CZ20011563A3 - Tricyklické pyrazolové deriváty - Google Patents

Tricyklické pyrazolové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ20011563A3
CZ20011563A3 CZ20011563A CZ20011563A CZ20011563A3 CZ 20011563 A3 CZ20011563 A3 CZ 20011563A3 CZ 20011563 A CZ20011563 A CZ 20011563A CZ 20011563 A CZ20011563 A CZ 20011563A CZ 20011563 A3 CZ20011563 A3 CZ 20011563A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
group
alkyl
pyrazolyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
CZ20011563A
Other languages
English (en)
Inventor
Kevin J. Doyle
Paul Rafferty
Robert W. Steele
David J. Wilkins
Michael Hockley
Lee D. Arnold
Anna M. Ericsson
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of CZ20011563A3 publication Critical patent/CZ20011563A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Léčivo pro inhibici aktivity proteinkináz, tricyklické pyrazolové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Přítomný vynález se týká určitých 3-arylpyrazolů nebo
3-heteroarylpyrazolů s 4,5(3,4)-bicyklickým kondenzovaným kruhem, které jsou inhibitory proteinkináz, konkrétně tyrozinkináz a serin/threoninkináz, z nichž některé jsou novými sloučeninami a farmaceutických prostředků obsahujících tyto pyrazoly. Přítomný vynález se také týká použití všech těchto pyrazolů jako léčiva pro inhibici aktivity proteinkináz. Také se zde zmiňují způsoby přípravy těchto pyrazolů.
Dosavadní stav techniky
Existuje alespoň 400 enzymů identifikovaných jako proteinkinázy. Tyto enzymy katalyzují fosforylaci cílových proteinových substrátů. Fosforylaci se obvykle rozumí transferová reakce, při níž dochází k přenosu fosfátové skupiny z ATP na proteinový substrát. Specifická struktura cílového substrátu, na který je fosfát přenášen je tyrozinové, serinové nebo threoninové residuum. Protože jsou tato residua aminokyselin cílovými strukturami fosforylového přenosu, jsou tyto proteinkinázové enzymy často zmiňovány jako tyrozinkinázy nebo serin/threoninkinázy.
Fosforylační reakce a odpovídající fosfatázové reakce tyrozinových, serinových a threoninových residuí jsou zahrnuty ve velkém počtu celulárních procesů, které tvoří základ odpovědí diverzifikujících intracelulární
Iq 4 · 4 4 · 4 · · ·· • * * 4 44 44 ·* · • 44 · 44 4
4444 4 4 4 4 44
444 4 4444
4444 44 444 444 44··· signály (obvykle zprostředkovaných celulárnimi receptory), regulací celulárnich funkcí a aktivace či deaktivace celulárnich procesů. Kaskáda proteinkináz se často účastní intracelulárního přenosu signálu a je nezbytná pro realizaci těchto celulárnich procesů. V důsledku jejich všudypřítomnosti v těchto procesech mohou být proteinkinázy nalezeny jako integrální součást plazmatické membrány nebo j ako
cytoplazmatické enzymy nebo mohou být lokalizovány v jádru, často jako součásti enzymových komplexů. V mnoha případech jsou tyto proteinkinázy základním elementem enzymu a strukturálních proteinových komplexů determinujících kde a kdy v buňce k těmto buněčným procesům dochází.
Proteinové tyrozinkinázy
Proteinové tyrozinkinázy (PTK) jsou enzymy katalyzující fosforylaci specifických tyrozinových zbytků buněčných proteinů. Tato posttranslační modifikace zmíněných substrátových proteinů, často enzymů samotných, funguje jako molekulární spínač regulující buněčnou proliferaci, aktivaci či diferenciaci (pro zopakování viz Schlessinger a Ulrich, Neuron, 9, 383 až 391 (1992)). Aberantní či excesivní aktivita PTK byla pozorována u četných chorobných stavů včetně benigních a maligních proliferačních poruch, stejně jako onemocnění resultujících z neadekvátní aktivace imunitního systému (například u autoimunních onemocnění), u rejekce allogenního štěpu a při reakci typu reakce štěp versus hostitel (graft versus host). Navíc pro endoteliální buňky specifické receptorové PTK, jako KDR a Tie-2, zprostředkovávají proces angiogeneze, z čehož vyplývá, že jsou zahrnuty v progresi maligních onemocnění a jiných chorob zahrnujících neadekvátní vaskularizaci (jako jsou například diabetická retinopatie, neovakularizace chorioidey zapříčiněná s věkem související makulární degenerací, psoriáza, artritida, retinopatie nedonošenců, infantilní hemangiomy).
Tyrozinkinázy mohou být receptorového typu (mající extracelulární, transmembránové a intracelulární domény) nebo typu non-receptorového (jsoucí kompletně intracelulární).
Receptorové tyrozinkinázy (RTK)
Receptorové tyrozinkinázy zahrnuji velkou rodinu transmembránových receptoru s rozličnými biologickými účinky. Do současné doby bylo identifikováno alespoň 19 odlišných podskupin receptorovýc tyrozinkináz. Skupina receptorové tyrozinkinázy zahrnuje receptory, které jsou nezbytné pro růst a diferenciaci mnoha různých buněčných typů (Yarden a Ullrich, Ann. Rev. Biochem., 57, 433 až 478 (1988); Ulrich a Schlessinger, cell, 61, 243 až 254 (1990)). Intrinsická funkce receptorových tyrozinkináz je aktivována prostřednictvím navázáním ligandu, která vyústí ve fosforylaci receptoru a mnohočetných buněčných substrátů, a následně v rozličné množství buněčných odpovědí (Ulrich a Schlessinger, cell, 61, 203 až 212 (1990)). Proto receptorovou tyrozinkinázou zprostředkovaný přenos signálu je zahájen extracelulární interakcí se specifickým růstovým faktorem (ligandem), obvykle následovanou dimerací receptoru, stimulací aktivity intrinsické proteinkinázy a transfosfrylací receptoru. Tímto jsou vytvořena vazebná místa pro intracelulární signální přenosové molekuly vedoucí k vytvoření komplexů se spektrem cytoplazmatických signálních molekul facilitujících adekvátní buněčnou odpověď (například buněčné dělení, diferenciaci, metabolické efekty, změny extracelulárního okolí); viz Schlessinger a Ullrich, Neuron, 9, 1 až 20 (1992).
Proteiny s SH2 (src homologie -2) nebo fosfotyrozinovými (PTB) vazebnými.doménami vážou s vysokou afinitou aktivované tyrozikinázové receptory a jejich substráty k propagaci signálů do buněk. Obě tyto domény rozpoznávájí/identifikuji fosfotyrozin (Fantl a kol., Cell, 69, 413 až 423 (1992); Songyang a kol., Mol. Cell. Biol., 14, 2777 až 2785 (1994); Songyang a kol., Cell,
72, 767 až 778 (1993); a Koch a kol., Science, 252, 668 až 678 (1991); Shoelson, Curr. Opin. Chem. Biol., 1(2), 227 až 234 (1997); Cowburn, Cuur. Opin. Struct. Biol., 7(6), 835 až 838 (1997)). Byly identifikovány některé intracelulární substrátové proteiny, které se vážou s tyrozinkinázovými receptory (RTK). Tyto proteiny mohou být rozděleny do dvou hlavních skupin:
(1) substráty s katalytickou doménou; a (2) substráty, které takovouto doménu postrádají, ale fungují jako adaptéry a vážou se s katalyticky aktivními molekulami (Songyang a kol., Cell, 72, 767 až 778 (1993).
Specificita interakcí mezi receptory nebo proteiny a SH2 nebo PTB doménami jejich substrátů je determinována aminokyselinovými zbytky, které bezprostředně obklopují fosforylované tyrozinové zbytky. Například odlišnosti ve vazebných afinitách mezi SH2 doménami a aminokyselinovými sekvencemi obklopujícími fosforylované tyrozinové zbytky na konkrétních receptorech korelují s pozorovanými odlišnostmi v profilech fosforylace jejich substrátu (Songyang a kol., Cell, 72, 767 až 778 (1993).
Z pozorování vyplývá, že funkce každého tyrozinkinázového receptoru je determinována ne pouze způsobem exprese a dostupností ligandu, ale také seřazením cest transdukce signálu směrem dolů, které jsou aktivovány konkrétním receptorem, stejně jako načasováním a trváním těchto stimulů. Proto fosforylace poskytuje důležitý regulační krok, který determinuje selektivitu signálních cest rekrutovaných specifickými receptory pro růstové faktory, stejně jako receptory pro diferenciační faktory.
Bylo navrhnuto, že některé receptorové tyrozinkinázy a růstové faktory, které se na ně vážou, mohou zastupovat určitou roli v procesu angiogeneze, ačkoliv některé z nich mohou iniciovat angiogenezi nepřímo (Mustonen a Alitalo, J. Cell. Biol., 129, 895 až
4 4444
898 (1995)). Jeden z těchto tyrozinkinázových receptorů, známý jako fetální jaterní kináza 1 (FLK-1), patři do III podskupiny tyrozinkinázových receptorů. Alternativním pojmenováním humánní FLK-1 je kinázový insertující doménu obsahující receptor (KDR) (Terman a kol., Oncogene, 6, 1677 až 1683 (1991)). Dalším alternativním pojmenováním FLK-l/KDR je receptor 2 pro růstový faktor cévní endoteliální buňky (VEGFR-2), protože váže VEGF s vysokou afinitou. Myší verze FLK-l/VEGFR-2 byla také nazývána NYK (Oelrichs a kol., Oncogene, 8(1), 11 až 15 (1993)). Byla izolována DNA kódující myší, krysí a humánní FLK-1 a byly oznámeny nukleotidové a kódující aminokyselinové sekvence (Matthews a kol., Proč. Nati. Acad. Sci., USA, j/8, 9026 až 9030 (1991); Terman a kol., (1991), viz výše; Terman a kol., Biochem. Biophys. Res. Comm., 187, 1579 až 1586 (1992)); Sarzani a kol., viz výše; a Millauer a kol., Cell, 72, 835 až 846 (1993)). Početné studie, jako ty, které jsou uvedeny v publikaci Millauer a kol., viz výše, navrhují, že VEGF a FLKl/KDR/VEGFR-2 jsou páry ligand-receptor sehrávající důležitou roli v proliferaci cévních endoteliálních buněk a formaci a pučení krevních cév, neboli v procesech nazývaných vaskulogeneze a angiogeneze.
Dalším typem RTK náležící do III podskupiny pojmenované fms-podobná tyrozikináza-1 (Flt-1) se týká FLK-l/KDR (DeVries a kol., Science, 255, 989 až 991 (1992); Shibuya a kol., Oncogene, 5, 519 až 524 (1990)). Alternativním označením Flt-1 je receptor 1 pro růstový faktor cévní endoteliální buňky (VEGFR-1). K současnému datu bylo nalezeno, že členové podskupin FLK-l/KDR/VEGFR2 a Flt-l/VEGFR-1 jsou exprimovány primárně na endoteliálních buňkách. Členové těchto podskupin jsou specificky stimulovány příslušníky skupiny ligandů růstového faktoru cévní endoteliální buňky (VEGF) (Klagsburn a D'Amore, Cytokin & Growth Factor Reviews, 7,· • · • ·
259 až 270 (1996)). Růstový faktor cévní endoteliální buňky (VEGF) se váže na Flt-1 s vyšší afinitou než na FLK-l/KDR a je mitogennim faktorem cévních endotelií (Terman a kol., 1992, viz výše; Mustonen a kol., viz výše; DeVries a kol., viz výše). Věří se, že Flt-1 je základním faktorem buněčné organizace v průběhu cévního vývoje. Exprese Flt-1 je asociována s časným cévním vývojem myších embryí a s neovaskularizaci v průběhu hojení ran (Mustonen a Alitalo, viz výše). Exprese Flt-1 v dospělých orgánech, například v ledvinových glomerulech, navrhuje přídatnou funkci tohoto receptoru, která nesouvisí s buněčným růstem (Mustonen a Alitalo, viz výše).
Jak bylo již dříve uvedeno, nedávné poznatky naznačují, že VEGF hraje roli ve stimulaci jak normální, tak i pathologické angiogeneze (Jakeman a kol., Endocrinology, 133, 848 až 859 (1993); Kolch a kol., Breast Cancer Research and Treatment, 36, 139 až 155 (1995); Ferrara a kol., Endocrine Reviews, 18(1), 4 až 25 (1997); Ferrara a kol., Regulation of Angiogenezis (vyd. L. D. Goldberg a E. M. Rosen), 209 až 232 (1997)). VEGF se navíc účastní kontroly a posílení cévní permeability (Connolly a kol., J. Biol. Chem., 264, 20017 až 20024 (1989); Brown a kol., Regulation of Angiogenezis (vyd. L. D. Goldberg a E. M. Rosen), 233 až 269 (1997)).
Byly popsány různé formy VEGR vznikající při alternativním splicingu mRNA, včetně čtyř druhů popsaných Ferrarou a kol., J. Cell. Biochem., 47, 211 až 218 (1991). Ferrara a kol., viz, výše, identifikoval jak secernované, tak predominantně buněčné druhy VEGR, a o tomto proteinu je známo, že existuje ve formě dimerů spojených disulfidovými vazbami.
• Φ ····
Nedávno bylo identifikováno několik homolog VEGF. Nicméně jejich role v normálních fyziologických a chorobných procesech nebyly ještě plně objasněny. Navíc jsou členové VEGF rodiny často koexprimovány s VEGF četných tkáni a jsou obecně schopny vytvářet heterodimery s VEGF. Tato vlastnost patrně alteruje specifitu receptoru a biologické efekty heterodimerů a dále komplikuje objasnění jejich specifických funkcí, jak je ilustrováno níže (Korpelainen a Alitalo, Curr. Opin. Cell Biol., 159 až 164 (1998) a odkazy citované tamtéž).
Placentárni růstový faktor (P1GF) obsahuje sekvenci aminokyselin vykazující signifikantní homologii se sekvencí VEGF (Park a kol., J. Biol. Chem., 269, 25 646 až 25 654 (1994); Maglione a kol., Oncogene, 8i, 925 až 931 (1993)). Stejně jako v případě VEGF, vznikají při alternativním splicingu mRNA různé druhy P1GF a protein existuje ve formě dimeru (Park a kol., viz výše). P1GF-1 a P1GF-2 se s vysokou afinitou vážou na Flt-1 a P1GF-2 se také velmi snadno váže na neuropilin-1 (Migdal a kol., J. Biol. Chem., 273(35), 22 272 až 22 278), avšak neváže se na FLK-l/KDR (Park a kol., viz výše). Bylo oznámeno, že P1GF potencuje jak cévní permeabilitu, tak mitogenní efekt VEGF na endotelie, pokud je VEGF přítomen v nízkých koncentracích (v důsledku formace heterodimerů) (Park a kol., viz výše).
VEGF-B je produkován ve dvou izoformách (167 a 185 zbytků), které se, jak se zdá, vážou na Flt-l/VEGFR-1. Toto může sehrávat roli v regulaci degradace extracelulární matrix, buněčné adhezi a migraci prostřednictvím modulace exprese a aktivity aktivátoru plasminogenu urokinázového typu a inhibitoru plasminogenového aktivátoru typu 1 (Pepper a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. , USA, 95(20), 11 709 až 11 714 (1998)).
♦ · ·· ···· ·« ··· · .*·*·· · · · · ,,,,··· ·· · ·· ***
VEGF-C byl původně nakloňován jako ligand pro VEGFR-3/Flt-4, který je primárně exprimován lymfatickými endoteliálními buňkami. V jeho definitivní formě může VEGF-C také vázat KDR/VEGFR-2 a stimulovat proliferaci a migraci endotelií in vitro a angiogenezi v in vivo modelech (Lymboussaki a kol., Am. J. Pathol., 153 (2), 395 až 403 (1998); Witzenbichler a kol., Am. J. Pathol., 153(2), 381 až 394 (1998)). Transgenní overexprese VEGF-C zapříčiňuje proliferaci a zbytnění pouze lymfatických cév, zatímco krevní cévy ovlivněny nejsou. Na rozdíl od VEGF není exprese VEGF-C indukována hypoxií (Ristimaki a kol., J. Biol. Chem., 273(14), 8 413 až 8 418 (1998)).
Nej nověji objevený VEGF-D je strukturálně velmi podobný VEGF-C. Bylo oznámeno, že se VEGF-D váže a aktivuje alespoň dva VEGFR, VEGFR-3/Flt-4 a KDR/VEGFR-2. Původně byl nakloňován jako c-fos indukovatelný mitogen fibroblastů a je v nejvýrazněji exprimován mezenchymálními buňkami plic a kůže (Achen a kol., Proč. Nati. Acad. Sci, USA, 95(2), 548 až 553 (1998) a odkazy uvedené tamtéž).
Bylo prokázáno, že VEGF-C a VEGF-D indukují vzestup cévní permeability in vivo při stanovení podle Milese, kdy se injikují do kožní tkáně (PCT/US 97/14 696; WO 98/07 832, Witzenbichler a kol., viz výše). Fyziologická funkce a význam těchto ligandu v modulaci cévní hyperpermeability a endoteliálních odpovědí v tkáních, kde jsou exprimovány, zůstává nejistá.
Vycházeje z nejnovějších objevů týkajících se dalších homolog VEGF a VEGFR, a z předešlých poznatků o heterodimeraci ligandu a receptoru, mohou funkce těchto homolog VEGF zahrnovat vytváření heterodimerů VEGF ligandu a/nebo heterodimeraci receptoru, nebo vazbu na ještě neobjevený další VEGFR (Witzenbichler a kol., viz ♦ · • · ··· · výše). Nedávné zprávy také navrhují, že neuropilin-1 (Migdal a kol., supra) nebo VEGFR-3/Flt-4 (Witzenbichler a kol., viz výše), nebo receptory jiné než KDR/VEGFR-2 mohou být odpovědné za indukci cévní permeability (S. A. Stacker, A. Vítali, T. Domagala, E. Nice a A. F. Wilks, Angiogenezis and Cancer Conference, Amer. Assoc. Cancer. Res., Orlando, Florida (leden/1998); Williams, Diabetologia, 40, S118 až 120 (1997)). Zatím nebyl nalezena žádná přímá evidence svědčící pro základní roli KDR ve cévní permeabilitě zprostředkované VEGF.
Nonreceptorové tyrozinkinázy
Nonreceptorové tyrozinkinázy zahrnují soubor buněčných enzymů, které postrádají extracelulární a transmembránové sekvence. Do současnosti bylo identifikováno přes 24 jednotlivých nonreceptorových tyrozinkináz, včetně jedenácti (11) podskupin (Src, Frk, Csk, Abl, Zap 70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack a LIMK). V současné době je Src podskupina nonreceptorových tyrozinkináz zahrnuta v největší skupině PTK a zahrnuje Src, Yes, Fyn, Lek, Blk, Hek, Fgr a Yrk. Src podskupina enzymů je spojena s onkogenezou. Detailnější diskuse týkající se nonreceptorových tyrozinkináz je poskytnuta v publikaci Bolen, Oncogene, 8^, 2 205 až 2 031 (1993), která je zde zahrnuta do odkazů.
Bylo nalezeno , že mnohé z tyrozinkináz, ať už receptorových či nonreceptorových tyrozinkináz, jsou součástí v buněčných signálních cestách zahrnutých v četných patologických stavech, včetně maligních nádorů, psoriázy a jiných hyperproliferačních poruchách nebo hyperimunních odpovědích.
Vývoj sloučenin modulujících proteinové tyrozinkinázy
0 0 00 0 • 0 00 0 0 • 0 • · 00
0 0 0 0 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 · 0 0 0 0 0 0
0 ♦ · 000
Z pohledu předpokládané důležitosti proteinových tyrozinkináz v kontrole, regulaci a modulaci buněčné proliferace, vzhledem k onemocněním a poruchám spojených s abnormální buněčnou proliferací, bylo učiněno mnoho pokusů identifikovat inhibitory receptorových a nonreceptorových tyrozinkináz za použití různých přístupů, včetně použití mutantních ligandů (US přihláška č. 4 966 849), solubilních receptorů a protilátek (přihláška č. WO 94/10 202; Kendall & Thomas, Proč. Nati. Acad. Sci., 90, 10 705 až 10 709 (1994); Kim a kol., Nátuře, 362, 841 až 844 (1993)), RNA ligandů (Jellinek a kol., Biochemistry, 33, 10 450 až 10456; Takano a kol., Mol. Biol. Cell, 4, 358A (1993); Kinsella a kol., Exp. Cell Res., 199, 56 až 62 (1992); Wright a kol., J. Cellular Phys., 152, 448 až 457 (1992)) a inhibitorů tyrozinkináz (WO 94/03 427; WO 92/21 660; WO 91/15 495; WO 94/14 808; US patent č. 5 330 992; Mariani a kol., Proč. Am. Assoc. Cancer Res., 35, 2268 (1994)).
Nedávno byly učiněny pokusy identifikovat malé molekuly, které se chovají jako inhibitory tyrozinkináz. Například byly obecně jako inhibitory tyrozinkinázy popsány bis-monocyklické, bicyklické nebo heterocyklické arylové sloučeniny (PCT WO 92/20 642) a deriváty vinylenazaindolu (PCT WO 94/14 808). Styrylové sloučeniny (US patent č. 5 217 999), styrylem substituované pyridylové sloučeniny (US patent č. 5 302 606), určité chinazolinové deriváty (EP přihláška č. 0. 566 266 Al; Expert Opin. Ther. Pat., 8(4), 475 až 478 (1998)), selenindoly a selenidy(PCT WO 94/03 427), tricyklické polyhydroxylové sloučeniny (PCT WO 92/21 660) a sloučeniny kyseliny benzylfosfoniové (PCT WO 91/15 495) byly popsány jako sloučeniny pro použití jako inhibitory tyrozinkinázy určené pro užití v terapii zhoubného bujení. Anilinocinnoliny (PCT WO 97/34 876) a sloučeniny φ · φ · · · ·· φ φ • ·· · Φ Φ · · 9 φ Φ • · · · · · φ ·
ΦΦΦΦ · ···· φ • ΦΦ Φ Φ ΦΦΦ • ΦΦΦ ·· ·ΦΦ ··· Φ· ΦΦΦΦ sloučeniny derivátů chinazolinu (PCT WO 97/42187) byly popsány jako inhibitory angiogenesy a cévní permeability.
Dále byly provedeny pokusy identifikovat malé molekuly chovající se jako inhibitory serin/threoninkinázy. Konkrétně sloučeniny bis(indolylmaleimidu) byly popsány jako sloučeniny inhibující obzvláště PKC serin/threoninkinázové izoformy, jejichž dysfunkce je spojena s alterací cévní permeability u chorob spojených s VEGF (PCT WO 97/40830; PCT WO 97/40831).
Proto je žádoucí identifikovat účinné malé sloučeniny, které specificky inhibují přenos signálu prostřednictvím modulace aktivity receptorových a nonreceptorových tyrozinkináz a serin/threoninkináz, za účelem regulace a modulace abnormální nebo neadekvátní buněčnou proliferaci, diferenciaci nebo metabolismus. Konkrétně by bylo přínosné identifikovat způsoby a sloučeniny, které specificky inhibují funkci tyrozinkinázy, která je nezbytná pro proces angiogeneze nebo vytváření stavu cévní hyperpermeability zapříčiňující edém, ascites, výpotky, axsudáty a makromolekulám! extravazáty a depozici matrix, stejně jako s nimi spojené poruchy.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce I
N
kde
X znamená
a) substituovanou methylenovou skupinu;
b) karbonylovou skupinu;
c) atom kyslíku;
d) skupinu -C=NOR7, kde R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku;
e) skupinu NRg, kde Rg znamená atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinu;
f) skupinu (CH2) n, kde n je 1, 2 nebo 3, nebo
g) skupinu S(0)p, kde p je 0, 1 nebo 2;
Ri znamená atom vodíku;
R2 znamená arylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu nebo pyrrolylovou skupinu, z nichž každá může být popřípadě substituována;
R3, R4, R5 a R6 znamenají nezávisle na sobě
a) atom vodíku;
b) atom halogenu;
c) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou či více z následujících vyčtených skupin: hydroxyskupinou, atomem halogenu, nebo aminoskupinou obecného vzorce NRhRj, • · kde
Rh a Rj mají význam definovaný níže;
d) alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou či více z následujících vyčtených skupin: hydroxyskupinou, atomem halogenu, nebo aminoskupinou obecného vzorce NRhRj, kde
Rh a Rj mají význam definovaný níže, s tou podmínkou, že tyto skupiny nejsou navázány na atom uhlíku, který je navázán na atom kyslíku alkoxyskupiny;
e) popřípadě substituovanou fenoxyskupinu;
f) hydroxyskupinu;
g) skupinu CORa, kde
Ra znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
Ra znamená skupinu NRbRc, kde
Rb a Rc nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, kde jsou alkylová a fenylová skupina popřípadě substituovány jednou či více z následujících uvedených skupin: hydroxyskupinou nebo aminoskupinou obecného vzorce NRhRj, kde
Rh a Rj nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo kde
Rh a Rj společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, vytváří pětičlenný, šestičlenný či sedmičlenný nasycený heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatom vybraný z atomu kyslíku, síry nebo dusíku, a je popřípadě ··
substituován alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
h) skupinu NRdRe, kde
Rd a Re se nezávisle na sobě vyberou z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylové skupiny nebo skupiny obecného vzorce CORf, kde
Rf znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo fenylovou skupinu, kde jsou alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenylová skupina v každém jednotlivém případě substituovány jednou či více z následujících skupin: atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo aminoskupinou obecného vzorce NRhRj, kde
Rh a Rj mají význam definovaný výše;
i) skupinu 0(CH2)mRg, kde m je 2, 3, 4 nebo 5 a
Rg znamená hydroxyskupinu nebo skupinu NRdRe, kde
Rd a Re mají význam definovaný výše; nebo
Rg znamená skupinu CORa, kde
Ra má význam popsaný výše a m je 1, 2, 3, 4 nebo 5;
j) nitroskupinu
k) popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
l) popřípadě substituovanou fenylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
m) kyanskupinu; nebo • ·· • · · • · · φ φφφφ · φ φφφ φφφφ φφ φφφφ
ο) alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována fenylovou skupinou,
která je dále substituována jednou či více z následujících skupin: alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu;
s následujícími podmínkami
j) pokud X znamená karbonylovou skupinu nebo substituovanou methylenovou skupinu, Ri je atom vodíku a skupiny R3, R4, Rs a Rň jsou každá atom vodíku, potom R2 není pyridylová skupina, fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná alkylovou skupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku, atom halogenu, nižší alkoxyskupina, hydroxylová skupina nebo aminoskupina; a
k) pokud je X skupina obecného vzorce (CH2)n, kde n je 1, 2 nebo 3, Ri je atom vodíku a dvě ze skupin R3, R4, R5 a R6 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu s atomovou hmotností přibližně 19 až 36, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylová skupina a dvě další z těchto skupin znamenají atom vodíku, potom skupina R2 není thienylová skupina, furylová skupina, pyrrolylová skupina, pyridylová skupina, z nichž každá je nesubstituovaná, nebo není fenylová skupina se dvěma či méně substituenty, kde substituenty jsou atom halogenu s atomovou hmotností přibližně 19 až 36, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylová skupina;
I pro výrobu léčiva pro inhibici aktivity proteinkináz.
Tyto sloučeniny se zvláště používají pro výrobu léčiva pro inhibici kinázové aktivity tyrozinkináz a serin/threoninkináz a to v koncentraci dostatečné pro inhibici enzymové aktivity tkové zmíněné kinázy.
Předmětem tohoto vynálezu jsou také sloučeniny vymezené dále.
Předmětem tohoto vynálezu také je farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I se spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem neboé nosičem.
Předmětem tohoto vynálezu také je sloučenina obecného vzorce I pro použití jaké léčivo pro inhibici aktivity proteinkinázy.
Tento vynález se dále popisuje podrobněji v širších souvislostech.
V dalších provedeních R3, R4, R5 a Rg znamenají nezávisle na sobě
a) atom vodíku;
b) atom halogenu;
c) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou či vícenásobně z následujících vyčtených skupin: hydroxyskupinou, atomem halogenu, nebo aminoskupinou obecného vzorce NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný výše;
d) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou či vícenásobně z následujících
16a
• « ·· • 9 99 99
• • • • • · 9 9 • 9 9
• • • • 9 • 9 9
• • • • 9 • 9 9
• · 9 • • · 99 9 999 9 9 9 99 9
vyčtených skupin: hydroxyskupinou, atomem halogenu, nebo aminoskupinou obecného vzorce NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný výše, s tou podmínkou, že tyto skupiny nejsou navázány na atom uhlíku, který je navázán na atom kyslíku alkoxyskupiny;
e) popřípadě substituovanou fenoxyskupinu;
f) hydroxyskupinu;
g) skupinu CORa, kde Ra znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo Ra znamená skupinu NRbRC; kde Rb a Rc nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, kde jsou alkylová a fenylová skupina popřípadě substituovány jednou či vícenásobně z následujících uvedených skupin: hydroxyskupinou nebo aminoskupinou obecného vzorce NRhRj, kde Rh a Rj nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; heterocykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (přičemž heterocykloalkylová skupina znamená pyridinovou skupinu, morfolinovou skupinu, piperazinovou skupinu a N-methylpiperazinovou skupinu), nebo kde Rha Rj vytváří společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný nasycený heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatom zvolený z atomu kyslíku, síry nebo dusíku, a může být popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
h) skupinu NRdRe, kde Rd a Re se nezávisle na sobě vyberou z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylové skupiny nebo skupiny obecného vzorce CORf, kde Rf znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo fenylovou skupinu, kde jsou alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenylová skupina v každém jednotlivém případě substituovány jednou či více z následujících skupin: atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný výše;
i) skupinu O(CH2)mRg, kde m je 2, 3, 4 nebo a Rg znamená hydroxyskupinu nebo skupinu NRdRe, kde Rd a Re mají význam definovaný výše; nebo Rg znamená skupinu CORa, kde Ra má význam popsaný výše a m je 1, 2, 3, 4 nebo 5;
j) nitroskupinu;
k) popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku v alkylové části;
l) popřípadě substituovanou fenylalkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
m) kyanskupinu; nebo
n) alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována fenylovou skupinou, která je • ·· · popřípadě substituována jednou či více z následujících skupin: alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu.
Některé sloučeniny obecného vzorce I jsou v literatuře známy. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých X znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu, vinylenovou skupinu, substituovanou methylenovou skupinu, jsou popsány v US patentech č. 3 932 430, č. 3 843 665 a č. 3 848 666. Sloučeniny, ve kterých X znamená karbonylovou skupinu, jsou popsány v dokumentu JP 60-130 521. Sloučeniny, ve kterých X znamená atom kyslíku a R3, R4, R5 a R6 znamenají atom vodíku a R2 znamená fenylovou skupinu, 2,4dimethylfenylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3thienylovou skupinu a 2-pyrrolylovou skupinu, jsou popsány v publikacích·J. Het. Chem., 21(4), 937 až 943 (1984); J. Org. Chem., 37(15), 2402 (1972); aj. Het. Chem., 855 až 859 (1971). Sloučenina, kde X znamená atom síry a skupiny Ri, R3, R4, R5 a R6 znamenají každá atom vodíku a R2 znamená 2,4-dichlorfenylovou skupinu, je popsána v publikaci Monatsh Chem., 105, 869 (1974).
Sloučenina obecného vzorce I, kde X znamená SO2 a skupiny Ri, R3, R4, R5 a Rě znamenají každá atom vodíku a R2 znamená fenylovou skupinu, je popsána v Liebigs Ann. Chem., 1248 (1974) .
WO 97/15 308 odhaluje, že oxim 3-(4-methylfenyl)indeno[1,2-c]pyrazol-4(1H)-onu lze použít pro léčení stavů spojených s úbytkem kostní hmoty. Oxim 3-(3,4-dimethoxyfenyl)-indeno[1,2-c]pyrazol-4(1H)-onu je komerčně dostupnou sloučeninou.
Určité kondenzované pyrazoly obecného vzorce I jsou komerčně dostupné, avšak v jejich případě nebyla
prokázána žádná farmakologická aktivita. Sloučeniny, které jsou komerčně dostupné jsou následující: 3—(2— -thienyl)indeno-[1,2-c]pyrazol-4(1H)-on a 3-fenyl-lH-benzofuro[3,2-c]pyrazol.
V dalším aspektu poskytuje přítomný vynález prvou skupinu nových sloučenin obecného vzorce I, kde
X znamená skupinu S(0)p, kde p znamená 0, 1 nebo 2;
Ri znamená atom vodíku;
R2 znamená arylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu nebo pyrrolylovou skupinu, z nichž každá může být popřípadě substituována; a skupiny R3, R4, R5 a Rg mají význam popsaný výše;
s podmínkou, že
1) pokud ze skupin Ri, R3, R4, R5 a R6 každá znamená atom vodíku a X znamená SO2, potom R2 neznamená.fenylovou skupinu; a
2) pokud X znamená atom síry a každá ze skupin R4, R3, R4, R5 a R6 znamená atom vodíku, potom R2 neznamená 2,4dichlorfenylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
V dalším aspektu poskytuje přítomný vynález druhou skupinu nových sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde
X znamená atom kyslíku;
Rx znamená atom vodíku;
R2 znamená arylovou skupinu,· pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu nebo pyrrolylovou skupinu, z nichž každá může být popřípadě substituována;
a skupiny R3, R4, R5 a R6 mají význam popsaný výše;
s podmínkou, že pokud ze skupin R4, R3, R4, R5 a R6 každá znamená atom vodíku, potom R2 neznamená fenylovou skupinu, 2,4-dimethylfenylovou skupinu nebo 2,4-dichlorfenylovou skupinu.
·· ···· • · • ··· · ·
20.· : · : :
·····*· ··
V dalším aspektu, poskytuje přítomný vynález třetí skupinu nových sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde
X znamená skupinu NR8;
Rx znamená atom vodíku;
R2 znamená arylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu nebo pyrrolylovou skupinu, z nichž každá může být popřípadě substituována; a skupiny R3, R4, R5 a R6 mají význam popsaný výše.
V dalším aspektu poskytuje přítomný vynález čtvrtou skupinu nových sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde
X znamená skupinu -C=NOR7, kde R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
Ri znamená atom vodíku;
R2 znamená arylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu nebo pyrrolylovou skupinu, z nichž každá může být popřípadě substituována; a skupiny R3, R4, R5 a Rg mají význam popsaný výše;
s podmínkou, že pokud ze skupin Ri, R3, R4, R5 a Rg každá znamená atom vodíku a X znamená C=NOH, potom R2 neznamená
4-methylfenylovou skupinu nebo 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu.
V dalším aspektu poskytuje přítomný vynález pátou skupinu nových sloučenin obecného vzorce I, kde
X znamená substituovanou methylenovou skupinu nebo karbonylovou skupinu;
Ri znamená atom vodíku;
R2 znamená arylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu nebo pyrrolylovou skupinu, z nichž každá může být popřípadě substituována;
a skupiny R3, R4, R5 a Rg mají význam popsaný výše;
s podmínkami, že • · φ · *
·· ···· • · ·
1) pokud X znamená karbonylovou skupinu nebo substituovanou methylenovou skupinu, Rx je atom vodíku a každá ze skupin R3, R4, R5 a R6 znamená atom vodíku, potom R2 není pyridylová skupina, 2-thienylová skupina, 3-thienylová skupina, fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná alkylovou skupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku, atom halogenu, nižší alkoxyskupina, hydroxyskupina nebo aminoskupina;
2) pokud X znamená methylenovou skupinu, Ri je atom vodíku a dvě ze skupin R3, R4, R5 a R6 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu s atomovou hmotností přibližně 19 až 36, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu a dvě další z těchto skupin znamenají atom vodíku, potom skupina R2 není thienylová skupina, furylová skupina, pyrrolylová skupina, pyridylová skupina, z nichž každá je nesubstituovaná, nebo není fenylová skupina se dvěma či méně substituenty, kde substituenty jsou atom halogenu s atomovou hmotností přibližně 19 až 36, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylová skupina; a
3) pokud X znamená karbonylovou skupinu, R2 znamená fenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu nebo 4-methoxyfenylovou skupinu, potom R3, R4, R5 a R6 nejsou trifluormethylová skupina; a
4) pokud X znamená karbonylovou skupinu, R2 znamená fenylovou skupinu, R3 znamená atom bromu, R4 znamená hydroxyskupinu a R5 znamená methoxyskupinu, potom R6 není atom vodíku; a
5) pokud X znamená karbonylovou skupinu, a R3, R4, R5 a R6 znamenají atom vodíku, potom R6 není arylová skupina • ·
·· ·♦♦· • · · • ··· .· : · • ··· ··· a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
V dalším aspektu poskytuje přítomný vynález šestou skupinu nových sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde
X znamená skupinu (CH2)n, kde n je 1, 2 nebo 3;
Ri znamená atom vodíku;
R2 znamená arylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu nebo pyrrolylovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována; a skupiny R3, R4, R5 a Rg mají význam popsaný výše;
s podmínkami, že pokud X je skupina (CH2) n, kde n je 1, 2 nebo 3, Ri je atom vodíku a dvě ze skupin R3, R4, R5 a R6 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu s atomovou hmotností přibližně 19 až 36, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylová skupina a dvě další z těchto skupin znamenají atom vodíku, potom skupina R2 není thienylová skupina, furylová skupina, pyrrolylová skupina, pyridylová skupina, z nichž každá je nesubstituovaná, nebo není fenylová skupina se dvěma či méně substituenty, kde substituenty jsou atom halogenu s atomovou hmotností přibližně 19 až 36, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylová skupina, a s podmínkou, že pokud n je 2 a skupiny R3, R4, R5 a R6 jsou buď atom vodíku nebo methoxyskupina, potom skupina R2 není 3-karboxy-2-pyridylová skupina, 3-methoxykarbonyl-2-pyridylová skupina nebo 2-karboxyfenylová skupina.
V dalším aspektu poskytuje přítomný vynález sedmou skupinu nových sloučenin obecného vzorce I, kde
X znamená
ΦΦ »··· • · · φ ··· .· :
ΦΦΦΦ *··
a) substituovanou methylenovou skupinu;
b) karbonylovou skupinu;
c) atom kyslíku;
d) skupinu -C=NOR7, kde R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
e) skupinu NR8, kde R8 znamená atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinu;
f) skupinu (CH2) n, kde n je 1, 2 nebo 3, nebo
g) skupinu S(0)p, kde p je 0, 1 nebo 2;
Ri znamená atom vodíku;
R2 znamená arylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu nebo pyrrolylovou skupinu, z nichž každá může být popřípadě substituována;
R3, R4, R5 a R6 znamenají nezávisle na sobě
a) atom vodíku;
b) atom halogenu;
c) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou či více z následujících vyčtených skupin: hydroxyskupinou, atomem halogenu, nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný níže;
d) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou či více z následujících vyčtených skupin: hydroxyskupinou, nebo aminoskupinou NRhRj kde Rh a Rj mají význam definovaný níže, s tou podmínkou, že tyto skupiny nejsou navázány na atom uhlíku, který je navázán na atom kyslíku alkoxyskupiny; nebo na atom halogenu,
e) popřípadě substituovanou fenoxyskupinu;
f) hydroxyskupinu;
g) skupinu CORa, kde Ra znamená
• · · • « • · * • ♦ ·
hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo Ra znamená skupinu NRbRCř kde Rb a Rc nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, kde jsou alkylová a fenylová skupina popřípadě substituovány jednou či více z následujících uvedených skupin: hydroxyskupinou nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo kde Rh a Rj společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, vytváří pětičlenný, šestičlenný či sedmičlenný nasycený heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatom vybraný z atomu kyslíku, síry nebo dusíku, a je popřípadě substituován alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
h) skupinu NRdRe, kde Rd a Re se nezávisle na sobě vyberou z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylové skupiny nebo skupiny CORf, kde Rf znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, kde jsou alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenylová skupina v každém jednotlivém případě substituovány jednou či více z následujících skupin: hydroxyskupinou nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný výše;
i) skupinu O(CH2)mRg, kde m je 2, 3, 4 nebo 5 a Rg znamená hydroxyskupinu nebo skupinu NRdRe, kde Rd a Re mají význam definovaný výše; nebo Rg znamená skupinu CORa, kde Ra má význam popsaný výše a m je 1, 2, 3, 4 nebo 5;
j) nitroskupinu
k) popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
l) popřípadě substituovanou fenylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; nebo
o) alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, z nichž každá ·
je popřípadě substituována fenylovou skupinou, která je dále substituována jednou či více z následujících skupin: alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu, s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin R3, R4, R5 a R6 nebo substituent skupiny R2 znamená jednu z následujících:
a) skupinu O(CH2)mRgr kde m je 2, 3, 4 nebo 5 a Rg znamená hydroxyskupinu nebo skupinu NRdRe, kde Rd a Remají význam definovaný výše; nebo Rg znamená skupinu CORa, kde Ra má význam definovaný výše a m je 1, 2, 3, 4 nebo 5;
b) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou jednou či více z následujících: hydroxyskupinou nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný výše ;
c) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě susbstituovanou jednou či více z následujících: hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný výše, s tou podmínkou, že tyto skupiny nejsou navázány na atom uhlíku navázaný na atom kyslíku alkoxyskupiny, nebo na atom halogenu;
d) skupinu CORa, kde Ra znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo Ra znamená skupinu NRbRc, kde Rb a Rc mají význam definovaný výše;
e) skupinu NRdRe, kde Rd a Re mají význam definovaný výše a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Termín arylová skupina zde používaný znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu. Termín popřípadě substituovaná, jak je zde používáno, znamená substituovaná jednou či více z následujících:
a) atomem halogenu;
b) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou či více z následujících:
• · • · · · • ·· · • ·
• · · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · · ··· hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný výše;
c) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě susbstituovanou jednou či více z následujicich: hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný výše, s tou podmínkou, že tyto skupiny nejsou navázány na atom uhlíku navázaný na atom kyslíku alkoxyskupiny;
d) popřípadě substituovanou fenoxyskupinu;
e) hydroxyskupinu;
f) skupinu CORa, kde Ra znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo Ra znamená skupinu NRbRCř kde Rb a Rc nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, kde jsou alkylová a fenylová skupina popřípadě substituovány jednou či více z následujících uvedených skupin: hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo kde Rh a Rj společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, vytváří pětičlenný, šestičlenný či sedmičlenný nasycený heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatom vybraný z atomu kyslíku, síry nebo dusíku, a je popřípadě substituován alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
j) skupinu NRdRe, kde Rd a Re se nezávisle na sobě vyberou z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku nebo fenylové skupiny nebo skupiny obecného vzorce CORf, kde Rf znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, kde jsou alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenylová skupina v každém jednotlivém případě popřípadě substituovány jednou či více z následujících skupin: atomem halogenu, • ·· · hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný výše;
k) skupinu O(CH2)mRg, kde m je 2, 3, 4 nebo a Rg znamená hydroxyskupinu nebo skupinu NRdRe, kde Rd a Re mají význam definovaný výše; nebo Rg znamená skupinu CORa, kde Ra má význam popsaný výše amje 1, 2, 3, 4 nebo 5;
l) nitroskupinu
m) popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku v alkylové části;
n) popřípadě substituovanou fenylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; nebo
o) kyanoskupinu;
p) alkenyloxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;
q) pyridyloxyskupinu nebo pyridylthioskupinu, kde pyridinový kruh je popřípadě substituován jednou či více z následujících: trifluormethylovou skupinou nebo nitroskupinou;
r) hydroxyamidinoskupinu;
s) aminomethylovou skupinu;
t) formamidomethylovou skupinu;
u) alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
v) fenylovou skupinu;
w) alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována fenylovou skupinou, která je dále popřípadě substituována jednou či více z následujících: alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu.
V dalších provedeních má termín popřípadě substituovaná, jak je zde používán, význam substituovaná jednou či více z následujících:
a) atomem halogenu;
b) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě • · · · • · · · · · ··· ·· · · · · substituovanou jednou či více z následujících: hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný výše;
c) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě susbstituovanou jednou či více z následujících: hydroxyskupinou, COOH, aminoskupinou NRhRj, nebo amidovou skupinou CONRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný výše, s tou podmínkou, že tyto skupiny nejsou navázány na atom uhlíku navázaný na atom kyslíku alkoxyskupiny; nebo atomem halogenu;
d) popřípadě substituovanou fenoxyskupinu;
e) hydroxyskupinu;
f) skupinu CORa, kde
Ra znamená hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo Ra znamená skupinu NRbRc, kde
Rb a Rc nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo heterocyklylalkylovou skupinu s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části (přičemž heterocyklilová skupina znamená tetrahydrofuranylovou skupinu, furanylovou skupinu, 1,3-benzodioxolovou skupinu, pyridylovou skupinu a thiofenylovou skupinu), kde jsou alkylová skupina, cykloalkylová skupina, fenylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části popřípadě substituovány jednou či více z následujících uvedených skupin: hydroxyskupinou, hyrdroxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, -O-alkylhydroxy-skupinou s 1 až 6 atomy
• · ···· · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · • · · ·· ··· uhlíku v alkylové části a cykloalkylovou skupinou se 3 až 12 atomy uhlíku nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, heterocykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části (přičemž heterocykloalkylová skupina znamená tetrazolovou skupinu, pyridinovou skupinu, piperidinovou skupinu, pyrazinovou skupinu, imidazolovou skupinu, triazolovou skupinu, morfolinovou skupinu a piperazinovou skupinu), alkenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkoxylové tak v alkylové části, mono- nebo dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkylových částech, morfolinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrolidinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde fenylová část může být popřípadě substituována jednou či více skupinami vybranými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo Rh a Rj společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, • · 4 · · · · 4
·« 4 44 4·· • 4 · 4 44
4 4 ·· vytváří čtyřčlenný, pětičlenný, šestičlenný či sedmičlenný heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatom vybraný z atomu kyslíku, síry nebo dusíku, a je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo heterocyklickou skupinou;
nebo Rb a Rc společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, vytváří popřípadě substituovaný čtyř-, pěti-, šesti- nebo sedmičlenný, přičemž zmíněný kruh popřípadě obsahuje jeden či více dalších heteroatomů vybraných ze skupiny sestávající z atomu kyslíku, dusíku a síry, a zmíněný kruh je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, pyridylovou skupinou, fenylalkylovou skupinou s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, kde fenylová porce je popřípadě substituována jednou či více částmi vybranými ze skupiny sestávající z atomu bromu, chloru, fluoru, jodu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;
g) skupinu NRdRe, kde
Rd a Re se nezávisle na sobě vyberou z atomu vodíku, alkylové skupiny s laž 12 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, S (0) 2-fenylové. skupiny, fenylové skupiny, heterocykloalkylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde heterocykloalkylová skupina je čtyř-, pěti-, šesti- nebo sedmičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje jeden či více heteroatomů vybraných ze skupiny sestávající • · 9 99·
z atomu kyslíku, síry a dusíku, nebo skupina Rd a Re je každá, nezávisle na druhé, skupina CORf, kde Rf znamená atom vodíku, NRbRc, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkoxylových částech, monoalkylamino-alkoxy-alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkoxylových částech a také v alkylové části, N,N-dialkylaminoalkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkoxylových částech a také v obou alkylových částech, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylovou skupinu, kde jsou každá alkoxyskupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenylová skupina popřípadě substituovány jednou či více z následujících skupin: atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoalkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkylových částech a v alkoxylové části, pyrrolidinovou skupinou, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný výše;
h) skupinu O(CH2)mRgř kde m je 2, 3, 4 nebo a Rg znamená hydroxyskupinu nebo skupinu NRdRe, kde Rd a Re mají význam definovaný výše; nebo Rg znamená skupinu CORa, kde Ra má význam popsaný výše amje 1, 2, 3, 4 nebo 5;
i) nitroskupinu
j) popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku v alkylové části;
k) popřípadě substituovanou fenylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; nebo
0 »00 0 ·· 0 00 0
0 0 0 · 0 · · • · · · · · · 0 0
0 0 0 0 0 0
0 0· · · 0
l) kyanoskupinu;
m) alkenyloxyskupinu.se 3 až 6 atomy uhlíku;
n) pyridyloxyskupinu nebo pyridylthioskupinu, kde pyridinový kruh je popřípadě substituován jednou či více z následujících: trifluormethylovou skupinou nebo nitroskupinou;
o) hydroxyamidinoskupinu;
p) aminomethylovou skupinu;
q) formamidomethylovou skupinu;
r) alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
s) fenylovou skupinu;
t) alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována fenylovou skupinou, která je dále popřípadě substituována jednou či více z následujících: alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu.
u) CHO skupinu;
v) dihydroxyboranovou skupinu;
w) tetrazolylovou skupinu.
Pokud R2 znamená popřípadě substituovanou pyridylovou skupinu, může být pyridinový kruh ve formě jeho N-oxidu. V případě, že NRdRe znamenají nasycený heterocyklický kruh, je tento kruh s výhodou morfolinoskupina, perhydro-4-thiazinylová skupina, piperidinová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina, 1-piperazinylová skupina nebo 4-methyl-4-piperazinylová skupina.
Termín substituovaná methylenová skupina znamená například methylenovou skupinu substituovanou jednou či více z následujících skupin: hydroxyskupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, kde alkylová skupina je popřípadě dále substituována skupinou NRrRs, ·· ·«·« «· ·«·« · • · · · · * · « ·· ···. :
• ··· ··· ··«· ··· ·* « «« «·· kde Rr a Rs jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.
Bude porozuměno, že jakákoliv skupina zde zmíněná, která obsahuje řetěz sestávající ze tří nebo více atomů, může být skupina s řetězem přímým či rozvětveným. Například alkylová skupina může zahrnovat propylovou skupinu, která zahrnuje n-propylovou skupinu a isopropylovou skupinu, a butylovou skupinu, která zahrnuje n-butylovou skupinu, sec-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu a terč.-butylovou skupinu. Termín cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku zahrnuje přemostěné skupiny, například adamantylovou skupinu. Termín atom halogenu zde používaný znamená atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat ve formě solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Přítomný vynález tyto soli zahrnuje. Příklady těchto solí zahrnují hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, methansulfonaty, dusičnany, maleaty, acetaty, citráty, fumaraty, tatraty (například (+)-tatraty, (-)-tatraty nebo jejich směsi, včetně racemických směsí), sukcinaty, benzoaty a soli s aminokyselinami, například kyselinou glutamovou. Tyto soli lze připravit způsoby odborníkovi v oboru známými.
Určité sloučeniny obecného vzorce I, které mají kyselé substituenty, mohou existovat jako soli s farmaceuticky přijatelnými bázemi. Přítomný vynález tyto soli zahrnuje. Příklady těchto solí zahrnují soli sodné, soli draselné, soli lyzinu a soli argininu. Tyto soli lze připravit způsoby odborníkovi v oboru známými.
Určité sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mohou existovat ve více než jedné krystalické formě a ·
.:.. ...* ·..* * *.....
přítomný vynález zahrnuje každou krystalickou formu a jejich směsi.
Určité sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mohou také existovat ve formě solvátů, například hydrátů, a přítomný vynález zahrnuje každý solvát a jejich směsi.
Určité sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jedno či více chirálních center a existovat v různých opticky aktivních formách. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno chirální centrum, vyskytují se ve dvou enantiomerních formách a přítomný vynález zahrnuje oba enantiomery a jejich směsi. Enantiomery mohou být rozděleny způsoby odborníkovi v oboru známými, například přípravou diastereomerních solí, které lze dělit, například krystalizací; přípravou diastereomerních derivátů nebo komplexů, které lze dělit, například krystalizací, plynovou-kapalinovou nebo kapalinovou chromatografií; selektivní reakcí jednoho z enantiomerů s činidlem pro enantiomer specifickým, například při enzymatické esterifikaci; nebo plynovoukapalinovou nebo kapalinovou chromatografií v chirálním prostředí, například na chirálním nosiči, jako je silika s navázaným chirálním ligandem, nebo za přítomnosti chirálního rozpouštědla. Bude oceněno, že tam, kde je požadovaný enantiomer konvertován na jinou chemickou sloučeninu jedním ze separačních postupů popsaných výše, je nutný další krok k uvolnění požadované enantiomerní formy.
Aternativně lze připravit specifické enantiomery asymetrickou syntézou za použití opticky aktivních činidel, substrátů, katalyzátorů nebo rozpouštědel, nebo konverzí jednoho enantiomerů na druhý asymetrickou transformací.
• ·
Pokud sloučenina obecného vzorce I obsahuje více než jedno chirální centrum, pak může existovat v diasteroizomerních formách. Diastereoizomerní páry mohou být rozděleny způsoby odborníkovi v oboru známými, například chromatografií nebo krystalizací a individuální enantiomery každého páru lze oddělit postupy popsanými výše. Přítomný vynález zahrnuje všechny diastereoizomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.
Určité sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat v různých tautomerních formách nebo jako různé geometrické izomery, a přítomný vynález zahrnuje každý takovýto tautomer a/nebo geometrický izomer sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.
Určité sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat v různých stabilních konformačních formách, které mohou být oddělitelné. Torzní asymetrie v důsledku omezení rotace okolo asymetrické jednoduché vazby, například v důsledku sterické překážky nebo kruhové síly, může umožnit oddělení různých konformerů. Přítomný vynález zahrnuje každý konformační izomer sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.
Určité sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat ve formě obojetného iontu a přítomný vynález zahrnuje každou takovouto obojetnou sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.
Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou použitelné jako inhibitory serin/threoninkináz a tyrozinkináz. Konkrétně jsou sloučeniny podle přítomného vynálezu použitelné jako inhibitory tyrozinkináz, které mají důležitou roli v hyperproliferačnich procesech, obzvláště v procesu angiogeneze. Protože jsou tyto sloučeniny anti-angiogenní, jsou důležitými sloučeninami • ·
pro inhibici progrese chorobných stavů, kde je angiogeneza důležitým prvkem.
Dále jsou uvedeny výhodné definice substituentů.
R2 s výhodou znamená substituovanou fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, popřípadě substituovanou thienylovou skupinu, popřípadě substituovanou pyridylovou skupinu, popřípadě substituovanou furylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou pyrrolylovou skupinu.
R2 výhodněji znamená 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována, naftylovou skupinu a popřípadě mono-, di- a trisubstituovanou fenylovou skupinu, kde se substituenty vyberou z popřípadě substituované alkoxyskupiny (obzvláště z methoxyskupiny, 3—morfolinopropoxyskupiny,
2-morfolinoethoxyskupiny, 3-kar-boxypropoxyskupiny, karboxymethoxyskupiny, 2-karboxy-ethoxyskupiny, 2-karbamoylmethoxyskupiny, karbamoylmethoxyskupiny, 3-karbamoylpropoxyskupiny, 2-piperidin-ethoxyskupiny, 2-(l-piperazinyl)ethoxyskupiny, 2(1-pyrrolidinyl)ethoxyskupiny, 2-dimethylaminoethoxyskupiny, 2-(perhydro-4-thiazinyl)ethoxyskupiny, 3- piperidin-propoxyskupiny, 3-(l-piperazinyl)propoxyskupiny, 3-(1-pyrrolidyl)propoxyskupiny, 3-dimethylaminopropoxyskupiny, 3-(perhydro-4-thiazinyl)propoxyskupiny, nižší aklylové skupiny (obzvláště methylové skupiny), atomu halogenu (obzvláště atomy fluoru a chloru), arylové skupiny (obzvláště fenylové skupiny), hydroxyskupiny, aryloxyskupiny (obzvláště fenoxyskupiny), aralkoxyskupiny (obzvláště benzyloxyskupiny), nižší dialkylaminoskupiny (obzvláště dimethylaminoskupiny), nižší polyhalogenalkylové skupiny, nižší polyhalogenalkoxyskupiny, (obzvláště • ·· ·
difluormethoxyskupiny), nitroskupiny, kyanoskupiny, nižší alkylthioskupiny (obzvláště methylthioskupiny), karboxyskupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny (obzvláště methoxykarbonylové skupiny), amidoskupiny (obzvláště acetamidoskupiny a benzamidoskupiny) a popřípadě substituované karbamoylové skupiny (obzvláště karbamoylové skupiny, N-methylkarbamoylové skupiny, N-fenylkarbamoylové skupiny) a pyridyloxyskupiny nebo pyridylthioskupiny, kde je pyridylový kruh popřípadě substituován jednou nebo více z následujících dvou skupin: trifluormethylovou skupinou nebo nitroskupinou.
