CN1816529A - 用作激酶抑制剂的芳基取代的吡唑－酰胺化合物 - Google Patents

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赵儒林
陈邦池
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Abstract

本发明涉及具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、异构体和/或水合物，其中Q为任选取代的苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基环；R2为烷基或氨基，如本文中所定义；Z为任选取代的噁二唑基或－C(＝O)NR6，其中R6为低级烷基或环丙基。化合物在制备用于治疗p38激酶相关病症的药物和/或在制备用于治疗患者中炎性疾病或病症的药物方面出奇地有益。

Description

用作激酶抑制剂的芳基取代的吡唑-酰胺化合物
相关申请
本申请按照35USC§119要求2003年5月1日提交的美国专利申请序列号60/467029的优先权权益，其全部内容引入本文作为参考。本申请涉及到与本申请共同提交的也都被分配给本受让人的美国专利申请序列号＿＿＿＿和＿＿＿＿，其引入本文，并要求2003年5月1日提交的美国专利申请序列号60/467029的优先权权益。
发明领域
本发明涉及用于治疗p38激酶相关病症的吡唑衍生的化合物。本发明还涉及包含至少一种根据本发明用于治疗p38激酶相关病症的化合物的药物组合物，和抑制哺乳动物中p38激酶活性的方法。
发明背景
大量细胞因子参与炎症反应，包括IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α。细胞因子如IL-1和TNF-α的超量产生牵涉到各式各样的疾病，包括炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化、内毒素休克、骨质疏松、阿尔茨海默病和充血性心力衰竭，和其它一些[Henry等人， Drugs Fut.，Vol.24(1999)，1345-54；Salituro等人， Curr.Med.Chem.，Vol.6(1999)，807-823页]。人患者中的证据表明，细胞因子的蛋白质拮抗剂能有效治疗慢性炎性疾病，如例如对TNF-α的单克隆抗体(Enbrel)[Rankin等人， Br.J.Rheumatol.，Vol.34(1995)，334-42页]和可溶TNF-α受体-Fc融合蛋白(Etanercept)[Moreland等人， Ann.Intern.Med.，Vol.130(1999)，478-86页]。
在许多细胞类型中响应外部刺激如例如丝裂原、传染性生物体或外伤而发生TNF-α的生物合成。TNF-α产生的重要介体包括促分裂原活化蛋白(MAP)激酶，能通过磷酸化激活它们的底物的Ser/Thr蛋白激酶家族。MAP激酶响应于各种应激刺激而被激活，应激刺激包括但不限于促炎细胞因子、内毒素、紫外光和渗压休克。
一种重要的MAP激酶是p38激酶，也称为细胞因子抑制的抗炎药物结合蛋白(CSBP)或IK。在p38同工酶的Thr-Gly-Tyr基序特性内，p38的激活需要苏氨酸和酪氨酸上的上游MAP激酶激酶(MKK3和MKK6)的双重磷酸化。有四种已知的p38异构体，即p38-α、p38β、p38γ和p38δ。α和β异构体在炎症细胞中表达，并为TNF-α产生的关键介体。在细胞中抑制p38α和β酶导致TNF-α表达水平降低。另外，在炎性疾病动物模型中给药p38α和β抑制剂已确立这些抑制剂在处理这些疾病中的效果。本发明提供用作激酶抑制剂尤其是p38α和β激酶抑制剂的吡唑衍生的化合物。
发明描述
本发明涉及具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、异构体和/或水合物，它们有利地作为p38激酶的抑制剂，
Figure A20048001884500081
其中，
Q为任选取代的苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基环；
氧原子O*和邻近碳原子C1之间的键(i)为双键以定义羰基[C(＝O)]，其中R6为C1-6烷基或环丙基；或(ii)为单键，其中当为单键时，所述氧原子O*进一步与基团R6键合并与邻近的氮原子和R6一起定义任选取代的噁二唑基环，C1和邻近氮原子之间的键为双键；和
R2选自C1-6烷基、氨基、烷基氨基、取代的烷基氨基、环氨基、取代的环氨基、和被一至两个氨基、烷基氨基、取代的烷基氨基、环氨基和/或取代的环氨基取代的C1-6烷基。
因此，本发明的一个方面涉及具有式(Ia)的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、异构体和/或水合物，
Figure A20048001884500091
其中R6为C1-6烷基或环丙基，R2如上面所定义，Q为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，和R9、R10和R11为任选的本文为芳基和/或杂芳基定义的取代基。
本发明的另一方面涉及具有式(Ib)的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、异构体和/或水合物，
其中R2如上面所定义，Q为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，和R9、R10、R11和R13为任选的本文为芳基和/或杂芳基定义的取代基。
根据本发明的另一方面，提供一种使用式(I)的化合物制备用于调节哺乳动物中p38激酶的药物的方法。根据本发明的另一方面，提供一种药物组合物，其包括根据式(I)和/或式(Ia)和/或(Ib)的至少一种化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。根据本发明的另一方面，提供了根据权利要求1的化合物和/或根据式(I)和/或式(Ia)和/或(Ib)的至少一种化合物和药学上可接受的载体或稀释剂在制备用于治疗炎性疾病或病症的药物组合物中的用途。
定义
下面是本说明书和权利要求中所用术语的定义。除非另外说明，这里为基团或术语提供的定义独立地或作为另外基团的部分适用于整个本说明书和权利要求中的这种基团或术语。
术语“烷基”和“烷”是指含1至12个碳原子、优选1至6个碳原子的直链或支链烷(烃)基。示例性的“烷基”基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、1-甲基丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、二甲基戊基、二乙基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。术语“C1-C4烷基”是指含1至4个碳原子的直链或支链烷(烃)基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和异丁基。低级烷基为“C1-C4烷基”。当烷基、低级烷基(或C1-C4烷基)用作另一指定基团的后缀时，如“羟基烷基”或羟基(低级烷基)，这是用于指在烷基的直链或支链上的任何连接点处含有键合了一个、两个或三个其它特别指定基团的烷基或低级烷基(C1-C4烷基)。作为进一步的实例，芳基烷基包括基团如苄基或苯乙基。当术语“取代的”与这种基团一起使用时，如在“取代的芳基烷基”或“取代的烷氧基烷基”中，应认识到烷基部分或其它指定部分或两者都可被选自本文适当列举的那些中的基团所取代，例如对于烷基部分，基团可选自下面为取代的烷基所列举的那些，对于其它特别指定基团，基团可选自下面为该基团列举的那些。
“取代的烷基”是指如上面所定义的被一个或多个取代基、优选1至4个取代基、更优选1至2个取代基在直链和/或支链上的任何可用连接点处取代的烷基。示例性的取代基可包括但不限于下列基团中的一个和多个：卤素、卤代烷基(如单卤代取代基或多卤代取代基，在后一情况下，形成基团如全氟烷基，包括例如-CHCl2和/或CF3)、卤代烷氧基(例如包括三氟甲氧基)、氰基、硝基、链烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基、芳基、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe、P(＝O)2ORe、P(＝O)(OR)2、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、C(＝O)ONRbRc、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra和/或NRbP(＝O)2Re，其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re选自氢、烷基、链烯基、氨基烷基、烷基氨基烷基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂环(烷基)、杂芳基(烷基)、环烷基、芳基、杂环和/或杂芳基，除了Re不是氢；另外，当Rb和Rc连接到同一个氮原子时，它们可结合到一起形成环氨基。烷基和/或环部分上的Ra、Rb、Rc、Rd和/或Re中的每一个又可任选地被1至3个基团取代，优选被最多2个基团(0至2个基团)取代，这些基团选自低级烷基、低级链烯基、Rf和被一至两个Rf取代的低级烷基或低级链烯基，其中Rf选自下列基团中的一个或多个：氰基、卤素、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、酮(＝O)(在化学价允许时)、硝基、OH、O(C1-C4烷基)、SH、S(C1-C4烷基)、S(＝O)(C1-C4烷基)、S(＝O)2(C1-C4烷基)、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、NH(环烷基)、NH(苯基)、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、NHS(＝O)2(烷基)、S(＝O)2NH2、S(＝O)2NH(C1-C4烷基)、S(＝O)2N(C1-C4烷基)2、S(＝O)2NH(环烷基)、S(＝O)2NH(苯基)、C(＝O)OH、C(＝O)O(C1-C4烷基)、C(＝O)H、C(＝O)(C1-C4烷基)、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(C1-C4烷基)、C(＝O)N(C1-C4烷基)2、C(＝O)NH(环烷基)、C(＝O)NH(苯基)、C(＝O)ONH2、C(＝O)ONH(C1-C4烷基)、C(＝O)ON(C1-C4烷基)2、C(＝O)ONH(环烷基)、C(＝O)ONH(苯基)、NHC(＝O)OC1-C4烷基、N(C1-C4烷基)C(＝O)O(C1-C4烷基)、NHC(＝O)NH2、NHC(＝O)NH(C1-C4烷基)、NHC(＝O)N(C1-C4烷基)2、NHC(＝O)NH(环烷基)、NHC(＝O)NH(苯基)、NHC(＝O)H和/或NHC(＝O)(C1-C4烷基)。
术语“链烯基”是指含2至12个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。示例性的这种基团包括乙烯基和烯丙基。低级链烯基是指具有2至4个碳原子的链烯基。“取代的链烯基”是指在任何可用的连接点处被一个或多个取代基、优选1至4个取代基、更优选1至2个取代基取代的链烯基。示例性的取代基可包括但不限于烷基、取代的烷基、和上面作为取代的烷基的示例性的取代基所列举的那些基团。
术语“炔基”是指含2至12个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。示例性的这种基团包括乙炔基。“取代的炔基”是指在任何可用的连接点处被一个或多个取代基、优选1至4个取代基、更优选1至2个取代基取代的炔基。示例性的取代基包括但不限于烷基、取代的烷基、和上面作为取代的烷基的示例性的取代基所列举的那些基团。
术语“烷氧基”是指基团ORg，其中Rg选自烷基、链烯基或环烷基。C1-C4烷氧基为其中Rg’为C1-C4烷基或C3-C4环烷基的烷氧基ORg’。取代的烷氧基为如上面所定义的其中烷基、链烯基和/或环烷基部分中的至少一个被一个或多个、优选1至4个、更优选1至2个选自上面用于取代的链烯基所列举的那些基团取代的烷氧基。
术语“氨基”是指NH2，并且烷基氨基是指其中一个或两个氢原子被选自烷基、链烯基和/或环烷基的基团取代的氨基基团。因此，烷基氨基是指基团NRhRi，其中Rh和Ri选自氢、烷基、链烯基和/或环烷基，条件是Rh和Ri不都为氢。“氨基烷基”是指如上面所定义的被氨基取代的烷基，并且“烷基氨基烷基”是指如上面所定义的被一个或多个烷基氨基取代的烷基。取代的烷基氨基是其中烷基、链烯基和/或环烷基部分中的至少一个被一个或多个、优选1至4个、更优选1至2个选自本文适当的用于所列举部分的那些列举的基团取代的烷基氨基。因此，例如，任选取代的烷基氨基是指基团-NR’R”，其中R’和R”选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基和取代的环烷基，条件是R’和R”不都是氢，如基团为氨基并且不是任选取代的烷基氨基的那种情况。
环氨基是指基团-NR’R”，其中R’和R”结合形成单环杂环，如例如N-吗啉基、N-哌啶基、N-哌嗪基等。“取代的环氨基”是具有一个或多个、优选1至4个、更优选1至2个选自下面用于取代的杂环基所列举的那些取代基的环氨基。
术语“烷硫基”是指基团SRg，其中Rg选自烷基、链烯基和环烷基。C1-C4烷硫基是其中Rg’为C1-C4烷基或C3-C4环烷基的烷硫基SRg’。取代的烷硫基是其中烷基、链烯基和/或环烷基部分中的至少一个被一个或多个、优选1至4个、更优选1至2个选自上文用于取代的链烯基所列举的那些基团取代的烷硫基。
术语“芳基”是指具有1至3个芳环的环芳烃基，包括苯基和萘基。芳基可稠合到为杂环、环烷基或杂芳环的第二或第三个环上，条件是在这种情况下连接点为环体系的芳基部分。因此，示例性的芳基包括
Figure A20048001884500122
等等。
“取代的芳基”是指在芳环和/或稠合到其上的任何其它环的任何连接点处被一个或多个取代基、优选1至3个取代基、更优选1至2个取代基取代的芳基。示例性的取代基包括但不限于烷基、取代的烷基和价态允许时上面列举的用于取代的烷基的示例性取代基的那些基团。
术语“环烷基”是指含1至3个环和每个环3至8个碳的完全饱和的和部分不饱和的环状烃基。示例性的这种基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。环烷基环可具有如下面所述的被羰基(C＝O)取代的碳环原子。环烷基包括具有与其稠合的第二或第三个环即杂环、杂芳基或芳基的这些环，条件是在这种情况下连接点是在环系统的环烷基部分上。术语“环烷基”还包括这种环，其具有与螺环形式的环或环体系连接的第二或第三个环，其中螺环为杂环或碳环。“取代的环烷基”是指在任何一个环烷基环上和价态允许时在与其稠合或连接的任何环上的任何可用连接点处具有一个或多个取代基、优选1至4个取代基、更优选1至2个取代基的如上所定义的环烷基。示例性的取代基包括但不限于烷基、取代的烷基和上面列举的用于取代的烷基的示例性取代基的那些基团。
