JP2005529850A - 三環系ピラゾール誘導体、その製造方法および抗腫瘍剤としてのその使用 - Google Patents
三環系ピラゾール誘導体、その製造方法および抗腫瘍剤としてのその使用 Download PDFInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
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- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Abstract
明細書に記載した三環系ピラゾール誘導体およびその類似体である化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、並びにこれらを含有する薬学的組成物が開示される。これらの化合物または組成物は、変化したプロテインキナーゼ活性によって生じ、および/またはこれに付随する疾患、例えば癌、細胞増殖性障害、アルツハイマー病、ウイルス感染、自己免疫疾患、および神経変性障害の治療に有用である。
Description
本発明は、キナーゼ阻害剤として活性な三環系ピラゾール誘導体に関し、更に特定すれば、三環系ピラゾールおよび類似体である三環系へテロ環誘導体、その製造方法、これを含有する薬学的組成物、および、特に乱されたプロテインキナーゼに関連した疾患の治療における治療剤としてのその使用に関する。
プロテインキナーゼ類(PKs)の機能不全は、多くの疾患の顕著な特徴である。ヒトの癌に関与する発癌遺伝子および前癌遺伝子の大部分は、PKsをコードする。また、PKsの増大した活性は、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリープ症、神経繊維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に伴う血管平滑細胞増殖、肺繊維症(pulmonary fibrosis)、関節炎、糸球体腎炎、術後狭窄および再狭窄を含む、多くの非悪性疾患にも関与することが示唆されている。PKsはまた、炎症状態およびウイルスおよび寄生虫の増殖にも関係している。また、PKsは、神経変性疾患の病因および発症において主要な役割を果たしている可能性がある。
PKsの機能不全または乱れに関する一般的な参照文献としては、例えばCurrent Opinion in Chemical Biology1999, 3,459-465を参照されたい。
本発明の目的は、乱されたプロテインキナーゼ活性によって、および/またはこれに付随して惹き起こされる疾患のホストに対する薬剤として、治療に有用な化合物を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、多様なプロテインキナーゼ阻害活性を付与された化合物を提供することである。
本願の発明者らは今回、本発明の化合物(以下では三環系ピラゾール誘導体と略称する)が多様なプロテインキナーゼ阻害活性を有しており、従って乱されたプロテインキナーゼに伴う疾患の治療において有用であることを発見した。
より詳細に言えば、本発明の化合物は種々の癌の治療において有用であり、この癌には下記のものが含まれるが、これらに限定されない:膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚部癌、甲状腺癌、前立腺癌、扁平上皮癌を含む皮膚癌;白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキン氏リンパ腫、非ホジキン氏リンパ腫、毛様細胞リンパ腫、およびバーケット氏リンパ腫を含む、リンパ系統の造血性腫瘍;急性および慢性の骨髄性白血病、脊髄形成異常症候群、および前骨髄球性白血病を含む、骨髄系統の造血性腫瘍;繊維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍;星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫を含む、中枢および末梢神経系の腫瘍;メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫、甲状腺濾胞癌およびカポシ肉腫。
細胞増殖の調節におけるPKsの重要な役割のために、これら化合物はまた、例えば良性前立腺肥大、家族性腺腫症(familial adenomatosis)、ポリープ症、神経線維腫症(neuro-fibromatosis)、乾癬、アテローム性動脈硬化症に伴う血管平滑細胞増殖、肺繊維症(pulmonary fibrosis)、関節炎、糸球体腎炎、術後狭窄および再狭窄のような種々の細胞増殖性障害の治療においても有用である。本発明の化合物は、cdk5がタウタンパク質のリン酸化に関与するとの事実によって示唆されるように、アルツハイマー病の治療にも有用である可能性がある(J. Biochem., 117,741-749, 1995)。