Nej výhodněji R2 znamená 4-pyridylovou skupinu, 2-formamidomethyl-4-pyridylovou skupinu, 2-aminomethyl-4pyridylovou skupinu, 2-(hydroxyamidino)-4-pyridylovou skupinu, 2-karbamoyl-4-pyridylovou skupinu, 4-pyridyl-N-oxid, 2-chlor-4-pyrid.ylovou skupinu, 2-kyan-4pyridylovou skupinu, 5-methyl-2-furylovou skupinu, 5—(2— -nitro-4-trifluormethylfenyl)-2-furylovou skupinu, fenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 3-methoxyfenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu, 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu, 3,4,5-trimethoxyfenylovou skupinu, 4-(3-morfolinopropoxy)-fenylovou skupinu, 4—(2— -morfolinoethoxy)fenylovou skupinu, 4-(3-karboxypropoxy)fenylovou skupinu, 4-karboxymethoxyfenylovou skupinu, 4-(3-karbamoylpropoxy)fenylovou skupinu, 4-karbamoylmethoxyfenylovou skupinu, 3-(3-morfolinpropoxy)fenylovou skupinu, 3-(2.-morfolinethoxy) fenylovou skupinu,
3- (3-karboxypropoxy)fenylovou skupinu, 4-karboxymethoxy)fenylovou skupinu, 3-(3-karbamoylpropoxy)fenylovou skupinu, 3-karbamoylmethoxyfenylovou skupinu, 2-hydroxyfenylovou skupinu, 3-hydroxyfenylovou skupinu, 4-hydroxyfenylovou skupinu, 3-hydroxy-4-methoxyfenylovou skupinu, 4-hydroxy-3--methoxyfenylovou skupinu, 4-di- fluormethoxyfenylovou skupinu, 3-nitrofenylovou skupinu,
4- nitrofenylovou skupinu, 3,5-di-terc.-butyl-4-hy• · · 4 · ·
9
« · · · · ·«····· ♦· · droxyfenylovou skupinu, 4-methylfenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 2-chlorfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 4-chlor-fenylovou skupinu, 2,4-dichlorfenylovou skupinu, 2-chlor-5-nitrofenylovou skupinu, 4-fluor-2-chlorfenylovou skupinu, 4-methylthiofenylovou skupinu, 4-bifenylylovou skupinu, 3-fenoxyfenylovou skupinu, 4-fenoxyfenylovou skupinu, 4-benzyloxyfenylovou skupinu, 4-dimethylaminofenylovou skupinu,
4- diethylaminofenylovou skupinu, 4-methoxykarbonylfenylovou skupinu, 4-karbamoylfenylovou skupinu, 4-kyanfenylovou skupinu, 4-N-methylkarbamoylfenylovou skupinu, 4-N-fenylkarbamoylfenylovou skupinu, 4-acetamidofenylovou skupinu, 4-benzamidofenylovou skupinu, 4karboxy-fenylovou skupinu, 4-[N-(2-diethylaminoethyl)karbamoyl]fenylovou skupinu, 4-(1-propenyloxy)fenylovou skupinu, 3-(2-hydroxyethoxy)fenylovou skupinu, 3-(N-(2-diethylaminoethyl)karbamoylmethoxy)fenylovou skupinu, 3-[3-(N-(2-diethylaminoethyl)karbamoyl)propoxy]fenylovou skupinu, 4-(N- -(2-diethylaminoethyl)karbamoylmethoxy)fenylovou skupinu, 4-[3-(N-(2-diethylaminoethyl)karbamoyl)propoxy]fenylovou skupinu, 2-furylovou skupinu,
5- [3,5-bis(triflurmethyl)-fenyl]-2-furylovou skupinu, 3-brom-2-thienylovou skupinu, 5-methoxy-2-furylovou skupinu, 5-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)-2-furylovou skupinu, 3-N-[(2-morfolinethyl)-karbamoylmethoxy]fenylovou skupinu, 3-[3-(N-(2-morfolin-ethyl)karbamoylpropoxy]fenylovou skupinu, 4-[N-(2-morfolinethyl)karbamoylmethoxy]fenylovou skupinu, 4-(morfolinacetamido)fenylovou skupinu a 4-[3-(N-(2-morfolinethyl)karbamoyl)propoxy]fenylovou skupinu.
R3, R4, R5 a R6 znamenají s výhodou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu (obzvláště atom fluoru), popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu (obzvláště methoxyskupinu, 3-morfolinpropoxyskupinu, 2-morfolinethoxyskupinu, 3-karboxypropoxyskupinu, karboxy• · ♦·· · methoxyskupinu, 2-karboxyethoxyskupinu, 2-karbamoylethoxyskupinu, 3-karba-moylpropoxyskupinu, 2-piperidinethoxyskupinu, 2-(1-piperazinyl)ethoxyskupinu, 2-(lpyrrolidyl)ethoxyskupinu, 2-dimethylaminoethoxyskupinu,
2-(1-perhydro-l-thiazinyl)-ethoxyskupinu, 3-piperidinpropoxyskupinu, 3-(1-piperazinyl)propoxyskupinu, 3-(l-pyrrolidyl)propoxyskupinu, 3-dimethylaminopropoxyskupinu, 3-(l-perhydro-4-thiazinyl)propoxyskupinu, karbamoylmethoxyskupinu, hydroxypropoxyskupínu, hydroxyethoxyskupinu, (3-morfolin)propoxyskupinu a (2-morfolin)ethoxyskupinu, amidoskupinu (obzvláště acetamidoskupinu a benzamidoskupinu), popřípadě substituovanou karbamoylovou skupinu (obzvláště karbamoylovou skupinu, N-methylkarbamoylovou skupinu a N-fenylkarbamoylovou skupinu), karboxyskupinu, nitroskupinu a aminoskupinu.
Výhodněji R3, R4, R5 a Rg znamenají následující skupiny: 6,7-dimethoxyskupinu, 6,7,8-trimethoxyskupinu,
6-fluorskupinu, 6-acetamidoskupinu, 7-methoxyskupinu, 6-karbamoylovou skupinu, 6-(N-methylkarbamoylovou) skupinu, 6-(N-fenylkarbamoylovou) skupinu, (3-morfolin)propoxyskupinu a 2-morfolinethoxyskupinu.
Termín nižší, jak je zde používán, znamená skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Specifické sloučeniny podle přítomného vynálezu zahrnují následující:
3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol;
3-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenol;
3-fenyl-1H-[1]benzothien[3,2-c]pyrazol;
3-(2-thienyl)-1H-[1]benzothien[3,2-c]pyrazol;
3-fenyl-1H-[1]benzothien[3,2-c]pyrazol-4-oxid;
3-fenyl-1H-[1]benzothien[3,2-c]pyrazol-4,4-dioxid;
r to ··· · ♦ * 44·« •« 4
• · • 4 · • V V
• • « · • · · « 4 4
• « • 4 • 4
• • 4 4· • • •
4444 41« 4« 4 » 4 ♦ · 4
3-(2-thienyl)-1H-[1]benzothien[3,2-c]pyrazol;
oxim 3-fenylinden[1, 2-c]pyrazol-4(1H)-onu;
oxim 3-(3,4-dimethoxyfenyl)indeno[1,2-c]pyrazol-4(1H)
-onu;
oxim 3 - (4-methylfenyl)inden[1,2-c]pyrazol-4(1H)-onu;
3-(2-thienyl)inden[1,2-c]pyrazol-4(1H)-on;
3-fenyl-ΙΗ-benzofůro[3,2-c]pyrazol;
1.4- dihydro-3-fenylpyrazol[4,3-b]indol;
1.4- dihydro-4-methyl-3-fenylpyrazol[4,3-b]indol;
4.4- dimethyl-3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]pyrazol;
kyselina 4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzoová;
methyl-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzoát;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)acetanilid;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-3-morfolin propionanilid;
4^-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)morfolin acetanilid;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzanilid;
N-(3-fenyl-1,4-dihydroinden[1,2-c]-β-pyrazolyl)acetamid;
3- morfolin-N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1, 2-c]-β-pyrazolyl )propionamid;
N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)benzanilid;
4- (1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid; N-methyl-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzanilid;
N-(2-diethylaminoethyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-(2-morfolinethyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl )benzamid;
4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenol;
3-[3-(2-morfolinethoxy)fenyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2—c]pyrazol;
3-(2-thienyl)-1,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazol;
6-(2-morfolinethoxy)-3-(2-thienyl)-1,4-dihydroinden- [1,2-c]pyrazol;
• ·
- - - w w — V W V • · · ·· ··>·· 4i .*···. :
• ···· ··· ....... ·· · .....
3-[3-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-1,4-dihydroinden[1,2-c]pyrazol;
kyselina 3- (1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenoxyoctová;
ethyl-3-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenoxyacetat;
3- (1,4-dihydroinden [1,2-c]-3-pyrazolyl)fenoxyacetamid;
N-(2-diethylaminoethyl-3-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl) fenoxyacetamid;
N-(2-morfolinethyl-3-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenoxyacetamid;
kyselina 4-(3-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenoxy]máselná;
ethyl-4-{3-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenoxy}butyrat;
4- (3-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenoxy}butyramid;
N- (2-diethylaminoethyl) —4— { 3— (1,4-dihydroinden [ 1,.2-c] -3-pyrazolyl)fenoxyJbutyramid;
N-(2-morfolinethyl)-4-(3-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl) fenoxyJbutyramid;
3-(2-thienyl)-1,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolkarboxamid;
N-methyl-3-(2-thienyl)-1,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolkarboxamid;
N-(2-morfolinethyl)-3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolkarboxamid;
3-(2-thienyl)-1,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolkarboxanilid;
N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)acetamid;
3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolylamin;
3- (4-nitrofenyl)-1,4-dihydroinden[1,2-c]pyrazol;
4- (1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)anilin;
4-(4,5-dihydro-lH-benzo[g]-3-indazolyl)-1-pyridinoxid;
3-(2-chlor-4-pyridyl)-4,5-dihydro-lH-benzo[g]indazol;
4-(4,5-dihydro-lH-benzo[g]-3-indazolyl)-1-pyridinkarbonitril;
oxim 4-(4,5-dihydro-lH-benzo[g]-3-indazolyl)-1-pyridinkarboxamid;
4-(4,5-dihydro-lH-benzo[g]-3-indazolyl)-2-pyridinkarboxamid;
{[4-(4,5-dihydro-lH-benzo[g]-3-indazolyl)-2-pyridyl]methyl}amoniumchlorid;
N-{[4-(4,5-dihydro-lH-benzo[g]-3-indazolyl)-2-pyridyl]methyl}formamid;
2-[3-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenoxy]ethanol;
2- morfolinethyl-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzoat;
3- (3-nitrofenyl)-1,4-dihydroinden[1,2-c]pyrazol;
3-(4-thiomethoxyfenyl)-1,4-dihydroinden[1,2-c]pyrazol;
3-(2-naftyl)-1,4-dihydroinden[1,2-c]pyrazol;
3-(4-difluormethoxyfenyl)-1,4-dihydroinden[1,2-c]pyrazol;
3-(4-acetamidofenyl)-4,5-dihydro-2H-benz[g]indazol;
3-(4-brom-2-thienyl)-4,5-dihydroinden[1,2-c]pyrazol;
3-(4-benzyloxyfenyl)-4,5-dihydro-2H-benz[g]indazol;
6,7-dimethoxy-3-(3-fenoxyfenyl)-1,4-dihydroinden[1,2-c]pyrazol;
3- [4-(5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)fenyl]-1,4-dihydroinden [1,2-c]pyrazol;
6,7,8-trimethoxy-3-(2,3,4-trimethoxyfenyl)-1,4-dihydroinden [1,2-c]pyrazol;
4- (1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-2-hydroxymethylfenol;
2-methoxy-5-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenol;
2-chlor-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenol;
2- methoxy-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenol;
3- chlor-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenol;
2-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenoxy]acetamid;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)diethylaminoacetánilid;
• · ··· · ·· ···· ·· · ··· ♦· · · · · · ···· ·· · ·· · 43 · .·... ... .
• · · · · ··· ···· ··· ·· · ·· ···
4—(1Η—[1]benzothien[3,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
3-(4-aminofenyl)-1H-[1]benzothien[3,2-c]pyrazol;
3- (4-hydroxyfenyl)-lH-benzothien[3,2-c]pyrazol;
N-(3-fenyl-1,4-dihydroinden[1,2-c]-β-pyrazolyl)benzamid;
N-(2-morfolinethyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl) benzamid;
4- (1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzonitril;
7-methoxy-3-(4-methylsulfonylfenyl)-4,5-dihydro-2H-
-benz[g]-3-indazol;
4-methyl-3-fenyl-1,4-dihydroinden[1,2-c]-4-pyrazolol;
N-[2-(N,N-diethylamino)ethyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[2-(N,N-dipropylamino)ethyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[2-(N,N-di-isopropylamino)ethyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[3-(N,N-diethylamino)propyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[3-(N,N-dimethylamino)propyl]-4-(1,4-dihydroinden[ 1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[3-(N,N-dipropylamino)propyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[3-(N,N-di-isopropylamino)propyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-(2-piperidinethyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-(2-piperidipropyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl) benzamid;
N-(2-morfolinethyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-(2-morfolinpropyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
·· ··· · • · · • · · · · · • ·
N-[3-(1-piperazinyl)propyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[2-(1-pyrrolidyl)ethyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[3-(1-pyrrolidyl)propyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[2-(4-methyl-l-piperazinyl)ethyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)propyl]-4-(1,4-dihydroinden [1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[2-(1-thiomorfolinyl)ethyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[3-(1-thiomorfolinyl)propyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[2-(1-homopiperazinyl)ethyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[3-(1-homopiperazinyl)propyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[2-(1-perhydroazepinyl)ethyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[3-(1-perhydroazepinyl)propyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-isopropyl-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-2-butyl-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-methyl-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid; N-ethyl-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-pentyl-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-(2-bromethyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-(3,3,3-trifluor-1-propyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-(cyklopropylmethyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl) benzamid;
• · · · ·· ·· ···· « · · · · ·
N-cyklopentyl-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-(cyklohexylmethyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-(2-chlorcyklopentyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[3-(N,N-dimethylamino)-2,2-dimethylpropyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[3-(2-methyl-l-piperidyl)propyl]-4-(1,4-dihydroinden [1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-(3-methyl-2-butyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl) benzamid;
N-[2-(1-pyrrolidyl)ethyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[3-(N,N-dimethylamino)-2-propyl]-4-(1,4-dihydroinden [ 1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-(2-hexyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-terc.-butyl-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[1-(N,N-dimethylamino)heptyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-(2-methyl-2-butyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl) benzamid;
N-(2-pentyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-sec.-butyl-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-(3,3-dimethylbutyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl ) benzamid;
N-(2,2,3,3-pentafluorpropyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-(2,5-dichlorpentyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl) benzamid;
N-(2,5-difluorethyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl) benzamid;
·· ···· ·· ···· ·· ♦ · · · · · « · «
N-(2-chlorethyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl) benzamid;
N-[2-(N,N-dimethylamino)propyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-(3-morfolinpropyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl) benzamid;
N-[3-(1-pyrrolidyl)propyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)piperidinacetanilid;
4(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-4-methyl-l-piperidinacetánilid;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-1-methylhomopiperazinylacetánilid;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-1-piperazinylacetanilid;
4(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-1-homopiperazinylacetanilid;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)dipropylaminoacetacetanilid;
4(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)dimethylaminoacetacetanilid;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fluoracetacetanilid;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-3,5-difluorbenzylanilid;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-4-fluorbenzylanilid;
4(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-2-fluorbenzylanilid;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-3-fluorbenzylanilid;
' — (1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-2,4-difluorbenzylanilid;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-2,5-difluorbenzylanilid;
i • · 99 · 9 ·· 9 99 9 ·· ··· ·· · 9 9 9
' - (1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-2,3-difluorbenzylanilid;
4'-(1,4-dihydroinden[1r2-c]-3-pyrazolyl)-4-nitrobenzylanilid;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-3-nitrobenzylanilid;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-3,3,3-trifluorpropananilid;
4(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)isobutananilid;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)isopentananilid;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-2-methylbutananilid;
4'-(1, 4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-2-methylpentananilid;
4'-(l,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-2-ethylbutananilid;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)neopentylanilid;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-4,4-dimethylpentylanilid;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)cyklohexananilid;
' - (1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)trifluoracetanilid;
4' -(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)pentafluorpropananilid ;
fluor-N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)acetamid;
3,5-difluor-N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl ) benzylamid;
4-fluor-N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)benzylamid;
2- fluor-N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)benzylamid;
3- fluor-N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)benzylamid;
2,4-difluor-N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)benzylamid;
• · · φ · ·
• φ ΦΦ • · · φ φ φφ • φ φ φφφ • · φ φφφ φ φφφ φφφ ·· φ φφ φφφ
2.3- difluor-N-(3-fenyl-1,4-dihydroinden[1, 2-c]-6-pyra- zolyl)benzylamid;
2,5-difluor-N-(3-fenyl-1,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyra- zolyl)benzylamid;
4-nitro-N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyra- zolyl) benzylamid;
3-nitro-N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)benzylamid;
3.3.3- trifluor-N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-β-pyrazolyl) propanamid;
N- (3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl) isobutanamid;
N- ( 3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)isopentanamid;
2-methyl-N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)- butanamid;
2-methyl-N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)pentanamid;
2-ethyl-N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)butanamid;
N- (3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)neopentanamid;
4,4-dimethyl-N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)pentanamid;
N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)cyklohexankarboxamid;
trifluor-N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)acetamid;
pentafluor-N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)propanamid;
'- (1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)acetanilid;
2-hydroxy-N-(morfolinethyl)-5-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)benzamid;
2-hydroxy-N-(morfolinpropyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)benzamid;
·· ··♦· Φ· «·Φ· ·· • · · · 4 · φ « φ
4 φφ φ 4 · φφ
2-hydroxy-N-[2-(1-pyrrolidyl)ethyl]-5-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
2-hydroxy-N-[3-(1-pyrrolidyl)propyl]-5-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[2-(N,N-diethylamino)ethyl]-5-(1, 4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)hydroxybenzamid;
N-[3-(N,N-diethylamino)propyl]-5 - (1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)hydroxybenzamid;
2-hydroxy-N-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-5-(1,4-dihydroinden [1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
2-hydroxy-N-[3-(N,N-dimethylamino)propyl]-5-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
2-hydroxy-N-[2-(N,N-dipropylamino)ethyl]-5-(1,4-dihydroinden [1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
2-hydroxy-N-[2-(N,N-isopropylamino)ethyl]-5-(1,4-dihydroinden [1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
2-hydroxy-N-[3-(N,N-dipropylamino)propyl]-5-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
2-hydroxy-N-[3-(N,N-diisoproylamino)propyl]-5-(1,4-dihydroinden [1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
2-hydroxy-N-(2-piperidinethyl)-5-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
2-hydroxy-N-(2-piperidinpropyl)-5-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
2-hydroxy-N-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-5-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
2-hydroxy-N-[3-(1-piperazinyl)propyl]-5-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
2-hydroxy-N-[2-(4-methyl-l-piperazinyl)ethyl]-5-(1,4-dihydroinden [1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
2-hydroxy-N-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)propyl]-5-(1,4-dihydroinden [ 1 , 2-c] -3-pyrazolyl)benzamid;
2-hydroxy-N-[2-(1-thiomorfolinyl)ethyl]-5-(1,4-dihydroinden [1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
2-hydroxy-N-[3—(1-thiomorfolinyl)propyl]-5-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
·· 999999
9 9 9 99
9 9 99
2-hydroxy-N-[2-(1-homopiperazinyl)ethyl]-5-(1, 4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
2-hydroxy-N-[3-(1-homopiperazinyl)propyl]-5-(1,4-dihydroinden[1, 2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
2-hydroxy-N-[2-(1-perhydroazepinyl)ethyl]-5-(1, 4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
2-hydroxy-N-[3-(1-perhydroazepinyl)propyl]-5-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-N-(2-morfolinethyl)anilin;
- (1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-N-(2-morfolinpropyl)anilin;
- (1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-N-(2-piperidinethyl)anilin;
4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-N-(2-piperidinpropyl)anilin;
4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-N-[2-(1-thiomorfilinyl)ethyl]anilin;
4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-N-[2-(1-ťhiomorfilinyl)propyl]anilin;
4-(1,4-dihydroinden[1, 2-c]-3-pyrazolyl)-N-[2-(1-piperazinyl)ethyl]anilin;
4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-N-[2-(1-piperazinyl)propyl]anilin;
4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-N-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethyl]anilin;
4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-N-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl]anilin;
N-[2-(N,N-diethylamino)ethyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)anilin;
N-[3-(N,N-diethylamino)propyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)anilin;
4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-N-[2-(N,N-dipropylamino)ethyl]anilin;
4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-N-[3-(N,N-dipropylamino)propyl]anilin;
• · 044 ·· ·
* • • · • 9 • ·
• · « • • · • • •
• ·· • · « • • » · • ♦ · ·
4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-N-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]anilin;
4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-N-[3-(N,N-dimethylamino)propyl]anilin;
methyl-4-(6-acetamido-l,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl )benzoat;
N-(3-methoxypropyl-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-N-(4-nitrofenyl)benzamid;
N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)morfolinacetamid ;
N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)morfolinacetamid;
N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)piperidinacetamid;
N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)thiomorfolinacetamid;
N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)-4-methyl-1-piperazinylacetamid;
N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)-1-piperazinylacetamid;
N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)-1-pyrrolidylacetamid;
2- (N,N-diethylamino)-N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)acetamid;
N- (3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)-2-(dimethylamino)acetamid;
N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)-2-(dipropylamino)acetamid;
4-(6-amino-l,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-N-[2-(N,N-diethylamino)ethyl]benzamid;
3- [3-(2-morfolinethoxy)fenyl)]-1,4-dihydroinden- [1,2c]pyrazol;
3-[3-(2-morfolinmethoxy)fenyl)]-1,4-dihydroinden[ 1,2c]pyrazol;
4 4 9 4· ·
• 9 * <· • • · • ·
52 .* • 44 • • • • ♦ •
• • « • • • · •
«· • #4 4« 4
3-[3-(2-morfolinpropoxy)fenyl)]-1,4-dihydroinden[1,2c]pyrazol;
3-[3-(2-piperidinethoxy)fenyl)]-1,4-dihydroinden[1,2c]pyrazol;
3-[3-(3-piperidinpropoxy)fenyl)]-1,4-dihydroinden[1,2c]pyrazol;
3-{3-[2-(1-piperazinyl)ethoxy]fenyl}-1,4-dihydroinden[1,2c]pyrazol;
3-{3-[3-(1-piperazinyl)propoxy]fenyl}-1,4-dihydroinden[1,2c]pyrazol;
3-{3-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]fenyl}-l,4-dihydroinden[1,2c]pyrazol ;
3-{3-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propoxy]fenyl}-1,4-dihydroinden[1,2c]pyrazol ;
3-{3-[2-(1-homopiperazinyl)ethoxy] fenyl}-1,4-dihydroinden[1,2c]pyrazol;
3-{3-[3-(1-homopiperazinyl)propoxy]fenyl}-1,4-dihydroinden[1,2c]pyrazol ;
3-{3-[2-(4-methyl-1-homopiperazinyl)ethoxy]fenyl}-1,4-dihydroinden[1,2c]pyrazol;
3-{3-[3-(4-methyl-1-homopiperazinyl)propoxy]fenyl}-1,4-dihydroinden[1,2c]pyrazol;
3-{3-[2-(N,N-diethylamino)ethoxy]fenyl}-1,4-dihydroinden[1,2c]pyrazol;
3—{3—[3—(N,N-diethylamino)propoxy]fenyl}-1,4dihydroinden[1,2c]pyrazol;
3-{3-[2-(N,N-dimethylamino)ethoxy]fenyl}—1,4-dihydroinden[l,2c]pyrazol;
3-{3-[3-(N,N-dimethylamino)propoxy]fenyl}-1,4-dihydroinden[1,2c]pyrazol ;
3—{3—[2-(N,N-dipropylamino)ethoxy]fenyl}-l,4-dihydroinden[1,2c]pyrazol ;
3— {3—[3-(N,N-dipropylamino)propoxy]fenyl}-l,4-dihydroinden[1,2c]pyrazol;
dihydroxy-4-(4H-inden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenylboran;
4- (1H-[1]benzothien[3,2-c]-3-pyrazolyl)benzaldehyd;
·· ···· ·· ··«· ·· • · · · · · ♦ · · • 0^· · · · · · • JJ · · · · · ·· · trihydrochlorid 4-(1H-[1]benzothien[3,2-c]-3-pyrazolyl)-N-[3-(1-imidazolyl)propyl]benzylaminu;
methy1-4-(4-oxo-l,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzoat;
oxim 4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamidu; trihydrochlorid 3-{4-[(2-diethylaminoethyl)aminomethyl]fenyl}-1,4-dihydroinden[1,2-c]pyrazolu;
N-[4-(1, 4-dihydroinden[ 1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]benzensulfonamid;
dihydrochlorid N-(2-morfolinethyl)-4'-dihydroinden[1,2—c]-3-pyrazolylanilinu;
trihydrochlorid N- (1,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)-2-morfolinacetatu;
trihydrochlorid N-(2-morfolinethyl)-3-fenyl-l,4-dihydroinden [1,2-c]-6-pyrazolylaminu;
4'-[1-acetyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl]acetanilid;
3-[4-(2-morfolinethoxy)fenyl]-1,4-dihydroinden[1,2-c]pyrazol;
3-[2-(2H-1,2,3,4-tetra-5-azolyl)-4-pyridyl]-4,5-dihydro-2H-benzo[g]indazol;
3-(4-isokyanatofenyl)-1,4-dihydroinden[1,2-c]pyrazol;
2-(diethylamino)ethyl-N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]karbamat;
2- morfolinethyl-N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl) fenyl]karbamat;
3- (dibenzylamino)propyl-N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c] -3-pyrazolyl)fenyl]karbamat;
2-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]ethyl-N-[4-(1,4-dihydroinden [1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]karbamat;
2-[2-(diaminoethyl](methyl)amino]ethyl-N-[4-(1,4-dihydroinden [1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]karbamat;
2-methyl-2-propoxyethyl-N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]karbamat;
2-(l-methyltetrahydro-lH-2-pyrrolyl)ethyl-N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]karbamat;
··· · · · · · ·
2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-ethyl-N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]karbamat;
2-(diethylamino]-1-methylethyl-N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]karbamat;
2-[2-(diethylamino)ethyl]-N'-[4-(1, 4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]urea;
N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-N-(2-morfolinethylurea;
N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-1-piperidin karboxamid;
N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-Ν'-[2-(dimethylamino)-1-methyethyl]urea;
N-[4-(1,4-dihydroinden[1, 2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-N'-tetrahydro-2-fůrylmethylurea ;
N-[4-(1, 4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-N'-(2-furylmethyl)urea;
N-(1,3-benzo-5-dioxolylmethyl)-Ν'-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c] - 3-pyrazolyl)fenyl]urea;
N-cyklobutyl-N'-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl];
N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-Ν'-(2-piperidinethyl)urea;
N-benzyl-N'-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]urea;
N-[4-(diethylamino)butyl]-N'-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]urea;
N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-Ν'-[2-thienyl)ethyl]urea;
N-[3-(diethylamino)propyl]-Ν'-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]urea;
N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-N'-[(1-ethyltetrahydro-lH-2-pyrrolyl)methyl]urea;
N- (2,5-difluorbenzyl)-N'-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]urea;
N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-Ν'-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]urea;
• ·· ·
N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-N'-[2
-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]urea;
NI-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-N'-(2,3-dihydroxypropyl)urea;
N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-4-(2-pyridyl)-1-piperazinkarboxamid;
N'-[4-(1, 4-dihydroinden[ 1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-N-[3-dimethylamino)propyl]-N-methylurea;
Nl-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-1-azetankarboxamid;
NI-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinkarboxamid;
N-benzyl-N'-[4 - (1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-N-methylurea;
N'-[4-(1, 4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)urea;
NI-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinkarboxamid;
Ν'-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-N-[2-dimethylamino)ethyl]-N-methylurea;
NI-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-4-methyl-l-piperazinkarboxamid;
Nl-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-4-(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinkarboxamid;
Nl-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]—4—[(E)— -3-feny1-2-propenyl]-1-piperazinkarboxamid;
Nl-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-4-fenyl-1-piperazinkarboxamid;
N'-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-N,N-di(2-methoxyethyl)urea;
Ν'-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-methylurea;
N,N-di[2-diethylamino)ethyl]-N'-[4-(1,4-dihydroinden[1,2— —c]-3-pyrazolyl)fenyl]urea;
N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-N'- (2-pyridylmethyl)urea;
N-[4-(1,4-dihydroinden[ 1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-Ν'-(3-pyridylmethyl)urea;
N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-Ν'-(4-pyridylmethyl)urea;
N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-N'-(2-hydroxyethyl)urea;
N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-Ν'-[7-(dimethylamino)heptyl]urea;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli a tautomery.
Další specifické sloučeniny obecného vzorce I
jsou uvedeny v tabulkách níže. Farmaceuticky přijatelné soli a tautomery těchto sloučenin jsou také součástí přítomného vynálezu.
X=(CH2)n
Tabulka 1
• · ♦ · ·
R3 R4 R5 Ró n Rx
H 1 2 ~~s—C 15—N°2
H 1 3-NO2
6,7-(OMe)2 1 3-OPh
H 1 4-SMe
H 1 N—Λ 4 — 0—/ V- CF3
H 1 3-OH.4-OMe
H 1 4-OH,3-OMe
H 1 2-0H
6,7-(OMe)2 1 4-NMe2
H 1 3·4~Χ)
6,7,8-(OMe)3 1 2,3,4-(OMe)3
H 1 4-OCHP2
H 1 4-0H, 3,5-(But)2
H 2 4-NHAc
H 2 4-OCH2 CH=CH2
H 2 4-NEt2
H 2 4-NO2
H 2 4-OCH2Ph
H 2 4-CN
H 2 2-C1, 5-NO2
• · · ♦
X=(CH2)n
Tabulka 2
R3 R4 R5 R6 n R2
6-AcNH 1 -AJ
H 1 °TF CF3
H 1 /ΒΓ
7-OMe 2 n
H 2 J~1 Xfvie
'5 • ·
Tabulka 3
R3 R4 R5 R6 X R2
H C = 0 JI jT ^^CF3
R, = H
R2 X R3,R4,R5,R6
4-(Ph)F. 'ENYL CH? H
4-(OPh)é„;ENYL ch2 H
4-(SO2Me)I^..ENYL (CH2)2 R4 = MeO
3-(0Ο2Η),4-(ΟΗ)ζζ.ΕΝΥί ch2 H
3-(NO2),4-(OH)F<ENYL CH, H
3-(OCH2CONH2)R JENYL ch2 H
4-(OCH2Ph)fLjENYL ch2 R4,R5 = (MeO)2
4-(OCH2Ph)5j, ENYL CH, R5 = MeO
4-(OH)h£.ENYL CH? R4, R5 = (MeO)2
3-(CONH(CH2)2MOR)4- pu H
(OH))P ENYL
3-(CONH(Čft2)2NEt2),4- H
(OH)F „ENYL
4-(Br)F .ENYL ch2 H
4-(0H)F. .ENYL ch2 R4 = MeO
4-(CONH(CH,)3NEt2) ch2 H
E.JENYL
4-(CONH(CH2)2OMe) ch2 H
F: ,J=NYL
4-(CONH(4-NO,Ph)) ch2 H
r: .ENYL
4-(ÓH)F\,ENYL ch2 R5 = MeO
4-(CONH(CH2)2NEt2) F^ENYL ch2 R4 = NH2
4-{Br)F zENYL s H
4-(OH)F>ENYL ch2 R3 = 0(CH2)2OMe
• ·
• ··
4-(SO2NH(CH2)2MOR) FLzčNYL ch2 H
4-(SO2NH(CH2)2OMe) 2NYL ch2 H
3-(CH2ŇMe2),4-(OH) fL ENYL ch2 H
4-(0H)F ENYL ch2 R3=O(CH2)2MOR
4-(SO2NH(CH2)2NEt2) FJENYL ' ch2 H
4-(OCH2CONH2) Γ,/ENYL ch2 R3=0(CH2)2OMe
4-(0H)F_,ENYL ch2 R4=(0H), R5=(0(CH2)2OMe
4-(0H)FL/ENYL . ch2 R4=(0(CH2)2OMe
4-(CONH(CH2)2NHEt) E*. ENYL ch2 H
4-(CONHCH2-2-PYRR)F ..ENYL ch2 H
4-(OCH2CONH2)Fó. ENYL ch2 R3 = OH
4-(OCH2CO2H)í^yENYL ch2 H
X NRR’
CH2 NHn-Ci2H25
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
·· ···· ·· ···· »· · ··· · φ φ · ♦ ·· • ··· ·· φ · · · / 61 , · · · · · · ······· ·· ♦ ·· ···
CH2 HNU Π 'ν μ ν'Ν
CH2 ΗΝ-// \>
CH2 hn vn τ ζ> Ν-</
CH2 _ ,Ν-Rs. ΗΝ^/
CH2
0 HN-^°Me
0 / \ms
0 ην~Ό
0
0 ΗΝ—<^3—NMe2
0 HVN L> (HC1>
0 . hnk^n Π \ ÁJ n'N
0
S
S HN— NMe2
S ΗΝ-θ
S HN-£j
S hn—C2jn
S HNX~x>Á~^N
CH2 NHiso-Pr
···· • ·
61a
CK2 NHcyc-PR
CH2 NHn-Hex
CH2 ην-\7 \ VJ
CH2 o
CH2 r/ \lMe
CH2 r/ \)
CH2 HN-^~y~OMe
CH2 OH
CH.2 N—λ
CH2 λ~Ν HN~~\
CH2
CH2 I NH N^y
CH2 HN
0 O
0 HN—^^N
0 HN-^NMe2
0 X0 \__y
φ · · φ φ ·· φφφ φφφ φφφ φφφ φ φ φ φ φφφ φφ φ φφ φφφ φφ φφφφ φφ
Přítomný vynález dále zahrnuje použiti těchto sloučenin ve farmaceutických prostředcích obsahujících farmaceuticky účinné množství výše popsaných sloučenin a farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient. Tyto farmaceutické prostředky mohou být podány jednotlivcům za účelem zpomalení nebo zastavení procesu angiogeneze v případě s angiogenezou souvisejících onemocnění, nebo za účelem léčby edému, výpotků, exsudátů nebo ascitu, a jiných stavů souvisejících s cévní hyperpermeabilitou.
popis
Sloučeniny podle přítomného vynálezu mají antiangiogenní vlastnosti. Tyto antiangiogenní vlastnosti vznikají alespoň částečně v důsledku inhibice proteinových tyrozinkináz nezbytných pro proces angiogeneze. Z tohoto důvodu mohou být tyto sloučeniny použity jako aktivní přípravky v případě chorobných stavů jako jsou artritida, ateroskleróza, psoriáza, hemangiomy, myokardiální angiogeneze, koronární a cerebrální kolaterály, angiogenez v ischemické končetině, hojení ran, peptický vřed a s Helicobacterem související onemocnění, zlomeniny, nemoc z kočičího škrábnutí, rubeosa, neocévní glaukom a retinopatie, jako ty, které jsou spojené s diabetickou retinopatií, retinopatií z nezralosti nebo s věkem související makulární degenerací. Navíc lze některé z těchto sloučenin použít jako aktivní přípravky proti solidním tumorům, malignímu ascitu, hematopoetickým malignitám a hyperproliferačním poruchám, jako jsou hyperplasie štítné žlázy (zejména v případě Gravesovy choroby), a cystických onemocnění (například hypervaskularisace ovariálního stromatu charakteristické pro syndrom polycystických ovárií 4
4« 4·*· Μ 44·«*4
444 4 4444
4444 44 444 rO 44 · 4· 444
4 4 4 4 44 • 444 444 44 4·4
Stein-Leventhalova syndromu), protože pro vývoj těchto chorob je nutná proliferace krevních cév a/nebo metastáz.
Dále mohou být některé z těchto sloučenin použity jako aktivní přípravky při léčení popálenin, chronického pulmonálního onemocnění, cévní mozkové příhody, polypů, anafylaxe, chronického a alergického zánětu, syndromu ovariální hyperstimulace, mozkového edému souvisejícího s mozkovými nádory, nemoci s vysokých výšek, traumaticky či hypoxicky vyvolaného plicního edému, okulárního a makulárního edému, ascitu a jiných chorob, jejichž manifestací je cévní hyperpermeabilita, výpotky, exsudáty, proteinová extravasace nebo edém. Zmíněné sloučeniny budou také užitečné při léčení poruch, kde proteinové extravazáty vedou k depozici fibrinu a extracelulárni matrix, čímž je stimulována stromální proliferace (například fibróza, cirhóza a syndrom karpálního tunelu).
Sloučeniny skupiny VEGF jsou unikátní tím, že jsou jedinými angiogenními růstovými faktory, o nichž je známo, že napomáhají cévní hyperpermeabilitě a tvorbě edému. Navíc se zdá, že cévní hyperpermeabilita a edém související s expresí či podáním mnoha jiných známých růstových faktorů, je zprostředkován prostřednictvím produkce VEGF. Zánětlivé cytokiny stimulují produkci VEGF. Hypoxie vede ke zřetelné upregulaci VEGF v četných tkáních, takže stavy zahrnující infarkt, okluzi, ischémii, anémii nebo poruchu cirkulace obvykle navozují VEGF/VPF zprostředkované odpovědi. Cévní hyperpermeabilita, s ní související edém, porucha transendoteliální výměny a makromolekulární extravazace, která je často doprovázena diapedézou, může vést v excesivní depozici matrix, aberantni stromální proliferaci, fibróze atd. Z toho vyplývá, že VEGF zprostředkovaná hyperpermeabilita může signifikantně
···· e· • w 9
0 · · • ♦ · 9 • • ·
• ··* • 9 · • • •
.•64 : • ♦ * ♦ • • 99 • *· ·
přispívat vývoji chorob, u nichž se uplatňují uvedené etiologické znaky.
Počítá se s tím, že poruchy vyčtené výše jsou zprostředkovány z významného podílu aktivitou proteinové tyrozinkinázy zahrnující KDR/VEGFR-2 a/nebo Flt-l/VEGFR-1 tyrozikinázy. Inhibicí aktivity těchto tyrozinkináz je inhibována progrese vyčtených poruch, protože je těžce omezena angiogenní složka onemocnění nebo složka cévní hyperpermeability. Působení sloučenin podle přítomného vynálezu vede prostřednictvím jejich selektivity vůči specifickým tyrozinkinázám k minimalizaci nežádoucích účinků, ke kterým by došlo, pokud by byly použity méně efektivní tyrozinkinázové inhibitory.
Sloučeniny podle přítomného vynálezu mají inhibiční účinek na proteinkinázy. To znamená, že tyto sloučeniny modulují transdukci signálu zprostředkovanou proteinkinázami. Sloučeniny podle přítomného vynálezu inhibují proteinkinázy náležející do skupin serin/threoninkináz a tyrozinkináz. Konkrétně tyto sloučeniny selektivně inhibují aktivitu KDR/FLK-l/VEGFR-2 tyrozikináz. Určité sloučeniny podle přítomného vynálezu také inhibují aktivitu dalších, jako jsou podskupiny Fltl/VEGFR-1, Src-podskupina kináz, mezi které patří Lek, Src, fyn, yes, atd. Navíc některé sloučeniny podle přítomného vynálezu inhibují signifikantně serin/threoninové kinázy, jako je CDK, které zastává základní úlohu v postupu buněčného cyklu. Sila a specifita generických sloučenin podle přítomného vynálezu namířená proti konkrétní proteinkináze může být často měněna a optimalizována variacemi v povaze, počtu a uspořádáním substituentů (například, Ri, R2, R3< R4< Rs a R6) a konformačními omezeními. Navíc mohou metabolity určitých sloučenin také mít signifikantní inhibiční účinky na proteinkinázy.
• · ···· ·· • · · · · · ·
Pokud se sloučeniny podle přítomného vynálezu podají jednotlivcům, kteří to potřebují, inhibuji cévní hyperpermeabilitu a tvorbu edému u těchto jedinců. Věří se, že tyto sloučeniny účinkují prostřednictvím inhibice aktivity KDR tyrozinkinázy, která je zahrnuta v procesu cévní hyperpermeability a tvorby edému. KDR tyrozinkináza může být také zmiňována jako FLK-1 tyrozinkináza, NYK tyrozinkináza nebo VEGFR-2 tyrozinkináza. KDR tyrozinkináza je aktivována, pokud se růstový faktor cévních endoteliálních buněk (VEGF) nebo další aktivační ligand (jako jsou VEGF-C, VEGF-D nebo HIV tat protein) naváže na tyrozinkinázový receptor, který leží na povrchu cévních endotelií. Po takovéto aktivaci KDR tyrozinkinázy dochází k hyperpermeabilitě krevních cév a tekutina se pohybuje z krevního proudu mimo krevní cévy do intersticia, čímž vytváří oblast s edémem. Tuto odpověď dále často doprovází diapedeza. Podobně může excesivní cévní hyperpermeabilita porušit normální molekulární výměnu molekul kritických tkání a orgánů (například plíce a ledvina), čímž zapříčiňuje makromolekulám! extravazaci a depozici. Po této akutní odpovědi na KDR stimulaci, o které se věří, že usnadňuje následný proces angiogeneze, vede prolongovaná stimulace KDR tyrozinkinázy v proliferaci a chemotaxi cévních entothelií a vytváření nových cév. Inhibicí aktivity KDR tyrozinkinázy, buď blokováním produkce aktivačního ligandu nebo blokováním navázání aktivačního ligandu na receptor KDR tyrozinkinázy, zabráněním dimerace a transfosforylace receptoru, inhibicí enzymatické aktivity KDR tyrozinkinázy (inhibicí fosforylační funkce enzymu) nebo některým dalším způsobem, který přerušuje signalizaci KDR tyrozinkinázy směrem dolů (D. Mukhopedhyay a kol., Cancer Res., 58, 1278 až 1284 (1998) a odkazy zde uvedené), mohou být inhibovány a minimalizovány hyperpermeabilita, stejně jako přidružená extravazace, následný vznik edému a ukládání matrix, a angiogenni odpovědi.
Jedna skupina výhodných sloučenin podle přítomného vynálezu má schopnost inhibovat aktivitu KDR tyrozinkinázy, aniž by docházelo k signifikantní inhibici aktivity Flt-1 tyrozinkinázy (Flt-1 tyrozinkináza je také uváděna jako VEGFR-1 tyrozinkináza). Obě, jak KDR tyrozinkináza tak Flt-1 tyrozinkináza, jsou aktivovány navázáním VEGF na receptory KDR tyrozinkinázy a na receptory Flt-1 tyrozinkinázy. Protože aktivita Flt-1 tyrozinkinázy může zprostředkovat důležité děje týkající se endoteliální propustnosti a cévní funkce, může vést inhibice aktivity tohoto enzymu k toxickým nebo nežádoucím efektům. Přinejmenším je takováto inhibice zbytečná v blokování angiogenních procesů, indukci cévní hypepermeability atvorbě edému, takže je zbytečná a nemá žádný význam. Určité výhodné sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou jedinečné, protože inhibují aktivitu jediné VEGF-receptorové tyrozinkinázy (KDR), která je aktivována aktivizací ligandu, avšak neinhibuje tyrozinkinázy s jinými receptory, například Flt-1 tyrozinkinázy, které jsou také aktivovány určitými aktivizačními ligandy. Výhodné sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou tedy selektivní v jejich inhibici tyrozinkinázové aktivity.
Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou dále vhodné pro léčení vředů - bakteriálních, mykotických, Moorenova vředu a ulcerózní kolitidy.
Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou také vhodné pro léčení stavů, u kterých dochází k nežádoucí angiogenezi, edému či depozici stromatu v důsledku virových infekcí, jako je v případě infekce Herpes simplex, Herpes zoster, AIDS, Kaposiho sarkomu, protozoárnch infekcí a toxoplazmózy, v případě endometriózy, u syndromu ovariální hyperstimulace, systémového lupus, sarkoidózy, synovitidy, Crohnovy nemoci, srpkovité anémie, Lymské boreliózy, pemfigoidu, Pagetovy choroby, hyperviskózniho syndromu, Osler-WeberRendu nemoci, chronického zánětu, chronické okluzivni pulmonálni choroby, astmatu, revmatoidni artritidy nebo osteoartrózy a edému zapříčiněného traumatem, ozářením nebo mrtvicí.
Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou také vhodné pro léčení stavů okulárních stavů, jako je okulární a makulární edém, okulární neocévní onemocnění, skleritida, radiální keratotomie, uveitida, vitritida, myopie, optické jizvy, chronické odchlípnutí retiny, komplikace po aplikaci laseru, konjunktivitida, Stargardtova choroba a Ealesova choroba, navíc k retinopatii a makulární degeneraci.
Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou také vhodné pro léčení kardiocévních chorob, jako jsou ateroskleróza, restenóza, cévní okluze a obstrukční onemocnění karotid.
Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou také vhodné pro léčení stavů souvisejících s maligními tumory, jako jsou solidní tumory, sarkomy (obzvláště Ewingův sarkom a osteosarkom), retinoblastom, rhabdomyosarkomy, neuroblastom, hematopoetické malignity včetně leukémie a lymfomu, tumor-indukované pleurální a perikardiální efuse a maligní ascites.
Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou také vhodné pro léčení s diabetem souvisejících stavů, jako je glaukom, diabetická retinopatie a mikroangiopatie.
ze
Očekává se, že poruchy vyčtené výše jsou značné míry zprostředkované aktivitou proteinové tyrozinkinázy zahrnující VEGF-receptory (například KDR a Flt-1). Prostřednictvím inhibice aktivity těchto receptorových tyrozinkináz je inhibována progrese vyčtených poruch, a to v důsledku těžkého postižení angiogenní komponenty těchto chorobných stavů. Působení sloučenin podle přítomného vynálezu vede v důsledku jejich selektivity pro specifické tyrozinkinázy k minimalizaci vedlejších účinků, ke kterým by došlo, pokud by byly použity méně selektivní inhibitory tyrozinkináz.
V dalším aspektu poskytuje přítomný vynález sloučeniny obecného vzorce I, jak je definováno výše (včetně podmínek), pro použití jako léčiv, obzvláště jako inhibitorů aktivity proteinových kináz, například aktivity tyrozinkináz, aktivity serinových kináz a aktivity threoninkináz. V dalším aspektu poskytuje přítomný vynález sloučeniny obecného vzorce I, jak je definováno výše (včetně podmínek), pro výrobu léčiva pro použití v inhibici aktivity proteinkinázy.
V přítomném vynálezu jsou použitelné následující definice:
farmaceuticky přijatelné soli znamená ty soli, které si uchovávají biologickou účinnost a vlastnosti volných bázi, a které lze připravit reakcí s anorganickými kyselinami, například kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou fosforečnou nebo s organickými kyselinami, jako je kyselina sulfonová, karboxylové, organická fosforečná kyselina, methansulfonová kyselina, ethansulfonová kyselina, para-toluensulfonová kyselina, kyselina salicylová, kyselina mléčná, kyselina vinná a jim podobné;
·· ···· ·· ···· ·· · ··· · · · · · · · ···· · ♦ · · · · • ····· ··· · alkylová skupina znamená na^&ceftý a*UiTaitick‘ý.uhlovodík, včetně skupin s přímým a rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku;
alkoxyskupina znamená O-alkylovou skupinu, kde alkylová skupina je definována výše.
Farmaceutické prostředky
Sloučeniny podle přítomného vynálezu mohou být podány člověku - pacientovi buď jako takové, nebo jako farmaceutické prostředky, ve kterých mohou být smíseny s vhodnými nosiči nebo excipientem/excipienty, v dávkách dostatečných pro léčení nebo zmírnění cévní hyperpermeability, edému a souvisejících poruch. Směsi těchto sloučenin lze také pacientovi podat jako jednoduchou směs nebo ve vhodně formulovaných farmaceutických prostředcích. Terapeuticky účinná dávka dále odpovídá takovému množství sloučeniny či sloučenin, které je dostatečné pro zajištění prevence či zmírnění, neadekvátní neovaskularizace, progrese hyperproliferačních poruch, edému, s VEGF související hyperpermeabilita a/nebo s VEGF související hypotenze. Techniky formulace a podání těchto sloučenin podle přítomného vynálezu lze nalézt v Remington's Pharmaceutical Sciences, vydavatel Mack Publishing Co., Easton, Pensylvánie, nejnovější vydání.
Způsoby podání
Vhodné způsoby podání mohou například zahrnovat cestu perorální, ve formě očních kapek, cestu rektální, transmukosální, cestu topickou nebo intestínální; cestu parenterální, včetně transmuskulárních, subkutánních, intramedulárních injekcí, stejně jako cestu intrathekální, přímou intraventrikulární cestu,
intravenózní, intraperitoneálríí, .j.ňtr*asi%žÍální‘»ři*eb®· intraokulárními injekcemi.
Alternativně lze sloučeninu podat lokálně, spíše než systémovým způsobem, například injekcí sloučeniny přímo do edematozního místa, často ve formě depotních formulací nebo formulací s trvalým uvolňováním.
Navíc lze léčivo podat ve formě systému s cíleným uvolňováním léčiva, například jako liposomem potažená protilátka specifická pro endotelie.
Prostředek/formulace
Farmaceutické prostředky podle přítomného vynálezu mohou být vyrobeny způsobem, který je jako takový znám, jako jsou například způsoby běžného míšení, rozpouštění, granulování, přípravy dražé, levigace, emulzifikace, obalování, zachycování či lyofilizace.
Farmaceutické prostředky pro použití v souladu s přítomným vynálezem mohou být tedy formulovány běžným způsobem, za použití jednoho či více fyziologicky přijatelných nosičů včetně excipientů a přídatných přípravků, které usnadňují zpracování aktivních sloučenin do preparátů, které lze farmaceuticky použít. Příslušné formulováni potom závisí na zvolené cestě podání.
V případě injekcí mohou být přípravky podle přítomného vynálezu formulovány ve vodných roztocích, s výhodou ve fyziologicky kompatibilních pufrech, například v Hankově roztoku, Ringerově roztoku nebo v pufru fyziologického roztoku. Pro transmukozální podání se při formulaci použijí penetrační přípravky odpovídající bariéře, která má být překonána. Takovéto penetrační přípravky jsou v oboru známé.
·· ····
Pro perorální způsob podání mohou být sloučeniny podlepřítomného vynálezu snadno formulovány spojením účinných sloučenin s farmaceuticky přijatelnými nosiči, které jsou v oboru dobře známé. Tyto nosiče umožňují, že lze sloučeniny podle přítomného vynálezu formulovat jako tablety, pilulky, dražé, kapsle, kapaliny, gely, sirupy, suspenze a jim podobné přípravky pro perorální použití léčeným pacientem.
Farmaceutické prostředky pro perorální použití mohou být připraveny spojením účinné sloučeniny s pevným excipientem, případným rozemletím výsledné směsi, a zpracováním směsi granulí po přidání vhodných přídatných přípravků, pokud je toto nutné, pro získání tablet nebo jader pro dražé. Vhodné excipietny jsou obzvláště plnidla, jako cukry včetně laktózy, sacharózy, mannitolu nebo sorbitolu; celulózové přípravky, jako jsou například kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob, bramborový škrob, želatina, tragantová guma, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza a/nebo polyvinylpyrrolidon (PVP). Pokud je to požadováno, mohou být přidány přípravky podporující rozpadání, například zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar nebo kyselina alginová nebo její soli, například alginat sodný.
Jádra dražé jsou předložena s vhodnými povlečeními. Pro tento účel lze použít koncentrované roztoky cukrů, které mohou popřípadě obsahovat arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, karbopolový gel, polyethylenglykol a/nebo oxid titaničitý, roztoky laků a vhodná organická rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel. Do tablet nebo do povlékacích přípravků pro dražé lze také přidat barvidla nebo pigmenty, a to pro identifikaci nebo ·· Φ··· ·· ···· ·· · • · · ΦΦ φφφφφ • · · · · · · · * · za účelem charakterizovat rozd«ilnét·Jcowýjinjace účinné sloučeniny.
Farmaceutické přípravky, které mohou být použity pro perorální podání, zahrnuji push-fit želatinové kapsle, stejně jako měkké uzavřené želatinové kapsle a plastikátor, například glycerol nebo sorbitol. Push-fit kapsle mohou obsahovat účinné složky ve směsi s plnidlem, jako je laktóza, pojidly, jako jsou škroby, a/nebo lubrikačními přípravky, jako je mastek nebo stearat horečnatý a popřípadě stabilizátory. V měkkých kapslích mohou být účinné sloučeniny rozpuštěny nebo suspendovány ve vhodných kapalinách, jako jsou tukové oleje, kapalný parafín nebo kapalné polyethylenglykoly. Navíc lze přidat stabilizátory. Všechny formulace pro perorální podání by měly být v dávkách vhodných konkrétní způsob podání .
V případě bukálního způsobu podání mohou být prostředky ve formě tablet či tobolek formulovaných běžným způsobem.
Pro inhalačni způsob podání mohou být sloučeniny pro použití podle přítomného vynálezu pohodlně dodány ve formě aerosolového spreje ve stlačených baleních nebo nebulizátoru, s použitím vhodného hnacího plynu, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluormethanu, oxidu uhličitého nebo jiného vhodného plynu. V případě stlačeného aerosolu, může být poskytnutím chlopně pro dodání vyměřeného množství určena dávková jednotka. Kapsle nebo patrony, například z želatiny, pro použití v inhalátoru nebo insuflátoru mohou být formulovány tak, že budou obsahovat směs prášku sloučeniny a vhodné práškové báze, například laktózy nebo škrobu.
• 0 0000 ·* ·0 0· * · ·
000 ·· 0····
0000 · · · ·· 2
0000· · · 0 ·
Sloučeniny podle přitřfcaéhd v^aálézu být formulovány pro parenterální způsob podání jako injekce, například injekcí bolusu, nebo kontinuální infuze. Formulace pro injekce může být prezentována ve formě jednotkové dávky, například v ampulích nebo ve vícedávkových kontejnerech s přidaným konzervačním přípravkem. Prostředky mohou být ve formě suspenze, roztoků nebo emulzí v olejovitých či vodných vehikulech, a mohou obsahovat formulační přípravky, jako jsou suspendující, stabilizační a/nebo dispergační přípravky.
Farmaceutické prostředky pro parenterální podání zahrnují roztoky účinných sloučenin ve formách rozpustných ve vodě. Dále mohou být suspenze účinných sloučenin připraveny jako příslušné olejovité injekční suspenze. Vhodná lipofilní rozpouštědla nebo vehikula zahrnují mastné oleje, jako je sezamový olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethyloleat, triglyceridy nebo lipozomy. Vodné injekční suspenze mohou obsahovat látky, které zvyšují viskozitu suspenze, jako jsou natrium-karboxymethylcelulóza, sorbitol nebo dextran. Suspenze může popřípadě také obsahovat vhodné stabilizátory nebo přípravky zvyšující rozpustnost sloučenin, za účelem umožnění přípravy vysoce koncentrovaných roztoků.
Alternativně může být účinná složka ve formě prášku pro smísení s vhodným vehikulem, například sterilní apyrogenní vodou, před použitím.
