PT1618092E - Compostos de pirazol-amida substituídos com arilo úteis enquanto inibidores de cinase - Google Patents

Compostos de pirazol-amida substituídos com arilo úteis enquanto inibidores de cinase Download PDF

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PT1618092E
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Katerina Leftheris
Stephen T Wrobleski
Jagabandhu Das
Chunjian Liu
Alaric Dyckman
Rulin Zhao
Bang-Chi Chen
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Bristol Myers Squibb Co
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Description

1
DESCRIÇÃO "COMPOSTOS DE PIRAZOL-AMIDA SUBSTITUÍDOS COM ARILO ÚTEIS ENQUANTO INIBIDORES DE CINASE"
Campo da invenção A presente invenção diz respeito a compostos obtidos a partir de pirazol que são úteis para o tratamento de patologias associadas à p38-cinase. A presente invenção diz ainda respeito a composições farmacêuticas que contêm pelo menos um composto de acordo com a invenção, as quais são úteis para o tratamento de patologias associadas à p38-cinase.
Antecedentes da invenção
Há diversas citoquinas que participam na resposta inflamatória, incluindo IL-1, IL-6, IL-8 e TNF-α. A sobreprodução de citoquinas, tais como IL-1 e TNF-α, está implicada em diversas doenças, incluindo a doença inflamatória do intestino, artrite reumatóide, psoriase, esclerose múltipla, choque por endotoxinas, osteoporose, doença de Alzheimer e insuficiência cardíaca congestiva, entre outras [Henry et al., Drugs Fut., Vol. 24 (1999), págs. 1345-54; Salituro et al., Curr. Med. Chem., Vol. 6 (1999), págs. 807-823]. As evidências em seres humanos indicam que os antagonistas proteicos de citoquinas são eficazes no tratamento de doenças inflamatórias crónicas, tais como, por exemplo, anticorpos monoclonais para o TNF-a (Enbrel) [Rankin et al., Br. J. Rheumatol., Vol. 34 (1995), págs. 334-42], e a proteína de fusão Fc do receptor de TNF- 2 α solúvel (Etanercept) [Moreland et al., Ann. Intern. Med., Vol. 130 (1999), págs. 478-86]. WANG X et al. : "Synthesis and immunosuppressant activity of pyrazole carboxamides", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, Vol. 8, no. 19, 6 de Outubro de 1998, páginas 2787-2792, descrevem um conjunto de -carboxamidas que apresentam uma actividade imunossupressora em roedores e em seres humanos em ensaios de resposta de leucócitos mistos (RLM) (CI50 < 1 μΜ) . A biossintese do TNF-α tem lugar em diversos tipos de células em resposta a um estimulo externo, tal como, por exemplo, um mitogénio, um organismo infeccioso ou uma lesão. Como mediadores importantes da produção de TNF-a refere-se as cinases proteicas activadas por mitogénios (PAM), uma família de cinases proteicas Ser/Thr que activam os seus substratos por fosforilação. As cinases MAP são activadas em resposta a diversos estímulos de stress, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, citoquinas pró-inflamatórias, endotoxinas, luz ultravioleta e choque osmótico.
Uma importante cinase MAP é a p38-cinase, também conhecida como proteínas de ligação ao fármaco anti-inflamatório supressora de citoquina (CSBP) ou IK. Para a activação de p38 é necessária uma fosforilação dupla a jusante da cinase MAP (MKK3 e MKK6) na treonina e tirosina num motivo Thr-Gly-Tyr característico de isozimas p38. Existem quatro isoformas de p38 conhecidas, isto é, p38-a, ρ38β, ρ38γ e ρ38δ. As isoformas α e β são expressas em células inflamatórias e são mediadores importantes para a produção de TNF-α. A inibição das enzimas p38a e β em células proporciona níveis reduzidos de expressão de TNF-a. 3
Além disso, a administração de inibidores de p38a e ρ38β em modelos animais de doenças inflamatórias permitiu estabelecer a eficácia destes inibidores para o tratamento dessas doenças. A presente invenção proporciona compostos obtidos a partir de pirazol, os quais são úteis enquanto inibidores de cinase, em particular de p38a e ρ38β cinase.
Descrição da invenção A presente invenção diz respeito a compostos que satisfazem a fórmula estrutural (I) H.3.C.
ou um seu sal, solvato, estereoisómero e/ou hidrato farmaceuticamente aceitável, em que: o simbolo Q representa um anel fenilo, piridilo, piridazinilo ou pirazinilo e cada um dos símbolos R9, Rio e Rn representa um grupo seleccionado independentemente entre hidrogénio, alquilo (C1-C4), O-alquilo (C1-C4), halogéneo, halo-alquilo (C1-C4), ciano, S02-alquilo (C1-C4) e/ou nitro; o símbolo R6 representa alquilo (Ci-C6) ou ciclopropilo; o símbolo R2 representa um grupo seleccionado entre alquilo (C1-C4), NR7R8 e alquilo (C1-C4) substituído com um grupo NR7R8 e cada um dos símbolos R7 e R8 representa um grupo seleccionado independentemente entre hidrogénio, alquilo (Ci-C6) e cicloalquilo (C3-C6), em que cada um dos referidos símbolos R7 e R8 é por sua vez substituído com um 4 ou dois grupos OH, O-alquilo(C1-C4), imidazolilo, piridilo, fenilo, tetra-hidrofurilo, NH2, NH-alquilo(C1-C4), N-(alquilo(C1-C4))2 e N-morfolinilo ou, em alternativa, os símbolos R7 e Rs, considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel morfolinilo, piperidinilo ou piperazinilo.
De acordo com outro aspecto, a invenção proporciona métodos para a utilização dos compostos de fórmula estrutural (I) na preparação de um medicamento útil para a modulação de p38-cinase num mamífero. De acordo com outro aspecto, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de acordo com a fórmula estrutural (I) e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio ou patologia inflamatório.
Seguidamente, são apresentadas definições dos termos utilizados na presente memória descritiva e reivindicações. A definição inicial aqui apresentada para um grupo ou termo é aplicada a esse grupo ou termo ao longo da presente memória descritiva e reivindicações quer individualmente quer como parte de um outro grupo, salvo quando indicado de outro modo.
Os termos "alquilo" e "alq" designam um radical alcano (hidrocarboneto) de cadeia linear ou ramificada que possui entre 1 e 12 átomos de carbono e de preferência entre 1 e 6 átomos de carbono. Como exemplos de grupos "alquilo" refere-se metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-metilpropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, 5 hexilo, iso-hexilo, heptilo, dimetilpentilo, dietilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo e semelhantes. 0 termo "alquilo (C1-C4) " designa um radical alcano (hidrocarboneto) de cadeia linear ou ramificada que possui entre 1 e 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo,, n-butilo, t-butilo e isobutilo. Um grupo alquilo de cadeia curta é um grupo "alquilo (C1-C4)". No caso de se utilizar os termos alquilo, alquilo de cadeia curta (ou alquilo (C1-C4) ) como um sufixo após um outro grupo, tal como "hidroxialquilo" ou hidroxil-(alquilo de cadeia curta), então pretende-se designar um grupo alquilo ou alquilo de cadeia curta (alquilo (C1-C4) ) que está ligado uma, duas ou três vezes a esse outro grupo especifico num qualquer ponto de ligação através da cadeia linear ou ramificada do grupo alquilo. Como exemplo suplementar, o grupo arilalquilo compreende grupos tais como benzil- ou fenil-etilo. No caso de se utilizar o termo "substituído" com tais grupos, tal como em "arilalquilo substituído" ou "alcoxialquilo substituído", então pretende designar que o radical alquilo, o outro radical referido ou ambos podem ser substituídos, se adequado, com grupos seleccionados entre os aqui referidos. 0 termo "amino" designa NH2. 0 termo "cicloalquilo" designa um grupo hidrocarboneto cíclico totalmente saturado e parcialmente insaturado que possui entre 1 e 3 anéis e entre 3 e 8 átomos de carbono por anel. Como exemplos de tais grupos refere-se ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, etc.. Um anel cicloalquilo pode apresentar um átomo de carbono do anel que é substituído por um grupo 6 carbonilo (C=0), tal como a seguir ilustrado. Os grupos cicloalquilo incluem anéis que possuem um segundo ou terceiro anel a ele fundido, o qual é um grupo heterociclo, heteroarilo ou arilo, desde que em tais casos o ponto de ligação seja a parte cicloalquilo do sistema de anéis. 0 termo "cicloalquilo" também compreende tais anéis que possuem um segundo ou terceiro anel ligados ao anel ou ao sistema de anéis de um modo espiro, em que o anel espiro é um anel heterociclo ou carbociclico. A expressão "cicloalquilo substituído" designa um grupo cicloalquilo, tal como definido antes, que possui um ou vários substituintes, de preferência entre 1 e 4 substituintes e mais preferencialmente entre 1 e 2 substituintes, em qualquer posição de ligação disponível no anel cicloalquilo ou onde a valência o permitir em qualquer anel a ele fundido ou ligado. Como exemplos de substituintes refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, os grupos alquilo, alquilo substituído e os grupos referidos antes como substituintes exemplificativos para os grupos alquilo substituído.
Assim, como exemplos ilustrativos e não limitativos de anéis cicloalquilo refere-se
7
e semelhantes. os termos "halo" ou "halogéneo" designam átomos de cloro, bromo, flúor e/ou iodo. 0 termo "haloalquilo" designa um grupo alquilo que possui um único substituinte halo ou múltiplos substituintes halo, formando por exemplo, grupos tais como um grupo perfluoroalquilo, incluindo triclorometilo ou trifluorometilo (CC13 ou CF3) . 0 termo "halo-alquilo(Ci-C4)" designa um grupo alquilo (C1-C4) que possui um ou vários substituintes halo. 0 termo "saturado", tal como aqui utilizado, pretende designar radicais total ou parcialmente saturados, ao passo que o termo "insaturado" designa radicais total ou parcialmente insaturados.
No caso de um grupo funcional ser apresentar o termo "protegido", então tal significa que o grupo está sob uma forma modificada para mitigar e em particular evitar, reacções secundárias indesejadas no local protegido. Como grupos protectores adequados para os métodos e para os compostos aqui descritos refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, os descritos na literatura convencional, tal como Greene, T. W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. (1999). 0 termo "selectivo", tal como aqui utilizado em referência à capacidade dos compostos reivindicados para inibir a actividade de p38, designa que o composto em questão exibe um nivel de actividade, tal como determinado em ensaios enzimáticos, para inibir a p38a/p-cinase, que é significativamente superior do que a actividade do composto para inibir diversas outras cinases que pertençam à família das quinomas humanas. A expressão "actividade significativamente superior" abrange a actividade pelo menos de um composto que exibe uma actividade 500 vezes superior ou mais para inibir a enzima ρ38α/β, em comparação com cinquenta ou mais outras cinases, e, de acordo com outro exemplo, em comparação com cerca de 100 ou mais outras cinases. Assim, um inibidor selectivo de p38, tal como aqui definido e de acordo com uma variante, irá inibir a isoforma α da ρ-38-cinase, a isoforma β da p38-cinase e/ou as formas α e β da p38-cinase pelo menos 500 vezes mais do que irá inibir qualquer uma das outras cinases. Assim, por exemplo, considerando uma variante que compreende uma comparação com uma amostra de vinte e cinco outras cinases, os compostos selectivos de p38 irão apresentar uma actividade 500 vezes superior para inibir a p38a/p-cinase em comparação com qualquer uma das outras vinte e cinco outras cinases, consideradas individualmente (v.g., numa comparação um a um) . De acordo com outra variante, a invenção proporciona compostos que exibem uma actividade para inibir a p38a/^-cinase pelo menos 1000 vezes superior em comparação com as outras cinases, por exemplo, em comparação com cerca de vinte e cinco ou mais, com cerca de cinquenta ou mais e, de acordo com outro exemplo, com cerca de 100 ou mais outras cinases. De acordo com outra variante, a invenção proporciona compostos que exibem uma actividade para inibir a p38a/p-cinase pelo menos 5000 vezes superior em comparação com as outras cinases, por exemplo, em comparação com cerca de vinte e cinco ou mais, com cerca de cinquenta ou mais outras 9 cinases e, de acordo com outro exemplo, com cerca de 100 ou mais outras cinases. O termo "altamente selectiva", tal como aqui utilizado, designa que o composto em questão exibe uma actividade para inibir a enzima p38a/p-cinase pelo menos cerca de 10000 vezes superior em comparação com pelo menos trinta outras cinases, mais preferencialmente em comparação com pelo menos cerca de cinquenta ou mais outras cinases. Quando aqui se refere a expressão "outras cinases", a requerente pretende designar cinases conhecidas na especialidade diferentes das p38a/p-cinases. Por exemplo, são descritas diversas cinases conhecidas e famílias de cinases diferentes da p38a/p-cinase no documento WO 02/062804e na obra de Manning, G. et al., The Protein Kinase Complement of the Human Genome, Science (Washington, DC, United States) (2002), 298 (5600), págs. 1912-1916,1933-1934, os quais se consideram aqui incorporados por referência. A expressão "outras cinases", tal como aqui descrito, deverá abranger, mas sem que isso constitua qualquer limitação, uma ou várias cinases seleccionadas entre o conjunto de cinases e/ou famílias de cinases constituído: CaMKl, CaMK, CDK, DAPK, EMT, FGF, FMS, GSK3, LCK, PDGF-R, PKA, PCK, RAF, RIPK, LIMK-1, SYK, Met, PAK-4, PAK-5, zc-i, STLK-2, DDR-2, Aurora 1, Aurora 2, Bub- 1, PLK , Chkl, Chk2, HER2, JAK, raf1, MEK1, EGF-R, RSK/RSK, IGF-R, IRAK, VEGF-R, P13K, PDK, HIPK, STKR, BRD, Wnk , NKF3, NKF 4, NKF 5, 'weel kinase', Src, Abl, ILK, MK-2, IKK-2, RIPK, Cdc7, Stell, Ste20, Ste7, Tec, Trk e/ou Nek, e semelhantes. 0 descrito antes constitui uma lista exemplificativa e não limitativa de outras cinases. Manning identificou 518 proteínas cinase e a requerente pretende incluir cada uma dessas 518 proteínas cinase diferentes da 10 p38-cinase na definição da expressão "outras cinases", tal como aqui utilizado. Há diversos ensaios enzimáticos conhecidos na especialidade que podem ser utilizados para medir os niveis de actividade para assim determinar a selectividade. A requerente descreve a seguir alguns ensaios enzimáticos, mas não pretende limitar a utilização desses ensaios específicos no que diz respeito à definição do termo "selectividade".
Salvo quando indicado de outro modo, um heteroátomo com uma valência insatisfeita pretende designar que possui átomos de hidrogénio suficientes para satisfazer a valência, tal como será evidente para um especialista na matéria.
Os compostos de fórmula estrutural I podem ser sais farmaceuticamente aceitáveis, os quais também estão abrangidos pelo âmbito da presente invenção. A referência a um composto de fórmula estrutural pretende abranger os seus sais, salvo quando indicado de outro modo. O termo "sal(ais)", tal como aqui utilizado, designa sais acídicos e/ou básicos formados com ácidos e bases inorgânicos e/ou orgânicos. Além disso, no caso de um composto de fórmula estrutural I possuir um radical básico, tal como, mas sem que isso constitua qualquer limitação, uma piridina ou imidazole, e um radical acidico, tal como, mas sem que isso constitua qualquer limitação, um ácido carboxilico, é possível formar iões zwitter ("sais internos"), sendo tais sais incluídos no termo "sal (ais)" aqui utilizado. São preferíveis sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não tóxicos e fisiologicamente aceitáveis), embora também possam ser úteis outros sais, v.g.r para os passos de 11 isolamento ou de purificação, os quais podem ser utilizados durante a preparação. Os sais dos compostos de fórmula estrutural I podem ser formados, por exemplo, fazendo reagir um composto I com uma quantidade de um ácido ou de uma base, tal como uma quantidade equivalente, num meio, tal como um meio em que o sal precipite, ou num meio aquoso e subsequente liofilização.