本発明の化合物はまた、放射線療法または化学療法に誘導された脱毛症の治療および予防において有用である。アポトーシスのモジュレータとしての本発明の化合物はまた、癌、ウイルス感染の治療、HIV感染個体におけるAIDS発症の予防、自己免疫疾患および神経変性障害の治療においても有用であり得る。
本発明の化合物は、腫瘍血管形成および転移の阻害において、並びに臓器移植拒絶反応およびホスト対移植片病の治療において有用であるかもしれない。
本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ(cdk)阻害剤として、また他のプロテインキナーゼ類、例えば、異なる異性体のプロテインキナーゼC、Met、PAK-4、PAK-5、 ZC-1、STLK-2、DDR-2、オーロラ(Aurora)1、オーロラ2、Bub-l、PLK、Chkl、Chk2、HER2、rafl、MEK1、MAPK、EGF-R、PDGF-R、FGF-R、IGF-R、VEGF-R、PI3K、weelキナーゼ、Src、Abl、Akt、ILK、MK-2、IKK-2、Cdc7、Nekの阻害剤として有用であり、従って他のプロテインキナーゼ類に関連した疾患の治療に有効である。
例えば合成中間体として、または治療剤として、幾つかのピラゾール類およびその類似体が当該技術において知られている。一例として、cdk阻害活性を有するカルボキサミド-ピラゾール類が、Pevarello et alの米国特許第6,218,418号に開示されている。ピラゾール類は、炎症の治療における使用について記載されている。Matsuo et alの米国特許第5,134,142号は、抗炎症活性を有するものとしての1,5-ジアリールピラゾール類、特に、1-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3-トリフルオロメチルピラゾールを記載している。
米国特許第4,734,430号は、気管支拡張剤としてのベンゾ−およびシクロヘプタジピラゾール類を開示している。米国特許第3,940,418号は、抗炎症剤として三環系の4,5-ジヒドロベンズ[g]インダゾールを記載している。加えて、R. Hamilton(J. Heterocyclic Chem., 13,545(1976))は、抗炎症剤としての三環系の4,5-ジヒドロベンズ[g]インダゾールを記載している。米国特許第5,134,155号は、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤としての、ピラゾール根およびフェニル根をブリッジする飽和環をもった縮合三環系ピラゾール類を記載している。1992年3月25日に公開されたヨーロッパ公報EP 477,049は、抗精神病活性を有するものとして、[4,5-ジヒドロ-1-フェニル-1H-ベンズ[g]インダゾール-3-イル]アミドを記載している。1989年12月27日に公開されたヨーロッパ公報EP 347,773号は、免疫刺激剤としての、[4,5-ジヒドロ-1-フェニル-1H-ベンズ[g]インダゾール-3-イル]プロパンアミドを記載している。M. Hashem et al(J;Med. Chem., 19,229(1976))は、抗生物質としての、ピラゾール根およびフェニル根をブリッジする飽和環をもった縮合三環系ピラゾール類を記載している。
一定の置換ピラゾリル-ベンゼンスルホンアミドが、合成中間体として文献に記載されてきた。特に、4-[5-(4-クロロフェニル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミドが、血糖低下活性を有する化合物の中間体として、ピラゾリン化合物から調製された(R. Soliman etal, J. Pharm. Sci., 76,626(1987))。4-[5-[2-(4-ブロモフェニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミドが、ピラゾリン化合物から調製され、血糖低下活性を有する可能性のあるものとして記載されている(H. Mokhtar, Pak. J. Sci. Ind. Res., 31, 762 (1988))。同様に、4-[4-ブロモ-5-[2-(4-クロロフェニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミドが調製された(H. Mokhtar et al., Pak. J. Sci. Ind. Res., 34, 9 (1991))。
ピラゾール誘導体の植物毒性が、特に1-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-5-フェニル-1H-ピラゾール-3,4-ジカルボン酸について記載されている(M. Cocco et al, Il. Farmaco-Ed. Sci. Ind. Res., 40, 272 (1985))。