因此，作为环烷基环非限制性实例的举例可包括
等。
术语“杂环”、“杂环的(heterocyclic)”和“杂环并(heterocyclo)”是指在至少一个含碳原子环中具有至少一个杂原子的完全饱和或部分不饱和非芳环基团(例如4至7员单环，7至11员二环，或10至16员三环体系)。包含杂原子的杂环基团的每个环可具有选自氮原子、氧原子和/或硫原子的1、2、3或4个杂原子，其中氮和/或硫杂原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季铵化。杂环可具有被羰基(C＝O)取代的碳环原子，如上面为环烷基所示。杂环基可在环或环体系的任何氮原子或碳原子处连接到分子的其余部分。另外，杂环基可具有以螺环或稠合形式连接到其上的第二或第三个环，条件是连接点在杂环基上。连接的螺环可为碳环或杂环，并且第二和/或第三稠合环可为环烷基、芳基或杂芳环。示例性的单环杂环基包括氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫吗啉基(thiamorpholinyl)等。
示例性的二环杂环基包括二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、苯并吡咯烷基、苯并吡唑啉基、苯并咪唑烷基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢异吲哚基等。
“取代的杂环”、“取代的杂环的(substituted heterocyclic)”和“取代的杂环并(substituted heterocyclo)”是指在杂环和/或以螺环形式稠合或连接到其上的任何环上的任何可用连接点处被一个或多个取代基、优选1至4个取代基、更优选1至2个取代基取代的杂环、杂环的、杂环并基团。示例性的取代基包括但不限于烷基、取代的烷基和上面列举的用于取代的烷基的示例性取代基的那些基团。
术语“杂芳基”是指在至少一个含碳原子环中具有至少一个杂原子的芳环基团(例如5至6员单环，7至11员二环，或10至16员三环体系)。包含杂原子的杂芳基的每个环可具有选自氮原子、氧原子和/或硫原子的1、2、3或4个杂原子，其中氮和/或硫杂原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季铵化。(术语“杂芳鎓(heteroarylium)”是指带有季氮原子和相应正电荷的杂芳基。)杂芳基可在环或环体系任何氮原子或碳原子处连接到分子其余部分。另外，杂芳基可具有稠合到其上的第二或第三碳环(环烷基或芳基)或杂环，条件是连接点在杂芳基上。
示例性的单环杂芳基包括吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、呋喃基、噻唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基[即
Figure A20048001884500141
哒嗪基[即 嘧啶基[即 吡嗪基[即
Figure A20048001884500144
三嗪基等。除非引用具体的连接点，例如在吡啶-2-基、哒嗪-3-基中，都意指这种杂芳基可在任何可用连接点处键合到另外部分上。
示例性的二环杂芳基包括苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻吩基、喹啉基、苯并吡喃基、吲哚基、吲唑基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(furopyridinyl)(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、三嗪基氮杂基等。
“取代的杂芳基”是指在杂芳环和/或稠合到其上的任何环上的任何可用连接点处在价态允许时被一个或多个取代基、优选1至3个取代基、更优选1至2个取代基取代的杂芳基。示例性的取代基包括但不限于烷基、取代的烷基和上面列举的用于取代的烷基的示例性取代基的那些基团。
当提到任选取代的特别命名的芳基、杂芳基、环烷基或杂环时，任选的取代基可按价态允许选自上面用于环种类所列举的基团，特别命名的基团为其中的一个成员。例如，“任选取代的苯基”包括未取代的苯基环和包含一个或多个选自上面用于芳基所列举的那些取代基的苯环。“任选取代的吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和哌嗪基”包括未取代的吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和哌嗪基环，以及包含选自上面用于杂芳基所列举的那些中的一个或多个取代基的这种环。
本文使用的术语“任选取代的噁二唑基”用于指基团
Figure A20048001884500151
其中Rj选自上面用于取代的杂芳基所列举的取代基。
术语“季氮”是指四价带正电荷的氮原子，包括例如四烷基铵基团(如四甲铵、N-甲基吡啶鎓)中的正电荷氮、质子化铵类(如三甲基氢铵、N-氢吡啶鎓)中的正电荷氮、胺N-氧化物(如N-甲基-吗啉-N-氧化物、吡啶-N-氧化物)中的正电荷氮和N-氨基-铵基团(如N-氨基吡啶鎓)中的正电荷氮。
术语“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟和/或碘。
术语卤代烷基是指具有单个卤素取代基或多个卤素取代基的烷基，形成例如基团如全氟烷基，包括三氯甲基或三氟甲基(CCl3或CF3)。卤代C1-C4烷基是指具有一个或多个卤素取代基的C1-C4烷基。
术语卤代烷氧基是指其中烷基部分具有单个卤素取代基或多个卤素取代基的如上所定义的烷氧基，形成例如基团如三氟甲氧基。卤代C1-C4烷氧基是指具有一个或多个卤素取代基的C1-C4烷氧基。
本文中使用术语“饱和”时，用于指完全饱和和部分饱和的部分，相反，“不饱和”是指完全不饱和和部分不饱和的部分。
当官能团被指定“受保护”时，这意味着基团以修饰的形式来减轻尤其是排除在受保护点处的不需要的副反应。用于本文所述方法和化合物的合适保护基团包括但不限制于标准教科书如Greene，T.W.等人，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，Wiley，N.Y.(1999)中描述的那些。
本文中使用的对于所要求保护的化合物抑制p38活性的能力的术语“选择性”是指所讨论的化合物具有比该化合物抑制整个人蛋白激酶组(kinome)家族内的大量其它激酶的活性显著大的抑制p38α/β激酶的活性水平，这在酶分析中测得。与化合物抑制其它激酶的活性相比，例如与化合物抑制约25或更多种其它激酶相比，在另一例子中，与约50或更多种其它激酶相比，在又一例子中，与约100或更多种其它激酶相比，术语“显著较大活性”包括具有约500倍或更大抑制p38α/β酶活性的至少一种化合物的活性。因此，根据一种实施方案，本文定义的选择性p38抑制剂将抑制p38激酶的α-异构体，p38激酶的β-异构体和/或p38激酶的α和β两种形式，并比它抑制大量其它激酶中任何一种大至少500倍。因此，例如，考虑涉及与25种其它激酶的样品相比的实施方案，p38选择性化合物在抑制p38α/β激酶时与单独考虑的25种其它激酶每种的任何一种相比都有500倍大的活性(例如在一对一比较时)。在本发明的另一实施方案中，与其它激酶相比，例如与约25或更多、约50或更多，在又一例子中，与约100或更多种其它激酶相比，提供具有大至少约1000倍的p38α/β激酶抑制活性的化合物。在本发明的又一实施方案中，与其它激酶相比，例如与约25种或更多种其它激酶相比，与约50或更多种其它激酶相比，并在另一例子中，与约100或更多种其它激酶相比，提供具有大至少约5000倍的p38α/β激酶抑制活性的化合物。本文使用的术语“高选择性”是指与至少30种其它激酶相比，更优选与至少约50或更多种其它激酶相比，所讨论的化合物具有大至少约10000倍的p38α/β激酶酶抑制活性。当本文中提到“其它激酶”时，申请人用于指本领域中已知的除p38α/β激酶外的激酶。例如，除38α/β激酶外的各种已知激酶和激酶家族明确在WO 02/062804中和Manning，G.等人，The ProteinKinase Complement of the Human Genome， Science(Washington，DC，UnitedStates)(2002)，298(5600)，1912-1916，1933-1934页中，引入本文作为参考。其中明确的“其它激酶”因此可包括而不限于选自下列激酶和/或激酶家族的一种或多种激酶：CaMK1，CaMK2，CDK，DAPK，EMT，FGF，FMS，GSK3，LCK，PDGF-R，PKA，PCK，RAF，RIPK，LIMK-1，SYK，Met，PAK-4，PAK-5，ZC-1，STLK-2，DDR-2，Aurora 1，Aurora 2，Bub-1，PLK，Chk1，Chk2，HER2，JAK，raf1，MEK1，EGF-R，RSK/RSK，IGF-R，IRAK，VEGF-R，P13K，PDK，HIPK，STKR，BRD，Wnk，NKF3，NKF4，NKF5，weel kinase，Src，Abl，ILK，MK-2，IKK-2，RIPK，Cdc7，Ste11，Ste20，Ste7，Tec，Trk和/或Nek等。上述是其它激酶的示例性非限制性列表。配备人员识别出518种蛋白激酶，申请人在本文所用术语“其它激酶”的定义中企图包括这些518种蛋白激酶中除p38激酶外的每一种。
在本领域中有许多已知的可用于测量活性水平以确定选择性的酶分析。申请人在下面描述了一些酶分析，但对于本文选择性的定义不企图限制于使用这些具体的分析。
除非另外说明，认为具有不饱和价态的杂原子具有足够的氢原子使价态饱和，本领域中的技术人员能认识到这一点。
式I的化合物可形成同样在本发明范围内的盐。除非另外说明，本文中提及式I的化合物时应被理解为包括所提及的它的盐。本文使用的术语“盐”表示与无机和/或有机酸和碱形成的酸性(acidic salt)和/或碱性盐(basicsalt)。另外，当式I的化合物既包含碱性部分如但不限于吡啶或咪唑，又包含酸性部分如但不限于羧酸时，可形成两性离子(“内盐”)，并包括在本文使用的术语“盐”内。尽管其它盐可能也是有用的，例如在制备过程中使用的分离或纯化步骤中，但优选药学上可接受的(即无毒、生理学上可接受的)盐。例如，可通过使化合物I与一定量如等量的酸或碱在介质如盐能沉淀的介质中或在含水介质中反应然后冻干来形成式I化合物的盐。
包含碱性部分如但不限于胺或吡啶或咪唑环的式I的化合物可与各种有机和无机酸形成盐。示例性的酸加成盐包括乙酸盐(如与乙酸或三卤代乙酸如三氟乙酸形成的那些)、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基乙磺酸盐(例如2-羟基乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐(例如2-萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶脂酸盐(pectinates)、过硫酸盐、苯基丙酸盐(如3-苯基丙酸盐)、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的那些)、磺酸盐(如本文提到的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐如甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。
包含酸性部分如但不限于羧酸的式I的化合物可与各种有机和无机碱形成盐。示例性的碱性盐包括铵盐、碱金属盐如钠、锂和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐、与有机碱(例如有机胺)形成的盐如苄星(benzathines)、二环己基胺、海葱次苷(hydrabamines)(与N，N-双(脱氢松香基)乙二胺(N，N-bis(dehydroabiety1)ethylenediamine)形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-咪唑双酰胺、叔丁基胺、和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。含碱性氮的基团可被试剂季铵化，试剂如低级烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐)、长链卤化物(如癸基、月桂基、十四烷基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(如苄基和苯乙基溴化物)和其它一些。
本文还考虑本发明化合物的前药和溶剂合物。本文使用的术语“前药”表示当给药于患者时会通过新陈代谢或化学过程发生化学转化产生式I化合物或其盐和/或溶剂合物的化合物。式I化合物的溶剂合物包括例如水合物。
式I的化合物和其盐可以以它们的互变异构形式存在(例如作为酰胺或亚氨酸酯)。本文考虑所有这种互变异构形式作为本发明的一部分。
本发明化合物的所有立体异构体(例如由于各种取代基上的非对称碳存在的那些)，包括对映异构形式和非对映异构形式，都考虑在本发明的范围内。本发明化合物的单独立体异构体可例如为基本不含其它异构体(例如，作为纯或基本纯的具有特定活性的旋光异构体)，或可混合成例如外消旋物或与全部其它或其它指定立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如IUPAC 1974 Recommendations定义的S或R构型。外消旋形式可通过物理方法解析，如例如分布结晶、非对映异构体衍生物的分离或结晶或通过手性柱色谱法的分离。单独旋光异构体可通过任何合适的方法从外消旋物中得到，所述方法包括但不限于常规方法，如例如与旋光性酸形成盐然后结晶。
考虑本发明化合物的所有构型异构体，以混合物形式或以纯或基本纯的形式。本发明化合物的定义既包括顺式(Z)烯烃异构体又包括反式(E)烯烃异构体，以及环烃或杂环的顺式和反式异构体。
当本文中提到式(I)的化合物时，是企图涉及式(I)的每种化合物，和它的每种盐、前药、溶剂合物或异构体，单独地或与式(I)的其它化合物、式(I)化合物的其它盐、前药、溶剂合物或异构体，或不是式(I)的其它化合物联合，而不限于制备或形成式(I)的所述化合物或其盐、前药、溶剂合物或异构体的方式，例如，不管是以纯形式、分离形式、粗形式存在，还是与一种或多种赋形剂或杂质一起以固体或液体形式存在，或在给药于患者前的药物制剂中，或在给药于患者后形成在患者体中，等等。
在整个说明书中，可选择基团和其取代基以提供稳定部分和化合物。
替代实施方案
本发明化合物的替代种类和/或子种类包括式(Ia)、(Ib)和/或(Ic)的化合物，和/或其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药和/或溶剂合物。根据本发明的一个方面，提供具有式(Ia)的化合物和其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、异构体和/或水合物：
其中：
R6为C1-6烷基或环丙基；
R2选自C1-6烷基、NR7R8和被基团NR7R8取代的C1-4烷基；
R7和R8独立地选自氢、C1-6烷基和C3-6环烷基，其中所述基团R7和R8中的每一个又任选地被OH、O(C1-4烷基)、杂芳基、杂环、NH2、NH(C1-4烷基)和/或N(C1-4烷基)2中的一至两个取代，或者，R7和R8与它们连接的氮原子一起形成环氨基；
