ES2928147T3

ES2928147T3 - Compuesto de 1H-imidazo[4,5-H]quinazolina como inhibidor de proteincinasas

Info

Publication number: ES2928147T3
Application number: ES18774724T
Authority: ES
Inventors: Hang Cheng; Bin Liu; Chenggang Zhang; Chengzhi Yu
Original assignee: Shengke Pharmaceuticals Jiangsu Ltd
Current assignee: Shengke Pharmaceuticals Jiangsu Ltd
Priority date: 2017-04-01
Filing date: 2018-03-30
Publication date: 2022-11-15
Anticipated expiration: 2038-03-30
Also published as: CN114213421A; US20220315584A1; KR20190137843A; JP2020513034A; CN109803972B; EP3608321A1; KR102444482B1; EP3608321B1; JP7175026B2; WO2018177403A1; CN109803972A; EP3608321A4

Abstract

Se proporciona un compuesto de 1H-imidazo[4,5-h]quinazolina de fórmula (I). El compuesto es un inhibidor de amplio espectro que tiene una fuerte actividad para la quinasa dependiente de ciclina (CDK) y es aplicable en el tratamiento del trastorno proliferativo celular. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCION

Compuesto de 1H-¡m¡dazo[4,5-H]quinazolina como inhibidor de proteincinasas

Campo técnico

La presente descripción proporciona un compuesto de IH-imidazo^^-frJquinazolina como inhibidor de cinasas dependientes de ciclina (Cd K), que tiene una actividad inhibidora potente y de amplio espectro contra las CDK. El compuesto de la presente descripción es eficaz en el tratamiento de enfermedades como el cáncer y las inflamaciones.

Antecedentes

El cáncer es la segunda causa principal de muerte en todo el mundo. El Informe Mundial sobre el Cáncer de 2014 publicado por la Organización Mundial de la Salud revela que los pacientes y las muertes por cáncer en todo el mundo están aumentando de manera preocupante. Prácticamente la mitad de los nuevos casos de cáncer aparecen en Asia, la mayoría de ellos en China. El informe también predice que los casos de cáncer en todo el mundo mostrarán un rápido crecimiento desde 14 millones en 2012 hasta 19 millones en 2025 y llegarán a los 24 millones en 2035, en lo que China contabilizará el 21,9 % de la cifra mundial. Según datos institucionales, en los últimos 30 años, la tasa de mortalidad por cáncer en China ha aumentado en un 80 %, la incidencia anual de cáncer es de aproximadamente 2,6 millones y el número de muertes es de aproximadamente 1,8 millones.

El ciclo celular es una parte importante de la vida de una célula. En estudios realizados, se ha encontrado que la aparición y el desarrollo de una diversidad de tumores malignos están estrechamente asociados con un trastorno del mecanismo de regulación del ciclo celular, por lo que los tumores también se consideran una enfermedad del ciclo celular. Desde la década de 1970, tres científicos de los Estados Unidos y el Reino Unido ganaron el Premio Nobel de Fisiología/Medicina en 2001 por descubrir el importante papel de las ciclinas y las cinasas dependientes de ciclina en la regulación celular. Con el progreso continuo en la investigación del mecanismo de regulación del ciclo celular, especialmente la importancia central de las CDK en la regulación del ciclo celular, las cinasas dependientes de ciclina se han convertido en un aspecto esencial en la investigación de los fármacos antineoplásicos actuales.

Las cinasas dependientes de ciclina son una clase de cinasas de serina (Ser)/treonina (Thr). Como importantes moléculas de transducción de señales en las células, forman un complejo CDK-ciclina con las ciclinas para participar en el crecimiento, la reproducción, la latencia o la apoptosis celular (Morgan D. O., Anu. Rev. Cell. Dev. Biol. 1997; 13261-13291). A diferencia de otras cinasas, las CDK deben formar un complejo dimérico correspondiente con ciclinas para funcionar. Las ciclinas se expresan periódicamente y se degradan continuamente, se unen a las CDK a las que activan transitoriamente y catalizan la fosforilación de diferentes sustratos a través de la actividad de las CDK, con lo que realizan la promoción y transformación de diferentes fases del ciclo celular. Además, las CDK también pueden unirse a factores inhibidores de CDK para bloquear la división celular. Se han identificado trece miembros de las CDK (CDK1 a CDK13) en el cuerpo humano, así como 12 ciclinas correspondientes (A a L). Actualmente se cree que las CDK 1, 2, 4, 6 y 7 son las principales responsables de la regulación del ciclo celular.

Se ha demostrado que el aumento de la actividad de las cinasas dependientes de ciclina o anomalías transitorias en la activación se traducen en la formación de tumores humanos (Sherr C. J., Science 1996; 274: 1672-1677). De hecho, la formación de tumores humanos se asocia generalmente con cambios en la propia proteína CDK o en sus moduladores (Cordon-Cardo C., Am. J. Pathol. 1995; 147: 545-560; Karp J. E. y Broder S., Nat. Med. 1995; 1: 309 320; Hall. M. et al., Adv. Cancer Res. 1996; 68: 67-108). Los inhibidores proteínicos naturales de CDK, como p16 y p27, conducen a la inhibición del crecimiento in vitro de líneas celulares de cáncer de pulmón (Kamb A., Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1998; 227: 139-148). Las moléculas pequeñas inhibidoras de CDK de también pueden usarse para tratar trastornos cardiovasculares como la reestenosis y la aterosclerosis y otros trastornos vasculares causados por una proliferación celular anómala. La proliferación del músculo liso vascular y la hiperplasia intimal derivada de una angioplastia con globo son inhibidas por la sobreexpresión de la proteína inhibidora de cinasas dependientes de ciclina p21 (Chang M. W. et al., J. Clin. Invest. 1995; 96: 2260; Yang Z-Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1996; 93: 9905). Además, el inhibidor purínico de CDK2 CVT-313 (Ki = 95 nM) causa la inhibición de la formación neointimal en ratas en más del 80 % (Brooks E. E. et al., J. Biol. Chem. 1997: 29207-29211). Los inhibidores de CDK pueden usarse para tratar enfermedades causadas por diversos agentes infecciosos, incluidos hongos, parásitos protozoarios (como Plasmodium falciparum) y virus de ADN y ARN. Por ejemplo, se requieren cinasas dependientes de ciclina para la replicación vírica tras la infección por el virus del herpes simple (HSV) (Schang L. M. et al., J. Virol. 1998; 72: 5626), y se sabe que homólogos de CDK desempeñan un papel clave en levaduras. Los inhibidores selectivos de CDK pueden usarse para mejorar las consecuencias de varios trastornos autoinmunitarios. La enfermedad inflamatoria crónica, artritis reumatoide, se caracteriza por una hiperplasia del tejido sinovial; la inhibición de la proliferación del tejido sinovial minimiza la inflamación y evita la destrucción de las articulaciones. La expresión de la proteína inhibidora de CDK p16 en fibroblastos sinoviales causa la inhibición del crecimiento (Taniguchi K. et al., Nat. Med. 1999; 5: 760 767). De manera similar, en un modelo de artritis en ratas, el tratamiento con adenovirus que expresan p16 inhibe sustancialmente la hinchazón de las articulaciones. Los inhibidores de CDK son eficaces contra otros trastornos de proliferación celular, incluida la psoriasis (caracterizada por la hiperproliferación de queratinocitos), la glomerulonefritis y el lupus. Ciertos inhibidores de CDK pueden usarse como quimioprotectores, si se considera su capacidad para inhibir la progresión del ciclo celular en células normales no transformadas (Chen et al., J. Nat. Cancerinstitute 2000; 92: 1999-2008). El pretratamiento de pacientes de cáncer con inhibidores de CDK antes del uso de agentes citotóxicos puede reducir los efectos secundarios comúnmente asociados a la quimioterapia. Los tejidos en proliferación normal quedan protegidos de la citotoxicidad por la acción de inhibidores de CDK selectivos. En artículos de revisión sobre pequeñas moléculas inhibidoras de cinasas dependientes de ciclina de ha señalado que es difícil identificar compuestos que inhiban específicamente las proteínas CDK sin inhibir otras enzimas.

Los fármacos selectivos dirigidos contra CDK4 y/o CDK6 pueden desempeñar un papel en varios mecanismos, como se indica a continuación: (1) la amplificación del gen CDK4 o la alta expresión de la proteína que se encuentra con frecuencia en liposarcomas altamente diferenciados y desdiferenciados y también en algunos otros tumores sólidos y neoplasias hematológicas; (2) la amplificación o la alta expresión de la ciclina D1 que se observa en el linfoma de células del manto y también en varios tumores sólidos; (3) la pérdida del gen p16 INK4A (CDKN2A), que también es un evento común en muchos tipos de cáncer. En las células, la proteína p16 INK4A es un inhibidor natural de CDK4, y los cánceres con pérdida de p16 generalmente son sensibles a la inhibición de CDK4. Por ejemplo, en el cáncer de ovario, estas líneas de células cancerosas tienen niveles bajos de la proteína p16 y una expresión alta de Rb, y son sensibles a los inhibidores de CDK4. Debido a la gran similitud de las proteínas de CDK6 y CDK4, los inhibidores actuales de CDK4 también tienen efectos inhibidores similares sobre la proteincinasa CDK6. Actualmente, hay tres inhibidores de CDK4/CDK6 que han entrado en ensayos clínicos: palbociclib (PD0332991), LEE011 y LY2835219. Estos inhibidores evitan que CDK4/6 forme complejos con la ciclina D, lo que bloquea eficazmente el ciclo celular desde la fase G1 hasta la fase S, y logran así el objetivo de inhibir la proliferación de células tumorales y muestran actividad antitumoral cuando se usan solos o en combinación con otros fármacos dirigidos al cáncer de mama, neuroblastoma, rabdomiomas malignos, linfoma, sarcoma y otros tumores.

Además de los inhibidores selectivos para CDK4 y CDK6, también hay paninhibidores de CDK como Dinaciclib (SCH-727965, MK-7965), con actividades inhibidoras contra CDK1, CDK2, CDK5, CDK9 y CDK12, que han entrado en ensayos clínicos y muestran una actividad antineoplásica prometedora en tratamientos dirigidos contra los tumores sólidos.

El documento WO 2005/037843 A1 describe compuestos de quinazolina que inhiben las proteincinasas GSK-3, SYK, Aurora-2, CDK-2, JAK-3, LCK, SRC y la familia Tec. El documento WO 2005/005438 A1 describe imidazoloquinazolinas que inhiben las enzimas CDK, auroracinasa, GSK y PLK. El documento WO 2012/101032 A1 describe pirroloquinazolinas que inhiben las cinasas ABL, ACK1, AKT1, ALK, AUR1, AUR2, BRK, BUB1, CDC7/DBF4, CDK2/CYCA, CHK1, CK2, EEF2K, EGFR1, EphA2, EphB4, ERK2, FAK, FGFR1, FLT3, GSK3beta, Haspin, IGFR1, IKK2, IR, JAK1, JAK2, JAK3, KIT, LCK, LYN, MAPKAPK2, MELK, MET, MNK2, MPS1, MST4, NEK6, NIM1, P38a, PAK4, PDGFR, PDK1, PERK, PIM1, PIM2, PIM3, PKAa, PKC|3 PLK1, RET, ROS1, SULU1, Syk, TLK2, TRKA, TYK, VEGFR2, VEGFR3 y ZAP70. El documento WO 2009/046448 A1 describe compuestos de quinazolina que inhiben la cinasa PI3.

Compendio de la invención

La presente descripción proporciona compuestos de 1H-imidazo[4,5-fr]quinazolina como inhibidores de cinasas dependientes de ciclina, que tienen una actividad inhibidora potente y de amplio espectro. Los compuestos descritos en el presente documento son eficaces en el tratamiento de trastornos de proliferación celular como restenosis, cáncer e inflamaciones. En comparación con los fármacos conocidos, los compuestos de la presente descripción son capaces de mejorar aún más las propiedades farmacocinéticas, incluida la mejora significativa de la estabilidad metabólica y la eliminación, frente a los compuestos conocidos. Además, los compuestos descritos en el presente documento pueden sintetizarse fácilmente y administrarse a un paciente por diversos métodos.

En un aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla del mismo:

en donde:

A ¹se selecciona entre CH o N;

A²se selecciona entre CH, C-halógeno, C-alquilo C^{1 -6}, C-haloalquilo C ^1-6o N;

A³se selecciona entre CH, C-halógeno, C-alquilo C^{1 -6}, C-haloalquilo C ^1-6o N;

R¹se selecciona entre H, halógeno, -CN, -OR^a, -SR^a, -NR^bR^c, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, alquilo C^{1 -6}, haloalquilo ^{1 -6}, cicloalquilo C^{3 -7}, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C^6-10o heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde dicho cicloalquilo C^3-7o heterociclilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con oxo o tioxo;

R²se selecciona entre H, halógeno, -CN, alquilo C^{i -6}, haloalquilo C^{i -6}, cicloalquilo C^{3 -7}, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C^6-10o heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde dicho cicloalquilo C^3-7o heterociclilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con oxo o tioxo;

R³es heterociclilo de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R⁶;

R⁴se selecciona entre -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, alquilo C^{1 -6}, haloalquilo C^{1 -6}, cicloalquilo C^3-7o heterociclilo de 3 a 7 miembros;

R⁵se selecciona entre H, halógeno, -CN, -OR^a, -SR^a, -NR^bR^c, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, alquilo C^{1 -6}, haloalquilo C^{1 -6}, cicloalquilo C^{3 -7}, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C^6-10o heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde dicho cicloalquilo C^3-7o heterociclilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con oxo o tioxo;

R⁶se selecciona entre H, -NH², -NH-alquilo C^{1 -6}, -N(alquilo C^{1 -6})², alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, -alquileno C^0-6-OR^a, -L-cicloalquilo C^{3 -7}, -L-heterociclilo de 3 a 7 miembros, -L-arilo C^6-10o -L-heteroarilo de 5 a 10 miembros;

o dos grupos R⁶en el mismo átomo de carbono forman conjuntamente oxo o tioxo;

en donde:

R⁴está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R', en donde R' se selecciona independientemente entre H, halógeno, -CN, -NO², -OR^a, -SR^a, -NR^bR^c, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, alquilo C^{1 -6}, haloalquilo C^{1 -6}, cicloalquilo C^{3 -7}, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C^6-10o heteroarilo de 5 a 10 miembros;

cada uno de R³, R⁵y R⁶está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R", en donde R" se selecciona independientemente entre H, -OH, halógeno, -NO², carbonilo, -L-CN, -L-OR^a, -L-SR^a, -L-NR^bR^c, -L-C(O)R^a, -L-C(S)R^a, -L-C(O)OR^a, -L-C(S)OR^a, -L-C(O)-NR^bR^c, -L-C(S)-NR^bR^c, -L-O-C(O)R^a, -L-O-C(S)R^a, -L-N(R^b)-C(O)-R^a, -L-N(R^b)-C(S)-R^a, -L-S(O)^mR^a, -L-S(O)^mOR^a, -L-S(O)^mNR^bR^c, -L-N(R^b)-S(O)^m-R^a, -L-N(R^b)-C(O)OR^a, -L-N(R^b)-C(S)OR^a, -L-O-alquileno C^1-6-OR^a, -LC-C(O)-alquileno C^1-6-NR^bR^c, -L-N(R^b)-C(O)-NR^bR^c, -L-N(R^b)-C(S)-NR^bR, -L-O-C(O)-NR^bR^c, -L-O-C(S)-NR^bR^c, alquilo C^{1 -6}, haloalquilo C^{1 -6}, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, -L-cicloalquilo C^{3 -7}, -L-heterociclilo de 3 a 7 miembros, -L-arilo C^6-10o -L-heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde dicho alquilo C^{1 -6}, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, -L-cicloalquilo C^{3 -7}, -L-heterociclilo de 3 a 7 miembros, -L-arilo C^6-10o -L-heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -L-CN, -NO², carbonilo, -L-OR^a, -L-SR^a, -L-NR^bR^c, -L-C(O)R^a, -L-C(S)R^a, -L-C(O)OR^a, -L-C(S)OR^a, -L-C(O)-NR^bR^c, -L-C(S)-NR^bR^c, -L-O-C(O)R^a, -L-O-C(S)R^a, -L-N(R^b)-C(O)-R^a, -L-N(R^b)-C(S)-R^a, -L-S(O)^mR^a, -L-S(O)^mOR^a, -L-S(O)^mNR^bR^c, -L-N(R^b)-S(O)^m-R^a, -L-N(R^b)-S(O)^m-R^bR^c, -L-N(R^b)-C(O)OR^a, -L-N(R^b)-C(S)OR^a, -L-O-alquileno C^1-6-OR^a, -LC-C(O)-alquileno C^1-6-NR^bR^c, -L-N(R^b)-C(O)-NR^bR^c, -L-N(R^b)-C(S)-NR^bR^c, -L-O-C(O)-NR^bR^cy -L-O-C(S)-NR^bR^c;

R^ase selecciona independientemente entre H, alquilo C^{1 -6}, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^{1 -6}, -L-cicloalquilo C^{3 -7}, -L-heterociclilo de 3 a 7 miembros, -L-arilo C^6-10o -L-heteroarilo de 5 a 10 miembros;

R^by R^cse seleccionan independientemente entre H, alquilo C^{1 -6}, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^{1 -6}, -L-cicloalquilo C^{3 -7}, -L-heterociclilo de 3 a 7 miembros, -L-arilo C^6-10o -L-heteroarilo de 5 a 10 miembros; o, R^by R^cforman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclilo de 3 a 7 miembros;

R^a, R^by R^cestán cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C^{1 -6}, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^{1 -6}, -L-cicloalquilo C^{3 -7}, -L-heterociclilo de 3 a 7 miembros, -L-arilo C^6-10y -L-heteroarilo de 5 a 10 miembros;

L se selecciona entre un enlace químico, -alquileno C^1-6-, -alquenileno C^2-6- o -alquinileno C^2-6-; y

m representa 0, 1 o 2.

En otro aspecto, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en el presente documento y, opcionalmente, excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en el presente documento y excipientes farmacéuticamente aceptables, y además comprende otro u otros agentes terapéuticos.

