CN111247136A - 嘧啶基-吡啶氧基-萘基化合物以及治疗ire1相关疾病和病症的方法 - Google Patents

嘧啶基-吡啶氧基-萘基化合物以及治疗ire1相关疾病和病症的方法 Download PDF

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Abstract

本文描述了具有肌醇必需酶1(IRE1)调节活性或功能的具有式(I)或(I′)结构的嘧啶基‑吡啶氧基‑萘基化合物：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，并且具有本文所述的取代基和结构特征。还描述了包含式(I)或(I′)化合物的药物组合物和药物，以及单独使用此类IRE1调节剂和与其他治疗剂组合使用此类IRE1调节剂的方法，所述方法用于治疗雌激素受体介导的或依赖于雌激素受体的疾病或病状。

Description

嘧啶基-吡啶氧基-萘基化合物以及治疗IRE1相关疾病和病症 的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年3月17日提交的国际专利申请第PCT/CN2017/077059号的优先权，所述申请的内容以引用的方式整体并入本文。
技术领域
本文描述了靶向肌醇必需酶1(IRE1α、α)的化合物，所述化合物包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、前药、包含此类化合物的药物组合物，以及使用此类化合物治疗、预防或诊断疾病的方法。
背景技术
激酶/内切核糖核酸酶肌醇必需酶1(IRE1 a、alpha、α)，即触发未折叠蛋白应答(UPR)的内质网中错误折叠蛋白积聚的关键传感器之一，是结合IRE1α激酶部分上的ATP结合位点并阻断其内切核糖核酸酶活性的抑制剂的用于包括癌症在内的多种疾病的潜在治疗靶标。IRE1α是跨膜双功能蛋白，具有与错误折叠蛋白结合的腔结构域(luminaldomain)、跨膜区段以及由激酶部分和串联的内切核糖核酸酶结构域组成的细胞质部分。结构-活性关系(SAR)研究导致化合物在重组IRE1α激酶筛选中具有选择性，并有效抵抗重组IRE1α以及细胞IRE1α的内切核糖核酸酶活性。IRE1α活性介导UPR的某些细胞保护和促存活功能，增加某些肿瘤细胞系的活力和生长，并且可能是阻断恶性肿瘤生长的特异性小分子抑制剂的有效治疗靶标，这与早期报道相反(Harrington,P.E.等(2015)ACSMed.Chem.Lett.6:68-72)。另外，IRE1α的抑制剂可在治疗学上用于除癌症之外的其他类型的疾病，其包括某些自身免疫性疾病、神经退行性疾病、纤维化和代谢性疾病(Wang M.和Kaufman,R.J.(2016)Nature 529:326-335)。
内质网(ER)中蛋白折叠的稳态调节受三种关键细胞内信号传导通路的控制：IRE1α、PERK和ATF6，它们共同协调未折叠蛋白应答(UPR)(Schroder,等(2005)Mutat Res-FundMol Mech Metagenesis 569:29–63)。对ER中的蛋白折叠或某些类型的细胞损伤或应激的需求增加导致ER中的未折叠蛋白积聚，即一种称为ER应激的情况。细胞通过活化UPR来响应ER应激，以帮助调整或维持其高保真蛋白合成能力(Walter,P.和Ron,D.(2011)Science,334:1081-1086)。IRE1α是UPR的三个分支中进化最保守的分支。重要的是，UPR根据ER应激的严重性和持续时间决定细胞的生/死，并且最终结果是细胞存活和恢复或程序性细胞死亡(凋亡)(Sovolyova等,(2014)Biol Chem 395:1-13)。UPR的所有三种通路形成对未折叠蛋白积聚的协调反应；并且若干研究已经证明不同通路之间存在交叉干扰(Yamamoto等,J.Biochem.(2004)136:343-350)；Arai等,FEBS Letts.(2006)580:184-190；Adachi等,Cell Struct.Func.(2008)33:75-89)。ER应激和UPR活化可能是由机械损伤、炎症、基因突变、感染、氧化应激、代谢应激和其他类型的与恶性肿瘤相关的细胞应激引起。ER应激还涉及导致内部器官纤维化重塑的疾病，诸如慢性肝病(Galligan等,J.Toxicol.(2012)Vol.2012,Article ID 207594,12页.；Shin等,Cell Reports(2013)5:654-665；Ji,Int.J.Hepatol.(2014)Vol.2014,Article ID 513787,11页)、肺纤维化(Baek等,Am.J.Resp.Cell Mol.Bio.(2012)46:731-739)；Tanjore等,Biochim Biophys Acta(2012,online),(2013)1832:940-947)、肾纤维化(Chiang等,Mol.Med.(2011)17:1295-1305)、心血管疾病(Spitler和Webb,Hypertension(2014)63:e40-e45)和炎性肠病(Bogaert等,PLoSOne(2011)6(10)e25589；Cao等,Gastroent(2013)144:989-1000)。
IRE1α(alpha)是具有细胞质激酶和内切核糖核酸酶活性的跨膜双功能蛋白。提出了IRE1α的N末端结构域来感测ER腔中未折叠蛋白的存在，从而触发细胞质激酶结构域的活化，其继而活化C末端内切核糖核酸酶。IRE1α穿过ER脂质双层传递信息(Tirasophon等,Genes&Develop.(2000)14:2725-2736)。ER蛋白负荷的增加和未折叠蛋白的存在导致ER伴侣蛋白GRP78/BiP从IRE1α分子上解离，所述IRE1α分子与错误折叠蛋白结合并且然后在细胞质激酶结构域中发生二聚化和反式自磷酸化。这导致细胞溶胶中IRE1α内切核糖核酸酶部分的活化。IRE1α内切核糖核酸酶具有裂解编码未剪接的X盒蛋白1(XBP1u)的mRNA的能力；这切除了26个核苷酸的内含子并导致形成剪接的XBP1(XBP1s)mRNA，其编码有效的转录因子。在运输到细胞核内之后，XBP1s蛋白与UPR启动子元件结合以启动增强ER对付未折叠蛋白的能力的基因的转录，所述增强例如通过增强ER相关联的错误折叠蛋白的降解，以及通过提高伴侣蛋白和支持ER中的蛋白折叠的二硫化物异构酶的水平。IRE1α活化也与ER体积增大相关联，ER体积增大已被解释为增加蛋白折叠能力的适应性机制(Sriburi等,J.Cell.Bio.(2004)167:35-41)；(Chen,Y.(2013)Trends Cell Biol.,23,547-555)。另外，IRE1α内切核糖核酸酶在称为mRNA的受调节的IRE1α依赖性衰减(RIDD)的过程中裂解各种mRNA，所述过程减少蛋白质翻译和蛋白质往ER中的输入以帮助重建稳态(Hollien和Weissman,Science(2006)313:104-107)。在癌细胞中，IRE1α通过RIDD降低死亡受体5(DR5)的mRNA水平来抑制ER应激诱导的凋亡(Lu等,Science(2014)345:98-101)。
除了降解mRNA(Binet等,Cell Metabol.(2013)17:353-371)之外，近年来表明IRE1α还具有降解微小RNA(miR)的能力(Upton等,Science(2012)338:818-822)。miR是由17-25个核苷酸组成的短的非编码RNA寡核苷酸，其通常通过与靶mRNA的30-非翻译区中的互补序列结合来抑制mRNA翻译或诱导mRNA裂解，从而抑制基因表达。许多细胞功能诸如增殖、分化和凋亡受miR调节，并且在多种人类疾病(包括纤维化)中都观察到异常的miR表达(Bowen等,J.Pathol(2013)229:274-285)。近年来已描述了具体靶向UPR各个组分的抑制剂。已经表明稳定结合IRE1a内切核糖核酸酶结构域中的赖氨酸907的抑制剂4μ8C抑制RIDD活性和XBP-1剪接(Cross等,Proc Natl.Acad.Sci.(2012)109:E869-E878)。高水平的4μ8C在细胞中不引起可测量的毒性，并且浓度范围在80至128lM内的4μ8C完全阻断XBP1剪接而不影响IRE1α(alpha)激酶活性(Cross等,2012)。因此，抑制剂4μ8C代表描绘IRE1α在体内的功能的重要工具，因为IRE1α敲除小鼠在胚胎发育期间死亡。IRE1α的抑制在肝脏和皮肤纤维化的动物模型中阻止肌成纤维细胞活化并降低纤维化。IRE1α的药理学抑制可以逆转从硬皮病患者中分离的活化肌成纤维细胞的促纤维化表型，并且表明在开发用于治疗纤维化疾病的新策略时应考虑ER应激抑制剂(Heindryckx,F.等(2016)EMBO Molecular MedicineVol 8(7):729-744)。
已经表明UPR活化是具有非常高的蛋白合成负担的分泌性细胞来源的肿瘤(例如多发性骨髓瘤)的重要存活途径。因此，通过阻断IRE1α内切核糖核酸酶对于XBP1的裂解和活化来干扰UPR的努力一直是癌症研究的活跃领域。作为特定IRE1αRNA酶产物，XBP1s是功能性IRE1抑制的直接指标。一种有效且选择性的IRE1α抑制剂将充当检验以下假设的重要工具：在没有完全UPR活化的情况下，将迫使肿瘤细胞凋亡。已经报道了IRE1α抑制剂和活化化合物(Harrington,P.E.等(2015)ACS Med.Chem.Lett.6:68-72；Volkmann,K.,等(2011)J.Biol.Chem.,286:12743-12755；Cross,B.C.S.,等(2012)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,109:E869-E878；Wang,L.,等(2012)Nat.Chem.Biol.,8:982-989；Ghosh,R.,等(2014)Cell,158:534-548；Ranatunga,S.,等(2014)J.Med.Chem.,57,4289-4301；US 9382230；US8815885)。
发明内容
本发明总体上涉及具有IRE1调节活性或功能的杂芳基化合物，所述化合物具有式I结构：
Figure BDA0002274568620000051
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，并且具有本文所述的取代基和结构特征。
本发明的一个方面是式I化合物和药学上可接受的载体、助流剂、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
本发明的一个方面是用于制造式I化合物或包含式I化合物的药物组合物的方法。
本发明的一个方面是治疗患者中的IRE1相关疾病或病症的方法，所述方法包括向患有IRE1相关疾病或病症的患者施用治疗有效量的药物组合物。
本发明的一个方面是用于治疗由IRE1受体介导的病状的试剂盒，所述试剂盒包含：
a)包含式I化合物的药物组合物；和
b)使用说明书。
具体实施方式
现将详细参考本发明的某些实施方案，其实例在所附的结构和式中说明。虽然本发明将结合列举的实施方案来描述，但应理解其不意图将本发明限于那些实施方案。相反地，本发明意图覆盖可以包括在如申请专利范围所限定的本发明范围内的所有替代、修改以及等同物。所属领域技术人员将认识到，与本文所描述的方法和材料类似或等同的许多方法和材料可用于实践本发明。本发明决不限于所述的方法和材料。在一篇或多篇并入的文献、专利和类似材料与本申请(包括但不限于定义的术语、术语用法、描述的技术等)不同或矛盾的情况下，以本申请为准。除非另外定义，否则本文中所用的所有技术和科学术语所具有的含义都与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同。尽管在实施或测试本发明时可使用与本文所述的那些方法和材料类似或等同的方法和材料，但以下描述合适的方法和材料。本文提到的所有公开案、专利申请、专利案和其他参考文献以引用的方式整体并入。除非另外说明，否则本申请中所用的命名基于IUPAC系统命名法。
定义
术语“取代基”表示替代母分子上的氢原子的原子或原子团。术语“经取代”表示指定的基团带有一个或多个取代基。当任何基团可带有多个取代基并且提供了多种可能的取代基时，取代基是独立选择的并且不需要相同。术语“未经取代”表示指定的基团不带有取代基。术语“任选取代”意指指定的基团是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自可能取代基的群。当指示取代基的数量时，术语“一个或多个”意指一个取代基至最高可能的取代数量，即取代基替代一个氢至替代所有氢。
如本文所用，术语“烷基”是指1至12个碳原子的饱和直链或支链一价烃基(C1-C12)，其中所述烷基可独立任选地被一个或多个下文所述的取代基取代。在另一个实施方案中，烷基为1至8个碳原子(C1-C8)或1至6个碳原子(C1-C6)。烷基的实例包括但不限于甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、第二丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基、1-辛基等。
如本文所用，术语“烷基二基(alkyldiyl)”是指约1至12个碳原子的饱和直链或支链二价烃基(C1-C12)，其中所述烷基二基可独立任选地被一个或多个下文所述的取代基取代。在另一个实施方案中，烷基二基为1至8个碳原子(C1-C8)或1至6个碳原子(C1-C6)。烷基二基的实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)等。烷基二基(alkyldiyl)也可被称为“亚烷基(alkylene)”。
术语“烯基”是指具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp2双键)的2至8个碳原子的直链或支链一价烃基(C2-C8)，其中所述烯基可独立任选地被一个或多个本文所述的取代基取代，并且包括具有“顺式”和“反式”取向或者“E”和“Z”取向的基团。实例包括但不限于乙烯基(ethenyl或vinyl)(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等。
术语“亚烯基(alkenylene)”或“烯基二基(alkenyldiyl)”是指具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp2双键)的2至8个碳原子的直链或支链二价烃基(C2-C8)，其中所述亚烯基可独立任选地被一个或多个本文所述的取代基取代，并且包括具有“顺式”和“反式”取向或者“E”和“Z”取向的基团。实例包括但不限于亚乙烯基(ethenylene或vinylene)(-CH＝CH-)、烯丙基(-CH2CH＝CH-)等。
术语“炔基”是指具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp三键)的2至8个碳原子的直链或支链一价烃基(C2-C8)，其中所述炔基可独立任选地被一个或多个本文所述的取代基取代。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡CCH3)、炔丙基(-CH2C≡CH)等。
术语“亚炔基(alkynylene)”或“炔基二基(alkynyldiyl)”是指具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp三键)的2至8个碳原子的直链或支链二价烃基(C2-C8)，其中所述亚炔基可独立任选地被一个或多个本文所述的取代基取代。实例包括但不限于亚乙炔基(-C≡C-)、亚丙炔基(炔丙基，-CH2C≡C-)等。
术语“碳环(carbocycle)”、“碳环基”、“碳环(carbocyclic ring)”和“环烷基”是指具有3至12个碳原子(C3-C12)作为单环或7至12个碳原子作为双环的单价非芳族的饱和或部分不饱和的环。具有7至12个原子的双环碳环可以被排列成例如双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统，并且具有9或10个环原子的双环碳环可以被排列成双环[5,6]或[6,6]系统或桥联系统，诸如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷。螺碳环基部分也包括在此定义的范围内。螺碳环基部分的实例包括[2.2]戊基、[2.3]己基和[2.4]庚基。单环碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一基、环十二基等。碳环基独立任选地被一个或多个本文所述的取代基取代。
术语“碳环基二基”是指具有3至12个碳原子(C3-C12)作为单环或7至12个碳原子作为双环的二价非芳族的饱和或部分不饱和的环。
“芳基”意指通过从母芳族环系统的单个碳原子移除一个氢原子而衍生出的6-20个碳原子的一价芳族烃基(C6-C20)。一些芳基在示例性结构中表示为“Ar”。芳基包括包含稠合至饱和环、部分不饱和环或芳族碳环的芳族环的双环基团。典型的芳基包括但不限于衍生自苯(苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯、茚基、茚满基、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘基等的基团。芳基独立任选地被一个或多个本文所述的取代基取代。
术语“亚芳基(arylene)”或“芳基二基(aryldiyl)”意指通过从母芳族环系统的两个碳原子移除两个氢原子而衍生出的6-20个碳原子的二价芳族烃基(C6-C20)。一些芳基二基在示例性结构中表示为“Ar”。芳基二基包括包含稠合至饱和环、部分不饱和环或芳族碳环的芳族环的双环基团。典型的芳基二基包括但不限于衍生自苯(苯基二基)、取代的苯、萘、蒽、亚联苯、亚茚、亚二氢茚、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘基等的基团。芳基(Aryldiyl)也称为“亚芳基(arylene)”，并且任选地被一个或多个本文所述的取代基取代。
术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”以及“杂环(heterocyclic ring)”在本文中可互换使用并且是指3至约20个环原子的饱和或部分不饱和(即，在环内具有一个或多个双键和/或三键)的碳环基团，其中至少一个环原子是选自氮、氧、磷和硫的杂原子，剩余的环原子为C，其中一个或多个环原子独立任选地被一个或多个下文所述的取代基取代。杂环可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子和1至4个选自N、O、P和S的杂原子)的单环或具有7至10个环成员(4至9个碳原子和1至6个选自N、O、P和S的杂原子)的双环，例如：双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统。杂环描述于Paquette,Leo A.,“Principles of ModernHeterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin,New York,1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；“The Chemistry ofHeterocyclic Compounds,A series ofMonographs”(JohnWiley&Sons,NewYork,1950至今)，特别是第13、14、16、19和28卷；以及J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566中。“杂环基”还包括其中杂环基团与饱和环、部分不饱和环或芳族碳环或杂环稠合的基团。杂环的实例包括但不限于吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪基、哌嗪-4-基-2-酮、哌嗪-4-基-3-酮、吡咯烷-1-基、硫代吗啉-4-基、S-二氧代硫吗啉-4-基、氮杂环辛烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、[1,4]二氮杂环庚烷-1-基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢哌喃基、二氢哌喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、噻烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、硫氮杂环庚烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢哌喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、氮杂双环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基喹嗪基和N-吡啶基脲。螺杂环基部分也包括在此定义的范围内。螺杂环基部分的实例包括氮杂螺[2.5]辛烷基和氮杂螺[2.4]庚烷基。杂环基的实例(其中2个环原子被氧基(＝O)部分取代)是嘧啶酮基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。本文的杂环基独立任选地被一个或多个本文所述的取代基取代。
术语“杂环基二基”是指3至约20个环原子的饱和或部分不饱和(即，在环内具有一个或多个双键和/或三键)的二价碳环基团，其中至少一个环原子是选自氮、氧、磷和硫的杂原子，剩余的环原子为C，其中一个或多个环原子独立任选地被一个或多个所述的取代基取代。
术语“杂芳基”是指5-、6-或7-元环的一价芳族基团并且包括5-20个原子的稠环系统(其中至少一个是芳族的)，所述原子含有独立地选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基(包括例如2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羟基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。杂芳基独立任选地被一个或多个本文所述的取代基取代。
术语“杂芳基二基”是指5-、6-或7-元环的二价芳族基团并且包括5-20个原子的稠环系统(其中至少一个是芳族的)，所述原子含有独立地选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子。
在可能的情况下，杂环或杂芳基可以是碳键合的(碳连接的)或氮键合的(氮连接的)。以举例的方式但不加限制，碳键合杂环或杂芳基在以下位置处进行键合：吡啶的2、3、4、5或6位；哒嗪的3、4、5或6位；嘧啶的2、4、5或6位；吡嗪的2、3、5或6位；呋喃、四氢呋喃、硫呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位；噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位；异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位；氮丙啶的2或3位；氮杂环丁烷的2、3或4位；喹啉的2、3、4、5、6、7或8位；或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。
以举例的方式但不加限制，氮键合杂环或杂芳基在以下位置进行键合：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑的1位；异吲哚或异吲哚啉的2位；吗啉的4位；和咔唑或β-咔啉的9位。
术语“治疗(treat和treatment)”是指治疗性治疗，其中目的是减慢(减轻)不需要的生理变化或病症，诸如关节炎或癌症的发展或扩散。出于本发明的目的，有益或所需的临床结果包括但不限于无论是可侦测或是不可侦测的症状的减缓、疾病程度的减小、疾病状态的稳定(即不恶化)、疾病进程的推迟或减慢、疾病状态的改善或缓和以及缓解(无论是部分缓解或是全部缓解)。“治疗”还可以意指与未接受治疗时期望的存活相比延长存活。需要治疗的患者包括患有病状或病症的患者。
短语“治疗有效量”意指本发明化合物的量，其(i)治疗特定的疾病、病状或病症；(ii)减弱、改善或消除特定的疾病、病状或病症的一种或多种症状；或者(iii)预防或推迟本文所述的特定的疾病、病状或病症的一种或多种症状的发作。在癌症的情况下，药物的治疗有效量可减少癌细胞的数量；减小肿瘤的尺寸；抑制(即，在某种程度上减慢并优选阻止)癌细胞向周边器官的浸润；抑制(即，在某种程度上减慢并优选阻止)肿瘤转移；在某种程度上抑制肿瘤生长；和/或在某种程度上减轻与癌症相关联的一种或多种症状。在药物可防止生长和/或杀死现有癌细胞的程度上，它可以是细胞抑制的和/或细胞毒性的。对于癌症疗法，功效可以例如通过评估疾病进展时间(TTP)和/或测定应答率(RR)来量测。
术语“癌症”是指或描述哺乳动物中的生理病状，其特征通常在于不受调控的细胞生长。“肿瘤”包含一种或多种癌性细胞。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴恶性肿瘤。此类癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌和肺鳞状细胞癌)、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌(包括胃肠癌)、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌以及头颈癌。
“血液恶性肿瘤”(英式拼写"Haematological"malignancies)是影响血液、骨髓和淋巴结的癌症类型。由于三者通过免疫系统紧密相连，影响三者中的一者的疾病往往也会影响其他二者：尽管淋巴瘤是淋巴结疾病，但它通常会传播到骨髓，影响血液。血液恶性肿瘤是恶性赘生物(“癌症”)，并且它们通常由血液学和/或肿瘤学专家来治疗。在一些中心，“血液学/肿瘤学”是内科医学的单个分科，而在另一些中心则被认为是单独的部门(也有外科和放射肿瘤科医生)。并非所有血液病症都是恶性的(“癌性的”)；这些其他血液病状也可能由血液科医生管理。血液恶性肿瘤可能衍生自两种主要血细胞谱系中的任一种：骨髓细胞系和淋巴细胞系。骨髓细胞系正常产生粒细胞、红细胞、血小板、巨噬细胞和肥大细胞；淋巴细胞系产生B细胞、T细胞、NK细胞和浆细胞。淋巴瘤、淋巴细胞性白血病和骨髓瘤来自淋巴系，而急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性疾病是骨髓来源。白血病包括急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性单核细胞白血病(AMOL)和小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤(所有四种亚型)和非霍奇金淋巴瘤(NHL，所有亚型)。
不考虑作用机理，“化学治疗剂”是可用于治疗癌症的化学化合物。化学治疗剂的类别包括但不限于：烷化剂、抗代谢物、纺锤体毒物植物生物碱、细胞毒素/抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、抗体、光敏剂以及激酶抑制剂。化学治疗剂包括在“靶向疗法”和常规化学疗法中使用的化合物。化学治疗剂的实例包括蛋白酶体抑制剂，诸如硼替佐米(
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Millennium Pharm.，CAS登记号179324-69-7)，卡非佐米(
Figure BDA0002274568620000132
Amgen，CAS登记号868540-17-4)和伊沙佐米(
Figure BDA0002274568620000133
Takeda，CAS登记号1072833-77-2)；来那度胺(
Figure BDA0002274568620000134
Celgene，CAS登记号191732-72-6)；泊马度胺(
Figure BDA0002274568620000135
Celgene，CAS登记号19171-19-8)；维奈托克(
Figure BDA0002274568620000136
GDC-0199，ABT-199，AbbVie/Genentech，CAS登记号1257044-40-8)；依鲁替尼(IMBRUVICATM，APCI-32765，Pharmacyclics Inc./Janssen Biotech Inc.；CAS登记号936563-96-1，US7514444)，艾代拉里斯(
Figure BDA00022745686200001315
CAL-101，GS 1101，GS-1101，Gilead SciencesInc.；CAS登记号1146702-54-6)，埃罗替尼(
Figure BDA0002274568620000138
Genentech/OSI Pharm.)，多西他赛(
Figure BDA0002274568620000139
Sanofi-Aventis)，5-FU(氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶，CAS登记号51-21-8)，吉西他滨(
Figure BDA00022745686200001310
Lilly)，PD-0325901(CAS号391210-10-9，Pfizer)，顺铂(
Figure BDA00022745686200001311
(SP-4-2)-顺铂(II)，顺式-二胺，二氯铂(II)，CAS号15663-27-1)，卡铂(CAS号41575-94-4)，紫杉醇(
Figure BDA00022745686200001312
Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)，曲妥珠单抗(
Figure BDA00022745686200001313
Genentech)，替莫唑胺(4-甲基-5-氧代-2,3,4,6,8-五氮杂二环[4.3.0]壬-2,7,9-三烯-9-甲酰胺，CAS号85622-93-1，
Figure BDA00022745686200001314
Figure BDA0002274568620000141
Schering Plough)，它莫西芬((Z)-2-[4-(1,2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-N,N-二甲基乙胺，
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)和多柔比星(
Figure BDA0002274568620000144
CAS号23214-92-8)，Akti-1/2，HPPD和雷帕霉素。
化学治疗剂包括B细胞受体靶标的抑制剂，诸如BTK、Bcl-2和JAK抑制剂。
化学治疗剂的更多实例包括：奥沙利铂(
Figure BDA0002274568620000146
Sanofi)，索坦(
Figure BDA0002274568620000145
SU11248,Pfizer)，来曲唑(
Figure BDA0002274568620000147
Novartis)，帕布昔利布(
Figure BDA0002274568620000149
Pfizer)，甲磺酸伊马替尼(
Figure BDA0002274568620000148
Novartis)，考比替尼(COTELLICTM,GDC-0973,XL-518,Exelixis,WO 2007/044515,CAS登记号934660-93-2)，ARRY-886(Mek抑制剂，AZD6244,Array BioPharma,Astra Zeneca)，SF-1126(PI3K抑制剂，Semafore Pharmaceuticals)，BEZ-235(PI3K抑制剂，Novartis)，XL-147(PI3K抑制剂，Exelixis)，PTK787/ZK 222584(Novartis)，氟维司群(
Figure BDA00022745686200001410
AstraZeneca)，甲酰四氢叶酸(亚叶酸)，雷帕霉素(西罗莫司，
Figure BDA00022745686200001411
Wyeth)，拉帕替尼(
Figure BDA00022745686200001413
GSK572016,Glaxo Smith Kline)，洛那法尼(SARASARTM,SCH 66336,ScheringPlough)，索拉非尼(
Figure BDA00022745686200001412
BAY43-9006,Bayer Labs)，吉非替尼(
Figure BDA00022745686200001415
AstraZeneca)，伊立替康(
Figure BDA00022745686200001414
CPT-11,Pfizer)，替吡法尼(ZARNESTRATM,Johnson&Johnson)，ABRAXANETM(无克列莫佛(Cremophor-free))，紫杉醇的白蛋白工程化纳米颗粒制剂(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Il)，凡德他尼(rINN,ZD6474,
Figure BDA00022745686200001416
AstraZeneca)，瘤可宁，AG1478，AG1571(SU 5271；Sugen)，替西罗莫司(
Figure BDA00022745686200001417
Wyeth)，帕唑帕尼(GlaxoSmithKline)，莰佛胺(
Figure BDA00022745686200001418
Telik)，噻替派和环磷酰胺
Figure BDA00022745686200001419
烷基磺酸盐，诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶，诸如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替派(uredopa)；乙烯亚胺和甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺、三乙烯蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三甲基三聚氰胺；多聚乙酰(特别是泡番荔枝辛和布拉它辛酮)；喜树碱(包括合成的类似物拓扑替康)；苔藓抑素；海绵多烯酮类化合物(callystatin)；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；念珠藻素(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；尾海兔素；倍癌霉素(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；五加素；水鬼蕉碱；匍枝珊瑚醇；海绵抑制素；氮芥，诸如瘤可宁、萘氮芥、氯磷酰胺、雌氮芥、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、盐酸甲氧氮芥、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼氮芥、曲洛磷胺、乌拉莫司汀；亚硝基脲，诸如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、环己亚硝脲、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如卡里奇霉素、卡里奇霉素γ1I、卡里奇霉素ωI1(AngewChem.Intl.Ed.Engl.(1994)33:183-186)；达内霉素，达内霉素A；二膦酸盐，诸如氯膦酸盐；拉霉素；以及新制癌菌素生色团和有关色蛋白烯二炔抗生素生色团)，阿克拉霉素、放射菌素、氨茴霉素、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡柔比星、洋红霉素、嗜癌素、色霉素、放线菌素D、柔红霉素、地托比星、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、吗啉-阿霉素、氰基吗啉-阿霉素、2-吡咯啉-阿霉素和脱氧阿霉素)、表阿霉素、依索比星、去甲氧基柔红霉素、奈莫柔红霉素、麻西罗霉素、丝裂霉素(诸如丝裂霉素C)、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物，诸如甲胺喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸、甲胺喋呤、蝶罗呤、曲美沙特；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如环胞苷、阿扎胞苷、6-阿扎胞苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、脱氧氟尿苷、依诺他宾、氟尿苷；雄激素，诸如卡鲁睾酮、甲雄烷酮丙酸酯、环硫雄醇、美雄烷、睾内脂；抗肾上腺素，诸如胺鲁米特、米托担、曲洛司坦；叶酸补充物，诸如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；bestrabucil；比山群；依达曲沙；得弗伐胺(defofamine)；地美可辛；地吖醌；依氟鸟氨酸；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；类美坦素，诸如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；硝胺；喷司他丁；苯来美特；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基酰肼；甲基苄肼；
Figure BDA0002274568620000161
多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,OR)；丙亚胺；根霉菌素；西索菲兰；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2’,2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯(尤其是T-2毒素、疣孢菌素A、杆孢菌素A和蛇形毒素)；乌拉坦；长春地辛；达喀尔巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲胺喋呤；铂类似物，诸如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨
Figure BDA0002274568620000162
诺消灵；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨基蝶呤；卡培他滨(
Figure BDA0002274568620000163
Roche)；伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类维生素A，诸如视黄酸；和以上任一种的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
还包括在“化学治疗剂”的定义中的是：(i)抗激素剂，其用来调节或抑制对肿瘤的激素作用，诸如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括
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枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮和
Figure BDA0002274568620000165
(枸橼酸托瑞米芬)以及选择性雌激素受体调节剂(SERD)，诸如brilanestrant(GDC-0810、AR810，Genentech,Seragon)、GDC-0927(Genentech,Seragon)，氟维司群(
Figure BDA0002274568620000166
AstraZeneca)；(ii)抑制酶芳香酶的芳香酶抑制剂，所述芳香酶调节肾上腺中雌激素的产生，例如像4(5)-咪唑、胺鲁米特、
Figure BDA0002274568620000169
(醋酸甲地孕酮)、
Figure BDA0002274568620000167
(依西美坦；Pfizer)、福美坦、法倔唑、
Figure BDA0002274568620000168
(伏氯唑)、
Figure BDA00022745686200001610
(来曲唑；Novartis)和
Figure BDA00022745686200001611
(阿纳托唑；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素，诸如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及曲沙他滨(1,3-二氧戊环核苷酸胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂，诸如MEK抑制剂，诸如考比替尼(WO 2007/044515)；(v)脂质激酶抑制剂，诸如taselisib(GDC-0032,Genentech Inc.)；(vi)反义寡核苷酸，尤其是抑制涉及异常细胞增殖的信号通路中的基因表达的那些反义寡核苷酸，例如，PKC-α、Raf和H-Ras，诸如奥利默森(
Figure BDA0002274568620000171
Genta公司)；(vii)核糖酶，诸如VEGF表达抑制剂(例如，
Figure BDA0002274568620000172
)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗诸如基因治疗疫苗，例如
Figure BDA0002274568620000173
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和
Figure BDA0002274568620000175
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rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂诸如
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Figure BDA0002274568620000178
rmRH；(ix)抗血管生成剂，诸如贝伐珠单抗(
Figure BDA0002274568620000179
Genentech)；以及以上任一种的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
还包括在“化学治疗剂”的定义中的是治疗性抗体，诸如阿特珠单抗(
Figure BDA00022745686200001710
抗PDL-1,Genentech,CAS登录号1380723-44-3)，纳武单抗(
Figure BDA00022745686200001711
Bristol-Myers Squib,CAS登录号946414-94-4)，达雷木单抗(
Figure BDA00022745686200001712
抗CD38,Janssen Biotech,CAS登录号945721-28-8)，帕姆单抗(
Figure BDA00022745686200001713
MK-3475,拉姆布罗力珠单抗(lambrolizumab),Merck,抗PD1,CAS登录号1374853-91-4)，阿仑单抗(Campath)，贝伐单抗(
Figure BDA00022745686200001714
Genentech)；西妥昔单抗(
Figure BDA00022745686200001716
Imclone)；帕尼单抗(
Figure BDA00022745686200001715
Amgen)，利妥昔单抗(
Figure BDA00022745686200001717
Genentech/Biogen Idec)，帕妥珠单抗(PERJETATM,2C4,Genentech)，曲妥珠单抗(
Figure BDA00022745686200001718
Genentech)，曲妥珠单抗-美坦新(trastuzumab emtansine)(
Figure BDA00022745686200001719
Genentech Inc.)和托西莫单抗(BEXXAR,Corixia)。
“代谢物”是通过指定化合物或其盐在体内代谢而产生的产物。化合物的代谢物可使用所属领域已知的常规技术来鉴定，并且它们的活性使用诸如本文所述的那些测试来确定。此类产物可由例如所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、去酯化、酶裂解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过包括使本发明的式I化合物与哺乳动物接触足以生成其代谢产物的一段时间的方法而产生的化合物。
术语“包装插页”用于指惯常包括在治疗性产品的商业包装中的说明书，其含有关于涉及此类治疗性产品的使用的适应症、用法、剂量、施用、禁忌症和/或警告的信息。
术语“手性”是指具有不能与其镜像配偶体重迭特性的分子，而术语“非手性”是指可与其镜像配偶体重迭的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同化学组成，但关于原子或基团在空间中的排列不同的化合物。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心且分子不为彼此的镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同物理性质，例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。非对映异构体的混合物可在诸如电泳和色谱的高分辨率分析程序下分离。
“对映异构体”是指化合物的彼此为不可重迭镜像的两个立体异构体。
本文中所用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker编McGraw-HillDictionary ofChemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；以及Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,NewYork,1994。本发明的化合物可含有不对称或手性的中心，并且因此以不同的立体异构体形式存在。意图本发明的化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及其混合物(诸如外消旋混合物)，均构成本发明的部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即其能够使平面偏振光的平面旋转。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表明化合物使平面偏振光旋转的记号，其中(-)或l意指化合物为左旋的。前缀为(+)或d的化合物为右旋的。对于给定化学结构，除了它们是彼此的镜像之外，这些立体异构体是相同的。特定立体异构体还可称为对映异构体，且此类异构体的混合物常称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋物，其可在化学反应或过程中不存在立体选择性或立体特异性时出现。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指缺乏光学活性的两种对映物质的等摩尔混合物。对映异构体可以通过手性分离方法(诸如超临界流体色谱(SFC))从外消旋混合物中分离。在立体化学明确建立(诸如由x射线晶体学数据)之前，分离的立体异构体中在手性中心上的构型排布可能是暂定的，并且出于说明的目的描绘在表1结构中。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可通过低能量屏障来互相转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子移变互变异构体)包括通过质子迁移的互相转化，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。原子价互变异构体包括通过使一些键合电子重组来互相转化。
术语“药学上可接受的盐”表示不是生物学上或在其他方面不期望的盐。药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐两者。短语“药学上可接受的”表示所述物质或组合物在化学上和/或毒理学上与构成制剂的其他成分和/或用所述物质或组合物治疗的哺乳动物是兼容的。
术语“药学上可接受的酸加成盐”表示与以下酸形成的那些药学上可接受的盐：无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸，有机酸，选自脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸，以及磺酸类的有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、帕莫酸(embonic acid)、苯乙酸、甲磺酸“mesylate”、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。
术语“药学上可接受的碱加成盐”表示与有机碱或无机碱形成的那些药学上可接受的盐。可接受的无机碱的实例包括钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐和铝盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺；取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺以及碱性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、缓血酸胺、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和多胺树脂。
“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物的缔合或复合。形成溶剂合物的溶剂的实例包括但不限于，水(即，“水合物”)、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸(AcOH)和乙醇胺。
术语“EC50”是半数最大有效浓度并且表示获得体内特定作用的最大值的50％所需的特定化合物的血浆浓度。
术语“Ki”是抑制常数并且表示特定抑制剂与受体的绝对结合亲和力。Ki使用竞争结合测定来量测并且等于在不存在竞争配体(例如放射性配体)的情况下特定抑制剂占据50％受体时的浓度。Ki值可以对数转换为pKi值(-log Ki)，其中较高的值指示指数级更大的效力。
术语“IC50”是半数最大抑制浓度并且表示获得体外生物学过程的50％抑制所需的特定化合物的浓度。IC50值可以对数转换为pIC50值(-log IC50)，其中较高的值指示指数级更大的效力。IC50值不是绝对值，而是取决于实验条件(例如所使用的浓度)，并且可以使用Cheng-Prusoff方程被转换成绝对抑制常数(Ki)(Biochem.Pharmacol.(1973)22:3099)。可计算其他百分比抑制参数，诸如IC70、IC90等。
术语“本发明的化合物”和“式I的化合物”包括式I的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、药学上可接受的盐和前药。
本文给出的任何式或结构(包括式I化合物)也意图表示此类化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物及其混合物。
本文给出的任何式或结构(包括式I化合物)也意图表示所述化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的化学式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替换。可以被并入本发明的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如但不限于2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本发明的各种同位素标记的化合物，例如那些其中并入了放射性同位素(诸如3H和14C)的化合物。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、侦测或成像技术，诸如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或受质组织分布测定，或用于患者的放射性治疗。本发明的氘标记或取代的治疗性化合物可具有与分布、代谢、和排泄(ADME)相关的改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)特性。用较重同位素(诸如氘)进行的取代可提供由较大代谢稳定性产生的某些治疗性优点，例如体内半衰期增加或剂量需求降低。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。通常可以通过进行在下文所述的方案中或在实例和制备中揭示的程序，通过用易于获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备本发明的同位素标记的化合物及其前药。此外，用较重的同位素(特别是氘(即，2H或D))进行的取代可提供由较高代谢稳定性产生的某些治疗性优点，例如体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数的改进。应理解，在此情形下氘被视为式(I)的化合物的取代基。可通过同位素富集系数来定义此种较重同位素(尤其是氘)的浓度。在本发明的化合物中，未具体指定为特定同位素的任何原子旨在表示所述原子的任何稳定的同位素。除非另外说明，否则当位置被具体指定为“H”或“氢”时，所述位置应理解为具有其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本发明的化合物中，任何具体指定为氘(D)的原子都旨在表示氘。
IRE1测定
在测量通过自磷酸化IRE1α的XBP1茎环裂解的酶测定中确定对IRE1αRNA酶活性的抑制。选择此测定格式以确保IRE1α激酶或RNA酶结构域的抑制剂将被鉴定。要抑制RNA酶活性不一定需要与ATP囊结合和抑制IRE1α激酶活性。在细胞测定中，还通过直接测量XBP1s(B-DNA测定)或通过定量HT1080 XBP1-Luc中的荧光素酶信号来对化合物进行概要分析，HT1080 XBP1-Luc携带荧光素酶融合蛋白，其仅在框内并且由剪接的XBP1转录物表达。在IRE1α酶和XPB1-Luc测定中，本文所述的嘧啶基-吡啶氧基-萘基化合物(例如，表1和表2中的化合物)表现出活性。
嘧啶基-吡啶氧基-萘基化合物
本发明提供了包括亚类式的式I的嘧啶基-吡啶氧基-萘基化合物及其药物制剂，其潜在地用于治疗肌醇必需酶1(IRE1)调节的疾病、病症和/或病状。
本发明的化合物包括式I化合物的盐形式。
为了探索此通路并鉴定合适的治疗性化合物，设计并制备了IRE1α抑制剂。
式I化合物具有结构：
Figure BDA0002274568620000231
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1选自C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C12杂芳基、C6-C20芳基、-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12环烷基)和-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)；
R2选自H、F、Cl、-CN、-OCH3、-OCH2CH3和C1-C6烷基；
R3和R4独立地选自H、-CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C12杂芳基、C6-C20芳基、-O-(C1-C12杂芳基)、-O-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NHR9、-NR8SO2-(C1-C6烷基)、-NR8SO2-(C1-C6烯基)、-NR8SO2-(C1-C12杂芳基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12环烷基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C1-C12杂芳基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)、-NR8SO2NR8R9和-SO2NR8R9；
R5和R7独立地选自H、F、Cl、-CN、-CH2OH、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3和C1-C6烷基；
R6独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2和C1-C6烷基；
R8独立地选自H和C1-C6烷基；
R9独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C12杂芳基、C6-C20芳基；-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12环烷基)、-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)、-(C1-C6烷基二基)-(C1-C6杂芳基)、-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)和-(C1-C6烷基二基)-O-(C6-C20芳基)；并且
n为0、1、2或3；
其中环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、烷基、烷基二基和烯基任选且独立地被一个或多个选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH(CH3)OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2C(CH3)2OCH3、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、环丙基、环丙基酰胺、环丁基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基、N-甲基-N-氧杂环丁烷-3-基氨基、氮杂环丁烷-1-基甲基、苄氧基苯基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基-甲酮、苯基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基、吗啉代甲基、吗啉代-甲酮和吗啉代。
在式I的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案中，所述化合物不是表1X的化合物编号1x-17x。在式I或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案中，其中R3不是-NH-(杂芳基)。
表1X
Figure BDA0002274568620000251
在一些实施方案中，提供了式I'的化合物：
Figure BDA0002274568620000261
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1为C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C12杂芳基、C6-C20芳基、-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12环烷基)或-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)；
R2为H、F、Cl、-CN、-OCH3、-OCH2CH3或C1-C6烷基；
R3为H、-CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C12杂芳基、C6-C20芳基、-O-(C1-C12杂芳基)、-O-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)、-N(R8)(C1-C6烷基)、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NHR9、-NR8SO2-(C1-C6烷基)、-NR8SO2-(C1-C6烯基)、-NR8SO2-(C3-C12环烷基)、-NR8SO2-(C1-C12杂芳基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12环烷基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C1-C12杂芳基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)、-NR8SO2NR8R9或-SO2NR8R9；
R4为H、-CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C12杂芳基、C6-C20芳基、-O-(C1-C12杂芳基)、-O-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NHR9、-NR8SO2-(C1-C6烷基)、-NR8SO2-(C1-C6烯基)、-NR8SO2-(C1-C12杂芳基)、-NR8SO2-(C3-C12环烷基)、-NR8SO2-(C3-C12杂环基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)(C3-C12环烷基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C1-C12杂芳基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)、-NR8SO2NR8R9或-SO2NR8R9；
R5和R7各自独立地为H、F、Cl、-CN、-CH2OH、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3或C1-C6烷基；
n为0、1、2或3；
R6各自独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-O-(C1-C6烷基)或C1-C6烷基；
R8各自独立地为H或C1-C6烷基；
R9各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C12杂芳基、C6-C20芳基；-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12环烷基)、-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)、-(C1-C6烷基二基)-(C1-C6杂芳基)、-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)或-(C1-C6烷基二基)-O-(C6-C20芳基)；并且
其中环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、烷基、烷基二基和烯基任选且独立地被一个或多个(例如，1至2个、1至3个、1至4个或1至5个)选自以下组成的组的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH(CH3)OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2C(CH3)2OCH3、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、环丙基、环丙基酰胺、环丁基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基、N-甲基-N-氧杂环丁烷-3-基氨基、氮杂环丁烷-1-基甲基、苄氧基苯基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基-甲酮、苯基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基、吗啉代甲基、吗啉代-甲酮和吗啉代。
在式I'的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案中，其中R1为任选取代的C3-C12环烷基或任选取代的C3-C12杂环基。在一些实施方案中，R1是环己基或哌啶基，其任选地被一个或多个(例如1至2个、1至3个、1至4个或1至5个)选自由以下组成的组的取代基取代：F、-CH3和-NH2。在一些实施方案中，R1是哌啶基(例如3-哌啶基)，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：F、-CH3和-OCH3。在一些实施方案中，R1是哌啶基(例如3-哌啶基)，其任选地被一至四个选自由以下组成的组的取代基取代：F、-CH3和-OCH3。在一些实施方案中，R1选自由以下组成的组：哌啶-3-基、5-氟哌啶-3-基、5-甲基哌啶-3-基和5-氟-5-甲基哌啶-3-基。在一些实施方案中，R2为H、F、Cl或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2为C1-C6烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，R3为H、C3-C12杂环基、-N(R8)(C1-C6烷基)、-NR8C(O)R9、-NR8SO2-(C1-C6烷基)、-NR8SO2-(C1-C6烯基)、-NR8SO2-(C3-C12环烷基)、-NR8SO2-(C1-C12杂芳基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12环烷基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C1-C12杂芳基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)、-NR8SO2NR8R9或-SO2NR8R9。在一些实施方案中，R3为H并且R4为C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C12杂芳基、C6-C20芳基、-O-(C1-C12杂芳基)、-O-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NHR9、-NR8SO2-(C1-C6烷基)、-NR8SO2-(C1-C6烯基)、-NR8SO2-(C1-C12杂芳基)、-NR8SO2-(C3-C12环烷基)、-NR8SO2-(C3-C12杂环基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)(C3-C12环烷基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C1-C12杂芳基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)、-NR8SO2NR8R9或-SO2NR8R9。在一些实施方案中，R5为H、F、Cl或CH3。在一些实施方案中，R5为H。在一些实施方案中，R7为氢或氟。在一些实施方案中，R5和R7为氢。在这些实施方案的任一个中，环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、烷基、烷基二基和烯基任选且独立地被取代，如关于式I'所定义。
式I或I'化合物的示例性实施方案包括式Ia：
Figure BDA0002274568620000291
其中R10选自H、F、-CH3和-NH2。
式Ia化合物的示例性实施方案包括式Ib：
Figure BDA0002274568620000292
式I或I'化合物的示例性实施方案包括式Ic：
Figure BDA0002274568620000301
其中R11选自C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C12杂芳基、(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)、(C1-C6烷基二基)-(C1-C12杂芳基)、(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)、(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)、NR7-(C1-C12杂芳基)、NR7-(C1-C6烷基)和NR7-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)。
式Ic化合物包括，其中R11选自苄基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环丁基甲基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吡啶基、吡啶基甲基、四氢呋喃基、四氢呋喃基甲基和四氢哌喃基、四氢哌喃基甲基、噻唑基和噻唑基甲基，其任选且独立地被选自以下的一个基团取代：氟、氯、溴、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH和-CN。
式Ic化合物包括，其中R11选自-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CHF2、-CH2CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH(CH3)OCH3、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2CN、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2和-N(CH3)CH2CH3。
式Ic化合物的示例性实施方案具有式Id：
Figure BDA0002274568620000311
式Id化合物的示例性实施方案具有式Ie：
Figure BDA0002274568620000312
式Ie化合物的示例性实施方案具有式If：
Figure BDA0002274568620000313
式If化合物包括，其中R5是F，具有式Ig：
Figure BDA0002274568620000314
在式I或I'的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案中，其中R1是任选取代的哌啶-3-基。在一些实施方案中，所述化合物具有式Ih：
Figure BDA0002274568620000321
其中R10a和R10b独立地为H、F、-CH3或-NH2；并且R2、R3、R4、R5、R6和R7如关于式I或I'所述。在一些实施方案中，R2为H、F、Cl或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2为C1-C6烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，R5为H、F、Cl或CH3。在一些实施方案中，R7为氢或氟。在一些实施方案中，R5和R7为氢。在一些实施方案中，R6为H、F、Cl、Br、-OCH3或C1-C6烷基(例如甲基和乙基)。在一些实施方案中，R6为H。在一些实施方案中，R10a和R10b独立地为H、F或-CH3。
在式Ih或其变体的化合物的一些实施方案中，所述化合物具有式Ii：
Figure BDA0002274568620000322
在式I'的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案中，n为0并且所述化合物具有式Ij：
Figure BDA0002274568620000331
其中R11为C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C12杂芳基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12环烷基)、-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)、-(C1-C6烷基二基)-(C1-C12杂芳基)、-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)、-NR8-(C1-C12杂芳基)、-NR8-(C1-C6烷基)或-NR8-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)；并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如关于式I'所述。在一些实施方案中，R11为C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C12杂芳基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12环烷基)、-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)、-(C1-C6烷基二基)-(C1-C12杂芳基)或-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)。在一些实施方案中，R11为-NR8-(C1-C12杂芳基)、-NR8-(C1-C6烷基)或-NR8-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)；并且R8为H或-CH3。在一些实施方案中，R11选自由以下组成的组：苄基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环丁基甲基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吡啶基、吡啶基甲基、四氢呋喃基、四氢呋喃基甲基和四氢吡喃基、四氢吡喃基甲基、噻唑基和噻唑基甲基；其各自任选且独立地被一个或多个(例如1至2个、1至3个、1至4个或1至5个)选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH和-CN。在一些实施方案中，R11选自由以下组成的组：-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CHF2、-CH2CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH(CH3)OCH3、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2CN、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2和-N(CH3)CH2CH3。在一些实施方案中，R2为H、F、Cl或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2为C1-C6烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，R3为H。在一些实施方案中，R5为H、F、Cl或CH3。在一些实施方案中，R7为氢或氟。在一些实施方案中，R5和R7为氢。在一些实施方案中，R6为H、F、Cl、Br、-OCH3或C1-C6烷基(例如甲基和乙基)。在一些实施方案中，R6是H。
在式Ij或其变体的化合物的一些实施方案中，所述化合物具有式Ik：
Figure BDA0002274568620000341
其中R10a和R10b独立地为H、F或-CH3。在一些实施方案中，R10a和R10b为H。在一些实施方案中，R10a和R10b中的一个为F并且R10a和R10b中的另一个为H。在一些实施方案中，R10a和R10b中的一个为H并且R10a和R10b中的另一个为-CH3。在一些实施方案中，R10a和R10b中的一个为F并且R10a和R10b中的另一个为-CH3。
在式Ik或其变体的化合物的一些实施方案中，R2为-CH3，R3、R6和R7为H，R5为F；并且所述化合物具有式Il：
Figure BDA0002274568620000342
在式Il或其变体的化合物的一些实施方案中，R10a和R10b为H；并且所述化合物具有式Im：
Figure BDA0002274568620000351
在式Il或其变体的化合物的一些实施方案中，R10a为F并且R10b为H；并且所述化合物具有式In：
Figure BDA0002274568620000352
在式Il或其变体的化合物的一些实施方案中，R10a为H并且R10b为-CH3；并且所述化合物具有式Io：
Figure BDA0002274568620000353
在式Il或其变体的化合物的一些实施方案中，R10a为F并且R10b为-CH3；并且所述化合物具有式Ip：
Figure BDA0002274568620000354
在式I或I'的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案中，其中n为0，R2为-CH3，R3和R7为H，R1为任选取代的哌啶-3-基；并且所述化合物具有式Iq：
Figure BDA0002274568620000361
其中R10a和R10b独立地为H、F或CH3；并且R4和R5如关于式I或I'所述。在一些实施方案中，R4为-CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C12杂芳基、C6-C20芳基、-O-(C1-C12杂芳基)、-O-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NHR9或-SO2NR8R9。在一些实施方案中，R4为C3-C12杂环基、C1-C12杂芳基、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NHR9或-SO2NR8R9。在一些实施方案中，R4为C3-C12杂环基、C1-C12杂芳基、-NR8R9或-NR8C(O)R9。在一些实施方案中，R5为H、F、Cl或CH3。在一些实施方案中，R5为H或F。在一个变型中，R5为H。在另一个变型中，R5为F。在这些实施方案的一些中，R10a和R10b为H。在这些实施方案的一些中，R10a和R10b中的一个为F并且R10a和R10b中的另一个为H。在这些实施方案的一些中，R10a和R10b中的一个为H并且R10a和R10b中的另一个为-CH3。在这些实施方案的一些中，R10a和R10b中的一个为F并且R10a和R10b中的另一个为-CH3。
在式Iq或其变体的化合物的一些实施方案中，所述化合物具有式Ir：
Figure BDA0002274568620000371
在式Iq或其变体的化合物的一些实施方案中，所述化合物具有式Is：
Figure BDA0002274568620000372
在式Iq或其变体的化合物的一些实施方案中，所述化合物具有式It：
Figure BDA0002274568620000373
在式Iq或其变体的化合物的一些实施方案中，所述化合物具有式Iu：
Figure BDA0002274568620000374
在式Iq或其变体的化合物的一些实施方案中，所述化合物具有式Iv：
Figure BDA0002274568620000381
在式Iq或其变体的化合物的一些实施方案中，所述化合物具有式Iw：
Figure BDA0002274568620000382
在式I或I'的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案中，其中R4和R5为H，R1为任选取代的哌啶-3-基；并且所述化合物具有式Ix：
Figure BDA0002274568620000383
其中R10a和R10b独立地为H、F或CH3；并且R2、R3、R6和R7如关于式I或I'所述。在一些实施方案中，R2为H、F、Cl或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2为C1-C6烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，R6为H、F、Cl、Br、-OCH3或C1-C6烷基(例如甲基和乙基)。在一些实施方案中，R6为H。在一些实施方案中，R7为氢或氟。在一些实施方案中，R7为氢。在一些实施方案中，R3为-CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C12杂芳基、C6-C20芳基、-O-(C1-C12杂芳基)、-O-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)、-N(R8)(C1-C6烷基)、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NHR9、-NR8SO2-(C1-C6烷基)、-NR8SO2-(C1-C6烯基)、-NR8SO2-(C3-C12环烷基)、-NR8SO2-(C1-C12杂芳基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12环烷基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C1-C12杂芳基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)、-NR8SO2NR8R9或-SO2NR8R9。在一些实施方案中，R3为C3-C12杂环基、-N(R8)(C1-C6烷基)或-NR8C(O)R9。在一些实施方案中，R3为-NR8SO2-(C1-C6烷基)、-NR8SO2-(C1-C6烯基)、-NR8SO2-(C3-C12环烷基)、-NR8SO2-(C1-C12杂芳基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12环烷基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C1-C12杂芳基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)或-NR8SO2NR8R9。在一些实施方案中，R3为-NR8SO2-(C1-C6烷基)。在这些实施方案的一些中，R10a和R10b为H。在这些实施方案的一些中，R10a和R10b中的一个为F并且R10a和R10b中的另一个为H。在这些实施方案的一些中，R10a和R10b中的一个为H并且R10a和R10b中的另一个为-CH3。在这些实施方案的一些中，R10a和R10b中的一个为F并且R10a和R10b中的另一个为-CH3。
在式Ix的化合物的一些实施方案中，R2为C1-C6烷基(例如甲基)，R3为C3-C12杂环基、-N(R8)(C1-C6烷基)或-NR8C(O)R9并且R7为氢。在式Ix的化合物的一些实施方案中，R2为C1-C6烷基(例如甲基)，R3为-NR8SO2-(C1-C6烷基)并且R7为氟。
在式Ix或其变体的化合物的一些实施方案中，其中R2和R6为氢，并且所述化合物具有式Iy：
Figure BDA0002274568620000401
在一些实施方案中，R7为氢或氟。在一些实施方案中，R7为氢。在一些实施方案中，R7为氟。
在式Ix或其变体的化合物的一些实施方案中，其中R2和R6为氢，并且所述化合物具有式Iz：
Figure BDA0002274568620000402
在一些实施方案中，R7为氢或氟。在一些实施方案中，R7为氢。在一些实施方案中，R7为氟。
在式Ix或其变体的化合物的一些实施方案中，其中R2和R6为氢，并且所述化合物具有式Iaa：
Figure BDA0002274568620000403
在一些实施方案中，R7为氢或氟。在一些实施方案中，R7为氢。在一些实施方案中，R7为氟。
在式Ix或其变体的化合物的一些实施方案中，其中R2为氢并且R7为氟，并且所述化合物具有式Iab：
Figure BDA0002274568620000411
其中R11如关于式Ij或其变体所述。
在式Iab或其变体的化合物的一些实施方案中，其中R6为氢，并且所述化合物具有式Iac：
Figure BDA0002274568620000412
在式Iab或其变体的化合物的一些实施方案中，其中R6为氢，并且所述化合物具有式Iad：
Figure BDA0002274568620000421
在式Iab或其变体的化合物的一些实施方案中，其中R6为氢，并且所述化合物具有式Iae：
Figure BDA0002274568620000422
式I或I'化合物包括其中R1为C3-C12环烷基或C3-C12杂环基。
式I或I'化合物包括，其中R1为环己基或哌啶基，其任选地被选自以下的一个或多个基团取代：F、-CH3和-NH2。
式I或I'化合物包括，其中R2为-CH3。
式I化合物包括，其中R3选自-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)OR7、-NR6C(O)NR6、-NR6SO2-(C1-C6烷基)、-NR6SO2-(C1-C6烯基)、-NR6SO2-(C1-C12杂芳基)、-NR6SO2-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)、-NR6SO2-(C1-C6烷基二基)-(C1-C12杂芳基)、-NR6SO2-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)、-NR6SO2NR6-(C1-C12杂芳基)、-NR6SO2NR6-(C1-C6烷基)和-NR6SO2NR6-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)。
式I化合物包括，其中三个R6中的每一个为H。
式I化合物包括，其中R4选自-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)OR7、-NR6C(O)NR6、-NR6SO2-(C1-C6烷基)、-NR6SO2-(C1-C6烯基)、-NR6SO2-(C1-C12杂芳基)、-NR6SO2-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)、-NR6SO2-(C1-C6烷基二基)-(C1-C12杂芳基)、-NR6SO2-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)、-NR6SO2NR6-(C1-C12杂芳基)、-NR6SO2NR6-(C1-C6烷基)和-NR6SO2NR6-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)。
在关于式Ia–Iad或其变体所述的实施方案的任一个中，适用时，环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、烷基、烷基二基和烯基任选且独立地被取代，如关于式I或I'所定义。
式I或I'化合物的示例性实施方案包括表1、2或3的化合物。
在一些实施方案中，提供了式I或I'的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下中的一种或多种组成的组：表1的化合物编号101-392、表2的化合物编号393-500和表3的化合物编号501-545。在一些实施方案中，所述化合物选自由表1的化合物编号101-392组成的组。在一些实施方案中，所述化合物选自由表2的化合物编号393-500组成的组。在一些实施方案中，所述化合物选自由表3的化合物编号501-545组成的组。
生物学评价
作为酶活性(或其他生物活性)的抑制剂的式I或I'化合物的相对功效可以通过以下来确定：确定每种化合物将活性抑制到预定程度的浓度，并且然后比较结果。通常，优选的确定是在生物化学测定中抑制50％的活性的浓度，即50％抑制浓度或“IC50”。可以使用所属领域已知的习知技术来完成IC50值的确定。一般来说，IC50可以通过在一系列浓度的所研究的抑制剂存在的情况下量测给定酶的活性来确定。然后将实验获得的酶活性的值针对所使用的抑制剂浓度作图。取显示50％酶活性(与不存在任何抑制剂时的活性相比)的抑制剂的浓度作为IC50值。类似地，其他抑制浓度可以通过适当的活性确定来定义。例如，在一些情况下，可能需要确定90％抑制浓度(即IC90)等。
式I或I'化合物的细胞增殖、细胞毒性和细胞活力可以通过CellTiter-
Figure BDA0002274568620000441
发光细胞活力测定(Promega Corp.)量测。CellTiter-
Figure BDA0002274568620000442
发光细胞活力测定是一种基于存在的ATP的定量在培养物中确定活细胞数量的均相方法，所述ATP是代谢活性细胞的指标。CellTiter-
Figure BDA0002274568620000443
测定被设计以多孔格式使用，使得它非常适用于自动化高通量筛选(HTS)、细胞增殖和细胞毒性测定。均相测定程序涉及将单一试剂(CellTiter-
Figure BDA0002274568620000444
试剂)直接加入到在增补有血清的培养基中培养的细胞。不需要细胞洗涤、移除培养基和多次移液步骤。在加入试剂并混合之后的10分钟内，系统在384孔格式中侦测到少至15个细胞/孔。
式I或I'化合物的生物学活性通过以下来量测：IRE1生物化学结合测定(实施例901)、生物化学RNA酶测定(实施例902)、细胞PD测定、XBP1s-LUC报告基因(实施例903)和基于IRE1α的对多发性骨髓瘤(MM)细胞增殖的抑制测定。
制备表1和表2中的所有示例性式I或I'化合物，并通过LCMS[M+H]+(液相色谱质谱)检测母离子对其进行表征。表1和2中的所有示例性式I化合物根据方案、一般程序和实施例的程序进行制备。根据实施例901-903的测定和方案，测试表1和表2中的所有示例性式I或I'化合物与IRE1(肌醇必需酶1α)的结合和生物学活性。表1和表2中的示例性式I或I'化合物具有以下结构、对应的IUPAC名称(ChemBioDraw,版本12.0.2,CambridgeSoft Corp.,Cambridge MA)和生物学活性。当多于一个名称与表1和表2以及实验程序中的式I或I'化合物或中间体相关联时，化学结构应定义所述化合物。在立体化学明确建立之前(诸如由x射线晶体学数据)，分离的立体异构体中在手性中心上的构型排布可能是暂定的，并且出于说明的目的描绘在表1和表2的结构中。在一些情况下，在确定分离的立体异构体的立体化学之前，先分离立体异构体并测试其生物学活性；并且在一些情况下，基于先前化合物的构效关系(SAR)知识可以推断出立体化学。在一些情况下，化合物作为外消旋或非对映异构体混合物进行测试。当在一行中输入多于一个效价值时，测试由所述行上的结构和名称代表的分离的立体异构体。表3中的式I或I'的示例性化合物可以使用本领域已知的方法或者根据与方案、一般程序和实施例101-500中所述的程序类似的程序来制备。表3中化合物的生物学活性可以在生物学测定中进行测试，例如本文所述的实施例901、902和903中的那些生物学测定。
表1
Figure BDA0002274568620000451
Figure BDA0002274568620000461
Figure BDA0002274568620000471
Figure BDA0002274568620000481
Figure BDA0002274568620000491
Figure BDA0002274568620000501
Figure BDA0002274568620000511
Figure BDA0002274568620000521
Figure BDA0002274568620000531
Figure BDA0002274568620000541
Figure BDA0002274568620000551
Figure BDA0002274568620000561
Figure BDA0002274568620000571
Figure BDA0002274568620000581
Figure BDA0002274568620000591
Figure BDA0002274568620000601
Figure BDA0002274568620000611
Figure BDA0002274568620000621
Figure BDA0002274568620000631
Figure BDA0002274568620000641
Figure BDA0002274568620000651
Figure BDA0002274568620000661
Figure BDA0002274568620000671
Figure BDA0002274568620000681
Figure BDA0002274568620000691
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Figure BDA0002274568620000731
Figure BDA0002274568620000741
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Figure BDA0002274568620000761
Figure BDA0002274568620000771
Figure BDA0002274568620000781
Figure BDA0002274568620000791
Figure BDA0002274568620000801
Figure BDA0002274568620000811
Figure BDA0002274568620000821
Figure BDA0002274568620000831
Figure BDA0002274568620000841
Figure BDA0002274568620000851
Figure BDA0002274568620000861
表2
Figure BDA0002274568620000862
Figure BDA0002274568620000871
Figure BDA0002274568620000881
Figure BDA0002274568620000891
Figure BDA0002274568620000901
Figure BDA0002274568620000911
Figure BDA0002274568620000921
Figure BDA0002274568620000931
Figure BDA0002274568620000941
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Figure BDA0002274568620000961
Figure BDA0002274568620000971
Figure BDA0002274568620000981
Figure BDA0002274568620000991
Figure BDA0002274568620001001
Figure BDA0002274568620001011
Figure BDA0002274568620001021
Figure BDA0002274568620001031
Figure BDA0002274568620001041
Figure BDA0002274568620001051
表3
Figure BDA0002274568620001052
Figure BDA0002274568620001061
Figure BDA0002274568620001071
Figure BDA0002274568620001081
Figure BDA0002274568620001091
Figure BDA0002274568620001101
Figure BDA0002274568620001111
化合物的施用
本发明的化合物可通过适合于待治疗的病状的任何途径来施用。合适的途径包括经口、非经肠(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)、经皮、直肠、鼻部、局部(包括口腔和舌下)、阴道、腹膜内、肺内和鼻内。对于局部免疫抑制治疗，化合物可通过病灶内施用来施用，包括灌注或在移植之前以其他方式使移植物与抑制剂接触。应理解，优选途径可随着例如接受者的病状而变化。当化合物经口施用时，可将其与药学上可接受的载体或赋形剂一起配制成丸剂、胶囊、片剂等。当化合物非经肠施用时，其可与药学上可接受的非经肠媒介物一起配制并且以单位剂量注射剂形式配制，如下文详述。
治疗人类患者的剂量可在约10mg至约1000mg的式I或I'化合物的范围内。典型的剂量可以是约100mg至约300mg的化合物。根据药代动力学和药效动力学特性，包括特定化合物的吸收、分布、代谢和排泄，剂量可以每天一次(QID)、每天两次(BID)或更频繁地施用。另外，毒性因素可影响剂量和施用方案。当经口施用时，丸剂、胶囊或片剂可以每天摄入或不太频繁地摄入，持续指定的时间段。所述方案可以重复多个疗法周期。
治疗方法
本发明的式I或I'化合物可用于治疗患有由与UPR通路相关联的异常细胞生长、功能或行为产生的疾病或病症的人或动物患者，所述疾病或病症诸如癌症、免疫病症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌病症或神经病症，因此可通过包括向所述患者施用如上文所定义的本发明的化合物的方法来治疗。患有癌症的人或动物患者也可通过包括向所述患者施用如上文所定义的本发明的化合物的方法来治疗。由此可以改进或改善患者的病状。
本发明的方法还包括治疗选自以下的癌症：乳腺、卵巢、宫颈、前列腺、睾丸、泌尿生殖道、食管、喉、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、胃、皮肤、角化棘皮瘤、肺、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨、结肠、腺瘤、胰腺、腺癌、甲状腺、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道、肾癌、胰腺癌、骨髓病症、淋巴瘤、毛细胞癌、口腔癌、鼻咽癌、咽、唇、舌、口、小肠、直肠-结肠、大肠、直肠、脑和中枢神经系统、霍奇金氏瘤、白血病、支气管、甲状腺、肝和肝内胆管、肝细胞、胃癌、神经胶质瘤/胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、黑素瘤、肾和肾盂、膀胱、子宫体、子宫颈、多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病、慢性淋巴白血病(CLL)、骨髓性白血病、口腔和咽、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤和绒毛状结肠腺瘤。
一方面，提供了一种治疗患者中的IRE1相关疾病或病症的方法，所述方法包括向患有IRE1相关疾病或病状的患者施用治疗有效量的式I或I'或本文详述的任何变体的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。另一方面，所述方法包括向患有IRE1相关疾病或病状的患者施用有效量的药物组合物，其包含式I或I'或本文详述的任何变体的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、助流剂、稀释剂或赋形剂。在一些实施方案中，所述化合物具有式I，不包括表1X的化合物。在其他实施方案中，所述化合物具有式I，包括表1X的化合物。在一些实施方案中，所述化合物具有式I'或其变体。在一些实施方案中，所述化合物选自表1、2和3或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述患者是人类患者。
一方面，提供了在用于治疗IRE1相关疾病或病症的方法中使用的式I或I'或本文详述的任何变体的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。一方面，提供了式I或I'或本文详述的任何变体的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐在用于治疗IRE1相关疾病或病症的药物制备中的用途。
在一些实施方案中，IRE1相关疾病或病症是选自由以下组成的组的癌症：鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌和肺鳞状细胞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠癌、食道癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌和头颈癌。
在一些实施方案中，IRE1相关疾病或病症是选自由以下组成的组的血液恶性肿瘤：淋巴瘤、淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性疾病。
在一些实施方案中，IRE1相关疾病或病症是多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，其中IRE1相关疾病或病症是乳腺癌(例如三阴性乳腺癌(“TNBC”))。
在治疗患者中的IRE1相关疾病或病症的方法的一些实施方案中，其中所述方法包括向患有IRE1相关疾病或病状的患者施用治疗有效量的式I或I'或本文详述的任何变体的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，所述方法还包括施用一种或多种选自由以下组成的组的另外治疗剂：抗炎剂、皮质类固醇、免疫调节剂、化学治疗剂、凋亡增强剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的剂、治疗肝病的剂、抗病毒剂、治疗血液病症的剂、治疗糖尿病的剂、治疗代谢病症的剂、治疗自身免疫病症的剂、治疗免疫缺陷病症的剂及其组合。在一些实施方案中，另外治疗剂是皮质类固醇、蛋白酶体抑制剂、IMiD、抗体或其组合。在一些实施方案中，另外治疗剂是蛋白酶体抑制剂(例如卡非佐米、硼替佐米或伊沙佐米)。在一些实施方案中，另外治疗剂是IMiD(例如来那度胺或泊马度胺)。在一些实施方案中，另外治疗剂是抗体(例如，抗CD38抗体、抗VEGF-A抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗白介素-6抗体)。在一些实施方案中，另外治疗剂为皮质类固醇(例如地塞米松)。在一些实施方案中，所述方法还包括放射疗法。
本文还提供了一种用式I或I'化合物在需要此类治疗的人或动物患者中治疗由Ire1活性水平异常引起的疾病的方法。所述疾病可由Ire1活性过低或过高引起。例如，所述疾病可由Ire1活性缺乏或由异常高的Ire1活性(例如，Ire1活动过度)引起。所述方法包括向患者施用治疗有效量的Ire1调节剂式I或I'化合物。
与特定受试者或健康受试者群体中Ire1活性的正常水平相比，Ire1缺乏是减少量的Ire1活性。减少量的Ire1活性导致过量的错误折叠蛋白积聚，从而导致疾病状态。
与特定受试者或健康受试者群体中Ire1活性的正常水平相比，Ire1活动过度是增加量的Ire1活性。增加量的Ire1活性可导致例如过量的细胞增殖，从而导致疾病状态。
在一些实施方案中，所述疾病与Ire1缺乏相关联。此类疾病包括但不限于囊性纤维化、色素性视网膜炎、糖尿病或神经退行性疾病。所述神经退行性疾病可能包括亚历山大病、阿尔珀氏病(Alper's disease)、阿兹海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、共济失调毛细血管扩张症、贝敦氏症(Batten disease)(也称为Spielmeyer-Vogt-Sjogren-B atten病)。牛海绵状脑病(BSF)、卡纳万病、科凯恩综合征、皮质基底节变性、克雅氏病、亨廷顿病、HIV相关性痴呆、肯尼迪氏症、克拉伯病、路易体痴呆、马查多-约瑟夫病(3型脊髓小脑性共济失调)、多发性硬化症、多系统萎缩症、发作性睡病、神经疏螺旋体病、帕金森病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病(Pelizaeus-Merzbacher Disea se)、皮克氏病、原发性侧索硬化症、朊病毒病、雷夫苏姆病、桑德霍夫病、谢耳德病、继发于恶性贫血的脊髓亚急性联合变性、精神分裂症，脊髓小脑性共济失调(具有不同特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩症、Steele-Richardson-Olszewski病或脊髓痨。
在其他实施方案中，所述疾病与异常高的Ire1相关联。此类疾病包括但不限于癌症、炎性疾病和自身免疫疾病。示例性癌症包括但不限于乳腺癌和多发性骨髓瘤。在一个实施方案中，所述疾病为多发性骨髓瘤。在一个实施方案中，所述疾病为三阴性乳腺癌。示例性炎性疾病包括但不限于哮喘、慢性炎症、慢性前列腺炎、肾小球肾炎、过敏症、炎性肠病、盆腔炎疾病、再灌注损伤、类风湿性关节炎、移植排斥和血管炎。示例性自身免疫疾病包括但不限于与XBP1连锁的克罗恩病、乳糜泻、1型糖尿病(IDDM)、系统性红斑狼疮(SLE)、斯耶格伦氏综合征、Churg-Strauss综合征、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯病、特发性血小板减少性紫癜和类风湿性关节炎。在一个实施方案中，所述疾病为与XBP1连锁的克罗恩病。
药物制剂
为了将式I或I'化合物用于哺乳动物(包括人)的治疗性治疗，根据标准药学实践将其通常配制为药物组合物。根据本发明的此方面，提供了药物组合物，其包含本发明的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
通过将本发明化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合来制备典型的制剂。合适的载体、稀释剂和赋形剂对于所属领域技术人员是众所周知的，并且包括物质，诸如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水溶胀性聚合物、亲水性或疏水性物质、明胶、油类、溶剂、水等。所用的特定载体、稀释剂或赋形剂将取决于应用本发明的化合物的手段和目的。通常基于所属领域技术人员确认为可安全(GRAS)施用哺乳动物的溶剂来选择溶剂。一般来说，安全的溶剂是无毒的水性溶剂，诸如水和其他可溶于水或与水互溶的无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。所述制剂也可包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、混悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂以及已知提供药物(即本发明的化合物或其药物组合物)的优美外观或辅助制造药物产品(即药物)的其他添加剂。
所述制剂可使用习知溶解和混合程序来制备。例如，在一种或多种上述赋形剂的存在下，将散装原料药(即本发明的化合物或化合物的稳定化形式(例如与环糊精衍生物或其他已知复合剂的复合物)溶解于合适的溶剂中。本发明的化合物通常配制成药物剂型以提供可容易控制的药物剂量并使患者能够依从规定的方案。
应用的药物组合物(或制剂)可根据用于施用药物的方法以多种方式进行包装。一般来说，用于分配的对象包括容器，药物制剂以适当形式贮存在其中。合适的容器对于所属领域技术人员是众所周知的并且包括材料，诸如瓶(塑料和玻璃)、小药囊、安瓿、塑料袋、金属圆筒等。容器还可包括防干扰组件，以防止不小心接触到包装的内容物。另外，容器在其上设有描述所述容器的内容物的标签。标签还可包括适当的警示语。
本发明的化合物的药物制剂可制备用于各种施用途径和类型。例如，具有所需纯度的式I或I'的化合物可任选地与药学上可接受的稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂混合(Remington's Pharmaceutical Sciences(1980)第16版,Osol,A.编)，呈冻干制剂、研磨粉剂、或水性溶液的形式。配制可以通过在环境温度、适当的pH下以所需的纯度与生理上可接受的载体混合来进行，所述生理上可接受的载体即在所用剂量和浓度下对接受者无毒的载体。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是其可在约3至约8的范围内。在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制是合适的实施方案。
所述化合物通常可以作为固体组合物、冻干制剂或作为水性溶液储存。
本发明的药物组合物将以符合良好医学实践的方式(即施用的量、浓度、时程、过程、媒介物和途径)进行配制、给药和施用。在此情形下的考虑因素包括所治疗的特定病症、所治疗的特定哺乳动物、单个患者的临床病状、病症的病因、剂的递送部位、施用方法、施用时程和医学从业者已知的其他因素。待施用的化合物的“治疗有效量”将由此类考虑因素决定，并且是改善或治疗过度增殖性病症所必需的最小量。
作为一般主张，非经肠施用的抑制剂的初始药学有效量将在约0.01-100mg/kg/剂量的范围内，即约0.1至20mg/kg患者体重/天，其中所用的化合物的典型初始范围为0.3至15mg/kg/天。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在所使用的剂量和浓度下对接受者无毒，并且包括缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵、氯化六烃季铵、氯化苯二甲羟铵、氯化苄甲乙氧铵、苯酚、丁醇或苄醇、对羟苯甲酸烷酯(诸如对羟苯甲酸甲酯或丙酯)、儿茶酚、间苯二酚、环己醇、3-戊醇以及间-甲酚)；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、双糖以及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖，诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐抗衡离子，诸如钠离子；金属复合物(例如Zn-蛋白质复合物)；和/或非离子型表面活性剂，诸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。所述活性药物成分也可包埋在例如通过凝聚技术或界面聚合制备的微胶囊(例如分别为羟甲基纤维素或明胶微胶囊以及聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中、胶状药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳剂、纳米粒子和纳米胶囊)中或巨乳剂中。此类技术公开于Remington's Pharmaceutical Sciences第16版,Osol,A.编(1980)中。
可制备式I或I'的化合物的持续释放制备物。持续释放制备物的合适实例包括含有式I或I'的化合物的固体疏水性聚合物的半透性基质，所述基质呈成形制品的形式，例如膜或微胶囊。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸(US 3773919)、L-谷氨酸与γ-乙基-L-谷氨酸酯的共聚物、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯、可降解乳酸-乙醇酸共聚物诸如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚体和乙酸亮丙瑞林构成的可注射微球)以及聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
所述制剂包括适用于本文所详述的施用途径的那些制剂。所述制剂可方便地制成单位剂型并且可通过药学领域中众所周知的任何方法来制备。技术和制剂通常可见于Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)。此类方法包括使活性成分与构成一种或多种配合成分的载体缔合的步骤。一般来说，所述制剂通过以下来制备：使活性成分与液体载体或细粉状固体载体或两者均一且密切地缔合，并且然后必要时使产物成形。
适用于经口施用的式I或I'的化合物的制剂可制备成离散单位，诸如各包含预定量的式I或I'的化合物的丸剂、胶囊、扁囊剂或片剂。压制片剂可将任选地与黏合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的呈自由流动形式的活性成分(诸如粉末或颗粒)在合适的机器中压制来制备。模制片剂可通过将用惰性液体稀释剂湿润的粉末状活性成分的混合物在合适的机器中模制来制造。片剂可任选地被包衣或刻痕并且可任选地被配制以提供其中活性成分的缓慢释放或控制释放。可制备片剂、糖剂、口含锭、水性或油性混悬液、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊(例如明胶胶囊)、糖浆或酏剂以供经口使用。可根据所属领域已知的用于制造药用组合物的任何方法制备意图经口用途的式I或I'的化合物的制剂，并且此类组合物可含有一种或多种试剂(包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂)以提供可口的制备物。含有与适用于制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂掺合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或褐藻酸；黏合剂，诸如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的或通过已知技术进行包衣的，所述技术包括微胶囊化以延迟胃肠道中的崩解和吸收并且由此提供较长时间段的持续作用。例如，延时物质(诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯)可单独使用或与蜡一起使用。
对于眼或其他外部组织(例如口和皮肤)的治疗，制剂优选作为含有一定量(例如0.075至20％w/w)的活性成分的局部软膏或霜剂来应用。当配制成软膏时，活性成分可与石蜡或水互溶性软膏基剂一起使用。另选地，活性成分可与水包油霜剂基剂一起配制成霜剂。如果需要，霜剂基剂的水相可包括多元醇，即具有两个或更多个羟基的醇，诸如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部制剂可理想地包括增强活性成分经由皮肤或其他患病区域的吸收或渗透的化合物。此类经皮渗透促进剂的实例包括二甲基亚砜和相关的类似物。本发明的乳剂的油相可由已知成分以已知方式构成。虽然所述相可能仅包含乳化剂，但它理想地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或者脂肪与油两者的混合物。优选地，亲水性乳化剂与充当稳定剂的亲脂性乳化剂一起包含在内。还优选包含油和脂肪。同时，有或无稳定剂的乳化剂组成所谓乳化蜡，并且所述蜡连同油和脂肪一起组成所谓乳化软膏基剂，其形成霜剂制剂的油性分散相。适用于本发明的制剂中的乳化剂和乳剂稳定剂包括：
Figure BDA0002274568620001201
60、
Figure BDA0002274568620001202
80、十八醇十六醇、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠。
式I或I'化合物的水性混悬液含有与适用于制造水性混悬液的赋形剂掺和的活性物质。此类赋形剂包括：混悬剂诸如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；以及分散剂或湿润剂，诸如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七烷乙烯氧十六醇)、环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯)。水性混悬液还可含有一种或多种防腐剂(诸如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂以及一种或多种甜味剂(诸如蔗糖或糖精)。
式I或I'的化合物的药物组合物可呈无菌可注射制备物的形式，诸如无菌可注射水性或油性混悬液。可根据已知技术，使用上述那些合适的分散剂或润湿剂以及混悬剂来配制这种混悬液。所述无菌可注射制备物还可以是处于无毒的非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液(诸如处于1,3-丙二醇中的溶液)或者被制备成冻干粉末。在可接受的媒介物和溶剂中，可使用水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油通常可被用作溶剂或混悬介质。出于此目的，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。另外，脂肪酸(诸如油酸)可类似地用于注射物的制备。
可与载体物质组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定施用模式而变化。例如，意图向人经口施用的延时释放制剂可含有与适当且方便量的载体物质混合的大约1至1000mg的活性物质，所述载体物质可能在总组合物的约5％至约95％(重量:重量)之间变化。可以制备药物组合物以提供可容易量测的施用量。例如，意图用于静脉内输注的水性溶液可含有约3至500μg的活性成分/毫升溶液，以便可以约30mL/小时的速率输注合适的体积。
适用于非经肠施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及致使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌混悬液，其可包括混悬剂和增稠剂。
适用于局部施用至眼睛的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶解或混悬于合适的载体中，尤其是活性成分的水性溶剂中。活性成分优选以约0.5至20％w/w、例如约0.5至10％w/w、例如约1.5％w/w的浓度存在于此类制剂中。
适用于在口中局部施用的制剂包括口含锭，其在调味的基剂(通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶)中包含活性成分；软锭剂(pastille)，其在惰性基剂(诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶)中包含活性成分；以及漱口剂，其在合适的液体载体中包含活性成分。
用于直肠施用的制剂可以具有包括例如可可油或水杨酸盐的合适基剂的栓剂形式呈现。
适用于肺内或鼻施用的制剂具有例如在0.1至500微米的范围内的粒径(包括在0.1与500微米之间的范围内以诸如0.5、1、30、35微米等的微米数增加的粒径)，所述制剂通过鼻孔快速吸入或通过口吸入来施用以便到达肺泡囊。合适的制剂包含活性成分的水性或油性溶液。适用于气溶胶或干粉施用的制剂可根据习知方法来制备，并且可与其他治疗剂一起递送，诸如如下所述的迄今用于治疗或预防病症的化合物。
适用于阴道施用的制剂可以阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂来呈现，所述制剂除活性成分之外还含有诸如所属领域中已知适当的载体。
制剂可被包装于单位剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)中，并且可储存在冷冻干燥(冻干)的条件下，仅需在使用之前即刻加入无菌液体载体(例如水)以用于注射。临时注射溶液和混悬液由前述种类的无菌粉剂、颗粒剂和片剂来制备。优选的单位剂量制剂为含有如本文上文所述的每日剂量或单位每日次剂量或其适当部分的活性成分的那些制剂。
本发明还提供了兽医学组合物，其包含至少一种如上文所定义的活性成分及其兽医学载体。兽医学载体为用于施用组合物的目的的物质，并且可以是固体、液体或气体物质，其在其他方面是惰性的或兽医学中可接受的并且可与活性成分兼容。这些兽医学组合物可非经肠施用、经口施用或通过任何其他所需途径施用。
组合疗法
式I或I'的化合物可单独使用或与另外治疗剂组合用于治疗本文所述的疾病或病症，诸如炎症或过度增殖性病症(例如癌症)。在某些实施方案中，式I或I'的化合物在药物组合制剂中或在作为组合疗法的给药方案中与另外第二治疗性化合物组合，所述第二治疗性化合物具有抗炎或抗过度增殖特性或者可用于治疗炎症、免疫应答病症或过度增殖性病症(例如癌症)。另外治疗剂可以是Bcl-2抑制剂、JAK抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、抗炎剂、免疫调节剂、化学治疗剂、凋亡增强剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的剂、治疗肝病的剂、抗病毒剂、治疗血液病症的剂、治疗糖尿病的剂和治疗免疫缺陷病症的剂。所述第二治疗剂可以是NSAID抗炎剂。所述第二治疗剂可以是化学治疗剂。药物组合制剂或给药方案的第二化合物优选具有与式I或I'的化合物互补的活性，使得它们不会不利地影响彼此。此类化合物适当地以对预期的目的有效的量组合存在。在一个实施方案中，本发明的组合物包含与治疗剂(诸如NSAID)组合的式I或I'的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或者药学上可接受的盐或前药。
组合疗法可以作为同时方案或顺序方案施用。当顺序施用时，所述组合可在两次或更多次施用中施用。组合施用包括共同施用、使用单独的制剂或单一药物制剂、以及以任一顺序连续施用，其中优选存在两个(或所有)活性剂同时发挥其生物活性的时间段。
上述共同施用的剂的任一种的合适剂量是目前使用的那些剂量，并且可以由于新鉴定的剂和其他治疗剂或治疗的组合作用(协同作用)而降低。
组合疗法可提供“协同作用”并且证明“协同性”，即当一起使用活性成分时实现的作用大于单独使用所述化合物所产生的作用的总和。当活性成分符合以下条件时可达到协同作用：(1)以组合单位剂量制剂形式共同配制并且同时施用或递送；(2)作为单独的制剂交替地或平行地递送；或(3)通过一些其他方案。当在交替疗法中递送时，当化合物顺序地施用或递送(例如通过在单独的注射器中进行不同的注射、单独的丸剂或胶囊或单独的输注)时，可以达到协同作用。一般来说，在交替疗法期间，有效剂量的每种活性成分顺序地(即连续地)施用，而在组合疗法中，有效剂量的两种或更多种活性成分一起施用。
在疗法的具体实施方案中，式I或I'的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或者药学上可接受的盐或前药也可与其他治疗剂、激素或抗体剂(诸如本文所述的那些剂)组合，以及与手术疗法和放射疗法组合。因此，根据本发明的组合疗法包括施用至少一种式I或I'的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或者药学上可接受的盐或前药以及使用至少一种其他癌症治疗方法。选择式I或I'的化合物和其他药物活性治疗剂的量以及相对施用时间，以便达到所需的组合治疗效果。
在一些实施方案中，式I或I'的化合物或其药学上可接受的盐与以下组合使用：芳香酶抑制剂、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR通路抑制剂、CDK4/6抑制剂、HER-2抑制剂、EGFR抑制剂、PD-1抑制剂、聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、HSP90抑制剂、VEGFR抑制剂、AKT抑制剂、化学疗法或其任何组合。
在一些实施方案中，包含式I或I'的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物与选自以下的治疗剂组合施用：紫杉醇、阿那曲唑、依西美坦、环磷酰胺、表阿霉素、氟维司群、来曲唑、帕布昔利布、吉西他滨、曲妥珠单抗(
Figure BDA0002274568620001241
Genentech)、曲妥珠单抗-美坦新(
Figure BDA0002274568620001242
Genentech)、培非格司亭、非格司亭、他莫昔芬、多西他赛、托瑞米芬、长春瑞滨、卡培他滨和伊沙匹隆。
在一些实施方案中，式I或I'的化合物或其药学上可接受的盐与激素阻断疗法、化学疗法、放射疗法、单株抗体或其组合组合使用。
式I或I'的化合物的代谢物
同样在本发明范围内的是本文所述的式I或I'的体内代谢产物。此类产物可由例如所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、去酯化、酶裂解等产生。因此，本发明包括式I或I'的化合物的代谢物，包括通过包括使本发明的化合物与哺乳动物接触足以生成其代谢产物的一段时间的方法而产生的化合物。
代谢物产物通常通过以下来鉴定：制备本发明的化合物的放射性标记(例如14C或3H)的同位素，将其以可侦测剂量(例如大于约0.5mg/kg)施用至动物(诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴)或施用至人，允许代谢发生足够时间(通常约30秒至30小时)，并且从尿、血液或其他生物样品中分离其转化产物。这些产物很容易分离，因为它们是被标记的(其他产物通过使用能够结合代谢物中存在的表位的抗体来分离)。代谢物结构以习知方式来确定，例如通过MS、LC/MS或NMR分析来确定。一般来说，代谢物的分析以与所属领域技术人员众所周知的习知药物代谢研究相同的方式来完成。只要代谢物产物不以其他方式在体内发现，则它们就可用于本发明化合物的治疗性给药的诊断测定中。
制品
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种制品或“试剂盒”，其含有可用于治疗上述疾病和病症的物质。在一个实施方案中，所述试剂盒包含容器，所述容器包含式I或I'的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或者药学上可接受的盐或前药。所述试剂盒还包含容器上或与容器相关联的标签或包装插页。术语“包装插页”用于指惯常包括在治疗性产品的商业包装中的说明书，其含有关于涉及此类治疗性产品的使用的适应症、用法、剂量、施用、禁忌症和/或警告的信息。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器、泡罩包装等。所述容器可由多种材料(诸如玻璃或塑料)形成。所述容器可保存对治疗病状有效的式I或I'的化合物或其制剂，并且可具有无菌入口(例如，容器可以是具有可用皮下注射针刺破的塞子的静脉输液袋或小瓶)。组合物中的至少一种活性剂是式I或I'的化合物。卷标或包装插页指示所述组合物用于治疗所选择的病状，诸如癌症。另外，标签或包装插页可指示待治疗的患者是患有以下病症的患者：诸如过度增殖性病症、神经退行性疾病、心脏肥大、疼痛、偏头痛或神经外伤性疾病或事件。在一个实施方案中，标签或包装插页指示包含式I或I'的化合物的组合物可以用于治疗由异常细胞生长导致的病症。卷标或包装插页也可指示所述组合物可以用于治疗其他病症。另选地或除此之外，所述制品还可包含第二容器，其包含药学上可接受的缓冲剂，诸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和右旋糖溶液。它还可包含从商业和用户立场出发所期望的其他物质，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针和注射器。
所述试剂盒还可包含用于施用式I或I'的化合物和第二药物制剂(如果存在的话)的说明。例如，如果试剂盒包含含有式I或I'的化合物的第一组合物和第二药物制剂，则试剂盒还可包含向有需要的患者同时、顺序或单独施用所述第一和第二药物组合物的说明。
在另一个实施方案中，试剂盒适用于递送式I或I'的化合物的固体经口形式，诸如片剂或胶囊。此种试剂盒优选包括多个单位剂量。此类试剂盒可以包括具有按其预期用途顺序排序的剂量的卡。此种试剂盒的实例为“泡罩包装”。泡罩包装在包装工业中是众所周知的，并且被广泛用于包装药物单位剂型。如果需要，可以提供记忆辅助装置，例如呈数字、字母或其他标记的形式，或者带有日历插页用于指定可以施用剂量的治疗时程中的日期。
根据一个实施方案，试剂盒可以包含(a)其中含有式I或I'的化合物的第一容器；以及任选的(b)其中含有第二药物制剂的第二容器，其中所述第二药物制剂包含具有抗过度增殖活性的第二化合物。另选地或除此之外，试剂盒还可包含第三容器，其包含药学上可接受的缓冲剂，诸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和右旋糖溶液。它还可包含从商业和用户立场出发所期望的其他物质，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针和注射器。
在其中试剂盒包含式I或I'和第二治疗剂的组合物的某些其他实施方案中，所述试剂盒可包含用于容纳单独的组合物的容器，诸如分开的瓶子或分开的箔片包装，然而，所述单独的组合物也可容纳在单个的不分开的容器内。通常，所述试剂盒包含单独组分的施用说明。当所述单独组分优选以不同的剂型(例如，经口和非经肠)施用时，以不同的给药间隔施用时，或者当处方医生需要所述组合的各个组分的滴定时，所述试剂盒形式特别有利。
式I或I'化合物的制备
式I或I'化合物可通过合成途径来合成，所述合成途径包括与化学领域中众所周知的那些方法类似的方法，特别是根据纳入本文的描述的方法，并且其他杂环的方法描述于：Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,Katritzky和Rees编,Elsevier,1997,例如第3卷；Liebigs Annalen der Chemie,(9):1910-16,(1985)；Helvetica Chimica Acta,41:1052-60,(1958)；Arzneimittel-Forschung,40(12):1328-31,(1990)，其各自以引用的方式明确地并入。起始物质通常可从商业来源(诸如Aldrich Chemicals(Milwaukee,WI))获得或者使用所属领域技术人员众所周知的方法容易地制备(例如通过通常描述于以下中的方法来制备：Louis F.Fieser和Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,v.1-23,Wiley,N.Y.(1967-2006编),或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.编Springer-Verlag,Berlin，包括增刊(也可通过Beilstein在线数据库获得))。式I或I'化合物还可根据US 8476434、US 7880000、WO 2005/113494、US 7868177和WO 2007/100646中发现的程序来制备。
可用于合成式I或I'化合物和必需试剂和中间体的合成化学转化和保护基团方法(保护和去保护)是所属领域已知的，并且包括例如在以下中描述的那些方法：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley and Sons(1999)；以及L.Paquette,编,Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis,JohnWiley and Sons(1995)及其后续版本。
式I或I'的化合物可单独制备或作为化合物文库来制备，所述化合物文库包含至少2种、例如5至1,000种化合物或10至100种化合物。式I或I'的化合物的文库可通过所属领域技术人员已知的程序通过组合的“分裂和混合”方法或通过使用溶液相或固相化学的多重平行合成来制备。因此，根据本发明的另一方面，提供了包含至少2种化合物或其药学上可接受的盐的化合物文库。
实施例提供了用于制备式I或I'化合物的示例性方法。所属领域技术人员应理解，其他合成途径可用于合成式I或I'化合物。虽然在实施例中描述并讨论指定的起始物质和试剂，但是可轻易取代为其他起始物质和试剂以提供各种衍生物和/或反应条件。另外，通过所述方法制备的许多示例性化合物可以使用所属领域技术人员众所周知的习知化学法根据本揭示案进一步被修饰。
在式I或I'的化合物的制备中，中间体的远程官能基(例如，伯胺或仲胺)的保护可能是必要的。对于此类保护的需要根据远程官能基的性质和制备方法的条件而变化。合适的氨基保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧羰基(Fmoc)。对于此类保护的需要可由所属领域技术人员容易地确定。对于保护基团及其用途的一般性描述，参见T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991。
在制备式I或I'化合物的方法中，将反应产物彼此分离和/或从起始物质中分离可能是有利的。每个步骤或一系列步骤的所需产物可通过所属领域中常见的技术分离和/或纯化至所需的均质性程度。通常，此类分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物结晶、蒸馏、升华或色谱。色谱可以涉及任意种方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻；离子交换；高、中和低压液相色谱方法和装置；小规模分析；模拟移动床(SMB)和制备薄层或厚层色谱，以及小规模薄层和快速色谱的技术。
另一类分离方法涉及用试剂处理混合物，所述试剂被选择以结合到所需产物、未结合起始物质、反应副产物等或以其他方式使它们可分离。此类试剂包括吸附剂或吸收剂，诸如活性碳、分子筛、离子交换介质等。另选地，试剂可以是酸(就碱性物质而言)、碱(就酸性物质而言)、结合试剂(诸如抗体)、结合蛋白、选择性螯合剂(诸如冠醚)、液体/液体离子萃取试剂(LIX)等。适当的分离方法的选择取决于所涉及的物质的性质，诸如，蒸馏和升华中的沸点和分子量，色谱中极性官能基的存在或不存在，多相萃取中物质在酸性和碱性介质中的稳定性等。
通过所属领域技术人员众所周知的方法，诸如通过色谱和/或分步结晶，可以基于非对映异构体混合物的物理化学差异将它们分离成其单个的非对映异构体。对映异构体可以通过以下进行分离：通过与适当的光学活性化合物(例如手性助剂，诸如手性醇或Mosher氏酰基氯)反应将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离所述非对映异构体并将单个的非对映异构体转化(例如水解)成对应的纯对映异构体。同样，本发明的化合物中的一些可以是阻转异构体(例如，取代的联芳基)并且被认为是本发明的一部分。也可以使用手性HPLC柱来分离对映异构体。
使用诸如用光学活性拆分剂形成非对映异构体的方法，通过拆分外消旋混合物，可获得基本上不含有其立体异构体的单一立体异构体，例如对映异构体(Eliel,E.和Wilen,S.“Stereochemistry of Organic Compounds,”John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994；Lochmuller,C.H.,(1975)J.Chromatogr.,113(3):283-302)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法分离和分开，所述方法包括：(1)用手性化合物形成离子性非对映异构体盐并通过分步结晶或其他方法分离，(2)用手性衍生试剂形成非对映异构体化合物，分离非对映异构体并转化成纯的立体异构体，以及(3)在手性条件下直接分离基本上纯的或富集的立体异构体。参见：“Drug Stereochemistry,Analytical Methodsand Pharmacology,”Irving W.Wainer编,Marcel Dekker,Inc.,New York(1993)。
在方法(1)下，非对映异构体盐可以通过对映异构性纯的手性碱(诸如马钱子碱、奎宁、麻黄碱、番木鳖碱、α-甲基-β-苯乙胺(安非他明)等)与带有酸性官能基(诸如羧酸和磺酸)的不对称化合物的反应来形成。通过分步结晶或离子色谱可诱导非对映异构体盐分离。对于氨基化合物的光学异构体的分离，手性羧酸或磺酸(诸如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸)的加入可以导致非对映异构体盐的形成。
另选地，通过方法(2)，使待拆分的受质与手性化合物的一种对映异构体反应，以形成非对映异构体对(E.和Wilen,S.“Stereochemistry of Organic Compounds”,JohnWiley&Sons,Inc.,1994,第322页)。通过使不对称化合物与对映异构性纯的手性衍生试剂(诸如薄荷基衍生物)反应，可形成非对映异构体化合物，接着分离所述非对映异构体并水解以得到纯的或富集的对映异构体。确定光学纯度的方法涉及在碱存在下制备外消旋混合物的手性酯，诸如薄荷酯例如(-)氯甲酸薄荷酯或者Mosher酯,即α-甲氧基-α(三氟甲基)苯基乙酸酯(Jacob III.J.Org.Chem.(1982)47:4165)，并且针对两种阻转异构对映异构体或非对映异构体的存在分析1H NMR谱。根据分离阻转异构萘基-异喹啉的方法(WO 96/15111)，通过正相和反相色谱，可以使阻转异构体化合物的稳定非对映异构体分离并分开。通过方法(3)，两种对映异构体的外消旋混合物可以通过色谱使用手性固定相来分离(“Chiral Liquid Chromatography”(1989)W.J.Lough编,Chapman and Hall,New York；Okamoto,J.Chromatogr.,(1990)513:375-378)。通过用于区分具有不对称碳原子的其他手性分子的方法(诸如旋亮度和圆二向色性)，可以区分富集或纯化的对映异构体。
式I或I'化合物可以通过实施例、一般程序并且通常通过方案1-4来制备，其中R基团如式I或I'化合物或其前体中所述。
方案1
Figure BDA0002274568620001311
方案1示出(2-卤代吡啶-3-基)硼酸或酯化合物A(R＝H、C1-C6烷基、频哪醇；X1＝卤素)与4-氯-2-(甲基硫基)嘧啶化合物B(R＝C1-C6烷基，X2＝卤素)在钯催化剂下的偶合以形成4-(2-卤代吡啶-3-基)-2-(烷硫基)嘧啶化合物C。
方案2
Figure BDA0002274568620001321
方案2示出了萘-1-醇化合物D与4-(2-卤代吡啶-3-基)-2-(烷硫基)嘧啶化合物C的偶合以形成4-(2-(萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-烷硫基化合物E。硫原子的氧化形成2-(烷基亚磺酰基)-4-(2-(萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶化合物F。用伯胺(R1-NH2)置换亚砜以形成式I或I'化合物或待转化成式I或I'化合物的中间体。
方案3
Figure BDA0002274568620001322
方案3示出了式I或I'化合物的替代途径，其中4-(2-卤代吡啶-3-基)-2-(烷硫基)嘧啶化合物C被氧化成4-(2-卤代吡啶-3-基)-2-(烷基亚磺酰基)嘧啶化合物G。用伯胺(R1-NH2)置换亚砜以形成4-(2-卤代吡啶-3-基)-N-烷基嘧啶-2-胺化合物H。化合物H与萘-1-醇化合物D的偶合形成式I或I'化合物或待转化成式I或I'化合物的中间体。
方案4
Figure BDA0002274568620001331
方案4示出了示例性化合物由苯胺中间体(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(参见实施例101)的一般制备。将苯胺中间体按照一般程序C用羧酸(RaCOOH)和偶联剂(诸如1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(HATU))处理，或者用酰基氯(RaCOCl)和胺碱(诸如二异丙基乙胺(DIPEA)或吡啶)处理，以形成Boc-保护的酰胺中间体(上图)。按照一般程序A，用磺酰氯(RbSO2Cl)和胺碱处理苯胺中间体以形成Boc-保护的磺酰胺中间体(中图)。按照一般程序G，用烷基化剂处理苯胺中间体，或按照一般程序E通过还原胺化(RcCHO)以形成Boc-保护的胺中间体(中图)。将Boc-保护的中间体按照一般程序B用酸(诸如盐酸)去保护以形成示例性化合物，诸如表1和表2和下列实施例中的那些化合物。
以下一般程序示出了可用于制备某些实例化合物的合成反应和操作(表1和表2)。试剂、溶剂、量、等同物和条件是说明性和示例性的，而不意味着限制。
一般程序A-磺酰胺合成：
在0℃或室温(rt)下，向在吡啶(5mL/mmol)和溶剂(诸如二氯甲烷(DCM))中的苯胺(1.0当量)溶液中加入对应的磺酰氯(1.2当量，通常另外注明)。加入完成后，将反应溶液在室温下搅拌约16小时。加入水(10mL)。用DCM萃取混合物。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。
一般程序B-Boc去保护
向在DCM(25mL/mmol)或EtOAc中的氨基甲酸叔丁酯(Boc)中间体(100mg，0.16mmol)的混合物中加入盐酸(在二噁烷中4M，10mL/mmol)。然后将混合物在室温下搅拌1小时并在真空中浓缩，或将所得的HCl盐通过过滤分离。
一般程序C-使用羧酸的酰胺偶合：
向在DCM(16mL/mmol，另外指明)中的苯胺中间体(1.05当量，另外指明)和DIPEA(3.0当量，另外指明)溶液中加入HATU(2.0当量，另外指明)。将混合物在室温下搅拌0.5小时。加入酸(1.0当量，另外指明)并将所得混合物回流过夜。将混合物用DCM稀释，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。另选地，向在CH2Cl2中的苯胺溶液中加入酰基氯，接着加入(iPr)2NEt或Et3N或吡啶并在室温下搅拌。另选地，向在DMF中的苯胺溶液中加入羧酸和HATU，接着加入(iPr)2NEt或Et3N并在室温下搅拌。其他偶合剂可用于一般程序C。粗产物使用本领域已知的或如实施例中所述的方法分离和纯化。
一般程序E-还原胺化：
向在CH2Cl2中的苯胺和醛的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠和HOAc(小心鼓泡-排气容器)，并将混合物在室温下搅拌。粗产物使用本领域已知的或如实施例中所述的方法分离和纯化。
一般程序F-环氧化物开环：
除非另外注明，否则将在HOAc中的苯胺和环氧化物的混合物在室温下搅拌。完成后，将混合物在真空中浓缩。粗产物使用本领域已知的或如实施例中所述的方法分离和纯化。
一般程序G-用烷基卤的苯胺烷基化；
将在DMF中的苯胺、烷基卤化物、碳酸铯、Cs2CO3和碘化四丁基铵的混合物在50℃下加热。粗产物使用本领域已知的或如实施例中所述的方法分离和纯化。
一般程序H-Cbz去保护
分析方法：
将在iPrOH中的氨基甲酸苄酯、碳载钯(Pd/C)和甲酸铵的混合物在60℃下加热。完成后，将混合物使用MeOH/CH2Cl2经由硅藻土过滤并在真空中浓缩。
分离和表征示例性化合物的LCMS(液相色谱质谱法)方法如下执行：
使用ESI作为离子源与SHIMADZU LC20AB结合使用的SHIMADZU LC-MS 2010EV。使用以下进行LC分离：柱：MERCK，RP-18e 25-2mm；侦测器：PDA，ELSD；波长：UV 220nm；柱温：50℃；流动相：在水中的1.5mL/4LTFA(溶剂A)和在乙腈中的0.75mL/4L TFA(溶剂B)，以1.5mL/分钟的流速使用0.7分钟的5％-95％(溶剂B)的溶离梯度并保持在95％0.4分钟；
使用ESI作为离子源与SHIMADZU LC20AB结合使用的SHIMADZU LC-MS 2010EV。使用以下进行LC分离：柱：MERCK，RP-18e 25-2mm；侦测器：PDA，ELSD；波长：UV 220nm；柱温：50℃；流动相：在水中的1.5mL/4L TFA(溶剂A)和在乙腈中的0.75mL/4L TFA(溶剂B)，以1.5mL/分钟的流速使用0.7分钟的5％-95％(溶剂B)的溶离梯度并保持在95％0.4分钟；
使用ESI作为离子源与6110Quadrupole质谱仪结合使用的Agilent 1200系列。使用以下进行LC分离：柱：Xtimate C18 2.1 x 30mm，3μm；波长；UV 220nm；柱温：50℃；侦测器：PDA和ELSD。流动相：在水中的1.5mL/4L TFA(溶剂A)和在乙腈中的0.75mL/4LTFA(溶剂B)，以1.2mL/分钟的流速使用0.9分钟的10％-80％(溶剂B)的溶离梯度并保持在80％0.6分钟。
使用ESI作为离子源与SHIMADZU MSD质谱仪结合使用的SHIMADZU 2020HPL。LC分离使用Shim-Pack XR-ODS-C18，50 x 3.0mm柱以1ml/分钟的流速进行。溶剂A为含有0.05％TFA的水，并且溶剂B为含有0.05％TFA的乙腈。梯度由2.2分钟的5％-100％溶剂B组成并且保持100％的B1分钟。LC柱温为40℃。收集190nm至400nm的UV吸亮度，并将质谱全扫描应用于所有实验。
使用ESI作为离子源与SHIMADZU MSD质谱仪结合使用的SHIMADZU 2020HPLC。LC分离使用Gemini-NX 3μC18110A，50 x 3.0mm柱以1.2ml/分钟的流速进行。溶剂A是含有0.4％NH4HCO3的水，并且溶剂B是乙腈。梯度由4分钟的10％-50％溶剂B组成并且保持50％的B1.2分钟。LC柱温为40℃。收集190nm至400nm的UV吸亮度，并将质谱全扫描应用于所有实验。
使用ESI作为离子源与SHIMADZU MSD质谱仪结合使用的SHIMADZU UFLC-MS2010EV。LC分离使用Shim-pack XR-ODS-C18，50 x 3.0mm柱以1ml/分钟的流速进行。溶剂A为含有0.05％TFA的水，并且溶剂B为含有0.05％TFA的乙腈。梯度由2.2分钟的5％-100％溶剂B组成并且保持100％的B1分钟。LC柱温为40℃。收集190nm至400nm的UV吸亮度，并将质谱全扫描应用于所有实验。
使用ESI作为离子源(ES+，100-1200amu)与Waters ZQ 2000质谱仪结合使用的带有柱加热器的Waters Alliance 2695HPLC。LC分离使用XBridge C18，3.5μm，4.6 x 30mm柱以3.0mL/分钟的流速在25℃下进行。溶剂A为Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH:3.8，并且溶剂B为乙腈。梯度由0.2分钟的等度5％溶剂B、1.8分钟的5％至100％的B组成；保持100％的B1分钟。LC柱温为25℃。使用Waters PDA 996UV侦测器收集195-320nm的UV吸亮度，并将质谱全扫描应用于所有实验。
使用ESI作为离子源(ES+，100-1200amu)与Waters ZQ 2000质谱仪结合使用的带有柱加热器的Waters Alliance 2695HPLC。LC分离使用XBridge C18，3.5μm，4.6 x 30mm柱以3.0mL/分钟的流速在25℃下进行。溶剂A为Milli-Q H2O+10mM碳酸氢铵pH:10，并且溶剂B为乙腈。梯度由0.2分钟的等度5％溶剂B、1.8分钟的5％至100％的B组成；保持100％的B1分钟。LC柱温为25℃。使用Waters PDA 996UV侦测器收集195-320nm的UV吸亮度，并将质谱全扫描应用于所有实验。
实施例
合成实施例
实施例101(S)-3-(2-氰基丙烷-2-基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)苯甲酰胺101
步骤1：5-羟基萘-1-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001371
向5L四颈圆底烧瓶中放入5-氨基萘-1-醇(400g、2.51mol、1.00当量)、二碳酸二叔丁酯、Boc2O(660g、3.01mol、1.20当量)和1,4-二噁烷(2.5L)。将所得的溶液在室温下搅拌30分钟，并且然后在回流下加热3小时。然后将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。产物从乙酸乙酯:石油醚(1:5)中重结晶，以得到500g(77％)的作为灰色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H-56]+＝204。
步骤2：6-((二乙基氨基)甲基)-5-羟基萘-1-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001381
向2000mL四颈圆底烧瓶中放入N-(5-羟基萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(100g、386mmol)、甲醇(800mL)、二乙胺(31.4g、424mmol、1.10当量)和甲醛(35g、424mmol、37％水溶液)。将所得的溶液在室温下搅拌1h并且在真空中浓缩。将残余物装填在硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:5-1:3)溶离，以得到100g(75％)的作为红色油状物的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝345。
步骤3：5-羟基-6-甲基萘-1-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001382
向3L四颈圆底烧瓶中放入N-[6-[(二乙基氨基)甲基]-5-羟基萘-1-基]氨基甲酸叔丁酯(200g、581mmol)、乙醇(1.5L)和碳载钯(30g)。通过氢气球将氢气(H2(气体))引入到上述系统。将所得的悬浮液在rt(室温)下搅拌过夜并过滤。将滤液在真空中浓缩，以得到200g作为棕色油状物的粗标题化合物。LCMS(ESI)[M+H-56]+＝218。
步骤4：5-氨基-2-甲基萘-1-醇盐酸盐
Figure BDA0002274568620001383
向5L四颈圆底烧瓶中放入在二氯甲烷(DCM(3L))中N-(5-羟基-6-甲基萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(100g，366mmol)的溶液，接着用氯化氢(HCl(气体))鼓泡。将所得的溶液在室温下搅拌2h并且在真空中浓缩。将粗产物通过重结晶从DCM中纯化。将固体通过过滤收集并在真空中干燥，以得到73g(95％)作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝174。
步骤5：4-(2-氟吡啶-3-基)-2-(甲基硫基)嘧啶
Figure BDA0002274568620001391
向用氮气吹扫并维持惰性气氛的3L四颈圆底烧瓶中放入4-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶(80g,498mmol)、(2-氟吡啶-3-基)硼酸(98.7g，697mmol)、碳酸钠(117g，1.10mol)，四(三苯基膦)钯(0)(29g，24.9mmol)、水(160mL)和1,4-二噁烷(1.6L)。将所得的溶液在100℃下在油浴中搅拌过夜，冷却至室温并过滤。将滤液用盐水稀释，并且然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过快速二氧化硅色谱(溶剂梯度：在石油醚中的10-50％的乙酸乙酯)纯化，以得到80g(73％)的作为黄色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝222。
步骤6：6-甲基-5-(3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)萘-1-胺
Figure BDA0002274568620001392
向用氮气吹扫并维持惰性气氛的2L四颈圆底烧瓶中放入5-氨基-2-甲基萘-1-醇盐酸盐(100g，477mmol)、N-甲基-2-吡咯烷酮、NMP(1L)、4-(2-氟吡啶-3-基)-2-(己基磺酰基)嘧啶(105g，477mmol)和碳酸铯(328g，1.00mol)。将所得的溶液在120℃下在油浴中搅拌过夜，冷却至室温并用1L的盐水稀释。将所得的溶液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过快速二氧化硅色谱(溶剂梯度：在石油醚中的20-50％的乙酸乙酯)纯化，以得到80g(45％)的作为棕色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝375。
另选地，可以通过以下方案制备标题化合物，其中4-氯-2-(甲基硫基)嘧啶和(2-氯吡啶-3-基)硼酸如步骤5中那样偶合，以形成4-(2-氯吡啶-3-基)-2-(甲基硫基)嘧啶，其与5-氨基-2-甲基萘-1-醇盐酸盐反应：
Figure BDA0002274568620001401
步骤7：6-甲基-5-((3-(2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-胺
Figure BDA0002274568620001402
向用氮气吹扫并维持惰性气氛的3L四颈圆底烧瓶中放入6-甲基-5-([3-[2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基]吡啶-2-基]氧基)萘-1-胺(100g，267mmol)、DCM(2L)和3-氯苯-1-苯过氧羧酸(56g，321mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌4小时并通过加入1L碳酸氢钠饱和溶液淬灭。将有机相分离，经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过快速二氧化硅色谱(溶剂梯度：在石油醚中的20％的乙酸乙酯，并且然后是在DCM中的2％甲醇)纯化，以得到65g(62％)的作为黄色固体的标题化合物。
步骤8：(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001411
向用氮气吹扫并维持惰性气氛的2L三颈圆底烧瓶中放入5-[[3-(2-甲烷亚磺酰基嘧啶-4-基)吡啶-2-基]氧基]-6-甲基萘-1-胺(75g，192mmol)、(3S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(152g，768mmol)、1,4-二噁烷(1L)和DIPEA(98g，768mmol)。将所得的溶液在110℃下在油浴中搅拌过夜，冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物通过快速二氧化硅色谱(溶剂梯度：在石油醚中的20％的乙酸乙酯，并且然后是在DCM中的2％甲醇)纯化，以得到50.5g(50％)的作为黄色固体的标题化合物。LCMS:(ES,m/z):[M+H]+＝527。
步骤9：(S)-3-(4-(2-(4-(3-(2-氰基丙烷-2-基)苯甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001412
将在干燥N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(275mg，0.52mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(HATU，CAS登录号148893-10-1)(218mg，0.57mmol)、DIPEA(134mg，1.04mmol)和3-(2-氰基丙烷-2-基)苯甲酸(108mg，0.57mmol)的溶液在室温下搅拌12小时。将反应混合物倒入水中，并且然后用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱(石油/EtOAc＝2:1至1:1)纯化，以得到200mg(55％产率)的作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝698.8。
步骤10：(S)-3-(2-氰基丙烷-2-基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002274568620001421
根据一般程序B，使用(S)-3-(4-(2-(4-(3-(2-氰基丙烷-2-基)苯甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.31mmol)、乙酸乙酯(3mL)和盐酸(在二噁烷中4M，3mL，12mmol)。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到100mg(65％)的作为白色固体的101。LCMS(ESI):[M+H]+＝598.3；NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),8.51(d,J＝7.7Hz,1H),8.42(d,J＝5.1Hz,1H),8.20(t,J＝1.9Hz,1H),8.13–8.08(m,1H),8.06(dd,J＝5.0,1.9Hz,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.83–7.78(m,1H),7.65(t,J＝7.8Hz,2H),7.55(dd,J＝7.4,1.3Hz,1H),7.50(dd,J＝8.4,5.7Hz,2H),7.46(d,J＝5.2Hz,1H),7.27(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),4.09(q,J＝5.2Hz,1H),3.89(s,1H),3.10(d,J＝11.7Hz,1H),2.78(m,1H),2.47–2.37(m,2H),2.23(s,3H),1.93(d,J＝11.6Hz,1H),1.78(s,6H),1.64(m,1H),1.56–1.36(m,2H)。
实施例102(S)-1-(2-氯苯基)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺102
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((2-氯苯基)甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001431
使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(65mg，0.12mmol)、吡啶(0.14mL，1.79mmol)、DMAP(1.5mg,0.01mmol)、DCM(0.9mL)和(2-氯苯基)甲烷磺酰氯(54mg，0.24mmol)来制备。在室温下搅拌1小时后，将反应物用DCM稀释并用1N KHSO4(水溶液)(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-50％EtOAc/DCM)纯化以得到58mg(88％产率)的作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝733.5，rt＝2.04分钟。
步骤2：(S)-1-(2-氯苯基)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620001432
使用(S)-3-((4-(2-((5-((2-氯苯基)甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(58mg，0.08mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.73mL，2.92mmol)来制备。60分钟后，将悬浮液用Et2O(15mL)稀释，并且将沉淀过滤并用Et2O洗涤。将沉淀溶于MeCN和水中并冻干，以得到46mg(88％产率)的作为蓬松状浅黄色固体的102。LCMS(ESI)[M+H]+＝633.5，rt＝1.53分钟；1HNMR(400MHz,d6-dmso)δ10.04(s,1H),8.84(bs,2H),8.66(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.09(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(dd,J＝9.2,5.1Hz,1H),7.66-7.46(m,6H),7.46-7.36(m,2H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.77(s,2H),4.27(s,1H),3.50-3.37(m,1H),3.21(d,J＝12.0Hz,1H),2.96-2.74(m,2H),2.19(s,3H),2.07-1.97(m,1H),1.97-1.87(m,1H),1.82-1.55(m,2H)。
实施例103(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙烷磺酰胺103
步骤1：(S)-3-(4-(2-(5-(乙基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001441
根据一般程序A，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(2mL)和乙烷磺酰氯(29mg，0.23mmol)。将残余物通过制备型TLC(正相：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，以得到110mg(93％)的作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝619。
步骤2：(S)-N-(6-甲基-5-(3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)萘-1-基)乙烷磺酰胺盐酸盐
Figure BDA0002274568620001442
根据一般程序B，使用(S)-3-(4-(2-(5-(乙基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.18mmol)、DCM(5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，2mL，8mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％TFA)B：ACN)纯化，以得到40mg(40％)的作为白色固体的盐酸盐103。LCMS(ESI):[M+H]+＝519.7；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(m,1H),8.46(d,J＝5.6Hz,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),8.01(m,1H),7.71(d,J＝5.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.54(s,1H),7.39(t,J＝8Hz,15.6Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),4.37-4.36(m,1H),3.66-3.61(m,1H),3.37-3.32(m,1H),3.21-3.15(m,2H),3.11-3.04(m,2H),2.29(s,3H),2.23-2.11(m,2H),1.93-1.83(m,2H),1.41-1.31(m,3H)。
实施例104(S)-N-(6-甲基-5-(3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐104
步骤1：(S)-3-(4-(2-(2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001451
根据一般程序A，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(2mL)和1-丙烷磺酰氯(200mg，1.4mmol)。然后将粗产物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，以得到100mg(82％产率)的作为棕色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝633。
步骤2：(S)-N-(6-甲基-5-(3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BDA0002274568620001461
根据一般程序B，使用(3S)-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-(丙基磺酰基氨基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)、DCM(5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，2mL，8mmol)。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到52mg(62％)的作为白色固体的104。LCMS(ESI):[M+H]+＝533；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.43(d,J＝5.1Hz,1H),8.33(s,1H),8.13(d,J＝8.7Hz,1H),8.04(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.56–7.51(m,2H),7.49(d,J＝5.1Hz,1H),7.46–7.37(m,2H),7.32–7.24(m,2H),4.06(s,1H),3.24(d,J＝10.5Hz,1H),3.16–3.08(m,2H),2.97(d,J＝12.3Hz,1H),2.71–2.54(m,2H),2.21(s,3H),1.96(s,1H),1.83–1.69(m,3H),1.56(s,2H),0.96(t,J＝7.4Hz)。
实施例105(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丙烷磺酰胺盐酸盐105
步骤1：(S)-3-(4-(2-(2-甲基-5-(环丙烷磺酰胺基)萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001462
根据一般程序A，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(2mL)和环丙烷磺酰氯(200mg，1.4mmol)。然后将粗产物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，以得到37mg(29％产率)的作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝631。
步骤2：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丙烷磺酰胺盐酸盐
Figure BDA0002274568620001471
根据一般程序B，使用(S)-3-(4-(2-(2-甲基-5-(环丙烷磺酰胺基)萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(37mg，0.16mmol)、DCM(5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到16mg(52％)的作为白色固体的盐酸盐105。LCMS(ESI):[M+H]+＝531；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(d,J＝6.8Hz,1H),8.58(s,1H),8.44(d,J＝5.2Hz,1H),8.21(d,J＝8.7Hz,1H),8.07–7.95(m,1H),7.76–7.65(m,2H),7.56(dd,J＝12.2,8.1Hz,2H),7.39(t,J＝7.9Hz,15.8Hz,1H),7.23(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),4.33(s,1H),3.58(d,J＝9.8Hz,1H),3.27(s,1H),2.98(t,J＝10.8Hz,21.6Hz,2H),2.73–2.56(m,1H),2.28(s,3H),2.19(d,J＝11.1Hz,1H),2.07(d,J＝14.1Hz,1H),1.96–1.68(m,2H),1.03(d,J＝3.2Hz,2H),0.95(d,J＝7.5Hz,2H)。
实施例106(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲基乙基磺酰胺盐酸盐106
步骤1：(S)-3-(4-(2-(2-甲基-5-(甲基乙基丙烷磺酰胺基)萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001481
根据一般程序A，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(2mL)和异丙基磺酰氯(32mg，0.23mmol)。然后将粗产物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，以得到(50mg，0.08mmol，40％产率)白色固体。
步骤2：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲基乙基磺酰胺盐酸盐
Figure BDA0002274568620001482
根据一般程序B，使用(3S)-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-(丙基磺酰基氨基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.08mmol)、DCM(5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％TFA)B：ACN)纯化，以得到30mg(60％)的作为白色固体的盐酸盐106。LCMS(ESI):[M+H]+＝533.7；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(d,J＝6.8Hz,1H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),8.01(m,1H),7.71(d,J＝5.2Hz,1H),7.63-7.54(m,3H),7.38(t,J＝8Hz,16.4Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),4.37(s,1H),3.66-3.62(m,1H),3.41-3.28(m,2H),3.11-3.04(m,2H),2.28(s,3H),2.23-2.11(m,2H),1.92-1.80(m,2H),1.42(s,3H),1.40(s,3H)。
实施例107(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丁烷磺酰胺盐酸盐107
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(环丁烷磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001491
根据一般程序A，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(2mL)和环丁烷磺酰氯(35mg，0.23mmol)。然后将粗产物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，以得到120mg(95％产率)的作为棕色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝645。
步骤2：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丁烷磺酰胺盐酸盐
Figure BDA0002274568620001492
根据一般程序B，使用(3S)-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-(丙基磺酰基氨基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.19mmol)、DCM(5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，2mL，8mmol)。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到90mg(88％产率)的作为白色固体的107。LCMS(ESI):[M+H]+＝560；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,J＝7.2Hz,1H),8.45(d,J＝5.6Hz,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(m,1H),7.74(s,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(t,J＝8.8Hz,16.4Hz,2H),7.38(t,J＝8.4Hz,16.8Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),4.39(s,1H),3.97-3.88(m,1H),3.66-3.62(m,1H),3.37-3.32(m,1H),3.11-3.03(m,2H),2.56-2.46(m,2H),2.28-2.21(m,7H),2.12-1.88(m,4H)。
实施例108(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯烷-1-磺酰胺盐酸盐108
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(吡咯烷-1-磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001501
根据一般程序A，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(2mL)和吡咯烷-1-磺酰氯(200mg，1.18mmol)。然后将粗产物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，以得到100mg(73％产率)的作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝660。
步骤2：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BDA0002274568620001502
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(吡咯烷-1-磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.15mmol)、DCM(5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，2mL，8mmol)。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到36mg(42％产率)的作为白色固体的盐酸盐108。LCMS(ESI):[M+H]+＝560；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.43(d,J＝5.1Hz,1H),8.35(s,1H),8.15(d,J＝8.7Hz,1H),8.04(dd,J＝4.7,1.8Hz,1H),7.51(dd,J＝13.4,7.2Hz,4H),7.39(t,J＝7.9Hz,15.8Hz,1H),7.34–7.21(m,2H),4.05(s,1H),3.19(s,5H),2.96(d,J＝11.2Hz,1H),2.73–2.53(m,2H),2.21(s,3H),1.96(s,1H),1.78–1.73(m,5H),1.56(d,J＝8.6Hz,2H)。
实施例109 4-[2-[[5-(二甲基氨磺酰基氨基)-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]-2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶盐酸盐109
步骤1：3-(4-(2-(5-(N,N-二甲基氨磺酰基氨基)-2-甲基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001511
根据一般程序A，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(2mL)和二甲基氨磺酰氯(200mg，1.39mmol)。然后将粗产物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，以得到90mg(70％产率)的作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝634。
步骤2：4-[2-[[5-(二甲基氨磺酰基氨基)-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]-2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶盐酸盐
Figure BDA0002274568620001521
根据一般程序B，使用(3S)-3-[[4-[2-[[5-(二甲基氨磺酰基氨基)-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.14mmol)、DCM(5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，3mL，12mmol)。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到42mg(55％产率)的作为白色固体的盐酸盐109。LCMS(ESI):[M+H]+＝534；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.43(d,J＝5.1Hz,1H),8.34(s,1H),8.17(d,J＝8.7Hz,1H),8.04(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.49(dd,J＝16.7,8.1Hz,4H),7.40–7.33(m,1H),7.33–7.22(m,2H),4.06(s,1H),3.23(s,1H),2.95(s,1H),2.72(s,6H),2.62(s,2H),2.21(s,3H),1.97(s,1H),1.76(s,1H),1.56(s,2H)。
实施例110 N-(4-((3-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-甲基萘-1-基)-1-苯基甲烷磺酰胺盐酸盐110
步骤1：((反式)-4-((4-(2-((2-甲基-4-((苯基甲基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001522
根据一般程序A，使用N-[4-[[4-[2-[(4-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.17mmol)、吡啶(2mL)和α-甲苯磺酰氯(222mg，1.17mmol)。然后将粗产物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，以得到100mg(86％产率)的作为黄色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝695。
步骤2：N-(4-((3-(2-(((反式)-4-氨基环己基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-甲基萘-1-基)-1-苯基甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620001531
根据一般程序B，使用(1r,4r)-4-((4-(2-((2-甲基-4-((苯基甲基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.14mmol)、DCM(5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，3mL，12mmol)。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到39mg(42％产率)的作为黄色固体的标题化合物。
实施例111 N-(4-((3-(2-(((反式)-4-氨基环己基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-甲基萘-1-基)环丁烷磺酰胺盐酸盐111
步骤1：((反式)-4-((4-(2-((4-(环丁烷磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001532
根据一般程序A，使用N-[4-[[4-[2-[(4-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(2mL)和环丁烷磺酰氯(43mg，0.28mmol)。然后将粗产物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，以得到60mg(50％产率)的作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝660。
步骤2：N-(4-((3-(2-(((反式)-4-氨基环己基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-甲基萘-1-基)环丁烷磺酰胺盐酸盐
Figure BDA0002274568620001541
根据一般程序B，使用(1r,4r)-4-((4-(2-((4-(环丁烷磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.09mmol)、DCM(5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4.1mmol)。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到42mg(55％产率)的作为黄色固体的111。LCMS(ESI):[M+H]+＝560；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.61(d,J＝7.6Hz,1H),8.40(d,J＝5.6Hz,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(d,J＝4.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.76-7.68(m,1H),7.56(d,J＝7.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.46(t,J＝15.2,8Hz,Hz,1H),7.27-7.25(m,1H),3.94-4.02(m,2H),3.20-3.14(m,1H),2.56-2.48(m,2H),2.33-2.28(m,7H),2.14-2.11(m,2H),2.05-1.96(m,2H),1.51-1.72(m,4H)。
实施例112(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-苯基甲烷磺酰胺盐酸盐112
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((苯基甲基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001551
根据一般程序A，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.17mmol)、吡啶(2mL)和α-甲苯磺酰氯(162mg，0.85mmol)。然后将粗产物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，以得到130mg(72％产率)的作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝681。
步骤2：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-苯基甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BDA0002274568620001552
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((苯基甲基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.19mmol)、DCM(5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，4mL，16mmol)。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到60mg(50％产率)的作为白色固体的112。LCMS(ESI):[M+H]+＝581；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,J＝6.4Hz,1H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.02-8.00(m,2H),7.74(d,J＝5.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.48(m,2H),7.38-7.33(m,6H),7.26-7.23(m,1H),4.48(s,2H),4.41-4.36(m,1H),3.64(dd,J＝12.4,3.2Hz,1H),3.32-3.42(m,1H),3.11-3.03(m,2H),2.33(s,3H),2.28-2.11(m,2H),1.93-1.80(m,2H)。
实施例113 4-[2-[[5-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]-2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶盐酸盐113
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(N-乙基-N-甲基磺酰胺基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001561
根据一般程序A，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.17mmol)、吡啶(2mL)和N-乙基-N-甲基磺酰氯(269mg，1.71mmol)。然后将粗产物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，以得到80mg(72％产率)的作为黄色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝648。
步骤2：4-[2-[[5-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]-2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶盐酸盐
Figure BDA0002274568620001562
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((N-乙基-N-甲基磺酰胺基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.12mmol)、DCM(8mL)和盐酸(在二噁烷中4M，4mL，16mmol)。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到18mg(25％产率)的作为白色固体的113。LCMS(ESI):[M+H]+＝548；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(d,J＝6.8Hz,1H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),8.01(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),7.71(d,J＝5.2Hz,1H),7.60-7.52(m,3H),7.39-7.35(m,1H),7.25-7.22(m,1H),4.40-4.33(m,1H),3.63(dd,J＝3.2,12.4Hz,1H),3.38-3.32(m,1H),3.25-3.18(m,2H),3.08-3.02(m,2H),2.83(s,3H),2.28(s,3H),2.24-2.09(m,2H),1.95-1.77(m,2H),1.09-1.05(m,3H)。
实施例114(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)哌啶-1-磺酰胺盐酸盐114
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(哌啶-1-磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001571
根据一般程序A，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(2mL)和哌啶-1-磺酰氯(200mg，1.09mmol)。然后将粗产物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，以得到100mg(78％产率)的作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝674。
步骤2：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)哌啶-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BDA0002274568620001572