Q为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或哌嗪基，并且R9、R10和R11为如本文中所定义的用于芳基和/或杂芳基的任选取代基。
根据本发明的另一方面，提供如上面直接定义的化合物和其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、异构体和/或水合物，其中R7和R8独立地选自氢、C1-6烷基和C3-6环烷基，其中所述基团R7和R8中的每一个又任选地被OH、O(C1-4烷基)、咪唑基、吡啶基、四氢呋喃基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2和N-吗啉基中的一个或两个取代，或者，R7和R8与它们连接的氮原子一起形成吗啉基、哌啶基或哌嗪基环；和
Q为苯基或吡啶基，和R9、R10和R11为如本文中所定义的用于芳基和/或杂芳基的任选取代基。
在另一实施方案中，提供如上面直接定义的化合物，其中R9、R10和R11选自氢、C1-4烷基、O(C1-4烷基)、卤素、卤代C1-4烷基、氰基、SO2(C1-4烷基)和/或硝基。
在又一实施方案中，提供如上面直接定义的化合物，其中R2为甲基、乙基、丙基、丁基或NR7R8，其中R7为氢或C1-4烷基，和R8为氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或被OH、甲氧基、吡啶基、四氢呋喃基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、咪唑基和N-吗啉基取代的C1-4烷基；或者，R7和R8联合形成吗啉基、哌啶基或哌嗪基。
根据本发明的另一实施方案，提供具有上面式(I)和/或(Ia)的化合物和/或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、异构体和/或水合物，其中环Q为基团
Figure A20048001884500201
其中R10为卤素、氰基或三氟甲基，和X为CH或N。
在又一实施方案中，提供具有式(Ic)的化合物和其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、异构体和/或水合物，
Figure A20048001884500202
其中R2如上面所定义，Q为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，和R9、R10和R11为如本文中所定义的用于芳基和/或杂芳基的任选取代基。
在又一实施方案中，提供具有上面式(Ia)和/或(Ic)的化合物，其中R9、R10和R11选自氢、C1-4烷基、O(C1-4烷基)、卤素、卤代C1-4烷基、氰基、SO2(C1-4烷基)和/或硝基；R2选自C1-4烷基、N-吗啉基、NH2和/或NR7R8，其中R7为氢或C1-4烷基和R8为C1-4烷基、C3-6环烷基或被OH、甲氧基、吡啶基、四氢呋喃基、N(CH3)2、咪唑基和/或N-吗啉基取代的C1-4烷基。
本发明的另一方面涉及具有式(Ib)的化合物和其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、异构体和/或水合物，
其中R2如上面所定义，Q为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，和R9、R10、R11和R13为如本文中所定义的用于芳基和/或杂芳基的任选取代基。
在另一实施方案中，提供如上面所直接定义的化合物，其中R13为低级烷基或苯基，更优选地，其中R13为甲基。
在另一实施方案中，提供具有上面式(Ib)的化合物，其中R9、R10和R11选自氢、C1-4烷基、O(C1-4烷基)、卤素、卤代C1-4烷基、氰基、SO2(C1-4烷基)和/或硝基；R2选自C1-4烷基、N-吗啉基、NH2和/或NR7R8，其中R7为氢或C1-4烷基和R8为C1-4烷基、C3-6环烷基或被OH、甲氧基、吡啶基、四氢呋喃基、N(CH3)2、咪唑基和/或N-吗啉基取代的C1-4烷基。
在另一实施方案中，提供具有下式的化合物，
其中R2和R6为如上式(Ia)化合物所定义，Q可选自：
Figure A20048001884500213
其中R30、R31、R32、R33和R34选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、O(C1-4烷基)、硝基和/或SO2CH3。
在又一实施方案中，提供具有下式的化合物：
其中R2、R6和R13如上式(Ib)化合物所定义，Q可选自
其中R30、R31、R32、R33和R34选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、O(C1-4烷基)、硝基和/或SO2CH3。
在式(Ia)、(Ib)和/或(Ic)的化合物中，其它实施方案包括其中R2为低级烷基或氨基、更优选为甲基或氨基的化合物。
当考虑本文的公开内容时，更多实施方案对本领域的技术人员来说是明显的，包括但不限制于下面方案和实施例中描述的各种化合物和它的部分。
实用性
本发明的化合物为p38激酶尤其是异型p38α和p38β的抑制剂。因此，式(I)的化合物可用于治疗与p38激酶活性有关的症状。这类症状包括由于通过p38的细胞内信号而调节细胞因子水平的疾病或病症，尤其是与细胞因子IL-1、IL-4、IL-8和TNF-α的生产过剩有关的疾病。本文使用的术语“治疗”(treating)或“治疗”(treatment)包括对疾病状态和/或其症状施加的响应和/或预防措施，例如，计划用于抑制或延缓疾病或病症的发作、达到症状或疾病状态的完全或部分减少、和/或减轻、减少或治愈疾病和/或其症状的措施。当本文中提到“p38α/β激酶”的抑制时，这意味着p38α和p38β激酶中的任何一种或两种被抑制。
鉴于式(I)化合物作为p-38α/β激酶抑制剂的活性，因此它们可用于治疗炎性疾病、自身免疫性疾病、破坏性骨病(destructive bone disorders)、增殖性疾病、血管原(性)的疾病(angiogenic disorders)、传染性疾病、神经变性疾病、病毒病和缺血性再灌注症(ischemia reperfusion conditions)。
更具体地，本发明的化合物可用于治疗炎性疾病，包括但不限于关节炎(例如类风湿性关节炎、莱姆病关节炎(lyme disease arthritis)、骨关节炎、创伤性关节炎、风疹性关节炎(rubella arthritis)、牛皮癣性关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎性病症)；肾小球肾炎、胰腺炎(急性或慢性)、糖尿病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、结膜炎、再生障碍性贫血、血小板减少、胃炎、慢性甲状腺炎、慢性活动性肝炎、多发性硬化、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、恶病质(包括感染、癌症或心脏疾病继发的恶病质)、牙周病、阿尔茨海默病、帕金森氏症、瘢痕疙瘩形成、肺结节病(pulmonarysarcoidosis)、重症肌无力、内毒素诱导的炎性反应、莱特尔(氏)综合征、痛风、急性滑膜炎、以大量中性粒细胞浸润为特征的疾病(diseases characterizedby massive neutrophil infiltration)、强直性脊柱炎、流行性感冒、脑型疟、硅沉着病(silicosis)、骨吸收疾病、发热、感染引起的肌痛、骨质疏松症、多发性骨髓瘤相关的骨病、跌打损伤引起的神经变性疾病和外伤性脑损伤。
本发明的化合物还可用于治疗急性或慢性移植物抗宿主反应(例如胰岛同种异体移植(pancreatic islet allograft)、急性或慢性移植排斥(例如肾、肝脏、心脏、肺、胰腺、骨髓、角膜、小肠、皮肤同种异体移植物(skin allografts)、皮肤同种移植物(skin homografts)、异种移植物和/或从这类器官得到的细胞)，以及皮肤症状，包括但不限于瘢痕组织形成、湿疹、特应性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、硬皮病(schleroderma)、scleraclerma和牛皮癣。本发明的化合物还可用于治疗变态反应和呼吸症状，包括哮喘、急性呼吸窘迫综合征、花粉症、过敏性鼻炎、和任何慢性肺炎性疾病如慢性阻塞性肺疾患。化合物还可用于治疗哮喘和变态反应中的类固醇抵抗性。
另外，本发明的化合物可用于治疗与自身免疫性疾病有关的炎性疾病，自身免疫性疾病包括但不限于系统性红斑狼疮(systemic lupuserthematosus)、阿狄森(氏)病、自身免疫性多腺体疾病(autoimmunepolyglandular disease)(也称为自身免疫性多腺体综合征)、和Grave病(Grave’sdisease)。本发明的化合物可用于传染病如脓毒症、感染性休克、志贺氏菌病和幽门螺杆菌(Heliobacter Pylori)。
化合物可用于治疗病毒病，包括单纯疱疹1型(HSV-1)、单纯疱疹2型(HSV-2)、巨细胞病毒、Epstein-Barr、人免疫缺陷病毒(HIV)、急性肝炎感染(包括肝炎A、肝炎B和肝炎C)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS、ARC或恶性肿瘤和疱疹。
本发明的化合物还可用于治疗血管原(性)的疾病(angiogenic disorders)，包括实体瘤、眼血管新生(ocular neovasculization)和婴儿血管瘤。
另外，本发明的p38抑制剂抑制可诱导的促炎蛋白如前列腺素内过氧化物合酶-2(PGHS-2)也称为环加氧酶-2(COX-2)的表达。因此，可用本发明的化合物治疗的其它症状包括水肿、痛觉缺失和疼痛，如神经肌肉疼、头疼、由癌症或外科(surgery)引起的疼痛、牙痛和关节炎疼痛。鉴于它们的COX-2抑制活性，本发明的化合物还可用于治疗癌症，包括但不限于上皮癌和腺癌。
另外，本发明的化合物用于治疗局部缺血，包括由血管闭塞、脑梗塞、中风和相关脑血管疾病(包括脑血管意外和短暂性缺血发作)引起的局部缺血。因此，化合物可用于治疗心肌梗塞、冠状动脉疾病、非-Q波MI、充血性心力衰竭、心室肥大、心律失常(cardiac arrhythmias)、不稳定心绞痛、慢性稳定型心绞痛、普林兹迈托(氏)心绞痛、高血压、间歇性跛行、无症状性心肌缺血、心脏肥大和外周动脉闭塞性疾患(peripheral occlusive arterialdisease)(例如外周动脉疾病、危急腿部缺血(critical leg ischemia)、截肢术预防(prevention of amputation)和心血管发病如MI、中风或死亡的预防)。
另外，鉴于它们治疗局部缺血的活性，本发明的化合物可用于治疗起因于血栓形成、动脉粥样硬化、外周动脉疾病的症状或后果，与下面中一种或多种有关和/或由其引起的血栓形成的或血栓栓塞(thromboembolic)的症状或后果：血栓栓塞卒中(包括起因于心房颤动或起因于心室或主动脉附壁血栓的那些)、静脉血栓形成(包括深部静脉血栓形成)、动脉血栓形成、脑血栓形成、肺栓塞、脑栓塞、血栓形成倾向(例如Factor V Leiden和高胱氨酸血症(homocystinenimia))、凝固综合征(coagulation syndromes)和凝血紊乱(例如弥散性血管内凝血)、再狭窄(例如内源或外源诱导的伴随动脉损伤(following arterial injury induced endogenously or exogenously))、心房颤动和心室扩大(ventricular enlargement)(包括扩大的心肌病和心力衰竭)。本发明的化合物还可用于治疗动脉粥样硬化疾病和病症的症状或后果，如动脉粥样硬化的血管病、动脉粥样硬化斑块破裂、动脉粥样硬化斑块形成、移植动脉粥样硬化(transplant atherosclerosis)和血管重构动脉粥样硬化(vascularremodeling atherosclerosis)。本发明的化合物还可用于治疗与以下有关的血栓形成或血栓栓塞病症的症状或后果：癌症、外科、炎症、系统性感染(systematic infection)、人造表面(如支架(stents)、血液充氧器、分流器(shunts)、血管通路口、人造血管、人工瓣膜等)、介入性心脏学(interventional cardiology)如经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)、不动性(immobility)、药物治疗(如口服避孕药、激素补充疗法(hormome replacement therapy)和肝素)、妊娠和流产、和糖尿病并发症，包括视网膜病、肾病和神经病。
本发明的化合物可用于组织保存，例如与器官移植和手术操作有关的组织保存。化合物可用于治疗其它组织或肌肉中与局部缺血病症有关的疾病或病症和/或增强组织和肌肉的力量或稳定性。例如，化合物可用于治疗肌细胞损伤和坏死和/或增强运动员能力。
可用本发明的化合物治疗的其它疾病和病症包括过敏性肠综合征、白血病、与脑缺血有关的CNS疾病，如脑梗塞、脑水肿等，和与平滑肌细胞、系膜细胞和成纤维细胞有关的疾病。这类疾病包括肾纤维变性、肝纤维变性、前列腺肥大和肺纤维变性。
本发明的化合物还可用于治疗兽医的病毒感染，如慢病毒属感染，包括但不限于马传染性贫血病病毒；或逆转录病毒感染，包括猫免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒和犬免疫缺陷病毒。
当本文中使用术语“p38相关的症状”或“p38相关疾病或病症”时，每个都包括上面确定的全部所有症状，就象被详细重复一样，以及任何其它通过p38激酶活性调节的症状。
本发明因此提供治疗这类症状的方法，包括向需要该治疗的患者给药有效量的至少一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或前药。治疗p38激酶相关症状的方法可包括单独或彼此联合和/或联合其它合适的治疗药剂，如抗炎药、抗生素、抗病毒药、防氧化剂、降胆固醇/脂药、抗肿瘤药包括抗增殖药和用于治疗局部缺血的药剂给药式(I)的化合物。
