CN104016979B - 取代的环化合物及其使用方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了取代的环化合物及其使用方法和用途。所述化合物为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药。本发明还提供了包含所述化合物的药物组合物，所述化合物和所述药物组合物可以调节生物样本内的蛋白激酶活，用于防护、处理、治疗或减轻患者增殖性疾病。

Description

取代的环化合物及其使用方法和用途
发明领域
本发明属于药物领域，具体涉及用于治疗癌症的化合物、组合物及其用途和使用方法。特别地，本发明所述的化合物是可以作为蛋白激酶抑制剂的取代的环化合物。
发明背景
蛋白激酶，作为细胞功能的重要调节剂，是基因家族中数量最大、功能最广的成员之一。它们通过对底物蛋白增加磷酸基团，调节多种蛋白的活性、位置和整体功能，并参与编排许多细胞进程。激酶在信号传导和复杂功能的协作中，如：细胞周期，占有非常突出的位置。518种人类蛋白激酶中，有478种由于催化域序列相近，被归入一个超家族，根据增长序列的相似度和生化活性，它们又可以分成不同的组、家族或亚家族。
其中所述激酶部分列表包括abl、AATK、ALK、Akt、axl、bmx、bcr-abl、Blk、Brk、Btk、csk、c-kit、c-Met、c-src、c-fins、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRaf1、CSF1R、CSK、DDR1、DDR2、EPHA、EPHB、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、FER、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Frk、Fyn、GSG2、GSK、Hck、ILK、INSRR、IRAK4、ITK、IGF-1R、INS-R、Jak、KSR1、KDR、LMTK2、LMTK3、LTK、Lck、Lyn、MATK、MERTK、MLTK、MST1R、MUSK、NPR1、NTRK、MEK、PLK4、PTK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、RET、ROR1、ROR2、RYK、ros、Ron、SGK493、SRC、SRMS、STYK1、SYK、TEC、TEK、TEX14、TNK1、TNK2、TNNI3K、TXK、TYK2、TYRO3、tie、tie2、TRK、Yes和Zap70。
受体酪氨酸激酶是一种类型丰富的跨膜蛋白，可以作为细胞因子、生长因子、激素和其他信号分子的受体。受体酪氨酸激酶表达于多种类型的细胞中，在各种细胞进程中扮演重要角色，包括细胞生长、分化和血管生成。激酶的激活始于胞外区域与配体结合，继而引起构象变化，导致受体二聚化，二聚的受体之间相互磷酸化，随后自磷酸化催化区域外的酪氨酸残基。这种自磷酸化既能稳定活化受体的构象，又能在细胞内信号传导的蛋白中建立磷酸化堆积点。
受体酪氨酸激酶(RTKs)在许多人类实体瘤和恶性血液病中是高活性的（通过受体激活突变，基因放大，生长因子活化等途径）。RTK的加速激活对各种致瘤因素都有促进作用，如增生、存活、侵入、转移和血管生成，因此，抑制受体酪氨酸激酶的活性被认为是癌症治疗的有效方案(Sharma PS;et al.“Receptor tyrosine kinase inhibitors as potentweapons in war against cancers.”Curr Pharm Des.2009,15,758)。
受体酪氨酸激酶间变性淋巴瘤激酶(ALK)，属于胰岛素受体超家族，与多种人体肿瘤的产生有关。事实上，已初步确认ALK以组成性激活和致癌基因融合的形式存在，以存在于间变性大细胞淋巴瘤（非霍金森淋巴瘤的一种独立类型）中的核磷蛋白(NPM)-ALK-最为常见(Morris,S.W.;et al.“Fusion of a kinase gene,ALK,to a nucleolar proteingene,NPM,in non-Hodgkin's lymphoma.”Science1994,263,1281)。
此外，人们还在炎症性肌纤维母细胞瘤（IMTs）中发现了ALK融合基因，而在食管鳞状细胞癌的亚种中，也发现了ALK融合基因——TPM4-ALK。研究显示，家族型和发散性神经母细胞瘤中，都存在多种ALK基因的突变。这种存在于神经母细胞瘤细胞中的突变可引起组成型ALK磷酸化和机能衰退。相反的，使用sRNA和小分子ALK抑制剂可以抑制细胞株的快速增长(Palmer,R.H.;et al.“Anaplastic lymphoma kinase:signalling in developmentand disease.”Biochem.J.2009,420,345)。
最近几年，人们证实在非小细胞肺癌（NSCLC）细胞中，存在由部分棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）基因和ALK基因组成的融合基因的多种亚型。大约有3-7%的NSCLC患者被检出EML4-ALK融合基因转录物。体内和体外的试验证实，EML4-ALK融合基因蛋白具有致癌转化活性，对人类罹患NSCLC有重要影响(Soda,M.;et al“Identification of thetransforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer.”Nature2007,448,561)。
ALK的融合基因显示出明显的致癌性，它异常的酪氨酸激酶活性能加强细胞增殖和存活，导致细胞骨架重排，使细胞形状发生变化。致癌的ALK信号转导过程中，ALK与下游分子相互作用，然后激活细胞内信号通路，与大多数正常和致癌的酪氨酸激酶一样，ALK融合基因可以激活多种不同的通路，这些通路紧密相连，相互重合，最后形成一个复杂的信号转导网络。据文献报道，最相关，且研究较为清楚的通路有三条：Ras-ERK（细胞外信号调节激酶）通路，JAK3（Janus激酶3）-STAT3通路和PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）-Akt通路。这三条通路中的许多位点可以介导ALK的活化作用。总之，JAK3-STAT3通路和PI3K-Akt通路对细胞存活和表型改变起着至关重要的作用(Chiarle,R.;et al.“The anaplastic lymphomakinase in the pathogenesis of cancer.”Nat.Rev.Cancer2008,8,11;Barreca,A.;etal.“Anaplastic lymphoma kinase(ALK)in human cancer.”J.Mol.Endocrinol.2011,47,R11)。
完整、正常的ALK受体与其他恶性肿瘤疾病的产生也存在关联，比如，胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、乳癌，等等。在一项人类癌症细胞株的收集调研中，Dirks等人证实，在神经系统细胞株和大部分外胚层实体癌症细胞株中存在ALK转录物的表达，这些细胞株包括视网膜母细胞瘤，黑素瘤和乳癌(Dirks,P.B.“Cancer’s source in the peripheralnervous system.”Nature Medicine2008,14,373)。
c-Met，即肝细胞生长因子受体(HGFR)，其主要的作用点是在内皮细胞，并已证实其在内皮细胞，肌原细胞，造血细胞和运动神经元内均有表达。c-Met天然的配体为肝细胞生长因子（HGF），其为一个多功能生长因子，即分散因子（SF）。在胎儿和成人中，激活c-Met可促进某些形态的形成，譬如，侵袭性生长将会导致细胞的快速生长，细胞间的分裂，和细胞向其周围迁移(Peschard P.;Park M.“From Tpr-Met to Met,tumorigenesis andtubes.”Oncogene2007,26,1276;Stellrecht CM;Gandhi V.“Met Receptor TyrosineKinase as a Therapeutic Anticancer Target.”Cancer Letter2009,280,1)。
广泛存在的人类恶性肿瘤存在持久的c-Met刺激、过表达或变异，包括乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、肾癌、甲状腺癌、结肠癌、恶性胶质瘤、前列腺癌等。c-Met同样牵涉动脉粥样硬化和肺纤维化。通过肿瘤间质的相互作用，包括HGF/c-Met途径，使这些癌细胞的侵袭性生长速度彻底提高了。因此，大量证据显示c-Me信号响应与一些癌症疾病的发展速度有关，并提高了其在与以c-Met为主要靶点的癌症药物开发中的角色地位(Migliore C.;Giordano S.“Molecular cancer therapy:can our expectation be MET.”Eur.J.Cancer2008,44,641;Benedetta Peruzzi;Donald P.Bottaro.“Targeting the c-Met Signaling Pathway in Cancer.”Clinical Cancer Research2006,12,3657)。当下，针对c-Met信号通路开发的药物正在临床研究中(Joseph Paul Eder;et al.“NovelTherapeutic Inhibitors of the c-Met Signaling Pathway in Cancer.”ClinicalCancer Research2009,15,2207;“Paolo M.;et al.Drug development of METinhibitors:targeting oncogene addiction and expedience.”Nature Review DrugDiscovery2008,7,504)。
临床上，已经有许多治疗癌症的ALK和/或c-Met抑制剂，如：克卓替尼（Crizotinib），一种小分子ATP竞争性ALK抑制剂，同时，也可作用于c-Met受体酪氨酸激酶。2008年8月26日，美国FDA批准克卓替尼(商品名，代号PF-02341066)用于治疗局部晚期或转移性的，存在间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排的非小细胞肺癌。ALK(EML4-ALK)基因的重排，导致细胞突变，促进了肺癌细胞的恶性表型。因此，抑制突变的激酶ALK对于治疗癌症是有效的。
克卓替尼需每日服用2次，每次250mg。口服单剂量后，克卓替尼平均在4-6小时到达吸收的峰值浓度，保持250mg bid.的剂量，15天后到达稳定状态，平均累积率为4.8(FDA-Approved Patient Labeling,Pfizer Inc.February2012)。
与其他靶点治疗药物一样，ALK阳性非小细胞肺癌患者使用克卓替尼后，仍会复发。可见，获得性耐药是靶点治疗(如，克卓替尼)中的瓶颈，它直接影响到病人使用药物后的效果(Alice T.Shaw;et al.“Crizotinib”Nature Review Drug Discovery2011,10,897)。
因此，对增殖性疾病——原发癌，转移癌等，仍需要有效的治疗，尤其是有效的靶向治疗，例如，有效的酪氨酸激酶抑制剂，包括双靶点抑制剂(ALK和/或c-Met抑制剂)，选择性抑制剂等。这些抑制剂的药效，口服生物利用度都需要进一步提高，进而得到更好的给药方案，例如每日只需口服一次。
本发明提供了一些通过抑制ALK和/或c-Met来治疗癌症，被认为具备临床实用性的新化合物。相比现有的ALK和/或c-Met抑制剂，本发明的优选化合物具有更好的药效，药代性质和/或毒理特性。
发明摘要
本发明涉及新的取代的环化合物和治疗细胞增殖性疾病的方法。本发明的化合物对蛋白酪氨酸激酶活性有抑制作用。更让人满意的是，本发明的化合物可以抑制像ALK（包括ALK融合基因，如：EML4-ALK，NPM-ALK等），或c-Met受体（肝细胞生长因子受体）信号响应。相应地，本发明还提供了一些新的蛋白酪氨酸激酶受体信号响应的抑制剂，如ALK受体信号响应或c-Met受体信号响应。
特别地，本发明所涉及的化合物，及其药学上可接受的组合物，都可以有效地作为酪氨酸激酶受体，如ALK或c-Met的抑制剂。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中：R1，R2，R3，R4，R5，R6，X和Y具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案，各R1、R2、R3、R4、R5和R6分别独立地为H、D或F；
X为C6-C10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中，所述各C6-C10芳基和5-10个原子组成的杂芳基任选地被1、2、3或4个独立选自D、F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、ORa、SRa、NRaRb、-C(=O)NRaRb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C1-C4亚烷基)-CN、-(C1-C4亚烷基)-ORa、-(C1-C4亚烷基)-NRaRb、C6-C10芳基和5-10个原子组成的杂芳基的取代基所取代；
Y具有式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)所示的子结构式：
或
其中，W1为-O-、-S-或-N(Ra)-；
各W2、W3和W4分别独立地为-N-或-C(Rc)-；
各A1、A2和A3分别独立地为-(CRcRd)n-、-O-、-S-、-N(Ra)-、-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-，条件是A1、A2和A3中，没有或者只有一个选自-O-、-S-、-N(Ra)-、-C(=O)-、-S(=O)-和-S(=O)2-，其中n为1、2或3；
各Ra和Rb分别独立地为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、C3-C6杂环基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6杂环基)、C6-C10芳基、-(C1-C4亚烷基)-(C6-C10芳基)、5-10个原子组成的杂芳基或-(C1-C4亚烷基)-(5-10个原子组成的杂芳基)；或者当Ra和Rb与同一个氮原子相连时，Ra和Rb，与他们相连的氮原子一起，任选地形成3-8个原子组成的杂环；其中，所述各C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、C3-C6杂环基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6杂环基)、C6-C10芳基、-(C1-C4亚烷基)-(C6-C10芳基)、5-10个原子组成的杂芳基、-(C1-C4亚烷基)-(5-10个原子组成的杂芳基)和3-8个原子组成的杂环任选地被1、2、3或4个独立选自D、F、Cl、N3、CN、OH、NH2、C1-C6烷氧基和C1-C6烷氨基的取代基所取代；和
各Rc和Rd分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、N3、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、C6-C10芳基或5-10原子组成的杂芳基；或者当Rc和Rd与同一个碳原子相连时，Rc和Rd，与他们相连的碳原子一起，任选地形成C3-C8碳环或3-8个原子组成的杂环；其中，所述各C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、C6-C10芳基、5-10原子组成的杂芳基、C3-C8碳环和3-8个原子组成的杂环可以任选地被1、2、3或4个独立选自D、F、Cl、N3、CN、OH、NH2、C1-C6烷氧基和C1-C6烷氨基的取代基所取代。
在另外一些实施方案，本发明化合物具有如式(III)所示的结构：
在另外一些实施方案，各R1、R2、R3、R4、R5和R6分别独立地为H或D。
在另外一些实施方案，X为苯基，且任选地被1、2、3或4个独立选自D、F、Cl、Br、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基的取代基所取代。
在另外一些实施方案，Y具有式(IIa)、(IIb)或(IIc)所示的子结构式：
或
其中，W1为-O-、-S-或-N(Ra)-；
各W2、W3和W4分别独立地为-N-或-C(Rc)-；
各A1、A2和A3分别独立地为-(CRcRd)n-、-O-、-N(Ra)-或-C(=O)-，条件是A1、A2和A3中，没有或者只有一个选自-O-、-N(Ra)-和-C(=O)-，其中n为1或2。
在另外一些实施方案，各Ra和Rb分别独立地为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或-(C1-C3亚烷基)-(C3-C6环烷基)，或者当Ra和Rb与同一个氮原子相连时，Ra和Rb，与它们相连的氮原子一起，任选地形成3-8个原子组成的杂环，其中，所述各C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C3亚烷基)-(C3-C6环烷基)和3-8个原子组成的杂环任选地被1、2、3或4个独立选自D、F、Cl、CN、OH、NH2、C1-C4烷氧基和C1-C4烷氨基的取代基所取代。
在另外一些实施方案，各Rc和Rd分别独立地为H、D、F、Cl、CN、OH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C3-C6环烷基或C3-C6杂环基；或者，当Rc和Rd与同一个碳原子相连时，Rc和Rd，与他们相连的碳原子一起，任选地形成C3-C8碳环或3-8个原子组成的杂环；其中，所述各C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、C3-C8碳环和3-8个原子组成的杂环任选地被1、2、3或4个独立选自D、F、Cl、CN、OH、NH2、C1-C4烷氧基和C1-C4烷氨基的取代基所取代。
在另外一些实施方案，各R1、R2、R3、R4、R5和R6分别独立地为H。
在另外一些实施方案，X为苯基，且任选地被1、2、3或4个独立选自D、F、Cl和CF3的取代基所取代。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，包含本发明公开的化合物。
在一些实施方案，本发明所述的药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
在另一些实施方案，本发明所述的药物组合物，更进一步地包含治疗剂，所述治疗剂选自化学治疗药物、抗增殖剂、用于治疗动脉粥样硬化的药物、用于治疗肺纤维化的药物或它们的任意组合。
在另外一些实施方案，本发明所述的药物组合物，其中所涉及的治疗剂是苯丁酸氮芥（chlorambucil）、美法仑（melphalan）、环磷酰胺（cyclophosphamide）、异环磷酰胺（ifosfamide）、白消安（busulfan）、卡莫司汀（carmustine）、洛莫司汀（lomustine）、链脲佐菌素（streptozocin）、顺铂（cisplatin）、卡铂（carboplatin）、奥沙利铂（oxaliplatin）、达卡巴嗪（dacarbazine）、替莫唑胺（temozolomide）、丙卡巴肼（procarbazine）、甲氨蝶呤（methotrexate）、氟尿嘧啶（fluorouracil）、阿糖胞苷（cytarabine）、吉西他滨（gemcitabine）、巯基嘌呤（mercaptopurine）、氟达拉滨（fludarabine）、长春碱（vinblastine）、长春新碱（vincristine）、长春瑞滨（vinorelbine）、紫杉醇（paclitaxel）、多西紫杉醇（docetaxel）、拓扑替康（topotecan）、伊立替康（irinotecan）、依托泊苷（etoposide）、曲贝替定（trabectedin）、更生霉素（dactinomycin）、多柔比星（doxorubicin）、表柔比星（epirubicin）、道诺霉素（daunorubicin）、米托蒽醌（mitoxantrone）、博来霉素（bleomycin）、丝裂霉素C（mitomycin）、伊沙匹隆（ixabepilone）、他莫昔芬（tamoxifen）、氟他胺（flutamide）、戈那瑞林类似物（gonadorelin analogues）、甲地孕酮（megestrol）、强的松（prednidone）、地塞米松（dexamethasone）、甲泼尼龙（methylprednisolone）、沙利度胺（thalidomide）、干扰素α（interferon alfa）、亚叶酸钙（leucovorin）、西罗莫司（sirolimus）、西罗莫司脂化物（temsirolimus）、依维莫司（everolimus）、阿法替尼（afatinib）、alisertib、amuvatinib、阿帕替尼（apatinib）、阿西替尼（axitinib）、硼替佐米（bortezomib）、波舒替尼（bosutinib）、布立尼布（brivanib）、卡博替尼（cabozantinib）、西地尼布（cediranib）、crenolanib、克卓替尼（crizotinib）、达拉菲尼（dabrafenib）、达可替尼（dacomitinib）、达努塞替（danusertib）、达沙替尼（dasatinib）、多维替尼（dovitinib）、厄洛替尼（erlotinib）、foretinib、ganetespib、吉非替尼（gefitinib）、依鲁替尼（ibrutinib）、埃克替尼（icotinib）、伊马替尼（imatinib）、iniparib、拉帕替尼（lapatinib）、lenvatinib、linifanib、linsitinib、马赛替尼（masitinib）、momelotinib、莫替沙尼（motesanib）、来那替尼（neratinib）、尼罗替尼（nilotinib）、niraparib、oprozomib、olaparib、帕唑帕尼（pazopanib）、pictilisib、普纳替尼（ponatinib）、quizartinib、瑞格菲尼（regorafenib）、rigosertib、rucaparib、鲁索利替尼（ruxolitinib）、塞卡替尼（saracatinib）、saridegib、索拉非尼（sorafenib）、舒尼替尼（sunitinib）、替拉替尼（telatinib）、tivantinib、替沃扎尼（tivozanib）、托法替尼（tofacitinib）、曲美替尼（trametinib）、凡德他尼（vandetanib）、veliparib、威罗菲尼（vemurafenib）、vismodegib、volasertib、阿仑单抗（alemtuzumab）、贝伐单抗（bevacizumab）、贝伦妥单抗维多汀（brentuximab vedotin）、卡妥索单抗（catumaxomab）、西妥昔单抗（cetuximab）、地诺单抗（denosumab）、吉妥珠单抗（gemtuzumab）、伊匹单抗（ipilimumab）、尼妥珠单抗（nimotuzumab）、奥法木单抗（ofatumumab）、帕尼单抗（panitumumab）、利妥昔单抗（rituximab）、托西莫单抗（tositumomab）、曲妥珠单抗（trastuzumab）或它们的任意组合。
另一方面，本发明涉及本发明公开的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于防护、处理、治疗或减轻患者增殖性疾病。
在一些实施方案，本发明所述的增殖性疾病是转移癌、结肠癌、胃腺癌、膀胱癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、肺癌、黑素瘤、皮肤癌、甲状腺癌、头颈癌、前列腺癌、胰腺癌、中枢神经系统癌症、恶性胶质瘤、骨髓增生病、动脉粥样硬化或肺纤维化。
另一方面，本发明涉及本发明公开的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在生物样本内调节蛋白激酶活性。
在一些实施方案，本发明所述药物用于在生物样本内抑制蛋白激酶活性。
在另一些实施方案，本发明所述蛋白激酶为受体酪氨酸激酶。
在另一些实施方案，本发明所述受体酪氨酸激酶为ALK、c-Met或它们的组合。
另一方面，本发明提供一些药物组合物，其包含本发明作为酪氨酸激酶受体抑制剂的化合物，或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体、赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物，或它们的组合。在一些实施方案中，本发明所提供药物组合物包含可作为ALK受体信号响应，c-Met受体信号响应，或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，或其药学上可接受的盐，或药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物，或它们的组合。在另外一些实施方案中，本发明药物组合物更进一步地包含附加治疗剂。
另一方面，本发明涉及抑制蛋白酪氨酸激酶活性的方法，该方法包含本发明化合物或其药物组合物与所述激酶接触。在一些实施方案中，本发明涉及抑制ALK受体信号响应，c-Met受体信号响应的方法，该方法包含本发明化合物或其药物组合物与所述受体接触。另外一些实施方案是，在细胞或多细胞生物体中抑制蛋白激酶受体活性，特别是抑制ALK或c-Met受体信号响应的活性。根据本发明所述的方法，该方法包含使用本发明化合物或其药物组合物对所述多细胞生物体进行给药。在一些实施方案，所述多细胞生物体是指哺乳动物。在另外一些实施方案，所述多细胞生物体是指人类。在一些实施方案，本发明所述方法更进一步地包含附加治疗剂与所述激酶接触。
另一方面，本发明涉及一种抑制细胞增殖活性的方法，所述方法包含使用本发明化合物或其药物组合物能抑制增殖的有效治疗量与细胞接触。在一些实施方案，本发明所述方法更进一步地包含附加治疗剂与细胞接触。
另一方面，本发明涉及一种治疗患者细胞增殖性疾病的方法，所述方法包含使用本发明化合物或其药物组合物的有效治疗量对患者进行给药。在一些实施方案，本发明所述方法更进一步包含附加治疗剂的给药。
另一方面，本发明涉及一种抑制患者肿瘤生长的方法，所述方法包含使用本发明化合物或其药物组合物的有效治疗量对患者进行给药。在一些实施方案，本发明所述方法更进一步地包含附加治疗剂的给药。
另一方面，本发明涉及式(I)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本发明申请所控制的范围。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，75，thEd，1994来定义。另外，有机化学一般原理见"Organic Chemistry,"Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,and"March's Advanced Organic Chemistry,"by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007，因此所有的内容都融合了参考文献。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。例如，“任选的键”是指该键可以存在或可以不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。
术语“取代”或“取代的”，表示所述结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个取代的基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。术语“未取代的”，表示指定基团不带有取代基。术语“任选被......所取代”，可以与术语“未取代或被.....所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代，本发明所述的取代基包括，但不限于D，F，Cl，Br，I，N3，-CN，-NO2，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-ORa，-SRa，-NRaRb，-(C1-4亚烷基)-ORa，-(C1-4亚烷基)-NRaRb，-(C1-4亚烷基)-CN，-C(=O)NRaRb，C6-10芳基，5-10个原子的杂芳基，其中，Ra和Rb具有如本发明所述的定义。
本发明使用的术语“脂肪族”或“脂肪族基团”，表示直链（非支链）或支链，取代或非取代的完全饱和或含有一个或多个不饱和度的烃链。除非另外详细说明，脂肪族基团含1-20个碳原子。其中一些实施例是，脂肪族基团含1-10个碳原子，另外一些实施例是，脂肪族基团含1-8个碳原子。另外一些实施例是，脂肪族基团含1-6个碳原子，另外一些实施例是，脂肪族基团含1-4个碳原子，另外一些实施例是，脂肪族基团含1-3个碳原子，另外一些实施例是，脂肪族基团含1-2个碳原子。合适的脂肪族基团包括，但不限于，直链或支链，取代或非取代的烷基，烯基，或炔基。例如，(C1-C6)脂肪族基团，包括非支链或支链，非取代或合适取代的(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，或(C2-C6)炔基。这样的实例包括，但并不限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，乙烯，丙烯，丁烯，2-丁烯，乙炔，丙炔，丁炔，2-丁炔，等等，其中所述脂肪族基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含1-20个碳原子的饱和直链或支链一价碳氢化合物原子团。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子，其中一些实施例是，烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含1-3个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含1-2个碳原子。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，i-propyl，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，n-butyl，-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu，i-butyl，-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu，s-butyl，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，t-butyl，-C(CH3)3)，正戊基(n-pentyl，-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。其中所述烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
本发明所使用的术语“烷基”和其前缀“烷”，都包含直链和支链的饱和碳链。
本发明使用的术语“亚烷基”，表示从直链或支链饱和碳氢化合物消去两个氢原子得到的饱和二价烃基。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-10个碳原子，其中一些实施例是，亚烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，亚烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，亚烷基基团含有1-3个碳原子，另外一些实施例是，亚烷基基团含有1-2个碳原子。亚烷基基团的实例包括，但并不限于，亚甲基(-CH2-)，次乙基(-CH2CH2-)，次异丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。其中所述亚烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“链烯基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp2双键，包括基团有“反”“正”或“E”“Z”的定位，其中具体的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH=CH2)，烯丙基(-CH2CH=CH2)等等。其中所述链烯基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“炔基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp三键，其中烃基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，具体的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)等等。
术语“卤代烷基”，“卤代链烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基，链烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基，三氟甲氧基等。
术语“碳环”，“碳环基”或“碳环的”是指一价或多价，非芳香族，饱和或部分不饱和，含3-12个碳原子的单环，双环或三环体系。碳环包括稠环，桥环和螺环体系。合适的碳环基团包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基。碳环基团的实例进一步包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，等等。其中所述碳环基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“环烷基”是指一价或多价，饱和的，含3-12个碳原子的单环，双环或三环体系。其双环或三环体系包含稠环、桥环和螺环体系。其中一些实施例是含3-8个碳原子的环体系，另外一些实施例是含3-6个碳原子的环体系，另外一些实施例是含5-6个碳原子的环体系，且所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“环烷基亚烷基”表示烷基基团可以被一个或多个环烷基基团所取代，其中烷基和环烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，环烷基亚烷基基团是指“较低级的环烷基亚烷基”基团，即环烷基基团连接到C1-6的烷基基团上。另外一些实施例是，环烷基基团连接到C1-4的烷基基团上。另外一些实施例是，环烷基基团连接到C1-3的烷基基团上。另外一些实施例是，环烷基基团连接到C1-2的烷基基团上。这样的实例包括，但并不限于，环丙基乙基，环戊基甲基，环己基甲基等等。所述环烷基亚烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”在此处可交换使用，都是指单环，双环或三环体系，其中环上一个或多个原子独立任选地被杂原子所取代，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但绝不是芳香族类，只有一个连接点连接到其他分子上去。杂环基团包括稠环，桥环和螺环体系。一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，“杂环”，“杂环基”或“杂环的”基团是3-8个原子组成的单环（2-7个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像S=O，SO2，PO，PO2的基团，当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子）。另外一些实施例是，3-6个原子组成的单环（2-5个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像S=O，SO2，PO，PO2的基团，当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子），或7-10个原子组成的双环（4-9个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像S=O，SO2，PO，PO2的基团）。
杂环基可以是碳基或杂原子基。杂环的实例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基,哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，噻噁烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，高哌啶基，环氧丙基，氮杂环庚基，氧杂环庚基，硫杂环庚基，氧氮杂卓基，二氮杂卓基，硫氮杂卓基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧杂环己基，1,3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氢噻吩基，吡唑烷基咪唑啉基，咪唑烷基，六氢呋喃并[3,2-b]呋喃，六氢呋喃并[2,3-b]呋喃，八氢环戊烷并[c]吡咯，六氢-1H-吡咯嗪，吲哚啉-5-基，异吲哚啉-5-基，2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基，2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基，6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基，1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基，1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基，1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基，5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-基，5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基，5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-基，5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基，5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-b]吡嗪-3-基，5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基，5,6-二氢-4H-环戊烷并[b]呋喃-2-基，5,6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-2-基，4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基，4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基，6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-基，5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基，5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡咯-2-基，4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基，6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基和5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基。杂环基团的实例还包括，环上两个碳原子被氧（=O）取代的嘧啶二酮基和1,1-二氧硫代吗啉基。杂环基团的实例还包括，六氢呋喃并[2,3-b]呋喃基，等等。所述杂环基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基亚烷基”表示烷基基团可以被一个或多个杂环基基团所取代，其中烷基和杂环基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，杂环基亚烷基基团是指“较低级的杂环基亚烷基”基团，即杂环基基团连接到C1-6的烷基基团上。另外一些实施例是，杂环基基团连接到C1-4的烷基基团上。另外一些实施例是，杂环基基团连接到C1-2的烷基基团上。这样的实例包括，但并不限于，(氧杂环丁烷-2-基)甲基，(吡咯烷-2-基)甲基，(吡咯烷-3-基)甲基，(氮杂环丁烷-3-基)甲基，2-吡咯烷乙基，3-氮杂环丁烷甲基等等。所述杂环基亚烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂原子”表示一个或多个O，S，N，P或Si，包括N，S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N（像3，4-二氢-2H-吡咯基中的N），NH（像吡咯烷基中的NH）或NR（像N-取代的吡咯烷基中的NR）。
术语“卤素”是指F，Cl，Br或I。
术语“H”表示单个氢原子。这样的原子团可以与其他基团连接，譬如与氧原子相连，形成羟基基团。
术语“D”或“2H”表示单个氘原子。一个这样的原子团与一个甲基相连，形成单-氘代甲基（-CDH2），两个氘原子与一个甲基相连，形成双-氘代甲基（-CD2H），以及三个氘原子与一个甲基相连，形成三-氘代甲基（-CD3）。
术语“N3”表示一个叠氮结构。这种基团可以与其他基团相连接，例如，与甲基基团相连接，可以形成叠氮甲烷(甲基叠氮，MeN3)；而与苯基基团相连接，则形成苯基叠氮(PhN3)
术语“芳基”和“芳香环”此处可以交换使用，表示共含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环，双环，和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环。所述芳基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“芳基亚烷基”表示烷基基团可以被一个或多个芳基基团所取代，其中烷基和芳基基团具有如本发明所述的含义，其中一些实施例是，芳基亚烷基基团是指“较低级的芳基亚烷基”基团，即芳基基团连接到C1-6的烷基基团上。另外一些实施例是，芳基亚烷基基团是指含C1-4的烷基的“苯烷撑”。另外一些实施例是，芳基亚烷基基团是指芳基基团连接到C1-2的烷基基团上。其中具体实例包括苄基，二苯基甲基，苯乙基等等。所述芳基亚烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”，“芳杂环”和“杂芳族的”此处可以交换使用，是指共含5-14个环原子的单环，或5-12个环原子，或5-10个环原子的单环，双环，和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环。在一些实施例中，5-10个原子组成的杂芳基包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子。
芳杂环包括以下的单环，但并不限于这些单环：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，哒嗪基（如3-哒嗪基），2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基（如5-四唑基），三唑基（如2-三唑基和5-三唑基），2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基（如2-吡唑基），异噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，3-硫代二唑基，1，3，4-硫代二唑基，1，2，5-硫代二唑基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基（如2-吲哚基），嘌呤基，喹啉基（如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基），和异喹啉基（如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基）。所述杂芳基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基亚烷基”表示烷基基团可以被一个或多个杂芳基基团所取代，其中烷基和杂芳基基团具有如本发明所述的含义，其中一些实施例是，杂芳基亚烷基基团是指“较低级的杂芳基亚烷基”基团，即杂芳基基团连接到C1-6的烷基基团上。另外一些实施例是，杂芳基基团连接到C1-4的烷基基团上。另外一些实施例是，杂芳基基团连接到C1-2的烷基基团上。其中具体实例包括2-吡啶甲基，3-呋喃乙基等等。所述杂芳基亚烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧烷基”，表示-CO2H；术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C=O)-。
术语“烷硫基“包括C1-10直链或支链的烷基连接到二价的硫原子上，其中一些实施例是，烷硫基是较低级的C1-3烷硫基，这样的实例包括，但并不限于甲硫基(CH3S-)。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-20个碳原子，其中一些实施例是，烷氧基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-3个碳原子。
烷氧基基团的实例包含，但并不限于，甲氧基（MeO，-OCH3），乙氧基（EtO，-OCH2CH3），1-丙氧基（n-PrO，n-丙氧基，-OCH2CH2CH3），2-丙氧基（i-PrO，i-丙氧基，-OCH(CH3)2），1-丁氧基（n-BuO，n-丁氧基，-OCH2CH2CH2CH3），2-甲基-l-丙氧基（i-BuO，i-丁氧基，-OCH2CH(CH3)2），2-丁氧基（s-BuO，s-丁氧基，-OCH(CH3)CH2CH3），2-甲基-2-丙氧基（t-BuO，t-丁氧基，-OC(CH3)3），1-戊氧基（n-戊氧基，-OCH2CH2CH2CH2CH3），2-戊氧基（-OCH(CH3)CH2CH2CH3），3-戊氧基（-OCH(CH2CH3)2），2-甲基-2-丁氧基（-OC(CH3)2CH2CH3），3-甲基-2-丁氧基（-OCH(CH3)CH(CH3)2），3-甲基-l-丁氧基（-OCH2CH2CH(CH3)2），2-甲基-l-丁氧基（-OCH2CH(CH3)CH2CH3），等等。所述烷氧基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“烷氧基烷基”表示烷基基团被一个或多个烷氧基基团所取代，其中烷基基团和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于甲氧基甲基，乙氧基甲基，乙氧基乙基等。
术语“烷氨基”或“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-3烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。其中所述烷氨基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“芳氨基”表示氨基基团被一个或两个芳基基团所取代，这样的实例包括，但并不限于N-苯氨基。其中一些实施例是，芳氨基上的芳环可以进一步被取代。
术语“羟基烷基”包括被一个或多个羟基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，羟基烷基是被一个或多个羟基基团所取代的C1-6“较低级的羟基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，羟甲基，羟乙基，羟丙基，羟丁基和羟己基。
术语“氨基烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C1-6“较低级的氨基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。
术语“氰基烷基”包括被一个或多个氰基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氰基烷基是被一个或多个氰基基团所取代的C1-6“较低级的氰基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，氰基甲基，氰基乙基，氰基丙基，氰基丁基和氰基己基。
术语“烷氨基烷基”包括被烷氨基取代的烷基基团。其中一些实施例是，烷氨基烷基是C1-6较低级的烷氨基烷基。另外一些实施例是，烷氨基烷基是C1-3较低级的烷氨基烷基。合适的烷氨基烷基基团可以是单烷基或二烷基取代的，这样的实施例包括，但并不限于，N-甲基氨基甲基，N,N-二甲基氨基乙基，N,N-二乙基氨基甲基等等。
术语“n个原子组成的”，其中n是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是n。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环烷基，而1,2,3,4-四氢萘是10个原子组成的环烷基基团。
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示部分含有一个或多个不饱和度。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
像本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系（如下所示）代表取代基在环上任何可取代的位置都可以取代。例如，式a代表B环上任何可能被取代的位置，如式b所示。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式（如对映异构，非对映异构，和几何异构（或构象异构））：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体（或构象异构体）的混合物都属于本发明的范围。
本发明所使用的术语“互变异构体”或“互变异构形式”表示具有不同能量的结构同分异构体可以越过低能垒，从而互相转化。譬如，质子互变异构体（即质子移变）包括通过质子迁移进行互变，如酮-烯醇式互变和亚胺-烯胺同分异构化作用。化合价互变异构体包括通过一些成键电子重组而进行互变。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…独立地为”、“…独立地为”和“…各自独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…独立地为”、“…独立地为”和“…各自独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式（I）所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族（C1-24）酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含OH基团，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al,Prodrugs:Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345,每篇文献通过引用包含于此。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,NewYork;and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",JohnWiley&Sons,Inc.,New York,1994．本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或（+）、（-）用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，（-）或l是指化合物是左旋的，前缀（+）或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基（CBZ）和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991;and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.