抗糖尿病薬のための、スチリルピラゾールエステル類の使用が記載されている(H. Mokhtar et al, Pharmazie, 33, 649-651 (1978))。抗糖尿病薬のための、スチリルピラゾールカルボン酸の使用が記載されている(R. Soliman et al, Parmazie, 33, 184-5 (1978))。スルホニル尿素抗糖尿病剤の中間体としての、4-[3,4,5-三置換ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド類の使用、特に、1-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-3-メチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸の使用が記載されている(R. Soliman et al, J. Pharm. Sci., 72, 1004 (1983))。一連の4-[3-置換メチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド類、特に、4-[3-メチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミドが、抗糖尿病薬の中間体として調製された。加えて、1-(4-[アミノスルホニル]フェニル)-5-フェニルピラゾール-3-カルボン酸が、上記の4-[3-メチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド化合物から調製された(R. Soliman et al, J. Pharm. Sci., 70, 602 (1981))。
WO 00/27822号は三環系ピラゾール誘導体を開示し、WO 00/59901号はジヒドロインデノピラゾール類を開示し、WO 95/15315号はジフェニルピラゾール化合物を開示し、WO 95/15317号はトリフェニルピラゾール化合物を開示し、WO 95/15318号は三置換ピラゾール化合物を開示し、またWO 96/09293号はベンズ[g]インダゾリル誘導体を開示している。WO 95/15316号は、置換ピラゾリルベンゼンスルファミド誘導体を開示している。
従って、本発明は、変更されたプロテインキナーゼ活性によって、またはこれに付随して生じる疾患を治療する方法であって、それを必要としている哺乳類に対して、有効量の次式(I)の化合物、またはその異性体、互変異性体、キャリア、プロドラッグおよび薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する:
ここで、
芳香族環の一部であるX、YおよびZは、夫々独立に、N、NR1、S、OおよびCR1からなる群から選択され;
R1は、ヒドリド、低級アルキル、パーフルオロ化低級アルキル、ヘテロシクリル、CN、CO2R'、COCF3、COR'、CONR'R''、NR'R''、C(=NR')NR'R''、CONHNH2、CONHOR'、NHCOR'、CH2NH2、およびCH2NHCOR'からなる群から選択され;或いは、R1は、それがZまたはYの一部であるときは、下記式の通り、YまたはZの残部と共に5〜7員環を形成してもよく;
R'およびR''は、夫々独立に、ヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル-アルキルからなる群から選択され;
Bは、S、OおよびNから選択される0〜3のヘテロ原子を有する芳香族の5または6員環であり;
Aは、-(CH2)m-、-n-CH=CH-(CH2)n-、および-(CRzRy)p-からなる群から選択され;
RzおよびRyは、夫々独立に、ヒドリドまたは低級アルキルから選択され;
X、Y、ZおよびB環の夫々は、任意に、1以上のL-R2 基で更に置換され、ここで、
Lは、夫々独立に、単結合、アルキリデン基、またはNH、NHCO、CONH、NHCONH、SO2NHおよびNHSO2から選択される二価の基を表し;
R2は、夫々独立に、ヒドリド、アルキル、S、OおよびNから選択される0〜3のヘテロ原子を有し、且つ任意に1以上の-(CH2)q-R3 基で置換された5〜12員の単環もしくは二環であるか;または、R2は次式の基であり
Wは、Qに直接結合されたNヘテロ原子を有し、且つS、SO、SO2、O、NおよびNR'からなる群から選択される0〜2の追加のヘテロ原子を有する3〜7員環であり、 ここでのR'は上記で定義した通りであり;
Qは、CO、SO2および(CH2)nから選択される二価の基であり;
R3は、夫々独立に、アルキル、ハロゲン、CF3、OCF3、NO2、CN、C(=NR')NR'R''、OR'、SR'、OCOR'、OCONR'R''、COCF3、COR'、CO2R'、CONR'R''、SO2R'、SO2NR'R''、NR'R''、NR'COR'、NR'COOR'、NR'CONR'R''、NR'SO2R'、NR'SO2NR'R''からなる群から選択され、ここでのR'およびR''は上記で定義した通りであり;
