CN1335836A - 三环吡唑衍生物 - Google Patents

三环吡唑衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1335836A
CN1335836A CN99814744A CN99814744A CN1335836A CN 1335836 A CN1335836 A CN 1335836A CN 99814744 A CN99814744 A CN 99814744A CN 99814744 A CN99814744 A CN 99814744A CN 1335836 A CN1335836 A CN 1335836A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
group
alkyl
pyrazole
dihydro indeno
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN99814744A
Other languages
English (en)
Inventor
K·J·多伊勒
P·拉弗提
R·W·斯蒂尔
D·J·威尔金斯
M·霍克雷
L·D·阿诺德
A·M·埃里克森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott GmbH and Co KG
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of CN1335836A publication Critical patent/CN1335836A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本发明涉及某些具有4,5(3,4)－二环稠合的3－芳基或3－杂芳基吡唑,它们是蛋白激酶活性的抑制剂,其中有些是新颖的化合物,还涉及含有这些吡唑的药物组合物和制备这些吡唑的方法。

Description

三环吡唑衍生物
本发明涉及某些具有4，5(3，4)-二环稠合的3-芳基或3-杂芳基吡唑，它们是蛋白激酶、特别是酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂，其中有些是新颖的化合物，还涉及含有这些吡唑的药物组合物和制备这些吡唑的方法。
发明背景
至少有400种酶被鉴定为蛋白激酶。这些酶催化靶蛋白底物的磷酸化作用。磷酸化作用通常是磷酸酯基从ATP转移到蛋白底物上的反应。磷酸酯所要转移的靶底物中的具体结构是酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基。由于这些氨基酸残基是磷酰基转移的靶结构，因此这些蛋白激酶一般被称为酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶。
在酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的磷酸化反应和与之对抗的磷酸酶反应涉及无数细胞过程，成为不同细胞內信号应答(通常是通过细胞受体介导的)、细胞功能调节和细胞过程的活化或失活的基础。蛋白激酶级联经常参与细胞內信号转导，是实现这些细胞过程所必需的。因为它们普遍存在于这些过程中，可以发现蛋白激酶是质膜的固有部分或胞质酶，或者位于核內，经常作为酶复合体的组分。在很多场合，这些蛋白激酶是酶与结构蛋白复合体的要素，这些复合体决定了细胞过程何处何时发生在细胞内。
蛋白质酪氨酸激酶。蛋白质酪氨酸激酶(PTK)是催化细胞蛋白质中特定酪氨酸残基的磷酸化作用的酶。这些底物蛋白质、经常是酶本身的这种转译后修饰充当调节细胞增殖、活化或分化的分子开关(参见Schlessinger和Ulrich，l992《神经元》9：383-391)。在很多疾病状态中都已经观察到异常或过度的PTK活性，包括良性与恶性增殖性病症以及由免疫系统的不适当活化所导致的疾病(例如自身免疫病症)、同种移植物排斥和移植物-宿主疾病。另外，內皮细胞特异性受体PTK、例如KDR和Tie-2介导血管生成过程，因此涉及支持癌症和其它涉及不适当血管形成的疾病(例如糖尿病性视网膜病、由与衰老有关的黄斑变性引起的脉络膜新血管形成、牛皮癣、关节炎、早熟的视网膜病、婴儿血管瘤)的发展。
酪氨酸激酶可以是受体类型的(具有细胞外、跨膜和细胞内结构域)或非受体类型的(完全在细胞內)。
受体酪氨酸激酶(RTK)。RTK包含一大类具有不同生物活性的跨膜受体。目前，已经鉴定了至少十九(19)种不同的RTK亚族。受体酪氨酸激酶(RTK)家系包括对各种细胞类型的生长和分化具有决定性作用的受体(Yarden和Ullrich《生物化学年评》57：433-478，1988；U11rich和Schlessinger《细胞》61：243-254，1990)。RTK的內在功能一旦配体结合而被活化，导致受体和多种细胞底物的磷酸化作用，随后导致各种细胞应答(Ullrich和Schlessinger，1990《细胞》61：203-212)。因此，受体酪氨酸激酶介导的信号转导是由与特殊生长因子(配体)的细胞外相互作用引发的，通常继之以受体二聚作用、内在蛋白质酪氨酸激酶活性的刺激作用和受体转磷酸作用。由此为细胞内信号转导分子产生结合位点，引起与一系列胞质信号分子生成复合体，促进适当的细胞应答(例如细胞分裂、分化、代谢效应、细胞外微环境的改变)；参见Schlessinger和Ullrich，1992《神经元》9：1-20。
具有SH2(src同源性-2)或磷酸酪氨酸结合(PTB)结构域的蛋白质结合活化的酪氨酸激酶受体和它们的具有高亲和性的底物，以传送信号至细胞内。两种结构域都识别磷酸酪氨酸(Fantl等，1992《细胞》69：413-423；Songyang等，1994《分子细胞生物学》14：2777-2785；Songyang等，1993《细胞》72：767-778；Koch等，1991《科学》252：668-678；Shoelson《Curr.Opin.Chem.Biol.》(1997)，1(2)，227-234；Cowburn《Curr.Opin.Struct.Biol.》(1997)，7(6)，835-838)。已经鉴定了若干种与受体酪氨酸激酶(RTK)缔合的细胞内底物蛋白。它们可以主要分为两组：(1)具有催化结构域的底物，和(2)缺少该结构域的底物，但是充当接合体，与催化活性分子缔合(Songyang等，1993《细胞》72：767-778)。受体或蛋白质与其底物SH2或PTB结构域之间的相互作用的特异性是由直接包围磷酸化酪氨酸残基的氨基酸残基所决定的。例如，特定受体上SH2结构域与包围磷酸酪氨酸残基的氨基酸序列之间的结合亲和性差异与所观测到的它们的底物磷酸化作用曲线有相互关系(Songyang等，1993《细胞》72：767-778)。观测结果提示，每种受体酪氨酸激酶的功能不仅是由其表达方式和配体可利用性、而且是由被特定受体活化的下游信号转导途径的排列、以及这些刺激物的时间选择和持续时间所决定的。因此，磷酸化作用提供重要的调节步骤，它决定信号途径的选择性，特殊生长因子受体以及分化因子受体充实该途径。
若干受体酪氨酸激酶和与之结合的生长因子已经提示在血管生成中起到作用，尽管有些可能是间接促进血管生成的(Mustonen和Alitalo《细胞生物学杂志》129：895-898，1995)。一种这样的受体酪氨酸激酶已知是“胎儿肝脏激酶1”(FLK-1)，它是RTKIII型亚族的一员。人FLK-1也称“含有激酶插入结构域的受体”(KDR)(Terman等《致癌基因》6：1677-83，1991)。FLK-l/KDR的另一种命名是“血管内皮细胞生长因子受体2”(VEGFR-2)，因为它以较高亲和性结合VEGF。鼠科动物版本的FLK-1/VEGFR-2也叫NYK(Oelrichs等《致癌基因》8(1)：11-15，1993)。编码小鼠、大鼠和人FLK-l的DNA已被分离，核苷酸和所编码的氨基酸序列已有报导(Matthews等《美国国家科学院院报》88：9026-30，1991；Terman等，1991，出处同上；Terman等《生物化学与生物物理学研究通讯》187：1579-86，1992；Sarzani等，出处同上；Nillauer等《细胞》72：835-846，1993)。大量研究、例如Millauer等出处同上的报导，提示VEGF和FLK-1/KDR/VEGFR-2是配体-受体对，分别在血管內皮细胞的增殖和血管的生成与萌发、即所谓的血管发生和血管生成中起到重要作用。
另一种被称为“fms样酪氨酸激酶-1”(Flt-1)的III型亚族RTK涉及FLK-1/KDR(DeVries等《科学》255：989-991，1992；Shibuya等《致癌基因》5：519-524，1990)。Flt-1的另一种命名是“血管內皮细胞生长因子受体1”(VEGFR-1)。迄今为止，已经发现FLK-1/KDR/VEGFR-2和Flt-1/VEGFR-1亚族成员主要在内皮细胞上被表达。这些亚族成员具体是被血管內皮细胞生长因子(VEGF)家系配体成员所刺激的(Klagsburn和D’Amore《细胞因子与生长因子评论》7：259-270，1996)。血管內皮细胞生长因子(VEGF)与Flt-1结合的亲和性高于FLK-1/KDR，对血管內皮细胞是致有丝分裂的(Terman等，1992，出处同上；Mustonen等，出处同上；DeVries等，出处同上)。Flt-1据信是血管发育期间內皮组织所必需的。Flt-1表达与小鼠胚胎早期血管发育有关，在伤口愈合期间与新血管形成有关(Mustonen和Alitalo，出处同上)。Flt-1在成年器官、例如肾小球内的表达提示这种受体另有不涉及细胞生长的功能(Mustonen和Alitalo，出处同上)。
如前文所述，最近的证据提示VEGF在正常和病理血管生成的刺激中都起到作用(Jakeman等《內分泌学》133：848-859，1993；Kolch等《乳腺癌研究与治疗》36：139-155，1995；Ferrara等《內分泌评论》18(1)：4-25，1997；Ferrara等《血管生成的调节》(L.D.Goldberg和E.M.Rosen编)，209-232，1997)。另外，VEGF还涉及血管通透性的控制和加强(Connolly等《生物化学杂志》264：20017-20024，1989；Brown等《血管生成的调节》(L.D.Goldberg和E.M.Rosen编)，233-269，1997)。
由mRNA的交替剪接产生不同方式的VEGF已有报导，包括四种类型，如Ferrara等所述(《细胞生物化学杂志》47：211-218，1991)。Ferrara等，出处同上已经鉴定分泌和多数与细胞缔合种类的VEGF，该蛋白质已知是以与二硫化物连接的二聚物形式存在的。
最近已经鉴定了若干有关的VEGF同系物。不过，还没有阐明它们在正常生理学和疾病过程中的作用。另外，VEGF家系成员经常在大量组织内与VEGF被共同表达，一般能够与VEGF生成杂二聚物。这种性质有可能改变受体特异性和杂二聚物的生物效应，进而使下述其特殊功能的阐明复杂化(Korpelainen和Alitalo《Curr.Opin.CellBiol.》159-164，1998及其引用的参考文献)。
胎盘生长因子(PlGF)具有表现与VEGF序列显著同源性的氨基酸序列(Park等《生物化学杂志》269：25646-54，1994；Maglione等《致癌基因》8：925-31，1993)。关于VEGF，由mRNA的交替剪接产生不同种类的PlGF，该蛋白质以二聚形式存在(Park等，出处同上)。PlGF-1和PlGF-2以较高亲和性结合Flt-1，PlGF-2也极易结合neuropilin-1(Nigdal等《生物化学杂志》273(35)：22272-22278)，但是不与FLK-1/KDR结合(Park等，出处同上)。已经报导当存在低浓度VEGF时(由杂二聚物的生成引起)，PlGF加强血管通透性和VEGF对內皮细胞的致有丝分裂作用(Park等，出处同上)。
VEGF-B是以两种异构形(167和185个残基)产生的，它似乎也结合Flt-1/VEGFR-1。它可能在细胞外基质降解、细胞粘连和移行的调节中起作用，这些作用是通过调制尿激酶型纤溶酶原激活物和纤溶酶原激活物抑制剂1的表达和活性(Pepper等《美国国家科学院院报》(1998)，95(20)：11709-11714)来进行的。
VEGF-C最初是作为VEGFR-3/Flt-4配体而被克隆的，它主要被淋巴内皮细胞表达。在其完整加工的形式中，VEGF-C也能结合KDR/VEGFR-2，刺激体外模型的內皮细胞增殖与移行和体內模型的血管生成(Lymboussaki等《美国病理学杂志》(1998)，153(2)：395-403；Witzenbichler等《美国病理学杂志》(1998)，153(2)：381-394)。VEGF-C的转基因过度表达仅导致淋巴管的增殖和增大，而血管不受影响。与VEGF不同的是，VEGF-C的表达不是由低氧诱发的(Ristimaki等《生物化学杂志》(1998)，273(14)，8413-8418)。
最近发现的VEGF-D在结构上非常类似于VEGF-C。VEGF-D据报导结合并活化至少两种VEGFR，即VEGFR-3/Flt-4和KDR/VEGFR-2。它最初是作为成纤维细胞的c-fos诱导有丝分裂素而被克隆的，主要在肺和皮肤的间质细胞内被表达(Achen等《美国国家科学院院报》(1998)，95(2)，548-553及其引用的参考文献)。
VEGF-C和VEGF-D已被要求保护当注射到皮肤组织中时，在Miles测定法中增加体內血管通透性(PCT/US 97/14696；WO 98/07832；Witzenbichler等，出处同上)。这些配体在被表达组织內调制血管通透性过高和內皮应答中的生理作用和意义仍然是不确定的。
基于其它VEGF与VEGFR同系物的新发现和配体与受体杂二聚作用的在先发现，这些VEGF同系物的作用可能涉及VEGF配体杂二聚物的生成和/或受体的杂二聚作用，或者结合还未被发现的VEGFR(Witzenbichler等，出处同上)。而且，最近的报导提示neuropilin-1(Migdal等，出处同上)或VEGFR-3/Flt-4(Witzenbichler等，出处同上)、或除KDR/VEGFR-2以外的受体可能负责血管通透性的诱导(Stacker，S.A.，Vitali，A.，Domagala，T.，Nice，E.，和Wilks，A.F.“血管生成与癌症”大会，美国癌症研究会，1998(1)，Orlando，FL；Williams，《糖尿病学》40：S118-120(1997))。直到现在，没有公开关于KDR在VEGF介导的血管通透性过高中的重要作用的直接证据。
非受体酪氨酸激酶。非受体酪氨酸激酶代表缺少细胞外和跨膜序列的细胞酶的集合。目前，已经鉴定了二十四种以上独立的非受体酪氨酸激酶，包含十一(11)个亚族(Src，Frk，Btk，Csk，Abl，Zap70，Fes/Fps，Fak，Jak，Ack和LIMK)。目前，Src亚族非受体酪氨酸激酶由最大多数PTK组成，包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。Src亚族酶与瘤形成有关。非受体酪氨酸激酶的更详细讨论参见Bolen，1993，《致癌基因》8：2025-2031，引用在此作为参考文献。
很多酪氨酸激酶无论是RTK还是非受体酪氨酸激酶，都已经发现涉及大量病理条件下的细胞信号途径，包括癌症、牛皮癣和其它过度增殖性病症或超免疫应答。
调制PTK的化合物的发展。鉴于所推测的PTK对细胞增殖的控制、调节与调制、与异常细胞增殖有关的疾病与病症的重要性，为了鉴定受体与非受体酪氨酸激酶“抑制剂”而做了很多尝试，所采用的各种方法包括使用突变型配体(美国申请No.4,966,849)、可溶性受体与抗体(申请No.WO 94/10202；Kendall和Thomas，1994《美国国家科学院院报》90：10705-09；Kim等，1993《自然》362：841-844)、RNA配体(Jellinek等《生物化学》33：10450-56；Takano等，1993《分子生物学与细胞》4：358A；Kinsella等，1992《实验细胞研究》199：56-62；Wright等，1992《细胞生理学杂志》152：448-57)和酪氨酸激酶抑制剂(WO 94/03427；WO 92/21660；WO 91/15495；WO 94/14808；美国专利No.5,330,992；Mariani等，1994《美国癌症研究会会志》35：2268)。
最近，为了鉴定小分子酪氨酸激酶抑制剂而做了尝试。例如，双单环、二环或杂环芳基化合物(PCT WO 92/20642)和亚乙烯基吖吲哚衍生物(PCT WO 94/14808)一般已被描述为酪氨酸激酶抑制剂。苯乙烯基化合物(美国专利No.5,217,999)、苯乙烯基取代的吡啶基化合物(美国专利No.5,302,606)、某些喹唑啉衍生物(EP申请No.0566 266 A1；《Expert Opin.Ther.Pat.》(1998)，8(4)：475-478)、硒基吲哚和硒化物(PCT WO 94/03427)、三环多羟基化合物(PCT WO92/21660)和苄基膦酸化合物(PCT WO 91/15495)已被描述为酪氨酸激酶抑制剂，用于癌症的治疗。苯氨基噌啉(PCT WO 97/34876)和喹唑啉衍生物化合物(PCT WO 97/22596；PCT WO 97/42187)已被描述为血管生成与血管通透性抑制剂。
另外，为了鉴定小分子丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂而做了尝试。确切地说，双(吲哚基马来酰亚胺)化合物已被描述为抑制特定PKC丝氨酸/苏氨酸激酶异构形，后者的机能障碍与涉及VEGF的疾病中的血管通透性改变有关(PCT WO 97/40830；PCT WO 97/40831)。
因此，有效的通过调制受体与非受体酪氨酸与丝氨酸/苏氨酸激酶活性而特异性地抑制信号转导的小分子化合物的鉴定是所希望的，从而调节和调制异常或不适当的细胞增殖、分化或代谢。确切地说，特异性地抑制酪氨酸激酶功能的方法和化合物的鉴定将是有益的，该酶功能对血管生成过程或血管通透性过高的形成来说是必需的，后者引起水肿、油性腹水、积液、渗出液与大分子外渗和基质沉积以及有关病症。
发明概述
本发明提供抑制酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶活性的方法，包括将由式I代表的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A9981474400801
其中X代表a)取代的亚甲基，b)羰基，c)氧，d)式-C＝NOR7基团，其中的R7代表H或C1-4烷基，e)式NR8基团，其中的R8代表H、可选被取代的C1-4烷基或可选被取代的苯基，f)式(CH2)n基团，其中的n是1、2或3，或g)式S(O)p基团，其中的p是0、1或2；
R1代表H；
R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它们每个都是可选被取代的；
R3、R4、R5和R6独立地代表a)H，b)卤素，c)C1-6烷基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、卤素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定义的，d)C1-6烷氧基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、卤素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定义的，其条件是这些基团不与连接烷氧基氧的碳连接，e)可选被取代的苯氧基，f)羟基，g)式CORa基团，其中的Ra代表羟基、C1-6烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基团，其中的Rb和Rc独立地代表氢、C1-6烷基或苯基，其中的烷基和苯基可选地被一个或多个下列基团取代：羟基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj独立地代表氢或C1-6烷基，或者Rh和Rj与它们所连接的氮原子一起代表五、六或七元饱和杂环，该环可选地含有另外选自O、S或N的杂原子，并且可选地被C1-6烷基取代，h)式NRdRe基团，其中的Rd和Re独立地选自氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基或式CORf基团，其中的Rf代表氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每种情况中的烷基、环烷基和苯基都可选地被一个或多个下列基团取代：卤素、羟基、硝基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定义的，i)式O(CH2)mRg基团，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羟基或式NRdRe基团，其中的Rd和Re是如上所定义的；或者Rg代表式CORa基团，其中的Ra是如上所定义的，且m是1、2、3、4或5，j)硝基，k)可选被取代的苯基C1-6烷基，l)可选被取代的苯基C1-6烷氧基，m)氰基，或o)C2-4烯基或C2-4炔基，它们每个都可选地被苯基取代，该苯基可选地被一个或多个下列基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素，
其条件是
1)若X代表羰基或取代的亚甲基，R1是氢，R3、R4、R5和R6各自代表氢，则R2不是吡啶基、苯基或被C1-2烷基、卤素原子、低级烷氧基、羟基或氨基取代的苯基，
2)若X是式(CH2)n基团，其中的n是1、2或3，R1是氢，R3、R4、R5和R6之二独立地代表氢、原子量为约19至36的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基，且其它两个代表氢，则R2不是噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基，它们每个都是未取代的，或具有两个或更少取代基的苯基，其中的取代基是原子量为约19至36的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；
以足够的浓度对所述激酶给药，以抑制所述激酶的酶活性。
在进一步的实施方式中，R3、R4、R5和R6独立地代表a)H，b)卤素，c)C1-6烷基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、卤素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定义的，d)C1-6烷氧基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、C1-6烷氧基、卤素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定义的，其条件是这些基团不与连接烷氧基氧的碳连接，e)可选被取代的苯氧基，f)羟基，g)式CORa基团，其中的Ra代表羟基、C1-6烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基团，其中的Rb和Rc独立地代表氢、C1-6烷基或苯基，其中的烷基和苯基可选地被一个或多个下列基团取代：羟基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj独立地代表氢或C1-6烷基、(C3-C6)杂环烷基-(C0-C6)烷基(杂环烷基＝吡啶、吗啉、哌嗪和N-甲基哌嗪)，或者Rh和Rj与它们所连接的氮原子一起代表五、六或七元饱和杂环，该环可选地含有另外选自O、S或N的杂原子，并且可选地被C1-6烷基取代，h)式NRdRe基团，其中的Rd和Re独立地选自氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基或式CORf基团，其中的Rf代表氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每种情况中的烷基、环烷基和苯基都可选地被一个或多个下列基团取代：卤素、羟基、硝基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定义的，i)式O(CH2)mRg基团，其中的m是2、3、4或5，且Re代表羟基或式NRdRd基团，其中的Re和Re是如上所定义的；或者Rg代表式CORa基团，其中的Ra是如上所定义的，且m是1、2、3、4或5，j)硝基，k)可选被取代的苯基C1-6烷基，l)可选被取代的苯基C1-6烷氧基，m)氰基，或o)C2-4烯基或C2-4炔基，它们每个都可选地被苯基取代，该苯基可选地被一个或多个下列基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素。
某些式I化合物在文献中是已知的。其中X代表亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚乙烯基、取代的亚甲基的式I化合物公开在US3,932,430、US3,843,665和US3,848,666中。其中X代表羰基的化合物公开在JP 60-130521中。其中X代表O且R1、R3、R4、R5和R6代表氢且R2代表苯基、2，4-二甲基苯基、2-噻吩基、3-噻吩基和2-吡咯基的化合物公开在《杂环化学杂志》1984，21(4)937-943、《有机化学杂志》1972，37(15)2402和《杂环化学杂志》1971，855-859中。其中X代表S且R1、R3、R4、R5和R6各自代表氢且R2代表2，4-二氯苯基的化合物公开在《Monatsh Chem.》1974，105，869中。其中X代表SO2且R1、R3、R4、R5和R6各自代表氢且R2代表苯基的式I化合物公开在《利比希化学纪事》1974，1248中。
WO 97/15308公开了3-(4-甲基苯基)茚并[1，2-c]吡唑-4(1H)-酮肟可用于治疗骨短缺疾病。3-(3，4-二甲氧基苯基)茚并[1，2-c]吡唑-4(1H)-酮肟是商业上可得到的。
某些式I的稠合吡唑是商业上可得到的，但是没有公开这些化合物的药理学活性。商业上可得到的化合物如下：
3-(2-噻吩基)茚并[1，2-c]吡唑-4(1H)-酮和3-苯基-1H-苯并呋喃并[3，2-c]吡唑。
另一方面，本发明提供第一组新颖的式I化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X代表式S(O)p基团，其中的p代表0、1或2；
R1代表H；
R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它们每个都是可选被取代的；
R3、R4、R5和R6是如前文所定义的；
其条件是
1)若R1、R3、R4、R5和R6各自代表氢，且X代表SO2，则R2不代表苯基，
2)若X代表S且R1、R3、R4、R5和R6各自代表氢，则R2不代表2，4-二氯苯基。
另一方面，本发明提供第二组新颖的式I化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X代表氧；
R1代表H；
R2表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它们每个都是可选被取代的；
R3、R4、R5和R6是如前文所定义的；
其条件是
若R1、R3、R4、R5和R6各自代表氢，则R2不代表苯基、2，4-二甲基苯基或2，4-二氯苯基。
另一方面，本发明提供第三组新颖的式I化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X代表式NR8基团；
R1代表H；
R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它们每个都是可选被取代的；
R3、R4、R5和R6是如前文所定义的。
另一方面，本发明提供第四组新颖的式I化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X代表式-C＝NOR7基团，其中的R7代表H或C1-4烷基；
R1代表H；
R2代表芳基1吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它们每个都是可选被取代的；
R3、R4、R5和R6是如前文所定义的；
其条件是
若R1、R3、R4、R5和R6各自代表氢，且X代表C＝NOH，则R2不代表4-甲基苯基或3，4-二甲氧基苯基。
另一方面，本发明提供第五组新颖的式I化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X代表取代的亚甲基或羰基；
R1代表H；
R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它们每个都是可选被取代的；
R3、R4、R5和R6是如前文所定义的；
其条件是
1)若X代表羰基或取代的亚甲基，R1是氢，且R3、R4、R5和R6各自代表氢，则R2不是吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、苯基或被C1-2烷基、卤素原子、低级烷氧基、羟基或氨基取代的苯基；
2)若X代表亚甲基，R1是氢，R3、R4、R5和R6之二独立地代表氢、原子量为约19至36的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基，且其它两个代表氢，则R2不是噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基，它们每个都是未取代的，或具有两个或更少取代基的苯基，其中的取代基是原子量为约19至36的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；
3)若X代表羰基，R2代表苯基、4-氯苯基或4-甲氧基苯基，则R3、R4、R5和R6不是三氟甲基；
4)若X代表羰基，R2代表苯基，R3代表溴，R4代表羟基，且R5代表甲氧基，则R6不是氢，
5)若X代表羰基，且R3、R4、R5和R6代表氢，则R6不是芳基。
另一方面，本发明提供第六组新颖的式I化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X代表式(CH2)n基团，其中的n是1、2或3；
R1代表H；
R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它们每个都是可选被取代的；
R3、R4、R5和R6是如前文所定义的；
其条件是若X是式(CH2)n基团，其中的n是1、2或3，R1是氢，且R3、R4、R5和R6之二独立地代表氢、原子量为约19至36的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基，且其它两个代表氢，则R2不是噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基，它们每个都是未取代的，或具有两个或更少取代基的苯基，其中的取代基是原子量为约19至36的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基，且
其条件是
若n是2，且R3、R4、R5和R6各自代表氢或甲氧基，则R2不代表3-羧基吡啶-2-基、3-甲酯基吡啶-2-基或2-羧基苯基。
另一方面，本发明提供第七组新颖的式I化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X代表a)取代的亚甲基，b)羰基，c)氧，d)式-C＝NOR7基团，其中的R7代表H或C1-4烷基，e)式NR8基团，其中的R8代表H、可选被取代的C1-4烷基或可选被取代的苯基，f)式(CH2)n基团，其中的n是1、2或3，或g)式S(O)p基团，其中的p是0、1或2；
R1代表H；
R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它们每个都是可选被取代的；
R3、R4、R5和R6独立地代表a)H，b)卤素，c)C1-6烷基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、卤素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定义的，d)C1-6烷氧基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定义的，其条件是这些基团不与连接烷氧基氧的碳连接，或卤素，e)可选被取代的苯氧基，f)羟基，g)式CORa基团，其中的Ra代表羟基、C1-6烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基团，其中的Rb和Rc独立地代表氢、C1-6烷基或苯基，其中的烷基和苯基可选地被一个或多个下列基团取代：羟基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj独立地代表氢或C1-6烷基，或者Rh和Rj与它们所连接的氮原子一起代表五、六或七元饱和杂环，该环可选地含有另外选自O、S或N的杂原子，并且可选地被C1-6烷基取代，h)式NRdRe基团，其中的Rd和Re独立地选自氢、C1-6烷基、苯基或式CORf基团，其中的Rf代表氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或苯基，其中在每种情况中的烷基、环烷基和苯基都可选地被一个或多个下列基团取代：羟基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定义的，i)式O(CH2)mRg基团，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羟基或式NRdRe基团，其中的Rd和Re是如上所定义的；或者Rg代表式CORa基团，其中的Ra是如上所定义的，且m是1、2、3、4或5，j)硝基，k)可选被取代的苯基C1-6烷基，l)可选被取代的苯基C1-6烷氧基，或o)C2-4烯基或C2-4炔基，它们每个都可选地被苯基取代，该苯基可选地被一个或多个下列基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素，
其条件是
至少R3、R4、R5和R6之一或R2上的取代基代表下列之一：a)式O(CH2)mRg基团，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羟基或式NRdRe基团，其中的Rd和Re是如上所定义的；或者Rg代表式CORa基团，其中的Ra是如上所定义的，且m是1、2、3、4或5，b)C1-6烷基，被一个或多个下列基团取代：羟基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定义的，c)C1-6烷氧基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、卤素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定义的，其条件是这些基团不与连接烷氧基氧的碳连接，d)式CORa基团，其中的Ra代表羟基、C1-6烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基团，其中的Rb和Rc是如上所定义的，e)式NRdRe基团，其中的Rd和Re是如上所定义的。
本文所用的术语芳基意谓苯基或萘基。本文所用的术语可选被取代意谓被一个或多个下列基团取代：a)卤素，b)C1-6烷基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、卤素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定义的，c)C1-6烷氧基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、卤素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定义的，其条件是这些基团不与连接烷氧基氧的碳连接，d)可选被取代的苯氧基，e)羟基，f)式CORa基团，其中的Ra代表羟基、C1-6烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基团，其中的Rb和Rc独立地代表氢、C1-12烷基、C3-12环烷基或苯基，其中的烷基、环烷基和苯基可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、卤素、C3-12环烷基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj独立地代表氢或C1-6烷基，或者Rh和Rj与它们所连接的氮原子一起代表五、六或七元饱和杂环，该环可选地含有另外选自O、S或N的杂原子，并且可选地被C1-6烷基取代，g)式NRdRe基团，其中的Rd和Re独立地选自氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基或式CORf基团，其中的Rf代表氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每种情况中的烷基、环烷基和苯基都可选地被一个或多个下列基团取代：卤素、羟基、硝基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定义的，h)式O(CH2)mRg基团，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羟基或式NRdRe基团，其中的Rd和Re是如上所定义的；或者Rg代表式CORa基团，其中的Ra是如上所定义的，且m是1、2、3、4或5，i)硝基，j)可选被取代的苯基C1-6烷基，k)可选被取代的苯基C1-6烷氧基，l)氰基，m)C3-6烯氧基，n)吡啶氧基或吡啶硫基，其中的吡啶环可选地被一个或多个下列基团取代：三氟甲基或硝基，o)羟基脒基，p)氨基甲基，q)甲酰氨基甲基，r)C1-6烷硫基，s)苯基，t)C2-4烯基或C2-4炔基，它们每个都可选地被苯基取代，该苯基可选地被一个或多个下列基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素。
在进一步的实施方式中，本文所用的术语“可选被取代”意谓被一个或多个下列基团取代：
a)卤素，
b)C1-6烷基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、卤素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定义的，
c)C1-6烷氧基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、COOH、式NRhRj氨基或式CONRhRj酰胺，其中的Rh和Rj是如下所定义的，其条件是这些基团不与连接烷氧基氧的碳连接；或卤素，
d)可选被取代的苯氧基，
e)羟基，
f)式CORa或SO2Ra基团，其中的Ra是羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基团；
其中Rb和Rc独立地代表氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基(C0-C6)烷基或杂环基(C0-C6)烷基(杂环基＝四氢呋喃基、呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、吡啶基和噻吩基)，其中的烷基、环烷基、苯基或杂环基(C0-C6)烷基可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、(C1-C6)-羟基、卤素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-O-(C1-C6)烷基-羟基、C3-12环烷基或式NRhRj氨基；
其中Rh和Rj独立地代表氢、(C1-C12)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)杂环烷基-(C0-C6)烷基(杂环烷基＝四唑、吡啶、哌啶、吡嗪、咪唑、三唑、吗啉和哌嗪)、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C6)环烯基-(C0-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、单或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、吗啉基(C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6)烷基、吡啶基、苯基(C0-C6)烷基，其中的苯基部分可选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氨基、单或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；或者Rh和Rj与它们所连接的氮原子一起代表四、五、六或七元杂环，该环可选地含有一个或多个另外选自O、S和N的杂原子，并且可选地被C1-6烷基或杂环取代，
或者Rb和Rc与它们所连接的氮原子一起形成可选被取代的4、5、6或7元环，其中所述的环可选地含有一个或多个另外选自O、N和S的杂原子，并且所述的环可选地被(C1-C6)烷基、吡啶基、苯基(C0-C6)烷基、苯基(C2-C6)烯基取代，其中的苯基部分可选地被一个或多个选自下组的取代基取代：Br、Cl、F、I、羟基、硝基、氨基、单或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基，
g)式NRdRe基团，其中的Rd和Re独立地选自氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、S(O)2-苯基、苯基、杂环烷基(C1-C6)烷基，其中的杂环烷基是具有一个或多个选自O、S和N的杂原子的四、五、六或七元杂环，或者Rd和Re各自独立地是式CORf基团，
其中Rf代表氢、NRbRc、(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、N，N-二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每种情况中的烷氧基、烷基、环烷基和苯基都可选地被一个或多个下列基团取代：卤素、羟基、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基、可选被(C1-C6)烷基取代的吡咯烷、或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定义的，
h)式O(CH2)mRg基团，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羟基或式NRdRe基团，其中的Rd和Re是如上所定义的；或者Rg代表式CORa基团，其中的Ra是如上所定义的，且m是1、2、3、4或5，
i)硝基，
j)可选被取代的苯基C1-6烷基，
k)可选被取代的苯基C1-6烷氧基，
l)氰基，
m)C3-6烯氧基，
n)吡啶氧基或吡啶硫基，其中的吡啶环可选地被一个或多个下列基团取代：三氟甲基或硝基，
o)羟基脒基，
p)氨基甲基，
q)甲酰氨基甲基，
r)C1-6烷硫基，
s)苯基，
t)C2-4烯基或C2-4炔基，它们每个都可选地被苯基取代，该苯基可选地被一个或多个下列基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素，
u)CHO，
v)二羟基硼烷，
w)四唑基。
若R2代表可选被取代的吡啶基，则该吡啶环可以是其N-氧化物的形式。
若NRdRe代表饱和杂环，则该环优选为吗啉代、全氢噻嗪-4-基、哌啶子基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基或4-甲基哌嗪-4-基。
术语取代的亚甲基例如意谓被一个或多个下列基团取代的亚甲基：羟基或C1-4烷基，其中的烷基可选地进一步被式NRrRs基团取代，其中的Rr和Rs独立地代表H或C1-6烷基。
不言而喻的是，任何本文所述的含有三个或更多原子的链的基团表示这样的基团，其中的链可以是直链的或支链的。例如，烷基可以包含丙基，后者包括正丙基和异丙基，和丁基，后者包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。术语C3-12环烷基包括桥接基团，例如金刚烷基。本文所用的术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
式I化合物可以以与药学上可接受的酸的盐形式存在。本发明包括这样的盐。盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或它们的混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐和氨基酸、例如谷氨酸的盐。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法加以制备。
某些具有酸性取代基的式I化合物可以以与药学上可接受的碱的盐形式存在。本发明包括这样的盐。盐的实例包括钠盐、钾盐、赖氨酸盐和精氨酸盐。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法加以制备。
某些式I化合物及其盐可以以一种以上的晶型存在，本发明包括每种晶型及其混合物。
某些式I化合物及其盐还可以以溶剂化物、例如水合物的形式存在，本发明包括每种溶剂化物及其混合物。
某些式I化合物可以含有一个或多个手性中心，并且以不同旋光活性形式存在。若式I化合物含有一个手性中心，则化合物以两种对映异构形式存在，本发明包括这两种对映异构形式和对映异构体混合物。对映异构体可以通过本领域技术人员已知的方法加以拆分，例如生成非对映异构盐，后者例如可以通过结晶法分离；生成非对映异构衍生物或配合物，后者例如可以通过结晶法、气-液或液相色谱法分离；一种对映异构体与对映异构体-特异性试剂的选择性反应，例如酶催酯化；或手性环境中的气-液或液相色谱法，例如在手性载体上，例如结合有手性配体的二氧化硅，或者在手性溶剂的存在下。将被领会到的是，在所需对映异构体通过上述分离操作之一转化为另一种化学实体时，需要进一步的释放所需对映异构形式的步骤。或者，特殊的对映异构体可以通过采用旋光活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成法加以合成，或者通过不对称转化将一种对映异构体转化为其它对映异构体。
若式I化合物含有一个以上的手性中心，则它可以以非对映异构形式存在。非对映异构对可以通过本领域技术人员已知的方法分离，例如色谱法或结晶法，在每对之內的各对映异构体可以如上所述加以分离。本发明包括式I化合物的每种非对映异构体及其混合物。
某些式I化合物可以以不同互变异构形式或者作为不同几何异构体存在，本发明包括式I化合物的每种互变异构体和/或几何异构体及其混合物。
某些式I化合物可以以不同稳定构象形式存在，它们是可以分离的。例如由于位阻或环张力的原因，由关于不对称单键的位阻旋转引起的扭转不对称使不同构象异构体的分离成为可行。本发明包括式I化合物的每种构象异构体及其混合物。
某些式I化合物可以以两性离子形式存在，本发明包括式I化合物的每种两性离子形式及其混合物。
本发明化合物可用作丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶的抑制剂。尤其是，本发明化合物可用作酪氨酸激酶的抑制剂，它们在过度增殖性疾病、尤其在血管生成过程中是重要的。由于这些化合物是抗血管生成的，它们是抑制其中血管生成是重要成分的疾病状态发展的重要物质。