Os compostos de fórmula estrutural I que contêm um radical básico, tal como, mas sem que isso constitua qualquer limitação, uma amina ou um anel piridina ou imidazole, podem formar sais com diversos ácidos orgânicos e inorgânicos. Como exemplos de sais de adição de ácidos refere-se acetatos (tais como os formados a partir de ácido acético ou de ácido tri-haloacético, por exemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, benzeno-sulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canfor-sulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etano-sulfonatos, fumaratos, gluco-heptanoatos, glicerofosfatos, semi-sulfatos, heptanoatos, hexanoatos, cloridratos, bromidratos, iodidratos, hidroxietano-sulfonatos (v.g., 2-hidroxietano-sulfonatos), lactatos, maleatos, metano-sulfonatos, naftaleno-sulfonatos (v.g., 2-naftaleno-sulfonatos), nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, fenilpropionatos (v.g., 3-fenilpropionatos), fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tais como os formados com ácido sulfúrico), sulfonatos (tais como os aqui referidos), tartratos, tiocianatos, tolueno-sulfonatos, tais como tosilatos, undecanoatos e semelhantes. 12
Os compostos de fórmula estrutural I que contêm um radical acídico, tal como, mas sem que isso constitua qualquer limitação, um ácido carboxilico, podem formar sais com diversas bases orgânicas e inorgânicas. Como exemplos de sais básicos refere-se sais de amónio, sais de metais alcalinos, tais como sais de sódio, litio e potássio, sais de metais alcalino-terrosos, tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas), tais como benzatinas, diciclo-hexilaminas, hidrabaminas (formadas com Ν,Ν-bis(di-hidroabietil)-etilenodiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glicamidea, t-butil-aminas, e sais com aminoácidos, tais como arginina, lisina e semelhantes. É possível efectuar a quaternização de grupos básicos que contêm azoto com agentes, tais como halogenetos de alquilo de cadeia curta (v.g., cloretos, brometos e iodetos de metilo, etilo, propilo e butilo), sulfatos de dialquilo (v.g., sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo e diamilo), halogenetos de cadeia longa (v.g., cloretos, brometos e iodetos de decilo, laurilo, miristilo e estearilo), halogenetos de aranquilo (v.g., brometos de benzilo e fenetilo), e outros.
Também são aqui abrangidos os solvatos dos compostos da invenção.
Os compostos de fórmula estrutural I, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem existir na sua forma tautomérica (por exemplo, sob a forma de uma amina ou de um imino-éter). Todas as formas tautoméricas são aqui contempladas como parte da presente invenção.
Todos os estereoisómeros dos presentes compostos (por exemplo, os que podem existir devido a átomos de carbono assimétricos nos diversos substituintes), incluindo as 13 formas enantioméricas e as formas diastereoméricas, estão contemplados no âmbito da presente invenção. Os estereoisómeros individuais dos compostos da invenção podem, por exemplo, ser substancialmente livres dos outros isómeros (v.g., como isómero puro ou substancialmente puro que possuem uma actividade especificada) ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros, estereoisómeros, ou com outros seleccionados. Os centros quirais da presente invenção podem apresentar a configuração S ou R, conforme definido pelas recomendações IUPAC 1974. As formas racémicas podem ser resolvidas por métodos físicos, tais como, por exemplo, cristalização fraccional, separação ou cristalização dos derivados diastereoméricos ou separação por cromatografia em coluna quiral. Os isómeros ópticos individuais podem ser obtidos a partir dos racematos por qualquer método adequado, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, os métodos convencionais, tais como, por exemplo, formação de um sal com um ácido opticamente activo e subsequente cristalização.
Todos os isómeros configuracionais dos compostos da presente invenção estão abrangidos, quer quando misturados quer na sua forma pura ou substancialmente pura. A definição dos compostos da presente invenção abrange os isómeros de alcenos cis (Z) e trans (E), bem como os isómeros cis e trans de hidrocarbonetos cíclicos ou de anéis heterociclo.
Caso seja feita aqui referência a um composto de fórmula estrutural (I), então pretende-se referir cada composto de fórmula estrutural (I) e cada seu sal, solvato ou estereoisómero farmaceuticamente aceitável, por si só ou 14 em combinação com outros compostos de fórmula estrutural (I), outros sais, solvatos ou estereoisómeros farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula estrutural (I) ou outros compostos que não satisfazem a fórmula estrutural (I), sem limitação no que diz respeito ao modo em que tal composto de fórmula estrutural (I), ou seu sal, solvato ou estereoisómero farmaceuticamente aceitável, é preparado ou formado, por exemplo, que estejam na sua forma pura, forma isolada, forma impura, em conjunto com um ou vários excipientes ou impurezas, quer existam numa forma sólida ou líquida, numa preparação farmacêutica antes da sua administração ao paciente, quer como material formado no corpo de uma paciente após a administração ao paciente, ou semelhantes.
Ao longo da memória descritiva, os grupos e substituintes dos compostos podem ser seleccionados para proporcionar radicais e compostos estáveis.
Variantes alternativas
Como géneros e/ou subgéneros de compostos da presente invenção refere-se os compostos de fórmulas estruturais (Ia) e/ou (Ic), e/ou seus sais, hidratos, estereoisómeros e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis. De acordo com um aspecto, a invenção proporciona compostos que satisfazem a fórmula estrutural (Ia) : &
1 % 15 em que o símbolo R2 representa metilo, etilo, propilo, butilo ou NR7R8, em que o símbolo R7 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4) e 0 símbolo R8 representa hidrogénio, alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) ou alquilo (C1-C4) substituído com OH, metoxi, piridilo, tetra-hidrofurilo, NH2, NH-alquilo(C1-C4), imidazolilo e N-morfolinilo, ou, em alternativa, os símbolos R7 e R8, combinados, formam um grupo morfolinilo, piperidinilo ou piperazinilo; os símbolos R6, R9, R10, R11 e possuem as significações definidas para a fórmula estrutural (I).
De acordo com outra variante, a invenção proporciona compostos que satisfazem as fórmulas estruturais (I) e/ou (la) anteriores, em que o símbolo Q representa um grupo
em que o símbolo R70 representa halogéneo, ciano ou trifluorometilo e o símbolo X representa CH ou N, e/ou um seu sal, solvato, estereoisómero e/ou hidrato farmaceuticamente aceitável.
Ainda de acordo com outra variante, a invenção proporciona compostos que satisfazem a fórmula estrutural
em que os símbolos R2, Q, Rg, Rio e Rn possuem as significações definidas antes, bem como os seus sais, 16 solvatos, estereoisómeros e7ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis.
Ainda de acordo com outra variante, a invenção proporciona compostos que satisfazem as fórmulas estruturais (Ia) e/ou (Ic), em que os símbolos R9, Ri0 e Rn representam um grupo seleccionado entre hidrogénio, alquilo (C1-C4), O-alquilo (C1-C4), halogéneo, halo-alquilo (C1-C4), ciano, S02-alquilo (C1-C4) e/ou nitro; o símbolo R2 representa um grupo seleccionado entre alquilo (C1-C4), N-morfolinilo, NH2 e/ou NR7R8, em que o símbolo R7 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4) e o símbolo R8 representa alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) ou alquilo(C1-C4) substituído com OH, metoxi, piridilo, tetra-hidrofurilo, N(CH3)2, imidazolilo e/ou N-morfolinilo.
De acordo com outra variante, a invenção proporciona compostos que satisfazem a fórmula estrutural
«A
em que os símbolos R2 e R6 possuem as significações definidas antes para os compostos de fórmula estrutural (Ia) e o símbolo Q representa um grupo seleccionado entre
em que os símbolos R30, R31, R32, R33 e R34 representam um grupo seleccionado entre hidrogénio, halogéneo, ciano, 17 trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , O-alquilo (Ci—C4) , nitro e/ou SO2CH3.
Nos compostos de fórmulas estruturais (Ia) e/ou (Ic), uma outra variante abrange os compostos em que o símbolo R2 representa um alquilo de cadeia curta ou amino e mais preferencialmente metilo ou amino.
Serão evidentes outras variantes para os especialistas na matéria após considerarem a memória descritiva aqui apresentada, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, os diversos compostos e radicais apresentados a seguir nos esquemas e nos exemplos.
Utilidade
Os compostos da invenção são inibidores da p38-cinase e, em particular, das isoformas p38a e ρ38β. Assim, os compostos de fórmula estrutural (I) possuem utilidade para o tratamento de patologias associadas à actividade da p38-cinase. Tais patologias compreendem doenças ou distúrbios, nos quais os níveis de citoquina são modulados como consequência de sinalização intracelular por meio de p38 e, em particular, de doenças que estejam associadas com a sobreprodução das citoquinas IL-1, il-4, IL-8 e TNF-α. Tal como aqui utilizado, os termos "tratar" ou "tratamento" abrangem medidas de respostas e/ou profilácticas dirigidas à doença e/ou aos seus sintomas, v.g., medidas concebidas para inibir ou retardar o início da doença ou distúrbio, para atingir uma redução total ou parcial dos sintomas ou da doença e/ou aliviar, diminuir ou curar a doença e/ou os seus sintomas. Quando aqui se refere à inibição de "ρ38α/β-cinase", tal designa que tem lugar a inibição da p38a-cinase, da ρ38β-οίη33θ ou de ambas. 18 À luz da sua actividade enquanto inibidores de ρ38α/β-cinase, os compostos de fórmula estrutural (I) são úteis para o tratamento de doenças inflamatórias, de doenças auto-imunes, distúrbios ósseos destrutivo, distúrbios proliferativos, distúrbios angiogénicos, doenças infecciosas, doenças neurodegenerativas, doenças virais e patologias de reperfusão de isquemia.
Mais particularmente, os compostos da invenção podem ser utilizados para o tratamento de doenças inflamatórias, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, artrite (v.g., artrite reumatóide, artrite provocada pela doença de 'Lyme', osteoartrite, artrite traumática, artrite provocada por rubéola, artrite psoriática, artrite provocada por gota e outros estados patológicos artríticos); glomerulonefrite, pancreatite (aguda ou crónica) , diabetes, retinopatia diabética, degeneração macular, conjuntivite, anemia aplástica, trombocitopenia, gastrite, tiroidite crónica, hepatite crónica activa, esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, doença de Crohn, caquexia (incluindo caquexia secundária a uma infecção, cancro ou doença cardíaca), doença periodontal, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, formação de quelóides, sarcoidose pulmonar, miastenia grave, reacção inflamatória induzida por endotoxinas, sindrome de Reiter, gota, sinovite aguda, doenças caracterizadas poro infiltração neutrofilica massiva, espondilite aquilosante, gripe, malária cerebral, silicose, doença de ressorção óssea, febre, mialgias provocadas por infecção, osteoporose, perturbações ósseas associadas a múltiplos mielomas, doença neurodegenerativa provocada por lesão traumática e lesão cerebral traumática. 19
Os compostos da invenção também podem ser utilizados para o tratamento de reacções de enxerto vs hospedeiro crónicas ou agudas (v.g.r aloenxertos de ilhéus pancreáticos), rejeição crónica ou aguda a transplantes (v.g., rim, figado, coração, pulmão, pâncreas, medula ósseas, córnea, intestino delgado, aloenxertos de pelo, homoenxertos de pele, heteroenxertos e/ou células obtidas a partir desses órgãos) e patologias da pele, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, formação de cicatrizes, eczema, dermatite atópica, dermatite por contacto, urticária, escleroderma, escleraclerma e psoriase. Os compostos da invenção também podem ser utilizados para o tratamento de alergias e de patologias respiratórias, incluindo asma, síndroma de stress respiratório agudo, febre dos fenos, rinite alérgica e qualquer doença inflamatória pulmonar crónica, tal como doenças pulmonar obstrutiva crónica. Os compostos podem ainda ser utilizados para tratar a resistência a esteróides na asma e em alergias.
Além disso, os compostos da invenção podem ser utilizados para o tratamento de inflamações associadas a doenças auto-imunes, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, eritmatose sistémica de lúpus, doença de Addison, doença poliglandular auto-imune (também conhecida como síndrome poliglandular auto-imune) e doença de Grave. Os compostos da invenção podem ser utilizados para o tratamento de doenças infecciosas, tais como sepsia, choque séptico, shigelose e infecções com Heliobacter Pylori.
Os compostos podem ser utilizados para o tratamento de doenças virais, incluindo herpes simplex de tipo 1 (VHS-1), 20 herpes simplex do tipo 2 (VHS-2), citomegalovírus, Epstein-Barr, vírus da imunodeficiência humana (BIH), infecção aguda de hepatite (incluindo hepatite A, hepatite B e hepatite C), infecção com VIH e retinite CMV, SIDA, ARC ou malignidade e herpes.
Os compostos da invenção também podem ser utilizados para o tratamento de distúrbios angiogénicos, incluindo tumores sólidos, neovascularização ocular e hemangiomas infantis.
Além do mais, os inibidores de p38 da presente invenção inibem a expressão de proteínas pro-inflamatórias indutíveis, tais como endoperóxido de prostaglandina de sintase 2 (PGHS-2), também designadas comociclooxigenase-2 (COX-2). Assim sendo, como outras patologias que é possível tratar com os compostos da invenção refere-se edema, analgesia e dor, tal como dor neuromuscular, dor de cabeça, dor provocada por cancro ou cirurgia, dor dentária e dor de artrite. À luz da sua actividade inibidora de COX-2, os compostos da invenção também podem ser utilizados para o tratamento de cancro, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, cancro epitelial e adenocarcinoma.
Além disso, os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de isquemia com origem em oclusão vascular, enfarte cerebral, apoplexia e doenças cerebro-vasculares associadas (incluindo acidentes cerebro-vasculares e ataque isquémico passageiro). Assim sendo, os compostos podem ser utilizados para o tratamento de enfarte do miocárdio, doença das artérias coronárias, MI de ondas não Q, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia ventricular, arritmias cardíacas, angina instável, angina estável crónica, angina de Prinzmetal, pressão sanguínea 21 elevada, claudicação intermitente, isquemia silenciosa, hipertrofia cardíaca e doença arterial oclusiva periférica (v.g., doença arterial periférica, isquemia crítica da perna, prevenção de amputação e prevenção de morbidade cardiovascular, tal como MI, apoplexia ou morte).
Além do mais, à luz da sua actividade para tratar isquemia, os compostos da invenção podem ser úteis para o tratamento dos sintomas ou das consequências que têm lugar durante trombose, aterosclerose, doença arterial periférica e sintomas ou consequências trombóticos ou tromboembólicos associadas a e/ou provocadas por uma ou várias das seguintes perturbações: apoplexia tromboembólica (incluindo as resultantes de fribilação atrial ou de trombos murais ventriculares ou aórticos), trombose venosa (incluindo trombose venosa profunda), trombose arterial, trombose cerebral, embolismo pulmonar, embolismo cerebral, trombofilia (v.g., Factor V de Leiden e homocistinemia), síndromes de coagulação e coagulopatias (v.g., coagulação intravascular disseminada), restenose (v.g., após lesão cerebral induzida endogenamente ou exogenamente), fibrilação atrial e aumento ventricular (incluindo miopatia cardíaca dilatada e paragem cardíaca). Os compostos da invenção também podem ser utilizados para o tratamento de sintomas ou de consequências de doenças e de perturbações ateroscleróticas, tais como doença vascular aterosclerótica, ruptura da placa aterosclerótica, formação de placa aterosclerótica, aterosclerose de transplante e aterosclerose de remodulação vascular. Os compostos da invenção podem ainda ser utilizados para o tratamento dos sintomas ou das consequências de patologias trombóticas ou tromboembólicas associadas a cancro, cirurgia, inflamação, 22 infecção sistemática, superfícies artificiais (tais como endoprótese, oxigenadores sanguíneos, dispositivos de derivação, portas de acessos vascular, enxertos vasculares, válvulas artificiais, etc.), cardiologia intervencionai, tal como angioplastia coronária transluminal percutânea (ACTP), imobilidade, medicação (tal como contraceptivos orais, terapia de substituição hormonal e heparina), gravidez e perda do feto e complicações diabéticas, incluindo retinopatia, nefropatia e neuropatia.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados para a conservação de tecido, por exemplo, a conservação de tecido tal como em transplante de órgãos e manipulação cirúrgica. Os compostos podem ser utilizados para o tratamento de doenças ou distúrbios em outros tecidos ou músculos que estejam associados a patologias isquémicas e/ou para potenciar a força ou a estabilidade de tecidos ou músculos. Por exemplo, os compostos podem ser utilizados para o tratamento de lesões e necrose nas células de músculos e/ou para potenciar o desempenho de atletas.