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(哌啶-1-磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.15mmol)、DCM(5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，3mL，12mmol)。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到42mg(55％产率)的作为白色固体的114。LCMS(ESI):[M+H]+＝574；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),8.71(s,2H),8.58(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.15(d,J＝8.7Hz,1H),8.06(dd,J＝4.7,1.8Hz,1H),7.65–7.48(m,5H),7.41(t,J＝7.9Hz,15.8Hz,1H),7.27(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),4.25(s,1H),3.45(s,1H),3.23(d,J＝12.8Hz,1H),3.13(s,4H),2.86(s,2H),2.21(s,3H),2.02(d,J＝10.0Hz,1H),1.93(d,J＝13.9Hz,1H),1.81–1.57(m,2H),1.52–1.40(m,6H)。
实施例115(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)苯甲酰胺盐酸盐115
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-苯甲酰胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001581
向冰浴的在二氯甲烷(5mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)和吡啶(1mL)的溶液中加入苯甲酰氯(29mg，0.21mmol)。在室温下搅拌1小时后，将混合物浓缩以得到作为黄色固体的(3S)-3-[[4-[2-[(5-苯甲酰胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，94％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)[M+H]+＝631.3。
步骤2：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0002274568620001591
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(哌啶-1-磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.19mmol)、DCM(5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，2mL，8mmol)。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到99mg(91％产率)的作为白色固体的115。LCMS(ESI):RT(分钟)＝1.562,[M+H]+＝531.3，方法＝A；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,J＝6.8Hz,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.11-8.09(m,2H),8.03-8.02(m,1H),7.92-7.91(m,1H),7.77-7.76(m,1H),7.72-7.64(m,2H),7.61-7.57(m,3H),7.53-7.45(m,2H),7.25(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H),4.42-4.40(m,1H),3.65-3.62(m,1H),3.36-3.33(m,1H),3.12-3.03(m,2H),2.29(s,3H),2.23-2.11(m,2H),1.95-1.81(m,2H)。
实施例116(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)哌啶-1-甲酰胺盐酸盐116
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(哌啶-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001592
在0℃下向在干燥四氢呋喃(5mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)和三乙胺(38mg，0.38mmol)的溶液中加入三光气(33mg，0.11mmol)。加入后，将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将哌啶(16mg，0.19mmol)加入到反应中并继续在室温下搅拌2小时。将反应物浓缩至干，并将残余物溶于乙酸乙酯(20mL)中。将有机物用水和盐水洗涤。然后将有机物分离并干燥(硫酸镁)，然后浓缩至干。然后将粗产物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，以得到100mg(56％产率)的作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝638。
步骤2：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)哌啶-1-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0002274568620001601
向在DCM(5mL)中的(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(哌啶-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)的混合物中加入盐酸(在二噁烷中4M，3mL，12.48mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到34mg(40％产率)的作为白色固体的116。LCMS(ESI):M+H]+＝538；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.44(d,J＝5.2Hz,1H),8.35(s,1H),8.10–8.03(m,1H),7.76(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(d,J＝5.1Hz,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,2H),7.41–7.30(m,3H),7.26(dd,J＝7.6,4.7Hz,1H),4.08(s,2H),3.51(d,J＝5.6Hz,4H),3.25(s,1H),2.99(d,J＝11.0Hz,1H),2.70–2.57(m,2H),2.21(s,3H),1.98(s,1H),1.77(s,1H),1.62(s,2H),1.56(s,6H)。
实施例117(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁酰胺盐酸盐117
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-丁酰胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001611
在0℃下向在干燥二氯甲烷(10mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)和吡啶(0.05mL，0.57mmol)的溶液中加入丁酰氯(24mg，0.23mmol)。加入完成后，将混合物在25℃下搅拌2小时。加入甲醇，并且将混合物浓缩以得到113mg(99％产率)的作为黄色固体的标题化合物。LC-MS(ESI):[M+H]+＝597.4。
步骤2：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁酰胺盐酸盐
Figure BDA0002274568620001612
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(哌啶-1-磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(113mg，0.19mmol)、DCM(3mL)和盐酸(在二噁烷中4M，3mL，12mmol)。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到50mg(50％产率)的作为白色固体的117。LCMS(ESI):[M+H]+＝497.3；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.69(d,J＝7.6Hz,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.02(d,J＝2.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(d,J＝5.6Hz,1H),7.63-7.51(m,3H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),4.41(m,1H),3.63(dd,J＝12.4,3.2Hz,1H),3.12-3.03(m,2H),2.56(t,J＝7.2Hz,2H),2.29(s,3H),2.16-2.11(m,2H),1.93-1.81(m,4H),1.12(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例118(S)-3-氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐118
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((3-氟丙基)磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001621
根据一般程序A，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(2mL)和3-氟丙烷-1-磺酰氯(30mg，0.19mmol)。然后将粗产物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，以得到100mg(81％产率)的作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝651。
步骤2：(S)-3-氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BDA0002274568620001622
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((3-氟丙基)磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.15mmol)、DCM(5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，2mL，8mmol)。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到65mg(75％产率)的作为红色固体的118。LCMS(ESI):[M+H]+＝551；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.44(d,J＝5.1Hz,1H),8.32(s,1H),8.14(d,J＝8.6Hz,1H),8.05(d,J＝4.6Hz,1H),7.49(t,J＝10.1Hz,3H),7.40(t,J＝8.5Hz,2H),7.34(d,J＝7.3Hz,1H),7.30–7.22(m,1H),4.60(t,J＝5.9Hz,1H),4.48(t,J＝5.8Hz,1H),4.07(s,1H),3.25(s,1H),3.23–3.18(m,2H),3.00(d,J＝12.0Hz,1H),2.71–2.56(m,2H),2.21(s,3H),2.12(d,J＝24.7Hz,2H),1.97(s,1H),1.77(s,1H),1.56(s,2H)。
实施例119 N-(4-((3-(2-(((反式)-4-氨基环己基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-甲基萘-1-基)环戊烷磺酰胺盐酸盐119
步骤1：((反式)-4-((4-(2-((4-(环戊烷磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001631
根据一般程序A，使用N-[4-[[4-[2-[(4-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.18mmol)、吡啶(2mL)和环戊烷磺酰氯(31mg，0.18mmol)。然后将粗产物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，以得到30mg(24％产率)的作为黄色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝573。
步骤2：N-(4-((3-(2-(((反式)-4-氨基环己基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-甲基萘-1-基)环戊烷磺酰胺盐酸盐
Figure BDA0002274568620001641
根据一般程序B，使用((反式)-4-((4-(2-((4-(环戊烷磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.04mmol)、DCM(2mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到17mg(62％产率)的作为白色固体的119。LCMS(ESI):[M+H]+＝573；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(d,J＝6.4Hz,1H),8.40(d,J＝5.6Hz,1H),8.29(d,J＝8.4Hz,1H),8.04-8.03(m,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(d,J＝6.4Hz,1H),7.60-7.45(m,3H),7.25(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H),4.06-3.92(m,1H),3.71-3.63(m,1H),3.18-3.14(m,1H),2.31-2.23(m,5H),2.17-2.11(m,4H),2.02-1.96(m,2H),1.68-1.60(m,2H),1.56-1.48(m,6H)。
实施例120(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环戊烷磺酰胺盐酸盐120
Figure BDA0002274568620001642
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(环戊烷磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据一般程序A，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(2mL)和环戊烷磺酰氯(32mg，0.19mmol)。然后将粗产物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，以得到90mg(72％产率)的作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝659。
步骤2：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环戊烷磺酰胺盐酸盐
Figure BDA0002274568620001651
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(环戊烷磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.22mmol)、DCM(4mL)和盐酸(在二噁烷中4M，3mL，12mmol)。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到15mg(18％产率)的作为黄色固体的120。LCMS(ESI):[M+H]+＝559；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,J＝7.6Hz,1H),8.46(d,J＝5.6Hz,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),8.01(d,J＝4.8Hz,1H),7.73(d,J＝5.6Hz,1H),7.64-7.54(m,3H),7.40-7.36(m,1H),7.26-7.23(m,1H),4.43-4.34(m,1H),3.65-3.60(m,2H),3.39-3.32(m,1H),3.10-3.03(m,2H),2.28(s,3H),2.22-1.76(m,10H),1.67-1.57(m,2H)。
实施例121(S)-2-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐121
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((2-甲基丙基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001661
根据一般程序A，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(3mL)和异丁烷磺酰氯(0.15mL，1.15mmol)。然后将粗产物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，以得到120mg(95％产率)的作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝647。
步骤2：(S)-2-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BDA0002274568620001662
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((2-甲基丙基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.22mmol)、DCM(3mL)和盐酸(在二噁烷中4M，3mL，12mmol)。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到37mg(29％产率)的作为白色固体的121。LCMS(ESI):[M+H]+＝547；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.69(d,J＝7.3Hz,1H),8.57-8.56(m,1H),8.45-8.44(m,1H),8.14(d,J＝4.6Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),7.56(s,1H),7.55(s,1H),7.40(t,J＝8.1Hz,1H),7.24(q,J＝5.0Hz,1H),4.31-4.29(m,1H),3.55(d,J＝7.2Hz,1H),3.30-3.26(m,1H),3.06(s,1H),3.04(s,1H),3.00-2.94(m,2H),2.32-2.25(m,4H),2.20-2.17(m,1H),2.09-2.05(m,1H),1.90-1.72(m,2H),1.08(d,J＝7.8Hz,6H)。
实施例122(S)-2,2,2-三氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙烷-1-磺酰胺盐酸盐122
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001671
根据一般程序A，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.28mmol)、吡啶(2mL)和2,2,2-三氟乙烷磺酰氯(52mg，0.28mmol)。然后将粗产物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，以得到170mg(89％产率)的作为无色油状物的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝673。
步骤2：(S)-2,2,2-三氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BDA0002274568620001672
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(170mg，0.25mmol)、DCM(4mL)和盐酸(在二噁烷中4M，2mL，8mmol)。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到100mg(65％产率)的作为白色固体的122。LCMS(ESI):[M+H]+＝592；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,J＝6.8Hz,1H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),8.01(d,J＝2.8Hz,1H),7.74-7.70(m,2H),7.60-7.57(m,2H),7.43(t,J＝8.0Hz,16Hz,1H),7.25(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H),4.40-4.38(m,1H),4.24-4.18(m,2H),3.65-3.62(m,1H),3.10-3.03(m,2H),2.29(s,3H),2.23-2.11(m,2H),1.92-1.81(m,2H)。
实施例123(S)-3,3,3-三氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐123
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((3,3,3-三氟丙基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001681
根据一般程序A，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(3mL)和3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(300mg，1.53mmol)。然后将粗产物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化，以得到70mg(54％产率)的作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝587。
步骤2：(S)-3,3,3-三氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BDA0002274568620001682
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((3,3,3-三氟丙基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.10mmol)、DCM(3mL)和盐酸(在二噁烷中4M，3mL，12mmol)。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到51mg(80％产率)的作为黄色固体的123。LCMS(ESI):[M+H]+＝587.2；1H-NMR(400Hz,CD3OD)δ8.70(d,J＝7.2Hz,1H),8.47(d,J＝5.5Hz,1H),8.14(d,J＝8.7Hz,1H),8.02(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),7.76(d,J＝4.9Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.60-7.55(m,2H),7.42(t,J＝2.0Hz,1H),7.27-7.24(m,1H),4.40(s,1H),3.64(dd,J＝12.2,8.6Hz,1H),3.43-3.39(m,3H),3.11-3.03(m,2H),2.83-2.71(m,2H),2.30(s,3H),2.29-2.11(m,2H),1.93-1.79(m,2H)。
实施例124(S)-1-环丙基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺盐酸盐124
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((环丙基甲基)磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001691
根据一般程序A，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(2mL)和环丙基甲烷磺酰氯(100mg，0.65mmol)。然后将粗产物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，以得到120mg(98％产率)的作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝645。
步骤2：(S)-1-环丙基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BDA0002274568620001701
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((环丙基甲基)磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.19mmol)、DCM(4mL)和盐酸(在二噁烷中4M，3mL，12mmol)。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到97mg(89％产率)的作为黄色固体的124。LCMS(ESI):[M+H]+＝545；1H-NMR:(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,J＝6.8Hz,1H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(d,J＝3.6Hz,1H),7.74(d,J＝5.6Hz,1H),7.63-7.54(m,3H),7.41-7.37(m,1H),7.24(dd,J＝4.8,7.2Hz,1H),4.43-4.32(m,1H),3.66-3.62(m,1H),3.39-3.36(m,1H),3.13-3.03(m,4H),2.29-2.11(m,5H),1.92-1.80(m,2H),1.21-1.12(m,1H),0.66-0.61(m,2H),0.37-0.33(m,2H)。
实施例125(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(吡啶-3-基)甲烷磺酰胺盐酸盐125
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((吡啶-3-基甲基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001702
根据一般程序A，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(2mL)和3-吡啶基甲烷磺酰氯(200mg，1.04mmol)。然后将粗产物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，以得到25mg(19％产率)的作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝682。
步骤2：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(吡啶-3-基)甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BDA0002274568620001711
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((吡啶-3-基甲基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(25mg，0.04mmol)、DCM(4mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到97mg(89％产率)的作为黄色固体的125。LCMS(ESI):[M+H]+＝582；1H-NMR:(400MHz,CD3OD)δ8.86-8.79(m,3H),8.59(d,J＝8.0Hz,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.11(d,J＝4.0Hz,1H),8.04-7.98(m,2H),7.91-7.87(m,1H),7.69-7.58(m,3H),7.45-7.41(m,1H),7.34-7.31(m,1H),4.92-4.83(m,2H),4.62-4.47(m,1H),3.69-3.62(m,1H),3.43-3.36(m,1H),3.13-3.09(m,2H),2.31-2.13(m,5H),1.98-1.81(m,2H)。
实施例126(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(吡啶-2-基)甲烷磺酰胺盐酸盐126
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((吡啶-2-基甲基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001712
根据一般程序A，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(2mL)和2-吡啶基甲烷磺酰氯(200mg，1.04mmol)。在加入完成之后，将反应混合物在40℃下搅拌过夜。然后将粗产物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，以得到85mg(65％产率)的作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝682。
步骤2：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(吡啶-2-基)甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BDA0002274568620001721
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((吡啶-2-基甲基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(25mg，0.04mmol)、DCM(4mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到25mg(32％产率)的作为黄色固体的126。LCMS(ESI):[M+H]+＝582；1H-NMR:(400MHz,CD3OD)δ8.86-8.79(m,3H),8.59(d,J＝8.0Hz,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.11(d,J＝4.0Hz,1H),8.04-7.98(m,2H),7.91-7.87(m,1H),7.69-7.58(m,3H),7.45-7.41(m,1H),7.34-7.31(m,1H),4.92-4.83(m,2H),4.62-4.47(m,1H),3.69-3.62(m,1H),3.43-3.36(m,1H),3.13-3.09(m,2H),2.31-2.13(m,5H),1.98-1.81(m,2H)。
实施例127(S)-1-环丁基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺127
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(环丁基甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001731
根据一般程序A，使用(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(2mL)和环丁基甲烷磺酰氯(38mg，0.23mmol)。将混合物浓缩并溶于二氯甲烷(20mL)中，并用H2O(15mL x 2)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，以得到100mg(粗的)作为棕色油状物的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝659.2。
步骤2：(S)-1-环丁基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620001732
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(环丁基甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.15mmol)、二氯甲烷(1mL)和盐酸(在乙酸乙酯中4M，0.4mL，1.6mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)；B：ACN)纯化，以得到28mg(30％，HCl盐)的作为棕色固体的127。LCMS(ESI)[M+H]+＝559.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),9.31-9.01(m.,2H),8.85-8.59(m,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),8.09-8.04(m,1H),7.76-7.58(m,2H),7.56-7.49(m,2H),7.48-7.38(m,2H),7.31-7.24(m,1H),4.50-4.05(m,1H),3.47-3.38(m,1H),3.30-3.26(m,2H),3.24-3.15(m,1H),2.91-2.73(m,3H),2.21(s,3H),2.11-2.00(m,3H),1.94-1.74(m,6H),1.69-1.58(m,1H)。
实施例128(S)-1-环戊基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺128
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(环戊基甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001741
根据一般程序A，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(2mL)和环戊基甲烷磺酰氯(38mg，0.21mmol)。将所得的溶液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以得到110mg作为黄色固体的粗标题化合物。LCMS(ESI)[M+Na]+＝695.1。
步骤2：(S)-3-((4-(2-((5-(环戊基甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001742
根据一般程序B，使用(3S)-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-(第二丁基磺酰基氨基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.16mmol)、二氯甲烷(2mL)和盐酸(在二噁烷中4M，2mL，8mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)；B：ACN)纯化，以得到22.8mg(22％产率，HCl盐)的作为黄色固体的128。LCMS(ESI)[M+H]+＝573.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),9.22(s,2H),8.49(d,J＝4.8Hz,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),8.07(s.,1H),7.65(s.,1H),7.57-7.54(m,2H),7.48-7.38(m,2H),7.30-7.27(m,1H),4.38(s,1H),3.80(s,1H),3.45-3.40(m,1H),3.19(d,J＝6.4Hz,2H),2.89-2.78(m,2H),2.33-2.27(m,1H),2.21(s,3H),2.06-1.77(m,5H),1.68-1.43(m,5H),1.32-1.19(m,2H)。
实施例129(S)-2-环丙基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙烷磺酰胺129
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(2-环丙基乙基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001751
根据一般程序A，使用(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(2mL)和2-环丙基乙烷磺酰氯(38mg，0.23mmol)。将混合物浓缩、溶于二氯甲烷(20mL)中，并用H2O(15mL x 2)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，以得到100mg(粗的)作为棕色油状物的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝659.1。
步骤2：(S)-2-环丙基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620001752
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(2-环丙基乙基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.15mmol)、二氯甲烷(1mL)和盐酸(在乙酸乙酯中4M，0.4mL，1.6mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)；B：ACN)纯化，以得到26mg(28％产率，HCl盐)的作为棕色固体的129。LCMS(ESI)[M+H]+＝559.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),9.51-9.14(m,2H),8.90-8.67(m,1H),8.50(d,J＝5.2Hz,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),8.09-8.06(m,1H),7.94-7.62(m,2H),7.59-7.53(m,2H),7.48-7.40(m,2H),7.31-7.25(m,1H),4.51-4.27(m,1H),3.47-3.37(m,1H),3.26-3.15(m,3H),2.89-2.79(m,2H),2.22(s,3H),2.07-1.98(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.85-1.72(m,1H),1.70-1.60(m,3H),0.86-0.72(m,1H),0.42-0.35(m,2H),0.09-0.01(m,2H)。
实施例130(S)-2-环己基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙酰胺130
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(2-环己基乙酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001761
根据一般程序A，使用(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(2mL)和2-环己基乙酰氯(46mg，0.28mmol)。将混合物浓缩、溶于二氯甲烷(20mL)中，并用H2O(15mL x 2)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，以得到100mg(粗的)作为棕色油状物的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝651.3
步骤2：(S)-2-环己基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙酰胺
Figure BDA0002274568620001771
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(2-环己基乙酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.15mmol)、二氯甲烷(1mL)和盐酸(在乙酸乙酯中4M，0.4mL，1.6mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)；B：ACN)纯化，以得到54mg(59％产率，HCl盐)的作为棕色固体的130。LCMS(ESI)[M+H]+＝551.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),9.45-9.11(m,2H),8.90-8.67(m,1H),8.50(d,J＝5.2Hz,1H),8.07(d,J＝4.8Hz,1H),7.95-7.89(m,1H),7.87-7.73(m,1H),7.67-7.57(m,2H),7.54-7.45(m,2H),7.42-7.37(m,1H),7.30-7.25(m,1H),4.46-4.33(m,1H),3.49-3.36(m,1H),3.25-3.14(m,1H),2.91-2.76(m,2H),2.40-2.36(m,2H),2.22(s,3H),2.07-1.98(m,1H),1.96-1.88(m,1H),1.83-1.61(m,8H),1.32-1.15(m,3H),1.12-1.00(m,2H)。
实施例131(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丁烷甲酰胺131
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(环丁烷甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001772
根据一般程序A，使用(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(2mL)和环丁烷碳酰氯(34mg，0.28mmol)。将混合物浓缩、溶于二氯甲烷(20mL)中，并用H2O(15mL x 2)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，以得到100mg(粗的)作为黄色油状物的标题化合物。
步骤2：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丁烷甲酰胺
Figure BDA0002274568620001781
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(环丁烷甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)、二氯甲烷(1mL)和盐酸(在乙酸乙酯中4M，0.4mL，1.6mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)；B：ACN)纯化，以得到66mg(72％产率，HCl盐)的作为黄色固体的131。LCMS(ESI)[M+H]+＝509.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),9.77-9.53(m,1H),9.45-9.27(m,1H),9.00-8.81(m,1H),8.53(d,J＝4.8Hz,1H),8.42-8.22(m,1H),8.16-8.06(m,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.83-7.71(m,1H),7.61(d,J＝6.8Hz,1H),7.53-7.46(m,2H),7.43-7.37(m,1H),7.31-7.26(m,1H),4.61-4.35(m,1H),3.54-3.38(m,2H),3.24-3.14(m,1H),2.92-2.79(m,2H),2.35-2.26(m,2H),2.24-2.15(m,5H),2.08-1.78(m,5H),1.74-1.59(m,1H)。
实施例132(S)-3-甲氧基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐132
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((3-甲氧基丙基)磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001791
根据一般程序A，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(3mL)和3-甲氧基丙烷-1-磺酰氯(32mg，0.19mmol)。LCMS(ESI)[M+H]+＝689。
步骤2：(S)-3-甲氧基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BDA0002274568620001792
根据一般程序B，使用粗的(S)-3-((4-(2-((5-((3-甲氧基丙基)磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、DCM(4mL)和盐酸(在二噁烷中4M，3mL，12mmol)。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到59mg(经过2个步骤之后52％产率)的作为白色固体的132。LCMS(ESI):[M+H]+＝589；1H-NMR:(400MHz,CD3OD)1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,J＝6.9Hz,1H),8.47(d,J＝5.5Hz,1H),8.15(d,J＝9.7Hz,1H),8.01(d,J＝4.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.40(t,J＝7.9Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),4.38(s,1H),3.64(dd,J＝12.2,2.8Hz,1H),3.47(t,J＝6.0Hz,2H),3.37(s,1H),3.29(s,1H),3.25-3.22(m,2H),3.10-3.03(m,2H),2.29(s,3H),2.23-2.07(m,4H),1.93-1.80(m,2H)。
实施例133_(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(四氢-2H-哌喃-4-基)甲烷磺酰胺盐酸盐133
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001801
根据一般程序A，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(2mL)和四氢哌喃-4-基甲烷磺酰氯(45mg，0.19mmol)。LCMS(ESI)[M+H]+＝689。
步骤2：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(四氢-2H-哌喃-4-基)甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BDA0002274568620001802
根据一般程序B，使用粗的(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、DCM(4mL)和盐酸(在二噁烷中4M，3mL，12mmol)。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到59mg(经过2个步骤之后52％产率)的作为白色固体的133。LCMS(ESI):[M+H]+＝589；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(s,1H),8.46(d,J＝5.4Hz,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,H),8.02(d,J＝4.5Hz,1H),7.77(s,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),740(t,J＝7.5Hz,1H),7.25(q,J＝4.8Hz,1H),4.41(s,1H),3.91-3.88(m,2H),3.65(d,J＝11.5Hz,1H),3.40(t,J＝11.8Hz,3H),3.12-3.04(m,4H),2.29(s,3H),2.26-2.11(m,3H),1.96-1.80(m,4H),1.45-1.35(m,2H)。
实施例134 N-(6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁烷-2-磺酰胺134
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(1-甲基丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001811
根据一般程序A，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(2mL)和丁基-2-磺酰氯(45mg，0.28mmol)。将所得的溶液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以得到110mg作为黄色固体的粗标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝647.1。
步骤2：N-(6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁烷-2-磺酰胺
Figure BDA0002274568620001812
根据一般程序B，使用(3S)-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-(第二丁基磺酰基氨基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.15mmol)、二氯甲烷(2mL)和盐酸(在二噁烷中4M，2mL，8mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)；B：ACN)纯化，以得到38.4mg(42％产率，HCl盐)的作为黄色固体并且作为对映异构体的外消旋混合物的134。LCMS(ESI)[M+H]+＝547.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),9.49(s,1H),9.22(s,1H),8.84(s,1H),8.50(d,J＝5.2Hz,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.70(s,1H),7.58-7.52(m,2H),7.50-7.45(m,1H),7.44-7.37(m,1H),7.32-7.26(m,1H),4.50-4.30(m,1H),3.45-3.40(m,1H),3.25-3.16(m,1H),3.15-3.05(m,1H),2.95-2.80(m,2H),2.23(s,3H),2.02-1.82(m,3H),1.81-1.70(m,1H),1.69-1.55(m,1H),1.51-1.47(m,1H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例135(S)-1-(2-氯苯基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺135
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((2-氯苯基)甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001821
根据一般程序A，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(2mL)和(2-氯苯基)甲烷磺酰氯(47mg，0.21mmol)。将反应混合物浓缩，并且将残余物溶于乙酸乙酯(20mL)中，然后用水(10mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以得到(140mg粗的)作为浅棕色油状物的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝715.2。
步骤2：(S)-1-(2-氯苯基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620001831
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((2-环戊基)甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.20mmol)、乙酸乙酯(2mL)和盐酸(在乙酸乙酯中4M，2mL，8mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)；B：ACN)纯化，以得到59mg(46％产率，HCl盐)的作为白色固体的135。LCMS(ESI):[M+H]+＝615.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),9.35-8.78(m,2H),8.49(d,J＝5.6Hz,1H),8.10-8.06(m,2H),7.80-7.60(m,1H),7.58-7.32(m,8H),7.30-7.25(m,1H),4.72(s,2H),4.40-4.35(m,1H),3.45-3.40(m,1H),3.22-3.17(m,1H),2.80-2.70(m,2H),2.22(s,3H),2.05-1.90(m,2H),1.88-1.63(m,2H)。
实施例136(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁烷-1-磺酰胺136
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(丁基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001832
根据一般程序A，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(3mL)和1-丁烷磺酰氯(36mg，0.23mmol)。将溶液浓缩，以得到120mg作为棕色固体的粗标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝647.1。
步骤2：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620001841
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(丁基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.15mmol)、二氯甲烷(5mL)和盐酸(在乙酸乙酯中4M，2mL，8mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)；B：ACN)纯化，以得到67mg(80％产率，HCl盐)的作为白色固体的136。LCMS(ESI):[M+H]+＝547.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),9.72(s,1H),9.36(s,1H),8.92(s,1H),8.53(d,J＝5.2Hz,1H),8.18-8.06(m,2H),7.79(s,1H),7.60-7.51(m,2H),7.48-7.39(m,2H),7.31-7.26(m,1H),4.66-4.41(m,1H),3.48-3.36(m,2H),3.17-3.10(m,2H),2.86(d,J＝10.0Hz,2H),2.22(s,3H),2.08-1.88(m,2H),1.87-1.59(m,4H),1.42-1.38(m,2H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例137(S)-2-甲氧基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙烷磺酰胺137
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(2-甲氧基乙基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001851
根据一般程序A，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(3mL)和2-甲氧基-1-乙烷磺酰氯(36mg，0.23mmol)。将溶液浓缩，以得到100mg作为黄色固体的粗标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝649.1。
步骤2：(S)-2-甲氧基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620001852
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(2-甲氧基乙基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.15mmol)、二氯甲烷(5mL)和盐酸(在乙酸乙酯中4M，2mL，8mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)；B：ACN)纯化，以得到76mg(84％产率，HCl盐)的作为白色固体的137。LCMS(ESI):[M+H]+＝549.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),9.57(s,1H),9.28(s,1H),8.86(s,1H),8.51(d,J＝5.4Hz,1H),8.15(d,J＝8.5Hz,1H),8.10(d,J＝3.5Hz,1H),7.80-7.52(m,2H),7.52-7.46(m,1H),7.46-7.38(m,1H),7.32-7.27(m,1H),4.60-4.20(m,1H),3.73(t,J＝6.0Hz,2H),3.43(t,J＝6.4Hz,3H),3.23(s,3H),3.20-3.16(m,1H),2.90-2.80(m,2H),2.22(s,3H),2.08-1.57(m,4H)。
实施例138 2-甲氧基-N-(6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺138
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((5-(2-甲氧基丙基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001861
根据一般程序A，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(3mL)和2-甲氧基丙烷-1-磺酰氯(33mg，0.19mmol)。将溶液浓缩，以得到130mg作为黄色固体的粗标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝663.1。
步骤2：2-甲氧基-N-(6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620001862
根据一般程序B，使用(3S)-3-((4-(2-((5-(2-甲氧基丙基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.15mmol)、二氯甲烷(5mL)和盐酸(在乙酸乙酯中4M，2mL，8mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)；B：ACN)纯化，以得到73mg(81％产率，HCl盐)的作为黄色固体的138。LCMS(ESI):[M+H]+＝563.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91-9.80(m,1H),9.68(s,1H),9.34(s,1H),8.89(s,1H),8.52(d,J＝4.8Hz,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.76(s,1H),7.56(t,J＝9.2Hz,2H),7.52-7.47(m,1H),7.47-7.36(m,1H),7.33-7.26(m,1H),4.47-4.53(m,1H),3.85-3.76(m,1H),3.46-3.35(m,2H),3.27-3.20(m,2H),3.19(s,3H),2.85(d,J＝9.6Hz,2H),2.22(s,3H),2.07-1.61(m,4H),1.20(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例139((S)-2,2-二甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺139
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(2,2-二甲基丙基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001871
根据一般程序A，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(2mL)和2,2-二甲基丙烷-1-磺酰氯(39mg，0.230mmol)。将所得的溶液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以得到120mg作为黄色固体的粗标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝661.2。
步骤2：(S)-2,2-二甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620001872
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(2,2-二甲基丙基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.16mmol)、二氯甲烷(2mL)和盐酸(在二噁烷中4M，2mL，8mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)；B：ACN)纯化，以得到31mg(30％产率，HCl盐)的作为黄色固体的139。LCMS(ESI)[M+H]+＝561.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),9.05(s,1H),8.48(d,J＝4.8Hz,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.70-7.61(m,2H),7.54(d,J＝5.2Hz,2H),7.50-7.40(m,2H),7.31-7.25(m,1H),3.45-3.40(m,1H),3.22-3.18(m,1H),3.13(s,2H),2.90-2.80(m,3H),2.21(s,3H),2.04-1.97(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.83-1.76(m,1H),1.72-1.65(m,1H),1.09(s,9H)。
实施例140(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环己烷磺酰胺140
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(环己烷磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001881
根据一般程序A，使用(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(2mL)和环己烷磺酰氯(42mg，0.23mmol)。将混合物在真空中浓缩、溶于二氯甲烷(15mL)中，并用H2O(15mL x 2)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，以得到100mg(粗的)作为黄色油状物的标题化合物。
步骤2：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环己烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620001891
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(环己烷甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.15mmol)、二氯甲烷(1mL)和盐酸(在乙酸乙酯中4M，0.4mL，1.6mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)；B：ACN)纯化，以得到78mg(85％产率，HCl盐)的作为黄色固体的140。LCMS(ESI)[M+H]+＝573.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),9.50-9.31(m,1H),9.02-8.81(m,1H),8.59-8.27(m,2H),8.19-8.08(m,2H),7.87-7.67(m,1H),7.59-7.53(m,2H),7.50-7.45(m,1H),7.44-7.38(m,1H),7.32-7.26(m,1H),4.69-4.40(m,1H),3.48-3.37(m,1H),3.24-3.13(m,1H),3.12-3.02(m,1H),2.94-2.78(m,2H),2.22(s,3H),2.16-1.99(m,3H),1.94-1.59(m,6H),1.52-1.38(m,2H),1.32-1.04(m,3H)。
实施例141 N-(6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(四氢呋喃-2-基)甲烷磺酰胺141
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((四氢呋喃-2-基)甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001892
根据一般程序A，使用(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(2mL)和四氢呋喃-2-基甲烷磺酰氯(70mg，0.38mmol)。将混合物浓缩并溶于二氯甲烷(20mL)中，用H2O(15mL x 2)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，并浓缩，以得到100mg(粗的)作为棕色油状物的标题化合物。
步骤2：N-(6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(四氢呋喃-2-基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620001901
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(环丁烷甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.15mmol)、二氯甲烷(2mL)和盐酸(在乙酸乙酯中4M，0.37mL，1.47mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)；B：ACN)纯化，以得到55mg(65％产率，HCl盐)的作为黄色固体的141。LCMS(ESI)[M+H]+＝575.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),9.73-9.23(m,1H),8.99-8.76(m,1H),8.56-8.47(m,1H),8.25-8.15(m,3H),7.75-7.25(m,7H),4.45-4.22(m,2H),3.78-3.58(m,2H),3.35-3.33(m,3H),3.25-3.13(m,1H),2.93-2.80(m,2H),2.29-2.18(m,3H),2.10-1.99(m,2H),1.97-1.76(m,4H),1.72-1.60(m,2H)。
实施例142(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)甲烷磺酰胺142
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((2-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001911
使用(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.760mmol)、吡啶(1mL)、DCM(3mL)和(2-(三氯甲基)苯基)甲烷磺酰氯(295mg，1.14mmol)来制备。20小时后，将混合物用DCM(75mL)稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化以得到392mg(69％产率)的作为浅黄色凝胶的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝749.1，rt＝2.02分钟。
步骤2：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620001912
使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((2-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(392mg，0.524mmol)、EtOAc(3mL)和盐酸(在二噁烷中4M，3mL，12mmol)来制备。3小时后，将混合物在真空中浓缩，并将粗固体用EtOAc(3 x 3mL)洗涤，然后用MeCN(3 x 3mL)洗涤。然后将固体产物超声处理并用MeCN(3 x3mL)在真空中浓缩，然后溶于H2O和MeCN中。冻干得到292mg(81％产率)作为蓬松状白色固体的142。LCMS(ESI)[M+H]+＝649.3，rt＝1.48分钟；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),8.96–8.73(m,2H),8.69–8.54(m,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.13–8.04(m,2H),7.78(d,J＝7.9Hz,1H),7.74–7.66(m,2H),7.64–7.51(m,5H),7.49–7.40(m,2H),7.28(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),4.72(s,2H),4.38–4.16(m,1H),3.21(d,J＝11.3Hz,2H),2.95–2.76(m,2H),2.22(s,3H),2.09–1.84(m,2H),1.83–1.55(m,2H)。
实施例143(S)-1-(4-氯苯基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺143
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((4-氯苯基)甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001921
根据一般程序A，使用(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(2mL)和(4-环苯基)甲烷磺酰氯(64mg，0.28mmol)。将混合物浓缩、溶于乙酸乙酯(20mL)中，并用H2O(15mL x 2)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，以得到100mg(粗的)作为棕色油状物的标题化合物。
步骤2：(S)-1-(4-氯苯基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620001922
根据一般程序B，使用(S)-1-(4-氯苯基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺(100mg，0.14mmol)、二氯甲烷(1mL)和盐酸(在乙酸乙酯中4M，0.4mL，1.6mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)；B：ACN)纯化，以得到42mg(46％产率，HCl盐)的作为棕色固体的143。LCMS(ESI)[M+H]+＝615.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),9.23-8.83(m,2H),8.78-8.61(m,1H),8.53-8.42(m,1H),8.13-7.96(m,2H),7.66-7.49(m,3H),7.48-7.36(m,4H),7.30-7.25(m,1H),4.66-4.48(m,2H),4.40-4.21(m,1H),3.46-3.18(m,2H),2.93-2.77(m,2H),2.24-2.07(m,3H),2.06-1.86(m,2H),1.84-1.58(m,2H)。
实施例144(S)-1-(3-氯苯基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺144
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((3-氯苯基)甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001931
根据一般程序A，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(2mL)和(3-氯苯基)甲烷磺酰氯(51mg，0.22mmol)。将所得的溶液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以得到115mg作为黄色固体的粗标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝715.0。
步骤2：(S)-1-(3-氯苯基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620001941
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((3-氯苯基)甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.15mmol)、二氯甲烷(2mL)和盐酸(在二噁烷中4M，2mL，8mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)；B：ACN)纯化，以得到99mg(95％产率，HCl盐)的作为黄色固体的144。LCMS(ESI)[M+H]+＝615.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),8.91(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.09-8.05(m,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.50-7.60(m,4H),7.48-7.34(m,6H),7.29-7.26(m,1H),4.60(s,2H),4.28(s,1H),3.21(d,J＝12.0Hz,2H),2.85-2.81(m,2H),2.21(s,3H),2.04-1.96(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.75-1.66(m,1H),1.65-1.55(m,1H)。
实施例145(S)-1-(2-氟苯基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺145
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((2-氟苯基)甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001942
根据一般程序A，使用(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(4mL)和(2-氟苯基)甲烷磺酰氯(47.5mg，0.23mmol)。将混合物浓缩、溶于二氯甲烷(30mL)中，并用H2O(40mL x 2)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，并浓缩，以得到110mg(83％产率)作为棕色油状物的标题化合物。
步骤2：(S)-1-(2-氟苯基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620001951
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((2-氟苯基)甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.16mmol)、乙酸乙酯(1mL)和盐酸(在乙酸乙酯中4M，3mL，12mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)；B：ACN)纯化，以得到45.7mg(46％产率，HCl盐)的作为白色固体的145。LCMS(ESI)[M+H]+＝599.2.；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),9.69-9.00(m,2H),8.85(s,1H),8.51(d,J＝5.2Hz,1H),8.14-8.04(m,2H),7.72(m,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.50-7.37(m,4H),7.31-7.27(m,1H),7.24-7.19(m,2H),4.60(s,2H),4.54-4.44(m,1H),3.53-3.37(m,1H),3.28-3.13(m,1H),2.93-2.79(m,2H),2.22(s,3H),2.09-1.98(m,1H),1.97-1.86(m,1H),1.85-1.73(m,1H),1.72-1.56(m,1H)。
实施例146(S)-1-(2-氰基苯基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺146
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((2-氯苯基)甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001961
根据一般程序A，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(2mL)和(2-氰基苯基)甲烷磺酰氯(49mg,0.23mmol)(47mg，0.21mmol)。将反应混合物浓缩，并且将残余物溶于乙酸乙酯(20mL)中，并用水(10mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以得到(130mg粗的)作为浅棕色油状物的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝705.1。
步骤2：(S)-1-(2-氰基苯基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620001962
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((2-环戊基)甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.18mmol)、乙酸乙酯(2mL)和盐酸(在乙酸乙酯中4M，2mL，8mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％NH4OH)；B：ACN)纯化，以得到32mg(30％产率，HCl盐)的作为白色固体的146。LCMS(ESI):[M+H]+＝606.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),8.06-8.04(m,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(t,J＝4.8Hz,1H),7.56-7.49(m,3H),7.40-7.30(m,3H),7.15-7.11(m,2H),4.44(s,2H),4.14-4.09(m,1H),3.08-3.04(m,2H),2.71-2.65(m,2H),2.20(s,3H),2.02-1.98(m,1H),1.85-1.80(m,1H),1.65-1.55(m,2H)。
实施例147(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙烷磺酰胺147
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(乙烯基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620001971
根据一般程序A，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(3mL)和2-甲氧基丙烷-1-磺酰氯(33mg，0.19mmol)。将溶液浓缩，以得到140mg作为黄色固体的粗标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝617.1。
步骤2：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620001972
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(乙烯基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)、二氯甲烷(5mL)和盐酸(在乙酸乙酯中4M，2mL，8mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)；B：ACN)纯化，以得到3mg(4％产率，HCl盐)的作为黄色固体的147。LCMS(ESI):[M+H]+＝517.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.49(d,J＝6.0Hz,1H),8.12(d,J＝8.8Hz,3H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.41-7.29(m,2H),6.79(dd,J＝16.4,10.0,1H),6.08(d,J＝16.8Hz,1H),5.91(d,J＝9.6Hz,1H),4.63(s,1H),3.68(d,J＝11.6Hz,1H),3.40(d,J＝12.8Hz,1H),3.18-3.03(m,2H),2.34-2.09(m,5H),2.05-1.81(m,2H)。
实施例148 N-(5-((3-(2-(((3S,5R)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-1-苯基甲烷磺酰胺148
步骤1：(3S,5R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氟哌啶-1-苄酯
Figure BDA0002274568620001981
向在THF(2mL)和H2O(1mL)中的((3S,5R)-5-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，0.23mmol)溶液中加入碳酸钠(48.6mg，0.46mmol)。在0℃下滴加氯甲酸苄酯(0.03ml，0.23mmol)并在0℃下至室温下搅拌1小时。将混合物浓缩至干，并且将残余物溶于二氯甲烷(20mL)中，并用H2O(10mL x 2)洗涤，将有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过硅胶色谱(用在二氯甲烷中的0-1％甲醇溶液溶离)纯化，以得到200mg(82％产率)作为无色油状物的标题化合物；LCMS(ESI)[M+H]+＝398.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.29(m,5H),5.28-5.03(m,3H),4.95-4.63(m,1H),4.45-4.25(m,1H),4.19-3.97(m,1H),3.95-3.81(m,1H),3.35-3.02(m,2H),2.17-1.82(m,2H),1.40(s,9H)。
步骤2：(3S,5R)-3-氨基-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620001991
向在乙酸乙酯(1mL)中的(3S,5R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氟-哌啶-1-甲酸苄酯(200mg，0.57mmol)的溶液中加入(在乙酸乙酯中4M，3mL，12mmol)，并在25℃下搅拌1小时。将混合物浓缩以得到138mg(84％产率)的作为白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.44-7.29(m,5H),5.28-5.07(m,2H),4.96(s,1H),4.31-4.08(m,2H),3.60-3.35(m,3H),2.30-2.10(m,2H)。
步骤3：(3R,5S)-3-氟-5-((4-(2-((2-甲基-5-(苯基甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620001992
向在1,4-二噁烷(3mL)中的根据实施例101的程序制备的N-[6-甲基-5-[[3-(2-甲基亚磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]-1-苯基-甲烷磺酰胺(100mg，0.18mmol)的搅拌溶液中
Figure BDA0002274568620001993
加入N,N-二乙基丙烷-2-胺(0.16mL，0.92mmol)和(3S,5R)-3-氨基-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯(64mg，0.22mmol)，将混合物在140℃搅拌88小时。冷却后，将混合物浓缩，并且将残余物溶于乙酸乙酯(20mL)中，并用H2O(20mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过制备型TLC(在二氯甲烷中的5％甲醇，Rf＝0.5)纯化，以得到65mg(48％产率)作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝733.1。
步骤4：N-(5-((3-(2-(((3S,5R)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-1-苯基甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620002001
向在甲醇(10mL)中的(3S,5R)-3-氟-5-((4-(2-((2-甲基-5-(苯基甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯(80mg，0.11mmol)溶液中加入10％湿碳载钯(30mg)，接着在40℃和氢气(35Psi)下搅拌12小时。将混合物过滤并通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)；B：ACN)纯化，以得到2.6mg(3.9％产率)的作为白色固体的147；LCMS(ESI)[M+H]+＝599.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),9.37-9.19(m,1H),8.51(d,J＝5.2Hz,1H),8.12-8.02(m,2H),7.65-7.55(m,2H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.45-7.40(m,2H),7.38-7.33(m,5H),7.29-7.26(m,1H),5.16-4.98(m,1H),4.54(s,2H),4.50-4.41(m,1H),3.53-3.42(m,2H),3.26-3.18(m,1H),3.08-3.02(m,1H),2.21(s,3H),2.13-2.00(m,2H)。
实施例149(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡啶-3-磺酰胺149
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(吡啶-3-磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002011
根据一般程序A，使用(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(3mL)和吡啶-3-磺酰氯(37.1mg，0.21mmol)。将混合物浓缩、溶于乙酸乙酯(20mL)中，并用H2O(15mL x 2)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，并浓缩，以得到100mg(粗的)作为棕色固体的标题化合物。
步骤2：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA0002274568620002012
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(环丁烷甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.15mmol)、二氯甲烷(2mL)和盐酸(在乙酸乙酯中4M，0.4mL，1.6mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)；B：ACN)纯化，以得到29.4mg(32％产率，作为HCl盐)的作为黄色固体的149。LCMS(ESI)[M+H]+＝568.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69-10.60(m,1H),9.18-9.05(m,1H),8.85-8.73(m,2H),8.51-8.43(m,1H),8.14-8.01(m,2H),7.88-7.79(m,1H),7.70-7.53(m,3H),7.45-7.40(m,1H),7.38-7.31(m,1H),7.30-7.23(m,1H),7.15-7.09(m,1H),3.48-3.14(m,2H),2.92-2.75(m,2H),2.16(s,3H),2.06-1.86(m,2H),1.84-1.57(m,2H)。
实施例150(S)-1-(4-氟苯基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺150
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((4-氟苯基)甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002021
根据一般程序A，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(2mL)和4-氟苯基)甲烷磺酰氯(48mg，0.23mmol)。将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物溶于乙酸乙酯(20mL)中，并用水(10mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以得到(130mg粗的)作为浅棕色油状物的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝699.3。
步骤2：(S)-1-(4-氟苯基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620002022
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((4-氟苯基)甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.19mmol)、乙酸乙酯(2mL)和盐酸(在乙酸乙酯中4M，2mL，8mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)；B：ACN)纯化，以得到47mg(40％产率)的作为白色固体的150。LCMS(ESI):[M+H]+＝599.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),9.17(s,1H),8.50(d,J＝5.2Hz,1H),8.13-8.00(m,2H),7.65(s,1H),7.58-7.50(m,2H),7.47-7.34(m,3H),7.30-7.27(m,1H),7.20(t,J＝8.8Hz,2H),4.56(s,2H),4.40-4.35(m,1H),3.45-3.38(m,1H),3.22-3.15(m,1H),2.90-2.80(m,2H),2.22(s,3H),2.07-2.00(m,1H),1.96-1.88(m,1H),1.85-1.71(m,1H),1.69-1.62(m,1H)。
实施例151(S)-1-氯-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺151
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(氯甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002031
根据一般程序A，使用(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.57mmol)、吡啶(2mL)和氯甲烷磺酰氯(0.06mL，0.68mmol)。将混合物浓缩、溶于二氯甲烷(100mL)中，并用H2O(80mL x 2)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，以得到110mg(83％产率)作为棕色油状物的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝639.1。
步骤2：(S)-1-氯-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620002041
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(氯甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.17mmol)、乙酸乙酯(1mL)和盐酸(在乙酸乙酯中4M，0.6mL，2.4mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)；B：ACN)纯化，以得到34mg(34％产率)的作为黄色固体的151。LCMS(ESI)[M+H]+＝539.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),9.10-8.60(m,2H),8.48(d,J＝5.6Hz,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),8.06(d,J＝3.2Hz,1H),7.65-7.54(m,4H),7.52-7.47(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.29-7.26(m,1H),5.05(s,2H),4.36-4.25(m,1H),3.48-3.38(m,1H),3.26-3.14(m,1H),2.90-2.80(m,2H),2.22(s,3H),2.07-1.97(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.81-1.70(m,1H),1.67-1.55(m,1H)。
实施例152 N-(5-((3-(2-(((反式)-4-氨基环己基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-1-苯基甲烷磺酰胺152
步骤1：((反式)-4-((4-(2-((2-甲基-5-(苯基甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002042
向在1,4-二噁烷(3mL)中的来自实施例148的N-[6-甲基-5-[[3-(2-甲基亚磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]-1-苯基-甲烷磺酰胺(100mg，0.18mmol)的搅拌溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.1mL，0.55mmol)和N-(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(39mg，0.18mmol)。将混合物在130℃下搅拌3天，然后在真空中浓缩并通过快速柱色谱用二氯甲烷中的0-2％甲醇溶离(Rf＝0.5)而纯化，以得到100mg(78％产率)作为棕色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝695.4。
步骤2：N-(5-((3-(2-(((反式)-4-氨基环己基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-1-苯基甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620002051
根据一般程序B，使用((1r,4r)-4-((4-(2-((2-甲基-5-(苯基甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.14mmol)、二氯甲烷(5mL)和盐酸(在乙酸乙酯中4M，2mL，8mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)；B：ACN)纯化，以得到73mg(80％产率)的作为黄色固体的152。LCMS(ESI):[M+H]+＝595.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),8.59-8.43(m,2H),8.25-8.04(m,5H),7.74-7.27(m,12H),4.58-4.51(m,2H),3.99-3.84(m,1H),3.09-2.97(m,1H),2.22(s,3H),2.15-1.98(m,4H),1.60-1.39(m,4H)。
实施例153(S)-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸乙酯153
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((乙氧基羰基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002061
根据一般程序A，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.28mmol)、三乙胺(0.16mL，1.14mmol)和氯甲酸乙酯(0.26mL，2.76mmol)。将溶液浓缩，以得到200mg作为黄色固体的粗标题化合物。LCMS(ESI)[M+Na]+＝621.1。
步骤2：(S)-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸乙酯
Figure BDA0002274568620002062
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((乙氧基羰基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.17mmol)、二氯甲烷(5mL)和盐酸(在乙酸乙酯中4M，2mL，8mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)；B：ACN)纯化，以得到29mg(34％产率)的作为黄色固体的153。LCMS(ESI):[M+H]+＝517.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),9.22(s,1H),8.50(d,J＝5.2Hz,1H),8.07(d,J＝3.2Hz,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.56(d,J＝7.1Hz,1H),7.48(t,J＝8.8Hz,2H),7.43-7.36(m,1H),7.27(d,J＝7.7Hz,1H),4.42(s,1H),4.14(s,2H),3.43(d,J＝8.4Hz,1H),3.19(d,J＝12.0Hz,1H),2.85(t,J＝9.6Hz,2H),2.27-2.13(m,3H),2.03(d,J＝9.2Hz,1H),1.96-1.87(m,1H),1.86-1.72(m,1H),1.65(d,J＝9.6Hz,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例154(S)-1-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-甲酰胺154
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(1-甲基环丙烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002071
根据一般程序C，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(138mg，0.25mmol)、1-甲基环丙烷羧酸(25mg，0.25mmol)、DIPEA(0.131mL，0.75mmol)、HATU(194mg，0.50mmol)和DCM(4mL)。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤2：(S)-1-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002274568620002072
根据一般程序B，使用粗的(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(1-甲基环丙烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、DCM(4mL)和盐酸(在二噁烷中4M，3mL，12mmol)。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到50mg(经过2个步骤之后39％产率)的154。LCMS(ESI):[M+H]+＝509.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.54–8.47(m,1H),8.42(d,J＝5.1Hz,1H),8.03(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.51–7.45(m,2H),7.42–7.34(m,2H),7.25(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.19(d,J＝7.9Hz,1H),3.96(s,1H),3.20–3.12(m,1H),2.87(d,J＝12.8Hz,1H),2.22(s,3H),1.99–1.90(m,1H),1.73–1.65(m,1H),1.52(s,3H),1.54–1.46(m,1H),1.18-1.13(m,2H),0.72–0.68(m,2H)。
实施例155(S)-1-氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丙烷-1-甲酰胺155
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002081
根据一般程序C，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(133mg，0.25mmol)、1-氟环丙烷羧酸(25mg，0.24mmol)、DIPEA(0.126mL，0.72mmol)、HATU(186mg，0.48mmol)和DCM(4mL)。粗产物直接用于下一个步骤。
步骤2：(S)-1-氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002274568620002082
根据一般程序B，使用粗的(S)-3-((4-(2-((5-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、DCM(4mL)和盐酸(在二噁烷中4M，3mL，12mmol)。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到68mg(经过2个步骤之后55％产率)的155。LCMS(ESI):[M+H]+＝513.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(d,J＝2.0Hz,1H),8.50(d,J＝7.6Hz,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),8.04(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.65–7.58(m,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.48–7.40(m,3H),7.26(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),3.90(s,1H),3.14–3.05(m,1H),2.85–2.75(m,1H),2.48–2.41(m,2H),2.22(s,3H),1.97–1.88(m,1H),1.68–1.59(m,1H),1.58–1.27(m,6H)。
实施例156(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(噻唑-4-基)甲烷磺酰胺156
步骤1：噻唑-4-基甲烷磺酰氯
Figure BDA0002274568620002091
将在水(10mL)中的4-(氯甲基)噻唑(1.0g，7.5mmol)、亚硫酸钠(1.10g，9.0mmol)和四丁基溴化铵(120mg，0.37mmol)的混合物在80℃下加热过夜，并在真空中浓缩，与甲苯(2x)共沸，在高真空下干燥，以得到噻唑-4-基甲基磺酰氧基钠。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。
将噻唑-4-基甲基磺酰氧基钠(1.3g，6.5mmol)悬浮液于在冰浴中冷却的DMF(10mL)中。滴加亚硫酰氯(0.71mL，9.7mmol)。使所得的黄色混合物温热至室温，搅拌30分钟。将其倒入碎冰(～75mL)中，用iPrOAc(2 x 40mL)萃取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，以得到523mg(41％产率)作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝198。处理后获得的物质立即用于下一个步骤。
步骤2：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((噻唑-4-基甲基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002101
根据一般程序A，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(2mL)、DCM(2mL)和噻唑-4-基甲烷磺酰氯(523mg，2.64mmol)。处理后，获得作为棕色固体的标题化合物(145mg，100％产率)。产物不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)[M+H]+＝688。
步骤4：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(噻唑-4-基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620002102
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((噻唑-4-基甲基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(145mg，211mmol)。将粗产物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到20.3mg(16.5％产率)作为灰白色固体的156。LCMS(ESI)[M+H]+＝588；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(d,J＝2.0Hz,1H),8.51(d,J＝7.7Hz,1H),8.42(d,J＝5.1Hz,1H),8.13(d,J＝8.7Hz,1H),8.05(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.50–7.39(m,3H),7.36–7.29(m,1H),7.25(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),4.59(s,2H),3.98(s,1H),3.20(d,J＝16.6Hz,2H),2.90(d,J＝12.2Hz,1H),2.61–2.53(m,1H),2.20(s,3H),1.99–1.92(m,1H),1.75–1.68(m,1H),1.57–1.46(m,2H)。
实施例157(S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺157
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((2,4-二氟苯基)甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002111
根据一般程序A，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.28mmol)、吡啶(3mL)和2,4-二氟苯基)甲烷磺酰氯(65mg，0.28mmol)。将溶液浓缩，以得到150mg(74％产率)作为黄色固体的粗标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝717.1。
步骤2：(S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620002112
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((2,4-二氟苯基)甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.21mmol)、二氯甲烷(5mL)和盐酸(在乙酸乙酯中4M，2mL，8mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)；B：ACN)纯化，以得到38mg(29％产率)的作为黄色固体的157。LCMS(ESI):[M+H]+＝517.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12-10.02(m,1H),9.67(s,1H),9.35(s,1H),8.89(s,1H),8.52(d,J＝5.6Hz,1H),8.15-8.02(m,2H),7.74(s,1H),7.60-7.38(m,5H),7.34-7.23(m,2H),7.12(t,J＝8.4Hz,1H),4.59(s,2H),4.49(s,1H),3.51-3.13(m,2H),2.94-2.78(m,2H),2.21(s,3H),2.09-1.56(m,4H)。
实施例158 N-(5-((3-(2-(((反式)-4-氨基环己基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺158
步骤1：((反式)-4-((4-(2-((2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002121
向在1,4-二噁烷(3mL)中的N-(6-甲基-5-((3-(2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺(100mg，0.20mmol)的搅拌溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.1mL，0.55mmol)和N-(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(65mg，0.30mmol)。将混合物在130℃下搅拌16小时。将反应物浓缩至干并通过快速柱色谱用二氯甲烷中的0-10％甲醇溶离(Rf＝0.5)而纯化，以得到100mg(77％产率)作为黄色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝647.1。
步骤2：N-(5-((3-(2-(((反式)-4-氨基环己基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620002122
根据一般程序B，使用((1r,4r)-4-((4-(2-((2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.15mmol)、二氯甲烷(5mL)和盐酸(在乙酸乙酯中4M，2mL，8mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)；B：ACN)纯化，以得到45mg(49％产率)的作为黄色固体的158。LCMS(ESI):[M+H]+＝547.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.63-8.43(m,3H),8.24-8.13(m,5H),7.70-7.66(m,1H),7.63-7.54(m,2H),7.49-7.41(m,2H),7.36-7.31(m,1H),3.96-3.85(m,1H),3.17-3.10(m,2H),3.08-2.97(m,1H),2.23(s,3H),2.14-1.99(m,4H),1.83-1.71(m,2H),1.62-1.38(m,4H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例159(S)-1-氟-N-(6-甲基-5-(3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺159
步骤1：(S)-3-(4-(2-(5-(氟甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002131
根据一般程序A，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.095mmol)、吡啶(1mL)和氟甲烷磺酰氯(81mg，0.61mmol)。然后将粗产物通过快速色谱(DCM中的梯度0至80％的1:4MeOH/DCM)纯化，以得到38mg(64％产率)的作为棕色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝623.3。
步骤2：(S)-1-氟-N-(6-甲基-5-(3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620002141
向在DCM(6mL)中的(S)-3-(4-(2-(5-(氟甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(38mg，0.061mmol)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。将混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到19.8mg(40％产率)的作为白色固体的159。LCMS(ESI):[M+H]+＝523.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝5.2Hz,2H),8.23(m,1H),8.04(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.54(d,J＝5.2Hz,1H),7.37(d,J＝7.5Hz,1H),7.29(d,J＝8.7Hz,1H),7.23(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.21–7.10(m,2H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),5.03(d,J＝47.8Hz,2H),4.14(s,1H),3.09(dd,J＝10.4,6.4Hz,1H),2.82-2.68(m,2H),2.18(s,3H),2.00(s,1H),1.84(s,1H),1.62(q,J＝10.7Hz,2H)。
实施例160(S)-1-(4-(二氟甲基)苯基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺160
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((4-(二氟甲基)苯基)甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002142
根据一般程序A，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(2mL)和[4-(二氟甲基)苯基]甲烷磺酰氯(91mg，0.38mmol)。将所得的溶液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以得到80mg作为黄色固体的粗标题化合物。LCMS(ESI)[M+Na]+＝753.1。
步骤2：(S)-1-(4-(二氟甲基)苯基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620002151
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((4-(二氟甲基)苯基)甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.11mmol)、二氯甲烷(2mL)和盐酸(在二噁烷中4M，2mL，8mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)；B：ACN)纯化，以得到33mg(45％产率)的作为黄色固体的160。LCMS(ESI)[M+H]+＝631.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),9.44(s,1H),9.22(s,1H),8.82(s,1H),8.50(d,J＝5.4Hz,1H),8.09(d,J＝3.2Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.68(s,1H),7.60-7.50(m,5H),7.49-7.38(m,2H),7.31-7.26(m,1H),7.05(t,J＝56.0Hz 1H),4.64(s,2H),4.45-4.35(m,1H),3.46-3.42(m,1H),3.22-3.18(m,1H),2.90-2.80(m,2H),2.22(s,3H),2.04-1.97(m,1H),1.95-1.88(m,1H),1.85-1.75(m,1H),1.65(m,1H)。
实施例161 N-(5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲氧基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-1-苯基甲烷磺酰胺161
步骤1：3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-羟基哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620002152
向在四氢呋喃(5mL)中的氯甲酸苄酯Cbz-Cl(1.03mL，7.21mmol)和碳酸氢钠(505mg，6.01mmol)溶液中加入N-(5-羟基-3-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g，6.01mmol)。将混合物在21℃下搅拌4小时。将溶液浓缩并通过二氧化硅色谱(溶剂梯度：在二氯甲烷中的甲醇溶液)纯化，以得到2g(95％产率)作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+Na]+＝372.9。
步骤2：3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620002161
向在乙腈(60mL)和N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-羟基哌啶-1-甲酸苄酯(3.0g，8.6mmol)、氧化银Ag2O(2g，8.6mmol)溶液中加入碘甲烷MeI(7.0mL，111.46mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌24小时。将溶液过滤并浓缩。将残余物通过二氧化硅色谱(溶剂梯度：在石油醚中的0-40％的乙酸乙酯)纯化，以得到2.3g(74％产率)的作为无色油状物的标题化合物。LCMS(ESI)[M+Na]+＝387.1。
步骤3：3-氨基-5-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620002162
向在二氯甲烷(20mL)中的3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯(2.2g，6.04mmol)溶液中加入在乙酸乙酯中的4M盐酸(10mL,44mmol)，将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应溶液在真空中浓缩，以得到2g作为白色固体的粗标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝264.9。
步骤4：3-甲氧基-5-((4-(2-((2-甲基-5-(苯基甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620002171
向在1,4-二噁烷(5mL)中的来自实施例148的N-[6-甲基-5-[[3-(2-甲基亚磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]-1-苯基-甲烷磺酰胺(600mg，1.1mmol)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.59mL，3.3mmol)和3-氨基-5-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯(420.0mg，1.59mmol)。将混合物在130℃下搅拌16小时。将溶液浓缩并通过制备型TLC(在二氯甲烷中的5％甲醇溶液，Rf＝0.5)纯化，然后通过使用手性SFC纯化(SFC80；Chiralpak AD 250×30mm内径，10μm；超临界CO2/MeOH+NH3·H2O＝55/55；80mL/分钟)，以得到作为黄色固体的(3S,5R)-3-甲氧基-5-((4-(2-((2-甲基-5-(苯基甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯(300mg，40％产率，Rt＝1.80分钟)和(3R,5S)-3-甲氧基-5-((4-(2-((2-甲基-5-(苯基甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯(250mg，33.3％产率，Rt＝3.06分钟)。LCMS(ESI)[M+H]+＝745.2。
步骤5：N-(5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲氧基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-1-苯基甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620002172
向在再蒸馏的乙腈(2mL)中的硫脲(77mg，1.01mmol)、1-甲基咪唑(66mg，0.81mmol)和(3R,5S)-3-甲氧基-5-((4-(2-((2-甲基-5-(苯基甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯(150mg，0.20mmol，在步骤2中第二峰)溶液中滴加碘三甲硅烷(0.23mL，1.65mmol)。然后将混合物搅拌16小时。然后将混合物用水(15mL)淬灭并用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将合并的有机萃取物在真空中浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％NH4OH)；B：ACN)纯化，以得到作为白色固体(ee＝95％)的161(37mg，29.5％产率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝611.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63-8.54(m,1H),8.37(d,J＝5.4Hz,1H),8.01(d,J＝4.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.65-7.56(m,3H),7.44-7.28(m,6H),7.26(d,J＝2.0Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.21(s,1H),4.39(s,2H),4.20-4.15(m,1H),3.44(s,3H),3.41-3.35(m,1H),3.09-2.91(m,4H),2.30(s,3H),2.20-2.16(m,1H),1.93-1.88(m,1H)。
实施例162 N-(5-((3-(2-((4-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-1-苯基甲烷磺酰胺162
步骤1：4-氟-3-((4-(2-((2-甲基-5-(苯基甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002181
向在1,4-二噁烷(3mL)中的N-(6-甲基-5-((3-(2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺(100mg，0.18mmol)的搅拌溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.1mL，0.55mmol)和反式N-(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.18mmol)，将混合物在135℃下搅拌4天。将反应物在真空中浓缩并通过快速柱色谱用二氯甲烷中的0-10％甲醇溶离(Rf＝0.5)而纯化，以得到100mg(78％产率)作为黄色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝699.1。
步骤2：N-(5-((3-(2-((4-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-1-苯基甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620002191
根据一般程序B，使用((1r,4r)-4-((4-(2-((2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.14mmol)、二氯甲烷(5mL)和盐酸(在乙酸乙酯中4M，2mL，8mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)；B：ACN)纯化，以得到17mg(18％产率)的作为黄色固体(作为对映异构体的混合物)的162。LCMS(ESI):[M+H]+＝599.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),9.44(s,1H),8.98-8.42(m,2H),8.13-7.92(m,3H),7.80-7.62(m,1H),7.59-7.49(m,2H),7.44-7.33(m,7H),7.31-7.25(m,1H),5.03-4.74(m,2H),4.59-4.48(m,2H),3.53-3.26(m,2H),3.11-2.89(m,2H),2.39-2.29(m,1H),2.21(s,3H),2.13-1.98(m,1H)。
实施例163(S)-N-(3-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-苯基甲烷磺酰胺盐酸盐163
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-4-(苯基甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002201
根据一般程序A，使用(3S)-3-[[4-[2-[(4-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.38mmol)、吡啶(2mL)和苯基甲烷磺酰氯(108mg，0.57mmol)。然后将反应物在真空中浓缩，以得到200mg作为棕色固体的粗标题化合物。LCMS(ESI)[M+Na]+＝703.1。
步骤2：(S)-N-(3-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-苯基甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620002202
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-4-(苯基甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.29mmol)、二氯甲烷(5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，2mL，8mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)；B：ACN)纯化，以得到56mg(30％产率)的作为黄色固体的163。LCMS(ESI):[M+H]+＝581.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89-9.78(m,1H),9.60-9.18(m,2H),8.94-8.70(m,1H),8.55-8.46(m,1H),8.40-8.07(m,2H),8.05-7.62(m,3H),7.54-7.37(m,6H),7.33-7.26(m,2H),4.58(s,2H),4.46-4.38(m,1H),3.49-3.38(m,1H),3.26-3.14(m,1H),2.93-2.77(m,2H),2.18(s,3H),2.07-1.87(m,2H),1.86-1.59(m,2H)。
实施例164(S)-N-(3-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺164
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-4-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002211
根据一般程序A，使用(3S)-3-[[4-[2-[(4-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.38mmol)、吡啶(2mL)和1-丙烷磺酰氯(82mg，0.57mmol)。然后将反应混合物浓缩，以得到200mg作为棕色油状物的粗标题化合物。LCMS(ESI)[M+Na]+＝655.1。
步骤2：(S)-N-(3-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620002212
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-4-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.31mmol)、二氯甲烷(5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，2mL，8mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)；B：ACN)纯化，以得到56mg(30％产率)的作为黄色固体的164。LCMS(ESI):[M+H]+＝533.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83-9.47(m,2H),9.41-9.19(m,1H),9.02-8.74(m,1H),8.56-8.46(m,1H),8.30-8.05(m,3H),7.83-7.62(m,2H),7.59-7.52(m,1H),7.48-7.42(m,2H),7.32-7.27(m,1H),4.67-4.33(m,1H),3.48-3.38(m,1H),3.24-3.11(m,3H),2.92-2.79(m,2H),2.22(s,3H),2.09-1.99(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.86-1.74(m,3H),1.73-1.60(m,1H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例165 N-(5-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺165
步骤1：N-(5-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620002221
向在1,4-二噁烷(3mL)中的N-[6-甲基-5-[[3-(2-甲基亚磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]丙烷-1-磺酰胺(100mg，0.2mmol)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.11mL，0.6mmol)和(3S,5S)-5-氟-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-3-胺(52.8mg，0.22mmol)。将混合物在120℃下搅拌64小时。冷却后，将混合物在真空中浓缩、溶于二氯甲烷(30mL)中，并用H2O(30mL x 2)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩，并且将残余物通过制备型TLC(在二氯甲烷中的5％甲醇，Rf＝0.6)纯化，以得到34mg(25％产率)的作为黄色固体的标题化合物；LCMS(ESI)[M+H]+＝671.0
步骤2：N-(5-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620002231
向在1,2-二氯乙烷(1mL)中的N-[5-[[3-[2-[[(3S,5S)-5-氟-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]-6-甲基-1-萘基]丙烷-1-磺酰胺(24mg，0.04mmol)溶液中加入三乙胺(6.8mL，0.36mmol)和1-氯氯甲酸乙酯(51.2mg，0.36mmol)。将混合物在20℃下搅拌4小时，然后浓缩并溶于甲醇(20mL)中。70℃下加热16小时，接着在真空中浓缩，并通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％NH4OH)；B：ACN)纯化，得到5.1mg(18％产率)的作为白色固体的165；LCMS(ESI)[M+H]+＝551.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58-8.47(m,1H),8.42(d,J＝4.8Hz,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),8.04-8.03(m,1H),7.60-7.51(m,2H),7.49-7.38(m,3H),7.30-7.19(m,2H),4.92-4.71(m,1H),4.28-4.09(m,1H),3.15-3.00(m,3H),2.95-2.82(m,1H),2.77-2.70(m,1H),2.42-2.39(m,1H),2.26-2.08(m,4H),1.95-1.67(m,3H),0.96(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例166(S)-1-(2-(羟基甲基)苯基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺166
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((2-(甲氧基羰基)苯基)甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002232
根据一般程序A，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.76mmol)、吡啶(10mL)和2,4-二氟苯基甲烷磺酰氯(189mg，0.76mmol)。将有机层浓缩并通过二氧化硅柱色谱(溶剂梯度：在二氯甲烷中的甲醇溶液)纯化，以得到500mg(89％产率)作为黄色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝739.1。
步骤2：(S)-3-((4-(2-((5-((2-(羟基甲基)苯基)甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002241
在-40℃下向在四氢呋喃(20mL)中的(S)-3-((4-(2-((5-((2-(甲氧基羰基)苯基)甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.54mmol)溶液中加入氢化锂铝(21mg，0.54mmol)。将混合物在-40℃下搅拌5小时。向溶液中加入水(10mL)和无水硫酸钠(10g)。将溶液过滤并在真空中浓缩以得到300mg(78％产率)的黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝711.3。
步骤3：(S)-1-(2-(羟基甲基)苯基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620002242
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((2-(羟基甲基)苯基)甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.07mmol)、二氯甲烷(5mL)和盐酸(在乙酸乙酯中4M，2mL，8mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％NH4OH)；B：ACN)纯化，以得到13mg(28％产率)的作为黄色固体的166。LCMS(ESI):[M+H]+＝611.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),9.08(s,1H),8.49(d,J＝5.6Hz,1H),8.13-8.04(m,2H),7.63(s,1H),7.59-7.50(m,2H),7.47-7.38(m,3H),7.34(t,J＝7.2Hz,1H),7.31-7.21(m,3H),4.65(s,2H),4.62(s,2H),4.36-4.30(m,1H),3.45-3.40(m,1H),3.22-3.18(m,1H),2.90-2.80(m,2H),2.25(s,3H),2.09-1.58(m,4H)。
实施例167(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(吡啶-4-基)甲烷磺酰胺167
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((吡啶-4-基甲基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002251
根据一般程序A。向在吡啶(1.25mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)溶液中加入(4-吡啶基甲基)磺酰氯三氟甲磺酸酯(97.3mg，0.29mmol)，接着在室温下搅拌72小时，之间加入另外(1.45mmol)的(4-吡啶基甲基)磺酰氯三氟甲磺酸酯。将混合物用10％柠檬酸稀释，用iPrOAc(2 x 10mL)萃取，经MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(24g柱)纯化，用0-5％MeOH/DCM溶离，以得到32mg(25％产率)的棕色固体。该产物不经进一步纯化即用于下一个步骤。LCMS(ESI)[M+H]+＝682。
步骤2：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(吡啶-4-基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620002261
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((吡啶-4-基甲基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(32mg，0.047mmol)。将粗产物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到11.8mg(43％产率)作为灰白色固体的167。LCMS(ESI)[M+H]+＝582；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53–8.50(m,2H),8.45(d,J＝5.2Hz,1H),8.09(d,J＝8.7Hz,1H),8.05(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.53(d,J＝5.2Hz,1H),7.43–7.39(m,1H),7.39–7.30(m,5H),7.26(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.44(s,2H),4.12(s,1H),3.06(d,J＝12.4Hz,1H),2.77–2.65(m,2H),2.20(s,3H),2.02–1.94(m,1H),1.86–1.78(m,1H),1.69–1.54(m,2H)。
实施例168(S)-3-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)异噻唑-5-磺酰胺168
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((3-甲基异噻唑)-5-磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002262
根据一般程序A，使用在吡啶(1mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.09mmol)和3-甲基异噻唑-5-磺酰氯(28.16mg，0.14mmol)，以得到55mg(65.3％产率)作为棕色固体的标题化合物。其按原样进行。LCMS(ESI)[M+H]+＝688。
步骤2：(S)-3-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)异噻唑-5-磺酰胺
Figure BDA0002274568620002271
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((3-甲基异噻唑)-5-磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(55mg，0.08mmol)。将粗产物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到11.5mg(24.5％产率)作为灰白色固体的168。LCMS(ESI)[M+H]+＝588；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,2H),8.45(d,J＝5.2Hz,1H),8.25(d,J＝8.6Hz,1H),8.04(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.55(d,J＝5.2Hz,1H),7.43(d,J＝7.4Hz,1H),7.25–7.18(m,3H),7.10(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.04(t,J＝7.9Hz,1H),6.83(d,J＝8.2Hz,1H),4.21(s,1H),3.43(d,J＝12.6Hz,2H),3.18(d,J＝12.8Hz,1H),2.89-2.78(m,2H),2.31(s,3H),2.16(s,3H),2.04–1.97(m,1H),1.94–1.86(m,1H),1.74–1.58(m,2H)。
实施例169 N-(6-甲基-5-((3-(2-((4-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺169
步骤1：4-甲基-3-((4-(2-((2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002272
向用氮气吹扫并维持惰性气氛的100mL三颈圆底烧瓶中放入N-[6-甲基-5-[[3-(2-甲基亚磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]丙烷-1-磺酰胺(2.0g，4.03mmol)、3-氨基-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，4.83mmol)、1,4-二噁烷(20mL)和N,N-二异丙基乙胺(2.11mL，12.08mmol)。将所得的溶液在130℃下在油浴中搅拌36小时，冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％NH4OH)；B：ACN)纯化，以得到两种主要产物。第一HPLC峰：950mg(16％产率)；第二HPLC峰：170mg(3％产率)。第二峰对应于作为白色固体而获得的标题产物。LCMS(ESI)[M+H]+＝647.1。标题化合物的反式相对立体化学基于2D-NMR分析。
步骤2：4-甲基-3-((4-(2-((2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002281
将4-甲基-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-(丙基磺酰基氨基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(170mg，0.26mmol)(步骤1中HPLC上的第二峰)通过SFC(AS(250mm x 30mm，10μm)；0.1％NH3H2O EtOH：40％；流速(80mL/分钟)纯化，以得到作为白色固体的反式-4-甲基-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-(丙基磺酰基氨基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，41％产率)(SFC上的第一峰，Rt＝4.49分钟)和反式-4-甲基-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-(丙基磺酰基氨基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，41％产率)(SFC上的第二峰，Rt＝4.82分钟)。
步骤3：N-(6-甲基-5-((3-(2-(((3S,4R)-4-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620002291
根据一般程序B，使用4-甲基-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-(丙基磺酰基氨基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸酯(70mg，0.11mmol)(步骤2中SFC上的第二峰)、二氯甲烷(2mL)和盐酸(在二噁烷中4M，2mL，8mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％氢氧化铵)；B：ACN)纯化，以得到45mg(74％产率)的作为白色固体的169。LCMS(ESI):[M+H]+＝547.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.39(d,J＝5.2Hz,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),8.05-8.01(m,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(d,J＝5.2Hz,1H),7.42-7.33(m,2H),7.29-7.22(m,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),3.68(s,1H),3.16(s,1H),3.10-3.04(m,2H),2.93-2.90(m,1H),2.52-2.52(m,1H),2.31(d,J＝10.4Hz,1H),2.20(s,3H),1.80-1.66(m,3H),1.65-1.54(m,1H),1.27-1.12(m,1H),0.99-0.91(m,1H),0.99-0.91(m,5H)。绝对立体化学暂时基于XBP1报告基因效力分配。
实施例170(S)-1-(2-(氟甲基)苯基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺170
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((2-(氟甲基)苯基)甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002292
在-78℃下向在二氯甲烷(2mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[[5-[[2-(羟基甲基)苯基]甲基磺酰基氨基]-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.28mmol)溶液中滴加在二氯甲烷(2mL)中的二乙基氨基三氟化硫(59mg，0.37mmol)。将混合物在-78℃下搅拌0.5小时。将溶液用水(10mL)洗涤并用二氯甲烷(20mLx 3)萃取。将有机层浓缩以得到200mg(99％产率)的作为黄色固体的标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]+＝713.0。
步骤2：(S)-1-(2-(氟甲基)苯基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620002301
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((2-(氟甲基)苯基)甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.28mmol)、二氯甲烷(5mL)和盐酸(在乙酸乙酯中4M，2mL，8mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)B：ACN)纯化，以得到13mg(7％产率)的作为黄色固体的170。LCMS(ESI):[M+H]+＝613.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08-10.01(m,1H),9.11(s,1H),8.50(d,J＝5.6Hz,1H),8.08(d,J＝7.2Hz,2H),7.70-7.51(m,3H),7.51-7.36(m,6H),7.29(d,J＝7.2Hz,1H),5.67-5.48(m,2H),4.73-4.62(m,2H),4.41-4.34(m,1H),3.49-3.13(m,2H),2.93-2.76(m,2H),2.22(s,3H),2.09-1.58(m,4H)。
实施例171(S)-6-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)哌啶-2-磺酰胺171
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(6-甲基哌啶-2-磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002311
根据一般程序A，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(2mL)和6-甲基吡啶-2-磺酰氯(44mg，0.23mmol)。将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物溶于乙酸乙酯(20mL)中，并用水(10mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以得到(130mg粗的)作为浅棕色油状物的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝682.1。
步骤2：(S)-6-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡啶-2-磺酰胺
Figure BDA0002274568620002312
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(6-甲基吡啶-2-磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.19mmol)、乙酸乙酯(2mL)和盐酸(在乙酸乙酯中4M，2mL，8mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)B：ACN)纯化，以得到73mg(62％产率)的作为白色固体的171。LCMS(ESI):[M+H]+＝582.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),9.37(s,1H),8.51(d,J＝4.8Hz,1H),8.12-7.99(m,2H),7.91-7.81(m,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.55-7.39(m,3H),7.36-7.24(m,2H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),4.40-4.35(m,1H),3.45-3.40(m,1H),3.20-3.15(m,1H),2.90-2.80(m,2H),2.57(s,3H),2.17(s,3H),2.04-1.99(m,1H),1.97-1.58(m,3H)。
实施例172(S)-1-溴-N-(6-甲基-5-(3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺172
步骤1：(S)-3-(4-(2-(5-(溴甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002321
根据一般程序A，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.095mmol)、吡啶(1mL)和溴甲烷磺酰氯(250mg，1.3mmol)。将混合物浓缩并将粗产物直接用于步骤2中。LCMS(ESI)[M+H]+＝683.2。
步骤2：(S)-1-溴-N-(6-甲基-5-(3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620002322
向在DCM(6mL)中的来自步骤1的粗的(S)-3-(4-(2-(5-(溴甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯中加入三氟乙酸(1mL)。将混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到4.7mg(9％产率)的作为白色固体的172。LCMS(ESI):[M+H]+＝583.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.47(dd,J＝5.2,3.4Hz,1H),8.21-8.10(m,1H),8.07-8.00(m,1H),7.63–7.27(m,6H),7.11-6.97(m,1H),4.87(d,J＝27.4Hz,2H),4.23(s,1H),3.21(d,J＝12.8Hz,1H),2.85(q,J＝11.7Hz,2H),2.21(s,3H),2.01(s,1H),1.90(s,1H),1.75-1.62(m,2H)。
实施例173(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙酰胺173
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-丙酰胺基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002331
根据一般程序C，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.17mmol)、丙酸(19mg，0.26mmol)、DIPEA(0.089mL，0.51mmol)、HATU(97mg，0.26mmol)和DCM(1.7mL)。粗产物直接用于下一个步骤。
步骤2：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙酰胺
Figure BDA0002274568620002332
根据一般程序B，使用粗的(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-丙酰胺基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、DCM(1.7mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.430mL，1.71mmol)。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到16.1mg的173。LCMS(ESI):[M+H]+＝483.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.52–8.46(m,1H),8.42–8.37(m,1H),8.04–8.00(m,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(d,J＝7.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,3H),7.46–7.36(m,2H),7.25(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.11(d,J＝7.7Hz,1H),3.96–3.59(m,1H),3.13–3.03(m,1H),2.85–2.71(m,1H),2.46–2.37(m,1H),2.22(s,3H),1.97–1.81(m,1H),1.67–1.24(m,3H),1.17(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例174(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-萘甲酰胺174
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(2-萘甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002341
根据一般程序C，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.17mmol)、萘-2-羧酸(44mg，0.26mmol)、DIPEA(0.089mL，0.51mmol)、HATU(97mg，0.26mmol)和DCM(1.7mL)。粗产物直接用于下一个步骤。
步骤2：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-萘甲酰胺
Figure BDA0002274568620002342
根据一般程序B，使用粗的(S)-3-((4-(2-((5-(2-萘甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、DCM(1.7mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.430mL，1.71mmol)。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到31mg的174。LCMS(ESI):[M+H]+＝581.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),8.75(d,J＝1.6Hz,1H),8.55–8.48(m,1H),8.43(d,J＝5.1Hz,1H),8.23–8.00(m,5H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.74–7.58(m,4H),7.54–7.44(m,3H),7.28(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),3.92(s,1H),3.18–3.06(m,1H),2.87–2.77(m,1H),2.24(s,3H),2.01–1.87(m,1H),1.70–1.60(m,1H),1.56–1.38(m,2H)。
实施例175(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡啶酰胺175
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(吡啶酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据一般程序C，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.17mmol)、吡啶-2-羧酸(44mg，0.26mmol)、DIPEA(0.089mL，0.51mmol)、HATU(97mg，0.26mmol)和DCM(1.7mL)。粗产物直接用于下一个步骤。
Figure BDA0002274568620002351
步骤2：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡啶酰胺
Figure BDA0002274568620002361
根据一般程序B，使用粗的(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(吡啶酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、DCM(1.7mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.430mL，1.71mmol)。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到40mg的175。LCMS(ESI):[M+H]+＝532.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.85–8.82(m,1H),8.54–8.47(m,1H),8.42(d,J＝5.1Hz,1H),8.23–8.19(m,1H),8.12(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),8.06(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.85(t,J＝7.7Hz,2H),7.74(ddd,J＝7.5,4.8,1.3Hz,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.52–7.44(m,2H),7.27(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),3.89(s,1H),3.16–3.01(m,1H),2.85–2.76(m,1H),2.47–2.38(m,2H),2.24(s,3H),1.97–1.86(m,1H),1.70–1.61(m,1H),1.56–1.37(m,2H)。
实施例176(S)-1-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺176
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002362
根据一般程序C，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.17mmol)、1-甲基咪唑-4-甲基羧酸(32mg，0.26mmol)、DIPEA(0.089mL，0.51mmol)、HATU(97mg，0.26mmol)和DCM(1.7mL)。粗产物直接用于下一个步骤。
步骤2：(S)-1-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002274568620002371
根据一般程序B，使用粗的(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、(1.7mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.430mL，1.71mmol)。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到32mg作为两种旋转异构体(比率＝3:1)的混合物的176。LCMS(ESI):[M+H]+＝535.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02,9.99(2s,1H),8.57–8.47(m,1H),8.43(d,J＝5.1Hz,0.75H),8.40(d,J＝5.1Hz,0.25H),8.06(dd,J＝4.8,2.0Hz,0.75H),8.01–7.74(m,4.25H),7.57–7.34(m,4H),7.30–7.18(m,1.75H),7.10–7.05(m,0.25H),5.75(s,1H),4.13-3.91(m,1H),3.77(s,3H),3.23–3.15(m,1H),2.98–2.86(m,1H),2.63–2.50(m,1H),2.23(s,3H),2.18(s,1H),2.12–1.90(m,2H),1.76–1.63(m,1H),1.60–1.37(m,2H)。
实施例177(S)-2-(2-氟苯基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙酰胺177
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(2-(2-氟苯基)乙酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002381
根据一般程序C，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.17mmol)、2-(2-氟苯基)乙酸(39.5mg，0.26mmol)、DIPEA(0.089mL，0.51mmol)、HATU(97mg，0.26mmol)和DCM(1.7mL)。粗产物直接用于下一个步骤。
步骤2：(S)-2-(2-氟苯基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙酰胺
Figure BDA0002274568620002382
根据一般程序B，使用粗的(S)-3-((4-(2-((5-(2-(2-氟苯基)乙酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、DCM(1.7mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.430mL，1.71mmol)。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到33mg的177。LCMS(ESI):[M+H]+＝563.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),8.69–8.52(m,2H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.05(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.7Hz,1H),7.65–7.18(m,11H),4.30–4.17(m,1H),3.93(s,2H),3.52–3.42(m,1H),3.27–3.19(m,1H),2.96–2.83(m,1H),2.22(s,3H),2.07–1.90(m,2H),1.78–1.57(m,2H)。
实施例178(S)-4,4,4-三氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁酰胺178
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(4,4,4-三氟丁酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002391
根据一般程序C，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.17mmol)、4,4,4-三氟丁酸(36mg，0.26mmol)、DIPEA(0.089mL，0.51mmol)、HATU(97mg，0.26mmol)和DCM(1.7mL)。粗产物直接用于下一个步骤。
步骤2：(S)-4,4,4-三氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁酰胺
Figure BDA0002274568620002392
根据一般程序B，使用粗的(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(4,4,4-三氟丁酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、DCM(1.7mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.430mL，1.71mmol)。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到25mg的178。LCMS(ESI):[M+H]+＝551.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),8.69–8.51(m,2H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.06(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.7Hz,1H),7.66–7.46(m,4H),7.41(dd,J＝8.4,7.4Hz,1H),7.27(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),4.25(s,1H),3.27–3.18(m,1H),2.94–2.77(m,3H),2.75–2.57(m,2H),2.22(s,3H),2.06–1.98(m,1H),1.98–1.89(m,1H),1.77–1.57(m,1H),1.28–1.23(m,1H)。
实施例179(R)-2,2-二氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丙烷-1-甲酰胺179
Figure BDA0002274568620002401
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((R)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002402
根据一般程序C，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(207mg，0.39mmol)、2,2-二氟环丙烷羧酸(40mg，0.33mmol)、DIPEA(0.171mL，0.98mmol)、HATU(381mg，0.98mmol)和DCM(8mL)。将残余物通过反相HPLC纯化以得到两种异构体的混合物。然后将此混合物通过手性反相HPLC纯化并冻干，以得到82mg和85mg的在环丙基酰胺的1位置处具有立体中心的两种单一立体异构体。
步骤2：(R)-2,2-二氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002274568620002411
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((R)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(85mg，0.132mmol)、DCM(4mL)和盐酸(在二噁烷中4M，3mL，12mmol)。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到39.8mg(55％产率)的179。立体化学暂时且随意分配。LCMS(ESI):[M+H]+＝531.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.50(d,J＝7.5Hz,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),8.03(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,1H),7.66(d,J＝7.3Hz,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,2H),7.49–7.38(m,2H),7.26(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),3.89(s,1H),3.15–3.05(m,2H),2.83–2.76(m,1H),2.48–2.38(m,2H),2.22(s,3H),2.11–1.97(m,2H),1.96–1.89(m,1H),1.68–1.60(m,1H),1.55–1.37(m,2H)。
实施例180(S)-2,2-二氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丙烷-1-甲酰胺180
Figure BDA0002274568620002412
根据实施例179和一般程序B，使(S)-3-((4-(2-((5-((S)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(82mg，0.127mmol)、DCM(4mL)和盐酸(在二噁烷中4M，3mL，12mmol)反应。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到23.8mg(34％产率)的180。立体化学暂时且随意分配。LCMS(ESI):[M+H]+＝531.21H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.50(d,J＝7.5Hz,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),8.03(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,1H),7.66(d,J＝7.3Hz,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,2H),7.49–7.38(m,2H),7.26(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),3.89(s,1H),3.15–3.05(m,2H),2.83–2.76(m,1H),2.48–2.38(m,2H),2.22(s,3H),2.11–1.97(m,2H),1.96–1.89(m,1H),1.68–1.60(m,1H),1.55–1.37(m,2H)。
实施例181 N-(5-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺181
步骤1：(5-羟基萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002421
向在1,4-二噁烷(50mL)中的5-氨基-1-萘酚(5g，31.4mmol)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(8.43g，38.6mmol)，将混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物通过硅胶色谱(溶剂梯度：在石油醚中的0-50％乙酸乙酯，Rf＝0.8)纯化，以得到8g(98％产率)作为红色固体的标题化合物；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),9.06(s,1H),7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(t,J＝8.2Hz,1H),6.86(d,J＝7.6Hz,1H),1.48(s,9H)。
步骤2：(6-氯-5-羟基萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002422
向在氢氧化钠(1.4mL，2.8mmol，2N)的H2O(6mL)溶液中的N-(5-羟基-1-萘基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，2.3mmol)溶液中加入次氯酸钠(1.9mL，2.3mmol，9％)，并将混合物在0℃下搅拌1小时。加入H2O(50mL)和乙酸乙酯(60mL)，将有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶色谱(在石油醚中的50％乙酸乙酯，Rf＝0.8)纯化，以得到300mg(44％产率)作为棕色固体的标题化合物；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.53-7.47(m,2H),7.47-7.42(m,1H),7.37(d,J＝9.2Hz,1H),1.54(s,9H)。
步骤3：5-氨基-2-氯萘-1-醇
Figure BDA0002274568620002431
向在乙酸乙酯(1mL)中的N-(6-氯-5-羟基-1-萘)氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.02mmol)的搅拌溶液中加入盐酸(在乙酸乙酯中4M，2.6mL，10.4mmol)，接着在20℃下搅拌3小时。将混合物浓缩，并将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)中，并用饱和碳酸氢钠水性溶液洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过制备型TLC(在石油醚中的9％乙酸乙酯，Rf＝0.7)纯化，以得到74mg(37％产率)作为黄褐色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),6.67(d,J＝7.6Hz,1H),5.71(s,2H)。
步骤4：(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-氯萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002432
向在1-甲基-2-吡咯烷酮(6mL)中的(3S)-3-[[4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.27mmol)和5-氨基-2-氯-萘-1-醇盐酸盐(74mg，0.32mmol)溶液中加入
Figure BDA0002274568620002441
碳酸铯(262mg，0.8mmol)，接着在120℃下搅拌12小时。冷却后，将混合物在乙酸乙酯(50mL)中稀释，并用H2O(40mL)和盐水(40mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，并且通过制备型TLC(在石油醚中的50％乙酸乙酯，Rf＝0.8)纯化，以得到90mg(61％产率)的作为黄褐色固体的标题化合物；LCMS(ESI)[M+H]+＝547.1。
步骤5：(S)-3-((4-(2-((2-氯-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002442
向在吡啶(3mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-氯-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.16mmol)溶液中加入1-丙烷磺酰氯(0.02mL，0.2mmol)并在26℃下搅拌12小时。将混合物浓缩、溶于二氯甲烷(50mL)中，并用H2O(40mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，并且通过制备型TLC(在石油醚中的50％乙酸乙酯，Rf＝0.6)纯化，以得到60mg(42％产率)的作为白色固体的标题化合物；LCMS(ESI)[M+H]+＝653.0。
步骤6：(S)-N-(6-氯-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620002451
向在乙酸乙酯(0.5mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[[2-氯-5-(丙基磺酰基氨基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.09mmol)溶液中加入盐酸(在乙酸乙酯中4M，0.2mL，0.8mmol)并在26℃下搅拌1小时。将残余物浓缩并通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)；B：ACN)纯化，以得到22.7mg(39％产率)的作为白色固体的181盐酸盐；LCMS(ESI)[M+H]+＝553.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),9.20-9.00(m,2H),8.82-8.63(m,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.24(d,J＝8.8Hz,1H),8.09(d,J＝3.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.66-7.51(m,4H),7.34-7.31(m,1H),4.43-4.19(m,1H),3.49-3.37(m,1H),3.26-3.11(m,3H),2.94-2.75(m,2H),2.06-1.98(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.83-1.69(m,3H),1.68-1.58(m,1H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例183(S)-2-氰基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙酰胺183
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(2-氰基乙酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002452
根据一般程序C，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.17mmol)、2-氰基乙酸(22mg，0.26mmol)、DIPEA(0.089mL，0.51mmol)、HATU(97mg，0.26mmol)和DCM(1.7mL)。粗产物直接用于下一个步骤。
步骤2：(S)-2-氰基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙酰胺
Figure BDA0002274568620002461
根据一般程序B，使用粗的(S)-3-((4-(2-((5-(2-氰基乙酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、DCM(1.7mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.430mL，1.71mmol)。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到8mg的183。LCMS(ESI):[M+H]+＝494.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),8.50(d,J＝7.5Hz,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),8.03(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,1H),7.64–7.60(m,1H),7.58–7.53(m,2H),7.45–7.41(m,2H),7.26(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),4.10(s,2H),3.90(s,1H),3.14–3.06(m,1H),2.84–2.77(m,1H),2.49–2.40(m,2H),1.97–1.87(m,1H),1.69–1.61(m,1H),1.57–1.36(m,2H)。