En otro aspecto, la presente descripción proporciona el uso de un compuesto descrito en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad mediada por CDK que es un trastorno de proliferación celular.

En otro aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto descrito en el presente documento o una composición descrita en el presente documento para usar en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad mediada por CDK que es un trastorno de proliferación celular.

La enfermedad incluye un trastorno de proliferación celular, incluidos, pero sin limitarse a cánceres, trastornos cardiovasculares, enfermedades infecciosas, enfermedades inflamatorias crónicas, trastornos autoinmunitarios y otros trastornos de proliferación celular. Más específicamente, los cánceres incluyen, pero no se limitan a tumores sólidos y neoplasias hematológicas, como cáncer de mama, neuroblastoma, rabdomiomas malignos, liposarcoma bien diferenciado y desdiferenciado, glioma, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, tumor del estroma gastrointestinal (GIST), carcinoma hepatocelular, tumor de próstata, sarcoma, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de páncreas, melanoma, cáncer de tiroides, carcinoma de las vías biliares, cáncer de endometrio, cáncer renal, mesotelioma, linfoma, leucemia, linfoma no Hodgkin, linfoma de células del manto, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia mieloide aguda (LMA) y mieloma múltiple. Los trastornos cardiovasculares son, por ejemplo, reestenosis, aterosclerosis, proliferación del músculo liso vascular, hiperplasia intimal derivada de una angioplastia con globo y otros trastornos vasculares causados por una proliferación celular anómala. Las enfermedades infecciosas incluyen infecciones por hongos, parásitos protozoarios (como Plasmodium falciparum) y virus de ADN y ARN, como la infección por el virus del herpes simple (VHS). Las enfermedades inflamatorias crónicas son, por ejemplo, la artritis reumatoide. Dichos otros trastornos de proliferación celular incluyen psoriasis (caracterizada por una proliferación excesiva de queratinocitos), glomerulonefritis y lupus.

Otros objetos y ventajas de la presente descripción serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de las realizaciones, ejemplos y reivindicaciones específicos descritos en el presente documento.

Definición

Definiciones químicas

Las definiciones de grupos funcionales específicos y términos químicos se describen con más detalle a continuación.

Cuando se indica un intervalo de valores, se pretende abarcar cada valor y subintervalo dentro del intervalo. Por ejemplo "alquilo C W pretende abarcar alquilo C¹, C², C³, C⁴, C⁵, C⁶, C^{1 -6}, C^{1 -5}, C^{1 -4}, C^{1 -3}, C^{1 -2}, C^2-6, C^{2 -5}, C^2-4, C^{2 -3}, C^3-6, C^{3 -5}, C^3-4, C^4-6, C^4-5y C^5-6

A menos que se indique lo contrario, el término "sustituido" debe definirse como se establece a continuación.

"Alquilo C^1-6" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo monovalente saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas realizaciones, se prefiere alquilo C^{1 -4}. Los grupos alquilo C^1-6típicos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ferf-butilo, iso-butilo, pentilo, n-hexilo, isohexilo y similares.

"Alquenilo C^2-6" se refiere a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono, incluidos, pero sin limitarse a etenilo, 3-buten-1-ilo, 2-etenilbutilo, 3-hexen-1-ilo y similares. En algunas realizaciones, se prefiere alquenilo C^2-4.

"Alquinilo C^2-6" se refiere a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y opcionalmente uno o más dobles enlaces insaturados. En algunas realizaciones, se prefiere alquinilo C^2-4. Los grupos alquinilo típicos incluyen etinilo, propinilo, isopropinilo, butinilo, isobutinilo, pentinilo y hexinilo.

"-Alquileno C^1-6-, -alquenileno C^2-6- o -alquinileno C^2-6-" se refiere a un grupo divalente del "alquilo C^{1 -6}, alquenilo C^2-6o alquinilo C^2-6”, como se define anteriormente.

"Alquileno C^1-6" se refiere a un grupo alquilo C^1-6en donde se elimina otro hidrógeno para proporcionar un radical divalente de alquileno, y puede ser alquileno sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, se prefiere particularmente alquileno C^{1 -4}. Los grupos alquileno no sustituidos incluyen, pero no se limitan a metileno (-CH²-), etileno (-CH²CH²-), propileno (-CH²CH²CH²-), butileno (-CH²CH²CH²CH²-), pentileno (-CH²CH²CH²CH²CH²-), hexileno (-CH²CH²CH²CH²CH²CH²-) y similares. Los ejemplos de grupos alquileno sustituidos, por ejemplo, sustituidos con uno o más grupos alquilo (metilo), incluyen, pero no se limitan a metileno sustituido (-CH(CH³)-, (-C(CH³)²-), etileno sustituido (-CH(CH³)CH²-, -CH²CH(CH³)-, -C(CH³)²CH²-, -CH²C(CH³)²-), propileno sustituido (-CH(CH³)CH²CH²-, -CH²CH(CH³)CH²-, -CH²CH²CH(CH³)-, -C(CH³)²CH²CH²-, -CH²C(CH³)²CH²-, -CH²CH²C(CH³)²-) y similares.

"Alquenileno C^2-6" se refiere a un grupo alquenilo C^2-6en donde se elimina otro hidrógeno para proporcionar un radical divalente de alquenileno, y puede ser alquenileno sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, se prefiere particularmente alquenileno C^2-4. Los ejemplos de grupos alquenileno no sustituidos incluyen, pero no se limitan a etenileno (-CH=CH-) y propenileno (por ejemplo, -CH=CHCH²-, -CH²-CH=CH-). Los ejemplos de grupos alquenileno sustituidos, por ejemplo, sustituidos con uno o más grupos alquilo (metilo), incluyen, pero no se limitan a etenileno sustituido (-C(CH³)=CH-, -CH=C(CH³)-), propenileno sustituido (por ejemplo,-C(CH³)=CHCH²-, -CH=C(CH³)CH²-, -CH=CHCH(CH³)-, -CH=CHC(CH³)²-, -CH(CH³)-CH=CH-, -C(CH³)²-CH=CH-, -CH²-C(CH³)=CH-, -CH²-CH=C(CH³)-) y similares.

"Alquinileno C^2-6" se refiere a un grupo alquinilo C^2-6en donde se elimina otro hidrógeno para proporcionar un radical divalente de alquinileno. En algunas realizaciones, se prefiere particularmente alquinileno C^2-4. Los ejemplos de grupos alquinileno incluyen, pero no se limitan a etinileno (-C=C-), propinileno (-C=CCH²-) y similares.

"Halo" o "halógeno" significa flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I).

"Haloalquilo C W significa el anterior "alquilo C W sustituido con uno o más grupos halógeno. Los ejemplos incluyen alquilo mono, di y polihalogenado, incluido perhalogenado. Un sustituyente monohalógeno en el grupo puede ser un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor; los sustituyentes dihalógeno o polihalógeno pueden ser dos o más átomos de halógeno idénticos o una combinación de halógenos diferentes. Los ejemplos de grupos haloalquilo preferidos incluyen monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo.

"Cicloalquilo C^3-7" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo y ningún heteroátomo. En algunas realizaciones, se prefiere especialmente cicloalquilo C^3-6y se prefiere más cicloalquilo C^5-6. Cicloalquilo también incluye sistemas de anillo en donde el anillo de cicloalquilo, como se define anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en donde el punto de unión está en el anillo de cicloalquilo y, en tales casos, el número de carbonos sigue designando el número de carbonos en el sistema de anillo de cicloalquilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo (C³), ciclopropenilo (C³), ciclobutilo (C⁴), ciclobutenilo (C⁴), ciclopentilo (C⁵), ciclopentenilo (C⁵), ciclohexilo (C⁶), ciclohexenilo (C⁶), ciclohexadienilo (C⁶), cicloheptilo (C⁷), cicloheptenilo (C⁷), cicloheptadienilo (C⁷), cicloheptatrienilo (C⁷) y similares.

"Heterociclilo de 3 a 11 miembros" se refiere a un radical de un sistema de anillo no aromático de 3 a 11 miembros que tiene átomos de carbono y de 1 a 5 heteroátomos en el anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio. En los grupos heterociclilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o de nitrógeno, según permita la valencia. En algunas realizaciones, se prefiere un heterociclilo de 3 a 9 miembros, que es un radical de un sistema de anillo no aromático de 3 a 9 miembros que tiene átomos de carbono y de 1 a 5 heteroátomos en el anillo; en algunas realizaciones, se prefiere un heterociclilo de 3 a 7 miembros, que es un radical de un sistema de anillo no aromático de 3 a 7 miembros que tiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo; se prefiere un heterociclilo de 3 a 6 miembros, que es un radical de un sistema de anillo no aromático de 3 a 6 miembros que tiene átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos en el anillo; se prefiere un heterociclilo de 4 a 6 miembros, que es un radical de un sistema de anillo no aromático de 4 a 6 miembros que tiene átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos en el anillo; se prefiere más un heterociclilo de 5 a 6 miembros, que es un radical de un sistema de anillo no aromático de 5 a 6 miembros que tiene átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos en el anillo. Heterociclilo también incluye sistemas de anillo en donde el anillo de heterociclilo, como se define anteriormente, está fusionado con uno o más grupos cicloalquilo, en donde el punto de unión está en el anillo de cicloalquilo; o donde el anillo de heterociclilo, como se define anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en donde el punto de unión está en el anillo de heterociclilo; y en tales casos, el número de miembros del anillo sigue designando el número de miembros del anillo en el sistema de anillo de heterociclilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 3 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azirdinilo, oxiranilo, tiorenilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 4 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azetidinilo, oxetanilo y tietanilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 5 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrotiofenilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo y pirrolil-2,5-diona. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 5 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, dioxolanilo, oxasulfuranilo, disulfuranilo y oxazolidin-2-ona. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 5 miembros que contienen tres heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolinilo, oxadiazolinilo y tiadiazolinilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 6 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, piperidinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridinilo y tianilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 6 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo y dioxanilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 6 miembros que contienen tres heteroátomos incluyen, sin limitación, triazinanilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 7 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azepanilo, oxepanilo y tiepanilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 5 miembros fusionados con un anillo de arilo C⁶(también denominados en el presente documento anillos heterocíclicos 5,6-bicíclicos) incluyen, sin limitación, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, benzoxazolinonilo y similares. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 6 miembros fusionados con un anillo de arilo C⁶(también denominados en el presente documento anillos heterocíclicos 6,6-bicíclicos) incluyen, sin limitación, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y similares.

El heterociclilo de 3 a 11 miembros también incluye un grupo espiroheterocíclico, es decir, un grupo en el que dos anillos (por ejemplo, un heterociclilo y un carbociclilo) comparten un átomo de carbono, en donde al menos un anillo es un heterociclilo como se define anteriormente. Más concretamente, el espiroheterociclilo es un anillo espiro formado por dos anillos de 4 miembros, dos anillos de 5 miembros, dos anillos de 6 miembros, un anillo de 4 miembros y un anillo de 5 miembros, un anillo de 4 miembros y un anillo de 6 miembros o un anillo de 5 miembros y un anillo de 6 miembros, en donde al menos un anillo es un heterociclilo de 4 a 6 miembros como se define anteriormente; se prefiere un heterociclilo de 4 a 6 miembros con 1, 2 o 3 heteroátomos de O, N o S, y se prefiere más un heterociclilo de 4 a 6 miembros con 1 heteroátomo de N. Los grupos espiroheterociclilo específicos incluyen, pero no se limitan a:

Los ejemplos específicos de grupos heterociclilo preferidos incluyen: pirrolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo, tiazolidinilo, dihidrotiazolilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxol, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzotiofeno, dihidrobenzofuranilo, isodihidrobenzopiranilo, dihidrobenzopiranilo, 1,2-dihidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-3-azafluoreno, 5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, benzo[1,4]dioxol, 2,3-dihidro-1H-1k'-benzo[cf]isotiazol-6-ilo, 2,3-dibenzo[1,4]dioxinilo, dihidrobenzofurano, 2-oxoazirdin-1-ilo, 2-oxoazetidin-1-ilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 2-oxopiperidin-1-ilo, 2-oxoazepan-1-ilo, 2-oxoazocan-1-ilo, 2-oxoazonan-1-ilo, 2-oxoazecan-1-ilo, aziridina, azetidina, pirrolidinilo, piperidina, azepano, azocano, azonano, azecano, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, diazaspiro[3.3]heptano, diazaspiro[3.4]octano, diazaspiro[3.5]nonano, diazaspiro[4.4]nonano, diazaspiro[4.5]decano y diazaspiro[5.5]undecano.

"Arilo C6-10" se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático 4n+2 (es decir, que tiene 6 o 10 electrones n compartidos en una matriz cíclica) monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico), que tiene 6-10 átomos de carbono en el anillo y ningún heteroátomo. En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene seis átomos de carbono en el anillo ("arilo C6"; por ejemplo, fenilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene diez átomos de carbono en el anillo ("arilo C10"; por ejemplo, naftilo, tal como 1 -naftilo y 2-naftilo). Arilo también incluye sistemas de anillo en donde el anillo de arilo, como se define anteriormente, está fusionado con uno o más grupos cicloalquilo o heterociclilo, en donde el punto de unión está en el anillo de arilo y, en tales casos, el número de átomos de carbono sigue designando el número de átomos de carbono en el sistema de anillo de arilo.

"Heteroarilo de 5 a 10 miembros" se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático 4n+2 (es decir, que tiene 6 o 10 electrones n compartidos en una matriz cíclica) monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros, que tiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos en el anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En los grupos heteroarilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o de nitrógeno, según permita la valencia. Los sistemas de anillo de heteroarilo bicíclicos pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. Heteroarilo incluye además sistemas de anillo en los que el anillo de heteroarilo, como se define anteriormente, está fusionado con uno o más grupos cicloalquilo o heterociclilo, en donde el punto de unión está en el anillo de heteroarilo y, en tales casos, el número de miembros del anillo sigue designando el número de miembros del anillo en el sistema de anillo de heteroarilo. En algunas realizaciones, se prefiere especialmente un heteroarilo de 5 a 6 miembros, que es un radical de un sistema de anillo aromático 4n+2 monocíclico o bicíclico de 5-6 miembros, que tiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos en el anillo. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, pirrolilo, furanilo y tiofenilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen tres heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen cuatro heteroátomos incluyen, sin limitación, tetrazolilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 6 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, piridinilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 6 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 6 miembros que contienen tres o cuatro heteroátomos incluyen, sin limitación, triazinilo y tetrazinilo, respectivamente. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 7 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azepinilo, oxepinilo y tiepinilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo 5,6-bicíclicos incluyen, sin limitación, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, benzofuranilo, benzoisofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo y purinilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo 6,6-bicíclicos incluyen, sin limitación, naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo y quinazolinilo.

Los ejemplos específicos de grupos heteroarilo preferidos incluyen: pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo), piranilo, 2-furilo, 3-furano y etc., 2-tienilo, 3-tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxazolilo (1,2,4-oxazolilo, 1,3,4-oxazolilo, 1,2,5-oxazolilo), tiazolilo, tiadiazolilo (1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo).

"Carbonilo", ya se use solo o junto con otros términos (por ejemplo, aminocarbonilo), está representado por -C(O)-.

"Oxo" representa =O.

"Tioxo" representa =S.

En general, el término "sustituido", precedido o no por el término "opcionalmente", significa que al menos un hidrógeno presente en un grupo (por ejemplo, un átomo de carbono o de nitrógeno) se reemplaza por un sustituyente permitido, es decir, un sustituyente que tras la sustitución da como resultado un compuesto estable, es decir, un compuesto que no sufre transformación espontánea, tal como por reordenamiento, ciclación, eliminación u otra reacción. A menos que se indique lo contrario, un grupo "sustituido" tiene un sustituyente en una o más de las posiciones sustituibles del grupo, y cuando se sustituye más de una posición en cualquier estructura dada, el sustituyente es el mismo o diferente en cada posición. Se contempla que el término "sustituido" incluya la sustitución con todos los sustituyentes permitidos de compuestos orgánicos, cualquiera de los sustituyentes descritos en el presente documento que dé como resultado la formación de un compuesto estable. Para los fines de esta invención, los heteroátomos como el nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente adecuado como se describe en el presente documento que satisfaga las valencias de los heteroátomos y dé como resultado la formación de una fracción estable.