Como doenças e distúrbios suplementares que é possível tratar com os compostos da invenção refere-se a síndrome do intestino irritável, leucemia, distúrbios do SNC associados a isquemia cerebral, tais como enfarte cerebral, edema cerebral e semelhantes, e doenças associadas à proliferação de células do músculo liso, células mesangiais e fibroblastos. Tais doenças compreendem a fibrose renal, fibrose hepática, hipertrofia da próstata e fibrose pulmonar.
Os compostos da invenção também podem ser utilizados para o tratamento de infecções virais veterinárias, tais como infecções com lentivírus, incluindo, mas sem que isso 23 constitua qualquer limitação, vírus na anemia infecciosa equina; ou infecções com retrovírus, incluindo o vírus da imunodeficiência felina, o vírus da imunodeficiência bovina e o vírus da imunodeficiência canina.
Tal como aqui utilizados, os termos "patoloqia associada a p38" ou "doença ou distúrbio associado a p38" pretendem abranqer todas as patologias referidas antes em toda a sua extensão, bem como qualquer outra patologia que seja modulada pela actividade da ρ-38-cinase.
Assim, a presente invenção diz a métodos para o tratamento de tais patologias, os quais compreende a administração a um paciente que de tal necessite de uma quantidade eficaz pelo menos de um composto de fórmula estrutural (I), ou de um seu sal, hidrato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável. Os métodos para o tratamento de patologias associadas a p38-cinase podem compreender a administração de compostos de fórmula estrutural (I), por si sós ou em combinações entre si e/ou com outros agentes terapêuticos adequados, tais como fármacos anti-inflamatórios, antibióticos, agentes antivirais, anti-oxidantes, agentes para a diminuição do colesterol/lípidos, agentes antitumorais, incluindo agentes antiproliferativos, e agentes utilizados para o tratamento de isquemia.
Como exemplos de outros agentes anti-inflamatórios com os quais os compostos da invenção podem ser utilizados refere-se a aspirina, cromolina, nedocromilo, teofilina, zileuton, zafirlukast, monteleukast, pranleukast, indometacina e inibidores de lipoxigenase; fármacos anti-inf lamatórios não esteroidais (NSAID) (tais como ibuprofeno e naproxina); inibidores de TNF-α (tais como tenidap e rapamicina ou seus derivados), ou antagonistas de TNF-a 24 (v.g., infliximab, enbrel, D2E7, OR1384), moduladores de citoquina (v.g., inibidores da enzima conversora de TNF-a [TACE], inibidores da enzima conversora de interleucina-1 (ICE), antagonistas do receptor de interleucina-1), prednisona, dexametasona, Enbrel®, inibidores de ciclooxigenase (isto é, inibidores de COX-1 e/ou COX-2, tais como Naproxen®, Celebrex® ou Vioxx®), agonistas/antagonistas de CTLA4-lg (LEA29Y), antagonistas do ligando CD40, inibidores de IMPDH (tais como micofenolato [CellCept®] e VX-497), antagonistas de integrina, antagonistas de integrina alfa-4 beta-7, inibidores da adesão de células, antagonistas do interferão-γ, ICAM-1, inibidores da síntese de prostaglandina, budesonida, clofazimina, CNI-1493, antagonistas de CD4 (v.g., priliximab), outros inibidores de proteína cinase activada com p38 mitogénio, inibidores da proteína tirosina-cinase (PTK), inibidores de IKK, terapias para o tratamento da síndrome do intestino irritável (v.g., Zelmac®, Zelnorm® e penetradores Maxi-K®, tais como os descritos na patente de invenção norte-americana n° 6 184 231 Bl), ou outros inibidores de NF-kB (tais como calfostina, CSAID e quinoxalinas, conforme descrito na patente de invenção norte-americana n° 4 200 750); corticosteróides (tais como beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, flunisolida, dexametasona, prednisona e dexametasona) ; esteróides desassociados; moduladores do receptor de quemocina (incluindo antagonistas do receptor de CCRl, CCR2, CCR3, CCR4 e CXCR2); inibidores de fosfolipase A2 secretória e citosólica, antagonistas de VLA4, glucocorticóides, salicilatos, óxido nítrico e outros imunossupressores; e 25 inibidores da translocação nuclear, tais como desoxispergualina (DSG).
Para o tratamento da dor, os compostos da invenção podem ser utilizados em combinação com aspirina, NSAID ou com agonistas do receptor 5-HT 1, tais como buspirona, sumitriptano, eletriptano ou rizatriptano.
Como exemplos de antibióticos adequados que podem ser utilizados em conjunto com os compostos da invenção refere-se β-lactamas (v.g., penicilinas, cefalosporinas e carbopenamos); inibidores de β-lactama e lactamase (v.g., augamentina); aminoglicósidos (v.g., tobramicina e estreptomicina); macrólitos (v.g., eritromicina e azitromicina); quinolonas (v.g., cipro e tequina); péptidos e deptopéptidos (v.g., vancomicina, sinercida e daptomicina), antibióticos com base em metabolitos (v.g., sulfonamidas e trimetoprima); sistemas polianel (v.g., tetraciclinas e rifampinas); inibidores da síntese de proteínas (v.g., zivox, clorofenicol, clindamicina, etc.); e antibióticos da classe nitro (v.g., nitrofuranos e nitroimidazoles).
Como exemplos de agentes antivirais adequados utilizáveis com os compostos da presente invenção refere-se inibidores com base em nucleósidos, inibidores com base em protease e inibidores com uma montagem virai.
Como exemplos de agentes anti-osteoporose adequados utilizáveis em combinação com os compostos da presente invenção refere-se alendronato, risedronato, PTH, fragementos de PTH, raloxifeno, calcitonina, antagonistas do ligando RANK, antagonistas do receptor sensibilizador de cálcio, inibidores de TRAP, moduladores selectivos do receptor de estrogéneo (SERM) e inibidores de AP-1. 26
Como exemplos de anti-oxidantes adequados utilizáveis em combinação com os compostos da presente invenção refere-se inibidores da peroxidação de lipidos, tais como probucol, BO-653, vitamina A, vitamina E, AGI-1067 e ácido α-lipóico.
Os compostos da presente invenção podem ainda ser utilizados em combinação com agonistas do receptor de progesterona esteroidais ou não esteroidais ("PRA"), tais como levonorgestrel, acetato de medroxiprogesterona (AMP).
Os compostos da invenção também podem ser utilizados em combinação com agentes anti-diabéticos, tais como biguanidas (v.g.r metformina), inibidores de glucosidase {v.g., acarbose), insulinas (incluindo secretagogos de insulina ou sensibilizadores de insulina) , meglitinidas {v.g., repaglinida), sulfonilureias {v.g., glimepirida, gliburida e glipizida), combinações de biguanida/gliburida {v.g., glucovance), tiozolidinadionas {v.g., troglitazona, rosiglitazona e pioglitazona), agonistas de PPAR-a, agonistas de PPAR-γ, agonistas duais de PPAR α/γ, inibidores de SGLT2, inibidores da proteina de ligação de ácidos gordos (aP2), tais como os descritos na patente de invenção norte-americana n° de série 09/519 079, depositada a 6 de Março de 2000 e atribuída à presente requerente, péptido 1 de tipo glucagona (GLP-1), glucagona-fosforilase e inibidores de dipeptidil-peptidase IV (DP4) .
Além disso, os compostos podem ser utilizados com agentes que façam aumentar os niveis de cAMP ou cGMP em células para se obter um efeito terapêutico benéfico. Por exemplo, os compostos da invenção podem apresentar efeitos vantajosos quando utilizados em combinação com inibidores de fosfodiesterase, incluindo inibidores de PDEl (tais como 27 os descritos em Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 40, págs. 2196-2210 [1997]), inibidores de PDE2, inibidores de PDE3 (tais como revizinona, pimobendano ou olprinona), inibidores de PDE4 (tais como rolipramo, cilomilast ou piclamilast), inibidores de PDE7 ou outros inibidores de PDE, tais como dipiridamol, cilostazol, sildenafilo, denbutilina, teofilina (1,2-dimetilxantina), ARIFLO™ (isto é, ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-ciclo-hexano-l-carboxilico), arofilina, roflumilast, C-11294A, CDC-801, BAY-19-8004, cipamfilina, SCH351591, YM-976, PD-189659, mesiopramo, pumafentrina, CDC-998, IC-485 e KW-4490.
Os compostos da invenção também podem ser úteis em combinação com estratégias e quimioterapias anti-cancro, tais como taxol e/ou cisplatina. Os compostos podem ser utilizados em conjunto com agentes antitumorais, tais como paclitaxel, adriamicina, epitilonas, cisplatina e carboplatina. À luz da sua utilidade para o tratamento de isquemia, os compostos da invenção podem ser utilizados em combinação com agentes para a inibição de FiF0-ATPase, incluindo efrapeptina, oligomicina, autovertina B, azida e os compostos descritos no pedido de patente de invenção norte-americana com o n° de série 10/315 818, depositado a 10 de Dezembro de 2001, atribuído à presente requerente; bloqueadores a- ou β-adrenérgicos (tais como propranolol, nadolol, carvedilol e prazosina), ou agonistas β-adrenérgicos (tais como albuterol, terbutalina, formoterol, salmeterol, bitolterol, pilbuterol e fenoterol); agentes anti-anginais, tais como nitratos, por exemplo, nitratos de sódio, nitroglicerina, mononitrato de isossorbida, 28 dinitrato de isossorbida e nitrovasodilatadores; agentes anti-arritmícos, incluindo agentes de classe I (tais como propafenona); agentes de classe II (propranolol); agentes de classe III (tais como sotalol, dofetilida, amiodarona, azimilida e ibutilida); agentes de classe IV (tais como diltiazem e verapamilo); moduladores do canal de K+, tais como inibidores de IAch e inibidores da subfamilia KV1 dos penetradores do canal de K+, tais como inibidores de IKur (v.g., compostos descritos no pedido de patente de invenção norte-americana com o n° de série 09/729 731, depositado a 5 de Dezembro de 2000); e moduladores da junção de aberturas, tais como conexion; agentes anticoagulantes ou antitrombóticos, incluindo aspirina, varfarina, ximelagtrano, heparinas de baixo peso molecular (tais como lovenox, enoxaparina e dalteparina), agentes anti-plaquetas, tais como bloqueadores de GPIIb/GPIIIa (v.g., abciximab, eptifibatida e tirofibana), antagonistas do receptor de tromboxano (v.g., ifetrobano), antagonistas de Ρ2ΥΧ e P2Y12 (v.g., clopidogrel, ticlopidina, CS-747 e combinações de aspirina/clopidogrel), inibidores do factor Xa (v.g., fondaprinux); e diuréticos, tais como inibidores da permuta sódio/hidrogénio, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, ácido etacrinico, tricrinafeno, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno e amilorida.
Além do mais, os compostos da invenção podem ser utilizados em combinação com moduladores do perfil de lipidos e agentes anti-escleróticos, incluindo inibidores de HMG-CoA reductase (v.g., pravastatina, simvastatina, 29 atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, AZ4522, itavastatina [Nissan/Kowa]), ZD-4522 (também conhecido como rosuvastatina, atavastatina ou visastatina), pravacol, inibidopres de esqueleno-sintetase, fibratis, sequestradores de ácido bilico (tais como questrano), niacina e combinações de niacina/estatina, inibidores e lipooxigenase, inibidores do cotransportador Na+ ilial/ácido bilico, inibidores de ACATl, inibidores de ACAT2, inibidores duais de ACATl/2, inibidores de proteínas do transporte de triglicéridos microssómicos (tais como os descritos nas patentes de invenção norte-americana nos 5 739 135, 5 712 279 e 5 760 246), inibidores da absorção de colesterol (tais como Zetia®), inibidores de proteínas a transferência do éster de colesterol (v.g., CP-529414), agonistas ppar-δ, agonistas PPAR-α, agonistas duais ppar-α/Δ, agonistas LXR-α, agonistas LXR-β, agonistas duais LXR α/β e moduladores de SCAP. A combinação dos compostos da invenção com outros agentes terapêuticos pode apresentar efeitos aditivos e sinérgicos. A combinação pode ser vantajosa para aumentar a eficácia da administração ou para diminuir a dosagem, reduzindo assim possíveis efeitos secundários.
Os outros agentes terapêuticos referidos antes, no caso de serem utilizados em combinação com os compostos da presente invenção, podem ser utilizados, por exemplo, nas quantidades indicadas na obra Physicians' Desk Reference (PDR) ou conforme determinado por um especialista na matéria. Nos métodos de acordo com a presente invenção, esses outros agentes terapêuticos podem ser administrados antes, em simultâneo ou após a administração dos compostos da invenção. 30 A presente invenção também proporciona composições farmacêuticas que são capazes de tratar patologias associadas a p38-cinase, incluindo patologias mediadas por TNF-α, IL-1 e/ou IL-8, conforme descrito antes. As composições da invenção podem conter outros agentes terapêuticos, conforme descrito antes. As composições farmacêuticas podem ser formuladas utilizando veículos ou diluentes sólidos ou líquidos, bem como suplementos farmacêuticos que sejam de um tipo adequado para a via de administração desejada (v.g., excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizadores, edulcorantes, etc.), em conformidade com técnicas conhecidas na especialidade de formulações farmacêuticas.
Os compostos de fórmula estrutural (I) podem ser administrados por qualquer modo que seja adequado para a patologia que se pretende tratar, podendo tal depender da necessidade de um tratamento específico de um local ou da quantidade de fármaco que se pretende administrar. A administração por via tópica é normalmente preferida para doenças associadas à pele e um tratamento sistémico é preferido para patologias cancerígenas ou pré-cancerígenas, embora estejam contemplados outros modos de administração. Por exemplo, os compostos podem ser administrados por via oral, tal como sob a forma de comprimidos, cápsulas, grânulos, pós ou formulações líquidas, incluindo xaropes; tópica, tal como sob a forma de soluções, suspensões, geles ou unguentos; sublingual; bucal; parentérica, tal como por injecção subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intrasternal ou técnicas de infusão (v.g., sob a forma de soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas estéreis e injectáveis); nasal, tal como por pulverizações para 31 inalação; tópica, tal como sob a forma de um creme ou unguento; rectal, tal como sob a forma de supositórios; ou lipossómica. É possível administrar formulações unitárias de dosagem que contêm veículos ou diluentes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos podem ser administrados sob uma forma adequada para libertação imediata ou para libertação prolongada. A libertação imediata ou prolongada pode ser alcançada com composições farmacêuticas adequadas ou, em particular no caso da libertação prolongada, com dispositivos, tais como implantes ou bombas osmóticas subcutâneas.
Como exemplos de composições para administração por via tópica refere-se um veículo tópico, tal como PLASTIBASE® (óleo mineral gelificado com polietileno).