现在给出取代基的优选定义。
优选地，R2代表可选被取代的苯基、萘基、可选被取代的噻吩基、可选被取代的吡啶基、可选被取代的呋喃基或可选被取代的吡咯基。
更优选地，R2代表2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们每个都是可选被取代的，萘基和可选为单、二和三取代的苯基，其中的取代基选自可选被取代的烷氧基(尤其是甲氧基、3-吗啉代丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-羧基丙氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氨基甲酰基乙氧基、氨基甲酰基甲氧基、3-氨基甲酰基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-(全氢噻嗪-4-基)乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-(全氢噻嗪-4-基)丙氧基)、低级烷基(尤其是甲基)、卤素(尤其是氟和氯)、芳基(尤其是苯基)、羟基、芳氧基(尤其是苯氧基)、芳烷氧基(尤其是苄氧基)、二低级烷基氨基(尤其是二甲氨基)、多卤素低级烷基、多卤素低级烷氧基(尤其是二氟甲氧基)、硝基、氰基、低级烷硫基(尤其是甲硫基)、羧基、低级烷氧基羰基(尤其是甲酯基)、酰氨基(尤其是乙酰氨基和苯甲酰氨基)、可选被取代的氨基甲酰基(尤其是氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基)和吡啶氧基或吡啶硫基，其中的吡啶环可选地被一个或多个下列基团取代：三氟甲基或硝基。
最优选地，R2代表4-吡啶基、2-甲酰氨基甲基-4-吡啶基、2-氨基甲基-4-吡啶基、2-(羟基脒基)-4-吡啶基、2-氨基甲酰基-4-吡啶基、4-吡啶基-N-氧化物、2-氯-4-吡啶基、2-氰基-4-吡啶基、5-甲基-2-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)呋喃-2-基、苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-(3-吗啉代丙氧基)苯基、4-(2-吗啉代乙氧基)苯基、4-(3-羧基丙氧基)苯基、4-羧基甲氧基苯基、4-(3-氨基甲酰基丙氧基)苯基、4-氨基甲酰基甲氧基苯基、3-(3-吗啉代丙氧基)苯基、3-(2-吗啉代乙氧基)苯基、3-(3-羧基丙氧基)苯基、4-羧基甲氧基苯基、3-(3-氨基甲酰基丙氧基)苯基、3-氨基甲酰基甲氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3，5-二叔丁基-4-羟基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、2-氯-5-硝基苯基、4-氟-2-氯苯基、4-甲硫基苯基、4-联苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-苄氧基苯基、4-二甲氨基苯基、4-二乙氨基苯基、4-甲酯基苯基、4-氨基甲酰基苯基、4-氰基苯基、4-N-甲基氨基甲酰基苯基、4-N-苯基氨基甲酰基苯基、4-乙酰氨基苯基、4-苯甲酰氨基苯基、4-羧基苯基、4-[N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基]苯基、4-(丙-1-烯氧基)苯基、3-(2-羟基乙氧基)苯基、3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、3-[3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基、4-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、4-[3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基、2-呋喃基、5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基、3-溴-2-噻吩基、5-甲氧基-2-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-2-呋喃基、3-(N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、3-[3-(N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)丙氧基苯基]、4-(N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、4-(吗啉代乙酰氨基)苯基和4-[3-(N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基。
优选地，R3、R4、R5和R6独立地代表氢、卤素(尤其是氟)、可选被取代的低级烷氧基(尤其是甲氧基、3-吗啉代丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-羧基丙氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氨基甲酰基乙氧基、3-氨基甲酰基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-(全氢噻嗪-1-基)乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-(全氢噻嗪-4-基)丙氧基、氨基甲酰基甲氧基、羟基丙氧基、羟基乙氧基、(3-吗啉代)丙氧基和(2-吗啉代)乙氧基)、酰氨基(尤其是乙酰氨基和苯甲酰氨基)、可选被取代的氨基甲酰基(尤其是氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基和N-苯基氨基甲酰基)、羧基、硝基和氨基。
更优选地，R3、R4、R5和R6独立地代表6，7-二甲氧基、6，7，8-三甲氧基、6-氟、6-乙酰氨基、7-甲氧基、6-氨基甲酰基、6-(N-甲基氨基甲酰基)、6-(N-苯基氨基甲酰基)、(3-吗啉代)丙氧基和(2-吗啉代)乙氧基。
本文所用的术语低级意谓具有1至6个碳原子的基团。
本发明的具体化合物包括：
3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚，
3-苯基-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑，
3-(2-噻吩基)-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑，
3-苯基-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑4-氧化物，
3-苯基-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑4，4-二氧化物，
3-(2-噻吩基)-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑，
3-苯基茚并[1，2-c]吡唑-4(1H)-酮肟，
3-(3，4-二甲氧基苯基)茚并[1，2-c]吡唑-4(1H)-酮肟，
3-(4-甲基苯基)茚并[1，2-c]吡唑-4(1H)-酮肟，
3-(2-噻吩基)茚并[1，2-c]吡唑-4(1H)-酮，
3-苯基-1H-苯并呋喃并[3，2-c]吡唑，
1，4-二氢-3-苯基吡唑并[4，3-b]吲哚，
1，4-二氢-4-甲基-3-苯基吡唑并[4，3-b]吲哚，
4，4-二甲基-3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸甲酯，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)乙酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-吗啉代丙酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)吗啉代乙酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰苯胺，
N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)乙酰胺，
3-吗啉代-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)丙酰胺，
N-(3-苯基-1，4-二氢茚并C1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰苯胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-甲基-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰苯胺，
N-(2-二乙氨基乙基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-吗啉代乙基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚，
3-[3-(2-吗啉代乙氧基)苯基]-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-(2-噻吩基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-醇，
6-(2-吗啉代乙氧基)-3-(2-噻吩基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基乙酸，
3-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基乙酸乙酯，
3-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基乙酰胺，
N-(2-二乙氨基乙基)-3-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基乙酰胺，
N-(2-吗啉代乙基)-3-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基乙酰胺，
4-{3-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基}丁酸，
4-{3-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基}丁酸乙酯，
4-{3-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基}丁酰胺，
N-(2-二乙氨基乙基)-4-{3-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基}丁酰胺，
N-(2-吗啉代乙基)-4-{3-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基}丁酰胺，
3-(2-噻吩基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-甲酰胺，
N-甲基-3-(2-噻吩基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-甲酰胺，
N-(2-吗啉代乙基)-3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-甲酰胺，
3-(2-噻吩基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-甲酰苯胺，
N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)乙酰胺，
3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基胺，
3-(4-硝基苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯胺，
4-(4，5-二氢-1H-苯并[g]吲唑-3-基)吡啶1-氧化物，
3-(2-氯-4-吡啶基)-4，5-二氢-1H-苯并[g]吲唑，
4-(4，5-二氢-1H-苯并[g]吲唑-3-基)-2-吡啶甲腈，
4-(4，5-二氢-1H-苯并[g]吲唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺肟，
4-(4，5-二氢-1H-苯并[g]吲唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺，
{[4-(4，5-二氢-1H-苯并[g]吲唑-3-基)-2-吡啶基]甲基}氯化铵，
N-{[4-(4，5-二氢-1H-苯并[g]吲唑-3-基)-2-吡啶基]甲基}甲酰胺，
2-[3-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基]乙醇，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸2-吗啉代乙基酯，
3-(3-硝基苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-(4-硫代甲氧基苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-(2-萘基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-(4-二氟甲氧基苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-(4-乙酰氨基苯基)-4，5-二氢-2H-苯并[g]吲唑，
3-(4-溴-2-噻吩基)-4，5-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-(4-苄氧基苯基)-4，5-二氢-2H-苯并[g]吲唑，
6，7-二甲氧基-3-(3-苯氧基苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-[4-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基]-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
6，7，8-三甲氧基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-羟甲基)苯酚，
2-甲氧基-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚，
2-氯-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚，
2-甲氧基-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚，
3-氯-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚，
2-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基]乙酰胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)二乙氨基乙酰苯胺，
4-(1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
3-(4-氨基苯基)-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑，
3-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并噻吩并[3，2-c]吡唑，
3-(4-羟基苯基)-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑，
N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，
N-(2-吗啉代乙基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲腈，
7-甲氧基-3-(4-甲磺酰苯基)-4，5-二氢-2H-苯并[g]吲唑，
4-甲基-3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-4-醇，
N-[2-(N，N-二乙氨基)乙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[2-(N，N-二丙氨基)乙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[2-(N，N-二异丙氨基)乙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[3-(N，N-二乙氨基)丙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[3-(N，N-二甲氨基)丙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[3-(N，N-二丙氨基)丙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[3-(N，N-二异丙氨基)丙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-哌啶子基乙基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-哌啶子基丙基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-吗啉代乙基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-吗啉代丙基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[3-(哌嗪-1-基)丙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[2-(硫代吗啉-1-基)乙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[3-(硫代吗啉-1-基)丙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[2-(高哌嗪-1-基)乙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[3-(高哌嗪-1-基)丙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[2-(全氢氮杂革-1-基)乙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[3-(全氢氮杂革-1-基)丙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-异丙基-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-丁-2-基-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-甲基-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-乙基-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-戊基-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-溴乙基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(3，3，3-三氟丙-1-基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(环丙甲基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-环戊基-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(环己甲基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-氯环戊基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[3-(N，N-二甲氨基)-2，2-二甲基丙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(3-甲基丁-2-基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[3-(N，N-二甲氨基)丙-2-基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-己基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-叔丁基-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[7-(N，N-二甲氨基)庚基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-甲基丁-2-基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-戊基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-仲丁基-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(3，3-二甲基丁基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2，5-二氯戊基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2，2-二氟乙基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-氯乙基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[2-(N，N-二甲氨基)丙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(3-吗啉代丙基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰
N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)哌啶子基乙酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-4-甲基哌嗪-1-基乙酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-4-甲基高哌嗪-1-基乙酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)哌嗪-1-基乙酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)高哌嗪-1-基乙酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)二丙氨基乙酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)二甲氨基乙酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)氟代乙酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3，5-二氟苯甲酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-4-氟苯甲酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-氟苯甲酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氟苯甲酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2，4-二氟苯甲酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2，5-二氟苯甲酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2，3-二氟苯甲酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-4-硝基苯甲酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-硝基苯甲酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3，3，3-三氟丙酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)异丁酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)异戊酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-甲基丁酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-甲基戊酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-乙基丁酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)新戊酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-4，4-二甲基戊酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)环己酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)三氟乙酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)五氟丙酰苯胺，
氟代-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)乙酰胺，
3，5-二氟-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，
4-氟-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，
2-氟-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，
3-氟-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，
2，4-二氟-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，
2，3-二氟-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，
2，5-二氟-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，
4-硝基-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，
3-硝基-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，
3，3，3-三氟-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)丙酰胺，
N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)异丁酰胺，
N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)异戊酰胺，
2-甲基-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)丁酰胺，
2-甲基-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)戊酰胺，
2-乙基-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)丁酰胺，
N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)新戊酰胺，
4，4-二甲基-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)戊酰胺，
N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)环己烷甲酰胺，
三氟-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)乙酰胺，
五氟-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)丙酰胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)乙酰苯胺，
2-羟基-N-(2-吗啉代乙基)-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-(2-吗啉代丙基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[2-(N，N-二乙氨基)乙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-羟基苯甲酰胺，
N-[3-(N，N-二乙氨基)丙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-羟基苯甲酰胺，
2-羟基-N-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-[3-(N，N-二甲氨基)丙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-[2-(N，N-二丙氨基)乙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-[2-(N，N-二异丙氨基)乙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-[3-(N，N-二丙氨基)丙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-[3-(N，N-二异丙氨基)丙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-(2-哌啶子基乙基)-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-(2-哌啶子基丙基)-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-[3-(哌嗪-1-基)丙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-[2-(硫代吗啉-1-基)乙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-[3-(硫代吗啉-1-基)丙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-[2-(高哌嗪-1-基)乙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-[3-(高哌嗪-1-基)丙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-[2-(全氢氮杂革-1-基)乙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-[3-(全氢氮杂革-1-基)丙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(2-吗啉代乙基)苯胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(2-吗啉代丙基)苯胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(2-哌啶子基乙基)苯胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(2-哌啶子基丙基)苯胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[2-(硫代吗啉-1-基)乙基]苯胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[2-(硫代吗啉-1-基)丙基]苯胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]苯胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[2-(哌嗪-1-基)丙基]苯胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯胺，
N-[2-(N，N-二乙氨基)乙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯胺，
N-[3-(N，N-二乙氨基)丙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[2-(N，N-二丙氨基)乙基]苯胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[3-(N，N-二丙氨基)丙基]苯胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]苯胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[3-(N，N-二甲氨基)丙基]苯胺，
4-(6-乙酰氨基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸甲酯，
N-(3-甲氧基丙基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺，
N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)吗啉代乙酰胺，
N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)吗啉代乙酰胺，
N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)哌啶子基乙酰胺，
N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)硫代吗啉代乙酰胺，
N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)-4-甲基哌嗪-1-基乙酰胺，
N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)哌嗪-1-基乙酰胺，
N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)吡咯烷-1-基乙酰胺，
2-(N，N-二乙氨基)-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)乙酰胺，
N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)-2-(二甲氨基)乙酰胺，
N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)-2-(二丙氨基)乙酰胺，
4-(6-氨基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[2-(N，N-二乙氨基)乙基]苯甲酰胺，
3-[3-(2-吗啉代乙氧基)苯基]-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-[3-(2-吗啉代乙氧基)苯基]-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-[3-(3-吗啉代丙氧基)苯基]-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-[3-(2-哌啶子基乙氧基)苯基]-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-[3-(3-哌啶子基丙氧基)苯基]-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-{3-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-{3-[3-(哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-{3-[2-(高哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-{3-[3-(高哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-{3-[2-(4-甲基高哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-{3-[3-(4-甲基高哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-{3-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧基]苯基}-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-{3-[3-(N，N-二乙氨基)丙氧基]苯基}-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-{3-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯基}-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-{3-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯基}-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-{3-[2-(N，N-二丙氨基)乙氧基]苯基}-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-{3-[3-(N，N-二丙氨基)丙氧基]苯基}-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
二羟基-4-(4H-茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基硼烷，
4-(1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)苯甲醛，
4-(1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-N-[3-(咪唑-1-基)丙基]苄胺三盐酸盐，
4-(4-氧代-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸甲酯，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺肟，
3-{4-[(2-二乙氨基乙基)氨基甲基]苯基}-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑三盐酸盐，
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]苯磺酰胺，
N-(2-吗啉代乙基)-4’-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基苯胺二盐酸盐，
N-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)-2-吗啉代乙酰胺，
N-(2-吗啉代乙基)-3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基胺三盐酸盐，
4’-(1-乙酰基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)乙酰苯胺，
3-[4-(2-吗啉代乙氧基)苯基]-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-[2-(2H-1，2，3，4-四唑-5-基)-4-吡啶基]-4，5-二氢-2H-苯并[g]吲唑，
3-(4-异氰酸根合苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
2-(二乙氨基)乙基N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯，
2-吗啉代乙基N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯，
3-(二苄氨基)丙基N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯，
2-[乙基(2-羟乙基)氨基]乙基N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯，
2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]乙基N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯，
1-甲基-2-丙氧基乙基N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯，
2-(1-甲基四氢-1H-2-吡咯基)乙基N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯，
2-[2-(二甲氨基)乙氧基]乙基N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯，
2-(二乙氨基)-1-甲基乙基N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯，
N-[2-(二乙氨基)乙基]-N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲，
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(2-吗啉代乙基)脲，
N1-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-1-哌啶甲酰胺，
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-[2-(二-甲氨基)-1-甲基乙基]脲，
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-四氢-2-呋喃基甲脲，
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(2-呋喃甲基)脲，
N-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲，
N-环丁基-N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲，
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(2-哌啶子基乙基)脲，
N-苄基-N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲，
N-[4-(二乙氨基)丁基]-N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲，
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-[2-(2-噻吩基)乙基]脲，
N-[3-(二乙氨基)丙基]-N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲，
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-[(1-乙基四氢-1H-2-吡咯基)甲基]脲，
N-(2，5-二氟苄基)-N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲，
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]脲，
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]脲，
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(2，3-二羟基丙基)脲，
N1-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-(2-吡啶基)-1-哌嗪甲酰胺，
N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-甲脲，
N1-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-1-azetane甲酰胺，
N1-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-(4-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺，
N-苄基-N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N-甲脲，
N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N-乙基-N-(2-羟乙基)脲，
N1-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪甲酰胺，
N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲脲，
