CN103261167A - 取代的6，6-稠合含氮杂环化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供新化合物，所述化合物具有以下通式(I)：其中X1是N或N+O-，并且X2、X3和X4中的一个是N或N+-O-，并且X2、X3和X4的剩余部分是C。R2、R3、R4、R5、R6、A、B和Y如本文所述。另外地，本文还描述了式(I)的组合化合物及其使用方法。
Description
发明领域
本发明涉及可用于哺乳动物中的治疗和/或预防的有机化合物，并且特别地，涉及可用于治疗由Abl酪氨酸激酶的过度活化导致的疾病和病症的Abl酪氨酸激酶(例如，c-Abl；ABL1，v-Abl)和相关的酪氨酸激酶(例如，与Abl相关的基因；ABL2)的抑制剂。
非受体激酶的Abl家族含有c-Abl和Arg作为关键成员。c-Abl在哺乳动物中普遍地表达，并且被发现位于很多亚细胞位点，包括细胞核、细胞质、线粒体、内质网和细胞皮层，其中c-Abl与多种细胞蛋白质相互作用，包括信号衔接子、激酶、磷酸酶、细胞周期调节子、转录因子和细胞骨架蛋白质。c-Abl在调节细胞生长方面的功能是公知的。已经暗示癌基因激活的c-Abl激酶在造血系统恶性肿瘤和实体瘤癌症的发展中发挥作用。另外，还已经显示c-Abl在神经系统的发展和再生中发挥功能。在大脑中，c-Abl与神经元可塑性，神经突生长和神经发生有关。c-Abl的过度活化或不希望的活化也可以在神经病症上发挥作用，包括但是不限于，阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、尼曼-皮克病等。考虑到以上内容，适宜的是具有Abl和/或Abl相关的激酶的小分子抑制剂，其可以用于治疗其中发现异常Abl和/或Abl相关的激酶活性的疾病，例如，在癌症和在神经变性疾病和/或病症中。
发明概述
一方面，本发明提供能够抑制Abl和/或与Abl相关的激酶的式I的化合物(或其立体异构体、几何同分异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药用盐或前药)。另一方面，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物和至少一种药用载体、稀释剂或赋形剂。另一方面，本发明提供式I的化合物用于神经变性疾病或病症(例如，阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、尼曼-皮克病、Tau蛋白病(Tauopathies)和淀粉样变性(Amyoloidosis))的治疗的用途。
另一方面，本发明提供式I的化合物(或其立体异构体、几何同分异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药用盐或前药)用于药物制备的用途，所述药物用于阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、尼曼-皮克病、Tau蛋白病和淀粉样变性的治疗。另一方面，本发明提供一种用于对患有选自由以下各项组成的组的疾病或病症的哺乳动物进行治疗的方法：阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、尼曼-皮克病、Tau蛋白病和淀粉样变性，所述方法包括将有效量的式I的化合物给药至所述哺乳动物。另一方面，本发明提供式I的化合物(或者其立体异构体、几何同分异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药用盐或前药)用于癌症(例如，乳癌、卵巢癌、NSCLC、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病和慢性淋巴细胞白血病)的治疗的用途。另一方面，本发明提供式I的化合物(或其立体异构体、几何同分异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药用盐或前药)用于药物制备的用途，所述药物用于选自由以下各项组成的组的癌症的治疗：乳癌、卵巢癌、NSCLC、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病和慢性淋巴细胞白血病。另一方面，本发明提供一种用于对患有选自由以下各项组成的组的癌症的哺乳动物进行治疗的方法：乳癌、卵巢癌、NSCLC、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病和慢性淋巴细胞白血病，所述方法包括将有效量的式I的化合物(或其立体异构体、几何同分异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药用盐、或前药)给药至所述哺乳动物。在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，所述式(I)的化合物用于神经变性疾病或病症(例如，阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、尼曼-皮克病、Tau蛋白病和淀粉样变性)的治疗。
在式I的化合物中：
Y不存在或选自由以下各项组成的组：-C(＝O)-、-N(H)C(＝O)-、-N(Ra)C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-N(H)S(O)1-2-、-N(Ra)S(O)1-2-和-S(O)2-，其中Ra选自由以下各项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6杂烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；R2是-(Xb)0-1-Rb，其中Xb选自由以下各项组成的组：C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C1-6杂亚烷基、3-6元亚环烷基和3-6元杂亚环烷基，Rb选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、6-10元芳基和5-10元杂芳基，其中Xb和Rb的脂族和芳族部分各自独立地任选被选自由以下各项组成的组的1至5个Rb1取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-SH、-CN、-NO2、-N3、-C(＝O)OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)-(C1-4烷基)、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)O-(C1-4烷基)、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)N(H)-(C1-4烷基)、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-(C1-4亚烯基)0-1-S(O)2-(C1-4烷基)、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)-(C1-4杂烷基)和-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)-(C3-6杂环烷基)，并且其中如果Rb是6元芳基或5-6元杂芳基，则连接至所述芳基或杂芳基的相邻原子的任意两个取代基任选地结合以形成3-6元碳环或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的3-6元杂环，并且任选地被1至3个Rb1取代基取代；X1是N或N+-O-；X2、X3和X4各自是C，或者X2、X3和X4中的一个是N或N+-O-并且X2、X3和X4的剩余部分各自是C；R3选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OCF3、-SF5和-N3；R4选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-N3、-SH、-OH、C1-6烷氧基、-CF3、-OCF3、-SF5、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基，或者如果X4是N或N+-O，则不存在；R5是(Xc)0-1-Rc，其中Xc选自由以下各项组成的组：C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6杂亚烷基、C2-6亚炔基、-N(H)-、-N(Rxc)-、-O-、-S(O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)C(＝O)-和-OC(＝O)-，其中Rxc选自由以下各项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，并且其中Rc选自由以下各项组成的组：氢、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-CF3、-OCF3、-SF5、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、6元芳基和5-6元杂芳基，其中Xc和Rc的脂族和芳族部分任选地被选自由以下各项组成的组的1至5个Rc1取代基取代：C1-6烷基、C1-6杂烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-SH、-CN、-NO2、-N3、-C(＝O)OH、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、-O(C1-6烷基)、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)-(C1-4烷基)、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)O-(C1-4烷基)、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)N(H)-(C1-4烷基)、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-(C1-4亚烯基)0-1-S(O)2-(C1-4烷基)、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)-(C1-4杂烷基)和-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)-(C3-6杂环烷基)，或者如果X3是N或N+-O-，则R5不存在；R6选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-SH、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-SF5和-N3，或者如果X2是N或N+-O-则R6不存在；A不存在或选自由以下各项组成的组：-O-、-N(H)-、-N(Rd)-、-S(O)2-、-S(O)-、-S-、-(Xd)0-1-N(H)C(＝O)-、-(Xd)0-1-N(Rd)C(＝O)-、-Xd-、-(Xd)0-1-C(＝O)N(H)-、-(Xd)0-1-C(＝O)N(Rd)-、-(Xd)0-1-C(＝O)-、-C(＝O)-(Xd)0-1-、-(Xd)0-1-OC(＝O)-和-(Xd)0-1C(＝O)O-，其中Xd选自由以下各项组成的组：C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C1-6烷氧基C1-6杂亚烷基、6-10元亚芳基、5-9元杂亚芳基、3-10元亚环烷基、3-10元杂亚环烷基，并且Rd在每次出现时独立地选自由以下各项组成的组：C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6杂烷基和C1-6卤代烷基，其中Xd和Rd的脂族或芳族部分各自独立地任选被选自由以下各项组成的组的1至5个Rd1取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-SH、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-SF5和-N3；B选自由以下各项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-6元环烷基、4-9元杂环烷基、6-10元芳基和5-6元杂芳基，其中B的脂族或芳族部分独立地任选被选自由以下各项组成的组的1至5个RB1取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C3-6杂环烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-SH、-CF3、-OCF3、-SF5、-(Xe)0-1-CN、-(Xe)0-1-NO2、-(Xe)0-1-N3、-(Xe)0-1-OH、-(Xe)0-1-H、-(Xe)0-1-N(H)Re、-(Xe)0-1-N(Re)2、-(Xe)0-1-SRe、-(Xe)0-1-C(O)Re、-(Xe)0-1-S(O)2Re、-(Xe)0-1-S(O)Re、-N(H)S(O)2Re、-N(Re)S(O)2Re、-(Xe)0-1-C(＝O)ORe、-(Xe)0-1-C(＝O)OH、-(Xe)0-1-C(＝O)N(H)Re、-(Xe)0-1-C(＝O)N(Re)Re、-(Xe)0-1-N(H)C(＝O)Re、-(Xe)0-1-N(Re)C(＝O)Re，其中如果B是6元芳基或5-6元杂芳基，则连接至所述芳基或杂芳基的相邻原子的任意两个取代基任选地结合以形成3-6元碳环或任选地包含选自N、O和S的1-3个杂原子的3-6元杂环，并且任选地被1至3个RB1取代基取代；其中Xe选自由以下各项组成的组：C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C1-6杂亚烷基、C3-6亚环烷基和C3-6杂亚环烷基，并且Re在每次出现时独立地选自由以下各项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基，其中Xe和Re的脂族或芳族部分各自独立地任选被选自由以下各项组成的组的1至5个Re1取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-SH、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-SF5和-N3，并且其中连接至相同氮原子的任意两个Re基团任选地结合以形成包含选自N、O和S的1-3杂原子的3-7元杂环或5-10元杂芳基环，条件是如在下文中给出的式I。
附图详述
图1-A和图1-B示例式I的化合物的R2基团中的具体Rb取代基。
图2-A、图2-B、图2-C、图2-D和图2-E示例式I的化合物的具体的B基团。
发明详述
定义
如本文所使用的，术语“烷基”，单独地或作为另一个取代基的一部分，意指，除非另外说明，具有指定碳原子数(即，C1-8意指一至八个碳)的直链的或支链的链烃自由基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。术语“烯基”是指具有一个或多个双键的不饱和烷基自由基。类似地，术语“炔基”是指具有一个或多个三键的不饱和烷基自由基。这种不饱和烷基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁间二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基以及高级同系物和同分异构体。术语“环烷基”、“碳环的”或“碳环”是指具有指定数目环原子(例如，3-6元环烷基)并且完全饱和或在环顶点之间具有不多于一个双键的烃环。如本文所使用的，“环烷基”、“碳环的”或“碳环”也意指双环、多环和螺环烃环如，例如，双环[2.2.1]庚烷、蒎烷、双环[2.2.2]辛烷、金刚烷、降冰片烯、螺环C5-12烷烃等。如本文所使用的，术语“烯基”、“炔基”、“环烷基”、“碳环”和“碳环的”意指包括其单和多卤代变体。
术语“杂烷基”自身或与另一个术语组合意指，除非另外说明，由规定数目的碳原子和选自由O、N、Si和S组成的组的一至三个杂原子组成的稳定的直链或支链的链烃自由基，并且其中氮和硫原子可以任选地被氧化并且氮杂原子可以任选地被季铵化。一个或多个杂原子O、N和S可以放置在杂烷基的任意内部位置。杂原子Si可以放置在杂烷基的任意位置，包括定位在烷基连接至分子的余下部分的位置。“杂烷基”可以含有高达三个不饱和单元，并且还包括单-和多-卤代的变体，或其组合。实例包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CF3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH＝N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。
术语“杂环烷基”、“杂环的”或“杂环”是指具有指定数目的环原子的环烷烃基(例如，5-6元杂环烷基)，其含有选自N、O和S的一至五个杂原子，其中作为环原子的氮和硫原子任选地被氧化，一个或多个氮原子任选地被季铵化。除非另外说明，“杂环烷基”、“杂环的”或“杂环”环可以是单环、双环、螺环或多环体系。“杂环烷基”、“杂环”或“杂环的”环的非限制实例包括吡咯烷，哌啶，N-甲基哌啶，咪唑烷，吡唑烷，丁内酰胺，戊内酰胺，咪唑啉酮，乙内酰胺，二氧戊环，邻苯二甲酰亚胺，哌啶，嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，1，4-二
烷，吗啉，硫代吗啉，硫代吗啉-S-氧化物，硫代吗啉-S，S-氧化物，哌嗪，吡喃，吡啶酮，3-吡咯啉，硫代吡喃，吡喃酮，四氢呋喃，四氢噻吩，奎宁环，托烷等。“杂环烷基”、“杂环的”或“杂环”基团可以通过一个或多个环碳或杂原子连接至分子的余下部分。“杂环烷基”、“杂环的”或“杂环”可以包括其单和多卤代变体。
术语“亚烷基”单独地或作为另一个取代基的一部分意指衍生自烷烃的二价自由基，如通过-CH2CH2CH2CH2-示例的。典型地，烷基(或亚烷基)基团将具有1至24个碳原子，并且具有10个以下碳原子的那些基团在本发明中是优选的。“亚烯基”和“亚炔基”分别是指具有双键或三键的“亚烷基”的不饱和形式。“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”还意指包括单和多卤代变体。
术语“杂亚烷基”单独地或作为另一个取代基的一部分意指饱和或不饱和或多不饱和的衍生自杂烷基的二价自由基，如通过-CH2-CH2-S-CH2CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-、-O-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝C(H)CH2-O-CH2-和-S-CH2-C≡C-示例的。对于杂亚烷基，杂原子也可以占据链终端的任一端或两端(例如，亚烷氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。术语“杂亚烷基”还意指包括单和多卤代变体。
术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷基硫代”(或硫代烷氧基)以它们的常规意义使用，并且分别是指经由氧原子、氨基或硫原子连接至分子的余下部分的那些烷基，并且还包括其单和多卤代变体。另外，对于二烷基氨基，烷基部分可以是相同的或不同的，并且还可以与各自连接至的氮原子组合以形成3-7元环。因此，表示为-NRaRb的基团意指包括哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基等。
术语“卤代”或“卤素”单独地或作为另一个取代基的一部分，意指，除非另外说明，氟、氯、溴或碘原子。另外，术语如“卤代烷基”意指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“C1-4卤代烷基”意指包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基、二氟甲基等。
术语“芳基”意指，除非另外说明，多不饱和，典型地芳族烃基，其可以是单个环或稠合在一起的多个环(至多三环)。术语″杂芳基″是指含有选自N、O和S的一至五个杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选地被氧化，并且一个或多个氮原子任选地被季铵化。杂芳基可以通过杂原子连接至分子的余下部分。芳基的非限制性实例包括苯基、萘基和联苯基，而杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹
啉基、喹唑啉基、肉啉基、酚酞基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异
唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、
唑基、异
唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等。用于上面给出的芳基和杂芳基环体系的每一个的任选的取代基可以选自下面进一步描述的可接受的取代基的组。
以上术语(例如，“烷基”、“芳基”和“杂芳基”)，在一些实施方案中，将包括所给出的自由基的取代的和未取代的形式两者。用于每种类型的自由基的优选的取代基在下面给出。
用于烷基自由基(包括通常被称为亚烷基、烯基、炔基、杂烷基和环烷基的那些基团)的取代基可以是以下基团的变体，包括，但是不限于，-卤素、-OR′、-NR′R″、-SR′、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″′C(O)NR′R″、-NR″C(O)2R′、-NHC(NH2)＝NH、-NRC(NH2)＝NH、-NHC(NH2)＝NR′、-NR″′C(NR′R″)＝N-CN、-NR″′C(NR′R″)＝NOR′、-NHC(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NR′S(O)2R″、-NR″′S(O)2NR′R″、-CN、-NO2、-(CH2)1-4-OR′、-(CH2)1-4-NR′R″、-(CH2)1-4-SR′、-(CH2)1-4-SiR′R″R″′、-(CH2)1-4-OC(O)R′、-(CH2)1-4-C(O)R′、-(CH2)1-4-CO2R′、-(CH2)1-4CONR′R″，其数量在零至(2m′+1)的范围内，其中m′是这种自由基中的碳原子的总数。R′、R″和R″′各自独立地是指包括以下各项的基团，例如，氢、未取代的C1-6烷基、未取代的杂烷基、未取代的芳基、被1-3个卤素取代的芳基、未取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6硫代烷氧基、或未取代的芳基-C1-4烷基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基等。当R′和R″连接至相同的氮原子时，它们可以与氮原子结合以形成3-、4-、5-、6-或7元环。例如，-NR′R″意指包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。用于烷基自由基的其他取代基包括杂烷基、亚烷基，包括例如，＝O、＝NR′、＝N-OR′、＝N-CN、＝NH，其中R′包括如上所述的取代基。当用于烷基自由基(包括通常称为亚烷基、烯基、炔基、杂烷基和环烷基的那些基团)的取代基含有亚烷基连接体(例如，-(CH2)1-4-NR′R″)时，亚烷基连接体也包括卤代变体。例如，当用作取代基的一部分时，连接体″-(CH2)1-4-″意指包括二氟亚甲基、1，2-二氟亚乙基等。
类似地，用于芳基和杂芳基的取代基可以改变并且一般选自包括但是不限于以下各项的基团：-卤素、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-C(O)R′、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″C(O)2R′、-NR′C(O)NR″R″′、-NHC(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NHC(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NR′S(O)2R″、-N3、全氟-C1-4烷氧基、和全氟-C1-4烷基、-(CH2)1-4-OR′、-(CH2)1-4-NR′R″、-(CH2)1-4-SR′、-(CH2)1-4-SiR′R″R″′、-(CH2)1-4-OC(O)R′、-(CH2)1-4-C(O)R′、-(CH2)1-4-CO2R′、-(CH2)1-4CONR′R″，其数量在零至芳族环体系上开放价键的总数的范围内；并且其中R′、R″和R″′独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、未取代的芳基和杂芳基、(未取代的芳基)-C1-4烷基、和未取代的芳氧基-C1-4烷基。其他合适的取代基包括通过1-4个碳原子的范围内的亚烷基连接至环原子的以上芳基取代基的每一个。当用于芳基或杂芳基的取代基含有亚烷基连接体(例如，-(CH2)1-4-NR′R″)时，亚烷基连接体也包括卤代变体。例如，当用作取代基的一部分时连接体″-(CH2)1-4-″意指包括二氟亚甲基、1，2-二氟亚乙基等。
如本文所使用的，术语“杂原子”意指包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
如本文所使用的，术语“手性”是指具有镜像对的不可重合性的性质的分子，而术语“非手性”是指它们的镜像对可重合的分子。
如本文所使用的，术语“立体异构体”是指具有相同的化学结构，但是关于原子或基团在空间上的排列不同的化合物。
如本文所使用的与化学结构中的键交叉的波形线“”是指在化学结构中波形线所连接的原子与分子的余下部分，或分子片段的余下部分的连接位点。
如本文所使用的，括号中(例如，Xd)之后是整数范围下标(例如，(Xd)0-2)的基团的表示意指那个基团可以具有如通过该整数范围指定的出现次数。例如，(Xd)0-2意指基团Xd可以不存在或者可以存在一次或两次。
“非对映异构体”是指具有两个以上手性中心并且其分子不是彼此的镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光学性质和反应性。非对映异构体的混合物可以在高分辨分析程序如电泳和色谱中分离。
“对映异构体”是指化合物的彼此是不可重合镜像的两个立体异构体。
如本文所使用的，当用于可以被特定取代基取代的化合物式上的基团(例如，R1基团)的所述部分时，短语“脂族和芳族部分”意指包括这种基团的所有部分，包括用于该基团的所有非芳族和芳族部分。
本文使用的立体化学定义和约定通常遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill BookCompany，纽约；和Eliel，E.和Wilen，S.，“Stereochemistry of OrganicCompounds”，John Wiley&Sons，Inc.，纽约，1994。本发明的化合物可以含有不对称或手性中心，并且因此以不同的立体异构形式存在。意图是本发明的化合物的所有立体异构形式，包括但是不限于，其非对映异构体，对映异构体和阻转异构体，以及混合物如外消旋混合物，形成本发明的一部分。很多有机化合物以旋光形式存在，即，它们具有旋转平面-偏振光的平面的能力。在描述旋光化合物中，使用前缀D和L，或R和S，用于表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于指代平面偏振光由化合物旋转的信号，并且(-)或1意指化合物是左旋的。以(+)或d为前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，除了它们是彼此的镜像之外，这些立体异构体是相同的。特定的立体异构体也可以被称为对映异构体，并且这种同分异构体的混合物通常被称为对映异构体混合物。对映异构体的50∶50混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，在化学反应或过程中没有立体选择性或立体专一性的情况下可以出现。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指缺乏光活性的两种对映异构体物种的等当量混合物。
如本文所使用的，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能量势垒互相转化的不同能量的结构同分异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子移变互变异构体)包括经由质子的迁移的相互转换，如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。化合价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的相互转换。
如本文所使用的，术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子和本发明的化合物的缔合物或配合物。形成溶剂化物的溶剂的实例包括，但是不限于，水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语″水合物″是指其中溶剂分子是水的配合物。
如本文所使用的，术语“保护基团”是指通常用以阻挡或保护化合物上的特定官能团的取代基。例如，“氨基保护基团”是阻挡或保护化合物中的氨基官能度的附着至氨基的取代基。合适的氨基-保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBZ)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。类似地，“羟基-保护基团”是指阻挡或保护羟基官能度的羟基的取代基。合适的保护基团包括乙酰基和硅烷基。“羧基-保护基团”是指阻挡或保护羧基官能度的羧基的取代基。普通的羧基-保护基团包括苯磺酰乙基、氰基乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、2-(p-甲苯磺酰基)乙基、2-(p-硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等。对于保护基团的一般描述和它们的用途，参见P.G.M.Wuts和T.W.Greene，Greene′s Protective Groups in OrganicSynthesis，第4版，Wiley-Interscience，纽约，2006。
如本文所使用的，术语“哺乳动物”包括，但不限于，人类、小鼠、大鼠、豚鼠、猴、狗、猫、马、牛、猪和羊。
如本文所使用的，术语“药用盐”意指包括依赖于在本文描述的化合物上找到的特定取代基而用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明的化合物含有相对酸性的官能度时，碱加成盐可以通过将这种化合物的中性形式与充分量的所需的碱接触而获得，或者纯的或者在合适的惰性溶剂中。得自药用无机碱的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌等。得自药用有机碱的盐包括下列各项的盐：伯胺、仲胺和叔胺，包括取代的胺、环状胺、天然存在的胺等，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡糖(glucosamine)、组氨酸、海巴明、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲基胺、三丙基胺、缓血酸胺等。当本发明的化合物含有相对碱性的官能度时，可以通过将这种化合物的中性形式与充分量的所需酸接触而获得酸加成盐，或者纯的或者在合适的惰性溶剂中。药用酸加成盐的实例包括得自如下无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及得自相对无毒的如下有机酸的盐：乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括的是氨基酸如精氨酸等的盐，以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge，S.M.，等，“Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。本发明的特定具体化合物含有允许将化合物转化为或者碱或者酸加成盐的碱和酸官能度两者。
化合物的中性形式可以通过将盐与碱或酸接触并将母体化合物以传统的方式分离而再生。化合物的母体形式在特定的物理性质，如在极性溶剂中的溶解度上不同于多种盐形式，但在其他方面盐等价于用于本发明的目的化合物的母体形式。
除了盐形式之外，本发明提供前药形式的化合物。如本文所使用的术语“前药”是指在生理条件下容易经历化学变化以提供本发明的化合物的那些化合物。另外，前药可以在体内环境中通过化学或生物化学方法转化为本发明的化合物。例如，当与合适的酶或化学试剂一起放置在透皮贴剂容器中时，前药可以缓慢地转化为本发明的化合物。
本发明的前药包括这样的化合物，其中氨基酸残基，或两个以上(例如，二、三或四个)氨基酸残基的多肽链，通过酰胺或酯键共价连接至本发明的化合物的自由氨基、羟基或羧酸基团。氨基酸残基包括但是不限于通常通过三个字母符号标记的20种天然存在的氨基酸并且还包括磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨酸、异锁链赖氨酸、γ-羧基谷氨酸盐、马尿酸、八氢吲哚-2-甲酸、抑胃酶氨酸、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸、青霉胺、鸟氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、甲基-丙氨酸、对-苯甲酰基苯基丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、蛋氨酸砜和叔丁基甘氨酸。
还包括另外的类型的前药。例如，本发明的化合物的自由羧基可以作为酰胺或烷基酯得到。作为另一个实例，包含游离羟基的本发明的化合物可以通过将羟基转化为如，但是不限于，磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯或磷酰氧基甲氧基羰基的基团而作为前药得到，如在Fleisher，D.等，(1996)Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by theuse of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews，19：115中给出的。作为羟基和氨基的氨基甲酸酯前药还包括羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。还包括其中酰基可以是任选地被包括，但是不限于，醚、胺和羧酸官能度基团取代的烷基酯，或者其中酰基是如上所述的氨基酸酯的作为(酰基氧基)甲基和(酰基氧基)乙基醚的羟基的衍生物。这种类型的前药描述在J.Med.Chem.，(1996)，39：10中。更具体的实例包括醇基团的氢原子被如下基团取代：(C1-6)烷酰氧基甲基、1-((C1-6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6)烷酰氧基)乙基、(C1-6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-6)烷酰基、α-氨基(C1-4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基，或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基独立地选自天然存在的环L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(由碳水合物的半缩醛形式的羟基的移除所得到的自由基)。
对于前药衍生物的另外的实例，参见，例如，a)Design of Prodrugs，由H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，第42卷，第309-396页，由K.Widder等编辑(Academic Press，1985)；b)ATextbook of Drug Design and Development，由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章“Design and Application of Prodrugs”由H.Bundgaard编辑，第113-191页(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced DrugDelivery Reviews，8：1-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal ofPharmaceutical Sciences，77：285(1988)；和e)N.Kakeya等，Chem.Pharm.Bull.，32：692(1984)，其每一个通过引用具体地结合在此。
另外，本发明提供本发明的化合物的代谢物。如本文所使用的，“代谢物”是指指定化合物或其盐通过在体内代谢产生的产物。这种产物可以例如得自给药化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶断裂等。
代谢物产物典型地通过以下方式识别：制备本发明的化合物的放射性标记(例如，14C或3H)同位素，将其以可检测剂量(例如，大于约0.5mg/kg)肠胃外给药至动物如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人类，经过用于代谢发生的足够时间(典型地约30秒至30小时)并将其转化产物由尿、血液或其他生物样品分离。这些产物是容易被分离的，因为它们被标记(其他通过使用能够结合代谢物中残留的表位的抗体进行分离)。代谢物结构以传统方式，例如，通过MS、LC/MS或NMR分析确定。通常，代谢物的分析按与本领域技术人员公知的传统药物代谢研究相同的方式完成。代谢物产物，只要它们不以其他方式在体内找到，就可以在本发明的化合物的治疗剂量的诊断试验中使用。
本发明的特定化合物可以以未溶剂化的形式以及溶剂化的形式存在，包括水合形式。通常，溶剂化形式等价于未溶剂化形式并且意图被包括在本发明的范围内。本发明的特定化合物可以以多晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于由本发明预期的用途是等价的并且意图在本发明的范围之内。
本发明的特定化合物拥有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋化合物，非对映异构体，几何同分异构体，空间同分异构体和单独的同分异构体(例如，分离的对映异构体)全部预期被包含在本发明的范围之内。
本发明的化合物还可以在构成这种化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，本发明还包括与本文描述的那些一致的本发明的同位素标记的变体，但一个或多个原子由具有与在自然界对于该原子通常发现的优势原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子取代。如所说明的任意特定原子或元素的所有同位素预期在本发明的化合物和它们的用途的范围之内。可以结合至本发明的化合物中的示例同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，如2H(“D”)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。特定同位素标记的本发明的化合物(例如，用3H或14C标记的那些)可以在化合物和/或底物组织分布试验中使用。氘化(3H)和碳-14(14C)同位素因为它们容易制备和检测而是有用的。被较重的同位素如氘(即，2H)的进一步取代可能提供由更大的代谢稳定性得到的特定治疗益处(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在一些情况下可能是优选的。发射正电子的同位素如15O、13N、11C和18F可用于正电子成像术(PET)研究以检查底物受体占有率。同位素标记的本发明的化合物通常可以通过以下方式制备：遵循类似于本文下面的方案和/或实施例中公开的那些程序，用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
术语“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”是指治疗性治疗和预防性或预防措施两者，其中目标是预防或减缓(减轻)不希望的生理变化或病症，如癌症的产生或扩散。关于本发明的目的，有益的或适宜的临床结果包括，但是不限于，症状的减轻、疾病范围的减少、疾病的稳定(即、不恶化)状态、疾病进展的延迟或减缓、疾病状态的改良或减轻以及缓解(无论是部分地还是全部地)，无论可检测的还是不可检测的。“治疗”还可以意指与如果不接受治疗的预期存活率比较延长的存活率。需要治疗的那些包括已经具有病况或病症的那些，以及倾向于具有病况或病症的那些，或者其中预防了病况或病症的那些。
短语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或病症，(ii)减少、改善或消除特定疾病、病况或病症的一个或多个症状，或(iii)预防或延缓本文描述的特定疾病、病况或病症的一个或多个症状的发作的本发明的化合物的量。
术语“癌症”和“癌性的”是指或描述哺乳动物中典型地特征在于病症细胞生长的生理病况。“肿瘤”包括一个或多个癌性细胞。癌症的实例包括，但是不限于，癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴恶性肿瘤。
化合物
一方面，本发明提供式I的化合物：
或其立体异构体、几何同分异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药用盐或前药；其中Y不存在或选自由以下各项组成的组：-C(＝O)-、-N(H)C(＝O)-、-N(Ra)C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-N(H)S(O)1-2-、-N(Ra)S(O)1-2-和-S(O)2-，其中Ra选自由以下各项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6杂烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。R2是-(Xb)0-1-Rb，其中Xb选自由以下各项组成的组：C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C1-6杂亚烷基、3-6元亚环烷基和3-6元杂亚环烷基，Rb选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、6-10元芳基和5-10元杂芳基，其中Xb和Rb的脂族和芳族部分各自独立地任选被选自由以下各项组成的组的1至5个Rb1取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-SH、-CN、-NO2、-N3、-C(＝O)OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、3-6元杂环烷基、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)-(C1-4烷基)、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)O-(C1-4烷基)、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)N(H)-(C1-4烷基)、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-(C1-4亚烯基)0-1-S(O)2-(C1-4烷基)、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)-(C1-4杂烷基)和-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)-(C3-6杂环烷基)，并且其中如果Rb是6元芳基或5-6元杂芳基，则连接至所述芳基或杂芳基的相邻原子的任意两个取代基任选地结合以形成3-6元碳环或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的3-6元杂环，并且任选地被1至3个Rb1取代基取代。X1是N或N+-O-；并且X2、X3和X4各自为C，或者X2、X3和X4中的一个是N或N+-O-并且X2、X3和X4的剩余部分各自为C。R3选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OCF3、-SF5和-N3。R4选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-N3、-SH、-OH、C1-6烷氧基、-CF3、-OCF3、-SF5、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基，或者如果X4是N或N+-O-，则不存在。R5是(Xc)0-1-Rc，其中Xc选自由以下各项组成的组：C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6杂亚烷基、C2-6亚炔基、-N(H)-、-N(Rxc)-、-O-、-S(O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)C(＝O)-和-OC(＝O)-，其中Rxc选自由以下各项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，并且其中Rc选自由以下各项组成的组：氢、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-CF3、-OCF3、-SF5、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、6元芳基和5-6元杂芳基，其中Xc和Rc的脂族和芳族部分任选地被选自由以下各项组成的组的1至5Rc1取代基取代：C1-6烷基、C1-6杂烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-SH、-CN、-NO2、-N3、-C(＝O)OH、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、-O(C1-6烷基)、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)-(C1-4烷基)、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)O-(C1-4烷基)、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)N(H)-(C1-4烷基)、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-(C1-4亚烯基)0-1-S(O)2-(C1-4烷基)、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)-(C1-4杂烷基)和-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)-(C3-6杂环烷基)，或者如果X3是N或N+-O-则R5不存在。R6选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-SH、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-SF5和-N3，或者如果X2是N或N+-O-则R6不存在。A不存在或选自由以下各项组成的组：-O-、-N(H)-、-N(Rd)-、-S(O)2-、-S(O)-、-S-、-(Xd)0-1-N(H)C(＝O)-、-(Xd)0-1-N(Rd)C(＝O)-、-Xd-、-(Xd)0-1-C(＝O)N(H)-、-(Xd)0-1-C(＝O)N(Rd)-、-(Xd)0-1-C(＝O)-、-C(＝O)-(Xd)0-1-、-(Xd)0-1-OC(＝O)-和-(Xd)0-1C(＝O)O-，其中Xd选自由以下各项组成的组：C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C1-6杂亚烷基、6-10元亚芳基、5-10元杂亚芳基、3-10元亚环烷基、3-10元杂亚环烷基，并且Rd在每次出现时独立地选自由以下各项组成的组：C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6杂烷基和C1-6卤代烷基，其中Xd和Rd的脂族或芳族部分各自独立地任选被选自由以下各项组成的组的1至5个Rd1取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-SH、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-SF5和-N3。B选自由以下各项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-6元环烷基、4-9元杂环烷基、6-10元芳基和5-6元杂芳基，其中B的脂族或芳族部分独立地任选被选自由以下各项组成的组的1至5个RB1取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C3-6杂环烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-SH、-CF3、-OCF3、-SF5、-(Xe)0-1-CN、-(Xe)0-1-NO2、-(Xe)0-1-N3、-(Xe)0-1-OH、-(Xe)0-1-H、-(Xe)0-1-N(H)Re、-(Xe)0-1-N(Re)2、-(Xe)0-1-SRe、-(Xe)0-1-C(O)Re、-(Xe)0-1-S(O)2Re、-(Xe)0-1-S(O)Re、-N(H)S(O)2Re、-N(Re)S(O)2Re、-(Xe)0-1-C(＝O)ORe、-(Xe)0-1-C(＝O)OH、-(Xe)0-1-C(＝O)N(H)Re、-(Xe)0-1-C(＝O)N(Re)Re、-(Xe)0-1-N(H)C(＝O)Re、-(Xe)0-1-N(Re)C(＝O)Re，其中如果B是6元芳基或5-6元杂芳基，则连接至所述芳基或杂芳基的相邻原子的任意两个取代基任选地结合以形成3-6元碳环或任选地包含选自N、O和S的1-3个杂原子的3-6元杂环，并且任选地被1至3个RB1取代基取代；其中Xe选自由以下各项组成的组：C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C1-6杂亚烷基、C3-6亚环烷基和C3-6杂亚环烷基，并且Re在每次出现时独立地选自由以下各项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基，其中Xe和Re的脂族或芳族部分各自独立地任选被选自由以下各项组成的组的1至5个Re1取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-SH、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-SF5和-N3，其中连接至相同氮原子的任意两个Re基团任选地结合以形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的3-7元杂环或5-10元杂芳基环。在式I的化合物中，存在的条件是如果X3是N，R3是H，R4是H或NH2，R6是-OH并且-Y-R2是除H以外的基团，则-A-B不是被2-噻吩基-S(O)2CH2-、苯基-S(O)2-CH2-、4-吡啶基或吡啶基-S(O)2CH2-取代的噻唑-4-基；如果X3是N，R3是H或Cl，R4是H，R6是-OH、-NH2或-NHCH3并且-Y-R2是氢、4-四氢吡喃基、4-((CH3CH2)2N(CH2)3-4O)-苯基、(CH3CH2)2N(CH2)4-、3-(4-甲基哌嗪基)-丙基或三氟乙酰基，则-A-B不是2-氯苯基、2-甲基苯基、2，6-二氯苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、苯基、2-氯-6-(2-乙氧基乙氧基)苯基；如果X3是N，R3、R4和R6各自是H，并且-Y-R2是氢、环己基、(CH3CH2)2NCH2CH2-、CH3N(H)CH2CH2-、(CH3)2NCH2CH2-、(CH3)3CC(＝O)-或2-(4-吗啉基)乙基，则-A-B不是3，4-二甲氧基苯基或任选被取代的吡啶-2-酮-3-基；如果X4是N，R3是H，R5是异丙基，R6是甲氧基，-A-B是丙基或异丙基，则-Y-R2除任选被取代的吡啶基以外的基团；如果X4是N，R3、R5、R6各自是H，-A-B是甲基，则-Y-R2不是氢；如果R3、R4、R5和R6各自是H，并且-Y-R2是氢、环己基、(CH3CH2)2NCH2CH2-、CH3N(H)CH2CH2-、(CH3)2NCH2CH2-、(CH3)3CC(＝O)-或2-(4-吗啉基)乙基，则-A-B不是3，4-二甲氧基苯基或任选被取代的吡啶-2-酮-3-基；如果R3、R4和R5各自是氢，-Y-R2是除H以外的基团，则R6和-A-B中的一个是除乙氧基以外的基团。
在第一实施方案中，在式I的化合物或其立体异构体、几何同分异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药用盐或前药中：
其中Y不存在或选自由以下各项组成的组：-C(＝O)-、-N(H)C(＝O)-、-N(Ra)C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-N(H)S(O)1-2-、-N(Ra)S(O)1-2-和-S(O)2-，其中Ra选自由以下各项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6杂烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。R2是-(Xb)0-1-Rb，其中Xb选自由以下各项组成的组：C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C1-6杂亚烷基、3-6元亚环烷基和3-6元杂亚环烷基，Rb选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、6-10元芳基和5-10元杂芳基，其中Xb和Rb的脂族和芳族部分各自独立地任选被选自由以下各项组成的组的1至5个Rb1取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-SH、-CN、-NO2、-N3、-C(＝O)OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)-(C1-4烷基)、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)O-(C1-4烷基)、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)N(H)-(C1-4烷基)、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-(C1-4亚烯基)0-1-S(O)2-(C1-4烷基)、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)-(C1-4杂烷基)和-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)-(C3-6杂环烷基)，并且其中如果Rb是6元芳基或5-6元杂芳基，则连接至所述芳基或杂芳基的相邻原子的任意两个取代基任选地组合以形成3-6元碳环或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的3-6元杂环，并且任选地被1至3个Rb1取代基取代。X1是N或N+-O-；并且X2、X3和X4各自是C，或者X2、X3和X4中的一个是N或N+-O-并且X2、X3和X4的剩余部分各自为C。R3选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OCF3、-SF5和-N3。R4选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-N3、-SH、-OH、C1-6烷氧基、-CF3、-OCF3、-SF5、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基，或者如果X4是N或N+-O-则不存在。R5是(Xc)0-1-Rc，其中Xc选自由以下各项组成的组：C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6杂亚烷基、C2-6亚炔基、-N(H)-、-N(Rxc)-、-O-、-S(O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)C(＝O)-和-OC(＝O)-，其中Rxc选自由以下各项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，并且其中Rc选自由以下各项组成的组：氢、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-CF3、-OCF3、-SF5、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、6元芳基和5-6元杂芳基，其中Xc和Rc的脂族和芳族部分任选地被选自由以下各项组成的组的1至5个Rc1取代基取代：C1-6烷基、C1-6杂烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-SH、-CN、-NO2、-N3、-C(＝O)OH、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、-O(C1-6烷基)、-(C1-4亚烯基)0-1-(＝O)-(C1-4烷基)、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)O-(C1-4烷基)、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)N(H)-(C1-4烷基)、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-(C1-4亚烯基)0-1-S(O)2-(C1-4烷基)、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)-(C1-4杂烷基)和-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)-(C3-6杂环烷基)，或者如果X3是N或N+-O-则R5不存在。R6选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-SH、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-SF5和-N3，或者如果X2是N或N+-O-则R6不存在。A不存在或选自由以下各项组成的组：-O-、-N(H)-、-N(Rd)-、-S(O)2-、-S(O)-、-S-、-(Xd)0-1-N(H)C(＝O)-、-(Xd)0-1-N(Rd)C(＝O)-、-Xd-、-(Xd)0-1-C(＝O)N(H)-、-(Xd)0-1-C(＝O)N(Rd)-、-(Xd)0-1-C(＝O)-、-C(＝O)-(Xd)0-1-、-(Xd)0-1-OC(＝O)-和-(Xd)0-1C(＝O)O-，其中Xd选自由以下各项组成的组：C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C1-6杂亚烷基、6-10元亚芳基、5-10元杂亚芳基、3-10元亚环烷基、3-10元杂亚环烷基，并且Rd在每次出现时独立地选自由以下各项组成的组：C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6杂烷基和C1-6卤代烷基，其中Xd和Rd的脂族或芳族部分各自独立地任选被选自由以下各项组成的组的1至5个Rd1取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-SH、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-SF5和-N3。B选自由以下各项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-6元环烷基、4-9元杂环烷基、6-10元芳基和5-6元杂芳基，其中B的脂族或芳族部分独立地任选被选自由以下各项组成的组的1至5个RB1取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C3-6杂环烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-SH、-CF3、-OCF3、-SF5、-(Xe)0-1-CN、-(Xe)0-1-NO2、-(Xe)0-1-N3、-(Xe)0-1-OH、-(Xe)0-1-H、-(Xe)0-1-N(H)Re、-(Xe)0-1-N(Re)2、-(Xe)0-1-SRe、-(Xe)0-1-C(O)Re、-(Xe)0-1-S(O)2Re、-(Xe)0-1-S(O)Re、-N(H)S(O)2Re、-N(Re)S(O)2Re、-(Xe)0-1-C(＝O)ORe、-(Xe)0-1-C(＝O)OH、-(Xe)0-1-C(＝O)N(H)Re、-(Xe)0-1-C(＝O)N(Re)Re、-(Xe)0-1-N(H)C(＝O)Re、-(Xe)0-1-N(Re)C(＝O)Re，其中如果B是6元芳基或5-6元杂芳基，则连接至所述芳基或杂芳基的相邻原子的任意两个取代基任选地结合以形成3-6元碳环或任选地包含选自N、O和S的1-3杂原子的3-6元杂环，并且任选地被1至3个RB1取代基取代；其中Xe选自由以下各项组成的组：C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C1-6杂亚烷基、C3-6亚环烷基和C3-6杂亚环烷基，并且Re在每次出现时独立地选自由以下各项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基，其中Xe和Re的脂族或芳族部分各自独立地任选被选自由以下各项组成的组的1至5个Re1取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-SH、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-SF5和-N3，其中连接至相同氮原子的任意两个Re基团任选地结合以形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的3-7元杂环或5-10元杂芳基环。在式I的化合物中，存在的条件是如果X3是N，R3是H，R4是H或NH2，R6是-OH并且-Y-R2不是H，则-A-B不是被2-噻吩基-S(O)2CH2-、苯基-S(O)2-CH2-、4-吡啶基或吡啶基-S(O)2CH2-取代的噻唑-4-基；如果X3是N，R3是H或Cl，R4是H，R6是-OH、-NH2或-NHCH3并且-Y-R2是氢、4-四氢吡喃基、4-((CH3CH2)2N(CH2)3-4O)-苯基、(CH3CH2)2N(CH2)4-、3-(4-甲基哌嗪基)-丙基或三氟乙酰基，则-A-B不是2-氯苯基、2-甲基苯基、2，6-二氯苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、苯基、2-氯-6-(2-乙氧基乙氧基)苯基；如果X3是N，R3、R4和R6各自是H，并且-Y-R2是氢、环己基、(CH3CH2)2NCH2CH2-、CH3N(H)CH2CH2-、(CH3)2NCH2CH2-、(CH3)3CC(＝O)-或2-(4-吗啉基)乙基，则-A-B不是3，4-二甲氧基苯基或任选被取代的吡啶-2-酮-3-基；如果X4是N，R3是H，R5是异丙基，R6是甲氧基，-A-B是丙基或异丙基，则-Y-R2不是任选被取代的吡啶基；如果X4是N，R3、R5、R6各自是H，-A-B是甲基，则-Y-R2不是氢；如果R3、R4、R5和R6各自是H，并且-Y-R2是氢、环己基、(CH3CH2)2NCH2CH2-、CH3N(H)CH2CH2-、(CH3)2NCH2CH2-、(CH3)3CC(＝O)-或2-(4-吗啉基)乙基，则-A-B不是3，4-二甲氧基苯基或任选被取代的吡啶-2-酮-3-基；如果R3、R4和R5各自是氢，-Y-R2不是氢，则R6和-A-B中的一个不是乙氧基。
在第二实施方案中，并且在第一实施方案的特定方面的范围内，式I的化合物具有选自由以下各项组成的组的子式Ia-Id：
或其N-氧化物。
在第三实施方案中，并且在第一和第二实施方案的特定方面的范围内，在式I或其子式中，R3、R4和R6，如果存在，各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CF3、-OCF3、-SF5、F、Cl、Br和I。
在第四实施方案中，在式I或其子式中，并且在第一、第二或第三实施方案的特定方面的范围内，在R2中，Xb不存在或选自C1-6亚烷基和3-6元亚环烷基；并且Rb选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、6-10元芳基和5-10元杂芳基，其中Xb和Rb各自独立地任选被取代。
在第五实施方案中，并且在第一、第二、第三或第四实施方案的特定方面的范围内，在式I或其子式中，在R2中，Xb不存在。
在第六实施方案并且在第一、第二、第三或第四实施方案的特定方面的范围内，在式I或其子式中，在R2中，Rb选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
在第七实施方案中，并且在第一、第二、第三或第四实施方案的特定方面的范围内，在式I或其子式中，在R2中，Rb任选地被选自由F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、CN、NO2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基组成的组的1至5个Rb1基团取代。
在第八实施方案中，并且在第一、第二、第三或第四实施方案的特定方面的范围内，在式I或其子式中，在R2中，Rb选自由以下各项组成的组：环丙-1-基、环丁-1-基、环戊-1-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-酮-6-基、吡啶-2-酮-5-基、吡啶-2-酮-4-基、吡啶-2-酮-3-基、环己-1-基、苯基、4，5-二氢
唑-2-基、
唑-2-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、四氢吡喃-4-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-2-基、吡唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基和3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基，其中所述Rb进一步任选地被取代的。
在第九实施方案中，并且在第一、第二、第三或第四实施方案的特定方面的范围内，在式I或其子式中，Y不存在或选自由以下各项组成的组：-C(＝O)-、-N(H)C(＝O)-、-N(Ra)C(＝O)-和-S(O)2-。
在第十实施方案中，并且在第九实施方案的特定方面的范围内，在式I或其子式中，R2选自由以下各项组成的组：环丙-1-基、环丁-1-基、环戊-1-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-酮-6-基、吡啶-2-酮-5-基、吡啶-2-酮-4-基、吡啶-2-酮-3-基、环己-1-基、苯基、4，5-二氢
唑-2-基、
唑-2-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、四氢吡喃-4-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-2-基、吡唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基和3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基，并且其中R2任选被取代。
在第十一实施方案中，并且在第十实施方案的特定方面的范围内，在式I或其子式中，Y是-C(＝O)-。
在第十二实施方案中，并且在第一、第二、第三、第四或第八实施方案的特定方面的范围内，在式I或其子式中，在R2中，Rb选自如在图1-A和图1-B上给出的基团。
在第十三实施方案中，并且在第一、第二、第三、第四或第八实施方案的特定方面的范围内，在式I或其子式中，A不存在。
在第十四实施方案中，并且在第一、第二、第三、第四或第八实施方案的特定方面的范围内，在式I或其子式中，A存在并且选自由以下各项组成的组：O-、-N(H)-、-N(Rd)-、-S(O)2-、-S(O)-和-S-。
在第十五实施方案中，并且在第一、第二、第三、第四或第八实施方案的特定方面的范围内，在式I或其子式中，A存在并且选自由以下各项组成的组：-(Xd)0-1-N(H)C(＝O)-、-(Xd)0-1-N(Rd)C(＝O)-、-Xd-、-(Xd)0-1-C(＝O)N(H)-、-(Xd)0-1-C(＝O)N(Rd)-、-(Xd)0-1-C(＝O)-、-C(＝O)-(Xd)0-1-、-(Xd)0-1-OC(＝O)-、-(Xd)0-1C(＝O)O-并且其中A中的Xd基团选自由以下各项组成的组：C1-6亚烷基、C2-6亚烯基C1-6杂亚烷基、6-10元亚芳基和包含选自N、O和S的1至3个杂原子的5-10元杂亚芳基，其中所述Xd任选被取代。
在第十六实施方案中并且在第十五实施方案的特定方面的范围内，在式I或其子式中，A中的Xd基团选自由以下各项组成的组：亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基，并且其中Xd任选被取代。
在第十七实施方案中，并且在第十六实施方案的特定方面的范围内，在式I或其子式中，A选自由以下各项组成的组：
在第十八实施方案中，并且在第一、第二、第三、第四或第八实施方案的特定方面的范围内，在式I或其子式中，A选自由以下各项组成的组：
在第十九实施方案中，并且在第一、第二、第十三、第十四或第十五实施方案的范围内，在式I或其子式中，B选自由以下各项组成的组：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶-4-酮-3-基、吡啶-4-酮-2-基、吡啶-4-酮-1-基、吡啶-2-酮-1-基、吡啶-2-酮-3-基、吡啶-2-酮-4-基、吡咯-1-基、吡咯-3-基、吡咯-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、哒嗪-5-基、吡嗪-2-基、环己基、环丁基、环丙基、环戊基、吗啉-4-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、环戊基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、吲哚-5-基、吲哚-4-基、吲哚-3-基、吲哚-2-基、嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、吲唑-3-基、吲唑-4-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基、吲唑-7-基、二氢吲哚-2-酮-4-基、二氢吲哚-2-酮-5-基、二氢吲哚-2-酮-6-基、二氢吲哚-2-酮-7-基、四氢吡喃-4-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-2-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-4-基，其中B任选地被取代并且其中位于B的相邻原子上的任意两个取代基任选地结合以形成包含选自N、O和S的1至3个杂原子的任选被取代的5至7元杂环。
在第二十实施方案中，并且在第一、第二、第十四或第十五实施方案中的特定方面的范围内，在式I或其子式中，B选自由以下各项组成的组：C1-6烷基C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基，其中B任选被取代。
在第二十实施方案的特定方面的范围内，在式I或其子式中，B选自由以下各项组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基，其中B任选被取代。
在二十一实施方案中，并且在第一、第二、第三、第四、第八或第十六实施方案的特定方面的范围内，在式I或其子式中，B选自由以下各项组成的组：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，其中B任选地被选自由以下各项组成的组的1至3个RB1取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-SH、-(Xe)0-1-CN、-(Xe)0-1-NO2、-(Xe)0-1-N3、-(Xe)0-1-N(H)Re、-(Xe)0-1-N(Re)2、-(Xe)0-1-SRe、-(Xe)0-1-C(O)Re、-(Xe)0-1-S(O)2Re、-(Xe)0-1-S(O)Re、-(Xe)0-1-C(＝O)ORe、-(Xe)0-1-C(＝O)N(H)Re、-(Xe)0-1-C(＝O)N(Re)Re、-(Xe)0-1-N(H)C(＝O)Re和-(Xe)0-1-N(Re)C(＝O)Re，并且其中位于B的相邻原子上的任意两个取代基任选地结合以形成包含选自N、O和S的1至3个杂原子的任选被取代的5至7元杂环。
在第二十二实施方案中，并且在第一、第二、第三、第四、第八或第十八实施方案的特定方面的范围内，在式I或其子式中，B选自由以下各项组成的组：
在二十三实施方案中，并且在第一、第二、第三、第四或第八实施方案的特定方面的范围内，在式I或其子式中，B选自如在图2-A、图2-B、图2-C、图2-D和图2-E上给出的基团。
在二十四实施方案中，并且在第一、第二、第三、第四或第八实施方案的特定方面的范围内，在式I或其子式中，R5是(Xc)-Rc，其中Xc不存在或选自由以下各项组成的组：C1-6亚烷基、-N(H)-、-N(Rxc)-、-O-、-S(O)2-、并且Rc选自由以下各项组成的组：氢、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-SF5、C1-6烷基、C1-6杂烷基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、环丙基、环戊基、苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-3-基、噻唑-5-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基，其中Rc任选被取代。
式I的特定化合物包括表1和表1b中的以下化合物：
表1：
表1b：
化合物的合成
用于示例目的，方案1-5显示用于制备本发明的化合物以及关键中间体的一般方法。对于单独的反应步骤的更详细的描述，参见下面的实施例部分。本领域技术人员将认识到可以使用其他合成路线合成本发明的化合物。虽然在下面的方案和讨论中描述了特定原材料和试剂，可以用其他原材料和试剂容易地替代以提供多种衍生物和/或反应条件。此外，通过下面描述的方法制备的很多化合物可以在考虑到本公开内容的情况下使用本领域技术人员的传统化学公知的技术进一步修改。
在制备式I的化合物中，中间体的远端官能度(例如，伯胺或仲胺)的保护可能是需要的。对于这种保护的需要将依赖于远端官能度的性质和制备方法的条件变化。合适的氨基-保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。对于这种保护的需要容易由本领域技术人员确定。对于保护基团的一般说明和它们的用途，参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，纽约，1991。
本发明的化合物可以如方案1中所示合成。在方案1中，5-溴-2-碘苄腈2通过2-氨基-5-溴苄腈的重氮化和碘化生成。甲硼烷还原，之后是与丙二腈缩合产生二氢异喹啉中间体4。在氨的存在下的大气氧化提供异喹啉5。腈水解和脱羧提供7-溴-异喹啉-3-胺6。化合物6与酰氯或羧酸反应以提供酰胺化合物7，之后可以使其经历Suzuki偶联条件以提供8c的化合物。备选地，在Suzuki偶联反应中使用化合物6以产生氨基-异喹啉化合物8，之后如酰胺偶联反应中所示使其衍生以产生8c，与异氰酸酯反应以提供8b的脲，并且在Buchwald-Hartwig型芳基化中提供8d的异喹啉。
方案1
本发明的化合物可以如方案2中所示合成。将方案1中描述的化合物7转化为硼酸频哪醇酯9。使化合物9在标准Suzuki偶联条件下与芳基卤化物反应以产生异喹啉化合物8b。
方案2
本发明的化合物可以如下面的方案3中所示合成。氯吡啶10中氯基团的取代之后是硝基吡啶11中硝基的还原，以提供氨基吡啶12。将氨基吡啶12用二碳酸二叔丁酯保护，之后是用叔丁基锂的定向脱质子化和用DMF的甲酰化，以提供醛14。14与β-酮酯的缩合提供化合物15，其在酸性条件下脱保护之后产生1，7-萘啶16。
方案3
可以如下面的方案4中所示制备本发明的化合物。羧酸17的烷基化提供酯18。酯18的酯基团的随后还原和所得到的醇19的再氧化提供醛20。化合物20与氨基甲酸叔丁酯的钯媒介的偶联提供氨基甲酸酯21，其进一步与任选被取代的苯基乙醛缩合以制备杂环22。之后，以第二钯为媒介的化合物22与任选被取代的胺(例如，甲酰胺、芳基胺等)的偶联提供1，5萘啶23。
方案4
可以如下面的方案5中所示合成本发明的化合物。将溴醛24在合适的钯催化剂的存在下与乙炔基苯偶联。将所得到的醛25用羟胺处理以形成羟基亚胺26。通过硝酸银催化26的环化以制备N-氧化物27。之后，化合物27以第二钯为媒介偶联为合适的胺(例如甲酰胺、芳基胺等)，之后产生1，6萘啶29。
药物组合物和给药
除了上面提供的一种或多种化合物(或其立体异构体、几何同分异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药用盐或前药)之外，本发明还提供包含式I的化合物和至少一种药用载体、稀释剂或赋形剂的组合物和药物。本发明的组合物可以用于抑制哺乳动物(例如，人类患者)中Abl和/或Abl相关的激酶(例如，c-Abl)活性。
如本文所使用的术语“组合物”意图包括以特定量包含特定成分的产物，以及由特定成分以特定量的组合直接或间接得到的任意产物。通过“药用”意指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分一致并且不有害于其接受。
在一个实施方案中，本发明提供药物组合物(或药物)，所述药物组合物(或药物)包含式I的化合物(或其立体异构体、几何同分异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药用盐或前药)，或其子式和药用载体、稀释剂或赋形剂。在另一个实施方案中，本发明提供用于制备包含本发明的化合物的制剂组合物(或药物)。在另一个实施方案中，本发明提供将式I的化合物和包含式I的化合物的组合物给药至需要其的哺乳动物(例如，人类患者)。
将组合物以与医疗实践良好一致的方式配制、定量和给药。在本文中考虑的方式包括所治疗的特定病症，被治疗的具体哺乳动物，个体患者的临床状况，病症的原因，试剂的递送位置，给药的方法，给药的时间表，和开业医生已知的其他因素。所要给药的有效量的化合物由这种顾虑掌握，并且是抑制Abl和/或Abl相关的激酶(例如，c-Abl)活性所需的最小量，如为预防或治疗不希望的疾病或病症，如，神经变性，淀粉样变性，神经原纤维缠结的形成或不希望的细胞生长(例如，癌症细胞生长)所需的。例如，这种量可以低于对正常细胞或作为整体的哺乳动物有毒的量。