可与本发明化合物一起使用的合适的其它抗炎药的例子包括阿斯匹林、奈多罗米、色甘酸钠(cromolyn)、茶碱(theophylline)、齐留通、扎鲁司特、monteleukast、pranleukast、吲哚美辛和脂(肪)氧合酶抑制剂；非甾类抗炎药(NSAIDs)(如布洛芬和naproxin)；TNF-α抑制剂(如替尼达普和瑞帕霉素或它们的衍生物)、或TNF-α拮抗剂(例如英夫单抗(infliximab)、enbrel、D2E7、OR1384)、细胞因子调节剂(例如TNF-α转换酶[TACE]抑制剂、白细胞间介素-1转换酶(ICE)抑制剂、白细胞间介素-1受体拮抗剂)、泼尼松、地塞米松、Enbrel、环加氧酶抑制剂(即COX-1和/或COX-2抑制剂如Naproxen、Celebrex或Vioxx)、CTLA4-Ig激动剂/拮抗剂(LEA29Y)、CD40配体拮抗剂、IMPDH抑制剂(如麦考酚酸酯(mycophenolate)[CellCept]和VX-497)、整联蛋白拮抗剂、α-4β-7整联蛋白拮抗剂、细胞粘着抑制剂、干扰素γ拮抗剂、ICAM-1、前列腺素合成抑制剂、布地奈德、氯法齐明、CNI-1493、CD4拮抗剂(例如普立昔单抗(priliximab))、其它p38分裂素-激活的蛋白激酶抑制剂、蛋白质酪氨酸激酶(PTK)抑制剂、IKK抑制剂、用于治疗过敏性肠综合征的治疗药(例如Zelmac、Zelnorm和Maxi-K开放剂(openers)如美国专利号6,184,231 B1中公开的那些)、或其它NF-κB抑制剂(如美国专利号4,200,750中公开的抑激酶素(calphostin)、CSAIDs、和喹喔啉)；皮质类甾醇(如倍氯米松、曲安西龙(triamcinolone)、布地奈德、氟替卡松、氟尼缩松、地塞米松、泼尼松和地塞米松)；分离的类固醇；趋化因子受体调节剂(包括CCR1、CCR2、CCR3、CCR4和CXCR2受体拮抗剂)；分泌性和胞质磷脂酶A2抑制剂、VLA4拮抗剂、糖皮质激素、水杨酸酯(salicylates)、氧化氮和其它免疫抑制剂；和核转位抑制剂，如脱氧精胍菌素(deoxyspergualin)(DSG)。
为治疗疼痛，本发明的化合物可与阿斯匹林、NSAID或与5-HT 1受体激动剂如丁螺环酮、舒马普坦(sumitriptan)、依拉曲坦(eletriptan)或利扎曲普坦(rizatriptan)联用。
可与本发明的化合物一起使用的合适抗生素的例子包括β-内酰胺(例如青霉素、头孢菌素和碳青霉烯(carbopenams))；β-内酰胺和内酰胺酶抑制剂(如augamentin)；氨基糖苷类(例如妥布霉素和链霉素)；大环内酯类(例如红霉素和阿奇霉素)；喹诺酮类(例如环丙沙星(cipro)和加替沙星(tequin))；肽类和deptopeptides(例如万古霉素、共杀素(synercid)和达托霉素)；代谢产物类抗生素(例如磺胺类药物和甲氧苄啶)；多环体系(例如四环素和利福平)；蛋白质合成抑制剂(例如zyvox、chlorophenicol、克林霉素等)；和硝基类抗生素(例如硝基呋喃类(nitrofurans)和硝基咪唑类(nitroimidazoles))。
与本发明的化合物一起使用的合适抗病毒药的例子包括核苷类抑制剂、蛋白酶类抑制剂和病毒组合抑制剂(viral-assembly inhibitors)。
与本发明的化合物联合使用的合适抗骨质疏松药的例子包括阿仑特罗(alendronate)、利塞膦酸钠(risedronate)、PTH、PTH断片、雷洛昔芬、降钙素、RANK配体拮抗剂、钙感知受体拮抗剂(calcium sensing receptorantagonists)、TRAP抑制剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)和AP-1抑制剂。
与本发明的化合物联合使用的合适抗氧化剂(anti-oxidants)的例子包括脂过氧化抑制药如普罗布考、BO-653、维生素A、维生素E、AGI-1067和α-硫辛酸(lipoic acid)。
本发明的化合物的又一用途是与甾类或非甾类孕酮受体激动剂(“PRA”)联合，如左炔诺孕酮、醋酸甲羟孕酮(MPA)。
本发明的化合物还可与抗糖尿病药联合使用，抗糖尿病药如双胍类(例如二甲双胍)、葡糖苷酶抑制药(例如阿卡波糖)、胰岛素(包括胰岛素促分泌剂或胰岛素敏化剂)、氯茴苯酸类(例如瑞格列奈)、磺酰脲类(例如格列美脲、格列本脲和格列吡嗪)、双胍/格列本脲组合(例如格列本脲/二甲双胍)、thiozolidinediones(例如曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂、PPARα/γ双重激动剂、SGLT2抑制剂、脂肪酸结合蛋白(aP2)的抑制剂如美国序列号09/519079中公开的那些，美国序列号09/519079于2000年3月6日提交并指定给本受让人，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、胰高血糖素磷酸化酶和二肽基肽酶IV(DP4)抑制剂。
另外，为了治疗益处，化合物可与能提高细胞中cAMP或cGMP水平的药剂一起使用。例如，当本发明的化合物与磷酸二酯酶抑制剂联合使用时具有有利的效果，磷酸二酯酶抑制剂包括PDE1抑制剂(如Journal ofMedicinal Chemistry，Vol.40，pp.2196-2210[1997]中描述的那些)、PDE2抑制剂、PDE3抑制剂(如瑞维齐农、匹莫苯或奥普力农)、PDE4抑制剂(如咯利普兰、西洛司特或吡拉米司特(piclamilast))、PDE7抑制剂或其它PDE抑制剂如双嘧达莫、西洛他唑、西地那非、denbutyline、茶碱(1，2-二甲基黄嘌呤)、ARIFLOTM(即顺-4-氰基-4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷-1-羧酸)、阿罗茶碱(arofyline)、罗氟司特、C-11294A、CDC-801、BAY-19-8004、西潘茶碱、SCH351591、YM-976、PD-189659、mesiopram、普马芬群(pumafentrine)、CDC-998、IC-485和KW-4490。
本发明的化合物还可与抗癌策略和化疗如紫杉醇和/或顺铂联合使用。化合物可与抗肿瘤药如紫杉醇、多柔比星、epithilones、顺铂和卡铂结合使用。
鉴于它们在治疗局部缺血中的用处，本发明的化合物可与抑制F1F0-ATP酶的药剂联合使用，包括efrapeptin、寡霉素、autovertin B、叠氮化物(azide)和2001年12月10日提交并指定给本受让人的美国专利申请序列号10/315,818中描述的化合物；-α-或β-肾上腺素能阻断剂(如普萘洛尔、纳多洛尔、卡维地洛和哌唑嗪)，或-β-肾上腺素能刺激剂(如沙丁胺醇、特布他林、福莫特罗、沙美特罗、比托特罗、pilbuterol和非诺特罗)；抗心绞痛药如硝酸盐，例如硝酸钠、硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯和硝基血管扩张剂；抗心律不齐药，包括I类药(如普罗帕酮)；II类药(普萘洛尔)；III类药(如索他洛尔(sotalol)、多非利特、胺碘酮、阿齐利特(azimilide)和伊布利特)；IV类药(如地尔硫和维拉帕米)；K+通道调节剂如IAch抑制剂和K+通道开放剂的Kv1亚族的抑制剂如IKur抑制剂(例如2000年12月5日提交的美国申请序列号09/729,731中公开的化合物)；和间隙连接调节剂如连接物(connexions)；抗凝血剂或抗血栓形成药，包括阿斯匹林、华法林、ximelagtran、低分子量肝素(如依诺肝素(lovenox)、依诺肝素(enoxaparain)和达肝素(dalteparin))，抗血小板药如GPIIb/GPIIIa阻滞剂(例如阿昔单抗、埃替非巴肽和替罗非班)，血栓素受体拮抗剂(例如伊非曲班)，P2Y1和P2Y12拮抗剂(例如氯吡格雷、噻氯匹定、CS-747和阿斯匹林/氯吡格雷合剂(combinations))，和因子Xa抑制剂(例如fondaprinux)；和利尿剂如钠-氢交换抑制剂、氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸、tricrynafen、氯噻酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、triamtrenene和阿米洛利。
另外，本发明的化合物可与脂谱调节剂(lipid profile modulators)和抗动脉粥样硬化药联合使用，包括HMG-CoA还原酶抑制剂(例如普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、AZ4522、伊伐他汀[Nissan/Kowa])、ZD-4522(a.k.a.罗苏伐他汀(rosuvastatin)、atavastatin或visastatin)、普伐他汀(pravachol)、角鲨烯合成酶抑制剂、氯贝特(fibraes)、胆汁酸多价螯合剂(如降胆敏(questran))、烟酸和烟酸/斯特汀(stain)合剂、脂加氧酶抑制剂、回肠Na+/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、ACAT1抑制剂、ACAT2抑制剂、双重ACAT1/2抑制剂、微粒体甘油三酸酯运输蛋白抑制剂(如美国专利5739135、5712279和5760246中公开的)、胆固醇吸收抑制剂(如Zetia)、胆固醇酯转移蛋白抑制剂(例如CP-529414)、PPAR-δ激动剂、PPAR-α激动剂、双重PPAR-α/δ激动剂、LXR-α激动剂、LXR-β激动剂、LXR双重α/β激动剂和SCAP调节剂。
本发明的化合物和其它治疗药的联用经证明具有相加和协同效应。联用可有利地增加给药疗效或减少剂量，并减少可能的副作用。
当与本发明的化合物联合使用时，上述其它治疗药的使用量可为Physicians′Desk Reference(PDR)中指示的那些，或由本领域的普通技术人员另外确定。在本发明的方法中，可在给药本发明的化合物之前、同时或之后给药这些其它治疗药。
本发明还提供能治疗如上所述的p38-激酶相关病症包括TNF-α、IL-1和/或IL-8介导的病症的药物组合物。本发明的组合物可包含如上所述的其它治疗药。可按照技术如药物制剂领域中众所周知的那些，通过使用常规固体或液体载体或稀释剂以及类型适于所需给药模式的药物添加剂(例如赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)来配制药物组合物。
可通过任何适于要治疗症状的方式给药式(I)的化合物，这可能依赖于特定位置治疗的需要或要输送的药物量。对于皮肤相关疾病，通常优选局部给药，对于癌症或癌症前期症状，优选全身治疗(systematic treatment)，但也考虑其它输送模式。例如，化合物可按以下输送：口服，如以片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂或液体制剂包括糖浆剂的形式；局部给药，如以溶液、混悬液、凝胶剂或软膏剂的形式；舌下给药；经口腔给药(bucally)；肠胃外给药，如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内(intrasternal)注射或滴注技术(例如以无菌可注射水溶液或非水溶液或悬浮液)；经鼻给药，如通过吸入喷雾；局部给药，如以乳膏剂或软膏剂的形式；经直肠给药，如以栓剂的形式；或liposomally。可给药包含非毒性的药学上可接受的载体或稀释剂的剂量单位制剂。可按适于即释或缓释的形式给药该化合物。可利用合适的药物组合物实现即释或缓释，或尤其在缓释的情况下，利用器械如皮下植入物或渗透泵。
用于局部给药的示例性组合物包括局部载体，如PLASTIBASE(用聚乙烯凝胶化的矿物油)。
用于口服给药的示例性组合物包括混悬液，其可包含例如用于提供容积的微晶纤维素、作为助悬剂的褐藻酸或褐藻酸钠，作为增粘剂的甲基纤维素，和增甜剂或芳香剂，如本领域中已知的那些；和即释片，其可包含例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其它赋形剂、粘合剂、增容剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂，如本领域中已知的那些。还可通过舌下和/或口腔给药口服输送本发明的化合物，例如，用成型、压缩或冻干的片剂。示例性的组合物可包括速溶稀释剂，如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精。在这种制剂中还可包括高分子量赋形剂，如纤维素(AVICEL)或聚乙二醇(PEG)；帮助粘膜附着的赋形剂如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)和/或马来酐共聚物(例如GANTREZ)；和控释剂如聚丙烯酸共聚物(例如CARBOPOL934)。为了制造和使用方便，还可加入润滑剂、助流剂、调味剂、着色剂和稳定剂。
用于鼻气雾剂或吸入给药的示例性组合物包括溶液，其可包含例如苄醇或其它合适的防腐剂、增强吸收和/或生物利用度的吸收促进剂、和/或其它增溶剂或分散剂，如本领域中已知的那些。
用于肠胃外给药的示例性组合物包括可注射溶液或混悬液，其可包含例如合适的非毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，如甘露醇、1，3-丁二醇、水、Ringer溶液、等渗氯化钠溶液、或其它合适的分散剂或润湿剂或助悬剂，包括合成的甘油一酯或甘油二酯，和脂肪酸，包括油酸。
用于直肠给药的示例性组合物包括栓剂，其可包含例如合适的非刺激性赋形剂，如可可油、合成甘油酯或聚乙二醇，其在常温下为固体，但在直肠腔中液化和/或溶解释放出药物。
本发明化合物的有效量可由本领域的普通技术人员确定，并包括哺乳动物的典型剂量，即每天约0.05-100mg/kg体重的活性化合物，其可在单一剂量中给予，或以单独的分开剂量的形式给予，如每天1至4次。应当理解对于任何特定的患者，具体的剂量水平和剂量频率可随各种因素变化，并依赖于各种因素，包括使用的具体化合物的活性、该化合物的新陈代谢稳定性和作用的长度，患者的类型、年龄、体重、平常健康状况、性别和饮食，给药方式和时间，排泄速度，药物联用(combination)和特定病症的严重程度。优选的治疗对象包括动物，最优选哺乳动物类如人，和家畜如狗、猫、马等。因此，当本文中使用术语“患者”时，该术语用于包括所有对象，最优选哺乳动物类，它们受p38激酶水平的调节影响。
可使用下面描述的分析或在本领域技术人员水平范围内的其变化形式测试式(I)范围内的化合物作为p38α/β酶和TNF-α抑制剂的活性。本文实施例中描述的化合物作为激酶抑制剂尤其是p38α/β酶抑制剂，显示出令人惊奇的有利活性。
生物试验
p38激酶的产生
通过PCR克隆人p38α、β和γ同工酶的cDNAs。这些cDNAs可在pGEX表达载体(Pharmacia)中被亚克隆。在E.Coli中表达GST-p38融合蛋白，并使用谷胱甘肽琼脂糖通过亲合色谱法从细菌球粒(pellet)中纯化。通过用组成性地活性的(constitutively active)MKK6孵育来活化p38融合蛋白。通过亲合色谱法从MKK6中分离活性p38。按照Raingeaud等人[Mol.Cell.Biol.，1247-1255(1996)]产生组成性地活性的MKK6。
利用LPS-刺激(stimulated)的PBMCs的TNF-α生产
从健康志愿者中得到肝素化的人全血。通过Ficoll-Hypaque密度梯度离心从人全血中纯化外周血单核细胞(PBMCs)，并以5×106/ml的浓度重悬浮在分析培养基中(包含10％胎牛血清的RPMI培养基)。用50ul试验化合物(4X浓度，在包含0.2％DMSO的分析培养基中)在室温下在96-孔组织培养板中孵育50ul细胞悬浮液5分钟。然后向细胞悬浮液中加入100ul的LPS(200ng/ml储液)，并在37℃下孵育该板6小时。孵育后，收集培养基，并在-20℃下贮存。使用标准ELISA试剂盒(Pharmingen-San Diego，CA)定量培养基中的TNF-α浓度。通过线性回归分析计算试验化合物的TNF-α浓度和IC50值(抑制LPS-刺激的TNF-α生产50％的浓度)。
p38分析