Los ejemplos de sustituyentes de átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a halógeno, -CN, -NO², -N³, -SO²H, -SO³H, -OH, -OR^{a a}, -ON(R^bb)², -N(R^bb)², -N(R^bb)³⁺X -N(OR^cc)R^bb, -SH, -SR^{a a}, -SSR^cc, -C(=O)R^{a a}, -CO²H, -CHO, -C(OR^cc)², -CO²R^{a a}, -OC(=O)R^{a a}, -OCO²R^{a a}, -C(=O)N(R^bb)², -OC(=O)N(R^bb)², -NR^bbC(=O)R^{a a}, -NR^bbCO²R^{a a}, -NR^bbC(=O)N(R^bb)², -C(=NR^bb)R^{a a}, -C(=NR^bb)OR^{a a}, -OC(=NR^bb)R^{a a}, -OC(=NR^bb)OR^{a a}, -C(=NR^bb)N(R^bb)², -OC(=NR^bb)N(R^bb)², -NR^bbC(=NR^bb)N(R^bb)², -C(=O)NR^bbSO²R^{a a}, -NR^bbSO²R^{a a}, -SO²N(R^bb)², -SO²R^{a a}, -SO²OR^aa, -OSO²R^{a a}, -S(=O)R^{a a}, -OS(=O)R^{a a}, -Si(R^{a a})³, -OSi(R^{a a})³, -C(=S)N(R^bb)², -C(=O)SR^{a a}, -C(=S)SR^{a a}, -SC(=S)SR^aa, -SC(=O)SR^{a a}, -OC(=O)SR^{a a}, -SC(=O)OR^{a a}, -SC(=O)R^{a a}, -P(=O)²R^{a a}, -OP(=O)²R^{a a}, -P(=O)(R^{a a})², -OP(=O)(R^{a a})², -OP(=O)(OR^cc)², -P(=O)²N(R^bb)², -OP(=O)²N(R^bb)², -P(=O)(NR^bb)², -OP(=O)(NR^bb)², -NR^bbP(=O)(OR^cc)², -NR^bbP(=O)(NR^bb)², -P(R^cc)², -P(R^cc)³, -OP(R^cc)², -OP(R^cc)³, -B(R^{a a})², -B(OR^cc)², -BR^aa(OR^cc), alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R^dd;

o dos hidrógenos geminales en un átomo de carbono son reemplazados por el grupo =O, =S, =NN(R^bb)², =NNR^bbC(=O)R^{a a}, =NNR^bbC(=O)OR^{a a}, =NNR^bbS(=O)²R^{a a}, =NR^bbo =NOR^cc;

en cada caso, R^aase selecciona independientemente entre alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, o dos grupos R^aase unen para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R^dd;

en cada caso, R^bbse selecciona independientemente entre hidrógeno, -OH, -OR^{a a}, -N(R^cc)², -CN, -C(=O)R^{a a}, -C(=O)N(R^cc)², -CO²R^{a a}, -SO²R^{a a}, -C(=NR^cc)OR^{a a}, -C(=NR^cc)N(R^cc)², -SO²N(R^cc)², -SO²R^cc, -SO²OR^cc, -SOR^{a a}, -C(=S)N(R^cc)², -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)²R^{a a}, -P(=O)(R^{a a})², -P(=O)²N(R^cc)², -P(=O)(NR^cc)², alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, o dos grupos R^bbse unen para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos R^dd;

en cada caso, R^ccse selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, o dos grupos R^ccse unen para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R^dd;

en cada caso, R^ddse selecciona independientemente entre halógeno, -CN, -NO², -N³, -SO²H, -SO³H, -OH, -OR^ee, -ON(R^ff)², -N(R^ff)², -N(R^ff)³⁺X^-, -N(OR^ee)R^ff, -SH, -SR^ee, -SSR^ee, -C(=O)R^ee, -CO²H, -CO²R^ee, -OC(=O)R^ee, -OCO²R^ee, -C(=O)N(R^ff)², -OC(=O)N(R^ff)², -NR^ffC(=O)R^ee, -NR^ffCO²R^ee, -NR^ffC(=O)N(R^ff)², -C(=NR^ff)OR^ee, -OC(=NR^ff)R^ee, -OC(=NR^ff)OR^ee, -C(=NR^ff)N(R^ff)², -OC(=NR^ff)N(R^ff)², -NR^ffC(=NR^ff)N(R^ff)², -NR^ffSO²R^ee, -SO²N(R^ff)², -SO²R^ee, -SO²OR^ee, -OSO²R^ee, -S(=O)R^ee, -Si(R^ee)³, -OSi(R^ee)³, -C(=S)N(R^ff)², -C(=O)SR^ee, -C(=S)SR^ee, -SC(=S)SR^ee, -P(=O)²R^ee, -P(=O)(R^ee)², -OP(=O)(R^ee)², -OP(=O)(OR^ee)², alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos R^gg, o dos sustituyentes geminales R^ddpueden unirse para formar =O o =S;

en cada caso, R^eese selecciona independientemente entre alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos R^gg;

en cada caso, R^ffse selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, o dos grupos R^ffse unen para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R^gg; y

en cada caso, R^gges independientemente halógeno, -CN, -NO², -N³, -SO²H, -SO³H, -OH, -O-alquilo C^{1 -6}, -ON(alquilo C^{1 -6})², -N(alquilo C^{1 -6})², -N(alquilo C^1-6)³⁺X^-, -NH(alquilo C^{1 -6})²⁺X^-, -NH²(alquilo C^{1 -6})⁺X ^-, -NH³⁺X ^-, -N(O-alquilo C^{1 -6})(alquilo C^{1 -6}), -N(OH)(alquilo C^{1 -6}), -NH(OH), -SH, -S-alquilo C^{1 -6}, -SS(alquilo C^{1 -6}), -C(=O)(alquilo C^{1 -6}), -CO²H, -CO²(alquilo C^{1 -6}), -OC(=O)(alquilo C^{1 -6}), -OCO²(alquilo C^{1 -6}), -C(=O)NH², -C(=O)N(alquilo C^{1 -6})², -OC(=O)NH(alquilo C^{1 -6}), -NHC(=O)(alquilo C^{1 -6}), -N(alquilo C^{1 -6})C(=O)(alquilo C^{1 -6}), -NHCO²(alquilo C^{1 -6}), -NHC(=O)N(alquilo C^{1 -6})², -NHC(=O)NH(alquilo C^{1 -6}), -NHC(=O)NH², -C(=NH)O(alquilo C^{1 -6}), -OC(=NH)(alquilo C^{1 -6}), -OC(=NH)O-alquilo C^1-6, -C(=NH)N(alquilo C^{1 -6})², -C(=NH)NH(alquilo C^{1 -6}), -C(=NH)NH², -OC(=NH)N(alquilo C^{1 -6})², -OC(NH)NH(alquilo C^{1 -6}), -OC(NH)NH², -NHC(NH)N(alquilo C^{1 -6})², -NHC(=NH)NH², -NHSO²(alquilo C^{1 -6}), -SO²N(alquilo C^{1 -6})², -SO²NH(alquilo C^{1 -6}), -SO²NH, -SO²-alquilo C^{1 -6}, -SO²O-alquilo C^{1 -6}, -OSO²-alquilo C^{1 -6}, -SO-alquilo C^{1 -6}, -Si(alquilo C^1-6)³, -OSi(alquilo C^1-6)³-C(=S)N(alquilo C^{1 -6})², C(=S)NH(alquilo C^{1 -6}), C(=S)NH², -C(=O)S(alquilo C^{1 -6}), -C(=S)S-alquilo C^{1 -6}, -SC(=S)S-alquilo C^{1 -6}, -P(=O)²(alquilo C^{1 -6}), -P(=O)(alquilo C^{1 -6})², -OP(=O)(alquilo C^{1 -6})², -OP(=O)(O-alquilo C^{1 -6})², alquilo C^{1 -6}, haloalquilo C^{1 -6}, alquenilo C^{2 -}C⁶, alquinilo C^{2 -}C⁶, carbociclilo C^{3 -}C⁷, arilo C^6-C¹⁰, heterociclilo C³-C⁷, heteroarilo C⁵-C¹⁰; o dos sustituyentes geminales R^ggpueden unirse para formar =O o =S; en donde X ^'es un contraión.

Los ejemplos de sustituyentes de átomos de nitrógeno incluyen, pero no se limitan a hidrógeno, -OH, -OR^{a a}, -N(R^cc)², -CN, -C(=O)R^{a a}, -C(=O)N(R^cc)², -CO²R^{a a}, -SO²R^{a a}, -C(=NR^bb)R^{a a}, -C(=NR^cc)OR^{a a}, -C(=NR^cc)N(R^cc)², -SO²N(R^cc)², -SO²R^cc, -SO²OR^cc, -SOR^{a a}, -C(=S)N(R^cc)², -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)²R^{a a}, -P(=O)(R^{a a})², -P(=O)²N(R^cc)², -P(=O)(NR^cc)², alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, o dos grupos R^ccunidos a un átomo de nitrógeno forman conjuntamente un anillo de heterociclilo o heteroarilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R^dd, y en donde R^{a a}, R^bb, R^ccy R^ddson como se definen anteriormente.

Otras definiciones

El término "cáncer" incluye, pero no se limita a los siguientes cánceres: de mama, ovario, cuello uterino, próstata, testículos, esófago, estómago, piel, pulmón, hueso, colon, páncreas, tiroides, vías biliares, cavidad bucal y faringe (boca), labios, lengua, boca, faringe, intestino delgado, colorrectal, de intestino grueso, recto, cáncer de cerebro y del sistema nervioso central, glioblastoma, neuroblastoma, queratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, adenocarcinoma, adenoma, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, cáncer de vejiga, cáncer de hígado, cáncer de riñón, trastorno de la médula ósea, trastorno linfático, enfermedad de Hodgkin, carcinoma de células pilosas y leucemia.

El término "tratamiento" como se usa en el presente documento se refiere a la reversión, alivio, inhibición de la progresión o profilaxis de un trastorno o afección al que se aplica el término o de uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El sustantivo "tratamiento" como se usa aquí se relaciona con la acción de tratar, que es un verbo, y este último es tal como se acaba de definir.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en el presente documento denota las sales carboxilato y las sales de adición de aminoácidos de los compuestos descritos en el presente documento, que son, en el ámbito del buen juicio médico, adecuadas para usar en contacto con el tejido del paciente sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares y se corresponden con una relación razonable entre beneficio y riesgo, y son eficaces para su uso previsto, con inclusión, si es posible, de la forma zwitteriónica de los compuestos descritos en el presente documento.

El término "sal" indica sales de adición de ácidos inorgánicos y orgánicos relativamente no tóxicas de los compuestos descritos en el presente documento. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final del compuesto o mediante aislamiento de las sales producidas al hacer reaccionar por separado el compuesto purificado en forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado. Siempre que los compuestos descritos en el presente documento sean compuestos básicos, son capaces de formar una pluralidad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para su administración a los animales, a menudo sucede en la práctica que las sales farmacéuticamente inaceptables de los compuestos básicos se aíslan primero de la mezcla de reacción y luego simplemente se tratan con un agente alcalino para su conversión en compuestos en forma de base libre, con la posterior conversión de la base libre en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido del compuesto básico se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado de manera convencional para formar las sales. La base libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con una base de manera convencional y luego aislando la base libre. Las formas de base libre difieren algo en sus propiedades físicas de sus respectivas formas de sal, por ejemplo, en la solubilidad en disolventes polares, pero para los fines de la presente invención, las sales también son equivalentes a sus respectivas bases libres.

Un "sujeto" al que se contempla la administración incluye, pero no se limita a seres humanos (es decir, un hombre o una mujer de cualquier grupo de edad, por ejemplo, un sujeto pediátrico (por ejemplo, un bebé, niño o adolescente) o un sujeto adulto (por ejemplo, adulto joven, adulto de mediana edad o adulto de edad avanzada)) y/o un animal no humano, por ejemplo, un mamífero tal como primates (por ejemplo, monos cinomolgos, monos rhesus), vacas, cerdos, caballos, ovejas, cabras, roedores, gatos y/o perros. En ciertas realizaciones, el sujeto es un ser humano. En ciertas realizaciones, el sujeto es un animal no humano. Los términos "humano", "paciente" y "sujeto" se usan indistintamente en el presente documento.

Enfermedad, trastorno y afección se usan indistintamente en el presente documento.

Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "tratar" y "tratamiento” contemplan una acción que ocurre mientras un sujeto padece la enfermedad, el trastorno o la afección especificados, que reduce la gravedad de la enfermedad, el trastorno o la afección, o retarda o ralentiza la progresión de la enfermedad, trastorno o afección ("tratamiento terapéutico"), y también contempla una acción que ocurre antes de que un sujeto comience a padecer la enfermedad, trastorno o afección especificada ("tratamiento profiláctico").

En general, la "cantidad eficaz" de un compuesto se refiere a una cantidad suficiente para provocar la respuesta biológica deseada. Como apreciarán los expertos en esta técnica, la cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento puede variar dependiendo de factores tales como el efecto biológico deseado, la farmacocinética del compuesto, la enfermedad que se está tratando, el modo de administración y la edad, la salud y el estado del sujeto. Una cantidad eficaz abarca una cantidad terapéuticamente eficaz y una cantidad profilácticamente eficaz.

Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección, o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad, trastorno o afección. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otros tratamientos, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento de la enfermedad, trastorno o afección. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" puede abarcar una cantidad que mejora el tratamiento global, reduce o evita los síntomas o las causas de una enfermedad o afección, o mejora la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.

Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, una "cantidad profilácticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad, trastorno o afección, o uno o más síntomas asociados con la enfermedad, trastorno o afección, o para prevenir su recurrencia. Una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de un agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la profilaxis de la enfermedad, trastorno o afección. El término "cantidad profilácticamente eficaz" puede abarcar una cantidad que mejora la profilaxis global o potencia la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.

"Combinación" y otros términos relacionados significan la administración simultánea o secuencial de un compuesto descrito en el presente documento y uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, el compuesto descrito en el presente documento puede administrarse simultánea o secuencialmente con otros agentes terapéuticos en formas de dosificación unitaria individuales o junto con uno o más agentes terapéuticos en una forma de dosificación unitaria única.

Descripción detallada de las realizaciones

Como se usa en el presente documento, el término "compuesto descrito en el presente documento" se refiere al siguiente compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla del mismo.

Los compuestos se describen generalmente en el presente documento usando la nomenclatura estándar. Para los compuestos que tienen un centro asimétrico, debe entenderse, a menos que se indique lo contrario, que se incluyen todos los isómeros ópticos y sus mezclas. Además, todos los compuestos isómeros y dobles enlaces carbono-carbono incluidos en la presente descripción pueden presentarse en las formas Z y E, a menos que se especifique lo contrario. Los compuestos que existen en diferentes formas tautoméricas no se limitan a ningún tautómero en particular, sino que se pretende cubrir todas las formas tautoméricas. Para ciertos compuestos se usa la fórmula general, incluidas las descripciones y las variables. A menos que se especifique lo contrario, cada variable en dicha fórmula se define independientemente de cualquier otra variable y variables múltiples que definen independientemente cualquiera de las variables en cada caso.

En una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla del mismo:

en donde:

A ⁱse selecciona entre CH o N;

R¹se selecciona entre H, halógeno, -CN, -OR^a, -SR^a, -NR^bR^c, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, alquilo C^{1 -6}, haloalquilo C^{1 -6}, cicloalquilo C^{3 -7}, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C^6-10o heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde dicho cicloalquilo C^3-7o heterociclilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con oxo o tioxo;

R²se selecciona entre H, halógeno, -CN, alquilo C ^{1 -6}, haloalquilo C^{1 -6}, cicloalquilo C^{3 -7}, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C^6-10o heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde dicho cicloalquilo C^3-7o heterociclilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con oxo o tioxo;

R³es heterociclilo de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos R⁶;

R⁴se selecciona entre -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, alquilo C^{1 -6}, haloalquilo C ^{1 -6}, cicloalquilo C^3-7o heterociclilo de 3 a 7 miembros;

R⁶se selecciona entre H, -NH², -NH-alquilo C ^{1 -6}, -N(alquilo C^1-6)², alquilo C^1-6, haloalquilo C ^1-6, -alquileno C^0-6-OR^a, -L-cicloalquilo C^{3 -7}, -L-heterociclilo de 3 a 7 miembros, -L-arilo C^6-10o -L-heteroarilo de 5 a 10 miembros;

en donde:

R⁴está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R', en donde R' se selecciona independientemente entre H, halógeno, -CN, -NO², -OR^a, -SR^a, -NR^bR^c, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, alquilo C^{1 -6}, haloalquilo C ^1-6, cicloalquilo C^{3 -7}, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C^6-10o heteroarilo de 5 a 10 miembros;

cada uno de R³, R⁵y R⁶está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R", en donde R" se selecciona ^{independientemente entre H, -OH, halógeno, -NO2 , carbonilo,}-L-^cN, ^{-L-ORa , -L-SRa , -L-NRbRc , -L-C(O)Ra , -L-C(S)Ra ,}-L-C(O)OR^a, -L-C(S)OR^a, -L-C(O)-NR^bR^c, -L-C(S)-NR^bR^c, -L-O-C(O)R^a, -L-O-C(S)R^a, -L-N(R^b)-C(O)-R^a, -L-N(R^b)-C(S)-R^a, -L-S(O)^mR^a, -L-S(O)^mOR^a, -L-S(O)^mNR^bR^c, -L-N(R^b)-S(O)^m-R^a, -L-N(R^b)-C(O)OR^a, -L-N(R^b)-C(S)OR^a, -L-O-alquileno C ^1-6-OR^a, -LC-C(O)-alquileno C^1-6-NR^bR^c, -L-N(R^b)-C(O)-NR^bR^c, -L-N(R^b)-C(S)-NR^bR, -L-O-C(O)-NR^bR^c, -L-O-C(S)-NR^bR^c, alquilo C^{1 -6}, haloalquilo C ^{1 -6}, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, -L-cicloalquilo C^{3 -7}, -L-heterociclilo de 3 a 7 miembros, -L-arilo C^6-10o -L-heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde dicho alquilo C^{1 -6}, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, -L-cicloalquilo C^{3 -7}, -L-heterociclilo de 3 a 7 miembros, -L-arilo C^6-10o -L-heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -L-CN, -NO², carbonilo, -L-OR^a, -L-SR^a, -L-NR^bR^c, -L-C(O)R^a, -L-C(S)R^a, -L-C(O)OR^a, -L-C(S)OR^a, -L-C(O)-NR^bR^c, -L-C(S)-NR^bR^c, -L-O-C(O)R^a, -L-O-C(S)R^a, -L-N(R^b)-C(O)-R^a, -L-N(R^b)-C(S)-R^a, -L-S(O)^mR^a, -L-S(O)^mOR^a, -L-S(O)^mNR^bR^c, -L-N(R^b)-S(O)^m-R^a, -L-N(R^b)-S(O)^m-R^bR^c, -L-N(R^b)-C(O)OR^a, -L-N(R^b)-C(S)OR^a, -L-O-alquileno C ^1-6-OR^a, -LC-C(O)-alquileno C^1-6-NR^bR^c, -L-N(R^b)-C(O)-NR^bR^c, -L-N(R^b)-C(S)-NR^bR^c, -L-O-C(O)-NR^bR^cy -L-O-C(S)-NR^bR^c;

R^ase selecciona independientemente entre H, alquilo C^{1 -6}, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C ^{1 -6}, -L-cicloalquilo C^3-7, -L-heterociclilo de 3 a 7 miembros, -L-arilo C^6-10o -L-heteroarilo de 5 a 10 miembros;

R^by R^cse seleccionan independientemente entre H, alquilo C^{1 -6}, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C ^1-6, -L-^{cicloalquilo C3 -7 , -L-heterociclilo de 3 a 7 miembros, -L-arilo C6-10 o -L-heteroarilo de 5 a 10 miembros; o, Rb y}R^{c forman}junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclilo de 3 a 7 miembros;

R^a, R^by R^cestán cada uno opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C^{1 -6}, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C ^{1 -6}, -L-cicloalquilo C^{3 -7}, -L-heterociclilo de 3 a 7 miembros, -L-arilo C^6-10y -L-heteroarilo de 5 a 10 miembros;

L se selecciona entre un enlace químico, -alquileno Ci-6-, -alquenileno C2-6- o -alquinileno C2-6-; y

m representa 0, 1 o 2.