实施例184 N-[6-甲基-5-[[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]-2-苯基-乙酰胺184
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-苯基乙酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002471
根据一般程序C，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.17mmol)、2-苯基乙酸(35mg，0.26mmol)、DIPEA(0.089mL，0.51mmol)、HATU(97mg，0.26mmol)和DCM(1.7mL)。粗产物直接用于下一个步骤。
步骤2：N-[6-甲基-5-[[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]-2-苯基-乙酰胺
Figure BDA0002274568620002472
根据一般程序B，使用粗的(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-苯基乙酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、DCM(1.7mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.430mL，1.71mmol)。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到13mg的184。LCMS(ESI):[M+H]+＝1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),8.49(d,J＝7.2Hz,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),8.02(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(d,J＝7.4Hz,1H),7.54–7.47(m,2H),7.47–7.20(m,9H),7.14(d,J＝7.9Hz,1H),3.91(s,1H),3.83(s,2H),3.69–3.62(m,1H),3.15–3.07(d,J＝11.6Hz,1H),2.85–2.76(m,1H),2.46–2.41(m,1H),2.20(s,3H),1.97–1.88(m,1H),1.70–1.59(m,1H),1.55–1.37(m,2H)。
实施例185(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺185
步骤1：(S)-3-((4-(2-((6-氟-5-(2-甲氧基乙基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002481
使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.138mmol)、吡啶(0.167mL，2.07mmol)、DCM(0.9mL)、2-甲氧基乙烷磺酰氯(43.7mg，0.275mmol)和DMAP(1.68mg，0.014mmol)来制备。16小时后，将混合物用1M KHSO4(水溶液)稀释，用DCM萃取两次，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-55％EtOAc/DCM)纯化以得到42mg(46％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝667.4，rt＝1.82分钟。
步骤2：(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620002482
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((6-氟-5-(2-甲氧基乙基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(42mg，0.063mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.53mL，2.11mmol)来制备。1小时后，反应用Et2O稀释并超声处理若干秒钟。将固体通过过滤收集，用Et2O洗涤，溶于H2O和MeCN中并冻干，以得到36mg(95％产率)的185。LCMS(ESI)[M+H]+＝567.4，rt＝1.29分钟；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),8.92(bs,2H),8.69(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.11–8.00(m,2H),7.72(dd,J＝9.3,5.2Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝5.5Hz,2H),7.46(t,J＝9.5Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),3.82(t,J＝6.5Hz,2H),3.49(t,J＝6.5Hz,2H),3.46–3.38(m,1H),3.29(s,3H),3.20(d,J＝12.2Hz,1H),2.94–2.76(m,2H),2.19(s,3H),2.06–1.97(m,1H),1.95–1.85(m,1H),1.84–1.54(m,2H)。
实施例186(S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺186
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((2,4-二氟苯基)甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002491
使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.092mmol)、吡啶(0.5mL，6.18mmol)、DCM(1mL)和(2,4-二氟苯基)甲烷磺酰氯(52mg，0.23mmol)来制备。16小时后，将混合物用DCM(50mL)稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-75％EtOAc/己烷)纯化以得到45mg(67％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝735.3，rt＝2.00分钟。
步骤2：(S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620002501
使用(S)-3-((4-(2-((5-((2,4-二氟苯基)甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(45mg，0.061mmol)、EtOAc(2mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)来制备。4小时后，将挥发物在真空中移除，并将残余物用EtOAc(3 x 3mL)洗涤，然后用MeCN(3 x 3mL)洗涤。然后将残余物超声处理并用MeCN(3 x3mL)在真空中浓缩，并且将所得的固体溶于水和MeCN中并冻干，以得到28mg(68％产率)作为白色固体的186。LCMS(ESI)[M+H]+＝635.2，rt＝1.50分钟；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),8.87–8.67(m,2H),8.66–8.53(m,1H),8.47(d,J＝7.0Hz,1H),8.09(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.01(d,J＝8.7Hz,1H),7.73(dd,J＝12.7,6.5Hz,1H),7.64–7.45(m,5H),7.39–7.26(m,2H),7.17(td,J＝8.5,2.1Hz,1H),4.62(s,2H),4.16–4.33(m,1H),3.47–3.42(m,1H),3.21(d,J＝12.5Hz,1H),2.96–2.76(m,2H),2.19(s,3H),2.08–1.97(m,1H),1.97–1.85(m,1H),1.81–1.56(m,2H)。
实施例187(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环戊烷甲酰胺187
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(环戊烷甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002502
根据一般程序C，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.17mmol)、环戊烷羧酸(29mg，0.26mmol)、DIPEA(0.089mL，0.51mmol)、HATU(97mg，0.26mmol)和DCM(1.7mL)。粗产物直接用于下一个步骤。
步骤2：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环戊烷甲酰胺
Figure BDA0002274568620002511
根据一般程序B，使用粗的(S)-3-((4-(2-((5-(环戊烷甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、DCM(1.7mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.430mL，1.71mmol)。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到16mg的187。LCMS(ESI):[M+H]+＝523.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.49(d,J＝7.5Hz,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),8.02(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.6Hz,1H),7.59(d,J＝7.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,3H),7.35–7.46(m,2H),7.25(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),3.88(s,1H),2.97–3.11(m,2H),2.82–2.74(d,J＝12.1Hz,1H),2.35–2.46(m,2H),2.22(s,3H),1.88-2.02(m,3H),1.36–1.87(m,9H)。
实施例188(S)-3-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁酰胺188
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-异丁酰胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据一般程序C，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.17mmol)、3-甲基丁酸(26mg，0.26mmol)、DIPEA(0.089mL，0.51mmol)、HATU(97mg，0.26mmol)和DCM(1.7mL)。粗产物直接用于下一个步骤。
Figure BDA0002274568620002521
步骤2：(S)-3-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁酰胺
Figure BDA0002274568620002522
根据一般程序B，使用粗的(S)-3-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁酰胺、DCM(1.7mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.430mL，1.71mmol)。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到11mg的188。LCMS(ESI):[M+H]+＝511.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.49(d,J＝7.6Hz,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),8.02(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.60(d,J＝7.3Hz,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,2H),7.46–7.39(m,2H),7.25(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),3.88(s,1H),3.13–3.05(m,1H),2.82–2.74(m,1H),2.47–2.30(m,4H),2.22(s,3H),2.19–2.10(m,1H),1.96–1.88(m,1H),1.68–1.60(m,1H),1.54–1.37(m,2H),1.02(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例189(S)-1-(2,3-二氟苯基)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺189
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((2,3-二氟苯基)甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002531
使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.092mmol)、吡啶(0.5mL，6.18mmol)、DCM(1mL)和(2,3-二氟苯基)甲烷磺酰氯(52mg，0.23mmol)来制备。16小时后，将混合物用DCM(50mL)稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-70％EtOAc/己烷)纯化以得到45mg(67％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝735.3，rt＝1.99分钟。
步骤2：(S)-1-(2,3-二氟苯基)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620002532
使用(S)-3-((4-(2-((5-((2,3-二氟苯基)甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(45mg，0.061mmol)、EtOAc(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)来制备。90分钟后，将挥发物在真空中移除，并将残余物用EtOAc(3 x 3mL)洗涤，然后用MeCN(3 x 3mL)洗涤。然后将残余物超声处理并用MeCN(3 x3mL)在真空中浓缩，并且将所得的固体溶于水和MeCN中并冻干，以得到26mg(63％产率)作为白色固体的189。LCMS(ESI)[M+H]+＝635.2，rt＝1.51分钟；1H NMR(400MHz,d6-dmso)δ10.04(s,1H),8.95–8.72(m,2H),8.69–8.53(m,1H),8.47(d,J＝7.0Hz,1H),8.09(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),8.01(d,J＝8.7Hz,1H),7.74(dd,J＝9.3,5.1Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.59–7.43(m,4H),7.40–7.20(m,3H),4.70(s,2H),4.34–4.18(m,1H),3.44(d,J＝10.1Hz,1H),3.21(d,J＝12.0Hz,1H),2.96–2.78(m,2H),2.19(s,3H),2.07–1.87(m,2H),1.81–1.54(m,2H)。
实施例190(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环己烷甲酰胺190
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(环己烷甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002541
根据一般程序C，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.17mmol)、环戊烷羧酸(mg，0.26mmol)、DIPEA(0.089mL，0.51mmol)、HATU(97mg，0.26mmol)和DCM(1.7mL)。粗产物直接用于下一个步骤。
步骤2：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0002274568620002542
根据一般程序B，使用粗的(S)-3-((4-(2-((5-(环己烷甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、DCM(1.7mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.430mL，1.71mmol)。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到22mg的190。LCMS(ESI):[M+H]+＝537.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),8.49(d,J＝7.6Hz,1H),8.41(d,J＝5.0Hz,1H),8.02(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,1H),7.58(d,J＝7.4Hz,1H),7.50(dd,J＝8.7,4.3Hz,2H),7.43(d,J＝5.1Hz,1H),7.39(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H),7.25(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),3.88(s,1H),3.08(d,J＝11.6Hz,1H),2.82–2.75(m,1H),2.47–2.38(m,2H),2.21(s,3H),1.99-1.89(m,3H),1.84–1.76(m,1H),1.73–1.60(m,2H),1.54–1.18(m,7H)。
实施例191(S)-2-环丙基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙酰胺191
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(2-环丙基乙酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002551
根据一般程序C，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.17mmol)、2-环丙基乙酸(26mg，0.26mmol)、DIPEA(0.089mL，0.51mmol)、HATU(97mg，0.26mmol)和DCM(1.7mL)。粗产物直接用于下一个步骤。
步骤2：(S)-2-环丙基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙酰胺
Figure BDA0002274568620002561
根据一般程序B，使用DCM(1.7mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.430mL，1.71mmol)。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到15mg的191。LCMS(ESI):[M+H]+＝509.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.49(d,J＝7.5Hz,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),8.03(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.63(d,J＝7.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.48–7.36(m,2H),7.25(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),3.89(s,1H),3.13–3.06(m,1H),2.82–2.76(m,1H),2.45–2.32(m,3H),2.22(s,3H),1.96–1.89(m,1H),1.67–1.60(m 1H),1.59–1.37(m,2H),1.20–1.10(m,1H),0.57–0.52(m,2H),0.32–0.26(m,2H)。
实施例192(S)-2-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)噻唑-4-胺192
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((2-甲基噻唑-4-基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002562
将在1,4-二噁烷(1.5mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、4-溴-2-甲基噻唑(53.4mg，0.28mmol)、Brettphos Pd G3(18.1mg，0.019mmol)、Brettphos(16.10mg，0.028mmol)和叔丁醇钠(28.2mg,0.28mmol)的混合物封盖在微波小瓶中，用N2脱气，并在微波反应器中在120℃下加热45分钟。加入另外4-溴-2-甲基噻唑(53.4mg)、Brettphos Pd G3(18mg)、Brettphos(16.0mg)和叔丁醇钠(28.2mg)，接着在120℃下加热45分钟。加入另外Brettphos Pd G3(18mg)和Brettphos(16.0mg)，接着在120℃下另外加热45分钟。
将混合物用iPrOAc(10mL)稀释，通过
Figure BDA0002274568620002572
(Johns Manville)过滤。将粗物质通过色谱(硅胶色谱)、24g柱纯化，用0-5％MeOH/DCM溶离，以得到22mg(18.6％产率)作为棕色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝624。
步骤2：(S)-2-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)噻唑-4-胺
Figure BDA0002274568620002571
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((2-甲基噻唑-4-基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(22mg，0.03mmol)。将粗产物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到6.7mg(18.5％产率)作为灰白色固体的192。LCMS(ESI)[M+H]+＝524；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.49(s,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),8.13(d,J＝8.7Hz,1H),8.03(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.48–7.40(m,2H),7.37–7.32(m,1H),7.31–7.22(m,2H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),7.15–7.08(m,1H),3.90(s,1H),3.10(s,1H),2.81(d,J＝12.0Hz,1H),2.64(s,3H),2.45(s,1H),2.21(s,3H),1.97–1.90(m,1H),1.69–1.63(m,1H),1.55–1.40(m,2H)。
实施例193(S)-2-(3-氟苯基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙酰胺193
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(2-(3-氟苯基)乙酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002581
根据一般程序C，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.17mmol)、(2-(3-氟苯基)乙酸(39.5mg，0.26mmol)、DIPEA(0.089mL，0.51mmol)、HATU(97mg，0.26mmol)和DCM(1.7mL)。粗产物直接用于下一个步骤。
步骤2：(S)-2-(3-氟苯基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙酰胺
Figure BDA0002274568620002582
根据一般程序B，使用粗的(S)-3-((4-(2-((5-(2-(3-氟苯基)乙酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、DCM(1.7mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.430mL，1.71mmol)。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到6mg的193。LCMS(ESI):[M+H]+＝563.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.49(d,J＝7.5Hz,1H),8.40(d,J＝5.1Hz,1H),8.02(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,0H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H),7.55–7.50(m,2H),7.46–7.35(m,3H),7.30–7.21(m,3H),7.14–7.08(m,2H),3.87(s,3H),3.12–3.05(d,J＝11.9Hz,1H),2.81–2.74(m,1H),2.46–2.37(m,1H),2.22(s,3H),1.96–1.88(m,1H),1.67–1.58(m,1H),1.55–1.35(m,2H)。
实施例194(S)-3-((4-(2-((5-(1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯194
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-碘-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002591
向在乙腈(200mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(4g，7.6mmol)溶液中加入4-甲基苯磺酸水合物(4.3g，22.8mmol)，并将混合物冷却至0℃。然后加入在H2O(60mL)中的碘化钾(3.2g，19mmol)和亚硝酸钠(1.05g，15.2mmol)溶液，接着在20℃下搅拌2小时。然后向反应混合物中加入H2O(150mL)、碳酸氢钠(1M；直到pH＝9～10)和硫代硫酸钠(2M，120mL)。将沉淀过滤出来，并且将滤液用乙酸乙酯(30mL)萃取。有机萃取物经无水硫酸钠干燥，并通过硅胶色谱(在石油醚中的50％乙酸乙酯，Rf＝0.6)纯化，以得到1.5g(31％产率)的作为白色固体的标题化合物；LCMS(ESI)[M+H]+＝638.0。
步骤2：(S)-3-((4-(2-((5-(1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002592
向在CH3CN(2mL)中的(3S-3-[[4-[2-[(5-碘-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.17mmol)溶液中加入1,3-丙烷磺内酰胺(209.1mg，1.73mmol)、碘化亚铜(1.6mg,0.01mmol)、N,N’-二甲基-1,2-乙二胺(7.6mg，0.09mmol)和碳酸钾(47.8mg，0.34mmol)。将混合物用N2吹扫并在80℃下搅拌88小时。冷却后，将混合物过滤，浓缩，溶于乙酸乙酯(60mL)中，并用H2O(50mL x 2)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，并且将残余物通过制备型TLC(在石油醚中的50％乙酸乙酯，Rf＝0.1)纯化，以得到55mg(51％)的作为棕色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝631.0。
步骤3：(S)-2-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)异噻唑烷1,1-二氧化物
Figure BDA0002274568620002601
根据一般程序B，使用(3S)-3-[[4-[2-[[5-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.17mmol)、乙酸乙酯(0.5mL)和盐酸(在乙酸乙酯中4M，0.4mL，1.6mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)；B：ACN)纯化，以得到20mg(21％产率)的作为白色固体的194。LCMS(ESI):[M+H]+＝531.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),8.06-8.04(m,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.62-7.59(m,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.53-7.48(m,1H),7.45(d,J＝5.6Hz,1H),7.28-7.25(m,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),4.02-3.87(m,1H),3.81(t,J＝6.4Hz,2H),3.56(t,J＝7.2Hz,2H),3.18-3.08(m,1H),2.88-2.78(m,1H),2.57-2.54(m,1H),2.53-2.52(m,1H),2.48-2.45(m,2H),2.22(s,3H),1.98-1.90(m,1H),1.71-1.63(m,1H),1.57-1.40(m,2H)。
实施例195(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺195
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(氮杂环丁烷-1-磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002611
根据一般程序A，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡啶(2mL)和氮杂环丁烷-1-磺酰氯(38mg，0.25mmol)。将残余物通过制备型TLC(正相：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，以得到60mg(49％产率)的作为棕色油状物的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝646.1。
步骤2：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620002612
根据一般程序B，使用(3S)-3-[[4-[2-[[5-(氮杂环丁烷-1-磺酰基氨基)-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.06mmol)、二氯甲烷(1mL)和2,2,2-三氟乙酸(0.1mL，1.34mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％NH4OH)B：ACN)纯化，以得到16mg(46％产率)的作为黄色固体的195。LCMS(ESI):[M+H]+＝546.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.43-8.39(m,1H),8.15(m,1H),8.05-8.00(m,1H),7.48-7.43(m,2H),7.37-7.28(m,2H),7.27-7.22(m,1H),7.21-7.17(m,1H),3.97-3.91(m,1H),3.80-3.69(m,4H),3.17(s,2H),2.89-2.87(m,1H),2.56-2.55(m,1H),2.44-2.40(m,1H),2.19(s,3H),2.15-2.02(m,2H),1.96-1.90(m,1H),1.70-1.65(m,1H),1.54-1.45(m,2H)。
实施例196 N-(6-甲基-5-((3-(2-(((3S,6S)-6-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺196
步骤1：5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620002621
向100mL三颈圆底烧瓶中放入氯甲酸苄酯(0.8mL，5.6mmol)、碳酸氢钠(392mg，4.67mmol)、N-(6-甲基-3-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，4.67mmol)和四氢呋喃(5mL)。将所得的溶液在室温下搅拌4小时。然后将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物通过二氧化硅色谱(溶剂梯度：在石油醚中的0-20％的乙酸乙酯)纯化，以得到1.1g(68％产率)的作为无色油状物的标题化合物。1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.36-7.33(m,4H),6.86(d,J＝7.2Hz,1H),5.07(s,2H),4.29(s,1H),3.93(d,J＝13.2Hz,1H),3.20(s,1H),2.57(s,1H),1.63-1.49(m,4H),1.38(s,9H),1.07(d,J＝7.2Hz,3H)
步骤2：5-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620002622
根据一般程序B，使用5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(1.0g，2.87mmol)、二氯甲烷(5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，20mL，80mmol)。将有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，以得到610mg作为白色固体的标题粗产物。
步骤3：2-甲基-5-((4-(2-((2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620002631
向100mL三颈圆底烧瓶中放入N-[6-甲基-5-[[3-(2-甲基亚磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]丙烷-1-磺酰胺(0.8g,1.61mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.84mL，4.83mmol)、5-氨基-2-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯(400.0mg，1.61mmol)和1,4-二噁烷(10mL)。将所得的溶液在130℃下搅拌36小时。将溶液浓缩并通过硅胶色谱纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷溶离，以得到0.7g(61％产率)作为棕色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝681.1。
步骤4：N-(6-甲基-5-((3-(2-((6-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620002632
在30℃下将在甲醇(20mL)中的2-甲基-5-[[4-[2-[[2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸苄酯(600mg,0.88mmol)、10％湿碳载钯(47mg,0.040mmol)的溶液暴露于氢气氛(15Psi)下。将反应物在30℃下搅拌14小时。然后将混合物过滤并浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％NH4OH)B：ACN)纯化，以得到作为白色固体获得的
峰1：顺式异构体混合物，N-[6-甲基-5-[[3-[2-[(6-甲基-3-哌啶基)氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]丙烷-1-磺酰胺(80mg，17％产率)(HPLC上的峰1)。LCMS(ESI)[M+H]+＝547.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.40(d,J＝4.8Hz,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),8.05-8.00(m,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.46-7.35(m,3H),7.29-7.23(m,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),3.87(s,1H),3.24(s,1H),3.11-3.04(m,2H),2.56-2.54(m,1H),2.44(s,1H),2.20(s,3H),1.97(d,J＝10.8Hz,1H),1.79-1.72(m,2H),1.68(d,J＝12.4Hz,1H),1.47-1.41(m,1H),1.21-1.14(m,1H),1.02(d,J＝6.4Hz,3H),0.96(t,J＝7.6Hz,3H)。
峰2：反式异构体混合物，N-[6-甲基-5-[[3-[2-[(6-甲基-3-哌啶基)氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]丙烷-1-磺酰胺(40mg，8％产率)(HPLC上的峰2)。LCMS(ESI)[M+H]+＝547.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54-8.47(m,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),8.03(d,J＝3.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,1H),7.47(d,J＝5.0Hz,1H),7.43-7.34(m,2H),7.26-7.20(m,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),4.04(s,1H),3.11-3.05(m,2H),3.01(d,J＝12.4Hz,1H),2.85(d,J＝10.8Hz,1H),2.67(s,1H),2.20(s,3H),1.92(s,1H),1.78-1.68(m,2H),1.63(t,J＝12.4Hz,1H),1.50-1.42(m,1H),1.37(d,J＝12.8Hz,1H),1.04(d,J＝6.4Hz,3H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤5：N-(6-甲基-5-((3-(2-(((3S,6S)-6-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620002641
将N-[6-甲基-5-[[3-[2-[(6-甲基-3-哌啶基)氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]丙烷-1-磺酰胺(40mg，0.070mmol)通过SFC(AD(250mm x 30mm，5μm)；碱-EtOH：40％；流速(60mL/分钟))纯化，以得到作为白色固体的196(10mg，24.5％产率)(SFC上的第二峰，Rt＝6.64分钟)。绝对立体化学基于XBP1报告基因效力中的活性来推断。LCMS(ESI)[M+H]+＝547.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54-8.47(m,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),8.03(d,J＝3.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,1H),7.47(d,J＝5.0Hz,1H),7.43-7.34(m,2H),7.26-7.20(m,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),4.04(s,1H),3.11-3.05(m,2H),3.01(d,J＝12.4Hz,1H),2.85(d,J＝10.8Hz,1H),2.67(s,1H),2.20(s,3H),1.92(s,1H),1.78-1.68(m,2H),1.63(t,J＝12.4Hz,1H),1.50-1.42(m,1H),1.37(d,J＝12.8Hz,1H),1.04(d,J＝6.4Hz,3H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例197(S)-4-(2-((5-(丁基氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺197
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(丁基氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002651
根据一般程序E，使用在DMF(1mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)和DIPEA(0.083mL，0.48mmol)，以及1-溴丁烷(0.031mL，0.29mmol)。将反应混合物通过硅胶色谱(12g柱)纯化，用0-5％MeOH/DCM溶离，以得到67mg(60％产率)作为棕色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝583。
步骤2：(S)-4-(2-((5-(丁基氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620002661
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(丁基氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(67mg，0.11mmol)。将粗产物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到9.3mg(17％产率)作为浅棕色固体的197。LCMS(ESI)[M+H]+＝524；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.40(d,J＝5.1Hz,1H),8.03–7.99(m,2H),7.45(d,J＝5.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,1H),7.23(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.16(t,J＝8.2Hz,2H),6.82(d,J＝8.3Hz,1H),6.42(dd,J＝7.7,0.9Hz,1H),6.15(t,J＝5.3Hz,1H),3.93(s,1H),3.23–3.18(m,1H),3.14(d,J＝13.8Hz,3H),2.84(d,J＝12.3Hz,1H),2.18(s,3H),1.98–1.89(m,1H),1.72–1.63(m,3H),1.54–1.38(m,4H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例198(S)-3,3-二甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁酰胺198
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(3,3-二甲基丁酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002662
根据一般程序C，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.17mmol)、3,3-二甲基丁酸(30mg，0.26mmol)、DIPEA(0.089mL，0.51mmol)、HATU(97mg，0.26mmol)和DCM(1.7mL)。粗产物直接用于下一个步骤。
步骤2：(S)-3,3-二甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁酰胺
Figure BDA0002274568620002671
根据一般程序B，使用粗的(S)-3-((4-(2-((5-(3,3-二甲基丁酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、DCM(1.7mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.430mL，1.71mmol)。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到27mg的198。LCMS(ESI):[M+H]+＝525.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),8.54(s,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.04(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.95–7.91(m,1H),7.62(d,J＝7.2,1H),7.58–7.36(m,5H),7.27(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.18(s,1H),3.44–3.36(m,2H),3.20–3.12(m,1H),2.86–2.74(m,2H),2.38(s,2H),2.22(s,3H),2.03–1.97(m,1H),1.93–1.84(m,1H),1.73–1.56(m,2H),1.10(s,9H)。
实施例199(S)-2-(4-氟苯基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙酰胺199
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(2-(4-氟苯基)乙酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002681
根据一般程序C，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.17mmol)、(2-(4-氟苯基)乙酸(39.5mg)、DIPEA(0.302mL，1.72mmol)、HATU(97mg，0.26mmol)和DCM(1.7mL)。粗产物直接用于下一个步骤。
步骤2：(S)-2-(4-氟苯基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙酰胺
Figure BDA0002274568620002682
根据一般程序B，使用粗的(S)-2-(4-氟苯基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙酰胺、DCM(1.7mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.430mL，1.71mmol)。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到7mg的199。LCMS(ESI):[M+H]+＝563.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.49(d,J＝7.5Hz,1H),8.40(d,J＝5.1Hz,1H),8.02(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,1H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H),7.57–7.43(m,2H),7.48–7.37(m,3H),7.31–7.21(m,3H),7.14–7.07(m,2H),3.87(s,3H),3.13–3.05(m,1H),2.82–2.74(m,1H),2.46–2.38(m,3H),2.22(s,3H),1.96–1.88(m,1H),1.67–1.60(m,1H),1.52–1.36(m,2H)。
实施例200 3-甲基-1-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)丁烷-2-醇200
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((5-((2-羟基-3-甲基丁基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002691
使用(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.380mmol)、2-异丙基环氧乙烷(0.052mL，0.492mmol)在乙酸(0.5mL)中在室温下制备。16小时后，将混合物放于75℃浴中过夜。再过16小时后，将乙酸在真空中蒸发并将残余物通过C18反相快速色谱(0-65％MeCN/10mM水性甲酸铵，pH＝3.8)直接纯化。将产物馏分合并并冻干，以得到84mg(36％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝613.4，rt＝2.02分钟。
步骤2：3-甲基-1-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)丁烷-2-醇
Figure BDA0002274568620002692
使用(3S)-3-((4-(2-((5-((2-羟基-3-甲基丁基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(20mg，0.033mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.5mL，2mmol)来制备。4小时后，将混合物在真空中浓缩。将残余物在MeCN中研磨，并且将所得的固体通过过滤收集，溶于MeCN和水中并冻干，以得到17mg(95％产率)作为胺基醇的两种异构体的混合物的200。LCMS(ESI)[M+H]+＝513.2，r.t.＝1.43分钟；1H NMR(400MHz,d4-MeOH)δ8.83–8.73(m,1H),8.48(d,J＝5.6Hz,1H),8.07–7.99(m,2H),7.86(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.57–7.46(m,2H),7.29(dd,J＝7.6,4.9Hz,1H),4.48(s,1H),3.78–3.57(m,3H),3.48–3.34(m,2H),3.17–3.00(m,2H),2.31(s,3H),2.28–2.18(m,1H),2.17–2.06(m,1H),2.01–1.70(m,3H),0.99(dd,J＝17.5,6.8Hz,6H)。
实施例201(R)-4-((6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁烷-2-醇201
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((3-氧代丁基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002701
根据实施例390的程序，向在甲醇(1.3mL)中的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.266mmol)的溶液中加入丁-3-烯-2-酮(65μL，0.80mmol)，接着加入三乙胺(111μL，0.80mmol)，并将混合物在室温下搅拌。18小时后，加入另外一部分丁-3-烯-2-酮(32μL，0.40mmol)，并在室温下再过16小时后，将反应混合物用H2O稀释并用DCM萃取两次，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-60％EtOAc/DCM)纯化以得到156mg(98％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝597.6，rt＝1.96分钟。
步骤2：(3S)-3-((4-(2-((5-((3-羟基丁基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002711
将在THF(0.45mL)和甲醇(0.45mL)中(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((3-氧代丁基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(156mg，0.261mmol)溶液冷却至0℃，然后向其中加入硼氢化钠(34mg，0.91mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用H2O稀释并用DCM萃取三次，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过C18反相快速色谱(55-100％MeCN/10mM水性甲酸铵，pH＝3.8)纯化。将适当的馏分合并，浓缩以移除一些MeCN，并且冻干以得到89mg(57％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝599.7，rt＝1.89分钟。
步骤3：(S)-3-((4-(2-((5-(((R)-3-羟基丁基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)和(S)-3-((4-(2-((5-(((S)-3-羟基丁基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620002712
使来自步骤2的立体异构体(89mg，0.15mmol)经受手性正相半制备型纯化(条件：Chiralpak IB，5uM，20 x 250mm，6:6:88MeOH:EtOH:己烷，2-4mg/注射)，以得到在醇位置处具有立体中心的两种立体异构体：(异构体1)，25mg(16％产率)，ee＝98.4％，(ESI)[M+H]+＝599.7，rt＝1.89分钟；和(异构体2)，27mg(17％产率)，ee＝97.7％，(ESI)[M+H]+＝599.7，rt＝1.89分钟。
步骤4：(R)-4-((6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)丁烷-2-醇(异构体1)
Figure BDA0002274568620002721
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(((R)-3-羟基丁基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)(25mg，0.042mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.5mL，2mmol)来制备。45分钟后，将反应物用Et2O稀释，将所得的固体通过过滤收集，溶于MeCN和H2O的混合物中并冻干，以得到15mg(68％产率)的201。立体化学暂时且随意分配。LCMS(ESI)[M+H]+＝499.2，rt＝1.30分钟；1HNMR(400MHz,d6-dmso)δ9.02(br.s,2H),8.69(s,1H),8.48(d,J＝5.3Hz,1H),8.19–7.95(m,2H),7.61(s,2H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.36–7.16(m,2H),7.00(s,1H),6.70(s,1H),3.87–3.69(m,1H),3.51–3.35(m,1H),3.35–3.25(m,2H),3.20(d,J＝12.1Hz,1H),2.96–2.75(m,2H),2.19(s,3H),2.10–1.97(m,1H),1.97–1.86(m,1H),1.86–1.50(m,4H),1.13(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例202(S)-4-((6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁烷-2-醇202
Figure BDA0002274568620002731
根据实施例201和一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(((S)-3-羟基丁基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)(27mg，0.045mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.5mL，2mmol)来制备。45分钟后，将反应混合物用Et2O稀释，将所得的固体通过过滤收集，溶于MeCN和H2O的混合物中并冻干，以得到16mg(64％产率)的202。立体化学暂时且随意分配。LCMS(ESI)[M+H]+＝499.2，rt＝1.30分钟；1H NMR(400MHz,d6-dmso)δ9.01(br.s,2H),8.71(s,1H),8.48(d,J＝5.3Hz,1H),8.13–7.91(m,2H),7.60(s,2H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.32–7.14(m,2H),7.00(s,1H),6.69(s,1H),3.96–3.71(m,2H),3.50–3.34(m,1H),3.34–3.24(m,2H),3.20(d,J＝12.3Hz,1H),2.97–2.74(m,2H),2.19(s,3H),2.11–1.96(m,1H),1.96–1.84(m,1H),1.86–1.50(m,4H),1.13(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例203(S)-2-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁酰胺203
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-甲基丁酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002732
根据一般程序C，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.17mmol)、2-甲基丁酸(23mg，0.26mmol)、DIPEA(0.089mL，0.51mmol)、HATU(91mg，0.24mmol)和DCM(1.7mL)。非对映异构体的粗混合物直接用于下一个步骤。
步骤2：(S)-2-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁酰胺
Figure BDA0002274568620002741
根据一般程序B，使用粗的(S)-2-(4-氟苯基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙酰胺、DCM(1.7mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.430mL，1.71mmol)。将残余物通过反相HPLC纯化以得到两种异构体的混合物，然后将此混合物通过手性反相HPLC纯化并冻干，以得到11.7mg的203和10.1mg的204，即在丁酰胺的2位置处对映的两种单一立体异构体。203和204的立体化学分配是随机分配的，并且可稍后确定。
203：LCMS(ESI):[M+H]+＝511.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.50(d,J＝7.6Hz,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),8.02(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.6Hz,1H),7.60–7.40(m,3H),7.46–7.36(m,2H),7.25(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),3.89(s,1H),3.133.07(m,1H),2.83–2.76(m,1H),2.69–2.60(m,1H),2.46–2.37(m,2H),2.22(s,3H),1.97–1.87(m,1H),1.75–1.61(m,2H),1.58–1.38(m,3H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例204(R)-2-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁酰胺204
根据实施例203的程序以得到204：LCMS(ESI):[M+H]+＝511.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.50(d,J＝7.6Hz,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),8.02(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.6Hz,1H),7.60–7.40(m,3H),7.46–7.36(m,2H),7.25(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),3.89(s,1H),3.133.07(m,1H),2.83–2.76(m,1H),2.69–2.60(m,1H),2.46–2.37(m,2H),2.22(s,3H),1.97–1.87(m,1H),1.75–1.61(m,2H),1.58–1.38(m,3H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例205 1-(4-氯苯基)-N-(5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲氧基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)甲烷磺酰胺205
步骤1：3-((4-(2-((5-((4-氯苯基)甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620002751
向用氮气吹扫并维持惰性气氛的100mL三颈圆底烧瓶中放入1-(4-氯苯基)-N-[6-甲基-5-[[3-(2-甲基亚磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]甲烷磺酰胺(500mg，0.86mmol)、3-氨基-5-甲氧基-哌啶-1-甲酸苄酯(273mg，1.04mmol)、1,4-二噁烷(8mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.21mL，1.21mmol)。将所得的溶液在130℃下在油浴中搅拌过夜，冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物通过快速二氧化硅色谱(溶剂梯度：在二氯甲烷中的2％甲醇)纯化，以得到430mg(64％产率)的作为黄色固体的标题化合物。LCMS:(ES,m/z):[M+H]+＝779.1。
步骤2：3-((4-(2-((5-((4-氯苯基)甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620002761
将3-[[4-[2-[[5-[(4-氯苯基)甲基磺酰基氨基]-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲氧基-哌啶-1-甲酸苄酯(360mg，0.46mmol)通过SFC(AD(250mm x30mm，10μm)；碱-EtOH:40％；流速(80ml/分钟)纯化，以得到作为白色固体的3-[[4-[2-[[5-[(4-氯苯基)甲基磺酰基氨基]-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲氧基-哌啶-1-甲酸苄酯(120mg，33％产率)(SFC上的第一峰)和3-[[4-[2-[[5-[(4-氯苯基)甲基磺酰基氨基]-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲氧基-哌啶-1-甲酸苄酯(200mg，56％产率)(SFC上的第二峰)。
步骤3：1-(4-氯苯基)-N-(5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲氧基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620002762
向100mL三颈圆底烧瓶中放入3-[[4-[2-[[5-[(4-氯苯基)甲基磺酰基氨基]-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲氧基-哌啶-1-甲酸苄酯(196mg,0.25mmol)(步骤2中SFC的第二峰)、1-甲基咪唑(33mg，0.42mmol)、硫脲(97mg，1.29mmol)、碘三甲硅烷(iodotrimethylane)(0.30mL，2.1mmol)和乙腈(2mL)。将混合物在室温下搅拌12小时并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％NH4OH)B：ACN)纯化，以得到42mg(25％产率)的作为白色固体的205。LCMS(ESI):[M+H]+＝645.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.42(d,J＝4.8Hz,1H),8.06-8.01(m,2H),7.51-7.48(m,1H),7.46-7.43(m,2H),7.41-7.38(m,4H),7.37(s,1H),7.28-7.19(m,2H),4.53(s,2H),4.10-3.90(m,1H),3.25(s,3H),3.15-3.10(m,2H),2.56-2.53(m,2H),2.45-2.40(m,1H),2.27(m,1H),2.21(s,3H),1.40-1.29(m,1H)。绝对立体化学暂时基于XBP1报告基因测定中的效力分配。
实施例206 N-(5-((3-(2-(((3R,4R)-4-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺206
Figure BDA0002274568620002771
步骤1：4-氟-3-((4-(2-((2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002772
向在1,4-二噁烷(5mL)中的N-[6-甲基-5-[[3-(2-甲基亚磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]丙烷-1-磺酰胺(500mg，1.01mmol)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.53mL，3.02mmol)和3-氨基-4-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(263.7mg，1.21mmol)，将混合物在120℃下搅拌80小时。冷却后，将混合物浓缩至干，并将残余物溶于DCM(50mL)中，用H2O(40mL x 2)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液浓缩并通过硅胶色谱(溶剂梯度：在石油醚中的0-50％乙酸乙酯，Rf＝0.7)和制备型TLC(在石油醚中的50％乙酸乙酯，Rf＝0.7)纯化，以得到100mg(15％产率)作为白色固体的标题化合物的反式混合物产物。LCMS(ESI)[M+H]+＝651.0。
步骤2：4-氟-3-((4-(2-((2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002781
将4-氟-3-((4-(2-((2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的反式混合物(300mg，0.46mmol)通过手性SFC(SFC 13，AS(250mm x 30mm，5μm)，40％40mL/分钟，在甲醇中的0.1％NH3H2O)分离，以得到作为白色固体的4-氟-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-(丙基磺酰基氨基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，14％产率)(SFC上的第一峰，Rt＝4.95分钟)。LCMS(ESI)[M+H]+＝651.1；和作为白色固体的4-氟-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-(丙基磺酰基氨基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，12％产率)(SFC上的第二峰，Rt＝5.15分钟)。LCMS(ESI)[M+H]+＝651.1。
步骤3：N-(5-((3-(2-(((3R,4R)-4-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620002782
向在乙酸乙酯(1mL)中的4-氟-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-(丙基磺酰基氨基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.12mmol)(步骤2中SFC上的第二峰)溶液中加入4M的盐酸(0.35mL，1.38mmol)，并将混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物浓缩并且残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％NH4OH)B：ACN)纯化，以得到作为白色固体的206(38mg，56％产率)；LCMS(ESI)[M+H]+＝551.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.0-9.88(m,1H),9.83(s,1H),9.45(s,1H),9.03-8.77(m,1H),8.51(d,J＝5.6Hz,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),8.08(d,J＝3.2Hz,1H),7.80-7.65(m,1H),7.60-7.51(m,2H),7.48-7.39(m,2H),7.30-7.26(m,1H),5.01-4.46(m,2H),3.56-3.26(m,2H),3.21-3.08(m,2H),3.07-2.89(m,2H),2.42-2.29(m,1H),2.21(s,3H),2.15-1.96(m,1H),1.85-1.68(m,2H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)。绝对立体化学暂时基于XBP1报告基因测定中的效力分配。
实施例207(S)-4-(2-((2-甲基-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺207
Figure BDA0002274568620002791
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002792
将在DMF(1.5mL)中的4-甲基-1H-吡唑(23mg，0.28mmol)、(3S)-3-[[4-[2-[(5-碘-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.188mmol)、碘化亚铜(911mg，0.057mmol)、碳酸铯(123mg，0.38mmol)排空并充满氮气两次。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，并且然后在120℃下过夜。16小时后，将混合物冷却至室温，并将混合物用DCM和水稀释，接着分离各层。将有机相用饱和NaCl(水溶液)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物在二氧化硅柱5至80％(乙酸异丙酯/MeOH(3:1):庚烷)上纯化，以得到92mg的标题化合物(74％产率)。
步骤2：(S)-4-(2-((2-甲基-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620002801
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(82mg，0.14mmol)、DCM(4mL)和盐酸(在二噁烷中4M，3mL，12mmol)。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到3.2mg(5％产率)的207。LCMS(ESI):[M+H]+＝492.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57–8.48(m,1H),8.43(d,J＝5.1Hz,1H),8.07–8.02(m,1H),7.99–7.97(m,1H),7.81–7.62(m,3H),7.58–7.41(m,4H),7.32–7.22(m,1H),7.20(d,J＝7.8Hz,1H),4.01–3.88(m,1H),3.19–3.13(m,1H),2.87(d,J＝12.3Hz,1H),2.22(s,3H),2.18(s,3H),1.99–1.89(m,1H),1.73–1.68(m,1H),1.55–1.42(m,1H)。
实施例208 N-(2-氟-5-((3-(2-(((反式)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺208
步骤1：(反式)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(2-甲基丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002811
使用反式-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.267mmol)、吡啶(0.323mL，4.00mmol)、DCM(0.89mL)、2-甲基丙烷-1-磺酰氯(0.070mL，0.533mmol)和DMAP(1.63mg，0.013mmol)来制备。16小时后，加入另外一部分2-甲基丙烷-1-磺酰氯(0.070mL，0.533mmol)，并将反应混合物在室温下再搅拌6小时。将反应混合物用1M KHSO4(水溶液)稀释，用DCM萃取两次，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-50％EtOAc/DCM)纯化以得到92mg(50％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝683.6，rt＝1.93分钟。
步骤2：(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((2-甲基丙基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)和(3R,5R)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((2-甲基丙基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620002812
使来自步骤1的反式对映异构体经受手性正相半制备型纯化(条件：ChiralpakIA，5uM，20 x 250mm，10:5:85MeOH:iPrOH:己烷，7-10mg/注射)，以得到两种反式-哌啶对映异构体：(异构体1)，65mg(36％产率)，ee＝97.2％，(ESI)[M+H]+＝683.3，rt＝1.91分钟；和(异构体2)，66mg(37％产率)，ee＝97.7％，(ESI)[M+H]+＝683.3，rt＝1.91分钟。
步骤3：N-(2-氟-5-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺(异构体1)
Figure BDA0002274568620002821
根据一般程序B，使用(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((2-甲基丙基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)(66mg，0.097mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)来制备。3小时后，将反应混合物用Et2O稀释，并且将所得的固体通过过滤收集并用Et2O洗涤。将所收集的固体溶于MeCN和H2O的混合物中并冻干，以得到54mg(91％产率)的208。LCMS(ESI)[M+H]+＝583.4，rt＝1.44分钟；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),9.61(d,J＝11.4Hz,1H),9.34–9.06(m,1H),8.79–8.56(m,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.08(dd,J＝4.7,1.9Hz,1H),8.06(d,J＝9.0Hz,1H),7.71(dd,J＝9.3,5.1Hz,1H),7.66–7.55(m,3H),7.45(t,J＝9.5Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),5.24(d,J＝45.4Hz,1H),4.52(s,1H),3.57–3.39(m,2H),3.34–3.14(m,1H),3.11(d,J＝6.4Hz,2H),2.83(q,J＝10.9Hz,1H),2.42–2.22(m,2H),2.19(s,3H),1.94(dt,J＝24.6,12.8Hz,1H),1.07(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例209(S)-1-(4-氯苯基)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺209
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((4-氯苯基)甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002831
使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.11mmol)、吡啶(0.090mL，1.11mmol)、DCM(1.5mL)和(4-氟苯基)甲烷磺酰氯(50mg，0.22mmol)来制备。16小时后，将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物用EtOAc稀释，然后用1M HCl(水溶液)洗涤两次、接着用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。将溶液干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，并且将所得到的粗产物通过C18反相快速色谱(0-70％MeCN/10mM水性甲酸铵，pH＝3.8)纯化。将产物馏分合并，浓缩，并冻干以得到54mg(67％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝733.3，rt＝2.06分钟。
步骤2：(S)-1-(4-氯苯基)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620002832
使用(S)-3-((4-(2-((5-((4-氯苯基)甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(54mg，0.074mmol)、1,4-二噁烷(1.5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.5mL，2mmol)来制备。4小时后，将反应混合物用MTBE(5mL)稀释，并且将所得的固体通过过滤收集并用MTBE洗涤。然后将固体溶于MeCN和H2O的混合物中并冻干，以得到42mg(85％产率)的209。LCMS(ESI)[M+H]+＝633.1，rt＝1.56分钟。1H NMR(400MHz,d4-MeOH)δ8.69(d,J＝6.7Hz,1H),8.46(d,J＝5.4Hz,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),8.02(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.78(dd,J＝9.3,4.9Hz,1H),7.73(d,J＝5.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.50–7.45(m,2H),7.43–7.32(m,3H),7.25(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.56(s,2H),4.47–4.32(m,1H),3.63(dd,J＝12.2,3.6Hz,1H),3.39–3.33(m,1H),3.11–2.99(m,2H),2.24(s,3H),2.23–2.06(m,2H),1.98–1.74(m,2H)。
实施例210(S)-2-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)噻唑-5-磺酰胺210
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((2-甲基噻唑)-5-磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002841
根据一般程序A，使用在吡啶(1mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)和2-甲基噻唑-5-磺酰氯(56.31mg，0.56mmol)，在室温下搅拌48小时。通过硅胶色谱(12g柱)纯化，用0-5％MeOH/DCM溶离，以得到50mg(38％产率)作为棕色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝688。
步骤2：(S)-2-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)噻唑-5-磺酰胺
Figure BDA0002274568620002851
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((2-甲基噻唑)-5-磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.08mmol)。将粗产物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到30.7mg(72％产率)作为浅灰色固体的210。LCMS(ESI)[M+H]+＝588；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.44(d,J＝5.2Hz,1H),8.24(d,J＝8.7Hz,1H),8.04(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.54(d,J＝5.2Hz,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.22(dt,J＝7.6,4.8Hz,2H),7.10–7.00(m,2H),6.84(s,1H),4.18(s,1H),3.40(d,J＝11.0Hz,1H),3.15(d,J＝12.9Hz,1H),2.86–2.75(m,2H),2.56–2.53(m,3H),2.16(s,3H),2.03–1.97(m,1H),1.92–1.86(m,1H),1.71–1.57(m,1H)。
实施例211(S)-4-(2-((2-甲基-5-((噻唑-4-基甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺211
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((噻唑-4-基甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002852
向在DMF(1mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)和DIPEA(0.13mL,0.7596mmol)的溶液中加入4-(氯甲基)噻唑盐酸盐(64.59mg，0.38mmol)。将混合物在65℃下加热48小时。然后将其用10％柠檬酸稀释，用iPrOAc(2 x 10ml)萃取，经MgSO4干燥并过滤。将粗物质通过硅胶色谱(12g柱)纯化，用0-5％MeOH/DCM溶离，以得到51mg(43％产率)作为棕色黏稠凝胶的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝624。
步骤2：(S)-4-(2-((2-甲基-5-((噻唑-4-基甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620002861
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((噻唑-4-基甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(51mg，0.08mmol)。将粗产物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到2.5mg(6％产率)作为浅棕色固体的211。LCMS(ESI)[M+H]+＝524；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.39(d,J＝5.1Hz,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),8.01(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.48–7.41(m,2H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.22(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.14–7.07(m,2H),6.95(t,J＝5.9Hz,1H),6.85(d,J＝8.5Hz,1H),6.42(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),4.62(d,J＝5.8Hz,2H),3.89(s,1H),3.14–3.07(m,1H),2.80(d,J＝12.2Hz,1H),2.19(s,3H),1.96–1.87(m,1H),1.68–1.62(m,1H),1.52–1.40(m,2H)。
实施例212(1S,2S)-2-氟-N-[6-甲基-5-[[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]环丙烷甲酰胺212
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002871
根据一般程序C，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(243mg，0.46mmol)、顺式-2-氟环丙烷羧酸(40mg，0.38mmol)、DIPEA(0.201mL，1.15mmol)、HATU(671mg，1.73mmol)和DCM(10mL)。将残余物通过反相HPLC纯化以得到两种异构体的混合物。然后将此混合物通过手性反相HPLC纯化并冻干，以得到50mg和52mg的在环丙基酰胺部分的1和2位置处具有立体中心的两种单一顺式立体异构体。
步骤2：(1S,2S)-2-氟-N-[6-甲基-5-[[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0002274568620002872
根据一般程序B，使用(3S)-3-((4-(2-((5-(2-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg)、DCM(4mL)和盐酸(在二噁烷中4M，3mL，12mmol)。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到17.8mg的212。立体化学暂时且随机分配。LCMS(ESI):[M+H]+＝513.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.55–8.50(m,1H),8.42(d,J＝5.1Hz,1H),8.03(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(d,J＝7.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.46(d,J＝5.1Hz,1H),7.44–7.37(m,1H),7.26(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.18(d,J＝7.9Hz,1H),5.12–4.89(m,1H),3.95(s,1H),3.19–3.10(m,1H),2.88–2.82(m,1H),2.31–2.25(m,1H),2.22(s,3H),2.01–1.88(m,1H),1.73–1.62(m,2H),1.56–1.42(m,2H),1.23–1.14(m,1H)。
实施例213(S)-1-(2,6-二氟苯基)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺213
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((2,6-二氟苯基)甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002881
使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.11mmol)、吡啶(0.090mL，1.11mmol)、DCM(1.5mL)和(2,6-二氟苯基)甲烷磺酰氯(50mg，0.22mmol)来制备。16小时后，将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物用EtOAc稀释，用1M HCl(水溶液)、然后用饱和NaHCO3(水溶液)、然后用盐水洗涤两次，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过C18反相快速色谱(0-70％MeCN/10mM水性甲酸铵，pH＝3.8)纯化。将产物馏分合并，浓缩以移除一些MeCN，并且冻干以得到58mg(72％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝735.3，rt＝1.97分钟。
步骤2：(S)-1-(2,6-二氟苯基)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620002891
使用(S)-3-((4-(2-((5-((2,6-二氟苯基)甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(58mg，0.079mmol)、1,4-二噁烷(1.5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.5mL，2mmol)来制备。4小时后，将反应混合物用MTBE(5mL)稀释，并且将所得的固体通过过滤收集并用MTBE洗涤。将所得的固体溶于MeCN和H2O的混合物中并冻干，以得到39mg(74％产率)的213。LCMS(ESI)[M+H]+＝635.2，rt＝1.47分钟。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.72(d,J＝6.5Hz,1H),8.47(d,J＝5.6Hz,1H),8.12(d,J＝8.8Hz,1H),8.05(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.84–7.75(m,2H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.51–7.40(m,1H),7.36(t,J＝9.5Hz,1H),7.27(dd,J＝7.6,4.9Hz,1H),7.10–6.99(m,2H),4.74(s,2H),4.50–4.34(m,1H),3.66–3.60(m,1H),3.41–3.34(m,1H),3.12–2.99(m,2H),2.25(s,3H),2.23–2.07(m,2H),1.98–1.74(m,2H)。
实施例214(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-苯基乙烷磺酰胺214
步骤1：N-(6-甲基-5-((3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-苯基甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620002892
根据一般程序A，使用6-甲基-5-[[3-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]萘-1-胺(2.0g，5.34mmol)、吡啶(10mL)和苄基磺酰氯(1.2g，6.41mmol)。将有机层浓缩并通过二氧化硅色谱(溶剂梯度：在石油醚中的0-30％乙酸乙酯)纯化，以得到2.6g(92％产率)作为黄色固体的标题化合物。
步骤2：N-(甲氧基甲基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-苯基甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620002901
在25℃下向在二氯甲烷(20mL)中的N-[6-甲基-5-[[3-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]-1-苯基-甲烷磺酰胺(2.4g，4.54mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.87mL，4.99mmol)的溶液中加入氯甲基甲基醚(0.85mL，11.18mmol)。将混合物温热至25℃维持1小时。将溶液浓缩并通过二氧化硅色谱(溶剂梯度：在石油醚中的0-50％乙酸乙酯)纯化，以得到2.3g(88％产率)作为黄色固体的标题化合物。
步骤3：N-(甲氧基甲基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-苯基乙烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620002902
在-78℃下向在四氢呋喃(5mL)中的N-(甲氧基甲基)-N-[6-甲基-5-[[3-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]-1-苯基-甲烷磺酰胺(1.2g，2.10mmol)的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基化物(4.19mL，4.19mmol)并在-78℃下搅拌30分钟。将溶液温热至18℃并且冷却至-78℃。将碘甲烷(0.16mL，2.51mmol)加入到溶液中。将混合物在-78℃下搅拌2小时。加入水(30mL)并通过二氯甲烷(50mL x 3)萃取。将有机层浓缩并通过二氧化硅色谱(溶剂梯度：在石油醚中的0-30％乙酸乙酯)纯化，以得到2.0g(95％产率)作为白色固体的标题化合物。
步骤4：N-(甲氧基甲基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-苯基乙烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620002911
在0℃下向在二氯甲烷(3mL)中的N-(甲氧基甲基)-N-[6-甲基-5-[[3-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]-1-苯基-乙烷磺酰胺(1.0g，1.70mmol)溶液中加入80％3-氯过氧苯甲酸(404mg，1.87mmol)。将所得的混合物在0℃下搅拌0.5小时。向溶液中加入饱和碳酸氢钠至pH＝9，然后加入亚硫酸钠直到淀粉碘化钾测试不变色。将溶液用二氯甲烷(30mL x 3)和水(30mL x 2)萃取溶液，并将有机层浓缩，以得到1.0g(97％产率)作为黄色固体的标题化合物。
步骤5：(S)-3-((4-(2-((5-((S)-N-(甲氧基甲基)-1-苯基乙基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和(S)-3-((4-(2-((5-((R)-N-(甲氧基甲基)-1-苯基乙基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002912
Figure BDA0002274568620002921
向在1,4-二噁烷(5mL)中的N,N-二异丙基乙胺(0.44mL，2.49mmol)的搅拌溶液中加入N-(甲氧基甲基)-N-[6-甲基-5-[[3-(2-甲基亚磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]-1-苯基-乙烷磺酰胺(500mg，0.83mmol)和(3S)-3-氨基-1-哌啶甲酸叔丁酯(249mg，1.24mmol)，将混合物在130℃下搅拌16小时。将溶液浓缩并通过二氧化硅色谱(溶剂梯度：在石油醚中的0-50％乙酸乙酯)纯化并使用手性SFC(SFC80；Chiralpak AD 250×30mm ID，10μm；超临界CO2/MeOH+NH3·H2O＝40/40；80mL/分钟)，以得到作为白色固体的(3S)-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-(1-苯基乙基磺酰基氨基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(210mg，48％产率)和作为白色固体的(3S)-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-(1-苯基乙基磺酰基氨基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，41％产率)。LCMS(ESI):[M+Na]+＝761.0。
步骤6：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-苯基乙烷磺酰胺
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((S)-N-(甲氧基甲基)-1-苯基乙基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.14mmol)或(R)-3-((4-(2-((5-((R)-N-(甲氧基甲基)-1-苯基乙基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.14mmol)、二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(2mL，14mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％胺)；B：ACN)纯化，以得到两种单独异构体。214和215的绝对立体化学任意地分配。
Figure BDA0002274568620002931
214：作为黄色固体的(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-苯基乙烷磺酰胺(3.2mg，3.6％产率)。LCMS(ESI):[M+H]+＝595.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(d,J＝7.2Hz,1H),8.35(d,J＝5.6Hz,1H),8.01(d,J＝4.8Hz,1H),7.67(d,J＝5.6Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝7.2Hz,1H),7.40-7.27(m,8H),7.11(d,J＝4.8Hz,1H),5.69(s,1H),4.45(q,J＝7.2Hz,1H),4.30(s,1H),3.44(d,J＝10.4Hz,1H),3.05(s,1H),2.93-2.86(m,2H),2.27(s,3H),2.08-1.94(m,2H),1.84(d,J＝7.2Hz,3H),1.79-1.68(m,2H)。
实施例215(R)-N-(6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-苯基乙烷磺酰胺215
Figure BDA0002274568620002932
按照实施例214的程序，分离作为白色固体的215(11.4mg，13％产率)。LCMS(ESI):[M+H]+＝595.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝7.2Hz,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),8.04(d,J＝5.2Hz,1H),7.67-7.54(m,3H),7.43-7.28(m,8H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),5.43(d,J＝7.2Hz,1H),4.45(q,J＝7.2Hz,1H),4.11(s,1H),3.32(d,J＝10.4Hz,1H),3.00-2.89(m,1H),2.80-2.67(m,2H),2.29(s,3H),2.05-1.94(m,2H),1.85(d,J＝7.2Hz,3H),1.74-1.72(m,2H)。
实施例216(S)-1-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯烷-2-酮216
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002941
向在1,4二噁烷(2mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-碘-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)溶液中加入2-吡咯烷酮(100mg，1.18mmol)、碘化亚铜(I)(1.5mg,0.01mmol)、N,N’-二甲基-1,2-乙二胺(1.38mg，0.02mmol)和碳酸钾(65mg，0.47mmol)。将混合物在110℃下搅拌12小时，然后浓缩，溶于乙酸乙酯(50mL)中，并用H2O(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩并通过制备型TLC(在石油醚中的50％乙酸乙酯，Rf＝0.2)纯化，以得到60mg(64％产率)作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝595.2。
步骤2：(S)-1-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0002274568620002942
向在乙酸乙酯(1mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.15mmol)溶液中加入在乙酸乙酯中的4M盐酸(0.38mL，1.51mmol)，并将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物浓缩并加入乙酸乙酯(50mL)，接着用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和H2O(40mL x 2)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩并通过制备型TLC(在石油醚中的50％乙酸乙酯，Rf＝0.2)纯化，以得到17.3mg(22％产率)的作为白色固体的216。LCMS(ESI)[M+H]+＝495.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55-8.46(m,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),8.08-8.03(m,1H),7.70-7.61(m,2H),7.55-7.39(m,4H),7.29-7.24(m,1H),7.21-7.13(m,1H),4.00-3.78(m,3H),3.19-3.07(m,1H),2.86-2.77(m,1H),2.59-2.54(m,2H),2.54-2.54(m,1H),2.47-2.40(m,2H),2.30-2.18(m,5H),1.99-1.89(m,1H),1.71-1.61(m,1H),1.55-1.39(m,2H)。
实施例217(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺217
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((S)-螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002951
根据一般程序C，使用在DMF(3mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.57mmol)、螺[2.2]戊烷-1-羧酸(95.8mg，0.85mmol)、DIPEA(0.29mL，1.71mmol)和HATU(442mg，1.14mmol)在室温下搅拌过夜，以得到325mg(91.9％产率)作为棕色固体的标题化合物。将粗产物通过反相HPLC纯化，并且手性SFC分离，得到所需产物，产量124mg的异构体1(tR＝1.107分钟)和产量145mg的异构体2(tR＝1.503分钟)。LCMS(ESI)[M+H]+＝621。
步骤2：N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002274568620002961
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((S)-螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1，124mg，0.20mmol)。将粗产物冻干，以得到111mg(99.5％)作为灰白色固体的217(异构体1)。217和218的绝对构型是随机分配的，并且可稍后确定。LCMS(ESI)[M+H]+＝521；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.82–8.53(m,4H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.05(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,1H),7.67(s,1H),7.58(d,J＝5.2Hz,1H),7.54–7.44(m,3H),7.38(dd,J＝8.5,7.4Hz,1H),7.27(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.26(s,1H),3.23(s,1H),2.86(s,2H),2.46(s,1H),2.22(s,3H),2.07–1.89(m,2H),1.81–1.59(m,2H),1.44(t,J＝3.9Hz,1H),1.36(s,1H),1.00–0.76(m,4H)。
实施例218(R)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺218
Figure BDA0002274568620002962
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((R)-螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2，145mg，0.26mmol)。将粗产物冻干，以得到109mg(83.5％产率)作为灰白色固体的218(异构体2)。LCMS(ESI)[M+H]+＝521；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.83–8.53(m,4H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.05(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,1H),7.66(s,1H),7.58(d,J＝5.2Hz,1H),7.55–7.43(m,3H),7.38(dd,J＝8.5,7.4Hz,1H),7.27(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.26(s,1H),3.21(d,J＝12.5Hz,1H),2.85(d,J＝13.7Hz,2H),2.48–2.40(m,1H),2.22(s,3H),2.07–1.98(m,1H),1.97–1.88(m,1H),1.79–1.57(m,2H),1.44(t,J＝3.8Hz,1H),1.41–1.32(m,1H),1.01–0.78(m,4H)。
实施例219(S)-3,3-二氟-N-(6-甲基-5-(3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)萘-1-基)环丁烷甲酰胺219
步骤1：(S)-3-(4-(2-(5-(3,3-二氟环丁烷甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002971
根据一般程序C，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯((50mg，0.095mmol)、HATU(72mg，0.19mmol)、二异丙基乙胺(36mg，0.29mmol)和3,3-二氟环丁烷羧酸(26mg，0.19mmol)。处理后获得的产物不经进一步纯化用于步骤2中。LCMS(ESI)[M+H]+＝645.4。
步骤2：(S)-3,3-二氟-N-(6-甲基-5-(3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)萘-1-基)环丁烷甲酰胺
Figure BDA0002274568620002972
向在DCM(6mL)中的来自步骤1的粗的(S)-3-(4-(2-(5-(3,3-二氟环丁烷甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯中加入三氟乙酸(1mL)。将混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到24mg(47％产率)的作为白色固体的219。LCMS(ESI):[M+H]+＝545.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),8.56-8.43(m,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),8.03(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,1H),7.71-7.60(m,1H),7.55-7.51(m,2H),7.42(m,2H),7.26(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),3.89(br s,1H),3.37(m,1H),3.10(d,J＝11.8Hz,1H),2.96-2.73(m,5H),2.48-2.36(m,2H),2.22(s,3H),1.92-1.89(m,1H),1.66-1.63(m,1H),1.48-1.44(m,2H)。
实施例220(S)-N-(6-甲基-5-(3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)萘-1-基)-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺220
步骤1：(S)-3-(4-(2-(2-甲基-5-(1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺基)萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620002981
根据一般程序C，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯((50mg，0.095mmol)、HATU(72mg，0.19mmol)、二异丙基乙胺(36mg，0.29mmol)和1-(三氟甲基)环丙烷-1-羧酸(22mg，0.14mmol)。处理后获得的产物不经进一步纯化用于步骤2中。LCMS(ESI)[M+H]+＝663.3。
步骤2：(S)-N-(6-甲基-5-(3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)萘-1-基)-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0002274568620002982
向在DCM(6mL)中的来自步骤1的粗的(S)-3-(4-(2-(2-甲基-5-(1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺基)萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯中加入三氟乙酸(1mL)。将混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到1.6mg(3％产率)的作为白色固体的220。LCMS(ESI):[M+H]+＝563.2。
实施例221(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺221
步骤1：((5-溴-6-氟-3,4-二氢萘-1-基)氧基)三甲基硅烷
Figure BDA0002274568620002991
在0℃下在氮气氛下向在无水二氯甲烷(50mL)中的5-溴-6-氟-四氢萘-1-酮(5.0g，20.57mmol)和三乙胺(11.56mL，82.28mmol)溶液中滴加三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸盐(7.45mL，41.14mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。然后将反应用冰水(50mL)淬灭并用甲基叔丁基醚(50mL)萃取。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到6.4g(粗的)作为黄色油状物的标题化合物。
步骤2：5-溴-6-氟萘-1-醇
Figure BDA0002274568620002992
向在无水二甲基亚砜(180mL)中的((5-溴-6-氟-3,4-二氢萘-1-基)氧基)三甲基硅烷(6.0g，19.03mmol)溶液中加入乙酸钯(II)(427mg，1.9mmol)。将反应混合物在35℃下在氧气氛(15Psi)下搅拌16小时.在0℃下加入水(200mL)后，将反应混合物过滤，并且然后用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。将合并的有机层分离，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速二氧化硅色谱(溶剂梯度：在石油醚中的0-2％的乙酸乙酯)纯化，以得到3.5g(76％产率)的作为浅棕色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22-8.17(m,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(t,J＝8.4Hz,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H)。
步骤3：5-溴-2-((二乙基氨基)甲基)-6-氟萘-1-醇
Figure BDA0002274568620003001
向在甲醇(30mL)中的5-溴-6-氟萘-1-醇(4.0g，16.59mmol)和38％水性甲醛(1.34mL，18.25mmol)的溶液中加入二乙胺(1.97mL，19.08mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)中，用H2O(50mL x 2)和饱和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速二氧化硅色谱(溶剂梯度：在石油醚中的0-25％的乙酸乙酯)纯化，以得到3.5g(65％)的作为红棕色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26-8.21(m,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.25-7.19(m,2H),3.93(s,2H),2.69(q,J＝7.6Hz,4H),1.16(t,J＝7.6Hz,6H)。
步骤4：N-((1-(苄基氧基)-5-溴-6-氟萘-2-基)甲基)-N-乙基乙胺
Figure BDA0002274568620003002
向在DMF(35mL)中的5-溴-2-((二乙基氨基)甲基)-6-氟萘-1-醇(3.5g，10.73mmol)和碳酸钾(2.97g，21.46mmol)的溶液中滴加苄基溴化物(1.84g，10.73mmol)。将所得的混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速二氧化硅色谱(溶剂梯度：在石油醚中的0-10％的乙酸乙酯)纯化，以得到3.5g(78％产率)的作为红色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08-8.05(m,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.52-7.48(m,2H),7.47-7.40(m,3H),7.31-7.28(m,1H),5.05(s,2H),3.74(s,2H),2.56(q,J＝7.6Hz,4H),1.04(t,J＝7.6Hz,6H)。
步骤5：N-(5-(苄基氧基)-6-((二乙基氨基)甲基)-2-氟萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620003011
向在2-甲基四氢呋喃(15mL)中的N-[(1-苄基氧基-5-溴-6-氟-2-萘基)甲基]-N-乙基-乙胺(1.0g，2.4mmol)、丙烷-1-磺酰胺(355mg，2.88mmol)和碳酸钾(664mg，4.8mmol)的溶液中加入2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(102mg，0.24mmol)和烯丙基钯(II)氯化二聚物(44mg，0.12mmol)。在氩气氛下，将混合物加热至80℃并持续12小时。将混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速二氧化硅色谱(溶剂梯度：在二氯甲烷中的0-1％甲醇)纯化，以得到500mg(45％产率)的作为白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14-8.08(m,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.47-7.40(m,3H),7.31-7.28(m,1H),5.04(s,2H),3.74(s,2H),3.25-3.21(m,2H),2.56(q,J＝7.6Hz,4H),2.05-1.98(m,2H),1.11(t,J＝7.6Hz,3H),1.04(t,J＝7.2Hz,6H)。
步骤6：N-(2-氟-5-羟基-6-甲基萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620003021
向在乙醇(120mL)中的N-[5-苄基氧基-6-(二乙基氨基甲基)-2-氟-1-萘基]丙烷-1-磺酰胺(300mg，0.65mmol)溶液加入10重量％的碳载钯(139mg，0.13mmol)。将混合物在25℃下在氢气氛(15Psi)下搅拌1小时。并且加入乙酸(0.12mL，1.96mmol)，并将混合物在25℃下在氢气(15Psi)下搅拌16小时。将混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC(在石油醚中的50％的乙酸乙酯)纯化，以得到50mg(26％产率)的作为黄色固体的标题化合物。
步骤7：(S)-3-((4-(2-((6-氯-2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003022
向在无水二甲基亚砜(1.5mL)中的(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(38mg，0.10mmol)和N-(2-氟-5-羟基-6-甲基-1-萘基)丙烷-1-磺酰胺(30mg，0.10mmol)的溶液中加入碳酸铯(66mg，0.20mmol)。将混合物加热至80℃持续1小时。将混合物过滤并加入水(5mL)。将混合物用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC(在石油醚中的50％的乙酸乙酯)纯化，以得到30mg(46％产率)的作为浅棕色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+Na]+＝673.1。
步骤8：(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620003031
向在乙酸乙酯(0.50mL)中的(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，0.05mmol)溶液中加入盐酸(在乙酸乙酯中4M，0.35mL，1.38mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物溶于乙酸乙酯(10mL)和饱和的碳酸氢钠(5mL)中。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC(在二氯甲烷中的10％甲醇)纯化，以得到15mg(59％产率)的作为浅黄色固体的221。LCMS(ESI):[M+H]+＝551。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54-8.50(m,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),8.08-8.04(m,2H),7.71-7.68(m,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.50-7.44(m,2H),7.29-7.21(m,2H),3.99-3.95(m,1H),3.18-3.13(m,3H),2.90-2.86(m,1H),2.54-2.51(m,2H),2.19(s,3H),1.98-1.92(m,1H),1.88-1.82(m,2H),1.73-1.69(m,1H),1.54-1.46(2H),1.02(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例222(1R,2R)-2-氟-N-[6-甲基-5-[[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]环丙烷甲酰胺222
根据一般程序B，使用来自实施例212的(S)-3-((4-(2-((5-((1R,2R)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(52mg)、DCM(4mL)和盐酸(在二噁烷中4M，3mL，12mmol)。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到19.3mg的222。LCMS(ESI):[M+H]+＝513.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.55–8.50(m,1H),8.42(d,J＝5.1Hz,1H),8.03(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(d,J＝7.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.44(d,J＝5.1Hz,1H),7.43–7.37(m,1H),7.26(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H),5.12–4.89(m,1H),3.89(s,1H),3.14–3.07(m,1H),2.84–2.77(m,1H),2.46–2.39(m,1H),2.31–2.25(m,1H),2.22(s,3H),1.97–1.88(m,1H),1.73–1.62(m,2H),1.56–1.42(m,2H),1.23–1.14(m,1H)。
实施例223(S)-4-(2-((5-((环丙基甲基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺223
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((环丙基甲基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003041
根据一般程序E，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)和(溴甲基)环丙烷(77mg，0.57mmol)。将粗物质通过硅胶色谱(12g柱)纯化，用0-5％MeOH/DCM溶离，以得到46mg(42％产率)作为棕色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝581。
步骤2：(S)-4-(2-((5-((环丙基甲基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620003042
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((环丙基甲基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(46mg，0.08mmol)。将粗产物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到21mg(55.7％产率)作为灰白色固体的223。LCMS(ESI)[M+H]+＝481；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.39(d,J＝5.1Hz,1H),8.04(d,J＝8.6Hz,1H),8.00(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.43(d,J＝5.1Hz,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,1H),7.22(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.16(dd,J＝8.3,7.7Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.49–6.45(m,1H),6.28–6.21(m,1H),3.87(s,1H),3.09(s,3H),2.78(d,J＝12.2Hz,1H),2.43(dd,J＝12.8,4.1Hz,3H),2.18(s,3H),1.92(s,1H),1.64(d,J＝11.8Hz,1H),1.54–1.38(m,1H),1.26–1.16(m,1H),0.54–0.46(m,2H),0.29(dd,J＝4.8,1.6Hz,2H)。
实施例224(S)-4-(2-((5-((2-环丙基乙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺224
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((2-环丙基乙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003051
根据一般程序E，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)和(2-溴乙基)环丙烷(89mg，0.57mmol)，以得到46mg(47％产率)作为棕色固体的标题化合物。其按原样进行。LCMS(ESI)[M+H]+＝595。
步骤2：(S)-4-(2-((5-((2-环丙基乙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620003061
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((2-环丙基乙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(46mg，0.08mmol)。将粗产物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到21mg(55％产率)作为灰白色固体的224。LCMS(ESI)[M+H]+＝495；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝11.6Hz,1H),8.39(d,J＝5.1Hz,1H),8.03–7.98(m,2H),7.43(d,J＝5.1Hz,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,1H),7.22(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.3Hz,1H),6.46–6.42(m,1H),3.88(s,1H),3.09(d,J＝10.9Hz,1H),2.78(d,J＝12.2Hz,1H),2.47–2.38(m,3H),2.18(s,3H),1.92(s,1H),1.67–1.57(m,3H),1.54–1.39(m,2H),0.89–0.81(m,1H),0.48–0.41(m,2H),0.16–0.08(m,2H)。
实施例225 N-(5-((3-(2-(((3S,5R)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-1-(吡啶-2-基)甲烷磺酰胺225
步骤1：(3S,5R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620003062
向100mL三颈圆底烧瓶中放入氯甲酸苄酯(0.16mL，5.6mmol)、碳酸氢钠(115mg，1.37mmol)、N-[(3S,5R)-5-氟-3-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.37mmol)和四氢呋喃(6mL)。将所得的溶液在室温下搅拌4小时。TLC(在石油醚中的33％乙酸乙酯溶液，Rf＝0.4)显示反应完成。将残余物通过硅胶色谱(溶剂梯度：在石油醚中的0-20％的乙酸乙酯)纯化，以得到0.35g(72％产率)的作为白色固体的标题化合物。
步骤2：(3S,5R)-3-氨基-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620003071
根据一般程序B，使用(3S,5R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氟-哌啶-1-甲酸苄酯(350mg，0.99mmol)、二氯甲烷(5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，2mL，8mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌2小时。将溶液浓缩以得到330mg(粗的)作为白色固体的标题产物。
步骤3：(3S,5R)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620003072
向用氮气吹扫并维持惰性气氛的100mL三颈圆底烧瓶中放入6-甲基-5-[[3-(2-甲基亚磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]萘-1-胺(300mg，0.77mmol)、(3S,5R)-3-氨基-5-氟-哌啶-1-甲酸苄酯(252mg，1mmol)、1,4-二噁烷(6mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.16mL，0.91mmol)。将所得的溶液在110℃下在油浴中搅拌24小时，冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物通过快速二氧化硅色谱(溶剂梯度：在二氯甲烷中的5％甲醇)纯化，以得到0.3g(67％产率)的作为黄色固体的标题化合物。LCMS:(ES,m/z):[M+H]+＝579.2。
步骤4：(3R,5S)-3-氟-5-((4-(2-((2-甲基-5-(吡啶-2-基甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620003081
根据一般程序A，使用(3S,5R)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸苄酯(300mg，0.52mmol)、吡啶(4mL)和2-吡啶甲烷磺酰氯(119mg，0.62mmol)。将残余物通过制备型TLC(正相：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，以得到60mg(16％产率)的作为棕色油状物的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝734.1。
步骤5：N-(5-((3-(2-(((3S,5R)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-1-(吡啶-2-基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620003082
向100mL三颈圆底烧瓶中放入(3R,5S)-3-氟-5-[[4-[2-[[2-甲基-5-(2-吡啶基甲基磺酰基氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸苄酯(45mg,0.06mmol)、1-甲基咪唑(20mg，0.25mmol)、硫脲(23mg，0.31mmol)、碘三甲基硅烷(0.07mL，0.49mmol)和乙腈(1mL)。然后将混合物在室温下搅拌1小时并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％NH4OH)B：ACN)纯化，以得到6.3mg(17％产率)的作为白色固体的225。LCMS(ESI):[M+H]+＝600.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝4.6Hz,1H),8.50(s,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),8.11-8.02(m,2H),7.86-7.77(m,1H),7.62-7.55(m,2H),7.54-7.49(m,2H),7.47(d,J＝5.2Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.35(m,1H),7.28-7.19(m,2H),4.64(s,3H),3.99(s,1H),3.10(m,2H),2.45(m,1H),2.39-2.29(m,2H),2.21(s,3H),1.75-1.55(m,1H)。
实施例226 2-氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺226
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((5-(2-氟-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003091
根据一般程序C，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(210mg，0.40mmol)、2-氟-2-苯基-环丙烷羧酸(60mg，0.33mmol)、DIPEA(0.174mL，1.0mmol)、HATU(388mg，1.73mmol)和DCM(10mL)。将残余物通过反相HPLC纯化以得到两种异构体的混合物。将此混合物通过手性反相HPLC纯化并冻干，以得到31.6mg和34.4mg的在环丙基酰胺的1和2位置处对映的两种单一立体异构体。
步骤2：2-氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002274568620003092
根据一般程序B，使用(3S)-3-((4-(2-((5-(2-氟-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(31.6mg，0.046mmol)、DCM(4mL)和盐酸(在二噁烷中4M，3mL，12mmol)。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到20.1mg(74％产率)的226。立体化学暂时且随机分配。LCMS(ESI):[M+H]+＝589.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.50–8.45(m,1H),8.43–8.39(m,1H),8.00(dd,J＝4.9,2.0Hz,1H),7.61–7.53(m,3H),7.47–7.36(m,7H),7.31–7.27(m,1H),7.25(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),3.90(s,1H),2.84–2.78(m,1H),2.81(d,J＝12.7Hz,1H),2.50–2.40(m,1H),2.19(s,3H),2.07–1.99(m,12H),1.95–1.83(m,2H),1.68–1.61(m,1H),1.53–1.39(m,2H)。
实施例227 N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺227
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003101
根据一般程序C，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(357mg，0.40mmol)、2-(三氟甲基)环丙烷羧酸(95mg，0.62mmol)、DIPEA(0.323mL，1.85mmol)、HATU(718mg，1.85mmol)和DCM(10mL)。将残余物通过反相HPLC纯化以提供两种异构体的混合物。然后将此混合物通过手性反相HPLC纯化并冻干，以得到71mg和61mg的在环丙基酰胺的1和2位置处具有立体中心的两种单一立体异构体。
步骤2：N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002274568620003111
根据一般程序B，使用(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-(三氟甲基)环丙烷-1甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(71mg，0.11mmol)、DCM(4mL)和盐酸(在二噁烷中4M，3mL，12mmol)。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到40.9mg的227。立体化学暂时且随机分配。LCMS(ESI):[M+H]+＝563.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.52–8.47(m,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),8.03(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.7Hz,1H),7.71(d,J＝7.5Hz,1H),7.57–7.51(m,2H),7.45–7.36(m,2H),7.26(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.11(d,J＝8.1Hz,1H),3.88(s,1H),3.13–3.05(m,1H),2.81–2.75(m,1H),2.71–2.60(m,1H),2.48–2.36(m,2H),2.36–2.27(m,1H),2.22(s,3H),1.96–1.88(m,1H),1.68–1.57(m,1H),1.53–1.40(m,2H),1.35(t,J＝7.4Hz,2H)。
实施例228 N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺228
Figure BDA0002274568620003112
根据一般程序B，使用来自实施例227的(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-(三氟甲基)环丙烷-1甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(61mg，0.092mmol)、DCM(4mL)和盐酸(在二噁烷中4M，3mL，12mmol)。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到30.1mg的228。LCMS(ESI):[M+H]+＝563.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.52–8.47(m,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),8.03(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.7Hz,1H),7.71(d,J＝7.5Hz,1H),7.57–7.51(m,2H),7.45–7.36(m,2H),7.26(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.11(d,J＝8.1Hz,1H),3.88(s,1H),3.13–3.05(m,1H),2.81–2.75(m,1H),2.71–2.60(m,1H),2.48–2.36(m,2H),2.36–2.27(m,1H),2.22(s,3H),1.96–1.88(m,1H),1.68–1.57(m,1H),1.53–1.40(m,2H),1.35(t,J＝7.4Hz,2H)。
实施例229 2-异丙基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丙烷-1-甲酰胺229
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((5-(2-异丙基环丙烷-1-甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003121
根据一般程序C，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(362mg，0.69mmol)、2-异丙基环丙烷羧酸(80mg，0.62mmol)、DIPEA(0.327mL，1.87mmol)、HATU(727mg，1.87mmol)和DCM(10mL)。将残余物通过反相HPLC纯化以得到两种异构体的混合物。将此混合物通过手性反相HPLC纯化并冻干，以得到98mg和78mg的在环丙基酰胺的1和2位置处对映的两种单一立体异构体。
步骤2：2-异丙基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002274568620003131
根据一般程序B，使用(3S)-3-((4-(2-((5-(2-异丙基环丙烷-1-甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(98mg，0.153mmol)、DCM(4mL)和盐酸(在二噁烷中4M，3mL，12mmol)。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到45mg的229。LCMS(ESI):[M+H]+＝537.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),8.53–8.47(m,1H),8.42(d,J＝5.1Hz,1H),8.03(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.6Hz,1H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.50–7.45(m,1H),7.45(d,J＝5.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.5,7.5Hz,1H),7.25(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.16(d,J＝7.9Hz,1H),3.93(s,1H),3.17–3.09(m,1H),2.87–2.80(m,1H),2.22(s,3H),1.98–1.90(m,2H),1.70–1.63(m,1H),1.56–1.41(m,2H),1.24–1.08(m,2H),1.07–0.96(m,8H),0.80–0.73(m,1H)。
实施例230 2-异丙基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丙烷-1-甲酰胺230
Figure BDA0002274568620003132
根据一般程序B，使用(3S)-3-((4-(2-((5-(2-异丙基环丙烷-1-甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(78mg，0.20mmol)、DCM(4mL)和盐酸(在二噁烷中4M，3mL，12mmol)。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到39.9mg的230。LCMS(ESI):[M+H]+＝537.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),8.53–8.47(m,1H),8.42(d,J＝5.1Hz,1H),8.03(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.6Hz,1H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.50–7.45(m,1H),7.44(d,J＝5.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.5,7.5Hz,1H),7.25(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H),3.88(s,1H),3.13–3.05(m,1H),2.83–2.77(m,1H),2.47–2.39(m,1H),2.22(s,3H),1.98–1.90(m,2H),1.68–1.61(m,1H),1.56–1.41(m,2H),1.24–1.08(m,2H),1.07–0.96(m,8H),0.80–0.73(m,1H)。
实施例231(1R,2S)-2-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丙烷-1-甲酰胺231
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((1R,2S)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003141
根据一般程序C，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(405mg，0.77mmol)、2-甲基环丙烷羧酸(70mg，0.70mmol)、DIPEA(0.366mL，2.10mmol)、HATU(814mg，2.10mmol)和DCM(10mL)。将残余物通过反相HPLC纯化以得到两种异构体的混合物，然后将此混合物通过手性反相HPLC纯化并冻干，以得到8mg、57mg、32mg和13mg的在环丙基酰胺的1和2位置处的四种单一立体异构体。
步骤2：(1R,2S)-2-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002274568620003151
根据实施例233，根据一般程序B，并且使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((1R,2S)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)(43mg，0.071mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)来制备。60分钟反应时间后，将所得的悬浮液用MTBE(15mL)稀释，并且将沉淀过滤并用MTBE洗涤。将所收集的固体溶于MeCN和水中并冻干，以得到34mg(88％产率)的作为蓬松状浅黄色固体的231。LCMS(ESI)[M+H]+＝509.5，rt＝1.37分钟；1H NMR(400MHz,d6-dmso)δ10.15(s,1H),9.06-8.51(m,3H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.05(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.7Hz,1H),7.63(d,J＝7.1Hz,1H),7.59(d,J＝4.9Hz,1H),7.55(d,J＝7.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.9Hz,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.43-7.36(m,1H),7.27(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.28(s,1H),3.21(d,J＝12.1Hz,1H),2.96-2.73(m,2H),2.22(s,3H),2.16-2.06(m,1H),2.06-1.98(m,1H),1.98-1.86(m,1H),1.75(q,J＝12.5Hz,1H),1.63(d,J＝10.7Hz,1H),1.38-1.27(m,1H),1.17(d,J＝6.1Hz,3H),1.05-0.93(m,1H),0.82(dd,J＝10.6,5.4Hz,1H)。
实施例232(1R,2R)-2-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丙烷-1-甲酰胺232
Figure BDA0002274568620003152
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((1R,2R)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(57mg，0.094mmol)、DCM(4mL)和盐酸(在二噁烷中4M，3mL，12mmol)。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到38.6mg(81％产率)的232。LCMS(ESI):[M+H]+＝509.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),8.50(d,J＝7.7Hz,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),8.05–7.98(m,2H),7.98–7.96(m,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,1H),7.53–7.36(m,4H),7.25(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),7.13(d,J＝7.9Hz,1H),3.90(s,1H),3.11(d,J＝12.0Hz,1H),2.86–2.76(m,1H),2.47–2.42(m,2H),2.22(s,3H),2.14–2.03(m,1H),1.96–1.90(m,1H),1.70–1.60(m,1H),1.55–1.40(m,2H),1.37–1.24(m,1H),1.17(d,J＝6.1Hz,3H),1.02–0.95(m,1H),0.85–0.80(m,1H)。
实施例233(1S,2R)-2-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丙烷-1-甲酰胺233
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-甲基环丙烷甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003161
向冷却至0℃的在DCM(3mL)中的顺式-2-甲基环丙烷羧酸(0.07mL，0.67mmol)溶液中加入草酰氯(86μL，1.0mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后加入(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(529mg，1.0mmol)和吡啶(0.32mL，4.02mmol)。将反应混合物搅拌3天，然后用水(10mL)和EtOAc(30mL)稀释，接着分离各层。有机相用饱和NaHCO3(水溶液)(20mL)洗涤，然后盐水(20mL)洗涤，然后用饱和NH4Cl(水溶液)(10mL)洗涤。然后将有机相干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩至干。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-100％EtOAc/DCM)纯化，接着通过C18反相快速色谱法(40-70％MeCN/在水中的0.1％TFA)进一步纯化。合并产物馏分，加入5mL氢氧化铵，并在旋转蒸发仪上移除大部分乙腈。将产物在水中的悬浮液用DCM(2 x 50mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，以得到103mg(25％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝609.6，rt＝1.93分钟。
步骤2：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((1S,2R)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)和(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((1R,2S)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620003171
使来自步骤1的立体异构体的混合物经受手性正相半制备型纯化(条件：Chiralpak IB，5uM，20 x 250mm，等度5％MeOH、5％EtOH、90％己烷，15mL/分钟，5-10mg/注射)，以得到相对于环丙烷对映异构的两种立体异构体：(异构体1)，47mg(46％产率)，白色固体，ee＝99.4％，rt＝15.2分钟，LCMS(ESI)[M+H]+＝609.6，rt＝1.90分钟；和(异构体2)，43mg(42％产率)，白色固体，ee＝98.9％，rt＝17.8分钟，LCMS(ESI)[M+H]+＝609.6，rt＝1.91分钟。
步骤3：(1S,2R)-2-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丙烷-1-甲酰胺(异构体1)
Figure BDA0002274568620003181
根据一般程序B，并且使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((1S,2R)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)(47mg，0.077mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)来制备。60分钟后，将所得的悬浮液用MTBE(15mL)稀释，并且将沉淀过滤并用MTBE洗涤。将所收集的固体溶于MeCN和水中并冻干，以得到36mg(85％产率)的作为蓬松状浅黄色固体的233。LCMS(ESI)[M+H]+＝509.5，rt＝1.37分钟；1H NMR(400MHz,d6-dmso)δ10.15(s,1H),9.11-8.51(m,3H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.05(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.6Hz,1H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.59(d,J＝4.9Hz,1H),7.53(t,J＝8.2Hz,2H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.43-7.34(m,1H),7.27(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.28(s,1H),3.21(d,J＝12.1Hz,1H),2.89-2.79(m,2H),2.22(s,3H),2.16-2.07(m,1H),2.07-1.97(m,1H),1.97-1.85(m,1H),1.74(q,J＝10.3Hz,1H),1.63(q,J＝9.4Hz,1H),1.37-1.26(m,1H),1.17(d,J＝6.1Hz,3H),1.06-0.94(m,1H),0.82(dd,J＝10.7,5.3Hz,1H)。
实施例234(1S,2S)-2-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丙烷-1-甲酰胺234
Figure BDA0002274568620003182
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((1S,2S)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(13mg，0.021mmol)、DCM(4mL)和盐酸(在二噁烷中4M，3mL，12mmol)。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到5.2mg(48％产率)的234。LCMS(ESI):[M+H]+＝509.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),8.50(d,J＝7.7Hz,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),8.05–7.98(m,2H),7.98–7.96(m,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,1H),7.53–7.36(m,4H),7.25(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H),3.90(s,1H),3.18–3.09(m,1H),2.87–2.79(m,1H),2.48–2.40(m,2H),2.22(s,3H),2.14–2.03(m,1H),1.96–1.90(m,1H),1.70–1.60(m,1H),1.57–1.38(m,2H),1.36–1.24(m,1H),1.17(d,J＝6.1Hz,3H),1.02–0.95(m,1H),0.85–0.80(m,1H)。
实施例235(1R,2S)-2-氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丙烷-1-甲酰胺235
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((1R,2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003191
根据一般程序C，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(364mg，0.69mmol)、反式-2-氟环丙烷羧酸(60mg，0.58mmol)、DIPEA(0.302mL，0.51mmol)、HATU(671mg，1.73mmol)和DCM(10mL)。将残余物通过反相HPLC纯化以得到两种异构体的混合物。将此混合物通过手性反相HPLC纯化并冻干，以得到62mg和56mg的在环丙基酰胺的1和2位置处对映的两种单一反式立体异构体。
步骤2：(1R,2S)-2-氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002274568620003201
根据一般程序B，使用(3S)-3-((4-(2-((5-(2-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(56mg，0.091mmol)、DCM(4mL)和盐酸(在二噁烷中4M，3mL，12mmol)。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到31.6mg的235。LCMS(ESI):[M+H]+＝513.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.60–8.50(m,1H),8.45(d,J＝5.1Hz,1H),8.06–7.96(m,2H),7.67(d,J＝7.5Hz,1H),7.56–7.47(m,2H),7.46–7.32(m,2H),7.27(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),5.12–4.89(m,1H),4.14(s,1H),3.15–3.07(m,1H),2.78–2.59(m,3H),2.22(s,3H),1.97–1.89(m,1H),1.88–1.80(m,1H),1.69–1.40(m,3H),1.33–1.22(m,1H)。
实施例236(1S,2R)-2-氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丙烷-1-甲酰胺236
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((1S,2R)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(62mg，0.10mmol)、DCM(4mL)和盐酸(在二噁烷中4M，3mL，12mmol)。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到36.8mg的236。LCMS(ESI):[M+H]+＝513.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.53–8.47(m,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),8.04–7.96(m,2H),7.67(d,J＝7.5Hz,1H),7.56–7.51(m,2H),7.46–7.37(m,2H),7.26(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),5.12–4.89(m,1H),3.90(s,1H),3.15–3.07(m,1H),2.85–2.80(m,1H),2.70–2.59(m,1H),2.46–2.41(m,1H),2.22(s,3H),1.97–1.89(m,1H),1.69–1.40(m,3H),1.33–1.22(m,1H)。
实施例237 5-甲基-1-(6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯烷-2-酮237
Figure BDA0002274568620003211
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003212
向在1,4-二噁烷(2mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-碘-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.17mmol)溶液中加入碘化亚铜(I)(3mg,0.02mmol)、碳酸钾(65mg,0.47mmol)、5-甲基-2-吡咯烷酮(31mg，0.31mmol)和N,N’-二甲基-1,2-乙二胺(2.77mg，0.03mmol)。将混合物用N2吹扫并在110℃下搅拌12小时。冷却后，将混合物过滤，浓缩并溶于乙酸乙酯(60mL)中，随后用H2O(50mL x 2)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩并通过制备型TLC(在石油醚中的50％乙酸乙酯，Rf＝0.1)纯化，以得到80mg(83％产率)的作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝609.1
步骤2：5-甲基-1-(6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0002274568620003221
根据一般程序B，使用(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.13mmol)、二氯甲烷(2mL)和盐酸(在二噁烷中4M，2mL，8mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)；B：ACN)纯化，以得到25.8mg(36％产率)的作为黄色固体并且作为非对映异构体的混合物的237。LCMS(ESI)[M+H]+＝509.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),9.51(s,1H),9.15-8.75(m,1H),8.57(s,1H),8.18(s,1H),7.93(s,1H),7.67(s,2H),7.53-7.43(m,2H),7.33-7.30(m,1H),4.65(s,1H),4.28(s,1H),3.43(s,1H),3.19(s,1H),2.89(t,J＝9.6Hz,2H),2.56(s,2H),2.48-2.36(m,1H),2.22(s,3H),2.09-2.00(m,1H),1.97-1.64(m,4H),1.03(s,3H)。
实施例238(S)-3,3-二甲基-1-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯烷-2-酮238
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003222
向在1,4-二噁烷(2mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-碘-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)溶液中加入碘化亚铜(I)CuI(3mg,0.02mmol)、碳酸钾(65mg,0.47mmol)、3,3-二甲基吡咯烷-2-酮(35mg，0.31mmol)和N,N’-二甲基-1,2-乙二胺(3mg，0.03mmol)，将混合物经受氮气氛并在110℃下搅拌12小时。冷却后，将混合物过滤，浓缩并溶于乙酸乙酯(60mL)中，然后用H2O(50mL x 2)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩并通过制备型TLC(在石油醚中的50％乙酸乙酯，Rf＝0.1)纯化，以得到80mg(82％产率)的作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝623.1。
步骤2：(S)-3,3-二甲基-1-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0002274568620003231
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.13mmol)、二氯甲烷(2mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.32mL，1.28mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)；B：ACN)纯化，以得到42.2mg(58％产率)的作为白色固体的238。LCMS(ESI)[M+H]+＝523.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.10-8.01(m,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.60-7.52(m,2H),7.51-7.46(m,1H),7.44-7.39(m,1H),7.30-7.27(m,1H),4.35(s,1H),3.78(s,2H),3.43(d,J＝9.2Hz,1H),3.20(d,J＝11.2Hz,1H),2.92-2.77(m,2H),2.22(s,3H),2.15(t,J＝6.8Hz,2H),2.02(d,J＝8.8Hz,1H),1.92(m,1H),1.81-1.71(m,1H),1.64(m,1H),1.26(s,6H)。
实施例239(S)-4-(2-((2-甲基-5-(吡啶-2-基氧基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺239
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(吡啶-2-基氧基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003241
向在二甲基亚砜(1mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-碘-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)、8-羟基喹啉(3mg，0.02mmol)、碳酸钾(43mg，0.31mmol)、碘化亚铜(I)(3mg，0.02mmol)的溶液中加入1H-吡啶-2-酮(18mg，0.19mmol)。将混合物在氮气氛下在120℃下搅拌24小时。将溶液浓缩并通过制备型TLC(在石油醚中的50％乙酸乙酯，Rf＝0.5)纯化，以得到50mg(53％产率)的作为黄色固体的标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]+＝605.2。
步骤2：(S)-4-(2-((2-甲基-5-(吡啶-2-基氧基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620003242
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(吡啶-2-基氧基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.08mmol)、二氯甲烷(5mL)和盐酸(在乙酸乙酯中4M，2mL，8mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)；B：ACN)纯化，以得到13mg(29％产率)的作为黄色固体的239。LCMS(ESI):[M+H]+＝505.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),9.41(s,1H),8.97(s,1H),8.54(s,2H),8.15(s,1H),8.07(d,J＝3.6Hz,1H),7.95-7.86(m,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.60-7.51(m,1H),7.46(dd,J＝4.0,8.0Hz,2H),7.37-7.28(m,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),7.17-7.09(m,1H),4.58(s,1H),3.43(s,1H),3.19(s,1H),2.90-2.80(m,2H),2.21(s,3H),2.10-1.62(m,4H)。
实施例240(S)-N-(6-甲基-5-((5-甲基-3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺240
步骤1：2-氯-4-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)嘧啶
Figure BDA0002274568620003251
向在1,4-二噁烷(3mL)和水(1mL)中的2,4-二氯嘧啶(149mg，1.0mmol)、2-氟-5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)吡啶(237mg，1.0mmol)和碳酸钾(346mg，2.5mmol)的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(58mg，0.05当量)。将反应混合物用氮气吹扫，加热至90℃，在相同温度下搅拌过夜，冷却至室温，过滤并在真空下浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯和水。将有机层分离，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(在庚烷中的乙酸异丙酯0至80％)纯化，以得到170mg的标题化合物(76％产率)。
步骤2：(S)-3-((4-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003252
将在二甲基亚砜(1.5mL)中的2-氯-4-(2-氟-5-甲基-3-吡啶基)嘧啶(170mg，0.76mmol)、(3S)-3-[[4-(2-氟-5-甲基-3-吡啶基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(138mg，0.36mmol)和三乙胺(0.212mL，1.52mmol)的溶液在100℃下搅拌过夜。向溶液中加入水和乙酸乙酯。将有机层分离，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以得到油状残余物。将残余物通过硅胶柱色谱(在庚烷中的乙酸异丙酯/甲醇(3:1)，0至80％)纯化，以得到138mg的标题化合物(47％产率)。
步骤3：(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)-5-甲基吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003261
向用氮气吹扫并维持惰性气氛的圆底烧瓶中放入(3S)-3-[[4-(2-氟-5-甲基-3-吡啶基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(139mg，0.36mmol)、5-氨基-2-甲基萘-1-醇HCl(72mg，0.33mmol)、碳酸铯(0.98mmol，319mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)。将所得的混合物在125℃下搅拌过夜，冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱(在庚烷中的乙酸异丙酯/甲醇(3:1)，0至80％)纯化，以得到160mg的标题化合物(91％产率)。
步骤4：(S)-3-((4-(5-甲基-2-((2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003271
根据一般程序A，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(160mg，0.30mmol)、吡啶(3mL)和1-丙烷磺酰氯(50mg，0.36mmol)。然后将粗产物通过二氧化硅柱色谱(在庚烷中的乙酸异丙酯/甲醇(3:1)，0至80％)纯化，以得到90mg(47％产率)的作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝647。
步骤5：(S)-N-(6-甲基-5-((5-甲基-3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620003272
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(5-甲基-2-((2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.14mmol)、DCM(4mL)和盐酸(在二噁烷中4M，3mL，12mmol)。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到23.3mg(14％产率)的240；LCMS(ESI):[M+H]+＝547.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝5.1Hz,1H),8.32(d,J＝3.5Hz,1H),8.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(d,J＝2.4Hz,1H),7.54–7.34(m,5H),7.17(d,J＝7.9Hz,1H),3.93(s,1H),3.18–3.10(m,1H),2.90–2.82(m,1H),2.28(s,3H),2.20(s,3H),1.97-1.90(m,1H),1.81–1.65(m,3H),1.55–1.45(m,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例241(S)-4-(2-((5-((3-氟丙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺241
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((3-氟丙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003281
根据一般程序E，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.28mmol)和1-溴-3-氟-丙烷(120.5mg，0.85mmol)，以得到156mg(93％产率)作为棕色凝胶的标题化合物。其按原样进行。LCMS(ESI)[M+H]+＝587。
步骤2:(S)-4-(2-((5-((3-氟丙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620003282
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((3-氟丙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(156mg，0.26mmol)。将粗产物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到3.8mg(3％产率)作为灰白色固体的241。LCMS(ESI)[M+H]+＝487；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.40(d,J＝5.1Hz,1H),8.03–7.99(m,2H),7.43(d,J＝5.1Hz,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,1H),7.23(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.48–6.43(m,1H),6.28–6.22(m,1H),4.68(t,J＝5.8Hz,1H),4.56(t,J＝5.9Hz,1H),3.89(s,1H),3.15–3.06(m,1H),2.84–2.76(m,2H),2.45–2.42(m,2H),2.18(s,3H),2.11(q,J＝6.3Hz,1H),2.04(p,J＝6.6Hz,1H),1.96–1.89(m,2H),1.69–1.60(m,1H),1.52–1.41(m,2H)。
实施例242(S)-1-(氟甲基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-甲酰胺242
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(1-(氟甲基)环丙烷-1-磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003291
根据一般程序C，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.28mmol)和1-(三氟甲基)环丙烷羧酸(50.4mg，0.43mmol)、HATU(221.0mg，0.57mmol)、DIPEA(0.15mL，0.85mmol)和DMF(1.5mL)。将粗物质通过硅胶色谱(12g柱)纯化，用0-5％MeOH/DCM溶离，以得到123mg(69％产率)作为棕色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝627。
步骤2：(S)-1-(氟甲基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002274568620003292
根据一般程序B，使用(S)--3-((4-(2-((5-(1-(氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(123mg，0.19mmol)。将粗产物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到90mg(87％产率)作为棕色固体的242。LCMS(ESI)[M+H]+＝487；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),8.49(d,J＝7.4Hz,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),8.03(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.70(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.46–7.42(m,2H),7.41–7.39(m,1H),7.25(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),4.79(d,J＝48.5Hz,2H),3.89(s,1H),3.10(d,J＝11.9Hz,1H),2.85–2.75(m,1H),2.46–2.39(m,2H),2.22(s,3H),1.97–1.89(m,1H),1.68–1.61(m,1H),1.54–1.41(m,2H),1.38–1.32(m,2H),1.05–0.99(m,2H)。
实施例243(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-3-甲基丁烷-1-磺酰胺243
步骤1：(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(3-甲基丁基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003301
使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(85mg，0.16mmol)、吡啶(0.19mL，2.3mmol)、DCM(0.78mL)、3-甲基丁烷-1-磺酰氯(53mg，0.31mmol)和DMAP(1.9mg，0.016mmol)来制备。18小时后，加入另外一部分3-甲基丁烷-1-磺酰氯(53mg，0.31mmol)，并且再过16小时后，将混合物用1M KHSO4(水溶液)稀释，用DCM萃取两次，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-50％EtOAc/DCM)纯化以得到53mg(50％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝679.4，rt＝2.03分钟。