Como exemplos de composições para administração por via oral refere-se as suspensões que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina como massa constituinte, ácido algínico ou alginato de sódio como agente de suspensão, metil-celulose como potenciador da viscosidade e agentes aromatizantes ou edulcorantes, tais como os conhecidos na especialidade; e comprimidos de libertação imediata que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina, fosfato dicálcico, amido, estearato de magnésio e/ou lactose e/ou outros excipientes, aglutinantes, extensores, desintegrantes, diluentes e lubrificantes, tais como os conhecidos na especialidade. Os compostos da invenção também podem ser administrados oralmente por via sublingual e/ou bucal, v.g., utilizando comprimidos moldados, comprimidos ou liofilizados. Como exemplos de composições é possível referir diluentes com dissolução rápida, tais como manitol, lactose, sacarose 32 e/ou ciclodextrinas. Também podem estar incluídas em tais formulações excipientes com elevado peso molecular, tais como celuloses (AVICEL®) ou polietileno-glicóis (PEG); um excipiente para auxiliar a adesão mucosal, tal como hidroxipropil-celulose (HPC), hidroxipropilmetil-celulose (HPMC), carboximetil-celulose de sódio (SCMC) e/ou copolímero de anidrido maleico (v.g.r GANTREZ®); e agentes para o controlo da libertação, tais como copolímero poliacrílico (v.g., CARBOPOL 934®). Também é possível adicionar lubrificantes, agentes de deslizamento, aromas, corantes e estabilizadores para facilitar a preparação e utilização.
Como exemplos de composições para administração por via nasal ou inalação de aerossóis refere-se solução que podem conter, por exemplo, álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para aumentar a absorção e/ou a biodisponibilidade, e/ou outros agentes de solubilização ou de dispersão, tais como os conhecidos na especialidade.
Como exemplos de composições para administração por via parentérica refere-se as soluções ou suspensões injectáveis que podem conter, por exemplo, diluentes ou solventes não tóxicos parentericamente aceitáveis, tais como manitol, 1,3-butanodiol, água, solução de Ringer, uma solução isotónica de cloreto de sódio ou outros agentes de dispersão ou humectantes e de suspensão adequados, incluindo mono- ou di-glicéridos sintéticos e ácidos gordos, incluindo o ácido oleico.
Como exemplos de composições para administração por via rectal refere-se supositórios que podem conter, por exemplo, excipientes não irritantes adequados, tais como 33 manteiga de cacau, ésteres de glicéridos sintéticos ou polietileno-glicóis, que sejam sólidos a temperaturas normais, mas que se liquefaçam e/ou dissolvam na cavidade rectal para se libertar o fármaco. A quantidade eficaz de um composto da presente invenção pode ser determinada por um especialista na matéria, referindo-se como quantidades de dosagem exemplificativas para um mamifero as que estão compreendidas entre cerca de 0,05 e 100 mg/kg de massa corporal do composto activo por dia, as quais poderão ser administradas numa dose individual ou sob a forma de doses divididas individuais, tal como 1 a 4 vezes por dia. Faz-se observar que o nivel especifico de dose e a frequência de dosagem para qualquer paciente particular poderá variar e irá depender de diversos factores, incluindo a actividade do composto especifico utilizado, da estabilidade metabólica e da duração da acção desse composto, da espécie, da idade, da massa corporal, do estado geral de saúde, do sexo e da dieta do paciente, do modo e do tempo de administração, da taxa de excreção, da combinação de fármacos e da gravidade da patologia particular. Como sujeitos preferíveis para o tratamento refere-se os animais e mais preferencialmente espécies de mamíferos, tais como seres humanos e animais domésticos, tais como cães, gatos, cavalos e semelhantes. Assim, o termo "paciente", tal como aqui utilizado, pretende abranger todos os sujeitos, preferencialmente mamíferos, que sejam afectados pela mediação dos níveis da enzima p38.
Os compostos que satisfazem a fórmula estrutural (I) podem ser testados quanto à actividade como inibidores das enzimas ρ38α/β e TNF-α, utilizando os ensaios a seguir 34 descritos, ou suas variações, as quais são do conhecimento dos especialistas na matéria. Os compostos aqui descritos nos exemplos apresentaram uma actividade surpreendentemente vantajosa enquanto inibidores de cinase, em particular das enzimas ρ38α/β.
Ensaios biológicos
Criação de p38-cinase
Efectua-se a clonagem de isozimas ρ38α, β e γ humanas de ADNc por PCR. Estes ADNc podem ser subclonados no vector de expressão pGEX (Pharmacia). A proteina de fusão GST-p38 é expressa em E. coli e purificada a partir de granulados bacterianos por cromatografia de afinidade, utilizando glutationa, agarose. A proteina de fusão p38 é activada por incubação com MKK6 constitutivamente activo. Separa-se a p38 activa de MKK6 por cromatografia de afinidade. 0 MKK6 constitutivamente activo foi criado de acordo com Raingeaud et âl. [Mol. Cell. Biol., 1247-1255 (1996)].
Produção de TNF-ot por PMBC estimuladas com LPS
Obtém-se sangue humano heparinizado completo a partir de voluntários saudáveis. Purifica-se as células mononucleares de sangue periférico (PBMC) a partir do sangue humano completo por centrifugação de gradiente de densidade 'Ficoll-Hypaque' e colocam-se novamente em suspensão a uma concentração de 5 x 106/mL em meio de ensaio (meio RPMI contendo 10% de soro fetal de bovino) . Mantém-se a incubar 50 uL da suspensão de células com 50 uL do composto de ensaio (4x concentração em meio de ensaio contendo 0,2% de DMSO) em placas de cultura de tecidos com 35 96 cavidades, durante 5 minutos à temperatura ambiente. Adiciona-se então 100 uL de LPS (20 ng/mL, solução de reserva) à suspensão de células e mantém-se as placas a incubar durante 6 horas a 37°C. Após a incubação, recolhe-se o meio de cultura e armazena-se a -20°C. Determinam-se os valores de TNF-α e de CI50 dos compostos de ensaio (concentração de composto que inibe em 50% a produção de TNF-α estimulada com LPS) por análise de regressão linear.
Ensaio de p3S
Os ensaios são realizados em placas com 96 cavidades e com um fundo em V. O volume final de ensaio é de 60 pL, preparado a partir de três adições de 20 pL de enzima, substratos (MBP e ATP) e compostos de ensaio em tampão de ensaio (Tris 50 mM, pH 7,5, MgCl2 10 mM, NaCl 50 mM e DTT 1 mM) . Efectua-se a pré-incubação de p38 activada e expressa em bactérias com o composto de ensaio durante 10 minutos, dando-se depois inicio à reacção com os substratos. Mantém-se a incubar mistura de reacção a 25°C durante 45 minutos e termina-se por adição de 5 pL de EDTA 0,5 M, a cada amostra. Aspira-se a mistura de reacção para manta de filtração pré-humedecida, utilizando um colector de células 'Skatron Micro96' (Skatron, Inc.) e depois lava-se com PBS. Seca-se então a manta de filtração num forno de microondas durante 1 minuto, trata-se com uma cera de cintilação 'MeltilLex A' (Wallac) e efectua-se a contagem num contador de cintilação 'Microbeta', modelo 1450 (Wallac). Os dados de inibição são analisados por regressão de minimos quadráticos não linear utilizando o programa 'Prizm' (GraphPadSoftware). A concentração final dos reagentes nos 36 ensaios é de ATP, 1 μΜ; [γ33Ρ]ΑΤΡ, 3 nM; MBP (Sigma, #M1891), 2 pg/cavidade; p38, 10 nM; e DMSO, 0,3%.
Produção de TNF-ot por murganhos estimulados com LPS A murganhos (estirpe Balb/c, fêmeas, com 6 a 8 semanas de idade, Harlan Labs; n = 8/grupo de tratamento) é administrado por injecção intraperitoneal 50 pg/kg de lipopolissacáridos (LPS; E. coli estirpe 0111:B4, Sigma), suspensa em soluto salino estéril. Decorridos noventa minutos, seda-se os murganhos por inalação com C02:02 e recolhe-se uma amostra de sangue. Separa-se o soro e analisa-se quanto às concentrações de TNF-α, recorrendo a um ensaio ELISA, comercialmente disponível, seguindo as instruções do fabricante (R&D Systems, Minneapolis, MN).
Os compostos de ensaio são administrados por via oral em diversos instantes antes da injecção de LPS. Os compostos são formulados em doses como suspensões ou como soluções em diversos veículos ou agentes de solubilização.
Abreviaturas
Para facilitar a sua referência, foram aqui utilizadas as seguintes abreviaturas, incluindo nos métodos de preparação e nos exemplos seguintes.
Ph = fenilo
Bz = benzilo t-Bu = butilo terciário
Me = metilo
Et = etilo
Pr = propilo n-propilo ou n-Pr = propilo de cadeia linear Iso-P, iPr, iso-Pr = isopropilo 37
MeOH = metanol
EtOH = etanol
EtOAc = acetato de etilo
Boc = terc-butiloxicarbonilo BOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris (dimetilamino)-fosfónio DCM = diclorometano DCE = 1,2-dicloroetano DIPEA = diisopropiletilamina DMF = N,N-dimetilformamida DMF-DMA = N,N-dimetilformamida-dimetilacetal DMSO = sulfóxido de dimetilo DPPA = difenilfosforil-azida EDC ou EDCI = cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3 etilcarbodiimida HATU = hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il) N,N,N',N'-tetrametilurónio HOBt = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol IPA = isopropanol (álcool isopropílico) KOH = hidróxido de potássio K2C03 = carbonato de potássio POCI3 = oxicloreto de fósforo m-CPBA = ácido m-cloroperbenzóico NaH = hidreto de sódio NaOH = hidróxido de sódio p-TsOH = ácido p-tolueno-sulfónico Pd = paládio
Pd/C = paládio sobre carvão TFA = ácido trifluoroacético THF = tetra-hidrofurano min = minuto(s) 38 h ou hr = hora(s) L = litro mL = mililitro μΐ = microlitro g = grama(s) mg = miligrama(s) mol = moles mmol = milimole(s) meq = miliequivalente TA ou ta = temperatura ambiente t. ret. = tempo de retenção HPLC (minutos) sat = saturado aq. = aquoso TLC = cromatografia em camada fina HPLC = cromatografia líquida de elevado rendimento RP HPLC = HPLC de fase reversa
Prep HPLC = HPLC de fase reversa preparativa elevado caudal 4 minutos = 100), solvente LC/MS = cromatografia líquida de rendimento/espectrometria de massa MS = espectrometria de massa NMR = ressonância magnética nuclear p.f. = ponto de fusão
Condições de HPLC
Coluna 'Ballistic', YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, mL/minuto, eluição em gradiente linear de 4 (solvente inicial %B = 0; solvente final %B solvente A = 10% de MeOH/90% de H2O/0,2% de H3P04; B = 90% de MeOH/10% de H2O/0,2% de H3P04.
No caso de se utilizar um indice superior a, então tal pretende designar as condições seguintes. Coluna: 39 'Phenomenex', 4,6 x 30 mm; caudal: 5 mL/minuto; tempo de gradiente: 2 minutos, mantendo-o durante 1 minuto; comprimento de onda de detecção: 220 nm; solvente inicial: 10% de MeOH-90% de H2O-0,l% de TFA; e solvente final: 90% de MeOH-10% de H2O-0,l% de TFA.
Química de microondas. As reacções no microondas foram efectuadas utilizando o sintetizador 'Smith' da 'Personal Chemistry', disponível comercialmente. Este reactor permite um controlo preciso sobre as temperaturas e os tempos de reacção e pressões superiores à atmosférica. Métodos de preparação
Os compostos de fórmula estrutural (I) podem ser preparados de acordo com os esquemas seguintes e com os conhecimentos dos especialistas na matéria, as variáveis nos esquemas (v.g., Q, R2-Rn) possuem as significações definidas nas reivindicações a seguir apresentadas. Os solventes, as temperaturas, as pressões e outras condições de reacção podem ser facilmente seleccionadas por um especialista na matéria.
Esquema 1
XSOCS; tm* ^
40
Os compostos de fórmula estrutural (I) que satisfazem a estrutura (Id) podem ser preparados de acordo com o esquema 1. Os pirazols substituídos (1-1) encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos descritos na literatura e/ou aqui descritos. Veja-se, v.g.r Europ. J. Orq. Chem., 17, 2913-2920 (2002); WO 01/46172; Heterocycles, 53, 2775-2780 (2000) ; J. Heterocyclic Chem., 37, 175-180 (2000); Nippon Kagaku Kaishi, 10, 1144-1147 (1992); Pakistan J. Scientific and Industrial Research, 30, 1-4 (1987) ; J. Heterocyclic
Chem. , 16, 657-660 (1979); J. Org. Chem., 21, 1240 (1956); e Joule et. al. , Heterocyclic Chemistry, 3a edição, capítulo 22. Cada uma das referências literárias aqui citadas é aqui incorporada por referência no que diz respeito aos métodos descritos para a preparação de pirazols substituídos (1-1) e/ou de outros materiais de partida e/ou condições de reacção úteis para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (I). A hidrólise do composto (1-1) proporciona os correspondentes ácidos de pirazol (1-2), os quais podem ser acoplados com anilina (1-4) ou com a sua forma de sal (tal como HC1) para se obter os compostos (Id), sob condições convencionais de acoplamento de amida. Em alternativa, o radical de ácido carboxílico do composto (1-2) pode ser convertido no cloreto de ácido (1-3), o qual reage directamente com benzamida (1-4), em solventes tais como DCM, na presença de DIPEA (ou de outras bases) para se obter os compostos (Id). Os compostos de benzamida encontram-se comercialmente disponíveis e/ou podem ser preparados em conformidade com os métodos descritos na 41 literatura, ou então conforme descrito nos esquemas la e lb seguintes.
Esquema la
0 composto (1-4) pode ser preparado tal como ilustrado no esquema la, 1) fazendo reagir um cloreto de 3-nitro-benzoílo (la—1) (o qual se encontra comercialmente disponível ou pode ser preparado por um especialista na matéria) e uma amina H2N-R6 em CH2C12 para se obter um intermediário nitro (la-2); e 2) efectuar a redução do composto (la-2) em condições, tais como hidrogénio gasoso e um catalisador num solvente, para se obter a anilina (1-4). A sua forma de sal pode ser preparada fazendo reagir o composto (1-4) com um ácido adequado (v.g., HC1).
Esquema lb
HN-'Re w
Em alternativa, o composto (1-4) pode ser preparado tal como ilustrado no esquema lb, fazendo reagir um ácido 3-amino-benzóico (lb—1) (o qual se encontra comercialmente disponível ou então pode ser preparado por um especialista na matéria) com uma amina H2N-R6 na presença de um agente de acoplamento, tal como EDC/HOBt, num solvente adequado. A sua forma de sal pode ser preparada fazendo reagir o composto (1-4) com um ácido adequado (v.g., HC1). 42Esquema 2 ο 1*4 © Ο ΛΛο BOfVDÍPíA,
ets^-cjas ΐ»β«, ί>ΚΡ 9*e
Η τ* 0 2-2
mm
Μ
Os compostos que satisfazem a fórmula estrutural (Ie) podem ser preparados tal como ilustrado no esquema 2. 0 acoplamento de anilina (1-4) com BOP e com acetoacetato de litio proporciona o composto (2-1), o qual pode reagir com DMF-DMA para se obter o composto (2-2). Efectua-se então a reacção do composto (2-2) com hidrazinas para se obter o composto (Ie) .