A 1, A2 y A3

En una realización específica, A 1 es CH; en otra realización específica, A 1 es N.

En una realización específica, A2 es CH; en otra realización específica, A2 es N.

En una realización específica, A3 es CH; en otra realización específica, A3 es N.

En una realización específica, A 1 es N, A2 es CH y A3 es CH; en otra realización específica, A 1 es CH, A2 es CH y A3 es CH.

R1

En una realización específica, R 1 es H; en otra realización específica, R 1 es halógeno; en otra realización específica, R1 es -CN; en otra realización específica, R1 es -ORa; en otra realización específica, R1 es -SRa; en otra realización específica, R1 es -NRbRC; en otra realización específica, R1 es -C(O)Ra; en otra realización específica, R1 es -C(O)ORa; en otra realización específica, R1 es -C(O)NRbRc; en otra realización específica, R1 es alquilo C1-6; en otra realización específica, R1 es haloalquilo C1-6; en otra realización específica, R1 es cicloalquilo C3-7; en otra realización específica, R1 es heterociclilo de 3 a 7 miembros; en otra realización específica, R1 es arilo C6-10; en otra realización específica, R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros.

R²

En una realización específica, R²es H; en otra realización específica, R²es halógeno; en otra realización específica, R²es -CN; en otra realización específica, R²es alquilo C ^{1 -6}; en otra realización específica, R²es haloalquilo C ^{1 -6}; en otra realización específica, R²es cicloalquilo C^{3 -7}; en otra realización específica, R²es heterociclilo de 3 a 7 miembros; en otra realización específica, R²es arilo C^{6 -10}; en otra realización específica, R²es heteroarilo de 5 a 10 miembros. En una realización específica, R²es H, halógeno, alquilo C^1-6o haloalquilo C ^{1 -6}; en otra realización específica, R²es H, halógeno o alquilo C^{1 -6}.

R³

En una realización específica, R3 es heterociclilo de 3 a 9 miembros.

En las realizaciones específicas de R3 como se menciona anteriormente, cada uno de los grupos está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R6. En una realización específica, cada uno de los grupos está opcionalmente sustituido con 1 grupo R6; en otra realización específica, cada uno de los grupos está opcionalmente sustituido con 2 grupos R6; en otra realización específica, cada uno de los grupos está opcionalmente sustituido con 3 grupos R6; en otra realización específica, cada uno de los grupos está opcionalmente sustituido con 4 grupos R6; en otra realización específica, cada uno de los grupos está opcionalmente sustituido con 5 grupos R6.

En una realización más específica, R3 se selecciona entre heterociclilos de 3 a 11 miembros, en donde dicho heterociclilo de 3 a 11 miembros se selecciona entre:

En otra realización específica, R³es heterociclilo de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 grupos R⁶; en otra realización específica, R³es heterociclilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 grupos R^a.

En otra realización específica, R³se selecciona independientemente entre

cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 grupos Ra; en otra realización específica, R3 se selecciona independientemente entre

o

cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 grupos R6; en otra realización específica, R3 se selecciona independientemente entre

hO

k / NH. f k^ /i NH.

’ o

cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R6.

En otra realización específica, R3 se selecciona independientemente entre heterociclilos de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R6; en otra realización específica, R3 se selecciona independientemente entre heterociclilos de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 grupos R6.

En otra realización específica, R3 se selecciona independientemente entre

cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 grupos R6; en otra realización específica, R3 se selecciona entre

o

cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R6; heterociclilo de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R6.

R4

En una realización específica, R4 es -C(O)Ra; en otra realización específica, R4 es -C(O)ORa; en otra realización específica, R4 es -C(O)NRbRc; en otra realización específica, R4 es alquilo C1-6; en otra realización específica, R4 es haloalquilo C1-6; en otra realización específica, R4 es cicloalquilo C3-7; en otra realización específica, R4 es heterociclilo de 3 a 7 miembros.

En otra realización específica, R⁴se selecciona entre alquilo C^{1 -6}, haloalquilo C ^{1 -6}, cicloalquilo C^3-7o heterociclilo de 3 a 7 miembros; en otra realización específica, R⁴se selecciona entre alquilo C^{1 -6}, haloalquilo C^1-6o cicloalquilo C^{3 -7}; en otra realización específica, R⁴se selecciona entre alquilo C ^1-6o cicloalquilo C^{3 -7}; en otra realización específica, R⁴es isopropilo; en otra realización específica, R⁴es ciclopentilo; en otra realización específica, R⁴es ciclopropilo.

R⁵

En una realización específica, R⁵es H; en otra realización específica, R⁵es halógeno; en otra realización específica, R⁵es -CN; en otra realización específica, R⁵es -OR^a; en otra realización específica, R⁵es -SR^a; en otra realización específica, R⁵es -NR^bR^c; en otra realización específica, R⁵es -C(O)R^a; en otra realización específica, R⁵es -C(O)OR^a; en otra realización específica, R⁵es -C(O)NR^bR^c; en otra realización específica, R⁵es alquilo C ^{1 -6}; en otra realización específica, R⁵es haloalquilo C^{1 -6}; en otra realización específica, R⁵es cicloalquilo C^{3 -7}; en otra realización específica, R⁵es heterociclilo de 3 a 7 miembros; en otra realización específica, R⁵es arilo C^{6 -10}; en otra realización específica, R5 es heteroarilo de 5 a 10 miembros.

Ra

En una realización específica, Ra es H; en otra realización específica, Ra es -NH2; en otra realización específica, Ra es -NH-alquilo Ci-a; en otra realización específica, Ra es -N(alquilo Ci-a)2; en otra realización específica, Ra es alquilo Ci-a; en otra realización específica, Ra es haloalquilo Ci-a; en otra realización específica, Ra es -alquileno Ci-a-ORa; en otra realización específica, Ra es -L-cicloalquilo C3-7; en otra realización específica, Ra es -L-heterociclilo de 3 a 7 miembros; en otra realización específica, Ra es -L-arilo Ca-10; en otra realización específica, Ra es -L-heteroarilo de 5 a 10 miembros; en otra realización específica, dos Ra en el mismo átomo de carbono forman conjuntamente oxo. En otra realización específica, dos Ra en el mismo átomo de carbono forman conjuntamente tioxo.

En una realización específica, Ra se selecciona independientemente entre H, -NH2, -NH-alquilo Ci-a, -N(alquilo Ci-a)2, alquilo Ci-a, haloalquilo Ci-a o -alquileno C0-a-ORa; en otra realización específica, Ra se selecciona independientemente entre H, -NH2, -NH-alquilo Ci-a, -N(alquilo Ci-a)2, alquilo Ci-a o -alquileno C0-a-ORa; en otra realización específica, Ra se selecciona independientemente entre H, -NH2, -NH-alquilo Ci-a, -N(alquilo Ci-a)2, alquilo Ci-a o haloalquilo Ci-a; en otra realización específica, Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo Ci-a, haloalquilo Ci-a o -alquileno C0-a-ORa; en otra realización específica, Ra se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-a o haloalquilo Ci-a. L

En una realización específica, L es un enlace químico; en otra realización específica, L es -alquileno Ci-a-; en otra realización específica, L es -alquenileno C2-a-; en otra realización específica, L es -alquinileno C2-a-.

m

En una realización específica, m es 0; en otra realización específica, m es i; en otra realización específica, m es 2. Cualquier solución técnica en cualquiera de las realizaciones específicas anteriores o cualquier combinación de las mismas puede combinarse con cualquier solución técnica en otras realizaciones específicas o cualquier combinación de las mismas. Por ejemplo, cualquier solución técnica para Ai o cualquier combinación de las mismas puede combinarse con cualquier solución técnica para A2, A3, Ri-Ra, R', R", Ra, Rb, Rc, L y m o cualquier combinación de las mismas. La presente descripción pretende incluir todas las combinaciones de dichas soluciones técnicas, que no se enumeran aquí de forma exhaustiva para ahorrar espacio.

En una realización específica, la presente descripción se refiere a un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla del mismo:

en donde:

A ⁱse selecciona de CH o N; preferiblemente, A ⁱes N;

A²es CH, C-halógeno, C-alquilo C ^{i - a}, C-haloalquilo C ^{i - a};

A³es CH, C-halógeno, C-alquilo C ^{i - a}, C-haloalquilo C ^{i - a};

Rⁱse selecciona entre H, alquilo C ^{i -a}o haloalquilo C ^{i - a}; preferiblemente, Rⁱse selecciona entre H o alquilo C ^{i - a}; preferiblemente, Rⁱes H;

R²se selecciona entre H, halógeno, alquilo C ^{i -a}o haloalquilo C ^{i - a}; preferiblemente, R²se selecciona entre H, halógeno o alquilo C ^{i - a}; preferiblemente, R²se selecciona entre halógeno o alquilo C ^{i - a}; preferiblemente, R²es H;

R³es heterociclilo de 3 a i i miembros opcionalmente sustituido con i , 2, 3 o 4 grupos R^a; preferiblemente, R³es heterociclilo de 5 a a miembros opcionalmente sustituido con i , 2, 3 o 4 grupos R^a; preferiblemente, R³se selecciona independientemente entre

i5

cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 grupos R6;

preferiblemente, R3 se selecciona independientemente entre

preferiblemente, R3 se selecciona independientemente entre

preferiblemente, R3 se selecciona independientemente de

cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 grupos R⁶;

o R³es heterociclilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R⁶;

R⁴se selecciona entre alquilo C ^{1 -6}, haloalquilo C^{1 -6}, cicloalquilo C^3-7o heterociclilo de 3 a 7 miembros; preferiblemente, R⁴se selecciona entre alquilo C^{1 -6}, haloalquilo C^1-6o cicloalquilo C^{3 -7}; preferiblemente, R⁴se selecciona entre alquilo C^1-6o cicloalquilo C^{3 -7}; preferiblemente, R⁴es isopropilo; preferiblemente, R⁴es ciclopentilo; preferiblemente, R⁴es ciclopropilo;

R⁵es H;

R⁶se selecciona independientemente entre H, -NH², -NH-alquilo C ^1-6, -N(alquilo C ^1-6)², alquilo C^{1 -6}, haloalquilo C^1-6o -alquileno C^0-6-OR^a; preferiblemente, R⁶se selecciona independientemente entre H, -NH², -NH-alquilo C ^1-6, -N(alquilo C ^{i -6})², alquilo C ^{i -6}o -alquileno C^o-6-OR^a; preferiblemente, R⁶se selecciona independientemente entre H, -NH², -NH-alquilo C ^{1 -6}, -N(alquilo C^1-6)², alquilo C ^1-6o haloalquilo C ^{1 -6}; preferiblemente, R⁶se selecciona independientemente entre H, alquilo C^{1 -6}, haloalquilo C ^1-6o -alquileno C^0-6-OR^a; preferiblemente, R⁶se selecciona independientemente entre H, alquilo C^1-6o haloalquilo C ^1-6;

R^ase selecciona entre H o alquilo C ^1-6;

R^by R^cse seleccionan independientemente entre H o heterociclilo de 3 a 7 miembros.

En una realización más específica, la presente descripción se refiere a un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla del mismo, en donde dicho compuesto de la fórmula (I) tiene una de las estructuras de las siguientes fórmulas generales:

en donde los grupos son como se definen anteriormente.

En una realización específica, la presente descripción se refiere a un compuesto de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla del mismo:

en donde:

R¹se selecciona entre H, alquilo C^1-6o haloalquilo C^{1 -6}; preferiblemente, R¹se selecciona entre H o alquilo C^{1 -6}; preferiblemente, R¹se selecciona entre H o metilo; preferiblemente, R¹es H;

R²se selecciona entre H, halógeno, alquilo C ^1-6o haloalquilo C^{1 -6}; preferiblemente, R²se selecciona entre H, halógeno o alquilo C^{1 -6}; preferiblemente, R²se selecciona entre H, halógeno o metilo; preferiblemente, R²se selecciona entre halógeno o alquilo C^{1 -6}; preferiblemente, R²se selecciona entre halógeno o metilo; preferiblemente, R²es H; preferiblemente, en donde dicho halógeno es Br;

R³se selecciona entre heterociclilos de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 grupos R⁶; R³se selecciona entre heterociclilos de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 grupos R⁶; preferiblemente, R³se selecciona entre

preferiblemente, R3 se selecciona entre

preferiblemente, R3 se selecciona entre

preferiblemente, R3 se selecciona entre

preferiblemente, R3 se selecciona entre

preferiblemente, R3 se selecciona entre

preferiblemente, R3 se selecciona entre

preferiblemente, R3 se selecciona entre

o R³es heterociclilo de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R⁶; R³' se selecciona independientemente entre H, halógeno, alquilo C ^1-6o haloalquilo C^{1 -6}; preferiblemente, R³' se selecciona independientemente entre H, alquilo C^1-6o haloalquilo C ^{1 -6}; preferiblemente, R³' se selecciona independientemente entre H o alquilo C^{1 -6}; preferiblemente, R³' se selecciona independientemente entre H o metilo; preferiblemente, R³' se selecciona independientemente entre H, halógeno, alquilo C^1-6o -OR^a; preferiblemente, R³' es independiente -OR^a; preferiblemente, R³' es independientemente -OMe;

R⁴se selecciona entre alquilo C ^{1 -6}, haloalquilo C^{1 -6}, cicloalquilo C^3-7o heterociclilo de 3 a 7 miembros; preferiblemente, R⁴se selecciona entre alquilo C^{1 -6}, haloalquilo C^1-6o cicloalquilo C^{3 -7}; preferiblemente, R⁴se selecciona entre alquilo C^1-6o cicloalquilo C^{3 -7}; preferiblemente, R⁴se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, etilo o isopropilo; preferiblemente, R⁴se selecciona entre ciclopropilo, ciclopentilo o isopropilo; preferiblemente, R⁴se selecciona entre ciclopentilo o isopropilo;

R⁶se selecciona independientemente entre H, -NH², -NH-alquilo C ^1-6, -N(alquilo C ^1-6)², alquilo C^{1 -6}, haloalquilo C^1-6o -alquileno C^0-6-OR^a; preferiblemente, R⁶se selecciona independientemente entre H, -NH², -NH-alquilo C ^1-6, -N(alquilo C^1-6)², alquilo C^1-6o -alquileno C^0-6-OR^a; preferiblemente, R⁶se selecciona independientemente entre H, -NH², -NH-alquilo C ^{1 -6}, -N(alquilo C^1-6)², alquilo C ^1-6o haloalquilo C ^{1 -6}; preferiblemente, R⁶se selecciona independientemente entre H, alquilo C^{1 -6}, haloalquilo C ^1-6o -alquileno C^0-6-OR^a; preferiblemente, R⁶se selecciona independientemente entre H, alquilo C^1-6o haloalquilo C ^1-6; preferiblemente, R⁶se selecciona independientemente entre H o alquilo C^{1 -6};

R^ase selecciona entre H o alquilo C ^1-6;

En una realización más específica, la presente descripción se refiere a un compuesto de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla del mismo, en donde dicho compuesto de la fórmula (II) tiene una de las estructuras de las siguientes fórmulas generales:

en donde dichos grupos son como se definen anteriormente.

En una realización específica, la presente descripción se refiere a un compuesto de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla del mismo:

en donde,

R3 se selecciona entre heterociclilos de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R6; preferiblemente, R3 se selecciona entre

preferiblemente, R3 se selecciona entre

preferiblemente, R3 se selecciona entre

preferiblemente, R3 se selecciona entre

o R³se selecciona entre -O-alquileno C ^1-6-R⁶o -L'-heterociclilo de 3 a 11 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R⁶;

R³' se selecciona independientemente entre H, halógeno, alquilo C^1-6o haloalquilo C ^{1 -6}; preferiblemente, R³' se selecciona independientemente entre H, alquilo C^1-6o haloalquilo C^{1 -6}; preferiblemente, R³' se selecciona independientemente entre H o alquilo C^{1 -6}; preferiblemente, R³' se selecciona independientemente entre H o metilo; preferiblemente, R³' se selecciona independientemente entre H, halógeno, alquilo C^1-6o -OR^a; preferiblemente, R³' es independientemente -OR^a; preferiblemente, R³' es independientemente -OMe;

R⁶se selecciona independientemente entre H, -NH², -NH-alquilo C ^1-6, -N(alquilo C ^1-6)², alquilo C^{1 -6}, haloalquilo C^1-6o -alquileno C^0-6-OR^a; preferiblemente, R⁶se selecciona independientemente entre H, -NH², -NH-alquilo C ^1-6, -N(alquilo C^1-6)², alquilo C^1-6o -alquileno C^0-6-OR^a; preferiblemente, R⁶se selecciona independientemente entre H, -NH², -NH-alquilo C ^{1 -6}, -N(alquilo C^1-6)², alquilo C ^1-6o haloalquilo C ^{1 -6}; preferiblemente, R⁶se selecciona independientemente entre H, alquilo C^{1 -6}, haloalquilo C ^1-6o -alquileno C^0-6-OR^a; preferiblemente, R⁶se selecciona independientemente entre H, alquilo C^1-6o haloalquilo C ^1-6; preferiblemente, R⁶se selecciona independientemente entre H o alquilo C^{1 -6}; R^ase selecciona entre H o alquilo C ^1-6.

Los compuestos descritos en el presente documento pueden comprender uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden existir en diversas formas estereoisóméricas, por ejemplo, enantiómeros y/o diastereómeros. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento pueden estar en forma de un enantiómero, diastereómero o isómero geométrico individual (como un isómero cis y trans) o pueden estar en forma de una mezcla de estereoisómeros, incluidas mezclas racémicas y mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros. Los isómeros pueden aislarse de las mezclas mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, incluidas la cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral y la formación y cristalización de sales quirales; o los isómeros preferidos pueden prepararse mediante síntesis asimétrica.