Sloučeniny mohou být rovněž formulovány jako rektální prostředky, například jako čípky nebo retenční nálevy, obsahující například běžné báze čípků, jako kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
¢9 ···· ·< ··· • · ♦ · · · · ··· • 44« Μ * · « ·· * 4 * · 4 4 4 · ··
Navíc k formulacím pofj^v^iti v^gfe,; mohtju* Uýt sloučeniny formulovány také jako depotní přípravek. Takovéto déle působící formulace mohou být podány implantací (například subkutánně, intramuskulárně nebo intramuskulárni injekci). Sloučeniny mohou být tedy formulovány za použití vhodných polymerních nebo hydrofobnich látek (například jako emulze v přijatelném oleji), iontoměničů nebo špatně rozpustných derivátů, například jako špatně rozpustná sůl.
Příkladem farmaceutického nosiče pro hydrofobní sloučeniny podle přítomného vynálezu je systém rozpouštědel (co-solvent) zahrnující benzylalkohol, nepolární surfaktant, s vodou mísitelný organický polymer a vodnou fázi. Tento systém rozpouštědel může být VPD cosolvent systém. VPD je roztok obsahující 3 % hmotnost/objem benzylalkoholu, 3 % hmotnost/objem nepolárního surfaktantu polysorbatu 80, a 65 % hmotnost/objem polyethylenglykolu 300, doplněných do objemu absolutním alkoholem. VPD co-solvent systém (VPD:5W) obsahuje VPD zředěný v poměru 1:1 5% dextrózou ve vodném roztoku. Tento co-solvent systém rozpouští dobře hydrofobní sloučeniny a má sám o sobě nízkou toxicitu při systémovém způsobu podání. Přirozeně se složeni co-solvent systému může významně lišit, aniž by došlo k porušení jeho charakteristik týkajících se rozpustnosti a toxicity. Dále se může měnit identita složek co-solvent systému: například lze namísto polysorbatu 80 použít jiné nízce toxické nepolární surfaktanty; velikost podílu polyethylenglykolu se může měnit; polyethylenglykol může být nahrazen jinými biokompatibilními polymery, například polyvinylpyrrolidonem; a dextróza může být nahražena jinými cukry nebo polysacharidy.
·· ···· ·· ···· ·· · • · · ·· · · · · · ···· ·· · · · · • ····· ··· ·
Alternativně lze ροιιζίΛ i*né*ťiód£vacl»»šyo'teémy hydrofobních farmaceutických sloučenin. Lipozomy a emulze jsou dobře známými příklady dodávacích vehikul nebo nosičů hydrofobních léčiv. Lze také použít určitá organická rozpouštědla, například dimethoxysulfoxid, ačkoliv obvykle s nevýhodou vyšší toxicity. Navíc mohou být zmiňované sloučeniny dodány za použití systémů s trvalým uvolňováním, jako jsou například semipermeabilní matrice solidních hydrofobních polymerů obsahujících terapeutický přípravek. Jsou ustanoveny různé látky s trvalým uvolňováním a tyto jsou odborníkovi v oboru dobře známé. Kapsle s trvalým uvolňováním mohou, v závislosti na jejich chemické povaze, uvolňovat sloučeniny po dobu několika týdnů až 100 dnů.
V závislosti na chemické povaze a biologické stabilitě terapeutického přípravku, mohou být použity další strategie stabilizace proteinů.
Farmaceutické prostředky mohou také obsahovat vhodné nosiče pevné nebo gelové fáze, nebo excipienty. Příklady těchto nosičů nebo excipientů zahrnují, avšak nejsou limitovány na, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, různé cukry, škroby, deriváty celulózy, želatinu a polymery jako polyethylenglykoly.
Mnohé z molekul organických sloučenin podle přítomného vynálezu mohou být poskytnuty jako soli s farmaceuticky přijatelnými opačně nabitými ionty. Farmaceuticky přijatelné soli mohou být vytvořeny s mnoha kyselinami, včetně, avšak bez omezení na, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny octové, kyseliny mléčné, kyseliny vinné, kyseliny jablečné, kyseliny jantarové atd. Soli mají sklon být lépe rozpustné ve vodných a jiných iontových rozpouštědlech, než jsou formy odpovídajících volných bází.
··· ·· · ·»·· ···· · · · · · · ·»········ Účinné dávkování .....* *..* í *··* ·ί·
Farmaceutické prostředky vhodné pro použití podle přítomného vynálezu zahrnují takové prostředky, ve kterých jsou účinné složky obsaženy v množství účinném pro dosažení požadovaného efektu. Specifičtěji znamená terapeuticky účinné množství takové množství, které je účinné pro zabránění rozvoje či zmírnění existujících symptomů, které jsou u léčeného subjektu přítomné. Stanovení účinných množství je odborníkovi v oboru známé.
Pro jakoukoliv sloučeninu použitou ve způsobu podle přítomného vynálezu lze terapeuticky účinné množství iniciálně stanovit z buněčných experimentů (stanovení). Například dávka může být formulována v buněčných a zvířecích modelech, na kterých se stanoví cirkulující koncentrační rozmezí, které zahrnuje hodnotu IC50 stanovenou z buněčných experimentů (stanovení) (tedy koncentrace testované sloučeniny nezbytná k dosažení poloviční maximální inhibice aktivity dané proteinkinázy). V některých případech je vhodné stanovit hodnotu IC50 v přítomnosti 3% až 5% sérového albuminu, protože toto stanovení aproximuje vazebné účinky plazmatických proteinů na danou sloučeninu. Tyto informace lze použít k přesnějšímu stanovení vhodných dávek pro člověka. Dále, sloučeniny nejvýhodnější pro systémové podání účinně inhibuji signalizování proteinkinázy v intaktních buňkách v hladinách, které jsou v plazmě bezpečně dosažitelné.
Terapeuticky účinná dávka znamená takové množství sloučeniny, které vede ke zmírnění pacientových symptomů. Toxicita a terapeutická účinnost těchto sloučenin může být stanovena standardními farmaceutickými postupy na buněčných kulturách nebo pokusných zvířatech, například stanovením maximální tolerované dávky (MTD) a hodnoty ·· ···· ·· ···· ·· · ··· · · · · · · · ···· · · · · · · • · · · · · · · · ·
ED50 (účinná dávka pro 50 % rn^imá^řní *xidpbvěd^.),*. JJávkový poměr mezi toxickými a terapeutickými účinky je terapeutický index a lze ho vyjádřit jako poměr mezi MTD a ED50. Sloučeniny s vyššími terapeutickými indexy jsou výhodnější. Údaje získané z těchto stanovení prováděných na buněčných kulturách a zvířecích studiích mohou být použity při formulaci dávkového rozmezí pro použití u člověka. Dávkování těchto sloučenin se s výhodou pohybuje v rozmezí cirkulujících koncentrací zahrnujících ED50 s nízkou či žádnou toxicitou. Dávkování se může v rámci tohoto rozmezí odlišovat v závislosti na použité dávkové formě a na cestě podání. Přesná formulace zní, že cesta podání a dávka může být zvolena každým individuálním lékařem s přihlédnutím ke stavu pacienta (viz například Fingl a spol., The Pharmacological Basis of Therapeutics, kapitola 1, 1 (1975)). Při terapií krizových stavů může být pro navození rychlé odpovědi nutné použít podání akutního bolusu nebo infuse v dávce přibližující se MTD.
Dávkové množství a interval lze individuálně přizpůsobit, a to za účelem poskytnutí takových plazmatických hladin účinné složky, které jsou dostatečné pro udržení kinázu modulujících účinků nebo pro udržení minimální účinné koncentrace (MEC). MEC se pro každou sloučeninu bude lišit, avšak může být stanovena z údajů získaných in vitro; například koncentrace nezbytná pro dosažení 50% až 90% inhibice proteinkinázy při použití stanovení zde popsaných. Dávkování nezbytná pro dosažení MEC se budou lišit v závislosti na individuálních charakteristikách a cestě podání. Nicméně HPLC stanovení nebo biologická stanovení mohou být použita k určení plazmatických koncentrací.
Také dávkové intervaly mohou být stanoveny s použitím MEC hodnoty. Sloučeniny by měly být podány
takovým režimem, který • ♦ · ♦ · · udr žug$. .filífemátof c té hlddirfy na hodnotách MEC 10 až 90 % po celou dobu, s výhodou budou plazmatické hladiny v rozmezí 30 až 90 %, a nejvýhodněji v rozmezí 50 až 90%, až do té doby, kdy se dosáhne zmírnění symptomů. V případech lokálního podání či selektivního vychytávání nelze účinnou lokální koncentraci léčiva vztahovat k plazmatické koncentraci.
Množství podaného prostředku bude samozřejmě závislé na léčeném subjektu, na jeho hmotnosti, závažnosti postižení, způsobu podání a na posouzení předepisujícího lékaře.
Balení
Prostředky mohou být, pokud je to požadováno, předloženy v balení nebo dávkovačům zařízení, které mohou obsahovat jednu či více forem jednotkové dávky obsahujících účinnou složku. Balení může například zahrnovat kovovou či plastovou fólii, jako je plato. Balení nebo dávkovači zařízení může být doplněno návodem k použití. Dále mohou být připraveny prostředky obsahující sloučeninu podle přítomného vynálezu formulovanou v kompatibilním farmaceutickém nosiči, umístěny ve vhodném obalu a označené informací o léčení vyznačeného stavu.
V případě některých formulací může být vhodné použít sloučeniny podle přítomného vynálezu ve formě velmi malých částic, například takových, které se připraví energetickým mícháním tekutiny.
V prostředcích podle přítomného vynálezu může, pokud je to vhodné, být účinná sloučenina spojena s dalšími farmakologicky účinnými složkami. Například mohou být sloučeniny podle přítomného vynálezu podány ve ·· ···· ·· ···· ·· · • · · · · · · · · · • ··· ·· · ·· · • · · · · · · · · · formě kombinace s jedním či vJJc^..pTiď$ťhých j5řá*prfe.vků, které inhibují nebo zabraňují produkci VEGF, zeslabují intracelulární odpovědi na VEGF, blokují intracelulární transdukci signálu, inhibují cévní hyperpermeabilitu, redukují zánět nebo inhibují či zabraňují vytvoření edému či neovaskularizace. Sloučeniny podle přítomného vynálezu mohou být podány před, následně či simultánně s přídatným farmaceutickým přípravkem, přičemž je adekvátní jakýkoliv průběh podání. Další farmaceutické přípravky zahrnují, avšak bez omezení na, antiedematozní steroidy, NSAID, inhibitory ras, anti-TNF přípravky, anti-Ll přípravky, antihistaminika, PAF-antagonisty, COX-1 inhibitory, COX-2 inhibitory, inhibitory NO syntézy, PKC inhibitory a inhibitory PI3 kinázy. Sloučeniny podle přítomného vynálezu a přídatné farmaceutické přípravky působí buď aditivně či synergicky. Proto podání takovéto kombinace látek inhibujících angiogenezu, vaskulární hyperpermeabilitu a/nebo inhibují tvorbu edému, může poskytnout větší redukci škodlivých efektů hyperproliferační poruchy, angiogeneze, cévní hyperpermeability nebo edému, než při podání jakékoliv onemocnění se používají kombinace antiproliferačních a cytotoxických chemoterapií nebo radiace.
Přítomný vynález dále zahrnuje použití sloučeniny obecného vzorce I jako léčiva.
Obě skupiny kináz Src a Syk, hrají základní rolí v regulaci imunitní funkce. Src skupina v současné době zahrnuje Fyn, Lek, Fgr, Fes, Lyn, Src, Yes, Hek a Blk. Syk skupina v současné době zahrnuje pouze Zap a Syk. Skupina Janusových kináz se účastní transdukce růstového faktoru a prozánětlivých cytokinových signálů prostřednictvím mnoha rceptorů. Ačkoliv BTK a ITK, členové Tec skupiny kináz, má méně jasnou roli v imunobiologii, může se jejich modulace inhibitorem
Φ· ···· ·· ···· ·· · • · · ·· ····· ···· ·· · · · · φ ΦΦΦΦ· ·ΦΦ· ukázat jako terapeuticky prosfíšáruá’ Kin%áy Ríí^* jfcAK-1, IRAK-2, NIK, IKK-l Ά IKK-2 jsou zahrnuty v cestách transdukce signálu klíčových prozánětlivých cytokinů TNF a IL-l. Vzhledem k jejich schopnosti inhibovat jednu či více z těchto kináz mohou sloučeniny obecného vzorce I působit jako imunomodulační přípravky vhodné pro použití při udržení allograftů a při léčení autoimunních onemocnění. Prostřednictvím jejich schopnosti regulovat aktivaci T-buněk nebo zesílení zánětlivého procesu, mohou být tyto sloučeniny také použity pro léčení těchto autoimunních onemocnění. Transplantáty jsou v důsledku existence rejekčního fenoménu, ať už typu host versus graft (hostitel versus štěp) v případě solidních orgánů nebo graft versus host (štěp versus hostitel) v případě kostní dřeně, limitovány toxicitou současně dostupných imunosupresivních přípravků a bylo by přínosné získat účinné léčivo, které by zlepšilo terapeutický index. Experimenty s genovým cílením demonstrují základní roli Src v biologii osteoklastů, buněk zodpovědných za kostní resorpci. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také vhodné, diky jejich schopnosti regulovat Src, pro léčeni osteoporózy, osteopetrózy, Pagetovy nemoci, tumorem indukované hyperkalcemie a pro léčeni kostních metastáz.
Bylo demonstrováno, že mnohé z proteinkináz jsou protoonkogeny. Chromozomální zlom (v případě ltk kinázy zlomové místo na chromozómu 5), translokace, jako v případě genu Abl s BCR (Filadelfský chromozóm), trunkace, například v případě c-Kit či EGFR, či mutace (například Met) vyústí v tvorbu dysregulovaných proteinů, což je konvertuje z produktů protoonkogenu na produkty onkogenu. V případě jiných tumorů je onkogeneza zapříčiněna receptorovými interakcemi receptorů autokrinních nebo parakrinnich růstových faktorů. Příslušníci src-skupiny kináz se obvykle účastní transdukci signálu směrem dolů, čímž podporují onkogenezu • Φ Φ·ΦΦ φφ ···» φφ φ φφφ φφ φ ΦΦΦ· φφφφ φφ φ φφ φ a mohou se stát onkogenními ve;pi;íjoačlě\p»7či mutace. Prostřednictvím inhibice aktivity proteinkinázy těchto proteinů, může být chorobný proces přerušen. Cévní restenóza může zahrnovat proces proliferace hladkých svalových buněk a endotelu navozený FGF a/nebo PDGF.
Inhibicí FGFr nebo PDGFr kinázové aktivity může být účinnou strategií při inhibici tohoto fenoménu. Proto sloučeniny obecného vzorce I, které inhibují kinázovou aktivitu normálních či aberantních c-kit, c-met, c-fms, členů src-skupiny, EGFr, erbB2, erbB4, BCR-Abl, PDGFr, FGFr či jiných receptorových či cytosolových tyrozinkináz, mohou být vhodné pro léčení benigních a maligních neoplastických chorob.
U mnoha patologických stavů (například v případě solidních primárních tumorů a metastáz, Kaposiho sarkomu, revmatoidní artritidy, slepoty zapříčiněné neadekvátní okulární neovaskularizací, psoriázy a aterosklerózy) je progrese choroby závislá na perzistující angiogenezi. Polypeptidové růstové faktory, které jsou často produkovány chorobnou tkání nebo přidruženými zánětlivými buňkami, a jejich odpovídající receptorové tyrozinkinázy specifické pro endotel (například KDR/VEGFR-2, Flt1/VEGFR-l, Tie-2/Tek a Tie) jsou nezbytné pro stimulaci endoteliálního růstu, migrace, organizace, diferenciace a ustanovení nové potřebné funkční vaskulatury. Důsledkem aktivity VEGF jako faktoru cévní permeability při procesu zprostředkování cévní hyperpermability se také věří, že stimulace VEGFR kinázy zprostředkovaná VEGF hraje důležitou roli při procesu vzniku tumorozního ascitu, cerebrálního a pulmonálního edému, pleurálních a perikardiálních efuzí, hypersenzitivních reakcí pozdního typu, tkáňového edému a orgánové dysfunkce po traumatu, popálenin, ischemie, diabetických komplikací, endometriózy, syndromu dechové tísně dospělých (ARDS), postkardiopulmonální hypotenze a hypepermeability souvisej ící se · · · · ♦ Φ Φ ♦ · • · · · · · · · stavem po bypa^íti··^ očillhcr edéifiti Vétioucího v glaukom či slepoty v důsledku neadekvátní neovaskularizace. Navíc k VEGF mohou také nedávno identifikované VEGF-C, VEGF-D a HIV-Tat protein zapříčiňovat odpověď cévní hyperpermability, a to prostřednictvím stimulace VEGFR kinázy. Tie-2 je také exprimován na selektivní populaci hematopoetických kmenových buněk, kde může hrát roli při jejich náboru/aktivaci, adhezi, regulaci a diferenciaci (Blood, 89, 4317 až 4326 (1997)); tato Tie-2 exprimující populace může sloužit jako cirkulující angiogenní endoteliální progenitory. Určité sloučeniny obecného vzorce I schopné blokovat kinázovou aktivitu kináz specifických pro endoteliální buňky by mohly tedy inhibovat progresi těch onemocnění, kterých se tyto procesy účastní.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich soli nebo farmaceutické prostředky obsahující jejich terapeuticky účinné množství mohou být použity při léčení benigních a maligních proliferačních onemocnění a poruch imunitního systému. Tyto choroby zahrnují autoimunní onemocnění, jako jsou revmatoidní artritida, thyreoiditida, diabetes I typu, roztroušená skleróza, sarkoidóza, zánětlivá onemocnění střev, myasthenia gravis nebo systémový lupus erythematodes; psoriáza, rejekce orgánového transplantátu (například rejekce ledviny, graft versus host nemoc), benigní a maligní proliferační onemocnění, lidské tumory jako je tumory plic, prsu, žaludku, močového měchýře, tlustého střeva, slinivky břišní, ovárií, prostaty a rekta a hematopoetické malignity (leukémie a lymfom) a choroby, jejichž součástí je neadekvátní vaskularizace, jako jsou například diabetická retinopatie, retinopatie z nezralosti, choroidální neovaskularizace v důsledku s věkem související makulární degenerace a infantilní humánní hemangiomy. Navíc mohou být tyto inhibitory vhodné pro léčení poruch zahrnujících VEGF ·· ···· • · · ·· · • 99 9 9 9 9
9 99 · · · · 9 · • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 zprostředkovaný edém, ascitesv»výpc>tky«á «exsudáty;· včetně například makulárního edému, cerebrálního edému a syndromu dechové tísně dospělých (ARDS).
Sloučeniny podle přítomného vynálezu mohou být rovněž vhodné pro profylaxi výše vyčtených chorob.
Další aspekt přítomného vynálezu poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli pro výrobu léčiva pro léčení cévní hyperpermeability, chorob závislých na angiogenezi, proliferačních poruch a/nebo poruch imunitního systému u savců, obzvláště člověka.
Přítomný vynález také poskytuje způsob léčení cévní hyperpermeability, neadekvátní neovaskularizace, proliferačních poruch a/nebo poruch imunitního systému, přičemž tento způsob zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I savci, obzvláště člověku, který to potřebuje.
In vitro potence sloučenin v inhibici těchto proteinkináz může být stanovena postupy detailně popsanými níže.
Potence sloučenin může být stanovena mírou inhibice fosforylace exogenního substrátu (například syntetického peptidu (Z. Songyang a kol., Nátuře, 373, 536 až 539)) testovanou sloučeninou vzhledem ke kontrole.
Produkce KDR tyrozinkinázy za použití systému obsahujícího Baculovirus
Kódovací sekvence humánní KDR intracelulární domény (aminokyseliny 789 až 1354) se generuje prostřednictvím PCR za použití cDNA izolovaných z HUVEC buněk. Na N-konec tohoto proteinu se napojí také Póly84 • · ·«·· · · ···« • ··· · · · · · ·
4» ····· ··< · • « · · · ···
His6 sekvence. Tento fragment **rtí •klonuje flo transakčního vektoru pVL1393 na místech Xba 1 a Not 1. Rekombinantní baculovirus (BV) se generuje cestou ko-transfekce za použití BaculoGold transfekčního činidla (PharMingen). Rekombinantní BV se povlakově čistí a ověří se Western analýzou. Pro produkci proteinu se vypěstují SF-9 buňky v SF-900-II médiu v množství 2 x 106 ml, a infikují se 0,5 povlak tvořícími jednotkami na buňku (MOI). Buňky se seberou 48 hodin po infekci.
Purifikace KDR
SF-9 buňky exprimující (His) 6KDR(aminokyseliny
789 až 1354) se lyžují přidáním 50 ml Triton X-100 lytického pufru (20 mM Tris, pH = 8,0, 137 mM NaCI, 10% glycerol, 1% Triton X-100, 1 mM PMSF, 10 pg/ml aprotininu, 1 pg/ml leupeptinu) k buněčné peletě z 1 litru buněčné kultury. Lyzát se centrifuguje při rychlosti otáček 19 000 za minutu v Sorval SS-34 rotoru po dobu 30 minut při teplotě 4 °C. Buněčný lyzát se přidá do 5ml NiCl2 chelatačního sefarózového sloupce ekvilibrovaného s 50 mM HEPES, pH = 7,5, 0,3 M NaCI. KDR se eluuje za použití stejného pufru obsahujícího 0,25 M imidazolu. Sloupcové frakce se analyzují za použití SDSPAGE a ELISA stanovení (níže), které analyzuje kinázovou aktivitu. Purifikovaná KDR se vymění do 25 mM HEPES, pH = 7,5, 25 mM NaCI, 5 mM DTT pufru a skladuje se při teplotě -80 °C.
Produkce humánní Tie-2 kinázy a její purifikace
Kódovací sekvence humánní Tie-2 intracelulární domény (aminokyseliny 775 až 1124) se generuje prostřednictvím PCR za použití cDNA izolovaných z buněk humánní placenty jako templátu. Na N-konec se napojí Poly-His6 sekvence a tento konstrukt se klonuje do • to ···· toto ···♦ ·· · • toto ·· · · · ·· • · ·· ·« to ·· · • · · · · · · · to · transfekčního vektoru pVL 1393.H3..fliíS*tieblí Xba*.l* aíNot 1. Rekombinantní BV se generuje cestou ko-transfekce za použiti BaculoGold transfekčního činidla (PharMingen). Rekombinantní BV se povlakově čistí a ověří se Western analýzou. Pro produkci proteinu se vypěstují SF-9 hmyzí buňky v SF-900-II médiu v množství 2 x 106 ml, a infikují se při MOI = 0,5. Purifikace His-označené kinázy použité pro screening je analogické postupu popsanému pro případ KDR.
Produkce humánní Flt-1 tyrozinkinázy a její purifikace
Použije se baculovirový expresní vektor pVL1393 (Phar Mingen, Los Angeles, CA). Nukleotidová sekvence kódující poly-His6 se umístí na 5'-konec nukleotidového regionu kódujícího celou intracelulární kinázovou doménu humánní Flt-1 kinázy (aminokyseliny 786 až 1338). Nukleotidová sekvence kódující kinázovou doménu se generuje PCR za použití cDNA štěpů izolovaných z HUVEC buněk. Histidinová rezidua umožňují afinitní purifikaci proteinu způsobem analogickým způsobu purifikace KDR a ZAP70. SF-9 hmyzí (?) buňky se infikují v 0,5-násobku a seberou se 48 hodin po infekci.
Zdroj EGFR tyrozinkinázy
EGFR se zakoupí od společnosti Sigma (Cat # E3641; 500 jednotek/50 μΐ) a EGF ligand se dostane od společnosti Oncogene Research Products/Calbiochem (Cat # PF011-100).
Exprese ZAP70
Použije se baculovirový expresní vektor pVL1393 (Pharmingen, Los Angeles, CA). Nukleotidová sekvence kódující aminokyseliny M(H)6 LVPRgS se umístí na 5'86 toto ··<· ·· ···♦ toto · • « · · 1 · té·· • · ·· · to · ·<· • · · · to · · · to · region kódující kompletní ZAP^Í). «ί^ίη^Ϋδ^ϋη^.Ί .áž 619). Nukleotidová sekvence kódující ZAP70 kódovací region se generuje PCR za použití cDNA štěpů izolovaných z Jurkatových imortalizovaných T-buněk. Histidinová rezidua umožňují afinitní purifikaci proteinu (viz níže). LVPRgS můstek konstituuje rozpoznávací sekvenci pro proteolytické štěpení zprostředkované trombinem, čímž umožní odstranění afinitní značky enzymu. SF-9 hmyzí buňky se infikují několikrát infekcí sestávající z 0,5 a seberou se 48 hodin po infekci.
Extrakce a purifikace ZAP70
SF-9 buňky se lyžují v pufru sestávajícího z 20 mM Tris, pH = 8, 137 mM NaCl, 10% glycerolu, 1% Tritonu X-100, 1 mM PMSFm, 1 pg/ml leupeptinu, 10 pg/ml aprotininu a 1 mM orthovanadistanu sodného. Rozpustný lyzát se aplikuje do chelatačního sefarózového HiTrap sloupce (Pharmacia) ekvilibrovaného s 50 mM HEPES, pH = 7,5, 0,3 M NaCl. Fúzovaný protein se promyje 250 mM imidazolu. Enzym se uchovává v pufru obsahujícím 50 mM HEPES, pH = 7,5, 50 mM NaCl a 5 mM DTT.
Zdroj Lek
Lek či omezená forma Lek může být komerčně k dostání (například od firmy Upstate Biotechnology lne. (Saranc Lake, N.Y.) a firmy Santa Cruz Biotechnology lne. (Santa Cruz, C.A.)), nebo být purifikována ze známých přírodních či rekombinantních zdrojů za použití běžných způsobů.
Enzymatická imunoabsorpční stanovení/assay (ELISA) proteinkináz ·· «· ·*« • · · ·* · • ♦ ♦ • · ·· · · · · · · • · · · * · ··· ·
Enzymatická imunoabsor|>®ae»*staMÓvéní/assafýs (ELISA) se použijí pro detekci a měření přítomnosti tyrozinkinázové aktivity. ELISA se provede podle známých protokolů popsaných například v publikaci Voliér a kol., Enzyme-Linked Imunnosorbent Assay v Manual of Clinical Immunology, 2. vydání, 359 až 371 (1980), vydavatel Rose and Friedmann, Am. Soc. of Microbiology, Washington, D.C.
Zmíněný protokol je přizpůsoben pro stanovení aktivity s ohledem na specifické proteinkinázy. Výhodné protokoly pro provádění ELISA experimentů jsou například uvedeny níže. Adaptace těchto protokolů pro stanovení aktivity sloučeniny pro jiné příslušníky náležející do receptorové rodiny proteinkináz, stejně jako nonreceptorových proteinkináz, jsou také v možnostech odborníků v oboru. Pro účely stanovení selektivity inhibitoru se použije univerzální proteinkinázový substrát (například náhodný kopolymer póly(Glu4Tyr) s molekulovou hmotností 20 000 až 50 000) společně s ATP (obvykle 5 μΜ) v koncentracích přibližně dvojnásobných než zjevná Km příslušného stanovení.
Pro stanovení inhibičního účinku sloučenin podle přítomného vynálezu na tyrozinkinázovou aktivitu KDR, Flt-1, Tie-2, EGFR a ZAP70 se použije následující postup: Pufry a roztoky:
PGT: póly(Glu, Tyr) v poměru 4:1 Prášek se skladuje při teplotě -20 °C. Prášek se rozpustí ve fosfátem pufrovaném fyziologickém roztoku (PBS), čímž se připraví 50 mg/ml roztok. Alikvoty o objemu 1 ml se skladují při teplotě -20 °C. Při přípravě ploten se roztok naředí Gibco PBS na 250 pg/ml.
Reakční pufr: 100 mM Hepes, 20 mM MgC12, 4 mM MnC12, 5 mM DTT, 0,02% BSA, 200 μΜ NaVO4, pH = 7,10;
»·»· t» ·* · ·«· · · « · · · · « « ♦« ·· * * · · • ···«· ··* ·
ATP: lOOmM alikvoty se skladují».pč>f teplotě -*ZQ* °.£Ť zředí se na 20 μΜ vodou;
Promývací pufr: PBS s 0,1 % Tween 20;
Ředící pufr pro protilátku: 0,1 % hovězího sérového albuminu (BSA) v PBS;
TMB substrát: smísí se TMB susbtrát a peroxidové roztoky v poměru 9:1, těsně před použitím, nebo se použije substrát K-modři od Neogenu;
Stop-roztok: 1M kyselina fosforečná.
Postup
1. Příprava plotny mg/ml zmraženého PGT zásobního roztoku v PBS se naředí na 250 pg/ml. Přidá se 125 μΐ do jamky v Corningových modifikovaných ELISA plotnách s plochým dnem a vysokou afinitou (Corning #25 805 až 25 898). Do prázdných jamek se přidá se 125 μΐ PBS. Plotny se překryjí uzavírací páskou a inkubují se přes noc při teplotě 37 °C. Jednou se promyjí 250 μΐ promývacího pufru a vysouší se po dobu přibližně 2 hodin při teplotě 37 °C v suchém inkubátoru. Povlečené plotny se skladují v uzavřeném vaku při teplotě 4 °C do té doby, než se použij í.
2. Tyrozinkinázová reakce
- Připraví se roztoky inhibitoru ve čtyřnásobné koncentraci ve 20% DMSO ve vodě.
- Připraví se reakční pufr.
- Připraví se roztok enzymu tak, že požadované jednotky jsou 50 μΐ, například v případě KDR se doplní ng/μΐ do celkové hmotnosti 50 ng na jamku při reakcích. Skladuje se na ledu.
- Připraví se 4x ATP roztok na 20 μΜ ze lOOmM zásobního roztoku ve vodě.
0« «··> • · · • · ·*
- Přidá se 50 μΐ roztoku enzymu na jamku (obvykle 5 až 50 ng enzymu na jamku v závislosti na specifické aktivitě tyrozinkinázy).
- Přidá se 25 μΐ 4x inhibitoru.
- Přidá se 25 μΐ 4x ATP pro stanovení inhibitoru.
- Inkubuje se po dobu 10 minut při teplotě místnosti.
- Reakce se zastaví přidáním 50 μΐ 0,05 N HC1 na jamku.
- Plotna se promyje.
** Konečné koncentrace reakcí jsou 5 μΜ ATP, 5% DMSO.
3. Navázání protilátek
- 1 mg/ml alikvotu PY20-HRP (Pierce) protilátky (fosfotyrozinová protilátka) se zředí na 50 ng/ml v 0,1% BSA v PBS prostřednictvím dvoustupňového ředění (100— krát, potom 200-krát).
- Přidá se 100 μΐ Ab na jamku. Inkubuje se 1 hodinu při teplotě místnosti, potom 1 hodinu při teplotě 4 °C.
- Plotna se 4x promyje.
4. Barevná reakce
- Připraví se TMB substrát a přidá se 100 μΐ na jamku.
- Monitoruje se OD při vlnové délce 650 nm, až do momentu, kdy se dosáhne 0,6.
- Reakce se přeruší 1M kyselinou fosforečnou. Protřepe se na čítači ploten.
- Ihned se odečte OD při vlnové délce 450 nm.
Optimální inkubační časy a podmínky enzymatické reakce se mírně odlišují v závislosti na enzymových preparátech a pro každou várku se stanoví empiricky.
·· ···· 00 0000 ·· 0 • · 0 0 · · ·»··
0 0 0 0 · 0 00 0 • 0 0 0 0 0 000 0
V případě Lek je použit;ý..r^$1<črtj..*pilfr 10.(7 kiK
MOPSO, pH = 6,5, 4 mM MnCl2, 20 mM MgCl2, 5 mM DTT, 0,2 % BSA, 200 mM NaVO4, přičemž podmínky stanovení jsou analogické.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být terapeuticky vhodné v terapii jak onemocnění, jejichž patogenezy se účastní tyrozinkinázy jak již identifikované, včetně těch, které byly v této části uvedeny, tak ty, které ještě nebyly identifikovány, přičemž tyto tyrozinkinázy jsou inhibovány sloučeninami obecného vzorce I.
Všechny sloučeniny zde uvedené signifikantně inhibují KDR kinázu v koncentracích 50 pmol a nižších. Některé sloučeniny podle přítomného vynálezu také signifikantně inhibují jiné proteinkinázy, jako je lek, v koncentracích 50 pmol a nižších.
Zdroj Cdc2
Humánní rekombinantní enzym a pufr pro stanoveni jsou komerčně k dostání (New England Biolabs, MA, USA), nebo může být známými způsoby purifíkován ze známých přírodních či rekombinantních zdrojů.
Stanovení Cdc2
Použitý protokol se až na minoritní modifikace shoduje s protokolem, který je poskytnut se zakoupenými reagencii. V rychlosti shrnuto, reakce se provede v pufru sestávající z 50 mM Tris o pH - 7,5, 100 mM NaCl, 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0,01 % Brij, 5 % DMSO a 10 mM MgCl2 (komerční pufr), který se obohatí 300 pM čerstvého ATP (31 pCi/ml) a 30 pg/ml histonu typu IIIss v konečných koncentracích. Reakční objem 80 pl obsahující jednotky ·· ···· · · ···· ·· · • · · · · · · ♦ · · ···· ·· · · · « enzymu se nechá reagovat po dobu* ŽO.Jnlňuč fři* iejslcjtě 25 °C, za přítomnosti či v nepřítomnosti inhibitoru. Reakce se ukonči přidáním 120 μΐ 10% kyseliny octové. Substrát se oddělí od neinkorporované značky nanesením skvrn směsi na fosfocelulózový papír, což je následováno 3 promytími, přičemž každé trvá 5 minut, 75mM kyselinou fosforečnou. Počty se změří beta-čítačem za přítomnosti kapalné scintilační látky.
Některé sloučeniny podle přítomného vynálezu signifikantně inhibuji cdc2 v koncentracích nižších 50 μΜ.
Zdroj PKC kinázy
Katalytická podjednotka PKC může být získána komerčně (Calbiochem).
Stanoveni PKC kinázy
Použije se způsob radioaktivního stanovení kinázy, přičemž se postupuje dle procedury popsané v publikaci I. Yasuda, A. Kirshimoto, S. Tanaka, M. Tominaga, A. Sakurai, Y. Nizhizuka, Biochemical a Biophysical Research Communication, 3, 1220 až 1227 (1990). V rychlosti shrnuto, všechny reakce se provedou v kinázovém pufru, který se skládá z 50 mM Tris-HCl o pH =7,5, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 1 mM EGTA, 100 μΜ ATP, 8 μΜ peptidu, 5 % DMSO a 33P ATP (8 Ci/mM). Sloučenina a enzym se smísí v reakční nádobě a reakce se zahájí přidáním ATP a směsi substrátu. Po přerušení reakce přidáním 10 μΐ stop-pufru (5 mM ATP v 75 mM kyseliny fosforečné) se část směsi nanese ve skvrnách fosfocelulózové filtry. Nanesené vzorky se třikrát promyjí v 75 mM kyseliny fosforečné, při teplotě místnosti, po dobu 5 až 15 minut. Inkorporace ·· ···· ·· ···· ·· · ··· ·· · · · · · ···· ·· · · · · • ····· ··· · radionuklidem značené sloučenin.^.^^.1<vdij.i?i£iku}e.*m®Jíodou čítání kapalinové scintilace.
Zdroj erk2 enzymu
Rekombinantní myší enzym a pufr pro stanovení jsou komerčně dostupné (New England Biolabs, Beverly MA, USA), nebo může být purifikován ze známých přírodních či rekombinantních zdrojů za použití známých postupů.
Stanovení erk2 enzymu
V rychlosti shrnuto, reakce se provede v pufru, který se skládá z 50 mM Tris o pH = 7,5, 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0,01 % Brij, 5 % DMSO a 10 mM MgCl2 (komerční pufr) a je obohacen 100 μΜ ATP (31 pCi/ml) a 30 μΜ myelinového bázického proteinu, za podmínek doporučených dodavatelem. Reakční objemy a způsoby stanovení inkorporované radioaktivity jsou popsány v popisu stanovení PKC (viz výše) .
In vitro modely aktivace T-lymfocytů
Při aktivaci mitogenem či antigenem dojde k indukci sekrece IL-2 T-lymfocyty, přičemž IL-2 je růstový faktor, který podporuje jejich následnou proliferační fázi. Proto je možné měřit buď produkci IL-2 nebo buněčnou proliferaci primárních T-lymfocytů či příslušných T-lymfocytárních linií jako výraz aktivace Tlymfocytů. Obě tato stanovení jsou v literatuře dobře popsána a jejich parametry jsou dobře dokumentovány (Current Protocols in Immunology, svazek 2, 7.10.1. až 7.11.2).
V rychlosti shrnuto, T-lymfocyty mohou být aktivovány ko-kulturou s allogenními stimulátorovými • · · · · · ·· · ·· · · · · ··· · · · ·«·· ···· ·· · · · · • ····· ··· · buňkami, tedy způsobem nazyvanyjj,j^nostp^rilá srrtí^eijř. lymfocytární reakce. Respondérové a stimulátorové mononukleární buňky periferní krve se purifikují za použití Ficoll-Hypaque gradientu (Pharmacia) podle instrukcí výrobce. Stimulátorové buňky se mitoticky inaktivují zpracováním s mitomycinem C (Sigma) nebo ozářením gamma zářením. Respondérové a stimulátorové buňky se společně kultivují v poměru 2:1 za přítomnosti či v nepřítomnosti testované sloučeniny. Obvykle se 105 respondérových buněk smíchá s 5 x 104 stimulátorových buněk a naočkují se (v objemu 200 μΐ) na·mikrotitrační plotnu s U-dnem (Costar scientific). Buňky se kultivují v RPMI 1640 obohaceným buď tepelně inaktivovaným fetálním hovězím sérem (Hyclone Laboratories) nebo spojeným humánním AB sérem od mužských donorů, 5 x 10~5 M 2merkaptoethanolu a 0,5 % DMSO. Kultury se pulzují 3H thymidinem o 0,5 pCi (Amersham) jeden den před sebráním (obvykle den tři). Kultury se seberou (Betaplate harvester, Wallac) a vychytáváni izotopu se stanoví kapalinovou scintilací (Betaplate, Wallac).
Stejný systém kultivace lze použít pro stanovení aktivace T-lymfocytů prostřednictvím měření produkce IL-
2. 18 až 24 hodin po zahájení kultivace se supernatanty odstraní a koncentrace IL-2 se změří metodou ELISA (R a D systémy), podle instrukcí výrobce.
In vivo modely aktivace T-lymfocytů
Účinnost sloučenin in vivo lze testovat na zvířecích modelech známých pro přímé měření aktivace Tlymfocytů, nebo pro které byly T-lymfocyty prokázány jako efektory. T-lymfocyty mohou být aktivovány in vitro prostřednictvím navázání konstantní porce receptoru Tlymfocytu s monoklonální anti-CD3 protilátkou (Ab). V tomto modelu se BALB/c myším podá 10 pg anti-CD3 ·· ···· ·· ···· ·· · ··· ·· · * · ·» • · · · ·· · ·· « protilátky intraperitoneálne dvgJtiQ^ny* usrur^eiCiým.
Zvířata určená k obdržení testované sloučeniny jsou předem léčena jedinou dávkou příslušné sloučeniny jednu hodinu před podáním anti-CD3 protilátky. Sérové hladiny prozánětlivých cytokinů interferonu-y (IFN-γ) a tumor nekrotizujícího faktoru-α (TNF-a), indikátorů aktivace Tlymfocytů, se stanoví metodou ELISA. Obdobný model zahrnuje in vivo značení T-lymfocytů specifickým antigenem, jako je keyhole limpet hemocyanin (KLH), následované sekundárním in vitro vybuzením/stimulací buněk drenujících lymfatických uzlin stejným antigenem. Jak bylo již uvedeno, ke stanovení stádia aktivace kultivovaných buněk se použije měření produkce cytokinů. V rychlosti shrnuto, C57BL/6 myši se imunizují v den nula subkutánně aplikovanými 100 pg KLH emulgovaného v kompletním Freundově adjuvans (CFA). Zvířata se předem léčí příslušnou sloučeninou, a to jeden den před imunizací, a následně v den jedna, dva a tři po imunizaci. Drenující lymfatické uzliny se seberou v den čtyři a jejich buňky se kultivují v 6 x 106 na 1 ml v tkáňovém kultivačním médiu (RPMI 1640 obohacené tepelně inaktivovaným fetálnim hovězím sérem (Hyclone Laboratories), 5 x 10~5 2-merkaptoethanolu a 0,5 % DMSO) jak po dobu 24 tak i 48 hodin. Kultivační supernatanty se potom analyzují hladiny autokrinního růstového faktoru Tlymfocytů interleukinu-2 (IL-2) a/nebo IFN-γ metodou ELISA.
Hlavní sloučeniny mohou být také testovány na zvířecích modelech lidských onemocnění. Jejich příkladem je experimentální autoimunní encefalomyelitida (EAE) a kolagenem-indukovaná artritida (CIA). EAE modely napodobující aspekty humánní roztroušené sklerózy byly popsány jak na krysách, tak na myších (shrnuto v publikaci J. FASEB, 5, 2560 až 2566 (1991); myší model: Lab. Invest, 4(3), 278 (1981); hlodavčí model: J.
Immunol., 14 6(4) ,
1163 až 1168 φ(·1*99φ1?)’. í Ví rj/clílésti shrnuto, myši nebo krysy se imunizuji emulzí myelinového bázického proteinu (MBP) nebo jeho neurogenními deriváty, a CFA. Akutní onemocnění .lze indukovat přidáním bakteriálních toxinů, například toxinů Bordetella pertussis. Relabující/remitující forma choroby je indukována adoptivním přenosem T-buněk od MPB/peptidem imunizovaných zvířat.
CIA může být indukována u DBA/1 myši imunizací kolagenem II typu (J. Immunol., 142(7), 2237 až 2243). U myší se objeví znaky artritidy již deset dnů po stimulaci antigenem a mohou být hodnoceny až 90 dnů po imunizaci. Jak v případě EAE, tak v případě CIA modelů může být sloučenina podána buď profylakticky nebo v momentě počátku onemocnění. Účinná léčiva by měla redukovat závažnost a/nebo incidenci.
Určité sloučeniny podle přítomného vynálezu, které inhibují jeden či více angiogenních receptorů PTK, a/nebo proteinkinázu, jako je lek, které jsou zahrnuty ve zprostředkování zánětlivých odpovědí, mohou redukovat závažnost a incidenci artritidy v těchto modelech.
Sloučeniny mohou být také testovány na myších allograftových modelech, buď kůže (shrnuto v publikaci Ann. Rev. Immunol., 10, 333 až 358 (1992);
Transplantátion, 57(12), 1701 až 17D6 (1994)) nebo srdce (Am. J. Anat., 113, 273 (1963)). V rychlosti shrnuto, grafty kůže v plné tloušťce se transplantují z C57BL/6 myši na BALB/c myš. Grafty se denně sledují, začíná se v den 6, na známky rejekce. U myších modelů neonatálních srdečních transplantátů se neonatální srdce ektopicky transplantují z C57BL/6 myši na ušní boltce dospělých CBA/J myší. Srdce začnou bít čtyři až sedm dnů po transplantaci a rejekce může být stanovena vizuálně za • t ···· ·· ···· ··♦ • · · · · · ·« · · • ·«· · · · ·· · použiti disekujícího mikroskopu.jgro^Hrčeijí yzymi^gn^;, stahů.
Stanovení celulární receptorové PTK
Následující celulární stanovení se použije k určení míry aktivity a účinku různých sloučenin podle přítomného vynálezu na KDR/VEGFR2. Podobná stanovení receptorových PTK využívající specifický stimulus ligandu mohou být provedena ve stejných liniích dalších tyrozinkináz, a to za použití způsobů v oboru známých.
VEGF-indukovaná KDR fosforylace v humánních endoteliálních buňkách umbilikální žíly (HUVEC), naměřeno Western blotem:
1. HUVEC buňky (od sdružených donorů) se zakoupí od firmy Clonetics (San Diego, CA) a kultivují se podle instrukcí výrobce. Pro toto stanovení se použijí pouze časné pasáže (3 až 8). Buňky se kultivují na lOOmm plotnách (Falcon for tissue culture; Becton Dickinson; Plymouth; Velká Británie) za použití kompletního EBM média (Clonetics).
2. Pro ohodnocení inhibiční aktivity příslušné sloučeniny se buňky zpracují s trypsinem a naočkují se v množství 0,5 až 1,0 χ 105 buněk na jamku na plotny se shluky 6 jamek (Costar; Cambridge, MA).
3. 3 až 4 dny po naočkování plotny z 99 až 100 % splývají. Ze všech jamek se odstraní médium, buňky se promyjí 5 až 10 ml PBS a inkubují se po dobu 18 až 24 hodin s 5 ml EBM základním médiem bez obohacení (tedy sérové hladovění).
4. K buňkám se přidají série ředěni inhibitorů v 1 ml EBM média (25 μΜ, 5 μΜ nebo 1 μΜ konečná φφ ···· ·· φφφφ Φ· φ • φ φ · · φ φ · φφ φφφφ ·· · φ φ · φ φφφφφ φφφ φ koncentrace) a inkubuje se po dg^W .l.*hodj.rty; při*.t;ěpJjQtě 37 °C. Potom se do všech jamek přidá humánní rekombinantní VEGF165 (R & D systémy) ve 2 ml EBM média v celkové koncentraci 50 ng/ml a inkubuje se při teplotě 37 °C po dobu 10 minut. Kontrolní buňky se nezpracují nebo se zpracují pouze s VEGF a použijí se pro stanovení pozadí fosforylace a indukce fosforylace VEGF.
Všechny jamky se potom promyjí 5 až 10 ml chladného PBS obsahujícího 1 mM orthovanadistanu sodného (Sigma), buňky se lyžují a seškrábnou do 200 μΐ RIPA pufru (50 mM Tris-HCl) pH = 7, 150 mM NaCI, 1 % NP-40, 0,25 % deoxycholatu sodného, 1 mM EDTA) obsahujícího inhibitory proteáz (PMSF 1 mM, aprotinin 1 pg/l, pepstatin 1 pg/l, leupeptin 1 pg/l, vanadistan sodný 1 mM, fluorid sodný 1 mM) a 1 pg/l DNA-ázy (všechny chemikálie od Sigma Chemical Company, St Louis, MO). Lyzát se centrifuguje rychlosti otáček 14 000 za minutu za účelem eliminace jader.
Potom se vysráží ekvivalentní množství proteinů přidáním chladného (teplota -20 °C) ethanolu (ve 2 objemech) po dobu minimálně 1 hodiny a maximálně přes noc. Pelety se rekonstituují v Laemliho vzorkovacím pufru obsahujícím 5 % β-merkaptoethanolu (BioRad; Hercules, CA) a vaří se po dobu 5 minut. Proteiny se znova rozpustí při elektroforéze v polyakrylamidovém gelu (6 %, 1,5 mm Novex, San Diego, CA) a přenesou se na nitrocelulózovou membránu prostřednictvím Novex systému. Po blokování reakce hovězím sérovým albuminem (3 %) se proteiny značí přes noc anti-KDR polyklonální protilátkou (C20, Santa Cruz Biotechnology; Santa Cruz, CA) nebo antifosfotyrozinovou monoklonální protilátkou (4G10, Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY) při teplotě 4 °C. Po promytí a inkubaci po dobu 1 hodiny s HRP-konjugovanou F(ab)2 husího anti-králičího nebo husího anti-myšího IgG ·· ··♦· ·· ·«·♦ ·« · • · · · · · ···· • ··· · · · · · · se proužky vizualizují za použi^k^ip^snifi,® ; * ’„· chemoiluminescience (ECL) systému (Amersham Life Sciences, Arlington Height, IL). Určité příklady sloučenin přítomného vynálezu signifikantně inhibují celulární VEGF-indukovanou fosforylaci KDR tyrozinkinázy v koncentracích nižších než 50 μΜ.
In vivo model uterinního edému
Toto stanovení měří kapacitu sloučenin inhibovat akutní vzestup hmotnosti myšího uteru, ke kterému dochází v průběhu prvních několika hodin po stimulaci estrogenem. Je známo, že tento časný nástup vzestupu hmotnosti uteru vzniká v důsledku edému způsobeného zvýšenou permeabilitou uterinní vaskulatury. Cullinan-Bove a Koss, Endocrinology, 133, 829 až 837 (1993) demonstrují těsný časový vztah estrogenem stimulovaného uterinního edému se zvýšenou expresí VEGF mRNA v uteru. Tyto výsledky byly potvrzeny použitím neutralizační monoklonální protilátky proti VEGF, které signifikantně snížily akutní vzestup hmotnosti uteru po stimulaci estrogenem (WO 97/42187).
Z toho vyplývá, že tento systém může sloužit jako in vivo model inhibice VEGF signalizace a asociované hyperpermeability a edému.
Látky: všechny hormony se zakoupí od firmy Sigma (St. Louis, MO) nebo CalBiochem (La Jolla, CA) jako lyofilizované prášky a připraví se podle instrukcí poskytnutých výrobcem.
Složky vehikula (DMSO, Cremaphor EL) se zakoupí od firmy Sigma (St. Louis, MO).
Myši (Balb/c, 8 až 12 týdnů staré) se zakoupí od firmy Taconic (Germantown, NY) a umístí se do klece bez přítomnosti patogenů v souvislosti s institucionálními «· ···· ·♦ ···· ·· · • · · · · · ♦ ·♦ · • · ·· · · · · ·· • ♦ · · · · · · ·· pravidly Výboru péče o zvířata aÍ.j»ajá*ch ’póu Žit i *. (.Anáíual Care and Use Committee Guidelines).
Způsob:
Den 1
Balb/c myši dostanou intraperitoneální (i.p.) injekci obsahující 12,5 jednotek sérového gonadotropinu gravidní klisny (PMSG).
Den 3
Myši dostanou i.p. 15 jednotek lidského choriového gonadotropinu (hCG).
Den 4
Myši se randomizují a rozdělí se do skupin o 5 až 10 myších. Testované sloučeniny se podají i.p., i.v. nebo p.o. cestou, v závislosti na rozpustnosti a vehikulu, v dávkách pohybujících se v rozmezí 1 až 100 mg/kg. Skupina kontroly vehikulem dostane pouze vehikulum a dvě skupiny zůstanou bez léčby.
Po 30 minutách dostanou experimentální skupina, skupina kontroly vehikulem a jedna skupina bez terapie i.p. injekci 500 pg/kg 17p-estradiolu. Po 2 až 3 hodinách se zvířata usmrtí inhalací oxidu uhličitého. Potom se střední laparotomií izoluje uterus, odstraní se uříznutím těsně pod čípkem a v místě přechodu uteru v tuby. Tuk a pojivová tkáň se odstraní s ohledem na to, aby nedošlo k poškození uteru před vážením. Střední hmotnosti léčených skupin se porovnají s hmotnostmi skupin neléčených a léčených vehikulem. Signifikantnost se • 444
100 • 44 ·· 4 4 444
4444 44 · 444
44444 4444 stanoví Studentovým testem. Nes1šií»i>l©vaná»*k®ntró»l>ni*í· skupina se použije k monitorování odpovědi na estradiol.
Výsledky demonstrují, že určité sloučeniny podle přítomného vynálezu inhibují tvorbu edému, pokud se podají systémově různými způsoby podání.
Určité sloučeniny podle přítomného vynálezu, které jsou inhibitory angiogenních receptorových tyrozinkináz se mohou také ukázat jako aktivní na Matrigelově implantačním modelu neovaskularizace. Matrigelův model neovaskularizace zahrnuje formaci nových krevních cév v čiré kuličce extracelulární matrix implantované subkutánně, přičemž angiogeneze je indukována přítomností proangiogeního faktoru produkovaného tumorózními buňkami (viz například A. Passaniti a kol., Lab. Investig., 67(4), 519 až 528 (1992); Anat. Rec., 249(1), 63 až 73 (1997); Int. J. Cancer, 63(5), 694 až 701 (1995); Vasc. Biol., 15(11) , 1857 a 1856 (1995)). Model probíhá s výhodou 3 až 4 dny a konečné body zahrnují makroskopické vizuální/zobrazovací skórování neovaskularizace, mikroskopické stanovení density mikrovaskulatury a kvantifikaci hemoglobinu (Drabkinovou metodou) po odstranění implantátu při porovnání s kontrolami zvířat, která inhibitory léčena nebyla. Modely mohou alternativně použít jako stimulus bFGF nebo HGF.
Určité sloučeniny podle přítomného vynálezu, které inhibují jednu či více onkogenních, protoonkogenních nebo na proliferaci závislých proteinkináz, nebo angiogenní PTK receptor, inhibují také růst primárních myších, krysích či humánních xenograftových tumorů u myši, nebo inhibují metastázování na myších modelech.
101
Exemplifikace
I. Syntéza
Existuji dva základní přístupy k syntéze kruhových systémů sloučenin obecného vzorce I, které jsou popsány v US patentech č. 3 843 665 a č. 3 843 666.
V US patentu č. 3 843 665 se cyklizace pyrazolového kruhu ovlivní zahříváním sloučenin obecného vzorce II s aromatickým sulfonylhydrazidem obecného vzorce III
kde
P je 0, 1 nebo 2;
W je nižší alkylová skupina; a
R2, R3, Ro Rs, R-β a X mají význam popsaný výše;
v inertním rozpouštědle a katalytickém množství kyseliny. Tato reakce se provádí po časový interval 5 až 30 hodin, s výhodou při teplotě 75 až 100 °C , čímž se připraví sloučeniny obecného vzorce I, kde Rx je atom vodíku.
102 ♦ · ···· ·· ·♦·· ·« · *·» ·· I»···· • · ·· · » · · · · • ····· · · « «
Sloučeniny obecného vzor®?®· ί·ί se‘přepraví·* ··· zpracováním sloučenin obecného vzorce IV s příslušnými funkčními skupinami s aldehydem obecného vzorce V
za přítomnosti kyselého nebo bázického katalyzátoru (R.
A. Braun, W. A. Mosher, J. Amer. Chem. Soc., 80, 2749 (1958)) .
Druhý způsob přípravy kruhových systémů sloučenin obecného vzorce I, kde Ri je atom vodíku, je popsán v US patentu č. 3 843 666, kde se sloučeniny obecného vzorce
VI
kde
R2, R3, R4, R5, Rě a X mají význam popsaný výše;
zahřívají na teplotu 75 až 175 °C s katalytickým množstvím organické karboxylové kyseliny nebo organické sulfonové kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například aromatický uhlovodík, po dobu 6 až 24 hodin.
103
Sloučeniny obecného vzoró®· V»i* se**pr jJpraví·* <.!· zpracováním sloučenin obecného vzorce VII
R,
Vil s hydrazinem v inertním rozpouštědle. Reakce se provádí při teplotě 15 až 20 °C, po dobu do 24 hodin.
Alternativně mohou být sloučeniny obecného vzorce
I připraveny přímo reakcí sloučeniny obecného vzorce VII s hydrazinem, bez izolování sloučeniny obecného vzorce VI, například zahříváním sloučeniny obecného vzorce VII s hydrazinem v inertním rozpouštědle, například methanolu, za přítomnosti kyselého katalyzátoru, například kyseliny octové, za teploty v rozmezí od 60 °C až bod varu použitého inertního rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být též připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XVI
R,
XVI '6 kde
R2, R3, R4, R5, Re a X mají význam popsaný výše,
104
• 4 «444 «4 • 44 4 • 4 9
• 4 4 • 4 « 4 4 • 4
• · ·· • • 4 • 4
• · • 4 4 4 •
• 4 • 44 * 4
s hydrazinem v inertním rozpouštědle, například methanolu, při teplotě v rozmezí 15 °C až bod varu použitého inertního rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce VII se připraví zpracováním sloučeniny obecného vzorce VIII
Vlil kde
Y je jakákoliv běžná odstupující skupina; například atom chloru, bromu, jódu, para-toluensulfonat a nebo methansulfonat; a
R2, Rs, R4, Rs, R6 a X mají význam popsaný výše, s aldehydem obecného vzorce V za bázických podmínek. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, při teplotě 5 až 10 °C, po dobu 3 až 6 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce VII mohou být též připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce II s epoxidačním činidlem, například peroxidem vodíku, v inertním rozpouštědle, například methanolu, dichlormethanu, vodě nebo jejich směsi, za teploty v rozmezí 0 až 100 °C, popřípadě v přítomnosti báze, například hydroxidu sodného.
