 2 grupos R6 ; en otra realización específica, los grupos están sustituidos con 3 grupos R6 ; en otra realización específica, los grupos están sustituidos con 4 grupos R6 ; en otra realización específica, los grupos están sustituidos con 5 grupos R6
En una realización más específica, R3 se selecciona de -L'-heterociclilo de 3 a 11 miembros, en el que dicho heterociclilo de 3 a 11 miembros se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000013_0002
En una realización más específica, R3 se selecciona de H, -L-ORa, -O-alquileno C1-6-R6, alquilo C1-6 o -L'-heterociclilo de 3 a 11 miembros, en el que dicho heterociclilo de 3 a 11 miembros se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000013_0003
Figure imgf000014_0001
R4
En una realización específica, R4 es alquilo C1-6; en otra realización específica, R4 es haloalquilo C1-6; en otra realización específica, R4 es cicloalquilo C3-7; en otra realización específica, R4 es heterociclilo de 3 a 7 miembros; en otra realización específica, R4 es arilo C6-10; en otra realización específica, R4 es heteroarilo de 5 a 10 miembros.
En la realización específica de R4 como se mencionó anteriormente, los grupos están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R'. En una realización específica, los grupos están opcionalmente sustituidos con 1 grupo R'; en otra realización específica, los grupos están opcionalmente sustituidos con 2 grupos R'; en otra realización específica, los grupos están opcionalmente sustituidos con 3 grupos R'.
En la realización específica mencionada anteriormente, R' es H; en otra realización específica, R' es halógeno; en otra realización específica, R' es -CN; en otra realización específica, R' es -NO2; en otra realización específica, R' es -ORa; en otra realización específica, R' es -SRa; en otra realización específica, R' es -NRbRc: en otra realización específica, R' es -C(O)ORa; en otra realización específica, R' es -C(O)NRbRc; en otra realización específica, R' es alquilo C1-6; en otra realización específica, R' es haloalquilo C1-6; en otra realización específica, R' es cicloalquilo C3-7; en otra realización específica, R' es heterociclilo de 3 a 7 miembros; en otra realización específica, R' es arilo C6-10; en otra realización específica, R' es heteroarilo de 5 a 10 miembros.
R6
En una realización específica, R6 es H; en otra realización específica, R6 es -NH2; en otra realización específica, R6 es -NH-alquilo C1-6; en otra realización específica, R6 es -N(alquilo C1-6)2; en otra realización específica, R6 es alquilo C1-6; en otra realización específica, R6 es haloalquilo C1-6; en otra realización específica, R6 es cicloalquilo C3-7; en otra realización específica, R6 es heterociclilo de 3 a 7 miembros; en otra realización específica, R6 es arilo C6-10; en otra realización específica, R6 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; en otra realización específica, dos R6 en el mismo átomo de carbono se consideran en conjunto para formar oxo. En otra realización específica, dos R6 en el mismo átomo de carbono se consideran en conjunto para formar tioxo.
L
En una realización específica, L es un enlace químico; en otra realización específica, L es -alquileno C1-6-; en otra realización específica, L es -alquenileno C2-6-; en otra realización específica, L es -alquinileno C2-6-.
L'
En una realización específica, L' es un enlace químico; en otra realización específica, L' es -O-; en otra realización específica, L' es -NH-; en otra realización específica, L' es -C(O)-; en otra realización específica, L' es -C(O)NH-; en otra realización específica, L' es -NHC(O)-; en otra realización específica, L' es -alquileno C1-6-; en otra realización específica, L' es -alquenileno C2-6-; en otra realización específica, L' es -alquinileno C2-6-.
m
En una realización específica, m es 0; en otra realización específica, m es 1; en otra realización específica, m es 2.
Cualquier solución técnica en cualquiera de las realizaciones anteriores, o cualquier combinación de las mismas, puede combinarse con cualquier solución técnica en cualquiera de las realizaciones anteriores, o cualquier combinación de las mismas. Por ejemplo, cualquier solución técnica de A1, o cualquier combinación de las mismas, puede combinarse con cualquier solución técnica de A2, A3 , R1-R6, R', R", Ra, Rb, Rc, L, L' y m, etc., o cualquier combinación de las mismas. La presente descripción pretende incluir todas las combinaciones de dichas soluciones técnicas, que no se enumeran en la presente memoria de forma exhaustiva para ahorrar espacio.
En una realización más específica, la presente descripción proporciona la solución técnica 1, que se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, un enantiómero, un diastereoisómero, un racemato, un solvato, un hidrato, un polimorfo, o una variante isotópica de los mismos, y mezclas de los mismos:
Figure imgf000015_0001
en donde,
A1 es N; A2 es CR3 ; A3 es CR3 ;
R1 es H;
R2 se selecciona de H, halógeno, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc , alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 , heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde dicho cicloalquilo C3-7 o heterociclilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con oxo o tioxo;
R3 se selecciona de H, halógeno, -CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -L'-cicloalquilo C3-7, -L'-heterociclilo de 3 a 11 miembros, -L'-arilo C6-10, o -L'-heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos R6 ;
R4 se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R5 es H;
R6 se selecciona de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
o dos grupos R6 en el mismo átomo de carbono se consideran en conjunto para formar oxo o tioxo;
donde:
R2 y R6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R", donde R" se selecciona independientemente de H, halógeno, -NO2, -CN, -ORa, -SRa, -NRbRc, -C(O)Ra, -C(S)Ra, -C(O)ORa, -C(S)ORa, -C(O)-NRbRc , -C(S C(O)Ra, -O-C(S)Ra, -N(Rb)-C(O)-Ra, -N(Rb)-C(S)-Ra, -O-alquileno C1-6-ORa, -C(O)-alquileno C1-6-NRbRc, -N(Rb)-C(O)-NRbRc , -N(Rb)-C(S)-NRbRc, -O-C(O)-NRbRc, -O-C(S)-NRbRc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 ;
Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros; o, Rb, Rc y un átomo de N se consideran en conjunto para formar heterociclilo de 3 a 7 miembros; y
L' se selecciona de un enlace químico, -C(O)-, -alquileno C1-6-, -alquenileno C2-6- o -alquinileno C2-6-.
En otra realización más específica, la presente descripción proporciona la solución técnica 2, que se refiere al compuesto de la solución técnica 1, donde
R2 se selecciona de H, halógeno, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc , alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 , heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
preferiblemente, R2 se selecciona de H, halógeno, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
preferiblemente, R2 se selecciona de H, halógeno, -CN, alquilo C1-6, -C(O)Ra o arilo C6-10;
preferiblemente, R2 se selecciona de H, -C(O)Ra, -C(O)ORa o -C(O)NRbRc ;
preferiblemente, R2 se selecciona de H o -C(O)Ra ;
preferiblemente, R2 es -C(O)Ra .
En otra realización más específica, la presente descripción proporciona la solución técnica 3, que se refiere al compuesto de la solución técnica 1 o 2, donde
R3 se selecciona de H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, o heterociclilo de 3 a 11 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos R6 ;
preferiblemente, R3 se selecciona de H, halógeno, alquilo C1-6 o heterociclilo de 3 a 11 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos R6 ;
preferiblemente, R3 se selecciona de H, cicloalquilo C3-7, o heterociclilo de 3 a 11 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos R6 ;
preferiblemente, R3 se selecciona de H o heterociclilo de 3 a 11 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R6
En otra realización más específica, la presente descripción proporciona la solución técnica 4, que se refiere al compuesto de cualquiera de las soluciones técnicas 1 -3, en donde
R4 se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o heterociclilo de 3 a 7 miembros; preferiblemente, R4 se selecciona de alquilo C1-6 o cicloalquilo C3 -7;
preferiblemente, R4 se selecciona de isopropilo o ciclopentilo;
preferiblemente, R4 es isopropilo.
En otra realización más específica, la presente descripción proporciona la solución técnica 5, que se refiere al compuesto de cualquiera de las soluciones técnicas 1 -4, en donde
R6 se selecciona de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o heterociclilo de 3 a 7 miembros; o dos grupos R6 en el mismo átomo de carbono se consideran en conjunto para formar oxo o tioxo;
preferiblemente, R6 se selecciona de H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; o dos grupos R6 en el mismo átomo de carbono se consideran en conjunto para formar oxo o tioxo;
preferiblemente, R6 se selecciona de H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.
En otra realización más específica, la presente descripción proporciona la solución técnica 6, que se refiere al compuesto de cualquiera de las soluciones técnicas 1-5, donde
R2 y R6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R", donde R" se selecciona independientemente de H, halógeno, -NO2, -CN, -ORa, -SRa, -NRbRc, -C(O)Ra, -C(S)Ra, -C(O)ORa, -C(S)ORa, -C(O)-NRbRc , -C(S)-NRbRc, -O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, -N(Rb)-C(O)-Ra, -N(Rb)-C(S)-Ra, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; preferiblemente, R2 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 grupos R", donde R" se selecciona independientemente de H, halógeno, -NO2, -CN, -ORa, -SRa o -NRbRc ;
preferiblemente, R2 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 grupos R", donde R" se selecciona independientemente de H o -ORa .
En otra realización más específica, la presente descripción proporciona la solución técnica 7, que se refiere al compuesto de cualquiera de las soluciones técnicas 1-6, donde
Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
preferiblemente, Ra se selecciona independientemente de H o alquilo C1-6
En otra realización más específica, la presente descripción proporciona la solución técnica 8, que se refiere al compuesto de cualquiera de las soluciones técnicas 1 -7, donde
Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; o, Rb, Rc y un átomo de N se consideran en conjunto para formar heterociclilo de 3 a 7 miembros;
preferiblemente, Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.
En otra realización específica, la presente descripción proporciona la solución técnica 9, que se refiere al compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable, un enantiómero, un diastereoisómero, un racemato, un solvato, un hidrato, un polimorfo o una variante isotópica del mismo y mezclas de los mismos:
Figure imgf000017_0001
en donde,
R2 se selecciona de H, halógeno, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc , alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 , heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R
Figure imgf000017_0002
3 se selecciona de los rupos que consisten en lo si uiente:
Figure imgf000017_0003
R3a se selecciona de H, halógeno, -CN, -NO2, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
R3b se selecciona de H, halógeno, -CN, -NO2, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
R3c , R3d, R3e y R3f se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R4 se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 11 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R2 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 grupos R", donde R" se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -NO2 , -ORa, -SRa, -NRbRc , -C(O)Ra, -C(S)Ra, -C(O)ORa , -C(S)ORa, -C(O)-NRbRc , -C(S)-NRbRc , -O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, -N(Rb)-C(O)-Ra, -N(Rb)-C(S)-Ra, -O-alquileno C1-6-ORa, -C(O)-alquileno C1-6-NRbRc , -N(Rb)-C(O)-NRbRc, -N(Rb)-C(S)-NRbRc , -O-C(O)-NRbRc -O-C(S)-NRbRc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6;
Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros.
En otra realización más específica, la presente descripción proporciona la solución técnica 10, que se refiere al compuesto de la solución técnica 9, donde
R2 se selecciona de H, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
preferiblemente, R2 se selecciona de H, halógeno, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, alquilo C1-6, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
preferiblemente, R2 se selecciona de H, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc , alquilo C1-6, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
preferiblemente, R2 se selecciona de H, halógeno, CN, alquilo C1-6, -C(O)Ra o arilo C6-10;
preferiblemente, R2 se selecciona de H, CN, alquilo C1-6, -C(O)Ra o arilo C6-10;
preferiblemente, R2 se selecciona de H, -C(O)Ra, -C(O)ORa o -C(O)NRbRc ;
preferiblemente, R2 se selecciona de H o -C(O)Ra ;
preferiblemente, R2 se selecciona de H, Br, CN, Me, CH3C(O)- o Ph(OMe)2 ;
preferiblemente, R2 se selecciona de H, CN, Me, CH3C(O)- o Ph(OMe)2 ;
preferiblemente, R2 se selecciona de H o CH3C(O)-;
preferiblemente, R2 es CH3C(O)-.
En otra realización más específica, la presente descripción proporciona la solución técnica 11, que se refiere al compuesto de cualquiera de las soluciones técnicas 9-10, donde
Figure imgf000018_0001
R3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente:
Figure imgf000018_0002
preferiblemente, R3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente:
Figure imgf000018_0003
preferiblemente, R3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente:
Figure imgf000018_0004
preferiblemente, R3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente:
Figure imgf000018_0005
pre er emente, se se ecc ona e os grupos que conssten en o sguente: • y
preferiblemente, R3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente:
Figure imgf000018_0006
Figure imgf000018_0007
preferiblemente, R3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente:
Figure imgf000018_0008
Figure imgf000019_0001
preferiblemente, R3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente:
Figure imgf000019_0002
preferiblemente, R3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente:
Figure imgf000019_0003
preferiblemente, R3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente: >
k / NH. y
Figure imgf000019_0004
En otra realización más específica, la presente descripción proporciona la solución técnica 12, que se refiere al compuesto de cualquiera de las soluciones técnicas 9-11, donde
R3a se selecciona de H, halógeno o alquilo C1-6;
preferiblemente, R3a se selecciona de H, F o Me;
preferiblemente, R3a es H
En otra realización más específica, la presente descripción proporciona la solución técnica 13, que se refiere al compuesto de cualquiera de las soluciones técnicas 9-12, donde
R3b se selecciona de H, halógeno o alquilo C1-6;
preferiblemente, R3b se selecciona de H, F o Me;
preferiblemente, R3b es H
En otra realización más específica, la presente descripción proporciona la solución técnica 14, que se refiere al compuesto de cualquiera de las soluciones técnicas 9-13, donde
R3c , R3d, R3e y R3f se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
preferiblemente, R3c , R3d, R3e y R3f se seleccionan independientemente de H o alquilo C1-6;
preferiblemente, R3c se selecciona de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
preferiblemente, R3c se selecciona de H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
preferiblemente, R3c se selecciona de H o alquilo C1-6
En otra realización más específica, la presente descripción proporciona la solución técnica 15, que se refiere al compuesto de cualquiera de las soluciones técnicas 9-14, donde
R4 se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o heterociclilo de 3 a 11 miembros; preferiblemente, R4 se selecciona de alquilo C1-6 o cicloalquilo C3 -7;
preferiblemente, R4 se selecciona de etilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclopentilo;
preferiblemente, R4 se selecciona de isopropilo o ciclopentilo;
preferiblemente, R4 es isopropilo.
En otra realización más específica, la presente descripción proporciona la solución técnica 16, que se refiere al compuesto de cualquiera de las soluciones técnicas 9-15, donde
R2 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 grupos R", donde R" se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -NO2 o -ORa ;
R2 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R", donde R" se selecciona independientemente de -ORa . En otra realización más específica, la presente descripción proporciona la solución técnica 17, que se refiere al compuesto de cualquiera de las soluciones técnicas 9-16, donde
Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
preferiblemente, Ra se selecciona independientemente de H o alquilo C1-6.
En otra realización más específica, la presente descripción proporciona la solución técnica 18, que se refiere al compuesto de cualquiera de las soluciones técnicas 9-17, donde
Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
preferiblemente, Rb y Rc se seleccionan independientemente de H o alquilo C1-6.
En otra realización específica, la presente descripción proporciona la solución técnica 19, que es el compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable, un enantiómero, un diastereoisómero, un racemato, un solvato, un hidrato, un polimorfo o un variante isotópica del mismo, y mezclas de los mismos:
Figure imgf000020_0001
en donde,
R2 se selecciona de -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc , alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Figure imgf000020_0002
R 3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente: > y :
R3a es H;
R3b se selecciona de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R3c se selecciona de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R4 se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 11 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R2 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 grupos R", donde R" se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -NO2 , -ORa, -SRa, -NRbRc , -C(O)Ra, -C(S)Ra, -C(O)ORa , -C(S)ORa, -C(O)-NRbRc , -C(S)-NRbRc , -O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, -N(Rb)-C(O)-Ra, -N(Rb)-C(S)-Ra, -O-alquileno C1-6-ORa, -C(O)-alquileno C1-6-NRbRc , -N(Rb)-C(O)-NRbRc, -N(Rb)-C(S)-NRbRc , -O-C(O)-NRbRc, -O-C(S)-NRbRc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros.