本发明的化合物的描述
本发明涉及取代的环化合物，其药学上可接受的盐，及其药物制剂，对酪氨酸激酶受体，尤其是ALK和c-Met受体调节的疾病或病症的治疗有潜在的用途。
特别是，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中：各R1，R2，R3，R4，R5，R6，X和Y具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案，各R1、R2、R3、R4、R5和R6分别独立地为H、D或F；
X为C6-C10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中，所述各C6-C10芳基和5-10个原子组成的杂芳基任选地被1、2、3或4个独立选自D、F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、ORa、SRa、NRaRb、-C(=O)NRaRb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C1-C4亚烷基)-CN、-(C1-C4亚烷基)-ORa、-(C1-C4亚烷基)-NRaRb、C6-C10芳基和5-10个原子组成的杂芳基的取代基所取代；
Y具有式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)所示的子结构式：
或
其中，W1为-O-、-S-或-N(Ra)-；
各W2、W3和W4分别独立地为-N-或-C(Rc)-；
各A1、A2和A3分别独立地为-(CRcRd)n-、-O-、-S-、-N(Ra)-、-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-，条件是A1、A2和A3中，没有或者只有一个选自-O-、-S-、-N(Ra)-、-C(=O)-、-S(=O)-和-S(=O)2-，其中n为1、2或3；
各Ra和Rb分别独立地为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、C3-C6杂环基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6杂环基)、C6-C10芳基、-(C1-C4亚烷基)-(C6-C10芳基)、5-10个原子组成的杂芳基或-(C1-C4亚烷基)-(5-10个原子组成的杂芳基)；或者当Ra和Rb与同一个氮原子相连时，Ra和Rb，与他们相连的氮原子一起，任选地形成3-8个原子组成的杂环；其中，所述各C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、C3-C6杂环基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6杂环基)、C6-C10芳基、-(C1-C4亚烷基)-(C6-C10芳基)、5-10个原子组成的杂芳基、-(C1-C4亚烷基)-(5-10个原子组成的杂芳基)和3-8个原子组成的杂环任选地被1、2、3或4个独立选自D、F、Cl、N3、CN、OH、NH2、C1-C6烷氧基和C1-C6烷氨基的取代基所取代；和
各Rc和Rd分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、N3、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、C6-C10芳基或5-10原子组成的杂芳基；或者当Rc和Rd与同一个碳原子相连时，Rc和Rd，与他们相连的碳原子一起，任选地形成C3-C8碳环或3-8个原子组成的杂环；其中，所述各C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、C6-C10芳基、5-10原子组成的杂芳基、C3-C8碳环和3-8个原子组成的杂环可以任选地被1、2、3或4个独立选自D、F、Cl、N3、CN、OH、NH2、C1-C6烷氧基和C1-C6烷氨基的取代基所取代。
在另外一些实施方案，化合物具有如式(III)所示的结构：
其中：
各R1、R2、R3、R4、R5和R6分别独立地为H、D或F；
X为C6-C10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中，所述各C6-C10芳基和5-10个原子组成的杂芳基任意地被1、2、3或4个独立选自D、F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、ORa、SRa、NRaRb、-C(=O)NRaRb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C1-C4亚烷基)-CN、-(C1-C4亚烷基)-ORa、-(C1-C4亚烷基)-NRaRb、C6-C10芳基和5-10个原子组成的杂芳基的取代基所取代；
Y具有式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)所示的子结构式：
或
其中，W1为-O-、-S-或-N(Ra)-；
各W2、W3和W4分别独立地为-N-或-C(Rc)-；
各A1、A2和A3分别独立地为-(CRcRd)n-、-O-、-S-、-N(Ra)-、-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-，条件是A1、A2和A3中，没有或者只有一个选自-O-、-S-、-N(Ra)-、-C(=O)-、-S(=O)-和-S(=O)2-，其中n为1、2或3；
各Ra和Rb分别独立地为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、C3-C6杂环基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6杂环基)、C6-C10芳基、-(C1-C4亚烷基)-(C6-C10芳基)、5-10个原子组成的杂芳基或-(C1-C4亚烷基)-(5-10个原子组成的杂芳基)；或者当Ra和Rb与同一个氮原子相连时，Ra和Rb，与他们相连的氮原子一起，任意地形成3-8个原子组成的杂环；其中，所述各C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、C3-C6杂环基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6杂环基)、C6-C10芳基、-(C1-C4亚烷基)-(C6-C10芳基)、5-10个原子组成的杂芳基、-(C1-C4亚烷基)-(5-10个原子组成的杂芳基)和3-8个原子组成的杂环任意地被1、2、3或4个独立选自D、F、Cl、N3、CN、OH、NH2、C1-C6烷氧基和C1-C6烷氨基的取代基所取代；和
各Rc和Rd分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、N3、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、C6-C10芳基或5-10原子组成的杂芳基；或者当Rc和Rd与同一个碳原子相连时，Rc和Rd，与他们相连的碳原子一起，任意地形成C3-C8碳环或3-8个原子组成的杂环；其中，所述各C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、C6-C10芳基、5-10原子组成的杂芳基、C3-C8碳环和3-8个原子组成的杂环可以任意地被1、2、3或4个独立选自D、F、Cl、N3、CN、OH、NH2、C1-C6烷氧基和C1-C6烷氨基的取代基所取代。
在另外一些实施方案，各R1、R2、R3、R4、R5和R6分别独立地为H或D。
在另外一些实施方案，X为苯基，且任选地被1、2、3或4个独立选自D、F、Cl、Br、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基的取代基所取代。
在另外一些实施方案，Y具有式(IIa)、(IIb)或(IIc)所示的子结构式：
或
其中，W1为-O-、-S-或-N(Ra)-；
各W2、W3和W4分别独立地为-N-或-C(Rc)-；
各A1、A2和A3分别独立地为-(CRcRd)n-、-O-、-N(Ra)-或-C(=O)-，条件是A1、A2和A3中，没有或者只有一个选自-O-、-N(Ra)-和-C(=O)-，其中n为1或2。
在另外一些实施方案，各Ra和Rb分别独立地为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或-(C1-C3亚烷基)-(C3-C6环烷基)，或者当Ra和Rb与同一个氮原子相连时，Ra和Rb，与它们相连的氮原子一起，任选地形成3-8个原子组成的杂环，其中，所述各C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C3亚烷基)-(C3-C6环烷基)和3-8个原子组成的杂环任选地被1、2、3或4个独立选自D、F、Cl、CN、OH、NH2、C1-C4烷氧基和C1-C4烷氨基的取代基所取代。
在另外一些实施方案，各Rc和Rd分别独立地为H、D、F、Cl、CN、OH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C3-C6环烷基或C3-C6杂环基；或者，当Rc和Rd与同一个碳原子相连时，Rc和Rd，与他们相连的碳原子一起，任选地形成C3-C8碳环或3-8个原子组成的杂环；其中，所述各C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、C3-C8碳环和3-8个原子组成的杂环任选地被1、2、3或4个独立选自D、F、Cl、CN、OH、NH2、C1-C4烷氧基和C1-C4烷氨基的取代基所取代。
在另外一些实施方案，各R1、R2、R3、R4、R5和R6分别独立地为H。
在另外一些实施方案，X为苯基，且任选地被1、2、3或4个独立选自D、F、Cl和CF3的取代基所取代。
在另外一些实施方案，本发明涉及到以下其中之一的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，但绝不限于这些化合物：
或
本发明还包含本发明的化合物及其药学上可接受的盐的应用，既用于生产医药产品治疗急慢性血管发生介导的疾病，包括那些本发明所描述的。本发明的化合物在生产抗癌药物中的应用。本发明的化合物同样用于生产一种医药用品来减轻，阻止，控制或治疗由ALK或c-Met所介导的疾病。本发明包含药物组合物，该药物组合物包括式(I)所代表的化合物与至少一个药学上可接受的载体，辅剂或稀释剂的结合所需的有效治疗用量。
本发明同样包含治疗患者血管发生介导的疾病，或对此病症敏感的方法，该方法包含使用式(I)所代表化合物的治疗有效量对患者进行治疗。
除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。
具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学地，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。
本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)所示化合物的中间体或式(I)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸，如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸，乙磺酸，等等。
如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨（伯氨，仲氨，叔氨），碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和环状氨，如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂得到无机盐。
本发明的化合物的组合物，制剂和给药
根据另一方面，本发明的药物组合物包括式(I)所示的化合物，例如，本发明所列出的化合物，诸如实施例1-34的化合物，和药学上可接受的载体、辅剂或赋形剂。本发明的组合物中化合物的量能有效地可探测地抑制生物标本或患者体内的蛋白激酶。
本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药、盐、酯、酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或他的残留物。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams& Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrickand J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
本发明的组合物可以是口服给药，注射给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，含服给药，阴道给药或通过植入性药盒给药。此处所使用的术语“经注射的”包括皮下的，静脉的，肌内的，关节内的，滑膜(腔)内的，胸骨内的，膜内的，眼内的，肝内的，病灶内的，和颅内的注射或输注技术。优选的组合物为口服给药，向腹膜内给药或静脉注射。本发明的组合物无菌的注射方式可以是水的或油脂性的悬浮液。这些悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按配方制造。无菌注射剂可以是无菌注射液或悬浮液，是注射无毒的可接受的稀释剂或溶剂，如1,3-丁二醇溶液。这些可接受的赋形剂和溶剂可以是水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。更进一步地，无菌的非挥发性的油按照惯例可以作为溶剂或悬浮介质。
以此为目的，任何温和的非挥发性的油可以是合成的单或二葡基甘油二酯。脂肪酸，如油酸和它的甘油酯衍生物可用于血管注射剂的制备，作为天然的药学上可接受的油脂，如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯衍生物。这些油溶液或悬浮液可以包含长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或相似分散剂，一般用于药学上可接受剂型的药物制剂包括乳化液和悬浮液。其他常用的表面活性剂，如吐温类，司盘类和其他乳化剂或生物药效率的强化剂，一般用于药学上可接受的固体，液体，或其他剂型，并可以应用于目标药物制剂的制备。
本发明药学上可接受的组合物可以是以任何可接受的口服剂型进行口服给药，其中包括，但并不限于，胶囊，片剂，水制悬浮液或溶液。关于片剂口服使用，载体一般包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂，如硬脂酸镁，都典型地被添加。对于胶囊口服给药，合适的稀释剂包括乳糖和干的玉米淀粉。当口服给药为水制悬浮液时，其有效成分由乳化剂和悬浮剂组成。如果想得到这些剂型，某些甜味剂、调味剂或着色剂也可以被添加。
另外，本发明药学上可接受的组合物可以以栓剂的形式直肠给药。这些可以通过将试剂与合适的非灌注辅药混合制备而成，这种辅药在室温下为固体但在直肠的温度下则为液体，从而在直肠中熔化并释放药物。这样的物质包括可可豆脂，蜂蜡，和聚乙二醇类。本发明药学上可接受的组合物可以是局部给药，特别是局部用药时，涉及到区域或器官的治疗目标容易达到，如眼、皮肤或下肠道的疾病。合适的局部用药制剂可以制备得到并应用于这些领域或器官。
直肠栓剂（见以上内容）或合适的灌肠剂可以应用于下部肠道的局部用药。局部皮肤斑也可以这样用药。对于局部用药，药学上可接受的组合物可以按制剂方法制备成合适的软膏，该软膏包含活性成分悬浮于或溶解于一个或多个载体。本发明局部给药的载体化合物包括，但并不限于矿物油，液体石蜡，白凡士林，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蜡和水。另外，药学上可接受的组合物可以制备成合适的洗剂或乳剂，该洗剂或乳剂包含活性成分悬浮于或溶于一个或多个药学上可接受的载体。合适的载体包括，但并不限于，矿物油，司盘-60（脱水山梨醇单硬脂酸酯），吐温60（聚山梨酯60），十六烷基酯蜡，棕榈醇，2-辛基十二烷醇，苯甲醇和水。
对于眼用的、药学上可接受的组合物可以制备成制剂，如等渗的微粒化悬浮液，pH调节的无菌盐水或其他水溶液，优选地，等渗溶液和pH调节的无菌盐水或其他水溶液，可以添加消毒防腐剂如苯扎氯铵。另外，对于眼用的，药学上可接受的组合物可以按制剂配方制备成软膏如凡士林油。本发明药学上可接受的组合物可以通过鼻的气溶剂或吸入剂进行给药。这样的组合物可以根据制剂配方的公知技术制备得到，或可以制备成盐溶液，使用苯甲醇或其他合适的防腐剂、吸收促进剂、碳氟化合物或其他常规增溶剂或分散剂来提高生物利用度。
口服给药的液体剂型包括，但并不限于，药学上可接受的乳剂，微乳剂，溶液，悬浮液，糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可以包含公知的一般的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油脂（特别是棉籽，落花生，玉米，微生物，橄榄，蓖麻和麻油），甘油，2-四氢呋喃甲醇，聚乙二醇，去水山梨糖醇脂肪酸酯，以及它们的混合物。除惰性的稀释剂之外，口服组合物也可以包含辅剂如湿润剂，乳化剂或悬浮剂，甜味剂，调味剂和芳香剂。
注射剂，如无菌注射液或油脂性的悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按制剂配方制备得到。无菌注射剂可以是无毒的经注射地可接受的稀释剂或溶剂制成的无菌注射液、悬浮液或乳液，例如，1,3-丁二醇溶液。可接受的赋形剂和溶剂可以是水，林格(氏)溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的非挥发性的油按照惯例作为溶剂或悬浮介质。以此为目的任何温和的非挥发性的油可以包括合成的单或二葡基甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可以应用于注射剂。
注射剂可以是无菌的，如通过细菌防卫过滤器过滤，或以无菌固体组合物的形式掺入灭菌剂，在使用前灭菌剂可以溶解于或分散于消毒水或其他无菌注射介质中。为了延长本发明的化合物的效果，通常需要通过皮下注射或肌内注射来减缓化合物的吸收。这样可以实现利用液体悬浮液解决晶体或非晶体物质水溶性差的问题。化合物的吸收率取决于它的溶出度，依次取决于晶粒大小和晶体形状。另外，可以通过化合物在油类赋形剂中溶解或分散来完成化合物注射给药的延迟吸收。
注射剂储藏形式是通过可生物降解的聚合物，如多乳酸-聚乙醇酸交酯形成化合物的微胶囊基质完成的。化合物的控释比例取决于化合物形成聚合物的比例和特殊聚合物的性质。其他可生物降解聚合物包括聚（正酯类）和聚（酸酐）。注射剂储藏形式也可以通过化合物嵌入与身体组织相容的脂质体或微乳剂制备得到。
其中一些实施例是，直肠或阴道给药的组合物为栓剂，栓剂可以通过将本发明的化合物与合适的非灌注的辅料或载体混合来制备得到，如可可豆脂，聚乙二醇，或栓剂蜡状物，它们在室温为固体但在体温下则为液体，因此在阴道或鞘膜腔内便熔化释放活性化合物。
口服给药的固体剂型包括胶囊，片剂，丸剂，粉剂和粒剂。在这些剂型中，活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体混合，如柠檬酸钠或磷酸钙或充填剂或a)填充剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸，b)粘合剂如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂如甘油，d)崩解剂如琼脂，碳酸钙，土豆淀粉或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，e)阻滞剂溶液如石蜡,f)吸收促进剂如季胺类化合物，g)湿润剂如十六醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂如白陶土和皂土，i)润滑剂如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂硫酸钠，及它们的混合物。至于胶囊，片剂和丸剂，这些剂型可以包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物可以是填充剂充满于软的或硬的胶囊，所使用的辅料有乳糖和高分子的聚乙二醇等等。固体剂型像片剂，锭剂，胶囊，丸剂和粒剂可以通过包衣、加壳如肠溶包衣和其他药物制剂上公知的包衣方法制备得到。它们可以任选地包含遮光剂，或优选地，在肠道的某一部分，任意地，以延迟的方法释放组合物中的唯一活性成分。如植入组合物可以包含多聚体物质和蜡状物。
活性化合物可以与本发明所描述的一个或多个赋形剂一起形成微胶囊剂型。固体剂型像片剂、锭剂、胶囊、丸剂和粒剂可以通过包衣或加壳，如肠溶包衣、控释包衣和其他公知的药物制剂方法。在这些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂混合，如蔗糖，乳糖或淀粉。这样的剂型作为一般的应用也可以包含除惰性稀释剂之外的添加物质，如压片润滑剂和其他压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。至于胶囊，片剂和丸剂，这些剂型可以包含缓冲剂。它们可以任选地包含镇静剂，或优选地，在肠道的某一部分，以任意延迟的方法释放组合物中的唯一活性成分。可应用的植入组合物可以包括，但并不限于，多聚体和蜡状物。
本发明的化合物通过局部的或经皮肤给药的剂型包括软膏，糊剂，乳剂，洗剂，凝胶剂，粉剂，溶液，喷雾剂，吸入剂，贴片。活性成分在无菌的条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或必需的缓冲剂相混合。眼科的药物制剂，滴耳剂和滴眼剂都是本发明考虑的范围。另外，本发明还考虑透皮贴剂的应用，它在控制化合物传递到体内方面有着更多的优点，这样的剂型可以通过溶解或分散化合物到合适的介质中来制备得到。吸收促进剂可以增加化合物穿过皮肤的流量，通过速率控制薄膜或将化合物分散于聚合体基质或明胶来控制其速率。
本发明的化合物优选地按制剂配方制备成剂量单位型以减轻给药量和剂量的均匀性。术语“剂量单位型”在此处是指患者得到适当治疗所需药物的物理分散单位。然而，应了解本发明的化合物或组合物每日总的用法将通过主治医生根据可靠的医学范围判断来确定。具体的有效剂量水平对于任何一个特殊的患者或有机体将取决于许多因素包括被治疗的病症和病症的严重性，具体化合物的活性，所用的具体组合物，患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食习惯，给药时间，给药途径和所用具体化合物的排泄速率，治疗的持续时间，药物应用于联合用药或与有特效的化合物联用，以及其他一些药学领域公知的因素。
可以结合载体物质产生单个剂型组合物的本发明的化合物的用量的改变取决于主治和特殊的给药模式。其中一些实施例是，组合物可以按制剂方法制备成剂量在0.01-200mg/kg体重/天的抑制剂，通过患者接受组合物的量来进行给药。
本发明的化合物可以以仅有的药学试剂或结合一个或多个其他附加治疗（药学的）剂来给药，其中联合用药引起可接受的不良反应，这对于高增生性疾病如癌症的治疗具有特殊的意义。在这种情况下，本发明的化合物可以结合已知的细胞毒素剂，单个转导抑制剂或其他抗癌试剂，以及它们的混合物和组合。像本发明所使用的，附加治疗剂正常给药治疗特殊的疾病，就是已知的“合适地治疗疾病”。本发明所使用的“附加治疗剂”包括化学治疗药物或其他抗增殖的药物可以结合本发明的化合物治疗增殖性疾病或癌症。
化学治疗药物或其他抗增殖药物包括组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，包括但并不限于，SAHA，MS-275，MGO103，以及那些以下专利所描述的化合物：WO2006/010264,WO03/024448,WO2004/069823,US2006/0058298,US2005/0288282,WO00/71703,WO01/38322,WO01/70675,WO03/006652,WO2004/035525,WO2005/030705,WO2005/092899,和脱甲基化试剂包括，但并不限于，5-杂氮-2′-脱氧胞苷（5-aza-dC）、阿扎胞苷（Vidaza）、地西他滨（Decitabine）和以下文献所描述的化合物：US6,268137,US5,578,716,US5,919,772,US6,054,439,US6,184,211，US6,020,318,US6,066,625,US6,506,735,US6,221,849,US6,953,783,US11/393,380。
另外一些实施例是，化疗药物或其他抗增殖药物可以结合本发明的化合物治疗增殖性疾病和癌症。已知的化疗药物包括，但并不限于，可与本发明抗癌药物联合使用的其他疗法或抗癌药物，手术，放射疗法(少许例子如γ辐射，中子束放射疗法，电子束放射疗法，质子疗法，近距离放射疗法和系统放射性同位素疗法)，内分泌疗法，紫杉烷类(紫杉醇(Taxol)，多西紫杉醇(Taxotere)等)，铂衍生物(顺铂(Cisplatin)，卡铂(Carboplatin)，奥沙利铂(oxaliplatin)，沙铂(satraplatin))，生物反应调节剂(干扰素，白细胞间素)，肿瘤坏死因子（TNF，TRAIL受体靶向物），过热和冷冻疗法，减轻任何不良反应的试剂（如止吐药），和其他被认可的化疗药物，包括但并不限于，烷化药物(氮芥(mechlorethamine)，苯丁酸氮芥(chlorambucil)，环磷酰胺(cyclophosphamide)，美法仑(melphalan)，异环磷酰胺(Ifosfamide))，抗代谢物(甲氨蝶呤(Methotrexate)，培美曲塞(Pemetrexed)等等)，嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(6-巯嘌呤(6-Mercaptopurine)，5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)，阿糖胞苷(Cytarabile)，吉西他滨(Gemcitabine))，纺锤体抑制剂(长春碱(Vinblastine)，长春新碱(Vincristine)，长春瑞滨(Vinorelbine))，鬼臼毒素(依托泊苷(Etoposide)，伊立替康(Irinotecan)，托泊替康(Topotecan))，抗生素(阿霉素(Doxorubicin)，博莱霉素(Bleomycin)，丝裂霉素(Mitomycin))，亚硝基脲(卡莫司汀(Carmustine)，洛莫司汀(Lomustine))，细胞分裂周期抑制剂（KSP通过有丝分裂驱动蛋白抑制剂，CENP-E和CDK抑制剂），酶(天门冬酰胺酶(Asparaginase))，激素(它莫昔芬(Tamoxifen)，亮丙瑞林(Leuprolide)，氟他胺(Flutamide)，甲地孕酮(Megestrol)，地塞米松(Dexamethasone)等等)。抗血管生成试剂（阿瓦斯丁(Avastin)等）。单抗(贝利单抗(Belimumab)，Brentuximab，西妥昔单抗(Cetuximab)，吉妥单抗(Gemtuzumab)，伊匹单抗(Ipilimumab)，Ofatumumab，帕尼单抗(Panitumumab)，雷珠单抗(Ranibizumab)，利妥昔单抗(Rituximab)，托西莫单抗(Tositumomab)，曲妥珠单抗(Trastuzumab))。激酶抑制剂(伊马替尼(Imatinib)，舒尼替尼(Sunitinib)，索拉非尼(Sorafenib)，厄洛替尼(Erlotinib)，吉非替尼(Gefitinib)，达沙替尼(Dasatinib)，尼洛替尼(Nilotinib)，拉帕替尼(Lapatinib)，克卓替尼(Crizotinib)，Ruxolitinib，Vemurafenib，Vandetanib，Pazopanib，等等)。药物抑制或激活癌症的途径如mTOR，HIF(缺氧诱导因子)途径及其他。癌症治疗较广泛的论坛见http://www.nci.nih.gov/，FAD认可的肿瘤学药物清单见http://www.fda.gov/cder/cancer/druglist-rame.htm，和默克手册，第十八版.2006，所有的内容都是结合了参考文献。
另外一些实施例是，本发明的化合物可以结合细胞毒素抗癌剂。这样的抗癌剂可以在第十三版默克索引（2001）里找到。这些抗癌剂包括，但绝不限于，天门冬酰胺酶，博来霉素，卡铂，卡莫司汀，苯丁酸氮芥，顺铂，L-天冬酰胺酶，环磷酰胺，阿糖胞苷，达卡巴嗪，放线菌素D，柔红霉素，阿霉素(多柔比星)，表柔比星，依托泊苷，5-氟脲嘧啶，六甲基三聚氰胺，羟基脲，异环磷酰胺，伊立替康，亚叶酸，环己亚硝脲，氮芥，6-巯基嘌呤，美司钠，甲氨蝶呤，丝裂霉素C，米托蒽醌，泼尼松龙，泼尼松，丙卡巴肼，雷洛昔芬，链唑霉素，他莫昔芬，硫鸟嘌呤，托泊替康，长春碱，长春新碱，和长春地辛。
与本发明的化合物联合用药的其他合适的细胞毒类药物包括，但并不限于，这些公认地应用于肿瘤性疾病治疗的化合物，如以下文献中所描述的：Goodman and Gilman'sThe Pharmacological Basis of Therapeutics(Ninth Edition,1996,McGraw-Hill.)；这些抗癌剂包括，但绝不限于，氨鲁米特（Aminoglutethimide），L-门冬酰胺酶，硫唑嘌呤，5-氮杂胞苷，克拉屈滨(Cladribine)，白消安(Busulfan)，己烯雌酚，2,2'-二氟去氧胞二磷胆碱，多西紫杉醇，赤羟基壬烷基腺嘌呤(Erythrohydroxynonyladenine)，乙炔雌二醇，5-氟尿嘧啶脱氧核苷，5-氟脱氧尿苷单磷酸，磷酸氟达拉滨（Fludarabine phosphate），氟甲睾酮（Fluoxymesterone），氟他胺（Flutamide），己酸羟孕酮，伊达比星（Idarubicin），干扰素，醋酸甲羟孕酮，醋酸甲地孕酮，美法仑（Melphalan），米托坦（Mitotane），紫杉醇，喷司他丁（Pentostatin），N-磷酸乙酰基-L-天冬氨酸（PALA），普卡霉素（Plicamycin），甲基环己亚硝脲（Semustine），替尼泊苷（Teniposide），丙酸睾丸酮，塞替派（Thiotepa），三甲基三聚氰胺，尿核苷和长春瑞滨。
其他合适的与本发明的化合物联合应用的细胞毒素类抗癌剂包括新发现的细胞毒素物质，其中包括，但并不限于，奥沙利铂（Oxaliplatin），吉西他滨（Gemcitabine），卡培他滨（Capecitabine），大环内酯类抗肿瘤药及其天然或合成的衍生物，替莫唑胺（Temozolomide）(Quinn et al.,J.Clin.Oncology,2003,21(4),646-651)，托西莫单抗(Bexxar)，Trabedectin(Vidal et al.,Proceedings of the American Society forClinical Oncology,2004,23,abstract3181)，和驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂Eg5(Wood etal.,Curr.Opin.Pharmacol.2001,1,370-377)。
另外一些实施例是，本发明的化合物可以结合其他信号转导抑制剂。有趣的是信号转导抑制剂把EGFR家族作为目标，如EGFR，HER-2和HER-4(Raymond et al.,Drugs,2000,60(Suppl.l),15-23;Harari et al.,Oncogene,2000,19(53),6102-6114)和它们各自的配体。这样的试剂包括，但绝不限于，抗体疗法如曲妥珠单抗(Trastuzumab)，西妥昔单抗(Cetuximab)，伊匹单抗(Ipilimumab)和帕妥珠单抗(Pertuzumab)。这样的疗法也包括，但绝不限于，小分子激酶抑制剂如伊马替尼(Imatinib)，舒尼替尼(Sunitinib)，索拉非尼(Sorafenib)，厄洛替尼(Erlotinib)，吉非替尼(Gefitinib)，达沙替尼(Dasatinib)，尼洛替尼(Nilotinib)，拉帕替尼(Lapatinib)，克卓替尼(Crizotinib)，Ruxolitinib，Vemurafenib，Vandetanib，Pazopanib，阿法替尼(Afatinib)，amuvatinib，阿西替尼(axitinib)，波舒替尼(bosutinib)，brivanib，canertinib，cabozantinib，西地尼布(cediranib)，dabrafenib，dacomitinib，，danusertib，dovitinib，foretinib，ganetespib，ibrutinib，iniparib，lenvatinib，linifanib，linsitinib，马赛替尼（masitinib），momelotinib，莫替沙尼(motesanib)，来那替尼(neratinib)，niraparib，oprozomib，olaparib，pictilisib，ponatinib，quizartinib，regorafenib，rigosertib，rucaparib，塞卡替尼(saracatinib)，saridegib，tandutinib，tasocitinib，telatinib，tivantinib，tivozanib，tofacitinib，trametinib，vatalanib，veliparib，vismodegib，volasertib，BMS-540215，BMS777607，JNJ38877605，TKI258，GDC-0941（Folkes,et al.,J.Med.Chem.2008,51,5522），BZE235，等等。
另外一些实施例是，本发明的化合物可以结合组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。这样的试剂包括，但绝不限于，辛二酰苯胺氧肟酸（SAHA），LAQ-824(Ottmann et al.,Proceedingsof the American Society for Clinical Oncology,2004,23,abstract3024),LBH-589(Beck et al.,Proceedings of the American Society for Clinical Oncology,2004,23,abstract3025),MS-275(Ryan et al.,Proceedings of the American Associationof Cancer Research,2004,45,abstract2452),FR-901228(Piekarz et al.,Proceedingsof the American Society for Clinical Oncology,2004,23,abstract3028)和MGCDOI03(US6,897,220)。
另外一些实施例是，本发明的化合物可以结合其他抗癌剂如蛋白酶体抑制剂和m-TOR抑制剂。这些包括，但绝不限于，硼替佐米(Bortezomib)(Mackay et al.,Proceedingsof the American Society for Clinical Oncology,2004,23,Abstract3109),和CCI-779(Wu et al.,Proceedings of the American Association of Cancer Research,2004,45,abstract3849)。本发明的化合物还可以结合其他抗癌剂如拓扑异构酶抑制剂，包括但绝不限于喜树碱。
那些附加治疗剂可以与包含本发明的化合物的组合物分开给药，作为多给药方案的一部分。或者，那些治疗剂可以是单剂型的一部分，与本发明的化合物混合在一起形成单个组合物。如果给药作为多给药方案的一部分，两个活性剂可以同时连续地或在一段时间内互相传递，从而得到目标试剂活性。
可以结合载体物质产生单剂型的化合物和附加治疗剂的用量（那些包含一个附加治疗剂的组合物像本发明所描述的）的改变取决于主治和特殊给药模式。正常地，本发明的组合物附加治疗剂的量将不超过组合物包含治疗剂作为唯一的活性剂的正常给药的量。另一方面，现公开的组合物附加治疗剂的量的范围大约是现有组合物正常量的50%-100%，包含的试剂作为唯一活性治疗剂。在那些包含附加治疗剂的组合物中，附加治疗剂将与本发明的化合物起协同作用。
本发明的化合物和组合物的用途
本发明的药物组合物包括式(I)所示的化合物，例如本发明所列出的化合物，诸如实施例1-34的化合物，以及药学上可接受的载体，辅剂或赋形剂。本发明的组合物中化合物的量可以有效地可探测地抑制蛋白激酶如ALK或c-Met的活性。本发明化合物将作为抗肿瘤药物对患者进行治疗或减小ALK和c-Met信号响应的有害作用。
本发明的化合物可以应用于，但绝不限于，使用本发明的化合物或组合物的有效量对患者给药来预防或治疗患者增殖性疾病。这样的疾病包括癌症、转移癌、脉粥样硬化和肺纤维化。
本发明的化合物可以应用于瘤的治疗包括癌症，进一步包括但并不限于，膀胱癌，乳腺癌，结肠癌，肾癌，肝癌，肺癌（包括小细胞肺癌），食道癌，胆囊癌，卵巢癌，胰腺癌，胃癌，宫颈癌，甲状腺癌，前列腺癌，和皮肤癌（包括鳞状细胞癌）；淋巴系统造血肿瘤（包括白血病，急性淋巴囊肿性白血病，急性成淋巴细胞性白血病，B细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤，何杰金(氏)淋巴瘤，非何杰金(氏)淋巴瘤，多毛细胞白血病和伯基特淋巴瘤）；骨髓系统造血肿瘤（包括急慢性骨髓性粒细胞性白血病，骨髓增生异常综合症，和前髓细胞白血病）；间充质细胞起源的肿瘤（包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤，和其他肉瘤，如软组织和软骨）；中枢末梢神经系统瘤（包括星形细胞瘤，成神经细胞瘤，神经胶质瘤，和神经鞘瘤）；和其他肿瘤（包括黑素瘤，精原细胞瘤，畸胎癌，骨肉瘤，xenoderoma pigmentosum，keratoctanthoma，甲状腺滤泡瘤和卡波济(氏)肉瘤）。
本发明的化合物还可用于治疗眼科病症例如角膜移植排斥，眼的新生血管形成，视网膜新生血管形成包括损伤或感染后的新生血管形成；糖尿病性视网膜病；晶状体后纤维组织增生症，和新生血管性青光眼；视网膜缺血；玻璃体出血；溃疡性疾病如胃溃疡；病理学的但非恶性状况如血管瘤，包括婴儿血管内皮细胞瘤，鼻咽和无血管性骨坏死的血管纤维瘤；雌性生殖系统紊乱如子宫内膜异位。这些化合物同样也用于治疗水肿和脉管通透性过高的状况。
本发明的化合物可以用于处理与糖尿病相关的情况如糖尿病性视网膜病和微血管病。本发明的化合物同样用于癌症患者血流量减少的情况。本发明的化合物对患者肿瘤转移减少也有有益效果。
本发明的化合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物，包括哺乳动物，啮齿类动物等等。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
在将复数形式应用于化合物，盐等的情况下，其也意指单一的化合物，盐等。
包含本发明的化合物或组合物给药的治疗方法，进一步包括对患者附加治疗剂（联合治疗）的给药，其中附加治疗剂选自：化学疗法、抗增殖剂或抗炎剂，其中附加治疗剂适用于所治疗的疾病，且附加治疗剂可以和本发明的化合物或组合物联合给药，本发明的化合物或组合物作为单个剂型，或分开的化合物或组合物作为多剂型的一部分。附加治疗剂可以与本发明的化合物同时给药或不同时给药。后者的情况，给药可以错开进行如6小时，12小时，1天，2天，3天，1周，2周，3周，1个月或2个月进行。