105 '*· ···· 0··0 Wf · • · · · · 0 0 · ·· • ··* · · 0 9 0 0 * ····· ··· 0
Cyklizace sloučeniny obeoáého.Vzcfoďe ÍVI rflů^e.&ýt též ovlivněna zpracováním s minerální kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou. Reakce se provádí v nižším alkanolu, za teploty v rozmezí 15 až 20 °C, po dobu 12 až 48 hodin. Produkt reakce, sloučenina obecného vzorce IX, může být poté aromatizována na sloučeninu obecného vzorce I, a to zahříváním na teplotu v rozmezí 50 až 150 °C s organickou karboxylovou kyselinou nebo organickou sulfonovou kyselinou v etheru s přímým řetězcem nebo v cyklickém etheru, po časový úsek 8 až 30 hodin.
IX
Sloučenina obecného vzorce IX může být diacetylována zpracováním s kyselým anhydridem obecného vzorce (P.xCO)2O (X) kde
Rx je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku;
v inertním rozpouštědle, například aromatickém uhlovodíku, při teplotě v rozmezí 35 až 200 °C, po dobu 5 až 8 hodin, čímž se připraví sloučenina obecného vzorce
XI
106
Sloučenina obecného vzorce XI může být poté aromatizována na sloučeninu obecného vzorce XII zahříváním na teplotu 35 až 200 °C s minerální kyselinou nebo kyselinou organickou v inertním rozpouštědle, po dobu 4 až 8 hodin. Konečně může být sloučenina obecného vzorce XII
konvertována na sloučeninu obecného vzorce I, a to zahříváním na teplotu 50 až 150 °C v inertním rozpouštědle, například vodě nebo nižším alkoholu za přítomnosti alkalického kovu nebo hydroxidu alkalického kovu, po dobu 8 až 30 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce II mohou být cyklizovány na sloučeniny obecného vzorce XIII
107 a to reakci s hydrazinem v inertním rozpouštědle, například methanolu, při teplotě v rozmezí 35 až 150 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII
XIII s dehydrogenačním činidlem, například atomem síry, kyslíku, palladia, oxidem manganičitým nebo oxidem olovičitým, popřípadě za přítomnosti inrtního rozpouštědla, například uhlovodíku, za teploty v rozmezí 15 až 250 °C.
Specifické příklady výše uvedených transformací lze nalézt v US patentech č. 3 843 665 a č. 3 843 666.
Přemosťující karbonylová skupina může být transformována na methylenovou skupinu cestou WolfKishnerovy redukce příslušného hydrazonu (W. A. Mosher, E. Z. Tawfik, D. W. Lipp, J. Org. Chem., 36, 3890 (1971)).
Další způsoby funkcionalizace přemosťující karbonylové skupiny a specifické příklady lze nalézt v Japonské patentové přihlášce JP 60 130 521 A2, a v publikaci B. Loev, US patent č. 3 004 983 (1960).
108
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny vzorce XIV reakci sloučeniny obecného
XIV se silnou bází, například n-buthyllithiem, při teplotě v rozmezí - 78 až 25 °C, následovanou reakcí sloučeniny obecného vzorce
R2COG kde
R2 j sou způsob, (XV) má význam popsaný výše; a znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
XIV a XVI
Sloučeniny obecných vzorců IV, VIII, komerčně dostupné, nebo je možné je připravit které jsou odborníkovi v oboru známé.
Sloučeniny nebo SO2 mohou být vzorce I, kde X je obecného vzorce I kde X znamená SO připraveny oxidací sloučeniny obecného atom síry, způsoby, které jsou odborníkovi v oboru známé, například za použití příslušného počtu molárních ekvivalentů kyseliny 3chlorperbenzoové.
109
9999 99 9999 999
9 9 · ♦ · · ♦· ·
9999 99 9 999
9 9 9 9 9 9 9 99
Sloučeniny obecnéhoíveosče *1»* téde /»^‘nam!ená skupinu C=NORt, mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde X znamená karbonylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce H2NOR7, způsoby, které jsou odborníkovi v oboru známé.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 znamená 4pyridylovou skupinu, mohou být dále funkcionalizovány v poloze 2 pyridinového kruhu, způsoby, které jsou odborníkovi v oboru známé, například cestou pyridin-Noxidem zprostředkovaných přeskupení.
Některé substituenty sloučenin obecného vzorce I mohou být vnitřně přeskupeny, způsoby, které jsou odborníkovi v oboru známé. Například alkoxysubstituenty mohou reagovat s vhodným ether štěpícím činidlem, například kyselinou bromovodíkovou, bor-tribromidem nebo. hydrochloridem pyridinu, čímž se dostane sloučenina obecného vzorce I s hydroxysubstituentem. Alternativně mohou být sloučeniny obecného vzorce I s alkoxysubstituentem připraveny alkylací sloučenin obecného vzorce I, které mají hydroxysubstituent. Karboxyl-esterové substituenty mohou být konvertovány na karboxysubstituenty či amidsubstituenty, a karboxylkyselinové substituenty mohou být konvertovány na karboxyl-esterové substituenty karboxyl-amidové substituenty. Nitro-substituenty mohou být zredukovány na aminy a aminy mohou být acylovány způsoby, které jsou odborníkovi v oboru známé.
Odborník v oboru ocení, že určité substituenty mohou reagovat s některými činidly popsanými v způsobech výše. V těchto případech by měl být použit alternativní způsob, nebo by reaktivní substituent měl být před reakcí chráněn a ochranná skupina sejmuta po ukončení reakce.
110
0 0··· · · 0 0 0 0 00 0 • 00 00 0 0000
00·· 00 · ·· ·
0 0 0 ·· «00 0
Přítomný vynález j e.íi«L ostrovan JnásíecTujícími příklady, které jsou uvedeny pouze příkladem. Konečný produkt každého z uvedených příkladů je charakterizován jednou či více z následujících metod: vysoce účinnou kapalinovou chromatografií, elementární analýzou, nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií, infračervenou spektroskopií a hmotnostní spektroskopií s vysokým rozlišením. Jsou použity následující zkratky: IMS = průmyslový methylovaný alkohol (industrial methylated spirit)
LCMS = kapalinová chromatografie/hmotnostní spektroskopie.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
a) Směs 10,0 g 1-indanonu, 35 ml ethanolu, 10,0 ml hydrazinhydratu a 2,0 ml ledové kyseliny octové se zahřívá na teplotu zpětného toku v atmosféře dusíku po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu 20 °C odpaří se za sníženého tlaku, aby se dostala pevná látka, která se sebere filtraci, čímž se dostane hydrazon 1-indanonu; teplota tání 84 až 86 °C.
b) 15,0 ml 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu se po kapkách přidá při teplotě 0 °C během míchání ke směsi 1,82 g hydrazonu z příkladu la) ve 40 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 0,5 hodiny a potom se po kapkách v průběhu 10 minut přidá 1,41 g methyl-3,4,5-trimethoxybenzoatu a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 20 minut. Přidá se 40 ml 3M zředěné kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti a rozdělí se. Vodná vrstva se neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se etherem, čímž
111 s»l*oupcovou se dostane hnědý olej.
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 44 4
4 4444
4444 44 44«
44444444
Olej«»6«e»»®istí· maíkovevi chromatografií na oxidu křemičitém za použití ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:4 jako mobilní fáze, a tak se dostane 3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-1,4-di hydroinden[1,2-c]pyrazol, teplota tání 185 až 187 °C.
Příklad 2
a)Způsobem obdobným postupu popsaném v příkladu 1 se směs 3,55 g hydrazonu 1-indanonu z rozpustí v 80 ml tetrahydrofuranu, při teplotě 0 °C, v dusíkové atmosféře, během míchání. K roztoku se přidá 28,8 ml 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu, a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 0,5 hodiny. Přidá se 2,16 g ethyl-3-methoxybenzoatu, potom 80 ml 3M kyseliny chlorovodíkové a směs se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 1, čímž se dostane 3-(3-methoxyfenyl)-1,4-dihydroinden[1,2-c]pyrazol, teplota tání 172 až 174 °C.
b) 4,58 ml 1M roztoku bor-tribromidu v dichlormethanu se za míchání přidá k suspenzi 0,30 g produktu z bodu a) ve 30ml dichlormethanu, při teplotě -40 °C v atmosféře dusíku. Směs se míchá při teplotě v rozmezí -40 až -20 °C po dobu 0,5 hodiny a potom se zahřeje na teplotu místnosti. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny a potom se vlije do 100 ml methanolu. Přidá se silika, směs se nechá předem absorbovat do siliky a potom se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a petroletheru (v poměru 1:2,5 se zvyšováním poměru ethylacetátu až se docílí 100% ethylacetat a nakonec se použije směs ethylacetátu a methanolu v poměru 1:1). Příslušné frakce se seberou, spojí se a rekrystalizuji z ethanolu, čímž se dostane 3-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenol, teplota tání 302 až 304 °C.
112 ·· · · · ♦ · · • · · · ♦ · • · ♦ · · • · · ♦ · · • · · ♦ · · ·
Přiklad 3 ,i,.
Směs 1,50 g 2-benzoylbenzo[b]thiofen-3(2H)-onu (dodavatel Maybridge Chemical Company, Tintagel, Velká Británie), 0,3 ml hydrazinhydratu a 50 ml 1-butanolu se zahřívá při zpětném toku v atmosféře dusíku po dobu 7,5 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se vyjme do ethylacetatu, promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří se, čímž se dostane pevná látka, která se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetatu (v poměru 7,5:1) jako mobilní fáze. Příslušné frakce se seberou, spojí se a odpaří se, čímž se dostane pevná látka, která se rozetře s etherem a přefiltruje se, aby se dostal 3-fenyl-lH-[1]benzothien[3,2-c]pyrazol, teplota tání 236 až 238 °C.
Příklad 4
Roztok 450 mg (60 % čisté) kyseliny 3-chlorperoxybenzoové ve 30 ml dichlormethanu se po kapkách, během míchání po dobu 15 minut, přidává do roztoku 400 mg 3-fenyl-lH-[1]benzothien[3,2-c]pyrazolu v 50 ml dichlormethanu, při teplotě 0 až 5 °C. Směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 5 až 15 °C, potom se promyje vodou, vysuší a odpaří, čímž se dostane pevná látka, která se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi ethylacetatu a etheru (v poměru 1:3) jako mobilní fáze. Příslušné frakce se seberou, spojí se a odpaří se, čímž se dostane pevná látka, která se rozetře s etherem a přefiltruje se, aby se dostal 3-fenyl-lH-[1]benzothien[3,2-c]-4-pyrazoloxid, teplota tání 222 až 224 °C.
Příklad 5
113 ·· ··♦· ·· ···· ·· · • · · ·· · · · · · • · ·· · · · ·· · • ····· ··· ·
Roztok 440 mg (60 kýse*liny ’3-<?M.orperoxybenzoové ve 30 ml dichlormethanu se po kapkách, během míchání po dobu 15 minut, přidává do roztoku 190 mg 3-fenyl-lH-[1]benzothien[3,2-c]pyrazolu ve 30 ml dichlormethanu, při teplotě 0 až 5 °C. Směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 5 až 15 °C, po 2 hodinách se přidá dalších 220 mg kyseliny 3-chlorperoxybenzoové. Reakční směs se promyje vodou, vysuší a odpaří, čímž se dostane pevná látka, která se rozpustí ve 100 ml ethylacetatu, promyje se 50 ml 1M roztoku hydroxidu sodného, potom vodou, potom se vysuší, přefiltruje a odpaří se, aby se dostala pevná látka, která se rozetře s etherem a přefiltruje se, čímž se dostane 3-fenyl-lH-[1]benzothien[3,2-c]-4,4-pyrazolyldioxid, teplota tání 266 až 268 °C.
Příklad 6
Směs 1,28 g 3-fenylinden[1,2-c]-pyrazol-4(1H)-onu (připraví se postupem popsaným v JP 60-130 521), 0,5 g hydrochloridu hydroxylaminu, 0,8 g octanu sodného, 10 ml vody a 100 ml methanolu se vaří při zpětném toku po dobu 66 hodin. Přidá se 0,5 g hydrochloridu hydroxylaminu, 0,8 g octanu sodného a 10 ml vody a směs se vaří při zpětném toku po dobu dalších 16 hodin. Přidá se dalších 0,5 g hydrochloridu hydroxylaminu a 0,8 g octanu sodného a směs se vaří při zpětném toku po dobu dalších 20 hodin. Směs se přefiltruje a filtrát se odpařuje za sníženého tlaku až začne krystalizovat. Směs se ochladí a přefiltruje, čímž se dostane pevná látka, která se promyje vodou a vysuší se, aby se dostal oxim 3-fenylinden [1,2-c]-pyrazol-4(1H)-onu, teplota tání 280 °C (s rozkladem).
114 ··«· Λ · ···9· · · ··· 9 9 9 9 99 9
9 99 9 9 9 9 99
Příklad 7 .ίλ ί *.ί.
a) Směs 3,3 g 1-indanonu, 5,0 g methyl-4-formylbenzoatu, 0,6 ml piperidinu a 0,5 ml ledové kyseliny octové se zahřívá v parné lázni po dobu 3 hodin. Pevná látka takto získaná se vaří ve 200 ml průmyslových methylovaných alkoholů a potom se přefiltruje za horka. Získaný pevný filtrát se promyje průmyslovými methylovanými alkoholy a vysuší se, čímž se dostane 4-(l-oxo-2-indanylidenmethyl)benzoat;
teplota tání 194 až 198 °C.
b) 1,5 g produktu z bodu a) se suspenduje ve 10 ml methanolu a 15 ml dichlormethanu a míchá se při teplotě až 5 °C, zatímco se přidává 2,7 ml 2M roztoku hydroxidu sodného následovaných 1,1 ml (100 objemů) 30% peroxidu vodíku. Směs se míchá při teplotě 0 až 5 °C po dobu 5 minut, potom při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Ke směsi se přidá 100 ml dichlormethanu a směs se potom promyje dvakrát 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se, přefiltruje a odpaří, čímž se dostane kyselina 4-(1-oxospiro[indan-2,2'-oxiran]-3'-yl)benzoová; teplota tání 220 °C s rozkladem.
c) Směs 750 mg kyseliny 4-(1-oxospiro[indan-2,2'-oxiran]-3'-yl)benzoové, 30 ml methanolu a 0,16 ml hydrazinhydratu se míchá při teplotě místnosti, zatímco se po kapkách přidá 6 kapek ledové kyseliny octové. Směs se vaří při zpětném toku po dobu 24 hodin, nechá se stát při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, potom se ochladí na teplotu 0 °C a přefiltruje se, čímž se dostane 4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzoat;
teplota tání 224 až 226 °C.
Přiklad 8
115 *·· »·4Φ · « ···· *♦· ··· ·« · · «· ♦ • · ·« »· Φ · tt· φ 4 · · · · · · 4· • » · · ···· ······· ·· 9 4 · ·<·
780 mg kyseliny 4-(1-oxospiro[indan-2,2'-oxiran]-3'-yl)benzoové z příkladu 7b, 50 ml methanolu, 0,18 ml hydrazinhydratu a 6 kapek ledové kyseliny octové se vaří při zpětném toku po dobu 24 hodin. Směs se ochladí na ledu a přefiltruje se, čímž se dostane kyselina 4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzoová; teplota tání je vyšší než 320 °C.
Příklad 9
Směs 1,05 g kyseliny 4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzoové a 30 ml suchého tetrahydrofuranu se míchá při teplotě místnosti, zatímco se přidá 1,1 ml triethylaminu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny, potom se ochladí na teplotu 3 °C a po kapkách se během 5 až 10 minut při teplotě 3 až 9 °C přidává 1,2 ml methylchlorformiatu. Směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 3 až 9 °C a potom se přidá do 70 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku (SG 0.880) za rychlého míchání. Směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 5 °C a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Směs se odpaří za sníženého tlaku a potom se zpracuje s 200 ml 1M roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá po dobu 0,5 hodiny a potom se přefiltruje. Získaná pevná látka se míchá po dobu 6 hodin s 50 ml 2M roztoku hydroxidu sodného a potom se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se přefiltruje, čímž se dostane pevná látka, která se promyje vodou a vysuší se. Tato pevná látka se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi dichlormethanu, průmyslového methylovaného alkoholu a triethylaminu v poměru 25:2,5:1,5 jako mobilní fáze. Příslušné frakce se spojí a odpaří se, čímž se dostane odparek, který se promyje vodou a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C, aby
116 ·*·· ·< *··· ·<* 4 · · · · « · 9
9 99 9 9 * » · · • · 9 · · · · « 9 9 se dostal 4-(1, 4-dihydroindaft»|»l>j«2*-cTr»3-£)yražoíy«L»)»benzamid;
teplota tání 290 až 293 °C.
Příklady 10 a 11
a) Směs 10,0 g N-(l-oxo-5-indanyl)acetamidu (získá Se od firmy Maybridge Chemical Co. Ltd.), 6,73 g benzaldehydu, 1,06 g ledové kyseliny octové a 10,8 g piperidinu se zahřívá na teplotu 90 °C v dusíkové atmosféře. Přidá se 200 ml methanolu, směs se ochladí a potom přefiltruje, čímž se dostane 13,47 g N-(2-benzyliden-l-oxo-5-indanyl)acetamidu .
b) 9,20 g produktu z výše uvedeného bodu a), 30 ml dichlormethanu a 30 ml methanolu se míchá při teplotě °C před tím, než se přidá 15 ml 2M roztoku hydroxidu sodného a 6,6 ml (100 objemů) peroxidu vodíku, za míchání, při teplotě 20 °C. Směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 24 hodin. Potom se přidají další 3 ml (100 objemů) peroxidu vodíku a směs se míchá po dobu 24 hodin. Směs se neutralizuje ledovou kyselinou octovou a získaná pevná látka se sebere filtrací, čímž se dostane N-(l-oxo-3'-fenylspiro[indan-2,2'-oxiran]-5-yl)acetamid; teplota tání 195 až 197 °C.
c) 2,0 g produktu z bodu b) se rozpustí ve 30 ml ethanolu, potom se přidá 0,34 g hydrazinhydratu následovaných 30 kapkami ledové kyseliny octové. Směs se poté vaří při zpětném toku po dobu 5 hodin a následně se ochladí. Pevná látka se sebere filtrací a čistí se mžikovou sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95:5 jako mobilní fáze, čímž se dostane N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden [1,2-c]-6-pyrazolyl)acetamid;
teplota tání 275 až 276 °C, stejně jako v příkladu 10.
• ·
Navíc k příkladu 10 - určité frakce z chromatografie obsahují jinou sloučeninu. Tyto frakce se spojí a odpaří se za sníženého tlaku. Získaný odparek se rozpustí v.ethylacetátu a extrahuje se 2M kyselinou chlorovodíkovou. Spojené kyselé extrakty se alkalizují 2M roztokem hydroxidu sodného a přefiltrují se, čímž se dostane 3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolylamin; teplota tání 228 až 230 °C, stejně jako v příkladu 11.
Příklad 12
a) Směs 20,0 g 1-indanonu, 27,0 g 4-nitrobenzaldehydu, 3,0 g ledové kyseliny octové a 3,06 g piperidinu se zahřívá při teplotě 95 °C v atmosféře dusíku po dobu 3,5 hodiny. Směs se ochladí na teplotu 20 °C a přefiltruje se, čímž se dostane pevná látka, která rekrystalizuje z průmyslových methylovaných alkoholů, aby se dostal 2-(4-nitrobenzyliden)-1-indanon.
b) 28,0 g produktu z bodu a) se míchá se 100 ml dichlormethanu a 100 ml methanolu při teplotě 20 °C, potom se přidá 50 ml 2M roztoku hydroxidu sodného a potom 20 ml (100 objemů) peroxidu vodíku. Směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 24 hodin. Přidá se dalších 10,0 ml (100 objemů) peroxidu vodíku a směs se míchá po dobu dalších 24 hodin. Přidá se dalších 10,0 ml (100 objemů) peroxidu vodíku a směs se míchá po dobu dalších 64 hodin. Reakční směs se neutralizuje ledovou kyselinou octovou, přičemž se vytvoří pevná látka, která se sebere filtrací a vysuší se, aby se dostal 3'-(4-nitrofenyl)-1-oxospiro[indan-2,2'-oxiran].
c) 10,0 g produktu z bodu b) se rozpustí v 180 ml ethanolu, k získanému roztoku se přidá 1,78 g hydrazinhydratu a potom 30 kapek ledové kyseliny octové.
118
Směs se vaří při zpětném tokyJ.PQ..dobtj..5 hodiny p^storn se ochladí na teplotu 20 °C a nechá se při této teplotě stát po dobu 18 hodin. Pevná látka se sebere filtrací a rekrystalizuje z acetonu, čímž se dostane 3-(4-nitrofenyl)-1,4-dihydroinden[1,2-c]pyrazol;
teplota tání 267 až 270 °C.
Příklad 13
3,0 g produktu z příkladu 12 se suspenduje ve 200 ml průmyslového methylovaného alkoholu, přidá se 250 mg 5% palladia na aktivním uhlí a následně 2,05 g formiatu amonného. Směs se míchá a zahřívá se na teplotu 70 °C po dobu 3 hodin, potom se ochladí na teplotu místnosti a poté se přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a rozetře se s dichlormethanem, čímž se dostane 4-(1,4di-hydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)anilin;
teplota tání 253 až 254 °C.
Příklad 14
100 mg 3-(4-pyridyl)-4,5-dihydro-lH-benzo[g]indazolu (sloučenina, která je komerčně dostupná od firmy Aldrich) se rozpustí v 5 až 10 ml tetrahydrofuranu při zahřívání, a potom se přidá 1,25 molárnich ekvivalentů 70% až 75% čisté kyseliny 3-chlorperbenzoové. Směs se zahřívá na teplotu 55 až 60 °C po dobu 4 hodin. Sraženina se sebere filtrací, promyje se tetrahydrofuranem a poté etherem, čímž se dostane 4-(4,5-dihydro-lH-benzo[g]-3-indazolyl)-1-pyridinoxid.
Příklad 15
150 mg N-oxidového produktu z příkladu 14 se rozpustí v 6 ml oxychloridu fosforečného. Směs se vaří při zpětném toku po dobu 4 hodin. Přebytečný oxychlorid
119 fosforečný se odpaří • · · · • · • · · · . *, · ··· · · · za sniz®o®h€* tla»ku,· odpaff ek**še promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a produkt se extrahuje do chloroformu, promyje se, vysuší a odpaří, čímž se dostane 3-(2-chlor-4-pyridyl)-4,5-dihydro-lH
-benzo[g]indazol.
Příklad 16 mg N-oxidového produktu z příkladu 14 se suspenduje ve 200 μΐ dimethylformamidu a k tLto suspenzi se přidá 5 molárních ekvivalentů trimethylsilylkyanidu a 3 molární ekvivalenty triethylaminu. Směs se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 12 hodin, potom se zředí dichlormethanem a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří, čímž se, po bleskové sloupcové chromatografii za použití 20% až 40% acetonitrilu v dichlormethanu jako mobilní fáze, dostane 4-(4,5-dihydro-lH-benzo[g]-3-indazolyl)-1-pyridinkarbonitril.
Příklad 17 mg produktu z příkladu 16 se suspenduje ve směsi 1 ml ethanolu a 0,5 ml vody obsahující 1 molární ekvivalent uhličitanu sodného a 2 molární ekvivalenty hydrochloridu hydroxylaminu. Směs se vaří při zpětném toku po dobu 4 hodin a potom se ochladí. Vytvoří se sraženina, která se sebere filtrací, čímž se dostane oxim 4-(4,5-dihydro-lH-benzo[g]-3-indazolyl)-2-pyridinkarboxamidu.
Příklad 18 molární ekvivalent uhličitanu draselného se přidá do směsi 50 mg produktu z příkladu 16 a 600 μΐ
120 ·· ···· ·· ···· ♦ · · • · · · · · · < · · ···· ·· · ·· · • · · · · · · · · ·
DMSO, což je následováno přicj£jÚjB.|)o ‘kepřách *2·5θ·$»1 30% roztoku peroxidu vodíku. Během několika minut po ukončení přidávání se vytvoří sraženina. Směs se míchá po dobu 1 hodiny a potom se přidá voda. Sraženina se sebere filtrací, čímž se dostane 4 -(4,5-dihydro-lH-benzo[g]-3-indazolyl)-2-pyridinkarboxamid.
Příklad 19
Špetka 10% palladia na aktivním uhlí se přidá do suspenze 50 mg sloučeniny z příkladu 16 ve směsi kyseliny trifluoroctové v methanolu (5 ml 5% objem/objem kyseliny trifluoroctové v methanolu) a směs se za mícháni udržuje v atmosféře vodíku po dobu 24 hodin. Směs se přefiltruje za účelem odstranění katalyzátoru a filtrát se odpaří za sníženého tlaku na objem asi 0,5 ml. Přidá se 20 ml etherového roztoku chlorovodíku, vytvořená sraženina se sebere filtraci a vysuší se, čímž se dostane {[4-(4,5-dihydro-lH-benzo[g]-3-indazolyl)-2-pyridyl]methyl}amoniumchlorid.
Příklad 20
100 mg produktu z příkladu 19 se suspenduje v ml propylformiatu a 1,5 ml ethanolu. Tato směs se vaří při zpětném toku a po 2 minutách se přidá 0,5 ml triethylaminu. Směs se vaří při zpětném toku po dobu 4 hodin, potom se ochladí a zředí 50 ml dichlormethanu. Směs se promyje vodou, potom se vysuší, přefiltruje a odpaří se, aby se dostal odparek, který se rozetře s etherem a dichlormethanem, čímž se dostane N-{[4-(4,5-dihydro-lH-benzo[g]-3-indazolyl)-2-pyridyl]methyl}formamid.
Příklady 21 až 24
121 • · · · · · • · • · · ♦ • · ···· · · · • · · · · · · • · · · · · • · Φ · « · · • · · · · · ·· * ·· ·· ·
Následující příklady uvádí sloučeniny, které jsou komerčně dostupné nebo je lze připravit způsoby analogickými způsobům popsaným v příkladech 1 až 16.
Příklad 21
Oxim 3-(3,4-dimethoxyfenyl)inden[1,2-c]pyrazol-4(1H)-onu.
Příklad 22
Oxim 3-(4-methylfenyl)inden[1,2-c]pyrazol-4(1H)-onu (k dostání od firmy Menai).
Příklad 23
3-(2-Thienyl)inden[1,2-c]pyrazol-4(1H)-on (komerčně k dostání nebo může být připraven způsoby analogickými těm, které jsou popsány v dokumentu JP 60-130 521).
Příklad 24
3-Fenyl-lH-benzofůro[3,2-c]pyrazol.
Příklad 25
Směs 0,8 g kyseliny 4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzoové, 0,27 ml 33% hmot./hmot, roztoku methylaminu v ethanolu, 0,47 g 4-pyrrolidinpyridinu, 0,5 ml diisopropylkarbodiimidu a 30 ml dichlormethanu se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Přidá se dalších 0,3 ml 33% hmot./hmot. roztoku methylaminu v ethanolu, 0,5 g 4-pyrrolidinpyridinu a 1 ml diisopropylkarbodiimidu a směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za
122
vakuu po dobu 2 hodin a potom se přidá 50 ml dichlormethanu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin a potom se nechá po dobu 72 hodin stát.
Pevná látka se odstraní filtraci a čistí se mžikovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi toluenu a kyseliny octové v poměru 10:1 a potom ethylacetatu jako mobilní fáze, aby se dostal N-methyl-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
teplota tání 182 až 188 °C.
Příklad 26
a) 27,2 ml 2,0M roztoku lithium-diisopropylamidu ve směsi heptanu, THF a ethylbenzenu se po kapkách přidá k míchanému roztoku 5,0 g 5-methoxy-l-indanonu terc.-butoxykarbonylhydrazonu ve 150 ml tetrahydrofuranu, při teplotě -78 °C, v atmosféře dusíku, za míchání. Poté, co je přidávání kompletní se směs míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě -78 °C a potom se přidá po kapkách roztok 3,39 g ethyl-thiofen-2-karboxylatu ve 25 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 1,5 hodiny a potom se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 30 minutách se reakce zastaví přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se extrahuje etherem. Spojené organické fáze se promyji 2M kyselinou chlorovodíkovou, vysuší, přefiltrují a odpaří se, čímž se dostane odparek, který se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu a přidá se 0,35 ml kyseliny trifluoroctové. Směs se míchá v atmosféře dusíku při teplotě místnosti a potom se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií za použití směsi ethylacetatu a petroletheru s teplotou tání 60 až 80 °C v poměru 4:1 jako mobilní fáze, čímž se dostane 6-methoxy-2-terc.-butoxykarbonyl-3-(2-thienyl)-1,4-dihydroinden[1,2-c]pyrazol.
123 • ·· · • · • · ·· • ·♦ · • · · • · · • · · ·· ·· ·
b) Roztok 1,35 ml 1M roztoku bromidu, boritého v dichlormethanu se za mícháni přidá k roztoku 100 mg produktu z bodu a) v 5 ml dichlormethanu, při teplotě -78 °C v atmosféře dusíku. Směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě -78 °C a potom se směs nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá po dobu 18 hodin. Reakce se přeruší přidáním vody a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem a spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší, přefiltruje a odpaří, čímž se dostane 3-(2-thienyl)-1,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolol, teplota tání je větší než 300 °C.
Příklad 27
a) 0,48 ml triethylaminu se za míchání v atmosféře dusíku při teplotě místnosti přidá k roztoku 400 mg 4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)anilinu ve 20 ml dichlormethanu, což je následováno přidáním 0,4 ml benzoylchloridu. Směs se míchá po dobu 3 hodin a potom se nechá stát po dobu 18 hodin. Směs se přefiltruje, čímž se dostane 4'-(1-benzoyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl) benzanilid, teplota táni 241 °C.
b) 0,35 g produktu z bodu a) se rozpustí ve 20 ml methanolu a přidá se 3,85 ml 2M roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 2 hodin a pevná látka se sebere filtrací a vysouší se při teplotě 60 °C ve vakuu po dobu 2 hodin, čímž se dostane hydrát
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzanilidu, teplota tání 273 až 274 °C.
Příklad 28
124
I» ····· ··· ·
a) 2,0 g methylthiosalj^fyXatu·.^ ¢20 k^pTxáih přidá při teplotě místnosti k míchanému roztoku 1,28 g methoxidu sodného v 50 ml methanolu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut a potom se po kapkách přidá roztok 2,26 g 2-(bromacetyl)thiofenu v 50 ml methanolu. Poté, co je přidávání kompletní se směs vaří při zpětném toku po dobu 3 hodin, potom se ochladí a přidá se 100 ml 10% vodné kyseliny chlorovodíkové. Pevná látka se sebere filtrací. Pevná látka se sebere filtrací, vysuší se a potom rekrystalizuje z ethanolu, aby se dostal 2-thienoylbenzo-[b]-3-thiofenol.
b) Směs 500 mg produktu z bodu a), 106 mg hydrazinhydratu a 5 ml n-butanolu se vaří při zpětném toku v atmosféře dusíku po dobu 7 hodin. Směs se odpaří ve vakuu, čímž se dostane gumovitá látka, která krystalizuje ze směsi ethylacetatu a petroletheru s teplotou tání 60 až 80 °C, aby se dostala pevná látka, která se čisti mžikovou sloupcovou na oxidu křemičitém za použití směsi ethylacetatu a petroletheru s teplotou tání 60 až 80 °C v poměru 3:7 jako mobilní fáze. Příslušné frakce se seberou a odpaří se, čímž se dostane 3—(2— -thienyl)-lH-benzothien[3,2-c]pyrazol, teplota tání 236 až 238 °C.
Příklad 29
Směs 0,3 g 4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzoatu a 1 ml N,N-diethylethylendiaminu se zahřívá na teplotu 150 °C po dobu 3,5 hodiny a potom na teplotu 180 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí a rozpustí v průmyslových methylovaných alkoholech a tento roztok se předem absorbuje na siliku, která se aplikuje na vrchol sloupce pro mžikovou chromatografií. Sloupec se eluuje směsí dichlormethanu, průmyslového methylovaného alkoholu a triethylaminu v poměru 25:2:1, aby se dostala
125 ·· ···· ·· ···· ·· · «·« ·· »»··· ···· ·· · · · · • · · · · ♦ 4 4 · · pevná látka, která se míchá s.jjQdíXŮ ptufiobu l*»hbckS»y, přefiltruje se a vysuší ve vakuu při teplotě 60 °C, aby se dostal N-(2-diethylaminoethyl)-4-(1,4-dihydroinden [1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid, teplota táni 172 až 174 °C.
Příklad 30
Směs 1,67 g 4-(l-oxo-2-indanilidenmethyl)fenolu (Chem. Ber., 34, 413 (1901)), 1, 95 g para-toluensulfonylhydrazinu, 0,27 g kyseliny para-toluensulfonové a 15 ml ethanolu se vaří při zpětném toku po dobu 72 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití petroletheru s teplotou tání 60 až 80 °C a ethylacetatu v poměru 1:1 jako mobilní fáze. Příslušné frakce se seberou, spojí se a odpaří se, aby se dostal odparek, který se rozetře s petroletherem s teplotou tání 60 až 80 °C, čímž se dostane pevná látka, která krystalizuje z ethanolu, čímž se dostane 4-(l,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenol, teplota tání 266 až 268 °C.
Příklad 31
Směs 0,29 g 3-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl )fenolu, 0,11 g ethylenkarbonatu, malé množství hydroxidu sodného (na vrchol špachtle, kuličky o velikosti částice 0,370 až 0,833 mm) a 3 ml suchého dimethylformamidu se míchá v atmosféře dusíku a zahřívá se na teplotu 100 °C po dobu 45 minut. Zevní teplota se zvýši na 140 °C a směs se při této teplotě zahřívá po dobu 3,5 hodin. Reakční směs se ochladí, zředí ethylacetatem a směs se promyje zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného a potom vodou. Organická fáze se vysuší, přefiltruje a odpaří, čímž se dostane odparek,
···· to •· · •to to·· »· • to ♦ který se čisti mžikovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití ethylacetátu jako mobilní fáze. Příslušné frakce se seberou, spojí a odpaří se, aby se dostala pevná látka, která se rozetře s diethyletherem a přefiltruje se, čímž se dostane 2-[3-(1,4-dihydroinden [1,2-c]-3-pyrazolyl)fenoxy]ethanol, teplota tání 203 až 205 °C.
Příklad 32
Směs 0,37 g kyseliny 4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzoové, 20 ml dichlormethanu a 0,26 ml oxalylchloridu se míchá při teplotě 15 až 20 °C a potom se přidají 3 kapky dimethylformamidu. Směs se míchá při teplotě 15 až 20 °C po dobu 30 minut a potom se ohřívá na teplotu 40 °C po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se dostane pevná látka, která se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a potom se přidá 0,13 ml anilinu a 0,38 ml triethylaminu. Směs se míchá při teplotě místnosti v atmosféře dusíku po dobu 2 hodin, potom se promyje vodou, vysuší a odpaří, aby se dostala pevná látka, která se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém, aby se dostal 4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzanilid, teplota tání 186 až 190 °C.
Příklad 33
Směs 2,4 g 3-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenolu, 1,2 g bezvodého uhličitanu draselného, 1,2 ml ethyl-2-bromacetatu a 20 ml suchého dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Směs se zředí 200 ml dichlormethanu, promyje vodou a potom IN roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří, aby se dostal olej, který se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na oxidu
0000 • 0 ·· « 0 0 · · j-27··..: :
• 0 0· 000000· 0·
křemičitém za použití směsi ethylacetatu a petroletheru s teplotou tání 60 až 80 °C v poměru 1:2 jako mobilní fáze. Příslušné frakce se spojí a odpaří, čímž se dostane ethyl-3-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenoxyacetat, teplota tání 134 až 136 °C.
Příklad 34
Směs 0,66 g ethyl-3-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenoxyacetatu, 4 ml 1M roztoku hydroxidu sodného a 20 ml ethanolu se zahřívá v parné lázni po dobu 30 minut. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se míchá po dobu 1 hodiny s 20 ml 1M kyseliny chlorovodíkové při teplotě místnosti. Směs se přefiltruje, čímž se dostane kyselina 3-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenoxyoctová, teplota tání 246 až 248 °C.
Příklad 35
Postupuje se podobným způsobem jako v příkladu
33, směs 0,20 g 3-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenolu reaguje s 0,16 g ethyl-4-brombutyratu, aby se dostal ethyl-[3-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenoxy]butyrat, teplota tání 142 až 148 °C.
Příklad 36
Postupuje se podobným způsobem jako v příkladu
34, směs 0,36 g ethyl-4-brombutyratu, aby se dostal ethyl-[3-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenoxy]butyratu reaguje s 5 ml 1M roztoku hydroxidu sodného v 10 ml ethanolu, aby se dostala kyselina 4-[3-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenoxy]butyrová,
·
φ teplota táni 216 až 217 °C.
Přiklad 37
Směs 0,24 g kyseliny 4-[3-(1,4-dihydroinden[1,2—c]-3-pyrazolyl)fenoxy]butyrové se míchá v 5 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti a přidá se 0,20 ml triethylaminu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut, potom se ochladí v ledové lázni a přidá se 0,2 ml methylchlorformiatu. Směs se míchá v ledové lázni po dobu 1 hodiny a potom se po kapkách pipetou přidá 5 ml koncentrovaného roztoku amoniaku (SG 0.880). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 5 minut a potom se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Odparek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi dichlormethanu, průmyslového methylovaného alkoholu a triethylaminu v poměru 8:1:1 jako mobilní fáze.
Příslušné frakce se spojí a odpaří, čímž se dostane 4-[3-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenoxy]butyramid, teplota tání 200 až 202 °C.
Příklad 38
a) 0,3 g chloracetylchloridu se při teplotě 0 °C za míchání v atmosféře dusíku přidá do směsi 0,6 g
4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)anilinu, 20 ml dichlormethanu a 0,27 g triethylaminu. Přidá se dalších 0,37 ml triethylaminu a 0,21 ml chloracetylchloridu a směs se míchá po dobu další hodiny. Směs se přefiltruje a promyje se vodou, čímž se dostane 4 ' - (1-chloracetyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)chloracetánilid.
b) Směs 0,7 g 4 '-(1-chloracetyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)chloracetanilidu, 40 ml tetrahydrofuranu a 0,61 g morfolinu se vaří při zpětném toku v atmosféře dusíku po dobu 5 hodin. Přidá se 0,97 g ·« ·♦·· • · ♦ • · ···· 4··
η** uhličitanu draselného a směs se vaří při zpětném toku po dobu další hodiny. Směs se vlije do vody a extrahuje se ethylacetatem, čímž se dostane 4'-(1,4-dihydroinden [1,2—c]-3-pyrazolyl)morfolinacetanilid, teplota tání 291 až 292 °C.
Příklad 39
Směs 500 mg 4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]pyrazolyl)benzoylchloridu (který se připraví reakcí 1,45 g produktu z příkladu 8 s 1,5 ml oxalylchloridu ve 100 ml dichlormethanu s 8 kapkami DMF, následované odpařením rozpouštědla), 50 ml dichlormethanu, 0,22 ml 2-morfolinethanolu a 0,5 ml triethylaminu se míchá při teplotě místnosti po dobu 3,5 hodin. Směs se promyje vodou, potom nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se, přefiltruje a odpaří, aby se dostal olej, který se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi dichlormethanu a průmyslového methylovaného alkoholu v poměru 10:1 jako mobilní fáze, čímž se dostane olej, který se opět čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi dichlormethanu a průmyslového methylovaného alkoholu v poměru 25:1 jako mobilní fáze, aby se dostal produkt 2-morfolinethyl-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzoat, jako pevná látka, teplota tání 168 až 172 °C.
Příklad 40
Směs 2,2 g methyl-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzoatu (příklad 7) a 7 ml N,N-diethylethylendiaminu se vaří při zpětném toku po dobu 5 hodin. Směs se ochladí a nechá se stát po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Přidá se 50 ml petroletheru s teplotou tání 60 až 80 °C, který se poté dekantuje, aby se dostala gumovitá látka, která se dále zpracuje s petroletherem *· ··»· ♦ · ··*· • * · · · · • 9 9·· • 44t 444 ·< 4
444 • ·44 • 4· • ·· • ··
4444 4 způsobem popsaným výše a zbývající gumovitá látka se rozpustí v dichlormethanu a čistí se mžikovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi dichlormethanu, průmyslového methylovaného alkoholu a triethylaminu v poměru 25:2:1 jako mobilní fáze, čímž se dostane pevná látka, která se rozpustí v 70 ml ethanolu a potom se roztokem prožene suchý chlorovodík. Vysrážená pevná látka se sebere filtrací, promyje ethanolem a vysuší se, aby se dostal hydrochlorid N-(2-diethylaminoethyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamidu, teplota tání 230 °C.
Příklady 41 až 50
Krok 1 ml směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 1:1 (objemových částí) se přidá cestou Gilsonova 215 kapalinového manipulátoru k přibližně 50 mg počátečního enonu (viz tabulka A) v septované uzavřené zkumavce, to je následováno přidáním 1 molárního ekvivalentu 2M vodného hydroxidu sodného (viz tabulka A) a potom 1,8 molárních ekvivalentů vodného peroxidu vodíku (100 objemů). Výsledné roztoky/suspenze se potom protřepávají při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Po následující LCMS analýze se přidá do každé reakční zkumavky dalších 100 objemů (1,8 molárních ekvivalentů) vodného peroxidu vodíku, tentokrát prostřednictvím pipety s plastovou špičkou. Do těch zkumavek, které obsahují signifikantní množství nerozpustné látky, se také přidá další 1 ml směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 1:1 (objemově). V pokračování se pokračuje po dobu dalších 24 hodin.
• · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · «· Λ · · · · ♦
Všechny reakční produkty se analyzují TLC a tam, které jsou posouzeny, že reakce není kompletní, se přidá dalších 100 objemů (1,8 molárních ekvivalentů) vodného peroxidu vodíku, opět prostřednictvím pipety s plastovou špičkou (viz reakce označené x3 v tabulce A). Tyto reakční směsi se míchají při teplotě místnosti po dobu 3 dnů.
Reakční roztoky/suspenze se ekvilibrují mezi dichlormethan (přibližně 5 ml) a vodu (přibližně 2 ml), organická fáze se odfiltruje přes Empore® filtrační patronu a promyje se přibližně 2 ml dichlormethanu. Dichlormethanové fáze se odpaří a odparky se dále vysuší ve vakuu.
Tabulka A
Výchozí enon (mg) 2N vodný NaOH (μΐ) 100 obj emů vodného H2O2 (μΐ)
41 2-(3-Nitrobenzyliden)-1indanon (49,7 mg) 93,7 38,3 x 3
42 2-(4-Thiomethoxybenzyliden)-1indanon (50,2 mg) 94,2 38,5 x 2
43 2-(2-Naftylmethylen)-1indanon (51,3 mg) 94,9 38,8 x 2
44 2-(4-Difluormethoxybenzyliden)-1indanon (51,3 mg) 89, 6 36,7 x 2
• · · · · · >9 Λ ·· · · ·
45 2-(4-Acetamidobenzyliden)-1tetralon (50,5 mg) 8 6,7 35,5 x 3
46 2-(4-Brom-2thienylmethylen)1-indanon (50,9 mg) 83,4 34,1 x 2
47 2- (4-Benzyloxybenzyliden)-1tetralon (50,7 mg) 74,5 30,5 x 2
48 5,6-Dimethoxy-2(3-fenoxybenzyliden)-1-indanon (50,2 mg) 67,4 27,6 x 3
49 2 - [4-(5-Trifluormethyl-2-pyridyloxy)benzyliden]1-indanon (50,2 mg) 65,8 26,9x2
50 5,6,7-Trimethoxy- 2-(2,3,4-trimethoxybenzyliden)1-indanon (50,0 mg) 62,4 25,5x3
Produkty z kroku 1 se berou jako korespondující epoxyketony.
Krok 2
K produktům z kroku 1 v septované uzavřené zkumavce se Gilsononým 215 kapalinovým manipulátorem přidá 2 ml n-butanolu následovaných 2 molárních • · • · · · · · · ·· · ···· ·· · · ·· .*133. · · · · ·· ······· ·· * ·· ··* ekvivalentů, založeno na množství počátečního enonu použitého v kroku 1, 10% roztoku hydrazinhydratu v n-butanolu (viz tabulka B). Do každé zkumavky se nakonec ručně stříkačkou přidají 2 kapky ledové kyseliny chlorovodíkové. Reakčni směsi se za protřepávání zahřívají na teplotu 100 °C po dobu uvedenou v tabulce B, vychází se z TLC analýzy. Reakčni směsi se odpaří do sucha a odparky se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování ethylacetatem, zředí se, pokud je to nutné, petroletherem s teplotou tání 40 až 60 °C. Příslušné frakce se odpaří a vysuší ve vakuu. Tam, kde je to nutné, se produkty dále čistí preparativní HPLC (viz tabulka B), pro dostání konečných/definitivních pyrazolů. Produkty se analyzují LCMS a podmínky jsou uvedeny dále.
Příklad Objem 10% nh2nh2-h2o (μΐ) Čas zahřívání při teplotě 100 °C Další krok čištění produktu prep. HPLC
41 182,5 6 hodin ano
42 183, 6 6 hodin Ne
43 184,8 22 hodin Ne
44 174,5 6 hodin Ne
45 168,8 38 hodin Ano
46 162,4 22 hodin Ne
47 145, 1 38 hodin Ne
48 131,3 22 hodin Ne
49 128,2 6 hodin Ne
50 121,6 22 hodin Ne
Výtěžky
Konečná hmotnost 3,5 mg tn é co v LD 21,9 mg tP g CN t—1 CN 5, 0 mg 10,2 mg 2,7 mg 16,3 mg 20,1 mg 11,9 mg
HPLC RT (min) ΓLO ch σ> CN LíO CN CO Γ<0 co LO i—1 LO co σ> LO LO r—1 LO <o LO LO LO CM
M+ naleze no o c o a o c < o < o £1 < o c < O a < O c < o c O
3 S θ' CN 00 Γ ONI CN co CN 00 ΟΊ CN co o co Γ' i—1 co CN LO 00 00 00 00 CH 00 CN i—1 NT
Z S CN O co X r~H r-4 X kO <—1 o ω CN X n1 r-4 X ΓrH O CN X Ν’ ^4 o CN O O CN CN [z4 CN r-1 x r· r-4 O o co X Γ <—1 X σ> <—1 o ω Z $-1 m σ> «-4 ω o CN x o CN X Ν’ CN O co o CN X O CN X Ν' CN O o co z co Ν' r—I X CN CN O (0 O <N Z Ν’ (N CN CN O
Přiklad i—1 CN 00 •n1 LO LO κτ r- CO CH •‘RT1 O LO
• ·
Přiklad 41
3-(3-Nitrofenyl)-1,4-dihydroinden[1,2-c]pyrazol
Příklad 42
3-(4-Thiomethoxyfenyl)-1,4-dihydroinden[1,2-c]pyrazol
Příklad 43
3-(2-Naftyl)-1,4-dihydroinden[1,2-c]pyrazol
Příklad 44
3-(4-Difluormethoxyfenyl)-1,4-dihydroinden[1,2-c]pyrazol
Příklad 45
3- (4-Acetamidofenyl) -4,5--dihydro-2H-benz [g] indazol
Příklad 46
3-(4-Brom-2-thienyl)-4,5-dihydroinden[1,2-c]pyrazol
Příklad 47
3-(4-Benzyloxyfenyl)-4,5-dihydro-2H-benz[g]indazol
Příklad 48
6,7-Dimethoxy-3-(3-fenoxyfenyl)-1,4-dihydroinden[1,2-c]pyrazol ♦ · · ·
Přiklad 49
3-[4-(5-Trifluormethyl-2-pyridyloxy)fenyl]-1,4-dihydroinden [ 1,2-c]pyrazol
Přiklad 50
6,7,8-Trimethoxy-3-(2,3,4-trimethoxyfenyl)-1,4-dihydroinden [1,2-c]pyrazol
LC
Sloupec: 5 Hypersilyl BDS C18 (100 x 2,1 mm)
Mobilní fáze: 0,1% směs kyseliny mravenčí a MeCN (gradient - viz níže)
Podmínky: 10% až 100% MeCN během 8 minut
(gradientu) 100% MeCN po dobu 1 minuty 100% a ž 10% MeCN po dobu 2 minut (celková doba analýzy 11 minut)
Rychlost průtoku: 1 ml/minuta
Rozsah vlnových délek: 206 až 320 nm
Injekční objem: 10 μΐ
MS
Ionizace Apel pozitivní/negativní
Rozmezí hmotnosti: 150 až 500 m/z
Voltáž konusu/žároměrky:20
Příklad 51
a) Směs 1,08 g 4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)benzaldehydu, 0,94 g 1-indanonu, 30 ml ethanolu a 1,6 ml 5M vodného roztoku hydroxidu sodného se vaří při zpětném toku po dobu 6,5 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a nechá se stát při této teplotě po dobu 16 hodin. Směs se zředí 45 ml vody a potom se během chlazení přidá 1,6 ml 5M kyseliny chlorovodíkové. Vytvoří se • · · · • · • »to · • · · ·· · ·*·· • · ·· · · · · · · φ · φ · · · ··· · • Η7 · ··· · · * • •♦W·· ·♦ · ·· ··· sraženina, která se sebere filtrací, promyje se vodou a vysuší se, čímž se dostane 2-(4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)benzyliden)-1-índanon;
teplota tání 194 až 195 °C.
b) Směs 0,85 g produktu z příkladu a), 0,9 g para-toluensulfonylhydrazinu, 0,12 g kyseliny para-toluensulfonové a 15 ml ethanolu se vaří při zpětném toku po dobu 4,5 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku při teplotě místnosti a odparek se rozdělí mezi dichlormethan a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a dichlormethan se odstraní pipetou od gumovité látky. Gumovitá látka se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití 10% a 20% průmyslového methylovaného alkoholu v dichlormethanu jako mobilní fáze. Příslušné frakce se seberou, spojí a odpaří, čímž se dostane pevná látka, která se rozetře s diethyletherem, aby se dostal 4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl) -2-hydroxymethylfenol;
teplota tání je větší než 300 °C.
Příklady 52 až 55
Následující sloučeniny se připraví způsobem obdobným způsobu 51, s tím, že reaguje 1-indanon s příslušným aldehydem.
Příklad 52
2-Methoxy-5-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenol, teplota tání 189 až 199 °C, připraví se z 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehydu.
Příklad 53
2-Chlor-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenol, teplota tání 235 až 236 °C, připraví se z 3-chlor-4-hydroxybenzaldehydu.
Příklad 54
2-Methoxy-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenol, teplota tání 243 až 244 °C, připraví se z 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehydu.
Příklad 55
3-Chlor-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenol, teplota tání 231 až 233 °C, připraví se z 2-chlor-4-hydroxybenzaldehydu.
Příklad 56
Směs 0,28 g 4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl) fenolu (příklad 30), 0,16 g uhličitanu draselného a 0,16 g 2-bromacetamidu se míchá společně při teplotě místnosti v 5 ml suchého dimethylformamidu po dobu 4 dnů a potom se nechá stát při teplotě místnosti po 9 dnů. Směs se zředí 50 ml dichlormethanu a promyje se 1M vodným roztokem hydroxidu sodného a potom vodou. Část nerozpuštěné látky, která zůstane v průběhu extrakcí se sebere filtrací. Pevná látka se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití ethylacetatu jako mobilní fáze. Příslušné frakce se seberou, spojí a odpaří, aby se dostal 2-[4-(1,4-dihydroinden [1,2-c]-3-pyrazolyl)fenoxy]acetamid, teplota tání 247 až 248 °C.
Příklad 57 •· ····
Směs 1,0 g 4'-(1-chloracetyl-l,4-dihydroinden [1,2-c]-3-pyrazolyl)chloracetanilidu ve 40 ml THF, 0,73 g diethylaminu a 1,38 g uhličitanu draselného se vaří při zpětném toku po dobu 6 hodin, potom se ochladí na teplotu 20 °C a nechá se stát při této teplotě po dobu 16 hodin. Směs se vlije do směsi 50 ml vody a 50 ml ethylacetatu a organická vrstva se oddělí, vysuší a odpaří, aby se dostala olejovitá pevná látka, která se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití 5% směsi methanolu v dichlormethanu jako mobilní fáze a poté se opět chromatografuje za použití ethylacetatu jako mobilní fáze, což je následováno 5% methanolem v dichlormethanu. Příslušné frakce se seberou, spojí a odpaří, aby se dostal 4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)diethylaminoacetanilid, teplota tání 99 až 100 °C.
Příklad 58
a) Směs 3,0 g 4-kyanfenylacylbromidu, 2,25 g methylthiosalicylatu, 1,52 g methoxidu sodného a 100 ml ethanolu se vaří při zpětném toku po dobu 3,5 hodin. Směs se ochladí a zředí se 100 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se sebere filtrací a rekrystalizuje z ethanolu, čímž se dostane 2-(4-kyanbenzoyl)-3-hydroxybenzo- [b]thiofen.
b) 5 ml hydrazinhydratu se přidá do roztoku 2,0 g produktu z bodu a) ve 100 ml ethanolu obsahujících 1 kapku ledové kyseliny octové, přes 5 g 4L molekulární síta. Směs se vaří při zpětném toku po dobu 24 hodin a potom se přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a získaný odparek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi diethyletheru a petroletheru s teplotou tání 60 až 80 °C
v poměru 1:1 jako mobilní fáze, čímž se dostane pevná látka, která rekrystaluje ze směsi ethanolu a vody, aby se dostal 4-(1H-[1]benzothien[3,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid, teplota táni 290 až 292 °C (s rozkladem).
Příklad 59
Postupuje se podobným způsobem jako v příkladu
58, zpracováním směsi 2,76 g methylthiosalicylatu, 4,0 g 4-nitrofen-acylbromidu, 1,94 g methoxidu sodného a 200 ml ethanolu se dostane 2-(4-nitrobenzoyl)-3-hydroxybenzo-[b]thiofen, jehož 2,25 g reagují s 6 ml hydrazinhydratu způsobem podobným jako v příkladu 58, aby se dostal 3-(4-aminofenyl)-1H-[1]benzothien[3,2-c]pyrazol, teplota tání 113 až 115 °C.
Příklad 60
Postupuje se podobným způsobem jako v příkladu
58, 0,81 g 4-methoxyfenacylbromidu reaguje s 5,0 g methylthiosalicylatu v methoxidu sodném a methanolu, čímž se dostane 2-(4-methoxybenzoyl)-3-hydroxy[b]thiofen, který reaguje s hydrazinhydratem, aby se dostal 3—(4— -methoxyfenyl)-lH-benzothien[3,2-c]pyrazol, teplota tání 185 až 187 °C.
Příklad 61
3,0 ml l,0M roztoku bromidu boritého v dichlormethanu se přidá k roztoku 210 g roztoku produktu z příkladu 60 v 10 ml dichlormethanu, při teplotě -78 °C, za míchání. Směs se pomalu nechá ohřát na teplotu místnosti a po míchání při této teplotě po dobu 2 dnů se reakce přeruší přidáním vodného roztoku chloridu amonného. Organická vrstva se oddělí, vysuší a odpaří, • · • ··· čímž se dostane odparek, který se čisti mžikovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití dichlormethanu a poté vzestupného množství methanolu, až do 15 % methanolu, v dichlormethanu jako mobilní fáze. Příslušné frakce se seberou, spojí a odpaří, aby se dostal 3-(4-hydroxyfenyl)-ΙΗ-benzothien[3,2-c]pyrazol, teplota tání 137 až 139 °C.