mは、1〜4の整数であり;
nは、夫々独立に、0、1、または2であり;
pは、1または2であり;
qは、夫々独立に、0または1〜3の整数であり;
rは、1〜3の整数である。
芳香族環の一部であるX、YおよびZは、夫々独立に、N、NR1、S、OおよびCR1からなる群から選択され;
R1は、ヒドリド、低級アルキル、パーフルオロ化低級アルキル、ヘテロシクリル、CN、CO2R'、COCF3、COR'、CONR'R''、NR'R''、C(=NR')NR'R''、CONHNH2、CONHOR'、NHCOR'、CH2NH2、およびCH2NHCOR'からなる群から選択され;或いは、R1は、それがZまたはYの一部であるときは、下記式の通り、YまたはZの残部と共に5〜7員環を形成してもよく;
Bは、S、OおよびNから選択される0〜3のヘテロ原子を有する芳香族の5または6員環であり;
Aは、-(CH2)m-、-n-CH=CH-(CH2)n-、および-(CRzRy)p-からなる群から選択され;
RzおよびRyは、夫々独立に、ヒドリドまたは低級アルキルから選択され;
X、Y、ZおよびB環の夫々は、任意に、1以上のL-R2 基で更に置換され、ここで、
Lは、夫々独立に、単結合、アルキリデン基、またはNH、NHCO、CONH、NHCONH、SO2NHおよびNHSO2から選択される二価の基を表し;
R2は、夫々独立に、ヒドリド、アルキル、S、OおよびNから選択される0〜3のヘテロ原子を有し、且つ任意に1以上の-(CH2)q-R3 基で置換された5〜12員の単環もしくは二環であるか;または、R2は次式の基であり
Qは、CO、SO2および(CH2)nから選択される二価の基であり;
R3は、夫々独立に、アルキル、ハロゲン、CF3、OCF3、NO2、CN、C(=NR')NR'R''、OR'、SR'、OCOR'、OCONR'R''、COCF3、COR'、CO2R'、CONR'R''、SO2R'、SO2NR'R''、NR'R''、NR'COR'、NR'COOR'、NR'CONR'R''、NR'SO2R'、NR'SO2NR'R''からなる群から選択され、ここでのR'およびR''は上記で定義した通りであり;
mは、1〜4の整数であり;
nは、夫々独立に、0、1、または2であり;
pは、1または2であり;
qは、夫々独立に、0または1〜3の整数であり;
rは、1〜3の整数である。
上記方法の好ましい実施形態において、変化したプロテインキナーゼ活性によって、および/またはこれに付随して生じる前記疾患は、癌、細胞増殖性障害、アルツハイマー病、ウイルス感染、自己免疫疾患および神経変性疾患からなる群から選択される。
治療され得る癌の特定のタイプには、カルチノーマ、扁平上皮癌、リンパ系統もしくは骨髄系統の造血系腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫(keratoxanthoma)、甲状腺濾胞癌(thyroid follicular cancer)およびカポシ肉腫が含まれる。
上記方法のもう一つの好ましい実施形態において、前記細胞増殖性疾患は、良性前立腺肥大、家族性腺腫症(familial adenomatosis)、ポリープ症、神経線維腫症(neuro-fibromatosis)、乾癬、アテローム性動脈硬化症に伴う血管平滑細胞増殖、肺繊維症(pulmonary fibrosis)、関節炎、糸球体腎炎、術後狭窄および再狭窄からなる群から選択される。
加えて、本発明の方法はまた、腫瘍血管新生および転移の阻害をも提供する。
本発明は更に、式(I)によって表される化合物、またはその異性体、互変異性体、キャリア、プロドラッグおよび薬学的に許容可能な塩を提供する:
ここで、
芳香族環の一部であるX、YおよびZは、夫々独立に、N、NR1、S、OおよびCR1からなる群から選択され;
R1は、ヒドリド、低級アルキル、パーフルオロ化低級アルキル、ヘテロシクリル、CN、CO2R'、COCF3、COR'、CONR'R''、NR'R''、C(=NR')NR'R''、CONHNH2、CONHOR'、NHCOR'、CH2NH2、およびCH2NHCOR'からなる群から選択され;或いは、R1は、それがZまたがYの一部であるときは、下記式の通り、YまたはZの残部と共に5〜7員環を形成してもよく;
R'およびR''は、夫々独立に、ヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル-アルキルからなる群から選択され;
Bは、S、OおよびNから選択される0〜3のヘテロ原子を有する芳香族の5または6員環であり;
Aは、 -(CH2)m-、-n-CH=CH-(CH2)n-、および-(CRzRy)p-からなる群から選択され;
RzおよびRyは、夫々独立に、ヒドリドまたは低級アルキルから選択され;