在V-形底的96-孔板中进行分析。最终的分析体积为60μl，由三次20μl的酶、底物(MBP和ATP)和在分析缓冲液(50mM Tris pH 7.5，10mM MgCl2，50mM NaCl和1mM DTT)中的试验化合物的添加制备得到。在启动与底物的反应前，预先用试验化合物孵育细菌表达的活化的p38 10分钟。在25℃下孵育反应45分钟，并通过向每个样品中加入5μl的0.5M EDTA来终止。使用Skatron Micro96 Cell Harvester(Skatron，Inc.)将反应混合物抽吸到预湿的滤垫(filtermat)上，然后用PBS洗涤。然后在微波炉中干燥滤垫1分钟，用MeltilLex A闪烁蜡(scintillation wax)(Wallac)处理，并在Microbeta闪烁计数器Model 1450(Wallac)上计数。使用Prizm(GraphPadSoftware)通过非线性最小二乘回归法分析抑制数据。分析中试剂的最终浓度为ATP，1μM；[γ-33P]ATP，3nM；MBP(Sigma，#M1891)，2μg/孔；p38，10nM；和DMSO，0.3％。
利用LPS-刺激(stimulated)的小鼠的TNF-α生产
将悬浮在无菌盐水中的50ug/kg脂多糖(LPS；E coli株0111：B4，Sigma)向腹膜内注入小鼠(Balb/c雌性，6-8周龄，Harlan Labs；n＝8/处理组)。90分钟后，通过CO2；O2吸入使小鼠镇静，得到血样。按照制造商的指示(R&DSystems，Minneapolis，MN)，分离血清，利用商业ELISA鉴定来分析TNF-α浓度。
在LPS注射前，在不同的时间口服给药试验化合物。以在各种载体或增溶剂中作为悬浮液或溶液的形式服用化合物。
缩写
为了引用方便，本文使用下面的缩写，包括下面的制备方法和实施例：
Ph＝苯基
Bz＝苄基
t-Bu＝叔丁基
Me＝甲基
Et＝乙基
Pr＝丙基
n-propyl或n-Pr＝直链丙基
Iso-P、iPr、iso-Pr＝异丙基
MeOH＝甲醇
EtOH＝乙醇
EtOAc＝乙酸乙酯
Boc＝叔丁氧基羰基
BOP＝苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐
DCM＝二氯甲烷
DCE＝1，2-二氯乙烷
DIPEA＝二异丙基乙胺
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DMF-DMA＝N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛
DMSO＝二甲基亚砜
DPPA＝二苯基磷酰基叠氮化物
EDC或EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBt＝1-羟基苯并三唑水合物
IPA＝异丙醇(异丙基醇)
KOH＝氢氧化钾
K2CO3＝碳酸钾
POCl3＝三氯氧化磷
m-CPBA＝间-氯过苯甲酸
NaH＝氢化钠
NaOH＝氢氧化钠
p-TsOH＝对-甲苯磺酸
Pd＝钯
Pd/C＝钯在碳上
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
min＝分钟
h或hr＝小时
L＝升
mL＝毫升
μL＝微升
g＝克
mg＝毫克
mol＝摩尔
mmol＝毫摩尔
meq＝毫当量
RT或rt＝室温
ret.t.＝HPLC保留时间(分钟)
sat或sat’d＝饱和的
aq.＝含水的
TLC＝薄层色谱法
HPLC＝高效液相色谱法
RP HPLC＝反相HPLC
Prep HPLC＝制备性反相HPLC
LC/MS＝高效液相色谱法/质谱法
MS＝质谱法
NMR＝核磁共振
mp＝熔点
HPLC条件：
YMC S5 ODS 4.6×50mm Ballistic柱，4mL/min流速，4min.线性梯度洗脱(起始溶剂％B＝0；最终溶剂％B＝100)，溶剂A＝10％MeOH/90％H2O/0.2％H3PO4。溶剂B＝90％MeOH/10％H2O/0.2％H3PO4。
当使用上标a时，这用于指以下条件。柱：Phenomenex 4.6×30mm；流速：5mL/min；梯度时间：2min，1min停留；检测波长：220nm；起始溶剂：10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；和最终溶剂：90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA。
对于噁二唑基实施例(实施例号82-88)，使用YMC S5 ODS 4.6mm×50mm Ballistic色谱柱测定HPLC保留时间，总梯度洗脱时间为4分钟，流速为4mL/分钟。洗脱梯度使用100％溶剂A，并在4分钟洗脱时间内逐渐增加到100％溶剂B(溶剂A＝10％甲醇/90％水/0.2％磷酸，溶剂B＝90％甲醇/10％水/0.2％磷酸)。使用UV检测器在220nm波长下检测洗脱产物。
微波化学：使用Personal Chemistry的市售Smith Synthesizer进行微波反应。这个反应器允许精密控制反应温度和时间，并大于大气压。
制备方法
可根据下面的方案和本领域技术人员的知识制备式(I)的化合物。方案中的变量(例如Q，R2-R11)如下面权利要求中定义。本领域的普通技术人员可容易地选择溶剂、温度、压力和其它反应条件。
方案1
Figure A20048001884500351
可根据方案1制备具有结构式(Id)的式(I)的化合物。取代的吡唑(1-1)可市售购得，或可根据文献过程和/或如本文所述制备。参见例如Europ.J.Org.Chem.，17，2913-2920(2002)；WO 01/46172；Heterocycles，53，2775-2780(2000)；J.Heterocyclic Chem.，37，175-180(2000)；Nippon Kagaku Kaishi，10，1144-1147(1992)；Pakistan J.Scientific and Industrial Research，30，1-4(1987)；J.Heterocyclic Chem.，16，657-660(1979)；J.Org.Chem.，21，1240(1956)；和Joule等人，Heterocyclic Chemistry，3d edition，Chapter 22。上述参考文献中的每一个引入本文作为参考达到这样的程度，即它们公开了制备取代的吡唑(1-1)的方法和/或其它原料和/或用于制备本文式(I)化合物的反应条件。
水解(1-1)得到相应的吡唑酸(1-2)，其可在标准酰胺偶联条件下与苯胺(1-4)或其盐形式(如HCl)偶联得到化合物(Id)。或者，(1-2)的羧酸部分可被转化成酰氯(1-3)，其在溶剂如DCM中在DIPEA(或其它碱)的存在下直接与苯甲酰胺(1-4)反应得到(Id)。苯甲酰胺化合物可为市售的，和/或可应用文献中描述的方法制备，或按下面方案1a和1b中所述制备。
方案1a
可按方案1a所述制备化合物(1-4)，通过1)使3-硝基-苯甲酰氯(1a-1)(其可市售购得或可由本领域的技术人员制备)和胺H2N-R6在CH2Cl2中反应得到硝基中间体(1a-2)；和2)在条件如氢气和催化剂下在溶剂中还原(1a-2)得到苯胺(1-4)。它的盐形式可通过使(1-4)与合适的酸(如HCl)反应来制备。
方案1b
或者，可按方案1b所述制备化合物(1-4)，通过使3-氨基-苯甲酸(1b-1)(其可市售购得或可由本领域的技术人员制备)与胺H2N-R6在偶联剂如EDC/HOBt存在下在合适的溶剂中反应。它的盐形式可通过使(1-4)与合适的酸(例如HCl)反应制备。
方案2
Figure A20048001884500362
可如方案2所示制备具有式(Ie)的化合物。苯胺(1-4)与乙酰乙酸锂的BOP偶联得到化合物(2-1)，其与DMF-DMA反应得到化合物(2-2)。然后可使化合物(2-2)与肼反应得到化合物(Ie)。
方案3
可根据方案3制备在C5(附加权利要求中所述的R2位)处带有卤素(中间体)、氨基或烷基氨基取代基的吡唑。化合物(3-1)(如2-乙氧基亚甲基-丙二腈或2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯)与肼反应得到吡唑(3-2)，其中C4位被吸电子基团(EWG)如腈、甲基或乙酯取代。可通过与tBuONO和溴化铜(II)的反应实现C5-氨基到C5-溴基的转化。酯或腈水解成羧酸，然后如通过与HATU和苯胺(1-4)的反应形成酰胺键，得到化合物(3-5)。用亲核试剂(碳、氧、硫，但尤其是氮基亲核试剂)可实现溴化物的取代。在高温和压力下，在微波辐射下使化合物(3-5)与伯或仲胺在EtOH中反应得到氨基取代的吡唑(If)。
方案4
Figure A20048001884500372
或者可按方案4所示制备C5-氨基取代的吡唑。氨基吡唑(4-1)(通常按方案3制备)可通过与烷基卤(如溴乙烷)在合适的碱(如NaH)存在下反应被单-或双-烷基化得到(4-2)或(4-3)。酯水解，然后如通过与(1-4)的HATU偶联形成酰胺键得到C5-烷基氨基取代的吡唑(If)或(If-1)。
方案5
Figure A20048001884500381
可如方案5所示由市售化合物(5-1)制备式(Ig)的化合物。化合物(5-1)可与肼基甲酸叔丁酯在有机溶剂如DCE中在碱如三乙胺存在下反应得到化合物(5-2)。化合物(5-2)可与酸如TFA反应，并用碱如含水碳酸钠中和得到化合物(5-3)。可通过在原乙酸三乙酯中加热化合物(5-3)实现噁二唑的形成得到化合物(5-4)，可在合适的催化剂如钯/碳存在下在溶剂如EtOH中用氢还原化合物(5-4)得到化合物(5-5)。然后可在溶剂如DMF中将化合物(5-5)偶联到羧酸(6)上得到化合物(Ig)。从上文应认识到，在本文的方案1-4和6-8中，式(5-5)的噁二唑基取代的苯胺化合物可被式(1-4)的苯胺取代并与羧酸吡唑反应，如方案1、3和4中，和/或如方案2和8中所示处理，得到式(I)的化合物和/或其前体。
方案6
Figure A20048001884500391
方案6显示了制备式(Ie)化合物的过程，其中R2为烷基、氨基烷基或取代的氨基烷基。乙酰乙酸乙酯(6-1)，例如3-氧代丁酸乙酯，可与甲胺如二甲氧基-N-N-二甲基甲胺(6-2)在溶剂中反应得到中间体化合物(6-3)，当其与合适的肼如例如苯肼、吡啶肼等反应，然后加入氢氧化钠时，得到式(6-4)的中间体钠盐。钠盐与酸如HCl反应得到式(6-5)的羧酸。然后羧酸可在与磺酰氯(还是见方案1)在溶剂如DCM中反应后转化成酰氯，得到化合物(6-6)，其可在碱如DIPEA存在下在溶剂如DCM中与盐酸苯甲酰胺(1-4)(或者如方案5中的化合物5-5)反应得到具有式(Ie)的化合物(还参见下文的实施例11-12)。
方案7
方案7表现了按照方案6的一般方案的替代方法，但其中R2为直接连接的胺基，即氰基化合物7-1与甲胺如二甲氧基-N-N-二甲基甲胺(6-2)在溶剂中反应，然后与合适的肼如例如苯肼、吡啶肼等在溶剂如乙醇中反应，然后加入氢氧化钠，得到式(7-2)的中间体钠盐。化合物(7-2)的氨基可应用本领域中已知的原理被进一步加工成烷基胺或取代的胺基R2，和/或化合物(7-2)可结合到本文公开的其它方案和方法中。本领域的技术人员能认识到，不管是否使用化合物(7-2)的胺的胺-保护基团，都可适宜给出其它试剂。
方案8
双乙烯酮(diketene)(8-1)，其中R2a为氢、烷基、环氨基、氨基烷基(优选其中R2a为氢)，和3-氨基-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺盐酸盐可与DIPEA在DCM中在室温下反应得到化合物(8-3)。在室温下加入DMF-DMA并除去DCM得到化合物(8-4)，在与合适的肼(QNHNH2)如任选取代的苯肼、吡啶肼等在溶剂如EtOH中反应后得到式(Ih)的化合物，其中R2a如上面所定义，优选氢。
另外，可使用本领域中那些技术人员通常已知的过程制备式(I)的其它化合物。特别地，下面的实施例提供了制备本发明化合物的另外方法。现在将通过下面的工作实施例进一步描述本发明，但这些实施例是本发明的非限制性示例性实施方案。使用水MeOH混合物和TFA作为缓冲溶液在C18反相(RP)柱上进行HPLC纯化。这些实施例是说明性的而非限制性的。可以有其它实施方案落在如附加权利要求所定义的本发明的精神和范围内。
实施例1
步骤A：5-氨基-1-苯基-吡唑-4-甲酰氯
在室温下搅拌5-氨基-1-苯基-吡唑-4-羧酸(1.27g，6.24mmol)在亚硫酰氯(10mL)中的悬浮液1.75h。在减压下浓缩混合物，并在真空中干燥得到上述酰氯1A(1.38g，100％产率)，为黄色固体。
步骤B：
在0℃下向3-环丙基氨甲酰基-6-甲基苯胺(36mg，0.19mmol)在DCM(1.5mL)和吡啶(100μL)中的搅拌溶液中加入化合物1A(40mg，0.15mmol)。加入后移去冷却浴，在室温下搅拌溶液15min。浓缩反应混合物，并用0.5N HCl水溶液(8mL)稀释残余物。超声处理沉淀物几分钟并过滤。用0.5NHCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液、水洗涤固体，并在真空中干燥得到实施例1(61mg，90％产率)，为白色固体。LC/MS：376.13(M+H)+。
实施例2
步骤A：
向2-氟苯肼盐酸盐(1.96g，12.05mmol)和三乙胺(1.68mL，12.05mmol)在无水EtOH(16mL)中的搅拌悬浮液中分批加入(乙氧基亚甲基)-氰基乙酸乙酯(2.24g，13.3mmol)。搅拌混合物50分钟，用水稀释并用EtOAc萃取。合并有机萃取物，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压和真空中浓缩，得到上述化合物2A(3.06g，定量产率)，为浅褐色固体。HPLC保留时间：1.34min。LC/MS：250.13(M+H)+。
步骤B：
将乙基-5-氨基-1-(2-氟苯基)-吡唑-4-羧酸酯2A(3.06g，12.28mmol)在THF∶MeOH(64mL，1∶1)和2.5N NaOH水溶液(31mL)中的溶液于60℃加热8小时。在减压下浓缩混合物，用6N HCl水溶液在0℃下酸化。通过过滤收集沉淀的固体，用水和DCM洗涤，并干燥得到酸2B(1.72g，63％)。用DCM通过萃取处理从滤液中得到另外的酸2B(160mg，6％)。HPLC保留时间：0.85a分钟。LC/MS：222.08(M+H)+。
步骤C：
在室温下搅拌羧酸2B(0.5g，2.26mmol)在亚硫酰氯(3.7mL)中的溶液2h。在减压下和真空中浓缩混合物得到酰氯2C(624mg，100％产率)，为橙色固体。HPLC保留时间：1.11amin；LC/MS：236.11(M+H)+，对于相应的甲酯。
步骤D：
在0℃下向3-甲基氨甲酰基-6-甲基苯胺(31mg，0.19mmol)在DCM(1.5mL)和吡啶(100μL)中的搅拌溶液中加入5-氨基-1-(2-氟苯基)-吡唑-4-甲酰氯2C(40mg，0.14mmol)。加入后移去冷却浴，在室温下搅拌溶液45分钟。浓缩反应混合物，用0.5N HCl水溶液(8mL)稀释残余物。超声处理沉淀的固体几分钟并过滤。用0.5N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液、水洗涤固体，并在真空中干燥得到上述实施例2(33mg，65％产率)，为浅褐色粉末。HPLC保留时间：1.20amin。LC/MS：368.16(M+H)+。