Příklad 62
2,5 g 5-amino-l-indanonu reaguje s 2,63 g benzoylchloridu v dichlormethanu a triethylaminu, aby se dostal 5-benzamido-l-indanon, který reaguje s benzaldehydem způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 7a), čímž se dostane N-(2-benzyliden-l-oxo-5-indanyl)benzamid, který reaguje s peroxidem vodíku způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 7b), aby se dostal meziprodukt, který reaguje s hydrazinhydratem způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 7c), čímž se po chromatografickém čištění směsi dostane (3N-fenyl-1,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)benzamid, teplota tání 271 °C.
Příklad 63
4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenol se míchá s 20 ml vody obsahující 0,41 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného. Suspenze se lehce zahřeje, potom se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny a poté se přidá 20 ml ethanolu, aby se dostal téměř kompletní roztok. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se míchá ve vakuu. Pevná látka se rozetře se 10 ml diethyletheru a přefiltruje se, čímž se dostane sodná sůl 4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenolu, s teplotou tání vyšší než 300 °C.
«· ···· ·· ·♦·· ·· ♦·· ·· · · í · « I»1 · · · · ·
Sloučeniny znázorněné v tabulkách 1, 2 a 3 se připraví stejným způsobem jako v příkladu 7b) a 7c). Alternativně se tyto sloučeniny připraví způsobem podobným způsobu z příkladu 30.
Příklad 64
Směs 100 mg 4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzoatu a 0,5 ml N-(2-aminoethyl)morfolinu se míchá a zahřívá na teplotu 150 °C po dobu 5 hodin. Směs se ochladí a promyje se 20 ml petroletheru s teplotou tání 40 až 60 °C. Směs se rozpustí ve směsi dichlormethanu, průmyslového methylovaného alkoholu a triethylaminu v poměru 25:2:1 a čistí se mžikovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití stejné směsi rozpouštědel jako mobilní fáze. Příslušné frakce se seberou, spojí a odpaří se, aby se dostala gumovitá látka, která se rozpustí v dichlormethanu, promyje vodou, potom vysuší, přefiltruje a odpaří, čímž se dostane pevná látka, která se rozetře s etherem a přefiltruje, aby se dostal monohydrat N-(2-morfolinethyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamidu, teplota tání 210 až 214 °C.
Příklad 65
Postupuje se postupuje způsobem podobným jako v příkladu 7a), 1-indanon reaguje s 4-kyanbenzaldehydem a získaný meziprodukt reaguje se peroxidem vodíku způsobem podobným způsobu z příkladu 7b), aby se dostala intermediární spiro-sloučenina, která reaguje s hydrazinhydratem způsobem podobným způsobu z příkladu 7c), čímž se dostane 4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzonitril, teplota tání 245 °C.
6-Methoxy-2- (4-thiomethoxybenzyliden)1-tetralon
444 4
4
Přiklad 66 reaguje s peroxidem vodíku a potom s hydrazinhydratem, přičemž se postupuje podle obecného postupu popsaného pro příklady 41 až 50, aby se dostal 7-methoxy-3-(4-methylsulfonylfenyl)-4,5-dihydro-2H-benz[g]indazol (C19H18N2O3S, molekulární hmotnost 354, M+ nalezeno, procentuální čistota stanovená HPLC 66°%).
Příklad 67
2,4 g 3-fenylinden[1,2-c]pyrazol-4-(1H)-onu se suspenduje ve 40 ml toluenu po dusíkem a při teplotě 20 °C se za stálého míchání přidá se 2,2 ml 2M roztoku trimethylaluminia v heptanu. Směs se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 16 hodin, potom se ochladí na teplotu místnosti a vlije se na přibližně 600 ml drceného ledu obsahujícího 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vysrážená pevná látka se sebere filtrací a rekrystalizuje z ethylacetetu za filtrace za horka, čímž se dostane 4-methyl-3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-4-pyrazolol, teplota tání 154 až 155 °C.
Příklad 68
Dihydroxy-4-(4H-inden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenylboran
H
Roztok 2,0 g (6,43 mmol) 3-(4-bromfenyl)-4Hinden[1,2-c]-3-pyrazolu v 50 ml suchého THF se přidá • 9 *· ··♦·
9999
9 9 9 9 9 9
999 · * · * ,T44·*·»» ·»· ···· .·· »· · ·· ·»· v atmosféře dusíku do míchané suspenze 0,35% hmot, disperze 0,365 g (6,75 mmol) hydridu draselného v minerálním oleji a 50 ml suchého THF. Po 10 minutách se směs ochladí na teplotu asi -78 °C, přidá se 8,78 ml 1,5M roztoku terč.-butyllithia (13,18 mmol) v pentanu a směs se míchá po dobu asi 15 minut. K červenému roztoku se přidá roztok 1,56 ml (6,75 mmol) tri-isopropylboranu v THF, směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Přidá se 150 ml 1M kyseliny chlorovodíkové, roztok se míchá po dobu asi 30 minut a extrahuje se třikrát 200 ml etheru. Spojené etherové extrakty se potom extrahují třikrát 100 ml hydroxidu sodného. Spojené alkalické extrakty se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou, vysrážená pevná látka se přefiltruje a vysuší pumpou, aby se dostalo 602 mg (34%) dihydroxy-4-(4H-inden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenylboranu.
Teplota tání je vyšší než 300 °C.
Příklad 69
4-(1H-[1]Benzothien[3,2-c]-3-pyrazolyl)benzaldehyd
Roztok 4,0 g (12,2 mmol) 3-(4-bromfenyl)-1H-[1]-benzothien[3,2-c]pyrazolu ve 200 ml suchého THF se po kapkách přidá v atmosféře dusíku do míchané suspenze 0,35% hmot, disperze 1,53 g (13,4 mmol) hydridu draselného v minerálním oleji, přičemž se udržuje teplota přibližně 0 °C. Poté, co je přidávání kompletní se reakčni směs míchá po dobu přibližně 15 minut při teplotě 0 °C a potom se ochladí na teplotu asi -78 °C. Po kapkách »« 0 II 0
0« · · (45···, , ; ζ 0 0000 000 0000 000 00 · ·· ·* · se přidá 17 ml 1,5M roztoku terč.-butyllithia (25,62 mmol) v pentanu a směs se míchá po dobu asi 45 minut.
Potom se po kapkách přidá 61 mmol suchého DHF, přičemž se udržuje teplota -78 °C. Výsledná směs se při této teplotě míchá po dobu 1 hodiny, nechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Reakce se přeruší opatrným přidáním 200 ml 1M kyseliny chlorovodíkové a oddělí se dvě vrstvy. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát 200 ml etheru. Spojené extrakty a organická vrstva se promyje jednou 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, třikrát 200 ml vody, vysuší MgSO4, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se dostane 1,3 g voskovité látky červené barvy, která se čistí mžikovou chromatografií za eluování směsí sestávající z 20 % ethylacetatu a 80 % petroletheru s teplotou tání 60 až 80 °C, aby se dostalo 200 mg (6%) 4-(1H-[1]benzothien[3,2—c]-3-pyrazolyl)benzaldehydu.
Teplota tání 261 až 263 °C.
Příklad 70
Trihydrochlorid 4-(1H-[1]benzothien[3,2-c]-3-pyrazolyl)-N-[3-(1-imidazolyl)propyl]benzylaminu
Roztok 0,1 g (0,36 mmol) 4-(1H-[1]benzothien[3,2-c]-3-pyrazolyl)benzaldehydu, 0,058 g (0,47 mmol) 3—(l— -imidazolyl)propylaminu a 0,03 ml (0,47 mmol) ledové kyseliny octové v 1,2-dichlorethanu se míchá při teplotě místnosti po dobu asi 1 hodiny. Potom se přidá 0,084 g (0,4 mmol) pevného triacetoxytetrahydroboritanu sodného ·· 4··· • · ·
·»«· v jedné porci a takto získaná směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Přidá se další porce 0,084 g (0,4 mmol) triacetoxytetrahydroboritanu sodného a směs se míchá po dobu dalších 24 hodin. Reakční směs se vlije do 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, míchá se po dobu přibližně 30 minut, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát 50 ml dichlormethanu. Spojené extrakty a organická vrstva se promyjí jednou 25 ml vody, vysuší MgSO4, přefiltrují a odpaří ve vakuu, čímž se dostane voskovitá pevná látka, která se vyjme do ethanolu. Přidají se 2 kapky koncentrované kyseliny chlorovodíkové, roztok se ochladí a seškrábne, aby se dostala pevná látka, která se odstraní filtrací a vysuší ve vakuu, čímž se dostane 0,09 g (50%) trihydrochloridu 4-(1H-[1]benzothien[3,2-c]-3-pyrazolyl)-N-[3-(1-imidazolyl)propyl]benzylaminu.
Teplota tání 206 až 208 °C.
Příklad 71
Methyl-4-(4-oxo-l,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzoat
Směs 6,3 g (viz příklad 7) methyl-4-(1,4-dihydroinden [1,2-c]-3-pyrazolyl)benzoatu, 31 g bismutičnanu sodného, 180 ml ledové kyseliny octové a 60 ml vody se vaří při zpětném toku po dobu 3,5 hodiny. Přidá se dalších 33 g bismutičnanu sodného, směs se vaří při zpětném toku po dobu asi 24 hodin a potom se ochladí.
«9 9999 •9 9999
999 9 9 9 · 9
999 9 9 9 9 ·
: · • 99 9 9 9 99 999
Hodnota pH reakční směsi se upraví na 8 až 9 přidáním
nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného . Reakční
směs se přefiltruje přes vložku z rozsivkové zeminy a reziduálni pevná látka se promyje ethylacetatem.
Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří, aby se dostala hnědá pevná látka. Tato pevná látka se svaří s 50 ml methanolu, ochladí se a pevná látka se přefiltruje a poté vysuší, aby se dostal methyl-4-(4-oxo-1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzoat.
Teplota tání 235 °C.
Příklad 72
Oxim 4 - (1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamidu
Směs 730 mg 4-(4-oxo-l,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzonitrilu (viz příklad 65), 0,4 g hydrochloridu hydroxylaminu, 0,8 g uhličitanu sodného a 30 ml ethanolu se vaří při zpětném toku po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku při teplotě přibližně 50 °C a odparek se míchá se 70 ml vody. Směs se extrahuje ethylacetatem, spojené organické fáze se vysuší, přefiltrují a odpaří, čímž se dostane pevná látka. Tato pevná látka se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování ethylacetatem, aby se dostala pevná látka, která se promyje diethyletherem a vysuší, aby se dostal oxim 4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamidu.
• ·
Teplota tání je větší než 300 °C.
Příklad 73
Trihydrochlorid 3—{4—[(2-diethylaminoethyl)aminomethyl]-fenyl}-1,4-dihydroinden[1,2-c]pyrazolu
Směs 2,75 g N-(2-diethylaminoethyl)-4-1,4-dihydroinden [ 1 , 2-c] -3-pyrazolyl ) benzamidu (viz příklad 29) a 100 ml suchého tetrahydrofuranu se míchá při teplotě místnosti v atmosféře dusíku a po částech se přidá 3,4 g lithium-aluminiumhydridu. Reakční směs se potom vaří při zpětném toku po dobu asi 2,5 hodin a potom se ochladí v lázni voda/led. Přidá se 100 ml ethylacetátu a 100 ml vody. Organická fáze se oddělí, promyje 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a odpaří se, aby se dostal olej žluté barvy. Tento olej se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu v poměru 7:2:1 jako eluantu, aby se dostala gumovitá látka světle žluté barvy. Tato gumovitá látka se rozpustí v 5 ml teplého ethanolu, přidá se 0,6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a rozpouštědlo se potom odpaří za síženého tlaku. Gumovitý pevný odparek se svaří s 10 ml ethanolu a • · · ·· ·
ochladí se v ledu. Vysrážená pevná látka se sebere filtraci, promyje se ethanolem a vysuší, čímž se dostane trihydrochlorid 3—{4—[(2-diethylamino-ethyl)aminomethyl]-fenyl}-1, 4-dihydroinden[1,2-c]pyrazolu.
Teplota táni 225 °C.
Přiklad 74
N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-benzensulfonamid
a) 1 g 4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-anilinu se rozpustí ve 30 ml dichlormethanu a přidá se 0,62 ml triethylaminu. Reakční směs se potom ochladí na teplotu asi 0 °C a po kapkách se v průběhu 5 minut přidá 0,57 ml benzensulfonylchloridu. Reakční směs se potom ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 2 hodin. Přidá se dalších 0,57 ml benzensulfonylchloridu a 0,62 ml triethylaminu a v míchání se při teplotě místnosti pokračuje po dobu dalších 4 hodin. Potom se přidá 80 ml diethyletheru a 40 ml vody. Vysráží se pevná látka, která se přefiltruje a promyje se 40 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 40 ml diethyletheru. Tato pevná látka se dále čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití dichlormethanu jako eluantu. Časné frakce se spojí a rozpouštědlo se odapří ve vakuu, aby se dostalo 0,35 g N-[4-(1-benzensulfonyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyra···· 1 ch · · · · · • · · Jk) · · · · · · • · · · · ··· ···· ··· ·· · ·· ··· zolyl)fenyl]benzensulfonamidu, jako pevná látka hnědé barvy, s teplotou táni 251 až 252 °C;
pozdní frakce poskytnou 0,76 g pevné látky hnědé barvy, s teplotou táni 267 až 268 °C.
b) 0,56 g N-[4-(1-benzensulfonyl-1,4-dihydroinden [1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]benzensulfonamidu se suspenduje ve 40 ml methanolu a při teplotě místnosti se přidá 5,3 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Tím se dostane čirý roztok. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu asi 20 minut a potom se vlije do 75 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vysráží se bezbarvá pevná látka, která se sebere filtrací (0,42 g). Tato pevná látka se rozdělí mezi 25 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 25 ml ethylacetátu a míchá se při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Potom se sebere filtrací a vysuší se ve vakuu při teplotě přibližně 60 °C, čímž se dostane 0,14 g N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]benzensulfonamidu, jako pevná látka bez barvy. Teplota tání 286 až 288 °C.
Příklad 75
Dihydrochlorid N-(2-morfolinethyl)-4'-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolylanilinu
1,5 g 4(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)morfolinacetamidu (viz příklad 38) se rozpustí v 80 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti v atmosféře dusíku
151 a po částech
aluminiumhydridu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu přibližně 6 hodin, potom se vlije do 75 ml nasyceného vodného roztoku síranu sodného a extrahuje se dvakrát 75 ml diethyletheru. Spojené organické extrakty se vysuší Na2SO4 a odpaří se ve vakuu, aby se dostalo
2,24 g oleje žluté barvy, který se čistí mžikovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití gradientu
1:20 až 1:4 směsi methanolu a dichlormethanu jako eluantu. Příslušné frakce se spoji a odpaří se ve vakuu, čímž se dostane 0,83 g pevné látky žluté barvy. Tato pevná látka se rozpustí v 10 ml ethanolu a přidá se 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vysráží se bezbarvá pevná látka, která se sebere filtrací, aby se dostalo 0,94 g dihydrochloridu N-(2-morfolinethyl)-4'-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolylanilinu.
Teplota tání 284 až 285 °C.
Příklad 76
N-(1,4-Dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)-2-morfolinacetamid
a) 2,0 g 3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolylaminu se rozpustí v 70 ml dichlormethanu a přidá se 2,3 ml triethylaminu. Takto získaná směs se ochladí na teplotu asi 0 °C a přidá se 1,3 ml chloracetylchloridu. Reakční směs se poté míchá při teplotě místnosti po dobu 10 hodin v atmosféře dusíku. Vysráží se bezbarvá pevná látka, která se sebere filtrací a vysuší se ve vakuu, čímž se dostane 2,04 g N-(l-chloracetyl-3-fenyl-1,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)-2152 • Φ φφφφ φ φ φφφφ φφ φ ··· φφ φ φφφφ φφφφ φφ φ φ · φ • φφφφφ φ φ · φ • φφφφ φφφ
-chloracetamidu, který se*VdhtTije V d&lšint·krcku bez dalšího čištění.
b) 1,0 g N-(l-chloracetyl-3-fenyl-l,4-dihydroinden [1, 2-c] -6-pyrazolyl) -2-chloracetamidu se rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu a přidá se 0,87 ml morfolinu. Směs se potom zahřívá při zpětném toku po dobu přibližně 90 minut, ochladí se na teplotu místnosti a vlije se do 100 ml vody. Vysráží se pevná látka, která se sebere filtrací a vysuší ve vakuu při teplotě přibližně 60 °C, čímž se dostane 0,87 g N-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)-2-morfolinacetamidu, jako pevná látka hnědé barvy.
Teplota tání 141 až 148 °C.
Příklad 77
Trihydrochlorid N-(2-morfolinethy1)-3-fenyl-l,4-dihydroinden [1,2-c]-6-pyrazolylaminu
0,6 g N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl ) -2-morf olinacetamidu se rozpustí při teplotě místnosti v atmosféře dusíku ve 40 ml tetrahydrofuranu a po částech se během 10 minut přidá 0,24 g lithiumaluminium-hydridu. Směs se míchá pří teplotě místnosti po dobu asi 24 hodin. Přidá se dalších 0,24 g lithiumaluminiumhydridu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dalších 24 hodin. Směs se potom vlije do 30 ml nasyceného vodného roztoku síranu sodného a extrahuje se dvakrát 30 ml diethyletheru. Spojené organické extrakty se spojí, vysuší Na2SO4 a odpaří se ve vakuu, aby se
153 ···· ·· 9999 99·
9 9 9 9 9 9 99 9
9999 99 9 999 • 9 9 9 9 9 9 9 99 dostal olej žluté barvy, k5>®si)i*se*^lslii m%ikotf©u chromatografii na oxidu křemičitém za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1:20 jako eluantu. Příslušné frakce se spojí a odpaří se ve vakuu, aby se dostala pevná látka žluté barvy. Pevná látka se rozpustí v 5 ml ethanolu a přidá se 10 kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vysráží se bezbarvá pevná látka, která se sebere filtrací, čímž se dostane 0,18 g trihydrochloridové soli N-(2-morfolinethyl)-3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolylaminu.
Teplota táni 180 až 182 °C.
Příklad 78
4'-(1-Acetyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)acetanilid
H
a) 1 g 4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)anilinu se rozpustí ve 40 ml dichlormethanu, přidá se 1,14 ml triethylaminu a následně 0,85 ml acetanhydridu. Reakční směs se potom míchá při teplotě místnosti v atmosféře dusíku po dobu 2 hodin. Vysráží se bezbarvá pevná látka, která se sebere filtraci, promyje vodou a vysuší se ve vakuu při teplotě asi 60 °C, čímž se dostane 0,84 g -acetyl-1, 4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl )acetanilidu, jako bezbarvá pevná látka.
154 ·* ···· ·· OH ·* · ·♦· ♦· · ···· *9999* 9 · » « 9 9
Teplota tání 245 až 246 °£a·· ··»* *··* í *»·* ·?·
b) 1,0 g 4(1-acetyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)acetanilidu se suspenduje ve 40 ml methanolu a přidá se 15 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu přibližně 20 minut a potom se vlije do 75 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, vysráží se bezbarvá pevná látka, která se sebere filtrací a vysuší se ve vakuu při teplotě přibližně 60 °C, čímž se dostane 0,96 g dihydrochloridu 4' -(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)acetanilidu. Teplota tání 295 až 304 °C.
Příklad 79
3-[4-(2-Morfolinethoxy)fenyl]-1,4-dihydroinden-[1,2-c]pyrazol
Směs 0,76 g 4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl) fenolu (viz příklad 30), 0,85 g 4-(2-hydroxyethyl)morfolinu, 1,77 g trifenylfosfinu a 20 ml dichlormethanu se míchá dohromady s lázní voda/led a po kapkách se přidá 1,16 g diethylazodikarboxylatu. Výsledná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu přibližně 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití 25% směsi ethylacetátu a ethanolu jako eluantu, čímž se dostane pevná látka. Tato pevná látka se rozetře s 10 ml diethyletheru, pevná látka
155 «4 »·44 ·· 4 44 4 4«· • · 4 9 · 4 · ··· ••4« 4 4*·4·
Λ 4···4 444· se přefiltruje, promyje sá.dkathyfketlfereiif.a* \jý^uší se při teplotě 65 °C, aby se dostal 3-[4-(2-morfolinethoxy)fenyl] -1,4-dihydroinden-[ 1,2-c]pyrazol.
Teplota tání 175 až 176 °C.
x
·· ···· ·· ···· ·· • · · ·· · ·«·
r-~ cr> t~- >N t— C\| <0 C\1 4Ώ O m >n z C\' ÍC c CO + co s π M+ 333 • • Z + Z S CO » · · ♦ · » · i · • · · Γ- O 00 >N CN ÍÚ CN 9 9 9 9 9 9 9 ·· 99 9 CN j—I >N í—1 CN CO CN r- CT) 00 >N 00 CN ro CN 197
postupuje se jako v př. 7 postupuje se jako v př. 13 postupuje se jako v př. 39 postupuje se jako v př. 39 postupuje se jako v př. 39 postupuje se jako v př. 51 postupuje se jako v př. 29 postupuje se jako v př. 1- 6 postupuje se
z o Φ s II CL aa z aa o φ s II iD CM aa z II íL z = εΗ
sH0 2H0 CM X o CM z o OJ aa o Ol aa u CM na o ω CM Z O
4-(Br)fenyl 4-(OH)fenyl 1 CM 4-> O Z ro CM Z O Z i—1 Z >1 o c 1 O <D vr ·— m 1 Φ s o CM CM na o z z O '—1 O >1 — c 1 Φ <šT 4-1 1 Om CM O Z 1 aa z O '—1 O >1 - ca 1 Φ xT 4-1 4- (OH)fenyl 1 CM 4-> d) Z CM CM Z O Z r-4 Z >1 o sa 1 O Φ z --- z 4- (Br)fenyl 4- (OH)fenyl
91 92 93 ΟΊ 95 <0 16 CO σι σ>
• · • · · ·· · ··· » « H · 4 g· Λ
až 198 oo o r~1 >N CM 0M (0 CM 00 >N CO i—1 nj i—1 co Γ- οο >n co t—1 O ’—1 • · o Ο φ οο Ό CM —' — • « i < • · * CM <Ώ OO >N OO <—1 (Tj t—1 • · • · ·· · O >N 00 CN fd CN 96 až 100
jako v př. 51 postupuje se jako v př. 7 postupuje se jako v př. 7 postupuje se jako v př. 51 postupuje se jako v př. 51 postupuje se jako v př. 7 postupuje se jako v př. 56 postupuje se jako v př. 51
Φ S O CN CN PC O o PC PC PC Pí o S CN CN II R O CO *—' Pí o PC φ £ o CN CN II R o (Ό íC O φ o θ <X1 11 11 δ ID Pí Pí O
CN PC O CN PC o CN PC o (XI PC o CN PC o CN PC o CN PC o
1 Pí o s CN CN pc o ní V N >1 O C i ω φ -— *4-1 1 o s o CN CN PC o PC $ 1 >1 O íC i ω φ >^r ·—' 44 1 0) g £ Υι Φ PC 44 Ο — — PC 1 ο 4- (OH)fenyl 1 CN 4-> Φ z CN CN PC o PC z ·% >1 O íC i ω φ NT M-l i—1 pO íC Φ 44 CN PC z o ω CN PC o o 1 4- (OH)fenyl
100 101 102 103 104 105 106
>N (Ο
LT) ro rH CO 00 OJ
OJ Ol
OJ co >N Ol φ Ol o Ol OJ
o co
LT) >N LO
Ol (TJ Ol
CD LO ot <υ >m η CL
Π
CL > Π
4-1 O m 44 O (0 CL -r-i o
0) 'íF
OT (1) >M •m CL
CL >
4-> O
OT 44
O (0 CL -m
O i—1 *χΓ
Φ Φ lO Φ co
OT ω OT
Φ >M Φ >Μ Φ >M
•ΓΊ CL •r~i CL •ΓΊ CL
g 2 3>
CL > CL > CL >
31 3S os
4-> O 4-1 O 4-) O
OT 44 OT 44 OT 44
O nj O <d O Γ0
CL m CL m CL •m
II
Φ s o
CM
CM 34 O
O
O
II
CM
O
CM
O
CM
O
CM
O
CM
Z o <—I O c D
Ψ4
Z O i
I cí
Ol C4 Φ Ψ4
I
Ol
I
CM
O 34 Z O O
I
I--------1 >1 £ Φ
Ψ4
Ol í4 Φ
<—I >1
C4 Φ
Ψ4
Z
Z
CM
Z O u>
CM Z o o o r—1
CM
Z z o o
CM z o o • · · ·
Přiklad 112
160 ···· ·· ······ · ··· 0 · · *0 0000 ·0 0 » ·»
0 φ 0 · 0 0 · ·· • · · 0 · ··
000 0 0·0 ·· · ·· ·0·
3-(2-(2Η-1,2,3,4-Tetra-5-azolyl)-4-pyridyl]-4,5-dihydro-2H-benzo[g]indazol mg (0,184 mmol) 4-(4,5-dihydro-2H-benzo[g]-3-indazolyl)-2-pyridinkarbonitriluse rozpustí v 5 ml THF. K tomuto roztoku se přidá 900 mg (15 ekvivalentů) tributyltinazidu. Reakční směs se zahřívá po dobu přibližně 24 hodin a postup reakce se sleduje prostřednictvím HPLC. V tomto momentě ještě zůstává určité množství výchozí látky a reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 5 ml dichlormethanu a k tomuto roztoku se přidá přebytek IN HC1. Vytvoří se sraženina, která se přefiltruje a vysuší, čímž se dostane 33 mg pevné látky bílé barvy. HPLC/MS se potvrdí vznik produktu.
MH+ 316,2; retenční čas 1,73 minuty.
Experimentální údaje pro příklady 113 až 159
Tricyklické pyrazoly, urey a karbamaty.
Podmínky LC (analytické měření):
Sloupec: PECOSPHERE, C18, 3 pm, 33 x 4,6 mm Gradient: ze 100% směsi 50 mM NH40ac a H20, s pH 4,5, na 100% CH3CN v průběhu 4,5 minut
Průtok: 3,5 ml/min.
Podmínky LC/MS čištění
Sloupec: Hypersilyl®BDS, C18, 5°, 100 x 21,2 mm
161 ·· ···· ·· ···· «φ· ··· · · φ φ · ·· φφφφ · · ··· · φ φφφφφ φφφφ
Gradient: obecně ze 100% směsi ,Í1Q NN^PaC a Haí>, pH
4,5, na 100% CH3CN v průběhu 8,5 minut, avšak liší se v závislosti na požadovaném dělení (separaci)
Průtok: 25 ml/min.
Teploty tání:
Teploty tání se zaznamenávají na mikroskopu
Electrothermal 9100 pro určování teplot tání v otevřených kapilárách, a tyto hodnoty nejsou korigovány.
IR:
IR spektra se zaznamenávají na Hewlett Packard
Nicolete Impact FT-IR spektrofotometru za použití pelet KBr. Následně jsou uvedeny pouze nejsilnější a nejsignifikantnější pruhy.
3-(4-Isokyanatofenyl)-1,4-dihydroinden[1,2-c]pyrazol (2)
K roztoku 5,8 g (20,99 mmol) kyseliny 4-(l,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzoové ve 200 ml DMF se přidá 5,22 ml (23,09 mmol) difenylfosforylazidu a 3,35 ml (23,09 mmol) Et3N. Reakčni směs se zahřívá na teplotu přibližně 80 °C po dobu asi 4 hodin až do momentu, kdy nelze pozorovat vývoj plynného dusíku. Sraženina nezcela bílé barvy se přefiltruje a promyje třikrát 5 ml EtOAc a
162 • Φ ···· ·· «··· ·· · * · · φφ · φ · φ φ • · Φ· φφ · · · · třikrát 5 ml Et2O. Pevná látka «á®. v.yšuš’í»Vá vakuu’, ,£ímž se dostane kvantitativní výtěžek sloučeniny 2, která se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Teplota tání 338 až 339 °C.
IR (KBr) 2132, 1723, 1582, 1520.
Příklady 113 až 121
Obecný způsob syntézy O-substituovaných N-[4-(1,4-dihydroinden [1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]karbamatů
K roztoku příslušného alkoholu v THF se přidá 12 ekvivalentů NaH a reakční směs se míchá přibližně po dobu 45 minut při teplotě přibližně 20 °C. Přidá se pevný 3-(4-isokyanatofenyl)-1,4-dihydroinden[1,2-c]pyrazol, neboli sloučenina 2. Reakční směs se míchá po dobu přibližně 3 hodin při teplotě 45 °C. Přidá se 2M HC1, tak aby pH bylo 7 a surová látka se extrahuje do EtOAc. Čištěním mžikovou chromatografií za eluování směsí CH2CI2 a MeOH se dostane čistý karbamat, neboli sloučenina 3.
Příklad 113
2-(Diethylamíno)ethyl-N-[4-(1,4-dihydroinden-[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]karbamat
163 • ··
K roztoku 0,368 ml (2,75 mmol) N,N-diethylethanolaminu v 5 ml THF se přidá 113 mg (2,75 mmol) 60% NaH v minerálním oleji. Reakční směs se míchá při teplotě asi 20 °C přibližně po dobu 1 hodiny a potom se přidá 58 mg (0,22 mmol) pevného 3-4-isokyanatofenyl)-1,4-dihydroinden[1,2-c]pyrazolu. Reakční směs se zahřívá na teplotu asi 45 °C po dobu přibližně 3 hodin. Reakce se přeruší přidáním vody a produkt se extrahuje do EtOAc. Surová látka se čistí mžikovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí MeOH a CH2CI2 v poměru 10:90, aby se dostalo 51 mg (62%) čistého produktu.
LC/MS 391 (M + 1);
LC retenční čas 2,68 minuty.
Příklad 114
2-Morfolinethyl-N-[4-(1,4-dihydroinden-[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]karbamat
Izoluje se 56 mg (66%) čistého produktu.
LC/MS 405 (M + 1);
LC retenční čas 2,69 minuty.
Příklad 115
2-(Dibenzylamino)propyl-N-[4-(1,4-dihydroinden-[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]karbamat
Izoluje se 34 mg (35%) čistého produktu.
164 • · · · · · ·· « ♦ · ·· · · • · · 9 9 · 9 ·*· ··♦· ·· ♦ · ·9
9 9 9 9 9 · · «· • «·<*· · · · ···· ·»· 99 * ····«
LC/MS 530 (Μ + 1);
LC retenční čas 4,18 minuty.
Příklad 116
Acetatová sůl 2-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]ethyl-N-[4-(1, 4-dihydroinden-[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]karbamatu
Izoluje se 19 mg (26%) čistého produktu.
LC/MS 407 (M + 1) ;
LC retenční čas 2,65 minuty.
Příklad 117
Acetatová sůl 2-[[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino]ethyl-N-[4-(1,4-dihydroinden-[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]karbamatu
Izoluje se 32 mg (42%) čistého produktu.
LC/MS 420 (M + 1);
LC retenční čas 2,80 minuty.
Příklad 118 l-Methyl-2-propoxyethyl-N-[4-(1,4-dihydroinden-[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]karbamat
Izoluje se 42 mg (59%) čistého produktu.
165
LC/MS 392 (Μ + 1) ;
LC retenční čas 3,60 minuty.
Příklad 119
2-(l-Methyltetrahydro-lH-2-pyrrolyl)ethyl-N-[4-(1,4-dihydroinden-[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]karbamat
Izoluje se 4 mg (7%) čistého produktu.
LC/MS 403 (M + 1) ;
LC retenční čas 2,81 minuty.
Příklad 120
Acetatová sůl 2-[2-(dimethylamino)ethoxy]ethyl-N-[4-(1,4-dihydroinden-[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]karbamatu
Izoluje se 32 mg (43%) čistého produktu.
LC/MS 407 (M + 1);
LC retenční čas 2,62 minuty.
Příklad 121
Acetatová sůl 2-(diethylamino)-1-methylethyl-N-[4-(1,4-dihydroinden-[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]karbamatu
Izoluje se 7 mg (9%) čistého produktu.
LC/MS 405 (M + 1);
LC retenční čas 2,84 minuty.
166
Příklady 122 až 159
Obecný postup přípravy N'-substituovaných N—[4—(1,4— -dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]močovin, neboli sloučenin 4
K suspenzi 3-(4-isokyanatofenyl)-1,4-dihydroinden [ 1, 2-c] pyrazolu, neboli sloučeniny 2, v toluenu se přidá 5 ekvivalentů Et3N a 5 ekvivalentů příslušného aminu. Reakční směs se míchá při teplotě asi 95 °C po dobu přibližně 0,5 až 5 hodin. Pevná látka se přefiltruje, promyje se EtOAc a Et2O a vysuší se ve vakuu, čímž se dostane požadovaná urea, neboli sloučenina 4 .
Příklad 122
N-[2-(Diethylamino)ethyl]-N'-[4-(1,4-dihydroinden [ 1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]urea
Suspenze 75 mg (0,274 mmol) 3-(4-isokyanatofenyl)-1,4-dihydroinden[1,2-c]pyrazolu, neboli sloučeniny 2, 0,191 ml (1,37 mmol) Et3N, 0,112 ml (1,37 mmol) N,N-diethylethylendiaminu ve 3 ml toluenu se zahřívá při teplotě asi 95 °C po dobu přibližně 3 hodin. Pevná látka φφ φφφφ
167
Φ « • · φ φ * · φφφφ • · Φ· «Φ Φ φ 9 Φ > φφφφ» ·φφ φ
Φ ΦΦΦΦ φφ^ bílé barvy se přefiltruje, promyjb’*Se EtOAc? a vysušv se ve vakuu, čímž se dostane 61 mg (57%) čistého produktu.
LC/MS 390 (M + 1) ;
LC retenční čas 2,76 minut.
Příklad 123
N- [4-(1,4-Dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-Ν' - (2-morfolinethyl)urea
Připraví se 84 mg (76%) čistého produktu.
LC/MS 404 (M + 1);
LC retenční čas 2,50 minut.
Příklad 124
N-l-[4-(1,4-Dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-1-pípě ridinkarboxamid
Připraví se 32 mg (49%) čistého produktu.
LC/MS 359 (M + 1);
LC retenční čas 3,36 minut.
Příklad 125
N-[4-(1,4-Dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-Ν'-[2-(dimethylamino)-1-methylethyl]urea
Připraví se 57 mg (55%) čistého produktu.
168 * · · · w · · · ·· • · ·· · · ♦ ·· ·
LC/MS 376 (Μ + 1); l ’ J.
LC retenční čas 2,72 minut.
Příklad 126
N-[4-(1,4-Dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-N'-tetrahydro-2-furanylmethylurea
Připraví se 57 mg (56%) čistého produktu.
LC/MS 375 (M + 1);
LC retenční čas 2,98 minut.
Příklad 127
N- [4 - (1,4-Dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-Ν'-(2-furanylmethyl)urea
Připraví se 66 mg (65%) čistého produktu.
LC/MS 371 (M + 1);
LC retenční čas 3,34 minut.
Příklad 128
N-(1,3-Benzo-5-dioxolylmethyl)-N'-[4-(1,4-dihydroinden-[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]urea
Připraví se 75 mg (64%) čistého produktu.
LC/MS 425 (M + 1);
LC retenční čas 3,45 minut.
♦ • ·· ·
Příklad 129
N-Cyklobutyl-N'-[4-(1,4-dihydroinden-[1,2-c]-3-pyrazol yl ) fenyl]urea
Připraví se 60 mg (64%) čistého produktu.
LC/MS 345 (M + 1) ;
LC retenční čas 3,28 minut.
Příklad 130
N-[4-(1, 4-Dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-N'-(piperidinethyl)urea
Připraví se 64 mg (58%) čistého produktu.
LC/MS 402 (M + 1);
LC retenční čas 2,84 minut.
Příklad 131
N-Benzyl-N'-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]urea
Připraví se 47 mg (45%) čistého produktu.
LC/MS 381 (M + 1);
LC retenční čas 3,40 minut.
170 • · · · · 0 0 0 00 • 000 000 000
Přiklad 132 ** !* ί · ί * i · I • 000 00· 00 0 ·· 000
Ν-[4-(Diethylamino)butyl]-N'-[4 - (1,4-dihydroinden[ 1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]urea
Připraví se 62 mg (54%) čistého produktu.
LC/MS 418 (M + 1);
LC retenční čas 2,76 minut.
Příklad 133
N-[4-(1,4-Dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-Ν'-[2-(2-thienyl)ethyl]urea
Připraví se 65 mg (59%) čistého produktu.
LC/MS 401 (M + 1);
LC retenční čas 3,44 minut.
Příklad 134
N-[3-(Diethylamino)propyl]-N'-[4-(1,4-dihydroinden[1,2—c]-3-pyrazolyl)fenyl]urea
Připraví se 50 mg (45%) čistého produktu.
LC/MS 404 (M + 1) ;
LC retenční čas 2,73 minut.
171 ···· ·· ··♦« ·♦ ♦ ··· ·· · · » ·· • · ♦ · · · · · · ·
Příklad 135 ♦ ···· « · «
N- [4-(1,4-Dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-N' - [(1-ethyltetrahydro-lH-2-pyrrolyl)methyl]urea
Připraví se 53 mg (48%) čistého produktu.
LC/MS 402 (M + 1);
LC retenční čas 2,89 minut.
Příklad 136
N-(2,5-Difluorbenzyl)-N'-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]urea
Připraví se 15 mg (13%) čistého produktu.
LC/MS 417 (M + 1);
LC retenční čas 3,50 minut.
Příklad 137
N-[4-(1,4-Dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-Ν'-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]urea
Připraví se 34 mg (33%) čistého produktu.
LC/MS 379 (M + 1);
LC retenční čas 2,66 minut.
172 ·* *«»· «· ···· ·. · ··» ·· «···· •··· · · · * · *
Přiklad 138 í ’ .·.
N-[4-(1, 4-Dihydroinden[ 1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-N'-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]urea
Připraví se 4 mg (1%) čistého produktu.
LC/MS 365 (M + 1);
LC retenční čas 2,48 minut.
Příklad 139
N-[4-(1,4-Dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-Ν' - (2,3-dihydroxypropyl]urea
Připraví se 8 mg (8%) čistého produktu.
LC/MS 365 (M + 1) ;
LC retenční čas 2,54 minut.
Příklad 140
Nl-[4-(1,4-Dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-4-(2-pyridyl)-1-piperazinkarboxamid
Připraví se 68 mg (71%) čistého produktu.
LC/MS 437 (M + 1) ;
LC retenční čas 3,13 minut.
173
Přiklad 141
Ν'—[4—(1,4-Dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-N-[3-(dimethylamino)propyl]-N-methylurea
Připraví se 54 mg (63%) čistého produktu.
LC/MS 390 (M + 1);
LC retenční čas 2,60 minut.
Příklad 142
NI-[4-(1,4-Dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-1-azetankarboxamid
Připraví se 48 mg (66%) čistého produktu.
LC/MS 331 (M + 1);
LC retenční čas 2,86 minut.
Příklad 143
NI-[4-(1,4-Dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinkarboxamid
Připraví se 63 mg (63%) čistého produktu.
LC/MS 454 (M + 1);
LC retenční čas 3,53 minut.
·· ·
174
Přiklad 144 • 4 • · · 44 • · 44 4· • 4 4 44
4 ··
4444 4·444
N-Benzyl-N'-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-N-methylurea
Připraví se 60 mg (69%) čistého produktu.
LC/MS 395 (M + 1);
LC retenční čas 3,41 minut.
Příklad 145
Ν'-[4-(1,4-Dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)urea
Připraví se 50 mg (63%) čistého produktu.
LC/MS 363 (M + 1);
LC retenční čas 2,78 minut.
Příklad 146
Nl-[4-(1,4-Dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinkarboxamid
Připraví se 49 mg (48%) čistého produktu.
LC/MS 464 (M + 1);
LC retenční čas 3,45 minut.
175 »·«· i
»·· »» »*··
Příklad 147
N'-[4-(1,4-Dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-N-[2-dimethylamino)ethyl]-N-methylurea
Připraví se 55 mg (67%) čistého produktu.
LC/MS 376 (M + 1);
LC retenční čas 2,48 minut.
Příklad 148
NI-[4-(1,4-Dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-4-methyl-l-piperazinkarboxamid
Připraví se 16 mg (20%) čistého produktu.
LC/MS 374 (M + 1);
LC retenční čas 2,48 minut.
Příklad 149
NI-[4-(1,4-Dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-4-(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinkarboxamid
Připraví se 11 mg (11%) čistého produktu.
LC/MS 452 (M + 1);
LC retenční čas 3,04 minut.
176
Přiklad 150
·· 4··· ·♦ ··»· ·· ·
• · · • · · • 4 4 4
• ♦#· • 4 4 4 4 •
• · 4 • · · 4 • • •
• 4 • · » • 4 · • ·· • • 44 ·
NI-[4-(1,4-Dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-4-[(E)-3-fenyl-2-propenyl]-1-piperazinkarboxamid
Připraví se 47 mg (45%) čistého produktu.
LC/MS 476 (M + 1) ;
LC retenční čas 3,26 minut.
Příklad 151
NI-[4-(1,4-Dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-4-feny1-1-piperazinkarboxamid
Připraví se 46 mg (48%) čistého produktu.
LC/MS 436 (M + 1) ;
LC retenční čas 3,58 minut.
Příklad 152
N'-[4-(1,4-Dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-N,N-di(2-methoxyethyl)urea
Připraví se 31 mg (37%) čistého produktu.
LC/MS 407 (M + 1) ;
LC retenční čas 3,25 minut.
177
Přiklad 153
v· ·· ···· ··
• · • • » · • · ·
• ··· • • · • ·
• • • · • · • · ·
9 • • • · • ·
··· · »·< ·· • • 0 ·
Ν'-[4-(1,4-Dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-methylurea
Připraví se 36 mg (43%) čistého produktu.
LC/MS 379 (M + 1);
LC retenční čas 2,62 minut.
Příklad 154
N,N-di[2-(Diethylamíno)ethyl]-Ν'-[4-(1,4-dihydroinden [1,2- —c]-3-pyrazolyl)fenyl]urea
Připraví se 50 mg (47%) čistého produktu.
LC/MS 489 (Μ + 1);
LC retenční čas 2,61 minut.
Příklad 155
N- [4-(1,4-Dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl] -N'-(2-pyridylmethyl)urea
Připraví se 38 mg (45%) čistého produktu.
LC/MS 382 (M + 1) ;
LC retenční čas 2,85 minut.
178 ·· ···· ·· · · · · · · · • · · · · · ···· ···· ·· · · · ·
Přiklad 156 .* í ’ Σ í í * í í í ···· ··· ·· · ·· ···
N-[4-(1,4-Dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-N'-(3-pyridylmethyl)urea
Připraví se 26 mg (31%) čistého produktu.
LC/MS 382 (M + 1);
LC retenční čas 2,70 minut.
Příklad 157
N-[4 - (1,4-Dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-Ν'-(4-pyridylmethyl)urea
Připraví se 43 mg (51%) čistého produktu.
LC/MS 382 (M + 1) ;
LC retenční čas 2,69 minut.
Příklad 158
N-[4-(1,4-Dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-N'- (2-hydroxyethyl)urea
Připraví se 7 mg (8%) čistého produktu.
LC/MS 335 (M + 1);
LC retenční čas 2,57 minut.
179
Příklad 159
N-[4-(1,4-Dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-N'-[7dimethylamino)heptyl]močovina
Připraví se 57 mg (48%) čistého produktu.
LC/MS 432 (M + l);
LC retenční čas 2,85 minut.
Příklady 160 až 209
Syntéza sloučeniny
(X = CH2 nebo atom kyslíku)
Stanovení: cca 85% * podmínka A: v EtOH, teplota místnosti (pro alifatické primární aminy) podmínka B: para-TSA (katalyzátor) v toluenu, teplota zpětného toku (pro sekundární nebo aromatické aminy)
180
Vstup X NRR'
Podmínka
Výtěžek
160 CH2 NHn-C12H25 A 44% (360 mg)
161 cm HN^oMe A 78% (480 mg)
c;S: A 74 % (430 mg)
' 163 CH2 A 38% (130 mg)
164 CH2 •KD A 73% (480 mg)
165 CH2 HN-XJ A 82% (350 mg)
166 CH2 A 87% (370 mg)
167 ' CH2 HV* T N B 21 %
M •V* NN (80 mg)
181
• · ♦ · · · • · ·
168 CH2 HN—/ \=N B 77% (300 mg)
169 CH2 1Γ .) B 21 % (80 mg)
170 CH2· z Nm\ B . 52 % (210 mg)
171 CH2 ΗΝ^~<ζ B 62% (250 mg)
172 o HN—°Me · A 52% (190 mg)
173 0 /—\ N NMe \___z B 73% (400 mg)
174 0 ,N^\ HN—Z ·. B 60% (390 mg)
175 0 hn~O B 68% (440 mg)
176 0 HN—NMe2 B 62% ' (440 mg)
177 0 hn>a ^NH (HCI) B 33% (210 mg)
178 0 N B 52% (330 mg)
179 . 0 hn^xC3n B 47% (320 mg)
180 s N 0 V_/ A 61 % 1430 mg)
181 s Ht< NMe2 A 30 To (130 mg)
182 s Ν~λ HN—/ y B 58% (370 mg)
183 s /ΤΛ HN—/ J B 66% (420 mg)
184 s HN— B 60% (240 mg)
185 s ΗΝχχ·^~~^Ν B 60 % (380 mg)
186 CH2 NHiso-Pr A 62% (360 mg)
• ♦
• · • ·
187 . CH2 NHcyc-PR A 50% (290 mg)
'188 CH2 NHn-Hex A 52% (32.0 mg) .
189 CH2 HN'X> A 53% (350 mg)
190 CH2 O B 30% ' (190 mg)
191 CH2 l·/ \lMe B ' 76% (500 mg)
192 CH2 t/ \) B 56% (360 mg)
193 CH2 HN—^~^-0Μθ B . 22% (140 mg)
194 CH2 B 53% (360 mg)
195 CH2 B 71% (4-60 mg)
196 CH2 /T~N HN— B 54% (350 mg)
197 CH2 A 64% (430 mg)
19S CH2 hnx<A NH N^/' · B 48% (300 mg)
199 CH2 v B 51% (340 mg)
183 ·· 00·· ·· ···· ·· • · · · · .. · ·
A-0JU0------0 .,, 0 0 f t
200' 0 0 · · ΟΤΓ>0 · · « O • 0 · • · 0 0 ' B • 0 73% (460 mg)
. 201 0 HN—<^~^N B 5% (430 mg)
202 0 HN^NMe2 A 5% (350 mg)
203 0 HN (2HCL) A 82% (700 mg)
Vstup X
Výtěžek
Podmínka
NRR'
204 CH2 Km / \ ___0 (2HC1) . A 69% (600 mg)
205 CH2 -O B 65 % (400 mg)
206 CH2 /—\ __/NMe B 53 % (260 ir.2)
207 CH2 HN— B 35 % (180 mg)
208 CH2 HN-0 B 73% (380 mg)
209 CH2 B 63 % (340 mg)
Přiklad A
183 ·· ···· ·· ···· ·· · • · ·· · · · · · • · ·· · · · · · · • ····· · · « · • · · · · ··· ··· ··· ·· · ·· ···
Použití sloučenin podle přítomného vynálezu pro výrobu farmaceutických prostředků je popsáno v následujícím popisu. V tomto popisu znamená termín „účinná/aktivní sloučenina jakoukoliv sloučeninu podle přítomného vynálezu, avšak obzvláště jakoukoliv sloučeninu, která je konečným produktem nějakého z následujicích příkladů.
a) Kapsle
Pro přípravu kapslí se deagreguje a mixuje 10 částí hmotnostních účinné sloučeniny a 240 částí hmotnostních laktózy. Směs se naplní do tvrdých želatinových kapslí, každá kapsle obsahuje jednotkovou dávku nebo část jednotkové dávky účinné sloučeniny.
b) Tablety
Tablety se připraví z následujících složek
Části hmotnostní
Účinná sloučenina10
Laktóza190
Kukuřičný škrob22
Polyvinylpyrrolidon10
Stearat hořečnatý3
Účinná sloučenina, laktóza a část škrobu se deagreguje, mísí a výsledná směs se granuluje s polyvinyl-pyrrolidonem v ethanolu. Suchý granulát je míšen se stearatem hořečnatým a zbytkem škrobu. Směs se potom stlačí v tabletovacim přístroji, aby se dostaly tablety, z nichž každá obsahuje jednotkovou dávku nebo část jednotkové dávky účinné sloučeniny.
184 ·♦·· ·· ···· ·· • · · ♦ · · · · · • · · * ·· · ··
c) Entericky povlečené tablety
Tablety se připraví způsobem popsaným v bodu b) výše. Tablety se entericky povlečou běžným způsobem za použití roztoku 20% acetat-ftalatu celulózy a 3% diethylftalatu ve směsi ethanolu a dichlormethanu v poměru 1:1.
d) Čípky
Při přípravě čípků se inkorporuje 100 částí hmotnostních účinné sloučeniny do 1300 částí hmotnostních báze triglyceridového čípkua směs se formuje do čípků, s tím, že každý čípek obsahuje terapeuticky účinné množství účinné složky.
Zatímco je přítomný vynález částečně demonstrován a popsán s odkazy na jeho výhodná provedení, odborník v oboru porozumí, že je možné provést rozličné změny v jeho formě a detailech, aniž by došlo k oddálení od smyslu a rámce přítomného vynálezu, který je definován následujícími patentovými nároky. Odborník v oboru pozná či si ověří za použití ničeho většího než rutinních experimentů, mnoho ekvivalentů specifických provedení přítomného vynálezu, který je zde konkrétně popsán. Považuje se, že tyto ekvivalenty jsou zahrnuty do rámce následujících patentových nároků.