本发明同样包含对表达ALK或c-Met的细胞生长抑制的方法，此方法包括本发明的化合物或组合物与细胞接触，从而抑制细胞生长。能被抑制生长的细胞包括：乳腺癌细胞，结肠直肠癌细胞，肺癌细胞，乳头状癌细胞，前列腺癌细胞，淋巴瘤细胞，结肠癌细胞，胰腺癌细胞，卵巢癌细胞，子宫颈癌细胞，中枢神经系统癌细胞，成骨肉瘤细胞，肾癌细胞，肝细胞癌细胞，膀胱癌细胞，胃癌细胞，头或颈鳞癌细胞，黑色素瘤细胞和白血病细胞。
本发明提供了在生物标本内抑制ALK或c-Met激酶活性的方法，此方法包括将本发明的化合物或组合物与生物标本接触。本发明所使用的术语“生物标本”是指活体外部的标本，包括但绝不限于，细胞培养或细胞提取；从哺乳动物或其提取物得到的活组织检查物质；血液，唾液，尿液，粪便，精液，眼泪，或其他活组织液体物质及其提取物。抑制生物标本中激酶活性，特别是ALK或c-Met激酶活性，可用于所属领域技术人员公知的多种用途。这样的用途包括，但绝不限于，输血法，器官移植，生物标本储藏和生物鉴定。
本发明的化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。根据本发明的方法，化合物和组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度，特殊的因素，给药方式，等等。化合物或组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。
本发明的化合物或其药物组合物可以应用于可植入的内科装置的包衣，如假体，人工瓣膜，人造血管，茎和导尿管。例如，脉管茎，已经被用于克服再狭窄（损伤后血管壁的再收缩）。然而，患者使用茎或其他可植入装置将会有血块形成或血小板激活的风险。这些不利的作用可以通过使用包含本发明的化合物的药学上可接受的组合物预涂渍装置来阻止或减轻。
合适的包衣和可植入装置的包衣的一般制备方法在文献US6,099,562;US5,886,026;和US5,304,121中有所描述，包衣是有代表性地生物相容的多聚体材料如水凝胶聚合体，聚甲基二硅醚，聚已酸内酯，聚乙二醇，聚乳酸，乙烯-乙酸乙烯酯，及其混合物。包衣可以任意地更进一步地被合适的包衣所覆盖，如氟代二甲硅油，多糖酶，聚乙二醇，磷脂类，或它们的组合，来表现组合物控制释放的特征。本发明的另一方面包括使用本发明的化合物涂敷的可植入装置。本发明的化合物也可以涂敷在可植入体内的医疗用具上，如珠状物，或与聚合物或其他分子混合来提供“药物储藏所”，因此与药物水溶液给药方式比较，允许药物释放有更长的时间期限。
一般合成过程
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管（除非其他方面表明），反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶（300-400目）购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6为溶剂（报导以ppm为单位），用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doublet ofdoublets，双二重峰)、dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据的条件是：Agilent1200或Agilent6120Series LCMS(柱子型号：ZorbaxSB-C18,2.1×30mm,3.5微米,6min,流速为0.6mL/min。流动相：5-95%（含0.1%甲酸的CH3CN）在（含0.1%甲酸的H2O）中的比例，在210/254nm用UV检测，用低响应电喷模式(ESI)。
纯的化合物的表征方式为：Agilent1100Series高性能液相色谱(HPLC)，在210nm和254nm用UV检测。柱子通常在40℃下操作。
下面简写词的使用贯穿本发明：
AcOK，CH3COOK 乙酸钾
BF3·Et2O 三氟化硼乙醚络合物
BBr3 三溴化硼
BOC，Boc 叔丁氧基羰基
(Boc)2O 二碳酸二叔丁酯，Boc酸酐
CDC13 氘代氯仿
CHCl3 氯仿
CH2Cl2，DCM 二氯甲烷
CH3SO2Cl，MsCl 对甲苯磺酰氯
Cs2CO3 碳酸铯
Cu 铜
CuI 碘化亚铜
DAST 三氟化二乙氨基硫
DIBAL 二异丁基氢化铝
DIEA，DIPEA 二异丙基乙基胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMAC N,N-二甲基乙酰胺
DME 乙二醇二甲醚
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EtOAc，EA 乙酸乙酯
EtOH，CH3CH2OH 乙醇
Et2O 乙醚
Et3N，TEA 三乙胺
Fe 铁
g 克
h 小时
HBr 氢溴酸
HCl 盐酸
H2 氢气
H2O 水
H2O2 过氧化氢
HOAc，AcOH 乙酸
K2CO3 碳酸钾
KOH 氢氧化钾
LDA 二异丙基胺基锂
LiBr 溴化锂
LiHMDS 六甲基二硅基胺基锂
LiAlH4 锂铝氢
m-CPBA 间氯过氧苯甲酸
MeCN，CH3CN 乙腈
Me2NH·HCl 盐酸二甲胺
MeI 碘甲烷
MeOH，CH3OH 甲醇
MeONa,CH3ONa 甲醇钠
2-MeTHF 2-甲基四氢呋喃
MgSO4 硫酸镁
MsCl 甲基磺酰氯
MTBE 甲基叔丁基醚
mL，ml 毫升
N2 氮气
n-BuOH 正丁醇
n-BuLi 正丁基锂
n-Bu4NHSO4，TBAHSO4 四丁基硫酸氢铵
NaBH4 硼氢化钠
NaBH3CN 氰基硼氢化钠
NaCl 氯化钠
NaClO2 亚氯酸钠
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2CO3 碳酸钠
NaH2PO4 磷酸二氢钠
NaI 碘化钠
NaO(t-Bu) 叔丁醇钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO4 硫酸钠
NBS N-溴代丁二酰亚胺
NIS N-碘代丁二酰亚胺
NH3 氨
NH3·H2O 氨水
NH4C1 氯化氨
NMP N-甲基吡咯烷酮
PBS 磷酸盐缓冲盐水
PPh3 三苯基膦
P2O5 五氧化二磷
P(t-Bu)3 三(叔丁基)膦
P(O-Tol)3 三(2-甲苯基)膦
Pd/C 钯/碳
Pd(dppf)Cl2 1,1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 [1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物
Pd(OAc)2 醋酸钯
Pd(OH)2 氢氧化钯
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯
Pd(PPh3)2Cl2 双(三苯基膦)二氯化钯
PE 石油醚(60-90℃)
POC13 三氯氧磷
PhSO2Cl 苯磺酰氯
RT，rt，r.t. 室温
Rt 保留时间
TBAB 四丁基溴化铵
TBAF 四丁基氟化铵
TBAI 四丁基碘化铵
t-BuOK 叔丁醇钾
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
μL 微升
下面所列合成方案1-7是制备本发明公开化合物的典型合成步骤。
合成方案1
目标激酶化合物(7)可以通过合成方案1所描述的方法制备得到，具体步骤可见于实施例。X，R5和R6具有如本发明所述的定义。R7为H，D，卤素，CN，OH，C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在合成方案1中，(R)-芳基醇(1)与取代的氟代吡啶(2)以氢化钠为碱，在非质子溶剂如四氢呋喃中反应，得到偶联产物(3)。化合物(3)中吡啶环上的硝基在酸性还原条件下，使用还原剂如铁粉转换成氨基化合物(4)。然后在NBS作用下，通过吡啶环上的区域选择性溴化，得到化合物(5)。最后，化合物(5)与化合物(6)，在合适的Pd催化剂作用下，偶联生成激酶抑制剂(7)。
合成方案2
另外激酶化合物(12)可以通过合成方案2所描述的工艺制备得到，具体步骤可见于实施例。X，R5,R6和R7具有如本发明所述的定义。E为1，Br，Cl或OTf。
在合成方案2中，氨基化合物(8)与Boc酸酐在碱如碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺的存在下，生成氨基保护化合物(9)。化合物(9)与联硼酸频那醇酯在适合的Pd催化剂，如Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2和Pd(PPh3)2Cl2作用下偶联，得到硼酸化合物(10)，该反应在非质子性溶剂（如，二甲亚砜，N,N-二甲基甲酰胺或二噁烷）中进行。之后，在碱和催化剂如Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2的存在下，化合物(10)和中间体(5)发生Suzuki反应，生成化合物(11)。偶联反应中适合的碱包括碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，及其他。该反应最好在混合溶剂，如乙二醇二甲醚/水，二噁烷/水中进行，温度控制在70～100℃之间。最后，在酸性条件下，如三氟乙酸的二氯甲烷溶液，氯化氢的乙酸乙酯溶液，脱去Boc保护基，得到目标激酶抑制剂(12)。
合成方案3
本发明中的化合物(15)亦可以通过合成方案3所描述的过程制备得到，具体步骤可见于实施例。E,X,W3,R5和R6具有如本发明所述的定义。各B和B′分别独立地为CR8R9或NR10，条件是两者之一为NR10；各R8和R9为H，D，F，Cl，-CN，-OH，C1-6烷基或C1-6烷氧基；R10为H，C1-6烷基；n为1或2。
在合成方案3中，化合物(13)与联硼酸频那醇酯在适合的Pd催化剂，如Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2和Pd(PPh3)2Cl2作用下偶联，得到硼酸化合物(14)，该反应在非质子性溶剂（如，二甲亚砜，N,N-二甲基甲酰胺或二噁烷）中进行。之后，在碱和催化剂如Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2的存在下，化合物(14)和中间体(5)发生Suzuki反应，生成化合物(15)。偶联反应中适合的碱包括碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，及其他。该反应最好在混合溶剂，如乙二醇二甲醚/水，二噁烷/水中进行，温度控制在70～100℃之间。
合成方案4
本发明化合物(20)可以通过合成方案4描述的方法制备得到，具体步骤可见于实施例。E，X，R5，R6，R8和R9具有本发明所述的定义。各D和D'分别独立地为(CR8R9)n；R11为H，-D，卤素，-CN，-OH，(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；n为1或2。
在合成方案4中，取代的氮杂环化合物(16)与Boc酸酐在碱如碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺的存在下，生成氨基保护化合物(17)。化合物(17)与联硼酸频那醇酯在适合的Pd催化剂，如Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2和Pd(PPh3)2Cl2作用下偶联，得到硼酸化合物(18)，该反应在非质子性溶剂（如，二甲亚砜，N,N-二甲基甲酰胺或二噁烷）中进行。之后，在碱和催化剂如Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2的存在下，化合物(18)和中间体(5)发生Suzuki反应，生成化合物(19)。偶联反应中适合的碱包括碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，及其他。该反应最好在混合溶剂，如乙二醇二甲醚/水，二噁烷/水中进行，温度控制在70～100℃之间。最后，在酸性条件下，如三氟乙酸的二氯甲烷溶液，氯化氢的乙酸乙酯溶液，脱去Boc保护基，得到目标激酶抑制剂(20)。
合成方案5
另一方面，本发明中的激酶抑制剂(25)可以通过合成方案5所描述的步骤得到，具体步骤可见于实施例。D，D′，E，X，R5，R6，和R8具有本发明所述的定义。各Y2，Y3和Y4为N或CR8，条件是至少有一个为N。
在合成方案5中，中间体(5)与Boc酸酐在碱如碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺的存在下，生成氨基保护化合物(21)。化合物(21)与联硼酸频那醇酯在适合的Pd催化剂，如Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2和Pd(PPh3)2Cl2作用下偶联，得到硼酸化合物(22)，该反应在非质子性溶剂（如，二甲亚砜，N,N-二甲基甲酰胺或二噁烷）中进行。之后，在碱和催化剂如Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2的存在下，化合物(22)和含氮杂环化合物(23)发生Suzuki反应，生成化合物(24)。偶联反应中适合的碱包括碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，及其他。该反应最好在混合溶剂，如乙二醇二甲醚/水，二噁烷/水中进行，温度控制在70～100℃之间。最后，在酸性条件下，如三氟乙酸的二氯甲烷溶液，氯化氢的乙酸乙酯溶液，脱去Boc和其他保护基，得到目标激酶抑制剂(25)。
合成方案6
本发明公开化合物(28)也可以通过合成方案VI描述的方法制备得到，具体步骤可见于实施例。除非另外说明，各A1，A2，A3，E，W2，W3，X，R5和R6具有如本发明所述的定义。
合成方案VI中，在碱和催化剂如Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2的存在下，含氮杂环化合物(22)和硼酸化合物(26)发生Suzuki反应，生成化合物(27)。偶联反应中适合的碱包括碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，及其他。该反应最好在混合溶剂，如乙二醇二甲醚/水，二噁烷/水中进行，温度控制在70～100℃之间。之后，在酸性条件下，如三氟乙酸的二氯甲烷溶液，氯化氢的乙酸乙酯溶液，脱去Boc保护基，得到目标激酶抑制剂(28)。
合成方案7
本发明公开的激酶抑制剂(37)可以通过合成方案VII所述的一般合成方法制备得到，具体步骤可见于实施例。除非另外说明，各R1，R2，R3，R4，R5，R6，X和Y具有本发明所述的含义。
在合成方案7中，(R)-芳醇(29)与取代的氟代吡啶(2)以氢化钠为碱，在非质子溶剂如四氢呋喃中反应，得到偶联产物(30)。化合物(30)中吡啶环上的硝基在酸性还原条件下，使用还原剂如铁粉转换成氨基化合物(31)。然后在NBS作用下，通过吡啶环上的区域选择性溴化，得到化合物(32)。中间体(32)与Boc酸酐在碱如碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺的存在下，生成氨基保护化合物(33)。化合物(33)与联硼酸频那醇酯在适合的Pd催化剂，如Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2和Pd(PPh3)2Cl2作用下偶联，得到硼酸化合物(34)，该反应在非质子性溶剂（如，二甲亚砜，N,N-二甲基甲酰胺或二噁烷）中进行。之后，在碱和催化剂如Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2的存在下，化合物(34)和环化合物(35)发生Suzuki反应，生成化合物(36)。偶联反应中适合的碱包括碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，及其他。该反应最好在混合溶剂，如乙二醇二甲醚/水，二噁烷/水中进行，温度控制在70～100℃之间。最后，在酸性条件下，如三氟乙酸的二氯甲烷溶液，氯化氢的乙酸乙酯溶液，脱去Boc和其他保护基，得到目标激酶抑制剂(37)。
实施例
实施例1制备3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-羟基-2,3-二氢-1H- 茚-5-基)吡啶-2-胺
步骤1）制备(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶
将(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇(10g,47.84mmol)溶解在四氢呋喃(150mL)中，溶液冷却至0℃，在30分钟内，向其中分批加入氢化钠(2.3g,57.41mmol,60%分散于矿物油中)。混合物室温搅拌2小时后，再次降温至0℃，并在20分钟内，向其中滴加3-氟-2-硝基吡啶(8.2g,57.41mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液。反应液室温搅拌3小时，加冰水(10mL)淬灭，并减压浓缩。将残留物用水(150mL)稀释，用乙酸乙酯(150mL x3)萃取。合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(400mL)、盐水(400mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(13.4g,84.6%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:331[M+H]+。
步骤2）制备(R)-2-氨基-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶
将(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶(13.4g,40.47mmol)溶解在乙醇(250mL)中，向其中加入铁粉(11g,197mmol)。混合物在90℃加热搅拌20分钟后，在15分钟内，向其中分两批加入1M盐酸(8mL)。反应液继续在90℃加热搅拌2小时，冷却至室温。将混合物用硅藻土过滤，滤饼用乙醇(80mL x3)洗涤，合并的滤液经减压浓缩后，得到标题化合物为浅棕色固体(12g,98.5%)。MS(ESI,pos.ion)m/z:301[M+H]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):1.75(d,J=6.6Hz,3H),5.67(brs,2H),5.97-5.92(q,J=6.6Hz,1H),6.38-6.35(dd,J=5.0Hz,7.7Hz,1H),6.61(d,J=7.1Hz,1H),7.47-7.42(m,2H),7.56-7.52(dd,J=5.0Hz,7.7Hz,1H)。
步骤3）制备(R)-2-氨基-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶
将(R)-2-氨基-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶(12g,39.8mmol)溶解在乙腈(250mL)中，溶液冷却至0℃，在20分钟内，向其中分批加入N-溴代丁二酰亚胺(9.2g,51.7mmol)。反应液在0℃搅拌1小时，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)纯化，得到标题化合物为浅棕色固体(10g,66%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:379[M+H]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):1.82(d,J=6.6Hz,3H),4.82(brs,2H),6.01-5.96(q,J=6.6Hz,1H),6.83(d,J=1.8Hz,1H),7.10-7.06(t,J=8.0Hz,1H),7.33-7.30(dd,J=4.8Hz,8.9Hz,2H),7.66(d,J=5.0
Hz,1.8Hz,1H)。
步骤4）制备5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇
将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(0.5g,2.4mmol)溶解在甲醇(15mL)中，溶液冷却至0℃，向其中加入硼氢化钠(91mg,3.6mmol)。反应液室温搅拌30分钟，加水(0.5mL)淬灭，并减压浓缩。将残留物用二氯甲烷(50mL)溶解，所得溶液经水(30mL x2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产品(0.5g,98%)，该产品不经纯化，直接用于下一步。
步骤5）制备5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H- 茚-1-醇
氮气保护下，将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(0.5g,2.4mmol)溶解在二甲亚砜(5mL)中，向其中依次加入乙酸钾(706mg,7.2mmol)，联硼酸频那醇酯(914mg,3.6mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(196mg,0.24mmol)。反应液在85℃加热搅拌18小时，冷却至室温，并倒入盐水(100mL)中。将混合液用乙酸乙酯(50mL x3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(482mg,79%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:243[M+H-H2O]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):1.28(s,12H),1.68-1.80(m,1H),2.27-2.37(m,1H),2.64-2.74(m,1H),2.85-2.94(m,1H),5.00-5.08(m,1H),5.28(d,J=6.0Hz,1H),7.33(d,J=7.4Hz,1H),7.47-7.55(m,2H)。
步骤6）制备3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-羟基-2,3-二氢-1H- 茚-5-基)吡啶-2-胺
氮气保护下，将(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.19g,0.5mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-yl)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(195mg,0.75mmol)溶解在乙二醇二甲醚(10mL)中，向其中依次加入碳酸铯(489mg,1.5mmol)的水(2mL)溶液，和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(41mg,0.05mmol)。反应液在88℃加热搅拌12小时，冷却至室温，并倒入盐水(100mL)中。将混合物用二氯甲烷/甲醇(10/1(v/v),55mL x3)的混合液萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)纯化，得到标题化合物为黄色固体(205mg,95%).
MS(ESI,pos.ion)m/z:433[M+H]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):1.73-1.85(m,4H),2.27-2.38(m,1H),2.65-2.76(m,1H),2.86-2.96(m,1H),4.98-5.07(m,1H),5.19(d,J=6.0Hz,1H),5.83(s,2H),6.11(q,J=6.5Hz,1H),6.91(s,1H),7.15-7.23(m,2H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.40-7.48(m,1H),7.53-7.61(m,1H),7.78(d,J=1.6Hz,1H)。
实施例2制备5-(1-氨基-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯- 3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
步骤1）制备2,5-二溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(6.72g,31.8mmol)悬浮在乙醚(50mL)中，混合液降温至0℃，在10分钟内，向其中滴加溴素(1.8mL,35mmol)。反应液在0℃搅拌10分钟后，恢复至室温搅拌15分钟。将混合物倒入水中，分离的水相用乙醚(50mL x2)萃取，合并的有机相依次用5%硫代硫酸钠溶液(100mL)、盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物在石油醚/乙酸乙酯(10/1(v/v),11mL)的混合液中重结晶，得到标题化合物为浅黄色固体(7.02g,76%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:289.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.68-7.72(d,J=8.08Hz,1H),7.62-7.66(d,J=0.88Hz,1H),7.56-7.61(m,1H),4.63(m,1H),3.78-3.87(dd,J=18.4Hz,7.56Hz,1H),3.37-3.47(dd,J=18.3Hz,3.00Hz,1H)。
步骤2）制备2,5-二溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇
将2,5-二溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(7.02g,24.2mmol)悬浮在乙醇(120mL)中，混合液冷却至0℃，在15分钟内，向其中分批加入硼氢化钠(0.5g,13.1mmol)。反应液在0℃搅拌10分钟后，恢复至室温搅拌20分钟。将反应物再次降温至0℃，加水(100mL)淬灭，并于此温度搅拌2小时。过滤，收集的固体经乙醇(30mL)洗，得到浅黄色固体(4.38g)；
收集滤液，浓缩。将残留物用水(100mL)稀释，并用二氯甲烷(100mL x2)萃取。合并的有机相用盐水(100mL x2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=8/1)纯化，得到浅黄色固体(2.33g)。将浅黄色固体合并，得到标题化合物(6.71g,95%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:272.9[M-H2O+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.38-7.49(m,2H),7.28-7.34(d,J=7.96Hz,1H),4.84-4.95(m,2H),3.28-3.49(m,2H),2.44(d,J=9.24Hz,1H)。
步骤3)制备1-氨基-5-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-醇
将2,5-二溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(3g,10.3mmol)和乙腈(0.85g,20.6mmol)悬浮在二氯乙烷(30mL)中，混合液冷却至20℃，在20分钟内，向其中滴加96%硫酸(0.86mL,15.4mmol)。混合物在20℃搅拌30分钟后，恢复至室温搅拌3小时，并向其中加入水(20mL)。反应液在60℃加热搅拌14小时，冷却至室温。将分离的水相用二氯乙烷(10mL x2)洗，之后加入25%氢氧化钠溶液，调节pH值为12。过滤，收集的固体经乙腈(20mL)淋洗，得到标题化合物为白色固体(1.41g,60%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:228.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.33-7.42(m,2H),7.16(d,J=7.92Hz,1H),4.22-4.40(m,2H),
3.03-3.12(dd,J=16.64Hz,5.48Hz,1H),2.89-2.97(dd,J=16.56Hz,2.56Hz,1H),1.42-2.15(brs,3H)。
步骤4）制备5-溴-1-((叔丁氧羰基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-醇
将1-氨基-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(1.42g,6.23mmol)和碳酸氢钠(1.57g,18.7mmol)悬浮在四氢呋喃(60mL)中，混合液冷却至0℃，向其中加入Boc酸酐(1.6mL,7.47mmol)。反应液室温搅拌过夜后，减压浓缩。将残留物用水(50mL)稀释，并用二氯甲烷(100mL x3)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(2.02g,99%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:350.0[M+Na]+,211.1[(M-NH2Boc)+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.30-7.40(m,2H),7.16(d,J=7.88Hz,1H),5.18(m,1H),5.00(m,1H),4.57(m,1H),3.07-3.16(dd,J=16.68Hz,5.00Hz,1H),2.86-2.94(m,1H),2.31(br,1H),1.49(s,9H)。
步骤5）制备1-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼 烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-醇
氮气保护下，将5-溴-1-((叔丁氧羰基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(0.5g,1.52mmol)，联硼酸频那醇酯(0.58g,2.29mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.12g,0.15mmol)悬浮在二甲亚砜(20mL)中，并向其中加入乙酸钾(0.6g,6.09mmol)。反应液在90℃加热过夜后，冷却至室温，并倒入水(40mL)中。将混合物用乙酸乙酯(30mL x4)萃取，合并的有机相用盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1)纯化，得到标题化合物为浅黄色固体
(0.56g,98%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:259.0[M-NH2Boc+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.66-7.75(m,2H),7.31(d,J=7.44Hz,1H),5.02-5.24(m,2H),4.59(m,1H),3.08-3.18(dd,J=16.56Hz,5.00Hz,1H),2.89-2.97(m,1H),1.50(s,9H),1.33(s,12H)。
步骤6）制备5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-((R)- 1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
氮气保护下，将(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.4g,1.05mmol)，1-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(0.55g,1.47mmol)，Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(86mg,0.11mmol)悬浮于乙二醇二甲醚/水(15mL/3mL)的混合液中，并向其中加入碳酸铯(1.03g,3.16mmol)。反应液回流过夜后，冷却至室温，加水(30mL)稀释，并用二氯甲烷(30mL x4)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。得到的残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)纯化，得到标题化合物为浅黄色固体(0.47g,81%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:548.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.66-7.73(m,1H),7.27-7.34(m,2H),7.16-7.23(m,2H),7.02-7.08(m,1H),6.93-6.97(m,1H),6.06-6.15(q,J=6.60Hz,1H),5.21-5.28(m,1H),5.08-5.17(m,1H),4.90(s,2H),3.10-3.20(dd,J=16.52Hz,5.12Hz,1H),2.90-3.01(m,1H),1.85(d,J=6.68Hz,3H),1.52(s,9H)。
步骤7）制备5-(1-氨基-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3- 氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
将5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.2g,0.36mmol)悬浮在二氯甲烷(10mL)中，向其中加入氯化氢乙酸乙酯溶液(3M,3.65mL)。反应室温搅拌过夜后，减压浓缩。残留物用饱和碳酸钠水溶液处理，得到pH值为12的混合物，该混合物用二氯甲烷/甲醇的混合液(10/1(v/v),33mL x4)萃取，合并的有机相用盐水(80mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物在甲醇(1mL)中重结晶，得到浅黄色固体，该固体经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1,含1%的氨水)纯化，得到标题化合物为黄色固体(94mg,57%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:448.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):7.76(d,J=1.80Hz,1H),7.54-7.60(m,1H),7.40-7.48(m,1H),7.30(d,J=8.00Hz,1H),7.12-7.18(m,2H),6.88-6.92(m,1H),6.07-6.15(q,J=6.76Hz,1H),5.79(s,2H),4.62-4.83(br,1H),4.18-4.24(m,1H),4.03(d,J=4.84Hz,1H),2.89-2.98(dd,J=16.08Hz,5.00Hz,1H),2.71-2.78(m,1H),1.81(d,J=6.60Hz,3H)。
实施例3制备2-氨基-5-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶- 3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇盐酸盐
步骤1）制备5-溴-2-肟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(6.33g,30mmol)溶解在甲醇(75mL)中，溶液加热至40℃，向其中依次加入亚硝酸异戊酯(4.4mL,32.7mmol)和浓盐酸(2.9mL)。反应液在40℃搅拌30分钟，逐渐有沉淀析出。过滤，收集的固体经甲醇(5mL)洗，得到标题化合物为类白色固体(5.6g,78%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:240[M+H]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):3.75-3.85(m,2H),7.63-7.72(m,2H),7.84-7.93(m,1H),12.72(s,1H)。
步骤2）制备5-溴-2-((叔丁氧羰基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇
氮气保护下，将5-溴-2-肟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(6.2g,25.8mmol)溶解在乙醚(100mL)中，溶液冷却至-70℃，并向其中缓慢加入氢化锂铝(5.4g,142mmol)的乙醚(150mL)悬浮液。反应液回流7小时后，冷却至-20℃，依次加入水(5.5mL)、15%氢氧化钠溶液(5.5mL)和水(16.5mL)小心淬灭。将混合物用硅藻土过滤，滤饼用甲醇(100mL)洗涤，分离的有机相经减压浓缩，得到无色油状物(1.5g,25%)。将该油状物溶解在乙腈(100mL)中，溶液冷却至0℃，向其中加入碳酸氢钠(1.7g,19.8mmol)和Boc酸酐(2.3mL,9.9mmol)。反应液室温搅拌过夜后，倒入盐水(150mL)中。将混合物用乙酸乙酯(100mL x3)萃取。合并的有机相用水(150mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=6/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(1.1g,44%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:255[M+H-56-17]+。
步骤3）制备2-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼 烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇
标题化合物可以通过实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-溴-2-((叔丁氧羰基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(0.5g,1.53mmol)，联硼酸频那醇酯(584mg,2.30mmol)，Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(125mg,0.15mmol)和乙酸钾(0.45g,4.59mmol)悬浮于二甲亚砜(10mL)中制备，粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=17/3)纯化，得到标题化合物为无色油状物(532mg,93%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:303[M+H-56-17]+.