En otra realización más específica, la presente descripción proporciona la solución técnica 20, que se refiere al compuesto de la solución técnica 19, donde
R2 se selecciona de -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, alquilo C1-6, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros; preferiblemente, R2 se selecciona de -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; preferiblemente, R2 se selecciona de -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc o alquilo C1-6;
preferiblemente, R2 se selecciona de CN, alquilo C1-6, -C(O)Ra o arilo C6-10;
preferiblemente, R2 se selecciona de alquilo C1-6 o -C(O)Ra ;
preferiblemente, R2 se selecciona de CN, Me, CH3C(O)- o Ph(OMe)2 ;
preferiblemente, R2 se selecciona de Me o CH3C(O)-;
preferiblemente, R2 es H.
En otra realización más específica, la presente descripción proporciona la solución técnica 21, que se refiere al compuesto de cualquiera de las soluciones técnicas 19-20, donde
Figure imgf000021_0001
R 3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente: >
Figure imgf000021_0002
preferiblemente, R3 es
HNP I ^ N H . " k p ^ N H preferiblemente, R3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente: • p p i
Figure imgf000021_0003
Figure imgf000021_0004
preferiblemente, R3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente:
preferiblemente, R3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente:
Figure imgf000021_0005
En otra realización más específica, la presente descripción proporciona la solución técnica 22, que se refiere al compuesto de cualquiera de las soluciones técnicas 19-21, donde
R3b se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
preferiblemente, R3b se selecciona de H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
preferiblemente, R3b se selecciona de alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
preferiblemente, R3b se selecciona de H o alquilo C1-6;
preferiblemente, R3b es alquilo C1-6;
preferiblemente, R3b se selecciona de H o Me;
preferiblemente, R3b es seleccionado de Me;
preferiblemente, R3b es H.
En otra realización más específica, la presente descripción proporciona la solución técnica 23, que se refiere al compuesto de cualquiera de las soluciones técnicas 19-22, donde
R3c se selecciona de H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
preferiblemente, R3c se selecciona de alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
preferiblemente, R3c se selecciona de H o alquilo C1-6;
preferiblemente, R3c es alquilo Ci -6.
En otra realización más específica, la presente descripción proporciona la solución técnica 24, que se refiere al compuesto de cualquiera de las soluciones técnicas 19-23, donde
R4 se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o heterociclilo de 3 a 11 miembros;
preferiblemente, R4 se selecciona de alquilo C1-6 o cicloalquilo C3 -7;
preferiblemente, R4 se selecciona de etilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclopentilo;
preferiblemente, R4 se selecciona de isopropilo o ciclopentilo;
preferiblemente, R4 es isopropilo.
En otra realización más específica, la presente descripción proporciona la solución técnica 25, que se refiere al compuesto de cualquiera de las soluciones técnicas 19-24, donde
R2 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 grupos R", donde R" se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -NO2 o -ORa ;
preferiblemente, R2 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 grupos R", donde R" se selecciona independientemente de -ORa .
En otra realización más específica, la presente descripción proporciona la solución técnica 26, que se refiere al compuesto de cualquiera de las soluciones técnicas 19-25, donde
Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
preferiblemente, Ra se selecciona independientemente de H o alquilo C1-6.
En otra realización más específica, la presente descripción proporciona la solución técnica 27, que se refiere al compuesto de cualquiera de las soluciones técnicas 19-26, donde
Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
preferiblemente, Rb y Rc se seleccionan independientemente de H o alquilo C1-6.
Los compuestos de la presente descripción pueden incluir uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden existir en una variedad de formas estereoisoméricas, por ejemplo, enantiómeros y/o diastereómeros. Por ejemplo, los compuestos de la presente descripción pueden estar en forma de un enantiómero, diastereómero o isómero geométrico individual (por ejemplo, isómeros cis y trans), o pueden estar en forma de una mezcla de estereoisómeros, incluida la mezcla racémica y una mezcla enriquecida en uno o más estereoisómeros. Los isómeros se pueden separar de la mezcla mediante los métodos conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales; o los isómeros preferidos pueden prepararse mediante síntesis asimétrica.
Los expertos en la técnica entenderán que los compuestos orgánicos pueden formar complejos con los disolventes en los que reaccionan o de los que precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos". Cuando el disolvente es agua, el complejo se conoce como "hidrato". La presente descripción abarca todos los solvatos de los compuestos de la presente descripción.
El término "solvato" se refiere a las formas de un compuesto o una de sus sales, que se asocian con un disolvente, normalmente mediante una reacción de solvólisis. Esta asociación física puede incluir enlaces de hidrógeno. Los disolventes convencionales incluyen agua, metanol, etanol, ácido acético, DMSO, THF, éter dietílico, etc. Los compuestos descritos en la presente memoria se pueden preparar, por ejemplo, en forma cristalina y se pueden solvatar. Los solvatos adecuados incluyen los solvatos farmacéuticamente aceptables, y además incluyen tanto solvatos estequiométricos como no estequiométricos. En algunos casos, los solvatos podrán aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente en la red cristalina de un sólido cristalino. "Solvato" incluye los solvatos tanto en fase de disolución como los aislables. Los solvatos representativos incluyen hidratos, etanolatos y metanolatos.
El término "hidrato" se refiere a un compuesto que está asociado con el agua. Generalmente, el número de moléculas de agua contenidas en un hidrato de un compuesto está en una relación definida con el número de moléculas del compuesto en el hidrato. Por lo tanto, los hidratos de un compuesto se pueden representar, por ejemplo, mediante una fórmula general R x H2O, donde R es el compuesto, y x es un número mayor de 0. Los compuestos dados pueden formar más de un tipo de hidratos, incluidos, por ejemplo, monohidratos (x es 1), hidratos inferiores (x es un número mayor de 0 y menor de 1, por ejemplo, hemihidratos (R0,5 H2O)) y polihidratos (x es un número mayor de 1, por ejemplo, dihidratos (R 2 H2O) y hexahidratos (R 6 H2O)).
Los compuestos de la presente descripción pueden estar en forma amorfa o cristalina (polimorfa). Además, los compuestos de la presente descripción pueden existir en una o más formas cristalinas. Por lo tanto, la presente descripción incluye todas las formas amorfas o cristalinas de los compuestos de la presente descripción dentro de su alcance. El término "polimorfo" se refiere a una forma cristalina de un compuesto (o una de sus sales, hidratos o solvatos) en una disposición particular de empaquetamiento cristalino. Todos los polimorfos tienen la misma composición elemental. Las diferentes formas cristalinas generalmente tienen diferentes patrones de difracción de rayos X, espectros infrarrojos, puntos de fusión, densidad, dureza, formas cristalinas, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad. Los disolventes de recristalización, la velocidad de cristalización, las temperaturas de almacenamiento y otros factores pueden hacer que domine una forma cristalina. Se pueden preparar varios polimorfos de un compuesto mediante cristalización en diferentes condiciones.
La presente descripción también comprende los compuestos que están marcados con isótopos, que son equivalentes a los descritos en la fórmula (I), pero uno o más átomos están reemplazados por átomos que tienen una masa atómica o un número de masa diferente al de los átomos que son comunes en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden introducirse en los compuestos de la descripción incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente descripción que comprenden los isótopos anteriores y/u otros isótopos de otros átomos, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, están todos dentro del alcance de la presente descripción. Ciertos compuestos marcados con isótopos de la presente descripción, como los que incorporan isótopos radiactivos (por ejemplo, 3H y 14C), se puede utilizar para medir la distribución de fármaco y/o sustrato en el tejido. El tritio, que es 3H y el carbono-14, que es el isótopo 14C, son particularmente preferidos, porque son fáciles de preparar y detectar. Además, el reemplazo por isótopos más pesados, como el deuterio, que es 2H, puede proporcionar beneficios terapéuticos debido a la mayor estabilidad metabólica, como la prolongación de la semivida in vivo o la disminución de los requisitos de dosificación y, por lo tanto, puede preferirse en algunos casos. Los compuestos de fórmula (I) marcados con isótopos de la presente descripción se pueden preparar generalmente usando reactivos marcados con isótopos fácilmente disponibles para reemplazar los reactivos no marcados con isótopos en los siguientes esquemas y/o los procedimientos descritos en los ejemplos y ejemplos de preparación.
La presente descripción también proporciona una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o sales terapéuticamente aceptables del mismo, y vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables del mismo. Todas estas formas pertenecen a la presente descripción.
Los compuestos preferidos descritos en la presente memoria incluyen, entre otros, los siguientes compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable, un enantiómero, un diastereómero, un racemato, un solvato, un hidrato, un polimorfo o una variante isotópica de los mismos, y mezclas de los mismos, en los que los compuestos I-32 a I-34 son de referencia:
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Composiciones farmacéuticas, formulaciones y kits.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente descripción (también denominado "ingrediente activo") y excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una cantidad eficaz del compuesto de la presente descripción. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente descripción. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una cantidad profilácticamente eficaz del compuesto de la presente descripción.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables para uso en la presente descripción se refieren a vehículos, adyuvantes o vehículos atóxicos, que no destruyen la actividad farmacológica de los compuestos formulados juntos. Los portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones de la presente descripción incluyen (pero sin limitación) intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas (tales como proteínas séricas humanas), sustancias tampón (como fosfato), glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezcla de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos (como sulfato de protamina), fosfato ácido de disodio, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, gel de sílice, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancia basada en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilato, cera, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.
La presente descripción también incluye kits (por ejemplo, paquetes farmacéuticos). Los kits proporcionados pueden incluir un compuesto de la presente descripción, otro(s) agente(s) terapéutico(s) y un primer y un segundo recipiente (por ejemplo, viales, ampollas, botellas, jeringas y/o envases dispersables u otros recipientes adecuados) que contienen el compuesto de la presente descripción y otro(s) agente(s) terapéutico(s). En algunas realizaciones, los kits provistos también pueden incluir opcionalmente un tercer recipiente que contiene un excipiente farmacéuticamente aceptable para diluir o suspender el compuesto de la presente descripción y/u otro(s) agente(s) terapéutico(s). En algunas realizaciones, el compuesto de la presente descripción proporcionado en el primer recipiente y otros agentes terapéuticos proporcionados en el segundo recipiente se combinan para formar una forma farmacéutica unitaria.
Administración
La composición farmacéutica proporcionada por la presente descripción puede administrarse mediante una variedad de vías que incluyen, entre otras, la administración oral, administración parenteral, administración por inhalación, administración tópica, administración rectal, administración nasal, administración bucal, administración vaginal, administración mediante implante u otros medios de administración. Por ejemplo, la administración parenteral, como se usa en la presente memoria, incluye la administración subcutánea, administración intradérmica, administración intravenosa, administración intramuscular, administración intraarticular, administración intraarterial, administración intrasinovial, administración intraesternal, administración intracerebroventricular, administración intralesional y técnicas de infusión o inyección intracraneal.
Generalmente, los compuestos proporcionados en la presente memoria se administran en una cantidad eficaz. La cantidad del compuesto que realmente se administre generalmente la determinará un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluida la afección a tratar, la vía de administración seleccionada, el compuesto concreto administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, etc.
Cuando se usan para prevenir las afecciones descritas en la presente descripción, los compuestos provistos en la presente memoria se administrarán a un sujeto en riesgo de desarrollar las afecciones, generalmente según la recomendación del médico, y se administrarán bajo la supervisión del médico, al nivel de dosificación descrito anteriormente. Los sujetos en riesgo de desarrollar las afecciones particulares generalmente incluyen aquellos que tienen un historial familiar de las afecciones, o aquellos que han sido identificados por pruebas o exámenes genéticos como particularmente susceptibles a desarrollar las afecciones.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria también se pueden administrar de forma crónica ("administración crónica"). La administración crónica se refiere a la administración de un compuesto o composición farmacéutica del mismo durante un largo período de tiempo, por ejemplo, 3 meses, 6 meses, 1 año, 2 años, 3 años, 5 años, etc., o puede administrarse de forma continua e indefinida, por ejemplo, para el resto de la vida del sujeto. En algunas realizaciones, la administración crónica pretende proporcionar un nivel constante de dicho compuesto en la sangre durante un largo período de tiempo, por ejemplo, dentro de la ventana terapéutica.
Las composiciones farmacéuticas de la presente descripción pueden administrarse adicionalmente usando varios métodos de dosificación. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se pueden administrar mediante inyección en bolo, por ejemplo, para aumentar la concentración del compuesto en la sangre hasta un nivel eficaz. La dosis en bolo depende del nivel sistémico deseado del ingrediente activo en todo el cuerpo, por ejemplo, la dosis en bolo intramuscular o subcutánea permite una liberación lenta del ingrediente activo, mientras que el bolo que se administra directamente en la vena (p. ej. por medio de goteo intravenoso IV) permite una administración mucho más rápida que eleva rápidamente la concentración del ingrediente activo en la sangre a un nivel efectivo. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en forma de infusión continua, por ejemplo, mediante goteo intravenoso, proporcionando así una concentración constante del ingrediente activo en el cuerpo del sujeto. Además, en otras realizaciones, se puede administrar primero una dosis en bolo de las composiciones farmacéuticas, seguida de una infusión continua.
Las composiciones para administración oral pueden estar en forma de disolución o suspensión líquida a granel o polvo a granel. Sin embargo, más comúnmente, para facilitar la dosificación precisa, las composiciones se proporcionan en una forma farmacéutica unitaria. La expresión "forma farmacéutica unitaria" se refiere a unidades físicas discretas adecuadas como dosis unitarias para pacientes humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir los efectos terapéuticos deseados con excipientes farmacéuticos adecuados. Las formas farmacéuticas unitarias típicas incluyen ampollas o jeringas precargadas y premedidas de las composiciones líquidas, o píldoras, comprimidos, cápsulas, etc. en el caso de las composiciones sólidas. En tales composiciones, dicho compuesto generalmente será el componente menor (alrededor del 0,1 a alrededor del 50% en peso, o preferiblemente alrededor del 1 a alrededor del 40% en peso), siendo el resto varios vehículos o excipientes y coadyuvantes de procesamiento útiles para formar la forma farmacéutica deseada.
Para la dosificación oral, un esquema representativo es de una a cinco, especialmente de dos a cuatro, y típicamente tres dosis orales por día. Usando estos patrones de dosificación, cada dosis proporciona de alrededor de 0,01 a alrededor de 20 mg/kg del compuesto de la presente descripción, proporcionando cada una de las dosis preferidas de alrededor de 0,1 a alrededor de 10 mg/kg, y especialmente de alrededor de 1 a alrededor de 5 mg/kg. kg.
Las dosis transdérmicas generalmente se seleccionan para proporcionar niveles en sangre similares o más bajos que los que se logran usando dosis de inyección, normalmente en una cantidad de alrededor del 0,01 a alrededor del 20 % en peso, preferiblemente de alrededor del 0,1 a alrededor del 20 % en peso, preferiblemente de alrededor del 0,1 a alrededor del 20 % en peso, preferiblemente de alrededor del 0,1 a alrededor del 10% en peso, y más preferiblemente de alrededor del 0,5 a alrededor del 15% en peso.
El nivel de dosis de inyección oscila entre alrededor de 0,1 mg/kg/hora a al menos 10 mg/kg/hora, todo durante alrededor de 1 a alrededor de 120 horas, especialmente de 24 a 96 horas. Para lograr un nivel suficiente de estado estacionario, también se puede administrar un bolo de precarga de alrededor de 0,1 mg/kg a alrededor de 10 mg/kg o más. Para pacientes humanos de 40 a 80 kg, la dosis total máxima no debe exceder los 2 g/día aproximadamente.
Las formas líquidas adecuadas para la administración oral pueden incluir vehículos adecuados acuosos o no acuosos, tampones, agentes de suspensión y dispersantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, etc. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes componentes o compuestos que tengan propiedades similares: aglutinantes, por ejemplo, celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; excipientes, por ejemplo, almidón o lactosa; disgregantes, por ejemplo, ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio; deslizantes, por ejemplo, sílice coloidal; edulcorantes, por ejemplo, sacarosa o sacarina; o agentes aromatizantes, por ejemplo, menta, salicilato de metilo o aroma de naranja.