实施例3
步骤A：5-氨基-1-苯基-4-乙氧甲酰基吡唑
回流苯肼(21.2gm，0.19moles)、(乙氧基亚甲基)-氰基乙酸乙酯(35gm，0.21moles)和无水EtOH(200ml)1小时。使反应体积减少一半，并在冰中冷却，通过过滤收集所需的产物。进一步减小滤液体积至120ml，冷却，然后过滤收集另外的固体。合并黄色固体得到化合物3A(41.6gm，94％产率)。
步骤B：5-氨基-苯基吡唑-4-羧酸
合并化合物3A(41gm)、THF(50ml)、MeOH(150ml)和3N NaOH(100ml)并回流4小时。通过蒸发除去大部分溶剂，用1N HCl(300ml)中和剩余物。通过过滤收集膏状有色固体产物，洗涤，并干燥得到化合物3B(38gm，定量产率)。
步骤C：实施例3
简单回流化合物3B(7.42gm，36.8mmole)、亚硫酰氯(5.22gm，1.2当量)、THF(50ml)和DMF(10滴)。通过介质玻璃料过滤浑浊的反应溶液，蒸发，用9∶1己烷∶二乙醚(30ml)研磨残余物得到黄色固体产物。将其再溶解到THF(100ml)中，并在0℃下缓慢加入到在THF中包含3-氨基-4-甲基甲基苯甲酰胺(6.0gm)和吡啶(5.78gm，2当量)的第二反应溶液中。使反应搅拌过夜，在此期间使其达到室温。蒸发反应物，用1N HCl(2×50ml)、1N NaOH(2×50ml)洗涤固体残余物，干燥得到上述实施例3(10.2gm，79.8％产率)。(M+H)+＝350.13，HPLC保留时间＝1.24a。
实施例4
Figure A20048001884500441
步骤A：
在室温下在无水EtOH(150mL)中混合(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯(17.2g，101mmol)和4-氟苯肼盐酸盐(15g，92mmol)，通过注射器滴加引入三乙胺(13mL，92mmol)。搅拌混合物过夜，用醚稀释并过滤。用EtOAc(500mL)稀释滤液，并用水(100mL×3)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩得到22.5g(98％)的化合物4A，为棕色油。HPLC保留时间：2.73min(宽)。LC/MS：250.48(M+H)+。
步骤B：
回流化合物4A(22.5g，90.4mmol)在无水EtOH(200mL)中的溶液和3NNaOH水溶液(75mL，226mmol)2小时。在减压下浓缩混合物，并吸收在水(200mL)中，用DCM(100mL×3)洗涤。在0℃下用6N HCl水溶液酸化水层，通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，干燥得到酸4B(11.6g，58％)。HPLC保留时间：1.92min。LC/MS：222.08(M+H)+。
步骤C：实施例4
向羧酸(5.5g，24.9mmol)在DCM中的浆液中加入亚硫酰氯(2.35mL，32.3mmol)。10分钟后，加入DMF(3滴)，然后在室温下搅拌溶液2h。在减压下浓缩混合物得到黄色固体。在DCM(50mL)中使固体浆液化，并冷却至0℃，随后加入固体3-甲基氨甲酰基-6-甲基苯胺(5.11g，31.1mmol)，然后在15min内滴加吡啶(6.0mL，74.7mmol)在DCM(25mL)中的溶液。加入完成后，移去冷却浴，在室温下搅拌溶液30min。浓缩反应混合物，用水(20mL)和1N HCl水溶液(50mL)处理残余物。超声处理得到的浆液几分钟，过滤，并用1N HCl水溶液、水洗涤，在真空中干燥得到大约9g黄色固体。用热的EtOAc、热的醚研磨固体，然后用乙腈洗涤，并使用活性炭在MeOH中脱色。浓缩滤液，由MeOH/乙腈再结晶得到的固体，得到上述实施例4，为白色固体(6.27g，69％产率)。HPLC保留时间：2.58min。LC/MS：368.24(M+H)+。1H NMR：(d6-DMSO，500mHz)δ9.38(s，1H)，8.37(m，1H)，8.11(s，1H)，7.79(s，1H)，7.59-7.60(dd，2H)，7.59(s，1H)，7.35(s，1H)，7.31-7.38(dd，2H)，6.42(s，2H)，2.76(d，3H)，2.26(s，3H)。
实施例5至9
具有上述式的实施例5至9，其中变量Q和R6具有如表1中所示的记录值，按实施例1至4的制备中描述的过程制备。原料为市售，或可通过本文的方案制备，或应用本领域中已知的过程制备。
                          表1
实施例10
Figure A20048001884500462
步骤A：
Figure A20048001884500463
向乙酰乙酸乙酯(100g，769mmol)中加入p-TsOH(333mg，1.75mmol)和DMF-DMA(153mL，1150mmol)。在100℃下加热溶液2.5hr，然后冷却至室温。连接蒸馏装置，并在真空下通过分馏纯化产物得到(10A)(92.7g，66％)，为黄色油。
步骤B：
Figure A20048001884500471
向(10A)(0.424g，2.3mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中加入吡啶-2-基-肼(0.25g，2.3mmol)。加热溶液至65℃保持3h，然后加入NaOH水溶液(1N，6.9mL，6.9mmol)，使反应冷却至室温过夜。蒸发EtOH，并酸化得到的水溶液至大约pH为3。通过过滤收集得到的沉淀物，空气干燥，得到(10B)，为浅褐色固体(0.38g，81％)。HPLC保留时间(min)：1.92，MW：203.2，LCMS[M+H]+＝204.0。
步骤C：
向(10B)(0.041g，0.201mmol)在NMP(1.0mL)中的溶液中加入BOP(0.117g，0.265mmol)、DIPEA(0.115mL，0.66mmol)和3-氨基-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺盐酸盐(0.050g，0.22mmol)。加热溶液至50℃并搅拌过夜。将反应于80℃再加热4小时。冷却溶液至室温，并加入水(2mL)。用EtOAc萃取产物得到粗残余物，将其通过Prep HPLC进一步纯化得到(10)，为灰白色固体(0.032g，42％)。HPLC保留时间(min)：3.02，MW：375.4，LCMS[M+H]+＝376.1。
实施例10A：实施例10化合物的另一制备
在室温下搅拌1-(2-吡啶基)-5-甲基吡唑-4-羧酸(1.6gm，7.9mmol)和亚硫酰氯(10ml)1小时。蒸发反应物，将残余物溶解到THF(75ml)中。向其中加入包含3-氨基-4-甲基环丙基苯甲酰胺(1.64gm，1.1当量)和THF(25ml)的溶液，并在室温下搅拌反应物过夜。蒸发反应物，在9∶1二氯甲烷∶MeOH(100ml)和1N NaOH(2×50ml)之间分配，然后是1N HCl(2×50ml)，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发并色谱纯化(硅胶，97.5二氯甲烷∶2.5MeOH)，得到实施例10的纯产物，为白色固体(233mg)。
实施例11
Figure A20048001884500481
步骤A：
在室温下将5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸(0.10g，0.495mmol)[按照与(10B)类似的方式制备]溶解在SOCl2(2mL)中。在室温下搅拌30min后，蒸发SOCl2，留下产物(11A)，为白色固体，其可直接使用而不用进一步纯化。
步骤B：
向化合物(11A)在DCM(2mL)中的溶液中加入DIPEA(0.345mL，1.98mmol)和3-氨基-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺盐酸盐(0.123g，0.544mmol)。在室温下搅拌反应物过夜。加入水(4mL)来终止反应并用DCM(3×3mL)萃取水相。蒸发后，通过Prep HPLC纯化有机残余物得到上述实施例(11)，为白色固体(0.139g，75％)。HPLC保留时间(min)：2.87，MW：374.5，LCMS[M+H]+＝375.2。
实施例11A-制备实施例11的另一方法
步骤A：5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸钠
Figure A20048001884500483
在60℃下搅拌3-氧代丁酸乙酯(130.14g，1mol)和二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(119.16g，1mol)在EtOH(200mL)中的溶液1小时，然后冷却至室温。向溶液中加入苯肼(98.33mL，1mol)，并保持温度在60℃。加入完成后，在60℃下搅拌混合物1h。在减压下除去EtOH，将残余物溶解在EtOAc(1L)中，然后用1N HCl(50mL)、NaHCO3(100mL)、H2O和盐水洗涤。在减压下除去有机溶剂，将残余物溶解在EtOH(460mL)中。加入NaOH(80g)的水溶液(100mL)，在65℃下搅拌混合物2小时。在将溶液冷却至室温后，利用过滤收集沉淀物，用异丙醇洗涤得到上述白色钠盐。产率81％，1HNMR(CD3OD)：7.94(s，1H)，7.45-7.59(m.5H)，2.53(s，3H)。
步骤B：5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4羧酸
Figure A20048001884500491
在1N HCl(500ml)溶液中搅拌步骤A的盐(11A-2)20分钟。利用过滤收集沉淀物，干燥得到上述酸，为白色固体(162g，98％产率)。1HNMR(CDCl3)：11.50-12.80(s，1H)，8.12(s，1H)，7.26-7.54(m，5H)，2.59(s，3H)。
步骤C：5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-碳酰氯
在室温下向步骤B的5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸(11B-2)(20.2g，0.1mol)在DCM(200mL)和DMF(730mg，0.01mol)的溶液中加入硫酰氯(8.73mL，0.12mol)。在36℃下搅拌混合物2小时。在减压下浓缩溶液，并向白色固体残余物中加入DCM(200mL)，形成上述相应酰基氯的悬浮液。产率：98％，1HNMR CDCl3)：8.16(s，1H)，7.45-7.59(m，5H)，2.53(s，3H)。
步骤D：N-(5-(环丙基氨甲酰基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例11)
向3-氨基-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺盐酸盐？？(22.6g，0.1mol)在DCM(300mL)的溶液中加入DIPEA(41.9mL，0.24mol)。搅拌溶液5分钟，然后冷却至0℃，并加入步骤B的悬浮液。在室温下搅拌混合物2小时，用水(200mL)终止。收集沉淀物，用水和DCM洗涤，然后在EtOH(100mL)和水(100mL)中搅拌。收集固体，并用50％EtOH的水溶液洗涤，并进一步通过在95％EtOH中重结晶来纯化，得到实施例11，为白色固体(95％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ：0.52(d，2H，J＝1.7)，0.62(m，2H)，2.23(s，3H)，2.49(s，3H)，2.80(m，1H)，7.28(d，1H，J＝7.7)，7.50(m，5H)，7.57(d，1H，J＝7.7)，7.76(s，1H)，8.26(s，1H)，8.36(s，1H)，9.59(s，1H) 13C NMR(500MHz，DMSO)δ：5.59，11.43，17.90，22.94，115.19，124.41，125.20，125.60，128.31，129.18，129.97，132.25，136.08，137.09，138.58，139.27，142.10，161.51，166.81。
实施例11B-制备实施例11的另一方法
向3-氨基-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺盐酸盐(22.6g，0.1mmol)和DIPEA(19.2mL，0.11mmol)在DCM(200mL)中的混合物中加入双乙烯酮(11.6mL，0.15mmol)，并在室温下搅拌得到的溶液30min。加入DMF-DMA(20mL，0.15mol)，并在室温下搅拌溶液5min。在减压下除去DCM。将残余物溶解在EtOH(100mL)中，并加入苯肼(11.8mL，0.12mol)。回流溶液1.2小时。在室温下收集沉淀物，通过在EtOH(100mL)中重结晶纯化，得到实施例11(28g)，为白色晶体，76％产率。1H NMR(500MHz，DMSO)δ：0.52(d，2H，J＝1.7)，0.62(m，2H)，2.23(s，3H)，2.49(s，3H)，2.80(m，1H)，7.28(d，1H，J＝7.7)，7.50(m，5H)，7.57(d，1H，J＝7.7)，7.76(s，1H)，8.26(s，1H)，8.36(s，1H)，9.59(s，1H)13C NMR(500MHz，DMSO)δ：5.59，11.43，17.90，22.94，115.19，124.41，125.20，125.60，128.31，129.18，129.97，132.25，136.08，137.09，138.58，139.27，142.10，161.51，166.81。
实施例12
Figure A20048001884500501
步骤A：
Figure A20048001884500502
在室温下向化合物10A(64.26g，0.347mmol)(见上文实施例10)在EtOH(250mL)中的溶液中分批加入1，5-二氟苯肼(50g，0.347mmol)。监测放热反应以防止溶液沸腾，内部温度达到55℃。然后在油浴中加热反应物至内部温度为65℃并搅拌过夜。当冷却至室温时，蒸发EtOH，将得到的棕色固体吸收在EtOAc(300mL)中，用1N HCl(150mL)和饱和NaHCO3水溶液(150mL)洗涤。用EtOAc(50mL)依次反萃两个水相。用盐水(150mL)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得到酯12A，为褐色固体。
步骤B：
Figure A20048001884500511
将酯12A吸收到EtOH(160mL)中，并加入NaOH(28g，0.694mmol)在水(35mL)中的溶液。在室温下搅拌该溶液4天。利用HPLC分析发现反应不完全，因此使温度达到恰好低于回流(65-70℃)保持2-3h。冷却反应物至0℃，通过过滤收集得到的固体。用冰冷的IPA洗涤固体直到不再洗出颜色。得到钠盐12B，为灰白色固体(76.14g，84.4％，经2个步骤)。空气干燥，然后在下面的步骤中直接使用。