步骤4）制备5-(2-氨基-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3- 氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
氮气保护下，将(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(646mg,1.7mmol)和2-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(0.53g,1.4mmol)溶解在乙二醇二甲醚(25mL)中，向其中依次加入碳酸铯(1.37g,4.2mmol)的水(5mL)溶液，和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(114mg,0.14mmol)。反应液在88℃加热搅拌18小时后，冷却至室温，并倒入盐水(100mL)中。将混合物用乙酸乙酯(100mL x3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)，得到棕色油状物。将该油状物溶解在二氯甲烷(30mL)中，溶液冷却至-10℃，向其中加入氯化氢乙酸乙酯溶液(3M,6mL)。反应液室温搅拌过夜后，减压浓缩。将残留物溶解在水(50mL)中，所得溶液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值为10，并用二氯甲烷/甲醇的混合液(10/1(v/v),55mL x3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1)纯化后，与氯化氢乙酸乙酯溶液反应，得到标题化合物为深灰色固体(102mg,13%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:448[M+H]+。
实施例4制备5-(3-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯 基)乙氧基)吡啶-2-胺
步骤1）制备5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟
将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(2.1g,10mmol)，羟胺盐酸盐(1.1g,15mmol)和乙酸钾(3g,31mmol)加入到甲醇(40mL)中。反应液室温搅拌16小时后，浓缩，直到溶液体积为15mL左右。将混合物用水(100mL)稀释，所得悬浮液冷却至0℃搅拌10分钟。过滤，收集的固体经水(20mL x3)洗，得到粗产品为灰白色固体(2.2g,100%)，该固体不经纯化，直接用于下一步。
步骤2）制备5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-胺
氮气保护下，将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(3.58g,15.8mmol)溶解在乙醚(40mL)中，溶液冷却至-78℃，向其中缓慢加入氢化锂铝(3.07g,80.8mmol)的乙醚(100mL)溶液。反应液在40℃回流搅拌18小时后，冷却至0℃，依次加入水(3mL)，15%氢氧化钠溶液(3mL)和水(9mL)小心淬灭。将混合物用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mLx2)洗，合并的滤液经盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到澄清油状物，该产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/2)纯化，得到标题化合物为无色油状物(2.2g,66%)。
MS(ESI,pos,.ion)m/z:195[M+H-17]+.
步骤3）制备5-溴-N-(叔丁氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺
将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(2.2g,10.4mmol)和碳酸氢钠(2.6g,31.2mmol)悬浮于乙腈(100mL)中，混合液降温至0℃，向其中加入Boc酸酐(3.4mL,15.6mmol)。反应液室温搅拌过夜后，减压浓缩。将残留物用乙酸乙酯(100mL)溶解，所得溶液用水(50mLx2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(3.3g,100%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:257[M+H-56]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):1.48(s,9H),1.72-1.85(m,1H),2.49-2.62(m,1H),2.77-2.88(m,1H),2.89-2.98(m,1H),4.67-4.77(br,1H),5.07-5.17(m,1H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.36(s,1H)。
步骤4）制备N-(叔丁氧羰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺
标题化合物可以通过实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-溴-N-(叔丁氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-胺(936mg,3mmol)，联硼酸频那醇酯(1.14g,4.5mmol)，Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(245mg,0.3mmol)和乙酸钾(882mg,9mmol)悬浮于二甲亚砜(10mL)中制备，粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(1g,93%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:304[M+H-56]+。
步骤5）制备5-(3-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基) 乙氧基)吡啶-2-胺
标题化合物可以通过实施例3步骤4所描述的方法制备得到，即将(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(281mg,0.74mmol)，N-(叔丁氧羰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(0.4g,1.1mmol)，碳酸铯(724mg,2.2mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(60mg,0.07mmol)悬浮于乙二醇二甲醚/水的混合液(25mL/5mL)中制备，粗产品经石油醚/乙酸乙酯(5/1(v/v),6mL)洗，得到标题化合物为灰白色固体(115mg,52%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:432[M+H]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):1.52-1.64(m,1H),1.81(d,J=6.6Hz,3H),2.28-2.39(m,1H),2.65-2.75(m,1H),2.79-2.90(m,1H),4.18(t,J=7.5Hz,1H),5.80(s,2H),6.11(q,J=6.6Hz,1H),6.90(d,J=1.6Hz,1H),7.07-7.20(m,2H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.40-7.48(m,1H),7.53-7.60(m,1H),7.77(d,J=1.8Hz,1H).
实施例5制备5-(2-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯 基)乙氧基)吡啶-2-胺
步骤1）制备1H-茚-2(3H)-酮肟
标题化合物可以通过实施例4步骤1所描述的方法制备得到，即将1H-茚-2(3H)-酮(4g,30mmol)，盐酸羟胺(3.1g,45mmol)和乙酸钾(8.8g,90mmol)溶解在甲醇(100mL)中制备，得到粗产品为浅棕色固体(4.4g;100%)，该固体不经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:148[M+H]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):3.60-3.75(m,4H),7.15-7.35(m,4H),10.67(m,1H)。
步骤2）制备2,3-二氢-1H-茚-2-胺
标题化合物可以通过实施例4步骤2所描述的方法制备得到，即将1H-茚-2(3H)-酮肟(4.2g,28.6mmol)和氢化锂铝(5.5g,145.6mmol)溶解在乙醚(250mL)中制备，粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)纯化，得到标题化合物为无色油状物(1.8g,47%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:134[M+H]+。
步骤3）制备5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-胺
将2,3-二氢-1H-茚-2-胺(1.8g,13.5mmol)悬浮于水(15mL)中，向其中加入稀盐酸，调节pH值为3，溶液加热至60℃，向其中分批加入N-溴代丁二酰亚胺(2.7g,14.9mmol)。反应液在60℃搅拌3小时后，冷却至室温，并加入饱和碳酸氢钠溶液，调节pH值为8～9。将混合物用乙酸乙酯(50mL x3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/2)纯化，得到标题化合物为无色油状物(1.2g,42%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:212[M+H]+。
步骤4）制备5-溴-N-(叔丁氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-胺
标题化合物可以通过实施例2步骤4所描述的方法制备得到，即将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-胺(1.2g,5.7mmol)，碳酸氢钠(1.43g,17mmol)和Boc酸酐(2mL,8.5mmol)悬浮在乙腈(30mL)中制备，粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(1.6g,89%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:257[M+H-56]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.44(s,9H),2.68-2.82(m,2H),3.17-3.30(m,2H),4.35-4.55(br,1H),4.65-4.85(br,1H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),7.35(s,1H)。
步骤5）制备N-(叔丁氧羰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)-2,3-二氢-1H-茚-2-胺
标题化合物可以通过实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-溴-N-(叔丁氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-胺(624mg,2mmol)，联硼酸频那醇酯(762mg,3mmol)，Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(163mg,0.2mmol)和乙酸钾(588mg,6mmol)悬浮于二甲亚砜(10mL)中制备，粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.4g,56%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:304[M+H-56]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.34(s,12H),1.43(s,9H),2.72-2.83(m,2H),3.18-3.34(m,2H),4.35-4.52(br,1H),4.67-4.83(br,1H),7.22(d,J=7.4Hz,1H),7.63(d,J=7.4Hz,1H),7.68(s,1H)。
步骤6）制备5-(2-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基) 乙氧基)吡啶-2-胺
标题化合物可以通过实施例3步骤4所描述的方法制备得到，即将(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(281mg,0.74mmol)，N-(叔丁氧羰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(0.4g,1.1mmol)，碳酸铯(724mg,2.2mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(60mg,0.07mmol)悬浮于乙二醇二甲醚/水(25mL/5mL)的混合液中制备，粗产品经石油醚/乙酸乙酯(5/1(v/v),6mL)混合液洗，得到标题化合物为灰白色固体(65mg,30%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:432[M+H]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):1.81(d,J=6.6Hz,3H),2.50-2.60(m,2H),2.97-3.06(m,2H),3.47-3.53(br,2H),3.65-3.73(br,1H),5.79(s,2H),6.11(q,J=6.6Hz,1H),6.90(s,1H),7.07-7.20(m,3H),7.40-7.48(m,1H),7.53-7.60(m,1H),7.76(d,J=1.5Hz,1H)。
实施例6制备(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(3,3-二甲基吲哚啉-5- 基)吡啶-2-胺
步骤1）制备3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
将2-吲哚酮(5g,37.55mmol)和氯化锂(5.6g,131.4mmol)溶解在四氢呋喃(100mL)中，溶液冷却至-78℃，向其中加入正丁基锂(2.5M,30mL)。混合液在-78℃搅拌20分钟后，向其中加入碘甲烷(4.8mL,75.1mmol)。反应液在25℃搅拌过夜，加饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯(100mL x3)稀释。将有机相依次用水(100mL)、盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=8/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(2.92g,48.3%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:162[M+H]+；
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):9.23(s,1H),7.21-7.18(m,2H),7.04(t,1H),6.96(d,1H),1.41(s,6H)。
步骤2）制备3,3-二甲基吲哚啉
将3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(1.5g,9.31mmol)溶解在四氢呋喃(90mL)中，溶液冷却至0℃，向其中加入硼烷-四氢呋喃(37.3mL,37.22mmol)。反应液在87℃回流过夜后，冷却至室温，加甲醇(10mL)淬灭。将混合液继续在85℃回流2小时，之后减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)纯化，得到标题化合物为黄色油状物(0.87g,63.5%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:148[M+H]+；
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.11-7.07(m,2H),6.80(t,1H),6.69(d,1H),3.57(s,1H),3.35(s,2H),1.37(s,6H)。
步骤3）制备1-乙酰基-3,3-二甲基吲哚啉
将碳酸氢钠(5.41g,64.39mmol)和3,3-二甲基吲哚啉(0.79g,5.37mmol)悬浮在二氯甲烷(10mL)中，混合液冷却至0℃，向其中滴加乙酰氯(0.76mL,10.73mmol)。反应液室温搅拌2小时后，过滤。滤液减压浓缩，得到标题化合物为白色固体(0.99g,97.1%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:190[M+H]+；
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.11(d,1H),7.13(t,1H),7.06(d,1H),6.97(t,1H),3.70(s,2H),2.15(s,3H),1.29(s,6H)。
步骤4）制备1-乙酰基-5-溴-3,3-二甲基吲哚啉
将1-乙酰基-3,3-二甲基吲哚啉(0.99g,5.23mmol)溶解在乙酸(45mL)中，溶液冷却至10℃，向其中加入溴素(0.41mL,7.85mmol)。反应液室温搅拌4小时后，过滤，收集析出的沉淀物，得到标题化合物为黄色固体(1.49g,100%)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):7.94(d,1H),7.45(s,1H),7.32(d,1H),3.86(s,2H),2.14(s,3H),1.30(s,6H)。
步骤5）制备5-溴-3,3-二甲基吲哚啉
将1-乙酰基-5-溴-3,3-二甲基吲哚啉(1.49g,5.56mmol)的盐酸(20%,20mL)溶液加热至80℃，搅拌过夜。反应液冷却至室温，用碳酸钠调节pH值为8.5～10。混合物用乙酸乙酯(50mL x3)萃取。合并的有机相用食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)纯化，得到标题化合物为无色油状物(0.62g,49.2%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:227[M+H]+；
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.11-7.09(m,2H),6.50(d,1H),3.31(s,2H),1.29(s,6H)。
步骤6）制备3,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚 啉
氮气保护下，将5-溴-3,3-二甲基吲哚啉(527mg,2.33mmol)溶解在二甲亚砜(12mL)中，向其中依次加入联硼酸频那醇酯(1.5g,5.82mmol)，乙酸钾(914mg,9.32mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.19g,0.23mmol)。反应液在80℃加热搅拌2.5小时后，冷却至室温，并用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)洗。将滤液用盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)纯化，得到标题化合物为黄色固体(323mg,50.7%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:274[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.54(d,1H),7.48(s,1H),6.61(d,1H),3.33(s,2H),1.33(s,12H),1.32(s,6H)。
步骤7）制备(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(3,3-二甲基吲哚啉-5- 基)吡啶-2-胺
氮气保护下，将(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(673mg,1.77mmol)和3,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉(323mg,1.18mmol)溶解在乙二醇二甲醚(28mL)中，向其中依次加入碳酸铯(1.16g,3.54mmol)的水(6mL)溶液，和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(97mg,0.12mmol)。反应液在87℃加热搅拌过夜后，冷却至室温，并加乙酸乙酯(20mL)稀释。将混合物用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)洗，合并的滤液用盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/2)纯化，得到标题化合物为黄色固体(227mg,43%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:447[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.82(s,1H),7.34-7.30(m,1H),7.12-7.06(m,2H),7.00-6.98(m,2H),6.66(d,1H),6.15-6.10(q,1H),4.91(s,2H),3.37(s,2H),1.88(d,3H),1.35(d,6H)。
实施例7制备(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1,3,3-三甲基-2,3-二 氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺
步骤1）制备5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮
氮气保护下，将3,3,5-三溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(5g,13.48mmol)溶解在乙酸(100mL)中，向其中加入锌粉(8.82g,134.8mmol)。反应液室温搅拌5小时后，用硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷/甲醇(10/1(v/v),55mL)的混合液洗。收集滤液，用水(50mL)洗，水相用二氯甲烷/甲醇(10/1(v/v),55mL x3)的混合液萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，残留物经二氯甲烷(20mLx3)洗，得到标题化合物为红色固体(1.62g,56.4%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:214[M+H]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):11.15(s,1H),8.15(s,1H),7.76(s,1H),3.58(s,2H)。
步骤2）制备5-溴-1,3,3-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮
将5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(0.4g,1.88mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中，溶液冷却至0℃，向其中依次加入氢化钠(254mg,8.45mmol,80%分散在矿物油中)和碘甲烷(0.53mL,8.45mmol)。反应室温搅拌18小时后，加饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，并用二氯甲烷(10mL x3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=6/1)纯化，得到标题化合物为黄色固体(399mg,83.3%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:256[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.23(s,1H),7.52(s,1H),3.27(s,3H),1.39(s,6H)。
步骤3）制备5-溴-1,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
标题化合物可以通过实施例6步骤2所描述的方法制备得到，即将5-溴-1,3,3-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(2.5g,9.8mmol)和硼烷-四氢呋喃(32.7mL,32.67mmol)溶解在四氢呋喃(100mL)中制备。粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5/1)纯化，得到标题化合物为无色油状物(2.26g,95.8%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:242[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.90(s,1H),7.14(s,1H),3.21(s,2H),2.91(s,3H),1.28(s,6H)。
步骤4）1,3,3-三甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3- 二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将5-溴-1,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.1g,0.42mmol)溶解在四氢呋喃(8mL)中，溶液冷却至-78℃，向其中加入正丁基锂(2.5M,0.5mL)。混合物在-78℃搅拌15分钟后，向其中加入异丙醇频那醇硼酸酯(0.3mL,1.04mmol)。反应液在-78℃搅拌1.5小时，恢复至25℃，加氯化铵饱和溶液淬灭，并用乙酸乙酯(30mL x3)萃取。合并的有机相用盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到的残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)纯化，得到标题化合物为黄色固体(47.6mg,39.8%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:289[M+H]+；
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.31(s,1H),7.43(s,1H),3.21(s,2H),2.99(s,3H),1.32(s,12H),1.29(s,6H)。
步骤5）制备(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1,3,3-三甲基-2,3-二 氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺
标题化合物可以通过实施例6步骤7所描述的方法制备得到，即将(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(1.1g,2.81mmol)，1,3,3-三甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.54g,1.87mmol)，碳酸铯(1.9g,5.62mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(153mg,0.19mmol)悬浮于乙二醇二甲醚/水(45mL/10mL)的混合液中制备，粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/2)纯化，得到标题化合物为红色固体(0.71g,82.2%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:462[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.90(d,1H),7.72(d,1H),7.32-7.28(q,1H),7.07-7.03(m,2H),6.88(d,1H),6.12-6.07(q,1H),5.03(s,2H),3.23(s,2H),2.97(s,3H),1.86(d,3H),1.31(d,6H)。
实施例8制备(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(3,3-二甲基-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)吡啶-2-胺
步骤1）制备2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)马来酸二甲酯
将碳酸钾(44g,316mmol)悬浮在N,N-二甲基甲酰胺(105mL)中，溶液冷却至0℃，在10分钟内，向其中滴加丙二酸二甲酯(18mL,158mmol)，随后，在4分钟内，向其中分批加入5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(25g,105mmol)。反应液室温搅拌过夜，倒入2M盐酸(300mL)中，将所得混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释。分离的有机相依次用1M氯化锂溶液(100mL)、盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=6/1)纯化，得到标题化合物为黄色油状物(33.7g,96%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:333[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.82(s,6H),5.49(s,1H),8.62(d,J=2.1Hz,1H),8.62(d,J=8.87Hz,1H)。
步骤2）制备2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)乙酸甲酯
将2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)马来酸二甲酯(16.7g,50mmol)悬浮在水(25mL)中，向其中加入氯化锂(10.6g,250mmol)。反应液回流42小时后，冷却至室温，并将其分散在乙酸乙酯(300mL)和水(150mL)中。分离的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物为棕色油状物(12.5g,91%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:275[M+H]+。
步骤3）制备2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯
将2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)乙酸甲酯(12.45g,45.3mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中，溶液冷却至0℃，向其中加入氢化钠(2g,49.8mmol,60%分散在矿物油中)。混合物室温搅拌30分钟后，冷却至0℃，向其中滴加碘甲烷(3.1mL,49.8mmol)。反应液室温搅拌4小时后，冷却至0v，向其中再次加入氢化钠(2.00g,49.8mmol,60%分散在矿物油中)。该悬浮液室温搅拌20分钟，再次降温至0℃，向其中加入滴加碘甲烷(3.1mL,49.8mmol)。反应液恢复至室温，搅拌过夜后，加水(400mL)淬灭，并用乙酸乙酯(200mL x2)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物为棕色油状物(12g,88%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:303[M+H]+。
步骤4）制备6-溴-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮
将2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(12g,40mmol)溶解在乙酸(230mL)中，向其中加入铁粉(15.2mmol,271mmol)。反应液在100℃搅拌2小时后，冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸(50mL)洗。将合并的滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)纯化后，用石油醚/乙酸乙酯(20/1(v/v),20mL)的混合液洗，得到标题化合物为类白色固体(5.4g,56%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:241[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.44(s,6H),7.38(d,J=1.7Hz,1H),8.27(d,J=1.7Hz,1H),9.21(s,1H)。
步骤5）制备6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
氮气保护下，向6-溴-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮(1.21g,5mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入硼氢化钠(0.95g,25mmol)，混合液冷却至0℃，向其中滴加三氟化硼乙醚(47%,9.5mL,35.0mmol)。反应液室温搅拌6小时后，加氯化铵饱和溶液(25mL)淬灭。所得混合物继续室温搅拌过夜，之后加水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mLx3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(100%二氯甲烷)纯化，得到标题化合物为黄色固体(1.46g,100%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:227[M+H]+。
步骤6）制备3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2, 3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
标题化合物可以通过实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(1.5g,6.6mmol)，联硼酸频那醇酯(2.5g,9.9mmol)，乙酸钾(1.9g,19.8mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(539mg,0.7mmol)悬浮于二甲亚砜(10mL)中制备，粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1)纯化，得到粗产品，该产品不经纯化，直接用于下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:193[M+H]+。
步骤7）制备(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(3,3-二甲基-2,3-二氢- 1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)吡啶-2-胺
氮气保护下，将(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.25g,0.66mmol)和3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶溶解在乙二醇二甲醚(50mL)中，向其中依次加入碳酸铯(646mg,1.98mmol)的水(10mL)溶液，和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(57mg,0.07mmol)。反应液在88℃搅拌过夜后，减压浓缩。将残留物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mL x2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/2)纯化，得到浅黄色固体，该固体进一步用制备色谱分离纯化，得到标题化合物为类白色固体(45mg,15%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:447[M+H]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):1.23(s,6H),1.80(d,J=6.6Hz,3H),3.27(s,2H),5.78(s,1H),5.85(s,2H),6.11(q,J=6.6Hz,1H),6.72(d,J=1.8Hz,1H),6.88(d,J=1.5Hz,1H),7.41-7.48(m,1H),7.54-7.61(m,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.67(d,J=1.9Hz,1H)。
实施例9制备3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(5-羟基-5,6,7,8-四 氢-1,8-萘啶-3-基)吡啶-2-胺
步骤1）制备5-溴吡啶-2-胺
将2-氨基吡啶(18.8g,0.2mol)溶解在乙腈(190mL)中，溶液用冰水浴冷却，向其中一次性加入N-溴代丁二酰亚胺(57.4g,0.21mmol)。反应液在无光条件下，室温搅拌过夜，之后减压浓缩。残留物经水(10mL x3)洗，真空干燥，得到产品。
MS(ESI,pos.ion)m/z:173[M+H]+。
步骤2）制备3-((5-溴吡啶-2-基)氨基)丙酸
向5-溴吡啶-2-胺(20g,115.6mmol)的甲苯(50mL)沸腾液中，滴加烯丙酸(16.6g,231.2mmol)。反应液加热回流18小时后，冷却至室温，过滤。将固体溶解在氢氧化钾(25g)的水(600mL)溶液中，所得混合物用二氯甲烷(300mL x3)洗后，过滤，调节滤液的pH值约为5。再次过滤，收集的固体经水(30mL)洗，真空干燥，得到标题化合物为类白色固体(26.5g,95%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:245[M+H]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):2.40-2.53(m,2H),3.35-3.45(m,2H),6.47(d,J=8.9Hz,1H),6.83(s,1H),7.49(dd,J=8.9Hz,2.4Hz,1H),8.02(d,J=2.4Hz,1H)。
步骤3）制备6-溴-2,3-二氢-1,8-萘啶-4(1H)-酮
将3-((5-溴吡啶-2-基)氨基)丙酸(5.5g,22.4mmol)和三氟甲磺酸(50mL)的混合液在90℃加热搅拌4小时，之后冷却至室温，并倒入碎冰(300g)中。混合液用固体氢氧化钠调节pH值约为12后，加入二氯甲烷(150mL x3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5/1)纯化，得到标题化合物为黄色固体(1.02g,20%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:227[M+H]+。
步骤4）制备6-溴-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-4-醇
将6-溴-2,3-二氢-1,8-萘啶-4(1H)-酮(1.02g,4.5mmol)溶解在甲醇(20mL)中，向其中加入硼氢化钠(171mg,4.5mmol)。反应液室温搅拌10分钟后，向其中加入硅胶(1.5g)。混合物减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.66g,64%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:229[M+H]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):1.65-1.78(m,2H),3.15-3.30(m,2H),4.56(s,1H),5.28-5.38(m,1H),6.80(s,1H),7.47(d,J=2.4Hz,1H),7.86(d,J=2.4Hz,1H)。
步骤5）制备6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢- 1,8-萘啶-4-醇
氮气保护下，将6-溴-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-4-醇(0.62g,2.7mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，向其中依次加入乙酸钾(797mg,8.1mmol)，联硼酸频那醇酯(1.04g,4.1mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.19g,0.27mmol)。反应液在80℃加热搅拌16小时后，减压浓缩，残留物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:195[M+H]+。
步骤6）制备3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(5-羟基-5,6,7,8-四氢- 1,8-萘啶-3-基)吡啶-2-胺
氮气保护下，将(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.8g,2.1mmol)和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-4-醇溶解在乙二醇二甲醚(20mL)中，向其中依次加入碳酸铯(2g,6.3mmol)的水(4mL)溶液，和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(171mg,0.21mmol)。反应液在95℃搅拌过夜后，减压浓缩。将残留物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mL x2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20/1)纯化，得到粗产品，该产品经制备色谱进一步纯化，得到标题化合物为淡红色固体(30mg,3.2%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:449[M+H]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):1.85(d,J=6.6Hz,3H),1.90-2.10(m,2H),3.38-3.40(m,2H),4.70-4.75(m,1H),4.89(s,1H),5.35(s,1H),6.07(q,J=6.6Hz,1H),6.84-6.89(m,1H),7.00-7.08(m,1H),7.26-7.33(m,1H),7.47-7.52(m,1H),7.67(d,J=1.8Hz,10.1Hz,1H),7.47(d,J=2.3Hz,5.2Hz,1H)。
实施例10制备3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4-羟基-2-甲基-1,2, 3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-2-胺
步骤1）制备5-溴-2-甲基苯甲酸乙酯
将5-溴-2-甲基苯甲酸(40g.0.19mol)悬浮在乙醇(600mL)中，向其中缓慢加入98%硫酸(3mL)。反应液回流过夜，之后冷却至0℃，加入碳酸氢钠，直到没有气体产生为止。混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩。将残留物分散在乙酸乙酯(300mL)和水(200mL)中，分离的水相用乙酸乙酯(100mL x4)萃取。合并的有机相依次经饱和碳酸钠溶液(100mL x2)、盐水(100ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物为棕红色固体(43.4g,95%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:243.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.02(d,J=2.24Hz,1H),7.48(dd,J=8.16Hz,2.20Hz,1H),7.09(d,J=8.20Hz,1H),4.31-4.38(q,J=7.16Hz,2H),2.53(s,3H),1.35-1.42(t,J=7.16Hz,3H)。
步骤2）制备5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸乙酯
氮气保护下，将N-溴代丁二酰亚胺(44.4g,0.25mol)和过氧化二苯甲酰(0.2g,0.8mmol)悬浮在四氯化碳(200mL)中，混合液冷却至0℃，向其中加入5-溴-2-甲基苯甲酸乙酯(43.3g,0.18mol)的四氯化碳(200mL)溶液。反应液回流6小时后，冷却至室温，继续搅拌40小时。将混合液用硅藻土过滤，滤饼用四氯化碳(150mL)洗。收集滤液，依次用2M NaOH溶液(200mL x2)、水(200mL)和盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(31.5g,55%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.11(d,J=2.08Hz,1H),7.62(dd,J=8.20Hz,2.08Hz,1H),7.35(d,J=8.24Hz,1H),4.91(s,2H),4.38-4.48(q,J=7.12Hz,2H),1.40-1.50(t,J=7.12Hz,3H)。
步骤3）制备5-溴-2-(((2-乙氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸乙酯
氮气保护下，将肌氨酸乙酯盐酸盐(7.16g,47mmol)和碳酸钾(19.3g,0.14mol)悬浮在丙酮(200mL)中，向其中加入5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸乙酯(7.16g,47mmol)的丙酮(30mL)溶液。反应液回流3小时后，冷却至室温，继续搅拌32小时。混合物用硅藻土过滤，滤饼用丙酮(100mL)洗。收集滤液，减压浓缩，所得残留物用3M盐酸(100mL)溶解。将溶液用乙醚(50mL x2)洗，加碳酸氢钠饱和溶液处理，直到无气泡产生后，用乙酸乙酯(100mL x3)萃取。合并的有机相用食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)纯化，得到标题化合物为无色油状物(13.3g,79%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:358.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.85(d,J=2.12Hz,1H),7.53(dd,J=8.20Hz,2.12Hz,1H),7.42(d,J=8.28Hz,1H),4.28-4.37(q,J=7.16Hz,2H),4.07-4.18(q,J=7.12Hz,2H),3.94(s,2H),3.25(s,2H),2.32(s,3H),1.30-1.40(t,J=7.12Hz,3H),1.17-1.29(t,J=7.12Hz,3H)。
步骤4）制备6-溴-2-甲基-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮
氮气保护下，将新剪的钠块(2.57g,0.11mol)加入到无水乙醇(30mL)中，混合物加热回流，直到钠块完全消失。向混合物中加入5-溴-2-(((2-乙氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸乙酯(8g,22.3mmol)的甲苯(60mL)溶液。反应液加热回流，用分水器除去乙醇。反应搅拌过夜后，冷却至室温，减压浓缩。将残留物溶解在水(30mL),95%乙醇(40mL)和浓盐酸(110mL)的混合液中。反应物回流26小时后，冷却至室温，减压浓缩。所得残留物用固体碳酸氢钠处理，直到没有气泡产生。混合液用乙醚(100mL x4)萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物为绯红色固体(4.72g,88%)，该产物立即用于下一步反应。
步骤5）制备6-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇
将6-溴-2-甲基-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮(2.2g,9.16mmol)溶解在四氢呋喃(30mL)中，溶液冷却至0℃，向其中加入硼氢化钠(0.52g,13.7mmol)。反应液在0℃搅拌20分钟后，加水(50mL)淬灭，并用乙酸乙酯(50mL x5)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物用2M盐酸(30mL)溶解，所得溶液用二氯甲烷(50mL x3)洗后，加饱和碳酸氢钠溶液调节pH值为10。混合物用二氯甲烷(50mL x4)萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物为浅黄色粘稠液体(2.01g,90%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:242.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.54(d,J=1.72Hz,1H),7.29-7.34(dd,J=8.20Hz,1.96Hz,1H),6.80-6.84(d,J=8.24Hz,1H),4.52(m,1H),3.34-3.41(d,J=15.20Hz,1H),3.09-3.16(d,J=15.20Hz,1H),2.87-2.94(dd,J=11.92Hz,2.04Hz,1H),2.46-2.52(dd,J=12.00Hz,2.88Hz,1H),2.36(s,3H)。
步骤6）制备2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3, 4-四氢异喹啉-4-醇
标题化合物可以通过实施例2步骤5所描述的方法制备得到，即将6-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇(1.01g,4.17mmol)，联硼酸频那醇酯(1.59g,6.26mmol)，Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.34g,0.42mmol)和乙酸钾(1.64g,16.7mmol)悬浮于二甲亚砜(40mL)中制备，粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=8/1)纯化，得到标题化合物为黑色固体(0.45g,37%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:290.3[M+H]+。
步骤7）制备3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4-羟基-2-甲基-1,2,3, 4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-2-胺
标题化合物可以通过实施例2步骤6所描述的方法制备得到，即将(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.45g,1.18mmol)，2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇(0.45g,1.54mmol)，Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(96mg,0.12mmol)和碳酸铯(1.16g,3.55mmol)悬浮于乙二醇二甲醚/水(15mL/3mL)的混合液中制备，粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20/1,含1%的氨水)纯化，得到标题化合物为棕黄色固体(35mg,6%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:462.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.85(d,J=1.76Hz,1H),7.41-7.46(dd,J=6.60Hz,1.72Hz,1H),7.28-7.34(dd,J=8.92Hz,4.48Hz,1H),7.23-7.26(m,1H),7.02-7.09(m,2H),7.00(d,J=1.68Hz,1H),6.08-6.16(q,J=6.72Hz,1H),4.91(s,2H),4.67(m,1H),3.80-3.90(m,1H),3.65(m,1H),3.37-3.43(m,1H),3.03-3.10(m,1H),2.67-2.72(m,1H),2.53(s,3H),1.86(d,J=6.68Hz,3H)。
实施例11制备(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(异吲哚啉-5-基)吡 啶-2-胺盐酸盐
步骤1）制备5-溴异吲哚啉-1,3-二酮
将5-溴异苯并呋喃-1,3-二酮(6.6g,29.1mmol)和甲酰胺(10mL,252mmol)的混合液加热至200℃，搅拌2小时后，冷却至室温，并倒入至水中。过滤，收集的固体经甲醇(10mL)洗，真空干燥，得到标题化合物为橙色固体(5.6g,85%).