La presente descripción también proporciona una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Todas estas formas pertenecen a la presente descripción.

El compuesto preferido descrito en el presente documento incluye, pero no se limita a los siguientes compuestos:

Composiciones farmacéuticas, formulaciones y kits

En otro aspecto, la descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente descripción (también denominado "ingrediente activo") y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una cantidad eficaz del compuesto de la presente descripción. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente descripción. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una cantidad profilácticamente eficaz del compuesto de la presente descripción.

Un excipiente farmacéuticamente aceptable para usar en la presente descripción se refiere a un portador, adyuvante o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto formulado conjuntamente. Los portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones de la presente descripción incluyen, pero no se limitan a intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas (por ejemplo, albúmina sérica humana), sustancias tampón (como fosfato), glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, una mezcla de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sal o un electrolito (como sulfato de protamina), fosfato ácido de disodio, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sal de zinc, gel de sílice, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, materiales a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilato, cera, polímeros de bloques de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.

La presente descripción también incluye kits (es decir, paquetes farmacéuticos). Los kits proporcionados pueden incluir un compuesto descrito en el presente documento, otro u otros agentes terapéuticos y un primer y un segundo recipiente (por ejemplo, viales, ampollas, botellas, jeringas y/o envases dispersables u otro recipiente adecuado) que contienen el compuesto descrito en el presente documento y otro u otros agentes terapéuticos. En algunas realizaciones, los kits proporcionados también pueden incluir opcionalmente un tercer recipiente que contiene un excipiente farmacéuticamente aceptable para diluir o suspender el compuesto descrito en el presente documento y/u otro u otros agentes terapéuticos. En algunas realizaciones, el compuesto descrito en el presente documento proporcionado en el primer recipiente y el otro u otros agentes terapéuticos proporcionados en el segundo recipiente se combinan para formar una forma de dosificación unitaria.

Administración

La composición farmacéutica proporcionada por la presente descripción puede administrarse por diversas vías que incluyen, pero no se limitan a la administración por vía oral, administración por vía parenteral, administración por inhalación, administración por vía tópica, administración por vía rectal, administración por vía nasal, administración por vía oral, administración por vía vaginal, administración por implante u otros medios de administración. Por ejemplo, la administración por vía parenteral como se usa en el presente documento incluye la administración por vía subcutánea, administración por vía intradérmica, administración por vía intravenosa, administración por vía intramuscular, administración por vía intraarticular, administración por vía intraarterial, administración por vía intrasinovial, administración por vía intraesternal, administración por vía intracerebroventricular, administración por vía intralesional y técnicas de infusión o inyección intracraneal.

Generalmente, los compuestos proporcionados en el presente documento se administran en una cantidad eficaz. La cantidad del compuesto que realmente se administra la determinará generalmente un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluida la afección que ha de tratarse, la vía de administración elegida, el compuesto concreto administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y similares.

Cuando se usan para prevenir el trastorno descrito en el presente documento, los compuestos proporcionados en el presente documento se administrarán a un sujeto con riesgo de contraer la afección, normalmente siguiendo el consejo y bajo la supervisión de un médico, en los niveles de dosificación descritos anteriormente. Los sujetos con riesgo de contraer una afección particular incluyen generalmente aquellos que tienen antecedentes familiares de la afección o aquellos que han sido identificados mediante pruebas o exámenes genéticos como particularmente propensos a contraer la afección.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento también pueden administrarse de forma crónica ("administración crónica"). La administración crónica se refiere a la administración de un compuesto o una composición farmacéutica del mismo durante un período prolongado de tiempo, es decir, por ejemplo, más de 3 meses, 6 meses, 1 año, 2 años, 3 años, 5 años, etc., o que puede continuar indefinidamente, por ejemplo, por el resto de la vida del sujeto. En ciertas realizaciones, la administración crónica pretende proporcionar un nivel constante del compuesto en la sangre, por ejemplo, dentro de la ventana terapéutica durante el período prolongado de tiempo.

Las composiciones farmacéuticas de la presente descripción pueden administrarse además usando diversos métodos de dosificación. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la composición farmacéutica puede administrarse como un bolo, por ejemplo, con el fin de elevar la concentración del compuesto en la sangre a un nivel eficaz. El empleo de la dosis en bolo depende de los niveles sistémicos del ingrediente activo deseados en todo el cuerpo, por ejemplo, una dosis en bolo intramuscular o subcutánea permite una liberación lenta del ingrediente activo, mientras que un bolo administrado directamente en las venas (por ejemplo, mediante goteo intravenoso) permite una administración mucho más rápida que eleva rápidamente la concentración del ingrediente activo en la sangre a un nivel eficaz. En otras realizaciones, la composición farmacéutica puede administrarse como una infusión continua, por ejemplo, por goteo intravenoso, para proporcionar el mantenimiento de una concentración estacionaria del ingrediente activo en el cuerpo del sujeto. Además, en otras realizaciones adicionales, la composición farmacéutica puede administrarse primero como una dosis en bolo, seguida de una infusión continua.

Las composiciones para administración por vía oral pueden tomar la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel o polvos a granel. Sin embargo, más comúnmente, las composiciones se presentan en formas de dosificación unitaria para facilitar una dosificación precisa. El término "formas de dosificación unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, en donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas típicas de dosificación unitaria incluyen ampollas o jeringas precargadas y premedidas de las composiciones líquidas o píldoras, comprimidos, cápsulas o similares, en el caso de composiciones sólidas. En dichas composiciones, el compuesto suele ser un componente minoritario (de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 50 % en peso o preferiblemente de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 40 % en peso), siendo el resto diversos vehículos o excipientes y auxiliares de procesamiento útiles para constituir la forma de dosificación deseada.

En la dosificación por vía oral, los regímenes representativos son de una a cinco y especialmente de dos a cuatro y típicamente tres dosis orales por día. Usando estos patrones de dosificación, cada dosis proporciona de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 mg/kg del compuesto proporcionado en el presente documento, en donde cada una de las dosis preferidas proporciona de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg y especialmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/kg.

Las dosis transdérmicas se seleccionan generalmente para proporcionar niveles en sangre similares o más bajos que los que se logran usando dosis de inyección, generalmente en una cantidad que oscila de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 20 % en peso, preferiblemente de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 20 % en peso, preferiblemente de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10 % en peso y más preferiblemente de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 15% en peso.

Los niveles de dosis de inyección oscilan de aproximadamente 0,1 mg/kg y hora a al menos 10 mg/kg y hora, todos durante aproximadamente 1 a aproximadamente 120 horas y especialmente de 24 a 96 horas. También puede administrarse un bolo de precarga de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o más para lograr niveles estacionarios adecuados. No se espera que la dosis total máxima supere los 2 g/día para un paciente humano de 40 a 80 kg.

Las formas líquidas adecuadas para la administración por vía oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con tampones, agentes de suspensión y distribución, colorantes, aromas y similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente como almidón o lactosa, un agente disgregante como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante como estearato de magnesio; un deslizante como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja.

Las composiciones inyectables se basan típicamente en solución salina estéril inyectable o solución salina tamponada con fosfato u otros excipientes inyectables conocidos en la técnica. Como anteriormente, el compuesto activo en tales composiciones es típicamente un componente minoritario, presente a menudo en aproximadamente el 0,05 al 10 % en peso, en donde el resto es el excipiente inyectable y similares.

Las composiciones transdérmicas se formulan típicamente como una pomada o crema tópica que contiene el ingrediente o ingredientes activos. Cuando se formula como pomada, los ingredientes activos normalmente se combinan con una base de pomada parafínica o miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos pueden formularse en una crema, por ejemplo, con una base de crema de aceite en agua. Dichas formulaciones transdérmicas son bien conocidas en la técnica y generalmente incluyen ingredientes adicionales para mejorar la penetración dérmica o la estabilidad de los ingredientes activos o de la formulación. Todas estas formulaciones e ingredientes transdérmicos conocidos se incluyen dentro del alcance proporcionado en el presente documento.

Los compuestos proporcionados en el presente documento también pueden administrarse mediante un dispositivo transdérmico. En consecuencia, la administración transdérmica puede realizarse utilizando un parche del tipo de depósito o membrana porosa o de una variedad de matriz sólida.

Los componentes descritos anteriormente para composiciones administrables por vía oral, inyectables o administrables por vía tópica son meramente representativos. Otros materiales, así como técnicas de procesamiento y similares se establecen en la Parte 8 de Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17.a edición, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania.

Los compuestos de la presente descripción también pueden administrarse en formas de liberación sostenida o a partir de sistemas de administración de fármacos de liberación sostenida. Se puede encontrar una descripción de materiales de liberación sostenida representativos en Remington’s Pharmaceutical Sciences.

La presente descripción también se refiere a las formulaciones farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la presente descripción. En una realización, la formulación comprende agua. En otra realización, la formulación comprende un derivado de ciclodextrina. Las ciclodextrinas más comunes son a, p y Y-ciclodextrina, que consisten en 6, 7 y 8 unidades de glucosa unidas en a-1,4, respectivamente, opcionalmente con uno o más sustituyentes en las fracciones de azúcar unidas, que incluyen, pero no se limitan a una sustitución metilada, hidroxialquilada, acilada y de sulfoalquiléter. En ciertas realizaciones, la ciclodextrina es una sulfoalquiléter-p-ciclodextrina, por ejemplo, sulfobutiléter-p-ciclodextrina, también conocida como Captisol. Véase, por ejemplo, el documento U.S. 5.376.645. En ciertas realizaciones, la formulación comprende hexapropil-p-ciclodextrina (por ejemplo, 10-50 % en agua).

Tratamiento

La presente descripción proporciona compuestos útiles en el tratamiento de los siguientes trastornos o afecciones en mamíferos, incluidos los seres humanos: trastornos de proliferación celular como cáncer, hiperplasia del músculo liso vascular asociada con aterosclerosis, estenosis vascular posoperatoria, restenosis y endometriosis; infecciones, incluidas infecciones víricas, como por virus de ADN, por ejemplo, herpes, y virus de ARN, por ejemplo, VIH, e infecciones fúngicas; enfermedades autoinmunitarias como psoriasis, inflamaciones, por ejemplo, artritis reumatoide, lupus, diabetes tipo I, nefropatía diabética, esclerosis múltiple y glomerulonefritis; rechazo de trasplantes de órganos, incluida la enfermedad del huésped contra el injerto.

La presente descripción proporciona además compuestos descritos en el presente documento útiles en el tratamiento de la proliferación celular anómala, como un cáncer seleccionado entre los siguientes: de mama, ovario, cuello uterino, próstata, testículos, esófago, estómago, piel, pulmón, hueso, colon, páncreas, tiroides, vías biliares, cavidad bucal y faringe (boca), labios, lengua, boca, faringe, intestino delgado, colorrectal, de intestino grueso, recto, cáncer de cerebro y del sistema nervioso central, glioblastoma, neuroblastoma, queratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, adenocarcinoma, adenoma, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, cáncer de vejiga, cáncer de hígado, cáncer de riñón, trastorno de la médula ósea, trastorno linfático, enfermedad de Hodgkin, carcinoma de células pilosas y leucemia.

Los compuestos descritos en el presente documento inhiben eficazmente la proliferación y migración de las células del músculo liso vascular.

La presente descripción proporciona además compuestos útiles en el tratamiento de un sujeto que padece gota.

La presente descripción proporciona además compuestos útiles en el tratamiento de un sujeto que tiene una enfermedad renal, tal como una poliquistosis renal.

Debido a su actividad inhibidora contra CDK y otras cinasas, los compuestos descritos en el presente documento también son herramientas de investigación útiles para estudiar el mecanismo de acción de estas cinasas in vitro e in vivo.

Los compuestos descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento del cáncer (por ejemplo, leucemia y cánceres de pulmón, mama, próstata y piel, como el melanoma) y otras enfermedades proliferativas que incluyen, pero no se limitan a psoriasis, VHS, VIH, restenosis y aterosclerosis.

Generalmente, se administrará una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento en dosis únicas o múltiples, con una dosis diaria promedio de 0,01 mg a 50 mg del compuesto por kg de peso corporal del paciente, preferiblemente de 0,1 mg a 25 mg del compuesto por kg de peso corporal del paciente. En general, los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse a un paciente que necesite dicho tratamiento en un intervalo de dosificación diaria de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3500 mg por paciente, preferiblemente de 10 mg a 1000 mg. Por ejemplo, la dosis diaria por paciente puede ser de 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 500, 600, 700, 800, 900 o 1000 mg. Puede administrarse una o más veces al día, semanalmente (o con varios días de diferencia) o con una pauta intermitente. Por ejemplo, el compuesto puede administrarse una o más veces al día semanalmente (por ejemplo, todos los lunes), de forma continua o durante varias semanas, como durante 4-10 semanas. Alternativamente, la administración puede continuarse durante varios días (por ejemplo, 2-10 días), a los que siguen unos pocos días (por ejemplo, 1-30 días) sin administración del compuesto, y el ciclo puede repetirse indefinidamente o repetirse durante un número de veces determinado, como durante 4-10 ciclos. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse diariamente durante 5 días, luego de forma intermitente durante 9 días, luego administrarse diariamente durante 5 días, luego de forma intermitente durante 9 días y así sucesivamente, y el ciclo se repite indefinidamente o se repite 4-10 veces.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos se proporcionan para proporcionar a los expertos en la técnica una descripción completa de cómo implementar, preparar y evaluar los métodos y compuestos reivindicados en el presente documento, y pretenden solo ilustrar y no limitar el alcance de la invención. Los compuestos I-36, I-37, I-39 y I-40 están fuera de la presente invención.

El protocolo de preparación del compuesto descrito en el presente documento se muestra, por ejemplo, en el esquema 1.

El compuesto de la fórmula I puede prepararse según el esquema de reacción general anterior. Primero, la 1,3-ciclohexanodiona sustituida (1) se hace reaccionar con tetracloruro de titanio para obtener un intermedio de cetona olefínica (2). A continuación, el intermedio (2) se broma para obtener un intermedio de cetona olefínica bromada (3). El intermedio (3) se hace reaccionar con una formamidina sustituida para dar 6,7-dihidro-3H-benzo[cf]imidazol-4(5H)-ona (4). El intermedio (4) se hace reaccionar luego con R4-I o R4B(OMe)2 para dar 6,7-dihidro-3H-benzo[d]imidazol-4(5H)-ona sustituida en la posición 3 (5). Posteriormente, (5) se hace reaccionar con N,N-dimetilformamidadimetilacetal para dar el intermedio (6). El intermedio (6) se hace reaccionar con clorhidrato de S-metilisotiourea para dar 4,5-dihidro-1H-imidazo[4,5-fr]quinazolina (7), que se aromatiza para dar 1H-imidazo[4,5-fr]quinazolina (8). El grupo metiltio del intermedio (8) se oxida para obtener un intermedio de metilsulfinilo (9). El compuesto (9) se acopla con una amina (10) para producir el compuesto de la fórmula (I).

Ejemplo 1: Preparación de clorhidrato de isopropil-N-(5-(piperazin-1-il)piridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-fr]quinazolin-8-amina (I-1)

1) : 3-Metoxiciclohex-2-enona (2a)

Se disolvió 1,3-ciclohexanodiona 1a (90 g, 804 mmol) en metanol (800 ml) y se le añadió lentamente gota a gota tetracloruro de titanio (2,6 ml, 24,2 mmol, 0,03 eq.) en un baño de hielo y agua. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a esta temperatura y luego se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (600 ml) para parar la reacción. Después de su concentración, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 2:1) para producir un aceite amarillo claro como el compuesto del título 2a (86 g, 682 mmol, 84,9%). RMN ¹²³H (600 MHz, cloroformo-d, ppmj 5 5,37 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,39 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,33 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,99-1,94 (m, 2H); CL-EM (ESI), C⁷H¹¹O²[M+H]⁺: m/z = 127,1.

2) : 2-Bromo-3-metoxiciclohex-2-enona (3a)

Se disolvió 2a (84 g, 666,6 mmol) en diclorometano/N,N-dimetilformamida (9:1, 1000 ml) y a la mezcla de reacción se le añadió N-bromosuccinimida (132,6 g, 700 mmol, 1,05 eq.) a 5-10 °C en cinco porciones. Después de la adición, la reacción continuó a esta temperatura durante 1 hora. Después de una filtración por succión, el filtrado se concentró. El residuo resultante se diluyó con tolueno (1000 ml) y se lavó inmediatamente dos veces con agua helada (200 ml). Después del secado, el filtrado se concentró hasta aproximadamente 200 ml y el residuo se trasladó a un baño de agua con hielo para una agitación de 5 minutos. Después de una filtración por succión, el residuo de filtración resultante se secó al vacío con una bomba de aceite para producir un polvo de color amarillo claro como el compuesto del título 3a, que se usó directamente en el paso siguiente sin purificación adicional (110,2 g, 540 mmol, 81%). CL-EM (ESI), C⁷H¹⁰B1O ²[M+H]⁺: m/z = 205,0, 207,1.

3) : 6,7-Dihidro-3H-benzo[d]imidazol-4(5H)-ona (4a)

Se disolvió 3a (101 g, 500 mmol) en N,N-dimetilformamida (800 ml) y se le añadieron carbonato de potasio (206 g, 1,5 mol, 3 eq.) y clorhidrato de formamidina (60,4 g, 750 mmol, 1,5 eq.) en un baño de agua helada. La mezcla de reacción resultante se calentó a 80 °C y se dejó reaccionar durante 16 horas con la agitación de un agitador mecánico. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (1000 ml) y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 2:1) para producir un sólido gris como el compuesto del título (4a, 24,6 g, 180 mmol, 36 %). RMN ¹H (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 57,89 (s, 1H), 2,93 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,63-2,50 (m, 2H), 2,27-2,14 (m, 2H); CL-EM (ESI), C⁷H⁹N²O [M+H]⁺: m/z = 137,3.