Esquema 3 ««S.
p ,*L t'Su45NO -il.......h seis 0«Λ&. éHjCn « Λ-**® «' 1
Ur 3-1 S“3
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9'*Λ NATU* OJPE&, 6MF
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LÍK M «r ίβ-ί ÊÍÒH, 1654¾ »Λ_Γ~0tf\ fí % m 3*5 43
Os pirazols que suportam uma substituição com halo (intermediários), amino ou alquilamino na posição C5 (a posição R2 tal como descrito nos reivindicações anexas) podem ser preparados de acordo com o esquema 3. A reacção do composto (3-1) (tal como 2-etoximetileno-malononitrilo ou éster etílico do ácido 2-ciano-3-etoxi-acrílico) com hidrazinas proporciona pirazols (3-2), em que a posição C4 é substituído com um grupo que remove electrões (EWG), tal como nitrilo, éster metílico ou etílico. A conversão do grupo amino em C5C pode ser efectuada por meio da reacção com tBuONO e brometo de cobre (II). A hidrólise do éster ou nitrilo no ácido carboxílico, seguida da formação da ligação amida, tal como por meio de reacção com HATU e anilina, proporciona o composto (3-5). É possível efectuar a substituição do brometo com nucleófilos (nucleófilos com base em carbono, oxigénio, enxofre e, em particular, azoto). Efectua-se a reacção dos compostos (3-5) com aminas primárias ou secundárias em EtOH e a temperatura e pressão elevadas, sob irradiação de microondas, para se obter os pirazols substituídos com amino (If). 44 Esquema 4
Ο 1-4 n?teH. TH?.P<í§r
W
Em alternativa, os pirazols substituídos em C% com amino podem ser preparados tal como ilustrado no esquema 4. é possível efectuar a mono- ou bis-alquilação de aminopirazols (4-1) (normalmente preparados de acordo com o esquema 3) por meio da reacção com halogenetos de alquilo (tais como brometo de etilo) na presença de uma base adequada (tal como NaH) para se obter os compostos (4-2) ou (4-3) . Por hidrólise do éster e subsequente formação da ligação amida, tal como através do acoplamento de HATU com o composto (1-4), obtém-se os pirazols substituídos em C5 com alquilamino (If) ou (If—1). 45
Esquema 5 45
ο
Μ
Os compostos de fórmula estrutural (Ig) podem ser preparados a partir de compostos (5-1), comercialmente disponíveis, conforme ilustrado no esquema 5. é possível efectuar a reacção do composto (5-1) com carbazato de terc-butilo num solvente orgânico, tal como DCE, na presença de uma base, tal como trietilamina, para se obter o composto (5-2) . É possível fazer reagir o composto (5-2) com um ácido, tal como TFA, e efectuar a neutralização com uma base, tal como uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, para se obter o composto (5-3) . A formação de oxadiazole pode ser efectuada por aquecimento do composto (5-3) em ortoacetato de trietilo para se obter o composto (5-4), o qual pode ser reduzido com hidrogénio na presença de um catalisador adequado, tal como paládio sobre carvão, num solvente, tal como EtOH, para se obter o composto (5-5) . 0 composto (5-5) pode então ser acoplado com ácido carboxílico (6) num solvente, tal como DMF, para se obter o 46 composto (Ig). Faz-se observar que nos esquemas 1 a 4 e 6 a 8 aqui apresentados, o composto de anilina substituído com oxadiazolilo de fórmula estrutural (5-5) pode ser substituído pela anilina de fórmula estrutural (1-4), e, subsequentemente, efectuar a reacção com pirazols de ácido carboxilico, tal coo ilustrado nos esquema 1, 3 e 4, e/ou tratar tal como ilustrado nos esquemas 2 e 8, para se obter compostos de fórmula estrutural (I) e/ou seus precursores.
Esquema 6 E2 = alquilo, arrLnoalquilo, aninoalquilo substituído ) * .«L H}C CHj e-2
1) EtQK PQNHNHj
3S fiaOH, EtOH
-OH
1N HCE
ΊΓ í Q -1 L4. *γΝ è s-s S4
HaO, MCI H Νκ,Μ.β ó õ ÍH» E2 = alquilo, aminoalquilo, aminoalquilo substituído O esquema 6 ilustra um processo para a preparação de compostos de fórmula estrutural (Ie), em que o símbolo R2 representa um grupo alquilo, aminoalquilo ou aminoalquilo 47 substituído. É possível efectuar a reacção de acetoacetato de etilo (6-1), por exemplo, 3-oxobutanoato de etilo, com metanamina, tal como dimetoxi-N-N-dimetilmetanamina (6-2) num solvente para se obter o composto intermediário (6-3), o qual se faz então reagir com uma hidrazina adequada, tal como, por exemplo, fenil-hidrazina, piridil-hidrazina, etc., e subsequente adição de hidróxido de sódio proporcionando o intermediário de sal de sódio de fórmula estrutural (6-4) . Por reacção do sal de sódio com ácido, tal como HC1, obtém-se o ácido carboxílico de fórmula estrutural (6-5). É possível converter então o ácido carboxílico no cloreto de ácido por reacção com cloreto de sulfurilo (ver também o esquema 1), em solventes, tais como DCM, para se obter os compostos (6-6), os quais se fazem reagir com cloridrato de benzamida (1-4) (ou, em alternativa, com os compostos 5-5, conforme indicado no esquema 5), em solventes, tais como DCM, e na presença de uma base, tal como DIPEA, para se obter os compostos que satisfazem a fórmula estrutural (ie). (Ver também os exemplos 11-12, infra).
Esquema 7
H. 0 11:1 Y . JíL 1) EtQH £) >- ri :bí V · HjO "c% 3) fíaOH, ®m Q 0 esquema 7 ilustra um processo alternativo ao esquema geral 6, em que o símbolo R2 representa um grupo amina ligado directamente, isto é, faz-se reagir o composto ciano 7-1 com metanamina, tal como dimetoxi-N-N-dimetil- 48 metanamina (6-2) num solvente, e depois com uma hidrazina adequada, tal como, por exemplo, fenil-hidrazida, piridil-hidrazina, etc., num solvente, tal como etanol, seguindo-se a adição de hidróxido de sódio para se obter um sal de sódio intermediário de fórmula estrutural (7-2). 0 grupo amino do composto (7-2), o qual pode ser ainda processado para se obter um grupo R2 alquilamina ou amina substituída, utilizando princípios conhecidos na especialidade, e/ou o composto (7-2) pode ser incorporado em outros esquemas e processos aqui descritos. Será evidente para um especialista na matéria se a utilização de grupos protectores de amina para a amina do composto (7-2) será adequada face aos outros reagentes.
Esquema 8
{8*1) t.leç MA, 3GW ta, 30 nin.
¢-3) JK ta, 5 mãn.
4
fsOH 15°C, 1,2 h
É possível efectuar a reacção de diceteno (8-1), em que o símbolo R2a representa hidrogénio, alquilo, cicloamino, aminoalquilo (de preferência em que o símbolo R2a representa hidrogénio), de cloridrato de 3-amino-N- 49 ciclopropil-4-metilbenzamida com DIPEA em DCM e à temperatura ambiente para se obter os compostos (8-3) . Por adição de DMF-DMA à temperatura ambiente e remoção de DCM obtém-se os compostos (8-4), os quais por reacção com a hidrazina adequada (QNHNH2), tal como fenil-hidrazina facultativamente substituída, piridil-hidrazina, etc., num solvente, tal como EtOH, proporcionam compostos de fórmula estrutural (Ih), em que o simbolo R2a possui as significações definidas antes e de preferência representa hidrogénio.
Além disso, é possivel preparar outros compostos de fórmula estrutural (I) utilizando procedimentos do conhecimento dos especialistas na matéria. Em particular, os exemplos seguintes proporcionam métodos suplementares para a preparação dos compostos da presente invenção. As purificações por HPLC foram efectuadas em colunas C18 de fase reversa (FR) utilizando mistura de água e MeOH e TFA como solução tampão. Estes exemplos são ilustrativos e não limitativos. Podem existir outras variantes que pertençam ao âmbito da invenção, tal como definido nas reivindicações anexas.
Exemplo 1
50
Passo A: cloreto do ácido 5-amino-l-fenil-pirazol-4-carboxílico 50 Cí
Preparou-se uma suspensão de ácido 5-amino-l-fenil-pirazol-4-carboxilico (1,27 g, 6,24 mmol) em cloreto de tionilo (10 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1,75 horas. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e secou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o cloreto de ácido IA anterior (1,38 g, rendimento de 100%) com o aspecto de um sólido amarelo.
Passo B:
Adicionou-se o composto IA (40 mg, 0,15 mmol) a uma solução agitada de 3-ciclopropilcarboxamido-6-metilanilina (36 mg, 0,19 mmol) em DCM (1,5 mL) e piridina (100 pL) a 0°C. Após a adição removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a solução à temperatura ambiente 15 minutos. Concentrou-se a mistura de reacção e diluiu-se o residuo com uma solução aquosa de HC1 0,5 N (8 mL) . Submeteu-se o precipitado a ultra-sons durante diversos minutos e filtrou-se. Lavou-se o sólido com uma solução aquosa de HC1 0,5 N, com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e com água e secou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto do exemplo 1 (61 mg, rendimento de 90%) com o aspecto de um sólido branco. LC/MS: 376,13 (M+H)+. 51
Exemplo 2 51
Passo A: 1
Adicionou-se progressivamente (etoximetileno)- cianoacetato de etilo (2,24 g, 13,3 mmol) a uma suspensão agitada de cloridrato de 2-fluorofenil-hidrazina (1,96 g, 12,05 mmol) e trietilamina (1,68 mL, 12,05 mmol) em EtOH absoluto (16 mL) . Agitou-se a mistura durante 50 minutos, diluiu-se com água e extraiu-se com EtOAc. Combinou-se os extractos orgânicos, lavou-se com água e com salmoura, secou-se (Na2S04) , filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida e sob uma pressão hipobárica para se obter o composto 2A anterior (3,06 g, rendimento quantitativo) com o aspecto de um sólido brônzeo claro. Tempo de retenção de HPLC: 1,34 minutos. LC/MS: 250,13 (M+H)+.
Passo B:
52
Preparou-se uma solução de etil-5-amino-l-(2-fluorofenil)-pirazol-4-carboxilato 2A (3,06 g, 12,28 mmol) em THF: MeOH (64 mL, a 1:1) e numa solução aquosa de NaOH 2,5 N (31 mL) e aqueceu-se a 60°C durante 8 horas. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e acidificou-se com uma solução aquosa de HC1 6 N a 0°C. Recolheu-se por filtração o sólido precipitado, lavou-se com água e DCM e secou-se para se obter o ácido 2B (1,72 g, 63%). É possível obter ácido 2B suplementar (160 mg, 6%) a partir do filtrado por processos de extracção com DCM. Tempo de retenção de HPLC: 0,85a minuto. LC/MS: 222,08 (M+H)+.
Passo C:
í_V ik<
Preparou-se uma solução do ácido carboxílico 2B (0,5 g, 2,26 mmol) em cloreto de tionilo (3,7 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e sob uma pressão hipobárica para se obter o cloreto de ácido 2C (624 mg, rendimento de 100%) com o aspecto de um sólido cor-de-laranja. Tempo de retenção de HPLC: 1,11a minutos; LC/MS: 236,11 (M+H)+ para o correspondente éster metílico.
Passo D:
Adicionou-se cloreto do ácido 5-amino-l-(2-fluorofenil)-pirazol-4-carboxílico 2C (40 mg, 0,14 mmol) a uma solução agitada de 3-metilcarboxamido-6-metilanilina (31 mg, 0,19 53 mmol) em DCM (1,5 mL) e piridina (100 pL) a 0°C. Após a adição removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 45 minutos. Concentrou-se a mistura de reacção e diluiu-se o residuo com uma solução aquosa de HC1 0,5 N (8 mL) . Submeteu-se o sólido precipitado a ultra-sons durante diversos minutos e filtrou-se. Lavou-se o sólido com uma solução aquosa de HC1 0,5 N, com uma solução aquosa saturada de NaHCCh e com água e secou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto do exemplo 2 anterior (33 mg, rendimento de 65%) com o aspecto de um pó brônzeo claro. Tempo de retenção de HPLC: 1,20a minutos. LC/MS: 368, 16 (M+H) + .
Exemplo 3
Passo A: 5-amino-l-fenil-4-carboetoxipirazol
O w /
Durante 1 hora, manteve-se ao refluxo fenil-hidrazina (21,2 g, 0,19 mol), (etoximetileno)-cianoacetato de etilo (35 g 0,21 mol) e EtOH absoluto (200 mL) . Reduziu-se o volume de reacção até metade, arrefeceu-se em gelo e 54 recolheu-se por filtração o produto desejado. Reduziu-se novamente o volume do filtrado até 120 mL e depois filtrou-se para recolher sólidos suplementares. Combinou-se os sólidos amarelos para se obter o composto 3A (41,6 g, rendimento de 94%) .
Passo B: ácido 5-amino-fenilpirazol-4-carboxilico
O
Combinou-se o composto 3A (41 g) , THF (50 mL), MeOH (150 mL) e NaOH 3 N (100 mL) e manteve-se ao refluxo durante 4 horas. Removeu-se a maior parte do solvente por evaporação e neutralizou-se a parte restante com HC1 1 N (300 mL). Recolheu-se por filtração o produto sólido creme, lavou-se e secou-se para se obter o composto 3B (38 g, rendimento quantitativo).
Passo C: exemplo 3
Durante um curto intervalo de tempo, manteve-se ao refluxo o composto 3B (7,42 g, 36,8 mmol), cloreto de tionilo (5,22 g, 1,2 eq), THF (50 mL) e DMF (10 gotas). Filtrou-se a solução de reacção turva através de um meio de frita de vidro, evaporou-se e triturou-se o resíduo com uma mistura a 9:1 de hexano:éter dietílico (30 mL) para se obter um produto sólido amarelo. Dissolveu-se novamente este sólido em THF (100 mL) e adicionou-se lentamente a uma segunda solução de reacção que continha 3-amino-4-metil- 55 metilbenzamida (6,0 g) e piridina (5,78 g, 2 eq) em THF a 0°C. Manteve-se a mistura de reacção a agitar de um dia para o outro, periodo esse durante o qual atingiu a temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura de reacção, lavou-se o resíduo sólido com HC1 1 N (2 X 50 mL) e com NaOH 1 N (2 X 50 ml) e secou-se para se obter o composto do exemplo 3 anterior (10,2 g, rendimento de 79,8%). (M+H)+ = 350,13. Tempo de ret. de HPLC = 1,24a.
Exemplo 4
Passo A:
CQ2Et
Misturou-se (etoximetileno)-cianoacetato de etilo (17,2 g, 101 mmol) e cloridrato de 4-fluorofenil-hidrazina (15 g, 92 mmol) em EtOH absoluto (150 mL) à temperatura ambiente e adicionou-se, gota a gota e com o auxílio de uma seringa, trietilamina (13 mL, 92 mmol). Agitou-se a mistura de um dia para o outro, diluiu-se com éter e filtrou-se. Diluiu-se o filtrado com EtOAc (500 mL), lavou-se com água 56 (100 mL χ 3) e com salmoura, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter 22,5 g (98%) do composto 4A com o aspecto de um óleo castanho. Tempo de ret. de HPLC: 2,73 minutos (largo). LC/MS: 250,48 (M+H)+.
Passo B:
Durante 2 horas, manteve-se ao refluxo uma solução do composto 4A (22,5 g, 90,4 mmol) em EtOH absoluto (200 mL) e uma solução aquosa de NaOH 3 N (75 mL, 226 mmol). Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida, retomou-se em água (200 mL) e lavou-se com DCM (100 mL x 3) . Acidificou-se a camada aquosa com uma solução aquosa de HC1 6 N a 0°C, recolheu-se por filtração o sólido precipitado, lavou-se com água e secou-se para se obter o ácido 4B (11,6 g, 58%). Tempo de retenção de HPLC: 1,92 minutos. LC/MS: 222,08 (M+H) +.