Claims (4)

00 0000 0 · 0 0 00 0 · 0 · •· •· •0 •0 •0 •« •0 • · nebo alkylovou skupinu až 4 atomy uhlíku; e) skupinu NRg, kde R8 znamená atom alkylovou skupinu s substituovanou fenylovou skupinu; f) skupinu (CH2) nz vodíku, 00* 0 0 ♦ · · 00 ···. : 0 0000 000 r··· 0·0 «0 « 00 *00 a jejich farmaceuticky přijatelné soli. 74. Sloučeniny obecného vzorce I, kde X znamená skupinu -C=NOR7, R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; Ri znamená atom vodíku; R2 znamená arylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu nebo pyrrolylovou skupinu, z nichž každá může být popřípadě substituována jednou nebo více z následujících skupin: a) atomem halogenu; b) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou či více z následujících: hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný níže; c) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě susbstituovanou jednou či více z následujících: hydroxyskupinou, COOH, aminoskupinou NRhRj, nebo amidem CONRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný níže, s tou podmínkou, že tyto skupiny nejsou navázány na atom uhlíku navázaný na atom kyslíku alkoxyskupiny; d) popřípadě substituovanou fenoxyskupinu; e) hydroxyskupinu; f) skupinu CORa, kde Ra znamená hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo Ra znamená skupinu NRbRc; kde Rb a Rc nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo heterocyklylalkylovou skupinu s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části (přičemž heterocyklilová skupina znamená tetrahydrofuranylovou skupinu, furanylovou skupinu, 1,3benzodioxolovou skupinu, pyridylovou skupinu a thiofenylovou skupinu), kde jsou alkylová skupina, ·· ···* · · ···· • · · · · · · · ·· • · · · · · · ·· • *269* ♦ · ♦ · ·· • · · · · · ·· ···· ··· ·· · ·· ··· cykloalkylová skupina, fenylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části popřípadě substituovány jednou či více z následujících uvedených skupin: hydroxyskupinou, hyrdroxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, -0-alkylhydroxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a cykloalkylovou skupinou se 3 až 12 atomy uhlíku nebo aminoskupinou NRhRj,· kde Rh a Rj nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, heterocykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části (přičemž heterocykloalkylová skupina znamená tetrazolovou skupinu, pyridinovou skupinu, piperidinovou skupinu, pyrazinovou skupinu, imidazolovou skupinu, triazolovou skupinu, morfolinovou skupinu a piperazinovou skupinu), alkenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkoxylové tak v alkylové části, mono- nebo dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkylových částech, morfolinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrolidylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde fenylová část může být popřípadě substituována jednou či více skupinami vybranými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a ··· ·· ♦ · · · · ···· ·· · · · · .· 2?o: :: ·: : : ···· ··· ·· · ·· ··· alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo Rh a Rj společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, vytváří čtyřčlenný, pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatom vybraný z atomu kyslíku, síry nebo dusíku, a je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo heterocyklickou skupinou; nebo Rb a Rc společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, vytváří popřípadě substituovaný čtyřčlenný, pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh, přičemž zmíněný kruh popřípadě obsahuje jeden či více dalších heteroatomů vybraných ze skupiny sestávající z atomu kyslíku, dusíku a síry, a zmíněný kruh je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, pyridylovou skupinou, fenylalkylovou skupinou s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, kde fénylová porce je popřípadě substituována jednou či více částmi vybranými ze skupiny sestávající z atomu bromu, chloru, fluoru, jodu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; g) skupinu NRdRe, kde Rd a Re se nezávisle na sobě vyberou z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, S (0)2-fenylové skupiny, heterocykloalkylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde heterocykloalkylová skupina je čtyřčlenný, pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný heterocyklický kruh, jehož jeden či více heteroatomů se zvolí ze skupiny sestávající z atomu kyslíku, síry nebo dusíku, nebo skupiny Rd a Re jsou každá nezávisle na sobě skupina CORf, kde Rf znamená atom vodíku, NRbRc, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkoxylových částech, monoalkylamino- ·· ···· ·· ···· ·· · • · · · · ····· • • · · ·· · · • 374 · · · · · ·· • · · · ···· ···· ··· ·· · ·· ··· alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkoxylových částech a také v alkylové části, N,N-dialkylaminoalkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkoxylových částech a také v obou alkylových částech, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylovou skupinu, kde jsou každá alkoxyskupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenylová skupina popřípadě substituovány jednou či více z následujících skupin: atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoalkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkylových částech a v alkoxylové části, pyrrolidinovou skupinou, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný výše; h) skupinu O(CH2)mRg, kde m je 2, 3, 4 nebo 5 a Rg znamená hydroxyskupinu nebo skupinu NRdRe, kde Rd a Re mají význam definovaný výše; nebo Rg znamená skupinu CORa, kde Ra má význam popsaný výše a m je 1, 2, 3, 4 nebo 5; i) nitroskupinu j) popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; k) popřípadě substituovanou fenylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; nebo l) kyanoskupinu; m) alkenyloxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; n) pyridyloxyskupinu nebo pyridylthioskupinu, kde pyridinový kruh je popřípadě substituován jednou či více z následujících: trifluormethylovou skupinou nebo nitroskupinou; o) hydroxyamidinoskupinu; p) aminomethylovou skupinu; • · ···· ·· · • 4 · · 4 · · • · · · · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 4 4 · · · q) formamidomethylovou skupinu; r) alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; s) fenylovou skupinu; t) alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována fenylovou skupinou, která je dále popřípadě substituována jednou či více z následujících: alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu; u) CHO skupinu; v) dihydroxyboranovou skupinu; w) tetrazolylovou skupinu; a R3, R4, Rs a R6 znamenají nezávisle na sobě a) atom vodíku; b) atom halogenu; c) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou či více z následujících vyčtených skupin: hydroxyskupinou, atomem halogenu, nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný níže; d) alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou či více z následujících vyčtených skupin: hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný níže, s tou podmínkou, že tyto skupiny nejsou navázány na atom uhlíku, který je navázán na atom kyslíku alkoxyskupiny; e) popřípadě substituovanou fenoxyskupinu; f) hydroxyskupinu; g) skupinu CORa, kde Ra znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo Ra znamená skupinu NRbRc, kde Rb a Rc nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, kde jsou alkylová a fenylová skupina popřípadě substituovány jednou či více z následujících skupin: hydroxyskupinou nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, heterocykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části (přičemž heterocykloalkylové skupina znamená pyridinovou skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu a N-methylpiperazinovou skupinu), nebo kde nebo Rh a Rj společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, vytváří čtyřčlenný, pětičlenný, šestičlenný či sedmičlenný nasycený heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatom vybraný z atomu kyslíku, síry nebo dusíku, a je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; h) skupinu NRdRe, kde Rd a Re se nezávisle na sobě vyberou z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylové skupiny nebo skupiny obecného vzorce CORf, kde Rf znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo fenylovou skupinu, kde jsou alkylová skupina, cykloalkylové skupina a fenylová skupina v každém jednotlivém případě substituovány jednou či více z následujících skupin: atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný výše; i) skupinu O(CH2)mRg/· kde m je 2, 3, 4 nebo 5 a Rg znamená hydroxyskupinu nebo skupinu NRdReř kde Rd a Re mají význam definovaný výše; nebo Rg znamená skupinu CORa, kde Ra má význam popsaný výše a m je 1, 2, 3, 4 nebo 5; ·« ···· ·· j) nitroskupinu; k) popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; l) popřípadě substituovanou fenylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; m) kyanskupinu; nebo o) alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována fenylovou skupinou, která je popřípadě substituována jednou či více z následujících skupin: alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu; s podmínkou, že pokud: skupiny Ri, R3, R4, R5 a R6 každá znamená atom vodíku a X znamená C=NOH, potom R2 neznamená 4-methylfenylovou skupinu nebo 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu; a jejich farmaceuticky přijatelné soli. 75. Sloučeniny obecného vzorce I, kde X znamená substituovanou methylenovou skupinu nebo karbonylovou skupinu; Ri znamená atom vodíku; R2 znamená arylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu nebo pyrrolylovou skupinu, z nichž každá může být popřípadě substituována jednou nebo více z následujících skupin: a) atomem halogenu; b) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou či více z následujících: hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný níže; c) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě susbstituovanou jednou či více z následujících: hydroxyskupinou, COOH, aminoskupinou NRhRj, nebo amidem CONRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný níže, s tou podmínkou, že tyto skupiny nejsou navázány na atom uhlíku navázaný na atom kyslíku alkoxyskupiny; d) popřípadě substituovanou fenoxyskupinu; e) hydroxyskupinu; f) skupinu CORa, kde Ra znamená hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo Ra znamená skupinu NRbRc; kde Rb a Rc nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo heterocyklylalkylovou skupinu s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části (přičemž heterocyklilová skupina znamená tetrahydrofuranylovou skupinu, furanylovou skupinu, 1,3benzodioxolovou skupinu, pyridylovou skupinu a thiofenylovou skupinu), kde jsou alkylová skupina, cykloalkylové skupina, fenylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části popřípadě substituovány jednou či více z následujících uvedených skupin: hydroxyskupinou, hyrdroxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, -0-alkylhydroxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a cykloalkylovou skupinou se 3 až 12 atomy uhlíku nebo aminoskupinou NRhRj; kde Rha Rj nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, heterocykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části (přičemž heterocykloalkylové skupina znamená tetrazolovou skupinu, pyridinovou skupinu, piperidinovou skupinu, pyrazinovou 0* · '9 999 • «· « · ·· « ·· ····· skupinu, imidazólovou skupinu, triazolovou skupinu, morfolinovou skupinu a piperazinovou skupinu), alkenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkoxylové tak v alkylové části, mono- nebo dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkylových částech, morfolinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrolidylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde fenylová část může být popřípadě substituována jednou či více skupinami vybranými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo Rh a Rj společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, vytváří čtyřčlenný, pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatom vybraný z atomu kyslíku, síry nebo dusíku, a je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo heterocyklickou skupinou; nebo Rb a Rc společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, vytváří popřípadě substituovaný čtyřčlenný, pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh, přičemž zmíněný kruh popřípadě obsahuje jeden či více dalších heteroatomů vybraných ze skupiny sestávající z atomu kyslíku, dusíku a síry, a zmíněný kruh je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, pyridylovou skupinou, fenylalkylovou skupinou s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, kde fenylová • · · · · · • ♦ · 277 .···’. • · porce je popřípadě substituována jednou či více částmi vybranými ze skupiny sestávající z atomu bromu, chloru, fluoru, jodu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; g) skupinu NRdRe, kde Rd a Re se nezávisle na sobě vyberou z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, S (0) 2-fenylové skupiny, heterocykloalkylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde heterocykloalkylová skupina je čtyřčlenný, pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný heterocyklický kruh, jehož jeden či více heteroatomů se zvolí ze skupiny sestávající z atomu kyslíku, síry nebo dusíku, nebo skupiny Rd a Re jsou každá nezávisle na sobě skupina CORf, kde Rf znamená atom vodíku, NRbRc, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkoxylových částech, monoalkylaminoalkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkoxylových částech a také v alkylové části, N,N-dialkylaminoalkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkoxylových částech a také v obou alkylových částech, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylovou skupinu, kde jsou každá alkoxyskupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenylová skupina popřípadě substituovány jednou či více z následujících skupin: atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoalkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkylových částech a v alkoxylové části, pyrrolidinovou skupinou, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 • · 278 až 6 atomy uhlíku, nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný výše; h) skupinu O(CH2)mRg, kde m je 2, 3, 4 nebo 5 a Rg znamená hydroxyskupinu nebo skupinu NRdRe, kde Rd a Re mají význam definovaný výše; nebo Rg znamená skupinu CORa, kde Ra má význam popsaný výše a m je 1, 2, 3, 4 nebo 5; i) nitroskupinu j) popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; k) popřípadě substituovanou fenylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; nebo l) kyanoskupinu; m) alkenyloxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; n) pyridyloxyskupinu nebo pyridylthioskupinu, kde pyridinový kruh je popřípadě substituován jednou či více z následujících: trifluormethylovou skupinou nebo nitroskupinou; o) hydroxyamidinoskupinu; p) aminomethylovou skupinu; q) formamidomethylovou skupinu; r) alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; s) fenylovou skupinu; t) alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována fenylovou skupinou, která je dále popřípadě substituována jednou či více z následujících: alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu; u) CHO skupinu; v) dihydroxyboranovou skupinu; w) tetrazolylovou skupinu; a R3, R4, R5 a Rg znamenají nezávisle na sobě a) atom vodíku; 279 φφ Φ· φ φ φ Φ Φ ΦΦΦΦ 9 Φ Φ • « Φ Φ ΦΦΦΦ a) atom halogenu; b) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou či vícekrát z následujících vyčtených skupin: hydroxyskupinou, atomem halogenu, nebo aminoskupinou obecného vzorce NRhRj, kde Rha Rj mají význam definovaný níže; c) alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou či vícekrát z následujících vyčtených skupin: hydroxyskupinou, atomem halogenu, nebo aminoskupinou obecného vzorce NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný níže, s tou podmínkou, že tyto skupiny nejsou navázány na atom uhlíku., který je navázán na atom kyslíku alkoxyskupiny; d) popřípadě substituovanou fenoxyskupinu; e) hydroxyskupinu; f) skupinu CORa, kde Ra znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo Ra znamená skupinu NRbRcz kde Rb a Rc nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, kde jsou alkylová a fenylová skupina popřípadě substituovány jednou či vícekrát z následujících uvedených skupin: hydroxyskupinou nebo aminoskupinou obecného vzorce NRhRj, kde Rh a Rj nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo heterocykloalkylalkylovou skupinu, kdde 280 cykloalkylová část obsahuje 3 alkylová část obsahuje O až 6 heterocykloalkylová část jako »· ·· · · ···· • ·· · · 9 · ·9 9 9 ··· · · ··· • · · · « 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 99 9999 99 999 999 999999 až 6 atomů uhlíku a atomů uhlíku, přičemž celek je zbytek pyridinu, morfolinu, piperazinu nebo N-methylpiperazinu, nebo kde Rh a Rj společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, vytvářejí pětičlenný, šestičlenný či sedmičlenný nasycený heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatom vybraný z atomu kyslíku, síry nebo dusíku, a je popřípadě substituován alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; g) skupinu NRdRe, kde Rd a Re se nezávisle na sobě vyberou z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylové skupiny nebo skupiny obecného vzorce CORf, kde Rf znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylovou skupinu, kde jsou alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenylová skupina v každém jednotlivém případě popřípadě substituovány jednou či vícekrát z následujících skupin: atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo aminoskupinou obecného vzorce NRhRj, kde Rha Rj mají význam definovaný výše; h) skupinu O(CH2)mRg, kde 281 ·· ·* · · ·· ·» *··· ·· · * · < · • · · · · «· · ♦ ♦ · · · ···· * • » · · · · · · «··· ·· ··· ··· ·· ···· m je 2, 3, 4 nebo 5 a Rg znamená hydroxyskupinu nebo skupinu NRdRe, kde Rd a Re mají význam definovaný výše; nebo Rg znamená skupinu CORa, kde Ra má význam definovaný výše amje 1, 2, 3, 4 nebo 5; j) nitroskupinu k) popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu s 00 0· • 00 0 00 « 00· ··· • 0 00 00 • · · 0 · · 0 • · · · · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 # • 00 000 0 0 0·00 Ν-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-N'-tetrahydro-2-furylmethylmočovina; N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-Ν'-(2-furylmethyl)močovina; N-(1,3-benzo-5-dioxolylmethyl)-Ν'-[4-(1,4-dihydroinden[1,2- c]-3-pyrazolyl)fenyl]močovina; N-cyklobutyl-N'-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]; N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-Ν'-(2-piperidinethyl)močovina; N-benzyl-N'-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]močovina; N-[4-(diethylamino)butyl]-Ν'-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]močovina; N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-Ν'-[2-thienyl)ethyl]močovina; N-[3-(diethylamino)propyl]-N'-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]močovina; N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-Ν' - [(1-ethyltetrahydro-lH-2-pyrrolyl)methyl]močovina; N-(2,5-difluorbenzyl)-N'-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c] -3-pyrazolyl)fenyl]močovina; N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-Ν'-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]močovina; N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-N'-[2 -hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]močovina; NI-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-Ν'-(2,3-dihydroxypropyl)močovina; N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-4-(2-pyridyl)-1-piperazinkarboxamid; Ν'-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-N-[3-dimethylamino)propyl]-N-methylmočovina; NI-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-1-azetankarboxamid; 243 Nl - [4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-4-(4 -fluorfenyl)-1-piperazinkarboxamid; N-benzyl-N'-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl] -N-methylmočovina; N'-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)močovina; Nl-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-4-(2-me thoxyfenyl)-1-piperazinkarboxamid; Ν'-[4 - (1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-N-[2-di methylamino)ethyl]-N-methylmočovina; Nl-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-4-methyl
1 až 4 popřípadě substituovanou atomy uhlíku nebo popřípadě kde n je 1, 2 nebo 3, nebo
g) skupinu S (0) p, kde p j e 0, 1 nebo 2;
Ri znamená atom vodíku;
R2 znamená arylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu nebo pyrrolylovou skupinu, z nichž každá může být popřípadě substituována jednou nebo více z následujících skupin:
a) atomem halogenu;
b) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou či více z následujících: hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo aminoskupinou
NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný níže;
c) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě susbstituovanou jednou či více z následujících: hydroxyskupinou, COOH, aminoskupinou NRhRj, nebo amidem CONRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný níže, s tou podmínkou, že tyto skupiny nejsou navázány na atom uhlíku navázaný na atom kyslíku alkoxyskupiny;
d) popřípadě substituovanou fenoxyskupinu;
e) hydroxyskupinu;
f) skupinu CORa, kde Ra znamená hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo Ra znamená skupinu NRbRc; kde
Rb a Rc nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo heterocyklylalkylovou skupinu s 0 až 6 atomy uhlíku ♦
φ
290 φφ ···· φ · φ φ φ · v alkylové části (přičemž heterocyklilová skupina znamená tetrahydrofuranylovou skupinu, furanylovou skupinu, 1,3benzodioxolovou skupinu, pyridylovou skupinu a thiofenylovou skupinu), kde jsou alkylová skupina, cykloalkylová skupina, fenylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části popřípadě substituovány jednou či více z následujících uvedených skupin: hydroxyskupinou, hyrdroxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, -O-alkylhydroxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a cykloalkylovou skupinou se 3 až 12 atomy uhlíku nebo aminoskupinou NRhRj ;
kde Rh a Rj nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, heterocykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části (přičemž heterocykloalkylové skupina znamená tetrazolovou skupinu, pyridinovou skupinu, piperidinovou skupinu, pyrazinovou skupinu, imidazolovou skupinu, triazolovou skupinu, morfolinovou skupinu a piperazinovou skupinu), alkenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkoxylové tak v alkylové části, mono- nebo dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkylových částech, morfolinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrolidylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde fenylová část může být
291 popřípadě substituována jednou či více skupinami vybranými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo Rh a Rj společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, vytváří čtyřčlenný, pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatom vybraný z atomu kyslíku, síry nebo dusíku, a je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo heterocyklickou skupinou;
nebo Rb a Rc společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, vytváří popřípadě substituovaný čtyřčlenný, pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh, přičemž zmíněný kruh popřípadě obsahuje jeden či více dalších heteroatomů vybraných ze skupiny sestávající z atomu kyslíku, dusíku a siry, a zmíněný kruh je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, pyridylovou skupinou, fenylalkylovou skupinou s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, kde fenylová porce je popřípadě substituována jednou či více částmi vybranými ze skupiny sestávající z atomu bromu, chloru, fluoru, jodu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;
g) skupinu NRdRe, kde Rd a Re se nezávisle na sobě vyberou z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, S (0) 2~fenylové skupiny, heterocykloalkylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde heterocykloalkylové skupina je čtyřčlenný, pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný heterocyklický kruh, jehož jeden či .více heteroatomů se zvolí ze skupiny sestávající ·· ···· ··
292 z atomu kyslíku, síry nebo dusíku, nebo skupiny Rd a Re jsou každá nezávisle na sobě skupina CORf, kde Rf znamená atom vodíku, NRbRc, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkoxylových částech, monoalkylaminoalkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkoxylových částech a také v alkylové části, N,N-dialkylaminoalkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkoxylových částech a také v obou alkylových částech, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylovou skupinu, kde jsou každá alkoxyskupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenylová skupina popřípadě substituovány jednou či více z následujících skupin: atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoalkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkylových částech a v alkoxylové části, pyrrolidinovou skupinou, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný výše;
h) skupinu O(CH2)mRg, kde m je 2, 3, 4 nebo
5 a Rg znamená hydroxyskupinu nebo skupinu NRdRe, kde Rd a Re mají význam definovaný výše; nebo Rg znamená skupinu CORa, kde Ra má význam popsaný výše amjel, 2, 3, 4 nebo 5;
i) nitroskupinu
j) popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až
6 atomy uhlíku v alkylové části;
k) popřípadě substituovanou fenylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; nebo
l) kyanoskupinu;
m) alkenyloxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;
n) pyridyloxyskupinu nebo pyridylthioskupinu, kde
09 0040
293 • 0 0 40 0
0 0 • «·00 · · 0000 000 «· 0 * pyridinový kruh je popřípadě substituován jednou či více z následujících: trifluormethylovou skupinou nebo nitroskupinou;
o) hydroxyamidinoskupinu;
p) aminomethylovou skupinu;
q) formamidomethylovou skupinu;
r) alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
s) fenylovou skupinu;
t) alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována fenylovou skupinou, která je dále popřípadě substituována jednou či více z následujících: alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu;
u) CHO skupinu;
v) dihydroxyboranovou skupinu;
w) tetrazolylovou skupinu;
a R3, R4, R5 a R6 znamenají nezávisle na sobě
a) atom vodíku;
b) atom halogenu;
c) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou či více z následujících vyčtených skupin: hydroxyskupinou, atomem halogenu, nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný níže;
d) alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou či více z následujících vyčtených skupin: hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný níže, s tou podmínkou, že tyto skupiny nejsou navázány na atom uhlíku, který je navázán na atom kyslíku alkoxyskupiny;
e) popřípadě substituovanou fenoxyskupinu;
f) hydroxyskupinu;
444944
294 ’
Φ ·
4 · »· ΦΦ44 ·· 4 «4 · 4 4 44 • 4 * 4 44 • » * 4 4 ·· • Φ · ΦΦΦ #4 Φ 4Φ ΦΦΦ
g) skupinu CORa, kde Ra znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
Ra znamená skupinu NRbRc, kde Rb a Rc nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, kde jsou alkylová a fenylová skupina popřípadě substituovány jednou či více z následujících skupin: hydroxyskupinou nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, heterocykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části (přičemž heterocykloalkylové skupina znamená pyridinovou skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu a N-methylpiperazinovou skupinu), nebo kde nebo Rh a Rj společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, vytváří čtyřčlenný, pětičlenný, šestičlenný či sedmičlenný nasycený heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatom vybraný z atomu kyslíku, síry nebo dusíku, a je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
h) skupinu NRdRe, kde Rd a Re se nezávisle na sobě vyberou z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylové skupiny nebo skupiny obecného vzorce CORf, kde Rf znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo fenylovou skupinu, kde jsou alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenylová skupina v každém jednotlivém případě substituovány jednou či více z následujících skupin: atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný výše;
i) skupinu O(CH2)mRg/ kde m je 2, 3, 4 nebo «44444
295 *!ί«·
4·
5 a Rg znamená hydroxyskupinu nebo skupinu NRdRe, kde Rd a Re mají význam definovaný výše; nebo Rg znamená skupinu CORa, kde Ra má význam popsaný výše a m je 1, 2, 3, 4 nebo 5;
j) nitroskupinu;
k) popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až
6 atomy uhlíku v alkylové části;
l) popřípadě substituovanou fenylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
m) kyanskupinu; nebo
o) alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována fenylovou skupinou, která je popřípadě substituována jednou či více z následujících skupin: alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
1) pokud X znamená karbonylovou skupinu nebo substituovanou methylenovou skupinu, Ri je atom vodíku a skupiny R3, R4, R5 a Rg jsou každá atom vodíku, potom R2 není 2-pyrrolylová skupina, pyridylová skupina, 2-thienylová skupina, 3thienylová skupina, fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná alkylovou skupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku, atom halogenu, nižší alkoxyskupina, hydroxylová skupina nebo aminoskupina; a
1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
l) popřípadě substituovanou fenylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
m) kyanskupinu; nebo
o) alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována fenylovou skupinou, která je popřípadě dále substituována jednou či vícekrát z následujících skupin: alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu;
s následujícími podmínkami:
1) skupiny Ri, R3, R4, R5 a R6 každá znamená atom vodíku a X znamená S02, potom R2 neznamená fenylovou skupinu a φφφφ φ · • · · · φ φ φφ ♦ φ φφφφ φ φ · φ φ φφφ φφφ φφ · φφ φφφ
-1-piperazinkarboxamid;
Nl-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-4-(4-hydroxy fenyl )-1-piperazinkarboxamid;
Nl-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]—4—[(E)—3— -fenyl-2-propenyl]-1-piperazinkarboxamid;
Nl-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-4-fenyl-1-piperazinkarboxamid;
N' -[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-N,N-di-(2-methoxyethyl)močovina;
Ν'-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-methylmočovina;
N,N-di[2-diethylamino)ethyl]-Ν'-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-
c]-3-pyrazolyl)fenyl]močovina;
N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-N'-(2-pyridylmethy1)močovina;
N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-Ν'-(3-pyridylmethy1)močovina;
N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-Ν'-(4-pyridylmethyl)močovina;
N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-N'-(2-hydroxyethyl)močovina;
N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-Ν'-[7-(dimethylamino)heptyl]močovina.
243a
Ri = H
68. Sloučenina vybraná z • ·
244 «♦ · »« 4 • ·1 4 · 9 · • ··% 4 « * t ·· 4 4· ·· ·
r2 X R3, R4, R5, Rg 4 - ( Ph)fenyl ch2 H 4- (OPh)fenyl ch2 H 4-(SO2Me)fenyl (CH2)2 R4 = MeO 3-(CO2H),4- (OH)fenyl ch2 H 3-(NO2) ,4- (OH)fenyl ch2 H 3- (OCH2CONH2) fenyl ch2 H 4-(OCH2Ph) fenyl ch2 R<, R5 = (MeO)2 4-(OCH2Ph)fenyl ch2 R5 = MeO 4-(OH)fenyl ch2 R4, R5 = (MeO)2 3- (CONH (CH2) 2MOR) , 4- (OH)fenyl ch2 H 3- (CONH (CH2) 2Net2) , 4- (OH)fenyl ch2 H 4- (Br)fenyl ch2 H 4-(OH)fenyl ch2 R4 = MeO 4- (CONH (CH2) 3Net2) - fenyl ch2 H 4- (CONH (CH2)2OMe)- fenyl ch2 H 4- (CONH(4- NO2Ph)-fenyl ch2 H 4-(OH)fenyl ch2 R5 = MeO 4- (CONH (CH2) 2Net2) - ch2 r4 = nh2
245 ···· *· **·· ·· ··· ♦ » 4 · · · ···· ·« e ·· • ····· · · ·
fenyl 4-(Br)fenyl S Η 4-(OH)fenyl ch2 r3 = O(CH2)2OMe 4- (SO2NH (CH2) 2MOR) fenyl ch2 H 4- (SO2NH (CH2) 2OMe) fenyl ch2 H 4- (CH2NMe2) , 4- (OH)fenyl ch2 H 4-(OH)fenyl ch2 R3 = 0 (CH2) 2mor 4- (SO2NH (CH2) 2Net2) -fenyl ch2 H 4- (OCH2CONH2) fenyl ch2 r3 = O(CH2)2Ome 4-(OH)fenyl ch2 R4 = (OH) Rs = 0 (CH2) 2OMe 4- (OH)fenyl ch2 R4 = O(CH2)2OMe 4- (CONH (CH2) 2NHEt2) -fenyl ch2 H 4-(CONHCH2-2- PYRR)-fenyl ch2 H 4- (OCH2CONH2) fenyl ch2 R3 = OH 4- (OCH2CONH2) fenyl ch2 H
246
69.
Sloučenina vybraná
X NRR’ CH2 NHn-Ci2H25 CH2 hn—OMe CH2 CH2 CH2
• · · · · · · • · ·· · · · · 245a · ··· · ······· ·· ·
CH2 CH2 jO CH2 Π 'n M *7 nN CH2 HN—ý CH2 . · X? CH2 CH2 HN^/ O HN—°Me 0 z~\ N,___tiMe 0 ,N~\\ HN—</ \ 0 HN—/ 0 HN—NMe2 0 hVn UNH (HCi> 0 hn vn nL '-n «-Ν 0 ΗΝΧ~^~~^Ν s HN / \ __0 s HN'^^NMe, s HN-0 s HN-X s HN—
247 ····
s CH2 NHiso-Pr . CH2 NHcyc-PR ' CH2 NHn-Hex CH2 . X r CH2 O CH2 t/__\lMe CH2 / \> CH2 HN-^^-OMe CH2 HN-H^Jh-OH CH2 Ν-λ CH2 hnO CH2 Ζ-/Λ HN CH2 1 NH tW CH2 HN 0 O · 0 HN—/N 0 HN. . NMe2 0 HN lY XQ (2HCL)
248
70. Sloučenina vybraná z
71. Sloučeniny obecného vzorce I, kde
X znamená skupinu S(O)P, kde p znamená 0, 1 nebo 2;
Ri znamená atom vodíku;
R2 znamená arylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu nebo pyrrolylovou skupinu, z nichž každá může být popřípadě substituována jednou nebo více z následujících skupin:
a) atomem halogenu;
b) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou či více z následujících: hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný níže;
c) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě
249 ··· ·· · ·«·· ···· · · · · · · • ····· · · · · susbstituovanou jednou či více z.í«ée»iédu*jíci*ch: ’··* ··· hydroxyskupinou, COOH, aminoskupinou NRhRj, nebo amidem CONRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný níže, s tou podmínkou, že tyto skupiny nejsou navázány na atom uhlíku navázaný na atom kyslíku alkoxyskupiny;
d) popřípadě substituovanou fenoxyskupinu;
e) hydroxyskupinu;
f) skupinu CORa, kde Ra znamená hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo Ra znamená skupinu NRbRc; kde
Rb a Rc nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo heterocyklylalkylovou skupinu s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části (přičemž heterocyklilová skupina znamená tetrahydrofuranylovou skupinu, furanylovou skupinu, 1,3benzodioxolovou skupinu, pyridylovou skupinu a thiofenylovou skupinu), kde jsou alkylová skupina, cykloalkylová skupina, fenylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části popřípadě substituovány jednou či více z následujících uvedených skupin: hydroxyskupinou, hyrdroxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, -0— alkylhydroxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a cykloalkylovou skupinou se 3 až 12 atomy uhlíku nebo aminoskupinou NRhRj;
kde Rh a Rj nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, heterocykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části (přičemž heterocykloalkylové skupina znamená tetrazolovou skupinu, pyridinovou skupinu, piperidinovou skupinu, pyrazinovou
250 • · · · · · · ♦ ·· • · · · ·· · · · · • · · · e · · · · · skupinu, imidazolovou skupinu, tslo3®»L*ovóo*sIcupiň«u* morfolinovou skupinu a piperazinovou skupinu), alkenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkoxylové tak v alkylové části, mono- nebo dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkylových částech, morfolinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrolidylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde fenylová část může být popřípadě substituována jednou či více skupinami vybranými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo Rh a Rj společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, vytváří čtyřčlenný, pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatom vybraný z atomu kyslíku, síry nebo dusíku, a je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo heterocyklickou skupinou;
nebo Rb a Rc společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, vytváří popřípadě substituovaný čtyřčlenný, pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh, přičemž . zmíněný kruh popřípadě obsahuje jeden či více dalších heteroatomů vybraných ze skupiny sestávající z atomu kyslíku, dusíku a síry, a zmíněný kruh je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, pyridylovou skupinou, fenylalkylovou skupinou s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, kde fenylová
251 ·· ···· ♦ · ···· ·· · • · · · · ···· • · · · ·· · ·· · • ··*·· · · · · • ···· ··· ······ · · « * · · · · porce je popřípadě substituována jednou či více částmi vybranými ze skupiny sestávající z atomu bromu, chloru, fluoru, jodu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;
g) skupinu NRdRe, kde Rd a Re se nezávisle na sobě vyberou z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, S(0)2-fenylové skupiny, heterocykloalkylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde heterocykloalkylová skupina je čtyřčlenný, pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný heterocyklický kruh, jehož jeden či více heteroatomů se zvolí ze skupiny sestávající z atomu kyslíku, síry nebo dusíku, nebo skupiny Rd a Re jsou každá nezávisle na sobě skupina CORf, kde Rf znamená atom vodíku, NRbRCř alkoxyskupinu s 1 až 6 . atomy uhlíku, aminoalkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkoxylových částech, monoalkylaminoalkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkoxylových částech a také v alkylové části, N,N-dialkylaminoalkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkoxylových částech a také v obou alkylových částech, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylovou skupinu, kde jsou každá alkoxyskupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenylová skupina popřípadě substituovány jednou či více z následujících skupin: atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoalkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkylových částech a v alkoxylové části, pyrrolidinovou skupinou, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1
4 · · • ·
252 · ·· ·«·· ·· • · · ♦ · · až 6 atomy uhlíku, nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný výše;
h) skupinu O(CH2)mRgř kde m je 2, 3, 4 nebo
5 a Rg znamená hydroxyskupinu nebo skupinu NRdRe, kde Rd a Re mají význam definovaný výše; nebo Rg znamená skupinu CORa, kde Ra má význam popsaný výše amje 1, 2, 3, 4 nebo 5;
i) nitroskupinu
j) popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až
6 atomy uhlíku v alkylové části;
k) popřípadě substituovanou fenylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; nebo
l) kyanoskupinu;
m) alkenyloxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;
n) pyridyloxyskupinu nebo pyridylthioskupinu, kde pyridinový kruh je popřípadě substituován jednou či více z následujících: trifluormethylovou skupinou nebo nitroskupinou;
o) hydroxyamidinoskupinu;
p) aminomethylovou skupinu;
q) formamidomethylovou skupinu;
r) alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
s) fenylovou skupinu;
t) alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována fenylovou skupinou, která je dále popřípadě substituována jednou či více z následujících: alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu;
u) CHO skupinu;
v) dihydroxyboranovou skupinu;
w) tetrazolylovou skupinu;
a R3, R4, R5 a R6 znamenají nezávisle na sobě
a) atom vodíku;
44 4444 44 4 • 4 4 4 4 44
253 4* ···· 4 í ! 4* · : : :
4 4444 444
4444 444 44 4 44 444
b) atom halogenu;
c) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou či více z následujících vyčtených skupin: hydroxyskupinou, atomem halogenu, nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný níže;
d) alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou či více z následujících vyčtených skupin: hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný níže, s tou podmínkou, že tyto skupiny nejsou navázány na atom uhlíku, který je navázán na atom kyslíku alkoxyskupiny;
e) popřípadě substituovanou fenoxyskupinu;
f) hydroxyskupinu;
g) skupinu CORa, kde Ra znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
Ra znamená skupinu NRbRc, kde Rb a Rc nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, kde jsou alkylová a fenylová skupina popřípadě substituovány jednou či více z následujících skupin: hydroxyskupinou nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, heterocykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části (přičemž heterocykloalkylové skupina znamená pyridinovou skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu a N-methylpiperazinovou skupinu), nebo kde nebo Rh a Rj společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, vytváří čtyřčlenný, pětičlenný, šestičlenný či sedmičlenný nasycený heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatom vybraný z atomu ·« «··· ·· ··<· ·· · • 9 · · · · · · · ·
254 #· ··*.. : í ·* . í ί :
• · · · · ··· ···· ··· ·· · ·· ··· kyslíku, síry nebo dusíku, a je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
h) skupinu NRdRe, kde Rd a Re se nezávisle na sobě vyberou z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylové skupiny nebo skupiny obecného vzorce CORf, kde Rf znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo fenylovou skupinu, kde jsou alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenylová skupina v každém jednotlivém případě substituovány jednou či více z následujících skupin: atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný výše;
i) skupinu O(CH2)mRg, kde m je 2, 3, 4 nebo
5 a Rg znamená hydroxyskupinu nebo skupinu NRdRe, kde Rd a Re mají význam definovaný výše; nebo Rg znamená skupinu CORa, kde Ra má význam popsaný výše amjel, 2, 3, 4 nebo 5;
j) nitroskupinu;
k) popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až
6 atomy uhlíku v alkylové části;
l) popřípadě substituovanou fenylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
m) kyanskupinu; nebo
o) alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována fenylovou skupinou, která je popřípadě substituována jednou či více z následujících skupin: alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu;
s podmínkami, že pokud:
1.4- dihydro-4-methyl-3-fenylpyrazol[4,3-b]indol;
4, 4-dimethyl-3-fenyl-l, 4-dihydroinden[1,2-c]pyrazol; kyselina 4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzoová; methyl-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzoat;
4'-(1, 4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)acetanilid;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-3-morfolinpropionanilid;
4'-(1, 4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)morfolinacetanilid;
4'-(1, 4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzanilid;
N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1, 2-c]-6-pyrazolyl)acetamid;
1.4- dihydro-3-fenylpyrazol[4,3-b]indol ;
1) pokud X znamená karbonylovou skupinu nebo substituovanou methylenovou skupinu, Ri je atom vodíku a každá ze skupin R3, R4, R5 a R6 znamená atom vodíku, potom R2 není
1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
l) popřípadě substituovanou fenylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
m) kyanskupinu; nebo
o) alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována fenylovou skupinou, která je dále substituována jednou či více z následujících skupin: alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu;
s následujícími podmínkami
j) pokud X znamená karbonylovou skupinu nebo substituovanou methylenovou skupinu, Ri je atom vodíku a skupiny R3, R4, R5 a R6 jsou každá atom vodíku, potom R2 není pyridylová skupina, fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná alkylovou skupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku, atom halogenu, nižší alkoxyskupina, hydroxylová skupina nebo aminoskupina; a
k) pokud je X skupina obecného vzorce (CH2)n, kde n je 1, 2 nebo 3, Rx je atom vodíku a dvě ze skupin R3, R4, R3 a Rg jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu s atomovou hmotností přibližně 19 až 36, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylová skupina a dvě
189
9999
9· «
9 99
99· · ·· ♦·· · další z těchto skupin znamenají atom vodíku, potom skupina R2 není thienylová skupina, furylová skupina, pyrrolylová skupina, je nesubstituovaná, dvěma či halogenu alkylová s 1 až 4 pyridylová skupina, z nichž každá nebo neni fenylová skupina se méně substituenty, kde substituenty jsou atom s atomovou hmotnosti přibližně 19 až 36, skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina atomy uhlíku nebo trifluormethylová skupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelných soli, pro výrobu léčiva pro inhibici aktivity proteinkináz.
1 až 4 atomy uhlíku;
e) skupinu NRg, kde Rg znamená atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinu;
f) skupinu (CH2) nz kde n je 1, 2 nebo 3, nebo
g) skupinu S(0)p, kde p je 0, 1 nebo 2;
Ri znamená atom vodíku;
R2 znamená arylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu nebo pyrrolylovou skupinu, z nichž každá může být * ·· ·♦ ♦ · 9 *> « • » · ♦
186 * * <· • » * » • · · • · « · · φ » · · · Φ ♦ ·♦ ·· * · popřípadě substituována;
R3, R4, R5 a R6 znamenají nezávisle na sobě
a) atom vodíku;
b) atom halogenu;
c) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou či více z následujících vyčtených skupin: hydroxyskupinou, atomem halogenu, nebo aminoskupinou obecného vzorce NRhRj, kde
Rh a Rj mají význam definovaný níže;
d) alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou či více z následujících vyčtených skupin: hydroxyskupinou, atomem halogenu, nebo aminoskupinou obecného vzorce NRhRj, kde
Rh a Rj mají význam definovaný níže, s tou podmínkou, že tyto skupiny nejsou navázány na atom uhlíku, který je navázán na atom kyslíku alkoxyskupiny;
e) popřípadě substituovanou fenoxyskupinu;
f) hydroxyskupinu;
g) skupinu CORa, kde
Ra znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
Ra znamená skupinu NRbRc, kde
Rb a Rc nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, kde jsou alkylová a fenylová skupina popřípadě substituovány jednou či více z následujících uvedených skupin: hydroxyskupinou nebo aminoskupinou obecného vzorce NRhRj,
187 ···· · · ·.··· • ♦ · · · · · ·· · · ··· to to · *· • · · · · · e · ·· • · · ♦ · · ·· ···· «· ··· ··· ·· ···· kde
Rh a Rj nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo kde
Rh a Rj společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, vytváří pětičlenný, šestičlenný či sedmičlenný nasycený heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatom vybraný z atomu kyslíku, siry nebo dusíku, a je popřípadě substituován alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
h) skupinu NRdRe, kde
Rd a Re se nezávisle na sobě vyberou z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylové skupiny nebo skupiny obecného vzorce CORf, kde
Rf znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo fenylovou skupinu, kde jsou alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenylová skupina v každém jednotlivém případě substituovány jednou či více z následujících skupin: atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo aminoskupinou obecného vzorce NRhRj, kde
Rh a Rj mají význam definovaný výše;
i) skupinu O(CH2)mRgz kde m je 2, 3, 4 nebo 5 a
Rg znamená hydroxyskupinu nebo skupinu NRdRe, kde
188
Rd a Re mají význam definovaný výše; nebo
Rg znamená skupinu CORa, kde
Ra má význam popsaný výše a m je 1, 2, 3, 4 nebo 5;
j) nitroskupinu
k) popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu s
1. Použiti sloučeniny obecného vzorce I kde
X znamená
a) substituovanou methylenovou skupinu;
b) karbonylovou skupinu;
c) atom kyslíku;
d) skupinu -C=NOR7, kde R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s
2) pokud je X znamená methylenovou skupinu, skupina Ri je atom vodíku a dvě ze skupin R3, R4, R5 a Rg jsou nezávisle φ
φ φ φ
281a • φ φ φ φ φ φφφφ na sobě atom vodíku, atom halogenu s atomovou hmotností přibližně 19 až 36, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylová skupina a dvě další z těchto skupin znamenají atom vodíku, potom skupina R2 není thienylová skupina, furylová skupina, pyrrolylová skupina, pyridylová skupina, z nichž každá je nesubstituovaná, nebo není fenylová skupina se dvěma či méně substituenty, kde substituenty jsou atom halogenu s atomovou hmotností přibližně 19 až 36, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylová skupina;
2) pokud X znamená atom siry, a skupiny Rx, R3, R4, R5 a R6 každá znamená atom vodíku, potom R2 neznamená 2,4-dichlorfenylovou skupinu;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
72. Sloučeniny obecného vzorce I, kde
X znamená atom vodíku;
Ri znamená atom vodíku;
R2 znamená arylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu nebo pyrrolylovou skupinu, z nichž každá může být popřípadě substituována jednou nebo více z následujících skupin:
a) atomem halogenu;
b) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou či více z následujících: hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný níže;
c) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě susbstituovanou jednou či více z následujících: hydroxyskupinou, COOH, aminoskupinou NRhRj, nebo amidem CONRftRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný níže, s tou podmínkou, že tyto skupiny nejsou navázány na atom uhlíku navázaný na atom kyslíku alkoxyskupiny;
d) popřípadě substituovanou fenoxyskupinu;
e) hydroxyskupinu;
f) skupinu CORa, kde Ra znamená hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo Ra znamená skupinu NRbRc; kde
Rb a Rc nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo heterocyklylalkylovou skupinu s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části (přičemž heterocyklilová skupina znamená • * «·« · • · ♦ ♦ * ·♦
256 · ·· ··♦· ·· • · · · » · • · · · « • · · · · · •· · ·· ··· tetrahydrofuranylovou skupinu, furanylovou skupinu, 1,3benzodioxolovou skupinu, pyridylovou skupinu a thiofenylovou skupinu), kde jsou alkylová skupina, cykloalkylová skupina, fenylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části popřípadě substituovány jednou či více z následujících uvedených skupin: hydroxyskupinou, hyrdroxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, -0— alkylhydroxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a cykloalkylovou skupinou se 3 až 12 atomy uhlíku nebo aminoskupinou NRhRj;
kde Rh a Rj nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, heterocykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části (přičemž heterocykloalkylové skupina znamená tetrazolovou skupinu, pyridinovou skupinu, piperidinovou skupinu, pyrazinovou skupinu, imidazolovou skupinu, triazolovou skupinu, morfolinovou skupinu a piperazinovou skupinu), alkenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkoxylové tak v alkylové části, mono- nebo dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkylových částech, morfolinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrolidylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde fenylová část může být popřípadě substituována jednou či více skupinami
257 • « • ··· ·· ·4«0 ·· • · · · · · • · * · · • · · · · · • · · · · ·· · vybranými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo Rh a Rj společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, vytváří čtyřčlenný, pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatom vybraný z atomu kyslíku, síry nebo dusíku, a je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo heterocyklickou skupinou;
nebo Rb a Rc společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, vytváří popřípadě substituovaný čtyřčlenný, pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh, přičemž zmíněný kruh popřípadě obsahuje jeden či více dalších heteroatomů vybraných ze skupiny sestávající z atomu kyslíku, dusíku a síry, a zmíněný kruh je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, pyridylovou skupinou, fenylalkylovou skupinou s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, kde fenylová porce je popřípadě substituována jednou či více částmi vybranými ze skupiny sestávající z atomu bromu, chloru, fluoru, jodu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;
g) skupinu NRdRe, kde Rd a Re se nezávisle na sobě vyberou z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, S (0)2-fenylové skupiny, heterocykloalkylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde heterocykloalkylová skupina je čtyřčlenný, pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný heterocyklický kruh, jehož jeden či více heteroatomů se zvolí ze skupiny sestávající z atomu kyslíku, siry nebo dusíku, nebo skupiny Rd a Re jsou každá nezávisle na sobě skupina CORf, • ♦ · • ·
9 9 · • Φ « kde Rf znamená atom vodíku, NRbRc, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkoxylových částech, monoalkylaminoalkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkoxylových částech a také v alkylové části, N,N-dialkylaminoalkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkoxylových částech a také v obou alkylových částech, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylovou skupinu, kde jsou každá alkoxyskupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenylová skupina popřípadě substituovány jednou či více z následujících skupin: atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoalkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkylových částech a v alkoxylové části, pyrrolidinovou skupinou, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný výše;
h) skupinu O(CH2)mRg, kde m je 2, 3, 4 nebo
5 a Rg znamená hydroxyskupinu nebo skupinu NRdRe, kde Rd a Re mají význam definovaný výše; nebo Rg znamená skupinu CORa, kde Ra má význam popsaný výše amje 1, 2, 3, 4 nebo 5;
i) nitroskupinu
j) popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až
6 atomy uhlíku v alkylové části;
k) popřípadě substituovanou fenylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; nebo
l) kyanoskupinu;
m) alkenyloxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;
n) pyridyloxyskupinu nebo pyridylthioskupinu, kde pyridinový kruh je popřípadě substituován jednou či více z následujících: trifluormethylovou skupinou nebo nitroskupinou;
o) hydroxyamidinoskupinu;
p) aminomethylovou skupinu;
q) formamidomethylovou skupinu;
r) alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
s) fenylovou skupinu;
t) alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována fenylovou skupinou, která je dále popřípadě substituována jednou či více z následujících: alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu;
u) CHO skupinu;
v) dihydroxyboranovou skupinu;
w) tetrazolylovou skupinu;
a R3, R4, R5 a R6 znamenají nezávisle na sobě
a) atom vodíku;
b) atom halogenu;
c) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou či více z následujících vyčtených skupin: hydroxyskupinou, atomem halogenu, nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný níže;
d) alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou či více z následujících vyčtených skupin: hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný níže, s tou podmínkou, že tyto skupiny nejsou navázány na atom uhlíku, který je navázán na atom kyslíku alkoxyskupiny;
e) popřípadě substituovanou fenoxyskupinu;
f) hydroxyskupinu;
25ο···. :
• ···· · · · ···· ··· ·· · ·· ···
g) skupinu CORa, kde Ra znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
Ra znamená skupinu NRbRc, kde Rb a Rc nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, kde jsou alkylová a fenylová skupina popřípadě substituovány jednou či více z následujících skupin: hydroxyskupinou nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, heterocykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části (přičemž heterocykloalkylové skupina znamená pyridinovou skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu a N-methylpiperazinovou skupinu), nebo kde nebo Rh a Rj společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, vytváří čtyřčlenný, pětičlenný, šestičlenný či sedmičlenný nasycený heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatom vybraný z atomu kyslíku, síry nebo dusíku, a je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
h) skupinu NRdRe, kde Rd a Re se nezávisle na sobě vyberou z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylové skupiny nebo skupiny obecného vzorce CORf, kde Rf znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo fenylovou skupinu, kde jsou alkylová skupina, cykloalkylové skupina a fenylová skupina v každém jednotlivém případě substituovány jednou či více z následujících skupin: atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný výše;
i) skupinu O(CH2)mRgř kde m je 2, 3, 4 nebo ··· ·· ···
261···..: : .· .: :
• · · · · · · ······· ·· · · ·
5 a Rg znamená hydroxyskupinu nebo skupinu NRdRe, kde Rd a Re mají význam definovaný výše; nebo Rg znamená skupinu CORa, kde Ra má význam popsaný výše a m je 1, 2, 3, 4 nebo 5;
j) nitroskupinu;
k) popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až
6 atomy uhlíku v alkylové části;
l) popřípadě substituovanou fenylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
m) kyanskupinu; nebo
o) alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována fenylovou skupinou, která je popřípadě substituována jednou či více z následujících skupin: alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu;
s podmínkou, že pokud:
skupiny Rlf R3, R4, R5 a Rg každá znamená atom vodíku potom R2 neznamená fenylovou skupinu, 2,4dimethylfenylovou skupinu nebo 2,4-dichlorfenylovou skupinu;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
73. Sloučeniny obecného vzorce I, kde
X znamená skupinu NR8; Ri znamená atom vodíku;
R2 znamená arylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu nebo pyrrolylovou skupinu, z nichž každá může být popřípadě substituována jednou nebo více z následujících skupin:
a) atomem halogenu;
b) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou či více z následujících:
«9 · ··· ··· ·· · ···· • · · · · ··· ···· ··· ·· · ·· ··· hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný níže;
c) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě susbstituovanou jednou či více z následujících: hydroxyskupinou, COOH, aminoskupinou NRhRj, nebo amidem CONRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný níže, s tou podmínkou, že tyto skupiny nejsou navázány na atom uhlíku navázaný na atom kyslíku alkoxyskupiny;
d) popřípadě substituovanou fenoxyskupinu;
e) hydroxyskupinu;
f) skupinu CORa, kde Ra znamená hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo Ra znamená skupinu NRbRc; kde
Rb a Rc nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo heterocyklylalkylovou skupinu s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části (přičemž heterocyklilová skupina znamená tetrahydrofuranylovou skupinu, furanylovou skupinu, 1,3benzodioxolovou skupinu, pyridylovou skupinu a thiofenylovou skupinu), kde jsou alkylová skupina, cykloalkylová skupina, fenylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části popřípadě substituovány jednou či více z následujících uvedených skupin: hydroxyskupinou, hyrdroxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, -0-alkylhydroxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a cykloalkylovou skupinou se 3 až 12 atomy uhlíku nebo aminoskupinou NRhRj;
kde Rh a Rj nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, heterocykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v heterocykloalkylové
4 · w··. :
• · 9 · · ♦ · · ···· ··· ·· · ·· ··· části a O až 6 atomy uhlíku v alkylové části (přičemž heterocykloalkylová skupina znamená tetrazolovou skupinu, pyridinovou skupinu, piperidinovou skupinu, pyrazinovou skupinu, imidazolovou skupinu, triazolovou skupinu, morfolinovou skupinu a piperazinovou skupinu), alkenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkoxylové tak v alkylové části, mono- nebo dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkylových částech, morfolinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrolidylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde fenylová část může být popřípadě substituována jednou či více skupinami vybranými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo Rh a Rj společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, vytváří čtyřčlenný, pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatom vybraný z atomu kyslíku, síry nebo dusíku, a je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo heterocyklickou skupinou;
nebo Rb a Rc společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, vytváří popřípadě substituovaný čtyřčlenný, pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh, přičemž zmíněný kruh popřípadě obsahuje jeden či více dalších heteroatomů vybraných ze skupiny sestávající z atomu kyslíku, dusíku a síry, a zmíněný kruh je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, ·· ···· ·♦ *··· ·· · • · · · · ··«·· • ···· ··· ······· ·· · ·· «·· pyridylovou skupinou, fenylalkylovou skupinou s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, kde fenylová porce je popřípadě substituována jednou či více částmi vybranými ze skupiny sestávající z atomu bromu, chloru, fluoru, jodu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;
g) skupinu NRdRe, kde Rd a Re se nezávisle na sobě vyberou z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, S (0)2 _fenylové skupiny, heterocykloalkylalkýlové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde heterocykloalkylová skupina je čtyřčlenný, pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný heterocyklický kruh, jehož jeden či více heteroatomů se zvolí ze skupiny sestávající z atomu kyslíku, síry nebo dusíku, nebo skupiny Rd a Re jsou každá nezávisle na sobě skupina CORf, kde Rf znamená atom vodíku, NRbRc, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkoxylových částech, monoalkylaminoalkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkoxylových částech a také v alkylové části, N,N-dialkylaminoalkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkoxylových částech a také v obou alkylových částech, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylovou skupinu, kde jsou každá alkoxyskupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenylová skupina popřípadě substituovány jednou či více z následujících skupin: atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoalkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkylových ·· ··«· ·· ···· ·· ·«« ·· ·»· . · · · · · · .···«·· ·· · ·· částech a v alkoxylové části, pyrrolidinovou skupinou, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný výše;
h) skupinu O(CH2)mRg, kde m je 2, 3, 4 nebo
5 a Rg znamená hydroxyskupinu nebo skupinu NRdRe, kde Rd a Re mají význam definovaný výše; nebo Rg znamená skupinu CORa, kde Ra má význam popsaný výše a m je 1, 2, 3, 4 nebo 5;
i) nitroskupinu
j) popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až
6 atomy uhlíku v alkylové části;
k) popřípadě substituovanou fenylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; nebo
l) kyanoskupinu;
m) alkenyloxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;
n) pyridyloxyskupinu nebo pyridylthioskupinu, kde pyridinový kruh je popřípadě substituován jednou či více z následujících: trifluormethylovou skupinou nebo nitroskupinou;
o) hydroxyamidinoskupinu;
p) aminomethylovou skupinu;
q) formamidomethylovou skupinu;
r) alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
s) fenylovou skupinu;
t) alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována fenylovou skupinou, která je dále popřípadě substituována jednou či více z následujících: alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu;
u) CHO skupinu;
v) dihydroxyboranovou skupinu;
w) tetrazolylovou skupinu;
• · φφφφ • Φ • φ Φ· ?66 :
φ · · · φ φ «φ • φ φφφφ φ φ . · φ φ φφφ φφφ • Φ φ ΦΦΦΦ· a R3, R4, R5 a Re znamenají nezávisle na sobě
a) atom vodíku;
b) atom halogenu;
c) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou či více z následujících vyčtených skupin: hydroxyskupinou, atomem halogenu, nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný níže;
d) alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou či více z následujících vyčtených skupin: hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný níže, s tou podmínkou, že tyto skupiny nejsou navázány na atom uhlíku, který je navázán na atom kyslíku alkoxyskupiny;
e) popřípadě substituovanou fenoxyskupinu;
f) hydroxyskupinu;
g) skupinu CORa, kde Ra znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
Ra znamená skupinu NRbRC/ kde Rb a Rc nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, kde jsou alkylová a fenylová skupina popřípadě substituovány jednou či více z následujících skupin: hydroxyskupinou nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, heterocykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části (přičemž heterocykloalkylové skupina znamená pyridinovou skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu a N-methylpiperazinovou skupinu), nebo kde nebo Rh a Rj společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, vytváří čtyřčlenný, pětičlenný, šestičlenný či sedmičlenný nasycený heterocyklický kruh, •w tni* «· » • · · · » ·· • · · · · · • t · « « to · • · · · · · • to Λ · to <· · který popřípadě obsahuje další heteroatom vybraný z atomu kyslíku, siry nebo dusíku, a je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
h) skupinu NRdRe, kde Rd a Re se nezávisle na sobě vyberou z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylová skupiny nebo skupiny obecného vzorce CORf, kde Rf znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo fenylovou skupinu, kde jsou alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenylová skupina v každém jednotlivém případě substituovány jednou či více z následujících skupin: atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný výše;
i) skupinu O(CH2)mRgř kde m je 2, 3, 4 nebo
5 a Rg znamená hydroxyskupinu nebo skupinu NRdRe, kde Rd a Re mají význam definovaný výše; nebo Rg znamená skupinu CORa, kde Ra má význam popsaný výše a m je 1, 2, 3, 4 nebo 5;
j) nitroskupinu;
k) popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až
6 atomy uhlíku v alkylové části;
l) popřípadě substituovanou fenylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
m) kyanskupinu; nebo
o) alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována fenylovou skupinou, která je popřípadě substituována jednou či více z následujících skupin: alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu;
¥* ΜΉ *»·· ·
2-[2-(diethylamino)ethyl]-Ν'-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]močovina;
N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-N-(2-morfolinethylmočovina;
N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-1-piperidinkarboxamid;
N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]-Ν'-[2-(dimethylamino) -1-methyethyl]močovina;
2-(diethylamino]-1-methylethyl-N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-
c]-3-pyrazolyl)fenyl]karbamat;
2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-ethyl-N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]karbamat;
2-(l-methyltetrahydro-lH-2-pyrrolyl)ethyl-N-[4-(1,4-dihydroinden [1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]karbamat;
2-methyl-2-propoxyethyl-N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]karbamat;
2-[2-(diaminoethyl](methyl)amino]ethyl-N-[4-(1,4-dihydroinden [1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]karbamat;
2-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]ethyl-N-[4-(1,4-dihydroinden [1, 2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]karbamat;
2- morfolinethyl-N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)- fenyl]karbamat;
2-(diethylamino)ethyl-N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]karbamat;
2- (N,N-diethylamino)-N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)acetamid;
N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)-2-(di— methylamino)acetamid;
N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)-2-(dipropylamino)acetamid;
4-(6-amino-l,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-N-[2-(N,N-diethylamino)ethyl]benzamid;
2-hydroxy-N-[3-(1-perhydroazepinyl)propyl]-5-(1,4-dihydroinden [1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-N-(2-morfolinethyl)anilin;
4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-N-(2-morfolinpropyl)anilin;
4-(1, 4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-N-(2-piperidinethyl)anilin;
4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-N-(2-piperidinpropyl)anilin;
4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-N-[2-(1-thiomorfilinyl)ethyl]anilin;
4-(1, 4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-N-[2-(1-thiomorfilinyl)propyl]anilin;
4-(1, 4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-N-[2-(1-piperazinyl)ethyl]anilin;
4-(1, 4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-N-[2-(1-piperazinyl)propyl]anilin;
4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-N-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethyl]anilin;
4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-N-[2-(4-methyl-l-piperazinyl)propyl]anilin;
N-[2-(N,N-diethylamino)ethyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)anilin;
N-[3-(N,N-diethylamino)propyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)anilin;
4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-N-[2-(N,N-dipropylamino)ethyl]anilin;
234
4-(1,4-dihydroinden [ 1,2-c] -^-^VrazcTÍyl*) -N- Γ3- (*fl* N-di propylamino)propyl]anilin;
4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-N-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]anilin;
4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-N-[3-(N,N-dimethylamino)propyl]anilin;
methyl-4-(6-acetamido-l,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazo lyl )benzoat;
N-(3-methoxypropyl-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl) benzamid;
4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-N-(4-nitrofenyl)benzamid;
N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)morfolinacetamid;
N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl) morfolinacetamid;
N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)piperidinacetamid;
N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)thiomorfolinacetamid;
N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[ 1,2-c]-6-pyrazolyl)-4-methyl-1-piperazinylacetamid;
N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)-1-piperazinylacetamid;
N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)-1-pyrrolidylacetamid;
2-hydroxy-N-[2-(1-perhydroazepinyl)ethyl]-5-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
2-hydroxy-N-[3-(1-homopiperazinyl)propyl]-5-(1,4-dihydroinden [1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
2-hydroxy-N-[2-(1-homopiperazinyl)ethyl]-5-(1,4-dihydroinden [1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
2-hydroxy-N- [3 - (1- thiomorf ©íbinyí) pbopy’1 ] -5*-·( 1 ,*4*-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
2-hydroxy-N-[2-(1-thiomorfolinyl)ethyl]-5-(1, 4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
• 9
233 ···· · · ···· ·· · • · · 9 9 9 · ·· ♦
9 9 99 9 9 9 9 ·· • · 9 9 · · ····
2-hydroxy-N-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)propyl]-5-(1,4-dihydroinden [ 1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
2-hydroxy-N-[2-(4-methyl-l-piperazinyl)ethyl]-5-(1,4-dihydroinden [1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
2-hydroxy-N-[3-(1-piperazinyl)propyl]-5-(1,4-dihydroinden [1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
2-hydroxy-N-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-5-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
2-hydroxy-N-(2-piperidinpropyl)-5-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
2-hydroxy-N-(2-piperidinethyl)-5-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
2-hydroxy-N-[3-(N,N-diisoproylamino)propyl]-5-(1,4-dihydroinden [1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
2-hydroxy-N-[3-(N,N-dipropylamino)propyl]-5-(1,4-dihydroinden [1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
2-hydroxy-N-[2-(N,N-isopropylamino)ethyl]-5-(1,4-dihydroinden [1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
2-hydroxy-N-[2-(N,N-dipropylamino)ethyl]-5-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
2-hydroxy-N-[3-(N,N-dimethylamino)propyl]-5-(1,4-dihydroinden [1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
2-hydroxy-N-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-5-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
2-hydroxy-N-[3-(1-pyrrolidyl)propyl]-5-(1,4-dihydroinden [1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[2-(N,N-diethylamino)ethyl]-5-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)hydroxybenzamid;
N-[3-(N,N-diethylamino)propyl]-5-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)hydroxybenzamid;
2-hydroxy-N-[2-(1-pyrrolidyl)ethyl]-5-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
2-hydroxy-N-(morfolinethyl)-5-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)benzamid;
232 • · ···· ·· · · · · • · · ·· ·««·· ···· · · · · · · • ··*·· · · · · • ···· · · · 2-hydroxy-N- (morf olinpropyTf-3‘- (1,4-di*hydróinJén [ 1,2-c]-6-pyrazolyl)benzamid;
2-ethyl-N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)butanamid;
N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)neopentanamid;
4,4-dimethyl-N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl) pentanamid;
N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)cyklohexankarboxamid;
trifluor-N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)acetamid;
pentafluor-N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)propanamid;
4(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)acetánilid;
2-methyl-N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)pentanamid;
2-methyl-N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)butanamid;
2,5-difluor-N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)benzylamid;
4-nitro-N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyra- zolyl)benzylamid;
2.3- difluor-N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)benzylamid;
2, 4-difluor-N- (3-fenyl-l, 4^ďjL]^ydřcď.titie3a [í ,*2rtLf^-pyrazolyl)benzylamid;
2- fluor-N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)- benzylamid;
2-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenoxy]acetamid;
. ,22ί... .*···· ·· • · · ·· · · · • ··· · · ** * : · » »···· · · · ♦ * ··♦ · · * 4 ' - (1, 4-dihydroinden [ 1,2-c] -3-ffyYázolýů) di ethyl aminoacetánilid;
4-(1H—[l]benzothien[3,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
2- methoxy-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenol;
2-chlor-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenol;
2-methoxy-5-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenol;
2- morfolinethyl-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzoat;
2-[3-(1, 4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenoxy]ethanol;
2-methoxyfenylovou skupinu, 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu, 3,4,5-trimethoxyfenylovou skupinu, 4-(3-morfolinopropoxy)fenylovou skupinu, 4-(2-morfolinoethoxy)fenylovou skupinu, 4-(3-karboxypropoxy)fenylovou skupinu, 4-karboxymethoxyfenylovou skupinu, 4-(3-karbamoylpropoxy)fenylovou skupinu, 4-karbamoylmethoxyfenylovou skupinu, 3-(3-morfolinpropoxy)fenylovou skupinu, 3—(2— -morfolinethoxy)fenylovou skupinu, 3-(3-karboxypropoxy)fenylovou skupinu, 4-karboxymethoxy)fenylovou skupinu, 3-(3-karbamoylpropoxy)fenylovou skupinu, 3-karbamoyl221
Φ · · · · · · w - methoxyfenylovou skupinu, éí>ýl©vou*«0Řupinu, 3-hydroxyfenylovou skupinu, 4-hydroxyfenylovou skupinu, 3-hydroxy-4-methoxyfenylovou skupinu, 4-hydroxy-3-methoxyfenylovou skupinu, 4-difluormethoxyfenylovou skupinu, 3-nitrofenylovou skupinu, 4-nitrofenylovou skupinu, 3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenylovou skupinu, 4-methylfenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 2-chlorfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 2,4-dichlorfenylovou skupinu, 2-chlor-5-nitrofenylovou skupinu, 4-fluor-2-chlorfenylovou skupinu, 4-methylthiofenylovou skupinu, 4-bifenylylovou skupinu, 3-fenoxyfenylovou skupinu, 4-fenoxyfenylovou skupinu, 4-benzyloxyfenylovou skupinu, 4-dimethylaminofenylovou skupinu, 4-diethylaminofenylovou skupinu, 4-methoxykarbonylfenylovou skupinu, 4-karbamoylfenylovou skupinu, 4-kyanfenylovou skupinu, 4-N-methylkarbamoylfenylovou skupinu, 4-N-fenylkarbamoylfenylovou skupinu,
4- acetamidofenylovou skupinu, 4-benzamidofenylovou skupinu, 4-karboxyfenylovou skupinu, 4-[N-(2-diethylaminoethyl)karbamoyl]fenylovou skupinu, 4-(1-propenyloxy)fenylovou skupinu, 3-(2-hydroxyethoxy)fenylovou skupinu, 3-(N-(2-diethylaminoethyl)karbamoylmethoxy)fenylovou skupinu, 3-[3-(N-(2-diethylaminoethyl)karbamoyl)propoxy]fenylovou skupinu, 4-(N-(2-diethylaminoethyl)karbamoylmethoxy)fenylovou skupinu, 4-[3-(N-(2-diethylaminoethyl)karbamoyl)propoxy]fenylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 5-[3, 5-bis(triflurmethyl)fenyl]-2-furylovou skupinu, 3-brom-2-thienylovou skupinu,
5- methoxy-2-furylovou skupinu, 5-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)-2-furylovou skupinu, 3-N-[(2-morfolinethyl)karbamoylmethoxy]fenylovou skupinu, 3-[3-(N-(2-morfolinethyl ) karbamoylpropoxy] fenylovou skupinu, 4-[N-(2-morfolinethyl)karbamoylmethoxy]fenylovou skupinu, 4-(morfolinacetamido)fenylovou skupinu a 4-[3-(N-(2-morfolinethyl)karbamoyl)propoxy]fenylovou skupinu.