4) : 3-Isopropil-6,7-dihidro-3H-benzo[d]imidazol-4(5H)-ona (5a)

Se suspendieron 4a (24 g, 176,5 mmol), carbonato de potasio (73 g, 529,4 mmol, 3,0 eq.) y bromuro de tetrabutilamonio (5,68 g, 17,65 mmol, 0,1 eq.) en acetonitrilo (400 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, luego se le añadió 2-yodopropano (43,4 ml, 441,2 mmol, 2,5 eq.) y a continuación, la mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 2:1 a 0:1) para producir un aceite marrón como el compuesto del título 5a (8,16 g, 45,9 mmol, 26 %). RMN ¹H (600 MHz, cloroformo-d, ppm) 57,76 (s, 1H), 5,12 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 2,87 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,13 (p, J = 6,3 Hz, 2H), 1,48 (d, J = 6,7 Hz, 6H); CL-EM (ESI), C¹⁰H¹⁵N²O [M+H]⁺: m/z = 179,1.

5) : (Z)-5-((dimetilamino)metilen)-3-isopropil-6,7-dihidro-3H-benzo[d]imidazol-4(5H)-ona (6a)

Una solución de 5a (8,0 g, 44,94 mmol) y N,N-dimetilformamidadimetilacetal (59,6 ml, 449,4 mmol, 10 eq.) en N,N-dimetilformamida (60 ml) se agitó a 130 °C durante 13 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida para producir un aceite marrón como el compuesto del título 6a (8,6 g, 37,0 mmol, 82,3 %), que es un producto crudo y puede usarse directamente en el paso siguiente sin purificación adicional. CL-EM (ESI), C¹³H²⁰N³O [M+H]⁺: m/z = 234,2.

6) : 1-isopropil-8-metiltio-4,5-dihidro-1H-imidazo[4,5-d]quinazolina (7a)

Se suspendieron 6a (8,3 g, 35,6 mmol) y clorhidrato de S-metilisotiourea (13,46 g, 106,8 mmol, 3 eq.) en N,N-dimetilformamida (100 ml) y la mezcla se calentó a 110 °C y se agitó durante 16 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se diluyó con aproximadamente 200 ml de agua helada y luego se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró y purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1 a 0:1) para producir un sólido pardo como el compuesto del título (7a, 4,54 g, 17,44 mmol, 49 %). RMN ¹H (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 58,31 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 3,08 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,62 (d, J = 6,7 Hz, 6H); CL-EM (ESI), C¹³H¹⁷N⁴S [M+H]⁺: m/z = 261,2.

7) : 1-Isopropil-8-metiltio-1H-imidazo[4,5-d]quinazolina (8a)

Se disolvió 7a (4,2 g, 16,16 mmol) en acetonitrilo (150 ml), se le añadió ácido 2-yodoxibenzoico (9,06 g, 32,4 mmol, 2 eq.) y la mezcla se calentó a 75 °C y se agitó durante 16 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice para proporcionar un sólido amarillo claro como el compuesto del título (8a, 3,66 g, 14,22 mmol, 88 %). RMN ¹H (300 MHz, metanol-d4, ppm); 59,29 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,88-7,80 (m, 2H), 6,12-6,03 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,76 (d, J = 6,6 Hz, 6H); CL-EM (ESI), C¹³H¹⁵N⁴S [M+H]⁺: m/z = 259,2.

8) : 1-Isopropil-8-metilsulfinil-1H-imidazo[4,5-d]quinazolina (9a)

Se disolvió 8a (1,4 g, 5,43 mmol) en cloroformo (15 ml), se le añadió 2-fenilsulfonil-3-feniloxaziridina (1,7 g, 6,52 mmol, 1,2 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de la concentración, el producto crudo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetona = 1:1 a 0:1) para producir un sólido blanco como el compuesto del título (9a, 1,34 g, 4,89 mmol, 90 %). RMN ¹H (400 MHz, cloroformo-d, ppm); 59,53 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,04-5,98 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 1,76 (t, J = 7,6 Hz, 6H); CL-EM (ESI), C¹³H¹⁵N⁴OS [M+H]⁺: m/z = 275,3.

9) : 4-(6-(1-Isopropil-1H-imidazo[4,5-d]quinazolin-8-ilamino)piridin-3-il)piperazin-1-carboxilato de fed-butilo (I-1a)

Se suspendieron 9a (44,3 mg, 0,16 mmol) y 4-(6-aminopiridin-3-il)piperazin-1-carboxilato de fed-butilo (10a, 89,9 mg, 0,32 mmol) en xileno (1,6 ml), la mezcla se selló con un tapón de goma y la atmósfera se reemplazó 3 veces con argón, la mezcla se calentó a 150 °C y se hizo reaccionar durante 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadió acetato de etilo (0,3 ml) y se continuó agitando durante aproximadamente 2 horas. Después de filtrar el sólido precipitado, la solución se purificó por cromatografía en columna para producir un polvo amarillo como el compuesto del título I-1a (17,2 mg, 21,8 %). RMN ¹H (400 MHz, cloroformo-d, ppm): 59,19 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,32 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,75 (d,J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 9,0, 30 Hz, 1H), 6,13-6,03 (m, 1H), 3,63 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 3,13 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 1,73 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,50 (s, 9H).

10) : Clorhidrato de 1-isopropil-N-(5-(piperazin-1-il)piridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amina (I-1)

Se disolvió I-1a (14,9 mg, 0,03 mmol) en diclorometano (2 ml), se le añadió HCl en 1,4-dioxano (4 N, 0,76 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de una filtración por succión, el residuo de filtración resultante se sometió a secado al vacío hasta peso constante con una bomba de aceite para dar un polvo amarillo como el compuesto del título I-1 (13 mg, 99 %). RMN 1H (400 MHz, agua-d2, ppm): 59,55 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,12 8,09 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,85 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,00-5,93 (m, 1H), 3,56-3,51 (m, 8H), 1,79 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Ejemplo 2: Preparación de 1-isopropil-N-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-fr7quinazolin-8-amina (I-2)

Se suspendieron 9a (30 mg, 0,11 mmol) y 10b (42,2 mg, 0,22 mmol) en xileno (0,3 ml) y la atmósfera se reemplazó 3 veces con argón. La mezcla se calentó a 150 °C y se dejó reaccionar durante la noche con agitación. Después de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente, se le añadió acetato de etilo (0,3 ml) y se continuó agitando durante aproximadamente 2 horas. La mezcla se filtró y el residuo de filtración se lavó con acetato de etilo para producir un sólido amarillo como el compuesto del título I-2 (13 mg, 32,5 pmol, 29,5 %). RMN 1H (600 MHz, cloroformo-d, ppm) 5 9,17 (s, 1H), 8,32 (sa, 1H), 8,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,09 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,07 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 3,22 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,38 (s, 3H), 1,73 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Tabla 1: Ejemplos I-3 a I-41

Cadenas laterales Productos Cadenas laterales Productos

En referencia al método de síntesis de I-2 en el ejemplo 2, los compuestos I-3 (8,7 mg, 20,9 pmol, 19 %), I-4 (10,5 mg, 25,3 pmol, 23 %), I-5 (11,9 mg, 28,6 pmol, 26 %), I-6 (9,9 mg, 23,1 pmol, 21 %), I-7 (8,5 mg, 19,8 pmol, 18 %), I-15 (5,2 mg, 12,1 pmol, 11 %), I-16 (12,3 mg, 31,9 pmol, 29 %), I-17 (5,8 mg, 14,3 pmol, 13 %), I-18 (5,4 mg, 12,1 pmol, 11 %), I-19 (5,2 mg, 12,1 pmol, 11 %), I-20 (5,9 mg, 13,2 pmol, 12 %), I-23 (13,3 mg, 34,1 pmol, 31 %), 1-24 (6,6 mg, 16,5 pmol, 15 %), I-25 (xx mg, 27,5 pmol, 25 %), I-26 (12,0 mg, 29,7 pmol, 27 %), I-27 (19,7 mg, 31,9 pmol, 29 %), I-33 (9,0 mg, 11,1 pmol, 10 %), I-34 (3,3 mg, 7,7 pmol, 7 %), I-36 (3,7 mg, 8,8 pmol, 8 %), I-37 (5,4 mg, 12,1 pmol, 11 %), I-38 (5,4 mg, 12,1 pmol, 11 %), I-39 (8,0 mg, 20,9 pmol, 19 %), I-40 (3,6 mg, 7,7 pmol, 7 %) e I-41 (4,3 mg, 9,9 pmol, 9%) se prepararon a partir de 9a (30 mg, 0,11 mmol) y 10 (0,22 mmol, 2 eq.).

I-3. CL-EM (ESI), C²⁴H²⁹N⁸[M+H]⁺: m/z = 417,1.

I-4. CL-EM (ESI), C²⁴H²⁹N⁸[M+H]⁺: m/z = 417,2.

I-5. RMN ¹H (400 MHz, cloroformo-^d) 59,17 (s, 1H), 8,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,09 (d^, J = 2,9 Hz, 1H), 7,74 (d^, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 9,1, 30 Hz, 1H), 6,07 (p^, J = 6,8 Hz, 1H), 3,24 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,68 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,52 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,73 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

I-6. RMN ¹H (400 MHz, cloroformo-^d, ppm) 59,19 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,21 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,10 (dt, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 3,08 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,70 (s, 4H), 2,57 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,73 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

I-7. RMN ¹H (400 MHz, cloroformo-^d, ppm) 59,21 (s, 1H), 8,35-8,09 (m, 3H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,07 (dt, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 2,99 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,67 (s, 4H), 2,59-2,44 (m, 5H), 1,71 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

I-15. CL-EM (ESI), C²³H²⁹N⁸O [M+H]⁺: m/z = 433,1.

I-16. RMN ¹H (400 MHz, cloroformo-^d, ppm) 59,20 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,16 8,05 (m, 1H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 6,08 (dt, J = 13,5, 6,7 Hz, 1H), 3,37-2,90 (m, 4H), 1,76 (m, 4H), 1,74 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,60 (dt, J = 11,2, 5,8 Hz, 2H).

I-17. CL-EM (ESI), C²²H²⁶N⁷O [M+H]⁺: m/z = 404,2.

I-18. CL-EM (ESI), C²⁵H³²N⁷O [M+H]⁺: m/z = 446,3.

I-19. RMN ¹H (400 MHz, cloroformo-^d, ppm) 59,23 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,05-7,89 (m, 2H), 7,73-7,60 (m, 3H), 5,93 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,39 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 2,92 (s, 6H), 2,84 (m, 2H), 2,26 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,89 (cd, J = 12,5, 4,2 Hz, 2H), 1,67 (d, J = 6,7 Hz, 6H).

I-20. CL-EM (ESI), C²⁴H³⁰FN⁸[M+H]⁺: m/z = 449,3.

I-23. RMN ¹H (400 MHz, cloroformo-^d, ppm) 59,19 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,31 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,09 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,74 (d^, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 (d^, J = 8,6 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,07 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 3,98-3,81 (m, 4H), 3,19-3,10 (m, 4H), 1,73 (d, J = 6,7 Hz, 6H).

I-24. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-^d, ppm) 59,17 (s, 1H), 8,22 (s, 2H), 8,04 (s, 2H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,14-6,05 (m, 1H), 3,95-3,78 (m, 4H), 3,05-2,87 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 1,74 (d, J = 6,7 Hz, 6H).

I-25. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-^d, ppm) 59,18 (s, 1H), 8,31-8,14 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,08 (dt^, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 4,01-3,76 (m, 4H), 3,04-2,83 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 1,74 (d, J = 6,7 Hz, 6H).

I-26. CL-EM (ESI), C22H26N7O [M+H]+: m/z = 404,2.

I-27. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-^d, ppm) 59,23 (s, 1H), 9,05 (sa, 1H), 8,31 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,11 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,73 (d^, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (d^, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 9,1,2,9 Hz, 1H), 6,07 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,85 (dcd, J = 12,4, 6,1, 2,2 Hz, 2H), 3,49-3,32 (m, 2H), 2,47 (dd, J = 11,6, 10,2 Hz, 2H), 1,73 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,29 (s, 3H), 1,28 (s, 3H).

I-33. CL-EM (ESI), C25H29N8O [M+H]+: m/z = 457,1.

I-34. CL-EM (ESI), C24H30N7O [M+H]+: m/z = 432,2.

I-36. CL-EM (ESI), C23H29N6O2 [M+H]+: m/z = 421,1.

I-37. CL-EM (ESI), C25H31N6O2 [M+H]+: m/z = 447,3.

I-38. CL-EM (ESI), C26H33N6O [M+H]+: m/z = 445,2.

I-39. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-^d, ppm) 59,13 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,97-7,82 (m, 3H), 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,11 (hp, J = 7,1, 6,5 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 1,69 (d, J = 6,7 Hz, 6H).

I-40. CL-EM (ESI), C26H32N7O2 [M+H]+: m/z = 474,3.

I-41. CL-EM (ESI), C23H30N9 [M+H]+: m/z = 432,1.

En referencia al método de síntesis de I-1 en el ejemplo 1, los compuestos I-8 (12,5 mg, 28,6 pmol, 26 %), I-9 (15,9 mg, 36,3 pmol, 33 %), I-10 (10,6 mg, 24,2 pmol, 22 %), I-11 (11,4 mg, 25,3 pmol, 23 %), I-12 (10,4 mg, 23,1 pmol, 21 %), I-13 (7,8 mg, 17,6 pmol, 16 %), I-14 (9,2 mg, 20,9 pmol, 19 %), I-21 (5,3 mg, 12,1 pmol, 11 %), I-22 (6,1 mg, 14,3 pmol, 13 %), I-28 (8,9 mg, 18,7 pmol, 17 %), I-29 (4,5 mg, 9,9 pmol, 9 %), I-30 (6,7 mg, 15,4 pmol, 14 %), I-31 (6,6 mg, 14,3 pmol, 13 %), I-32 (5,6 mg, 12,1 pmol, 11 %) e I-35 (6,3 mg, 14,3 pmol, 13 %) se prepararon a partir de 9a (30 mg, 0,11 mmol) y 10 (0,22 mmol, 2 eq.).

I-8. RMN 1H (400 MHz, agua-^d2, ppm) 59,73 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,21 (p^, J = 6,7 Hz, 1H), 3,24 (m, 4H), 3,21-3,14 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 1,74 (d, J = 6,5 Hz, 6H).

I-9a. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-^d, ppm) 59,19 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,07 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,60 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,87 (d, J = 5,0 Hz, 4H), 2,52 (s, 3H), 1,73 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,50 (s, 9H).

I-9. CL-EM (ESI), C22H27N8 [M+H]+: m/z = 403,1.

I-10. CL-EM (ESI), C22H27N8 [M+H]+: m/z = 403,2.

I-11. CL-EM (ESI), C23H29N8 [M+H]+: m/z = 417,3.

I-12. RMN 1H (400 MHz, agua-^d2, ppm) 59,56 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,12 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 7,89-7,77 (m, 2H), 7,52 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,00 (dt, J = 13,2, 6,7 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,58 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,98-2,84 (m, 2H), 1,77 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 6H).

I-13. CL-EM (ESI), C21H24FN8 [M+H]+: m/z = 407,1.

I-14a. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-^d, ppm) 59,14 (s, 1H), 8,26-8,13 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,08 (dt, J = 13,3, 6,7 Hz, 1H), 3,60 (d^, J = 12,5 Hz, 6H), 3,37 (s, 1H), 3,27 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,72 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,41 (d, J = 21,7 Hz, 9H). I-14. CL-EM (ESI), C22H27N8 [M+H]+: m/z = 403,3.

I-21. CL-EM (ESI), C22H27N8 [M+H]+: m/z = 403,2.

I-22. CL-EM (ESI), C21H25N8 [M+H]+: m/z = 389,2.

I-28a. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,16 (s, 1H), 8,93 (sa, 1H), 8,29 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 6,08 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,57-3,34 (m, 8H), 1,94 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,73 (d, J = 6,7 Hz, 4H), 1,69-1,53 (m, 6H), 1,47 (s, 9H).

I-28. CL-EM (ESI), C²⁵H³¹N⁸[M+H]⁺: m/z = 443,2.

I-29. CL-EM (ESI), C²³H²⁷N⁸[M+H]⁺: m/z = 415,3.

I-30a. RMN ¹H (400 MHz, cloroformo-d) 59,18 (s, 1H), 8,96 (sa, 1H), 8,41-8,24 (m, 2H), 7,82-7,72 (m, 1H), 7,64-7,50 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,06 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 4,13 (s, 4H), 4,03 (s, 4H), 1,73 (dd, J = 6,8, 1,7 Hz, 6H), 1,45 (s, 9H).

I-30. CL-EM (ESI), C²²H²⁵N⁸[M+H]⁺: m/z = 401,1.

I-31a. RMN ¹H (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,15 (s, 1H), 8,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,04 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 9,1,2,9 Hz, 1H), 6,07 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 3,71 (s, 4H), 3,10 (t, J = 5,5 Hz, 4H), 1,94 (t, J = 5,5 Hz, 4H), 1,73 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,46 (s, 9H).

I-31. CL-EM (ESI), C²⁴H²⁹N⁸[M+H]⁺: m/z = 429,2.

I-32a. RMN ¹H (400 MHz, cloroformo-d) 59,15 (s, 1H), 8,20 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 6,07 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,69 (s, 4H), 3,41 (d, J = 5,8 Hz, 4H), 1,82 (t, J = 5,7 Hz, 8H), 1,72 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,47 (s, 9H).

I-32. CL-EM (ESI), C²⁴H²⁹N⁸[M+H]⁺: m/z = 429,1.

I-35a. RMN ¹H (400 MHz, cloroformo-d) 59,10 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,13 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,74 (m, 2H), 5,97 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,61 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 1,66 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,50 (s, 9H).

I-35. CL-EM (ESI), C²²H²⁵FN⁷[M+H]⁺: m/z = 406,2.

Preparación del intermedio clave 1-etil-8-(metilsulfinil)-1H-imidazo[4,5-fr]quinazolina (9b)

1) : En referencia al método de síntesis de 5a en el ejemplo 1, el compuesto 3-etil-3,5,6,7-tetrahidrógeno-4H-benzo[d]imidazol-4-ona (5b, 3,05 g, 18,6 mmol, 23 %) se obtuvo por reacción del compuesto 4a (11,0 g, 80,9 mmol). CL-EM (ESI), C⁹H¹³N²O [M+H]⁺: m/z = 165,3.