MS(ESI,pos.ion)m/z:227.05[M+H]+。
步骤2）制备5-溴异吲哚啉
将5-溴异吲哚啉-1,3-二酮(2.73g,12.1mmol)悬浮在四氢呋喃(20mL)中，向其中加入硼烷-四氢呋喃(1M,48mL)。反应液回流过夜后，冷却至0℃，依次用甲醇(30mL)、2M盐酸(30mL)处理。混合物继续回流2小时，冷却至室温，并减压浓缩。将残留物用分散在二氯甲烷(50mL)和水(50mL)中。分离的水相用二氯甲烷(50mL x2)洗后，用1M氢氧化钠溶液调节pH值为11，并加入二氯甲烷(80mL x4)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品为深棕色油状物(1.3g,54%)，该产物不经纯化，直接用于下一步。
MS(ESI,pos.ion)m/z:198.0[M+H]+。
步骤3）制备5-溴-2-(叔丁氧羰基)异吲哚啉
将5-溴异吲哚啉(1.3g,6.6mmol)溶解在四氢呋喃(30mL)中，向其中加入碳酸氢钠(1.66g,19.8mmol)和Boc酸酐(4.3g,19.8mmol)。反应液室温搅拌过夜后，减压浓缩。将残留物分散在二氯甲烷(40mL)和水(40mL)中，分离的水相用二氯甲烷(60mL x2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5/1)纯化，得到标题化合物为浅黄色固体(1.2g,61%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:244.0[M-56+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.35-7.41(m,2H),7.07-7.14(m,1H),4.58-4.66(m,4H),1.51(s,9H)。
步骤4）制备2-(叔丁氧羰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基) 异吲哚啉
氮气保护下，将5-溴-2-(叔丁氧羰基)异吲哚啉(1.2g,4mmol)和联硼酸频那醇酯(2g,8mmol)溶解在二甲亚砜(20mL)中，向其中依次加入乙酸钾(1.6g,16mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(327mg,0.4mmol)。反应液在90℃加热搅拌12小时后，冷却至室温，并倒入乙酸乙酯/水(300mL/100mL)的混合液中，将分离的有机相用盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)纯化，得到标题化合物为黄色油状物(1g,73%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:290.2[M-56+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.68-7.74(m,2H),7.23-7.30(m,1H),4.64-4.70(m,4H),1.53(s,9H),1.36(s,12H)。
步骤5）制备(R)-5-(2-(叔丁氧羰基)异吲哚啉-5-基)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯 基)乙氧基)吡啶-2-胺
氮气保护下，将(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(731mg,1.92mmol)和2-(叔丁氧羰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异吲哚啉(0.93g,2.7mmol)溶解在乙二醇二甲醚(25mL)中，向其中加入碳酸铯(1.88g,5.76mmol)的水(5mL)溶液和PdCl2(dppf)2CH2Cl2(156mg,0.19mmol)。反应液在90℃搅拌12小时后，冷却至室温，加水(20mL)稀释，并用二氯甲烷(50mL x3)萃取，合并的有机相用盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)纯化，得到标题化合物为浅黄色固体(0.71g,71%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:518.15[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.87(s,1H),7.23-7.33(m,4H),7.05-7.09(m,1H),6.99(s,1H),6.12-6.16(m,1H),4.94(s,2H),4.68-4.73(m,4H),1.88-1.89(d,J=6.7Hz,3H),1.55(s,9H)。
步骤6）制备(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(异吲哚啉-5-基)吡啶- 2-胺盐酸盐
将(R)-5-(2-(叔丁氧羰基)异吲哚啉-5-基)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.21g,0.4mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，向其中加入氯化氢乙酸乙酯溶液(3M,4mL)。反应液室温搅拌过夜后，减压浓缩。将残留物在二氯甲烷/乙醚(2mL/8mL)中重结晶，得到标题化合物为黄色固体(0.12g,72%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:418.10[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.78(s,1H),7.13-7.24(m,4H),6.96-7.00(m,1H),6.92(s,1H),6.02-6.07(m,1H),5.22(s,2H),4.17(s,4H),1.78-1.80(d,J=6.7Hz,3H)。
实施例12制备(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1,2,3,4-四氢异喹 啉-7-基)吡啶-2-胺
步骤1）制备7-溴-2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
将7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(1g,4.71mmol)，碳酸钠(1g,9.4mmol)溶解在四氢呋喃/水(16mL/6mL)的混合液中，室温加入Boc酸酐(1.51mL,7.06mmol)。反应液室温搅拌过夜后，加水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL x3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物为无色油状物(1.46g,100%)。
步骤2）制备2-(叔丁氧羰基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
氮气保护下，将联硼酸频那醇酯(0.8g,3.15mmol)溶解在二甲亚砜(11mL)中，向其中加入7-溴-2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.7g,2.25mmol)，乙酸钾(882mg,9mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(158mg,0.23mmol)。反应液在80℃搅拌3小时后，冷却至室温，并用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mLx2)洗。合并的滤液用盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=30/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.45g,56%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.32(s,12H),1.48(s,9H),1.42(s,12H),2.85(s,1H),3.64(s,2H),4.58(s,2H),7.14-7.16(d,J=7.4Hz,1H),7.56-7.60(m,2H)。
步骤3）制备(R)-5-(2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-3-(1-(2,6-二 氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
氮气保护下，将(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(475mg,1.26mmol)，2-(叔丁氧羰基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(374mg,1.05mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(75mg,1.11mmol)悬浮在乙二醇二甲醚(8mL)中，并向其中加入碳酸钠(374mg,3.36mmol)的水(2mL)溶液。反应液在90℃搅拌16小时后，冷却至室温，加入乙酸乙酯(250mL)稀释，并用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(30mL)洗。收集的滤液用盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)纯化，得到标题化合物为黄色固体(0.43g,77%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.50(s,9H),1.85-1.87(d,J=6.6Hz,3H),2.83(s,2H),3.67(s,2H),4.59(s,2H),4.5(s,2H),6.08-6.13(q,J=6.7Hz,1H),6.96(s,1H),7.03-7.07(m,2H),7.12-7.20(m,2H),7.29-7.33(m,1H),7.84(s,1H)。
步骤4）制备(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉- 7-基)吡啶-2-胺
将(R)-5-(2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.43g,0.81mmol)溶解在二氯甲烷(8mL)中，溶液降温至0℃，向其中缓慢加入氯化氢乙酸乙酯溶液(3M,3mL)。反应液室温搅拌过夜后，减压浓缩。残留物用水(50mL)稀释，所得溶液用饱和碳酸钠溶液调节pH值为10后，加二氯甲烷(100mL x3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1)纯化，得到标题化合物为黄色固体(0.22g,64%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:433[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.85-1.87(d,J=6.4Hz,3H),2.82(m,2H),3.14-3.17(t,J=5.7Hz,2H),4.04(s,2H),5.30(s,2H),6.09-6.13(q,J=6.2Hz,1H),6.96-7.00(d,J=11.4Hz,2H),7.03-7.17(m,3H),7.29-7.31(m,1H),7.84(s,1H)。
实施例13制备(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1,2,3,4-四氢异喹 啉-6-基)吡啶-2-胺
步骤1）制备6-溴-2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
标题化合物可以通过实施例12步骤1所描述的方法制备得到，即将6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(1g,4.71mmol)，碳酸钠(1g,9.4mmol)和Boc酸酐(1.51mL,7.06mmol)溶解在四氢呋喃/水(16mL/6mL)的混合液中制备，粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=30/1)纯化，得到标题化合物为无色油状物(1.44g,97.93%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.29-7.28(m,2H),6.98-6.96(d,J=8.01Hz,1H),4.50(s,2H),3.63-3.60(t,J=5.4Hz,2H),2.81-2.79(t,J=5.6Hz,2H),1.48(s,9H)。
步骤2）制备2-(叔丁氧羰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
氮气保护下，将6-溴-2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.06g,3.4mmol)溶解在二甲亚砜(16mL)中，向其中加入联硼酸频那醇酯(1.28g,4.8mmol)，乙酸钾(1.59g,13.6mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.61g,0.8mmol)。反应液在65℃搅拌2小时后，冷却至室温，并用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(100mL)洗。收集的滤液用盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=15/1)纯化，得到标题化合物为浅黄色固体(1.1g,90.12%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.62-7.59(m,2H),7.12-7.10(d,J=7.52Hz,1H),4.58(s,2H),3.63(t,J=5.4Hz,2H),2.85-2.82(t,J=5.32Hz,2H),1.48(s,9H),1.34(s,12H)。
步骤3）制备(R)-5-(2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3-(1-(2,6-二 氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
N2保护下，将(R)-2-氨基-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶(246mg,0.65mmol)和2-(叔丁氧羰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.2g,0.56mmol)溶解在乙二醇二甲醚(5mL)中，向其中依次加入碳酸钠(0.19g,1.79mmol)的水(1mL)溶液，和Pd(PPh3)2Cl2(62mg,0.088mmol)。反应液加在85℃搅拌10小时后，冷却至室温，加乙酸乙酯(10mL)稀释。将混合物用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗。收集的滤液用盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)纯化，得到标题化合物为黄色固体(0.13g,43.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.84-7.83(d,J=1.76Hz,1H,),7.32-7.28(m,2H),7.19-7.18(m,1H),7.13-7.12(d,J=5.7Hz,2H),7.08-7.04(m,1H),6.98-6.98(d,J=1.6Hz,1H),6.14-6.09(q,J=6.6Hz,1H),4.95(s,2H),4.58(s,2H),3.66(s,2H),1.88-1.86(d,J=6.6Hz,2H),1.96(s,9H)。
步骤4）制备(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉- 6-基)吡啶-2-胺
标题化合物可以通过实施例12步骤4所描述的方法制备得到，即使用(R)-5-(2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.12g,0.23mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液和氯化氢乙酸乙酯溶液(3M,2.5mL)制备。粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇/三乙胺(v/v/v)=500/50/1)纯化，得到标题化合物为浅黄色固体(76mg,76.42%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:433[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.82-7.82(d,J=1.8Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),7.16-7.14(dd,J=1.6Hz,7.84Hz,1H),7.08-7.02(m,3H),6.97-6.96(d,J=1.72Hz,1H),6.13-6.08(q,J=6.68Hz,1H),4.87(s,2H),4.06(s,2H),3.48(s,1H),3.21-3.18(d,J=6Hz,2H),2.87-2.84(d,J=5.8Hz,2H),1.87-1.85(d,J=6.68Hz,3H)。
实施例14制备(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(8-氟-1,2,3,4-四氢 异喹啉-6-)吡啶-2-胺
步骤1）制备N-(4-溴-2-氟苄基)-2,2-二甲氧基乙胺
将4-溴-2-氟苯甲醛(5g,24.6mmol)和2,2-二甲氧基乙胺(2.7g,25.8mmol)溶解在甲苯(100mL)中，反应液加热回流，同时用分水器除水。反应结束后，减压蒸馏。将残留物溶解在甲醇(50mL)中，溶液冷却至0℃，向其中分批加入硼氢化钠(2.8g,73.9mmol).反应液室温搅拌12小时，加水(100mL)淬灭，并用二氯甲烷(100mL)萃取。合并的有机相减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=8/1)纯化，得到标题化合物为棕色油状物(6.38g,88%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:292[M+H]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):7.47-7.44(m,1H),7.42-7.40(m,1H),7.39-7.36(m,1H),4.40-4.37(t,J=5.6Hz,1H),3.71(s,2H),3.24(s,6H),2.57-2.56(d,J=5.6Hz,2H),1.95(s,1H)。
步骤2）制备N-(4-溴-2-氟苄基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)苯磺酰胺
将N-(4-溴-2-氟苄基)-2,2-二甲氧基乙胺(1g,3.42mmol)，三乙胺(0.95mL,6.85mmol)和N,N-二甲氨基吡啶(21mg,0.17mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，向其中加入苯磺酰氯(0.53mL,4.11mmol)。反应液室温搅拌24小时后，加饱和碳酸氢钠溶液(100mL)淬灭，并用二氯甲烷(50mL x2)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=8/1)纯化，得到标题化合物为无色油状物(1.3g,88%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:401(M+1-31[-OMe])；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):7.85-7.83(m,2H),7.72-7.68(m,1H),7.63-7.59(m,2H),7.49-7.46(dd,J=9.6Hz,1.6Hz,1H),7.43-7.35(m,2H),4.41(s,2H),4.29-4.26(t,J=5.2Hz,1H),3.21-3.20(d,J=5.2Hz,2H),3.11(s,6H)。
步骤3）制备6-溴-8-氟异喹啉
将三氯化铝(2.0g,15mmol)悬浮在二氯甲烷(15mL)中，溶液冷却至-5℃，向其中加入N-(4-溴-2-氟苄基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)苯磺酰胺(1.3g,3mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液。反应液室温搅拌29小时后，冷却至-10℃，加10%盐酸淬灭，并用二氯甲烷(20mL x3)萃取。合并的有机相用盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)纯化，得到标题化合物为黄色固体(0.22g,32%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:226[M+H]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):9.48(s,1H),8.63-8.62(d,J=5.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.58-7.57(d,J=5.6Hz,1H),7.40-7.38(dd,J=1.6Hz,9.6Hz,1H)。
步骤4）制备6-溴-8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉
将6-溴-8-氟异喹啉(0.22g,0.97mmol)溶解在乙酸(5mL)中，向其中分批加入硼氢化钠(129mg,3.41mmol)。反应液室温搅拌3小时，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值为8后，加二氯甲烷(20mL x3)萃取。合并的有机相经盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，并真空干燥，得到标题化合物为黄色固体(0.22g,98%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:230[M+H]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):7.26-7.23(dd,J=1.6Hz,9.2Hz,1H),7.17(s,1H),3.75(s,2H),2.89-2.86(t,J=6.0Hz,2H),2.68-2.65(t,J=5.6Hz,2H)。
步骤5）制备6-溴-2-(叔丁氧羰基)-8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉
将6-溴-8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.6g,6.95mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中，向其中依次加入碳酸钠(1.2g,13.91mmol)的水(20mL)溶液，和Boc酸酐(3g,13.91mmol)。反应液室温搅拌过夜后，用乙酸乙酯(50mL x2,and100mL x1)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)纯化，得到标题化合物为黄色油状物(2.3g,100%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:273(M+1-[t-Bu])；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.09-7.08(d,J=4.8Hz,1H),7.06(s,1H),4.50(s,2H),3.64-3.61(t,J=5.6Hz,2H),2.82-2.79(t,J=5.6Hz,2H),1.52-1.49(d,J=13.6Hz,9H)。
步骤6）制备2-(叔丁氧羰基)-8-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷- 2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
氮气保护下，将6-溴-2-(叔丁氧羰基)-8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.5g,1.51mmol)，联硼酸频那醇酯(0.5g,1.97mmol)和乙酸钾(446mg,4.54mmol)溶解在二噁烷(10ml)中，并向其中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(123mg,0.15mmol)。反应液在80℃搅拌过夜后，冷却至室温，加乙酸乙酯(30mL)稀释。将混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)纯化，得到标题化合物为无色粘稠油状物(483mg,84%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:321(M+1-[t-Bu])；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.36(s,1H),7.30-7.28(d,J=10Hz,1H),4.59(s,2H),3.64-3.62(t,J=5.6Hz,2H),2.85-2.83(t,J=5.2Hz,2H),1.49(s,9H),1.33(s,12H)。
步骤7）制备(R)-5-(2-(叔丁氧羰基)-8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3-(1- (2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
氮气保护下，将(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.35g,0.92mmol)，2-(叔丁氧羰基)-8-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(417mg,1.11mmol)和碳酸铯(0.9g,2.76mmol)溶解在乙二醇二甲醚/水(14mL/3.5mL)的混合液中，向其中加入催化剂Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(75mg,0.009mmol)。反应液在95℃回流7小时后，冷却至室温，并加乙酸乙酯(30mL)稀释。将混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)纯化，得到标题化合物为黄色固体(423mg,83%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:550[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.83-7.82(d,J=2.0Hz,1H),7.32-7.29(q,J=4.8Hz,4.0Hz,1H),7.08-7.04(t,J=8.0Hz,1H),6.93-6.88(m,3H),6.13-6.08(q,J=6.8Hz,1H),4.90(s,2H),4.58(s,2H),3.66-3.65(t,J=5.2Hz,2H),2.86-2.83(t,J=5.2Hz,2H),1.87-1.86(d,J=6.4Hz,3H),1.50(s,9H)。
步骤8）制备(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(8-氟-1,2,3,4-四氢异 喹啉-6-基)吡啶-2-胺
将(R)-5-(2-(叔丁氧羰基)-8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(413mg,0.75mmol)溶解在乙酸乙酯(8mL)中，溶液冷却至0℃，向其中加入氯化氢乙酸乙酯溶液(3M,12mL)。反应液室温搅拌4小时后，减压浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷/甲醇(20mL/2mL)的混合液中，向其中加入碳酸氢钠(193mg,2.29mmol)粉末。混合物室温搅拌4小时，过滤，收集的滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1)纯化，得到标题化合物为浅黄色固体(68mg,26%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:450[M+H]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):7.83-7.82(d,J=1.6Hz,1H),7.59-7.55(q,J=4.8Hz,4.0Hz,1H),7.47-7.42(t,J=8.8Hz,1H),7.00-6.97(d,J=11.6Hz,1H),6.92-6.90(d,J=6.4Hz,2H),6.15-6.10(q,J=6.8Hz,1H),5.92(s,2H),3.83(s,2H),2.96-2.93(t,J=6.0Hz,2H),2.72-2.2.69(t,J=5.6Hz,2H),1.90(s,1H),1.82-1.80(d,J=6.8Hz,3H)。
实施例15制备3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4-氟-1,2,3,4-四氢 异喹啉-6-基)吡啶-2-胺
步骤1）制备2-(4-溴苄氨基)乙酸甲酯
将4-溴苯甲醛(10g,54.05mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(7.92g,56.75mmol)悬浮在甲苯(150mL)中，混合液冷却至0℃，向其中加入三乙胺(8.2mL,58.91mmol)。反应液加热回流，同时用分水器除水。反应结束后，冷却至室温，过滤。滤液减压浓缩。将残留物溶解在甲醇(150ml)中，溶液冷却至0℃，向其中分批加入硼氢化钠(6.13g,162.15mmol)。反应液室温搅拌过夜后，加饱和碳酸氢钠溶液(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机相用盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)纯化，得到产品(8.12g,58%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:258[M+H]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):7.49-7.47(m,2H),7.28-7.26(m,2H),3.67(s,2H),3.61(s,3H),3.29(s,2H)。
步骤2）制备2-(N-(4-溴苄基)-2-硝基苯磺胺基)乙酸甲酯
将2-(4-溴苄氨基)乙酸甲酯(8g,30.99mmol)，N,N-二甲氨基吡啶(189mg,1.55mmol)和三乙胺(8.64mL,61.99mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中，向其中分批加入2-硝基苯磺酰氯(6.87g,30.99mmol)。反应液室温搅拌24小时后，加饱和碳酸氢钠溶液(100mL)淬灭。分离的有机相用盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)纯化，得到标题化合物为黄色固体(10.39g,75%)。
MS(ESI,neg.,ion.)m/z:476.75(M-1+35.7)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.06-8.04(dd,J=1.2Hz,7.2Hz,1H),7.72-7.65(m,3H),7.45-7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.15-7.13(d,J=8.4Hz,2H),4.60(s,2H),4.02(s,2H),3.61(s,3H)。
步骤3）制备2-(N-(4-溴苄基)-2-硝基苯磺胺基)乙酸
将2-(N-(4-溴苄基)-2-硝基苯磺胺基)乙酸甲酯(4.4g,9.93mmol)溶解在四氢呋喃/水(60mL/6mL)的混合液中，向其中加入氢氧化锂(475mg,19.85mmol)。反应液室温搅拌过夜后，减压浓缩。将残留物用甲叔醚(100mL)稀释，加入1M盐酸调节pH值为2，分离的水相用甲叔醚(50mL x2)萃取。向合并的有机相中加入1M氢氧化钠溶液，调节pH值为8，分离，得到水相，再次用1M盐酸调节pH值为2。将所得混合物用二氯甲烷(100mL x2)萃取，合并的有机相经盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产品(3.2g,76%)，该产品不经纯化，直接用于下一步反应。
MS(ESI,neg.,ion)m/z:426.90[M-H]+；
1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):8.11-8.09(dd,J=1.2Hz,8.0Hz,1H),7.96-7.94(dd,J=1.2Hz,8.0Hz),7.89-7.85(td,J=1.6Hz,8.0Hz,1H),7.82-7.84(td,J=1.2Hz,8.0Hz,1H),7.52-7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.21-7.19(d,J=8.4Hz,2H),4.54(s,2H),3.96(s,2H)。
步骤4）制备6-溴-2-(2-硝基苯磺酸基)-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮
将2-(N-(4-溴苄基)-2-硝基苯磺胺基)乙酸(3.2g,7.45mmol)溶解在二氯亚砜(30mL)中，溶液在80℃回流7小时后，减压浓缩。残留物溶解在二氯甲烷(30mL)中，溶液冷却至-78℃，向其中分批加入三氯化铝(4.9g,37.27mmol)。反应液恢复至-10℃，搅拌4小时后，加10%盐酸(15mL)淬灭。将混合物室温搅拌过夜，分离的有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)、盐水(30mL)洗，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产品(1.55g,50%)。
MS(ESI,pos.,ion.)m/z:411.05[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.09(d,J=2.0Hz,1H),8.02-8.00(m,1H),7.70-7.66(m,3H),7.60-7.58(dd,J=7.6Hz,2.0Hz,1H),7.23-7.22(d,J=8.4Hz,1H),4.74(s,2H),4.25(s,2H)。
步骤5）制备6-溴-2-(2-硝基苯磺酸基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇
将6-溴-2-(2-硝基苯磺酸基)-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮(1g,2.43mmol)悬浮在乙醇(30mL)中，混合液冷却至-5℃，向其中分批加入硼氢化钠(184mg,4.86mmol)。反应液在-5℃搅拌30分钟后，加水(0.5mL)淬灭，并减压浓缩。将残留物分散在二氯甲烷(100mL)和水(20mL)的混合液，分离的水相用二氯甲烷(50mL)萃取。合并的有机相经盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产品为黄色固体(0.62g,62%)。
MS(ESI,pos.,ion.),m/z:395.00(M+1-[H2O])；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.13-8.11(m,1H),7.75-7.72(m,2H),7.66-7.64(m,1H),7.63-7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.43-7.41(dd,J=8.0Hz,1.6Hz,1H),7.03-7.01(d,J=8.0Hz,1H),4.75-4.73(t,J=3.6Hz,1H),4.68-4.63(d,J=16.4Hz,1H),4.37-4.33(d,J=16.4Hz,1H),3.79-3.74(dd,J=4.8Hz,13.2Hz,1H),3.59-3.55(dd,J=3.2Hz,13.2Hz,1H)。
步骤6）制备6-溴-4-氟-2-(2-硝基苯磺酸基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
将6-溴-2-(2-硝基苯磺酸基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇(0.5g,1.21mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中，溶液冷却至-78℃，向其中滴加二乙胺基三氟化硫(0.4mL,3.02mmol)。反应液在-78℃搅拌2小时后，恢复至室温，搅拌过夜。将反应液用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭，分离的水相用二氯甲烷(50mL)萃取。合并的有机相用盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=7/1)纯化，得到标题化合物为黄色固体(0.35g,70%)。
MS(ESI,pos.,ion.)m/z:415.05[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.10-8.07(m,1H),7.71-7.68(m,2H),7.65-7.63(m,1H),7.59(s,1H),7.50-7.48(dt,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),7.09-7.07(d,J=8.4Hz,1H),5.57-5.43(dt,J=50.4Hz,4.0Hz,1H),4.72-4.67(dd,J=2.8Hz,16.4Hz,1H),4.44-4.39(dd,J=3.6Hz,16.4Hz,1H),4.04-3.96(td,J=4.8Hz,12.8Hz,1H),3.81-3.70(m,1H)。
步骤7）制备6-溴-4-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉
将碳酸钾(579mg,4.19mmol)和苯硫酚(0.17mL,1.68mmol)悬浮在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，向其中加入6-溴-4-氟-2-(2-硝基苯磺酸基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.58g,1.4mmol)。反应液室温搅拌40分钟后，加饱和碳酸氢钠溶液(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相用10%氯化锂溶液(50mL x4)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/3)纯化，得到标题化合物为黄棕色油状物(0.34g,105%)。
MS(ESI,pos.,ion)m/z:230.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.56-7.55(t,J=1.6Hz,2.0Hz,1H),7.44-7.41(dt,J=8.0Hz,2.4Hz,1H),6.98-6.96(d,J=8.0Hz,1H),4.02-3.97(dd,J=14.4Hz,2.4Hz,1H),3.91-3.85(dd,J=6.4Hz,10.8Hz,1H),3.53-3.46(t,J=16.4Hz,13.6Hz,1H),3.17-3.05(q,J=14.4Hz,18.0Hz,1H),2.13(s,1H)。
步骤8）制备6-溴-2-(叔丁氧羰基)-4-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉
将6-溴-4-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.34g,1.48mmol)和碳酸钠(313mg,2.96mmol)溶解在四氢呋喃/水(5mL/5mL)的混合液中，向其中加入Boc酸酐(0.4mL,1.77mmol)。反应液室温搅拌4小时后，减压浓缩。将残留物分散在乙酸乙酯(30mL)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL)中，分离的水相用乙酸乙酯(30mL)萃取。合并的有机相经盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产品为棕黄色油状物(488mg,100%)。
MS(ESI,pos.,ion.)m/z:253.90(M+1-[F]-[t-Bu])；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.59(s,1H),7.47-7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.06-7.04(d,J=8.0Hz,1H),5.50-5.37(d,J=51.6Hz,1H),4.74(m,1H),4.41-4.37(d,J=14.8Hz,1H),4.13-4.07(m,1H),3.71-3.66(m,1H),1.49(s,9H)。
步骤9）制备2-(叔丁氧羰基)-4-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷- 2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
标题化合物可以通过实施例14步骤6所描述的方法制备得到，即将6-溴-2-(叔丁氧羰基)-4-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(488mg,1.48mmol)，联硼酸频那醇酯(0.45g,1.77mmol)，乙酸钾(435mg,4.43mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.12g,0.148mmol)悬浮于二甲亚砜(10mL)中制备，粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(305mg,54%)。
MS(ESI,pos.,ion.)m/z:302(M+1-[F]-[t-Bu])；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.89(s,1H),7.78-7.76(d,J=7.6Hz,1H),7.19-7.17(d,J=7.2Hz,1H),5.55-5.42(d,J=51.2Hz,1H),4.88-4.77(m,1H),4.44-4.40(d,J=13.6Hz,1H),4.30-4.22(m,1H),3.60-3.49(q,J=12.8,14.4,14.8Hz,1H),1.49(s,9H),1.34(s,12H)。
步骤10）制备5-(2-(叔丁氧羰基)-4-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3-((R)-1- (2,6-二氢-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
氮气保护下，将(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.25g,0.66mmol)，2-(叔丁氧羰基)-4-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(273mg,0.72mmol)和碳酸铯(643mg,1.97mmol)悬浮于乙二醇二甲醚/水(20mL/5mL)的混合液中，向其中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(54mg,0.066mmol)。反应液在96℃搅拌6小时后，冷却至室温，加乙酸乙酯(30mL)稀释，并用硅藻土过滤。收集滤液，减压浓缩。将残留物分散在乙酸乙酯(100mL)和盐水(100mL)中，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)纯化，得到标题化合物为黄色固体(0.3g,82.8%)。
MS(ESI,pos.,ion.)m/z:550[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.84(s,1H),7.41(bs,1H),7.37-7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),7.20-7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.08-7.05(m,1H),6.99(s,1H),6.14-6.09(q,J=6.8Hz,6.4Hz,1H),5.56-5.43(d,J=52.4Hz,1H),5.00(s,2H),4.83(bs,1H),4.67-4.63(d,J=14.4Hz,1H),4.21-4.14(m,1H),3.66-3.59(m,1H),1.87-1.86(d,J=6.4Hz,6H),1.50(s,9H)。
步骤11）制备3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4-氟-1,2,3,4-四氢异 喹啉-6-基)吡啶-2-胺
标题化合物可以通过实施例14步骤8所描述的方法制备得到，即使用5-(2-(叔丁氧羰基)-4-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3-((R)-1-(2,6-二氢-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.3g,0.54mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液和氯化氢乙酸乙酯溶液(2M,10mL)制备，粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1)纯化，得到标题化合物为类白色固体(0.13g,52%)。
MS(ESI,pos.,ion.)m/z:450[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.82(d,J=1.6Hz,1H),7.37(s,1H),7.33-7.28(m,2H),7.12-7.10(d,J=7.6Hz,1H),7.07-7.03(td,J=0.8Hz,8.8Hz,1H),6.99-6.98(d,J=1.6Hz,1H),6.14-6.09(q,J=6.8Hz,6.4Hz,1H),5.40-5.26(dd,J=2.8Hz,51.2Hz),5.10(s,2H),4.08-4.07(dd,J=2.8Hz,17.2Hz,1H),3.98-3.92(dd,J=6.8Hz,16.8Hz,1H),3.58-3.50(td,J=2.4Hz,14.8Hz,1H),3.21-3.08(m,1H),2.07(S,1H),1.87-1.86(d,J=6.8Hz,3H)。
实施例16制备3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4-羟基-1,2,3,4-四 氢异喹啉-6-基)吡啶-2-胺
步骤1）制备6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇
将碳酸钾(1g,7.99mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中，向其中依次加入苯硫酚(0.33mL,3.19mmol)和6-溴-2-((2-硝基苯)磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇(1g,2.66mmol)。反应液室温搅拌40分钟后，加饱和碳酸钠溶液(2mL)淬灭，并用二氯甲烷(100mL)稀释。将混合物用盐水(100mL x3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.52g,94%)。
MS(ESI,pos.ion.)m/z:228[M+H]+；
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.53-7.52(d,J=1.6Hz,1H),7.34-7.31(dd,J=2.0Hz,8.4Hz,1H),6.91-6.89(d,J=8.4Hz,1H),4.52-4.50(t,J=3.2Hz,1H),3.94-3.89(d,J=16.4Hz,1H),3.88-3.83(d,J=16.4Hz,1H),3.21-3.17(dd,J=3.6Hz,12.8Hz,1H),3.04-3.01(dd,J=2.8Hz,12.8Hz,1H),2.15(s,1H)。
步骤2）制备6-溴-2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇
标题化合物可以通过实施例14步骤5所描述的方法制备得到，即将6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇(0.7g,3.07mmol)，碳酸钠(0.65g,6.14mmol)和Boc酸酐(0.85mL,3.99mmol)溶解在四氢呋喃/水(15mL/15mL)的混合液中制备，粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=6/1)纯化，得到标题化合物为无色油状物(0.53g,52%)。
MS(ESI,pos.ion.)m/z:254[M+1-tBu-OH]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.62(d,J=1.6Hz,1H),7.40-7.38(dd,J=2.4Hz,8.4Hz,1H),7.01-6.99(d,J=8.4Hz,1H),4.71(bs,1H),4.67-4.63(d,J=17.2Hz,1H),4.43-4.39(d,J=17.2Hz,1H),3.80-3.75(dd,J=6.4Hz,13.6Hz,1H),3.67-3.63(dd,J=4.0Hz,13.6Hz,1H),1.50-1.49(d,J=4.8Hz,9H)。