在一个实例中，治疗有效量的本发明的化合物的肠胃外给药剂量将在约0.01-100mg/kg的范围内，备选地大约例如，每天0.1至20mg/kg患者体重，并且所使用的化合物的典型初始范围为0.3至15mg/kg/天。在特定实施方案中，日剂量作为单次日剂量或分开为每日两至六次的剂量给出，或以持续释放形式给出。在70kg成年人类的情况下，总日剂量将通常为约7mg至约1,400mg。可以调节该剂量方案以提供最优化的治疗响应。可以将化合物以每天1至4次，优选每天一次或两次给药。
可以将本发明的化合物以任何方便的给药形式给药，例如，片剂、粉末、胶囊、溶液、分散剂、悬浮液、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳液、贴剂等。这种组合物可以含有药物制备中常规的组分，例如，稀释剂、载体、pH改性剂、甜味剂、膨胀剂和其他活性试剂。
本发明的化合物可以通过任意合适的方式给药，包括口服、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、胸内和硬脑膜外和鼻内，以及，如果用于局部治疗需要，损害内给药。肠胃外输注包括肌肉注射、静脉注射、动脉内、腹膜内或皮下给药。
包含式I的化合物的组合物通常根据标准医学实践作为药物组合物配制。典型的制剂通过将本发明的化合物与稀释剂、载体或赋形剂混合制备。合适的稀释剂、载体和赋形剂是本领域技术人员公知的，并且详细描述在例如下列文献中：Ansel，Howard C.等的Ansel’s PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.等Remington：The Science andPractice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；以及Rowe，Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago，Pharmaceutical Press，2005。该制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、芳香剂、稀释剂和其他已知添加剂，以提供药物的优美外观(即，本发明的化合物或其药物组合物)或辅助药物产物(即，药剂)的制造。
合适的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员公知的并且包含材料如碳水化合物、蜡、水溶性和/或可溶胀聚合物、亲水或疏水材料、明胶、油、溶剂、水等。使用的特定载体、稀释剂或赋形剂将依赖于本发明的化合物所要应用的方式和目的。溶剂通常基于本领域技术人员认为给药至哺乳动物是安全(GRAS)的溶剂而选择。通常，安全的溶剂是非毒性水性溶剂如水和在水中可溶或可混合的其他非毒性溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG400、PEG300)等及其混合物。该制剂还可以包含一种或多种缓冲试剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、芳香剂和其他已知添加剂，以提供药物的优雅外观(即，本发明的化合物或其药物组合物)或有助于药物产品(即，药剂)的制造。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在所采用的剂量和浓度对接受者是无毒的，并且包括缓冲剂如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化己烷双胺；苯扎氯铵，氯化苯乙氧铵；苯酚，丁基或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)聚肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮；氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂如EDTA；糖如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐抗衡离子如钠；金属配合物(例如，Zn-蛋白质配合物)；和/或非离子表面活性剂如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。在胶态药物递送体系(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米粒子和纳米胶囊)中或在宏观乳液中，还可以将本发明的活性药物成分(例如，式I的化合物)分别包封在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊制剂中，例如，羟甲基纤维素或明胶-微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊中。这种技术公开在Remington：The Science andPractice of Pharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy：(2005)21stEdition，Lippincott Williams&Wilkins，Philidelphia，PA中。
可以制备本发明的化合物(例如，式I的化合物)的持续释放制剂。持续释放制剂的合适的实例包括含有式I的化合物的固体疏水聚合物的半透性基体，所述基体为成形制品的形式，例如，膜或微胶囊。持续释放基体的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(美国专利号3,773,919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-羟基乙酸共聚物如LUPRONDEPOTTM(由乳酸-羟基乙酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
制剂包括适合用于本文详述的给药路线的那些。制剂可以便利地在单位药物剂型中存在并且可以通过制药领域中公知的任意方法制备。技术和配方通常在下列文献中找到：Remington：The Science and Practice ofPharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)21stEdition，Lippincott Williams&Wilkins，Philidelphia，PA。这种方法包括将活性成分与构成一个或多个附加成分的载体相结合的步骤。
通常，制剂通过使得活性成分与液体载体、稀释剂或赋形剂或细分散的固体载体、稀释剂或赋形剂，或两者均匀地并且紧密地混合，以及，如果需要，将产物成形而制备。典型的制剂通过将本发明的化合物和载体、稀释剂或赋形剂混合制备。制剂可以使用传统的溶解和混合程序制备。例如，将大批药物物质(即，本发明的化合物或化合物的稳定化形式(例如，配合物与环糊精衍生物或其他已知复合试剂)在上面描述的一种或多种赋形剂的存在下溶解在合适的溶剂中。典型地将本发明的化合物配制为药物剂型以提供容易控制剂量的药物并使得患者可能适应指定方案。
在一个实例中，式I的化合物可以通过在环境温度在合适的pH，并且以所需的杂质程度，与生理学可接受载体，即，在制剂给药形式中采用的剂量和浓度下对接受者无毒的载体混合配制。制剂的pH主要依赖于化合物的特定用途和浓度，但优选约3至约8中的任意范围。在一个实例中，将式I的化合物在乙酸盐缓冲溶液中在pH5配制。在另一个实施方案中，式I的化合物是无菌的。可以将该化合物，例如，作为固体或无定形组合物，作为冻干制剂或作为水溶液储存。
适合用于口服的本发明的化合物(例如，式I的化合物)的制剂可以作为各自含有预定量的本发明的化合物的分离的单位如丸剂、胶囊、扁胶囊或片剂制备。
压缩片剂可以通过在合适的机器中以自由流动形式如粉末或颗粒压缩任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的活性组分，从而制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末化的活性成分的混合物从而制备。片剂可以任选地涂覆或刻划并任选地配制以便提供活性组分从其的缓慢或受控释放。
可以制备片剂、锭剂、脆性硬糖、水性或油悬浮液、飞散性散剂或颗粒、乳液、硬或软胶囊，例如，明胶胶囊、糖浆或酏剂用于口服使用。预期用于口服使用的本发明的化合物(例如，式I的化合物)的制剂可以根据本领域已知的用于药物组合物的制造的任意方法制备，并且这种组合物可以含有一种或多种试剂，包括增甜剂、芳香剂、着色剂和防腐剂，以便提供合意的制剂。含有与适合用于片剂制造的无毒药用赋形剂混合的活性组分的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙或钠、乳糖、磷酸钙或钠；造粒和崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；结合试剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未涂布的也可以通过包括微囊化的已知技术涂布以延迟分解以及在胃肠道中的吸收，并且从而在较长的期间内提供持续作用。例如，可以单独或与蜡一起采用延时材料如单硬脂酸甘油基酯或二硬脂酸甘油基酯。
合适的口服形式的实例是片剂，所述片剂含有约1mg、5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、250mg、300mg和500mg的本发明的化合物，复合有约90-30mg无水乳糖，约5-40mg交联羧甲基纤维素钠，约5-30mg聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)K30，和约1-10mg硬脂酸镁。首先将粉末成分混合在一起，并且之后与PVP的溶液混合。可以将所得到的组合物干燥、造粒、与硬脂酸镁混合并且使用传统的设备压缩为片剂形式。气雾剂制剂的实例可以通过将本发明的化合物，例如5-400mg，溶解在合适的缓冲溶液，例如磷酸盐缓冲溶液中，如果需要加入补剂，例如盐如氯化钠，从而制备。可以将溶液过滤，例如，使用0.2微米过滤器，以移除杂质和污染物。
关于眼睛或其他外部组织例如嘴和皮肤的治疗，优选将制剂作为以例如0.075至20％w/w的量含有一种或多种活性成分的局部软膏或乳膏采用。当以软膏配制时，可以与石蜡或水可混合软膏基体一起采用活性组分。备选地，活性组分可以与水包油乳膏基体一起配制在乳膏中。
如果需要，乳膏基体的水相可以包含多羟基醇，即，具有两个以上羟基的醇，如丙二醇、丁烷1，3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部制剂可以适宜地包括能够使活性组分穿过皮肤或其他受影响的区域吸收或渗透的化合物。这种皮肤渗透促进剂的实例包括二甲亚砜和相关的类似物。
本发明的乳液的油相可以由已知成分按已知方式构成。虽然该相可以仅包含乳化剂，但是它适宜地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选地，与作为稳定剂的亲脂性乳化剂一起包含亲水乳化剂。还优选的是包含油和脂肪两者。具有或不具有一种或多种稳定剂的一种或多种乳化剂一起构成通常所说的乳化蜡，并且该蜡与油和脂肪一起构成通常所说的乳化软膏基体，其形成乳膏制剂的油性分散相。适合用于在本发明的该制剂中使用的乳化剂和乳液稳定剂包括60、
80、十八十六醇(cetostearyl alcohol)、苄醇、肉豆蔻醇、单-硬脂酸甘油基酯和月桂基硫酸钠。
本发明的化合物(例如，式I的化合物)的水悬浮液含有与适合用于水悬浮液的制造的赋形剂混合的活性材料。这种赋形剂包括悬浮剂，如羧基甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯树胶，和分散或润湿剂如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)，环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)，环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如，十七亚乙基氧基鲸蜡醇)，环氧乙烷与得自脂肪酸的部分酯和己糖醇酸酐的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)。水悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种芳香剂和一种或多种增甜剂，如蔗糖或糖精。
本发明的化合物(例如，式I的化合物)的制剂可以是消毒注射制剂的形式，如消毒可注射水性或油质悬浮液。该悬浮液可以根据现有技术使用上面提到的那些合适的分散或润湿剂和悬浮剂配制。消毒注射制剂也可以是无毒注射用可接受稀释剂或溶剂中的消毒注射溶液或悬浮液，如1，3-丁二醇中的溶液或作为冻干粉末的制剂。在可以采用的可接受的载体和溶剂中，有水、Ringer溶液和等渗透压氯化钠溶液。此外，通常可以采用消毒凝固油作为溶剂或悬浮介质。用于该目的，可以采用的任意温和的凝固油包括合成单或二甘油酯。此外，在注射剂的制备中可以类似地使用脂肪酸如油酸。
可以与载体材料组合以制备单个药物剂型的活性组分的量将依赖于给药的主体治疗和特定模式变化。例如，预期用于人类口服的延时释放制剂可以含有与合适的和方便量的载体材料复合的大约1至1000mg的活性材料，其可以在全部组合物的约5至约95％(重量：重量)变化。可以制备药物组合物以提供可容易测量的用于给药的量。例如，用于静脉内输液所需的水溶液可以含有每毫升溶液约3至500μg的成分，以便使可以以约30mL/hr的速率进行合适的体积的输液。
适合用于肠胃外给药的制剂包括水性和非水性消毒注射液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与预期受体血液等渗透压的溶质；和水性和非水性消毒悬浮液，其可以包含悬浮剂和增稠剂。
适合用于对眼睛的局部给药的制剂还包括滴眼剂，其中将活性成分溶解或分散在合适的载体，尤其是用于活性组分的水性溶剂中。活性组分优选以约0.5至20％w/w，例如约0.5至10％w/w，例如约1.5％w/w的浓度在这种制剂中存在。
适合用于在口腔中局部给药的制剂包括止咳糖浆，所述止咳糖浆在加味的基体、通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶中包含活性组分；锭剂，所述锭剂在惰性基体，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶中包含活性组分；以及漱口水，所述漱口水在合适的液体载体中包含活性组分。
用于直肠给药的制剂可以作为具有合适的基体包括例如可可油或水杨酸酯的栓剂存在。
适合用于肺内或鼻给药的制剂具有例如在0.1至500微米的范围内的粒径(包括0.1至500微米的范围内的粒径，增量为微米，如0.5、1、30微米、35微米等)，其通过经由鼻道迅速吸入或通过经由嘴吸入以便到达肺泡囊从而给药。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。适用于气雾剂或干粉给药的制剂可以根据传统方法制备，并且可以与迄今在如下面描述的病症的治疗中使用的其他治疗试剂如化合物一起递送。
适合用于阴道给药的制剂可以作为除活性组分以外含有如本领域技术人员已知的合适载体的阴道栓剂、棉塞、乳霜、凝胶、糊料、泡沫或喷雾制剂提供。
可以将制剂包装在单位剂量或多单位剂量容器中，例如密封安瓿和容器中，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件，仅需要在刚好要使用之前加入消毒液体载体，例如水，用于注入。临时注射溶液和悬浮液由之前描述的种类的消毒粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂是含有日剂量或单位日子剂量的那些的活性成分，如本文上面叙述的，或其合适的分数。
治疗的指标和方法
本发明的化合物抑制Abl和/或Abl相关的激酶，包括c-Abl激酶的活性。因此，本发明的化合物(例如，式I的化合物，或其立体异构体、几何同分异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药用盐或前药)可以用于哺乳动物，例如人类患者中疾病和病症的治疗，其中在患者中对于Abl和/或Abl相关的激酶，例如c-Abl激酶的抑制对于其将是治疗有效的。例如，本发明的化合物可用于哺乳动物(例如，人类患者)中与过度活性或不希望的Abl和/或Abl相关的激酶活性(例如，c-Abl激酶活性)相关的疾病或病症的治疗。在一个实施方案中，使用本发明的化合物(例如，式I的化合物，或其立体异构体、几何同分异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药用盐或前药)抑制c-Abl激酶的活性，例如在体外试验装置中，通过使式I的化合物与c-Abl激酶接触。例如，式I的化合物可以用作体外试验装置中的控制化合物。在另一个实施方案中，在展现c-Abl激酶的不希望的表达(例如，过度表达)或不希望的活性的细胞中，例如在细胞增殖试验中，通过将式I的化合物引入至细胞中，使用本发明的化合物(例如，式I的化合物，或其立体异构体、几何同分异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药用盐或前药)抑制c-Abl激酶的活性。在另一个实施方案中，本发明提供哺乳动物(例如，人类患者)中与过度活化或不希望的Abl和/或Abl相关的激酶活性(例如，c-Abl激酶活性)相关的疾病或病症的治疗，所述方法包括将治疗有效量的本发明的化合物(例如，式I的化合物，或其立体异构体、几何同分异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药用盐或其前药)给药至需要其的哺乳动物(例如，人类患者)。在另一个实施方案中，本发明提供影响神经系统的疾病或病症的治疗，其包括将治疗有效量的本发明的化合物(例如，式I的化合物，或其立体异构体、几何同分异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药用盐或前药)给药至需要其的哺乳动物(例如，人类患者)。在另一个实施方案中，本发明提供癌症或不希望的细胞增殖的治疗，所述治疗包括将治疗有效量的本发明的化合物(例如，式I的化合物，或其立体异构体、几何同分异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药用盐或前药)给药至需要其的哺乳动物(例如，人类患者)。
根据本发明的方法能治疗的疾病和病症包括癌症和影响神经系统的疾病或病症，例如与神经变性相关的神经病。在一个实施方案中，用本发明的化合物(例如，式I的化合物)和药用载体、辅药或媒介物的复合物治疗患者，其中本发明的化合物(例如，式I的化合物，或其立体异构体、几何同分异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药用盐或前药)以抑制Abl和/或Abl相关的激酶(例如，c-Abl激酶)活性的量存在。
可以根据本发明的方法治疗的癌症包括，但是不限于，乳房、卵巢、宫颈、前列腺、精巢、泌尿生殖道、食管、喉、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、胃、皮肤、角化棘皮瘤、肺、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨、结肠、腺瘤、胰脏、腺癌、甲状腺、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精细胞癌、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道、肾癌、骨髓病症、淋巴病症、毛细胞、口腔前庭和咽(口)、唇、舌、嘴、咽、小肠、结肠-直肠、大肠、直肠、脑和中枢神经系统、霍奇金病和白血病。在特定实施方案中，式I的化合物(或其立体异构体、几何同分异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、药用盐或前药)可用于选自由以下各项组成的组的癌症的治疗：遭受这种癌症的困扰的哺乳动物，例如，人类中的乳癌、卵巢癌、NSCLC、小细胞肺癌、白血病(急性、骨髓内、慢性)、淋巴瘤和其他实体瘤。在特定实施方案中，式I的化合物(或其立体异构体、几何同分异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、药用盐或前药)可用于治疗选自由以下各项组成的组的癌症：乳癌、卵巢癌、NSCLC、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病。
可以根据本发明的方法治疗的影响神经系统的疾病和病症包括，但是不限于，阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病和脑缺血，以及由挫伤导致的神经变性疾病、进行性核上麻痹、基层皮质退化、谷氨酸盐神经中毒、缺氧、温和认知损害(MCI)、血管性痴呆、混合痴呆、具有Lewy体的痴呆、拳击员痴呆(dementia pugilistica)、帕金森病、肌肉萎缩综合征(Lytico-Bodig disease)、神经节神经胶质瘤、神经节细胞瘤、脑膜血管瘤、亚急性硬化性全脑炎、额颞叶痴呆、与染色体17相关的帕金森症、铅毒性脑病、与泛酸激酶相关的神经变性(PKAN)、结节性脑硬化、脂褐素病、克罗伊茨费尔特-雅各布病(CJD)、朊病毒病、常压脑积水、亨廷顿病、韦尼克-科萨科夫综合征、21-三体(唐氏综合征)、脑淀粉样蛋白血管病、退化性痴呆、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变(HCHWA-D)、肌萎缩侧索硬化、头损伤、卒中、胰腺炎、包涵体肌炎、其他异常淀粉样变性、Tau蛋白病、糖尿病和动脉粥样硬化。
在特定实施方案中，式I的化合物(或其立体异构体、几何同分异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、药用盐或前药)可用于在上文描述的影响遭受这种疾病或病症困扰的哺乳动物，例如，人类中的神经系统疾病或病症的治疗。在一个实施方案中，式I的化合物(或其立体异构体、几何同分异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、药用盐或前药)可用于选自由以下各项组成的组的疾病或病症的治疗：阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、尼曼-皮克病、Tau蛋白病和淀粉样变性。
还提供的是本发明的化合物，或其立体异构体、几何同分异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、或药用盐或前药，在用于药物制备中的用途，所述药物用于在上文(以及所给出的任意具体实施方案)描述的遭受这种疾病或病症影响的哺乳动物，例如人类中的疾病和病况的治疗。
组合治疗
在一个实施方案中，本发明的化合物(例如，式I的化合物)，或其立体异构体、几何同分异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、药用盐或前药，被用作抗癌症试剂或作为在组合治疗中用于哺乳动物中癌症治疗的辅助试剂。本领域技术人员能够容易地确定备选化合物是否治疗对于任意特定细胞类型的癌症病况，或者单独地或者作为组合。在该实施方案的特定方面内，在下列情况下使用本发明的化合物：附加(或结合)有其他治疗，包括用于癌症的治疗传统的手术、放疗和化疗。这种化疗可以包括，但是不限于一种或多种本文描述的化疗试剂。可以与本发明的化合物组合的化疗试剂的实例包括厄洛替尼(Erlotinib)(
Genentech/OSIPharm.)、硼替佐米(Bortezomib)(Millennium Pharm.)、氟维司群(Fulvestrant)(
AstraZeneca)、舒尼替尼(Sutent)(SU11248，Pfizer)、来曲唑(Letrozole)(Novartis)、甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate)(
Novartis)、博舒替尼(Bosutinib)(Wyeth)、达沙替尼(Dasatinib)(BMS)、SGX-393(Oregon Health Sciences)、尼洛替尼(Nilotinib)(
Novartis)、甲磺酸艾日布林(Eribulin Mesylate)(
Eisai)、卡巴他赛(Cabazitaxel)(
Sanofi Aventis)、Sipuleucel-T(
Dendreon)、狄诺塞麦(Denosumab)(
Amgen)、恩丹西酮(Ondanstron)(Strativa Pharmaceuticals)、PTK787/ZK222584(Novartis)、奥沙利铂(Oxaliplatin)(
Sanofi)、苯达莫司汀(Bendamustine)(
Cephalon)、普乐沙福注射剂(PlerixaforInjection)(
Genzyme)、氢氧化托泊替康(TopotecanHydrochloride)(
GSK)、伊沙匹隆(Ixabepilone)(IXEMPRA，GSK)、帕唑帕尼(Pazopanib)(
GSK)、奥法木单抗(Ofatumumab)(GSK)、普拉曲沙注射液(Pralatrexate Injection)(
Allos Therapeutics)、罗米地辛(Romidepsin)(ISTODAX，Gloucester Pharmaceuticals)；5-FU(5-fluorouracil)、甲酰四氢叶酸(Leucovorin)、雷帕霉素(Rapamycin)(Sirolimus，
Wyeth)、拉帕替尼(Lapatinib)(GSK572016，Glaxo Smith Kline)、法尼醇蛋白转移酶抑制剂(Lonafarnib)(SCH66336)、索拉非尼(Sorafenib)(BAY43-9006，Bayer Labs)和吉非替尼(Gefitinib)(
AstraZeneca)、AG1478、AG1571(SU5271；Sugen)、烷基化试剂，如塞替哌(thiotepa)和环磷酰胺(cyclosphosphamide)(
)；烷基磺酸酯(alkylsulfonates)如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；吖丙啶类(aziridines)如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；乙撑亚胺类(ethylenimines)和甲基蜜胺类(methylamelamines)，包括六甲蜜胺(altretamine)、曲他胺(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三乙烯硫代磷酸胺(triethylenethiophosphoramide)和三羟甲蜜胺(trimethylomelamine)；聚乙酸类(acetogenins)(特别是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；喜树碱(camptothecin)(包括合成的类似物托泊替康(topotecan)；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；隐藻素类(cryptophycins)(特别是隐藻素1和隐藻素8)；多拉司他汀(dolastatin)；倍癌霉素(duocarmycin)(包括合成的类似物、KW-2189和CB1-TM1)；艾榴素(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵素(spongistatin)；氮芥(nitrogen mustards)如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlomaphazine)、胆磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亚硝基脲类(nitrosureas)如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素如烯二炔类(enediyne)抗生素(例如加利车霉素(calicheamicin)，尤其是加利车霉素γ1I和加利车霉素ωI1(Angew，Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33：183-186)；烯二炔蒽环类抗生素(dynemicin)，包括烯二炔蒽环类抗生素A；双磷酸盐类，如氯膦酸；埃斯波霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素(neocarzinostatin)生色团和相关色素蛋白烯二炔类抗生素生色团)、阿克拉霉素(aclacinomysins)、放线菌素(actinomycin)、蒽霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycins)、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycins)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、
(多柔比星(doxorubicin))、吗啉代-多柔比星(morpholino-doxorubicin)、氰基吗啉代-多柔比星(cyanomorpholino-doxorubicin)、2-吡咯啉-多柔比星(2-pyrrolino-doxorubicin)和脱氧多柔比星(deoxydoxorubicin))、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、马塞罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素类(mitomycins)如丝裂霉素C、麦考酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、紫菜霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物如甲氨喋呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU)；叶酸类似物如二甲叶酸(denopterin)、甲氨喋呤、喋罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素类，诸如卡鲁睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺药(anti-adrenals)如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补偿剂如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；羟醛磷酰胺配糖(aldophosphamide glycoside)；5-氨基酮戊酸(aminolevulinicacid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；defofamine；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elformithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃坡霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登木素生物碱类(maytansinoids)如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocins)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidanmol)；尼曲吖啶(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；异丙嗪(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼(2-ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；
多糖复合物(JHSNatural Products(JHS天然产品)，Eugene，Oreg.)；雷佐生(razoxane)；利索新(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2，2′，2″-三氯三乙胺(2，2’，2”-trichlorotriethylamine)；单端孢霉烯族化合物(trichothecenes)(特别是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A(roridin A)和蛇形菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺(cyclophosphamide)；塞替哌(thiotepa)；紫杉烷类化合物(taxoid)，例如
(紫杉醇(paclitaxel)，Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、ABRAXANETM(无克列莫佛(Cremophor-free))、紫杉醇的白蛋白改造的纳米颗粒制剂(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Ill.)和
(多西他塞(doxetaxel)；Rhone-Poulenc Rorer，Antony，France)；苯丁酸氮芥(chloranmbucil)；
(吉西他滨(gemcitabine))；6-硫鸟嘌呤(6-thioguanine)；巯嘌呤(mercaptopurine)；甲氨喋呤；铂药剂如顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)；长春碱(vinblastine)依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱(vincristine)；
(长春瑞滨(vinorelbine))；诺安托(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依达曲沙(edatrexate)；道诺霉素(daunomycin)；氨基喋呤(aminopterin)；卡培他滨(capecitabine)
伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine)(DMFO)；类视黄酸类(retinoids)，诸如视黄酸(retinoic acid)以及以上任一种的药用盐、酸和衍生物。
在“化疗试剂”的定义中还包括的是：(i)起到调节或抑制对肿瘤的荷尔蒙作用的如抗雌激素类和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括例如，他莫昔芬(tamoxifen)(包括
枸橼酸他莫昔芬(tamoxifencitrate))、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和
(toremifine citrate)；(ii)芳香酶抑制剂，其抑制调节肾上腺中的雌激素产生的芳香酶，如，4(5)-咪唑、氨鲁米特(aminoglutethimide)、
(醋酸甲地孕酮(megestrolacetate))、
(依西美坦(exemestane)；Pfizer)、formestanie、法倔唑(fadrozole)、
(伏氯唑(vorozole))、
(来曲唑(letrozole)；Novartis)和
(阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素类如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)；以及曲沙他滨(troxacitabine)(1，3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白质激酶抑制剂，例如PI3K抑制剂、MEK抑制剂等；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸类(antisense oligonucleotides)，尤其是抑制异常细胞增殖中涉及的信号通道中的基因表达的那些，例如，PKC-α、Ralf和H-Ras；(vii)核酶如VEGF表达抑制剂(例如，
)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗，如基因治疗疫苗，例如，
和
rIL-2；局部异构酶1抑制剂，如
rmRH；(ix)抗血管生成剂如贝伐单抗(bevacizumab)(
Genentech)；和(x)以上任一种的药用盐、酸和衍生物。也可以使用活性化合物作为抑制Abl和/或Abl相关的激酶(例如，c-Abl)的细胞培养基添加剂，例如，以便使细胞对已知化疗试剂或体外离子辐射治疗敏感。
在另一个实施方案中，本发明的化合物(例如，式I的化合物)，或其立体异构体、几何同分异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、药用盐或前药，与用于影响哺乳动物中神经系统的疾病和病症的治疗的其他治疗试剂组合使用，这种治疗试剂包括，例如β-分泌酶抑制剂，包括CTS21166(CoMentis)；γ-分泌酶抑制剂，包括，(Eli Lilly)、E2012(Eisai)和AC-91(ACImmune)；τ磷酰化抑制剂(例如，Imatinib(Gleevec)、Bosutinib(Wyeth)、Dasatinib(BMS)、SGX-393(SGX药物)；Aβ低聚物形成的阻断剂；金属蛋白质减毒化合物，包括PBT2(Prana Biotechnology)；p25/CDK5抑制剂，包括，MDL28170、Roscovitine和Aloisine；HMG-CoA还原酶抑制剂；氧化性应激抑制剂，包括，二叶银杏(Gingko biloba)、生育酚(Tocopherol)、司来吉兰(Selegiline)和α-类脂酸；NK1/NK3受体拮抗物；抗炎化合物如非甾体抗炎药(NSAIDs)，包括，布洛芬(Ibuprofen)和(R)-氟比洛芬((R)-Flurbiprofen)；过氧化物酶体增生物激活受体γ(PPAR-γ)激动剂，包括小檗碱(Berberine)；抗淀粉样蛋白抗体，包括Bapineuzumab；CB-1受体拮抗物或CB-1受体反激动剂；抗生素类如强力霉素(Doxycycline)和利福平(Rifampin)；N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗物，如美金刚(Memantine)；胆碱酯酶抑制剂如加兰他敏(Galantamine)、利斯的明(Rivastigmine)、多奈哌齐(Donepezil)和他克林(Tacrine)；促生长激素分泌物如伊布莫仑(Ibutamoren)、甲磺酰伊布莫仑(Ibutamoren mesylate)和卡普瑞林(Capromorelin)；组胺H3拮抗物(Histamine H3antagonists)；AMPA激动剂；PDE IV抑制剂；GABAA反激动剂；神经元烟碱激动剂；P-450抑制剂，如利托纳韦(ritonavir)；多巴胺前体如左旋多巴(Levodopa)、卡比多巴(Carbidopa)；阻止多巴胺代谢药，包括司来吉兰(Selegiline)、雷沙吉兰(Rasagiline)、恩他卡朋(Entacapone)、托卡朋(Tolcapone)；多巴胺受体激动剂，包括阿扑吗啡(Apomorphine)、溴隐亭(Bromocriptine)、普拉克索(Pramipexole)、罗匹尼罗(Ropinirole)、罗替高汀(Rotigotine)；抗胆碱能药；和抗毒蕈碱药。以上列举的组合仅是示例性的并且不意图以任何方式限制。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物(例如，式I的化合物)或其立体异构体、几何同分异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、药用盐或前药与另一种治疗药物(关于影响神经系统的疾病和病症的治疗的本文中所描述的)组合使用用于阿尔茨海默病的治疗。在该实施方案的特定方面，本发明的化合物(例如，式I的化合物)或其立体异构体、几何同分异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、药用盐或前药与另一种治疗药物(关于影响神经系统的疾病和病症的治疗的本文中所描述的)组合使用用于帕金森病的治疗。在该实施方案的特定方面，本发明的化合物(例如，式I的化合物)或其立体异构体、几何同分异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、药用盐或前药与另一种治疗药物(关于影响神经系统的疾病和病症的治疗的本文中所描述的)组合使用用于皮克病的治疗。在该实施方案的特定方面，本发明的化合物(例如，式I的化合物)或其立体异构体、几何同分异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、药用盐或前药与另一种治疗药物(关于影响神经系统的疾病和病症的治疗的本文中所描述的)组合使用用于尼曼-皮克病的治疗。在该实施方案的特定方面，本发明的化合物(例如，式I的化合物)或其立体异构体、几何同分异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、药用盐或前药与另一种治疗药物(关于影响神经系统的疾病和病症的治疗的本文中所描述的)组合使用用于Tau蛋白病的治疗。在该实施方案的特定方面，本发明的化合物(例如，式I的化合物)或其立体异构体、几何同分异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、药用盐或前药与另一种治疗药物(关于影响神经系统的疾病和病症的治疗的本文中所描述的)组合使用用于淀粉样变性的治疗。
组合治疗可以以同时或相继的方案给药。当相继给药时，可以将组合在两次或多次给药中给药。组合给药包括使用分开的制剂或单个药物制剂的同时给药，以及以任意顺序的连续给药，其中优选存在其中两种(或全部)活性药物同时展现它们的生物学活性的时间段。
用于以上同时给药药物中的任一种的合适的剂量是目前使用的那些并且可以归因于新发现的药物和其他化疗药物或治疗的组合作用(协同)而降低。
组合治疗可以提供“协同”并且证明“协同”，即，当一起使用活性组分时获得的效果大于由单独使用所述化合物得到的效果的总和。当活性组分是以下各项时可以获得协同效果：(1)同时地在组合的单位剂量制剂中共同配制并给药或递送；(2)通过作为分开的制剂交替或平行递送；或(3)通过一些其他方案。当在备选治疗中递送时，当将化合物相继给药或递送时可以获得协同效果，例如，通过在分开的注射器中分别注入，分开的丸剂或胶囊，或在分开的浸剂中。通常，在交替治疗过程中，将有效剂量的每一种活性组分相继地，即，连续地给药，而在组合治疗中，将有效剂量的两种以上活性组分一起给药。
实施例
将参考以下实施例更完整地理解本发明。然而，它们不应被理解为限制本发明的范围。这些实施例不应理解为限制本发明的范围，而是对本领域技术人员提供制备和使用本发明的化合物、组合物和方法的指导。虽然描述了本发明的特定实施方案，本领域技术人员将明白可以做出多种变化和修改而不脱离本发明的精神和范围。
可以容易地采用实施例描述中的化学反应制备本发明的多种其他化合物，并且用于制备本发明的化合物的备选方法被认为是在本发明的范围内。例如，根据本发明的非例证化合物的合成可以通过对本领域技术人员明显的修改，例如，通过适当地保护干扰基团，通过采用除描述的那些之外的本领域已知的其他合适的试剂，和/或通过进行反应条件的路线修改成功地进行。备选地，本文公开的或本领域技术人员已知的其他反应被认为是适用于制备本发明的其他化合物。因此，提供以下实施例以示例但不限制本发明。
在下面描述的实施例中，除非另外提及，所有温度以摄氏度给出。可商购的试剂购自供应商如Aldrich Chemical Company，Lancaster，TCI或Maybridge，并且除非另外指出在不进一步提纯的情况下使用。下面给出的反应通常在正压的氮或氩下或用干燥管(除非另外说明)在无水溶剂中完成，并且反应烧瓶典型地配备有用于基体和试剂经由注射引入的橡胶隔膜。将玻璃仪器烘箱干燥和/或热干燥。在具有硅胶柱的Biotage系统(制造商：Dyax Corporation)上或在二氧化硅SEP
吸收体(水)上进行柱色谱；或者备选地在具有硅胶柱的ISCO色谱系统(制造者：Teledyne ISCO)上进行柱色谱。1H NMR谱在400MHz操作的Varian仪器上记录。1H NMR光谱在氘化CDCl3、d6-DMSO、CH3OD或d6-丙酮溶液中获得(以ppm报告)，使用氯仿作为参考标准(7.25ppm)。当记录峰多重性时，使用以下缩写：s(单重态)、d(双重态)、t(三重态)、m(多重态)、br(宽峰)、dd(两个双重态)、dt(两个三重态)。耦合常数，当给出时，以Hertz(Hz)报告。
当可能时，通过LC/MS监控在反应混合物中形成的产物。测定保留时间(RT)和相关的质量离子的高压液相色谱-质谱法(LCMS)实验使用以下方法中的一个进行。
方法A：如下进行实验：在Agilent或Shimadzu系统上使用ESI作为离子源用Xtimate C18(3μm)，30×2.1mm柱，以1.2mL/分钟流速。溶剂体系的梯度起始于90％的具有0.0375％TFA的水(溶剂A)和10％的具有0.01875％TFA的乙腈(溶剂B)，在2分钟内升高至20％溶剂A和80％溶剂B。
方法B：如下进行实验：在Agilent或Shimadzu系统上使用ESI作为离子源，用Xtimate C18(3μm)，30×2.1mm柱，以1.2mL/分钟流速。溶剂体系的梯度起始于100％的具有0.0375％TFA的水(溶剂A)和0％的具有0.01875％TFA的乙腈(溶剂B)，在2分钟内升高至40％溶剂A和60％溶剂B。
方法C：如下进行实验：在Agilent或Shimadzu系统上使用ESI作为离子源用Xtimate C18(3μm)，30×2.1mm柱，以1.2mL/分钟流速。溶剂体系的梯度起始于100％的具有0.0375％TFA的水(溶剂A)和0％的具有0.01875％TFA的乙腈(溶剂B)，在2分钟内升高至70％溶剂A和30％溶剂B。
方法D：如下进行实验：在具有使用ESI作为离子源的Agilent MSD质谱仪的Agilent1100HPLC上，使用Agilent ZORBAX SB-C18100×3.0mm柱和0.7ml/分钟流速。溶剂体系的梯度起始于98％的具有0.05％TFA的水(溶剂A)和2％的具有0.05％TFA的乙腈(溶剂B)，在25.5分钟内升高至2％溶剂A和98％溶剂B。将最终的溶剂体系保持恒定另外2.5分钟。
方法E：如下进行实验：具有使用ESI作为离子源的Agilent MSD质谱的Agilent1100HPLC，使用Agilent ZORBAX SB-C1830×2.1mm柱和0.4ml/分钟流速。溶剂体系的梯度起始于97％的具有0.05％TFA的水(溶剂A)和3％的具有0.05％TFA的乙腈(溶剂B)，在7分钟内升高至5％溶剂A和95％溶剂B。将最终的溶剂体系保持恒定另外1.5分钟。
方法F：如下进行实验：在使用ESI作为离子源的具有Waters-LCTPremier XE质谱仪的Waters Acquity UHPLC上使用Acquity UPLC BEHC18，1.7um，2.1*50mm柱和0.6ml/分钟流速。溶剂体系的梯度起始于98％的具有0.05％TFA的水(溶剂A)和2％的具有0.05％TFA的乙腈(溶剂B)，在2.5分钟内升高至2％溶剂A和98％溶剂B。将最终的溶剂体系保持恒定另外0.5分钟。
方法G：如下进行实验：在使用ESI作为离子源的具有Waters-LCTPremier XE质谱仪的Waters Acquity UHPLC上使用Acquity UPLC BEHC18，1.7um，2.1*50mm柱和0.6ml/分钟流速。溶剂体系的梯度起始于98％的具有0.05％TFA的水(溶剂A)和2％的具有0.05％TFA的乙腈(溶剂B)，在17分钟内升高至2％溶剂A和98％溶剂B。将最终的溶剂体系保持恒定另外1.5分钟。
方法H：如下进行实验：在使用ESI作为离子源的具有Waters-LCTPremier XE质谱仪的Waters Acquity UHPLC上使用Acquity UPLC BEHC18，1.7um，2.1*50mm柱和0.6ml/分钟流速。溶剂体系的梯度起始于98％的具有0.05％TFA的水(溶剂A)和2％的具有0.05％TFA的乙腈(溶剂B)，在7.5分钟内升高至2％溶剂A和98％溶剂B。将最终的溶剂体系保持恒定另外1.0分钟。
方法I：如下进行实验：在Agilent或Shimadzu系统上使用ESI作为离子源用Xtimate C18(3μm)，30×2.1mm柱，以1.2mL/分钟流速。溶剂体系的梯度起始于70％的具有0.0375％TFA的水(溶剂A)和30％的具有0.01875％TFA的乙腈(溶剂B)，在2分钟内升高至10％溶剂A和90％溶剂B。
方法J：如下进行实验：在Agilent或Shimadzu系统上使用ESI作为离子源用Xtimate C18(3μm)，30×2.1mm柱，以1.2mL/分钟流速。溶剂体系的梯度起始于90％的具有0.0375％TFA的水(溶剂A)和10％的具有0.01875％TFA的乙腈(溶剂B)，在7分钟内升高至20％溶剂A和80％溶剂B。
用于描述试剂、反应条件或仪器使用的所有缩写与在由the Journal ofOrganic Chemistry(美国化学会的一个杂志)每年出版的″List of standardabbreviations and acronyms″中给出的定义一致。单独的本发明的化合物的化学名称使用结构命名工具ChemBioDraw Version11.0获得，或者由Accelrys’Pipeline Pilot IUPAC化合物命名程序获得。
生物学实施例
对于本发明的化合物测试它们抑制c-Abl激酶活性的能力。
a.体外酶试验
使用以下程序，改变本发明的化合物的浓度，测试它们在ATP的存在下在～Km app抑制c-Abl酶的5-FAM-EAIYAHPFAKKK-CONH2(CaliperLifeSciences，cat#760346)肽底物磷酰化的能力。使用Caliper迁移率位移检测法检测磷酰化产物，其中将产物和底物电泳分离。
材料：
工作试剂：
1x反应缓冲试剂：
50mM HEPES，pH7.2
10mM MgCl2
0.01％Tween-20
1mM DTT
2xATP溶液
1x反应缓冲溶液中1mM ATP
分离缓冲溶液：
100mM HEPES，pH7.2
0.015％Brij-35
10mM EDTA
0.1％Coating-3试剂(Caliper Life Sciences)
5％DMSO
2xATP：对于2个平板制备30mL16μM ATP(最终＝8μM)。使用分配器将50μl/孔分配至ATP/化合物平板中。
2x酶+2x底物：对于2个平板，在1x反应溶液中制备9mL0.3nM酶(最终＝0.15nM)和2μM底物(最终＝1μM)。
化合物稀释：
在DMSO中进行化合物的3倍连续稀释。包括在化合物稀释方案中使用的体积。
将1μl的每个孔的化合物平板转移至ATP/化合物平板。
激酶反应：
在进行化合物稀释的同时，制备2x酶+2x底物原液。
将10μl/孔2x酶+2x底物加入至反应平板。
将10μl从ATP/化合物平板转移至反应平板。
在室温孵育30分钟。
加入10μl/孔0.25mM EDTA以停止反应。
检测：测量每个孔中底物和产物的量。
在上面c-Abl激酶抑制试验中测试了实施例并且发现具有约0.0000001μM至约5μM的Ki。发现式I的特定化合物具有约0.0000001μM至约1μM的Ki。发现式I的特定化合物具有约0.0000001μM至约0.5μM的Ki。发现式I的特定化合物具有约0.0000001μM至约0.01μM的Ki。
按其中本发明的化合物在上文的表1和表1b中给出的顺序，本发明的所述化合物的c-Abl活性水平分别具有如在下面的表2和表2b中给出的相应的活性水平。
表2：
表2b：
| 序号 | c-Abl Ki(uM) |
| 372 | 0.000789 |
| 373 | 0.00307或0.00119 |
| 374 | 0.00307或0.00119 |
| 375 | 0.0249 |
| 376 | 0.000236 |
| 377 | 0.000164 |
| 378 | 0.0000709 |
| 379 | 0.000158 |
| 序号 | c-Abl Ki(uM) |
| 380 | 0.000349 |
| 381 | 0.000175 |
| 382 | 0.000116 |
| 383 | 0.000671 |
| 384 | 0.00139 |
| 385 | 0.00565 |
| 386 | 0.000712 |
| 391 | 0.000204 |
| 392 | 0.0196 |
| 393 | |
| 394 | 0.000173 |
| 395 | |
| 396 | 0.000312 |
| 397 | 0.000545 |
| 400 | 0.00242 |
| 401 | 0.00103 |
| 402 | 0.00502 |
| 403 | 0.0217 |
| 407 | 0.00202或0.0000841 |
| 408 | 0.00202或0.0000841 |
| 409 | 0.000637或0.000434 |
| 410 | 0.000637或0.000434 |
| 412 | 0.0416 |
| 413 | 0.00104 |
| 414 | 0.000168 |
| 417 | 0.0000723 |
| 418 | 0.000158 |
| 419 | 0.000268 |
| 序号 | c-Abl Ki(uM) |
| 420 | 0.0000186+ |
| 424 | 0.0000896 |
| 425 | 0.0253 |
| 426 | 0.01或0.00175 |
| 427 | 0.01或0.00175 |
| 428 | 0.000451或0.00045 |
| 429 | 0.000451或0.00045 |
| 430 | 0.000802或0.000246 |
| 431 | 0.000398或0.000265 |
| 432 | 0.000398或0.000265 |
| 433 | 0.000802或0.000246 |
| 434 | 0.0416或0.00346 |
| 435 | 0.0416或0.00346 |
| 436 | 0.0335 |
| 437 | 0.0034或0.0000799 |
| 438 | 0.0034或0.0000799 |
| 439 | 0.000706 |
| 440 | 0.00208 |
| 441 | 0.000218 |
| 442 | 0.00255 |
| 443 | 0.00171 |
| 444 | 0.000167 |
| 445 | 0.0416++ |
| 446 | 0.000586 |
| 447 | 0.000193 |
| 448 | 0.022 |
| 449 | 0.005 |
| 450 | 0.000417 |
| 序号 | c-Abl Ki(uM) |
| 453 | 0.0077 |
| 454 | 0.0416 |
| 455 | 0.024 |
| 456 | 0.0416 |
| 457 | 0.0416 |
| 458 | 0.0335 |
b.K-562细胞增殖试验
K-562细胞是费城染色体阳性(Ph+)细胞系(Philadelphia ChromosomePositive(Ph+)cell line)，其通过Bcr-Abl融合蛋白质的表达而增殖，并且通过监控在这种化合物的存在下的细胞增殖，该细胞系可用于评价Abl小分子抑制剂，如式I的化合物。
该试验通过ATP的量化测定培养基中活细胞的数目。Promega的发光细胞生存试样(CTG)是用于该测定的试剂。试验是均质的。CTG试剂的加入导致细胞溶解和发光信号通过荧光素酶反应的生成。发光信号正比于所存在的ATP的量。对于被细胞分化干扰和/或对细胞尺寸具有影响的化合物，读数不一定正比于细胞数目/生存力。
试验本发明的化合物以通过将细胞数与细胞ATP检测相关联而确定抑制K-562细胞生长所需的化合物的有效浓度(EC50)。
最终试验条件：
细胞系：以5000细胞/孔在20ul/孔接种的K-562细胞
化合物：10uM起始浓度；1∶3连续稀释，10pts(0.5％最终DMSO浓度)CTG试剂：将1∶1CTG试剂加入至试验平板
材料：
细胞系：K-562(ATCC CCL-243)
介质：Iscove的改性Dulbecco介质(ATCC30-2005)，20％FBS，1％Pen/Strep
原液化合物平板：384-孔聚丙烯v底(Greiner cat#781280)
中间化合物平板：384-孔聚丙烯v底(Greiner cat#781280)
细胞平板：384-孔聚丙烯BW平/空底(Corning cat#3712)
读出试剂：Cell Titer-Glo(Promega cat#G7572)
标准：诺考达唑(Nocodazole)(预期EC50～0.04uM)和化合物CAS号220127-57-1(预期EC50～0.125uM)
参比：细胞生长抑制剂：发光计数应当等于由天数0读出获得的计数；
和
细胞毒素：发光计数应当等于背景。
程序：
细胞平板接种：
-将细胞以5000细胞/孔在20ul细胞平板接种介质中接种至384孔细胞平板中。
化合物稀释：
-将40ul DMSO加入至列1-2、4-12、14-24至原液化合物平板。
-将60ul1mM测化合物在行即A/B，C/D之下以一式两份加入至列3和13，
-从3至12和13至22以10个化合物浓度3倍稀释，即12ul至24ul，跨越平板连续稀释化合物。
-将30ul参比化合物加入至列24。
孔A-H包含细胞生长抑制剂例如aphidocoline，微管解聚体(nocodozole)，泰素(taxol)
孔I-P包含细胞毒性剂例如星状孢子素(staurosporine)，洋地黄皂甙(digitonin)
-将99ul的试验介质加入至中间化合物平板。
-将1ul的原液化合物平板转移至中间化合物平板用于100x稀释。
细胞学试验：
-将20ul的中间化合物平板转移用于2x稀释。
-在潮湿的CO2培养器中孵育四(4)天。
CellTiter-Glo试验：
-加入40ul的再生细胞Titer-Glo试剂
-在RT孵育20-30分钟。
-在平板读书器上读出发光
加入时机摘要：
天数0a：接种每孔20uL的5000细胞
天数0b：在DMSO中连续稀释化合物
天数0c：建立中间化合物平板
天数0d：将20uL的化合物/试验介质转移至细胞
天数2-4：在潮湿的CO2孵育器中孵育
天数4a：加入40uL的细胞Titer-Glo溶液
天数4b：孵育CTG反应
天数4c：读出发光
c.HL-60细胞增殖试验
HL-60细胞是充当K-562增殖试验参比的费城染色体阴性(Ph-)细胞系。通过抑制Abl激酶而展现它们的活性的化合物不应抑制HL-60细胞的增殖，除非这种活性归因于脱靶活性。
该试验通过ATP的量化而测定培养基中活细胞的数目。Promega的
发光细胞生存试样(CTG)是用于该测定的试剂。试验是均质的。CTG试剂的加入导致细胞溶解和发光信号通过荧光素酶反应的生成。发光信号正比于所存在的ATP的量。对于被细胞分化干扰和/或对细胞尺寸具有影响的化合物，读数不一定正比于细胞数目/生存力。试验本发明的化合物以通过将细胞数与细胞ATP检测相关联而确定抑制HL-60细胞生长所需的化合物的有效浓度(EC50)。
最终的试验条件：
细胞系：以20000细胞/孔在20ul/孔接种的HL-60细胞
化合物：10uM起始浓度；1∶3连续稀释，10pts(0.5％最终DMSO浓度)
CTG试剂：将1∶1CTG试剂加入至试验平板
材料：
细胞系：HL-60(ATCC CCL-240)
介质：Iscove的改性Dulbecco介质(ATCC30-2005)，20％FBS，1％Pen/Strep
原液化合物平板：384-孔聚丙烯v底(Greiner cat#781280)
中间化合物平板：384-孔聚丙烯v底(Greiner cat#781280)
细胞平板：384-孔聚丙烯BW平/空底(Corning cat#3712)
读出试剂：Cell Titer-Glo(Promega cat#G7572)
标准：诺考达唑(Nocodazole)(预期EC50～0.04uM)以及化合物CAS号220127-57-1(预期EC50-无活性)
参比：细胞生长抑制剂：发光计数应当等于由天数0读出获得的计数；
和
细胞毒素：发光计数应当等于背景。
程序：
细胞平板接种：
-将细胞以20000细胞/孔在20ul细胞平板接种介质中接种至384孔细胞平板中。
化合物稀释：
-将40ul DMSO加入至列1-2、4-12、14-24至原液化合物平板。
-将60ul1mM测试化合物在行即A/B，C/D之下以一式两份加入至列3和13，
-从3至12和13至22以10个化合物浓度3倍稀释，即12ul至24ul，跨越平板连续稀释化合物。
-将30ul参比化合物加入至列24。
孔A-H包含细胞生长抑制剂例如aphidocoline，微管解聚体(nocodozole)，泰素(taxol)
孔I-P包含细胞毒性剂例如星状孢子素(staurosporine)，洋地黄皂甙(digitonin)
-将99ul的试验介质加入至中间化合物平板。
-将1ul的原液化合物平板转移至中间化合物平板用于100x稀释。
细胞学试验：
-将20ul的中间化合物平板转移用于2x稀释。
-在潮湿的CO2培养器中孵育四(4)天。
CellTiter-Glo试验：
-加入40ul的再生细胞Titer-Glo试剂(参见产物插入部分)
-在RT孵育20-30分钟。
-在平板读书器上读出发光
加入时机概述：
天数0a：接种每孔20uL的20000细胞
天数0b：在DMSO中连续稀释化合物
天数0c：建立中间化合物平板
天数0d：将20uL的化合物/试验介质转移至细胞
天数2-4：在潮湿的CO2孵育器中孵育
天数4a：加入40uL的细胞Titer-Glo溶液
天数4b：孵育CTG反应
天数4c：读出发光
制备例
实施例1：3-溴-1-甲基吡啶-4(1H)-酮
向3-溴-4-吡啶酚(308.2mg，1.771mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL，100mmol)中的溶液加入碳酸钾(371.0mg，2.684mmol)和甲基碘(133uL，2.14mmol)。将反应在室温搅拌18小时。将反应混合物过滤并在真空中蒸发。将粗产物经由急骤层析在硅胶上提纯(12g二氧化硅，溶剂梯度：二氯甲烷中0-20％甲醇)，以产生269.9mg(81％)的3-溴-1-甲基吡啶-4(1H)-酮。LCMS(ESI)：M+H＝188.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(d，J＝2.1Hz，1H)，7.68(dd，J＝7.4，2.1Hz，1H)，6.21(d，J＝7.4Hz，1H)，3.65(s，3H)。
实施例2：5-溴-4-甲基嘧啶
向2-氨基-5-溴-4-甲基嘧啶(0.5102g，2.713mmol)在四氢呋喃(10mL，200mmol)中的溶液滴加亚硝酸叔丁酯(1.50mL，11.4mmol)。之后将反应在60℃搅拌19小时。将反应混合物在真空中蒸发，并且将粗产物经由急骤层析在硅胶上提纯(24g二氧化硅，溶剂梯度：二氯甲烷中0-100％乙酸乙酯)，以产生110.5mg(24％)的5-溴-4-甲基嘧啶。LCMS(ESI)：M+H＝173.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.01(s，1H)，8.90(s，1H)，2.57(s，3H)。
实施例3：乙酸5-溴-4-甲基吡啶-3-基酯
向含有三氟化硼醚化物(0.35mL，2.8mmol)的烧瓶在-15℃加入5-溴-4-甲基吡啶-3-胺(249.0mg，1.331mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(2.0mL，19mmol)中的溶液。之后滴加亚硝酸叔丁酯(0.20mL，1.7mmol)并且将反应混合物在-15℃搅拌一小时。之后加入3mL戊烷并且将固体材料通过真空过滤收集。将固体材料溶解在乙酸酐(2.0mL，21mmol)中，并在100℃搅拌一小时。将溶剂在真空中蒸发，并且之后将残留物悬浮在2M Na2CO3水溶液中，并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由急骤层析在硅胶上提纯(24g二氧化硅，溶剂梯度：庚烷中0-40％乙酸乙酯)，以产生117.7mg(38％)的乙酸5-溴-4-甲基吡啶-3-基酯。LCMS(ESI)：M+H＝230.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.61(s，1H)，8.35(s，1H)，2.37(s，3H)，2.23(s，3H)。
实施例4：5-溴-4-甲基烟酸甲酯
向5-溴-4-甲基烟酸(223.4mg，1.034mmol)在二氯甲烷(3.0mL，47mmol)和甲醇(3.0mL，74mmol)中的溶液加入乙醚(0.70mL)中的2.0M的三甲基硅烷基重氮甲烷。将反应混合物在室温搅拌一小时，并且之后加入乙醚(0.50mL)中的2.0M的三甲基硅烷基重氮甲烷。在另外的两小时之后，将粗反应混合物在真空中蒸发，以产生237.2mg(100％)的5-溴-4-甲基烟酸甲酯，将其在不进一步提纯的情况下在下面使用。LCMS(ESI)：M+H＝230.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.86(s，1H)，8.82(s，1H)，3.89(s，3H)，2.58(s，3H)。
实施例5：N-(5-溴-4-甲基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
向5-溴-4-甲基吡啶-3-胺(128.9mg，0.6892mmol)在四氢呋喃(4.0mL，49mmol)中的溶液在0℃加入甲苯(0.55mL)中的1.4M的甲基溴化镁。在0℃搅拌10分钟之后，加入四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(92.00g，638.1mmol)。将反应混合物搅拌过夜，同时升温至室温。将反应混合物倒入至二氯甲烷中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，并在真空中蒸发。将粗产物经由急骤层析在硅胶上提纯(12g二氧化硅，溶剂梯度：二氯甲烷中0-10％甲醇)，以产生53.5mg(26％)的N-(5-溴-4-甲基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺。LCMS(ESI)：M+H＝299.2。
实施例6：3-氟-2-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)吡啶
向2，2，6，6-四甲基-哌啶(0.30mL，1.8mmol)和10mL四氢呋喃的混合物在-78℃滴加己烷(0.80mL)中的2.5M的正丁基锂。之后将反应容器放入至0℃冰浴中并搅拌60分钟。之后将反应容器冷却至-78℃，并且作为四氢呋喃中的溶液(2mL)加入3-氟-5-三丁基甲锡烷基吡啶(504.7mg，1.307mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌90分钟，并且之后加入甲基碘(0.15mL，2.4mmol)。在另外的30分钟之后，将反应用饱和NH4Cl水溶液猝灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由急骤层析在硅胶上提纯(2g二氧化硅，溶剂梯度：庚烷中0-30％乙酸乙酯)，以产生381.8mg(50％纯度，37％产率)的3-氟-2-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)吡啶。LCMS(ESI)：M+H＝402.2。
实施例7：5-溴-6-甲基吡啶-3-胺
步骤1：3-溴-2-甲基-5-硝基吡啶
向丙二酸二乙基酯(2.2mL，14.5mmol)在THF(30mL)中的冷溶液在5分钟内加入NaH(0.58g，矿物油中60％)。在15分钟内分4部分加入3-溴-2-氯-5-硝基吡啶(3.13g，13.15mmol)。将反应混合物升温至室温并且将THF在减压下移除。将混合物在115℃加热75分钟。在将反应混合物冷却至室温之后，加入H2SO4(6.0M，17mL)并且将混合物在110℃加热过夜。将其冷却至0℃并且加入水中的KOH溶液(25％)直至pH＝7.0。将反应混合物保持在0℃持续30分钟。通过过滤收集粗产物并且用冷水洗涤。将二氯甲烷(100mL)加入至固体并在室温搅拌30分钟。将固体滤出并将滤液浓缩至30mL。加入石油醚(60mL)并且将固体滤出，并将滤液浓缩以给出产物，为红色固体(2.3g，73％)。
步骤2：5-溴-6-甲基吡啶-3-胺
向3-溴-2-甲基-5-硝基吡啶(2.3g，10.5mmol)在EtOH(20mL)中的溶液加入水(40mL)、NH4Cl(2.25g，42mmol)和铁粉(2.94g，52.5mmol)。将混合物在75℃搅拌2小时。在将反应混合物冷却至室温之后，将其通过硅藻土垫过滤。将有机溶剂在减压下移除，并且将其用CH2Cl2萃取(3×30mL)。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，并且将溶剂移除以给出米黄色固体(1.52g，77％)。
LCMS(ESI)：RT(分钟)＝0.840，M+H+＝186.7，方法＝B。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(d，J＝2.4Hz，1H)，7.18(d，J＝2.4Hz，1H)，2.53(3，3H)。
实施例8：2，2-二氟-N-(7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：5-溴-2-碘苄腈
将2-氨基-5-溴苄腈(100g，0.5mol)在1小时的过程中在氮下加入至干燥乙腈(600mL)中的亚硝酸叔丁酯(117mL，0.75mol)和碘(250g，1.1mol)，同时将温度保持在30℃和35℃之间。在23℃继续搅拌60分钟。随后加入饱和Na2SO3水溶液(2L)，给出沉淀物，将其通过过滤收集，并且用己烷洗涤，以获得100g(65％)的5-溴-2-碘苄腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(d，J＝2.4Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)。
步骤2：(5-溴-2-碘苯基)甲胺
向5-溴-2-碘苄腈(9.21g，0.03mol)在四氢呋喃(140mL)中的溶液在0℃在1小时内逐滴加入BH3-THF(66mL，66mmol，四氢呋喃中1M溶液)。将反应溶液在室温搅拌10分钟，并且之后加热至回流过夜。加入10％的HCl水溶液(以调节至pH2-3)并且搅拌20分钟，之后将混合物用10M的KOH水溶液碱化至pH＞10。将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机物合并，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以产生6.2g的粗(5-溴-2-碘苯基)甲胺，为黄色油。LCMS(ESI)：M+H＝311.7；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(d，J＝2.4Hz，1H)，7.18(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)。
步骤3：3-氨基-7-溴异喹啉-4-腈
随后向(5-溴-2-碘苯基)甲胺(40g，0.129mol)在N，N-二甲基甲酰胺(500mL)中的搅拌下的溶液加入N，N-二异丙基乙胺(33.3g，0.257mol)、丙二腈(16.9g，0.257mol)和CuBr(36.9g，0.257mol)。将混合物在室温搅拌过夜。在那之后，向反应混合物加入醚和10％NH3(1L，1∶1)，并且在室温开放至空气搅拌过夜。将混合物分离并且将残留物用乙酸乙酯萃取三次，并且将合并的有机萃取物用盐水洗涤，过滤，并蒸发，以产生20g(62％)的3-氨基-7-溴异喹啉-4-腈。LCMS(ESI)：M+H＝247.7；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，8.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.81(dd，J＝2.0，9.2Hz，1H)，7.56(d，J＝9.2Hz，1H)，7.42(s，2H)。
步骤4：7-溴-异喹啉-3-胺
向3-氨基-7-溴异喹啉-4-腈(25g，101mmol)在水(100mL)中的搅拌下的溶液逐滴加入H2SO4(100mL)，同时在冰水浴中冷却。之后将混合物搅拌并加热至115℃持续3天。在那之后，将反应冷却至0℃。加入10M水性NaOH以调节至pH＞12。通过过滤收集所得到的固体沉淀物，用水洗涤，并且在真空下干燥，以产生4.2g(19％)的7-溴-异喹啉-3-胺。LCMS(ESI)：M+H＝222.8；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，8.00(t，J＝0.8Hz，1H)，7.49-7.48(m，2H)，6.58(s，1H)，6.06(s，1H)。
步骤5：7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-胺
将7-溴异喹啉-3-胺(15.0g，67.4mmol)、5-氟-2-甲基苯基硼酸(12.4g，81.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.76g，3.38mmol)和Cs2CO3(26.4g，81.0mmol)在MeCN/H2O(10：1，150mL)中在120℃在N2下搅拌6h。在将反应混合物过滤之后，将滤液浓缩并通过色谱在硅胶上提纯，以给出所需的产物(13.5g，79.4％)。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝0.869，M+H+＝252.8，方法＝A。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.84(s，1H)，7.75(s，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.11-7.07(m，2H)，6.64(s，1H)，6.00(s，2H)，2.22(s，3H)。
步骤6：2，2-二氟-N-(7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
向7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-胺(103.2mg，0.4090mmol)、2，2-二氟环丙烷甲酸(79.6mg，0.652mmol)和六氟磷酸(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基
(326.5mg，0.6298mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL，20mmol)中的混合物加入N，N-二异丙基乙胺(0.25mL，1.4mmol)和4-二甲基氨基吡啶(6.7mg，0.055mmol)。将反应混合物在50℃搅拌2.5小时。之后将反应混合物倒入至乙酸乙酯中，将其用两部分水洗涤，用盐水和MgSO4干燥，并且通过硅胶塞过滤，将其用乙酸乙酯冲洗，并在真空中蒸发。将所得的残留物经由反相HPLC提纯并冻干，以产生106.4mg(73％)的2，2-二氟-N-(7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝5.701，M+H＝357.1，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，9.21(s，1H)，8.50(s，1H)，8.07(s，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，3.07(d，J＝10.0Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.07(s，2H)。
实施例9：N-(7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺(反式立体异构体的混合物)
向7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-胺(50.5mg，0.200mmol)在二氯甲烷(2.0mL，31mmol)中的混合物加入吡啶(0.04mL，0.5mmol)和反式-2-苯基-1-环丙烷羰基氯(35.0uL，0.225mmol)。将反应混合物在室温搅拌一小时并且之后在真空中蒸发。将所得的残留物经由反相HPLC提纯并冻干，以产生29.1mg(37％)的N-(7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺(反式立体异构体的混合物)。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝6.288，M+H＝397.1，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.94(s，1H)，9.17(s，1H)，8.54(s，1H)，8.04(s，1H)，7.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38(t，J＝7.0Hz，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，2H)，7.25-7.12(m，5H)，2.47-2.40(m，2H)，2.25(s，3H)，1.60-1.48(m，1H)，1.39(dd，J＝11.0，7.4Hz，1H)。
实施例10：N-(7-(2-甲基噻唑-4-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：N-(7-溴异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
向7-溴异喹啉-3-胺(20g，0.09mol)在吡啶(150mL)中的冷溶液(低于0℃)逐滴加入环丙烷羰基氯(11.2g，0.108mol)。将混合物在室温搅拌过夜。在加入水(500mL)之后，将反应混合物搅拌30分钟。通过过滤收集固体，并且用水洗涤，以给出所需的产物(21g，80.4％)。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝1.009，M+H+＝290.7，方法＝A。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.96(s，1H)，9.10(s，1H)，8.44(s，1H)，8.30(s，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H)，2.02-2.10(m，1H)，0.84-0.79(m，4H)。
步骤2：N-(7-(2-甲基噻唑-4-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
向N-(7-溴异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(101mg，0.347mmol)、2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻唑(0.10g，0.44mmol)、碳酸钾(147.9mg，1.070mmol)和双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(24.3mg，0.0343mmol)的混合物加入乙腈(3mL，60mmol)和水(0.3mL，20mmol)。之后将反应混合物在密封容器中在90℃搅拌8小时，并且之后冷却至室温。将反应混合物倒入至二氯甲烷中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤一次，在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将所得的残留物经由反相HPLC提纯并冻干，以产生22.7mg(21％)的N-(7-(2-甲基噻唑-4-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝4.328，M+H＝310.0，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.89(s，1H)，9.20(s，1H)，8.60(s，1H)，8.45(s，1H)，8.24(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，1H)，2.76(s，3H)，2.08(ddd，J＝12.2，7.8，4.7Hz，1H)，0.85(dd，J＝9.3，6.3Hz，4H)。