222 ·· 4444 444444 • 4 4 · ··
4 4··· · * • 4 4 4 44
53. Sloučeniny podle 45·,·* kde
R5 a Rg znamenají s výhodou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu (obzvláště atom fluoru), popřípadě substituova nou nižší alkoxyskupinu (obzvláště methoxyskupinu, 3-mor folinpropoxyskupinu, 2-morfolinethoxyskupinu, 3-karboxy propoxyskupinu, karboxymethoxyskupinu, 2-karboxyethoxyskupinu, 2-karbamoylethoxyskupinu, 3-karbamoylpropoxyskupinu, 2-piperidinethoxyskupinu, 2-(1-piperazinyl) ethoxyskupinu, 2-(1-pyrrolidyl)ethoxyskupinu, 2-dimethylaminoethoxyskupinu, 2-(1-perhydro-l-thiazinyl)ethoxyskupinu, 3-piperidinpropoxyskupinu, 3-(1-piperazinyl) propoxyskupinu, 3-(1-pyrrolidyl)propoxyskupinu, 3-dimethylaminopropoxyskupinu, 3-(l-perhydro-4-thiazinyl)propoxyskupinu, karbamoylmethoxyskupinu, hydroxypropoxyskupinu, hydroxyethoxyskupinu, (3-morfolin)propoxyskupinu a (2-morfolin)ethoxyskupinu, amidoskupinu (obzvláště acetamidoskupinu a benzamidoskupinu), popřípadě substituovanou karbamoylovou skupinu (obzvláště karbamoylovou skupinu, N-methyl-karbamoylovou skupinu a N-fenylkarbamoylovou skupinu), karboxyskupinu, nitroskupinu a aminoskupinu.
54. Sloučeniny podle nároku 49, kde R3, R4, R5 a R6 znamenají následující skupiny: 6,7-dimethoxyskupinu, 6,7,8-trimethoxyskupinu, 6-fluorskupinu, 6-acetamidoskupinu, 7-methoxyskupinu, β-karbamoylovou skupinu, 6-(N-methylkarbamoylovou) skupinu, 6-(N-fenylkarbamoylovou) skupinu, (3-morfolin)propoxyskupinu a 2-morfolinethoxyskupinu .
55. Sloučenina vybraná z následujících:
2-karbamoylethoxyskupiny, karbamoylmethoxyskupiny, 3-karbamoylpropoxyskupiny, 2-piperidinethoxyskupiny, 2-(l-piperazinyl)ethoxyskupiny, 2(1-pyrrolidinyl)ethoxyskupiny, 2-dimethylaminoethoxyskupiny, 2-(perhydro-4-thiazinyl)ethoxyskupiny, 3-piperidinpropoxyskupiny, 3-(1-piperazinyl)propoxyskupiny, 3-(1-pyrrolidyl)propoxyskupiny, 3-di-methylaminopropoxyskupiny, 3-(perhydro-4thiazinyl)propoxyskupiny, nižší aklylové skupiny (obzvláště methylové skupiny), atomu halogenu (obzvláště atomu fluoru a chloru), arylové skupiny (obzvláště
220 • · · · • · · • · · fenylové skupiny) , hydroxyskup»in>y·,* ařyíoxyskuřiny’ (obzvláště fenoxyskupiny), aralkoxyskupiny (obzvláště benzyloxyskupiny), nižší dialkylaminoskupiny (obzvláště dimethylaminoskupiny), nižší polyhalogenalkylové skupiny, nižší polyhalogenalkoxyskupiny, (obzvláště difluormethoxyskupiny), nitroskupiny, kyanoskupiny, nižší alkylthioskupiny (obzvláště methylthioskupiny), karboxyskupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny (obzvláště methoxykarbonylové skupiny), amidoskupiny (obzvláště acetamidoskupiny a benzamidoskupiny) a popřípadě substituované karbamoylové skupiny (obzvláště karbamoylové skupiny, N-methylkarbamoylové skupiny, N-fenylkarbamoylové skupiny) nebo pyridyloxyskupiny nebo pyridylthioskupiny, kde je pyridylový kruh popřípadě substituován jednou nebo více z následujících dvou skupin: trifluormethylovou skupinou nebo nitroskupinou.
52. Sloučeniny podle nároku 49, kde
R2 znamená 4-pyridylovou skupinu, 2-formamidomethyl-4-pyridylovou skupinu, 2-aminomethyl-4-pyridylovou skupinu, 2-(hydroxyamidino)-4-pyridylovou skupinu, 2-karbamoyl-4-pyridylovou skupinu, 4-pyridyl-N-oxid, 2-chlor-4-pyridylovou skupinu, 2-kyan-4-pyridylovou skupinu, 5-methyl-2-furylovou skupinu, 5-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)-2-furylovou skupinu, fenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 3-methoxyfenylovou skupinu,
2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována, naftylovou skupinu a popřípadě mono-, di- a tri-substituovanou fenylovou skupinu, kde se substituenty vyberou z popřípadě substituované alkoxyskupiny (obzvláště z methoxyskupiny, 3-morfolinopropoxyskupiny, 2-morfolinoethoxyskupiny, 3-karboxypropoxyskupiny, karboxymethoxyskupiny, 2-karboxyethoxyskupiny,
2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována, naftylovou skupinu a popřípadě mono-, di- a tri-substituovanou fenylovou skupinu, kde se substituenty vyberou z popřípadě substituované alkoxyskupiny (obzvláště z methoxyskupiny, 3-morfolinopropoxyskupiny, 2-morfolinoethoxyskupiny, 3-karboxypropoxyskupiny, karboxymethoxyskupiny, 2-karboxyethoxyskupiny, 2-karbamoylethoxyskupiny, karbamoylmethoxyskupiny, 3-karbamoylpropoxyskupiny, 2-piperidinethoxyskupiny, 2-(l
-piperazinyl)ethoxyskupiny, 2(1-pyrrolidinyl)ethoxyskupiny, 2-dimethylaminoethoxyskupiny, 2-(perhydro-4-thiazinyl)ethoxyskupiny, 3-piperidinpropoxyskupiny, 3-(1-piperazinyl)propoxyskupiny, 3-(1-pyrrolidyl)propoxyskupiny, 3-di-methylaminopropoxyskupiny, 3-(perhydro-4thiazinyl)propoxyskupiny, nižší aklylové skupiny (obzvláště methylové skupiny), atomu halogenu (obzvláště atomu fluoru a chloru), arylové skupiny (obzvláště fenylové skupiny), hydroxyskupiny, aryloxyskupiny (obzvláště fenoxyskupiny), aralkoxyskupiny (obzvláště benzyloxyskupiny), nižší dialkylaminoskupiny (obzvláště dimethylaminoskupiny), nižší polyhalogenalkylové skupiny, nižší polyhalogenalkoxyskupiny, (obzvláště difluormethoxyskupiny), nitroskupiny, kyanoskupiny, nižší alkylthioskupiny (obzvláště methylthioskupiny), karboxyskupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny (obzvláště methoxykarbonylové skupiny), amidoskupiny (obzvláště acetamidoskupiny a benzamidoskupiny) a popřípadě substituované karbamoylové skupiny (obzvláště karbamoylové skupiny, N-methylkarbamoylové skupiny, N-fenylkarbamoylové skupiny) nebo pyridyloxyskupiny nebo pyridylthioskupiny, kde je pyridylový kruh popřípadě substituován jednou nebo více z následujících dvou skupin: trifluormethylovou skupinou nebo nitroskupinou.
214 • φ·· • φ φ·φ* »* Φφφφ
ΦΦ φφφ φ φ
46. Sloučeniny podle «iláiroku lide
R2 znamená 4-pyridylovou skupinu, 2-formamidomethyl-4-pyridylovou skupinu, 2-aminomethyl-4-pyridylovou skupinu, 2-(hydroxyamidino)-4-pyridylovou skupinu, 2-karbamoyl-4-pyridylovou skupinu, 4-pyridyl-N-oxid, 2-chlor-4-pyridylovou skupinu, 2-kyan-4-pyridylovou skupinu, 5-methyl-2-furylovou skupinu, 5-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)-2-furylovou skupinu, fenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 3-methoxyfenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu, 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu, 3,4,5-trimethoxyfenylovou skupinu, 4-(3-morfolinopropoxy)fenylovou skupinu, 4-(2-morfolinoethoxy)fenylovou skupinu, 4-(3-karboxypropoxy)fenylovou skupinu, 4-karboxymethoxyfenylovou skupinu, 4-(3-karbamoyl propoxy)fenylovou skupinu, 4-karbamoylmethoxyfenylovou skupinu, 3-(3-morfolinpropoxy)fenylovou skupinu, 3—(2— -morfolinethoxy)fenylovou skupinu, 3-(3-karboxypropoxy) fenylovou skupinu, 4-karboxymethoxy)fenylovou skupinu, 3-(3-karbamoylpropoxy)fenylovou skupinu, 3-karbamoylmethoxyfenylovou skupinu, 2-hydroxyfenylovou skupinu, 3-hydroxyfenylovou skupinu, 4-hydroxyfenylovou skupinu, 3-hydroxy-4-methoxyfenylovou skupinu, 4-hydroxy-3-methoxyfenylovou skupinu, 4-difluormethoxyfenylovou skupinu, 3-nitrofenylovou skupinu, 4-nitrofenylovou skupinu, 3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenylovou skupinu, 4-methylfenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 2-chlorfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 2,4-dichlorfenylovou skupinu, 2-chlor-5-nitrofenylovou skupinu, 4-fluor-2-chlorfenylovou skupinu, 4-methylthiofenylovou skupinu, 4-bifenylylovou skupinu, 3-fenoxyfenylovou skupinu, 4-fenoxyfenylovou skupinu, 4-benzyloxyfenylovou skupinu, 4-dimethylaminofenylovou skupinu, 4-diethylaminofenylovou skupinu, 4-methoxykarbonylfenylovou skupinu, 4-karbamoylfenylovou skupinu, 4-kyanfenylovou skupinu, 4-N-methylkarbamoylfenylovou skupinu, 4-N-fenylkarbamoylfenylovou skupinu,
215 • 9 ** 44·· »·· • e* ·· · · ··♦ • · ·· » · * »♦ · • 4·«·· 4>4·
4 -a četami do fenylovou skupinu^J.^í-Jjěnz^ijiíctof erfyj.b^í5>ii skupinu, 4-karboxyfenylovou skupinu, 4-[N-(2-diethylaminoethyl)karbamoyl]fenylovou skupinu, 4-(1-propenyloxy)fenylovou skupinu, 3-(2-hydroxyethoxy)fenylovou skupinu, 3-(N-(2-diethylaminoethyl)karbamoylmethoxy)fenylovou skupinu, 3-[3-(N-(2-diethylaminoethyl)karbamoyl)propoxy]fenylovou skupinu, 4-(N-(2-diethylaminoethyl)karbamoylmethoxy)fenylovou skupinu, 4-[3-(N-(2-diethylaminoethyl)karbamoyl)propoxy]fenylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 5-[3,5-bis(triflurmethyl)fenyl]-2-furylovou skupinu, 3-brom-2-thienylovou skupinu,
5-methoxy-2-furylovou skupinu, 5-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)-2-furylovou skupinu, 3-N-[(2-morfolinethyl)karbamoylmethoxy]fenylovou skupinu, 3-[3-(N-(2-morfolinethyl)karbamoylpropoxy]fenylovou skupinu, 4-[N-(2-morfolinethyl ) karbamoylmethoxy ] fenylovou skupinu, 4-(morfolinacetamido)fenylovou skupinu a 4-[3-(N-(2-morfolinethyl)karbamoyl)propoxy]fenylovou skupinu.
47. Sloučeniny podle nároku 43, kde R3, R4, R5 a R6 znamenají s výhodou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu (obzvláště atom fluoru), popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu (obzvláště methoxyskupinu, 3-morfolinpropoxyskupinu, 2-morfolinethoxyskupinu, 3-karboxypropoxyskupinu, karboxymethoxyskupinu, 2-karboxyethoxyskupinu, 2-karbamoylethoxyskupinu, 3-karbamoylpropoxyskupinu, 2-piperidinethoxyskupinu, 2-(1-piperazinyl)ethoxyskupinu, 2-(1-pyrrolidyl)ethoxyskupinu, 2-dimethylaminoethoxyskupinu, 2-(1-perhydro-l-thiazinyl)ethoxyskupinu, 3-piperidinpropoxyskupinu, 3-(1-piperazinyl)propoxyskupinu, 3-(1-pyrrolidyl)propoxyskupinu, 3-dimethylaminopropoxyskupinu, 3-(l-perhydro-4-thiazinyl)propoxyskupinu, karbamoylmethoxyskupinu, hydroxypropoxyskupinu, hydroxyethoxyskupinu, (3-morfolin)propoxyskupinu a (2-morfolin)ethoxyskupinu, amidoskupinu (obzvláště acetamidoskupinu a benzamidoskupinu), popřípadě
216
.... ,··.···: .··. .:
......... j • · · · · : :
substituovanou karbamoylovou.Ískup5.nu*»<bt>zvláště ··· karbamoylovou skupinu, N-methyl-karbamoylovou skupinu a N-fenylkarbamoylovou skupinu), karboxyskupinu, nitroskupinu a aminoskupinu.
48. Sloučeniny podle nároku 43, kde R3, R4, R5 a R6 znamenají následující skupiny: 6,7-dimethoxyskupinu,
6,7,8-trimethoxyskupinu, 6-fluorskupinu, 6-acetamidoskupinu, 7-methoxyskupinu, β-karbamoylovou skupinu, 6-(N-methylkarbamoylovou) skupinu, 6-(N-fenylkarbamoylovou) skupinu, (3-morfolin)propoxyskupinu a 2-morfolinethoxyskupinu.
49. sloučeniny obecného vzorce I, kde
X znamená
a) substituovanou methylenovou skupinu;
b) karbonylovou skupinu;
c) atom kyslíku;
d) skupinu -C=NOR7, kde R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až
4 atomy uhlíku;
e) skupinu NR8, kde R8 znamená atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinu;
f) Skupinu (CH2) nr kde n je 1, 2 nebo 3, nebo
g) skupinu S(0)p, kde p je 0, 1 nebo 2;
Ri znamená atom vodíku;
R2 znamená arylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu nebo pyrrolylovou skupinu, z nichž každá může být popřípadě substituována; R3, R4, R5 a Rg znamenají nezávisle na sobě
a)atom vodíku;
b) atom halogenu;
217
c)alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou či více z následujících vyčtených skupin: hydroxyskupinou, atomem halogenu, nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný n i ž e ;
d) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou či více z následujících vyčtených skupin: hydroxyskupinou, nebo aminoskupinou NRhRj kde Rh a Rj mají význam definovaný níže, s tou podmínkou, že tyto skupiny nejsou navázány na atom uhlíku, který je navázán na atom kyslíku alkoxyskupiny; nebo na atom halogenu,
e) popřípadě substituovanou fenoxyskupinu;
f) hydroxyskupinu;
g) skupinu CORa, kde Ra znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
Ra znamená skupinu NRbRc, kde Rb a Rc nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, kde jsou alkylová a fenylová skupina popřípadě substituovány jednou či více z následujících uvedených skupin: hydroxyskupinou nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo kde Rh a Rj společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, vytváří pětičlenný, šestičlenný či sedmičlenný nasycený heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatom vybraný z atomu kyslíku, síry nebo dusíku, a je popřípadě substituován alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
h) skupinu NRdRe, kde Rd a Re se nezávisle na sobě vyberou z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylové skupiny nebo skupiny CORf, kde Rf znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, kde jsou alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenylová skupina v každém
218 • ····· ...
jednotlivém případě substituí^yáuy* jetisibii či více·· z následujících skupin: hydroxyskupinou nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný výše;
i) skupinu O(CH2)mRgř kde m je 2, 3, 4 nebo 5 a Rg znamená hydroxyskupinu nebo skupinu NRdRe, kde Rd a Re mají význam definovaný výše; nebo Rg znamená skupinu CORa, kde Ra má význam popsaný výše a m je 1, 2, 3, 4 nebo 5;
j) nitroskupinu
k) popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
l) popřípadě substituovanou fenylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; nebo
o) alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována fenylovou skupinou, která je dále substituována jednou či více z následujících skupin: alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu, s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin R3, R4, R5 a R6 nebo substituent skupiny R2 znamená jednu z následujících:
a) skupinu O(CH2)mRg/ kde m je 2, 3, 4 nebo 5 a Rg znamená hydroxyskupinu nebo skupinu NRdRe, kde Rd a Remají význam definovaný výše; nebo Rg znamená skupinu CORa, kde Ra má význam definovaný výše a m je 1, 2, 3, 4 nebo 5;
b) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou jednou či více z následujících: hydroxyskupinou nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rha Rj mají význam definovaný výše;
c) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě susbstituovanou jednou či více z následujících: hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný výše, s tou podmínkou, že tyto skupiny nejsou navázány na atom uhlíku
219 navázaný na atom kyslíku alkoLyskupin^»,* řiebo’rrá srřom halogenu; .....
d) skupinu CORa, kde Ra znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo Ra znamená skupinu NRbRc, kde Rb a Rc mají význam definovaný výše;
e) skupinu NRdRe, kde Rd a Remají význam definovaný výše a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
50. Sloučeniny podle nároku 49, kde R2 znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, popřípadě thienylovou skupinu, popřípadě substituovanou pyridylovou skupinu, popřípadě substituovanou furylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou pyrrolylovou skupinu.
51. Sloučeniny podle nároku 49, kde
R2 znamená 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu,
2-thienylovou skup5.aw»«*3-bhlehylo^A®ú Skupinu,
2) pokud X znamená methylenovou skupinu, Ri je atom vodíku a dvě ze skupin R3, R4, R5 a Rg jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu s atomovou hmotností přibližně 19 až 36, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylová skupina a dvě další z těchto skupin znamenají atom vodíku, potom skupina R2 není thienylová skupina, furylová skupina, pyrrolylová skupina, pyridylová skupina, z nichž každá je nesubstituovaná, nebo není fenylová skupina se dvěma či méně substituenty, kde substituenty jsou atom halogenu s atomovou hmotností přibližně 19 až 36, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylová skupina; a
2-pyrrolylová skupina, pyridylová skupina, 2-thienylová skupina, 3-thienylová skupina, fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná alkylovou skupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku, atom halogenu, nižší alkoxyskupina, hydroxylová skupina nebo aminoskupina;
2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována, naftylovou skupinu a popřípadě mono-, di- a tri-substituovanou fenylovou skupinu, kde se substituenty vyberou z popřípadě substituované alkoxyskupiny (obzvláště z methoxyskupiny, 3-morfolinopropoxyskupiny, 2-morfolinoethoxyskupiny, 3-karboxypropoxyskupiny, karboxymethoxyskupiny, 2-karboxyethoxyskupiny, 2-karbamoylethoxyskupiny, karbamoylmethoxyskupiny, 3-karbamoylpropoxyskupiny, 2-piperidinethoxyskupiny, 2-(l-piperazinyl)ethoxyskupiny, 2(1-pyrrolidinyl)ethoxyskupiny, 2-dimethylaminoethoxyskupiny, 2-(perhydro-4- ·· • · « «· ···
-thiazinyl) ethoxyskupiny, 3-pitfětT’dinpropoxyskupiny, 3-(1-piperazinyl)propoxyskupiny, 3-(1-pyrrolidyl)propoxyskupiny, 3-di-methylaminopropoxyskupiny, 3-(perhydro-4thiazinyl)propoxyskupiny, nižší aklylové skupiny (obzvláště methylové skupiny), atomu halogenu (obzvláště atomu fluoru a chloru), arylové skupiny (obzvláště fenylové skupiny), hydroxyskupiny, aryloxyskupiny (obzvláště fenoxyskupiny), aralkoxyskupiny (obzvláště benzyloxyskupiny), nižší dialkylaminoskupiny (obzvláště dimethylaminoskupiny), nižší polyhalogenalkylové skupiny, nižší polyhalogenalkoxyskupiny, (obzvláště difluormethoxyskupiny), nitroskupiny, kyanoskupiny, nižší alkylthioskupiny (obzvláště methylthioskupiny) , karboxyskupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny (obzvláště methoxykarbonylové skupiny), amidoskupiny (obzvláště acetamidoskupiny a benzamidoskupiny) a popřípadě substituované karbamoylové skupiny (obzvláště karbamoylové skupiny, N-methylkarbamoylové skupiny, N-fenylkarbamoylové skupiny) nebo pyridyloxyskupiny nebo pyridylthioskupiny, kde je pyridylový kruh popřípadě substituován jednou nebo více z následujících dvou skupin: trifluormethylovou skupinou nebo nitroskupinou.
34. Sloučeniny podle nároku 31 kde R2 znamená R2 znamená 4-pyridylovou skupinu, 2-formamidomethyl-4-pyridylovou skupinu, 2-aminomethyl-4-pyridylovou skupinu, 2-(hydroxyamidino)-4-pyridylovou skupinu, 2-karbamoyl-4-pyridylovou skupinu, 4-pyridyl-N-oxid, 2-chlor-4-pyridylovou skupinu, 2-kyan-4-pyridylovou skupinu, 5-methyl-2-furylovou skupinu, 5-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)-2-furylovou skupinu, fenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 3-methoxyfenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu, 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu, 3,4,5-trimethoxyfenylovou skupinu, 4-(3-morfolinopropoxy)fenylovou skupinu, 4-(2-morfolinoethoxy)fenylovou skupinu, 4-(3-karboxypropoxy)fenylovou skupinu, 4-kar2θ.5.... .· -··· .··. .:
·* * :.ζ : ··· boxymethoxyfenylovou skupinu, 4-*f3-Karbamoylpropoxy) fenylovou skupinu, 4-karbamoylmethoxyfenylovou skupinu,
2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována, naftylovou skupinu a popřípadě mono-, di- a tri-substituovanou fenylovou skupinu, kde se substituenty vyberou z popřípadě substituované alkoxyskupiny (obzvláště z methoxyskupiny, 3-morfolinopropoxyskupiny, 2-morfolinoethoxyskupiny, 3-karboxypropoxyskupiny, karboxymethoxyskupiny, 2-karboxyethoxyskupiny, 2-karbamoylethoxyskupiny, karbamoylmethoxyskupiny, 3-karbamoylpropoxyskupiny, 2-piperidinethoxyskupiny, 2—(l— -piperazinyl)ethoxyskupiny, 2(1-pyrrolidinyl)ethoxy200 ··
9 9
9 9 ·· ·«· · •9 9
9 9 99
9...
• 9 9 9 9 99 skupiny, ž-dimethylaminoethoxysktfpíft*/, 2-Tpďrhydfb-tf·
-thiazinyl)ethoxyskupiny, 3-piperidinpropoxyskupiny, 3-(1-piperazinyl)propoxyskupiny, 3-(1-pyrrolidyl)propoxyskupiny, 3-di-methylaminopropoxyskupiny, 3-(perhydro-4thiazinyl)propoxyskupiny, nižší aklylové skupiny (obzvláště methylové skupiny), atomu halogenu (obzvláště atomu fluoru a chloru), arylové skupiny (obzvláště fenylové skupiny), hydroxyskupiny, aryloxyskupiny (obzvláště fenoxyskupiny), aralkoxyskupiny (obzvláště benzyloxyskupiny), nižší dialkylaminoskupiny (obzvláště dimethylaminoskupiny), nižší polyhalogenalkylové skupiny, nižší polyhalogenalkoxyskupiny, (obzvláště difluormethoxyskupiny), nitroskupiny, kyanoskupiny, nižší alkylthioskupiny (obzvláště methylthioskupiny), karboxyskupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny (obzvláště methoxykarbonylové skupiny), amidoskupiny (obzvláště acetamidoskupiny a benzamidoskupiny) a popřípadě substituované karbamoylové skupiny (obzvláště karbamoylové skupiny, N-methylkarbamoylové skupiny, N-fenylkarbamoylové skupiny) nebo pyridyloxyskupiny nebo pyridylthioskupiny, kde je pyridylový kruh popřípadě substituován jednou nebo více z následujících dvou skupin: trifluormethylovou skupinou nebo nitroskupinou.
28. Sloučeniny podle nároku 25, kde R2 znamená R2 znamená 4-pyridylovou skupinu, 2-formamidomethyl-4-pyridylovou skupinu, 2-aminomethyl-4-pyridylovou skupinu, 2-(hydroxyamidino)-4-pyridylovou skupinu, 2-karbamoyl-4-pyridylovou skupinu, 4-pyridyl-N-oxid, 2-chlor-4-pyridylovou skupinu, 2-kyan-4-pyridylovou skupinu, 5-methyl-2-furylovou skupinu, 5-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)-2-furylovou skupinu, fenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 3-methoxyfenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu, 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu, 3,4,5-trimethoxyfenylovou skupinu, 4-(3-morfolinopropoxy)fenylovou skupinu, 4-(2-morfolinoethoxy)fenylovou
20ζ.....
• φ ♦ • ΦΦΦ φ ·
Φ · ♦ · · ♦ φφ · φ* • ΦΦΦ φφφ φφ · ·· φφφ skupinu, 4-(3-karboxypropoxy)fenylovou skupinu, 4-kar boxymethoxyfenylovou skupinu, 4-(3-karbamoylpropoxy)fenylovou skupinu, 4-karbamoylmethoxyfenylovou skupinu,
2-pipafaidinetňoxyskupiny,
-piperazinyl)ethoxyskupiny, 2(1-pyrrolidinyl)ethoxy skupiny, 2-dimethylaminoethoxyskupiny, 2-(perhydro-4-thiazinyl)ethoxyskupiny, 3-piperidinpropoxyskupiny, 3-(1-piperazinyl)propoxyskupiny, 3-(1-pyrrolidyl)propoxy skupiny, 3-di-methylaminopropoxyskupiny, 3-(perhydro-4thiazinyl)propoxyskupiny, nižší aklylové skupiny (obzvláště methylové skupiny), atomu halogenu (obzvláště atomu fluoru a chloru), arylové skupiny (obzvláště fenylové skupiny), hydroxyskupiny, aryloxyskupiny (obzvláště fenoxyskupiny), aralkoxyskupiny (obzvláště benzyloxyskupiny), nižší dialkylaminoskupiny (obzvláště dimethylaminoskupiny), nižší polyhalogenalkylové skupiny, nižší polyhalogenalkoxyskupiny, (obzvláště difluormethoxyskupiny), nitroskupiny, kyanoskupiny, nižší alkylthioskupiny (obzvláště methylthioskupiny), karboxyskupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny (obzvláště methoxykarbonylové skupiny), amidoskupiny (obzvláště acetamidoskupiny a benzamidoskupiny) a popřípadě substituované karbamoylové skupiny (obzvláště karbamoylové skupiny, N-methylkarbamoylové skupiny, N-fenylkarbamoylové skupiny) nebo pyridyloxyskupiny nebo pyridylthioskupiny, kde je pyridylový kruh popřípadě substituován jednou nebo více z následujících dvou skupin: trifluormethylovou skupinou nebo nitroskupinou.
22. Sloučeniny podle nároku 19, kde R2 znamená R2 znamená 4-pyridylovou skupinu, 2-formamidomethyl-4-pyridylovou skupinu, 2-aminomethyl-4-pyridylovou skupinu, 2-(hydroxyamidino)-4-pyridylovou skupinu, 2-karbamoyl-4-pyridylovou skupinu, 4-pyridyl-N-oxid, 2-chlor-4-pyridylovou skupinu, 2-kyan-4-pyridylovou skupinu, 5-methyl-2-furylovou skupinu, 5-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)-2-furylovou skupinu, fenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 3-methoxyfenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu, 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu, 3,4,5197
4' · · · ··· • ♦ ·· · • ···« · • · · · ·
4 r f o l*i n Óp r optix y )*• ·· ·
-trimethoxyfenylovou skupinu, fenylovou skupinu, 4-(2-morfolinoethoxy)fenylovou skupinu, 4-(3-karboxypropoxy)fenylovou skupinu, 4-karboxymethoxyfenylovou skupinu, 4-(3-karbamoylpropoxy)fenylovou skupinu, 4-karbamoylmethoxyfenylovou skupinu,
2-(l- • ·· ·
-karbamoylpropoxyskupiny,
2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována, naftylovou skupinu a popřípadě mono-, di- a tri-substituovanou fenylovou skupinu, kde se substituenty vyberou z popřípadě substituované alkoxyskupiny (obzvláště z methoxyskupiny, 3-morfolinopropoxyskupiny, 2-morfolinoethoxyskupiny, 3-karboxypropoxyskupiny, karboxymethoxyskupiny, 2-karboxyethoxyskupiny, 2-karbamoylethoxyskupiny, karbamoylmethoxyskupiny, 3196
- (2-diethylaminoethyl) karbamoyl^jfopóxy^řénylovcna* ··· skupinu, 2-furylovou skupinu, 5-[3,5-bis(triflurmethyl)fenyl]-2-furylovou skupinu, 3-brom-2-thienylovou skupinu,
5-methoxy-2-furylovou skupinu, 5-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)-2-furylovou skupinu, 3-N-[(2-morfolinethyl)karbamoylmethoxy]fenylovou skupinu, 3-[3-(N-(2-morfolinethyl )karbamoylpropoxy]fenylovou skupinu, 4-[N-(2-morfolinethyl )karbamoylmethoxy]fenylovou skupinu, 4-(morfolinacetamido)fenylovou skupinu a 4-[3-(N-(2-morfolinethyl)karbamoyl)propoxy]fenylovou skupinu.
17. Sloučeniny podle nároku 13, kde R3, R4, R5 a R6 znamenají s výhodou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu (obzvláště atom fluoru), popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu (obzvláště methoxyskupinu, 3-morfolinpropoxyskupinu, 2-morfolinethoxyskupinu, 3-karboxypropoxyskupínu, karboxymethoxyskupinu, 2-karboxyethoxyskupínu, 2-karbamoylethoxyskupinu, 3-karbamoylpropoxyskupínu, 2-piperidinethoxyskupinu, 2-(1-piperazinyl)ethoxyskupinu, 2-(1-pyrrolidyl)ethoxyskupinu, 2-dimethylaminoethoxyskupinu, 2-(1-perhydro-l-thiazinyl)ethoxyskupinu, 3-piperidinpropoxyskupinu, 3-(1-piperazinyl)propoxyskupinu, 3-(1-pyrrolidyl)propoxyskupinu, 3-dimethylaminopropoxyskupinu, 3-(l-perhydro-4-thiazinyl)propoxyskupinu, karbamoylmethoxyskupinu, hydroxypropoxyskupinu, hydroxyethoxyskupinu, (3-morfolin)propoxyskupinu a (2-morfolin)ethoxyskupinu, amidoskupinu (obzvláště acetamidoskupinu a benzamidoskupinu), popřípadě substituovanou karbamoylovou skupinu (obzvláště karbamoylovou skupinu, N-methyl-karbamoylovou skupinu a N-fenylkarbamoylovou skupinu), karboxyskupinu, nitroskupinu a aminoskupinu.
18. Sloučeniny podle nároku 13, kde R3, R4, R5 a R6 znamenají následující skupiny: 6,7-dimethoxyskupinu,
6,7,8-trimethoxyskupinu, 6-fluorskupinu, 6-acetamido195 skupinu, 7-methoxyskupinu, • ····· · · ’
6-kasbanw>^lo^aú tkupl^u,· δ- (N-methylkarbamoylovou) skupinu, 6-(N-fenylkarbamoylovou) skupinu, (3-morfolin)propoxyskupinu a 2-morfolinethoxy skupinu.
19. Sloučeniny obecného vzorce I, kde
X znamená atom kyslíku;
Ri znamená atom vodíku;
R2 znamená arylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu nebo pyrrolylovou skupinu, z nichž každá může být popřípadě substituována; a skupiny R3, R4, R5 a R6 mají význam popsaný výše;
s podmínkou, že pokud ze skupin Rx, R3, R4, R5 a Rg každá znamená atom vodíku, potom R2 neznamená fenylovou skupinu, 2,4-dimethylfenylovou skupinu nebo 2,4dichlorfenylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
20. Sloučeniny podle nároku 19, kde R2 znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, popřípadě thienylovou skupinu, popřípadě substituovanou pyridylovou skupinu, popřípadě substituovanou furylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou pyrrolylovou skupinu.
21. Sloučeniny podle nároku 19, kde
R2 znamená 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu,
2-karbamoylethoxyskupiny, karbamoylmethoxyskupiny, 3-karbamoylpropoxyskupiny, 2-piperidinethoxyskupiny, 2—(l— -piperazinyl)ethoxyskupiny, 2(1-pyrrolidinyl)ethoxyskupiny, 2-dimethylaminoethoxyskupiny, 2-(perhydro-4-thiazinyl)ethoxyskupiny, 3-piperidinpropoxyskupiny, 3-(1-piperazinyl)propoxyskupiny, 3-(1-pyrrolidyl)propoxyskupiny, 3-di-methylaminopropoxyskupiny, 3-(perhydro-4thiazinyl)propoxyskupiny, nižší aklylové skupiny (obzvláště methylové skupiny), atomu halogenu (obzvláště atomu fluoru a chloru), arylové skupiny (obzvláště fenylové skupiny), hydroxyskupiny, aryloxyskupiny (obzvláště fenoxyskupiny), aralkoxyskupiny (obzvláště benzyloxyskupiny), nižší dialkylaminoskupiny (obzvláště dimethylaminoskupiny), nižší polyhalogenalkylové skupiny, nižší polyhalogenalkoxyskupiny, (obzvláště difluormethoxyskupiny) , nitroskupiny, kyanoskupiny, nižší, alkylthioskupiny (obzvláště methylthioskupiny), karboxyskupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny (obzvláště methoxykarbonylové skupiny), amidoskupiny (obzvláště acetamidoskupiny a benzamidoskupiny) a popřípadě substituované karbamoylové skupiny (obzvláště karbamoylové skupiny, N-methylkarbamoylové skupiny, N-fenylkarbamoylové skupiny) nebo pyridyloxyskupiny nebo pyridylthioskupiny, kde je pyridylový kruh popřípadě substituován jednou nebo více z následujících dvou skupin: trifluormethylovou skupinou nebo nitroskupinou.
16. Sloučeniny podle nároku 13, kde
R2 znamená 4-pyridylovou skupinu, 2-formamidomethyl-4pyridylovou skupinu, 2-aminomethyl-4-pyridylovou skupinu, 2-(hydroxyamidino)-4-pyridylovou skupinu, 2-karbamoyl-4-pyridylovou skupinu, 4-pyridyl-N-oxid, 2-chlor-4-pyridylovou skupinu, 2-kyan-4-pyridylovou skupinu, 5-methyl-2-furylovou skupinu, 5-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)-2-furylovou skupinu, fenylovou skupinu, 4-methoxy193 • · ···· · · ···· ·· · ··· ·· · · · ·· • · ·· ·· · · · · • ····« ··· · fenylovou skupinu, 3-methoxyf eny^gy^in s%ypiiru, *2s-ínathoxyfenylovou skupinu, 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu, 3,4,5-trimethoxyfenylovou skupinu, 4-(3-morfolinopropoxy)fenylovou skupinu, 4-(2-morfolinoethoxy)fenylovou skupinu, 4-(3-karboxypropoxy)fenylovou skupinu, 4-karboxymethoxyfenylovou skupinu, 4-(3-karbamoylpropoxy)fenylovou skupinu, 4-karbamoylmethoxyfenylovou skupinu,
2,4-di-chlorfenylovou skupinu;
nebo jeji farmaceuticky přijatelné soli.
14. Sloučeniny podle nároku 13, kde R2 znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, naftylovou
191a • « · 4 4 ♦ ·· • 4 · 4 · · ♦ 4 44 • » 4 · · · ·4 •444 ·· ·44 444 4·444· skupinu, popřípadě thienylovou skupinu, popřípadě substituovanou pyridylovou skupinu, popřípadě substituovanou furylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou pyrrolylovou skupinu.
15. Sloučeniny podle nároku 13, kde
R2 znamená 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována, naftylovou skupinu a popřípadě mono-, di- a tri-substituovanou fenylovou skupinu, kde se substituenty vyberou z popřípadě substituované alkoxyskupiny (obzvláště z methoxyskupiny, 3-morfolinopropoxyskupiny, 2-morfolinoethoxyskupiny, 3-karboxypropoxy192 ·· · · · · ·· ···· ·· ♦ ··· ·· ····· ···· ·· ♦ · · · • ····· ··· · skupiny, karboxymethoxyskupiny, •&»ke»rbo»yét?ioxy*3>kupiPiy,
2. Použití podle nároku 1, sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro inhibici aktivity proteinkinázy, kterou je tyrozinkináza.
3) pokud X znamená karbonylovou skupinu, skupina R2 je fenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina nebo 4methoxyfenylová skupina, potom R3, R4, R5 a Rg nejsou trifluormethylová skupina; a
4) pokud X znamená karbonylovou skupinu, skupina R2 je fenylová skupina, R3 je atom bromu, R4 je hydroxyskupina a R5 je methoxyskupina, potom Rg není atom vodíku;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
76. Sloučeniny obecného vzorce I, kde
X znamená skupinu CH2)n kde n je 1, 2 nebo 3;
282 • · · · · •· · ♦· ·
Ri znamená atom vodíku;
R2 znamená arylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu nebo pyrrolylovou skupinu, z nichž každá může být popřípadě substituována jednou nebo více z následujících skupin:
a) atomem halogenu;
b) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou či více z následujících: hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný níže;
c) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě susbstituovanou jednou či více z následujících: hydroxyskupinou, COOH, aminoskupinou NRhRj, nebo amidem CONRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný níže, s tou podmínkou, že tyto skupiny nejsou navázány na atom uhlíku navázaný na atom kyslíku alkoxyskupiny;
d) popřípadě substituovanou fenoxyskupinu;
e) hydroxyskupinu;
f) skupinu CORa, kde Ra znamená hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo Ra znamená skupinu NRbRc; kde
Rb a Rc nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo heterocyklylalkylovou skupinu s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části (přičemž heterocyklilová skupina znamená tetrahydrofuranylovou skupinu, furanylovou skupinu, 1,3benzodioxolovou skupinu, pyridylovou skupinu a thiofenylovou skupinu), kde jsou alkylová skupina, cykloalkylová skupina, fenylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části popřípadě substituovány jednou či více z následujících uvedených skupin: hydroxyskupinou, hyrdroxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,
283 alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, -0-alkylhydroxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a cykloalkylovou skupinou se 3 až 12 atomy uhlíku nebo aminoskupinou NRhRj,· kde Rha Rj nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, heterocykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části (přičemž heterocykloalkylové skupina znamená tetrazolovou skupinu, pyridinovou skupinu, piperidinovou skupinu, pyrazinovou skupinu, imidazolovou skupinu, triazolovou skupinu, morfolinovou skupinu a piperazinovou skupinu) , alkenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkoxylové tak v alkylové části, mono- nebo dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkylových částech, morfolinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrolidylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde fenylová část může být popřípadě substituována jednou či více skupinami vybranými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo Rh a Rj společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, vytváří čtyřčlenný, pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatom vybraný z atomu kyslíku, síry nebo dusíku, a • ·· · • ·
284 .· ···. .: : .: :
• · · · * · ♦ »<····· · * * ·· je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo heterocyklickou skupinou;
nebo Rb a Rc společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, vytváří popřípadě substituovaný čtyřčlenný, pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh, přičemž zmíněný kruh popřípadě obsahuje jeden či více dalších heteroatomů vybraných ze skupiny sestávající z atomu kyslíku, dusíku a síry, a zmíněný kruh je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, pyridylovou skupinou, fenylalkylovou skupinou s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, kde fenylová porce je popřípadě substituována jednou či více částmi vybranými ze skupiny sestávající z atomu bromu, chloru, fluoru, jodu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;
g) skupinu NRdRe, kde Rd a Re se nezávisle na sobě vyberou z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, S(0)2-fenylové skupiny, heterocykloalkylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde heterocykloalkylové skupina je čtyřčlenný, pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný heterocyklický kruh, jehož jeden či více heteroatomů se zvolí ze skupiny sestávající z atomu kyslíku, síry nebo dusíku, nebo skupiny Rd a Re jsou každá nezávisle na sobě skupina CORf, kde Rf znamená atom vodíku, NRbRc, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkoxylových částech, monoalkylaminoalkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkoxylových částech a také v alkylové části, N,N-dialkylaminoalkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkoxylových částech a také v obou alkylových částech, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku,
285 cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylovou skupinu, kde jsou každá alkoxyskupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenylová skupina popřípadě substituovány jednou či více z následujících skupin: atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoalkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkylových částech a v alkoxylové části, pyrrolidinovou skupinou, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný výše;
h) skupinu O(CH2)mRg, kde m je 2, 3, 4 nebo
5 a Rg znamená hydroxyskupinu nebo skupinu NRdRe, kde Rd a Re mají význam definovaný výše; nebo Rg znamená skupinu CORa, kde Ra má význam popsaný výše amjel, 2, 3, 4 nebo 5;
i) nitroskupinu
j) popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až
6 atomy uhlíku v alkylové části;
k) popřípadě substituovanou fenylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; nebo
l) kyanoskupinu;
m) alkenyloxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;
n) pyridyloxyskupinu nebo pyridylthioskupinu, kde pyridinový kruh je popřípadě substituován jednou či více z následujících: trifluormethylovou skupinou nebo nitroskupinou;
o) hydroxyamidinoskupinu;
p) aminomethylovou skupinu;
q) formamidomethylovou skupinu;
r) alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
s) fenylovou skupinu;
t) alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo <·· ·· ··· · • · · ♦ · ·
286 · I í ·’ · ϊ « alkinylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována fenylovou skupinou, která je dále popřípadě substituována jednou či více z následujících: alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu;
u) CHO skupinu;
v) dihydroxyboranovou skupinu;
w) tetrazolylovou skupinu;
a R3, R4, R5 a R6 znamenají nezávisle na sobě
a) atom vodíku;
b) atom halogenu;
c) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou či více z následujících vyčtených skupin: hydroxyskupinou, atomem halogenu, nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný níže;
d) alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou či více z následujících vyčtených skupin: hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný níže, s tou podmínkou, že tyto skupiny nejsou navázány na atom uhlíku, který je navázán na atom kyslíku alkoxyskupiny;
e) popřípadě substituovanou fenoxyskupinu;
f) hydroxyskupinu;
g) skupinu CORa, kde Ra znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
Ra znamená skupinu NRbRC/· kde Rb a Rc nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, kde jsou alkylová a fenylová skupina popřípadě substituovány jednou či více z následujících skupin: hydroxyskupinou nebo aminoskupinou NRhRj, • ♦· ♦
287 kde Rh a Rj nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, heterocykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části (přičemž heterocykloalkylová skupina znamená pyridinovou skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu a N-methylpiperazinovou skupinu), nebo kde nebo Rh a Rj společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, vytváří čtyřčlenný, pětičlenný, šestičlenný či sedmičlenný nasycený heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatom vybraný z atomu kyslíku, síry nebo dusíku, a je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
h) skupinu NRdRe, kde Rd a Re se nezávisle na sobě vyberou z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, fénylová skupiny nebo skupiny obecného vzorce CORf, kde Rf znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo fenylovou skupinu, kde jsou alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fénylová skupina v každém jednotlivém případě substituovány jednou či více z následujících skupin: atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo aminoskupinou NRhRj, kde Rh a Rj mají význam definovaný výše;
i) skupinu O(CH2)mRg, kde m je 2, 3, 4 nebo
5 a Rg znamená hydroxyskupinu nebo skupinu NRdRe, kde Rd a Re mají význam definovaný výše; nebo Rg znamená skupinu CORa, kde Ra má význam popsaný výše a m je 1, 2, 3, 4 nebo 5;
j) nitroskupinu;
k) popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až
6 atomy uhlíku v alkylové části;
l) popřípadě substituovanou fenylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
• · 4 44 4 •·· 4 4 · · ·♦
288 « · · · 4 *· ···· ··· 44 4 4·4
m) kyanskupinu; nebo
o) alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována fenylovou skupinou, která je popřípadě substituována jednou či více z následujících skupin: alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu;
s podmínkou, že pokud:
X znamená skupinu (CH2)n, kde n je 1, 2 nebo 3, skupina Rx znamená atom vodíku a dvě ze skupin R3, R4, R5 a Rg jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu s atomovou hmotností přibližně 19 až 36, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu a dvě další znamenají atom vodíku, potom R2 neznamená thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, z nichž každá je nesubstituována, nebo fenylovou skupinu se dvěma či méně substituenty, kde substituenty jsou atom halogenu s atomovou hmotností přibližně 19 až 36, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu; a s podmínkou, že pokud n je 2 a skupiny R3, R4, R5 a Rg každá znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu, potom R2 neznamená 3-karboxy-2-pyridylovou skupinu, 3-methoxykarbonyl-2-pyridylovou skupinu nebo 2-karboxyfenylovou skupinu;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
77. Sloučeniny obecného vzorce I, kde
X znamená
a) substituovanou methylenovou skupinu;
b) karbonylovou skupinu;
c) atom kyslíku;
d) skupinu -C=NOR7, * « ··· ·
289 kde R7 znamená atom vodíku
3- (dibenzylamino)propyl-N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-
-pyrazolyl)fenyl]karbamat;
3-(4-isokyanatofenyl)-1,4-dihydroinden[1,2-c]pyrazol;
3-[2-(2H-1,2,3,4-tetra-5-azolyl)-4-pyridyl]-4,5-dihydro-2Hbenzo[g]indazol;
3-[4-(2-morfolinethoxy)fenyl]-1,4-dihydroinden[1,2-
c]pyrazol;
3-{3-[3-(N,N-dipropylamino)propoxy]fenyl}-1,4-dihydroinden [ 1,2c]pyrazol;
a její farmaceuticky přijatelné soli a tautomery
56. Sloučenina vybraná z
X = (CH2)n
Tabulka 1
R3 R4 R5 R6 N Rx H 1 2~S_L-=/ .5 — H 1 3-NO2 6,7-(OMe)2 1 3-OPh H 1 4-SMe H 1 /νΆ 4—0—C —Cr3 H 1 - - 3-OH,4-OMe H 1 4-OH.3-OMe H 1 2-OH 6,7-(OMe)2 1 4-NMe2
237 • 4 4···
R-3 R 4 R5 Rg N ' Rx H 1 657,8-(OMe)3 1 2,3,4-(OMe)3 H 1 4-OCHF2 H 1 4-OH, 3,5-(But )2 H 2 4-NHAc H 2 4-OCH2 CH=CH2 H 2 4-NEt2 H 2 4-NO2 H 2 4-OCH2Ph H 2 4-CN H 2 2-C1,5-NO2
a její faramceuticky přijatelné soli.
57. Sloučenina vybraná z:
238
R3 R4 R5 Ró N R? H 1 H 1 ,_______zBr AJ 7-OMe 2 ^O^Me H 2
a jeji farmaceuticky přijatelné soli.
239
Tabulka 3 která je léčivo.
Sloučenina obecného vzorce I, v nároku 1, pro použití jako
58. Sloučenina vybraná
X = CH2
R3 &4 R-5 Ró X R? H c = o NOý Αχ. cf3
a její farmaceuticky přijatelné soli a tautomery.
59. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i ra, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, je definována v nároku 1, ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem či nosičem.
60.
definována
61.
definována
Sloučenina obecného vzorce I, v nároku 1, pro použiti jako aktivity proteinkinázy.
která je léčivo pro inhibici
62. Použití sloučeniny obecného vzorce I, která je definována v nároku 1, pro výrobu léčiva použitelného pro inhibici aktivity proteinkinázy.
63. Použiti podle nároku 1, kde zmíněná sloučenina obecného vzorce I je v enantiomerní formě, je ve směsi s jednou či více z ostatních zmíněných sloučenin, nebo je
240 • « 4 ·4 • 4 4 ·· · • · 4·
4 · · 4·
4 4 4·
4444 44444 obojím - tedy jak v enantiomerní formě, tak ve směsi s jednou či více z ostatních zmíněných sloučenin, pro výrobu léčiva pro inhibici aktivity proteinkináz.
444«
94 ·
4 »·
4 44 *44 ««4444
64. Použiti podle nároku 1, sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro inhibici aktivity proteinkinázy, kterou je serinová kináza.
65. Použití podle nároku 1, sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro inhibici aktivity proteinkinázy, kterou je threoninkináza.
66. Použití podle nároku 1, sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro inhibici aktivity proteinkinázy, přičemž zmíněnou tyrozinkinázou je KDR.