步骤3）制备6-溴-2-(叔丁氧羰基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-1,2,3,4-四 氢异喹啉
将6-溴-2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇(0.75g,2.29mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，向其中加入对甲苯磺酸吡啶盐(57mg,0.1mmol)后，滴加二氢吡喃(0.31mL,3.43mmol)。反应液室温搅拌过夜后，用二氯甲烷(30mL)稀释。混合物用盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)纯化，得到标题化合物为无色油状物(0.58g,61%)。
MS(ESI,pos.ion.)m/z:254[M+1-tBuO-THP]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.58-7.48(d,J=41.6Hz,1H),7.39-7.36(dt,J=8.0Hz,2.0Hz,1H),7.02-7.0(t,J=8.0Hz,1H),4.94-4.92(t,J=2.8Hz,1H),4.82-4.80(m,1H),4.73-4.67(d,J=23.6Hz,1H),4.52(bs,1H),3.96-3.93(m,2H),3.61-3.41(m,2H),1.85-1.73(m,2H),1.57-1.54(m,2H),1.48-1.47(d,J=3.6Hz,9H)。
步骤4）制备2-(叔丁氧羰基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-6-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
氮气保护下，将6-溴-2-(叔丁氧羰基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(580mg,1.41mmol)，联硼酸频那醇酯(464mg,1.83mmol)和乙酸钾(414mg,4.22mmol)悬浮在二甲亚砜(10mL)中，向其中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(115mg,0.14mmol)。反应液在80℃搅拌4小时后，冷却至室温，加乙酸乙酯(100mL)稀释，并用硅藻土过滤。收集滤液，用盐水(80mL x3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=8/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.53g,82%)。
MS(ESI,pos.ion.)m/z:301[M+1-tBuO-THP]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.74-7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.71-7.69(m,1H),7.15(bs,1H),4.97-4.95(t,J=2.8Hz,1H),4.81-4.80(m,1H),4.76(bs,1H),4.55-4.51(d,J=16.8Hz,1H),4.04-3.96(m,2H),3.60-3.53(m,2H),1.85-1.69(m,2H),1.63-1.52(m,4H),1.49-1.47(d,J=4.4Hz,9H),1.33(d,J=1.2Hz,12H)。
步骤5）制备5-(2-(叔丁氧羰基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-1,2,3,4-四氢 异喹啉-6-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
氮气保护下，将(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.15g,0.39mmol)，2-(叔丁氧羰基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(453mg,0.98mmol)和碳酸铯(386mg,1.18mmol)溶解在乙二醇二甲醚/水(4mL/1mL)的混合液中，向其中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(32mg,0.04mmol)。反应液在90℃回流过夜后，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=6/1)纯化，得到标题化合物为黄色固体(0.21g,84%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:632[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.84-7.83(bs,1H),7.55-7.47(m,1H),7.36(bs,1H),7.32-7.28(m,1H),7.17-7.16(d,J=6.0Hz,1H),7.06-7.02(td,J=9.2Hz,1.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.13-6.08(q,J=6.4Hz,1H),4.98(bs,1H),4.92(s,2H),4.74-4.64(bs,2H),4.57(s,1H),3.99-3.94(m,1H),3.88-3.85(m,1H),3.70-3.58(m,2H),1.86-1.84(d,J=6.8Hz,3H),1.80-1.54(m,6H),1.49-1.48(d,J=5.2Hz,9H)。
步骤6）制备3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4-羟基-1,2,3,4-四氢 异喹啉-6-基)吡啶-2-胺
标题化合物可以通过实施例14步骤8所描述的方法制备得到，即使用5-(2-(叔丁氧羰基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.21g,0.33mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液和氯化氢乙酸乙酯溶液(2M,12mL)制备，粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇/氨水(v/v/v)=100/10/1)纯化，得到标题化合物为黄色固体(139mg,94%)。
MS(ESI,pos.ion.)m/z:448[M+H]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):7.79(s,1H),7.55-7.54(m,1H),7.45-7.42(m,1H),7.40-7.39(d,J=2.0Hz,1H),7.21-7.18(dd,J=1.6Hz,8.0Hz,1H),7.07-7.05(d,J=8.0Hz,1H),6.93-6.91(dd,J=1.6Hz,4.0Hz,1H),4.51(bs,1H),4.45(bs,1H),3.95-3.91(d,J=16.4Hz,1H),3.87-3.82(d,J=16.4Hz,1H),3.13-3.08(dd,J=4.4Hz,12.8Hz,1H),2.89-2.85(dd,J=5.6Hz,12.4Hz,1H),1.82-1.80(d,J=6.4Hz,3H)。
实施例17制备3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-甲基-1,2,3,4-四 氢异喹啉-6-基)吡啶-2-胺
步骤1）制备N-(3-溴苯乙基)乙酰胺
将2-(3-溴苯基)乙胺(2g,10mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中，向其中依次加入三乙胺(3mL,20.99mmol)和乙酸酐(2mL,20.99mmol)。反应液室温搅拌过夜后，依次用水(50mLx3)、盐水(50mLx3)洗，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产品(2.42g,100%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:242.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.36-7.33(d,J=9.2Hz,2H),7.18-7.14(t,J=7.6Hz,1H),7.12-7.10(d,J=8.0Hz,1H),3.49-3.44(t,J=6.8Hz,2H),2.79-2.76(t,J=7.2Hz,2H),2.2(s,1H),1.93(s,3H)。
步骤2）制备6-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉
氮气保护下，将N-(3-溴苯乙基)乙酰胺(2.4g,10mmol)溶解在二甲苯(100mL)中，溶液在冰浴冷却，向其中分批加入氧化磷(3.1g,21.99mmol)后，再加入三氯氧磷(4.3mL,44.98mmol)。反应液在150℃搅拌7小时，冷却至室温，加水(100mL)小心淬灭。分离的有机相依次用水(100mL x2)、盐水(100mL x3)洗，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，并干燥，得到粗产品为棕黄色油状物(1.76g,78%)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.44-7.41(dd,J=2.0Hz,8.4Hz,1H),7.33-7.31(d,J=8.0Hz,2H),3.67-3.63(td,J=1.2Hz,7.6Hz,2H),2.70-2.66(t,J=7.6Hz,2H),2.36(s,3H)。
步骤3）制备6-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
将6-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉(1.7g,7.85mmol)溶解在乙酸(20ml)中，向其中分批加入硼氢化钠(594mg,15.71mmol)。反应液室温搅拌过夜后，倒入冰水中，用碳酸氢钠粉末调节pH值为8.5。将混合物用二氯甲烷(100mL x2)萃取，合并的有机相用食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/3)纯化，得到标题化合物为棕色油状物(779mg,44%)。
MS(ESI,pos.,ion.)m/z:226.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.29-7.24(m,2H),7.03-7.01(d,J=8.4Hz,1H),4.08-4.03(q,J=6.8Hz,6.4Hz,1H),3.28-3.23(m,1H),3.04-2.97(m,1H),2.90-2.82(m,1H),2.75-2.68(dt,J=16.4Hz,4.8Hz,1H),1.45-1.44(d,J=6.8Hz,3H)。
步骤4）制备6-溴-2-(叔丁氧羰基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
将6-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.77g,3.41mmol)和碳酸钠(0.77g,6.81mmol)溶解在四氢呋喃/水(20mL/20mL)的混合液中，向其中加入Boc酸酐(0.89g,4.09mmol)。反应液室温搅拌过夜后，减压浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯(50mL)中，所得溶液用食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=100/7)纯化，得到标题化合物为无色油状物(1.2g,100%)。
MS(ESI,pos.,ion.)m/z:270.0(M+1-[tBu])；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.31-7.27(m,2H),7.00-6.98(d,J=8.4Hz,1H),5.21-5.08(d,J=54.0Hz,1H),4.18-4.03(d,J=52.0Hz,1H),3.16(bs,1H),2.88-2.86(bs,1H),2.73-2.67(dt,J=16.4Hz,3.2Hz,1H),1.50(s,9H),1.43-1.41(d,J=6.8Hz,3H)。
步骤5）制备2-(叔丁氧羰基)-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼 烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
标题化合物可以通过实施例16步骤4所描述的方法制备得到，即将6-溴-2-(叔丁氧羰基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.5g,1.53mmol)，联硼酸频那醇酯(506mg,1.99mmol)，乙酸钾(451mg,4.6mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(125mg,0.15mmol)悬浮于二甲亚砜(8mL)中制备，粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=15/1)纯化，得到标题化合物为无色油状物(487mg,83%)。
MS(ESI,pos.,ion)m/z:272.2(M+1-[Boc])；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.62-7.60(d,J=7.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.13-7.11(d,J=8.0Hz,1H),5.25-5.11(d,J=57.2Hz,1H),4.16-3.99(d,J=67.6Hz,1H),43.18-3.55(bs,1H),2.89(bs,1H),2.76-2.72(m,1H),1.48(s,9H),1.42(d,3H),1.33(s,12H)。
步骤6）制备5-(2-(叔丁氧羰基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3-((R)-1- (2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
氮气保护下，将(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.25g,0.66mmol)，2-(叔丁氧羰基)-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(319mg,0.85mmol)和碳酸铯(643mg,1.97mmol)悬浮于乙二醇二甲醚/水(20mL/5mL)的混合液中，并向其中加入催化剂Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(54mg,0.07mmol)。反应液回流过夜后，冷却至室温，加乙酸乙酯(50mL)稀释，并用硅藻土过滤。收集滤液，减压浓缩，将残留物分散在乙酸乙酯(100mL)和盐水(100mL)中，分离的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)纯化，得到标题化合物为黄色固体(0.24g,66%)。
MS(ESI,pos.,ion)m/z:546.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.83(s,1H),7.31-7.28(m,1H),7.20-7.18(d,J=7.6Hz,1H),7.14-7.12(d,J=8.0Hz,1H),7.09(s,1H),7.07-7.07(t,J=8.0Hz,1H),6.98(s,1H),6.13-6.08(q,J=6.8Hz,6.4Hz,1H),5.29-5.12(d,1H),4.94(s,2H),4.21-4.07(d,1H),3.19(bs,1H),2.92(bs,1H),2.76-2.71(dd,J=3.2Hz,16.4Hz,1H),1.87-1.85(d,J=6.8Hz,3H),1.49(s,9H),1.45-1.44(d,J=6.4Hz,3H)。
步骤7）制备3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-甲基-1,2,3,4-四氢 异喹啉-6-基)吡啶-2-胺
标题化合物可以通过实施例14步骤8所描述的方法制备得到，即使用5-(2-(叔丁氧羰基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.24g,0.44mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液和氯化氢乙酸乙酯溶液(0.58g,20mmol)制备，粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1)纯化，得到标题化合物为类白色晶体(104mg,53%)。
MS(ESI,pos.,ion.)m/z:446.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):7.79(s,1H),7.59-7.56(m,1H),7.47-7.43(t,J=8.8Hz,8.4Hz,1H),7.15(s,2H),7.02(s,1H),6.89(s,1H),6.13-6.08(q,J=6.8Hz,6.4Hz,1H),5.83(s,2H),3.98-3.95(q,J=6.4Hz,6.8Hz,1H),3.13-3.10(m,1H),2.87-2.77(m,2H),2.67-2.66(m,2H),1.90(s,1H),1.82-1.81(d,J=6.8Hz,3H),1.35-1.34(d,J=6.4Hz,3H)。
实施例18制备(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(5,6,7,8-四氢-1,8- 萘啶-3-基)吡啶-2-胺
步骤1）制备(R)-5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基) 吡啶-2-胺
将(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(4.5g,11.8mmol)，4-二甲氨基吡啶(1.46g,11.8mmol)和Boc酸酐(7.33g,35.4mmol)溶解在四氢呋喃(100mL)中，向其中加入三乙胺(3.65g,36mmol)。反应液在70℃搅拌过夜后，减压浓缩。残液经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)纯化，得到标题化合物为粘稠状液体(6g,87.28%)。
步骤2）制备(R)-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5- (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺
氮气保护下，将(R)-5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(6g,11.8mmol)，联硼酸频那醇酯(3.6g,14.6mmol)和乙酸钾(3.54g,35.4mmol)悬浮于二甲亚砜(150mL)中，向其中加入催化剂Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.48g,0.59mmol)。反应液在80℃搅拌5小时后，冷却至室温，加水(300mL)稀释，并用乙酸乙酯(300mL x3)萃取。合并的有机相用盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=6/1)纯化，得到标题化合物为无色油状物(5.8g,89.25%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:627[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.37(1H,s),7.52(1H,s),7.06-7.02(1H,m),6.13-6.08(1H,q,J=6.64Hz),1.80-1.78(3H,q,J=6.68Hz),1.34-1.32(18H,m),1.26(12H,s)。
步骤3）制备(R)-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5- (5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-基)吡啶-2-胺
氮气保护下，将6-溴-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(0.29g,1.36mmol)，(R)-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(0.8g,1.4mmol)溶解在乙二醇二甲醚(12mL)中，向其中依次加入碳酸钠(0.6g,5.66mmol)的水(12mL/3mL)溶液，和催化剂PdCl2(PPh3)2(112mg)。反应液在85℃搅拌10小时后，冷却至室温，并用乙酸乙酯(50mL)稀释。将混合物用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(100mL)洗。收集滤液，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)纯化，得到标题化合物为浅黄色固体(165mg,19.2%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:633.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.18-7.08(6H,m),6.10-6.07(1H,J=6.56Hz,q),5.17(1H,s),3.46-3.42(2H,m),2.80-2.77(2H,J=6.08Hz,t),1.96-1.94(2H,J=5.52Hz,t),1.83-1.81(3H,J=6.64Hz,d),1.47-1.41(18H,m)。
步骤4）制备(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘 啶-3-基)吡啶-2-胺
将(R)-5-(2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.43g,0.81mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，溶液冷却至0℃，向其中缓慢加入氯化氢乙酸乙酯溶液(3M,2mL)。反应液室温搅拌过夜后，减压浓缩。将残留物溶解在水(20mL)中，所得溶液用饱和碳酸钠溶液调节pH值为10后，用二氯甲烷(50mL x3)萃取。合并的有机相用盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(100%乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物为浅黄色固体(68mg,60.54%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:433.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.85-6.89(6H,m),6.10-6.09(1H,m),4.92(1H,s),4.79(1H,s),3.44-1.94(6H,m),1.86-1.85(3H,d,J=6.12Hz)。
实施例19制备(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并 [3,4-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺
步骤1）制备5-溴吡啶-2,3-二甲酸二甲酯
将2,3-二甲酸吡啶(50g,300mmol)悬浮在甲醇(500mL)中，向其中缓慢加入浓硫酸(10mL)。混合物回流48小时后，冷却至40℃,在2小时内，向其中滴加溴素(38mL,750mmol)。反应液在55℃搅拌48小时，减压浓缩。将残留物溶解在乙酸异丙酯(500mL)中，所得溶液依次用硫代硫酸钠饱和溶液(200mL x4)、盐水(400mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5/1)纯化，得到标题化合物为黄色固体(52g,63%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:274.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.75-8.76(d,J=2.2Hz,1H),8.23-8.24(d,J=2.2Hz,1H),3.93(s,1H),3.89(s,1H)。
步骤2）制备5-溴-2,3-双(羟基甲基)吡啶
将5-溴吡啶-2,3-二甲酸二甲酯(8g,29.2mmol)悬浮在乙醇(100mL)中，混合液冷却至0℃，向其中分批加入硼氢化钠(5.6g,146mmol)。反应液回流17小时后，冷却至室温，加饱和氯化铵水溶液淬灭，并减压浓缩。将残留物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(60mL x3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=40/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(1.4g,22%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:217.95[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):8.49(s,1H),7.99(s,1H),5.40-5.42(m,1H),5.14-5.16(m,1H),4.64-4.65(m,2H),4.52-4.54(m,2H)。
步骤3）制备5-溴-2,3-双(溴甲基)吡啶
将5-溴-2,3-双(羟基甲基)吡啶(1.4g,6.42mmol)悬浮在氢溴酸(47%,30mL)中，混合液在130℃搅拌24小时后，向其中加入浓硫酸(5mL)。反应液在130℃继续搅拌24小时，冷却至-20℃，继续搅拌2小时。过滤，收集的固体在50℃干燥过夜后，得到标题化合物为灰色固体(1.3g,59%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:341.90[M+H]+。
步骤4）制备3-溴-6-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶
将5-溴-2,3-双(溴甲基)吡啶(1.25g,3.64mmol)悬浮在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，向其中加入三苯甲胺(1.41g,5.45mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.35g,18.2mmol)。反应液在60℃搅拌2小时后，减压浓缩。将残留物用水(40mL)稀释，并用乙酸乙酯(80mL)萃取。有机相用盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/二氯甲烷(v/v)=2/1)纯化，得到标题化合物为浅黄色固体(0.64g,40%)。
步骤5）制备3-溴-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶
将3-溴-6-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶(0.42g,0.95mmol)溶解在氯仿/甲醇(1mL/1mL)的混合液中，溶液冷却至0℃，向其中滴加三氟乙酸(1mL)。反应液在0℃搅拌5分钟后，室温搅拌过夜，并减压浓缩。将残留物用水/乙醚(30mL/30mL)稀释，并向其中加入1M盐酸(4mL)。分离的水相用乙醚(40mL x2)洗后，加5M氢氧化钠(4mL)处理。所得混合物用二氯甲烷(40mL x2)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物为浅黄色固体(0.17g,89%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:199.05[M+H]+。
步骤6）制备3-溴-6-(叔丁氧羰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶
标题化合物可以通过实施例11步骤3所描述的方法制备得到，即将3-溴-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶_(0.16g,0.8mmol)，碳酸氢钠(202mg,2.4mmol)和Boc酸酐(524mg,2.4mmol)悬浮在四氢呋喃(20mL)中制备，粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5/1)纯化，得到标题化合物为浅黄色油状物(0.24g,100%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:299.10[M+H]+。
步骤7）制备(R)-N,N-双(叔丁氧羰基)-5-(6-(叔丁氧羰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并 [3,4-b]吡啶-3-基)-3-(1-(2,6-二氢-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
氮气保护下，将(R)-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(995mg,1.59mmol)和3-溴-6-(叔丁氧羰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶(0.38g,1.27mmol)溶解在乙二醇二甲醚(10mL)中，向其中依次加入碳酸铯(1.24g,3.81mmol)的水(2mL)溶液，和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(104mg,0.13mmol)。反应液在90℃搅拌12小时后，冷却至室温，加水(50mL)稀释，比用二氯甲烷(50mL x3)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)纯化，得到标题化合物为黄色固体(0.4g,44%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:719.10[M+H]+。
步骤8）制备(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并 [3,4-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺
将(R)-N,N-双(叔丁氧羰基)-5-(6-(叔丁氧羰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)-3-(1-(2,6-二氢-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.4g,0.56mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，向其中加入氯化氢乙酸乙酯溶液(3M,4mL)。悬浮液室温搅拌过夜后，加入2M氢氧化钠溶液(6mL)调节pH值为7，并用乙酸乙酯(30mL x3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇/氨水(v/v/v)=100/10/1)纯化，得到标题化合物为灰色固体(0.1g,43%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:419.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):8.32-8.33(d,J=2.0Hz,1H),7.82-7.83(d,J=1.9Hz,1H),7.67-7.68(m,1H),7.54-7.58(m,1H),7.42-7.46(m,1H),6.97(s,1H),6.12-6.17(m,1H),5.93(s,2H),4.12(s,2H),4.02(s,2H),1.80-1.82(d,J=6.6Hz,3H)。
实施例20制备(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(5,6,7,8-四氢-1,6- 萘啶-3-基)吡啶-2-胺
步骤1）制备3-溴-6-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶
将3-溴-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐(2g,8.01mmol)和碳酸氢钠(2.02g,24.04mmol)悬浮在四氢呋喃/甲醇(60mL/60mL)的混合液中，该混合液冷却至0℃，向其中加入Boc酸酐(1.9mL,8.82mmol)。反应液室温搅拌过夜后，减压浓缩。将残留物用水(60mL/60mL)溶解，并用乙酸乙酯(60mLx3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=8/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色粘稠状液体(1.87g,74%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:313.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.46(m,1H),7.55(m,1H),4.56(s,2H),3.72(m,2H),2.93(m,2H),1.47(s,9H)。
步骤2）制备(R)-N,N-双(叔丁氧羰基)-5-(6-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6- 萘啶-3-基)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
氮气保护下，将(R)-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(0.56g,0.89mmol)，3-溴-6-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(0.2g,0.64mmol)和碳酸铯(0.62g,1.92mmol)溶解在乙二醇二甲醚/水(15mL/3mL)的混合液中，向其中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(52mg,0.06mmol)。反应液回流过夜后，冷却至室温，加水(50mL)稀释，并用二氯甲烷(50mL x3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)纯化，得到标题化合物为浅黄色固体(0.23g,49%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:733.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.50(d,J=1.88Hz,1H),8.23(d,J=1.88Hz,1H),7.48(d,J=1.60Hz,1H),7.27-7.33(dd,J=8.88Hz,4.76Hz,1H),7.24(d,J=1.76Hz,1H),7.02-7.08(t,J=8.84Hz,1H),6.05-6.12(q,J=6.68Hz,1H),4.64(s,2H),3.77(m,2H),3.03(m,2H),1.76-1.84(d,J=6.64Hz,3H),1.30-1.55(m,27H)。
步骤3）制备(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘 啶-3-基)吡啶-2-胺
将(R)-N,N-双(叔丁氧羰基)-5-(6-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.23g,0.31mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，向其中加入氯化氢乙酸乙酯溶液(3M,2.1mL)。反应液室温搅拌过夜后，减压浓缩。将残留物用饱和碳酸钠水溶液(20mL)和二氯甲烷(20mL)稀释，所得混合物剧烈搅拌30分钟后，分离水相，并用二氯甲烷/甲醇(10/1(v/v),22mL x3)的混合液萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物用二氯甲烷(3mL)稀释，随后加入正己烷(12mL)。将悬浮液搅拌15分钟后，过滤，收集的固体经真空干燥，得到标题化合物为浅黄色固体(0.11g,80%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:433.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.40(d,J=2.00Hz,1H),7.81(d,J=1.72Hz,1H),7.27-7.34(m,2H),7.02-7.09(t,J=8.00Hz,1H),6.93(d,J=1.56Hz,1H),6.07-6.16(q,J=6.68Hz,1H),4.92(s,2H),4.09(s,2H),3.28-3.34(t,J=6.08Hz,2H),2.98-3.05(t,J=5.84Hz,2H),1.80-1.89(d,J=6.68Hz,3H)。
实施例21制备3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(8-羟基-5,6,7,8-四 氢-1,6-萘啶-3-基)吡啶-2-胺
步骤1)制备3-溴-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯
0℃，向3-溴-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐(2.00g,8.01mmol)和碳酸氢钠(2.02g,24.04mmol)的四氢呋喃/甲醇(60mL/30mL)悬浮液中加入Boc酸酐(2.1g,9.62mmol)。反应液恢复至室温，搅拌过夜后，减压浓缩。将残液用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL x3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)=8/1)，得到标题化合物为浅黄色粘稠液体(1.98g,79%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:313.1[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.46(m,1H),7.64-7.49(m,1H),4.56(s,2H),3.72(t,J=6.0Hz,2H),2.94(t,J=5.9Hz,2H),1.47(s,9H)。
步骤2）制备3-溴-6-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶1-氧化物
将3-溴-6-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(0.85g,2.71mmol)悬浮在二氯甲烷(30mL)中，向其中加入间氯过氧苯甲酸(0.56g,3.26mmol)。反应液室温搅拌过夜后，加入二氯甲烷(50mL)稀释。混合物依次用饱和碳酸钠溶液(40mL x2)、盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.89g,99%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:329.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.31(s,1H),7.19(s,1H),4.60-4.96(m,2H),4.56(s,2H),3.72(m,2H),2.96(m,2H),1.48(s,9H)。
步骤3）制备3-溴-6-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-8-醇
将3-溴-6-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶1-氧化物(0.89g,2.7mmol)和三氟乙酸酐(1.14mL,8.11mmol)的二氯甲烷(20mL)混合液置于封闭的瓶子中，室温搅拌过夜后，减压浓缩。将残留物用二氯甲烷(10mL)和2M的碳酸钠溶液(50mL)稀释，所得混合物室温搅拌过夜，之后用二氯甲烷(30mL x4)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.66g,74%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:329.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.54(s,1H),7.63(s,1H),4.60-4.96(m,2H),4.30-4.52(m,2H),3.60-3.80(m,1H),3.13-3.25(dd,J=13.04Hz,8.92Hz,1H),1.49(s,9H)。
步骤4）制备N,N-双(叔丁氧羰基)-5-(6-(叔丁氧羰基)-8-羟基-5,6,7,8-四氢-1, 6-萘啶-3-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
标题化合物可以通过实施例20步骤2所描述的方法制备得到，即将(R)-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(0.6g,0.92mmol)，3-溴-6-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(0.2g,0.6mmol)，碳酸铯(0.6g,1.82mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(50mg,0.06mmol)悬浮于乙二醇二甲醚/水(10mL/2mL)的混合液中制备，粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)纯化，得到标题化合物为浅黄色固体(0.32g,70%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:749.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.57(m,1H),8.24(d,J=1.84Hz,1H),7.54(m,1H),7.28-7.33(dd,J=8.84Hz,4.76Hz,1H),7.25(m,1H),7.03-7.10(t,J=8.48Hz,1H),6.03-6.16(q,J=6.72Hz,1H),4.70-5.00(m,2H),4.32-4.56(m,2H),3.20-3.30(m,1H),1.84(d,J=6.68Hz,3H),1.34-1.56(m,27H)。
步骤5）制备3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(8-羟基-5,6,7,8-四氢- 1,6-萘啶-3-基)吡啶-2-胺
标题化合物可以通过实施例20步骤3所描述的方法制备得到，即使用N,N-双(叔丁氧羰基)-5-(6-(叔丁氧羰基)-8-羟基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.18g,0.24mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液和氯化氢乙酸乙酯溶液(3M,1.6mL)制备，粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=15/1，含1%的氨水)纯化，得到标题化合物为浅黄色固体(85mg,78%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:449.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.46(m,1H),7.81(s,1H),7.34(s,1H),7.27-7.34(dd,J=8.68Hz,5.12Hz,1H),7.02-7.11(t,J=8.48Hz,1H),6.93(m,1H),6.06-6.16(q,J=6.76Hz,1H),5.29(s,1H),4.99(s,2H),4.67-4.72(m,1H),3.95-4.16(m,2H),3.57-3.75(m,1H),3.18-3.39(m,2H),1.86(d,J=6.68Hz,3H)。
实施例22制备3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(8-氟-5,6,7,8-四氢- 1,6-萘啶-3-基)吡啶-2-胺
步骤1）制备N,N-双(叔丁氧羰基)-5-(6-(叔丁氧羰基)-8-氟-5,6,7,8-四氢-1,6- 萘啶-3-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
氮气保护下，将N,N-双(叔丁氧羰基)-5-(6-(叔丁氧羰基)-8-羟基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.18g,0.24mmol)悬浮在干燥的二氯甲烷(3mL)中，溶液冷却至-78℃，在5分钟内，向其中加入二乙胺基三氟化硫(0.1mL,0.72mmol)。反应液恢复至室温，搅拌过夜，加氯化铵饱和水溶液(5mL)淬灭后，用二氯甲烷(30mL x3)萃取。合并的有机相用盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)纯化，得到标题化合物为浅黄色固体(0.14g,77%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:751.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.67(m,1H),8.27(d,J=1.88Hz,1H),7.61(m,1H),7.27-7.34(m,2H),7.03-7.11(m,1H),6.05-6.15(q,J=6.68Hz,1H),5.45-5.68(m,1H),4.90-5.15(m,1H),4.33-4.60(m,2H),3.48-3.20(m,1H),1.84(d,J=6.68Hz,3H),1.37-1.54(m,27H)。
步骤2）制备3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(8-氟-5,6,7,8-四氢-1, 6-萘啶-3-基)吡啶-2-胺
标题化合物可以通过实施例20步骤3所描述的方法制备得到，即使用N,N-双(叔丁氧羰基)-5-(6-(叔丁氧羰基)-8-氟-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.14g,0.19mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液和氯化氢乙酸乙酯溶液(3M,1.25mL)制备，粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20/1，含1%的氨水)纯化，得到标题化合物为黄色固体(64mg,76%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:451.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.53-8.58(m,1H),7.84(d,J=1.48Hz,1H),7.41(m,1H),7.27-7.346(dd,J=8.88Hz,4.84Hz,1H),7.02-7.11(t,J=8.00Hz,1H),6.96(d,J=1.72Hz,1H),6.07-6.16(q,J=6.72Hz,1H),5.30-5.50(m,1H),5.04(s,2H),3.95-4.13(m,2H),3.62-3.75(m,1H),3.11-3.28(m,1H),1.86(d,J=6.68Hz,3H)。
实施例23
制备23A:(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(5,6,7,8-四氢吡啶并[3, 4-b]吡嗪-2-基)吡啶-2-胺
制备23B:(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(5,6,7,8-四氢吡啶并[3, 4-b]吡嗪-3-基)吡啶-2-胺
步骤1)制备吡啶并[3,4-b]吡嗪
将3,4-二氨基吡啶(1.09g,10mmol)悬浮在乙醇(30mL)中，向其中加入乙二醛(2.18g,15mmol,40%水溶液)。反应液加热回流12小时后，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)纯化，得到标题化合物为黄色固体(1.3g,100%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:132.30[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.55(s,1H),9.02-9.01(d,J=1.4Hz,1H),8.95-8.94(d,J=1.4Hz,1H),8.83-8.81(d,J=5.8Hz,1H),7.94-7.93(d,J=5.8Hz,1H)。
步骤2）制备6-(乙氧羰基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪
将吡啶并[3,4-b]吡嗪(6g,45.7mmol)溶解在干燥的四氢呋喃(100mL)中，溶液冷却至-25℃，向其中滴加氯甲酸乙酯(6.1mL,64mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液。混合物在-25℃搅拌1小时后，向其中加入硼氢化锂(299mg,13.7mmol)。反应液继续搅拌1小时，加1M氢氧化钠溶液(50mL)淬灭，并用乙醚(100mL x3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯(v/v)=3/2)纯化，得到标题化合物为白色固体(3.1g,33%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:206.10[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.28-8.25(m,1H),8.17(s,1H),7.41-7.32(m,1H),5.83(s,1H),5.08-5.05(m,2H),4.33-4.28(m,2H),1.38-1.35(m,3H)。