2) : En referencia a los pasos de síntesis de 5a a 9a en el ejemplo 1, el compuesto del título (9b, 523 mg, 2,0 mmol, rendimiento de los cuatro pasos: 11 %) se preparó a partir de 5b (3,0 g, 18,3 mmol) en cuatro pasos de reacción. RMN ¹H (400 MHz, cloroformo-d) 59,54 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,05-4,88 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 1,69 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Tabla 2: Ejemplos I-42 a I-46

Cadenas laterales Productos Cadenas laterales Productos

En referencia al método de síntesis de I-1 en el ejemplo 1, el compuesto del título I-42 (11,1 mg, 27,2 pmol, 24 %) se preparó a partir de 9b (30 mg, 0,115 mmol).

I-42a. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,17 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,07 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 4,90 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,12 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 1,70-1,62 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,50 (s, 9H).

I-42. CL-EM (ESI), C20H23N8 [M+H]+: m/z = 375,2.

En referencia al método de síntesis de I-2 en el ejemplo 2, los compuestos I-43 (13,4 mg, 34,5 pmol, 30 %), I-44 (11,6 mg, 28,7 pmol, 25 %), I-45 (13,0 mg, 34,5 pmol, 33 %) e I-46 (10,3 mg, 26,5 pmol, 23 %) se prepararon a partir de 9b (30 mg, 0,115 mmol).

I-43. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4, ppm) 59,03 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,88 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 9,1,3,0 Hz, 1H), 4,79 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,11 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,55 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,27 (s, 3H), 1,53 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

I-44. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d:metanol-d4 = 1:1, ppm) 58,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,10-8,02 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 4,90 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,86 (tdt, J = 12,6, 6,4, 4,0 Hz, 2H), 3,44-3,35 (m, 2H), 2,47 (t, J = 10,9 Hz, 2H), 1,72-1,60 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,29 (d, J = 6,2 Hz, 6H).

I-45. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,17 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,07 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 9,1, 3,0 Hz, 1H), 4,90 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,95-3,84 (m, 4H), 3,21-3,12 (m, 4H), 1,65 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

I-46. CL-EM (ESI), C²¹H²⁴N⁷O [M+H]⁺: m/z = 390,1.

Preparación del intermedio clave 1-ciclopropil-8-(metilsulfinil)-1H-imidazo[4,5-fr]quinazolina (9c)

1) : En referencia al método de síntesis de 5a en el ejemplo 1, el compuesto 3-ciclopropil-3,5,6,7-tetrahidrógeno-4H-benzo[d]imidazol-4-ona (5c, 2,2 g, 12,6 mmol, 19 %) se preparó a partir del compuesto 4a (9 g, 66,2 mmol). RMN 1H (600 MHz, cloroformo-d, ppm) 57,48 (s, 1H), 3,53 (dt, J = 7,3, 3,5 Hz, 1H), 2,73 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,43 (dd, J = 7,2, 5,8 Hz, 2H), 2,07-1,96 (m, 2H), 1,07-0,94 (m, 2H), 0,88-0,77 (m, 2H).

2) : En referencia a los pasos de síntesis de 5a a 9a en el ejemplo 1, 9c (490 mg, 1,8 mmol, 16 %) se preparó a partir de 5c (2,0 g, 11,4 mmol) en cuatro pasos de reacción. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,54 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,12 (dd, J = 8,7, 1,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,8, 1,1 Hz, 1H), 4,16 (tt, J = 7,5, 4,0 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,48-1,36 (m, 2H), 1,20 (cd, J = 10,5, 3,9 Hz, 2H).

Tabla 3: Ejemplos I-47 a I-51

Cadenas laterales Productos Cadenas laterales Productos

En referencia al método de síntesis de I-1 en el Ejemplo 1, los compuestos del título I-47 (9,7 mg, 23,1 pmol, 21 %) e I-48 (11,5 mg, 28,6 pmol, 26%) se prepararon a partir de 9c (30 mg, 0,11 mmol).

I-47a. RMN ¹H (600 MHz, metanol-d⁴, ppm) 59,19 (s, 1H), 8,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,74 (dt, J = 6,9, 2,2 Hz, 1H), 7,68-7,59 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,13 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 1,48 (s, 9H), 1,31-1,23 (m, 2H), 1,22 (d, J = 4,3 Hz, 2H).

I-47. CL-EM (ESI), C²¹H²³N⁸[M+H]⁺: m/z = 387,1.

I-48a. RMN ¹H (400 MHz, cloroformo-d, ppmj 59,19 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,28 (tt, J = 7,4, 4,0 Hz, 1H), 3,59 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,92 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,33-1,26 (m, 2H), 1,20 (dt, J = 5,1,2,2 Hz, 2H).

I-48. CL-EM (ESI), C²²H²⁵N⁸[M+H]⁺: m/z = 401,3.

En referencia al método de síntesis de I-2 en el ejemplo 2, los compuestos I-49 (9,8 mg, 25,3 pmol, 23 %), I-50 (9,3 mg, pmol, 21 %) e I-51 (12,8 mg, 31,9 pmol, 29 %) se prepararon a partir de 9c (30 mg, 0,11 mmol).

I-49. RMN ¹H (400 MHz, cloroformo-d/metanold = 1:1, ppm) 59,11 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 9,1,2,7 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,93 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,6, 3,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,24 (dt, J = 9,1,2,2 Hz, 1H), 4,17 (dc, J = 7,2, 3,4 Hz, 1H), 3,90-3,79 (m, 4H), 3,10 (t, J = 3,4 Hz, 4H), 1,36-1,21 (m, 2H), 1,21-1,10 (m, 2H).

I-50. RMN ¹H (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,19 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,77-7,67 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,29 (tt, J = 7,4, 4,0 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,98 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,31 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,28-1,17 (m, 2H).

I-51. RMN ¹H (400 MHz, cloroformo-d/metanol-d⁴= 1:1, ppm) 59,14 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 7,3, 3,9 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,87 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,49 (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,18 (tt, J = 7,5, 4,5 Hz, 2H).

Preparación del intermedio clave 1-ciclobutil-8-(metilsulfinil)-1H-imidazo[4,5-fr]quinazolina (9d)

1) : En referencia al método de síntesis de 5a en el ejemplo 1, el compuesto 3-ciclobutil-3,5,6,7-tetrahidrógeno-4H-benzo[d]imidazol-4-ona (5d, 1,56 g, 8,23 mmol, 14 %) se obtuvo por reacción del compuesto 4a (8 g, 58,8 mmol). CL-EM (ESI) para C¹¹H¹⁵N²O [M+H]⁺: m/z = 191,3.

2) : En referencia a los pasos de síntesis de 5a a 9a en el ejemplo 1,9d (429 mg, 1,5 mmol, 19 %) se preparó a partir de 5d (1,5 g, 7,89 mmol) en cuatro pasos de reacción. RMN ¹H (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59.51 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,88 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,96-2,85 (m, 2H), 2,55 (pd, J = 9,9, 4,1 Hz, 2H), 2,19-1,97 (m, 2H).

_____________________________________Tabla 4: Ejemplos I-52 a I-56___________________

Cadenas laterales Productos Cadenas laterales Productos

En referencia al método de síntesis de I-1 en el ejemplo 1, los compuestos I-52 (11,5 mg, 26,3 pmol, 25 %), I-53 (10,9 mg, 24,2 pmol, 23 %) e I-54 (13,7 mg, 30,5 pmol, 29 %) se prepararon a partir de 9d (30 mg, 0,105 mmol).

I-52a. RMN ¹H (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,16 (s, 1H), 8,39 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,09 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 6,16-6,04 (m, 1H), 3,64 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,13 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 2,74 (tdd, J = 9,9, 5,1,2,5 Hz, 2H), 2,50 (pd, J = 9,4, 2,8 Hz, 2H), 2,08 1,90 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).

I-52. CL-EM (ESI), C²²H²⁵N⁸[M+H]⁺: m/z = 401,2.

I-53a. RMN ¹H (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,32 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,01-7,94 (m, 1H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,18-5,96 (m, 1H), 3,62 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,90 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,54-2,40 (m, 2H), 2,32 (c, J = 9,3 Hz, 1H), 2,03 (c, J = 10,0 Hz, 1H), 1,50 (d, J = 1,7 Hz, 9H).

I-53. CL-EM (ESI), C²³H²⁷N⁸[M+H]⁺: m/z = 415,3.

I-54a. RMN ¹H (400 MHz, cloroformo-d, ppmj 59,17 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,16-6,02 (m, 1H), 3,61 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,87 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,74 (ct, J = 7,6, 2,6 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,51-2,44 (m, 2H), 1,98 (ddd, J = 18,3, 9,1,2,7 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H).

I-54. CL-EM (ESI), C²³H²⁷N⁸[M+H]⁺: m/z = 415,2.

En referencia al método de síntesis de I-2 en el ejemplo 2, los compuestos I-55 (8,9 mg, 22,1 pmol, 21 %) e I-56 (14,4 mg, 34,6 pmol, 33 %) se prepararon a partir de 9d (30 mg, 0,105 mmol).

I-55. RMN ¹H (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,16 (s, 1H), 8,39 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,08 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,11 (dc, J = 17,1,8,5, 8,0 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,18 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,80-2,67 (m, 2H), 2,50 (pd, J = 9,6, 2,6 Hz, 2H), 2,07 1,90 (m, 2H).

I-56. RMN ¹H (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,18 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,08 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,00 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,85-2,73 (m, 2H), 2,51 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,98 (tt, J = 11,0, 8,6 Hz, 2H).

Preparación del intermedio clave 1-ciclopentil-8-(metilsulfinil)-1H-imidazo[4,5-fr]quinazolina (9e)

1) : En referencia al método de síntesis de 5a en el ejemplo 1, el compuesto del título 3-ciclopentil-3,5,6,7-tetrahidrógeno-4H-benzo[d]imidazol-4-ona (5e, 3,6 g, 17,64 mol, 24 %) se preparó a partir del compuesto 4a (10,0 g, 73,5 mmol). CL-EM (ESI) para C ¹²H¹⁷N²O [M+H]⁺: m/z = 205,3.

2) : En referencia los pasos de síntesis de 5a a 9a en el ejemplo 1, el compuesto del título 9e (594 mg, 1,98 mmol, 13 %) se preparó a partir de 5e (3,1 g, 15,2 mmol) en cuatro pasos de reacción. RMN ¹H (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,53 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,05 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,50 (dc, J = 13,3, 6,6 Hz, 2H), 2,09 (td, J = 13,8, 6,8 Hz, 2H), 1,95 (d, J = 8,1 Hz, 4H).

Tabla 5: Ejemplos I-57 a I-61

Cadenas laterales Productos Cadenas laterales Productos

En referencia al método de síntesis de I-1 en el ejemplo 1, los compuestos del título I-57 (11,3 mg, 25,0 pmol, 25 %), I-58 (12,1 mg, 26,0 pmol, 26 %) e I-59 (12,5 mg, 27,0 pmol, 27 %) se prepararon a partir de 9e (30 mg, 0,10 mmol). I-57. RMN 1H (400 MHz, metanol-^) 59,55 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,14 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,06-7,94 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,23 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 3,55-3,48 (m, 4H), 3,48-3,39 (m, 4H), 2,51 (dt, J = 12,2, 6,0 Hz, 2H), 2,15-2,04 (m, 2H), 1,99-1,86 (m, 4H).

I-58a. RMN 1H (600 MHz, cloroformo-^d, ppm) 59,17 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,18 (ddd, J = 12,9, 7,3, 5,5 Hz, 1H), 3,59 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,93 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2,43 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,08 (dd, J = 12,7, 6,5 Hz, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).

I-58. CL-EM (ESI), C24H29N8 [M+H]+: m/z = 429,1.

I-59a. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-^d, ppm) 59,37 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,80 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,27-6,11 (m, 1H), 3,62 (d, J = 5,0 Hz, 4H), 2,90 (d, J = 5,0 Hz, 4H), 2,78 (s, 3H), 2,71 2,64 (m, 2H), 2,07 (d, J = 18.9 Hz, 4H), 1,95 (m, 2H), 1,50 (s, 9H)

I-59. CL-EM (ESI), C24H29N8 [M+H]+: m/z = 429,3.

En referencia al método de síntesis de I-2 en el ejemplo 2, los compuestos I-60 (7,9 mg, 19,0 pmol, 19 %) e I-61 (1 mg, 31.0 pmol, 31 %) se prepararon a partir de 9e (30 mg, 0,10 mmol).

I-60. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-^d, ppm) 59,17 (s, 1H), 8,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,07 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 9,1, 3,0 Hz, 1H), 6,15 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 5,8, 3,7 Hz, 4H), 3,16 (dd, J = 5,9, 3,7 Hz, 4H), 2,45 (dt, J = 13,8, 7,3 Hz, 2H), 2,09-1,94 (m, 4H), 1,87 (dc, J = 9,9, 3,9 Hz, 2H).

I-61. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-^d, ppm) 59,18 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,23-6,13 (m, 1H), 3,92-3,83 (m, 4H), 3,02-2,94 (m, 4H), 2,41 (m, 2H), 2,40 (s, 3H) 2,14-2,05 (m, 2H), 1,97-1,80 (m, 4H).

Preparación del intermedio clave 1-isopropil-5-metil-8-(metilsulfinil)-1^H-imidazo[4,5-^fr]quinazolina (9f)

1) : En referencia al método de síntesis de 5a en el ejemplo 1, el compuesto 3-isopropil-6-metil-3,5,6,7-tetrahidrógeno-4^H-benzo[^d]imidazol-4-ona (5f, 3,82 g, 19,9 mmol, 5 %) se preparó a partir del compuesto 1b (50 g, 397 mmol) en cuatro pasos de reacción. R^mN 1H (400 MHz, cloroformo-^d, ppm) 57,67 (s, 1H), 5,09 (p, J = 6,7 Hz, 1^h), 2,92 (dd, J = 16,3, 4,4 Hz, 1H), 2,56-2,45 (m, 2H), 2,37 (tdt, J = 10,0, 7,0, 3,2 Hz, 1H), 2,27 (dd, J = 15,7, 11,5 Hz, 1H), 1,46 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,13 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

2) : En referencia a los pasos de síntesis de 5a a 9a en el ejemplo 1, el compuesto del título 9f (400 mg, 1,39 mmol, 7 %) se preparó a partir de 5f (3,8 g, 19,8 mmol) en cuatro pasos de reacción.

RMN 1H (400 MHz, cloroformo-^d) 59,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,95 (pd, J = 6,7, 1,7 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 2,86 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,73 (dd, J = 8,9, 6,8 Hz, 6H).

Tabla 6 : Ejemplos I-62 a I-66

n l r l Pr n l r l r

En referencia al método de síntesis de I-1 en el ejemplo 1, los compuestos del título I-62 (11,0 mg, 25,2 gmol, 24 %), I-63 (8,1 mg, 17,9 gmol, 17 %) e I-64 (10,9 mg, 24,2 gmol, 23 %) se prepararon a partir de 9f (30 mg, 0,105 mmol). I-62a. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,88 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 9,6, 3,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,72 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,27 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 6 ,8 , 3,8 Hz, 4H), 3,46 (dd, J = 6 ,8 , 3,7 Hz, 4H), 2,96 (s, 3H), 1,83 (d, J = 6,7 Hz, 6 H).

I-62. CL-EM (ESI), C²²H²⁷N⁸[M+H]⁺: m/z = 403,1.

I-63. CL-EM (ESI), C²³H²⁹N⁸[M+H]⁺: m/z = 417,3.

I-64. CL-EM (ESI), C²³H²⁹N⁸[M+H]⁺: m/z = 417,5.

En referencia al método de síntesis de I-2 en el ejemplo 2, los compuestos I-65 (8,0 mg, 20,0 gmol, 19 %) e I-66 (12,6 mg, 30,4 gmol, 29 %) se prepararon a partir de 9e (30 mg, 0,105 mmol).

I-65. CL-EM (ESI), C²²H²⁶N⁷O [M+H]⁺: m/z = 404,3.

I-66. CL-EM (ESI), C²³H²⁸N⁷O [M+H]⁺: m/z = 418,3.

Preparación del intermedio clave 4-bromo-1-isopropil-8-(metilsulfinil)-1H-imidazo[4,5-fr]quinazolina (12a)

1) : 4-Bromo-1-isopropil-8-(metiltio)-1H-imidazo[4,5-fr]quinazolina (12a)

Se suspendieron 8a (1,8 g, 6,98 mmol), N-bromosuccinimida (2,48 g, 13,96 mmol) y azobisisobutironitrilo (344 mg, 2,1 mmol) en tetracloruro de carbono (40 ml) y la atmósfera del sistema de reacción se reemplazó 3 veces con argón. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 18 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción, se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1) para producir un sólido amarillo claro como 4-bromo-1-isopropil-8-(metiltio)-1H-imidazo[4,5-fr]quinazolina (11 a, 961,0 mg, 2,86 mmol, 41 %). CL-EM (ESI) para C13H14BrN4S [M+H]+: m/z = 337,3, 339,2.

2) : En referencia a los pasos de síntesis de 8a a 9a en el ejemplo 1, el compuesto del título 12a (401 mg, 1,14 mmol, 83 %) se preparó a partir de 11a (460 mg, 1,37 mmol). CL-EM (ESI) para C13H14BrN4OS [M+H]+: m/z = 353,1,355,3.

Tabla 7: Ejemplos I-67 a I-71

Cadenas laterales Productos Cadenas laterales Productos

En referencia al método de síntesis de I-1 en el ejemplo 1, los compuestos del título I-67 (11,5 mg, 23,0 pmol, 23 %), I-68 (7,2 mg, 14,0 pmol, 14 %), I-69 (12,9 mg, 25,0 pmol, 25 %) e I-71 (6,0 mg, 11,0 pmol, 11 %) se prepararon a partir de 12a (35 mg, 0,10 mmol).