67. Sloučenina vybraná z následujícich sloučenin: dihydroxy-4-(4H-inden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenylboran;
4-(1H-[1]benzothien[3,2-c]-3-pyrazolyl)benzaldehyd; trihydrochlorid 4-(1H-[1]benzothien[3,2-c]-3-pyrazolyl)-N-[3-(1-imidazolyl)propyl]benzylaminu;
methyl-4-(4-oxo-l,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzoat;
oxim 4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamidu; trihydrochlorid 3—{4 —[(2-diethylaminoethyl)aminomethyl]fenyl}-1,4-dihydroinden[1,2-c]pyrazolu;
N-[4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenyl]benzensulfonamid;
dihydrochlorid N-(2-morfolinethyl)-4'-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolylanilinu;
trihydrochlorid N-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)-2-morfolinacetatu;
trihydrochlorid N-(2-morfolinethyl)-3-fenyl-l,4-di« ·· ·· • ·· • ·9 • ·· • ·· • ♦ « • ♦ · · • · · •t ···· hydroinden[1,2-c]-6-pyrazolylaminu;
4' -[1-acetyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl]acetanilid;
3-{3-[2-(N,N-dipropylamino)ethoxy]fenyl}-1, 4-dihydro inden [1,2c]pyrazol;
3-{3-[3-(N,N-dimethylamino)propoxy]fenyl}-l,4-dihydro inden [ 1 , 2c] pyrazol ;
3-{3-[2-(N,N-dimethylamino)ethoxy]fenyl}-1,4-dihydroinden [1,2c]pyrazol;
3-{3-[3-(N,N-diethylamino)propoxy]fenyl}-l, 4 dihydroinden[1,2c]pyrazol;
3-{3-[2-(N,N-diethylamino)ethoxy]fenyl}-1,4-dihydroinden [1,2c]pyrazol;
3-{3-[3-(4-methyl-1-homopiperazinyl)propoxy]fenyl}-1,4-dihydroinden[1,2c]pyrazol ;
3-{3-[2-(4-methyl-1-homopiperazinyl)ethoxy]fenyl}-1,4-di hydroinden[1,2c]pyrazol;
3-{3-[3-(1-homopiperazinyl)propoxy]fenyl}-1,4-dihydro inden [1,2c]pyrazol;
3-{3-[2-(1-homopiperazinyl)ethoxy]fenyl}-l,4-dihydro inden [1,2c]pyrazol;
3-{3-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)propoxy]fenyl}-1,4-dihydroinden [1,2c]pyrazol;
3-{3-[2-(4-methyl-l-piperazinyl)ethoxy]fenyl}-1,4-dihydroinden [1,2c]pyrazol;
3-{3-[3-(1-piperazinyl)propoxy]fenyl}-1,4-dihydroinden [1,2c]pyrazol;
3-{3-[2-(l-piperazinyl)ethoxy]fenyl}-1,4-dihydroinden[1,2c]pyrazol;
3-[3-(3-piperidinpropoxy)fenyl)]-1,4-dihydroinden [1,2c]pyrazol;
3-[3- (2-piperidinethoxy)fenyl)]-1,4-dihydroinden [1,2c]pyrazol;
3-[3-(2-morfolinpropoxy)fenyl)]-1,4-dihydroinden [1,2c]pyrazol;
3- [3- (2-morfolinmethoxy) feu^J,).Jr-’l, í^diSiydroóňdoa [1,2c]pyrazol;
3- [3-(2-morfolinethoxy)fenyl)]-1,4-dihydroinden- [1,2c]pyrazol;
235
3.3.3- trifluor-N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c] -6-pyrazolyl)propanamid;
N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)isobutanamid;
N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)isopentanamid;
3-nitro-N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)benzylamid;
3- fluor-N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)- benzylamid;
231
3,5-difluor-N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyra- zolyl) benzylamid;
4-fluor-N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)- benzylamid;
3- (4-hydroxyfenyl)-ΙΗ-benzothien[3,2-c]pyrazol;
N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-β-pyrazolyl)benzamid;
N-(2-morfolinethyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
4- (1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzonitril;
7-methoxy-3-(4-methylsulfonylfenyl)-4,5-dihydro-2H-benz[g]-3-indazol;
4-methyl-3-fenyl-1,4-dihydroinden[1,2-c]-4-pyrazolol;
N- [2-(N,N-diethylamino)ethyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[2-(N,N-dipropylamino)ethyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[2-(N,N-di-isopropylamino)ethyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N- [3-(N,N-diethylamino)propyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[3-(N,N-dimethylamino)propyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[3-(N,N-dipropylamino)propyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[3-(N,N-di-isopropylamino)propyl]-4-(1,4-dihydroinden [1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-(2-piperidinethyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-(2-piperidipropyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-(2-morfolinethyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-(2-morfolinpropyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl) benzamid;
227 » · ♦ « « · • · *» • · ·· •» •·
9· •_· • · · • · 4 , Φ · · · *
Ν - [2 - (1-piperazinyl) ethyl] -4-.(51^ 4»*&ih*yd.rJindeft*[ 1 *2*-c] -3-pyrazolyl)benzamid;
N-[3-(l-piperazinyl)propyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3
-pyrazolyl)benzamid;
N-[2-(1-pyrrolidyl)ethyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3
-pyrazolyl)benzamid;
N-[3-(1-pyrrolidyl)propyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[2-(4-methyl-l-piperazinyl)ethyl]-4-(1,4-dihydroinden [1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)propyl]-4-(1,4-dihydroinden [1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[2-(1-thiomorfolinyl)ethyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[3-(1-thiomorfolinyl)propyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[2-(1-homopiperazinyl)ethyl]-4-(1,4-dihydroinden[ 1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[3-(1-homopiperazinyl)propyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[2-(1-perhydroazepinyl)ethyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[3-(1-perhydroazepinyl)propyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-isopropyl-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl) benzamid;
N-2-butyl-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-methyl-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid; N-ethyl-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-pentyl-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-(2-bromethyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-(3,3,3-trifluor-l-propyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
,.22&·· *· ···· • ::.. :: · :::
• ♦ · · » · · · i :
·!·· ... ·· · ·· ···
N- (cyklopropylmethyl) - 4- (1,4-dih.ydroinden [ 1,2-c] - 3-pyra zolyl) benzamid;
N-cyklopentyl-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl) benzamid;
N-(cyklohexylmethyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-(2-chlorcyklopentyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[3-(N,N-dimethylamino)-2,2-dimethylpropyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[3-(2-methyl-l-piperidyl)propyl]-4-(1,4-dihydroinden [1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-(3-methyl-2-butyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl) benzamid;
N- [2-(1-pyrrolidyl)ethyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N- [3-(N,N-dimethylamino)-2-propyl]-4-(1,4-dihydroinden [1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-(2-hexyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-terc.-butyl-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[7-(N,N-dimethylamino)heptyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-(2-methyl-2-butyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-(2-pentyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-sec.-butyl-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-(3,3-dimethylbutyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl) benzamid;
N-(2,2,3,3-pentafluorpropyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-(2,5-dichlorpentyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl) benzamid;
229 ·· ···· ·· ···· ·· * ··· ·· · ·«·· ···· ·· · ♦ · J
N- (2,5-dif luorethyl) -4- (1,3r.dÁVvďrQj.*nďen [Ϊ, J-cS.-3-pyrazolyl) benzamid;
N- (2-chlorethy1)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-[2-(N,N-dimethylamino)propyl]-4-(1,4-dihydroinden[ 1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-(3-morfolinpropyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl ) benzamid;
N-[3-(1-pyrrolidyl)propyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)piperidinacetanilid;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-4-methyl-l-piperidinacetanilid;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-1-methylhomopiperazinylacetanilid;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-1-piperazinylacetanilid;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-1-homopiperazinylacetanilid;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)dipropylaminoacetácetánilid;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)dimethylaminoacetacetanilid;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fluoracetacetanilid;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-3,5-difluorbenzylanilid;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-4-fluorbenzylanilid;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-2-fluorbenzylanilid;
4(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-3-fluorbenzylanilid;
4 '-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-2,4-difluorbenzylanilid;
φφφ φ φ ····· φφφφ φ · · · ·· φ φφφφ· φφφ φ * * φφφφ · ·
4 ' - (1,4-dihydroinden [ 1,2-cf-V-pyrazolyl) -2 ,5-difluorbenzylanilid;
4'— (1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-2,3-difluorbenzylanilid;
4'-(1, 4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-4-nitrobenzylanilid;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-3-nitrobenzylanilid;
4 ' — (1, 4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-3,3,3-trifluorpropananilid;
4'-(1, 4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)isobutananilid;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)isopentananilid;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-2-methylbutananilid;
4 ' - (1, 4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-2-methylpentananilid;
4 ' - (1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-2-ethylbutananilid;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)neopentylanilid;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-4,4-dimethylpentylanilid;
4'—(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)cyklohexananilid;
4'-(1, 4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)trifluoracetanilid;
4'-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)pentafluorpropananilid;
fluor-N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)acetamid;
3-(4-aminofenyl)-1H-[1]benzothien[3,2-c]pyrazol;
3- chlor-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenol;
3- [4-(5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)fenyl]-1,4-dihydroinden [1,2-c]pyrazol;
6,7,8-trimethoxy-3-(2,3,4-trimethoxyfenyl)-1,4-dihydroinden [1,2-c]pyrazol;
4- (1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)-2-hydroxymethylfenol;
3-(4-benzyloxyfenyl)-4,5-dihydro-2H-benz[g]indazol;
6,7-dimethoxy-3-(3-fenoxyfenyl)-1,4-dihydroinden[1,2-c]pyrazol;
3-(4-brom-2-thienyl)-4,5-dihydroinden[1,2-c]pyrazol;
3-(4-ačetamidofenyl)-4,5-dihydro-2H-benz[g]indazol;
3-(4-difluormethoxyfenyl)-1,4-dihydroinden[1,2-c]pyrazol;
3-(2-naftyl)-1,4-dihydroinden[1,2-c]pyrazol;
3-(4-thiomethoxyfenyl)-1,4-dihydroinden[1,2-c]pyrazol;
3- (3-nitrofenyl)-1,4-dihydroinden[1,2-c]pyrazol;
3- (4-nitrofenyl)-1,4-dihydroinden[1,2-c]pyrazol;
4- (1, 4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)anilin;
4-(4 , 5-dihydro-lH-benzo[g]-3-indazolyl)-1-pyridinoxid;
4-(4,5-dihydro-lH-benzo[g]-3-indazolyl)-1-pyridinkarbonitril;
oxim 4-(4,5-dihydro-lH-benzo[g]-3-indazolyl)-1-pyridinkarboxamid;
4-(4,5-dihydro-lH-benzo[g]-3-indazolyl)-2-pyridinkarboxamid;
{ [4-(4,5-dihydro-lH-benzo[g]-3-indazolyl)-2-pyridyl]methyl}amoniumchlorid;
N-{[4-(4,5-dihydro-lH-benzo[g]-3-indazolyl)-2-pyridyl]methyl}formamid;
3-(2-thienyl)-1,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolkarboxanilid;
N-(3-fenyl-l, 4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)acetamid; 3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolylamin;
3-(2-thienyl)-1,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolkarboxamid;
N-methyl-3-(2-thienyl)-1,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolkarboxamid;
N-(2-morfolinethyl)-3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolkarboxamid;
3- (1,4-dihydroinden [1,2-c]-3-pyrazolyl)fenoxyacetamid;
N-(2-diethylaminoethyl-3-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenoxyacetamid;
N-(2-morfolinethyl-3-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl) fenoxyacetamid;
kyselina 4-{3-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenoxy}máselná;
ethyl-4-{3-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenoxy}butyrat;
4- {3-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenoxy}butyramid;
N-(2-diethylaminoethyl)-4-{3-(1,4-dihydroinden [1,2-c]-3-pyrazolyl)fenoxy}butyramid;
N-(2-morfolinethyl)—4-{3—(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl) fenoxyJbutyramid;
3-[3-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-1,4-dihydroinden[1,2-c]pyrazol;
kyselina 3- (1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenoxyoctová;
ethyl-3-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenoxyacetat;
3-(2-thienyl)-1,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazol;
·«···>♦ ·· · ·· ···
6-(2-morfolinethoxy)-3-(2-thienyl)-1,4-dihydroinden- [1,2-c]pyrazol;
3-[3-(2-morfolinethoxy)fenyl]-4-(1,4-dihydroinden[1,2—c]pyrazol;
3- morfolin-N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)propionamid;
N-(3-fenyl-l,4-dihydroinden[1,2-c]-6-pyrazolyl)benzanilid;
4- (1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid; N-methyl-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzanilid;
N-(2-diethylaminoethyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)benzamid;
N-(2-morfolinethyl)-4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl) benzamid;
4-(1,4-dihydroinden[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenol;
3-fenyl-lH-benzofuro[3,2-c]pyrazol;
3-(2-thienyl)inden[1,2-c]pyrazol-4(1H)-on;
3 - (2-thienyl)-1H-[1]benzothien[3,2-c]pyrazol ;
oxim 3-fenylinden[1,2-c]pyrazol-4(1H)-onu;
oxim 3-(3,4-dimethoxyfenyl)indeno[1,2-c]pyrazol-4(1H)-onu;
oxim 3 - (4-methylfenyl)inden[1,2-c]pyrazol-4(1H)-onu;
3-fenyl-lH-[1]benzothien[3,2-c]pyrazol-4, 4-dioxid;
3-f enyl-ΙΗ- [ 1 ] benzothien [ 3,2-.<^4>yx*azól»-*4-íoxicl?· ···
3-(2-thienyl)-1H-[1]benzothien[3,2-c]pyrazol;
• ·· ·
223 • · *4 ’ lí.. i · · · · :
• · · · · · ♦ · · j
3-fenyl-ΙΗ-[1]benzothien[3,2-c]pyrazol;
3-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]-3-pyrazolyl)fenol;
3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-1,4-dihydroindeno[ 1,2-c]pyrazol;
3-(1-pyrrolidyl)propoxyskupiny, 3-dimethylaminopropoxyskupiny, 3-(perhydro-4209 • ·· · • · · · · · · i·;
···· · · · · ·* · · · · · ·· thiazinyl)propoxyskupiny, r>ižěí»»aklyiové skůpirtY (obzvláště methylové skupiny), atomu halogenu (obzvláště atomu fluoru a chloru), arylové skupiny (obzvláště fenylové skupiny), hydroxyskupiny, aryloxyskupiny (obzvláště fenoxyskupiny), aralkoxyskupiny (obzvláště benzyloxyskupiny), nižší dialkylaminoskupiny (obzvláště dimethylaminoskupiny), nižší polyhalogenalkylové skupiny, nižší polyhalogenalkoxyskupiny, (obzvláště difluormethoxyskupiny), nitroskupiny, kyanoskupiny, nižší alkylthioskupiny (obzvláště methylthioskupiny), karboxyskupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny (obzvláště methoxykarbonylové skupiny), amídoskupiny (obzvláště acetamidoskupiny a benzamidoskupiny) a popřípadě substituované karbamoylové skupiny (obzvláště karbamoylové skupiny, N-methylkarbamoylové skupiny, N-fenylkarbamoylové skupiny) nebo pyridyloxyskupiny nebo pyridylthioskupiny, kde je pyridylový kruh popřípadě substituován jednou nebo více z následujících dvou skupin: trifluormethylovou skupinou nebo nitroskupinou.
40. Sloučeniny podle nároku 37, kde
R2 znamená 4-pyridylovou skupinu, 2-formamidomethyl-4-pyridylovou skupinu, 2-aminomethyl-4-pyridylovou skupinu, 2-(hydroxyamidino)-4-pyridylovou skupinu, 2-karbamoyl-4-pyridylovou skupinu, 4-pyridyl-N-oxid, 2-chlor-4-pyridylovou skupinu, 2-kyan-4-pyridylovou skupinu, 5-methyl-2-furylovou skupinu, 5-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)-2-furylovou skupinu, fenylovou skupinu,
4-methoxyfenylovou skupinu, 3-methoxyfenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu, 3, 4-dimethoxyfenylovou skupinu, 3,4,5-trimethoxyfenylovou skupinu, 4-(3-morfolinopropoxy)fenylovou skupinu, 4-(2-morfolinoethoxy)fenylovou skupinu, 4-(3-karboxypropoxy)fenylovou skupinu,
4-karboxymethoxyfenylovou skupinu, 4-(3-karbamoylpropoxy)fenylovou skupinu, 4-karbamoylmethoxyfenylovou skupinu, 3-(3-morfolinpropoxy)fenylovou skupinu, 3-(2-
210 • · ···· ·· ···· ·· · ··· ·* · · ♦ ·· ··*· ·· · · · · • · · · · · ♦·· ·
-morfolinethoxy) fenylovou sktřpimí, 3-*\3-*karbóXypfbpoxy) fenylovou skupinu, 4-karboxymethoxy)fenylovou skupinu, 3-(3-karbamoylpropoxy)fenylovou skupinu, 3-karbamoylmethoxyfenylovou skupinu, 2-hydroxyfenylovou skupinu, 3-hydroxyfenylovou skupinu, 4-hydroxyfenylovou skupinu, 3-hydroxy-4-methoxyfenylovou skupinu, 4-hydroxy-3-methoxyfenylovou skupinu, 4-difluormethoxyfenylovou skupinu, 3-nitrofenylovou skupinu, 4-nitrofenylovou skupinu, 3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenylovou skupinu, 4-methylfenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 2-chlorfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 2,4-dichlorfenylovou skupinu, 2-chlor-5-nitrofenylovou skupinu, 4-fluor-2-chlorfenylovou skupinu, 4-methylthiofenylovou skupinu, 4-bifenylylovou skupinu, 3-fenoxyfenylovou skupinu, 4-fenoxyfenylovou skupinu, 4-benzyloxyfenylovou skupinu, 4-dimethylaminofenylovou skupinu, 4-diethylaminofenylovou skupinu, 4-methoxykarbonylfenylovou skupinu, 4-karbamoylfenylovou skupinu, 4-kyanfenylovou skupinu, 4-N-methylkarbamoylfenylovou skupinu, 4-N-fenylkarbamoylfenylovou skupinu,
4- acetamidofenylovou skupinu, 4-benzamidofenylovou skupinu, 4-karboxyfenylovou skupinu, 4-[N-(2-diethylaminoethyl)karbamoyl]fenylovou skupinu, 4-(1-propenyloxy)fenylovou skupinu, 3-(2-hydroxyethoxy)fenylovou skupinu, 3-(N-(2-diethylaminoethyl)karbamoylmethoxy)fenylovou skupinu, 3-[3-(N-(2-diethylaminoethyl)karbamoyl)propoxy]fenylovou skupinu, 4-(N-(2-diethylaminoethyl) karbamoylmethoxy) fenylovou skupinu, 4-[3-(N-(2-diethylaminoethyl)karbamoyl)propoxy]fenylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 5-[3,5-bis(triflurmethyl)fenyl]-2-furylovou skupinu, 3-brom-2-thienylovou skupinu,
5- methoxy-2-furylovou skupinu, 5-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl )-2-furylovou skupinu, 3-N-[(2-morfolinethyl)karbamoylmethoxy]fenylovou skupinu, 3-[3-(N-(2-morfolinethyl ) karbamoylpropoxy] fenylovou skupinu, 4-[N-(2-morfolinethyl)karbamoylmethoxy]fenylovou skupinu, 4-(morfolin211 acetamido)fenylovou skupinu • · · · • · · · • · ·· · ai.4-s{3- (N.-»t2«-morfÍGlij:®thyl) • to karbamoyl)propoxy]fenylovou skupinu.
41. Sloučeniny podle nároku 37, kde R3, R4, R5 a R6 znamenají s výhodou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu (obzvláště atom fluoru) , popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu (obzvláště methoxyskupinu, 3-morfolinpropoxyskupinu, 2-morfolinethoxyskupinu, 3-karboxypropoxyskupinu, karboxymethoxyskupinu, 2-karboxyethoxyskupinu, 2-karbamoylethoxyskupinu, 3-karbamoylpropoxyskupinu, 2-piperidinethoxyskupinu, 2-(1-piperazinyl)ethoxyskupinu, 2-(1-pyrrolidyl)ethoxyskupinu, 2-dimethylaminoethoxyskupinu, 2-(1-perhydro-l-thiazinyl)ethoxyskupinu, 3-piperidinpropoxyskupinu, 3-(1-piperazinyl)propoxyskupinu, 3-(1-pyrrolidyl)propoxyskupinu, 3-dimethylaminopropoxyskupinu, 3-(l-perhydro-4-thiazinyl)propoxyskupinu, karbamoylmethoxyskupinu, hydroxypropoxyskupinu, hydroxyethoxyskupinu, (3-morfolin)propoxyskupinu a (2-morfolin)ethoxyskupinu, amidoskupinu (obzvláště acetamidoskupinu a benzamidoskupinu), popřípadě substituovanou karbamoylovou skupinu (obzvláště karbamoylovou skupinu, N-methyl-karbamoylovou skupinu a N-fenylkarbamoylovou skupinu), karboxyskupinu, nitroskupinu a aminoskupinu.
42. Sloučeniny podle nároku 37, kde R3, R4, R5 a R6 znamenají následující skupiny: 6,7-dimethoxyskupinu, 6,7,8-trimethoxyskupinu, 6-fluorskupinu, 6-acetamidoskupinu, 7-methoxyskupinu, 6-karbamoylovou skupinu, 6-(N-methylkarbamoylovou) skupinu, 6-(N-fenylkarbamoylovou) skupinu, (3-morfolin)propoxyskupinu a 2-morfolinethoxyskupinu .
43. Sloučeniny obecného vzorce I, kde
X znamená skupinu (CH2)nř kde n je 1, 2 nebo 3;
Ri znamená atom vodíku;
·· · ·· ♦
212 • · ♦·· ♦ • · « φ φ ····· ···· ·· φ φ · · • ····· · · · ·
R2 znamená arylovou skupinu,»í]e>*/«>iclyl®vbu skupinu?· thienylovou skupinu, furylovou skupinu nebo pyrrolylovou skupinu, z nichž každá může být popřípadě substituována; a skupiny R3, R4, R5 a Rg mají význam popsaný výše; s podmínkou, že pokud X znamená skupinu (CH2)n, kde n je 1, 2 nebo 3, RT je atom vodíku a dvě ze skupin R3, R4, R5 a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu s atomovou hmotností přibližně 19 až 36, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu a dvě další z těchto skupin znamenají atom vodíku, potom skupina R2 není thienylová skupina, furylová skupina, pyrrolylová skupina, pyridylová skupina, z nichž každá je nesubstituovaná, nebo není fenylová skupina se dvěma či méně substituenty, kde substituenty jsou atom halogenu s atomovou hmotností přibližně 19 až 36, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylová skupina; a s podmínkou, že pokud n je 2 a každá ze skupin R3, R4, R5 a R6 znamená atom atom vodíku nebo methoxyskupinu, potom R2 neznamená 3-karboxy-2-pyridylovou skupinu, 3-methoxy-2-karbonylpyridylovou skupinu, nebo 2-karboxyfenylovou skupinu.
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
44. Sloučeniny podle nároku 43, kde R2 znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, popřípadě thienylovou skupinu, popřípadě substituovanou pyridylovou skupinu, popřípadě substituovanou furylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou pyrrolylovou skupinu.
45. Sloučeniny podle nároku 43, kde
213
R2 znamená
3-piperidinpropoxyskupiny, 3-(1-piperazinyl)propoxyskupiny,
3) pokud X znamená karbonylovou skupinu, R2 znamená fenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu nebo 4methoxyfenylovou skupinu, potom R3, R4, R5 a Rg nejsou trifluormethylová skupina; a
208 • · · · • * · · ·· ♦ <
♦ · • ·
4) pokud X znamená karbonylovou skupinu, R2 znamená fenylovou skupinu, R3 znamená atom bromu, R4 znamená hydroxyskupinu a R5 znamená methoxyskupinu, potom R6 není atom vodíku; a
5) pokud X znamená karbonylovou skupinu, a R3, R4, R5 a R6 znamenají atom vodíku, potom Rg není arylová skupina a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
38. Sloučeniny podle nároku 37, kde R2 znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, popřípadě thienylovou skupinu, popřípadě substituovanou pyridylovou skupinu, popřípadě substituovanou furylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou pyrrolylovou skupinu.
39. Sloučeniny podle nároku 37, kde R2 znamená 2 thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu nebo
4-pyridylovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována, naftylovou skupinu a popřípadě mono-, di- a trisubstituovanou fenylovou skupinu, kde se substituenty vyberou z popřípadě substituované alkoxyskupiny (obzvláště z methoxyskupiny, 3-morfolinopropoxyskupiny, 2-morfolinoethoxyskupiny, 3-karboxypropoxyskupiny, karboxymethoxyskupiny, 2-karboxyethoxyskupiny, 2-karbamoylethoxyskupiny, karbamoylmethoxyskupiny, 3-karbamoylpropoxyskupiny, 2piperidinethoxyskupiny, 2-(1-piperazinyl)ethoxyskupiny, 2(1-pyrrolidinyl)ethoxyskupiny, 2-dimethylaminoethoxyskupiny, 2-(perhydro-4-thiazinyl)-ethoxyskupiny,
3-(3-morfolinpropoxy)fenylovou skupinu, 3-(2-morfolinethoxy)fenylovou skupinu, 3-(3-karboxypropoxy)fenylovou skupinu, 4-karboxymethoxy)fenylovou skupinu, 3-(3-karbamoylpropoxy)fenylovou skupinu, 3-karbamoylmethoxyfenylovou skupinu, 2-hydroxyfenylovou skupinu, 3-hydroxyfenylovou skupinu, 4-hydroxyfenylovou skupinu, 3-hydroxy-
4-methoxyfenylovou skupinu, 4-hydroxy-3-methoxy-fenylovou skupinu, 4-difluormethoxyfenylovou skupinu, 3-nitrofenylovou skupinu, 4-nitrofenylovou skupinu, 3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenylovou skupinu, 4-methylfenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 2-chlorfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 2,4-dichlorfenylovou skupinu, 2-chlor-5-nitrofenylovou skupinu, 4-fluor-2-chlorfenylovou skupinu, 4-methylthiofenylovou skupinu, 4-bifenylylovou skupinu, 3-fenoxyfenylovou skupinu, 4-fenoxyfenylovou skupinu, 4-benzyloxyfenylovou skupinu, 4-dimethylaminofenylovou skupinu, 4-diethylaminofenylovou skupinu, 4-methoxykarbonylfenylovou skupinu, 4-karbamoylfenylovou skupinu, 4-kyanfenylovou skupinu, 4-N-methylkarbamoylfenylovou skupinu, 4-N-fenylkarbamoylfenylovou skupinu,
4- acetamidofenylovou skupinu, 4-benzamidofenylovou skupinu, 4-karboxyfenylovou skupinu, 4-[N-(2-diethylaminoethyl)karbamoyl]fenylovou skupinu, 4-(1-propenyloxy)fenylovou skupinu, 3-(2-hydroxyethoxy)fenylovou skupinu, 3-(N-(2-diethylaminoethyl)karbamoylmethoxy)fenylovou skupinu, 3-[3-(N-(2-diethylaminoethyl)karbamoyl)propoxy]fenylovou skupinu, 4-(N-(2-diethylaminoethyl ) karbamoylmethoxy ) fenylovou skupinu, 4—[3—(N— -(2-diethylaminoethyl)karbamoyl)propoxy]fenylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 5-[3,5-bis(triflurmethyl)fenyl]-2-furylovou skupinu, 3-brom-2-thienylovou skupinu,
5- methoxy-2-furylovou skupinu, 5-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)-2-furylovou skupinu, 3-N-[(2-morfolinethyl)206 • · ···· ·· ···· · · · ··· · · · ···· ···· ·· · · · · • ····· ··· · karbamoylmethoxy]fenylovou skupinu, ·3-[·3-(Ν-*(2-ίΛδΓίο1ίηethyl)karbamoylpropoxy]fenylovou skupinu, 4-[N-(2-morfolinethyl)karbamoylmethoxy]fenylovou skupinu, 4-(morfolinacetamido)fenylovou skupinu a 4-[3-(N-(2-morfolinethyl)karbamoyl)propoxy]fenylovou skupinu.
35. Sloučeniny podle nároku 31, kde R3, R4, R5 a R6 znamenají s výhodou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu (obzvláště atom fluoru) , popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu (obzvláště methoxyskupinu, 3-morfolinpropoxyskupinu, 2-morfolinethoxyskupinu, 3-karboxypropoxyskupinu, karboxymethoxyskupinu, 2-karboxyethoxyskupinu, 2-karbamoylethoxyskupinu, 3-karbamoylpropoxyskupinu, 2-piperidinethoxyskupinu, 2-(1-piperazinyl)ethoxyskupinu, 2-(1-pyrrolidyl)ethoxyskupinu, 2-dimethylaminoethoxyskupinu, 2-(1-perhydro-l-thiazinyl)ethoxyskupinu, 3-piperidinpropoxyskupinu, 3-(1-piperazinyl)propoxyskupinu, 3-(1-pyrrolidyl)propoxyskupinu, 3-dimethylaminopropoxyskupinu, 3-(l-perhydro-4-thiazinyl)propoxyskupinu, karbamoylmethoxyskupinu, hydroxypropoxyskupinu, hydroxyethoxyskupinu, (3-morfolin)propoxyskupinu a (2-morfolin)ethoxyskupinu, amidoskupinu (obzvláště acetamidoskupinu a benzamidoskupinu), popřípadě substituovanou karbamoylovou skupinu (obzvláště karbamoylovou skupinu, N-methyl-karbamoylovou skupinu a N-fenylkarbamoylovou skupinu), karboxyskupinu, nitroskupinu a aminoskupinu.
36. Sloučeniny podle nároku 31, kde R3, R4, R5 a R6 znamenají následující skupiny: 6,7-dimethoxyskupinu,
6,7,8-trimethoxyskupinu, 6-fluorskupinu, 6-acetamidoskupinu, 7-methoxyskupinu, 6-karbamoylovou skupinu, 6-(N-methylkarbamoylovou) skupinu, 6-(N-fenylkarbamoylovou) skupinu, (3-morfolin)propoxyskupinu a 2-morfolinethoxyskupinu .
207 ·· · · · ♦ · ·· · · • ♦ « · ·« ·· * t· • · · · · · ·* ···· · · · · ·' « ·· · · · ·♦ • ··· · · ··« · · · · ♦ · ···
37. Sloučeniny obecného vzorce I, kde
X znamená substituovanou methylenovou skupinu nebo karbonylovou skupinu;
Ri znamená atom vodíku;
R2 znamená arylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu nebo pyrrolylovou skupinu, z nichž každá může být popřípadě substituována; a skupiny R3, R4, R5 a Rg mají význam popsaný výše;
s podmínkami, že
3- (3-morfolinpropoxy)fenylovou skupinu, 3-(2-morfolinethoxy)fenylovou skupinu, 3-(3-karboxypropoxy)fenylovou skupinu, 4-karboxymethoxy)fenylovou skupinu, 3-(3-karbamoylpropoxy ) fenylovou skupinu, 3-karbamoylmethoxyfenylovou skupinu, 2-hydroxyfenylovou skupinu, 3-hydroxyfenylovou skupinu, 4-hydroxyfenylovou skupinu, 3-hydroxy-
4- methoxyfenylovou skupinu, 4-hydroxy-3-methoxy-fenylovou skupinu, 4-difluormethoxyfenylovou skupinu, 3-nitrofenylovou skupinu, 4-nitrofenylovou skupinu, 3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenylovou skupinu, 4-methylfenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 2-chlorfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 2,4-dichlorfenylovou skupinu, 2-chlor-5-nitrofenylovou skupinu, 4-fluor-2-chlorfenylovou skupinu, 4-methylthiofenylovou skupinu, 4-bifenylylovou skupinu, 3-fenoxyfenylovou skupinu, 4-fenoxyfenylovou skupinu, 4-benzyloxyfenylovou skupinu, 4-dimethylaminofenylovou skupinu, 4-diethylaminofenylovou skupinu, 4-methoxykarbonylfenylovou skupinu, 4-karbamoylfenylovou skupinu, 4-kyanfenylovou skupinu, 4-N-methylkarbamoylfenylovou skupinu, 4-N-fenylkarbamoylfenylovou skupinu,
4- acetamidofenylovou skupinu, 4-benzamidofenylovou skupinu, 4-karboxyfenylovou skupinu, 4-[N-(2-diethylaminoethyl) karbamoyl] fenylovou skupinu, 4-(1-propenyloxy)fenylovou skupinu, 3-(2-hydroxyethoxy)fenylovou skupinu, 3-(N-(2-diethylaminoethyl)karbamoylmethoxy)fenylovou skupinu, 3-[3-(N-(2-diethylaminoethyl)karbamoyl)propoxy]fenylovou skupinu, 4-(N-(2-diethylaminoethyl ) karbamoylmethoxy ) fenylovou skupinu, 4-[3-(N-(2-diethylaminoethyl)karbamoyl)propoxy]fenylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 5-[3,5-bis(triflurmethyl)fenyl]-2-furylovou skupinu, 3-brom-2-thienylovou skupinu,
5- methoxy-2-furylovou skupinu, 5-(2-nitro-4-trifluor202 • 4 4··· 4 · · * methylfenyl) -2-furylovou skupinu.,;..3^- [ f2rWrfol*inetiL.yl) karbamoylmethoxy]fenylovou skupinu, 3-[3-(N-(2-morfolinethyl ) karbamoylpropoxy] fenylovou skupinu, 4-[N-(2-morfolinethyl)karbamoylmethoxy]fenylovou skupinu, 4-(morfolinacetamido)fenylovou skupinu a 4-[3-(N-(2-morfolinethyl)karbamoyl)propoxy]fenylovou skupinu.
29. Sloučeniny podle nároku 25, kde R3, R4, R5 a Rg znamenají s výhodou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu (obzvláště atom fluoru), popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu (obzvláště methoxyskupinu, 3-morfolinpropoxyskupinu, 2-morfolinethoxyskupinu, 3-karboxypropoxyskupinu, karboxymethoxyskupinu, 2-karboxyethoxyskupinu, 2-karbamoylethoxyskupinu, 3-karbamoylpropoxyskupinu, 2-piperidinethoxyskupinu, 2-(1-piperazinyl)ethoxyskupinu, 2-(1-pyrrolidyl)ethoxyskupinu, 2-dimethylaminoethoxyskupinu, 2-(1-perhydro-l-thiazinyl)ethoxyskupinu, 3-piperidinpropoxyskupinu, 3-(1-piperazinyl)propoxyskupinu, 3-(1-pyrrolidyl)propoxyskupinu, 3-dimethylaminopropoxyskupinu, 3-(l-perhydro-4-thiazinyl)propoxyskupinu, karbamoylmethoxyskupinu, hydroxypropoxyskupinu, hydroxyethoxyskupinu, (3-morfolin)propoxyskupinu a (2-morfolin)ethoxyskupinu, amidoskupinu (obzvláště acetamidoskupinu a benzamidoskupinu), popřípadě substituovanou karbamoylovou skupinu (obzvláště karbamoylovou skupinu, N-methyl-karbamoylovou skupinu a N-fenylkarbamoylovou skupinu), karboxyskupinu, nitroskupinu a aminoskupinu.
30. Sloučeniny podle nároku 25, kde R3, R4, R5 a Rg znamenají následující skupiny: 6,7-dimethoxyskupinu,
6,7,8-trimethoxyskupinu, 6-fluorskupinu, 6-acetamidoskupinu, 7-methoxyskupinu, 6-karbamoylovou skupinu, 6-(N-methylkarbamoylovou) skupinu, 6-(N-fenylkarbamoylovou) skupinu, (3-morfolin)propoxyskupinu a 2-morfolinethoxyskupinu.
♦ * 4»· ·* ···· • · • «
31. Sloučeniny obecného vzorce I, kde
X znamená skupinu -C=NOR7, kde R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
Ry znamená atom vodíku;
R2 znamená arylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu nebo pyrrolylovou skupinu, z nichž každá může být popřípadě substituována; a skupiny R3, R4, R5 a Rg mají význam popsaný výše;
s podmínkou, že pokud každá ze skupin Ry, R3, R4, R5 a R6 znamená atom vodíku, a X znamená C=NOH, potom R2 neznamená 4-methylfenylovou skupinu nebo 3,4dimethoxyfenylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
32. Sloučeniny podle nároku 31, kde R2 znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, popřípadě thienylovou skupinu, popřípadě substituovanou pyridylovou skupinu, popřípadě substituovanou furylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou pyrrolylovou skupinu.
33. Sloučeniny podle nároku 31, kde
R2 znamená 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu,
3-(3-morfolinpropoxy)fenylovou skupinu, 3-(2-morfolin ethoxy)fenylovou skupinu, 3-(3-karboxypropoxy)fenylovou skupinu, 4-karboxymethoxy)fenylovou skupinu, 3-(3-kar bamoylpropoxy ) fenylovou skupinu, 3-karbamoylmethoxyfenylovou skupinu, 2-hydroxyfenylovou skupinu, 3-hydroxyfenylovou skupinu, 4-hydroxyfenylovou skupinu, 3-hydroxy-
4-methoxyfenylovou skupinu, 4-hydroxy-3-methoxy-fenylovou skupinu, 4-difluormethoxyfenylovou skupinu, 3-nitrofenylovou skupinu, 4-nitrofenylovou skupinu, 3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenylovou skupinu, 4-methylfenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 2-chlorfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 2,4-dichlorfenylovou skupinu, 2-chlor-5-nitrofenylovou skupinu, 4-fluor-2-chlorfenylovou skupinu, 4-methylthiofenylovou skupinu, 4-bifenylylovou skupinu, 3-fenoxyfenylovou skupinu, 4-fenoxyfenylovou skupinu, 4-benzyloxyfenylovou skupinu, 4-dimethylaminofenylovou skupinu, 4-diethylaminofenylovou skupinu, 4-methoxykarbonylfenylovou skupinu, 4-karbamoylfenylovou skupinu, 4-kyanfenylovou skupinu, 4-N-methylkarbamoylfenylovou skupinu, 4-N-fenylkarbamoylfenylovou skupinu, 4-acetamidofenylovou skupinu, 4-benzamidofenylovou skupinu, 4-karboxyfenylovou skupinu, 4-[N-(2-diethylaminoethyl)karbamoyl]fenylovou skupinu, 4-(1-propenyloxy)fenylovou skupinu, 3-(2-hydroxyethoxy)fenylovou skupinu, 3-(N-(2-diethylaminoethyl)karbamoylmethoxy)fenylovou skupinu, 3-[3-(N-(2-diethylaminoethyl)karbamoyl)propoxy]fenylovou skupinu, 4-(N-(2-diethylaminoethyl ) karbamoylmethoxy ) fenylovou skupinu, 4-[3-(N-(2-diethylaminoethyl)karbamoyl)propoxy]fenylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 5-[3,5-bis(triflurmethyl)198 «· ·<♦· ♦· ···♦ ·· ♦ • « · · · · · · ·· ···· ·· ♦ * · · • ····« · · · 9 fenyl]-2-furylovou skupinu, 3-bx;<5írv-^5-’thfíwfylovoi5..škw^inu,
5-methoxy-2-furylovou skupinu, 5-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)-2-furylovou skupinu, 3-N-[(2-morfolinethyl)karbamoylmethoxy]fenylovou skupinu, 3-[3-(N-(2-morfolinethyl)karbamoylpropoxy]fenylovou skupinu, 4-[N-(2-morfolinethyl)karbamoylmethoxy]fenylovou skupinu, 4-(morfolinacetamido)fenylovou skupinu a 4-[3-(N-(2-morfolinethyl)karbamoyl)propoxy]fenylovou skupinu.
23. Sloučeniny podle nároku 19, kde R3, R4, R5 a R6 znamenají s výhodou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu (obzvláště atom fluoru), popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu (obzvláště methoxyskupinu, 3-morfolinpropoxyskupinu, 2-morfolinethoxyskupinu, 3-karboxypropoxyskupinu, karboxymethoxyskupinu, 2-karboxyethoxyskupinu, 2-karbamoylethoxyskupinu, 3-karbamoylpropoxyskupinu, 2-piperidinethoxyskupinu, 2-(1-piperazinyl)ethoxyskupinu, 2-(1-pyrrolidyl)ethoxyskupinu, 2-dimethylaminoethoxyskupinu, 2-(1-perhydro-l-thiazinyl)ethoxyskupinu, 3-piperidinpropoxyskupinu, 3-(1-piperazinyl)propoxyskupinu, 3-(1-pyrrolidyl)propoxyskupinu, 3-dimethylaminopropoxyskupinu, 3-(l-perhydro-4-thiazinyl)propoxyskupinu, karbamoylmethoxyskupinu, hydroxypropoxyskupinu, hydroxyethoxyskupinu, (3-morfolin)propoxyskupinu a (2-morfolin)ethoxyskupinu, amidoskupinu (obzvláště acetamidoskupinu a benzamidoskupinu), popřípadě substituovanou karbamoylovou skupinu (obzvláště karbamoylovou skupinu, N-methyl-karbamoylovou skupinu a N-fenylkarbamoylovou skupinu), karboxyskupinu, nitroskupinu a aminoskupinu.
24. Sloučeniny podle nároku 19, kde R3, R4, R5 a R6 znamenají následující skupiny: 6,7-dimethoxyskupinu,
6,7,8-trimethoxyskupinu, 6-fluorskupinu, 6-acetamidoskupinu, 7-methoxyskupinu, β-karbamoylovou skupinu, 6-(N-methylkarbamoylovou) skupinu, 6-(N-fenylkarbamoylovou) » · • ···· · · · ···· ·*· ·· · ·· ··· skupinu, (3-morfolin)propoxyskupinu a 2-morfolinethoxyskupinu.
25. Sloučeniny obecného vzorce I, kde
X znamená atom kyslíku;
Ri znamená atom vodíku;
R2 znamená arylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu nebo pyrrolylovou skupinu, z nichž každá může být popřípadě substituována; a skupiny R3, R4, R5 a R6 mají význam popsaný výše;
s podmínkou, že pokud ze skupin Riř R3, R4, R5 a R6 každá znamená atom vodíku, potom R2 neznamená fenylovou skupinu, 2,4-dimethylfenylovou skupinu nebo 2,4-díchlorfenylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
26. Sloučeniny podle nároku 25, kde R2 znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, popřípadě thienylovou skupinu, popřípadě substituovanou pyridylovou skupinu, popřípadě substituovanou furylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou pyrrolylovou skupinu.
27. Sloučeniny podle nároku 25, kde
R2 znamená 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu,
3- (3-morfolinpropoxy)fenylovou skupinu, 3-(2-morfolinethoxy)fenylovou skupinu, 3-(3-karboxypropoxy)fenylovou skupinu, 4-karboxymethoxy)fenylovou skupinu, 3-(3-karbamoylpropoxy) fenylovou skupinu, 3-karbamoylmethoxyfenylovou skupinu, 2-hydroxyfenylovou skupinu, 3-hydroxyfenylovou skupinu, 4-hydroxyfenylovou skupinu, 3-hydroxy-
4- methoxyfenylovou skupinu, 4-hydroxy-3-methoxy-fenylovou skupinu, 4-difluormethoxyfenylovou skupinu, 3-nitrofenylovou skupinu, 4-nitrofenylovou skupinu, 3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenylovou skupinu, 4-methylfenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 2-chlorfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 2,4-dichlorfenylovou skupinu, 2-chlor-5-nitrofenylovou skupinu, 4-fluor-2-chlorfenylovou skupinu, 4-methylthiofenylovou skupinu, 4-bifenylylovou skupinu, 3-fenoxyfenylovou skupinu, 4-fenoxyfenylovou skupinu, 4-benzyloxyfenylovou skupinu, 4-dimethylaminofenylovou skupinu, 4-diethylaminofenylovou skupinu, 4-methoxykarbonylfenylovou skupinu, 4-karbamoylfenylovou skupinu, 4-kyanfenylovou skupinu, 4-N-methylkarbamoylfenylovou skupinu, 4-N-fenylkarbamoylfenylovou skupinu, 4-acetamidofenylovou skupinu, 4-benzamidofenylovou skupinu, 4-karboxyfenylovou skupinu, 4-[N-(2-diethylaminoethyl)karbamoyl]fenylovou skupinu, 4-(1-propenyloxy)fenylovou skupinu, 3-(2-hydroxyethoxy)fenylovou skupinu, 3-(N-(2-diethylaminoethyl)karbamoylmethoxy)fenylovou skupinu, 3-[3-(N-(2-diethylaminoethyl)karbamoyl)propoxy]fenylovou skupinu, 4-(N-(2-diethylaminoethyl ) karbamoylmethoxy) fenylovou skupinu, 4—[3—(N—
194
3. Použiti podle nároku 2, sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro inhibici aktivity proteinkinázy, kterou je tyrozinkináza buď receptorová nebo nonreceptorová.
4. Použití podle nároku 3, sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro inhibici aktivity proteinkinázy, kterou je tyrozinkináza vybraná ze souboru sestávajícího z KDR, flt-1, TIE-2, Lek, Src, fyn a yes.
5. Použiti podle nároku 1, sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro inhibici aktivity proteinkinázy, přičemž aktivita zmíněné tyrozinkinázy ovlivňuje angiogenezu.
6. Použití podle nároku 5, sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro inhibici aktivity proteinkinázy, kterou je tyrozinkináza, přičemž zmíněná
190 tyrozinkináza má antiangiogenní účinky.
7. Použití podle nároku 6, sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro inhibici aktivity proteinkinázy, kterou je tyrozinkináza inhibující progresi onemocnění vybraného ze souboru sestávajícího z maligního bujení, artritidy, aterosklerózy, psoriázy, hemangiomu, myokardiální angiogenezy, koronární a cerebrální kolaterální vaskularizace, angiogeneze v ischemické končetině, korneálního onemocnění, rubeózy, neovaskulárního glaukomu, makulární degenerace, retinopatie z nezralosti, hojení ran, vředů, onemocnění souvisejících s infekcí Helicobacterem, zlomenin, endometriózy, diabetické retinopatie, nemoci z kočičího škrábnutí a hyperplasie štítné žlázy.
8. Použití podle nároku 2, sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro inhibici aktivity proteinkinázy, kterou je tyrozinkináza, jejiž aktivita ovlivňuje cévní hyperpermeabilitu a produkci edému.
9. Použití podle nároku 8, sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro inhibici aktivity proteinkinázy, kterou je tyrozinkináza působící antiedematozně.
10. Použití podle nároku 9, sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro inhibici aktivity proteinkinázy, kterou je tyrozinkináza inhibující progresi onemocnění vybraného ze souboru sestávajícího z popálenin, traumatu, chronického plicního onemocnění, cévní mozkové příhody, polypů, cyst, synovitidy, psoriázy, chronického a alergického zánětu, makulární degenerace, diabetické retinopatie, retinopatie z nezralosti, syndromu ovariální
191
4 4 4 4 · 4 44 44
4 ·· « 4 4 44 · *· • 4 4 · 4 4 4 «444 4 «4·· ·
44< · 4 »44
4444 44 ··· 444 4« 444 hyperstimulace, plicního a mozkového edému, keloidu, fibrózy, cirhózy, syndromu karpálniho tunelu, syndromu dechové tísně dospělých, ascitu a s tumorem souvisejicích výpotků a edému.
11. Použiti podle nároku 2, sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro inhibici aktivity proteinkinázy, kterou je tyrozinkináza s antitumorózním efektem.
12. Použiti podle nároku 2, sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro inhibici aktivity proteinkinázy, kterou je tyrozinkináza, přičemž inhibice zmíněné tyrozinkinázy je spojena s účinky anti-fertilními a abortivními.
13. Sloučenina obecného vzorce I, kde
X znamená skupinu S(0)p, kde p znamená 0, 1 nebo 2;
Rx znamená atom vodíku;
R2 znamená arylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu nebo pyrrolylovou skupinu, z nichž každá může být popřípadě substituována; a skupiny R3, R4, R5 a R6 mají význam popsaný výše;
s podmínkami, že
l) pokud ze skupin Ri, R3, R4, R5 a R6 každá znamená atom vodíku a X znamená SO2, potom R2 neznamená fenylovou skupinu; a
m) pokud X znamená atom síry a každá ze skupin Ri, R3,
R4, R5 a Ré znamená atom vodíku, potom R2 neznamená
·· 4«·· 44 4 • 4 4 • 4 • • · 4 • • 4 • · 4 4 4 4 4 4 • 4 4« 4 44 4
CZ20011563A 1998-11-06 1999-11-04 Tricyklické pyrazolové deriváty CZ20011563A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10746798P 1998-11-06 1998-11-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20011563A3 true CZ20011563A3 (cs) 2003-02-12

Family

ID=22316761

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011563A CZ20011563A3 (cs) 1998-11-06 1999-11-04 Tricyklické pyrazolové deriváty

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1127051A2 (cs)
JP (1) JP2003517447A (cs)
KR (1) KR20010086005A (cs)
CN (1) CN1335836A (cs)
AU (1) AU762992B2 (cs)
BG (1) BG105481A (cs)
BR (1) BR9915132A (cs)
CA (1) CA2350235A1 (cs)
CZ (1) CZ20011563A3 (cs)
HK (1) HK1042895A1 (cs)
HU (1) HUP0200310A3 (cs)
ID (1) ID30132A (cs)
IL (1) IL142584A0 (cs)
NO (1) NO20012219L (cs)
PL (1) PL348210A1 (cs)
SK (1) SK5282001A3 (cs)
TR (1) TR200102277T2 (cs)
WO (1) WO2000027822A2 (cs)
ZA (1) ZA200103610B (cs)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6462036B1 (en) * 1998-11-06 2002-10-08 Basf Aktiengesellschaft Tricyclic pyrazole derivatives
WO2000057877A1 (en) * 1999-03-26 2000-10-05 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted pyrazoles, imidazoles, oxazoles, thiazoles and pyrroles, and the use thereof
NZ514269A (en) * 1999-04-06 2003-10-31 Abbott Gmbh & Co Substituted 1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazoles useful as inhibitors of tyrosine kinase
US6297238B1 (en) * 1999-04-06 2001-10-02 Basf Aktiengesellschaft Therapeutic agents
US20040048844A1 (en) 1999-10-20 2004-03-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Acylsemicarbazides as cyclin dependent kinase inhibitors useful as anti-cancer and anti-proliferative agents
US6291504B1 (en) 1999-10-20 2001-09-18 Dupont Pharmaceuticals Company Acylsemicarbazides and their uses
DE60125543T2 (de) 2000-04-05 2007-10-04 Zymogenetics, Inc., Seattle Löslicher zytokinrezeptor zalpha11
KR20030024799A (ko) 2000-07-20 2003-03-26 뉴로젠 코포레이션 캡사이신 수용체 리간드
DE60110802T2 (de) * 2000-08-18 2005-10-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc., San Diego Heterozyklische-hydroximino-fluorene und ihre verwendung zur inhibierung von proteinkinasen
CA2430376A1 (en) * 2000-12-08 2002-06-13 David J. Carini Semicarbazides and their uses as cyclin dependent kinase inhibitors
MXPA04002683A (es) 2001-09-19 2004-06-18 Pharmacia Corp Compuestos bencenosulfamida pirazolil sustituidos para el tratamiento de la inflamacion.
CA2460942A1 (en) 2001-09-19 2003-03-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation
US20040127492A1 (en) * 2002-02-19 2004-07-01 Pharmacia Corporation Cyclic pyrazoles for the inhibition of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2
US20060264493A1 (en) * 2003-02-17 2006-11-23 Ermes Vanotti Tetracyclic pyrazole derivatives as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US7456169B2 (en) 2003-02-27 2008-11-25 Abbott Laboratories Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
US7320986B2 (en) 2003-03-07 2008-01-22 Abbott Labortories Fused tri and tetra-cyclic pyrazole kinase inhibitors
WO2004080973A1 (en) * 2003-03-07 2004-09-23 Abbott Laboratories Fused tri and tetra-cyclic pyrazole kinase inhibitors
AU2004230867B2 (en) * 2003-04-07 2010-09-09 Agennix Usa Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases, compositions and uses related thereto
AR045037A1 (es) 2003-07-10 2005-10-12 Aventis Pharma Sa Tetrahidro-1h-pirazolo [3,4-c] piridinas sustituidas, composiciones que las contienen y su utilizacion.
GB0326601D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Novartis Ag Organic compounds
WO2005095387A1 (en) 2004-03-24 2005-10-13 Abbott Laboratories Tricyclic pyrazole kinase inhibitors
WO2005118543A1 (ja) * 2004-06-03 2005-12-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. キナーゼ阻害薬およびその用途
PL2987796T3 (pl) 2005-02-16 2018-12-31 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Fluorowco-podstawione boronoftalidy do leczenia zakażeń
JP2009519974A (ja) * 2005-12-16 2009-05-21 ジェネンテック・インコーポレーテッド 四環系キナーゼ阻害剤
RU2008131324A (ru) 2005-12-30 2010-02-10 Анакор Фармасьютикалз, Инк. (Us) Борсодержащие малые молекулы
PL1988779T3 (pl) * 2006-02-16 2015-10-30 Anacor Pharmaceuticals Inc Małe cząsteczki zawierające bor jako środki przeciwzapalne
MX2008013990A (es) 2006-05-09 2009-01-29 Pfizer Prod Inc Derivados de cicloalquilamino acidos.
ES2630036T3 (es) 2008-03-06 2017-08-17 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Moléculas pequeñas que contienen boro como agentes antiinflamatorios
EP2348863A4 (en) 2008-09-04 2012-03-07 Anacor Pharmaceuticals Inc BORN SMALL MOLECULES
WO2010028005A1 (en) 2008-09-04 2010-03-11 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
WO2011049971A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents
US9216972B2 (en) 2009-10-29 2015-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic heterocyclic compounds
WO2011060196A1 (en) 2009-11-11 2011-05-19 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
WO2011116348A1 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as anti-protozoal agent
CN108610356B (zh) 2010-09-07 2021-02-26 阿纳科制药公司 苯并氧杂硼杂环戊二烯衍生物用于治疗细菌感染
US8853207B2 (en) 2012-04-12 2014-10-07 Development Center For Biotechnology Heterocyclic pyrazole compounds, method for preparing the same and use thereof
CN102675326B (zh) * 2012-04-26 2014-08-20 华东理工大学 3,4-二氢苯并吡喃[3,4-c]吡唑类三环化合物的制备方法
EP2909212B1 (en) * 2012-09-07 2017-02-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted 1,4-dihydropyrazolo[4,3-b]indoles
CN105531265B (zh) * 2013-07-15 2018-07-20 巴斯夫欧洲公司 杀害虫化合物
WO2016113261A1 (en) * 2015-01-13 2016-07-21 Basf Se Fused tricyclic compounds, compositions comprising these compounds and their use for con-trolling invertebrate pests
CN105884828A (zh) * 2015-02-16 2016-08-24 上海迪诺医药科技有限公司 多环化合物、其药物组合物及应用
JP7029445B2 (ja) 2016-09-02 2022-03-03 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 置換された三環式ヘテロ環化合物
JP7035047B2 (ja) 2016-11-28 2022-03-14 住友化学株式会社 テトラゾリノン化合物及びその用途
WO2019032631A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Bristol-Myers Squibb Company OXIME ETHER COMPOUNDS
US11046646B2 (en) 2017-08-09 2021-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Alkylphenyl compounds
WO2021115560A1 (en) * 2019-12-09 2021-06-17 Rottapharm Biotech S.R.L. New fyn and vegfr2 kinase inhibitors
CN113773258B (zh) * 2020-06-09 2023-08-25 兰州大学 人源lrrk2蛋白小分子抑制剂及其应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3843665A (en) * 1973-04-11 1974-10-22 Sandoz Ag Process for preparing substituted indeno,naphtho and cyclohepta pyrazoles
JPS60130521A (ja) * 1983-12-19 1985-07-12 Morishita Seiyaku Kk 抗癌剤
CN1201393A (zh) * 1995-10-23 1998-12-09 酶遗传学股份有限公司 治疗骨缺陷疾病的组合物及方法
AU9691198A (en) * 1997-10-06 1999-04-27 Basf Aktiengesellschaft Indeno{1,2-c}-, naphtho{1,2-c}- and benzo{6,7}cyclohepta{1,2-c}pyrazole derivatives
JP2001518502A (ja) * 1997-10-06 2001-10-16 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト チロシンキナーゼ活性を阻害するためのインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000027822A2 (en) 2000-05-18
WO2000027822A3 (en) 2000-08-10
CA2350235A1 (en) 2000-05-18
AU762992B2 (en) 2003-07-10
KR20010086005A (ko) 2001-09-07
HK1042895A1 (zh) 2002-08-30
NO20012219D0 (no) 2001-05-04
ID30132A (id) 2001-11-08
TR200102277T2 (tr) 2002-01-21
CN1335836A (zh) 2002-02-13
ZA200103610B (en) 2002-09-23
AU1909100A (en) 2000-05-29
BR9915132A (pt) 2001-08-07
JP2003517447A (ja) 2003-05-27
NO20012219L (no) 2001-06-13
PL348210A1 (en) 2002-05-06
IL142584A0 (en) 2002-03-10
HUP0200310A3 (en) 2002-12-28
HUP0200310A2 (hu) 2002-11-28
EP1127051A2 (en) 2001-08-29
SK5282001A3 (en) 2002-01-07
BG105481A (en) 2001-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20011563A3 (cs) Tricyklické pyrazolové deriváty
US6462036B1 (en) Tricyclic pyrazole derivatives
US6297238B1 (en) Therapeutic agents
US6921763B2 (en) Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US20030153568A1 (en) Benzothiazole derivatives
JP2003509428A (ja) 治療薬としてのピラゾロピリミジン
WO2001009121A2 (en) 2-pyrazolin-5-ones_as tyrosine kinase inhibitors
AU7491400A (en) Kinase inhibitors as therapeutic agents
EP1165544B1 (en) Substituted 1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazoles as inhibitors of tyrosine kinase
US7060822B1 (en) 2-pyrazolin-5-ones