Las composiciones inyectables se basan típicamente en disolución salina estéril inyectable o disolución salina tamponada con fosfato, u otros excipientes inyectables conocidos en la técnica. Como se mencionó anteriormente, en dichas composiciones, los ingredientes activos serán típicamente el componente menor, a menudo de alrededor del 0,05 al 10 % en peso, siendo el resto excipientes inyectables, etc.
Las composiciones transdérmicas se formulan típicamente como pomadas o cremas tópicas que contienen los ingredientes activos. Cuando se formulan como una pomada, los ingredientes activos normalmente se combinan con parafina o una base de pomada miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos pueden formularse como una crema, por ejemplo, con una base de crema de aceite en agua. Dichas formulaciones transdérmicas son muy conocidas en la técnica, y generalmente incluyen otros ingredientes para mejorar la penetración estable en la piel de los ingredientes activos o las formulaciones. Todas las formulaciones y componentes transdérmicos conocidos están incluidos dentro del alcance de la presente descripción.
Los compuestos de la presente descripción también pueden administrarse mediante dispositivos transdérmicos. Por lo tanto, la administración transdérmica se puede lograr usando un parche de tipo depósito o membrana porosa, o de una pluralidad de sustratos sólidos.
Los componentes anteriores de las composiciones para administración oral, inyección o administración tópica son solo representativos. Otros materiales y técnicas de procesamiento, etc., se describen en la Sección 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania.
Los compuestos de la presente descripción también se pueden administrar en una forma de liberación sostenida o desde un sistema de administración de liberación sostenida. La descripción de los materiales de liberación sostenida representativos se puede encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences.
La presente descripción también se refiere a formulaciones farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente descripción. En una realización, la formulación comprende agua. En otra realización, la formulación comprende un derivado de ciclodextrina. Las ciclodextrinas más comunes son las ciclodextrinas alfa, beta y gamma que constan de 6, 7 y 8 unidades de glucosa con enlaces alfa-1,4, respectivamente, que incluyen opcionalmente uno o más sustituyentes en el resto de azúcar enlazado, que incluyen, pero sin limitación, la sustitución de éter metilado, hidroxialquilado, acilado y sulfoalquilo. En algunas realizaciones, la ciclodextrina es sulfoalquil éter beta-ciclodextrina, por ejemplo, sulfobutil éter beta-ciclodextrina, también conocida como Captisol. Véase, por ejemplo, el documento U.S. 5.376.645. En algunas realizaciones, la formulación comprende hexapropil-p-ciclodextrina (p. ej., 10-50 % en agua).
Tratamiento
La presente descripción (no reivindicada) proporciona los métodos para tratar los siguientes trastornos o afecciones en mamíferos (incluidos los seres humanos): trastornos de la proliferación celular, p. ej. cáncer, hiperplasia del músculo liso vascular asociada con aterosclerosis, estenosis vascular posoperatoria, reestenosis y endometriosis; infecciones, que incluyen las infecciones virales, p. ej. virus de ADN tales como herpes y virus de ARN tales como VIH e infecciones fúngicas; enfermedades autoinmunes, p. ej. psoriasis e inflamación, tales como artritis reumatoide, lupus, diabetes tipo I, nefropatía diabética, esclerosis múltiple y glomerulonefritis; rechazo del trasplante de órganos, incluida la enfermedad del huésped contra el injerto. Los métodos comprenden administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente descripción o una composición del mismo.
La presente descripción proporciona además compuestos de la presente descripción útiles para el tratamiento de la proliferación celular anormal, tal como el cáncer. La presente descripción proporciona además un método para tratar la proliferación celular anormal, como cánceres seleccionados de los siguientes: mama, ovario, cuello uterino, próstata, testículos, esófago, estómago, piel, pulmón, hueso, colon, páncreas, tiroides, vías biliares, cavidad bucal y faringe (boca), labios, lengua, cavidad oral, faringe, intestino delgado, colorrectal, intestino grueso, recto, cáncer de cerebro y del sistema nervioso central, glioblastoma, neuroblastoma, queratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, adenocarcinoma, adenoma, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, cáncer de vejiga, cáncer de hígado, cáncer de riñón, trastorno de la médula ósea, trastorno linfático, enfermedad de Hodgkin, carcinoma de células pilosas y leucemia, que comprende administrar a los sujetos que necesitan tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente descripción o una composición del mismo.
Además, la presente descripción se refiere a un método para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad provocada por la proliferación de células del músculo liso vascular. Los compuestos de la presente descripción inhiben eficazmente la proliferación y migración de las células del músculo liso vascular. El método comprende administrar al sujeto que necesita el tratamiento un compuesto de la presente descripción o una composición del mismo en una cantidad suficiente para inhibir la proliferación y/o la migración del músculo liso vascular.
La presente descripción proporciona además un método para tratar a un sujeto que padece gota, que comprende administrar al sujeto que necesita tratamiento un compuesto de la presente descripción o una composición del mismo en una cantidad suficiente para tratar la afección.
La presente descripción proporciona además un método para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad renal, tal como una enfermedad renal poliquística, que comprende administrar al sujeto que necesita tratamiento una cantidad de un compuesto de la presente descripción o una composición del mismo en una cantidad suficiente para tratar la afección.
Debido a su actividad inhibidora contra CDK y otras quinasas, los compuestos de la presente descripción también son herramientas de investigación útiles para estudiar el mecanismo de acción de estas quinasas in vitro e in vivo.
Los compuestos de la presente descripción son útiles en el tratamiento de cánceres (p. ej., leucemia y cánceres de pulmón, mama, próstata y piel, como melanoma) y otras enfermedades proliferativas que incluyen, entre otras, psoriasis, VHS, VIH, reestenosis y aterosclerosis. Para tratar cánceres utilizando un compuesto de la presente descripción, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéuticamente aceptable que comprende al menos un compuesto de la presente descripción al paciente que necesita dicho tratamiento, por ejemplo, que tiene cáncer u otro trastorno proliferativo.
La cantidad eficaz de un compuesto de la presente descripción generalmente se administra en dosis individuales o múltiples a una dosis diaria promedio de 0,01 mg a 50 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal del paciente, preferiblemente de 0,1 mg a 25 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal del paciente. En general, los compuestos de la presente descripción pueden administrarse al paciente que necesita dicho tratamiento en un intervalo de dosis diarias de alrededor de 1 mg a alrededor de 3500 mg por paciente, preferiblemente de 10 mg a 1000 mg. Por ejemplo, la dosis diaria por paciente puede ser 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 500, 600, 700, 800, 900 o 1000 mg. Puede administrarse una o más veces al día, semanalmente (o a intervalos de varios días) o en un horario intermitente. Por ejemplo, los compuestos se pueden administrar una o más veces al día semanalmente (p. ej., todos los lunes), de forma continua o durante varias semanas, como de 4-10 semanas. Alternativamente, la administración puede continuarse durante varios días (p. ej., de 2-10 días), seguida de unos pocos días (p. ej., de 1-30 días) sin administración del compuesto, y el ciclo puede repetirse indefinidamente o repetirse durante un número de veces determinado, como 4-10 ciclos. Por ejemplo, los compuestos de la presente descripción pueden administrarse diariamente durante 5 días, luego de manera intermitente durante 9 días y luego administrarse diariamente durante 5 días, luego de manera intermitente durante 9 días, y así sucesivamente, repitiendo el ciclo indefinidamente o repitiéndolo 4-10 veces.
Terapia de combinación
Los compuestos o composiciones de la presente descripción pueden administrarse simultáneamente, antes o después de uno o más agentes farmacéuticos adicionales, que pueden ser útiles como terapia de combinación. Los agentes farmacéuticos incluyen agentes terapéuticamente activos. Los agentes farmacéuticos también incluyen agentes profilácticamente activos. Los agentes farmacéuticos incluyen moléculas orgánicas pequeñas como compuestos farmacéuticos (por ejemplo, compuestos aprobados para uso humano o veterinario por la Administración de Fármacos y Alimentos de los EE. UU. según lo dispuesto en el Código de Regulaciones Federales (CFR)), péptidos, proteínas, carbohidratos, monosacáridos, oligosacáridos, polisacáridos, proteínas nucleares, mucoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos o proteínas sintéticas, moléculas pequeñas unidas a proteínas, glicoproteínas, esteroides, ácidos nucleicos, ADN, ARN, nucleótidos, nucleósidos, oligonucleótidos, oligonucleótidos inversos, lípidos, hormonas, vitaminas y células. En algunas realizaciones, el agente farmacéutico adicional es un agente farmacéutico para tratar y/o prevenir las enfermedades descritas en la presente memoria. Cada agente farmacéutico adicional puede administrarse a una dosis y/o en un calendario determinado por el agente farmacéutico. Los agentes farmacéuticos adicionales también pueden administrarse juntos entre sí y/o con los compuestos o composiciones descritos en la presente memoria, en una sola dosis, o administrarse por separado en diferentes dosis. Las combinaciones específicas empleadas en este régimen tendrán en cuenta la compatibilidad de los compuestos de la presente descripción con los agentes farmacéuticos adicionales y/o los efectos terapéuticos y/o profilácticos deseados a lograr. Generalmente, se espera que los agentes farmacéuticos adicionales utilizados en combinación se utilicen a niveles que no excedan los niveles a los que se utilizan individualmente. En algunas realizaciones, los niveles utilizados en combinación serán inferiores a los utilizados individualmente.
Los agentes farmacéuticos adicionales incluyen, entre otros, agentes antiproliferativos, agentes antineoplásicos, agentes antiangiogénicos, agentes antiinflamatorios, inmunosupresores, agentes antibacterianos, agentes antivirales, agentes cardiovasculares, agentes reductores de lípidos, agentes antidiabéticos, agentes antialérgicos, agentes anticonceptivos y analgésicos. En una realización, el agente farmacéutico adicional es un agente antiproliferativo. En una realización, el medicamento adicional es un agente antineoplásico. En una realización, el medicamento adicional es un agente antileucémico. En una realización, el agente farmacéutico adicional es ABITREXATE (metotrexato), ADE, Adriamicina RDF (clorhidrato de doxorrubicina), Amboclorina (clorambucilo), ARRANON (nelarabina), ARZERRA (ofatumumab), BOSULIF (bosutinib), BUSULFEX (busulfán), CAMPATH (alemtuzumab), CERUBIDINE (clorhidrato de daunorrubicina), CLAFEN (ciclofosfamida), CLOFAREX (clofarabina), CLOLAR (clofarabina), CVP, CYTOSAR-U (citarabina), CYTOXAN (ciclofosfamida), ERWINAZE (asparaginasa erwinia chrysogenum), FLUDARA (fosfato de fludarabina), FOLEX (metotrexato), FOLEX PFS (metotrexato), GAZYVA (obinutuzumab), GLEEVEC (mesilato de imatinib), Hyper-CVAD, ICLUSIG (clorhidrato de ponatinib), IMBRUVICA (ibrutinib), l Eu KERAN (clorambucilo), LINFOLIZIN (clorambucilo), MARQIBO (liposoma de sulfato de vincristina), METHo Tr EXATE LPF (metotrexato), MEXATE (metotrexato), MeXATE-AQ (metotrexato), clorhidrato de mitoxantrona, MUSTARGEN (clorhidrato de mecloretamina), MYLERAN (busulfán), NEOSAR (ciclofosfamida), ONCASPAR (pegaspargasa), PURINETHOL (mercaptopurina), PURIXAN (mercaptopurina), Rubidomicina (clorhidrato de daunorrubicina), SPRYCEL (dasatinib), SYNRIBO (mepesuccinato de omacetaxina), t ArABINE PFS (citarabina), TASIGNA (nilotinib), TREANDA (clorhidrato de bendamustina), TRISENOX (trióxido de arsénico), VINCa Sa R PFS (sulfato de vincristina), ZYDELIG (idelalisib) o combinaciones de los mismos. En una realización, el agente farmacéutico adicional es un fármaco antilinfoma. En una realización, el medicamento adicional es ABITREXATE (metotrexato), ABVD, ABVE, ABVE-PC, ADCETRIS (brentuximab vedotin), ADRIAMYCIN PFS (clorhidrato de doxorrubicina), ADRIAMYCIN RDF (clorhidrato de doxorrubicina), AMBOCHLORIN (clorambucilo), AMBOCLORIN (clorambucilo), ARRANON (nelarabina), BEACOPP, BECENUM (carmustina), BELeOdAQ (belinostato), BEXXAR (tositumomab y yodo-I 131 tositumomab), BICNU (carmustina), BLENOx An E (bleomicina), CARMUBRIS (carmustina), CHOP, CLAFEN (ciclofosfamida), COPP, COPP-ABV, CVP, CYTOXAN (ciclofosfamida), DEPOCYT (liposoma de citarabina), DTIC-DOME (dacarbazina), EPOCH, FOLEX (metotrexato), FOLEX PFS (metotrexato), FOLOTYN (pralatrexato), HYPER-CVAD, ICE, IMBRUVICA (ibrutinib), INTRON A (interferon alfa-2b recombinante), Is To DAX (romidepsina), LEu KERAN (clorambucilo), LINFOLIZIN (clorambucilo), Lomustina, MATULANE (clorhidrato de procarbazina), METHOTREXATE LPF (metotrexato), MEXATE (metotrexato), MEXATE-Aq (metotrexato), MOPP, MOZOBIL (plerixafor), MUSTARGEN (clorhidrato de mecloretamina), NEOSAR (ciclofosfamida), OEPA, ONTAK (denileukin diftitox), OPPA, R-CHOP, REVLIMID (lenalidomina), RITUXAN (rituximab), STANFORD V, TREANDA (clorhidrato de bendamustina), VAMP, VELBAN (sulfato de vinblastina), VElCa DE (bortezomib), VELSAR (sulfato de vinblastina), VINCASAR PfS (sulfato de vinblastina), ZEVALIN (ibritumomab tiuxetan), ZOLINZA (vorinostat), ZYDELIG (idelalisib) o combinaciones de los mismos. En una realización, el agente farmacéutico adicional es REVLIMID (lenalidomida), DACOGEN (decitabina), VIDAZA (azacitidina), CYTOSAR-U (citarabina), IDAMYCIN (idarrubicina), CERUBIDINE (daunorrubicina), LEUKERAN (clorambucilo), NEOSAR (ciclofosfamida), FLUDARA (fludarabina), LEUSTATIN (cladribina) o combinaciones de los mismos. En una realización, el agente farmacéutico adicional es ABITREXATE (metotrexato), ABRAXANE (nanopartículas estabilizadas con albúmina de paclitaxel), AC, AC-T, ADE, ADRIAMYCIN PfS (clorhidrato de doxorrubicina), ADRUCIL (fluorouracilo), AFINIt Or (everolimus), AFINiTo R DISPERZ (everolimus), Al DARA (imiquimod), ALIMTA (pemetrexed disódico), AREDIA (pamidronato disódico), ARIMIDEX (anastrozol), AROMASIN (exemestano), AVASTIN (bevacizumab), BECENUM (carmustina), BEP, BICNU (carmustina), BLENOXANE (bleomicina), CAF, CAMPTOSAR (clorhidrato de irinotecán), Ca Po X, c Ap RELSA (vandetanib), CARBOPLATIN-TAXOL, CARMUBRIS (carmustina), CASODEX (bicalutamida), CEENU (lomustina), CERUBIDINE (clorhidrato de daunorrubicina), CERVARIX (vacuna bivalente contra VPH recombinante), CLAFEN (ciclofosfamida), CMF, COMETRIQ (carbatinib-s-malato), COSMEGEN (dactinomicina), CYFOS (ifosfamida), CYRAMz A (ramucirumab), CYTOSAR-U (citarabina), CYTOXAN (ciclofosfamida), DACOGEN (decitabina), DEGARELIX, DOXIL (liposoma de clorhidrato de doxorrubicina), clorhidrato de doxorrubicina, DOX-SL (liposoma de clorhidrato de doxorrubicina), DTIC-DOME (dacarbazina), EFUDEX (fluorouracilo), ELLENCE (clorhidrato de epirrubicina), ELOXATIN (oxaliplatino), ERBITUX (cetuximab), ERIVEDGE (vismodegib), ERIVEDGE (fosfato de etopósido), EVACET (liposoma de clorhidrato de doxorrubicina), FARESTON (toremifeno), FASLODEX (fulvestrant), FEC, FEMARA (letrozol), FLUOROPLEX (fluorouracilo), FOLEX (metotrexato), FOLEX PFS (metotrexato), FOLFIRI, FOLFIRI-BEVACIZUMAB, FOLFIRI-CETUXIMAB, FOLFIRINOX, FOLFOX, FU-LV, GARDASIL (vacuna tetravalente recombinante contra el virus del papiloma humano (VPH), GEMCITABINE-CISPLATIN, GEMCITABINE-OXALIPLATIN, GEMZAR (clorhidrato de gemcitabina), GILOTRIF (dimaleato de alfatinib), GLe Ev EC (mesilato de imatinib), GLIADEL (implante de carmustina), GLIADEL Wa Fe R (implante de carmustina), He RCEPTIN (trastuzumab), HYCa Mt IN (clorhidrato de topotecán), IFEX (ifosfamida), IFOSFAMIDUM (ifosfamida), INLYTA (axitinib), INTRON A (interferón alfa-2b recombinante), IRESSA (gefitinib), iXEMPRA (ixapilona), JAKAFI (fosfato de ruxolitinib), JEVTAn A (cabazitaxel), KADCYLA (ado-trastuzumab emtansina), KEYTRUdA (pembrolizumab), KYPROLIS (carfilzomib), LIPODOX (liposoma clorhidrato de doxorrubicina), LUPRON (acetato de leuprorelina), LUPRON DEPOT (acetato de leuprorelina), LUPRON DEPOT-3 MONTH (acetato de leuprorelina), LUPRON DEPOT-4 MONTH (acetato de leuprorelina), l Up RON DEPOT-PED (acetato de leuprorelina), MEGACE (acetato de megestrol), MEKINIST (trametinib), METHAZOLASTONE (temozolomida), METHOTREXATE LPF (metotrexato), MEXATE (metotrexato), MEXATE-AQ (metotrexato), Clorhidrato de mitoxantrona, MITOZYTREX (mitomicina-c), MOZOBIL (plerixafor), MUSTARGEN (clorhidrato de mecloretamina), MUTAMICINA (mitomicina-c), MYLOSa R (azacitidina), NAVEl B iNE (tartrato de vinorelbina), NEOSAR (ciclofosfamida), NEXAv Ar (tosilato de sorafenib), NOLVADEX (citrato de tamoxifeno), NOVALDEX (citrato de tamoxifeno), o Ff , PAD, PARAPLAT (carboplatino), PARAPLATINO (carboplatino), PEG-INTRON (peginterferón alfa-2b), Pemetrexed disódico, PERJETA (pertuzumab), PLATINOL (cisplatino), PLATINOL-AQ (cisplatino), POMALYs T (pomalidomida), Prednisona, PROLEUKlN (aldesleukina), PROLIA (denosumab), PROVENGE (sipuleucel-t), REVLIMID (lenalidomida), RUBI DOMYCIN (clorhidrato de daunorrubicina), SPrYc EL (dasatinib), St IVARg A (regorafenib), SUTENT (malato de sunitinib), SYLATRON (peginterferón alfa-2b), SYLVANT (cetuximab), SYNOVIR (talidomida), TAC, TAFINLAR (dabrafenib), TARABINE PfS (citarabina), TARCEVA (clorhidrato de erlotinib), TASIGNA (nilotinib), TAXOL (paclitaxel), TAXOTERE (docetaxel), TEMODAR (temozolomida), THALOMID (talidomida), TOPOSAR (etopósido), TORISEL (temsirolimus), TPF, TRISENOX (trióxido de arsénico), TYKERB (ditosilato de lapatinib), VECTIBIX (panitumumab), VEIP, VELBAN (sulfato de vinblastina), VELCADE (bortezomib), VELSAR (sulfato de vinblastina), VEPESID (etopósido), VIADUR (acetato de leuprorelina), VIDAZA (azacitidina), VINCASAR PFS (sulfato de vincristina), VoTRIENT (clorhidrato de pazopanib), WELLCOVORIN (leucovorina cálcica), XALKORI (crizotinib), XELOdA (capecitabina), XELOX, XGeVa (denosumab), XOFIGO (dicloruro de radio 223), XTANDI (enzalutamida), YERVOY (ipilimumab), Za LTRa P (ziv-aflibercept), Ze Lb ORAF (vemurafenib), ZOLADEX (acetato de goserelina), ZOMETA (ácido zoledrónico), ZYKADIA (ceritinib), ZYTIGA (acetato de abiraterona) o combinaciones de los mismos.