步骤2：(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)氧基)萘-1-基)-3-甲基丁烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620003311
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(3-甲基丁基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(53mg，0.078mmol)、1,4-二噁烷(0.3mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.4mL，1.60mmol)来制备。45分钟后，将反应物用Et2O稀释，并且将所得的固体通过过滤收集，用Et2O洗涤，溶于H2O和MeCN的混合物中并冻干，以得到42mg(88％产率)的243。LCMS(ESI)[M+H]+＝579.4，rt＝1.52分钟；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),8.91(bs,2H),8.69(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.11–8.01(m,2H),7.71(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(s,2H),7.46(t,J＝9.5Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.29(s,1H),3.50–3.36(m,1H),3.28–3.10(m,3H),3.01–2.73(m,2H),2.19(s,3H),2.06–1.85(m,2H),1.83–1.52(m,5H),0.92(d,J＝6.3Hz,6H)。
实施例244(S)-4-(2-((2-甲基-5-(((2-甲基噻唑-4-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺244
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(((2-甲基噻唑-4-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003321
向在EtOH(2mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)和4-甲酰基-2-甲基噻唑(33.05mg，0.25mmol)的混合物中加入AcOH(3滴)。将所得混合物在50℃下加热过夜。
冷却后，立即加入硼氢化钠(14.4mg，0.38mmol)，接着在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水稀释，用iPrOAc(2 x 10mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。将其通过硅胶色谱(12g柱)纯化，用0-5％MeOH/DCM溶离，以得到43mg(35.5％产率)作为棕色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝638。
步骤2：(S)-4-(2-((2-甲基-5-(((2-甲基噻唑-4-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620003322
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(((2-甲基噻唑-4-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(43mg，0.07mmol)。将粗产物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到37.2mg(96％产率)作为黄色固体的244。LCMS(ESI)[M+H]+＝538。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,2H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.08(d,J＝8.7Hz,1H),8.03(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.56(d,J＝5.2Hz,1H),7.50(d,J＝7.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.7Hz,1H),7.27–7.20(m,2H),7.15–7.07(m,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.46–6.39(m,1H),4.52(s,2H),4.26(s,1H),3.21(d,J＝12.9Hz,2H),2.84(d,J＝14.5Hz,2H),2.64(s,3H),2.19(s,3H),2.06-1.97(m,1H),1.96-1.88(m,1H),1.79–1.56(m,2H)。
实施例245 5-甲基-2-(6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)异噻唑烷1,1-二氧化物245
步骤1：2-(4-甲氧基苄基)异噻唑烷1,1-二氧化物
Figure BDA0002274568620003331
向在乙腈(10mL)中的异噻唑烷1,1-二氧化物(500mg，4.13mmol)溶液中加入碳酸钾(1.14g，8.25mmol)、4-甲氧基苄基氯(646mg，4.13mmol)。在氮气氛下，将混合物加热至80℃并持续12小时。将混合物倒入H2O(50mL)中并用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机层用H2O(50mL x 2)和饱和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速二氧化硅色谱(溶剂梯度：在石油醚中的0-40％的乙酸乙酯)纯化，以得到1.0g(99％产率)的作为白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝8.4Hz,2H),9.89(d,J＝8.8Hz,2H),4.13(s,2H),3.82(s,3H),3.23-3.18(t,J＝8.8Hz,2H),3.12-3.07(m,2H),2.34-2.25(m,2H)。
步骤2：2-(4-甲氧基苄基)-5-甲基异噻唑烷1,1-二氧化物
Figure BDA0002274568620003332
在-78℃下在氮气氛下向在THF(10mL)中的2-(4-甲氧基苄基)异噻唑烷1,1-二氧化物(800mg，3.32mmol)溶液中逐滴加入正丁基锂(n-BuLi)(在己烷中2.5M，1.99mL，4.97mmol)。在-78℃下搅拌1小时后，在-78℃下加入碘甲烷(600mg，4.23mmol)。在-78℃搅拌1h后，将混合物倒入饱和氯化铵溶液(40mL)中，用乙酸乙酯(2 x 30mL)萃取，并且将有机相用水(50mL x2)和饱和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC(在石油醚中的50％的乙酸乙酯)纯化，以得到250mg(30％产率)的作为黄色油状物的标题化合物。
步骤3：5-甲基异噻唑烷1,1-二氧化物
Figure BDA0002274568620003341
向在无水DCM(2mL)中的2-(4-甲氧基苄基)-5-甲基异噻唑烷1,1-二氧化物溶液加入三氟乙酸(2.03mL，27.42mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物溶于乙酸乙酯(10mL)并用饱和碳酸氢钠(5mL)洗涤。将有机相分离，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC(在石油醚中的50％的乙酸乙酯)纯化，以得到120mg(65％产率)的作为浅黄色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.21(s,1H),3.38-3.34(m,2H),3.20-3.17(m,1H),2.59-2.54(m,1H),2.11-2.06(m,1H),4.43(d,J＝7.2Hz,3H)。
步骤4：(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(5-甲基-1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003342
向在N,N-二甲基乙酰胺(3mL)中的(S)-3-((4-(2-((5-碘-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)和5-甲基-1,2-噻唑烷1,1-二氧化物(42mg，0.31mmol)的溶液中加入三元磷酸钾(100mg，0.47mmol)、CuI(12mg，0.06mmol)和2-(二甲基氨基)乙酸(6mg，0.06mmol)。将混合物在130℃下搅拌40小时。冷却至室温后，将混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)中，并用H2O(40mLx 2)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC(在石油醚中的50％的乙酸乙酯)纯化，以得到25mg(25％产率)的作为浅棕色油状物的标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]+＝645.3。
步骤5：5-甲基-2-(6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)异噻唑烷1,1-二氧化物
Figure BDA0002274568620003351
根据一般程序B，使用(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(5-甲基-1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(25mg，0.04mmol)、二氯甲烷(2mL)和盐酸(在二噁烷中4M，2mL，8mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％NH4OH)；B：ACN)纯化，以得到8mg(38％产率)的作为白色固体(非对映异构体的混合物)的标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]+＝545.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53-8.51(m,2H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),8.07-8.04(m,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.65-7.49(m,3H),7.44(d,J＝5.2Hz,1H),7.29-7.25(m,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),3.98-3.76(m,2H),3.76-3.58(m,2H),3.13-3.04(m,1H),2.72-2.60(m,3H),2.48-2.39(m,1H),2.22-2.16(m,4H),1.96-1.90(m,1H),1.66-1.63(m,1H),1.51-1.40(m,5H)。
实施例246(S)-4-(2-((2-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)萘-1-基)氧基)苯基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺246
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003361
向在DMSO(2mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-碘-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.24mmol)溶液中加入5-甲基-1H-吡唑(23.2mg，0.28mmol)、碘化亚铜(I)(4.5mg,0.02mmol)、8-羟基喹啉(6.8mg，0.05mmol)和碳酸钾(97.6mg，0.71mmol)，并且在120℃下搅拌40小时。将混合物浓缩，并且将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)中，用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过制备型TLC(在石油醚中的50％乙酸乙酯，Rf＝0.5)纯化，以得到作为白色固体的标题化合物和其5-甲基吡唑异构体(10mg，7％产率)的混合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝592.3；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89-8.57(m,1H),8.42(s,1H),8.10-8.02(m,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(s,2H),7.50-7.35(m,3H),7.18-7.10(m,2H),6.29(s,1H),5.27(s,1H),4.20-4.08(m,1H),4.03-3.76(m,1H),3.69-3.52(m,1H),3.47-3.10(m,1H),2.30(s,3H),2.15(s,3H),2.10-2.00(m,1H),1.89-1.77(m,2H),1.75-1.67(m,3H),1.42(s,9H)；
以及作为白色固体(13mg，9％产率)的3-甲基吡唑异构体：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003371
(实施例250的中间体)。LCMS(ESI)[M+H]+＝592.3；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83-8.54(m,1H),8.42(s,1H),8.05(d,J＝4.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.77-7.63(m,3H),7.51-7.36(m,3H),7.27-7.23(m,1H),7.14-7.11(m,1H),6.33(s,1H),6.38-6.26(m,1H),5.34-5.15(m,1H),4.25-4.05(m,1H),3.98-3.74(m,1H),3.68-3.53(m,1H),3.47-3.20(m,1H),2.45(s,3H),2.30(s,3H),2.14-1.97(m,1H),1.86-1.77(m,1H),1.75-1.64(m,3H),1.42(s,9H)。
步骤2：(S)-4-(2-((2-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)萘-1-基)氧基)苯基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620003372
根据一般程序B，使用在乙酸乙酯(0.5mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-(5-甲基吡唑-1-基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(10mg，0.02mmol)。向此混合物中加入盐酸(在乙酸乙酯中4M，0.04mL，0.16mmol)，接着在25℃下搅拌1小时。将混合物浓缩并溶于乙酸乙酯(30mL)中，用饱和碳酸氢钠水性溶液(30mL)洗涤。将有机相浓缩并通过制备型TLC(在二氯甲烷中的10％甲醇，Rf＝0.4)纯化，以得到3mg(31％产率)作为白色固体的246。LCMS(ESI)[M+H]+＝492.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58-8.47(m,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H),8.08-8.06(m,1H),7.86(d,J＝8Hz,1H),7.69(d,J＝1.6Hz,1H),7.62-7.45(m,3H),7.31-7.28(m,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.39(s,1H),4.02-3.80(m,1H),3.17-3.05(m,1H),2.86-2.76(m,1H),2.47-2.37(m,2H),2.22(s,3H),2.10(s,3H),2.01-1.88(m,1H),1.70-1.61(m,1H),1.54-1.41(m,2H)。
实施例247(S)-2-甲基-5-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物247
Figure BDA0002274568620003381
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(5-甲基-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003382
向在乙腈(2mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-碘-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.24mmol)溶液中加入2-甲基-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物(64.1mg，0.47mmol)、碘化亚铜(I)(22.4mg,0.12mmol)、N,N'-二甲基-1,2-乙二胺(20.7mg，0.24mmol)和碳酸钾(97.6mg，0.71mmol)，接着在80℃下搅拌40小时。冷却后，将混合物过滤，浓缩并溶于乙酸乙酯(50mL)中，随后用H2O(40mL x 2)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在真空中浓缩并通过制备型TLC(在石油醚中的50％乙酸乙酯，Rf＝0.1)纯化，以得到22mg(15％产率)的作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+Na]+＝646.1。
步骤2：(S)-2-甲基-5-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物
Figure BDA0002274568620003391
根据一般程序B，使用在乙酸乙酯(1mL)中的(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(5-甲基-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(22mg，0.03mmol)。向此混合物中加入盐酸(在乙酸乙酯中4M，0.09mL，0.36mmol)，接着在25℃下搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水性溶液(30mL)洗涤，并且将有机相经无水硫酸钠干燥并浓缩，通过制备型TLC(在石油醚中的50％乙酸乙酯，Rf＝0.1)纯化，以得到2.1mg(11％产率)作为白色固体的247。LCMS(ESI)[M+Na]+＝546.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56-8.48(m,1H),8.42(d,J＝5.6Hz,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),8.06-8.04(m,1H),7.73(d,J＝9.2Hz,1H),7.66(d,J＝6.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.56-7.50(m,1H),7.46(d,J＝5.2Hz,1H),7.29-7.25(m,1H),7.22-7.17(m,1H),4.00-3.91(m,3H),3.62-3.56(m,2H),3.26-3.20(m,1H),3.26-3.18(m,1H),2.91-2.84(m,1H),2.79(s,3H),2.67(t,J＝2.0Hz,1H),2.33(t,J＝2.0Hz,1H),2.23(s,3H),1.99-1.88(m,1H),1.72-1.62(m,1H),1.57-1.41(m,2H)。
实施例248 6-(6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-6-氮杂双环[3.2.0]庚烷-7-酮248
Figure BDA0002274568620003392
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(7-氧代-6-氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003401
向在1,4二噁烷(2mL)中的(S)-3-((4-(2-((5-碘-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.08mmol)溶液中加入6-氮杂双环[3.2.0]庚烷-7-酮(17.4mg，0.16mmol)、碘化亚铜(I)(1.5mg,0.01mmol)、N,N’-二甲基-1,2-乙二胺(1.4mg，0.02mmol)和碳酸钾(32.5mg，0.24mmol)，并且将混合物在110℃下搅拌12小时。将混合物浓缩并溶于乙酸乙酯(50mL)中，随后用H2O(30mL)和盐水(30mL)洗涤，将有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过制备型TLC(在石油醚中的50％乙酸乙酯，Rf＝0.2)纯化，以得到35mg(72％产率)作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝621.1。将异构体通过手性SFC(OD(250mm x 30mm，5μm)，0.1％NH3H2O EtOH，40％60mL/分钟)分离，以得到：
SFC上的第一峰：白色固体；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83-8.53(m,1H),8.44-8.36(m,1H),8.11-8.04(m,1H),8.10-7.92(m,1H),7.74-7.64(m,2H),7.51-7.47(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.38-7.30(m,1H),7.17-7.09(m,1H),5.30-5.18(m,1H),4.87-4.76(m,1H),4.18-4.08(m,1H),3.79-3.71(m,1H),3.65-3.52(m,1H),3.47-3.05(m,1H),2.38-2.26(m,4H),2.11-2.02(m,1H),1.99-1.76(m,5H),1.75-1.65(m,8H),1.51-1.38(m,9H)，
SFC上的第二峰：31mg，44％产率)，白色固体；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80-8.54(m,1H),8.39(d,J＝5.2Hz,1H),8.10-8.02(m,1H),7.99-7.91(m,1H),7.74-7.64(m,2H),7.53-7.46(m,1H),7.45-7.38(m,1H),7.45-7.38(m,1H),7.38-7.31(m,1H),7.30-7.24(m,2H),7.17-7.07(m,1H),5.31-5.24(m,1H),4.81(t,J＝4.0Hz,1H),4.20-4.05(m,1H),3.79-3.70(m,1H),3.67-3.49(m,1H),3.47-3.16(m,1H),2.35-2.26(m,4H),2.11-2.00(m,1H),1.98-1.79(m,5H),1.75-1.63(m,8H),1.51-1.35(s,9H)。
步骤3：将来自步骤2的SFC化合物的第一峰在二氯甲烷(0.5mL)和三氟乙酸(0.5mL，6.53mmol)中通过一般程序B(29mg，0.05mmol)去保护，并在25℃搅拌1小时。将混合物溶于二氯甲烷(30mL)中，并用饱和碳酸氢钠水性溶液(30mL x 2)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥并通过制备型TLC(在石油醚中的50％乙酸乙酯，Rf＝0.2)纯化，以得到10.3mg(41％产率)的白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝521.1；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54-8.43(m,1H),8.37(d,J＝4.8Hz,1H),8.01-7.97(m,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝7.2Hz,1H),7.53-7.38(m,4H),7.24-7.21(m,1H),7.12-7.05(m,1H),4.88(t,J＝4.0Hz,1H),3.97-3.84(m,1H),3.71-3.66(m,1H),3.12-3.03(m,1H),2.82-2.73(m,1H),2.46-2.35(m,2H),2.18(s,3H),2.08-2.00(m,1H),1.96-1.81(m,2H),1.76-1.54(m,4H),1.51-1.38(m,3H)。
步骤4：6-(6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-6-氮杂双环[3.2.0]庚烷-7-酮
Figure BDA0002274568620003411
将来自步骤2的SFC化合物的第二峰(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(7-氧代-6-氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(31mg，0.05mmol)在二氯甲烷(0.5mL)和三氟乙酸(0.5mL，6.53mmol)中使用一般程序B去保护，并在25℃下搅拌1小时。将混合物溶于二氯甲烷(30mL)中，并用饱和碳酸氢钠水性溶液(30mL x 2)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥并通过制备型TLC(在石油醚中的50％乙酸乙酯，Rf＝0.2)纯化，以得到15mg(57％产率)作为白色固体的248。LCMS(ESI)[M+H]+＝521.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55-8.48(m,1H),8.42(d,J＝4.8Hz,1H),8.05-8.03(m,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.55-7.43(m,3H),7.26-7.26(m,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),4.93(t,J＝4.0Hz,1H),3.97-3.84(m,1H),3.73-3.70(m,1H),3.15-3.07(m,1H),2.87-2.78(m,1H),2.48-2.40(m,2H),2.22(s,3H),2.12-2.04(m,1H),1.98-1.85(m,2H),1.79-1.61(m,4H),1.56-1.37(m,3H)。
实施例249(S)-1-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氮杂环庚烷-2-酮249
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003421
向在1,4-二噁烷(2mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-碘-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)溶液中加入碘化亚铜(I)(2mg,0.01mmol)、碳酸钾(65mg,0.47mmol)、N,N’-二甲基-1,2-乙二胺(1mg，0.02mmol)和2-氮杂环庚烷酮(36mg，0.31mmol)。将混合物在110℃下搅拌36小时。将反应物浓缩并通过制备型TLC(在石油醚中的50％的乙酸乙酯，Rf＝0.2)纯化，以得到80mg(82％产率)的作为黄色固体的标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]+＝623.2。
步骤2：(S)-1-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氮杂环庚烷-2-酮
Figure BDA0002274568620003431
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.13mmol)、二氯甲烷(5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，2mL，8mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)B：ACN)纯化，以得到14mg(19％产率)的作为黄色固体的249。LCMS(ESI):[M+H]+＝523.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77-9.43(m,1H),9.42-9.24(m,1H),8.98-8.75(m,1H),8.52-8.50(m,1H),8.32-8.06(m,2H),7.82-7.71(m,1H),7.67(d,J＝8.6Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(t,J＝7.8Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),4.61-4.19(m,1H),4.01-3.90(m,1H),3.59-3.37(m,2H),3.25-3.13(m,1H),2.94-2.80(m,3H),2.61-2.53(m,1H),2.21(s,3H),2.08-1.99(m,1H),1.95-1.64(m,9H)。
实施例250(S)-4-(2-((2-甲基-5-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺250
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003441
按照实施例246的程序，获得作为白色固体的3-甲基吡唑异构体(13mg，9％产率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝592.3；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83-8.54(m,1H),8.42(s,1H),8.05(d,J＝4.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.77-7.63(m,3H),7.51-7.36(m,3H),7.27-7.23(m,1H),7.14-7.11(m,1H),6.33(s,1H),6.38-6.26(m,1H),5.34-5.15(m,1H),4.25-4.05(m,1H),3.98-3.74(m,1H),3.68-3.53(m,1H),3.47-3.20(m,1H),2.45(s,3H),2.30(s,3H),2.14-1.97(m,1H),1.86-1.77(m,1H),1.75-1.64(m,3H),1.42(s,9H)。
步骤2：(S)-4-(2-((2-甲基-5-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620003442
根据一般程序B，使用在乙酸乙酯(0.5mL)中的(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(13mg，0.02mmol)。向此混合物中加入盐酸(在乙酸乙酯中4M，0.05mL，0.2mmol)，接着在25℃下搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩，溶于乙酸乙酯(30mL)中，并用饱和碳酸氢钠水性溶液(30mL)洗涤。将有机相浓缩并通过制备型TLC(在二氯甲烷中的10％甲醇，Rf＝0.4)纯化，以得到2mg(17％产率)的250。LCMS(ESI)[M+H]+＝492.2；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55-8.46(m,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),8.08(d,J＝2.0Hz,1H),8.05-8.03(m,1H),7.84-7.75(m,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.57-7.48(m,3H),7.45(d,J＝5.2Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),6.40(d,J＝2.4Hz,1H),3.98-3.78(m,1H),3.14-3.04(m,1H),2.84-2.73(m,1H),2.46-2.36(m,2H),2.33(s,3H),2.23(s,3H),1.98-1.88(m,1H),1.69-1.59(m,1H),1.56-1.37(m,2H)。
实施例251 2,2-二氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环戊烷-1-甲酰胺251
步骤1：(3S)-3-(4-(2-(5-(2,2-二氟环戊烷甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003451
根据一般程序C，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯((50mg，0.095mmol)、HATU(72mg，0.19mmol)、二异丙基乙胺(36mg，0.29mmol)和2,2-二氟环戊烷-1-羧酸(22mg，0.14mmol)。处理后获得的产物不经进一步纯化用于步骤2中。LCMS(ESI)[M+H]+＝659.3。
步骤2：2,2-二氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002274568620003452
向在DCM(6mL)中的来自步骤1的粗的(3S)-3-(4-(2-(5-(2,2-二氟环戊烷甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯中加入三氟乙酸(1mL)。将混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到17.9mg(34％产率)的作为白色固体的251。LCMS(ESI):[M+H]+＝559.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),8.52(s,1H),8.43(d,J＝5.1Hz,1H),8.03(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.90(m,1H),7.59–7.49(m,2H),7.48(d,J＝5.1Hz,1H),7.42(dd,J＝8.6,7.3Hz,1H),7.26(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),3.98(s,1H),3.55(m,2H),2.90(d,J＝12.3Hz,1H),2.55(d,J＝6.1Hz,1H),2.22(s,3H),1.94(m,2H),1.82–1.66(m,2H),1.52(d,J＝8.6Hz,2H)。
实施例252(S)-3,3,3-三氟-N-(6-甲基-5-(3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)萘-1-基)丙酰胺252
步骤1：(S)-3-(4-(2-(2-甲基-5-(3,3,3-三氟丙酰胺基)萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003461
根据一般程序C，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯((50mg，0.095mmol)、HATU(72mg，0.19mmol)、二异丙基乙胺(36mg，0.29mmol)和3,3,3-三氟丙酸(19mg，0.14mmol)。处理后获得的产物不经进一步纯化用于步骤2中。LCMS(ESI)[M+H]+＝637.3。
步骤2：(S)-3,3,3-三氟-N-(6-甲基-5-(3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)萘-1-基)丙酰胺
Figure BDA0002274568620003462
向在DCM(6mL)中的来自步骤1的粗的(S)-3-(4-(2-(2-甲基-5-(3,3,3-三氟丙酰胺基)萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯中加入三氟乙酸(1mL)。将混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到23.6mg(46％产率)的作为白色固体的252。LCMS(ESI):[M+H]+＝537.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.50(s,1H),8.42(d,J＝5.1Hz,1H),8.03(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,1H),7.63(dd,J＝7.4,1.0Hz,1H),7.56(dd,J＝8.6,6.1Hz,2H),7.44(m,2H),7.26(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.16(d,J＝7.9Hz,1H),3.93(s,1H),3.71(q,J＝11.2Hz,2H),3.14(d,J＝11.4Hz,1H),2.84(d,J＝12.5Hz,1H),2.22(s,3H),1.97-1.91(m,1H),1.69-1.66(m,1H),1.53-1.47(m,2H)。
实施例253(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺253
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003471
根据一般程序C，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.28mmol)和螺[2.4]庚烷-1-羧酸(63.05mg，0.43mmol)、HATU(221.0mg，0.57mmol)、DIPEA(0.15mL，0.85mmol)和DMF(1.5mL)，以得到142mg(76.8％产率)作为浅棕色固体的标题化合物。其按原样进行。LCMS(ESI)[M+H]+＝649。
步骤2：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002274568620003481
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((S)-螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(142mg，0.22mmol)。将粗产物通过反相HPLC、手性SFC纯化并冻干，以得到44.9mg(37％产率)作为灰白色固体的253(异构体1)。LCMS(ESI)[M+H]+＝549。tR:1.191分钟；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),8.49(s,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),8.02(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.95(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.50(t,J＝9.0Hz,2H),7.46–7.33(m,2H),7.29–7.21(m,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),3.85(s,1H),3.07(d,1H),2.78(d,J＝12.4Hz,1H),2.44–2.39(m,1H),2.22(s,3H),2.15–2.09(m,1H),1.96(s,2H),1.75–1.57(m,10H),1.52–1.40(m,1H),1.17(dd,J＝5.5,3.8Hz,1H),1.05–0.99(m,1H)。
实施例254(R)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺253
Figure BDA0002274568620003482
根据实施例253和一般程序B，将(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((R)-螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯转化为作为异构体2的254，获得47mg(39％产率)的灰白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝549。tR:1.557分钟。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),8.49(s,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),8.02(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(d,1H),7.54–7.47(m,2H),7.44(d,J＝5.1Hz,1H),7.39(t,J＝7.9Hz,1H),7.25(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),3.89(s,1H),3.09(s,1H),2.80(d,J＝12.4Hz,1H),2.46–2.40(m,1H),2.22(s,3H),2.14–2.07(m,5H),1.96–1.89(m,1H),1.76–1.59(m,7H),1.53–1.39(m,1H),1.17(dd,J＝5.4,3.8Hz,1H),1.02(s,1H)。
实施例255(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺255
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003491
根据实施例217的一般程序，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.28mmol)和螺[3.3]庚烷-2-羧酸(61.7mg，0.43mmol)、HATU(221.0mg，0.57mmol)、DIPEA(0.15mL，0.85mmol)和DMF(1.5mL)。将粗物质通过硅胶色谱(12g柱)纯化，用0-5％MeOH/DCM溶离，以得到185mg(100％产率)作为棕色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝649。
步骤2：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002274568620003492
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(185mg，0.28mmol)。将粗产物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到79.1mg(50.6％产率)作为灰白色固体的255。LCMS(ESI)[M+H]+＝549。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),8.49(d,J＝7.4Hz,1H),8.40(d,J＝5.1Hz,1H),8.02(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(d,J＝7.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.45–7.32(m,2H),7.25(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),3.87(s,1H),3.08(d,J＝11.6Hz,1H),2.78(d,J＝12.4Hz,1H),2.42(dd,J＝12.4,3.6Hz,3H),2.24(d,J＝8.5Hz,4H),2.21(s,3H),2.08(t,J＝7.4Hz,2H),1.91(t,J＝7.4Hz,3H),1.81(q,J＝7.5Hz,2H),1.67–1.59(m,1H),1.54–1.37(m,2H)。
实施例256(S)-4-(2-((5-(((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺256
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003501
根据一般程序E，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.28mmol)和4-(氯甲基)-2-异丙基-噻唑(150mg，0.85mmol)。将粗物质通过硅胶色谱(12g柱)纯化，用0-5％MeOH/DCM溶离，以得到69mg(36.4％产率)作为棕色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝666。
步骤2：(S)-4-(2-((5-(((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620003511
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(69mg，0.10mmol)。将粗产物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到24.1mg(41％产率)作为灰白色固体的256。LCMS(ESI)[M+H]+＝566。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50-8.46(m,1H),8.39(d,J＝5.1Hz,1H),8.07(d,J＝8.7Hz,1H),8.01(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.43(d,J＝5.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.30(s,1H),7.25–7.20(m,2H),7.10(dd,J＝8.1,2.2Hz,2H),6.92–6.83(m,2H),6.43(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),4.53(d,J＝5.5Hz,2H),3.87(s,1H),3.09(d,J＝11.7Hz,1H),2.85–2.75(m,2H),2.47–2.40(m,2H),2.19(s,3H),1.90(d,J＝7.2Hz,1H),1.64(d,J＝12.2Hz,1H),1.54–1.38(m,2H),1.33(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例257(S)-3-甲基-1-(6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯烷-2-酮257
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((S)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((R)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003512
Figure BDA0002274568620003521
向在1,4-二噁烷(2mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-碘-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.24mmol)的搅拌溶液中加入碘化亚铜(I)(5mg,0.02mmol)、碳酸钾(98mg,0.71mmol)、N,N’-二甲基-1,2-乙二胺(4mg，0.05mmol)和3-甲基-2-吡咯烷酮(23mg，0.24mmol)，将混合物在110℃下搅拌12小时。将合并的混合物浓缩并溶于乙酸乙酯(50mL)中，随后用H2O(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过二氧化硅色谱(溶剂梯度：在石油醚中的0-50％乙酸乙酯)纯化，并使用手性SFC(SFC80；Chiralpak AD 250×30mm内径，10μm；超临界CO2/MeOH+NH3·H2O＝40/40；60mL/分钟)分离，以得到
峰1：作为白色固体的(3S)-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-[(3S)-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，53.8％产率)(第一峰)。
峰2：作为白色固体的(3S)-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-[(3R)-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，46.2％产率)(第二峰)。LCMS(ESI):[M+H]+＝609.3。
步骤2：(S)-3-甲基-1-(6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯烷-2-酮和(R)-3-甲基-1-(6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0002274568620003531
根据一般程序B，使用(S)-3-甲基-1-(6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯烷-2-酮(70mg，0.12mmol)(步骤1中SFC上的第一峰)、二氯甲烷(5mL)和盐酸(在乙酸乙酯中4M，2mL，8mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％TFA)B：ACN)纯化，以得到19mg(31％产率)的作为黄色固体的257。LCMS(ESI):[M+H]+＝509.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),9.35(s,1H),8.91(s,1H),8.53(s,1H),8.34(s,1H),8.14(s,1H),7.80(s,1H),7.69-7.58(m,2H),7.55-7.45(m,2H),7.45-7.39(m,1H),7.31(dd,J＝5.2,7.6Hz,1H),4.53(s,1H),3.83(s,1H),3.71(s,1H),3.44(d,J＝6.4Hz,1H),3.19(s,1H),2.93-2.81(m,2H),2.80-2.71(m,1H),2.46(s,1H),2.23(s,3H),2.06-2.00(m,1H),1.99-1.88(m,2H),1.88-1.60(m,2H),1.25(d,J＝7.2Hz,3H)。内酰胺的立体化学暂时随机地分配。
Figure BDA0002274568620003532
R甲基异构体也使用一般程序B使用(R)-3-甲基-1-(6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯烷-2-酮(60mg，0.10mmol)(步骤1中SFC上的第二峰)、二氯甲烷(5mL)和盐酸(在乙酸乙酯中4M，2mL，8mmol)来获得。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％TFA)B：ACN)纯化，以得到11mg(22％产率)的作为黄色固体的(R)-3-甲基-1-(6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯烷-2-酮。LCMS(ESI):[M+H]+＝509.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),9.41(s,1H),8.94(s,1H),8.53(s,1H),8.40(s,1H),8.13(s,1H),7.82(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.63-7.57(m,1H),7.54-7.44(m,2H),7.44-7.37(m,1H),7.30(dd,J＝5.2,7.6Hz,1H),4.74-4.45(m,1H),3.90-3.63(m,2H),3.50-3.35(m,1H),3.18(s,1H),2.93-2.80(m,2H),2.79-2.69(m,1H),2.48-2.40(m,1H),2.22(s,3H),2.06-2.00(m,1H),1.99-1.88(m,2H),1.87-1.59(m,2H),1.24(d,J＝7.2Hz,3H)。内酰胺的立体化学暂时随机地分配。
实施例258(S)-4-(2-((5-((1,5--二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺258
Figure BDA0002274568620003541
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003542
在氮气氛下向在1,4-二噁烷中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、3-溴-1,5-二甲基-吡唑(50mg，0.28mmol)、2-甲基丙烷-2-醇盐；氢化钠(46mg，0.47mmol)的溶液中加入[2-(2-氨基苯基)苯基]-甲基磺酰基氧基-钯；二环己基-[3,6-二甲氧基-2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(17mg，0.02mmol)、2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(20mg，0.04mmol)。将混合物在120℃下搅拌12小时。将溶液浓缩并通过制备型TLC(在石油醚中的50％乙酸乙酯，Rf＝0.4)纯化，以得到50mg(42％产率)的作为白色固体的标题化合物。
步骤2：(S)-4-(2-((5-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620003551
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.08mmol)、二氯甲烷(5mL)和盐酸(在乙酸乙酯中4M，2mL，8mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)B：ACN)纯化，以得到14mg(32％产率)的作为黄色固体的258。LCMS(ESI):[M+H]+＝521.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),9.38(s,1H),8.91(s,1H),8.53(s,1H),8.18-8.02(m,2H),7.80(s,1H),7.64(d,J＝7.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.34-7.25(m,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),5.90(s,1H),4.64-4.47(m,1H),3.69(s,3H),3.42(s,1H),3.18(s,1H),2.93-2.79(m,2H),2.26(s,3H),2.21(s,3H),2.09-1.60(m,4H)。
实施例259(S)-N-(5-((5-乙基-3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺259
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)-5-乙烯基吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003561
向(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-5-溴-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.083mmol)、乙酸钯(II)(1.8mg，0.0083mmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(6.8mg，0.016mmol)(S-Phos)的混合物中加入脱气的1,4-二噁烷(0.41mL)，接着加入三丁基(乙烯基)锡(34μL，0.12mmol)。反应混合物在微波反应器中在130℃下加热35分钟，然后冷却至室温。将反应混合物直按原样接用于下一个步骤。LCMS(ESI)[M+H]+＝553.3，rt＝1.95分钟。
步骤2：(S)-3-((4-(2-((6-氯-2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)-5-乙烯基吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003562
使用在先前步骤中制备的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)-5-乙烯基吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(51mg，0.092mmol)、吡啶(0.28mL,3.46mmol)、1,4-二噁烷(0.4mL)和1-丙烷磺酰氯(71mg，0.50mmol)的粗溶液来制备。4小时后，将反应混合物用EtOAc(50mL)和H2O(2mL)稀释，用饱和NH4Cl(水溶液)、然后饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗混合物溶于MeCN中，用庚烷萃取并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-40％EtOAc/DCM)纯化以得到33mg(54％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝659.6，rt＝2.05分钟。
步骤3：(S)-3-((4-(5-乙基-2-((6-氯-2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003571
将在EtOAc(3mL)中的(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)-5-乙烯基吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.076mmol)溶液中加入到含有10％w/w Pd/C(26mg，湿)的烧瓶中。将烧瓶用N2吹扫5分钟，然后用H2吹扫10分钟。然后附接新鲜H2气囊，接着在室温下搅拌。18小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc(40mL)洗脱。将溶液在真空中浓缩，以得到40mg(80％产率)作为透明蜡的标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)[M+H]+＝661.4，rt＝2.04分钟。
步骤4：(S)-N-(5-((5-乙基-3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620003572
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(5-乙基-2-((6-氟-2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.060mmol)、EtOAc(2mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)来制备。16小时后，将混合物在真空中浓缩，并将残余物用EtOAc(3 x 3mL)洗涤，然后用MeCN(3 x 3mL)洗涤。然后将残余物超声处理并用MeCN(3 x 3mL)在真空中浓缩，并且将所得的固体残余物溶于水和MeCN中，接着冻干，以得到30mg(88％产率)的259。LCMS(ESI)[M+H]+＝561.2，rt＝1.46分钟。1H NMR(400MHz,d6-dmso)δ9.90–9.75(m,1H),8.93–8.71(m,2H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.37(s,1H),8.16–8.09(m,1H),7.90(d,J＝2.3Hz,1H),7.60–7.52(m,3H),7.48–7.41(m,2H),4.33–4.18(m,1H),3.42–3.37(m,1H),3.20(d,J＝12.2Hz,1H),3.16–3.07(m,2H),2.95–2.81(m,2H),2.67-2.58(m,2H),2.21(s,3H),2.09–1.99(m,1H),1.96–1.87(m,1H),1.82–1.53(m,4H),1.20(t,J＝7.5Hz,3H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例260(S)-4-(2-((2-甲基-5-((2-(噻唑-4-基)乙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺260
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((2-(噻唑-4-基)乙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003581
根据一般程序E，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.28mmol)和4-(2-氯乙基)噻唑(126.2mg，0.85mmol)。将粗物质通过硅胶色谱(12g柱)纯化，用0-5％MeOH/DCM溶离，以得到34mg(19％产率)作为棕色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝638。
步骤2：(S)-4-(2-((2-甲基-5-((2-(噻唑-4-基)乙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620003591
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((2-(噻唑-4-基)乙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(34mg，0.05mmol)。将粗产物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到11mg(39％产率)作为浅棕色固体的260。LCMS(ESI)[M+H]+＝538。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(d,J＝2.0Hz,1H),8.49(s,1H),8.40(d,J＝5.1Hz,1H),8.01(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(d,J＝5.2Hz,1H),7.35(d,J＝8.7Hz,1H),7.26–7.12(m,4H),6.86(d,J＝8.3Hz,1H),6.57–6.50(m,1H),6.38(t,J＝5.5Hz,1H),3.92(s,1H),3.55(q,J＝6.8Hz,2H),3.18(t,J＝7.3Hz,2H),3.12(d,1H),2.83(d,J＝12.4Hz,1H),2.47–2.43(m,2H),2.18(s,3H),1.97–1.91(m,1H),1.67(d,J＝11.7Hz,1H),1.54–1.41(m,2H)。
实施例261(S)-4-(2-((2-甲基-5-((吡啶-2-基甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺261
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((吡啶-2-基甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003592
根据一般程序E，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.28mmol)和2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(70.1mg，0.43mmol)。(加入另外35mg的2-(氯甲基)吡啶盐酸盐，接着加热48小时。将粗物质通过硅胶色谱(12g柱)纯化，用0-5％MeOH/DCM溶离，以得到26mg(15％产率)作为棕色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝618。
步骤2：(S)-4-(2-((2-甲基-5-((吡啶-2-基甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620003601
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((吡啶-2-基甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(26mg，0.04mmol)。将粗产物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到3.2mg(15％产率)作为黄色固体的261。LCMS(ESI)[M+H]+＝518。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(ddd,J＝4.8,1.8,0.9Hz,1H),8.51–8.44(m,1H),8.42–8.36(m,1H),8.10(d,J＝8.7Hz,1H),8.01(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.70(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.46–7.41(m,4H),7.41–7.34(m,1H),7.28–7.20(m,2H),7.15–7.09(m,2H),7.09–7.03(m,1H),6.84(d,J＝8.5Hz,1H),6.31–6.24(m,1H),4.57(d,J＝5.8Hz,2H),3.89(s,1H),3.16–3.05(m,1H),2.87–2.77(m,1H),2.45–2.41(m,2H),2.20(s,3H),1.96–1.88(m,1H),1.70–1.63(m,1H),1.54–1.39(m,2H)。
实施例262(S)-4-(2-((2-甲基-5-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺262
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003611
根据一般程序E，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.28mmol)和3-(氯甲基)-1-甲基-吡唑(74.4mg，0.57mmol)。将粗物质通过硅胶色谱(12g柱)纯化，用0-5％MeOH/DCM溶离，以得到44mg(25％产率)作为棕色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝621。
步骤2：(S)-4-(2-((2-甲基-5-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620003612
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(44mg，0.07mmol)。将粗产物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到19.3mg(53％产率)作为浅棕色固体的262。LCMS(ESI)[M+H]+＝521。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.39(d,J＝5.1Hz,1H),8.00(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.55(d,J＝2.2Hz,1H),7.43(d,J＝5.1Hz,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,1H),7.22(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.15–7.08(m,2H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(t,J＝5.9Hz,1H),6.48(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),6.14(d,J＝2.2Hz,1H),4.38(d,J＝5.7Hz,2H),3.91(s,1H),3.79(s,3H),3.12(d,J＝12.0Hz,1H),2.83(d,J＝12.2Hz,1H),2.47–2.42(m,2H),2.18(s,3H),1.96–1.89(m,1H),1.71–1.63(m,1H),1.55–1.42(m,2H)。
实施例263(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)异丁酰胺盐酸盐263
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-异丁酰胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003621
使用(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.133mmol)、吡啶(0.11mL，1.36mmol)、CH2Cl2(1mL)和异丁酰氯(28mg，0.26mmol)来制备。16小时后，将混合物在真空中浓缩，并将粗产物通过C18反相快速色谱(0-70％MeCN/10mM pH＝3.8水性甲酸铵)纯化。将产物馏分收集并冻干，以得到68mg(86％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝597.2，rt＝1.83分钟。
步骤2：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)异丁酰胺盐酸盐263
Figure BDA0002274568620003622
使用(S)-3-((4-(2-((5-异丁酰胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(68mg，0.114mmol)、1,4-二噁烷(2mL)和盐酸(在二噁烷中4M，2mL，8mmol)来制备。5小时后，将混合物用Et2O稀释，并且将固体过滤出来，用Et2O洗涤，然后溶于H2O和MeCN中。冻干得到58mg(95％产率)作为白色固体的263。LCMS(ESI)[M+H]+＝497.1，rt＝1.29分钟；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.90(s,1H),9.13-8.60(m,2H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.06(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,1H),7.63-7.57(m,3H),7.51(d,J＝8.9Hz,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.43–7.36(m,1H),7.27(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.29(s,1H),3.51–3.39(m,1H),3.25–3.14(m,1H),2.95–2.77(m,3H),2.22(s,3H),2.07-1.87(m,2H),1.83–1.55(m,2H),1.20(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例264(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-(1-甲基环己基)乙酰胺盐酸盐264
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-(1-甲基环己基)乙酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003631
使用在DMF(2mL)中的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.190mmol)、三乙胺(0.10mL，0.76mmol)、HATU(144mg，0.38mmol)和2-(1-甲基环己基)乙酸(74mg，0.47mmol)来制备。16小时后，加入另外一部分三乙胺(0.10mL，0.76mmol)、2-(1-甲基环己基)乙酸(74mg，0.47mmol)和HATU(144mg，0.38mmol)，并继续在室温下搅拌。3天后，将混合物用EtOAc(50mL)稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)洗涤，用50％饱和NaCl(水溶液)(4 x 10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗残余物通过硅胶快速色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化以得到42mg(33％产率)的作为黄褐色粉末的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝665.4，rt＝2.16分钟。
步骤2：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-(1-甲基环己基)乙酰胺盐酸盐264
Figure BDA0002274568620003641
使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-(1-甲基环己基)乙酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(42mg，0.063mmol)、EtOAc(4mL)和盐酸(在二噁烷中4M，2mL，8mmol)来制备。4小时后，将混合物在真空中浓缩，并将粗HCl盐固体用EtOAc(3 x 3mL)洗涤，然后用MeCN(3 x 3mL)洗涤。然后将固体产物超声处理并用MeCN(3 x3mL)在真空中浓缩，然后溶于H2O和MeCN中。冻干得到25mg(68％产率)作为蓬松状浅黄色固体的264。LCMS(ESI)[M+H]+＝565.3，rt＝1.58分钟；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.87(s,1H),9.01–8.75(m,2H),8.73–8.53(m,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.05(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.7Hz,1H),7.67–7.44(m,5H),7.39(dd,J＝8.4,7.4Hz,1H),7.27(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.40–4.13(m,1H),3.39–3.31(m,1H),3.21(d,J＝13.5Hz,1H),2.94–2.75(m,2H),2.42(s,2H),2.21(s,3H),2.08–1.84(m,2H),1.82–1.60(m,2H),1.60–1.29(m,10H),1.11(s,3H)。
实施例265(S)-4-(2-((2-甲基-5-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺265
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003651
根据一般程序E，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.38mmol)和4-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑盐酸盐(95.2mg，0.57mmol)。将粗物质通过硅胶色谱(12g柱)纯化，用0-5％MeOH/DCM溶离，以得到50mg(22％产率)作为棕色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝621。
步骤2：(S)-4-(2-((2-甲基-5-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620003652
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.08mmol)。将粗产物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到24.2mg(58％产率)作为灰白色固体的265。LCMS(ESI)[M+H]+＝521。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.40(d,J＝5.1Hz,1H),8.04–7.98(m,2H),7.62(d,J＝0.9Hz,1H),7.44(d,J＝5.2Hz,1H),7.40(s,1H),7.33(d,J＝8.7Hz,1H),7.22(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),7.13(t,J＝7.8Hz,2H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),6.58(d,J＝5.9Hz,1H),6.48(d,J＝7.7Hz,1H),4.29(d,J＝5.5Hz,2H),3.93(s,1H),3.77(s,3H),3.13(s,1H),2.84(d,J＝10.8Hz,1H),2.43(s,2H),2.18(s,3H),1.97–1.89(m,1H),1.70–1.65(m,1H),1.54–1.43(m,2H)。
实施例266(R)-3-乙基-1-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯烷-2-酮266
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((5-(3-乙基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003661
向用氮气吹扫并维持惰性气氛的100mL三颈圆底烧瓶中放入(3S)-3-[[4-[2-[(5-碘-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.19mmol)、1,4-二噁烷(2mL)、碘化亚铜(I)(4mg,0.02mmol)、碳酸钾(78mg,0.56mmol)、3-乙基吡咯烷-2-酮(21mg，0.19mmol)和N,N’-二甲基-1,2-乙二胺(3.3mg，0.04mmol)，将混合物用氮气氛吹扫并在110℃下搅拌12小时。冷却后，将混合物过滤，浓缩并溶于乙酸乙酯(60mL)中，随后用H2O(50mL x 2)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩并通过制备型TLC(在石油醚中的50％乙酸乙酯，Rf＝0.3)纯化，以得到110mg(93％产率)的作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝623.3。
将(3S)-3-[[4-[2-[[5-(3-乙基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(110.0mg，0.18mmol)通过SFC(AD(250mm x30mm，10μm)；0.1％NH3H2O EtOH：40％；流速(mL/分钟)：60)纯化，以得到
峰1：作为白色固体的(S)-3-((4-(2-((5-((R)-3-乙基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(35mg，32％产率)(SFC上的第一峰)：
Figure BDA0002274568620003671
峰2：作为白色固体的(S)-3-((4-(2-((5-((S)-3-乙基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(35mg，32％产率)(SFC上的第二峰)并用于实施例355中：
Figure BDA0002274568620003672
步骤2：(R)-3-乙基-1-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0002274568620003673
根据一般程序B，使用(3S)-3-((4-(2-((5-((3-乙基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，0.05mmol)(步骤1中SFC上的第一峰)、二氯甲烷(2mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.32mL，1.28mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)；B：ACN)纯化，以得到27mg(99％产率)的作为白色固体的266。LCMS(ESI)[M+H]+＝523.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),8.05-8.00(m,1H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.51-7.44(m,2H),7.42(d,J＝5.2Hz,1H),7.40-7.37(m,1H),7.27-7.22(m,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),3.91-3.64(m,3H),3.06(m,1H),2.77(m,1H),2.64-2.58(m,1H),2.41(d,J＝14.8Hz,3H),2.20(s,3H),2.02-1.87(m,2H),1.86-1.77(m,1H),1.61(m,1H),1.57-1.35(m,3H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H)。内酰胺的绝对立体化学基于晶体结构分配。
实施例267(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-(1-甲基环戊基)乙酰胺267
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-(1-甲基环戊基)乙酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003681
使用在DMF(0.63mL)中的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.190mmol)、三乙胺(58mg，0.08mL，0.57mmol)、HATU(108mg，0.285mmol)和2-(1-甲基环戊基)乙酸(35mg，0.25mmol)来制备。96小时后，将混合物用EtOAc稀释并用饱和NaCl(水溶液)、然后用H2O、然后用饱和NH4Cl(水溶液)洗涤。将有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗残余物通过硅胶快速色谱(0-100％EtOAc/DCM)纯化以得到90％纯物质，将其通过C18反相快速色谱(40–90％MeCN/10mM pH＝3.8水性甲酸铵)进一步纯化。将适当的馏分合并并在旋转蒸发仪上移除MeCN，并且将所得的水性溶液用饱和NaCl(水溶液)稀释，并将有机物用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到104mg(84％产率)作为米黄色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝651.3，rt＝2.08分钟。
步骤2：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-(1-甲基环戊基)乙酰胺
Figure BDA0002274568620003691
使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-(1-甲基环戊基)乙酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(104mg，0.160mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，2.5mL，9.9mmol)来制备。4小时后，将非均质混合物过滤，并将所收集的固体用1,4-二噁烷洗涤，然后用Et2O洗涤并干燥。然后将固体溶于H2O和MeCN中并冻干，以得到92mg(98％产率)的作为浅黄色固体的267。LCMS(ESI)[M+H]+＝551.2，rt＝1.53分钟；1HNMR(400MHz,d6-dmso)δ9.92(s,1H),9.26(br s,1H),9.12(s,1H),8.74(br s,1H),8.49(d,J＝5.3Hz,1H),8.06(dd,J＝4.7,1.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.7Hz,1H),7.82–7.61(m,2H),7.60(d,J＝7.3Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.45–7.35(m,1H),7.27(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.36(s,1H),3.43(d,J＝9.1Hz,1H),3.20(d,J＝11.5Hz,1H),2.92–2.74(m,2H),2.48(s,2H),2.21(s,3H),2.07–1.97(m,J＝8.9Hz,1H),1.97–1.86(m,J＝14.2Hz,1H),1.86–1.54(m,8H),1.50–1.32(m,2H),1.14(s,3H)。
实施例268(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺268
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-(1-甲基环丙基)乙酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003701
使用在DMF(1mL)中的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.190mmol)、三乙胺(77mg，0.11mL，0.76mmol)、HATU(180mg，0.475mmol)和2-(1-甲基环丙基)乙酸(54mg，0.47mmol)来制备。64小时后，将混合物用EtOAc(50mL)稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)洗涤，然后用50％饱和NaCl(水溶液)(4 x 10mL)洗涤。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗残余物通过硅胶快速色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化以得到111mg(94％产率)的作为黄褐色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝623.3，rt＝1.93分钟。
步骤2：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺
Figure BDA0002274568620003702
使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-(1-甲基环丙基)乙酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(111mg，0.178mmol)、EtOAc(6mL)和盐酸(在二噁烷中4M，2mL，8mmol)来制备。4小时后，将溶液在真空中浓缩，并将粗残余物通过C18反相快速色谱(20-100％MeCN/10mM pH＝3.8水性甲酸铵)纯化。将产物馏分合并并冻干，以得到6mg(6％产率)作为黄褐色粉末的268。LCMS(ESI)[M+H]+＝523.3，rt＝1.38分钟；1H NMR(400MHz,d6-dmso)δ9.82(s,1H),8.55(br.s,1H),8.44(d,J＝5.1Hz,1H),8.35(s,1H),8.03(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H),7.56–7.46(m,3H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.26(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),4.18–3.94(m,1H),3.24(d,J＝9.0Hz,1H),2.97(d,J＝11.9Hz,1H),2.60(dd,J＝22.3,12.3Hz,2H),2.40(s,2H),2.22(s,3H),2.04–1.91(m,1H),1.81–1.71(m,1H),1.64–1.50(m,2H),1.19(s,3H),0.59(s,2H),0.36(s,2H)。
实施例269(R)-3,3-二氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环戊烷-1-甲酰胺269
步骤1：3,3-二氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环戊烷甲酰胺
Figure BDA0002274568620003711
使用在DMF(2mL)中的6-甲基-5-((3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-胺(150mg，0.401mmol)、三乙胺(203mg，0.279mL，2.00mmol)、HATU(380mg，1.00mmol)和3,3-二氟环戊烷羧酸(180mg，1.20mmol)来制备。3天后，将混合物用EtOAc(75mL)稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)洗涤，然后用50％饱和NaCl(水溶液)(4 x 10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到226mg(111％产率)作为橙色固体的标题化合物，其不经进一步纯化以粗产物用于下一个步骤中。LCMS(ESI)[M+H]+＝507.1，rt＝1.88分钟。
步骤2：3,3-二氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环戊烷甲酰胺
Figure BDA0002274568620003721
将3,3-二氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环戊烷甲酰胺(226mg，0.446mmol)悬浮液于DCM(20mL)中，并且然后向其中加入3-氯过氧苯甲酸(156mg的77％纯试剂，0.710mmol)，并且将混合物在室温下搅拌。1小时后，将混合物用DCM(75mL)稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)(2 x 25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到245mg(105％产率)的标题化合物，其不经进一步纯化以粗产物用于下一个步骤中。LCMS(ESI)[M+H]+＝523.1，rt＝1.48分钟。
步骤3：(3S)-3-((4-(2-((5-(3,3-二氟环戊烷甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003722
将3,3-二氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环戊烷甲酰胺(245mg，0.469mmol)和(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(141mg，0.703mmol)合并在1,4-二噁烷(3mL)中。然后加入三乙胺(142mg，0.196mL，1.41mmol)，并且将烧瓶密封并放于120℃的油浴中。20小时后，将混合物用EtOAc(75mL)稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)(25mL)、H2O(10mL)、然后用饱和NaCl(水溶液)(10mL)洗涤。将溶液干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化以得到130mg(42％产率)的作为橙色蜡的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝659.2，rt＝1.92分钟。
步骤4：(S)-3-((4-(2-((5-((R)-3,3-二氟环戊烷-1-甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)和(S)-3-((4-(2-((5-((S)-3,3-二氟环戊烷-1-甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620003731
使(3S)-3-((4-(2-((5-(3,3-二氟环戊烷甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(128mg，0.194mmol)经受手性正相半制备型纯化(条件：Chiralpak IB，5uM，20 x 250mm，6:6:88MeOH:DCM:己烷+0.1％DIPEA，400uL(6mg)/注射)，以得到在4-环戊烷位置处对映的两种单一立体异构体：(异构体1)，43mg(33％产率)，白色固体，ee>99％，rt＝14.01分钟，LCMS(ESI)[M+H]+＝659.5，rt＝1.94分钟；(异构体2)，44mg(34％产率)，白色固体，ee＝98％，rt＝15.9分钟，LCMS(ESI)[M+H]+＝659.5，rt＝1.94分钟。环戊烷的绝对立体化学随机地分配。
步骤5：(R)-3,3-二氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环戊烷-1-甲酰胺(异构体1)
Figure BDA0002274568620003741
使用(S)-3-((4-(2-((5-((R)-3,3-二氟环戊烷-1-甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)(43mg，0.065mmol)、EtOAc(2mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)来制备。16小时后，将混合物在真空中浓缩，并将粗HCl盐固体用EtOAc(3 x 3mL)洗涤，然后用MeCN(3 x 3mL)洗涤。将固体产物超声处理并用MeCN(3 x 3mL)在真空中浓缩，然后溶于H2O和MeCN中并冻干，以得到29mg(75％产率)作为蓬松状浅黄色固体的269。269和270的绝对立体化学是随机分配的，并且可稍后确定。LCMS(ESI)[M+H]+＝559.2，rt＝1.38分钟；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.93–8.53(m,3H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.05(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H),7.58(d,J＝4.6Hz,1H),7.56–7.47(m,3H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),4.38–4.15(m,1H),3.34-3.29(m,1H),3.21(d,J＝12.3Hz,1H),2.97–2.75(m,2H),2.48–2.35(m,2H),2.36–2.09(m,7H),2.09–1.98(m,2H),1.98–1.86(m,1H),1.80–1.54(m,2H)。
实施例270(S)-3,3-二氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环戊烷-1-甲酰胺270
Figure BDA0002274568620003742
使用(S)-3-((4-(2-((5-((S)-3,3-二氟环戊烷-1-甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)(44mg，0.067mmol)、EtOAc(2mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)来制备。16小时后，将混合物在真空中浓缩，并将粗固体用EtOAc(3 x 3mL)洗涤，然后用MeCN(3 x 3mL)洗涤。然后将固体产物超声处理并用MeCN(3 x 3mL)在真空中浓缩，然后溶于H2O和MeCN中。冻干得到30mg(75％产率)作为蓬松状浅黄色固体的270。LCMS(ESI)[M+H]+＝559.2，rt＝1.40分钟；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.95–8.55(m,3H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.05(dd,J＝4.7,1.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H),7.58(d,J＝4.7Hz,1H),7.56–7.47(m,3H),7.42(d,J＝7.7Hz,1H),7.27(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),4.38–4.14(m,1H),3.35–3.26(m,1H),3.21(d,J＝12.0Hz,1H),2.97–2.74(m,2H),2.47–2.35(m,2H),2.35–2.09(m,7H),2.07–1.97(m,2H),1.96–1.87(m,1H),1.81–1.56(m,2H)。
实施例271(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丙烷甲酰胺271
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(环丙烷甲酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003751
使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.073mmol)、吡啶(87mg，0.089mL，1.1mmol)、DCM(0.24mL)和环丙烷碳酰氯(15mg，0.15mmol)来制备。16小时后，将混合物在真空中浓缩，并将粗产物通过C18反相快速色谱(45-70％MeCN/10mM pH＝3.8水性甲酸铵)纯化。将适当的馏分收集并在真空中浓缩，并将所得的残余物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，然后用饱和NaCl(水溶液)洗涤。将溶液干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到18mg(40％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝613.3，rt＝1.81分钟。
步骤2：(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0002274568620003761
使用(S)-3-((4-(2-((5-(环丙烷甲酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(18mg，0.114mmol)、1,4-二噁烷(0.3mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)来制备。1.5小时后，将混合物用Et2O稀释，并且将固体过滤出来，接着用Et2O洗涤，然后溶于H2O和MeCN中。冻干得到16mg(99％产率)作为白色固体的271。LCMS(ESI)[M+H]+＝513.2，rt＝1.27分钟；1H NMR(400MHz,d6-dmso)δ10.18(s,1H),9.13–8.83(m,2H),8.67(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.07(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(dd,J＝9.3,5.1Hz,1H),7.57(dd,J＝7.8,5.0Hz,3H),7.41(t,J＝9.4Hz,1H),7.28(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.27(s,1H),3.43(d,J＝9.6Hz,1H),3.20(d,J＝12.2Hz,1H),2.94–2.75(m,2H),2.19(s,3H),2.07–1.97(m,2H),1.91(dt,J＝12.7,4.1Hz,1H),1.83–1.68(m,1H),1.68–1.56(m,1H),0.93–0.79(m,4H)。
实施例272(S)-4-(2-((5-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺272
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003771
根据一般程序F，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.38mmol)和3-溴-1-乙基-吡唑(199.4mg，1.14mmol)。将粗物质通过硅胶色谱(12g柱)纯化，用0-5％MeOH/DCM溶离，以得到162mg(68.7％产率)作为棕色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝621。
步骤2：(S)-4-(2-((5-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620003772
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(162mg，0.26mmol)。将粗产物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到82.8mg(60.9％产率)作为灰白色固体的272。LCMS(ESI)[M+H]+＝521；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.40(d,J＝5.1Hz,1H),8.23(d,J＝8.9Hz,1H),8.02(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.73(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.47–7.38(m,2H),7.27–7.20(m,2H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.02(d,J＝2.3Hz,1H),4.06(q,J＝7.2Hz,2H),3.88(s,1H),3.10(d,J＝11.1Hz,1H),2.79(d,J＝12.4Hz,1H),2.44(d,J＝9.0Hz,2H),2.21(s,3H),1.92(s,1H),1.64(s,1H),1.47(d,J＝9.3Hz,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例273(2S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-[1,1'-二(环丙烷)]-2-甲酰胺273
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((5-((2S)-[1,1'-二(环丙烷)]-2-甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003781
根据一般程序C，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.57mmol)、2-环丙基环丙烷-1-羧酸(111mg，0.85mmol)、HATU(442.1mg，1.14mmol)和在DMF(3mL)中的DIPEA(0.30mL，1.71mmol)。将粗物质通过硅胶色谱(12g柱)纯化，用0-5％MeOH/DCM溶离，以得到313mg(86.5％产率)作为棕色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝635。将对映异构体通过手性SFC分离，以得到108.5mg浅黄色固体的异构体1(tR＝1.213分钟)和110.6mg浅黄色固体的异构体2(tR＝1.801分钟)。环丙基的绝对立体化学随机地分配。
步骤2：(2S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-[1,1'-二(环丙烷)]-2-甲酰胺
Figure BDA0002274568620003782
根据一般程序B，使用(3S)-3-((4-(2-((5-((2S)-[1,1'-二(环丙烷)]-2-甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1，108.5mg，0.17mmol)。将粗产物冻干，以得到95mg(98％产率)作为灰白色固体的273。273和274的立体化学分配是随机分配的，并且可稍后确定。LCMS(ESI)[M+H]+＝535；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),8.79–8.51(m,4H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.05(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.7Hz,1H),7.69(d,J＝7.4Hz,1H),7.58(d,J＝5.1Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(d,J＝7.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.42–7.34(m,1H),7.27(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.25(s,1H),3.27–3.14(m,2H),2.92–2.80(m,2H),2.22(s,3H),2.06–1.97(m,1H),1.97–1.88(m,2H),1.81–1.54(m,2H),1.43–1.32(m,1H),0.96(dt,J＝8.8,4.4Hz,2H),0.75–0.66(m,1H),0.47–0.39(m,2H),0.20–0.13(m,2H)。
实施例274(2R)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-[1,1'-二(环丙烷)]-2-甲酰胺274
Figure BDA0002274568620003791
根据实施例273和一般程序B，将(3S)-3-((4-(2-((5-((2R)-[1,1'-二(环丙烷)]-2-甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2，110.6mg，0.17mmol)去保护。将粗产物冻干，以得到98mg(100％产率)作为灰白色固体的274。LCMS(ESI)[M+H]+＝535；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),9.09–8.91(m,2H),8.75–8.55(m,2H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.06(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.7Hz,1H),7.69(d,J＝7.3Hz,1H),7.58(dd,J＝12.6,6.4Hz,2H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.40–7.37(m,1H),7.27(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.36–4.25(m,1H),3.24–3.14(m,2H),2.91–2.79(m,2H),2.22(s,3H),2.07–1.98(m,1H),1.98–1.87(m,2H),1.83–1.59(m,2H),1.41–1.34(m,1H),1.01–0.92(m,2H),0.75–0.65(m,1H),0.50–0.38(m,2H),0.24–0.14(m,2H)。
实施例275(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-3,3-二甲基丁酰胺275
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003801
向用氮气吹扫并维持惰性气氛的100mL三颈圆底烧瓶中放入(3S)-3-[[4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.40mmol)、5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-醇(150mg，0.52mmol)、碳酸铯(392mg，1.21mmol)、二甲基亚砜(2mL)。将所得的溶液在120℃下在油浴中搅拌2小时，冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC(溶剂梯度：在石油醚中的50％的乙酸乙酯)纯化，以得到160mg(73％产率)的作为黄色固体的标题化合物。LCMS:(ES,m/z):[M+H]+＝545.1。
步骤2：(S)-3-((4-(2-((5-(3,3-二甲基丁酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003802
根据一般程序A，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.15mmol)、吡啶(2mL)、二氯甲烷(1mL)和3,3-二甲基丁酰氯(24mg，0.18mmol)。将残余物通过制备型TLC(正相：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，以得到90mg(95％产率)的作为棕色油状物的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝643.3
步骤3：(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure BDA0002274568620003811
根据一般程序B，使用(3S)-3-[[4-[2-[[5-甲基-(3,3-二甲基丁酰基氨基)-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.09mmol)、二氯甲烷(2mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.23mL，0.93mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)B：ACN)纯化，以得到62mg(83％产率)的作为白色固体的275。LCMS(ESI):[M+H]+＝543.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),9.38(s,1H),9.15(s,1H),8.79(s,1H),8.50(d,J＝5.4Hz,1H),8.08(d,J＝3.2Hz,1H),7.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.70-7.60(m,1H),7.57(d,J＝8.6Hz,1H),7.40(t,J＝9.6Hz,1H),7.30-7.24(m,1H),4.40(s,1H),3.41(m,1H),3.18(m,1H),2.89-2.78(m,2H),2.36(s,2H),2.19(s,3H),2.02(m,1H),1.95-1.87(m,1H),1.75–1.87(m,1H),1.75-1.60(m,1H),1.10(s,9H)。
实施例276(S)-3,3,3-三氟-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐276
步骤1：(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003821
根据一般程序A，使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，0.918mmol)、吡啶(2mL)、CH2Cl2(4mL)和3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(452mg，2.30mmol)。16小时后，将混合物用CH2Cl2(50mL)稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩将粗产物通过硅胶快速色谱(0-50％EtOAc/CH2Cl2)纯化以得到355mg(55％产率)的作为黄色蜡的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝705.2，rt＝1.97分钟。
步骤2：(S)-3,3,3-三氟-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐276
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(355mg，0.50mmol)、EtOAc(3mL)和盐酸(在二噁烷中4M，2mL，8mmol)来制备。16小时后，将混合物在真空中浓缩，并将粗HCl盐固体用EtOAc(3 x 3mL)洗涤，然后用MeCN(3 x 3mL)洗涤。然后将固体产物超声处理并用MeCN(3 x 3mL)在真空中浓缩，并且将所得的固体溶于H2O和MeCN中并冻干，以得到265mg(82％产率)作为蓬松状浅黄色粉末和作为HCl盐的276。LCMS(ESI)[M+H]+＝705.2，rt＝1.97分钟；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.09(s,1H),9.03–8.75(m,2H),8.73–8.56(m,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.08(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.04(d,J＝8.7Hz,1H),7.75(dd,J＝9.3,5.1Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.60–7.52(m,2H),7.49(t,J＝9.5Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.37–4.16(m,1H),3.47–3.40(m,3H),3.21(d,J＝11.9Hz,1H),2.99–2.75(m,4H),2.18(s,3H),2.08–1.86(m,2H),1.80–1.56(m,2H)。
实施例277(1R)-3-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环戊烷-1-甲酰胺277
步骤1：3-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环戊烷甲酰胺
Figure BDA0002274568620003831
使用在DMF(2mL)中的6-甲基-5-((3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-胺(260mg，0.694mmol)、三乙胺(211mg，0.290mL，2.08mmol)、HATU(343mg，0.903mmol)和3-甲基环戊烷羧酸(98mg，0.76mmol)来制备。3天后，将混合物用EtOAc和H2O稀释，并将形成的沉淀物过滤出来，用EtOAc和H2O洗涤并真空干燥，得到272mg(80％产率)作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝485.3，rt＝2.01分钟。
步骤2：3-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环戊烷甲酰胺
Figure BDA0002274568620003832
向在DCM(18mL)中的3-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环戊烷甲酰胺(268mg，0.553mmol)中加入3-氯过氧苯甲酸(135mg的77％纯试剂，0.610mmol)，并且将混合物在室温下搅拌。1小时后，将混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到276mg(100％产率)的标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一个步骤中。LCMS(ESI)[M+H]+＝501.2，rt＝1.59分钟。
步骤3：(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(3-甲基环戊烷甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003841
将3-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环戊烷甲酰胺(276mg，0.551mmol)和(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(166mg，0.827mmol)合并在1,4-二噁烷(3mL)中。然后加入三乙胺(167mg，0.230mL，1.65mmol)，并且将烧瓶密封并放于120℃的油浴中。20小时后，将混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，然后用饱和NaCl(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-60％EtOAc/DCM)纯化以得到254mg(72％产率)的作为灰白色泡沫的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝637.4，rt＝2.04分钟。
步骤4：(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((1R)-3-甲基环戊烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)和(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((1S)-3-甲基环戊烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620003851
使来自步骤3的立体异构体的混合物(254mg，0.399mmol)经受手性正相半制备型纯化(条件：Chiralpak IB，5uM，20 x 250mm，6:2:92MeOH:IPA:己烷，迭式注射，0.5-0.75mg/注射)，以得到相对于环戊烷环的立体异构体：(异构体1)，101mg(40％产率)，ee≥99％，rt＝16.21分钟，LCMS(ESI)[M+H]+＝637.7，rt＝2.04分钟；(异构体2)，105mg(41％产率)，ee＝95％，rt＝16.75分钟，LCMS(ESI)[M+H]+＝637.7，rt＝2.05分钟。
步骤5：(1R)-3-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环戊烷-1-甲酰胺(异构体1)
Figure BDA0002274568620003852
使用(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(3-(甲基环戊烷甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)(101mg，0.159mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，2mL，8mmol)来制备。30分钟后，将所得的固体过滤出来并用Et2O洗涤并干燥。然后将所收集的固体溶于H2O和MeCN中并冻干，以得到75mg(83％产率)的277。277和278的立体化学分配是随机分配的，并且可稍后确定。LCMS(ESI)[M+H]+＝537.5，rt＝1.49分钟；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.90(s,1H),9.44–8.96(m,2H),8.71(br.s,1H),8.49(d,J＝5.3Hz,1H),8.06(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,1H),7.74–7.55(m,3H),7.49(dd,J＝12.5,8.8Hz,2H),7.44–7.34(m,1H),7.27(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),3.43(d,J＝10.3Hz,1H),3.28–3.03(m,2H),2.95–2.74(m,2H),2.21(s,3H),2.18–2.07(m,1H),2.08–1.96(m,2H),1.98–1.87(m,3H),1.87–1.68(m,2H),1.70–1.55(m,1H),1.39(dd,J＝21.9,9.9Hz,1H),1.33–1.14(m,1H),1.10–0.96(m,3H)。
实施例278(1S)-3-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环戊烷-1-甲酰胺278
步骤1：3-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环戊烷甲酰胺(异构体2)
Figure BDA0002274568620003861
使用(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((1S)-3-甲基环戊烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)(105mg，0.165mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，2mL，8mmol)来制备。30分钟后，将所得的固体过滤出来并用Et2O洗涤并干燥。然后将所收集的固体溶于H2O和MeCN中并冻干，以得到74mg(78％产率)的278。LCMS(ESI)[M+H]+＝537.4，rt＝1.49分钟；1H NMR(400MHz,d6-dmso)δ9.93(s,1H),9.49(br.s,1H),9.27(s,1H),8.81(br.s,1H),8.50(d,J＝5.4Hz,1H),8.44(s,1H),8.07(dd,J＝4.7,1.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,1H),7.67(s,1H),7.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.54–7.45(m,2H),7.44–7.33(m,1H),7.27(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.41(s,1H),3.49–3.34(m,1H),3.28–3.02(m,2H),2.96–2.73(m,2H),2.21(s,3H),2.19–2.08(m,1H),2.08–1.96(m,2H),1.97–1.87(m,3H),1.87–1.72(m,2H),1.72–1.56(m,1H),1.39(dd,J＝21.9,9.9Hz,1H),1.32–1.15(m,1H),1.10–0.98(m,3H)。
实施例279(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺279
步骤1：(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(2-甲基丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003871
使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(45mg，0.083mmol)、吡啶(98mg，0.10mL，1.2mmol)、DCM(0.28mL)、DMAP(3mg，0.024mmol)和2-甲基丙烷-1-磺酰氯(26mg，0.16mmol)来制备。16小时后，加入另外一部分2-甲基丙烷-1-磺酰氯(26mg，0.16mmol)，再搅拌20小时后，将混合物在真空中浓缩，并将粗产物通过C18反相快速色谱(25-75％MeCN/10mM pH＝10水性碳酸氢铵)纯化。将产物馏分收集并在真空中浓缩，并将所得的残余物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，然后用饱和NaCl(水溶液)洗涤。将溶液干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到27mg(49％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝665.3，rt＝1.96分钟。
步骤2：(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620003881
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(2-甲基丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(27mg，0.041mmol)、1,4-二噁烷(0.2mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)来制备。1.5小时后，将混合物用Et2O稀释，并且将固体过滤出来，用Et2O洗涤，然后溶于H2O中并通过C18反相快速色谱(25-45％MeCN/10mM pH＝10水性碳酸氢铵)纯化。将适当的馏分收集并在真空中浓缩，并将所得的残余物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将由此获得的物质溶于1,4-二噁烷(0.2mL)中并用盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)处理并在室温下搅拌。5分钟后，将混合物用Et2O稀释，并且将固体过滤出来，用Et2O洗涤，然后溶于H2O和MeCN中。冻干得到16mg(64％产率)作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝565.1，rt＝1.43分钟；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.70(s,1H),9.01–8.77(m,2H),8.68(s,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.10–8.04(m,2H),7.71(dd,J＝9.3,5.1Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(dd,J＝9.3,6.4Hz,2H),7.46(t,J＝9.5Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.27(s,1H),3.43(d,J＝8.7Hz,1H),3.21(d,J＝12.2Hz,1H),3.11(d,J＝6.4Hz,2H),2.94–2.76(m,2H),2.28(dt,J＝13.3,6.6Hz,1H),2.19(s,3H),2.01(d,J＝12.2Hz,1H),1.92(dd,J＝14.6,3.5Hz,1H),1.80–1.69(m,1H),1.69–1.57(m,1H),1.07(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例280(S)-4-(2-((2-甲基-5-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺280
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003891
根据一般程序E，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.38mmol)和3-(溴甲基)-5-甲基异噁唑(137.8mg，0.76mmol)。将粗物质通过硅胶色谱(12g柱)纯化，用0-5％MeOH/DCM溶离，以得到69mg(29％产率)作为棕色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝622。
步骤2：(S)-4-(2-((2-甲基-5-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620003892
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(69mg，0.07mmol)。将粗产物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到19.8mg(52.6％产率)作为灰白色固体的280。LCMS(ESI)[M+H]+＝522；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51–8.45(m,1H),8.39(d,J＝5.2Hz,1H),8.02–7.97(m,1H),7.43(d,J＝5.1Hz,1H),7.38(d,J＝8.7Hz,1H),7.22(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.14-7.10(m,2H),6.95–6.85(m,2H),6.46(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),6.14(s,1H),4.47(d,J＝6.0Hz,2H),3.96–3.82(m,1H),3.16–3.08(m,1H),2.86–2.77(m,1H),2.47–2.40(m,2H),2.33(d,J＝0.9Hz,3H),2.19(s,3H),1.97–1.90(m,1H),1.69–1.63(m,1H),1.54–1.41(m,2H)。
实施例281 N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺281
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003901
根据一般程序C，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.38mmol)、螺[2.5]辛烷-2-羧酸(87.8mg，0.57mmol)、HATU(294.7mg，0.76mmol)、DMF(2mL)和DIPEA(0.20mL，1.14mmol)。将粗物质通过硅胶色谱(12g柱)纯化，用0-5％MeOH/DCM溶离，以得到239mg(94.5％产率)作为黄色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝663。
步骤2：N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002274568620003902
根据一般程序B，使用(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(239mg，0.36mmol)将粗产物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到18.8mg(9.3％产率)作为白色固体和作为在1-环丙烷位置处对映的两种异构体的混合物的281。LCMS(ESI)[M+H]+＝563；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),8.49(d,J＝7.5Hz,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),8.02(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.7Hz,1H),7.60(d,J＝7.3Hz,1H),7.55–7.47(m,2H),7.44(d,J＝5.1Hz,1H),7.39(t,J＝7.9Hz,1H),7.25(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.13–7.07(m,1H),3.94–3.82(m,1H),3.12–3.02(m,1H),2.82–2.72(m,1H),2.47–2.36(m,2H),2.22(s,3H),1.97–1.90(m,2H),1.73–1.27(m,14H),1.06–1.00(m,1H),0.85–0.78(m,1H)。
实施例282(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环己烷磺酰胺282
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(环己烷磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003911
使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.092mmol)、吡啶(109mg，0.11mL，1.38mmol)、DCM(0.30mL)、DMAP(3mg，0.024mmol)和环己烷磺酰氯(117mg，0.643mmol)来制备。16小时后，加入另外一部分DMAP(3mg，0.024mmol)和环己烷磺酰氯(117mg，0.643mmol)，再搅拌20小时后，将混合物在真空中浓缩，并将粗产物通过C18反相快速色谱(50-80％MeCN/10mM pH＝3.8水性甲酸铵)纯化。将适当的馏分收集并在真空中浓缩，并将所得的残余物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，然后用饱和NaCl(水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到12mg(19％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝691.3，rt＝2.03分钟。
步骤2：(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环己烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620003921
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(环己烷磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(12mg，0.017mmol)、1,4-二噁烷(0.2mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)来制备。1.5小时后，将混合物用Et2O稀释，并且将固体过滤出来，用Et2O洗涤，然后溶于H2O中。冻干得到11mg(103％产率)作为白色固体的282。LCMS(ESI)[M+H]+＝591.2，rt＝1.49分钟；1H NMR(400MHz,d6-dmso)δ9.58(s,1H),8.95–8.72(m,2H),8.70–8.57(m,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.10–8.04(m,2H),7.70(dd,J＝9.3,5.1Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1Hz),7.55(dd,J＝11.8,6.2Hz,2H),7.44(t,J＝9.5Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.27(s,1H),3.45–3.30(m,2H),3.21(d,J＝12.6Hz,1H),3.04(tt,J＝11.9,3.0Hz,1H),2.93–2.77(m,2H),2.28–2.21(m,2H),2.19(s,3H),2.01(d,J＝9.4Hz,1H),1.97–1.82(m,3H),1.78–1.57(m,3H),1.50(qd,J＝12.6,3.2Hz,2H),1.37–1.13(m,2H)
实施例283(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-苯基甲烷磺酰胺283
步骤1：(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(苯基甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003931
使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(700mg，1.28mmol)、吡啶(2mL)、DCM(7mL)和苯基甲烷磺酰氯(367mg，1.93mmol)来制备。64小时后，加入另外一部分苯基甲烷磺酰氯(245mg，1.28mmol)并继续在室温下搅拌。再4小时后，将混合物用DCM(50mL)稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-50％EtOAc/DCM)纯化以得到340mg(38％产率)的作为黄色泡沫的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝699.3，rt＝1.98分钟。
步骤2：(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-苯基甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620003932
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(苯基甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(340mg，0.490mmol)、EtOAc(3mL)和盐酸(在二噁烷中4M，2mL，8mmol)来制备。3小时后，将混合物用Et2O(10mL)稀释，并且将所得的固体过滤出来，用Et2O(2 x 5mL)洗涤并干燥。将所收集的固体溶于H2O和MeCN中并冻干，以得到248mg(80％产率)的作为浅黄色粉末和作为HCl盐的283。LCMS(ESI)[M+H]+＝599.2，rt＝1.45分钟；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.78(s,1H),8.98–8.53(m,3H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.09(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.99(d,J＝8.7Hz,1H),7.73(dd,J＝9.2,5.1Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.58–7.51(m,2H),7.50–7.37(m,6H),7.30(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),4.56(s,2H),4.36–4.18(m,1H),3.44(d,J＝9.5Hz,1H),3.21(d,J＝11.6Hz,1H),2.96–2.76(m,2H),2.19(s,3H),2.06–1.86(m,2H),1.82–1.56(m,2H)。
实施例284(S)-N-(2,6-二甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丙烷甲酰胺284
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(环丙烷甲酰胺基)-2,6-二甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003941
使用(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2,6-二甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(32mg，0.059mmol)、吡啶(0.072mL)、DCM(0.5mL)和环丙烷碳酰氯(12mg，0.12mmol)来制备。3小时后，将混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(20-100％EtOAc/己烷)纯化以得到32mg(89％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝609.6，rt＝1.84分钟。
步骤2：(S)-N-(2,6-二甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0002274568620003942
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(环丙烷甲酰胺基)-2,6-二甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(32mg，0.053mmol)、1,4-二噁烷(0.3mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.4mL，1.6mmol)来制备。3小时后，将混合物用Et2O研磨，过滤并用Et2O洗涤。将所得的固体溶于H2O和MeCN中并冻干，以得到28mg(97％产率)的284。LCMS(ESI)[M+H]+＝509.4，rt＝1.28分钟；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.01(s,1H),8.82(s,2H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.06(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.56(dd,J＝19.1,6.1Hz,2H),7.48(d,J＝8.9Hz,2H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.27(s,1H),3.21(d,J＝12.5Hz,1H),2.96-2.75(m,2H),2.25(s,3H),2.19(s,3H),2.09-1.98(m,2H),1.95-1.86(m,1H),1.82-1.55(m,2H),0.93-0.77(m,4H)。
实施例285(S)-N-(2,6-二甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺285
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2,6-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003951
使用(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2,6-二甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(32mg，0.059mmol)、吡啶(0.072mL)、DCM(0.5mL)和1-丙烷磺酰氯(17mg，0.12mmol)来制备。4小时后，加入另外一部分1-丙烷磺酰氯(84mg，0.59mmol)。72小时后，将混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(15-80％EtOAc/己烷)纯化以得到17mg(44％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝647.6，rt＝1.94分钟。
步骤2：(S)-N-(2,6-二甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620003961
使用(S)-3-((4-(2-((2,6-二甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(17mg，0.026mmol)、1,4-二噁烷(0.3mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.2mL，8mmol)来制备。3小时后，将混合物用Et2O稀释，并且将所得的固体过滤并用Et2O洗涤。将所收集的固体溶于H2O和MeCN中并冻干，以得到13mg(82％产率)的285。LCMS(ESI)[M+H]+＝547.4。rt＝1.38分钟；1H NMR(400MHz,dmso)δ9.38(s,1H),8.75(br.s,3H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.10–7.99(m,2H),7.57(d,J＝5.1Hz,2H),7.53(d,J＝8.9Hz,3H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.25(s,1H),3.26–3.09(m,3H),3.00–2.74(m,2H),2.48(s,4H),2.19(s,3H),2.01(d,J＝12.2Hz,1H),1.97–1.78(m,3H),1.78–1.56(m,2H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例286 2-(双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙酰胺286
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((5-(2-(双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003971
按此顺序使用(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.38mmol)、2-降莰烷乙酸(146mg，0.95mmol)、HATU(289mg，0.76mmol)和DMF(2mL)来制备。然后加入三乙胺(154mg，1.52mmol)，并且16小时后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用饱和碳酸氢钠(10mL)洗涤，然后用50％盐水/水(4 x10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗残余物通过硅胶快速色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化以得到161mg(64％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝663.3，rt＝2.10分钟。
步骤2：2-(双环[2.2.1]庚烷-2-基)-1-N-(6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙酰胺
Figure BDA0002274568620003972
使用(3S)-3-((4-(2-((5-(2-(双环[2.2.1]庚烷-2-基))乙酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.226mmol)、EtOAc(6mL)和盐酸(在二噁烷中4M，2mL，8mmol)来制备。4小时后，将混合物在真空中浓缩，并将粗HCl盐固体用EtOAc(3 x 3mL)洗涤，然后用MeCN(3 x 3mL)洗涤。然后将固体产物超声处理并用MeCN(3 x 3mL)在真空中浓缩，并且将所得的固体溶于H2O和MeCN中并冻干，以得到132mg(97％产率)作为浅黄色固体的具有未表征的立体化学的286。LCMS(ESI)[M+H]+＝563.3，rt＝1.52分钟；1H NMR(400MHz,dmso)δ9.92(s,1H),9.11-8.83(m,2H),8.80-8.53(m,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.05(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.56(dt,J＝13.7,8.1Hz,4H),7.44(dd,J＝29.8,7.9Hz,2H),7.27(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.40-4.17(m,1H),4.07-3.86(m,1H),3.20(d,J＝11.5Hz,2H),2.95-2.77(m,2H),2.47-2.29(m,2H),2.24(s,1H),2.21(s,3H),2.11-1.86(m,4H),1.82-1.59(m,2H),1.56-1.40(m,4H),1.27-1.11(m,4H)。
实施例287(R)-2,2-二甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丙烷-1-甲酰胺
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((5-(2,2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620003981
使用在DMF(5mL)中的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(320mg，0.608mmol)、三乙胺(0.85mL，6.08mmol)、HATU(1155mg，3.04mmol)和2,2-二甲基环丙烷羧酸(345mg，3.04mmol)来制备。16小时后，将混合物用EtOAc(75mL)稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)(25mL)洗涤，然后用水(10mL)和50％饱和NaCl(水溶液)(4 x 10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗残余物通过硅胶快速色谱(50g，0-100％EtOAc/己烷)纯化以得到363mg(96％产率)的作为黄褐色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝623.3，rt＝1.98分钟。
步骤2：(S)-3-((4-(2-((5-((R)-2,2-二甲基环丙烷-1-甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)和(S)-3-((4-(2-((5-((S)-2,2-二甲基环丙烷-1-甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620003991
使(3S)-3-((4-(2-((5-(2,2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(189mg,0.303mmol)经受手性正相半制备型纯化(条件：Chiralpak IA，5uM，20 x 250mm，1:10:89MeOH:IPA:己烷+0.1％DEA，3.5mg/注射)，以得到在1-环丙烷位置处具有立体中心的两种立体异构体。异构体1，58mg，31％产率，白色固体，ee＝95％，rt＝21.7分钟，LCMS(ESI)[M+H]+＝623.4，rt＝1.98分钟；异构体2，53mg，28％产率，白色固体，ee＝97％，rt＝24.3分钟，LCMS(ESI)[M+H]+＝623.4，rt＝1.98分钟。
步骤3：(R)-2,2-二甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丙烷-1-甲酰胺(异构体1)
Figure BDA0002274568620003992
使用(S)-3-((4-(2-((5-((R)-2,2-二甲基环丙烷-1-甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)(58mg，0.093mmol)、EtOAc(5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，2mL，8mmol)来制备。4小时后，将混合物在真空中浓缩，并将粗固体用EtOAc(3 x 3mL)洗涤，然后用MeCN(3 x 3mL)洗涤。然后将固体产物超声处理并用MeCN(3 x 3mL)在真空中浓缩，然后溶于H2O和MeCN中并冻干，以得到39mg(75％产率)作为蓬松状浅黄色固体的287。287和288的立体化学分配是随机分配的，并且可稍后确定。LCMS(ESI)[M+H]+＝523.5，rt＝1.42分钟；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),9.08-8.78(m,2H),8.75-8.54(m,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.05(dd,J＝4.7,1.8Hz,1H),7.96(d,J＝8.7Hz,1H),7.68-7.49(m,4H),7.43(dd,J＝26.2,8.0Hz,2H),7.27(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),4.40-4.12(m,1H),3.21(d,J＝11.2Hz,2H),2.95-2.76(m,2H),2.22(s,3H),2.10-1.86(m,3H),1.83-1.54(m,2H),1.23(s,3H),1.21(s,3H),1.04-0.99(m,1H),0.88-0.79(m,1H)。
实施例288(S)-2,2-二甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丙烷-1-甲酰胺288
Figure BDA0002274568620004001
根据实施例287，使用(S)-3-((4-(2-((5-((S)-2,2-二甲基环丙烷-1-甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)(53mg，0.085mmol)、EtOAc(5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，2mL，8mmol)来制备。4小时后，将混合物在真空中浓缩，并将粗固体用EtOAc(3 x 3mL)洗涤，然后用MeCN(3 x 3mL)洗涤。将固体产物超声处理并用MeCN(3 x 3mL)在真空中浓缩，然后溶于H2O和MeCN中并冻干，以得到35mg(73％产率)作为蓬松状浅黄色固体的288。LCMS(ESI)[M+H]+＝523.5，rt＝1.42分钟；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),9.05-8.78(m,2H),8.76-8.52(m,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.05(dd,J＝4.7,1.8Hz,1H),7.96(d,J＝8.7Hz,1H),7.68-7.49(m,4H),7.43(dd,J＝26.1,8.0Hz,2H),7.27(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),4.38-4.15(m,1H),3.21(d,J＝12.3Hz,2H),2.96-2.76(m,2H),2.22(s,3H),2.08-1.86(m,3H),1.82-1.56(m,2H),1.23(s,3H),1.21(s,3H),1.04-0.99(m,1H),0.90-0.78(m,1H)。
实施例289 N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-5-氧杂螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺289
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(5-氧杂螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004011
根据一般程序C，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.38mmol)、5-氧杂螺[2.4]庚烷-2-羧酸(80.9mg，0.57mmol)、HATU(294.7mg，0.76mmol)、DMF(2mL)和DIPEA(0.2mL，1.14mmol)。将粗物质通过硅胶色谱(12g柱)纯化，用0-5％MeOH/DCM溶离，以得到250mg(100％产率)作为黄色固体和作为异构体混合物的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝651。
步骤2：N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-5-氧杂螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002274568620004012
根据一般程序B，使用(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(5-氧杂螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.38mmol)将粗产物冻干，以得到108mg(51％产率)作为灰白色固体和作为异构体混合物的289。LCMS(ESI)[M+H]+＝551；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(d,J＝9.8Hz,1H),8.49(d,J＝7.5Hz,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),8.02(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.7Hz,1H),7.69–7.61(m,1H),7.52(t,J＝8.2Hz,2H),7.44(d,J＝5.1Hz,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),3.94–3.80(m,2H),3.70(q,J＝9.2Hz,2H),3.14–3.05(m,1H),2.83–2.74(m,1H),2.48–2.42(m,3H),2.39–2.35(m,1H),2.22(s,3H),2.07–2.00(m,1H),1.97–1.89(m,2H),1.68–1.61(m,1H),1.53–1.40(m,2H),1.24(d,J＝6.4Hz,2H)。
实施例290(S)-4-(2-((5-(4-乙基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺290
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-碘-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004021
在冰浴温度下向在干燥乙腈(4mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.57mmol)溶液中加入10％水性对甲苯磺酸(7mL)。接着加入在水中(0.5mL)的亚硝酸钠溶液(43.2mg，0.63mmol)，搅拌30分钟。然后立即加入在水(1mL)中的碘化钠(170.8mg，1.14mmol)溶液，接着在冰浴温度下搅拌3小时。将混合物用水稀释，用iPrOAc(2 x 30mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，并在高真空下干燥，以得到310mg(85％产率)作为棕色固体的标题化合物。其不经进一步纯化进行。LCMS(ESI)[M+H]+＝638。
步骤2：(S)-3-((4-(2-((5-(4-乙基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004031
将在1,4-二噁烷(2mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-碘-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.16mmol，100质量％)、4-乙基-1H-吡唑(30.1mg，0.32mmol)、CuI(11.9mg，0.063mmol)、(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺(11.4mg，0.078mmol)和K2CO3(65.0mg，0.47mmol)的混合物封盖在微波小瓶中，用N2脱气，在油浴中在110℃下加热48小时。
加入更多试剂并再加热48小时。将其用iPrOAc稀释，通过硅藻土过滤。将粗产物通过硅胶色谱(12g柱)纯化，用0-5％MeOH/DCM溶离，以得到18mg(18.9％产率)作为棕色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝606。
步骤3：(S)-4-(2-((5-(4-乙基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620004032
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(4-乙基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(18mg，0.03mmol)。将粗产物冻干，以得到14mg(86.9％产率)作为棕色固体的290。LCMS(ESI)[M+H]+＝506；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82–8.58(m,4H),8.50(d,J＝5.2Hz,1H),8.08(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),8.01–7.99(m,1H),7.77–7.70(m,3H),7.60(d,J＝5.2Hz,1H),7.56–7.49(m,4H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.33–4.21(m,1H),3.26–3.19(m,1H),2.93–2.81(m,3H),2.59(q,J＝7.6Hz,2H),2.23(s,3H),2.06–1.99(m,1H),1.97–1.89(m,1H),1.80–1.59(m,2H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例291 4-(2-((5-((2-((R)-2,2-二氟环丙基)乙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)嘧啶-2-胺291
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((2-((R)-2,2-二氟环丙基)乙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004041
根据一般程序E，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.38mmol)和2-(2-溴乙基)-1,1-二氟环丙烷(144.9mg，0.76mmol)。将粗物质通过硅胶色谱(12g柱)纯化，用0-5％MeOH/DCM溶离，以得到79mg(33％产率)作为棕色油状物的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝631。将异构体通过手性SFC分离，以得到17mg作为灰白色固体的异构体1(tR＝0.698分钟)和17.5mg作为灰白色固体的异构体2(tR＝0.839分钟)。
步骤2：4-(2-((5-((2-((R)-2,2-二氟环丙基)乙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620004051
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((2-((R)-2,2-二氟环丙基)乙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1，17mg，0.03mmol)。将粗产物冻干，以得到15mg(95.5％产率)作为棕色固体的291。291和292的立体化学分配是随机分配的，并且可稍后确定。LCMS(ESI)[M+H]+＝531；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03–8.54(m,4H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.06–8.00(m,2H),7.59(d,J＝5.1Hz,1H),7.55(d,J＝7.7Hz,1H),7.39–7.33(m,1H),7.24(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.18(dd,J＝8.4,7.7Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.50(d,J＝7.7Hz,1H),4.36–4.20(m,1H),3.31(dd,J＝7.5,5.8Hz,2H),3.25–3.17(m,1H),2.92–2.77(m,3H),2.19(s,3H),2.06–1.97(m,1H),1.97–1.72(m,5H),1.69–1.50(m,2H),1.25–1.16(m,1H)。
实施例292 4-(2-((5-((2-((S)-2,2-二氟环丙基)乙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)嘧啶-2-胺292
Figure BDA0002274568620004052
根据实施例291和一般程序B，将(S)-3-((4-(2-((5-((2-((S)-2,2-二氟环丙基)乙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2,17.5mg,0.03mmol)去保护。将粗产物冻干，以得到15mg(95％产率)作为棕色固体的292。LCMS(ESI)[M+H]+＝531；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97–8.51(m,4H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.06–8.00(m,2H),7.58(d,J＝4.8Hz,1H),7.53(d,J＝7.5Hz,1H),7.35(d,J＝8.7Hz,1H),7.24(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.18(dd,J＝8.4,7.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(d,J＝7.9Hz,1H),4.34–4.21(m,1H),3.34–3.27(m,2H),3.21(d,J＝12.2Hz,1H),2.93–2.79(m,3H),2.19(s,3H),2.06–1.99(m,1H),1.96–1.71(m,6H),1.69–1.49(m,1H),1.25–1.15(m,1H)。
实施例293(1R,2R)-2-(二氟甲基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丙烷-1-甲酰胺293
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((1R,2R)-2-(二氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004061
根据一般程序C，使用来自实施例101的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.17mmol)、2-(二氟甲基)环丙烷-1-羧酸(35mg，0.26mmol)、DIPEA(0.089mL，0.51mmol)、HATU(97mg，0.26mmol)和DCM(1.7mL)。将残余物通过反相HPLC纯化以得到两种异构体的混合物。将此混合物通过手性反相HPLC纯化并冻干，以得到44mg和43mg的在环丙基酰胺的1和2位置处的两种单一立体异构体。
步骤2：(1R,2R)-2-(二氟甲基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002274568620004071
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((1R,2R)-2-(二氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(43mg，0.067mmol)、DCM(4mL)和盐酸(在二噁烷中4M，3mL，12mmol)。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到25mg(70％产率)的293。LCMS(ESI):[M+H]+＝545.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),8.94–9.68(m,2H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.06(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.7Hz,1H),7.68(d,J＝7.4Hz,1H),7.59–7.48(m,5H),7.40(dd,J＝8.5,7.4Hz,1H),7.27(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),6.22–5.92(m,1H),4.27(s,1H),3.24–3.17(m,1H),2.93–2.79(m,2H),2.47–2.38(m,2H),2.22(s,3H),2.07–1.98(m,1H),1.97–1.82(m,2H),1.84–1.57(m,2H),1.24–1.16(m,2H)。
实施例294(S)-4-(2-((5-(((2,5-二甲基噻唑-4-基)甲基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺294
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(((2,5-二甲基噻唑-4-基)甲基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004072
使用(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、1-噻唑-4-基乙酮(241mg，1.90mmol)、DCM(1mL)、乙酸(0.016mL，0.28mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(60mg，0.28mmol)来制备。72小时后，加入另外一部分三乙酰氧基硼氢化钠(60mg，0.28mmol)。16小时后，加入另外一部分三乙酰氧基硼氢化钠(60mg，0.28mmol)和乙酸(0.016mL，0.28mmol)。再16小时后，将混合物用水稀释，接着用EtOAc稀释。分离各相，并且将有机相用饱和水性氯化铵溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-100％EtOAc/DCM)纯化以得到101mg(83％产率)的作为浅棕色油状物的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝638.3，rt＝1.98分钟。
步骤2：(S)-4-(2-((5-(((2,5-二甲基噻唑-4-基)甲基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620004081
使用(S)-3-((4-(2-((5-(((2,5-二甲基噻唑-4-基)甲基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(92mg，0.14mmol)、EtOAc(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)来制备。3小时后，将所得的固体通过过滤收集，用DCM洗涤，然后溶于H2O中并冻干，以得到81mg(97％产率)作为橙色固体的294。LCMS(ESI)[M+H]+＝552.3，rt＝1.49分钟；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)[NH信号藏在HOD峰之下]δ9.44(s,1H),9.19(s,1H),8.81(s,1H),8.49(d,J＝5.5Hz,1H),8.11-8.02(m,2H),7.95(br s,1H),7.68(br s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.21-7.13(m,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(d,J＝7.6Hz,1H),4.48(s,3H),3.42(d,J＝8.5Hz,1H),3.19(d,J＝12.0Hz,1H),2.91-2.77(m,2H),2.66(s,3H),2.44(s,3H),2.19(s,3H),2.02(d,J＝8.9Hz,1H),1.97-1.86(m,1H),1.79(q,J＝10.4Hz,1H),1.65(q,J＝9.0Hz,1H)。
实施例295 4-(2-((2-甲基-5-((1-(噻唑4-基)乙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺295
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((1-(噻唑-4-基)乙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004091
使用(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.280mmol)、碳酸铯(310mg，0.95mmol)、四丁基碘化铵(11mg，0.030mmol)、4-(氯甲基)-2,5-二甲基-噻唑(113mg，0.57mmol)和DMF(1.5mL)来制备。将混合物在50℃下搅拌16小时，冷却至室温并溶于EtOAc和水中。分离各相，并且将有机相用水、然后用盐水、接着用水性饱和氯化铵溶液洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-10％MeOH/DCM)纯化，接着通过C18反相快速色谱法(40-90％MeCN/10mM水性甲酸铵，pH 3.8)纯化。将适当的馏分合并，并在真空中浓缩，以得到92mg(50％产率)作为灰白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝652.4，rt＝2.08分钟。(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((1-(噻唑-4-基)乙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)和(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((1-(噻唑-4-基)乙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620004092
使(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((1-(噻唑-4-基)乙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(87mg，0.14mmol)经受手性SFC纯化(条件：柱IB 10 x 250mm，5um等度55％MeOH。10mL/分钟，100巴，柱温35℃，运行时间(分钟)：8.00，注射体积(uL)：30，波长(nm)：240nm)，以得到在1-(噻唑-4-基)乙基)氨基位置处对映的两种立体异构体：(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((1-(噻唑-4-基)乙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)32mg(37％产率)，ee＝98.9％，rt＝4.2分钟，(ESI)[M+H]+＝638.4，rt＝1.99分钟。(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((1-(噻唑-4-基)乙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)，28mg(32％产率)，ee＝98.3％，rt＝5.7分钟，LCMS(ESI)[M+H]+＝638.3，rt＝1.98分钟。
步骤2：4-(2-((2-甲基-5-((1-(噻唑-4-基)乙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620004101
使用(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(1-(噻唑-4-基)乙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)(28mg，0.040mmol)、EtOAc(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.44mL，1.75mmol)来制备。3小时后，将所得的固体通过过滤收集，用DCM洗涤，然后溶于H2O中并冻干，以得到22mg(87％产率)作为棕色固体的295。LCMS(ESI)[M+H]+＝538.2，rt＝1.41分钟；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)[NH信号藏在HOD峰之下]δ9.22(brs,1H),9.07(s,1H),9.05(br m,1H),8.73(br s,1H),8.47(s,1H),8.22(d,J＝8.2Hz,1H),8.04(s,1H),7.78(br s,1H),7.62(br s,1H),7.45(s,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.24(s,1H),7.08(t,J＝7.4Hz,1H),6.86(d,J＝8.1Hz,1H),6.42(s,1H),4.96(q,J＝6.6Hz,1H),4.35(s,1H),3.43(d,J＝9.9Hz,1H),3.19(d,J＝11.0Hz,1H),2.89-2.77(m,2H),2.19(s,3H),2.01(d,J＝12.1Hz,1H),1.91(d,J＝13.2Hz,1H),1.76(q,J＝10.1Hz,1H),1.67(d,J＝6.5Hz,4H)。甲基的绝对立体化学随机地分配。
实施例296(S)-4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((吡啶-2-基甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺296
步骤1：(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((吡啶-2-基甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004111
使用在DCM(1mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.15mmol)、2-吡啶甲醛(79mg，0.73mmol)、乙酸(25μL，0.44mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(92mg，0.44mmol)来制备。在室温下18小时后，反应尚未完成并且加入更多三乙酰氧基硼氢化钠(92mg，0.44mmol)和乙酸(25μL，0.44mmol)，接着继续在室温下搅拌。5小时后，将反应混合物用DCM(50mL)稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)(2x 25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(0-100EtOAc/己烷)纯化以得到15mg(16％产率)的作为黄色蜡的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝636.7，rt＝1.99分钟。
步骤2：(S)-4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((吡啶-2-基甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620004121
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((吡啶-2-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(15mg，0.02mmol)、EtOAc(1.0mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1.0mL，4.0mmol)来制备。30分钟后，在减压下移除挥发物。将残余物用EtOAc(3 x 3mL)和MeCN(3 x 3mL)萃取。将所得的固体溶于水和MeCN中并冻干，以得到13mg(96％产率)的296。LCMS(ESI)[M+H]+＝536.2，rt＝1.34分钟；1H NMR(400MHz,d6-dmso)δ9.06–8.77(m,3H),8.69(d,J＝4.5Hz,1H),8.66–8.51(m,1H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,2H),8.05(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.83–7.58(m,2H),7.57–7.46(m,3H),7.26(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.15(dd,J＝12.9,9.2Hz,1H),7.03(dd,J＝9.1,4.6Hz,1H),4.85(s,2H),4.38–4.14(m,1H),3.20(d,J＝11.8Hz,2H),2.96–2.75(m,2H),2.18(s,3H),2.06–1.83(m,2H),1.82–1.51(m,2H)。
实施例297(S)-5-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-5-(氮杂螺[2.4]庚烷-4-酮297
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004122
向含有(3S)-3-[[4-[2-[(5-碘-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.157mmol)的烧瓶中装入5-氮杂螺[2.4]庚烷-4-酮(31mg，0.214mmol)、碘化亚铜(I)(6.0mg，0.0314mmol)、N,N’-二甲基乙烯二胺(10μL，0.094mmol)、碳酸钾(54mg，0.392mmol)和1,4二噁烷(3mL)。将混合物用氮气鼓泡15分钟，并将烧瓶回流加热过夜。16小时后，将混合物冷却至室温，并将混合物用乙酸乙酯和水稀释，并分离各相。将有机萃取物用饱和NaCl(水溶液)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到80mg(82％产率)。LCMS(ESI):[M+H]+＝621.2。
步骤2：(S)-5-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-5-(氮杂螺[2.4]庚烷-4-酮盐酸盐
Figure BDA0002274568620004131
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.13mmol)、DCM(4mL)和盐酸(在二噁烷中4M，3mL，12mmol)。3小时后，将混合物在真空中浓缩，并将粗固体用乙酸乙酯(3 x 3mL)洗涤，然后用ACN(3 x 3mL)洗涤。将固体产物超声处理并用ACN(3x 3mL)在真空中浓缩，然后溶于水和乙腈中。冻干得到58mg(86％产率)作为其盐酸盐的297。LCMS(ESI):[M+H]+＝521.2；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.05-8.87(m,2H),8.74-8.54(m,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.09(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.67-7.44(m,7H),7.28(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.33-4.22(m,1H),3.98-3.87(m,2H),3.52-3.45(m,1H),3.24-3.15(m,1H),2.92-2.79(m,2H),2.39(t,J＝7.1Hz,2H),2.22(s,3H),2.05-1.99(m,1H),1.94-1.88(m,1H),1.81-1.59(m,2H),1.08-0.91(m,4H)。
实施例298(R)-1,1,1-三氟-3-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-2-醇298
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(((R)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004141