Passo C: exemplo 4 A uma massa do ácido carboxilico (5,5 g, 24,9 mmol) em DCM adicionou-se cloreto de tionilo (2,35 mL, 32,3 mmol). Decorridos 10 minutos, adicionou-se DMF (3 gotas) e depois agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida para se obter um sólido amarelo. Preparou-se uma massa do sólido em DCM (50 mL), arrefeceu-se até 0°C e depois adicionou-se 3- 57 metilcarboxamido-6-metilanilina (5,11 g, 31,1 nunol), sob a forma de um sólido, e acrescentou-se, gota a gota, uma solução de piridina (6,0 mL, 74,7 mmol) em DCM (25 mL) ao longo de 15 minutos. Depois de se completar a adição, removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 30 minutos. Concentrou-se a mistura de reacção e tratou-se o resíduo com água (20 mL) e com uma solução aquosa de HC1 1 N (50 mL) . Submeteu-se a massa resultante a ultra-sons durante diversos minutos, filtrou-se, lavou-se com uma solução aquosa de HC1 1 N e com água e secou-se sob uma pressão hipobárica para se obter aproximadamente 9 g de um sólido amarelo. Triturou-se o sólido com EtOAc quente, depois lavou-se com acetonitrilo e submeteu-se a descoloração em MeOH utilizando carvão.
Concentrou-se o filtrado e deixou-se recristalizar o sólido resultante a partir de MeOH/acetonitrilo para se obter o composto do exemplo 4 anterior com o aspecto de um sólido branco (6,27 g, rendimento de 69%). Tempo de retenção de HPLC: 2,58 minutos. LC/MS: 368, 24 (M+H)+, ΧΗ NMR: (d6-DMSO, 500 MHz) δ 9,38 (s, 1H) , 8,37 (m, 1H) , 8,11 (s, 1H) , 7,79 (s, 1H), 7, 59-7, 60 (dd, 2H) , 7,59 (s, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 7,31-7,38 (dd, 2H) , 6,42 (s, 2H) , 2,76 (d, 3H) , 2,26 (s, 3H) .
Exemplos 5 a 9
1¾ 58
Os compostos dos exemplos 5 a 9, que satisfazem a fórmula estrutural anterior, em que os símbolos Q e R6 representam os grupos indicados no quadro 1, foram preparados de acordo com o procedimento descrito para a preparação dos compostos dos exemplos 1 a 4. Os materiais de partida encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os esquemas aqui apresentados ou aplicando procedimentos conhecidos na especialidade.
Quadro 1
Ex. n£ Q Re (M+H) + Tempo de retenção HPLC (minutos) 5 ?: -ch3 351,10 1, 36a 6 ►«j V P* 377,10 1, 47a 7 òó Js* í·' 394,24 1,30a 8 ,jO js* V 394,17 1,39a 9 -ch3 364,19 1,32a 59 Exemplo 10
Passo A: o o
A acetoacetato de etilo (100 g, 769 mmol) adicionou-se p-TsOH (333 mg, 1,75 mmol) e DMF-DMA (153 mL, 1150 mmol). Aqueceu-se a solução a 100°C durante 2,5 horas e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Ligou-se um dispositivo de destilação e purificou-se o produto por destilação fraccionária sob uma pressão hipobárica para se obter o composto (10A) (92,7g, 66%) com o aspecto de um óleo amarelo.
Passo B:
X# A uma solução do composto (10A) (0,424 g, 2,3 mmol) em EtOH (5 mL) adicionou-se piridina-2-il-hidrazina (0,25 g, 2,3 mmol). Aqueceu-se a solução até 65°C durante 3 horas, depois adicionou-se uma solução aquosa de NaOH (1 N, 6,9 60 mL, 6, 9 mmol) e deixou-se arrefecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente de um dia para o outro. Evaporou-se o EtOH e acidificou-se a solução aquosa resultante aproximadamente até um valor de pH 3. Recolheu-se por filtração o precipitado resultante e deixou-se secar ao ar para se obter o composto (10B) com o aspecto de um sólido brônzeo claro (0,38 g, 81%). Tempo de ret. de HPLC (minutos): 1,92. P.M.: 203,2. LCMS [M+H]+ = 204,0.
Passo C: A uma solução do composto (10B) (0,041 g, 0,201 mmol) em NMP (1,0 mL) adicionou-se BOP (0,117 g, 0,265 mmol), DIPEA (0,115 mL, 0,66 mmol) e cloridrato de 3-amino-N-ciclopropil-4-metil-benzamida (0,050 g, 0,22 mmol). Aqueceu-se a solução até 50°C e manteve-se sob agitação de um dia para o outro. Aqueceu-se a mistura de reacção até 80°C durante mais 4 horas. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e adicionou-se água (2 mL). Extraiu-se o produto com EtOAc para se obter um resíduo impuro que se submeteu a purificação por HPLC preparativa para se obter o composto (10) com o aspecto de um sólido esbranquiçado (0, 032 g, 42%). Tempo de ret. de HPLC (minutos): 3,02. P.M.: 375,4. LCMS [M+H]+= 376,1. EXEMPLO 10A: PREPARAÇÃO ALTERNATIVA A PARTIR DO COMPOSTO DO EXEMPLO 10
Durante 1 hora, agitou-se à temperatura ambiente o ácido 1-(2-piridil)-5-metilpirazol-4-carboxílico (1,6 g, 7,9 mmol) e cloreto de tionilo (10 mL) . Evaporou-se a mistura de reacção e dissolveu-se novamente o resíduo em THF (75 mL). A esta solução adicionou-se uma solução 61 contendo 3-amino-4-metilciclopropilbenzamida (1,64 g, 1,1 eq.) e THF (25 mL) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente de um dias para o outro. Evaporou-se a mistura de reacção, repartiu-se entre uma mistura a 9:1 de cloreto de metileno:MeOH (100 mL) e NaOH 1 N (2 X 50 mL) e depois HC1 1 N (2 X 50 ml), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se, evaporou-se e submeteu-se a cromatografia (gel de sílica, 97,5 de cloreto de metileno: 2,5 de MeOH) para se obter o produto puro do exemplo 10 com o aspecto de um sólido branco (233 mg).
Exemplo 11
Passo A: ; (V t X o
O
Dissolveu-se ácido 5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-carboxílico (0,10 g, 0,495 mmol) [preparado de um modo idêntico ao descrito para o composto (10B)] em S0C12 (2 mL) à temperatura ambiente. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 30 minutos, evaporou-se o S0C12 para se obter o produto (11A) com o aspecto de um sólido branco, o qual foi utilizado directamente sem purificação. 62
Passo B: A uma solução do composto (11A) em DCM (2 mL) adicionou-se DIPEA (0,345 mL, 1,98 mmol) e cloridrato de 3-amino-N-ciclopropil-4-metil-benzamida (0,123 g, 0,544 mmol). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água (4 mL) para extinguir a mistura de reacção e extraiu-se a fase aquosa com DCM (3x3 mL). Após evaporação, purificou-se o residuo orgânico por HPLC preparativa para se obter o composto do exemplo (11) anterior com o aspecto de um sólido branco (0,139 g, 75%). Tempo de ret. de hplc (minutos): 2,87. P.M.: 374,5. LCMS [M+H]+ = 375,2. EXEMPLO 11A - PROCEDIMENTO ALTERNATIVO PARA PREPARAR O COMPOSTO DO EXEMPLO 11
Passo A: 5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-carboxilato de sódio
QNa
CHS
(ΐ:ΐΑ-2)
Preparou-se uma solução de 3-oxobutanoato de etilo (130,14 g, 1 mol) e dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (119,16 g, 1 mol) em EtOH (200 mL), agitou-se a 60°C durante 1 hora e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Adicionou-se fenil-hidrazina (98,33 mL, 1 mol) à solução e manteve-se a temperatura inferior a 60°C. Depois de se completar a adição, agitou-se a mistura a 60°C durante 1 hora. Removeu-se o EtOH sob pressão reduzida, dissolveu-se 63 o resíduo em EtOAc (1 L) e depois lavou-se com HC1 1 N (50 mL) , com NaHC03 (100 mL), com H20 e com salmoura. Removeu-se o solvente orgânico sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em EtOH (460 mL) . Adicionou-se uma solução aquosa (100 mL) de NaOH (80 g) e agitou-se a mistura a 65°C durante 2 horas. Depois de se arrefecer a solução até à temperatura ambiente, recolheu-se por filtração o precipitado e lavou-se com álcool isopropílico para se obter o sal de sódio branco anterior. Rendimento de 81%, NMR (CD3OD): 7,94 (s, 1H), 7,45-7,59 (m, 5H), 2,53 (s, 3H).
Passo B: ácido 5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-carboxílico
O
Agitou-se o sal formado no passo A (11A-2) numa solução de HC1 1 N (500 mL) durante 20 minutos. Recolheu-se por filtração o precipitado e secou-se para se obter o ácido anterior com o aspecto de um sólido branco (162 g, rendimento de 98%). ΧΗ NMR (CDC13) : 11, 50-12, 80 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,26-7, 54 (m, 5H), 2,59 (s, 3H) .
Passo C: cloreto de 5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-carbonilo
O
1
64 A uma solução de ácido 5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-carboxílico do passo B (11B-2) (20,2 g, 0,1 mol) em DCM (200 mL) e DMF (730 mg, 0,01 mol) adicionou-se dicloreto de sulfurilo (8,73 mL, 0,12 mol) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura a 36°C durante 2 horas. Concentrou-se a solução sob pressão reduzida e adicionou-se DCM (200 mL) ao residuo sólido branco para se formar uma suspensão do correspondente cloreto de acilo em epígrafe. Rendimento: 98%. XH NMR (CDC13) : 8,16 (s, 1H) , 7, 45-7, 59 (m, 5H) , 2,53 (s, 3H).
Passo D: N- (5-(ciclopropilcarbamoíl)-2-(metilfenil)-5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-carboxamida (Exemplo 11) A uma solução de cloridrato de 3-amino-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (22,6 g, 0,1 mol) em DCM (300 mL) adicionou-se DIPEA (41,9 mL, 0,24 mol). Agitou-se a solução durante 5 minutos, depois arrefeceu-se até 0°C e adicionou-se a suspensão formada do passo B. Agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente e extinguiu-se com água (200 mL). Recolheu-se o precipitado, lavou-se com água e com DCM e depois agitou-se em EtOH (100 mL) e água (100 mol). Recolheu-se o sólido, lavou-se com EtOH a 50% em água e purificou-se novamente por recristalização em 95% de EtOH para se obter o composto do exemplo 11 com o aspecto de um sólido branco (rendimento de 95%) . XH NMR (500 MHz, DMSO) δ: 0,52 (d, 2H, J=l,7), 0,62 (m, 2H) , 2,23 (s, 3H) , 2,49 (s, 3H), 2,80 (m, 1H) , 7,28 (d, 1H, J=7,7), 7,50 (m, 5H) , 7,57 (d, 1H, J=7,7), 7,76 (s, 1H) , 8,26 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 9,59 (s, 1H) . 13C NMR (500 MHz, DMSO) δ: 5, 59, 11, 43, 17,90, 22,94, 115,19, 124,41, 125,20, 125,60, 128,31, 65 129,18, 129,97, 132,25, 136,08, 137,09, 138,58, 139,27, 142,10, 161,51, 166,81.
EXEMPLO 11B - PROCEDIMENTO ALTERNATIVO PARA PREPARAR O COMPOSTO DO EXEMPLO 11 A uma mistura de cloridrato de 3-amino-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (22,6 g, 0,1 mmol) e DIPEA (19,2 mL, 0,11 mmol) em DCM (200 mL) adicionou-se diceteno (11,6 mL, 0,15 mmol) e agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se DMF-DMA (20 mL, 0,15 mol) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 5 minutos. Removeu-se o DCM sob pressão reduzida. Dissolveu-se o residuo em EtOH (100 mL) e adicionou-se fenil-hidrazina (11,8 mL, 0,12 mol). Manteve-se a solução ao refluxo durante 1,2 horas. Recolheu-se o precipitado à temperatura ambiente e purificou-se por recristalização em EtOH (100 mL) para se obter o composto do exemplo 11 (28 g) com o aspecto de cristais brancos e com um rendimento de 76%. NMR (500 MHz, DMSO) δ: 0,52 (d, 2H, J=l,7), 0,62 (m, 2H), 2, 23 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 7,28 (d, 1H, J=7,7), 7,50 (m, 5H), 7,57 (d, 1H, J=7,7), 7, 76 (s, 1H) , 8, 26 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9, 59 (s, 1H) . 13C NMR (500 MHz, DMSO) δ: 5,59, 11,43, 17, 90 , 22, 94, 115, 19, 124,41, 125,20, 125,60, 128,31, 129,18, 129,97, 132,25, 136,08, 137,09, 138,58, 139,27, 142,10, 161,51, 166,81. 66 Exemplo 12
ΝΗ V
Passo A: OEf r • J o \ 0·% -· /
F A uma solução do composto 10A (64,26 g, 0, 347 mmol) (ver o exemplo 10, anterior) em EtOH (250 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se 1,5-difluorofenil-hidrazina (50 g, 0,347 mmol) em diversas porções. Monitorizou-se a reacção exotérmica para evitar que a solução entrasse em ebulição, tendo a temperatura interna atingido 55°C. Aqueceu-se então a mistura de reacção num banho de óleo até uma temperatura interna de 65°C e agitou-se de um dia para o outro. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, evaporou-se o EtOH, retomou-se o sólido castanho resultante em EtOAc (300 mL) e lavou-se com HC1 1 N (150 mL) e com uma solução aquosa saturada de NaHC03 (150 mL). Extraiu-se novamente as duas fases aquosas com EtOAc (50 mL) . Lavou-se as fases orgânicas combinadas com salmoura (150 mL), secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se para se obter o éster 12A com o aspecto de um sólido brônzeo. 67
Passo B: 67
Retomou-se o éster 12A em EtOH (160 mL) e adicionou-se uma solução de NaOH (28 g, 0, 694 mmol) em água (35 mL) . Manteve-se esta solução sob agitação à temperatura ambiente durante 4 dias. Concluiu-se que a reacção estava incompleta por análise por HPLC, e aqueceu-se até um valor de temperatura ligeiramente inferior à temperatura de refluxo (65°C-70°C) durante 2 a 3 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção até 0°C e recolheu-se por filtração os sólidos resultantes. Lavou-se os sólidos com IPA arrefecido com gelo até deixar de ser visível coloração no eluído. Obteve-se o sal de sódio 12b com o aspecto de um sólido esbranquiçado (76,14 g, 84,4% em 2 passos). Deixou-se secar ao ar e depois utilizou-se directamente no passo subsequente.
Passo C: ácido 1-(2,5-diflúor-fenil)-5-metil-lH-pirazol-4- carboxílico
F
Adicionou-se progressivamente o sal de sódio 12B (76,1 g) a uma solução agitada de HC1 1 N (500 mL). Decorridas 1 a 2 horas, recolheu-se o produto por filtração e lavou-se com HC1 diluído e arrefecido em gelo (0,1 N) para se obter 68 o ácido 1-(2,5-diflúor-fenil)-5-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (12C) com o aspecto de um sólido branco (69,3 g, 99,4%). Tempo de retenção de HPLC: 2,10 minutos; LCMS MH+ = 239, 09; NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,56 (s, 1H) , 8,01 (s, 1H), 7,60 (m, 2H) , 7,52 (m, 1H) , 2,38 (s, 1H) p.p.m..
Passo D:
CS
A uma solução do composto 12C (68 g, 0,285 mmol) e DMF (2,1 mL) em DCM (700 mL) adicionou-se lentamente SOCI2 (24,9 mL, 0,343 mmol) ao longo de 10 a 15 minutos. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois manteve-se ao refluxo durante 1 a 2 horas. Adicionou-se mais SOCI2 (5 mL) e manteve-se sob aquecimento durante 4 horas. A análise por HPLC indicava a presença de algum material de partida. Adicionou-se mais S0C12 (5 mL) e DMF (1 mL) e manteve-se sob aquecimento durante 2 a 3 horas. Concentrou-se a mistura de reacção para se obter o composto 12D com o aspecto de um sólido esbranquiçado, o qual foi utilizado directamente no passo de reacção subsequente.
