JP6161537B2 - ピラゾール−４−イル−ヘテロシクリル−カルボキサミド化合物及び使用の方法 - Google Patents

ピラゾール−４−イル−ヘテロシクリル−カルボキサミド化合物及び使用の方法 Download PDF

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Description

発明は一般には、Ｐｉｍキナーゼ(Ｐｉｍ-１、Ｐｉｍ-２、及び／又はＰｉｍ-３)インヒビターによって媒介される疾患の治療のための、従って癌の治療に有用なピラゾール-４-イル-ヘテロシクリル-カルボキサミド化合物に関する。発明はまた、組成物、より具体的にはこれらの化合物を含んでなる薬学的組成物、及び様々な形態の癌を治療するための単独又は組合せにおけるその使用方法、並びに哺乳類細胞、又は関連病理学的状態のインビトロ、インサイツ、及びインビボ診断又は治療ための該化合物の使用方法に関する。
Ｐｉｍキナーゼは３つの高度に近縁したセリン及びスレオニンタンパク質キナーゼのファミリーであり、遺伝子Ｐｉｍ-１、Ｐｉｍ-２、及びＰｉｍ-３によってコードされる。遺伝子名は、Proviral Insertion, Moloney(プロウィルス挿入モロニー)なる表現に由来し、マウスモロニーウィルスの頻繁な組込み部位であり、該挿入は、Ｐｉｍキナーゼの過剰発現、及びトランスジェニックのＭｙｃ駆動リンパ腫モデルにおけるデノボＴ細胞リンパ腫、又は腫瘍形成の劇的な加速を導く(Cuypers et al. (1984) Cell, vol. 37 (1) pp. 141-50;?Selten et al. (1985) EMBO J. vol. 4 (7) pp. 1793-8; van der Lugt et al. (1995) EMBO J. vol. 14 (11) pp. 2536-44; Mikkers et al. (2002) Nature Genetics, vol. 32 (1) pp. 153-9; van Lohuizen et al. (1991) Cell, vol. 65 (5) pp. 737-52)。これらの実験は癌遺伝子ｃ-Ｍｙｃとの相乗作用を明らかにし、Ｐｉｍキナーゼの阻害が治療的利点を有しうることを示唆する。
マウス遺伝学は、Ｐｉｍキナーゼをアンタゴナイズすることが、許容可能な安全プロファイルを有しうることを示す；Ｐｉｍ１−／−；Ｐｉｍ−２−／−、Ｐｉｍ−３−／−マウスノックアウトは野生型同腹子よりわずかに小さいが生存可能である(Mikkers et al. (2004) Mol Cell Biol vol. 24 (13) pp. 6104-154)。３つの遺伝子は、タンパク質キナーゼドメインを含むが、一見して認識可能な制御ドメインをもたない６つのタンパク質アイソフォームを生じさせる。全ての６つのアイソフォームは、活性に対し翻訳後修飾を必要としない恒常的活性型のタンパク質キナーゼであり、従って、Ｐｉｍキナーゼは転写レベルで主に制御される(Qian et al. (2005) J Biol Chem, vol. 280 (7) pp. 6130-7)。Ｐｉｍキナーゼ発現はサイトカイン及び増殖因子受容体によって高く誘導され、Ｐｉｍは、Ｓｔａｔ３及びＳｔａｔ５を含むＳｔａｔタンパク質の直接転写標的である。Ｐｉｍ-１は、例えばｇｐ１３０に媒介されるＳｔａｔ３増殖シグナルに必要である(Aksoy et al. (2007) Stem Cells, vol. 25 (12) pp. 2996-3004; Hirano et al. (2000) Oncogene vol. 19 (21) pp. 2548-56; Shirogane et al. (1999) Immunity vol. 11 (6) pp. 709-19)。
Ｐｉｍキナーゼは、ＰＩ３ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル伝達軸と並行して、細胞増殖及び細胞生存経路において機能する(Hammerman et al. (2005) Blood vol. 105 (11) pp. 4477-83)。実際、Ｂａｄ及びｅＩＦ４Ｅ-ＢＰ１を含むＰＩ３ｋ軸のリン酸化標的の幾つかが、細胞増殖及びアポトーシスの制御因子であり、Ｐｉｍキナーゼのリン酸化標的でもある(Fox et al. (2003) Genes Dev vol. 17 (15) pp. 1841-54; Macdonald et al. (2006) Cell Biol vol. 7 pp. 1; Aho et al. (2004) FEBS Letters vol. 571 (1-3) pp. 43-9; Tamburini et al. (2009) Blood vol. 114 (8) pp. 1618-27)。ＢａｄはＢｃｌ-２活性を増加し、細胞生存を促進するため、Ｐｉｍキナーゼは細胞生存に影響しうる。同様に、ｍＴＯＲ又はＰｉｍキナーゼによるｅＩＦ４Ｅ-ＢＰ１のリン酸化は、ｅＩＦ４Ｅの抑制を導き、ｍＲＮＡ翻訳及び細胞増殖を促進する。更に、Ｐｉｍ-１は、ＣＤＣ２５Ａ、ｐ２１、及びＣｄｃ２５Ｃのリン酸化を通して細胞周期進行を促進する(Mochizuki et al. (1999) J Biol Chemvol. 274 (26) pp. 18659-66; Bachmann et al. (2006) Int J Biochem Cell Biol vol. 38 (3) pp. 430-43; Wang et al. (2002) Biochim Biophys Acta vol. 1593 (1) pp. 45-55)。
Ｐｉｍキナーゼは、ｃ-Ｍｙｃ駆動及びＡｋｔ駆動腫瘍を有するトランスジェニックマウスにおいて相乗作用を示す(Verbeek et al. (1991) Mol Cell Biol vol. 11 (2) pp. 1176-9; Allen et al. Oncogene (1997) vol. 15 (10) pp. 1133-41; Hammerman et al. (2005) Blood vol. 105 (11) pp. 4477-83)。Ｐｉｍキナーゼは、Ｆｌｔ３-ＩＴＤ、ＢＣＲ-ａｂｌ、及びＴｅｌ-Ｊａｋ２を含む、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)において確認される癌遺伝子の形質転換活性に関与する。ＢａＦ３細胞におけるこれらの癌遺伝子の発現は、Ｐｉｍ-１及びＰｉｍ-２のアップレギュレーションをもたらし、ＩＬ-３非依存性増殖を導き、そしてその後のＰｉｍ阻害はアポトーシス及び細胞増殖停止をもたらす(Adam et al. (2006) Cancer Research vol. 66 (7) pp. 3828-35)。Ｐｉｍ過剰発現及び調節不全は、白血病及びリンパ腫 (Amson et al. (1989) Proc Natl Acad Sci USA vol. 86 (22) pp. 8857-61); Cohen et al. (2004) Leuk Lymphoma vol. 45 (5) pp. 951-5; Huttmann et al. (2006) Leukemia vol. 20 (10) pp. 1774-82)、並びに多発性骨髄腫(Claudio et al. (2002) Blood vol. 100 (6) pp. 2175-86)を含む多くの造血性癌における頻回事象としても知られている。Ｐｉｍ１は、過剰発現され、前立腺癌進行に相関することが示されている(Cibull et al. (2006) J Clin Pathol vol. 59 (3) pp. 285-8; Dhanasekaran et al. (2001) Nature vol. 412 (6849) pp. 822-6)。Ｐｉｍ１発現は、疾患進行を有するマウスモデルにおいて増加する(Kim et al. (2002) Proc Natl Acad Sci USA vol. 99 (5) pp. 2884-9)。Ｐｉｍ-１は、ｃ-Ｍｙｃ駆動の遺伝子サインを有するヒト前立腺腫瘍サンプルのサブセットにおいて最も高く過剰発現されるｍＲＮＡであるとして報告されている(Ellwood-Yen et al. (2003) Cancer Cell vol. 4 (3) pp. 223-38)。Ｐｉｍ-３はまた、膵癌及び肝細胞癌において、過剰発現され機能的役割を有することが示されている(Li et al. (2006) Cancer Research vol. 66 (13) pp. 6741-7; Fujii et al. (2005) Int J Cancer, vol. 114 (2) pp. 209-18)。
腫瘍学治療及び診断利用の他に、Ｐｉｍキナーゼは、正常な免疫系機能において重要な役割を果たし得、Ｐｉｍ阻害は、炎症、自己免疫状態、アレルギー、及び臓器移植のための免疫抑制を含む多くの異なる免疫学的病理のための治療となりうる(Aho et al. Expression of human Pim family genes is selectively up-regulated by cytokines promoting T helper type 1, but not T helper type 2, cell differentiation. Immunology (2005) vol. 116 (1) pp. 82-8)。
発明は、Ｐｉｍキナーゼ(Ｐｉｍ-１、Ｐｉｍ-２、及び／又はＰｉｍ-３)インヒビターである式Ｉの化合物によって媒介される疾患を治療するためのピラゾール-４-イル-ヘテロシクリル-カルボキサミド化合物に関する。
式Ｉの化合物は次の構造：
Figure 0006161537
及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩を有する。Ｒ１及びＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＸを含む様々な置換はここに定義されている。
式Ｉの化合物は、次の構造を有する化合物式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄを含む：
Figure 0006161537
Figure 0006161537
Figure 0006161537
Figure 0006161537
発明の一態様は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容可能な担体、滑剤、希釈剤、又は賦形剤から成る薬学的組成物である。薬学的組成物は第二化学療法剤を更に含みうる。
発明の別の態様は、式Ｉの化合物を薬学的に許容可能な担体と組み合わせることを含む、薬学的組成物の作成方法である。
発明は、治療的に活性な物質としての使用のための上記化合物を包含する。
発明は、医薬としての使用のための上記化合物を包含する。
発明は更に、Ｐｉｍキナーゼによって媒介されるか、そうでなければ関連する疾病又は疾患の治療又は予防における使用のための上記化合物を包含する。
発明は更に、癌、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝／内分泌機能疾患及び神経疾患から選択され、Ｐｉｍキナーゼによって媒介される疾病又は疾患の治療又は予防における使用のための上記化合物を包含する。
発明は、疾病又は疾患の治療方法であって、癌、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝／内分泌機能疾患及び神経疾患から選択され、Ｐｉｍキナーゼによって媒介される疾病又は疾患を有する患者に、治療的に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を含む。方法は更に、化学療法剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、心血管疾患の治療剤、肝疾患の治療剤、抗ウィルス剤、血液疾患の治療剤、糖尿病の治療剤、及び免疫不全疾患の治療剤から選択される更なる治療剤を投与することを含む。
発明は、疾病又は疾患を治療する方法であって、該疾病又は疾患が癌である方法を含む。
本発明は、疾病又は疾患を治療する方法であって、癌が、多発性骨髄腫、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、グリオブラストーマ、ニューロブラストーマ、胃癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、アデノーマ、膵癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝癌及び胆汁道癌、腎癌、膵癌、骨髄疾患、リンパ腫、毛様細胞、頬側口腔、鼻咽頭癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳及び中枢神経系、ホジキン病、白血病、気管支癌、甲状腺癌、肝臓及び肝内胆管、肝細胞癌、胃癌、グリオーマ／グリオブラストーマ、子宮内膜癌、メラノーマ、腎臓及び腎盂、膀胱癌、子宮体癌、子宮頸癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、口腔及び咽頭、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ、及び絨毛結腸腺腫から選択される方法を含む。
発明は、Ｐｉｍキナーゼによって媒介される状態を治療するためのキットであって、ａ)式Ｉの化合物を含んでなる第一薬学的組成物；及びｂ)使用のための指示を含んでなるキットを含む。
発明は、医薬としての使用のための、及び癌、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝／内分泌機能疾患及び神経疾患から選択され、Ｐｉｍキナーゼによって媒介される疾病又は疾患の治療における使用のための式Ｉの化合物を含む。
発明は、癌、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝／内分泌機能疾患及び神経疾患の治療のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を含み、ここで該医薬はＰｉｍキナーゼを調節する。
発明の他の態様は、癌、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝／内分泌機能疾患及び神経疾患から選択され、Ｐｉｍキナーゼによって媒介される疾病又は疾患の治療のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
発明は、式Ｉの化合物の生成方法を含む。
スキーム１は、ニトロ-１Ｈ-ピラゾール１からの４-アミノピラゾール化合物５の例示的合成を示す。
スキーム２は、ヒドロキサミド化合物６からの４-カルボキシ-チアゾール１１の例示的合成を示す。
スキーム３は、１２のＣ-２ブロム化と、その後の１３のＳｕｚｕｋｉ反応による、２-置換４-カルボキシ-５-アミノチアゾール１１の例示的合成を示す。
スキーム４は、３,４-ジアミノピラゾール化合物１４及び２-置換４-カルボキシ-５-アミノチアゾール１１のカップリングから生成される５-アミノ-Ｎ-(ピラゾール-４-イル)チアゾール-カルボキサミド化合物１８の例示的合成を示す。
スキーム５は、３,４-ジアミノピラゾール化合物１４及び６-置換２-カルボキシ-３-アミノピリジル化合物１９のカップリングから生成される６-アミノ-Ｎ-(ピラゾール-４-イル)ピリジル-カルボキサミド化合物２２の例示的合成を示す。
スキーム６は、３,４-ジアミノピラゾール化合物１４及び５-置換３-カルボキシ-２-アミノピコリニル化合物２３のカップリングからの６-アミノ-Ｎ-(ピラゾール-４-イル)ピコリン酸-カルボキサミド化合物２６の例示的合成を示す。
その例が添付の構造及び式で示される本発明の更なる所定の実施態様が詳細に参照される。本発明は、列挙された実施態様に関連して記載されるが、これら実施態様に限定することを意図するものではないことは理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲内に含まれ得るあらゆる代替物、改変物、及び均等物を包含するものである。当業者であれば、本発明の実施に使用され得、ここに記載されたものと類似か等価である多くの方法及び材料を認識できるであろう。本発明は、記載された方法及び材料には決して限定されない。援用される文献、特許、及び類似の資料のうちの一又は複数が、限定しないが、定義された用語、用語の使用法、記載された技術などを含む本願と異なるか又は矛盾する場合、本願が優先する。
ここで使用される「アルキル」なる用語は、１から１２の炭素原子(Ｃ１-Ｃ１２)の飽和した直鎖状もしくは分枝鎖一価炭化水素基を意味し、ここで、アルキル基は場合によっては以下に記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。他の実施態様では、アルキル基は１から８の炭素原子(Ｃ１-Ｃ８)、又は１から６の炭素原子(Ｃ１-Ｃ６)である。アルキル基の例は、限定しないが、メチル(Ｍｅ、-ＣＨ３)、エチル(Ｅｔ、-ＣＨ２ＣＨ３)、１-プロピル(ｎ-Ｐｒ、ｎ-プロピル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-プロピル(ｉ-Ｐｒ、ｉ-プロピル、-ＣＨ(ＣＨ３)２)、１-ブチル(ｎ-Ｂｕ、ｎ-ブチル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-メチル-１-プロピル(ｉ-Ｂｕ、ｉ-ブチル、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、２-ブチル(ｓ-Ｂｕ、ｓ-ブチル、-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、２-メチル-２-プロピル(ｔ-Ｂｕ、ｔ-ブチル、-Ｃ(ＣＨ３)３)、１-ペンチル(ｎ-ペンチル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２)、２-メチル-２-ブチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ３)、３-メチル-２-ブチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２)、３-メチル-１-ブチル(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、２-メチル-１-ブチル(-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、１-ヘキシル(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-ヘキシル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-ヘキシル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３))、２-メチル-２-ペンチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-メチル-２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、４-メチル-２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、３-メチル-３-ペンチル(-Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)２)、２-メチル-３-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２)、２，３-ジメチル-２-ブチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ(ＣＨ３)２)、３,３-ジメチル-２-ブチル(-ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)３、１-ヘプチル、１-オクチル等を含む。
ここで使用される「アルキレン」なる用語は、１から１２の炭素原子(Ｃ１-Ｃ１２)の飽和した直鎖状又は分岐鎖の二価炭化水素基を意味し、ここで、アルキレン基は場合によっては以下に記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。他の実施態様では、アルキレン基は１から８の炭素原子(Ｃ１-Ｃ８)、又は１から６の炭素原子(Ｃ１-Ｃ６)である。アルキレン基の例は、限定しないが、メチレン(-ＣＨ２-)、エチレン(-ＣＨ２-)、プロピレン(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-)等を含む。
「アルケニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、すなわち、炭素-炭素のｓｐ２二重結合を有する２〜８の炭素原子(Ｃ２-Ｃ８)の直鎖状もしくは分枝鎖の一価炭化水素基を意味し、ここでアルケニル基は、場合によってはここに記載の一又は複数の置換基によって独立的に置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例は、限定しないが、エチレニル又はビニル(-ＣＨ＝ＣＨ２)、アリル(-ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２)等を含む。
「アルケニレン」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素-炭素ｓｐ２二重結合を有する２から８の炭素原子(Ｃ２-Ｃ８)の直鎖状もしくは分枝鎖状の二価炭化水素基を意味し、ここで、アルケニレン基は、場合によってはここに記載の一又は複数の置換基によって独立的に置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、又は別に「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例は、限定されないが、エチレニレン又はビニレン(-ＣＨ=ＣＨ-)、アリル(-ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ-)等を含む。
「アルキニル」なる用語とは、少なくとも一の不飽和部位、すなわち、炭素-炭素のｓｐ三重結合を有する２から８の炭素原子(Ｃ２-Ｃ８)の直鎖状もしくは分枝鎖の一価炭化水素基を意味し、ここで、アルキニル基は、場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。例は、限定しないが、エチニル(-Ｃ≡ＣＨ)、プロピニル(プロパルギル、-ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ)等を含む。
「アルキニレン」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素-炭素ｓｐ三重結合を有する２から８の炭素原子(Ｃ２-Ｃ８)の直鎖状又は分岐状の二価炭化水素基を意味し、ここで、アルキニレン基は場合によってはここに記載の一又は複数の置換基によって独立的に置換されていてもよい。例は、限定しないが、エチニレン(-Ｃ≡Ｃ-)、プロピニレン(プロパルギレン、-ＣＨ２Ｃ≡Ｃ-)等を含む。
「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式環」及び「シクロアルキル」なる用語は、単環式環としては３から１２の炭素原子(Ｃ３-Ｃ１２)、又は二環式環としては７から１２の炭素原子を有する一価の非芳香族の飽和又は部分不飽和環を意味する。７から１２の原子を有する二環式炭素環は、例えばビシクロ[４，５]、ビシクロ[５，５]、ビシクロ[５，６]又はビシクロ[６，６]系として配置され得、９又は１０の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ[５，６]又はビシクロ[６，６]系として、あるいは架橋系、例えば、ビシクロ[２．２．１]ヘプタン、ビシクロ[２．２．２]オクタン及びビシクロ[３．２．２]ノナンとして配置されうる。単環式炭素環の例は、限定しないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１-シクロペンタ-１-エニル、１-シクロペンタ-２-エニル、１-シクロペンタ-３-エニル、シクロヘキシル、１-シクロヘキサ-１-エニル、１-シクロヘキサ-２-エニル、１-シクロヘキサ-３-エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等を含む。カルボシクリル基は場合によってはここに記載の一又は複数の置換基によって独立的に置換されていてもよい。
「アリール」は、親芳香族環系の一つの炭素原子から一つの水素原子を除去することにより誘導される６−２０の炭素原子(Ｃ６-Ｃ２０)の一価の芳香族炭化水素基を意味する。幾つかのアリール基は、例示的な構造では、「Ａｒ」と表される。アリールは、飽和環、部分不飽和環、又は芳香族の炭素環式環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリール基は、限定しないが、ベンゼン(フェニル)、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１,２-ジヒドロナフタレン、１,２,３,４-テトラヒドロナフチル等から誘導される基を含む。アリール基は、場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されてもよい。
「アリーレン」は、親芳香環系の二つの炭素原子から二つの水素原子を取り除くことによって誘導される６−２０の炭素原子(Ｃ６-Ｃ２０)の二価芳香族炭化水素基を意味する。幾つかのアリール基は、例示的な構造では、「Ａｒ」と表される。アリーレンは、飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリーレン基は、限定されないが、ベンゼン(フェニレン)、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン、インダニレン、１,２-ジヒドロナフタレン、１,２,３,４-テトラヒドロナフチル等から誘導される基を含む。アリーレン基は場合によってはここに記載の一又は複数の置換基によって独立的に置換されていてもよい。
「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」なる用語は、ここでは交換可能に使用され、３から２０の環原子の飽和又は部分不飽和(すなわち、環内に一又は複数の二重結合及び／又は三重結合を有する)の炭素環式基を意味し、ここで、少なくとも１つの環原子は、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃであり、一又は複数の環原子は、場合によっては以下に記載される一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。複素環は、３から７の環員(２から６の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１から４のヘテロ原子)を有する単環、又は７から１０の環員(４から９の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１から６のヘテロ原子)を有する二環(例えば、ビシクロ[４，５]、ビシクロ[５，５]、ビシクロ[５，６]、又はビシクロ[６，６]系)でありうる。複素環は、 Paquette, Leo A.; “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W.A. Benjamin, New York, 1968)、特に、第１章、第３章、第４章、第６章、第７章、及び第９章；“The Chemistry of Heterocyclic化合物, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, 1950から現在)、特に、第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、及び第２８巻；及びJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566に記載されている。「ヘテロシクリル」は、また、複素環基が、飽和環、部分不飽和環、又は芳香族の炭素環式環又は複素環式環に縮合している基を含む。複素環式環の例は、限定しないが、モルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、ピペラジニル、ピペラジン-４-イル-２-オン、ピペラジン-４-イル-３-オン、ピロリジン-１-イル、チオモルホリン-４-イル、Ｓ-ジオキソチオモルホリン-４-イル、アゾカン-１-イル、アゼチジン-１-イル、オクタヒドロ-ピリド[１,２-ａ]ピラジン-２-イル、[１,４]ジアゼパン-１-イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリニノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２-ピロリニル、３-ピロリニル、インドリニル、２Ｈ-ピラニル、４Ｈ-ピラニル、ジオキサニル、１,３-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３-アザビシクロ[３.１.０]ヘキサニル、３-アザビシクロ[４.１.０]ヘプタニル、アザビシクロ[２.２.２]ヘキサニル、３Ｈ-インドリルキノリジニル及びＮ-ピリジルウレアを含む。スピロ部分もまたこの定義の範囲に含まれる。２個の環原子がオキソ(＝Ｏ)部分で置換されている複素環式基の例は、ピリミジノニル及び１,１-ジオキソ-チオモルホリニルである。ここでの複素環式基は、ここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」なる用語は、５員環、６員環又は７員環の一価の芳香族基を意味し、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される一又は複数のヘテロ原子を含む５−２０の原子の縮合環系(その環の少なくとも一つが芳香族である)を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル(例えば、２-ヒドロキシピリジニルを含む)、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル(例えば、４-ヒドロキシピリミジニルを含む)、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換される。
複素環又はヘテロアリール基は、それが可能な場合、炭素(炭素連結)又は窒素(窒素連結)結合でありうる。例を挙げると、限定ではないが、炭素結合複素環又はヘテロアリールはピリジンの２、３、４、５、又は６位、ピリダジンの３、４、５、又は６位、ピリミジンの２、４、５、又は６位、ピラジンの２、３、５、又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの２、３、４、又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２、４、又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール、又はイソチアゾールの３、４、又は５位、アジリジンの２又は３位、アゼチジンの２、３、又は４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、又は８位、又はイソキノリンの１、３、４、５、６、７、又は８位で結合する。
例を挙げると、限定ではないが、窒素結合複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２-ピロリン、３-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２-イミダゾリン、３-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２-ピラゾリン、３-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ-インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ-カルボリンの９位で結合する。
「治療する」及び「治療」なる用語は、治療的処置と、目的が癌の発症又は広がりのような、望まれない生理学的変化又は疾患を防止し又は遅延させる(少なくする)ことである予防的又は防止的処置の双方を意味する。この発明の目的では、有益な又は所望の臨床結果は、限定するものではないが、検出可能であれ検出不可能であれ、徴候の軽減、疾患の度合いの低減、疾患の安定化(つまり悪化しない)状態、疾患進行の遅延又は緩徐化、疾患状態の回復又は緩和、及び寛解(部分的又は完全)を含む。また「治療」は、治療を受けない場合に予想される生存率と比較して生存を延長することを意味しうる。治療を必要とする者は、既に症状又は疾患を持つ者並びに症状又は疾患になりやすい者又は症状又は疾患が防止されるべき者を含む。
「治療的に有効な量」なる語句は、(ｉ)特定の疾病、症状、又は疾患を治療し又は予防する、(ｉｉ)特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候を減弱にし、寛解させ、又は除く、又は(ｉｉｉ)ここに記載された特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候の発症を予防し又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬剤の治療的に有効な量は、癌細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；周辺器官への癌細胞の浸潤を阻害し(つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ)；腫瘍転移を阻害し(つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ)；腫瘍増殖をある程度まで阻害し；及び／又は癌に伴う徴候の一又は複数をある程度軽減しうる。薬剤が増殖を防止し、及び／又は存在する癌細胞を死滅させうる程度まで、それは細胞分裂阻害性及び／又は細胞傷害性でありうる。癌治療では、効能は、例えば無増悪期間(ＴＴＰ)を評価し、及び／又は奏功率(ＲＲ)を決定することにより、測定することができる。
「癌」なる用語は、典型的には調節されない細胞増殖により特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を意味し、又は記述する。「腫瘍」は一又は複数の癌細胞を含む。癌の例には、限定されるものではないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ性腫瘍が含まれる。このような癌のより特定な例には、扁平上皮細胞癌(例えば上皮扁平細胞癌)、肺癌、例えば小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「ＮＳＣＬＣ」)、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌(gastric又はstomach)、例えば胃腸癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝腫瘍、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌(kidney又はrenal)、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、並びに頭頸部癌が含まれる。
「化学療法剤」は、作用機序に関わらず、癌の治療に有用な化合物である。化学療法剤のクラスは、限定しないが、アルキル化剤、代謝拮抗薬、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、腫瘍親和性感光色素、及びキナーゼ阻害剤を含む。化学療法剤は、「標的療法」及び一般的な化学療法で使用される化合物を含む。化学療法剤の例には、エルロチニブ(ＴＡＲＣＥＶＡＲ，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．)、ドセタキセル(ＴＡＸＯＴＥＲＥＲ，Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ)、５−ＦＵ(フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ＣＡＳ番号５１-２１-８)、ゲムシタビン(ＧＥＭＺＡＲ(登録商標)，Ｌｉｌｌｙ)、ＰＤ−０３２５９０１(ＣＡＳ番号３９１２１０−１０−９、Ｐｆｉｚｅｒ)、シスプラチン(シス−ジアミン，ジクロロ白金(ＩＩ)、ＣＡＳ番号１５６６３−２７−１)、カルボプラチン(ＣＡＳ番号４１５７５−９４-４)、パクリタキセル(ＴＡＸＯＬ(登録商標)，Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．)、トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標)、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ)、テモゾロミド(４-メチル-５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタアザビシクロ[４．３．０]ノナ−２，７、９−トリエン−９−カルボキサミド、ＣＡＳ番号８５６２２−９３−１，ＴＥＭＯＤＡＲ(登録商標)，ＴＥＭＯＤＡＬ(登録商標)，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ)、タモキシフェン((Ｚ)-２-[４-(１,２-ジフェニルブタ-１-エニル)フェノキシ]-Ｎ，Ｎ−ジメチル-エタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ(登録商標)、ＩＳＴＵＢＡＬ(登録商標)、ＶＡＬＯＤＥＸ(登録商標))、及びドキソルビシン(ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ(登録商標))、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、及びラパマイシンが含まれる。
化学療法剤の更なる例は、オキサリプラチン(ＥＬＯＸＡＴＩＮ(登録商標)，Ｓａｎｏｆｉ)、ボルテゾミブ(ＶＥＬＣＡＤＥ(登録商標)，Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．)、スーテント(ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ(登録商標)，ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ)、レトロゾール(ＦＥＭＡＲＡ(登録商標)，Ｎｏｖａｒｔｉｓ)、メシル酸イマチニブ(ＧＬＥＥＶＥＣ(登録商標)，Ｎｏｖａｒｔｉｓ)、ＸＬ−５１８(Ｍｅｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、国際公開２００７／０４４５１５)、ＡＲＲＹ−８８６(Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４，Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ)、ＳＦ−１１２６(ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ)、ＢＥＺ−２３５(ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ)、ＸＬ−１４７(ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ)、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４(Ｎｏｖａｒｔｉｓ)、フルベストラント(ＦＡＳＬＯＤＥＸＲ，ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ)、ロイコボリン(フォリン酸)、ラパマイシン(シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ(登録商標)，Ｗｙｅｔｈ)、ラパチニブ(ＴＹＫＥＲＢ(登録商標)，ＧＳＫ５７２０１６，ロナファーニブ(ＳＡＲＡＳＡＲ(商標)、ＳＣＨ６６３３６，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ)、ソラフェニブ(ＮＥＸＡＶＡＲ(登録商標)，ＢＡＹ４３−９００６，Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ)、ゲフィニチブ(ＩＲＥＳＳＡ(登録商標)，ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ)、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ)、イリノテカン(ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ(登録商標)，ＣＰＴ−１１，Ｐｆｉｚｅｒ)、ティピファニブ(ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ(商標)、Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ)、ＡＢＲＡＸＡＮＥ(商標)(クレモフォア・フリー)、パクリタキセルのアルブミン遺伝子操作ナノ粒子製剤(Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌ)、バンデタニブ(ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４，ＺＡＣＴＩＭＡＲ，ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ)、クロラムブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１(ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ)、テムシロリムス(ＴＯＲＩＳＥＬ(登録商標)，Ｗｙｅｔｈ)、パゾパニブ(ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ)、カンフォスアミド(ＴＥＬＣＹＴＡ(登録商標)，Ｔｅｌｉｋ)、チオテパ及びシクロホスファミド(ＣＹＴＯＸＡＮ(登録商標)，ＮＥＯＳＡ(登録商標))；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾデパ(ｂｅｎｚｏｄｏｐａ)、カルボコン、メツレデパ(ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ)、及びウレデパ(ｕｒｅｄｏｐａ)；エチレンイミン及びメチルメラミン(ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ)、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロメラミン；アセトゲニン(ａｃｅｔｏｇｅｎｉｎ)(特に、ブラタシン(ｂｕｌｌａｔａｃｉｎ)及びブラタシノン(ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ))；カンプトテシン(例えば合成アナログのトポテカン)；ブリオスタチン(ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ)；カリスタチン(ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ)；ＣＣ−１０６５(そのアドゼレシン(ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ)、カルゼレシン(ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ)及びビゼレシン(ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ)合成アナログを含む)；クリプトフィシン(ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ)(特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８)；ドラスタチン(ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ)；ドゥオカルマイシン(ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ)(合成アナログのＫＷ−２１８９及びＣＢ１-ＴＭ１を含む)；エリュテロビン(ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ)；パンクラチスタチン(ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ)；サルコジクチイン(ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ)；スポンジスタチン(ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ)；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン(ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ)、フェネステリン(ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ)、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン(ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ)；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質(例えば、カリケアマイシン(ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ)、カリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１(Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．(１９９４)３３：１８３−１８６))；ディネマイシン(ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ)、ディネマイシンＡ；ビスホスホネート、例えば、クロドロネート；エスペラマイシン(ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ)；並びにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパクエンジイン抗生物質発色団)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン(ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン(ｃａｒａｂｉｃｉｎ)、カルミノマイシン(ｃａｒｍｉｎｏｍｙｃｉｎ)、カルチノフィリン、クロモマイシン(ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６-ジアゾ-５-オキソ-Ｌ-ノルロイシン、モルホリノ-ドキソルビシン、 シアノモルホリノ-ドキソルビシン、２-ピロリノ-ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン(ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ)、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン(ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ)、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン(ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ)、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えばメトトレキサート、５-フルオロウラシル (５-ＦＵ)；葉酸アナログ、例えば、デノプテリン(ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ)、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリンアナログ、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトーテン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えば、葉酸；アセグラトン；アルドホスファミド(ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ)グリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル(ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ)；アムサクリン；ベストラブシル(ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ)；ビサントレン；エダトレキサート(ｅｄａｔｒａｘａｔｅ)；デフォファミン(ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ)；デメコルチン；ジアジコン(ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ)；エルフオルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン(ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ)；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン(ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ)；メイタンシノイド(例えば、メイタンシン(ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ)及びアンサミトシン(ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎ))；ミトグアゾン；ミトザントロン；モピダモール(ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ)；ニトラエリン(ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ)；ペントスタチン；フェナメト(ｐｈｅｎａｍｅｔ)；ピラルビシン；ロソキサントロン(ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ)；ポドフィリン酸(ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ)；２−エチルヒドラジン；プロカルバジン；ＰＳＫ(登録商標)多糖類複合体(ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ)；ラゾキサン；リゾキシン(ｒｈｉｚｏｘｉｎ)；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２,２’,２”-トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン(ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｃｅｎｅ)(特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ(ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ Ａ)、ロリジンＡ(ｒｏｒｉｄｉｎ Ａ)及びアングイジン(ａｎｇｕｉｄｉｎｅ))；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン(ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ)；アラビノシド(「Ａｒａ-Ｃ」)；シクロホスファミド；チオテパ；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金アナログ、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン)；ビンブラスチン；エトポシド(ＶＰ−１６)；イホスファミド；ミトザントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ(登録商標)(ビノレルビン)；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン(キセローダ(登録商標)、Ｒｏｃｈｅ)；イバンドロネート(ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ)；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン(ＤＭＦＯ)；レチノイド、例えば、レチノイン酸；及び上記の任意のものの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が挙げられる。
「化学療法剤」の定義にまた含まれるものは、(ｉ)腫瘍に対するホルモン作用を調節し又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節薬(ＳＥＲＭ)、例えばタモキシフェン(例えばＮＯＬＶＡＤＥＸ(登録商標)；タモキシフェンクエン酸塩)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ(登録商標)(トレミフェンクエン酸塩)；(ｉｉ)副腎においてエストロゲン生産を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４(５)-イミダゾール類、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ(登録商標)(メゲストロール酢酸エステル)、ＡＲＯＭＡＳＩＮ(登録商標)(エキセメスタン；Pfizer)、フォルメスタニー(formestanie)、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ(登録商標)(ボロゾール)、ＦＥＭＡＲＡ(登録商標)(レトロゾール；Novartis)、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ(登録商標)(アナストロゾール；AstraZeneca)；(ｉｉｉ)抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン(１,３-ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ)；(ｉｖ)プロテインキナーゼ阻害剤、例えばＭＥＫ阻害剤等(ＷＯ２００７／０４４５１５)；(ｖ)脂質キナーゼ阻害剤；(ｖｉ)アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関与するシグナリ伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えばＰＫＣ-α、Ｒａｆ及びＨ-Ｒａｓ、例えばオブリメルセン(ＧＥＮＡＳＥＮＳＥＲ，Ｇｅｎｔａ Ｉｎｃ．)；(ｖｉｉ)リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤(例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ(登録商標))及びＨＥＲ２発現阻害剤；(ｖｉｉｉ)ワクチン、例えば遺伝子療法ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ(登録商標)、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ(登録商標)、及びＶＡＸＩＤ(登録商標)；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ(登録商標)ｒＩＬ-２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ(登録商標)のようなトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ(登録商標)ｒｍＲＨ；(ｉｘ)抗血管新生剤、例えばベバシズマブ(ＡＶＡＳＴＩＮ(登録商標)，Genentech)；及び上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体である。
「化学療法剤」の定義にまた含まれるものは、治療用抗体、例えばアレムツズマブ(Ｃａｍｐａｔｈ)、ベバシズマブ(ＡＶＡＳＴＩＮ(登録商標)，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ)；セツキシマブ(ＥＲＢＩＴＵＸ(登録商標)，Ｉｍｃｌｏｎｅ)；パニツムマブ(ＶＥＣＴＩＢＩＸ(登録商標)，Ａｍｇｅｎ)、リツキシマブ(ＲＩＴＵＸＡＮ(登録商標)，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／バイオジェン社)、ペルツズマブ(ＯＭＮＩＴＡＲＧ(商標)、２Ｃ４，ジェネンテック)、トラスツズマブ(ハーセプチン、ジェネンテック)、トシツモマブ(Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ)、及び抗体薬剤コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン(ＭＹＬＯＴＡＲＧＲ，Ｗｙｅｔｈ)である。
本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤と併用される化学療法剤として治療上の潜在性を有するヒト化モノクローナル抗体は、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガミシン、イノツズマブオゾガミシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌバビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、トクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、及びビシリズマブを含む。
「代謝物」は、特定の化合物又はその塩の体内で代謝によって生産される産物である。化合物の代謝物は、当該分野で知られた常套的な技術を使用して同定することができ、その活性はここに記載されたもののような試験を使用して決定される。かかる産物は、投与された化合物の例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素切断等々から生じうる。従って、本発明は、本発明の式Ｉ化合物をその代謝産物を生じせしめるのに十分な時間の間、哺乳動物と接触させることを含む方法によって生産される化合物を含む本発明の化合物の代謝物を含む。
「パッケージ挿入物」なる用語は、効能、用法、用量、投与方法、禁忌及び／又はかかる治療製品の使用に関する警告についての情報を含む、治療製品の市販用パッケージに通常含まれる指示書を意味するために使用される。
「キラル」なる用語は、鏡像対に重ね合わせできない特性を有する分子を意味する一方、「アキラル」なる用語は、その鏡像対に重ね合わせ可能である分子を意味する。
「立体異性体」なる用語は、同一の化学的構成を有しているが、空間における原子又は基の配置に関しては異なっている化合物を意味する。
「ジアステレオマー」は、二以上のキラル中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なった物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有している。ジアステレオマーの混合物は、例えば電気泳動及びクロマトグラフィーのような高分解能分析手順下で分離しうる。
「エナンチオマー」は互いに重ねることができない鏡像である化合物の二つの立体異性体を意味する。
ここで使用される立体化学の定義及び慣習は一般にS. P. Parker編, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E.及びWilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994), John Wiley & Sons, Inc., New Yorkに従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含み得、従って、異なる立体異性体形態で存在し得る。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体を含むが、これらに限定されない本発明の化合物の全ての立体異性体形態、並びに例えばラセミ混合物のようなこれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在する、つまり、それらは直線偏光の面を回転させる能力を有している。光学的に活性な化合物を記述する場合、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心の回りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ又は(＋)及び(−)は化合物による直線偏光の回転の符号を示すために使用され、(−)又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。(＋)又はｄの接頭辞の化合物は右旋性である。所定の化学構造に対して、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称されることがあり、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスに立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じうる。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」なる用語は、光学活性を欠いている２つのエナンチオマー種の等モル混合物を意味する。
「互変異性体」又は「互変異性形態」なる用語は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なったエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピー互変異性体としても知られる)は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化のようなプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は結合電子の幾らかの再構築による相互変換を含む。
ここで使用される「薬学的に許容可能な塩」なる語句は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な有機又は無機塩を意味する。例示的な塩には、限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸ホスフェート、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸シトレート、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩(つまり、１,１'-メチレン-ビス-(２-ヒドロキシ-３-ナフトエート))塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩は、アセテートイオン、スクシネートイオン又は他の対イオンのような他の分子を含みうる。対イオンは親化合物上の電荷を安定化する任意の有機又は無機部分でありうる。更に、薬学的に許容可能な塩は、その構造中に一を越える荷電原子を有しうる。複数の荷電原子が薬学的に許容可能な塩の一部である場合は、複数の対イオンを有しうる。よって、薬学的に許容可能な塩は一又は複数の荷電原子及び／又は一又は複数の対イオンを有しうる。
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容可能な塩は、当該分野で利用できる任意の適切な方法、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸等のような無機酸で、又は例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸、αヒドロキシ酸、例えばクエン酸又は酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸又はケイ皮酸、スルホン酸、例えばｐ-トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸等のような有機酸での遊離塩基の処理によって調製することができる。
本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容可能な塩は、任意の適切な方法、例えば無機又は有機塩基、例えばアミン(第１級、第２級又は第３級)、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物等での遊離酸の処理によって調製することができる。適切な塩を例証する例には、限定されないが、アミノ酸、例えばグリシン及びアルギニン、アンモニア、第１級、第２級、及び第３級アミン、及び環状アミン、例えばピペリジン、モルホリン及びピペラジンから誘導される有機塩基、及びナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が含まれる。
「薬学的に許容可能な」なる語句は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分、及び／又はそれで治療されている哺乳動物と、化学的に及び／又は毒物学的に適合性がなければならないことを示している。
「溶媒和物」は一又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の会合体又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。
「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」及び「式Ｉの化合物」なる用語は、式Ｉの化合物及びその互変異性体、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩を含む。
式Ｉの化合物を含む、ここに与えられるあらゆる式又は構造は、また、そのような化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、及びその混合物を表すことを意図している。
式Ｉの化合物を含む、ここに与えられるあらゆる式又は構造は、また、非標識形態並びに該化合物の同位体標識された形態を表すことを意図している。同位体標識された化合物は、一又は複数の原子が選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、ここに与えられた式によって示される構造を有している。本発明の化合物中に導入しうる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば限定しないが２Ｈ(重水素、Ｄ)、３Ｈ(トリチウム)、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉを含む。本発明の様々な同位体標識化合物、例えば３Ｈ、１３Ｃ、及び１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれたもの。そのような同位体標識化合物は、代謝実験、反応速度実験、検出又は造影技術、例えば陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影(ＳＰＥＣＴ)、例えば薬剤又は基質組織分布アッセイにおいて、又は患者の放射線治療において有用である。重水素で標識化した又は置換した本発明の治療化合物は、分布、代謝、及び排泄(ＡＤＭＥ)に関して改善されたＤＭＰＫ(薬物代謝及び薬物動態)を有しうる。重水素のような重い同位体との置換は、例えばインビボ半減期の増加又は必要投与量の減少のようなより大きな代謝安定性から生じる所定の治療上の有効性をもたらしうる。１８Ｆで標識化された化合物はＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に有用である場合がある。本発明の同位体標識された化合物及びそのプロドラッグは、一般に、同位体標識されていない試薬を直ぐに入手可能な同位体標識された試薬に置換して、以下のスキーム又は実施例に開示された手順を実施することによって調製される。更に、より重い同位体、特に重水素(つまり、２Ｈ又はＤ)での置換は、より大なる代謝安定性から得られる所定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加又は必要投与量の減少又は治療インデックスの改善をもたらしうる。この文脈での重水素は式(Ｉ)の化合物の置換体と見なされることが理解される。そのような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義されうる。本発明の化合物では、特定の同位体として特定的に指定されていない任意の原子も、その原子の安定な同位体を表すことを意味する。別の定義がない限り、ある位置が特に「Ｈ」又は「水素」として示されている場合、その位置はその天然に豊富な同位体組成で水素を有していることが理解される。従って、本発明の化合物において、重水素(Ｄ)として特に示された原子は重水素を表すことを意味する。
本発明は、Ｐｉｍキナーゼによって調節される疾病、状態及び／又は疾患の治療において潜在的に有用である式Ｉのピラゾール-４-イル-ヘテロシクリル-カルボキサミド化合物（式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄ及びその薬学的組成物を含む）
Figure 0006161537
及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、３〜２０の環原子を有するヘテロシクリル、又は５〜２０の環原子を有するヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、３〜２０の環原子を有するヘテロシクリル、５〜２０の環原子を有するヘテロアリール、-(５〜２０の環原子を有するヘテロアリール)-(３〜２０の環原子を有するヘテロシクリル)、Ｃ６-Ｃ２０アリール、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、ＮＲ４Ｒ５又はＯＲ４であり、
又はＲ１及びＲ２が共に３〜２０の環原子を有するヘテロシクリル又は５〜２０の環原子を有するヘテロアリールを形成し、
Ｘは、次の構造から選択され、
Figure 0006161537
ここで波線は結合の部位を表し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(３〜２０の環原子を有するヘテロシクリル)、-(Ｃ２-Ｃ８アルケニレン)-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ２-Ｃ８アルケニレン)-(３〜２０の環原子を有するヘテロシクリル)、Ｃ６-Ｃ２０アリール、-(Ｃ６-Ｃ２０アリーレン)-(３〜２０の環原子を有するヘテロシクリル)、-(Ｃ６-Ｃ２０アリーレン)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(３〜２０の環原子を有するヘテロシクリル)、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、３〜２０の環原子を有するヘテロシクリル、又は５〜２０の環原子を有するヘテロアリールであり、
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、３〜２０の環原子を有するヘテロシクリル、５〜２０の環原子を有するヘテロアリール、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ６-Ｃ２０アリール)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(３〜２０の環原子を有するヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(５〜２０の環原子を有するヘテロアリール)から独立的に選択されるか、又はＲ４及びＲ５は共に、３〜２０の環原子を有するヘテロシクリル又は５〜２０の環原子を有するヘテロアリールを形成し、
Ｒ６は、Ｈ又は-ＮＨ２であり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、及びＣＦ３であり、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-４-イル)エチル)、ピラニル、(ピペリジン-４-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい。
本発明は更に、Ｐｉｍキナーゼによって調節される疾病、状態及び／又は疾患の治療において潜在的に有用である式Ｉのピラゾール-４-イル-ヘテロシクリル-カルボキサミド化合物（式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄ及びその薬学的組成物を含む）
Figure 0006161537
及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、又はＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、ＮＲ４Ｒ５又はＯＲ４であり、
又はＲ１及びＲ２は共に、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル又はＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールを形成し、
Ｘは、次の構造から選択され、
Figure 0006161537
ここで波線は結合の部位を表し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ６-Ｃ２０アリール、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、又はＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールであり、
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル；Ｃ６-Ｃ２０アリール、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ６-Ｃ２０アリール)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)から独立的に選択されるか、又はＲ４及びＲ５は共に、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル又はＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールを形成し、
Ｒ６は、Ｈ又は-ＮＨ２であり、
ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、及びモルホリノから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい。
更に、ここに記載される特定の残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＸに関連する全ての実施態様は、ここに記載される他の残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＸに関連する何れかの他の実施態様と組み合わせられうることが理解される。
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ１がＣ１-Ｃ１２アルキルであることを含む。
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ１が-ＣＨ３であることを含む。
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ１がＨであることを含む。
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ１が-ＣＨ２ＣＨ２Ｆ又は-ＣＨ２ＣＨ３であることを含む。
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ２がＨであることを含む。
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ２がＣ３-Ｃ１２カルボシクリルであることを含む。
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ２がシクロヘキシルであることを含む。
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ２がＮＲ４Ｒ５であり、共に、３〜２０の環原子を有するヘテロシクリル又は５〜２０の環原子を有するヘテロアリールを形成することを含む。
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ４及びＲ５が共に、-ＮＨ２で置換される３〜２０の環原子を有するヘテロシクリルを形成することを含む。
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ２が次の構造から選択されることを含み
Figure 0006161537
ここで、波線は結合の部位を示す。
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ２が次の構造から選択されることを含み
Figure 0006161537
ここで、波線は結合の部位を示す。
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ２が次の構造から選択されることを含み
Figure 0006161537
Figure 0006161537
ここで、波線は結合の部位を示す。
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ２が次の構造から選択されることを含み
Figure 0006161537
ここで、波線は結合の部位を示す。
全ての構造は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-４-イル)エチル)、ピラニル、(ピペリジン-４-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから選択される一又は複数の置換基で場合によっては独立的に置換されていてもよい。
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ２がＯＲ４であることを含む。