实施例11：N-(异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
按照如对于N-(7-溴异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺的合成描述的相同的方法，使用可商购的异喹啉-3-胺代替7-溴-异喹啉-3-胺，合成标题化合物。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝3.537，M+H＝213.1，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.89(s，1H)，9.14(s，1H)，8.45(s，1H)，8.04(d，J＝8.2Hz，1H)，7.85(d，J＝8.3Hz，1H)，7.69(t，J＝7.5Hz，1H)，7.51(t，J＝7.5Hz，1H)，2.06(d，J＝4.4Hz，1H)，0.89-0.77(m，4H)。
实施例12：N-(7-(5-氨基-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：N-(7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
向N-(7-溴异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(1.506g，5.173mmol)在1，4-二
烷(40mL，600mmol)中的溶液加入二频哪醇酯硼酸酯(1.619g，6.376mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)(212.2mg，0.2598mmol)和乙酸钾(1.031g，10.50mmol)。将反应在100℃搅拌3.5小时。在冷却至室温之后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，并且浓缩至干燥。将所得到的残留物经由急骤层析在硅胶上提纯(80g二氧化硅，溶剂梯度：庚烷中10-40％乙酸乙酯)，以产生2.1341g(80％纯度，98％产率)的N-(7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺。LCMS(ESI)：M+H＝339.3；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.93(s，1H)，9.22(s，1H)，8.43(重叠s和s，2H)，7.85(d，J＝8.3Hz，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，2.08(m，1H)，1.34(s，12H)，0.91-0.77(m，4H)。
步骤2：N-(7-(5-氨基-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
向N-(7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(119.4mg，0.3530mmol)、5-溴-4-甲基吡啶-3-胺(83.7mg，0.448mmol)、碳酸铯(286.6mg，0.8796mmol；)和双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(19.2mg，0.0271mmol)的混合物加入1，4-二
烷(4mL，50mmol)和水(0.4mL，20mmol)。之后将反应在密封容器中在100℃搅拌两小时。将反应混合物倒入至饱和碳酸氢钠水溶液中，并且用二氯甲烷萃取四次。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗残留物经由急骤层析在硅胶上提纯(12g二氧化硅，溶剂梯度：二氯甲烷中0-15％MeOH)之后是反相HPLC提纯和冻干，以产生41.3mg(37％)的N-(7-(5-氨基-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝2.42，M+H＝319.2，方法＝H；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，9.18(s，1H)，8.49(s，1H)，7.98(s，2H)，7.91(d，J＝8.5Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.68-7.57(m，1H)，5.22(s，2H)，2.14-2.03(m，1H)，2.01(s，3H)，0.85(dd，J＝11.6，6.1Hz，4H)。
实施例13：7-(5-氟-2-甲基苯基)-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)异喹啉-3-胺
向7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-胺(151.4mg，0.6001mmol)和2-溴-6-甲氧基吡啶(110.0uL，0.8951mmol)加入1，4-二
烷(4.0mL，51mmol)。将氮气通过该混合物鼓泡，同时搅拌10分钟，并且之后加入乙酸钯(II)(14.5mg，0.0646mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(57.1mg，0.0987mmol)和碳酸铯(397.6mg，1.220mmol)。将反应混合物在密封容器中在100℃搅拌90分钟。将反应混合物用二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，并在真空中蒸发。将粗残留物经由急骤层析在硅胶上提纯(12g二氧化硅，溶剂梯度：二氯甲烷中0-80％乙酸乙酯)，以产生227.4mg的标题化合物，为80％纯度材料。52.4mg的这种材料经由反相HPLC提纯并冻干，以产生17.9mg的7-(5-氟-2-甲基苯基)-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)异喹啉-3-胺。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝5.057，M+H＝360.1，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，9.11(s，1H)，8.58(s，1H)，7.97(s，1H)，7.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(t，J＝7.8Hz，1H)，7.38(q，J＝6.3Hz，1H)，7.15(t，J＝8.5Hz，2H)，6.82(d，J＝7.8Hz，1H)，6.28(d，J＝7.8Hz，1H)，4.01(s，3H)，2.26(s，3H)。
实施例14：6-(7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基氨基)吡啶-2(1H)-酮
向7-(5-氟-2-甲基苯基)-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)异喹啉-3-胺(80％纯度，175mg，0.390mmol)在乙酸(3mL，50mmol)中的溶液加入溴化氢(2mL，20mmol)(乙酸中48％)。将反应混合物在100℃在氮下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并且之后在真空中蒸发。将所得到的残留物溶解在二氯甲烷中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗材料经由急骤层析在硅胶上提纯(12g二氧化硅，溶剂梯度：二氯甲烷中0-5％甲醇)，之后是反相HPLC提纯和冻干，以产生4.3mg(3.2％)的6-(7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基氨基)吡啶-2(1H)-酮。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝5.219，M+H＝346.0，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.85(宽s，1H)，9.15(s，1H)，8.00(s，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54-7.29(m，2H)，7.16(t，J＝9.6Hz，2H)，5.93(m，2H)，2.27(s，3H)。
实施例15：(R)-N-(3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基苯基)四氢呋喃-2-甲酰胺
步骤1：N-(7-(5-氨基-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
向N-(7-溴异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(1.053g，3.617mmol)、5-氨基-2-甲基苯基硼酸频哪醇酯(1.2607g，5.4081mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(0.1311g，0.1852mmol)和碳酸钾(1.385g，10.02mmol)的混合物加入1，4-二烷(20mL，200mmol)和水(2mL，100mmol)。之后将反应混合物在90℃加热2小时，并且之后冷却至室温。将反应混合物倒入至饱和NaHCO3水溶液中，并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机物在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由急骤层析在硅胶上提纯(40g二氧化硅，溶剂梯度：二氯甲烷中0-80％乙酸乙酯)，以产生1.3653g(119％)的N-(7-(5-氨基-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺。LCMS(ESI)：M+H＝318.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.87(s，1H)，9.16(s，1H)，8.47(s，1H)，7.92(s，1H)，7.87(d，J＝8.5Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，6.60-6.49(m，2H)，4.93(s，2H)，2.14-2.02(m，4H)，0.85(dd，J＝12.4，6.1Hz，4H)。
步骤2：(R)-N-(3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基苯基)四氢呋喃-2-甲酰胺
向N-(7-(5-氨基-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(62.4mg，0.167mmol)、(R)-(+)-四氢-2-糠酸(21.0uL，0.217mmol)、六氟磷酸(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基(118.4mg，0.2284mmol)和4-二甲基氨基吡啶(4.083mg，0.03342mmol)加入N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL，26mmol)和N，N-二异丙基乙胺(88uL，0.50mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。之后将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤两次并用盐水洗涤一次。将有机层在MgSO4上干燥，并通过硅胶塞过滤，用乙酸乙酯冲洗。将滤液浓缩并且之后经由反相HPLC提纯并冻干，以产生45.0mg(65％)的(R)-N-(3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基苯基)四氢呋喃-2-甲酰胺。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝4.594，M+H＝416.2，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.89(s，1H)，9.64(s，1H)，9.18(s，1H)，8.49(s，1H)，7.99(s，1H)，7.91(d，J＝8.6Hz，1H)，7.68(dd，J＝11.6，1.9Hz，2H)，7.64(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.27(d，J＝8.3Hz，1H)，4.38(dd，J＝8.1，5.6Hz，1H)，3.98(dd，J＝14.5，6.8Hz，1H)，3.82(dd，J＝14.5，6.9Hz，1H)，2.23(s，3H)，2.22-2.14(m，1H)，2.13-2.03(m，1H)，1.98(td，J＝12.6，6.6Hz，1H)，1.86(p，J＝6.9Hz，2H)，0.95-0.77(m，4H)。
实施例16：N-(3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
向N-(7-(5-氨基-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(53.8mg，0.144mmol)在二氯甲烷(2.0mL，31mmol)中的溶液加入吡啶(0.10mL，1.2mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-羰基氯(27.7mg，0.192mmol)。将反应混合物在室温搅拌15小时。之后将反应混合物倒入至50mL二氯甲烷中，用NaHCO3水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由反相HPLC提纯并冻干，以产生37.1mg(61％)的N-(3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝4.307，M+H＝426.1，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.89(s，1H)，9.80(s，1H)，9.19(s，1H)，8.50(s，1H)，8.28(s，1H)，8.01(d，J＝4.9Hz，2H)，7.93(d，J＝8.6Hz，1H)，7.70(dd，J＝10.3，4.6Hz，3H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.25(s，3H)，2.19-1.98(m，1H)，0.85(m，4H)。
实施例17：N-(3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基苯基)吗啉-4-甲酰胺
步骤1：3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基苯基氨基甲酸4-硝基苯基酯
向N-(7-(5-氨基-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(196.8mg，0.6201mmol)在1，2-二氯乙烷(6.0mL，76mmol)中的悬浮液加入吡啶(0.15mL，1.8mmol)和氯甲酸对硝基苯基酯(0.1406g，0.6975mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，并且之后加入吡啶(0.15mL，1.8mmol)和氯甲酸对硝基苯基酯(131.9mg，0.6544mmol)。在室温另外的一小时之后，将反应混合物在真空中蒸发并且经由急骤层析在硅胶上提纯(25g二氧化硅，溶剂梯度：庚烷中的0-100％乙酸乙酯)，以产生114.8mg(38％)的3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基苯基氨基甲酸4-硝基苯基酯。LCMS(ESI)：M+H＝483.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.87(s，1H)，9.16(s，1H)，8.47(s，1H)，8.10(d，J＝9.0Hz，2H)，7.92(s，1H)，7.87(d，J＝8.5Hz，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，6.97(d，J＝8.7Hz，1H)，6.90(d，J＝8.9Hz，2H)，6.54(d，J＝5.8Hz，2H)，2.14-2.02(m，4H)，0.85(m，4H)。
步骤2：N-(3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基苯基)吗啉-4-甲酰胺
向3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基苯基氨基甲酸4-硝基苯基酯(55.5mg，0.115mmol)在四氢呋喃(1.5mL，18mmol)中的溶液加入吗啉(0.0500mL，0.573mmol)和三乙胺(0.0500mL，0.359mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物倒入至乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由反相HPLC提纯并冻干，以产生33.4mg(67％)的N-(3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基苯基)吗啉-4-甲酰胺。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝4.234，M+H＝431.2，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.88(s，1H)，9.17(s，1H)，8.52(s，1H)，8.48(s，1H)，7.97(s，1H)，7.90(d，J＝8.6Hz，1H)，7.67(d，J＝8.6Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.43(d，J＝8.3Hz，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，3.66-3.53(m，4H)，3.47-3.37(m，4H)，2.21(s，3H)，2.15-2.00(m，1H)，0.98-0.67(m，4H)。
实施例18：N-(3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基苯基)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酰胺
向三光气(22.7mg，0.0765mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.20mL，1.1mmol)在二氯甲烷(4.0mL，62mmol)中的溶液加入N-(7-(5-氨基-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(59.9mg，0.189mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.10mL，0.57mmol)在二氯甲烷(2.0mL，31mmol)中的溶液。将所得到的混合物在室温搅拌5分钟，并且之后加入吗啉-2-基甲醇(37.5mg，0.320mmol)。将反应混合物在室温搅拌另外的30分钟，并且之后通过二氧化硅过滤，将其用乙酸乙酯冲洗，并在真空中蒸发。粗产物经由反相HPLC提纯并冻干，以产生34.6mg(40％)的N-(3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基苯基)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酰胺。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝3.964，M+H＝461.2，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.87(s，1H)，9.18(s，1H)，8.56(s，1H)，8.47(s，1H)，7.98(s，1H)，7.91(d，J＝8.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.50-7.37(m，2H)，7.21(d，J＝8.2Hz，1H)，4.82(t，J＝5.5Hz，1H)，4.04(d，J＝12.9Hz，2H)，3.97-3.81(m，3H)，2.90(t，J＝6.0Hz，2H)，2.64(dd，J＝12.9，10.0Hz，2H)，2.21(s，3H)，2.11-2.03(m，1H)，0.86(m，4H)。
实施例19：N-(7-(5-(乙基磺酰胺)-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
向N-(7-(5-氨基-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(56.2mg，0.177mmol)在二氯甲烷(2.0mL，31mmol)中的溶液加入吡啶(0.20mL，2.5mmol)和乙烷磺酰氯(23.0uL，0.243mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。之后将反应混合物倒入至二氯甲烷中，用水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由反相HPLC提纯并冻干，以产生39.5mg(54％)的N-(7-(5-(乙基磺酰胺)-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝4.534，M+H＝410.1，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，9.73(s，1H)，9.18(s，1H)，8.49(s，1H)，7.98(s，1H)，7.92(d，J＝8.6Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.29(d，J＝8.2Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)，7.15(d，J＝2.2Hz，1H)，3.10(q，J＝7.3Hz，2H)，2.21(s，3H)，2.12-2.04(m，1H)，1.21(t，J＝7.3Hz，3H)，0.84(m，4H)。
实施例20：3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基-N-(1-甲基环丁基)苯甲酰胺
步骤1：3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基苯甲酸
将N-(7-溴异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(0.3305g，1.135mmol)、4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸(0.3782g，1.443mmol)、碳酸钾(0.3196g，2.312mmol)，和双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(81.9mg，0.116mmol)在1，4-二
烷(5.0mL，64mmol)和水(0.5mL，30mmol)中的混合物在90℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用10％柠檬酸水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物在蒸发下减小体积，并且将产物经由过滤收集，为白色沉淀，并在真空下干燥，以产生365.5mg(91％)的3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基苯甲酸。LCMS(ESI)：M+H＝347.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，9.19(s，1H)，8.50(s，1H)，8.04(s，1H)，7.93(d，J＝8.6Hz，1H)，7.89-7.83(m，2H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.45(d，J＝7.7Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.14-2.02(m，1H)，0.85(m，4H)。
步骤2：3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基-N-(1-甲基环丁基)苯甲酰胺
将3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基苯甲酸(41.0mg，0.118mmol)、1-甲基环丁基胺(22.5mg，0.264mmol)、六氟磷酸(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基
(81.1mg，0.156mmol)、N，N-二异丙基乙胺(64uL，0.37mmol)、4-二甲基氨基吡啶(2.89mg，0.0237mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL，26mmol)的混合物在50℃搅拌15小时。将反应混合物倒入至乙酸乙酯中，并且用水和盐水洗涤，通过硅胶塞过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由反相HPLC提纯并冻干，以产生23.3mg(78％)的3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基-N-(1-甲基环丁基)苯甲酰胺。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝5.083，M+H＝414.2，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.90(s，1H)，9.19(s，1H)，8.51(s，1H)，8.35(s，1H)，8.04(s，1H)，7.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.80(d，J＝7.9Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.41(d，J＝7.9Hz，1H)，2.40-2.29(m，5H)，2.13-2.04(m，1H)，2.03-1.92(m，2H)，1.86-1.75(m，2H)，1.47(s，3H)，0.91-0.80(m，4H)。
实施例21：N-(7-(哌啶-1-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
由N-(7-溴异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(66.6mg，0.229mmol)和哌啶(46uL，0.46mmol)在1，4-二
烷(1.5mL，19mmol)中制成溶液。将氮气鼓泡通过混合物10分钟，并且之后加入乙酸钯(II)(6.0mg，0.027mmol)、外消旋-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(15.2mg，0.0244mmol)和碳酸铯(231mg，0.709mmol)。将反应混合物在密封容器中在100℃搅拌18小时。之后将反应混合物冷却至室温，在乙酸乙酯中稀释，通过硅藻土过滤，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，并在真空中蒸发。将粗产物经由反相HPLC提纯并冻干，以产生3.8mg(6％)的N-(7-(哌啶-1-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝3.481，M+H＝416.2，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，8.89(s，1H)，8.27(s，1H)，7.67(d，J＝9.1Hz，1H)，7.55(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，7.25(d，J＝2.1Hz，1H)，3.27-3.20(m，4H)，2.03(m，1H)，1.66(d，J＝4.6Hz，4H)，1.58(d，J＝4.7Hz，2H)，0.81(m，4H)。
实施例22：N-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
向N-(7-溴异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(131.4mg，0.4513mmol)、1-甲基-哌嗪(0.11mL，0.99mmol)、乙酸钯(II)(10.4mg，0.0463mmol)、XPhos(35.4mg，0.0742mmol)和碳酸铯(462mg，1.42mmol)的混合物加入N，N-二甲基乙酰胺(4mL)。将反应混合物在密封容器中在120℃搅拌18小时。之后将反应混合物冷却至室温，并且在乙酸乙酯与半饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由急骤层析在硅胶上提纯(12g二氧化硅，溶剂梯度：二氯甲烷中的10-30％甲醇)，以产生57.2mg(41％)的N-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝2.744，M+H＝311.1，方法＝E；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.81(s，1H)，8.42(s，1H)，8.14(s，1H)，7.67(d，J＝9.1Hz，1H)，7.44(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，7.12(d，J＝2.4Hz，1H)，3.36-3.25(m，4H)，2.69-2.58(m，4H)，2.39(s，3H)，1.58(m，1H)，1.18-1.08(m，2H)，0.94-0.85(m，2H)。
实施例23：N-(7-环己基异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
向N-(7-溴异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(131.8mg，0.4527mmol)在四氢呋喃(6.0mL，74mmol)中的溶液在烘箱干燥的烧瓶中在0℃加入DPPPNiCl2(18.2mg，0.0336mmol)，之后是乙醚(0.60mL)中的2.0M的环己基氯化镁。将反应在0℃搅拌1.5小时，并且之后在40℃加热过夜。加入DPPPNiCl2(21mg)和乙醚(0.60mL)中的2.0M的环己基氯化镁。将反应在50℃加热另外的3.5小时。之后将混合物分配在乙酸乙酯与水之间，并且将有机层用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由反相HPLC提纯并冻干，以产生24.8mg(19％)的N-(7-环己基异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝5.228，M+H＝295.1，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，9.06(s，1H)，8.40(s，1H)，7.82(s，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，2.67(t，J＝11.7Hz，1H)，2.10-1.99(m，1H)，1.93-1.79(m，4H)，1.74(d，J＝12.3Hz，1H)，1.58-1.20(m，5H)，0.82(dq，J＝4.9，2.9Hz，4H)。
实施例24：N-(7-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：N-(7-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
按照对于实施例12描述的程序制备标题化合物。LCMS(ESI)：M+H＝342.2。
步骤2：N-(7-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
N-(7-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(105.4mg，0.3084mmol)、三甲基环硼氧烷(129.0uL，0.9228mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(22.3mg，0.0315mmol)和碳酸钾(112.5mg，0.8140mmol)在1，4-二烷(2.0mL，26mmol)中的混合物在90℃加热26小时。之后将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由反相HPLC提纯并冻干，以产生50.6mg(51％)的N-(7-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝3.972，M+H＝322.0，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.96(s，1H)，9.19(s，1H)，8.52(s，2H)，8.12(s，1H)，7.97(d，J＝8.6Hz，1H)，7.86-7.67(m，2H)，2.47(s，3H)，2.08(dd，J＝12.4，7.3Hz，1H)，0.86(dd，J＝9.3，6.4Hz，4H)。
实施例25：N-(7-(1H-吡咯-2-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
向N-(7-溴异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(116.6mg，0.4005mmol)和(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡咯-2-基)三氟硼酸钾(215mg，0.787mmol)的混合物加入乙腈(3mL，60mmol)和水(0.3mL，20mmol)。加入碳酸钾(173.6mg，1.256mmol)和双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(13.4mg，0.0189mmol)，并且将反应混合物在密封容器中在90℃搅拌两小时。之后将反应混合物倒入至乙酸乙酯中，将其用两部分水洗涤，用盐水和MgSO4干燥，过滤，并在真空中蒸发。将所得到的残留物溶解在1，2-二氯乙烷(3mL，40mmol)中，并且加入三氟乙酸(0.30mL，3.9mmol)。将混合物在室温搅拌15小时，并且之后加入三氟乙酸(1.0mL)，并且将混合物在40℃搅拌4小时。将反应混合物在真空中蒸发，溶解在二氯甲烷中，并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤一次。将有机部分在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由反相HPLC提纯并冻干，以产生17.4mg(16％)的N-(7-(1H-吡咯-2-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝4.073，M+H＝278.0，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.49(s，1H)，10.81(s，1H)，9.02(s，1H)，8.39(s，1H)，8.17(s，1H)，7.99(d，J＝8.7Hz，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.67(s，1H)，6.17(s，1H)，2.15-1.99(m，1H)，0.84(m，4H)。
实施例26：7-(5-氟-2-甲基苯基)-N-(1，1，1-三氟丙-2-基)异喹啉-3-胺
步骤1：3-氯-7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉
向7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-胺(0.5177g，2.052mmol)在氯仿(10mL，100mmol)中的溶液加入一氯化铜(0.3159g，3.191mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.50mL，3.8mmol)。将反应混合物在室温在用箔遮光的烧瓶中搅拌20小时。向反应混合物加入2M的Na2CO3水溶液和乙酸乙酯，并且将所得到的混合物通过硅藻土过滤。之后将有机层在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将所得到的残留物经由急骤层析在硅胶上提纯(40g二氧化硅，溶剂梯度：庚烷中0-50％乙酸乙酯)，以产生202.6mg(36％)的3-氯-7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉。LCMS(ESI)：M+H＝272.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.19(s，1H)，8.11(s，1H)，8.05(d，J＝8.5Hz，1H)，7.87(d，J＝8.5Hz，1H)，7.45-7.36(m，1H)，7.19(t，J＝7.9Hz，2H)，2.24(s，3H)。
步骤2：7-(5-氟-2-甲基苯基)-N-(1，1，1-三氟丙-2-基)异喹啉-3-胺
将3-氯-7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉(41mg，0.15mmol)、1-甲基-2，2，2-三氟乙胺、盐酸盐(36.5mg，0.244mmol)、2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′-4′-6′-三-异丙基-1，1′-联苯(8.4mg，0.016mmol)、氯[2-(二环己基膦基)-3-，6-二甲氧基-2-4′-6′-三-i-pr-1，1′-联苯基)][2-(2-氨基乙基)Ph]Pd(II)(13.7mg，0.0172mmol)和碳酸铯(148mg，0.454mmol)在1，4-二
烷(1.5mL，19mmol；)中的混合物用氮吹扫，并且之后在90℃加热2小时。之后加入叔丁醇钠(49.2mg，0.512mmol)并且将反应混合物在加热90℃过夜。之后将混合物分配在乙酸乙酯与水之间，并且将有机层用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由反相HPLC提纯并冻干，以产生19.7mg(37％)的7-(5-氟-2-甲基苯基)-N-(1，1，1-三氟丙-2-基)异喹啉-3-胺。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝5.716，M+H＝349.1，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，7.84(s，1H)，7.66(d，J＝8.6Hz，1H)，7.53(d，J＝8.6Hz，1H)，7.36(dd，J＝9.3，5.9Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.8，5.1Hz，2H)，7.01(d，J＝9.1Hz，1H)，6.88(s，1H)，5.11-4.91(m，1H)，2.25(s，3H)，1.37(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例27：N-(环丙基甲基)-7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-胺
向N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL，26mmol)中的7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-胺(61.7mg，0.244mmol)在室温的溶液加入氢化钠(20.1mg，0.502mmol，矿物油中60％分散体)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，并且之后加入环丙基甲基溴(24.0uL，0.247mmol)并且将反应混合物在50℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温，并且加入氢化钠(66mg，矿物油中60％分散体)，之后是环丙基甲基溴(30.0uL)。之后将反应混合物在室温搅拌过夜。之后将混合物分配在乙酸乙酯与水之间，并且将有机层用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由急骤层析在硅胶上提纯(12g二氧化硅，溶剂梯度：二氯甲烷中0-50％乙酸乙酯)，以产生11.8mg(16％)的N-(环丙基甲基)-7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-胺。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝4.807，M+H＝307.1，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(s，1H)，7.77(s，1H)，7.61(d，J＝8.7Hz，1H)，7.47(d，J＝8.7Hz，1H)，7.40-7.30(m，1H)，7.17-7.06(m，2H)，6.64(s，1H)，6.54(t，J＝5.3Hz，1H)，3.16(t，J＝6.2Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.12(dd，J＝12.4，6.7Hz，1H)，0.46(d，J＝6.8Hz，2H)，0.26(d，J＝4.3Hz，2H)。
实施例28：N-(7-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐
步骤1：4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑
将三氟乙酸(40.0uL，0.519mmol)加入4-甲基吡唑(0.901g，11.0mmol)在二氢吡喃(2.0mL，22mmol)中的溶液。将反应混合物在90℃搅拌20小时。将混合物冷却至室温，并且之后用氢化钠(92mg，2.3mmol)猝灭。在室温搅拌另外10分钟之后，将溶剂在真空下移除。将残留物悬浮在二氯甲烷中，并且通过二氧化硅的短塞，用二氯甲烷冲洗。将滤液在真空中蒸发，以产生1.5213g(83％)的4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑。LCMS(ESI)：M+H＝167.4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(s，1H)，7.27(s，1H)，5.29(d，J＝9.9Hz，1H)，3.89(d，J＝11.2Hz，1H)，3.64-3.51(m，1H)，2.00(重叠s和m，4H)，1.88(dd，J＝27.1，13.0Hz，1H)，1.64(m，1H)，1.51(m，2H)。
步骤2：4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑
向4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(0.258g，1.55mmol)在四氢呋喃(6mL，70mmol)中的溶液在-78℃加入己烷(0.80mL)中的2.5M的正丁基锂。将反应在-78℃搅拌50分钟，并且之后加入三丁基氯化锡(0.60mL，2.2mmol)。将反应保持在-78℃持续2小时，并且之后用饱和NH4Cl水溶液猝灭并升温至室温。将反应混合物用更多水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机部分用MgSO4干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由急骤层析在硅胶上提纯(40g二氧化硅，溶剂梯度：庚烷中0-50％乙酸乙酯)，以产生520.6mg(74％)的4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑。LCMS(ESI)：M+H＝457.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.31(s，1H)，5.11(d，J＝8.3Hz，1H)，3.81(d，J＝11.4Hz，1H)，3.59-3.48(m，1H)，2.23(dd，J＝20.7，9.4Hz，1H)，2.04(s，3H)，1.97(d，J＝12.8Hz，1H)，1.90(d，J＝13.3Hz，1H)，1.48(m，9H)，1.30(dd，J＝14.5，7.3Hz，6H)，1.20-0.97(m，6H)，0.86(t，J＝7.3Hz，9H)。
步骤3：N-(7-(4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
向N-(7-溴异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(50.4mg，0.173mmol)和4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑(76.9mg，0.169mmol)的混合物加入N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL，19mmol)。将氮气鼓泡通过反应混合物5分钟，并且之后加入双(三叔丁基膦)钯(11.5mg，0.0225mmol)、碘化铜(I)(6.1mg，0.032mmol)和氟化铯(53.4mg，0.352mmol)。将反应混合物在密封容器中在50℃搅拌2小时，并且之后在80℃搅拌16小时。之后将混合物分配在乙酸乙酯与水之间，并且将有机层用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由急骤层析在硅胶上提纯(12g二氧化硅，溶剂梯度：庚烷中20-100％乙酸乙酯)，以产生43.0mg(67％)的N-(7-(4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺。LCMS(ESI)：M+H＝377.2。
步骤4：N-(7-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐
向N-(7-(4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(43mg，0.11mmol)在甲醇(3mL，70mmol)中的溶液加入1，4-二
烷(0.30mL)中的4.0M的氯化氢。将反应混合物在40℃搅拌1小时，并且之后在真空中蒸发。将残留物与0.5mL N，N-二甲基甲酰胺一起研磨，并且收集所得到的浅黄色沉淀物，用乙酸乙酯冲洗，并且在真空下干燥，以产生17.3mg(46％)的N-(7-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝3.816，M+H＝293.0，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.96(s，1H)，9.22(s，1H)，8.44(s，1H)，8.27(s，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，1H)，7.63(s，1H)，2.31(s，3H)，2.14-2.01(m，1H)，0.93-0.76(m，4H)。
实施例29：1-乙基-N-(7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺
向N-(7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺(110.6mg，0.1936mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL，26mmol)中的溶液加入N，N-二异丙基乙胺(0.1mL，0.574mmol)和碘乙烷(19.0uL，0.238mmol)。将反应在室温搅拌19小时，并且之后加入N，N-二异丙基乙胺(0.1mL)和碘乙烷(30uL，0.375mmol)。在另外的4小时之后，将混合物在真空中蒸发。将粗产物经由反相HPLC提纯并冻干，以产生31.4mg(41％)的1-乙基-N-(7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)哌啶-4-甲酰胺。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝4.370，M+H＝392.1，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，9.19(s，1H)，8.53(s，1H)，8.06(s，1H)，7.96(d，J＝8.6Hz，1H)，7.73(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.18(d，J＝8.9Hz，2H)，3.53(未分辨的，2H)，3.08(未分辨的，2H)，2.83(未分辨的，3H)，2.25(s，3H)，2.07(未分辨的，2H)，1.90(未分辨的，2H)，1.22(未分辨的，3H)。
实施例30：N-(7-(吡嗪-2-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
向N-(7-溴异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺1(42.8mg，0.147mmol)和1，4-二
烷(1.5mL，19mmol)的混合物加入2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪(51.0uL，0.162mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(14.0mg，0.0121mmol)。对反应混合物在130℃进行微波照射30分钟。将反应混合物倒入至乙酸乙酯中并用稀NH4OH洗涤。将有机层在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由反相HPLC提纯并冻干，以产生23.4mg(55％)的N-(7-(吡嗪-2-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝4.106，M+H＝291.0，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.96(s，1H)，9.42(s，1H)，9.27(s，1H)，8.87(s，1H)，8.78(s，1H)，8.66(s，1H)，8.51(s，1H)，8.45(d，J＝8.6Hz，1H)，8.01(d，J＝8.7Hz，1H)，2.10(s，1H)，0.94-0.74(m，4H)。
实施例31：N-(7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
步骤1：7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基氨基甲酸4-硝基苯基酯
向7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-胺(0.5145g，2.039mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL，100mmol)中的悬浮液加入三乙胺(0.35mL，2.5mmol)和氯甲酸对硝基苯基酯(0.452g，2.24mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，并且之后加入吡啶(0.50mL，6.2mmol)和氯甲酸对硝基苯基酯(0.452g，2.24mmol)。在另外的2小时之后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，并在真空中蒸发。获得1.069g的7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基氨基甲酸4-硝基苯基酯，并且在不提纯的情况下向前进行。LCMS(ESI)：M+H＝差电离。
步骤2：N-(7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基氨基甲酸4-硝基苯基酯(0.156g，0.374mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL，26mmol)中，并加入1-甲基-哌嗪(0.20mL，1.8mmol)。将反应混合物在90℃加热1小时。之后将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，并在真空中蒸发。将粗产物经由急骤层析在硅胶上提纯(12g二氧化硅，溶剂梯度：二氯甲烷中0-20％甲醇，具有2％三乙胺)之后是反相HPLC和冻干，以产生5.4mg(4％)的N-(7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝4.017，M+H＝379.1，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.22(s，1H)，9.12(s，1H)，8.23(s，1H)，7.99(s，1H)，7.88(d，J＝8.3Hz，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.16(t，J＝8.3Hz，2H)，3.52(s，4H)，2.33(s，4H)，2.25(s，3H)，2.21(s，3H)。
实施例32：N-(7-(2-甲基丙-1-烯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
向N-(7-溴异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(121.6mg，0.4177mmol，2-甲基-1-丙烯基硼酸频哪醇酯(129uL，0.629mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(15.9mg，0.0224mmol)和碳酸钾(150.5mg，1.089mmol)的混合物加入1，4-二
烷(2mL，20mmol)和水(0.2mL，10mmol)。将反应混合物在90℃搅拌3小时。之后将反应混合物倒入至乙酸乙酯中，将其用两部分水洗涤，用盐水和MgSO4干燥，过滤，并在真空中蒸发，以产生144.5mg的粗产物。将44mg的该粗材料经由反相HPLC提纯并冻干，以产生28.2mg N-(7-(2-甲基丙-1-烯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝4.919，M+H＝267.1，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.89(s，1H)，9.10(s，1H)，8.41(s，1H)，7.86(s，1H)，7.80(d，J＝8.6Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，6.41(s，1H)，2.12-1.99(m，1H)，1.93(d，J＝7.7Hz，6H)，0.83(m，4H)。
实施例33：N-(7-异丁基异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
向N-(7-(2-甲基丙-1-烯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(100.0mg，0.2891mmol)在乙酸乙酯(10.0mL，102mmol)中的溶液加入钯(30.6mg，0.0288mmol)(碳上10重量％)。将反应容器首先用氮吹扫并且之后用氢吹扫，并且在室温在氢鼓泡下搅拌2小时。加入乙醇(5.0mL，86mmol)和钯(41.9mg，0.0394mmol)，并且将反应保持在室温19小时。之后将反应混合物通过硅藻土过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由反相HPLC提纯并冻干，以产生54.4mg(70％)的N-(7-异丁基异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝5.079，M+H＝269.1，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，9.06(s，1H)，8.41(s，1H)，7.86-7.70(m，2H)，7.54(dd，J＝8.6，1.3Hz，1H)，2.62(d，J＝7.1Hz，2H)，2.13-2.01(m，1H)，1.94(dp，J＝13.4，6.7Hz，1H)，0.90(d，J＝6.6Hz，6H)，0.86-0.75(m，4H)。
实施例34：N-(7-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：2-氯-3-氟-4-碘吡啶
在烘箱干燥的烧瓶中，向2.0M的二异丙基酰胺锂在四氢呋喃(6.0mL)中的溶液在四氢呋喃(30mL，400mmol)中在-78℃加入2-氯-3-氟吡啶(1.000mL，10.06mmol)。将所得到的混合物在-78℃搅拌2小时。之后作为5mL四氢呋喃中的溶液加入碘(3.899g，15.36mmol)并且将反应保持在-78℃另外的2.5小时。之后将反应用饱和NH4Cl水溶液猝灭并升温至室温。将反应混合物倒入至乙酸乙酯中，并且随后用10％的Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以产生2.7279g(100％)的2-氯-3-氟-4-碘吡啶。LCMS(ESI)：M+H＝258.0；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝4.9Hz，1H)，7.71-7.59(m，1H)。
步骤2：2-氯-3-氟-5-碘-4-甲基吡啶
向2.0M的二异丙基酰胺锂在四氢呋喃(5.5mL)中的溶液在四氢呋喃(20mL，200mmol)中在-78℃缓慢地加入作为在四氢呋喃(8mL)中的溶液的2-氯-3-氟-4-碘吡啶(2.589g，10.06mmol)。之后将反应混合物在-78℃搅拌4小时。之后加入甲基碘(0.70mL，11mmol)。在另外的1小时之后，之后将反应用饱和NH4Cl水溶液猝灭并且升温至室温。将反应混合物倒入至乙酸乙酯中，并且随后用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由急骤层析在硅胶上提纯(80g二氧化硅，溶剂梯度：庚烷中0-30％乙酸乙酯)，以产生2.212g(57％)的2-氯-3-氟-5-碘-4-甲基吡啶。LCMS(ESI)：M+H＝272.0；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.46(s，1H)，2.44(d，J＝1.2Hz，3H)。
步骤3：N-(7-(6-氯-5-氟-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
按照对于实施例12描述的程序制备标题化合物。LCMS(ESI)：M+H＝356.2。
步骤4：N-(7-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
向N-(7-(6-氯-5-氟-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(180.0mg，0.5059mmol)在乙醇(10mL，200mmol)中的溶液加入碳酸氢钠(95.2mg，1.13mmol)和钯(60.1mg，0.0565mmol)(碳上10重量％)。首先将反应容器用氮并且之后用氢吹扫，并且之后在氢鼓泡下在40℃搅拌12小时。之后将反应混合物通过硅藻土过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由反相HPLC提纯并冻干，以产生77.3mg(48％)的N-(7-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝4.130，M+H＝322.1，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，9.20(s，1H)，8.55(s，1H)，8.52(s，1H)，8.42(s，1H)，8.12(s，1H)，7.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，2.26(d，J＝1.8Hz，3H)，2.15-2.03(m，1H)，0.94-0.75(m，4H)。
实施例35：(2-(7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基氨基)-6-甲基吡啶-4-基)甲醇
向2-(7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基氨基)-6-甲基异烟酸甲酯(如对于实施例13的描述，使用2-溴-6-甲基异烟酸甲酯制备)(55.0mg，0.137mmol)在四氢呋喃(5.0mL，62mmol)中的溶液在0℃缓慢地加入四氢呋喃(0.20mL)中的1.0M的四氢铝酸锂。将反应在0℃搅拌30分钟，并且之后通过随后加入8μL水，之后用8μL15％的NaOH水溶液，之后用23μL水猝灭。将所得到的混合物用二氯甲烷稀释并且在室温搅拌10分钟，之后用MgSO4干燥并通过硅藻土过滤。将溶液在真空中蒸发，并且将粗产物经由反相HPLC提纯并冻干，以产生20.8mg(41％)的(2-(7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基氨基)-6-甲基吡啶-4-基)甲醇。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝4.542，M+H＝374.1，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.68(s，1H)，9.10(s，1H)，8.54(s，1H)，7.95(s，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.42-7.29(m，1H)，7.22-7.06(m，3H)，6.68(s，1H)，5.29(t，J＝5.4Hz，1H)，4.46(d，J＝4.7Hz，2H)，2.47(s，3H)，2.27(s，3H)。
实施例36：2-(2-(7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基氨基)-6-甲基吡啶-4-基)丙-2-醇
向2-(7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基氨基)-6-甲基异烟酸甲酯(如对于实施例13所描述，使用2-溴-6-甲基异烟酸甲酯描述制备)(67.2mg，0.167mmol)在四氢呋喃(5.0mL，62mmol)中的溶液在0℃缓慢地加入四氢呋喃(0.20mL)中的3.0M的甲基氯化镁。将反应混合物保持在0℃持续20分钟，并且之后升温至室温。在另外的30分钟之后，加入四氢呋喃(0.20mL)中的3.0M的甲基氯化镁，并将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，并用二氯甲烷萃取。将有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由反相HPLC提纯并冻干，以产生36.8mg(55％)的2-(2-(7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基氨基)-6-甲基吡啶-4-基)丙-2-醇。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝4.722，M+H＝402.1，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.61(s，1H)，9.09(s，1H)，8.58(s，1H)，7.94(s，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.43-7.31(m，1H)，7.26(s，1H)，7.15(t，J＝9.3Hz，2H)，6.82(s，1H)，5.08(s，1H)，2.48(s，3H)，2.27(s，3H)，1.41(s，6H)。
实施例37：(2-(7-(4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基氨基)吡啶-4-基)甲醇
步骤1：7-(4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-胺
向7-溴异喹啉-3-胺(253.2mg，1.135mmol)、4-甲基吡啶-3-硼酸(188.8mg，1.379mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(81.0mg，0.114mmol)和碳酸铯(0.7432g，2.281mmol)的混合物加入1，2-二甲氧基乙烷(5mL，50mmol)和水(0.5mL，30mmol)。对反应混合物在130℃进行微波照射30分钟。加入4-甲基吡啶-3-硼酸(197.2mg，1.440mmol)并且在130℃对反应混合物进行微波照射45分钟。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，并在真空中蒸发。将粗材料经由急骤层析在硅胶上提纯(25g二氧化硅，溶剂梯度：二氯甲烷中0-10％甲醇)，以产生111.1mg(42％)的7-(4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-胺。LCMS(ESI)：M+H＝236.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.87(s，1H)，8.43(d，J＝6.4Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，7.35(d，J＝5.0Hz，1H)，6.67(s，1H)，5.99(s，2H)，2.31(s，3H)。
步骤2：(2-(7-(4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基氨基)吡啶-4-基)甲醇
使用7-(4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-胺和2-溴吡啶-4-甲醇，按照对于实施例13描述的程序制备标题化合物，以产生26.2mg(44％)的(2-(7-(4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基氨基)吡啶-4-基)甲醇。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝2.759，M+H＝343.1，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.79(s，1H)，9.12(s，1H)，8.57(s，1H)，8.49(s，1H)，8.47(d，J＝5.0Hz，1H)，8.23(d，J＝5.2Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.88(d，J＝8.5Hz，1H)，7.67(d，J＝8.6Hz，1H)，7.38(d，J＝4.9Hz，1H)，7.29(s，1H)，6.81(d，J＝5.1Hz，1H)，5.35(t，J＝5.7Hz，1H)，4.50(d，J＝5.6Hz，2H)，2.34(s，3H)。
实施例38：N-(7-(5-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：5-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-6-甲基烟酸甲酯
使用6-氯-5-碘烟酸甲酯，按照对于实施例24描述的程序制备标题化合物。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝M+H＝362.2。
步骤2：N-(7-(5-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
向5-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-6-甲基烟酸甲酯(11.9mg，0.0329mmol)在四氢呋喃(3mL，40mmol)中的溶液加入四氢呋喃(0.10mL)中的1.0M的四氢铝酸锂。将反应混合物在室温搅拌30分钟。之后将反应用水猝灭并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗材料经由急骤层析在硅胶上提纯(25g二氧化硅，溶剂梯度：二氯甲烷中0-10％甲醇)，以产生4.5mg(41％)的N-(7-(5-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝2.995，M+H＝334.1，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.91(s，1H)，9.19(s，1H)，8.50(s，1H)，8.46(s，1H)，8.06(s，1H)，7.95(d，J＝8.7Hz，1H)，7.74(d，J＝8.6Hz，1H)，7.64(s，1H)，5.30(t，J＝5.4Hz，1H)，4.58(d，J＝5.2Hz，2H)，2.47(s，3H)，2.08(s，1H)，0.91-0.78(m，4H)。
实施例39：(R)-N-(7-(1-羟基丙-2-基氧基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：N-(7-羟基异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
向圆底烧瓶装入N-(7-溴异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(3.0058g，10.324mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(0.1843g，0.1780mmol)和2-二-叔丁基膦基-3，4，5，6-四甲基-2′，4′，6′-三-异丙基联苯(0.2514g，0.5229mmol)。将烧瓶排空并用氮回充五次，并且之后加入溶解在水(10mL，800mmol)中的1，4-二
烷(10mL，200mmol)和氢氧化钾(2.413g，43.01mmol)。将反应混合物在90℃在氮鼓泡下加热2小时。之后将反应混合物冷却至室温并倒入至150mL水中。将所得到的沉淀物过滤，用水冲洗，并在真空下干燥，以产生1.7974g(76％)的N-(7-羟基异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺。LCMS(ESI)：M+H＝229.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，9.90(s，1H)，8.91(s，1H)，8.32(s，1H)，7.71(d，J＝8.9Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，7.22(s，1H)，2.13-1.95(m，1H)，0.91-0.70(m，4H)。
步骤2：(R)-2-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基氧基)丙酸甲酯
向N-(7-羟基异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(68.7mg，0.301mmol)在四氢呋喃(3.0mL，37mmol)中的溶液加入L-(-)-乳酸乙酯(44uL，0.39mmol)和三苯基膦(108.4mg，0.4133mmol)，之后逐滴加入偶氮二甲酸二乙酯(62uL，0.39mmol)。将所得到的混合物在室温搅拌1小时，并且之后加入L-(-)-乳酸乙酯(13uL，0.11mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(19uL，0.12mmol)。在另外的2.5小时之后，将反应混合物倒入至乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗材料经由急骤层析在硅胶上提纯(12g二氧化硅，溶剂梯度：庚烷中0-80％乙酸乙酯)，以提供(R)-2-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基氧基)丙酸甲酯的定量产率。LCMS(ESI)：M+H＝329.2。
步骤3：(R)-N-(7-(1-羟基丙-2-基氧基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
向(R)-2-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基氧基)丙酸甲酯(0.301mmol，0.301mmol)在四氢呋喃(5.0mL，62mmol)中的溶液在-78℃加入四氢呋喃(0.40mL)中的1.0M的四氢铝酸锂。将反应混合物在-78℃冷却一小时，并且之后在室温搅拌另外一小时。通过相继加入20μL水，之后是20μL15％的NaOH水溶液，之后是60μL水，将反应混合物猝灭。将所得到的混合物在室温搅拌15分钟，之后用二氯甲烷稀释，在MgSO4上干燥，通过硅藻土过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由反相HPLC提纯并冻干，以产生37.2mg(43％)的(R)-N-(7-(1-羟基丙-2-基氧基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝3.213，M+H＝287.1，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，8.98(s，1H)，8.36(s，1H)，7.77(d，J＝9.0Hz，1H)，7.47(d，J＝2.0Hz，1H)，7.34(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，4.89(s，1H)，4.58(dd，J＝11.2，5.7Hz，1H)，3.56(t，J＝15.1Hz，2H)，2.04(td，J＝7.7，3.9Hz，1H)，1.28(d，J＝6.1Hz，3H)，0.89-0.71(m，4H)。
实施例40：N-(7-(1-羟基-2-甲基丙-2-基氧基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：2-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基氧基)-2-甲基丙酸乙酯
将N-(7-羟基异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(53mg，0.23mmol)、2-溴异丁酸乙酯(69uL，0.47mmol)、碳酸铯(166.8mg，0.5119mmol)和1，4-二
烷(2.0mL，26mmol)的混合物在密封容器中在100℃加热22小时。将反应混合物倒入至乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以产生63.4mg(80％)的2-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基氧基)-2-甲基丙酸乙酯，其在不提纯的情况下向前进行。LCMS(ESI)：M+H＝343.2。
步骤2：N-(7-(1-羟基-2-甲基丙-2-基氧基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
向2-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基氧基)-2-甲基丙酸乙酯(63.4mg，0.185mmol)在四氢呋喃(3mL，40mmol)中的溶液加入四氢呋喃(0.20mL)中的1.0M的四氢铝酸锂。将反应混合物在室温搅拌1小时。通过相继加入9μL水，之后是9μL15％的NaOH水溶液，之后是26μL水，将反应猝灭。将所得到的混合物在室温搅拌15分钟，之后用二氯甲烷稀释，用MgSO4干燥，通过硅藻土过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由反相HPLC提纯并冻干，以产生4.8mg(9％)的N-(7-(1-羟基-2-甲基丙-2-基氧基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝3.414，M+H＝301.1，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.77(s，1H)，9.03(s，1H)，8.38(s，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，1H)，7.61(d，J＝2.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，4.93(t，J＝5.6Hz，1H)，3.45(d，J＝5.7Hz，2H)，3.27(s，重叠水不可积分)，2.12-1.97(m，1H)，0.83(dt，J＝10.1，5.4Hz，4H)。
实施例41：N-(7-叔丁氧基异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
对N-(7-溴异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(70.6mg，0.242mmol)、叔丁醇钠(36.0mg，0.374mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(13.0mg，0.0126mmol)，和Q-Phos(19.3mg，0.0272mmol)在甲苯(1.0mL，9.4mmol)中的混合物在120℃进行微波照射30分钟。将反应混合物用10％柠檬酸水溶液中和并用二氯甲烷萃取。将有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由反相HPLC提纯并冻干，以产生3.6mg(5.2％)的N-(7-叔丁氧基异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝4.371，M+H＝285.1，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，9.06(s，1H)，8.40(s，1H)，7.78(d，J＝8.9Hz，1H)，7.60(d，J＝2.2Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，2.12-1.97(m，1H)，1.39(s，9H)，0.91-0.75(m，4H)。