X、Y、ZおよびB環の夫々は、任意に、1以上のL-R2 基で更に置換され、ここで、
Lは、夫々独立に、単結合、アルキリデン基、またはNH、NHCO、CONH、NHCONH、SO2NHおよびNHSO2から選択される二価の基を表し;
R2は、夫々独立に、ヒドリド、アルキル、S、OおよびNから選択される0〜3のヘテロ原子を有し、且つ任意に1以上の-(CH2)q-R3 基で置換された5〜12員の単環もしくは二環であるか;または、R2は次式の基であり
Wは、Qに直接結合されたNヘテロ原子を有し、且つS、SO、SO2、O、NおよびNR'からなる群から選択される0〜2の追加のヘテロ原子を有する3〜7員環であり、 ここでのR'は上記で定義した通りであり;
Qは、CO、SO2および(CH2)nから選択される二価の基であり;
R3は、夫々独立に、アルキル、ハロゲン、CF3、OCF3、NO2、CN、C(=NR')NR'R''、OR'、SR'、OCOR'、OCONR'R''、COCF3、COR'、CO2R'、CONR'R''、SO2R'、SO2NR'R''、NR'R''、NR'COR'、NR'COOR'、NR'CONR'R''、NR'SO2R'、NR'SO2NR'R''からなる群から選択され、ここでのR'およびR''は上記で定義した通りであり;
mは、1〜4の整数であり;
nは、夫々独立に、0、1、または2であり;
pは、1または2であり;
qは、夫々独立に、0または1〜3の整数であり;
rは、1〜3の整数である。
芳香族環の一部であるX、YおよびZは、夫々独立に、N、NR1、S、OおよびCR1からなる群から選択され;
R1は、ヒドリド、低級アルキル、パーフルオロ化低級アルキル、ヘテロシクリル、CN、CO2R'、COCF3、COR'、CONR'R''、NR'R''、C(=NR')NR'R''、CONHNH2、CONHOR'、NHCOR'、CH2NH2、およびCH2NHCOR'からなる群から選択され;或いは、R1は、それがZまたがYの一部であるときは、下記式の通り、YまたはZの残部と共に5〜7員環を形成してもよく;
Bは、S、OおよびNから選択される0〜3のヘテロ原子を有する芳香族の5または6員環であり;
Aは、 -(CH2)m-、-n-CH=CH-(CH2)n-、および-(CRzRy)p-からなる群から選択され;
RzおよびRyは、夫々独立に、ヒドリドまたは低級アルキルから選択され;
X、Y、ZおよびB環の夫々は、任意に、1以上のL-R2 基で更に置換され、ここで、
Lは、夫々独立に、単結合、アルキリデン基、またはNH、NHCO、CONH、NHCONH、SO2NHおよびNHSO2から選択される二価の基を表し;
R2は、夫々独立に、ヒドリド、アルキル、S、OおよびNから選択される0〜3のヘテロ原子を有し、且つ任意に1以上の-(CH2)q-R3 基で置換された5〜12員の単環もしくは二環であるか;または、R2は次式の基であり
Qは、CO、SO2および(CH2)nから選択される二価の基であり;
R3は、夫々独立に、アルキル、ハロゲン、CF3、OCF3、NO2、CN、C(=NR')NR'R''、OR'、SR'、OCOR'、OCONR'R''、COCF3、COR'、CO2R'、CONR'R''、SO2R'、SO2NR'R''、NR'R''、NR'COR'、NR'COOR'、NR'CONR'R''、NR'SO2R'、NR'SO2NR'R''からなる群から選択され、ここでのR'およびR''は上記で定義した通りであり;
mは、1〜4の整数であり;
nは、夫々独立に、0、1、または2であり;
pは、1または2であり;
qは、夫々独立に、0または1〜3の整数であり;
rは、1〜3の整数である。
別途に特定しない限り、式(I)の化合物自体ならびにその何れかの薬学的組成物、またはこれを含む何等かの治療的処置を言うとき、本発明は、本発明の化合物の水和物、溶媒和物、錯体およびプロドラッグの全てを含むものである。プロドラッグは、インビボで式(I)に従う活性な親薬物を法移出するいずれかの共有結合された化合物である。
キラル中心または別の形態の異性体中心が本発明の化合物に存在するならば、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む全ての形態の異性体または異性体類が、ここに含まれるものである。キラル中心を含む化合物は、ラセミ混合物もしくは一方のエナンチオマーに富む混合物として使用してもよく、または周知の技術を使用してラセミ混合物を分離し、個々のエナンチオマーを単独で使用してもよい。化合物が不飽和の炭素-炭素二重結合を有する場合、シス(Z)およびトランス(E)の両方の異性体が共に本発明の範囲内に含まれる。化合物が互変異性体(例えばケト-エノール互変異性体)で存在し得る場合は、その両者が平衡状態または一方の形態が優勢な状態の何れで存在しようとも、夫々の互変異性体が本発明の範囲内に含まれる。