使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，0.06mmol)、(2R)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(13mg，0.11mmol)和乙酸(0.30mL)，并在75℃下加热。3小时后，将乙酸在真空下蒸发。将残余物通过制备型TLC(MTBE(甲基叔丁基醚)/己烷：1/1)纯化。将含有条带的产物刮下并在EtOAc(20mL)中搅拌10分钟。将混合物通过硅藻土过滤并将溶剂蒸发，以得到20mg(55％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝639.7，rt＝1.97分钟。
步骤2：(R)-1,1,1-三氟-3-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-2-醇
Figure BDA0002274568620004142
根据一般程序B，使用(S)-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-[[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-丙基]氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(20mg，0.03mmol)、1,4-二噁烷(1.0mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1.0mL，4.0mmol)来制备。30分钟后，向悬浮液中加入MTBE甲基叔丁基醚(15mL)以进一步沉淀产物。将悬浮液在室温下搅拌过夜，并将所得的固体通过过滤收集，然后溶于水和MeCN中并冻干，以得到17mg(94％产率)的298。LCMS(ESI)[M+H]+＝539.5，rt＝1.41分钟；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.75(s,1H),8.45(d,J＝5.2Hz,1H),8.04–7.96(m,2H),7.59–7.47(m,2H),7.36(d,J＝9.0Hz,1H),7.25–7.13(m,2H),6.85(d,J＝8.3Hz,1H),6.47(d,J＝7.5Hz,1H),4.29(s,1H),3.18(s,1H),2.82(s,2H),2.17(s,3H),2.01(m,1H),1.89(s,1H),1.63(s,1H)
实施例299((S)-1,1,1-三氟-3-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-2-醇299
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(((S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004151
使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.09mmol)、(2S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(21mg，0.19mmol)、乙酸(0.30mL)，并在75℃下加热。3小时后，将乙酸在真空下蒸发。将残余物通过制备型TLC(MTBE/己烷：1/1)纯化。将含有条带的产物刮下并在EtOAc(20mL)中搅拌10分钟。将混合物通过硅藻土过滤并将溶剂蒸发，以得到42mg(69％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝639.7，rt＝1.97分钟。
步骤2：((S)-1,1,1-三氟-3-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-2-醇
Figure BDA0002274568620004161
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(((S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(42mg，0.07mmol)、1,4-二噁烷(1.0mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1.0mL，4.0mmol)来制备。30分钟后，向悬浮液中加入MTBE(15mL)以进一步沉淀产物，并将悬浮液在室温下搅拌过夜。将所得的固体通过过滤收集，并溶于水和MeCN中并冻干，以得到35mg(93％产率)的299。LCMS(ESI)[M+H]+＝539.5，rt＝1.41分钟；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.06(s,2H),8.46(t,J＝5.2Hz,1H),8.16–7.95(m,2H),7.62(s,2H),7.36(d,J＝8.9Hz,1H),7.27–7.15(m,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.47(d,J＝7.5Hz,1H),3.55(d,J＝14.1Hz,1H),3.45–3.30(m,2H),3.17(s,1H),2.94–2.76(m,2H),2.17(s,3H),2.01(s,1H),1.88(s,1H),1.70(d,J＝55.3Hz,2H)。
实施例300(R)-1-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-2-醇300
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(((R)-2-羟基丙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004162
使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.09mmol)、(R)-(+)-氧化丙烯(0.01mL，0.09mmol)、乙酸(0.30mL)来制备，并在室温下搅拌。16小时后，将乙酸在真空下蒸发。将残余物通过硅胶快速色谱(EtOAc/己烷)纯化以得到25mg(45％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝585.3，rt＝1.83分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.36(d,J＝5.2Hz,1H),8.04(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.08(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),6.61(dd,J＝29.6,7.1Hz,1H),5.35(s,1H),4.18(s,1H),3.58(s,1H),3.42–3.36(m,1H),3.15(dd,J＝12.6,8.6Hz,1H),2.26(s,4H),1.79(s,2H),1.75–1.57(m,4H),1.34(d,J＝6.3Hz,4H)。
步骤2：(((R)-1-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-2-醇
Figure BDA0002274568620004171
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-(((R)-2-羟基丙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(43mg，0.070mmol)、1,4-二噁烷(1.0mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1.0mL，4.0mmol)来制备。30分钟后，向悬浮液中加入MTBE(15mL)以进一步沉淀产物，并将悬浮液在室温下搅拌过夜。将所得的固体通过过滤收集，溶于水和MeCN中并冻干，以得到35mg(91％产率)的300。LCMS(ESI)[M+H]+＝485.5，rt＝1.25分钟；1H NMR(400MHz,d6-dmso)δ9.04(s,2H),8.46(s,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.62(s,2H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(ddd,J＝16.0,12.2,6.9Hz,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(s,1H),3.99(d,J＝6.0Hz,2H),3.40(s,1H),3.17(s,3H),2.81(d,J＝10.3Hz,2H),2.18(s,3H),2.01(s,1H),1.88(s,1H),1.70(d,J＝52.3Hz,2H),1.15(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例301(S)-1-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-2-醇301
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(((S)-2-羟基丙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004181
使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.09mmol)、(R)-(+)-氧化丙烯(0.01mL，0.09mmol)、乙酸(0.30mL)来制备，并在室温下搅拌。16小时后，将乙酸在真空下蒸发。将残余物通过硅胶快速色谱(EtOAc/己烷)纯化以得到25mg(45％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝585.3，rt＝1.83分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.36(d,J＝5.2Hz,1H),8.04(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.08(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),6.61(dd,J＝29.6,7.1Hz,1H),5.35(s,1H),4.18(s,1H),3.58(s,1H),3.42–3.36(m,1H),3.15(dd,J＝12.6,8.6Hz,1H),2.26(s,4H),1.79(s,2H),1.75–1.57(m,4H),1.34(d,J＝6.3Hz,4H)。
步骤2：(S)-1-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-2-醇
Figure BDA0002274568620004182
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(((S)-2-羟基丙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(23mg，0.04mmol)、1,4-二噁烷(1.0mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1.0mL，4.0mmol)来制备。30分钟后，向悬浮液中加入MTBE(15mL)以进一步沉淀产物，并将悬浮液在室温下搅拌过夜。将所得的固体通过过滤收集，溶于水和MeCN中并冻干，以得到17mg(83％产率)的301。LCMS(ESI)[M+H]+＝485.5，rt＝1.25分钟；1H NMR(400MHz,d6-dmso)δ8.88(s,2H),8.46(d,J＝5.3Hz,1H),8.06–7.96(m,2H),7.58(s,3H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.24–7.14(m,2H),6.86(d,J＝8.5Hz,1H),6.53(d,J＝7.8Hz,1H),3.97(d,J＝6.1Hz,2H),3.47–3.38(m,2H),3.15(d,J＝17.8Hz,3H),2.82(s,2H),2.17(s,3H),1.94(d,J＝51.6Hz,2H),1.62(s,2H),1.15(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例302 3,3-二甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁酰胺302
步骤1：(6-甲基-5-((3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004191
向在1,4二噁烷(8mL)中的6-甲基-5-[[3-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]萘-1-胺(1.00g，2.67mmol)的悬浮液中加入二碳酸二叔丁酯(0.73g，3.34mmol)，接着加入三乙胺(0.41mL，2.94mmol)，并将混合物在60℃下加热。16小时后，加入EtOAc(16mL)和盐水(32mL)并分离各相。将有机萃取物用饱和NH4Cl(水溶液)(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(0-10％EtOAc/DCM)纯化以得到640mg(50％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝475.2，rt＝2.06分钟。
步骤2：(6-甲基-5-((3-(2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004201
向在DCM(18mL)中的N-[6-甲基-5-[[3-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.420mmol)中加入3-氯过氧苯甲酸(103mg的～78％纯试剂，0.460mmol)。在室温下30分钟后，将反应物用DCM(10mL)和饱和NaHCO3(水溶液)(60mL)稀释。分离各相，并将水性层用DCM(2 x 20mL)萃取，用饱和水性NaHCO3(水溶液)(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下蒸发，以得到200mg(100％产率)的标题化合物，其不经进一步纯化用于下一个步骤中。LCMS(ESI)[M+H]+＝491.1，rt＝1.61分钟。
步骤3：(3S,5R)-3-((4-(2-((5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620004202
向在1,4-二噁烷(4.6mL)中的N-[6-甲基-5-[[3-(2-甲基亚磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.410mmol)和(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐(145mg，0.510mmol)的溶液中加入三乙胺(0.28mL，2.04mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌。16小时后，将混合物用EtOAc(20mL)和1N KHSO4(水溶液)(40mL)稀释。分离各相并将水性层用EtOAc(2 x 20mL)萃取，用饱和NaHCO3(水溶液)(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸发。将残余物通过硅胶快速色谱(0-30％EtOAc/DCM)纯化以得到120mg(44％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝675.4，rt＝2.14分钟。
步骤4：(3S,5R)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐
Figure BDA0002274568620004211
根据一般程序B，使用(3S,5R)-3-[[4-[2-[[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲基-哌啶-1-甲酸酯(125mg，0.190mmol)、1,4-二噁烷(1.4mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1.0mL，4.0mmol)来制备。2.5小时后，加入Et2O(15mL)，并且在真空下移除挥发物。重复同一过程两次，以得到120mg(106％产率)的作为固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝575.0，rt＝1.90分钟。
步骤5：(3S,5R)-3-((4-(2-((5-(3,3-二甲基丁酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620004212
使用在DCM(0.22mL)中的(3S,5R)-3-[[4-[2-[[5-氨基-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲基-哌啶-1-甲酸酯盐酸盐(40mg，0.07mmol)、叔丁基乙酰氯(0.02mL，0.13mmol)、吡啶(0.08mL，0.98mmol)来制备。在室温下16小时后，将反应物用DCM(15mL)和饱和NaHCO3(水溶液)(40mL)稀释。分离各相，并将水性层用DCM(2 x 15mL)萃取，用1N KHSO4(水溶液)(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸发，以得到38mg(86％产率)的标题化合物，其不经进一步纯化用于下一个步骤中。LCMS(ESI)[M+H]+＝673.2，rt＝2.06分钟。
步骤6：3,3-二甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁酰胺
Figure BDA0002274568620004221
使用(3S,5R)-3-((4-(2-((5-(3,3-二甲基丁酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(38mg，0.06mmol)、iPrOH(1.1mL)、甲酸铵(36mg，0.56mmol)、碳载钯(10mg，10wt％)来制备，并在60℃下加热。1小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH(75mL)、DCM(75mL)洗涤，并将滤液在真空下蒸发。将残余物用饱和NaHCO3(水溶液)(50mL)和EtOAc(25mL)稀释，并且分离各相。将水性层用EtOAc(2 x25mL)萃取，干燥(Na2SO4)并且将合并的有机相在真空下蒸发。将残余物溶于二噁烷(0.2mL)中，并且加入盐酸(在二噁烷中4M，1.0mL，4.0mmol)。在室温下10分钟后，将反应混合物用Et2O(15mL)稀释。将沉淀过滤，用Et2O(10mL)洗涤，溶于水中并冻干，以得到21mg(65％产率)的302。LCMS(ESI)[M+H]+＝539.2，rt＝1.49分钟；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.88(s,1H),9.23–8.83(m,2H),8.73(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.05(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.65–7.45(m,5H),7.40(dd,J＝8.4,7.4Hz,1H),7.27(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.32(s,1H),3.20(d,J＝10.6Hz,1H),2.69–2.55(m,2H),2.38(s,2H),2.21(s,3H),2.07(d,J＝12.9Hz,1H),1.95(s,1H),1.34–1.23(m,1H),1.10(s,10H),0.93(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例303 2-环己基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙酰胺303
步骤1：(3S,5R)-3-((4-(2-((5-(2-环己基乙酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620004231
使用在DCM(0.22mL)中的(3S,5R)-3-[[4-[2-[[5-氨基-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐(40mg，0.07mmol)、2-环己基乙酰氯(0.02mL，0.13mmol)、吡啶(0.08mL，0.98mmol)来制备。在室温下16小时后，将混合物用DCM(15mL)和饱和NaHCO3(水溶液)(40mL)稀释。分离各相，并将水性层用DCM(2 x 15mL)萃取，用1N KHSO4(水溶液)(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸发，以得到42mg(86％产率)的标题化合物，其不经进一步纯化用于下一个步骤中。LCMS(ESI)[M+H]+＝699.4，rt＝2.13分钟。
步骤2：2-环己基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙酰胺
Figure BDA0002274568620004232
使用(3S,5R)-3-((4-(2-((5-(2-环己基乙酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(42mg，0.06mmol)、iPrOH(1.2mL)、甲酸铵(38mg，0.60mmol)、碳载钯(10mg，10wt％)来制备，并在60℃下加热。2小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH(75mL)、DCM(75mL)洗涤，并将滤液在真空下蒸发。将残余物用饱和NaHCO3(水溶液)(50mL)和EtOAc(25mL)稀释，并且分离各相。将水性层用EtOAc(2 x 25mL)萃取，并且将合并的有机相干燥(Na2SO4)并在真空下蒸发。将残余物溶于二噁烷(0.5mL)中，并且加入盐酸(在二噁烷中4M，1.0mL，4.0mmol)。在室温下10分钟后，将反应物用Et2O(15mL)稀释，将沉淀过滤，用Et2O(10mL)洗涤，溶于水(15mL)中并冻干，以得到19mg(53％产率)的303。LCMS(ESI)[M+H]+＝565.3，rt＝1.57分钟；1H NMR(400MHz,d6-dmso)δ9.93(s,1H),9.22–8.84(m,2H),8.73(s,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.05(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.65–7.44(m,5H),7.43–7.35(m,1H),7.26(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.32(s,1H),3.20(d,J＝12.4Hz,1H),2.68–2.54(m,2H),2.37(d,J＝7.0Hz,2H),2.21(s,3H),2.06(d,J＝9.9Hz,1H),1.95(s,1H),1.89–1.59(m,6H),1.35–1.13(m,4H),1.06(q,J＝11.0Hz,2H),0.93(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例304 2-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺304
步骤1：(3R,5S)-3-甲基-5-((4-(2-((2-甲基-5-(2-甲基丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620004241
使用(3S,5R)-3-[[4-[2-[[5-氨基-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐(60mg，0.10mmol)、DCM(0.28mL)、2-甲基丙烷-1-磺酰氯(0.03mL，0.20mmol)和吡啶(0.12mL，1.47mmol)来制备。在室温下16小时后，将混合物用DCM(15mL)和饱和NaHCO3(水溶液)(40mL)稀释，并且分离各相，并将水性层用DCM(2 x15mL)萃取。将合并的有机萃取物用1N KHSO4(水溶液)(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸发。将残余物通过硅胶快速色谱(0-35％EtOAc/DCM)纯化以得到57mg(84％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝695.4，rt＝2.02分钟。
步骤2：2-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620004251
使用(3R,5S)-3-甲基-5-((4-(2-((2-甲基-5-(2-甲基丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯(33mg，0.05mmol)、iPrOH(0.95mL)、甲酸铵(30mg，0.47mmol)、碳载钯(10mg，10wt％)来制备。在60℃下1小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH(75mL)、DCM(75mL)洗涤，并在真空下蒸发。将残余物用饱和NaHCO3(水溶液)(50mL)和EtOAc(25mL)稀释，并且分离各相。将水性层用EtOAc(2 x 25mL)萃取，并且将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并在真空下蒸发。将残余物溶于1,4-二噁烷(0.5mL)中，并且加入盐酸(在二噁烷中4M，1.0mL，4.0mmol)。在室温下10分钟后，将反应混合物用Et2O(15mL)稀释，将沉淀过滤，用Et2O(20mL)洗涤，溶于水中并冻干，以得到24mg(86％产率)的304。LCMS(ESI)[M+H]+＝561.3，rt＝1.44分钟；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.84(s,1H),9.17–8.83(m,1H),8.78–8.66(m,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.12(d,J＝8.7Hz,1H),8.06(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.61–7.52(m,4H),7.48–7.39(m,2H),7.27(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.38–4.16(m,1H),3.20(d,J＝10.2Hz,1H),3.04(d,J＝6.4Hz,2H),2.71–2.54(m,2H),2.25–2.14(m,4H),2.06(d,J＝10.8Hz,1H),1.95(s,1H),1.27(q,J＝12.0Hz,1H),1.01(d,J＝6.7Hz,7H),0.91(d,J＝18.3Hz,3H)。
实施例305(S)-N-(6-氟-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺305
步骤1：(5-羟基萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004261
向在1,4-二噁烷(12.6mL)中的5-氨基-1-萘酚(2000mg，12.56mmol)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(3428mg，15.71mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌。3小时后，将反应混合物吸附在二氧化硅上，并通过硅胶快速色谱(10-30％EtOAc/己烷)纯化，以得到2538mg(78％产率)的作为固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M-t-Bu+H]+＝203.4，rt＝1.58分钟；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝6.7Hz,1H),7.45(dd,J＝12.6,4.7Hz,2H),7.36–7.29(m,1H),6.81(d,J＝7.4Hz,2H),5.47–5.42(m,1H),1.56(s,9H)。
步骤2：(5-羟基萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004262
将N-(5-羟基-1-萘基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，2.31mmol)溶于EtOH(10mL)和NMP(10mL)中，以得到均相紫色溶液。然后向溶液中加入Selectfluor(1393mg，3.930mmol)并将混合物在室温下搅拌。16小时后，将挥发物在真空下移除，并且将所得的残余物用EtOAc(75mL)和H2O(25mL)稀释。分离各相，并且将有机层用饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)洗涤，然后用50％饱和NaCl(水溶液)(4 x 15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物吸附在二氧化硅上并通过硅胶快速色谱(10-20％EtOAc/己烷)纯化，接着通过C18反相快速色谱(20-100％MeCN/10mM甲酸铵水性溶液，pH＝3.8)进一步纯化，以得到75mg(12％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M-H]+＝276.4，rt＝1.59分钟；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.82–7.77(m,1H),7.46(dd,J＝8.0Hz,1H),7.39(dd,J＝9.3,4.7Hz,1H),7.26(dd,J＝9.5Hz,1H),6.76(s,1H),1.56(s,9H)。
步骤3：5-氨基-2-氟萘-1-醇盐酸盐
Figure BDA0002274568620004271
将N-(6-氟-5-羟基-1-萘基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.430mmol)溶于EtOAc(5mL)中，并用盐酸(在二噁烷中4M，2mL，8mmol)并将反应混合物在室温下搅拌。16小时后，将反应物在真空下浓缩，以得到87mg(94％产率)的标题化合物，其不经进一步纯化直接用于下一个步骤中。LCMS(ESI)[M+H]+＝178.4，rt＝1.09分钟。
步骤4：(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-氟萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004272
将(3S)-3-[[4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.370mmol)和5-氨基-2-氟-萘-1-醇盐酸盐(88mg，0.41mmol)合并在DMSO(2mL)中。加入碳酸铯(492mg，1.50mmol)，并且将烧瓶密封并放于120℃的油浴中。3小时后，将反应物用EtOAc(75mL)稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)(25mL)、然后用H2O(10mL)、然后用50％饱和NaCl(水溶液)(4 x 10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩，以得到112mg(56％产率)作为紫色蜡质凝胶的标题化合物，其不经进一步纯化以粗产物用于下一个步骤中。LCMS(ESI)[M+H]+＝631.2，rt＝1.80分钟。
步骤5：(S)-3-((4-(2-((2-氟-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004281
使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-氟-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(112mg，0.210mmol)、DCM(2mL)、1-丙烷磺酰氯(0.06mL，0.53mmol)和吡啶(1mL)来制备。在室温下16小时后，将反应物用DCM(50mL)稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)(15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空下蒸发。将残余物通过硅胶快速色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化以得到15mg(11％产率)的作为黄色蜡质凝胶的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝637.3，rt＝1.86分钟。
步骤6：(S)-N-(6-氟-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620004282
根据一般程序B，使用(3S)-3-[[4-[2-[[2-氟-5-(丙基磺酰基氨基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸酯(15mg，0.02mmol)、EtOAc(2mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)来制备。3小时后，蒸发挥发物。将残余物通过C18反相快速色谱(0-100％MeCN/10mM甲酸铵水性溶液，pH＝3.8)纯化，并将适当的馏分冻干以得到5mg(40％产率)的305。LCMS(ESI)[M+H]+＝537.2，rt＝1.34分钟；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.59–8.45(m,1H),8.43(d,J＝5.1Hz,1H),8.32–8.22(m,2H),8.10(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.65–7.51(m,2H),7.50–7.39(m,3H),7.38–7.26(m,2H),4.12–3.93(m,2H),3.10–3.04(m,2H),2.97(d,J＝11.0Hz,2H),2.69–2.55(m,2H),2.02–1.91(m,1H),1.81–1.68(m,3H),1.61–1.46(m,2H),0.96(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例306(S)-2-甲基-1-((6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-2-醇306
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004291
将(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.230mmol)和1,2-环氧基-2-甲基丙烷(0.01mL，0.21mmol)合并在Et2O(1mL)中。向其中加入高氯酸锂(221mg，2.08mmol)并将混合物在室温下搅拌。16小时后，将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用H2O(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化以得到31mg(25％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝599.2，rt＝1.91分钟。
步骤2：(S)-2-甲基-1-((6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-2-醇
Figure BDA0002274568620004301
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(31mg，0.05mmol)、EtOAc(2mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)来制备。30分钟后，蒸发挥发物。将残余物通过C18反相快速色谱(0-100％MeCN/10mM甲酸铵水性溶液，pH＝3.8)纯化，并将适当的馏分冻干以得到5mg(19％产率)的306。LCMS(ESI)[M+H]+＝499.3，rt＝1.33分钟；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δδ8.59–8.44(m,1H),8.42(d,J＝5.1Hz,1H),8.31(s,1H),8.01(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.98(d,J＝8.7Hz,1H),7.47(d,J＝5.1Hz,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.23(dd,J＝7.4,4.7Hz,2H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),6.52(d,J＝7.7Hz,1H),5.65(t,J＝5.3Hz,1H),4.89–4.57(m,1H),4.09–3.86(m,J＝18.9,9.8Hz,1H),3.15–3.10(m,4H),2.89(d,J＝10.7Hz,2H),2.19(s,3H),2.01–1.89(m,1H),1.78–1.66(m,1H),1.60–1.46(m,2H),1.25(s,6H)。
实施例307 4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(((2-甲基噻唑-4-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)嘧啶-2-胺307
步骤1：(3S,5R)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(((2-甲基噻唑-4-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620004311
根据一般程序G，使用(5R)-3-[[4-[2-[(5-氨基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯(75mg，0.13mmol)、DMF(1mL)、4-(氯甲基)-2-甲基-噻唑盐酸盐(0.01mL，0.19mmol)、碳酸铯(166mg，0.51mmol)和四丁基碘化铵(4.7mg，0.01mmol)，并在50℃下加热。16小时后，加入另外一部分4-(氯甲基)-2-甲基-噻唑盐酸盐(0.01mL，0.19mmol)和碳酸铯(166mg，0.510mmol)并继续加热。24小时后，将反应物用EtOAc(15mL)和水(50mL)稀释。分离各相，并且将有机层用水(40mL)、盐水(40mL)、饱和NH4Cl(水溶液)(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(0-10％MeOH/DCM)纯化以得到24mg(27％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝704.3，rt＝2.08分钟。
步骤2：4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(((2-甲基噻唑-4-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620004312
使用(3S,5R)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(((2-甲基噻唑-4-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(20mg，0.03mmol)、iPrOH(2mL)、甲酸铵(240mg，3.81mmol)、碳载氢氧化钯(40mg，0.06mmol)来制备，并在75℃下加热。4小时后，将反应混合物在硅藻土上过滤，用MeOH(75mL)洗涤，并在真空下蒸发。将残余物通过C18反相快速色谱(0-100％MeCN/10mM甲酸铵水性溶液，pH＝3.8)纯化。将适当的馏分合并并冻干，并且将所得的残余物溶于EtOAc(0.5mL)中，并且然后加入盐酸(在二噁烷中4M，1.0mL，4mmol)。在室温下10分钟后，将所得的沉淀通过过滤收集，用DCM(20mL)洗涤，溶于水中并冻干，以得到1.5mg(9％产率)作为灰白色固体的307。LCMS(ESI)[M+H]+＝570.2，rt＝1.47分钟；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.80(s,1H),8.46(d,J＝5.6Hz,1H),8.13–7.99(m,2H),7.91(br s,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(s,1H),7.32–7.27(m,1H),7.20(t,J＝9.5Hz,1H),4.62–4.46(m,1H),3.75(d,J＝11.5Hz,1H),3.37(d,J＝14.4Hz,2H),2.89–2.75(m,4H),2.65(t,J＝12.4Hz,1H),2.33–2.18(m,5H),2.18–2.05(m,1H),1.46(q,J＝12.2Hz,1H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例308(S)-2-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮308
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004321
向含有(3S)-3-[[4-[2-[(5-碘-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.000当量，0.2353mmol，150mg)的烧瓶中装入2-氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(65mg，0.42mmol)、碘化亚铜(9.0mg，0.047mmol)、N,N’-二甲基乙烯二胺(15.1μL，0.1412mmol)、碳酸钾(0.59mmol，81mg)和1,4二噁烷(3mL)。将混合物用氮气鼓泡15分钟，并将烧瓶回流加热过夜。16小时后，将混合物冷却至室温，并将混合物用乙酸乙酯和水稀释，并分离各相。将有机萃取物用饱和NaCl(水溶液)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物在二氧化硅柱10至80％(乙酸异丙酯/MeOH(3:1):庚烷)上纯化，以得到65mg的所需化合物(42％产率)。
步骤2：(S)-2-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮
Figure BDA0002274568620004331
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(65mg)、DCM(4mL)和盐酸(在二噁烷中4M，3mL，12mmol)。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到19.9mg(36％产率)的308。LCMS(ESI):[M+H]+＝563.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55–8.45(m,1H),8.43(d,J＝5.1Hz,1H),8.06(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.58–7.36(m,4H),7.31–7.19(m,2H),3.99(s,1H),3.79-3.75(m,2H),3.21-3.18(m,1H),7.41-7.39(m,1H),4.04–3.93(m,1H),3.78–3.75(m,2H),3.22–3.17(m,1H),2.95–2.86(m,1H),2.63–2.51(m,1H),2.21(s,3H),1.99–1.88(m,1H),1.78–1.22(m,14H)。
实施例309(R)-2-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)-1-苯基乙醇309
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(((R)-2-羟基-2-苯基乙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004341
使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、(R)-氧化苯乙烯(0.02mL，0.19mmol)和乙酸(0.30mL)来制备。在室温下3小时后，加入另外一部分(R)-氧化苯乙烯(0.02mL，0.19mmol)。在室温下2小时后，将乙酸在真空下蒸发，并且将残余物通过硅胶快速色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化，以得到102mg(83％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝647.7，rt＝1.99。
步骤2：(R)-2-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)-1-苯基乙醇
Figure BDA0002274568620004342
根据一般程序B，使用3-[[4-[2-[[5-[[(2R)-2-羟基-2-苯基-乙基]氨基]-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(20mg，0.02mmol)、1,4-二噁烷(1.0mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1.0mL，4.0mmol)来制备。30分钟后，加入MTBE(15mL)，并且将所得的固体通过过滤收集并通过C18反相快速色谱(MeCN/10mM甲酸铵水性溶液，pH＝3.8)纯化。将适当的馏分合并并冻干，并且将由此获得的残余物溶于EtOAc(10mL)中并用10％Na2CO3(水溶液)(3mL)洗涤。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，并在真空下蒸发。将获得的残余物溶于1,4-二噁烷(0.5mL)中，并加入盐酸(在二噁烷中4M，0.1mL，0.4mmol)，并且将所得的沉淀通过过滤收集，溶于MeCN和H2O中并冻干，以得到6mg(44％产率)的309。LCMS(ESI)[M+H]+＝547.5，rt＝1.21分钟；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.01–8.92(m,1H),8.46(s,1H),8.25(d,J＝8.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.59(s,2H),7.47–7.41(m,3H),7.29(t,J＝7.5Hz,2H),7.21(t,J＝7.4Hz,2H),7.00(t,J＝8.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),6.20(d,J＝8.0Hz,1H),4.56(s,1H),3.45–3.41(m,1H),3.22–3.16(m,1H),2.84(s,2H),2.21(s,3H),2.02(s,1H),1.90(s,1H),1.80–1.71(m,1H),1.64(s,1H)。
实施例310 N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丙烷甲酰胺310
步骤1：(3S,5R)-3-((4-(2-((5-(环丙烷甲酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620004351
使用在DCM(0.70mL)中的(3S,5R)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(100mg，0.17mmol)、吡啶(0.20mL，2.53mmol)和环丙烷碳酰氯(36μL，0.34mmol)来制备。在室温下3小时后，将反应物用DCM(15mL)稀释，用饱和NH4Cl(水溶液)(2 x 30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空下蒸发。将残余物通过硅胶快速色谱(0-50％EtOAc/DCM)纯化以得到68mg(61％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝661.6，rt＝1.92分钟。
步骤2：N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0002274568620004361
使用(3S,5R)-3-((4-(2-((5-(环丙烷甲酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(70mg，0.11mmol)、iPrOH(2.1mL)、甲酸铵(67mg，1.1mmol)、碳载钯(23mg，10wt％)来制备，并在60℃下加热。3小时后，将反应混合物在硅藻土上过滤，用MeOH(75mL)、然后用DCM(75mL)洗涤，并将滤液在真空下蒸发。将残余物用饱和NaHCO3(水溶液)(50mL)和DCM(25mL)稀释，并且分离各相，并将水性层用DCM(2x 25mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下蒸发。将残余物溶于1,4-二噁烷(0.2mL)中，并且加入盐酸(在二噁烷中4M，0.13mL，0.53mmol)。在室温下10分钟后，将反应物用Et2O(10mL)稀释，并且将所得的沉淀过滤，用Et2O(10mL)洗涤，溶于水中并冻干，以得到44mg(74％产率)的310。LCMS(ESI)[M+H]+＝527.5,rt＝1.32分钟；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.16(s,1H),9.04(bs,2H),8.72(bs,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.07(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.64(dd,J＝9.3,5.0Hz,1H),7.61–7.49(m,3H),7.40(t,J＝9.4Hz,1H),7.28(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.30(bs,1H),3.20(d,J＝11.7Hz,1H),2.66–2.55(m,1H),2.19(s,3H),2.14–1.85(m,3H),1.27(q,J＝12.1Hz,1H),0.93(d,J＝5.8Hz,3H),0.90–0.76(m,4H)。
实施例311 3,3,3-三氟-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺311
步骤1：(3S,5R)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620004371
使用(3S,5R)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(100mg，0.17mmol)、DCM(0.56mL)、3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(0.04mL，0.34mmol)、吡啶(0.2mL，2.5mmol)和DMAP(3mg，0.02mmol)来制备。在室温下16小时后，将反应物用DCM(15mL)和1N KHSO4(水溶液)(40mL)稀释。分离各相，并将水性层用DCM(2 x 15mL)萃取，并且将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并在真空下蒸发。将粗残余物通过硅胶快速色谱(0-50％EtOAc/DCM)纯化以得到69mg(54％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝753.3，rt＝2.00分钟。
步骤2：3,3,3-三氟-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620004372
使用(3S,5R)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(3,3,3-三氟磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(69mg，0.09mmol)、iPrOH(0.95mL)、甲酸铵(58mg，0.92mmol)、碳载钯(20mg，10wt％)来制备，并在60℃下加热。1.5小时后，将反应混合物在硅藻土上过滤，用MeOH(75mL)、然后用DCM(75mL)洗涤，并将滤液在真空下蒸发。将残余物用饱和NaHCO3(水溶液)(50mL)和EtOAc(25mL)稀释，并且分离各相，并将水性层用EtOAc(2 x 25mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，并在真空下蒸发。将残余物溶于1,4-二噁烷(0.5mL)中，并且加入盐酸(在二噁烷中4M，1.0mL，4.0mmol)。在室温下10分钟后，将反应物用Et2O(15mL)稀释，并且将所得的沉淀过滤，用Et2O(10mL)洗涤，溶于水中并冻干，以得到41mg(68％产率)的311。LCMS(ESI)[M+H]+＝619.3，rt＝1.49分钟；1HNMR(400MHz,d6-dmso)δ10.11(s,1H),9.27–8.90(m,2H),8.76(s,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.07(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.04(d,J＝8.7Hz,1H),7.75(dd,J＝9.3,5.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝6.8Hz,2H),7.49(t,J＝9.5Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.31(s,1H),3.19(d,J＝10.5Hz,1H),2.99–2.84(m,2H),2.66–2.54(m,1H),2.47–2.41(m,1H),2.20(s,3H),2.06(d,J＝12.1Hz,1H),1.95(s,1H),1.26(q,J＝12.2Hz,1H),0.92(s,3H)。
实施例312(R)-1-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)丁烷-2-醇312
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(((R)-2-羟基丁基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004381
使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.14mmol)、(2R)-2-乙基环氧乙烷(13mg，0.18mmol)、乙酸(1mL)来制备，并在室温下搅拌。16小时后，混合物在50℃下加热。1小时后，加入另外一部分(2R)-2-乙基环氧乙烷(10.0μL)并在室温下继续搅拌。72小时后，将乙酸在真空下蒸发，并且将残余物通过硅胶快速色谱(0-15％EtOAc/己烷)纯化，以得到28mg(33％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝599.3，rt＝1.91分钟。
步骤2：(R)-1-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)丁烷-2-醇
Figure BDA0002274568620004391
根据一般程序B，使用((S)-3-((4-(2-((5-(((R)-2-羟基丁基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(28mg，0.04mmol)、1,4-二噁烷(1.0mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.5mL，2.0mmol)来制备。在室温下3小时后，蒸发挥发物并且将残余物用MeCN(5mL)研磨。将所得的沉淀通过过滤收集，溶于水和MeCN中并冻干，以得到21mg(84％产率)的312。LCMS(ESI)[M+H]+＝499.2，rt＝1.33分钟；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.83(s,1H),8.49(d,J＝6.0Hz,1H),8.11–8.00(m,2H),7.94(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.8,1H),7.59(d,J＝7.4Hz,1H),7.55–7.48(m,1H),7.32(dd,J＝7.6,4.9Hz,1H),4.55(s,1H),3.95–3.83(m,1H),3.71–3.57(m,2H),3.46–3.35(m,2H),3.17–3.01(m,2H),2.32(s,3H),2.24(d,J＝12.8Hz,1H),2.19–2.07(m,1H),2.04–1.78(m,2H),1.66–1.52(m,2H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例313(S)-1-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)丁烷-2-醇313
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(((S)-2-羟基丁基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004392
使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.14mmol)、(2S)-2-乙基环氧乙烷(13mg，0.18mmol)和乙酸(1mL)来制备。在室温下16小时后，将混合物加热至50℃持续1小时。然后向反应混合物中加入(2S)-2-乙基环氧乙烷(10μL)并在室温下搅拌。72小时后，将乙酸在真空下蒸发，并且将残余物通过硅胶快速色谱(0-15％EtOAc/己烷)纯化，以得到28mg(33％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝599.4，rt＝1.92分钟。
步骤2：(S)-1-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)丁烷-2-醇
Figure BDA0002274568620004401
根据一般程序B，使用((S)-3-((4-(2-((5-(((S)-2-羟基丁基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(27mg，0.05mmol)、1,4-二噁烷(1.0mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.5mL，2.0mmol)来制备。在室温下3小时后，蒸发挥发物并且将残余物用MeCN(5mL)研磨。将所得的沉淀通过过滤收集，溶于水和MeCN中并冻干，以得到20mg(83％产率)的313。LCMS(ESI)[M+H]+＝499.2，rt＝1.33分钟；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.86(s,1H),8.49(d,J＝6.1Hz,1H),8.11–8.02(m,2H),7.98(s,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(d,J＝6.8Hz,1H),7.57–7.49(m,1H),7.33(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.58(s,1H),3.93–3.84(m,1H),3.71–3.57(m,2H),3.46–3.35(m,2H),3.16–3.02(m,2H),2.32(s,3H),2.29–2.20(m,1H),2.19–2.08(m,1H),2.05–1.79(m,2H),1.66–1.51(m,2H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例314(S)-2-((6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙酸甲酯314
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((2-甲氧基-2-氧代乙基)-氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004411
向在DMF(2mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.470mmol)和溴乙酸甲酯(80mg，0.52mmol)的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.12mL，0.71mmol)，并且将小瓶密封并放于50℃的油浴中。16小时后，将反应混合物用EtOAc(75mL)稀释，用H2O(10mL)、饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)、50％饱和NaCl(水溶液)(4 x 10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化以得到224mg(79％产率)的作为橙色粉末的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝599.3，rt＝1.92分钟。
步骤2：(S)-2-((6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)乙酸甲酯
Figure BDA0002274568620004412
根据一般程序B，使用((S)-3-((4-(2-((5-((2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.07mmol)、EtOAc(2mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)来制备。3小时后，蒸发挥发物。将残余物直接通过C18反相快速色谱(20-100％MeCN/10mM甲酸铵水性溶液，pH＝3.8)纯化。将适当的馏分合并并冻干，以得到7mg(21％产率)的314。LCMS(ESI)[M+H]+＝499.3，rt＝1.05分钟；1HNMR(400MHz,d6-dmso)δ8.57–8.45(m,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),8.29(s,1H),8.08–7.91(m,2H),7.46(d,J＝5.1Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.28–7.19(m,2H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),6.78(t,J＝6.3Hz,1H),6.27(d,J＝7.6Hz,1H),4.10(d,J＝6.1Hz,2H),4.04–3.87(m,1H),3.66(s,3H),3.18(d,J＝10.2Hz,1H),2.89(d,J＝11.8Hz,1H),2.61–2.55(m,2H),2.19(s,3H),2.00–1.87(m,1H),1.76–1.64(m,1H),1.59–1.42(m,2H)。
实施例315(R)-3-(氟甲基)-1-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯烷-2-酮
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(-3-(羟基甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004421
向含有(3S)-3-[[4-[2-[(5-碘-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.31mmol)的烧瓶中装入3-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(65mg，0.56mmol)、碘化亚铜(12mg，0.063mmol)、N,N’-二甲基乙烯二胺(20μL，0.19mmol)、碳酸钾(0.78mmol，108mg)和1,4二噁烷(3mL)。将混合物用氮气鼓泡15分钟，并将烧瓶回流加热过夜。16小时后，将混合物冷却至室温，并将混合物用乙酸乙酯和水稀释，并分离各相。将有机萃取物用饱和NaCl(水溶液)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物在二氧化硅柱10至80％(乙酸异丙酯/MeOH(3:1):庚烷)上纯化，以得到150mg作为两种非对映异构体的混合物的所需化合物(77％产率)。
步骤2：(S)-3-((4-(2-((5-((R)-3-(氟甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004431
在-78℃下向在DCM(10mL)中的(S)-3-((4-(2-((5-(-3-(羟基甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.176mmol)溶液中滴加在二乙基氨基三氟化硫(83μL，0.63mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温并且搅拌过夜。将残余物通过反相HPLC纯化以得到51.3mg的两种异构体的混合物，然后将此混合物通过手性反相HPLC纯化并冻干，以得到16.2mg和16mg内酰胺的两种单一立体异构体。
步骤3：(R)-3-(氟甲基)-1-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0002274568620004432
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((R)-3-(氟甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(16mg，0.0255mmol)、DCM(4mL)和盐酸(在二噁烷中4M，3mL，12mmol)。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到10.9mg的315。LCMS(ESI):[M+H]+＝527.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝7.6Hz,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),8.06(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.53–7.39(m,4H),7.27(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),4.93–4.62(m,2H),3.96–3.85(m,2H),3.77–3.69(m,1H),3.19-3.03(m,2H),2.87–2.77(m,1H),2.35–2.26(m,1H),2.22(s,3H),1.97–1.89(m,1H),1.72–1.62(m,1H),1.56–1.40(m,2H)。内酰胺的绝对立体化学基于细胞效力分配。
实施例316(S)-3-(氟甲基)-1-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0002274568620004441
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((S)-3-(氟甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(16.2mg，0.0258mmol)、DCM(4mL)和盐酸(在二噁烷中4M，3mL，12mmol)。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到11.2mg的316。LCMS(ESI):[M+H]+＝527.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝7.5Hz,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),8.06(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.6Hz,1H),7.55–7.40(m,4H),7.27(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),4.93–4.62(m,2H),3.96–3.85(m,2H),3.78–3.69(m,1H),3.19-3.06(m,2H),2.87–2.79(m,1H),2.35–2.26(m,1H),2.22(s,3H),1.97–1.90(m,1H),1.69–1.62(m,1H),1.56–1.42(m,2H)。内酰胺的绝对立体化学基于细胞效力分配。
实施例317 N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环己烷磺酰胺317
步骤1：(3S,5R)-3-((4-(2-((5-(环己烷磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620004451
使用(3S,5R)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(100mg，0.17mmol)、DCM(1mL)、环己烷磺酰氯(0.17mL，1.18mmol)、吡啶(0.2mL，2.5mmol)和DMAP(4mg，0.03mmol)来制备。在室温下72小时后，蒸发挥发物并且将残余物通过TLC(EtOAc/己烷)纯化。将含有条带的产物从板上刮下并加入EtOAc(20mL)，并且将混合物搅拌15分钟，过滤并蒸发。将残余物通过C18反相快速色谱(50-90％MeCN/10mM甲酸铵水性溶液，pH＝3.8)进一步纯化。将适当的馏分合并并冻干，并且将物质通过C18反相快速色谱(50-90％MeCN/10mM甲酸铵水性溶液，pH＝3.8)进一步纯化。将适当的馏分合并并冻干，以得到12mg(10％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝739.7，rt＝2.10分钟。
步骤2：N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环己烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620004452
使用(3S,5R)-3-((4-(2-((5-(环己烷磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(12mg，0.02mmol)、iPrOH(0.5mL)、甲酸铵(30mg，0.49mmol)、碳载钯(10mg，10wt％)来制备，并在70℃下加热。1小时后，将反应混合物在硅藻土上过滤，用MeOH(75mL)、EtOAc(75mL)洗涤，并在真空下蒸发。将残余物用饱和NaHCO3(水溶液)(50mL)和EtOAc(25mL)稀释，并且分离各相，并将水性层用EtOAc(2 x25mL)萃取，并且将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并在真空下蒸发。将获得的残余物溶于1,4-二噁烷(1mL)中，并且加入盐酸(在二噁烷中4M，0.2mL，0.8mmol)。在室温下10分钟后，将反应物用MTBE(5mL)稀释，并且将所得的沉淀过滤，溶于水和MeCN中并冻干，以得到7mg(67％产率)的317。LCMS(ESI)[M+H]+＝605.6，rt＝1.55分钟；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.55(s,1H),8.80–8.70(m,2H),8.45(d,J＝5.2Hz,1H),8.05(d,J＝9.3Hz,2H),7.73–7.66(m,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.58–7.47(m,2H),7.42(s,1H),7.27(d,J＝7.5Hz,1H),3.06–2.98(m,1H),2.44(s,2H),2.18(s,3H),2.07–2.00(m,1H),1.87–1.80(m,2H),1.69–1.62(m,1H),1.55–1.40(m,2H),1.27(s,4H),0.92(s,2H)。
实施例318(S)-N-(2,6-二甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺318
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-溴-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004461
在0℃下向在MeCN(10mL)和DCM(10mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，1.90mmol)的溶液中滴加在MeCN(10mL)中的N-溴琥珀酰亚胺(在水中新鲜重结晶)(237mg，1.33mmol)。将反应物在0℃下搅拌30分钟，然后用DCM和饱和NaHCO3(水溶液)稀释，并分离各相。将水性相用DCM萃取两次，并将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(15％-60％EtOAc/己烷)纯化以得到719mg(62％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝606.5，rt＝2.03分钟。
步骤2：(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2,6-二甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004471
在氮气下在一次性密封管中加入(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-6-溴-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(630mg，1.04mmol)、碳酸铯(1.02g，3.12mmol)和甲基硼酸(934mg，15.6mmol)。然后加入脱气的1,4-二噁烷(8.7mL)和脱气的水(1.7mL)，接着加入1,1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯-CH2Cl2加合物(170mg，0.21mmol)。将管密封并将反应混合物在90℃下搅拌18小时。然后将混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc和DCM洗涤并浓缩。将残余物在EtOAc与水之间分配，并且分离各相。将有机萃取物用饱和NaCl(水溶液)洗涤两次，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过C18反相快速色谱(60％-100％MeCN/10mM水性甲酸铵，pH＝3.8)纯化。将适当的馏分合并并浓缩以移除大部分MeCN。将所得的水性溶液用DCM萃取三次，然后通过相筒分离器干燥，浓缩，以得到275mg(49％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝541.6，rt＝1.90分钟。
步骤3：(S)-3-((4-(2-((2,6-二甲基-5-(3,3,3-三氟丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004481
使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2,6-二甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.17mmol)、3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(42.0μL，0.33mmol)、吡啶(202μL，2.5mmol)、4-二甲基氨基吡啶(2.0mg，0.02mmol)和DCM(0.9mL)来制备。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用DCM和1M KHSO4(水溶液)稀释。分离各相并且将水性相再次用DCM萃取。将合并的有机相通过相筒分离器干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-60％EtOAc/DCM)纯化以得到107mg(92％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝701.4，rt＝1.97分钟。
步骤4：(S)-N-(2,6-二甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶2-基)氧基)萘-1-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620004482
根据一般程序B，使用(3S)-3-[[4-[2-[[2,6-二甲基-5-(3,3,3-三氟丙基磺酰基氨基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(107mg，0.15mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和盐酸(在二噁烷中4N，1.2mL，4.84mmol)来制备。将反应混合物在室温下搅拌40分钟，然后用Et2O稀释，并且将所得的固体通过过滤收集并用Et2O洗涤。将所收集的固体溶于水和MeCN中并冻干，以得到76mg(78％产率)的318。LCMS(ESI)[M+H]+＝601.2，rt＝1.46分钟；1H NMR(400MHz,d6-dmso)δ9.75(s,1H),8.89(bs,2H),8.67(s,1H),8.47(dd,J＝5.2,0.6Hz,1H),8.06(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.01(d,J＝8.7Hz,1H),7.67-7.51(m,4H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.28(s,1H),3.21(d,J＝12.5Hz,1H),3.01-2.72(m,4H),2.49(s,3H),2.20(s,3H),2.12-1.98(m,1H),1.98-1.85(m,1H),1.85-1.71(m,1H),1.71-1.52(m,1H)。
实施例319(S)-3-((2,6-二甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇319
Figure BDA0002274568620004491
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2,6-二甲基-5-(((S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2,6-二甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.17mmol)、(2S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(37mg，0.33mmol)和乙酸(0.9mL)来制备。在室温下18小时后，将反应混合物在50℃下搅拌。20小时后，将乙酸在真空中蒸发，然后将残余物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-60％EtOAc/DCM)纯化以得到50mg(46％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝653.7，rt＝2.03分钟。
步骤2：(S)-3-((2,6-二甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇
Figure BDA0002274568620004501
使用(3S)-3-[[4-[2-[[2,6-二甲基-5-[[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基-丙基]氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.08mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和盐酸(在二噁烷中4N，0.6mL，2.4mmol)来制备。将反应混合物在室温下搅拌40分钟，然后用Et2O稀释，并且将所得的固体通过过滤收集并用Et2O洗涤。然后将固体溶于水和MeCN中并冻干，以得到42mg(93％产率)的319。LCMS(ESI)[M+H]+＝553.3，rt＝1.44分钟1H NMR(400MHz,d6-dmso)δ9.05(bs,2H),8.74(bs,1H),8.48(d,J＝5.3Hz,1H),8.11-7.99(m,2H),7.81-7.52(m,2H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.34-7.14(m,4H),4.45-4.16(m,3H),3.49-3.34(m,2H),3.31-3.11(m,2H),2.98-2.77(m,2H),2.40(s,3H),2.18(s,3H),2.08-1.98(m,1H),1.98-1.85(m,1H),1.85-1.70(m,1H),1.70-1.55(m,1H)。
实施例321(S)-1,1,1-三氟-3-((6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)丙烷-2-醇321
步骤1：(3R,5S)-3-甲基-5-((4-(2-((2-甲基-5-(((S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620004502
使用(3S,5R)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯(100mg，0.17mmol)、(2S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(0.03mL,0.35mmol)和乙酸(0.87mL)来制备。在室温下16小时后，然后将混合物加热至55℃持续5.5小时。然后将乙酸在真空中蒸发，并将残余物用EtOAc和饱和NaHCO3(水溶液)稀释，分离各相并将有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速色谱(0-25％EtOAc/DCM)纯化以得到55mg(46％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝687.4，rt＝2.03分钟。
步骤2：(S)-1,1,1-三氟-3-((6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)丙烷-2-醇
Figure BDA0002274568620004511
使用(3R,5S)-3-甲基-5-[[4-[2-[[2-甲基-5-[[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基-丙基]氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸苄酯(55mg，0.08mmol)、甲酸铵(50mg，0.8mmol)、活性碳载钯(17mg，10％w/w)和iPrOH(1.6mL)来制备，并在60℃下加热。1小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH和DCM洗涤，并将滤液蒸发。将获得的残余物用饱和NaHCO3(水溶液)和EtOAc稀释，并且分离各相并将有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将获得的残余物溶于1,4-二噁烷(0.5mL)中，并且加入盐酸(在二噁烷中4N，1.0mL，4.0mmol)。在室温下10分钟后，将反应混合物用Et2O稀释，并且将所得的固体通过过滤收集并用Et2O洗涤。然后将固体溶于水中并冻干，以得到33mg(70％产率)的321。LCMS(ESI)[M+H]+＝553.4，rt＝1.47分钟。1H NMR(400MHz,d6-dmso)δ9.04(s,2H),8.71(s,1H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.06-7.99(m,2H),7.62-7.51(m,2H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.27-7.17(m,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(d,J＝7.5Hz,1H),6.69-6.20(m,1H),4.39-4.27(m,2H),3.57(dd,J＝13.6,3.7Hz,1H),3.53-3.43(m,1H),3.36(dd,J＝13.9,7.5Hz,1H),3.20(d,J＝11.7Hz,1H),2.62(dd,J＝23.7,12.9Hz,1H),2.47-2.42(m,1H),2.19(s,3H),2.11-2.02(m,1H),1.96(s,1H),1.28(q,J＝12.1Hz,1H),0.94(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例322 N-(2-氟-5-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-3,3-二甲基丁酰胺322
步骤1：反式-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004521
在氮气下向在DCM(2.8mL)中的2-氟-6-甲基-5-[[3-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]萘-1-胺(275mg，0.70mmol)中加入3-氯过氧苯甲酸(163mg的～78％纯试剂，0.74mmol)。将反应物在室温下搅拌45分钟，然后用DCM和饱和NaHCO3(水溶液)稀释，并分离各相。将有机萃取物再次用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，以得到286mg(100％产率)的亚砜2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-胺，其不经进一步纯化使用。
在一次性密封管中，将2-氟-6-甲基-5-[[3-(2-甲基亚磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]萘-1-胺(285mg，0.70mmol)和反式-3-氨基-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(198mg，0.91mmol)合并在1,4-二噁烷(2.3mL)中。然后加入三乙胺(0.49mL，3.49mmol)，并且将小瓶密封并将混合物放于120℃的油浴中。3天后，加入另外一部分反式-3-氨基-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.18mmol)并继续在120℃下加热。16小时后，加入另外一部分反式-3-氨基-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.18mmol)，并将反应物在120℃下再搅拌16小时。然后将反应混合物用EtOAc和1M KHSO4(水溶液)稀释，分离各相并将有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将获得的残余物通过硅胶快速色谱(0-50％EtOAc/DCM)纯化以得到210mg(54％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝563.3，rt＝1.82分钟。
步骤2：反式-3-((4-(2-((5-(3,3-二甲基丁酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004531
根据一般程序C，使用反式-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(105mg，0.19mmol)、叔丁基乙酰氯(0.05mL，0.37mmol)、吡啶(0.23mL，2.8mmol)和DCM(0.62mL)。然后将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用DCM和1M KHSO4(水溶液)稀释，分离各相并将有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将获得的残余物通过硅胶快速色谱(0-45％EtOAc/DCM)纯化以得到61mg(50％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝661.4，rt＝1.91分钟。
步骤4：反式-3-((4-(2-((5-(3,3-二甲基丁酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)和反式-3-((4-(2-((5-(3,3-二甲基丁酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620004541
使反式-3-((4-(2-((5-(3,3-二甲基丁酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(61mg，0.09mmol)经受手性正相半制备型纯化(条件：Chiralpak IA，5uM，20x250mm，15mL/分钟8:6:86EtOH:DCM:己烷)，以得到两种反式哌啶对映异构体：反式-3-((4-(2-((5-(3,3-二甲基丁酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)，21mg(17％产率)，92％ee，LCMS(ESI)[M+H]+＝661.4，rt＝1.91分钟；反式-3-((4-(2-((5-(3,3-二甲基丁酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)，20mg(16％产率)，ee未测定，LCMS(ESI)[M+H]+＝661.4，rt＝1.91分钟。
步骤5：N-(2-氟-5-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-3,3-二甲基丁酰胺(异构体1)
Figure BDA0002274568620004542
根据一般程序B，使用反式-3-((4-(2-((5-(3,3-二甲基丁酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)(20mg，0.03mmol)、盐酸(在二噁烷中4N，1mL，4mmol)和1,4-二噁烷(0.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用Et2O稀释，并且将所得的固体通过过滤收集并用Et2O洗涤。然后将固体溶于水中并冻干，以得到17mg(92％产率)作为白色固体的322。LCMS(ESI)[M+H]+＝561.3，rt＝1.45分钟。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.81(s,1H),9.62(d,J＝9.7Hz,1H),9.42-8.95(m,1H),8.69(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.05(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(dd,J＝9.2,4.7Hz,3H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(t,J＝9.4Hz,1H),7.27(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),5.23(d,J＝45.1Hz,1H),4.51(s,1H),3.54-3.40(m,2H),3.22(dt,J＝41.0,12.1Hz,1H),2.81(q,J＝10.5Hz,1H),2.34(s,3H),2.18(s,3H),1.92(dt,J＝42.8,12.4Hz,1H),1.09(s,9H)。
实施例323 4-(2-((2-甲基-5-(((2-甲基噻唑-4-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)嘧啶-2-胺323
步骤1：(3R,5S)-3-甲基-5-((4-(2-((2-甲基-5-(((2-甲基噻唑-4-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620004551
根据一般程序G，使用(5R)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯(100mg，0.17mmol)、4-(氯甲基)-2-甲基-噻唑盐酸盐(0.01mL，0.30mmol)、碳酸铯(228mg，0.70mmol)、四丁基碘化铵(6mg，0.02mmol)和DMF(1.2mL)，并在50℃下加热。3天后，将反应物用EtOAc和饱和NaHCO3(水溶液)稀释，分离各相并将有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将获得的残余物通过硅胶快速色谱(0-5％MeOH/DCM)纯化以得到44mg(37％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝686.4；rt＝2.04分钟。
步骤2：4-(2-((2-甲基-5-(((2-甲基噻唑-4-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620004561
在含有(3R,5S)-3-甲基-5-((4-(2-((2-甲基-5-(((2-甲基噻唑-4-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯(44mg，0.06mmol)的烧瓶中按此顺序加入DCM(0.54mL)、MeCN(0.54mL)、二甲基硫醚(0.3mL，4.1mmol)和三氟化硼乙醚(0.1mL，0.8mmol)。在室温下3小时后，将混合物用EtOAc和饱和NaHCO3(水溶液)稀释。分离各相，并且将有机相用饱和NaCl(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将获得的残余物通过C18反相快速色谱(20-50％MeCN/10mM水性甲酸铵，pH＝3.8)纯化。将适当的馏分合并，浓缩以移除MeCN，并用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将获得的残余物溶于1,4-二噁烷(0.2mL)中，并且加入盐酸(在二噁烷中4N，0.6mL，2.4mmol)。在室温下10分钟后，将反应物用Et2O稀释，并且将所得的固体通过过滤收集并用Et2O洗涤。然后将固体溶于水中并冻干，以得到26mg(68％产率)的323。LCMS(ESI)[M+H]+＝552.6，rt＝1.46分钟。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.44-8.93(m,2H),8.77(s,1H),8.47(d,J＝5.3Hz,1H),8.09(d,J＝8.7Hz,1H),8.04(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.61(s,2H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(s,1H),7.24(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.14-7.07(m,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.44(d,J＝7.7Hz,1H),4.53(s,2H),3.54-3.42(m,1H),3.19(d,J＝11.5Hz,1H),2.68-2.67(m,1H),2.66(s,3H),2.61(d,J＝11.5Hz,1H),2.58-2.53(m,1H),2.46-2.41(m,1H),2.19(s,3H),2.06(d,J＝12.2Hz,1H),1.99(s,1H),1.28(q,J＝12.1Hz,1H),0.94(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例324 4-[2-[[5-(二甲基氨磺酰基氨基)-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]-2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶324
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((N,N-二甲基氨磺酰基)氨基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004571
根据一般程序A，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，0.05mmol)、DCE(0.5mL)、吡啶(0.06mL，0.80mmol)、DMAP(6.5mg，0.05mmol)和二甲基氨磺酰氯(0.06mL，0.53mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用DCM(10mL)稀释并且用0.5M HCl洗涤。将有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗物质通过制备型TLC(2:1EtOAc/己烷)纯化。将含有条带的产物刮下并加入EtOAc，并且将悬浮液搅拌10分钟，然后通过硅藻土过滤，并将溶剂移除，以得到17mg(48％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝652.6，rt＝1.89分钟。
步骤2：4-[2-[[5-(二甲基氨磺酰基氨基)-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]-2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶
Figure BDA0002274568620004572
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((N,N-二甲基氨磺酰基)氨基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(17mg，0.03mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和盐酸(在二噁烷中4N，0.5mL，2mmol)来制备。将反应物在室温下搅拌2小时，然后加入MTBE(4mL)，将沉淀过滤，用MTBE冲洗，并且然后溶于水和MeCN中并冻干，以得到14mg(91％产率)的324。LCMS(ESI)[M+H]+＝552.2，rt＝1.34分钟。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.33(d,J＝6.5Hz,1H),8.20(d,J＝5.8Hz,1H),8.00(d,J＝8.7Hz,1H),7.83(dd,J＝5.0,1.9Hz,1H),7.65(dd,J＝9.3,5.2Hz,1H),7.50(dd,J＝12.7,7.3Hz,2H),7.14(ddd,J＝17.2,10.7,6.4Hz,2H),4.22(s,1H),3.43(d,J＝9.0Hz,1H),3.20(d,J＝13.0Hz,1H),3.04-2.88(m,4H),2.74(s,6H),2.07(s,3H),2.06-2.00(m,1H),1.91(d,J＝5.6Hz,1H),1.65(dd,J＝24.4,15.5Hz,2H)。
实施例325 4-[2-[[5-(二甲基氨磺酰基氨基)-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]-2-[[(3S,5R)-5-甲基-3-哌啶基]氨基]嘧啶325
步骤1：(3S,5R)-3-[[4-[2-[[5-(二甲基氨磺酰基氨基)-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620004581
使用(3S,5R)-3-[[4-[2-[(5-氨基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯(100mg，0.17mmol)、DCE(2mL)、吡啶(1mL)、二甲基氨磺酰氯(0.25mL，1.69mmol)和DMAP(3mg，0.02mmol)来制备，并且在50℃下加热。22小时后，将反应混合物用DCM(75mL)稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)(25mL)、然后用H2O(10mL)、然后用饱和NaCl(水溶液)(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化以得到43mg(36％产率)的作为橙色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝700.4，rt＝1.94分钟。
步骤2：4-[2-[[5-(二甲基氨磺酰基氨基)-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]-2-[[(3S,5R)-5-甲基-3-哌啶基]氨基]嘧啶
Figure BDA0002274568620004591
将(3S,5R)-3-[[4-[2-[[5-(二甲基氨磺酰基氨基)-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯(44mg，0.06mmol)溶于DCM(0.5mL)和MeCN(0.5mL)的混合物中。向此溶液中加入二甲基硫醚(0.28mL，3.8mmol)，接着加入三氟化硼乙醚(0.24mL，1.89mmol)，并将混合物在室温下搅拌。1小时后，加入另外一部分三氟化硼乙醚(0.11mL，0.87mmol)，并将反应物再次搅拌1小时，然后用EtOAc(50mL)稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)(2 x 10mL)，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将获得的粗物质通过C18反相快速色谱(20-100％MeCN/10mM水性甲酸铵，pH＝3.8)纯化。将适当的馏分合并并冻干，以得到7mg(19％产率)作为白色固体的325。LCMS(ESI)[M+H]+＝566.3，rt＝1.38分钟。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.50(br.s.,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),8.33(s,1H),8.10(d,J＝8.7Hz,1H),8.06(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.47-7.36(m,2H),7.27(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.20(d,J＝8.1Hz,1H),3.93(br.s.,1H),2.88(d,J＝10Hz,1H),2.78(s,6H),2.31-2.21(m,1H),2.19(s,3H),2.10-1.94(m,2H),1.65-1.51(m,1H),1.18-0.99(m,1H),0.85-0.75(m,3H)。
实施例326 4-(2-((2-甲基-5-(((S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)嘧啶-2-胺326
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(((S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004601
根据一般程序F，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、(2S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(64mg，0.57mmol)和乙酸(0.3mL)来制备。将反应物在75℃下搅拌2小时，然后将乙酸在真空中蒸发。将残余物通过硅胶快速色谱(0-100％EtOAc/DCM)纯化以得到86mg(71％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝639.6，rt＝1.99分钟。
步骤2：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(((S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004602
向在DMF(0.5mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-[[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基-丙基]氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(84mg，0.13mmol)溶液中加入碳酸铯(216mg，0.66mmol)和碘甲烷(37mg，0.26mmol)。将反应物在70℃下搅拌30分钟，然后将反应用水(10mL)淬灭，并加入EtOAc(30mL)。分离各相，并且将有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC-MS(14分钟60-80％MeCN/10mMpH:3.8NH4CO2H(水溶液)，XBridge BEH C18 OBD制备型柱，
Figure BDA0002274568620004603
5μm，30mm X 50mm)纯化。将适当的馏分合并并冻干，以得到12mg(10％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝653.7，rt＝2.15分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),8.37(d,J＝5.2Hz,2H),8.05(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.70(dd,J＝15.6,6.9Hz,2H),7.30-7.19(m,2H),7.09(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),6.58(d,J＝7.3Hz,1H),4.78(s,1H),4.17-4.05(m,2H),3.95-3.84(m,1H),3.71(dd,J＝13.6,4.3Hz,2H),3.60(s,3H),3.49-3.39(m,2H),2.28(s,3H),1.78(s,3H),1.71-1.59(m,2H)。
步骤3：4-(2-((2-甲基-5-(((S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620004611
根据一般程序B，使用(3S)-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-[[(2S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙基]氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(22mg，0.03mmol)、1,4-二噁烷(0.2mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.2mL，0.8mmol)来制备。将反应物在室温下搅拌1小时，然后加入MTBE(5mL)，将所得的沉淀过滤，用MTBE冲洗，并且然后溶于水和MeCN中并冻干，以得到17mg(85％产率)的326。LCMS(ESI)[M+H]+＝553.5，rt＝1.55分钟。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.44(s,1H),8.14(d,J＝6.3Hz,1H),7.85(dd,J＝5.0,1.9Hz,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.69(s,1H),7.36(d,J＝8.9Hz,1H),7.14(dd,J＝7.7,5.0Hz,2H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),6.70(d,J＝7.4Hz,1H),4.30(s,1H),4.06(s,1H),3.62(dd,J＝14.3,3.2Hz,1H),3.43(d,J＝8.6Hz,1H),3.40(s,3H),3.20(d,J＝13.7Hz,1H),2.95(dd,J＝25.3,12.5Hz,2H),2.08(s,3H),1.89(s,1H),1.66(dd,J＝21.6,11.9Hz,2H)。
实施例327 N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S,4R)-4-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺327
步骤1：反式-3-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004621
向在DCM(3.5mL)中的反式-4-甲基哌啶-3-胺(200mg，1.75mmol)溶液中加入三乙胺(0.29mL，2.1mmol)，接着加入二碳酸二叔丁酯(382mg，1.75mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后将反应物用DCM和饱和NaHCO3(水溶液)稀释，分离各相并将有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速色谱(0-20％MeOH/DCM)纯化以得到140mg(43％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝215.4，rt＝1.00分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.91(s,1H),3.85(dd,J＝13.3,2.5Hz,1H),2.99(dd,J＝13.2,2.4Hz,1H),2.92–2.75(m,2H),1.72(dqd,J＝13.4,6.6,3.3Hz,1H),1.47–1.44(m,10H),1.43–1.36(m,1H),0.96(d,J＝6.9Hz,3H)。
步骤2：反式-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004622
在一次性密封管中，将2-氟-6-甲基-5-[[3-(2-甲基亚磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]萘-1-胺(225mg，0.55mmol)和反式-3-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(154mg，0.72mmol)合并在1,4-二噁烷(2.8mL)中。然后加入三乙胺(0.38mL，2.75mmol)，并且将小瓶密封并将混合物放于120℃的油浴中。3天后，将反应物用EtOAc和1M KHSO4(水溶液)稀释并分离各相。将有机萃取物用1MKHSO4(水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速色谱(0-50％EtOAc/DCM)纯化以得到190mg(62％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝559.2，rt＝1.93分钟。
步骤3：反式-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004631
使用反式-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(95mg，0.17mmol)、DCM(0.57mL)、1-丙烷磺酰氯(0.04mL，0.34mmol)、吡啶(0.21mL，2.55mmol)和DMAP(1晶体)来制备。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用DCM稀释，并用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余物通过硅胶快速色谱(0-50％EtOAc/DCM)纯化以得到75mg(66％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝665.3，rt＝1.94。
步骤4：反式-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)和反式-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620004632
使反式-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.11mmol)经受手性正相半制备型纯化(条件：Chiralpak IA，5μm，20x250mm，15mL/分钟，12:88EtOH:己烷，7.5mg/注射)，以得到两种反式哌啶对映异构体：反式-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)，24mg(21％产率)，>97.7％ee，LCMS(ESI)[M+H]+＝665.3，rt＝1.94分钟；反式-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)，18mg(16％产率)，94.8％ee，LCMS(ESI)[M+H]+＝665.3，rt＝1.94分钟。
步骤5：N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S,4R)-4-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620004641
根据一般程序B，使用反式-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)(18mg，0.03mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和盐酸(在二噁烷中4N，1mL，4mmol)来制备。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用Et2O稀释，并且将所得的固体通过过滤收集并用Et2O洗涤。然后将固体溶于水中并冻干，以得到15mg(93％产率)的327。LCMS(ESI)[M+H]+＝565.2，rt＝1.43分钟。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.70(s,1H),8.98(d,J＝8.6Hz,1H),8.63(s,1H),8.56(d,J＝6.4Hz,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.10–8.04(m,2H),7.78–7.69(m,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝5.2Hz,1H),7.46(t,J＝9.5Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.53(s,1H),3.33(d,J＝10.5Hz,1H),3.22–3.10(m,4H),3.03–2.88(m,1H),2.19(s,3H),2.17–2.08(m,1H),1.91–1.81(m,2H),1.81–1.65(m,2H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H),0.97(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例328反式-N-(2-氟-5-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺328
步骤1：(反式)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004651
使用反式-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(105mg，0.19mmol)、DCM(0.62mL)、1-丙烷磺酰氯(0.04mL，0.37mmol)、吡啶(0.23mL，2.8mmol)和DMAP(1晶体)来制备。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用DCM稀释，并用1N KHSO4(水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)并，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(0-50％EtOAc/DCM)纯化以得到81mg(65％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝669.2，rt＝1.83分钟。
步骤2：(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)和(3R,5S)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620004661
使来自步骤1的对映异构体的混合物经受手性正相半制备型纯化(条件：Chiralpak IA，5μM，30x25mm，12ML/分钟，6:12:82MeOH:EtOH:己烷，4-12mg/注射)，以得到两种反式哌啶对映异构体：(异构体1)，23mg(18％产率)，95.4％ee，LCMS(ESI)[M+H]+＝669.2,rt＝1.83分钟；(异构体2)，36mg(29％产率)，96.9％ee，LCMS(ESI)[M+H]+＝669.2,rt＝1.83分钟。绝对立体化学分配是脆弱的，并且可根据另外表征资料进行修正。
步骤3：N-(2-氟-5-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺(异构体1)
Figure BDA0002274568620004662
根据一般程序B，使用(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)(23mg，0.03mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)、盐酸(在二噁烷中4N，1mL，4mmol)来制备。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后用Et2O稀释，并且将所得的固体通过过滤收集并用Et-2O洗涤。然后将固体溶于水中并冻干，以得到20mg(99％产率)的328。LCMS(ESI)[M+H]+＝569.2，rt＝1.38分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),9.56(d,J＝10.8Hz,1H),9.23(s,1H),8.71(s,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.12–8.03(m,2H),7.71(dd,J＝9.3,5.1Hz,1H),7.68–7.56(m,3H),7.45(t,J＝9.5Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),5.25(d,J＝44.3Hz,1H),4.51(s,1H),3.57–3.42(m,2H),3.37–3.23(m,1H),3.20–3.12(m,2H),2.90–2.77(m,1H),2.43–2.29(m,1H),2.19(s,3H),2.06–1.90(m,1H),1.89–1.80(m,2H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例329(S)-3-((6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙腈329
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((2-氰乙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004671
将(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)悬浮液于1,4-二噁烷(2mL)中，并向悬浮液中加入丙烯腈(2mL)，接着加入在MeOH中的40％苄基三甲基铵氢氧化物溶液(96mg，0.57mmol)。将反应物在80℃下搅拌20分钟，然后加入另外一部分丙烯腈(0.06mL，0.95mmol)和在MeOH中的40％苄基三甲基铵氢氧化物溶液(96mg，0.57mmol)，并将溶液再次在80℃下搅拌20分钟。加入另外一部分丙烯腈(0.06mL，0,95mmol)和在MeOH中的40％苄基三甲基铵氢氧化物溶液(96mg，0.57mmol)，并将反应物在80℃下搅拌30分钟，然后将反应物用EtOAc稀释，并且将清澈的溶液倒出。将粗产物通过硅胶短垫过滤，并将垫用EtOAc洗涤并将滤液浓缩。将粗产物通过制备型HPLC-MS(14分钟50-70％MeCN/10mM pH:10NH4CO3H(水溶液)，XBridge BEH C18OBD制备型柱，
Figure BDA0002274568620004682
5μm，30mm X 50mm)纯化。将适当的馏分合并，将大多数MeCN在真空中移除并冻干，以得到16mg(14％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝580.6，rt＝1.91分钟。
步骤2：(S)-3-((6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)丙腈
Figure BDA0002274568620004681
根据一般程序B，使用(3S)-3-[[4-[2-[[5-(2-氰乙基氨基)-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(27mg，0.05mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)来制备。将反应物在室温下搅拌15分钟，然后用MTBE(10mL)稀释，并将悬浮液过滤，并且将固体用MTBE洗涤，然后溶于水和MeCN中并冻干，以得到21mg(87％产率)的329。LCMS(ESI)[M+H]+＝480.2，rt＝1.50分钟。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.38(s,1H),8.18(d,J＝6.0Hz,1H),7.84(dd,J＝5.0,1.9Hz,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(s,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.19–7.11(m,2H),7.06(d,J＝8.6Hz,1H),6.64(d,J＝7.6Hz,1H),4.26(s,1H),3.55(t,J＝6.5Hz,2H),3.42(d,J＝7.8Hz,1H),3.17(s,1H),2.95(dd,J＝25.1,12.1Hz,2H),2.76(t,J＝6.5Hz,2H),2.12–2.00(m,4H),1.90(s,1H),1.63(d,J＝9.8Hz,2H)。
实施例330 4-(2-((2-甲基-5-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)嘧啶-2-胺330
步骤1：(3R,5S)-3-甲基-5-((4-(2-((2-甲基-5-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620004691
在小瓶中加入(3S,5R)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯(100mg，0.19mmol)、DCE(1.9mL)、1-甲基吡唑-3-甲醛(0.04mL，0.38mmol)、乙酸(0.05mL，0.95mmol)，然后加入氰基硼氢化钠(35.2mg，0.57mmol)。在55℃下15分钟后，将反应物用DCM稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速色谱(0-3.5％MeOH/DCM)纯化以得到93mg(73％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝669.4，rt＝1.94分钟。
步骤2：4-(2-((2-甲基-5-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620004692
向在DCM(0.7mL)和MeCN(0.7mL)中的(3R,5S)-3-甲基-5-((4-(2-((2-甲基-5-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯(93mg，0.14mmol)溶液中加入二甲基硫醚(0.65mL，8.85mmol)，接着加入三氟化硼乙醚(0.22mL，1.71mmol)，并将混合物在室温下搅拌。5小时后，将混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，然后用饱和NaCl(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将获得的残余物溶于二噁烷(0.5mL)中，并且加入盐酸(在二噁烷中4N，1mL，4.0mmol)。在室温下10分钟后，将反应混合物用Et2O稀释，并且将所得的固体通过过滤收集并用Et2O洗涤。然后将所收集的固体溶于水中并冻干，以得到70mg(88％产率)的330。LCMS(ESI)[M+H]+＝535.2，rt＝1.36分钟。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.50–8.95(m,2H),8.78(s,1H),8.47(d,J＝5.3Hz,1H),8.04(dd,J＝5.4,2.4Hz,2H),7.82–7.59(m,2H),7.57(d,J＝2.1Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.17–7.09(m,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(d,J＝7.6Hz,1H),6.16(d,J＝2.2Hz,1H),4.39(s,2H),3.79(s,3H),3.57–3.42(m,1H),3.19(d,J＝11.2Hz,1H),2.62(dd,J＝22.6,12.1Hz,1H),2.45(t,J＝9.9Hz,1H),2.19(s,3H),2.07(d,J＝13.3Hz,1H),1.99(s,1H),1.34–1.21(m,1H),0.94(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例331(R)-3-乙基-1-(6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯烷-2-酮331
步骤1：4-(2-((5-溴-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-2-(甲基硫基)嘧啶
Figure BDA0002274568620004701
向在MeCN(14.2mL)中的6-甲基-5-[[3-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]萘-1-胺(800mg，2.14mmol)溶液中加入溴化铜(I)(460mg，3.2mmol)，接着加入亚硝酸叔丁酯(0.51mL，4.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用水和浓缩NH4OH(水溶液)稀释，接着用EtOAc萃取。将有机萃取物用水和浓缩NH4OH(水溶液)的混合物洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速色谱(100％DCM)纯化以得到350mg(37％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝438.0，444.0,rt＝2.22分钟。
步骤2：4-(2-((5-溴-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-2-(甲基亚磺酰基)嘧啶
Figure BDA0002274568620004711
在氮气下向在DCM(2.7mL)中的4-[2-[(5-溴-2-甲基-1-萘基)氧基)-3-吡啶基]-2-甲基磺酰基-嘧啶(350mg，0.8mmol)中加入3-氯过氧苯甲酸(186mg的～78％纯试剂，0.84mmol)。将反应物在室温下搅拌30分钟，然后用DCM稀释，并用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，以得到362mg(100％产率)的标题化合物，其不经进一步纯化用于下一个步骤中。LCMS(ESI)[M+H]+＝454.0，456.0,rt＝1.72分钟。
步骤3：(3S,5R)-3-((4-(2-((5-溴-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620004712
向在1,4-二噁烷(2.6mL)中的4-[2-[(5-溴-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]-2-甲基亚磺酰基-嘧啶(360mg，0.79mmol)溶液中加入(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐(293mg，1.03mmol)，接着加入三乙胺(0.55mL，3.96mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌16小时，用EtOAc稀释，然后用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(Na4SO4)，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速色谱(0-40％EtOAc/DCM)纯化以得到359mg(71％产率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝638.3，640.2,rt＝2.31分钟。
步骤4：(3S,5R)-3-((4-(2-((5-(3-乙基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620004721
向反应管中加入(3S,5R)-3-((4-(2-((5-溴-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(150mg，0.23mmol)、3-乙基吡咯烷-2-酮(0.10mL，0.94mmol)、CuI(42mg，0.23mmol)、反式-N,N'-二甲基环己基二胺(0.07mL，0.47mmol)和碳酸铯(228mg，0.70mmol)，接着加入甲苯(2.3mL)。将溶液用氮气脱气，并在110℃下加热16小时，然后用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速色谱(0-50％EtOAc/DCM)纯化以得到140mg(88％产率)作为两种异构体的混合物的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝671.4，rt＝2.03分钟。
步骤5：(3S,5R)-3-((4-(2-((5-((R)-3-乙基-氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(异构体1)和(3S,5R)-3-((4-(2-((5-((S)-3-乙基-氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620004722
Figure BDA0002274568620004731
使作为非对映异构体的混合物的(3S,5R)-3-((4-(2-((5-(3-乙基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(140mg，0.209mmol)经受手性正相半制备型纯化(条件：Chiralpak IA，5uM，20x250mm，18:82EtOH:己烷，12和15mL/分钟，5-10mg/注射)，以得到在吡咯烷酮3-位置处对映的两种立体异构体：(异构体1)，53mg(39％产率)，98.6％ee，LCMS(ESI)[M+H]+＝671.4，rt＝2.03分钟；(异构体2)，52mg(38％产率)，96％ee，LCMS(ESI)[M+H]+＝671.4，rt＝2.03分钟。
步骤6：(R)-3-乙基-1-(6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0002274568620004732
根据一般程序H，使用(3S,5R)-3-((4-(2-((5-((R)-3-乙基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(异构体1)(52mg，0.08mmol)、iPrOH(1.55mL)、甲酸铵(49mg，0.78mmol)、活性碳载钯(16mg，10％wt)，并在55℃下加热。1小时后，将反应物在硅藻土上过滤，用MeOH和DCM洗涤，并将滤液蒸发。将获得的残余物在饱和NaHCO3(水溶液)和EtOAc之间分配，并且分离各相。将有机相干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余物溶于1,4-二噁烷(0.2mL)中，并且加入盐酸(在二噁烷中4N，1mL，4mmol)。在室温下10分钟后，将反应物用Et2O稀释，并且将所得的固体通过过滤收集并用Et2O洗涤。然后将固体溶于水中并冻干，以得到29mg(65％产率)的331。LCMS(ESI)[M+H]+＝537.2，rt＝1.44分钟。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.24–8.84(m,2H),8.82–8.64(m,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.08(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.62–7.44(m,5H),7.41(dd,J＝7.3,1.1Hz,1H),7.28(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.30(s,1H),3.77(d,J＝44.8Hz,1H),3.20(d,J＝11.0Hz,1H),2.73–2.55(m,2H),2.49–2.36(m,2H),2.22(s,3H),2.11–1.78(m,4H),1.63–1.46(m,1H),1.27(q,J＝12.0Hz,1H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H),0.93(d,J＝6.2Hz,3H)。内酰胺的绝对立体化学基于分子效力分配。
实施例332(S)-3-乙基-1-(6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯烷-2-酮332
Figure BDA0002274568620004741
根据一般程序H，使用(3S,5R)-3-((4-(2-((5-((S)-3-乙基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(异构体2)(53mg，0.08mmol)、iPrOH(1.55mL)、甲酸铵(49mg，0.78mmol)、活性碳载钯(16mg，10％wt)，并在55℃下加热。1小时后，将反应物在硅藻土上过滤，用MeOH和DCM洗涤，并将滤液蒸发。将获得的残余物在饱和NaHCO3(水溶液)和EtOAc之间分配，并且分离各相，并将有机相干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。将残余物溶于1,4-二噁烷(0.2mL)中，并且加入盐酸(在二噁烷中4N，1mL，4mmol)。在室温下10分钟后，将反应混合物用Et2O稀释，并且将所得的固体通过过滤收集并用Et2O洗涤。然后将固体溶于水中并冻干，以得到30mg(67％产率)的332。LCMS(ESI)[M+H]+＝537.3，rt＝1.44分钟。1H NMR(400MHz,d6-dmso)δ9.33-8.89(m,2H),8.76(s,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.08(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.68-7.44(m,6H),7.41(dd,J＝7.3,1.1Hz,1H),7.28(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.32(s,1H),3.77(d,J＝45.9Hz,1H),3.20(d,J＝12.3Hz,1H),2.72-2.55(m,2H),2.46-2.35(m,2H),2.22(s,3H),2.11-1.78(m,4H),1.62-1.47(m,1H),1.28(q,J＝11.9Hz,1H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H),0.93(d,J＝6.0Hz,3H)。内酰胺的绝对立体化学基于分子效力分配。
实施例333(S)-1-氟-3-((6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)丙烷-2-醇333
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((5-((3-氟-2-羟基丙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004751
使用(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.280mmol)、环氧氟丙烷(33mg，0.43mmol)和乙酸(1mL)来制备。16小时后，将混合物在真空中浓缩，并将粗产物用H2O稀释并用EtOAc萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将由此获得的物质通过硅胶快速色谱(0-85％EtOAc/DCM)纯化以得到93mg(54％产率)作为两种异构体的混合物的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝603.2，rt＝1.82分钟。
步骤2：(S)-3-((4-(2-((5-(((S)-3-氟-2-羟基丙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)和(S)-3-((4-(2-((5-(((R)-3-氟-2-羟基丙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620004761
使来自步骤1的非对映异构体经受手性半制备型SFC纯化(条件：IB 10 x 250mm，5μm等度40％MeOH，10mL/分钟100巴，柱温度：35℃，运行时间(分钟)：9.00)，以得到在醇位置处对映体的两种立体异构体：(异构体1)，27mg(25％产率)，rt＝5.34，LCMS(ESI)[M+H]+＝603.3，rt＝1.82分钟；(异构体2)，27mg(25％产率)，97.7％ee，rt＝6.76，LCMS(ESI)[M+H]+＝603.4，rt＝1.82分钟。
步骤3：(S)-1-氟-3-((6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)丙烷-2-醇
Figure BDA0002274568620004762
使用(S)-3-((4-(2-((5-(((S)-3-氟-2-羟基丙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)(19mg，0.032mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)来制备。3小时后，将混合物在真空中浓缩，并将所得的残余物在EtOAc中研磨并将固体过滤出来。将所收集的固体溶于H2O和MeCN中并冻干，以得到16mg(94％产率)的333。333和334的立体化学分配是随机分配的，并且可稍后确定。LCMS(ESI)[M+H]+＝503.1，rt＝1.22分钟；1H NMR(400MHz,d6-dmso)δ9.23(s,1H),9.07(s,1H),8.75(s,1H),8.49(d,J＝5.0Hz,1H),8.12–7.98(m,2H),7.73(s,1H),7.63(s,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.3Hz,1H),6.56(d,J＝7.7Hz,1H),4.60–4.48(m,1H),4.46–4.33(m,1H),4.14–4.00(m,2H),3.50–3.39(m,1H),3.33(dd,J＝13.0,5.9Hz,1H),3.26–3.13(m,2H),2.95–2.75(m,2H),2.19(s,3H),2.09–1.86(m,2H),1.87–1.55(m,2H)。
实施例334(R)-1-氟-((6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-2-醇334
Figure BDA0002274568620004771
根据实施例333的程序，将(S)-3-((4-(2-((5-(((R)-3-氟-2-羟基丙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)用1,4-二噁烷和盐酸(在二噁烷中4M)去保护，以得到334：LCMS(ESI)[M+H]+＝503.1，rt＝1.22分钟；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.23(s,1H),9.07(s,1H),8.75(s,1H),8.49(d,J＝5.0Hz,1H),8.12–7.98(m,2H),7.73(s,1H),7.63(s,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.3Hz,1H),6.56(d,J＝7.7Hz,1H),4.60–4.48(m,1H),4.46–4.33(m,1H),4.14–4.00(m,2H),3.50–3.39(m,1H),3.33(dd,J＝13.0,5.9Hz,1H),3.26–3.13(m,2H),2.95–2.75(m,2H),2.19(s,3H),2.09–1.86(m,2H),1.87–1.55(m,2H)。
实施例335(S)-1-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-酮335
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-溴-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004781
向在MeCN(7.3mL)中的(3S)3-[[4-[2-[(5-氨基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1000mg，1.84mmol)溶液中加入溴化铜(I)(922mg，6.43mmol)，接着加入亚硝酸叔丁酯(0.33mL，2.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用水和浓缩NH4OH(水溶液)稀释，并用EtOAc萃取。将有机萃取物用水和浓缩NH4OH(水溶液)的混合物洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速色谱(100％DCM，然后0-20％EtOAc/DCM)纯化以得到265mg(17％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝608.2，610.2,rt＝2.28分钟。
步骤2：(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004782
在反应管中按此顺序装入(3S)-3-[[4-[2-[(5-溴-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(25mg，0.04mmol)、CuI(7.4mg，0.04mmol)、反式-N,N'-二甲基环己基二胺(0.01mL，0.08mmol)、碳酸铯(40mg，0.12mmol)和2-吡咯烷酮(0.01mL，0.16mmol)。然后加入甲苯(0.41mL)，并且将溶液用氮气脱气并在110℃下加热16小时。将反应物用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速色谱(0-100％EtOAc/DCM)纯化以得到23mg(91％产率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝613.3，rt＝1.83分钟。
步骤3：(S)-1-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0002274568620004791
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(23mg，0.04mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)来制备。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后用Et-2O稀释，并且将所得的固体通过过滤收集并用Et-2O洗涤。然后将固体溶于水中并冻干，以得到18mg(86％产率)的335。LCMS(ESI)[M+H]+＝513.3，rt＝1.29分钟。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.18–8.84(m,1H),8.78–8.59(m,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.09(dd,J＝4.4,1.5Hz,1H),7.76(dd,J＝9.4,5.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.63–7.53(m,3H),7.48(t,J＝9.5Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,2H),4.29(s,1H),3.82–3.75(m,2H),3.43(d,J＝8.9Hz,1H),3.20(d,J＝11.8Hz,1H),2.92–2.76(m,2H),2.68–2.52(m,2H),2.43–2.23(m,2H),2.20(s,3H),2.02(dd,J＝12.8,4.2Hz,1H),1.92(dt,J＝13.2,3.9Hz,2H),1.83–1.57(m,1H)。
实施例337(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐337
Figure BDA0002274568620004801
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(环丙烷甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004802
在0℃下向在干燥二氯甲烷(5mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)和吡啶(0.20mL，0.57mmol)的溶液中加入环丙烷碳酰氯(0.03mL，0.29mmol)。加入完成后，将混合物在25℃下搅拌4小时。加入甲醇，并且将混合物浓缩以得到112mg(99％产率)的作为黄色固体的标题化合物。LC-MS(ESI):[M+H]+＝595。
步骤2：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0002274568620004803
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(环丙烷甲酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(112mg，0.19mmol)、DCM(3mL)和盐酸(在二噁烷中4M，3mL，12mmol)。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到62mg(58％产率)的作为红色固体的337。LCMS(ESI):[M+H]+＝495；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.65(d,J＝6.9Hz,1H),8.56(s,1H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.00-7.99(m,1H),7.94(d,J＝4.3Hz,1H),7.69(d,J＝5.3Hz,1H),7.66(t,J＝7.7Hz,2H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,1H),7.23(q,J＝4.9Hz,1H),4.38-4.35(m,1H),3.61(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),3.07-3.00(m,2H),2.29(s,3H),2.29(s,3H),2.22-2.19(m,1H),2.14-2.00(m,2H),1.93-1.76(m,2H),1.05-0.93(m,4H)。
实施例338(S)-2,2-二氟-N-(6-甲基-5-(3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)萘-1-基)乙酰胺338
步骤1：(S)-3-(4-(2-(5-(2,2-二氯乙酰胺基)-2-甲基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004811
根据一般程序C，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯((50mg，0.095mmol)、HATU(72mg，0.19mmol)、二异丙基乙胺(36mg，0.29mmol)和二氯乙酸(50mg，0.38mmol)。处理后获得的产物不经进一步纯化用于步骤2中。LCMS(ESI)[M+H]+＝637.2。
步骤2：(S)-2,2-二氯-N-(6-甲基-5-(3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)萘-1-基)乙酰胺
Figure BDA0002274568620004812
向在DCM(6mL)中的来自步骤1的粗的(S)-3-(4-(2-(5-(2,2-二氯乙酰胺基)-2-甲基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯中加入三氟乙酸(1mL)。将混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到23.6mg(46％产率)的作为白色固体的338。LCMS(ESI):[M+H]+＝537.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),8.49(s,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),8.03(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.64-7.56(m,3H),7.49-7.43(m,2H),7.27(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(s,1H),3.89(s,1H),3.13-3.08(m,1H),2.80(d,J＝12.3Hz,1H),2.23(s,3H),1.92(s,1H),1.67-1.61(m,1H),1.51-1.42(m,2H)。
实施例339(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.3]己烷-1-甲酰胺339
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((S)-螺[2.3]己烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004821
根据一般程序C，使用在DMF(1mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)和螺[2.3]己烷-2-羧酸(35.9mg，0.28mmol)、DIPEA(0.10mL，0.57mmol)和HATU(147.4mg，0.38mmol)在室温下搅拌过夜。将粗物质通过硅胶色谱(12g柱)纯化，用0-5％MeOH/DCM溶离，以得到73mg(60.5％产率)作为黄色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝635。
步骤2：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.3]己烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002274568620004831
根据一般程序B，使用(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(螺[2.3]己烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(73mg，0.12mmol)。将粗产物通过反相HPLC、手性SFC纯化并冻干，以得到22mg(35.5％产率)作为灰白色固体的339(异构体1)。339和340的立体化学分配是随机分配的，并且可稍后确定。LCMS(ESI)[M+H]+＝535；tR＝1.139分钟；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.52–8.47(m,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),8.02(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.7Hz,1H),7.67(d,J＝7.1Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,2H),7.44(d,J＝5.1Hz,1H),7.39(dd,J＝8.4,7.4Hz,1H),7.25(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),3.88(s,1H),3.09(d,J＝11.4Hz,1H),2.78(d,J＝12.4Hz,1H),2.47–2.37(m,3H),2.30–1.98(m,6H),1.96–1.89(m,1H),1.69–1.61(m,1H),1.55–1.38(m,2H),1.12(dd,J＝5.4,4.1Hz,1H),1.04–0.95(m,1H)。
实施例340(R)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.3]己烷-1-甲酰胺340
Figure BDA0002274568620004832
根据实施例339的程序，将(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(螺[2.3]己烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯通过一般程序B去保护，以得到22mg(35.7％产率)作为灰白色固体的作为异构体2的340。LCMS(ESI)[M+H]+＝535；tR＝1.491分钟；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.49(d,J＝7.5Hz,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),8.02(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.7Hz,1H),7.67(d,J＝7.3Hz,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.44(d,J＝5.1Hz,1H),7.39(dd,J＝8.4,7.5Hz,1H),7.25(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),3.88(s,1H),3.09(d,J＝11.5Hz,1H),2.79(d,J＝12.3Hz,1H),2.47–2.40(m,3H),2.30–1.99(m,6H),1.95–1.89(m,1H),1.67–1.60(m,1H),1.55–1.39(m,2H),1.12(dd,J＝5.4,4.1Hz,1H),1.03–0.98(m,1H)。
实施例341 4-(2-((5-(((2,2-二氟环丙基)甲基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)嘧啶-2-胺341
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((5-(((2,2-二氟环丙基)甲基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004841
根据一般程序E，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.28mmol)和1-溴甲基-2,2-二氟环丙烷(154mg，0.85mmol)。将粗物质通过硅胶色谱(12g柱)纯化，用0-5％MeOH/DCM溶离，以得到79mg(45％产率)作为棕色油状物的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝617。
步骤2：4-(2-((5-(((2,2-二氟环丙基)甲基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620004842
根据一般程序B，使用(3S)-3-((4-(2-((5-(((2,2-二氟环丙基)甲基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(79mg，0.13mmol)。将粗产物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到36mg(54％产率)作为灰白色固体的外消旋的341。LCMS(ESI)[M+H]+＝517；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.40(d,J＝5.1Hz,1H),8.06–7.96(m,2H),7.43(d,J＝5.1Hz,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),7.26–7.16(m,2H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.55–6.49(m,1H),6.46(t,J＝5.7Hz,1H),3.88(s,1H),3.44–3.35(m,1H),3.09(d,J＝11.8Hz,1H),2.79(d,J＝12.3Hz,1H),2.48–2.39(m,3H),2.21–2.11(m,3H),1.96–1.88(m,1H),1.68–1.54(m,2H),1.52–1.32(m,2H)。
实施例342 4-(2-((5-((((R)-2,2-二氟环丙基)甲基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)嘧啶-2-胺342
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((((S)-2,2-二氟环丙基)甲基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004851
根据实施例341和一般程序E，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.76mmol)、2-(溴甲基)-1,1-二氟-环丙烷(259.7mg，1.52mmol)。将粗物质通过硅胶色谱(24g柱)纯化，用0-5％MeOH/DCM溶离，以得到325mg(69.4％产率)作为棕色凝胶的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝617。将对映异构体通过手性SFC分离，以得到87.3mg作为灰白色固体的异构体1(tR＝1.512分钟)和98.3mg作为灰白色固体的异构体2(tR＝1.780分钟)。
步骤2：4-(2-((5-((((R)-2,2-二氟环丙基)甲基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620004861
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((((S)-2,2-二氟环丙基)甲基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1，87mg，0.14mmol)。将粗产物冻干，以得到78mg(100％产率)作为浅棕色固体的342。342和343的立体化学分配是随机分配的，并且可稍后确定。LCMS(ESI)[M+H]+＝517；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88–8.70(m,2H),8.65–8.54(m,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.06–8.01(m,2H),7.57(d,J＝5.2Hz,1H),7.51(d,J＝7.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.24(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),7.19(dd,J＝8.4,7.7Hz,1H),6.86(d,J＝8.3Hz,1H),6.56–6.46(m,1H),4.31–4.20(m,1H),3.33–3.27(m,1H),3.25-3.18(m,1H),2.92-2.80(m,2H),2.19(s,3H),2.18–2.12(m,1H),2.07-1.97(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.79–1.56(m,2H),1.40–1.32(m,1H)。
实施例343 4-(2-((5-((((S)-2,2-二氟环丙基)甲基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)嘧啶-2-胺343
根据实施例342和343以及一般程序B，(S)-3-((4-(2-((5-((((S)-2,2-二氟环丙基)甲基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2.98mg，0.16mmol)。将粗产物冻干，以得到88mg(94％产率)作为浅棕色固体的343。LCMS(ESI)[M+H]+＝517；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81–8.66(m,3H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.06–8.02(m,2H),7.57(d,J＝5.2Hz,1H),7.49(d,J＝7.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.24(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.19(dd,J＝8.4,7.7Hz,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.55–6.48(m,1H),4.30–4.20(m,1H),3.25–3.18(m,2H),2.93–2.79(m,2H),2.19(s,3H),2.18–2.12(m,1H),2.05–1.98(m,1H),1.96–1.90(m,1H),1.79–1.54(m,2H),1.41–1.31(m,1H)。
实施例344(S)-4-(2-((2-甲基-5-((4,4,4-三氟丁基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺344
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((4,4,4-三氟丁基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004871
根据一般程序E，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.38mmol)和1-溴-4,4,4-三氟丁烷(148mg，0.76mmol)。将粗物质通过硅胶色谱(12g柱)纯化，用0-5％MeOH/DCM溶离，以得到141mg(58.3％产率)作为棕色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝637。
步骤2：(S)-4-(2-((2-甲基-5-((4,4,4-三氟丁基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620004872
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((4,4,4-三氟丁基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(141mg，0.22mmol)。将粗产物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到68.7mg(58％产率)作为灰白色固体的344。LCMS(ESI)[M+H]+＝537；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝7.5Hz,1H),8.39(d,J＝5.1Hz,1H),8.01(dd,J＝4.8,2.0Hz,2H),7.43(d,J＝5.1Hz,1H),7.35(d,J＝8.7Hz,1H),7.23(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),7.21–7.14(m,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.47(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),6.28(t,J＝5.5Hz,1H),3.87(s,1H),3.29–3.24(m,2H),3.09(d,J＝11.8Hz,1H),2.82–2.74(m,1H),2.46–2.37(m,4H),2.18(s,3H),1.95–1.86(m,3H),1.67–1.60(m,1H),1.54–1.38(m,2H)。
实施例345(S)-4-(2-((5-(((2-乙基噻唑-4-基)甲基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺345
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(((2-乙基噻唑-4-基)甲基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004881
根据一般程序E，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.38mmol)和4-(氯甲基)-2-乙基-1,3-噻唑盐酸盐(150.5mg，0.76mmol)。将粗产物通过反相HPLC纯化以得到48.6mg(19.7％产率)作为棕色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝652。
步骤2：(S)-4-(2-((5-(((2-乙基噻唑-4-基)甲基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620004882
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(((2-乙基噻唑-4-基)甲基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(48.6mg，0.07mmol)。将粗产物冻干，以得到44mg(100％产率)作为黄色固体的345。LCMS(ESI)[M+H]+＝552；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91–8.75(m,2H),8.65–8.51(m,2H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.09(d,J＝8.7Hz,1H),8.04(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.57(d,J＝5.2Hz,1H),7.51(d,J＝7.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.7Hz,1H),7.26–7.21(m,2H),7.11(dd,J＝8.4,7.7Hz,1H),6.82(d,J＝8.3Hz,1H),6.43(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),4.53(s,2H),4.32–4.19(m,1H),3.24–3.15(m,1H),2.97(q,J＝7.5Hz,2H),2.92–2.79(m,2H),2.19(s,3H),2.06–1.98(m,1H),1.96–1.88(m,1H),1.80–1.59(m,2H),1.32–1.27(m,3H)。
实施例346(S)-4-(2-((2-甲基-5-(((5-甲基噻唑-4-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺346
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(((5-甲基噻唑-4-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004891
根据一般程序E，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.38mmol)和4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-噻唑盐酸盐(139.8mg，0.76mmol)。将粗物质通过用0-5％MeOH/DCM溶离的硅胶色谱(12g柱)和反相HPLC纯化，以得到57.4mg(23.7％产率)作为棕色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝638。
步骤2：(S)-4-(2-((2-甲基-5-(((5-甲基噻唑-4-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620004901
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(((5-甲基噻唑-4-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(57.4mg，0.09mmol)。将粗产物冻干，以得到50mg(96.7％产率)作为棕色固体的346。LCMS(ESI)[M+H]+＝538；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43–9.09(m,2H),8.93(d,J＝3.2Hz,1H),8.81–8.67(m,1H),8.49(d,J＝5.4Hz,1H),8.11–8.01(m,2H),7.64(s,1H),7.38(d,J＝8.7Hz,1H),7.25(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.62(d,J＝7.9Hz,1H),4.54(s,2H),4.44–4.28(m,1H),3.23–3.16(m,1H),2.93–2.79(m,3H),2.19(s,3H),2.06–1.99(m,1H),1.97–1.88(m,1H),1.85–1.73(m,1H),1.71–1.59(m,1H)。
实施例347(S)-2,2-二甲基-4-((6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁腈347
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((3-氰基-3-甲基丁基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004902
根据一般程序E，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.38mmol)、2,2-二甲基-4-氧代-丁腈(84.4mg，0.76mmol)、氰基硼氢化钠(47.7mg，0.76mmol)、EtOH(4mL)和催化量的AcOH。将粗产物通过反相HPLC纯化以得到92.6mg(39％产率)作为棕色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝622。
步骤2：(S)-2,2-二甲基-4-((6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)丁腈
Figure BDA0002274568620004911
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((3-氰基-3甲基丁基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(92.6mg，0.15mmol)。将粗产物冻干，以得到36.8mg(47.4％产率)作为灰白色固体的347。LCMS(ESI)[M+H]+＝522；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52–8.46(m,1H),8.40(d,J＝5.1Hz,1H),8.03–7.96(m,2H),7.44(d,J＝5.1Hz,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,1H),7.25–7.16(m,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.51–6.45(m,1H),6.30(t,J＝5.5Hz,1H),3.97–3.84(m,1H),3.41–3.35(m,2H),3.14–3.07(m,1H),2.85–2.77(m,1H),2.48–2.41(m,2H),2.18(s,3H),2.01–1.90(m,3H),1.69–1.62(m,1H),1.54–1.42(m,2H),1.41(s,6H)。
实施例348(S)-4-(2-((2-甲基-5-((3,3,3-三氟丙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺348
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((3,3,3-三氟丙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004921
根据一般程序E，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.38mmol)和3-溴-1,1,1-三氟丙烷(134.4mg，0.76mmol)。将粗产物通过反相HPLC纯化以得到36mg(15.2％产率)作为灰白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝623。
步骤2：(S)-4-(2-((2-甲基-5-((3,3,3-三氟丙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620004922
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((3,3,3-三氟丙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(36mg，0.06mmol)。将粗产物冻干，以得到34mg(100％产率)作为棕色固体的348。LCMS(ESI)[M+H]+＝523；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝27.1Hz,2H),8.58(s,2H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.04(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.7Hz,1H),7.57(d,J＝5.2Hz,1H),7.51(d,J＝7.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.7Hz,1H),7.24(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.22–7.17(m,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.51–6.46(m,1H),4.27(s,1H),3.25–3.17(m,2H),2.93–2.80(m,2H),2.76–2.64(m,3H),2.19(s,3H),2.06–1.98(m,1H),1.97–1.88(m,1H),1.80–1.58(m,2H)。
实施例349(S)-4-(2-((5-(异丁基氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(异丁基氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004931
根据一般程序E，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.38mmol)、异丁醛(82.1mg，1.14mmol)、硼氢化钠(43.1mg，1.14mmol)、催化AcOH和EtOH(4mL)。将粗产物通过反相HPLC纯化以得到33.4mg(15.1％产率)作为灰白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝583。
步骤2：(S)-4-(2-((5-(异丁基氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620004932
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(异丁基氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(33.4mg，0.06mmol)。将粗产物冻干，以得到33mg(100％产率)作为棕色固体的349。LCMS(ESI)[M+H]+＝483；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝26.7Hz,4H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.07(d,J＝8.7Hz,1H),8.03(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.57(d,J＝5.2Hz,1H),7.49(d,J＝7.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,1H),7.24(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.3Hz,1H),6.42(d,J＝7.7Hz,1H),4.25(s,1H),3.25–3.18(m,1H),3.02(d,J＝6.9Hz,2H),2.92–2.78(m,3H),2.18(s,3H),2.07–1.99(m,2H),1.96–1.89(m,1H),1.80–1.59(m,2H),0.98(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例350(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2,2-二甲基丙烷-1-磺酰胺350
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((2,2-二甲基丙基)磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004941
根据一般程序A，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.37mmol)和2,2-二甲基丙烷-1-磺酰氯(191.9mg，1.10mmol)。将粗产物通过反相HPLC纯化以得到20.8mg(8.3％产率)作为灰白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝679。
步骤2：(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2,2-二甲基丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620004942
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((2,2-二甲基丙基)磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(20.8mg，0.03mmol)。将粗产物冻干，以得到16.2mg(86％产率)作为灰白色固体的350。LCMS(ESI)[M+H]+＝579；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.75–8.54(m,4H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.10–8.04(m,2H),7.71(dd,J＝9.3,5.1Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝5.2Hz,1H),7.52–7.47(m,1H),7.44(d,J＝9.4Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.24(s,1H),3.26–3.22(m,2H),3.21(s,2H),2.93–2.82(m,2H),2.19(s,3H),2.05–1.98(m,1H),1.96–1.88(m,1H),1.79–1.55(m,2H),1.12(s,9H)。
实施例351 4-(2-((2-甲基-5-((((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)嘧啶-2-胺351
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004951
根据一般程序E，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.38mmol)和3-(溴甲基)四氢呋喃(395mg，2.28mmol)。将粗物质通过硅胶色谱(12g柱)纯化，用0-5％MeOH/DCM溶离，以得到150mg(64.6％产率)作为棕色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝610。将对映异构体通过手性SFC分离，以得到39mg作为灰白色固体的异构体1(tR＝0.849分钟)和39.7mg作为灰白色固体的异构体2(tR＝1.104分钟)。
步骤2：4-(2-((2-甲基-5-((((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620004961
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1，39mg，0.06mmol)。将粗产物冻干，以得到33mg(94.3％产率)作为灰白色固体的351。351和352的立体化学分配是随机分配的，并且可稍后确定。LCMS(ESI)[M+H]+＝510；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99–8.80(m,2H),8.60(s,2H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.07–8.01(m,2H),7.58(d,J＝5.4Hz,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝8.7Hz,1H),7.24(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.50(d,J＝7.7Hz,1H),4.30(s,1H),3.57(s,2H),3.46–3.41(m,1H),3.24–3.16(m,3H),2.92–2.80(m,2H),2.74–2.64(m,1H),2.19(s,3H),2.10–1.99(m,2H),1.97–1.88(m,1H),1.81–1.59(m,3H)。
实施例352 4-(2-((2-甲基-5-((((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)嘧啶-2-胺352
Figure BDA0002274568620004962