实施例42：N-(3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基苯基)-4-(1-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(1-溴乙基)苯甲酰氯
向4-(1-溴乙基)苯甲酸(50.7mg，0.221mmol)在二氯甲烷(4.0mL，62mmol)中的溶液加入二氯甲烷(0.25mL)中的2.0M的草酰氯，之后是3滴的N，N-二甲基甲酰胺。将反应混合物在室温搅拌一小时，并且之后在真空中蒸发，以移除二氯甲烷和过量的草酰氯。将粗产物在不提纯的情况下向前进行。
步骤2：4-(1-溴乙基)-N-(3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基苯基)苯甲酰胺
向N-(7-(5-氨基-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(51.8mg，0.163mmol)和吡啶(0.05mL，0.6mmol)在2mL二氯甲烷中的溶液加入来自步骤1的残留物在2mL二氯甲烷中的溶液。将所得到的混合物在室温搅拌1.5小时，和之后在不提纯的情况下向前进行。
步骤3：N-(3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基苯基)-4-(1-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺
向来自步骤2的粗反应混合物加入四氢呋喃(0.15mL)中的2.0M的二甲基胺。之后将所得到的混合物在40℃搅拌。在1.5小时之后，加入四氢呋喃(0.20mL)中的2.0M的二甲基胺、三乙胺(0.05mL，0.4mmol)和1mLN，N-二甲基甲酰胺，并且将反应混合物在50℃加热。在另外的一小时之后，将反应物倒入至二氯甲烷中并用饱和NaHCO3水溶液洗涤一次，在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由反相HPLC提纯并冻干，以产生17.6mg(22％)的N-(3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基苯基)-4-(1-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝4.090，M+H＝493.2，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，10.20(s，1H)，9.19(s，1H)，8.50(s，1H)，8.02(s，1H)，7.92(重叠，3H)，7.79(d，J＝1.9Hz，1H)，7.77-7.67(m，2H)，7.44(d，J＝8.2Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，3.35(q，J＝6.8Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.11(s，7H)，1.29(d，J＝6.7Hz，3H)，0.85(m，4H)。
实施例43：(R)-N-(7-(4-羟基丁-2-基氧基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：苯甲酸[(S)-3-(甲磺酰基氧基)丁]酯
向(S)-丁烷-1，3-二醇(0.2450g，2.718mmol)、吡啶(1.50mL，18.5mmol)和二氯甲烷(10.0mL，156mmol)的混合物在-15℃滴加苯甲酰氯(0.32mL，2.8mmol)。在3.5小时之后，将甲烷磺酰氯(0.300mL，3.88mmol)加入至反应混合物，并且将温度保持在0℃。在1.5小时之后，将反应升温至室温。在另外2小时之后，加入三乙胺(1.0mL，7.2mmol)。在另外的一小时之后，将反应混合物倒入至50mL二氯甲烷中，并用50mL水洗涤一次。将水层用另外的50mL二氯甲烷萃取。将合并的有机部分在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗材料经由急骤层析在硅胶上提纯(40g二氧化硅，溶剂梯度：庚烷中0-100％乙酸乙酯)，以产生0.3603g(49％)的苯甲酸{(S)-3-(甲磺酰基氧基)丁}酯。LCMS(ESI)：M+H＝273.2；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.99(d，J＝7.6Hz，2H)，7.66(t，J＝7.4Hz，1H)，7.53(t，J＝7.7Hz，2H)，4.94(h，J＝6.3Hz，1H)，4.45-4.26(m，2H)，3.17(s，3H)，2.09(q，J＝6.2Hz，2H)，1.42(d，J＝6.3Hz，3H)。
步骤2：(R)-N-(7-(4-羟基丁-2-基氧基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
向苯甲酸{(S)-3-(甲磺酰基氧基)丁}酯(82.6mg，0.303mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL，26mmol)中的溶液加入N-(7-羟基异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(49.7mg，0.218mmol)和碳酸铯(147.4mg，0.4524mmol)。将反应混合物在50℃搅拌4小时。之后向反应混合物加入甲醇(1.0mL)中的2.0M的氢氧化钾，并且将温度保持在50℃一小时。将反应用10％柠檬酸水溶液中和，并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由反相HPLC提纯并冻干，以产生29.5mg(45％)的(R)-N-(7-(4-羟基丁-2-基氧基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝3.446，M+H＝301.1，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，8.98(s，1H)，8.36(s，1H)，7.77(d，J＝9.0Hz，1H)，7.45(d，J＝2.3Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，4.73(h，J＝6.1Hz，1H)，4.52(t，J＝5.0Hz，1H)，3.56(dd，J＝11.5，6.1Hz，2H)，2.10-1.98(m，1H)，1.92(td，J＝12.9，6.2Hz，1H)，1.74(td，J＝12.6，6.5Hz，1H)，1.33(d，J＝6.1Hz，3H)，0.90-0.73(m，4H)。
实施例44：N-(7-((3S，4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基氧基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
和
N-(7-((3R，4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基氧基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
将N-(7-羟基异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(59.4mg，0.260mmol)、3，4-环氧四氢呋喃(128.4mg，1.491mmol)和碳酸铯(182.4mg，0.5598mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(3.0mL，32mmol)中的混合物在密封管中在120℃搅拌22小时。将反应混合物倒入至二氯甲烷中，用水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以产生反式-立体异构体的混合物。将粗产物提纯并且将对映异构体经由手性超临界流体色谱分离，以产生14.4mg(18％)的一种对映异构体和14.5mg(18％)的另一种对映异构体。
对映异构体#1：
LCMS(ESI)：RT(分钟)＝3.216，M+H＝315.1，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，8.99(s，1H)，8.39(s，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.36(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，5.53(d，J＝3.6Hz，1H)，4.80(d，J＝3.9Hz，1H)，4.30(s，1H)，4.13(dd，J＝10.2，4.2Hz，1H)，3.95(dd，J＝9.5，4.5Hz，1H)，3.84(d，J＝10.2Hz，1H)，3.62(d，J＝9.5Hz，1H)，2.13-1.94(m，1H)，0.92-0.72(m，4H)。
对映异构体#2：
LCMS(ESI)：RT(分钟)＝3.215，M+H＝315.1，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.75(s，1H)，8.99(s，1H)，8.39(s，1H)，7.81(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50(d，J＝1.9Hz，1H)，7.36(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，5.53(d，J＝3.7Hz，1H)，4.80(d，J＝3.9Hz，1H)，4.30(s，1H)，4.13(dd，J＝10.2，4.2Hz，1H)，3.95(dd，J＝9.5，4.5Hz，1H)，3.84(d，J＝10.2Hz，1H)，3.62(d，J＝9.5Hz，1H)，2.09-1.98(m，1H)，0.89-0.75(m，4H)。
实施例45：N-(7-((1S，2R)-2-羟基环戊氧基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺和N-(7-((1R，2S)-2-羟基环戊氧基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：甲磺酸{(1R，2R)-2-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基氧基)环戊基}酯和甲磺酸{(1S，2S)-2-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基氧基)环戊基}酯
向N-(7-(2-羟基环戊氧基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(95mg，0.30mmol)(反式立体异构体的混合物)和三乙胺(0.10mL，0.72mmol)在二氯甲烷(5.0mL，78mmol)中的混合物在0℃滴加甲烷磺酰氯(35uL，0.46mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时。之后将反应混合物用二氯甲烷稀释，并且用水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发。用粗残留物在不提纯的情况下向前进行。
步骤2：N-(7-((1S，2R)-2-羟基环戊氧基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺和N-(7-((1R，2S)-2-羟基环戊氧基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
向1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(80.0uL，0.535mmol)在甲苯(1.5mL，14mmol)中的溶液加入乙酸(61.0uL，1.07mmol)。将该混合物在室温搅拌30分钟。之后将来自步骤1的粗产物作为甲苯(1.5mL，14mmol)中的溶液加入。将混合物在80℃加热15小时，并且之后加入乙酸(31uL，0.54mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(40.0μL，0.267mmol)，并且将温度升高至110℃。在另外的24小时之后，将反应混合物冷却至室温，并且加入水(3.00mL)和四氢呋喃(3.0mL，37mmol)中的1M的氢氧化钠。在另外的24小时之后，将反应混合物用10％柠檬酸水溶液中和，并用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物通过急骤层析在硅胶上提纯(12g二氧化硅，二氯甲烷中30-100％乙酸乙酯)，以产生38.5mg，为顺式对映异构体的混合物。将对映异构体经由手性超临界流体色谱分离，以产生8.0mg(10％)的一种对映异构体和9.7mg(12％)的另一种对映异构体。
对映异构体#1：
LCMS(ESI)：RT(分钟)＝3.476，M+H＝313.1，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.71(s，1H)，8.98(s，1H)，8.36(s，1H)，7.76(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46(d，J＝2.1Hz，1H)，7.37(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，4.63(dd，J＝10.1，5.2Hz，2H)，4.20(dd，J＝9.9，5.0Hz，1H)，2.14-1.97(m，2H)，1.91-1.74(m，3H)，1.74-1.62(m，1H)，1.62-1.48(m，1H)，0.82(m，4H)。
对映异构体#2：
LCMS(ESI)：RT(分钟)＝3.481，M+H＝313.1，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.71(s，1H)，8.98(s，1H)，8.36(s，1H)，7.76(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46(d，J＝2.3Hz，1H)，7.37(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，4.63(dd，J＝10.4，5.2Hz，2H)，4.25-4.15(m，1H)，2.11-1.97(m，2H)，1.90-1.74(m，3H)，1.70(m，1H)，1.61-1.46(m，1H)，0.82(m，4H)。
实施例46：N-(3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基苯基)-4-(1-甲基吡咯烷-2-基)苯甲酰胺
步骤1：2-(4-溴苯基)-1-甲基吡咯烷
向2-(4-溴苯基)吡咯烷(231.9mg，1.026mmol)和碳酸钾(216.6mg，1.567mmol)的混合物加入N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL，52mmol)和甲基碘(77uL，1.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌2天，并且之后加入甲基碘(39.0uL，0.626mmol)。在室温搅拌另外的两小时之后，将反应混合物倒入至乙酸乙酯中，并用2M的Na2CO3水溶液洗涤三次。之后将乙酸乙酯层在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以产生108.9mg(44％)的2-(4-溴苯基)-1-甲基吡咯烷。LCMS(ESI)：M+H＝240.2。
步骤2：N-(3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基苯基)-4-(1-甲基吡咯烷-2-基)苯甲酰胺
将含有2-(4-溴苯基)-1-甲基吡咯烷(58.8mg，0.245mmol)、乙酸钯(8.9mg，0.040mmol)、1，3-双(二环己基膦基)丙烷双(四氟硼酸酯)(35.5mg，0.0582mmol)、碳酸钾(79.0mg，0.572mmol)和N-(7-(5-氨基-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(89.0mg，0.280mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL，26mmol)中的混合物的烧瓶排空，用氮吹扫五次，并且之后排空并用CO气吹扫三次。将反应在CO气鼓泡下，在100℃，搅拌15小时。将反应混合物倒入至乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由急骤层析在硅胶(12g二氧化硅，溶剂梯度：二氯甲烷中0-10％甲醇)上提纯，之后是经由反相HPLC提纯并冻干，以产生10.3mg(8％)的N-(3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基苯基)-4-(1-甲基吡咯烷-2-基)苯甲酰胺。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝4.125，M+H＝505.3，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，10.20(s，1H)，9.20(s，1H)，8.50(s，1H)，8.02(s，1H)，7.92(t，J＝8.2Hz，3H)，7.79(s，1H)，7.77-7.67(m，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32(d，J＝8.3Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.21-2.13(m，1H)，2.10(m，4H)，1.79(m，4H)，1.71-1.50(m，2H)，0.85(m，4H)。
实施例47：N-(3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基苯基)-4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
向3-(4-(3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(按照对于实施例15描述的程序制备)(0.135mmol)在二氯甲烷(3.0mL，47mmol)中的溶液加入1，4-二
烷(0.50mL)中的4.0M的氯化氢。将反应混合物在室温搅拌三小时，并且之后在真空中蒸发。向该粗产物加入碳酸钾(53.6mg，0.388mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL，39mmol)和甲基碘(9.0uL，0.14mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，并且之后加入碳酸钾(33.1mg，0.239mmol)和甲基碘(7.0uL，0.11mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时，并且之后倒入至乙酸乙酯中，用2M的Na2CO3水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由急骤层析在硅胶上提纯(12g二氧化硅，溶剂梯度：二氯甲烷中5-20％1M NH3/MeOH)，以产生6.0mg(9％)的N-(3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基苯基)-4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝4.104，M+H＝505.2，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.90(s，1H)，10.18(s，1H)，9.19(s，1H)，8.50(s，1H)，8.02(s，1H)，7.92(t，J＝9.3Hz，3H)，7.81-7.67(m，3H)，7.44(d，J＝8.1Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，3.52-3.40(m，2H)，3.01(未分辨的，1H)，2.82(未分辨的，2H)，2.44(s，3H)，2.26(s，3H)，2.08(m，1H)，1.84(m，2H)，0.85(m，4H)。
实施例48：N-(7-环己基-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：N-((5-溴-2-氯吡啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙-2-胺
向5-溴-2-氯异烟碱醛(1.047g，4.749mmol)和水(2.0mL，110mmol)的混合物加入叔丁基胺(2.0mL，19mmol)。将反应混合物在室温搅拌20小时，并且之后将过量的叔丁基胺通过旋转蒸发移除。将所得到的残留物分配在乙酸乙酯与水之间，并且将有机层用盐水和MgSO4干燥，过滤，并在真空中蒸发，以产生1.401g(87％)的N-((5-溴-2-氯吡啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.72(s，1H)，8.43(s，1H)，7.78(s，1H)，1.28(s，9H)。
步骤2：3-氯-7-环己基-2，6-萘啶
将含有N-((5-溴-2-氯吡啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙-2-胺(164.5mg，0.5969mmol)、DPPPNiCl2(16.0mg，0.0295mmol)和锌(84.0mg，1.28mmol)的圆底烧瓶排空并用氮吹扫5次。将乙腈(6mL，100mmol)和环己基乙炔(86.0uL，0.658mmol)加入至烧瓶并将反应混合物在80℃在氮鼓泡下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，并且通过硅藻土过滤，用二氯甲烷冲洗。将滤液在真空中蒸发并将粗产物经由急骤层析在硅胶(12g二氧化硅，溶剂梯度：二氯甲烷中0-40％乙酸乙酯)上提纯，以产生80.4mg(55％)的3-氯-7-环己基-2，6-萘啶。LCMS(ESI)：M+H＝247.2；1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.39(s，1H)，9.28(s，1H)，8.20(s，1H)，7.88(s，1H)，2.91-2.81(m，1H)，1.97(d，J＝11.3Hz，2H)，1.84(d，J＝13.0Hz，2H)，1.75(d，J＝12.9Hz，1H)，1.58(ddd，J＝24.8，12.5，2.9Hz，2H)，1.49-1.37(m，2H)，1.27(ddd，J＝16.3，12.6，9.2Hz，1H)。
步骤3：N-(7-环己基-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
将3-氯-7-环己基-2，6-萘啶(80.0mg，0.324mmol)、环丙烷甲酰胺(47.7mg，0.560mmol)、2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′-4′-6′-三-异丙基-1，1′-联苯(6.0mg，0.011mmol)、氯[2-(二环己基膦基)-3-，6-二甲氧基-2-4′-6′-三-异丙基-1，1′-联苯基)][2-(2-氨基乙基)Ph]Pd(II)(9.2mg，0.012mmol)和碳酸铯(240.1mg，0.7369mmol)在1，4-二
烷(2mL，20mmol)中的混合物在90℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，在乙酸乙酯中稀释，用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由反相HPLC提纯并冻干，以产生63.2mg(66％)的N-(7-环己基-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝4.090，M+H＝296.1，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.02(s，1H)，9.28(s，1H)，9.19(s，1H)，8.55(s，1H)，7.72(s，1H)，2.89-2.73(m，1H)，2.14-2.03(m，1H)，1.96(d，J＝11.6Hz，2H)，1.84(d，J＝12.8Hz，2H)，1.74(d，J＝12.6Hz，1H)，1.63-1.51(m，2H)，1.43(dd，J＝25.4，12.6Hz，2H)，1.34-1.18(m，1H)，0.85(dd，J＝8.3，6.5Hz，4H)。
实施例49：N-(2-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-1，7-萘啶-6-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：6-氯-4-(1-羟乙基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
向在烘箱干燥的烧瓶中6-氯-4-甲酰基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.0091g，3.9313mmol)在四氢呋喃(20mL，200mmol)中的冰冷却的溶液加入乙醚(3.4mL)中的3.0M的甲基碘化镁。将反应混合物在0℃搅拌一小时并且之后用10mL饱和NH4Cl水溶液猝灭。将所得到的混合物在乙酸乙酯与饱和NaHCO3水溶液之间分配，并且将有机层用盐水和MgSO4干燥，并在真空中蒸发。将粗产物经由急骤层析在硅胶上提纯(40g二氧化硅，溶剂梯度：庚烷中0-40％乙酸乙酯)，以产生0.870g(81％)的6-氯-4-(1-羟乙基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。LCMS(ESI)：M+H＝273.2；1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.89(s，1H)，8.43(s，1H)，7.45(s，1H)，5.76(s，1H)，4.95(d，J＝6.4Hz，1H)，1.46(s，9H)，1.28(d，J＝6.5Hz，3H)。
步骤2：1-(5-氨基-2-氯吡啶-4-基)乙醇
向6-氯-4-(1-羟乙基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(823mg，3.02mmol)在二氯甲烷(40mL，500mmol)中的溶液加入三氟乙酸(2mL，20mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时并且之后在真空中蒸发。将所得到的残留物溶解在二氯甲烷中并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层在MgSO4上干燥并在真空中蒸发，以产生455.2mg(87％)的1-(5-氨基-2-氯吡啶-4-基)乙醇，用其在不提纯的情况下向前进行。
步骤3：6-氯-2-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-1，7-萘啶
向螺旋盖容器装入1-(5-氨基-2-氯吡啶-4-基)乙醇(46.3mg，0.268mmol)、5’-氟-2’-甲基苯乙酮(82.0mg，0.540mmol)、三(三苯基膦)二氯化钌(II)(13.0mg，0.013mmol)、氢氧化钾(15mg，0.27mmol)和1，4-二
烷(1.5mL，19mmol)。将反应容器用氮气冲扫，用特弗隆螺纹帽密封，并在80℃加热2小时。之后将反应混合物在乙酸乙酯中稀释，通过硅藻土过滤，用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，并在真空中蒸发。将粗产物经由急骤层析在硅胶上提纯(12g二氧化硅，溶剂梯度：庚烷中0-100％乙酸乙酯)，以产生27.9mg(36％)的6-氯-2-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-1，7-萘啶。LCMS(ESI)：M+H＝287.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.27(s，1H)，8.20(s，1H)，7.91(s，1H)，7.41(m，2H)，7.26(m，1H)，2.75(s，3H)，2.37(s，3H)。
步骤4：N-(2-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-1，7-萘啶-6-基)环丙烷甲酰胺
向6-氯-2-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-1，7-萘啶(140.1mg，0.4886mmol)和环丙烷甲酰胺(85.9mg，1.01mmol)在1，4-二
烷(4.0mL，51mmol)中的混合物加入乙酸钯(II)(11.9mg，0.053mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(38.8mg，0.067mmol)和碳酸铯(417.3mg，1.281mmol)。将反应容器用氮气吹扫并且之后在90℃在氮鼓泡下加热5小时。加入环丙烷甲酰胺(38.0mg，0.447mmol)、乙酸钯(II)(32.0mg，0.143mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(78.9mg，0.136mmol)，并且将反应在100℃加热15小时。之后将反应混合物在乙酸乙酯中稀释，用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，并在真空中蒸发。将粗产物经由反相HPLC提纯并冻干，以产生0.1227g(78％)的N-(2-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-1，7-萘啶-6-基)环丙烷甲酰胺。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝5.239，M+H＝336.1，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.12(s，1H)，9.21(s，1H)，8.65(s，1H)，7.79(s，1H)，7.38(m，3.6H)，7.23(td，J＝8.5，2.8Hz，1H)，2.66(s，3H)，2.37(s，3H)，2.11(s，1H)，0.93-0.81(m，4H)。
实施例50：N-(7-(5-羟基-2-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
向含有三氟化硼醚化物(0.100mL，0.789mmol)的烧瓶在-15℃(盐水/冰浴)加入N-(7-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(119.1mg，0.3741mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(1.0mL，9.6mmol)中的溶液。之后滴加亚硝酸叔丁酯(67.0uL，0.563mmol)并且将反应混合物在-15℃搅拌一小时。加入3mL戊烷并且将混合物搅拌5分钟。将戊烷层倾析，并且之后将余下的油溶解在乙酸酐(0.60mL，6.4mmol)中并且在100℃搅拌1.5小时。将溶剂在真空中蒸发，并且将残留物悬浮在2M的Na2CO3水溶液中并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗材料经由急骤层析在硅胶上提纯(12g二氧化硅，溶剂梯度：二氯甲烷中0-100％乙酸乙酯)，以产生乙酸5-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-6-甲基吡啶-3-基酯。将这种材料溶解在四氢呋喃(3mL，40mmol)中，并加入水(1.0mL)中的1.0M的氢氧化锂。将反应混合物在室温搅拌3小时。之后将反应混合物用10％柠檬酸水溶液中和，并用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗材料经由急骤层析在硅胶上提纯(12g二氧化硅，溶剂梯度：二氯甲烷中30-100％乙酸乙酯)，之后是反相HPLC，以产生3.3mg(3％)的N-(7-(5-羟基-2-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝3.237，M+H＝320.1，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.91(s，1H)，9.17(s，1H)，8.49(s，1H)，8.02(d，J＝8.2Hz，2H)，7.91(d，J＝8.6Hz，1H)，7.69(d，J＝9.7Hz，1H)，7.04(s，1H)，2.33(s，3H)，2.14-2.03(m，1H)，0.91-0.78(m，4H)。
实施例51：N-(7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)乙酰胺
向7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-胺(150mg，0.595mmol)在吡啶(2mL)中的溶液在低于0℃的温度逐滴加入乙酰氯(56mg，0.714mmol)。在将所得到的混合物在室温搅拌2h之后，加入水(2mL)并将其在减压下浓缩。将固体用甲醇和水洗涤，以给出所需的产物(26.7mg，15.2％)。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝1.150，M+H+＝294.8，方法＝A；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.62，(s，1H)，9.14(s，1H)，8.47(s，1H)，8.00(s，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(d，J＝6.8Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，2.22(s，3H)，2.12(s，3H)。
实施例52：N-(7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
将7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-胺(150mg，0.595mmol)、四氢-2H-吡喃-4-甲酸(1.43mmol，185mg)、N，N-二异丙基乙胺(384mg，2.98mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(543mg，1.43mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中。将反应混合物在室温搅拌48小时。加入水(1mL)，并且将混合物浓缩，用甲醇洗涤，以给出产物(45.2mg，21.0％)。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝1.203，M+H+＝365.0，方法＝A；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，9.15(s，1H)，8.52(s，1H)，8.02(s，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.14(d，J＝12.0Hz，2H)，3.92-3.88(m，2H)，3.36-3.32(m，2H)，2.81-2.80(m，1H)，2.23(s，3H)，1.71-1.66(m，4H)。
实施例53：2，2，2-三氟-N-(7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)乙酰胺
向7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-胺(150mg，0.595mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液在0℃加入N，N-二异丙基乙胺(383mg，2.9mmol)。滴加2，2，2-三氟乙酸酐(376mg，1.79mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。在将少量水加入至反应混合物之后，将其用乙酸乙酯萃取。将汇集的有机相浓缩，通过制备型HPLC提纯，以给出所需的产物(85.9mg，41.4％)。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝1.344，M+H+＝348.9，方法＝A；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.13(s，1H)，9.29(s，1H)，8.54(s，1H)，8.13(s，1H)，8.84(d，J＝8.8Hz，1H)，8.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38-7.36(m，1H)，7.18(d，J＝9.2Hz，2H)，2.24(s，1H)。
实施例54：2，2-二氟-N-(7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)乙酰胺
将7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-胺(150mg，0.595mmol)、2，2-二氟乙酸(171mg，1.78mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(18mg，0.15mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(676mg，1.78mmol)溶解在吡啶(20mL)中。在将反应混合物在室温搅拌过夜之后，加入水(1mL)并将其用乙酸乙酯萃取。将其浓缩并且通过制备型HPLC提纯，以给出所需的产物(59.6mg)。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝1.161，M+H+＝330.9，方法＝A；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.48(s，1H)，9.22(s，1H)，8.50(s，1H)，8.08(s，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38-7.34(m，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，6.44(t，J＝54.0Hz，1H)，2.22(s，3H)。
实施例55：N-(7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)甲烷磺酰胺
向7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-胺(150mg，0.595mmol)在吡啶(5mL)中的溶液在0℃逐滴加入甲烷磺酰氯(137mg，1.20mmol)。所得到的混合物在室温搅拌过夜。将少量的水加入至反应混合物，并将其用乙酸乙酯萃取。将有机相倾析并浓缩。将其通过制备型HPLC提纯，以给出所需的产物(80.5mg，41.0％)。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝1.181，M+H+＝330.9，方法＝A；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，9.17(s，1H)，8.04(s，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.38-7.34(m，1H)，7.15(d，J＝9.2Hz，2H)，3.30(s，3H)，2.22(s，3H)。
实施例56：1-(7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)-3-异丙基脲
向7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-胺(0.10g，0.40mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液加入吡啶(0.1mL)。将混合物冷却至0℃并滴加四氢呋喃(2mL)中的三光气(59.4mg，0.20mmol)。在将反应混合物搅拌1h之后，加入丙-2-胺(0.10g，1.7mmol)并将混合物搅拌2h。将反应用甲醇(2.0mL)猝灭，并且将混合物通过制备型TLC(己烷/乙酸乙酯＝1：1)提纯，以给出所需的产物(20.6mg，15％)。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝1.163，M+H+＝338.1，方法＝A；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.05(s，1H)，8.94(s，1H)，8.09(s，1H)，7.95(t，J＝0.8Hz，1H)，7.83(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H)，7.37-7.33(m，1H)，7.15-7.11(m，1H)，6.89(d，J＝6.8Hz，1H)，3.83-3.78(m，1H)，2.22(s，3H)，1.13(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例57：2-溴-4-甲氧基-1-甲基苯
将熔融的5-甲氧基-2-甲基苯胺(1.0g，7.3mmol)加入至四氟硼酸溶液(15mL)。滴加亚硝酸钠(0.55g，7.8mmol)在水(2.0mL)中的溶液。在加入的过程中将重氮化反应的温度保持在低于15℃。在重氮化之后，将混合物在该温度搅拌15分钟，将其通过烧结玻璃漏斗过滤。收集固体，并且用水和冷乙醇洗涤。将固体溶解在DMSO(5mL)中并在约15分钟的期间内加入至溴化铜(II)(3.2g，14.3mmol)和DMSO(20mL)的剧烈搅拌的混合物，同时将温度保持在25-30℃的范围内。将反应混合物倒入至水(100mL)。将水溶液用乙酸乙酯萃取三次，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，以在不进一步提纯的情况下给出粗产物。
实施例58：2-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)苯
将2-甲基-5-(三氟甲基)苯胺(3.3g，18.9mmol)熔融并加入至冷四氟硼酸溶液(48％，100mL)。将水(10mL)中的亚硝酸钠(1.6g，23.2mmol)在低于15℃的温度逐滴加入至该混合物。将反应混合物在那个温度搅拌15分钟，并且通过过滤收集固体。将固体用冷四氟硼酸溶液、冷乙醇和冷乙酸乙酯洗涤。将固体(3.5g，15.6mmol)溶解在DMSO(20mL)中，并在剧烈搅拌下在低于25-30℃的温度加入至溴化铜(II)(5.8g)和DMSO(50mL)的悬浮液。将反应混合物倒入至冰水混合物(1.0L)并且通过乙酸乙酯萃取，浓缩，并通过柱色谱在硅胶上提纯(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，以给出产物(1.0g，22.2％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.87-7.88(m，1H)，7.56-7.57(m，1H)，7.54-7.55(m，1H)，2.37(s，3H)。
实施例59：3-溴-4-甲基苯胺
将2-溴-4-硝基甲苯(10.0g，46.3mmol)在氮下加入至水(60mL)、乙醇(130mL)和乙酸(40mL)的混合物。将混合物加热至70℃并且逐份加入铁粉(10.3g，185mmol)。在将混合物加热回流2小时之后，将其冷却并缓慢地加入氨水(34％，180mL)。将混合物通过硅藻土过滤并且将水相用乙酸乙酯萃取。将其在MgSO4上干燥，过滤，并且将溶剂移除以给出产物，为棕色油(6.0g，71％)。LCMS(ESI)：M+H＝185.8。
实施例60：3-溴-N，N，4-三甲基苯胺
将3-溴-4-甲基苯胺(5.89g，32mmol)和磷酸三甲酯(2.8g，20mmol)的混合物加热回流16小时。在将其冷却至50℃之后，加入氢氧化钠(25g)在水(40mL)中的溶液并且将混合物在回流加热1小时。在将其冷却至室温之后，将油层分离并将水层用醚萃取。将合并的萃取物和油在无水硫酸钠上干燥。将醚在真空下移除，并且将残留物用等体积的乙酸酐处理并允许其静置过夜，以给出产物(2.0g，30％)。MS(ESI)：M+1＝213.8。
实施例61：N-(7-(5-甲氧基-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
向N-(7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(200mg，0.59mmol)在二烷/水(5.0ml)中的溶液加入2-溴-4-甲氧基-1-甲基苯(100mg，0.50mmol)、碳酸铯(391mg，1.2mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(22mg，0.03mmol)。将其用氮吹扫并在微波照射下在130℃加热30分钟。将反应混合物浓缩，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取。将其在硫酸钠上干燥，浓缩并通过制备型HPLC提纯，以给出产物(36mg，18.4％)。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝1.214，M+H+＝332.9，方法＝A；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.49(s，1H)，8.00(s，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70-7.68(m，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.86(m，2H)，3.76(s，3H)，2.19(s，3H)，2.09-2.05(m，1H)，0.87-0.81(m，4H)。
实施例62：N-(7-(5-氯-2-氰基苯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
将N-(7-溴异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(200mg，0.68mmol)、4-氯-2-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂环己硼烷-2-基)苄腈(205mg，0.816mmol)、碳酸铯(0.22g，0.68mmol)和双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(24.0mg，0.05当量)在乙腈和水(10mL，10∶1)的混合物中的溶液用氮吹扫并在90℃在微波照射下搅拌45分钟。将乙酸乙酯(20mL)加入至反应混合物并将其过滤。将固体用乙酸乙酯(20mL×4)萃取。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过HPLC分离提纯，以给出产物(13.7mg，5.8％)。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝1.099，M+H+＝347.9，方法＝A。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，9.24(s，1H)，8.54(s，1H)，8.33(t，J＝0.8Hz，1H)，8.08-7.72(m，5H)，2.09-2.05(m，1H)，0.88-0.83(m，4H)。
实施例63：N-(7-(4-氯-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
将N-(7-溴异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(200mg，0.68mmol)、4-氯-2-甲基苯基硼酸(138.72mg，0.816mmol)、碳酸铯(268mg，0.816mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(25mg，0.05当量)在乙腈/水(10mL，10∶1)中的混合物在130℃在微波照射下在氮下搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并过滤。将固体用乙酸乙酯(20mL×4)洗涤。将有机层合并，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC提纯，以给出所需的产物(94.6mg，41.3％)。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝1.328，M+H+＝336.8，方法＝A。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，9.16(s，1H)，.8.49(s，1H)，7.99(s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，7.48-7.34(m，3H)，2.28(s，3H)，2.07-2.05(m，1H)，0.86-0.82(m，4H)。
实施例64：N-(7-(5-氯-2-甲氧基苯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
将N-(7-溴异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(150mg，0.595mmol)、5-氯-2-甲氧基苯基硼酸(132mg，0.714mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(24mg，0.03mmol)和碳酸铯(232mg，0.714mmol)在乙腈和水(10∶1，20mL)中混合。将反应混合物在120℃在氮下搅拌6小时。将反应混合物浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯萃取、浓缩并且通过制备型HPLC提纯，以给出所需的产物(21.3mg，10.2％)。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝1.216，M+H+＝352.9，方法＝I；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.93(s，1H)，9.14(s，1H)，8.46(s，1H)，8.12(s，1H)，7.84-7.42(m，4H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，3.78(s，3H)，2.09-2.05(m，1H)，0.88-0.83(m，4H)。
实施例65：N-(7-苯氧基异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
将N-(7-溴异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(89mg，0.30mmol)、苯酚(86.5mg，0.92mmol，3当量)、3，4，7，8-四甲基-1，10-菲咯啉(35.4mg，0.15mmol，0.5当量)、碘化铜(I)(57.3mg，0.3mmol，1当量)和碳酸铯(293.2mg，0.9mmol，3当量)在1-甲基-2-吡咯烷酮(2.5ml)中在微波照射下在180℃在氮下搅拌99分钟。将混合物用二氯甲烷稀释并通过硅藻土的垫过滤。将滤饼用二氯甲烷洗涤并且将合并的滤液浓缩并且通过制备型HPLC提纯，以给出产物(30mg，26％)。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝1.107，M+H+＝305.0，方法＝A。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.46(s，1H)，8.24(s，1H)，7.72(d，J＝9.2Hz，1H)，7.38-7.00(m，5H)，1.55-1.52(m，1H)，1.10-1.06(m，2H)，0.87-0.82(m，2H)。
实施例66：N-(7-(3-氯苯氧基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
将N-(7-溴异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(89mg，0.30mmol)、3-氯苯酚(115.2mg，0.90mmol)、2，2，6，6-四甲基庚烷-3，5-二酮(27.6mg，0.15mmol)、氯化铜(I)(30mg，0.30mmol)和碳酸铯(292.5mg，0.90mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(2.5mL)中的混合物在微波照射下在180℃在氮下搅拌99分钟。将混合物用二氯甲烷稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤饼用二氯甲烷洗涤并将合并的滤液浓缩，并且通过制备型HPLC提纯，以给出产物(28.5mg，13％)。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝1.237，M+H+＝338.8，方法＝A；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.93(s，1H)，9.06(s，1H)，8.41(s，1H)，8.02(t，J＝0.8Hz，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，7.38-7.31(m，5H)，2.09-1.99(m，1H)，0.83-0.79(m，4H)。
实施例67：N-(7-异丙氧基异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
将N-(7-碘异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(338mg，1.0mmol)、1，10-菲咯啉(180mg，1.0mmol)、碘化铜(I)(190mg，1.0mmol)和碳酸铯(422.5mg，1.3mmol)在异丙醇(25mL)中的混合物在210℃在氮下在密封不锈钢容器中搅拌5小时。在冷却至室温之后，将混合物用二氯甲烷稀释并通过硅藻土垫过滤，并将滤饼用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液浓缩，并且通过制备型HPLC提纯，以给出产物(18.9mg，26％)。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝0.967，M+H+＝271.1，方法＝A。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(s，1H)，8.45(s，1H)，8.28(s，1H)，7.68(d，J＝9.2Hz，1H)，8.02(t，J＝0.8Hz，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，7.38-7.31(m，5H)，2.09-1.99(m，1H)。
实施例68：N-(7-(环己氧基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
将环己醇(10mL)加入至N-(7-溴异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(150mg，0.44mmol)、碘化铜(I)(83.9mg，0.44mmol)、1，10-菲咯啉(79.2mg，0.44mmol)和碳酸铯(188mg，0.58mmol)的混合物。将所得到的混合物在140-160℃在氮下搅拌2小时。将反应混合物浓缩并且通过制备型HPLC提纯，以给出产物(31.5mg，22.9％)。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝1.141，M+H+＝310.9，方法＝A。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.73(s，1H)，8.97(s，1H)，8.34(s，1H)，7.74(d，J＝9.2Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)，4.40-4.50(m，1H)，2.01-1.98(m，3H)，1.80-1.70(m，2H)，1.60-1.21(m，6H)，0.82-0.78(m，4H)。
实施例69：N-(7-(二氟甲氧基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
将N-(7-羟基异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(91.2mg，0.40mmol)、溴二氟甲基膦酸二乙酯(212mg，0.80mmol)在乙腈/水(1∶1，5mL)中的溶液在-78℃混合并搅拌。在将反应混合物升温至室温并搅拌20分钟之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且将有机相分离。将水相用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机层干燥，浓缩并且通过制备型HPLC提纯，以给出产物(42.8mg，26％)。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝0.994，M+H+＝279.0，方法＝A。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.92(s，1H)，8.54(s，1H)，8.37(s，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.43(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，6.61(t，J＝73.2Hz，1H)，1.71-1.57(m，1H)，1.15-1.11(m，2H)，0.95-0.89(m，2H)。
实施例70：N-(7-(苯基氨基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
将N-(7-溴异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(200mg，0.69mmol)、苯胺(76mg，0.83mmol)、乙酸钯(II)(30mg，0.15mmol)、X-Phos(66mg，0.15mmol)和碳酸铯(450mg，1.4mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(50mL)中混合。在将反应混合物在100℃在氮下搅拌3小时之后，将其浓缩，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取，并且通过制备型HPLC提纯，以给出所需的产物(93.2mg，44.5％)。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝1.018，M+H+＝303.8，方法＝A；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，8.89(s，1H)，8.51(s，1H)，8.29(s，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30-7.20(m，2H)，7.20-7.18(m，2H)，6.90-6.89(m，1H)，2.05-2.01(m，1H)，0.82-0.76(m，4H)。
实施例71：N-(7-(苯基硫代)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
将N-(7-溴异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(145mg，0.5mmol)、苯硫醇(55mg，0.50mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(41.8mg，0.10mmol)、乙酸钯(II)(22.4mg，0.10mmol)和叔丁醇钠(96mg，1.0mmol)在二
烷(15mL)中的混合物在100℃在氮下搅拌过夜。将混合物用甲醇稀释并通过硅藻土垫过滤。将垫用甲醇洗涤。将合并的滤液浓缩至干燥并通过制备型HPLC提纯，以给出产物(42.5mg，26％)。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝1.202，M+H+＝320.9，方法＝A。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.93(s，1H)，9.06(s，1H)，8.41(s，1H)，8.02(t，J＝0.8Hz，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，7.38-7.31(m，5H)，2.09-1.99(m，1H)，0.83-0.79(m，4H)。
实施例72：N-(3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
向4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸(147mg，0.48mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在0℃加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(729mg，1.92mmol)。将N-(7-(5-氨基-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(150mg，0.47mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液用吡啶(227mg，2.83mmol)处理，并且立即加入至反应混合物。将其在0℃搅拌10分钟并且之后在室温搅拌4-5小时。将反应用乙酸乙酯(15mL)和水(10mL)稀释，并将水层用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层干燥，浓缩并且通过制备型HPLC提纯，以给出产物(73.6mg，34％)。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝0.890，M+H+＝534.1，方法＝A。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.92(s，1H)，10.23(s，1H)，9.18(s，1H)，8.48(s，1H)，8.00-7.91(m，4H)，7.77(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74-7.67(m，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，3.65(s，2H)，3.49-3.45(m，2H)，3.05-2.90(m，4H)，2.80(s，3H)，2.40-2.30(m，2H)，2.24(s，3H)，2.06-2.03(m，1H)，0.86-0.80(m，4H)。
实施例73：3-氯-N-(3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
步骤1：4-(溴甲基)-3-氯苯甲酸甲酯
向3-氯-4-甲基苯甲酸甲酯(920mg，5.0mmol)在四氯化碳(10mL)中的溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(1.067g，6.0mmol)和2，2′-氮杂双(2-甲基丙腈)(81mg，0.50mmol)。将混合物回流搅拌过夜。将混合物冷却至室温和浓缩。将残留物通过柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)提纯，以给出所需的产物(200mg，19％)。
步骤2：3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(溴甲基)-3-氯苯甲酸甲酯(400mg，1.5mmol)、1-甲基哌嗪(100mg，1.0mmol)和碳酸钾(276mg，2.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中在室温搅拌过夜。将混合物浓缩并用乙酸乙酯和水稀释。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，以给出产物(270mg，58％)。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝0.934，M+H+＝282.8，方法＝B。
步骤3：3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸
将3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(270mg，0.96mmol)在四氢呋喃中的溶液加入至氢氧化钠水溶液(6M，1.5mL)，并将混合物在室温搅拌5小时。将有机溶剂在减压下移除并将残留物用HCl水溶液酸化直至白色固体形成。将混合物冻干，以给出白色固体(所包含的盐)。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝0.819，M+H+＝268.8，方法＝B。
步骤4：3-氯-N-(3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
向3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸(268mg，1.0mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在0℃加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(380mg，1.0mmol)。将N-(7-(5-氨基-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(317mg，1.0mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液与吡啶(237mg，3.0mmol)混合并加入至反应混合物。将其在0℃搅拌10分钟，并且之后在室温搅拌4-5小时。将反应用乙酸乙酯(15mL)和水(10mL)稀释，并将水层用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机层干燥、浓缩并通过制备型HPLC提纯，以给出产物(14.8mg，2.6％)。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝0.922，M+H＝568.1，方法＝A。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ10.18(s，1H)，9.14(s，1H)，8.31(s，1H)，8.02-7.59(m，8H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，3.80(s，2H)，3.46(s，2H)，3.20-3.00(m，4H)，2.60-2.42(m，2H)，2.27(s，3H)，1.95-1.93(m，1H)，1.06-1.03(m，2H)，0.96-0.93(m，2H)。
实施例74：N-(7-甲氧基异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
将N-(7-溴异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(150mg，0.52mmol)、碘化铜(I)(90mg，0.52mmol)、1，10-菲咯啉(93mg，0.52mmol)和碳酸铯(219mg，0.67mmol)在不锈钢容器中加入至乙醇(5mL)。将所得到的混合物在210℃在氮下搅拌5小时。将反应混合物浓缩并且通过制备型HPLC和TLC提纯，以给出产物(7.2mg，5.7％)。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝0.79，M+H+＝243.0，方法＝A。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.76(，s，1H)，8.99(s，1H)，8.35(s，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.32(d，J＝9.2Hz，1H)，3.96(s，3H)，2.01(s，1H)，0.81-0.79(m，4H)。
实施例75：N-(7-环丁氧基异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
将N-(7-溴异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(150mg，0.51mmol)、碘化铜(I)(96mg，0.51mmol)，1，10-菲咯啉(100mg，0.51mmol)和碳酸铯(216mg，0.62mmol)在不锈钢容器中合并，并加入环丁醇(3.0mL)。将反应混合物在120-140℃在氮下搅拌12h。将其浓缩并通过HPLC和TLC提纯，以给出产物(17.1mg，12.0％)。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝1.15，M+H+＝282.9，方法＝A。1H NMR(400MHz，DMSO-d6).10.75(s，1H)，8.97(s，1H)，8.33(s，1H)，7.74(d，J＝9.0Hz，1H)，7.26(d，J＝6.8Hz，2H)，4.77(t，J＝6.8Hz，1H)，2.07-1.65(m，6H)，1.19(s，1H)，0.79-0.76(m，4H)。
实施例76：N-(7-(2-羟基乙氧基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
将N-(7-溴异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(150mg，0.52mmol)、碘化铜(I)(96mg，0.52mmol)、1，10-菲咯啉(100mg，0.52mmol)和碳酸铯(219mg，0.67mmol)在乙二醇(5mL)中合并。将所得到的混合物在120-140℃在氮下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并且通过制备型HPLC提纯，以给出产物(20.1mg，14.3％)。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝0.86，M+H+＝273.0，方法＝A。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，8.97(s，1H)，8.36(s，1H)，7.76(d，J＝9.2Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.34(d，J＝9.2Hz，1H)，4.93-4.90(m，1H)，4.09(t，J＝4.8Hz，2H)，3.78-3.74(m，2H)，2.03-2.00(m，1H)，0.81-0.77(m，4H)。
实施例77：N-(7-(3-羟基吡咯烷-1-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
将二
烷(50mL)加入至N-(7-溴异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(200mg，0.69mmol)、吡咯烷-3-醇(122mg，1.28mmol)、Pd2(dba)3(120mg，0.14mmol)、联苯基-2-基二-叔丁基膦(78mg，0.25mmol)和叔丁醇钠(80mg，0.82mmol)的混合物。在将反应混合物在100℃在氮下搅拌过夜之后，将混合物过滤、浓缩并通过制备型HPLC和制备型TLC提纯，以给出产物(33.1mg，16.2％)。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝0.86，M+H+＝298.0，方法＝B。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，8.82(s，1H)，8.22(s，1H)，7.65(d，J＝9.2Hz，1H)，7.19(d，J＝9.2Hz，1H)，6.80(s，1H)，4.99(s，1H)，4.45(s，1H)，3.50-3.48(m，1H)，3.45-3.36(m，2H)，3.20-3.12(m，1H)，2.25-2.05(m，1H)，1.85-2.05(m，2H)，0.80-0.75(m，4H)。
实施例78：N-(7-(3-(羟甲基)苯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
将N-(7-溴异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(100mg，0.35mmol)、3-(羟基-甲基)苯基硼酸(0.53mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(26mg，0.035mmol)和碳酸铯(228mg，0.70mmol)在1，2-二甲氧基乙烷/水(10∶1，2.0mL)中的混合物在微波照射下在130℃在氮下搅拌20分钟。将乙酸乙酯(10mL)加入至反应混合物并将其过滤。将残留物用乙酸乙酯(5.0mL×3)萃取。将有机层合并，用硫酸钠干燥、过滤和浓缩。将其通过柱色谱提纯，以给出产物(10mg，13％)。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝1.062，M+H+＝318.2，方法＝A。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.91(s，1H)，9.18(s，1H)，8.44(s，1H)，8.30(s，1H)，8.01(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(t，J＝6.8Hz，1H)，7.34(d，J＝7.2Hz，1H)，5.29(t，J＝5.6Hz，1H)，4.58(d，J＝6.0Hz，2H)，2.07-2.04(m，1H)，0.83-0.79(m，4H)。
实施例79：N-(5-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
步骤1：4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
将N-溴琥珀酰亚胺(1.04g，5.83mmol)和过氧化苯甲酰(0.12g，0.49mmol)加入至4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(1.06g，4.56mmol)在四氯化碳(25mL)中的溶液。将反应混合物在回流加热过夜。在将其冷却至室温之后，将其用二氯甲烷稀释(50mL)，并且用水洗涤(20mL)。将水层用二氯甲烷(20mL)萃取。将其在Na2SO4上干燥并浓缩。将其通过制备型TLC(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)提纯，以给出产物，为油(0.60g，44％。)1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(d，J＝1.6Hz，1H)，8.20(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，4.64(s，1H)，4.40(q，J＝7.2Hz，2H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2：4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
将1-甲基哌嗪(600mg，1.5mmol)、4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(310mg，1.0mmol)和碳酸钾(276mg，2.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将溶剂在减压下移除并将残留物用乙酸乙酯和水稀释。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，以在不进一步提纯的情况下给出产物(600mg，72％)。
步骤3：4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸
将4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(330mg，0.96mmol)和氢氧化钠溶液(1.5M)在水/甲醇(15/5mL)中的混合物在室温搅拌5小时。将混合物浓缩并用盐酸水溶液酸化直至白色固体形成。将混合物冻干以给出白色固体(600mg，含有盐)。
步骤4：N-(5-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
向4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(302mg，1.0mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在0℃加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(570mg)。将N-(7-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(318mg，1.0mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液与N，N-二异丙基乙胺(387mg，3.0mmol)混合，并且在0℃立即加入至反应。将其在0℃搅拌10分钟并且之后在室温搅拌4-5小时。将反应用乙酸乙酯(15mL)和水(l0mL)稀释，并将水层用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层干燥，浓缩，并且通过制备型HPLC提纯，以给出产物(6.4mg，1.1％)。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝0.760，M+H+＝603.4，方法＝A；1H NMR：(MeOH-d4，400MHz)：δ9.40(d，J＝2.0Hz，1H)，9.18(s，1H)，8.59(d，J＝2.0Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.37(s，1H)，8.29(d，J＝4.4Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.07-01(m，2H)，7.83(d，J＝1.6Hz，1H)，3.88(s，2H)，3.51(d，J＝12.4Hz，2H)，3.31(t，J＝1.6Hz，2H)，3.22(t，J＝1.6Hz，2H)，3.06(d，J＝12.4Hz，2H)，2.92(s，3H)，2.72(s，3H)，2.51(t，J＝1.6Hz，2H)，2.02-1.97(m，1H)，1.05-1.04(m，2H)，0.95-093(m，2H)。