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ２が次の構造から選択されることを含み
Figure 0006161537
ここで、波線は結合の部位を示す。
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ１及びＲ２が共に、次の構造から選択される３〜２０の環原子を有するヘテロシクリル又は５〜２０の環原子を有するヘテロアリールを形成することを含み
Figure 0006161537
ここで、Ｒ１及びＲ２によって形成される３〜２０の環原子を有するヘテロシクリル又は５〜２０の環原子を有するヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-４-イル)エチル)、ピラニル、(ピペリジン-４-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから独立的に選択される一又は複数の基で場合によっては置換されていてもよい。
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ３がＣ６-Ｃ２０アリールであることを含み、ここでフェニルが一又は複数のＦで置換されていることを含む。
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ３が一又は複数のＦで置換されているフェニルであることを含む。
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ６が-ＮＨ２であることを含む。
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ７がＨ又はＦであることを含む。
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ７がＨであることを含む。
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの構造を含み：
Figure 0006161537
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ここで、Ｒ１はＨであり、式Ｉの化合物は例えば：
Figure 0006161537
などのピラゾール互変異性体を含むことが理解されるだろう。
式Ｉの化合物のＰｉｍキナーゼの決定は、多くの直接及び間接検出方法により可能である。ここに記載される特定の例示的化合物を、イソフォームＰｉｍ-１、Ｐｉｍ-２、及びＰｉｍ-３を含むそれらのＰｉｍキナーゼ結合活性について（実施例９０１)、腫瘍細胞に対するインビトロ活性において（実施例９０２)アッセイした。発明の特定の例示的化合物は、約１マイクロモル（μＭ)未満のＩＣ５０値のＰｉｍ結合活性を有した。発明の特定の化合物は、約１マイクロモル（μＭ)未満のＥＣ５０値の腫瘍細胞ベース活性を有した。
表１及び表２の例示的な式Ｉの化合物を生成し、特徴づけ、本発明の方法に従いＰｉｍキナーゼの阻害について試験し、これらは以下の構造及び対応する名称を有する(ChemBioDraw Ultra, Version 11.0, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA)。
表 １．
Figure 0006161537
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表 ２．
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本発明の化合物は、Ｐｉｍキナーゼ活性を阻害するためのそれらの能力に対して、また増殖細胞に対するそれらの生物学的効果に対して、実施例９０１及び９０２に下記されるように試験される。実施例９０１及び９０２に記載のアッセイにおいて１μＭ未満のＫｉ／ＩＣ５０／ＥＣ５０を有する式Ｉの化合物が、Ｐｉｍキナーゼインヒビター(Ｐｉｍ-１、Ｐｉｍ-２及び／又はＰｉｍ-３)として治療上有効でありうる。
本発明は、式Ｉの化合物、及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩、及び担体 (薬学的に許容可能な担体)を含んでなる組成物 (例えば、薬学的組成物)を含む。
本発明はまた、式Ｉの化合物、及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩、及び担体 (薬学的に許容可能な担体)を含んでなり、更に第二化学療法剤、例えばここに記載されるものなどを含んでなる組成物 (例えば、薬学的組成物)を含む。本組成物は、異常細胞増殖の阻害のために、又は哺乳類（例えばヒト)における癌などの過剰増殖性疾患の治療のために有用である。例えば、本化合物及び組成物は、哺乳類（例えばヒト)における多発性骨髄腫、リンパ腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、乳癌、肝細胞癌、膵癌、及び／又は結腸直腸癌の治療に有用である。
本発明は、異常細胞増殖を阻害する、又は哺乳類（例えばヒト)における癌などの過剰増殖性疾患を治療する方法であって、前記哺乳類に、治療的に有効な量の式Ｉの化合物、及び／又はその溶媒和化合物、水和物及び／又は塩、又はその組成物を投与することを含んでなる方法を含む。例えば、本発明は、哺乳類（例えばヒト)における多発性骨髄腫、リンパ腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、乳癌、肝細胞癌、膵癌、及び／又は結腸直腸癌を治療する方法であって、前記哺乳類に、治療的に有効な量の式Ｉの化合物、及び／又はその溶媒和化合物、水和物及び／又は塩、又はその組成物を投与することを含んでなる方法を含む。
本発明は、異常細胞増殖を阻害する、又は哺乳類（例えばヒト)における癌などの過剰増殖性疾患を治療する方法であって、前記哺乳類に、治療的に有効な量の式Ｉの化合物、及び／又はその溶媒和化合物、水和物及び／又は塩、又はその組成物を、第二化学療法剤、例えばここに記載されるものとの組合せにおいて投与することを含んでなる方法を含む。例えば、本発明は、哺乳類（例えばヒト)における多発性骨髄腫、リンパ腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、乳癌、肝細胞癌、膵癌、及び／又は結腸直腸癌を治療する方法であって、前記哺乳類に、治療的に有効な量の式Ｉの化合物、及び／又はその溶媒和化合物、水和物及び／又は塩、又はその組成物を、第二化学療法剤、例えばここに記載されるものとの組合せにおいて投与することを含んでなる方法を含む。
本発明は、哺乳類（例えばヒト)におけるリンパ腫の治療方法であって、前記哺乳類に、治療的に有効な量の式Ｉの化合物、及び／又はその溶媒和化合物、水和物及び／又は塩、又はその組成物を、単独で、又は第二化学療法剤、例えば抗Ｂ細胞抗体治療剤（例えば、リツキサン及び／又はダセツズマブ)、ゲムシタビン、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン及び／又はデキサメタゾン)、化学療法カクテル（例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロン)及び／又はＩＣＥ（イスホスファミド、シトキサン、エトポシド))、生物製剤及び化学療法剤の組合せ（例えば、リツキサン-ＩＣＥ，ダセツズマブ-リツキサン-ＩＣＥ、Ｒ-Ｇｅｍ、及び／又はＤ-Ｒ-Ｇｅｍ)、Ａｋｔインヒビター、ＰＩ３Ｋインヒビター（例えば、ＧＤＣ-０９４１（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ)及び／又はＧＤＣ-０９８０（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ))、ラパマイシン、ＭＥＫインヒビター（ＧＤＣ-０９７３)、Ｂｃｌ-２インヒビター（ＡＢＴ-２６３)、及びリンパ腫標的化抗体薬物複合体（例えば、抗ＣＤ２２抗体薬物複合体、限定するものではないが例えば抗ＣＤ２２-ｖｃＭＭＡＥ、及び／又は抗ＣＤ７９ｂ-抗体薬物複合体、限定するものではないが例えば抗ＣＤ７９ｂ-ｖｃＭＭＡＥ)との組合せにおいて投与することを含んでなる方法を含む。
本発明は、哺乳類（例えばヒト)におけるリンパ腫の治療方法であって、前記哺乳類に、治療的に有効な量の式Ｉの化合物、及び／又はその溶媒和化合物、水和物及び／又は塩、又はその組成物を、単独で、又は第二化学療法剤、例えばメルファラン、「Ｉｍｉｄｓ」 (例えば、 サリドマイド、レナリドマイド、及び／又はポモリダマイド（pomolidamide))、コルチコステロイド(例えば、デキサメタゾン 及び／又は プレドニゾロン)、及び ボルテゾミブ又は他の プロテアソームインヒビターとの組合せにおいて投与することを含んでなる方法を含む。
本発明は、哺乳類（例えばヒト)における多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ)、又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ)の治療方法であって、前記哺乳類に、治療的に有効な量の式Ｉの化合物、及び／又はその溶媒和化合物、水和物及び／又は塩、又はその組成物を、単独で、又は第二化学療法剤、例えばシタラビン（ａｒａＣ)、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン及び／又はイダルビシン)、抗骨髄抗体治療剤（例えば、ＳＧＮ-３３)、抗骨髄抗体薬物複合体（例えば、ＭＹＬＯＴＡＲＧＲ)との組合せにおいて投与することを含んでなる方法を含む。
本発明は、哺乳類（例えばヒト)における慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ)の治療方法であって、前記哺乳類に、治療的に有効な量の式Ｉの化合物、及び／又はその溶媒和化合物、水和物及び／又は塩、又はその組成物を、単独で、又は第二化学療法剤、例えばフルダラビン、シクロホスファミド、抗Ｂ細胞抗体治療剤（例えば、リツキサン及び／又はダセツズマブ)との組合せにおいて投与することを含んでなる方法を含む。
本発明は、哺乳類（例えばヒト)における慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ)の治療方法であって、前記哺乳類に、治療的に有効な量の式Ｉの化合物、及び／又はその溶媒和化合物、水和物及び／又は塩、又はその組成物を、単独で、又は第二化学療法剤、例えばＢＣＲ-ａｂｌインヒビター（例えば、イマチニブ、ニロチニブ、及び／又はダサチニブ)との組合せにおいて投与することを含んでなる方法を含む。
本発明は、哺乳類（例えばヒト)における骨髄異形成症候群（ＭＤＳ)及び骨髄増殖性疾患、例えば真性多血症（ＰＶ)、本態性血小板血症（ＥＴ)又は骨髄線維症（ＭＦ)の治療方法であって、前記哺乳類に、治療的に有効な量の式Ｉの化合物、及び／又はその溶媒和化合物、水和物及び／又は塩、又はその組成物を、単独で又は組合せにおいて投与することを含んでなる方法を含む。
本発明は、哺乳類細胞、生物、又は関連する病的状態のインビトロ、インサイツ、及びインビボでの診断又は治療のための本化合物の使用方法を含む。
本発明の化合物（以下、「活性化合物（一又は複数)」)の投与は、活性の部位への該化合物の送達を可能にする任意の方法によって達成されることができる。これらの方法は、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内 又は注入を含む)、局所、吸入及び直腸投与を含む。
投与される活性化合物の量は、処置される被験体、障害又は状態の重篤度、投与の割合、化合物の性質、及び処方する医師の判断に依存する。しかし、有効な投薬量は、単回用量又は分割用量で、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトについては、この量は、約０．０５ｇ／日〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５ｇ／日〜約２．５ｇ／日の量である。いくつかの例において、上記範囲の下限より低い投薬レベルが充分であり得、一方で、他の場合においては、いかなる危険な副作用も引き起こすことなく、さらに大きい用量が使用され得る。ただし、このようなより大きい用量は、最初に、１日にわたる投与のために、数個の小さい用量に分割される。
活性化合物は、単独の治療剤として、又は１種以上の化学療法剤又は抗炎症剤（例えば、本明細書中に記載されるもの)と組み合わせて、適用され得る。このような組み合わせの処置は、処置の個々の成分の同時の投薬、連続的な投薬又は別々の投薬によって、達成され得る。
薬学的組成物は、例えば、経口投与のために適切な形態（例えば、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、徐放製剤、溶液、懸濁物)、非経口注射のために適切な形態（例えば、滅菌された溶液、懸濁液又はエマルジョン)、局所投与のために適切な形態（例えば、軟膏又はクリーム)、あるいは直腸投与のために適切な形態（例えば、坐剤)であり得る。薬学的組成物は、正確な投薬量の１回の投与のために適切な、単位投薬形態であり得る。薬学的組成物は、従来の薬学的担体又は賦形剤、及び活性成分として本発明による化合物を含有する。さらに、この組成物は、他の医薬品又は薬学的薬剤、担体、アジュバントなどを含有し得る。
例示的な非経口投与形態としては、滅菌水溶液（例えば、プロピレングリコール又はブドウ糖の水溶液)中の、式Ｉの化合物の溶液又は懸濁物が挙げられる。このような投薬形態は、所望であれば、適切に緩衝され得る。
適切な薬学的担体としては、不活性な希釈剤又は充填剤、水及び種々の有機溶媒が挙げられる。薬学的組成物は、所望であれば、さらなる成分（例えば、矯味矯臭剤、結合剤、賦形剤など)を含有し得る。従って、経口投与のために、種々の賦形剤（例えば、クエン酸)を含有する錠剤は、種々の崩壊剤（例えば、デンプン、アルギン酸及び特定の複合シリケート)、ならびに結合剤（例えば、スクロース、ゼラチン及びアカシア)と一緒に使用され得る。さらに、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク)が、しばしば、打錠プロセスのために有用である。類似の型の固体組成物はまた、軟質又は硬質の充填ゼラチンカプセルにおいて使用され得る。従って、好ましい材料としては、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与のために水性の懸濁物又はエリキシルが望ましい場合、その中の活性化合物は、希釈剤（例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はこれらの組み合わせ)と一緒に、種々の甘味剤又は矯味矯臭剤、着色物質又は色素、及び所望であれば、乳化剤又は懸濁剤と組み合わせられ得る。
特定量の活性化合物を有する様々な薬学的組成物の調製方法は、当業者に知られているか、又は明らかであろう。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15.sup.th Edition (1975)を参照のこと。
本発明の式Ｉの化合物は、治療される症状に適した任意の経路によって投与されうる。適切な経路には、経口、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外を含む)、経皮、直腸、局所(頬側及び舌下を含む)、膣内、腹腔内、肺内及び鼻腔内が含まれる。局所的免疫抑制治療に対しては、化合物は、灌流又は移植前に阻害剤に移植組織を接触等させることを含む病巣内投与によって投与されうる。好ましい経路は例えばレシピエントの状態と共に変わりうることは理解される。化合物が経口的に投与される場合、それは丸薬、カプセル剤、錠剤等として薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に製剤化されうる。化合物が非経口的に投与される場合、それは、以下に詳細に記載するように、薬学的に許容可能な非経口ビヒクルと共に単位投薬注射用形態で製剤化することができる。
ヒト患者を治療するための用量は約１０ｍｇから約１０００ｍｇの式Ｉ化合物の範囲でありうる。典型的な用量は約１００ｍｇから約３００ｍｇの化合物でありうる。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、及び排出を含む薬物動態及び薬力学的性質に応じて、一日一回(ＱＩＤ)、一日二回(ＢＩＤ)、又はより頻繁に投与されうる。また、毒性因子は用量及び投与計画に影響を及ぼしうる。経口的に投与される場合、丸薬、カプセル、又は錠剤は、毎日又は所定の期間に対してより稀に消化されうる。投与計画は多くの治療サイクルに対して繰り返すことができる。
本発明の化合物は、限定しないがＰｉｍキナーゼ、例えばＰｉｍ-１、Ｐｉｍ-２及びＰｉｍ-３キナーゼの過剰発現により特徴付けられるものを含む過剰増殖疾疾患、症状及び／又は障害を治療するのに有用である。従って、この発明の他の態様は、Ｐｉｍキナーゼを阻害することによって治療され又は予防されうる疾患又は症状の治療又は予防方法を含む。一実施態様では、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。一実施態様では、ヒト患者が式Ｉの化合物及び薬学的に許容可能な担体、アジュバント、又はビヒクルで治療され、ここで、式Ｉの該化合物はＰｉｍ活性を検出可能に阻害する量で存在する。
本発明の方法に従って治療できる癌は、限定されないが、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝癌及び胆汁道癌、腎癌、骨髄疾患、リンパ性疾患、ヘアリー細胞、頬側口腔及び咽頭(口腔)、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍及び中枢神経、ホジキン病及び白血病を含む。
本発明の他の態様は、疾患又は症状に罹患している哺乳動物、例えばヒトにおけるここに記載の疾患又は症状の治療における使用のための本発明の化合物を提供する。また提供されるのは、疾患に罹患している哺乳動物、例えばヒトのような温血動物におけるここに記載の疾患及び症状の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用である。
ヒトを含む哺乳動物の治療的処置(予防的処置を含む)に式Ｉの化合物を使用するために、それは、通常、薬学的組成物として、標準的な薬務に従い製剤化される。本発明のこの態様によれば、薬学的に許容可能な希釈剤、又は担体と併せて、この発明の化合物を含有する薬学的組成物が提供される。
典型的な製剤は、式Ｉの化合物と、担体、希釈剤又は賦形剤とを混合することにより調製される。適切な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者によく知られており、炭水化物、ロウ、水溶性及び／又は膨張性ポリマー、親水性又は疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水等を含む。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存するであろう。溶媒は、一般的には、哺乳動物に投与した際に安全(ＧＲＡＳ)であると当業者に認識されている溶媒に基づき選択される。一般的に、安全な溶媒は非毒性の水性溶媒、例えば水、及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００)等、及びその混合物が含まれる。また製剤は、一又は複数のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存料、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香料、フレーバー、及び薬剤(すなわち、本発明の化合物又はその薬学的組成物)を見栄え良く提供するため又は薬学的製品(すなわち、医薬)の製造を補助する他の既知の添加剤を含むこともできる。
製剤は、一般的な溶解及び混合手順を使用して調製することができる。例えば、バルク薬剤物質(すなわち、本発明の化合物、又は式Ｉの化合物の安定化形態(例えばシクロデキストリン誘導体又は他の既知の錯化剤との複合体))を、上述の一又は複数の賦形剤の存在下、適切な溶媒に溶解させる。本発明の化合物は、典型的には、薬学的投薬形態に製剤化されて、容易に制御可能な薬剤の投薬をもたらし、処方されたレジメンを患者が順守することが可能になる。
適用される薬学的組成物(又は製剤)は、薬剤の投与に使用される方法に応じて、多様な方法で包装することができる。一般的に、流通用の物品は、適切な形態の薬学的製剤をそこに付与する容器を含む。適切な容器は当業者によく知られており、ボトル(プラスチック及びガラス)、サシェ、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダー等の材料を含む。また容器は、包装の内容物への軽率な接近を防止するための不正開封防止が施されたアセンブリも含む。また、容器には、容器の内容物を記述するラベルがそこに付与されている。またラベルは適切な警告を含みうる。
本発明の化合物の薬学的製剤は、様々な投与経路及びタイプに対して調製することができる。例えば、所望の純度を有する式Ｉの化合物は、凍結乾燥製剤、粉砕パウダー、又は水溶液の形態で、場合によっては、薬学的に許容可能な希釈剤、担体、賦形剤又は安定剤と混合可能である(Remington’s Pharmaceutical Sciences (1980) 16th edition, Osol, A. Ed.)。製剤化は、周囲温度、適切なｐＨ、及び所望の純度で、生理学的に許容可能な担体、すなわち用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することにより、実施することができる。製剤のｐＨは、主として、化合物の特定の使用及び濃度に依存するが、約３から約８の範囲とすることができる。ｐＨ５でのアセテートバッファーでの製剤が適切な実施態様である。
ここで使用するためのこの発明の化合物は、滅菌されていることが好ましい。特に、インビボ投与に使用される製剤は、滅菌されていなければならない。このような滅菌は、滅菌濾過膜を通して濾過することにより直ぐに達成される。
通常、化合物は、固形組成物、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存することができる。
式Ｉの化合物を含んでなる本発明の薬学的組成物は、良好な医療行為と一致した様式で、すなわち、量、濃度、スケジュール、過程、ビヒクル及び投与経路で、製剤化され、用量決定され、投与されるであろう。この文脈で考慮される因子には、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に知られている他の因子が含まれる。投与される化合物の「治療的有効量」は、このような考慮に支配され、凝固因子媒介性疾患を予防、寛解、又は治療するのに必要な最小量である。このような量は、好ましくは、ホストに毒性であるか、又はホストを出血により有意に感受性にする量以下である。
一般的な提案としては、一用量当たりに非経口的に投与される式Ｉの化合物の初期の薬学的有効量は、一日当たり患者の体重に対して約０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．１から２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３から１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
許容可能な希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、ホスフェート、シトレート、及び他の有機酸等のバッファー；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤；保存料(例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３-ペンタノール；及びｍ-クレゾール等)；低分子量(約１０残基未満)ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール等の糖類；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体(例えば、Ｚｎ-タンパク質錯体)；及び／又はトゥイーン(TWEEN)(登録商標)、プルロニクス(PLURONICS)(登録商標)、又はポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤を含む。また、活性な薬学的成分は活性成分は、例えばコアセルベーション技術により又は界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン-マイクロカプセル及びポリ-(メタクリル酸メチル)マイクロカプセルに、コロイド状薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル)に又はマクロエマルジョンに、捕捉されうる。このような技術は、Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)に開示されている。
式Ｉの化合物の徐放性調製物を調製することができる。徐放性調製物の適切な例は、式Ｉの化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスを含み、このマトリックスは成形品、例えばフィルム、又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ(２-ヒドロキシエチル-メタクリレート)、又はポリ(ビニルアルコール))、ポリアクチド類(ＵＳ３７７３９１９)、Ｌグルタミン酸とγ-エチル-Ｌ-グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン-ビニルアセテート、分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、例えばLUPRON DEPOT(登録商標)(乳酸-グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドからなる注射可能なミクロスフィア)、及びポリ-Ｄ-(-)-３-ヒドロキシ酪酸を含む。
製剤は、ここに詳述される投与経路に適したものを含む。製剤は、簡便には、単位投薬形態で提供可能であり、薬学分野でよく知られている任意の方法により調製可能である。技術及び製剤は、一般的に、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)に見出される。このような方法は、一又は複数の補助的成分を構成する担体と、活性成分とを併せる工程を含む。一般的に、製剤は、液状担体又は微細に粉砕された固形担体又は双方と活性成分を均質かつ密に併せ、ついで、必要ならば、生成物を成形することにより、調製される。
経口投与に適した式Ｉの化合物の製剤は、それぞれ所定量の式Ｉの化合物を含む離散単位、例えば丸薬、カプセル剤、カシェー(薬包)又は錠剤として調製されうる。
圧縮錠剤は、適切な機械において、流動形態、例えばパウダー又は顆粒を、場合によってはバインダー、滑剤、不活性希釈剤、保存料、界面活性剤又は分散剤と混合して圧密化することにより調製することができる。成形錠剤は不活性な液体希釈剤で湿潤させた粉末化活性成分の混合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。錠剤は場合によっては被覆し又は切り込み線を入れ、場合によっては活性成分の遅延又は制御放出をもたらすように製剤化される。
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁液、分散可能パウダー又は顆粒、エマルジョン、硬カプセル又は軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル、シロップ又はエリキシル剤を経口用途のために調製することができる。経口用途を意図した式Ｉの化合物の製剤は、薬学的組成物の製造に対して当該技術分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、美味な調製物を提供するために、甘味料、香味料、着色剤及び保存剤を含む一又は複数の薬剤を含みうる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合せしめられて活性成分を含む錠剤が許容できる。これらの賦形剤は、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム又はナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア；及び滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクでありうる。錠剤は非被覆でも、又は胃腸管中での崩壊と吸着を遅延させるマイクロカプセル化を含む既知の方法によって被覆してもよく、それによって長時間にわたる持続作用をもたらす。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを単独で又はロウと共に用いることができる。
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療に対しては、製剤は、好ましくは、例えば０．０７５から２０％ｗ／ｗの量で活性成分(類)を含む局所用軟膏又はクリームとして適用される。軟膏に製剤化される場合、活性成分はパラフィン系又は水混和性軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、活性成分は水中油クリーム基剤でのクリームに製剤化することができる。
所望される場合、クリーム基剤の水性相は多価アルコール、すなわち、例えばプロピレングリコール、ブタン１,３-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール(ＰＥＧ４００を含む)及びその混合物のような二又はそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含みうる。局所用製剤は、望ましくは、皮膚又は他の患部領域を通しての活性成分の吸収又は浸透を向上させる化合物を含みうる。そのような皮膚浸透向上剤の例はジメチルスルホキシド及び関連アナログを含む。
この発明のエマルジョンの油性相は知られた方法で既知の成分から構成することができる。該相は単に乳化剤を含むことができるが、望ましくは脂肪又は油との、あるいは脂肪と油の双方との少なくとも一の乳化剤の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含められる。油と脂肪の双方を含むことがまた好ましい。併せて、安定剤と共に又は安定剤を伴わない乳化剤はいわゆる乳化ロウを構成し、油及び脂肪と共にロウがクリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに適した乳化剤及び乳化安定剤には、トゥイーン(Tween(登録商標))６０、スパン(Span(登録商標))８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノ-ステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
式Ｉの化合物の水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合せしめられて活性物質を含む。そのような賦形剤には、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム、及び分散又は湿潤剤、例えば天然に生じるホスファチド(例えばレシチン)、脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合産物(例えばポリオキシエチレンステアレート)、長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合産物(例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール)、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物(例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)が含まれる。水性懸濁液はまた一又は複数の保存料、例えばエチル又はｎ-プロピルｐ-ヒドロキシ-ベンゾエート、一又は複数の着色剤、一又は複数の香味剤及び一又は複数の甘味料、例えばスクロース又はサッカリンを含みうる。
式Ｉの化合物の薬学的組成物は滅菌された注射用調製物の形態、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液でありうる。この懸濁液は上に述べた好適な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の技術に従って処方することができる。滅菌された注射用調製物はまた１,３-ブタンジオール溶液又は凍結乾燥粉末として調製したもののように、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液でありうる。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒は水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌固定化油を溶媒又は懸濁媒質として簡便に用いることができる。この目的に対して、合成のモノ-又はジグリセリドを含む任意のブランドの固定化油を用いることができる。また、オレイン酸のような脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。
単一の投薬形態をつくるために担体物質と混合されうる活性成分の量は治療されるホストと特定の投与態様に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与のための時間放出製剤は、全組成物の約５から約９５％(重量：重量)と変わりうる適切で簡便な量の担体物質と共に配合されておよそ１から１０００ｍｇの活性物質を含みうる。薬学的組成物は投与のために容易に測定可能な量をもたらすように調製することができる。例えば、静脈点滴のための水溶液は、約３０ｍＬ／ｈｒの速度で適した体積の点滴が生じうるようにするために、溶液１ミリリットル当たり約３から５００μｇの活性成分を含みうる。
非経口投与に適した製剤は、抗酸化剤、バッファー、静菌剤及び意図したレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含みうる水性及び非水性滅菌注射用溶液；及び懸濁剤及び増粘剤を含みうる水性及び非水性滅菌懸濁液を含む。
眼への局所投与に適した製剤は、好適な担体、特に活性成分のための水性溶媒に活性成分が溶解又は懸濁させられた点眼液をまた含む。活性成分はそのような製剤中に、好ましくは約０．５から２０％ｗ／ｗ、例えば約０．５から１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
口腔への局所投与に適した製剤は、香味基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤に活性成分を含むパスティユ；及び適切な液体担体に活性成分を含むうがい薬を含む。
直腸投与のための製剤は、例えばココアバター又はサリチレートを含む適切な基剤を用いて座薬として提供されうる。
肺内又は経鼻投与に適した製剤は、例えば０．１から５００ミクロン(例えば０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等々のような増分ミクロンで０．１から５００ミクロンの範囲の粒子径を含む)の範囲の粒子径を有し、これが鼻経路を通る迅速な吸入又は肺胞嚢に達するように口からの吸入によって投与される。好適な製剤には、活性成分の水性又は油性溶液が含まれる。エアゾール又は乾燥粉末投与に適した製剤は常法によって調製することができ、以下に記載される疾患の治療又は予防にこれまで使用されている化合物のような他の治療剤と共に送達されうる。
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当該技術分野で適切であることが知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提供することができる。
製剤は、単位投薬又は複数投薬容器、例えば密封アンプル及びバイアルに包装することができ、使用直前に注射用の滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)条件で保存することができる。即時混合注射溶液及び懸濁液は既に記載された種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好適な単位投薬製剤は、活性成分の、上に記載されたような毎日の投薬又は毎日の部分用量単位、又はその適切な画分を含むものである。
本発明は更に獣医学的担体と共に上述の少なくとも一の活性成分(例えば、式Ｉの化合物)を含む獣医学的組成物を提供する。獣医学的担体は組成物を投与する目的に有用な物質であり、不活性な又は獣医学分野で許容され、活性成分と相容性がある固形、液体又は気体物質でありうる。これらの獣医学的組成物は非経口的、経口的又は任意の他の所望の経路によって投与することができる。
式Ｉの化合物は、単独であるいは過剰増殖性疾患(例えば癌)のような、ここに記載された疾患又は障害の治療のための他の治療剤と併用して用いることができる。ある実施態様では、式Ｉの化合物は、抗過剰増殖性を有するか、過剰増殖性疾患(例えば癌)を治療するのに有用である第二化合物と、薬学的併用製剤において、又は併用療法における投与計画において、併用される。薬学的併用製剤又は投与計画の第二化合物は、好ましくは、それらが互いに悪影響を及ぼさないように式Ｉの化合物に対して相補的な活性を有している。かかる化合物は、好適には、意図された目的に対して効果的である量で併用されて存在する。一実施態様では、この発明の組成物は、ここに記載された化学療法剤との併用で、式Ｉの化合物を含有する。
併用療法剤は同時の又は逐次の投与計画として投与されうる。逐次に投与される場合、併用剤は、二以上の投与で投与されうる。併用投与は、別個の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する同時投与と、好ましくは両方の(又は全ての)活性薬剤がその生物学的活性を同時に作用させる期間が存在している、何れかの順の連続投与を含む。
上記の同時投与される薬剤の何れかに対して適した投薬量は現在使用されるものであり、新たに同定された薬剤と他の化学療法剤又は治療との組み合わせた作用(相乗作用)のために低くされうる。
併用療法により「相乗効果」が生じ得、「相乗的」、すなわち、活性成分が併せて使用された場合に達成される効果が別々に化合物を用いて生じる効果の合計よりも大きいことがありうる。活性成分が、(１)組合わされた単位用量製剤に同時に製剤化され、同時に投与されるか又は送達される場合、(２)別々の製剤として交互に又は平行して送達される場合、又は、(３)幾つかの他の投薬計画によってなされる場合に、相乗効果は達成されうる。交互療法で送達される場合、相乗効果は、化合物が、例えば別個のシリンジでの異なった注射によって逐次的に投与され又は送達されるときに達成されうる。一般に、交互療法の間、各活性成分の有効用量が逐次的、つまり連続的に投与される一方、併用療法では二又はそれ以上の活性成分の有効用量が併せて投与される。
抗癌治療法の特定の実施態様では、式Ｉの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグが、ここに記載されたもののような他の化学療法、ホルモン又は抗体薬剤と併用され得、並びに外科治療法及び放射線療法と併用され得る。よって、本発明に係る併用療法は、式Ｉの少なくとも一の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグの投与と、少なくとも一種の他の癌治療法の使用を含む。式Ｉの化合物及び他の薬学的に活性な化学療法剤の量と投与の相対的タイミングが、所望の併用治療効果を達成するために選択される。
また本発明の範囲内に入るのは、ここに記載されている式Ｉの化合物のインビボ代謝産物である。このような産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素分解等から生じうる。従って、本発明は、その代謝産物を生じさせるのに十分な期間、本発明の化合物を哺乳動物に接触させる工程を含む方法によって生産される化合物を含む、式Ｉの化合物の代謝産物を含む。
代謝産物は、典型的には本発明の化合物の放射標識(例えば１４Ｃ又は３Ｈ)同位体を調製し、それを、例えばラット、マウス、モルモット、サルのような動物、又はヒトに検出可能な用量(例えば約０．５ｍｇ／ｋｇより多い)で非経口的に投与し、十分な時間かけて代謝を生じさせ(典型的には約３０秒から３０時間)、尿、血液又は他の生物学的試料からその転換産物を単離することによって同定される。これらの産物は、標識されているので容易に単離される(他のものは代謝産物中で生存するエピトープに結合可能な抗体の使用によって単離される)。代謝産物の構造は、常套的な方法、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は当業者によく知られた一般的な薬剤代謝研究と同じ方法でなされる。代謝産物は、それらがインビボで別に見出されない限り、本発明の化合物の治療用投薬の診断アッセイにおいて有用である。
本発明の他の実施態様では、上述の疾患及び障害の治療に有効な物質を含む製造品、又は「キット」が提供される。キットは式Ｉの化合物を含む容器を含む。キットは、容器上又は容器に付随して、ラベル又はパッケージ挿入物を更に含みうる。「パッケージ挿入物」という用語は、適応症、用法、用量、投与法、禁忌及び／又はこのような治療製品の使用に関する警告についての情報を含む、治療製品の商業的パッケージ中に常套的に含められる指示書を指すために使用される。適切な容器には、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等が含まれる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されうる。容器は、症状を治療するのに効果的な式Ｉ又はＩＩの化合物又はその製剤を収容し得、無菌のアクセスポートを有し得る(例えば、容器は皮下注射針で貫通可能なストリッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであり得る)。組成物中の少なくとも一種の活性剤は式Ｉの化合物である。ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物が癌のような選択した症状の治療に使用されることを示している。また、ラベル又はパッケージ挿入物は、治療される患者が、過剰増殖障害、神経変性、心肥大、疼痛、偏頭痛又は神経性外傷性疾患又は事象のような障害を有する者であることを示し得る。一実施態様では、ラベル又はパッケージ挿入物は、式Ｉの化合物を含有する組成物を、異常な細胞増殖から生じる障害を治療するために使用することができることも示している。ラベル又はパッケージ挿入物はまた組成物が他の障害を治療するのに使用されうることも示し得る。あるいは、又は付加的に、製造品は、注射用静菌水(ＢＷＦＩ)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液等の薬学的に許容可能なバッファーを含む第二の容器を更に含みうる。それは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む商業的及び使用者の観点から望ましい他の材料を更に含みうる。
キットは、式Ｉの化合物と、存在する場合は第二の薬学的製剤の投与のための指示書を更に含みうる。例えば、キットが、式Ｉの化合物を含む第一の組成物と第二の薬学的製剤を含む場合、キットは、それを必要としている患者への第一及び第二の薬学的組成物の同時、逐次又は別個の投与のための指示書を更に含みうる。
他の実施態様では、キットは、錠剤又はカプセル剤等の式Ｉの化合物の固形経口形態の送達に適している。このようなキットは、好ましくは多くの単位投薬量を含む。このようなキットは、それらの意図した使用の順に配された投薬量を有するカードを含みうる。このようなキットの一例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装産業においてよく知られており、薬学的単位投薬形態の包装に広く使用されている。所望される場合、例えば数字、文字、又は他のマークの形態で、又は該用量が投与されうる治療スケジュールにおける日を指定するカレンダー挿入物を用いて、記憶補助を提供することができる。
一実施態様によれば、キットは、(ａ)その中に式Ｉの化合物を含む第一の容器と；場合によっては(ｂ)その中に第二の薬学的製剤を含む第二の容器を含んでいてもよく、ここで、第二の薬学的製剤は、抗過剰増殖活性を有する第二の化合物を含む。あるいは、又は加えて、キットは、注射用静菌水(ＢＷＦＩ)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液のような薬学的に許容可能なバッファーを含む第三の容器を更に含みうる。それは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的にかつ使用者の観点から望ましい他の材料を更に含みうる。
キットが式Ｉの組成物と第二の治療剤を含む所定の他の実施態様では、キットは、別々の組成物を収容するための容器、例えば分割されたビン又は分割されたホイルパケット等を含みうるが、別々の組成物がまた単一の分割されていない容器に収容されてもよい。典型的には、キットは、別個の成分の投与のための指示書を含む。別々の成分が異なる投薬形態(例えば、経口及び非経口)で好ましくは投与され、異なる投与間隔で投与される場合、又は組合せの個々の成分の用量設定が処方医師によって望まれる場合に、キット形態は特に有利である。
式Ｉの化合物の調製
式Ｉの化合物は、特にここに含まれている記載を考慮し化学分野において良く知られているもの、及びComprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Katritzky and Rees, Elsevier, 1997, e.g. Volume 3; Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985); Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958); Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31, (1990)（この各々は出典明記によって援用される）に記載される他の複素環についてのものと類似な方法を含む合成経路によって合成され得る。出発物質は、Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI)などの商業的供給源から一般的に入手可能であり、又は当業者によく知られる方法を使用して容易に調製される（例えばLouis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006 ed.)、又はBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, including supplements (Beilsteinオンライン・データベースからも入手可能)に一般的に記載される方法によって調製される）。
式Ｉの化合物の合成において有用な合成化学転換及び保護基方法論(保護及び脱保護)及び必要な試薬及び中間体は当分野で知られており、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and P. G .M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)及びその続版に記載のものを含む。
式Ｉの化合物は、単独で、又は少なくとも２種、例えば５から１０００種の化合物、もしくは１０から１００種の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製することができる。式Ｉの化合物のライブラリーは、コンビナトリアルな「スプリット及びミックス」アプローチによって、又は溶液相もしくは固相化学の何れかを使用する複数のパラレル合成によって、当業者に知られている手順によって調製することができる。従って、本発明の更なる態様によれば、少なくとも２種の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む化合物ライブラリーが提供される。
一般手順及び実施例は、式Ｉの化合物を調製するための例示的方法を提供する。当業者であれば、式Ｉの化合物を合成するために他の合成経路を使用してもよいことは理解されるであろう。特定の出発物質及び試薬がスキーム、一般手順及び実施例に示され検討されているが、他の出発物質及び試薬も様々な誘導体及び／又は反応条件を提供するために容易に代用しうる。加えて、記載される方法で調製される例示的化合物の多くは、当業者によく知られた常套的化学を使用して、この開示に照らして更に改変することができる。
式Ｉの化合物の調製では、中間体の離れた官能基の保護(例えば、第一級又は第二級アミン)が必要となる場合がある。そのような保護の必要性は、離れている官能基の性質や調製方法の条件に依存して変わるであろう。適当なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ-ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)、ベンジルオキシカルボニル(ＣＢｚ)及び９-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)を含む。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基とその使用の一般的な記載については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照のこと。
調製の方法
式Ｉの化合物の調製方法において、互いから及び／又は出発材料から反応産物を分離することが有利である場合がある。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当該分野において一般的な技術により、望ましい程度の均質性になるまで分離及び／又は精製される。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；高、中及び低圧液体クロマトグラフィー方法及び装置；小規模分析；疑似移動床(ＳＭＢ)及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む多数の方法を含みうる。
他のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応出発材料、反応副産物等に結合するか又はそれらを分離等できるように選択される試薬での混合物の処理を含む。かかる試薬は、吸着剤又は吸収剤、例えば活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体等を含む。別法では、試薬は、塩基性材料の場合には酸、酸性材料の場合には塩基、結合試薬、例えば抗体、結合タンパク質、選択的キレート剤、例えばクラウンエーテル、液／液イオン抽出試薬(ＬＩＸ)等でありうる。適切な分離方法の選択は、関連した物質の性質に依存する。例えば、蒸留及び昇華における沸点及び分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の存在又は不存在、多相抽出における酸性及び塩基性媒体中での物質の安定性等である。
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別晶出のような、当業者によく知られた方法によってその物理化学的差異に基づいてその個々のジアステレオマーに分離できる。エナンチオマーは、適切な光学的に活性な化合物(例えばキラル補助剤、例えばキラルアルコール又はモッシャー酸塩化物)での反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に転換させ、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転換(例えば加水分解)させることによって分離できる。また、本発明の化合物のあるものは、アトロプ異性体(例えば置換ビアリール)であり得、本発明の一部としてみなされる。エナンチオマーはまたキラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体、例えばエナンチオマーは、光学的に活性な分離剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を使用するラセミ混合物の分離によって得ることができる(Eliel, E. and Wilen, S. “Stereochemistry of Organic Compounds,” John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302)。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、(１)キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成と分別晶出又は他の方法による分離、(２)キラル化合物とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への転換、及び(３)キラル条件下での実質的に純粋な又は富化された立体異性体の直接的な分離を含む、任意の適切な方法によって分離し単離することができる。“Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology,” Irving W. Wainer編, Marcel Dekker, Inc., New York (1993)を参照のこと。
方法(１)の下では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基、例えばブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α-メチル-β-フェニルエチルアミン(アンフェタミン)等を、酸性官能基を担持する非対称化合物、例えばカルボン酸及びスルホン酸と反応させることによって、形成することができる。ジアステレオマー塩は分別晶出又はイオン性クロマトグラフィーによって分離するように誘導されうる。アミノ化合物の光学異性体の分離については、キラルカルボン酸又はスルホン酸、例えばショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸の添加がジアステレオマー塩の形成を生じうる。
あるいは、方法(２)では、分離される基質をキラル化合物の一つのエナンチオマーと反応させてジアステレオマー対を形成する(E. and Wilen, S. “Stereochemistry of Organic化合物”, John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322)。ジアステレオマー化合物は、非対称化合物を、鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えばメンチル誘導体と反応させた後、ジアステレオマーを分離し、加水分解して純粋な又は富化エナンチオマーを生成させることによって形成することができる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物の、キラルエステル、例えばメンチルエステル、例えば塩基の存在下での(-)メンチルクロロギ酸エステル、又はＭｏｓｈｅｒエステル、α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸エステル(Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47:4165)を作製し、アトロプ異性エナンチオマー又はジアステレオマーの存在について１Ｈ ＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル-イソキノリンの分離法(国際公開第９６／１５１１１号)に従って順相及び逆相クロマトグラフィーによって分離し単離することができる。方法(３)では、２つのエナンチオマーのラセミ混合物を、キラル固定相を有するクロマトグラフィーによって分離することができる("キラル液体クロマトグラフィー(“Chiral Liquid Chromatography” (1989) W. J. Lough編, Chapman及びHall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378)。富化又は精製エナンチオマーは、例えば旋光度及び円偏光二色性のように、不斉炭素原子を持つ他のキラル分子を区別するために使用された方法によって区別することができる。
一般的調製手順
Figure 0006161537
スキーム１
スキーム１は、４-アミノピラゾール化合物５の例示的合成を示す。４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール１は、適切な溶媒中の又はニートの塩基による処理、その後の硫酸ジメチルなどのアルキル化試薬の添加によって２に転換される。化合物２は、適切な温度の適切な溶媒中(例えば−７８℃のＴＨＦ)において、リチウムヘキサメチルジシラジド又はｎＢｕＬｉ等の塩基による処理によって化合物３に転換されうる。化合物３は、文献に記載される直接ＳｎＡｒ又はＳｕｚｕｋｉ条件によって化合物４に転換されうる。化合物５は、適切な還元方法によって４から合成され得、例えば、エタノール又は水等の適した溶媒中において塩化アンモニウムなどの弱ルイス酸の存在中における鉄によって、又はテトラヒドロフラン中における亜鉛粉末及びギ酸アンモニウムを用いた処理によって、又はＨ２及びパラジウム炭素などの遷移金属触媒を用いた水素化によって合成されうる。
Figure 0006161537
スキーム２
スキーム２は、ヒドロキサミド化合物６からの４-カルボキシ-チアゾール１１の例示的合成を示す。水中におけるＮａ２Ｓ２Ｏ３など、適切な溶媒中における還元試薬による６の還元から７が得られ、これは、炭酸水素ナトリウムを用いるジクロロメタン中における塩化ベンゾイルなど、適切な塩基を用いる適切な溶媒中におけるアシル化試薬によって８に転換されうる。化合物８は、ピリジン中におけるＬａｗｅｓｓｏｎ試薬など、適切な試薬中における硫黄含有試薬によって９に転換され、適切なＢｏｃ保護基によって保護されて１０になり得る。メタノール及び水中におけるＬｉＯＨなど、適切な塩基及び溶媒を用いた１０のエステル加水分解から１１が得られる。
Figure 0006161537
スキーム３
スキーム３は、１２のＣ-２ブロム化、その後の１３のＳｕｚｕｋｉ反応による２-置換４-カルボキシ-５-アミノチアゾール１１の例示的合成を示す。
Ｓｕｚｕｋｉ型カップリング反応は、式Ｉの化合物の合成において、チアゾール、ピリジル、又はピコリニル環の２-位置のハライドを置換することにより複素環又はヘテロアリールを結合させるのに有用である。例えば、２-ブロモ(又はクロロ)チアゾール１１は、アセトニトリル中において、約１．５当量のアリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールボロン酸又はエステル試薬及び過剰な水性炭酸ナトリウムと反応されうる。触媒量、又はそれ以上の低原子価パラジウム試薬、例えばビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロライドが加えられる。様々なボロン酸又はボロン酸エステルが使用できる。ボロン酸エステルは、ピナコールエステル (４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)を含んだ。また、複素環又はヘテロアリールの窒素が保護され得、例えばＮ-ＴＨＰである。幾つかの場合では、水層のｐＨを調整するために、炭酸ナトリウムの代わりに酢酸カリウムが使用される。反応物は、Biotage Optimizer (Biotage, Inc.)などのマイクロ波リアクターにおいて加圧下で１０〜３０分間、約１４０−１５０℃に加熱されうる。内容物は酢酸エチル又は他の有機溶媒で抽出される。有機層の蒸発後、Ｓｕｚｕｋｉカップリング生成物は、シリカにおいて、又は逆相ＨＰＬＣによって精製されうる。
様々なパラジウム触媒が、例示的な式Ｉの化合物を形成するために、Ｓｕｚｕｋｉカップリング工程中に使用できる。低原子価のＰｄ(ＩＩ)及びＰｄ(０)触媒が、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応において使用され得、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２、Ｐｄ(ｔ-Ｂｕ)３、ＰｄＣｌ２ ｄｐｐｆ ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４、Ｐｄ(Ｏａｃ)／ＰＰｈ３、Ｃｌ２Ｐｄ[(Ｐｅｔ３)]２、Ｐｄ(ＤＩＰＨＯＳ)２、Ｃｌ２Ｐｄ(Ｂｉｐｙ)、[ＰｄＣｌ(Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２)]２、Ｃｌ２Ｐｄ[Ｐ(ｏ-ｔｏｌ)３]２、Ｐｄ２(ｄｂａ)３／Ｐ(ｏ-ｔｏｌ)３、Ｐｄ２(ｄｂａ)／Ｐ(ｆｕｒｙｌ)３、Ｃｌ２Ｐｄ[Ｐ(ｆｕｒｙｌ)３]２、Ｃｌ２Ｐｄ(ＰｍｅＰｈ２)２、Ｃｌ２Ｐｄ[Ｐ(４-Ｆ-Ｐｈ)３]２、Ｃｌ２Ｐｄ[Ｐ(Ｃ６Ｆ６)３]２、Ｃｌ２Ｐｄ[Ｐ(２-ＣＯＯＨ-Ｐｈ)(Ｐｈ)２]２、Ｃｌ２Ｐｄ[Ｐ(４-ＣＯＯＨ-Ｐｈ)(Ｐｈ)２]２、及びカプセル化触媒Ｐｄ ＥｎＣａｔＴＭ３０、Ｐｄ ＥｎＣａｔＴＭＴＰＰ３０、及びＰｄ(ＩＩ)ＥｎＣａｔＴＭＢＩＮＡＰ３０(ＵＳ２００４／０２５４０６６)を含む。
Figure 0006161537
スキーム４
スキーム４は、３,４-ジアミノピラゾール化合物１４及び２-置換４-カルボキシ-５-アミノチアゾール１１のカップリングからの、５-アミノ-Ｎ-(ピラゾール-４-イル)チアゾール-カルボキサミド化合物１８の例示的合成を示す。
Figure 0006161537
スキーム５
スキーム５は、３,４-ジアミノピラゾール化合物１４及び６-置換２-カルボキシ-３-アミノピリジル化合物１９のカップリングからの、６-アミノ-Ｎ-(ピラゾール-４-イル)ピリジル-カルボキサミド化合物２２の例示的合成を示す。
Figure 0006161537
スキーム６
スキーム６は、３,４-ジアミノピラゾール化合物１４及び５-置換３-カルボキシ-２-アミノピコリニル化合物２３のカップリングからの、６-アミノ-Ｎ-(ピラゾール-４-イル)ピコリン酸-カルボキサミド化合物２６の例示的合成を示す。
実施例
中間体
◎「００００」
実施例１ ５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
Figure 0006161537
４-ニトロ-１-Ｈ-ピラゾール(５ｇ，４４．２ｍｍｏｌ)を有する５００ｍＬの丸底フラスコに、水酸化ナトリウム(１Ｍ，２００ｍＬ)及び硫酸ジメチル(３１ｍＬ，３３０ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を室温で７２時間攪拌し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２(２×１５０ｍＬ)で抽出した。有機層を分離し、溶媒を蒸留オフし、１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを白色固体(４．３０ｇ，７６％)として得た。
◎「００００」
ＷＯ２００７／９９３２６に従い、５００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール(４．３０ｇ，３３．８ｍｍｏｌ)及びＴＨＦ(１２ｍＬ)を入れた。混合物を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシラジド(１Ｍ，８８．４ｍＬ，９０ｍｍｏｌ)を２０分にわたり滴下ロートによって滴加した。褐色混合物を３０分間攪拌し、３０分にわたって−４５℃まで温めた。混合物を−７８℃まで再度冷却し、ＴＨＦ(２０ｍＬ)中に溶存するヘキサクロロエタン(１０．５ｇ，４４．２ｍｍｏｌ)を１５分にわたって滴下ロートによって加えた。混合物を２．５時間撹拌し、−７８℃から−４０℃まで温め、反応をＬＣＭＳによってモニタした。反応が完了すると、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ(１５０ｍＬ)の溶液でクエンチし、酢酸エチル(１００ｍＬ)を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(１００ｍＬ)で抽出した。組み合わさった有機層を水(１５０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、有機溶媒を蒸留オフした。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／７％ＭｅＯＨ)によって精製し、５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを白色固体(１．４０ｇ，２０％)として得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ８．１３(ｓ，１Ｈ)，３．９２(ｓ，３Ｈ)；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝１６２．０(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例２ ｔｅｒｔ-ブチル １-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメート
Figure 0006161537
１０ｍＬのマイクロウェーブバイアルに、５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール(１５０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ-ブチル アゼパン-４-イルカルバメート(２２０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ)を入れた。エタノール(４ｍＬ)及びジイソプロピルエチルアミン(１．００ｍＬ，８．００ｍｍｏｌ)を加え、混合物を１３０℃で６０分間マイクロウェーブで照射した。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー，ヘプタン／酢酸エチル２０％〜８０％によって精製し黄色油(３０６ｍｇ，９７％)を得た。
◎「００００」
５０ｍＬの丸底フラスコに、ニトロ化合物(３０６ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ)、鉄(２０２ｍｇ，３．６１ｍｍｏｌ)、塩化アンモニウム(２４１ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ)、エタノール(１０ｍＬ)及び水(１．５ｍＬ)を入れた。混合物を１時間６０℃で撹拌し、反応をＬＣＭＳによってモニタした。反応が完了したら、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル(３０ｍＬ)及び１０％のＫ３ＰＯ４の水溶液(３０ｍＬ)で洗浄した。有機層を水(３０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、有機溶媒を蒸留オフし、ｔｅｒｔ-ブチル １-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメートを褐色油として、＞９８％の純度で得た(２６４ｍｇ，９５％)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３１０．１(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例３ ｔｅｒｔ-ブチル １-(１-メチル-４-アミノ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-イルカルバメート
Figure 0006161537
実施例２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル ピペリジン-４-イルカルバメートで開始し、ｔｅｒｔ-ブチル １-(１-メチル-４-アミノ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-イルカルバメートを褐色油(１７３ｍｇ，７０％)として２工程にわたって得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝２９６．１(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例４ (Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル １-(１-メチル-４-アミノ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-３-イルカルバメート
Figure 0006161537
実施例２に記載の手順に従い、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル ピペリジン-３-イルカルバメートで開始し、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル １-(１-メチル-４-アミノ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-３-イルカルバメートを褐色油(２０６ｍｇ，７５％)として２工程にわたって得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝２９６．１(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例５ (Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル １-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピロリジン-３-イルカルバメート
Figure 0006161537
実施例２に記載の手順に従い、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル ピロリジン-３-イルカルバメートで開始し、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル １-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピロリジン-３-イルカルバメートを褐色油(１６２ｍｇ，６２％)として２工程にわたって得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝２８２．１(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例６ ｔｅｒｔ-ブチル ４-((４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イルオキシ)メチル)ピペリジン-１-カルボキシレート
Figure 0006161537
５０ｍＬの丸底フラスコに５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール(１００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ-ブチル ４-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-１-カルボキシレート(２００ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ)及びＤＭＦ(１０ｍＬ)を入れた。ＮａＨ(３７ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ)をゆっくり加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー，ヘプタン／酢酸エチル２０％〜８０％によって精製し、油(１５０ｍｇ，７０％)を得た。
◎「００００」
５０ｍＬの丸底フラスコにニトロ化合物(１５０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ)、鉄(１７３ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ)、塩化アンモニウム(１９９ｍｇ，３．７１ｍｍｏｌ)、エタノール(１０ｍＬ)及び水(１．５ｍＬ)を入れた。混合物を１時間６０℃で撹拌し、反応をＬＣＭＳによってモニタした。反応が完了したら、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル(３０ｍＬ)及び１０％のＫ３ＰＯ４の水溶液(３０ｍＬ)で洗浄した。有機層を水(３０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、有機溶媒を蒸留オフし、ｔｅｒｔ-ブチル ４-((４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イルオキシ)メチル)ピペリジン-１-カルボキシレートを褐色油として、＞９８％の純度で得た(１３５ｍｇ，９９％)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３１１．１(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例７ (Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル １-(１-メチル-４-アミノ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-３-イルカルバメート
Figure 0006161537
実施例２に記載の手順に従い、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ピペリジン-３-イルカルバメートで開始し、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル １-(１-メチル-４-アミノ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-３-イルカルバメートを褐色油(１８７ｍｇ，６８％)として２工程にわたって得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝２９６．１(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例８ ｔｅｒｔ-ブチル ４-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イルオキシ)ピペリジン-１-カルボキシレート
Figure 0006161537
実施例６に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル ４-ヒドロキシピペリジン-１-カルボキシレートで開始し、ｔｅｒｔ-ブチル ４-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イルオキシ)ピペリジン-１-カルボキシレートを褐色油(１０２ｍｇ，５０％)として２工程にわたって得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝２９７．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例９ (Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル １-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピロリジン-３-イルカルバメート
Figure 0006161537
実施例２に記載の手順に従い、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ピロリジン-３-イルカルバメートで開始し、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル １-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピロリジン-３-イルカルバメートを褐色油(１５９ｍｇ，６１％)として２工程にわたって得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝２８２．１(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例１０ ｔｅｒｔ-ブチル ４-((４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イルアミノ)メチル)ピペリジン-１-カルボキシレート
Figure 0006161537
実施例２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル ４-(アミノメチル)ピペリジン-１-カルボキシレートで開始し、ｔｅｒｔ-ブチル ４-((４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イルアミノ)メチル)ピペリジン-１-カルボキシレートを褐色油(１２４ｍｇ，４３％)として２工程にわたって得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３１０．１(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例１１ (Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル (１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピロリジン-３-イル)メチルカルバメート
Figure 0006161537
実施例２に記載の手順に従い、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ピロリジン-３-イルメチルカルバメートで開始し、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル (１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピロリジン-３-イル)メチルカルバメートを褐色油(２３０ｍｇ，８４％)として２工程にわたって得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝２９６．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１２ (Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル (１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピロリジン-３-イル)メチルカルバメート
Figure 0006161537
実施例２に記載の手順に従い、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル ピロリジン-３-イルメチルカルバメートで開始し、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル (１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピロリジン-３-イル)メチルカルバメートを褐色油(２００ｍｇ，７３％)として２工程にわたって得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝２９６．１(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例１３ ｔｅｒｔ-ブチル (１-(４-アミノ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-イル)メチルカルバメート