I-67a. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,10 (s, 1H), 8,25 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 8,09-7,98 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 9,1,3,0 Hz, 1H), 6,06 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 3,63 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,13 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 1,73 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,50 (s, 9H).

I-67. CL-EM (ESI), C21H24B rN [M+H]+: m/z = 467,1,469,2.

I-68. CL-EM (ESI), C22H26BrN8 [M+H]+: m/z = 481,1,483,3.

I-69. CL-EM (ESI), C22H26BrN8 [M+H]+: m/z = 481,3, 483,5.

I-71a. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,10 (s, 1H), 8,31-8,19 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,06 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 6,06 (dt, J = 13,8, 7,0 Hz, 1H), 3,71 (s, 4H), 3,19-3,03 (m, 4H), 2,01-1,86 (m, 4H), 1,73 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,46 (s, 8H).

I-71. CL-EM (ESI), C24H2sBrNs [M+H]+: m/z = 507,3, 509,3.

En referencia al método de síntesis de I-2 en el ejemplo 2, el compuesto I-70 (12,6 mg, 27,0 pmol, 27 %) se preparó a partir de 12a (35 mg, 0,10 mmol). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d, ppm) 59,11 (s, 1H), 8,26 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,12-5,99 (m, 1H), 4,04-3,81 (m, 4H), 3,30-3,06 (m, 4H), 1,73 (d, J = 6,6 Hz, 6H).

Preparación del intermedio clave 1-isopropil-4-metil-8-(metilsulfinil)-1H-imidazo[4,5-fr]quinazolina (14a)

1) : Se suspendieron 11a (500 mg, 1,49 mmol), dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno]paladio (110 mg, 0,15 mmol), carbonato de potasio (8,6 g, 62,3 mmol) y trimetilboroxina (3,5 M en THF, 1,7 ml, 6,0 mmol) en una mezcla disolvente de N,N-dimetilformamida (8 ml) y agua (4 ml). La atmósfera del sistema de reacción se reemplazó 3 veces con argón y la mezcla se calentó a 130 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y agua (30 ml) y la fase orgánica se lavó dos veces con agua (15 ml) y salmuera (15 ml), respectivamente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1) para producir un sólido amarillo claro como 1-isopropil-4-metil-8-(metiltio)-1H-imidazo[4,5-fr]quinazolina (13a, 340 mg, 1,25 mmol, 84 %). CL-EM (ESI) para C¹⁴H¹⁷N⁴S [M+H]⁺: m/z = 273,1.

2) : En referencia a los pasos de síntesis de 8a a 9a en el ejemplo 1, el compuesto del título 14a (317 mg, 1,10 mmol, 91 %) se preparó a partir de 13a (330 mg, 1,21 mmol). CL-EM (ESI) para C⁴H¹⁷N⁴OS [M+H]⁺: m/z = 289,2.

E n r e f e r e n c ia a l m é t o d o d e s í n t e s i s d e I-1 e n e l e je m p l o 1 , lo s c o m p u e s t o s I- 72 ( 9 , 2 m g , 21 g m o l , 15 % ) , I- 73 ( 10 , 2 m g , 22 , 6 g m o l , 13 % ) e I- 74 (20 , 4 m g , 45 , 2 g m o l , 26 % ) s e p r e p a r a r o n a p a r t i r d e 14 a ( 50 m g , 0 , 174 m m o l) .

E n r e f e r e n c ia a l m é t o d o d e s í n t e s i s d e I- 2 e n e l e je m p l o 2 , lo s c o m p u e s t o s I- 75 ( 16 , 1 m g , 40 , 0 g m o l , 23 % ) e I- 76 ( 18 , 9 m g , 45 , 2 g m o l , 26 % ) s e p r e p a r a r o n a p a r t i r d e 14 a ( 50 m g , 0 , 174 m m o l) .

L o s c o m p u e s t o s d e s c r i t o s e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o s e e n s a y a r o n d e m a n e r a s i m i l a r e n c u a n t o a s u s a c t i v i d a d e s i n h i b i d o r a s c o n t r a C D K 6 / c i c l i n a D 1 , C D K 2 / c i c l i n a A , C D K 5 / c i c l i n a P 25 , C D K 9 / c i c l i n a T 1 , C D K 7 / c i c l i n a H y C D K 19 / c i c l i n a C .

L o s r e s u l t a d o s d e la a c t i v i d a d in h ib id o r a d e e n z i m a s d e lo s c o m p u e s t o s m á s r e p r e s e n t a t i v o s d e s c r i t o s e n e l p r e s e n t e documento se muestran en la siguiente tabla. Los compuestos se probaron en una dilución en serie triple a partir de la concentración inicial de 10 pM, más de 10 veces la CI50. El compuesto de control, estaurosporina, se probó en una dilución en serie cuádruple desde la concentración inicial de 20 pM, más de 10 veces la CI50. La reacción tuvo lugar en presencia de ATP 10 pM.

N.° compuesto CDK4/ciclina D1 CI50 (nM) CDK6/ciclina D1 CI50 (nM) Estaurosporina 16 35

I-1 <2 <2

I-2 2-10 2-10

I-3 2-10 2-10

I-4 2-10 2-10

I-5 <2 <2

I-6 2-10 2-10

I-7 2-10 2-10

I-8 <2 <2

I-9 <2 <2

I-10 2-10 2-10

I-11 2-10 2-10

I-12 2-10 2-10

I-13 10-50 10-50

I-14 10-50 10-50

I-15 10-50 10-50

I-16 10-50 10-50

I-17 10-50 10-50

I-18 10-50 10-50

I-19 10-50 10-50

I-20 10-50 10-50

I-21 10-50 10-50

I-22 10-50 10-50

I-23 <2 <2

I-24 2-10 2-10

I-25 2-10 2-10

I-26 2-10 2-10

I-27 2-10 2-10

I-28 10-50 10-50

I-29 10-50 10-50

I-30 10-50 10-50

I-31 10-50 10-50

I-32 10-50 10-50

I-33 10-50 10-50

I-34 10-50 10-50

I-35 10-50 10-50

I-36 50-100 50-100

I-37 50-100 50-100

I-38 10-50 10-50

I-39 50-100 50-100

I-40 50-100 50-100

I-41 50-100 50-100 I-42 10-50 10-50 I-43 10-50 10-50 I-44 10-50 10-50 I-45 10-50 10-50 I-46 10-50 10-50 I-47 2-10 2-10 I-48 10-50 10-50 I-49 10-50 10-50 I-50 10-50 10-50 I-51 10-50 10-50 I-52 10-50 10-50 I-53 10-50 10-50 I-54 10-50 10-50 I-55 10-50 10-50 I-56 10-50 10-50 I-57 <2 <2 I-58 2-10 2-10 I-59 2-10 2-10 I-60 2-10 2-10 I-61 2-10 2-10 I-62 50-100 50-100 I-63 50-100 50-100 I-64 50-100 50-100 I-65 50-100 50-100 I-66 50-100 50-100 I-67 2-10 2-10 I-68 2-10 2-10 I-69 2-10 2-10 I-70 2-10 2-10 I-71 10-50 10-50 I-72 2-10 2-10 I-73 2-10 2-10 I-74 2-10 2-10 I-75 2-10 2-10 I-76 10-50 10-50

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla del mismo:

en donde:

A ¹se selecciona entre CH o N;

R¹se selecciona entre H, halógeno, -CN, -OR^a, -SR^a, -NR^bR^c, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, alquilo C^{1 -6}, haloalquilo

C^{1 -6}, cicloalquilo C^{3 -7}, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C^6-10o heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde dicho cicloalquilo C^3-7o heterociclilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con oxo o tioxo;

R⁴se selecciona entre -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, alquilo

haloalquilo

cicloalquilo C^3-7de 3 a 7 miembros;

R⁵se selecciona entre H, halógeno, -CN, -OR^a, -SR^a, -NR^bR^c, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, alquilo C^{1 -6}, haloalquilo

R⁶se selecciona entre H, -NH², -NH-alquilo C ^{1 -6}, -N(alquilo C^1-6)², alquilo C^1-6, haloalquilo C ^1-6, -alquileno C^0-6-OR^a, -L-cicloalquilo C^{3 -7}, -L-heterociclilo de 3 a 7 miembros, -L-arilo C^6-10o -L-heteroarilo de 5 a 10 miembros; o dos grupos R⁶en el mismo átomo de carbono forman conjuntamente oxo o tioxo;

en donde:

cada uno de R³, R⁵y R⁶está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R", en donde R" se selecciona independientemente entre H, -OH, halógeno, -NO², carbonilo, -L-c N, -L-OR^a, -L-SR^a, -L-NR^bR^c, -L-C(O)R^a, -L-C(S)R^a,

-L-C(O)OR^a, -L-C(S)OR^a, -L-C(O)-NR^bR^c, -L-C(S)-NR^bR^c, -L-O-C(O)R^a, -L-O-C(S)R^a, -L-N(R^b)-C(O)-R^a, -L-N(R^b)-C(S)-R^a, -L-S(O)^mR^a, -L-S(O)^mOR^a, -L-S(O)^mNR^bR^c, -L-N(R^b)-S(O)^m-R^a, -L-N(R^b)-C(O)OR^a, -L-N(R^b)-C(S)OR^a, -L-O-alquileno C ^1-6-OR^a, -LC-C(O)-alquileno C^1-6-NR^bR^c, -L-N(R^b)-C(O)-NR^bR^c, -L-N(R^b)-C(S)-NR^bR, -L-O-C(O)-NR^bR^c, -L-O-C(S)-NR^bR^c, alquilo C^{1 -6}, haloalquilo C ^{1 -6}, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, -L-cicloalquilo C^{3 -7}, -L-heterociclilo de 3 a 7 miembros, -L-arilo C^6-10o -L-heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde dicho alquilo C^{1 -6}, haloalquilo C^1-6, alquenilo

C^2-6, alquinilo C^2-6, -L-cicloalquilo C^{3 -7}, -L-heterociclilo de 3 a 7 miembros, -L-arilo C^6-10o -L-heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -L-CN, -NO², carbonilo, -L-OR^a, -L-SR^a, -L-NR^bR^c, -L-C(O)R^a, -L-C(S)R^a, -L-C(O)OR^a, -L-C(S)OR^a, -L-C(O)-NR^bR^c, -L-C(S)-NR^bR^c, -L-O-C(O)R^a, -L-O-C(S)R^a, -L-N(R^b)-C(O)-R^a, -L-N(R^b)-C(S)-R^a, -L-S(O)^mR^a, -L-S(O)^mOR^a, -L-S(O)^mNR^bR^c, -L-N(R^b)-S(O)^m-R^a, -L-N(R^b)-S(O)^m-R^bR^c, -L-N(R^b)-C(O)OR^a, -L-N(R^b)-C(S)OR^a, -L-O-alquileno C ^1-6-OR^a, -LC-C(O)-alquileno C^1-6-NR^bR^c, -L-N(R^b)-C(O)-NR^bR^c, -L-N(R^b)-C(S)-NR^bR^c, -L-O-C(O)-NR^bR^cy -L-O-C(S)-NR^bR^c;

R^ase selecciona independientemente entre H, alquilo C^{1 -6}, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C ^{1 -6}, -L-cicloalquilo

C^3-7, -L-heterociclilo de 3 a 7 miembros, -L-arilo C^6-10o -L-heteroarilo de 5 a 10 miembros;

R^by R^cse seleccionan independientemente entre H, alquilo C^{1 -6}, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C ^1-6, -L-cicloalquilo C^{3 -7}, -L-heterociclilo de 3 a 7 miembros, -L-arilo C^6-10o -L-heteroarilo de 5 a 10 miembros; o, R^by R^cforman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclilo de 3 a 7 miembros;

R^a, R^by R^cestán cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C ^{1 -6}, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^{1 -6}, -L-cicloalquilo C^{3 -7}, -L-heterociclilo de 3 a 7 miembros, -L-arilo C^6-10y -L-heteroarilo de 5 a 10 miembros;

m representa 0, 1 o 2.

2. El compuesto de la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla del mismo según la reivindicación 1, en donde,

A ¹es N;

A²es CH, C-halógeno, C-alquilo C^1-6o C-haloalquilo C^{1 -6};

A³es CH, C-halógeno, C-alquilo C^1-6o C-haloalquilo C^{1 -6};

R¹es H;

R²se selecciona entre H, halógeno, alquilo C^1-6o haloalquilo C^{1 -6};

R³es heterociclilo de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 grupos R⁶;

R⁴es isopropilo;

R⁵es H;

R⁶se selecciona independientemente entre H, -NH², -NH-alquilo C^{1 -6}, -N(alquilo C^1-6)², alquilo C ^{1 -6}, haloalquilo C^1-6o -alquileno C^0-6-OR^a;

R^ase selecciona entre H o alquilo C ^{1 -6}.

3. El compuesto de la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla del mismo según la reivindicación 1, que es un compuesto de la fórmula (II-1) o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla del mismo:

en donde,

R¹es H, alquilo C ^1-6o haloalquilo C^{1 -6};

R²es H, halógeno, alquilo C ^1-6o haloalquilo C^{1 -6};

R³es heterociclilo de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 grupos R⁶;

R³' se selecciona independientemente entre H o alquilo C ^{1 -6};

R⁶se selecciona independientemente entre H, alquilo C^1-6o haloalquilo C^{1 -6}.

4. El compuesto de la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla del mismo según la reivindicación 1, que es un compuesto de la fórmula (II-2) o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla del mismo:

en donde,

R²se selecciona entre H, halógeno, alquilo C^1-6o haloalquilo C^{1 -6};

R3 se selecciona entre

cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 grupos R⁶;

R³' se selecciona independientemente entre H, halógeno, alquilo C ^1-6o haloalquilo C^{1 -6};

R⁶se selecciona independientemente entre H, -NH², -NH-alquilo C ^1-6, -N(alquilo C ^1-6)², alquilo C^{1 -6}, haloalquilo C^1-6o -alquileno C^0-6-OR^a;

R^ase selecciona entre H o alquilo C ^1-6.

5. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla del mismo según la reivindicación 1, que es un compuesto de la fórmula (II-3) o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla del mismo:

en donde,

R3 se selecciona entre

R³' se selecciona independientemente entre H, halógeno o alquilo C ^{1 -6};

R⁶se selecciona independientemente entre H, -NH², -NH-alquilo C ^{1 -6}, -N(alquilo C^1-6)², alquilo C^1-6o -alquileno C^0-6-OR^a;

R^ase selecciona entre H o alquilo C ^{i -6}.

6. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla del mismo según la reivindicación 5, en donde

R³se selecciona entre

R3' se selecciona independientemente entre H, F o metilo.

7. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla del mismo según la reivindicación 1, que es un compuesto de la fórmula (II-3) o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla del mismo:

en donde

R3 se selecciona entre

’ o ,

R3' se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;

R6 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

8. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla del mismo según la reivindicación 5, en donde

R3 se selecciona entre

R3' se selecciona independientemente entre H o alquilo C1-6;

R6 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

9. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla del mismo según la reivindicación 5, en donde

R3 se selecciona entre

R³' se selecciona independientemente entre H o metilo.

10. El compuesto de la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla del mismo según la reivindicación 1, que es un compuesto de la fórmula (II-4) o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla del mismo:

en donde,

R3 se selecciona entre

R³' se selecciona independientemente entre H, alquilo C ^1-6o haloalquilo C^{1 -6};

R⁴se selecciona entre alquilo C^1-6o cicloalquilo C^{3 -7};

R6 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

11. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla del mismo según la reivindicación 1, que es un compuesto de la fórmula (II-5) o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla del mismo:

en donde,

R3 se selecciona entre

R³' se selecciona independientemente entre H o alquilo C ^{1 -6};

R⁶se selecciona independientemente ente H, alquilo C ^1-6o haloalquilo C^{1 -6}.

12. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla del mismo según la reivindicación 1, que es un compuesto de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla del mismo:

en donde

R³se selecciona entre

R³' se selecciona independientemente entre H, halógeno o alquilo C ^{1 -6};

R⁶se selecciona independientemente entre H, alquilo C^{1 -6}, haloalquilo C^1-6o -alquileno C^0-6-OR^a;

R^ase selecciona entre H o alquilo C ^1-6.

13. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde dicho compuesto se selecciona entre

14. Una composición farmacéutica, que comprende:

el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero o racemato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13;

y un excipiente farmacéuticamente aceptable;

opcionalmente, la composición farmacéutica comprende además uno o más agentes terapéuticos.

15. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o la composición farmacéutica según la reivindicación 14 para uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad mediada por CDK que es una trastorno proliferativo celular, en donde dicha enfermedad mediada por CDK incluye cánceres, trastornos cardiovasculares, enfermedades infecciosas, enfermedades inflamatorias crónicas, trastornos autoinmunitarios y otros trastornos de proliferación celular; en donde los cánceres incluyen preferiblemente tumores sólidos y neoplasias hematológicas, preferiblemente seleccionados entre cáncer de mama, neuroblastoma, rabdomiomas malignos, liposarcoma bien diferenciado y desdiferenciado, glioma, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, tumor del estroma gastrointestinal (GIST), carcinoma hepatocelular, tumor de próstata, sarcoma, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de páncreas, melanoma, cáncer de tiroides, carcinoma de las vías biliares, cáncer de endometrio, cáncer renal, mesotelioma, linfoma, leucemia, linfoma no Hodgkin, linfoma de células del manto, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia mieloide aguda (LMA) y mieloma múltiple; en donde los trastornos cardiovasculares se seleccionan preferiblemente entre reestenosis, aterosclerosis, proliferación del músculo liso vascular e hiperplasia intimal derivada de una angioplastia con globo, y otros trastornos vasculares causados por una proliferación celular anómala; en donde las enfermedades infecciosas incluyen preferiblemente infecciones por hongos, parásitos protozoarios, preferiblemente seleccionados entre Plasmodium falciparum y virus de ADN y ARN, preferiblemente la infección por el virus del herpes simple (HSV); en donde las enfermedades inflamatorias crónicas son preferiblemente artritis reumatoide; en donde dichos otros trastornos proliferativos celulares incluyen preferiblemente psoriasis, que se caracteriza por la proliferación excesiva de queratinocitos, glomerulonefritis y lupus.