实施例80：N-(7-(异丙硫基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
将N-(7-溴异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(725mg，2.5mmol)、丙烷-2-硫醇(281mg，3.75mmol)、乙酸钯(II)(11.2mg，0.05mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(33.4mg，0.06mmol)和叔丁醇钠(480mg，5.0mmol)在二
烷(5mL)中的混合物在100℃在氮下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(10mL)并过滤。将固体用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将其通过制备型HPLC提纯，以给出产物(130mg，19％)。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝1.285，M+H＝286.9，方法＝A；1H NMR(MeOD-d4，400MHz)：δ8.96(s，1H)，8.36(s，1H)，7.96(t，J＝0.8Hz，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.65(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，3.59-3.55(m，1H)，1.93-1.91(m，1H)，1.33(d，J＝6.4Hz，6H)，1.01-0.99(m，2H)，0.91-0.89(m，2H)。
实施例81：N-(7-(异丙基亚磺酰基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺和N-(7-(异丙基磺酰基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
向N-(7-(异丙硫基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(参见，实施例80)(85.8mg，0.35mmol)在甲醇(15mL)中的溶液在0℃加入水(15mL)中的过硫酸氢钾制剂(Oxone)(1当量)的溶液。将其升温至室温并搅拌5小时。将反应混合物在减压下浓缩并通过制备型TLC提纯，以给出产物N-(7-(异丙基亚磺酰基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(26.1mg，24.7％)和N-(7-(异丙基磺酰基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(28.1mg，25.2％)。
N-(7-(异丙基亚磺酰基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺：LCMS(ESI)：RT(分钟)＝1.011，M+H+＝302.9，方法＝A；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(s，1H)，8.54(s，1H)，8.43(s，1H)，8.15(t，J＝0.8Hz，1H)，7.83(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H)，2.89-2.85(m，1H)，1.58-1.56(m，1H)，1.24-1.22(m，3H)，1.11-1.08(m，5H)，0.90-0.86(m，2H)。N-(7-(异丙基磺酰基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺：LCMS(ESI)：RT(分钟)＝1.090，M+H+＝318.9，方法＝A；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.12(s，1H)，8.65(s，1H)，8.50-8.47(m，2H)，7.99-7.91(m，2H)，3.31-3.24(m，1H)，1.66-1.64(m，1H)，1.35(d，J＝6.8Hz，6H)，1.19-1.15(m，2H)，0.99-0.96(m，2H)。
实施例82：N-(7-(2-羟乙基氨基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
将N-(7-溴异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(150mg，0.51mmol)、碘化铜(I)(96mg，0.51mmol)、1，10-菲咯啉(100mg，0.51mmol)和碳酸铯(216mg，0.66mmol)在不锈钢容器中与2-氨基乙醇(3.0mL)合并。将所得到的混合物在120-140℃在氮下搅拌12小时。将反应混合物浓缩并经由TLC提纯，以给出所需的产物(23.4mg，17％)。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝0.959，M+H+＝271.8，方法＝A；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
10.56(s，1H)，8.75(s，1H)，8.19(s，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.00(s，1H)，4.74(s，1H)，3.61(d，J＝5.6Hz，2H)，3.17(d，J＝4.8Hz，2H)，1.99-1.95(m，1H)，0.79-0.75(m，4H)。
实施例83：2-(3-溴-4-甲基苯基)丙-2-醇
将甲基氯化镁(四氢呋喃中的3.0M溶液，2.9mL)滴加至在-78℃冷却的3-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(500mg，2.0mmol)在四氢呋喃(9mL)中的溶液。将反应混合物在该温度搅拌15分钟，升温至-15℃持续30分钟，并且之后用数滴的饱和氯化铵水溶液猝灭。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(50mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，12g，ISCO，庚烷中0-50％乙酸乙酯)，以给出标题化合物，为无色油(400mg，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(s，1H)，7.30(d，J＝7.8Hz，1H)，7.19(d，J＝7.9Hz，1H)，2.38(s，3H)，1.55(d，J＝6.5Hz，6H)。
实施例84：(3-溴吡啶-2-基)甲醇
步骤1：3-溴-2-甲基吡啶1-氧化物
将3-溴-2-甲基吡啶(0.14mL，1.2mmol)和间氯过苯甲酸(420mg，1.8mmol)在二氯甲烷(4mL)中的混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，4g，ISCO，二氯甲烷中0-10％甲醇)，以给出标题化合物，为白色固体(140mg，61％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤2：(3-溴吡啶-2-基)甲醇
向3-溴-2-甲基吡啶1-氧化物(140mg，0.72mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液加入三氟乙酸酐(0.52mL，3.6mmol)，并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，4g，ISCO，庚烷中0-75％乙酸乙酯)，以给出标题化合物，为黄色油(110mg，75％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.56(d，J＝4.7Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.0，4.7Hz，1H)，4.64(s，2H)；未观察到OH峰。
实施例84B：2-溴-3-甲基吡啶1-氧化物
将2-溴-3-甲基-吡啶(1000mg，5.81mmol)和3-氯过氧苯甲酸(2150mg，8.72mmol)在二氯甲烷(8mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用DCM(50mL)稀释并用饱和硫代亚硫酸钠水溶液(10mL)之后是饱和碳酸氢钠钠(10mL)洗涤。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩以提供残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(4g，二氧化硅，DCM中0-10％甲醇)。将所需的馏分合并并在真空中蒸发，以给出标题化合物，为白色固体(851mg，78％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
实施例84C：3-溴-4-甲基吡啶1-氧化物
使用3-溴-4-甲基吡啶，按照与I实施例84B中描述的程序类似的程序制备标题化合物。
实施例85：(3-溴-4-甲基吡啶-2-基)甲醇
在步骤1中使用3-溴-2，4-二甲基吡啶，按照与实施例84的程序类似的程序制备标题化合物。
实施例86：(3-溴吡啶-4-基)甲醇
将氢化二异丁基铝(四氢呋喃中1.0M溶液，14mL)加入至在-15℃冷却的3-溴异烟甲酯(1.0g，4.6mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液。在该温度下1小时之后，将反应通过饱和氯化铵水溶液(3mL)的逐滴加入猝灭。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水(20mL)中的1.0M柠檬酸溶液洗涤。将有机层分离，并且将水层经由加入固体碳酸氢钠溶液中和，并且之后用乙酸乙酯(50mL)萃取。将合并的有机部分在硫酸钠上干燥、过滤，并在真空中蒸发，以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，4g，ISCO，庚烷中0-75％乙酸乙酯)，以给出标题化合物，为白色固体(110mg，75％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
实施例87：N-(7-(2-氰基-5-羟基苯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
将N-(7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(48mg，0.1mmol)、2-氯-4-羟基苄腈(45mg，0.3mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(10mg，0.015mmol)和饱和碳酸钠(0.1mL)水溶液在乙腈(1mL)中的混合物在微波照射(Biotage，200瓦特)下在120℃加热20分钟。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(50mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出残留物，将所述残留物通过反相HPLC提纯(水中5-85％乙腈，具有0.1％甲酸，在14分钟内)以给出标题化合物，为米黄色固体(30mg，60％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.98(s，1H)，10.95-10.68(brs，1H)，9.23(s，1H)，8.52(s，1H)，8.22(s，1H)，7.99(d，J＝8.6Hz，1H)，7.84(d，J＝8.6Hz，1H)，7.80(d，J＝8.5Hz，1H)，7.03(d，J＝2.1Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，2.14-2.03(m，1H)，0.94-0.77(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝4.137分钟，M+H+＝330.1。
实施例88：N-(7-(6-甲酰基-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
使用5-溴-4-甲基皮考啉甲醛按照与实施例87类似的程序制备标题化合物，并且在不进一步提纯的情况下在接下来的步骤中使用。
实施例89：N-(7-(6-(羟甲基)-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
将四氢硼酸钠(10mg，0.27mmol)加入至在0℃冷却的N-(7-(6-甲酰基-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(45mg，0.14mmol)在四氢呋喃(0.8mL)中的溶液。在15分钟之后，将反应混合物用数滴水猝灭，用乙酸乙酯(50mL)稀释，并且用水洗涤(50mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出残留物，将所述残留物通过反相HPLC提纯(水中5-85％乙腈，具有0.1％甲酸，在14分钟内)，以给出标题化合物，为米黄色固体(26mg，60％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.92(s，1H)，9.14(s，1H)，8.51(s，1H)，8.48(d，J＝5.0Hz，1H)，7.94(m，2H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.33(d，J＝5.0Hz，1H)，4.85(t，J＝5.3Hz，1H)，4.25(d，J＝5.2Hz，2H)，2.08(m，4H)，0.85(m，4H)。LCMS(方法H)：RT＝2.40分钟，M+H+＝334.1。
实施例90：N-(7-(6-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：N-(7-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
将N-(7-溴异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(300mg，1.0mmol)、6-氯-4-甲基吡啶-3-基硼酸(350mg，2.1mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(56mg，0.08mmol)和饱和碳酸钠水溶液(0.5mL)在乙腈(5mL)中的混合物在微波照射(Biotage，200瓦特)下在120℃加热20分钟。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(50mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，12g，ISCO，庚烷中0-75％乙酸乙酯)，以给出标题化合物，为米黄色固体(285mg，80％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤2：5-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基吡啶甲酸甲酯
将N-(7-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(50mg，0.1mmol)、乙酸钯(2mg，0.007mmol)、1，3-双(二环己基膦基)丙烷双(四氟硼酸酯)(9mg，0.014mmol)、碳酸钾(29mg，0.21mmol)、甲醇(0.1mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物用氮吹扫并排空(3x)，用一氧化碳吹扫并排空(2x)，并且之后放置在一氧化碳鼓泡下并在100℃加热2小时。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(100mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，4g，ISCO，庚烷中0-60％乙酸乙酯)，以给出标题化合物，为白色固体(40mg，70％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤3：N-(7-(6-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
将甲基氯化镁(四氢呋喃中3.0M溶液，0.15mL)滴加至在-15℃冷却的5-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基吡啶甲酸甲酯(40mg，0.1mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液。将反应混合物在该温度搅拌15分钟，升温至-15℃持续30分钟，并且之后用数滴饱和氯化铵水溶液猝灭。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(50mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发以给出残留物，将所述残留物通过反相HPLC提纯(水中5-85％乙腈，具有0.1％甲酸，在14分钟内)以给出标题化合物，为米黄色固体(20mg，50％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.92(s，1H)，9.18(s，1H)，8.51(s，1H)，8.40(s，1H)，8.07(s，1H)，7.94(d，J＝8.6Hz，1H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，7.64(s，1H)，5.23(s，1H)，2.33(s，3H)，2.14-2.02(m，1H)，1.49(s，6H)，0.90-0.79(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝3.341分钟，M+H+＝362.2。
实施例91：N-(7-(6-(羟基(2H2)甲基)-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
使用氘化锂铝(四氢呋喃中1.0M溶液)按照与实施例90中步骤3类似的程序制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.92(s，1H)，9.19(s，1H)，8.51(s，1H)，8.39(s，1H)，8.06(s，1H)，7.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.45(s，1H)，5.37(s，1H)，2.34(s，3H)，2.12-2.03(m，1H)，0.91-0.78(m，4H)。LCMS(方法G)：RT＝5.57分钟，M+H+＝336.0。
实施例92：1-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙醇
将(三氟甲基)三甲基硅烷(四氢呋喃中2.0M溶液，0.75mL)加入至5-溴-4-甲基吡啶甲醛的溶液(150mg，0.75mmol)。将混合物在0℃冷却并在2分钟内滴加四-正丁基氟化铵(四氢呋喃中1.0M溶液，2.2mL)。允许反应混合物升温至室温并搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(50mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，4g，ISCO，庚烷中0-50％乙酸乙酯)以给出标题化合物，为浅黄色固体(170mg，84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)，7.29(s，1H)，5.04(d，J＝7.2Hz，1H)，4.95(p，J＝6.7Hz，1H)，2.46(s，3H)。
实施例93：(S)-N-(7-(4-甲基-6-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺和(R)-N-(7-(4-甲基-6-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
使用1-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙醇，按照与实施例87类似的程序制备标题化合物，为外消旋混合物，并且之后经由手性超临界流体色谱分离。
对映异构体1：
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.93(s，1H)，9.19(s，1H)，8.51(d，J＝9.1Hz，2H)，8.11(s，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.03(d，J＝5.2Hz，1H)，5.15(m，1H)，2.37(s，3H)，2.08(m，1H)，0.93-0.77(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝4.146分钟，M+H+＝402.1。
对映异构体2：
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.94(s，1H)，9.19(s，1H)，8.52(s，1H)，8.50(s，1H)，8.12(s，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.03(d，J＝5.5Hz，1H)，5.23-5.05(m，1H)，2.37(s，3H)，2.08(m，1H)，0.92-0.77(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝4.146分钟，M+H+＝402.1。
实施例94：5-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-N，4-二甲基吡啶甲酰胺
将N-(7-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(50mg，0.1mmol)、乙酸钯(2mg，0.007mmol)、1，3-双(二环己基膦基)丙烷双(四氟硼酸酯)(9mg，0.014mmol)、碳酸钾(29mg，0.21mmol)、甲基胺(四氢呋喃中2.0M溶液，0.74mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物用氮吹扫并排空(3x)，用一氧化碳吹扫被排空(2x)，并且之后保持在一氧化碳鼓泡下并在100℃加热2小时。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(100mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出残留物，将残留物通过反相HPLC提纯(水中5-85％乙腈，具有0.1％甲酸，在14分钟内)，以给出标题化合物，为米黄色固体(25mg，50％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.94(s，1H)，9.21(s，1H)，8.79(m，1H)，8.54(s，1H)，8.52(s，1H)，8.14(s，1H)，8.03(s，1H)，7.98(d，J＝8.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，1H)，2.85(d，J＝4.8Hz，3H)，2.41(s，3H)，2.14-2.03(m，1H)，0.92-0.78(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝4.054分钟，M+H+＝361.1。
实施例95：N-(7-(5-氟-6-(羟甲基)-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：5-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-3-氟-4-甲基吡啶甲酸甲酯
在步骤1中使用2-氯-3-氟-5-碘-4-甲基吡啶，按照与实施例90中步骤1-2类似的程序制备标题化合物，并且将其在随后的步骤中在不进一步提纯的情况下使用。
步骤2：N-(7-(5-氟-6-(羟甲基)-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
将氢化二异丁基铝(四氢呋喃中1.0M溶液，0.73mL)滴加至在-15℃冷却的5-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-3-氟-4-甲基吡啶甲酸甲酯(60mg，1.8mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液。在该温度1小时之后，通过逐滴加入饱和氯化铵水溶液(3mL)将反应猝灭。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)并用在水(20mL)中的1.0M柠檬酸溶液洗涤。将有机层分离，并且经由加入固体碳酸氢钠溶液将水性层中和，并且之后用乙酸乙酯(50mL)萃取。将合并的有机部分在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出残留物，将所述残留物通过反相HPLC提纯(水中5-85％乙腈，具有0.1％甲酸，在14分钟内)，以给出标题化合物，为米黄色固体(15mg，23％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.94(s，1H)，9.21(s，1H)，8.52(s，1H)，8.35(s，1H)，8.11(s，1H)，7.98(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，5.31(s，1H)，4.65(s，2H)，2.26(s，3H)，2.12-2.04(m，1H)，0.91-0.80(m，4H)。LCMS(方法G)：RT＝7.53分钟，M+H+＝352.1。
实施例96：(R)-N-(7-(6-(1-羟乙基)-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺和(S)-N-(7-(6-(1-羟乙基)-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
将甲基氯化镁(四氢呋喃中3.0M溶液，0.14mL)滴加至在-15℃冷却的N-(7-(6-甲酰基-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(65mg，0.2mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液。将反应混合物在该温度搅拌15分钟，升温至-15℃持续30分钟，并且之后用数滴饱和氯化铵水溶液猝灭。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(50mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发以给出残留物，将残留物通过反相HPLC提纯(水中5-85％乙腈，具有0.1％甲酸，在14分钟内)，以提供两种标题化合物的外消旋混合物。之后将该混合物经由手性超临界流体色谱分离，以产生20mg(30％)的一个对映异构体和20mg(30％)的另一个对映异构体。
对映异构体1：
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.92(s，1H)，9.18(s，1H)，8.51(s，1H)，8.38(s，1H)，8.06(s，1H)，7.94(d，J＝8.6Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.48(s，1H)，5.35(d，J＝4.7Hz，1H)，4.82-4.72(m，1H)，2.33(s，3H)，2.13-2.03(m，1H)，1.42(d，J＝6.5Hz，3H)，0.91-0.79(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝3.228分钟，M+H+＝348.2。
对映异构体2：
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.92(s，1H)，9.18(s，1H)，8.51(s，1H)，8.38(s，1H)，8.06(s，1H)，7.94(d，J＝8.6Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.48(s，1H)，5.35(d，J＝4.7Hz，1H)，4.82-4.72(m，1H)，2.33(s，3H)，2.13-2.03(m，1H)，1.42(d，J＝6.5Hz，3H)，0.91-0.79(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝3.230分钟，M+H+＝348.2。
实施例97：(R)-N-(7-(6-(1-羟基丙基)-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺和(S)-N-(7-(6-(1-羟基丙基)-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
使用乙基氯化镁按照与实施例96类似的程序制备标题化合物。对映异构体1：
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.90(s，1H)，9.18(s，1H)，8.50(s，1H)，8.39(s，1H)，8.07(s，1H)，7.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74(d，J＝8.6Hz，1H)，7.45(s，1H)，5.29(d，J＝4.9Hz，1H)，4.54(dd，J＝12.1，4.9Hz，1H)，2.08(m，1H)，1.91-1.77(m，1H)，1.76-1.59(m，1H)，0.95-0.78(m，7H)。LCMS(方法E)：RT＝3.464分钟，M+H+＝362.2。
对映异构体2：
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.90(s，1H)，9.18(s，1H)，8.50(s，1H)，8.39(s，1H)，8.07(s，1H)，7.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74(d，J＝8.6Hz，1H)，7.45(s，1H)，5.29(d，J＝4.9Hz，1H)，4.54(dd，J＝12.1，4.9Hz，1H)，2.08(m，1H)，1.91-1.77(m，1H)，1.76-1.59(m，1H)，0.95-0.78(m，7H)。LCMS(方法E)：RT＝3.422分钟，M+H+＝362.2。
实施例98：(1S，2S)-2-氟-N-(7-(4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
将7-(4-甲基吡啶-3-基)-异喹啉-3-胺(350mg，1.5mmol)、(1S，2S)-2-氟环丙烷甲酸(232mg，2.2mmol)、HATU(1.13g，3.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.52mL，3.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在70℃加热3小时。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释(100mL)，并且用水洗涤(50mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发以给出将残留物，将残留物通过反相HPLC提纯(水中5-85％乙腈，具有0.1％甲酸，在14分钟内)以给出标题化合物，为米黄色固体(15mg，23％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.97(s，1H)，9.20(s，1H)，8.53(s，1H)，8.50(s，1H)，8.49(d，J＝5.0Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.98(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.40(d，J＝5.0Hz，1H)，4.95(m，1H)，2.33(s，3H)，2.28(m，1H)，1.70(dtd，J＝23.2，6.8，3.8Hz，1H)，1.25-1.14(m，1H)。LCMS(方法E)：RT＝3.063分钟，M+H+＝322.1。
实施例99：(1R，2R)-2-氟-N-(7-(4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
使用(1R，2R)-2-氟环丙烷甲酸，按照与实施例98类似的程序制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.97(s，1H)，9.20(s，1H)，8.53(s，1H)，8.50(s，1H)，8.49(d，J＝5.0Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.98(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.40(d，J＝5.0Hz，1H)，4.95(dtd，J＝10.1，6.2，3.8Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.28(m，1H)，1.70(m，1H)，1.20(m，1H)。LCMS(方法E)：RT＝3.062分钟，M+H+＝322.1。
实施例100：N-(7-(4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺
步骤1：3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸
将重氮乙酸乙酯(0.5mL，5.0mmol)滴加至2，5-二氢呋喃(1.3g，19mmol)和乙酸铑(II)二聚体(100mg，0.24mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液-注意：放出气体。将反应混合物在室温搅拌16小时，并且之后用二氯甲烷稀释(50mL)，并且用水洗涤(50mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出残留物，将所述残留物再溶解在甲醇(20mL)中，并用氢氧化锂(170mg，7.1mmol)处理。将混合物在室温搅拌3小时，并且之后用二氯甲烷(100mL)，水(15mL)中的1.0N氢氧化钠溶液和水(10mL)稀释。将水层分离，经由加入固体柠檬酸酸化至pH3，并且之后用二氯甲烷(100mL)萃取。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出黄色固体，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤2：N-(7-(4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(单种立体异构体)
使用7-(4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-胺和3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，按照与实施例98类似的程序制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.85(s，1H)，9.18(s，1H)，8.49(t，J＝5.6Hz，3H)，8.08(s，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.39(d，J＝5.0Hz，1H)，3.86(d，J＝8.6Hz，2H)，3.69(d，J＝8.4Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.14(m，2H)，2.01(t，J＝3.0Hz，1H)。LCMS(方法E)：RT＝3.112分钟，M+H+＝346.1。
实施例101：3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺
使用四氢-2H-吡喃-4-胺，按照与实施例20类似的程序制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.91(s，1H)，9.20(s，1H)，8.51(s，1H)，8.28(d，J＝7.7Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.94(d，J＝8.6Hz，1H)，7.82(m，2H)，7.73(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，4.08-3.95(m，1H)，3.87(mz，2H)，3.38(m，2H)，2.32(s，3H)，2.13-2.04(m，1H)，1.79-1.71(m，2H)，1.57(m，2H)，0.90-0.77(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝4.275分钟，M+H+＝430.2。
实施例102：3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺
使用氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐，按照与实施例20类似的程序制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.91(s，1H)，9.20(s，1H)，9.08(d，J＝6.4Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.06(s，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.84(d，J＝7.9Hz，1H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，5.08-4.95(m，1H)，4.76(t，J＝6.9Hz，2H)，4.59(t，J＝6.4Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.13-2.03(m，1H)，0.93-0.75(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝4.097分钟，M+H+＝402.2。
实施例103：(4-溴-5-甲基吡啶-2-基)甲醇
步骤1：4-溴-2，5-二甲基吡啶1-氧化物
在环境温度将4-溴-2，5-二甲基吡啶(500mg，2.69mmol)滴加至间氯过苯甲酸(816mg，3.55mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌17小时，倒入至饱和碳酸氢钠水溶液和亚硫酸钠(2mL，1.0M)水溶液中，并萃取至乙酸乙酯中两次。将合并的有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中浓缩以给出黄色结晶固体(413mg)，将其在不进一步提纯的情况下使用。LCMS：M+H+＝202&204。
步骤2：(4-溴-5-甲基吡啶-2-基)甲醇
将粗N-氧化物(413mg)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液用三氟乙酸酐(1.14mL，8.07mmol)逐滴处理，将混合物在环境温度搅拌3天并且倒入至饱和碳酸氢钠水溶液中。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将混合物萃取至二氯甲烷中两次，并将合并的有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残留物通过急骤层析(二氧化硅，ISCO，庚烷中10-100％乙酸乙酯)提纯，以给出标题化合物，为黄色油(253mg，在2个步骤内47％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(s，1H)，7.47(s，1H)，4.71(s，2H)，3.26(br s，1H)，2.38(s，3H)。LCMS：M+H+＝202&204。
实施例104：3-溴-4-甲氧基吡啶
将3-溴-4-氟吡啶(253mg，1.44mmol)在环境温度悬浮在甲醇钠在甲醇中的溶液(3.0mL，4.6M，14mmol)，将混合物搅拌3天，并且之后倒入至柠檬酸水溶液(1M)中，并萃取至二氯甲烷中两次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩，以给出黄色油(108mg，40％)，将其在不进一步提纯的情况下使用。LCMS：M+H+＝188&190。
实施例105：4-溴-5-甲基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
向5-溴-4，6-二甲基吡啶-3-胺(1.00g，4.98mmol)在乙酸(12mL)中的溶液在环境温度加入亚硝酸钠(364mg，5.28mmol)并将混合物加热至60℃持续1.5小时。将冷却的反应混合物在真空中浓缩，将残留物分配在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间，并且将双相混合物通过硅藻土垫过滤。将所分离的水相用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过急骤层析(二氧化硅，ISCO，庚烷中10-100％乙酸乙酯)提纯，以给出标题化合物，为淡棕色固体(554mg，53％)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.91(s，1H)，8.95(s，1H)，8.14(s，1H)，2.67(s，3H)。LCMS：M+H+＝212&214。
实施例106：N-(4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
将5-氨基-2-甲基苯基硼酸频哪醇酯(1.001g，4.294mmol)、4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸(1.112g，4.746mmol)和(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基
六氟磷酸盐(2.446g，4.691mmol)在DMF(20mL)中的溶液在环境温度加入乙基二异丙基胺(0.98mL，5.6mmol)中，将混合物在室温搅拌3天并倒入至水(100ml)中。将水相用二乙醚洗涤，用饱和碳酸氢钠水溶液处理并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过急骤层析(二氧化硅，ISCO，庚烷中10-100％乙酸乙酯，并且之后用1％氨改性的DCM中的0-20％甲醇)提纯，以给出标题化合物，为白色固体(456mg，24％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，2H)，7.74(s，1H)，7.64(d，J＝2.3Hz，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，2H)，7.19(d，J＝8.3Hz，1H)，3.57(s，2H)，2.52(s，3H)，2.5(br s，8H)，2.31(s，3H)，1.35(s，12H)。LCMS：M+H+＝450.4。
实施例107：N-(7-(2，5-二甲基苯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
将N-(7-溴异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(49.0mg，168μmol)、2，5-二甲基苯基硼酸(52.0mg，347μmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)-膦)二氯化钯(II)(7.2mg，10μmol)和碳酸钠水溶液(1.0M，0.5mL)和乙腈(1.5mL)的混合物在微波照射(Biotage，200瓦特)下在120℃加热10分钟。将冷却的反应混合物分配在乙酸乙酯(20mL)与水(20mL)之间，并且将所分离的水相用乙酸乙酯(20mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩，以给出澄清的油。将粗残留物通过反相HPLC(具有0.1％甲酸的水中乙腈梯度)提纯，以产生标题化合物，为白色无定形固体(42.3mg，79％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.88(s，1H)，9.16(s，1H)，8.48(s，1H)，7.98(s，1H)，7.89(d，J＝8.6Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.22(d，J＝8.2Hz，1H)，7.15-7.11(m，2H)，2.33(s，3H)，2.23(s，3H)，2.12-2.03(m，1H)，0.91-0.78(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝5.442分钟，M+H+＝317.1。
实施例108：N-(7-(3，5-二甲基吡啶-4-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
使用3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶按照与实施例107类似的程序制备标题化合物，并在微波照射(Biotage，200瓦特)中在130℃加热30分钟。将粗残留物通过反相HPLC(具有0.1％甲酸的水中乙腈的梯度)提纯，以产生标题化合物，为白色无定形固体(65.5mg，61％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.92(s，1H)，9.16(s，1H)，8.51(s，1H)，8.39(s，2H)，7.97(d，J＝8.5Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.52(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，2.12-2.04(m，1H)，2.03(s，6H)，0.91-0.79(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝3.256分钟，M+H+＝318.2。
实施例109：N-(7-(2，5-二甲基吡啶-4-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
使用N-(7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(201mg，594μmol)和4-溴-2，5-二甲基吡啶(166mg，891μmol)按照与实施例87类似的程序制备标题化合物，并且在微波照射(Biotage，200瓦特)下在130℃加热20分钟。将粗残留物通过反相HPLC(具有0.1％甲酸的水中乙腈的梯度)提纯，以产生标题化合物甲酸根盐，为白色无定形固体(77.5mg，36％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.93(s，1H)，9.20(s，1H)，8.51(s，1H)，8.41(s，1H)，8.14(s，1H)，8.09(s，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，7.73(d，J＝8.5Hz，1H)，7.23(s，1H)，2.26(s，3H)，2.09(s，1H)，0.92-0.79(m，4H)；模糊(s，3H)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ9.10(s，1H)，9.04(s，1H)，8.58(s，1H)，8.43(s，1H)，8.08(s，1H)，7.98(s，1H)，7.96(d，J＝8.6Hz，1H)，7.70(d，J＝8.6Hz，1H)，7.20(s，1H)，2.54(s，3H)，2.29(s，3H)，1.95-1.85(m，1H)，1.05-0.96(m，2H)，0.96-0.86(m，2H)。LCMS(方法E)：RT＝3.278分钟，M+H+＝318.1。
实施例110：N-(7-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
使用N-(7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(106mg，314μmol)和4-溴-1H-苯并咪唑(91.3mg，463μmol)，按照与实施例87类似的程序制备标题化合物，并且在微波照射(Biotage，200瓦特)中在120℃加热10分钟。将粗残留物通过反相HPLC(具有0.1％甲酸的水中乙腈的梯度)提纯，以产生标题化合物甲酸盐，为白色无定形固体(63.3mg，54％)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.14(s，1H)，8.47(s，1H)，8.42(s，1H)，8.30(s，1H，甲酸根)，8.22(s，1H)，8.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝7.3Hz，1H)，7.41(t，J＝7.7Hz，1H)，2.01-1.91(m，1H)，1.07-1.01(m，2H)，0.96-0.88(m，2H)。LCMS(方法E)：RT＝3.441分钟，M+H+＝329.2。
实施例111：1-乙基-3-(7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)脲
将7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-胺(51.3mg，203μmol)和异氰酸乙酯(20uL，0.26mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的混合物在40℃加热4天。将冷却的混合物用吡啶(20uL，0.25mmol)处理，并且将另外一部分的异氰酸乙酯(20uL，0.26mmol)在40℃处理24h，并在真空中浓缩，并且将残留物通过反相HPLC(具有0.1％甲酸的水中的乙腈梯度)提纯，以产生标题化合物，为白色无定形固体(54.6mg，83％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.07(s，2H)，8.09(s，1H)，7.97(s，1H)，7.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(t，J＝7.2Hz，1H)，7.20-7.12(m，2H)，7.06-7.00(s，1H)，3.19(dq，J＝7，7Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMS(方法E)：RT＝4.885分钟，M+H+＝324.1。
实施例112：N-(4-溴-7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
4-溴-7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-胺
将7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-胺(51.3mg，203μmol)和N-溴琥珀酰亚胺(36.4mg，204μmol)在环境温度一起溶解在甲醇(2.0mL)中。在10分钟之后，将混合物倒入至水和饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)中，萃取至二氯甲烷中两次。将合并的有机相用含有硫代硫酸钠(1mL，1M)的盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩，以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，ISCO，二氯甲烷中0-10％甲醇)，以产生标题化合物，为白色固体(46.3mg，69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(s，1H)，7.92(t，J＝9Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.59(d，J＝9Hz，1H)，7.27-7.22(m，1H)，7.03-6.95(m，2H)，5.04(s，2H)，2.24(s，3H)。LCMS：M+H+＝331&333。
步骤2：N-(4-溴-7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
向4-溴-7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-胺(46mg，140μmol)和吡啶(110μl，1.4mmol)在二氯甲烷(3.0mL)中在环境温度滴加环丙烷羰基氯(60μl，0.66mmol)。在1h之后，将混合物倒入至饱和碳酸氢钠水溶液中，萃取至二氯甲烷中两次并将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩，以给出残留物，将残留物通过反相HPLC提纯(具有0.1％甲酸的水中的乙腈梯度)，以产生标题化合物，为白色无定形固体(57mg，定量)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ10.54(s，1H)，9.26(s，1H)，8.27-8.14(m，2H)，7.97(d，J＝8.6Hz，1H)，7.49-7.33(m，1H)，7.21(t，J＝9.2Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.98-1.84(m，1H)，0.90-0.78(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝5.299分钟，M+H+＝399.0&401.0。
实施例113：N-(4-氯-7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：4-氯-7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-胺
将7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-胺(60.8mg，241μmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液用N-氯琥珀酰亚胺(35.2mg，264μmol)在环境温度处理。在24h之后，将混合物在真空中直接吸附至硅胶上，并提供急骤层析提纯(二氧化硅，ISCO，二氯甲烷中0-6％甲醇)，以产生标题化合物，为淡橙色固体(59.0mg，85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(s，1H)，7.98(d，J＝8.7Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，1H)，7.30-7.20(m，2H)，7.00(t，J＝8.3Hz，2H)，4.95(s，2H)，2.25(s，3H)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.90(s，1H)，7.93(s，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.18-7.12(m，2H)，6.40(s，2H)，2.24(s，3H)。LCMS(方法E)：RT＝5.508分钟，M+H+＝287.0&289.0。
步骤2：N-(4-氯-7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
使用4-氯-7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-胺(24.6mg，86μmol)，按照与实施例112类似的程序制备标题化合物，以给出标题化合物，为膏状固体(24.1mg，79％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.58(s，1H)，9.25(s，1H)，8.25(s，1H)，8.23(d，J＝8.5Hz，1H)，7.97(d，J＝8.7Hz，1H)，7.48-7.35(m，1H)，7.21(m，2H)，2.25(s，3H)，1.99-1.87(m，1H)，0.88-0.81(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝5.257分钟，M+H+＝355.0&357.0。
实施例114：1-(4-氯-7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)-3-乙基脲
使用4-氯-7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-胺(21.3mg，74μmol)，按照与实施例111类似的程序制备标题化合物，以给出标题化合物，为膏状固体(5.1mg，19％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.19(s，1H)，8.34(br s，1H)，8.28(s，1H)，8.19(s，1H)，8.11(d，J＝8.7Hz，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44-7.37(m，1H)，7.24-7.16(m，2H)，3.26(q，J＝7Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.14(t，J＝7Hz，3H)。。LCMS(方法E)：RT＝6.167分钟，M+H+＝358.1&360.1。
实施例115：N-(4-氟-7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：4-氟-7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-胺
将7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-胺(203mg，806μmol)和1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)(313mg，883μmol)在环境温度一起溶解在乙腈(2.0mL)中，并将混合物搅拌16h，此时LCMS指出大约40％转化。将混合物用水稀释，萃取至二氯甲烷中三次，并将合并的有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过急骤层析(二氧化硅，ISCO，二氯甲烷中0-6％甲醇)提纯，以产生纯标题化合物，为苍白色固体(107mg)，在不进一步提纯的情况下使用。
步骤2：N-(4-氟-7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
使用4-氟-7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-胺(62.6mg，232μmol)，按照与实施例112类似的程序制备标题化合物，以给出标题化合物，为白色固体(13.6mg，关于2个步骤8.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.56(s，1H)，9.12(s，1H)，8.22(s，1H)，8.14(d，J＝8.6Hz，1H)，7.90(d，J＝8.6Hz，1H)，7.41(m，1H)，7.20(m，2H)，2.25(s，3H)，1.98-1.90(s，1H)，0.91-0.79(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝5.065分钟，M+H+＝339.1。
实施例116：1-乙基-3-(4-氟-7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)脲
使用4-氟-7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-胺(44.7mg，165μmol)，按照与实施例111类似的程序制备标题化合物，以给出标题化合物，为米色固体(9.4mg，对于2个步骤8.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.04(s，1H)，8.92(s，1H)，8.16(s，1H)，8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，8.00(br s，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.23-7.15(m，2H)，3.23(q，J＝7Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.13(t，J＝7Hz，3H)。LCMS(方法E)：RT＝5.690分钟，M+H+＝342.1。
实施例117：N-(4-氰基-7-(4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
使用3-氨基-7-(4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-4-腈(50.6mg，194μmol)，按照与实施例112类似的程序制备标题化合物，以给出标题化合物，为膏状无定形固体(24.4mg，38％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.27(s，1H)，9.53(s，1H)，8.52(d，J＝5Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.35(s，1H)，8.14(d，J＝8.6Hz，1H)，8.08(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.42(d，J＝5.0Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.06-1.97(m，1H)，0.94-0.88(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝3.083分钟，M+H+＝329.1。
实施例118：N-(7-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：5-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
将N-(7-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(63.5mg，188μmol)、氨基甲酸叔丁酯(46.7mg，399μmol)、氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′-4′-6′-三-异丙基-1，1′-联苯基][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(16.9mg，21μmol)、2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′-4′-6′-三-异丙基-1，1′-联苯(10.6mg，20μmol)和碳酸铯(127mg，390μmol)在1，4-二
烷(1.0mL)中的混合物在密封容器中在90℃加热20小时。将混合物用另外的部分的氨基甲酸叔丁酯(67.1mg，537μmol)、氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′-4′-6′-三-异丙基-1，1′-联苯基][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(20.1mg，25μmol)和2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′-4′-6′-三-异丙基-1，1′-联苯(12.9mg，24μmol)处理，并且在90℃加热另外24小时。将冷却的混合物用盐水稀释，萃取至二氯甲烷中两次，并且用向其加入甲醇的DCM再萃取两次。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残留物溶解在DCM中，通过硅藻土垫过滤，并在真空中浓缩，以给出不纯的标题化合物，为棕色固体，在不提纯的情况下在下一个步骤中使用。LCMS：M+H+＝419。
步骤2：N-(7-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
将粗5-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯在二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(4mL)中的溶液在环境温度搅拌60分钟，并在真空中浓缩。将残留物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水处理，并用二氯甲烷萃取两次，并且将合并的有机相用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过急骤层析(二氧化硅，ISCO，二氯甲烷中0.5-20％甲醇)提纯，并且随后通过反相HPLC(具有0.1％甲酸的水中的乙腈梯度)再提纯，以给出标题化合物，为白色无定形固体(7.0mg，在2个步骤内为12％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.86(s，1H)，9.14(s，1H)，8.46(s，1H)，7.94(s，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84，(s，1H)，7.66(dd，J＝8.8，1.4Hz，1H)，6.40(s，1H)，5.91(s，2H)，2.17(s，3H)，2.12-2.03(m，1H)，0.90-0.79(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝3.241分钟，M+H+＝319.1。
实施例119：7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基氨基甲酸异丙酯
将7-(5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-胺(52.0mg，206μmol)在吡啶(1.0mL)中的溶液用溶液氯甲酸异丙酯(210μl，1.0M，210μmol)在环境温度逐滴处理30分钟，并且将混合物在真空中浓缩。将残留物用饱和碳酸氢钠水溶液处理，并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中浓缩，以给出残留物，将所述残留物通过反相HPLC提纯(具有0.1％甲酸的水中的乙腈梯度)，以产生标题化合物，为白色粉末(51.6mg，74％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.16(s，1H)，9.13(s，1H)，8.23(s，1H)，8.02(s，1H)，7.94(d，J＝8.6Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝7，6Hz，1H)，7.22-7.13(m，2H)，4.96(septet，J＝6.2Hz，1H)，2.25(s，3H)，1.29(d，J＝6.3Hz，6H)。LCMS(方法E)：RT＝6.067分钟，M+H+＝339.1。
实施例120：5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氯异烟酸
向6-氯-4-甲酰基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(5.010g，19.52mmol)和氨基磺酸(2.57g，26.5mmol)在1，4-二
烷(120mL)和水(50mL)中的溶液在环境温度在5分钟内滴加亚氯酸钠(2.07g，22.9mmol)在水(10mL)中的溶液，使得沉淀物缓慢地出现。将混合物搅拌1小时，过滤，并且将固体用水洗涤三次并且在烧结块干燥，并且之后在高真空干燥，以产生纯的标题化合物(4.370g，82％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.94(s，1H)，9.88(s，1H)，8.90(s，1H)，7.81(s，1H)，1.49(s，9H)。LCMS：M+H+＝273&275。
实施例121：N-(2-(2-氯苯基)-4-氧代-1，4-二氢-1，7-萘啶-6-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：6-氯-2-(2-氯苯基)-1，7-萘啶-4(1H)-酮
将5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氯异烟酸(502mg，1.84mmol)在环境温度悬浮在多磷酸(9.5g，102mmol)中，并且搅拌10分钟，产生亮黄色和气体的明显释放。加入2`-氯苯乙酮(570mg，3.69mmol)并且将混合物加热至150℃持续2.5h。将混合物用冷水(50mL)稀释，并之后在冰中冷却并用固体氢氧化钠(6.0g，150mmol)处理至pH～7。将混合物过滤并回收油性固体，用水洗涤，溶解在甲醇中，并且在真空中再次浓缩。将残留物通过急骤层析(二氧化硅，ISCO，DCM中0.5-20％甲醇)提纯，以给出标题化合物，为膏状固体(29.2mg，5.5％)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.87(s，1H)，8.12(s，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.58-7.46(m，2H)，6.47(s，1H)；NH不存在。LCMS：M+H+＝291&293。
步骤2：N-(2-(2-氯苯基)-4-氧代-1，4-二氢-1，7-萘啶-6-基)环丙烷甲酰胺
将6-氯-2-(2-氯苯基)-1，7-萘啶-4(1H)-酮(29.2mg，100μmol)、环丙烷甲酰胺(17.1mg，200μmol)、氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′-4′-6′-三-异丙基-1，1′-联苯基][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(8.0mg，10μmol)、2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′-4′-6′-三-异丙基-1，1′-联苯(5.4mg，10μmol)和碳酸铯(98.0mg，301μmol)在1，4-二
烷(5.0mL)中的混合物加热至回流持续4小时。加入另外一部分的环丙烷甲酰胺(17.1mg，200μmol)、氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′-4′-6′-三-异丙基-1，1′-联苯基][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(8.0mg，10μmol)和2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′-4′-6′-三-异丙基-1，1′-联苯(5.4mg，10μmol)，并且将混合物加热至回流持续16小时。将冷却的混合物用水和盐水处理，并用乙酸乙酯萃取，并且将所分离的有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残留物通过反相HPLC(具有0.1％甲酸的水中的乙腈梯度)提纯，以给出标题化合物，为白色固体(2.1mg，6.2％)。LCMS(方法E)：RT＝3.715分钟，M+H+＝340.0&342.0。
实施例122：N-(2-(5-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-1，4-二氢-1，7-萘啶-6-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：6-氯-2-(5-氟-2-甲基苯基)-1，7-萘啶-4(1H)-酮
使用5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氯异烟酸(505mg，1.85mmol)和5’-氟-2’-甲基苯乙酮(566mg，3.72mmol)，按照与实施例121类似的程序制备标题化合物，以给出不纯的标题化合物，为米色固体(128mg)，在不进一步提纯的情况下使用。LCMS：M+H+＝289&291。
步骤2：N-(2-(5-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-1，4-二氢-1，7-萘啶-6-基)环丙烷甲酰胺
使用6-氯-2-(5-氟-2-甲基苯基)-1，7-萘啶-4(1H)-酮，按照与实施例121类似的程序制备标题化合物，以在通过反相HPLC(具有0.1％甲酸的水中的乙腈梯度)提纯之后给出标题化合物，为白色固体(19.0mg，13％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ10.81(s，1H)，8.79(s，1H)，8.61(s，1H)，7.45-7.38(m，1H)，7.36-7.22(m，2H)，6.57(s，1H)，6.11(s，1H)，2.29(s，3H)，2.09-1.99(m，1H)，0.92-0.76(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝3.804分钟，M+H+＝338.1。
实施例123：
按照与本文的另一个实施例中的描述类似的实验程序制备下面的表3中的每个化合物(使用适当替换的试剂)，这种实例参考合成方法栏(例如，按照与实施例12中描述的实验程序类似的实验程序制备的表3中的化合物将具有合成方法栏中标记的“12”)。
表3：
实施例124：N-(7-(2-氯苯基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：5-溴-2-氯异烟碱醛
向5-溴-2-氯-4-甲基吡啶(5.0g，20mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(38mL)中的溶液加入叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷(7.0mL，33.9mmol)。将反应混合物在120℃加热2小时。将冷却的反应混合物在真空中浓缩以给出稠的橙色油，将其再溶解在四氢呋喃(40mL)中，并且在0℃缓慢地倒入至含有水中的高碘酸钠的浆液(150mL)的分离的烧瓶中。为反应烧瓶配备顶部搅拌器，并且允许升温至室温。将反应混合物剧烈混合三小时，并且之后用二氯甲烷(150mL)稀释并过滤。将所收集的固体用二氯甲烷(2x150mL)洗涤，并且将有机层从滤液分离并用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤。将水层经由加入固体碳酸氢钠中和，并且之后再用二氯甲烷(，100mL)反萃取。将有机部分合并，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，120g，ISCO，庚烷中0-40％乙酸乙酯)，以给出标题化合物，为米黄色固体(4.03g，80％)。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ10.10(s，1H)，8.85(s，1H)，7.81(s，1H)。
步骤2：2-氯-5-((2-氯苯基)乙炔基)异烟碱醛
将5-溴-2-氯异烟碱醛(1.0g，4.5mmol)、1-氯-2-乙炔基苯(650mg，4.7mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.6mL，9.1mmol)、碘化铜(I)(43mg，0.23mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(159mg，0.23mmol)在1，4-二
烷(21mL)中的混合物在50℃加热1小时。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释(100mL)，并且用水洗涤(100mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，40g，ISCO，庚烷中0-30％乙酸乙酯)，以给出标题化合物，为米黄色固体(1.1g，88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.64(s，1H)，8.77(s，1H)，7.77(s，1H)，7.62(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.49(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38(td，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.32(td，J＝7.5，1.2Hz，1H)。
步骤3：2-氯-5-((2-氯苯基)乙炔基)异烟碱醛肟
将2-氯-5-((2-氯苯基)乙炔基)异烟碱醛(1.1g，4.0mmol)、乙酸钠(490mg，6mmol)和羟胺盐酸盐(415mg，6mmol)在乙醇(23mL)和二氯乙烷(13mL)中的混合物在50℃加热15分钟。将冷却的反应混合物在真空中蒸发，以给出残留物，将所述残留物再溶解在乙酸乙酯(150mL)中，并且用水洗涤(100mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出白色固体，将所述白色固体在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤4：7-氯-3-(2-氯苯基)-2，6-萘啶2-氧化物
将2-氯-5-((2-氯苯基)乙炔基)异烟碱醛肟(235mg，0.81mmol)和硝酸银(硅胶上～10重量％，+230目，275mg，0.16mmol)在氯仿(7mL)中的混合物在60℃加热1小时。将冷却的反应混合物用硅胶(1g)处理，在真空中浓缩，并通过急骤层析(二氧化硅，12g，ISCO，庚烷中0-90％乙酸乙酯)提纯，以给出标题化合物，为浅黄色固体(200mg，80％)。
步骤5：3-(2-氯苯基)-7-(环丙烷甲酰胺)-2，6-萘啶2-氧化物
将7-氯-3-(2-氯苯基)-2，6-萘啶2-氧化物(2.0g，7.0mmol)、环丙烷甲酰胺(653mg，7.7mmol)、氯[2-(二环己基膦基)-3-，6-二甲氧基-2，4’-6’-三-i-pr-1，1’-联苯基)][2-(2-氨基乙基)Ph]Pd(II)(167mg，0.21mmol)、(二环己基膦基)-3-，6-二甲氧基-2，4’-6’-三-i-pr-1，1’-联苯(281mg，0.52mmol)和碳酸铯(4.5g，13.9mmol)在1，4-二