N1-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-甲基-1-哌嗪甲酰胺，
N1-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪甲酰胺，
N1-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-[(E)-3-苯基-2-丙烯基]-1-哌嗪甲酰胺，
N1-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-苯基-1-哌嗪甲酰胺，
N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N，N-二(2-甲氧基乙基)脲，
N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N-(2，3-二羟基丙基)-N-甲脲，
N，N-二[2-(二乙氨基)乙基]-N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲，
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(2-吡啶甲基)脲，
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(3-吡啶甲基)脲，
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(4-吡啶甲基)脲，
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(2-羟乙基)脲，
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-[7-(二-甲氨基)庚基]脲
及其药学上可接受的盐和互变异构体。
另外由式I代表的具体化合物如下表所示。这些化合物的药学上可接受的盐和互变异构体也包括在本发明內。X＝(CH2)n      表1
Figure A9981474401121
Figure A9981474401122
Figure A9981474401131
X＝(CH2)n      表2 表3
Figure A9981474401141
Figure A9981474401142
R1＝H
    R2     ×   R3，R4，R5，R6
    4-(Ph)苯基     CH2     H
    4-(OPh)苯基     CH2     H
    4-(SO2Me)苯基     (CH2)2     R4＝MeO
    3-(CO2H)，4-(OH)苯基     CH2     H
    3-(NO2)，4-(OH)苯基     CH2     H
    3-(OCH2CONH2)苯基     CH2     H
    4-(OCH2Ph)苯基     CH2   R4，R5＝(MeO)2
    4-(OCH2Ph)苯基     CH2     R5＝MeO
    4-(OH)苯基     CH2   R4，R5＝(MeO)2
    3-(CONH(CH2)2MOR)4-(OH))苯基 CH2 H
    3-(CONH(CH2)2NEt2)，4-(OH)苯基 CH2 H
    4-(Br)苯基     CH2     H
    4-(OH)苯基     CH2     R4＝MeO
    4-(CoNH(CH2)3NEt2)苯基 CH2     H
    4-(CONH(CH2)2OMe)苯基 CH2     H
    4-(CONH(4-NO2Ph))苯基 CH2 H
    4-(OH)苯基     CH2     R5＝MeO
    4-(CONH(CH2)2NEt2)苯基 CH2 R4＝NH2
    4-(Br)苯基     S     H
    4-(OH)苯基     CH2   R3＝O(CH2)2OMe
    4-(SO2NH(CH2)2MoR)苯基     CH2     H
    4-(SO2NH(CH2)2OMe)苯基 CH2 H
    3-(CH2NMe2)，4-(OH)苯基     CH2     H
    4-(OH)苯基     CH2   R3＝O(CH2)2MOR
    4-(SO2NH(CH2)2NEt2)苯基 CH2 H
    4-(OCH2CONH2)苯基     CH2   R3＝O(CH2)2OMe
4-(OH)苯基 CH2     R4＝(OH)，R5＝(O(CH2)2OMe
    4-(OH)苯基     CH2   R4＝(O(CH2)2OMe
    4-(CONH(CH2)2NHEt)苯基 CH2 H
    4-(CONHCH2-2-PYRR)苯基     CH2     H
    4-(OCH2CONH2)苯基     CH2     R3＝OH
    4-(OCH2CO2H)苯基     CH2     H
Figure A9981474401152
本发明进一步包括这些化合物在药物组合物中的用途，该组合物包含药学上有效量的上述化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。这些药物组合物对个体给药，能够延缓或终止以血管生成为辅的疾病中的血管生成发展，或者治疗水肿、积液、渗出液或腹水和其它与血管通透性过高有关的疾病。
发明的详细说明
本发明化合物具有抗血管生成性质。这些抗血管生成性质至少在部分程度上基于血管生成发展所必需的蛋白质酪氨酸激酶的抑制作用。出于这个原因，这些化合物作为活性试剂，能够治疗疾病状态，例如关节炎、动脉粥样硬化、牛皮癣、血管瘤、心肌血管生成、冠状与脑侧副管、缺血性四肢血管生成、伤口愈合、与消化性溃疡螺杆菌有关的疾病、骨折、猫抓热、潮红、新生血管性青光眼和视网膜病，例如糖尿病性视网膜病、早熟的视网膜病或与衰老有关的黄斑变性。另外，这些化合物有些作为活性试剂，能够治疗实体肿瘤、恶性腹水、造血系统癌症和过度增殖性病症，例如甲状腺增生(尤其是Grave氏病)和囊肿(例如以多囊性卵巢综合征(Stein-Leventhal综合征)为特征的卵巢基质血管过多)，因为为了生长和/或转移，这样的疾病需要血管细胞增殖。
进而，某些化合物作为活性试剂，能够治疗灼伤、慢性肺疾病、中风、息肉、过敏、慢性与变应性炎症、卵巢过度刺激综合征、与脑肿瘤有关的脑水肿、高空、创伤或低氧诱发的脑或肺水肿、眼与黄斑水肿、腹水、和其它表现为血管通透性过高、积液、渗出液、蛋白质外渗或水肿的疾病。化合物还将可用于治疗这样的病症，其中蛋白质外渗引起纤维蛋白和细胞外基质的沉积，促进了基质增生(例如纤维变性、硬变和腕管综合征)。
VEGF的独特之处在于它们是已知有助于血管通透性过高和水肿形成的唯一的血管生成生长因子。的确，与很多其它生长因子的表达或给药有关的血管通透性过高和水肿似乎是通过VEGF的产生而介导的。炎性细胞因子刺激VEGF产生。低氧导致大量组织內显著的VEGF增量调节，由此导致涉及梗塞、阻塞、缺血、贫血或循环功能缺损的情形，通常引起VEGF/VPF介导的应答。血管通透性过高、有关的水肿、跨內皮交换改变和经常伴有血细胞渗出的大分子外渗能够导致过度的基质沉积、异常的基质增生、纤维变性等。因此，VEGF介导的通透性过高能够明显有助于具有这些病因学特征的病症。
设想上述病症通过涉及KDR/VEGFR-2和/或Flt-1/VEGFR-1酪氨酸激酶的蛋白质酪氨酸激酶活性的介导作用，达到显著程度。通过抑制这些酪氨酸激酶的活性，上述病症的发展被抑制了，因为疾病状态的血管生成或血管通透性过高因素被严重缩减了。本发明化合物的作用通过其对特定酪氨酸激酶的选择性，导致副作用的最小化，而如果使用较低选择性的酪氨酸激酶抑制剂，则会发生这些副作用。
本发明化合物对蛋白激酶具有抑制活性。也就是说，这些化合物通过蛋白激酶调制信号转导。本发明化合物抑制丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶类的蛋白激酶。尤其是，这些化合物选择性地抑制KDR/FLK-1/VEGFR-2酪氨酸激酶的活性。某些本发明化合物还抑制其它下列激酶的活性：酪氨酸激酶、例如Flt-1/VEGFR-1，8rc亚族激酶、例如Lck、Src、fyn、yes等。另外，有些本发明化合物显著抑制丝氨酸/苏氨酸激酶，例如在细胞周期进程中起到重要作用的CDK。本发明这类化合物对特定蛋白激酶的效力和特异性经常能够通过改变取代基的性质、数量和排列(即R1、R2、R3、R4、R5和R6)和构象限制加以改变和优化。另外，某些化合物的代谢产物也可以具有显著的蛋白激酶抑制活性。
本发明化合物当对需要这些化合物的个体给药时，抑制这些个体血管通透性过高和水肿的形成。这些化合物据信通过抑制KDR酪氨酸激酶的活性起作用，后者参与血管通透性过高和水肿形成的过程。KDR酪氨酸激酶也可以称之为FLK-1酪氨酸激酶、NYK酪氨酸激酶或VEGFR-2酪氨酸激酶。当血管內皮生长因子(VEGF)或另一种活化配体(例如VEGF-C、VEGF-D或HIV Tat蛋白)与位于血管內皮细胞表面上的KDR酪氨酸激酶受体结合时，KDR酪氨酸激酶被活化。在这种KDR酪氨酸激酶活化作用之后，出现血管的通透性过高，体液从血流穿过血管壁进入组织间隙，由此形成水肿区。这种应答还经常伴有血细胞渗出。类似地，过度的血管通透性过高能够破坏重要组织和器官(例如肺和肾)內跨越內皮的正常分子交换，由此导致大分子外渗和沉积。KDR刺激作用据信有利于随后的血管生成过程，在对该刺激作用的急性应答之后，延长了的KDR酪氨酸激酶刺激作用导致血管內皮细胞的增殖与趋化性和新血管的生成。抑制KDR酪氨酸激酶活性可以通过阻滞活化配体的产生、阻滞活化配体与KDR酪氨酸激酶受体结合、防止受体的二聚作用和磷酸转移作用、抑制KDR酪氨酸激酶的酶活性(抑制酶的磷酸化功能)或一些其它干扰下游信号的机理(D.Mukhopedhyay等《癌症研究》58：1278-1284(1998)及其参考文献)，由此可以抑制和最小化通透性过高以及有关的外渗、随后的水肿形成与基质沉积、和血管生成应答。
一组优选的本发明化合物具有抑制KDR酪氨酸激酶活性而不显著抑制Flt-1酪氨酸激酶(Flt-1酪氨酸激酶也称之为VEGFR-1酪氨酸激酶)活性的性质。KDR酪氨酸激酶和Flt-1酪氨酸激酶是通过VEGF分别与KDR酪氨酸激酶受体和Flt-1酪氨酸激酶受体结合而被活化的。由于Flt-1酪氨酸激酶活性可以介导內皮供养和血管功能中的重要环节，因此对这种酶活性的抑制作用可引起毒副作用。至少，这种抑制作用对阻滞血管生成应答、血管通透性过高的诱发和水肿的形成来说是不必要的，因此对个体来说是浪费的和没有价值的。某些优选的本发明化合物是独一无二的，因为它们抑制被活化配体所活化的一种VEGF-受体酪氨酸激酶(KDR)的活性，但不抑制也是被某些活化配体所活化的其它受体酪氨酸激酶，例如Flt-1。优选的本发明化合物因此在它们的酪氨酸激酶抑制活性上是选择性的。
本发明化合物还可用于治疗溃疡--细菌性、真菌性、莫伦氏溃疡——和溃疡性结肠炎。
本发明化合物还可用于治疗这样的疾病，其中在病毒感染中出现所不需要的血管生成、水肿或基质沉积，例如单纯性疱疹、带状疱疹、AIDS、卡波济氏肉瘤、原生动物感染与弓形体病、子宫內膜异位、卵巢刺激过强综合征、全身性狼疮、肉样瘤病、滑膜炎、克罗恩氏病、镰状细胞性贫血、Lyme氏病、类天疱疮、佩吉特氏病、粘滞性过高综合征、奥斯勒-韦伯-朗杜氏病、慢性炎症、慢性阻塞性肺部疾病、哮喘、类风湿性关节炎和骨关节炎，以及创伤、放射或中风继发的水肿。
本发明化合物还可用于治疗眼部疾病，例如眼部与黄斑水肿、眼部新血管疾病、巩膜炎、放射状角膜切开术、眼色素层炎、玻璃体炎、近视、视觉凹点、慢性视网膜脱落、激光后并发症、结膜炎、眼底黄斑症和伊耳斯氏病，以及视网膜病和黄斑变性。
本发明化合物还可用于治疗心血管疾病，例如动脉粥样硬化、再狭窄、血管阻塞和颈动脉阻塞性疾病。
本发明化合物还可用于治疗与癌症有关的适应症，例如实体肿瘤、肉瘤(尤其是尤因氏肉瘤和骨肉瘤)、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、成神经细胞瘤、造血系统恶性肿瘤(包括白血病和淋巴瘤)、肿瘤诱发的胸膜或心包积液和恶性腹水。
本发明化合物还可用于治疗糖尿病，例如青光眼、糖尿病性视网膜病和微血管病。
已设想上述病症通过涉及VEGF受体(例如KDR和Flt-1)的蛋白质酪氨酸激酶活性的介导作用，达到显著程度。通过抑制这些受体酪氨酸激酶的活性，上述病症的发展被抑制了，因为疾病状态的血管生成因素被严重缩减了。本发明化合物的作用通过其对特定酪氨酸激酶的选择性，导致副作用的最小化，而如果使用较低选择性的酪氨酸激酶抑制剂，则会发生这些副作用。
另一方面，本发明提供如上文最初定义的式I化合物(包括附带条件)，这些化合物用作药物，尤其是作为蛋白激酶活性的抑制剂，例如酪氨酸激酶活性、丝氨酸激酶活性和苏氨酸激酶活性的抑制剂。另一方面，本发明提供如上文最初定义的式I化合物(包括附带条件)在药物制备中的用途，这些药物用于抑制蛋白激酶活性。
本发明中，适用下列定义：
“药学上可接受的盐”指这样的盐，它们保留游离碱的生物学有效性和性质，它们是通过与下列酸的反应而得到的，无机酸、例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，或有机酸、例如磺酸、羧酸、有机磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、乳酸、酒石酸等。
“烷基”指饱和的脂族烃，包括具有1至4个碳的直链和支链基团。
“烷氧基”指“O-烷基”，其中的“烷基”是如上所述定义的。
药物制剂
本发明化合物本身或其与适当载体或赋形剂混合的药物组合物可以对人类患者按一定剂量给药，治疗或改善血管通透性过高、水肿和有关的病症。这些化合物的混合物还可以以单纯的混合物或适当配制的药物组合物形式对患者给药。治疗学上的有效剂量进一步指化合物足以防止或减弱不适当的新血管形成、过度增殖性病症的发展、水肿、与VEGF有关的通透性过高和/或与VEGF有关的低血压。本申请化合物的制剂与给药技术可以参见《Remington药物科学》MackPublishing Co.，Easton，PA新版。
给药途径
适合的给药途径例如可以包括口服、滴眼、直肠、经粘膜、局部或肠內给药；肠胃外释放，包括肌內、皮下、髓內注射以及鞘內、直接心室内、静脉内、腹膜內、鼻內或眼內注射。
或者，化合物可以按局部方式而不是全身方式给药，例如将化合物直接注射到水肿部位，经常是药库或缓释制剂的形式。
此外，可以采用靶向药物释放系统进行给药，例如涂有內皮细胞特异性抗体的脂质体。
组合物/制剂
本发明的药物组合物可以按本身已知的方式加以制备，例如借助常规的混合、溶解、造粒、成丸、磨光、乳化、包封、包埋或冻干处理。
按照本发明采用的药物组合物因此可以按常规方式加以配制，其中使用一种或多种生理学上可接受的载体，包含赋形剂和助剂，它们有利于将活性化合物加工成药学上可以使用的制剂。适当的制剂取决于所选择的给药途径。
用于注射时，本发明药物可以配制成水溶液，优选为生理学上相容的缓冲溶液，例如Hanks溶液、Ringer溶液或生理盐水缓冲溶液。用于经粘膜给药时，在制剂中采用适合于待透入屏障的渗透剂。这样的渗透剂是本领域公知的。
用于口服给药时，化合物易于这样配制，将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合。这样的载体使本发明化合物能够配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊剂、液体、凝胶、糖浆剂、结晶浆液、悬浮液等，所治疗的患者口服摄入之。口服药物制剂可以这样得到，将活性化合物与固体赋形剂混合，可选地研磨所得混合物，加工该混合物为颗粒，如果需要的话加入适当的助剂，得到片剂或糖衣丸芯。适合的赋形剂尤其是填充剂，例如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要的话，可以加入崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或藻酸或其盐，例如藻酸钠。
糖衣丸芯具有适当的包衣。为此，可以使用浓缩的糖溶液，其中可以可选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、carbopol凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、涂漆溶液和适当的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖衣丸包衣中加入染料或色素，以鉴别或区分不同组合的活性化合物剂量。
可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合式胶囊以及由明胶与一种增塑剂、例如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。推入配合式胶囊可以含有活性成分与下列的混合物，填充剂、例如乳糖，粘合剂、例如淀粉，和/或润滑剂、例如滑石或硬脂酸镁，以及可选的稳定剂。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在适当的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，可以加入稳定剂。所有口服给药制剂的剂量都应当适合于这样的给药方式。
用于经颊给药时，组合物可以采取按常规方式配制的片剂或锭剂。
用于吸入给药时，按照本发明采用的化合物适宜以喷雾剂的形式从加压包装或喷雾器中释放出来，这要用到适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供一个阀门加以确定，以释放计量的量。用在吸入器或吹入器中的诸如明胶等的胶囊和药筒可以配制成含有化合物与适合的粉末基质、例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
化合物可以配制成肠胃外注射给药的方式，例如药团注射或连续输注。注射制剂可以存在于单位剂型內，例如安瓿或多剂容器，另加入防腐剂。组合物可以采取诸如在油性或水性载体中的悬液、溶液或乳液的形式，并且可以含有制剂用试剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外给药的药物制剂包括水溶性活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的悬液可以制成适当的油性注射悬液。适合的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油，例如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬液可以含有提高悬液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。可选地，悬液还可以含有适合的稳定剂或提高化合物溶解度的试剂，以便制备高浓缩的溶液。
或者，活性成分可以是粉末的形式，使用前与适合的载体构成制剂，例如无菌无热原的水。
化合物还可以配制在直肠组合物中，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规的栓剂基质，例如可可脂或其它甘油酯。
除了前述制剂以外，化合物还可以配制成药库制剂。这类长期发挥作用的制剂可以通过植入给药(例如皮下或肌內植入，或者通过肌內注射)。因此，例如，化合物可以用适合的聚合材料或疏水材料(例如配制成在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂进行配制，或者配制成微溶性衍生物，例如微溶性盐。
用于本发明疏水性化合物的药物载体的实例是一种助溶剂系统，其中包含苯甲醇、非极性表面活性剂、水可混合性有机聚合物和含水相。助溶剂系统可以是VPD助溶剂系统。VPD是3％w/v苯甲醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨酸酯80与65％w/v聚乙二醇300的无水乙醇溶液。VPD助溶剂系统(VPD：5W)由用5％葡萄糖水溶液稀释为1∶1的VPD组成。这种助溶剂系统充分溶解疏水性化合物，全身给药后其本身产生低毒性。自然，可以在相当程度上改变助溶剂系统的比例而不会破坏它的溶解性和毒性特征。此外，可以改变助溶剂组分的种类：例如，可以使用其它低毒性非极性表面活性剂代替聚山梨酸酯80；可以改变聚乙二醇级分大小；其它生物相容性聚合物可以替换聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；其它糖或多糖可以取代葡萄糖。
或者，可以采用疏水性药物化合物的其它释放系统。脂质体和乳剂是熟知的疏水性药物的释放载体实例。可以采用某些有机溶剂，例如二甲基亚砜，尽管通常以更高的毒性为代价。另外，化合物可以用缓释系统释放，例如固体疏水性聚合物的半透过性基质，其中含有治疗剂。公认的缓释材料有很多，都是本领域技术人员熟知的。因其化学性质而异，缓释胶囊可以释放化合物长达几周至100天以上。因治疗剂的化学性质和生物稳定性而异，可以采用另外的蛋白质稳定化策略。
药物组合物还可以包含适合的固体或凝胶相载体或赋形剂。这类载体或赋形剂实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶、和聚合物，例如聚乙二醇。
可以提供本发明的很多有机分子化合物与药学上相容的抗衡离子的盐。药学上相容的盐可以是与很多酸形成的，包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐比相应的游离碱形式更易溶于水性或其它质子溶剂。
有效剂量
适用于本发明的药物组合物包括这样的组合物，其中含有达到预期目的有效量的活性成分。更具体地说，治疗有效量意谓有效防止受治疗者现有症状的发展或减轻现有症状的量。有效量的确定在本领域技术人员的能力范围之內。
关于任何用在本发明方法中的化合物，最初可以根据细胞测定法估计治疗有效剂量。例如，可以在细胞和动物模型中用公式计算剂量，使循环浓度范围包括在细胞测定法中测定的IC50(即，达到给定蛋白激酶活性半数最大抑制的供试化合物浓度)。在有些情况下，在3至5％血清白蛋白的存在下测定IC50是适当的，因为这样的测定接近血浆蛋白质对化合物的结合效应。这样的信息能够用于更精确地测定对人类有用的剂量。而且，全身给药最优选的化合物在血浆内可安全实现的水平下有效地抑制完整细胞內的蛋白激酶信号。
治疗学上的有效剂量指导致患者症状改善的化合物的量。该化合物的毒性和治疗功效可以在细胞培养物或实验动物內通过标准药学操作加以测定，例如测定最大耐受剂量(MTD)和ED50(50％最大应答的有效剂量)。毒性与治疗作用之间的剂量比例是治疗指数，可以表示为MTD与ED50之间的比。治疗指数高的化合物是优选的。从这些细胞培养物测定法和动物研究中获得的数据可用于计算人用剂量范围。这些化合物的剂量优选地位于包括ED50在內的循环浓度范围內，极少或没有毒性。剂量可以在该范围內变化，这取决于所采用的剂型和所利用的给药途径。各医师根据患者的状况可以选择确切的制剂、给药途径和剂量(例如参见Fingl等，1975《治疗学的药理学基础》第1章第1页)。在危象的治疗中，可能需要接近MTD的急性药团或输液的给药，以获得快速应答。
剂量和间隔可以进行具体调整，使活性部分的血浆水平足以维持激酶调制作用或最低有效浓度(MEC)。每种化合物的MEC各不相同，不过可以从体外数据估计之；例如，使用本文所述的测定法达到50-90％抑制作用所需浓度。达到MEC所需剂量将取决于个体特征和给药途径。不过，HPLC测定法或生物测定法可用于测定血浆浓度。
剂量间隔也可以用MEC值加以确定。化合物应当使用这样一种方案给药，即维持血浆水平在MEC以上达10-90％的时间，优选为30-90％，最优选为50-90％，直到实现所需的症状改善。在局部给药或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度可以与血浆浓度无关。
所给药的化合物量当然将取决于受治疗者、受治疗者的体重、疾病的严重性、给药方式和临诊医师的判断。
包装
如果需要的话，化合物可以存在于包装或分散装置內，其中可以含有一个或多个含有活性成分的单位剂型。包装例如可以包含金属或塑料箔，例如泡面包装(blister pack)。包装或分散装置可以附带给药说明。配制在相容性药物载体內的、包含本发明化合物的组合物也可以制备、放置在适当的容器內，标注治疗适应症。
在有些制剂中，使用本发明化合物的极小颗粒形式可能是有利的，例如通过流体能量研磨所得到的颗粒。
在本发明组合物中，如果需要的话，活性化合物可以伴有其它相容性药理活性成分。例如，本发明化合物可以与一种或多种另外的药物试剂结合给药，这些试剂抑制或防止VEGF的产生、减弱对VEGF的细胞内应答、阻滞细胞内信号转导、抑制血管通透性过高、减少炎症、抑制或防止水肿的形成或新血管形成。本发明化合物可以先于、后于或与另外的药物试剂同时给药，无论哪种给药过程都是适当的。另外的药物试剂包括但不限于抗水肿甾族化合物、NSAIDS、ras抑制剂、抗TNF剂、抗IL1剂、抗组胺剂、PAF拮抗剂、COX-1抑制剂、COX-2抑制剂、NO合成酶抑制剂、PKC抑制剂和PI3激酶抑制剂。本发明化合物和另外的药物试剂加和地或协同地发挥作用。因此，抑制血管生成、血管通透性过高和/或水肿的形成的这样一种物质组合的给药比单独给药能够在更大程度上减轻过度增殖性病症、血管生成、血管通透性过高或水肿的有害作用。在恶性病症的治疗中，预期与抗增殖性或细胞毒性化学疗法或放射疗法结合。
本发明还包含式I化合物作为药物的用途。
Src和Syk家系激酶都在免疫功能的调节中起关键作用。Src家系目前包括Fyn、Lck、Fgr、Fes、Lyn、Src、Yes、Hck和B1k。Syk家系目前认为仅包括Zap和Syk。Janus家系激酶参与生长因子和前炎性细胞因子信号通过大量受体的转导。尽管对Tec家系激酶成员BTK和ITK在免疫生物学中的作用的认识还不充分，它们受抑制剂调制这一点可以证实在治疗学上是有益的。激酶RIP、IRAK-1、IRAK-2、NIK、IKK-1和IKK-2参与关键的前炎性细胞因子TNF和IL-1的信号转导途径。由于能够抑制这些激酶的一种或多种，式I化合物可以充当免疫调制剂，可用于同种移植物的供养和自身免疫病症的治疗。通过调节T-细胞活化作用或炎性过程加强作用的能力，这些化合物可用于治疗这样的自身免疫疾病。由于宿主对实体器官移植物或骨髓移植物对宿主的排斥现象，移植受到目前免疫抑制剂毒性的限制，而将受益于治疗指数改善的有效药物。基因定向实验已经证明了Src在破骨细胞生物学中的重要作用，这种细胞负责骨吸收。式I化合物通过它们调节Src的能力，也可用于骨质疏松症、骨硬化病、佩吉特氏病、肿瘤诱发的高钙血症的治疗和骨转移瘤的治疗。
大量蛋白激酶已经证明是原致瘤性的。染色体断裂(在染色体5上的ltk激酶断裂点)、象Abl基因那样与BCR易位(费城染色体)、诸如c-Kit或EGFR等中的截断、或突变(例如Met)导致调节障碍的蛋白质的产生，使它们从原致瘤性转化为致瘤性产物。在其它肿瘤中，肿瘤形成受到自分泌或副分泌配体/生长因子受体相互作用的驱使。src家系激酶成员通常参与下游信号转导，由此加强肿瘤形成，它们可以通过过度表达或突变而成为致瘤性的。通过抑制这些蛋白质的蛋白激酶活性，可以破坏疾病过程。血管再狭窄可能涉及FGF和/或PDGF促进的平滑肌与内皮细胞增殖过程。FGFr或PDGFr激酶活性的抑制作用可以是抑制这种现象的有效策略。因此，抑制正常或异常c-kit、c-met、c-fms、src家系成员、EGFr、erbB2、erbB4、BCR-Abl、PDGFr、FGFr和其它受体或胞溶性酪氨酸激酶的激酶活性的式I化合物可对良性与新生性增殖性疾病的治疗具有重要意义。
在很多病理学条件下(例如原发性实体肿瘤与转移瘤、卡波济氏肉瘤、类风湿性关节炎、由不适当眼部新血管形成引起的失明、牛皮癣和动脉粥样硬化)，疾病进程依持续性血管生成而定。经常由疾病组织或有关炎性细胞产生的多肽生长因子和它们相应的內皮细胞特异性受体酪氨酸激酶(例如KDR/VEGFR-2、Flt-1/VEGFR-1、Tie-2/Tek和Tie)对刺激內皮细胞生长、移行、组织、分化和建立必要的新功能脉管系统来说是必需的。作为VEGF的“血管通透性因子”活性介导血管通透性过高的结果，VEGFR激酶的VEGF刺激作用据信也在下列病理学条件下起到重要作用：肿瘤腹水、脑与肺水肿、胸膜与心包积液、迟发型过敏反应、创伤、灼伤、局部缺血继发的组织水肿与器官机能障碍、糖尿病并发症、子宫內膜异位、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、心肺旁路术后低血压与通透性过高、和导致青光眼的眼水肿或由不适当新血管形成引起的失明。除了VEGF以外，最近鉴定的VEGF-C和VEGF-D、以及HIV-Tat蛋白也能通过刺激VEGFR激酶引起血管通透性过高应答。Tie-2也在选定的造血干细胞群內被表达，其中它可能在细胞的募集、粘连、调节和分化中起作用(《血液》89，4317-4326(1997))；这种表达Tie-2的细胞群可以充当循环血管生成內皮祖代。某些能够阻滞內皮细胞特异性激酶活性的根据式I的试剂因此能够抑制涉及这些情形的疾病进程。
式I化合物或其盐、或含有治疗学上有效量它们的药物组合物因此可用于良性与新生性增殖性疾病和免疫系统病症的治疗。这样的疾病包括自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎、甲状腺炎、I型糖尿病、多发性硬化、肉样瘤病、炎性肠疾病、重症肌无力和全身性红斑狼疮；牛皮癣、器官移植排斥(例如肾排斥、移植物对宿主的疾病)、良性与新生性增殖性疾病、人类癌症，例如肺、乳腺、胃、膀胱、结肠、胰腺、卵巢、前列腺和直肠癌症，和造血性恶性肿瘤(白血病和淋巴瘤)，以及涉及不适当血管形成的疾病，例如糖尿病性视网膜病、早熟的视网膜病、由与衰老有关的黄斑变性引起的脉络膜新血管形成和人类婴儿血管瘤。另外，这些抑制剂可用于治疗涉及VEGF介导的水肿、腹水、积液和渗出液的病症，例如包括黄斑水肿、脑水肿和成人呼吸窘迫综合征(ARDS)。
本发明化合物还可用于上述疾病的预防。
本发明在进一步的方面提供式I化合物或其盐在药物制备中的用途，该药物用于治疗哺乳动物、特别是人类的血管通透性过高、血管生成依赖性病症、增殖性疾病和/或免疫系统病症。
本发明还提供治疗血管通透性过高、不适当新血管形成、增殖性疾病和/或免疫系统病症的方法，该方法包括在需要时将治疗学上有效量的式I化合物对哺乳动物、特别是人类给药。
通过下述操作可以测定化合物抑制这些蛋白激酶的体外效力。
化合物的效力可以通过供试化合物相对于对照而言抑制外源性底物(例如合成的肽(Z.Songyang等《自然》373：536-539))磷酸化作用的量加以测定。
用杆状病毒群系统产生KDR酪氨酸激酶
使用从HUVEC细胞分离的cDNA，通过PCR生成人KDR细胞內结构域(aa789-1354)的编码序列。另外在该蛋白质的N-末端引入多-His6序列。将该片段克隆到转染载体pVL1393的Xbal和Notl部位。通过用BaculoGold转染试剂(PharMingen)进行共转染，生成重组杆状病毒群(BV)。对重组BV进行噬斑纯化，通过Western分析验证之。关于蛋白质的产生，使SF-9细胞生长在SF-900-II培养基內，浓度为2x106/ml，按每个细胞0.5噬斑形成单位(MOI)进行感染。感染后48小时收获细胞。
KDR的纯化
向来自1L细胞培养物的细胞颗粒中加入50ml Triton X-100溶胞缓冲液(20mM Tris，pH 8.0，137mM NaCl，10％甘油，1％TritonX-100，1mM PMSF，10μg/ml抑肽酶，1μg/m1亮肽素)，溶解表达SF-9细胞的(His)6KDR(aa789-1354)。将溶胞产物在4℃Sorval SS-34离心机內以19,000rpm离心30分钟。将溶胞产物装入5ml NiCl2螯合琼脂糖柱，用50mMHEPES，pH 7.5、0.3MNaCl平衡。用含有0.25M咪唑的相同缓冲液洗脱KDR。用SDS-PAGE和测量激酶活性的ELISA测定法(见下)分析柱馏分。使纯净的KDR交换在25mMHEPES，pH 7.5、25mM NaCl、5mM DTT缓冲液內，储存在-80℃下。
人Tie-2激酶的产生和纯化
使用从人胎盘模板分离的cDNA，通过PCR生成人Tie-2细胞內结构域(aa775-1124)的编码序列。在N-末端引入多-His6序列，将该构建物克隆到转染载体pVL1939的Xbal和Notl部位。通过用BaculoGold转染试剂(PharMingen)进行共转染，生成重组BV。对重组BV进行噬斑纯化，通过Western分析验证之。关于蛋白质的产生，使SF-9昆虫细胞生长在SF-900-II培养基內，浓度为2×106/ml，按0.5MOI进行感染。用于筛选的His-标记激酶的纯化类似于KDR所述。
人Flt-1酪氨酸激酶的产生和纯化
使用杆状病毒群表达载体pVL1393(Phar Mingen，LosAngeles，CA)。将编码多-His6的核苷酸序列置于编码人Flt-1全部细胞內激酶结构域(氨基酸786-1338)的核苷酸区域的5’位置。使用从HUVEC细胞分离的cDNA文库，通过PCR生成编码激酶结构域的核苷酸序列。组氨酸残基使蛋白质的亲和纯化能够以类似于KDR和ZAP70的方式进行。感染SF-9昆虫细胞，多重性为0.5，感染后48小时收获。
EGFR酪氨酸激酶来源
EGFR购自Sigma(Cat#E-3641；500单位/50μ1)，EGF配体是从Oncogene Research Products/Calbiochem获得的(Cat#PF011-100)。
ZAP70的表达
所用杆状病毒群表达载体是pVL1393(Pharmingen，Los Angeles，Ca.)。将编码氨基酸M(H)6 LVPR9S的核苷酸序列置于编码全部ZAP70(氨基酸1-619)的区域5’位置。使用从Jurkat不死化T-细胞分离的cDNA文库，通过PCR生成编码ZAP70编码区域的核苷酸序列。组氨酸残基使蛋白质的亲和纯化能够进行(参见下文)。LVPR9S桥构成识别序列，用于通过凝血酶的蛋白分解作用，使从酶中能够除去亲和标记。感染SF-9昆虫细胞，感染多重性为0.5，感染后48小时收获。
ZAP70的提取和纯化
在由20mM Tris，pH 8.0、137mM NaCl、10％甘油、1％Triton X-100、1mM PMSF、1μg/ml亮肽素、10μg/ml抑肽酶与1mM原钒酸钠组成的缓冲液中溶解SF-9细胞。将可溶性溶胞产物装入螯合琼脂糖HiTrap柱(Pharmacia)，在50mM HEPES，pH 7.5、0.3M NaCl中平衡。融合蛋白用250mM咪唑洗脱。酶储存在含有50mM HEPES，pH7.5、50mMNaCl与5mM DTT的缓冲液中。
Lck来源
Lck或Lck的截断形式可以在商业上获得(例如来自UpstateBiotechno logy Inc.(Saranac Lake，N.Y.)和Santa CruzBiotechnology Inc.(Santa Cruz，Ca.))，或者使用常规方法从已知的天然或重组来源纯化。
PTK的酶联免疫吸附测定法(ELISA)
酶联免疫吸附测定法(ELISA)用于检测和测量酪氨酸激酶活性的存在。ELISA是按照已知方法进行的，例如Voller等，1980“酶联免疫吸附测定法”，《临床免疫学手册》第2版，Rose和Friedman编，359-371页，美国微生物学会，华盛顿特区。
修改所公开的方案，使其适合测定特异性PTK的活性。例如，下面提供用于进行ELISA实验的优选方案。为了测定化合物对其它受体PTK家系成员以及非受体酪氨酸激酶的活性而修改这些方案，这完全在本领域技术人员能力范围之内。为了测定抑制剂的活性，在测定中采用通用的PTK底物(例如聚(Glu4 Tyr)的无规共聚物，20,000-50,000MW)以及ATP(通常为5μM)，浓度大约两倍于表现Km。
下列操作用于测定本发明化合物对KDR、Flt-1、Tie-2、EGFR和ZAP70酪氨酸激酶活性的抑制效果：
缓冲液和溶液
PGT：聚(Glu Tyr)4∶1
在-20℃下储存粉末。将粉末溶于磷酸盐缓冲盐水(PBS)，得到50mg/ml溶液。在-20℃下储存1ml等分试样。在制备平板时用GibcoPBS稀释至250μg/ml。
反应缓冲液：100mM Hepes，20mM MgCl2，4mM MnCl2，5mM DTT，0.02％BSA，200μM NaVO4，pH 7.10
ATP：在-20℃下储存100mM等分试样。用水稀释至20μM。
洗涤缓冲液：含有0.1％吐温20的PBS。
抗体稀释缓冲液：0.1％牛血清白蛋白(BSA)的PBS溶液。
TMB底物：使用前将TMB底物与过氧化物溶液按9∶1混合，或者使用来自Neogen的K-蓝底物。
终止溶液：1M磷酸。
操作
1、平板的制备
将PBS中的PGT储备溶液(50mg/ml，冷冻)稀释至250μg/ml。在Corning改性平底高亲和性ELISA平板(Corning#25805-96)的每孔内加入125μl。向空白小孔內加入125μl PBS。覆盖上密封条，在37℃下恒温过夜。用250μl洗涤缓冲液洗涤1次，在37℃干燥恒温箱內干燥约2小时。将涂有样本的平板储存在4℃密封袋內备用。
2、酪氨酸激酶反应
-在20％DMSO水溶液中制备4x浓度的抑制剂溶液。
-制备反应缓冲液。
-制备酶溶液，以便在50μ1內有所需的单位数，例如对KDR来说，反应中制成1ng/μl，每孔共计50ng。储存在冰上。
-用100mM储备水溶液制成20μM的4x ATP溶液。储存在冰上。
-每孔加入50μl酶溶液(通常为5-50ng酶/孔，这取决于激酶的特异性活性)。
-加入25μl 4x抑制剂。
-加入25μl 4x ATP，用于抑制剂测定。
-在室温下恒温10分钟。
-每孔加入50μl 0.05N HCI终止反应。
-洗涤平板。
**最终反应浓度：5μM ATP，5％DMSO。
3、抗体结合
-将1mg/ml等分试样PY20-HRP(Pierce)抗体(磷酸酪氨酸抗体)用0.1％BSA的PBS溶液稀释至50ng/ml，分2步稀释(100x，然后200x)。
-每孔加入100μl Ab。在室温下恒温1小时。在4℃下恒温1小时。
-洗涤平板4次。
4、颜色反应
-制备TMB底物，每孔加入100μl。
-在650nm下监测0D，直至达到0.6。
-用1M磷酸终止。在平板读数器上摇动。
-立即在450nm下读取OD。
最佳恒温时间和酶反应条件因不同的酶制剂而有轻微变化，每批凭经验加以确定。
关于Lck，所用反应缓冲液是100mM MOPSO，pH 6.5、4mM MnCl2、20mM MgCl2、5mM DTT、0.2％BSA、200mM NaVO4，测定条件类似上述。
式I化合物可以在疾病治疗中具有治疗学应用，这些疾病涉及已经被鉴定的、包括本文没有提到的、以及尚未被鉴定的蛋白质酪氨酸激酶，它们都被式I化合物所抑制。所有本文例证的化合物都在50微摩尔或以下的浓度下显著抑制KDR激酶。有些本发明化合物还在50微摩尔或以下的浓度下显著抑制其它PTK，例如1ck。
Cdc2来源
人重组酶和测定缓冲液可以从商业来源获得(New EnglandBiolabs，Beverly，MA.USA)，或者可以用常规方法从已知的天然或重组来源纯化。
Cdc2测定
所用方案随所购试剂提供，仅作微小改变。简言之，反应在缓冲液中进行，其组成为50mM Tris，pH 7.5、100mM NaCl、1mM EGTA、2mM DTT、0.01％Brij、5％DMSO和10mM MgCl2(商品缓冲液)，其中补充有新鲜的300μM ATP(31μCi/ml)和30μg/ml IIIss型组蛋白，以上为最终浓度。反应体积为80μl，含有酶单位，时间为20分钟，温度为25℃，存在或不存在抑制剂。加入120μl 10％乙酸终止反应。从未结合的标记中分离底物，方法是将混合物点在磷酸纤维素试纸上，用75mM磷酸洗涤3次，每次5分钟。在液体闪烁剂的存在下用β计数器测量。
某些本发明化合物在50μM以下的浓度下显著抑制cdc2。
PKC激酶来源
PKC的催化亚单位可以从商业来源获得(Calbiochem)。
PKC激酶测定
采用放射性激酶测定法，按照已发表过的操作进行(Yasuda，I.，Kirshimoto，A.，Tanaka，S.，Tominaga，M.，Sakurai，A.，Nishizuka，Y.《生物化学与生物物理学研究通讯》3：166，1220-1227(1990))。简言之，所有反应都在激酶缓冲液中进行，其组成为50mMTris-HCl，pH 7.5、10mM MgCl2、2mM DTT、1mM EGTA、100μM ATP、8μM肽、5％DMSO和33P ATP(8Ci/mM)。将化合物与酶在反应容器內混合，加入ATP和底物混合物引发反应。加入10μl终止缓冲液(5mMATP的75mM磷酸溶液)终止反应后，将一部分混合物点在磷酸纤维素滤器上。点上的样本用75mM磷酸洗涤3次，温度为室温，时间为5至15分钟。用液体闪烁计数法量化所结合的放射标记。
Erk2酶来源
重组鼠酶和测定缓冲液可以从商业来源获得(New EnglandBiolabs，Beverly，MA.USA)，或者可以用常规方法从已知的天然或重组来源纯化。
Erk2酶测定
简言之，反应在缓冲液中进行，其组成为50mM Tris，pH 7.5、1mM EGTA、2mM DTT、0.01％Brij、5％DMSO和10mM MgCl2(商品缓冲液)，其中补充有新鲜的100μM ATP(31μCi/ml)和30μM髓磷脂碱性蛋白，采用供应商所推荐的条件。反应体积和测定所结合的放射性的方法如PKC测定法所述(参见上文)。
T-细胞活化作用的体外模型
一旦被有丝分裂素或抗原活化，T-细胞被诱导分泌IL-2，这是一种支持它们随后的增殖期的生长因子。因此，人们可以测量从原代T-细胞或适当T-细胞系中产生的IL-2或细胞本身的增殖，作为表示T-细胞活化作用的指标。这两种测定法都详细描述在文献中，它们的参数也有充分的引证(《免疫学中的流行方案》Vol 2，7.10.1-7.11.2)。
简言之，T-细胞可以通过与变应原刺激器细胞的共培养而被活化，这种过程被称为单向混合的淋巴细胞反应。按照厂商的指导，应答器和刺激器外周血液单核细胞通过Ficoll-Hypaque梯度(Pharmacia)加以纯化。刺激器细胞在有丝分裂上通过用丝裂霉素C(Sigma)处理或γ照射而被灭活。在有或没有供试化合物的存在下，将应答器与刺激器细胞共培养，二者比例为2比1。通常，将105个应答器与5×104个刺激器混合，平板接种(体积200μl)在U底微量滴定板(CostarScientific)中。将细胞在RPMI 1640中培养，其中补充有热灭活的胎牛血清(Hyclone Laboratories)或从男性供体汇集的人AB血清、以及5×10-5M 2-巯基乙醇和0.5％DMSO。培养物用0.5μCi 3H胸苷(Amersham)进行脉冲处理，一天后收获(通常在第三天)。收获培养物(Betaplate收获器，Wallac)，用液体闪烁法测定同位素的摄取(Betaplate，Wallac)。
相同培养物系统可用于通过测量IL-2的产生而测定T-细胞活化作用。培养开始后十八至二十四小时，除去上清液，按照厂商的指导，用ELISA(R and D Systems)测量IL-2浓度。
T-细胞活化作用的体內模型
可以在动物模型中试验化合物的体內效力，这些模型已知可直接测量T-细胞活化作用，或者已经证实T-细胞是效应器。恒定比例的T-细胞受体与单克隆抗-CD3抗体(Ab)的连接反应能够体内活化T-细胞。在这种模型中，对BALB/c小鼠腹膜內给以10μg抗-CD3 Ab，两小时后进行驱血法。接受供试药物的动物预先用单剂化合物处理，一小时后进行抗-CD3 Ab给药。用ELISA测量前炎性细胞因子干扰素-γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的血清水平，它们是T-细胞活化作用的指示器。相似的模型采用这样的体内T-细胞，先用特异性抗原启动，例如钥孔血蓝蛋白(KLH)，然后用相同抗原进行引流淋巴结细胞的次级体外挑战。如前文所述，细胞因子的测量用于估计所培养细胞的活化状态。简言之，在第0天，对C57BL/6小鼠皮下免疫接种乳化在完全Freund佐剂(CFA)中的100μgKLH。在免疫接种前一天，动物预先用化合物处理，随后在免疫接种后的第一天、第二天和第三天再用化合物处理。在第4天收获引流淋巴结，将它们的细胞按6×106/ml培养在组织培养基(RPMI1640，其中补充有热灭活的胎牛血清(HycloneLaboratories)、5×10-5M 2-巯基乙醇和0.5％DMSO)中达二十四小时和四十八小时。然后用ELISA估计培养物上清液的自分泌T-细胞生长因子白介素-2(IL-2)和/或IFN-γ水平。
还可以在人疾病的动物模型中试验铅化合物。这些模型例如是实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)和胶原诱发的关节炎(CIA)。EAE模型模拟人多发性硬化，在大鼠和小鼠中都有描述(《美国实验生物学会联合会会志》5：2560-2566，1991；鼠模型：《实验室研究》4(3)：278，1981；啮齿动物模型：《免疫学杂志》146(4)：1163-8，1991)。简言之，对小鼠或大鼠免疫接种髓磷脂碱性蛋白(MBP)或其神经肽衍生物、和CFA。加入细菌毒素可以诱发急性疾病，例如百日咳博代氏杆菌。T-细胞从MBP/肽免疫接种动物的过继转移诱发复发性/弛张性疾病。
用II型胶原免疫接种DBA/1小鼠可以诱发CIA(《免疫学杂志》142(7)：2237-2243)。早在抗原挑战后十天，小鼠即发展为关节炎的迹象，并且可以长达免疫接种后九十天。在EAE和CIA模型中，化合物都可以进行预防性给药，或者在疾病发作时给药。有效的药物应当降低严重性和/或发病率。
某些抑制一种或多种血管生成受体PTK和/或参与介导炎性应答的蛋白激酶、例如lck的本发明化合物在这些模型中能够降低关节炎的严重性和发病率。
还可以在小鼠同种移植物模型中试验化合物，既可以是皮肤的(《免疫学年评》10：333-58，1992；《移植术》57(12)：1701-17D6，1994)，也可以是心脏的(《美国解剖学杂志》113：273，1963)。简言之，将全厚皮肤移植物从C57BL/6小鼠移植到BALB/c小鼠上。从第六天开始，每天检查移植物的排斥迹象。在小鼠新生心脏移植模型中，将新生心脏从C57BL/6小鼠异位移植到成年CBA/J小鼠的耳廓上。移植后四至七天心脏开始搏动，用解剖显微镜寻找搏动的中止，可以通过观察对排斥作出估计。
细胞受体PTK测定
下列细胞测定用于测定不同本发明化合物对KDR/VEGFR2的活性水平和作用。相似的受体PTK测定采用特异性配体刺激物，使用本领域熟知的工艺可以设计用于其它酪氨酸激酶。
人脐静脉内皮细胞(HUVEC)內VEGF-诱发的KDR磷酸化作用，用蛋白质印迹法测量：
1、HUVEC细胞(来自所汇集的供体)购自Clonetics(San Diego，CA)，按照厂商指导进行培养。仅取早期细胞传代(3-8代)用于本测定。使用完全EBM培养液(Clonetics)，将细胞在100mm平皿(用于组织培养的Falcon；Becton Dickinson；Plymouth，England)中培养。
2、关于评价化合物的抑制活性，使细胞受胰蛋白酶作用，按0.5-1.0×105个细胞/孔接种在6-孔群集平板(Costar：Cambridge，MA)的每个小孔內。
3、接种后3-4天，平板是90-100％融合的。从所有小孔內除去培养液，小孔用5-10ml PBS清洗，与5ml EBM基础培养液恒温18-24小时，培养液中不加入添加剂(即血清饥饿)。
4、向细胞中加入抑制剂在1ml EBM培养液中的系列稀释液(最终浓度25μM、5μM或1μM)，在37℃下恒温一小时。然后向所有小孔內加入在2ml EBM培养液中的人重组VEGF165(R&D Systems)，最终浓度为50ng/ml，在37℃下恒温10分钟。未被处理的或仅用VEGF处理的对照细胞用于估计背景磷酸化作用和VEGF对磷酸化的诱导作用。