式(I)またはその何れかの下位式に何れかで出現する全ての置換基の意味は、別途特定されない限り、その出現毎に、その意味において、または他の置換基の意味から独立である。本明細書においては、他に特定されない限り、X、Y、Z環内において、X、YおよびZの夫々は、先に指示した通り、N、NR1、S、OおよびCR1の中から独立に選択され、そのように定義された5員の芳香族環は芳香族環である。
芳香族環の用語は、芳香族として慣用的に定義できる何れかの環を意味し、このような用語は有機化学において広範に使用されているので、更なる説明を必要としない。
本発明に従うX、Y、Z芳香族環の非制限的な例は、例えば、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、またはイソオキサゾールである。
X、YおよびZの位置以上がNR1および/またはCR1基によって表されるとき、前記環は、上記で指示した通りR1基によって特異的に置換される。
ヒドリドの用語を用いる場合、それは単一の水素原子(H)を意図するものであり;このヒドリド根は、たとえば酸素原子に結合してヒドロキシル基を形成し、或いは、二つのヒドリド根は炭素原子に結合してメチレン基(-CH2-)を形成する。
低級アルキル基の用語を用いる場合、我々は、1〜6の炭素原子をもった何れかの直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、 例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等を意図するものである。
パーフルオロ化低級アルキル基は、上記の低級アルキル基が、同じ炭素原子または異なる炭素原子の何れか自由な位置において、二以上のフッ素原子によって更に置換されることを表す。パーフルオロ化アルキル基の非制限的例は、例えばトリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロピル-2-イル等である。
本明細書において他に特定しない限り、ヘテロシクリルの用語は、N、OおよびSの中から選択される1〜3のヘテロ原子を有する5員または6員のヘテロ環基を意図するものである。他に特に言及しなければ、前記へテロ環部分は、飽和の、部分的に不飽和の、および完全に不飽和のヘテロ環を含んでよい;これらの後者は、明らかに芳香族ヘテロ環を意味するものであり、ヘテロ芳香族環またはヘテロアリール環としても慣用的に知られている。本発明の前記へテロ環の非制限的な例は、例えばチオフェン、フラン、フラザン、ピラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等である。
ヒドロキシアルキルの用語は、1〜6の炭素原子を有し且つその何れかが1以上のヒドロキシ基で置換され得る、上記の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基の何れかを意味するものである。
場合によって「ハロ」基と称されるハロゲン原子は、ここではフッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を意図するものである。
アルケニルまたはアルキニルの用語は、二重結合または三重結合をもった、2〜6の炭素原子を有する上記の低級アルキル基の何れかを意図するものである。従って、アルケニル基またはアルキニル基の非制限的な例は、例えばビニル、アリル、1-プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンタニル、1-ヘキセニル、エチニル、2-プロピニル、4-ペンチニル等である。
アリールの用語は、他に特定しない限り、炭素環、またはN、OおよびSの中から選択される1〜3のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロ環を含む、如何なる芳香族環をも意図するものである。従って、アリール基の非制限的な例は、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル等である。
アリールアルキル基またはヘテロシクリル-アルキル基の用語は、それらが由来する単一部分に従って定義される上記の基の何れかを意図するものである。より詳細には、アリールアルキルおよびへテロシクリル-アルキル基は、アリール基またはヘテロシクリル基によって更に置換された上記アルキル基を表し、これらの夫々は上記で定義した通りである。
本明細書においては、他に特定しない限り、Bは先に指示した通り、N、OおよびSから選択される0〜3のヘテロ原子を有する5〜6員の芳香族環を表す。上記のことから、Bは、ヘテロ原子がゼロの6員の芳香族環としてのフェニル、並びに上記で定義したように、1〜3のヘテロ原子を有する他の何れかの5〜6員の芳香族ヘテロ環を含むことが、当業者には明らかである。
式(I)において、Aは、X、Y、Z環をB環と連結する二価のリンカーを表す。従って、このAに与えられた意味に従えば、それは、任意に不飽和である直鎖または分岐鎖のアルキリデン基[例えば-(CRRy)p-、一例として-(CH2)n-CH=CH-(CH2)n-]を表し得る。