根据实施例351和一般程序B，(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2，39.7mg，0.06mmol)。将粗产物冻干，以得到33.1mg(94.3％产率)作为灰白色固体的352。LCMS(ESI)[M+H]+＝510；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04–8.55(m,4H),8.47(d,J＝5.3Hz,1H),8.07–8.02(m,2H),7.62–7.53(m,2H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),7.24(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.17(dd,J＝8.4,7.7Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.50(d,J＝7.7Hz,1H),4.31(s,1H),3.57(s,2H),3.46–3.42(m,1H),3.19(d,J＝7.2Hz,3H),2.92–2.79(m,2H),2.74–2.65(m,1H),2.19(s,3H),2.07–1.99(m,2H),1.95–1.88(m,1H),1.82–1.57(m,3H)。
实施例353(S)-4-(2-((2-甲基-5-(吡啶-2-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺353
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(吡啶-2-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004971
向在甲苯(5mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-碘-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.08mmol)溶液中添加2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(35mg，0.09mmol)和四[三苯基膦]钯(0)(9mg，0.01mmol)，并且将混合物在120℃下搅拌12小时。将混合物浓缩并将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)中，用H2O(50mL)、盐水(50mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％NH4OH)B：ACN)纯化，以得到35mg(76％产率)的作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+Na]+＝611.1。
步骤2：(S)-4-(2-((2-甲基-5-(吡啶-2-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620004981
根据一般程序B，使用在乙酸乙酯(1mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-(2-吡啶基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(35mg，0.06mmol)中加入盐酸(在乙酸乙酯中4M，0.15mL，0.59mmol)，并在20℃下搅拌1小时。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％NH4OH)B：ACN)纯化，以得到9mg(39％产率)的作为黄色固体的353。LCMS(ESI)[M+H]+＝489.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39-9.10(m,1H),8.94(d,J＝4.8Hz,1H),8.54-8.42(m,2H),8.14-8.03(m,2H),7.96-7.83(m,2H),7.73-7.69(m,3H),7.66-7.59(m,2H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),4.46-4.26(m,1H),3.45-3.29(m,1H),3.25-3.10(m,1H),2.90-2.76(m,2H),2.22(s,3H),2.09-1.97(m,1H),1.96-1.85(m,1H),1.84-1.70(m,1H),1.69-1.55(m,1H)。
实施例354 3-甲基-1-(6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)哌啶-2-酮354
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(3-甲基-5-氧代哌啶-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620004982
向用氮气吹扫并维持惰性气氛的100mL三颈圆底烧瓶中放入(3S)-3-[[4-[2-[(5-碘-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.19mmol)、1,4-二噁烷(2mL)、碘化亚铜(I)(4mg,0.02mmol)、碳酸钾(78mg,0.56mmol)、3-甲基哌啶-2-酮(21mg，0.19mmol)和N,N’-二甲基-1,2-乙二胺(3.3mg，0.04mmol)，将混合物用氮气氛吹扫并在110℃下搅拌12小时。冷却后，将混合物过滤，浓缩并溶于乙酸乙酯(60mL)中，用H2O(50mL x 2)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩并通过制备型TLC(在石油醚中的50％乙酸乙酯，Rf＝0.3)纯化，以得到100mg(85％产率)的作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝623.3。
步骤2：3-甲基-1-(6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)哌啶-2-酮
Figure BDA0002274568620004991
根据一般程序B，使用(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(3-甲基-2-氧代哌啶-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.098mmol)、二氯甲烷(2mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.32mL，1.28mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)；B：ACN)纯化，以得到27mg(54％产率)的作为白色固体和作为两种内酰胺异构体的混合物的354。LCMS(ESI)[M+H]+＝523.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.40(d,J＝4.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,1H),7.54-7.49(m,1H),7.48-7.42(m,1H),7.48-7.42(m,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.29-7.24(m,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),3.88(m,1H),3.75-3.64(m,1H),3.60(m,1H),3.07(m,2H),2.78(d,J＝12.8Hz,1H),2.38(s,2H),2.21(s,3H),2.08(m,2H),1.91(m,1H),1.82-1.68(m,2H),1.64(m,1H),1.50-1.38(m,2H),1.30-1.19(m,3H)。
实施例355(S)-3-乙基-1-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯烷-2-酮355
Figure BDA0002274568620005001
根据实施例266、一般程序B，使用来自实施例266的第1步骤中SFC上的第二峰的(S)-3-((4-(2-((5-((S)-3-乙基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，0.05mmol)、二氯甲烷(2mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.32mL，1.28mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)；B：ACN)纯化，以得到11mg(40％产率)的作为白色固体的355。LCMS(ESI)[M+H]+＝523.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),8.39(d,J＝5.2Hz,1H),8.05-8.00(m,1H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.51-7.44(m,2H),7.42(d,J＝5.2Hz,1H),7.40-7.37(m,1H),7.27-7.22(m,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),3.91-3.64(m,3H),3.06(s,1H),2.77(m,1H),2.64-2.58(m,1H),2.41(m,3H),2.20(s,3H),2.02-1.87(m,2H),1.86-1.77(m,1H),1.61(m,1H),1.57-1.35(m,3H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例356 4-乙基-1-(6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯烷-2-酮356
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((5-(4-乙基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005002
向在1,4二噁烷(2mL)中的(S)-3-((4-(2-((5-碘-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)溶液中加入4-乙基-2-吡咯烷酮(21mg，0.19mmol)、碘化亚铜(I)(3mg,0.02mmol)、N,N’-二甲基-1,2-乙二胺(2.8mg，0.03mmol)和碳酸钾(65mg，0.47mmol)。将混合物在110℃下搅拌16小时，浓缩并溶于乙酸乙酯(50mL)中，用H2O(30mL)、盐水(30mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩并通过制备型TLC(在石油醚中的50％乙酸乙酯，Rf＝0.2)纯化，以得到70mg(72％产率)的作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝623.3。
步骤2：(3S)-3-((4-(2-((5-(4-乙基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005011
将(3S)-3-((4-(2-((5-(4-乙基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.11mmol)通过手性SFC(MG-II，C2250mm x 30mm，10μm，0.1％NH3H2O，EtOH，55％80mL/分钟)，以得到
峰1：作为白色固体的(3S)-3-((4-(2-((5-(4-乙基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，43％产率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝623.3；
峰2：作为白色固体的(3S)-3-((4-(2-((5-(4-乙基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，43％产率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝623.3。
步骤3：4-乙基-1-(6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0002274568620005021
将在步骤2中SFC的第一峰溶离的非对映异构体峰1(30mg，0.05mmol)通过一般程序B在乙酸乙酯(0.5mL)和HCl(在乙酸乙酯中4M，0.5mL，2mmol)去保护。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％NH4OH)B：ACN)纯化，以得到作为白色固体的纯化的非对映异构体(4.3mg，27％产率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝523.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55-8.44(m,1H),8.41(d,J＝4.8Hz,1H),8.06(d,J＝4.8Hz,1H),7.71-7.60(m,2H),7.53-7.37(m,4H),7.30-7.22(m,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),3.99-3.77(m,2H),3.58-3.48(m,1H),3.15-3.04(m,1H),2.85-2.77(m,1H),2.75-2.64(m,2H),2.45-2.26(m,3H),2.22(s,3H),1.97-1.88(m,1H),1.71-1.56(m,3H),1.55-1.35(m,2H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)。
根据一般程序B，使用在乙酸乙酯(0.5mL)中的(3S)-3-((4-(2-((5-(4-乙基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，0.05mmol)(步骤2中SFC上的第二峰)加入盐酸(在乙酸乙酯中4M，0.5mL，2mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％NH4OH)B：ACN)纯化，以得到作为白色固体的356(3.4mg，13％产率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝523.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55-8.44(m,1H),8.39(d,J＝4.8Hz,1H),8.04(d,J＝3.2Hz,1H),7.69-7.58(m,2H),7.53-7.36(m,4H),7.26-7.23(m,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),3.97-3.78(m,2H),3.58-3.47(m,1H),3.14-3.04(m,1H),2.83-2.75(m,1H),2.73-2.62(m,2H),2.44-2.24(m,3H),2.20(s,3H),1.98-1.85(m,1H),1.68-1.54(m,3H),1.52-1.35(m,2H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例357 5-乙基-1-(6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯烷-2-酮357
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((5-(2-乙基-5-氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005031
向在1,4二噁烷(2mL)中的(S)-3-((4-(2-((5-碘-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)溶液中加入5-乙基吡咯烷-2-酮(35.5mg，0.31mmol)、碘化亚铜(I)(1.5mg,0.01mmol)、N1,N1,N2,N2 -四甲基乙烷-1,2-二胺(1.82mg，0.02mmol)和碳酸钾(65mg，0.47mmol)。将混合物在110℃下搅拌3天，浓缩，并且将残余物溶于乙酸乙酯(30mL)中，并用H2O(25mL x 2)、盐水(25mL)洗涤。然后将有机相分离并经无水硫酸钠干燥，浓缩，并且通过TLC(在石油醚中的50％乙酸乙酯，Rf＝0.1)纯化，以得到35mg(24％产率)的作为黄色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝623.3。
步骤2：(3S)-3-((4-(2-((5-(2-乙基-5-氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005032
将(3S)-3-((4-(2-((5-(2-乙基-5-氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(35mg，0.06mmol)通过手性SFC(MG-II，C2250mm x 30mm，10μm，0.1％NH3H2O，EtOH，55％80mL/分钟)，以得到
峰1：作为白色固体的(3S)-3-((4-(2-((5-(2-乙基-5-氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(18mg，51％产率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝623.3。和
峰2：作为白色固体的(3S)-3-((4-(2-((5-(2-乙基-5-氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(14mg，40％产率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝623.3。
步骤3：5-乙基-1-(6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0002274568620005041
根据一般程序B，使用在乙酸乙酯(0.5mL)中的(3S)-3-((4-(2-((5-(2-乙基-5-氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(18mg，0.03mmol)(步骤2中SFC上的第一峰)加入盐酸(在乙酸乙酯中4M，0.5mL，2mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)B：ACN)纯化，以得到作为白色固体的357(9.7mg，59％产率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝523.2。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09-8.02(m,2H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.15-8.05(m,1H),7.74-7.39(m,6H),7.30-7.27(m,1H),4.47-3.83(m,2H),3.24-3.12(m,1H),2.90-2.77(m,2H),2.64-2.54(m,3H),2.21(s,3H),2.08-1.56(m,6H),1.46-1.28(m,2H),0.84-0.65(m,3H)。
将在步骤2中SFC的第二峰溶离的非对映异构体峰2(14mg，0.02mmol)通过一般程序B在乙酸乙酯(0.5mL)和盐酸(在乙酸乙酯中4M，0.5mL，2mmol)去保护。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)B：ACN)纯化，以得到作为白色固体的纯化的非对映异构体(5.6mg，44％产率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝523.2。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97-8.72(m,2H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.14-8.05(m,1H),7.72-7.41(m,6H),7.34-7.24(m,1H),4.41-4.10(m,1H),4.05-3.80(m,1H),3.26-3.14(m,1H),2.93-2.80(m,2H),2.64-2.55(m,3H),2.21(s,3H),2.07-1.56(m,6H),1.45-1.28(m,2H),0.87-0.63(m,3H)。
实施例358：(S)-4-(2-((5-((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺358
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005051
向在1,4-二噁烷(2mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.28mmol)溶液中加入2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(31mg，0.06mmol)、[2-(2-氨基苯基)苯基]-甲基磺酰基氧基-钯；二环己基-[3,6-二甲氧基-2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(26mg，0.03mmol)、2-甲基丙烷-2-醇盐；氢化钠(69mg，0.71mmol)和3-溴-1,4-二甲基-吡唑(50mg，0.28mmol)。将混合物在氮气氛下在120℃(MW)下搅拌1小时。将溶液浓缩并通过制备型TLC(在石油醚中的50％乙酸乙酯，Rf＝0.4)纯化，以得到100mg(57％产率)的作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]+＝621.2。
步骤2：(S)-4-(2-((5-((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620005061
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)、二氯甲烷(5mL)和盐酸(在乙酸乙酯中4M，2mL，8mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)B：ACN)纯化，以得到30mg(35％产率)的作为黄色固体的358。LCMS(ESI):[M+H]+＝521.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),9.44(s,1H),8.98(s,1H),8.74-8.43(m,2H),8.23-8.05(m,2H),7.97-7.79(m,1H),7.60(s,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H),7.25-7.17(m,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),4.61(s,1H),3.75(s,3H),3.42(s,1H),3.18(s,1H),2.87(d,J＝9.2Hz,2H),2.21(s,3H),2.10-2.00(m,1H),1.98-1.82(m,5H),1.70(s,1H)。
实施例359(S)-4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺359
步骤1：N-(5-(苄基氧基)-6-氯-2-氟萘-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺
Figure BDA0002274568620005062
向在1,4-二噁烷(4mL)中1-苄基氧基-5-溴-2-氯-6-氟-萘(200mg，0.55mmol)溶液中加入1-甲基-1H-吡唑-3-胺(58.4mg，0.6mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(50.1mg，0.05mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(63.3mg，0.11mmol)和碳酸铯(534.7mg，1.64mmol)。在氮气氛下，将混合物在110℃下搅拌12小时。将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，将残余物通过制备型TLC(在石油醚中的25％乙酸乙酯，Rf＝0.6)纯化，以得到120mg(58％产率)的作为白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-7.89(m,1H),7.77(d,J＝9.2Hz,1H),7.59(d,J＝6.8Hz,2H),7.48-7.36(m,4H),7.32(t,J＝9.2Hz,1H),7.11(d,J＝2.2Hz,1H),6.00(s,1H),5.36(d,J＝2.4Hz,1H),5.16(s,2H),3.78(s,3H)。
步骤2：N-(5-(苄基氧基)-2-氟-6-甲基萘-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺
Figure BDA0002274568620005071
向在1,4-二噁烷(2mL)中的N-(5-苄基氧基-6-氯-2-氟-1-萘基)-1-甲基-吡唑-3-胺(90mg，0.24mmol)溶液中加入三甲基硼氧六环(118.4mg，0.94mmol)、二氯[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(ii)(16.1mg，0.020mmol)和碳酸钾(97.7mg，0.71mmol)。将混合物用氮气氛吹扫，并且在氮气氛下加热至100℃持续12小时。冷却后，将混合物过滤，并将滤液用乙酸乙酯(40mL)稀释，用H2O(20mL x 2)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液通过制备型TLC(在石油醚中的15％乙酸乙酯，Rf＝0.6)纯化，以得到50mg(59％)的作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝362.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93-7.90(m,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝7.2Hz,2H),7.47-7.38(m,3H),7.34-7.29(m,2H),7.10(s,1H),6.01(s,1H),5.36(s,1H),5.01(s,2H),3.79(s,3H),2.45(s,3H)。
步骤3：6-氟-2-甲基-5-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)萘-1-醇
Figure BDA0002274568620005081
向在乙酸乙酯(2mL)中的N-(5-苄基氧基-2-氟-6-甲基-1-萘基)-1-甲基-吡唑-3-胺(50mg，0.14mmol)溶液中加入10％湿Pd/C(14.7mg)，并在氢气球(15Psi)下在26℃下搅拌1小时。将混合物过滤，并且将滤液浓缩，以得到30mg(80％产率)作为白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98-7.94(m,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(d,J＝2.2Hz,1H),6.00-5.91(m,1H),5.39-5.32(m,1H),3.78(s,3H),2.39(s,3H)。
步骤4：(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005082
将在1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中的6-氟-2-甲基-5-[(1-甲基吡唑-3-基)氨基]萘-1-醇(30mg,0.11mmol)和(3S)-3-[[4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(49.6mg,0.13mmol)的溶液中加入碳酸铯(90.1mg，0.28mmol)，并在120℃下搅拌1小时。将混合物过滤，并将滤液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用H2O(20mL x 2)洗涤。然后将有机相在真空中浓缩并经无水硫酸钠干燥，通过制备型TLC(在二氯甲烷中的9％甲醇，Rf＝0.8)纯化，以得到34mg(49％产率)的作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝625.1。
步骤5：(S)-4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620005091
根据一般程序B，使用在乙酸乙酯(1mL)中的(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(51mg，0.08mmol)中加入盐酸(在乙酸乙酯中4M，0.2mL，0.8mmol)并在25℃下搅拌1小时。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％TFA)B：ACN)纯化，以得到36.4mg(79％产率)的作为黄色固体的359；LCMS(ESI)[M+H]+＝525.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70-9.45(m,1H),9.35-9.18(m,1H),8.98-8.75(m,1H),8.52(d,J＝5.2Hz,1H),8.16-8.07(m,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.81-7.62(m,1H),7.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.53-7.46(m,2H),7.42-7.35(m,1H),7.31-7.28(m,1H),5.60(d,J＝2.4Hz,1H),4.60-4.35(m,1H),3.65(s,3H),3.50-3.37(m,1H),3.27-3.15(m,1H),2.94-2.78(m,2H),2.19(s,3H),2.09-1.99(m,1H),1.97-1.87(m,1H),1.87-1.74(m,1H),1.73-1.55(m,1H)。
实施例360(S)-4-(2-((5-((4-氟-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺360
步骤1：3-溴-4-氟-1-甲基-1H-吡唑
Figure BDA0002274568620005092
向在乙腈(10mL)中的3-溴-1-甲基-1H-吡唑(650mg，4.04mmol)溶液中加入1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)(2.15g，6.06mmol)。将混合物在室温下搅拌72小时。将反应物在真空中浓缩，并且将残余物溶于乙酸乙酯(20mL)，用饱和碳酸氢钠(20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速二氧化硅色谱(溶剂梯度：在石油醚中的0-2％的乙酸乙酯)纯化，以得到150mg作为白色固体的粗标题化合物。
步骤2：(S)-3-((4-(2-((5-((4-氟-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005101
向在无水1,4-二噁烷(3mL)中的3-溴-4-氟-1-甲基-1H-吡唑(100mg，0.56mmol)和(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的溶液中加入2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(41mg，0.08mmol)、[2-(2-氨基苯基)苯基]-甲基磺酰基氧基-钯；二环己基-[3,6-二甲氧基-2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(34mg，0.04mmol)和叔丁醇钠(91mg，0.95mmol)。将混合物用氮气氛吹扫2分钟，并且在微波条件下加热至120℃持续1小时。冷却至室温后，将混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速二氧化硅色谱(溶剂梯度：在石油醚中的0-50％的乙酸乙酯)纯化，以得到50mg(21％产率)的作为黄色油状物的360。LCMS(ESI):[M+H]+＝625.4。
步骤3：(S)-4-(2-((5-((4-氟-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620005102
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((4-氟-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.08mmol)、乙酸乙酯(1mL)和盐酸(在乙酸乙酯中4M，0.5mL，2mmol)。将残余物通过制备型HPLC(流动相：A：水(0.05％HCl)B：ACN)纯化，以得到28mg(67％产率)的作为橙色固体的标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]+＝525.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),9.31(s,1H),8.87(s,1H),8.52(d,J＝5.6Hz,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),8.10-8.05(m,1H),7.88(d,J＝4.4Hz,1H),7.79-7.55(m,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.28-7.25(m,1H),7.21-7.15(m,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.79(d,J＝7.6Hz,1H),4.52-4.48(m,1H),3.75(s,3H),3.46-3.40(m,1H),3.26-3.11(m,1H),2.94-2.76(m,2H),2.21(s,3H),2.06-2.00(m,1H),1.97-1.60(m,3H)。
实施例361 N-(6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺361
步骤1：(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐
Figure BDA0002274568620005111
将((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)甲酸叔丁酯(1000mg,4.67mmol)溶于THF(10mL)和H2O(10mL)中，并冷却至0℃。然后加入碳酸氢钠(15.7g，18.7mmol)，接着滴加氯甲酸苄酯(876mg，0.73mL，5.13mmol)。然后将混合物在冷却浴中搅拌过夜，使其缓慢温热至室温。16小时后，将混合物用EtOAc(75mL)和H2O(25mL)稀释并分离各相。将有机萃取物用饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)洗涤，然后用饱和NaCl(水溶液)(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并通过用硅藻土封顶的1”x 1”硅栓过滤，使用20％EtOAc/己烷(100mL)洗涤/溶离。将滤液在真空中浓缩，以得到作为白色固体的(3S,5R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(1560mg，95％产率)，其纯度足以不经纯化直接用于下一个步骤。LCMS(ESI)[M+H]+＝349.3，rt＝1.80分钟；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.29(m,5H),5.27-5.01(m,2H),4.48-4.25(m,2H),4.22-3.95(m,2H),3.65-3.42(m,1H),2.46-2.13(m,2H),2.13-1.98(m,1H),1.76-1.61(m,1H),1.43(s,9H),0.90(d,J＝6.6Hz,3H)。
将上文制备的(3S,5R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(1560mg，4.48mmol)溶于EtOAc(15mL)中，并且然后向其中加入在二噁烷中的4NHCl(5.0mL，20.0mmol)，并且将混合物在室温下搅拌。2小时后，LCMS显示～50％转化。然后加入另外一部分在二噁烷中的4N HCl(5.0mL,20.0mmol)，并在室温下再搅拌4小时后，LCMS显示完全去保护。将混合物在真空中浓缩以得到白色固体，将其悬浮液于EtOAc(10mL)中，并且将固体过滤出来并用EtOAc(5 x 5mL)洗涤并干燥，以得到1.36g(106％产率)作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝249.3，rt＝1.16分钟；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.36-8.10(m,3H),7.49-7.20(m,5H),5.08(s,2H),4.30(dd,J＝12.7,3.7Hz,1H),3.95(d,J＝10.2Hz,1H),3.18-2.94(m,1H),2.81-2.55(m,1H),2.47-2.16(m,1H),2.02(d,J＝12.4Hz,1H),1.70-1.45(m,1H),1.12(q,J＝12.1Hz,1H),0.88(d,J＝6.5Hz,3H)。
步骤2：N-(6-甲基-5-((3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620005121
使用6-甲基-5-((3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-胺(400mg，1.07mmol)、吡啶(1mL)、DCM(3mL)和1-丙烷磺酰氯(381mg，2.67mmol)来制备。3天后，将混合物用DCM(30mL)稀释并用1M HCl(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到603mg(117％产率)作为棕色固体的标题化合物，其不经进一步纯化以粗产物用于下一个步骤中。LCMS(ESI)[M+H]+＝481.3，rt＝1.89分钟。
步骤3：N-(6-甲基-5-((3-(2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620005131
将N-(6-甲基-5-((3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺(517mg，1.08mmol)溶于DCM(5mL)中，并且然后向其中加入3-氯过氧苯甲酸(241mg的77％纯试剂，1.08mmol)，并且将混合物在室温下搅拌。90分钟后，将混合物用DCM(75mL)稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)(2 x 25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到534mg(100％产率)作为棕色蜡的标题化合物，其不经进一步纯化以粗产物用于下一个步骤中。LCMS(ESI)[M+H]+＝497.4，rt＝1.44分钟。
步骤4：(3R,5S)-3-甲基-5-((4-(2-((2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620005132
将N-(6-甲基-5-((3-(2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺(240mg，0.480mmol)和(3R,5S)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐(151mg，0.530mmol)合并在1,4-二噁烷(2mL)中。然后加入三乙胺(244mg，0.34mL，2.42mmol)，并且将烧瓶密封并放于115℃的油浴中。16小时后，将混合物用EtOAc(30mL)稀释并用H2O(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-100％EtOAc/DCM)纯化以得到175mg(53％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝681.7，rt＝1.98分钟。
步骤5：N-(6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620005141
将(3R,5S)-3-甲基-5-((4-(2-((2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯(175mg，0.240mmol)溶于iPrOH(1mL)中，并且将此溶液加入到在MeOH(6mL)中的10％Pd/C(200mg)和甲酸铵(452mg，7.17mmol)的混合物中。将所得的混合物在室温下搅拌20分钟，此时LCMS指示完全去保护。将混合物通过硅藻土过滤，使用MeOH洗涤/溶离，并且将滤液在真空中浓缩。将粗残余物溶于DMSO/H2O中，并通过反相制备型HPLC(14分钟20-40％MeCN/10mM pH:3.8NH4CO2H(水溶液)，XBridge BEH C18 OBD制备型柱，
Figure BDA0002274568620005142
5μm，30mm X 50mm)纯化。将适当的馏分合并，并在旋转蒸发仪上移除MeCN，并将得到的水性溶液用饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)稀释并用EtOAc(2 x 100mL)萃取。将有机萃取物合并，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶于1,4-二噁烷(5mL)中并用在二噁烷中的4N盐酸(0.4mL，1.6mmol)处理，生成沉淀。将混合物用MTBE(10mL)稀释，并且将固体过滤出来，用MTBE洗涤并干燥。然后将固体溶于MeCN/H2O中并冻干，以得到42mg(30％产率)的361。LCMS(ESI)[M+H]+＝547.5，rt＝1.39分钟；1H NMR(400MHz,D2O)δ8.35(s,1H),8.06(d,J＝6.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(dd,J＝5.0,1.8Hz,1H),7.50(s,2H),7.40(d,J＝8.9Hz,1H),7.29(d,J＝7.3Hz,1H),7.18–7.09(m,2H),4.24(s,1H),3.51(d,J＝8.7Hz,1H),3.17(d,J＝10.3Hz,1H),3.11–3.05(m,2H),2.68(dd,J＝16.4,7.5Hz,1H),2.42(t,J＝12.5Hz,1H),2.03(s,3H),1.66(dq,J＝15.0,7.5Hz,2H),1.16(q,J＝12.3Hz,1H),0.79(t,J＝7.5Hz,3H),0.71(s,3H)。
实施例362(S)-2,2,2-三氟-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙烷磺酰胺362
步骤1：(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005151
使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.090mmol)、吡啶(109mg，1.38mmol)、DCM(0.3mL)和2,2,2-三氟乙烷磺酰氯(34mg，0.18mmol)来制备。16小时后，将混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到标题化合物和双磺酰化的标题化合物的混合物。将粗残余物溶于THF(1mL)中，然后向其中加入四丁基氟化铵(在THF中的0.5mL的1M溶液)，并将混合物在室温下搅拌。2.5小时后，将混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，然后用饱和NaCl(水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-40％EtOAc/DCM)纯化以得到24mg(38％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝691.6，rt＝1.94分钟。
步骤2：(S)-2,2,2-三氟-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620005161
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(24mg，0.035mmol)、1,4-二噁烷(0.1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.7mL，2.8mmol)来制备。15分钟后，将混合物用Et2O稀释，并且将固体过滤出来，用Et2O洗涤，然后溶于H2O和MeCN中并冻干，以得到20mg(94％产率)的362。LCMS(ESI)[M+H]+＝591.4，rt＝1.41分钟；1H NMR(400MHz,d6-dmso)δ10.45(s,1H),9.22–8.87(m,2H),8.71(br.s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.08(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.02(d,J＝8.7Hz,1H),7.76(dd,J＝9.3,5.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(br.s,2H),7.48(t,J＝9.4Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.58(q,J＝9.7Hz,2H),4.30(bs,1H),3.50–3.36(m,1H),3.20(d,J＝12.5Hz,1H),2.98–2.76(m,2H),2.20(s,3H),2.05–1.83(m,2H),1.83–1.55(m,2H)。
实施例363(S)-2-氰基-2-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙酰胺363
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(2-氰基-2-甲基丙酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005162
使用(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.280mmol)、三乙胺(144mg，0.198mL，1.42mmol)、HATU(325mg，0.854mmol)和在DMF(2mL)中的2-氰基-2-甲基丙酸(97mg，0.85mmol)来制备。22小时后，将混合物用EtOAc(50mL)稀释并用H2O(10mL)洗涤，然后用饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)洗涤，接着用50％饱和NaCl(水溶液)(4 x 10mL)洗涤。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗残余物通过硅胶快速色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化以得到111mg(63％产率)的作为透明蜡的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝622.4，rt＝1.85分钟。
步骤2：((S)-2-氰基-2-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙酰胺
Figure BDA0002274568620005171
使用(S)-3-((4-(2-((5-(2-氰基-2-甲基丙酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(111mg，0.180mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，2.77mL，11.1mmol)来制备。16小时后，将所得的固体过滤出来，并用1,4二噁烷、然后用Et2O洗涤并干燥。然后将所收集的固体溶于H2O中并冻干，以得到84mg(84％产率)的作为黄色/橙色固体的363。LCMS(ESI)[M+H]+＝522.2，rt＝1.30分钟；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)[一个CH信号隐藏在HOD信号下方]δ10.35(s,1H),9.54(br s,1H),9.28(s,1H),9.22–8.68(m,1H),8.51(d,J＝5.5Hz,1H),8.09(d,J＝3.2Hz,2H),7.73(d,J＝8.6Hz,2H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.49–7.42(m,1H),7.39(d,J＝7.0Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),3.43(d,J＝7.9Hz,1H),3.19(d,J＝11.2Hz,1H),2.93–2.78(m,2H),2.22(s,3H),2.03(d,J＝9.5Hz,1H),1.97–1.86(m,1H),1.78(s,7H),1.71–1.55(m,1H)。
实施例364(S)-2-环己基-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙酰胺364
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(2-环己基乙酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005181
将2-环己基乙酸(33mg,0.23mmol)溶于DCM(1mL)和DMF(5μL)中，并冷却至0℃。然后加入乙二酰氯(26mg，0.017mL，0.20mmol)，并将混合物搅拌30分钟，然后加入来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.092mmol)和吡啶(109mg，0.111mL，1.38mmol)。搅拌1小时后，将混合物用EtOAc和H2O稀释并分离各相。有机萃取物用饱和NaHCO3(水溶液)、然后用饱和NaCl(水溶液)、然后用饱和NH4Cl(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗残余物通过硅胶快速色谱(0-100％EtOAc/DCM)纯化以得到39mg(64％产率)的作为黄色油状物的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝669.3，rt＝2.06分钟。
步骤2：(S)-2-环己基-N-(-2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙酰胺
Figure BDA0002274568620005182
使用(S)-3-((4-(2-((5-(2-环己基乙酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(39mg，0.058mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.9mL，3.6mmol)来制备。4小时后，将所得的固体过滤出来，并用1,4二噁烷、然后用Et2O洗涤并干燥。将所收集的固体溶于H2O和MeCN中并冻干，以得到33mg(94％产率)的作为浅黄色固体的364。LCMS(ESI)[M+H]+＝569.2，rt＝1.54分钟；1H NMR(400MHz,d6-dmso)δ9.87(s,1H),8.97(s,2H),8.48(d,J＝5.1Hz,2H),8.07(d,J＝4.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.68–7.52(m,4H),7.40(t,J＝9.3Hz,1H),7.32–7.24(m,1H),4.30(s,1H),3.43(d,J＝8.8Hz,1H),3.20(d,J＝11.6Hz,1H),2.92–2.76(m,2H),2.36(d,J＝6.7Hz,2H),2.19(s,3H),2.01(d,J＝10.4Hz,1H),1.91(d,J＝14.2Hz,1H),1.80(d,J＝12.3Hz,4H),1.72(d,J＝12.7Hz,2H),1.65(d,J＝9.4Hz,2H),1.33–1.13(m,3H),1.06(q,J＝11.3Hz,2H)。
实施例365(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-甲基环丙烷甲酰胺365
步骤1：(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(1-甲基环丙烷甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005191
使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.090mmol)、DCM(1mL)、吡啶(0.11mL，1.4mmol)和1-甲基环丙烷碳酰氯(由稀释在DCM(1mL)中的1-甲基环丙烷羧酸(28mg，0.28mmol)原位制备，冷却至0℃，并且加入乙二酰氯(0.022mL，0.260mmol)，接着加入2滴DMF，并搅拌30分钟)。将混合物在室温下搅拌，并且2小时后，将溶剂在真空中蒸发。将残余物用乙酸乙酯稀释，用1M HCl、然后用饱和水性碳酸氢钠、并且然后用盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过C18反相快速色谱(0-70％MeCN/10mM水性甲酸铵，pH 3.8)纯化。将适当的馏分合并，并在真空中浓缩，以得到28mg(49％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝627.1，rt＝1.88分钟。
步骤2：(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-甲基环丙烷甲酰胺
Figure BDA0002274568620005201
使用(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(1-甲基环丙烷甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(28mg，0.040mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)来制备。3小时后，将混合物在真空中浓缩，并将残余物用EtOAc稀释，用饱和水性碳酸氢钠溶液洗涤两次，然后用盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将由此获得的粗物质通过C18反相快速色谱(40-90％MeCN/10mM水性甲酸铵，pH 3.8)纯化。将适当的馏分合并并冻干，并且将获得的固体用盐酸(在1,4-二噁烷中4M)处理。30分钟后，将混合物在真空中浓缩，在真空泵上干燥，溶于MeCN/水的混合物中并冻干，以得到8mg(32％产率)的365。LCMS(ESI)[M+H]+＝527.1，rt＝1.35分钟；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),9.02(s,1H),8.92(s,1H),8.70(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.07(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.65(dd,J＝9.2,5.1Hz,1H),7.61-7.54(m,J＝8.6Hz,3H),7.41(t,J＝9.3Hz,1H),7.28(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),4.27(s,1H),3.59-3.49(m,1H),3.28-3.12(m,1H),2.94-2.75(m,2H),2.19(s,3H),2.01(d,J＝9.7Hz,1H),1.91(d,J＝14.3Hz,1H),1.83-1.56(m,2H),1.51(s,3H),1.17-1.12(m,2H),0.75-0.71(m,2H)。
实施例366 2-环己基-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙酰胺266
步骤1：(3S,5R)-3-((4-(2-((5-(2-环己基乙酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620005211
使用在1,2-二氯乙烷(0.5mL)中的(3S,5R)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(50mg，0.080mmol)、吡啶(0.070mL，0.84mmol)和2-环己基乙酰氯(20mg，0,13mmol)来制备。30分钟后，将混合物用DCM稀释，加入硅胶并将混合物在真空中浓缩。将硅胶上的粗产物通过硅胶快速色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化以得到39mg(64％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝717.7，rt＝2.12分钟。
步骤2：2-环己基-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙酰胺
Figure BDA0002274568620005212
使用(3S,5R)-3-((4-(2-((5-(2-环己基乙酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(39mg，0,054mmol)、甲醇(1mL)、甲酸铵(103mg，1,63mmol)和炭载钯(10％，20mg，0,019mmol)来制备。将反应物在室温下搅拌30分钟，通过硅藻土过滤，并且将滤饼用EtOAc和MeOH洗涤。将滤液在真空中浓缩并用水(10mL)稀释，加入饱和水性碳酸氢钠溶液(2mL)和EtOAc(20mL)。分离各相，并将水性相用EtOAc(2 x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将由此获得的残余物溶于1,4-二噁烷(1mL)中，并且加入HCl(在二噁烷中4M，0.2mL，0.8mmol)以沉淀产物。加入MTBE(10mL)，并且将固体通过玻璃漏斗过滤收集。将所收集的固体溶于水和MeCN中并冻干，以得到19mg(60％产率)的366。LCMS(ESI)[M+H]+＝583.6，rt＝1.58分钟；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.99(s,2H),8.46(d,J＝5.1Hz,1H),8.05(s,1H),7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.65-7.49(m,4H),7.39(d,J＝9.1Hz,1H),7.26(s,1H),3.22-3.15(m,1H),2.34(d,J＝6.7Hz,2H),2.17(s,3H),1.84(t,J＝69.0Hz,9H),1.19(dd,J＝47.9,35.8Hz,7H),0.92(s,3H)。
实施例367 N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺367
步骤1：(3S,5R)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620005221
使用在1,2-二氯乙烷(0.5mL)中的(3S,5R)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(50mg，0.080mmol)、吡啶(0.10mL，1.3mmol)、DMAP(1.0mg，0.010mmol)和1-环丙烷磺酰氯(24mg，0,17mmol)来制备。16小时后，将混合物用DCM稀释，加入硅胶并将混合物在真空中浓缩。将硅胶上的粗产物通过硅胶快速色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化以得到35mg(59％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝699.6，rt＝1.99分钟。
步骤2：N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620005231
使用(3S,5R)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(35mg，0,050mmol)、异丙醇(0.5mL)、炭载钯(10％，20mg，0,019mmol)和甲酸铵(95mg，1,5mmol)来制备。将反应物在60℃下搅拌30分钟，通过硅藻土过滤，并且将滤饼用EtOAc和MeOH洗涤。将滤液在真空中浓缩并用水(10mL)稀释，加入饱和水性碳酸氢钠溶液(2mL)和EtOAc(20mL)。分离各相，并将水性相用EtOAc(2x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将由此获得的残余物溶于1,4-二噁烷(1mL)中，并且加入HCl(在二噁烷中4M，0.2mL，0.8mmol)以沉淀产物。加入MTBE(10mL)，并将固体通过过滤收集，溶于H2O和MeCN中并冻干，以得到12mg(42％产率)的367。LCMS(ESI)[M+H]+＝565.5，rt＝1.41分钟；1H NMR(400MHz,dmso)δ9.67(s,1H),8.82(s,2H),8.45(d,J＝5.2Hz,1H),8.07-8.02(m,2H),7.69(dd,J＝9.2,5.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,2H),7.43(t,J＝9.5Hz,1H),7.27(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),3.19-3.11(m,3H),2.17(s,3H),2.04(d,J＝11.0Hz,1H),1.96-1.78(m,3H),1.25(d,J＝12.4Hz,1H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H),0.92(s,3H)。
实施例368 1-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丙烷甲酰胺368
步骤1：(3R,5S)-3-甲基-5-((4-(2-((2-甲基-5-(1-甲基环丙烷甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620005241
使用(3S,5R)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(60mg，0.10mmol)、DCM(0.5mL)、吡啶(0.12mL，1.5mmol)和在DCM中的1-甲基环丙烷碳酰氯(由稀释在DCM(0.5mL)中的1-甲基环丙烷羧酸(29mg，0.29mmol)原位制备，冷却至0℃，接着加入乙二酰氯(0.024mL，0.270mmol)和2滴DMF，并搅拌30分钟)。16小时后，加入另外一部分在DCM中的1-甲基环丙烷碳酰氯(由稀释在DCM(0.5mL)中的1-甲基环丙烷羧酸(29mg，0.29mmol)原位制备，冷却至0℃，接着加入乙二酰氯(0.024mL，0.270mmol)和2滴DMF，并搅拌30分钟)，并且将混合物搅拌24小时，然后用DCM稀释，并且加入饱和碳酸氢钠溶液并分离各相。将水性相用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-45％EtOAc/DCM)纯化以得到35mg(54％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝657.4，rt＝1.96分钟。
步骤2：1-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0002274568620005251
使用(3R,5S)-3-甲基-5-((4-(2-((2-甲基-5-(1-甲基环丙烷甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯(35mg，0.050mmol)、异丙醇(1mL)、炭载钯(10％，35mg，0.033mmol)和甲酸铵(101mg，1,6mmol)来制备。将反应物在60℃下搅拌30分钟，通过硅藻土过滤，并且将滤饼用EtOAc和MeOH洗涤。将滤液在真空中浓缩并用水(10mL)稀释，加入饱和水性碳酸氢钠溶液(2mL)和EtOAc(20mL)。分离各相，并将水性相用EtOAc(2 x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶于1,4-二噁烷(1mL)中，并且加入HCl(在二噁烷中4M，0.2mL，0.8mmol)以沉淀产物。加入MTBE(10mL)，并将固体通过过滤收集，并溶于H2O和MeCN中并冻干，以得到20mg(72％产率)的368。LCMS(ESI)[M+H]+＝523.5，rt＝1.38分钟；1H NMR(400MHz,dmso)δ9.48(s,1H),8.85(s,2H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.04(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(dd,J＝13.1,8.2Hz,4H),7.41-7.34(m,2H),7.25(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),3.21(s,1H),2.20(s,3H),2.03(s,1H),1.98-1.81(m,1H),1.51(s,3H),1.26(d,J＝12.3Hz,1H),1.13(d,J＝2.7Hz,2H),0.92(d,J＝6.5Hz,3H),0.68(d,J＝2.8Hz,2H)。
实施例369 N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺369
步骤1：(3S,5R)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(2-甲基丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620005261
使用在1,2-二氯乙烷(1mL)中的(3S,5R)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(50mg，0.080mmol)、吡啶(0.1mL，1.3mmol)、DMAP(1mg，0.01mmol)和2-甲基丙烷-1-磺酰氯(66mg，0,42mmol)来制备。5天后，将混合物在真空中浓缩，并直接通过硅胶制备薄层色谱(66％MTBE/己烷，MeOH用于从二氧化硅上移除产物)纯化，以得到32mg(53％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝713.7，rt＝2.05分钟。
步骤2：1-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620005262
使用(3S,5R)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(2-甲基丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(32mg，0.040mmol)、异丙醇(0.5mL)、炭载钯(10％，30mg，0.028mmol)和甲酸铵(85mg，1,3mmol)来制备。将反应物在60℃下搅拌60分钟，通过硅藻土过滤，并且将滤饼用EtOAc和MeOH洗涤。将滤液在真空中浓缩并用水(10mL)稀释，加入饱和水性碳酸氢钠溶液(2mL)和EtOAc(20mL)。分离各相，并将水性相用EtOAc(2 x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO-4)，过滤并在真空中浓缩。将由此获得的残余物溶于1,4-二噁烷(1mL)中，并且加入HCl(在二噁烷中4M，0.2mL，0.8mmol)以沉淀产物。加入MTBE(10mL)，并将固体通过过滤收集，并溶于H2O和MeCN中并冻干，以得到20mg(77％产率)的369。LCMS(ESI)[M+H]+＝579.5，rt＝1.46分钟；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),9.17-8.91(m,2H),8.80-8.61(m,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.14-8.01(m,2H),7.71(dd,J＝9.2,5.1,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.59-7.51(m,2H),7.46(t,J＝9.4Hz,1H),7.29(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),4.39-4.19(m,1H),2.19(s,3H),2.06(d,J＝12.6Hz,1H),2.01-1.89(m,1H),1.35-1.20(m,1H),1.07(d,J＝6.7Hz,6H),0.92(d,J＝5.2Hz,3H)。
实施例370(S)-N-(2-氯-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氯-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005271
将氧化亚铜(I)(71mg，0.50mmol)和L-脯氨酸(114mg，0.99mmol)悬浮液于乙醇(1mL)中，向其中加入(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-溴-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.170mmol)和四甲基氯化铵(181mg，1.65mmol)，并将混合物在密封管中放于110℃浴中。4小时后，将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)和水(5mL)稀释。将混合物通过硅藻土过滤并且分离各相。向有机萃取物中加入硅胶并在真空中移除溶剂。将硅胶上的粗产物通过硅胶快速色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化以得到43mg(46％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝561.1，rt＝1.98分钟。
步骤2：(S)-3-((4-(2-((6-氯-2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005281
使用(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氯-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，0.050mmol)、1,2-二氯乙烷(0.5mL)、吡啶(0.06mL，0.8mmol)、DMAP(0.7mg，0.01mmol)和1-丙烷磺酰氯(30mg，0.21mmol)来制备。5天后，将混合物在真空中浓缩，并直接通过硅胶制备薄层色谱(66％MTBE/己烷，MeOH用于从二氧化硅上移除产物)纯化，以得到12mg(34％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝667.6，rt＝1.97分钟。
步骤3：(S)-N-(2-氯-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620005282
使用(S)-3-((4-(2-((6-氯-2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(12mg，0,020mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)来制备。16小时后，将混合物用MTBE稀释，并将固体通过过滤收集，然后溶于H2O和MeCN中并冻干，以得到6.5mg(60％产率)的370。LCMS(ESI)[M+H]+＝567.5，rt＝1.40分钟；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),8.82-8.58(m,3H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.14-8.04(m,2H),7.63(t,J＝8.2Hz,2H),7.52(dd,J＝18.0,8.3Hz,2H),7.28(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),3.28-3.23(m,3H),2.90-2.80(m,1H),2.18(s,3H),1.88(s,4H),1.75-1.58(m,2H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例371(S)-4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(((2-甲基噻唑-4-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺371
步骤1：(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(((2-甲基噻唑-4-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005291
使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基--6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(65mg，0.12mmol)、碳酸铯(130mg，0.40mmol)、4-(氯甲基)-2-甲基-噻唑(26.mg，0.14mmol)和DMF(0.9mL)来制备，并且将混合物在50℃下搅拌。16小时后，然后加入四丁基碘化铵(4.4mg，0.010mmol)并继续在50℃下搅拌。24小时后，加入另外一部分4-(氯甲基)-2-甲基-噻唑(26mg，0.14mmol)和碳酸铯(130mg，0.400mmol)并继续在50℃下搅拌。72小时后，将混合物冷却至室温，并溶于EtOAc和水中。分离各相，并且将有机相用水、然后用盐水、并且然后用水性饱和氯化铵溶液洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将由此获得的粗产物通过硅胶快速色谱(0-100％EtOAc/DCM)纯化以得到19mg(24％产率)的作为黄色油状物的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝656.3，rt＝2.01分钟。
步骤2：(S)-4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(((2-甲基噻唑-4-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002274568620005292
使用(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(((2-甲基噻唑-4-基)甲基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(18mg，0.030mmol)、EtOAc(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.6mL，2.4mmol)来制备。15分钟后，将所得的固体通过过滤收集，用DCM洗涤，并且然后溶于H2O中并冻干，以得到15mg(92％产率)作为橙色固体的371。LCMS(ESI)[M+H]+＝556.2，rt＝1.42分钟；1H NMR(400MHz,dmso)[NH峰在HOD信号下方]δ9.27(brs,1H),9.07(s,1H),8.74(br s,1H),8.46(d,J＝5.3Hz,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),8.05(dd,J＝4.6,1.6Hz,1H),7.74(br s,1H),7.59(s,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.21-7.11(m,2H),7.01(dd,J＝9.2,4.5Hz,1H),4.60(s,2H),4.32(s,1H),3.40(d,J＝9.7Hz,1H),3.17(d,J＝12.3Hz,1H),2.90-2.72(m,2H),2.61(s,3H),2.15(s,3H),1.99(d,J＝9.0Hz,1H),1.89(d,J＝14.2Hz,1H),1.75(q,J＝11.7Hz,1H),1.61(q,J＝10.8Hz,1H)。
实施例372(1S)-2-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环戊烷-1-甲酰胺372
步骤1：2-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环戊烷甲酰胺
Figure BDA0002274568620005301
使用6-甲基-5-((3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-胺(260mg，0.690mmol)和2-甲基环戊烷羧酸(98mg，0.76mmol)、DMF(2mL)、HATU(317mg，0.830mmol)和三乙胺(0.29mL，2.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌3天。将混合物用EtOAc(75mL)稀释并用水性饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，然后用50％盐水(4 x 10mL)洗涤，并且将不溶性固体过滤出来，以得到58mg作为白色固体的标题化合物。将剩余的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-100％EA/己烷)纯化以得到另外90mg作为白色固体的标题化合物。将此物质与先前获得的固体合并，以得到148mg(44％产率)作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝485.1，rt＝1.96分钟。
步骤2：2-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环戊烷甲酰胺
Figure BDA0002274568620005311
向在DCM(15mL)中的2-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环戊烷甲酰胺(148mg，0.310mmol)溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(68mg的～78％纯试剂，0.31mmol)，并且将混合物在室温下搅拌。1小时后，将混合物用DCM(75mL)稀释，用水性饱和碳酸氢钠溶液(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到74mg(48％产率)作为橙色蜡的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝501.2，rt＝1.56分钟。
步骤3：(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-甲基环戊烷甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005312
将2-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环戊烷甲酰胺(74mg，0.15mmol)和(S)-(+)3-氨基-1-boc-哌啶(44mg，0.22mmol)合并在1,4-二噁烷(2mL)中。然后加入三乙胺(0.06mL，0.44mmol)，并将混合物放于120℃的油浴中密封过夜。16小时后，将另外一部分(S)-(+)3-氨基-1-boc-哌啶(62mg，0.30mmol)和三乙胺(0.1mL，0.75mmol)加入到1,4-二噁烷(2mL)中并在120℃下继续密封加热。20小时后，将混合物冷却至室温，用EtOAc(75mL)稀释并用水性饱和碳酸氢钠溶液(25mL)、H2O(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化以得到80mg(85％产率)的作为黄色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝637.3，rt＝2.01分钟。
步骤4：(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((1S)-2-甲基环戊烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)和(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((1R)-2-甲基环戊烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620005321
使来自步骤3的立体异构体的混合物(80mg，0.13mmol)经受手性正相半制备型纯化(条件：Chiralpak IB，5μM，20 x 250mm，2:12:86EtOH:DCM:己烷+0.1％乙二胺，2mg/注射)，以得到相对于环戊烷环对映异构的两种立体异构体：(异构体1)，74mg(92％产率，含有残余乙二胺)，ee＝>99％，rt＝11.4分钟，(ESI)[M+H]+＝637.4，rt＝2.01分钟；(异构体2)，57mg(71％产率，含有残余乙二胺)，ee＝>95％，rt＝12.5分钟，MS(ESI)[M+H]+＝637.4，rt＝2.01分钟。
步骤5：(1S)-2-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环戊烷-1-甲酰胺(异构体1)
Figure BDA0002274568620005331
使用(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-(甲基环戊烷甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)(74mg，0.12mmol)、EtOAc(3mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)来制备。18小时后，将混合物在真空中浓缩，并将粗固体用EtOAc(3 x 3mL)洗涤，然后用MeCN(3 x 3mL)洗涤。然后将固体产物超声处理并用MeCN(3 x3mL)在真空中浓缩，然后溶于H2O和MeCN中并冻干。将获得的产物通过C18反相快速色谱(20-100％MeCN/pH＝3.8,10mM水性甲酸铵)纯化。将适当的馏分合并并冻干，然后溶于乙酸乙酯(2mL)中，并且加入盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)。20分钟后，将挥发物在空气流下移除，并将残余物用乙酸乙酯(3 x 3mL)洗涤，然后用MeCN(3 x 3mL)洗涤。然后将残余物超声处理并用MeCN(3 x 3mL)在真空中浓缩，并且将所得的固体溶于水和MeCN中并冻干，以得到8mg(12％产率)作为非对映异构体的混合物并且作为蓬松状白色固体的372。372和373的立体化学分配是随机分配的，并且可稍后确定。LCMS(ESI)[M+H]+＝537.2，rt＝1.45分钟；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),8.91-8.71(m,2H),8.68-8.54(m,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.05(d,J＝4.6Hz,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,1H),7.69-7.46(m,5H),7.45-7.36(m,1H),7.27(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),4.37-4.18(m,1H),3.29-3.13(m,2H),2.97-2.77(m,2H),2.21(s,3H),2.20-2.11(m,1H),2.07-1.98(m,2H),1.97-1.79(m,3H),1.78-1.56(m,4H),1.32-1.20(m,2H),1.12(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例373(1R)-2-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)环戊烷-1-甲酰胺373
Figure BDA0002274568620005341
根据实施例372，使用(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-(甲基环戊烷甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)(57mg，0.090mmol)、EtOAc(3mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)来制备。18小时后，将混合物在真空中浓缩，并将粗固体用EtOAc(3 x 3mL)洗涤，然后用MeCN(3 x 3mL)洗涤。然后将固体产物超声处理并用MeCN(3 x 3mL)在真空中浓缩，然后溶于H2O和MeCN中并冻干。将获得的产物通过C18反相快速色谱(20-100％MeCN/pH＝3.8，10mM水性甲酸铵)纯化。将适当的馏分合并并冻干，然后溶于乙酸乙酯(2mL)中，并且加入盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)。20分钟后，将挥发物在空气流下移除，并将残余物用乙酸乙酯(3 x 3mL)洗涤，然后用MeCN(3 x3mL)洗涤。然后将残余物超声处理并用MeCN(3 x 3mL)在真空中浓缩，并且将所得的固体溶于水和MeCN中并冻干，以得到10mg(19％产率)作为蓬松状白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝537.2，rt＝1.47分钟；1H NMR(400MHz,dmso)δ9.93(s,1H),8.87-8.52(m,3H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.06(d,J＝1.7Hz,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,1H),7.67-7.44(m,5H),7.44-7.34(m,1H),7.27(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),4.38-4.12(m,1H),3.30-3.11(m,2H),2.99-2.79(m,2H),2.21(s,3H),2.19-2.10(m,1H),2.08-1.97(m,2H),1.97-1.79(m,3H),1.78-1.59(m,4H),1.32-1.19(m,2H),1.12(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例374 N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-3,3-二甲基丁酰胺374
步骤1：(3S,5R)-3-((4-(2-((5-(3,3-二甲基丁酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620005351
使用(3S,5R)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(50mg，0.080mmol)、DCM(2mL)、吡啶(1mL)和叔丁基乙酰氯(17mg，0.13mmol)来制备。16小时后，加入另外一部分叔丁基乙酰氯(34mg，0.26mmol)。再6小时后，加入另外一部分叔丁基乙酰氯(34mg，0.26mmol)。40小时后，将混合物用DCM(50mL)稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到60mg(103％产率)作为橙色蜡的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝691.4，rt＝2.04分钟。
步骤2：N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure BDA0002274568620005352
使用(3S,5R)-3-((4-(2-((5-(3,3-二甲基丁酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(60mg，0.087mmol)、异丙醇(2mL)、炭载钯(37mg，10％w/w湿的，0.035mmol)和甲酸铵(329mg，5.21mmol)来制备。将反应小瓶封盖并放于60℃的油浴中。2小时后，将混合物冷却至室温并用N2吹扫，然后通过硅藻土过滤，使用40mL MeOH以洗涤/溶离，并在真空中浓缩。使获得的残余物使用10％w/w Pd/C(60mg，0.057mmol)、异丙醇(1mL)和甲酸铵(329mg，5.21mmol)重新经受上述反应条件。90分钟后，将混合物冷却至室温并用氮气吹扫，然后通过硅藻土过滤，使用40mL MeOH以洗涤/溶离，并在真空中浓缩。将由此获得的粗产物通过C18反相快速柱色谱(20-100％MeCN/pH＝3.8,10mM水性甲酸铵)纯化。将适当的馏分合并并用饱和NaHCO3(水溶液)(50mL)处理，并且将水性相用EtOAc(2 x 50mL)萃取。将有机萃取物合并，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将由此获得的产物溶于EtOAc(2mL)中并用盐酸(在1,4-二噁烷中4M，1mL，4mmol)处理并在室温下搅拌30分钟。然后将挥发物在旋转蒸发仪上移除，并将固体残余物用EtOAc(3 x3mL)洗涤，然后用MeCN(3 x 3mL)洗涤。然后将固体超声处理并用MeCN(3 x 3mL)在真空中浓缩，并且将所得的固体溶于水和MeCN中并冻干，以得到9mg(17％产率)作为蓬松状白色固体的374。LCMS(ESI)[M+H]+＝557.3，rt＝1.50分钟；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.88-8.56(m,3H),8.47(d,J＝5.1Hz,1H),8.07(dd,J＝4.7,1.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(dd,J＝9.2,4.9Hz,1H),7.61-7.49(m,3H),7.40(t,J＝9.4Hz,1H),7.28(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),4.38-4.12(m,1H),3.23-3.12(m,2H),2.62(d,J＝11.3Hz,1H),2.36(s,2H),2.19(s,3H),2.07(d,J＝13.9Hz,1H),2.01-1.83(m,1H),1.28(dd,J＝23.6,11.3Hz,2H),1.11(s,9H),0.94(d,J＝5.7Hz,3H)。
实施例375 2,2,2-三氟-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙烷磺酰胺基375
步骤1：(3S,5R)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620005371
使用(3S,5R)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(59mg，0.10mmol)、冷却至0℃的DCM(1mL)和2,2,2-三氟乙基磺酰氯(22mg，0.12mmol)和吡啶(0.12mL，1.5mmol)来制备。60分钟后，将混合物用水和乙酸乙酯稀释并转移至分液漏斗中。分离各相，并将有机相用水性饱和碳酸氢钠溶液、然后用盐水、然后用水性饱和氯化铵溶液洗涤。将有机相干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩至干。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-100％EtOAc/DCM)纯化以得到56mg(76％产率)的作为灰白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝739.3，rt＝1.98分钟。
步骤2：2,2,2-三氟-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620005372
使用(3S,5R)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(56mg，0.080mmol)、异丙醇(1mL)、甲酸铵(260mg，4,12mmol)和炭载钯(10％，27mg，0.025mmol)来制备。将反应物在60℃下搅拌16小时，通过硅藻土过滤，并且将滤饼用DCM和MeOH洗涤。将滤液在真空中浓缩，并将粗产物通过反相制备型HPLC-MS(14分钟40-60％MeCN/10mM pH:3.8水性甲酸铵，XBridgeBEH C18 OBD制备型柱，
Figure BDA0002274568620005373
5μm，30mm X 50mm)纯化。将适当的馏分合并，并在旋转蒸发仪上部分移除MeCN，将烧瓶冷冻并冻干。将获得的产物溶于DCM中并过滤，然后用盐酸(在1,4-二噁烷中4M，0.1mL，0.4mmol)处理，并且将所得的固体通过过滤收集，用DCM洗涤，溶于水并冻干，以得到18mg(37％产率)作为白色固体的375。LCMS(ESI)[M+H]+＝605.1，rt＝1.46分钟；1H NMR(400MHz,dmso)δ10.43(s,1H),8.97(br s,2H),8.64(br m,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.07(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.02(d,J＝8.7Hz,1H),7.76(dd,J＝9.3,5.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(d,J＝4.7Hz,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.48(t,J＝9.4Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.57(q,J＝9.7Hz,2H),4.27(s,1H),3.53-3.47(m,1H),3.20(d,J＝10.9Hz,1H),2.61(q,J＝11.3Hz,1H),2.45(q,J＝12.2Hz,1H),2.20(s,3H),2.06(d,J＝12.4Hz,1H),1.95(s,1H),1.27(q,J＝11.9Hz,1H),0.93(d,J＝5.7Hz,3H)。
实施例376(S)-N-(2,6-二甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺376
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2,6-二甲基-5-(2-甲基丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005381
使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2,6-二甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.17mmol)、2-甲基丙烷-1-磺酰氯(43μL，0.33mmol)、吡啶(202μL，2.5mmol)、4-二甲基氨基吡啶(2mg，0.02mmol)和DCM(0.83mL)来制备。16小时后，加入另外一部分2-甲基丙烷-1-磺酰氯(22μL，0.16mmol)。在室温下20小时后，将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-60％EtOAc/DCM)纯化以得到40mg(36％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝661.6，rt＝2.00分钟。
步骤2：(S)-N-(2,6-二甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620005391
使用(3S)-3-[[4-[2-[[5-(异丁基磺酰基氨基)-2,6-二甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(39mg，0.06mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和盐酸(在二噁烷中4N，0.47mL，1.9mmol)来制备。将反应混合物在室温下搅拌40分钟，然后用Et2O稀释，并且将所得的固体通过过滤收集并用Et2O洗涤。然后将固体溶于水和MeCN中并冻干，以得到30mg(86％产率)的376。LCMS(ESI)[M+H]+＝561.8，rt＝1.45分钟；1H NMR(400MHz,d6-dmso)δ9.39(s,1H),8.89(bs,2H),8.64(bs,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.15-8.00(m,2H),7.66-7.47(m,4H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.27(s,1H),3.21(d,J＝12.0Hz,1H),3.11(d,J＝6.4Hz,2H),2.96-2.74(m,2H),2.48(s,3H),2.32-2.20(m,1H),2.19(s,3H),2.08-1.85(m,2H),1.84-1.53(m,2H),1.07(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例377(S)-1,1,1-三氟-3-((2-氟-6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-2-醇377
步骤1：(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(((S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005401
根据一般程序F，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.14mmol)、乙酸(0.5mL)和(2S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(77mg，0.69mmol)来制备。将反应物封盖在微波小瓶中，并在70℃加热3小时。然后将反应物用MeOH稀释，并在真空中移除挥发物。将获得的残余物通过制备型HPLC-MS(14分钟50-70％MeCN/10mM pH:3.8NH4CO2H(水溶液)，XBridge BEH C18 OBD制备型柱，
Figure BDA0002274568620005403
5μm，30mm X 50mm)纯化。将适当的馏分合并并冻干，以得到37mg(41％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝657.4，rt＝2.02分钟。
步骤2：(S)-1,1,1-三氟-3-((2-氟-6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)丙烷-2-醇
Figure BDA0002274568620005402
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(((S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(37mg，0.06mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和盐酸(在二噁烷中4N，0.5mL，2mmol)来制备。将悬浮液在室温下搅拌1小时，然后加入MTBE(5mL)，将沉淀过滤，用MTBE冲洗，并且然后溶于水和MeCN中并冻干，以得到29mg(87％产率)的377。LCMS(ESI)[M+H]+＝557.5，rt＝1.45分钟。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.44(s,1H),8.18(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.67(s,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(dd,J＝9.3,4.9Hz,1H),7.20–7.14(m,1H),7.09(t,J＝10.1Hz,1H),4.31(s,1H),4.06(s,1H),3.60(d,J＝14.1Hz,1H),3.46(d,J＝11.4Hz,1H),3.33(dd,J＝14.0,9.8Hz,1H),3.22(d,J＝12.2Hz,1H),2.07(s,3H),1.91(s,1H),1.78–1.53(m,2H)。
实施例378 N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-苯基甲烷磺酰胺378
步骤1：(3S,5R)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(苯基甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620005411
使用(3S,5R)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(520mg，0.877mmol)、吡啶(1mL)、DCM(5mL)和苯基甲烷磺酰氯(251mg，1.31mmol)来制备。5小时后，将混合物在真空中浓缩。将粗反应混合物通过硅胶快速柱色谱(0-40％MTBE/DCM)纯化以得到375mg(57％产率)的作为黄色泡沫的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝747.5，rt＝2.07分钟。
步骤2：N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-苯基甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620005421
向在DCM(0.4mL)和MeCN(0.4mL)中的(3S,5R)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(苯基甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(51mg，0.07mmol)溶液中加入二甲基硫醚(0.5mL，6.8mmol)，接着加入三氟化硼乙醚(0.43mL，3.41mmol)。5小时后，将混合物用EtOAc(30mL)稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)(20mL)洗涤，然后用饱和NaCl(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶于1,4-二噁烷(4mL)中，并且在搅拌下向溶液中加入盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)。将悬浮液在室温下搅拌10分钟，然后将沉淀过滤，用1,4-二噁烷洗涤，并溶于H2O中并冻干，以得到29mg(65％产率)的378。LCMS(ESI)[M+H]+＝613.5，rt＝1.51分钟；1H NMR(400MHz,D2O)δ8.25(s,1H),8.02(s,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,2H),7.47(s,1H),7.29(s,2H),7.17(s,5H),7.06(s,1H),6.92(s,1H),4.38(s,1H),4.17-4.06(m,1H),3.58(s,2H),3.46(d,J＝20.8Hz,1H),3.14(s,1H),2.59(s,1H),2.39(t,J＝12.7Hz,1H),1.90(s,3H),1.76-1.64(m,1H),1.08(d,J＝12.5Hz,1H),0.69(s,3H)。
实施例379(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺379
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005422
向在DCE(0.50mL)中的螺[2.2]戊烷-2-羧酸(93mg，0.83mmol)溶液中加入DMF(1μL，0.01mmol)，接着加入乙二酰氯(0.07mL，0.83mmol)。将混合物在室温下搅拌20分钟，并且随后加入到预先搅拌的在DCE(0.50mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.280mmol)和三乙胺(139mg，1.38mmol)的溶液。在室温下30分钟后，将反应物用DCM稀释并在真空中浓缩，并将粗产物通过硅胶快速色谱(20-90％EtOAc/己烷)纯化，以得到102mg作为立体异构的体标题化合物(58％产率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝639.7，rt＝1.91分钟。
步骤2：(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((S)-螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)和(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((R)-螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620005431
使来自步骤1的立体异构体经受手性正相半制备型纯化(条件：Chiralpak IB，5uM，20 x 250mm，5:5:90MeOH:DCM:己烷，5.7mg/注射)，以得到在螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺基位置对映异构的两种立体异构体：(异构体1)，37mg(36％产率)，白色固体，rt＝31.5分钟，LCMS(ESI)[M+H]+＝639.7，rt＝1.91分钟；(异构体2)，35mg(34％产率)，白色固体，rt＝35.9分钟，LCMS(ESI)[M+H]+＝639.7，rt＝1.91分钟。
步骤3：(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺(异构体1)
Figure BDA0002274568620005441
使用(3S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)(37mg，0.058mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)来制备。在室温下30分钟后，将悬浮液用MTBE(15mL)稀释，并且将沉淀过滤并用MTBE洗涤。将沉淀溶于MeCN和水中并冻干，以得到28mg(84％产率)的作为蓬松状浅黄色固体的379。379和380的立体化学分配是随机分配的，并且可稍后确定。LCMS(ESI)[M+H]+＝539.5，rt＝1.38分钟；1H NMR(400MHz,D2O)δ8.42(s,1H),8.18(d,J＝6.2Hz,1H),7.84(d,J＝4.9Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,3H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),7.15(dd,J＝10.8,8.2Hz,2H),4.28(s,1H),3.41(s,1H),3.18(s,1H),2.95(dd,J＝23.4,11.4Hz,2H),2.24(s,1H),2.05(s,3H),1.89(s,1H),1.64(s,2H),1.44(s,2H),0.89(d,J＝28.2Hz,4H)。
实施例380(R)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺380
Figure BDA0002274568620005442
根据实施例279，使用(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((R)-螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)(35mg，0.055mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)来制备。在室温下30分钟后，将悬浮液用MTBE(15mL)稀释，并且将沉淀过滤并用MTBE洗涤。将沉淀溶于MeCN和水中并冻干，以得到26mg(82％产率)的380。LCMS(ESI)[M+H]+＝539.5，rt＝1.37分钟；1H NMR(400MHz,D2O)δ8.43(s,1H),8.17(d,J＝6.2Hz,1H),7.85(d,J＝3.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,3H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.22–7.02(m,2H),4.30(s,1H),3.43(d,J＝10.4Hz,1H),3.20(d,J＝13.0Hz,1H),2.95(dd,J＝23.9,11.7Hz,2H),2.27–2.20(m,1H),2.05(s,3H),1.89(s,1H),1.65(t,J＝10.2Hz,2H),1.45(d,J＝4.6Hz,2H),0.99–0.80(m,4H)。
实施例381反-3-((6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁烷-2-醇
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(((2R,3R)-3-羟基丁烷-2-基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005451
在封盖的微波小瓶中，将在乙酸(1mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.280mmol)和反式-2,3-环氧丁烷(0.03mL，0.340mmol)的混合物在室温下搅拌16小时，并且然后在60℃下搅拌3天。然后在空气流下移除乙酸，并且将产物通过硅胶快速色谱(40-100％EtOAc/己烷)纯化，以得到64mg(37％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝599.6，rt＝1.85分钟。
步骤2：反-3-((6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)丁烷-2-醇
Figure BDA0002274568620005461
将(3S)-3-((4-(2-((5-反-((3-羟基丁烷-2-基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(64mg，0.11mmol)溶于EtOAc(2mL)中，并加入盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)，并在室温下搅拌。16小时后，将反应物在真空中浓缩，并将产物通过C18反相快速色谱(0-100％MeCN/10mM水性甲酸铵，pH＝3.8)纯化。将适当的馏分合并并冻干，以得到5mg(10％产率)作为黄褐色固体的381。381的立体化学分配是随机分配的，并且可稍后确定。LCMS(ESI)[M+H]+＝499.2，rt＝1.33分钟；1H NMR(400MHz,d6-dmso)δ8.56-8.45(m,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),8.33(s,1H),8.04-7.97(m,2H),7.45(d,J＝5.1Hz,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,1H),7.27-7.12(m,3H),6.81(d,J＝8.1Hz,1H),6.48(d,J＝7.8Hz,1H),5.64(d,J＝8.5Hz,1H),4.75(s,1H),4.01-3.89(m,1H),3.89-3.81(m,1H),3.55-3.46(m,2H),3.19-3.12(m,2H),2.86(d,J＝12.5Hz,1H),2.18(s,3H),1.99-1.87(m,1H),1.74-1.64(m,1H),1.58-1.42(m,2H),1.18(d,J＝6.3Hz,3H),1.15(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例382 2-甲基-3-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙腈382
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((5-((2-氰基丙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005471
向在DMF(4mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，0.950mmol)溶液中加入甲基丙烯腈(0.4mL，4.8mmol)，接着加入在MeOH中的40％苄基三甲基铵氢氧化物(480mg，2.85mmol)。将反应物在80℃下搅拌20分钟，然后用EtOAc(100mL)稀释，并用水(30mL)洗涤。将有机层分离并干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将获得的粗物质通过C18反相快速色谱(0-100％MeCN/10mM水性甲酸铵，pH＝3.8)纯化。将适当的馏分合并并浓缩以移除MeCN。然后向水性混合物中加入饱和Na2CO3(水溶液)(2mL)，并将产物用EtOAc(50mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到230mg(41％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝594.4，rt＝1.95分钟。
步骤2：2-甲基-3-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)丙腈
Figure BDA0002274568620005472
使用(3S)-3-((4-(2-((5-((2-氰基丙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(21mg，0.035mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.5mL，2mmol)来制备。10分钟后，将混合物用MTBE快速稀释，并且将固体过滤出来，用MTBE洗涤，然后溶于H2O和MeCN中并冻干，以得到15mg(80％产率)作为红色固体的382。LCMS(ESI)[M+H]+＝494.4，rt＝1.4分钟；1H NMR(400MHz,D2O)δ8.45(s,1H),8.13(d,J＝6.4Hz,1H),7.86(dd,J＝5.0,1.9Hz,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.71(s,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(dd,J＝7.7,5.0Hz,2H),7.03(s,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),4.31(s,1H),3.47(dd,J＝24.4,15.5Hz,3H),3.16(dd,J＝16.4,9.2Hz,2H),2.95(dd,J＝25.2,12.7Hz,2H),2.08(s,3H),1.91(s,1H),1.67(d,J＝10.4Hz,2H),1.24(d,J＝7.1Hz,3H)。氨基腈的立体化学已随机地分配。
实施例383反-2-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)环戊醇
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((5-反式-((2-羟基环戊基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005481
在封盖的微波小瓶中，将在乙酸(0.5mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.380mmol)和1,2-氧化环戊烷(40mg，0.48mmol)的混合物在70℃下搅拌过夜，并且然后在室温下搅拌3天。然后在真空中移除乙酸，并且将产物通过硅胶快速色谱(0-20％EtOAc/DCM)纯化，以得到95mg(41％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝611.3，rt＝1.91分钟。
步骤2：反-2-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)环戊醇
Figure BDA0002274568620005491
使用(3S)-3-((4-(2-((5-反式-((2-羟基环戊基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(20mg，0.03mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.5mL，2mmol)来制备。3小时后，将溶剂在真空中蒸发，并将残余物在MeCN中研磨。将沉淀过滤，并溶于MeCN和H2O中并冻干，以得到18mg(99％产率)的383。383的立体化学分配是随机分配的，并且可稍后确定。LCMS(ESI)[M+H]+＝511.2，rt＝1.34分钟；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.72(d,J＝6.8Hz,1H),8.46(d,J＝5.5Hz,1H),8.01(dd,J＝4.9,1.9Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(d,J＝5.5Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.54-7.47(m,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(dd,J＝7.6,4.9Hz,1H),7.24-7.18(m,1H),4.42(s,1H),4.31(dd,J＝11.8,5.8Hz,1H),3.84(dd,J＝12.7,7.0Hz,1H),3.64(dd,J＝12.2,3.4Hz,1H),3.42-3.32(m,1H),3.12-2.99(m,2H),2.28(s,3H),2.25-2.04(m,4H),2.00-1.75(m,5H),1.75-1.62(m,1H)。
实施例384反式-2-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)环己醇384
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((5-反式-((2-羟基环己基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005492
在封盖的微波小瓶中，将在乙酸(0.5mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.380mmol)和氧化环己烯(48mg，0.49mmol)的混合物在70℃下搅拌过夜，并且然后在室温下搅拌3天。然后在真空中将乙酸移除，并将产物通过C18反相快速色谱(0-100％MeCN/10mM水性甲酸铵，pH＝3.8)纯化。将适当的馏分合并，并在真空中移除溶剂，以得到115mg(49％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝625.4，rt＝2.00分钟。
步骤2：反式-2-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)环己醇
Figure BDA0002274568620005501
使用(3S)-3-((4-(2-((5-((2-羟基环己基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(21mg，0.03mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.5mL，2mmol)来制备。3小时后，将溶剂在真空中蒸发，并将残余物在MeCN中研磨。将沉淀过滤，并溶于MeCN和H2O中并冻干，以得到19mg(99％产率)的384。LCMS(ESI)[M+H]+＝525.3，rt＝1.42分钟；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.69(d,J＝6.5Hz,1H),8.45(d,J＝5.3Hz,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(dd,J＝4.9,1.9Hz,1H),7.70(d,J＝5.3Hz,1H),7.68-7.55(m,2H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.33-7.27(m,1H),7.24(dd,J＝7.6,4.9Hz,1H),4.43-4.31(m,1H),3.76(td,J＝10.1,4.5Hz,1H),3.63(dd,J＝12.0,3.7Hz,1H),3.43-3.32(m,2H),3.09-2.97(m,2H),2.29(s,3H),2.25-2.06(m,3H),2.05-1.70(m,5H),1.51-1.36(m,3H),1.33-1.15(m,1H)。
实施例385(S)-N-(5-((5-氯-3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺385
步骤1：4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-氯嘧啶
Figure BDA0002274568620005511
将2,4-二氯嘧啶(13.6g，91.0mmol)、碳酸钾(6.92g，50.0mmol)和1,1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(0.84g，1.14mmol)悬浮于水(15mL)和1,4-二噁烷(45mL)的混合物中。然后向其中加入(5-溴-2-氟-3-吡啶基)硼酸(1.7g，7.5mmol)，并将混合物用氮气脱气，然后在90℃下搅拌。20分钟后，加入另外一部分(5-溴-2-氟-3-吡啶基)硼酸(1.7g，7.5mmol)，并且再过20分钟后，加入另外一部分(5-溴-2-氟-3-吡啶基)硼酸(1.7g，7.5mmol)。20分钟后，将混合物用EtOAc(400mL)、水(300mL)和盐水(50mL)稀释，并且将悬浮液通过硅藻土过滤并分离。将有机层干燥(MgSO4)，并且将溶剂在真空中移除。将残余物溶于甲苯中并通过硅胶快速色谱(0-5％EtOAc/DCM)纯化。合并适当的馏分并通过在减压下蒸馏进一步纯化，以得到4.8g(73％产率)作为结晶固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝288.0，rt＝1.68分钟。
步骤2：(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)-5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005512
向含有4-(5-溴-2-氟-3-吡啶基)-2-氯-嘧啶(500mg，1.73mmol)的烧瓶中加入(S)-(+)-3-氨基-1-boc-哌啶(347mg，1.73mmol)、碳酸铯(1000mg，3.05mmol)和DMSO(7.5mL)。将混合物加热至120℃，并且30分钟后，将混合物冷却至室温，以得到(S)-3-((4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，其不经进一步纯化直接用于下一个步骤。
向含有上文获得的(S)-3-((4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的粗溶液的烧瓶中加入5-氨基-2-甲基-萘-1-醇盐酸盐(363mg，1.73mmol)和碳酸铯(1134mg，3.46mmol)。将混合物加热至120℃持续1小时，然后冷却至室温，并将混合物通过C18反相快速色谱(50-90％MeCN/10mM水性甲酸铵，pH＝3.8)直接纯化。将适当的馏分合并，并在真空中移除MeCN，然后冻干，以得到290mg(28％产率)作为棕色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝605.4，607.4，rt＝2.06分钟
步骤4：(S)-3-((4-(5-溴-2-((2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005521
向含有(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)-5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(26mg，0.040mmol)的烧瓶中加入DCM(0.5mL)、吡啶(0.05mL，0.64mmol)和1-丙烷磺酰氯(0.01mL，0.090mmol)来制备。将混合物在室温下搅拌72小时，然后向反应物中加入水(2mL)和EtOAc(50mL)，并且将混合物转移到含有饱和NH4Cl(水溶液)(20mL)的萃取漏斗中。将有机相分离，并用盐水洗涤，然后用饱和NaHCO3(水溶液)(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗混合物通过硅胶快速色谱(0-80％EtOAc/DCM)纯化以得到20mg(66％产率)的作为无色油状物的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝711.3，713.3，rt＝2.06分钟。
步骤5：(S)-3-((4-(5-氯-2-((2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005531
将CuI(14.5mg，0.100mmol)和L-脯氨酸(23mg，0.20mmol)悬浮液于乙醇(0.50mL)中。向此溶液中加入(S)-3-((4-(5-溴-2-((2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(24mg，0.030mmol)和四丁基氯化铵水合物(100mg，0.340mmol)，并将混合物放于密封的110℃油浴中。16小时，将粗混合物通过C18快速色谱(0-100％MeCN/10mM水性甲酸铵，pH＝3.8)直接纯化。将适当的馏分合并并冻干，以得到10mg(44％产率)作为浅黄色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝667.6，rt＝2.07分钟。
步骤6：(S)-N-(5-((5-氯-3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620005532
使用(S)-3-((4-(5-氯-2-((2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(10mg，0.015mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.5mL，2mmol)来制备。4小时后，将悬浮液过滤，并将沉淀溶于MeCN和H2O中并冻干，以得到7mg(78％产率)的385。LCMS(ESI)[M+H]+＝567.5，rt＝1.47分钟；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.78(d,J＝2.6Hz,1H),8.54(d,J＝6.6Hz,1H),8.15(t,J＝6.2Hz,2H),8.12(d,J＝6.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,2H),7.41(dd,J＝8.4,7.6Hz,1H),4.68(br s,1H),3.68(dd,J＝12.3,3.7Hz,1H),3.40(dt,J＝7.8,3.3Hz,1H),3.18(d,J＝10.4Hz,1H),3.15-3.04(m,3H),2.28(s+m,4H),2.20-2.10(m,1H),2.03-1.95(m,1H),1.94-1.81(m,3H),1.03(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例386(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.3]己烷-1-甲酰胺386
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(螺[2.3]己烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005541
向在DCE(0.50mL)中的螺[2.3]己烷-2-羧酸(104mg，0.830mmol)溶液中加入DMF(2μL，0.02mmol)，接着加入乙二酰氯(0.07mL，0.83mmol)。将反应物在室温下搅拌20分钟，然后加入到预先搅拌的在DCE(0.50mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.280mmol)和三乙胺(139mg，1.38mmol)的溶液。将混合物搅拌1小时，然后通过硅胶快速色谱(20-90％EtOAc/己烷)直接纯化，以得到92mg(51％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝653.7，rt＝1.99分钟。
步骤2：(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((S)-螺[2.3]己烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)和(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((R)-螺[2.3]己烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620005551
使来自步骤1的立体异构体经受手性正相半制备型纯化(条件：Chiralpak IB，5uM，20 x 250mm，5:5:90MeOH:DCM:己烷，5-12mg/注射)，以得到在螺[2.3]己烷-1-位置对映异构的两种立体异构体：(异构体1)，30mg(32％产率)，白色固体，ee＝99.4％，rt＝23.4分钟，LCMS(ESI)[M+H]+＝653.7，rt＝1.99分钟；和(异构体2)，33mg(36％产率)，白色固体，ee＝98.0％，rt＝27.9分钟，LCMS(ESI)[M+H]+＝653.7，rt＝1.99分钟。
步骤3：(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.3]己烷-1-甲酰胺(异构体1)
Figure BDA0002274568620005552
使用(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((S)-螺[2.3]己烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)(30mg，0.051mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)来制备。30分钟后，将悬浮液用MTBE(15mL)稀释，并且将沉淀过滤并用MTBE洗涤。然后将所收集的固体溶于MeCN和水中并冻干，以得到26mg(96％产率)的作为蓬松状浅黄色固体的386。386和387的立体化学分配是随机分配的，并且可稍后确定。LCMS(ESI)[M+H]+＝553.5，rt＝1.48分钟；1H NMR(400MHz,D2O)δ8.38(s,1H),8.19(d,J＝6.1Hz,1H),7.84(s,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(s,2H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(dd,J＝19.8,8.8Hz,2H),4.26(s,1H),3.41(s,1H),3.18(s,1H),2.94(dd,J＝22.9,11.5Hz,2H),2.19(s,1H),2.08-1.84(m,12H),1.64(s,2H),1.14-1.01(m,2H)。
实施例387(R)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.3]己烷-1-甲酰胺387
Figure BDA0002274568620005561
根据实施例386，使用(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((R)-螺[2.3]己烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)(33mg，0.051mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)来制备。30分钟后，将悬浮液用MTBE(15mL)稀释，并且将沉淀过滤并用MTBE洗涤。然后将所收集的固体溶于MeCN和水中并冻干，以得到22mg(74％产率)的作为蓬松状浅黄色固体的387。LCMS(ESI)[M+H]+＝553.6，rt＝1.48分钟；1H NMR(400MHz,D2O)δ8.37(s,1H),8.20(d,J＝6.0Hz,1H),7.84(d,J＝3.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(s,2H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H),7.16(dd,J＝7.7,5.0Hz,2H),4.26(s,1H),3.40(s,1H),3.17(s,1H),2.94(d,J＝11.8Hz,2H),2.19(s,1H),2.08-1.85(m,11H),1.64(s,2H),1.08(d,J＝27.1Hz,2H)。
实施例388(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺388
步骤1：(3S,5R)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620005571
向在DCE(0.50mL)中的螺[2.2]戊烷-2-羧酸(85mg，0.76mmol)溶液中加入DMF(2μL，0.02mmol)，接着加入乙二酰氯(0.07mL，0.83mmol)。将反应物在室温下搅拌20分钟，然后加入到预先搅拌的在DCE(0.50mL)中的(3S,5R)-3-[[4-[2-[(5-氨基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯(150mg，0.250mmol)和三乙胺(128mg，1.27mmol)的溶液。将混合物在室温下搅拌1小时，然后通过硅胶快速色谱(20-90％EtOAc/己烷)直接纯化，以得到105mg(61％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝687.4，rt＝1.96分钟。
步骤2：(3S,5R)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((S)-螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(异构体1)和(3S,5R)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((R)-螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620005572
使(3S,5R)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(105mg，0.153mmol)经受手性正相半制备型纯化(条件：Chiralpak IB，5uM，20x250mm，6:6:88MeOH:DCM:己烷，10mg/注射)，以得到在螺[2.2]戊烷-1-位置处对映的两种立体异构体：(异构体1)，31mg(29％产率)，白色固体，ee＝97.8％，rt＝2.3分钟，LCMS(ESI)[M+H]+＝653.7，rt＝1.99分钟；和(异构体2)，33mg(31％产率)，白色固体，ee＝98.0％，rt＝23.8分钟，LCMS(ESI)[M+H]+＝687.4，rt＝1.96分钟。
步骤3：(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺(异构体1)
Figure BDA0002274568620005581
使用(3S,5R)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((S)-螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(异构体1)(30mg，0.051mmol)、炭载Pd/C(60mg，10％)、甲酸铵(300mg，4.8mmol)来制备。将混合物在60℃下搅拌1小时，然后通过硅藻土垫过滤，用EtOAc和MeOH洗涤，并将滤液在真空中浓缩。将残余物溶于EtOAc(30mL)并用饱和5％Na2CO3(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶于1,4-二噁烷(2mL)中，并且加入盐酸(在二噁烷中4M，0.1mL，0.4mmol)。将悬浮液在室温下搅拌10分钟，然后MTBE(15mL)稀释，并且将沉淀过滤并用MTBE洗涤。将所收集的固体溶于MeCN和水中并冻干，以得到25mg(89％产率)的作为蓬松状浅黄色固体的388。388和389的立体化学分配是随机分配的，并且可稍后确定。LCMS(ESI)[M+H]+＝553.5，rt＝1.42分钟；1H NMR(400MHz,D2O)δ8.39–8.28(m,1H),8.20(d,J＝5.9Hz,1H),7.83(s,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.55(s,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.15(t,J＝6.3Hz,2H),4.28–4.15(m,1H),3.56–3.47(m,1H),3.22–3.13(m,1H),2.67(s,1H),2.45(d,J＝12.6Hz,1H),2.23(s,1H),2.05(s,4H),1.90–1.62(m,1H),1.44(d,J＝4.7Hz,2H),1.16(s,1H),0.89(d,J＝26.5Hz,4H),0.74(s,3H)。
实施例389(R)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺389
Figure BDA0002274568620005591
根据实施例388，使用(3S,5R)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((R)-螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(异构体2)(33mg，0.051mmol)、炭载Pd/C(60mg，10％)和甲酸铵(300mg，4.8mmol)来制备。将混合物在60℃下搅拌1小时，然后通过硅藻土垫过滤，用EtOAc和MeOH洗涤，并将滤液在真空中浓缩。将残余物溶于EtOAc(30mL)并用饱和5％Na2CO3(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶于1,4-二噁烷(2mL)中，并且加入盐酸(在二噁烷中4M，0.1mL，0.4mmol)。将悬浮液在室温下搅拌10分钟，然后MTBE(15mL)稀释，并且将沉淀过滤并用MTBE洗涤。将所收集的固体溶于MeCN和水中并冻干，以得到19mg(64％产率)的作为蓬松状浅黄色固体的389。LCMS(ESI)[M+H]+＝553.5，rt＝1.42分钟；1H NMR(400MHz,D2O)δ8.37(s,1H),8.18(d,J＝6.1Hz,1H),7.83(s,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,3H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.20–7.09(m,2H),4.33–4.18(m,1H),3.49(s,2H),3.16(s,1H),2.67(s,1H),2.43(s,1H),2.23(s,1H),2.05(s,4H),1.88–1.63(m,1H),1.44(d,J＝4.7Hz,2H),1.20(s,2H),0.89(d,J＝26.4Hz,4H),0.74(s,3H)。
实施例390 4-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)丁烷-2-醇
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((3-氧代丁基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005601
向在甲醇(1.4mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.270mmol)悬浮液中加入丁-3-烯-2-酮(65μL，0.80mmol)，接着加入三乙胺(111μL，0.800mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，然后加入另外一部分丁-3-烯-2-酮(32μL，0.40mmol)并继续在室温下搅拌。18小时后，将混合物用水(20mL)和DCM(30mL)稀释。分离各相，并将水相用DCM(2×30mL)萃取，并且将有机相合并并干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-60％EtOAc/DCM)纯化以得到102mg(64％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝597.6，rt＝1.94分钟。
步骤2：(3S)-3-((4-(2-((5-((3-羟基丁基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005602
在0℃下向在THF(0.45mL)和甲醇(0.45mL)中(3S)-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-(3-氧代丁基氨基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(156mg，0.260mmol)溶液中加入硼氢化钠(34mg，0.91mmol)。将反应物在0℃下搅拌30分钟，然后用DCM(20mL)和水(20mL)稀释，并且分离各相。将水性相用DCM(3×20mL)进一步萃取，将有机萃取物合并，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过C18反相快速色谱(0-100％MeCN/10mM水性甲酸铵，pH＝3.8)纯化，以得到89mg(57％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝599.7，rt＝1.89分钟。
步骤3：4-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)丁烷-2-醇
Figure BDA0002274568620005611
使用(3S)-3-((4-(2-((5-((3-羟基丁基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7mg，0.01mmol)、1,4-二噁烷(0.05mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.1mL，0.4mmol)来制备。40分钟后，将混合物用Et2O稀释，并且将固体过滤出来，用Et2O洗涤，然后溶于H2O和MeCN中并冻干，以得到2.5mg(40％产率)作为红色固体的非对映异构体混合物390。LCMS(ESI)[M+H]+＝499.5，rt＝1.29分钟；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.86(bs,2H),8.52(bs,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.04(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.7Hz,1H),7.57(dd,J＝12.5,5.3Hz,2H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.34-7.12(m,2H),6.89(d,J＝6.9Hz,1H),6.71-6.40(m,1H),4.27(s,1H),3.44(d,J＝10.1Hz,1H),3.37-3.13(m,3H),2.99-2.74(m,2H),2.19(s,3H),2.12-1.86(m,2H),1.86-1.53(m,4H),1.13(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例391(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺391
步骤1：(S)-3-((4-(2-((6-氟-5-((2-氟苯基)甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005621
使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.11mmol)、吡啶(0.13mL，1.65mmol)、DCM(0.4mL)和(2-氟苯基)甲烷磺酰氯(0.03mL，0.220mmol)来制备。在室温下搅拌过夜后，将反应物用DCM稀释并用1N KHSO4(水溶液)(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-50％EtOAc/DCM)纯化以得到57mg(72％)的作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝717.6，rt＝2.00分钟。
步骤2：(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620005622
使用(S)-3-((4-(2-((6-氟-5-((2-氟苯基)甲烷磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(55mg，0.08mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)来制备。90分钟后，将悬浮液用Et2O(15mL)稀释，并且将沉淀过滤并用Et2O洗涤。将沉淀溶于MeCN和水中并冻干，以得到49mg(98％产率)的作为蓬松状浅黄色固体的391。LCMS(ESI)[M+H]+＝617.3，rt＝1.48分钟；1H NMR(400MHz,d6-dmso)δ9.99(s,1H),9.20-8.91(m,2H),8.71(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.09(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.02(d,J＝8.7Hz,1H),7.74(dd,J＝9.3,5.1Hz,1H),7.64-7.41(m,6H),7.27(ddd,J＝16.1,8.1,3.0Hz,3H),4.63(s,2H),4.29(s,1H),3.43(d,J＝9.8Hz,1H),3.20(d,J＝12.4Hz,1H),2.94-2.75(m,2H),2.19(s,3H),2.02(d,J＝10.9Hz,1H),1.96-1.87(m,1H),1.82-1.70(m,1H),1.68-1.57(m,1H)。
实施例392(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)甲烷磺酰胺392
步骤1：(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005631
使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.110mmol)、吡啶(0.13mL，1.65mmol)、DCM(0.4mL)和(2-氟苯基)甲烷磺酰氯(0.03mL，0.22mmol)来制备。在室温下搅拌2.5小时后，将反应物用DCM稀释并用1N KHSO4(水溶液)(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-50％EtOAc/DCM)纯化以得到50mg(84％)的作为白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝767.6，rt＝2.06分钟。
步骤2：(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620005641
使用(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(58mg，0.08mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)来制备。90分钟后，将悬浮液用Et2O(15mL)稀释，并且将沉淀过滤并用Et2O洗涤。将沉淀溶解在MeCN和水中并冻干，以得到40mg(74％产率)的作为蓬松状浅黄色固体的392。LCMS(ESI)[M+H]+＝667.4，rt＝1.55分钟；1H NMR(400MHz,d6-dmso)δ10.13(s,1H),8.97-8.73(m,2H),8.72-8.52(m,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.09(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.7Hz,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.78-7.70(m,3H),7.66-7.47(m,5H),7.30(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.81(s,2H),4.26(s,1H),3.38-3.29(m,1H),3.21(d,J＝12.3Hz,1H),2.96-2.77(m,2H),2.19(s,3H),2.01(d,J＝13.2Hz,1H),1.97-1.86(m,1H),1.81-1.56(m,2H)。
实施例393(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-甲氧基丙烷-1-磺酰胺盐酸盐(异构体1)
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((6-氟-5-(2-甲氧基丙基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005642
根据一般程序A，使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.46mmol)、吡啶(0.38mL)、CH2Cl2(2.5mL)和2-甲氧基丙烷-1-磺酰氯(158mg，0.92mmol)。18小时后，加入另一部分2-甲氧基丙烷-1-磺酰氯(158mg，0.92mmol)并搅拌过夜。20小时后，将混合物用EtOAc(50mL)稀释，用1M HCl(2 x 10mL)、然后用饱和水性NaHCO3(10mL)、然后用饱和水性NaCl(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(50％EtOAc/己烷)进行纯化，以得到182mg(58％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝681.2。
步骤2：(S)-3-((4-(2-((6-氟-5-((S)-2-甲氧基丙基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)和(S)-3-((4-(2-((6-氟-5-((R)-2-甲氧基丙基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620005651
使来自步骤1的立体异构体进行手性SFC纯化(条件：Chiralpak IC 40℃，5um，10x 250mm，10mL/分钟，40％MeOH，150bar，20分钟/注射)，以得到两种在2-甲氧基丙烷位置处对映的立体异构体。异构体1：(S)-3-((4-(2-((6-氟-5-((S)-2-甲氧基丙基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，50mg(28％产率)，LCMS(ESI)[M+H]+＝681.3；和异构体2：(S)-3-((4-(2-((6-氟-5-((R)-2-甲氧基丙基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，61mg(34％产率)，LCMS(ESI)[M+H]+＝681.3。
步骤2：(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-甲氧基丙烷-1-磺酰胺盐酸盐393
Figure BDA0002274568620005661
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((6-氟-5-((S)-2-甲氧基丙基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)(51mg，0.070mmol)、1,4-二噁烷(1.0mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.5mL，2.0mmol)来制备。4小时后，将混合物在真空下浓缩，悬浮于MeCN中，除去上清液，并将漂洗重复两次。将残余物溶解在H2O和MeCN(乙腈)中并冻干，以得到35mg(76％产率)的393。LCMS(ESI)[M+H]+＝581.1；1HNMR(500MHz,MeOD)δ8.73(s,1H),8.47(d,J＝5.0Hz,1H),8.20(d,J＝8.7Hz,1H),8.05(d,J＝4.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.77(dd,J＝8.6,5.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.33(t,J＝9.1Hz,1H),7.30–7.24(m,1H),4.46(s,1H),3.97(h,J＝6.2Hz,1H),3.68–3.60(m,1H),3.53(dd,J＝14.2,6.3Hz,1H),3.37(s,3H),3.35–3.32(m,2H),3.14–3.00(m,2H),2.25(s,3H),2.24–2.18(m,1H),2.15–2.06(m,1H),1.99–1.75(m,2H),1.33(d,J＝6.2Hz,3H)。随机分配甲氧基基团的绝对立体化学。
实施例394(R)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-甲氧基丙烷-1-磺酰胺盐酸盐(异构体2)
步骤1：(R)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-甲氧基丙烷-1-磺酰胺盐酸盐394
Figure BDA0002274568620005671
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((6-氟-5-((R)-2-甲氧基丙基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)(61mg，0.090mmol)、1,4-二噁烷(1.0mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.5mL，2.0mmol)来制备。4小时后，将混合物在真空下浓缩，悬浮于MeCN中，除去上清液，并将漂洗重复两次。将残余物溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到44mg(80％产率)的394。LCMS(ESI)[M+H]+＝581.1；1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.74(s,1H),8.47(d,J＝5.8Hz,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),8.05(dd,J＝4.7,1.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.77(dd,J＝9.3,5.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(t,J＝9.5Hz,1H),7.28(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.47(s,1H),4.03–3.91(m,1H),3.64(dd,J＝12.3,3.4Hz,1H),3.53(dd,J＝14.3,6.3Hz,1H),3.37(s,3H),3.36–3.32(m,2H),3.15–3.01(m,2H),2.25(s,3H),2.25–2.18(m,1H),2.16–2.07(m,1H),1.99–1.77(m,2H),1.33(d,J＝6.3Hz,3H)。随机分配甲氧基基团的绝对立体化学。
实施例395(1R,2R)-2-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)环戊醇盐酸盐(异构体1)
步骤1：(3S)-3-[[4-[2-[[5-[(2-羟基环戊基)氨基]-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005681
根据一般程序F，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.38mmol)、1,2-环氧环戊烷(40mg，0.48mmol)、AcOH(0.5mL)来制备，并且将反应物在70℃下搅拌过夜。将粗反应物在真空下浓缩并通过硅胶快速柱色谱(0-100％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，以得到95mg(41％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝610.75。
步骤2：(S)-3-((4-(2-((5-(((1R,2R)-2-羟基环戊基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)和(S)-3-((4-(2-((5-(((1S,2S)-2-羟基环戊基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620005682
使来自步骤1的立体异构体进行手性正相半制备型纯化(条件：Chiralpak IB，5uM，20 x 250mm，5:5:90MeOH:DCM:己烷，5mg/注射)，以得到两种在反式环戊基位置处对映的立体异构体。异构体1：(S)-3-((4-(2-((5-(((1R,2R)-2-羟基环戊基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，26mg(40％产率)，白色固体，ee＝99％；LCMS(ESI)[M+H]+＝611.4；和异构体2：(S)-3-((4-(2-((5-(((1S,2S)-2-羟基环戊基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，26mg(40％产率)，白色固体，ee＝99％，LCMS(ESI)[M+H]+＝611.4。
步骤3：(1R,2R)-2-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)环戊醇盐酸盐(异构体1)395
Figure BDA0002274568620005691
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(((1R,2R)-2-羟基环戊基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(26mg，0.04mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.5mL，2.0mmol)来制备。3小时后，将混合物用Et2O稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到21mg(90％产率)的395。LCMS(ESI)[M+H]+＝511.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.72(d,J＝7.0Hz,1H),8.46(d,J＝5.6Hz,1H),8.01(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(d,J＝5.3Hz,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(dd,J＝7.6,4.9Hz,1H),7.21(d,J＝7.0Hz,1H),4.49-4.35(m,1H),4.31(dd,J＝11.9,5.8Hz,1H),3.84(dd,J＝12.6,6.7Hz,1H),3.63(dd,J＝16.4,7.7Hz,1H),3.40-3.33(m,1H),3.12-3.00(m,2H),2.28(s,3H),2.25-2.04(m,4H),2.00-1.75(m,5H),1.76-1.62(m,1H)。随机分配醇的绝对立体化学。
实施例396(1S,2S)-2-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)环戊醇盐酸盐(异构体2)
Figure BDA0002274568620005701
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(((1S,2S)-2-羟基环戊基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(26mg，0.04mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.5mL，2.0mmol)来制备。3小时后，将混合物用Et2O稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到21mg(90％产率)的396。LCMS(ESI)[M+H]+＝511.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.72(d,J＝7.0Hz,1H),8.46(d,J＝5.6Hz,1H),8.01(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(d,J＝5.3Hz,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(dd,J＝7.6,4.9Hz,1H),7.21(d,J＝7.0Hz,1H),4.49-4.35(m,1H),4.31(dd,J＝11.9,5.8Hz,1H),3.84(dd,J＝12.6,6.7Hz,1H),3.63(dd,J＝16.4,7.7Hz,1H),3.40-3.33(m,1H),3.12-3.00(m,2H),2.28(s,3H),2.25-2.04(m,4H),2.00-1.75(m,5H),1.76-1.62(m,1H)。随机分配醇的绝对立体化学。
实施例397(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁烷-1-磺酰胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(丁基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005702
根据一般程序A，使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.14mmol)、吡啶(0.17mL)、CH2Cl2(0.8mL)、4-二甲基氨基吡啶(1.7mg，0.01mmol)和丁烷-1-磺酰氯(43mg，0.28mmol)。18小时后，再加入另一部分丁烷-1-磺酰氯(43mg，0.28mmol)，并且再过18小时后，将混合物用CH2Cl2(50mL)稀释并用1M KHSO4(10mL)洗涤，通过相筒分离器进行干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0–50％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，以得到42mg(46％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝665.5。
步骤2：(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁烷-1-磺酰胺盐酸盐397
Figure BDA0002274568620005711
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(丁基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(42mg，0.06mmol)、1,4-二噁烷(0.2mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.49mL，2.0mmol)来制备。45分钟后，将混合物用Et2O稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到34mg(90％产率)的397。LCMS(ESI)[M+H]+＝565.5；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),8.85(bs,2H),8.63(s,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.12–8.03(m,2H),7.71(dd,J＝9.3,5.2Hz,1H),7.62(t,J＝8.9Hz,1H),7.60–7.50(m,2H),7.45(t,J＝9.5Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.28(s,1H),3.47–3.36(m,1H),3.27–3.11(m,3H),2.94–2.76(m,2H),2.19(s,3H),2.07–1.96(m,1H),1.97–1.87(m,1H),1.87–1.55(m,4H),1.51–1.38(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例398(S)-3,3-二氟-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(3,3-二氟丙基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005721
根据一般程序A，使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.11mmol)、吡啶(0.13mL)、CH2Cl2(0.37mL)、4-二甲基氨基吡啶(1.2mg，0.01mmol)和3,3-二氟丙烷-1-磺酰氯(39mg，0.22mmol)。18小时后，将混合物用CH2Cl2(50mL)稀释并用1M KHSO4(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0–50％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，以得到30mg(40％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝687.3。
步骤2：(S)-3,3-二氟-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐398
Figure BDA0002274568620005722
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(3,3-二氟丙基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，0.04mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1.0mL，4.0mmol)来制备。45分钟后，将混合物用Et2O稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到26mg(94％产率)的398。LCMS(ESI)[M+H]+＝587.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(d,J＝2.4Hz,1H),9.03–8.75(m,2H),8.72–8.54(m,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.08(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),8.05(d,J＝8.7Hz,1H),7.74(dd,J＝9.3,5.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.59–7.51(m,2H),7.48(t,J＝9.5Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),6.28(tt,J＝56.4,4.1Hz,1H),4.26(s,1H),3.37–3.31(m,4H),3.21(d,J＝11.5Hz,1H),2.96–2.77(m,2H),2.47–2.34(m,2H),2.20(s,3H),2.01(d,J＝9.2Hz,1H),1.92(d,J＝15.0Hz,1H),1.80–1.56(m,1H)。
实施例399(S)-2-环丙基-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙烷磺酰胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(2-环丙基乙基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005731
根据一般程序A，使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.14mmol)、吡啶(0.17mL)、CH2Cl2(0.8mL)、4-二甲基氨基吡啶(1.7mg，0.01mmol)和2-环丙基乙烷磺酰氯(46mg，0.28mmol)。18小时后，再加入另一部分2-环丙基乙烷磺酰氯(46mg，0.28mmol)，并且再过18小时后，将混合物用CH2Cl2(50mL)稀释并用1M KHSO4(10mL)洗涤，通过相筒分离器进行干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0–50％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，以得到51mg(55％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝677.3。
步骤2：(S)-2-环丙基-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙烷磺酰胺盐酸盐399
Figure BDA0002274568620005741
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(2-环丙基乙烷磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(51mg，0.08mmol)、1,4-二噁烷(0.3mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.6mL，2.4mmol)来制备。1小时后，将混合物用Et2O稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到40mg(85％产率)的399。LCMS(ESI)[M+H]+＝577.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),8.93(bs,3H),8.71(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.11–8.04(m,2H),7.72(dd,J＝9.4,5.2Hz,1H),7.69–7.52(m,4H),7.46(t,J＝9.5Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.28(s,1H),3.52–3.35(m,1H),3.34–3.13(m,4H),2.82(d,J＝9.8Hz,2H),2.19(s,3H),2.07–1.84(m,2H),1.82–1.54(m,4H),0.95–0.80(m,1H),0.49–0.42(m,2H),0.16–0.10(m,2H)。
实施例400(S)-1-环丁基-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(环丁基甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005742
根据一般程序A，使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.28mmol)、吡啶(0.67mL)、CH2Cl2(0.8mL)和环丁基甲烷磺酰氯(139mg，0.83mmol)。18小时后，将混合物在真空下浓缩，并将粗产物通过硅胶快速色谱(0–50％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，以得到110mg(59％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝677.5。
步骤2：(S)-1-环丁基-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺盐酸盐400
Figure BDA0002274568620005751
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(环丁基甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(95mg，0.14mmol)、1,4-二噁烷(2.0mL)和盐酸(在二噁烷中4M，2mL，8mmol)来制备。1小时后，通过过滤收集所得固体，并将其用MTBE和1,4-二噁烷洗涤。然后将固体溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到62mg(72％产率)的400。LCMS(ESI)[M+H]+＝577.1；1H NMR(400MHz,D2O)δ8.35(s,1H),8.03(d,J＝6.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.76(d,J＝3.2Hz,1H),7.46(s,2H),7.35(d,J＝8.7Hz,1H),7.08(dd,J＝7.5,5.0Hz,1H),6.92(s,1H),4.21(s,1H),3.41(d,J＝9.2Hz,1H),3.20(t,J＝10.1Hz,3H),2.81–3.00(m,2H),2.74–2.56(m,1H),1.92(d,J＝14.8Hz,8H),1.71–1.51(m,6H)。
实施例401 N-[2-氟-6-甲基-5-[[3-[2-[[(3S,5S)-5-甲基-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]-2-甲基-丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
步骤1：(3S,5S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620005761
向在1,4-二噁烷(3mL)中的(3S,5S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯(812mg，2.33mmol)溶液中加入在二噁烷中的4M HCl(3mL，98mmol)。2小时后，加入MTBE(15mL)，并且收集所得固体，以得到(3S,5S)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐(490mg，74％产率)。
向在1,4-二噁烷(2mL)中的来自实施例431的粗2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-胺(272mg，0.95mmol)溶液中加入三乙胺(0.26mL，193mg，1.91mmol)和(3S,5S)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐(272mg，0.95mmol)。将混合物在115℃油浴中搅拌过夜。18小时后，将混合物用EtOAc(50mL)稀释并用H2O(10mL)洗涤。将有机萃取物在真空下吸附到硅胶上，并通过硅胶快速色谱(0–100％EtOAc/己烷)进行纯化，以得到248mg(66％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝593.5。
步骤2：(3S,5S)-3-[[4-[2-[[6-氟-5-(异丁基磺酰基氨基)-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620005762
向在DCM(0.8mL)中的(3S,5S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯(100mg，0.17mmol)溶液中加入吡啶(409uL，5.06mmol)和2-甲基丙烷-1-磺酰氯(79mg，0.51mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2天。将粗反应物在真空下浓缩并通过硅胶快速柱色谱(0-100％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，以得到79mg(66％)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝712.83。
步骤3：N-[2-氟-6-甲基-5-[[3-[2-[[(3S,5S)-5-甲基-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]-2-甲基-丙烷-1-磺酰胺盐酸盐401
Figure BDA0002274568620005771
将Pd/C(炭载10％)(150mg)和甲酸铵(700mg，11mmol)悬浮在甲醇(5mL)中。向混合物中加入在IPA/MeOH(2mL/1mL)中的(3S,5S)-3-[[4-[2-[[6-氟-5-(异丁基磺酰基氨基)-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯(79mg，0.11mmol)溶液。将反应物在室温搅拌20分钟。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且然后用EtOAc和MeOH洗涤。在真空下除去溶剂，并向残余物中加入EtOAc/H2O(30mL/20mL)。向混合物中加入Na2CO3(饱和，2mL)。分离各相，并将有机萃取物经MgSO4干燥、过滤并在真空下浓缩。将所得残余物溶解在二噁烷/MTBE(0.5mL/5mL)中。向搅拌的溶液中加入HCl(100μL，在二噁烷中4M)。将沉淀过滤，并重新溶解在MeCN/H2O(2mL/2mL)中。冻干得到46mg(67％产率)的401。LCMS(ESI)[M+H]+＝579.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.30(d,J＝7.5Hz,1H),8.19(d,J＝5.9Hz,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,1H),7.80(dd,J＝5.0,1.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.52(d,J＝5.8Hz,1H),7.44(d,J＝8.7Hz,1H),7.12(dd,J＝7.6,5.1Hz,2H),4.29(s,1H),3.54(d,J＝12.2Hz,1H),3.15(t,J＝12.5Hz,3H),3.05(s,1H),2.56(s,1H),2.13(dt,J＝13.6,6.6Hz,2H),2.03(s,3H),1.93(d,J＝14.7Hz,1H),1.50(s,1H),0.90(d,J＝6.7Hz,6H),0.83(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例402(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(噻唑-4-基)甲烷磺酰胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(噻唑-4-基甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005781
根据一般程序A，使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.15mmol)、吡啶(0.18mL)、CH2Cl2(0.8mL)和噻唑-4-基甲烷磺酰氯(70mg，0.35mmol)。18小时后，将混合物用CH2Cl2(50mL)稀释并用1M KHSO4(10mL)洗涤，经相筒分离器进行干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0–50％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，以得到62mg(60％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝706.3。
步骤2：(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(噻唑-4-基)甲烷磺酰胺盐酸盐402
Figure BDA0002274568620005782
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(噻唑-4-基甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(62mg，0.09mmol)、1,4-二噁烷(0.3mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)来制备。45分钟后，将混合物用Et2O稀释。通过过滤收集所得固体，将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到53mg(93％产率)的402。LCMS(ESI)[M+H]+＝606.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),9.14(d,J＝2.0Hz,1H),8.90(bs,2H),8.77–8.55(m,1H),8.48(dd,J＝5.2,0.9Hz,1H),8.08(dd,J＝5.7,2.8Hz,2H),7.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.73(dd,J＝9.2,5.1Hz,1H),7.66–7.53(m,3H),7.48(t,J＝9.4Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.77(s,2H),4.43–4.15(m,1H),3.21(d,J＝12.2Hz,2H),2.95–2.76(m,2H),2.19(s,3H),2.06–1.72(m,2H),1.71–1.55(m,2H)。
实施例403 N-[2-氟-6-甲基-5-[[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-磺酰胺
步骤1：(3S)-3-[[4-[2-[[5-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基磺酰基氨基)-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005791
程序A：向两打兰的压力帽释放小瓶中加入(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.09mmol)、1,2二氯乙烷(1.0mL)、DMAP(1mg)、三乙胺(0.1mL)和1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-磺酰氯(34mg，0.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，并且然后浓缩，以得到标题化合物。LCMS[M+H]+＝728.8，rt＝1.29分钟。
步骤2：N-[2-氟-6-甲基-5-[[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-磺酰胺
Figure BDA0002274568620005801