所有小孔然后用5-10ml含有1mM原钒酸钠(Sigma)的冷PBS清洗，将细胞溶解和刮取在200μlRIPA缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7，150mM NaCl，1％NP-40，0.25％脱氧胆酸钠，1mM EDTA)中，该缓冲液含有蛋白酶抑制剂(PMSF 1mM，抑肽酶1μg/ml，胃酶抑素1μg/ml，亮肽素1μg/ml，钒酸Na 1mM，氟化Na 1mM)和1μg/ml脱氧核糖核酸酶(所有化学品均来自Sigma Chemical Company，St Louis，MO)。使溶胞产物在14,000rpm下自旋30分钟，以排除细胞核。
然后加入冷(-20℃)乙醇(2体积)沉淀出等量蛋白质，时间最短为1小时，最长为过夜。使颗粒状物在含有5％β-巯基乙醇的Laemli样本缓冲液(BioRad；Hercules，CA)中重组，沸腾5分钟。将蛋白质用聚丙烯酰胺凝胶电泳(6％，1.5mm Novex，San Diego，CA)解析，用Novex系统转移到硝基纤维素膜上。用牛血清白蛋白(3％)阻滞后，蛋白质用抗-KDR多克隆抗体(C20，Santa Cruz Biotechnology；Santa Cruz，CA)或抗-磷酸酪氨酸单克隆抗体(4G10，UpstateBiotechnology，Lake Placid，NY)作为探针在4℃下探测过夜。用山羊抗兔或山羊抗小鼠IgG的HRP-缀合F(ab)2洗涤并恒温1小时后，用发射化学发光(ECL)系统(Amersham Life Science，ArlingtonHeight，IL)观察谱带。某些本发明化合物实例在不到50μM的浓度下显著抑制VEGF-诱发的KDR酪氨酸激酶磷酸化作用。
体內子宫水肿模型
本测定法测量化合物抑制小鼠子宫重量急性增加的能力，这种现象发生在雌激素刺激后的前几个小时內。这种子宫重量增加的早期发作已知是由水肿引起的，而水肿是由子宫脉管系统通透性增加所导致的。Cullinan-Bove和Koss(《內分泌学》(1993)，133：829-837)证明在雌激素刺激的子宫水肿与子宫內增加的VEGF mRNA表达之间存在密切而短暂的关系。这些结果已经利用中和抗VEGF单克隆抗体得到确认，该抗体显著减少雌激素刺激后子宫重量的急性增加(WO97/42187)。因此，这种系统可以充当VEGF信号和有关通透性过高与水肿的体内抑制模型。
材料：所有激素均购自Sigma(St.Louis，MO)或Cal Biochem(La Jolla，CA)，为冻干的粉末，并且按照供应商的指导制备。
载体组分(DMSO，Cremaphor EL)购自Sigma(St.Louis，MO)。
小鼠(Balb/c，8-12周龄)购自Taconic(Germantown，NY)，按照制度性《动物护理与使用委员会准则》(Animal Care and UseCommittee Guidelines)圈养在无病原体的动物设施內。
方法：
第1天：对Balb/c小鼠腹膜内(i.p.)注射12.5单位妊娠母马血清促性腺激素(PMSG)。
第3天：小鼠接受15单位人绒膜促性腺激素(hCG)i.p.。
第4天：小鼠随机分组，每组5-10只。将供试化合物通过i.p.、i.v.或p.o.途径给药，这取决于溶解度和载体，剂量为1-100mg/kg。载体对照组仅接受载体，留两组不进行治疗。
三十分钟后，对实验组、载体组和一组未治疗组i.p.注射17β-雌二醇(500μg/kg)。2-3小时后，通过吸入CO2处死动物。沿中线切开后，分离每只子宫，截取子宫颈下方至子宫与输卵管连接处的部分。除去脂肪和结缔组织，注意不要破坏子宫的完整性，然后称重。比较治疗组与未治疗组或载体处理组的平均重量。用学生检验测定显著性。非刺激的对照组用于监测雌二醇应答。
结果证明，当通过不同途径进行全身给药时，某些本发明化合物抑制水肿的形成。
某些本发明化合物是血管生成受体酪氨酸激酶的抑制剂，它们也能够在新血管形成的Matrigel植入物模型中显示活性。Matrigel新血管形成模型涉及新血管的形成，具有清楚的皮下植入的细胞外基质的“大理石花纹”，这是由产生前血管生成因子的肿瘤细胞的存在而诱发的(例如参见Passaniti，A.等《实验室研究》(1992)，67(4)，519-528；《解剖学记录》(1997)，249(1)，63-73；《国际癌症杂志》(1995)，63(5)，694-701；《血管生物学》(1995)，15(11)，1857-6)。模型优选地持续3-4天，终点包括在从未经抑制剂治疗的动物中除去相形对照而言的植入物之后的目视/图象可见新血管形成、显微镜微管密度测定和血红蛋白量化(Drabkin法)。模型或者可以采用bFGF或HGF作为刺激物。
某些本发明化合物抑制一种或多种致瘤性、原致瘤性或增殖依赖性蛋白激酶、或血管生成受体PTK，还抑制小鼠原发性小鼠、大鼠或人异种移植肿瘤的生长或抑制鼠模型转移瘤。
范例
I、合成
式I化合物环系的合成有两种一般方法，参见美国专利3,843,665和美国专利3,843,666。
在美国专利3,843,665中，吡唑环的环化是这样进行的，在催化量的酸的存在下，在惰性溶剂中，加热式II化合物与式III的芳族磺酰肼。反应进行5至30小时，优选地在75℃至100℃的温度下进行，得到其中R1是氢的式I化合物，
Figure A9981474401421
其中：
p是0、1、2；W是低级烷基；R2、R3、R4、R5、R6和X是如前文所定义的。式II化合物是这样制备的，在酸或碱催化剂的存在下，将适当官能化的式IV化合物用式V醛处理(Braun，R.A.；Mosher，W.A.《美国化学会会志》1958，80，2749)。
Figure A9981474401422
制备其中R1是氢的式I化合物环系的第二种方法参见美国专利3,843,666，在惰性溶剂中，例如芳烃，将通式VI化合物与催化量的有机羧酸或有机磺酸加热至75至l75℃达6至24小时，
Figure A9981474401423
其中：R2、R3、R4、R5、R6和X是如前文所定义的。
式VI化合物是这样制备的，在惰性溶剂中，将通式VII化合物用肼处理。反应在15至20℃下进行长达24小时。
或者，式I化合物可以这样制备，式VII化合物直接与肼反应，无需分离式VI化合物，例如在惰性溶剂中，例如甲醇，在酸催化剂的存在下，例如乙酸，在60℃至所用惰性溶剂沸点的温度下，加热式VII化合物与肼。
式I化合物还可以这样制备，在惰性溶剂中，例如甲醇，在15℃至所用惰性溶剂沸点的温度下，式XVI化合物与肼反应，
Figure A9981474401431
其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6和X是如前文所定义的。
通式VII化合物是这样制备的，在碱性条件下，将式VIII化合物用式V醛处理。反应在惰性溶剂中、在5℃至10℃的温度下进行3至6小时，
其中：
Y是任意常规的离去基团，例如氯、溴、碘、甲苯磺酸盐或甲磺酸盐，R3、R4、R5、R6和X是如前文所定义的。
式VII化合物也可以这样制备，在惰性溶剂中，例如甲醇、二氯甲烷、水或其混合物，在0℃至100℃的温度下，可选地在碱的存在下，例如氢氧化钠，式II化合物与环氧化剂反应，例如过氧化氢。
VI的环化也可以这样进行，用无机酸处理，例如盐酸、硫酸或磷酸。反应在低级烷醇中、在15℃至20℃的温度下进行12至48小时。反应产物IX然后可以这样芳化为I，在直链醚或环醚中与有机羧酸或有机磺酸加热至50℃至150℃的温度达8至30小时。
Figure A9981474401441
化合物IX可以这样二乙酰化，在惰性溶剂中，例如芳烃，在35℃至200℃的温度下，用式(RxCO)2O(X)酸酐处理5至8小时，其中Rx是C1-4烷基，得到式XI化合物。
化合物XI然后可以这样芳化为化合物XII，在惰性溶剂中与无机酸或有机酸加热至35℃至200℃的温度达4至8小时。最后，化合物XII可以这样转化为I，在惰性溶剂中，例如水或低级醇，在碱金属或碱土金属氢氧化物的存在下，加热至50℃至150℃的温度达8至30小时。
通式II化合物可以这样环化为式XIII化合物，在惰性溶剂中，例如甲醇，在35-150℃的温度下与肼反应。
式I化合物可以这样制备，可选地在惰性溶剂的存在下，例如烃，在15至250℃的温度下，式XIII化合物与脱氢剂反应，例如硫、氧、钯、二氧化锰或二氧化铅。
上述转化的具体实例可以在美国专利3,843,665和3,843,666中找到。
桥连羰基可以通过相应腙的Wolf-Kishner还原转化为亚甲基(Mosher，W.A.，Tawfik，E.-Z.，Lipp，D.W.《有机化学杂志》1971，36，3890)。
桥连羰基官能化的其它方法和具体实例可以在日本专利申请JP60130521A2和B.Loev，美国专利3,004,983(1960)中找到。
式I化合物可以这样制备，在-78℃至25℃的温度下，式XIV化合物
与强碱反应，例如正丁基锂，然后与式R2COG(XV)化合物反应，其中R2是如前文所定义的，G代表C1-6烷氧基。
式IV、VIII、XIV、XV和XVI化合物是商业上可得到的，或者可以按照本领域技术人员已知的方法加以制备。
其中X代表SO或SO2的式I化合物可以这样制备，按照本领域技术人员已知的方法氧化其中X代表S的式I化合物，例如使用适当摩尔当量的3-氯过苯甲酸。
其中X代表式C＝NOR7基团的式I化合物可以这样制备，按照本领域技术人员已知的方法，其中X代表羰基的式I化合物与式H2NOR7化合物反应。
其中R2＝4-吡啶基的式I化合物可以进一步在吡啶环的2-位官能化，反应按照本领域技术人员已知的方法，例如吡啶-N-氧化物介导的重排。
式I化合物中某些取代基可以按照本领域技术人员已知的方法相互转换。例如，烷氧基取代基可以与适合的醚裂解试剂反应，例如氢溴酸、三溴化硼或盐酸吡啶，得到具有羟基取代基的式I化合物。或者，具有烷氧基取代基的式I化合物可以这样制备，烷基化具有羟基取代基的式I化合物。羧酸酯取代基可以转化为羧基或酰胺取代基，羧酸取代基可以转化为羧酸酯或酰胺取代基。硝基取代基可以还原为胺，胺可以按照本领域技术人员已知的方法酰化。
本领域技术人员将领会到，某些取代基可能与上述方法中的有些试剂反应。在这种情况下，应当使用可供替代的方法，或者应当在反应前保护反应性取代基，在反应后去保护。
下列实施例举例说明本发明，它们仅供示例。每个实施例的最终产物通过一个或多个下列操作加以特征鉴定：高效液相色谱；元素分析；核磁共振光谱；红外光谱；和高分辨率质谱。使用下列缩写：
IMS＝工业用甲醇变性酒精
LCMS＝液相色谱/质谱
实施例1
a)在氮气下，将二氢茚-1-酮(10.0g)、乙醇(35ml)、水合肼(10.0ml)与冰乙酸(2.0ml)的混合物在回流下沸腾1小时。混合物冷却至20℃，混合物减压浓缩，得到固体，过滤收集，得到二氢茚-1-酮腙，m.p.84-86℃。
b)在0℃、氮气下，将正丁基锂溶液(15.0ml的2.5M己烷溶液)滴加到来自a)的腙(1.82g)在四氢呋喃(40ml)中的混合物中，并搅拌。混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后历经10分钟滴加3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯(1.41g)，混合物在0℃下搅拌20分钟。加入稀盐酸(40ml，3M)，混合物在回流下沸腾1小时。混合物冷却至环境温度，分层。含水层用碳酸氢钠中和，用乙醚萃取，得到棕色的油。该油用二氧化硅快速柱色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)作为移动相，得到3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，m.p.185-187℃。
实施例2
a)按照类似于实施例1的方式，在0℃、氮气下，将二氢茚-1-酮腙(3.55g)溶于四氢呋喃(80ml)，并搅拌。向溶液中加入正丁基锂(28.8ml的2.5M己烷溶液)，混合物在0℃下搅拌0.5小时。加入3-甲氧基苯甲酸乙酯(2.16g)，然后加入3M盐酸(80ml)，混合物如实施例1所述进行操作，得到3-(3-甲氧基苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，m.p.172-174℃。
b)在-40℃下，将三溴化硼的二氯甲烷溶液(4.58ml的1M溶液)加入到来自a)的产物(0.30g)在二氯甲烷(30ml)中的悬液中，并在氮气下搅拌。混合物在-40℃至-20℃下搅拌0.5小时，然后温热至环境温度。混合物在环境温度下搅拌0.5小时，然后倒入甲醇100ml中。加入二氧化硅，混合物预先被吸附在二氧化硅上，然后用快速柱色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚洗脱(1∶2.5，提高乙酸乙酯的比例直至达到100％乙酸乙酯，最后使用乙酸乙酯/甲醇(1∶1))。收集适当的部分，合并，从乙醇中重结晶，得到3-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚，m.p.302-304℃。
实施例3
在氮气下，将2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3(2H)-酮(1.50g，Maybridge Chemical Company，Tintagel，England)、水合肼(0.3ml)与丁-1-醇(50ml)的混合物在回流下沸腾7.5小时。在减压下除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤，干燥，过滤，蒸发，得到固体，用二氧化硅快速柱色谱纯化，用甲苯/乙酸乙酯(7.5∶1)作为移动相。收集适当部分，合并，蒸发，得到固体，用乙醚研制，过滤，得到3-苯基-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑，m.p.236-238℃。
实施例4
在0-5℃、搅拌下，将3-氯过苯甲酸(450mg，60％纯)的二氯甲烷(30ml)溶液历经15分钟滴加到3-苯基-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑(400mg)的二氯甲烷(50ml)溶液中。混合物在5-15℃下搅拌4小时，然后用水洗涤，干燥，蒸发，得到固体，用二氧化硅色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1∶3)作为移动相。收集适当部分，合并，蒸发，得到固体，用乙醚研制，过滤，得到3-苯基-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑4-氧化物，m.p.222-224℃。
实施例5
在0-5℃、搅拌下，将3-氯过苯甲酸(440mg，60％纯)的二氯甲烷(30ml)溶液历经15分钟滴加到3-苯基-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑(190mg)的二氯甲烷(30ml)溶液中。混合物在5-15℃下搅拌4小时，2小时后加入更多的3-氯过苯甲酸(220mg)。反应混合物用水洗涤，干燥，过滤，蒸发，得到固体，将其溶于乙酸乙酯(100ml)，用1M氢氧化钠溶液(50ml)、然后用水洗涤，然后干燥，过滤，蒸发，得到固体，用乙醚研制，过滤，得到3-苯基-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑4，4-二氧化物，m.p.266-268℃。
实施例6
将3-苯基茚并[1，2-c]吡唑-4(1H)-酮(1.28g，如JP 60-130521所述制备)、盐酸羟胺(0.5g)、乙酸钠(0.8g)、水(10ml)与甲醇(100ml)的混合物在回流下沸腾66小时。加入更多的盐酸羟胺(0.5g)、乙酸钠(0.8g)和水(10ml)，混合物再在回流下沸腾16小时。再加入盐酸羟胺(0.5g)和乙酸钠(0.8g)，混合物再在回流下沸腾20小时。混合物过滤，滤液减压浓缩，直到开始结晶为止。混合物冷却，过滤，得到固体，用水洗涤，干燥，得到3-苯基茚并[1，2-c]吡唑-4(1H)-酮肟，m.p.280℃(分解)。
实施例7
a)将二氢茚-1-酮(3.3g)、4-甲酰基苯甲酸甲酯(5.0g)、哌啶(0.6ml)与冰乙酸(0.5ml)的混合物在蒸汽浴上加热3小时。所得固体在工业用甲醇变性酒精(200ml)中沸腾，然后趁热过滤。所得固体残余物用工业用甲醇变性酒精洗涤，干燥，得到4-(1-氧代亚二氢茚-2-基甲基)苯甲酸甲酯，m.p.194-198℃。
b)将来自a)的产物(1.5g)悬浮在甲醇(10ml)与二氯甲烷(15ml)中，在0-5℃下搅拌，同时加入2M氢氧化钠溶液(2.7ml)，然后加入30％过氧化氢(100vol.1.1ml)。混合物在0-5℃下搅拌5分钟，然后在环境温度下搅拌24小时。向混合物中加入二氯甲烷(100ml)，然后用盐水洗涤(2×50ml)，干燥，过滤，蒸发，得到4-(1-氧代螺[二氢化茚-2，2’-环氧乙烷]-3’-基)苯甲酸甲酯，m.p.160-163℃。含水相用5M盐酸酸化，用二氯甲烷萃取，得到4-(1-氧代螺[二氢化茚-2，2’-环氧乙烷]-3’-基)苯甲酸，m.p.220℃，分解。
c)将4-(1-氧代螺[二氢化茚-2，2’-环氧乙烷]-3’-基)苯甲酸(750mg)、甲醇(30ml)与水合肼(0.16ml)的混合物在环境温度下搅拌，同时加入冰乙酸(6滴)。混合物在回流下沸腾24小时，然后在环境温度下放置24小时，然后冷却至0℃，过滤，得到4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸甲酯，m.p.224-226℃。
实施例8
将来自实施例7b的4-(1-氧代螺[二氢化茚-2，2’-环氧乙烷]-3’-基)苯甲酸(780mg)、甲醇(50ml)、水合肼(0.18ml)和冰乙酸(6滴)在回流下沸腾24小时。混合物在冰中冷却，过滤，得到4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸，m.p.＞320℃。
实施例9
将4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸(1.05g)与无水四氢呋喃(30ml)的混合物在环境温度下搅拌，同时加入三乙胺(1.1ml)。混合物在环境温度下搅拌0.5小时，然后冷却至3℃，在3-9℃下历经5至10分钟滴加氯甲酸甲酯(1.2ml)。混合物在3-9℃下搅拌1小时，然后在快速搅拌下加入到浓氨水溶液(70ml，SG 0.880)中。混合物在5℃下搅拌2小时，温热至环境温度。混合物减压浓缩，然后用1M氢氧化钠溶液(200ml)处理。混合物搅拌0.5小时，然后过滤。所得固体与2M氢氧化钠溶液(50ml)搅拌6小时，然后放置在环境温度下18小时。混合物过滤，得到固体，用水洗涤，干燥。该固体用二氧化硅快速色谱纯化，用二氯甲烷/工业用甲醇变性酒精/三乙胺(25∶2.5∶1.5)作为移动相。合并适当部分，浓缩，得到残余物，用水洗涤，在40℃真空下干燥，得到4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，m.p.290-293℃。
实施例10和11
a)将N-(1-氧代二氢茚-5-基)乙酰胺(10.0g，MaybridgeChemical Co.Ltd)、苯甲醛(6.73g)、冰乙酸(1.06g)与哌啶(10.8g)的混合物在氮气下加热至90℃。加入甲醇(200ml)，混合物冷却，然后过滤，得到N-(2-亚苄基-1-氧代二氢茚-5-基)乙酰胺(13.47g)。
b)将来自上述a)的产物(9.20g)、二氯甲烷(30ml)和甲醇(30ml)在20℃下搅拌，然后加入2M氢氧化钠溶液(15ml)和过氧化氢(6.6ml，100体积)，并在20℃下搅拌。混合物在20℃下搅拌24小时。进一步加入过氧化氢(3ml，100体积)，混合物搅拌24小时。混合物用冰乙酸中和，过滤收集所得固体，得到N-(1-氧代-3’-苯基螺[二氢化茚-2，2’-环氧乙烷]-5-基)乙酰胺，m.p.195-197℃。
c)将来自b)的产物(2.0g)溶于乙醇(30ml)，然后加入水合肼(0.34g)，然后加入冰乙酸(30滴)。混合物在回流下沸腾5小时，然后冷却。过滤收集固体，用二氧化硅快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作为移动相，得到N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)乙酰胺，m.p.275-276℃，为实施例10。
来自色谱的某些部分含有除实施例10以外的另一种化合物。合并这些部分，在减压下蒸发。将所得残余物溶于乙酸乙酯，用2M盐酸萃取。合并后的酸萃取液用2M氢氧化钠溶液碱化，过滤，得到3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基胺，m.p.228-230℃，为实施例11。
实施例12
a)将二氢茚-1-酮(20.0g)、4-硝基苯甲醛(27.0g)、冰乙酸(3.0g)与哌啶(3.06g)的混合物在95℃、氮气下加热3.5小时。混合物冷却至20℃，过滤，得到固体，从工业用甲醇变性酒精中重结晶，得到2-(4-硝基亚苄基)二氢茚-1-酮。
b)将来自a)的产物(28.0g)与二氯甲烷(100ml)和甲醇(100ml)在20℃下搅拌，然后加入2M氢氧化钠溶液(50ml)，然后加入过氧化氢(20ml，100体积)。混合物在20℃下搅拌24小时。进一步加入过氧化氢(10.0ml，100体积)，混合物再搅拌24小时。进一步加入过氧化氢(10ml，100体积)，混合物搅拌64小时。反应混合物用冰乙酸中和，过滤收集所生成的固体，干燥，得到3’-(4-硝基苯基)-1-氧代螺[二氢化茚-2，2’-环氧乙烷]。
c)将来自b)的产物(10.0g)溶于乙醇(180ml)，向所得溶液中加入水合肼(1.78g)，然后加入冰乙酸(30滴)。混合物在回流下沸腾5小时，然后冷却至20℃，在该温度下放置18小时。过滤收集固体，从丙酮中重结晶，得到3-(4-硝基苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，m.p.267-270℃。
实施例13
将来自实施例12的产物(3.0g)悬浮在工业用甲醇变性酒精(200ml)中，加入5％碳上的钯(250mg)，然后加入甲酸铵(2.05g)。混合物搅拌，在70℃下加热3小时，然后冷却至环境温度，然后过滤。滤液减压浓缩，用二氯甲烷研制，得到4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯胺，m.p.253-254℃。
实施例14
在温热下，将3-(4-吡啶基)-4，5-二氢-1H-苯并[g]吲唑(100mg，商业上可从Aldrich得到的化合物)溶于四氢呋喃(5-10ml)，然后加入3-氯过苯甲酸(1.25摩尔当量，70-75％纯)。混合物在55-60℃下加热4小时。过滤收集沉淀，用四氢呋喃、然后用乙醚洗涤，得到4-(4，5-二氢-1H-苯并[g]吲唑-3-基)吡啶1-氧化物。
实施例15
将来自实施例14的N-氧化物(150mg)溶于三氯氧化磷(6ml)。混合物在回流下沸腾4小时。在减压下除去过量三氯氧化磷，残余物用饱和碳酸钠溶液洗涤，产物用氯仿萃取，洗涤，干燥，蒸发，得到3-(2-氯-4-吡啶基)-4，5-二氢-1H-苯并[g]吲唑。
实施例16
将来自实施例14的N-氧化物(25mg)悬浮在二甲基甲酰胺(200μl)中，向该悬液中加入三甲基甲硅烷基氰化物(5摩尔当量)和三乙胺(3摩尔当量)。混合物在110℃下加热12小时，然后用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。分离有机层，干燥，过滤，蒸发，用快速柱色谱纯化，用20-40％乙腈的二氯甲烷溶液作为移动相，得到4-(4，5-二氢-1H-苯并[g]吲唑-3-基)-2-吡啶甲腈。
实施例17
将来自实施例16的产物(50mg)悬浮在乙醇(1ml)与水(0.5ml)的混合物中，其中还含有碳酸钠(1摩尔当量)和盐酸羟胺(2摩尔当量)。混合物在回流下沸腾4小时，然后冷却。过滤收集所生成的沉淀，得到4-(4，5-二氢-1H-苯并[g]吲唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺肟。
实施例18
向来自实施例16的产物(50mg)与DMSO(600μl)的混合物中加入碳酸钾(1摩尔当量)，然后滴加过氧化氢(250μl的30％溶液)。在加入完成后的几分钟內，有沉淀生成。混合物搅拌1小时，然后加入水。过滤收集沉淀，得到4-(4，5-二氢-1H-苯并[g]吲唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺。
实施例19
将碳上的钯(10％，一匙尖)加入到来自实施例16的产物(50mg)在三氟乙酸的甲醇溶液(5ml的5％v/v三氟乙酸的甲醇溶液)中的悬液中，混合物保持在氢气氛下达24小时，并搅拌。混合物过滤除去催化剂，滤液减压浓缩(至约0.5ml)。加入氯化氢乙醚溶液(20ml)，过滤收集所生成的沉淀，干燥，得到{[4-(4，5-二氢-1H-苯并[g]吲唑-3-基)-2-吡啶基]甲基}氯化铵。
实施例20
将来自实施例19的产物(100mg)悬浮在甲酸丙酯(10ml)与乙醇(1.5ml)中。该混合物在回流下沸腾，2分钟后加入三乙胺(0.5ml)。混合物在回流下沸腾4小时，然后冷却，用二氯甲烷(50ml)稀释。混合物用水洗涤，然后干燥，过滤，蒸发，得到残余物，用乙醚和二氯甲烷研制，得到N-{[4-(4，5-二氢-1H-苯并[g]吲唑-3-基)-2-吡啶基]甲基}甲酰胺。
实施例21-24
下列实施例是商业上可得到的，或者可以按照类似于实施例1-6所述的方法加以制备。
实施例21
3-(3，4-二甲氧基苯基)茚并[1，2-c]吡唑-4(1H)-酮肟。
实施例22
3-(4-甲基苯基)茚并[1，2-c]吡唑-4(1H)-酮肟(可从Menai得到)。
实施例23
3-(2-噻吩基)茚并[1，2-c]吡唑-4(1H)-酮(是商业上可得到的，或者可以按照类似于JP 60-130521所述方法加以制备)。
实施例24
3-苯基-1H-苯并呋喃并[3，2-c]吡唑。
实施例25
将4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸(0.8g)、甲胺的乙醇溶液(0.27ml的33％w/w溶液)、4-吡咯烷基吡啶(0.47g)、二异丙基碳二亚胺(0.5ml)与二氯甲烷(30ml)的混合物在环境温度下搅拌20小时。加入更多的甲胺的乙醇溶液(0.3ml的33％w/w溶液)、4-吡咯烷基吡啶(0.5g)和二异丙基碳二亚胺(1ml)，混合物在环境温度下搅拌3小时。在50℃减压下除去溶剂。混合物保持在真空下达2小时，然后加入二氯甲烷(50ml)。混合物在环境温度下搅拌20小时，然后放置72小时。过滤除去固体，用二氧化硅快速柱色谱纯化，用甲苯/乙酸(10∶1)、然后用乙酸乙酯作为移动相，得到N-甲基-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，m.p.182-188℃。
实施例26
a)在-78℃、氮气下，将二异丙氨基化锂(27.2ml的2.0M庚烷/THF/乙基苯溶液)滴加到搅拌着的5-甲氧基二氢茚-1-酮叔丁氧羰基腙(5.0g)的四氢呋喃(150ml)溶液中，并搅拌。加入完成后，混合物在-78℃下搅拌1.5小时，然后滴加噻吩-2-羧酸乙酯(3.39g)的四氢呋喃(25ml)溶液。混合物在-78℃下搅拌1.5小时，然后温热至环境温度。30分钟后，向反应混合物中加入饱和氯化铵溶液以终止反应，分层。含水层用乙醚萃取。合并后的有机相用2M盐酸洗涤，干燥，过滤，蒸发，得到残余物，将其溶于二氯甲烷(100ml)，加入三氟乙酸(0.35ml)。混合物在环境温度、氮气氛下搅拌，然后用快速柱色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚b.p.60-80℃(4∶1)作为移动相，得到6-甲氧基-2-叔丁氧羰基-3-(2-噻吩基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑。
b)在-78℃、氮气氛下，将三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.35ml的1M溶液)加入到来自a)的产物(100mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中，并搅拌。混合物在-78℃下搅拌2小时，然后使混合物缓慢温热至环境温度，在该温度下搅拌18小时。用水终止混合物的反应，分离有机层。含水层用二氯甲烷萃取，合并后的有机萃取液用盐水洗涤，干燥，过滤，蒸发，得到3-(2-噻吩基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-醇，m.p.＞300℃。
实施例27
a)在环境温度、氮气下，向4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯胺(400mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三乙胺(0.48ml)，并搅拌，然后加入苯甲酰氯(0.4ml)。混合物搅拌3小时，然后放置18小时。混合物过滤，得到4’-(1-苯甲酰基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰苯胺，m.p.241℃。
b)将来自a)的产物(0.35g)溶于甲醇(20ml)，加入2M氢氧化钠溶液(3.85ml)。混合物在20℃下搅拌2小时，然后过滤收集固体，在60℃真空中干燥2小时，得到4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰苯胺水合物，m.p.273-274℃。
实施例28
a)在环境温度下，向搅拌着的甲醇钠(1.28g)的甲醇(50ml)溶液中滴加硫代水杨酸甲酯(2.0g)。混合物在环境温度下搅拌15分钟，然后滴加2-(溴乙酰)噻吩(2.26g)的甲醇(50ml)溶液。加入完成后，混合物在回流下沸腾3小时，然后冷却，加入10％含水盐酸(100ml)。过滤收集固体，干燥，然后从乙醇中重结晶，得到2-噻吩甲酰苯并[b]噻吩-3-醇。
b)在氮气下，将来自a)的产物(500mg)、水合肼(106mg)与正丁醇(5ml)的混合物在回流下沸腾7小时。混合物在真空下浓缩，得到胶状物，从乙酸乙酯/石油醚b.p.60-80℃中结晶，得到固体，用二氧化硅快速柱色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚b.p.60-80℃(3∶7)作为移动相。收集适当的部分，蒸发，得到3-(2-噻吩基)-1H-苯并噻吩并[3，2-c]吡唑，m.p.236-238℃。
实施例29
将4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸甲酯(0.3g)与N，N-二乙基亚乙二胺(1ml)的混合物在150℃下加热3.5小时，然后在180℃下加热2小时。将混合物冷却，溶于工业用甲醇变性酒精，该溶液预先被吸附到二氧化硅上，装入快速柱顶部。柱子用二氯甲烷/工业用甲醇变性酒精/三乙胺(25∶2∶1)洗脱，得到固体，与水搅拌1小时，过滤，在60℃真空下干燥，得到N-(2-二乙氨基乙基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，m.p.172-174℃。
实施例30
将4-(1-氧代亚二氢茚-2-基甲基)苯酚(1.67g，《Chem.Ber.》1901，34，413)、对甲苯磺酰肼(1.95g)、对甲苯磺酸(0.27g)与乙醇(15ml)的混合物在回流下沸腾72小时。在减压下除去溶剂，残余物用二氧化硅快速柱色谱纯化，用石油醚b.p.60-80℃/乙酸乙酯(1∶1)作为移动相。收集适当部分，合并，蒸发，得到残余物，用石油醚b.p.60-80℃研制，得到固体，从乙醇中结晶，得到4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚，m.p.266-268℃。
实施例31
将3-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚(0.29g)、碳酸亚乙酯(0.11g)、痕量固体氢氧化钠(-匙尖20-40目颗粒)与无水二甲基甲酰胺(3ml)的混合物在氮气下搅拌，在100℃下加热45分钟。外部温度上升至140℃，混合物在该温度下加热3.5小时。反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，混合物用稀氢氧化钠水溶液、然后用水洗涤。有机相干燥，过滤，蒸发，得到残余物，用二氧化硅快速柱色谱纯化，用乙酸乙酯作为移动相。收集适当部分，合并，蒸发，得到固体，用二乙醚研制，过滤，得到2-[3-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基]乙醇，m.p.203-205℃。
实施例32
将4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸(0.37g)、二氯甲烷(20ml)与草酰氯(0.26ml)的混合物在15-20℃下搅拌，然后加入二甲基甲酰胺(3滴)。混合物在15-20℃下搅拌30分钟，然后在40℃下温热1小时。在减压下除去溶剂，得到固体，将其溶于二氯甲烷(20ml)，然后加入苯胺(0.13ml)和三乙胺(0.38ml)。混合物在环境温度、氮气下搅拌2小时，然后用水洗涤，干燥，过滤，蒸发，得到固体，用二氧化硅快速柱色谱纯化，得到4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰苯胺，m.p.186-190℃。
实施例33
将3-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚(2.4g)、无水碳酸钾(1.2g)、2-溴乙酸乙酯(1.2ml)与无水二甲基甲酰胺(20ml)的混合物在环境温度下搅拌24小时。混合物用二氯甲烷(200ml)稀释，用水、然后用1N氢氧化钠溶液洗涤。分离有机层，干燥，过滤，蒸发，得到油，用二氧化硅快速柱色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚b.p.60-80℃(1∶2)作为移动相。合并适当的部分，蒸发，得到3-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基乙酸乙酯，m.p.134-136℃。
实施例34
将3-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基乙酸乙酯(0.66g)、1M氢氧化钠溶液(4ml)与乙醇(20ml)的混合物在蒸汽浴上加热30分钟。在减压下除去溶剂，残余物与1M盐酸(20ml)在环境温度下搅拌1小时。混合物过滤，得到3-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基乙酸，m.p.246-248℃。
实施例35
按照类似于实施例33的方式，3-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚(0.20g)与4-溴丁酸乙酯(0.16g)反应，得到4-[3-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基]丁酸乙酯，m.p.142-148℃。
实施例36
按照类似于实施例34的方式，4-[3-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.36g)与1M氢氧化钠溶液(5ml)在乙醇(10ml)中反应，得到4-[3-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基]丁酸，m.p.216-217℃。
实施例37
在环境温度下，将4-[3-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基]丁酸(0.24g)在无水四氢呋喃(5ml)中搅拌，加入三乙胺(0.20ml)。混合物在环境温度下搅拌15分钟，然后在冰浴中冷却，然后加入氯甲酸甲酯(0.2ml)。混合物在冰浴温度下搅拌14、时，然后通过移液管滴加浓氨溶液(SG0.880，5ml)。混合物在0℃下搅拌5分钟，然后在减压下蒸发至干。残余物用二氧化硅快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/IMS/三乙胺(8∶1∶1)作为移动相。合并适当的部分，蒸发，得到4-[3-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基]丁酰胺，m.p.200-202℃。
实施例38
a)在0℃、氮气下，将氯乙酰氯(0.3g)加入到4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯胺(0.6g)、二氯甲烷(20ml)与三乙胺(0.27g)的混合物中，并搅拌。进一步加入三乙胺(0.37ml)和氯乙酰氯(0.21ml)，混合物再搅拌1小时。混合物过滤，用水洗涤，得到4’-(1-氯乙酰基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)氯乙酰苯胺。
b)在氮气下，将4’-(1-氯乙酰基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)氯乙酰苯胺(0.7g)、四氢呋喃(40ml)与吗啉(0.61g)的混合物在回流下沸腾5小时。加入碳酸钾(0.97g)，混合物再在回流下沸腾1小时。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，得到4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)吗啉代乙酰苯胺，m.p.291-292℃。
实施例39
将4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰氯((500mg)其制备方法是实施例8产物(1.45g)与草酰氯(1.5ml)在二氯甲烷(100ml)与DMF(8滴)中反应，然后蒸发溶剂)、二氯甲烷(50ml)、2-吗啉代乙醇(0.22ml)与三乙胺(0.5ml)的混合物在环境温度下搅拌3.5小时。混合物用水、然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后干燥，过滤，蒸发，得到油，用二氧化硅快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/IMS(10∶1)作为移动相，得到油，再次用快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/IMS(25∶1)作为移动相，得到产物2-吗啉代乙基4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸酯，为固体，m.p.168-172℃。
实施例40
将4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸甲酯(2.2g，实施例7)与N，N-二乙基亚乙二胺(7ml)的混合物在回流下沸腾5小时。混合物冷却，在环境温度下放置16小时。加入石油醚b.p.60-80℃(50ml)，然后倾析，留下胶状物，如上进一步用石油醚处理，将残余胶状物溶于二氯甲烷，用二氧化硅快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/IMS/三乙胺(25∶2∶1)作为移动相，得到固体，将其溶于乙醇(70ml)，然后使干燥氯化氢气体通过溶液。过滤收集所沉淀的固体，用乙醇洗涤，干燥，得到N-(2-二乙氨基乙基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺二盐酸盐，m.p.230℃。
实施例41-50
步骤1
在隔板密封的试管內，将二氯甲烷∶甲醇的1∶1混合物(体积比)(1ml)通过GilSon 215液体装置加入到原料烯酮(约50mg，见表A)中，然后加入2M氢氧化钠水溶液(1摩尔当量，见表A)，然后加入100体积含水过氧化氢(1.8摩尔当量)。所得溶液/悬液然后在环境温度下摇动20小时。LCMS分析后，进一步向每支反应试管內加入100体积含水过氧氧化氢(1.8摩尔当量)，这次是用手通过带塑料尖的移液管加入的。向含有显著量不溶物的试管內还进一步加入1∶1(体积比)二氯甲烷∶甲醇(1ml)。然后继续摇动24小时。
所有反应均用t.l.c.分析，向判断为反应不完全的试管內进一步加入100体积含水过氧化氢(1.8摩尔当量)，仍然是通过带塑料尖的移液管加入的(参见表A中用x3表示的反应)。将这些反应混合物在环境温度下搅拌3天。
反应溶液/悬液在二氯甲烷(约5ml)与水(约2ml)之间保持平衡，通过Empore过滤药筒滤出有机相，用二氯甲烷(约2ml)洗涤。二氯甲烷相蒸发，残余物进一步在真空中干燥。
表A
原料烯酮(mg) 2N含水NaOH(μl) 100体积含水H2O2(μl)
41 2-(3-硝基亚苄基)-1-二氢茚酮(49.7mg) 93.7 38.3×3
42 2-(4-硫代甲氧基亚苄基)-1-二氢茚酮(50.2mg) 94.2 38.5×2
43 2-(2-萘基亚甲基)-1-二氢茚酮(51.3mg) 94.9 38.8×2
44 2-(4-二氟甲氧基亚苄基)-1-二氢茚酮(51.3mg) 89.6 36.7×2
45 2-(4-乙酰氨基亚苄基)-1-四氢萘酮(50.5mg) 86.7 35.5×3
46 2-(4-溴-2-噻吩亚甲基)-1-二氢茚酮(50.9mg) 83.4 34.1×2
47 2-(4-苄氧基亚苄基)-1-四氢萘酮(50.7mg) 74.5 30.5×2
48 5，6-二甲氧基-2-(3-苯氧基亚苄基)-1-二氢茚酮(50.2mg) 67.4 27.6×3
49 2-[4-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)亚苄基]-1-二氢茚酮(50.2mg) 65.8 26.9×2
50 5，6，7-三甲氧基-2-(2，3，4-三甲氧基亚苄基)-1-二氢茚酮(50.0mg) 62.4 25.5×3
至于相应的2，3-环氧酮，称它们为步骤1产物。
步骤2
在隔板密封的试管內，向来自步骤1的产物中通过Gilson 215液体装置加入正丁醇(2ml)，然后加入水合肼(2摩尔当量，以步骤1所用原料烯酮的量计)的10体积％正丁醇溶液(见表B)。最后向每支试管内用手通过注射器加入冰乙酸(2滴)。反应在100℃下加热，并在用t.l.c.分析监测的基础上，摇动如表B所示时间。反应混合物蒸发至干，残余物用色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，必要的话用石油醚b.p.40-60℃稀释。蒸发适当的部分，在真空中干燥。必要的话，产物进一步用制备型HPLC纯化(见表B)，得到最终的吡唑。产物用LCMS分析，条件附后。
表B
反应细节
实施例 10％NH2NH2.H2O体积μl 在100℃下的加热时间 产物进一步用制备型HPLC纯化
41 182.5 6h 是
42 183.6 6h 否
43 184.8 22h 否
44 174.5 6h 否
45 168.8 38h 是
46 162.4 22h 否
47 145.1 38h 否
48 131.3 22h 否
40 128.2 6h 否
50 121.6 22h 否
收率/LCMS
实施例 MF MWt M+测量 HPLCRT(min) 最终质量
41 C16H11N3O2 277 是 4.67 3.5mg
42 C17H14N2S 278 是 4.94 5.3mg
43 C20H14N2 282 是 5.29 21.9mg
44 C17H12F2N2O 298 是 4.82 21.2mg
45 C19H17N3O 303 是 3.67 5.0mg
46 C14H2BrN2S 317 是 5.16 10.2mg
47 C24H20N2O 352 是 5.93 2.7mg
48 C24H20N2O3 384 是 5.16 16.3mg
49 C22H14F3N3O 393 是 5.56 20.1mg
50 C22H24N2O6 412 是 4.25 11.9mg
实施例41
3-(3-硝基苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑
实施例42
3-(4-硫代甲氧基苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑
实施例43
3-(2-萘基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑
实施例44
3-(4-二氟甲氧基苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑
实施例45
3-(4-乙酰氨基苯基)-4，5-二氢-2H-苯并[g]吲唑
实施例46
3-(4-溴-2-噻吩基)-4，5-二氢茚并[1，2-c]吡唑
实施例47
3-(4-苄氧基苯基)-4，5-二氢-2H-苯并[g]吲唑
实施例48
6，7-二甲氧基-3-(3-苯氧基苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑
实施例49
3-[4-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基]-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑
实施例50
6，7，8-三甲氧基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑
LC
柱：               5 HYPERSIL BDS C18(100×2.1mm)
移动相：           0.1％甲酸：MeCN(梯度见下)
条件：             10-100％MeCN 8分钟
(梯度)             100％MeCN 1分钟
                   100-10％MeCN 2分钟
                   (分析时间共计11分钟)
流速：             1ml/min
波长范围：         206-320nm
注射体积：         10μl
MS
电离：             APcI+ve/-ve
质量范围：         150-500m/z
锥体(cone)电压：   20
实施例51
a)将4-羟基-3-(羟甲基)苯甲醛(1.08g)、二氢茚-1-酮(0.94g)、乙醇(30ml)与5M氢氧化钠水溶液(1.6ml)的混合物在回流下沸腾6.5小时。混合物冷却至环境温度，在该温度下放置16小时。混合物用水(45ml)稀释，然后在冷却下加入5M盐酸(1.6ml)。过滤收集所生成的沉淀，用水洗涤，干燥，得到2-(4-羟基-3-(羟甲基)亚苄基)-1-二氢茚酮，m.p.194-195℃。
b)将来自a)的产物(0.85g)、对甲苯磺酰肼(0.9g)、对甲苯磺酸(0.12g)与乙醇(15ml)的混合物在回流下沸腾4.5小时。在环境温度、减压下除去溶剂，使残余物在二氯甲烷与碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机层，用水洗涤，通过移液管除去二氯甲烷，得到胶状物。该胶状物用二氧化硅快速柱色谱纯化，用10％和20％IMS的二氯甲烷溶液作为移动相。收集适当的部分，合并，蒸发，得到固体，用二乙醚研制，得到4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-羟甲基苯酚，m.p.＞300℃。
实施例52-55
按照类似于实施例51的方式，通过二氢茚-1-酮与适当的醛反应，制备下列实施例。