步骤3）制备6-(乙氧羰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪
将6-(乙氧羰基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪(2.9g,14.13mmol)溶解在乙酸乙酯(50mL)中，向其中加入10%Pd/C(0.29g)。反应液在氢气氛下室温搅拌过夜，之后用硅藻土过滤。收集滤液，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯(v/v)=2/1)纯化，得到标题化合物为无色油状物(2.5g,85%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:208.15[M+H]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):8.46(s,2H),4.64(s,2H),4.13-4.07(q,J=7.1Hz,2H),3.78-3.75(t,J=6.0Hz,2H),2.97-2.94(t,J=6.0Hz,2H),1.23-1.19(t,J=7.1Hz,3H)。
步骤4）制备23.4A:2-氯-6-(乙氧羰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪
制备23.4B:3-氯-6-(乙氧羰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪
将6-(乙氧羰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪(2.7g,13mmol)悬浮在二氯甲烷(25mL)中，向其中加入间氯过氧苯甲酸(2.7g,15.6mmol)。反应液室温搅拌过夜后，加2M碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭，并用二氯甲烷(100mL x2)萃取。合并的有机相经水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物用三氯氧磷(20mL)溶解，混合物在110℃加热搅拌3小时后，减压蒸去多余的三氯氧磷。将所得残留物分散在乙酸乙酯(40mL)和饱和碳酸氢钠溶液(40mL)中，分离的水相用乙酸乙酯(50mL x3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=6/1)纯化，得到2-氯-6-(乙氧羰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪和3-氯-6-(乙氧羰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪的混合物为浅黄色油状物(0.19g,6%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:242.05[M+H]+。
步骤5）制备23.5A:(R)-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧 基)-5-(6-(乙氧羰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)吡啶-2-胺
制备23.5B:(R)-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5- (6-(乙氧羰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)吡啶-2-胺
氮气保护下，将(R)-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(1g,1.61mmol)溶解在乙二醇二甲醚(10mL)中，向其中依次加入2-氯-6-(乙氧羰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪和3-氯-6-(乙氧羰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪的混合物(总量:0.31g,1.28mmol)，碳酸铯(1.57g,4.83mmol)水(2mL)溶液和PdCl2(dppf)2CH2Cl2。反应液在85℃加热搅拌12小时后，冷却至室温，加水(30mL)稀释，并用二氯甲烷(50mL x3)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(v/v)=2/1)纯化，得到(R)-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(6-(乙氧羰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)吡啶-2-胺和(R)-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(6-(乙氧羰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)吡啶-2-胺的混合物为黄色固体(总量:0.42g,46%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:706.30[M+H]+。
步骤6）制备23A:(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(5,6,7,8-四氢吡啶 并[3,4-b]吡嗪-2-基)吡啶-2-胺
制备23B:(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(5,6,7,8-四氢吡啶并[3, 4-b]吡嗪-3-基)吡啶-2-胺
将(R)-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(6-(乙氧羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基吡啶-2-胺和(R)-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(6-(乙氧羰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)吡啶-2-胺的混合物(总量:0.42g,0.6mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，向其中加入氯化氢乙酸乙酯溶液(3M,4mL)。反应液室温搅拌过夜后，减压浓缩。将残留物溶解在甲醇(5mL)中，向其中加入氢氧化钾(1g)的水(5mL)溶液。反应液在50℃加热搅拌12小时后，减压浓缩。将残留物分散在二氯甲烷(15mL)和水(10mL)中，分离的水相用二氯甲烷(20mLx2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1)纯化，得到(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)吡啶-2-胺和(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)吡啶-2-胺的混合物为黄色固体(70mg,23%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:434.20[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.63-8.59(m,1H),8.24-8.22(m,1H),7.49-7.47(m,1H),7.30-7.28(m,1H),7.03-7.00(m,1H),6.17-6.14(m,1H),5.12(s,2H),4.19(s,2H),3.35-3.33(m,2H),3.08-3.06(m,2H),2.61(s,1H),1.86-1.88(d,J=6.7Hz,3H)。
实施例24制备(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(5,6,7,8-四氢吡啶并 [4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺
步骤1）制备1-(叔丁氧羰基)-3-((二甲氨基)亚甲基)哌啶-4-酮
将N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(18g,20mL,151mmol)和1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-酮(30g,151mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(240mL)混合液在80℃加热搅拌24小时。反应毕，减压浓缩，得到标题化合物为黄色固体(38.4g,100%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:255[M+H]+。
步骤2）制备6-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺
将1-(叔丁氧羰基)-3-((二甲氨基)亚甲基)哌啶-4-酮(5.3g,20.8mmol)，碳酸胍(4g,22.2mmol)和乙酸钠(4g,48.8mmol)的乙醇(10mL)溶液在115℃微波反应1小时。反应毕，冷却至室温，过滤。滤饼用乙醇(20mL)洗。收集滤液，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(2.9g,55%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:251[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.48(s,9H),2.74(t,J=5.8Hz,2H),3.68(t,J=5.9Hz,2H),4.43(s,2H),5.03(s,2H),8.04(s,1H)。
步骤3）制备6-(叔丁氧羰基)-2-碘-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
将6-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺(2.5g,10mmol)溶解在四氢呋喃(100mL)中，向其中依次加入碘化亚铜(1.9g,10mmol)，二碘甲烷(4.2mL,51mmol)和亚硝酸异戊酯(4mL,30mmol)。反应液在氮气保护下回流3小时后，冷却至室温，过滤。滤饼用四氢呋喃(20mL)洗，收集滤液，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=6/1)纯化，得到标题化合物为红色油状物(1.78g,49%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:362[M+H]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):1.42(s,9H),2.82(t,J=5.8Hz,2H),3.62(t,J=5.8Hz,2H),4.50(s,2H),8.40(s,1H)。
步骤4）制备(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(5,6,7,8-四氢吡啶并 [4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺
氮气保护下，将(R)-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(376mg,0.6mmol)和6-(叔丁氧羰基)-2-碘-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(217mg,0.6mmol)溶解在乙二醇二甲醚(17.5mL)中，向其中依次加入碳酸铯(587mg,1.8mmol)的水(1.8mL)溶液，和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(49mg,0.06mmol)。反应液在90℃搅拌过夜后，冷却至室温，并加入硅胶。混合物经减压浓缩，硅胶短柱层析(PE/EtOAc(v/v)=3/1)纯化，得到无色油状物(0.18g,41%)。将该油状物溶解在二氯甲烷(20mL)中，溶液冷却至0℃，向其中加入氯化氢乙酸乙酯溶液(3M,5mL)。反应液室温搅拌10小时后，减压浓缩。将残留物溶解在水(50mL)中，加饱和碳酸钠溶液调节pH值约为10，并用二氯甲烷/甲醇((v/v)8/1,200mL)的混合液萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经乙醚(5mL)洗，得到标题化合物为类白色固体(41mg,38%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:449[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.88(d,J=6.7Hz,3H),2.87-2.97(m,2H),3.23-3.33(m,2H),4.03(s,2H),5.15(s,2H),6.23(q,1H),7.00-7.08(m,1H),7.25-7.35(m,1H),7.89(s,1H),8.34(s,1H),8.67(s,1H)。
实施例25制备(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-胺
步骤1）制备2-溴-7-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪
氮气保护下，将2,3-二溴-7-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪(1.47g,3.86mmol)溶解在干燥的四氢呋喃(20mL)中，溶液降温至-25℃，在5分钟内，向其中滴加异丙基氯化镁(2mL,4mmol)。混合物在-25℃搅拌10分钟后，在3分钟内，向其中滴加剩余的异丙基氯化镁(1.47mL,2.94mmol)。反应液继续在-25℃搅拌10分钟，之后加水(2mL)淬灭。将溶剂倾出，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)纯化，得到标题化合物为无色胶体(0.18g,15%)。
MS(ESI,pos.,ion.)m/z:302[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.81(s,1H),4.63(s,2H),3.95-3.93(t,J=5.2Hz,2H),3.83-3.81(t,J=5.2Hz,2H),1.46(s,9H)。
步骤2）制备(R)-N,N-双(叔丁氧羰基)-5-(7-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,2-a]吡嗪-2-基)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
氮气保护下，将(R)-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(635mg,1.01mmol),2-溴-7-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪(0.18g,0.59mmol)和碳酸铯(582mg,1.79mmol)溶解在二噁烷/水(5mL/0.5mL)的混合液中，并向其中加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(48mg,0.06mmol)。反应液在90℃搅拌8小时后，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)纯化，得到标题化合物为黄色固体(0.13g,30%)。
MS(ESI,pos.,ion)m/z:722[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.39(s,1H),7.59(s,1H),7.29-7,27(m,1H),7.13(s,1H),7.05-7.01(d,J=8.0Hz,1H),6.17-6.15(q,J=6.0Hz,1H),4.76(s,2H),4.04(s,2H),3.88(s,2H),1.81-1.79(d,J=6.8Hz,3H),1.49(s,9H),1.42-1.32(m,18H)。
步骤3）制备(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-胺
将(R)-N,N-双(叔丁氧羰基)-5-(7-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.13g,0.18mmol)溶解在乙酸乙酯(5mL)中，向其中加入氯化氢乙酸乙酯溶液(2M,12mL,24mmol)。反应液室温搅拌过夜后，减压浓缩。将残留物用二氯甲烷/甲醇(10mL/1mL)的混合液溶解后，向其中加入碳酸氢钠粉末(46mg,0.54mmol)。反应液室温搅拌3小时，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇/氨水(v/v/v)=100/10/1)纯化，得到标题化合物为黄色固体(43mg,17%)。
MS(ESI,Pos.,ion.)m/z:422[M+H]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):7.9(bs,1H),7.56-7.52(m,1H),7.45-7.40(t,J=8.8Hz,1H),7.14(s,1H),7.08(s,1H),6.06-6.04(q,J=6.8Hz,1H),5.62(bs,1H),4.43(s,2H),3.50(s,2H),3.39(s,2H),
1.79-1.77(d,J=6.4Hz,3H)。
实施例26制备3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(5-羟基-5,6-二氢- 4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)吡啶-2-胺
步骤1）制备3-((叔丁基二甲基硅)氧基)-4-氯丁腈
将4-氯-3-羟基丁腈(11.9g,100mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，向其中加入咪唑(9.5g,140mmol)，溶液冷却至0℃，搅拌30分钟后，向其中滴加叔丁基二甲基氯硅烷(15.8g,105mmol)。反应液室温搅拌16小时，加乙酸乙酯(250mL)稀释，过滤。收集滤液，用水(250mL x3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=6/1)纯化，得到标题化合物为无色液体(21g,89%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.13(s,3H),0.15(s,3H),0.91(s,9H),2.61-2.73(m,2H),3.45-3.57(m,2H),4.01-4.13(m,1H)。
步骤2）制备5-((叔丁基二甲基硅)氧基)-6-氯-3-氧代己酸乙酯
将3-((叔丁基二甲基硅)氧基)-4-氯丁腈(10g,42.7mmol)溶解在四氢呋喃(250mL)中，向其中加入锌粉(3.9g,59.8mmol)和甲磺酸(41mg,0.43mmol)。氮气保护下，反应液在75℃回流10分钟后，向其中加入2-溴乙酸乙酯(8.6g,51.3mmol)。反应液在75℃继续搅拌3小时，之后冷却至室温，倒入水(250mL)中。将混合液用乙酸乙酯(250mL x3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=8/1)纯化，得到标题化合物为棕色液体(12.2g,88.9%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:322.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.10(s,6H),0.91(s,9H),1.24-1.28(t,J=7.16Hz,3H),2.60-2.72(m,2H),2.76-2.90(m,2H),3.46-3.51(m,2H),4.09-4.12(m,1H),4.15-4.21(q,J=7.12Hz,2H)。
步骤3）制备5-(2-((叔丁基二甲基硅)氧基)-3-氯丙基)-1H-吡唑-3(2H)-酮
将5-((叔丁基二甲基硅)氧基)-6-氯-3-氧代己酸乙酯(14g,43.6mmol)置于圆底烧瓶中，向其中滴加水合肼(1.5g,48mmol)。反应液室温搅拌4小时后，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(10g,79%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:291.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):0.04(s,3H),0.09(s,3H),0.83(s,9H),2.60-2.74(m,2H),3.47-3.59(m,2H),4.06-4.12(m,1H),5.29(s,1H),11.31(s,2H)。
步骤4）制备5-((叔丁基二甲基硅)氧基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2 (4H)-酮
将5-(2-((叔丁基二甲基硅)氧基)-3-氯丙基)-1H-吡唑-3(2H)-酮(6g,20.1mmol)置于玻璃管中，反应液在140℃加热搅拌3小时后，冷却至室温，加乙酸乙酯(200mL)稀释。混合物用水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(1.2g,22.8%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:255.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.89(s,9H),0.09-0.10(d,J=1.84Hz,6H),2.71-2.76(dd,J=3.72Hz,16.34Hz,1H),3.08-3.14(dd,J=6.96Hz,16.24Hz,1H),3.79-3.82(dd,J=3.92Hz,10.36Hz,1H),4.13-4.17(dd,J=6.41Hz,10.36Hz,1H),4.91-4.94(m,1H),5.36(s,1H)。
步骤5）制备5-((叔丁基二甲基硅)氧基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-三 氟甲磺酸酯
将5-((叔丁基二甲基硅)氧基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2(4H)-酮(1g,3.9mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，向其中加入三乙胺(2g,19.7mmol)后，继续滴加三氟甲磺酸酐(1.3g,4.7mmol)。反应液室温搅拌12小时后，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1)纯化，得到标题化合物为黄色液体(0.65g,43%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:387.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.11(s,6H),0.86(s,9H),2.80-2.85(dd,J=3.6Hz,16.34Hz),3.17-3.23(dd,J=6.84Hz,16.42Hz),3.93-3.97(dd,J=3.8Hz,11.22Hz),4.26-4.30(dd,J=6.32Hz,11.22Hz),4.96-5.01(m,1H),5.86(s,1H)。
步骤6）制备N,N-双(叔丁氧羰基)-5-(5-((叔丁基二甲基硅)氧基)-5,6-二氢-4H- 吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
氮气保护下，将(R)-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(0.97g,1.55mmol)和5-((叔丁基二甲基硅)氧基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-三氟甲磺酸酯(0.5g,1.29mmol)溶解在乙二醇二甲醚/水(20mL/2mL)的混合液中，向其中依次加入碳酸铯(1.26g,3.88mmol)，和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.11g,0.013mmol)。反应液在90℃搅拌12小时后，冷却至室温，过滤。收集滤液，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)纯化，得到产品(0.5g,53%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:737.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.12(s,6H),0.91(s,9H),1.34(s,18H),1.80-1.81(d,J=6.72Hz,3H),2.81-2.86(dd,J=3.8Hz,16.02Hz,1H),3.18-3.24(dd,J=6.68Hz,16.22Hz,1H),4.00-4.04(dd,J=3.92Hz,11.28Hz,1H),4.34-4.38(dd,J=6.28Hz,11.34Hz,1H),5.02-5.06(m,1H),6.09-6.15(q,J=6.76Hz,1H),6.23(s,1H),7.02-7.07(m,1H),7.28-7.30(m,1H),7.53(s,1H),8.45(s,1H)。
步骤7）制备3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(5-羟基-5,6-二氢-4H- 吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)吡啶-2-胺
将N,N-双(叔丁氧羰基)-5-(5-((叔丁基二甲基硅)氧基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.45g,0.61mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，向其中加入三氟乙酸(2mL)。反应液室温搅拌48小时后，减压浓缩。将残留物用水(10mL)稀释，并用二氯甲烷(20mL x3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经制备色谱板(二氯甲烷/甲醇(v/v)=15/1)纯化，得到标题化合物为浅黄色固体(0.1g,38.7%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:423.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.84-1.85(d,J=6.64Hz,3H),2.87-2.91(dd,J=3.85Hz,16.56Hz,1H),3.18-3.24(dd,J=6.32Hz,16.56Hz,1H),3.49(s,1H),4.09-4.13(dd,J=4.04Hz,11.84Hz,1H),4.32-4.36(dd,J=5.68Hz,11.82Hz,1H),5.04-5.07(m,1H),5.37(s,2H),6.04-6.05(q,J=6.53Hz,1H),6.12-6.15(m,1H),7.02-7.06(m,1H),7.22(s,1H),7.28-7.30(m,1H),7.81-7.85(m,1H)。
实施例27制备3-(6-氨基-5-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四 氢-1,6-萘啶-8-醇
步骤1)制备3-(1-(2，5-二氯苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶
0℃，向1-(2，5-二氯苯基)乙醇(2.6g,13.6mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中分批加入NaH(60%分散在矿物油中,0.65g,16.3mmol)。没有气体产生后，向混合液中滴加3-氟-2-硝基吡啶(2.3g,16.3mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。反应液室温搅拌过夜，反应毕，将混合液倒入盐水(100mL)中，并用乙酸乙酯(100mL x3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物为棕色液体(5.1g,100%)，该粗产品不经纯化，直接用于下一步反应。
步骤2)制备3-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
向3-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶(9.7g,31mmol)的乙酸(100mL)溶液中分批加入铁粉(8.6g,154.9mmol)。将反应液加热至100℃，搅拌1小时后，冷却至室温，并用硅藻土过滤。滤饼用乙酸(20mL)洗，滤液减压浓缩。将残液倒入饱和碳酸钠溶液(200mL)中，所得混合液用乙酸乙酯(200mL x3)萃取。合并的有机相依次用饱和碳酸钠溶液(200mL)、盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)=2/1)，得到标题化合物为浅黄色固体(6g,68.2%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:283.0(M+1)。
步骤3)制备5-溴-3-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
0℃，向3-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(2.5g,8.8mmol)的乙腈(230mL)溶液中分批加入NBS(1.9g,10.6mmol)。反应液在0℃搅拌2小时后，减压浓缩。将残液溶解在乙酸乙酯(200mL)中，所得混合液用饱和碳酸氢钠溶液(150mL x2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤并加压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)=8/1)，得到标题化合物为棕色固体(1.3g,40.6%)。
步骤4)制备5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
向5-溴-3-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(1.3g,3.6mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入DMAP(0.44g,3.6mmol)，Et3N(2.5mL,18.0mmol)和(Boc)2O(3.9g,18.0mmol)。将反应液加热至75℃，搅拌过夜后，冷却至室温，并用乙酸乙酯(100mL)稀释。混合液用盐水(100mL x2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)=20/1)，得到标题化合物为浅黄色油状物(1.46g,72.2%)。
步骤5)制备N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺
向5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(1.26g,2.2mmol)，联硼酸频那醇酯(863mg,3.4mmol)的二甲亚砜(20mL)溶液中加入乙酸钾(863mg,8.8mmol)。用氮气置换混合液中的空气，并向其中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(163mg,0.2mmol)。将反应体系再次用氮气置换，加热至90℃，搅拌过夜后，冷却至室温，并用水(50mL)稀释。混合液用乙酸乙酯(60mL x3)萃取，合并的有机相用盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)=20/1)，得到标题化合物为黄色粘稠油状物(1.3g,97%)。
步骤6)制备3-(6-(双(叔丁氧羰基)氨基)-5-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)吡啶-3- 基)-6-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-8-醇
向N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(20mg,0.03mmol)和3-溴-8-羟基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(13mg,0.04mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入碳酸铯(32mg,0.10mmol)的水(1mL)溶液。用氮气置换混合液中的空气，并向其中加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(3mg,0.003mmol)。将反应液再次用氮气置换，加热至90℃，搅拌过夜后，冷却至室温，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)=2/1)，得到标题化合物为黄色油状物(14.4mg,60%)。
步骤7)制备3-(6-氨基-5-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四 氢-1,6-萘啶-8-醇
0℃，向3-(6-(双(叔丁氧羰基)氨基)-5-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-6-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-8-醇(210mg,0.29mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入HCl(3M乙酸乙酯溶液,6mL)。反应液室温搅拌2小时后，减压浓缩。将残液用水(20mL)稀释，所得混合液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH8，并用二氯甲烷/甲醇(10/1,30mL x3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。粗产品在石油醚/乙酸乙酯(10/1,2mL)的混合液中重结晶得到标题化合物(60mg,48%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:431.2(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46-8.40(m,1H),7.86-7.79(m,1H),7.42(d,J=2.4Hz,1H),7.34(s,2H),7.23-7.17(m,1H),6.84-6.77(m,1H),5.75-5.68(m,1H),5.00(s,2H),4.71-4.64(m,1H),4.16-3.94(m,2H),3.37-3.27(m,1H),3.253.17(m,1H),1.69(d,J=6.3Hz,3H)。
实施例28制备3-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡 啶-3-基)吡啶-2-胺
步骤1)制备N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)-5-(6-三苯甲 基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺
将3-溴-6-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶(0.2g,0.39mmol)和N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(0.2g,0.33mmol)溶解在乙二醇二甲醚(10mL)中，并向其中加入碳酸铯(0.32g,0.98mmol)和水(2mL)，反应体系置换氮气15分钟，继续向其中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(27mg,0.033mmol)。将反应液加热至90℃，搅拌12小时后，冷却至室温，并用二氯甲烷(50mL x3)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并加压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)=2/1)得到标题化合物为黄色油状物(250mg,90%)。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):8.50(d,J=1.9Hz,1H),8.24(d,J=1.9Hz,1H),7.83(s,1H),7.55(d,J=1.8Hz,1H),7.48(dd,J=4.9,2.3Hz,8H),7.37(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),7.31(t,J=7.8Hz,6H),7.16(d,J=7.3Hz,3H),5.93(q,J=6.1Hz,1H),3.96(s,2H),3.89(s,2H),1.50(d,J=6.2Hz,3H),1.37(s,18H)。
步骤2)制备3-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡 啶-3-基)吡啶-2-胺
将N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)-5-(6-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺(250mg,0.28mmol)溶解在乙酸乙酯(10mL)中，并向其中加入氯化氢乙酸乙酯溶液(3M,10mL)。反应液室温搅拌过夜后，加饱和碳酸钠溶液调节pH7，并用乙酸乙酯(30mL x3)萃取。合并的有机相用盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并加压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)=10/1)得到标题化合物为灰色固体(20mg,16.9%).
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:402.5[M+H]+;
1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):8.41(s,1H),7.79(d,J=1.8Hz,1H),7.75-7.66(m,2H),7.44(d,J=8.6Hz,1H),7.32(d,J=8.6,1H),7.08(d,J=1.7Hz,1H),6.13(s,2H),5.88-5.81(q,J=6.2Hz,1H),4.20(s,2H),4.10(s,2H),1.85(s,1H),1.56(d,J=6.2Hz,3H).
实施例29制备3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3, 4-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺
步骤1)制备3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶
向1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙醇(3.7g,19.2mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入氢化钠(60%分散在矿物油中,920mg,23.0mmol)，没有气泡产生后，继续向其中加入3-氟-2-硝基吡啶(3.3g,23.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。反应液室温搅拌过夜，降温至0℃，加水淬灭(20mL)，并减压除去大部分溶剂。将混合液倒入水(150mL)中，并用乙酸乙酯(100mLx3)萃取。合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(150mL)、盐水(150mL)洗，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物为棕色液体(6.1g,100%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:315[M+H]+。
步骤2)制备3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
向3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶(6.1g,19.4mmol)的乙酸(60mL)溶液中分批加入铁粉(5.4g,96.9mmol)。反应液加热至100℃，搅拌2.5小时后，冷却至室温，过滤。滤饼依次用乙酸(30mL x3)、乙醇(30mL x3)洗，滤液减压浓缩。将残液小心地用饱和碳酸钠溶液(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(200mL x3)萃取。合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(200mL)、盐水(200mL)洗，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物为浅棕色固体(5.3g,96.4%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:285[M+H]+。
步骤3)制备5-溴-3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
在0℃，向3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(4.8g,16.9mmol)的乙腈(150mL)溶液中分批加入NBS(3.6g,20.3mmol)。反应液在0℃搅拌2.5小时后，减压浓缩。将残液用乙酸乙酯(200mL)稀释，所得混合物用饱和碳酸氢钠溶液(100mL x2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)=4/1)得到标题化合物为黄色固体(3.0g,49.2%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:363[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.67(s,1H),7.14-7.05(m,1H),7.02-6.95(m,1H),6.94(s,1H),5.98-5.72(m,1H),1.79(d,J=6.6Hz,3H).
步骤4)制备5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)吡 啶-2-胺
向5-溴-3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(1.0g,2.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入DMAP(73mg,0.6mmol)和Boc酸酐(1.5g,6.9mmol)。反应液室温搅拌过夜后，倒入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中，并用乙酸乙酯(50mL x2)萃取。合并的有机相依次用水(50mL x3)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL x2)、盐水(50mL x2)洗，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩得到标题化合物为黄色固体(1.55g,98.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.11(d,J=2.0Hz,1H),7.30(s,1H),7.14-7.06(m,1H),7.01-6.93(m,1H),5.85-5.78(m,1H),1.76(d,J=6.6Hz,3H),1.42(d,J=29.5Hz,18H)。
步骤5)制备N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-5-(4,4, 5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺
向5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(1.55g,2.7mmol)的二甲亚砜(16mL)溶液中加入联硼酸频那醇酯(1.04g,4.1mmol)和乙酸钾(1.08g,11mmol)。用氮气置换混合液中的空气三次后，向其中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(245mg,0.3mmol)。反应体系再次用氮气置换三次，加热至80℃，搅拌过夜。混合液冷却至室温，倒入水(100mL)中，并用乙酸乙酯(100mL x3)萃取。合并的有机相用盐水(100mL x2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)=3/1)得到标题化合物为黄色油状物(1.82g,100%)。
LC-MS:M=528；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.41-8.35(m,1H),7.61-7.53(m,1H),7.11-7.01(m,1H),6.99-6.89(m,1H),5.97-5.89(m,1H),1.75(d,J=6.6Hz,3H),1.34(d,J=4.0Hz,18H),1.26(s,12H)。
步骤6)制备(6-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)硼酸
将3-溴-6-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶(0.95g,2.2mmol)和联硼酸频那醇酯(0.82g,3.2mmol)溶解在二甲亚砜(20mL)中，并向其中加入乙酸钾(0.63g,6.5mmol)。混合液充换氮气三次，继续向其中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.17g,0.22mmol)。将反应体系再次充换氮气，室温搅拌过夜后，加水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL x3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)=15/1)得到标题化合物为黑色固体(0.6g,68.7%)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):7.93(s,1H),7.75-7.45(m,9H),7.27(m,6H),6.52(s,1H),4.49(s,1H),4.22(s,1H),3.93(s,4H)。
步骤7)制备3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-5-(6-三苯甲基-6,7-二氢-5H- 吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺
将5-溴-3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.15g,0.41mmol)和(6-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)硼酸(0.5g,1.24mmol)溶解在乙二醇二甲醚(10mL)中，并向其中加入碳酸铯(0.4g,1.24mmol)的水(2mL)溶液。混合液充换氮气15分钟，继续向其中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(34mg,0.04mmol)。反应液加热至90℃，搅拌12小时后，冷却至室温，并用二氯甲烷(50mL x3)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)=2/1)得到标题化合物为棕色油状物(0.12g,45%)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):8.29(d,J=1.9Hz,1H),7.77(d,J=1.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.52(m,7H),7.35(m,9H),7.21(s,1H),7.11(d,J=1.7Hz,1H),6.00(q,J=6.3Hz,1H),5.86(s,2H),3.96(s,2H),3.89(s,2H),1.77(d,J=6.5Hz,3H)。
步骤8)制备3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4- b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺
将3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-5-(6-三苯甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺(0.12g,0.18mmol)和HCl(3M的乙酸乙酯溶液,10mL)的混合液室温搅拌24小时。然后用饱和碳酸钠溶液调节pH7，并用乙酸乙酯(30mL x3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)=10/1)得到标题化合物为浅黄色固体(27mg,33.9%).