En una realización, el agente farmacéutico adicional es un agente antiviral. En una realización, el agente farmacéutico adicional se selecciona de moduladores epigenéticos o transcripcionales (p. ej., inhibidores de la ADN metiltransferasa, inhibidores de la histona desacetilasa (inhibidores de HDAC), inhibidores de la lisina metiltransferasa), fármacos antimitóticos (p. ej., taxanos y alcaloides de la vinca), moduladores de receptores de hormonas (p. ej., moduladores de receptores de estrógeno y moduladores de receptores de andrógenos), inhibidores de vías de señalización celular (p. ej., inhibidores de tirosina quinasa), moduladores de la estabilidad de proteínas (p. ej., inhibidores de proteasomas), inhibidores de Hsp90, glucocorticoides, ácidos retinoicos completamente trans y otros agentes que promueven la diferenciación. En una realización, los compuestos o las composiciones farmacéuticas de la presente descripción pueden administrarse en combinación con una terapia contra el cáncer que incluye, entre otros, cirugía, radioterapia, trasplante (p. ej., trasplante de células madre, trasplante de médula ósea), inmunoterapia y quimioterapia.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan para proporcionar a los expertos en la técnica una descripción y descripción completas de cómo implementar, preparar y evaluar los métodos y compuestos reivindicados en la presente memoria, y pretenden ser solo ilustrativos y no limitantes del alcance de la invención.
El protocolo de preparación del compuesto descrito en la presente memoria se muestra, por ejemplo, en el Esquema 1.
Esquema 1
Figure imgf000030_0001
El compuesto de fórmula I podría prepararse de acuerdo con el esquema general como se muestra arriba. En primer lugar, el compuesto (1) se hace reaccionar con etanol en presencia del catalizador ácido 4-metilbencenosulfónico, para proporcionar el intermedio de enol éter (2), que se hace reaccionar con N,N-dimetilformamida dimetil acetal para obtener el intermedio de enamina (3). (3) se hace reaccionar con clorhidrato de alquilhidracina para formar un anillo de pirazol para proporcionar el intermedio (4). Después de eso, el producto resultante se hace reaccionar una vez más con N,N-dimetilformamida dimetil acetal para proporcionar el intermedio de enamina (5). Después, (5) se hace reaccionar con clorhidrato de S-metilisotiourea para formar un anillo de pirimidina, para dar un intermedio tricíclico (6). (6) se hace reaccionar con óxido de manganeso para formar el intermedio aromático (7). (7) se puede hacer reaccionar con N-bromosuccinimida en presencia del catalizador AIBN para preparar (8). (8) se somete a una reacción de acoplamiento cruzado correspondiente bajo el catalizador de paladio, respectivamente, para obtener (9), (10), (11) y (12). El grupo metiltio del intermedio (7-12) se oxida con oxidante de Davis para proporcionar el intermedio de metilsulfinilo (13). El compuesto (13) se acopla con amina (14) para proporcionar el compuesto de fórmula (I).
Ejemplo 1:
Preparación de clorhidrato de 1-isopropil-N-(5-(piperazin-1-il)piridin-2-il)-1H-pirazolo[4,3-h]quinazolin-8-amina (I-1)
Figure imgf000031_0001
1 -Isopropil-1,4,5,6-tetrahidro-7H-indazol-7-ona (4a)
Un intermedio 3 bruto (25 g, 128,2 mmol) se disolvió en metanol (500 mL), al que se le añadieron ácido acético glacial (50 mL) y clorhidrato de isopropilhidracina (42,5 g, 384,6 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 10 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida para eliminar la mayor parte del disolvente y el residuo resultante se aisló mediante cromatografía en columna de gel de sílice ultrarrápida (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para proporcionar un sólido blanco como el compuesto del título 4a (18,5 g, 103,8 mmol, 81%). 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 57,37 (s, 1H), 5,44 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 2,75 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,55 (dd, J = 7,1,5,6 Hz, 2H), 2,09 (p, J = 6,3 Hz, 2H), 1,46 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
(Z)-6-((dimetilamino)metileno)-1 -isopropil-1,4,5,6-tetrahidro-7H-indazol-7-ona (5a)
Una solución de 4a (18 g, 101,1 mmol) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal (67,1 ml, 505,3 mmol) en N,N-dimetilformamida (200 ml) se agitó a 120 °C durante 13 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite marrón como el compuesto del título 5a (20,5 g, 87,9 mmol, 87 %) como un producto bruto, que puede usarse en la siguiente reacción sin purificación adicional. lC-MS (ESI), para C13H20N3O [M+H]+ : m/z = 234,2.
1 -Isopropil-8-(metiltio)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-H]quinazolina (6a)
Se suspendieron 5a (20 g, 85,8 mmol) y sulfato de S-metilisotiourea (73,6 g, 257,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (600 ml) y la mezcla se calentó a 110 °C y se agitó durante 16 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida para eliminar la mayor parte del disolvente. El residuo resultante se diluyó añadiendo acetato de etilo (300 ml) y agua (500 ml), y la capa de agua se separó y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, se concentraron y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice ultrarrápida (éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1 a 0:1) para proporcionar un sólido marrón como el compuesto del título 6a (9,6 g, 36,9 mmol, 43%). 1H RMN (400 MHz, cloroformo-c/, ppm) 58,32 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 5,84 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 8,1,5,9 Hz, 2H), 2,78 (ddd, J = 8,5, 6,3, 1,7 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,56 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LC-MS (ESI), para C13H17N4S [M+H]+ : m/z = 261,2.
1 -Isopropil-8-(metiltio)-1 H-pirazolo[4,3-H]quinazolina (7 a)
Se disolvió 6a (9,5 g, 36,5 mmol) en acetonitrilo (150 ml), al que se añadió ácido 2-yodoxibenzoico (20,4 g, 73,0 mmol), y la mezcla se calentó a 75 °C y se agitó durante 16 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar un sólido de color amarillo claro como el compuesto del título 7a (7,64 g, 29,6 mmol, 81%). 1H RMN (600 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,24 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,34 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,70 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LC-MS (ESI), para C13H15N4S [M+H]+ : m/z = 259,1.
1 -Isopropil-8-(metilsulfinil)-1 H-pirazolo[4,3-H]quinazolina (13a)
Se disolvió 7a (7,3 g, 28,3 mmol) en cloroformo (150 ml), a lo que se añadió 2-fenilsulfonil-3-feniloxaziridina (8,9 g, 34,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (éter de petróleo/acetona = 2:1 a 0:1) para proporcionar un sólido blanquecino como el compuesto del título 13a (7,1 g, 25,8 mmol, 91 %). LC-MS (ESI), para C13H15N4OS [M+H]+ : m/z = 275,1.
4-(6-((1 -isopropil-1 H-pirazolo[4,3-H]quinazolin-8-il)amino)piridin-3-il)piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo (I-1 a)
Se suspendieron 13a (82,2 mg, 0,3 mmol) y 4-(6-aminopiridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo 14a (83,5 mg, 0,3 mmol) en xileno (0,6 ml), la atmósfera se reemplazó con argón 3 veces y la mezcla se calentó a 130 °C durante 21 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió una pequeña cantidad de acetato de etilo y se continuó agitando durante aproximadamente 2 horas, período durante el cual precipitó un sólido amarillo de la mezcla de reacción. La mezcla se filtró por succión y el residuo resultante se lavó con éter de petróleo/acetato de etilo (2:1,2 x 2 ml), se secó al vacío para proporcionar un polvo amarillo claro como el compuesto del título I-1 a (30,7 mg, 21,1%). 1H r Mn (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,18 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,33 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 8,16 - 8,04 (m, 2H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,41 - 7,31 (m, 2H), 6,42 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,74 - 3,55 (m, 4H), 3,25 - 3,04 (m, 4H), 1,69 (d, J = 6,6 Hz, 7H), 1,50 (s, 9H).
Clorhidrato de 1 -isopropil-N-(5-(piperazin-1 -il)piridin-2-il)-1 H-pirazolo[4,3-H]quinazolin-8-amina (I-1)
Se disolvió I-1 a (20 mg, 0,041 mmol) en diclorometano/metanol (1:1,2 ml), al que se le añadió HCl (disolución en 1,4-dioxano 4 M, 0,82 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de eso, se concentró a presión reducida y el producto bruto resultante se agitó en acetato de etilo durante 1 hora, y se filtró para proporcionar un polvo amarillo como el compuesto del título I-1 (17,2 mg, 99%). 1H RMN (400 MHz, agua-ds, ppm) 59,19 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,78 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,01 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,90 (dq, J = 13,1,6,2 Hz, 1H), 3,62 - 3,47 (m, 4H), 3,47 - 3,31 (m, 4H), 1,60 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Tabla 1 Ejemplos I-2 a I-34, en donde los compuestos I-32 a I-34 son de referencia
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Refiriéndose al método sintético de I-1 del ejemplo 1, se prepararon los compuestos I-2 (12,9 mg, 29,4 gmol, 21 %), I-3 (11,7 mg, 26,6 pmol, 19 %), I-10 (11,1 mg, 25,2 pmol, 18 %), I-11 (13,6 mg, 30,8 pmol, 22 %), I-12 (10,4 mg, 23,8 gmol, 17 %), I-13 (14,6 mg, 32,2 pmol, 23 %), I-14 (12,7 mg, 28,8 pmol, 20 %), I-22 (9,8 mg, 22,4 pmol, 16 %), I-25 (8,4 mg, 18,2 gmol, 13 %), I-26 (5,8 mg, 12,6 gmol, 9 %), e I-27 (4,7 mg, 9,8 gmol, 7%) a partir de 13a (39,0 mg, 0,14 mmol) y la serie 14 (2 equiv.).
Refiriéndose al método sintético de I-1a del ejemplo 1, se prepararon los compuestos I-4 (14,6 mg, 36,4 gmol, 26 %), I-5 (18,1 mg, 43,4 pmol, 31 %), I-6 (15,7 mg, 37,8 pmol, 27 %), I-7 (19,2 mg, 46,2 pmol, 33 %), I-8 (18,1 mg, 42,0 pmol, 30 %), I-9 (15,7 mg, 36,4 pmol, 26 %), I-15 (15,8 mg, 40,6 pmol, 29 %), I-16 (16,4 mg, 40,6 pmol, 29 %), I-17 (18,7 mg, 44,8 pmol, 32 %), I-18 (12,4 mg, 30,8 pmol, 22 %), I-19 (14,1 mg, 35,0 pmol, 25 %), I-20 (14,6 mg, 35,0 pmol, 25 %), I-21 (11,7 mg, 28,0 pmol, 20 %), I-23 (18,4 mg, 47,6 pmol, 34 %), I-24 (5,4 mg, 12,6 pmol, 9 %), I-28 (6,7 mg, 15,4 pmol, 11 %), I-29 (5,1 mg, 11,2 pmol, 8 %), I-30 (3,2 mg, 7,0 pmol, 5 %), I-31 (6,5 mg, 12,6 pmol, 9 %), I-32 (11,8 mg, 30,8 gmol, 22 %), I-33 (7,9 mg, 21,0 gmol, 15 %), e I-34 (9,4 mg, 23,8 gmol, 17%) a partir de 13a (39,0 mg, 0,14 mmol) y la serie 14 (2 equiv.).