实施例52
2-甲氧基-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚，m.p.189-199℃，从3-羟基-4-甲氧基苯甲醛制备。
实施例53
2-氯-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚，m.p.235-236℃，从3-氯-4-羟基苯甲醛制备。
实施例54
2-甲氧基-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚，m.p.243-244℃，从4-羟基-3-甲氧基苯甲醛制备。
实施例55
3-氯-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚，m.p.231-233℃，从2-氯-4-羟基苯甲醛制备。
实施例56
在环境温度下，将4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚(0.28g，实施例30)、碳酸钾(0.16g)与2-溴乙酰胺(0.16g)的混合物一起在无水二甲基甲酰胺(5ml)中搅拌4天，然后在环境温度下放置9天。混合物用二氯甲烷(50ml)稀释，用1M氢氧化钠水溶液、然后用水洗涤。过滤收集萃取过程中剩余的一些不溶物。固体用二氧化硅快速柱色谱纯化，用乙酸乙酯作为移动相。收集适当的部分，合并，蒸发，得到2-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基]乙酰胺，m.p.247-248℃。
实施例57
将4’-(1-氯乙酰基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)氯乙酰苯胺(1.0g)的THF(40ml)溶液，二乙胺(0.73g)与碳酸钾(1.38g)的混合物在回流下沸腾6小时，然后冷却至20℃，在该温度下放置16小时。将混合物倒入水/乙酸乙酯(各50ml)中，分离有机层，干燥，蒸发，得到油性固体，用二氧化硅快速柱色谱纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液作为移动相，然后再用色谱纯化，用乙酸乙酯、然后用5％甲醇的二氯甲烷溶液作为移动相。收集适当的部分，合并，蒸发，得到4，-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)二乙氨基乙酰苯胺，m.p.99-100℃。
实施例58
a)将4-氰基苯甲酰甲基溴(3.0g)、硫代水杨酸甲酯(2.25g)、甲醇钠(1.52g)与乙醇(100ml)的混合物在回流下沸腾3.5小时。混合物冷却，用2M盐酸(100ml)稀释。过滤收集适当的部分，从乙醇中重结晶，得到2-(4-氰基苯甲酰基)-3-羟基苯并[b]噻吩。
b)将水合肼(5ml)通过4A分子筛(5g)加入到来自a)的产物(2.0g)的乙醇(100ml)溶液中，溶液中还含有冰乙酸(1滴)。混合物在回流下沸腾24小时，然后过滤。滤液减压浓缩，所得残余物用二氧化硅快速柱色谱纯化，用二乙醚/石油醚b.p.60-80℃(1∶1)作为移动相，得到固体，从乙醇/水中重结晶，得到4-(1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，m.p.290-292℃(分解)。
实施例59
按照类似于实施例58的方式，硫代水杨酸甲酯(2.76g)、4-硝基苯甲酰甲基溴(4.0g)、甲醇钠(1.94g)与乙醇(200ml)的混合物得到2-(4-硝基苯甲酰基)-3-羟基苯并[b]噻吩，取2.25g与水合肼(6ml)按类似于实施例58的方式反应，得到3-(4-氨基苯基)-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑，m.p.113-115℃。
实施例60
按照类似于实施例58的方式，4-甲氧基苯甲酰甲基溴(0.81g)与硫代水杨酸甲酯(5.0g)在甲醇钠和甲醇中反应，得到2-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-羟基[b]噻吩，后者与水合肼反应，得到3-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并噻吩并[3，2-c]吡唑，m.p.185-187℃。
实施例61
在-78℃、氮气下，将三溴化硼(3.0ml的1.0M二氯甲烷溶液)加入到来自实施例60的产物(210mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中，并搅拌。混合物缓慢温热至环境温度，在该温度下搅拌2天后，向混合物中加入氯化铵水溶液以终止反应。分离有机层，干燥，蒸发，得到残余物，用二氧化硅快速柱色谱纯化，用二氯甲烷、然后用递增量甲醇(直至15％甲醇)的二氯甲烷溶液作为移动相。收集适当的部分，合并，蒸发，得到3-(4-羟基苯基)-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑，m.p.137-139℃。
实施例62
5-氨基二氢茚-1-酮(2.5g)与苯甲酰氯(2.63g)在二氯甲烷与三乙胺中反应，得到5-苯甲酰氨基二氢茚-1-酮，后者与苯甲醛按类似于实施例7a)的方式反应，得到N-(2-亚苄基-1-氧代二氢茚-5-基)苯甲酰胺，后者与过氧化氢按类似于实施例7b)的方式反应，得到中间体，后者与水合肼按类似于实施例7c)的方式反应，反应混合物经过色谱纯化，得到-(3N-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，m.p.271℃。
实施例63
将4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚与含有2M氢氧化钠水溶液(0.41ml)的水(20ml)搅拌。小心地温热悬液，然后在环境温度下搅拌1.5小时，然后加入乙醇(20ml)，得到几乎为完全的溶液。在减压下除去溶剂，残余物在真空下干燥。固体用二乙醚(10ml)研制，过滤，得到4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚钠盐，m.p.＞300℃。
表1、2和3所示化合物是按照类似于实施例7b和7c的方式制备的。或者，这些化合物是按照类似于实施例30的方式制备的。
实施例64
将4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸甲酯(100mg)与N-(2-氨基乙基)吗啉(0.5ml)的混合物在150℃下搅拌5小时。混合物冷却，用石油醚b.p.40-60℃(20ml)洗涤。将混合物溶于二氯甲烷/IMS/三乙胺(25∶2∶1)混合物，用二氧化硅快速柱色谱纯化，用相同的溶剂混合物作为移动相。收集适当的部分，合并，蒸发，得到胶状物，将其溶于二氯甲烷，用水洗涤，然后干燥，过滤，蒸发，得到固体，用乙醚研制，过滤，得到N-(2-吗啉代乙基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺一水合物，m.p.210-214℃。
实施例65
按照类似于实施例7a的方式，二氢茚-1-酮与4-氰基苯甲醛反应，所得中间体产物与过氧化氢按类似于实施例7b的方式反应，得到中间体螺环化合物，后者与水合肼按类似于实施例7c的方式反应，得到4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲腈，m.p.245℃。
实施例66
6-甲氧基-2-(4-硫代甲氧基亚苄基)-1-四氢萘酮与过氧化氢反应，然后与水合肼反应，反应遵循实施例41-50所述的一般操作，得到7-甲氧基-3-(4-甲磺酰苯基)-4，5-二氢-2H-苯并[g]吲唑(C19H18N2O3S MWt 354，M+测量，HPLC纯度66％)。
实施例67
在氮气下，将3-苯基茚并[1，2-c]吡唑-4-(1H)-酮(2.4g)悬浮在甲苯(40ml)中，在20℃下加入三甲基铝(2.2ml的2M庚烷溶液)，并搅拌。混合物在90℃下加热16小时，然后冷却至环境温度，倒在含有浓盐酸(30ml)的碎冰(约600ml)上。过滤收集所沉淀的固体，从乙酸乙酯重结晶，趁热过滤，得到4-甲基-3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-4-醇，m.p.154-155℃。
实施例68二羟基4-(4H-茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基硼烷
在氮气氛中，将3-(4-溴苯基)-4H-茚并[1，2-c]吡唑(2.0g，6.43mmol)的无水THF(50ml)溶液加入到搅拌着的氢化钾(35％wt的矿物油分散系，0.365g，6.75mmol)的无水THF(50ml)悬液中。10分钟后，混合物冷却至约-78℃，加入叔丁基锂(1.5M戊烷溶液，8.78ml，13.18mmol)，混合物搅拌约15分钟。向该红色溶液中加入三异丙基硼酸酯的THF溶液(1.56ml，6.75mmol)，混合物温热至室温，搅拌过夜。加入盐酸(1M，150ml)，溶液搅拌约30分钟，用乙醚萃取(3×200ml)。合并后的乙醚萃取液然后用氢氧化钠萃取(3×100ml)。合并后的碱性萃取液用盐酸(2M)酸化，过滤所沉淀出来的固体，在真空下干燥，得到二羟基4-(4H-茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基硼烷(602mg，34％)。Mpt＞300℃
实施例69 4-(1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)苯甲醛
Figure A9981474401671
在氮气氛下，将3-(4-溴苯基)-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑(4.0g，12.2mmol)的无水THF(200ml)溶液滴加到搅拌着的氢化钾(35％wt的矿物油分散系，1.53g，13.4mmol)悬液中，保持温度为约0℃。加入完成后，反应混合物在约0℃下搅拌约15分钟，然后冷却至约-78℃。然后滴加叔丁基锂(1.5M戊烷溶液，17ml，25.62mmol)，混合物搅拌约45分钟。然后滴加无水DMF(61mmol)，保持温度为约-78℃。所得混合物在该温度下搅拌约1小时，温热至室温，搅拌过夜。向反应混合物中小心地加入盐酸(1M，200ml)以终止反应，分出两层。含水层用乙醚萃取(2×200ml)。合并后的萃取液和有机层用饱和碳酸氢钠(1×200ml)、水(3×200ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，除去溶剂，得到蜡状红色固体(1.3g)，用快速色谱纯化(用20％乙酸乙酯/80％60-80石油醚洗脱)，得到4-(1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)苯甲醛(200mg，6％)。Mpt 261-3℃
实施例70 4-(1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-N-[3-(咪唑-1-基)丙基]苄胺三盐酸盐
Figure A9981474401672
将4-(1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)苯甲醛(0.1g，0.36mmol)、3-(咪唑-1-基)丙胺(0.058g，0.47mmol)与冰乙酸(0.03ml，0.47mmol)的1，2-二氯乙烷溶液在室温下搅拌约1小时。然后一次性加入固体三乙酰氧基硼氢化钠(0.084g，0.4mmol)，所得混合物在室温下搅拌约16小时。另外加入一部分三乙酰氧基硼氢化钠(0.084g，0.4mmol)，混合物再搅拌24小时。将反应混合物倒在饱和碳酸氢钠溶液(20ml)上，搅拌约30分钟，分层，含水层用二氯甲烷萃取(2×50ml)。合并后的萃取液和有机层用水洗涤(1×25ml)，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，得到蜡状固体，将其溶于乙醇。加入两滴(浓)盐酸，溶液冷却，刮取固体，过滤除去之，在真空中干燥，得到4-(1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-N-[3-(咪唑-1-基)丙基]苄胺三盐酸盐(0.09g，50％)。Mpt 206-208℃
实施例71 4-(4-氧代-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸甲酯
将4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸甲酯(6.3g，实施例7)、铋酸钠(31g)、冰乙酸(180ml)与水(60ml)的混合物在回流下沸腾约3.5小时。进一步加入铋酸钠(33g)，混合物在回流下沸腾约24小时，然后冷却。加入饱和碳酸氢钠溶液调反应混合物的pH为8-9。反应混合物通过硅藻土垫过滤，残余固体用乙酸乙酯洗涤。分离有机层，干燥，过滤，蒸发，得到棕色固体。该固体在甲醇(50ml)中沸腾，冷却，滤出固体，然后干燥，得到4-(4-氧代-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸甲酯，m.p.235℃(分解)。
实施例72 4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺肟
将4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲腈(730mg，实施例65)、盐酸羟胺(0.4g)、碳酸钠(0.8g)与乙醇(30ml)的混合物在回流下沸腾约16小时。在约50℃、减压下除去溶剂，残余物与水(70ml)搅拌。混合物用乙酸乙酯萃取，合并后的有机相干燥，过滤，蒸发，得到固体。该固体用二氧化硅快速柱色谱纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到固体，用二乙醚洗涤，干燥，得到4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺肟，m.p.＞300℃。
实施例73 3-{4-[(2-二乙氨基乙基)氨基甲基]苯基}-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑三盐酸盐
将N-(2-二乙氨基乙基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺(2.75g，实施例29)与无水四氢呋喃(100ml)的混合物在室温、氮气下搅拌，分批加入氢化锂铝(3.4g)。反应混合物然后在回流下沸腾约2.5小时，然后在冰/水浴中冷却。加入乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)。然后分离出有机相，用盐水(25ml)洗涤，干燥，过滤，蒸发，得到黄色的油。该油用二氧化硅快速柱色谱纯化，用乙酸乙酯/乙醇/三乙胺(7∶2∶1)作为洗脱剂，得到淡黄色胶状物。将该胶状物溶于热乙醇(5ml)，加入盐酸(浓，0.6ml)，然后在减压下除去溶剂。胶状固体残余物在乙醇(10ml)中沸腾，在冰中冷却。过滤收集所沉淀的固体，用乙醇洗涤，得到3-{4-[(2-二乙氨基乙基)氨基甲基]苯基}-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑三盐酸盐，m.p.225℃。
实施例74 N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]苯磺酰胺
Figure A9981474401701
a)将4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯胺(1g)溶于二氯甲烷(30ml)，加入三乙胺(0.62ml)。反应混合物然后冷却至约0℃，历经5分钟滴加苯磺酰氯(0.57ml)。反应混合物然后温热至环境温度，搅拌约2小时。进一步加入苯磺酰氯(0.57ml)和三乙胺(0.62ml)，继续在环境温度下搅拌约4小时。然后加入二乙醚(80ml)和水(40ml)。过滤出固体沉淀，用碳酸氢钠水溶液(40ml)和二乙醚(40ml)洗涤。固体进一步用二氧化硅快速柱色谱纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂。合并早期部分，在真空中除去溶剂，得到N-[4-(1-苯磺酰基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]苯磺酰胺，为棕色固体(0.35g)，m.p.251-252℃，后期部分得到棕色固体(0.76g)，m.p.267-268℃。
b)将N-[4-(1-苯磺酰基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]苯磺酰胺(0.56g)悬浮在甲醇(40ml)中，在环境温度下加入2N氢氧化钠水溶液(5.3ml)。得到澄清的溶液。反应混合物在环境温度下搅拌约20分钟，然后倒在2N盐酸水溶液(75ml)上。有无色固体沉淀出来，过滤收集之(0.42g)。使固体在碳酸氢钠水溶液(25ml)与乙酸乙酯(25ml)之间分配，在环境温度下搅拌约30分钟。然后过滤收集，在约60℃真空中干燥，得到N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]苯磺酰胺，为无色固体(0.14g)，m.p.286-288℃。
实施例75 N-(2-吗啉代乙基)-4’-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基苯胺二盐酸盐
Figure A9981474401702
在环境温度、氮气下，将4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)吗啉代乙酰胺(1.5g，实施例38)溶于四氢呋喃(80ml)，历经10分钟分批加入氢化锂铝(0.6g)。混合物在环境温度下搅拌约6小时，然后倒在饱和硫酸钠水溶液(75ml)上，用二乙醚萃取(2×75ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中蒸发，得到黄色的油(2.24g)，用二氧化硅快速色谱纯化，用甲醇与二氯甲烷的1∶20至1∶4梯度混合物作为洗脱剂。合并适当的部分，在真空中蒸发，得到黄色固体(0.83g)。将该固体溶于乙醇(10ml)，加入浓盐酸(0.5ml)。过滤收集所沉淀的无色固体，得到N-(2-吗啉代乙基)-4’-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基苯胺二盐酸盐(0.94g)，m.p.284-285℃。
实施例76 N-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)-2-吗啉代乙酰胺
a)将3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基胺(2.0g)溶于二氯甲烷(70ml)，加入三乙胺(2.3ml)。所得混合物冷却至约0℃，加入氯乙酰氯(1.3ml)。反应混合物然后在环境温度、氮气下搅拌10小时。过滤收集所沉淀的无色固体，在约60℃真空中干燥，得到N-(1-氯乙酰基-3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)-2-氯乙酰胺(2.04g)，无需进一步纯化即可用在下面的阶段。
b)将N-(1-氯乙酰基-3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)-2-氯乙酰胺(1.0g)溶于四氢呋喃(30ml)，加入吗啉(0.87ml)。混合物然后在回流下加热约90分钟，冷却至环境温度，倒在水(100ml)上。过滤收集所沉淀的固体，在约60℃真空中干燥，得到N-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)-2-吗啉代乙酰胺，为棕色固体(0.87g)，m.p.141-148℃。
实施例77 N-(2-吗啉代乙基)-3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基胺三盐酸盐
Figure A9981474401721
在环境温度、氮气下，将N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)-2-吗啉代乙酰胺(0.6g)溶于四氢呋喃(40ml)，历经约10分钟分批加入氢化锂铝(0.24g)。混合物在环境温度下搅拌约24小时。进一步加入氢化锂铝(0.24g)，混合物再在环境温度下搅拌约24小时。然后倒在饱和硫酸钠水溶液(30ml)上，用二乙醚萃取(2×30ml)。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸发，得到黄色的油，用二氧化硅快速色谱纯化，用甲醇与二氯甲烷的1∶20混合物作为洗脱剂。合并适当的部分，在真空中蒸发，得到黄色固体。将该固体溶于乙醇(5ml)，加入浓盐酸(10滴)。过滤收集所沉淀的无色固体，得到N-(2-吗啉代乙基)-3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基胺三盐酸盐(0.18g)，m.p.180-182℃。
实施例78 4’-(1-乙酰基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)乙酰苯胺
Figure A9981474401722
a)将4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯胺(1g)溶于二氯甲烷(40ml)，加入三乙胺(1.14ml)，然后加入乙酸酐(0.85ml)。反应混合物然后在环境温度、氮气下搅拌2小时。过滤收集所沉淀的无色固体，用水洗涤，在约60℃真空中干燥，得到4’-(1-乙酰基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)乙酰苯胺，为无色固体(0.84g)，m.p.245-246℃。
b)将4’-(1-乙酰基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)乙酰苯胺(1.0g)悬浮在甲醇(40ml)中，加入2N氢氧化钠水溶液(15ml)。混合物在环境温度下搅拌约20分钟，然后倒在2N盐酸水溶液(75ml)上，过滤收集所沉淀的无色固体，在约60℃真空中干燥，得到4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)乙酰苯胺二盐酸盐(0.96g)，m.p.295-304℃。
实施例79 3-[4-(2-吗啉代乙氧基)苯基]-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑
Figure A9981474401731
将4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚(0.76g，实施例30)、4-(2-羟乙基)吗啉(0.85g)、三苯膦(1.77g)与二氯甲烷(20ml)的混合物一起在冰/水浴冷却下搅拌，滴加偶氮二羧酸二乙酯(1.16g)。所得混合物温热至室温，搅拌约24小时。在减压下蒸发除去溶剂，残余物用二氧化硅快速柱色谱纯化，用乙酸乙酯/乙醇(25％)洗脱，得到固体。该固体用二乙醚(10ml)研制，过滤，用二乙醚洗涤，在约65℃下干燥，得到3-[4-(2-吗啉代乙氧基)苯基]-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，m.p.175-6℃。
 E×#     R2   ×   R3，R4，R5，R6   制备方法备注  熔点℃
  80     4-(Ph)苯基 CH2     H   制备同Ex51 245-6
  81     4-(OPh)苯基 CH2     H   制备同Ex7 195-6
  82     4-(SO2Me)苯基 (CH2)2     R4＝MeO   制备同Ex66
  83   3-(CO2H)，4-(OH)苯基 CH2     H   制备同Ex51 283-4
  84   3-(NO2)，4-(oH)苯基 CH2     H   制备同Ex51 250-2
  85   3-(OCH2CONH2)苯基 CH2     H   制备同Ex56 246-8
  86     4-(OCH2Ph)苯基 CH2   R4，R5＝(MeO)2   制备同Ex51 110-4
  87     4-(OCH2Ph)苯基 CH2     R5＝MeO   制备同Ex51 228-31
  88     4-(OH)苯基 CH2 R4，R5＝(MeO)2   制备同Ex13 250-4
  89     3-(CONH(CH2)2MOR)4-(OH))苯基 CH2     H   制备同Ex40 160(dec)
  90   3-(CONH(CH2)2NEt2)，4-(OH)苯基 CH2     H   制备同Ex40 210(dec)
  91     4-(Br)苯基 CH2     H   制备同Ex7 277-9
  92     4-(OH)苯基 CH2     R4＝MeO   制备同Ex13 256-60
  93     4-(CONH(CH2)3NEt2)苯基 CH2     H   制备同Ex39 M+388
94     4-(CoNH(CH2)2OMe)苯基 CH2     H   制备同Ex39 M+333
  95     4-(CONH(4-NO2Ph))苯基 CH2     H   制备同Ex39 M+396
  96     4-(OH)苯基 CH2     R5＝MeO   制备同Ex51 237-40
  97     4-(CONH(CH2)2NEt2)苯基 CH2     R4＝NH2   制备同Ex29 212-4
  98     4-(Br)苯基 S     H   制备同Ex1-6 287-9
  99     4(OH)苯基 CH2 R3＝O(CH2)2OMe   制备同Ex51 197-8
  100     4-(SO2NH(CH2)2MOR)苯基 CH2     H   制备同Ex7 218-20
  101     4-(SO2NH(CH2)2OMe)苯基 CH2     H   制备同Ex7 184-6
  102     3-(CH2NMe2)，4-(OH)苯基 CH2     H 制备同Ex51 183-7
  103     4-(OH)苯基 CH2 R3＝O(CH2)2MOR   制备同Ex51 280(dec)
  104     4-(SO2NH(CH2)2NEt2)苯基 CH2     H   制备同Ex7 192-6
  105     4-(OCH2CONH2)苯基 CH2 R2＝O(CH2)2OMe   制备同Ex56 234-6
  106     4-(OH)苯基 CH2     R4＝(OH)R5＝O(CH2)2OMe   制备同Ex51 96-100
  107     4-(OH)苯基 CH2 R4＝O(CH2)2OMe   制备同Ex51 75-81
  108     4-(CONH(CH2)2NHEt)苯基 CH2     H   制备同Ex40 230
  109     4-(CONHCH2-2-PYRR)苯基 CH2     H   制备同Ex40 222-6
  110   4-(OCH2CONH2)苯基 CH2     R3＝OH   制备同Ex51 220
  111   4-(OCH2CO2H)苯基 CH2     H   制备同Ex34 250-3
实施例112 3-[2-(2H-1，2，3，4-四唑-5-基)-4-吡啶基]-4，5-二氢-2H-苯并[g]吲唑
将4-(4，5-二氢-2H-苯并[g]吲唑-3-基)-2-吡啶甲腈(50mg，0.184mmol)溶于5ml THF。向其中加入900mg(15eq)三丁基叠氮化锡。反应混合物加热约24小时，反应结束后进行HPLC。此时仍剩余一些原料；反应冷却至室温。在减压下除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(5ml)，向其中加入过量1N HCl。有沉淀生成，过滤，干燥，得到33mg白色固体。HPLC/MS确认有产物生成：MH+316.2，保留时间：1.73分钟。
实施例113-159的实验数据
三环吡唑、脲和氨基甲酸酯。
LC条件(分析级)：
柱：        PECOSPHERE，C18，3μm，33×4.6mm
梯度：      在4.5分钟內从100％pH 4.5，50mM NH4OAc/H2O
            至100％CH3CN
流速：      3.5ml/min
LC/MS纯化条件：
柱：        HypersilBDS，C18，5°，100×21.2mm
梯度：      一般在8.5分钟内从100％pH 4.5，50mMNH4OAc/H2O
            至100％CH3CN，但因所需分离而异。
流速：      25ml/min
熔点：
在电热9100熔点显微镜上，在开口的毛细管內记录熔点，未经校正。
IR：
使用KBr颗粒，在惠普Nicolete Impact 400FT-IR分光光度计上记录IR光谱。仅报导最强和最显著的谱带。
Figure A9981474401751
3-(4-异氰酸根合苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑2：向4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸1(5.8g，20.99mmol)的DMF(200ml)溶液中加入二苯基磷酰叠氮化物(5.22ml，23.09mmol)和Et3N(3.35ml，23.09mmol)。反应混合物加热至约80℃达约4小时，直至观察到不再有N2气放出。滤出浅白色沉淀，用EtOAc(3×5ml)和Et2O(3×5ml)洗涤。固体在真空下干燥，定量得到2，无需进一步纯化即可用在下面的步骤中。Mp 338-339℃.IR(KBr)2132，1723，1582，1520
实施例113-121
O-取代的N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯的一般操作：向适当醇的THF溶液中加入NaH(12eq)，反应混合物在约20℃下搅拌约45分钟。加入固体3-(4-异氰酸根合苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑2。反应混合物在约45℃下搅拌约3小时。加入2MHCl至pH＝7，粗物质用EtOAc萃取。快速色谱纯化(CH2Cl2/MeOH)得到纯的氨基甲酸酯3。
实施例113
2-(二乙氨基)乙基N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯
向N，N-二乙基乙醇胺(0.368ml，2.75mmol)的THF(5ml)溶液中加入NaH(60％的矿物油分散系，113mg，2.75mmol)。反应混合物在约20℃下搅拌约1小时，然后加入固体3-(4-异氰酸根合苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑2(58mg，0.22mmol)。反应混合物在约45℃下搅拌约3小时。向反应混合物中加入H2O以终止反应，产物用EtOAc萃取。粗物质用SiO2快速色谱纯化(MeOH/CH2Cl2，10/90)，得到51mg(62％)纯产物。LC/MS 391(M＋1)；LC保留时间2.68分钟。
实施例114
2-吗啉代乙基N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯：分离到56mg(66％)纯产物。LC/MS 405(M＋1)；LC保留时间2.69分钟。
实施例115
3-(二苄氨基)丙基N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯：分离到34mg(35％)纯产物。LC/MS 530(M＋1)；LC保留时间4.18分钟。
实施例116
2-[乙基(2-羟乙基)氨基]乙基N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯乙酸盐：分离到19mg(26％)纯产物。LC/MS 407(M＋1)；LC保留时间2.65分钟。
实施例117
2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]乙基N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯乙酸盐：分离到32mg(42％)纯产物。LC/MS 420(M＋1)；LC保留时间2.80分钟。
实施例118
1-甲基-2-丙氧基乙基N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯：分离到42mg(59％)纯产物。LC/MS 392(M＋1)；LC保留时间3.60分钟。
实施例119
2-(1-甲基四氢-1H-2-吡咯基)乙基N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯：分离到4mg(7％)纯产物。LC/MS 403(M＋1)；LC保留时间2.81分钟。
实施例120
2-[2-(二甲氨基)乙氧基]乙基N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯乙酸盐：分离到32mg(43％)纯产物。LC/MS 407(M＋1)；LC保留时间2.62分钟。
实施例121
2-(二乙氨基)-1-甲基乙基N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯乙酸盐：分离到7mg(9％)纯产物。LC/MS 405(M＋1)；LC保留时间2.84分钟。
Figure A9981474401781
实施例122-159
N’-取代的N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲4的一般操作：向3-(4-异氰酸根合苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑2的甲苯悬液中加入Et3N(5eq)和适当的胺(5eq)。反应混合物在约95℃下搅拌0.5至5小时。滤出固体，用EtOAc和Et2O洗涤，在真空中干燥，得到所需的脲4。
实施例122
N-[2-(二乙氨基)乙基]-N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲：将3-(4-异氰酸根合苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑2(75mg，0.274mmol)、Et3N(0.191ml，1.37mmol)、N，N-二乙基亚乙基二胺(0.112ml，1.37mmol)的甲苯(3ml)悬液加热至约95℃达约3小时。滤出白色固体，用EtOAc洗涤，在真空下干燥，得到61mg(57％)纯产物。LC/MS 390(M＋1)；LC保留时间2.76分钟。
实施例123
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(2-吗啉代乙基)脲：分离到84mg(76％)纯产物。LC/MS 404(M＋1)；LC保留时间2.50分钟。
实施例124
N1-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-1-哌啶甲酰胺：分离到32mg(49％)纯产物。LC/MS 359(M＋1)；LC保留时间3.36分钟。
实施例125
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-[2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]脲：分离到57mg(55％)纯产物。LC/MS 376(M＋1)；LC保留时间2.72分钟。
实施例126
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-四氢-2-呋喃基甲脲：分离到57mg(56％)纯产物。LC/MS 375(M＋1)；LC保留时间2.98分钟。
实施例127
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(2-呋喃甲基)脲：分离到66mg(65％)纯产物。LC/MS 371(M＋1)；LC保留时间3.34分钟。
实施例128
N-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲：分离到75mg(64％)纯产物。LC/MS 425(M＋1)；LC保留时间3.45分钟。
实施例129
N-环丁基-N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]：分离到60mg(64％)纯产物。LC/MS 345(M＋1)；LC保留时间3.28分钟。
实施例130
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(2-哌啶子基乙基)脲：分离到64mg(58％)纯产物。LC/MS 402(M＋1)；LC保留时间2.84分钟。
实施例131
N-苄基-N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲：分离到47mg(45％)纯产物。LC/MS 381(M＋1)；LC保留时间3.40分钟。
实施例132
N-[4-(二乙氨基)丁基]-N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲：分离到62mg(54％)纯产物。LC/MS 418(M＋1)；LC保留时间2.76分钟。
实施例133
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-[2-(2-噻吩基)乙基]脲：分离到65mg(59％)纯产物。LC/MS 401(M＋1)；LC保留时间3.44分钟。
实施例134
N-[3-(二乙氨基)丙基]-N’-[4-(1，4-二二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲：分离到50mg(45％)纯产物。LC/MS 404(M＋1)；LC保留时间2.73分钟。
实施例135
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-[(1-乙基四氢-1H-2-吡咯基)甲基]脲：分离到53mg(48％)纯产物。LC/MS 402(M＋1)；LC保留时间2.89分钟。
实施例136
N-(2，5-二氟苄基)-N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲：分离到15mg(13％)纯产物。LC/MS 417(M＋1)；LC保留时间3.50分钟。
实施例137
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]脲：分离到34mg(33％)纯产物。LC/MS 379(M＋1)；LC保留时间2.66分钟。
实施例138
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]脲：分离到4mg(1％)纯产物。LC/MS 365(M＋1)；LC保留时间2.48分钟。
实施例139
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(2，3-二羟基丙基)脲：分离到8mg(8％)纯产物。LC/MS 365(M＋1)；LC保留时间2.54分钟。
实施例140
N1-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-(2-吡啶基)-1-哌嗪甲酰胺：分离到68mg(71％)纯产物。LC/MS 437(M＋1)；LC保留时间3.13分钟。
实施例141
N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-甲脲：分离到54mg(63％)纯产物。LC/MS 390(M＋1)；LC保留时间2.60分钟。
实施例142
N1-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-1-azetane甲酰胺：分离到48mg(66％)纯产物。LC/MS 331(M＋1)；LC保留时间2.86分钟。
实施例143
N1-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-(4-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺：分离到63mg(63％)纯产物。LC/MS 454(M＋1)；LC保留时间3.53分钟。
实施例144
N-苄基-N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N-甲脲：分离到60mg(69％)纯产物。LC/MS 395(M＋1)；LC保留时间3.41分钟。
实施例145
N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N-乙基-N-(2-羟乙基)脲：分离到50mg(63％)纯产物。LC/MS 363(M＋1)；LC保留时间2.78分钟。
实施例146
N1-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪甲酰胺：分离到49mg(48％)纯产物。LC/MS 464(M－1)；LC保留时间3.45分钟。
实施例147
N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲脲：分离到55mg(67％)纯产物。LC/MS 376(M＋1)；LC保留时间2.48分钟。
实施例148
N1-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-甲基-1-哌嗪甲酰胺：分离到16mg(20％)纯产物。LC/MS 374(M＋1)；LC保留时间2.48分钟。
实施例149
N1-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪甲酰胺：分离到11mg(11％)纯产物。LC/MS 452(M＋1)；LC保留时间3.04分钟。
实施例150
N1-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-[(E)-3-苯基-2-丙烯基]-1-哌嗪甲酰胺：分离到47mg(45％)纯产物。LC/MS 476(M＋1)；LC保留时间3.26分钟。
实施例151
N1-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-苯基-1-哌嗪甲酰胺：分离到46mg(48％)纯产物。LC/MS 436(M＋1)；LC保留时间3.58分钟。
实施例152
N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N，N-二(2-甲氧基乙基)脲：分离到31mg(37％)纯产物。LC/MS 407(M＋1)；LC保留时间3.25分钟。
实施例153
N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N-(2，3-二羟基丙基)-N-甲脲：分离到36mg(43％)纯产物。LC/MS 379(M＋1)；LC保留时间2.62分钟。
实施例154
N，N-二[2-(二乙氨基)乙基]-N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲：分离到50mg(47％)纯产物。LC/MS 489(M＋1)；LC保留时间2.61分钟。
实施例155
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(2-吡啶甲基)脲：分离到38mg(45％)纯产物。LC/MS 382(M＋1)；LC保留时间2.85分钟。
实施例156
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(3-吡啶甲基)脲：分离到26mg(31％)纯产物。LC/MS 382(M＋1)；LC保留时间2.70分钟。
实施例157
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(4-吡啶甲基)脲：分离到43mg(51％)纯产物。LC/MS 382(M＋1)；LC保留时间2.69分钟。
实施例158
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(2-羟乙基)脲：分离到7mg(8％)纯产物。LC/MS 335(M＋1)；LC保留时间2.57分钟。
实施例159
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-[7-(二甲氨基)庚基]脲：分离到57mg(48％)纯产物。LC/MS 432(M＋1)；LC保留时间2.85分钟。
实施例160-209
化合物的合成测定：约85％
*条件A：EtOH，室温(对于脂族伯胺)
*条件B：p-TSA(催化剂)，甲苯，回流(对于仲胺或芳族胺)
Figure A9981474401842
Figure A9981474401861
Figure A9981474401871
Figure A9981474401872
实施例A
下列说明阐述本发明化合物在药物组合物制备中的用途。在该说明中，术语“活性化合物”表示本发明的任意化合物，但是确切地说是上述实施例之一的最终产物。
a)胶囊剂
在胶囊剂的制备中，将10重量份活性化合物与240重量份乳糖解聚集并掺合。将混合物装入硬胶囊內，每粒胶囊含有单位剂量或一部分单位剂量的活性化合物。
b)片剂
从下列成分制备片剂。
                                  重量份
活性化合物                         10
乳糖                               190
玉米淀粉                           22
聚乙烯吡咯烷酮                     10
硬脂酸镁                           3
将活性化合物、乳糖和一些淀粉解聚集、掺合，所得混合物用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液造粒。将干颗粒与硬脂酸镁和其余淀粉掺合。然后在压片机內压制混合物，得到片剂，每片含有含有单位剂量或一部分单位剂量的活性化合物。
c)肠衣片
按照上述(b)方法制备片剂。使用20％乙酸邻苯二甲酸纤维素和3％邻苯二甲酸二乙酯的乙醇∶二氯甲烷(1∶1)溶液，按常规方式将片剂包肠衣。
d)栓剂
在栓剂的制备中，将100重量份活性化合物结合在1300重量份甘油三酯栓剂基质中，将混合物制成栓剂，每支含有治疗学上有效量的活性化合物。
尽管本发明已经参照优选的实施方式加以确切地表现和描述，不过对本领域技术人员来说将不言而喻的是，可以进行各种方式和细节上的改变，而不背离如所附权利要求书所定义的发明精神和范围。本领域技术人员至多通过使用常规的实验法，将认识到或者将能够确定等价于本文具体所述发明的具体实施方式的其它方式。这样的等价方式也涵盖在权利要求书的范围內。