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:403.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):8.48(s,1H),7.93-7.78(m,2H),7.54-7.28(m,3H),7.20(s,1H),6.04(q,J=6.2Hz,1H),5.92(s,2H),4.33(s,2H),4.23(s,2H),1.79(d,J=6.6Hz,3H)。
实施例30制备3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-5-(4,5,6,7-四氢噻吩并 [3,2-c]吡啶-2-基)吡啶-2-胺
步骤1)制备3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶
在0℃，向1-(5-氯-2-（三氟甲基)苯基)乙醇(16.7g,74.4mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中分批加入NaH(60%分散在矿物油中,3.9g,96.7mmol)。没有气体产生后，继续向混合物中加入3-氟-2-硝基吡啶(10.6g,74.4mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。反应液室温搅拌过夜，然后倒入盐水(200mL)中，并用乙酸乙酯(150mLx3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物为棕色油状物(25g,96.9%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:347(M+1)。
步骤2)制备3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
向3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶(25.0g,72.1mmol)的乙酸(200mL)溶液中分批加入Fe(20.2g,360.6mmol)。反应液在100℃加热2.5小时后，减压浓缩。将残液倒入饱和碳酸钠溶液(200mL)中，所得混合液用乙酸乙酯(200mL x2)萃取。合并的有机相依次用饱和Na2CO3溶液(200mL)、盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)=2/1)，得到标题化合物为黄色固体(13.9g,60.7%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:317.1(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.62(ddd,J=8.5,6.2,3.4Hz,3H),7.36(dd,J=8.4,1.3Hz,1H),6.67(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),6.44(dd,J=7.9,5.1Hz,1H),5.62(d,J=6.1Hz,1H),5.16-4.45(m,2H),1.67(t,J=5.5Hz,3H)。
步骤3)制备5-溴-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
在0℃，向3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(13.9g,43.9mmol)的乙腈(200mL)溶液中分批加入NBS(9.4g,52.7mmol)。反应液在0℃搅拌1小后，减压浓缩。将残液溶解在乙酸乙酯(200mL)中，所得混合液用饱和碳酸氢钠(150mL x2)溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)=5/1)，得到标题化合物为棕色固体(10.95g,63%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:394.9(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.72-7.55(m,3H),7.40(dd,J=8.4,1.3Hz,1H),6.81(d,J=1.9Hz,1H),5.60(d,J=6.2Hz,1H),5.20-4.35(m,2H),1.68(d,J=6.3Hz,3H)。
步骤4)制备5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基) 吡啶-2-胺
将5-溴-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(2.0g,5.06mmol)和DMAP(117mg,0.96mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，向其中滴加Boc酸酐(3.0mL,14.16mmol)。反应液室温搅拌过夜后，用乙酸乙酯(100mL)萃取。混合液经盐水(100mL x3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物为黄色固体(3.0g,100%)，产品不经纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:439[M+H-tBu-Boc]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.11(d,J=2.0Hz,1H),7.67-7.66(d,J=1.2Hz,),7.64-7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.40-7.38(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.16-7.15(d,J=2.0Hz,1H),5.63-5.58(q,J=6.4Hz,1H),1.64-1.62(d,J=6.4Hz,3H),1.46(s,18H)。
步骤5)制备N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-5- (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺
氮气保护下，向5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(3.0g,5.03mmol)，联硼酸频那醇酯(1.92g,7.55mmol)和乙酸钾(1.48g,15.10mmol)的二甲亚砜(20mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(408mg,0.5mmol)。反应液加热至80℃，搅拌2.5小时，冷却至室温，加乙酸乙酯(100mL)稀释，并用硅藻土过滤。滤液用(100mL x3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)=10/1)，得到标题化合物为黄色油状物(2.47g,76%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.37-8.36(d,J=1.2Hz,1H),7.72(d,J=1.6Hz,1H),7.60-7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.45-7.44(d,J=1.2Hz,1H),7.36-7.34(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),5.73-5.68(q,J=6.0Hz,1H),1.61-1.60(d,J=6.4Hz,3H),1.42(s,18H),1.30-1.29(d,J=4.8Hz,12H)。
步骤6)制备N,N-双(叔丁氧羰基)-5-(5-(叔丁氧羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3, 2-c]吡啶-2-基)-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
氮气保护下，向2-溴-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(200mg,0.63mmol)和碳酸铯(409mg,1.26mmol)的二氧六环/水(6mL/0.6mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(51mg,0.06mmol)。混合液在90℃搅拌30分钟后，向体系内加入N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(484mg,0.75mmol)。反应液加热至110℃，搅拌过夜后，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)=12/1)，得到标题化合物为黄色胶体(314mg,66%)。
步骤7)制备3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-5-(4,5,6,7-四氢噻吩并 [3,2-c]吡啶-2-基)吡啶-2-胺
将N,N-双(叔丁氧羰基)-5-(5-(叔丁氧羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(314mg,0.41mmol)的乙酸乙酯(4mL)溶液降温至0℃，并向其中加入HCl(4M的乙酸乙酯溶液,8mL,32mmol)。反应液室温搅拌过夜后，减压浓缩。将残液溶解在二氯甲烷/甲醇(10mL/1mL)中，并向其中加入碳酸氢钠粉末(103mg,1.23mmol)。混合液室温搅拌5小时，过滤。滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)=10/1)，得到标题化合物为黄色固体(124mg,65%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:454[M+H]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):7.70(d,J=1.6Hz,1H),7.58-7.56(d,J=8.8Hz,2H),7.32-7.30(d,J=8.4Hz,1H),6.72(d,J=1.6Hz,1H),6.53(s,1H),5.61-5.56(q,J=6.4Hz,1H),5.18(s,2H),3.92(s,2H),3.21-3.18(t,J=6.0Hz,2H),2.87-2.84(t,J=6.4Hz,1H),1.90(s,1H),1.62-1.61(d,J=6.4Hz,3H)。
实施例31制备3-(6-氨基-5-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)吡啶-3-基)- 5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-8-醇
步骤1)制备3-(6-(双(叔丁氧羰基)氨基)-5-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧 基)吡啶-3-基)-6-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-8-醇
氮气保护下，向3-溴-8-羟基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(100mg,0.44mmol)，N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(337mg,0.52mmol)和碳酸铯(284mg,0.87mmol)的乙二醇二甲醚/水(4mL/0.4mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(36mg,0.04mmol)。反应液加热至90℃，搅拌2.5小时后，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)=1/1)，得到标题化合物为黄色胶体(190mg,57%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.51(s,1H),8.26-8.25(d,J=1.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.62-7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.49(s,1H),7.38-7.35(dd,J=8.4,J=1.6Hz,1H),7.18(s,1H),5.75-5.70(q,J=6.4Hz,1H),4.89(s,1H),4.76(s,1H),4.46-4.42(m,2H),3.87(s,1H),3.19(ddd,J=13.2,J=9.2Hz,J=4.4Hz,1H),1.69-1.67(d,J=6.0Hz,3H),1.51(d,J=2.8Hz,27H)。
步骤2)制备3-(6-氨基-5-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-5, 6,7,8-四氢-1,6-萘啶-8-醇
将3-(6-(双(叔丁氧羰基)氨基)-5-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-6-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-8-醇(190mg,0.25mmol)的乙酸乙酯(4mL)溶液降温至0℃，并向其中加入HCl(4M的乙酸乙酯溶液,8mL,32mmol)。反应液室温搅拌过夜后，减压浓缩。将残液溶解在二氯甲烷/甲醇(10mL/1mL)中，并向其中加入碳酸氢钠粉末(85mg,0.99mmol)。混合液室温搅拌5小时，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)=10/1)，得到标题化合物为类白色固体(78mg,68%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:465[M+H]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):8.42-8.41(m,1H),8.02(s,1H),7.85(d,J=1.2Hz,1H),7.75-7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.56-7.54(d,J=8.8Hz,1H),7.48(m,1H),7.10(d,J=1.2Hz,1H),6.29(s,2H),5.87-5.83(q,J=6.0Hz,1H),5.19(bs,1H),4.36(m,1H),3.89-3.85(d,J=16.8Hz,1H),3.79-3.74(d,J=16.4Hz,1H),3.16(s,1H),3.05-3.00(dt,J=13.2Hz,J=4.0Hz,1H),2.94-2.89(dt,J=13.2Hz,J=4.4Hz,1H),1.66-1.64(d,J=6.0Hz,3H)。
实施例32制备3-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)-5-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3，2-c]吡 啶-2-基)吡啶-2-胺
步骤1)制备1-(2,5-二氟苯基)乙醇
氮气保护下，将2,5-二氟苯甲醛(5.0g,35.19mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)冷却至-78℃，并向其中加入CH3MgBr(3M,14.1mL,42.22mmol)，加料时间超过1小时。反应液在-78℃搅拌1小时后，加饱和NH4Cl溶液(5mL)淬灭，并用二氯甲烷DCM(30mL x2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)=10/1)，得到标题化合物为无色油状物(4.67g,83.8%)。
步骤2)制备3-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶
将1-(2,5-二氟苯基)乙醇(5.39g,34.08mmol)的四氢呋喃(110mL)溶液降温至0℃，并向其中分批加入氢化钠(60%分散在矿物油中,1.64g,40.90mmol)。混合液室温搅拌1小时，降温至0℃，继续向体系内加入3-氟-2-硝基吡啶(5.81g,40.90mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液。反应液室温搅拌1小时后，在0℃加水(5mL)淬灭，并减压浓缩。将残留物加水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mL x3)萃取。合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到棕色油状物(10.5g)，产品不经纯化，直接用于下一步。
步骤3)制备3-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
向3-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶(10.5g,37.5mmol)的乙酸(60mL)溶液中分批加入铁粉(10.46g,187.35mmol)。反应液加热至100℃，搅拌3小时后，冷却至室温，用硅藻土过滤。减压浓缩滤液，所得残留物用乙酸乙酯(200mL)溶解。将混合物依次用饱和碳酸钠溶液(100mL x2)、盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)=3/1)，得到标题化合物为类白色固体(5.3g,56%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.63-7.61(dd,J=5.2,1.6Hz,1H),7.04-6.99(m,2H),6.92-6.87(m,1H),6.72-6.70(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),6.48-6.45(dd,J=8.0,5.2Hz,1H),5.58-5.54(q,J=6.4Hz,1H),4.77(bs,2H),1.66-1.65(d,J=6.4Hz,3H)。
步骤4)制备5-溴-3-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
将3-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(5.3g,21.18mmol)的乙腈(106mL)溶液降温至0℃，并向其中分批加入NBS(4.5g,25.42mmol)。反应液在0℃搅拌40分钟后，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)=1/1)，得到标题化合物为黄色固体(4.76g,68%).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.69-7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.06-6.93(m,3H),6.82(d,J=1.6Hz,1H),5.56-5.52(q,J=6.4Hz,1H),4.79(bs,2H),1.67-1.65(d,J=6.4Hz,3H)。
步骤5)制备5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
向5-溴-3-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(2.0g,6.08mmol)和DMAP(148mg,1.22mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(18mL)中滴加Boc酸酐(3.25mL,15.19mmol)。反应液室温搅拌24小时后，加乙酸乙酯(100mL)稀释。混合液用盐水(100mL x3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)=10/1)，得到标题化合物为黄色胶体(2.62g,81%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.11-8.10(d,J=2.0Hz,1H),7.16-7.15(d,J=2.0Hz,1H),7.09-7.02(tdd,J=10.7,7.4,3.7Hz,2H),6.98-6.92(m,1H),5.61-5.57(q,J=6.4Hz,1H),1.63-1.61(d,J=6.4Hz,3H),1.43(s,18H)。
步骤6)制备N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺
氮气保护下，向5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(2.6g,4.95mmol)，联硼酸频那醇酯(1.89g,7.42mmol)和乙酸钾(1.46g,14.85mmol)的二甲亚砜(25mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(403mg,0.5mmol)。反应液加热至80℃，搅拌3小时后，冷却至室温，加乙酸乙酯(100mL)稀释，并用硅藻土过滤。滤液用盐水(100mLx3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)=5/1)，得到标题化合物为黄色油状物(2.0g,70%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.40-8.39(d,J=1.2Hz,1H),7.44-7.43(d,J=1.2Hz,1H),7.17-7.12(ddd,J=8.8Hz,J=5.6Hz,J=3.2Hz,1H),7.04-6.99(td,J=9.2Hz,J=4.4Hz,1H),6.95-6.89(m,1H),5.75-5.70(q,J=6.4Hz,1H),1.60-1.59(d,J=6.4Hz,3H),1.40(s,18H),1.32-1.31(d,J=4.8Hz,12H)。
步骤7)制备N,N-双(叔丁氧羰基)-5-(5-(叔丁氧羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3, 2-c]吡啶-2-基)-3-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
氮气保护下，向2-溴-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(200mg,0.63mmol)和碳酸铯(409mg,1.26mmol)的乙二醇二甲醚/水(6mL/0.6mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(51mg,0.06mmol)。混合液加热至90℃，搅拌30分钟后，向体系内加入N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(434mg,0.75mmol)。反应液加热至110℃，搅拌过夜，冷却至室温，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)=10/1)得到标题化合物为浅黄色胶体(179mg,41%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.24(d,J=1.6Hz,1H),7.14-7.10(m,2H),7.08-7.03(td,J=8.8Hz,J=4.0Hz,1H),6.96-6.90(m,2H),5.71-5.66(q,J=6.4Hz,1H),4.47(s,2H),3.72(s,2H),2.84(s,2H),2.04(s,2H),1.65-1.64(d,J=6.4Hz,3H),1.48-1.44(d,J=15.6Hz,27H)。
步骤8)制备3-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)-5-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡 啶-2-基)吡啶-2-胺
将N,N-双(叔丁氧羰基)-5-(5-(叔丁氧羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(179mg,0.26mmol)的乙酸乙酯(4mL)溶液降温至0℃，向其中加入HCl(4M的乙酸乙酯溶液,6mL,24mmol)。反应液室温搅拌过夜后，被减压浓缩，所得残液溶解在二氯甲烷/甲醇(10mL/1mL)中。将混合液用碳酸氢钠粉末处理(103mg,1.23mmol)，室温搅拌5小时后，过滤。滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)=10/1)，得到标题化合物为类白色固体(71mg,70%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:388[M+H]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):7.72-7.71(d,J=1.6Hz,1H),7.49(ddd,J=8.8Hz,J=5.6Hz,3.2Hz,1H),7.30-7.24(td,J=9.2Hz,4.4Hz,1H),7.19-7.14(m,1H),7.12(d,J=1.6Hz,1H),6.94(s,1H),6.08(s,2H),5.85-5.80(q,J=6.0Hz,1H),3.87(s,2H),3.14-3.11(t,J=6.4Hz,2H),2.79-2.76(t,J=6.4Hz,2H),1.90(s,1H),1.61-1.60(d,J=6.0Hz,3H)。
实施例33制备3-(6-氨基-5-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四 氢-1,6-萘啶-8-醇
步骤1)制备3-(6-(双(叔丁氧羰基)氨基)-5-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)吡啶-3- 基)-6-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-8-醇
氮气保护下，向3-溴-8-羟基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(100mg,0.44mmol)，N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(302mg,0.52mmol)和碳酸铯(284mg,0.87mmol)的乙二醇二甲醚/水(4mL/0.4mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(36mg,0.04mmol)。反应液加热至90℃，搅拌2.5小时后，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)=1/1)得到标题化合物为浅黄色胶体(190mg,62%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.53(s,1H),8.25-8.24(d,J=1.2Hz,1H),7.52(s,1H),7.17-7.14(m,2H),7.06-7.03(m,1H),6.96-6.92(m,1H),5.74-5.70(q,J=6.4Hz,1H),4.91(s,1H),4.77(s,1H),4.49-4.44(m,2H),3.87(s,1H),3.23-3.17(ddd,J=13.2Hz,J=9.2Hz,J=1.6Hz,1H),1.68-1.66(d,J=6.4Hz,3H),1.50-1.47(d,J=12.0Hz,27H)。
步骤2)制备3-(6-氨基-5-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四 氢-1,6-萘啶-8-醇
将3-(6-(双(叔丁氧羰基)氨基)-5-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-6-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-8-醇(190mg,0.27mmol)的乙酸乙酯(4mL)溶液降温至0℃，并向其中加入HCl(3M inEtOAc,8mL,24mmol)。反应液室温搅拌过夜后，减压浓缩。将残液溶解在二氯甲烷/甲醇(10mL/1mL)中，向体系内加入碳酸氢钠粉末(103mg,1.23mmol)。混合液室温搅拌5小时，过滤。滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)=10/1)，得到标题化合物为类白色固体(64mg,59%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:399[M+H]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):8.55-8.54(m,1H),7.87-7.86(d,J=1.6Hz,1H),7.60(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.34-7.33(d,J=1.2Hz,1H),7.29-7.23(td,J=9.2,4.0Hz,1H),7.19-7.14(m,1H),6.11(s,2H),5.95-5.90(q,J=6.4Hz,1H),5.17(bs,1H),4.40-4.38(t,J=3.6Hz,1H),3.94-3.90(d,J=16.8Hz,1H),3.83-3.79(d,J=16.8Hz,1H),3.17(s,1H),3.07-3.03(m,1H),2.97-2.92(m,1H),1.63-1.61(d,J=6.4Hz,3H)。
实施例34制备3-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四 氢-1,6-萘啶-8-醇
步骤1)制备3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶
将1-(2,6-二氯苯基)乙醇(9.0g,47.11mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液降温至0℃，分批向其中加入氢化钠(60%分散在矿物油中,2.45g,61.24mmol)。当无气泡产生后，继续向体系内加入3-氟-2-硝基吡啶(6.69g,47.11mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液。反应液室温搅拌过夜，降温至0℃，加水(10mL)淬灭，并减压浓缩。将残液用水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(150mL x3)萃取。合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(200mL)、盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物为棕色固体(14.34g,97.2%)。
步骤2)制备3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
向3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶(14.34g,45.79mmol)的乙酸(250mL)溶液中分批加入铁粉(12.79g,228.97mmol)。反应液加热至100℃，搅拌1小时后，减压浓缩。将残液小心倒入饱和碳酸钠溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(200mL x2)萃取。合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(200mL)、盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物为棕色固体(12.4g,95.6%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:283[M+H]+。
步骤3)制备5-溴-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
将3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(3.6g,12.7mmol)的乙腈(120mL)溶液降温至0℃，向其中分批加入NBS(2.7g,15.3mmol)。反应液在0℃搅拌3小时后，减压浓缩，所得残液用乙酸乙酯(100mL)溶解。混合液用饱和碳酸钠溶液(100mL x2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)=5/1)，得到标题化合物为棕色固体(1.5g,33%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:361[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.64(s,1H),7.33(s,1H),7.31(s,1H),7.21-7.13(m,1H),6.86(s,1H),6.07-5.96(m,1H),1.82(d,J=6.7Hz,3H)。
步骤4)制备5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
向5-溴-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(1.70g,4.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中依次加入DMAP(115mg,0.94mmol)和Boc酸酐(2.87g,13.2mmol)。反应液室温搅拌过夜后，倒入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)中，所得混合液用乙酸乙酯(50mL x2)萃取。合并的有机相依次用水(50mL x2)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL x2)和盐水(50mL x2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物为棕色固体(2.82g,92.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.09(d,J=2.0Hz,1H),7.32(s,1H),7.30(s,1H),7.24(t,J=2.7Hz,1H),7.19-7.14(m,1H),6.00(q,J=6.7Hz,1H),1.79(t,J=5.1Hz,3H),1.49-1.35(m,18H)。
步骤5)制备N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺
向5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(2.82g,5.02mmol)的二甲亚砜(50mL)溶液中加入联硼酸频那醇酯(1.91g,7.52mmol)和乙酸钾(1.97g,20.06mmol)。用氮气置换混合液中的空气三次，继续向其中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(408mg,0.50mmol)。反应体系再次用氮气置换三次，加热至80℃，搅拌过夜。反应毕，冷却至室温，倒入水(50mL)中，并用乙酸乙酯(50mL x3)萃取。合并的有机相用盐水(50mLx2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)=5/1)，得到标题化合物为黄色油状物(2.67g,87.4%)。
LC-MS:M=527
步骤6)制备3-(6-(双(叔丁氧羰基)氨基)-5-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)吡啶-3- 基)-6-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-8-醇
向N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(365mg,0.6mmol)的乙二醇二甲醚(15mL)溶液中依次加入3-溴-8-羟基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(164mg,0.5mmol)和碳酸铯(489mg,1.5mmol)的水(3mL)溶液。用氮气置换混合液中的空气三次，继续向其中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(41mg,0.05mmol)。反应体系再次用氮气置换，加热至95℃，搅拌过夜后，冷却至室温，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)=2/1)，得到标题化合物为黄色油状物(220mg,60.1%)。
步骤7)制备3-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四 氢-1,6-萘啶-8-醇
将3-(6-(双(叔丁氧羰基)氨基)-5-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-6-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-8-醇(220mg,0.3mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液降温至0℃，并向其中加入HCl(3M乙酸乙酯溶液,5mL,15mmol)。反应液室温搅拌过夜，减压浓缩，所得残液用水(10mL)溶解。混合液用饱和碳酸钠溶液调节pH10，并用乙酸乙酯(30mLx3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物用制备硅胶板纯化，得到标题化合物为黄色固体(50mg,38.6%)。
1H NMR(600MHz,d6-DMSO)δ(ppm):8.54(s,1H),7.89(s,1H),7.81(s,1H),7.50(d,J=8.0Hz,2H),7.35(s,1H),7.03(s,1H),6.26-6.21(m,1H),6.19(s,1H),4.83-4.73(m,1H),4.71-4.56(m,1H),4.31(s,2H),3.85-3.59(m,2H),3.51-3.46(m,1H),2.73-2.54(m,1H),2.45-2.28(m,1H),2.04-1.90(m,1H),1.83(d,J=6.6Hz,3H)。
生物试验
生物分析方法
分析用的LC/MS/MS系统包括Agilent1200系列真空脱气炉，二元注射泵，孔板自动采样器，柱恒温箱，带电喷雾电离(ESI)源的Agilent G6430三级四级杆质谱仪。定量分析在MRM模式下进行，MRM转换的参数如表A所示：
表A
多反应检测扫描 490.2→383.1
碎裂电压 230V
毛细管电压 55V
干燥器温度 350℃
雾化器 40psi
干燥器流速 10L/min
分析使用Agilent XDB-C18，2.1x30mm，3.5μM柱，注入5μL样品。分析条件：流动相为0.1%的甲酸水溶液（A）和0.1%的甲酸甲醇溶液（B）。流速为0.4mL/min。流动相梯度如表B所示：
表B
时间 流动相B的梯度
0.5min 5%
1.0min 95%
2.2min 95%
2.3min 5%
5.0min stop
此外，用于分析的还有Agilent6330系列LC/MS/MS光谱仪，配备有G1312A二元注射泵，G1367A自动采样器和G1314C UV检测器；LC/MS/MS光谱仪采用ESI放射源。使用标准液对每一个分析物进行合适的阳离子模型处理和MRM转换进行最佳的分析。在分析期间使用Capcell MP-C18柱，规格为：100x4.6mm I.D.，5μM(Phenomenex,Torrance,California,USA)。流动相是5mM醋酸铵，0.1%甲醇水溶液(A)：5mM醋酸铵，0.1%甲醇乙腈溶液(B)(70:30，v/v)；流速为0.6mL/min；柱温保持在室温；注入20μL样品。
实施例A人和大鼠肝微粒体中的稳定性
将人或大鼠肝微粒体置于聚丙烯试管中孵育，并引导其复制。典型的孵育混合液包括人或大鼠肝微粒体（0.5mg蛋白质/mL），目标化合物（5μM）和总体积为200μL的NADPH(1.0mM)磷酸钾缓冲液(PBS，100mM，pH值为7.4)，将化合物溶解在DMSO中，并使用PBS将其稀释，使其最终的DMSO溶液的浓度为0.05%。并在37℃下与空气相通的水浴中进行孵育，预孵育3分钟后向混合液中加入蛋白并开始反应。在不同的时间点(0、5、10、15、30和60min)，加入同体积冰冷乙腈终止反应。样品于-80℃下保存直到进行LC/MS/MS分析。
化合物在人或大鼠肝微粒体孵育混合物中的浓度是通过LC/MS/MS的方法来测定的。浓度范围的线性范围是通过每一个受试化合物来确定的。
平行孵育试验使用变性的微粒体作为阴性对照，在37℃下孵化，反应在不同的时间点(0,15和60分钟)终止。
右美沙芬(70μΜ)作为阳性对照，在37℃下孵化，反应在不同的时间点(0，5，10，15，30和60分钟)终止。每一种测定方法中都包括阳性和阴性对照样品，以保证微粒体孵化体系的完整性。此外，本发明所述化合物在人或大鼠肝微粒体中的稳定性数据也可由以下试验得到。将人或大鼠肝微粒体置于聚丙烯试管中孵育，并引导其复制。典型的孵育混合物包括人或大鼠肝微粒体(最终浓度：0.5mg蛋白/mL)，化合物(最终浓度：1.5μM)和总体积为30μL的K-缓冲溶液(含1.0mM EDTA,100mM,pH7.4)。将化合物溶解在DMSO中，并用K-缓冲溶液稀释，使DMSO的最终浓度为0.2%。预孵育10分钟后，加入15μL NADPH(最终浓度：2mM)进行酶促反应，整个试验在37℃的孵育管中进行。在不同的时间点(0，15，30和60分钟)，加入135μL乙腈(含IS)终止反应。以4000rpm离心10分钟，除去蛋白，收集上层清液，用LC-MS/MS分析。
在上述试验中，酮色林(1μM)被选作阳性对照，在37℃下孵化，反应在不同的时间点(0，15，30和60分钟)终止。每一种测定方法中都包括阳性对照样品，以保证微粒体孵化体系的完整性。
数据分析
对于每一个反应，将化合物在人或大鼠肝微粒体孵育中的浓度(以百分比表示)按相对零时间点的百分比作图，以此来推断体内肝固有清除率CLint(ref.:Naritomi Y,Terashita S,Kimura S,Suzuki A,Kagayama A,Sugiyama Y.Prediction of humanhepatic clearance from in vivo animal experiments and in vitro metabolicstudies with liver microsomes from animals and humans.Drug Metabolism andDisposition2001,29:1316-1324.)
表1化合物在人和大鼠的肝微粒体中的稳定性试验
实施例B小鼠、大鼠、犬和猴子口服定量本发明化合物后的药代动力学评价
本发明对本发明化合物在小鼠、大鼠、犬或猴子体内的药代动力学研究进行了评估。本发明化合物以水溶液或2%HPMC+1%土温-80的水溶液，5%DMSO+5%的盐水溶液，4%MC或胶囊形式进行给药。对于静脉注射给药，动物给予1或2mg/kg的剂量。对于口服剂量(p.o.)，大鼠和小鼠是5或10mg/kg，犬和猴子是10mg/kg。在时间点为0.25，0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，12和24小时取血(0.3mL)，并在3,000或4,000rpm下离心10分钟。收集血浆溶液，并于-20℃或-70℃下保存直到进行上述的LC/MS/MS分析。
表2化合物在大鼠内的药代动力学分布
实施例C激酶试验
激酶试验通过检测掺入γ-33P-ATP的髓磷脂碱基蛋白（MBP）来完成的。制备20μg/ml的MBP(Sigma#M-1891)三羟甲基氨基甲烷缓冲盐溶液(TBS;50mM Tris pH8.0,138mMNaCl,2.7mM KCl)，包被高结合性的白384孔板(Greiner)，每孔60μL。4℃，孵育24h。之后用100μL TBS洗板3次。激酶反应在总体积为34μL的激酶缓冲液(5mM Hepes pH7.6,15mMNaCl,0.01%牛血清白蛋白(Sigma#I-5506),10mM MgCl2,1mM DTT,0.02%TritonX-100)中进行。将化合物溶解在DMSO中，加入各孔中，DMSO的最终浓度为1%。每个数据测定两遍，每个化合物的测定至少进行两次试验。比如，酶的最终浓度为10nM或20nM。加入没有标记的ATP(10μM)和γ-33P标记的ATP(每孔2x106cpm，3000Ci/mmol)开始反应。反映在室温下震荡进行1个小时。384孔板用7x的PBS清洗，然后加入每孔50μL的闪烁液。用Wallac Trilux计数器检测结果。对于所属领域的技术人员来说，这仅是众多检测方法中的一种，其他的方法亦可。
上述试验方法可以得到抑制的IC50和/或抑制常数Ki。IC50定义为在试验条件下，抑制50%酶活性时的化合物浓度。利用1/2log的稀释倍数做出包含10个浓度点的曲线，估算IC50值（例如，通过以下化合物浓度做出一条典型的曲线：10μM,3μM,1μM,0.3μM,0.1μM,0.03μM,0.01μM,0.003μM,0.001μM,0μM）。
本发明中的激酶试验是由英国Millipore公司来完成的(Millipore UK Ltd,Dundee Technology Park,Dundee DD21SW,UK)。
ALK(h)激酶测定
人ALK在8mM pH值为7.0的MOPS，0.2mM EDTA，250μM KKKSPGEYVNIEFG，10mM醋酸镁和[γ-33P-ATP](比活性约500cpm/pmol，浓度根据需求确定)存在的条件下进行孵育。加入MgATP混合物后开始反应。室温下孵育40分钟之后，向其中加入3%磷酸溶液来终止反应。将10μL的反应液呈斑点状分布于P30过滤器上，并用75mM磷酸在5分钟内清洗3次，并在干燥和闪烁计数之前立刻放入甲醇溶液中保存。
c-Met(h)激酶测定
人c-Met在8mM pH值为7.0的MOPS，0.2mM EDTA，250μM KKKSPGEYVNIEFG，10mM醋酸镁和[γ-33P-ATP](比活性约500cpm/pmol，浓度根据需求确定)存在的条件下进行孵育。加入MgATP混合物后开始反应。室温下孵育40分钟之后，向其中加入3%磷酸溶液来终止反应。将10μL的反应液呈斑点状分布于P30过滤器上，并用75mM磷酸在5分钟内清洗3次，并在干燥和闪烁计数之前立刻放入甲醇溶液中保存。
表3
实施例D异种移植肿瘤模型
本发明化合物的药效是通过移植肿瘤的标准鼠类模型来进行评价的。人肿瘤细胞（例如，U87MG神经母细胞瘤细胞，MKN45胃腺癌细胞，MDA-MB-231乳腺癌细胞，或Caki-1肾癌细胞，细胞来源于ATCC公司）培养、收集后，于后腹侧皮下接种于6-7周龄的雌性裸小鼠体内(BALB/cA nu/nu，上海SLAC动物实验室)(对于溶剂组n=10，对于每一个剂量组n=8)。当肿瘤体积达到100-250mm3时，动物随机地分为溶剂对照组(2%HPMC+1%土温-80的水溶液)和化合物组。后续采用化合物对动物进行灌胃给药(3-50mpk/dose，溶解在2%HPMC+1%土温-80的水溶液中)，从肿瘤细胞接种后的0到15天中的任何地方开始，并且通常在试验中每天进行一次。
肿瘤生长抑制（TGI）分析
肿瘤的演化生长是通过肿瘤体积与时间的关系来进行评价的。皮下肿瘤的长轴（L）和短轴（W）通过测径器每周测定两次，肿瘤的体积（TV）通过公式(L×W2)/2)进行计算。TGI由溶剂组小鼠肿瘤体积的中值和药物组小鼠肿瘤体积中值的差值来进行计算，以溶剂对照组肿瘤体积中值的百分比来表示，通过下述公式进行计算：
原始统计分析是通过重复方差测定分析(RMANOVA)来完成的。接下来通过Scheffepsot hoc试验方法进行多重比较。单独溶剂（2%HPMC+1%土温-80，等等）为阴性对照。
最后，需要注意的是，还有其他方式用来实施本发明。相应地，本发明的实施例是将作为例证进行说明，但并不限于本发明所描述的内容，还可能是在本发明范围内所作的修改或在权利要求中所添加的等同内容。本发明所引用的所有出版物或专利都将作为本发明的参考文献。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (21)

1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的药学上可接受的盐，
其中，
各R1、R2、R3、R4、R5和R6分别独立地为H或D；
X为苯基且任选地被1、2、3或4个独立选自D、F、Cl、Br、I和C1-C6卤代烷基的取代基所取代；
Y具有式(IIa)所示的子结构式：
其中，
各W2、W3和W4分别独立地为-N-或-C(Rc)-；
A2为-N(Ra)-；
各A1和A3分别独立地为-(CRcRd)n-，其中n为1或2；
Ra为H或C1-C6烷基；和
各Rc和Rd分别独立地为H、D、F、Cl、CN、OH、NH2或C1-C4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有如式(III)所示的结构：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，X为苯基，且任选地被1、2、3或4个独立选自D、F、Cl、Br和C1-C4卤代烷基的取代基所取代。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中各Rc和Rd分别独立地为H、D、F、Cl、OH或CH3。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，各R1、R2、R3、R4、R5和R6分别独立地为H。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，X为苯基，且任选地被1、2、3或4个独立选自D、F、Cl和CF3的取代基所取代。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，具有以下其中之一的结构：
8.一种药物组合物，包含权利要求1-7任意一项所述的化合物。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中进一步包含辅剂。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述辅剂包含媒介物。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述媒介物包含药学上可接受的载体。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体包含赋形剂。
13.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体包含稀释剂。
14.根据权利要求8-13任意一项所述的药物组合物，其中更进一步地包含治疗剂，所述治疗剂选自化学治疗药物、抗增殖剂、用于治疗动脉粥样硬化的药物、用于治疗肺纤维化的药物或它们的任意组合。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述的治疗剂是苯丁酸氮芥(chlorambucil)、美法仑(melphalan)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、链脲佐菌素(streptozocin)、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、达卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、丙卡巴肼(procarbazine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、氟达拉滨(fludarabine)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、拓扑替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、依托泊苷(etoposide)、曲贝替定(trabectedin)、更生霉素(dactinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、道诺霉素(daunorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、博来霉素(bleomycin)、丝裂霉素C(mitomycin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、他莫昔芬(tamoxifen)、氟他胺(flutamide)、甲地孕酮(megestrol)、强的松(prednidone)、地塞米松(dexamethasone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、沙利度胺(thalidomide)、干扰素α(interferon alfa)、亚叶酸钙(leucovorin)、西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus)、阿法替尼(afatinib)、alisertib、amuvatinib、阿帕替尼(apatinib)、阿西替尼(axitinib)、硼替佐米(bortezomib)、波舒替尼(bosutinib)、布立尼布(brivanib)、卡博替尼(cabozantinib)、西地尼布(cediranib)、crenolanib、克卓替尼(crizotinib)、达拉菲尼(dabrafenib)、达可替尼(dacomitinib)、达努塞替(danusertib)、达沙替尼(dasatinib)、多维替尼(dovitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、foretinib、ganetespib、吉非替尼(gefitinib)、依鲁替尼(ibrutinib)、埃克替尼(icotinib)、伊马替尼(imatinib)、iniparib、拉帕替尼(lapatinib)、lenvatinib、linifanib、linsitinib、马赛替尼(masitinib)、momelotinib、莫替沙尼(motesanib)、来那替尼(neratinib)、尼罗替尼(nilotinib)、niraparib、oprozomib、olaparib、帕唑帕尼(pazopanib)、pictilisib、普纳替尼(ponatinib)、quizartinib、瑞格菲尼(regorafenib)、rigosertib、rucaparib、鲁索利替尼(ruxolitinib)、塞卡替尼(saracatinib)、saridegib、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、替拉替尼(telatinib)、tivantinib、替沃扎尼(tivozanib)、托法替尼(tofacitinib)、曲美替尼(trametinib)、凡德他尼(vandetanib)、veliparib、威罗菲尼(vemurafenib)、vismodegib、volasertib、阿仑单抗(alemtuzumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、贝伦妥单抗维多汀(brentuximab vedotin)、卡妥索单抗(catumaxomab)、西妥昔单抗(cetuximab)、地诺单抗(denosumab)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、帕尼单抗(panitumumab)、利妥昔单抗(rituximab)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)或它们的任意组合。
16.权利要求1-7任意一项所述化合物或权利要求8-15任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于防护、处理、治疗或减轻患者增殖性疾病。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述的增殖性疾病是转移癌、结肠癌、胃腺癌、膀胱癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、肺癌、黑素瘤、皮肤癌、甲状腺癌、头颈癌、前列腺癌、胰腺癌、中枢神经系统癌症、恶性胶质瘤、骨髓增生病、动脉粥样硬化或肺纤维化。
18.权利要求1-7任意一项所述的化合物或权利要求8-15任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在生物样本内调节蛋白激酶活性。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述药物用于在生物样本内抑制蛋白激酶活性。
20.根据权利要求19所述的用途，其中，所述蛋白激酶为受体酪氨酸激酶。
21.根据权利要求20所述的用途，其中，所述受体酪氨酸激酶为ALK、c-Met或它们的组合。
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CN115010665A (zh) * 2022-08-05 2022-09-06 山东省食品药品检验研究院 一种硫酸特布他林杂质b的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006021886A1 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
CN101023064A (zh) * 2004-08-26 2007-08-22 辉瑞大药厂 作为蛋白激酶抑制剂的对映异构体纯的氨基杂芳基化合物
US20080176881A1 (en) * 2006-12-08 2008-07-24 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US20110092504A1 (en) * 2008-05-30 2011-04-21 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006021886A1 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
CN101023064A (zh) * 2004-08-26 2007-08-22 辉瑞大药厂 作为蛋白激酶抑制剂的对映异构体纯的氨基杂芳基化合物
US20080176881A1 (en) * 2006-12-08 2008-07-24 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US20110092504A1 (en) * 2008-05-30 2011-04-21 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase

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