I-2 1H RMN (400 MHz, agua-efe, ppm) 59,26 (s, 1H), 7,98 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,65 - 7,54 (m, 2H), 7,12 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,95 (dd, J = 13,5, 7,1 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,33 (d, J = 5,0 Hz, 4H), 2,58 (s, 3H), 1,66 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
I-3 1H RMN (400 MHz, agua-ds, ppm) 59,23 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,69 - 7,45 (m, 3H), 6,79 (s, 1H), 5,93 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 3,53 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,22 (d, J = 5,0 Hz, 4H), 2,38 (s, 3H), 1,60 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
I-4 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,15 (s, 1H), 8,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,13 - 8,06 (m, 3H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 2H), 6,43 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,23 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,69 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
I-5 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,16 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,45 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,72 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 3,04 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,63 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,70 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
I-6 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,15 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,42 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,02 - 2,88 (m, 4H), 2,62 (s, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,68 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
I-7 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,15 (s, 1H), 8,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 2H), 6,43 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,24 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,67 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,51 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
I-8 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,16 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,12 - 8,05 (m, 3H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,45 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,05 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,53 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
I-9 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,15 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,42 (dt, J = 13,2, 6,8 Hz, 1H), 2,98 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,66 (s, 4H), 2,53 (d, J = 7,5 Hz, 5H), 1,68 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
I-10a 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,22 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,09 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,30 (dt, J = 13,3, 6,5 Hz, 1H), 3,73 - 3,59 (m, 4H), 3,24 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 1,65 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,50 (s, 9H).
I-10 LC-MS (ESI), para C21H24FN8 [M+H]+ : m/z = 407,2, 408,1.
I-11 a 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,22 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,45 - 7,32 (m, 2H), 6,39 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,71 - 3,52 (m, 4H), 3,14 - 2,95 (m, 4H), 1,70 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,50 (s, 9H).
I-11 LC-MS (ESI), para C21H24FN8 [M+H]+ : m/z = 407,2, 408,2.
I-12a 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,15 (s, 1H), 8,34 - 8,29 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,05 - 8,03 (m, 1H), 7,57 ( d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,42 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,01 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,35 - 3,25 (m, 2H), 2,97 (dd, J = 11,7, 3,9 Hz, 1H), 2,79 (td, J = 11,7, 3,5 Hz, 1H), 1,70 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,50 (s, 10H), 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
I-12 LC-MS (ESI), para C22H27N8 [M+H]+ : m/z = 403,3.
I-13a 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,15 (s, 1H), 8,31 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,18 - 8,01 (m, 3H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,39 - 7,29 (m, 2H), 6,43 (dt, J = 13,3, 6,7 Hz, 1H), 4,35 - 4,22 (m, 2H), 3,31 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,94 (dd, J = 11,7, 4,1 Hz, 2H), 1,70 (d, J = 6,7 Hz, 5H), 1,51 (s, 8H), 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
I-13 LC-MS (ESI), para C23H29N8 [M+H]+ : m/z = 417,2.
I-14a 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,13 (s, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,96 - 7,88 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 9,1, 3,0 Hz, 1H), 6,43 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 3,84 - 3,79 (m, 2H), 3,72 (dd, J = 6,8, 3,4 Hz, 3H), 3,39 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,27 (s, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,51 (s, 9H), 1,47 (s, 6H).
I-14 LC-MS (ESI), para C23H29N8 [M+H]+ : m/z = 417,2.
I-15 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,15 (s, 1H), 8,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,05 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 6,42 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,96 - 3,87 (m, 4H), 3,23 - 3,14 (m, 4H), 1,69 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
I-16 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,17 (s, 1H), 8,32 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 8,08 (s, 2H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 2H), 6,43 (dt, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 4,09 - 4,01 (m, 1H), 3,90 - 3,76 (m, 2H), 3,40 (dd, J = 19,4, 11,6 Hz, 2H), 2,89 (td, J = 11,5, 3,2 Hz, 1H), 2,55 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 1,70 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,29 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
I-17 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,16 (s, 1H), 8,31 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,14 - 7,96 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43 - 7,29 (m, 2H), 6,43 (dt, J = 13,2, 6,7 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 8,9, 5,1 Hz, 2H), 3,40 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 1,70 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,30 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
I-18 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,16 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,43 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,94 - 3,83 (m, 4H), 3,72 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,97 - 2,89 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 1,69 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
I-19 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,16 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,43 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 3,96 - 3,84 (m, 4H), 2,95 -2,88 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 1,69 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
I-20 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,17 (s, 1H), 8,22 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,44 (dt, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,90 - 3,78 (m, 2H), 2,96 (q, J = 11,0, 10,3 Hz, 3H), 2,70 - 2,62 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,70 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
I-21 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,16 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,57 (d,
J = 8,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,43 (dt, J = 13,1,6,6 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 10,8 Hz,
1H), 3,91 - 3,78 (m, 2H), 2,98 - 2,82 (m, 3H), 2,63 - 2,45 (m, 4H), 1,70 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
I-22a 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,12 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,91
(s, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 9,1,2,8 Hz, 1H), 6,43 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,60
(dd, J = 11,8, 5,6 Hz, 6H), 3,38 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,28 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 2,02 (h, J = 6,4 Hz, 2H), 1,68 (d, J = 6,7 Hz,
6H), 1,42 (d, J = 20,8 Hz, 9H).
I-22 LC-MS (ESI), para C22H27N8 [M+H]+ : m/z = 403,3.
I-23 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,14 (s, 1H), 8,27 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,10 - 8,03 (m, 3H), 7,55 (d, J =
8.6 Hz, 1H), 7,38 - 7,35 (m, 1H), 7,35 - 7,32 (m, 1H), 6,43 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,26 - 3,09 (m, 4H), 1,76 (q, J = 5,8 Hz,
4H), 1,69 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,65 - 1,55 (m, 6H).
I-241H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,14 (s, 1H), 8,29 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 8,10 - 8,03 (m, 3H), 7,56 (d, J = 8,6
Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 9,1,3,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,43 (p, J= 6,7 Hz, 1H), 3,79 - 3,62 (m, 3H), 2,78 (td, J
= 12,1,2,4 Hz, 2H), 2,37 (s, 7H), 2,01 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,75 (t, j= 6,0 Hz, 2H), 1,69 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
I-25a 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,16 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,57
(d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,42 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 4,9 Hz, 4H),
2,87 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,53 (s, 3H), 1,69 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,50 (s, 9H).
I-25 LC-MS (ESI), para C24H29N8 [M+H]+ : m/z = 429,3.
I-26a 1H RMN (600 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,12 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,65
(d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 6,42 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,70 (s, 4H), 3,43 (t, J = 5,5 Hz, 4H), 1,82 (t, J = 5,5 Hz, 4H), 1,68 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,47 (s, 9H).
I-26 LC-MS (ESI), para C24H29N8 [M+H]+ : m/z = 429,3.
I-27a 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,11 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,73
(s, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 6,44 (dt, J = 13,5, 6,7 Hz, 1H),
3,62 - 3,32 (m, 6H), 3,20 (s, 2H), 1,95 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,68 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 1,63 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,48 (s, 9H).
I-27 LC-MS (ESI), para C25H31N8 [M+H]+ : m/z = 443,3.
I-28 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,17 (s, 1H), 8,40 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,10 (t, J = 4,2 Hz, 3H), 7,59 (d, J
= 8,5 Hz, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 2H), 6,40 (dt, J = 12,9, 6,3 Hz, 1H), 3,84 - 3,74 (m, 4H), 3,26 - 3,15 (m, 4H), 1,70 (d, J =
6.7 Hz, 6H).
I-29 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe, ppm) 510,03 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,66 (d,
J = 8,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,42 - 6,35 (m, 2H), 3,45 - 3,37 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,58 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
I-30 LC-MS (ESI), para C22H26N7O2S [M+H]+ : m/z = 452,2.
I-31 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,25 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,2 Hz,
1H), 8,11 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,39 (p, J = 6,6 Hz,
1H), 4,79 - 4,55 (m, 1H), 4,12 - 3,90 (m, 1H), 3,28 - 2,77 (m, 3H), 2,76 - 2,37 (m, 8H), 2,30 (s, 3H), 2,01 - 1,88 (m, 2H), 1,71 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,60 - 1,49 (m, 2H).
I-32 LC-MS (ESI), para C22H21N6O [M+H]+ : m/z = 385,2.
I-33 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,07 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz,
1H), 7,06 (dt, J = 9,5, 4,6 Hz, 1H), 6,90 - 6,78 (m, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 10,0 Hz, 2H),
3,94 - 3,85 (m, 2H), 2,57 - 2,48 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,52 (s, 6H).
I-34 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,05 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9,3 Hz,
1H), 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,92 - 6,86 (m, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,08 (s, 2H),
3,91 (q, J = 9,2, 8,7 Hz, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,50 (q, J = 9,0 Hz, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,51 (s, 6H).
Preparación del intermedio 1-ciclopentil-8-(metilsulfinil)-1H-pirazolo[4,3-H]quinazolina (13b)
Figure imgf000037_0001
Refiriéndose al método sintético de 13a del Ejemplo 1, se preparó el compuesto 13b (0,76 g, 2,53 mmol, 19 %) a partir de 3 (2,6 g, 13,3 mmol) mediante cinco etapas de reacción. LC-MS (ESI), para C15H17N4OS [M+H]+ : m/z = 301,1.
Tabla 2 Ejemplos I-35 a I-44
Figure imgf000037_0002
Refiriéndose al método sintético de I-1 del ejemplo 1, se prepararon los compuestos I-35 (15,5 mg, 34,5 gmol, 23 %), I-36 (13,3 mg, 28,5 gmol, 19 %), e I-37 (10,4 mg, 22,5 gmol, 15%) a partir de 13b (45,0 mg, 0,15 mmol) y la serie 14 (2 equiv.).
Refiriéndose al método sintético de I-1 a del ejemplo 1, se prepararon los compuestos I-38 (12,8 mg, 30,0 gmol, 20 %), I-39 (17,2 mg, 39,0 pmol, 26 %), I-40 (21,2 mg, 46,5 pmol, 31 %), I-41 (13,0 mg, 28,5 pmol, 19 %), I-42 (11,8 mg, 28,5 gmol, 19 %), I-43 (13,5 mg, 31,5 gmol, 21 %), e I-44 (10,3 mg, 24,0 gmol, 16%) a partir de 13b (45,0 mg, 0,15 mmol) y la serie 14 (2 equiv.).
I-35 1H RMN (400 MHz, metanol -d4, ppm) 59,54 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,70 - 6,60 (m, 1H), 3,46 (dd, J = 6,5, 3,4 Hz, 4H), 3,32 (d, J = 5,5 Hz, 4H), 2,61 (s, 3H), 2.34 (dtd, J = 13,1,8,7, 7,8, 3,8 Hz, 2H), 2,27 - 2,12 (m, 2H), 2,12 - 1,96 (m, J = 5,0 Hz, 2H), 1,86 (dtd, J = 12,0, 7,5, 3.4 Hz, 2H).
I-36 1H RMN (400 MHz, metanol -d4, ppm) 59,54 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,70 - 6,60 (m, 1H), 3,46 (dd, J = 6,5, 3,4 Hz, 4H), 3,32 (d, J = 5,5 Hz, 4H), 2,61 (s, 3H), 2.34 (dtd, J = 13,1,8,7, 7,8, 3,8 Hz, 2H), 2,27 - 2,12 (m, 2H), 2,12 - 1,96 (m, J = 5,0 Hz, 2H), 1,86 (dtd, J = 12,0, 7,5, 3.4 Hz, 2H).
I-37a 1H RMN (600 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,15 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,58 (p, J = 7,6 Hz, 1H), 3,64 - 3,59 (m, 4H), 2,91 - 2,84 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,32 - 2,23 (m, 4H), 2,06 (ddd, J = 9,4, 6,5, 3,6 Hz, 2H), 1,80 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,50 (s, 11H).
I-37 LC-MS (ESI), para C24H29N8 [M+H]+: m/z = 429,3.
I-381H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,14 (s, 1H), 8,28 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,07 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,55 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 7,33 (dt, J = 5,9, 2,6 Hz, 2H), 6,58 (dd, J = 9,1,6,4 Hz, 1H), 3,22 (t, J = 3,4 Hz, 4H), 2,64 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 2,39 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 2,26 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 2,04 (s, 2H), 1,79 (s, 2H).
I-39 1H RMN (600 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,15 (s, 1H), 8,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,09 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,55 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 6,59 (p, J = 7,6 Hz, 1H), 3,24 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,68 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,52 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,31 - 2,22 (m, 4H), 2,05 (dt, J = 10,0, 4,4 Hz, 2H), 1,79 (q, J = 6,1 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
I-401H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,15 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,59 (p, J = 7,7 Hz, 1H), 2,98 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,83 - 2,57 (m, 4H), 2,53 (d, J = 7,7 Hz, 5H), 2,26 (tt, J = 12,9, 6,2 Hz, 4H), 2,10 - 1,98 (m, 2H), 1,85 - 1,72 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
I-4 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,16 (s, 1H), 8,20 (s, 2H), 8,07 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,64 - 6,55 (m, 1H), 3,06 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,87 - 2,59 (m, 4H), 2,55 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,34 - 2,19 (m, 4H), 2,09 - 1,97 (m, 2H), 1,78 - 1,73 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
I-42 1H RMN (600 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,15 (s, 1H), 8,31 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,06 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,35 - 7,31 (m, 2H), 6,59 (p, J = 7,6 Hz, 1H), 3,94 - 3,89 (m, 4H), 3,19 - 3,15 (m, 4H), 2,27 (p, J = 6,7 Hz, 4H), 2,06 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 1,80 (t, J = 6,1 Hz, 2H).
I-431H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,16 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,59 (p, J = 7,6 Hz, 1H), 3,96 - 3,80 (m, 4H), 2,99 -2,84 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,26 (ddt, J = 9,7, 7,5, 3,7 Hz, 4H), 2,12 - 2,00 (m, 2H), 1,80 (dqt, J = 11,9, 8,0, 4,0 Hz, 2H).
I-44 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,18 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,08 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,59 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,02 - 3,73 (m, 4H), 3,11 - 2,86 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,36 - 2,19 (m, J = 7,4, 6,8 Hz, 4H), 2,11 - 1,94 (m, 2H), 1,84 - 1,69 (m, 2H).
Preparación del intermedio 1-etil-8-(metilsulfinil)-1H-pirazolo[4,3-H]quinazolina (13c)
Figure imgf000038_0001
Refiriéndose al método sintético de 13a del ejemplo 1, se preparó el compuesto 13c (0,53 g, 2,05 mmol, 21%) a partir de 3 (1,9 g, 9,74 mmol) a través de cinco etapas de reacción. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,21 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,60 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS (ESI), para C12H13N4OS [M+H]+ : m/z = 261,1.
Tabla 3 Ejemplos I-45 a I-52
Figure imgf000038_0002
Refiriéndose al método sintético de I-1 del Ejemplo 1, se prepararon los compuestos I-45 (6,8 mg, 16,5 gmol, 11 %), I-46 (12,2 mg, 28,5 gmol, 19 %) e I-47 (8,4 mg, 19,5 gmol, 13 %) a partir de 13c (39,0 mg, 0,15 mmol) y la serie 14 (2 equiv.).
Refiriéndose al método sintético de I-1a del ejemplo 1, se prepararon los compuestos I-48 (12,1 mg, 30,0 gmol, 20 %), I-49 (14,4 mg, 34,5 pmol, 23 %), I-50 (12,4 mg, 33,0 pmol, 22 %), I-51 (15,7 mg, 39,0 pmol, 26 %), e I-52 (11,1 mg, 28,5 gmol, 19%) a partir de 13c (39,0 mg, 0,15 mmol) y la serie 14 (2 equiv.).
I-45a 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,16 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,08 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 2H), 5,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,73 - 3,52 (m, 4H), 3,23 - 3,04 (m, 4H), 1,65 - 1,59 (m, 6H), 1,50 (s, 9H).
I-45 LC-MS (ESI), para C20H23N8 [M+H]+ : m/z = 375,2.
I-46a 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,23 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,75 - 3,57 (m, 4H), 3,32 - 3,14 (m, 4H), 1,56 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,51 (s, 9H).
I-46 LC-MS (ESI), para C20H22FN8 [M+H]+ : m/z = 393,2, 394,1.
I-47 LC-MS (ESI), para C20H22FN8 [M+H]+ : m/z = 393,1,394,2.