Claims (77)

1、抑制蛋白激酶活性的方法，包括将由式I代表的化合物及其药学上可接受的盐：
其中X代表a)取代的亚甲基，b)羰基，c)氧，d)式-C＝NOR7基团，其中的R7代表H或C1-4烷基，e)式NR8基团，其中的R8代表H、可选被取代的C1-4烷基或可选被取代的苯基，f)式(CH2)n基团，其中的n是1、2或3，或g)式S(O)p基团，其中的p是0、1或2；
R1代表H；
R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它们每个都是可选被取代的；
R3、R4、R5和R6独立地代表a)H，b)卤素，c)C1-6烷基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、卤素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定义的，d)C1-6烷氧基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、卤素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定义的，其条件是这些基团不与连接烷氧基氧的碳连接，e)可选被取代的苯氧基，f)羟基，g)式CORa基团，其中的Ra代表羟基、C1-6烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基团，其中的Rb和Rc独立地代表氢、C1-6烷基或苯基，其中的烷基和苯基可选地被一个或多个下列基团取代：羟基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj独立地代表氢或C1-6烷基，或者Rh和Rj与它们所连接的氮原子一起代表五、六或七元饱和杂环，该环可选地含有另外选自O、S或N的杂原子，并且可选地被C1-6烷基取代，h)式NRdRe基团，其中的Rd和Re独立地选自氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基或式CORf基团，其中的Rf代表氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每种情况中的烷基、环烷基和苯基都可选地被一个或多个下列基团取代：卤素、羟基、硝基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定义的，i)式O(CH2)mRg基团，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羟基或式NRdRe基团，其中的Rd和Re是如上所定义的；或者Rg代表式CORa基团，其中的Ra是如上所定义的，且m是1、2、3、4或5，j)硝基，k)可选被取代的苯基C1-6烷基，l)可选被取代的苯基C1-6烷氧基，m)氰基，或o)C2-4烯基或C2-4炔基，它们每个都可选地被苯基取代，该苯基可选地被一个或多个下列基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素，
其条件是
l)若X代表羰基或取代的亚甲基，R1是氢，R3、R4、R5和R6各自代表氢，则R2不是吡啶基、苯基或被C1-2烷基、卤素原子、低级烷氧基、羟基或氨基取代的苯基，和
2)若X是式(CH2)n基团，其中的n是1、2或3，R1是氢，R3、R4、R5和R6之二独立地代表氢、原子量为约19至36的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基，且其它两个代表氢，则R2不是噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基，它们每个都是未取代的，或具有两个或更少取代基的苯基，其中的取代基是原子量为约19至36的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；
以足够的浓度对所述激酶给药，以抑制所述激酶的酶活性。
2、权利要求1的方法，其中所述蛋白激酶是酪氨酸激酶。
3、权利要求2的方法，其中所述酪氨酸激酶是受体酪氨酸激酶或非受体酪氨酸激酶。
4、权利要求3的方法，其中所述酪氨酸激酶选自由KDR、flt-1、TIE-2、Lck、Src、fyn和yes组成的组。
5、权利要求1的方法，其中所述酪氨酸激酶的活性影响血管生成。
6、权利要求5的方法，其中所述酪氨酸激酶的抑制作用是抗血管生成的。
7、权利要求6的方法，其中所述酪氨酸激酶的所述抑制作用抑制疾病状态的发展，该疾病状态选自癌症、关节炎、动脉粥样硬化、牛皮癣、血管瘤、心肌血管生成、冠状与脑侧副血管形成、缺血性四肢血管生成、角膜疾病、潮红、新生血管性青光眼、黄斑变性、早熟的视网膜病、伤口愈合、溃疡、与螺杆菌属有关的疾病、骨折、子宫內膜异位、糖尿病性视网膜病、猫抓热和甲状腺增生。
8、权利要求2的方法，其中所述酪氨酸激酶的活性影响血管通透性过高或水肿的产生。
9、权利要求8的方法，其中所述酪氨酸激酶的抑制作用是抗水肿的。
10、权利要求9的方法，其中所述酪氨酸激酶的抑制作用抑制疾病状态的发展，该疾病状态选自灼伤、创伤、慢性肺疾病、中风、息肉、囊肿、滑膜炎、牛皮癣、慢性与变应性炎症、黄斑变性、糖尿病性视网膜病、早熟的视网膜病、卵巢过度刺激综合征、肺与脑水肿、瘢痕瘤、纤维变性、硬变、腕管综合征、成人呼吸窘迫综合征、腹水和与肿瘤有关的积液与水肿。
11、权利要求2的方法，其中所述酪氨酸激酶的抑制作用具有抗肿瘤作用。
12、权利要求2的方法，其中所述酪氨酸活性的抑制作用与抗生育力或堕胎作用有关。
13、式I化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X代表式S(O)p基团，其中的p代表0、1或2；
R1代表H；
R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它们每个都是可选被取代的；
R3、R4、R5和R6是如前文所定义的；
其条件是
1)若R1、R3、R4、R5和R6各自代表氢，且X代表SO2，则R2不代表苯基，和
2)若X代表S且R1、R3、R4、R5和R6各自代表氢，则R2不代表2，4-二氯苯基。
14、根据权利要求13的化合物，其中R2代表可选被取代的苯基、萘基、可选被取代的噻吩基、可选被取代的吡啶基、可选被取代的呋喃基或可选被取代的吡咯基。
15、根据权利要求13的化合物，其中
R2代表2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们每个都是可选被取代的，萘基和可选为单、二和三取代的苯基，其中的取代基选自可选被取代的烷氧基(尤其是甲氧基、3-吗啉代丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-羧基丙氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氨基甲酰基乙氧基、氨基甲酰基甲氧基、3-氨基甲酰基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-(全氢噻嗪-4-基)乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-(全氢噻嗪-4-基)丙氧基)、低级烷基(尤其是甲基)、卤素(尤其是氟和氯)、芳基(尤其是苯基)、羟基、芳氧基(尤其是苯氧基)、芳烷氧基(尤其是苄氧基)、二低级烷基氨基(尤其是二甲氨基)、多卤素低级烷基、多卤素低级烷氧基(尤其是二氟甲氧基)、硝基、氰基、低级烷硫基(尤其是甲硫基)、羧基、低级烷氧基羰基(尤其是甲酯基)、酰氨基(尤其是乙酰氨基和苯甲酰氨基)、可选被取代的氨基甲酰基(尤其是氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基)和吡啶氧基或吡啶硫基，其中的吡啶环可选地被一个或多个下列基团取代：三氟甲基或硝基。
16、根据权利要求13的化合物，其中
R2代表4-吡啶基、2-甲酰氨基甲基-4-吡啶基、2-氨基甲基-4-吡啶基、2-(羟基脒基)-4-吡啶基、2-氨基甲酰基-4-吡啶基、4-吡啶基-N-氧化物、2-氯-4-吡啶基、2-氰基-4-吡啶基、5-甲基-2-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)呋喃-2-基、苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-(3-吗啉代丙氧基)苯基、4-(2-吗啉代乙氧基)苯基、4-(3-羧基丙氧基)苯基、4-羧基甲氧基苯基、4-(3-氨基甲酰基丙氧基)苯基、4-氨基甲酰基甲氧基苯基、3-(3-吗啉代丙氧基)苯基、3-(2-吗啉代乙氧基)苯基、3-(3-羧基丙氧基)苯基、4-羧基甲氧基苯基、3-(3-氨基甲酰基丙氧基)苯基、3-氨基甲酰基甲氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3，5-二叔丁基-4-羟基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、2-氯-5-硝基苯基、4-氟-2-氯苯基、4-甲硫基苯基、4-联苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-苄氧基苯基、4-二甲氨基苯基、4-二乙氨基苯基、4-甲酯基苯基、4-氨基甲酰基苯基、4-氰基苯基、4-N-甲基氨基甲酰基苯基、4-N-苯基氨基甲酰基苯基、4-乙酰氨基苯基、4-苯甲酰氨基苯基、4-羧基苯基、4-[N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基]苯基、4-(丙-1-烯氧基)苯基、3-(2-羟基乙氧基)苯基、3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、3-[3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基、4-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、4-[3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基、2-呋喃基、5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基、3-溴-2-噻吩基、5-甲氧基-2-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-2-呋喃基、3-(N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、3-[3-(N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基、4-(N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、4-(吗啉代乙酰氨基)苯基和4-[3-(N-(2-吗啉代乙基氨基甲酰基)丙氧基]苯基。
17、根据权利要求13的化合物，其中
R3、R4、R5和R6独立地代表氢、卤素(尤其是氟)、可选被取代的低级烷氧基(尤其是甲氧基、3-吗啉代丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-羧基丙氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氨基甲酰基乙氧基、3-氨基甲酰基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-(全氢噻嗪-1-基)乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-(全氢噻嗪-4-基)丙氧基、氨基甲酰基甲氧基、羟基丙氧基、羟基乙氧基、(3-吗啉代)丙氧基和(2-吗啉代)乙氧基)、酰氨基(尤其是乙酰氨基和苯甲酰氨基)、可选被取代的氨基甲酰基(尤其是氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基和N-苯基氨基甲酰基)、羧基、硝基和氨基。
18、根据权利要求13的化合物，其中
R3、R4、R5和R6独立地代表6，7-二甲氧基、6，7，8-三甲氧基、6-氟、6-乙酰氨基、7-甲氧基、6-氨基甲酰基、6-(N-甲基氨基甲酰基)、、6-(N-苯基氨基甲酰基)、3-吗啉代丙氧基和2-吗啉代乙氧基。
19、式I化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X代表氧；
R1代表H；
R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它们每个都是可选被取代的；
R3、R4、R5和R6是如前文所定义的；
其条件是
若R1、R3、R4、R5和R6各自代表氢，则R2不代表苯基、2，4-二甲基苯基或2，4-二氯苯基。
20、根据权利要求19的化合物，其中R2代表可选被取代的苯基、萘基、可选被取代的噻吩基、可选被取代的吡啶基、可选被取代的呋喃基或可选被取代的吡咯基。
21、根据权利要求19的化合物，其中
R2代表2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们每个都是可选被取代的，萘基和可选为单、二和三取代的苯基，其中的取代基选自可选被取代的烷氧基(尤其是甲氧基、3-吗啉代丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-羧基丙氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氨基甲酰基乙氧基、氨基甲酰基甲氧基、3-氨基甲酰基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-(全氢噻嗪-4-基)乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-(全氢噻嗪-4-基)丙氧基)、低级烷基(尤其是甲基)、卤素(尤其是氟和氯)、芳基(尤其是苯基)、羟基、芳氧基(尤其是苯氧基)、芳烷氧基(尤其是苄氧基)、二低级烷基氨基(尤其是二甲氨基)、多卤素低级烷基、多卤素低级烷氧基(尤其是二氟甲氧基)、硝基、氰基、低级烷硫基(尤其是甲硫基)、羧基、低级烷氧基羰基(尤其是甲酯基)、酰氨基(尤其是乙酰氨基和苯甲酰氨基)、可选被取代的氨基甲酰基(尤其是氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基)和吡啶氧基或吡啶硫基，其中的吡啶环可选地被一个或多个下列基团取代：三氟甲基或硝基。
22、根据权利要求19的化合物，其中
R2代表4-吡啶基、2-甲酰氨基甲基-4-吡啶基、2-氨基甲基-4-吡啶基、2-(羟基脒基)-4-吡啶基、2-氨基甲酰基-4-吡啶基、4-吡啶基-N-氧化物、2-氯-4-吡啶基、2-氰基-4-吡啶基、5-甲基-2-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)呋喃-2-基、苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-(3-吗啉代丙氧基)苯基、4-(2-吗啉代乙氧基)苯基、4-(3-羧基丙氧基)苯基、4-羧基甲氧基苯基、4-(3-氨基甲酰基丙氧基)苯基、4-氨基甲酰基甲氧基苯基、3-(3-吗啉代丙氧基)苯基、3-(2-吗啉代乙氧基)苯基、3-(3-羧基丙氧基)苯基、4-羧基甲氧基苯基、3-(3-氨基甲酰基丙氧基)苯基、3-氨基甲酰基甲氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3，5-二叔丁基-4-羟基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、2-氯-5-硝基苯基、4-氟-2-氯苯基、4-甲硫基苯基、4-联苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-苄氧基苯基、4-二甲氨基苯基、4-二乙氨基苯基、4-甲酯基苯基、4-氨基甲酰基苯基、4-氰基苯基、4-N-甲基氨基甲酰基苯基、4-N-苯基氨基甲酰基苯基、4-乙酰氨基苯基、4-苯甲酰氨基苯基、4-羧基苯基、4-[N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基]苯基、4-(丙-1-烯氧基)苯基、3-(2-羟基乙氧基)苯基、3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、3-[3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基、4-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、4-[3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基、2-呋喃基、5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基、3-溴-2-噻吩基、5-甲氧基-2-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-2-呋喃基、3-(N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、3-[3-(N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基、4-(N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、4-(吗啉代乙酰氨基)苯基和4-[3-(N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基。
23、根据权利要求19的化合物，其中
R3、R4、R5和R6独立地代表氢、卤素(尤其是氟)、可选被取代的低级烷氧基(尤其是甲氧基、3-吗啉代丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-羧基丙氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氨基甲酰基乙氧基、3-氨基甲酰基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-(全氢噻嗪-1-基)乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-(全氢噻嗪-4-基)丙氧基、氨基甲酰基甲氧基、羟基丙氧基、羟基乙氧基、(3-吗啉代)丙氧基和(2-吗啉代)乙氧基)、酰氨基(尤其是乙酰氨基和苯甲酰氨基)、可选被取代的氨基甲酰基(尤其是氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基和N-苯基氨基甲酰基)、羧基、硝基和氨基。
24、根据权利要求19的化合物，其中
R3、R4、R5和R6独立地代表6，7-二甲氧基、6，7，8-三甲氧基、6-氟、6-乙酰氨基、7-甲氧基、6-氨基甲酰基、6-(N-甲基氨基甲酰基)、、6-(N-苯基氨基甲酰基)、(3-吗啉代)丙氧基和(2-吗啉代)乙氧基。
25、式I化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X代表式NR8基团；
R1代表H；
R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它们每个都是可选被取代的；
R3、R4、R5和R6是如前文所定义的。
26、根据权利要求25的化合物，其中R2代表可选被取代的苯基、萘基、可选被取代的噻吩基、可选被取代的吡啶基、可选被取代的呋喃基或可选被取代的吡咯基。
27、根据权利要求25的化合物，其中
R2代表2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们每个都是可选被取代的，萘基和可选为单、二和三取代的苯基，其中的取代基选自可选被取代的烷氧基(尤其是甲氧基、3-吗啉代丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-羧基丙氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氨基甲酰基乙氧基、氨基甲酰基甲氧基、3-氨基甲酰基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-(全氢噻嗪-4-基)乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-(全氢噻嗪-4-基)丙氧基)、低级烷基(尤其是甲基)、卤素(尤其是氟和氯)、芳基(尤其是苯基)、羟基、芳氧基(尤其是苯氧基)、芳烷氧基(尤其是苄氧基)、二低级烷基氨基(尤其是二甲氨基)、多卤素低级烷基、多卤素低级烷氧基(尤其是二氟甲氧基)、硝基、氰基、低级烷硫基(尤其是甲硫基)、羧基、低级烷氧基羰基(尤其是甲酯基)、酰氨基(尤其是乙酰氨基和苯甲酰氨基)、可选被取代的氨基甲酰基(尤其是氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基)和吡啶氧基或吡啶硫基，其中的吡啶环可选地被一个或多个下列基团取代：三氟甲基或硝基。
28、根据权利要求25的化合物，其中
R2代表4-吡啶基、2-甲酰氨基甲基-4-吡啶基、2-氨基甲基-4-吡啶基、2-(羟基脒基)-4-吡啶基、2-氨基甲酰基-4-吡啶基、4-吡啶基-N-氧化物、2-氯-4-吡啶基、2-氰基-4-吡啶基、5-甲基-2-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)呋喃-2-基、苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-(3-吗啉代丙氧基)苯基、4-(2-吗啉代乙氧基)苯基、4-(3-羧基丙氧基)苯基、4-羧基甲氧基苯基、4-(3-氨基甲酰基丙氧基)苯基、4-氨基甲酰基甲氧基苯基、3-(3-吗啉代丙氧基)苯基、3-(2-吗啉代乙氧基)苯基、3-(3-羧基丙氧基)苯基、4-羧基甲氧基苯基、3-(3-氨基甲酰基丙氧基)苯基、3-氨基甲酰基甲氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3，5-二叔丁基-4-羟基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、2-氯-5-硝基苯基、4-氟-2-氯苯基、4-甲硫基苯基、4-联苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-苄氧基苯基、4-二甲氨基苯基、4-二乙氨基苯基、4-甲酯基苯基、4-氨基甲酰基苯基、4-氰基苯基、4-N-甲基氨基甲酰基苯基、4-N-苯基氨基甲酰基苯基、4-乙酰氨基苯基、4-苯甲酰氨基苯基、4-羧基苯基、4-[N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基]苯基、4-(丙-1-烯氧基)苯基、3-(2-羟基乙氧基)苯基、3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、3-[3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基、4-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、4-[3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基、2-呋喃基、5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基、3-溴-2-噻吩基、5-甲氧基-2-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-2-呋喃基、3-(N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、3-[3-(N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基、4-(N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、4-(吗啉代乙酰氨基)苯基和4-[3-(N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基。
29、根据权利要求25的化合物，其中
R3、R4、R5和R6独立地代表氢、卤素(尤其是氟)、可选被取代的低级烷氧基(尤其是甲氧基、3-吗啉代丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-羧基丙氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氨基甲酰基乙氧基、3-氨基甲酰基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-(全氢噻嗪-1-基)乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-(全氢噻嗪-4-基)丙氧基、氨基甲酰基甲氧基、羟基丙氧基、羟基乙氧基、(3-吗啉代)丙氧基和(2-吗啉代)乙氧基)、酰氨基(尤其是乙酰氨基和苯甲酰氨基)、可选被取代的氨基甲酰基(尤其是氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基和N-苯基氨基甲酰基)、羧基、硝基和氨基。
30、根据权利要求25的化合物，其中
R3、R4、R5和R6独立地代表6，7-二甲氧基、6，7，8-三甲氧基、6-氟、6-乙酰氨基、7-甲氧基、6-氨基甲酰基、6-(N-甲基氨基甲酰基)、、6-(N-苯基氨基甲酰基)、(3-吗啉代)丙氧基和(2-吗啉代)乙氧基。
31、式I化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X代表式-C＝NOR7基团，其中的R7代表H或C1-4烷基；
R1代表H；
R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它们每个都是可选被取代的；
R3、R4、R5和R6是如前文所定义的；
其条件是
若R1、R3、R4、R5和R6各自代表氢，且X代表C＝NOH，则R2不代表4-甲基苯基或3，4-二甲氧基苯基。
32、根据权利要求31的化合物，其中R2代表可选被取代的苯基、萘基、可选被取代的噻吩基、可选被取代的吡啶基、可选被取代的呋喃基或可选被取代的吡咯基。
33、根据权利要求31的化合物，其中
R2代表2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们每个都是可选被取代的，萘基和可选为单、二和三取代的苯基，其中的取代基选自可选被取代的烷氧基(尤其是甲氧基、3-吗啉代丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-羧基丙氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氨基甲酰基乙氧基、氨基甲酰基甲氧基、3-氨基甲酰基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-(全氢噻嗪-4-基)乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-(全氢噻嗪-4-基)丙氧基)、低级烷基(尤其是甲基)、卤素(尤其是氟和氯)、芳基(尤其是苯基)、羟基、芳氧基(尤其是苯氧基)、芳烷氧基(尤其是苄氧基)、二低级烷基氨基(尤其是二甲氨基)、多卤素低级烷基、多卤素低级烷氧基(尤其是二氟甲氧基)、硝基、氰基、低级烷硫基(尤其是甲硫基)、羧基、低级烷氧基羰基(尤其是甲酯基)、酰氨基(尤其是乙酰氨基和苯甲酰氨基)、可选被取代的氨基甲酰基(尤其是氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基)和吡啶氧基或吡啶硫基，其中的吡啶环可选地被一个或多个下列基团取代：三氟甲基或硝基。
34、根据权利要求31的化合物，其中
R2代表4-吡啶基、2-甲酰氨基甲基-4-吡啶基、2-氨基甲基-4-吡啶基、2-(羟基脒基)-4-吡啶基、2-氨基甲酰基-4-吡啶基、4-吡啶基-N-氧化物、2-氯-4-吡啶基、2-氰基-4-吡啶基、5-甲基-2-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)呋喃-2-基、苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-(3-吗啉代丙氧基)苯基、4-(2-吗啉代乙氧基)苯基、4-(3-羧基丙氧基)苯基、4-羧基甲氧基苯基、4-(3-氨基甲酰基丙氧基)苯基、4-氨基甲酰基甲氧基苯基、3-(3-吗啉代丙氧基)苯基、3-(2-吗啉代乙氧基)苯基、3-(3-羧基丙氧基)苯基、4-羧基甲氧基苯基、3-(3-氨基甲酰基丙氧基)苯基、3-氨基甲酰基甲氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3，5-二叔丁基-4-羟基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、2-氯-5-硝基苯基、4-氟-2-氯苯基、4-甲硫基苯基、4-联苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-苄氧基苯基、4-二甲氨基苯基、4-二乙氨基苯基、4-甲酯基苯基、4-氨基甲酰基苯基、4-氰基苯基、4-N-甲基氨基甲酰基苯基、4-N-苯基氨基甲酰基苯基、4-乙酰氨基苯基、4-苯甲酰氨基苯基、4-羧基苯基、4-[N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基]苯基、4-(丙-1-烯氧基)苯基、3-(2-羟基乙氧基)苯基、3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、3-[3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基、4-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、4-[3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基、2-呋喃基、5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基、3-溴-2-噻吩基、5-甲氧基-2-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-2-呋喃基、3-(N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、3-[3-(N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基、4-(N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、4-(吗啉代乙酰氨基)苯基和4-[3-(N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基。
35、根据权利要求31的化合物，其中
R3、R4、R5和R6独立地代表氢、卤素(尤其是氟)、可选被取代的低级烷氧基(尤其是甲氧基、3-吗啉代丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-羧基丙氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氨基甲酰基乙氧基、3-氨基甲酰基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-(全氢噻嗪-1-基)乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-(全氢噻嗪-4-基)丙氧基、氨基甲酰基甲氧基、羟基丙氧基、羟基乙氧基、(3-吗啉代)丙氧基和(2-吗啉代)乙氧基)、酰氨基(尤其是乙酰氨基和苯甲酰氨基)、可选被取代的氨基甲酰基(尤其是氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基和N-苯基氨基甲酰基)、羧基、硝基和氨基。
36、根据权利要求31的化合物，其中
R3、R4、R5和R6独立地代表637-二甲氧基、6，7，8-三甲氧基、6-氟、6-乙酰氨基、7-甲氧基、6-氨基甲酰基、6-(N-甲基氨基甲酰基)、6-(N-苯基氨基甲酰基)、(3-吗啉代)丙氧基和(2-吗啉代)乙氧基。
37、式I化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X代表取代的亚甲基或羰基；
R1代表H；
R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它们每个都是可选被取代的；
R3、R4、R5和R6是如前文所定义的；
其条件是
1)若X代表羰基或取代的亚甲基，R1是氢，且R3、R4、R5和R6各自代表氢，则R2不是吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、苯基或被C1-2烷基、卤素原子、低级烷氧基、羟基或氨基取代的苯基；
2)若X代表亚甲基，R1是氢，R3、R4、R5和R6之二独立地代表氢、原子量为约19至36的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基，且其它两个代表氢，则R2不是噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基，它们每个都是未取代的，或具有两个或更少取代基的苯基，其中的取代基是原子量为约19至36的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；和
3)若X代表羰基，R2代表苯基、4-氯苯基或4-甲氧基苯基，则R3、R4、R5和R6不是三氟甲基；和
4)若X代表羰基，R2代表苯基，R3代表溴，R4代表羟基，且R5代表甲氧基，则R6不是氢，和
5)若X代表羰基，且R3、R4、R5和R6代表氢，则R6不是芳基。
38、根据权利要求37的化合物，其中R2代表可选被取代的苯基、萘基、可选被取代的噻吩基、可选被取代的吡啶基、可选被取代的呋喃基或可选被取代的吡咯基。
39、根据权利要求37的化合物，其中
R2代表2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们每个都是可选被取代的，萘基和可选为单、二和三取代的苯基，其中的取代基选自可选被取代的烷氧基(尤其是甲氧基、3-吗啉代丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-羧基丙氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氨基甲酰基乙氧基、氨基甲酰基甲氧基、3-氨基甲酰基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-(全氢噻嗪-4-基)乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-(全氢噻嗪-4-基)丙氧基)、低级烷基(尤其是甲基)、卤素(尤其是氟和氯)、芳基(尤其是苯基)、羟基、芳氧基(尤其是苯氧基)、芳烷氧基(尤其是苄氧基)、二低级烷基氨基(尤其是二甲氨基)、多卤素低级烷基、多卤素低级烷氧基(尤其是二氟甲氧基)、硝基、氰基、低级烷硫基(尤其是甲硫基)、羧基、低级烷氧基羰基(尤其是甲酯基)、酰氨基(尤其是乙酰氨基和苯甲酰氨基)、可选被取代的氨基甲酰基(尤其是氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基)和吡啶氧基或吡啶硫基，其中的吡啶环可选地被一个或多个下列基团取代：三氟甲基或硝基。
40、根据权利要求37的化合物，其中
R2代表4-吡啶基、2-甲酰氨基甲基-4-吡啶基、2-氨基甲基-4-吡啶基、2-(羟基脒基)-4-吡啶基、2-氨基甲酰基-4-吡啶基、4-吡啶基-N-氧化物、2-氯-4-吡啶基、2-氰基-4-吡啶基、5-甲基-2-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)呋喃-2-基、苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-(3-吗啉代丙氧基)苯基、4-(2-吗啉代乙氧基)苯基、4-(3-羧基丙氧基)苯基、4-羧基甲氧基苯基、4-(3-氨基甲酰基丙氧基)苯基、4-氨基甲酰基甲氧基苯基、3-(3-吗啉代丙氧基)苯基、3-(2-吗啉代乙氧基)苯基、3-(3-羧基丙氧基)苯基、4-羧基甲氧基苯基、3-(3-氨基甲酰基丙氧基)苯基、3-氨基甲酰基甲氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3，5-二叔丁基-4-羟基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、2-氯-5-硝基苯基、4-氟-2-氯苯基、4-甲硫基苯基、4-联苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-苄氧基苯基、4-二甲氨基苯基、4-二乙氨基苯基、4-甲酯基苯基、4-氨基甲酰基苯基、4-氰基苯基、4-N-甲基氨基甲酰基苯基、4-N-苯基氨基甲酰基苯基、4-乙酰氨基苯基、4-苯甲酰氨基苯基、4-羧基苯基、4-[N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基]苯基、4-(丙-1-烯氧基)苯基、3-(2-羟基乙氧基)苯基、3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、3-[3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基、4-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、4-[3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基、2-呋喃基、5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基、3-溴-2-噻吩基、5-甲氧基-2-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-2-呋喃基、3-(N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、3-[3-(N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基、4-(N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、4-(吗啉代乙酰氨基)苯基和4-[3-(N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基。
41、根据权利要求37的化合物，其中
R3、R4、R5和R6独立地代表氢、卤素(尤其是氟)、可选被取代的低级烷氧基(尤其是甲氧基、3-吗啉代丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-羧基丙氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氨基甲酰基乙氧基、3-氨基甲酰基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-(全氢噻嗪-1-基)乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-(全氢噻嗪-4-基)丙氧基、氨基甲酰基甲氧基、羟基丙氧基、羟基乙氧基、(3-吗啉代)丙氧基和(2-吗啉代)乙氧基)、酰氨基(尤其是乙酰氨基和苯甲酰氨基)、可选被取代的氨基甲酰基(尤其是氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基和N-苯基氨基甲酰基)、羧基、硝基和氨基。
42、根据权利要求37的化合物，其中
R3、R4、R5和R6独立地代表6，7-二甲氧基、6，7，8-三甲氧基、6-氟、6-乙酰氨基、7-甲氧基、6-氨基甲酰基、6-(N-甲基氨基甲酰基)、6-(N-苯基氨基甲酰基)、(3-吗啉代)丙氧基和(2-吗啉代)乙氧基。
43、式I化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X代表式(CH2)n基团，其中的n是1、2或3；
R1代表H；
R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它们每个都是可选被取代的；
R3、R4、R5和R6是如前文所定义的；
其条件是若X是式(CH2)n基团，其中的n是1、2或3，R1是氢，且R3、R4、R5和R6之二独立地代表氢、原子量为约19至36的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基，且其它两个代表氢，则R2不是噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基，它们每个都是未取代的，或具有两个或更少取代基的苯基，其中的取代基是原子量为约19至36的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基，
其条件是
若n是2，且R3、R4、R5和R6各自代表氢或甲氧基，则R2不代表3-羧基吡啶-2-基、3-甲酯基吡啶-2-基或2-羧基苯基。
44、根据权利要求43的化合物，其中R2代表可选被取代的苯基、萘基、可选被取代的噻吩基、可选被取代的吡啶基、可选被取代的呋喃基或可选被取代的吡咯基。
45、根据权利要求43的化合物，其中
R2代表2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们每个都是可选被取代的，萘基和可选为单、二和三取代的苯基，其中的取代基选自可选被取代的烷氧基(尤其是甲氧基、3-吗啉代丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-羧基丙氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氨基甲酰基乙氧基、氨基甲酰基甲氧基、3-氨基甲酰基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-(全氢噻嗪-4-基)乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-(全氢噻嗪-4-基)丙氧基)、低级烷基(尤其是甲基)、卤素(尤其是氟和氯)、芳基(尤其是苯基)、羟基、芳氧基(尤其是苯氧基)、芳烷氧基(尤其是苄氧基)、二低级烷基氨基(尤其是二甲氨基)、多卤素低级烷基、多卤素低级烷氧基(尤其是二氟甲氧基)、硝基、氰基、低级烷硫基(尤其是甲硫基)、羧基、低级烷氧基羰基(尤其是甲酯基)、酰氨基(尤其是乙酰氨基和苯甲酰氨基)、可选被取代的氨基甲酰基(尤其是氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基)和吡啶氧基或吡啶硫基，其中的吡啶环可选地被一个或多个下列基团取代：三氟甲基或硝基。
46、根据权利要求43的化合物，其中
R2代表4-吡啶基、2-甲酰氨基甲基-4-吡啶基、2-氨基甲基-4-吡啶基、2-(羟基脒基)-4-吡啶基、2-氨基甲酰基-4-吡啶基、4-吡啶基-N-氧化物、2-氯-4-吡啶基、2-氰基-4-吡啶基、5-甲基-2-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)呋喃-2-基、苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-(3-吗啉代丙氧基)苯基、4-(2-吗啉代乙氧基)苯基、4-(3-羧基丙氧基)苯基、4-羧基甲氧基苯基、4-(3-氨基甲酰基丙氧基)苯基、4-氨基甲酰基甲氧基苯基、3-(3-吗啉代丙氧基)苯基、3-(2-吗啉代乙氧基)苯基、3-(3-羧基丙氧基)苯基、4-羧基甲氧基苯基、3-(3-氨基甲酰基丙氧基)苯基、3-氨基甲酰基甲氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3，5-二叔丁基-4-羟基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、2-氯-5-硝基苯基、4-氟-2-氯苯基、4-甲硫基苯基、4-联苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-苄氧基苯基、4-二甲氨基苯基、4-二乙氨基苯基、4-甲酯基苯基、4-氨基甲酰基苯基、4-氰基苯基、4-N-甲基氨基甲酰基苯基、4-N-苯基氨基甲酰基苯基、4-乙酰氨基苯基、4-苯甲酰氨基苯基、4-羧基苯基、4-[N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基]苯基、4-(丙-1-烯氧基)苯基、3-(2-羟基乙氧基)苯基、3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、3-[3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基、4-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、4-[3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基、2-呋喃基、5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基、3-溴-2-噻吩基、5-甲氧基-2-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-2-呋喃基、3-(N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、3-[3-(N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基、4-(N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、4-(吗啉代乙酰氨基)苯基和4-[3-(N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基。
47、根据权利要求43的化合物，其中
R3、R4、R5和R6独立地代表氢、卤素(尤其是氟)、可选被取代的低级烷氧基(尤其是甲氧基、3-吗啉代丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-羧基丙氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氨基甲酰基乙氧基、3-氨基甲酰基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-(全氢噻嗪-1-基)乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-(全氢噻嗪-4-基)丙氧基、氨基甲酰基甲氧基、羟基丙氧基、羟基乙氧基、(3-吗啉代)丙氧基和(2-吗啉代)乙氧基)、酰氨基(尤其是乙酰氨基和苯甲酰氨基)、可选被取代的氨基甲酰基(尤其是氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基和N-苯基氨基甲酰基)、羧基、硝基和氨基。
48、根据权利要求43的化合物，其中
R3、R4、R5和R6独立地代表6，7-二甲氧基、6，7，8-三甲氧基、6-氟、6-乙酰氨基、7-甲氧基、6-氨基甲酰基、6-(N-甲基氨基甲酰基)、、6-(N-苯基氨基甲酰基)、(3-吗啉代)丙氧基和(2-吗啉代)乙氧基。
49、式I化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X代表a)取代的亚甲基，b)羰基，c)氧，d)式-C＝NOR7基团，其中的R7代表H或C1-4烷基，e)式NR8基团，其中的R8代表H、可选被取代的C1-4烷基或可选被取代的苯基，f)式(CH2)n基团，其中的n是1、2或3，或g)式S(O)p基团，其中的p是0、1或2；
R1代表H；
R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它们每个都是可选被取代的；
R3、R4、R5和R6独立地代表a)H，b)卤素，c)C1-6烷基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、卤素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定义的，d)C1-6烷氧基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、卤素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定义的，其条件是这些基团不与连接烷氧基氧的碳连接，或卤素e)可选被取代的苯氧基，f)羟基，g)式CORa基团，其中的Ra代表羟基、C1-6烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基团，其中的Rb和Rc独立地代表氢、C1-6烷基或苯基，其中的烷基和苯基可选地被一个或多个下列基团取代：羟基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj独立地代表氢或C1-6烷基，或者Rh和Rj与它们所连接的氮原子一起代表五、六或七元饱和杂环，该环可选地含有另外选自O、S或N的杂原子，并且可选地被C1-7烷基取代，h)式NRdR6基团，其中的Re和Re独立地选自氢、C1-6烷基、苯基或式CORf基团，其中的Rf代表氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或苯基，其中在每种情况中的烷基、环烷基和苯基都可选地被一个或多个下列基团取代：羟基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定义的，i)式O(CH2)mRg基团，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羟基或式NRdRe基团，其中的Rd和Re是如上所定义的；或者Rg代表式CORa基团，其中的Ra是如上所定义的，且m是1、2、3、4或5，j)硝基，k)可选被取代的苯基C1-6烷基，I)可选被取代的苯基C1-6烷氧基，或o)C2-4烯基或C2-4炔基，它们每个都可选地被苯基取代，该苯基可选地被一个或多个下列基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素，其条件是至少R3、R4、R5和R6之一或R2上的取代基代表下列之一：a)式O(CH2)mRg基团，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羟基或式NRdRe基团，其中的Rd和Re是如上所定义的；或者Rg代表式CORa基团，其中的Ra是如上所定义的，且m是1、2、3、4或5，b)C1-6烷基，被一个或多个下列基团取代：羟基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定义的，c)C1-6烷氧基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定义的，其条件是这些基团不与连接烷氧基氧的碳连接，或卤素d)式CORa基团，其中的Ra代表羟基、C1-6烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基团，其中的Rb和Rc是如上所定义的，e)式NRdRe基团，其中的Rd和Re是如上所定义的。
50、根据权利要求49的化合物，其中R2代表可选被取代的苯基、萘基、可选被取代的噻吩基、可选被取代的吡啶基、可选被取代的呋喃基或可选被取代的吡咯基。
51、根据权利要求49的化合物，其中
R2代表2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们每个都是可选被取代的，萘基和可选为单、二和三取代的苯基，其中的取代基选自可选被取代的烷氧基(尤其是甲氧基、3-吗啉代丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-羧基丙氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氨基甲酰基乙氧基、氨基甲酰基甲氧基、3-氨基甲酰基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-(全氢噻嗪-4-基)乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-(全氢噻嗪-4-基)丙氧基)、低级烷基(尤其是甲基)、卤素(尤其是氟和氯)、芳基(尤其是苯基)、羟基、芳氧基(尤其是苯氧基)、芳烷氧基(尤其是苄氧基)、二低级烷基氨基(尤其是二甲氨基)、多卤素低级烷基、多卤素低级烷氧基(尤其是二氟甲氧基)、硝基、氰基、低级烷硫基(尤其是甲硫基)、羧基、低级烷氧基羰基(尤其是甲酯基)、酰氨基(尤其是乙酰氨基和苯甲酰氨基)、可选被取代的氨基甲酰基(尤其是氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基)和吡啶氧基或吡啶硫基，其中的吡啶环可选地被一个或多个下列基团取代：三氟甲基或硝基。
52、根据权利要求49的化合物，其中
R2代表4-吡啶基、2-甲酰氨基甲基-4-吡啶基、2-氨基甲基-4-吡啶基、2-(羟基脒基)-4-吡啶基、2-氨基甲酰基-4-吡啶基、4-吡啶基-N-氧化物、2-氯-4-吡啶基、2-氰基-4-吡啶基、5-甲基-2-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)呋喃-2-基、苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-(3-吗啉代丙氧基)苯基、4-(2-吗啉代乙氧基)苯基、4-(3-羧基丙氧基)苯基、4-羧基甲氧基苯基、4-(3-氨基甲酰基丙氧基)苯基、4-氨基甲酰基甲氧基苯基、3-(3-吗啉代丙氧基)苯基、3-(2-吗啉代乙氧基)苯基、3-(3-羧基丙氧基)苯基、4-羧基甲氧基苯基、3-(3-氨基甲酰基丙氧基)苯基、3-氨基甲酰基甲氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3，5-二叔丁基-4-羟基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、2-氯-5-硝基苯基、4-氟-2-氯苯基、4-甲硫基苯基、4-联苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-苄氧基苯基、4-二甲氨基苯基、4-二乙氨基苯基、4-甲酯基苯基、4-氨基甲酰基苯基、4-氰基苯基、4-N-甲基氨基甲酰基苯基、4-N-苯基氨基甲酰基苯基、4-乙酰氨基苯基、4-苯甲酰氨基苯基、4-羧基苯基、4-[N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基]苯基、4-(丙-1-烯氧基)苯基、3-(2-羟基乙氧基)苯基、3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、3-[3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基、4-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、4-[3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基、2-呋喃基、5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基、3-溴-2-噻吩基、5-甲氧基-2-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-2-呋喃基、3-(N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、3-[3-(N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)丙氧基-苯基]、4-(N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、4-(吗啉代乙酰氨基)苯基和4-[3-(N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基。
53、根据权利要求49的化合物，其中
R3、R4、R5和R6独立地代表氢、卤素(尤其是氟)、可选被取代的低级烷氧基(尤其是甲氧基、3-吗啉代丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-羧基丙氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氨基甲酰基乙氧基、3-氨基甲酰基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-(全氢噻嗪-1-基)乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-(全氢噻嗪-4-基)丙氧基、氨基甲酰基甲氧基、羟基丙氧基、羟基乙氧基、(3-吗啉代)丙氧基和(2-吗啉代)乙氧基)、酰氨基(尤其是乙酰氨基和苯甲酰氨基)、可选被取代的氨基甲酰基(尤其是氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基和N-苯基氨基甲酰基)、羧基、硝基和氨基。
54、根据权利要求49的化合物，其中
R3、R4、R5和R6独立地代表6，7-二甲氧基、6，7，8-三甲氧基、6-氟、6-乙酰氨基、7-甲氧基、6-氨基甲酰基、6-(N-甲基氨基甲酰基)、、6-(N-苯基氨基甲酰基)、(3-吗啉代)丙氧基和(2-吗啉代)乙氧基。
55、化合物，选自：
3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚，
3-苯基-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑，
3-(2-噻吩基)-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑，
3-苯基-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑4-氧化物，
3-苯基-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑4，4-二氧化物，
3-(2-噻吩基)-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑，
3-苯基茚并[1，2-c]吡唑-4(1H)-酮肟，
3-(3，4-二甲氧基苯基)茚并[1，2-c]吡唑-4(1H)-酮肟，
3-(4-甲基苯基)茚并[1，2-c]吡唑-4(1H)-酮肟，
3-(2-噻吩基)茚并[1，2-c]吡唑-4(1H)-酮，
3-苯基-1H-苯并呋喃并[3，2-c]吡唑，
1，4-二氢-3-苯基吡唑并[4，3-b]吲哚，
1，4-二氢-4-甲基-3-苯基吡唑并[4，3-b]吲哚，
4，4-二甲基-3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸甲酯，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)乙酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-吗啉代丙酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)吗啉代乙酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰苯胺，
N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)乙酰胺，
3-吗啉代-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)丙酰胺，
N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰苯胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-甲基-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰苯胺，
N-(2-二乙氨基乙基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-吗啉代乙基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚，
3-[3-(2-吗啉代乙氧基)苯基]-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-(2-噻吩基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-醇，
6-(2-吗啉代乙氧基)-3-(2-噻吩基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基乙酸，
3-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基乙酸乙酯，
3-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基乙酰胺，
N-(2-二乙氨基乙基)-3-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基乙酰胺，
N-(2-吗啉代乙基)-3-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基乙酰胺，
4-{3-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基}丁酸，
4-{3-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基}丁酸乙酯，
4-{3-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基}丁酰胺，
N-(2-二乙氨基乙基)-4-{3-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基}丁酰胺，
N-(2-吗啉代乙基)-4-{3-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基}丁酰胺，
3-(2-噻吩基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-甲酰胺，
N-甲基-3-(2-噻吩基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-甲酰胺，
N-(2-吗啉代乙基)-3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-甲酰胺，
3-(2-噻吩基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-甲酰苯胺，
N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)乙酰胺，
3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基胺，
3-(4-硝基苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯胺，
4-(4，5-二氢-1H-苯并[g]吲唑-3-基)吡啶1-氧化物，
3-(2-氯-4-吡啶基)-4，5-二氢-1H-苯并[g]吲唑，
4-(4，5-二氢-1H-苯并[g]吲唑-3-基)-2-吡啶甲腈，
4-(4，5-二氢-1H-苯并[g]吲唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺肟，
4-(4，5-二氢-1H-苯并[g]吲唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺，
{[4-(4，5-二氢-1H-苯并[g]吲唑-3-基)-2-吡啶基]甲基}氯化铵，
N-{[4-(4，5-二氢-1H-苯并[g]吲唑-3-基)-2-吡啶基]甲基}甲酰胺，
2-[3-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基]乙醇，
2-吗啉代乙基4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸酯，
3-(3-硝基苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-(4-硫代甲氧基苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-(2-萘基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-(4-二氟甲氧基苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-(4-乙酰氨基苯基)-4，5-二氢-2H-苯并[g]吲唑，
3-(4-溴-2-噻吩基)-4，5-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-(4-苄氧基苯基)-4，5-二氢-2H-苯并[g]吲唑，
6，7-二甲氧基-3-(3-苯氧基苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-[4-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基]-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
6，7，8-三甲氧基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-羟甲基)苯酚，
2-甲氧基-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚，
2-氯-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚，
2-甲氧基-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚，
3-氯-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚，
2-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基]乙酰胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)二乙氨基乙酰苯胺，
4-(1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
3-(4-氨基苯基)-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑，
3-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并噻吩并[3，2-c]吡唑，
3-(4-羟基苯基)-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑，
N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，
N-(2-吗啉代乙基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲腈，
7-甲氧基-3-(4-甲磺酰苯基)-4，5-二氢-2H-苯并[g]吲唑，
4-甲基-3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-4-醇，
N-[2-(N，N-二乙氨基)乙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[2-(N，N-二丙氨基)乙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[2-(N，N-二异丙氨基)乙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[3-(N，N-二乙氨基)丙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[3-(N，N-二甲氨基)丙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[3-(N，N-二丙氨基)丙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[3-(N，N-二异丙氨基)丙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-哌啶子基乙基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-哌啶子基丙基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-吗啉代乙基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-吗啉代丙基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[3-(哌嗪-1-基)丙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[2-(硫代吗啉-1-基)乙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[3-(硫代吗啉-1-基)丙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[2-(高哌嗪-1-基)乙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[3-(高哌嗪-1-基)丙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[2-(全氢氮杂革-1-基)乙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[3-(全氢氮杂革-1-基)丙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-异丙基-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-丁-2-基-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-甲基-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-乙基-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-戊基-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-溴乙基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(3，3，3-三氟丙-1-基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(环丙甲基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-环戊基-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(环己甲基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-氯环戊基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[3-(N，N-二甲氨基)-2，2-二甲基丙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(3-甲基丁-2-基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[3-(N，N-二甲氨基)丙-2-基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-己基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-叔丁基-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[7-(N，N-二甲氨基)庚基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-甲基丁-2-基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-戊基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-仲丁基-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(3，3-二甲基丁基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2，5-二氯戊基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2，2-二氟乙基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-氯乙基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[2-(N，N-二甲氨基)丙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(3-吗啉代丙基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)哌啶子基乙酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-4-甲基哌嗪-1-基乙酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-4-甲基高哌嗪-1-基乙酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)哌嗪-1-基乙酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)高哌嗪-1-基乙酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)二丙氨基乙酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)二甲氨基乙酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)氟代乙酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3，5-二氟苯甲酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-4-氟苯甲酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-氟苯甲酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氟苯甲酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2，4-二氟苯甲酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2，5-二氟苯甲酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2，3-二氟苯甲酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-4-硝基苯甲酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-硝基苯甲酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3，3，3-三氟丙酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)异丁酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)异戊酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-甲基丁酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-甲基戊酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-乙基丁酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)新戊酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-4，4-二甲基戊酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)环己酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)三氟乙酰苯胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)五氟丙酰苯胺，
氟代-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)乙酰胺，
3，5-二氟-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，
4-氟-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，
2-氟-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，
3-氟-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，
2，4-二氟-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，
2，3-二氟-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，
2，5-二氟-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，
4-硝基-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，
3-硝基-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，
3，3，3-三氟-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)丙酰胺，
N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)异丁酰胺，
N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)异戊酰胺，
2-甲基-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)丁酰胺，
2-甲基-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)戊酰胺，
2-乙基-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)丁酰胺，
N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)新戊酰胺，
4，4-二甲基-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)戊酰胺，
N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)环己烷甲酰胺，
三氟-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)乙酰胺，
五氟-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)丙酰胺，
4’-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)乙酰苯胺，
2-羟基-N-(2-吗啉代乙基)-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-(2-吗啉代丙基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[2-(N，N-二乙氨基)乙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-羟基苯甲酰胺，
N-[3-(N，N-二乙氨基)丙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-羟基苯甲酰胺，