烷(19mL)中的混合物在90℃加热4小时。将冷却的反应混合物用二氯甲烷(200mL)和甲醇(100mL)稀释，与硅藻土混合，过滤，将固体用15％甲醇/二氯甲烷(2x100mL)洗涤，并且将滤液在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，40g，ISCO，二氯甲烷中的0-10％甲醇)，以给出标题化合物，为米黄色固体(2.0g，84％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.15(s，1H)，9.13(s，1H)，9.09(s，1H)，8.42(s，1H)，8.17(s，1H)，7.62(m，1H)，7.58-7.45(m，3H)，2.14-2.03(m，1H)，0.91-0.82(m，4H)。LCMS(方法G)：RT＝8.18分钟，M+H+＝340.0。
步骤6：N-(7-(2-氯苯基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
向3-(2-氯苯基)-7-(环丙烷甲酰胺)-2，6-萘啶2-氧化物(170mg，0.5mmol)在二氯甲烷(2mL)中的浆液加入三氯化磷(0.048mL，0.55mmol)，并且将混合物在室温搅拌1小时。之后将反应混合物用二氯甲烷稀释(50mL)，并且用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)洗涤。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，12g，ISCO，庚烷中的0-60％乙酸乙酯)，以给出标题化合物，为白色固体(75mg，46％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.17(s，1H)，9.46(s，1H)，9.35(s，1H)，8.66(s，1H)，8.23(s，1H)，7.76-7.67(m，1H)，7.63(m，1H)，7.55-7.43(m，2H)，2.14-2.06(m，1H)，0.88(m，4H)。LCMS(方法D)：RT＝13.170分钟，M+H+＝324.0。
实施例125：1-氯-2-乙炔基-4-氟苯
步骤1：((2-氯-5-氟苯基)乙炔基)三甲基硅烷
将1-氯-4-氟-2-碘苯(10g，40mmol)、(三甲基硅烷基)乙炔(28mL，190mmol)、碘化铜(I)(740mg，3.9mmol)、(三苯基膦)钯(0)(2.5g，2.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(14mL，78mmol)在1，4-二
烷(100mL)中的混合物在90℃加热2小时。之后将冷却的反应混合物用二乙醚(200mL)稀释，并且用水洗涤(300mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，220g，ISCO，庚烷)，以给出标题化合物，为浅黄色油(5g，60％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤2：1-氯-2-乙炔基-4-氟苯
向((2-氯-5-氟苯基)乙炔基)三甲基硅烷(4.2g，18mmol)在甲醇(40mL)中的溶液加入碳酸钾(7.7g，56mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌2小时。之后将反应混合物用二乙醚(100mL)稀释，并且用水洗涤(300mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，220g，ISCO，庚烷)，以给出标题化合物，为浅黄色蜡状固体(2.0g，70％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
实施例126：2-乙炔基-4-氟-1-甲基苯
在步骤1中使用4-氟-2-碘-1-甲基苯，按照与之前描述的实施例125类似的程序制备标题化合物，并且在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
实施例127：3-乙炔基-4-甲基吡啶
在步骤1中使用3-溴-4-甲基吡啶，按照与之前描述的实施例125类似的程序制备标题化合物，并且将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
实施例128：N-(7-(2-氯-5-氟苯基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
在步骤2中使用1-氯-2-乙炔基-4-氟苯，按照与实施例124类似的程序制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.37(s，1H)，9.11(s，1H)，8.72(s，1H)，8.32(s，1H)，8.13(s，1H)，7.54-7.43(m，2H)，7.14-7.04(m，1H)，1.70-1.60(m，1H)，1.22-1.16(m，2H)，1.02-0.93(m，2H)。LCMS(方法E)：RT＝4.973分钟，M+H+＝342.0。
实施例129：7-(环丙烷甲酰胺)-3-(5-氟-2-甲基苯基)-2，6-萘啶2-氧化物
在步骤2中使用2-乙炔基-4-氟-1-甲基苯，按照与实施例124类似的程序制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.11(s，1H)，9.11(s，1H)，9.09(s，1H)，8.41(s，1H)，8.12(s，1H)，7.43-7.32(m，1H)，7.24(m，2H)，2.10(s，3H)，2.08(m，1H)，0.86(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝3.999分钟，M+H+＝338.0。
实施例130：N-(7-(5-氟-2-甲基苯基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
在步骤2中使用2-乙炔基-4-氟-1-甲基苯，按照与实施例124类似的程序制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.15(s，1H)，9.44(s，1H)，9.32(s，1H)，8.65(s，1H)，8.12(s，1H)，7.42-7.32(m，2H)，7.19(td，J＝8.5，2.7Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.15-2.05(m，1H)，0.94-0.80(m，4H)。LCMS(方法D)：RT＝13.570分钟，M+H+＝322.1。
实施例131：N-(5-氯-7-(2-氯苯基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
将3-(2-氯苯基)-7-(环丙烷甲酰胺)-2，6-萘啶2-氧化物(200mg，0.6mmol)和甲烷磺酰氯(0.47mL，5.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，用水(50mL)洗涤并且之后用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，12g，ISCO，庚烷中0-60％乙酸乙酯)，以提供标题化合物，为米黄色固体(170mg，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.09(s，1H)，8.97(s，1H)，8.35(s，1H)，8.06(s，1H)，7.75(dd，J＝7.4，2.0Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.46-7.33(m，2H)，1.70-1.60(m，1H)，1.25-1.18(m，2H)，1.02-0.94(m，2H)。LCMS(方法E)：RT＝5.562分钟，M+H+＝358.0。
实施例132：N-(5-氯-7-(5-氟-2-甲基苯基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
使用7-(环丙烷甲酰胺)-3-(5-氟-2-甲基苯基)-2，6-萘啶2-氧化物，按照与实施例131类似的程序制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.07(s，1H)，8.97(s，1H)，8.34(s，1H)，7.71(s，1H)，7.29-7.21(m，2H)，7.03(td，J＝8.3，2.8Hz，1H)，2.40(s，3H)，1.65(m，1H)，1.21(m，2H)，1.02-0.94(m，2H)。
实施例133：
使用下面描述的合成方法(Syn.Meth.)C-A至C-G中的任一个制备下面在表4中描述的化合物。
方法C-A：合适的N-(5-氯-7-芳基-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺(1当量)、合适的硼酸或硼酸酯(2当量)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(0.1当量)和水中的2.0M碳酸钠(4当量)在乙腈中在100℃至150℃之间在微波照射(CEM微波，200瓦特)下加热直至认为反应完成。之后将反应混合物冷却用水稀释并用合适的溶剂萃取。将所得到的残留物通过下面描述的提纯方法中的一个提纯。
方法C-B：将合适的N-(5-氯-7-芳基-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺(1当量)、合适的胺(4当量)、氯[2-(二环己基膦基)-3-，6-二甲氧基-2，4’-6’-三-i-pr-1，1’-联苯基)][2-(2-氨基乙基)Ph]Pd(II)(0.05当量)、(二环己基膦基)-3-，6-二甲氧基-2，4’-6’-三-i-pr-1，1’-联苯(0.1当量)和碳酸铯(2当量)在1，4-二
烷中的混合物在90℃至110℃之间加热直至认为反应完成。将反应混合物冷却，之后用水稀释并用合适的溶剂萃取。将所得到的残留物通过下面描述的提纯方法中的一个提纯。
方法C-C：将合适的N-(5-氯-7-芳基-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺(1当量)、合适的醇(2-4当量)和作为矿物油中60％分散体的氢化钠(2-8当量)在四氢呋喃中的混合物在25℃至60℃之间加热，直至认为反应完成。将反应混合物冷却，之后用水稀释并用合适的溶剂萃取。将所得到的残留物通过下面描述的提纯方法中的一个提纯。
方法C-D：将合适的N-(5-氯-7-芳基-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺(1当量)和合适的胺(2-4当量)的混合物在N，N-二甲基乙酰胺中在80℃至120℃之间加热直至认为反应完成。之后将反应混合物冷却用水稀释并用合适的溶剂萃取。将所得到的残留物通过下面描述的提纯方法中的一个提纯。
方法C-E：将合适的N-(5-氯-7-芳基-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺(1当量)和合适的boc保护的氨基醇(2-4当量)和作为矿物油中的60％分散体的氢化钠(2-8当量)在四氢呋喃中的混合物在25℃至60℃之间加热，直至认为反应完成。之后将反应混合物冷却用水稀释并用合适的溶剂萃取。将所得到的残留物再溶解在二氯甲烷中，用三氟乙酸(20当量)处理，并且在室温搅拌直至认为反应完成。之后将反应混合物在真空中浓缩以给出残留物，将所述残留物通过下面描述的提纯方法中的一个提纯。
方法C-F：将合适的N-(5-氯-7-芳基-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺(1当量)、合适的苯酚(2-4当量)和碳酸钾(3当量)的混合物在N，N-二甲基乙酰胺中在80℃至120℃加热直至认为反应完成。之后将冷却的反应混合物用水稀释并用合适的溶剂萃取。将所得到的残留物通过下面描述的提纯方法中的一个提纯。
方法C-G：将合适的N-(5-氯-7-芳基-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺(1当量)、三甲基环硼氧烷(2-4当量)和碳酸钾(2当量)的混合物在1，4-二烷中在100℃加热直至认为反应完成。之后将冷却的反应混合物用水稀释并用合适的溶剂萃取。将所得到的残留物通过下面描述的提纯方法中的一个提纯。
用于表4中的化合物的一般提纯方法：典型地将化合物通过反相HPLC使用来自Phenomenex的Gemini-NX柱(10μm，3cm×10cm)提纯。将样品在5-50％，5-85％或20-60％乙腈或甲醇在具有0.1％氢氧化铵或0.1％甲酸的水中的梯度在14分钟内以60mL/分钟的流速运行。在一些情况下，使用Berger MG2半制备系统使用Chiral Technologies AD，OD，OJ，AS，IA，IB或IB柱(5μm，21.2mm×250mm)在50-70mL/分钟的流速分离纯的外消旋化合物。典型地使用的溶剂包括甲醇、乙醇或具有0.1％三乙胺的IPA。
表4：
实施例134：N-(7-(2-氯苯基)-5-氧代-5，6-二氢-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
向3-(2-氯苯基)-7-(环丙烷甲酰胺)-2，6-萘啶2-氧化物(50mg，0.1mmol)在四氢呋喃(0.5mL)中的浆液在0℃在2分钟内逐滴加入三氟乙酸酐(0.04mL，0.29mmol)。允许混合物升温至室温并且搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)并用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发以给出残留物，将所述残留物通过反相HPLC提纯(水中5-85％乙腈，具有0.1％甲酸，在14分钟内)，以给出标题化合物，为黄色固体(10mg，20％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.10(s，1H)，10.33(s，1H)，9.51(s，1H)，8.86(s，1H)，8.54(s，1H)，7.62-7.52(m，1H)，7.53-7.38(m，3H)，2.08(m，1H)，0.88(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝3.759分钟，M+H+＝340.0。
实施例135：N-(7-(2-氯苯基)-5-乙基-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：N-(7-(2-氯苯基)-5-乙炔基-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
将N-(5-氯-7-(2-氯苯基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺(110mg，0.31mmol)、(三甲基硅烷基)乙炔(45mg，0.46mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.1mL，0.61mmol)、碘化铜(I)(6mg，0.03mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(15mg，0.02mmol)在1，4-二
烷(2mL)中的混合物在50℃加热1小时。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释(100mL)，并且用水洗涤(100mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出残留物，将所述残留物再溶解在甲醇(4mL)中，并用碳酸钾(210mg，1.5mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌1h，并且之后用二氯甲烷稀释(100mL)，并且用水洗涤(100mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，12g，ISCO，庚烷中0-50％乙酸乙酯)，以给出标题化合物，为浅黄色固体(50mg，50％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤2：N-(7-(2-氯苯基)-5-乙基-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
将N-(7-(2-氯苯基)-5-乙炔基-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺(40mg，0.1mmol)溶解在乙醇(15mL)中并用二氧化铂(3mg，0.01mmol)处理。将反应烧瓶用氮吹扫并排空三次，并且之后用氢气吹扫，排空一次，并且之后保持在氢鼓泡下。将反应混合物在室温搅拌16小时并且之后在硅藻土垫上过滤。将滤液在真空中蒸发以给出残留物，将所述残留物通过反相HPLC提纯(水中的5-85％乙腈，具有0.1％氢氧化铵，在14分钟内)，以给出标题化合物，为米黄色固体(20mg，50％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.16(s，1H)，9.31(s，1H)，8.78(s，1H)，8.08(s，1H)，7.77-7.69(m，1H)，7.61(m，1H)，7.54-7.42(m，2H)，3.24(dd，J＝15.2，7.7Hz，2H)，2.15-2.07(m，1H)，1.38(t，J＝7.4Hz，3H)，0.95-0.80(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝5.052分钟，M+H+＝352.1。
实施例136：N-(5-氰基-7-(5-氟-2-甲基苯基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
向3-(5-氟-2-甲基苯基)-7-(环丙烷甲酰胺)-2，6-萘啶2-氧化物(50mg，0.1mmol)在乙腈(0.4mL)中的浆液加入N，N-二异丙基乙胺(0.05mL，0.3mmol)，之后是氰化三甲基硅烷(0.06mL，0.44mmol)。将混合物在100℃加热2小时。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(20mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出残留物，将所述残留物通过反相HPLC提纯(水中5-85％乙腈，具有0.1％甲酸，在14分钟内)，以给出标题化合物，为白色固体(10mg，20％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.47(s，1H)，9.52(s，1H)，8.84(s，1H)，8.56(s，1H)，7.48-7.35(m，2H)，7.26(td，J＝8.5，2.8Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.13(m，1H)，0.99-0.83(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝5.495分钟，M+H+＝347.1。
实施例137：N-(7-(2-氯苯基)-8-羟基-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：7-氯-3-(2-氯苯基)-4-碘-2，6-萘啶2-氧化物
向2-氯-5-((2-氯苯基)乙炔基)异烟碱醛肟(850mg，2.9mmol)在乙腈(8mL)中的浆液加入一氯化碘(1.4g，8.8mmol)。反应混合物立即成为均匀的，并且在室温搅拌。在15分钟之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释(100mL)，并且用水洗涤(100mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出橙色残留物，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用(1.2g，98％)。
步骤2：7-氯-3-(2-氯苯基)-4-碘-2，6-萘啶
向7-氯-3-(2-氯苯基)-4-碘-2，6-萘啶2-氧化物(870mg，2.1mmol)在二氯甲烷(13mL)中的溶液加入三氯化磷(0.2mL，2.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，并且之后用二氯甲烷稀释(50mL)并用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出橙色残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，40g，ISCO，庚烷中0-30％乙酸乙酯)，以给出标题化合物，为橙色固体(400mg，50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.40(s，1H)，9.21(s，1H)，7.83(s，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.49-7.40(m，2H)，7.40-7.35(m，1H)。
步骤3：7-氯-3-(2-氯苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2，6-萘啶
7-氯-3-(2-氯苯基)-4-碘-2，6-萘啶(130mg，0.32mmol)、双频哪醇酯硼酸酯(110mg，0.42mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(23mg，0.032mmol)和乙酸钾(64mg，0.65mmol)在1，4-二
烷中的混合物中在100℃加热9小时。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(50mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发以给出橙色残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，4g，ISCO，庚烷中0-50％乙酸乙酯)，以给出标题化合物，为橙色固体(60mg，50％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤4：7-氯-3-(2-氯苯基)-2，6-萘啶-4-醇
将7-氯-3-(2-氯苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2，6-萘啶(60mg，0.1mmol)和
(370mg，0.6mmol)在含水甲醇(0.6mL)和二氯甲烷(0.2mL)中的混合物在35℃搅拌3小时。将冷却的反应混合物用二氯甲烷稀释(50mL)并用在水(20mL)中的1.0M柠檬酸洗涤。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发以给出橙色/红色残留物，之后将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用(50mg，100％)。
步骤5：N-(7-(2-氯苯基)-8-羟基-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
将7-氯-3-(2-氯苯基)-2，6-萘啶-4-醇(75mg，0.26mmol)、环丙烷甲酰胺(66mg，0.77mmol)、氯[2-(二环己基膦基)-3-，6-二甲氧基-2，4’-6’-三-i-pr-1，1’-联苯基)][2-(2-氨基乙基)Ph]Pd(II)(40mg，0.05mmol)、(二环己基膦基)-3-，6-二甲氧基-2，4’-6’-三-i-pr-1，1’-联苯(28mg，0.05mmol)和碳酸铯(250mg，0.77mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物在90℃加热1小时。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)并用水(20mL)中的1.0M柠檬酸洗涤。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发以给出残留物，将所述残留物通过反相HPLC提纯(水中的5-85％乙腈，具有0.1％甲酸，在14分钟内)，以给出标题化合物，为米黄色固体(35mg，40％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.09(s，1H)，9.51(d，J＝6.6Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.53(s，1H)，7.55(m，1H)，7.46(m，4H)，2.15-2.04(m，1H)，0.88(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝3.746分钟，M+H+＝340.0。
实施例138：7-(环丙烷甲酰胺)-3-(5-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-2，6-萘啶2-氧化物
步骤1：1-(2-氯-5-((5-氟-2-甲基苯基)乙炔基)吡啶-4-基)乙酮
向在-15℃冷却的2-氯-5-((5-氟-2-甲基苯基)乙炔基)异烟碱醛(705mg，2.6mmol)在四氢呋喃(11mL)中的溶液在1分钟内逐滴加入3.0M甲基氯化镁在四氢呋喃(1mL，3.1mmol)中的溶液。将反应混合物在该温度搅拌15分钟，并且之后用数滴的饱和氯化铵水溶液猝灭，将四氢呋喃在真空中蒸发，并且将所得到的残留物再溶解在二氯甲烷(50mL)，并且用水洗涤(50mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出无色油，将所述无色油再溶解在二氯甲烷(10mL)中并且用戴斯-马丁高碘烷(1.4g，3.4mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌1小时，并且之后用二氯甲烷稀释(100mL)并用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，40g，ISCO，庚烷中的0-50％乙酸乙酯)，以给出标题化合物，为浅黄色固体(700mg，90％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤2：1-(2-氯-5-((5-氟-2-甲基苯基)乙炔基)吡啶-4-基)乙酮肟
将1-(2-氯-5-((5-氟-2-甲基苯基)乙炔基)吡啶-4-基)乙酮(700mg，2.0mmol)、乙酸钠(320mg，3.9mmol)和羟胺盐酸盐(254mg，3.65mmol)在乙醇(11mL)和二氯乙烷(1.6mL)中的混合物在70℃加热15分钟。将冷却的反应混合物在真空中蒸发，以给出残留物，将所述残留物再溶解在乙酸乙酯(150mL)中，并且用水洗涤(100mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出白色固体，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤3：7-氯-3-(5-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-2，6-萘啶2-氧化物
将1-(2-氯-5-((5-氟-2-甲基苯基)乙炔基)吡啶-4-基)乙酮肟(700mg，2.0mmol)和硝酸银(硅胶上～10重量％，+230目，825mg，0.5mmol)在氯仿(12mL)中的混合物在60℃加热1小时。将冷却的反应混合物用硅胶(2g)处理，在真空中浓缩，并通过急骤层析(二氧化硅，12g，ISCO，庚烷中0-90％乙酸乙酯)提纯，以给出标题化合物，为浅黄色固体(350mg，两个步骤内为50％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤4：7-(环丙烷甲酰胺)-3-(5-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-2，6-萘啶2-氧化物
将7-氯-3-(5-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-2，6-萘啶2-氧化物(350mg，1.2mmol)、环丙烷甲酰胺(295mg，3.5mmol)、氯[2-(二环己基膦基)-3-，6-二甲氧基-2，4’-6’-三-i-pr-1，1’-联苯基)][2-(2-氨基乙基)Ph]Pd(II)(46mg，0.06mmol)、(二环己基膦基)-3-，6-二甲氧基-2，4’-6’-三-i-pr-1，1’-联苯(120mg，0.2mmol)和碳酸铯(750mg，2.3mmol)在1，4-二
烷(5mL)中的混合物在90℃加热4小时。将冷却的反应混合物用二氯甲烷(200mL)和甲醇(100mL)稀释，与硅藻土混合，过滤，将固体用15％甲醇/二氯甲烷(2×100mL)洗涤，并且将滤液在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，40g，ISCO，二氯甲烷中0-10％甲醇)，以给出标题化合物，为米黄色固体(400mg，100％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ11.16(s，1H)，9.11(s，1H)，8.56(s，1H)，8.02(s，1H)，7.41-7.31(m，1H)，7.22(m，2H)，2.66(s，3H)，2.10(m，1H)，2.08(s，3H)，0.94-0.81(m，4H)。LCMS(方法D)：RT＝11.358分钟，M+H+＝352.1。
实施例139：3-(2-氯苯基)-7-(环丙烷甲酰胺)-1-甲基-2，6-萘啶2-氧化物
在步骤1中使用2-氯-5-((2-氯苯基)乙炔基)异烟碱醛，按照与前面的实施例138类似的程序制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.16(s，1H)，9.12(s，1H)，8.55(s，1H)，8.06(s，1H)，7.61(m，1H)，7.56-7.42(m，3H)，2.65(s，3H)，2.10(m，1H)，0.94-0.80(m，4H)。
LCMS(方法E)：RT＝4.039分钟，M+H+＝354.1。
实施例140：N-(7-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(羟甲基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
向7-(环丙烷甲酰胺)-3-(5-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-2，6-萘啶2-氧化物(100mg，0.3mmol)在二氯甲烷(3mL)中的浆液加入三氟乙酸酐(0.08mL，0.57mmol)并将反应混合物在室温搅拌30分钟。将混合物用二氯甲烷(50mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出残留物，将所述残留物通过反相HPLC提纯(水中5-85％乙腈，带有0.1％甲酸，在14分钟内)，以给出标题化合物，为米黄色固体(50mg，50％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.13(s，1H)，9.31(s，1H)，8.89(s，1H)，8.06(s，1H)，7.43-7.33(m，2H)，7.19(td，J＝8.4，2.6Hz，1H)，5.43(t，J＝5.4Hz，1H)，5.00(d，J＝5.4Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.09(m，1H)，0.88(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝4.553分钟，M+H+＝352.1。
实施例141：N-(5-((二甲基氨基)甲基)-7-(5-氟-2-甲基苯基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：N-(7-(5-氟-2-甲基苯基)-5-甲酰基-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
将N-(7-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(羟甲基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺(80mg，0.2mmol)和戴斯-马丁高碘烷(120mg，0.27mmol)和二氯甲烷(1mL)的混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)并用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，4g，ISCO，庚烷中0-50％乙酸乙酯)，以给出标题化合物，为浅黄色固体(65mg，80％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤2：N-(5-((二甲基氨基)甲基)-7-(5-氟-2-甲基苯基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
向N-(7-(5-氟-2-甲基苯基)-5-甲酰基-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺(30mg，0.08mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的浆液加入二甲基胺在四氢呋喃(0.052mL，0.1mmol)中的2.0M溶液，并将反应混合物在室温搅拌。在1小时之后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(27mg，0.13mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌另外1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(50mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出残留物，将所述残留物通过反相HPLC提纯(水中5-85％乙腈，具有0.1％氢氧化铵，在14分钟内)，以给出标题化合物，为浅黄色固体(22mg，70％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.07(s，1H)，9.28(s，1H)，8.96(s，1H)，8.03(s，1H)，7.41-7.28(m，2H)，7.18(td，J＝8.5，2.8Hz，1H)，3.92(s，2H)，2.36(s，3H)，2.25(s，6H)，2.14-2.07(m，1H)，0.87(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝3.929分钟，M+H+＝379.1。
实施例142：N-(7-(5-氟-2-甲基苯基)-5-((甲基氨基)甲基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
在步骤2中使用甲基胺，按照与之前的实施例141类似的程序制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.15(s，1H)，9.30(s，1H)，8.80(s，1H)，8.04(s，1H)，7.42-7.34(m，2H)，7.19(td，J＝8.5，2.8Hz，1H)，4.30(s，2H)，2.45(s，3H)，2.39(s，3H)，2.10(m，1H)，0.93-0.83(m，4H)；未观察到胺NH峰。LCMS(方法E)：RT＝3.812分钟，M+H+＝365.1。
实施例143：N-(7-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(氟甲基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
向在-15℃冷却的N-(7-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(羟甲基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺(60mg，0.1mmol)在二氯甲烷(0.7mL)中的浆液加入三氟化双(2-甲氧基乙基)氨基硫(0.045mL，0.2mmol)。在该温度15分钟之后，将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，并且用水(20mL)洗涤。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出残留物，将所述残留物通过反相HPLC提纯(水中5-85％乙腈，具有0.1％甲酸，在14分钟内)，以给出标题化合物，为米黄色固体(50mg，50％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.23(s，1H)，9.38(s，1H)，8.85(s，1H)，8.21(s，1H)，7.47-7.33(m，2H)，7.21(m，1H)，5.99(s，1H)，5.88(s，1H)，2.37(s，3H)，2.11(m，1H)，0.89(m，4H)。LCMS(方法G)：RT＝14.65分钟，M+H+＝354.4。
实施例144：N-(7-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(甲磺酰基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
将N-(5-氯-7-(5-氟-2-甲基苯基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺(40mg，0.1mmol)、甲基硫化钠(12mg，0.17mmol)和四氢呋喃(1mL)的混合物在75℃加热30分钟。将混合物用二氯甲烷稀释(50mL)，并且用水洗涤(20mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出残留物，将所述残留物再溶解在甲醇(1mL)中并用
(270mg，0.45mmol)处理。将反应在室温混合2小时并且之后用二氯甲烷稀释(50mL)，并且用水洗涤(20mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出残留物，将所述残留物通过反相HPLC提纯(水中5-85％乙腈，具有0.1％甲酸，在14分钟内)，以给出标题化合物，为米黄色固体(10mg，50％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.30(s，1H)，9.50(s，1H)，9.36(s，1H)，8.52(s，1H)，7.54-7.37(m，2H)，7.26(m，1H)，3.55(s，3H)，2.43(s，3H)，2.11(m，1H)，0.97-0.79(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝4.997分钟，M+H+＝400.1。
实施例145：N-(7-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(2-羟基丙-2-基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：7-(环丙烷甲酰胺)-3-(5-氟-2-甲基苯基)-2，6-萘啶-1-甲酸甲酯
将N-(5-氯-7-(5-氟-2-甲基苯基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺(50mg，0.14mmol)、乙酸钯(2mg，0.007mmol)、1，3-双(二环己基膦基)丙烷双(四氟硼酸酯)(9mg，0.014mmol)、碳酸钾(29mg，0.21mmol)、甲醇(0.1mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物用氮吹扫并排空(3x)，用一氧化碳吹扫并排空(2x)，并且之后在一氧化碳鼓泡下静置并在100℃加热2小时。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(100mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，4g，ISCO，庚烷中0-50％乙酸乙酯)，以给出标题化合物，为浅黄色固体(50mg，90％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤2：N-(7-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(2-羟基丙-2-基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
将在-78℃冷却的7-(环丙烷甲酰胺)-3-(5-氟-2-甲基苯基)-2，6-萘啶-1-甲酸甲酯(50mg，0.1mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液用甲基氯化镁在四氢呋喃(0.18mL)中的3.0M溶液在5分钟内逐滴处理。将反应混合物在该温度搅拌15分钟并且之后升温至-15℃持续30分钟。将反应混合物用数滴饱和氯化铵水溶液猝灭，用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(100mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，4g，ISCO，庚烷中0-50％乙酸乙酯)，并且之后通过反相HPLC再提纯(水中5-85％乙腈，具有0.1％甲酸，在14分钟内)，以给出标题化合物，为米黄色固体(30mg，60％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.98(s，1H)，9.53(s，1H)，9.27(s，1H)，8.03(s，1H)，7.38(m，2H)，7.18(t，J＝8.3Hz，1H)，5.59(s，1H)，2.41(s，3H)，2.07(m，1H)，1.69(s，6H)，0.93-0.79(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝5.266分钟，M+H+＝380.1。
实施例146：N-(7-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(四氢呋喃-3-基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：N-(7-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(5-羟基四氢呋喃-3-基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
将N-(5-氯-7-(2-氯苯基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺(50mg，0.13mmol)、(Z)-2-丁烯-1，4-二醇(0.023mL，0.28mmol)、乙酸钯(3.2mg，0.014mmol)、四-N-丁基氯化铵(78mg，0.28mmol)和碳酸氢钠(24mg，0.28mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.6mL)中的混合物在密封容器中在110℃加热4小时。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(50mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，4g，ISCO，庚烷中0-60％乙酸乙酯)，以给出标题化合物，为浅黄色油，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用(50mg，80％)。
步骤2：N-(5-(1，4-二羟基丁-2-基)-7-(5-氟-2-甲基苯基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
向在0℃冷却的N-(7-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(5-羟基四氢呋喃-3-基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺(45mg，0.11mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液加入四氢硼酸钠(8.4mg，0.22mmol)，并且将反应混合物在该温度搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(100mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发以给出残留物，将所述残留物在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤3：N-(7-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(四氢呋喃-3-基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
向N-(5-(1，4-二羟基丁-2-基)-7-(5-氟-2-甲基苯基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺(45mg，0.1mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液加入三苯基膦(61mg，0.23mmol)，之后是偶氮二甲酸二异丙酯(0.028mL，0.14mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(50mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，4g，ISCO，庚烷中0-60％乙酸乙酯)，并且之后通过反相HPLC再提纯(水中5-85％乙腈，具有0.1％甲酸，在14分钟内)，以给出标题化合物，为米黄色固体(10mg，在两个步骤内20％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.18(s，1H)，9.30(s，1H)，8.83(s，1H)，8.03(s，1H)，7.41-7.31(m，2H)，7.19(td，J＝8.5，2.8Hz，1H)，4.31-4.23(m，1H)，4.20(t，J＝7.7Hz，1H)，4.00-3.95(m，1H)，3.94-3.86(m，2H)，2.42-2.35(m，5H)，2.10(m，1H)，0.95-0.82(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝5.416分钟，M+H+＝392.2。
实施例147：N-(2-(2-氯苯基)-1，7-萘啶-6-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：6-氯-2-(2-氯苯基)-1，7-萘啶
向叔丁醇钾(1.2g，9.7mmol)在1，4-二
烷(23mL)中的浆液加入氯苯乙酮(720mg，4.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟，并且之后将如WO2010088177中的描述制备的6-氯-4-甲酰基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(1g，3.9mmol)以一份作为固体加入。将反应混合物在室温搅拌30分钟并且之后加入氯化氢在水(7.8mL)中的5.0M溶液。将反应混合物在100℃加热1小时。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(100mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，40g，ISCO，庚烷中0-50％乙酸乙酯)，以给出标题化合物，为白色固体(300mg，30％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.39(s，1H)，8.15(d，J＝8.7Hz，1H)，8.00(d，J＝8.7Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.75-7.69(m，1H)，7.57-7.50(m，1H)，7.49-7.40(m，2H)。
步骤2：N-(2-(2-氯苯基)-1，7-萘啶-6-基)环丙烷甲酰胺
将6-氯-2-(2-氯苯基)-1，7-萘啶(50mg，0.2mmol)、环丙烷甲酰胺(27mg，0.32mmol)，4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(16mg，0.03mmol)、乙酸钯(4mg，0.02mmol)，和碳酸铯(118mg，0.36mmol)在1，4-二
烷(1mL)中的混合物在90℃加热3小时。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(100mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出残留物，将所述残留物通过反相HPLC提纯(水中5-85％乙腈，具有0.1％甲酸，在14分钟内)，以给出标题化合物，为米黄色固体(15mg，20％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.28(s，1H)，8.58(s，1H)，8.28(s，1H)，8.16(d，J＝8.6Hz，1H)，7.90(d，J＝8.6Hz，1H)，7.71(m，1H)，7.53(m，1H)，7.42(m，2H)，1.64(m，1H)，1.21-1.14(m，2H)，1.01-0.91(m，2H)。LCMS(方法E)：RT＝4.970分钟，M+H+＝324.1。
实施例148：(3-(2-(2-氯苯基)-1，7-萘啶-6-基氨基)苯基)甲醇
在步骤2中使用(3-氨基苯基)甲醇，按照与实施例147类似的程序制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.24(s，1H)，9.13(s，1H)，8.24(d，J＝8.7Hz，1H)，7.79(d，J＝8.7Hz，1H)，7.74-7.65(m，1H)，7.62(m，1H)，7.51(m，4H)，7.27(t，J＝8.1Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.91(d，J＝7.4Hz，1H)，5.17(t，J＝5.7Hz，1H)，4.50(d，J＝5.4Hz，2H)。LCMS(方法E)：RT＝4.702分钟，M+H+＝362.0。
实施例149：N-(2-(2，6-二氯苯基)-1，7-萘啶-6-基)环丙烷甲酰胺
在步骤1中使用1-(2，6-二氯苯基)乙酮，按照与实施例147类似的程序制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.12(s，1H)，9.25(s，1H)，8.59(s，1H)，8.50(d，J＝8.6Hz，1H)，7.74(d，J＝8.6Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.65(s，1H)，7.56(dd，J＝8.9，7.3Hz，1H)，2.11(m，1H)，0.87(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝5.087分钟，M+H+＝358.0。
实施例150：2-(2-氯苯基)乙醛
步骤1：1-氯-2-(2-甲氧基乙烯基)苯
向搅拌下的在-15℃冷却的(甲氧基甲基)三苯基氯化
(10g，28mmol)在四氢呋喃(46mL)中的溶液作为固体以一份加入叔丁醇钾(3.7g，31mmol)。在5分钟之后，加入2-氯苯甲醛(2.0g，14mmol)，并且将反应混合物升温至室温并搅拌两小时。将反应用饱和氯化铵水溶液(5mL)猝灭，将四氢呋喃在真空中蒸发，并且将所得到的残留物用二乙醚(，100mL)和水(100mL)稀释。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，80g，ISCO，庚烷中0-10％乙酸乙酯)，以给出标题化合物，为无色油(2.4g，100％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤2：2-(2-氯苯基)乙醛
将1-氯-2-(2-甲氧基乙烯基)苯(2.4g，14mmol)在4.0M氯化氢在1，4-二
烷(36mL)中的溶液中的混合物在室温搅拌30分钟。之后将反应混合物用二乙醚(100mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)处理一注意：放出气体。将有机层分离，用磷酸钠缓冲溶液(水中1.0M溶液，pH＝8，2×40mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出标题化合物，为无色油(2.0g，90％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
实施例151：2-(2-氯-5-氟苯基)乙醛
在步骤1中使用2-氯-5-氟苯甲醛，按照与前一个实施例类似的程序制备标题化合物。
实施例152：1-(5-氯-2-氟苯基)丙-1-酮
步骤1：1-(5-氯-2-氟苯基)丙-1-醇
向在-78℃冷却的5-氯-2-氟苯甲醛(1g，6.3mmol)在二乙醚(20mL)中的溶液在5分钟内逐滴加入3.0M乙基溴化镁在乙醚(4.2mL，13mmol)中的溶液。将反应混合物升温至0℃并且在30分钟之后用数滴的饱和氯化铵水溶液猝灭。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(50mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，4g，ISCO，庚烷中0-30％乙酸乙酯)，以给出标题化合物，为浅黄色油(850mg，71％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤2：1-(5-氯-2-氟苯基)丙-1-酮
将1-(5-氯-2-氟苯基)丙-1-醇(850mg，4.5mmol)和氯铬酸吡啶
(1.7g，7.9mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释(20mL)，在硅藻土上过滤，并在真空中蒸发以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，12g，ISCO，庚烷中0-30％乙酸乙酯)，以给出标题化合物，为浅黄色油(550mg，65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(dd，J＝8.8，4.8Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.3，3.0Hz，1H)，7.09(ddd，J＝8.8，7.7，3.0Hz，1H)，2.95(q，J＝7.2Hz，2H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例153：1-(2-氯苯基)丁-2-酮
在步骤1中使用2-(2-氯苯基)乙醛，按照与前一个实施例类似的程序制备标题化合物。
实施例154：6-氯-2-(2-氯-5-氟苯基)-3-甲基-1，7-萘啶
在步骤1中使用1-(5-氯-2-氟苯基)丙-1-酮，按照与实施例147类似的程序制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.05(s，1H)，9.17(s，1H)，8.49(s，1H)，8.29(s，1H)，7.69m，1H)，7.43(m，2H)，2.25(s，3H)，2.10(m，1H)，0.87(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝5.110分钟，M+H+＝356.0。
实施例155：N-(3-(2-氯-5-氟苯基)-1，6-萘啶-7-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：6-溴-4-碘烟酸
将正丁基锂(己烷中2.5M，297mL，0.743mol)在1h内加入至2，2，6，6-四甲基哌啶(131mL，0.77mol)在四氢呋喃(1L)中的冷(-25℃)溶液。将混合物保持在-25℃搅拌16h，之后冷却至-55℃，之后加入固体6-溴烟酸(50.0g，0.25mmol)。允许混合物升温至-20℃并搅拌2h。将反应混合物冷却至-70℃，之后倒入至碘(188.5g，0.74mol)在四氢呋喃(500mL)中的预冷却的(-70℃)溶液上。之后将混合物倒入至原始反应容器中并允许内容物升温至环境温度并搅拌1小时。将溶剂蒸发并将所得到的残留物溶解在水(500mL)中并用二氯甲烷(3×300mL)洗涤。将水相分离并通过加入浓盐酸将pH调节至2。加入焦亚硫酸钠水溶液(20％w/w，30mL)并将所沉淀的固体通过过滤收集。将所得到的固体用水(75mL)和戊烷(75mL)洗涤，并在75℃在真空下干燥以提供标题化合物，为茶色固体(53.1g，65％)。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)8.62(s，1H)；8.35(s，1H)。LCMS(方法B)：RT＝2.16分钟，M+H+＝328/330。
步骤2：6-溴-4-碘烟酸甲酯
将6-溴-4-碘烟酸(75mg，0.23mmol)、碳酸钾(63mg，0.46mmol)和甲基碘(0.017mL，0.27mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的混合物在60℃加热30分钟。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释(20mL)，并且用水洗涤(15mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，4g，ISCO，庚烷中0-50％乙酸乙酯)，以给出标题化合物，为白色固体(65mg，83％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤3：(6-溴-4-碘吡啶-3-基)甲醇
向在0℃冷却的6-溴-4-碘烟酸甲酯(500mg，1.0mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液在5分钟内逐滴加入氢化二异丁基铝在四氢呋喃(5.85mL)中的1.0M溶液。将反应混合物在该温度搅拌30分钟并且之后通过逐滴加入柠檬酸在水(1mL)中的1.0M溶液猝灭。将反应混合物用二氯甲烷稀释(20mL)，并且用水洗涤(15mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，12g，ISCO，庚烷中0-50％乙酸乙酯)，以给出标题化合物，为白色固体(430mg，90％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤4：6-溴-4-碘烟碱醛
将(6-溴-4-碘吡啶-3-基)甲醇(300mg，1.0mmol)和重铬酸吡啶
(720mg，1.9mmol)在二氯甲烷(4mL)中的混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释(20mL)，在硅藻土上过滤，并在真空中蒸发以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，4g，ISCO，庚烷中0-40％乙酸乙酯)，以给出标题化合物，为白色固体(180mg，60％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤5：2-溴-5-甲酰基吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
将6-溴-4-碘烟碱醛(50mg，0.2mmol)、氨基甲酸叔丁酯(28mg，0.24mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(18mg，0.03mmol)、乙酸钯(5mg，0.02mmol)和碳酸铯(100mg，0.32mmol)在1，4-二烷(1mL)中的混合物在90℃加热1小时。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(100mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，4g，ISCO，庚烷中0-50％乙酸乙酯)以给出标题化合物，为白色固体(18mg，40％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.42(s，1H)，9.93(s，1H)，8.61(s，1H)，8.50(s，1H)，1.55(s，9H)。
步骤6：7-溴-3-(2-氯-5-氟苯基)-1，6-萘啶
向在0℃冷却的叔丁醇钾(94mg，0.8mmol)在1，4-二
烷(1mL)中的浆液加入2-(2-氯-5-氟苯基)乙醛(98mg，0.4mmol)，为1，4-二烷(0.6mL)中的溶液。将反应混合物在该温度搅拌10分钟，并且之后作为二
烷(0.6mL)中的溶液加入2-溴-5-甲酰基吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.2mmol)。允许反应混合物升温至室温，并且在30分钟之后，加入氯化氢在水(0.5mL)中的5.0M溶液，并且将混合物在100℃加热1小时。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(50mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，4g，ISCO，庚烷中0-50％乙酸乙酯)，以给出标题化合物，为米黄色固体(20mg，30％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤7：N-(3-(2-氯-5-氟苯基)-1，6-萘啶-7-基)环丙烷甲酰胺
将7-溴-3-(2-氯-5-氟苯基)-1，6-萘啶(40mg，0.1mmol)、环丙烷甲酰胺(30mg，0.35mmol)，4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(14mg，0.024mmol)、乙酸钯(5mg，0.024mmol)和碳酸铯(77mg，0.24mmol)在1，4-二
烷(1mL)中的混合物在90℃加热1小时。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(100mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发以给出残留物，将所述残留物通过反相HPLC提纯(水中5-85％乙腈，具有0.1％甲酸，在14分钟内)，以给出标题化合物，为米黄色固体(15mg，40％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.17(s，1H)，9.29(s，1H)，9.11(d，J＝2.2Hz，1H)，8.66-8.55(m，2H)，7.73(dd，J＝8.9，5.2Hz，1H)，7.60(dd，J＝9.1，3.1Hz，1H)，7.40(td，J＝8.5，3.1Hz，1H)，2.18-2.06(m，1H)，0.96-0.81(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝4.646分钟，M+H+＝342.0。
实施例156：N-(3-(2-氯苯基)-2-乙基-1，6-萘啶-7-基)环丙烷甲酰胺
在步骤6中使用1-(2-氯苯基)丁-2-酮，按照与实施例155类似的程序制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.92(s，1H)，9.07(s，1H)，8.30(s，1H)，8.19(s，1H)，7.47(m，1H)，7.36-7.20(m，2H)，7.15(m，1H)，4.40(s，2H)，2.44(s，3H)，2.05(m，1H)，0.81(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝4.452分钟，M+H+＝352.1。
实施例157：N-(2-(1-羟基环戊基)-1，7-萘啶-6-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：6-氯-1，7-萘啶-2(1H)-酮
向在-78℃冷却的N，N-二异丙基胺(4.6mL，33mmol)在无水乙醚中的溶液加入正丁基锂(己烷中1.0M溶液，22mL，36mmol)。在该温度下30分钟之后，将叔乙酸丁酯(3.8g，33mmol)作为无水二乙醚(10mL)中的溶液缓慢地加入至反应混合物。在-78℃搅拌另外20分钟之后，将6-氯-4-甲酰基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(4.0g，16mmol)作为四氢呋喃(10mL)中的溶液缓慢地加入至混合物。将反应混合物升温至室温并且之后倒入至冰上。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，并在真空中蒸发以给出残留物，将所述残留物再溶解在1，4-二
烷(30mL)中，用氯化氢在水中的5.0M溶液(30mL)处理，并在90℃加热2小时。通过加入固体碳酸氢钠将冷却的反应混合物中和，产生细白色沉淀物。经由真空过滤收集固体，用水(25mL)并且之后用四氢呋喃(25mL)洗涤，以给出标题化合物，为白色固体(2.3g，82％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤2：2-溴-6-氯-1，7-萘啶
将6-氯-1，7-萘啶-2(1H)-酮(1.0g，5.5mmol)和三溴化磷(10mL)的混合物在密封管中在130℃加热20小时。将冷却的反应混合物倒入至冰上，用饱和碳酸钠水溶液(100mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(2×200mL)。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，40g，ISCO，庚烷中0-80％乙酸乙酯)，以给出标题化合物，为白色固体(700mg，50％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.24(s，1H)，8.38(d，J＝8.7Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.02(d，J＝8.7Hz，1H)。
步骤3：1-(6-氯-1，7-萘啶-2-基)环戊醇
将在氮氛下在-78℃冷却的2-溴-6-氯-1，7-萘啶(300mg，1mmol)在甲苯(8mL)中的悬浮液用正丁基锂(己烷中1.6M溶液，2.3mL，3.7mmol)在5分钟内逐滴处理。将反应混合物在该温度搅拌6小时并且之后将环戊酮(0.33mL，3.7mmol)作为甲苯中的溶液(1.3mL)缓慢地加入。在15分钟之后，允许混合物升温至室温并且之后用数滴的饱和氯化铵水溶液猝灭。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(50mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，12g，ISCO，庚烷中0-50％乙酸乙酯)，以给出标题化合物，为橙色蜡状固体(65mg，20％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤4：N-(2-(1-羟基环戊基)-1，7-萘啶-6-基)环丙烷甲酰胺
将1-(6-氯-1，7-萘啶-2-基)环戊醇(65mg，0.26mmol)、环丙烷甲酰胺(67mg，0.8mmol)、氯[2-(二环己基膦基)-3-，6-二甲氧基-2，4’-6’-三-i-pr-1，1’-联苯基)][2-(2-氨基乙基)Ph]Pd(II)(31mg，0.04mmol)、(二环己基膦基)-3-，6-二甲氧基-2，4’-6’-三-i-pr-1，1’-联苯(21mg，0.04mmol)和碳酸铯(170mg，0.52mmol)在1，4-二
烷(1.5mL)中的混合物在90℃加热1小时。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(50mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发以给出残留物，将所述残留物通过反相HPLC提纯(水中5-85％乙腈，带有0.1％甲酸，在14分钟内)，以给出标题化合物，为米黄色固体(35mg，45％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.97(s，1H)，9.12(s，1H)，8.47(s，1H)，8.30(d，J＝8.8Hz，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，5.32(s，1H)，2.29-2.17(m，2H)，2.11-2.03(m，1H)，1.95-1.75(m，6H)，0.91-0.78(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝3.811分钟，M+H+＝298.1。
实施例158：N-(2-(1-羟基环己基)-1，7-萘啶-6-基)环丙烷甲酰胺
在步骤3中使用环戊酮，按照与实施例157类似的程序制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.00(s，1H)，9.14(s，1H)，8.47(s，1H)，8.31(d，J＝8.7Hz，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，5.23(s，1H)，2.12-1.93(m，3H)，1.83-1.63(m，5H)，1.57(m，2H)，1.30(m，1H)，0.85(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝4.255分钟，M+H+＝312.1。
实施例159：(1R，2R)-2-氟环丙烷甲酸和(1S，2S)-2-氟环丙烷甲酸
步骤1：2-氯-2-氟环丙烷甲酸乙酯
向四(三苯乙酸)二铑(3.66g)和粉末化的分子筛(45g)在二氯甲烷(2.0L)中的悬浮液在-60℃加入1-氯-1-氟乙烯(82g，1.02mol)。将反应混合物升温至-35～-40℃，加入DCM(200mL)中的2-重氮乙酸乙酯(90g，790mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物过滤并在真空中蒸发，以产生100g2-氯-2-氟环丙烷甲酸乙酯，为黄色油，将其在不提纯的情况下在下一步步骤中直接使用。
步骤2：2-氯-2-氟环丙烷甲酸
向2-氯-2-氟环丙烷甲酸乙酯(100g，600mmol)在THF(1000mL)中的溶液在0℃加入LiOH(1N，800mL)水溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。之后将溶剂在真空中蒸发并通过2N的HCl水溶液将所得到的残留物酸化，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以产生2-氯-2-氟环丙烷甲酸，为黄色油(77.2g，在两个步骤内70％产率)，将其在不提纯的情况下在下一步步骤中直接使用。
步骤3：2-氯-2-氟-N-((R)-1-苯基乙基)环丙烷甲酰胺
向2-氯-2-氟环丙烷甲酸(112g，809mmol)在THF(2.0L)中的溶液加入1，1’-羰基二咪唑(170g，1.05mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，并且之后加入(R)-(+)-1-苯基乙胺(117.5g，971mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将溶剂在真空中蒸发并将残留物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用2N的HCl水溶液、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥、过滤并浓缩。将粗产物经由急骤层析在硅胶上提纯(溶剂梯度：石油醚中15-33％乙酸乙酯)，以产生2-氯-2-氟-N-((R)-1-苯基乙基)环丙烷甲酰胺，为白色固体(149g，在三个步骤内50％产率)。
步骤4：顺式-2-氟-N-((R)-1-苯基乙基)环丙烷甲酰胺
将2-氯-2-氟-N-((R)-1-苯基乙基)环丙烷甲酰胺(151.7g，629mmol)、阮内镍(35g，湿)和乙二胺(113g)在NMP(1200mL)中的混合物在80℃在H2氛下搅拌8小时。之后将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释(1500mL)，并过滤。将滤液用2N的HCl水溶液、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥、过滤并在真空中蒸发，以产生顺式-2-氟-N-((R)-1-苯基乙基)环丙烷甲酰胺和反式-2-氟-N-((R)-1-苯基乙基)环丙烷甲酰胺的粗混合物。将粗产物经由急骤层析在硅胶上提纯(溶剂梯度：石油醚中15-33％乙酸乙酯)，以分离非对映异构体并产生顺式-2-氟-N-((R)-1-苯基乙基)环丙烷甲酰胺(对映异构体的混合物)，为白色固体(40g，四个步骤内的产率15％)。
步骤5：(1R，2R)-2-氟-N-((R)-1-苯基乙基)环丙烷甲酰胺和(1S，2S)-2-氟-N-((R)-1-苯基乙基)环丙烷甲酰胺
对71g的顺式-2-氟-N-((R)-1-苯基乙基)环丙烷甲酰胺进行手性分离以给出(1R，2R)-2-氟-N-((R)-1-苯基乙基)环丙烷甲酰胺，为米黄色固体(36.3g，ee＞99％，[a]20°＝+55.6，c＝1.0，CHCl3中；[a]ref＝+62.0，CHCl3中)和(1S，2S)-2-氟-N-((R)-1-苯基乙基)环丙烷甲酰胺，为白色固体(30g，ee＞99％，[a]20°＝+142.2，c＝1.0，CHCl3中；[a]ref＝+143.6，CHCl3中)。
步骤6：(1R，2R)-2-氟环丙烷甲酸
将(1R，2R)-2-氟-N-((R)-1-苯基乙基)环丙烷甲酰胺(34g，164mmol)在浓HCl(360mL)中的混合物在回流搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，用NaHCO3将pH调节至pH8～9，并用二氯甲烷洗涤。之后用2N水性HCl将水层酸化至pH4，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中蒸发，以产生粗产物，为黄色油。通过急骤层析在硅胶上的提纯给出(1R，2R)-2-氟环丙烷甲酸，为白色固体(10.4g，60％产率)。LCMS(ESI)：M-H＝102.9；[a]20°＝-6.4，c＝1.0，CHCl3中；[a]ref＝-23.1，在CHCl3中。参考：J.Med.Chem，1994，37，3345。
步骤7：(1S，2S)-2-氟环丙烷甲酸
将(1S，2S)-2-氟-N-((R)-1-苯基乙基)环丙烷甲酰胺(30g，145mmol)在浓HCl(300mL)中的混合物在回流搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，用NaHCO3将pH调节至pH8～9，并用二氯甲烷洗涤。之后用2N的HCl水溶液将水层酸化至pH4，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以产生粗产物，为黄色油。通过急骤层析在硅胶上提纯给出(1S，2S)-2-氟环丙烷甲酸，为白色固体(9.2g，61％产率)。LCMS(ESI)：M-H＝103.1；[a]20°＝+7.8，c＝1.0，在CHCl3中；[a]ref＝+21.6，在CHCl3中。参考文献：J.Med.Chem，1994，37，3345。
实施例160：(1S，2S)-N-(7-氯-2，6-萘啶-3-基)-2-氟环丙烷甲酰胺
步骤1：3-((叔丁基二甲基硅烷氧基)甲基)-7-氯-2，6-萘啶
将N-((5-溴-2-氯吡啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙-2-胺(530mg，1.9mmol)、叔丁基二甲基(2-丙炔基氧基)硅烷(0.59mL，2.9mmol)、NiCl2(DPPP)(52mg，0.1mmol)和锌(252mg，3.9mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在70℃在氮氛下加热。将冷却的反应混合物用二氯甲烷稀释(50mL)，在硅藻土上过滤，并在真空中蒸发，以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，12g，ISCO，庚烷中0-40％乙酸乙酯)，以给出标题化合物，为橙色蜡状固体(340mg，57％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤2：(7-氯-2，6-萘啶-3-基)甲醇
将5.0M氯化氢在水(0.73mL)中的溶液加入至3-((叔丁基二甲基硅烷氧基)甲基)-7-氯-2，6-萘啶(1.13g，3.7mmol)在甲醇(15mL)中的溶液，并且将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释(150mL)，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出残留物，将所述残留物悬浮在庚烷(10mL)中并过滤，以提供标题化合物，为白色粉末(645mg，90％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.37(s，2H)，8.23(s，1H)，8.06(s，1H)，5.65(t，J＝5.6Hz，1H)，4.78(d，J＝5.6Hz，2H)。
步骤3：7-氯-2，6-萘啶-3-甲酸
将高锰酸钾(280mg，1.8mmol)以小份加入至(7-氯-2，6-萘啶-3-基)甲醇(105mg，0.54mmol)在水(2mL)中的浆液。将混合物在室温搅拌30分钟，并且之后用氢氧化钠(水中的1.0M溶液，5mL)稀释，并在硅藻土上过滤。经由柠檬酸的加入将滤液酸化为～3的pH，并且所得到的沉淀物通过真空过滤收集，并且用水洗涤(2×5mL)，以给出标题化合物，为白色固体(55mg，50％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.40(s，1H)，9.54(s，1H)，9.51(s，1H)，8.82(s，1H)，8.36(s，1H)。
步骤4：7-氯-2，6-萘啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
将7-氯-2，6-萘啶-3-甲酸(360mg，1.8mmol)、叔丁基醇(3.4mL)、N，N-二异丙基乙胺(1mL，5.6mmol)和叠氮基磷酸二苯酯(diphenylphophonicazide)(1.0mL，4.5mmol)在甲苯(6mL)中的混合物在110℃加热1小时。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(50mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，12g，ISCO，庚烷中0-60％乙酸乙酯)，以给出标题化合物，为浅黄色固体(410mg，83％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤5：7-氯-2，6-萘啶-3-胺