I-48 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,16 (s, 1H), 8,37 - 8,24 (m, 2H), 8,09 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,41 - 7,30 (m, 2H), 5,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,32 - 3,15 (m, 4H), 2,75 - 2,58 (m, 4H), 2,51 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,61 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
I-49 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,17 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,52 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,61 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
I-50 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,17 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 2H), 5,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,00 - 3,83 (m, 4H), 3,25 - 3,09 (m, 4H), 1.62 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
I-51 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,16 (s, 1H), 8,25 (s, 2H), 8,07 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,24 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,61 (s, 4H), 2,40 (d, J = 10,9 Hz, 6H), 1,61 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
I-521H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,16 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,06 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,24 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,94 - 3,82 (m, 4H), 3,05 - 2,94 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 1.63 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Preparación del intermedio 1-ciclopropil-8-(metilsulfinil)-1H-pirazolo[4,3-H]quinazolina (13d)
Figure imgf000039_0001
Refiriéndose al método sintético de 13a del ejemplo 1, se preparó el compuesto 13d (312,8 mg, 1,15 mmol, 14%) a partir de 3 (1,6 g, 8,2 mmol) a través de cinco etapas de reacción. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,11 (td, J = 7,1, 3,6 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,41 (dd, J = 8,0, 6,0 Hz, 2H), 1,22 - 1,14 (m, 2H). LC-MS (ESI), para C13H13N4OS [M+H]+ : m/z = 273,1.
Tabla 4 Ejemplos I-53 a I-60
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000040_0001
Refiriéndose al método sintético de I-1 del ejemplo 1, se prepararon los compuestos I-53 (8,2 mg, 19,5 gmol, 15 %), e I-54 (7,4 mg, 16,9 gmol, 13%) a partir de 13d (35,0 mg, 0,13 mmol) y la serie 14 (2 equiv.).
Refiriéndose al método sintético de I-1 a del ejemplo 1, se prepararon los compuestos I-55 (10,2 mg, 24,7 gmol, 19 %), I-56 (9,7 mg, 23,4 pmol, 18 %), I-57 (12,8 mg, 29,9 pmol, 23 %), I-58 (10,6 mg, 27,3 pmol, 21 %), I-59 (10,4 mg, 26,0 gmol, 20 %), e I-60 (12,0 mg, 29,9 gmol, 23%) a partir de 13d (35,0 mg, 0,13 mmol) y la serie 14 (2 equiv.).
I-53 1H RMN (400 MHz, agua-efe, ppm) 59,07 (s, 1H), 7,82 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,57 - 7,47 (m, 1H), 7,39 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,51 - 4,45 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,49 (s, 4H), 3,41 (s, 4H), 1,27 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,18 (s, 2H).
I-54 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,23 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,00 (tt, J = 7,6, 4,0 Hz, 1H), 3,69 - 3,62 (m, 4H), 3,21 (s, 4H), 1,51 (s, 10H), 1,46 - 1,41 (m, 3H), 1,20 (tt, J= 7,7, 4,2 Hz, 2H).
I-55 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,23 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,00 (tt, J = 7,6, 4,0 Hz, 1H), 3,69 - 3,62 (m, 4H), 3,21 (s, 4H), 1,51 (s, 10H), 1,46 - 1,41 (m, 3H), 1,20 (tt, J = 7,7, 4,2 Hz, 2H).
I-56 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,09 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,92 (q, J = 7,9, 5,2 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,65 - 3,51 (m, 2H), 3,31 (d, j= 8,0 Hz, 4H), 3,19 (s, 4H), 1,44 - 1,34 (m, 2H), 1,19 - 1,13 (m, 5H).
I-57 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,18 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,10 (tt, J = 7,6, 3,9 Hz, 1H), 3,08 (s, 4H), 2,71 (s, 2H), 2,58 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,30 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 1,52 - 1,43 (m, 2H), 1,28 - 1,17 (m, 5H).
I-58 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,16 (s, 1H), 8,50 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 9,2, 2,9 Hz, 1H), 5,02 (tt, J = 7,5, 3,9 Hz, 1H), 3,95 - 3,85 (m, 4H), 3,20 - 3,13 (m, 4H), 1,48 (td, J = 5,3, 4,5, 3,1 Hz, 2H), 1,23 - 1,19 (m, 2H).
I-59 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,19 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,09 (tt, J = 7,6, 3,9 Hz, 1H), 3,98 - 3,79 (m, 4H), 3,09 - 2,89 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,52 - 1,41 (m, 2H), 1,23 - 1,18 (m, 2H) ).
I-60 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,16 (s, 1H), 8,49 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,02 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 9,1,2,8 Hz, 1H), 5,02 (tt, J = 7,6, 3,9 Hz, 1H), 4,05 (ddd, J = 11,5, 3,5, 1,4 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 11,5, 2,6 Hz, 1H), 3,80 (ddd, J = 10,5, 5,9, 2,5 Hz, 1H), 3,40 (dt, J = 11,5, 2,1 Hz, 1H), 3,37 - 3,31 (m, 1H), 2,87 (td, J = 11,6, 3,4 Hz, 1H), 2,53 (dd, J = 11,5, 10,1 Hz, 1H), 1,28 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,22 (tt, J = 7,6, 4,0 Hz, 3H).
Preparación del intermedio 4-bromo-1-isopropil-8-(metilsulfinil)-1H-pirazolo[4,3-H]quinazolina (13e)
Figure imgf000040_0002
4-Bromo-1 -isopropil-8-(metiltio)-1 H-pirazolo[4,3-H]quinazolina (8)
Se suspendieron 7a (2,5 g, 9,69 mmol), N-bromosuccinimida (1,7 g, 9,69 mmol) y azobisisobutironitrilo (478,0 mg, 2,91 mmol) en tolueno (100 ml) y la atmósfera se reemplazó con argón 3 veces. La reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 10 horas. Después de concentrar a presión reducida para eliminar la mayor parte del disolvente, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice ultrarrápida (éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1) para proporcionar un polvo de color amarillo claro como el compuesto del título 8 (682 mg, 2,03 mmol, 21%). 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,22 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,26 (p, J= 6,6 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,68 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
4-Bromo-1 -isopropil-8-(metilsulfinil)-1 H-pirazolo[4,3-H]quinazolina (13e)
Refiriéndose al método sintético de 13a, se preparó el compuesto del título 13e (532 mg, 1,51 mmol, 78 %) a partir de 8 (650 g, 1,93 mmol) y 2-fenilsulfonil-3-feniloxaziridina (605 mg, 2,32 mmol, 1,2 equiv.). LC-MS (ESI), para C1sHuBrN4OS [M+H]+: m/z = 353,1,355,1.
Tabla 5 Ejemplos I-61 a I-65
Figure imgf000041_0001
Refiriéndose al método sintético de I-1 del ejemplo 1, se prepararon los compuestos I-61 (7,8 mg, 15,6 gmol, 13 %), e I-62 (6,9 mg, 13,2 gmol, 11 %) a partir de 13e (42,2 mg, 0,12 mmol) y la serie 14 (2 equiv.).
Refiriéndose al método sintético de I-1 a del ejemplo 1, se prepararon los compuestos I-63 (9,8 mg, 20,4 gmol, 17 %), I-64 (9,5 mg, 19,2 gmol, 16 %), e I-65 (11,8 mg, 25,2 gmol, 21 %) a partir de 13e (42,2 mg, 0,12 mmol) y la serie 14 (2 equiv.).
I-61 LC-MS (ESI), para C21H24BrNe [M+H]+: m/z = 467,1,469,1.
I-62 LC-MS (ESI), para C21H23BrFNe [M+H]+: m/z = 485,1,487,1.
I-63 LC-MS (ESI), para C22H26BrNe [M+H]+: m/z = 481,1,483,1.
I-64 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,06 (s, 1H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,07 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,27 - 3,22 (m, 4H), 2,67 (t, J = 5,0 Hz, 3H), 2,51 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 1,68 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,25 (s, 2H), 1,15 (s, 3H).
I-65 LC-MS (ESI), para C21H23BrN/O [M+H]+: m/z = 468,1,470,1.
Preparación del intermedio 1-isopropil-4-metil-8-(metilsulfinil)-1H-pirazolo[4,3-H]quinazolina (13F) 1*9
Figure imgf000041_0002
1 -Isopropil-4-metil-8-(metiltio)-1 H-pirazolo[4,3 -H]quinazolina (9)
Se suspendió 8 (500 mg, 1,49 mmol) en N,N-dimetilformamida (6 mL), a lo que se añadieron secuencialmente trimetilboroxina (3,5 M en THF, 2 mL), carbonato de potasio (4,3 g, 31,2 mmol), cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (220,0 mg, 0,30 mmol) y agua desionizada (3,6 ml), y la atmósfera se reemplazó con argón tres veces. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 10 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó añadiendo acetato de etilo (100 mL) y agua (150 mL), la capa orgánica se separó y la capa de agua se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron nuevamente con agua (50 mL) y salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron por succión y se concentraron, el residuo resultante se aisló mediante cromatografía en columna de gel de sílice ultrarrápida (éter de petróleo/acetato de etilo). = 4:1) para proporcionar un polvo marrón como el compuesto del título 9 (360 mg, 1,32 mmol, 89%). 1H RMN (600 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,25 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 6,44 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,79 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
1 -Isopropil-4-metil-8-(metilsulfinil)-1 H-pirazolo[4,3-H]quinazolina (13F)
Refiriéndose al método sintético de 13a, se preparó el compuesto del título 13f (sólido amarillo claro, 340 mg, 1,18 mmol, 90%) a partir de 9 (355 mg, 1,31 mmol) y 2-fenilsulfonil-3-feniloxaziridina (410 mg, 1,57 mmol, 1,2 equiv.). LC-MS (ESI), para C14H17N4OS [M+h ]+: m/z = 289,1.
Tabla 6 Ejemplos I-66 a I-70
Figure imgf000042_0001
Refiriéndose al método sintético de I-1 del ejemplo 1, se prepararon los compuestos I-66 (12,6 mg, 28,8 pmol, 20 %), e I-67 (13,4 mg, 29,4 pmol, 21%) a partir de 13f (40,0 mg, 0,14 mmol) y la serie 14 (2 equiv.).
Refiriéndose al método sintético de I-1 a del ejemplo 1, se prepararon los compuestos I-68 (9,3 mg, 22,4 pmol, 16 %), I-69 (15,7 mg, 36,4 pmol, 26 %), e I-70 (8,5 mg, 21,0 pmol, 15%) a partir de 13f (40,0 mg, 0,14 mmol) y la serie 14 (2 equiv.).
I-661H RMN (400 MHz, agua-d?, ppm) 59,03 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,14 (s ancho, 2H), 5,89 (s, 1H), 3,48 (d, J = 23,7 Hz, 8H), 1,58 (s ancho, 6H).
I-67a 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,14 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,30 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,67 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,25 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,63 (s, 3H), 1,65 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,50 (s, 9H). I-67 LC-MS (ESI), para C22H26FN8 [M+H]+: m/z = 421,2, 422,2.
I-68 LC-MS (ESI), para C23H29N8 [M+H]+: m/z = 417,2.
I-69 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,07 (s, 1H), 8,30 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,06 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,42 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,27 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,73 (s, 4H), 2,62 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,58 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 1,69 (d, j= 6,6 Hz, 6H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H). I-70 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 59,09 (s, 1H), 8,29 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,06 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,42 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,26 - 3,11 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 1,69 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Preparación del intermedio 1-isopropil-8-(metilsulfinil)-1H-pirazolo[4,3-H]quinazolina-4-carbonitrilo (13g)
Figure imgf000042_0002
I-isopropil-8-(metiltio)-1 H-pirazolo[4,3-H]quinazolina-4-carbonitrilo (10)
Se disolvió 8 (360 mg, 1,07 mmol) en acetonitrilo (10 mL), al que se le añadieron cianuro cuproso (192 mg, 2,14 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (243 mg, 0,21 mmol), y la atmósfera se reemplazó con argón tres veces. La reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 10 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se filtró por succión con torta de Celite, el filtrado se concentró y el residuo resultante se aisló mediante cromatografía en columna de gel de sílice ultrarrápida (éter de petróleo/acetato de etilo = 2 :1 ) para proporcionar un polvo de color amarillo como el compuesto del título 10 (233 mg, 0,824 mmol, 77%). 1H RMN (600 MHz, cloroformod, ppm) 59,25 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,44 (dq, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,79 (d, J = 6,7 Hz, 6 H).
1 -Isopropil-8-(metilsulfinil)-1 H-pirazolo[4,3-H]quinazolina-4-carbonitrilo (13g)
Refiriéndose al método sintético de 13a, se preparó el compuesto del título 13g (sólido amarillo claro, 224 mg, 0,75 mmol, 93 %) a partir de 10 (230 mg, 0,81 mmol) y 2-fenilsulfonil-3-feniloxaziridina (254 mg, 0,97 mmol, 1,2 equiv.). LC-MS (ESI), para C14H14N5OS [M+H]+ : m/z = 300,1.
Tabla 7 Ejemplos I-71 a I-74
Figure imgf000043_0001
Refiriéndose al método sintético de I-1 del Ejemplo 1, se prepararon los compuestos I-71 (4,2 mg, 9,4 pmol, 7 %) e I-72 (3,7 mg, 8,0 pmol, 6 %) a partir de 13g (40 mg, 0,134 mmol) y la serie 14 (2 equiv.).
Refiriéndose al método sintético de I-1a del ejemplo 1, se prepararon los compuestos I-73 (6,5 mg, 14,7 pmol, 11 %), e I-74 (5,0 mg, 12,1 pmol, 9 %) a partir de 13g (40 mg, 0,134 mmol) y la serie 14 (2 equiv.).
I-71 1H RMN (400 MHz, metanol -dt, ppm) 59,60 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,22 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,46 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,89 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,28 (t, j= 4,8 Hz, 4H), 1,67 (d, j= 6,6 Hz, 6H).
I-72 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,35 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,27 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 5,3 Hz, 4H), 3,20 (d, J = 5,3 Hz, 4H), 1,64 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,52 (s, 9H).
I-73 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,16 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 9,1,2,9 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,33 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,62 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,37 -3,32 (m, 4H), 2,74 (s ancho, 4H), 1,64 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
I-74 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,19 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 9,1,3,0 Hz, 1H), 6,36 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,64 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,16 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 1,69 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Preparación de 4-(1 -butoximil)-1 -isopropil-8-(metilsulfinil)-1 H-pirazolo[4,3-H]quinazolina (13h)
Figure imgf000043_0002
4-(1 -butoxivinil)-1 -isopropil-8-(metiltio)-1 H-pirazolo[4,3-H]quinazolina(11)
Se suspendieron 8 (240 mg, 0,45 mmol), vinil n-butil éter (0,54 ml, 3,75 mmol), acetato de paladio (40 mg, 0,18 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (82,4 mg, 0,2 mmol) y trietilamina (75 pL, 0,54 mmol) en tetrafluoroborato de 1 -butil-3-metilimidazolio (10 ml), y la atmósfera se reemplazó suficientemente con argón 3 veces. La reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 10 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se filtró por succión con torta de Celite, el filtrado se concentró y el residuo resultante se aisló mediante cromatografía en columna de gel de sílice ultrarrápida (éter de petróleo/acetato de etilo = 2:1) para proporcionar un polvo marrón como el compuesto del título 11 (121 mg, 0,34 mmol, 76%). 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,25 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 6,44 (dq, j= 13,3, 6,7 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,37 (d, j= 2,4 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,72 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,69 - 1,60 (m, 2H), 1,42 - 1,35 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
4-(1 -butoxivinil)-1 -isopropil-8-(metilsulfinil)-1 H-pirazolo[4,3-H]quinazolina (13h)
Refiriéndose al método sintético de 13a, el compuesto del título 13h (sólido amarillo claro, 142,9 mg, 0,384 mmol, 95 %) a partir de 11 (120 mg, 0,337 mmol) y 2-fenilsulfonil-3-feniloxaziridina (106 mg, 0,404 mmol, 1,2 equiv.). LC-MS (ESI), para C19H25N4O2S [M+H]+ : m/z = 373,1.
Tabla 8 Ejemplos I-75 a I-79
Figure imgf000044_0001
Refiriéndose al método sintético de I-1 del ejemplo 1, se prepararon los compuestos I-75 (3,7 mg, 8,0 gmol, 11 %), e I-76 (2,5 mg, 5,1 gmol, 7%) a partir de 13h (27 mg, 72,5 gmol) y la serie 14 (2 equiv.).