程序B：将(3S)-3-[[4-[2-[[5-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基磺酰基氨基)-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(粗残余物)溶解在甲醇(1.4mL)中。随后加入盐酸(在二噁烷中4N，0.25mL，1.0mmol)。将反应物在室温下搅拌4小时。将溶液浓缩，溶解在DMF(1mL)中，并通过制备型HPLC(碱性，20-60％ACN)进行纯化，从而得到N-[2-氟-6-甲基-5-[[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-磺酰胺(7.5mg，9.4％)。LCMS[M+H]+＝628.7，rt＝3.88分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.42(d,J＝5.1Hz,1H),8.30(s,1H),8.05(m,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.56–7.40(m,3H),7.36–7.09(m,6H),6.97(m,1H),6.62(s,1H),6.14(s,2H),3.99(s,2H),2.92(m,1H),2.64–2.52(m,1H),2.16(s,3H),1.94(m,1H),1.72(m,1H),1.57–1.43(m,2H)。
实施例405(S)-1-环丙基-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(环丙基甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005802
根据一般程序A，使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.68mmol)、吡啶(2.0mL)、CH2Cl2(4.0mL)和环丙基甲烷磺酰氯(260mg，1.68mmol)。在室温下16小时后，将混合物放置在55℃油浴中过夜。18小时后，将混合物用CH2Cl2(50mL)稀释并用饱和水性NaHCO3(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩，以得到400mg(89％产率)的标题化合物，其不直接用于下一个步骤中。LCMS(ESI)[M+H]+＝663.3。
步骤2：(S)-1-环丙基-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺盐酸盐405
Figure BDA0002274568620005811
根据一般程序B，使用粗(S)-3-((4-(2-((5-(环丙基甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.60mmol)、EtOAc(10mL)和盐酸(在二噁烷中4M，4.0mL，16mmol)来制备。16小时后，将混合物在真空下浓缩，并将粗残余物通过反相制备型HPLC(14分钟30-50％MeCN/10mM pH:3.8NH4CO2H(水性)，XBridge BEH C18 OBD制备型柱，
Figure BDA0002274568620005812
5μm，30mm X 50mm)进行纯化。将适当的馏分合并，并在真空下浓缩。将所得残余物在EtOAc(50mL)和饱和水性碳酸氢钠(10mL)之间进行分配。然后分离各相。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。将由此获得的物质溶解在EtOAc(2mL)中并用在二噁烷中的4N HCl(1mL，4mmol)处理，并在室温下搅拌。30分钟后，将混合物在真空下浓缩，并将所得固体用EtOAc(3 x 3mL)、然后用MeCN(3 x 3mL)洗涤，溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到22mg(5％产率)的405。LCMS(ESI)[M+H]+＝563.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),8.88–8.56(m,3H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.13–8.01(m,2H),7.70(dd,J＝9.2,5.1Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝5.1Hz,1H),7.52(d,J＝7.4Hz,1H),7.44(t,J＝9.5Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.36–4.12(m,1H),3.25–3.10(m,4H),2.97–2.75(m,2H),2.19(s,3H),2.08–1.87(m,2H),1.81–1.54(m,2H),1.30–1.18(m,1H),0.70–0.56(m,2H),0.48–0.35(m,2H)。
实施例406(S)-3-氟-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((4-(2-((6-氟-5-(3-氟丙基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005821
根据一般程序A，使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.14mmol)、吡啶(0.17mL)、CH2Cl2(0.8mL)和3-氟丙烷-1-磺酰氯(53mg，0.33mmol)。16小时后，加入另一部分3-氟丙烷-1-磺酰氯(53mg，0.33mmol)，并且在室温下再保持16小时后，将混合物放置在50℃油浴中。16小时后，将混合物通过C18反相快速色谱(40-80％MeCN/10mM水性甲酸铵，pH＝3.8)直接进行纯化。将适当的馏分合并并冻干，以得到22mg物质，将其通过硅胶快速色谱(0–100％EtOAc/CH2Cl2)进一步纯化，以得到15mg(16％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝669.2。
步骤2：(S)-3-氟-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐406
Figure BDA0002274568620005831
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((6-氟-5-(3-氟丙基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(15mg，0.02mmol)、EtOAc(1.0mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.32mL，1.3mmol)来制备。60分钟后，通过过滤收集所得固体，将其用CH2Cl2洗涤，然后溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到10mg(74％产率)的406。LCMS(ESI)[M+H]+＝569.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)[在HOD信号下1CH]δ9.85(s,1H),9.06–8.50(br m,3H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.11–8.03(m,2H),7.72(dd,J＝9.3,5.1Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.60–7.51(m,J＝7.0Hz,2H),7.47(t,J＝9.5Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.60(dt,J＝47.1,5.9Hz,2H),4.26(s,1H),3.33–3.28(m,2H),3.21(d,J＝12.2Hz,1H),2.93–2.77(m,2H),2.29–2.22(m,1H),2.21–2.14(m,4H),2.06–1.96(m,J＝8.8Hz,1H),1.97–1.86(m,1H),1.81–1.69(m,1H),1.69–1.56(m,1H)。
实施例407(S)-4,4,4-三氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁-2-烯酰胺
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005832
根据一般程序C，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.38mmol)、4,4,4-三氟-3-羟基-丁酸(90.1mg，0.57mmol)、HATU(294.7mg，0.76mmol)、DIPEA(0.20mL，1.14mmol)和DMF(2mL)。将粗产物通过反相HPLC进行纯化，以得到75.6mg(30.7％产率)作为灰白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝649。
步骤2：(S)-4,4,4-三氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁-2-烯酰胺
Figure BDA0002274568620005841
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(75.6mg，0.12mmol)，以得到38mg(63.9％产率)作为灰白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝549；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),8.50(s,1H),8.42(d,J＝5.1Hz,1H),8.04(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.7Hz,1H),7.85–7.76(m,1H),7.56(t,J＝8.5Hz,2H),7.51–7.41(m,2H),7.34–7.22(m,2H),7.17(d,J＝7.9Hz,1H),7.07–6.94(m,1H),3.93(s,1H),3.14(d,J＝10.7Hz,1H),2.85(d,J＝11.9Hz,1H),2.23(s,3H),1.97–1.90(m,1H),1.72–1.64(m,1H),1.56–1.42(m,2H)。
实施例408 1-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯烷-3-醇(异构体1和异构体2)
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005851
将在甲苯(6mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.13mmol)、1,4-二溴-2-丁醇(0.26mL，2.28mmol)、碘化钾(398mg，2.28mmol)和DIPEA(0.39mL，2.28mmol)的混合物在90℃下加热过夜。将其用水稀释，用iPrOAc(2 x 20mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤，并通过硅胶快速色谱进行纯化，用0-5％MeOH/DCM洗脱，以得到472mg(69.6％产率)作为棕色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝597。使170mg的外消旋体进行手性SFC，以得到69mg的异构体1(tR＝0.965分钟)和70mg的异构体2(tR＝1.536分钟)。
步骤2：1-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯烷-3-醇
Figure BDA0002274568620005852
根据一般程序B，使用(3S)-3-((4-(2-((5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1，69mg，0.12mmol)。将产物冻干，以得到63mg(100％产率)的作为黄色固体HCl盐的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝497；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90-8.74(m,2H),8.59(s,2H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.09–8.00(m,2H),7.58(d,J＝5.2Hz,1H),7.52(d,J＝7.5Hz,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.29–7.22(m,2H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),4.43(dq,J＝5.6,2.9Hz,1H),4.27(s,1H),3.31(s,1H),3.21(d,J＝11.6Hz,3H),2.84(d,J＝12.8Hz,2H),2.20(s,3H),2.06–1.97(m,1H),1.95–1.85(m,2H),1.80–1.58(m,2H)。随机分配醇的立体化学。
异构体2
根据一般程序B，使用(3S)-3-((4-(2-((5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2，70mg，0.12mmol)。将产物冻干，以得到63mg(100％产率)的作为黄色固体HCl盐的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝497；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,2H),8.60(s,2H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.09–8.01(m,2H),7.58(d,J＝5.2Hz,1H),7.53(d,J＝7.5Hz,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.30–7.22(m,2H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(d,J＝7.4Hz,1H),4.44(dp,J＝5.9,3.0Hz,1H),4.27(s,1H),3.34(d,J＝17.3Hz,1H),3.21(d,J＝11.7Hz,3H),2.93–2.78(m,2H),2.20(s,4H),2.07–1.98(m,1H),1.97–1.84(m,2H),1.80–1.57(m,2H)。随机分配醇的立体化学。
实施例409 N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-甲基丁烷-1-磺酰胺
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((2-甲基丁基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005861
根据一般程序A，使用在吡啶(2mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.36mmol)和2-甲基丁烷-1-磺酰氯(198mg，1.11mmol)。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，以得到67mg(26.9％产率)作为灰白色固体并且作为磺酰胺2位的立体异构体的混合物的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝679。
步骤2：N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-甲基丁烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620005871
根据一般程序B，使用(3S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((2-甲基丁基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(67mg，0.10mmol)。将产物冻干，以得到59mg(97.2％产率)作为灰白色固体HCl盐并且作为磺酰胺2位的立体异构体的混合物的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝579；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),8.80(s,2H),8.60(s,2H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.10–8.03(m,2H),7.71(dd,J＝9.3,5.1Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝5.2Hz,1H),7.52(d,J＝7.5Hz,1H),7.46(t,J＝9.5Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.27(s,1H),3.22(dd,J＝14.2,5.0Hz,2H),3.06(dd,J＝14.1,7.6Hz,1H),2.84(d,J＝12.4Hz,2H),2.20(s,3H),2.13–1.97(m,2H),1.97–1.86(m,1H),1.80–1.59(m,2H),1.57–1.48(m,1H),1.32(dt,J＝13.4,7.4Hz,1H),1.07(d,J＝6.7Hz,3H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例410 4-[2-[[5-[[苄基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]-2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶盐酸盐
步骤1：(3S)-3-[[4-[2-[[5-[[苄基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005881
将在DCM(25mL)中的硫酰氯(2.04mL，25.2mmol)溶液冷却至0℃。在2分钟的时间段内向此溶液中加入在DCM(10mL)中的N-甲基苄胺(0.65mL，5.04mmol)和三乙胺(1.05mL，7.56mmol)溶液。将反应物在0℃下搅拌15分钟，然后通过加入水淬灭。分离有机层，并用5mL的1N盐酸洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空下浓缩，以得到1.1g(99％产率)的N-苄基-N-甲基-氨磺酰氯，其不经进一步纯化按原样使用。根据一般程序A，使来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.17mmol)、吡啶(1mL)和上文制备的N-苄基-N-甲基-氨磺酰氯(100mg，0.46mmol)反应。在室温下16小时后，仅观察到痕量的所需化合物。向混合物中加入4-二甲基氨基吡啶(20mg，0.17mmol)，并将反应物在55℃下搅拌72小时。将混合物通过C18反相快速色谱(40-80％MeCN/10mM水性甲酸铵，pH＝3.8)直接进行纯化。将适当的馏分合并并冻干，以得到40mg(33％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝728.4。
步骤3：4-[2-[[5-[[苄基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]-2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶盐酸盐410
Figure BDA0002274568620005882
根据一般程序B，使用(3S)-3-[[4-[2-[[5-[[苄基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.055mmol)、EtOAc(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.71mL，2.85mmol)来制备。60分钟后，将混合物过滤。将收集的固体用DCM洗涤，然后溶解在H2O中并冻干，以得到34mg(93％产率)的410。LCMS(ESI)[M+H]+＝628.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),9.07(br s,1H),8.98(s,1H),8.70(br s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),8.08(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.73(dd,J＝9.3,5.1Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(d,J＝4.3Hz,2H),7.46(t,J＝9.4Hz,1H),7.38–7.32(m,2H),7.32–7.24(m,4H),4.27(s,3H),3.20(d,J＝12.7Hz,1H),2.93–2.76(m,2H),2.71(s,3H),2.20(s,3H),2.02(d,J＝9.4Hz,1H),1.96–1.85(m,1H),1.83–1.68(m,1H),1.63(q,J＝10.4Hz,1H)。在HOD信号下1CH。
实施例411(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(2-甲基噻唑-4-基)甲烷磺酰胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((2-甲基噻唑-4-基)甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005891
根据一般程序A，使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.14mmol)、吡啶(0.17mL)、CH2Cl2(0.8mL)、4-二甲基氨基吡啶(1.7mg，0.01mmol)和(2-甲基噻唑-4-基)甲烷磺酰氯(58mg，0.28mmol)。18小时后，将混合物用CH2Cl2(50mL)稀释并用1M KHSO4(10mL)洗涤，通过穿过相筒分离器进行干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(10-60％EtOAc/DCM)进行纯化，以得到45mg(45％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝720.4。
步骤2：(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(2-甲基噻唑-4-基)甲烷磺酰胺盐酸盐411
Figure BDA0002274568620005901
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((2-甲基噻唑-4-基)甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(51mg，0.07mmol)、1,4-二噁烷(0.3mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.91mL，3.64mmol)来制备。45分钟后，将混合物用Et2O稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到44mg(95％产率)的411。LCMS(ESI)[M+H]+＝620.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.97(bs,2H),8.72(s,1H),8.49(d,J＝5.3Hz,1H),8.14–8.05(m,2H),7.73(dd,J＝9.3,5.2Hz,1H),7.69–7.54(m,4H),7.48(t,J＝9.4Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.66(s,2H),4.31(bs,1H),3.51–3.34(m,1H),3.27–3.11(m,1H),2.96–2.71(m,2H),2.66(s,3H),2.20(s,J＝14.9Hz,3H),2.08–1.86(m,2H),1.85–1.56(m,2H)。
实施例412(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(5-甲基异噁唑-3-基)甲烷磺酰胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005902
根据一般程序A，使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.14mmol)、吡啶(0.17mL)、CH2Cl2(0.8mL)、4-二甲基氨基吡啶(1.7mg，0.01mmol)和(5-甲基异噁唑-3-基)甲烷磺酰氯(54mg，0.28mmol)。18小时后，将混合物用CH2Cl2(50mL)稀释并用1M KHSO4(10mL)洗涤，通过穿过相筒分离器进行干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-50％EtOAc/DCM)进行纯化，以得到42mg(43％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝704.3。
步骤2：(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(5-甲基异噁唑-3-基)甲烷磺酰胺盐酸盐412
Figure BDA0002274568620005911
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(42mg，0.06mmol)、1,4-二噁烷(0.3mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.8mL，3.2mmol)来制备。90分钟后，将混合物用Et2O稀释。通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到33mg(87％产率)的412。LCMS(ESI)[M+H]+＝604.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),8.87(bs,2H),8.68(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.12–7.99(m,2H),7.74(dd,J＝9.3,5.1Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(s,2H),7.48(t,J＝9.4Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),6.36(d,J＝0.9Hz,1H),4.65(s,2H),3.52–3.35(m,1H),3.21(d,J＝11.7Hz,1H),2.96–2.74(m,2H),2.43(d,J＝0.9Hz,3H),2.20(s,3H),2.09–1.84(m,2H),1.85–1.52(m,2H)。
实施例413 1-环亚丁基-N-[2-氟-6-甲基-5-[[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]甲烷磺酰胺盐酸盐
步骤1：(3S)-3-[[4-[2-[[5-(环亚丁基甲基磺酰基氨基)-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005921
根据一般程序A，使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.22mmol)、吡啶(1.0mL)、4-二甲基氨基吡啶(27mg，0.22mmol)和(1-氟环丁基)甲烷磺酰氯(100mg，0.54mmol)。将混合物在50℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌16小时。加入10滴饱和水性NaHCO3溶液，并将混合物通过C18反相快速色谱(40-80％MeCN/10mM水性甲酸铵，pH＝3.8)直接进行纯化。将适当的馏分合并并冻干，以得到105mg(70％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝675.3。
步骤2：1-环亚丁基-N-[2-氟-6-甲基-5-[[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]甲烷磺酰胺盐酸盐413
Figure BDA0002274568620005922
根据一般程序B，使用(3S)-3-[[4-[2-[[5-(环亚丁基甲基磺酰基氨基)-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(105mg，0.16mmol)、EtOAc(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1.03mL，4.12mmol)来制备。60分钟后，将混合物过滤。将收集的固体用DCM洗涤，然后溶解在H2O中并冻干，以得到88mg(93％产率)的413。LCMS(ESI)[M+H]+＝575.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),9.38(br s,1H),9.16(s,1H),8.78(br s,1H),8.49(d,J＝5.4Hz,1H),8.10–8.02(m,2H),7.70(dd,J＝9.3,5.1Hz,2H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(t,J＝9.4Hz,1H),7.28(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),6.30–6.12(m,1H),4.34(br s,1H),3.42(d,J＝9.9Hz,1H),3.19(d,J＝12.4Hz,1H),2.90–2.78(m,2H),2.75(t,J＝7.8Hz,2H),2.59(t,J＝6.9Hz,2H),2.19(s,3H),2.05–1.96(m,1H),1.96–1.85(m,1H),1.81(qn,J＝7.8Hz,3H),1.63(q,J＝10.9Hz,1H)。
实施例414(R)-2-甲基-3-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)丙腈盐酸盐(异构体1)
步骤1：(3S)-3-[[4-[2-[[5-(2-氰基丙基氨基)-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005931
将(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，0.95mmol)溶解在DMF(4mL)中，并向悬浮液中加入甲基丙烯腈(0.4mL，4.75mmol)，接着加入在MeOH中的40％苄基三甲基铵氢氧化物溶液(479mg，2.85mmol)。将反应物在80℃下搅拌20分钟，将反应物用EtOAc(200mL)稀释。将有机层用水(30mL)洗涤。将有机层分离并且经MgSO4干燥。将粗产物溶解在DMSO中，并通过C18反相快速色谱(0-100％MeCN/H2O)进行纯化。将适当的馏分合并，并在真空下移除。然后向水性混合物中加入饱和Na2CO3(2mL)，并且将产物用EtOAc(50mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。将所得残余物通过C18快速柱色谱(0-100％MeCN/水)进行纯化，以得到208mg(36％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝594.4。
步骤2：(S)-3-((4-(2-((5-(((R)-2-氰基丙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)和(S)-3-((4-(2-((5-(((S)-2-氰基丙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620005941
使来自步骤1的立体异构体的混合物进行手性正相半制备型纯化(条件：Chiralpak IB，5uM，20 x 250mm，5:5:90MeOH:EtOH:己烷，5mg/注射)，以得到两种在氰基位置处对映的立体异构体。异构体1：(S)-3-((4-(2-((5-(((R)-2-氰基丙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，68mg(32％产率)，白色固体，ee＝96.5％；LCMS(ESI)[M+H]+＝594.4；和异构体2：(S)-3-((4-(2-((5-(((S)-2-氰基丙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，71mg(34％产率)，白色固体，ee＝96.9％，LCMS(ESI)[M+H]+＝594.4。
步骤3：(R)-2-甲基-3-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)丙腈盐酸盐(异构体1)414
Figure BDA0002274568620005951
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(((R)-2-氰基丙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(68mg，0.11mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1.0mL，4.0mmol)来制备。10分钟后，将混合物用Et2O稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到55mg(90％产率)的414。LCMS(ESI)[M+H]+＝494.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.42(s,1H),8.05(s,1H),7.83(dd,J＝5.0,1.9Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.31(d,J＝8.9Hz,1H),7.11(dd,J＝7.7,5.0Hz,1H),6.98(s,2H),6.57(s,1H),4.28(s,1H),3.41(qd,J＝13.6,7.2Hz,3H),3.17(s,1H),3.09(dd,J＝14.7,7.1Hz,1H),3.00-2.80(m,2H),2.04(s,3H),2.03-1.96(m,1H),1.87(s,1H),1.64(dd,J＝21.4,11.9Hz,2H),1.20(d,J＝7.1Hz,3H)。随机分配丙腈的绝对立体化学。
实施例415(S)-2-甲基-3-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)丙腈盐酸盐(异构体2)
Figure BDA0002274568620005952
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(((S)-2-氰基丙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(68mg，0.11mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1.0mL，4.0mmol)来制备。10分钟后，将混合物用Et2O稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到57mg(93％产率)的415。LCMS(ESI)[M+H]+＝494.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.42(s,1H),8.05(s,1H),7.83(dd,J＝5.0,1.9Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.31(d,J＝8.9Hz,1H),7.11(dd,J＝7.7,5.0Hz,1H),6.98(s,2H),6.57(s,1H),4.28(s,1H),3.41(qd,J＝13.6,7.2Hz,3H),3.17(s,1H),3.09(dd,J＝14.7,7.1Hz,1H),3.00-2.80(m,2H),2.04(s,3H),2.03-1.96(m,1H),1.87(s,1H),1.64(dd,J＝21.4,11.9Hz,2H),1.20(d,J＝7.1Hz,3H)。随机分配丙腈的绝对立体化学。
实施例416 N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-((S)-四氢呋喃-2-基)甲烷磺酰胺盐酸盐(异构体1)
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((四氢呋喃-2-基)甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005961
根据一般程序A，使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(170mg，0.31mmol)、吡啶(378μL，4.68mmol)、DCM(1.6mL)、4-二甲基氨基吡啶(3.8mg，0.03mmol)和四氢呋喃-2-基甲烷磺酰氯(115mg，0.62mmol)。18小时后，将混合物用CH2Cl2稀释并用1MKHSO4洗涤，通过穿过相筒分离器进行干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0–50％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，以得到144mg(67％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝693.6。
步骤2：(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)和(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620005971
使来自步骤1的立体异构体进行手性SFC纯化(ChiralPak IC(250mm x 10mm，5μm)；IPA 60％；流速(ml/分钟)：15，150巴，40℃)，以得到两种在四氢呋喃位置处对映的立体异构体。异构体1：(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，45mg(21％产率)，ee＝98.0％；和异构体2：(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，45mg(21％产率)，ee＝99.6％。
步骤3：N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-((S)-四氢呋喃-2-基)甲烷磺酰胺盐酸盐(异构体1)
Figure BDA0002274568620005972
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(43mg，0.06mmol)、1,4-二噁烷(0.3mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.8mL，3.2mmol)来制备。90分钟后，将混合物用Et2O稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到34mg(87％产率)的416。LCMS(ESI)[M+H]+＝593.5，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),8.91(bs,2H),8.70(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.13–8.02(m,2H),7.72(dd,J＝9.2,5.1Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(bs,2H),7.46(t,J＝9.5Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.39–4.22(m,2H),3.84–3.73(m,1H),3.66(td,J＝7.7,6.2Hz,1H),3.53–3.33(m,3H),3.20(d,J＝11.5Hz,1H),2.96–2.74(m,2H),2.19(s,3H),2.11(ddd,J＝14.9,12.1,7.2Hz,1H),2.06–1.96(m,1H),1.96–1.55(m,6H)。随机分配四氢呋喃的绝对立体化学。
实施例417 N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-((R)-四氢呋喃-2-基)甲烷磺酰胺盐酸盐(异构体2)
Figure BDA0002274568620005981
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(41mg，0.06mmol)、1,4-二噁烷(0.3mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.8mL，3.2mmol)来制备。90分钟后，将混合物用Et2O稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到31.6mg(85％产率)的417。LCMS(ESI)[M+H]+＝593.5，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),8.83(bs,2H),8.68(s,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.13-8.01(m,2H),7.71(dd,J＝9.3,5.2Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.60-7.52(m,2H),7.46(t,J＝9.5Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.39-4.19(m,2H),3.79(dd,J＝14.0,7.6Hz,1H),3.66(td,J＝7.7,6.2Hz,1H),3.50-3.32(m,3H),3.20(d,J＝12.5Hz,1H),2.97-2.75(m,2H),2.19(s,3H),2.17-2.05(m,1H),2.05-1.97(m,1H),1.97-1.51(m,6H)。随机分配四氢呋喃的绝对立体化学。
实施例418 N-(2-氟-5-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-1-苯基甲烷磺酰胺盐酸盐(异构体2)
步骤1：3-[[4-[2-[[5-(苄基磺酰基氨基)-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620005991
根据一般程序A，使用来自实施例322的3-[[4-[2-[(5-氨基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(175mg，0.31mmol)、吡啶(0.38mL，4.7mmol)、DCM(1mL)、4-二甲基氨基吡啶(3.8mg，0.03mmol)和苯基甲烷磺酰氯(0.03mL，0.62mmol)。18小时后，将混合物用CH2Cl2稀释并用1M KHSO4洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0–50％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，以得到85mg(38％产率)的标题化合物。
步骤2：(3R,5R)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(苯基甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)和(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(苯基甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620006001
使来自步骤1的立体异构体进行手性SFC纯化(Lux Cellulose-4(250mm x 10mm，5μm)；MeOH 50％；流速10ml/分钟，150巴，40℃)，以得到两种反式哌啶对映异构体。异构体1：(3R,5R)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(苯基甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，28mg，ee＝99.4％；异构体2：(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(苯基甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，30mg，ee＝98.2％。
步骤3：N-(2-氟-5-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-1-苯基甲烷磺酰胺盐酸盐(异构体2)
Figure BDA0002274568620006002
根据一般程序B，使用(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(苯基甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，0.39mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和在二噁烷中的4M HCl(1mL)来制备。2小时后，将混合物用Et2O稀释，并且通过过滤收集所得固体，将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到22.5mg(88％产率)的418。LCMS(ESI)[M+H]+＝617.5，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),9.60(d,J＝9.6Hz,1H),9.24(s,1H),8.73(s,1H),8.50(d,J＝5.2Hz,1H),8.09(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.99(d,J＝8.7Hz,1H),7.73(dd,J＝9.3,5.1Hz,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,2H),7.50(d,J＝9.5Hz,1H),7.48–7.44(m,2H),7.44–7.37(m,3H),7.30(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),5.25(d,J＝45.2Hz,1H),4.56(s,2H),4.51(s,1H),3.58–3.40(m,2H),3.37–3.13(m,1H),2.83(q,J＝11.0Hz,1H),2.43–2.30(m,1H),2.19(s,3H),1.93(dt,J＝44.3,13.1Hz,1H)。根据细胞效力分配氟哌啶的绝对立体化学。
实施例419(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲烷磺酰胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006011
根据一般程序A，使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.13mmol)、吡啶(0.16mL)、CH2Cl2(0.43mL)和(4-(三氟甲氧基)苯基)甲烷磺酰氯(71mg，0.26mmol)。18小时后，将混合物用CH2Cl2(50mL)稀释并用1M KHSO4(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-50％EtOAc/DCM)进行纯化，以得到32mg(31％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝783.6。
步骤2：(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲烷磺酰胺盐酸盐419
Figure BDA0002274568620006021
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(32mg，0.04mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1.0mL，4.0mmol)来制备。1小时后，将混合物用Et2O稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到24mg(82％产率)的419。LCMS(ESI)[M+H]+＝683.5；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),9.00–8.76(m,2H),8.73–8.53(m,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.08(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(dd,J＝9.3,5.1Hz,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,3H),7.55(dd,J＝8.7,6.7Hz,2H),7.49(t,J＝9.5Hz,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,2H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.63(s,2H),4.27(s,1H),3.44(d,J＝12.3Hz,1H),3.21(d,J＝12.4Hz,1H),2.92–2.76(m,2H),2.19(s,3H),2.04–1.97(m,1H),1.98–1.86(m,1H),1.82–1.56(m,2H)。
实施例420 4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-[[甲基(丙基)氨磺酰基]氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]-2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶盐酸盐
步骤1：(3S)-3-[[4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-[[甲基(丙基)氨磺酰基]氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006022
向在MeCN(0.22mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-[(2-氧代噁唑烷-3-基)磺酰基氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，0.04mmol)溶液中加入三乙胺(0.02mL,0.13mmol)，接着加入N-甲基-N-丙胺(0.005mL，0.05mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌16小时，此时加入另一部分N-甲基-N-丙胺(0.005mL，0.05mmol)，并将反应混合物在85℃下搅拌72小时。将混合物用CH2Cl2稀释并用1MKHSO4洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0–50％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，以得到12mg(41％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝680.5。
步骤2：4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-[[甲基(丙基)氨磺酰基]氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]-2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶盐酸盐420
Figure BDA0002274568620006031
根据一般程序B，使用(3S)-3-[[4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-[[甲基(丙基)氨磺酰基]氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(12mg，0.02mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1.0mL，4.0mmol)来制备。1小时后，将混合物用Et2O稀释，并且收集固体，将其用Et2O洗涤，溶解在H2O中并冻干，以得到9.4mg(86％产率)的420。LCMS(ESI)[M+H]+＝580.5；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),9.04–8.75(m,2H),8.65(s,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.14–8.05(m,2H),7.69(dd,J＝9.3,4.9Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(t,J＝7.4Hz,2H),7.43(t,J＝9.5Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.25(s,1H),3.44(d,J＝10.3Hz,1H),3.21(d,J＝12.0Hz,1H),3.09–2.98(m,2H),2.96–2.82(m,2H),2.80(s,3H),2.19(s,J＝9.2Hz,3H),2.01(d,J＝9.4Hz,1H),1.91(d,J＝15.0Hz,1H),1.81–1.54(m,2H),1.55–1.43(m,2H),0.80(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例421 4-[2-[[5-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]-2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶盐酸盐
步骤1：N-乙基-N-甲基-氨磺酰氯
Figure BDA0002274568620006041
在0℃下，向在CH2Cl2(3.6mL)中的硫酰氯(0.35mL，4.3mmol)溶液中加入N-乙基甲胺(0.092ml，1.1mmol)，接着加入三乙胺(0.3mL，2.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应物用CH2Cl2和1N HCl稀释，用CH2Cl2萃取，干燥(Na2SO4)并蒸发。所得残余物直接用于下一步骤中。
步骤2：(3S)-3-[[4-[2-[[5-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006042
向在吡啶(1mL，12mmol)中的来自实施例275的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.14mmol)溶液中加入N-乙基-N-甲基氨磺酰氯(163mg，1.03mmol)和DMAP(5mg，0.01mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2天并且在真空下浓缩。将粗产物通过C18反相快速色谱(45-75％MeCN/10mM水性甲酸铵，pH＝3.8)进行纯化。将适当的馏分合并并冻干，以得到22mg(24％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝664.6。
步骤3：4-[2-[[5-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]-2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶盐酸盐421
Figure BDA0002274568620006051
根据一般程序B，使用(3S)-3-[[4-[2-[[5-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(22mg，0.03mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1.0mL，4.0mmol)来制备。1小时后，将混合物用Et2O稀释，并且收集固体，将其用Et2O洗涤，溶解在H2O中并冻干，以得到17mg(86％产率)的421。LCMS(ESI)[M+H]+＝566.5；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),9.18–8.80(m,2H),8.67(s,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.11–8.06(m,2H),7.69(dd,J＝9.4,5.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝6.7Hz,2H),7.43(t,J＝9.4Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.27(s,1H),3.43(d,J＝12.5Hz,1H),3.20(d,J＝11.5Hz,1H),3.14(q,J＝7.1Hz,2H),2.94–2.82(m,2H),2.80(s,J＝6.5Hz,3H),2.19(s,3H),2.01(d,J＝11.0Hz,1H),1.96–1.84(m,1H),1.74(q,J＝12.3Hz,1H),1.62(dd,J＝21.8,11.5Hz,1H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例422(R)-3-甲基-2-(((6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)甲基)丁腈
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((5-((2-氰基-3-甲基丁基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006061
根据一般程序E，使用在EtOH(4mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.38mmol)、2-甲酰基-3-甲基-丁腈(126.6mg，1.14mmol)、氰基硼氢化钠(71.60mg，1.14mmol)催化AcOH。水性处理后，LCMS表明中间体亚胺是主要产物。将混合物在室温下溶解在硼氢化钠(43.10mg，1.14mmol)处理的EtOH(4mL)中3小时。将其用水稀释，用iPrOAc(2 x 10mL)萃取，经MgSO4干燥，在真空下浓缩。将粗产物经反相HPLC、接着经手性SFC进行纯化，以得到(异构体1，tR＝1.447分钟)27.8mg(11.8％产率)作为棕色固体的以及(异构体2，tR＝1.636分钟)27mg(11.4％产率)作为棕色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝622。
步骤2：3-甲基-2-(((6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)甲基)丁腈422
Figure BDA0002274568620006062
根据一般程序B，使用(3S)-3-((4-(2-((5-((2-氰基-3-甲基丁基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1，27.8mg，0.04mmol)。将产物冻干，以得到22.9mg(91.8％产率)的作为棕色固体HCl盐的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝522；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99-8.82(m,2H),8.61(s,2H),8.47(d,J＝5.3Hz,1H),8.07–8.00(m,2H),7.56(dd,J＝17.6,6.3Hz,2H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.25(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(d,J＝7.7Hz,1H),4.28(s,1H),3.49–3.42(m,2H),3.25–3.16(m,2H),2.92–2.79(m,3H),2.19(s,3H),2.11–1.98(m,2H),1.97–1.87(m,1H),1.82–1.58(m,2H),1.06(dd,J＝6.7,3.1Hz,6H)。随机分配腈的绝对立体化学。
实施例423(S)-3-甲基-2-(((6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)甲基)丁腈
根据一般程序B，使用(3S)-3-((4-(2-((5-((2-氰基-3-甲基丁基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1，27mg，0.04mmol)。将产物冻干，以得到22.9mg(91.8％产率)的作为棕色固体HCl盐的423。LCMS(ESI)[M+H]+＝522；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98-8.81(m,2H),8.60(s,2H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.07–8.00(m,2H),7.61–7.52(m,2H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.25(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.19(dd,J＝8.4,7.6Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.54(d,J＝7.7Hz,1H),4.30(d,J＝19.5Hz,1H),3.55–3.51(m,1H),3.50–3.40(m,2H),3.25–3.16(m,2H),2.91–2.78(m,2H),2.19(s,3H),2.11–1.99(m,2H),1.96–1.88(m,1H),1.80–1.58(m,2H),1.06(dd,J＝6.7,3.1Hz,6H)。随机分配腈的绝对立体化学。
实施例424(S)-N-(5-((5-甲氧基-3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐424
步骤1：(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006081
在含有来自实施例385的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-5-溴-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.08mmol)的烧瓶中加入联硼酸频那醇酯(25mg，0.10mmol)、乙酸钾(0.02mL，0.33mmol)、1,1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(6.13mg，0.01mmol))和1,4-二噁烷(1mL)。向混合物中鼓泡通入氮气，然后加热至85℃保持16小时。然后加入另外的联硼酸频那醇酯(25mg，0.10mmol)和乙酸钾(0.02mL，0.33mmol)，并继续加热5小时。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释，并用盐水洗涤。分离各相，并将有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0–100％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，以得到40mg(74％产率)作为灰白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝653.3。
步骤2：(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-5-羟基-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006082
在含有(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.06mmol)的烧瓶中加入过氧化氢(0.06mL，0.61mmol，在水中30％)，并在25℃下搅拌1小时。将粗产物用EtOAc(20mL)和水(10mL)稀释。分离各相，并将有机相用亚硫酸钠(在水中的10％溶液)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过C18反相快速色谱(30-90％MeCN/10mM水性甲酸铵，pH＝3.8)进行纯化，以得到10mg(31％产率)作为浅黄色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝543.2。
步骤3：(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)-5-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006091
在含有碘甲烷(3.9mg，0.028mmol)的烧瓶中加入Cs2CO3(6.0mg，0.018mmol)、DMF(0.10mL)和(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-5-羟基-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(5mg，0.009mmol)，并将混合物在室温下搅拌。1小时后，将混合物通过C18反相快速色谱(30-70％MeCN/10mM水性甲酸铵，pH 3.8)直接进行纯化。将适当的馏分合并并冻干，以得到5mg(97％产率)作为灰白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝557.2。
步骤4：(S)-3-((4-(5-甲氧基-2-((2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006092
根据一般程序A，使用(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)-5-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5mg，0.009mmol)、吡啶(0.10mL)和丙烷-1-磺酰氯(6.4mg，0.044mmol)。2小时后，将粗混合物通过C18反相快速色谱(40-80％MeCN/10mM水性甲酸铵，pH 3.8)直接进行纯化。将适当的馏分合并并冻干，以得到5mg(84％产率)作为灰白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝663.2。
步骤5：(S)-N-(5-((5-甲氧基-3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐424
Figure BDA0002274568620006101
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(5-甲氧基-2-((2-甲基-5-(丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5mg，0.008mmol)、EtOAc(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.61mL，2.4mmol)来制备。1小时后，通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到3mg(66％产率)的424。LCMS(ESI)[M+H]+＝563.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.51(d,J＝6.5Hz,1H),8.35(d,J＝3.1Hz,1H),8.14(d,J＝8.7Hz,2H),7.83(d,J＝3.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.57–7.52(m,2H),7.39(dd,J＝8.4,7.6Hz,1H),4.61(br s,1H),3.91(s,3H),3.68(dd,J＝12.5,3.7Hz,1H),3.38(dt,J＝12.6,3.6Hz,1H),3.18(d,J＝11.2Hz,1H),3.15–3.04(m,3H),2.28(s,4H),2.20–2.08(m,1H),2.01–1.79(m,4H),1.03(t,J＝7.5Hz,3H)。4NH与CD3OD交换。
实施例425(S)-1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((3-氰基苯基)甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006111
根据一般程序A，使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.11mmol)、吡啶(0.09mL)、CH2Cl2(1.5mL)和(3-氰基苯基)甲烷磺酰氯(48mg，0.22mmol)。18小时后，将混合物在真空下浓缩。将残余物用EtOAc(50mL)稀释，用1M HCl(2 x 10mL)、然后用饱和水性NaHCO3(10mL)、然后用饱和水性NaCl(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过C18反相快速色谱(0-70％MeCN/10mM水性甲酸铵，pH＝3.8)进行纯化。将适当的馏分合并并冻干，以得到54mg(68％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝724.3。
步骤2：(S)-1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺盐酸盐425
Figure BDA0002274568620006112
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((3-氰基苯基)甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(54mg，0.07mmol)、1,4-二噁烷(1.0mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.5mL，2.0mmol)来制备。3小时后，将混合物用MTBE稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到41mg(83％产率)的425。LCMS(ESI)[M+H]+＝624.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(d,J＝7.0Hz,1H),8.47(d,J＝5.5Hz,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),8.04(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.88–7.72(m,5H),7.61–7.54(m,2H),7.37(t,J＝9.5Hz,1H),7.27(dd,J＝7.6,4.9Hz,1H),4.66(s,2H),4.48–4.33(m,1H),3.68–3.60(m,1H),3.40–3.32(m,1H),3.11–3.01(m,2H),2.25(s,3H),2.24–2.17(m,1H),2.17–2.07(m,1H),1.98–1.74(m,2H)。
实施例426(S)-1-(4-氰基苯基)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((4-氰基苯基)甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006121
根据一般程序A，使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.11mmol)、吡啶(0.09mL)、CH2Cl2(1.5mL)和(4-氰基苯基)甲烷磺酰氯(48mg，0.22mmol)。18小时后，将混合物在真空下浓缩。将残余物用EtOAc(50mL)稀释，用1M HCl(2 x 10mL)、然后用饱和水性NaHCO3(10mL)、然后用饱和水性NaCl(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过C18反相快速色谱(0-60％MeCN/10mM水性碳酸氢铵，pH＝10)进行纯化。将适当的馏分合并并冻干，以得到47mg(59％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝724.3。
步骤2：(S)-1-(4-氰基苯基)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺盐酸盐426
Figure BDA0002274568620006131
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((4-氰基苯基)甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(47mg，0.06mmol)、1,4-二噁烷(1.0mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.5mL，2.0mmol)来制备。3小时后，将混合物用MTBE稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到32mg(75％产率)的426。LCMS(ESI)[M+H]+＝624.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.71(d,J＝5.4Hz,1H),8.47(d,J＝5.5Hz,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),8.04(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.82–7.73(m,4H),7.70–7.65(m,2H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(t,J＝9.5Hz,1H),7.27(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.67(s,2H),4.48–4.34(m,1H),3.63(dd,J＝12.3,3.7Hz,1H),3.40–3.33(m,1H),3.12–3.00(m,2H),2.25(s,3H),2.24–2.17(m,1H),2.17–2.07(m,1H),1.98–1.75(m,2H)。
实施例427 4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-[[甲基(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基]氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]-2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶盐酸盐
步骤1：(3S)-3-[[4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-[(2-氧代噁唑烷-3-基)磺酰基氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006132
在0℃下向在CH2Cl2(0.70mL)中的氯磺酰异氰酸酯(0.12mL，1.38mmol)溶液中加入2-溴乙醇(0.1mL，1.38mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后向反应混合物中加入来自实施例275的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，0.92mmol)和三乙胺(0.4mL，2.85mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。然后将混合物用CH2Cl2(10mL)和1N HCl(5mL)稀释，并且分离各相。将水相再次用DCM(10mL)萃取，并将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱(0–100％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，以得到469mg(74％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝694.4。
步骤2：(3S)-3-[[4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-[[甲基(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基]氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006141
向在MeCN(0.40mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-[(2-氧代噁唑烷-3-基)磺酰基氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.1mol)溶液中加入三乙胺(0.08mL，0.54mmol)，接着加入2,2,2-三氟-N-甲基-乙胺盐酸盐(65mg，0.43mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌过夜。18小时后，将挥发物蒸发，并将反应物用EtOAc(20mL)和1N KHSO4(10mL)稀释，并分离各相。将水相再次用EtOAc(20mL)萃取，并将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱(0-4％MeOH/CH2Cl2)进行纯化，以得到37mg(78％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝720.5。
步骤3：4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-[[甲基(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基]氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]-2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶盐酸盐427
Figure BDA0002274568620006151
根据一般程序B，使用(3S)-3-[[4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-[[甲基(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基]氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(37mg，0.05mmol)、1,4-二噁烷(0.2mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.49mL，2.0mmol)来制备。45分钟后，将混合物用Et2O稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到31mg(90％产率)的427。LCMS(ESI)[M+H]+＝620.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.94(s,1H),9.14-8.84(m,2H),8.70(s,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.08(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(dd,J＝9.3,5.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝7.2Hz,2H),7.45(t,J＝9.5Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.27(s,1H),4.02-3.85(m,2H),3.43(d,J＝11.3Hz,1H),3.20(d,J＝12.4Hz,1H),3.00(s,3H),2.94-2.76(m,2H),2.19(s,J＝10.7Hz,3H),2.02(d,J＝12.0Hz,1H),1.91(d,J＝14.3Hz,1H),1.82-1.68(m,1H),1.62(dd,J＝20.6,10.2Hz,1H)。
实施例428 N-[2-氟-6-甲基-5-[[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]吡咯烷-1-磺酰胺盐酸盐
步骤1：(3S)-3-[[4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-(吡咯烷-1-基磺酰基氨基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006152
向在吡啶(1.3mL)中的来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.18mol)溶液中加入吡咯烷-1-磺酰氯(155mg，0.92mmol)和DMAP(2mg，0.02mmol)，并将反应混合物在55℃下搅拌过夜。16小时后，将挥发物蒸发，并且将反应物用EtOAc(20mL)稀释并用1N KHSO4洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱(0-4％MeOH/CH2Cl2)进行纯化，以得到25mg(21％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝678.5。
步骤2：N-[2-氟-6-甲基-5-[[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]吡咯烷-1-磺酰胺盐酸盐428
Figure BDA0002274568620006161
根据一般程序B，使用(3S)-3-[[4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-(吡咯烷-1-基磺酰基氨基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(25mg，0.04mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1.0mL，4.0mmol)来制备。1小时后，将混合物用Et2O稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到18mg(81％产率)的428。LCMS(ESI)[M+H]+＝578.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.51(d,J＝6.2Hz,1H),9.09-8.82(m,2H),8.68(s,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.11-8.06(m,2H),7.69(dd,J＝9.3,5.1Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.60-7.50(m,2H),7.43(t,J＝9.4Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.27(s,1H),3.43(d,J＝10.7Hz,1H),3.31-3.14(m,5H),2.94-2.75(m,2H),2.19(s,3H),2.01(d,J＝9.0Hz,1H),1.96-1.83(m,5H),1.82-1.68(m,1H),1.69-1.56(m,1H)。
实施例429(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(3-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((4-(2-((6-氟-5-((3-甲氧基苯基)甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006171
根据一般程序A，使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.14mmol)、吡啶(0.17mL)、CH2Cl2(0.8mL)、4-二甲基氨基吡啶(1.7mg，0.01mmol)和(3-甲氧基苯基)甲烷磺酰氯(61mg，0.28mmol)。2.5小时后，将混合物用CH2Cl2(50mL)稀释并用1M KHSO4(10mL)洗涤，通过穿过相筒分离器进行干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(10-60％EtOAc/DCM)进行纯化，以得到46mg(46％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝729.3。
步骤2：(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(3-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺盐酸盐429
Figure BDA0002274568620006172
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((6-氟-5-((3-甲氧基苯基)甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(46mg，0.06mmol)、1,4-二噁烷(0.3mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.8mL，3.2mmol)来制备。60分钟后，将混合物用Et2O稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到40mg(95％产率)的429。LCMS(ESI)[M+H]+＝629.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.83(bs,2H),8.65(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.09(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.7Hz,1H),7.73(dd,J＝9.3,5.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.9Hz,1H),7.58–7.53(m,2H),7.49(t,J＝9.5Hz,1H),7.38–7.22(m,2H),7.08–6.99(m,2H),7.01–6.91(m,1H),4.53(s,2H),4.27(s,1H),3.75(s,3H),3.44(d,J＝12.8Hz,1H),3.21(d,J＝12.5Hz,1H),2.97–2.75(m,2H),2.19(s,3H),2.09–1.97(m,1H),1.97–1.84(m,1H),1.83–1.54(m,2H)。
实施例430 4-[2-[[5-(3-甲氧基丙基氨基)-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]-N-[(3S)-3-哌啶基]嘧啶-2-胺盐酸盐
步骤1：(3S)-3-[[4-[2-[[5-(3-甲氧基丙基氨基)-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006181
根据一般程序G，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.14mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.040mL，0.23mmol)、DMF(0.4mL)和1-溴-3-甲氧基丙烷(33mg，0.21mmol)。将混合物在60℃下搅拌过夜。18小时后，加入另一部分1-溴-3-甲氧基丙烷(33mg，0.21mmol)。将反应在60℃下再进行两天。然后将反应混合物用EtOAc稀释，用1M KHSO4、水、然后是饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(10-70％EtOAc/DCM)进行纯化，以得到43mg(50％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]＝599.3。
步骤2：4-[2-[[5-(3-甲氧基丙基氨基)-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]-N-[(3S)-3-哌啶基]嘧啶-2-胺盐酸盐430
Figure BDA0002274568620006191
根据一般程序B，使用(3S)-3-[[4-[2-[[5-(3-甲氧基丙基氨基)-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(43mg，0.072mmol)、1,4-二噁烷(0.3mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.92mL，3.69mmol)来制备。1小时后，将混合物用Et2O稀释，并且通过过滤收集所得固体，将其用Et2O洗涤，溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到34.5mg(90％产率)的430。LCMS(ESI)[M+H]+＝499.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53–8.95(m,1H),8.78(s,1H),8.49(d,J＝5.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.6Hz,2H),7.96–7.51(m,2H),7.43(d,J＝8.6Hz,1H),7.26(dd,J＝7.6,4.8Hz,2H),7.05(s,1H),6.76(s,1H),4.37(s,1H),3.52–3.38(m,3H),3.35–3.27(m,2H),3.26(s,3H),3.20(d,J＝12.1Hz,1H),2.95–2.74(m,2H),2.20(s,3H),2.09–1.87(m,4H),1.86–1.51(m,2H)。
实施例431 N-[2-氟-6-甲基-5-[[3-[2-[[(3S,5R)-5-甲基-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]-2-甲氧基-乙烷磺酰胺盐酸盐
步骤1：2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-胺
Figure BDA0002274568620006192
将(6-甲基-5-((3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-胺(13.4mmol，5000mg，1.0当量)溶解在EtOH(35.0mL)和NMP(35.0mL)中。然后加入三乙胺(26.7mmol，3.72mL，2.0当量)，然后在1小时内分批加入Selectfluor(33.4mmol，11.8g，2.50当量)，并将混合物在室温搅拌。16小时后，蒸发(不加热)大多数EtOH，将混合物用EtOAc(75mL)和1MKHSO4(水性)(200mL)稀释，并分离各相。将水层再次用EtOAc(75mL)萃取。将合并的有机萃取物用H2O(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。将粗物质通过硅胶快速色谱(30分钟内，0至15％EtOAc/CH2Cl2梯度)进行纯化，以得到1.52g(29％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝393.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),8.60(d,J＝5.3Hz,1H),8.10(d,J＝4.9Hz,1H),8.09(dd,J＝4.7,1.9Hz,1H),7.67(d,J＝8.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.7Hz,1H),7.16–7.11(m,3H),4.15(s,2H),2.68(s,3H),2.26(s,3H)。
步骤2：(3S,5R)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620006201
将2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-胺(1.02mmol，400mg，1.0当量)溶解在1,2-二氯乙烷(2.0mL)中。然后向此混合物中加入在1,2-二氯乙烷(1.0mL)中的mCPBA(1.02mmol，225mg的～78％纯试剂，1.0当量)溶液，并将混合物在室温搅拌。5分钟后，LCMS表明已完全转化，并且将混合物用CH2Cl2(20mL)稀释，并用饱和NaHCO3(水性)(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩，以得到作为橙色油状物的粗2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-胺(416mg，99％产率)，其不经进一步纯化按原样使用。
将上文制备的粗2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-胺(1.02mmol，416mg，1.0当量)溶解在1,4-二噁烷(6.0mL)中。然后向此溶液中加入三乙胺(3.06mmol，309mg，0.42mL，3.0当量)，接着加入(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐(1.53mmol，435mg，1.5当量)，并将混合物放置在115℃的油浴中密封过夜。16小时后，将混合物冷却至室温并用EtOAc(10mL)和H2O(5mL)稀释，并分离各相。然后向有机萃取物中加入硅胶，并在旋转蒸发仪上除去挥发物，以吸附粗反应混合物。进行硅胶快速色谱(0-100％EtOAc/己烷)，以得到405mg(67％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝593.6。
步骤3：(3S,5R)-3-[[4-[2-[[6-氟-5-(2-甲氧基乙基磺酰基氨基)-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620006211
根据一般程序A，使用(3S,5R)-3-[[4-[2-[(5-氨基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯(75mg，0.13mmol)、吡啶(0.15mL，1.90mmol)、CH2Cl2(1.0mL)和2-甲氧基乙烷磺酰氯(0.21mL，0.25mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应物在真空下浓缩并与甲苯共蒸发。将残余物通过硅胶快速色谱(35％EtOAc/DCM)进行纯化，以得到不可分离的单磺酰化产物和双磺酰化产物的混合物。将此混合物溶解在THF(1mL)中，并用在THF(1mL)中的TBAF的1M溶液处理。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后在真空下除去THF。将残余物溶解在DCM中，并穿过硅胶垫，用在DCM中的50％EtOAc洗脱。将挥发物在真空下蒸发，以得到49mg(54％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝715.5。
步骤4：N-[2-氟-6-甲基-5-[[3-[2-[[(3S,5R)-5-甲基-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]-2-甲氧基-乙烷磺酰胺盐酸盐431
Figure BDA0002274568620006221
根据一般程序H，使用在MeOH(1mL)中的(3S,5R)-3-[[4-[2-[[6-氟-5-(2-甲氧基乙基磺酰基氨基)-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯(49mg，0.069mmol)和Pd/C10％(50mg)。将所得悬浮液冷却至0℃，以在30分钟内缓慢加入甲酸铵(432mg，6.86mmol)。由LCMS监测反应。完成后，将反应物通过硅藻土垫过滤，并且随后用EtOAc和MeOH洗涤。将挥发物在真空下蒸发，并且将残余物悬浮在EtOAc(100mL)和H2O(50mL)的混合物中。向此混合物中加入Na2CO3的饱和水性溶液(10mL)。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。将产物溶解在二噁烷(1mL)和MTBE(5mL)的混合物中。向此溶液中加入HCl(0.1mL，在二噁烷中4M)。将此浆液混合物在室温下搅拌10分钟，并在真空下除去溶剂。将残余物溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到24mg(57％产率)的431。LCMS(ESI)[M+H]+＝581.1；1H NMR(400MHz,D2O)δ8.23(s,1H),8.10(d,J＝5.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.55(s,1H),7.44–7.30(m,2H),7.08(dd,J＝16.5,9.1Hz,2H),4.13(s,1H),3.77(t,J＝5.7Hz,2H),3.57–3.37(m,3H),3.19(s,4H),2.61(s,1H),2.40(t,J＝12.7Hz,1H),2.00(s,1H),1.97(s,3H),1.83–1.62(m,1H),1.11(d,J＝12.8Hz,1H),0.70(s,3H)。
实施例432 3,3,3-三氟-N-(2-氟-5-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
步骤1：反式-3-氟-5-[[4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基磺酰基氨基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006231
根据一般程序A，使用来自实施例322的反式-3-[[4-[2-[(5-氨基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.44mmol)、吡啶(0.54mL)、CH2Cl2(1.4mL)、4-二甲基氨基吡啶(5mg)和3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(174mg，0.88mmol)。18小时后，将混合物用CH2Cl2(50mL)稀释并用1M KHSO4(10mL)洗涤，通过穿过相筒分离器进行干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(10–50％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，以得到108mg(32％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝723.4。
步骤2：(3R,5R)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006241
使来自步骤1的立体异构体进行手性SFC纯化(条件：Lux Cellulose-4，10 x250mm 5um，等度20％MeOH，10mL/分钟，150巴)，以得到两种反式哌啶对映异构体。异构体1：(3R,5R)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，40mg(37％产率)，白色固体，ee＝98.8％，LCMS(ESI)[M+H]+＝723.4；和异构体2：(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，40mg(37％产率)，白色固体，ee＝95.4％，LCMS(ESI)[M+H]+＝723.4。
步骤3：3,3,3-三氟-N-(2-氟-5-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐(异构体2)
Figure BDA0002274568620006242
根据一般程序B，使用(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.06mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4.0mmol)来制备。1小时后，将混合物用Et2O稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到28mg(76％产率)的432。LCMS(ESI)[M+H]+＝623.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),9.63(d,J＝10.3Hz,1H),9.24(s,1H),8.72(s,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.08(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.05(d,J＝8.7Hz,1H),7.75(dd,J＝9.3,5.2Hz,1H),7.69-7.55(m,3H),7.48(t,J＝9.5Hz,1H),7.30(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),5.24(d,J＝45.6Hz,1H),4.52(s,1H),3.58-3.41(m,4H),3.24(dt,J＝24.3,12.5Hz,1H),3.00-2.74(m,3H),2.42-2.29(m,1H),2.20(s,3H),1.93(dt,J＝25.7,13.4Hz,1H)。根据细胞测定中的效力来分配绝对立体化学。
实施例433(S)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((3,3-二氟环丁基)甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006251
根据一般程序A，使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.18mmol)、吡啶(0.45mL)、CH2Cl2(0.5mL)和(3,3-二氟环丁基)甲烷磺酰氯(94mg，0.46mmol)。3天后，将混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，用饱和水性NaHCO3(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0–50％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，以得到79mg(60％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝713.1。
步骤2：(S)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺433
Figure BDA0002274568620006261
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((3,3-二氟环丁基)甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(79mg，0.11mmol)、EtOAc(4mL)和盐酸(在二噁烷中4M，3.0mL，12mmol)来制备。4小时后，将混合物在真空下浓缩并通过C18反相快速色谱(10-70％MeCN/10mM水性甲酸铵，pH＝3.8)进行纯化。将适当的馏分合并并冻干，以得到25mg(37％产率)的433。LCMS(ESI)[M+H]+＝613.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60–8.47(m,1H),8.42(d,J＝5.1Hz,1H),8.30(s,1H),8.12–8.01(m,2H),7.68–7.52(m,2H),7.46(d,J＝5.1Hz,1H),7.40(t,J＝9.5Hz,1H),7.27(dd,J＝7.4,5.1Hz,2H),4.08–3.90(m,1H),3.48–3.38(m,5H),3.23–3.15(m,2H),2.91(d,J＝11.7Hz,1H),2.83–2.69(m,2H),2.61–2.55(m,2H),2.19(s,3H),1.99–1.89(m,1H),1.77–1.66(m,1H),1.59–1.45(m,2H)。
实施例434(S)-1-(2-氰基苯基)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((2-氰基苯基)甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006271
根据一般程序A，使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.15mmol)、吡啶(0.5mL)、CH2Cl2(1.0mL)和(2-氰基苯基)甲烷磺酰氯(79mg，0.37mmol)。16小时后，将混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，并用饱和水性NaHCO3(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0–50％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，以得到36mg(34％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝724.2。
步骤2：(S)-1-(2-氰基苯基)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺盐酸盐434
Figure BDA0002274568620006272
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((2-氰基苯基)甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(36mg，0.05mmol)、EtOAc(2mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1.0mL，4.0mmol)来制备。18小时后，将混合物在真空下浓缩，并将粗残余物用EtOAc(3 x 3mL)、然后用MeCN(3 x 3mL)洗涤，溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到22mg(67％产率)的434。LCMS(ESI)[M+H]+＝624.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),8.76–8.52(m,3H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.09(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.02(d,J＝8.7Hz,1H),7.93(d,J＝7.1Hz,1H),7.82–7.72(m,2H),7.71–7.43(m,6H),7.30(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),4.80(s,2H),4.33–4.16(m,1H),3.22(d,J＝11.9Hz,2H),2.96–2.77(m,2H),2.19(s,3H),2.07–1.88(m,2H),1.80–1.57(m,2H)。
实施例435(S)-4,4,4-三氟-3-羟基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁酰胺
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(4,4,4-三氟-3-羟基丁酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006281
根据一般程序C，使用在DMF(1mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、4,4,4-三氟-3-羟基-丁酸(45.0mg，0.28mmol)、HOBt(52.37mg，0.38mmol)和EDC HCl(72.81mg，0.38mmol)。将粗产物通过反相HPLC、接着通过手性SFC进行纯化，以得到19.5mg(15.3％产率)作为灰白色固体的标题化合物(异构体1，tR＝1.084分钟)，LCMS(ESI)[M+H]+＝667，以及19.7mg(15.3％产率)作为灰白色固体的标题化合物(异构体2，tR＝1.309分钟)，LCMS(ESI)[M+H]+＝667。
步骤2：4,4,4-三氟-3-羟基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁酰胺
Figure BDA0002274568620006282
根据一般程序B，使用(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(4,4,4-三氟-3-羟基丁酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1，19.5mg，0.03mmol)。将产物冻干，以得到17mg(96.4％产率)的作为黄色固体HCl盐的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝567；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),9.03–8.80(m,2H),8.73–8.54(m,2H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.06(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.7Hz,1H),7.65–7.57(m,2H),7.57–7.49(m,3H),7.42(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H),7.27(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.55–4.46(m,1H),4.34–4.23(m,1H),3.49–3.41(m,2H),3.26–3.14(m,1H),2.91–2.78(m,4H),2.22(s,3H),2.06–1.97(m,1H),1.96–1.89(m,1H),1.82–1.59(m,2H)。随机分配醇的绝对立体化学。
实施例436(R)-4,4,4-三氟-3-羟基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁酰胺
根据一般程序B，使用(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(4,4,4-三氟-3-羟基丁酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1，19.7mg，0.03mmol)。将产物冻干，以得到17mg(96.4％产率)的作为黄色固体HCl盐的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝567；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),9.07–8.85(m,2H),8.74–8.53(m,2H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.06(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.96(d,J＝8.7Hz,1H),7.65–7.55(m,3H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(t,J＝7.9Hz,1H),7.27(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.55–4.47(m,1H),4.34–4.24(m,1H),3.48–3.41(m,2H),3.21(d,J＝12.4Hz,1H),2.84(qd,J＝15.1,6.7Hz,4H),2.22(s,3H),2.07–1.98(m,1H),1.96–1.87(m,1H),1.81–1.56(m,2H)。随机分配醇的绝对立体化学。
实施例437(S)-1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((3-氯-2-甲氧基苯基)甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006301
根据一般程序A，使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.09mmol)、吡啶(0.11mL)、CHCl3(0.65mL)、4-二甲基氨基吡啶(1.1mg，0.01mmol)和(3-氯-2-甲氧基苯基)甲烷磺酰氯(35mg，0.14mmol)。6天后，将混合物用CH2Cl2(50mL)稀释并用1M KHSO4(10mL)洗涤，通过相筒分离器过滤进行干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0–60％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，以得到32mg(46％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝763.2。
步骤2：(S)-1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺盐酸盐437
Figure BDA0002274568620006302
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((3-氯-2-甲氧基苯基)甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(32mg，0.04mmol)、1,4-二噁烷(0.22mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.5mL，2.0mmol)来制备。90分钟后，将混合物用Et2O稀释，并且收集固体，将其用Et2O洗涤，溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到28mg(94％产率)的437。LCMS(ESI)[M+H]+＝663.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),8.99–8.58(m,3H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.09(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),8.01(d,J＝8.7Hz,1H),7.73(dd,J＝9.4,5.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.59–7.44(m,3H),7.44–7.38(m,2H),7.30(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.16–7.05(m,1H),4.60(s,2H),4.25(s,1H),3.79(s,J＝3.9Hz,3H),3.48–3.39(m,2H),3.21(d,J＝12.5Hz,1H),2.93–2.77(m,2H),2.19(s,3H),2.07–1.96(m,1H),1.96–1.87(m,1H),1.81–1.57(m,2H)。
实施例438(S)-1-(4-(二氟甲基)苯基)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((4-(二氟甲基)苯基)甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006311
根据一般程序A，使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.14mmol)、吡啶(0.17mL)、CH2Cl2(0.8mL)、4-二甲基氨基吡啶(1.7mg，0.01mmol)和(4-(二氟甲基)苯基)甲烷磺酰氯(50mg，0.21mmol)。16小时后，将混合物用CH2Cl2(50mL)稀释并用1M KHSO4(10mL)洗涤，通过相筒分离器过滤进行干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(10–60％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，以得到52mg(50％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝749.3。
步骤2：(S)-1-(4-(二氟甲基)苯基)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺盐酸盐438
Figure BDA0002274568620006321
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((4-(二氟甲基)苯基)甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(51mg，0.07mmol)、1,4-二噁烷(0.2mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.9mL，3.6mmol)来制备。90分钟后，将混合物用Et2O稀释，并且收集固体，将其用Et2O洗涤，溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到35mg(74％产率)的438。LCMS(ESI)[M+H]+＝649.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),8.79(bs,2H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.09(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.7Hz,1H),7.73(dd,J＝9.4,5.1Hz,1H),7.61(s,4H),7.60-7.46(m,4H),7.30(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.07(t,J＝55.9Hz,1H),4.65(s,2H),4.26(s,1H),3.50-3.38(m,1H),3.21(d,J＝11.3Hz,1H),2.95-2.76(m,2H),2.19(s,3H),2.08-1.96(m,1H),1.97-1.86(m,1H),1.82-1.53(m,2H)。
实施例439(S)-2,2,3,3,3-五氟-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006322
根据一般程序A，使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.14mmol)、吡啶(0.17mL)、CH2Cl2(0.8mL)、4-二甲基氨基吡啶(1.7mg，0.01mmol)和2,2,3,3,3-五氟丙烷-1-磺酰氯(32mg，0.14mmol)。1小时后，将混合物用CH2Cl2(50mL)稀释并用1M KHSO4(10mL)洗涤，通过相筒分离器过滤进行干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(10–60％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，以得到62mg(61％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝741.2。
步骤2：(S)-2,2,3,3,3-五氟-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐439
Figure BDA0002274568620006331
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(62mg，0.08mmol)、1,4-二噁烷(0.2mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.9mL，3.6mmol)来制备。60分钟后，将混合物用Et2O稀释，并且收集固体，将其用Et2O洗涤，溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到47mg(82％产率)的439。LCMS(ESI)[M+H]+＝641.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),8.96(bs,2H),8.71(bs,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.08(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.02(d,J＝8.7Hz,1H),7.77(dd,J＝9.3,5.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.64–7.54(m,2H),7.49(t,J＝9.5Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.51(t,J＝17.0Hz,2H),3.51–3.35(m,1H),3.20(d,J＝11.7Hz,1H),2.94–2.75(m,2H),2.20(s,3H),2.06–1.97(m,1H),1.97–1.86(m,1H),1.83–1.53(m,2H)。
实施例4404-[2-[[5-[[环丙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]-2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶盐酸盐
步骤1：(3S)-3-[[4-[2-[[5-[[环丙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006341
向在MeCN(0.43mL)中的来自实施例427的(3S)-3-[[4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-[(2-氧代噁唑烷-3-基)磺酰基氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.11mmol)溶液中加入Et3N(0.075mL，0.54mmol)和N-甲基环丙胺(0.036mL，0.43mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌，加入另外部分的N-甲基环丙胺，直到转化率达到85％。将挥发物在真空下蒸发。将残余物用1N KHSO4稀释，用EtOAc萃取两次，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(2-7％MeOH/(90％己烷:DCM))进行纯化，以得到17mg(23％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝678.5。
步骤2：4-[2-[[5-[[环丙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]-2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶盐酸盐440
Figure BDA0002274568620006342
根据一般程序B，使用(3S)-3-[[4-[2-[[5-[[环丙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(17mg，0.025mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1.0mL，4.0mmol)来制备。1小时后，将混合物用Et2O稀释，并且通过过滤收集所得固体，将其用Et2O洗涤，溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到16mg(106％产率)的440。LCMS(ESI)[M+H]+＝578.4；1H 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.94–8.73(m,2H),8.71–8.55(m,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.12–8.09(m,1H),8.09–8.07(m,1H),7.70(dd,J＝9.3,5.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝5.1Hz,1H),7.53(d,J＝7.4Hz,1H),7.43(t,J＝9.4Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.26(s,1H),3.47–3.38(m,1H),3.21(d,J＝11.9Hz,1H),2.93–2.77(m,5H),2.58–2.51(m,1H),2.19(s,3H),2.01(d,J＝9.0Hz,1H),1.91(d,J＝14.5Hz,1H),1.80–1.56(m,2H),0.69–0.56(m,4H)。
实施例441 4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-[[甲基(3,3,3-三氟丙基)氨磺酰基]氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]-2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶盐酸盐
步骤1：(3S)-3-[[4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-[[甲基(3,3,3-三氟丙基)氨磺酰基]氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006351
向在MeCN(0.43mL)中的来自实施例427的(3S)-3-[[4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-[(2-氧代噁唑烷-3-基)磺酰基氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.11mmol)溶液中加入Et3N(0.075mL，0.54mmol)和3,3,3-三氟-N-甲基-丙烷-1-胺(55mg，0.43mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌过夜。18小时后，将挥发物在真空下蒸发。将残余物用1N KHSO4稀释，用EtOAc萃取两次，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(2-7％MeOH/(75％己烷:DCM))进行纯化，以得到37mg(46％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝734.5。
步骤2：4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-[[甲基(3,3,3-三氟丙基)氨磺酰基]氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]-2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶盐酸盐441
Figure BDA0002274568620006361
根据一般程序B，使用(3S)-3-[[4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-[[甲基(3,3,3-三氟丙基)氨磺酰基]氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(37mg，0.050mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4.0mmol)来制备。1小时后，将混合物用Et2O稀释，并且通过过滤收集所得固体，将其用Et2O洗涤，溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到27mg(78％产率)的441。LCMS(ESI)[M+H]+＝634.4；1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),9.04–8.75(m,2H),8.74–8.57(m,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.10–8.05(m,2H),7.71(dd,J＝9.3,5.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.60–7.51(m,2H),7.44(t,J＝9.5Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.26(s,1H),3.44(d,J＝14.9Hz,1H),3.40–3.32(m,2H),3.21(d,J＝12.8Hz,1H),2.95–2.77(m,5H),2.65–2.53(m,2H),2.19(s,3H),2.01(d,J＝12.5Hz,1H),1.91(d,J＝14.6Hz,1H),1.80–1.56(m,2H)。
实施例442(S)-3,3-二氟-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁烷-1-磺酰胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(3,3-二氟丁基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006371
根据一般程序A，使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.18mmol)、吡啶(0.8mL)和3,3-二氟丁烷-1-磺酰氯(53mg，0.28mmol)。72小时后，将混合物用饱和水性碳酸氢钠(0.1mL)中和，并将粗产物通过C18反相快速色谱(30-70％MeCN/10mM水性碳酸氢铵，pH＝10)直接进行纯化。将适当的馏分合并并冻干，以得到60mg(46％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝701.2。
步骤2：(S)-3,3-二氟-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁烷-1-磺酰胺盐酸盐442
Figure BDA0002274568620006372
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(3,3-二氟丁基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.09mmol)、EtOAc(1.0mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1.0mL，4.0mmol)来制备。3小时后，通过过滤收集所得固体，将其用CH2Cl2洗涤，溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到45mg(82％产率)的442。LCMS(ESI)[M+H]+＝601.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),9.16(s,1H),9.02(s,1H),8.71(s,1H),8.46(d,J＝5.3Hz,1H),8.06(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.03(d,J＝8.7Hz,1H),7.72(dd,J＝9.3,5.2Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(s,1H),7.46(t,J＝9.5Hz,1H),7.27(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.29(s,1H),3.41(d,J＝9.6Hz,1H),3.37–3.27(m,2H),3.18(d,J＝12.4Hz,1H),2.90–2.71(m,2H),2.55–2.40(m,2H,在DMSO信号之下),2.18(s,3H),2.04–1.94(m,1H),1.94–1.83(m,1H),1.83–1.55(m,5H)。
实施例443(S)-1-(苯并[d]异噁唑-3-基)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006381
根据一般程序A，使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.18mmol)、吡啶(1.0mL)、CH2Cl2(1.0mL)和苯并[d]异噁唑-3-基甲烷磺酰氯(64mg，0.28mmol)。2小时后，将混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，并用饱和水性NaHCO3(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0–50％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，以得到108mg(79％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝740.2。
步骤2：(S)-1-(苯并[d]异噁唑-3-基)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺盐酸盐443
Figure BDA0002274568620006382
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(108mg，0.15mmol)、EtOAc(2mL)和盐酸(在二噁烷中4M，2.0mL，8.0mmol)来制备。90分钟后，将混合物在真空下浓缩，并将粗残余物用EtOAc(3 x 3mL)、然后用MeCN(3 x 3mL)洗涤，溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到88mg(88％产率)的443。LCMS(ESI)[M+H]+＝640.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),8.88–8.58(m,3H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.14–8.05(m,2H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.79–7.67(m,2H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.59–7.40(m,4H),7.30(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),5.17(s,2H),4.35–4.15(m,1H),3.45–3.38(m,1H),3.22(d,J＝11.6Hz,1H),2.94–2.76(m,3H),2.19(s,3H),2.07–1.87(m,2H),1.80–1.54(m,2H)。
实施例444 2,2,2-三氟-N-(2-氟-5-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)乙烷磺酰胺盐酸盐
步骤1：反式-3-氟-5-[[4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基磺酰基氨基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006391
根据一般程序A，使用来自实施例322的反式-3-[[4-[2-[(5-氨基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(175mg，0.31mmol)、吡啶(0.38mL)、CH2Cl2(1.5mL)、4-二甲基氨基吡啶(5mg)和2,2,2-三氟乙烷磺酰氯(113mg，0.62mmol)。3小时后，将混合物用CH2Cl2(50mL)稀释并用1M KHSO4(10mL)洗涤，通过穿过相筒分离器进行干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(10–50％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，以得到102mg(46％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝709.4
步骤2：(3R,5R)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006401
使来自步骤1的立体异构体进行手性SFC纯化(条件：ID，10 x 250mm 5um，30％IPA，10mL/分钟，100巴)，以得到两种反式哌啶对映异构体。异构体1：(3R,5R)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，26mg(25％产率)，白色固体，ee＝99％，LCMS(ESI)[M+H]+＝709.4；和异构体2：(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，32mg(30％产率)，白色固体，ee＝99％，LCMS(ESI)[M+H]+＝709.4。
步骤3：2,2,2-三氟-N-(2-氟-5-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)乙烷磺酰胺盐酸盐(异构体2)
Figure BDA0002274568620006411
根据一般程序B，使用(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(32mg，0.04mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4.0mmol)来制备。1小时后，将混合物用Et2O稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到23mg(80％产率)的444。LCMS(ESI)[M+H]+＝609.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),9.47(d,J＝10.0Hz,1H),9.20(s,1H),8.71(s,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.08(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(dd,J＝9.3,5.2Hz,1H),7.68-7.56(m,3H),7.48(t,J＝9.4Hz,1H),7.30(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),5.25(d,J＝45.7Hz,1H),4.67-4.42(m,3H),3.48-3.44(m,2H),3.38-3.12(m,1H),2.83(q,J＝10.5Hz,1H),2.43-2.30(m,1H),2.20(s,3H),1.93(dt,J＝43.6,12.5Hz,1H)。根据细胞测定中的效力来分配氟哌啶的绝对立体化学。
实施例445 4-(2-((5-(((S)-2-乙氧基-3,3,3-三氟丙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)嘧啶-2-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(((S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006412
根据一般程序F，使用(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、乙酸(0.5mL)和(2S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(0.02mL，0.23mmol)来制备。2小时后，将混合物在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0–100％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，以得到75mg(62％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝639.5。
步骤2：(S)-3-((4-(2-((5-(((S)-2-乙氧基-3,3,3-三氟丙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006421
向在DMF(2mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-[[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基-丙基]氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.12mmol)溶液中加入碳酸铯(115mg，0.35mmol)，接着加入碘乙烷(0.01mL，0.18mmol)，并且将混合物在70℃下搅拌45分钟。然后将反应混合物倒入水(10mL)中，并通过过滤收集所得固体，并将其溶解在EtOAc(20mL)中，经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(40-100％EtOAc/己烷)进行纯化，以得到58mg(74％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝667.3
步骤3：4-(2-((5-(((S)-2-乙氧基-3,3,3-三氟丙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)嘧啶-2-胺盐酸盐445
Figure BDA0002274568620006431
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(((S)-2-乙氧基-3,3,3-三氟丙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(58mg，0.09mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL)来制备。1小时后，将混合物用MTBE稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到17mg(32％产率)的445。LCMS(ESI)[M+H]+＝567.4，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50-8.99(m,2H),8.47(d,J＝5.3Hz,1H),8.10–8.00(m,2H),7.66(s,2H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.29–7.14(m,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.51(d,J＝7.4Hz,1H),4.30(s,1H),4.27(s,1H),3.66(dd,J＝32.5,13.0Hz,2H),3.42(dd,J＝13.8,7.9Hz,2H),3.16(s,1H),2.81(d,J＝9.8Hz,2H),2.00(s,1H),1.88(s,1H),1.79(s,1H),1.64(s,1H),1.05(s,3H)。
实施例446(1R,2R)-2-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)环己醇盐酸盐(异构体1)446
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((5-((2-羟基环己基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006432
根据一般程序F，使用在乙酸(0.50mL)中的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.38mmol)和氧化环己烯(48mg，0.49mmol)来制备。将混合物在密封的微波小瓶中在70℃下搅拌3天。在真空下蒸发AcOH。将粗产物通过C18反相快速色谱(0-65％MeCN/10mM水性甲酸铵，pH＝3.8)进行纯化。将适当的馏分合并，并在真空下浓缩，以得到115mg(48％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝625.4。
步骤2：(S)-3-((4-(2-((5-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)和(S)-3-((4-(2-((5-(((1S,2S)-2-羟基环己基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620006441
使来自步骤1的立体异构体进行手性正相半制备型纯化(条件：Chiralpak IA，5uM，20 x 250mm，15mL/分钟，3:7:90MeOH:DCM:己烷，0.5-2.6mg/注射)，以得到两种在2-氨基环己醇处对映的立体异构体。异构体1：(S)-3-((4-(2-((5-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，36mg(40％产率)，LCMS(ESI)[M+H]+＝625.3；和异构体2：(S)-3-((4-(2-((5-(((1S,2S)-2-羟基环己基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，38mg(42％产率)，LCMS(ESI)[M+H]+＝625.3。
步骤3：(1R,2R)-2-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)环己醇盐酸盐(异构体1)446
Figure BDA0002274568620006451
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)(36mg，0.060mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.5mL，2mmol)来制备。3小时后，将悬浮液用MTBE稀释，并且将沉淀过滤并用MTBE洗涤。然后将收集的固体溶解在MeCN和水中并冻干，以得到32mg(99％产率)的446。LCMS(ESI)[M+H]+＝525.2；1H NMR(400MHz,D2O)δ9.53(s,1H),9.29(s,1H),8.83(s,1H),8.49(d,J＝5.3Hz,1H),8.16–8.03(m,2H),7.79(s,1H),7.70–7.60(m,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.52–7.33(m,3H),7.28(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),4.17–4.02(m,1H),3.85–3.71(m,1H),3.48–3.33(m,1H),3.30–3.12(m,2H),2.94–2.74(m,2H),2.22(s,3H),2.08–1.97(m,2H),1.96–1.71(m,3H),1.68–1.43(m,4H),1.42–1.01(m,3H)。随机分配醇的绝对立体化学。
实施例447(1S,2S)-2-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)环己醇盐酸盐(异构体2)
Figure BDA0002274568620006452
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(((1S,2S)-2-羟基环己基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)(38mg，0.061mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.5mL，2mmol)来制备。3小时后，将悬浮液用MTBE稀释，并且将沉淀过滤并用MTBE洗涤。然后将收集的固体溶解在MeCN和水中并冻干，以得到33mg(97％产率)的447。LCMS(ESI)[M+H]+＝525.2；1H NMR(400MHz,D2O)δ9.44(s,1H),9.22(s,1H),8.81(s,1H),8.48(d,J＝5.3Hz,1H),8.14–8.01(m,2H),7.72(s,1H),7.62(s,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.48–7.36(m,2H),7.31(s,1H),7.28(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),3.83–3.64(m,2H),3.49–3.34(m,1H),3.30–3.12(m,2H),2.94–2.74(m,2H),2.21(s,3H),2.07–1.97(m,2H),1.95–1.73(m,3H),1.71–1.56(m,3H),1.49(s,1H),1.41–1.05(m,3H)。随机分配醇的绝对立体化学。
实施例448 1-(4-氯-1-甲基-吡唑-3-基)-N-[2-氟-6-甲基-5-[[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]甲烷磺酰胺盐酸盐
步骤1：S-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]硫代乙酸酯
Figure BDA0002274568620006461
向在DMF(5.7mL)中的3-(氯甲基)-1-甲基-吡唑(300mg，2.3mmol)溶液中加入硫代乙酸钾(180mg，1.58mmol)和碳酸铯(482mg，1.47mmol)，并且将混合物在室温下搅拌3小时。将反应物倒入EtOAc(80mL)和水(25mL)中，分离各相，然后将有机相用盐水(2 x 25mL)洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以得到浅红色油状物。将粗产物通过硅胶快速色谱(10-70％EtOAc/己烷)进行纯化，以得到329mg(84％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝171.0。
步骤2：(4-氯-1-甲基-吡唑-3-基)甲烷磺酰氯
Figure BDA0002274568620006462
向在MeCN(0.9mL)中的2M HCl(0.11mL，0.22mmol)溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(102mg，0.76mmol)。溶解后，将混合物冷却至0℃，并在氮气下在2分钟的时间段内加入在MeCN(0.9mL)中的S-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]硫代乙酸酯(75mg，0.44mmol)溶液。将所得的混合物在0℃下搅拌20分钟。将反应混合物倒入Et2O中，然后用12％盐水溶液洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以得到76mg(75％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(s,1H),4.93(s,2H),3.94(s,3H)。
步骤3：(3S)-3-[[4-[2-[[5-[(4-氯-1-甲基-吡唑-3-基)甲基磺酰基氨基]-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006471
根据一般程序A，使用在吡啶(0.17mL)中的来自实施例275的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.14mmol)、CH2Cl2(0.8mL)、4-二甲基氨基吡啶(1.7mg，0.01mmol)和(4-氯-1-甲基-吡唑-3-基)甲烷磺酰氯(63mg，0.28mmol)来制备。2小时后，将混合物用CH2Cl2稀释并用1M KHSO4洗涤，通过穿过相筒分离器进行干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(10-60％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，以得到84mg(83％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝737.3。
步骤4：1-(4-氯-1-甲基-吡唑-3-基)-N-[2-氟-6-甲基-5-[[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]甲烷磺酰胺盐酸盐448
Figure BDA0002274568620006481
根据一般程序B，使用(3S)-3-[[4-[2-[[5-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(82mg，0.11mmol)、1,4-二噁烷(0.3mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.9mL，3.6mmol)来制备。90分钟后，将混合物用Et2O稀释，并且收集固体，将其用Et2O洗涤，溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到57mg(77％产率)的448。LCMS(ESI)[M+H]+＝637.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),8.94(bs,2H),8.70(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.16–8.05(m,2H),7.99(s,1H),7.73(dd,J＝9.3,5.1Hz,1H),7.68–7.54(m,3H),7.48(t,J＝9.5Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.51(s,2H),4.29(s,1H),3.83(s,3H),3.44(d,J＝12.8Hz,1H),3.20(d,J＝11.6Hz,1H),2.95–2.75(m,2H),2.20(s,3H),2.07–1.85(m,2H),1.85–1.49(m,2H)。
实施例449 N-[2-氟-6-甲基-5-[[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]-1-(1-甲基吡唑-3-基)甲烷磺酰胺盐酸盐
步骤1：(1-甲基吡唑-3-基)甲烷磺酰氯
Figure BDA0002274568620006482
向在MeCN(3.1mL)中的2M HCl(0.29mL，0.59mmol)溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(423mg，3.1mmol)。将混合物冷却至0℃，并缓慢加入在MeCN(1.5mL)中的S-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]硫代乙酸酯(200mg，1.17mmol)溶液。10分钟后，加入水和Et2O，分离各相，并将有机相用12％的盐水溶液洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(15-70％EtOAc/己烷)进行纯化，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝2.3Hz,1H),6.50(d,J＝2.3Hz,1H),4.94(s,2H),3.95(s,3H)。
步骤2：(3S)-3-[[4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基磺酰基氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006491
根据一般程序A，使用在吡啶(0.17mL)中的来自实施例275的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.14mmol)、CH2Cl2(0.8mL)、4-二甲基氨基吡啶(1.7mg，0.01mmol)和(1-甲基吡唑-3-基)甲烷磺酰氯(40mg，0.21mmol)。16小时后，加入另一部分(1-甲基吡唑-3-基)甲烷磺酰氯(21mg，0.11mmol)，并且再继续搅拌5小时。然后将混合物用CH2Cl2稀释并用1M KHSO4洗涤，通过穿过相筒分离器进行干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(15-70％EtOAc/CH2Cl2)、接着是C18反相快速色谱(45-100％MeCN/10mM水性甲酸铵，pH＝3.8)进行纯化。将适当的馏分合并，浓缩以除去MeCN和大部分水，并且然后加入NaHCO3的饱和水性溶液和DCM，并且萃取有机相，将其通过穿过相筒分离器进行干燥并浓缩，以得到42mg(44％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝703.3。
步骤3：N-[2-氟-6-甲基-5-[[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]-1-(1-甲基吡唑-3-基)甲烷磺酰胺盐酸盐449
Figure BDA0002274568620006501
根据一般程序B，使用(3S)-3-[[4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基磺酰基氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(42mg，0.060mmol)、1,4-二噁烷(0.3mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.54mL，2.1mmol)来制备。90分钟后，将混合物用Et2O稀释，并且收集固体，将其用Et2O洗涤，溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到32mg(83％产率)的449。LCMS(ESI)[M+H]+＝603.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),9.03–8.53(m,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.16–7.96(m,2H),7.72(dd,J＝9.4,5.2Hz,1H),7.68(d,J＝2.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.59–7.51(m,2H),7.47(t,J＝9.5Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),6.31(d,J＝2.2Hz,1H),4.49(s,2H),4.37–4.18(m,1H),3.83(s,3H),3.21(d,J＝13.4Hz,2H),2.96–2.77(m,2H),2.19(s,3H),2.07–1.86(m,2H),1.82–1.55(m,2H)。
实施例450(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-3-甲氧基丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((4-(2-((6-氟-5-(3-甲氧基丙基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006502
根据一般程序A，使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.17mmol)、吡啶(0.2mL)、CH2Cl2(0.55mL)、4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.02mmol)和3-甲氧基丙烷-1-磺酰氯(57mg，0.33mmol)。16小时后，将混合物用CH2Cl2(50mL)稀释并用1M KHSO4(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0–50％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，以得到70mg(62％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝681.4。
步骤2：(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-3-甲氧基丙烷-1-磺酰胺盐酸盐450
Figure BDA0002274568620006511
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((6-氟-5-(3-甲氧基丙基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.10mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1.0mL，4.0mmol)来制备。60分钟后，将混合物用Et2O稀释，并且收集固体，将其用Et2O洗涤，溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到55mg(87％产率)的450。LCMS(ESI)[M+H]+＝581.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),9.19–8.85(m,2H),8.71(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.08(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.7Hz,1H),7.72(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),7.67–7.55(m,3H),7.46(t,J＝9.4Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.35–4.18(m,1H),3.48–3.39(m,3H),3.27–3.15(m,6H),2.94–2.77(m,2H),2.19(s,3H),2.11–1.97(m,3H),1.96–1.85(m,1H),1.83–1.56(m,2H)。
实施例451(S)-3,3,3-三氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((3,3,3-三氟丙基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006521
根据一般程序A，使用在吡啶(2mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.29mmol)、3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(115.0mg，0.58mmol)。将粗产物通过反相HPLC进行纯化，以得到120mg(60.9％产率)作为棕色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝673。
步骤2：(S)-3,3,3-三氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620006522
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((3,3,3-三氟丙基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.18mmol)。将产物冻干，以得到109mg(100％产率)的作为浅灰色固体HCl盐的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝573；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),8.98–8.80(m,2H),8.62(s,2H),8.45(d,J＝5.2Hz,1H),8.19–8.10(m,2H),7.80–7.73(m,1H),7.65(dd,J＝8.6,7.5Hz,1H),7.60–7.45(m,4H),7.39(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.32(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.33–4.20(m,1H),3.42–3.37(m,4H),3.20(d,J＝12.4Hz,1H),2.92–2.76(m,3H),2.04–1.96(m,1H),1.95–1.85(m,1H),1.80–1.56(m,2H)。
实施例452(S)-1-苯基-N-(5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((苯基甲基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006531
根据一般程序A，使用在吡啶(1.5mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.29mmol)、苯基甲烷磺酰氯(111.6mg，0.58mmol)。将粗产物通过反相HPLC进行纯化，以得到105mg(53.8％产率)作为棕色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝667。
步骤2：(S)-1-苯基-N-(5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620006532
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((苯基甲基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(105mg，0.16mmol)。将产物冻干，以得到91.3mg(96％产率)的作为棕色固体HCl盐的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝567；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),9.00–8.80(m,2H),8.64(s,1H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.15–8.08(m,2H),7.71(dt,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.64–7.55(m,2H),7.54–7.43(m,3H),7.41–7.28(m,7H),4.56(s,2H),4.29(d,J＝24.9Hz,1H),3.43(d,J＝12.0Hz,1H),3.20(d,J＝12.0Hz,1H),2.92–2.77(m,2H),2.04–1.96(m,1H),1.95–1.86(m,1H),1.80–1.56(m,2H)。
实施例453(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(1-氟环丙基)甲烷磺酰胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((4-(2-((6-氟-5-((1-氟环丙基)甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006541
根据一般程序A，使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.17mmol)、吡啶(0.2mL)、CH2Cl2(0.55mL)、4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.02mmol)和3-甲氧基丙烷-1-磺酰氯(57mg，0.33mmol)。16小时后，将混合物用CH2Cl2(50mL)稀释并用1M KHSO4(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(5-55％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，以得到57mg(51％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝681.4。
步骤2：(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(1-氟环丙基)甲烷磺酰胺盐酸盐453
Figure BDA0002274568620006542
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((6-氟-5-((1-氟环丙基)甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(55mg，0.08mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1.0mL，4.0mmol)来制备。2小时后，将混合物用Et2O稀释，并且收集固体，将其用Et2O洗涤，溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到42mg(84％产率)的453。LCMS(ESI)[M+H]+＝581.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),9.12–8.83(m,2H),8.69(s,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.07(dd,J＝5.5,2.4Hz,2H),7.71(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.56(d,J＝7.3Hz,2H),7.46(t,J＝9.5Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.26(s,1H),3.83(d,J＝21.4Hz,2H),3.43(d,J＝9.0Hz,1H),3.20(d,J＝11.4Hz,1H),2.93–2.75(m,2H),2.19(s,3H),2.01(dd,J＝12.6,2.9Hz,1H),1.96–1.85(m,1H),1.74(dd,J＝22.4,11.0Hz,1H),1.62(q,J＝10.9Hz,1H),1.14(dt,J＝14.1,6.9Hz,2H),0.95(q,J＝8.1Hz,2H)。
实施例454 3,3,3-三氟-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺盐酸盐(异构体1)
步骤1：S-(3,3,3-三氟-2-甲基-丙基)硫代乙酸酯
Figure BDA0002274568620006551
向在DMF(10mL)中的(3,3,3-三氟-2-甲基-丙基)甲烷磺酸酯(482mg，2.34mmol)溶液中加入碳酸铯(2.30g，7.01mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入硫代乙酸(494uL，7.01mmol)。将反应混合物搅拌48小时，然后倒入水(50mL)中，并用Et2O(100mL)萃取。将醚层用盐水洗涤两次，并经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩，以得到386mg(89％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.25(dd,J＝13.9,4.6Hz,1H),2.81(dd,J＝13.9,8.9Hz,1H),2.47–2.36(m,1H),2.36(s,3H),1.17(d,J＝7.0Hz,3H)。
步骤2：3,3,3-三氟-2-甲基丙烷-1-磺酰氯
Figure BDA0002274568620006561
在0℃下，向在MeCN(3.5mL)中的2M HCl(0.47mL，0.94mmol)溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(1.00g，7,52mmol)，接着在氮气下在5分钟的时间段内加入在MeCN(3.5mL)中的S-(3,3,3-三氟-2-甲基-丙基)硫代乙酸酯(350mg，1.88mmol)溶液。将所得的混合物在0℃下搅拌30分钟，然后升高到室温持续30分钟。将反应混合物倒入Et2O中，然后用12％的盐水溶液洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-100％EtOAc/己烷)进行纯化，以得到146mg(37％产率)作为透明液体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.04(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),3.63(dd,J＝14.4,9.7Hz,1H),3.12–3.00(m,1H),1.49–1.45(m,3H)。
步骤3：(3S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006562
根据一般程序A，使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150.mg，0.28mmol)、吡啶(0.67mL，8.26mmol)、DCM(1mL)和3,3,3-三氟-2-甲基丙烷-1-磺酰氯(145mg，0.69mmol)。18小时后，将混合物在真空下浓缩并与甲苯共蒸发。将粗产物通过硅胶快速色谱(0–50％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，以得到110mg(56％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝719.5。
步骤4：(3S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)和(3S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620006571
使来自步骤3的立体异构体进行手性SFC纯化(IA(250mm x 10mm,5μm)；IPA20％；流速(ml/分钟)：10，100巴，35℃)，以得到两种在2-甲基丙烷位置处对映的立体异构体。异构体1：(3S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，25mg(13％产率)，ee＝99.8％，rt＝20.4分钟；和异构体2：(3S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，25mg(13％产率)，ee＝99.6％，rt＝23.1分钟。
步骤5：3,3,3-三氟-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺盐酸盐(异构体1)454
Figure BDA0002274568620006572
根据一般程序B，使用(3S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)(25mg，0.03mmol)、1,4-二噁烷(0.3mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.35mL，1.4mmol)来制备。90分钟后，将混合物用Et2O稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到20mg(87％产率)的454。LCMS(ESI)[M+H]+＝619.1，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),9.08–8.56(m,3H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.08(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.04(d,J＝8.7Hz,1H),7.74(dd,J＝9.3,5.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.62–7.53(m,2H),7.48(t,J＝9.5Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),3.59–3.32(m,3H),3.21(d,J＝12.3Hz,1H),3.17–3.01(m,1H),3.00–2.72(m,2H),2.20(s,3H),2.08–1.83(m,2H),1.83–1.51(m,2H),1.35(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例455 3,3,3-三氟-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺盐酸盐(异构体2)
Figure BDA0002274568620006581
根据一般程序B，使用(3S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)(25mg，0.03mmol)、1,4-二噁烷(0.3mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.35mL，1.4mmol)来制备。90分钟后，将混合物用Et2O稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到20mg(87％产率)的455。LCMS(ESI)[M+H]+＝619.1，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),9.15–8.57(m,3H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.08(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.04(d,J＝8.7Hz,1H),7.74(dd,J＝9.3,5.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.60–7.52(m,2H),7.48(t,J＝9.5Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),3.56–3.34(m,3H),3.20(d,J＝12.3Hz,1H),3.15–3.00(m,1H),2.97–2.75(m,2H),2.20(s,3H),2.07–1.86(m,2H),1.82–1.55(m,2H),1.35(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例456(S)-2,2-二氟-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁烷-1-磺酰胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-(2,2-二氟丁基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和(S,Z)-3-((4-(2-((6-氟-5-(2-氟丁-1-烯-1-基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006591
根据一般程序A，使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.17mmol)、吡啶(0.2mL)、CH2Cl2(0.55mL)、4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.02mmol)和2,2-二氟丁烷-1-磺酰氯(64mg，0.33mmol)。16小时后，将混合物用CH2Cl2(50mL)稀释并用1M KHSO4(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-40％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，以得到两种标题化合物的混合物。将此混合物通过硅胶快速色谱(3-6％MeOH/在己烷中的10％CH2Cl2)进一步纯化，得到59mg(51％产率)的(S)-3-((4-(2-((5-(2,2-二氟丁基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(LCMS(ESI)[M+H]+＝701.5)和17mg(15％产率)的(S,Z)-3-((4-(2-((6-氟-5-(2-氟丁-1-烯-1-基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(LCMS(ESI)[M+H]+＝681.4)。
步骤2：(S)-2,2-二氟-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁烷-1-磺酰胺盐酸盐456
Figure BDA0002274568620006601
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(2,2-二氟丁基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(59mg，0.08mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1.0mL，4.0mmol)来制备。2小时后，将混合物用Et2O稀释，并且收集固体，将其用Et2O洗涤，溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到49mg(91％产率)的456。LCMS(ESI)[M+H]+＝601.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),9.06–8.79(m,2H),8.69(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.08(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.7Hz,1H),7.74(dd,J＝9.3,5.1Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝7.3Hz,2H),7.48(t,J＝9.5Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.26(s,1H),4.02(t,J＝13.9Hz,2H),3.44(d,J＝9.8Hz,1H),3.21(d,J＝12.6Hz,1H),2.93–2.77(m,2H),2.20(s,3H),2.11(ddd,J＝25.2,10.3,7.5Hz,2H),2.02(d,J＝13.1Hz,1H),1.91(d,J＝14.8Hz,1H),1.83–1.56(m,2H),0.98(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例457(S,Z)-2-氟-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁-1-烯-1-磺酰胺盐酸盐
步骤1：(S,Z)-2-氟-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁-1-烯-1-磺酰胺盐酸盐457
Figure BDA0002274568620006611
根据一般程序B，使用实施例456中制备的(S,Z)-3-((4-(2-((6-氟-5-(2-氟丁-1-烯-1-基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(17mg，0.02mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1.0mL，4.0mmol)来制备。90分钟后，将混合物用Et2O稀释，并且收集固体，将其用Et2O洗涤，溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到13mg(84％产率)的457。LCMS(ESI)[M+H]+＝581.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),9.06–8.75(m,2H),8.66(s,1H),8.45(d,J＝5.2Hz,1H),8.05(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),8.01(d,J＝8.7Hz,1H),7.69(dd,J＝9.3,5.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(d,J＝7.4Hz,2H),7.42(t,J＝9.4Hz,1H),7.27(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),6.23(d,J＝33.0Hz,1H),4.24(s,1H),3.41(d,J＝12.1Hz,1H),3.18(d,J＝12.5Hz,1H),2.92–2.73(m,2H),2.31(dq,J＝15.0,7.4Hz,2H),2.16(s,3H),1.99(d,J＝9.7Hz,1H),1.94–1.84(m,1H),1.76–1.52(m,2H),1.00(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例458 N-[2-氟-6-甲基-5-[[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]-1-甲基-吲哚-4-磺酰胺