将三氟乙酸(0.43mL，5.5mmol)加入至7-氯-2，6-萘啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(410mg，1.4mmol)在二氯乙烷(7mL)中的溶液。在4小时之后，将反应混合物在真空中浓缩，用二氯甲烷稀释(50mL)，并用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，4g，ISCO，庚烷中0-100％乙酸乙酯)，以给出标题化合物，为黄色固体(230mg，86％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤6：(1S，2S)-N-(7-氯-2，6-萘啶-3-基)-2-氟环丙烷甲酰胺
将7-氯-2，6-萘啶-3-胺(230mg，1.3mmol)、(1S，2S)-2-氟环丙烷甲酸(266mg，2.6mmol)、HATU(1.1g，2.8mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.45mL，2.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在70℃加热16小时。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(50mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，12g，ISCO，庚烷中0-60％乙酸乙酯)，以给出标题化合物，为白色固体(150mg，44％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.22(s，1H)，9.29(s，1H)，9.28(s，1H)，8.66(s，1H)，8.16(s，1H)，5.08-4.85(m，1H)，2.29(m，1H)，1.71(m，1H)，1.22(m，1H)。
实施例161：N-(7-氯-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
在步骤6中使用环丙烷甲酸，按照与之前的实施例160类似的程序制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.16(s，1H)，9.26(s，2H)，8.64(s，1H)，8.14(s，1H)，2.08(m，1H)，0.87(m，4H)。
实施例162：(1S，2S)-2-氟-N-(7-(4-甲基吡啶-3-基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
将(1S，2S)-N-(7-氯-2，6-萘啶-3-基)-2-氟环丙烷甲酰胺(40mg，0.2mmol)、4-甲基吡啶-3-硼酸(62mg，0.45mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(11mg，0.015mmol)和饱和碳酸钠水溶液(0.1mL)在乙腈(1mL)中的混合物在微波照射(Biotage，200瓦特)下在130℃加热30分钟。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(50mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出残留物，将所述残留物通过反相HPLC提纯(水中5-85％乙腈，具有0.1％甲酸，在14分钟内)，以给出标题化合物，为米黄色固体(23mg，50％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.19(s，1H)，9.50(s，1H)，9.34(s，1H)，8.68(s，1H)，8.68(s，1H)，8.50(d，J＝5.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.39(d，J＝5.0Hz，1H)，4.97(m，1H)，2.44(s，3H)，2.31(m，1H)，1.72(m，1H)，1.28-1.16(m，1H)。LCMS(方法E)：RT＝2.980分钟，M+H+＝323.1。
实施例163：(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲醇
将四氢铝酸锂(四氢呋喃中1.0M溶液，6.1mL，6.0mmol)滴加至在0℃冷却的4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸(0.4g，1.5mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液。将反应混合物升温至室温，搅拌2小时，并且之后经由逐滴加入饱和氯化铵水溶液(1mL)猝灭。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(50mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(二氧化硅，12g，ISCO，庚烷中0-100％乙酸乙酯)，以给出标题化合物，为白色固体(276mg，61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝1.3Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.16(d，J＝7.8Hz，1H)，4.63(s，2H)，3.01(s，1H)，2.52(s，3H)，1.34(s，12H)。
实施例164：N-(7-(3-(羟甲基)苯基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
使用N-(7-氯-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺和(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲醇，按照与实施例162类似的程序制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.11(s，1H)，9.43(s，1H)，9.32(s，1H)，8.64(s，1H)，8.04(s，1H)，7.47(s，1H)，7.30(m，2H)，5.16(t，J＝5.5Hz，1H)，4.54(d，J＝5.2Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.10(m，1H)，0.96-0.78(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝3.969分钟，M+H+＝334.1。
实施例165：(1S，2S)-2-氟-N-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
使用5-甲基-1H-吲唑-4-基硼酸，按照与实施例162类似的程序制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.05(s，1H)，11.18(s，1H)，9.53(s，1H)，9.36(s，1H)，8.69(s，1H)，8.15(s，1H)，7.84(s，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，7.35(d，J＝8.5Hz，1H)，4.98(ddd，J＝66.1，10.0，6.2Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.31(m，1H)，1.73(dtd，J＝23.2，6.8，3.7Hz，1H)，1.30-1.16(m，1H)。LCMS(方法E)：RT＝3.885分钟，M+H+＝362.1。
实施例166：(S)-N-(7-(4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)氧杂环丁烷-2-甲酰胺
和
(R)-N-(7-(4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)氧杂环丁烷-2-甲酰胺
使用7-(4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-胺和氧杂环丁烷-2-甲酸，按照与实施例8类似的程序制备标题化合物，为外消旋体，并且之后经由手性超临界流体色谱分离：对映异构体1：1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.02(s，1H)，9.23(s，1H)，8.58(s，1H)，8.50(s，1H)，8.49(d，J＝5.0Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.06(d，J＝8.5Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.39(d，J＝5.0Hz，1H)，5.26(dd，J＝8.8，6.7Hz，1H)，4.69(t，J＝7.7Hz，2H)，3.00(dq，J＝11，8Hz，1H)，2.71(dq，J＝11，8Hz，1H)，2.33(s，3H)。LCMS(方法E)：RT＝3.038分钟，M+H+＝320.1；对映异构体2：1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.02(s，1H)，9.23(s，1H)，8.58(s，1H)，8.50(s，1H)，8.49(d，J＝5.0Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.06(d，J＝8.6Hz，1H)，7.80(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40(d，J＝5.0Hz，1H)，5.26(dd，J＝8.8，6.7Hz，1H)，4.69(t，J＝7.7Hz，2H)，3.00(dq，J＝11.0，7.7Hz，1H)，2.71(dq，J＝11.0，7.7Hz，1H)，2.33(s，3H)。LCMS(方法E)：RT＝3.046分钟，M+H+＝320.1。
实施例167：(1R，2R)-2-乙氧基-N-(7-(4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺和(1S，2S)-2-乙氧基-N-(7-(4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺：
步骤1：2-乙氧基环丙烷甲酸乙酯
将乙基乙烯醚(4.5mL，47mmol，4.9当量)和乙酸铑(II)二聚体(20.0mg，45.2μmol，4.8摩尔％)在DCM(20mL)中的溶液在环境温度用2-重氮乙酸乙酯(1.00mL，9.51mmol)以0.1mL份在10分钟内处理，允许起泡在加入之间平息。将所得到的绿色溶液在环境温度搅拌2h，并在真空中浓缩。将残留物溶解在二乙醚中，并且用水洗涤，并用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并在真空中浓缩，以给出粗2-乙氧基环丙烷甲酸乙酯，为金黄色油(1.36g，90％)，将其在不进一步提纯的情况下使用。
步骤2：2-乙氧基环丙烷甲酸锂盐
将粗2-乙氧基环丙烷甲酸乙酯在甲醇(10mL)中的溶液用氢氧化锂(8.6mL，1.0M，8.6mmol，1.0当量)水溶液处理，将混合物在环境温度搅拌16h，并在真空中浓缩。将所得到的橙色浆液再溶解在甲醇中两次，并在真空中浓缩，以给出粗2-乙氧基环丙烷-甲酸锂盐，为橙色泡沫(1.21g，104％)。
步骤3：2-乙氧基环丙烷甲酸{3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基}酯
将粗2-乙氧基环丙烷甲酸锂盐(8.60mmol)在DMF(20mL)中的橙色溶液用固体六氟磷酸N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲(3.26g，8.57mmol，1.00当量)以一份处理，使得橙色变为暗棕色，并在环境温度搅拌3h。将所得到的2-乙氧基环丙烷甲酸{3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基}酯在DMF(0.43M)中的溶液在随后的偶联中直接使用。
步骤4：反式-2-乙氧基-N-(7-(4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
将7-(4-甲基-3-吡啶基)异喹啉-3-胺(304mg，1.29mmol)用2-乙氧基环丙烷甲酸{三唑并[4，5-b]吡啶-3-基}酯(6.0ml，0.43M，2.6mmol，2.0当量)的DMF溶液在环境温度处理。将所得到的深黄-棕色溶液在环境温度搅拌40h，并在真空中浓缩为暗棕色油。将残留物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液处理，过滤，并且将所分离的水相再次用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩为深棕色油。将粗残留物吸收至二氧化硅上并通过自动急骤层析提纯(二氧化硅，庚烷中10-100％乙酸乙酯的梯度)，以给出外消旋反式-产物(117mg)，将其经由手性超临界流体色谱分离，以给出对映异构体1(37.0mg，8.3％)和对映异构体2(37.9mg，8.5％)：对映异构体1：1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.94(s，1H)，9.19(s，1H)，8.49(s，3H)，8.08(s，1H)，7.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39(d，J＝5.0Hz，1H)，3.58(q，J＝7.0Hz，2H)，3.57-3.50(m，1H)，2.32(s，3H)，2.26(t，J＝7.5Hz，1H)，1.22-1.15(m，2H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H)。LCMS(方法E)：RT＝3.482分钟，M+H+＝348.2；对映异构体2：1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.94(s，1H)，9.19(s，1H)，8.49(s，3H)，8.08(s，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39(d，J＝5.0Hz，1H)，3.58(q，J＝7.0Hz，2H)，3.56-3.50(m，1H)，2.32(s，3H)，2.26(t，J＝7.3Hz，1H)，1.22-1.15(m，2H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H)。LCMS(方法E)：RT＝3.478分钟，M+H+＝348.2。
实施例168：-(7-(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺：
将N-(7-(2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)异喹啉-3-基)环丙烷-甲酰胺(100mg，0.314mmol)在DCM(4mL)中的悬浮液在0℃用亚硝酸戊酯(63μl，55mg，0.47mmol)处理，并允许达到环境温度持续2h。将混合物用第二部分的亚硝酸戊酯(210μl，184mg，1.57mmol)处理并且在环境温度搅拌18h。加入1，2-二氯乙烷(5mL)并将混合物加热至回流2h并允许其冷却，用10∶1-DCM∶甲醇稀释，并用盐水洗涤两次，在硫酸钠上干燥，通过硅藻土垫过滤并在真空中浓缩，以给出橙色固体(148mg)。将残留物吸附至二氧化硅上并通过自动急骤层析提纯(DCM中0.5-10％甲醇的梯度)，以回收原材料(21.7mg)并产生黄色固体(14.8mg)，将其通过反相HPLC再提纯以给出所需的产物，为浅黄色粉末(7.6mg，7.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.96(s，1H)，9.20(s，1H)，8.71(s，1H)，8.53(s，1H)，8.17(s，1H)，8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，2.52(s，3H)，2.13-2.04(m，1H)，0.91-0.79(m，4H)。LCMS(方法H)：RT＝3.53分钟，M+H+＝339.2/341.2
实施例169：1-(5-溴-3-氯-4-甲基吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙醇
步骤1：5-溴-3-氯-2，4-二甲基吡啶
向5-氯-4，6-二甲基吡啶-3-胺(504mg；3.2182mmol)在乙腈(15mL；287mmol)中的溶液加入溴化铜(II)(1.4436g；6.4632mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.70mL；5.3mmol)。将反应混合物在50℃加热3天。将反应混合物倒入至乙酸乙酯(200mL)中并用10％硫代硫酸钠水溶液(100mL)和盐水洗涤。将乙酸乙酯层在硫酸镁上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由急骤层析在硅胶上提纯(24g二氧化硅，溶剂梯度：庚烷中0-100％乙酸乙酯)，以产生443.0mg(62％)的标题化合物。LCMS(ESI)：M+H＝220.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.52(s，1H)，2.52(s，3H)，2.49(s，3H)。
步骤2：5-溴-3-氯-2，4-二甲基吡啶1-氧化物
向5-溴-3-氯-2，4-二甲基吡啶(441mg；2.0001mmol)在二氯甲烷(10mL；156.0mmol)中的溶液加入3-氯过氧苯甲酸(70％，0.5547g；2.250mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用另外的二氯甲烷(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由急骤层析在硅胶上提纯(40g二氧化硅，溶剂梯度：二氯甲烷中0-100％乙酸乙酯)，以产生374.1mg(79％)的标题化合物。LCMS(ESI)：M+H＝236.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.65(s，1H)，2.47(s，3H)，2.43(s，3H)。
步骤3：(5-溴-3-氯-4-甲基吡啶-2-基)甲醇
向5-溴-3-氯-2，4-二甲基吡啶1-氧化物(373mg；1.5772mmol)在二氯甲烷(10mL；156.0mmol)中的溶液加入三氟乙酸酐(0.70mL；5.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌20小时。之后加入三氟乙酸酐(0.5mL；4mmol)并将反应混合物在室温搅拌另外的4小时。将反应混合物倒入至2M碳酸钾水溶液中并用二氯甲烷萃取两次。将合并的二氯甲烷萃取物在硫酸镁上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将所得到的残留物溶解在四氢呋喃(6mL)中，并用氢氧化钠(10mol/L)在水(0.60mL；6.0mmol)中处理。将混合物在室温搅拌2小时，并且之后用5M的HCl水溶液(1.3mL)中和。将反应混合物倒入至饱和碳酸氢钠水溶液中，并用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物在硫酸镁上干燥，过滤，并浓缩。将粗产物经由急骤层析在硅胶上提纯(24g二氧化硅，溶剂梯度：二氯甲烷中20-100％乙酸乙酯)，以产生255.6mg(69％)的标题化合物。LCMS(ESI)：M+H＝236.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，4.73(d，J＝4.8Hz，2H)，4.05(s，1H)，2.55(s，3H)。
步骤4：5-溴-3-氯-4-甲基-吡啶-2-甲醛
向(5-溴-3-氯-4-甲基吡啶-2-基)甲醇(255.6mg；1.081mmol)在二氯甲烷(8mL；124.8mmol)中的溶液加入戴斯-马丁高碘烷(0.5655g；1.293mmol)。将反应混合物在室温搅拌17小时。将反应混合物用另外的二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由急骤层析在硅胶上提纯(24g二氧化硅，溶剂梯度：二氯甲烷中0-80％乙酸乙酯)，以产生226.5mg(89％)的标题化合物。LCMS(ESI)：M+H＝234.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.30(s，1H)，8.75(s，1H)，2.63(s，3H)。
步骤5：1-(5-溴-3-氯-4-甲基吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙醇
向5-溴-3-氯-4-甲基-吡啶-2-甲醛(123.9mg；0.5284mmol)在四氢呋喃(5.0mL；62mmol)中的溶液在0℃加入(三氟甲基)三甲基硅烷(0.170mL；1.1mmol)，之后是THF(1.6mL；1.6mmol)中的四丁基氟化铵(1mol/L)。将所得到的混合物在室温搅拌17小时。之后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由急骤层析在硅胶上提纯(12g二氧化硅，溶剂梯度：庚烷中0-50％乙酸乙酯)，以产生119.7mg(74％)的标题化合物。LCMS(ESI)：M+H＝304.0；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.76(s，1H)，6.92(d，J＝6.9Hz，1H)，5.58(p，J＝6.9Hz，1H)，2.55(s，3H)。
实施例170：2-(5-溴-3-氯-4-甲基吡啶-2-基)丙-2-醇
步骤1：5-溴-3-氯-4-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯
向5-溴-3-氯-4-甲基-吡啶-2-甲醛(102mg；0.43501mmol)在甲醇(4mL)中的0℃溶液相继加入氢氧化钾(105mg；1.87149mmol)在甲醇(2mL)中的溶液以及(逐滴的)碘(229mg；0.898mmol)在甲醇(4mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌2小时，并且之后滴加硫代硫酸钠的10％水溶液，直至棕色消失。将反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配，并且将有机层用盐水和硫酸镁干燥，过滤，并在真空中蒸发，以产生101.8mg(88％)的标题化合物，在不进一步提纯的情况下用其向前进行。LCMS(ESI)：M+H＝264.0；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.72(s，1H)，3.91(s，3H)，2.54(s，3H)。
步骤2：2-(5-溴-3-氯-4-甲基吡啶-2-基)丙-2-醇
向5-溴-3-氯-4-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(101.8mg；0.3849mmol)在四氢呋喃(2.0mL；25mmol)中的-10℃溶液加入四氢呋喃(0.30mL；0.90mmol)中的甲基氯化镁(3.0mol/L)。在一小时之后，将反应用饱和氯化铵水溶液猝灭。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由急骤层析在硅胶上提纯(12g二氧化硅，溶剂梯度：二氯甲烷中0-100％乙酸乙酯)，以产生74.0mg(73％)的标题化合物。LCMS(ESI)：M+H＝264.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.59(s，1H)，5.32(s，1H)，2.53(s，3H)，1.57(s，6H)。
实施例171：(1S，2S)-2-氟-N-(7-(2-(羟甲基)-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：(1S，2S)-N-(7-溴异喹啉-3-基)-2-氟环丙烷甲酰胺
将7-溴异喹啉-3-胺(4.531g，20.31mmol)、(1S，2S)-2-氟环丙烷甲酸(2.002g，19.24mmol)、六氟磷酸(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基(12.148g，23.433mmol)、N，N-二异丙基乙胺(8.50mL，48.8mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.245g，2.00mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(100mL，1000mmol)的混合物在50℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并浓缩。将粗残留物经由急骤层析在硅胶上提纯(120g二氧化硅，溶剂梯度：二氯甲烷中0-30％乙酸乙酯)，以产生6.5208g的标题化合物。LCMS(ESI)：M+H＝309.2。
步骤2：(1S，2S)-2-氟-N-(7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
使用(1S，2S)-N-(7-溴异喹啉-3-基)-2-氟环丙烷甲酰胺，按照与实施例12(步骤1)类似的程序制备标题化合物；1.5477g(46％产率)。LCMS(ESI)：M+H＝357.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.95(s，1H)，9.22(s，1H)，8.44(s，1H)，8.43(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，5.07-4.81(m，1H)，2.28(m，1H)，1.69(m，1H)，1.34(s，12H)，1.23-1.18(m，1H)。
步骤3：(1S，2S)-2-氟-N-(7-(2-(羟甲基)-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
对(1S，2S)-2-氟-N-(7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(56.5mg；0.159mmol)、(3-溴-4-甲基吡啶-2-基)甲醇(75mg；0.37120mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(9.1mg；0.013mmol)、碳酸钾(65.2mg；0.472mmol)、二
烷(2.0mL；23mmol)和水(0.2mL；10mmol)的混合物在100℃进行微波照射60分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗反应混合物经由反相制备型HPLC提纯并冻干，以产生3.9mg(7％)的标题化合物。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝2.16，M+H＝352.2，方法＝H；1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.96(s，1H)，9.15(s，1H)，8.53(s，1H)，8.48(d，J＝5.0Hz，1H)，7.97(d，J＝8.5Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(d，J＝5.0Hz，1H)，4.95(m，2H)，4.25(s，2H)，2.28(m，1H)，2.07(s，3H)，1.77-1.61(m，1H)，1.28-1.12(m，1H)。
实施例172：3-(3-氨基异喹啉-7-基)-N-环丁基-4-甲基苯甲酰胺
步骤1：3-(3-氨基异喹啉-7-基)-4-甲基苯甲酸
将7-溴异喹啉-3-胺(299.9mg；1.344mmol)、4-甲基-3-(4，4，5-三甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸(387.1mg；1.560mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(51.5mg；0.0727mmol)、碳酸钾(569.3mg；4.119mmol)、二
烷(10mL)和水(1mL)的混合物在90℃搅拌24小时，并且之后冷却至室温。将反应混合物用10％柠檬酸水溶液(10mL)酸化。将产物经由过滤作为红棕色沉淀物回收，用水和乙酸乙酯冲洗，并且在真空下干燥以产生253.4mg(68％)的标题化合物，用其在不另外提纯的情况下向前进行。LCMS(ESI)：M+H＝279.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.87(s，1H)，7.84(d，J＝7.9Hz，1H)，7.81(d，J＝13.1Hz，2H)，7.59(d，J＝8.6Hz，1H)，7.46(t，J＝9.5Hz，2H)，6.67(s，1H)，5.96(s，2H)，2.34(s，3H)。
步骤2：3-(3-氨基异喹啉-7-基)-N-环丁基-4-甲基苯甲酰胺
将3-(3-氨基异喹啉-7-基)-4-甲基苯甲酸(43.0mg；0.155mmol)、环丁基胺(27μL；0.310mmol)、六氟磷酸(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基
(129.5mg；0.2384mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.1mL；0.6mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.1当量；0.0155mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL；26mmol)的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(2x)和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，并通过硅胶塞过滤，用另外的乙酸乙酯冲洗。将滤液在真空中蒸发，以产生53.6mg粗产物。将20.2mg的粗产物经由制备型反相HPLC提纯并冻干，以产生4.2mg的标题化合物。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝2.88，M+H＝327.3，方法＝H；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.87(s，1H)，8.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82-7.74(m，3H)，7.60(d，J＝8.6Hz，1H)，7.49(d，J＝8.6Hz，1H)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H)，6.67(s，1H)，5.95(s，2H)，4.50-4.34(m，1H)，2.31(s，3H)，2.26-2.13(m，2H)，2.06(m，2H)，1.73-1.57(m，2H)。
实施例173：3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-N-(1-(羟甲基)环丁基)-4-甲基苯甲酰胺
步骤1：1-(3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基苯甲酰胺)环丁烷甲酸乙酯
使用1-氨基-环丁烷-甲酸乙酯盐酸盐，按照与实施例20类似的程序制备标题化合物，并且在不提纯的情况下向前进行。LCMS(ESI)：M+H＝472.2。
步骤2：3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-N-(1-(羟甲基)环丁基)-4-甲基苯甲酰胺
向1-(3-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基苯甲酰胺)环丁烷甲酸乙酯(153.8mg；0.3261mmol)在四氢呋喃(5.0mL；62mmol)中的溶液在0℃滴加氢化锂铝(THF中1.0M)(0.50mL；0.50mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1.5小时，之后加入氢化锂铝(THF中1.0M)(0.20mL；0.2mmol)。在另外的3小时之后，将反应通过27μL水、27μL15％的NaOH水溶液，和80μL水的相继加入猝灭。将反应混合物用二氯甲烷稀释，在MgSO4上干燥，通过硅藻土过滤，并在真空中蒸发，以产生109.2mg粗产物。将36.8mg的粗产物经由制备型反相HPLC提纯并冻干，以产生14.7mg的标题化合物。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝3.55，M+H＝430.3，方法＝H；1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.90(s，1H)，9.19(s，1H)，8.51(s，1H)，8.24(s，1H)，8.04(s，1H)，7.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(d，J＝8.5Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，4.78(t，J＝5.8Hz，1H)，3.64(d，J＝5.8Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.24(m，2H)，2.17-2.01(m，3H)，1.91-1.63(m，2H)，0.85(m，4H)。
实施例174：3-(3-氨基异喹啉-7-基)-2-氟-4-甲基-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺
步骤1：2-氟-3-碘-4-甲基苄腈
向2，2，6，6-四甲基-哌啶(4.50mL，26.6mmol)和四氢呋喃(40mL，500mmol)在-78℃的混合物缓慢地加入正丁基锂(己烷中2.5mol/L，11.5mL，28.8mmol)。将反应容器转移至0℃冰浴持续60分钟，并且之后在-78℃再冷却。之后将作为四氢呋喃(20mL，200mmol)中的溶液的2-氟-4-甲基苄腈(3.1095g，23.010mmol)缓慢地加入。将反应混合物在-78℃搅拌2小时，并且之后将碘(7.33g，28.9mmol)在四氢呋喃(10mL，100mmol)中的溶液缓慢地加入，并且之后允许反应混合物升温至室温。在1.5小时之后，将反应混合物倒入至硫代硫酸钠(20g)在水(40mL)中的溶液中，并且在室温搅拌15分钟。将层分离，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由急骤层析在硅胶上提纯(80g二氧化硅，溶剂梯度庚烷中的0-10％乙酸乙酯)，以产生空间同分异构产物的混合物，具有所需的产物作为主要成分(3.9385g，76％纯度)。LCMS(ESI)：M+H＝262.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51-7.44(m，1H)，7.14(d，J＝7.9Hz，1H)，2.56(s，3H)。
步骤2：2-氟-3-碘-4-甲基苯甲酸
向2-氟-3-碘-4-甲基苄腈(3.9385g，11.316mmol；76％质量％纯度)在1，4-二
烷(10.0mL，128mmol)中的溶液加入水(4.0mL，220mmol)和硫酸(6.0mL，110mmol)。将反应混合物在110℃加热20小时。将反应混合物冷却至室温并且之后倒入至～200mL冰水中。将所得到的茶色沉淀物通过过滤收集，用水和乙酸乙酯洗涤，并且在真空下干燥，以提供标题产物。将滤液转移至分液漏斗，并且将乙酸乙酯层分离，用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，并在真空中蒸发以产生另外的所需的产物，合并产率为3.8743g，用其在不提纯的情况下向前进行。
步骤3：3-(3-氨基异喹啉-7-基)-2-氟-4-甲基苯甲酸
按照与实施例172类似的程序并使用2-氟-3-碘-4-甲基苯甲酸制备标题化合物。LCMS(ESI)：M+H＝297.2。
步骤4：3-(3-氨基异喹啉-7-基)-2-氟-4-甲基-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺
按照与实施例172类似的程序并使用3-(3-氨基异喹啉-7-基)-2-氟-4-甲基苯甲酸制备标题化合物。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝3.3880，M+H＝366.1，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.85(s，1H)，8.68(s，1H)，7.74(s，1H)，7.61(d，J＝8.6Hz，1H)，7.55(t，J＝7.6Hz，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，6.67(s，1H)，5.99(s，2H)，4.67(d，J＝6.3Hz，2H)，4.34(d，J＝6.3Hz，2H)，2.19(s，3H)，1.59(s，3H)。
实施例175：5-(3-氨基异喹啉-7-基)-6-甲基-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)烟酰胺：
步骤1：5-溴-6-甲基-吡啶-3-甲酸甲酯
向5，6-二溴吡啶-3-甲酸甲酯(0.5122g；1.737mmol)在四氢呋喃(10.0mL；123mmol)中的溶液在0℃(使用烘箱干燥的烧瓶)加入1，3-双(二苯基膦基)丙烷氯化镍(II)(98.0mg；0.179mmol)。在5分钟之后，滴加THF∶甲苯(1∶3)(1.6mL；2.2mmol)中的甲基溴化镁(1.4mol/L)。在滴加完成之后，将反应混合物在室温搅拌。在8小时之后，加入THF∶甲苯(1∶3)(1.0mL)中的甲基溴化镁(1.4mol/L)，并将反应在室温搅拌过夜。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机部分在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由急骤层析在硅胶上提纯(25g二氧化硅，溶剂梯度：二氯甲烷中0-30％乙酸乙酯)，以产生174.1mg(44％)的标题化合物。LCMS(ESI)：M+H＝230.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.93(d，J＝1.4Hz，1H)，8.39(d，J＝1.4Hz，1H)，3.89(s，4H)，2.67(s，4H)。
步骤2：5-(3-氨基异喹啉-7-基)-6-甲基烟酸甲酯
对7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-3-胺(337.3mg；0.8742mmol)、5-溴-6-甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(214.2mg；0.9311mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(63.3mg；0.0894mmol)、碳酸钾(307.2mg；2.223mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0mL；28mmol)和水(0.3mL；20mmol)的混合物在110℃进行微波照射90分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，并在硫酸镁上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由急骤层析在硅胶上提纯(40g二氧化硅，溶剂梯度：二氯甲烷中0-10％甲醇)，以产生189.8mg(74％)的标题化合物。LCMS(ESI)：M+H＝294.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.98(d，J＝1.9Hz，1H)，8.88(s，1H)，8.10(d，J＝1.9Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.6Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.03(s，2H)，3.90(s，3H)，2.57(s，3H)。
步骤3：5-(3-氨基异喹啉-7-基)-6-甲基烟酸
向5-(3-氨基异喹啉-7-基)-6-甲基烟酸甲酯(189mg；0.6444mmol)和四氢呋喃(4.0mL；49mmol)的混合物加入氢氧化锂(2.0mL；2.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用10％柠檬酸水溶液(2mL)酸化，并且将所得到的黄色沉淀物经由过滤回收，用水和四氢呋喃洗涤，并且在真空下干燥，以产生114.6mg的标题化合物，用其在不提纯的情况下向前进行。LCMS(ESI)：M+H＝280.1。
步骤4：5-(3-氨基异喹啉-7-基)-6-甲基-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)烟酰胺
使用5-(3-氨基异喹啉-7-基)-6-甲基烟酸，按照与实施例172类似的程序制备标题化合物；7.1mg(8.7％产率)。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝2.670，M+H＝349.2，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.02(s，1H)，8.90(d，J＝1.9Hz，1H)，8.88(s，1H)，8.11(d，J＝1.9Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.63(d，J＝8.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.02(s，2H)，4.72(d，J＝6.2Hz，2H)，4.38(d，J＝6.2Hz，2H)，2.53(s，3H)，1.62(s，3H)。
实施例176：(1S，2S)-N-(7-(6-(2，2-二氟-1-羟乙基)-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)-2-氟环丙烷甲酰胺
步骤1：1-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙烷-1，1-二醇
向1-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙醇(345mg；1.2775mmol)在二氯甲烷(10mL；156.0mmol)中的溶液加入戴斯-马丁高碘烷(0.7313g；1.672mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时。加入20mL的硫代硫酸钠的10％水溶液并将反应搅拌另外的10分钟。将反应混合物用2M碳酸钠水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并浓缩。用粗产物在不提纯的情况下向前进行。LCMS(ESI)：M+H＝286.0；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.70(s，1H)，7.72(s，1H)，7.59(s，2H)，2.43(s，3H)。
步骤2：1-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-N-(4-甲氧基亚苄基)乙胺
将1-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙烷-1，1-二醇(163.1mg；0.5702mmol)在2.0mL甲苯中的溶液在室温加入至4-甲氧基苄基胺(118μL；0.858mmol)和乙酸(49μL；0.854mmol)在2.0mL甲苯中的溶液。加入一勺烘箱干燥的3A分子筛，并且将反应混合物在110℃加热3天。将混合物倒入至饱和碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取物在硫酸镁上干燥，过滤，并浓缩。将粗产物经由急骤层析在硅胶上提纯(24g二氧化硅，溶剂梯度：二氯甲烷中0-100％乙酸乙酯)，以产生164.2mg的标题化合物。LCMS(ESI)：M-(4-甲氧基苯甲醛)+H＝269.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.69(s，1H)，8.57(s，1H)，7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，7.66(s，1H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，5.28(q，J＝8.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.41(s，3H)。
步骤3：1-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙胺
向1-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-N-(4-甲氧基亚苄基)乙胺(77mg；0.1989mmol)在二
烷(1.0mL；12mmol)中的溶液加入盐酸在水中的1mol/L溶液(1.0mL；1.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，并且之后在60℃加热4小时。将反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。使层分离，并且用饱和碳酸氢钠水溶液将水层调节至pH7。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的二氯甲烷萃取物在硫酸镁上干燥，过滤，并浓缩，以产生33.3mg(62％)的标题化合物，用其在不提纯的情况下向前进行。LCMS(ESI)：M+H＝269.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.67(s，1H)，7.59(s，1H)，4.54(dd，J＝15.9，7.9Hz，1H)，2.55(d，J＝7.8Hz，2H)，2.39(s，3H)。
步骤4：(1S，2S)-N-(7-(6-(2，2-二氟-1-羟乙基)-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)-2-氟环丙烷甲酰胺
对(1S，2S)-2-氟-N-(7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(53mg；0.1488mmol)、1-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙胺(32mg；0.11893mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(8.2mg；0.012mmol)、碳酸钾(51.3mg；0.371mmol)、二
烷(1.5mL；18mmol)和水(0.2mL；10mmol)的混合物在110℃进行微波照射30分钟。LCMS分析指出相应的2，2，2-三氟-1-亚氨基-乙基产物的完全转化，而不是预期的2，2，2-三氟-2-氨基乙基产物。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。所得到的残留物吸收在5mL甲醇中，并用硼氢化钠(17mg；0.444854mmol)处理并在室温搅拌2小时。将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配，并且将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，并浓缩。将粗产物通过制备型SFC提纯以产生13.4mg(28％)的标题化合物，据推测归因于亚胺至酮的水解，之后是还原，以制备2，2-二氟-1-羟基-乙基产物。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝3.589，M+H＝402.2，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.98(s，1H)，9.20(s，1H)，8.53(s，1H)，8.48(s，1H)，8.11(s，1H)，7.99(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(s，1H)，6.36(d，J＝5.4Hz，1H)，6.29(t of d，d J＝3.2Hz，1H)，5.06-4.83(m，2H)，2.36(s，3H)，2.29(m，1H)，1.70(ddd，J＝23.3，10.5，6.8Hz，1H)，1.29-1.12(m，1H)。
实施例177：3-(3-氨基-4-氯异喹啉-7-基)-4-甲基-N-(1-甲基环丁基)苯甲酰胺
将3-(3-氨基异喹啉-7-基)-4-甲基-N-(1-甲基环丁基)苯甲酰胺(50.0mg；0.145mmol)在二氯甲烷(3mL；46.80mmol)中的溶液用N-氯琥珀酰亚胺(27.9mg；0.209mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌7小时。将粗反应混合物过滤通过硅胶塞过滤，将其用乙酸乙酯冲洗。将滤液在真空中蒸发并将所得到的残留物经由制备型反相HPLC提纯并冻干，以产生17.3mg(32％)的标题化合物。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝5.078，M+H＝380.2，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.92(s，1H)，8.35(s，1H)，7.94(s，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.9Hz，1H)，7.40(d，J＝7.9Hz，1H)，6.36(s，2H)，2.39-2.32(m，2H)，2.31(s，3H)，2.02-1.93(m，2H)，1.86-1.75(m，2H)，1.47(s，3H)。
实施例178：(1S，2S)-2-氟-N-(7-(4-甲基-6-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺：
步骤1：7-(6-氟-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-胺
对7-溴异喹啉-3-胺(410.5mg；1.840mmol)、(6-氟-4-甲基-3-吡啶基)硼酸(374.1mg；2.414mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(70.4mg；0.0994mmol)，碳酸钾(624.3mg；4.517mmol)、二
烷(6.0mL；70mmol)和水(0.6mL；30mmol)的混合物在120℃进行微波照射40分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由急骤层析在硅胶上提纯(40g二氧化硅，溶剂梯度：二氯甲烷中20-100％乙酸乙酯)，以产生389.0mg(83％)的标题化合物。LCMS(ESI)：M+H＝254.2。
步骤2：7-(4-甲基-6-(甲硫基)吡啶-3-基)异喹啉-3-胺
对7-(6-氟-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-胺(389mg；1.536mmol)和硫代甲醇钠(344mg；4.66253mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(3.0mL；32mmol)中的混合物在150℃进行微波照射30分钟，以制备所需的产物和脱甲硫醇产物的混合物。向反应混合物加入氢氧化钠在水中的10mol/L溶液(1.5mL；15mmol)，之后是碘甲烷(0.10mL；1.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时，并且之后加入另外的碘甲烷(0.05mL；0.8mmol)。在另外的4小时之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以产生419.9mg的标题化合物，用其在不提纯的情况下向前进行。LCMS(ESI)：M+H＝282.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.85(s，1H)，8.30(s，1H)，7.79(s，1H)，7.59(d，J＝8.6Hz，1H)，7.47(d，J＝8.6Hz，1H)，7.27(s，1H)，6.66(s，1H)，5.98(s，2H)，2.54(s，3H)，2.27(s，3H)。
步骤3：(1S，2S)-2-氟-N-(7-(4-甲基-6-(甲硫基)吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
使用7-(4-甲基-6-(甲硫基)吡啶-3-基)异喹啉-3-胺，按照与实施例171类似的程序制备标题化合物。LCMS(ESI)：M+H＝368.2。
步骤4：(1S，2S)-2-氟-N-(7-(4-甲基-6-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
将(1S，2S)-2-氟-N-(7-(4-甲基-6-(甲硫基)吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(150mg，0.3674mmol)和乙酸(4.0mL)的混合物用过氧化氢(水中35质量％，0.16mL，1.8mmol)在室温处理。在3小时之后，加入另外的过氧化氢(水中35质量％，0.03mL；0.3mmol)。在另外的30分钟之后，将反应混合物倒入至水(50mL)中，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并浓缩。将粗产物经由制备型反相HPLC提纯并冻干，以产生63.1mg(45％)的标题化合物。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝4.013，M+H＝384.2，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO)δ1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.00(s，1H)，9.22(s，1H)，8.61(s，1H)，8.54(s，1H)，8.15(s，1H)，8.01(d，J＝8.6Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.80(d，J＝8.5Hz，1H)，4.96(m，1H)，2.86(s，3H)，2.46(s，3H)，2.35-2.24(m，1H)，1.78-1.63(m，1H)，1.29-1.12(m，1H)。
实施例179：(1S，2S)-N-(7-(6-((R)-1-氨基-2，2，2-三氟乙基)-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)-2-氟环丙烷甲酰胺和(1S，2S)-N-(7-(6-((S)-1-氨基-2，2，2-三氟乙基)-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)-2-氟环丙烷甲酰胺：
步骤1：(1S，2S)-2-氟-N-(7-(4-甲基-6-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
使用1-(4-溴-5-甲基吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙醇，按照与实施例171类似的程序制备标题化合物。LCMS(ESI)：M+H＝420.2。
步骤2：(1S，2S)-2-氟-N-(7-(4-甲基-6-(2，2，2-三氟-1，1-二羟乙基)吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
将(1S，2S)-2-氟-N-(7-(4-甲基-6-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(139.1mg；0.3317mmol)在二氯甲烷(5mL；78.00mmol)中的溶液用戴斯-马丁高碘烷(172.7mg；0.3950mmol)处理并在室温搅拌。在3小时之后，加入另外的戴斯-马丁高碘烷(142mg)。在另外的5小时之后，加入30mL的10％硫代硫酸钠水溶液并将反应混合物搅拌10分钟。将反应混合物用2M碳酸钠水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并浓缩，以产生113.8mg(79％)的标题化合物。LCMS(ESI)：M+H＝436.2。
步骤3：(1S，2S)-2-氟-N-(7-(4-甲基-6-((Z)-2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基苄基亚氨基)乙基)吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
向(1S，2S)-2-氟-N-(7-(4-甲基-6-(2，2，2-三氟-1，1-二羟乙基)吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(113.8mg；0.2614mmol)和甲苯(2mL)的混合物加入一勺烘箱干燥的4埃分子筛，以及4-甲氧基苄基胺(54μL；0.393mmol)和乙酸(23μL；0.401mmol)在甲苯(1mL)中的预混合溶液。之后将反应混合物在100℃加热3天。将反应混合物冷却至室温并在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层在硫酸镁上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由急骤层析在硅胶上提纯(12g二氧化硅，溶剂梯度：二氯甲烷中0-10％甲醇)，以产生99.7mg的标题化合物和未反应的原材料的1∶1混合物。LCMS(ESI)：M+H＝419.2。
步骤4：(1S，2S)-N-(7-(6-((R)-1-氨基-2，2，2-三氟乙基)-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)-2-氟环丙烷甲酰胺和(1S，2S)-N-(7-(6-((S)-1-氨基-2，2，2-三氟乙基)-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)-2-氟环丙烷甲酰胺
将(1S，2S)-2-氟-N-(7-(4-甲基-6-((Z)-2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基苄基亚氨基)乙基)吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(50％纯度，99.7mg；0.0929mmol)在二
烷(1.0mL；12mmol)中的溶液用水中的盐酸(1mol/L，1.0mL；1.0mmol)处理。所得到的混合物在50℃搅拌1.5小时，并且之后倒入至饱和碳酸氢钠水溶液中，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将粗产物经由急骤层析在硅胶上提纯(12g二氧化硅，溶剂梯度：二氯甲烷中0-10％甲醇)，以产生29.7mg，为立体异构体的混合物。将立体异构体经由手性超临界流体色谱分离，以产生9.8mg(25％)的一种立体异构体和10.8mg(28％)的另一种立体异构体。
立体异构体1：
LCMS(ESI)：RT(分钟)＝3.769，M+H＝419.2，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.98(s，1H)，9.20(s，1H)，8.53(s，1H)，8.51(s，1H)，8.12(s，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.57(s，1H)，4.95(m，1H)，4.68-4.54(m，1H)，2.60(d，J＝7.9Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.28(m，1H)，1.78-1.63(m，1H)，1.27-1.17(m，1H)。
立体异构体2：
LCMS(ESI)：RT(分钟)＝3.757，M+H＝419.2，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.98(s，1H)，9.20(s，1H)，8.53(s，1H)，8.51(s，1H)，8.12(s，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，7.57(s，1H)，5.08-4.83(m，1H)，4.61(m，1H)，2.60(d，J＝7.6Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.33-2.24(m，1H)，1.70(m，1H)，1.28-1.14(m，1H)。
实施例180：(1S，2S)-2-氟-N-(7-(5-羟基-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：(1S，2S)-N-(7-(5-氨基-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)-2-氟环丙烷甲酰胺
按照与对于实施例171的描述类似的程序并使用5-溴-4-甲基-吡啶-3-胺制备标题化合物，46.2mg(61％)。LCMS(ESI)：M+H＝337.2。
步骤2：(1S，2S)-2-氟-N-(7-(5-羟基-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
向(1S，2S)-N-(7-(5-氨基-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)-2-氟环丙烷甲酰胺(46.2mg；0.137mmol)在三氟乙酸(1.0mL；13mmol)中的溶液在0℃加入亚硝酸正戊酯(29μL；0.21mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物浓缩，并且之后在二氯甲烷与2M碳酸钠水溶液之间分配。将水层用柠檬酸中和至pH7，并且之后再用二氯甲烷萃取两次。将合并的二氯甲烷层在硫酸镁上干燥并在真空中蒸发。将粗产物经由急骤层析在硅胶上提纯(12g二氧化硅，溶剂梯度：二氯甲烷中0-10％甲醇)，之后是制备型反相HPLC，以产生8.4mg(18％)的标题化合物。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝3.583，M+H＝338.1，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.96(s，1H)，9.94(宽s，1H)，9.19(s，1H)，8.52(s，1H)，8.15(s，1H)，8.04(s，1H)，8.00(s，1H)，7.96(d，J＝8.6Hz，1H)，7.71(d，J＝8.5Hz，1H)，4.95m，1H)，2.27(m，1H)，2.12(s，3H)，1.70(m，1H)，1.20(m，1H)。
实施例181：(1S，2S)-2-氟-N-(7-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺。
步骤1：2-氯-3-氟-4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶
向2-氯-3-氟-5-碘-4-甲基-吡啶(498.6mg；1.837mmol)在四氢呋喃(6.0mL；74mmol)中的-78℃溶液加入THF(5.8mL；7.5mmol)中的异丙基氯化镁氯化锂复合物(1.3mol/L)。将反应混合物升温至室温并搅拌2小时。之后将混合物再冷却至-78℃并且加入硼酸三异丙酯(2.20mL；9.34mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物用数滴饱和氯化铵水溶液猝灭，并且之后加入数滴饱和碳酸钠水溶液以使硼酸酯断裂。将反应混合物在硫酸镁上干燥以作为THF溶液给出硼酸。向该混合物加入频哪醇(3.8865g；32.230mmol)，并且之后将混合物在40℃加热24小时。将反应混合物浓缩，吸附至硅胶上并提供急骤层析提纯(40g二氧化硅，溶剂梯度：庚烷中0-50％乙酸乙酯)，以产生0.2622g(53％)的标题化合物。LCMS(ESI)：M+H＝272.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.30(s，1H)，2.47(d，J＝2.3Hz，3H)，1.32(s，12H)。
步骤2：3-氟-4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶
将2-氯-3-氟-4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(212mg；0.7808mmol)、锌粉(155.3mg；2.37mmol)和乙酸(3.0mL；47mmol)的混合物在60℃加热3小时。之后将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释(30mL)，通过硅藻土过滤，并且在真空下蒸发，以定量产率产生标题化合物。LCMS(ESI)：[M-频哪醇]+H＝156.4；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.55-8.47(m，2H)，2.42(d，J＝2.0Hz，3H)，1.33(s，12H)。
步骤3：7-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-胺
将3-氟-4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(261mg；0.7706mmol)、7-溴异喹啉-3-胺(233.1mg；1.045mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(52.8mg；0.0746mmol)、碳酸钾(338mg；2.44566mmol)、乙腈(3.0mL；57mmol)和水(0.30mL；17mmol)的混合物在120℃加热40分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由急骤层析在硅胶上提纯(25g二氧化硅，溶剂梯度：二氯甲烷中0-5％甲醇)，以产生162.4mg(83％)的标题化合物。LCMS(ESI)：M+H＝254.2；1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.88(s，1H)，8.50(s，1H)，8.37(s，1H)，7.86(s，1H)，7.63(d，J＝8.6Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.04(s，2H)，2.25(d，J＝2.0Hz，3H)。
步骤4：(1S，2S)-2-氟-N-(7-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
将7-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-胺(161.4mg；0.6372mmol)、(1S，2S)-2-氟环丙烷甲酸(80.3mg；0.772mmol)、六氟磷酸(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基
(496.9mg；0.9149mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.30mL；1.7mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.06372mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL；64.4mmol)的混合物在40℃加热16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由急骤层析在硅胶上(25g二氧化硅，溶剂梯度：二氯甲烷中30-90％乙酸乙酯)，之后是制备型反相HPLC提纯，以产生124mg(57％)的标题化合物。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝8.33，M+H＝340.2，方法＝G；1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.99(s，1H)，9.21(s，1H)，8.55(d，J＝4.5Hz，2H)，8.42(s，1H)，8.13(s，1H)，8.01(d，J＝8.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，5.06-4.85(m，1H)，2.34-2.27(m，1H)，2.26(d，J＝1.9Hz，3H)，1.75-1.65(m，1H)，1.25-1.16(m，1H)。
实施例182：(1S，2S)-2-氟-N-(7-(5-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：(1S，2S)-N-(7-(6-氯-5-氟-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)-2-氟环丙烷甲酰胺
使用2-氯-3-氟-5-碘-4-甲基-吡啶和(1S，2S)-2-氟-N-(7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺，按照与对于实施例12的描述类似的程序制备标题化合物，并且在不提纯的情况下向前进行；0.407g(98％)。
步骤2：3-氟-5-(3-((1S，2S)-2-氟环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基吡啶甲
酸甲酯
将装有(1S，2S)-N-(7-(6-氯-5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-异喹啉-3-基)-2-氟-环丙烷甲酰胺(261mg；0.5237mmol)、乙酸钯(II)(13.7mg；0.0610mmol)、1，3-双(二环己基膦基)丙烷双(四氟硼酸酯)(66.8mg；0.106mmol)、碳酸钾(136.1mg；0.9749mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL；38mmol)和甲醇(0.75mL；18mmol)的烧瓶排空并用CO气回填3次，并且之后在CO气的鼓泡下在100℃搅拌20小时。之后向反应混合物加入三乙胺(0.20mL；1.4mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(64.9mg；0.0795mmol)。将反应容器用CO气再吹扫并且在100℃搅拌另外的3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由急骤层析在硅胶上提纯(24g二氧化硅，溶剂梯度：二氯甲烷中0-10％甲醇)，以产生134.9mg(70％纯度，45％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)：M+H＝398.2。
步骤3：(1S，2S)-2-氟-N-(7-(5-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
向3-氟-5-(3-((1S，2S)-2-氟环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-4-甲基吡啶甲酸甲酯(134.9mg；0.2376mmol)在四氢呋喃(2.0mL；25mmol)中的溶液在-10℃滴加四氢呋喃(0.35mL；1.1mmol)中的甲基氯化镁(3.0mol/L)。在30分钟之后，加入饱和氯化铵水溶液将反应混合物猝灭。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物经由急骤层析在硅胶上(12g二氧化硅，溶剂梯度：二氯甲烷中0-100％乙酸乙酯)之后是制备型反相HPLC提纯，以产生8.1mg(9％)的标题化合物。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝4.207，M+H＝398.2，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.99(s，1H)，9.21(s，1H)，8.54(s，1H)，8.33(s，1H)，8.12(s，1H)，8.01(d，J＝8.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，5.32(s，1H)，5.10-4.81(m，1H)，2.38-2.22(m，4H)，1.70(m，1H)，1.56(s，6H)，1.21(m，1H)。
实施例183：(1S，2S)-2-氟-N-(7-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：7-(2-氟-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-胺
使用(2-氟-4-甲基-3-吡啶基)硼酸，按照与对于实施例8的描述类似的程序制备标题化合物。LCMS(ESI)：M+H＝254.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.85(s，1H)，8.11(d，J＝5.1Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.61(d，J＝8.6Hz，1H)，7.39(d，J＝8.5Hz，1H)，7.35(d，J＝5.1Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.02(s，2H)，2.25(s，3H)。
步骤2：7-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-胺
向7-(2-氟-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-胺(94.8mg；0.374mmol)在甲醇(2.0mL；50mmol)中的溶液加入甲醇钠(25质量％)在甲醇(1.0mL；4.5mmol)中的溶液。将反应混合物在50℃加热5天。将反应混合物倒入至饱和碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的二氯甲烷萃取物在硫酸镁上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以定量产率产生标题化合物，用其在不提纯的情况下向前进行。LCMS(ESI)：M+H＝266.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.80(s，1H)，8.04(d，J＝5.1Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(d，J＝8.6Hz，1H)，6.98(d，J＝5.1Hz，1H)，6.65(s，1H)，5.92(s，2H)，3.76(s，3H)，2.10(s，3H)。
步骤3：(1S，2S)-2-氟-N-(7-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
使用7-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-胺，按照与对于实施例181的描述类似的程序制备标题化合物；68.5mg(52％产率)。LCMS(ESI)：RT(分钟)＝4.728，M+H＝352.2，方法＝E；1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.94(s，1H)，9.14(s，1H)，8.50(s，1H)，8.09(重叠s和d，J＝5.2Hz，1H)，7.92(d，J＝5.4Hz，2H)，7.62-7.50(m，1H)，7.02(d，J＝5.2Hz，1H)，5.10-4.80(m，1H)，3.77(s，3H)，2.32-2.25(m，1H)，2.11(s，3H)，1.75-1.65(m，1H)，1.24-1.17m，1H)。
实施例184：(1S，2S)-2-氟-N-(7-(2-(三氟甲氧基)苯基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
使用2-(三氟甲氧基)苯基硼酸，按照与实施例162类似的程序制备标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.21(s，1H)，9.50(s，1H)，9.37(s，1H)，8.68(s，1H)，8.25(s，1H)，7.94(dd，J＝7.2，2.1Hz，1H)，7.65-7.50(m，3H)，4.97(m，1H)，2.31(m，1H)，1.72(dtd，J＝23.2，6.8，3.8Hz，1H)，1.28-1.16(m，1H)。LCMS(方法H)：RT＝4.26分钟，M+H+＝392.1。
实施例185：6-(1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2，2，2-三氟乙基)-4-甲基吡啶-3-基硼酸
步骤1：5-溴-2-(1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2，2，2-三氟乙基)-4-甲基吡啶
将1-(5-溴-4-甲基-2-吡啶基)-2，2，2-三氟-乙醇(100mg，0.370mmol)、咪唑(56.02mg，0.815mmol)、叔丁基二甲基硅烷基(115mg，0.741mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(9.14mg，0.074mmol)在二氯甲烷(1mL)中的混合物在室温搅拌过夜。在16小时之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释(20mL)，并且用水洗涤(15mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩以提供残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(4g，二氧化硅，庚烷中0-20％乙酸乙酯)。将所需的馏分合并，并在真空中蒸发，以给出标题化合物，为无色油(138mg，96％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤2：6-(1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2，2，2-三氟乙基)-4-甲基吡啶-3-基硼酸
将THF(0.72mL，0.94mmol)中的异丙基氯化镁氯化锂复合物(1.3mol/L)加入至在-78℃冷却的5-溴-2-(1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2，2，2-三氟乙基)-4-甲基吡啶(120mg，0.312mmol)在THF(1mL)中的溶液。将反应混合物升温至室温和搅拌1小时。之后将混合物在-78℃冷却并且加入硼酸三异丙酯(0.26ml，1.09mmol)。在5分钟之后，将反应混合物升温至室温。在室温1小时之后，将反应用数滴饱和氯化铵水溶液猝灭。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(15mL)，并且用水洗涤(5ml)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(4g，二氧化硅，二氯甲烷中0-10％甲醇)。将所需的馏分合并并在真空中蒸发，以给出标题化合物，为白色固体(40mg，37％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