Refiriéndose al método sintético de I-1 a del ejemplo 1, se prepararon los compuestos I-77 (4,2 mg, 9,4 gmol, 13 %), I-78 (3,7 mg, 8,0 gmol, 11 %), e I-79 (4,4 mg, 10,2 gmol, 14%) a partir de 13h (27 mg, 72,5 gmol) y la serie 14 (2 equiv.). I-75 1H RMN (400 MHz, metanol -dt, ppm) 59,45 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,31 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,83 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,34 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,78 (s, 3H), 1,68 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
I-76 LC-MS (ESI), para C23H26FN8O [M+H]+ : m/z = 449,2, 450,2.
I-77 LC-MS (ESI), para C24H29N8O [M+H]+ : m/z = 445,3.
I-78 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,26 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,05 (d, j= 2,9 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 9,1, 2,9 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,26 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,81 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,02 (s ancho, 4H), 2,71 (s, 3H), 1,65 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
I-79 LC-MS (ESI), para C23H26N7O2 [M+H]+ : m/z = 432,2.
4-(3,5-Dimetoxifenil)-1 -isopropil-8-(metilsulfinil)-1 H-pirazolo[4,3-H]quinazolina (13i)
Figure imgf000044_0002
Se suspendieron 8 (200 mg, 0,595 mmol), ácido 3,5-dimetoxifenilborónico (217 mg, 1,19 mmol), dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) y carbonato de potasio (132 mg, 0,18 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml), y la atmósfera se reemplazó suficientemente con argón 3 veces. La reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 10 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se filtró por succión con torta de Celite, el filtrado se concentró y el residuo resultante se aisló mediante cromatografía en columna de gel de sílice ultrarrápida (éter de petróleo/acetato de etilo = 2:1) para proporcionar un polvo marrón como el compuesto del título 12 (200 mg, 0,51 mmol, 85%). 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 5 9,28 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,86 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 6,57 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 6,41 (p, j= 7,2 Hz, 1H), 3,88 (s, 6H), 2,34 (s, 3H), 1,72 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
4-(3,5-Dimetoxifenil)-1 -isopropil-8-(metilsulfinil)-1 H-pirazolo[4,3-H]quinazolina (13i)
Refiriéndose al método sintético de 13a, se preparó el compuesto del título 13i (sólido amarillo claro, 167,0 mg, 0,41 mmol, 85 %) a partir de 12 (180 mg, 0,46 mmol) y 2-fenilsulfonil-3-feniloxaziridina (144 mg, 0,55 mmol, 1,2 equiv.). LC-MS (ESI), para C21H23N4O3S [M+H]+ : m/z = 411,1.
Tabla 9 Ejemplos I-80 a I-82
Figure imgf000045_0001
Refiriéndose al método sintético de I-1 del ejemplo 1, se preparó el compuesto I-80 (6,4 mg, 11,4 gmol, 9%) a partir de 13i (50 mg, 0,127 mmol) y la serie 14 (2 equiv.).
Refiriéndose al método sintético de I-1a del ejemplo 1, se prepararon los compuestos I-81 (4,9 mg, 8,9 gmol, 7 %), e I-82 (4,7 mg, 8,9 gmol, 7%) a partir de 13i (50 mg, 0,127 mmol) y la serie 14 (2 equiv.).
I-80 LC-MS (ESI), para C29H33N8O2 [M+H]+ : m/z = 525,3.
I-81 LC-MS (ESI), para C31H37N8O2 [M+H]+ : m/z = 553,3.
I-82 LC-MS (ESI), para C39H32N7O3 [M+H]+ : m/z = 526,2.
Ejemplo 83
Determinación de la potencia de la prueba bioquímica de inhibición de quinasa. Prueba de actividad quinasa y determinación de la CI50. En primer lugar, se diluyeron 10 ng de CDK4/ciclina D1 recombinante (Life Technologies PV4204) en tampón de quinasa (Tris 20 mM pH 7,5, MgCl210 mM, NP-40 al 0,01 %, DTT 2 mM), y se incubó con los inhibidores a la concentración indicada a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción de la quinasa se inició añadiendo 1 gg (1,5 gM) de proteína de retinoblastoma recombinante, ATP 5 gM y 10 gCi de Y-32P-ATP. La reacción se incubó a 30 °C durante 20 minutos y se terminó añadiendo tampón de muestra de Laemmli 2x, se calentó a 95 °C durante tres minutos y la disolución resultante se disolvió con acrilamida al 12 % de SDS-PAGE y se autorradiografió. Se usó un densitómetro (Bio-Rad) para cuantificar las bandas de proteína sustrato fosforiladas correspondientes. Los valores de densidad resultantes se representaron en función del logaritmo de la concentración de fármaco utilizando el software Prism 4 Graphpad. Los valores de CI50 se determinaron trazando una curva de regresión no lineal con una pendiente variable.
La actividad inhibidora de los compuestos descritos en la presente memoria frente a CDK6/ciclina D1 se analizó mediante un método similar.
Los resultados de la actividad inhibidora de enzimas de los compuestos más representativos de la presente descripción se muestran en la siguiente tabla. Los compuestos se analizaron en una dilución en serie a un tercio desde la concentración inicial de 10 gM, más de 10 veces de CI50. El compuesto de control, estaurosporina, se analizó en una dilución en serie a un cuarto desde la concentración inicial de 20 gM, más de 10 veces de CI50. Estas reacciones tuvieron lugar en presencia de ATP 10 gM.
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
En donde los compuestos I-32 a I-34 son de referencia.
Vale la pena señalar que la mayoría de los compuestos de la presente descripción también tienen selectividad entre CDK6/ciclina D1 y CDK4/ciclina D1 en cuanto a su actividad inhibidora de enzimas. Por ejemplo, la selectividad de los compuestos I-6 , I-9, I-18, I-37, I-75, I-77, I-78 e I-79 hacia CDK6/ciclina D1 es mayor de 10 veces que hacia CDK4/ciclina D1; la selectividad de los compuestos I-68 e I-69 hacia CDK6/ciclina D1 es mayor de 5 veces que hacia CDK4/ciclina D1; la selectividad de los compuestos I-45, I-48, I-50, I-56, I-58, I-66 , I-71, I-73, I-74, I-80, I-81 e I-82 hacia CDK6/ciclina D1 es alrededor de 3 veces mayor que hacia CDK4/ciclina D1; y la selectividad de los compuestos I-46, I-47, I-49, I-51, I-53, I-54, I-55, I-62, I-67, I-72 e I-76 hacia CDK6/ciclina D1 es alrededor de 2 veces mayor que hacia CDK4/ciclina D1.
Si bien la presente descripción se ha descrito en detalle con referencia a realizaciones preferidas específicas, no se puede concluir que las realizaciones específicas de la presente descripción se limiten a estas descripciones. Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden realizar varias deducciones o sustituciones sencillas sin apartarse del alcance de la invención, que se define en las reivindicaciones.
Las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos anteriores de esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para el diagnóstico).

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, un enantiómero, un diastereómero, un racemato, un solvato, un hidrato, un polimorfo, o una variante isotópica del mismo, y mezclas de los mismos:
Figure imgf000048_0001
en donde:
A1 es N;
A2 es CR3 ;
A3 es CR3 ;
R1 se selecciona de H, halógeno, -CN, -ORa, -SRa, -NRbRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc , alquilo C1-6, haloalquilo
C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde dicho cicloalquilo C3-7 o heterociclilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con oxo o tioxo;
R2 se selecciona de H, halógeno, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc , alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 , heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde dicho cicloalquilo C3-7 o heterociclilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con oxo o tioxo;
R3 se selecciona de H, halógeno, -CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -L'-cicloalquilo C3-7, -L'-heterociclilo de 3 a 11 miembros, -L'-arilo C6-10, o -L'-heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos R6 ;
R4 se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R5 es H;
R6 se selecciona de H, -NH2, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
o dos grupos R6 en el mismo átomo de carbono se consideran en conjunto para formar oxo o tioxo;
en donde:
R4 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 grupos R', donde R' se selecciona independientemente de H, halógeno,
-CN, -NO2, -ORa, -SRa, -NRbRc , -C(O)ORa, -C(O)NRbRc , alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de
3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
cada uno de R1-R2 y R6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R", donde R" se selecciona independientemente de H, -OH, halógeno, -NO2 , carbonilo, -L-CN, -L-ORa, -L-SRa, -L-NRbRc, -L-C(O)Ra, -L-C(S)Ra, -L-C(O)ORa, -L-C(S)ORa, -L-C(O)-NRbRc , -L-C(S)-NRbRc , -L-O-C(O)Ra, -L-O-C(S)Ra, -L-N(Rb)-C(O)-Ra, -L-N(Rb)-C(S)-Ra, -L-S(O)mRa, -L-S(O)mORa, -L-S(O)mNRbRc , -L-N(Rb)-S(O)m-Ra, -L-N(Rb)-S(O)m-NRbRc , -L-N(Rb)-C(O)ORa, -L-N(Rb)-C(S)ORa, -L-O-alquileno C1-6-ORa, -L-C(O)-alquileno C1-6-NRbRc , -L-N(Rb)-C(O)-NRbRc, -L-N(Rb)-C(S)-NRbRc , -L-O-C(O)-NRbRc, -L-O-C(S)-NRbRc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -L-cicloalquilo C3-7, -L-heterociclilo de 3 a 7 miembros, -L-arilo C6-10, o -L-heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -L-cicloalquilo C3-7, -L-heterociclilo de 3 a 7 miembros, -L-arilo C6-10, o -L-heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido cada uno con uno o más grupos que consisten en lo siguiente:
-L-CN, -NO2 , carbonilo, -L-ORa, -L-SRa, -L-NRbRc , -L-C(O)Ra, -L-C(S)Ra, -L-C(O)ORa, -L-C(S)ORa, L-C(S)-NRbRc-L-O-C(O)Ra, -L-O-C(S)Ra, -L-N(Rb)-C(O)-Ra, -L-N(Rb)-C(S)-Ra, -L-S(O)mRa, -L-S(O)mORa, -L-S(O)mNRbRc , -L-N(Rb)-S(O)m-Ra, -L-N(Rb)-S(O)m-RbRc, -L-N(Rb)-C(O)ORa, -L-N(Rb)-C(S)ORa, -L-O-alquileno C1-6-ORa, -L-C(O)-alquileno C1-6-NRbRc , -L-N(Rb)-C(O)-NRbRc, -L-N(Rb)-C(S)-NRbRc , -L-O-C(O)-NRbRc y -L-O-C(S)-NRbRc ;
Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 , heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo
C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros; o, Rb, Rc y un átomo de N se consideran en conjunto para formar heterociclilo de 3 a 7 miembros;
L se selecciona de un enlace químico, -alquileno C1-6-, -alquenileno C2-6-, o -alquinileno C2-6-;
L' se selecciona de un enlace químico, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -alquileno C1-6-, -alquenileno C2-6-, o -alquinileno C2-6-;
m representa 0, 1 o 2.
2. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, el enantiómero, el diastereoisómero, el racemato, el solvato, el hidrato, el polimorfo, o la variante isotópica del mismo, y mezclas de los mismos según la reivindicación 1, en donde,
A1 es N;
A2 es CR3 ;
A3 es CR3 ;
R1 es H;
R2 se selecciona de H, halógeno, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc , alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 , heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde dicho cicloalquilo C3-7 o heterociclilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con oxo o tioxo;
R3 se selecciona de H, halógeno, -CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -L'-cicloalquilo C3-7, -L'-heterociclilo de 3 a 11 miembros, -L'-arilo C6-10, o -L'-heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos R6 ;
R4 se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R5 es H;
R6 se selecciona de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
o dos grupos R6 en el mismo átomo de carbono se consideran en conjunto para formar oxo o tioxo;
en donde:
R2 y R6 están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 grupos R", en donde R" se selecciona independientemente de H, halógeno, -NO2, -CN, -ORa, -SRa, -NRbRc , -C(O)Ra, -C(S)Ra, -C(O)ORa, - C(S)ORa, -C(O)-NRbRc , -C(S)-NRbRc , -O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, -N(Rb)-C(O)-Ra, -N(Rb)-C(S)-Ra, -O-alquileno C1-6-ORa, -C(O)-alquileno C1-6-NRbRc, -N(Rb)-C(O)-NRbRc , -N(Rb)-C(S)-NRbRc , -O-C(O)-NRbRc , -O-C(S)-NRbRc , alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6 ;
Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros; o, Rb, Rc y un átomo de N se consideran en conjunto para formar heterociclilo de 3 a 7 miembros;
L' se selecciona de un enlace químico, -C(O)-, -alquileno C1-6-, -alquenileno C2-6-, o -alquinileno C2-6-;
o,
A1 es N;
A2 es CR3 ;
A3 es CR3 ;
R1 es H;
R2 se selecciona de H, halógeno, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc , alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 , heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R3 se selecciona de H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, o heterociclilo de 3 a 11 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos R6 ;
R4 se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R5 es H;
R6 se selecciona de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o heterociclilo de 3 a 7 miembros;
o dos grupos R6 en el mismo átomo de carbono se consideran en conjunto para formar oxo o tioxo;
en donde:
R2 y R6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R", donde R" se selecciona independientemente de H, halógeno, -NO2, -CN, -ORa, -SRa, -NRbRc , -C(O)Ra, -C(S)Ra, -C(O)ORa, - C(S)ORa, -C(O)-NRbRc , -C(S C(O)Ra, -O-C(S)Ra, -N(Rb)-C(O)-Ra, -N(Rb)-C(S)-Ra, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6;
Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros; o, Rb, Rc y un átomo de N se consideran en conjunto para formar heterociclilo de 3 a 7 miembros;
preferiblemente,
A1 es N;
A2 es CR3 ;
A3 es CR3 ;
R1 es H;
R2 se selecciona de H, halógeno, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa , -C(O)NRbRc , alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R3 se selecciona de H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, o heterociclilo de 3 a 11 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos R6 ;
R4 se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o heterociclilo de 3 a 7 miembros;
R5 es H;
R6 se selecciona de H, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6;
o dos grupos R6 en el mismo átomo de carbono se consideran en conjunto para formar oxo o tioxo;
en donde:
R2 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R", en donde R" se selecciona independientemente de H, halógeno, -NO2, -CN, -ORa, -SRa, o -NRbRc ;
Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6;
Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6; o, Rb, Rc y un átomo de N se consideran en conjunto para formar heterociclilo de 3 a 7 miembros;
preferiblemente,
A1 es N;
A2 es CR3 ;
A3 es CR3 ;
R1 es H;
R2 se selecciona de H, halógeno, -CN, alquilo C1-6, -C(O)Ra, o arilo C6-10;
R3 se selecciona de H, halógeno, alquilo C1-6, o heterociclilo de 3 a 11 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos R6 ;
R4 se selecciona de alquilo C1-6, o cicloalquilo C3-7;
R5 es H;
R6 se selecciona de H, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6;
o dos grupos R6 en el mismo átomo de carbono se consideran en conjunto para formar oxo o tioxo;
en donde:
R2 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 grupos R", donde R" se selecciona independientemente de H o -ORa ; Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6;
Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6; o, Rb, Rc y un átomo de N se consideran en conjunto para formar heterociclilo de 3 a 7 miembros;
o,
A1 es N;
A2 es CR3 ;
A3 es CR3 ;
R1 es H;
R2 se selecciona de -C(O)Ra, -C(O)ORa, o -C(O)NRbRc ;
R3 se selecciona de H, cicloalquilo C3-7, o heterociclilo de 3 a 11 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos R6 ;
R4 se selecciona de isopropilo o ciclopentilo;
R5 es H;
R6 se selecciona de H, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6;
en donde:
Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6;
Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6;
preferiblemente,
A1 es N;
A2 es CR3 ;
A3 es CR3 ;
R1 es H;
R2 es -C(O)Ra ;
R3 se selecciona de H o heterociclilo de 3 a 11 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos R6 ;
R4 es isopropilo;
R5 es H;
R6 se selecciona de H, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6;
en donde:
Ra se selecciona independientemente de H o alquilo C1-6.
3. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, el enantiómero, el diastereómero, el racemato, el solvato, el hidrato, el polimorfo, o la variante isotópica del mismo, y mezclas de los mismos según la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000052_0001
en donde,
R2 se selecciona de H, halógeno, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc , alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 , heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Figure imgf000052_0002
R3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente:
Figure imgf000052_0003
R3a se selecciona de H, halógeno, -CN, -NO2, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6;
R3b se selecciona de H, halógeno, -CN, -NO2, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6;
R3c , R3d, R3e y R3f se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R4 se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 11 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R2 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R", en donde R" se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -NO2 , -ORa, -SRa, -NRbRc , -C(O)Ra, -C(S)Ra, -C(O)ORa, -C(S)ORa, - C(O)-NRbRc , -C(S C(O)Ra, -O-C(S)Ra, -N(Rb)-C(O)-Ra, -N(Rb)-C(S)-Ra, -O-alquileno C1-6-ORa, -C(O)-alquileno C1-6-NRbRc, -N(Rb)-C(O)-NRbRc , -N(Rb)-C(S)-NRbRc , -O-C(O)-NRbRc , -O-C(S)-NRbRc , alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6 ;
Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
preferiblemente,
R2 se selecciona de H, halógeno, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, alquilo C1-6, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a
10 miembros;
R3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente:
Figure imgf000052_0004
Figure imgf000052_0005
R3a se selecciona de H, halógeno, -CN, -NO2, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6;
R3b se selecciona de H, halógeno, -CN, -NO2, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6;
Rao, R3d, R3e y R3f se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6;
R4 se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o heterociclilo de 3 a 11 miembros;
R2 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 grupos R", donde R" se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -NO2 , o -ORa ;
Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6;
Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6;
preferiblemente,
R2 se selecciona de H, halógeno, CN, alquilo C1-6, -C(O)Ra, o arilo C6-10;
Figure imgf000053_0001
R 3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente: =
Figure imgf000053_0002
R3a se selecciona de H, halógeno o alquilo C1-6;
R3b se selecciona de H, halógeno o alquilo C1-6;
R3c , R3d, R3e y R3f se seleccionan independientemente de H o alquilo C1-6;
R4 se selecciona de alquilo C1-6 o cicloalquilo C3 -7;
R2 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R", en donde R" se selecciona independientemente de -ORa ; Ra se selecciona independientemente de H o alquilo C1-6;
Rb y Rc se seleccionan independientemente de H o alquilo C1-6;
preferiblemente,
R2 se selecciona de H, Br, CN, Me, CH3C(O)-, o Ph(OMe)2 ;
Figure imgf000053_0003
R3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente:
Figure imgf000053_0004
R3a se selecciona de H, F o Me;
R3b se selecciona de H, F o Me;
R4 se selecciona de etilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclopentilo.
4. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, el enantiómero, el diastereoisómero, el racemato, el solvato, el hidrato, el polimorfo, o la variante isotópica del mismo, y mezclas de los mismos según la reivindicación 3, en donde,
R2 se selecciona de H, halógeno, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc , alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 , heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente:
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0002
R3a se selecciona de H, halógeno, -CN, -NO2, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6;
R3b se selecciona de H, halógeno, -CN, -NO2, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6;
R3c , R3d, R3e y R3f se seleccionan independientemente de: H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R4 se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 11 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R2 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R", en donde R" se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -NO2, -ORa, -SRa, -NRbRc , -C(O)Ra, -C(S)Ra, -C(O)ORa, -C(S)ORa, - C(O)-NRbRc , C(O)Ra, -O-C(S)Ra, -N(Rb)-C(O)-Ra, -N(Rb)-C(S)-Ra, -O-alquileno C1-6-ORa, -C(O)-alquileno C1-6-NRbRc, -N(Rb)-C(O)-NRbRc, -N(Rb)-C(S)-NRbRc, -O-C(O)-NRbRc , -O-C(S)-NRbRc , alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6 ;
Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
preferiblemente,
R2 se selecciona de H, halógeno, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, alquilo C1-6, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a
10 miembros;
R
Figure imgf000054_0003
3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente:
Figure imgf000054_0004
R3a se selecciona de H, halógeno, -CN, -NO2, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6;
Rab se selecciona de H, halógeno, -CN, -NO2, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6;
Rac, R3d, R3e y Rsf se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6;
R4 se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o heterociclilo de 3 a 11 miembros;
R2 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 grupos R", donde R" se selecciona independientemente de H, halógeno,
-CN, -NO2 , o -ORa ;
Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6;
Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6.
5. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, el enantiómero, el diastereómero, el racemato, el solvato, el hidrato, el polimorfo, o la variante isotópica del mismo, y mezclas de los mismos según la reivindicación 3,
en donde,
R2 se selecciona de H, halógeno, CN, alquilo C1-6, -C(O)Ra, o arilo C6-10;
Figure imgf000055_0001
R3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente:
Figure imgf000055_0002
R3a se selecciona de H, halógeno o alquilo C1-6;
R3b se selecciona de H, halógeno o alquilo C1-6;
R3c , R3d, R3e y R3f se seleccionan independientemente de H o alquilo C1-6;
R4 se selecciona de alquilo C1-6 o cicloalquilo C3 -7;
R2 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 grupos R", donde R" se selecciona independientemente de -ORa ; Ra se selecciona independientemente de H o alquilo C1-6;
Rb y Rc se seleccionan independientemente de H o alquilo C1-6; preferiblemente,
R2 se selecciona de H, Br, CN, Me, CH3C(O)-, o Ph(OMe)2 ;
Figure imgf000055_0003
R3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente:
Figure imgf000055_0004
R3a se selecciona de H, F o Me;
R3b se selecciona de H, F o Me;
R4 se selecciona de etilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclopentilo.
6. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, el enantiómero, el diastereoisómero, el racemato, el solvato, el hidrato, el polimorfo, o la variante isotópica del mismo, y mezclas de los mismos según la reivindicación 3, en donde,
R2 se selecciona de H, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Figure imgf000055_0005
R3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente:
Figure imgf000055_0006
R3a es H;
R3b se selecciona de H, halógeno, -CN, -NO2, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6;
R3c , R3d y R3e se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R4 se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 11 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R2 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R", en donde R" se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -NO2, -ORa, -SRa, -NRbRc , -C(O)Ra, -C(S)Ra, -C(O)ORa, -C(S)ORa, - C(O)-NRbRc , -C(S)-NRbRc, -O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, -N(Rb)-C(O)-Ra, -N(Rb)-C(S)-Ra, -O-alquileno C1-6-ORa, -C(O)-alquileno C1-6-NRbRc, -N(Rb)-C(O)-NRbRc , -N(Rb)-C(S)-NRbRc , -O-C(O)-NRbRc , -O-C(S)-NRbRc , alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6 ;
Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
preferiblemente,
R2 se selecciona de H, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, alquilo C1-6, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente:
Figure imgf000056_0001
=
Figure imgf000056_0002
R3a es H;
R3b se selecciona de H, halógeno, -CN, -NO2, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6;
R3c , R3d y R3e se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6;
R4 se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o heterociclilo de 3 a 11 miembros;
R2 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 grupos R", donde R" se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -NO2 , o -ORa ;
Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6;
Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6.
7. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, el enantiómero, el diastereoisómero, el racemato, el solvato, el hidrato, el polimorfo, o la variante isotópica del mismo, y mezclas de los mismos según la reivindicación 3, en donde,
R2 se selecciona de H, CN, alquilo C1-6, -C(O)Ra, o arilo C6-10;
Figure imgf000056_0003
R3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente:
Figure imgf000056_0004
R3a es H;
R3b se selecciona de H, halógeno o alquilo C1-6;
R3c , R3d y R3e se seleccionan independientemente de H o alquilo C1-6;
R4 se selecciona de alquilo C1-6 o cicloalquilo C3 -7;
R2 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R", en donde R" se selecciona independientemente de -ORa ; Ra se selecciona independientemente de H o alquilo C1-6;
Rb y Rc se seleccionan independientemente de H o alquilo C1-6;
preferiblemente,
R2 se selecciona de H, CN, Me, CH3C(O)-, o Ph(OMe)2 ;
Figure imgf000057_0001
R3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente:
Figure imgf000057_0002
R3b se selecciona de H, F o Me;
R4 se selecciona de etilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclopentilo.
8. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, el enantiómero, el diastereoisómero, el racemato, el solvato, el hidrato, el polimorfo o la variante isotópica del mismo, y las mezclas de los mismos según la reivindicación 3, donde,
R2 se selecciona de -C(O)Ra, -C(O)ORa, o -C(O)NRbRc ;
Figure imgf000057_0003
R3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente: y
R3a es H ;
R3b es H;
R3c se selecciona de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R4 se selecciona de isopropilo o ciclopentilo;
Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
preferiblemente,
R2 se selecciona de -C(O)Ra, -C(O)ORa, o -C(O)NRbRc ;
R3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente:
Figure imgf000057_0004
R3a es H ;
R3b es H;
R3c se selecciona de H, alquilo C1-6, o haloalquilo C 1-6;
R4 se selecciona de isopropilo o ciclopentilo;
Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6;
Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6.
9. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, el enantiómero, el diastereoisómero, el racemato, el solvato, el hidrato, el polimorfo, o la variante isotópica del mismo, y mezclas de los mismos según la reivindicación 3, en donde,
R2 es -C(O)Ra ;
R3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente:
Figure imgf000058_0001
R3a es H;
R3b es H;
R3c se selecciona de H o alquilo C1-6;
R4 es isopropilo;
Ra se selecciona de H o alquilo C1-6;
Rb y Rc se seleccionan independientemente de H o alquilo C1-6;
preferiblemente,
R2 es CH3C(O)-;
R3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente:
Figure imgf000058_0002
R3a es H;
R3b es H;
R4 es isopropilo.
10. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, el enantiómero, el diastereómero, el racemato, el solvato, el hidrato, el polimorfo, o la variante isotópica del mismo, y mezclas de los mismos según la reivindicación 1 , que es un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000058_0003
en donde,
R2 se selecciona de -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc , alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
" “ ' O k^N H . p k ^ i H . o k ^N H .
R 3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente: ? -y ?
R3a es H;
R3b se selecciona de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R3c se selecciona de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R4 se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 11 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R2 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R", en donde R" se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -NO2, -ORa, -SRa, -NRbRc, -C(O)Ra, -C(S)Ra , -C(O)ORa, -C(S)ORa, -C(O)-NRbRc , -C(S)-NRbRc, -O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, -N(Rb)-C(O)-Ra, -N(Rb)-C(S)-Ra, -O-alquileno C1-6-ORa, -C(O)-alquileno C1-6-NRbRc, -N(Rb)-C(O)-NRbRc , -N(Rb)-C(S)-NRbRc, -O-C(O)-NRbRc , -O-C(S)-NRbRc , alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6 ;
Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, alquilo C i -6, haloalquilo Ci -6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
preferiblemente,
R2 se selecciona de -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, alquilo C1-6, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente:
Figure imgf000059_0001
R3a es H;
R3b se selecciona de H, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6;
R3c se selecciona de H, alquilo C1-6, o haloalquilo C 1-6;
R4 se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o heterociclilo de 3 a 11 miembros;
R2 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R", en donde R" se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -NO2 , o -ORa ;
Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6;
Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6;
preferiblemente,
R2 se selecciona de CN, alquilo C1-6, -C(O)Ra, o arilo C6-10;
R3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente: "“'pl » y pi »
R3a es H;
R3b es H;
R3c se selecciona de H o alquilo C1-6;
R4 se selecciona de alquilo C1-6 o cicloalquilo C3 -7;
R2 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R", en donde R" se selecciona independientemente de -ORa ; Ra se selecciona independientemente de H o alquilo C1-6;
Rb y Rc se seleccionan independientemente de H o alquilo C1-6;
preferiblemente,
R2 se selecciona de CN, Me, CH3C(O)-, o Ph(OMe)2 ;
R3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente:
Figure imgf000059_0002
R3a es H;
R3b es H;
R4 se selecciona de etilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclopentilo;
o,
R2 se selecciona de -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6;
Figure imgf000059_0003
R3 es
R3a es H;
R3b se selecciona de H, alquilo C i -6, haloalquilo C i -6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R3c se selecciona de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R4 se selecciona de isopropilo o ciclopentilo;
Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
preferiblemente,
R2 se selecciona de -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, o alquilo C1-6;
Figure imgf000060_0001
R 3 es i
R3a es H;
R3b se selecciona de H, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6;
R3c se selecciona de alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
R4 se selecciona de isopropilo o ciclopentilo;
Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6;
Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6;
preferiblemente,
R2 se selecciona de alquilo C1-6 o -C(O)Ra ;
Figure imgf000060_0002
R 3 es 5
R3a es H;
R3b es H;
R3c es alquilo C1-6;
R4 se selecciona de isopropilo o ciclopentilo;
Ra se selecciona de H o alquilo C1-6;
Rb y Rc se seleccionan independientemente de H o alquilo C1-6;
preferiblemente,
R2 se selecciona de Me o CH3C(O)-;
Figure imgf000060_0003
R3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente:
R3a es H ;
R3b es H ;
R4 se selecciona de isopropilo o ciclopentilo.
11. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, el enantiómero, el diastereómero, el racemato, el solvato, el hidrato, el polimorfo, o la variante isotópica del mismo, y mezclas de los mismos según la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (II),
Figure imgf000061_0001
R2 es H ;
Figure imgf000061_0002
R3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente: k^*H. y kJ
R3a es H ;
R3b se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R3c se selecciona de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R4 es isopropilo;
preferiblemente,
R2 es H;
Figure imgf000061_0003
R 3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente: » y
R3a es H;
R3b se selecciona de alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
R3c se selecciona de alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
R4 es isopropilo;
preferiblemente,
R2 es H;
Figure imgf000061_0004
R 3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente: ’ ^
R3a es H;
R3b es alquilo C1-6;
R3c es alquilo C1-6;
R4 es isopropilo;
preferiblemente,
R2 es H;
Figure imgf000061_0005
R3 se selecciona de los grupos que consisten en lo siguiente: * , y
R3a es H;
R3b es Me;
R4 es isopropilo.
12. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, un enantiómero, un diastereómero, un racemato, un solvato, un hidrato, un polimorfo, o una variante isotópica del mismo según la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
13. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal farmacéuticamente aceptable, un enantiómero, un diastereoisómero, un racemato, un solvato, un hidrato, un polimorfo o una variante isotópica del mismo, y excipientes farmacéuticamente aceptables; opcionalmente, la composición farmacéutica comprende además uno o más agentes terapéuticos.
14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal farmacéuticamente aceptable, un enantiómero, un diastereómero, un racemato, un solvato, un hidrato, un polimorfo, o una variante isotópica del mismo o una composición farmacéutica de la reivindicación 13, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad mediada por CDK,
en donde las enfermedades mediadas por CDK comprenden trastornos de la proliferación celular, incluidos, pero sin limitarse a, cánceres, trastornos cardiovasculares, enfermedades infecciosas, enfermedades inflamatorias crónicas, trastornos autoinmunes y otros trastornos de la proliferación celular; más específicamente, los cánceres descritos en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, tumores sólidos y neoplasias malignas hematológicas, tales como cáncer de mama, neuroblastoma, rabdomioma maligno, liposarcoma bien diferenciado y desdiferenciado, glioma, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, tumores del estroma gastrointestinal (GIST), carcinoma hepatocelular, tumores prostáticos, sarcoma, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de páncreas, melanoma, cáncer de tiroides, carcinoma de las vías biliares, cáncer de endometrio, cáncer renal, mesotelioma, linfoma, leucemia, linfoma no Hodgkin, linfoma de células del manto, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia mieloide aguda (LMA) y mieloma múltiple; más específicamente, los trastornos cardiovasculares descritos en la presente memoria son tales como reestenosis, aterosclerosis, proliferación de músculo liso vascular e hiperplasia de la íntima secundaria a angioplastia con globo, y otros trastornos vasculares causados por una proliferación celular anormal; más específicamente, las enfermedades infecciosas descritas en la presente memoria incluyen infecciones por hongos, parásitos protozoarios (tales como plasmodium falciparum) y virus de ADN y ARN, tales como la infección por el virus del herpes simple (VHS); más específicamente, las enfermedades inflamatorias crónicas descritas en la presente memoria son tales como la artritis reumatoide; más específicamente, otros trastornos de la proliferación celular descritos en la presente memoria incluyen la psoriasis (caracterizada por una proliferación excesiva de queratinocitos), glomerulonefritis, lupus.
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