步骤C：1-(2，5-二氟-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
Figure A20048001884500512
向搅拌的1N HCl(500mL)溶液中分批加入钠盐12B(76.1g)。1-2小时后，通过过滤收集产物，并用冰冷稀释的HCl(0.1N)洗涤得到1-(2，5-二氟-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(12C)，为白色固体(69.3g，99.4％)。HPLC保留时间：2.10min；LCMS MH+＝239.09；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.56(s，1H)，8.01(s，1H)，7.60(m，2H)，7.52(m，1H)，2.38(s，1H)ppm。
步骤D：
Figure A20048001884500521
在10-15分钟内向化合物12C(68g，0.285mmol)和DMF(2.1mL)在DCM(700mL)中的溶液中缓慢加入SOCl2(24.9mL，0.343mmol)。在室温下搅拌反应物过夜，然后回流1-2小时。再加入SOCl2(5mL)，并继续加热4小时。HPLC分析表明剩余有少量s.m.。再加入SOCl2(5mL)和DMF(1mL)并继续加热2-3小时。浓缩反应物得到化合物12D，为灰白色固体，其可直接用于下一步骤。
步骤E：实施例12
将化合物12D悬浮在DCM(1L)中，并加入3-氨基-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺盐酸盐(70.94g，0.343mmol)和DIPEA(119.1mL，0.654mmol)。反应开始为放热的，致使溶液沸腾。在室温下搅拌过夜后形成白色沉淀。加入水(400ml)，猛烈振荡混合物。收集固体，用水(300mL)和DCM洗涤，得到灰白色固体。将固体溶解在沸腾的EtOH(600mL)中，加入热水(400mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)。冷却后，通过过滤收集得到的沉淀物，用冰冷的1∶1 EtOH∶水洗涤得到实施例12的产物，为白色结晶固体(93.36g，79.8％，经2个步骤)。HPLC保留时间：2.63分钟；LCMS MH+＝411.13；HRMS观测质量411.1641计算质量411.1633。元素分析：C22H20N4O2F2理论值：C 64.38，H 4.91，N 13.65，F 9.25 KF：＜0.1％，Cl：＜0.05％。试验观察/实验值：C 64.17，H 4.77，N 13.64，F 9.37；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.69(s，1H)，8.39(d，4.9Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.80(s，1H)，7.63(m，3H)，7.55(m，1H)，7.35(d，7.7Hz，1H)2.86(m，1H)，2.42(s，3H)，2.28(s，3H)，0.68(m，2H)，0.69(m，2H)ppm。13CNMR(500MHz，DMSO-d6)δ167.45，161.86，(159.28，154.4)，(157.34，152.44)，144.58，140.77，137.80，136.63，132.93，130.64，(127.51，127.43，127.31)，126.30，125.16，118.77(m，2C)，(117.04，116.83)，115.86，23.62，18.54，11.16，6.25ppm.
实施例13-38
Figure A20048001884500531
具有上式的实施例13-38，其中变量Q、R2和R6具有如表2中所示的记录值，按实施例10至12的制备中描述的方法制备。原料为市售的，或可根据本文的方案和/或应用本领域中已知的过程来制备。
                     表2
Figure A20048001884500541
Figure A20048001884500551
实施例39
Figure A20048001884500552
步骤A：
向乙酰乙酸锂(90％，0.066g，0.611mmol)、BOP(0.270g，0.611mmol)和DIPEA(0.106mL，0.611mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入3-氨基-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺盐酸盐(0.115g，0.51mmol)。在室温下搅拌溶液过夜，加入水(4mL)，用EtOAc萃取产物。蒸发后，通过快速色谱法(硅胶，50-100％EtOAC的己烷溶液)纯化有机残余物，得到(39A)，为白色半固体(0.049g，35％)。HPLC保留时间(min)：1.69，MW：274.3，LCMS[M+H]+＝275.1。
步骤B：
向(39A)(0.050g，0.18mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入DMF-DMA(2mL)和p-TsOH(0.005g)。在室温下搅拌反应物2小时，然后在减压下蒸发多余的DMF-DMA。得到的(39B)的DMF溶液用于随后的反应而不用进一步纯化。
步骤C：
向(39B)的粗DMF溶液中加入EtOH(1mL)和2-甲氧基苯肼(0.377g，2.73mmol)。在室温下搅拌溶液45分钟，然后加热至60℃保持1.5小时。通过Prep HPLC纯化得到上述实施例39，为浅褐色固体(0.0085g，12％)。HPLC保留时间(min)：2.79，MW：404.5，LCMS[M+H]+405.2。
实施例40-51
具有上式的实施例40-51，其中变量Q具有如表3中所示的记录值，按实施例39的制备中描述的过程制备。原料为市售的，或可根据本文的方案和/或应用本领域中已知的过程来制备。
                        表3
实施例52
Figure A20048001884500581
步骤A：
Figure A20048001884500582
在0℃下向5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.25g，1.05mmol)和溴化铜(II)(0.281g，1.26mmol)在乙腈(2mL)中的溶液中滴加亚硝酸叔丁酯(0.167mL，1.26mmol)。在2小时内将反应物升温至室温，然后在室温下搅拌过夜。用EtOAC(8mL)使反应物分层，用1N HCl水溶液(2×3mL)、水(1×3mL)、盐水(1×3mL)洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤，并蒸发得到(52A)，为黄色固体(0.304g，98％，85％AP HPLC)。HPLC保留时间(min)：3.62，MW：295.13，LCMS[M+H]+295.3。
步骤B：
在0℃下向化合物(52A)(0.025g，0.085mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(1N，0.25mL，0.25mmol)。使溶液升温至室温过夜，然后加热至50℃保持3-4小时。蒸发THF，并酸化水溶液至大约pH为3。通过过滤收集得到的沉淀物，空气干燥，得到(52B)，为灰白色固体(0.015g，64％)。HPLC保留时间(min)：2.54，LCMS[M+H]+＝267.1，269.1。
步骤C：
向(52B)(0.109g，0.41mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入HATU(0.233g，0.613mmol)、DIPEA(0.276mL，1.52mmol)和3-氨基-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺盐酸盐(0.12g，0.530mmol)。在65℃下搅拌溶液4小时。冷却至室温后，加入水(8mL)，并通过过滤收集得到的沉淀物，空气干燥得到52C，为褐色固体(0.112g，63％)。HPLC保留时间(min)：2.92，MW：439.3，LCMS[M+H]+＝439.1。
步骤D：
向(52C)(0.020g，0.455mmol)的EtOH(1mL)溶液中加入过量乙胺(70wt.％在H2O中，1mL)。将溶液置于用压力盖盖住的Personal Chemistry SmithSynthesize Microwave反应器瓶中，并在自动Microwave Reactor中在150℃下加热2h。蒸发溶剂，通过Prep HPLC纯化残余物得到实施例52(0.0098g，53％)，为灰白色固体。HPLC保留时间(min)：3.59，MW：403.5，LCMS[M+H]+＝404.2。
实施例53-74
具有上式的实施例53-74，其中变量R2具有如表4中所示的记录值，按实施例52的制备中描述的过程制备。原料为市售的，或可根据本文的方案和/或应用本领域中已知的过程来制备。
                        表4
Figure A20048001884500592
实施例75
Figure A20048001884500621
步骤A：
在室温下分几批向吡啶-2-基-肼(5.0g，45.9mmol)在MeOH(30mL)的溶液中加入2-乙氧基亚甲基-丙二腈(5.5g，50.5mmol)。加热混合物至回流保持3小时，然后冷却至-20℃并贮存过夜。通过过滤收集得到的沉淀物，空气干燥得到(75A)，为黄色固体(7.16g，84％)。HPLC保留时间(min)：2.24，MW：185.2，LCMS[M+H]+＝186.1。
步骤B：
Figure A20048001884500623
在0℃下向化合物(75A)(2.0g，10.7mmol)在DMF(10mL)中的溶液中分批加入NaH(60％，11.9g，11.9mmol)。持续搅拌直到气体析出停止，此时滴加EtBr(0.888mL，11.9mmol)。在0℃下继续搅拌1小时，然后升温反应物至室温并用水终止。通过过滤收集得到的沉淀物，空气干燥得到(75B)，为黄色固体(1.47g，64％)。HPLC保留时间(min)：2.97，MW：213.2，LCMS[M+H]+＝214.1。
步骤C：
Figure A20048001884500624
加热(75B)(1.47g，6.9mmol)、MeOH(15mL)、水(10mL)和NaOH水溶液(30N，35mL)的溶液回流过夜。酸化MeOH，调整得到溶液的pH在3-6之间。通过过滤收集得到的沉淀物，空气干燥得到(75C)，为浅黄色固体(1.19g，69％)。HPLC保留时间(min)：2.25，MW：204.2，LCMS[M+H]+＝205.2。
步骤D：
向(75C)(0.05g，0.22mmol)在DMF(0.5mL)的溶液中加入HATU(0.11g，0.29mmol)和DIPEA(0.122mL，0.7mmol)。在室温下搅拌45min后，加入3-氨基-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺盐酸盐(0.059g，0.26mmol)。加热溶液至65℃并搅拌过夜。加热反应物至85℃再保持2小时。加入水(2mL)并用EtOAc萃取产物得到粗残余物，通过Prep HPLC进一步纯化得到(75)，为浅黄色固体(0.023g，26％)。HPLC保留时间(min)：2.90，MW：404.5，LCMS[M+H]+＝405.1。
实施例76
步骤A：5-(甲基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在0℃下分几批向5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(15g，65mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入NaH(60％，2.85g，71.5mmol)。在0℃下搅拌1小时后，滴加碘甲烷(4.45mL，71.5mmol)。再在0℃下搅拌溶液2小时，然后逐渐升温至室温。用水终止该反应，导致白色沉淀形成，通过过滤收集沉淀物，空气干燥。得到化合物76A(11.8g)，并可使用而不需进一步纯化。HPLC保留时间(min)：2.70，MW：245.3，LCMS[M+H]+＝246.3。
步骤B：5-(甲基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸
加热(76A)(11.8g，48.2mmol)、EtOH(50mL)、水(50mL)和NaOH水溶液(3N，48mL)的溶液回流过夜。冷却至0℃后，用1N HCl小心酸化溶液。通过过滤收集得到的沉淀物，空气干燥得到化合物(76B)，为白色固体(10.4g，69％)。HPLC保留时间(min)：1.99，MW：217.2，LCMS[M+H]+＝218.3。
步骤D：实施例76
在室温下向亚硫酰氯(40mL)分几批加入(76B)(0.970g，4.47mmol)。在室温下搅拌30min后，蒸发亚硫酰氯至干燥。将残余物溶解在DCE(8mL)中，加入3-氨基-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺盐酸盐(1.11g，4.91mmol)，然后加入DIPEA(2.33mL，13.4mmol)。在室温下搅拌反应2天，然后通过加入水(2mL)和NaOH水溶液(1N，2mL)来终止，导致沉淀物的形成。离心分离溶液，用吸量管除去水层。再加入等分部分的水(5mL)，搅拌浆液几分钟并再次离心分离。除去水层后，通过过滤收集初始固体。使该固体在室温下在10％EtOH/90％水中浆液化2-3小时，然后通过过滤收集，空气干燥得到实施例76，为白色固体(0.753g)。HPLC保留时间(min)：2.68，MW：389.5，LCMS[M+H]+＝390.2。
实施例77-80
Figure A20048001884500641
具有上式的实施例77-80，其中变量Q、R6和R8具有如表5中所示的记录值，按实施例75和76的制备中描述的过程制备。原料为市售的，或可根据本文的方案，或应用本领域中已知的过程来制备。
                          表5
Figure A20048001884500651
实施例81
步骤A：
将2-氯-3-三氟甲基吡啶(21g，116mmol)、肼一水合物(70mL)和EtOH(40mL)的溶液缓慢加热到90℃，并保持在这个温度下3h。冷却至室温后，在旋转蒸发仪上浓缩混合物得到稠的浆液。将这种材料溶解在DCM(350mL)中并分离得到的层。用另外的DCM(2×75mL)萃取水层，用水(4×100mL)和盐水(100mL)洗涤合并的有机萃取物。用无水硫酸钠干燥后，过滤萃取物，在真空中浓缩得到16.6g(81％)浅灰色固体。不用任何进一步纯化就可使用这种材料。HPLC保留时间：0.29min。1H NMR：(CDCl3，400mHz)δ8.33(d，J＝4.8Hz，1H)，7.70(d，J＝7.7Hz，1H)，6.74(dd，J＝7.5，5.2Hz，1H)，6.26(brs，1H)，4.04(s，2H)。
步骤B：