上記で述べたのとは別に、B環およびX, Y, Z環の両者は任意に、同一もしくは異なる1以上の L-R2基でそれぞれ独立に置換されてもよい。置換は明らかに、両方の環の自由位置の何れにおいても、1以上の水素原子(ヒドリドとも言う)の置換えによって起こり得る。アルキリデンに言及するとき、Lは、例えば-(CH2)1-6-基のような、1〜6の炭素原子をもった二価の飽和炭化水素基を表してもよい。
他に特定しない限り、N、OおよびSのうちの0〜3のヘテロ原子をもった5〜12員の単環もしくは二環の環系は、飽和、部分的不飽和または完全不飽和(例えば芳香族環)の環系であって、炭素環(例えばヘテロ原子がゼロ)またはヘテロ環(例えば1〜3のヘテロ原子)の何れをも意図するものである。他に定義しない限り、上記の二環系は、二つの環ユニットの夫々が相互に縮環し、または単結合を介して連結される。
上記炭素環系の非制限的な例には、例えばシクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ベンゼン、ナフタレン、およびビフェニレンが含まれる。
上記へテロ関係の例には、典型的には、上記5〜6員の、飽和、部分的不飽和または完全に不飽和のヘテロ環(上記の例を参照のこと)が含まれてもよく、これらは更に、上記単環系の炭素環もしくはへテロ環自信の何れかと縮環し、または単結合を介して連結されてよい。
最後に、W環に言及するとき、それは、上記で述べたQに直接連結された窒素原子Nを少なくとも含む3〜7員のヘテロ環を表す。
「薬学的に許容可能な塩」の用語は、アルカリ金属塩を形成するために、また遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために通常使用される塩を包含する。それが薬学的に許容可能であれば、該塩の性質は重要ではない。本発明の適切な薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸から、または有機酸から調製すればよい。このような無機酸の例は、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、硝酸、カルボン酸、硫酸、およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪酸、環式脂肪酸、芳香族酸、芳香族脂肪酸、ヘテロ環式酸、カルボン酸、およびスルホン酸のクラスの有機酸から選択されればよく、その例は、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラアニリン酸、メシル酸、サリチル酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル乳酸、マンデル酸、エンボニック酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルジェニック酸(algenic acid)、ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸である。本発明の化合物の適切な薬学的に許容可能な塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から製造される金属塩、またはN,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチル-グルカミン)、およびプロカインから製造される有機塩が含まれる。これら塩の全ては、例えば適切な酸または塩基を反応させることによって、対応する本発明の化合物から慣用的な手段によって調製すればよい。
本発明の好ましい化合物類は、次式(Ia)の誘導体によって表される:
ここで、B、R1、LおよびR2は上記で定義した通りであり、またAは、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、および-CH2-C(CH3)2-からなる群から選択され、B環は任意に、上記で定義したようにして更に置換される。
もう一つの本発明の好ましい化合物類は、次式(Ib)の誘導体によって表される:
ここで、 X、Y、Z、LおよびR2は上記で定義した通りであり、またAは、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、および-CH2-C(CH3)2-からなる群から選択され、X、Y、Z環は任意に、上記で定義したように更に置換される。
もう一つの本発明の好ましい化合物類は、次式(Ic)の誘導体によって表される:
ここで、R1、LおよびR2は夫々独立して上記で定義した通りであり、またAは、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、および-CH2-C(CH3)2-からなる群から選択される。