Passo E: exemplo 12
Colocou-se em suspensão o composto 12D em DCM (1 L) e adicionou-se o sal cloridrato de 3-amino-N-ciclopropil-4-metil-benzamida (70, 94 g, 0, 343 mmol) e DIPEA (119,1 mL, 0,654 mmol). Inicialmente a reacção era exotérmica, o que 69 fez com que a solução entrasse em ebulição. Depois de se agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro, formou-se um precipitado branco. Adicionou-se água (400 mL) e agitou-se vigorosamente a mistura. Recolheu-se os sólidos, lavou-se com água (300 mL) e com DCM para se obter um sólido esbranquiçado. Dissolveu-se o sólido em EtOH em ebulição (600 mL) e adicionou-se água quente (400 mL) em conjunto com uma solução aquosa saturada de NaHCCh (100 mL) . Depois de se arrefecer, recolheu-se por filtração o precipitado resultante, lavou-se com uma mistura arrefecida com gelo a 1:1 de EtOH:água para se obter o produto do exemplo 12 com o aspecto de um sólido cristalino branco (93,36 g, 79,8% em 2 passos). Tempo de retenção de HPLC: 2,63 minutos; LCMS MH+ = 411,13; Massa obs. por HRMS: 411,1641, massa calc.: 411,1633. Análise elementar teórica para C22H20N4O2F2: C 64,38, H 4,91, N 13,65, F 9,25; KF: < 0,1%, Cl: < 0,05%; observada/experimental a partir do ensaio: C 64,17, H 4,77, N 13,64, F 9,37; 3Η NMR (500 MHz, DMS0-d6) δ 9,69 (s, 1H) , 8,39 (d, 4,9 Hz, 1H) , 8,36 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,63 (m, 3H) , 7,55 (m, 1H) , 7,35 (d, 7,7
Hz, 1H) 2,86 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 0,68 (m, 2H) , 0,69 (m, 2H) p.p.m.. 13C NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 167,45, 161,86, (159,28, 154,4), (157,34, 152,44), 144,58, 140,77, 137,80, 136,63, 132,93, 130,64, (127,51, 127,43, 127,31), 126, 30, 125, 16, 118,77 (m, 2C) , (117, 04, 116, 83), 115,86, 23,62, 18,54, 11,16, 6,25 p.p.m.. 70
Exemplos 13 a 38
H*\ ψ I /)—K
H -8 r \
Ba
Os compostos dos exemplos 13 a 38, que satisfazem a fórmula estrutural anterior, em que os símbolos Q, R2 e R6 representam os grupos indicados no quadro 2, foram preparados de acordo com o procedimento descrito para a preparação dos compostos dos exemplos 10 a 12. Os materiais de partida encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os esquemas aqui apresentados ou aplicando procedimentos conhecidos na especialidade.
Quadro 2
Ex ns Q r2 Re Tempo HPLC (minutos) MS (M+) 13 kk -ch3 k V |> 2, 72 393, 2 14 M -ch3 f\ ! > 2, 57 393, 2 15 1 .1 -kk, fvN; H3tr v m -ch3 "'k 2, 83 421, 1 16 α .Jn3í 1 ^ -ch3 k ~ V s> 2, 75 444, 1 71 Εχ ns Q r2 Rg Tempo HPLC (minutos) MS (M+) 17 v* CHj -ch3 v C' rS\ ΐ> 3,47 458, 2 18 1 Jt ,<C FSC v> -ch3 v r* V 3,36 444,2 19 ifV\ -ch3 tS{ V 1, 77 376, 2 20 f*Y% K^*r Ò'l h3c -ch3 V fà r>-' \ \ r> 3,28 420, 1 21 Á, £ 4τ t GH-j -ch3 c K A 2, 75 390, 2 22 Cl < JAÍV ^ Cl -ch3 c Í> 2, 51 410, 1 23 0¾ Λγ\ V." -ch3 ^ rv· 'V l'> iA 2, 65 444,2 24 HsCv Aa -ch3 ,A V t> 3, 58 403, 1 25 rC ,.4. s'J h3c·" ^ -ch3 v> A 3, 54 389, 1 72 Εχ ns Q r2 Rg Tempo HPLC (minutos) MS (M+) 26 H3C , /¾. 3¾ -ch3 v T"‘ rS\ ' ΐ> 3, 52 389, 1 27 çh3 Ky V -ch3 t> 3, 42 389, 1 28 /^vA 1 J ε SV?" n- propilo -ch3 3, 01 377, 2 29 > ,.<·.. 7^3 ÇT n- propilo Xrf rx? v r> í-^ 3,24 403, 3 30 7 yi í | ' X x' W -ch3 VfJ *S% ' fc> 2,19 376, 1 31 Hse 0 ·) o*vv\ -ch3 V l> 2, 37 453, 1 32 HSC o-Vs0 A 3¾ -ch3 -i t> 2, 42 453, 2 33 CM X ^ f "Χγ·"' VJ Uk -ch3 v V 2,16 401, 2 34 . Cl i ** .Av tf ύ 7 χί^"-·α -ch3 v Ç\J r*t \ \ t> 2,59 443, 1 35 r^X n- propilo n- propilo 3,20 405, 1 73Εχ ns r2
Rg
TempoHPLC(minutos) MS (M+) 36 ιι j n- propilo
Et 3,17 391, 1 37
51 U n- propilo -ch2- CH(CH3)2 3, 45 419, 3 38 /¾¾ Λ n- propilo
Iso-Pr 3,29 405, 3
Passo A:
O eV
D A uma solução de acetoacetato de lítio (a 90%, 0,066 g, 0,611 mmol), BOP (0,270 g, 0,611 mmol) e DIPEA (0,106 mL, 0,611 mmol) em DMF (mL) adicionou-se cloridrato de 3-amino-N-ciclopropil-4-metil-benzamida (0,115 g, 0,51 mmol). Agitou-se a solução à temperatura ambiente de um dia para o outro, adicionou-se água (4 mL) e extraiu-se o produto com EtOAc. Depois de se evaporar, purificou-se o resíduo 74 orgânico por cromatografia rápida (gel de sílica, 50%-100% de EtOAC em hexano) para se obter o composto (39A) com o aspecto de um semi-sólido branco (0,049 g, 35%). Tempo de ret. de HPLC (minutos): 1,69. P.M.: 274,3. LCMS [M+H]+ = 275,1.
Passo B:
A uma solução do composto (39A) (0,050 g, 0,18 mmol) em DMF (0,5 mL) adicionou-se DMF-DMA (2 mL) e p-TsOH (0,005 g) . Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 2 horas e depois evaporou-se o excesso de DMF-DMA sob pressão reduzida. Utilizou-se a solução resultante de DMF (39b) nos passos de reacção subsequentes sem mais purificação.
Passo C: A uma solução de DMF impuro (39B) adicionou-se EtOH (1 mL) e 2-metoxifenil-hidrazina (0,377 g, 2,73 mmol). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 45 minutos e depois aqueceu-se a 60°C durante 1,5 horas. Purificou-se por HPLC preparativa para se obter o composto em epígrafe do exemplo 39 com o aspecto de um sólido brônzeo claro (0, 0085 g, 12%). Tempo de ret. de HPLC (minutos): 2,79. P.M.: 404,5. LCMS [M+H]+ = 405,2. 75
Exemplos 40 a 51
75 H->C
Os compostos dos exemplos 40 a 51, que satisfazem a fórmula estrutural anterior, em que o símbolo Q representa o grupo indicado no quadro 3, foram preparados de acordo com o procedimento descrito para a preparação do composto do exemplo 39. Os materiais de partida encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os esquemas aqui apresentados ou aplicando procedimentos conhecidos na especialidade.
Quadro 3
Ex. ns Estrutura Tempo de HPCL (minutos) MS (M+) 40 i 0 2, 41 453, 3 41 o# 2,86 420,2 42 1 J b i d 3, 50 443, 1 43 "vVh XJ a " 3,43 443, 2 76
Ex. ns Estrutura Tempo de HPCL (minutos) MS (M+) 44 CS & r d - 3,14 443, 2 45 D f 'f “?· 3,24 443, 2 46 ? 1 1 1 cXX 3,13 409, 2 41 01 Ss 3,16 409, 2 48 Wí $ > *sj f "'V Ί ll /jl x7-·· 2, 92 409, 2 49 ^ λ J* HSC" V V *1 x?^ 2, 93 405, 3 50 2, 86 420, 2 51 íX 2, 67 393, 0 77
Exemplo 52 77 h3c
A uma solução de éster etílico do ácido 5-amino-l-fenil-lH-pirazol-4-carboxílico (0,25 g, 1,05 mmol) e brometo de cobre (II) (0,281 g, 1,26 mmol) em acetonitrilo (2 mL) a 0°C, adicionou-se, gota a gota, terc-butilnitrito (0,167 mL, 1,26 mmol). Aqueceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente durante 2 horas e depois agitou-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. Separou-se em camadas a mistura de reacção com EtOAC (8 mL) e lavou-se com uma solução aquosa de HC1 1 N (2x3 mL), com água (1 x 3 mL) e com salmoura (1x3 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre MgS04, filtrou-se e evaporou-se para se obter o composto (52A) com o aspecto de um sólido amarelo (0,304 g, 98%, 85% HPLC AP). Tempo de ret. de HPLC (minutos): 3,62. P.M.: 295,13. LCMS [M+H]+ = 295,3. 78
Passo B: 78
A uma solução do composto (52A) (0,025 g, 0,085 mmol) em THF (1 mL) a 0°C, adicionou-se uma solução aquosa de NaOH (1 N, 0,25 mL, 0,25 mmol). Aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois aqueceu-se até 50°C durante 3 a 4 horas. Evaporou-se o THF e acidificou-se a solução aquosa até aproximadamente um valor de pH 3. Recolheu-se por filtração o precipitado resultante e deixou-se secar ao ar para se obter o composto (52B) com o aspecto de um sólido esbranquiçado (0,015 g, 64%). Tempo de ret. de HPLC (minutos): 2,54. LCMS [M+H]+ = 267,1, 269,1.
Passo C: \ t'% ÍS I W/ l * // \ lSf Q \ y b \ hf tf 0
;MH
A uma solução do composto (52B) (0,109 g, 0,41 mmol) em DMF (2 mL) adicionou-se HATU (0,233 g, 0,613 mmol), DIPEA (0,276 mL, 1,52 mmol) e cloridrato de 3-amino-N-ciclopropil-4-metil-benzamida (0,12 g, 0,530 mmol). Agitou-se a solução a 65°C durante 4 horas. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, adicionou-se água (8 mL) , recolheu-se por filtração o precipitado resultante e 79 deixou-se secar ao ar para se obter o composto 52C com o aspecto de um sólido brônzeo (0,112 g, 63%). Tempo de ret. de HPLC (minutos): 2,92. P.M.: 439,3. LCMS [M+H]+ = 439,1.
Passo D: A uma solução do composto (52C) (0,020 g, 0,455 mmol) em EtOH (1 mL) adicionou-se um excesso de etilamina (70% em peso em H20, 1 mL) . Colocou-se a solução num recipiente para um microondas de síntese 'Personal Chemistry Smith', fechado estanquemente com uma rolha de pressão, e aqueceu-se num reactor de microondas automatizado até 150°C durante 2 horas. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por HPLC preparativa para se obter o composto do exemplo 52 (0,0098 g, 53%) com o aspecto de um sólido esbranquiçado. Tempo de ret. de HPLC (minutos): 3,59. P.M.: 403,5. LCMS [M+H]+ = 404,2.
Exemplos 53 a 74
HsC
i>
Os compostos dos exemplos 53 a 74, que satisfazem a fórmula estrutural anterior, em que o símbolo R2 representa o grupo indicado no quadro 4, foram preparados de acordo com o procedimento descrito para a preparação do composto do exemplo 52. Os materiais de partida encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os esquemas aqui apresentados ou aplicando procedimentos conhecidos na especialidade. 80
Quadro 4
Ex. n- r2 Tempo de HPCL (minutos) MS (M+) 53 aV Λ \ Híf 2, 55 434,3 54 Hfí-^ \ HO 2, 56 434,2 55 'Λ’ . m κ 1 Έ 1, 81 467, 3 56 NB /S \_J 2, 88 460, 3 57 *-S^ MH "X u 2, 88 460, 3 58 Λ HN-- "'Λ ,«* V'-N b% 2,26 475, 3 59 < H-CHa H3C 2, 97 404,1 81
Ex. ns r2 Tempo de HPCL (minutos) MS (M+) 60 4 HO 2, 78 434,1 61 V' 3, 40 430, 3 62 4 , '‘"Λ , b-CHs 3, 08 448,30 63 < m h3c-4' -~o Ç% 2, 92 448, 3 64 |>jJ Λ HM OH* 2, 73 434,2 65 4 \ 4-c% HSC 3, 47 432, 3 66 4 HN'-., 4 n"'"\ 1 4 2,11 484,3 67 4 HSC 2, 09 461, 3 82 Ex. ns r2 Tempo de HPCL (minutos) MS (M+) 68 «J· \ ©Ύ O 3, 08 460, 3 69 Λ 3,19 416, 2 70 iV1^ Ίνη \ o 1, 94 489, 3 71 ,AJ. X /»% C«9 1, 93 447, 3 72 fV\ ( ) wo 2, 84 446, 3 73 Λ flH* ΗΝ-γ C% 3, 32 418, 2 74 Λί HN-·, wÇH5 3, 75 418, 2
Exemplo 75
H*C Y~ m
1 J Λ HM- m
}' m tf V 83
Passo A: 83
A uma solução de piridina-2-il-hidrazina (5,0 g, 45,9 mmol) em MeOH (30 mL) adicionou-se 2-etoximetileno-malononitrilo (5,5 g, 50,5 mmol), em diversas porções, à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 3 horas, depois arrefeceu-se até -20°C e armazenou-se de um dia para o outro. Recolheu-se por filtração o precipitado resultante e deixou-se secar ao ar para se obter o composto (75A) com o aspecto de um sólido amarelo (7,16 g, 84%). Tempo de ret. de HPLC (minutos): 2,24. P.M: 185,2. LCMS [M+H]+ = 186,1.
Passo B:
\ A uma solução do composto (75A) (2,0 g, 10,7 mmol) em DMF (10 mL), a 0°C, adicionou-se NaH (a 60%, 11,9 g, 11,9 mmol) em porções. Manteve-se sob agitação até cessar a libertação de gás, período esse ao fim do qual se adicionou, gota a gota, EtBr (0,888 mL, 11,9 mmol). Manteve-se sob agitação durante 1 hora a 0°C, depois aqueceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e extinguiu-se com água. Recolheu-se por filtração o precipitado resultante e deixou-se secar ao ar para se 84 obter o composto (75B) com o aspecto de um sólido amarelo (1,47 g, 64%). Tempo de ret. de HPLC (minutos): 2,97. P.M. 213,2. LCMS [M+H]+ = 214,1.
Passo C:
Preparou-se uma solução do composto (75B) (1,47 g, 6,9 mmol), MeOH (15 mL), água (10 mL) e uma solução aguosa de NaOH (30 N, 35 mL) e aqueceu-se ao refluxo de um dia para o outro. Acidificou-se o MeOH e ajustou-se o valor de pH da solução resultante para um valor compreendido entre 3 e 6. Recolheu-se por filtração o precipitado resultante e secou-se ao ar para se obter o composto (75C) com o aspecto de um sólido amarelo pálido (1,19 g, 69%). Tempo de ret. de HPLC (minutos): 2,25. P.M.: 204,2. LCMS [M+H]+ = 205,2.