在100℃下搅拌乙酰乙酸乙酯(100mL)、DMF-DMA(130mL)和对-甲苯磺酸(350mg)的混合物4小时，然后在室温下静置3天。在真空中蒸馏产生107g黄色液体。(bp＝110-120℃/6mmHg)。bp(文献值＝265℃/720mmHg)。
步骤C：
Figure A20048001884500661
将化合物81A(16.6g，94mmol)和化合物81B(19.1g，103mmol)在EtOH(250mL)中的溶液加热回流5h，然后冷却至室温。向该混合物中加入3NNaOH水溶液(55mL)，再在85℃下加热得到的溶液3.5h。冷却至室温后，在旋转蒸发仪上除去EtOH，用水稀释混合物至～350mL的总体积。用DCM/甲醇的9∶1混合物(4×100mL)萃取这种混合物，用盐水(150mL)洗涤合并的萃取物，然后用无水硫酸钠干燥。过滤并在真空下浓缩得到～24g灰白色固体。将固体溶解在热的二乙醚(～350mL)中并浓缩至～75mL的体积。从固体中倾析掉剩余的二乙醚。重复该过程2次以上，在真空中干燥得到的固体，得到20.5g(81％)的化合物81C，为灰白色固体。HPLC保留时间：2.13min。LCMS[M+H]+＝272.5。1H NMR：(d4-MeOH，400mHz)δ8.89(d，J＝4.8Hz，1H)，8.48(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.87(dd，J＝7.5，4.4Hz，1H)，2.45(s，3H)。
步骤D：实施例81
在室温下向化合物81C(10.0g，37mmol)在DCM(70mL)中的混合物中依次加入DMF(0.29mL，3.7mmol)和亚硫酰氯(3.5mL，48mmol)，在室温下搅拌得到的溶液3h。真空浓缩得到10.7g透明黄色油。将这种材料溶解在DCM(32mL)中，并在0℃下缓慢加入到3-氨基-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺盐酸盐(10.0g，44mmol)和二异丙胺(16mL，92mmol)在DCM(70mL)中的均匀混合物中。使得到的混合物升温至室温，并搅拌16小时。用DCM(250mL)稀释反应混合物，用0.25N HCl水溶液(4×200mL)、水(150mL)和盐水(150mL)依次洗涤溶液，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩得到浅黄色油。用热的二乙醚(250mL)研磨固体3次，在真空中干燥得到的固体，得到14g灰白色固体。从热的MeOH/水(1∶1，200mL)中重结晶得到12.6g(77％)实施例81，为灰白色固体。HPLC保留时间：2.76min。LCMS[M+H]+＝476.4。1H NMR：(d6-DMSO，400mHz)δ9.74(s，1H)，8.95(dd，J＝4.6，1.0Hz，1H)，8.58(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，8.41(d，J＝4.2Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.91(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，7.84(d，J＝1.5Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.9，16.Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，2.90-2.83(m，1H)，2.43(s，3H)，2.30(s，3H)，0.72-0.63(m，2H)，0.60-0.56(m，2H)。
实施例82
Figure A20048001884500671
步骤A：
在30分钟内向肼基甲酸叔丁酯(2.6g，20mmol)和三乙胺(3.1mL，22mmol)在DCE(100mL)中的室温溶液中加入4-甲基-3-硝基苯甲酰氯在DCE(25mL)中的溶液。加入完成后，在室温下搅拌得到的浑浊混合物2小时，然后依次用10％柠檬酸水溶液(2×75mL)和盐水(100mL)洗涤混合物，然后用无水硫酸钠干燥。用EtOAc(100mL)稀释溶液，过滤，并在真空中浓缩至大约50mL的体积。用己烷(50mL)稀释混合物，并超声处理几分钟，通过真空过滤收集得到的沉淀固体，在真空中干燥得到4.7g(74％)化合物(82A)，为白色固体。HPLC tR＝2.54min。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ10.30(s，1H)，8.86(s，1H)，8.27(s，1H)，7.91(d，1H)，7.48(d，1H)，2.41(s，3H)，1.26(s，9H)。
步骤B：
Figure A20048001884500673
在0℃下将为固体的化合物82A(4.4g，15mmol)分批加入到三氟乙酸(45mL)中，并在此温度下搅拌混合物30分钟，再在室温下搅拌30分钟。然后在真空中浓缩混合物，并在2N碳酸钠水溶液(200mL)和EtOAc(200mL)之间分配得到的白色固体。分离层，用另外的EtOAc(5×100mL)萃取水部分，用盐水(100mL)洗涤合并的萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到2.96g(99％)的化合物(82B)，为白色固体。HPLC tR＝1.05min。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ10.20(br s，1H)，8.42(s，1H)，8.05(d，1H)，7.62(d，1H)，5.43(br s，2H)，2.56(s，3H)。LCMS[M+H]+＝196.3。
步骤C：
Figure A20048001884500681
加热化合物82B(2.9g，15mmol)在原乙酸三乙酯(50mL)中的悬浮液至100℃，得到透明溶液。在这个温度下加热2小时后，加热混合物至130℃再保持1小时，然后冷却至室温，并在真空中多相(heterogeneously)浓缩。将得到的残余物溶解在EtOAc(250mL)中，并用水(100mL)和盐水(75mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到3.2g化合物82C，为浅黄色固体。HPLC tR＝2.45min。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.57(s，1H)，8.16(d，1H)，7.49(d，1H)，2.66(s，3H)，2.63(s，3H)。
步骤D：
Figure A20048001884500682
向化合物82C(0.37g)在EtOH(40mL)中的悬浮液中加入5％Pd/C(35mg)，在室温下在氢气气氛中搅拌混合物2小时。通过Celite过滤混合物，在真空中浓缩得到的透明滤液，用甲醇研磨残余物。过滤并干燥收集的固体，得到220mg化合物82D，为灰白色固体。HPLC tR＝1.19min。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ7.23(s，1H)，7.08(d，1H)，7.05(d，1H)，5.22(s，2H)，2.53(s，3H)，2.10(s，3H)。LCMS[M+H]+＝190.3。
步骤E：实施例82
在室温下使5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸(28mg，0.14mmol)，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(33mg，0.17mmol)和1-羟基苯并三唑(23mg，0.17mmol)在无水DMF(0.4mL)中的混合物反应1.5小时。此时，加入固体苯胺(82D)，然后是DIPEA(36μL，0.20mmol)。然后在60℃下加热得到的混合物16h，然后用水(0.4mL)稀释该溶液，并冷却至室温。通过真空过滤收集得到的固体，并在真空中干燥，得到33mg标题化合物，为褐色固体。HPLC保留时间：2.78min。LCMS MH+(m/z)374。
实施例83-88
Figure A20048001884500691
具有上式的实施例83-88，其中变量Q和R2具有如表6中所示的记录值，按实施例82的制备中描述的过程制备。原料为市售的，或可根据本文的方案，或应用本领域中已知的过程来制备。
                         表6

Claims (13)

1.具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、异构体和/或水合物，
Figure A2004800188450002C1
其中：
Q为任选取代的苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基环；
氧原子O*和邻近碳原子C1之间的键(i)为双键以定义羰基[C(＝O)]，其中R6为C1-6烷基或环丙基；或(ii)为单键，其中当为单键时，所述氧原子O*进一步与基团R6键合并与R6和邻近氮原子一起定义任选取代的噁二唑基环，C1和邻近氮原子之间的键为双键；和
R2选自C1-6烷基、氨基、烷基氨基、取代的烷基氨基、环氨基、取代的环氨基、和被一至两个氨基、烷基氨基、取代的烷基氨基、环氨基和/或取代的环氨基取代的C1-6烷基。
2.根据权利要求1的化合物和/或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、异构体和/或水合物，其中，
R2选自C1-6烷基、NR7R8和被基团NR7R8取代的C1-6烷基；
R7和R8独立地选自氢、C1-6烷基和C3-6环烷基，其中所述基团R7和R8中的每一个又任选地被OH、O(C1-4烷基)、咪唑基、吡啶基、苯基、四氢呋喃基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2和N-吗啉基中的一至两个取代，或者，R7和R8与它们连接的氮原子一起形成吗啉基、哌啶基或哌嗪基环。
3.具有下式的根据权利要求1的化合物，和/或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、异构体和/或水合物，
其中Q为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基环，和R9、R10和R11各自独立地选自氢、C1-4烷基、O(C1-4烷基)、卤素、卤代C1-4烷基、氰基、SO2(C1-4烷基)和/或硝基；
R2选自C1-4烷基、NR7R8和被基团NR7R8取代的C1-4烷基；
R7和R8独立地选自氢、C1-6烷基和C3-6环烷基，其中所述基团R7和R8中的每一个又任选地被OH、O(C1-4烷基)、咪唑基、吡啶基、苯基、四氢呋喃基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2和N-吗啉基中的一至两个取代，或者，R7和R8与它们连接的氮原子一起形成吗啉基、哌啶基或哌嗪基环。
4.根据权利要求1的化合物和/或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、异构体或水合物，其中环Q为基团 其中R10为卤素或三氟甲基，和X为CH或N；R2为NH2或CH3。
5.具有下式的根据权利要求1的化合物，和/或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、异构体和/或水合物，
其中R6为C1-4烷基或环丙基，Q为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基环，和R9、R10和R11各自独立地选自氢、C1-4烷基、O(C1-4烷基)、卤素、卤代C1-4烷基、氰基、SO2(C1-4烷基)和/或硝基。
6.具有下式的根据权利要求1的化合物，和/或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、异构体和/或水合物，
其中Q为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基环，和R9、R10和R11各自独立地选自氢、C1-4烷基、O(C1-4烷基)、卤素、卤代C1-4烷基、氰基、SO2(C1-4烷基)和/或硝基。
7.根据权利要求6的化合物，其中R2为C1-4烷基或NR7R8，其中R7为氢或C1-4烷基，和R8为氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或被OH、甲氧基、吡啶基、四氢呋喃基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、咪唑基和N-吗啉基取代的C1-4烷基；或者，R7和R8结合形成吗啉基、哌啶基或哌嗪基。
8.药物组合物，其包括至少一种根据权利要求1至8中任意一项的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
9.根据权利要求1至8中任意一项的化合物在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。
10.如权利要求9的化合物的用途，其中炎性疾病选自哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾患、慢性肺炎性疾病、糖尿病、炎性肠病、骨质疏松症、牛皮癣、移植物抗宿主排斥、动脉粥样硬化、疼痛和关节炎包括类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、创伤性关节炎、风疹性关节炎、痛风性关节炎和骨关节炎。
11.根据权利要求1至8中任意一项的化合物在制备用于调节哺乳动物中p38激酶活性的药物中的用途。
12.制备具有式(Ie)的化合物的方法，
其中R6为烷基或环丙基，Q为权利要求1中所定义的，和R2为烷基或氨基烷基，所述方法包括：
使乙酰乙酸酯化合物如3-氧代丁酸乙酯与甲胺如二甲氧基-N-N-二甲基甲胺在溶剂和具有式QNHNH2的合适肼存在下反应，其中Q为权利要求1中所定义的，然后加入NaOH，得到具有下式的钠盐化合物，
Figure A2004800188450004C2
使该钠盐(7-4)与酸反应得到具有式(7-5)的羧酸，
然后在与亚硫酰氯反应后将所述羧酸转化成酰氯得到化合物(7-6)，
Figure A2004800188450005C2
然后使该酰氯与具有式(1-4)的苯甲酰胺盐酸盐反应得到具有式(Ie)的化合物，
13.制备具有式(Ih)的化合物的方法，
Figure A2004800188450005C4
其中Q为权利要求1中所定义的，和R6为烷基或环丙基，和R2a为氢、烷基、环氨基或氨基烷基，所述方法包括
使具有下式的双乙烯酮
与具有式(8-2)的苯甲酰胺盐酸盐化合物和DIPEA在溶剂中反应，
得到具有式(8-3)的化合物，
然后加入DMF-DMA，并除去DCM得到具有式(8-4)的化合物，
Figure A2004800188450006C1
其在与肼(QNHNH2)如苯肼在溶剂如EtOH中反应后得到式(Ih)的化合物。
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