Figure 0006161537
実施例２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル ピペリジン-４-イルメチルカルバメートで開始し、ｔｅｒｔ-ブチル (１-(４-アミノ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-イル)メチルカルバメートを褐色油(２７０ｍｇ，９８％)として２工程にわたって得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３１０．１(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例１４ (Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル (１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-３-イル)メチルカルバメート
Figure 0006161537
実施例２に記載の手順に従い、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ピペリジン-３-イルメチルカルバメートで開始し、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル (１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-３-イル)メチルカルバメートを褐色油(２７０ｍｇ，９８％)として２工程にわたって得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３１０．１(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例１５ (Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル (１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-３-イル)メチルカルバメート
Figure 0006161537
実施例２に記載の手順に従い、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル ピペリジン-３-イルメチルカルバメートで開始し、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル (１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-３-イル)メチルカルバメートを褐色油(２６８ｍｇ，９８％)として２工程にわたって得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３１０．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１６ (Ｒ)-ベンジル１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメート
Figure 0006161537
実施例２に記載の手順に従い、(Ｒ)-ベンジルアゼパン-４-イルカルバメートで開始し、(Ｒ)-ベンジル１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメートを褐色油(１９１ｍｇ，６０％)として２工程にわたって得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３４４．１(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例１７ (Ｓ)-ベンジル１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメート
Figure 0006161537
実施例２に記載の手順に従い、(Ｓ)-ベンジルアゼパン-４-イルカルバメートで開始し、(Ｓ)-ベンジル１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメートを褐色油(２２０ｍｇ，６３％)として２工程にわたって得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３４４．１(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例１８ ｔｅｒｔ-ブチル ３-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-アザビシクロ[３．１．０]ヘキサン-６-イルカルバメート
Figure 0006161537
実施例２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル ３-アザビシクロ[３．１．０]ヘキサン-６-イルカルバメートで開始し、ｔｅｒｔ-ブチル ３-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-アザビシクロ[３．１．０]ヘキサン-６-イルカルバメートを褐色油(１３０ｍｇ，４８％)として２工程にわたって得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝２９４．１(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例１９ ２-アミノ-２-シアン酢酸エチル
Figure 0006161537
水(２５０ｍＬ)中の(Ｅ)-２-シアノ-２-(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル(２０ｇ，０．１４ｍｏｌ)の攪拌溶液に、水(１６０ｍＬ)中のＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、次いでＮａ２Ｓ２Ｏ４(６０ｇ，０．４２３ｍｏｌ)を加えた。反応混合物を３５℃まで温め、更に２時間撹拌した。それを次いでＮａＣｌ(１５０ｇ)で飽和させ、ＤＣＭ(３×３５０ｍＬ)で抽出した。組み合わさった有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、２-アミノ-２-シアン酢酸エチルを赤色油(７．８ｇ，４３％)として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：４．４５(ｓ，１Ｈ)，４．３４(ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ)，１．３６(ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：１２９[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例２０ ２-ベンズアミド-２-シアン酢酸エチル
Figure 0006161537
ＤＣＭ(１５ｍＬ)中の化合物２-アミノ-２-シアン酢酸エチル(０．６４ｇ，５ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、水(１５ｍＬ)中のＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた。勢いよく攪拌し、塩化ベンゾイル(０．８４ｇ，６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を周囲温度で更に３０分間撹拌し、その時点でそれをＤＣＭ(３×１５ｍＬ)で抽出した。組み合わさった有機層をブライン(２０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(５：１ＰＥ／ＥｔＯＡｃ)によって精製し２-ベンズアミド-２-シアン酢酸エチル(０．２５ｇ，２２％)を白色固体として得た：１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：７．８３−７．８５(ｍ，２Ｈ)，７．５９(ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)，７．４９(ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ)，７．０２(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ)，５．７２(ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)，４．４０(ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ)，１．３９(ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：２３３[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例２１ エチル５-アミノ-２-フェニルチアゾール-４-カルボキシレート
Figure 0006161537
ピリジン(２０ｍＬ)中の化合物２-ベンズアミド-２-シアン酢酸エチル(０．４６ｇ，２ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬(０．８１ｇ，２ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を還流で１５時間加熱した。それを次いで濃縮し、ＥｔＯＡｃ(４０ｍＬ)で希釈した。希釈混合物を水(３×２０ｍＬ)、ブライン(１０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０：１ＰＥ／ＥｔＯＡｃ)によって精製し、エチル５-アミノ-２-フェニルチアゾール-４-カルボキシレート(０．２ｇ，４０％)を黄色固体として得た：１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：７．８０(ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ)，７．３６−７．４１(ｍ，３Ｈ)，４．４３(ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ)，１．４４(ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：２４９[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例２２ エチル５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-フェニルチアゾール-４-カルボキシレート
Figure 0006161537
ＣＨ３ＣＮ(１０ｍＬ)中の化合物エチル５-アミノ-２-フェニルチアゾール-４-カルボキシレート(２４８ｍｇ，１ｍｍｏｌ)の溶液に、ＤＭＡＰ(６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ)、次いで(Ｂｏｃ)２Ｏ(２６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を更に３０分間周囲温度に維持した。混合物を次いで真空中で蒸発させ、エチル５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-フェニルチアゾール-４-カルボキシレートを赤色固体(３４０ｍｇ，９５％)として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
◎「００００」
実施例２３ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-フェニルチアゾール-４-カルボン酸
Figure 0006161537
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ(１０ｍＬ，１：１)中の化合物エチル５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-フェニルチアゾール-４-カルボキシレート(３４８ｍｇ，１ｍｍｏｌ)の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ(２０ｍｇ，５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、出発物質がＴＬＣから消失するまで５０−５５℃で加熱した。それを約０-４℃で冷却し、濃縮した。約５のｐＨまでＨＣｌを滴加した。得られた混合物を次いでＤＣＭ(３×２０ｍＬ)で抽出した。組み合わさった有機層をブライン(２×２０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(５０：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ)によって精製し、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-フェニルチアゾール-４-カルボン酸(０．２２ｇ，６８％)を白色固体として得た：１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．６９(ｓ，１Ｈ)，７．８９−７．９１(ｍ，２Ｈ)，７．４６−７．４７(ｍ，３Ｈ)，１．５７(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３２１[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例２４ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 0006161537
実施例１９−２３及びスキーム２に示す手順に従い、２-フルオロベンゾイルクロライドを５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．７０(ｓ，１Ｈ)，８．１９−８．２３(ｍ，１Ｈ)，７．４２−７．４５(ｍ，１Ｈ)，７．２０−７．３０(ｍ，２Ｈ)，１．５７(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３３９[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例２５ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 0006161537
実施例１９−２３及びスキーム２に示す手順に従い、２,６-ジフルオロベンゾイルクロライドを５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：７．４２−７．４６(ｍ，１Ｈ)，７．０６(ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ)，１．４７(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３５５[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例２６ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-クロロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 0006161537
実施例１９−２３及びスキーム２に示す手順に従い、２-クロロベンゾイルクロライドを５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-クロロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：１３．５７(ｓ，１Ｈ)，１０．０５(ｓ，１Ｈ)，８．１４−８．１７(ｍ，１Ｈ)，７．６３−７．６５(ｍ，１Ｈ)，７．４９−７．５１(ｍ，２Ｈ)，１．５３(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３５５[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例２７ ２-(５-ブロモ-２-フルオロフェニル)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 0006161537
実施例１９−２３及びスキーム２に示す手順に従い、５-ブロモ-２-フルオロベンゾイルクロライドを２-(５-ブロモ-２-フルオロフェニル)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．７０(ｓ，１Ｈ)，８．３２−８．３４(ｍ，１Ｈ)，７．４９−７．５２(ｍ，１Ｈ)，７．０９−７．１３(ｍ，１Ｈ)，１．５７(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４１８[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例２８ ２-(５-ブロモ-２-クロロフェニル)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 0006161537
実施例１９−２３及びスキーム２に示す手順に従い、５-ブロモ-２-クロロベンゾイルクロライドを２-(５-ブロモ-２-クロロフェニル)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．７０(ｓ，１Ｈ)，８．３１(ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ)，７．４７(ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ)，７．３５(ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ)，１．５７(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４３３[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例２９ ２-(３-ブロモフェニル)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 0006161537
実施例１９−２３及びスキーム２に示す手順に従い、３-ブロモベンゾイルクロライドを２-(３-ブロモフェニル)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．６８(ｓ，１Ｈ)，８．０８(ｓ，１Ｈ)，７．７８(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ)，７．５６(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ)，７．３２(ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ)，１．５７(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３９９[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例３０ ２-(４-ブロモ-２-フルオロフェニル)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 0006161537
実施例１９−２３及びスキーム２に示す手順に従い、４-ブロモ-２-フルオロベンゾイルクロライドを２-(４-ブロモ-２-フルオロフェニル)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．６７(ｓ，１Ｈ)，８．０７(ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ)，７．４２(ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ)，１．５７(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４１７[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例３１ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(イリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 0006161537
ＴＨＦ(８０ｍＬ)中のピコリン酸(１．２３ｇ，１０ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ．ＨＣｌ(１．９１ｇ，１０ｍｍｏｌ)及びＨＯＢＴ(１．３５ｇ，１０ｍｍｏｌ)の溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ(３．６ｇ，３０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を同じ温度で１時間維持し、その時点でＴＨＦ(５ｍＬ)中の２-アミノ-２-シアン酢酸エチル(１．２８ｇ，１０ｍｍｏｌ)の溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で更に６時間撹拌した。それを次いで濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(５：１ＰＥ／ＥｔＯＡｃ)によって精製し、２-シアノ-２-(ピコリンアミド)酢酸エチル(０．７ｇ，３０％)を黄色固体として得た。
◎「００００」
実施例１９−２３及びスキーム２に示す手順に従い、２-シアノ-２-(ピコリンアミド)酢酸エチルを５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(イリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボン酸に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．７２(ｓ，１Ｈ)，８．６１(ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ)，８．０９(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ)，７．８１(ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)，７．３４(ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ)，１．５７(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３２２[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例３２ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-イソプロピルチアゾール-４-カルボン酸
Figure 0006161537
実施例１９−２３及びスキーム２に示す手順に従い、塩化イソブチリルを５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-イソプロピルチアゾール-４-カルボン酸に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．５４(ｓ，１Ｈ)，３．１６−３．２１(ｍ，１Ｈ)，１．５４(ｓ，９Ｈ)，１．３７(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：２８７[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例３３ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-シクロヘキシルチアゾール-４-カルボン酸
Figure 0006161537
実施例１９−２３及びスキーム２に示す手順に従い、シクロヘキサンカルボン酸クロライドを５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-シクロヘキシルチアゾール-４-カルボン酸に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．５３(ｓ，１Ｈ)，２．８４−２．８９(ｍ，１Ｈ)，２．０８−２．１２(ｍ，２Ｈ)，１．８４(ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ)，１．７３(ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ)，１．５３(ｓ，９Ｈ)，１．３５−１．５０(ｍ，４Ｈ)，１．２５−１．２７(ｍ，１Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３２７[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例３４ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-ｏ-トリルチアゾール-４-カルボン酸
Figure 0006161537
実施例１９−２３及びスキーム２に示す手順に従い、２-メチルベンゾイルクロライドを５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-ｏ-トリルチアゾール-４-カルボン酸に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：７．３４(ｓ，１Ｈ)，７．１３−７．２２(ｍ，３Ｈ)，２．３２(ｓ，３Ｈ)，１．４３(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３３５[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例３５ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 0006161537
実施例１９−２３及びスキーム２に示す手順に従い、２-メトキシベンゾイルクロライドを５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボン酸に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．６３(ｓ，１Ｈ)，８．２７(ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)，７．４２(ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ)，７．０９(ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)，７．０４(ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ)，１．５７(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３５１[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例３６ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 0006161537
実施例１９−２３及びスキーム２に示す手順に従い、２-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライドを、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：７．７６(ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)，７．５８−７．６４(ｍ，３Ｈ)，１．４６(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３８９[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例３７ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-メチルチアゾール-４-カルボン酸
Figure 0006161537
実施例１９−２３及びスキーム２に示す手順に従い、塩化アセチルを５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-メチルチアゾール-４-カルボン酸に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．６２(ｓ，１Ｈ)，２．６２(ｓ，３Ｈ)，１．５４(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：２５９[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例３８ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 0006161537
Ｎ２下で、ＨＣＯＯＨ(２．４４ｇ，５３ｍｍｏｌ)をＡｃ２Ｏ(６．４８ｇ，６３．６ｍｍｏｌ)に０℃で加えた。それを周囲温度まで温めさせた後、反応物を５０℃で１５時間加熱した。それを周囲温度まで冷却させた。この混合酸無水物を次いで乾燥ＴＨＦ(５ｍＬ)中の２-アミノ-２-シアン酢酸エチル(１２８ｍｇ，１ｍｍｏｌ)の溶液に０℃で滴加した。冷却バスを除去した後、反応を更に１時間周囲温度で維持した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５：１ＰＥ／ＥｔＯＡｃ)によって精製し、２-シアノ-２-ホルムアミド酢酸エチル(１１０ｍｇ，７０％)を白色固体として得た。
◎「００００」
実施例１９−２３及びスキーム２に示す手順に従い、２-シアノ-２-ホルムアミド酢酸エチルを５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．７０(ｓ，１Ｈ)，８．２９(ｓ，１Ｈ)，１．５５(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：２４５[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例３９ ２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 0006161537
ＤＣＭ(５０ｍＬ)中の５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸(１．７２ｇ，１０ｍｍｏｌ)の溶液に、三分割でＮＢＳ(１．９５ｇ，１１ｍｍｏｌ)を加えた；反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した；得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(６：１Ｐｅｔ-エーテル-ＥｔＯＡｃ)によって精製し、２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸(１．７５ｇ，７０％)を白色固体として得た：１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：１３．６５(ｓ，１Ｈ)，１０．０３(ｓ，１Ｈ)，１．４９(ｓ，９Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３２４[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例４０ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,５-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 0006161537
実施例１９−２３及びスキーム２に示す手順に従い、２,５-ジフルオロベンゾイルクロライドを５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,５-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．６８(ｓ，１Ｈ)，７．８７−７．９１(ｍ，１Ｈ)，７．１５−７．２６(ｍ，１Ｈ)，７．０８−７．１３(ｍ，１Ｈ)，１．５７(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３５７[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例４１ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,４-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 0006161537
実施例１９−２３及びスキーム２に示す手順に従い、２,４-ジフルオロベンゾイルクロライドを５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,４-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．６６(ｓ，１Ｈ)，８．１６−８．２１(ｍ，１Ｈ)，６．９５−７．０４(ｍ，２Ｈ)，１．６２(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３５７[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例４２ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,３-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 0006161537
実施例１９−２３及びスキーム２に示す手順に従い、２,３-ジフルオロベンゾイルクロライドを５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,３-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：７．４５(ｓ，１Ｈ)，７．０７−７．１６(ｍ，２Ｈ)，１．４２(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３５７[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例４３ ２-ベンジル-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 0006161537
実施例１９−２３及びスキーム２に示す手順に従い、２-フェニルアセチルクロライドを２-ベンジル-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．６３(ｓ，１Ｈ)，７．２７−７．３５(ｍ，５Ｈ)，４．２５(ｓ，２Ｈ)，１．５０(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３３５[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例４４ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(キノリン-７-イル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 0006161537
実施例１９−２３及びスキーム２に示す手順に従い、キノリン-７-カルボニルクロライドを５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(キノリン-７-イル)チアゾール-４-カルボン酸に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：１０．１４(ｓ，１Ｈ)，９．１１(ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１ｈ)，８．６８(ｓ，１Ｈ)，８．５５(ｓ，１Ｈ)，８．２１−８．２５(ｍ，２Ｈ)，７．７５−７．７７(ｍ，１Ｈ)，１．５４(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３７２[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例４５ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(イミダゾ[１,２-ａ]イリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 0006161537
実施例１９−２３及びスキーム２に示す手順に従い、イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-２-カルボニルクロライドを５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(イミダゾ[１,２-ａ]イリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボン酸に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：１０．１２(ｓ，１Ｈ)，８．５８(ｄ，５Ｈｚ，１Ｈ)，８．４５(ｓ，１Ｈ)，７．６１(ｄ，５Ｈｚ，１Ｈ)，７．３１−７．３４(ｍ，１Ｈ)，６．９７−６．９９(ｍ，１Ｈ)，１．５３(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３６１[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例４６ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-ｔｅｒｔ-ブチル チアゾール-４-カルボン酸
Figure 0006161537
実施例１９−２３及びスキーム２に示す手順に従い、塩化ピバロイルを５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-ｔｅｒｔ-ブチル チアゾール-４-カルボン酸に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．５５(ｓ，１Ｈ)，１．５５(ｓ，９Ｈ)，１．４２(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３０１[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例４７ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(３-クロロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 0006161537
実施例１９−２３及びスキーム２に示す手順に従い、３-クロロベンゾイルクロライドを５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(３-クロロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．６７(ｓ，１Ｈ)，７．９１(ｓ，１Ｈ)，７．７２(ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ)，７．３８−７．４０(ｍ，２Ｈ)，１．５６ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３５５[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例４８ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(４-クロロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 0006161537
実施例１９−２３及びスキーム２に示す手順に従い、４-クロロベンゾイルクロライドを５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(４-クロロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．６６(ｓ，１Ｈ)，７．８１(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ)，７．４２(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ)，１．５６(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３５５[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例４９ ５-アミノ-Ｎ-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド
Figure 0006161537
実施例１１３に記載の手順に従い、１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸を反応させて、５-アミノ-Ｎ-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミドを白色固体(１３ｍｇ，３２％)として２工程にわたって得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３３６．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例５０ ｔｅｒｔ-ブチル ３-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)フェニルカルバメート
Figure 0006161537
１０ｍＬのマイクロウェーブバイアルに、５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール(１５０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ)、３-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(４４０ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ)、ジクロロ[１，１′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)(１５２ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ)、Ｎａ２ＣＯ３／ＫＯＡｃ(１ｍＬ)及びアセトニトリル(４ｍＬ)の１：１Ｍ溶液を加えた。混合物をマイクロウェーブで４０分間１３０℃に照射し、混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー，ヘプタン／酢酸エチル２０％〜９５％によって精製し、黄色油を得た。５０ｍＬの丸底フラスコに、ニトロ化合物(１２０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ)、鉄(１５６ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ)、塩化アンモニウム(２００ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ)、エタノール(１０ｍＬ)及び水(１．５ｍＬ)を入れた。混合物を１時間撹拌し、反応をＬＣＭＳによってモニタした。反応が完了したら、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル(３０ｍＬ)及び１０％のＫ３ＰＯ４の水溶液(３０ｍＬ)で洗浄した。有機層を水(３０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、有機溶媒を蒸留オフし、ｔｅｒｔ-ブチル ３-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)フェニルカルバメートを褐色油として＞９８％の純度で２工程にわたって得た(１２０ｍｇ，４５％)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝２８９．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例５１ １-メチル-５-ｏ-トリル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン
Figure 0006161537
実施例２に記載の手順に従い、ｏ-トリルボロン酸で開始し、１-メチル-５-ｏ-トリル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミンを褐色油(１４８ｍｇ，８５％)として２工程にわたって得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝１８８．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例５１ ２-(４-シクロプロピル-２-フルオロフェニル)-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン
Figure 0006161537
工程１：３-フルオロ-４-ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネートの調製
０℃で、無水ＤＣＭ(１００．０ｍＬ)中の３-フルオロ-４-ニトロフェノール(１０．００ｇ，６３．６５ｍｍｏｌ)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(２０．０ｍＬ，１１９ｍｍｏｌ，１．８７当量)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(３３．２７ｍＬ，２３８．７ｍｍｏｌ，３．７５当量)を滴加した。得られた褐色反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水でゆっくりクエンチし、ＤＣＭ(３×１００ｍＬ)で抽出した。組み合わさった有機層をブライン(１×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油を、０〜６５％ＤＣＭ／ヘキサンにより溶出されるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、１５．６７ｇ(８５．１％)の３-フルオロ-４-ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネートを油として得た。１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ８．２３(ｔ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ)，７．３４−７．２７(ｍ，２Ｈ)。
工程２：４-シクロプロピル-２-フルオロ-１-ニトロベンゼンの調製
トルエン(３９．５ｍＬ)中の、３-フルオロ-４-ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネート(７．１５ｇ，２４．７３ｍｍｏｌ)、シクロプロピルボロン酸(２．５５ｇ，２９．６７ｍｍｏｌ)、[１,１’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)-ジクロロメタン錯体(１：１)(１．６２ｇ，１．９８ｍｍｏｌ)、及び水中の２Ｍ炭酸セシウム(１９．８ｍＬ，３９．５６ｍｍｏｌ)の混合物を２０分間脱気した。反応混合物を９０℃、Ｎ２下で２．５時間撹拌した。反応物を室温(ＲＴ)まで冷却し、酢酸エチル(２００ｍＬ)で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、０〜７５％ＤＣＭ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、４．１１ｇ(９１．７％)の４-シクロプロピル-２-フルオロ-１-ニトロベンゼンを油として得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ)δ７．９８(ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ)，７．１２−７．０２(ｍ，２Ｈ)，２．１１−１．９７(ｍ，１Ｈ)，１．２０−１．１１(ｍ，２Ｈ)，０．８９−０．８２(ｍ，２Ｈ)。
工程３：４-シクロプロピル-２-フルオロアニリンの調製
４-シクロプロピル-２-フルオロ-１-ニトロベンゼン(３．３６ｇ，１８．５５ｍｍｏｌ)、鉄粉(４．３５ｇ，７７．９ｍｍｏｌ)、及び水(１９．８ｍＬ)中の２Ｍ塩化アンモニウム及び３：２：１ｖ／ｖＥｔＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ(８６ｍＬ)の混合物を、Ｎ２下、還流で１７時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。セライトパッドを酢酸エチル(〜５０ｍＬ)でよくすすいだ。飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液を濾液にゆっくり加え、反応混合物を中和した。反応混合物を酢酸エチル(３×２００ｍＬ)で抽出した。組み合わさった有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、０〜７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２．８０ｇ(９９％)のオレンジ色油を得て、２０℃で固化した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ６．７５−６．６３(ｍ，３Ｈ)，３．５７(ｓ，２Ｈ)，１．８７−１．７２(ｍ，１Ｈ)，０．９３−０．８３(ｍ，２Ｈ)，０．６４−０．５１(ｍ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：１５２．３[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程４：４-シクロプロピル-２-フルオロ-１-ヨードベンゼンの調製
０℃で、水(２０ｍＬ)中の４-シクロプロピル-２-フルオロアニリン(１．６３ｇ，１０．７８ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、濃縮硫酸(８．６ｍＬ，１５．０当量)を滴加し、その間、温度は０℃に保った。水(２．７ｍＬ)中の亜硝酸ナトリウム(７８１．０ｍｇ，１１．３２ｍｍｏｌ，１．０５当量)の溶液を加え、５分間撹拌した。この得られた反応混合物を次いで、水(９．７ｍＬ)中のヨウ化カリウム(３．７６ｇ，２２．６４ｍｍｏｌ，２．１当量)の溶液に加え、反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＤＣＭ(４００ｍＬ)を冷却した反応物に加えた。二相層を分離し、水層をＤＣＭ(２×１５０ｍＬ)で抽出した。組み合わさった有機層を、飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ４、水、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、１００％ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２．０１ｇ(７１．２８％)の４-シクロプロピル-２-フルオロ-１-ヨードベンゼンをクリア油として得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ７．５７(ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ)，６．７６(ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ)，６．６４(ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ)，１．９４−１．７７(ｍ，１Ｈ)，１．０９−０．９５(ｍ，２Ｈ)，０．７９−０．５６(ｍ，２Ｈ)。
工程５：高圧管に、４-シクロプロピル-２-フルオロ-１-ヨード-ベンゼン(１．３２ｇ，５．０４ｍｍｏｌ)、ビスピナコールエステルボロナート(１．５３ｇ，６．０４ｍｍｏｌ)、酢酸カリウム(１．９８ｇ，２０．１５ｍｍｏｌ)、[１,１’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(３６８．５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ)、及びＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(３５ｍＬ)を入れた。反応混合物を１５分間Ｎ２で脱気した。容器を密封し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(７５ｍＬ)及び水(２５ｍＬ)で希釈し、次いでセライトのパッドで濾過した。二相層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を０〜７５％ＥＡ／ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、８５９．０ｍｇ(６５．１％)の２-(４-シクロプロピル-２-フルオロフェニル)-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロランをクリア油として得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ７．５８(ｓ，１Ｈ)，６．８３(ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ)，６．６８(ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ)，１．９１−１．８１(ｍ，１Ｈ)，１．３３(ｓ，１２Ｈ)，０．９８(ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，２Ｈ)，０．７４−０．６６(ｍ，２Ｈ)
◎「００００」
実施例５３ ((Ｒ)-１-｛４-[(２-ブロモ-５-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-４-カルボニル)-アミノ]-２-メチル-２Ｈ-ピラゾール-３-イル｝-ペルヒドロ-アゼピン-４-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 0006161537
無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２２ｍＬ)中の２-ブロモ-５-(イソプロポキシカルボニルアミノ)-チアゾール-４-カルボン酸(６５０．０ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ)及び[(Ｒ)-１-(４-アミノ-２-メチル-２Ｈ-ピラゾール-３-イル)-アゼパン-４-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル(８２８．９ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ，１．２当量)の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ(１．０７ｇ，２．８１ｍｍｏｌ，１．４当量)、次いでＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０．８８ｍＬ，５．０３ｍｍｏｌ，２．５当量)を加え、反応混合物を７日間、Ｎ２下、ＲＴで撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(１５０ｍＬ)で希釈した。有機層を５０％ブライン／水、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を、４５〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、１．３０ｇ(７９．７％)の((Ｒ)-１-｛４-[(２-ブロモ-５-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-４-カルボニル)-アミノ]-２-メチル-２Ｈ-ピラゾール-３-イル｝-ペルヒドロ-アゼピン-４-イル)-カルバミン酸ベンジルエステルを粘着性ゲルとして得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１０．２８(ｓ，１Ｈ)，８．３９(ｓ，１Ｈ)，７．７４(ｓ，１Ｈ)，７．３３(ｓ，５Ｈ)，５．０９(ｓ，２Ｈ)，４．９８(ｓ，１Ｈ)，３．８９(ｓ，１Ｈ)，３．７２(ｓ，３Ｈ)，３．３６−３．２１(ｍ，２Ｈ)，３．１６−３．０３(ｍ，２Ｈ)，２．１９−２．０１(ｍ，２Ｈ)，２．００−１．６１(ｍ，４Ｈ)，１．５１(ｓ，９Ｈ)
◎「００００」
実施例５４ Ｎ-(５,５-ジフルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセタミド
Figure 0006161537
デス・マーチン・ペルヨージナン(２．３ｇ，５．４ｍｍｏｌ)を、ＤＣＭ(２５ｍＬ)中のベンジル４-アジド-５-ヒドロキシアゼパン-１-カルボキシレート(１．３ｇ，４．５ｍｍｏｌ)の溶液に分けて加えた。室温で１８時間攪拌した後、混合物をＤＣＭで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３(４０ｍＬ)、次いで水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３(２０％，４０ｍＬ)でクエンチした。得られた混合物を２０分間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(０-５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)による精製からベンジル４-アジド-５-オキソアゼパン-１-カルボキシレート(１．１０ｇ，８４％)をクリアな油として得た。ＤＣＭ(１０ｍＬ)中のこの油(１．１０ｇ，３．８ｍｍｏｌ)の溶液にデオキソ-Ｆｌｕｏｒ（登録商標）(ＴＨＦ中に５０％，３．５ｍＬ，９．５ｍｍｏｌ)を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、氷／水バス中において冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３(２０ｍＬ)の滴加によってクエンチした。発泡が観察された。得られた混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０-４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)によって精製し、ベンジル５-アジド-４,４-ジフルオロアゼパン-１-カルボキシレート(０．６５ｇ，５６％)をクリア油として得た。この油をＴＨＦ(１０ｍＬ)及び水(２ｍＬ)に溶解し、トリフェニルホスフィン(０．５８ｇ，２．２ｍｍｏｌ)を加えた。６０℃で１８時間の攪拌及び加熱後、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中に溶解し、有機層を水で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。水／氷バス中において冷却したＤＣＭ(２０ｍＬ)中の粗生成物にＤＩＰＥＡ(１．１ｍＬ，６．３６ｍｍｏｌ)、次いで無水トリフルオロ酢酸(０．７５ｍＬ，５．３ｍｍｏｌ)を滴加した。混合物を室温まで温めさせ、１８時間撹拌し、ＤＣＭで希釈した。水を加え、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０-６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)によって精製し、ベンジル４,４-ジフルオロ-５-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-カルボキシレート(０．５９ｇ，７３％)をクリア油として得た。このトリフルオロアセタミド(０．５７ｇ，１．５ｍｍｏｌ)をＭｅＯＨ(５０ｍＬ)に溶解し、Ｈ-Ｃｕｂｅ（登録商標）を通した(フルＨ２モード，７０℃，流量：１ｍＬ／分，３０ｍｍ１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジ)。溶媒を減圧下で除去し、粗Ｎ-(５,５-ジフルオロアゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセタミドを得た。ＥｔＯＨ(４ｍＬ)中のアゼパン(０．３７ｇ，１．５ｍｍｏｌ)の溶液に、５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール(０．７３ｇ，４．５ｍｍｏｌ)及びＤＩＰＥＡ(０．６５ｍＬ，３．８ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を６時間マイクロウェーブにおいて１３０℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０-５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)によって精製し、Ｎ-(５,５-ジフルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセタミドを淡黄色油(０．３１ｇ，５６％)として得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ８．０５(ｓ，１Ｈ)，６．７７(ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ)，４．７２−４．５８(ｍ，１Ｈ)，３．８０(ｓ，３Ｈ)，３．５５−３．３９(ｍ，２Ｈ)，３．３３−３．１８(ｍ，２Ｈ)，２．５２−２．１７(ｍ，３Ｈ)，２．１４−２．０４(ｍ，１Ｈ)。
◎「００００」
実施例５５ ｔｅｒｔ-ブチル ４-(５-(４,４-ジフルオロ-５-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-５-イルカルバメート
Figure 0006161537
ＭｅＯＨ(２０ｍＬ)中のＮ-(５,５-ジフルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセタミド(０．２９ｇ，０．７８ｍｍｏｌ)の溶液を、Ｈ-Ｃｕｂｅ（登録商標）を通過させた(フルＨ２モード，７０℃，流量：１ｍＬ／分，３０ｍｍ１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジ)。溶媒を減圧下で除去し、粗アミンを得た。ＤＣＭ(１５ｍＬ)中のこのアミン(０．２６ｇ，０．７８ｍｍｏｌ)の溶液に、ＤＩＰＥＡ(０．６８ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ)、ＰｙＢＯＰ(０．６１ｇ，１．１７ｍｍｏｌ)及び５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸(０．３０ｇ，０．８６ｍｍｏｌ)を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(０-８０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)による精製からｔｅｒｔ-ブチル ４-(５-(４,４-ジフルオロ-５-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)-アゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-５-イルカルバメートを白色固体(０．３７ｇ，６９％)として得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１０．２８(ｓ，１Ｈ)，８．７１(ｓ，１Ｈ)，７．８２(ｓ，１Ｈ)，７．４２−７．３３(ｍ，１Ｈ)，７．１１−７．０１(ｍ，２Ｈ)，６．７２(ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ)，４．７３−４．５７(ｍ，１Ｈ)，３．７７(ｓ，３Ｈ)，３．５１−３．３７(ｍ，２Ｈ)，３．３６−３．２５(ｍ，２Ｈ)，２．４９−２．３６(ｍ，２Ｈ)，２．２５−２．０３(ｍ，２Ｈ)，１．５５(ｓ，９Ｈ)。
◎「００００」
実施例５６ ３,３-ジフルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン
Figure 0006161537
ＥｔＯＨ(３ｍＬ)中の５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール(０．１ｇ，４．５ｍｍｏｌ)、３,３-ジフルオロピペリジンハイドロクロライド(０．１４ｇ，０．９３ｍｍｏｌ)及びＤＩＰＥＡ(０．５ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ)の混合物を、マイクロウェーブにおいて１時間１３０℃で加熱した。更なるＤＩＰＥＡ(０．５ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ)及び３,３-ジフルオロピペリジンハイドロクロライド(０．２９ｇ，１．８ｍｍｏｌ)を加え、混合物をマイクロウェーブにおいて２時間１３０℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０-６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)によって精製し、３,３-ジフルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジンを黄色油(１２７ｍｇ，８３％)として得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ８．０４(ｓ，１Ｈ)，３．８０(ｓ，３Ｈ)，３．４１−３．２９(ｍ，２Ｈ)，３．２６−３．０４(ｍ，２Ｈ)，２．１７−２．０３(ｍ，２Ｈ)，１．９７−１．８８(ｍ，２Ｈ)。
◎「００００」
実施例５７ ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(５-(３,３-ジフルオロピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメート
Figure 0006161537
実施例５５の手順に従い、３,３-ジフルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン及び５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸で開始し、ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(５-(３,３-ジフルオロピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメートをクリーム固体(５７ｍｇ，２０％)として得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１０．３３(ｓ，１Ｈ)，８．６７(ｓ，１Ｈ)，７．７１(ｓ，１Ｈ)，７．４１−７．３２(ｍ，１Ｈ)，７．１１−７．０１(ｍ，２Ｈ)，３．７６(ｓ，３Ｈ)，３．３２(ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ)，３．１９−３．１３(ｍ，２Ｈ)，２．１０−１．９７(ｍ，２Ｈ)，１．９４−１．８５(ｍ，２Ｈ)，１．５３(ｓ，９Ｈ)。
◎「００００」
実施例５８ ｔｅｒｔ-ブチル ３-(メチル(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アミノ)プロピルカルバメート
Figure 0006161537
ＥｔＯＨ(５ｍＬ)中の５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール(０．８１ｇ，５ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ-ブチル ３-アミノプロピルカルバメート(０．８５ｇ，４．８８ｍｍｏｌ)及びＤＩＰＥＡ(１．８ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ)の混合物を、マイクロウェーブにおいて９０分間１３０℃で加熱した。冷却により反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０-１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)によって精製し、ｔｅｒｔ-ブチル ３-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イルアミノ)プロピルカルバメートを黄色ガム(１．２７ｇ，８５％)として得た。ＤＭＦ(５ｍＬ)中のこのガム(０．３ｇ，１ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(０．４１ｇ，３ｍｍｏｌ)及びヨウ化メチル(０．１ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ)の混合物を６０℃で１８時間撹拌した。更なるヨウ化メチル(０．１ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ)を加え、６０℃での攪拌を２４時間続けた。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ(１００ｍＬ)中において粉砕化し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(０-１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)による精製からｔｅｒｔ-ブチル ３-(メチル(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アミノ)プロピルカルバメートを淡黄色ガム(０．１２２ｇ，３８％)として得た。１Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ８．０３(ｓ，１Ｈ)，４．６０(ｓ，１Ｈ)，３．７７(ｓ，３Ｈ)，３．２０−３．１４(ｍ，４Ｈ)，２．８６(ｓ，３Ｈ)，１．７２−１．６１(ｍ，２Ｈ)，１．４２(ｓ，９Ｈ)。
◎「００００」
実施例５９ ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル-(３-メチルアミノ)プロピルカルバモイル-３-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメート
Figure 0006161537
ＭｅＯＨ(１５ｍＬ)中のｔｅｒｔ-ブチル ３-(メチル(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アミノ)プロピルカルバメート(１２２ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ)の溶液をＨ-Ｃｕｂｅ（登録商標）を通過させた(フルＨ２モード，５０℃，流量：１ｍＬ／分，３０ｍｍ１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジ)。溶媒を減圧下で除去し、赤色油(０．１２ｇ)を得た。ＤＣＭ(１０ｍＬ)中のこの油の溶液に、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸(１６６ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ)、ＰｙＢＯＰ(０．３３ｇ，０．６４ｍｍｏｌ)及びＤＩＰＥＡ(０．５ｍＬ，２．８６ｍｍｏｌ)を加え、混合物を室温で６６時間撹拌した。水(２０ｍｌ)を加え、攪拌を３０分間続けた。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。組み合わさった有機層を相分離カートリッジを通過させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(０-１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)による精製からｔｅｒｔ-ブチル ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル-(３-メチルアミノ)プロピルカルバモイル-３-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメートを白色固体(２０７ｍｇ，９０％)としてを得た。１Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１０．３７(ｓ，１Ｈ)，８．７４(ｓ，１Ｈ)，７．８７(ｓ，１Ｈ)，７．４２−７．３２(ｍ，１Ｈ)，７．１０−７．０２(ｍ，２Ｈ)，４．６５(ｓ，１Ｈ)，３．７５(ｓ，３Ｈ)，３．２０−３．１４(ｍ，２Ｈ)，３．１０(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，２．８５(ｓ，３Ｈ)，１．７６−１．６６(ｍ，２Ｈ)，１．５５(ｓ，９Ｈ)，１．３９(ｓ，９Ｈ)。
◎「００００」
実施例６０ ５-クロロ-１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
Figure 0006161537
実施例１の手順に従い、１-エチル-４-ニトロピラゾールで開始し、５-クロロ-１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを無色固体(１．３ｇ，７４％)として得た。１Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ８．１６(ｓ，１Ｈ)，４．２６(ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，１．５０(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ)。
◎「００００」
実施例６１ ５-クロロ-１-シクロプロピルメチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
Figure 0006161537
実施例１の手順に従い、１-シクロプロピルメチル-４-ニトロピラゾールで開始し、５-クロロ-１-シクロプロピルメチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを無色油(１．１６ｇ，５６％)として得た。１Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ８．１７(ｓ，１Ｈ)，４．０７(ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，１．３９−１．２８(ｍ，１Ｈ)，０．６６−０．５９(ｍ，２Ｈ)，０．５０−０．４０(ｍ，２Ｈ)。
◎「００００」
実施例６２ ５-クロロ-１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
Figure 0006161537
実施例１の手順に従い、１-シクロプロピル-４-ニトロピラゾールで開始し、５-クロロ-１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを無色固体(０．２３ｇ，６３％)として得た。１Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ８．０９(ｓ，１Ｈ)，３．６２−３．５４(ｍ，１Ｈ)，１．３８−１．２８(ｍ，２Ｈ)，１．２５−１．１３(ｍ，２Ｈ)。
◎「００００」
実施例６３ (Ｒ)-Ｎ-(アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセタミド
Figure 0006161537
ＭｅＯＨ(１００ｍＬ)中の(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ４-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン-１-カルボキシレート(３．２５ｇ，０．３３ｍｍｏｌ)の溶液を、水素ガスの気圧下、１０％Ｐｄ／Ｃ(１ｇ)の存在下で１．５時間室温で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去し、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-カルボキシレートを薄灰色油(２ｇ，１００％)として得た。室温でＤＣＭ(１００ｍＬ)中のこの油(１．８ｇ，８．４ｍｍｏｌ)及びＤＩＰＥＡ(３ｍＬ，１７．１８ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、無水トリフルオロ酢酸(１．３１ｍＬ，９．２７ｍｍｏｌ)を５分にわたり滴加し、得られた淡黄色溶液を１８時間撹拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウム(１５０ｍＬ)を加え、１時間攪拌を続けた。層を分離し、有機物を相分離カートリッジを通過させ、溶媒を減圧下で除去し、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-カルボキシレートを淡黄色油(２．６１ｇ，１００％)として得た。室温でＤＣＭ(５０ｍＬ)中のこの油(２．６ｇ，８．３８ｍｍｏｌ)の溶液にトリフルオロ酢酸(２５ｍＬ)を加え、混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭに溶解させ、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄しＭｅＯＨ中に１Ｎのアンモニアで溶出するＳＣＸカラムを通過させた。溶媒を減圧下で除去し、(Ｒ)-Ｎ-(アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセタミドを淡黄色油(１．３ｇ，７４％)として得た。１Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ７．８３(ｓ，１Ｈ)，４．４４−４．３７(ｍ，１Ｈ)，３．１３−３．０３(ｍ，２Ｈ)，２．８８(ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ)，２．６５−２．５５(ｍ，１Ｈ)，２．０３−１．７９(ｍ，３Ｈ)，１．７５(ｓ，１Ｈ)，１．６９−１．５８(ｍ，３Ｈ)。
◎「００００」
実施例６４ (Ｓ)-Ｎ-(アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセタミド
Figure 0006161537