Passo D: A uma solução do composto (75C) (0,05 g, 0,22 mmol) em DMF (0,5 mL) adicionou-se HATU (0,11 g, 0,29 mmol) e DIPEA (0,122 mL, 0,7 mmol). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 45 minutos, adicionou-se cloridrato de 3-amino-N-ciclopropil-4-metil-benzamida (0,059 g, 0,26 mmol). Aqueceu-se a solução até 65°C e manteve-se sob agitação de um dia para o outro. Aqueceu-se a mistura de reacção até 85°C durante mais 2 horas. Adicionou-se água (2 mL) e extraiu-se o produto com EtOAc para se obter um resíduo impuro, o qual se purificou novamente por HPLC preparativa 85 para se obter o composto (75) com o aspecto de um sólido amarelo pálido (0, 023 g, 26%). Tempo de ret. de HPLC (minutos): 2,90. P.M.: 404,5. LCMS [M+H]+= 405, 1.
Exemplo 76
Passo A: 5-(metilamino)-l-fenil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo
A uma solução de 5-amino-l-fenil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (15 g, 65 mmol) em DMF (100 mL), a 0°C, adicionou-se NaH (a 60%, 2,85 g, 71,5 mmol) em diversas porções. Depois de se agitar a 0°C durante 1 hora, adicionou-se, gota a gota, iodometano (4,45 mL, 71,5 mmol). Agitou-se a solução durante mais 2 horas a 0°C e depois aqueceu-se gradualmente até à temperatura ambiente. Extinguiu-se a mistura de reacção com água, dando origem à formação de um precipitado branco que se recolheu por filtração e se deixou secar ao ar. Obteve-se o composto 76A (11,8 g) e utilizou-se sem purificação. Tempo de ret. de HPLC (minutos): 2,70. P.M.: 245,3. LCMS[M+H]+ = 246,3. 86
Passo B: ácido 5-(metilamino)-l-fenil-lH-pirazol-4- carboxílico
OH
Preparou-se uma solução de composto (76A) (11,8 g, 48,2 mmol), EtOH (50 mL), água (50 mL) e uma solução aquosa de NaOH (3 N, 48 mL) e aqueceu-se ao refluxo de um dia para o outro. Depois de se arrefecer até 0°C, acidificou-se cuidadosamente a mistura com HC1 1 N. Recolheu-se por filtração o precipitado resultante e secou-se ao ar para se obter o composto (76B) com o aspecto de um sólido branco (10,4 g, 69%). Tempo de ret. de HPLC (minutos): 1,99. P.M.: 217,2. LCMS [M+H]+ = 218,3.
Passo D: exemplo 76 A cloreto de tionilo (40 mL), à temperatura ambiente, adicionou-se o composto (76B) (0,970 g, 4,47 mmol) em diversas porções. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 30 minutos, evaporou-se o cloreto de tionilo até à secura. Dissolveu-se o resíduo em DCE (8 mL) e adicionou-se cloridrato de 3-amino-N-ciclopropil-4-metil-benzamida (1,11 g, 4,91 mmol) e depois DIPEA (2,33 mL, 13,4 mmol). Deixou-se agitar a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 2 dias, depois extinguiu-se por adição de água (2 mL) e de uma solução aquosa de NaOH (1 N, 2 mL), dando origem à formação de um precipitado. Centrifugou-se a solução e removeu-se a camada aquosa com o auxílio de uma pipeta. Adicionou-se mais uma aliquota de água (5 mL), agitou-se a massa durante diversos minutos e centrifugou-se novamente. Depois de se remover a camada aquosa, recolheu- 87 se por filtração o sólido inicial. Misturou-se este sólido em 10% de EtOH/90% de água à temperatura ambiente durante 2 a 3 horas, depois recolheu-se por filtração e secou-se ao ar para se obter o composto do exemplo 76 com o aspecto de um sólido branco (0, 753 g) . Tempo de ret. de HPLC (minutos): 2,68. P.M.: 389,5. LCMS [M+H]+ = 390,2.
Exemplos 77 a 80
Os compostos dos exemplos 77 a 80, que satisfazem a fórmula estrutural anterior, em que os símbolos Q, R6 e R8 representam o grupo indicado no quadro 5, foram preparados de acordo com o procedimento descrito para a preparação dos compostos dos exemplos 75 e 76. Os materiais de partida encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os esquemas aqui apresentados ou aplicando procedimentos conhecidos na especialidade.
Quadro 5
Ex ns Q r2 Re Tenqpo HPLC (minutos) MS (M+) 77 Et Et 2, 97 406,2 78 Et Et 2, 63 393,2
Ex na Q r2 Re Tempo HPLC (minutos) MS (M+) 79 \\ l Et Et 2,88 392,1 80 qh3 M Et 4 r-s K iX 3,18 418, 1
Exemplo 81
Preparou-se uma solução de 2-cloro-3-trifluoro-metilpiridina (21 g, 116 mmol), mono-hidrato de hidrazina (70 mL) e EtOH (40 mL), aqueceu-se lentamente até 90°C e manteve-se a esta temperatura durante 3 horas. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura num evaporador rotativo para se obter uma massa espessa. Dissolveu-se este material em DCM (350 mL) e separou-se as camadas resultantes. Extraiu-se a camada aquosa com mais DCM (2 x 75 mL) e lavou-se os extractos orgânicos combinados com água (4 x 100 mL) e com salmoura 89 (100 mL). Depois de se secar sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se os extractos e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter 16,6 g (81%) de um sólido cinzento claro. Utilizou-se este material sem mais purificação. Tempo de ret. de HPLC: 0,29 minutos. NMR: (CDCI3, 400 MHz) δ 8,33 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 6,74 (dd, J = 7,5, 5,2 Hz, 1H) , 6,26 (s lr, 1H) , 4,04 (s, 2H) .
Passo B:
O
Preparou-se uma mistura de acetoacetato de etilo (100 mL), DMF-DMA (130 mL) e ácido p-tolueno-sulfónico (350 mg), agitou-se a 100°C durante 4 horas e depois manteve-se em repouso à temperatura ambiente durante 3 dias. Destilou-se sob uma pressão hipobárica para se obter 107 g de um liquido amarelo, (p.e. = 110°C-120°C/6 mm Hg). P.e. valor de literatura) = 265°C/720 mm Hg.
Passo C:
Preparou-se uma solução do composto 81A (16,6 g, 94 mmol) e do composto 81B (19,1 g, 103 mmol) em EtOH (250 mL), aqueceu-se ao refluxo durante 5 horas e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. A esta mistura adicionou-se uma solução aquosa de NaOH 3 N (55 mL) e aqueceu-se a solução resultante a 85°C durante mais 3,5 horas. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, removeu-se o EtOH num evaporador rotativo e diluiu-se a 90 mistura com água até um volume total de -350 mL. Extraiu-se esta mistura com uma mistura a 9:1 de DCM/metanol (4 x 100 mL) , lavou-se os extractos combinados com salmoura (150 mL) e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter ~24 g de um sólido esbranquiçado. Dissolveu-se este sólido em éter dietilico quente (-350 mL) e concentrou-se até um volume de -75 mL. Decantou-se o éter dietilico restante do sólido. Repetiu-se este processo 2 vezes mais e secou-se o sólido resultante sob uma pressão hipobárica para se obter 20,5 g (81%) do composto 81C com o aspecto de um sólido esbranquiçado. Tempo de ret. de HPLC: 2,13 minutos. LCMS [M+H]+ = 272, 5. XH NMR: (d4-MeOH, 400 MHz) δ 8,89 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 7,5, 4,4 Hz, 1H) , 2,45 (S, 3H) .
Passo D: exemplo 81 A uma mistura do composto 81C (10,0 g, 37 mmol) em DCM (70 mL), à temperatura ambiente, adicionou-se sucessivamente DMF (0,29 mL, 3,7 mmol) e cloreto de tionilo (3,5 mL, 48 mmol) e agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 3 horas. Concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter 10,7 g de um óleo amarelo limpido. Dissolveu-se este material em DCM (32 mL) e adicionou-se lentamente a uma mistura homogénea de cloridrato de 3-amino-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (10,0 g, 44 mmol) e diisopropilamina (16 mL, 92 mmol) em DCM (70 mL), a 0°C. Deixou-se aquecer a mistura resultante até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 horas. Diluiu-se a mistura de reacção com DCM (250 mL), lavou-se sucessivamente a solução com uma solução aquosa de HC1 0,25 N (4 x 200 mL), 91
com água (150 mL) e com salmoura (150 mL), depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um sólido amarelo pálido. Triturou-se o sólido 3 vezes com éter dietilico quente (250 mL) e secou-se o sólido resultante sob uma pressão hipobárica para se obter 14 g de um sólido esbranquiçado. Deixou-se recristalizar a partir de MeOH quente/água (a 1:1, 200 mL) para se obter 12,6 g (77%) do composto do exemplo 81 com o aspecto de um sólido esbranquiçado. Tempo de ret. de HPLC: 2,7 6 minutos. LCMS
[M+H] + _ 476, 4 . XH NMR: (d6· -DMSO, 400 MHz) δ 9, 74 (s, 1H) , 8, 95 (dd, J = = 4,6, 1,0 Hz, 1H), 8 , 58 l (dd, J : = 8 , 0, 1,4 Hz, 1H) , 8,41 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8, 35 (s, 1H), 7, 91 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H) , 7,84 (d, J = 1, r 5 Hz, 1H), 7, 65 (dd, J = 7,9, 16, Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 8 ,0 Hz, 1H), 2, 90- 2,83 (m, 1H) , 2,43 (S, - 3H), 2,30 (s , 3H), 0, 72-0,63 (m, 2H) , 0 , 60- 0,56 (m, 2H) . 92
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pelo requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.
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Lisboa, 15/11/2010

Claims (14)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto que satisfaz a fórmula estrutural (I),
ou um seu sal, solvato, estereoisómero e/ou hidrato farmaceuticamente aceitável, em que: o símbolo Q representa um anel fenilo, piridilo, piridazinilo ou pirazinilo e cada um dos simbolos R9, Ri0 e Rn representa um grupo seleccionado independentemente entre hidrogénio, alquilo (C1-C4) , O-alquilo (C1-C4) , halogéneo, halo-alquilo (C1-C4), ciano, SC^-alquilo (C1-C4) e/ou nitro; o símbolo R6 representa alquilo(Ci-C6) ou ciclopropilo; o símbolo R2 representa um grupo seleccionado entre alquilo (C1-C4), NR7R8 e alquilo (C1-C4) substituído com um grupo NR7R8 e cada um dos símbolos R7 e R8 representa um grupo seleccionado independentemente entre hidrogénio, alquilo (Ci-Cê) e cicloalquilo (C3-C6), em que cada um dos referidos símbolos R7 e R8 é por sua vez substituído com um ou dois grupos OH, O-alquilo(C1-C4), imidazolilo, piridilo, fenilo, tetra-hidrofurilo, NH2, NH-alquilo(C1-C4) e N-morfolinilo ou, em alternativa, os símbolos R7 e R8, considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel morfolinilo, piperidinilo ou piperazinilo. 2
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o anel Q é um grupo
em que o simbolo Rio representa halogéneo ou trifluorometilo e o simbolo X representa CH ou N; o simbolo R2 representa NH2 ou CH3 e/ou um seu sal, solvato, estereoisómero ou hidrato farmaceuticamente aceitável.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o simbolo R6 representa alquilo (Ci-C4) ou ciclopropilo e/ou seus sais, solvatos, estereoisómeros e/ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o simbolo R2 representa um grupo seleccionado entre alquilo (Ci-C4), N-morfolinilo, NH2 e/ou NR7R8, em que o simbolo R7 representa hidrogénio ou alquilo (C1-C4) e o simbolo R8 representa alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) ou alquilo(C1-C4) substituído com OH, metoxi, piridilo, tetra-hidrofurilo, N(CH3)2, imidazolilo e/ou N-morfolinilo, e/ou seus sais, solvatos, estereoisómeros e/ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é seleccionado entre: 3 e
KH b l
NR ou um seu sal e/ou estereoisómero farmaceuticamente aceitável.
6. Composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5 e um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
« (7.5) 6 depois converter o referido ácido carboxilico em cloreto de ácido por reacção com cloreto de tionilo para se obter um composto (7-6),
á (7-0 e depois fazer reagir o cloreto de ácido com cloridrato de benzamida que satisfaz a fórmula estrutural (1-4), H?C ítci h2u
Q (1*4) para se obter os compostos de fórmula estrutural (Ie) .
7. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, ou um seu sal, solvato, estereoisómero e/ou hidrato farmaceuticamente aceitável, utilizável em terapia.
8. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, ou um seu sal, solvato, estereoisómero e/ou hidrato farmaceuticamente aceitável, utilizável no tratamento de um distúrbio inflamatório.
9. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, ou um seu sal, solvato, estereoisómero e/ou hidrato farmaceuticamente aceitável, utilizável no tratamento de 4 asma, síndrome de stress respiratório em adultos, doença pulmonar obstrutiva crónica, doença inflamatória pulmonar crónica, diabetes, doença inflamatória do intestino, osteoporose, psoríase, rejeição enxerto vs. hospedeiro, aterosclerose, dor e artrite, incluindo artrite reumatóide, artrite psoriática, artrite traumática, artrite provocada por rubéola, artrite provocada por gota e osteoartrite.
10. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5 para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio inflamatório.
11. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 10, em que o distúrbio inflamatório é seleccionado entre o conjunto constituído por asma, sindrome de stress respiratório em adultos, doença pulmonar obstrutiva crónica, doença inflamatória pulmonar crónica, diabetes, doença inflamatória do intestino, osteoporose, psoríase, rejeição enxerto vs. hospedeiro, aterosclerose, dor e artrite, incluindo artrite reumatóide, artrite psoriática, artrite traumática, artrite provocada por rubéola, artrite provocada por gota e osteoartrite.
12. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5 para a preparação de um medicamento para a modulação da actividade da p38-cinase num mamífero.
13. Processo para a preparação de compostos que satisfazem a fórmula estrutural (Ie), 5 H3C,
em que os símbolos R6 e Q possuem as significações definidas na reivindicação 1 e o símbolo R2 representa um grupo alquilo (C1-C4) ou alquilo (C1-C4) substituído com um grupo NR7R8, em que os símbolos R7 e R8 possuem as significações definidas na reivindicação 1, o qual consiste em: fazer reagir um composto acetoacetato, tal como 3-oxobutanoato de etilo, com uma metanamina, tal como dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina, na presença de um solvente e de uma hidrazina adequada que satisfaz a fórmula geral QNHNH2, em que o símbolo Q possui as significações definidas na reivindicação 1, seguindo-se a adição de NaOH para se obter um composto de sal de sódio que satisfaz a fórmula estrutural, 0
'0#* Q efectuar a reacção do sal de sódio (7-4) com um ácido para se obter um ácido carboxilico que satisfaz a fórmula estrutural (7-5),
14. Processo para a preparação de compostos que satisfazem a fórmula estrutural (Ih),
em que os símbolos Q e R6 possuem as significações definidas na reivindicação 1 e o simbolo R.2a representa hidrogénio, alquilo, cicloamino ou aminoalquilo, o qual consiste em: fazer reagir diceteno de fórmula estrutural,
„0 7 com um composto cloridrato de benzamida de fórmula estrutural (8-2), 7 HGt
com DIPEA num solvente para se obter os compostos de fórmula estrutural (8-3),
depois adicionar DMF-DMA e remover o DCM para se obter compostos de fórmula estrutural (8-4),
os quais por reacção com hidrazina (QNH-NH2), tal como fenil-hidrazina, num solvente, tal como EtOH, proporcionam os compostos de fórmula estrutural (Ih). Lisboa, 15/11/2010
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