实施例186
(1S，2S)-2-氟-N-(7-(4-甲基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-羟乙基)吡啶-3-基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺和(1S，2S)-2-氟-N-(7-(4-甲基-6-((S)-2，2，2-三氟-1-羟乙基)吡啶-3-基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
使用6-(1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2，2，2-三氟乙基)-4-甲基吡啶-3-基硼酸，按照与实施例162类似的程序制备标题化合物，为外消旋混合物，之后是在THF中的TBAF促进的叔丁基二甲基硅烷氧基脱保护，并且之后经由手性超临界流体色谱分离。
对映异构体1：
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.20(s，1H)，9.51(s，1H)，9.34(s，1H)，8.69(s，1H)，8.68(s，1H)，8.23(s，1H)，7.62(s，1H)，7.04(d，J＝5.9Hz，1H)，5.16(m，1H)，4.97(m，1H)，2.49(s，3H)，2.30(m，1H)，1.79-1.63(m，1H)，1.23(m，1H)。LCMS(方法E)：RT＝3.846分钟，M+H+＝421.1。
对映异构体2：
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.20(s，1H)，9.51(s，1H)，9.34(s，1H)，8.69(s，1H)，8.68(s，1H)，8.23(s，1H)，7.62(s，1H)，7.04(d，J＝6.1Hz，1H)，5.17(m，1H)，4.97(m，1H)，2.49(s，3H)，2.30(m，1H)，1.78-1.64(m，1H)，1.23(m，1H)。LCMS(方法E)：RT＝3.846分钟，M+H+＝421.1。
实施例187：4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶甲酸甲酯
将2-氯-4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(500mg，1.97mmol)、1，3-双(二环己基膦基)丙烷双(四氟硼酸酯)(125mg，0.20mmol)、乙酸钯(II)(22mg，0.10mmol)、碳酸钾(413mg，2.96mmol)和甲醇(1.20mL，29.59mmol)在DMF(6mL)中的混合物排空并且之后用氮(3X)填充，并且之后排空并用一氧化碳(2X)填充。之后将反应混合物在100℃在一氧化碳鼓泡下加热2小时。将冷却的反应用乙酸乙酯稀释(10mL)，在硅藻土上过滤，并在真空中浓缩以提供暗红色残留物，将其通过二氧化硅塞过滤，用乙酸乙酯(60mL)稀释。将浅黄色洗脱物在真空中浓缩，以给出标题化合物，为黄色油(350mg，64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.92(s，1H)，7.91(s，1H)，4.00(s，3H)，2.59(s，3H)，1.36(s，12H)。
实施例188：(1S，2S)-2-氟-N-(7-(6-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基吡啶-3-基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：5-(7-((1S，2S)-2-氟环丙烷甲酰胺)-2，6-萘啶-3-基)-4-甲基吡啶甲酸甲酯
(1S，2S)-N-(7-氯-2，6-萘啶-3-基)-2-氟环丙烷甲酰胺(100mg，0.376mmol)、4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶甲酸甲酯(156mg，0.565mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(26.6mg，0.038mmol)和饱和碳酸钠水溶液(0.1mL)在乙腈(1mL)中的混合物在微波照射(Biotage)下在130℃加热30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(20mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩以提供残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(4g，二氧化硅，庚烷中0-100％乙酸乙酯)。将所需的馏分合并，并在真空中蒸发，以给出标题化合物，为浅黄色固体(75mg，52％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤2：(1S，2S)-2-氟-N-(7-(6-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基吡啶-3-基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
向在-15℃冷却的5-(7-((1S，2S)-2-氟环丙烷甲酰胺)-2，6-萘啶-3-基)-4-甲基吡啶甲酸甲酯(75mg，0.197mmol)在THF(1.5mL)中的溶液在3分钟内逐滴加入THF(0.26mL，0.789mmol)中的甲基氯化镁(3.0mol/L)。在5分钟之后，将反应用数滴饱和氯化铵水溶液猝灭。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(25mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩以提供残留物，将所述残留物通过反相HPLC提纯(水中5-85％乙腈带有0.1重量％NH4OH，14分钟)。将所需的馏分合并并在真空中蒸发，以给出标题化合物，为米黄色固体(33mg，44％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.19(s，1H)，9.49(s，1H)，9.32(s，1H)，8.67(s，1H)，8.58(s，1H)，8.16(s，1H)，7.64(s，1H)，5.24(s，1H)，4.97(m，1H)，2.44(s，3H)，2.29(m，1H)，1.78-1.65(m，1H)，1.49(s，6H)，1.22(m，1H)。LCMS(方法G)：RT＝5.65分钟，M+H+＝381.1。
实施例189：(1S，2S)-2-氟-N-(7-(6-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
使用(1S，2S)-N-(7-溴异喹啉-3-基)-2-氟环丙烷甲酰胺，按照与实施例188类似的程序制备标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.97(s，1H)，9.19(s，1H)，8.52(s，1H)，8.40(s，1H)，8.08(s，1H)，7.97(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.64(s，1H)，5.23(s，1H)，4.95(m，1H)，2.32(s，3H)，2.27(m，1H)，1.70(m，1H)，1.49(s，6H)，1.20(m，1H)。LCMS(方法G)：RT＝6.28分钟，M+H+＝380.1。
实施例190：1-(5-(3-氨基异喹啉-7-基)-4-甲基吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙醇
将7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-3-胺(225mg，0.583mmol)、1-(5-溴-4-甲基-2-吡啶基)-2，2，2-三氟-乙醇(200mg，0.741mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(41mg，0.06mmol)和饱和碳酸钠水溶液(0.3mL)在乙腈(3mL)中的混合物在微波照射(Biotage)下在130℃加热30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(30mL)，并且用水洗涤(15mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩以提供残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(4g，二氧化硅，庚烷中0-100％乙酸乙酯)。将所需的馏分合并并在真空中蒸发，以给出标题化合物，为黄色油(150mg，77％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
实施例191：(S)-N-(7-(4-甲基-6-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)吡啶-3-基)-2，6-萘啶-3-基)异丁酰胺和(R)-N-(7-(4-甲基-6-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)吡啶-3-基)-2，6-萘啶-3-基)异丁酰胺
向异丁酰氯(24.5mg，0.225mmol)加入在0℃冷却的1-[5-(3-氨基-7-异喹啉基)-4-甲基-2-吡啶基]-2，2，2-三氟-乙醇(50mg，0.150mmol)在DCM(0.75mL)和吡啶(0.12mL，1.50mmol)中的溶液。将反应混合物升温至室温并搅拌30分钟。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，并且用水洗涤(10mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供残留物，将所述残留物通过反相HPLC提纯(水中5-85％乙腈，具有0.1％NH4OH)。之后将提纯外消旋混合物经由手性超临界流体色谱分离。对映异构体1：1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.56(s，1H)，9.18(s，1H)，8.55(s，1H)，8.50(s，1H)，8.11(s，1H)，7.98(d，J＝8.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.02(d，J＝6.1Hz，1H)，5.22-5.10(m，1H)，2.83(m，1H)，2.37(s，3H)，1.14(d，J＝6.8Hz，6H)。LCMS(方法E)：RT＝4.365分钟，M+H+＝404.2。
对映异构体2：
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.56(s，1H)，9.18(s，1H)，8.55(s，1H)，8.50(s，1H)，8.11(s，1H)，7.98(d，J＝8.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.02(d，J＝6.1Hz，1H)，5.16(p，J＝7.1Hz，1H)，2.83(dt，J＝13.5，6.8Hz，1H)，2.37(s，3H)，1.14(d，J＝6.8Hz，6H)。LCMS(方法E)：RT＝4.365分钟，M+H+＝404.2。
实施例192：1-(3-溴-4-甲基吡啶-2-基)乙醇
步骤1：3-溴-4-甲基吡啶甲醛
将(3-溴-4-甲基-2-吡啶基)甲醇(600mg，2.97mmol)和戴斯-马丁高碘烷(1688mg，3.86mmol)在DCM(20mL)中的混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释(50mL)并用饱和碳酸氢钠水溶液(2×25mL)洗涤。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩以提供残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(12g，二氧化硅，庚烷中0-80％乙酸乙酯)。将所需的馏分合并并在真空中蒸发，以给出标题化合物，为浅黄色固体(470mg，79％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤2：1-(3-溴-4-甲基吡啶-2-基)乙醇
将THF(0.17mL，0.525mmol)中的甲基氯化镁(3.0mol/L)滴加至在-15℃冷却的3-溴-4-甲基-吡啶-2-甲醛(100mg，0.50mmol)在THF(2mL)中的溶液。在5分钟之后，将反应用数滴饱和氯化铵水溶液猝灭。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(25mL)，并且用水洗涤(5mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供标题化合物，为黄色油(100mg，92％)，将其在不进一步提纯的情况下在随后的步骤中使用。
实施例193：(1S，2S)-2-氟-N-(7-(2-((S)-1-羟乙基)-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺和(1S，2S)-2-氟-N-(7-(2-((R)-1-羟乙基)-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
使用1-(3-溴-4-甲基吡啶-2-基)乙醇，按照与实施例171类似的程序制备标题化合物，并且之后经由手性超临界流体色谱分离。
对映异构体1：
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.97(s，1H)，9.16(s，1H)，8.53(s，1H)，8.51(d，J＝4.9Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.5，4.0Hz，1H)，7.92(d，J＝25.6Hz，1H)，7.56(dd，J＝21.4，8.4Hz，1H)，7.31(d，J＝4.8Hz，1H)，5.07-4.83(m，1H)，4.76(dd，J＝16.6，6.5Hz，1H)，4.49(m，1H)，2.28(m，1H)，2.03(s，3H)，1.70(m，1H)，1.20(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝3.219分钟，M+H+＝366.2。
对映异构体2：
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.97(s，1H)，9.16(s，1H)，8.53(s，1H)，8.51(d，J＝4.9Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.6，3.9Hz，1H)，7.96-7.87(d，J＝25.6Hz，1H)，7.56(dd，J＝21.7，8.4Hz，1H)，7.31(d，J＝4.9Hz，1H)，5.07-4.84(m，1H)，4.76(dd，J＝18.1，6.7Hz，1H)，4.49(dt，J＝19.5，6.5Hz，1H)，2.29(m，1H)，2.03(s，3H)，1.70(m，1H)，1.20(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝3.327分钟，M+H+＝366.2。
实施例194：1-(3-溴-4-甲基吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙醇
将THF(1.2mL，1.20mmol)中的四丁基氟化铵(1.0mol/L)滴加至在-15℃冷却的3-溴-4-甲基-吡啶-2-甲醛(150mg，0.75mmol)和THF(0.49mL，0.975mmol)中的(三氟甲基)三甲基硅烷(2.0mol/L)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(25mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩以提供残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(12g，二氧化硅，庚烷中0-30％乙酸乙酯)。将所需的馏分合并并在真空中蒸发，以给出标题化合物，为白色固体(90mg，44％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
实施例195：
(1S，2S)-2-氟-N-(7-(4-甲基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-羟乙基)吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺和(1S，2S)-2-氟-N-(7-(4-甲基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-羟乙基)吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
使用1-(3-溴-4-甲基吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙醇，按照与实施例171类似的程序制备标题化合物，并且之后经由手性超临界流体色谱分离。
对映异构体1：
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.99(s，1H)，9.19(s，1H)，8.59(d，J＝4.9Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.06-7.98(m，1H)，7.92(d，J＝18.0Hz，1H)，7.53(dd，J＝16.2，8.5Hz，1H)，7.47(d，J＝4.7Hz，1H)，6.51-6.44(m，1H)，5.07-4.84(m，1H)，4.78(dt，J＝24.7，7.3Hz，1H)，2.35-2.24(m，1H)，2.06(s，3H)，1.70(m，1H)，1.19(m，1H)。LCMS(方法E)：RT＝3.963分钟，M+H+＝420.2。
对映异构体2：
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.99(s，1H)，9.19(s，1H)，8.59(d，J＝4.9Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.05-7.99(m，1H)，7.92(d，J＝17.6Hz，1H)，7.53(dd，J＝16.6，8.5Hz，1H)，7.47(d，J＝4.9Hz，1H)，6.48(d，J＝7.9Hz，1H)，4.95(m，1H)，4.84-4.72(m，1H)，2.35-2.23(m，1H)，2.06(s，3H)，1.76-1.63(m，1H)，1.19(m，1H)。LCMS(方法E)：RT＝3.990分钟，M+H+＝420.2。
实施例196：(1S，2S)-2-氟-N-(7-(5-氟-2-(羟甲基)-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：3-溴-5-氟-2，4-二甲基吡啶
将5-溴-4，6-二甲基-吡啶-3-胺(500mg，2.49mmol)和亚硝酰四氟硼酸酯(445mg，3.73mmol)在四氟硼酸1-丁基-3-甲基咪唑
酯(9.48mL，49.74mmol)中的混合物在60℃加热2小时(注意：放热)。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(2×20mL)，并且之后用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩以提供残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(4g，二氧化硅，庚烷中0-50％乙酸乙酯)。将所需的馏分合并并在真空中蒸发，以给出标题化合物，为浅黄色油(220mg，43％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤2：3-溴-5-氟-2，4-二甲基吡啶1-氧化物
将3-溴-5-氟-2，4-二甲基-吡啶(220mg，1.08mmol)和3-氯过氧苯甲酸(399mg，1.62mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用DCM(50mL)稀释并用饱和硫代亚硫酸钠(10mL)，之后是饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中浓缩，以提供残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(4g，二氧化硅，DCM中0-10％甲醇)。将所需的馏分合并并在真空中蒸发，以给出标题化合物，为白色固体(220mg，93％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤3：(3-溴-5-氟-4-甲基吡啶-2-基)甲醇
将三氟乙酸酐(0.35mL，2.5mmol)滴加至3-溴-5-氟-2，4-二甲基吡啶1-氧化物(220mg；1.0mmol)在DCM(3mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜并且之后用乙酸乙酯稀释(50mL)并用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩以提供残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(4g，二氧化硅，庚烷中0-100％乙酸乙酯)。将所需的馏分合并并在真空中蒸发，以给出标题化合物，为浅黄色油(150mg，68％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤4：(1S，2S)-2-氟-N-(7-(5-氟-2-(羟甲基)-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
将(1S，2S)-2-氟-N-(7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺(230mg，0.648mmol)、(3-溴-5-氟-4-甲基-2-吡啶基)甲醇(143mg，0.648mmol)，双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(46mg，0.065mmol)和饱和碳酸钠水溶液(0.3mL)在乙腈(3mL)中的混合物在微波照射(Biotage)下在130℃加热30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(30mL)，并且用水洗涤(15mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供残留物，将所述残留物通过反相HPLC提纯(水中5-85％乙腈，具有0.1％NH4OH，14分钟)。将所需的馏分合并并在真空中蒸发，以给出标题化合物，为米黄色固体(26mg，11％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ10.98(s，1H)，9.16(s，1H)，8.54(s，2H)，7.99(m，2H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，5.08-4.81(m，2H)，4.24(s，2H)，2.34-2.22(m，1H)，2.00(s，3H)，1.70(m，1H)，1.20(m，1H)。LCMS(方法E)：RT＝6.66分钟，M+H+＝370.0。
实施例197：(1S，2S)-2-氟-N-(7-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺：
步骤1：2-氯-3-氟-4-甲基-5-((三甲基硅烷基)乙炔基)吡啶
将2-氯-3-氟-5-碘-4-甲基-吡啶(2960mg，10.9mmol)、乙炔基三甲基硅烷(1.89mL，13.1mmol)、N，N-二异丙基乙胺(3.80mL，21.8mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(390mg，0.545mmol)和碘化亚铜(104mg，0.55mmol)在二
烷(40mL)中的混合物在60℃加热2小时。将反应混合物通过二氧化硅的短塞过滤，用50mL的乙酸乙酯/庚烷(1∶1)冲洗，并且将滤液在真空中蒸发，以提供橙色油，将其通过急骤层析提纯(12g，二氧化硅，庚烷中0-20％乙酸乙酯)。将所需的馏分合并并在真空中蒸发，以给出标题化合物，为浅黄色油，(2.35mg，89％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，2.40(d，J＝1.9Hz，3H)，0.28(s，11H)。
步骤2：3-乙炔基-5-氟-4-甲基吡啶
向2-(6-氯-5-氟-4-甲基-3-吡啶基)乙炔基-三甲基-硅烷(2300mg，9.5mmol)在AcOH(12mL)中的溶液加入锌(1200mg，19mmol)。将混合物在70℃加热1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，在硅藻土上过滤，在真空中蒸发并且之后再溶解在乙酸乙酯(50mL)中，并用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供残留物，将所述残留物溶解在MeOH(15mL)中，并用碳酸钾(270mg，1.9mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌15分钟，并且之后用二氯甲烷稀释(50mL)，在硅藻土上过滤，并在真空中浓缩，以提供残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(40g，二氧化硅，戊烷中0-50％二乙醚)。将所需的馏分合并，并在真空中蒸发，以给出标题化合物，为无色结晶固体(1005mg，82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(s，1H)，8.33(s，1H)，3.42(s，1H)，2.40(s，3H)。
步骤3：2-氯-5-((5-氟-4-甲基吡啶-3-基)乙炔基)异烟碱醛
将3-乙炔基-5-氟-4-甲基-吡啶(240mg，1.78mmol)、5-溴-2-氯-吡啶-4-甲醛(392mg，1.78mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.62mL，3.55mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(64mg，0.089mmol)和碘化亚铜(17mg，0.089mmol)在二
烷(5mL)中的混合物在60℃加热1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(50mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩以提供残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(12g，二氧化硅，庚烷中0-70％乙酸乙酯)。将所需的馏分合并并在真空中蒸发，以给出标题化合物，为浅黄色固体(380mg，78％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤4：2-氯-5-((5-氟-4-甲基吡啶-3-基)乙炔基)异烟碱醛肟
将2-氯-5-((5-氟-4-甲基吡啶-3-基)乙炔基)异烟碱醛(385mg，1.4mmol)、羟胺盐酸盐(107mg，1.54mmol)和乙酸钠(138mg，1.68mmol)在乙醇(5mL)中的混合物在40℃搅拌30分钟。之后将反应混合物在真空中蒸发，再溶解在DCM和甲醇中，并且用水洗涤(15mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中浓缩，以给出标题化合物，为浅黄色固体，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤5：7-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-2，6-萘啶2-氧化物
将2-氯-5-((5-氟-4-甲基吡啶-3-基)乙炔基)异烟碱醛肟(400mg，1.38mmol)在氯仿(10mL)中的浆液用硝酸银在硅胶(10％w/w，357mg，0.210mmol)上处理。将反应混合物在60℃加热2小时，并且之后用DCM(20mL)和甲醇(5mL)稀释，装载在硅胶上，并提供急骤层析提纯(12g，二氧化硅，二氯甲烷中0-10％甲醇)。将所需的馏分合并并在真空中蒸发以给出标题化合物，为米黄色固体(270mg，在两个步骤内为66％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.20(s，1H)，9.14(s，1H)，8.65(s，1H)，8.40(s，2H)，8.01(s，1H)，2.12(s，3H)。
步骤6：7-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-2，6-萘啶2-氧化物
将7-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-2，6-萘啶2-氧化物(150mg，0.52mmol)、氨基甲酸叔丁酯(121mg，1.04mmol)、2-(二环己基膦基)3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(58mg，0.10mmol)、氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′-4′-6′-三-异丙基-1，1′-联苯基][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(42mg，0.052mmol)和碳酸铯(341mg，1.04mmol)在二
烷(2.5mL)中的混合物在100℃在用特弗隆盖密封的容器中加热8小时。将反应混合物用二氯甲烷(50mL)和甲醇(5mL)稀释，在硅藻土上过滤，并在真空中浓缩，以提供残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(12g，二氧化硅，二氯甲烷中0-10％甲醇)。将所需的馏分合并并在真空中蒸发，以给出标题化合物，为黄色固体(73mg，38％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.16(s，1H)，9.14(s，1H)，9.08(s，1H)，8.62(s，1H)，8.39(s，1H)，8.21(s，1H)，8.16(s，1H)，1.52(s，9H)。
步骤7：7-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-2，6-萘啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
向7-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-2，6-萘啶2-氧化物(100mg，0.27mmol)在DCM(2mL)中的溶液加入氯化磷(III)(0.031mL，0.351mmol)和将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)并用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)洗涤。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中浓缩，以提供残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(4g，二氧化硅，庚烷中0-90％乙酸乙酯)。将所需的馏分合并并在真空中蒸发，以给出标题化合物，为浅黄色固体(50mg，52％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤8：7-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-2，6-萘啶-3-胺
将7-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-2，6-萘啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.14mmol)在1，2-二氯乙烷(1mL)中的悬浮液用三氟乙酸(0.11mL，1.41mmol)处理，并且将混合物在40℃搅拌3小时。将混合物在真空中浓缩并且之后用乙酸乙酯稀释(50mL)并用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出标题化合物，为亮黄色固体(36mg，98％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤9：(1S，2S)-2-氟-N-(7-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
将7-(5-氟-4-甲基-3-吡啶基)-2，6-萘啶-3-胺(35mg，0.14mmol)、HATU(113mg，0.29mmol)、(1S，2S)-2-氟环丙烷甲酸(29mg，0.28mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.10mL，0.55mmol)在DMF(1mL)中的混合物在70℃加热8小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(25mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中浓缩，以提供残留物，将所述残留物通过反相HPLC提纯(水中5-85％CAN，具有0.1％NH4OH，14分钟)。将所需的馏分合并并在真空中蒸发，以给出标题化合物，为米黄色固体(20mg，43％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.22(s，1H)，9.35(s，1H)，8.70(s，1H)，8.59(sz，1H)，8.58(s，1H)，8.24(s，1H)，4.98(m，1H)，2.37(d，J＝1.9Hz，3H)，2.31(m，1H)，1.72(m，1H)，1.23(m，1H)。LCMS(方法E)：RT＝3.978分钟，M+H+＝341.2。
实施例198：(1S，2S)-2-氟-N-(7-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：5-氯-7-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-2，6-萘啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
将7-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-2，6-萘啶2-氧化物(760mg，2.05mmol)在DMF(7mL)中悬浮并用甲磺酰氯(0.81mL，10.3mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌1小时，并且之后用乙酸乙酯稀释(150mL)，并且用水洗涤(100mL)。之后将两相混合物通过硅藻土过滤，并且将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中浓缩，以提供残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(12g，二氧化硅，二氯甲烷中0-10％甲醇)。将所需的馏分合并并在真空中蒸发，以给出标题化合物，为黄色固体(230mg，29％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤2：7-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-2，6-萘啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
将5-氯-7-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-2，6-萘啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.592mmol)、三甲基环硼氧烷(225mg，1.78mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(42mg，0.059mmol)和碳酸钾(165mg，1.18mmol)在二
烷(3mL)中的混合物在100℃加热2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(75mL)，并且用水洗涤(50mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中浓缩，以提供残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(4g，二氧化硅，庚烷中0-100％乙酸乙酯)。将所需的馏分合并并在真空中蒸发，以给出标题化合物，为浅黄色固体(110mg，50％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤3：7-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-2，6-萘啶-3-胺
将7-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-2，6-萘啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.30mmol)在1，2-二氯乙烷(2mL)中的悬浮液用三氟乙酸(0.23mL，3.0mmol)处理，并且将混合物在40℃搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩并且之后用二氯甲烷稀释(50mL)，并用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出标题化合物，为亮黄色固体(80mg，99％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤4：(1S，2S)-2-氟-N-(7-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
将7-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-2，6-萘啶-3-胺(80mg，0.30mmol)、HATU(246mg，0.63mmol)、(1S，2S)-2-氟环丙烷甲酸(62mg，0.60mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.21mL，1.19mmol)在DMF(2mL)中的混合物在70℃加热8小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(25mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中浓缩，以提供残留物，将所述残留物通过反相HPLC提纯(水中5-85％乙腈，具有0.1重量％NH4OH，14分钟)。将所需的馏分合并并在真空中蒸发，以给出标题化合物，为米黄色固体(45mg，43％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.24(s，1H)，9.31(s，1H)，8.74(s，1H)，8.57(s，1H)，8.56(s，1H)，8.07(s，1H)，4.98(m，1H)，2.90(s，3H)，2.36(s，3H)，2.30(m，1H)，1.78-1.66(m，1H)，1.28-1.17(m，1H)。LCMS(方法G)：RT＝7.78分钟，M+H+＝355.0。
实施例199：7-(环丙烷甲酰胺)-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-2，6-萘啶2-氧化物
将氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′-4′-6′-三-异丙基-1，1′-联苯基][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(28mg，0.035mmol)、碳酸铯(227mg，0.69mmol)、2-(二环己基膦基)3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(19mg，0.035mmol)、7-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-2，6-萘啶2-氧化物(100mg，0.35mmol)和环丙烷甲酰胺(59mg，0.69mmol)在二
烷(2mL)中的混合物在100℃在用特弗隆盖密封的容器中加热8小时。将反应混合物用二氯甲烷(50mL)和甲醇(5mL)稀释，在硅藻土上过滤，并在真空中浓缩，以提供残留物，将所述残留物通过反相HPLC提纯(水中5-85％ACN，具有0.1重量％NH4OH，14分钟)。将所需的馏分合并并在真空中蒸发，以给出标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.12(s，1H)，9.14(s，2H)，8.63(s，1H)，8.44(s，1H)，8.39(s，1H)，8.24(s，1H)，2.12(d，J＝1.5Hz，3H)，2.08(m，1H)，0.86(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝3.626分钟，M+H+＝339.2。
实施例200：(1R，2R)-2-氟-N-(7-(4-甲基吡啶-3-基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：7-(4-甲基吡啶-3-基)-2，6-萘啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
将N-(7-氯-2，6-萘啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(460mg，1.65mmol)、(4-甲基-3-吡啶基)硼酸(450mg，3.3mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(117mg，0.165mmol)和饱和碳酸钠水溶液(0.5mL)在乙腈(5mL)中的混合物在微波照射(Biotage)下在130℃加热30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(150mL)，并且用水洗涤(50mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中浓缩，以提供残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(12g，二氧化硅，二氯甲烷中0-10％甲醇)。将所需的馏分合并，并在真空中蒸发，以给出标题化合物，为白色固体(190mg，34％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤2：7-(4-甲基吡啶-3-基)-2，6-萘啶-3-胺
将7-(4-甲基吡啶-3-基)-2，6-萘啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(190mg，0.565mmol)在DCE(3mL)中的悬浮液用三氟乙酸(0.437mL，5.65mmol)处理，并且将混合物在40℃搅拌3小时。将反应混合物在真空中浓缩，并且之后用乙酸乙酯稀释(50mL)并用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸发，以给出标题化合物，为亮黄色固体(133mg，99％)，将其在不进一步提纯的情况下使用。
步骤3：(1R，2R)-2-氟-N-(7-(4-甲基吡啶-3-基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
将(1R，2R)-2-氟环丙烷甲酸(35mg，0.34mmol)、HATU(139mg，0.36mmol)和N，N-二异丙基乙胺(89mg，0.68mmol)在DMF(1mL)中的混合物在70℃加热8小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(25mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩以提供残留物，将所述残留物通过反相HPLC提纯(水中5-85％ACN，具有0.1重量％NH4OH，14分钟)。将所需的馏分合并，并在真空中蒸发，以给出标题化合物，为米黄色固体(25mg，46％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.20(s，1H)，9.50(s，1H)，9.34(s，1H)，8.68(s，1H)，8.68(s，1H)，8.50(d，J＝5.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.39(d，J＝5.0Hz，1H)，5.08-4.85(m，1H)，2.44(s，3H)，2.30(m，1H)，1.72(m，1H)，1.23(m，1H)。LCMS(方法E)：RT＝3.166分钟，M+H+＝323.2。
实施例201：(1S，2R)-2-氟-N-(7-(4-甲基吡啶-3-基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺和(1R，2S)-2-氟-N-(7-(4-甲基吡啶-3-基)-2，6-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺：
使用(1S，2R)-2-氟环丙烷甲酸和(1R，2S)-2-氟环丙烷甲酸的外消旋混合物，按照与实施例200类似的程序制备标题化合物，为外消旋混合物，并且之后经由手性超临界流体色谱分离。
对映异构体1：
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.31(s，1H)，9.48(s，1H)，9.34(s，1H)，8.67(s，1H)，8.62(s，1H)，8.50(d，J＝5.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.39(d，J＝5.0Hz，1H)，4.95(m，1H)，2.69-2.58(m，1H)，2.43(s，3H)，1.64-1.51(m，1H)，1.31(m，1H)。LCMS(方法E)：RT＝3.397分钟，M+H+＝323.2。
对映异构体2：
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.31(s，1H)，9.49(s，1H)，9.34(s，1H)，8.67(s，1H)，8.62(s，1H)，8.50(d，J＝5.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.39(d，J＝5.0Hz，1H)，4.95(m，1H)，2.69-2.59(m，1H)，2.43(s，3H)，1.65-1.51(m，1H)，1.31(m，1H)。LCMS(方法E)：RT＝3.375分钟，M+H+＝323.2。
实施例202：N-(7-(5-氟-4-(羟甲基)-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺：
步骤1：N-(7-(4-溴-5-氟-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
将N-[7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-异喹啉基]环丙烷甲酰胺(500mg，1.48mmol)、1-溴-2-氟-4-碘-5-甲基-苯(559mg，1.77mmol)和双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(105mg，0.15mmol)在ACN(6mL)和饱和碳酸钠水溶液(1mL)中的混合物在微波照射(Biotage)下在120℃加热20分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(50mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中浓缩，以提供残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(12g，二氧化硅，庚烷中0-60％乙酸乙酯)。将所需的馏分合并，并在真空中蒸发，以给出标题化合物，为白色固体(385，65％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤2：4-(3-(环丙烷甲酰胺)异喹啉-7-基)-2-氟-5-甲基苯甲酸甲酯
将N-[7-(4-溴-5-氟-2-甲基-苯基)-3-异喹啉基]环丙烷甲酰胺(385mg，0.964mmol)、1，3-双(二环己基膦基)丙烷双(四氟硼酸酯)(61mg，0.096mmol)、乙酸钯(II)(11mg，0.048mmol)、碳酸钾(202mg，1.45mmol)和甲醇(0.78mL，19.3mmol)在DMF(1mL)中的混合物排空并之后用氮(3X)填充，并且之后排空并用一氧化碳(2X)填充。之后将反应混合物在100℃在一氧化碳鼓泡下加热2小时。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(50mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(4g，二氧化硅，庚烷中0-100％乙酸乙酯)。将所需的馏分合并并在真空中蒸发，以给出标题化合物，为白色固体(285，78％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤3：N-(7-(5-氟-4-(羟甲基)-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
将THF(1.1mL，1.06mmol)中的氢化二异丁基铝(1.0mol/L)滴加至在-15℃冷却的4-[3-(环丙烷羰基氨基)-7-异喹啉基]-2-氟-5-甲基-苯甲酸甲酯(100mg，0.26mmol)在THF(1mL)中的溶液。将反应混合物升温至室温。在1小时之后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭，用乙酸乙酯稀释(50mL)并用水(20mL)中的1.0M柠檬酸溶液洗涤。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中浓缩，以提供残留物，将所述残留物通过反相HPLC提纯(水中5-85％乙腈，具有0.1重量％NH4OH，14分钟)。将所需的馏分合并并在真空中蒸发，以给出标题化合物，为白色固体(52mg，56％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.90(s，1H)，9.17(s，1H)，8.49(s，1H)，8.02(s，1H)，7.92(d，J＝8.6Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.42(d，J＝7.7Hz，1H)，7.11(d，J＝10.7Hz，1H)，5.26(s，1H)，4.58(s，2H)，2.26(s，3H)，2.13-2.03(m，1H)，0.92-0.77(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝4.595分钟，M+H+＝351.2。
实施例203：N-(7-(5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
向在-15℃冷却的4-[3-(环丙烷羰基氨基)-7-异喹啉基]-2-氟-5-甲基-苯甲酸甲酯(100mg，0.26mmol)在THF(2mL)中的溶液在5分钟内逐滴加入四氢呋喃(0.35mL，1.06mmol)中的甲基氯化镁(3.0mol/L)。在15分钟之后，将反应混合物用数滴的饱和氯化铵水溶液猝灭。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水洗涤(25mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中浓缩，以提供残留物，将所述残留物通过反相HPLC提纯(水中5-85％乙腈，具有0.1重量％NH4OH，14分钟)。将所需的馏分合并，并在真空中蒸发，以给出标题化合物，为米黄色固体(66mg，66％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.91(s，1H)，9.16(s，1H)，8.49(s，1H)，8.02(s，1H)，7.91(d，J＝8.6Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.57(d，J＝8.6Hz，1H)，7.07(d，J＝12.4Hz，1H)，5.27(s，1H)，2.26(s，3H)，2.12-2.02(m，1H)，1.53(s，6H)，0.90-0.77(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝5.055分钟，M+H+＝379.2。
实施例204：N-(7-(3-氟-2-(羟甲基)-6-甲基苯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺：
步骤1：N-(7-(3-氟-2-甲酰基-6-甲基苯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
将N-[7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-异喹啉基]环丙烷甲酰胺(100mg，0.30mmol)、2-溴-6-氟-3-甲基-苯甲醛(77mg；0.35mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(21mg，0.03mmol)和饱和碳酸钠水溶液(0.1mL)在乙腈(1mL)中的混合物在微波照射(Biotage)下在120℃加热30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(30mL)，并且用水洗涤(15mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中浓缩，以提供残留物，将所述残留物通过急骤层析提纯(4g，二氧化硅，庚烷中0-60％乙酸乙酯)。将所需的馏分合并并在真空中蒸发，以给出标题化合物，为浅棕色固体(100mg，97％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。
步骤2：N-(7-(3-氟-2-(羟甲基)-6-甲基苯基)异喹啉-3-基)环丙烷甲酰胺
将硼氢化钠(11mg，0.29mmol)加入至N-[7-(3-氟-2-甲酰基-6-甲基-苯基)-3-异喹啉基]环丙烷甲酰胺(50mg，0.14mmol)在THF(1mL)中的溶液。将反应混合物在40℃加热1小时，并且之后用乙酸乙酯稀释(40mL)，并且用水洗涤(40mL)。将有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中浓缩，以提供残留物，将所述残留物通过反相HPLC提纯(水中5-85％乙腈，具有0.1重量％NH4OH，14分钟)。将所需的馏分合并，并在真空中蒸发，以给出标题化合物，为米黄色固体(20mg，40％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.90(s，1H)，9.14(s，1H)，8.50(s，1H)，7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.54(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.3，5.8Hz，1H)，7.20-7.12(m，1H)，4.79(t，J＝4.9Hz，1H)，4.25-4.10(m，2H)，2.13-2.03(m，1H)，1.99(s，3H)，0.91-0.79(m，4H)。LCMS(方法E)：RT＝4.648分钟，M+H+＝351.2。
以上说明被认为仅是本发明的原理的示例。此外，因为多种修改和变更对于本领域技术人员将是显而易见的，不希望将本发明限定于如上所述给出的准确结构和方法。因此，所有合适的修改和变更可以被认为是落在如以下权利要求所限定的本发明的范围之内。
当在本说明书和以下权利要求中使用单词“包含(comprise)”、“包含的(comprising)”、“包括(include)”、“包括的(including)”和“包括(includes)”时，它们意图指定所述的特征、整数、组分或步骤的存在，但它们不排除一种或多种其他特征、整数、组分、步骤或其组的存在或加入。
Claims (31)
1.式(I)的化合物或其药用盐
其中
Y不存在或选自由-C(＝O)-、-N(H)C(＝O)-、-N(Ra)C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-N(H)S(O)1-2-、-N(Ra)S(O)1-2-和-S(O)2-组成的组，其中Ra选自由C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6杂烷基、C2-6烯基和C2-6炔基组成的组；
R2是-(Xb)0-1-Rb，其中Xb选自由C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C1-6杂亚烷基、3-6元亚环烷基和3-6元杂亚环烷基组成的组，Rb选自由氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、6-10元芳基和5-10元杂芳基组成的组，其中Xb和Rb的脂族和芳族部分各自独立地任选被选自由以下各项组成的组的1至5个Rb1取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-SH、-CN、-NO2、-N3、-C(＝O)OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)-(C1-4烷基)、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)O-(C1-4烷基)、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)N(H)-(C1-4烷基)、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-(C1-4亚烯基)0-1-S(O)2-(C1-4烷基)、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)-(C1-4杂烷基)和-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)-(C3-6杂环烷基)，并且其中如果Rb是6元芳基或5-6元杂芳基，则连接至所述芳基或杂芳基的相邻原子的任意两个取代基任选地结合以形成3-6元碳环或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的3-6元杂环，并且任选地被1至3个Rb1取代基取代；
X1是N或N+-O-；
X2、X3和X4各自为C，或者X2、X3和X4中的一个是N或N+-O-并且X2、X3和X4的剩余部分各自为C；
R3选自由氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OCF3、-SF5和-N3组成的组；
R4选自由氢，C1-6烷基、C1-6卤代烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-N3、-SH、-OH、C1-6烷氧基、-CF3、-OCF3、-SF5、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基组成的组，或者如果X4是N或N+-O，则不存在；
R5是(Xc)0-1-Rc，其中Xc选自由C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6杂亚烷基、C2-6亚炔基、-N(H)-、-N(Rxc)-、-O-、-S(O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)C(＝O)-和-OC(＝O)-组成的组，其中Rxc选自由C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基组成的组，并且其中Rc选自由氢、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-CF3、-OCF3、-SF5、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、6元芳基和5-6元杂芳基组成的组，其中Xc和Rc的所述脂族和芳族部分任选地被选自由以下各项组成的组的1至5个Rc1取代基取代：C1-6烷基、C1-6杂烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-SH、-CN、-NO2、-N3、-C(＝O)OH、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、-O(C1-6烷基)、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)-(C1-4烷基)、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)O-(C1-4烷基)、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)N(H)-(C1-4烷基)、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-(C1-4亚烯基)0-1-S(O)2-(C1-4烷基)、-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)-(C1-4杂烷基)和-(C1-4亚烯基)0-1-C(＝O)-(C3-6杂环烷基)，或者如果X3是N或N+-O-，则R5不存在；
R6选自由氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-SH、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-SF5和-N3组成的组，或者如果X2是N或N+-O-，则R6不存在；
A不存在或选自由-O-、-N(H)-、-N(Rd)-、-S(O)2-、-S(O)-、-S-、-(Xd)0-1-N(H)C(＝O)-、-(Xd)0-1-N(Rd)C(＝O)-、-Xd-、-(Xd)0-1-C(＝O)N(H)-、-(Xd)0-1-C(＝O)N(Rd)-、-(Xd)0-1-C(＝O)-、-C(＝O)-(Xd)0-1-、-(Xd)0-1-OC(＝O)-和-(Xd)0-1C(＝O)O-组成的组，其中Xd选自由C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C1-6杂亚烷基、6-10元亚芳基、5-10元杂亚芳基、3-10元亚环烷基、3-10元杂亚环烷基组成的组，并且Rd在每次出现时独立地选自由C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6杂烷基和C1-6卤代烷基组成的组，其中Xd和Rd的所述脂族或芳族部分各自独立地任选被选自由以下各项组成的组的1至5个Rd1取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-SH、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-SF5和-N3；
B选自由C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-6元环烷基、4-9元杂环烷基、6-10元芳基和5-6元杂芳基组成的组，其中B的所述脂族或芳族部分独立地任选被选自由以下各项组成的组的1至5个RB1取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C3-6杂环烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-SH、-CF3、-OCF3、-SF5、-(Xe)0-1-CN、-(Xe)0-1-NO2、-(Xe)0-1-N3、-(Xe)0-1-OH、-(Xe)0-1-H、-(Xe)0-1-N(H)Re、-(Xe)0-1-N(Re)2、-(Xe)0-1-SRe、-(Xe)0-1-C(O)Re、-(Xe)0-1-S(O)2Re、-(Xe)0-1-S(O)Re、-N(H)S(O)2Re、-N(Re)S(O)2Re、-(Xe)0-1-C(＝O)ORe、-(Xe)0-1-C(＝O)OH、-(Xe)0-1-C(＝O)N(H)Re、-(Xe)0-1-C(＝O)N(Re)Re、-(Xe)0-1-N(H)C(＝O)Re、-(Xe)0-1-N(Re)C(＝O)Re，其中如果B是6元芳基或5-6元杂芳基，则连接至所述芳基或杂芳基的相邻原子的任意两个取代基任选地结合以形成3-6元碳环或任选地包含选自N、O和S的1-3个杂原子的3-6元杂环，并且任选地被1至3个RB1取代基取代；其中Xe选自由C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C1-6杂亚烷基、C3-6亚环烷基和C3-6杂亚环烷基组成的组，并且Re在每次出现时独立地选自由C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基组成的组，其中Xe和Re的所述脂族或芳族部分各自独立地任选被选自由以下各项组成的组的1至5个Re1取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-SH、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-SF5和-N3，并且其中连接至相同氮原子的任意两个Re基团任选地结合以形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的3-7元杂环或5-10元杂芳基环；并且
其中如果X3是N，R3是H，R4是H或NH2，R6是-OH并且-Y-R2是除H以外的基团，则-A-B不是被以下各项取代的噻唑-4-基：2-噻吩基-S(O)2CH2-、苯基-S(O)2-CH2-、4-吡啶基、或吡啶基-S(O)2CH2-；如果X3是N，R3是H或Cl，R4是H，R6是-OH、-NH2、或-NHCH3并且-Y-R2是氢、4-四氢吡喃基、4-((CH3CH2)2N(CH2)3-4O)-苯基、(CH3CH2)2N(CH2)4-、3-(4-甲基哌嗪基)-丙基或三氟乙酰基，则-A-B不是2-氯苯基、2-甲基苯基、2，6-二氯苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、苯基、2-氯-6-(2-乙氧基乙氧基)苯基；如果X3是N，R3、R4和R6各自是H，并且-Y-R2是氢、环己基、(CH3CH2)2NCH2CH2-、CH3N(H)CH2CH2-、(CH3)2NCH2CH2-、(CH3)3CC(＝O)-或2-(4-吗啉基)乙基，则-A-B不是3，4-二甲氧基苯基或任选被取代的吡啶-2-酮-3-基；如果X4是N，R3是H，R5是异丙基，R6是甲氧基，-A-B是丙基或异丙基，则-Y-R2是除任选被取代的吡啶基以外的基团；如果X4是N，R3、R5、R6各自是H，-A-B是甲基，则-Y-R2是除H以外的基团；如果R3、R4、R5和R6各自是H，并且-Y-R2是氢、环己基、(CH3CH2)2NCH2CH2-、CH3N(H)CH2CH2-、(CH3)2NCH2CH2-、(CH3)3CC(＝O)-或2-(4-吗啉基)乙基，则-A-B不是3，4-二甲氧基苯基或任选被取代的吡啶-2-酮-3-基；如果R3、R4和R5各自是氢，-Y-R2是除H以外的基团，则R6和-A-B中的一个是除乙氧基以外的基团。
2.权利要求1所述的化合物，其中式I的化合物具有选自由以下各项组成的组的子式Ia-Id：
或其N-氧化物。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中R3、R4和R6，如果存在，各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CF3、-OCF3、-SF5、F、Cl、Br和I。
4.权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中在R2中，Xb不存在或者选自C1-6亚烷基和3-6元亚环烷基；并且Rb选自由氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、6-10元芳基和5-10元杂芳基组成的组，其中Xb和Rb各自独立地任选被取代。
5.权利要求1至4中的任一项所述的化合物，其中在R2中，Xb不存在。
6.权利要求1至4中的任一项所述的化合物，其中在R2中，Rb选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
7.权利要求1至4中的任一项所述的化合物，其中在R2中，Rb任选地被选自由以下各项组成的组的1至5个Rb1基团取代：F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、CN、NO2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基。
8.权利要求1或2所述的化合物，其中在R2中，Rb选自由以下各项组成的组：环丙-1-基、环丁-1-基、环戊-1-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-酮-6-基、吡啶-2-酮-5-基、吡啶-2-酮-4-基、吡啶-2-酮-3-基、环己-1-基、苯基、4，5-二氢
唑-2-基、
唑-2-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、四氢吡喃-4-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-2-基、吡唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基和3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基，其中所述Rb进一步任选地被取代。
9.权利要求1至9中的任一项所述的化合物，其中Y不存在或选自由以下各项组成的组：-C(＝O)-、-N(H)C(＝O)-、-N(Ra)C(＝O)-和-S(O)2-。
10.权利要求9所述的化合物，其中R2选自由以下各项组成的组：环丙-1-基、环丁-1-基、环戊-1-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-酮-6-基、吡啶-2-酮-5-基、吡啶-2-酮-4-基、吡啶-2-酮-3-基、环己-1-基、苯基、4，5-二氢
唑-2-基、
唑-2-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、四氢吡喃-4-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-2-基、吡唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基和3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基，并且其中R2任选地被取代。
11.权利要求1至10中的任一项所述的化合物，其中所述Y是-C(＝O)-。
12.权利要求至11中的任一项所述的化合物，其中在R2中，Rb选自在图1-A和图1-B上给出的基团。
13.权利要求1至12中的任一项所述的化合物，其中A不存在。
14.权利要求1至12中的任一项所述的化合物，其中A存在，并且选自由以下各项组成的组：O-、-N(H)-、-N(Rd)-、-S(O)2-、-S(O)-和-S-。
15.权利要求1至12中的任一项所述的化合物，其中A存在并且选自由以下各项组成的组：-(Xd)0-1-N(H)C(＝O)-、-(Xd)0-1-N(Rd)C(＝O)-、-Xd-、-(Xd)0-1-C(＝O)N(H)-、-(Xd)0-1-C(＝O)N(Rd)-、-(Xd)0-1-C(＝O)-、-C(＝O)-(Xd)0-1-、-(Xd)0-1-OC(＝O)-、-(Xd)0-1C(＝O)O-并且其中A中的Xd基团选自由以下各项组成的组：C1-6亚烷基、C2-6亚烯基C1-6杂亚烷基、6-10元亚芳基和包含选自N、O和S的1至3个杂原子的5-10元杂亚芳基，其中所述Xd任选被取代。
16.权利要求1至12或15中的任一项所述的化合物，其中A中的Xd基团选自由以下各项组成的组：亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基，并且其中所述Xd任选被取代。
17.权利要求1至12、15或16中的任一项所述的化合物，其中A选自由以下各项组成的组：
和
18.权利要求1至12或15至17中的任一项所述的化合物，其中A选自由以下各项组成的组：
19.权利要求1至18中的任一项所述的化合物，其中B选自由以下各项组成的组：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶-4-酮-3-基、吡啶-4-酮-2-基、吡啶-4-酮-1-基、吡啶-2-酮-1-基、吡啶-2-酮-3-基、吡啶-2-酮-4-基、吡咯-1-基、吡咯-3-基、吡咯-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、哒嗪-5-基、吡嗪-2-基、环己基、环丁基、环丙基、环戊基、吗啉-4-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、环戊基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、吲哚-5-基、吲哚-4-基、吲哚-3-基、吲哚-2-基、嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、吲唑-3-基、吲唑-4-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基、吲唑-7-基、二氢吲哚-2-酮-4-基、二氢吲哚-2-酮-5-基、二氢吲哚-2-酮-6-基、二氢吲哚-2-酮-7-基、四氢吡喃-4-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-2-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-4-基，其中B任选地被取代并且其中位于B的相邻原子上的任意两个取代基任选地结合以形成包含选自N、O和S的1至3个杂原子的任选被取代的5至7元杂环。
20.权利要求1至18中的任一项所述的化合物，其中B选自由以下各项组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基，其中B任选被取代。
21.权利要求1至16中的任一项所述的化合物，其中B选自由苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基组成的组，其中所述B任选地被选自由以下各项组成的组的1至3个RB1取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-SH、-(Xe)0-1-CN、-(Xe)0-1-NO2、-(Xe)0-1-N3、-(Xe)0-1-N(H)Re、-(Xe)0-1-N(Re)2、-(Xe)0-1-SRe、-(Xe)0-1-C(O)Re、-(Xe)0-1-S(O)2Re、-(Xe)0-1-S(O)Re、-(Xe)0-1-C(＝O)ORe、-(Xe)0-1-C(＝O)N(H)Re、-(Xe)0-1-C(＝O)N(Re)Re、-(Xe)0-1-N(H)C(＝O)Re和-(Xe)0-1-N(Re)C(＝O)Re，并且其中位于B的相邻原子上的任意两个取代基任选地结合以形成包含选自N、O和S的1至3个杂原子的任选被取代的5至7元杂环。
22.权利要求1至18中的任一项所述的化合物，其中B选自由以下各项组成的组：
23.权利要求1至18中的任一项所述的化合物，其中B选自如在图2-A、图2-B、图2-C、图2-D和图2-E上给出的基团。
24.权利要求1至23中的任一项所述的化合物，其中R5是(Xc)-Rc，其中Xc不存在或选自由C1-6亚烷基、-N(H)-、-N(Rxc)-、-O-、-S(O)2-组成的组，并且Rc选自由氢、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-SF5、C1-6烷基、C1-6杂烷基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、环丙基、环戊基、苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-3-基、噻唑-5-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基组成的组，其中Rc任选被取代。
25.权利要求1的式I的化合物，所述化合物选自由表1和表1b中的化合物组成的组。
26.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至25中的任一项所述的化合物和药用载体、稀释剂或赋形剂。
27.一种用于对患有选自由以下各项组成的组的疾病或病症的哺乳动物进行治疗的方法：阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、尼曼-皮克病、Tau蛋白病和淀粉样变性，所述方法包括将有效量的根据权利要求1至25中的任一项所述的化合物给药至所述哺乳动物。
28.一种用于对患有选自由以下各项组成的组的癌症的哺乳动物进行治疗的方法：乳癌、卵巢癌、NSCLC、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病和慢性淋巴细胞白血病，所述方法包括将有效量的根据权利要求1至25中的任一项所述的化合物给药至所述哺乳动物。
29.根据权利要求1至25中的任一项所述的化合物在用于治疗阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、尼曼-皮克病、Tau蛋白病和淀粉样变性的药物的制备中的用途。
30.根据权利要求1至25中的任一项所述的化合物，所述化合物用于阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、尼曼-皮克病、Tau蛋白病和淀粉样变性的治疗。
31.如上所述的本发明。
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