実施例５１０の手順に従い、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル ４-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン-１-カルボキシレートで開始し、(Ｓ)-Ｎ-(アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセタミドを淡黄色油(１．３５ｇ，７５％３工程にわたる)として得た。１Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ７．８６(ｓ，１Ｈ)，４．４４−４．３７(ｍ，１Ｈ)，３．１５−３．０３(ｍ，２Ｈ)，２．９２−２．８１(ｍ，１Ｈ)，２．６７−２．５５(ｍ，１Ｈ)，２．０２−１．８１(ｍ，４Ｈ)，１．７６−１．５６(ｍ，３Ｈ)。
◎「００００」
実施例６５ Ｎ-(１-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセタミド
Figure 0006161537
５-クロロ-１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール及び２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-(ヘキサヒドロ-１Ｈ-アゼピン-４-イル)-アセトアミドの反応から、Ｎ-(１-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセタミドを淡黄色ガム(０．１３６ｇ，５５％)として得た。１Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ８．０７(ｓ，１Ｈ)，６．３９−６．３７(ｍ，１Ｈ)，４．２２−４．１９(ｍ，１Ｈ)，４．１２(ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，３．４２−３．３５(ｍ，１Ｈ)，３．２７−３．１８(ｍ，３Ｈ)，２．２５−２．０５(ｍ，２Ｈ)，２．００−１．７５(ｍ，４Ｈ)，１．４７(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ)。
◎「００００」
実施例６６ (Ｒ)-Ｎ-(１-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセタミド
Figure 0006161537
５-クロロ-１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール及び(Ｒ)-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-(ヘキサヒドロ-１Ｈ-アゼピン-４-イル)-アセトアミド(０．１ｇ，０．４７６ｍｍｏｌ)の反応から、(Ｒ)-Ｎ-(１-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセタミドを淡黄色ガム(０．１ｇ，６０％)として得た。１Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ８．０７(ｓ，１Ｈ)，６．３９−６．３６(ｍ，１Ｈ)，４．２３−４．１９(ｍ，１Ｈ)，４．１２(ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，３．４２−３．３５(ｍ，１Ｈ)，３．２７−３．１８(ｍ，３Ｈ)，２．２５−２．０５(ｍ，２Ｈ)，２．００−１．７５(ｍ，４Ｈ)，１．４７(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ)。
◎「００００」
実施例６７ (Ｓ)-Ｎ-(１-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセタミド
Figure 0006161537
５-クロロ-１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール及び(Ｓ)-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-(ヘキサヒドロ-１Ｈ-アゼピン-４-イル)-アセトアミドの反応から、(Ｓ)-Ｎ-(１-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセタミドを淡黄色ガム(０．１２ｇ，４４％)として得た。１Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ８．０７(ｓ，１Ｈ)，６．４２−６．４０(ｍ，１Ｈ)，４．２２−４．１８(ｍ，１Ｈ)，４．１２(ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，３．４２−３．３５(ｍ，１Ｈ)，３．２７−３．１８(ｍ，３Ｈ)，２．２５−２．０５(ｍ，２Ｈ)，２．００−１．７５(ｍ，４Ｈ)，１．４７(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ)。
◎「００００」
実施例６８ (Ｒ)-Ｎ-(１-(１-シクロプロピルメチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセタミド
Figure 0006161537
５-クロロ-１-シクロプロピルメチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール及び(Ｒ)-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-(ヘキサヒドロ-１Ｈ-アゼピン-４-イル)-アセトアミドの反応から、(Ｒ)-Ｎ-(１-(１-シクロプロピルメチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセタミドを淡黄色ガム(０．９８ｇ，５５％)として得た。１Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ８．０８(ｓ，１Ｈ)，６．４２−６．３９(ｍ，１Ｈ)，４．２２−４．１４(ｍ，１Ｈ)，４．００−３．８５(ｍ，２Ｈ)，３．４４−３．３２(ｍ，１Ｈ)，３．３０−３．１５(ｍ，３Ｈ)，２．２５−２．０５(ｍ，２Ｈ)，２．００−１．７５(ｍ，４Ｈ)，１．３０−１．２０(ｍ，１Ｈ)，０．７０−０．６２(ｍ，２Ｈ)，０．５０−０．３５(ｍ，２Ｈ)。
◎「００００」
実施例６９ (Ｒ)-Ｎ-(１-(１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセタミド
Figure 0006161537
５-クロロ-１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール及び(Ｒ)-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-(ヘキサヒドロ-１Ｈ-アゼピン-４-イル)-アセトアミドの反応から、(Ｒ)-Ｎ-(１-(１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセタミドを淡黄色ガム(０．１０５ｇ，６１％)として得た。１Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ７．９６(ｓ，１Ｈ)，６．５５−６．３８(ｍ，１Ｈ)，４．３０−４．１５(ｍ，１Ｈ)，３．６５−３．５３(ｍ，１Ｈ)，３．５５−３．２５(ｍ，４Ｈ)，２．２５−２．０５(ｍ，６Ｈ)，１．３５−１．０５(ｍ，４Ｈ)。
◎「００００」
実施例７０ ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-エチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメート
Figure 0006161537
ＭｅＯＨ(１５ｍＬ)中のＮ-(１-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセタミド(１３６ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ)の溶液をＨ-Ｃｕｂｅ（登録商標）を通過させた(７０ｂａｒ，２５℃，流量：１ｍＬ／分，３０ｍｍ１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジ)。溶媒を減圧下で除去し、粗アミンを紫色ガム(１２１ｍｇ)として得た。ＤＣＭ(１０ｍＬ)中のこのアミンの溶液に、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸(１４９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(０．４３ｇ，１．１４ｍｍｏｌ)及びＤＩＰＥＡ(１ｍＬ，５．７２ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。水(３０ｍｌ)を加え、攪拌を１５分間続けた。層を分離し、水溶液をＤＣＭで抽出した。組み合わさった有機物を相分離カートリッジを通過させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(０-１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)のよる残留物の精製からｔｅｒｔ-ブチル ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-エチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメートを無色固体(１７０ｍｇ，６８％)として得た。１Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１０．３９(ｓ，１Ｈ)，８．７５(ｓ，１Ｈ)，７．９５(ｓ，１Ｈ)，７．４２−７．３３(ｍ，１Ｈ)，７．１２−７．０２(ｍ，２Ｈ)，６．３５(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)，４．２５−４．１３(ｍ，１Ｈ)，４．０５(ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，３．４５−３．２５(ｍ，２Ｈ)，３．２３−３．１０(ｍ，２Ｈ)，２．２５−１．６５(ｍ，６Ｈ)，１．５６(ｓ，９Ｈ)，１．４５(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ)。
◎「００００」
実施例７１ (Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-エチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメート
Figure 0006161537
(Ｒ)-Ｎ-(１-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセタミド及び５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸の反応から、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-エチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメートをクリーム固体(０．１４８ｇ，７６％)として得た。１Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１０．４０(ｓ，１Ｈ)，８．７６(ｓ，１Ｈ)，７．９５(ｓ，１Ｈ)，７．４３−７．３４(ｍ，１Ｈ)，７．１２−７．０２(ｍ，２Ｈ)，６．３７(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)，４．２３−４．１６(ｍ，１Ｈ)，４．０５(ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，３．４３−３．３１(ｍ，２Ｈ)，３．２５−３．１５(ｍ，２Ｈ)，２．２２−２．０５(ｍ，２Ｈ)，２．０３−１．８９(ｍ，２Ｈ)，１．８９−１．７２(ｍ，２Ｈ)，１．５７(ｍ，１２Ｈ)。
◎「００００」
実施例７２ (Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-エチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメート
Figure 0006161537
(Ｓ)-Ｎ-(１-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセタミド及び５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸の反応から、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-エチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメートをクリーム固体(１５１ｍｇ，６６％)として得た。１Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１０．４０(ｓ，１Ｈ)，８．７５(ｓ，１Ｈ)，７．９５(ｓ，１Ｈ)，７．４５−７．３４(ｍ，１Ｈ)，７．１２−７．０２(ｍ，２Ｈ)，６．３７(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)，４．２３−４．１６(ｍ，１Ｈ)，４．０５(ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，３．４３−３．３１(ｍ，２Ｈ)，３．２５−３．１５(ｍ，２Ｈ)，２．２２−２．０５(ｍ，２Ｈ)，２．０３−１．８９(ｍ，２Ｈ)，１．８９−１．７２(ｍ，２Ｈ)，１．５５(ｓ，９Ｈ)，１．４６(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ)。
◎「００００」
実施例７３ (Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-シクロプロピルメチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメート
Figure 0006161537
(Ｒ)-Ｎ-(１-(１-シクロプロピルメチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセタミド及び５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸の反応から、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-シクロプロピルメチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメートをクリーム固体(１３６ｍｇ，７７％)として得た。１Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１０．３９(ｓ，１Ｈ)，８．７５(ｓ，１Ｈ)，７．９５(ｓ，１Ｈ)，７．４１−７．３６(ｍ，１Ｈ)，７．１０−７．０２(ｍ，２Ｈ)，６．３７(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)，４．２５−４．１０(ｍ，１Ｈ)，３．９０−３．８３(ｍ，２Ｈ)，３．４３−３．３１(ｍ，２Ｈ)，３．３０−３．１５(ｍ，２Ｈ)，２．２５−２．０５(ｍ，２Ｈ)，２．０３−１．７０(ｍ，４Ｈ)，１．５７(ｓ，９Ｈ)１．３５−１．２０(ｍ，１Ｈ)，０．６４−０．５９(ｍ，２Ｈ)，０．４３−０．３８(ｍ，２Ｈ)。
◎「００００」
実施例７４ (Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-シクロプロピル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメート
Figure 0006161537
(Ｒ)-Ｎ-(１-(１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセタミド及び５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸の反応から、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-シクロプロピル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメートをクリーム固体(１４２ｍｇ，７３％)として得た。１Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１０．４０(ｓ，１Ｈ)，８．７６(ｓ，１Ｈ)，７．８７(ｓ，１Ｈ)，７．４１−７．３４(ｍ，１Ｈ)，７．１０−７．００(ｍ，２Ｈ)，６．３９(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)，４．２５−４．１５(ｍ，１Ｈ)，３．４５−３．３６(ｍ，３Ｈ)，３．３５−３．１５(ｍ，２Ｈ)，２．２５−２．１２(ｍ，１Ｈ)，２．１０−１．７０(ｍ，５Ｈ)，１．５５(ｓ，９Ｈ)，１．３５−１．１５(ｍ，２Ｈ)，１．１０−１．００(ｍ，２Ｈ)。
◎「００００」
実施例７５ (Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２-フルオロフェニル)-４-(１-エチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメート
Figure 0006161537
(Ｒ)-Ｎ-(１-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセタミド及び５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸の反応から、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２-フルオロフェニル)-４-(１-エチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメートをクリーム固体(３３０ｍｇ，７２％)として得た。１Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１０．３７(ｓ，１Ｈ)，８．６６(ｓ，１Ｈ)，８．１５−８．０５(ｍ，１Ｈ)，７．４５−７．３５(ｍ，１Ｈ)，７．３０−７．１５(ｍ，３Ｈ)，６．３１(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)，４．２５−４．１５(ｍ，１Ｈ)，４．０７(ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，３．４３−３．３１(ｍ，２Ｈ)，３．２５−３．１５(ｍ，２Ｈ)，２．２５−２．１０(ｍ，２Ｈ)，２．１０−１．７０(ｍ，４Ｈ)，１．５７(ｓ，９Ｈ)１．４７(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ)。
◎「００００」
実施例７６ (Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２-フルオロフェニル)-４-(１-シクロプロピルメチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメート
Figure 0006161537
(Ｒ)-Ｎ-(１-(１-シクロプロピルメチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセタミド５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸の反応から、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２-フルオロフェニル)-４-(１-シクロプロピルメチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメートをクリーム固体(３５０ｍｇ，７０％)として得た。１Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１０．３６(ｓ，１Ｈ)，８．６６(ｓ，１Ｈ)，８．１５−８．０５(ｍ，１Ｈ)，７．４５−７．３５(ｍ，１Ｈ)，７．２８−７．１５(ｍ，３Ｈ)，６．３１(ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)，４．２５−４．１５(ｍ，１Ｈ)，３．９５−３．８５(ｍ，２Ｈ)，３．４３−３．３０(ｍ，２Ｈ)，３．２８−３．１５(ｍ，２Ｈ)，２．２５−２．０８(ｍ，２Ｈ)，２．０８−１．７０(ｍ，４Ｈ)，１．５５(ｓ，９Ｈ)，１．３５−１．２０(ｍ，１Ｈ)，０．７０−０．６０(ｍ，２Ｈ)，０．５０−０．３５(ｍ，２Ｈ)。
◎「００００」
実施例７７ (Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２-フルオロフェニル)-４-(１-シクロプロピル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメート
Figure 0006161537
(Ｒ)-Ｎ-(１-(１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセタミド及び５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸の反応から、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２-フルオロフェニル)-４-(１-シクロプロピル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメートをクリーム固体(３７０ｍｇ，７６％)として得た。１Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１０．３６(ｓ，１Ｈ)，８．６９(ｓ，１Ｈ)，８．１２−８．００(ｍ，１Ｈ)，７．４５−７．３０(ｍ，１Ｈ)，７．２８−７．１５(ｍ，３Ｈ)，６．４０−６．２７(ｍ，１Ｈ)，４．３０−４．１５(ｍ，１Ｈ)，３．４３−３．１５(ｍ，５Ｈ)，２．２５−１．７５(ｍ，６Ｈ)，１．５５(ｓ，９Ｈ)，１．３５−１．１５(ｍ，２Ｈ)，１．１０−０．９５(ｍ，２Ｈ)。
◎「００００」
実施例７８ ｔｅｒｔ-ブチル (１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-イル)メチルカルバメート
Figure 0006161537
ＥｔＯＨ(２０ｍＬ)中の５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール(１．９ｇ，１１．７７ｍｍｏｌ)、４-(ｂｏｃ-アミノメチル)ピペリジン(３．７８ｇ，１７．６６ｍｍｏｌ)及びＤＩＰＥＡ(６．１５ｍＬ，３５．３１ｍｍｏｌ)の溶液を、マイクロウェーブにおいて１３０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ中に再溶解させた。有機層を水で洗浄し、相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０-１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)によって精製し、ｔｅｒｔ-ブチル (１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-イル)メチルカルバメートを黄色固体(３．９５ｇ，９８％)として得た。ＭｅＯＨ(１２５ｍＬ)中のこの固体(３．８４ｇ，１１．３０ｍｍｏｌ)の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ(０．４２ｇ，３．９６ｍｍｏｌ)及びギ酸アンモニウム(２．８５ｇ，４５．２ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を８０℃で２．５時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに再溶解させ、水で洗浄した。有機層を相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ-ブチル (１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-イル)メチルカルバメートを褐色油(３．４９ｇ，９９％)として得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ７．０４(ｓ，１Ｈ)，４．６３(ｓ，１Ｈ)，３．６４(ｓ，３Ｈ)，３．１１−３．０７(ｍ，６Ｈ)，２．６７(ｓ，２Ｈ)，１．７７(ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ)，１．４５(ｓ，９Ｈ)，１．３９−１．２６(ｍ，２Ｈ)．１Ｈｈｉｄｄｅｎｂｙ水ｐｅａｋ。
◎「００００」
実施例７９ ｔｅｒｔ-ブチル ４-(５-(４-(ブチルオキシカルボニルアミノメチル)ピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-ブロモチアゾール-５-イルカルバメート
Figure 0006161537
ＤＣＭ(１０ｍＬ)中のＰｙＢＯＰ(２．８４ｇ，５．４６ｍｍｏｌ)及び２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸(１．３９ｇ，４．２９ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で３０分間撹拌した。ＤＣＭ(２０ｍＬ)中のｔｅｒｔ-ブチル (１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-イル)メチルカルバメート(１．２ｇ，３．９０ｍｍｏｌ)及びＤＩＰＥＡ(１．１ｍＬ，６．２４ｍｍｏｌ)の溶液を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０-１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)によって精製し、ｔｅｒｔ-ブチル ４-(５-(４-(ブチルオキシカルボニルアミノメチル)ピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-ブロモチアゾール-５-イルカルバメートをピンク色固体(２．３２ｇ，９６％)として得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ１０．６２(ｓ，１Ｈ)，９．６４(ｓ，１Ｈ)，７．２３(ｓ，１Ｈ)，６．８６(ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ)，３．６２(ｓ，３Ｈ)，３．０７(ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ)，２．９５(ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ)，２．８７(ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ)，１．６７(ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ)，１．５２(ｓ，９Ｈ)，１．４５(ｓ，１Ｈ)，１．４０(ｓ，９Ｈ)，１．２７−１．１６(ｍ，２Ｈ)。
◎「００００」
実施例８０ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロ-３-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 0006161537
実施例１９−２３の手順に従い、２,６-ジフルオロ-３-メトキシベンゾイルクロライドで開始し、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロ-３-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を淡黄色固体(１２０ｍｇ，７０％)として得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ７．３２−７．２３(ｍ，１Ｈ)，７．２２−７．１５(ｍ，１Ｈ)，３．８８(ｓ，３Ｈ)，１．４９(ｓ，９Ｈ)。
◎「００００」
実施例８１ (Ｒ)-ベンジル１-(４-(５-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-アミノ-２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメート
Figure 0006161537
ＤＣＭ(２０ｍＬ)中のＰｙＢＯＰ(１．３１ｇ，２．５２ｍｍｏｌ)及び２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸(０．６１ｇ，１．８９ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で３０分間撹拌した。ＤＣＭ(２０ｍＬ)中の(Ｒ)-ベンジルアゼパン-４-イルカルバメート(０．６２ｇ，１．８０ｍｍｏｌ)及びＤＩＰＥＡ(０．５ｍＬ，２．８８ｍｍｏｌ)の溶液を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０-１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製し、(Ｒ)-ベンジル１-(４-(５-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-アミノ-２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメートをピンク色固体(１．０４ｇ，８９％)として得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１０．２８(ｓ，１Ｈ)，８．４０(ｓ，１Ｈ)，７．７５(ｓ，１Ｈ)，７．３８−７．２７(ｍ，５Ｈ)，５．０９(ｓ，２Ｈ)，５．００−４．９２(ｍ，１Ｈ)，３．９１−３．８４(ｍ，１Ｈ)，３．７３(ｓ，３Ｈ)，３．３６−３．２４(ｍ，２Ｈ)，３．１５−３．０４(ｍ，２Ｈ)，２．１９−２．０３(ｍ，２Ｈ)，１．９６−１．７９(ｍ，３Ｈ)，１．７５−１．６３(ｍ，１Ｈ)，１．５２(ｓ，９Ｈ)。
◎「００００」
実施例８２ (Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-ブロモ-４-(１-メチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメート
Figure 0006161537
２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸及び(Ｒ)-Ｎ-(アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセタミドの反応から、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-ブロモ-４-(１-メチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメートをサーモン色固体(５００ｍｇ，７４％)として得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１０．２７(ｓ，１Ｈ)，８．３８(ｓ，１Ｈ)，７．７４(ｓ，１Ｈ)，６．４１(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ)，４．２３−４．１５(ｍ，１Ｈ)，３．７５(ｓ，３Ｈ)，３．３８−３．２９(ｍ，２Ｈ)，３．２２−３．０８(ｍ，２Ｈ)，２．２２−２．０８(ｍ，２Ｈ)，２．０３−１．９３(ｍ，２Ｈ)，１．８８−１．６９(ｍ，２Ｈ)，１．５２(ｓ，９Ｈ)。
◎「００００」
実施例８３ (Ｒ)４-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン又は(Ｓ)４-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン
Figure 0006161537
２５０ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ-ブチル ４-アミノアゼパン-１-カルボキシレート(８．８０ｇ，４１．０ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(２９ｍＬ，０．２１ｍｏｌ)及び塩化メチレン(２０ｍＬ)を加えた。混合物を−２０℃まで冷却し、クロロギ酸ベンジル(８．４ｇ，４９ｍｍｏｌ)を１０分にわたりシリンジによって滴加した。不均一混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳでモニタし、反応が完了したら、溶媒を蒸留オフし、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー，ヘプタン／酢酸エチル１０％〜３０％よって精製し、白色固体(６．０ｇ，４２％)を得た。
◎「００００」
ラセミアゼピンを、キラルＳＦＣを使用し、ＣｈｉｒａｌｐａｋＯＪ-Ｈ(１００×４．６ｍｍ，５ｍｉｃｒｏｎ)カラム、１５％メタノール／ＣＯ２、２００ｍｌ／分の流量、１００ｂａｒｓの圧力、４０℃で５分間分離し、２つのエナンチオマー((Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ４-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン-１-カルボキシレート及び(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル ４-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン-１-カルボキシレート)を得た。
◎「００００」
１００ｍＬの丸底フラスコに、一方のエナンチオマー、ジオキサン(２０ｍＬ)及び１２ＮＨＣｌ(４ｍＬ)を加えた。混合物を２時間撹拌し、溶媒を蒸留オフした。生成物、ＨＣｌ塩、(２．２ｇ，３７％)の異性体１及び(２．４ｇ，４０％)の異性体２を次の工程で直接使用した。
◎「００００」
表１式Ｉの化合物１０１-１５７
実施例１０１ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１０１
実施例１１３に記載の手順に従い、１Ｈ-ピラゾール-４-アミン、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸及びＨＡＴＵを反応させて１０１を白色固体(６３ｍｇ，７８％)として２工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ１２．５１(ｓ，１Ｈ)，９．７１(ｓ，１Ｈ)，７．９５(ｓ，１Ｈ)，７．７４(ｓ，１Ｈ)，７．６５−７．４４(ｍ，１Ｈ)，７．２７(ｔ，Ｊ＝８．４，２Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３２２．０(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１０２ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１０２
実施例１１３に記載の手順に従い、１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸及びＨＡＴＵを反応させて、１０２を白色固体(４５ｍｇ，７０％)として２工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．７８(ｓ，１Ｈ)，８．００(ｄ，Ｊ＝３７．３，１Ｈ)，７．７０−７．４７(ｍ，４Ｈ)，７．２８(ｔ，Ｊ＝８．４，２Ｈ)，３．８１(ｄ，Ｊ＝１２．５，３Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３３６．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１０３ (Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(３-アミノピペリジン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１０３
実施例１１３に記載の手順に従い、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル １-(４-アミノ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-３-イルカルバメート、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸、及びＨＡＴＵを反応させて、１０３を白色固体(２７ｍｇ，２３％)として２工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ１１．９０(ｓ，１Ｈ)，８．４８(ｓ，１Ｈ)，７．８６(ｓ，１Ｈ)，７．５４−７．４９(ｍ，２Ｈ)，７．２８(ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ)，３．１９(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)，３．０９(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)，２．８２−２．７７(ｍ，１Ｈ)，２．６７−２．６０(ｍ，１Ｈ)，２．４３(ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ)，１．８４−１．８１(ｍ，１Ｈ)，１．７５−１．５５(ｍ，２Ｈ)，１．１５−１．０８(ｍ，１Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４２０．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１０４ ５-アミノ-２-(２-フルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(ピペリジン-４-イルメチルアミノ)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１０４
実施例１１３に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル ４-((４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イルアミノ)メチル)ピペリジン-１-カルボキシレート及び５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸、及びＨＡＴＵを反応させて、１０４を白色固体(５．４ｍｇ，１０％)として２工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．０６(ｓ，１Ｈ)，８．３２(ｄｄ，Ｊ＝１５．５，６．０，２Ｈ)，７．５２−７．２４(ｍ，６Ｈ)，４．９５(ｔ，Ｊ＝６．７，１Ｈ)，３．６１(ｓ，４Ｈ)，２．９６(ｔ，Ｊ＝２２．０，３Ｈ)，２．８２(ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ)，１．７７(ｄ，Ｊ＝１２．５，２Ｈ)，１．５８(ｓ，１Ｈ)，１．２５−１．０４(ｍ，２Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４３０．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１０５ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(ピペリジン-４-イルメチルアミノ)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１０５
実施例１１３に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル ４-((４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イルアミノ)メチル)ピペリジン-１-カルボキシレート、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸及びＨＡＴＵを反応させて、１０５を白色固体(４．４ｍｇ，７．４％)として２工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．７９(ｓ，１Ｈ)，８．３６(ｓ，１Ｈ)，７．６７−７．３６(ｍ，３Ｈ)，７．２７(ｔ，Ｊ＝８．６，２Ｈ)，４．８８(ｔ，Ｊ＝６．５，１Ｈ)，３．６３−３．５５(ｍ，４Ｈ)，３．０１(ｄ，Ｊ＝１２．２，２Ｈ)，２．８０(ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ)，１．７６(ｄ，Ｊ＝１１．１，２Ｈ)，１．５５(ｓ，１Ｈ)，１．２４−１．０１(ｍ，２Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４４８．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１０６ (Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(３-アミノピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１０６
実施例１１３に記載の手順に従い、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル １-(１-メチル-４-アミノ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-３-イルカルバメート、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸、及びＨＡＴＵを反応させて、１０６を白色固体(３２ｍｇ，１１％)として２工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．８０(ｓ，１Ｈ)，７．６０−７．４２(ｍ，４Ｈ)，７．２７(ｔ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)，３．６２(ｄ，Ｊ＝１０．３，３Ｈ)，３．０９(ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．３，１Ｈ)，３．０３−２．８８(ｍ，２Ｈ)，２．８３(ｔ，Ｊ＝８．７，１Ｈ)，２．６９(ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．５，１Ｈ)，１．８７−１．６４(ｍ，２Ｈ)，１．５５(ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ)，１．１７(ｄｄ，Ｊ＝１９．９，９．３，１Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４３４．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１０７ (Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(３-アミノピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１０７
実施例１１３に記載の手順に従い、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル １-(１-メチル-４-アミノ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-３-イルカルバメート、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸、及びＨＡＴＵを反応させて、１０７を白色固体(３６ｍｇ，１３％)として２工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．０２(ｓ，１Ｈ)，８．２９(ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．０，１Ｈ)，７．５１−７．２５(ｍ，６Ｈ)，３．６２(ｄ，Ｊ＝１３．９，３Ｈ)，３．１９−３．０６(ｍ，１Ｈ)，２．９６(ｄｔ，Ｊ＝１８．１，１０．４，２Ｈ)，２．８１(ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ)，２．６９(ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．５，１Ｈ)，１．７５(ｄｄ，Ｊ＝２４．８，８．７，２Ｈ)，１．６３−１．４５(ｍ，１Ｈ)，１．１４(ｄｄ，Ｊ＝１９．８，９．２，１Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４１６．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１０８ ５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１０８
実施例１１３に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル １-(１-メチル-４-アミノ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-イルカルバメート、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸、及びＨＡＴＵを反応させて、１０８を白色固体(２７ｍｇ，２１％)として２工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．７０(ｓ，１Ｈ)，７．６０−７．３７(ｍ，４Ｈ)，７．２７(ｔ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)，３．６２(ｓ，３Ｈ)，３．１２−２．９２(ｍ，４Ｈ)，２．６６(ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．２，１Ｈ)，１．７７(ｄ，Ｊ＝９．５，２Ｈ)，１．３６(ｔｄ，Ｊ＝１５．３，４．７，２Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４３４．１(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例１０９ ３-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-フェニルピコリンアミド１０９
実施例１４１の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル １-(１-メチル-４-アミノ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-イルカルバメート、３-アミノ-６-ブロモピコリン酸及びフェニルボロン酸を転換して、１０９を白色固体(９．２ｍｇ，１０％)として３工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．８５(ｓ，１Ｈ)，８．２７(ｓ，１Ｈ)，８．０９(ｄ，Ｊ＝７．３，２Ｈ)，７．９３(ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ)，７．６１(ｓ，１Ｈ)，７．５３−７．２７(ｍ，４Ｈ)，６．９９(ｓ，２Ｈ)，３．６６(ｄ，Ｊ＝６．５，３Ｈ)，３．１４(ｄｄ，Ｊ＝２１．０，９．８，３Ｈ)，２．９２(ｓ，２Ｈ)，１．９０(ｄ，Ｊ＝１０．４，２Ｈ)，１．６８−１．４０(ｍ，２Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３９２．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１１０ ３-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピコリンアミド１１０
実施例１４１の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル １-(１-メチル-４-アミノ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-イルカルバメート及び３-アミノ-６-ブロモピコリン酸を転換して、１１０を白色固体(１２ｍｇ，１１％)として３工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．８１(ｓ，１Ｈ)，８．０６(ｔｄ，Ｊ＝８．１，１．９，１Ｈ)，７．７４(ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２，１Ｈ)，７．６５(ｓ，１Ｈ)，７．５１−７．２１(ｍ，５Ｈ)，７．０６(ｓ，２Ｈ)，３．６５(ｄ，Ｊ＝７．３，３Ｈ)，３．１６−２．９９(ｍ，３Ｈ)，２．８０−２．５９(ｍ，２Ｈ)，１．７９(ｄ，Ｊ＝９．９，２Ｈ)，１．５２−１．１６(ｍ，２Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４１０．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１１１ (Ｓ)-３-アミノ-Ｎ-(５-(３-アミノピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピコリンアミド１１１
実施例１４１の手順に従い、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル １-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-３-イルカルバメート及び３-アミノ-６-ブロモピコリン酸を転換して、１１１を白色固体(２９ｍｇ，２０％)として３工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．８０(ｄ，Ｊ＝１７．７，１Ｈ)，８．０６(ｔｄ，Ｊ＝８．３，１．９，１Ｈ)，７．７４(ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２，１Ｈ)，７．６４(ｄ，Ｊ＝１２．２，１Ｈ)，７．４８−７．３８(ｍ，１Ｈ)，７．３０(ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．３，３．７，３Ｈ)，７．０７(ｓ，２Ｈ)，３．６７(ｓ，３Ｈ)，３．１１(ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．４，１Ｈ)，３．０７−２．８８(ｍ，２Ｈ)，２．８８−２．７４(ｍ，１Ｈ)，２．７４(ｓ，１Ｈ)，１．７７(ｄｄｄ，Ｊ＝３３．８，９．１，４．０，２Ｈ)，１．５７(ｄｄ，Ｊ＝２１．５，１１．７，１Ｈ)，１．２２−１．０６(ｍ，１Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４１０．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１１２ (Ｒ)-３-アミノ-Ｎ-(５-(３-アミノピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピコリンアミド１１２
実施例１４１の手順に従い、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル １-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-３-イルカルバメート及び３-アミノ-６-ブロモピコリン酸を転換して、１１２を白色固体(２６ｍｇ，１８％)として３工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．８０(ｄ，Ｊ＝１７．５，１Ｈ)，８．０６(ｔｄ，Ｊ＝８．３，１．８，１Ｈ)，７．７４(ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２，１Ｈ)，７．６９−７．６０(ｍ，１Ｈ)，７．５０−７．３７(ｍ，１Ｈ)，７．３７−７．２０(ｍ，３Ｈ)，７．０７(ｓ，２Ｈ)，３．６７(ｓ，３Ｈ)，３．１２(ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．４，１Ｈ)，２．９８(ｑｄ，Ｊ＝１１．３，５．０，２Ｈ)，２．９０−２．７６(ｍ，１Ｈ)，２．７６−２．６３(ｍ，１Ｈ)，１．９３−１．６６(ｍ，２Ｈ)，１．５７(ｄｄ，Ｊ＝２１．７，１２．５，１Ｈ)，１．１２(ｔｄ，Ｊ＝１３．０，３．６，１Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４１０．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１１３ ５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１１３
ｔｅｒｔ-ブチル １-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメート(４１０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ)、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸(４９６ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ)及びＨＡＴＵ(１．５１ｇ，４．００ｍｍｏｌ)を有する１００ｍＬの丸底フラスコに、塩化メチレン(２０ｍＬ)及びジイソプロピルエチルアミン(１．３０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を２４時間室温で撹拌し、反応をＬＣＭＳによってモニタした。反応が完了したら、溶媒を蒸留オフし、粗材料をフラッシュクロマトグラフィー，ヘプタン／酢酸エチル２０％〜９５％によって精製し、黄色油(５９８ｍｇ，７１％)を得た。５０ｍＬの丸底フラスコに、アミド(５９８ｍｇ，０．９２３ｍｍｏｌ)、ジオキサン(１０ｍＬ)及び塩酸(１ｍＬ，３２．４ｍｍｏｌ)を入れた。混合物を６０℃で２時間撹拌し、溶媒を蒸留オフした。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＮＨ４ＯＨを用いる水中に４０％〜８０％のＭｅＯＨ）によって精製し、１１３を白色固体(９０ｍｇ，２２％)として得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．７５(ｓ，１Ｈ)，８．４６(ｓ，１Ｈ)，７．６１−７．４３(ｍ，３Ｈ)，７．２７(ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)，３．６５(ｓ，３Ｈ)，３．１９−３．０４(ｍ，６Ｈ)，１．９９−１．７０(ｍ，２Ｈ)，１．５９(ｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．０，３Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４４８．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１１４ ３-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピコリンアミド１１４
実施例１４１に記載の手順に従い、実施例１６からの(Ｒ)-ベンジル１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメート、３-アミノ-６-ブロモピコリン酸、及び２-フルオロフェニルボロン酸を転換して、１１４を白色固体(２１ｍｇ，２６％)として３工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．７２(ｓ，１Ｈ)，８．０５(ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．９，１Ｈ)，７．７５(ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１，１Ｈ)，７．３２(ｔｄ，Ｊ＝７．６，３．７，３Ｈ)，７．０７(ｓ，２Ｈ)，３．６９(ｓ，３Ｈ)，３．２７−３．０７(ｍ，４Ｈ)，２．１３−１．５１(ｍ，７Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４２４．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１１５ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(ピペリジン-４-イルメトキシ)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１１５
実施例１１３に記載の手順に従い、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル １-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピロリジン-３-イルカルバメート、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸、及びＨＡＴＵを反応させて、１１５を白色固体(１１ｍｇ，１１％)として２工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．６９(ｓ，１Ｈ)，８．３４(ｓ，１Ｈ)，７．７０−７．４０(ｍ，３Ｈ)，７．３８(ｓ，１Ｈ)，７．２６(ｔ，Ｊ＝８．６，１Ｈ)，３．９９(ｄ，Ｊ＝６．１，２Ｈ)，３．６８−３．５４(ｍ，３Ｈ)，３．０４(ｄ，Ｊ＝１２．５，３Ｈ)，２．７０−２．５３(ｍ，２Ｈ)，１．９９−１．６６(ｍ，２Ｈ)，１．２７(ｄｄ，Ｊ＝２１．３，１２．３，２Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４４９．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１１６ ３-アミノ-６-(２-フルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(ピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピコリンアミド１１６
実施例１４１の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル ４-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イルオキシ)ピペリジン-１-カルボキシレート及び３-アミノ-６-ブロモピコリン酸をカップリングさせ、中間体アミドをパラジウム触媒Ｓｕｚｕｋｉ条件下で２-フルオロフェニルボロン酸と反応させ、１１６を白色固体(１０ｍｇ，１４％)として３工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．６７(ｓ，１Ｈ)，８．０５(ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ)，７．７３(ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９，１Ｈ)，７．６６−７．３８(ｍ，３Ｈ)，７．３８−７．２５(ｍ，３Ｈ)，７．０３(ｓ，２Ｈ)，４．４３−４．２０(ｍ，１Ｈ)，３．６３(ｓ，３Ｈ)，２．９６−２．７９(ｍ，２Ｈ)，２．３９(ｄｄ，Ｊ＝２６．９，１６．６，２Ｈ)，１．９２(ｄ，Ｊ＝１２．０，２Ｈ)，１．５５(ｔｄ，Ｊ＝１３．２，３．９，２Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４１１．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１１７ ３-アミノ-６-(２-フルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(ピペリジン-４-イルメトキシ)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピコリンアミド１１７
Figure 0006161537
実施例１４１の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル ４-((４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イルオキシ)メチル)ピペリジン-１-カルボキシレート及び３-アミノ-６-ブロモピコリン酸を反応させて３-アミノ-６-ブロモ-Ｎ-(１-メチル-５-(ピペリジン-４-イルメトキシ)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピコリンアミドを得て、これをパラジウム触媒Ｓｕｚｕｋｉ条件下で２-フルオロフェニルボロン酸と反応させて、１１７を白色固体(６．７ｍｇ，７．２％)として３工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．６６(ｓ，１Ｈ)，８．１０(ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ)，７．７１(ｄｔ，Ｊ＝３７．９，１９．０，１Ｈ)，７．６０−７．２５(ｍ，５Ｈ)，７．０３(ｓ，２Ｈ)，３．９７(ｄ，Ｊ＝６．２，２Ｈ)，３．７２−３．４２(ｍ，３Ｈ)，２．７６(ｔ，Ｊ＝３１．９，２Ｈ)，２．３６(ｔ，Ｊ＝１２．２，２Ｈ)，１．８８−１．５３(ｍ，３Ｈ)，１．２５−０．９９(ｍ，２Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４２５．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１１８ ３-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-ブロモピラジン-２-カルボキサミド１１８
実施例１４１の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル １-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-アミンを転換して、１１８を白色固体(０．８３ｍｇ，０．５％)として２工程にわたって得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３９６．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１１９ (Ｓ)-３-アミノ-Ｎ-(５-(３-アミノピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピラジン-２-カルボキサミド１１９
(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル １-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-３-イルカルバメート(１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ)、３-アミノ-６-ブロモピラジン-２-カルボン酸(１１１ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ)及びＨＡＴＵ(０．３９ｇ，１．０２ｍｍｏｌ)を有する５０ｍＬの丸底フラスコに、塩化メチレン(１０ｍＬ)及びジイソプロピルエチルアミン(０．１８ｇ，１．３５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を２４時間室温で撹拌し、反応をＬＣＭＳによってモニタした。反応が完了したら、溶媒を蒸留オフし、粗材料をフラッシュクロマトグラフィー，ヘプタン／酢酸エチル２０％〜９５％によって精製し、カップリング産物アミドを白色固体(１５３ｍｇ，９１％)として得た。
◎「００００」
１０ｍＬのマイクロウェーブバイアルに、アミド(１５３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ)、２-フルオロフェニルボロン酸(１３０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ)、ジクロロ[１,１′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)(５０ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ)、２ＭのＮａ２ＣＯ３溶液(１ｍＬ)及び１,２-ジメトキシエタン(３ｍＬ)を入れた。混合物をマイクロウェーブで３０分間、１３０℃に照射し、混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー，ヘプタン／酢酸エチル２０％〜９５％によって精製し、Ｂｏｃ-アミノピペリジン中間体を褐色油として得た。
◎「００００」
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｂｏｃ-アミノピペリジン中間体、ジオキサン(４ｍＬ)及び塩酸(０．５ｍＬ，１６ｍｍｏｌ)を入れた。混合物を６０℃で２時間撹拌し、溶媒を蒸留オフした。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＮＨ４ＯＨを用いる水中に４０％〜８０％のＭｅＯＨ）によって精製し、１１９を白色固体(９．０ｍｇ，９．５％)として２工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．６９(ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ)，８．１６(ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ)，７．７４(ｓ，２Ｈ)，７．５８−７．４１(ｍ，２Ｈ)，７．３５(ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．５，２Ｈ)，３．６６(ｓ，３Ｈ)，３．１３(ｄ，Ｊ＝７．７，２Ｈ)，３．０５−２．７６(ｍ，４Ｈ)，２．７０(ｄｄ，Ｊ＝１８．８，１０．２，１Ｈ)，１．８９−１．６５(ｍ，２Ｈ)，１．５６(ｄ，Ｊ＝１０．４，１Ｈ)，１．２４−１．０５(ｍ，１Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４１１．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１２０ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(ピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１２０
実施例１１３に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル ４-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イルオキシ)ピペリジン-１-カルボキシレート、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸、及びＨＡＴＵを反応させて、１２０を白色固体(２０ｍｇ，９．０％)として２工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．６２(ｓ，１Ｈ)，７．６４−７．４０(ｍ，３Ｈ)，７．２７(ｔ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)，４．３９−４．１１(ｍ，１Ｈ)，３．６０(ｓ，３Ｈ)，２．９４(ｄｔ，Ｊ＝１２．５，３．９，２Ｈ)，２．５０−２．４０(ｍ，２Ｈ)，２．０３−１．８１(ｍ，２Ｈ)，１．５３(ｔｄ，Ｊ＝１３．２，４．０，２Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４３５．１(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例１２１ (Ｓ)-３-アミノ-Ｎ-(５-(３-アミノピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-ブロモピラジン-２-カルボキサミド１２１
実施例１４１の手順に従い、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル １-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-３-イルカルバメートを転換して、１２１を白色固体(１５３ｍｇ，９１％)として２工程にわたって得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３９６．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１２２ ３-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピラジン-２-カルボキサミド１２２
実施例１４１の手順に従い、Ｂｏｃ保護１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-アミン、表題化合物を転換して、１２２を白色固体(９．０ｍｇ，９．５％)として３工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．６９(ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ)，８．１６(ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ)，７．７４(ｓ，２Ｈ)，７．５８−７．４１(ｍ，２Ｈ)，７．３５(ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．５，２Ｈ)，３．６６(ｓ，３Ｈ)，３．１３(ｄ，Ｊ＝７．７，２Ｈ)，３．０５−２．７６(ｍ，４Ｈ)，２．７０(ｄｄ，Ｊ＝１８．８，１０．２，１Ｈ)，１．８９−１．６５(ｍ，２Ｈ)，１．５６(ｄ，Ｊ＝１０．４，１Ｈ)，１．２４−１．０５(ｍ，１Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４１１．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１２３ (Ｓ)-３-アミノ-Ｎ-(５-(３-アミノピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-クロロピラジン-２-カルボキサミド１２３
実施例１４１の手順に従い、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル １-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-３-イルカルバメートを転換して、１２３を白色固体(４．４ｍｇ，４０％)として２工程にわたって得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３５１．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１２４ (Ｒ)-３-アミノ-Ｎ-(５-(３-アミノピロリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピコリンアミド１２４
実施例１４１の手順に従い、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル １-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピロリジン-３-イルカルバメート及び３-アミノ-６-ブロモピコリン酸を転換して、１２４を白色固体(３６ｍｇ，３２％)として３工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ７．９６(ｔｄ，Ｊ＝８．３，１．７，１Ｈ)，７．８１−７．６６(ｍ，２Ｈ)，７．５３−７．２３(ｍ，４Ｈ)，７．０３(ｓ，２Ｈ)，３．６５(ｓ，３Ｈ)，３．４４(ｍ，３Ｈ)，２．８１(ｄｔ，Ｊ＝６９．２，３４．６，１Ｈ)，１．９６(ｔｔ，Ｊ＝２１．１，１０．６，２Ｈ)，１．６５(ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．６，４．０，１Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３９６．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１２５ (Ｓ)-３-アミノ-Ｎ-(５-(３-アミノピロリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピコリンアミド１２５
実施例１４１の手順に従い、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル １-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピロリジン-３-イルカルバメート及び３-アミノ-６-ブロモピコリン酸を転換して、１２５を白色固体(５０ｍｇ，４４％)として３工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ７．９６(ｔｄ，Ｊ＝８．３，１．８，１Ｈ)，７．８１−７．５９(ｍ，２Ｈ)，７．５５−７．１２(ｍ，４Ｈ)，７．０３(ｓ，２Ｈ)，３．６５(ｓ，３Ｈ)，３．４４(ｍ，４Ｈ)，２．８５(ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．８，１Ｈ)，１．９６(ｔｔ，Ｊ＝２１．１，１０．６，１Ｈ)，１．７７−１．４９(ｍ，１Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３９６．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１２６ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(３-アミノピロリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１２６
実施例１１３に記載の手順に従い、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル １-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピロリジン-３-イルカルバメート、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸、及びＨＡＴＵを反応させて、１２６を白色固体(３８ｍｇ，３２％)として２工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ７．６７(ｄ，Ｊ＝１９．５，１Ｈ)，７．６２−７．４５(ｍ，３Ｈ)，７．２８(ｔ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)，３．６３(ｓ，３Ｈ)，３．５３(ｓ，１Ｈ)，３．２０(ｄｔ，Ｊ＝８．９，４．４，２Ｈ)，２．８４(ｄ，Ｊ＝１０．２，２Ｈ)，２．０５−１．８４(ｍ，２Ｈ)，１．７５(ｓ，２Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４２０．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１２７ (Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(３-アミノピロリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１２７
実施例１１３に記載の手順に従い、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル １-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピロリジン-３-イルカルバメート、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸、及びＨＡＴＵを反応させて、１２７を白色固体(２０ｍｇ，１７％)として２工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ７．６７(ｄ，Ｊ＝１９．５，１Ｈ)，７．６２−７．４５(ｍ，３Ｈ)，７．２８(ｔ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)，３．６３(ｓ，３Ｈ)，３．５３(ｓ，１Ｈ)，３．２０(ｄｔ，Ｊ＝８．９，４．４，２Ｈ)，２．８４(ｄ，Ｊ＝１０．２，２Ｈ)，２．０５−１．８４(ｍ，２Ｈ)，１．７５(ｓ，２Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４２０．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１２８ (Ｓ)-３-アミノ-Ｎ-(５-(３-(アミノメチル)ピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピコリンアミド１２８
実施例１４１の手順に従い、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル (１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-３-イル)メチルカルバメート、３-アミノ-６-ブロモピコリン酸をカップリングさせ、中間体アミドをパラジウム触媒Ｓｕｚｕｋｉ条件下で２-フルオロフェニルボロン酸と反応させて、１２８を白色固体(２７ｍｇ，１５％)として３工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．８２(ｓ，１Ｈ)，８．０４(ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ)，７．８１−７．６０(ｍ，２Ｈ)，７．３８(ｄｄｄ，Ｊ＝２２．０，１３．３，７．２，５Ｈ)，７．０７(ｓ，４Ｈ)，３．６８(ｓ，３Ｈ)，３．１５−２．９４(ｍ，３Ｈ)，２．７５(ｄｔ，Ｊ＝１７．３，１０．２，３Ｈ)，２．０１−１．４７(ｍ，４Ｈ)，１．２５−１．０１(ｍ，１Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４２４．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１２９ (Ｒ)-３-アミノ-Ｎ-(５-(３-(アミノメチル)ピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピコリンアミド１２９
実施例１４１の手順に従い、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル (１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-３-イル)メチルカルバメート、３-アミノ-６-ブロモピコリン酸をカップリングさせ、中間体アミドをパラジウム触媒Ｓｕｚｕｋｉ条件下で２-フルオロフェニルボロン酸と反応させて、１２９を白色固体(３３ｍｇ，１８％)として３工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．８２(ｓ，１Ｈ)，８．０３(ｄｔ，Ｊ＝９．６，４．８，１Ｈ)，７．８１−７．６０(ｍ，２Ｈ)，７．４９−７．２０(ｍ，４Ｈ)，７．０７(ｓ，２Ｈ)，３．６７(ｓ，３Ｈ)，３．３０−３．２０(ｍ，２Ｈ)，３．１５−２．９６(ｍ，３Ｈ)，２．７３(ｄｄ，Ｊ＝２５．７，１４．９，１Ｈ)，１．９２−１．４４(ｍ，４Ｈ)，１．０３(ｄｄ，Ｊ＝２１．１，１０．１，１Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４２４．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１３０ ３-アミノ-Ｎ-(５-(４-(アミノメチル)ピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピコリンアミド１３０