2-羟基-N-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-[3-(N，N-二甲氨基)丙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-[2-(N，N-二丙氨基)乙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-[2-(N，N-二异丙氨基)乙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-[3-(N，N-二丙氨基)丙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-[3-(N，N-二异丙氨基)丙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-(2-哌啶子基乙基)-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-(2-哌啶子基丙基)-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-[3-(哌嗪-1-基)丙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-[2-(硫代吗啉-1-基)乙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-[3-(硫代吗啉-1-基)丙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-[2-(高哌嗪-1-基)乙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-[3-(高哌嗪-1-基)丙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-[2-(全氢氮杂革-1-基)乙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羟基-N-[3-(全氢氮杂革-1-基)丙基]-5-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(2-吗啉代乙基)苯胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(2-吗啉代丙基)苯胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(2-哌啶子基乙基)苯胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(2-哌啶子基丙基)苯胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[2-(硫代吗啉-1-基)乙基]苯胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[2-(硫代吗啉-1-基)丙基]苯胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]苯胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[2-(哌嗪-1-基)丙基]苯胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯胺，
N-[2-(N，N-二乙氨基)乙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯胺，
N-[3-(N，N-二乙氨基)丙基]-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[2-(N，N-二丙氨基)乙基]苯胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[3-(N，N-二丙氨基)丙基]苯胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]苯胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[3-(N，N-二甲氨基)丙基]苯胺，
4-(6-乙酰氨基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸甲酯，
N-(3-甲氧基丙基)-4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺，
N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)吗啉代乙酰胺，
N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)吗啉代乙酰胺，
N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)哌啶子基乙酰胺，
N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)硫代吗啉代乙酰胺，
N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)-4-甲基哌嗪-1-基乙酰胺，
N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)哌嗪-1-基乙酰胺，
N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)吡咯烷-1-基乙酰胺，
2-(N，N-二乙氨基)-N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)乙酰胺，
N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)-2-(二甲氨基)乙酰胺，
N-(3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)-2-(二丙氨基)乙酰胺，
4-(6-氨基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[2-(N，N-二乙氨基)乙基]苯甲酰胺，
3-[3-(2-吗啉代乙氧基)苯基]-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-[3-(2-吗啉代乙氧基)苯基]-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-[3-(3-吗啉代丙氧基)苯基]-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-[3-(2-哌啶子基乙氧基)苯基]-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-[3-(3-哌啶子基丙氧基)苯基]-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-{3-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-{3-[3-(哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-{3-[2-(高哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-{3-[3-(高哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-{3-[2-(4-甲基高哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-{3-[3-(4-甲基高哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-{3-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧基]苯基}-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-{3-[3-(N，N-二乙氨基)丙氧基]苯基}-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-{3-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯基}-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-{3-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯基}-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-{3-[2-(N，N-二丙氨基)乙氧基]苯基}-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，和
3-{3-[3-(N，N-二丙氨基)丙氧基]苯基}-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
及其药学上可接受的盐和互变异构体。
56、化合物，选自：X＝(CH2)n        表1
Figure A9981474400381
Figure A9981474400382
及其药学上可接受的盐和互变异构体。
57、化合物，选自：X＝(CH2)n      表2
Figure A9981474400392
及其药学上可接受的盐和互变异构体。
58、化合物，选自：
Figure A9981474400401
表3
及其药学上可接受的盐和互变异构体。
59、药物组合物，包含如权利要求1所定义的式I化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
60、如权利要求1所定义的式I化合物，用作药物。
61、如权利要求1所定义的式I化合物，用作抑制蛋白激酶活性的药物。
62、如权利要求1所定义的式I化合物在药物制备中的用途，该药物用于抑制蛋白激酶活性。
63、权利要求1的方法，其中所述化合物是对映异构形式、是与一种或多种其它所述化合物的混合物形式、或者既是对映异构形式也是与一种或多种其它所述化合物的混合物形式。
64、权利要求1的方法，其中所述蛋白激酶是丝氨酸激酶。
65、权利要求1的方法，其中所述蛋白激酶是苏氨酸激酶。
66、权利要求2的方法，其中所述酪氨酸激酶是KDR。
67、化合物，选自：
二羟基-4-(4H-茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基硼烷，
4-(1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)苯甲醛，
4-(1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-N-[3-(咪唑-1-基)丙基]苄胺三盐酸盐，
4-(4-氧代-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸甲酯，
4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺肟，
3-{4-[(2-二乙氨基乙基)氨基甲基]苯基}-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑三盐酸盐，
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]苯磺酰胺，
N-(2-吗啉代乙基)-4’-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基苯胺二盐酸盐，
N-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基)-2-吗啉代乙酰胺，
N-(2-吗啉代乙基)-3-苯基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-6-基胺三盐酸盐，
4’-(1-乙酰基-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)乙酰苯胺，
3-[4-(2-吗啉代乙氧基)苯基]-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
3-[2-(2H-1，2，3，4-四唑-5-基)-4-吡啶基]-4，5-二氢-2H-苯并[g]吲唑，
3-(4-异氰酸根合苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑，
2-(二乙氨基)乙基N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯，
2-吗啉代乙基N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯，
3-(二苄氨基)丙基N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯，
2-[乙基(2-羟乙基)氨基]乙基N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯，
2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]乙基N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯，
1-甲基-2-丙氧基乙基N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯，
2-(1-甲基四氢-1H-2-吡咯基)乙基N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯，
2-[2-(二甲氨基)乙氧基]乙基N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯，
2-(二乙氨基)-1-甲基乙基N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯，
N-[2-(二乙氨基)乙基]-N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲，
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(2-吗啉代乙基)脲，
N1-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-1-哌啶甲酰胺，
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-[2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]脲，
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-四氢-2-呋喃基甲脲，
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(2-呋喃甲基)脲，
N-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲，
N-环丁基-N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲，
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(2-哌啶子基乙基)脲，
N-苄基-N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲，
N-[4-(二乙氨基)丁基]-N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲，
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-[2-(2-噻吩基)乙基]脲，
N-[3-(二乙氨基)丙基]-N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲，
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-[(1-乙基四氢-1H-2-吡咯基)甲基]脲，
N-(2，5-二氟苄基)-N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲，
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]脲，
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]脲，
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(2，3-二羟基丙基)脲，
N1-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-(2-吡啶基)-1-哌嗪甲酰胺，
N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-甲脲，
N1-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-1-azetane甲酰胺，
N1-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-(4-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺，
N-苄基-N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N-甲脲，
N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N-乙基-N-(2-羟乙基)脲，
N1-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪甲酰胺，
N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲脲，
N1-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-甲基-1-哌嗪甲酰胺，
N1-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪甲酰胺，
N1-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-[(E)-3-苯基-2-丙烯基]1-哌嗪甲酰胺，
N1-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-苯基-1-哌嗪甲酰胺，
N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N，N-二(2-甲氧基乙基)脲，
N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N-(2，3-二羟基丙基)-N-甲脲，
N，N-二[2-(二乙氨基)乙基]-N’-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲，
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(2-吡啶甲基)脲，
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(3-吡啶甲基)脲，
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(4-吡啶甲基)脲，
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(2-羟乙基)脲，
N-[4-(1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-[7-(二甲氨基)庚基]脲。
68、化合物，选自：
Figure A9981474400441
R1＝H     R2     ×     R3，R4，R5，R6     4-(Ph)苯基     CH2     H     4-(OPh)苯基     CH2     H     4-(SO2Me)苯基     (CH2)2     R4＝MeO     3-(CO2H)，4-(OH)苯基     CH2     H     3-(NO2)，4-OH)苯基     CH2     H     3-(OCH2CONH2)苯基     CH2     H     4-(OCH2Ph)苯基     CH2   R4，R5＝(MeO)2     4-(OCH2Ph)苯基     CH2     R5＝MeO     4-(OH)苯基     CH2   R4，R5＝(MeO)2     3-(CONH(CH2)2MOR)，4(OH))苯基     CH2     H     3-(CONH(CH2)2NE2)，4-(OH)苯基 CH2     H     4-(Br)苯基     CH2     H     4-(OH)苯基     CH2     R4＝MeO     4-(CONH(CH2)3NEt2)苯基 CH2     H     4-(CONH(CH2)2OMe)苯基 CH2     H     4-(cONH(4-NO2Ph))苯基 CH2 H     4-(OH)苯基     CH2     R5＝MeO     4-(CONH(CH2)2NEt2)     CH2     R4＝NH2     苯基     4-(Br)苯基     S     H     4-(OH)苯基     CH2   R3＝O(CH2)2OMe     4-(SO2NH(CH2)2MOR)苯基     CH2     H     4-(SO2NH(CH2)2OMe)苯基     CH2     H     3-(CH2NMe2)，4-(OH)苯基     CH2     H     4-(OH)苯基     CH2   R3＝O(CH2)2MOR     4-(SO2NH(CH2)2NEt2)苯基     CH2     H     4-(OCH2CONH2)苯基     CH2   R3＝O(CH2)2OMe     4-(OH)苯基     CH2     R4＝(OH)，R5＝O(CH2)2OMe     4-(OH)苯基     CH2   R4＝O(CH2)2OMe     4-(CONH(CH2)2NHEt)苯基     CH2     H     4-(CONHCH2-2-PYRR)苯基     CH2     H     4-(OCH2CONH2)苯基     CH2     R3＝OH     4-(OCH2CO2H)苯基     CH2     H
69、化合物，选自：
Figure A9981474400462
Figure A9981474400481
70、化合物，选自：
Figure A9981474400491
71、式I化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X代表式S(O)p基团，其中的p代表0、1或2；
R1代表H；
R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它们每个都可选地被一个或多个下列基团取代：
a)卤素，
b)C1-6烷基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、卤素或式RhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定义的，
c)C1-6烷氧基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、COOH、式NRhRj氨基或式CONRhRj酰胺，其中的Rh和Rj是如下所定义的，其条件是这些基团不与连接烷氧基氧的碳连接；或卤素，
d)可选被取代的苯氧基，
e)羟基，
f)式CORa或SO2Ra基团，其中的Ra是羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基团；
其中Rb和Rc独立地代表氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基(C0-C6)烷基或杂环基(C0-C6)烷基(杂环基＝四氢呋喃基、呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、吡啶基和噻吩基)，其中的烷基、环烷基、苯基或杂环基(C0-C6)烷基可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、(C1-C6)-羟基、卤素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-O-(C1-C6)烷基-羟基、C3-12环烷基或式NRhRj氨基；
其中Rh和Rj独立地代表氢、(C1-C12)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)杂环烷基-(C0-C6)烷基(杂环烷基＝四唑、吡啶、哌啶、吡嗪、咪唑、三唑、吗啉和哌嗪)、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C6)环烯基-(C0-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、单或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、吗啉基(C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6)烷基、吡啶基、苯基(C0-C6)烷基，其中的苯基部分可选地被一个或多个选自下组的部分取代：卤素、羟基、硝基、氨基、单或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；或者Rh和Rj与它们所连接的氮原子一起代表四、五、六或七元杂环，该环可选地含有一个或多个另外选自O、S和N的杂原子，并且可选地被C1-6烷基或杂环取代，
或者Rb和Rc与它们所连接的氮原子一起形成可选被取代的4、5、6或7元环，其中所述的环可选地含有一个或多个另外选自O、N和S的杂原子，并且所述的环可选地被(C1-C6)烷基、吡啶基、苯基(C0-C6)烷基、苯基(C2-C6)烯基取代，其中的苯基部分可选地被一个或多个选自下组的部分取代：Br、Cl、F、I、羟基、硝基、氨基、单或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基，
g)式NRdRe基团，其中的Rd和Re独立地选自氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、S(O)2-苯基、苯基、杂环烷基(C1-C6)烷基，其中的杂环烷基是具有一个或多个选自O、S和N的杂原子的四、五、六或七元杂环，或者Rd和Re各自独立地是式CORf基团，
其中Rf代表氢、NRbRc、(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、N，N-二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每种情况中的烷氧基、烷基、环烷基和苯基都可选地被一个或多个下列基团取代：卤素、羟基、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基、可选被(C1-C6)烷基取代的吡咯烷、或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定义的，
h)式O(CH2)mRg基团，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羟基或式NRdRe基团，其中的Rd和Re是如上所定义的；或者Rg代表式CORa基团，其中的Ra是如上所定义的，且m是1、2、3、4或5，
i)硝基，
j)可选被取代的苯基C1-6烷基，
k)可选被取代的苯基C1-6烷氧基，
l)氰基，
m)C3-6烯氧基，
n)吡啶氧基或吡啶硫基，其中的吡啶环可选地被一个或多个下列基团取代：三氟甲基或硝基，
o)羟基脒基，
p)氨基甲基，
q)甲酰氨基甲基，
r)C1-6烷硫基，
s)苯基，
t)C2-4烯基或C2-4炔基，它们每个都可选地被苯基取代，该苯基可选地被一个或多个下列基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素，
u)CHO，
v)二羟基硼烷，
w)四唑基；
R3、R4、R5和R6独立地代表a)H，b)卤素，c)C1-6烷基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、卤素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定义的，d)C1-6烷氧基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、C1-6烷氧基、卤素或式 NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定义的，其条件是这些基团不与连接烷氧基氧的碳连接，e)可选被取代的苯氧基，f)羟基，g)式CORa基团，其中的Ra代表羟基、C1-6烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基团，其中的Rb和Rc独立地代表氢、C1-6烷基或苯基，其中的烷基和苯基可选地被一个或多个下列基团取代：羟基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj独立地代表氢或C1-6烷基，(C3-C6)杂环烷基-(C0-C6)烷基(杂环烷基＝吡啶、吗林、哌嗪和N-甲基哌嗪)或者Rh和Rj与它们所连接的氮原子一起代表五、六或七元饱和杂环，该环可选地含有另外选自O、S或N的杂原子，并且可选地被C1-6烷基取代，h)式NRdRe基团，其中的Rd和Re独立地选自氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基或式CORf基团，其中的Rf代表氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每种情况中的烷基、环烷基和苯基都可选地被一个或多个下列基团取代：卤素、羟基、硝基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定义的，i)式O(CH2)mRg基团，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羟基或式NRdRe基团，其中的Rd和Re是如上所定义的；或者Rg代表式CORa基团，其中的Ra是如上所定义的，且m是1、2、3、4或5，j)硝基，k)可选被取代的苯基C1-6烷基，l)可选被取代的苯基C1-6烷氧基，m)氰基，或o)C2-4烯基或C2-4炔基，它们每个都可选地被苯基取代，该苯基可选地被一个或多个下列基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素，
其条件是
1)若R1、R3、R4、R5和R6各自代表氢，且X代表SO2，则R2不代表苯基，和
2)若X代表S且R1、R3、R4、R5和R6各自代表氢，则R2不代表2，4-二氯苯基。
72、式I化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X代表氧；
R1代表H；
R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它们每个都可选地被一个或多个下列基团取代：
a)卤素，
b)C1-6烷基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、卤素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定义的，
c)C1-6烷氧基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、COOH、式NRhRj氨基或式CONRhRj酰胺，其中的Rh和Rj是如下所定义的，其条件是这些基团不与连接烷氧基氧的碳连接；或卤素，
d)可选被取代的苯氧基，
e)羟基，
f)式CORa或SO2Ra基团，其中的Ra是羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基团；
其中Rb和Rc独立地代表氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基(C0-C6)烷基或杂环基(C0-C6)烷基(杂环基＝四氢呋喃基、呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、吡啶基和噻吩基)，其中的烷基、环烷基、苯基或杂环基(C0-C6)烷基可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、(C1-C6)-羟基、卤素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-O-(C1-C6)烷基-羟基、C3-12环烷基或式NRhRj氨基；
其中Rh和Rj独立地代表氢、(C1-C12)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)杂环烷基-(C0-C6)烷基(杂环烷基＝四唑、吡啶、哌啶、吡嗪、咪唑、三唑、吗啉和哌嗪)、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C6)环烯基-(C0-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、单或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、吗啉基(C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6)烷基、吡啶基、苯基(C0-C6)烷基，其中的苯基部分可选地被一个或多个选自下组的部分取代：卤素、羟基、硝基、氨基、单或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；或者Rh和Rj与它们所连接的氮原子一起代表四、五、六或七元杂环，该环可选地含有一个或多个另外选自O、S和N的杂原子，并且可选地被C1-6烷基或杂环取代，
或者Rb和Rc与它们所连接的氮原子一起形成可选被取代的4、5、6或7元环，其中所述的环可选地含有一个或多个另外选自O、N和S的杂原子，并且所述的环可选地被(C1-C6)烷基、吡啶基、苯基(C0-C6)烷基、苯基(C2-C6)烯基取代，其中的苯基部分可选地被一个或多个选自下组的取代基取代：Br、Cl、F、I、羟基、硝基、氨基、单或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基，
g)式NRdRe基团，其中的Rd和Re独立地选自氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、S(O)2-苯基、苯基、杂环烷基(C1-C6)烷基，其中的杂环烷基是具有一个或多个选自O、S和N的杂原子的四、五、六或七元杂环，或者Rd和Re各自独立地是式CORf基团，
其中Rf代表氢、NRbRc、(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、N，N-二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每种情况中的烷氧基、烷基、环烷基和苯基都可选地被一个或多个下列基团取代：卤素、羟基、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基、可选被(C1-C6)烷基取代的吡咯烷、或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定义的，
h)式O(CH2)mRg基团，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羟基或式NRdRe基团，其中的Rd和Re是如上所定义的；或者Rg代表式CORa基团，其中的Ra是如上所定义的，且m是1、2、3、4或5，
i)硝基，
j)可选被取代的苯基C1-6烷基，
k)可选被取代的苯基C1-6烷氧基，
l)氰基，
m)C3-6烯氧基，
n)吡啶氧基或吡啶硫基，其中的吡啶环可选地被一个或多个下列基团取代：三氟甲基或硝基，
o)羟基脒基，
p)氨基甲基，
q)甲酰氨基甲基，
r)C1-6烷硫基，
s)苯基，
t)C2-4烯基或C2-4炔基，它们每个都可选地被苯基取代，该苯基可选地被一个或多个下列基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素，
u)CHO，
v)二羟基硼烷，
w)四唑基；
R3、R4、R5和R6独立地代表a)H，b)卤素，c)C1-6烷基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、卤素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定义的，d)C1-6烷氧基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、C1-6烷氧基、卤素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定义的，其条件是这些基团不与连接烷氧基氧的碳连接，e)可选被取代的苯氧基，f)羟基，g)式CORa基团，其中的Ra代表羟基、C1-6烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基团，其中的Rb和Rc独立地代表氢、C1-6烷基或苯基，其中的烷基和苯基可选地被一个或多个下列基团取代：羟基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj独立地代表氢或C1-6烷基，(C3-C6)杂环烷基-(C0-C6)烷基(杂环烷基＝吡啶、吗啉、哌嗪及N-甲基哌嗪)或者Rh和Rj与它们所连接的氮原子一起代表五、六或七元饱和杂环，该环可选地含有另外选自O、S或N的杂原子，并且可选地被C1-6烷基取代，h)式NRdRe基团，其中的Rd和Re独立地选自氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基或式CORf基团，其中的Rf代表氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每种情况中的烷基、环烷基和苯基都可选地被一个或多个下列基团取代：卤素、羟基、硝基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定义的，i)式O(CH2)mRg基团，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羟基或式NRdRe基团，其中的Rd和Re是如上所定义的；或者Rg代表式CORa基团，其中的Ra是如上所定义的，且m是1、2、3、4或5，j)硝基，k)可选被取代的苯基C1-6烷基，l)可选被取代的苯基C1-6烷氧基，m)氰基，或o)C2-4烯基或C2-4炔基，它们每个都可选地被苯基取代，该苯基可选地被一个或多个下列基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素，
其条件是
若R1、R3、R4、R5和R6各自代表氢，则R2不代表苯基、2，4-二甲基苯基或2，4-二氯苯基。
73、式I化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X代表式NR8基团；
R1代表H；
R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它们每个都可选地被一个或多个下列基团取代：
a)卤素，
b)C1-6烷基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、卤素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定义的，
c)C1-6烷氧基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、COOH、式NRhRj氨基或式CONRhRj酰胺，其中的Rh和Rj是如下所定义的，其条件是这些基团不与连接烷氧基氧的碳连接；或卤素，
d)可选被取代的苯氧基，
e)羟基，
f)式CORa或SO2Ra基团，其中的Ra是羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基团；
其中Rb和Rc独立地代表氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基(C0-C6)烷基或杂环基(C0-C6)烷基(杂环基＝四氢呋喃基、呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、吡啶基和噻吩基)，其中的烷基、环烷基、苯基或杂环基(C0-C6)烷基可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、(C1-C6)-羟基、卤素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-O-(C1-C6)烷基-羟基、C3-12环烷基或式NRhRj氨基；
其中Rh和Rj独立地代表氢、(C1-C12)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)杂环烷基-(C0-C6)烷基(杂环烷基＝四唑、吡啶、哌啶、吡嗪、咪唑、三唑、吗啉和哌嗪)、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C6)环烯基-(C0-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、单或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、吗啉基(C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6)烷基、吡啶基、苯基(C0-C6)烷基，其中的苯基部分可选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氨基、单或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；或者Rh和Rj与它们所连接的氮原子一起代表四、五、六或七元杂环，该环可选地含有一个或多个另外选自O、S和N的杂原子，并且可选地被C1-6烷基或杂环取代，
或者Rb和Rc与它们所连接的氮原子一起形成可选被取代的4、5、6或7元环，其中所述的环可选地含有一个或多个另外选自O、N和S的杂原子，并且所述的环可选地被(C1-C6)烷基、吡啶基、苯基(C0-C6)烷基、苯基(C2-C6)烯基取代，其中的苯基部分可选地被一个或多个选自下组的部分取代：Br、Cl、F、I、羟基、硝基、氨基、单或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基，
g)式NRdRe基团，其中的Rd和Re独立地选自氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、S(O)2-苯基、苯基、杂环烷基(C1-C6)烷基，其中的杂环烷基是具有一个或多个选自O、S和N的杂原子的四、五、六或七元杂环，或者Rd和Re各自独立地是式CORf基团，
其中Rf代表氢、NRbRc、(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、N，N-二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每种情况中的烷氧基、烷基、环烷基和苯基都可选地被一个或多个下列基团取代：卤素、羟基、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基、可选被(C1-C6)烷基取代的吡咯烷、或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定义的，
h)式O(CH2)mRg基团，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羟基或式NRdRe基团，其中的Rd和Re是如上所定义的；或者Rg代表式CORa基团，其中的Ra是如上所定义的，且m是1、2、3、4或5，
i)硝基，
j)可选被取代的苯基C1-6烷基，
k)可选被取代的苯基C1-6烷氧基，
l)氰基，
m)C3-6烯氧基，
n)吡啶氧基或吡啶硫基，其中的吡啶环可选地被一个或多个下列基团取代：三氟甲基或硝基，
o)羟基脒基，
p)氨基甲基，
q)甲酰氨基甲基，
r)C1-6烷硫基，
s)苯基，
t)C2-4烯基或C2-4炔基，它们每个都可选地被苯基取代，该苯基可选地被一个或多个下列基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素，
u)CHO，
v)二羟基硼烷，
w)四唑基；
R3、R4、R5和R6独立地代表a)H，b)卤素，c)C1-6烷基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、卤素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定义的，d)C1-6烷氧基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、C1-6烷氧基、卤素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定义的，其条件是这些基团不与连接烷氧基氧的碳连接，e)可选被取代的苯氧基，f)羟基，g)式CORa基团，其中的Ra代表羟基、C1-6烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基团，其中的Rb和Rc独立地代表氢、C1-6烷基或苯基，其中的烷基和苯基可选地被一个或多个下列基团取代：羟基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj独立地代表氢或C1-6烷基，(C3-C6)杂环烷基-(C0-C6)烷基(杂环烷基＝吡啶、吗啉、哌嗪，和N-甲基哌嗪)或者Rh和Rj与它们所连接的氮原子一起代表五、六或七元饱和杂环，该环可选地含有另外选自O、S或N的杂原子，并且可选地被C1-6烷基取代，h)式NRdRe基团，其中的Rd和Re独立地选自氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基或式CORf基团，其中的Rf代表氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每种情况中的烷基、环烷基和苯基都可选地被一个或多个下列基团取代：卤素、羟基、硝基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定义的，i)式O(CH2)mRg基团，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羟基或式NRdRe基团，其中的Rd和Re是如上所定义的；或者Rg代表式CORa基团，其中的Ra是如上所定义的，且m是1、2、3、4或5，j)硝基，k)可选被取代的苯基C1-6烷基，1)可选被取代的苯基C1-6烷氧基，m)氰基，或o)C2-4烯基或C2-4炔基，它们每个都可选地被苯基取代，该苯基可选地被一个或多个下列基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素。
74、式I化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X代表式-C＝NOR7基团，其中的R7代表H或C1-4烷基；
R1代表H；
R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它们每个都可选地被一个或多个下列基团取代：
a)卤素，
b)C1-6烷基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、卤素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定义的，
c)C1-6烷氧基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、COOH、式NRhRJ氨基或式CONRhRj酰胺，其中的Rh和Rj是如下所定义的，其条件是这些基团不与连接烷氧基氧的碳连接；或卤素，
d)可选被取代的苯氧基，
e)羟基，
f)式CORa或SO2Ra基团，其中的Ra是羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基团；
其中Rb和Rc独立地代表氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基(C0-C6)烷基或杂环基(C0-C6)烷基(杂环基＝四氢呋喃基、呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、吡啶基和噻吩基)，其中的烷基、环烷基、苯基或杂环基(C0-C6)烷基可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、(C1-C6)-羟基、卤素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-O-(C1-C6)烷基-羟基、C3-12环烷基或式NRhRj氨基；
其中Rh和Rj独立地代表氢、(C1-C12)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)杂环烷基-(C0-C6)烷基(杂环烷基＝四唑、吡啶、哌啶、吡嗪、咪唑、三唑、吗啉和哌嗪)、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C6)环烯基-(C0-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、单或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、吗啉基(C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6)烷基、吡啶基、苯基(C0-C6)烷基，其中的苯基部分可选地被一个或多个选自下组的部分取代：卤素、羟基、硝基、氨基、单或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；或者Rh和Rj与它们所连接的氮原子一起代表四、五、六或七元杂环，该环可选地含有一个或多个另外选自O、S和N的杂原子，并且可选地被C1-6烷基或杂环取代，
或者Rb和Rc与它们所连接的氮原子一起形成可选被取代的4、5、6或7元环，其中所述的环可选地含有一个或多个另外选自O、N和S的杂原子，并且所述的环可选地被(C1-C6)烷基、吡啶基、苯基(C0-C6)烷基、苯基(C2-C6)烯基取代，其中的苯基部分可选地被一个或多个选自下组的部分取代：Br、Cl、F、I、羟基、硝基、氨基、单或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基，
g)式NRdRe基团，其中的Rd和Re独立地选自氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、S(O)2-苯基、苯基、杂环烷基(C1-C6)烷基，其中的杂环烷基是具有一个或多个选自O、S和N的杂原子的四、五、六或七元杂环，或者Rd和Re各自独立地是式CORf基团，
其中Rf代表氢、NRbRc、(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、N，N-二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每种情况中的烷氧基、烷基、环烷基和苯基都可选地被一个或多个下列基团取代：卤素、羟基、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基、可选被(C1-C6)烷基取代的吡咯烷、或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定义的，
h)式O(CH2)mRg基团，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羟基或式NRdRe基团，其中的Rd和Re是如上所定义的；或者Rg代表式CORa基团，其中的Ra是如上所定义的，且m是1、2、3、4或5，
i)硝基，
j)可选被取代的苯基C1-6烷基，
k)可选被取代的苯基C1-6烷氧基，
l)氰基，
m)C3-6烯氧基，
n)吡啶氧基或吡啶硫基，其中的吡啶环可选地被一个或多个下列基团取代：三氟甲基或硝基，
o)羟基脒基，
p)氨基甲基，
q)甲酰氨基甲基，
r)C1-6烷硫基，
s)苯基，
t)C2-4烯基或C2-4炔基，它们每个都可选地被苯基取代，该苯基可选地被一个或多个下列基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素，
u)CHO，
v)二羟基硼烷，
w)四唑基；
R3、R4、R5和R6独立地代表a)H，b)卤素，c)C1-6烷基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、卤素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定义的，d)C1-6烷氧基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、C1-6烷氧基、卤素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定义的，其条件是这些基团不与连接烷氧基氧的碳连接，e)可选被取代的苯氧基，f)羟基，g)式CORa基团，其中的Ra代表羟基、C1-6烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基团，其中的Rb和Rc独立地代表氢、C1-6烷基或苯基，其中的烷基和苯基可选地被一个或多个下列基团取代：羟基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj独立地代表氢或C1-6烷基，(C3-C6)杂环烷基-(C0-C6)烷基(杂环烷基＝吡啶、吗啉、哌嗪，和N-甲基哌嗪)或者Rh和Rj与它们所连接的氮原子一起代表五、六或七元饱和杂环，该环可选地含有另外选自O、S或N的杂原子，并且可选地被C1-6烷基取代，h)式NRdRe基团，其中的Rd和Re独立地选自氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基或式CORf基团，其中的Rr代表氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每种情况中的烷基、环烷基和苯基都可选地被一个或多个下列基团取代：卤素、羟基、硝基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定义的，i)式O(CH2)mRg基团，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羟基或式NRdRe基团，其中的Rd和Re是如上所定义的；或者Rg代表式CORa基团，其中的Ra是如上所定义的，且m是1、2、3、4或5，j)硝基，k)可选被取代的苯基C1-6烷基，l)可选被取代的苯基C1-6烷氧基，m)氰基，或o)C2-4烯基或C2-4炔基，它们每个都可选地被苯基取代，该苯基可选地被一个或多个下列基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素，
其条件是
若R1、R3、R4、R5和R6各自代表氢，且X代表C＝NOH，则R2不代表4-甲基苯基或3，4-二甲氧基苯基。
75、式I化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X代表取代的亚甲基或羰基；
R1代表H；
R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它们每个都可选地被一个或多个下列基团取代：
a)卤素，
b)C1-6烷基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、卤素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定义的，
c)C1-6烷氧基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、COOH、式NRhRj氨基或式CONRhRj酰胺，其中的Rh和Rj是如下所定义的，其条件是这些基团不与连接烷氧基氧的碳连接；或卤素，
d)可选被取代的苯氧基，
e)羟基，
f)式CORa或SO2Ra基团，其中的Ra是羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基团；
其中Rb和Rc独立地代表氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基(C0-C6)烷基或杂环基(C0-C6)烷基(杂环基＝四氢呋喃基、呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、吡啶基和噻吩基)，其中的烷基、环烷基、苯基或杂环基(C0-C6)烷基可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、(C1-C6)-羟基、卤素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-O-(C1-C6)烷基-羟基、C3-12环烷基或式NRhRj氨基；
其中Rh和Rj独立地代表氢、(C1-C12)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)杂环烷基-(C0-C6)烷基(杂环烷基＝四唑、吡啶、哌啶、吡嗪、咪唑、三唑、吗啉和哌嗪)、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C6)环烯基-(C0-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、单或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、吗啉基(C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6)烷基、吡啶基、苯基(C0-C6)烷基，其中的苯基部分可选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氨基、单或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；或者Rh和Rj与它们所连接的氮原子一起代表四、五、六或七元杂环，该环可选地含有一个或多个另外选自O、S和N的杂原子，并且可选地被C1-6烷基或杂环取代，
或者Rb和Rc与它们所连接的氮原子一起形成可选被取代的4、5、6或7元环，其中所述的环可选地含有一个或多个另外选自O、N和S的杂原子，并且所述的环可选地被(C1-C6)烷基、吡啶基、苯基(C0-C6)烷基、苯基(C2-C6)烯基取代，其中的苯基部分可选地被一个或多个选自下组的取代基取代：Br、Cl、F、I、羟基、硝基、氨基、单或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基，
g)式NRdRe基团，其中的Rd和Re独立地选自氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、S(O)2-苯基、苯基、杂环烷基(C1-C6)烷基，其中的杂环烷基是具有一个或多个选自O、S和N的杂原子的四、五、六或七元杂环，或者Rd和Re各自独立地是式CORf基团，
其中Rf代表氢、NRbRc、(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、N，N-二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每种情况中的烷氧基、烷基、环烷基和苯基都可选地被一个或多个下列基团取代：卤素、羟基、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基、可选被(C1-C6)烷基取代的吡咯烷、或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定义的，
h)式O(CH2)mRg基团，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羟基或式NRdRe基团，其中的Rd和Re是如上所定义的；或者Rg代表式CORa基团，其中的Ra是如上所定义的，且m是1、2、3、4或5，
i)硝基，
j)可选被取代的苯基C1-6烷基，
k)可选被取代的苯基C1-6烷氧基，
l)氰基，
m)C3-6烯氧基，
n)吡啶氧基或吡啶硫基，其中的吡啶环可选地被一个或多个下列基团取代：三氟甲基或硝基，
o)羟基脒基，
p)氨基甲基，
q)甲酰氨基甲基，
r)C1-6烷硫基，
s)苯基，
t)C2-4烯基或C2-4炔基，它们每个都可选地被苯基取代，该苯基可选地被一个或多个下列基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素，
u)CHO，
v)二羟基硼烷，
w)四唑基；和
R3、R4、R5和R6独立地代表a)H，b)卤素，c)C1-6烷基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、卤素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定义的，d)C1-6烷氧基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、C1-6烷氧基、卤素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定义的，其条件是这些基团不与连接烷氧基氧的碳连接，e)可选被取代的苯氧基，f)羟基，g)式CORa基团，其中的Ra代表羟基、C1-6烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基团，其中的Rb和Rc独立地代表氢、C1-6烷基或苯基，其中的烷基和苯基可选地被一个或多个下列基团取代：羟基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj独立地代表氢或C1-6烷基，(C3-C6)杂环烷基-(C0-C6)烷基(杂环烷基＝吡啶、吗啉、哌嗪，和N-甲基哌嗪)或者Rh和Rj与它们所连接的氮原子一起代表五、六或七元饱和杂环，该环可选地含有另外选自O、S或N的杂原子，并且可选地被C1-6烷基取代，h)式NRdRe基团，其中的Rd和Re独立地选自氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基或式CORf基团，其中的Rf代表氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每种情况中的烷基、环烷基和苯基都可选地被一个或多个下列基团取代：卤素、羟基、硝基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定义的，i)式O(CH2)mRg基团，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羟基或式NRdRe基团，其中的Rd和Re是如上所定义的；或者Rg代表式CORa基团，其中的Ra是如上所定义的，且m是1、2、3、4或5，j)硝基，k)可选被取代的苯基C1-6烷基，l)可选被取代的苯基C1-6烷氧基，m)氰基，或o)C2-4烯基或C2-4炔基，它们每个都可选地被苯基取代，该苯基可选地被一个或多个下列基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素，
其条件是
1)若X代表羰基或取代的亚甲基，R1是氢，且R3、R4、R5和R6各自代表氢，则R2不是吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、苯基或被C1-2烷基、卤素原子、低级烷氧基、羟基或氨基取代的苯基；
2)若X代表亚甲基，R1是氢，R3、R4、R5和R6之二独立地代表氢、原子量为约19至36的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基，且其它两个代表氢，则R2不是噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基，它们每个都是未取代的，或具有两个或更少取代基的苯基，其中的取代基是原子量为约19至36的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；和
3)若X代表羰基，R2代表苯基、4-氯苯基或4-甲氧基苯基，则R3、R4、R5和R6不是三氟甲基；和
4)若X代表羰基，R2代表苯基，R3代表溴，R4代表羟基，且R5代表甲氧基，则R6不是氢，
5)若X代表羰基，且R3、R4、R5和R6代表氢，则R6不是芳基。
76、式I化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X代表式(CH2)n基团，其中的n是1、2或3；
R1代表H；
R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它们每个都可选地被一个或多个下列基团取代：
a)卤素，
b)C1-6烷基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、卤素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定义的，
c)C1-6烷氧基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、COOH、式NRhRj氨基或式CONRhRj酰胺，其中的Rh和Rj是如下所定义的，其条件是这些基团不与连接烷氧基氧的碳连接；或卤素，
d)可选被取代的苯氧基，
e)羟基，
f)式CORa或SO2Ra基团，其中的Ra是羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基团；
其中Rb和Rc独立地代表氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基(C0-C6)烷基或杂环基(C0-C6)烷基(杂环基＝四氢呋喃基、呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、吡啶基和噻吩基)，其中的烷基、环烷基、苯基或杂环基(C0-C6)烷基可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、(C1-C6)-羟基、卤素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-O-(C1-C6)烷基-羟基、C3-12环烷基或式NRhRj氨基；
其中Rh和Rj独立地代表氢、(C1-C12)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)杂环烷基-(C0-C6)烷基(杂环烷基＝四唑、吡啶、哌啶、吡嗪、咪唑、三唑、吗啉和哌嗪)、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C6)环烯基-(C0-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、单或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、吗啉基(C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6)烷基、吡啶基、苯基(C0-C6)烷基，其中的苯基部分可选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氨基、单或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；或者Rh和Rj与它们所连接的氮原子一起代表四、五、六或七元杂环，该环可选地含有一个或多个另外选自O、S和N的杂原子，并且可选地被C1-6烷基或杂环取代，
或者Rb和Rc与它们所连接的氮原子一起形成可选被取代的4、5、6或7元环，其中所述的环可选地含有一个或多个另外选自O、N和S的杂原子，并且所述的环可选地被(C1-C6)烷基、吡啶基、苯基(C0-C6)烷基、苯基(C2-C6)烯基取代，其中的苯基部分可选地被一个或多个选自下组的取代基取代：Br、Cl、F、I、羟基、硝基、氨基、单或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基，
g)式NRdRe基团，其中的Rd和Re独立地选自氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、S(O)2-苯基、苯基、杂环烷基(C1-C6)烷基，其中的杂环烷基是具有一个或多个选自O、S和N的杂原子的四、五、六或七元杂环，或者Rd和Re各自独立地是式CORf基团，
其中Rf代表氢、NRbRc、(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、N，N-二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每种情况中的烷氧基、烷基、环烷基和苯基都可选地被一个或多个下列基团取代：卤素、羟基、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基、可选被(C1-C6)烷基取代的吡咯烷、或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定义的，
h)式O(CH2)mRg基团，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羟基或式NRdRe基团，其中的Rd和Re是如上所定义的；或者Rg代表式CORa基团，其中的Ra是如上所定义的，且m是1、2、3、4或5，
i)硝基，
j)可选被取代的苯基C1-6烷基，
k)可选被取代的苯基C1-6烷氧基，
l)氰基，
m)C3-6烯氧基，
n)吡啶氧基或吡啶硫基，其中的吡啶环可选地被一个或多个下列基团取代：三氟甲基或硝基，
o)羟基脒基，
p)氨基甲基，
q)甲酰氨基甲基，
r)C1-6烷硫基，
s)苯基，
t)C2-4烯基或C2-4炔基，它们每个都可选地被苯基取代，该苯基可选地被一个或多个下列基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素，
u)CHO，
v)二羟基硼烷，
w)四唑基；
R3、R4、R5和R6独立地代表a)H，b)卤素，c)C1-6烷基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、卤素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定义的，d)C1-6烷氧基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、C1-6烷氧基、卤素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定义的，其条件是这些基团不与连接烷氧基氧的碳连接，e)可选被取代的苯氧基，f)羟基，g)式CORa基团，其中的Ra代表羟基、C1-6烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基团，其中的Rb和Rc独立地代表氢、C1-6烷基或苯基，其中的烷基和苯基可选地被一个或多个下列基团取代：羟基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj独立地代表氢或C1-6烷基，(C3-C6)杂环烷基-(C0-C6)烷基(杂环烷基＝吡啶、吗啉、哌嗪，和N-甲基哌嗪)或者Rh和Rj与它们所连接的氮原子一起代表五、六或七元饱和杂环，该环可选地含有另外选自O、S或N的杂原子，并且可选地被C1-6烷基取代，h)式NRdRe基团，其中的Rd和Re独立地选自氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基或式CORf基团，其中的Rf代表氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每种情况中的烷基、环烷基和苯基都可选地被一个或多个下列基团取代：卤素、羟基、硝基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定义的，i)式O(CH2)mRg基团，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羟基或式NRdRe基团，其中的Rd和Re是如上所定义的；或者Rg代表式CORa基团，其中的Ra是如上所定义的，且m是1、2、3、4或5，j)硝基，k)可选被取代的苯基C1-6烷基，l)可选被取代的苯基C1-6烷氧基，m)氰基，或o)C2-4烯基或C2-4炔基，它们每个都可选地被苯基取代，该苯基可选地被一个或多个下列基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素，
其条件是若X是式(CH2)n基团，其中的n是1、2或3，R1是氢，且R3、R4、R5和R6之二独立地代表氢、原子量为约19至36的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基，且其它两个代表氢，则R2不是噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基，它们每个都是未取代的，或具有两个或更少取代基的苯基，其中的取代基是原子量为约19至36的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基，
其条件是
若n是2，且R3、R4、R5和R6各自代表氢或甲氧基，则R2不代表3-羧基吡啶-2-基、3-甲酯基吡啶-2-基或2-羧基苯基。
77、式I化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X代表a)取代的亚甲基，b)羰基，c)氧，d)式-C＝NOR7基团，其中的R7代表H或C1-4烷基，e)式NR8基团，其中的R8代表H、可选被取代的C1-4烷基或可选被取代的苯基，f)式(CH2)n基团，其中的n是1、2或3，或g)式S(O)p基团，其中的p是0、1或2；
R1代表H；
R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它们每个都可选地被一个或多个下列基团取代：
a)卤素，
b)C1-6烷基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、卤素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定义的，
c)C1-6烷氧基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、COOH、式NRhRj氨基或式CONRhRj酰胺，其中的Rh和Rj是如下所定义的，其条件是这些基团不与连接烷氧基氧的碳连接；或卤素，
d)可选被取代的苯氧基，
e)羟基，
f)式CORa或SO2Ra基团，其中的Ra是羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基团；
其中Rb和Rc独立地代表氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基(C0-C6)烷基或杂环基(C0-C6)烷基(杂环基＝四氢呋喃基、呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、吡啶基和噻吩基)，其中的烷基、环烷基、苯基或杂环基(C0-C6)烷基可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、(C1-C6)-羟基、卤素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-O-(C1-C6)烷基-羟基、C3-12环烷基或式NRhRj氨基；
其中Rh和Rj独立地代表氢、(C1-C12)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)杂环烷基-(C0-C6)烷基(杂环烷基＝四唑、吡啶、哌啶、吡嗪、咪唑、三唑、吗啉和哌嗪)、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C6)环烯基-(C0-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、单或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、吗啉基(C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6)烷基、吡啶基、苯基(C0-C6)烷基，其中的苯基部分可选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氨基、单或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；或者Rh和Rj与它们所连接的氮原子一起代表四、五、六或七元杂环，该环可选地含有一个或多个另外选自O、S和N的杂原子，并且可选地被C1-6烷基或杂环取代，
或者Rb和Rc与它们所连接的氮原子一起形成可选被取代的4、5、6或7元环，其中所述的环可选地含有一个或多个另外选自O、N和S的杂原子，并且所述的环可选地被(C1-C6)烷基、吡啶基、苯基(C0-C6)烷基、苯基(C2-C6)烯基取代，其中的苯基部分可选地被一个或多个选自下组的取代基取代：Br、Cl、F、I、羟基、硝基、氨基、单或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基，
g)式NRdRe基团，其中的Rd和Re独立地选自氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、S(O)2-苯基、苯基、杂环烷基(C1-C6)烷基，其中的杂环烷基是具有一个或多个选自O、S和N的杂原子的四、五、六或七元杂环，或者Rd和Re各自独立地是式CORf基团，
其中Rf代表氢、NRbRc、(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、N，N-二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每种情况中的烷氧基、烷基、环烷基和苯基都可选地被一个或多个下列基团取代：  卤素、羟基、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基、可选被(C1-C6)烷基取代的吡咯烷、或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定义的，
h)式O(CH2)mRg基团，其中的m是2、3、4或5，且Rh代表羟基或式NRdRe基团，其中的Rd和Re是如上所定义的；或者Rg代表式CORa基团，其中的Ra是如上所定义的，且m是1、2、3、4或5，
i)硝基，
j)可选被取代的苯基C1-6烷基，
k)可选被取代的苯基C1-6烷氧基，
l)氰基，
m)C3-6烯氧基，
n)吡啶氧基或吡啶硫基，其中的吡啶环可选地被一个或多个下列基团取代：三氟甲基或硝基，
o)羟基脒基，
p)氨基甲基，
q)甲酰氨基甲基，
r)C1-6烷硫基，
s)苯基，
t)C2-4烯基或C2-4炔基，它们每个都可选地被苯基取代，该苯基可选地被一个或多个下列基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素，
u)CHO，
v)二羟基硼烷，
w)四唑基；
R3、R4、R5和R6独立地代表a)H，b)卤素，c)C1-6烷基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、卤素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定义的，d)C1-6烷氧基，可选地被一个或多个下列基团取代：羟基、C1-6烷氧基、卤素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定义的，其条件是这些基团不与连接烷氧基氧的碳连接，e)可选被取代的苯氧基，f)羟基，g)式CORa基团，其中的Ra代表羟基、C1-6烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基团，其中的Rb和Rc独立地代表氢、C1-6烷基或苯基，其中的烷基和苯基可选地被一个或多个下列基团取代：羟基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj独立地代表氢或C1-6烷基，(C3-C6)杂环烷基-(C0-C6)烷基(杂环烷基＝吡啶、吗啉、哌嗪，和N-甲基哌嗪)或者Rh和Rj与它们所连接的氮原子一起代表五、六或七元饱和杂环，该环可选地含有另外选自O、S或N的杂原子，并且可选地被C1-6烷基取代，h)式NRdRe基团，其中的Rd和Re独立地选自氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基或式CORf基团，其中的Rf代表氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每种情况中的烷基、环烷基和苯基都可选地被一个或多个下列基团取代：卤素、羟基、硝基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定义的，i)式O(CH2)mRg基团，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羟基或式NRdRe基团，其中的Rd和Re是如上所定义的；或者Rg代表式CORa基团，其中的Ra是如上所定义的，且m是1、2、3、4或5，j)硝基，k)可选被取代的苯基C1-6烷基，1)可选被取代的苯基C1-6烷氧基，m)氰基，或o)C2-4烯基或C2-4炔基，它们每个都可选地被苯基取代，该苯基可选地被一个或多个下列基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素。
CN99814744A 1998-11-06 1999-11-04 三环吡唑衍生物 Pending CN1335836A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10746798P 1998-11-06 1998-11-06
US60/107,467 1998-11-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1335836A true CN1335836A (zh) 2002-02-13