步骤1：(3S)-3-[[4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-[(1-甲基吲哚-4-基)磺酰基氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006612
根据一般程序A，使用(3S)-3-[[4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-[(4-苯基苯基)磺酰基氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.09mmol)、1,2-二氯乙烷(1.0mL)、DMAP(1晶体)、三乙胺(0.1mL)和1-甲基-1H-吲哚-4-磺酰氯(44mg，0.18mmol)来制备。将反应混合物在室温下搅拌16小时，并且然后浓缩并转移到步骤2。LCMS(在水中的5％至95％的乙腈+0.1％氢氧化铵，经时2分钟)[M+H]+＝738.7，rt＝1.62分钟。
步骤2：N-[2-氟-6-甲基-5-[[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]-1-甲基-吲哚-4-磺酰胺
Figure BDA0002274568620006621
根据一般程序B，使用(3S)-3-[[4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-[(1-甲基吲哚-4-基)磺酰基氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(粗残余物)、甲醇(1.4mL)和盐酸(在二噁烷中4N，0.25mL，1.0mmol)来制备。将反应物在室温下搅拌4小时。将溶液浓缩，溶解在DMF(1mL)中，并通过制备型HPLC(碱性，20-60％ACN)进行纯化，从而得到N-[2-氟-6-甲基-5-[[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]-1-甲基-吲哚-4-磺酰胺(8.5mg，12.7％产率)。LCMS(在水中的2％至98％的乙腈+0.1％甲酸，经时10分钟)[M+H]+＝638.7，rt＝3.99分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.45–8.38(m,1H),8.05(m,1H),7.72(m,2H),7.45(m,3H),7.40–7.08(m,7H),6.70(d,J＝3.1Hz,1H),3.86(s,3H),3.21–3.07(m,2H),2.83(m,1H),2.55(s,1H),2.13(s,3H),1.91(m,1H),1.66(s,1H),1.56–1.38(m,2H)。
实施例459(S)-1-环丙基-2-((6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)乙酮盐酸盐
步骤1：(3S)-3-[[4-[2-[[5-[(2-环丙基-2-氧代-乙基)氨基]-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006631
向在DMF(5mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(527mg，1.0mmol)溶液中加入2-溴-1-环丙基-乙酮(500mg，3.1mmol)，接着加入碳酸钾(276mg，2.0mmol)。将混合物在25℃下搅拌4小时。加入甲酸铵(126mg，2mmol)以淬灭反应，并将粗产物通过C18反相快速色谱(50-85％MeCN/10mM水性甲酸铵，pH＝3.8)直接进行纯化。将适当的馏分合并并冻干，以得到415mg(68％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝609.2。
步骤2：(S)-1-环丙基-2-((6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)乙酮盐酸盐459
Figure BDA0002274568620006632
根据一般程序B，使用(3S)-3-[[4-[2-[[5-[(2-环丙基-2-氧代-乙基)氨基]-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(35mg，0.06mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1.0mL，4.0mmol)来制备。1小时后，将混合物用Et2O稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到26mg(83％产率)的459。LCMS(ESI)[M+H]+＝509.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.22(s,1H),9.05(s,1H),8.72(s,1H),8.46(d,J＝5.3Hz,1H),8.03(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.98(d,J＝8.7Hz,1H),7.70(s,1H),7.61(s,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.15-7.10(m,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.20(d,J＝7.3Hz,1H),4.23(s,4H),3.41(d,J＝10.1Hz,1H),3.17(d,J＝11.7Hz,1H),2.90-2.74(m,2H),2.28-2.21(m,1H),2.17(s,3H),2.00(d,J＝9.3Hz,1H),1.90(dd,J＝13.8,5.2Hz,1H),1.75(d,J＝11.8Hz,1H),1.67-1.55(m,1H),0.87(ddd,J＝7.7,6.2,3.3Hz,4H)。
实施例460 4-[2-[[5-(2,3-二氟丙基氨基)-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]-N-[(3S)-3-哌啶基]嘧啶-2-胺盐酸盐
步骤1：(3S)-3-[[4-[2-[[5-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006641
向在DCM(2.5mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.57mmol)和3,4-二甲氧基苯甲醛(189mg，1.14mmol)的混合物中加入乙酸(0.06mL，1.05mmol)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(180mg，0.86mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。16小时后，加入另一部分三乙酰氧基硼氢化钠(180mg，0.86mmol)和AcOH(0.06mmol)。将反应在室温下继续3小时。
然后将反应混合物用H2O稀释，用EtOAc萃取两次，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。将粗物质通过C18反相快速色谱(0-70％MeCN/10mM水性甲酸铵，pH＝3.8)进行纯化。将适当的馏分合并并冻干，以得到280mg(72％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝677.3。
步骤2：(3S)-3-[[4-[2-[[5-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基-(3-氟-2-羟基-丙基)氨基]-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006651
根据一般程序F，使用(3S)-3-[[4-[2-[[5-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(270mg，0.40mmol)、环氧氟丙烷(0.05mL，0.70mmol)和乙酸(1mL)。将反应物在50℃下搅拌3天。在真空下蒸发AcOH。将粗物质通过C18反相快速色谱(0-65％MeCN/10mM水性甲酸铵，pH＝3.8)进行纯化。将适当的馏分合并并冻干，以得到119mg(40％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝753.3。
步骤3：(3S)-3-[[4-[2-[[5-[2,3-二氟丙基-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006652
向在DCM(2.5mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[[5-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基-(3-氟-2-羟基-丙基)氨基]-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(125mg，0.17mmol)溶液中加入Deoxofluor(0.046mL，0.25mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后用DCM稀释，用NaHCO3的饱和水性溶液、然后用饱和水性NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(5％EtOAc/DCM)进行纯化，以得到52mg(41％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝755.3。
步骤4：4-[2-[[5-(2,3-二氟丙基氨基)-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]-N-[(3S)-3-哌啶基]嘧啶-2-胺盐酸盐460
Figure BDA0002274568620006661
向在DCM(2mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[[5-[2,3-二氟丙基-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.066mmol)溶液中加入TFA(0.5mL，6.49mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。18小时后，将挥发物在真空下蒸发。将粗物质通过C18反相快速色谱(0-50％MeCN/10mM水性甲酸铵，pH＝3.8)直接进行纯化。将适当的馏分合并。将获得的残余物(9mg，0.017mmol)溶解在二噁烷(1mL)中，并且加入在二噁烷中的4M HCl(0.25mL，1.0mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌1小时，然后用MTBE稀释。将固体过滤，并溶解在ACN/H2O的混合物中并冻干，以得到8mg(22％产率)作为非对映异构体的混合物的460。LCMS(ESI)[M+H]+＝505.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(br s,1H),8.51–8.42(m,1H),8.07(s,1H),7.97–7.90(m,2H),7.41(dd,J＝8.7,3.8Hz,1H),7.32–7.18(m,2H),7.07(d,J＝8.2Hz,1H),6.71(d,J＝7.8Hz,1H),4.85–4.41(m,4H),3.71–3.60(m,3H),3.37(d,J＝12.8Hz,1H),3.16–2.98(m,2H),2.26(s,3H),2.25–2.08(m,2H),2.01–1.76(m,2H)。
实施例461 3-甲基-1-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)丁-2-醇(异构体1)
步骤1：(3S)-3-[[4-[2-[[5-[(2-羟基-3-甲基-丁基)氨基]-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006671
根据一般程序F，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(175mg，0.33mmol)、2-异丙基环氧乙烷(0.05mL，0.44mmol)和AcOH(0.5mL)来制备。将反应物在70℃下搅拌过夜。将粗反应物在真空下浓缩，并通过C18反相快速色谱(0-65％MeCN/10mM水性甲酸铵，pH＝3.8)进行纯化，以得到72mg(35％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝613.3。
步骤2：(S)-3-((4-(2-((5-(((R)-2-羟基-3-甲基丁基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)和(S)-3-((4-(2-((5-(((S)-2-羟基-3-甲基丁基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620006672
使来自步骤1的立体异构体的混合物进行手性正相半制备型纯化(条件：Chiralpak IB，5uM，20 x 250mm，9:9:82MeOH:EtOH:己烷，2.5-12mg/注射)，以得到两种在醇位置处对映的立体异构体。异构体1：(S)-3-((4-(2-((5-(((R)-2-羟基-3-甲基丁基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，50mg(38％产率)，白色固体，ee＝99％，LCMS(ESI)[M+H]+＝613.3；和异构体2：(S)-3-((4-(2-((5-(((S)-2-羟基-3-甲基丁基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，64mg(49％产率)，白色固体，ee＝99％，LCMS(ESI)[M+H]+＝613.3。
步骤3：(R)-3-甲基-1-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)丁-2-醇盐酸盐(异构体1)461
Figure BDA0002274568620006681
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(((R)-2-羟基-3-甲基丁基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(64mg，0.1mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.5mL，2.0mmol)来制备。4小时后，将混合物用Et2O稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到45mg(78％产率)的461。LCMS(ESI)[M+H]+＝513.2；1H NMR(400MHz,CD3OD)8.83(s,1H),8.49(d,J＝5.6Hz,1H),8.08-7.99(m,2H),7.93(s,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(d,J＝7.2Hz,1H),7.55-7.47(m,1H),7.32(dd,J＝7.3,4.9Hz,1H),4.55(s,1H),3.77-3.70(m,1H),3.70-3.60(m,2H),3.44(d,J＝11.3Hz,1H),3.42-3.33(m,1H),3.15-3.01(m,2H),2.31(s,3H),2.28-2.19(m,1H),2.18-2.07(m,1H),2.03-1.80(m,2H),1.77(dt,J＝13.2,6.6Hz,1H),0.98(dd,J＝21.9,6.8Hz,6H)。随机分配醇的绝对立体化学。
实施例462 3-甲基-1-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)丁-2-醇盐酸盐(异构体2)
Figure BDA0002274568620006691
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(((S)-2-羟基-3-甲基丁基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.08mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.5mL，2.0mmol)来制备。4小时后，将混合物用Et2O稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到38mg(85％产率)的462。LCMS(ESI)[M+H]+＝513.2；1H NMR(400MHz,CD3OD)8.83(s,1H),8.49(d,J＝5.6Hz,1H),8.08-7.99(m,2H),7.93(s,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(d,J＝7.2Hz,1H),7.55-7.47(m,1H),7.32(dd,J＝7.3,4.9Hz,1H),4.55(s,1H),3.77-3.70(m,1H),3.70-3.60(m,2H),3.44(d,J＝11.3Hz,1H),3.42-3.33(m,1H),3.15-3.01(m,2H),2.31(s,3H),2.28-2.19(m,1H),2.18-2.07(m,1H),2.03-1.80(m,2H),1.77(dt,J＝13.2,6.6Hz,1H),0.98(dd,J＝21.9,6.8Hz,6H)。随机分配醇的绝对立体化学。
实施例463 N-(2-氟-5-((3-(2-(((3R,5R)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺盐酸盐(异构体1)
步骤1：反式-3-氟-5-[[4-[2-[[6-氟-5-[(2-氟苯基)甲基磺酰基氨基]-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006701
根据一般程序A，使用来自实施例322的反式-3-[[4-[2-[(5-氨基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.44mmol)、吡啶(0.54mL)、CH2Cl2(1.4mL)和(2-氟苯基)甲烷磺酰氯(185mg，0.89mmol)。18小时后，将混合物用CH2Cl2(50mL)稀释并用1M KHSO4(10mL)洗涤，通过穿过相筒分离器进行干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(10–50％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，以得到190mg(58％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝735.5。
步骤2：(3R,5R)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-5-((2-氟苯基)甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)和(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-5-((2-氟苯基)甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620006702
使来自步骤1的立体异构体进行手性SFC纯化(条件：Lux Cellulose-4，10 x250mm 5um，等度60％MeOH，10mL/分钟，150巴)，以得到两种反式哌啶对映异构体。异构体1：(3R,5R)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-5-((2-氟苯基)甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，70mg(37％产率)，白色固体，ee＝99％，LCMS(ESI)[M+H]+＝735.5；和异构体2：(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-5-((2-氟苯基)甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，65mg(34％产率)，白色固体，ee＝99％，LCMS(ESI)[M+H]+＝735.5。
步骤3：N-(2-氟-5-((3-(2-(((3R,5R)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺盐酸盐(异构体1)463
Figure BDA0002274568620006711
根据一般程序B，使用(3R,5R)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-5-((2-氟苯基)甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.10mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4.0mmol)来制备。2小时后，将混合物用Et2O稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到49mg(76％产率)的463。LCMS(ESI)[M+H]+＝635.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),9.44(d,J＝12.6Hz,1H),9.19(s,1H),8.79-8.59(m,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.10(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.01(d,J＝8.7Hz,1H),7.74(dd,J＝9.3,5.1Hz,1H),7.63(t,J＝9.0Hz,3H),7.55-7.42(m,3H),7.33-7.23(m,3H),5.25(d,J＝44.9Hz,1H),4.63(s,2H),4.51(s,1H),3.58-3.44(m,2H),3.25(dt,J＝24.5,12.0Hz,1H),2.83(q,J＝11.0Hz,1H),2.43-2.34(m,1H),2.19(s,3H),1.93(dt,J＝24.8,13.0Hz,1H)。根据细胞测定中的效力来分配绝对立体化学。
实施例464 N-(2-氟-5-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺盐酸盐(异构体2)
Figure BDA0002274568620006721
根据一般程序B，使用(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-5-((2-氟苯基)甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(65mg，0.09mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4.0mmol)来制备。2小时后，将混合物用Et2O稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到49mg(82％产率)的464。LCMS(ESI)[M+H]+＝635.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),9.53(d,J＝11.3Hz,1H),9.22(s,1H),8.72(s,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.10(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(dd,J＝9.3,5.1Hz,1H),7.63(dd,J＝10.6,8.4Hz,3H),7.55-7.41(m,3H),7.32-7.23(m,3H),5.25(d,J＝45.6Hz,1H),4.63(s,2H),4.52(s,1H),3.50(dd,J＝25.7,14.3Hz,2H),3.25(dt,J＝24.9,12.2Hz,1H),2.91-2.77(m,1H),2.44-2.34(m,1H),2.19(s,3H),1.93(dt,J＝24.5,12.6Hz,1H)。根据细胞测定中的效力来分配绝对立体化学。
实施例466(S)-1-环戊基-N-(-2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺466
Figure BDA0002274568620006731
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((环戊基甲基)磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006732
根据一般程序A，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.09mmol)、1,2-二氯乙烷(1.0mL)、DMAP(1晶体)、三乙胺(0.1mL)和环戊基甲烷磺酰氯(33mg，0.18mmol)来制备。将反应混合物在室温下搅拌16小时，并且然后浓缩并转移到步骤2。LCMS(在水中的5％至95％的乙腈+0.1％氢氧化铵，经时2分钟)[M+H]+＝591.7。
步骤2：(S)-1-环戊基-N-(-2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺466
Figure BDA0002274568620006733
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-((环戊基甲基)磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(粗残余物)、甲醇(1.4mL)和盐酸(在二噁烷中4N，0.25mL，1.0mmol)来制备。将反应物在室温下搅拌4小时。将溶液浓缩，溶解在DMF(1mL)中，并通过制备型HPLC进行纯化，从而得到2.6mg的466。LCMS(在水中的2％至98％的乙腈+0.1％的甲酸，经时10分钟)[M+H]+＝591.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(brs,1H),8.42–8.38(m,1H),8.15–7.93(m,2H),7.68(dd,J＝9.2,5.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.50–7.39(m,2H),7.27(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.15(d,J＝7.9Hz,1H),3.92(brs,1H),3.21(d,J＝6.8Hz,2H),3.09–3.20(m,2H),2.80–2.87(m,1H),2.42–2.30(m,1H),2.20(s,3H),2.00–1.75(m,3H),1.72–1.40(m,9H),1.26–1.37(m,2H)。
实施例467 1-(2,2-二氟环丙基)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺盐酸盐
步骤1：S-((2,2-二氟环丙基)甲基)硫代乙酸酯
Figure BDA0002274568620006741
向在DMF(10mL)中的(2,2-二氟环丙基)甲基甲烷磺酸酯(861mg，4.62mmol)溶液中加入碳酸铯(4.55g，13.9mmol)。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入硫代乙酸(977.8uL，13.9mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后倒入水(50mL)中，并用Et2O(100mL)萃取。将醚层用盐水洗涤两次，并经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩，以得到712mg(93％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.06(dddd,J＝14.2,7.8,2.7,1.0Hz,1H),2.95–2.88(m,1H),2.36(s,3H),1.90–1.72(m,1H),1.54–1.40(m,1H),1.14–1.04(m,1H)。
步骤2：(2,2-二氟环丙基)甲烷磺酰氯
Figure BDA0002274568620006742
在0℃下，向在MeCN(3.5mL)中的2M HCl(0.45mL，0.90mmol)的混合物中加入N-氯琥珀酰亚胺(964mg，7.22mmol)，接着在氮气下在5分钟的时间段内加入在MeCN(3.5mL)中的S-[(2,2-二氟环丙基)甲基]硫代乙酸酯(300mg，1.81mmol)。将所得的混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物倒入Et2O中，然后用12％盐水溶液洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-100％EtOAc/己烷)进行纯化，以得到245mg(71％产率)作为透明液体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.97(dd,J＝14.6,6.3Hz,1H),3.62(dddd,J＝14.6,8.6,2.0,1.1Hz,1H),2.28–2.10(m,1H),1.85(tdd,J＝11.3,8.6,5.8Hz,1H),1.61–1.50(m,1H)。
步骤3：(3S)-3-((4-(2-((5-((2,2-二氟环丙基)甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006751
根据一般程序A，使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.46mmol)、吡啶(1.11mL，13.8mmol)、DCM(1mL)和(2,2-二氟环丙基)甲烷磺酰氯(175mg，0.92mmol)。18小时后，将混合物在真空下浓缩并与甲苯共蒸发。将粗产物通过硅胶快速色谱(0–50％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，以得到210mg(65％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝699.5。
步骤4：1-(2,2-二氟环丙基)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺盐酸盐467
Figure BDA0002274568620006761
根据一般程序B，使用(3S)-3-[[4-[2-[[5-[(2,2-二氟环丙基)甲基磺酰基氨基]-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(63mg，0.09mmol)、1,4-二噁烷(2mL)和盐酸(在二噁烷中4M，2mL，8mmol)来制备。1小时后，将混合物用MTBE稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到49mg(85％产率)作为非对映异构体的混合物的标题化合物467。LCMS(ESI)[M+H]+＝599.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),9.40-9.17(m,2H),8.78(s,br,1H),8.47(d,J＝5.4Hz,1H),8.06(dd,J＝10.8,6.0Hz,2H),7.81(s,1H),7.72(dd,J＝9.3,5.1Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(t,J＝9.5Hz,1H),7.28(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.36(s,1H),3.39(m,3H),3.16(m,1H),2.92–2.74(m,2H),2.18(s,3H),2.17–2.08(m,1H),1.99(s,1H),1.94–1.68(m,3H),1.68–1.45(m,2H)。
实施例468 N-(2-氟-5-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-1-(5-甲基异噁唑-3-基)甲烷磺酰胺盐酸盐
步骤1：反式-3-氟-5-[[4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基磺酰基氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006762
根据一般程序A，使用来自实施例322的反式-3-[[4-[2-[(5-氨基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.44mmol)、吡啶(0.54mL)、CH2Cl2(1.4mL)和(5-甲基异噁唑-3-基)甲烷磺酰氯(0.12mL，0.89mmol)。18小时后，将混合物用CH2Cl2(50mL)稀释并用1M KHSO4(10mL)洗涤，通过穿过相筒分离器进行干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(10–50％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，以得到155mg(48％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝722.5。
步骤2：(3R,5R)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)和(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620006771
使来自步骤1的立体异构体进行手性SFC纯化(条件：Lux Cellulose-3，10 x250mm 5um，等度20％MeOH，10mL/分钟，150巴)，以得到两种反式哌啶对映异构体。异构体1：(3R,5R)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，75mg(48％产率)，白色固体，ee＝99.2％，LCMS(ESI)[M+H]+＝722.5；和异构体2：(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，68mg(44％产率)，白色固体，ee＝98.9％，LCMS(ESI)[M+H]+＝722.5。
步骤3：N-(2-氟-5-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-1-(5-甲基异噁唑-3-基)甲烷磺酰胺盐酸盐(异构体2)
Figure BDA0002274568620006781
根据一般程序B，使用(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(68mg，0.094mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4.0mmol)来制备。2小时后，将混合物用Et2O稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到49mg(79％产率)的468。LCMS(ESI)[M+H]+＝622.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),9.63(d,J＝9.6Hz,1H),9.26(s,1H),8.86-8.60(m,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.09(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.05(d,J＝8.7Hz,1H),7.74(dd,J＝9.3,5.1Hz,1H),7.69-7.56(m,3H),7.48(t,J＝9.4Hz,1H),7.30(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),6.36(d,J＝0.9Hz,1H),5.25(d,J＝44.8Hz,1H),4.65(s,2H),4.52(s,1H),3.49(dd,J＝22.6,15.2Hz,2H),3.24(dt,J＝24.7,12.8Hz,1H),2.83(q,J＝10.9Hz,1H),2.43(d,J＝0.8Hz,3H),2.41-2.31(m,1H),2.20(s,3H),1.93(dt,J＝23.9,13.2Hz,1H)。根据细胞测定中的效力来分配氟哌啶的绝对立体化学。
实施例469(S)-1,1,1-三氟-3-((5-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)氨基)丙烷-2-醇盐酸盐
步骤1：3-((4-(2-((5-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006791
向在1,4-二噁烷(0.5mL)中的6-甲基-5-((3-(2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-胺(550mg，1.41mmol)溶液中加入反式-3-氨基-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.83mmol)和三乙胺(0.78mL，570mg，5.63mmol)，并将混合物放置在120℃的油浴中。6天后，将混合物用EtOAc稀释，并用饱和水性NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。将粗残余物通过硅胶快速色谱(10-55％EtOAc/DCM)进行纯化，以得到305mg(40％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝545.4。
步骤2：3-氟-5-((4-(2-((2-甲基-5-(((S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006792
根据一般程序F，使用在乙酸(0.57mL)中的3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(155mg，0.28mmol)和(2S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(0.033mL,0.43mmol)来制备，并在室温下搅拌72小时。然后在真空下除去乙酸，并且将残余物用乙酸乙酯稀释，加入水性饱和碳酸氢钠，并分离各相。将水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相干燥并蒸发。将粗产物通过硅胶快速色谱(5-45％EtOAc/DCM)进行纯化，以得到110mg(60％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝657.5。
步骤3：(3R,5R)-3-氟-5-((4-(2-((2-甲基-5-(((S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)和(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-((2-甲基-5-(((S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620006801
使来自步骤1的立体异构体进行手性SFC纯化(条件：在40℃下的Lux Cellulose-3，10 x 250mm 5um，25％MeOH，10mL/分钟，150巴，9分钟/注射)，以得到两种反式哌啶对映异构体。异构体1：(3R,5R)-3-氟-5-((4-(2-((2-甲基-5-(((S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，50mg(47％产率)，ee＝99.3％，rt＝4.08分钟，LCMS(ESI)[M+H]+＝657.5；和异构体2：(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-((2-甲基-5-(((S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，41mg(37％产率)，ee＝99.4％，rt＝6.34分钟，LCMS(ESI)[M+H]+＝657.5。
步骤4：(S)-1,1,1-三氟-3-((5-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)氨基)丙烷-2-醇盐酸盐(异构体2)
Figure BDA0002274568620006811
根据一般程序B，使用(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-((2-甲基-5-(((S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)(41mg，0.060mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)来制备。2小时后，将混合物用Et2O稀释，将固体过滤并用醚洗涤。将固体溶解在H2O中并冻干，以得到37mg(100％产率)的469。LCMS(ESI)[M+H]+＝557.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(d,J＝11.7Hz,1H),9.36–9.00(m,1H),8.82–8.53(m,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.07–8.04(m,1H),8.02(d,J＝9.8Hz,1H),7.71–7.52(m,2H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(s,1H),6.49(d,J＝7.6Hz,1H),5.25(d,J＝46.3Hz,1H),4.52(s,1H),4.38–4.26(m,1H),3.61–3.42(m,3H),3.41–3.13(m,2H),2.93–2.76(m,1H),2.42–2.31(m,2H),2.19(s,3H),1.93(dt,J＝24.2,12.4Hz,1H)。根据细胞测定中的效力来分配氟哌啶的绝对立体化学。
实施例470 1-((R)-2,2-二氟环丁基)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺盐酸盐(异构体1)
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((5-((2,2-二氟环丁基)甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006821
根据一般程序A，使用来自实施例275的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.37mmol)、吡啶(0.89mL，11.0mmol)、DCM(1mL)和(2,2-二氟环丁基)甲烷磺酰氯(188mg，0.92mmol)。18小时后，将混合物在真空下浓缩并与甲苯共蒸发。将粗产物通过硅胶快速色谱(0–50％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，以得到148mg(56％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝713.3。
步骤2：(S)-3-((4-(2-((5-(((R)-2,2-二氟环丁基)甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)和(S)-3-((4-(2-((5-(((S)-2,2-二氟环丁基)甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620006822
使来自步骤1的立体异构体进行手性正相半制备型纯化(条件：Chiralpak IB，5uM，20 x 250mm，15mL/分钟，5:5:90MeOH:EtOH:己烷，5-10mg/注射)，以得到两种在2,2-二氟环丁基位置处对映的立体异构体。异构体1：(S)-3-((4-(2-((5-(((R)-2,2-二氟环丁基)甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(62mg，24％产率)；和异构体2：(S)-3-((4-(2-((5-(((S)-2,2-二氟环丁基)甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(62mg，24％产率)。
步骤3：1-((R)-2,2-二氟环丁基)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺盐酸盐(异构体1)470
Figure BDA0002274568620006831
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(((R)-2,2-二氟环丁基)甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(62mg，0,09mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL)来制备。1小时后，将混合物用MTBE稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到47mg(83％产率)的470。LCMS(ESI)[M+H]+＝613.3，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.80(s,2H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.10–7.99(m,2H),7.71(dd,J＝9.3,5.1Hz,1H),7.62(d,J＝8.9Hz,1H),7.53(d,J＝7.0Hz,2H),7.46(t,J＝9.5Hz,1H),7.27(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),3.43(m,5H),3.17(s,1H),2.82(m,2H),2.59(m,1H),2.18(s,3H),1.97(m,3H),1.71-1.62(m,3H)。随机分配环丁烷处的绝对立体化学。
实施例471 1-((S)-2,2-二氟环丁基)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺盐酸盐(异构体2)
Figure BDA0002274568620006841
根据一般程序B，使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-(((S)-2,2-二氟环丁基)甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(62mg，0,09mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL)来制备。1小时后，将混合物用MTBE稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到43mg(76％产率)的471。LCMS(ESI)[M+H]+＝613.3，1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.94(s,1H),8.96(s,2H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.12–7.95(m,2H),7.71(dd,J＝9.3,5.1Hz,1H),7.67–7.51(m,3H),7.46(t,J＝9.5Hz,1H),7.27(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),3.43(m,4H),3.16(m,1H),2.81(m,2H),2.67–2.51(m,1H),2.18(s,3H),2.04(m,2H),1.87(s,1H),1.64(m,3H)。随机分配环丁烷处的绝对立体化学。
实施例472 3,3-二氟-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺
步骤1：(3S,5R)-3-((4-(2-((5-((3,3-二氟丙基)磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620006842
根据一般程序A，使用在吡啶(1.5mL)中的(3S,5R)-3-[[4-[2-[(5-氨基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯(150mg，0.25mmol)、3,3-二氟丙烷-1-磺酰氯(90.39mg，0.51mmol)。将粗产物通过反相HPLC进行纯化，以得到17mg(9.1％产率)作为灰白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝735。
步骤2：3,3-二氟-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620006851
将在2-丙醇(1mL)中的(3S,5R)-3-[[4-[2-[[5-(3,3-二氟丙基磺酰基氨基)-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯(17mg，0.02mmol)、10％Pd/C(18mg)和甲酸铵(43.76mg，0.69mmol)的混合物在60℃下加热3小时。将其通过硅藻土过滤，用MeOH(2 x 1mL)、iPrOAc(2 x 1mL)洗涤，在真空下浓缩，在高真空下干燥，以得到11mg(79.1％产率)作为灰白色固体的474。LCMS(ESI)[M+H]+＝601；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),8.39(d,J＝5.1Hz,1H),8.21(d,J＝8.7Hz,1H),8.04(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.43(d,J＝5.1Hz,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),7.26–7.16(m,3H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.25(tt,J＝57.1,4.4Hz,1H),4.33(d,J＝4.2Hz,1H),3.96–3.83(m,1H),3.82–3.72(m,1H),3.22–3.16(m,1H),3.03–2.92(m,2H),2.89–2.82(m,1H),2.38–2.26(m,2H),2.22(t,J＝11.1Hz,1H),2.16(s,3H),2.05–1.95(m,2H),1.58(qd,J＝10.7,8.5,4.6Hz,1H),1.04(d,J＝6.1Hz,5H),0.82(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例473 N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-((R)-螺[2.2]戊烷-1-基)甲烷磺酰胺盐酸盐(异构体1)
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(螺[2.2]戊烷-1-基甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006861
根据一般程序A，使用来自实施例275的(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.46mmol)、吡啶(1.1mL，13.8mmol)、DCM(1mL)和螺[2.2]戊烷-2-基甲烷磺酰氯(0.21mL，0.92mmol)。72小时后，将混合物在真空下浓缩并与甲苯共蒸发。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-100％EtOAc/己烷，TEA作为添加剂)进行纯化，以得到98mg(31％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝689.5。
步骤2：(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((R)-螺[2.2]戊烷-1-基甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)和(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((S)-螺[2.2]戊烷-1-基甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620006862
使来自步骤1的立体异构体进行手性SFC纯化(AS(250mm x 10mm,5μm)；25％的1:1MeCN+EtOH；流速(ml/分钟)：10，100巴，35℃)，以得到两种在螺[2.2]戊烷-1位置处对映的立体异构体。异构体1：(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((R)-螺[2.2]戊烷-1-基甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(29mg，21％产率)，ee＝99.5％；异构体2：(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((S)-螺[2.2]戊烷-1-基甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(27mg，20％产率)，ee＝98.5％。
步骤3：N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-((R)-螺[2.2]戊烷-1-基)甲烷磺酰胺盐酸盐(异构体1)473
Figure BDA0002274568620006871
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((R)-螺[2.2]戊烷-1-基甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(29mg，0,04mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL)来制备。1小时后，将混合物用MTBE稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到23mg(87％产率)的473。LCMS(ESI)[M+H]+＝589.2，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),9.01(s,1H),8.96(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.12–8.01(m,2H),7.71(dd,J＝9.3,5.1Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.45(t,J＝9.5Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),3.49–3.38(m,1H),3.27–3.15(m,3H),2.92–2.75(m,2H),2.19(s,3H),2.07–1.97(m,1H),1.96–1.87(m,1H),1.83–1.69(m,1H),1.68–1.53(m,2H),1.15(dd,J＝7.9,4.3Hz,1H),0.96–0.88(m,1H),0.88–0.77(m,3H),0.72–0.63(m,1H)。随机分配磺酰胺的绝对立体化学。
实施例474 N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-((S)-螺[2.2]戊烷-1-基)甲烷磺酰胺盐酸盐(异构体2)
Figure BDA0002274568620006881
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((S)-螺[2.2]戊烷-1-基甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(27mg，0,04mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL)来制备。1小时后，将混合物用MTBE稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到19mg(77％产率)的474。LCMS(ESI)[M+H]+＝589.2，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),8.99(s,2H),8.45(d,J＝5.3Hz,1H),8.05(dd,J＝10.4,5.4Hz,2H),7.72–7.53(m,4H),7.43(t,J＝9.5Hz,1H),7.26(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.29(s,1H),3.39(s,1H),3.19(dd,J＝16.3,9.5Hz,3H),2.80(s,2H),1.97(s,1H),1.86(s,1H),1.78–1.52(m,3H),1.12(dd,J＝7.7,4.4Hz,1H),0.92–0.76(m,4H),0.65(s,1H)。随机分配磺酰胺的绝对立体化学
实施例475(S)-1,1-二氟-3-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)丙烷-2-醇盐酸盐(异构体1)
步骤1：(3S)-3-((4-(2-((5-((3,3-二氟-2-羟基丙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006882
根据一般程序F，使用(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(280mg，0.53mmol)、乙酸(0.5mL)和2-(二氟甲基)环氧乙烷(56mg，0.62mmol)来制备。在室温下48小时后，将混合物在真空下浓缩。将粗产物通过C18反相快速色谱(0-65％MeCN/10mM水性甲酸铵，pH＝3.8)纯化，以得到139mg(42％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝621.2。
步骤2：(S)-3-((4-(2-((5-(((S)-3,3-二氟-2-羟基丙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)和(S)-3-((4-(2-((5-(((R)-3,3-二氟-2-羟基丙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620006891
使来自步骤1的立体异构体进行手性正相半制备型纯化(条件：Chiralpak IB，5uM，20 x 250mm，6:6:88MeOH:EtOH:己烷，12-16mg/注射)，以得到两种在醇位置处对映的立体异构体。异构体1：(S)-3-((4-(2-((5-(((S)-3,3-二氟-2-羟基丙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，46mg(35％产率)，ee＝99.6％，LCMS(ESI)[M+H]+＝621.2；和异构体2：(S)-3-((4-(2-((5-(((R)-3,3-二氟-2-羟基丙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，50mg(38％)产率，ee＝98.0％，LCMS(ESI)[M+H]+＝621.2。
步骤3：(S)-1,1-二氟-3-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)丙烷-2-醇盐酸盐(异构体1)475
Figure BDA0002274568620006901
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(((S)-3,3-二氟-2-羟基丙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(46mg，0,07mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.5mL，2.0mmol)来制备。3小时后，将混合物在真空下浓缩，将残余物用MeCN研磨，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到38mg(92％产率)的标题化合物475。LCMS(ESI)[M+H]+＝521.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),9.07(s,1H),8.76(s,1H),8.48(d,J＝5.3Hz,1H),8.10–7.98(m,2H),7.69(s,1H),7.62(s,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.29–7.07(m,3H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.51(d,J＝7.7Hz,1H),6.03(td,J＝55.3,2.9Hz,1H),4.46–4.18(m,1H),4.12–3.95(m,1H),3.51–3.34(m,2H),3.32–3.11(m,2H),2.94–2.75(m,2H),2.19(s,3H),2.07–1.86(m,2H),1.84–1.55(m,2H)。根据细胞测定中的效力来分配氨基醇的绝对立体化学。
实施例476(R)-1,1-二氟-3-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)丙烷-2-醇盐酸盐(异构体2)
Figure BDA0002274568620006902
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(((R)-3,3-二氟-2-羟基丙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.08mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，0.5mL，2.0mmol)来制备。3小时后，将混合物在真空下浓缩，将残余物用MeCN研磨，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到38mg(92％产率)的标题化合物476。LCMS(ESI)[M+H]+＝521.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),9.13(s,1H),8.75(s,1H),8.49(d,J＝5.4Hz,1H),8.12–7.98(m,2H),7.78(s,1H),7.64(s,1H),7.38(d,J＝8.9Hz,1H),7.30–7.10(m,3H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.51(d,J＝7.7Hz,1H),6.04(td,J＝55.3,2.9Hz,1H),4.49–4.18(m,1H),4.13–3.96(m,1H),3.50–3.36(m,2H),3.32–3.12(m,2H),2.94–2.76(m,2H),2.19(s,3H),2.07–1.85(m,2H),1.85–1.54(m,2H)。根据细胞测定中的效力来分配氨基醇的绝对立体化学。
实施例477 N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺
步骤1：(3S,5R)-3-((4-(2-((6-氟-5-(((2-氟苯基)甲基)磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620006911
根据一般程序A，使用在吡啶(1.5mL)中的(3S,5R)-3-[[4-[2-[(5-氨基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯(150mg，0.25mmol)、(2-氟苯基)甲烷磺酰氯(105.6mg，0.51mmol)。将粗产物通过反相HPLC进行纯化，以得到30mg(15.5％产率)作为灰白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝765。
步骤2：N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620006921
向在2-丙醇(1mL)中的(3S,5R)-3-[[4-[2-[[6-氟-5-[(2-氟苯基)甲基磺酰基氨基]-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯(30mg，0.04mmol)的混合物中加入10％Pd/C(30mg)，接着加入甲酸铵(74.20mg，1.18mmol)，并将反应混合物在60℃下加热3小时。将混合物通过硅藻土过滤，用IPA和MeOH洗涤，在真空下浓缩。将其溶解在二噁烷(1mL)中，用4NHCl/二噁烷(1mL)处理15分钟，在真空下浓缩。将粗产物通过反相HPLC进行纯化，以得到0.9mg(3.6％产率)作为灰白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝631；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),9.12–9.01(m,2H),8.78–8.65(m,2H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.09(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.7Hz,1H),7.74(dd,J＝9.4,5.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.58–7.41(m,5H),7.32–7.23(m,3H),4.63(s,2H),4.31(s,1H),4.11(qd,J＝7.1,4.2Hz,1H),3.50(s,1H),3.20(d,J＝11.9Hz,1H),2.62(d,J＝11.6Hz,1H),2.46(d,J＝3.7Hz,1H),2.20(s,3H),2.11–2.03(m,1H),1.99(d,J＝19.8Hz,1H),1.77–1.61(m,1H),1.33–1.19(m,2H),0.93(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例478(S)-3,3,3-三氟-N-(3-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺478
Figure BDA0002274568620006931
步骤1：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-4-((3,3,3-三氟丙基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006932
在0℃下向在氯仿(2.00mL)中的(S)-3-((4-(2-((4-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，334μmol)和N-甲基吗啉(100μL)的混合物中分批加入3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(66mg，334μmol)。将混合物在30℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将混合物浓缩。将残余物通过制备型HPLC进行纯化，以得到139mg作为黄色固体的标题化合物。
步骤2：(S)-3,3,3-三氟-N-(3-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺478
Figure BDA0002274568620006933
向在EtOAc(5mL)中的(S)-3-((4-(2-((2-甲基-4-((3,3,3-三氟丙基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(137mg，0.199mmol)溶液中加入HCl/EtOAc(5mL)，在18℃下持续1小时。将反应混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC进行纯化，以得到作为黄色固体并且作为HCl盐的2-氯-N-[2-氟-3-甲基-4-[[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]苯磺酰胺(32.4mg，26％产率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝587.2；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.90(br s,1H),8.51(d,J＝6.6Hz,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),8.16(br d,J＝3.3Hz,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.61-7.55(m,2H),7.51-7.45(m,1H),7.35(dd,J＝7.5,4.6,Hz,1H),4.68(br s,1H),3.69(br d,J＝10.4Hz,1H),3.45-3.36(m,3H),3.18-3.04(m,2H),2.82-2.70(m,2H),2.29(s,4H),2.19-2.10(m,1H),2.04-1.82(m,2H)。
实施例479 N-[6-甲基-5-[[3-[2-[[(3S,5R)-5-甲基-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]-1-苯基-甲烷磺酰胺
步骤1：(3S,5R)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620006941
向在DMSO(3mL)中的6-甲基-5-[[3-(2-甲基亚磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]萘-1-胺(200mg，0.512mmol)和(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯(190.8mg，0.768mmol)溶液中加入CsF(77.8mg，0.512mmol)和DIPEA(264mg，2.05mmol，357.84μL)。将混合物在115℃下搅拌12小时。将反应混合物通过制备型TLC进行纯化，以得到150mg作为黄色固体的粗标题物。
步骤2：(3R,5S)-3-甲基-5-((4-(2-((2-甲基-5-((苯基甲基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620006951
向在吡啶(1.00mL)中的(3S,5R)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯(65mg，113μmol)溶液中加入苯基甲烷磺酰氯(21.6mg，113μmol)。将混合物在15℃下搅拌0.5小时。LCMS显示未完全转化。将另外0.5当量的苯基甲烷磺酰氯加入到混合物中。将混合物在15℃下再搅拌1小时。LCMS显示未完全转化。将另外0.5当量的苯基甲烷磺酰氯加入到混合物中。将混合物在15℃下搅拌1小时。将混合物倒入水(2mL)中并且用EtOAc(2mL)萃取。分离有机层并浓缩，以得到80mg作为黄色固体的粗标题化合物。
步骤3：N-[6-甲基-5-[[3-[2-[[(3S,5R)-5-甲基-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]-1-苯基-甲烷磺酰胺
Figure BDA0002274568620006952
向(3R,5S)-3-甲基-5-((4-(2-((2-甲基-5-((苯基甲基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯(80mg,110μmol)中加入HBr/HOAc(2.00mL)和HBr(400μL)。将混合物在45℃下搅拌0.5小时。将混合物浓缩，并且然后通过制备型HPLC进行纯化，以得到49mg(70％产率)作为黄色固体并且作为HCl盐的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝595.2；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝9.12-9.10(m,1H),8.92(br s,1H),8.49(d,J＝6.6Hz,1H),8.15(brd,J＝3.5Hz,2H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.6Hz,1H),7.53-7.44(m,2H),7.41-7.26(m,7H),4.72(brs,1H),4.47(s,2H),3.76(brd,J＝11.2Hz,1H),3.38(brd,J＝9.9Hz,1H),2.92(t,J＝11.9Hz,1H),2.67(t,J＝12.3Hz,1H),2.28(s,4H),2.12(brs,1H),1.61-1.41(m,1H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例480(S)-N-(2-氟-3-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-苯基甲烷磺酰胺480
Figure BDA0002274568620006961
步骤1：(S)-3-((4-(2-((4-氨基-3-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006962
向在NMP(2mL)/EtOH(2mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(4-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，570μmol)和三乙胺(158μL，1.14mmol)的混合物中分批加入Selectfluor(504.5mg，1.42mmol)。将混合物在15℃下搅拌12小时。此反应平行进行7次。LCMS显示反应完成。向混合物中加入H2O(15mL)，并将混合物过滤。将滤饼干燥并通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝10/1、5/1、3/1、1/1)进行纯化，以得到650mg(30％产率)作为黑棕色固体的标题化合物。
步骤2：(S)-3-((4-(2-((3-氟-2-甲基-4-((苯基甲基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006971
在0℃下向在吡啶(5mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(4-氨基-3-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(205mg，377μmol)溶液中加入苯磺酰氯(167mg，943μmol)。将混合物在18℃下搅拌4小时。LCMS显示反应完成。将残余物倒入水(10mL)中。将水相用乙酸乙酯(10mL*2)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝1:1)进行纯化，以得到150mg(57％产率)作为浅黄色固体的标题化合物。
步骤3：(S)-N-(2-氟-3-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-苯基甲烷磺酰胺480
Figure BDA0002274568620006972
向在EtOAc(5mL)中的(S)-3-((4-(2-((3-氟-2-甲基-4-((苯基甲基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(201mg，0.287mmol)溶液中加入HCl/EtOAc(5mL)，在18℃下持续1小时。将反应混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC进行纯化，以得到102mg(56％产率)作为黄色固体并且作为HCl盐的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝599.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.87(br s,1H),8.51(d,J＝6.6Hz,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,1H),8.16(br s,1H),8.07(br s,1H),7.70(d,J＝8.6Hz,1H),7.56(t,J＝7.9Hz,1H),7.50(br d,J＝4.6Hz,2H),7.43(br d,J＝7.7Hz,1H),7.38(br s,4H),4.59(s,3H),3.67(br d,J＝13.5Hz,1H),3.39(br d,J＝12.6Hz,1H),3.02-3.17(m,2H),2.28(s,3H),2.23-2.26(m,1H),2.12(br s,1H),1.80-2.01(m,2H)。
实施例481 3,3,3-三氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺481
Figure BDA0002274568620006981
步骤1：(3R,5S)-3-甲基-5-((4-(2-((2-甲基-5-((3,3,3-三氟丙基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006982
向在CHCl3(3.00mL)中的(3S,5R)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯(100mg，174μmol)中加入NMM(96μL，870μmol)和3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(34.2mg，174μmol)。将混合物在15℃下搅拌0.5小时。HPLC显示反应完成良好。将混合物倒入水(5mL)中并且用EtOAc(5mL)萃取。分离有机层并浓缩，以得到125mg作为黄色固体的粗标题化合物。
步骤2：3,3,3-三氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺481
Figure BDA0002274568620006983
向(3R,5S)-3-甲基-5-((4-(2-((2-甲基-5-((3,3,3-三氟丙基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯(96.7mg,138μmol)中加入HBr/HOAc(2.00mL)和HBr(400μL)。将混合物在45℃下搅拌0.5小时。将混合物浓缩，并且然后通过制备型HPLC进行纯化，以得到73mg(83％产率)作为黄色固体并且作为HCl盐的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝601.2；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.91(brs,1H),8.49(d,J＝6.6Hz,1H),8.14(brd,J＝8.2Hz,3H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.61-7.50(m,2H),7.46-7.39(m,1H),7.34(dd,J＝7.6,5.0Hz,1H),4.71(brs,1H),3.75(br dd,J＝12.1,3.3Hz,1H),3.44-3.34(m,3H),2.92(t,J＝11.9Hz,1H),2.82-2.56(m,3H),2.36-2.25(m,4H),2.19-1.98(m,1H),1.51(q,J＝12.3Hz,1H),1.07(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例482(S)-3,3,3-三氟-N-(2-氟-3-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002274568620006991
步骤1：(S)-3-((4-(2-((3-氟-2-甲基-4-((3,3,3-三氟丙基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620006992
在0℃下向在CHCl3(2mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[(4-氨基-3-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，331μmol)和NMM(109μL)的混合物中分批加入3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(65mg，331μmol)。将混合物在30℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC进行纯化，以得到作为黄色固体的(3S)-3-[[4-[2-[[3-氟-2-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基磺酰基氨基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(139mg，43％产率)。
步骤2：(S)-3,3,3-三氟-N-(2-氟-3-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺482
Figure BDA0002274568620007001
向在EtOAc(5mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[[3-氟-2-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基磺酰基氨基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(184mg，261μmol)溶液中加入HCl/EtOAc(5mL)，在18℃下持续1小时。将反应混合物在真空下浓缩，并且通过制备型HPLC进行纯化，以得到47mg(28％产率)作为黄色固体并且作为HCl盐的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝605.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.84(br s,1H),8.52(d,J＝6.2Hz,1H),8.34(d,J＝8.6Hz,1H),8.16(brs,1H),8.01(br s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.43-7.50(m,1H),7.38(brd,J＝6.0Hz,1H),4.59(br s,1H),3.69(br d,J＝12.23Hz,1H),3.49-3.58(m,2H),3.42(b s,1H),3.03-3.20(m,2H),2.84-2.98(m,2H),2.28(s,4H),2.11-2.21(m,1H),1.83-2.01(m,2H)。
实施例483 N-(4-((3-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2-氟-3-甲基萘-1-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺483
Figure BDA0002274568620007002
步骤1：((1r,4r)-4-((4-(2-((4-氨基-3-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620007011
向在NMP(5mL)/EtOH(5mL)中的((1r,4r)-4-((4-(2-((4-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(562mg，1.039mmol)和TEA(288μL，2.078mmol)的混合物中分批加入selectfluor(970mg，2.73mmol)。将混合物在15℃下搅拌12小时。LCMS显示反应完成。向混合物中加入H2O，并将混合物过滤。将残余物干燥并通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝10/1、5/1、3/1、1/1)进行纯化，以得到180mg(31％产率)作为黑棕色固体的标题化合物。
步骤2：((1r,4r)-4-((4-(2-((3-氟-2-甲基-4-((3,3,3-三氟丙基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620007012
在0℃下向在CHCl3(2mL)中的((1r,4r)-4-((4-(2-((4-氨基-3-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，322μmol)和NMM(109μL，992μmol)的混合物中分批加入3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(63.3mg，322μmol)。将混合物在30℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC进行纯化，以得到140mg(68％产率)作为棕色固体的标题化合物。
步骤3：N-(4-((3-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2-氟-3-甲基萘-1-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺483
Figure BDA0002274568620007021
向在EtOAc(5mL)中的((1r,4r)-4-((4-(2-((3-氟-2-甲基-4-((3,3,3-三氟丙基)磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(139mg，194μmol)溶液中加入HCl/EtOAc(5mL)，在18℃下持续1小时。将反应混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC进行纯化，以得到(33mg，26％产率)作为黄色固体并且作为HCl盐的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝619.2；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.73(br d,J＝7.5Hz,1H),8.44(br d,J＝6.4Hz,1H),8.34(d,J＝8.6Hz,1H),8.17(br s,1H),7.95(br d,J＝6.1Hz,1H),7.76(br d,J＝8.9Hz,1H),7.63(brt,J＝7.6Hz,1H),7.44-7.51(m,1H),7.34-7.40(m,1H),4.16(br s,1H),3.47-3.61(m,2H),3.20(br s,1H),2.83-2.98(m,2H),2.28(s,5H),2.16(br s,2H),1.47-1.71(m,4H)。
实施例484 1-(4-氰基苯基)-N-(2-氟-5-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)甲烷磺酰胺盐酸盐
步骤1：3-((4-(2-((5-((4-氰基苯基)甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620007022
根据一般程序A，使用来自实施例322的反式-3-[[4-[2-[(5-氨基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.44mmol)、吡啶(0.54mL)、CH2Cl2(1.5mL)和(4-氰基苯基)甲烷磺酰氯(192mg，0.89mmol)。18小时后，将混合物在真空下浓缩，并将粗产物通过硅胶快速色谱(0–50％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，以得到210mg(64％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝742.4。
步骤2：(3R,5R)-3-((4-(2-((5-((4-氰基苯基)甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)和(3S,5S)-3-((4-(2-((5-((4-氰基苯基)甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620007031
使来自步骤1的立体异构体进行手性SFC纯化(条件：Lux Cellulose-4，10 x250mm 5um，等度50％MeOH，10mL/分钟，150巴)，以得到两种反式哌啶对映异构体。异构体1：(3R,5R)-3-((4-(2-((5-((4-氰基苯基)甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯，98mg(47％产率)，ee＝99.7％；和异构体2：(3S,5S)-3-((4-(2-((5-((4-氰基苯基)甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯，98mg(47％产率)，ee＝98.8％。
步骤3：1-(4-氰基苯基)-N-(2-氟-5-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)甲烷磺酰胺盐酸盐(异构体2)
Figure BDA0002274568620007041
根据一般程序B，使用(3S,5S)-3-((4-(2-((5-((4-氰基苯基)甲基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(96mg，0.13mmol)、1,4-二噁烷(1.5mL)和盐酸(在二噁烷中4M，2mL，8.0mmol)来制备。1小时后，将混合物用MTBE稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到83mg(94％产率)的484。LCMS(ESI)[M+H]+＝642.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),9.79(s,1H),8.73(br,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.07(d,J＝3.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.7Hz,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,2H),7.67(ddd,J＝32.9,16.9,7.0Hz,6H),7.47(t,J＝9.5Hz,1H),7.28(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),5.22(d,J＝46.5Hz,1H),4.70(s,2H),4.50(s,1H),3.48(s,2H),3.22(d,J＝41.1Hz,1H),2.81(d,J＝10.4Hz,1H),2.34(s,1H),2.17(s,3H),1.92(dt,J＝44.5,12.0,Hz,1H)。根据细胞测定中的效力来分配氟哌啶的绝对立体化学。
实施例485 3,3-二氟-N-[2-氟-6-甲基-5-[[3-[2-[[(3S,5R)-5-甲基-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]丁烷-1-磺酰胺盐酸盐
步骤1：(3S,5R)-3-[[4-[2-[[5-(3,3-二氟丁基磺酰基氨基)-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620007051
根据一般程序A，使用来自实施例431的(3S,5R)-3-[[4-[2-[(5-氨基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯(80mg，0.13mmol)、吡啶(0.33mL)和3,3-二氟丁烷-1-磺酰氯(39mg，0.20mmol)。16小时后，将粗混合物用MeOH(10mL)稀释，并在真空下除去挥发物。将粗产物通过硅胶快速色谱(硅胶用TEA预处理，45-100％EtOAc/己烷)进行纯化，以得到73mg(72％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝749.3。
步骤2：3,3-二氟-N-[2-氟-6-甲基-5-[[3-[2-[[(3S,5R)-5-甲基-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]丁烷-1-磺酰胺盐酸盐485
Figure BDA0002274568620007052
根据一般程序H，使用(3S,5R)-3-[[4-[2-[[5-(3,3-二氟丁基磺酰基氨基)-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯(73mg，0.10mmol)、甲酸铵(185mg，2.9mmol)、Pd/C(炭载10％，30mg)和IPA(2.0mL)。在80℃下30分钟后，将反应物通过硅藻土垫过滤并用MeOH洗涤。将滤液在真空下浓缩，并溶解在EtOAc(5mL)和水(3mL)和Na2CO3(饱和，0.5mL)的混合物中。分离有机层并用EtOAc(5mL)萃取水相。将有机萃取物合并，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将所得残余物溶解在1,4-二噁烷(2mL)中，并且在搅拌下向溶液中加入HCl(在二噁烷中4M，100uL)和MTBE(5mL)。将悬浮液过滤，并将沉淀用MTBE洗涤，以在冻干后得到25mg(39％)的485。LCMS(ESI)[M+H]+＝615.2；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)9.96(s,1H),8.95(m,br,2H),8.45(d,J＝5.2Hz,1H),8.07-8.00(m,2H),7.72(dd,J＝9.2,5.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,2H),7.46(t,J＝9.5Hz,1H),7.27(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.35-4.15(m,1H),3.33(d,J＝8.7Hz,2H),3.18(d,J＝11.3Hz,1H),2.66-2.54(m,1H),2.18(s,3H),2.08-1.86(m,2H),1.69(t,J＝19.1Hz,3H),1.26(t,J＝12.2Hz,1H),0.86(br,3H)。
实施例486 2,2-二氟-N-[2-氟-6-甲基-5-[[3-[2-[[(3S,5R)-5-甲基-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]丁烷-1-磺酰胺盐酸盐
步骤1：(3S,5R)-3-[[4-[2-[[5-(2,2-二氟丁基磺酰基氨基)-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620007061
根据一般程序A，使用来自实施例431的(3S,5R)-3-[[4-[2-[(5-氨基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯(80mg，0.13mmol)、吡啶(0.33mL)和2,2-二氟丁烷-1-磺酰氯(41mg，0.21mmol)。16小时后，将粗混合物用MeOH(10mL)稀释，并在真空下除去挥发物。将粗产物通过硅胶快速色谱(硅胶用TEA预处理，45-100％EtOAc/己烷)进行纯化，以得到56mg(52％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝749.4。
步骤2：2,2-二氟-N-[2-氟-6-甲基-5-[[3-[2-[[(3S,5R)-5-甲基-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]丁烷-1-磺酰胺盐酸盐486
Figure BDA0002274568620007071
根据一般程序H，使用(3S,5R)-3-[[4-[2-[[5-(3,3-二氟丁基磺酰基氨基)-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯(56mg，0.07mmol)、甲酸铵(141mg，2.9mmol)、Pd/C(炭载10％，30mg)和IPA(2.0mL)。在80℃下30分钟后，将反应物通过硅藻土垫过滤并用MeOH洗涤。将滤液在真空下浓缩，并溶解在EtOAc(5mL)和水(3mL)和Na2CO3(饱和，0.5mL)的混合物中。分离有机层并用EtOAc(5mL)萃取水相。将有机萃取物合并，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将所得残余物溶解在1,4-二噁烷(2mL)中，并且在搅拌下向溶液中加入HCl(在二噁烷中4M，100uL)和MTBE(5mL)。将悬浮液过滤，并将沉淀用MTBE洗涤，以在冻干后得到27mg(55％产率)的486。LCMS(ESI)[M+H]+＝615.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.11(s,1H),9.05–8.85(m,3H),8.45(d,J＝5.2Hz,1H),8.10-7.98(m,2H),7.72(dd,J＝9.3,5.1Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(d,J＝7.4Hz,2H),7.46(t,J＝9.5Hz,1H),7.27(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.26(s,br,1H),4.00(t,J＝14.0Hz,2H),3.17(s,1H),2.18(s,3H),2.14-2.00(m,3H),1.89(s,1H),1.24(d,J＝12.3Hz,1H),0.94(m,6H)。
实施例487 N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(1-氟环丙基)甲烷磺酰胺盐酸盐
步骤1：(3S,5R)-3-((4-(2-((6-氟-5-((1-氟环丙基)甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002274568620007081
根据一般程序A，使用来自实施例431的(3S,5R)-3-[[4-[2-[(5-氨基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯(85mg，0.14mmol)、吡啶(0.35mL，4.3mmol)、DCM(0.5mL)和(1-氟环丙基)甲烷磺酰氯(37mg，0.21mmol)。18小时后，将混合物在真空下浓缩并与MeOH共蒸发。将粗产物通过硅胶快速色谱(0–50％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，以得到68mg(65％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝729.4
步骤2：N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(1-氟环丙基)甲烷磺酰胺盐酸盐487
Figure BDA0002274568620007082
在含有(3S,5R)-3-((4-(2-((6-氟-5-((1-氟环丙基)甲基磺酰胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(68mg，0.09mmol)的烧瓶中按此顺序加入DCM(0.3mL)、MeCN(0.3mL)、二甲基硫醚(0.27mL，3.73mmol)和三氟化硼乙醚(0.24mL，1.87mmol)。1小时后，将混合物溶解在乙酸乙酯中，并加入水性饱和碳酸氢钠溶液。分离各相，并且将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物溶解在二噁烷(2mL)中，并且然后加入盐酸(在二噁烷中4M，0.2mL)。10分钟后，将反应物用二噁烷(2mL)稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到42mg(71％产率)的487。LCMS(ESI)[M+H]+＝595.2，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),9.08(m,br,2H),8.45(d,J＝5.2Hz,1H),8.06(dd,J＝5.0,2.1Hz,3H),7.70(dd,J＝9.2,5.1Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝7.5Hz,2H),7.50–7.40(m,2H),7.27(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),3.81(d,J＝21.4Hz,2H),3.47(s,1H),3.18(d,J＝11.0Hz,1H),2.62(d,J＝22.7Hz,1H),2.18(s,3H),2.01(t,J＝22.5Hz,3H),1.73–1.51(m,1H),1.31–1.08(m,4H),0.93(d,J＝6.6Hz,5H)。
实施例488(S)-1-环丙基-2-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)乙醇盐酸盐(异构体1)
步骤1：(S)-3-((4-(2-((5-((2-环丙基-2-氧代乙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620007091
以此顺序向烧瓶中装入(3S)-3-[[4-[2-[(5-氨基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(527mg，1.0mmol)、2-溴-1-环丙基-乙酮(500mg，3.07mmol)、DMF(5mL)和碳酸钾(277mg，2.0mmol)。将混合物在25℃下搅拌4小时，然后加入10mM水性甲酸铵(0.12mL，1.2mmol)以淬灭反应。将粗化合物通过C18反相快速色谱(50-85％MeCN/10mM水性甲酸铵，pH＝3.8)直接进行纯化。将适当的馏分合并并冻干，以得到415mg(46％产率)作为橙色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝609.2。
步骤2：(3S)-3-((4-(2-((5-((2-环丙基-2-羟基乙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620007101
在室温下向含有(S)-3-((4-(2-((5-((2-环丙基-2-氧代乙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(363mg，0.60mmol)的烧瓶中THF(5mL)、水(1mL)、接着分批加入硼氢化钠(345mg，9.12mmol)。30分钟后，缓慢加入饱和水性氯化铵溶液(10mL)，然后用EtOAc(50mL)稀释，并分离各相。将有机相用饱和水性氯化铵溶液(10mL)、然后是盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。加入MeOH(50mL)，并将溶液回流1小时，然后浓缩至干。将粗产物通过C18反相快速色谱(40-90％MeCN/10mM水性甲酸铵，pH＝3.8)进行纯化。将适当的馏分合并并冻干，以得到169mg(46％产率)作为浅黄色固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝611.3。
步骤3：(S)-3-((4-(2-((5-(((S)-2-环丙基-2-羟基乙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)和(S)-3-((4-(2-((5-(((R)-2-环丙基-2-羟基乙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620007102
使来自步骤2的立体异构体进行手性SFC纯化(IB(250mm x 10mm,5μm)；IPA 40％；流速(ml/分钟)：10，100巴，35℃)，以得到两种在醇位置处对映的立体异构体。异构体1：(S)-3-((4-(2-((5-(((S)-2-环丙基-2-羟基乙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，80mg(48％)，ee＝99.1％，LCMS(ESI)[M+H]+＝611.2；和异构体2：(S)-3-((4-(2-((5-(((R)-2-环丙基-2-羟基乙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，80mg(48％)，ee＝99.7％，LCMS(ESI)[M+H]+＝611.2。
步骤4：(S)-1-环丙基-2-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)乙醇盐酸盐(异构体1)488
Figure BDA0002274568620007111
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(((S)-2-环丙基-2-羟基乙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.13mmol)、EtOAc(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4.0mmol)来制备。1小时后，通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到65mg(91％产率)的488。LCMS(ESI)[M+H]+＝511.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),9.26(s,1H),8.86(s,1H),8.51(d,J＝5.4Hz,1H),8.11(s,1H),8.10–8.00(m,2H),7.73(s,1H),7.59(s,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,2H),7.33–7.22(m,2H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(s,1H),4.36(brm,1H),3.51–3.32(m,3H),3.27(dd,J＝11.5,7.5Hz,1H),3.19(d,J＝11.4Hz,1H),2.92–2.76(m,2H),2.20(s,3H),2.03(d,J＝9.6Hz,1H),1.96–1.87(m,1H),1.80(s,1H),1.66(s,1H),1.00–0.89(m,1H),0.44–0.36(m,2H),0.35–0.29(m,1H),0.29–0.22(m,1H)。随机分配氨基醇的绝对立体化学。
实施例489(R)-1-环丙基-2-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氨基)乙醇盐酸盐(异构体2)
Figure BDA0002274568620007121
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((5-(((R)-2-环丙基-2-羟基乙基)氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.13mmol)、EtOAc(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4.0mmol)来制备。1小时后，通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中。冻干得到67mg(93％产率)的标题化合物489。LCMS(ESI)[M+H]+＝511.2，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),9.40(s,1H),8.94(s,1H),8.54(s,1H),8.43(s,1H),8.10(d,J＝8.6Hz,2H),7.82(s,1H),7.61(s,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,2H),7.39–7.25(m,3H),7.19(s,1H),4.70–4.11(m,1H),3.54–3.36(m,3H),3.36–3.24(m,1H),3.18(s,1H),2.94–2.75(m,2H),2.21(s,3H),2.04(d,J＝9.4Hz,1H),1.90(s,1H),1.85(s,1H),1.68(s,1H),1.00–0.86(m,1H),0.40(d,J＝8.3Hz,2H),0.38–0.30(m,1H),0.28–0.22(m,1H)。随机分配氨基醇的绝对立体化学。
实施例490 N-(2-氟-5-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-1-(2-甲基噻唑-4-基)甲烷磺酰胺盐酸盐490
步骤1：3-氟-5-[[4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基磺酰基氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620007131
根据一般程序A，使用来自实施例322的反式-3-[[4-[2-[(5-氨基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.44mmol)、吡啶(0.54mL)、CH2Cl2(1.5mL)和(2-甲基噻唑-4-基)甲烷磺酰氯(0.12mL，0.89mmol)。18小时后，将混合物用CH2Cl2(50mL)稀释并用1M KHSO4(10mL)洗涤，通过穿过相筒分离器进行干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0–50％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，以得到220mg(67％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝738.5。
步骤2：(3S,5S)-3-氟-5-[[4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基磺酰基氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)和(3R,5R)-3-氟-5-[[4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基磺酰基氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620007132
使来自步骤1的立体异构体进行手性SFC纯化(条件：IA，10 x 250mm 5um，等度40％IPA，10mL/分钟，100巴)，以得到两种反式哌啶对映异构体。异构体1)：(3S,5S)-3-氟-5-[[4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基磺酰基氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，70mg(32％产率)，白色固体，ee＝99％；LCMS(ESI)[M+H]+＝738.5；和异构体2：(3R,5R)-3-氟-5-[[4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基磺酰基氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，70mg(32％产率)，白色固体，ee＝99％，LCMS(ESI)[M+H]+＝738.5。
步骤3：N-(2-氟-5-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-1-(2-甲基噻唑-4-基)甲烷磺酰胺盐酸盐490
Figure BDA0002274568620007141
根据一般程序B，使用(3S,5S)-3-氟-5-[[4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基磺酰基氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.095mmol)、1,4-二噁烷(2.0mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1.5mL，6.0mmol)来制备。2小时后，将混合物用Et2O稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到63mg(99％产率)的490。LCMS(ESI)[M+H]+＝638.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),9.55(d,J＝11.9Hz,1H),9.25(s,1H),8.72(s,1H),8.50(d,J＝5.2Hz,1H),8.09(dd,J＝5.6,2.7Hz,2H),7.73(dd,J＝9.3,5.0Hz,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.56(s,1H),7.48(t,J＝9.4Hz,1H),7.30(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),5.25(d,J＝45.7Hz,1H),4.66(s,2H),4.61-4.56(m,1H),3.50(dd,J＝25.5,13.2Hz,2H),3.25(dt,J＝24.5,12.8Hz,1H),2.89-2.77(m,1H),2.66(s,3H),2.42-2.29(m,1H),2.19(s,3H),1.93(dt,J＝44.3,13.1Hz,1H)。根据细胞测定中的效力来分配氟哌啶的立体化学。
实施例491 N-(2-氟-5-((3-(2-(((3R,5R)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-1-(2-甲基噻唑-4-基)甲烷磺酰胺盐酸盐(异构体2)491
Figure BDA0002274568620007151
根据一般程序B，使用(3R,5R)-3-氟-5-[[4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基磺酰基氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.095mmol)、1,4-二噁烷(2.0mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1.5mL，6.0mmol)来制备。2小时后，将混合物用Et2O稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到69mg(100％产率)的491。LCMS(ESI)[M+H]+＝638.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),9.60(d,J＝10.0Hz,1H),9.24(s,1H),8.71(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.07(dd,J＝5.6,2.7Hz,2H),7.71(dd,J＝9.3,5.1Hz,1H),7.66(d,J＝6.9Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,2H),7.54(s,1H),7.46(t,J＝9.4Hz,1H),7.28(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),5.23(d,J＝45.5Hz,1H),4.64(s,2H),4.50(s,1H),3.59–3.38(m,2H),3.22(dt,J＝40.6,12.1Hz,1H),2.87–2.74(m,1H),2.64(s,3H),2.41–2.29(m,1H),2.18(s,3H),1.91(dt,J＝24.5,13.0Hz,1H)。根据细胞测定中的效力来分配氟哌啶的立体化学。
实施例492(3R,5R)-N-(5-氟-3-哌啶基)-4-[2-[[2-甲基-5-[[(2S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙基]氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-胺盐酸盐(异构体1)
步骤1：3-氟-5-[[4-[2-[[2-甲基-5-[[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基-丙基]氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620007161
根据一般程序F，使用来自实施例469的反式-3-[[4-[2-[(5-氨基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(305mg，0.56mmol)、(2S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(0.07mL，0.84mmol)、AcOH(0.5mL)来制备，并且将反应物在室温下搅拌2天。将粗产物在真空下浓缩并通过硅胶快速色谱(0-50％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，以得到200mg(65％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝656.3。
步骤2：(3R,5R)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(((S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)和(3R,5R)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(((S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620007162
使来自步骤1的立体异构体进行手性SFC纯化(条件：Lux Cellulose-3，10 x250mm 5um，等度25％MeOH，10mL/分钟，150巴)，以得到两种反式哌啶对映异构体。异构体1：(3R,5R)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(((S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，78mg(39％产率)，白色固体，ee＝99％，LCMS(ESI)[M+H]+＝656.3；和异构体2：(3R,5R)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(((S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，78mg(39％产率)，白色固体，ee＝99％，LCMS(ESI)[M+H]+＝656.3。
步骤3：(3R,5R)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(((S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)
Figure BDA0002274568620007171
向在DMF(1mL)中的(3R,5R)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(((S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(79mg，0.12mmol)溶液中加入碳酸铯(118mg，0.36mmol)，接着加入碘甲烷(0.01mL，0.18mmol)。将反应物在75℃下搅拌30分钟，然后用水(15mL)稀释，并通过过滤收集所得沉淀。将固体溶解在EtOAc(20ml)中，并经Na2SO4干燥。滤出干燥剂并在真空中除去溶剂，以得到74mg(91％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝671.3。
步骤4：(3R,5R)-N-(5-氟-3-哌啶基)-4-[2-[[2-甲基-5-[[(2S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙基]氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-胺盐酸盐(异构体1)492
Figure BDA0002274568620007181
根据一般程序B，使用(3R,5R)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(((S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(73mg，0.11mmol)、1,4-二噁烷(1.0mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1.0mL，4.0mmol)来制备。1小时后，将混合物用Et2O稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到63mg(95％产率)的492。LCMS(ESI)[M+H]+＝571.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(d,J＝12.0Hz,1H),8.66–8.78(m,2H),8.47(d,J＝5.3Hz,1H),8.03(t,J＝6.7Hz,2H),7.66(s,2H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.28-7.17(m,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.51(d,J＝7.3Hz,1H),5.23(d,J＝45.4Hz,1H),4.52(s,1H),4.20(s,1H),3.60-3.41(m,7H),3.22(d,J＝40.4Hz,1H),2.81(d,J＝11.3Hz,1H),2.35(s,1H),2.17(s,3H),1.93(dt,J＝44.1,12.0Hz,1H)。根据细胞测定中的效力来分配氟哌啶的立体化学。
实施例493(3S,5S)-N-(5-氟-3-哌啶基)-4-[2-[[2-甲基-5-[[(2S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙基]氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-胺盐酸盐(异构体2)
步骤1：(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(((S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620007191
向在DMF(1mL)中的(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(((S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(79mg，0.12mmol)溶液中加入碳酸铯(118mg，0.36mmol)，接着加入碘甲烷(0.01mL，0.18mmol)。将反应物在75℃下搅拌30分钟，然后用水(15mL)稀释，并通过过滤收集所得沉淀。将固体溶解在EtOAc(20mL)中，并经Na2SO4干燥。滤出干燥剂并在真空中除去溶剂，以得到72mg(90％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝671.3。
步骤2：(3S,5S)-N-(5-氟-3-哌啶基)-4-[2-[[2-甲基-5-[[(2S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙基]氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-胺盐酸盐(异构体2)493
Figure BDA0002274568620007192
根据一般程序B，使用(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(((S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(72mg，0.11mmol)、1,4-二噁烷(1.0mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1.0mL，4.0mmol)来制备。1小时后，将混合物用Et2O稀释。通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到63mg(97％产率)的493。LCMS(ESI)[M+H]+＝571.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1HNMR(400MHz,DMSO-d6)9.81(d,J＝12.0Hz,1H),8.80–8.65(m,2H),8.47(d,J＝5.3Hz,1H),8.03(t,J＝6.7Hz,2H),7.66(s,2H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.28-7.17(m,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.51(d,J＝7.3Hz,1H),5.23(d,J＝45.4Hz,1H),4.52(s,1H),4.20(s,1H),3.60-3.41(m,7H),3.22(d,J＝40.4Hz,1H),2.81(d,J＝11.3Hz,1H),2.35(s,1H),2.17(s,3H),1.93(dt,J＝44.1,12.0Hz,1H)。根据细胞测定中的效力来分配氟哌啶的立体化学。
实施例494(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(吡啶-2-基)甲烷磺酰胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(吡啶-2-基甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620007201
根据一般程序A，使用来自实施例275的(S)-3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.18mmol)、吡啶(0.44mL，5.5mmol)、DCM(1mL)和2-吡啶基甲烷磺酰氯(105mg，0.55mmol)。18小时后，加入另一部分2-吡啶基甲烷磺酰氯(210mg，1.1mmol)并在室温下搅拌3天。将混合物用CH2Cl2稀释并用1M HCl洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将产物通过制备型TLC(在DCM中的1.5％MeOH，TEA作为添加剂)进行纯化。取出适当的条带，并用DCM/MeOH(10:1)萃取30分钟。将悬浮液过滤，并在真空下除去溶剂，以得到30mg(23％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝700.3。
步骤2：(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(吡啶-2-基)甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BDA0002274568620007211
根据一般程序B，使用(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(吡啶-2-基甲基磺酰胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，0.04mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)来制备。30小时后，将混合物用MTBE稀释，并且通过过滤收集所得固体，将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到25mg(92％产率)的494。LCMS(ESI)[M+H]+＝600.2，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),9.08–8.90(m,2H),8.67(d,J＝3.9Hz,1H),8.47(d,J＝5.3Hz,1H),8.07(dd,J＝5.6,3.7Hz,2H),8.01(s,1H),7.73–7.46(m,7H),7.30–7.26(m,1H),4.80(s,2H),4.40–4.05(m,1H),3.40(s,1H),3.17(s,1H),2.82(s,2H),2.22–2.14(m,4H),2.05–1.96(m,1H),1.96–1.85(m,1H),1.79–1.58(m,2H)。
实施例495 2,2-二氟-N-(2-氟-5-((3-(2-(((3R,5R)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丁烷-1-磺酰胺盐酸盐(异构体1)495
步骤1：3-((4-(2-((5-(2,2-二氟丁基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620007212
根据一般程序A，使用来自实施例322的3-((4-(2-((5-氨基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.36mmol)、吡啶(0.86mL，10.7mmol)、DCM(0.5mL)和2,2-二氟丁烷-1-磺酰氯(103mg，0.53mmol)。18小时后，将混合物在真空下浓缩并与甲苯共蒸发。将粗产物通过硅胶快速色谱(0–50％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，以得到123mg(48％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝719.2。
步骤2：(3R,5R)-3-((4-(2-((5-(2,2-二氟丁基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)和(3S,5S)-3-((4-(2-((5-(2,2-二氟丁基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620007221
使来自步骤1的立体异构体进行手性SFC纯化(Lux Cellulose-4(250mm x 10mm，5μm)；MeOH 35％；流速(mL/分钟)：10，150巴，40℃)，以得到两种反式哌啶对映异构体。异构体1：(3R,5R)-3-((4-(2-((5-(2,2-二氟丁基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯，42mg(35％产率)，ee＝99.6％；异构体2：(3S,5S)-3-((4-(2-((5-(2,2-二氟丁基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯，39mg(32％产率)，ee＝99.0％。
步骤3：2,2-二氟-N-(2-氟-5-((3-(2-(((3R,5R)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丁烷-1-磺酰胺盐酸盐(异构体1)495
Figure BDA0002274568620007231
根据一般程序B，使用(3R,5R)-3-((4-(2-((5-(2,2-二氟丁基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(42mg，0.06mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)来制备。1小时后，将混合物用MTBE稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到35mg(91％产率)的495。LCMS(ESI)[M+H]+＝619.1，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),9.50(s,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.08–7.99(m,2H),7.72(dd,J＝9.4,5.1Hz,1H),7.62(dd,J＝8.3,4.4Hz,2H),7.45(t,J＝9.5Hz,1H),7.28–7.22(m,1H),5.23(d,J＝44.9Hz,1H),4.50(s,1H),4.00(t,J＝14.0Hz,2H),2.81(d,J＝9.3Hz,1H),2.31(s,1H),2.18(s,3H),2.09(td,J＝17.7,7.5Hz,2H),0.96(t,J＝7.5Hz,3H)。根据细胞测定中的效力来分配氟哌啶的绝对立体化学。
实施例496 2,2-二氟-N-(2-氟-5-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丁烷-1-磺酰胺盐酸盐(异构体2)496
Figure BDA0002274568620007232
根据一般程序B，使用(3S,5S)-3-((4-(2-((5-(2,2-二氟丁基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(39mg，0.05mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)来制备。1小时后，将混合物用MTBE稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到34mg(95％产率)的496。LCMS(ESI)[M+H]+＝619.1，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),9.52(s,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.09–7.97(m,2H),7.72(dd,J＝9.3,5.1Hz,1H),7.65–7.61(m,2H),7.45(t,J＝9.4Hz,1H),7.29–7.25(m,1H),5.23(d,J＝43.8Hz,1H),4.50(s,1H),4.00(t,J＝14.0Hz,2H),3.32–3.15(m,1H),2.81(d,J＝8.9Hz,1H),2.31(s,1H),2.18(s,3H),2.14–1.96(m,2H),0.96(t,J＝7.5Hz,3H)。根据细胞测定中的效力来分配氟哌啶的绝对立体化学。
实施例497 3,3-二氟-N-(2-氟-5-((3-(2-(((3R,5R)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丁烷-1-磺酰胺盐酸盐(异构体1)
步骤1：反式-3-[[4-[2-[[5-(3,3-二氟丁基磺酰基氨基)-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620007241
根据一般程序A，使用来自实施例322的反式-3-[[4-[2-[(5-氨基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.36mmol)、吡啶(0.86mL)、CH2Cl2(0.5mL)和3,3-二氟丁烷-1-磺酰氯(103mg，0.53mmol)。18小时后，将混合物用甲苯(10mL)稀释并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0–50％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，以得到132mg(51％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝719.2。
步骤2：(3R,5R)-3-((4-(2-((5-(3,3-二氟丁基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)和(3S,5S)-3-((4-(2-((5-(3,3-二氟丁基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620007251
使来自步骤1的立体异构体进行手性SFC纯化(条件：Lux Cellulose-4，10 x250mm 5um，等度30％MeOH，10mL/分钟，150巴)，以得到两种反式哌啶对映异构体。异构体1：(3R,5R)-3-((4-(2-((5-(3,3-二氟丁基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯，48mg(35％产率)，白色固体，ee＝98.8％，LCMS(ESI)[M+H]+＝719.2；和异构体2：(3S,5S)-3-((4-(2-((5-(3,3-二氟丁基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯，46mg(36％产率)，白色固体，ee＝98.9％，LCMS(ESI)[M+H]+＝719.2。
步骤3：3,3-二氟-N-(2-氟-5-((3-(2-(((3R,5R)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丁烷-1-磺酰胺盐酸盐(异构体1)497
Figure BDA0002274568620007261
根据一般程序B，使用(3R,5R)-3-((4-(2-((5-(3,3-二氟丁基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(46mg，0.064mmol)、1,4-二噁烷(1.0mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4.0mmol)来制备。1小时后，将混合物用Et2O稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到39mg(93％产率)的497。LCMS(ESI)[M+H]+＝619.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),9.65(d,J＝16.0Hz,1H),9.34-8.60(m,br,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.08-8.01(m,2H),7.72(dd,J＝9.4,5.3Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,3H),7.45(t,J＝9.5Hz,1H),7.28(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),5.22(d,J＝45.8Hz,1H),3.49-3.21(m,5H),2.81(q,J＝10.9Hz,1H),2.34(m,1H),2.18(s,3H),2.04-1.80(m,1H),1.69(t,J＝19.1Hz,3H)。根据细胞测定中的效力来分配氟哌啶的绝对立体化学。
实施例498 3,3-二氟-N-(2-氟-5-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丁烷-1-磺酰胺盐酸盐(异构体2)
Figure BDA0002274568620007262
根据一般程序B，使用(3S,5S)-3-((4-(2-((5-(3,3-二氟丁基磺酰胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(48mg，0.067mmol)、1,4-二噁烷(1.0mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4.0mmol)来制备。1小时后，将混合物用Et2O稀释。通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到42mg(96％产率)的498。LCMS(ESI)[M+H]+＝619.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),9.65(d,J＝16.0Hz,1H),9.34-8.60(m,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.08-8.01(m,2H),7.72(dd,J＝9.4,5.3Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,3H),7.45(t,J＝9.5Hz,1H),7.28(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),5.22(d,J＝45.8Hz,1H),3.49-3.21(m,5H),2.81(q,J＝10.9Hz,1H),2.34(m,1H),2.18(s,3H),2.04-1.80(m,1H),1.69(t,J＝19.1Hz,3H)。
实施例499(3R,5R)-4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-[[甲基(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基]氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]-2-[(5-氟-3-哌啶基)氨基]嘧啶盐酸盐(异构体1)
步骤1：3-氟-5-[[4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-[(2-氧代噁唑烷-3-基)磺酰基氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620007271
在0℃下向在DCM(0.7mL)中的氯磺酰异氰酸酯(0.07mL，0.80mmol)溶液中加入2-溴乙醇(0.06mL，0.80mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入来自实施例322的3-[[4-[2-[(5-氨基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.53mmol)和三乙胺(0.23mL，1.65mmol)。将反应混合物静置以温热到室温，持续18小时。将反应物用DCM(10mL)和1NHCl(5mL)稀释，用DCM(10mL)萃取，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱(0-8％MeOH/CH2Cl2)进行纯化，以得到260mg(69％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝712.2。
步骤2：3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002274568620007281
向在MeCN(1mL)中的3-氟-5-[[4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-[(2-氧代噁唑烷-3-基)磺酰基氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(260mg，0.37mmol)溶液中加入三乙胺(0.25mL，1.83mmol)，接着加入2,2,2-三氟-N-甲基-乙胺盐酸盐(218mg，1.46mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌18小时。将挥发物蒸发，并将反应物用EtOAc(20mL)和1N KHSO4(10mL)稀释，用EtOAc(20mL)萃取，用Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱(30％-100％EtOAc/己烷)进行纯化，以得到156mg(58％产率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]+＝738.2。
步骤3(3R,5R)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)和(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
Figure BDA0002274568620007282
Figure BDA0002274568620007291
使来自步骤2的立体异构体进行手性SFC纯化(Lux Cellulose-3(250mm x 10mm，5μm)；MeOH 12％；流速(ml/分钟)：10，150巴，40℃)，以得到两种反式哌啶对映异构体。异构体1：(3R,5R)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，58mg(45％产率)，ee＝99.0％；和异构体2：(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，59mg(45％产率)，ee＝99.6％。
步骤4：(3R,5R)-4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-[[甲基(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基]氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]-2-[(5-氟-3-哌啶基)氨基]嘧啶盐酸盐(异构体1)499
Figure BDA0002274568620007292
根据一般程序B，使用(3R,5R)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(56mg，0.08mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)来制备。1小时后，将混合物用MTBE稀释，并且通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到49mg(96％产率)的499。LCMS(ESI)[M+H]+＝638.0，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,2H),9.58(s,2H),9.29–8.63(m,3H),8.47(d,J＝5.2Hz,2H),8.05(dd,J＝12.0,6.8Hz,4H),7.71(dd,J＝9.2,5.1Hz,2H),7.62(d,J＝8.7Hz,6H),7.42(t,J＝9.4Hz,2H),7.28(dd,J＝7.6,4.8Hz,2H),5.23(d,J＝45.4Hz,2H),4.50(s,2H),3.94–3.86(m,4H),3.49(s,4H),3.17(s,2H),2.98(s,6H),2.81(d,J＝10.2Hz,2H),2.31(s,2H),2.17(s,6H),1.91(d,J＝44.0Hz,1H)。根据细胞测定中的效力来分配氟哌啶的绝对立体化学。
实施例500(3S,5S)-4-[2-[[6-氟-2-甲基-5-[[甲基(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基]氨基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]-2-[(5-氟-3-哌啶基)氨基]嘧啶盐酸盐(异构体2)
Figure BDA0002274568620007301
根据一般程序B，使用(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基)氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(56mg，0.08mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和盐酸(在二噁烷中4M，1mL，4mmol)来制备。1小时后，将混合物用MTBE稀释。通过过滤收集所得固体，然后将其溶解在H2O和MeCN中并冻干，以得到48mg(94％产率)的500。LCMS(ESI)[M+H]+＝638.0，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,2H),9.58(s,2H),9.29–8.63(m,3H),8.47(d,J＝5.2Hz,2H),8.05(dd,J＝12.0,6.8Hz,4H),7.71(dd,J＝9.2,5.1Hz,2H),7.62(d,J＝8.7Hz,6H),7.42(t,J＝9.4Hz,2H),7.28(dd,J＝7.6,4.8Hz,2H),5.23(d,J＝45.4Hz,2H),4.50(s,2H),3.94–3.86(m,4H),3.49(s,4H),3.17(s,2H),2.98(s,6H),2.81(d,J＝10.2Hz,2H),2.31(s,2H),2.17(s,6H),1.91(d,J＝44.0Hz,1H)。根据细胞测定中的效力来分配氟哌啶的绝对立体化学。
生物学实施例
实施例901：IRE1αTR-FRET竞争结合测定
为了确定化合物结合IRE1α的激酶结构域的亲和力，使用时间解析荧光共振能量转移(TR-FRET)竞争测定。在Sf9昆虫细胞中表达含有激酶和RNA酶结构域的具有His卷标的IRE1α激酶死亡构建体(KR,AA G547-L977,D688N)。将纯化的蛋白质(终浓度0.006μM微摩尔)与抗His铕标记的抗体(Life Technologies PV5596，终浓度0.002μM微摩尔)一起在4℃下在1X TR-FRET测定缓冲液(50mM HEPES，pH7.5，10mM MgCl2，0.083mM Brij 35，1mM DTT，和0.1％牛γ球蛋白)中预先孵育一小时，然后加入到测试化合物中。加入基于ATP竞争性抑制剂(激酶示踪剂236，Life Technologies PV5592)的荧光标记探针，至终浓度为0.1μM(微摩尔)。在384孔白色ProxiPlates(Perkin Elmer 6008289)中，在室温下以20μL(微升)的终体积进行反应一小时。示踪剂与IRE1蛋白α的结合在配备有TRF激光选件和LANCE/DelfiaDual/Bias D400/D630镜(Ex 347nm，第一Em 665nm，第二Em 615nm)的Envision仪器(PerkinElmer)中侦测。
表1中的示例性化合物编号101-392和表2中的示例性化合物编号393-491和493-500在结合测定中具有活性，其中IC50小于100nM。
实施例902：IRE1αRNA酶活性测定
使用小型XBP-1茎环RNA作为IRE1αRNA酶活性的受质，通过荧光(Forster)共振能量转移(FRET)来评估IRE1α的RNA酶活性的抑制剂。将5'-羧基荧光素(FAM)和3'-黑洞淬灭剂(BHQ)标记的XBP1单茎环小型受质寡核苷酸，即
Figure BDA0002274568620007311
(Roche MolecularSystems)探针(Kutyavin等(2000)Nucleic Acids Research,.28(2):655-661)通过IRE1α裂解。当寡核苷酸完整时，荧光信号被BHQ淬灭。裂解时，荧光不再淬灭并且可以被定量。
在Sf9昆虫细胞中表达对应于接头、激酶和RNA酶结构域的IRE1α构建体(LKR,AAQ470-L977)。所有试剂的制备和程序均在无RNA酶条件下完成。将测试化合物和纯化的酶在384孔白色ProxiPlate(Perkin Elmer 6008289)中的RNA酶测定缓冲液(20mM HEPES，pH7.5，50mM KAc，1mM MgAc，1mM DTT和0.05％Triton X-100)进行合并。加入RNA受质(终测定体积20μL，微升)后，将板放入Flexstation 3仪器(MolecularDevices)中以2分钟间隔读取动力学荧光读数(Ex485，Em 535)。使用前50分钟的反应速度用于计算RNA酶活性和测试化合物的抑制。
表1中的示例性化合物编号101-152、154-215、217-222、224-238、240-249、251-256、258-352和345-392和表2中的示例性化合物编号393-500在IRE1αRNA酶活性测定中具有活性，其中IC50小于10μmol(微摩尔)。
实施例903：IRE1α核糖核酸酶荧光素酶报告基因测定
在含有L-谷胺酰胺、10％胎牛血清、100单位/mL青霉素和100μg/mL(微克/毫升)链霉素加2μg/ml嘌呤霉素以保持选择压力的DMEM高葡萄糖培养基中培养表达pBABE.puroHA-2xXBP1δDBD萤火虫荧光素酶报告基因(Mendez等,(2015)“Endoplasmic reticulumstress-independent activation of unfolded protein response kinases by a smallmolecule ATP-mimic”,eLife；4:e05434)的HEK293细胞。在刺激IRE1和活化内源性RNA酶活性后，从XBP1移除26个核苷酸的内含子，从而导致允许荧光素酶转录的移码。
在不含嘌呤霉素的情况下，将细胞以10,000个/孔以25μL的体积接种在384孔透明底白色组织培养板(Corning 3707)中。第二天早上，加入测试化合物并在37℃下孵育1小时，然后再用50μM(微摩尔)终浓度的毒胡萝卜素刺激细胞5小时。平衡至室温后，加入25μL(微升)One-
Figure BDA0002274568620007321
荧光素酶侦测试剂(Promega目录号E6120)，密封板并振荡5分钟以裂解细胞，然后通过使用Envision仪器(PerkinElmer)的荧光侦测来定量荧光素酶。
表1中的示例性化合物编号101-392和表2中的示例性化合物编号393-500在XBP1s-LUC报告基因测定中具有活性，其中IC50值如表1和2所示。
另外的实施方案
本文所述主题的特定实施方案如下：
1.一种选自式I的化合物：
Figure BDA0002274568620007331
及其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1选自C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C12杂芳基、C6-C20芳基、-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12环烷基)和-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)；
R2选自H、F、Cl、-CN、-OCH3、-OCH2CH3和C1-C6烷基；
R3和R4独立地选自H、-CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C12杂芳基、C6-C20芳基、-O-(C1-C12杂芳基)、-O-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NHR9、-NR8SO2-(C1-C6烷基)、-NR8SO2-(C1-C6烯基)、-NR8SO2-(C1-C12杂芳基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12环烷基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C1-C12杂芳基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)、-NR8SO2NR8R9和-SO2NR8R9；
R5和R7独立地选自H、F、Cl、-CN、-CH2OH、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3和C1-C6烷基；
R6独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2和C1-C6烷基；
R8独立地选自H和C1-C6烷基；
R9独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C12杂芳基、C6-C20芳基；-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12环烷基)、-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)、-(C1-C6烷基二基)-(C1-C6杂芳基)、-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)和-(C1-C6烷基二基)-O-(C6-C20芳基)；并且
n为0、1、2或3；
其中环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、烷基、烷基二基和烯基任选且独立地被选自以下的一个或多个基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH(CH3)OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2C(CH3)2OCH3、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、环丙基、环丙基酰胺、环丁基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基、N-甲基-N-氧杂环丁烷-3-基氨基、氮杂环丁烷-1-基甲基、苄氧基苯基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基-甲酮、苯基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基、吗啉代甲基、吗啉代-甲酮和吗啉代。
2.如实施方案1所述的化合物，其具有式Ia：
Figure BDA0002274568620007351
其中R10选自H、F、-CH3和-NH2。
3.如实施方案2所述的化合物，其具有式Ib：
Figure BDA0002274568620007352
4.如实施方案1所述的化合物，其具有式Ic：
Figure BDA0002274568620007361
其中R11选自C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C12杂芳基、(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)、(C1-C6烷基二基)-(C1-C12杂芳基)、(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)、NR7-(C1-C12杂芳基)、NR7-(C1-C6烷基)和NR7-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)。
5.如实施方案4所述的化合物，其中R11选自苄基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环丁基甲基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吡啶基、吡啶基甲基、四氢呋喃基、四氢呋喃基甲基和四氢哌喃基、四氢哌喃基甲基、噻唑基和噻唑基甲基，其任选且独立地被选自以下的一个基团取代：氟、氯、溴、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH和-CN。
6.如实施方案4所述的化合物，其中R11选自-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CHF2、-CH2CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH(CH3)OCH3、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2CN、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2和-N(CH3)CH2CH3。
7.如实施方案4所述的化合物，其具有式Id：
Figure BDA0002274568620007371
8.如实施方案7所述的化合物，其具有式Ie：
Figure BDA0002274568620007372
9.如实施方案8所述的化合物，其具有式If：
Figure BDA0002274568620007373
10.如实施方案9所述的化合物，其中R5为F。
11.如实施方案1所述的化合物，其中R1为C3-C12环烷基或C3-C12杂环基。
12.如实施方案11所述的化合物，其中R1为环己基或哌啶基，其任选地被选自以下的一个或多个基团取代：F、-CH3和-NH2。
13.如实施方案1所述的化合物，其中R2为-CH3。
14.如实施方案1所述的化合物，其中R3选自-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)OR7、-NR6C(O)NR6、-NR6SO2-(C1-C6烷基)、-NR6SO2-(C1-C6烯基)、-NR6SO2-(C1-C12杂芳基)、-NR6SO2-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)、-NR6SO2-(C1-C6烷基二基)-(C1-C12杂芳基)、-NR6SO2-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)、-NR6SO2NR6-(C1-C12杂芳基)、-NR6SO2NR6-(C1-C6烷基)和-NR6SO2NR6-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)。
15.如实施方案14所述的化合物，其中R6为H。
16.如实施方案1所述的化合物，其中R4选自-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)OR7、-NR6C(O)NR6、-NR6SO2-(C1-C6烷基)、-NR6SO2-(C1-C6烯基)、-NR6SO2-(C1-C12杂芳基)、-NR6SO2-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)、-NR6SO2-(C1-C6烷基二基)-(C1-C12杂芳基)、-NR6SO2-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)、-NR6SO2NR6-(C1-C12杂芳基)、-NR6SO2NR6-(C1-C6烷基)和-NR6SO2NR6-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)。
17.如实施方案16所述的化合物，其中R6为H。
18.如实施方案1所述的化合物，其选自表1。
19.如实施方案1所述的化合物，其选自表2。
20.一种药物组合物，其包含如实施方案1至19中任一者所述的化合物和药学上可接受的载体、助流剂、稀释剂或赋形剂。
21.一种用于制造药物组合物的方法，其包括将如实施方案1至19中任一者所述的化合物与药学上可接受的载体、助流剂、稀释剂或赋形剂组合。
22.一种治疗患者中的IRE1相关疾病或病症的方法，其包括向患有IRE1相关疾病或病状的患者施用治疗有效量的如实施方案20所述的药物组合物。
23.如实施方案22所述的方法，其中所述IRE1相关疾病或病症是选自以下的癌症：鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌和肺鳞状细胞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌和头颈癌。
24.如实施方案22所述的方法，其中所述IRE1相关疾病或病症是选自以下的血液恶性肿瘤：淋巴瘤、淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性疾病。
25.如实施方案24所述的方法，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。
26.如实施方案22所述的方法，其还包括施用选自以下的另外治疗剂：抗炎剂、免疫调节剂、化学治疗剂、凋亡增强剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的剂、治疗肝病的剂、抗病毒剂、治疗血液病症的剂、治疗糖尿病的剂和治疗免疫缺陷病症的剂。
27.如实施方案26所述的方法，其中所述另外治疗剂是蛋白酶体抑制剂。
28.如实施方案27所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂选自卡非佐米、来那度胺和硼替佐米。
29.一种用于治疗由IRE1介导的病状的试剂盒，其包括：
a)如实施方案20所述的药物组合物；和
b)使用说明书。

Claims (47)

1.一种具有式I′的化合物：
Figure FDA0002274568610000011
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1为C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C12杂芳基、C6-C20芳基、-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12环烷基)或-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)；
R2为H、F、Cl、-CN、-OCH3、-OCH2CH3或C1-C6烷基；
R3为H、-CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C12杂芳基、C6-C20芳基、-O-(C1-C12杂芳基)、-O-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)、-N(R8)(C1-C6烷基)、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NHR9、-NR8SO2-(C1-C6烷基)、-NR8SO2-(C1-C6烯基)、-NR8SO2-(C3-C12环烷基)、-NR8SO2-(C1-C12杂芳基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12环烷基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C1-C12杂芳基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)、-NR8SO2NR8R9或-SO2NR8R9；
R4为H、-CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C12杂芳基、C6-C20芳基、-O-(C1-C12杂芳基)、-O-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NHR9、-NR8SO2-(C1-C6烷基)、-NR8SO2-(C1-C6烯基)、-NR8SO2-(C1-C12杂芳基)、-NR8SO2-(C3-C12环烷基)、-NR8SO2-(C3-C12杂环基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)(C3-C12环烷基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C1-C12杂芳基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)、-NR8SO2NR8R9或-SO2NR8R9；
R5和R7各自独立地为H、F、Cl、-CN、-CH2OH、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3或C1-C6烷基；
n为0、1、2或3；
R6各自独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-O-(C1-C6烷基)或C1-C6烷基；
R8各自独立地为H或C1-C6烷基；
R9各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C12杂芳基、C6-C20芳基；-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12环烷基)、-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)、-(C1-C6烷基二基)-(C1-C6杂芳基)、-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)或-(C1-C6烷基二基)-O-(C6-C20芳基)；并且
其中环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、烷基、烷基二基和烯基任选且独立地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH(CH3)OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2C(CH3)2OCH3、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、环丙基、环丙基酰胺、环丁基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基、N-甲基-N-氧杂环丁烷-3-基氨基、氮杂环丁烷-1-基甲基、苄氧基苯基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基-甲酮、苯基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基、吗啉代甲基、吗啉代-甲酮和吗啉代。
2.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ij：
Figure FDA0002274568610000031
其中R11为C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C12杂芳基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12环烷基)、-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)、-(C1-C6烷基二基)-(C1-C12杂芳基)、-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)、-NR8-(C1-C12杂芳基)、-NR8-(C1-C6烷基)或-NR8-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)；并且其中环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、烷基、烷基二基和烯基如权利要求1所定义的任选且独立地被取代。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R1为任选取代的C3-C12环烷基或任选取代的C3-C12杂环基。
4.如权利要求3所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R1为环己基或哌啶基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：F、-CH3和-NH2。
5.如权利要求3所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R1选自由以下组成的组：哌啶-3-基、5-氟哌啶-3-基、5-甲基哌啶-3-基和5-氟-5-甲基哌啶-3-基。
6.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ih：
Figure FDA0002274568610000041
其中R10a和R10b独立地为H、F、-CH3或-NH2。
7.如权利要求2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ik：
Figure FDA0002274568610000042
其中R10a和R10b独立地为H、F或-CH3。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R6为H、F、Cl、Br、-OCH3或C1-C6烷基。
9.如权利要求6所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ii：
Figure FDA0002274568610000051
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R2为H、F、Cl或C1-C6烷基。
11.如权利要求10所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R2为甲基。
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R7为氢或氟。
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R5为H、F、Cl或CH3。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R3为H。
15.如权利要求9所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Iq：
Figure FDA0002274568610000061
16.如权利要求15所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R4为C3-C12杂环基、C1-C12杂芳基、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NHR9或-SO2NR8R9。
17.如权利要求15所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R4为C3-C12杂环基、C1-C12杂芳基、-NR8R9或-NR8C(O)R9。
18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R5为H。
19.如权利要求7所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Il：
Figure FDA0002274568610000062
20.如权利要求7或19所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R11为C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C12杂芳基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12环烷基)、-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)、-(C1-C6烷基二基)-(C1-C12杂芳基)或-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)；并且其中环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、烷基、烷基二基和烯基如权利要求1所定义的任选且独立地被取代。
21.如权利要求7或19所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R11为-NR8-(C1-C12杂芳基)、-NR8-(C1-C6烷基)或-NR8-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)；并且R8独立地为H或-CH3；并且其中环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、烷基、烷基二基和烯基如权利要求1所定义的任选且独立地被取代。
22.如权利要求7或19所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R11选自由以下组成的组：苄基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环丁基甲基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吡啶基、吡啶基甲基、四氢呋喃基、四氢呋喃基甲基、和四氢吡喃基、四氢吡喃基甲基、噻唑基和噻唑基甲基；其各自任选且独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH和-CN。
23.如权利要求7或19所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R11选自由以下组成的组：-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CHF2、-CH2CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH(CH3)OCH3、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2CN、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2和-N(CH3)CH2CH3。
24.如权利要求6至23中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R10a和R10b为H。
25.如权利要求6至23中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R10a为F并且R10b为H。
26.如权利要求6至23中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R10a为H并且R10b为-CH3。
27.如权利要求6至23中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R10a为F并且R10b为-CH3。
28.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自表1或其药学上可接受的盐。
29.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自表2或其药学上可接受的盐。
30.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自表3或其药学上可接受的盐。
31.一种具有式I的化合物：
Figure FDA0002274568610000081
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1选自C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C12杂芳基、C6-C20芳基、-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12环烷基)和-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)；
R2选自H、F、Cl、-CN、-OCH3、-OCH2CH3和C1-C6烷基；
R3和R4独立地选自H、-CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C12杂芳基、C6-C20芳基、-O-(C1-C12杂芳基)、-O-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NHR9、-NR8SO2-(C1-C6烷基)、-NR8SO2-(C1-C6烯基)、-NR8SO2-(C1-C12杂芳基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12环烷基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C1-C12杂芳基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)、-NR8SO2NR8R9和--SO2NR8R9；
R5和R7独立地选自H、F、Cl、-CN、-CH2OH、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3和C1-C6烷基；
R6独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2和C1-C6烷基；
R8独立地选自H和C1-C6烷基；
R9独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C12杂芳基、C6-C20芳基；-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12环烷基)、-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)、-(C1-C6烷基二基)-(C1-C6杂芳基)、-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)和-(C1-C6烷基二基)-O-(C6-C20芳基)；并且
n为0、1、2或3；
其中环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、烷基、烷基二基和烯基任选且独立地被一个或多个选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH(CH3)OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2C(CH3)2OCH3、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、环丙基、环丙基酰胺、环丁基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基、N-甲基-N-氧杂环丁烷-3-基氨基、氮杂环丁烷-1-基甲基、苄氧基苯基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基-甲酮、苯基、哌嗪-1-基、哌定-1-基、吗啉代甲基、吗啉代-甲酮和吗啉代；
条件是所述化合物不是表1X的化合物。
32.如权利要求31所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ic：
Figure FDA0002274568610000101
其中R11选自C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C12杂芳基、(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)、(C1-C6烷基二基)-(C1-C12杂芳基)、(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)、NR7-(C1-C12杂芳基)、NR7-(C1-C6烷基)和NR7-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)。
33.如权利要求32所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式If：
Figure FDA0002274568610000111
34.一种药物组合物，其包含如权利要求1至33中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、助流剂、稀释剂或赋形剂。
35.一种用于制造药物组合物的方法，其包括将如权利要求1至33中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐与药学上可接受的载体、助流剂、稀释剂或赋形剂组合。
36.一种治疗患者中的IRE1相关疾病或病症的方法，其包括向患有IRE1相关疾病或病状的患者施用治疗有效量的如权利要求34所述的药物组合物。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述IRE1相关疾病或病症是选自由以下组成的组的癌症：鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌和肺鳞状细胞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠癌、食道癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌和头颈癌。
38.如权利要求36所述的方法，其中所述IRE1相关疾病或病症是选自由以下组成的组的血液恶性肿瘤：淋巴瘤、淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性疾病。
39.如权利要求36所述的方法，其中所述IRE1相关疾病或病症为多发性骨髓瘤。
40.如权利要求36所述的方法，其中所述IRE1相关疾病或病症为三阴性乳腺癌(“TNBC”)。
41.如权利要求36至40中任一项所述的方法，其还包括施用一种或多种选自由以下组成的组的另外治疗剂：抗炎剂、皮质类固醇、免疫调节剂、化学治疗剂、凋亡增强剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的剂、治疗肝病的剂、抗病毒剂、治疗血液病症的剂、治疗糖尿病的剂、治疗代谢病症的剂、治疗自身免疫病症的剂和治疗免疫缺陷病症的剂。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述另外治疗剂是皮质类固醇、蛋白酶体抑制剂、IMiD、抗体或其组合。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述另外治疗剂是皮质类固醇，其为地塞米松；选自由卡非佐米、伊沙佐米和硼替佐米组成的组的蛋白酶体抑制剂；选自由来那度胺和泊马度胺组成的组的IMiD；选自由抗CD38抗体、抗VEGF-A抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和抗白介素6抗体组成的组的抗体；或其组合。
44.如权利要求36至40中任一项所述的方法，其还包括施用放射疗法。
45.如权利要求1至33中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或者如权利要求34所述的药物组合物在用于治疗IRE1相关疾病或病症的药物制备中的用途。
46.一种如权利要求1至33中任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其用于治疗IRE1相关疾病或病症的方法中。
47.一种用于治疗由IRE1介导的病状的试剂盒，其包括：
a)如权利要求34所述的药物组合物；和
b)使用说明书。
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