実施例１４１の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル (１-(４-アミノ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-イル)メチルカルバメート、３-アミノ-６-ブロモピコリン酸をカップリングさせ、中間体アミドをパラジウム触媒Ｓｕｚｕｋｉ条件下で２-フルオロフェニルボロン酸と反応させ、１３０を白色固体(２９ｍｇ，１６％)として３工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．８３(ｄ，Ｊ＝１６．２，１Ｈ)，８．４７(ｓ，０Ｈ)，８．０４(ｄｄ，Ｊ＝１５．８，８．０，１Ｈ)，７．６９(ｄｄ，Ｊ＝３７．１，１６．６，２Ｈ)，７．５１−７．２７(ｍ，５Ｈ)，７．０９(ｓ，２Ｈ)，３．６６(ｓ，３Ｈ)，３．０６(ｄｄ，Ｊ＝２１．６，１０．３，６Ｈ)，１．７４(ｔ，Ｊ＝１７．５，２Ｈ)，１．２８(ｄｄ，Ｊ＝３９．１，２７．５，３Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４２４．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１３１ (Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(３-(アミノメチル)ピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１３１
実施例１１３に記載の手順に従い、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル (１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-３-イル)メチルカルバメート、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸、及びＨＡＴＵを反応させ、１３１を白色固体(１２ｍｇ，６．２％)として２工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．７４(ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ)，７．６０−７．４２(ｍ，４Ｈ)，７．２８(ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)，３．６３(ｄ，Ｊ＝３．３，３Ｈ)，３．２４−２．８１(ｍ，４Ｈ)，２．７７−２．６１(ｍ，２Ｈ)，１．８４−１．４２(ｍ，４Ｈ)，１．０３(ｄ，Ｊ＝１０．６，１Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４４８．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１３２ Ｒ-５-アミノ-Ｎ-(５-(３-(アミノメチル)ピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１３２
実施例１１３に記載の手順に従い、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル (１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-３-イル)メチルカルバメート、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸、及びＨＡＴＵを反応させ、１３２を白色固体(９．６ｍｇ，５．０％)として２工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．７４(ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ)，７．６０−７．４２(ｍ，４Ｈ)，７．２８(ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)，３．６３(ｄ，Ｊ＝３．３，３Ｈ)，３．２４−２．８０(ｍ，４Ｈ)，２．７７−２．６１(ｍ，２Ｈ)，１．８２−１．４２(ｍ，４Ｈ)，１．０３(ｄ，Ｊ＝１０．６，１Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４４８．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１３３ ５-アミノ-Ｎ-(５-(４-(アミノメチル)ピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１３３
実施例１１３に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル (１-(４-アミノ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-イル)メチルカルバメート、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸、及びＨＡＴＵを反応させ、１３３を白色固体(４０ｍｇ，２１％)として２工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．７６(ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ)，７．６２−７．３８(ｍ，４Ｈ)，７．３８−７．１６(ｍ，２Ｈ)，３．６３(ｓ，３Ｈ)，３．１５−２．９４(ｍ，５Ｈ)，２．８８(ｔ，Ｊ＝６．４，１Ｈ)，１．８６−１．６０(ｍ，２Ｈ)，１．４２−１．０５(ｍ，３Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４４８．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１３４ (Ｓ)-３-アミノ-Ｎ-(５-(３-(アミノメチル)ピロリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピコリンアミド１３４
実施例１４１の手順に従い、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル (１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピロリジン-３-イル)メチルカルバメート及び３-アミノ-６-ブロモピコリン酸をカップリングさせ、中間体アミドをパラジウム触媒Ｓｕｚｕｋｉ条件下で２-フルオロフェニルボロン酸と反応させ、１３４を白色固体(７６ｍｇ，４８％)として３工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．７５(ｓ，１Ｈ)，８．０５(ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ)，７．７３(ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０，１Ｈ)，７．５７(ｓ，１Ｈ)，７．４９−７．２２(ｍ，４Ｈ)，７．０７(ｓ，２Ｈ)，３．６５(ｓ，３Ｈ)，３．３３−３．１８(ｍ，４Ｈ)，３．００(ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．３，２Ｈ)，２．２３(ｄｔ，Ｊ＝１３．９，７．０，１Ｈ)，１．９７(ｔｄ，Ｊ＝１２．５，７．１，１Ｈ)，１．６８−１．５５(ｍ，１Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４１０．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１３５ Ｒ-５-アミノ-Ｎ-(５-(３-(アミノメチル)ピロリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１３５
実施例１１３に記載の手順に従い、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル (１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピロリジン-３-イル)メチルカルバメート、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸、及びＨＡＴＵを反応させ、１３５を白色固体(３９ｍｇ，２７％)として２工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．７９(ｓ，１Ｈ)，７．６１−７．４５(ｍ，３Ｈ)，７．４１(ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ)，７．２８(ｔ，Ｊ＝８．６，２Ｈ)，３．６２(ｓ，３Ｈ)，３．３０−３．２０(ｍ，４Ｈ)，２．９７(ｄｔ，Ｊ＝１９．０，９．５，１Ｈ)，２．６１(ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ)，２．３４−２．１８(ｍ，１Ｈ)，１．９６(ｔｔ，Ｊ＝２９．５，１４．８，１Ｈ)，１．５８(ｄｑ，Ｊ＝１４．３，７．２，１Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４３４．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１３６ (Ｒ)-３-アミノ-Ｎ-(５-(３-(アミノメチル)ピロリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピコリンアミド１３６
実施例１４１の手順に従い、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル (１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピロリジン-３-イル)メチルカルバメート及び３-アミノ-６-ブロモピコリン酸をカップリングさせ、中間体アミドをパラジウム触媒Ｓｕｚｕｋｉ条件下で２-フルオロフェニルボロン酸と反応させ、１３６を白色固体(５１ｍｇ，３７％)として３工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．７５(ｓ，１Ｈ)，８．０４(ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．６，１Ｈ)，７．７３(ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０，１Ｈ)，７．５７(ｓ，１Ｈ)，７．５１−７．２３(ｍ，４Ｈ)，７．０７(ｓ，２Ｈ)，３．６５(ｓ，３Ｈ)，３．３０−３．２０(ｍ，３Ｈ)，３．００(ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．３，２Ｈ)，２．３５−２．１２(ｍ，２Ｈ)，１．９７(ｔｄ，Ｊ＝１２．４，７．２，１Ｈ)，１．５６(ｔｔ，Ｊ＝４０．８，２０．４，１Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４１０．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１３７ (Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(３-(アミノメチル)ピロリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１３７
実施例１１３に記載の手順に従い、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル (１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピロリジン-３-イル)メチルカルバメート、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸、及びＨＡＴＵを反応させ、１３７を白色固体(５６ｍｇ，３３％)として２工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．７９(ｓ，１Ｈ)，７．６１−７．４５(ｍ，３Ｈ)，７．４１(ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ)，７．２８(ｔ，Ｊ＝８．６，２Ｈ)，３．６２(ｓ，３Ｈ)，３．３１−３．２０(ｍ，４Ｈ)，２．９８(ｄｔ，Ｊ＝１９．０，９．５，１Ｈ)，２．６１(ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ)，２．３４−２．１９(ｍ，１Ｈ)，１．９６(ｔｔ，Ｊ＝２９．５，１４．８，１Ｈ)，１．６０(ｄｑ，Ｊ＝１４．３，７．２，１Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４３４．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１３８ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-(オキセタン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１３８
実施例１１３に記載の手順に従い、１-(オキセタン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸、及びＨＡＴＵを反応させ、１３８を白色固体(１０ｍｇ，９％)として２工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．９３(ｓ，１Ｈ)，８．３６(ｓ，１Ｈ)，７．８６(ｓ，０Ｈ)，７．６７−７．４１(ｍ，１Ｈ)，７．２８(ｔ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，５．４６−５．２６(ｍ，２Ｈ)，４．９０(ｓ，１Ｈ)，４．４０(ｄ，Ｊ＝５．７，２Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３７８．０(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１３９ (Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１３９
実施例１４０に記載の手順に従い、(Ｓ)-ベンジル１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメート、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸、及びＨＡＴＵを反応させ、１３９を白色固体(４２ｍｇ，２５％)として２工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．８１(ｓ，１Ｈ)，７．６２−７．４４(ｍ，４Ｈ)，７．２８(ｔ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)，３．６６(ｄ，Ｊ＝１７．１，３Ｈ)，３．２１−２．９３(ｍ，５Ｈ)，１．９３−１．７３(ｍ，３Ｈ)，１．６９−１．４０(ｍ，３Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４４８．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１４０ Ｒ-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１４０
実施例１６からの(Ｒ)-ベンジル１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメート(１５４ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ)、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸(１６８ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ)及びＨＡＴＵ(０．５１ｇ，１．３０ｍｍｏｌ)を有する１００ｍＬの丸底フラスコに、塩化メチレン(１０ｍＬ)及びジイソプロピルエチルアミン(０．４４ｇ，３．４０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を２４時間室温で撹拌し、反応をＬＣＭＳによってモニタした。反応が完了したら、溶媒を蒸留オフし、粗材料をフラッシュクロマトグラフィー，ヘプタン／酢酸エチル２０％〜９５％によって精製し黄色油(２７０ｍｇ，８８％)を得た。
◎「００００」
５０ｍＬの丸底フラスコに、アミド(２７０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ)、塩化メチレン(８ｍＬ)及びＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍの三臭化ホウ素溶液(１ｍＬ，１．１９ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を５時間撹拌し、溶媒を蒸留オフした。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＮＨ４ＯＨを用いる水中に４０％〜８０％のＭｅＯＨ）によって精製し、１４０を白色固体(５０ｍｇ，３３％)として得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．８１(ｓ，１Ｈ)，７．６２−７．４４(ｍ，４Ｈ)，７．２８(ｔ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)，３．６６(ｄ，Ｊ＝１７．１，３Ｈ)，３．２１−２．９３(ｍ，５Ｈ)，１．９３−１．７３(ｍ，３Ｈ)，１．６９−１．４０(ｍ，３Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４４８．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１４１ (Ｒ)-３-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピラジン-２-カルボキサミド１４１
実施例１６からの(Ｒ)-ベンジル１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメート(６０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ)、３-アミノ-６-ブロモピラジン-２-カルボン酸(４２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ)及びＨＡＴＵ(０．２７ｇ，１．３０ｍｍｏｌ)を有する５０ｍＬの丸底フラスコに、塩化メチレン(１０ｍＬ)及びジイソプロピルエチルアミン(０．１８ｇ，１．４ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を２４時間室温で撹拌し、反応をＬＣＭＳによってモニタした。反応が完了したら、溶媒を蒸留オフし、粗材料をフラッシュクロマトグラフィー，ヘプタン／酢酸エチル２０％〜９５％によって精製し、白色固体(７５ｍｇ，７９％)を得た。
◎「００００」
１０ｍＬのマイクロウェーブバイアルに、アミド(７５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ)、２-フルオロフェニルボロン酸(５９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ)、ジクロロ[１，１′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)(２３ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ)、２ＭのＮａ２ＣＯ３溶液(１ｍＬ)及び１,２-ジメトキシエタン(３ｍＬ)を加えた。混合物をマイクロウェーブで３０分間、１３０℃に照射し、混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー，ヘプタン／酢酸エチル２０％〜９５％によって精製し、褐色油を得た。
◎「００００」
５０ｍＬの丸底フラスコに、ピラジンブロマイド、塩化メチレン(４ｍＬ)及びＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍの三臭化ホウ素溶液(０．９２ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ)を入れた。混合物を５時間撹拌し、溶媒を蒸留オフした。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＮＨ４ＯＨを用いる水中に４０％〜８０％のＭｅＯＨ）によって精製し、１４１(２３ｍｇ，３９％)を白色固体として２工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．６８(ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ)，８．１１(ｔｄ，Ｊ＝８．１，１．８，１Ｈ)，７．７６(ｓ，２Ｈ)，７．５７(ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ)，７．４７(ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．７，１Ｈ)，７．４２−７．２８(ｍ，２Ｈ)，３．６７(ｓ，３Ｈ)，３．２６−２．９５(ｍ，５Ｈ)，１．９６−１．７３(ｍ，３Ｈ)，１．５４(ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，１２．４，４．９，３Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４２５．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１４２ (Ｓ)-３-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピコリンアミド１４２
実施例１４１の手順に従い、(Ｓ)-ベンジル１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメート及び３-アミノ-６-ブロモピコリン酸を転換して、１４２を白色固体(５４ｍｇ，６９％)として３工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．７３(ｓ，１Ｈ)，８．０５(ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ)，７．７４(ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１，１Ｈ)，７．６０(ｓ，１Ｈ)，７．５０−６．８０(ｍ，２Ｈ)，６．５８(ｓ，３Ｈ)，３．６９(ｓ，３Ｈ)，３．２７−３．１３(ｍ，４Ｈ)，１．８５(ｄｄｄ，Ｊ＝４２．７，４１．６，１８．５，７Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４２４．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１４３ (Ｓ)-３-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピラジン-２-カルボキサミド１４３
実施例１４１の手順に従い、(Ｓ)-ベンジル１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメートを転換して、１４３を白色固体(１３ｍｇ，２２％)として３工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．６８(ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ)，８．１１(ｔｄ，Ｊ＝８．１，１．８，１Ｈ)，７．７６(ｓ，２Ｈ)，７．５７(ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ)，７．４７(ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．７，１Ｈ)，７．４２−７．２８(ｍ，２Ｈ)，３．６７(ｓ，３Ｈ)，３．２６−２．９５(ｍ，５Ｈ)，１．９６−１．７３(ｍ，３Ｈ)，１．５４(ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，１２．４，４．９，３Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４２５．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１４４ Ｒ-５-アミノ-Ｎ-(５-(３-アミノピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１４４
実施例１１３に記載の手順に従い、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル １-(１-メチル-４-アミノ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-３-イルカルバメート、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸、及びＨＡＴＵを反応させ、１４４を白色固体(３２ｍｇ，１１％)として２工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．８１(ｓ，１Ｈ)，７．６３−７．４２(ｍ，４Ｈ)，７．２７(ｔ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)，３．６２(ｄ，Ｊ＝１０．３，３Ｈ)，３．０７(ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．３，１Ｈ)，３．０３−２．８０(ｍ，２Ｈ)，２．８３(ｔ，Ｊ＝８．７，１Ｈ)，２．６９(ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．５，１Ｈ)，１．８７−１．６４(ｍ，２Ｈ)，１．５５(ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ)，１．１７(ｄｄ，Ｊ＝１９．９，９．３，１Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４３４．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１４５ (Ｒ)-３-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピコリンアミド１４５
実施例１４１の手順に従い、実施例１６からの(Ｒ)-ベンジル１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメート及び３-アミノ-６-ブロモピコリン酸を転換して、１４５を白色固体(２１ｍｇ，２６％)として３工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．７２(ｓ，１Ｈ)，８．０５(ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．９，１Ｈ)，７．７５(ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１，１Ｈ)，７．３２(ｔｄ，Ｊ＝７．６，３．７，３Ｈ)，７．０７(ｓ，２Ｈ)，３．６９(ｓ，３Ｈ)，３．２７−３．０７(ｍ，４Ｈ)，２．１３−１．５１(ｍ，７Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４２４．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１４６ (Ｒ)-Ｎ-(５-(３-(アミノメチル)ピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１４６
実施例１１３に記載の手順に従い、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル (１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-３-イル)メチルカルバメートで開始し、２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を転換して、１４６を白色固体(９．７ｍｇ，５．０％)として２工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．４５(ｓ，１Ｈ)，８．６５(ｓ，１Ｈ)，８．３０(ｓ，１Ｈ)，７．７５−７．６２(ｍ，１Ｈ)，７．３９(ｄｄ，Ｊ＝１９．２，１０．４，３Ｈ)，３．６４(ｄ，Ｊ＝７．７，３Ｈ)，３．２２(ｄ，Ｊ＝１１．６，３Ｈ)，３．１１−２．９２(ｍ，３Ｈ)，２．８２−２．６４(ｍ，３Ｈ)，１．７６(ｄｄ，Ｊ＝３８．１，２０．２，３Ｈ)，１．５５(ｄ，Ｊ＝１０．０，１Ｈ)，１．１１(ｄ，Ｊ＝１０．５，１Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４３３．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１４７ (Ｒ)-ベンジル１-(４-(５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメート１４７
実施例１４０に記載の手順に従い、(Ｓ)-ベンジル１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメート、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸、及びＨＡＴＵを転換して、１４７を白色固体として(２６ｍｇ，３２％)２工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．６７(ｓ，１Ｈ)，７．５９−７．４２(ｍ，４Ｈ)，７．２９(ｄｔ，Ｊ＝１７．１，７．３，７Ｈ)，４．９９(ｓ，２Ｈ)，３．６５(ｓ，４Ｈ)，３．２８−３．０５(ｍ，４Ｈ)，２．０５−１．７５(ｍ，３Ｈ)，１．６８(ｄｄ，Ｊ＝２０．２，１０．３，３Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝５８２．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１４８ (Ｒ)-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１４８
実施例１４０に記載の手順に従い、実施例１６からの(Ｒ)-ベンジル１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメート、２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸、及びＨＡＴＵを転換して、１４８を白色固体として(３．６ｍｇ，２．６％)２工程にわたって得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４３３．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１４９ (Ｓ)-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１４９
実施例１４０に記載の手順に従い、(Ｓ)-ベンジル１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメート、２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸、及びＨＡＴＵを転換して、１４９を白色固体として(２．１ｍｇ，１．５％)２工程にわたって得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４３３．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１５０ ５-アミノ-Ｎ-(５-(６-アミノ-３-アザビシクロ[３．１．０]ヘキサン-３-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１５０
実施例１１３に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル ３-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-アザビシクロ[３．１．０]ヘキサン-６-イルカルバメート、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸、及びＨＡＴＵを反応させ、１５０を白色固体として(３０ｍｇ，３２％)２工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．６４(ｓ，１Ｈ)，７．６４−７．３６(ｍ，４Ｈ)，７．２９(ｔ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)，３．５６(ｓ，３Ｈ)，３．４６−３．３１(ｍ，２Ｈ)，３．１３(ｔ，Ｊ＝１５．２，２Ｈ)，１．９３(ｓ，１Ｈ)，１．４１(ｓ，２Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４３１．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１５１ ３-アミノ-Ｎ-(５-(６-アミノ-３-アザビシクロ[３．１．０]ヘキサン-３-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピコリンアミド１５１
実施例１４１の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル ３-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-アザビシクロ[３．１．０]ヘキサン-６-イルカルバメート及び３-アミノ-６-ブロモピコリン酸をカップリングさせ、中間体アミドをパラジウム触媒Ｓｕｚｕｋｉ条件下で２-フルオロフェニルボロン酸と反応させ、１５１を白色固体として(３２ｍｇ，３５％)３工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．６９(ｓ，１Ｈ)，８．０６(ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ)，７．７５(ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ)，７．６６−７．２５(ｍ，５Ｈ)，７．０６(ｓ，２Ｈ)，３．５９(ｓ，３Ｈ)，３．４０(ｔ，Ｊ＝１０．６，２Ｈ)，３．１７(ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ)，２．０９(ｓ，１Ｈ)，１．４４(ｓ，２Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４０８．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１５２ ３-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-クロロピラジン-２-カルボキサミド１５２
実施例１１３に記載の手順に従い、１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-アミンのｔｅｒｔ-ブチル カルバメートを転換して、１５２を白色固体として(２．０ｍｇ，１９％)２工程にわたって得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３５１．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１５４ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-ｏ-トリル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１５４
実施例２に記載の手順に従い、１-メチル-５-ｏ-トリル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミンで開始し、１５４を白色固体として(３３ｍｇ，１９％)２工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．３７(ｓ，１Ｈ)，７．８８(ｓ，１Ｈ)，７．５４−７．３９(ｍ，５Ｈ)，７．３９−７．２８(ｍ，２Ｈ)，７．２１(ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)，３．５７(ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ)，２．１４(ｓ，３Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４２６．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１５５ ３-アミノ-６-(２-フルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-ｏ-トリル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピコリンアミド１５５
実施例２に記載の手順に従い、１-メチル-５-ｏ-トリル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン及び３-アミノ-６-ブロモピコリン酸で開始し、１５５を白色固体として(３３ｍｇ，３１％)３工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．５８(ｓ，１Ｈ)，８．０６(ｓ，１Ｈ)，７．７１(ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１，１Ｈ)，７．５３(ｄｄｄ，Ｊ＝１６．４，１０．９，４．９，２Ｈ)，７．４５−７．３３(ｍ，４Ｈ)，７．２４(ｄｄｄ，Ｊ＝２２．７，１３．７，７．７，３Ｈ)，７．０８(ｓ，２Ｈ)，３．６３(ｓ，３Ｈ)，２．１５(ｓ，３Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４０２．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１５６ ３-アミノ-Ｎ-(５-(３-アミノフェニル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピコリンアミド１５６
実施例２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル ３-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)フェニルカルバメート及び３-アミノ-６-ブロモピコリン酸で開始し、１５６を白色固体として(４４ｍｇ，４２％)３工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．９５(ｓ，１Ｈ)，８．０９(ｓ，１Ｈ)，７．７３(ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．７，２Ｈ)，７．３９(ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．４，１Ｈ)，７．３７−７．２１(ｍ，４Ｈ)，７．１２(ｓ，２Ｈ)，６．８２−６．６０(ｍ，３Ｈ)，５．４３(ｓ，２Ｈ)，３．７７(ｓ，３Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４０３．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１５７ ５-アミノ-Ｎ-(５-(３-アミノフェニル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１５７
実施例２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル ３-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)フェニルカルバメートで開始し、１５７を白色固体として(１３ｍｇ，７．６％)２工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．６９(ｓ，１Ｈ)，７．９０(ｓ，１Ｈ)，７．５６−７．４５(ｍ，３Ｈ)，７．２１(ｄｔ，Ｊ＝１５．５，８．３，３Ｈ)，６．７２−６．５４(ｍ，３Ｈ)，５．２８(ｓ，２Ｈ)，３．７４(ｓ，３Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４２７．１(Ｍ＋１)
◎「００００」
表２式Ｉの化合物１５８-３８８
実施例１５８ (Ｓ)-３-アミノ-Ｎ-(５-(３-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピコリンアミド１５８
実施例２３に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル アゼパン-３-イルカルバメート及び３-アミノ-６-ブロモピコリン酸で開始し、１５８を白色固体として(３．８ｍｇ，４％)３工程にわたって得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４２４．１(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例１５９ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(３-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１５９
実施例１及び２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル アゼパン-３-イルカルバメートで開始し、１５９を白色固体として(４．１ｍｇ，３％)２工程にわたって得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４４８．１(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例１６０ (Ｒ)-３-アミノ-Ｎ-(５-(３-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピコリンアミド１６０
実施例２３に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル アゼパン-３-イルカルバメート及び３-アミノ-６-ブロモピコリン酸で開始し、１６０を白色固体として(４．５ｍｇ，５％)３工程にわたって得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４２４．１(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例１６１ (Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(３-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１６１
実施例１及び２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル アゼパン-３-イルカルバメートで開始し、１６１を白色固体として(２．２ｍｇ，２％)２工程にわたって得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４４８．１(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例１６２ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(ピペラジン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド
実施例１及び２に記載の手順に従い、ピペラジン-１-カルボキシレートで開始し、１６２を白色固体として(３６ｍｇ，２０％)２工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．７２(ｓ，１Ｈ)，７．６１−７．４６(ｍ，３Ｈ)，７．４１(ｓ，１Ｈ)，７．２７(ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)，３．６４(ｓ，３Ｈ)，３．０２−２．９１(ｍ，４Ｈ)，２．８２−２．７４(ｍ，４Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４２０．１(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例１６３ ３-アミノ-６-(２-フルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(ピペラジン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピコリンアミド
実施例２３に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル ピペラジン-１-カルボキシレートで開始し、１６３を白色固体として(１９ｍｇ，２１％)２工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．８１(ｓ，１Ｈ)，８．２５−８．０６(ｍ，１Ｈ)，７．７６(ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ)，７．５４(ｓ，１Ｈ)，７．４２(ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ)，７．３１(ｔｔ，Ｊ＝１１．０，５．６Ｈｚ，３Ｈ)，７．０８(ｓ，２Ｈ)，６．５２(ｓ，１Ｈ)，３．６８(ｓ，３Ｈ)，３．１９−３．０２(ｍ，４Ｈ)，２．９２(ｓ，４Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３９６．１(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例１６４ Ｎ-(５-(１,４-ジアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
実施例１及び２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル １,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートで開始し、１６４を白色固体として(３６ｍｇ，２０％)２工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ７．９０(ｓ，１Ｈ)，７．６５−７．４４(ｍ，３Ｈ)，７．２９(ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)，３．６２(ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，３Ｈ)，３．１６(ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ)，２．９５(ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ)，２．８３(ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ)，１．４８(ｓ，２Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４３４．１(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例１６５ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-エチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１６５
実施例１１３の手順及びスキーム５に示される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-エチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５イルカルバメートを、１６５に転換した：１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．７０(ｓ，１Ｈ)，７．９９(ｓ，１Ｈ)，７．６４(ｓ，１Ｈ)，７．５６(ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)，７．５０(ｓ，２Ｈ)，７．２７(ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ)，４．０８(ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ)，１．３５(ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ３Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３５０[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例１６８ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(１Ｈ-ピロロ[３,４-ｃ]ピリジン-２(３Ｈ,３ａＨ,４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,７ａＨ)-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１６８
実施例１及び２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ[３,４-ｃ]ピリジン-５(６Ｈ)-カルボキシレートで開始し、１６８を白色固体として(３４ｍｇ，３１％)２工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．６３(ｓ，１Ｈ)，７．５６−７．４２(ｍ，４Ｈ)，７．２６(ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)，３．６３(ｓ，３Ｈ)，３．３９−３．３３(ｍ，２Ｈ)，３．２３−３．１７(ｍ，１Ｈ)，３．０９(ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ)，２．９０−２．６８(ｍ，４Ｈ)，２．３０(ｓ，２Ｈ)，１．５９(ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４６０．１(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例１６９ ５-アミノ-２-(２-フルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１６９
実施例１４１の手順及びスキーム５に示される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル-２-(２-フルオロフェニル)-４-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５イルカルバメートを１６９に転換した：１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．８６(ｓ，１Ｈ)，８．３９(ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．９８(ｓ，１Ｈ)，７．６４(ｓ，１Ｈ)，７．４３(ｍ，３Ｈ)，７．３５(ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．８Ｈｚ，２Ｈ)，３．８２(ｓ，３Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３１８[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例１７０ ５-アミノ-２-(２-フルオロフェニル)-Ｎ-(１-(ピペリジン-４-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１７０
実施例１４１の手順及びスキーム５に示される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２-フルオロ-フェニル)-４-(１-(ピペリジン-４-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメートを１７０に転換した：１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．８５(ｓ，１Ｈ)，８．３９(ｍ，１Ｈ)，８．００(ｓ，１Ｈ)，７．６８(ｓ，１Ｈ)，７．４４(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ)，７．４０−７．３０(ｍ，２Ｈ)，４．１６(ｍ，１Ｈ)，３．０４(ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ)，２．６０(ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ)，１．９５(ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ)，１．７５(ｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．９Ｈｚ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３８７[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例１７２ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-(ピペリジン-４-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１７２
実施例１１６の手順及びスキーム５に示される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-(ピペリジン-４-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメートを１７２に転換した：１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．７１(ｓ，１Ｈ)，８．２９(ｓ，１Ｈ)，７．９９(ｓ，１Ｈ)，７．６８(ｓ，１Ｈ)，７．５６(ｍ，１Ｈ)，７．５０(ｓ，２Ｈ)，７．２７(ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ)，４．２６−４．１０(ｍ，１Ｈ)，３．１１(ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ)，２．６８(ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ)，１．９６(ｍ，２Ｈ)，１．８３(ｍ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４０５[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例１７３ ５-アミノ-Ｎ-(１-エチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１７３
実施例１４１の手順及びスキーム５に示される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル-２-(２-フルオロ-フェニル)-４-(１-エチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５イルカルバメートを１７３に転換した：１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．９１(ｓ，１Ｈ)，８．４１(ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ)，８．０２(ｓ，１Ｈ)，７．６６(ｓ，１Ｈ)，７．４９−７．４０(ｍ，３Ｈ)，７．３６(ｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ)，４．１１(ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ)，１．３５(ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ３Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３３２[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例１７４ ５-アミノ-２-(２-フルオロフェニル)-Ｎ-(１-イソプロピル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１７４
実施例１４１の手順及びスキーム５に示される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル-２-(２-フルオロフェニル)-４-(１-イソプロピル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５イルカルバメートを１７４に転換した：１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．９０(ｓ，１Ｈ)，８．４１(ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ)，８．０３(ｓ，１Ｈ)，７．６６(ｓ，１Ｈ)，７．４８−７．４１(ｍ，３Ｈ)，７．３６(ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．７Ｈｚ，２Ｈ)，４．４７(ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ)，１．４１(ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３４６[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例１７５ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-イソプロピル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１７５
実施例１１３の手順及びスキーム５に示される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-イソプロピル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５イルカルバメートを１７５に転換した：１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．７４(ｓ，１Ｈ)，８．０１(ｓ，１Ｈ)，７．６５(ｓ，１Ｈ)，７．６０−７．５１(ｍ，３Ｈ)，７．２８(ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ２Ｈ)，４．４４(ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ)，１．３９(ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３６４[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例１７６ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-(ピロリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１７６
実施例１１３の手順及びスキーム５に示される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-(ピロリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメートを１７６に転換した：１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．７５(ｓ，１Ｈ)，８．０４(ｓ，１Ｈ)，７．６６(ｓ，１Ｈ)，７．６１−７．４９(ｍ，３Ｈ)，７．２７(ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ)，４．７５(ｍ，１Ｈ)，３．１２(ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ)，２．９９(ｄｄ，Ｊ＝１７．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ)，２．８６(ｍ，２Ｈ)，２．１４(ｔｔ，Ｊ＝１７．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ)，１．９８(ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３９１[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例１７７ ５-アミノ-２-(２-フルオロフェニル)-Ｎ-(１-(ピロリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１７７
実施例１４１の手順及びスキーム５に示される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル-２-(２-フルオロ-フェニル)-４-(１-(ピロリジン３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメートを１７７に転換した：１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．９１(ｓ，１Ｈ)，８．４１(ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ)，８．０７(ｓ，１Ｈ)，７．６７(ｓ，１Ｈ)，７．４４(ｍ，３Ｈ)，７．３６(ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．０Ｈｚ，２Ｈ)，４．７８(ｍ，１Ｈ)，３．１４(ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ)，３．０６−２．９７(ｍ，１Ｈ)，２．９３(ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ)，２．８６(ｄｄ，Ｊ＝１５．８，９．３Ｈｚ，１Ｈ)，２．２４−２．１０(ｍ，１Ｈ)，１．９８(ｔｄ，Ｊ＝１２．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３７３[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例１７８ ５-アミノ-Ｎ-(１-(シクロプロピルメチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１７８
実施例１４１の手順及びスキーム５に示される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル-４-(１-シクロ-プロピルメチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-５-イルカルバメートを１７８に転換した：１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．８９(ｓ，１Ｈ)，８．４１(ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)，８．０７(ｓ，１Ｈ)，７．６６(ｓ，１Ｈ)，７．４４(ｓ，３Ｈ)，７．３６(ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．１Ｈｚ，２Ｈ)，３．９５(ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ)，１．２１(ｍ，１Ｈ)，０．５４(ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ)，０．３６(ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３５８[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例１７９ ５-アミノ-Ｎ-(１-(シクロプロピルメチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１７９
実施例１１３の手順及びスキーム５に示される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル-４-(１-シクロ-プロピルメチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-５イルカルバメートを１７９に転換した：１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．７３(ｓ，１Ｈ)，８．０５(ｓ，１Ｈ)，７．６４(ｓ，１Ｈ)，７．６１−７．５３(ｍ，１Ｈ)，７．５１(ｍ，２Ｈ)，７．２７(ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ)，３．９２(ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ)，１．２６−１．１２(ｍ，１Ｈ)，０．５２(ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ)，０．３４(ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３７６[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例１８０ (Ｒ)-５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-(ピペリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１８０
実施例１１３の手順及びスキーム５に示される手順に従い、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-(ピペリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメートを１８０に転換した：１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．７０(ｓ，１Ｈ)，８．０１(ｓ，１Ｈ)，７．６６(ｓ，１Ｈ)，７．６０−７．５２(ｍ，１Ｈ)，７．５１(ｍ，２Ｈ)，７．２７(ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ)，４．０６(ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ)，３．１３(ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ)，２．８５(ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ)，２．７４−２．６４(ｍ，１Ｈ)，２．４３(ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ)，２．０５(ｍ，１Ｈ)，１．８８−１．７５(ｍ，１Ｈ)，１．６９(ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ)，１．４８(ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４０５[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例１８２ (Ｓ)-５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-(ピペリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１８２
実施例１１３の手順及びスキーム５に示される手順に従い、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-(ピペリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメートを１８２に転換した：１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．７０(ｓ，１Ｈ)，８．０１(ｓ，１Ｈ)，７．６６(ｓ，１Ｈ)，７．５６(ｄｔ，Ｊ＝１３．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．５２(ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ)，７．２７(ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ)，４．０６(ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ)，３．１３(ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ)，２．８５(ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ)，２．７３−２．６３(ｍ，１Ｈ)，２．４３(ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ)，２．０５(ｍ，１Ｈ)，１．８１(ｍ，１Ｈ)，１．６９(ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ)，１．５５−１．３９(ｍ，１Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４０５[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例１８３ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１８３
実施例１１３の手順及び図５に示される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２，６-ジ-フルオロフェニル)-４-(１-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメートを１８３に転換した：１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．７２(ｓ，１Ｈ)，８．０１(ｓ，１Ｈ)，７．６３(ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ)，７．６０−７．５３(ｍ，１Ｈ)，７．５１(ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ)，７．２７(ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ)，４．１３(ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ)，２．６１(ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ)，２．５３−２．１６(ｓ，６Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３９３[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例１８４ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１８４
実施例１１３の手順及び図５に示される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル-２-(２,６-ジ-フルオロフェニル)-４-(１,５-ジメチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメートを１８４に転換した：１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．８４(ｓ，１Ｈ)，７．５４−７．５１(ｍ，１Ｈ)，７．４８(ｓ，２Ｈ)，７．４４(ｓ，１Ｈ)，７．２７(ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ)，３．７１(ｓ，３Ｈ)，２．１６(ｓ，３Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３５０[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例１８５ Ｎ-(５-(４-アミノピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピラジン-２-カルボキサミド１８５
実施例１４１の手順に従い、６-(２-フルオロフェニル)-ピラジン-２-カルボン酸を１８５に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：１０．０２(ｓ，１Ｈ)，９．３１(ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ)，９．２１(ｓ，１Ｈ)，８．３５−８．３６(ｍ，１Ｈ)，７．５１−７．５２(ｍ，１Ｈ)，７．４４−７．４８(ｍ，３Ｈ)，３．６５(ｓ，３Ｈ)，３．０２−３．１１(ｍ，４Ｈ)，２．６２(ｍ，１Ｈ)，１．７４−１．７７(ｍ，２Ｈ)，１．３５−１．３７(ｍ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３９６[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例１８６ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(４,５,６,７-テトラヒドロピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１８６
実施例１１３の手順及びスキーム５に示される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２,６-ジ-フルオロフェニル)-４-(４,５,６,７-テトラヒドロピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメートを１８６に転換した：１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．９３(ｓ，１Ｈ)，７．６０−７．５０(ｍ，１Ｈ)，７．４６(ｓ，２Ｈ)，７．３３−７．２０(ｍ，３Ｈ)，５．７４(ｓ，１Ｈ)，３．９６(ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ)，３．１９(ｍ，２Ｈ)，２．０２−１．９３(ｍ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３７７[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例１８９ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(５-(４-ヒドロキシアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１８９
実施例１１３の手順及びスキーム５に示される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(５-(４-ヒドロキシアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメートをラセミ１８９に転換した：１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．６４(ｓ，１Ｈ)，７．５４(ｓ，１Ｈ)，７．４８(ｍ，３Ｈ)，７．２６(ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ)，４．４４(ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ)，３．８２(ｍ，１Ｈ)，３．６４(ｓ，３Ｈ)，３．２５−３．１１(ｍ，２Ｈ)，３．０４(ｍ，２Ｈ)，１．８６(ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ)，１．７３−１．４７(ｍ，４Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４４９[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例１９０ (Ｒ)-Ｎ-(５-(３-アミノピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピラジン-２-カルボキサミド１９０
実施例１４１の手順に従い、６-(２-フルオロフェニル)-ピラジン-２-カルボン酸を１９０に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．２８−９．３０(ｍ，２Ｈ)，８．２４−８．２７(ｍ，１Ｈ)，７．５８−７．６３(ｍ，２Ｈ)，７．３４−７．４５(ｍ，２Ｈ)，３．７８(ｓ，３Ｈ)，３．２２．-３．２５(ｍ，１Ｈ)，３．０７−３．１４(ｍ，２Ｈ)，２．８２−２．９４(ｍ，２Ｈ)，１．９６−１．９２(ｍ，１Ｈ)，１．８４−１．８２(ｍ，１Ｈ)，１．２１−１．２６(ｍ，１Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３９６[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例１９１ (Ｓ)-Ｎ-(５-(３-アミノピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピラジン-２-カルボキサミド１９１