Family

ID=22316761

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN99814744A Pending CN1335836A (zh) 1998-11-06 1999-11-04 三环吡唑衍生物

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1127051A2 (zh)
JP (1) JP2003517447A (zh)
KR (1) KR20010086005A (zh)
CN (1) CN1335836A (zh)
AU (1) AU762992B2 (zh)
BG (1) BG105481A (zh)
BR (1) BR9915132A (zh)
CA (1) CA2350235A1 (zh)
CZ (1) CZ20011563A3 (zh)
HK (1) HK1042895A1 (zh)
HU (1) HUP0200310A3 (zh)
ID (1) ID30132A (zh)
IL (1) IL142584A0 (zh)
NO (1) NO20012219L (zh)
PL (1) PL348210A1 (zh)
SK (1) SK5282001A3 (zh)
TR (1) TR200102277T2 (zh)
WO (1) WO2000027822A2 (zh)
ZA (1) ZA200103610B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102675326A (zh) * 2012-04-26 2012-09-19 华东理工大学 3,4-二氢苯并吡喃[3,4-c]吡唑类三环化合物的制备方法
CN113773258A (zh) * 2020-06-09 2021-12-10 兰州大学 人源lrrk2蛋白小分子抑制剂及其应用
CN115279747A (zh) * 2019-12-09 2022-11-01 罗达制药生物技术有限责任公司 新型fyn和vegfr2激酶抑制剂

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6462036B1 (en) * 1998-11-06 2002-10-08 Basf Aktiengesellschaft Tricyclic pyrazole derivatives
TR200102790T2 (tr) * 1999-03-26 2002-06-21 Euro-Celtique S.A. Aril İkameli Pirazoller, İmidazoller, Oksazoller, Tiazoller ve Piroller Ve Bunların Kullanımı.
CA2368686A1 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Knoll Gmbh Substituted 1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazoles as inhibitors of tyrosine kinase
US6297238B1 (en) * 1999-04-06 2001-10-02 Basf Aktiengesellschaft Therapeutic agents
US6291504B1 (en) 1999-10-20 2001-09-18 Dupont Pharmaceuticals Company Acylsemicarbazides and their uses
US20040048844A1 (en) 1999-10-20 2004-03-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Acylsemicarbazides as cyclin dependent kinase inhibitors useful as anti-cancer and anti-proliferative agents
DK1749888T3 (da) 2000-04-05 2010-05-10 Zymogenetics Inc Opløselige Zalph11a-cytokinreceptorer
KR20030024799A (ko) 2000-07-20 2003-03-26 뉴로젠 코포레이션 캡사이신 수용체 리간드
ES2238463T3 (es) * 2000-08-18 2005-09-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Hidroxiimino-fluorenos heterociclicos y uso para inhibir proteina-quinasas.
US6849631B2 (en) 2000-12-08 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Pharma Company Semicarbazides and their uses
US6849653B2 (en) 2001-09-19 2005-02-01 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolyl benzenesulfamide compounds for the treatment of inflammation
BR0212611A (pt) 2001-09-19 2004-08-17 Pharmacia Corp Compostos de pirazolila substituìdos para o tratamento da inflamação
AU2003218989A1 (en) * 2002-02-19 2003-09-09 Pharmacia Italia S.P.A. Tricyclic pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
US20060264493A1 (en) * 2003-02-17 2006-11-23 Ermes Vanotti Tetracyclic pyrazole derivatives as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US7456169B2 (en) 2003-02-27 2008-11-25 Abbott Laboratories Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
US7320986B2 (en) 2003-03-07 2008-01-22 Abbott Labortories Fused tri and tetra-cyclic pyrazole kinase inhibitors
WO2004080973A1 (en) * 2003-03-07 2004-09-23 Abbott Laboratories Fused tri and tetra-cyclic pyrazole kinase inhibitors
JP5064795B2 (ja) * 2003-04-07 2012-10-31 アジェニックス ユーエスエー インク． サイクリン依存性キナーゼの阻害剤、組成物及びそれに関連する使用
AR045037A1 (es) 2003-07-10 2005-10-12 Aventis Pharma Sa Tetrahidro-1h-pirazolo [3,4-c] piridinas sustituidas, composiciones que las contienen y su utilizacion.
GB0326601D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Novartis Ag Organic compounds
JP5136929B2 (ja) 2004-03-24 2013-02-06 アボット・ラボラトリーズ 三環式ピラゾール系キナーゼ阻害薬
WO2005118543A1 (ja) * 2004-06-03 2005-12-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. キナーゼ阻害薬およびその用途
DK2343304T3 (en) 2005-02-16 2015-06-29 Anacor Pharmaceuticals Inc BIOCIDE BORONOPHTHALIDE COMPOUNDS
AU2006342024A1 (en) * 2005-12-16 2007-10-25 Genentech, Inc. Tetracyclic kinase inhibitors
RU2008131324A (ru) 2005-12-30 2010-02-10 Анакор Фармасьютикалз, Инк. (Us) Борсодержащие малые молекулы
CA2933994A1 (en) * 2006-02-16 2007-08-23 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as anti-inflammatory agents
CN101490046A (zh) 2006-05-09 2009-07-22 辉瑞产品公司 环烷基氨基酸衍生物及其药物组合物
RU2547441C2 (ru) 2008-03-06 2015-04-10 Анакор Фармасьютикалз, Инк. Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
EP2348863A4 (en) 2008-09-04 2012-03-07 Anacor Pharmaceuticals Inc BORN SMALL MOLECULES
WO2010028005A1 (en) 2008-09-04 2010-03-11 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
US9346834B2 (en) 2009-10-20 2016-05-24 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents
JP5728487B2 (ja) * 2009-10-29 2015-06-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 三環式ヘテロ環化合物
US8461134B2 (en) 2009-11-11 2013-06-11 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
AP2012006482A0 (en) 2010-03-19 2012-10-31 Anacor Pharmacueticals Inc Boron-containing small molecules as anti-protozoalagent
EA033311B1 (ru) 2010-09-07 2019-09-30 Анакор Фармасьютикалс, Инк. Производные бензоксаборола в качестве антибактериальных средств
US8853207B2 (en) 2012-04-12 2014-10-07 Development Center For Biotechnology Heterocyclic pyrazole compounds, method for preparing the same and use thereof
US9475816B2 (en) 2012-09-07 2016-10-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted-1,4-dihydropyrazolo[4,3-b]indoles
BR112016000869B1 (pt) * 2013-07-15 2021-07-06 Basf Se composto, composição agrícola, composição veterinária e usos de um composto
WO2016113261A1 (en) * 2015-01-13 2016-07-21 Basf Se Fused tricyclic compounds, compositions comprising these compounds and their use for con-trolling invertebrate pests
CN105884828A (zh) 2015-02-16 2016-08-24 上海迪诺医药科技有限公司 多环化合物、其药物组合物及应用
US10633354B2 (en) 2016-09-02 2020-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocyclic compounds
WO2018097318A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Sumitomo Chemical Company, Limited Tetrazolinone compounds and its use as pest control agents
WO2019032632A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Bristol-Myers Squibb Company ALKYLPHENYL COMPOUNDS
WO2019032631A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Bristol-Myers Squibb Company OXIME ETHER COMPOUNDS

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3843665A (en) * 1973-04-11 1974-10-22 Sandoz Ag Process for preparing substituted indeno,naphtho and cyclohepta pyrazoles
JPS60130521A (ja) * 1983-12-19 1985-07-12 Morishita Seiyaku Kk 抗癌剤
AU706262B2 (en) * 1995-10-23 1999-06-10 Osteoscreen, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
EP1021182A1 (en) * 1997-10-06 2000-07-26 Basf Aktiengesellschaft Indeno[1,2-c] pyrazole derivatives for inhibiting tyrosine kinase activity
DE69818083T2 (de) * 1997-10-06 2004-07-08 Abbott Gmbh & Co. Kg INDENO[1,2-c]-,NAPHTHO[1,2-C]-UND BENZO[6,7]CYCLOHEPTA[1,2-c]PYRAZOLDERIVATE

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102675326A (zh) * 2012-04-26 2012-09-19 华东理工大学 3,4-二氢苯并吡喃[3,4-c]吡唑类三环化合物的制备方法
CN102675326B (zh) * 2012-04-26 2014-08-20 华东理工大学 3,4-二氢苯并吡喃[3,4-c]吡唑类三环化合物的制备方法
CN115279747A (zh) * 2019-12-09 2022-11-01 罗达制药生物技术有限责任公司 新型fyn和vegfr2激酶抑制剂
CN113773258A (zh) * 2020-06-09 2021-12-10 兰州大学 人源lrrk2蛋白小分子抑制剂及其应用
CN113773258B (zh) * 2020-06-09 2023-08-25 兰州大学 人源lrrk2蛋白小分子抑制剂及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000027822A3 (en) 2000-08-10
AU1909100A (en) 2000-05-29
CA2350235A1 (en) 2000-05-18
HUP0200310A2 (hu) 2002-11-28
ID30132A (id) 2001-11-08
JP2003517447A (ja) 2003-05-27
HK1042895A1 (zh) 2002-08-30
IL142584A0 (en) 2002-03-10
SK5282001A3 (en) 2002-01-07
ZA200103610B (en) 2002-09-23
NO20012219D0 (no) 2001-05-04
KR20010086005A (ko) 2001-09-07
HUP0200310A3 (en) 2002-12-28
EP1127051A2 (en) 2001-08-29
AU762992B2 (en) 2003-07-10
NO20012219L (no) 2001-06-13
PL348210A1 (en) 2002-05-06
TR200102277T2 (tr) 2002-01-21
CZ20011563A3 (cs) 2003-02-12
BG105481A (en) 2001-12-29
WO2000027822A2 (en) 2000-05-18
BR9915132A (pt) 2001-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1335836A (zh) 三环吡唑衍生物
CN1193026C (zh) 2－吡唑啉－5－酮
CN1326457A (zh) 作为激酶抑制剂的4－氨基吡咯并嘧啶
CN1636005A (zh) 苯并噻嗪酮和苯并噁嗪酮化合物
CN1164574C (zh) 苯氧基丙胺类化合物
CN1077107C (zh) 杂环化合物、其制备和用途
CN1169808C (zh) β-咔啉化合物
CN1167680C (zh) 稠环化合物及其药物用途
CN1335849A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的吡咯并嘧啶
CN1422262A (zh) 2－苯并噻唑基脲衍生物及其作为蛋白激酶抑制剂的应用
CN1500080A (zh) 稠合杂环化合物
CN1391563A (zh) 治疗用喹唑啉衍生物
CN1259950A (zh) 吡咯并[2,3d]嘧啶类化合物及它们作为酪氨酸激酶抑制剂的用途
CN1071917A (zh) 用作人类免疫缺陷病毒逆转录酶拮抗剂的喹唑啉衍生物
CN1520298A (zh) 作为治疗剂的吡唑并嘧啶类
CN1373662A (zh) 3(5)－氨基－吡唑衍生物、其制备方法及其用作抗肿瘤剂的用途
CN1284948A (zh) 治疗活性化合物中的儿茶酚的吲唑生物等排物置换
CN1832928A (zh) 以5元杂环为基础的p38激酶抑制剂
CN1237963A (zh) 抑制生长因子如vegf的作用的喹啉衍生物
CN1622946A (zh) 治疗与p38激酶有关的症状的方法以及用作激酶抑制剂的吡咯并三嗪化合物
CN1278794A (zh) 用作蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的取代的2－羟基吲哚衍生物
CN1856480A (zh) p38激酶抑制剂
CN1390220A (zh) 作为治疗剂的激酶抑制剂
CN1826324A (zh) 吲唑、苯并异噁唑和苯并异噻唑激酶抑制剂
CN1556807A (zh) 化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
C10 Entry into substantive examination
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: AVECIA BIOLOGY TECHNOLOGY CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: BASF AKTIENGESELLCHAFT

Effective date: 20030814

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20030814

Address after: Wiesbaden

Applicant after: Abbott GmbH & Co.KG

Address before: Ludwigshafen, Germany

Applicant before: Basf AG

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1042895

Country of ref document: HK