実施例１４１の手順に従い、６-(２-フルオロフェニル)-ピラジン-２-カルボン酸を１９１に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．２８−９．３０(ｍ，２Ｈ)，８．２４−８．２７(ｍ，１Ｈ)，７．５８−７．６３(ｍ，２Ｈ)，７．３４−７．４５(ｍ，２Ｈ)，３．７８(ｓ，３Ｈ)，３．２２．-３．２５(ｍ，１Ｈ)，３．０７−３．１４(ｍ，２Ｈ)，２．８２−２．９４(ｍ，２Ｈ)，１．９６−１．９２(ｍ，１Ｈ)，１．８４−１．８２(ｍ，１Ｈ)，１．２１−１．２６(ｍ，１Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３９６[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例１９２ Ｎ-(５-(４-(アミノメチル)ピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピラジン-２-カルボキサミド１９２
実施例１４１の手順に従い、６-(２-フルオロフェニル)-ピラジン-２-カルボン酸を１９２に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：１０．０７(ｓ，１Ｈ)，９．３０(ｓ，１Ｈ)，９．２２(ｓ，１Ｈ)，８．３６(ｓ，１Ｈ)，７．６３(ｓ，１Ｈ)，７．４６−７．４７(ｍ，２Ｈ)，７．４２(ｓ，１Ｈ)，７．２６−７．３０(ｍ，２Ｈ)，４．１３−４．３４(ｍ，３Ｈ)，３．４６−３．４７(ｍ，２Ｈ)，３．３６−３．３７(ｍ，２Ｈ)，２．９８−３．０１(ｍ，２Ｈ)，１．７１−１．７５(ｍ，２Ｈ)，１．５７−１．５８(ｍ，１Ｈ)，１．２３−１．２６(ｍ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４１０[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例１９３ Ｎ-(５-(４-(２-アミノエチル)ピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピラジン-２-カルボキサミド１９３
実施例１４１の手順に従い、６-(２-フルオロフェニル)-ピラジン-２-カルボン酸を１９３に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．２７−９．２９(ｍ，２Ｈ)，８．２４−８．２５(ｍ，１Ｈ)，７．６０−７．６１(ｍ，２Ｈ)，７．３４−７．４５(ｍ，２Ｈ)，３．７５(ｓ，３Ｈ)，３．１５．-３．１９(ｍ，４Ｈ)，２．７９(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，１．７９(ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ)，１．３８−１．５４(ｍ，５Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４２４[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例１９４ Ｎ-(５-(１,４-ジアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピラジン-２-カルボキサミド１９４
実施例１４１の手順に従い、６-(２-フルオロフェニル)-ピラジン-２-カルボン酸を１９４に転換した：１ＨＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ)δ９．２７(ｓ，１Ｈ)，９．２２(ｄ，１Ｈ)，８．１０(ｄ，１Ｈ)，７．９２(ｓ，１Ｈ)，７．４０(ｍ，１Ｈ)，６．９(ｍ，１Ｈ)，６．８(ｍ，１Ｈ)，３．７６(ｓ，３Ｈ)，３．３２−３．３７(ｍ，４Ｈ)，３．３０−３．９２(ｍ，４Ｈ)，１．７９(ｍ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３９６(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例１９７ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１９７
実施例２００の手順に従い、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシ-カルボニルアミノ)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を１９７に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：８．９４(ｓ，１Ｈ)，８．２２(ｓ，１Ｈ)，７．３５−７．５１(ｍ，６Ｈ)，３．６５(ｓ，３Ｈ)，３．０４−３．１５(ｍ，５Ｈ)，１．８２(ｍ，３Ｈ)，１．５４(ｍ，３Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４３０[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例１９８ Ｎ-(５-(４-アミノピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５-(２-フルオロフェニル)ニコチンアミド１９８
実施例１４１の手順に従い、５-(２-フルオロフェニル)-ニコチン酸を１９８に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．８２(ｓ，１Ｈ)，９．０９(ｓ，１Ｈ)，８．９４(ｓ，１Ｈ)，８．４３(ｓ，１Ｈ)，７．７１−７．７３(ｍ，１Ｈ)，７．５３−７．５４(ｍ，１Ｈ)，７．３８−７．４３(ｍ，２Ｈ)，７．２７(ｓ，１Ｈ)，３．５７−３．６４(ｍ，３Ｈ)，３．００−３．０７(ｍ，２Ｈ)，２．９６−２．９８(ｍ，２Ｈ)，２．６１−２．６３(ｍ，１Ｈ)，１．７３−１．７５(ｍ，２Ｈ)，１．３３−１．３５(ｍ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３９５[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例２００ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,４-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２００
工程１：の調製[(Ｒ)-１-(４-｛[５-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-４-カルボニル]-アミノ｝-２-メチル-２Ｈ-ピラゾール-３-イル)-ペルヒドロ-アゼピン-４-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 0006161537
マイクロウェーブバイアルに、((Ｒ)-１-｛４-[(２-ブロモ-５-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-４-カルボニル)-アミノ]-２-メチル-２Ｈ-ピラゾール-３-イル｝-ペルヒドロ-アゼピン-４-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル(７８．２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ)、２-(２,４-ジフルオロフェニル)-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン(１０１．３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，３．５当量)、炭酸セシウム(１９６．４ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ)、[１,１’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(ＩＩ)-ジクロロメタン錯体(１：１)(２９．５ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ，０．３０ｅｑ)、及び無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(３．５ｍＬ)を入れた。反応混合物をＮ２で１０分間脱気し、次いで１００℃で３０分間マイクロ波照射した。反応混合物を酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、次いでセライトのパッドで濾過した。濾液を５０％ブライン／水、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を４０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、４６．４ｍｇ(５６．５％)の所望の産物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１０．３５(ｓ，１Ｈ)，８．６３(ｓ，１Ｈ)，８．１４−８．０４(ｍ，１Ｈ)，７．８２(ｓ，１Ｈ)，７．３１(ｓ，５Ｈ)，７．０３−６．８７(ｍ，２Ｈ)，５．１１−５．００(ｓ，２Ｈ)，４．８４−４．７４(ｍ，１Ｈ)，３．９５−３．８５(ｍ，１Ｈ)，３．７４(ｓ，３Ｈ)，３．３５−３．２４(ｍ，２Ｈ)，３．２３−３．１１(ｍ，２Ｈ)，２．１８−２．０３(ｍ，２Ｈ)，１．９７−１．６５(ｍ，４Ｈ)，１．５３(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：６８２．６[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程２：表題化合物５-アミノ-２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-４-カルボン酸[５-((Ｒ)-４-アミノ-アゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]-アミドの調製
Ｎ２下、−１０℃で、無水ＤＣＭ(４．０ｍＬ)中の[(Ｒ)-１-(４-｛[５-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-４-カルボニル]-アミノ｝-２-メチル-２Ｈ-ピラゾール-３-イル)-ペルヒドロ-アゼピン-４-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル(４６．０ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、ＤＣＭ中の１．０Ｍ三臭化ホウ素(０．２２ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ，３．３当量)を滴加した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで−２０℃まで冷却させた。更に、ＤＣＭ中の１．０Ｍ三臭化ホウ素(０．１１ｍＬ，０．１１ｍｍｏｌ，１．６５当量)を滴加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、次いで酢酸エチル(３×５０ｍＬ)で抽出した。組み合わさった有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、２００(１２．７ｍｇ，４２．１％)を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．９３(ｓ，１Ｈ)，８．３９(ｓ，１Ｈ)，８．３３(ｄｄ，Ｊ＝１５．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．４７−７．３６(ｍ，４Ｈ)，７．２９(ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ)，３．６６(ｓ，３Ｈ)，３．２６−３．１４(ｍ，３Ｈ)，３．１４−３．０５(ｍ，３Ｈ)，２．０３−１．８９(ｍ，２Ｈ)，１．８８−１．７７(ｍ，１Ｈ)，１．７６−１．５６(ｍ，３Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４４８．１[Ｍ＋Ｈ]＋
◎「００００」
実施例２０１ ５-アミノ-Ｎ-(５-(４-(２-アミノエチル)ピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２０１
実施例１４１の手順に従い、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシ-カルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２０１に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：８．７２(ｓ，１Ｈ)，８．４５(ｓ，１Ｈ)，７．５２−７．５５(ｍ，３Ｈ)，７．４３(ｓ，１Ｈ)，７．２６−７．３０(ｍ，２Ｈ)，３．５９(ｓ，３Ｈ)，２．９９−３．０４(ｍ，４Ｈ)，２．７７−２．７８(ｍ，２Ｈ)，１．６９−１．７１(ｍ，２Ｈ)，１．４３−１．５１(ｍ，３Ｈ)，１．２１−１．２７(ｍ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４６２[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例２０２ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２０２
工程１：の調製[(Ｒ)-１-(４-｛[５-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-２-(２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニル)-チアゾール-４-カルボニル]-アミノ｝-２-メチル-２Ｈ-ピラゾール-３-イル)-ペルヒドロ-アゼピン-４-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 0006161537
実施例２５８、工程１に記載の手順に従い、２-(２,４-ジフルオロフェニル)-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロランの代わりに２-(２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニル)-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロランを使用して、[(Ｒ)-１-(４-｛[５-ｔｅｒｔ-ブトキシ-カルボニルアミノ-２-(２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニル)-チアゾール-４-カルボニル]-アミノ｝-２-メチル-２Ｈ-ピラゾール-３-イル)-ペルヒドロ-アゼピン-４-イル]-カルバミン酸ベンジルエステルを１１．９％の収率において得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：７１２．４[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程２：[(Ｒ)-１-(４-｛[５-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-２-(２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニル)-チアゾール-４-カルボニル]-アミノ｝-２-メチル-２Ｈ-ピラゾール-３-イル)-ペルヒドロ-アゼピン-４-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル(１４．５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ)及び２Ｍ水性ＨＣｌ(５ｍＬ)の不均一混合物をＮ２下、１００℃で４時間撹拌した。得られた均一反応物をＲＴまで冷却し、水溶媒をトルエン共沸混合を使用して除去した。粗物を９：１ｖ／ｖＤＭＦ：ＭｅＯＨ(１ｍＬ)に再溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、２０２(９．２ｍｇ，９４．３％)を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．７５(ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ)，８．４６(ｓ，１Ｈ)，７．５３(ｓ，１Ｈ)，７．４２(ｓ，２Ｈ)，６．９５(ｓ，１Ｈ)，６．９２(ｓ，１Ｈ)，３．８５(ｓ，３Ｈ)，３．６４(ｓ，３Ｈ)，３．２０−３．０４(ｍ，６Ｈ)，１．９５−１．７７(ｍ，３Ｈ)，１．６８−１．５２(ｍ，３Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４７９．１[Ｍ＋Ｈ]＋
◎「００００」
実施例２０３ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(４-(Ｎ-メチルアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド２０３
実施例１４１の手順に従い、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシ-カルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２０３に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：８．７０(ｓ，１Ｈ)，７．４９−７．５５(ｍ，４Ｈ)，７．２６−７．２９(ｍ，２Ｈ)，３．６６−３．６７(ｍ，３Ｈ)，３．２１．-３．２９(ｍ，２Ｈ)，３．０６−３．０８(ｍ，２Ｈ)，２．７０(ｓ，２Ｈ)，２．５７(ｓ，３Ｈ)，１．９０−１．９６(ｍ，３Ｈ)，１．７３−１．８６(ｍ，５Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：５０４[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例２０４ ５-アミノ-Ｎ-(１-(ジフルオロメチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２０４
実施例１１３の手順及びスキーム５に示される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル ４-(１-(ジフルオロメチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-５-イルカルバメートを２０４に転換した：１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ１０．１１(ｓ，１Ｈ)，８．４０(ｓ，１Ｈ)，８．０３(ｓ，１Ｈ)，７．７９(ｓ，１Ｈ)，７．６０(ｍ，３Ｈ)，７．２８(ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３７２[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例２０５ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(３-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２０５
工程１：の調製[(Ｒ)-１-(４-｛[５-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-２-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-４-カルボニル]-アミノ｝-２-メチル-２Ｈ-ピラゾール-３-イル)-ペルヒドロ-アゼピン-４-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 0006161537
マイクロウェーブバイアルに、((Ｒ)-１-｛４-[(２-ブロモ-５-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-４-カルボニル)-アミノ]-２-メチル-２Ｈ-ピラゾール-３-イル｝-ペルヒドロ-アゼピン-４-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル(１００．０ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ)、４,４,５,５-テトラメチル-２-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-１,３,２-ジオキサボロラン(２０９．７ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ，５．０当量)、炭酸ナトリウム(４９．０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，３．０当量)、酢酸カリウム(４５．４ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，３．０当量)、[１,１’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(ＩＩ)-ジクロロメタン錯体(１：１)(２５．２ｍｇ，０．０３，ｍｍｏｌ，０．２０ｅｑ)、ＡＣＮ(９．０ｍＬ)、及び水(１．９ｍＬ)を入れた。応混合物をＮ２で１０分間脱気し、次いで１００℃で４０分間マイクロ波照射した。反応混合物を酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、次いでセライトのパッドで濾過した。濾液を５０％ブライン／水、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を５０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、７３．５ｍｇ(６６．８％)の所望の産物を油として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：７１４．４[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程２：表題化合物(Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(３-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミドの調製
実施例２０２、工程２の手順に従い、[(Ｒ)-１-(４-｛[５-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-２-(２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニル)-チアゾール-４-カルボニル]-アミノ｝-２-メチル-２Ｈ-ピラゾール-３-イル)-ペルヒドロ-アゼピン-４-イル]-カルバミン酸ベンジルエステルの代わりに、[(Ｒ)-１-(４-｛[５-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-２-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-４-カルボニル]-アミノ｝-２-メチル-２Ｈ-ピラゾール-３-イル)-ペルヒドロ-アゼピン-４-イル]-カルバミン酸ベンジルエステルを使用し、２０５を６４．４％の収率において白色固体として得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．９８(ｓ，１Ｈ)，８．２１(ｓ，１Ｈ)，８．０４(ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)，７．７６−７．６６(ｍ，２Ｈ)，７．５３(ｂｒｏａｄｓ，２Ｈ)，７．４２(ｓ，１Ｈ)，３．６６(ｓ，３Ｈ)，３．４０−３．１０(ｍ，７Ｈ)，１．９９−１．７８(ｍ，３Ｈ)，１．７３−１．５５(ｍ，３Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４８０．１[Ｍ＋Ｈ]＋
◎「００００」
実施例２０６ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２０６
工程１：の調製(Ｒ)-ベンジル１-(４-(５-アミノ-２-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメート
Figure 0006161537
実施例２０５、工程１に記載の手順に従い、４,４,５,５-テトラメチル-２-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-１,３,２-ジオキサボロランの代わりに、４,４,５,５-テトラメチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-１,３,２-ジオキサボロランを使用して、(Ｒ)-ベンジル１-(４-(５-アミノ-２-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメートを６７．０％の収率において得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：６１４．３[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程２：表題化合物(Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミドの調製
実施例２００、工程２に記載の手順に従い、[(Ｒ)-１-(４-｛[５-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-４-カルボニル]-アミノ｝-２-メチル-２Ｈ-ピラゾール-３-イル)-ペルヒドロ-アゼピン-４-イル]-カルバミン酸ベンジルエステルの代わりに、(Ｒ)-ベンジル１-(４-(５-アミノ-２-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメートを使用して、２０６を２５．２％の収率において得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．９０(ｓ，１Ｈ)，８．０４(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)，７．８１(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ)，７．５８(ｂｒｏａｄｓ，２Ｈ)，７．４２(ｓ，１Ｈ)，３．６６(ｓ，３Ｈ)，３．６０−３．０５(ｍ，７Ｈ)，２．００−１．８０(ｍ，３Ｈ)，１．７６−１．５７(ｍ，３Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４８０．１[Ｍ＋Ｈ]＋
◎「００００」
実施例２０８ (Ｒ)-５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(４-(Ｎ-メチルアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド２０８
実施例１４１の手順に従い、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシ-カルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２０８に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：８．７０(ｓ，１Ｈ)，７．４９−７．５５(ｍ，４Ｈ)，７．２６−７．２９(ｍ，２Ｈ)，３．６６−３．６７(ｍ，３Ｈ)，３．２１．-３．２９(ｍ，２Ｈ)，３．０６−３．０８(ｍ，２Ｈ)，２．７０(ｓ，２Ｈ)，２．５７(ｓ，３Ｈ)，１．９０−１．９６(ｍ，３Ｈ)，１．７３−１．８６(ｍ，５Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：５０４[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例２０９ ５-アミノ-Ｎ-(１-(２-アミノエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２０９
実施例１１３の手順及びスキーム５に示される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル ４-(１-(２-アミノエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-５-イルカルバメートを２０９に転換した：１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．７４(ｓ，１Ｈ)，８．２６(ｓ，１Ｈ)，８．０２(ｓ，１Ｈ)，７．６９(ｓ，１Ｈ)，７．５６−７．５０(ｍ，３Ｈ)，７．２７(ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ)，４．０９(ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ)，２．９７(ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３６５[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例２１０ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２１０
工程１：の調製[(Ｒ)-１-(４-｛[５-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-２-(２-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-４-カルボニル]-アミノ｝-２-メチル-２Ｈ-ピラゾール-３-イル)-ペルヒドロ-アゼピン-４-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 0006161537
マイクロウェーブバイアルに、((Ｒ)-１-｛４-[(２-ブロモ-５-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-４-カルボニル)-アミノ]-２-メチル-２Ｈ-ピラゾール-３-イル｝-ペルヒドロ-アゼピン-４-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル(１３２．７ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ)、４,４,５,５-テトラメチル-２-(２-トリフルオロメチル-フェニル)-１,３,２-ジオキサボロラン(２７８．３ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ，５．０当量)、炭酸ナトリウム(６５．０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ，３．０当量)、酢酸カリウム(６０．２ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ，３．０当量)、[１,１’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(ＩＩ)-ジクロロメタン錯体(１：１)(３３．４ｍｇ，０．０４１，ｍｍｏｌ，０．２０ｅｑ)、ＡＣＮ(１０ｍＬ)、及び水(２．５ｍＬ)を入れた。反応混合物をＮ２で１０分間脱気し、次いで１００℃で４０分間マイクロ波照射した。反応混合物を酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、次いでセライトのパッドで濾過した。濾液を５０％ブライン／水、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を５０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、８３．９ｍｇ(５７．４％)の所望の産物を泡として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：７１４．４[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程２：の調製表題化合物(Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
１,４-ジオキサン(１．０ｍＬ)及び２Ｍ水性ＨＣｌ(１０ｍＬ)中の[(Ｒ)-１-(４-｛[５-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-２-(２-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-４-カルボニル]-アミノ｝-２-メチル-２Ｈ-ピラゾール-３-イル)-ペルヒドロ-アゼピン-４-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル(８３．９ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ)の不均一混合物を、Ｎ２下、１２０℃で１６時間、撹拌した。得られた均一反応物を次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液でゆっくりクエンチし、次いで酢酸エチル(３×５０ｍＬ)で抽出した。組み合わさった有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、２１０(３３．４ｍｇ，５９．２％)を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．５１(ｓ，１Ｈ)，７．９０(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ)，７．７８(ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ)，７．６８(ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３．９Ｈｚ，１Ｈ)，７．５８(ｓ，１Ｈ)，７．４６(ｂｒｏａｄｓ，２Ｈ)，３．６４(ｓ，３Ｈ)，３．１０(ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ)，３．０２−２．９０(ｍ，１Ｈ)，１．８９−１．７３(ｍ，３Ｈ)，１．６４−１．４４(ｍ，３Ｈ)；２ｐｒｏｔｏｎｓｂｕｒｉｅｄｉｎ水ｐｅａｋ；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４８０．１[Ｍ＋Ｈ]＋
◎「００００」
実施例２１１ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロ-４-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２１１
実施例２１０の手順及びスキーム３に示される手順に従い、出発物質として((Ｒ)-１-｛４-[(２-ブロモ-５-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-４-カルボニル)-アミノ]-２-メチル-２Ｈ-ピラゾール-３-イル｝-ペルヒドロ-アゼピン-４-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル及び２-フルオロ-４-メチル-フェニルボロン酸を使用し、２１１を２０．５％の収率において２工程にわたって得た：１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．８８(ｓ，１Ｈ)，８．１４(ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ)，７．４７(ｓ，１Ｈ)，７．３６(ｂｒｏａｄｓ，２Ｈ)，７．２２−７．１４(ｍ，２Ｈ)，３．６６(ｓ，３Ｈ)，３．４５−３．０５(ｍ，７Ｈ)，２．３６(ｓ，３Ｈ)，１．９８−１．７８(ｍ，３Ｈ)，１．７２−１．５４(ｍ，３Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４４４．２[Ｍ＋Ｈ]＋
◎「００００」
実施例２１２ (Ｒ)-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５-フルオロ-６-(２-フルオロフェニル)ピコリンアミド２１２
実施例１４１の手順に従い、実施例１６からの(Ｒ)-ベンジル１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメートを２１２に転換した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．２３(ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ)，８．０９(ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ)，７．８１(ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．６７−７．５５(ｍ，２Ｈ)，７．５０−７．３４(ｍ，２Ｈ)，３．６５(ｓ，３Ｈ)，３．１８−２．９９(ｍ，５Ｈ)，２．９１(ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ)，１．８５−１．６２(ｍ，３Ｈ)，１．６１−１．３４(ｍ，３Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４２７．２[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例２１４ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-(２-(ピペリジン-１-イル)エチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド２１４
実施例１１３の手順及びスキーム５に示される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-(２-(ピペリジン-１-イル)エチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメートを２１４に転換した：１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．７１(ｓ，１Ｈ)，８．００(ｓ，１Ｈ)，７．６４(ｓ，１Ｈ)，７．６０−７．５２(ｍ，１Ｈ)，７．４９(ｓ，２Ｈ)，７．２６(ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ)，４．１４(ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ)，２．６４(ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．４Ｈｚ，２Ｈ)，２．４１−２．３１(ｍ，４Ｈ)，１．５２−１．４３(ｍ，４Ｈ)，１．３７(ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４３３[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例２１５ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-(２-モルホリノエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド２１５
実施例１１３の手順及びスキーム５に示される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-(２-モルホリノエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメートを２１５に転換した：１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．７１(ｓ，１Ｈ)，８．０１(ｓ，１Ｈ)，７．６５(ｓ，１Ｈ)，７．６０−７．５２(ｍ，１Ｈ)，７．５１(ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ)，７．２７(ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ)，４．１７(ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ)，３．５８−３．５１(ｍ，４Ｈ)，２．６８(ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ)，２．４２−２．３５(ｍ，４Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４３５[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例２１６ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(３-(２-アミノエチル)ピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２１６
実施例１４１の手順に従い、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシ-カルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２１６に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：８．７３(ｓ，１Ｈ)，７．５０−７．５５(ｍ，４Ｈ)，７．２７(ｔ，７．２Ｈｚ，２Ｈ)，３．６３(ｓ，３Ｈ)，２．９３−３．０８(ｍ，３Ｈ)，２．６６−２．７２(ｍ，１Ｈ)，２．５３−２．６０(ｍ，２Ｈ)，１．６４−１．８２(ｍ，３Ｈ)，１．５０−１．６２(ｍ，１Ｈ)，１．２５−１．３６(ｍ，２Ｈ)，０．９６−１．０６(ｍ，１Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４６２[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例２１７ (Ｓ)-５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(２-(ピロリジン-２-イル)エチルアミノ)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド２１７
実施例１４１の手順に従い、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシ-カルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２１７に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：８．４９(ｓ，１Ｈ)，７．４５(ｓ，１Ｈ)，７．３４−７．３８(ｍ，１Ｈ)，７．０１−７．０５(ｍ，２Ｈ)，６．１８(ｓ，２Ｈ)，３．７５(ｓ，３Ｈ)，３．１５−３．２７(ｍ，３Ｈ)，３．０３−３．０７(ｍ，１Ｈ)，２．８９−２．９４(ｍ，１Ｈ)，１．９０−１．９６(ｍ，１Ｈ)，１．８３−１．８６(ｄ，１５Ｈｚ，１Ｈ)，１．７４−１．７９(ｍ，２Ｈ)，１．６３−１．６８(ｍ，１Ｈ)，１．３８−１．４６(ｍ，１Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４４８[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例２１８ ５-アミノ-Ｎ-(５-(アゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２１８
実施例１１３の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル ４-(５-(アゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-５-イルカルバメートを２１８に転換した：１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．６２(ｄ，Ｊ＝２７．５Ｈｚ，１Ｈ)，７．５９(ｓ，１Ｈ)，７．５７−７．４３(ｍ，３Ｈ)，７．３３−７．２０(ｍ，２Ｈ)，３．６５(ｓ，３Ｈ)，３．１２(ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ)，１．６６(ｓ，８Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４３３．３[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例２１９ (Ｒ)-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピラジン-２-カルボキサミド２１９
実施例２１０の手順に従い、６-(２-フルオロフェニル)-ピラジン-２-カルボン酸を２１９に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．３０(ｓ，１Ｈ)，９．２３(ｓ，１Ｈ)，８．２６−８．２９(ｍ，１Ｈ)，７．６３−７．６５(ｍ，１Ｈ)，７．５８(ｓ，１Ｈ)，７．４５−７．４９(ｍ，２Ｈ)，３．６７(ｓ，３Ｈ)，３．１２−３．１８(ｍ，４Ｈ)，２．９５−２．９６(ｍ，１Ｈ)，１．７５−１．８３(ｍ，４Ｈ)，１．４３−１．５２(ｍ，４Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４１０[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例２２０ (Ｓ)-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピラジン-２-カルボキサミド２２０
実施例２１０の手順に従い、６-(２-フルオロフェニル)-ピラジン-２-カルボン酸を２２０に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．３０(ｓ，１Ｈ)，９．２３(ｓ，１Ｈ)，８．２６−８．２９(ｍ，１Ｈ)，７．６３−７．６５(ｍ，１Ｈ)，７．５８(ｓ，１Ｈ)，７．４５−７．４９(ｍ，２Ｈ)，３．６７(ｓ，３Ｈ)，３．１２−３．１８(ｍ，４Ｈ)，２．９５−２．９６(ｍ，１Ｈ)，１．７５−１．８３(ｍ，４Ｈ)，１．４３−１．５２(ｍ，４Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４１０[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例２２１ (Ｒ)-５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(２-(ピロリジン-２-イル)エチルアミノ)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド２２１
実施例１４１の手順に従い、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシ-カルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２２１に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：８．４９(ｓ，１Ｈ)，７．４５(ｓ，１Ｈ)，７．３４−７．３８(ｍ，１Ｈ)，７．０１−７．０５(ｍ，２Ｈ)，６．１８(ｓ，２Ｈ)，３．７５(ｓ，３Ｈ)，３．１５−３．２７(ｍ，３Ｈ)，３．０３−３．０７(ｍ，１Ｈ)，２．８９−２．９４(ｍ，１Ｈ)，１．９０−１．９６(ｍ，１Ｈ)，１．８３−１．８６(ｄ，１５Ｈｚ，１Ｈ)，１．７４−１．７９(ｍ，２Ｈ)，１．６３−１．６８(ｍ，１Ｈ)，１．３８−１．４６(ｍ，１Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４４８[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例２２２ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(４-シクロプロピル-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２２２
実施例２１０の手順及びスキーム３に示される手順に従い、出発物質として((Ｒ)-１-｛４-[(２-ブロモ-５-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-４-カルボニル)-アミノ]-２-メチル-２Ｈ-ピラゾール-３-イル｝-ペルヒドロ-アゼピン-４-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル及び２-(４-シクロプロピル-２-フルオロフェニル)-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロランを使用し、２２２を３７．８％の収率において２工程にわたって得た：１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．８６(ｓ，１Ｈ)，８．１０(ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ)，７．５３(ｓ，１Ｈ)，７．３５(ｓ，２Ｈ)，７．０６(ｄｄ，Ｊ＝１９．７，１０．７Ｈｚ，２Ｈ)，３．６５(ｓ，３Ｈ)，３．２１−２．９９(ｍ，５Ｈ)，２．０５−１．９５(ｍ，１Ｈ)，１．９０−１．７３(ｍ，４Ｈ)，１．６５−１．４７(ｍ，３Ｈ)，１．０６−０．９９(ｍ，２Ｈ)，０．８１−０．７５(ｍ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４７０．２[Ｍ＋Ｈ]＋
◎「００００」
実施例２２３ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロ-５-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２２３
実施例１４１の手順に従い、実施例１６からの(Ｒ)-ベンジル１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメートを２２３に転換した：１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．９０(ｓ，１Ｈ)，８．０３(ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ)，７．５１(ｓ，１Ｈ)，７．３９(ｓ，２Ｈ)，７．２３(ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ)，３．６５(ｓ，３Ｈ)，３．１９−３．０４(ｍ，６Ｈ)，２．３７(ｓ，３Ｈ)，１．８４(ｍ，３Ｈ)，１．５６(ｍ，３Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４４４．２[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例２２４ (Ｓ)-５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(５-(４-(ジメチルアミノ)アゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド２２４
実施例１４１の手順に従い、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシ-カルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２２４に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：７．５７(ｓ，１Ｈ)，７．４７−７．５０(ｍ，１Ｈ)，７．１４−７．１７(ｍ，２Ｈ)，３．７５(ｓ，３Ｈ)，３．３６−３．４０(ｍ，３Ｈ)，３．２４−３．２７(ｍ，２Ｈ)，２．６８(ｓ，６Ｈ)，１．８０−２．１１(ｍ，６Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４７６[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例２２５ (Ｒ)-５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(５-(４-(ジメチルアミノ)アゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド２２５
実施例１４１の手順に従い、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシ-カルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２２５に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：７．５７(ｓ，１Ｈ)，７．５０−７．４７(ｍ，１Ｈ)，７．１７−７．１４(ｍ，２Ｈ)，３．７５(ｓ，３Ｈ)，３．４０−３．３６(ｍ，３Ｈ)，３．２７−３．２４(ｍ，２Ｈ)，２．６８(ｓ，６Ｈ)，２．１１−１．８０(ｍ，６Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４７６[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例２２６ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,５-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２２６
実施例２００の手順に従い、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシ-カルボニルアミノ)-２-(２,５-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２２６に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．１１(ｓ，１Ｈ)，７．５７(ｓ，１Ｈ)，８．１１−８．１２(ｍ，１Ｈ)，７．４０−７．４８(ｍ，３Ｈ)，７．２７−７．２９(ｍ，１Ｈ)，３．６５(ｓ，３Ｈ)，３．０８−３．１８(ｍ，４Ｈ)，２．９５−３．０１(ｍ，１Ｈ)，１．７５−１．８３(ｍ，３Ｈ)，１．３９−１．５８(ｍ，３Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４４８[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例２２７ (Ｒ)-Ｎ-(５-(４-アセトアミドアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２２７
４０ｍＬの密封バイアルに、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ４-(５-(４-Ｃｂｚ-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-５-イルカルバメート(２２０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，実施例１４０工程１に従い調製)、１,４-シクロヘキサジエン(０．１８ｍＬ，１．９４ｍｍｏｌ)及びエタノール(１２ｍＬ)を入れた。１０％Ｐｄ／Ｃ(３５．０ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ)を加え、反応バイアルを窒素で３回真空パージした。反応混合物を次いで、窒素下で２時間９５℃で撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで十分にすすいだ。溶媒を減圧下で蒸留オフし、粗生成物(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ４-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-５-イルカルバメート(１８０ｍｇ，８４％)を得た。
◎「００００」
５０ｍＬの丸底フラスコに、上記生成物(１４８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ)、酢酸(０．０２ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ)及びＨＡＴＵ(０．３０８ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ)を入れた。塩化メチレン(６ｍＬ)及びジイソプロピルエチルアミン(０．３３ｍＬ，１．８９ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、反応をＬＣＭＳによって完了した。溶媒を蒸留オフし、粗材料をフラッシュクロマトグラフィー，塩化メチレン／メタノール(１％水酸化アンモニウムを用いる)０％〜１０％によって精製し、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ４-(５-(４-アセトアミドアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-５-イルカルバメート(１７ｍｇ，１１％)を得た。
◎「００００」
上記生成物(１７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ)を、ジオキサン中４．０ＭＨＣｌを用いて室温で一晩攪拌した。反応をＬＣＭＳでモニタした。反応が完了したら、溶媒を蒸留オフし、残留物を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化した。水溶液を酢酸エチルで３×抽出した。組み合わさった有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、２２７(５．９ｍｇ，４２％)を得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．６６(ｓ，１Ｈ)，７．７４(ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)，７．５０(ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，４Ｈ)，７．２６(ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)，３．８４(ｓ，１Ｈ)，３．６６(ｓ，３Ｈ)，３．１４(ｍ，５Ｈ)，１．９６−１．７９(ｍ，３Ｈ)，１．７６(ｓ，３Ｈ)，１．７２−１．５１(ｍ，３Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４９０．２[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例２２８ ５-アミノ-Ｎ-(５-(３-(２-アミノエチル)ピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２２８
実施例１４１の手順に従い、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシ-カルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２２８に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：８．７３(ｓ，１Ｈ)，７．５０−７．５５(ｍ，４Ｈ)，７．２７(ｔ，７．２Ｈｚ，２Ｈ)，３．６４(ｓ，３Ｈ)，２．９３−３．０８(ｍ，３Ｈ)，２．６８−２．７２(ｍ，１Ｈ)，２．５４−２．６６(ｍ，２Ｈ)，１．６４−１．８２(ｍ，３Ｈ)，１．５０−１．６２(ｍ，１Ｈ)，１．２８−１．４２(ｍ，２Ｈ)，０．９６−１．０８(ｍ，１Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４６２[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例２２９ (Ｒ)-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５-フルオロ-６-フェニルピコリンアミド２２９
実施例１４１の手順に従い、実施例１６からの(Ｒ)-ベンジル１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメートを(Ｒ)-ベンジル１-(４-(５-フルオロ-６-フェニルピコリンアミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメートに転換した。
◎「００００」
４０ｍＬの密封バイアルに、(Ｒ)-ベンジル１-(４-(５-フルオロ-６-フェニルピコリンアミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメート(６２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ)、１,４-シクロヘキサジエン(０．１１ｍＬ，１．１４ｍｍｏｌ)及びエタノール(７ｍＬ)を入れた。１０％Ｐｄ／Ｃ(１８．２ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ)を加え、反応バイアルを窒素で３回真空パージした。反応混合物を次いで、窒素下で２時間９５℃で撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで十分にすすいだ。溶媒を減圧下で蒸留オフし、粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣによって精製し、２２９を得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．４０(ｓ，１Ｈ)，８．１８−７．９８(ｍ，４Ｈ)，７．６８−７．４８(ｍ，３Ｈ)，３．６８(ｓ，３Ｈ)，３．２５−３．０３(ｍ，５Ｈ)，２．０２−１．７５(ｍ，３Ｈ)，１．７４−１．５１(ｍ，３Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４０９．２[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例２３４ (Ｒ)-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-シクロペンチル-５-フルオロピコリンアミド２３４
実施例２２９の手順に従い、実施例１６からの(Ｒ)-ベンジル１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメートを２３４に転換した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．５４(ｂｒ，１Ｈ)，８．００(ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ)，７．８８−７．８０(ｍ，１Ｈ)，７．７１(ｓ，１Ｈ)，３．６８(ｓ，３Ｈ)，３．５５−３．４５(ｍ，１Ｈ)，３．２２−３．０９(ｍ，４Ｈ)，３．０５-２０９５(ｍ，１Ｈ)，２．１２−１．４５(ｍ，１４Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４０１．２[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例２３５ (Ｒ)-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(５-(ジメチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-５-フルオロピコリンアミド２３５
実施例２２９の手順に従い、実施例１６からの(Ｒ)-ベンジル１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメートを２３５に転換した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．２４(ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ)，８．１０(ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ)，７．８６(ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ)，７．６８(ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ)，７．５７(ｓ，１Ｈ)，７．５４−７．４１(ｍ，１Ｈ)，３．６４(ｓ，３Ｈ)，３．１９−３．０４(ｍ，４Ｈ)，２．９９(ｓ，６Ｈ)，２．９３−２．８４(ｍ，１Ｈ)，１．８２−１．６４(ｍ，３Ｈ)，１．５５−１．４５(ｍ，３Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４９８．２[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例２３６ (Ｒ)-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-シクロペンテニル-５-フルオロピコリンアミド２３６
実施例２２９の手順に従い、実施例１６からの(Ｒ)-ベンジル１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメートを２３６に転換した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．５５(ｓ，１Ｈ)，８．０１(ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．９１(ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ)，７．６８(ｓ，１Ｈ)，６．８０(ｓ，１Ｈ)，３．６７(ｓ，４Ｈ)，３．２２−３．０７(ｍ，６Ｈ)，３．０７−２．９２(ｍ，４Ｈ)，２．６６(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ)，２．０４−１．９２(ｍ，３Ｈ)，１．９０−１．４１(ｍ，１３Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３９９．２[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例２３７ (Ｒ)-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド２３７
実施例２２９の手順に従い、実施例１６からの(Ｒ)-ベンジル１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメートを２３７に転換した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．１１(ｓ，１Ｈ)，８．４６(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ)，８．２８(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ)，７．５４(ｓ，１Ｈ)，３．６５(ｓ，３Ｈ)，３．２１−２．９４(ｍ，６Ｈ)，１．８９−１．６８(ｍ，３Ｈ)，１．６３−１．４４(ｍ，３Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３８３．２[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例２３８ (Ｒ)-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２,６-ジフルオロフェニル)-５-フルオロピコリンアミド
実施例２２９の手順に従い、実施例１６からの(Ｒ)-ベンジル１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメートを２３８に転換した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．３０(ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ)，８．１７(ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ)，７．７１(ｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ)，７．６４(ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ)，７．３６(ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ)，３．６４(ｓ，３Ｈ)，３．１７−２．９９(ｍ，４Ｈ)，２．９４−２．８２(ｍ，１Ｈ)，１．８０−１．６０(ｍ，３Ｈ)，１．５９−１．３３(ｍ，３Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４４５．２[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例２４１ ５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-エチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２４１
１,４-ジオキサン(４Ｍ，５ｍＬ)中のＨＣｌ中におけるｔｅｒｔ-ブチル ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-エチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメート(０．１７ｇ，０．２６ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で４０時間、静置させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を５０％水性ＭｅＯＨ(２０ｍＬ)に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３(１．２２ｇ，８．８４ｍｍｏｌ)を加え、混合物を６０℃で３時間加熱した。混合物を冷却させ、およそ５ｍＬまで濃縮し、ＤＣＭで抽出した。組み合わさった有機層を相分離カートリッジを通過させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄しＭｅＯＨ中に１Ｎのアンモニアで溶出するＳＣＸカラムを通過させることによって精製し、２４１をクリーム固体(１１８ｍｇ，９９％)として得た。１Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ８．６７(ｓ，１Ｈ)，７．９２(ｓ，１Ｈ)，７．３６−７．２８(ｍ，１Ｈ)，７．０６−６．９７(ｍ，２Ｈ)，６．１４(ｓ，２Ｈ)，４．０５(ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，３．２９−３．１２(ｍ，５Ｈ)，２．０２−１．８８(ｍ，３Ｈ)，１．７５−１．６０(ｍ，３Ｈ)，１．４３(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ)．ＲＮＨ２ｎｏｔｓｅｅｎ．ＬＣＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ４６２．０(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例２５２ ５-アミノ-Ｎ-(５-(３-(２-アミノエチル)ピロリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２５２
ｔｅｒｔ-ブチル ２-(１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピロリジン-３-イル)エチルカルバメートを実施例２に従って調製した。このアミンを使用し、２５２を実施例１４０に従って調製した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．６４(ｂｒ，１Ｈ)，７．６１−７．３８(ｍ，４Ｈ)，７．２６(ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)，３．６２(ｓ，３Ｈ)，２．８７(ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ)，２．３８−２．１７(ｍ，２Ｈ)，２．０９−１．９７(ｍ，１Ｈ)，１．５６−１．４２(ｍ，３Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４４８．２[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例２５３ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロ-５-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２５３
実施例１４１の手順に従い、実施例１６からの(Ｒ)-ベンジル１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメートを２５３に転換した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．１０(ｂｒ，１Ｈ)，８．６３(ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．８６−７．７４(ｍ，１Ｈ)，７．６６−７．５６(ｍ，１Ｈ)，７．５１(ｂｒ，２Ｈ)，７．４４(ｓ，１Ｈ)，３．６５(ｓ，３Ｈ)，３．２３−３．０４(ｍ，４Ｈ)，３．００−２．９３(ｍ，１Ｈ)，１．８６−１．７５(ｍ，３Ｈ)，１．６７−１．４２(ｍ，３Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４９８．２[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例２５４ Ｎ-(５-((１Ｓ,４Ｓ)-２,５-ジアザビシクロ[２．２．１]ヘプタン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２５４
５-((１Ｓ,４Ｓ)-２,５-ジアザビシクロ[２．２．１]ヘプタン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミンを実施例２に従い調製した。このアミンを使用して、２５４を実施例１４０に従い調製した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．７０(ｓ，１Ｈ)，７．５６(ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．５４−７．４０(ｍ，３Ｈ)，７．３２−７．１８(ｍ，２Ｈ)，３．８６(ｓ，１Ｈ)，３．６２(ｓ，３Ｈ)，３．３０−３．２０(ｍ，３Ｈ)，２．８７(ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ)，２．７８(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ)，１．９１(ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ)，１．６４(ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４３２．１[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例２６６ (Ｅ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-(アミノメチル)ピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-シクロヘプテニルチアゾール-４-カルボキサミド２６６
実施例３３７の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル ４-(５-(４-(ブチルオキシカルボニルアミノメチル)ピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-ブロモチアゾール-５-イルカルバメート及び１-シクロヘプテニルボロン酸ピナコールエステルで開始し、２６６を淡褐色固体として(２５ｍｇ，２８％)得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．６４(ｓ，１Ｈ)，７．４３(ｓ，１Ｈ)，７．２９(ｓ，２Ｈ)，６．３８(ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ)，３．６４(ｓ，３Ｈ)，３．０８−２．９４(ｍ，４Ｈ)，２．７８(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ)，２．４７(ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ)，２．３５−２．２０(ｍ，２Ｈ)，１．８２−１．７２(ｍ，４Ｈ)，１．５６−１．４９(ｍ，４Ｈ)，１．３３−１．１１(ｍ，３Ｈ)．ＬＣＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ４３０(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例２７７ ５-アミノ-Ｎ-(５-(４-(アミノメチル)ピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,５-ジクロロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２７７
実施例３３７の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル ４-(５-(４-(ブチルオキシカルボニルアミノメチル)ピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-ブロモチアゾール-５-イルカルバメート及び２,５-ジクロロベンゼンボロン酸で開始し、２７７をオフホワイト固体として(１９ｍｇ，１９％)得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ４-ＭｅＯＤ)δ８．３９(ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ)，７．５１(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ)，７．４８(ｓ，１Ｈ)，７．３７(ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ)，３．７３(ｓ，３Ｈ)，３．２４−３．１１(ｍ，４Ｈ)，２．６０(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ)，１．８５(ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ)，１．５５−１．４４(ｍ，１Ｈ)，１．３６(ｑｄ，Ｊ＝１１．９，４．４Ｈｚ，２Ｈ)．ＬＣＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ４６４(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例２７８ ５-アミノ-Ｎ-(５-(４-(アミノメチル)ピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(４-ヒドロキシ-２-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２７８
ＤＭＥ(１．５ｍＬ)及び水(０．５ｍＬ)中のｔｅｒｔ-ブチル ４-(５-(４-(ブチルオキシカルボニルアミノメチル)ピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-ブロモチアゾール-５-イルカルバメート(０．１２３ｇ，０．２０ｍｍｏｌ)、Ｎａ２ＣＯ３(４２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ)及び４-ヒドロキシ-２-(トリフルオロメチル)ベンゼンボロン酸(６６ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ)の混合物を、１５分間、窒素を混合物中に穏やかにバブリングさせることによって脱気した。[１,１’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ-パラジウム(ＩＩ)(１６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ)を次いで加え、混合物を更に１０分間脱気してから、マイクロウェーブにおいて１３０℃で４０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０-１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)によって精製した。単離した中間体を、１,４-ジオキサン中のＨＣｌ(４Ｍ，２ｍＬ)の溶液に溶解し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、２７８を淡褐色固体として(４８ｍｇ，４８％)得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ４-ＭｅＯＤ)δ７．５９(ｓ，１Ｈ)，７．４４(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ)，７．１５(ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ)，６．９８(ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ)，３．７２(ｓ，３Ｈ)，３．２２−３．１０(ｍ，４Ｈ)，２．７１(ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ)，１．８５(ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ)，１．６６−１．５５(ｍ，１Ｈ)，１．４７−１．３３(ｍ，２Ｈ)．ＬＣＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ４９６(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例２８０ ５-アミノ-Ｎ-(５-(４-(アミノメチル)ピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(４-メトキシ-２-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２８０
実施例３３７の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル ４-(５-(４-(ブチルオキシカルボニルアミノメチル)ピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-ブロモチアゾール-５-イルカルバメート及び４-メトキシ-２-(トリフルオロメチル)ベンゼンボロン酸で開始し、２８０を褐色固体として(５６ｍｇ，５４％)得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ４-ＭｅＯＤ)δ７．６５(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ)，７．５８(ｓ，１Ｈ)，７．３７(ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ)，７．２７(ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ)，３．９４(ｓ，３Ｈ)，３．７２(ｓ，３Ｈ)，３．１９−３．０６(ｍ，４Ｈ)，２．６２(ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ)，１．８４(ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ)，１．５７−１．４６(ｍ，１Ｈ)，１．３７(ｑｄ，Ｊ＝１１．７，４．９Ｈｚ，２Ｈ)．ＬＣＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ５１０(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例２８７ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(５-(３,３-ジフルオロピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド２８７
ＭｅＯＨ(２ｍＬ)中のｔｅｒｔ-ブチル ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(５-(３,３-ジフルオロピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメート(５７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ)の溶液に、１,４-ジオキサン中のＨＣｌ(４Ｍ，５ｍＬ)を加えた。室温で１８時間の攪拌後、混合物を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製から、２８７を白色固体として(２９ｍｇ，６３％)得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ８．４０(ｓ，１Ｈ)，７．６５(ｓ，１Ｈ)，７．３７−７．２８(ｍ，１Ｈ)，７．０６−６．９９(ｍ，２Ｈ)，６．１３(ｓ，２Ｈ)，３．７５(ｓ，３Ｈ)，３．３２(ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ)，３．１７−３．１２(ｍ，２Ｈ)，２．０８−１．９５(ｍ，２Ｈ)，１．９２−１．８４(ｍ，２Ｈ)．ＬＣＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ４５５．０(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例２９１ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(５-シクロプロピル-２-フルオロ-３-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２９１
工程１：２-(５-ブロモ-２-フルオロ-３-メチルフェニル)-６-メチル-１,３,６,２-ジオキシアザボロカン(dioxazaborocane)-４,８-ジオン
Figure 0006161537
攪拌子を具備する５０ｍＬの丸底フラスコに、５-ブロモ-２-フルオロ-３-メチルフェニルボロン酸(１．０ｇ，４．３ｍｍｏｌ)、Ｎ-メチルイミノ二酢酸(０．７６ｇ，５．２ｍｍｏｌ)、トルエン(８ｍＬ)及びＤＭＳＯ(２ｍＬ)を加えた。フラスコをディーン・スターク・トラップに装着し、ディーン・スターク・トラップを還流冷却器に装着した。混合物を、４．５時間、水の共沸除去と共に還流まで加熱した。溶液を真空中で濃縮した。残留物を真空中においてアセトン懸濁液からセライトで吸収し、得られた粉末を、エーテル中に０〜７０％のアセトニトリルで溶出するＩｓｃｏフラッシュクロマトグラフィーで処理し、２-(５-ブロモ-２-フルオロ-３-メチルフェニル)-６-メチル-１,３,６,２-ジオキシアザボロカン-４,８-ジオン(１．２６ｇ，８６％)を得た。
工程２：２-(５-シクロプロピル-２-フルオロ-３-メチルフェニル)-６-メチル-１,３,６,２-ジオキシアザボロカン-４,８-ジオン
Figure 0006161537
攪拌子を具備するマイクロウェーブ反応容器に、２-(５-ブロモ-２-フルオロ-３-メチルフェニル)-６-メチル-１,３,６,２-ジオキシアザボロカン-４,８-ジオン(３００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ)、シクロプロピルボロン酸(２２０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ)、酢酸パラジウム(１４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ)、Ｓ-Ｐｈｏｓ(５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ)及びリン酸カリウム(５６０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ)を入れた。脱気したトルエン(１５ｍＬ)を加えた。反応物を１２０℃で１５分間マイクロウェーブによって加熱した。ＬＣＭＳが反応の完了を示した。混合物をアセトニトリルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、多量のアセトニトリルので洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をセライトにおいてアセトン溶液から吸収した。得られた粉末を、エーテル中に０〜７０％のアセトニトリルで溶出するＩｓｃｏフラッシュクロマトグラフィーで処理し、淡黄色油の２-(５-シクロプロピル-２-フルオロ-３-メチルフェニル)-６-メチル-１,３,６,２-ジオキシアザボロカン-４,８-ジオン(１６７ｍｇ，６０％)を得た。
工程３：(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ４-(５-(４-Ｃｂｚ-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-(５-シクロプロピル-２-フルオロ-３-メチルフェニル)チアゾール-５-イルカルバメート
Figure 0006161537
マイクロウェーブ反応容器において、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ４-(５-(４-Ｃｂｚ-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-ブロモチアゾール-５-イルカルバメート(１３０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)、２-(５-シクロプロピル-２-フルオロ-３-メチルフェニル)-６-メチル-１,３,６,２-ジオキシアザボロカン-４,８-ジオン(１６７ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ)、Ｓ-Ｐｈｏｓ(１３．２ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ)及び酢酸パラジウム(３．６ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ)を１,４-ジオキサン(４．０ｍＬ)中に溶解させた。蓋をし、反応容器を窒素で３回真空パージした。リン酸カリウム(３．０Ｍ水性，０．２７ｍＬ，０．８１ｍｍｏｌ，使用の前に脱気)を加え、混合物を室温で１０分間攪拌してから、マイクロウェーブ下で１２０℃で２０分間加熱した。混合物をメタノールで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、多量の塩化メチレンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、塩化メチレン中に０〜５％メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィー(ＩｓｃｏＣｏ．)において精製して、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ４-(５-(４-Ｃｂｚ-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-(５-シクロプロピル-２-フルオロ-３-メチルフェニル)チアゾール-５-イルカルバメート(８２ｍｇ，５７％)を得た。
工程４：２５ｍＬの丸底フラスコに(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ４-(５-(４-Ｃｂｚ-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-(５-シクロプロピル-２-フルオロ-３-メチルフェニル)チアゾール-５-イルカルバメート(８２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ)、塩化メチレン(４ｍＬ)及びＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍの三臭化ホウ素溶液(０．４６ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ)を入れた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸留オフし、残留物を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化した。水溶液を酢酸エチルで３×抽出した。組み合わさった有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、２９１(２．８ｍｇ，５％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４８４．２[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例２９２ (Ｒ)-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-ブロモピコリンアミド２９２
実施例１４１の手順に従い、実施例１６からの(Ｒ)-ベンジル１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメートを２９２に転換した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．１０(ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)，７．９９(ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．９０(ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ)，７．５６(ｓ，１Ｈ)，３．６６(ｓ，３Ｈ)，３．２０−３．０３(ｍ，５Ｈ)，１．９５−１．７６(ｍ，３Ｈ)，１．７３−１．４８(ｍ，３Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３９３．１／３９５．１[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例２９３ (Ｒ)-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピコリンアミド２９３
実施例１４１の手順に従い、実施例１６からの(Ｒ)-ベンジル１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメートを２９３に転換した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．２１−８．０７(ｍ，３Ｈ)，８．０４(ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ)，７．６８(ｓ，１Ｈ)，７．６３−７．５１(ｍ，１Ｈ)，７．４７−７．３２(ｍ，２Ｈ)，３．６７(ｓ，３Ｈ)，３．２１−３．０４(ｍ，５Ｈ)，２．９６(ｔｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ)，１．７９(ｄｄｄ，Ｊ＝２４．４，１３．７，５．６Ｈｚ，４Ｈ)，１．６６−１．３９(ｍ，４Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４０９．２[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例２９７ ５-アミノ-Ｎ-(５-(４-(アミノメチル)ピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(５-フルオロ-２-ヒドロキシフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２９７
実施例２７８の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル ４-(５-(４-(ブチルオキシカルボニルアミノメチル)ピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-ブロモチアゾール-５-イルカルバメート及び５-フルオロ-２-ヒドロキシフェニルボロン酸で開始し、２９７をオフホワイト固体として(１８ｍｇ，２０％)得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ４-ＭｅＯＤ)δ７．６４(ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ)，７．４９(ｓ，１Ｈ)，６．９６(ｔｄ，Ｊ＝４．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ)，６．９０(ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ)，３．７４(ｓ，３Ｈ)，３．２７−３．１２(ｍ，４Ｈ)，２．６６(ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ)，１．８６(ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ)，１．６９−１．４２(ｍ，１Ｈ)，１．４５−１．３６(ｍ，２Ｈ)．ＬＣＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ４４６(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例３０２ (Ｒ)-３-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピコリンアミド３０２
実施例２２９の手順に従い、実施例１６からの(Ｒ)-ベンジル１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメートを３０２に転換した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．７４(ｂｒ，１Ｈ)，７．８４(ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ)，７．５５(ｓ，１Ｈ)，７．２８(ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ)，７．２０(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)，６．８５(ｂｒ，２Ｈ)，３．６４(ｓ，３Ｈ)，３．２０−２．９３(ｍ，５Ｈ)，１．８８−１．７５(ｍ，３Ｈ)，１．７０−１．４１(ｍ，３Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３３０．２[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例３０３ (Ｒ)-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５-フルオロピコリンアミド３０３
Figure 0006161537
実施例１４０の手順に従い、実施例１６からの(Ｒ)-ベンジル１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメートを３０３に転換した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．７０(ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ)，８．１７(ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．９４(ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．４８(ｓ，１Ｈ)，３．６５(ｓ，３Ｈ)，３．２０−２．９６(ｍ，６Ｈ)，１．９２−１．７０(ｍ，３Ｈ)，１．６４−１．４２(ｍ，３Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３３３．２[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例３０８ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(５-ブロモ-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３０８
実施例１４０の手順に従い、実施例１６からの(Ｒ)-ベンジル１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメート及び実施例２７の産物、２-(５-ブロモ-２-フルオロフェニル)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸を３０８に転換した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．０５(ｓ，１Ｈ)，８．４５(ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ)，７．６６−７．５５(ｍ，１Ｈ)，７．４８(ｓ，２Ｈ)，７．４３(ｓ，１Ｈ)，７．３６(ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．９Ｈｚ，１Ｈ)，３．６５(ｓ，４Ｈ)，３．２１−２．９３(ｍ，７Ｈ)，１．８４(ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．６Ｈｚ，３Ｈ)，１．７２−１．３９(ｍ，３Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：５０８．１／５１０．１[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例３０９ (Ｒ)-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピコリンアミド３０９
実施例１４０の手順に従い、実施例１６からの(Ｒ)-ベンジル１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメートを３０９に転換した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．８６(ｓ，１Ｈ)，８．７１(ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ)，８．４０(ｓ，１Ｈ)，８．１６−７．９７(ｍ，２Ｈ)，７．７１−７．５８(ｍ，１Ｈ)，７．４８(ｓ，１Ｈ)，３．６７(ｓ，５Ｈ)，３．２５−２．９８(ｍ，８Ｈ)，２．０４−１．５１(ｍ，７Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３１５．２[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例３１１ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-シクロプロピル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３１１
実施例２４１の手順に従い、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２-フルオロフェニル)-４-(１-シクロプロピル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメートで開始し、３１１をクリーム固体として(９０ｍｇ，９０％)得た。１Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ４-ＭｅＯＤ)δ７．６２(ｓ，１Ｈ)，７．５３−７．４３(ｍ，１Ｈ)，７．２１−７．１１(ｍ，２Ｈ)，３．５５−３．４９(ｍ，１Ｈ)，３．３６−３．３２(ｍ，４Ｈ)，３．２０−３．０９(ｍ，１Ｈ)，２．０９−１．８９(ｍ，３Ｈ)，１．９０−１．６４(ｍ，３Ｈ)，１．１８−１．０３(ｍ，４Ｈ)．ＬＣＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ４７４．０(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例３１２ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-シクロプロピルメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３１２
実施例２４１の手順に従い、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２-フルオロフェニル)-４-(１-シクロプロピルメチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメートで開始し、３１２をクリーム固体として(９０ｍｇ，９１％)得た。１Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ４-ＭｅＯＤ)δ７．７６−７．７０(ｓ，１Ｈ)，７．５３−７．４３(ｍ，１Ｈ)，７．２１−７．１０(ｍ，２Ｈ)，３．９２(ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，３．３３−３．２１(ｍ，４Ｈ)，３．１６−３．０５(ｍ，１Ｈ)，２．０６−１．８６(ｍ，３Ｈ)，１．８６−１．６１(ｍ，３Ｈ)，１．３８−１．２４(ｍ，１Ｈ)，０．６３−０．５６(ｍ，２Ｈ)，０．４９−０．３９(ｍ，２Ｈ)．ＬＣＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ４８８．０(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例３１３ (Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-エチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３１３
実施例２４１の手順に従い、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２-フルオロフェニル)-４-(１-エチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメートで開始し、３１３を淡黄色固体として(９０ｍｇ，８５％)得た。１Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ４-ＭｅＯＤ)δ７．７１(ｓ，１Ｈ)，７．５２−７．４３(ｍ，１Ｈ)，７．２０−７．１１(ｍ，２Ｈ)，４．１０(ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，３．３２−３．１７(ｍ，４Ｈ)，３．１６−３．０５(ｍ，１Ｈ)，２．０６−１．８６(ｍ，３Ｈ)，１．８６−１．６２(ｍ，３Ｈ)，１．４７−１．３８(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ)．ＬＣＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ４６２．０(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例３１４ ５-アミノ-Ｎ-(５-(４-(アミノメチル)ピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(５-クロロ-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３１４
実施例２７８の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル ４-(５-(４-(ブチルオキシカルボニルアミノメチル)ピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-ブロモチアゾール-５-イルカルバメート及び５-クロロ-２-フルオロフェニルボロン酸で開始し、３１４を灰色固体として得た(２９．２ｍｇ，３１％)。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ４-ＭｅＯＤ)δ８．３４(ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．４７(ｓ，１Ｈ)，７．４３−７．３７(ｍ，１Ｈ)，７．２７(ｄｄ，Ｊ＝１０．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ)，３．７４(ｓ，３Ｈ)，３．２７−３．１１(ｍ，４Ｈ)，２．６３(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ)，１．８６(ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ)，１．５６−１．４７(ｍ，１Ｈ)，１．３８(ｑｄ，Ｊ＝１１．９，４．４Ｈｚ，２Ｈ)．ＬＣＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ４８０(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例３１７ ３-アミノ-６-ブロモ-Ｎ-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピコリンアミド３１７
１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール(１．６２ｇ，１２．７ｍｍｏｌ)をメタノール(２５０ｍＬ)に溶解させ、Ｈ-Ｃｕｂｅにおいて、６０ｂａｒの水素圧力、７０℃で水素化し、１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン(１．２３ｇ，９９％)を得た。
◎「００００」
１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン(７００ｍｇ，７．０ｍｍｏｌ)、３-アミノ-６-ブロモピコリン酸(１．８６ｇ，８．５ｍｍｏｌ)及びＰｙＢｏｐ(４．１２ｇ，８．０ｍｍｏｌ)を有する１００ｍＬの丸底フラスコに、塩化メチレン(３０ｍＬ)及びジイソプロピルエチルアミン(３．８ｍＬ，２１．６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を２４時間室温で撹拌し、反応をＬＣＭＳによってモニタした。反応が完了したら、溶媒を蒸留オフし、粗材料をフラッシュクロマトグラフィー，ヘプタン／酢酸エチル０％〜１００％によって精製し、黄色固体を得た。その分画を逆相ＨＰＬＣによって精製し、３１７を得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ１０．２５(ｓ，１Ｈ)，８．０３(ｓ，１Ｈ)，７．７０(ｓ，１Ｈ)，７．４３(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．１９(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．０２(ｂｒ，２Ｈ)，３．８１(ｓ，３Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：２９６．０／２９８．０[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例３１８ ３-アミノ-Ｎ-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(３-(ピペリジン-１-イル)フェニル)ピコリンアミド３１８
マイクロウェーブ反応容器に、実施例３１７からの３１７(１５０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ)、３-(ピペリジン-１-イル)フェニルボロン酸(３１２ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ)、ジクロロ[１,１′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)(４１ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ)、Ｎａ２ＣＯ３の１Ｍ溶液(０．７６ｍＬ)、酢酸カリウムの１Ｍ溶液(０．７６ｍＬ)及びアセトニトリル(１１ｍＬ)を入れた。混合物をマイクロウェーブで３０分間１２０℃に照射し、室温まで冷却した。それをセライトで濾過し、塩化メチレンで十分に洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー，塩化メチレン(１％水酸化アンモニウムを用いる)中に０〜７％のメタノールによって精製した。生成物を逆相ＨＰＬＣによって更に精製し、３１８を得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ１０．３４(ｓ，１Ｈ)，８．０７(ｓ，１Ｈ)，７．８６(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．７１(ｓ，１Ｈ)，７．５９−７．４３(ｍ，２Ｈ)，７．３４−７．１７(ｍ，２Ｈ)，７．０３−６．８４(ｍ，３Ｈ)，３．８３(ｓ，３Ｈ)，３．２６−３．１８(ｍ，４Ｈ)，１．７３−１．４８(ｍ，７Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３７７．２[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例３２３ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(４-メトキシ-２-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３２３
ＤＭＥ(１．５ｍＬ)及び水(０．５ｍＬ)中の(Ｒ)-ベンジル１-(４-(５-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-アミノ-２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメート(１３０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ)、Ｎａ２ＣＯ３(４２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ)及び４-メトキシ-２-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(７０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ)の混合物を、１５分間、窒素を混合物中に穏やかにバブリングさせることによって脱気した。[１,１’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ-パラジウム(ＩＩ)(１６ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ)を次いで加え、混合物を更に１０分間脱気してから、マイクロウェーブにおいて１３０℃で３５分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０-１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)によって精製した。単離した中間体を、ＤＣＭ(２ｍＬ)に溶解させ、ＤＣＭ中の三臭化ホウ素の１Ｍ溶液(０．６ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、３２３を褐色固体として(２３ｍｇ，２２％)得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．５３(ｓ，１Ｈ)，７．７１(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ)，７．６０(ｓ，１Ｈ)，７．４２−７．２９(ｍ，４Ｈ)，３．９０(ｓ，３Ｈ)，３．６５(ｓ，３Ｈ)，３．１３−３．０４(ｍ，４Ｈ)，３．０１−２．９１(ｍ，１Ｈ)，１．８６−１．７５(ｍ，３Ｈ)，１．６４−１．４６(ｍ，３Ｈ)．ＬＣＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ５１０(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例３２４ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(３-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３２４
実施例３２３の手順に従い、(Ｒ)-ベンジル１-(４-(５-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-アミノ-２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメート及び３-フルオロフェニルボロン酸で開始し、３２４を淡褐色固体として(２６ｍｇ，２９％)得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．９１(ｓ，１Ｈ)，７．７３(ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ)，７．６２(ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．５５−７．４７(ｍ，４Ｈ)，７．２４(ｔｄ，Ｊ＝７．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ)，３．６６(ｓ，３Ｈ)，３．２４−３．０２(ｍ，５Ｈ)，１．８８−１．７９(ｍ，３Ｈ)，１．６４−１．４６(ｍ，３Ｈ)．ＬＣＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ４３０(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例３２５ ３-アミノ-Ｎ-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(３-モルホリノフェニル)ピコリンアミド３２５
実施例３１８に記載の手順に従い、３２５を得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ１０．３５(ｓ，１Ｈ)，８．０７(ｓ，１Ｈ)，７．８８(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．７２(ｓ，１Ｈ)，７．５９(ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ)，７．３５−７．２１(ｍ，２Ｈ)，６．９４(ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ)，３．８３(ｓ，３Ｈ)，３．８０−３．６９(ｍ，４Ｈ)，３．２５−３．１２(ｍ，４Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３７９．２[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例３２６ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピリミジン-４-カルボキサミド３２６
工程１：エチル５-アミノ-２-クロロピリミジン-４-カルボキシレート
Figure 0006161537
Ｐａｒｒ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒに、エチル２,６-ジクロロ-５-ニトロピリミジン-４-カルボキシレート(２．１６ｇ，８．１２ｍｍｏｌ)、１０％Ｐｄ／Ｃ(２．０ｇ，０．９４ｍｍｏｌ)、一酸化マグネシウム(１．６０ｇ，３９．７ｍｍｏｌ)及び１,４-ジオキサン(１００ｍＬ)を入れた。水素化を、２日間、５０-６０ｐｓｉ下、室温で行い、その間ＬＣＭＳによってモニタした。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、ヘプタン中に５０〜１００％の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、エチル５-アミノ-２-クロロピリミジン-４-カルボキシレート(０．９０ｇ，５５％)を得た。
工程２：５-アミノ-２-クロロピリミジン-４-カルボン酸
Figure 0006161537
エチル５-アミノ-２-クロロピリミジン-４-カルボキシレート(０．９０ｇ，４．０ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(２２ｍＬ)中に溶解した。それに、水(８ｍＬ)及び１Ｍ水酸化リチウム(１１ｍＬ，１１ｍｍｏｌ)を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。反応物を、６ＮのＨＣｌ(１．１５ｍＬ)を用いてｐＨ６まで酸性化し、真空中で濃縮して有機溶媒を除去した。固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、５-アミノ-２-クロロピリミジン-４-カルボン酸を黄色固体として(４３４ｍｇ，６０％)得た。
工程３：(Ｒ)-ベンジル１-(４-(５-アミノ-２-クロロピリミジン-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメート
Figure 0006161537
実施例１４０の手順に従い、実施例１６からの(Ｒ)-ベンジル１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメート及び５-アミノ-２-クロロピリミジン-４-カルボン酸を、(Ｒ)-ベンジル１-(４-(５-アミノ-２-クロロピリミジン-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメートに転換した。
工程４：４０ｍＬの密封バイアルに、(Ｒ)-ベンジル１-(４-(５-アミノ-２-クロロピリミジン-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメート(１４０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ)、１,４-シクロヘキサジエン(０．１６ｍＬ，１．６８ｍｍｏｌ)及びエタノール(１２ｍＬ)を入れた。１０％Ｐｄ／Ｃ(３０ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ)を加えた。反応バイアルを窒素で３回真空パージした。反応混合物を次いで、窒素下で２時間９５℃で撹拌した。ＬＣＭＳは脱塩素化産物をｍａｌｏｒ産物として示した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで十分にすすいだ。溶媒を減圧下で蒸留オフし、粗生成物を得て、それを逆相ＨＰＬＣによって精製し、３２６を得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．４８(ｓ，１Ｈ)，８．４６(ｓ，１Ｈ)，７．５１(ｓ，１Ｈ)，６．８８(ｓ，３Ｈ)，３．６５(ｓ，４Ｈ)，３．１９−２．８９(ｍ，９Ｈ)，１．９３−１．６９(ｍ，４Ｈ)，１．６９−１．４１(ｍ，４Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３３１．２[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例３２７ (Ｒ)-５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(４-(メチルアミノ)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド３２７
実施例１４１の手順に従い、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシ-カルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を３２７に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：８．７９(ｓ，１Ｈ)，７．５１(ｍ，４Ｈ)，７．２６(ｔ，８．５Ｈｚ，２Ｈ)，３．６４(ｓ，３Ｈ)，３．１８(ｍ，１Ｈ)，３．１０(ｍ，３Ｈ)，２．８１(ｓ，１Ｈ)，２．３０(ｓ，３Ｈ)，１．９２−１．９０(ｍ，３Ｈ)，１．５７(ｍ，３Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４６２[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例３２８ (Ｓ)-５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(４-(メチルアミノ)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド３２８
実施例１４１の手順に従い、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシ-カルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を３２８に転換した：１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：８．７７(ｓ，１Ｈ)，７．５１(ｍ，４Ｈ)，７．２７(ｔ，８．５Ｈｚ，２Ｈ)，３．６４(ｓ，３Ｈ)，３．２１(ｍ，１Ｈ)，３．１７(ｍ，３Ｈ)，２．８１(ｓ，１Ｈ)，２．３０(ｓ，３Ｈ)，１．９２−１．９０(ｍ，３Ｈ)，１．６０(ｍ，３Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４６２[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例３２９ ３-アミノ-Ｎ-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(３-(ピロリジン-１-イル)フェニル)ピコリンアミド３２９
実施例３１８に記載の手順に従い、３２９を得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ１０．３２(ｓ，１Ｈ)，８．０７(ｓ，１Ｈ)，７．８３(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．７３(ｓ，１Ｈ)，７．３８−７．１８(ｍ，３Ｈ)，７．１６(ｓ，１Ｈ)，６．９２(ｓ，２Ｈ)，６．５５(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ)，３．８３(ｓ，３Ｈ)，３．３３(ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ)，１．９８(ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３６３．１[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例３３０ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロフェニル)ピリミジン-４-カルボキサミド３３０
実施例３２６の手順に従い、実施例１６からの(Ｒ)-ベンジル１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメートを(Ｒ)-ベンジル１-(４-(５-アミノ-２-クロロピリミジン-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメートに転換した。
◎「００００」
実施例２２９の手順に従い、(Ｒ)-ベンジル１-(４-(５-アミノ-２-クロロピリミジン-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメートを３３０に転換した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．６３(ｓ，１Ｈ)，８．０７(ｔｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．７２(ｓ，１Ｈ)，７．５５−７．３９(ｍ，１Ｈ)，７．３２(ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．３Ｈｚ，２Ｈ)，７．０７(ｂｒ，２Ｈ)，３．６７(ｓ，３Ｈ)，３．２０−３．０６(ｍ，４Ｈ)，３．０３−２．８９(ｍ，１Ｈ)，１．８９−１．７２(ｍ，３Ｈ)，１．７０−１．４２(ｍ，３Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４２５．１[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例３３１ ３-アミノ-Ｎ-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(３-(ピペラジン-１-イル)フェニル)ピコリンアミド３３１
ｔｅｒｔ-ブチル ４-(３-(５-アミノ-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)ピリジン-２-イル)フェニル)ピペラジン-１-カルボキシレートを、実施例３１８に記載の手順に従って調製し、室温でジオキサン中に４ＭのＨＣｌで処理し、３３１を得て、逆相ＨＰＬＣによって精製した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ１０．３５(ｓ，１Ｈ)，８．０７(ｓ，１Ｈ)，７．８６(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．７２(ｓ，１Ｈ)，７．５４(ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ)，７．３４−７．１８(ｍ，２Ｈ)，６．９２(ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，３Ｈ)，３．８３(ｓ，３Ｈ)，３．２０−３．０６(ｍ，４Ｈ)，２．９３−２．７９(ｍ，４Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３７８．１[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例３３６ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-エチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３３６
実施例２４１の手順に従い、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２-フルオロフェニル)-４-(１-エチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメートで開始し、分取ＨＰＬＣ後、３３６をクリーム固体として(３１ｍｇ，３０％)得た。１Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ４-ＭｅＯＤ)δ７．６９(ｓ，１Ｈ)，７．５０−７．４０(ｍ，１Ｈ)，７．１９−７．０９(ｍ，２Ｈ)，４．０８(ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，３．３０−３．１６(ｍ，４Ｈ)，３．１４−３．０５(ｍ，１Ｈ)，２．０５−１．８４(ｍ，３Ｈ)，１．８３−１．６１(ｍ，３Ｈ)，１．４４−１．３５(ｍ，３Ｈ)．ＬＣＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ４６２．０(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例３３７ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-シクロペンテニルチアゾール-４-カルボキサミド３３７
実施例３５０の手順に従い、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-ブロモ-４-(１-メチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)-アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメート及びシクロペント-１-エン-１-ボロン酸で開始し、３９７をオレンジ色固体として(８ｍｇ，１４％)得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ４-ＭｅＯＤ)δ７．４８(ｓ，１Ｈ)，６．１３(ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ)，３．６７(ｓ，３Ｈ)，３．２２−３．１７(ｍ，３Ｈ)，３．１０−３．０３(ｍ，１Ｈ)，２．７７−２．７０(ｍ，２Ｈ)，２．５３−２．４７(ｍ，２Ｈ)，２．０３−１．８１(ｍ，６Ｈ)，１．７３−１．５８(ｍ，３Ｈ)．ＬＣＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ４０２(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例３３８ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-シクロヘキセニルチアゾール-４-カルボキサミド３３８
実施例３５０の手順に従い、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-ブロモ-４-(１-メチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)-アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメート及びシクロヘキサ-１-エン-１-ボロン酸で開始し、３３８を白色固体として(１７．１ｍｇ，３３％)得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ４-ＭｅＯＤ)δ７．５８(ｓ，１Ｈ)，６．３１(ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ)，３．７４(ｓ，３Ｈ)，３．３０−３．２４(ｍ，３Ｈ)，３．１３−３．０７(ｍ，１Ｈ)，２．６４−２．４５(ｍ，２Ｈ)，２．２８−２．２４(ｍ，２Ｈ)，２．０４−１．８８(ｍ，３Ｈ)，１．８３−１．６６(ｍ，８Ｈ)．ＬＣＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ４１６(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例３３９ (Ｒ,Ｅ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-シクロヘプテニルチアゾール-４-カルボキサミド３３９
実施例３５０の手順に従い、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-ブロモ-４-(１-メチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)-アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメート及び１-シクロヘプテニルボロン酸ピナコールエステルで開始し、３３９をオレンジ色固体として(７．０ｍｇ，１４％)得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ４-ＭｅＯＤ)δ７．５７(ｓ，１Ｈ)，６．４６(ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ)，３．７４(ｓ，３Ｈ)，３．３１−３．２２(ｍ，４Ｈ)，３．１４−３．０６(ｍ，１Ｈ)，２．８８−２．８２(ｍ，２Ｈ)，２．３９−２．３２(ｍ，２Ｈ)，２．０５−１．５６(ｍ，１２Ｈ)．ＬＣＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ４３０(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例３４０ ５-アミノ-Ｎ-(５-((シス-４-アミノシクロヘキシルアミノ)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３４０
実施例２の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル シス-４-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメートを調製した。
◎「００００」
実施例１４０の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル (シス-４-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメートを３４０に転換した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．８９(ｓ，１Ｈ)，７．５９−７．３８(ｍ，４Ｈ)，７．２６(ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ)，４．５８(ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ)，３．６１(ｓ，３Ｈ)，２．９７(ｂｒ，１Ｈ)，２．７６(ｂｒ，１Ｈ)，１．５３(ｄｔ，Ｊ＝１７．３，７．０Ｈｚ，９Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４４８．２[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例３４１ (Ｓ)-３-アミノ-６-(３-(３-アミノピペリジン-１-イル)フェニル)-Ｎ-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピコリンアミド３４１
工程１：(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル １-(３-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)ピペリジン-３-イルカルバメート
Figure 0006161537
トルエン(２５ｍＬ)中のｔｅｒｔ-ブチル Ｎ-[(３Ｓ)-３-ピペリジル]カルバメート(５３３ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ)、１,３-ジブロモベンゼン(８７８ｍｇ，３．７２ｍｍｏｌ)、(＋／-)-ＢＩＮＡＰ(１７１ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１２２ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ)及びナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド(２７７ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ)の溶液を、８５℃で一晩加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、ＥＡで十分に洗浄した。粗生成物を、ヘプタン中に０〜１００％の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル １-(３-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)ピペリジン-３-イルカルバメートを得た。
工程２：実施例３３１の手順に従い、３-アミノ-６-ブロモ-Ｎ-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピコリンアミドを３４１に転換した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ１０．３４(ｓ，１Ｈ)，８．０８(ｓ，１Ｈ)，７．８５(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．７２(ｓ，１Ｈ)，７．５６(ｓ，１Ｈ)，７．５１(ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．２８(ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ)，７．０１−６．８０(ｍ，３Ｈ)，３．８３(ｓ，３Ｈ)，３．７２(ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ)，３．６３(ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ)，２．８９−２．７７(ｍ，１Ｈ)，２．７７−２．６３(ｍ，１Ｈ)，１．９０−１．８３(ｍ，１Ｈ)，１．８０−１．７２(ｍ，１Ｈ)，１．６５−１．５３(ｍ，１Ｈ)，１．２７−１．０９(ｍ，１Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３９２．２[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例３４２ (Ｓ)-３-アミノ-６-(３-(３-アミノピロリジン-１-イル)フェニル)-Ｎ-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピコリンアミド３４２
実施例３４１の手順に従い、３-アミノ-６-ブロモ-Ｎ-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピコリンアミドを３４２に転換した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ１０．３２(ｓ，１Ｈ)，８．０７(ｓ，１Ｈ)，７．８３(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．７３(ｓ，１Ｈ)，７．３８−７．１７(ｍ，３Ｈ)，７．１１(ｓ，１Ｈ)，６．９２(ｓ，２Ｈ)，６．５０(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ)，３．８３(ｓ，３Ｈ)，３．６６−３．５６(ｍ，１Ｈ)，３．５６−３．４１(ｍ，３Ｈ)，２．９９(ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ)，２．１１(ｔｄ，Ｊ＝１２．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ)，１．７４(ｔｄ，Ｊ＝１２．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３７８．２[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例３４３ (Ｒ)-３-アミノ-６-(３-(３-アミノピペリジン-１-イル)フェニル)-Ｎ-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピコリンアミド３４３
実施例３４１の手順に従い、３-アミノ-６-ブロモ-Ｎ-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピコリンアミドを３４３に転換した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ１０．３４(ｓ，１Ｈ)，８．０８(ｓ，１Ｈ)，７．８５(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．７２(ｓ，１Ｈ)，７．６０−７．４４(ｍ，２Ｈ)，７．２８(ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)，７．００−６．８０(ｍ，３Ｈ)，３．８３(ｓ，３Ｈ)，３．７２(ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ)，３．６３(ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ)，２．９３−２．５９(ｍ，３Ｈ)，１．９５−１．６９(ｍ，２Ｈ)，１．６５−１．５２(ｍ，１Ｈ)，１．３１−１．０７(ｍ，１Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３９２．２[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例３４４ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-メチルチアゾール-４-カルボキサミド３４４
実施例１４０の手順に従い、実施例１６からの(Ｒ)-ベンジル１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメートを３４４に転換した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．７０(ｓ，１Ｈ)，７．４４(ｓ，１Ｈ)，７．０３(ｓ，２Ｈ)，３．６２(ｓ，４Ｈ)，３．１８−２．９６(ｍ，７Ｈ)，２．４４(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ)，１．９４−１．７２(ｍ，４Ｈ)，１．６８−１．４２(ｍ，４Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３５０．２[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例３４５ (Ｒ)-３-アミノ-６-(３-(３-アミノピロリジン-１-イル)フェニル)-Ｎ-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピコリンアミド３４５
実施例３４１の手順に従い、３-アミノ-６-ブロモ-Ｎ-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピコリンアミドを実施例３４５に転換した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ１０．３２(ｓ，１Ｈ)，８．０７(ｓ，１Ｈ)，７．８３(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．７３(ｓ，１Ｈ)，７．３８−７．１５(ｍ，３Ｈ)，７．１１(ｓ，１Ｈ)，６．９２(ｓ，２Ｈ)，６．５０(ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ)，３．８３(ｓ，３Ｈ)，３．６４−３．５４(ｍ，１Ｈ)，３．５４−３．４０(ｍ，３Ｈ)，２．９９(ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ)，２．１１(ｄｔ，Ｊ＝１２．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ)，１．７４(ｔｄ，Ｊ＝１２．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３７８．２[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例３４６ ５-アミノ-Ｎ-(５-((シス-３-アミノシクロヘキシルアミノ)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３４６
実施例３４０に提供される手順に従い、ラセミ３４６を得た。シスジアステレオ異性体を、キラル分取ＨＰＬＣによって単離した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ７．６１−７．４０(ｍ，４Ｈ)，７．２７(ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ)，４．６４(ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ)，３．６０(ｓ，３Ｈ)，２．８７−２．７３(ｍ，１Ｈ)，１．９６(ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ)，１．７８(ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ)，１．６５(ｔ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，２Ｈ)，１．２１−０．７８(ｍ，４Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４４８．２[Ｍ＋Ｈ＋]。
Figure 0006161537
◎「００００」
実施例３４７ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(５-(４-(２,４-ジメトキシベンジルアミノ)シクロヘキシル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド３４７
実施例１１３の手順及びスキーム５に示される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２,６-ジ-フルオロフェニル)-４-(５-(４-(２,４-ジメトキシベンジルアミノ)シクロヘキシル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメートを３４７に転換した：１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．７６(ｓ，１Ｈ)，８．３０(ｓ，１Ｈ)，７．５３(ｓ，１Ｈ)，７．４５(ｍ，３Ｈ)，７．２０(ｍ，２Ｈ)，７．０６(ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ)，６．４２(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)，６．２９(ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ)，３．７８(ｓ，３Ｈ)，３．７５(ｍ，２Ｈ)，３．７０(ｍ，５Ｈ)，３．５１(ｓ，３Ｈ)，２．７７(ｍ，２Ｈ)，２．１４−２．０４(ｍ，２Ｈ)，１．８０(ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ)，１．４９(ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：５８３[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例３５０ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,５-ジクロロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３５０
ＤＭＥ(１．５ｍＬ)及び水(０．５ｍＬ)中の(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-ブロモ-４-(１-メチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)-アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメート(１２２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ)、Ｎａ２ＣＯ３(４２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ)及び２,５-ジクロロベンゼンボロン酸(３８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ)の混合物を、１５分間、窒素を混合物中に穏やかにバブリングさせることによって脱気した。[１,１’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ-パラジウム(ＩＩ)(１６ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ)を加え、混合物を更に１０分間脱気してから、マイクロウェーブにおいて１３０℃で３５分間加熱した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わさった有機層を相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０-１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)によって精製した。単離した中間体を、ＤＣＭ(１．５ｍＬ)及びＴＦＡ(０．５ｍＬ)の混合物に溶解させ、室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨ／水(３ｍＬ，１：１)の混合物に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３(５５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を６０℃で３時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、３５０を黄色固体として(１２ｍｇ，２９％)得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ４-ＭｅＯＤ)δ８．３５(ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ)，７．５６(ｓ，１Ｈ)，７．５２(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ)，７．３９(ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ)，３．７６(ｓ，３Ｈ)，３．３５−３．３１(ｍ，４Ｈ)，３．１１−３．０９(ｍ，１Ｈ)，２．０４−１．９１(ｍ，３Ｈ)，１．７６−１．６７(ｍ，３Ｈ)．ＬＣＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ４８０(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例３５１ ５-アミノ-Ｎ-(５-(５-アミノ-４,４-ジフルオロアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３５１
１,４-ジオキサン中のＨＣｌ(４Ｍ，２ｍＬ)を、ＭｅＯＨ(０．５ｍＬ)中の実施例５５(２０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ)の溶液に加えた。この混合物を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＭｅＯＨ／水(１：１，５ｍＬ)に再溶解させた。Ｋ２ＣＯ３(０．３ｇ，７，２．２ｍｍｏｌ)を加え、混合物を撹拌し６０℃で３時間加熱してから、室温まで冷却させた。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、３５１を白色固体として(４ｍｇ，２５％)得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ９．０２(ｓ，１Ｈ)，７．８８(ｓ，１Ｈ)，７．３７−７．２８(ｍ，１Ｈ)，７．０８−６．９８(ｍ，２Ｈ)，６．１５(ｓ，２Ｈ)，３．７３(ｓ，３Ｈ)，３．３９−３．１３(ｍ，６Ｈ)，２．４６−２．３４(ｍ，１Ｈ)，２．２２−２．０３(ｍ，２Ｈ)，１．９９−１．８９(ｍ，１Ｈ)，１．８３−１．７８(ｍ，１Ｈ)．ＬＣＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ４８４．０(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例３５２ ５-アミノ-Ｎ-(５-((３-アミノプロピル)(メチル)アミノ)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３５２
実施例２８７の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル-(３-メチルアミノ)プロピルアルバモイル-３-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメートで開始し、３５２をモノホルマート塩として淡褐色固体として(１３４ｍｇ，７３％)得た。１Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ４-ＭｅＯＤ)δ８．５６(ｓ，１Ｈ)，７．６０(ｓ，１Ｈ)，７．５３−７．４４(ｍ，１Ｈ)，７．１８−７．１１(ｍ，２Ｈ)，３．７５(ｓ，３Ｈ)，３．２０(ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ)，２．９５(ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ)，２．８７(ｓ，３Ｈ)，１．８８−１．７７(ｍ，２Ｈ)．ＬＣＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ４２２．０(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例３５４ ５-アミノ-Ｎ-(５-(４-(アミノメチル)ピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロ-３-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３５４
ＤＣＭ(３ｍＬ)中のＰｙＢＯＰ(２１１ｍｇ，０．４０６ｍｍｏｌ)及び５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロ-３-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボン酸(１１８ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で３０分間撹拌した。ＤＣＭ(３ｍＬ)中のｔｅｒｔ-ブチル (１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-イル)メチルカルバメート(８９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ)及びＤＩＰＥＡ(８１μＬ，０．４６ｍｍｏｌ)の溶液を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０-１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)によって精製した。単離した中間体をＤＣＭ(１０ｍＬ)に再溶解させ、ＴＦＡ(２ｍＬ)を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、３５４を白色固体として(３１ｍｇ，４２％)得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ４-ＭｅＯＤ)δ７．５８(ｓ，１Ｈ)，７．３７−６．９９(ｍ，１Ｈ)，７．０６(ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ)，３．９３(ｓ，３Ｈ)，３．７３(ｓ，３Ｈ)，３．２９−３．０４(ｍ，４Ｈ)，２．６５(ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ)，１．８５(ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ)，１．７０−１．４２(ｍ，１Ｈ)，１．４８−１．２１(ｍ，２Ｈ)．ＬＣＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ４７８(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例３５５ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-シアノフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３５５
ＴＨＦ(３ｍＬ)中の(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-ブロモ-４-(１-メチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメート(１２２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ)、フッ化カリウム二水和物(６２ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ)及び２-シアノフェニルボロン酸(８８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ)の混合物を、１５分間、窒素を混合物中に穏やかにバブリングさせることによって脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム／トリ-ｔｅｒｔ-ブチル ホスホニウムテトラフルオロボラート混合物(モル比：１／１．２)(２４ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ)を次いで加え、混合物を更に１０分間脱気してから、マイクロウェーブにおいて８０℃で２時間加熱した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わさった有機層を相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０-１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)によって精製した。単離した中間体を、ＤＣＭ(１．５ｍＬ)及びＴＦＡ(０．５ｍＬ)の混合物に溶解させ、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨ／水(３ｍＬ，３：１)に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３(６６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を８０℃で６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、３５５をオレンジ色固体として(３６ｍｇ，５１％)得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ４-ＭｅＯＤ)δ７．８７(ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．８１(ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．７４(ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．６８(ｓ，１Ｈ)，７．５５(ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ)，３．７５(ｓ，３Ｈ)，３．４０−３．２６(ｍ，４Ｈ)，３．１８−３．１０(ｍ，１Ｈ)，２．０５−１．８６(ｍ，３Ｈ)，１．８７−１．６７(ｍ，３Ｈ)．ＬＣＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ４３７(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例３５８ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(５-シアノ-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３５８
実施例３２３の手順に従い、(Ｒ)-ベンジル１-(４-(５-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-アミノ-２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメート及び５-シアノ-２-フルオロフェニルボロン酸で開始し、３５８を黄色固体として(３０ｍｇ，８９％)得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ９．１３(ｓ，１Ｈ)，８．８１(ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ)，７．９５−７．９０(ｍ，１Ｈ)，７．６２(ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ)，７．５３(ｓ，２Ｈ)，７．４０(ｓ，１Ｈ)，３．６６(ｓ，３Ｈ)，３．２１−３．０８(ｍ，４Ｈ)，３．１４−２．８６(ｍ，１Ｈ)，１．８６−１．７７(ｍ，３Ｈ)，１．５９−１．５０(ｍ，３Ｈ)．ＬＣＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ４５５(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例３５９ (Ｓ)-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５-フルオロ-６-(２-フルオロフェニル)ピコリンアミド３５９
実施例１４１の手順に従い、(Ｓ)-ベンジル１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメートを３５９に転換した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．２３(ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ)，８．０９(ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ)，７．８１(ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．６７−７．５５(ｍ，２Ｈ)，７．５０−７．３４(ｍ，２Ｈ)，３．６５(ｓ，３Ｈ)，３．１８−２．９９(ｍ，５Ｈ)，２．９１(ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ)，１．８５−１．６２(ｍ，３Ｈ)，１．６１−１．３４(ｍ，３Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４２７．２[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例３６０ ５-アミノ-Ｎ-(５-((トランス-４-アミノシクロヘキシルアミノ)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３６０
実施例３４０に提供される手順に従い、３６０を得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．８３(ｓ，１Ｈ)，７．６４−７．３８(ｍ，４Ｈ)，７．２６(ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ)，４．５３(ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)，３．６０(ｓ，３Ｈ)，２．７２(ｍ，１Ｈ)，１．８０(ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ)，１．７１(ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ)，１．１９(ｄｄ，Ｊ＝２３．９，１０．８Ｈｚ，２Ｈ)，０．９８(ｑ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４４８．２[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例３６１ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(５-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド３６１
実施例３４７に提供される手順に従って調製した５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(４-オキソシクロヘキシル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド(５７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ)を、メタノール(２ｍＬ)に溶解させた。水素化ホウ素ナトリウム(１５．１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ)を加えた。混合物をＲＴで１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。組み合わさった有機層を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、３６１を得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．６９(ｓ，１Ｈ)，７．６１−７．４８(ｍ，２Ｈ)，７．４６(ｓ，２Ｈ)，７．２６(ｄｄ，Ｊ＝１４．５，５．８Ｈｚ，２Ｈ)，４．５７(ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ)，３．７６(ｓ，３Ｈ)，３．５０−３．３４(ｍ，１Ｈ)，３．０２(ｔｄ，Ｊ＝６．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ)，２．８４−２．６０(ｍ，１Ｈ)，１．９１(ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ)，１．８４−１．５９(ｍ，５Ｈ)，１．３７−１．１７(ｍ，２Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４３４．２[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例３６２ ５-アミノ-Ｎ-(５-((トランス-３-アミノシクロヘキシルアミノ)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３６２
実施例３４０及び３４６に提供される手順に従い、ラセミ３６２を得た。トランスジアステレオ異性体を、キラル分取ＨＰＬＣによって単離した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．８８(ｓ，１Ｈ)，７．６３−７．３８(ｍ，４Ｈ)，７．２６(ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ)，４．５０(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ)，３．６１(ｓ，３Ｈ)，３．０５(ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ)，１．６８−１．０３(ｍ，１０Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４４８．２[Ｍ＋Ｈ＋]。
Figure 0006161537
◎「００００」
実施例３６４ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-エチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３６４
実施例２４１の手順に従い、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２-フルオロフェニル)-４-(１-エチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメートで開始し、分取ＨＰＬＣ後、３６４を褐色固体として(２５ｍｇ，９％)得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．９１(ｓ，１Ｈ)，８．３０−８．２３(ｍ，１Ｈ)，７．５９(ｓ，１Ｈ)，７．５０−７．４２(ｍ，３Ｈ)，７．４２−７．３０(ｍ，２Ｈ)，４．０５−３．９２(ｍ，２Ｈ)，３．２２−２．９９(ｍ，７Ｈ)，１．９３−１．７７(ｍ，３Ｈ)，１．６４−１．４７(ｍ，３Ｈ)，１．３４(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ)．ＬＣＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ４４４．０(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例３６５ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-シクロプロピル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３６５
実施例２４１の手順に従い、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２-フルオロフェニル)-４-(１-シクロプロピル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメートで開始し、分取ＨＰＬＣ後、３６５を褐色固体として(１４７ｍｇ，５８％)得た。１Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．９０(ｓ，１Ｈ)，８．３０−８．２０(ｍ，１Ｈ)，７．５３(ｓ，１Ｈ)，７．４９−７．４１(ｍ，３Ｈ)，７．４０−７．３３(ｍ，２Ｈ)，３．６０−３．５０(ｍ，１Ｈ)，３．２８−３．１３(ｍ，４Ｈ)，３．０６(ｓ，１Ｈ)，１．９３−１．８３(ｍ，３Ｈ)，１．７０−１．５０(ｍ，５Ｈ)，１．１０−１．００(ｍ，２Ｈ)，１．００−０．９１(ｍ，２Ｈ)．ＬＣＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ４５６．０(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例３６６ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-シクロプロピルメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３６６
実施例２４１の手順に従い、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２-フルオロフェニル)-４-(１-シクロプロピルメチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメートで開始し、分取ＨＰＬＣ後、３６６をモノホルマート塩として褐色固体として(１０９ｍｇ，４０％)得た。１Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．９５(ｓ，１Ｈ)，８．４４(ｓ，１Ｈ)，８．３２−８．２７(ｍ，１Ｈ)，８．２９(ｍ，１Ｈ)，７．５０−７．３２(ｍ，５Ｈ)，３．８９−３．７８(ｍ，２Ｈ)，３．２４−３．０６(ｍ，７Ｈ)，２．０６−１．８９(ｍ，３Ｈ)，１．８９−１．８０(ｍ，１Ｈ)，１．７７−１．５７(ｍ，２Ｈ)，１．３１−１．１９(ｍ，１Ｈ)，０．５６−０．４８(ｍ，２Ｈ)，０．４３−０．３３(ｍ，２Ｈ)．ＬＣＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ４７０．０(Ｍ＋１)
◎「００００」
実施例３６８ (Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロフェニル)ピリミジン-４-カルボキサミド３６８
実施例３３０の手順に従い、(Ｓ)-ベンジル１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメートを３６８に転換した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．６３(ｓ，１Ｈ)，８．３８(ｂｒ，１Ｈ)，８．１２(ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ)，７．６６(ｓ，１Ｈ)，７．５２−７．４５(ｍ，１Ｈ)，７．３６−７．３０(ｍ，２Ｈ)，７．０７(ｂｒ，２Ｈ)，３．６９(ｓ，３Ｈ)，３．１９(ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．６Ｈｚ，１０Ｈ)，２．０４−１．７６(ｍ，３Ｈ)，１．６７(ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４２５．２[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例３６９ ５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノシクロヘキシル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３６９
工程１：ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-メチル-５-(４-オキソシクロヘキシル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメート
Figure 0006161537
丸底フラスコにおいて、５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(４-オキソシクロヘキシル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド(２３５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ、実施例３４７に提供される手順に従って調製)を無水ＴＨＦ(１０ｍＬ)に溶解させた。ジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ジ-カルボナート(１４３ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ)及びＤＭＡＰ(６８ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ)を加え、混合物を室温で４５分間撹拌した。反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタンに０〜１００％の酢酸エチル)によって精製し、ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-メチル-５-(４-オキソシクロヘキシル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメート(６８ｍｇ，２３％)を得た。
工程２：ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(５-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメート
Figure 0006161537
ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-メチル-５-(４-オキソシクロヘキシル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメート(６８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ)を、メタノール(３ｍＬ)に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム(１６ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ)を加えた。混合物をＲＴで３０分間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。組み合わさった有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(５-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメート(５８ｍｇ，８５％)を得た。
工程３：ｔｅｒｔ-ブチル ４-(５-(４-アジドシクロヘキシル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-５-イルカルバメート
Figure 0006161537
ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(５-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバメート(５８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ)を、塩化メチレン(３ｍＬ)及びＴＨＦ(１．５ｍＬ)に溶解させた。トリエチルアミン(３３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ)及び塩化メタンスルホニル(１９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ)を加え、混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、真空中で濃縮した(６５ｍｇ)。残留物をＮＭＰ(３．０ｍＬ)に溶解させ、アジ化ナトリウム(２１．４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を８５℃で一晩撹拌した。室温まで冷却させた後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中に０〜１００％の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ-ブチル ４-(５-(４-アジドシクロヘキシル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-５-イルカルバメート(１８ｍｇ，３０％)を得た。
工程４：ｔｅｒｔ-ブチル ４-(５-(４-アミノシクロヘキシル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-５-イルカルバメート
Figure 0006161537
ｔｅｒｔ-ブチル ４-(５-(４-アジドシクロヘキシル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-５-イルカルバメート(１８ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(２ｍＬ)及び水(０．５ｍＬ)中に溶解させた。トリフェニルホスフィン(２１．５ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ)を加え、混合物を６０℃で一晩加熱した。室温まで冷却させた後、反応を水でクエンチし、塩化メチレンで３回抽出し、粗生成物ｔｅｒｔ-ブチル ４-(５-(４-アミノシクロヘキシル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-５-イルカルバメートを得た。
工程５：ｔｅｒｔ-ブチル ４-(５-(４-アミノシクロヘキシル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-５-イルカルバメートを、ジオキサン(５ｍＬ)中に４．０ＭのＨＣｌで２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで３×抽出した。組み合わさった有機層を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、３６９を得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．８２(ｓ，１Ｈ)，８．３５(ｓ，１Ｈ)，７．６０−７．３６(ｍ，３Ｈ)，７．２７(ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ)，３．８０(ｓ，３Ｈ)，２．７７(ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ)，２．１３−１．９４(ｍ，２Ｈ)，１．６７(ｄｔ，Ｊ＝２９．６，１３．３Ｈｚ，５Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４３３．２[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例３７２ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(５-クロロ-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３７２
実施例１４０の手順に従い、実施例１６からの(Ｒ)-ベンジル１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメートを、Ｂｏｃ及びＣｂｚ保護中間体に転換した。この中間体を、３Ｎの水性ＨＣｌ(１２ｍＬ)で４時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、逆相ＰＨＬＣによって精製し、３７２を得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．０４(ｓ，１Ｈ)，８．３３(ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ)，７．５３−７．３５(ｍ，５Ｈ)，３．６５(ｓ，３Ｈ)，３．２２−２．９１(ｍ，６Ｈ)，１．８３(ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４Ｈ)，１．６９−１．４０(ｍ，５Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４６４．２[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例３７３ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(３-ブロモ-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３７３
実施例３７２の手順に従い、３７３を得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．９２(ｓ，１Ｈ)，８．２５(ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ)，７．７３(ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．４９(ｓ，３Ｈ)，７．３０(ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ)，６．５９(ｓ，１Ｈ)，３．６５(ｓ，３Ｈ)，３．１３(ｄｄ，Ｊ＝３４．５，２２．１Ｈｚ，６Ｈ)，１．９４−１．７４(ｍ，３Ｈ)，１．７０−１．３９(ｍ，３Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：５０８．１／５１０．１[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例３７４ (Ｓ)-５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(５-(４-ヒドロキシアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド３７４及び実施例３７５(Ｒ)-５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(５-(４-ヒドロキシアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド３７５
実施例１８９からのラセミ化合物１８９を、キラル分取ＨＰＬＣにおいて分離し、(Ｓ)エナンチオマー３７４及び(Ｒ)エナンチオマー３７５に分離した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．６３(ｓ，１Ｈ)，７．５８−７．３９(ｍ，４Ｈ)，７．２６(ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)，４．４３(ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ)，３．９１−３．７４(ｍ，１Ｈ)，３．６４(ｓ，３Ｈ)，３．２４−３．０９(ｍ，２Ｈ)，３．０９−２．９３(ｍ，２Ｈ)，２．０７(ｓ，１Ｈ)，１．８７(ｄｄ，Ｊ＝１８．２，１０．９Ｈｚ，３Ｈ)，１．７５−１．４６(ｍ，３Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４４９．２[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例３７６ ５-アミノ-Ｎ-(５-(４-ヒドロキシアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(ピリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボキサミド３７６
実施例１４０の手順に従い、実施例１８９の手順に従って調製した１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オール、及び実施例３１からの５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(イリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボン酸を３７６に転換した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．７９(ｓ，１Ｈ)，８．５４(ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ)，８．１４(ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ)，７．８９(ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ)，７．５４(ｍ，３Ｈ)，７．４３−７．３４(ｍ，１Ｈ)，４．５８(ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ)，３．９０−３．８２(ｍ，１Ｈ)，３．６６(ｓ，３Ｈ)，３．２４−２．９９(ｍ，４Ｈ)，２．００−１．５５(ｍ，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４１４．２[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例３７７ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,３-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３７７
実施例１４０の手順に従い、実施例１６からの(Ｒ)-ベンジル１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメート及び実施例４２からの５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,３-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を３７７に転換した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．９２(ｂｒ，１Ｈ)，８．０６(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ)，７．６２−７．３９(ｍ，４Ｈ)，７．３４(ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ)，３．６６(ｓ，４Ｈ)，３．２０−３．０１(ｍ，５Ｈ)，１．９２−１．７６(ｍ，３Ｈ)，１．７１−１．４７(ｍ，３Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４４８．２[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例３７８ ５-アミノ-Ｎ-(５-(トランス-３-アミノシクロヘキシル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３７８
工程１：ｔｅｒｔ-ブチル Ｎ-[３-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)シクロヘキシ-２-エン-１-イル]カルバメート
Figure 0006161537
５-クロロ-１-メチル-４-ニトロピラゾール(１００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ-ブチル Ｎ-[３-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)シクロヘキシ-２-エン-１-イル]カルバメート(２４０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ)、ジクロロ[１,１′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)(４５ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ)、Ｎａ２ＣＯ３の１Ｍ溶液(０．９３ｍＬ)、酢酸カリウムの１Ｍ溶液(０．９３ｍＬ)及びアセトニトリル(６ｍＬ)を、マイクロウェーブ反応容器に入れ、混合物をマイクロウェーブで３０分間１４０℃に照射し、室温まで冷却させた。それをセライトで濾過し、メタノールで十分に洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー，ヘプタン中に０〜１００％の酢酸エチルによって精製し、ｔｅｒｔ-ブチル Ｎ-[３-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)シクロヘキシ-２-エン-１-イル]カルバメート(９８ｍｇ，４９％)を得た。
工程２：ｔｅｒｔ-ブチル Ｎ-[３-(４-アミノ-２-メチル-ピラゾール-３-イル)シクロヘキシル]カルバメート
Figure 0006161537
ｔｅｒｔ-ブチル Ｎ-[３-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)シクロヘキシ-２-エン-１-イル]カルバメートを、メタノール(１００ｍＬ)に溶解させ、Ｈ-Ｃｕｂｅにおいて、６０℃、６０ｂａｒの水素圧力で水素化し、ｔｅｒｔ-ブチル Ｎ-[３-(４-アミノ-２-メチル-ピラゾール-３-イル)シクロヘキシル]カルバメートを得た。
工程３：ｔｅｒｔ-ブチル-３-(４-(５-Ｂｏｃ-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘキシルカルバメート
Figure 0006161537
実施例１４０の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル Ｎ-[３-(４-アミノ-２-メチル-ピラゾール-３-イル)シクロヘキシル]カルバメート及び実施例２５からの５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を、ｔｅｒｔ-ブチル-３-(４-(５-Ｂｏｃ-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘキシルカルバメートに転換した。トランス及びシスジアステレオ異性体を、ヘプタン中に０〜１００％の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって分離した。トランス及びシス異性体のＲｆ値は、それぞれ０．６４及び０．５３であった。
工程４：上記のトランス異性体を、ジオキサン(４ｍＬ)中に４．０ＭのＨＣｌで３時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで３×抽出した。組み合わさった有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにおいて更に精製し、３７８を得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．４０(ｓ，１Ｈ)，７．６０−７．３９(ｍ，１Ｈ)，７．２７(ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)，３．７８(ｓ，３Ｈ)，３．５０−３．４５ｍ，１Ｈ)，３．３０−３．２０(ｍ，１Ｈ)，２．０４−１．４４(ｍ，８Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４３３．２[Ｍ＋Ｈ＋]
Figure 0006161537
◎「００００」
実施例３７９ ５-アミノ-Ｎ-(５-(シス-３-アミノシクロヘキシル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３７９
実施例３７８の調製からのシス異性体を、ジオキサン(４ｍＬ)中に４．０ＭのＨＣｌで３時間攪拌した。反応物を濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで３×抽出した。組み合わさった有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにおいて更に精製し、３７９を得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．７０(ｓ，１Ｈ)，７．６２−７．３７(ｍ，４Ｈ)，７．２６(ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)，３．７７(ｓ，３Ｈ)，２．８４(ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ)，２．７４−２．６０(ｍ，１Ｈ)，１．８５−１．７０(ｍ，４Ｈ)，１．６２−１．５０(ｍ，１Ｈ)，１．４５−１．３５(ｍ，２Ｈ)，１．０８−０．９８(ｍ，１Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４３３．２[Ｍ＋Ｈ＋]
Figure 0006161537
◎「００００」
実施例３８０ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(ピリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボキサミド３８０
実施例１４０の手順に従い、実施例１６からの(Ｒ)-ベンジル１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバメート及び実施例２５からの５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を３８０に転換した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．８５(ｓ，１Ｈ)，８．５４(ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ)，８．１４(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ)，７．９１(ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ)，７．６２−７．４３(ｍ，３Ｈ)，７．３８(ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ)，３．６５(ｓ，３Ｈ)，３．２２−２．９８(ｍ，５Ｈ)，１．９９−１．７４(ｍ，３Ｈ)，１．７２−１．４９(ｍ，３Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４１３．２[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例３８１ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロ-３-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３８１
実施例３７３からの３７３のＢｏｃ及びＣｂｚ保護中間体を、標準的なＳｕｚｕｋｉ条件、その後メチルボロン酸を用いて実施例１４１の手順に課し、メチル化中間体を得た。実施例３７３の手順に従う脱保護から３８１を得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．８９(ｓ，１Ｈ)，８．０７(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ)，７．５２(ｓ，１Ｈ)，７．４０(ｓ，２Ｈ)，７．３２(ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ)，７．２２(ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ)，６．７４(ｓ，１Ｈ)，３．６５(ｓ，４Ｈ)，３．２３−２．９５(ｍ，８Ｈ)，２．３１(ｓ，３Ｈ)，１．９５−１．７２(ｍ，４Ｈ)，１．７２−１．４４(ｍ，４Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４４４．２[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例３８２ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(３-シクロプロピル-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３８２
工程１：トリシクロプロピルビスムタン
トリクロロビスムタン(１．２５ｇ；３．９６ｍｍｏｌ)を無水ＴＨＦ(５０ｍＬ)に溶解させ、−１０℃まで冷却させた。シクロプロピルマグネシウムブロマイド(ＴＨＦ中に０．５Ｍ，１５ｍｍｏｌ；３０ｍＬ)を、３０分にわたり滴下漏斗によって加え、温度を−１０℃に維持した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで７０℃で３０分間加熱し、その時点で黒色沈殿が観察された。ＲＴまで冷却後、該溶液をブライン(１００ｍｌ)及びエーテル(１００ｍｌ)の脱気した２相溶液に、窒素下でカニューラ移送した。不均一溶液を５分間攪拌し、分液漏斗に移し、エーテル(５０ｍｌ)で希釈した。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色油状固体を得た。エーテル(２５ｍｌ)、次いでヘキサン(２５ｍｌ)を加えた。超音波処理した混合物を０℃まで冷却し、濾過し、淡黄色固体のトリシクロプロピルビスムタン(７７０ｍｇ，５８％)を収集した。
工程２：(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ４-(５-(４-Ｃｂｚ-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-(３-シクロプロピル-２-フルオロフェニル)チアゾール-５-イルカルバメート
Figure 0006161537
４０ｍＬの反応バイアルにおいて、化合物３７３のＢｏｃ及びＣｂｚ保護中間体、ｔｅｒｔ-ブチル Ｎ-[４-[[５-[(４Ｒ)-４-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン-１-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]カルバモイル]-２-(３-ブロモ-２-フルオロ-フェニル)チアゾール-５-イル]カルバメート(２００ｍｇ；０．２６９３ｍｍｏｌ)：
Figure 0006161537
トリシクロプロピルビスムタン(１３４ｍｇ，０．４０３９ｍｍｏｌ)、パラジウム(０)テトラキス(トリフェニルホスフィン)(３１ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(７５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ)及びＤＭＦ(３ｍＬ)を混合した。反応バイアルを真空パージし、窒素で充填した。バイアルを密封し、９０℃で一晩加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで(２×)抽出した。組み合わさった有機層を飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで逆洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中に０〜７％のメタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ４-(５-(４-Ｃｂｚ-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-(３-シクロプロピル-２-フルオロフェニル)チアゾール-５-イルカルバメート(１０４ｍｇ，５５％)を得た。
工程３：(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル ４-(５-(４-Ｃｂｚ-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-(３-シクロプロピル-２-フルオロフェニル)チアゾール-５-イルカルバメートを３Ｎの水性ＨＣｌ(６ｍＬ)で一晩加熱した。Ｂｏｃ脱保護のみが観察された。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール(１００ｍＬ)に再溶解させた。メタノール溶液をＨ-Ｃｕｂｅにおいて、４０℃、３０ｂａｒ水素圧力で水素化した。溶液を濃縮し、逆相ＰＨＬＣによって精製し、３８２を得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．８９(ｂｒ，１Ｈ)，８．０３(ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ)，７．５２(ｓ，１Ｈ)，７．４０(ｂｒ，２Ｈ)，７．２１(ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．０２(ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ)，３．６５(ｓ，３Ｈ)，３．２２−２．９５(ｍ，５Ｈ)，２．１２(ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．５，５．２Ｈｚ，２Ｈ)，１．８４(ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，３Ｈ)，１．７０−１．４２(ｍ，３Ｈ)，１．０５−０．９３(ｍ，２Ｈ)，０．８２−０．６８(ｍ，２Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４７０．２[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例３８３ (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(３-エチル-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３８３
工程１：ｔｅｒｔ-ブチル Ｎ-[４-[[５-[(４Ｒ)-４-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン-１-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]カルバモイル]-２-(２-フルオロ-３-ビニル-フェニル)チアゾール-５-イル]カルバメート
Figure 0006161537
実施例３７３からの化合物３７３のＢｏｃ及びＣｂｚ保護中間体、ｔｅｒｔ-ブチル Ｎ-[４-[[５-[(４Ｒ)-４-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン-１-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]カルバモイル]-２-(３-ブロモ-２-フルオロ-フェニル)チアゾール-５-イル]カルバメート(１５８ｍｇ；０．２１３ｍｍｏｌ)、４,４,５,５-テトラメチル-２-ビニル-１,３,２-ジオキサボロラン(９８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ)、ジクロロ[１,１′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)(１６ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ)、Ｎａ２ＣＯ３の１Ｍ溶液(０．３２ｍＬ)、酢酸カリウムの１Ｍ溶液(０．３２ｍＬ)及びアセトニトリル(３．５ｍＬ)を、マイクロウェーブ反応容器に入れた。混合物をマイクロウェーブで３０分間１３０℃に照射し、室温まで冷却させた。それをセライトで濾過し、メタノールで十分洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー，ヘプタン中に０〜１００％の酢酸エチル、によって精製し、ｔｅｒｔ-ブチル Ｎ-[４-[[５-[(４Ｒ)-４-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン-１-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]カルバモイル]-２-(２-フルオロ-３-ビニル-フェニル)チアゾール-５-イル]カルバメートを得た。
工程２：ｔｅｒｔ-ブチル Ｎ-[４-[[５-[(４Ｒ)-４-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン-１-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]カルバモイル]-２-(２-フルオロ-３-ビニル-フェニル)チアゾール-５-イル]カルバメート(５１ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ)をメタノール(５０ｍＬ)に溶解させ、Ｈ-Ｃｕｂｅにおいて、６０℃、５０ｂａｒ水素圧力で水素化し、二重結合を低減させた。溶液を濃縮し、残留物をＤＣＭ(５ｍＬ)に溶解させた。塩化メチレン(０．３５ｍｌ，０．３５ｍｍｏｌ)中に三臭化ホウ素の１．０Ｍ溶液を加え、混合物を２時間撹拌した。溶媒を蒸留オフし、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、３８３を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４５８．３[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例３８４ ５-アミノ-Ｎ-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３８４
工程１：１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-ピラゾール
Figure 0006161537
４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール(１５０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ)及び１,１-ジフルオロ-２-ヨード-エタン(５０９ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ)を、アセトニトリル(５ｍＬ)に溶解させた。炭酸セシウム(９１７ｍｇ，２．７９ｍｍｌ)を加え、混合物を１００℃で４０分間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を飽和塩化アンモニウムで希釈し、塩化メチレンで(３×)抽出した。組み合わさった有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶かし、濾液を濃縮し、１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-ピラゾール(２３７ｍｇ)を淡黄色固体として得た。
工程２：１-(２,２-ジフルオロエチル)ピラゾール-４-アミン
Figure 0006161537
１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-ピラゾール(２３５ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ)をメタノール(５０ｍＬ)に溶解させ、Ｈ-Ｃｕｂｅにおいて、５０℃、４０ｂａｒ圧力で水素化し、１-(２,２-ジフルオロエチル)ピラゾール-４-アミン(１８３ｍｇ，９３％)を得た。
工程３：ｔｅｒｔ-ブチル ４-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-５-イルカルバメート
Figure 0006161537
１-(２,２-ジフルオロエチル)ピラゾール-４-アミン(１８３ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ)及び実施例２５からの５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を、実施例１４０に提供される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル ４-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-５-イルカルバメートに転換した。
工程４：ｔｅｒｔ-ブチル ４-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-５-イルカルバメートを、ジオキサン中に４．０ＭのＨＣｌで一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化した。混合物を酢酸エチルで(３×)抽出し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにおいて精製、表題化合物３８４を得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．８２(ｓ，１Ｈ)，８．１０(ｓ，１Ｈ)，７．７４(ｓ，１Ｈ)，７．６２−７．３９(ｍ，３Ｈ)，７．２６(ｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．９Ｈｚ，２Ｈ)，６．３２(ｔｔ，Ｊ＝５４．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ)，４．５８(ｔｄ，Ｊ＝１５．１，３．８Ｈｚ，２Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３８６．３[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例３８５ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-プロピル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド３８５
実施例３８４に提供される手順に従い、１-プロピル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン及び実施例２５からの５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を３８５に転換した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．７０(ｓ，１Ｈ)，７．９８(ｓ，１Ｈ)，７．６５(ｓ，１Ｈ)，７．６２−７．４２(ｍ，３Ｈ)，７．２６(ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．８Ｈｚ，２Ｈ)，４．０１(ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ)，１．７６(ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ)，０．８３(ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３６４．１[Ｍ＋Ｈ＋]。
◎「００００」
実施例３８６ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-(２-ヒドロキシエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド３８６
実施例３８４に提供される手順に従い、２-(４-アミノ-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)エタノール及び実施例２５からの５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を３８６に転換した。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３６６．１[Ｍ＋Ｈ＋]
◎「００００」
実施例３８７ Ｎ-(５-(１,４-ジアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-３-アミノ-６-(２-フルオロフェニル)ピコリンアミド３８７
実施例２３に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル １,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートで開始し、３８７を白色固体として(２２ｍｇ，２３％)２工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．９７(ｓ，１Ｈ)，８．０７(ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ)，７．７３(ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ)，７．５６(ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ)，７．５０−７．２７(ｍ，４Ｈ)，７．０７(ｓ，２Ｈ)，６．５０(ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ)，３．６９(ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，３Ｈ)，３．４２−３．３５(ｍ，２Ｈ)，３．２５(ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ)，３．１９−３．０３(ｍ，４Ｈ)，１．９３(ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．８Ｈｚ，２Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４１０．１(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例３８８ ３-アミノ-６-(２-フルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(１Ｈ-ピロロ[３,４-ｃ]ピリジン-２(３Ｈ,３ａＨ,４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,７ａＨ)-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピコリンアミド３８８
実施例２３に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ[３,４-ｃ]ピリジン-５(６Ｈ)-カルボキシレートで開始し、３８８を白色固体として(２１ｍｇ，２５％)２工程にわたって得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．６３(ｓ，１Ｈ)，７．５６−７．４２(ｍ，４Ｈ)，７．２６(ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)，３．６３(ｓ，３Ｈ)，３．３９−３．３３(ｍ，２Ｈ)，３．２３−３．１７(ｍ，１Ｈ)，３．０９(ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ)，２．９０−２．６８(ｍ，４Ｈ)，２．３０(ｓ，２Ｈ)，１．５９(ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ)．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４３６．１(Ｍ＋１)。
◎「００００」
実施例９０１ Ｐｉｍキナーゼ結合活性
ＰＩＭ-１、-２、及び-３酵素を、細菌において発現される融合タンパク質として生成し、ＩＭＡＣカラムクロマトグラフィーによって精製した(Sun, X., Chiu, J.F., and He, Q.Y. (2005) Expert Rev. Proteomics, 2:649?657)。蛍光標識したＰｉｍ特異的ペプチド基質は、American Peptide Company (Sunnyvale, CA)によってカスタム合成された。反応バッファーは、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０、２ｍＭのＤＴＴを含んだ。終止バッファーは、１９０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、０．０１５％Ｂｒｉｊ-３５、０．２％Ｃｏａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ３ (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)、２０ｍＭのＥＤＴＡを含んだ。分離バッファーは、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、０．０１５％Ｂｒｉｊ-３５、０．１％ＣｏａｔｉｎｇＲｅａｇｅｎｔ３、１：２００Ｃｏａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ８(Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)、１０ｍＭのＥＤＴＡ及び５％ＤＭＳＯを含んだ。
◎「００００」
ＰＩＭ反応を、３８４-ウェルプレートにおいてウェルあたり１０μＬの最終量において実施した。標準の酵素反応は、５μＬの２×酵素及びＦＡＭ-ペプチドへの５μＬの２×ＡＴＰ及び試験化合物の添加によって開始され、反応バッファー中に２０ｐＭのＰＩＭ１、５０ｐＭのＰＩＭ２、又は５５ｐＭのＰＩＭ３、１μＭのＦＡＭ-ペプチド、及び１０μＭのＡＴＰを含んだ。室温で９０分のインキュベーションの後、リン酸化反応を１０μＬの終止バッファーの添加によって停止させた。各々の独立した反応における生成物及び基質を、Ｃａｌｉｐｅｒ ＬＣ３０００（登録商標)(Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)において作動する１２-シッパーマイクロ流体チップ(Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)において分離した。生成物及び基質の分離は、Caliper’s Optimizer software(Hopkinton, MA)を使用して電圧及び圧力を選択することによって最適化した。分離条件は、−５００Ｖの下流電圧、−２１５０Ｖの上流電圧、及び−１．２ｐｓｉのスクリーニング圧を使用した。生成物及び基質フルオロフォアを４８８ｎｍで励起させ、５３０ｎｍで検出した。基質変換をHTS Well Analyzer software (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)を使用して電気泳動図から算出した。試験化合物のＫｉ値を算出した。
Figure 0006161537
◎「００００」
実施例９０２ インビトロ細胞増殖能アッセイ
ＢａＦ３親株をＤＳＭＺリポジトリから得た。ＰＩＭ１又はＰＩＭ２でトランスフェクトされたＢａＦ３株を生成した。マウスＩＬ-３をR&D Systemsから購入した。Ｇ４１８をClontechから購入した。ＢａＦ３親株の培地は、ＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ、２ｍＭのＬ-グルタミン、２ｎｇ／ｍＬのｍＩＬ-３を含んだ。ＢａＦ３ ＰＩＭ１及び２株の培地は、ＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ、２ｍＭのＬ-グルタミン、２５０μｇ／ｍＬを含んだ。ＭＭ１．Ｓ (多発性骨髄腫細胞) 株の培地は、ＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ、２ｍＭのＬ-グルタミンを含んだ。
◎「００００」
ＢａＦ３、マウスインターロイキン-３依存プロ-Ｂ細胞株、親細胞、ＢａＦ３ ＰＩＭ１細胞、ＢａＦ３ ＰＩＭ２細胞及びＭＭ１．Ｓ（多発性骨髄腫）細胞を、４５μＬ／ウェルで３８４-ウェルプレートにおいて、２ｋ／ウェル、５ｋ／ウェル、５ｋ／ウェル、及び１０ｋ／ウェルでそれぞれ播種した。試験化合物を５μＬ／ウェルで加えた。ＢａＦ３細胞（親及びトランスフェクト）を一晩インキュベートし、ＭＭ１．Ｓ細胞を７２時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。Cell Titer Glo Reagent (Promega)を５０μＬ／ウェルで加え、プレートを３０分間インキュベートし、それらのルミネセンスをHT Analystにおいて読んだ。試験化合物のＩＣ５０／ＥＣ５０値を算出した。
◎「００００」
本発明の代表的な化合物を上記のように試験し、下に示すＫｉ／ＩＣ５０／ＥＣ５０を示すことが分かった。
Figure 0006161537

Claims (7)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0006161537
    (上式中、
    Ｒ１は、メチル基、水素原子、又はフルオロエチル基であり、
    Ｒ２は、水素原子、Ｓ−３−アミノピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イルメチルアミノ、４−アミノピペリジン−１−イル、Ｒ−３−アミノピペリジン−１−イル、４−アミノアゼパン−１−イル、ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、Ｒ−３−アミノピロリジン−１−イル、Ｒ−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル、４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル、Ｓ−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル、Ｒ−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル、Ｒ−４−アミノアゼパン−１−イル、Ｓ−４−アミノアゼパン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イル、４−（メチルアミノ）アゼパン−１−イル、又は４−アミノシクロヘキシル−１−イルであり、
    Ｘは、次の構造から選択され、
    Figure 0006161537
    ここで波線は結合の部位を表し、
    Ｒ３は、２，６−ジフルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、フェニル基、臭素原子、又は塩素原子であり、
    Ｒ６は、アミノ基、又は水素原子であり、
    Ｒ７は、水素原子、又はフッ素原子である、化合物。
  2. 式Ｉ：
    Figure 0006161537
    (上式中、
    Ｒ１は、メチル基、水素原子、又はフルオロエチル基であり、
    Ｒ２は、水素原子、Ｓ−３−アミノピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イルメチルアミノ、４−アミノピペリジン−１−イル、Ｒ−３−アミノピペリジン−１−イル、４−アミノアゼパン−１−イル、ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、Ｒ−３−アミノピロリジン−１−イル、Ｒ−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル、４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル、Ｓ−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル、Ｒ−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル、Ｒ−４−アミノアゼパン−１−イル、Ｓ−４−アミノアゼパン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イル、４−（メチルアミノ）アゼパン−１−イル、又は４−アミノシクロヘキシル−１−イルであり、
    Ｘは、次の構造から選択され、
    Figure 0006161537
    ここで波線は結合の部位を表し、
    Ｒ３は、２，６−ジフルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、フェニル基、臭素原子、又は塩素原子であり、
    Ｒ６は、アミノ基、又は水素原子である、請求項１に記載の化合物。
  3. 請求項１又は２に記載の化合物であって、
    ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(ピペリジン-４-イルメチルアミノ)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド、
    (Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(３-アミノピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド、
    (Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(３-アミノピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド、
    ５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド、
    ３-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-フェニルピコリンアミド、
    ３-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピコリンアミド、
    (Ｓ)-３-アミノ-Ｎ-(５-(３-アミノピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピコリンアミド、
    (Ｒ)-３-アミノ-Ｎ-(５-(３-アミノピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピコリンアミド、
    ５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド、
    ３-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピコリンアミド、
    ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(ピペリジン-４-イルメトキシ)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド、
    ３-アミノ-６-(２-フルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(ピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピコリンアミド、
    ３-アミノ-６-(２-フルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(ピペリジン-４-イルメトキシ)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピコリンアミド、
    (Ｓ)-３-アミノ-Ｎ-(５-(３-アミノピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピラジン-２-カルボキサミド、
    ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(ピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド、
    (Ｓ)-３-アミノ-Ｎ-(５-(３-アミノピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-ブロモピラジン-２-カルボキサミド、
    ３-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピラジン-２-カルボキサミド、
    (Ｓ)-３-アミノ-Ｎ-(５-(３-アミノピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-クロロピラジン-２-カルボキサミド、
    (Ｒ)-３-アミノ-Ｎ-(５-(３-アミノピロリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピコリンアミド、
    (Ｒ)-３-アミノ-Ｎ-(５-(３-(アミノメチル)ピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピコリンアミド、
    ５-アミノ-Ｎ-(５-(４-(アミノメチル)ピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド、
    (Ｓ)-３-アミノ-Ｎ-(５-(３-(アミノメチル)ピロリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピコリンアミド、
    (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(３-(アミノメチル)ピロリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド、
    (Ｒ)-３-アミノ-Ｎ-(５-(３-(アミノメチル)ピロリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピコリンアミド、
    (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド、
    (Ｒ)-３-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピラジン-２-カルボキサミド、
    (Ｓ)-３-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピコリンアミド、
    (Ｓ)-３-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピラジン-２-カルボキサミド、及び
    (Ｒ)-３-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピコリンアミド
    から成る群から選択される化合物。
  4. 請求項１又は２の何れか一項に記載の化合物であって、
    (Ｓ)-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピラジン-２-カルボキサミド、
    (Ｒ)-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２,６-ジフルオロフェニル)-５-フルオロピコリンアミド、
    (Ｓ)-５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(４-(メチルアミノ)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド、及び
    (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-エチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
    から成る群から選択される化合物。
  5. 請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体、滑剤、希釈剤、又は賦形剤とから成る薬学的組成物。
  6. 多発性骨髄腫の治療のための、請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物の治療的有効量を含む医薬。
  7. 多発性骨髄腫の治療のための医薬の製造における請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物の使用であって、該医薬がＰｉｍキナーゼを調節する使用。
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