もう一つの本発明の好ましい化合物類は、次式(Ic)の誘導体によって表される:
もう一つの本発明の好ましい化合物類は、次式(Id)の誘導体によって表される:
ここで、 r およびBは上記で定義した通りであり、Aは、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、および-CH2-C(CH3)2-からなる群から選択され、B環は任意に、上記で定義したようにして更に置換される。
もう一つの本発明の好ましい化合物類は、次式(Ie)または(If)の誘導体によって表される:
ここで、 LおよびRaは、上記で定義したように夫々独立で、且つ各出現毎に同じかまたは異なる;Aは、-CH2-CH2-、-CH=CH-、および-CH2-C(CH3)2-からなる群から選択され;またRは、NR'R''、CN、CO2R'、COR'、CONR'R''、CONHOR'、CONHNH2、および C(=NOH)NR'R''から選択される基であり、ここでのR'およびR''は同じかまたは異なって、ヒドリドまたはアルキルである。
もう一つの本発明の好ましい化合物類は、次式(Ig)の誘導体によって表される:
ここで、L、R2およびrは上記で定義した通りであり;Aは、-CH2-CH2-、-CH=CH-、および-CH2-C(CH3)2-からなる群から選択される。
上記クラスの何れか一つにおいて更に好ましいのは、Lがメチレンまたは単結合であり、R2がヒドリド、フェニルまたはN、OおよびSの中から選択される1〜2のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の芳香族ヘテロ環で、該フェニルまたはヘテロ環は上記で指示したように任意に更に置換される、式(I)の誘導体である。
更に好ましいのは、上記で指示したように任意に更に置換されるR2が、ヒドリド、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、またはピリミジニルからなる群から選択される、式(I)のこれら後者の誘導体である。
本発明の式(I)の特定の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩に対する一般的参考文献については、実験の章を参照されたい。
上記で述べたように、本発明の更なる目的は、式(I)の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を調整するための方法である。該方法は、以下で述べるように、スキームI〜VIに従って便宜に説明することができる。
スキームIは、例えば置換されたピリミジンおよびピラゾール誘導体のような縮環へテロ環について、式(I)のピラゾール類の合成を記載している。工程1においては、1,2-シクロヘキサンジオン(1)を、ベンゼン中でメタノールまたはエタノールと共に還流して、所望のエノン(2)を得た。工程2では、エノン(2)をリチウムビストリメチルシリルアミドのような塩基で処理し、続いて蓚酸ジメチルと縮合させて、1,3-ジケトン(3)を得た。
工程3においては、1,3-ジケトンを適切に置換された一般式(8)のヒドラジンと反応させて、ピラゾール(4)を形成した。
工程4においては、ピラゾールをジメチルホルムアミド-ジ-tert-ブチルアセタールで処理して、エナミノン(5)を得た。工程5においては、エナミノンをヒドラジン、グアニジン、またはチオ尿素誘導体のような環化剤と縮合させて、縮環したピラゾール類およびピリミジン類(6)を得た。
最終工程では、密封管中において、約25℃〜約70℃の温度でメタノール中の水酸化アンモニウムで処理することによって、エステルをアミド(7)に変換させた。
一般式(8)のヒドラジン類は、商業的に入手可能であるか、または文献中に充分に記載されている合成手順により得ることができる。例えば、アリールヒドラジン類は、例えばJ. Med. Chem., 36, 1529 (1993)に記載されているように、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸アルキルを使用したジアゾ化と、これに続く触媒還元もしくは化学還元を行うことにより、対応するアニリン類から便利に得ることができる。選択された事例においては、J. Het. Chem., 25, 1543 (1988) または Tetrah. Lett., 40 (18), 3543 (1999)に報告されているように、電子吸引基で適切に活性化されたハロゲン化アリールを、ヒドラジンまたはカルバゼートでハロゲンを置換した後、保護基の加水分解によって、対応するアリールヒドラジン類へと変換することができる。
アルキルヒドラジン類は、例えばJOC, 14, 813 (1949)に記載されているように、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸で処理することにより、アルキル-アミン類から得ることができる。
スキームIIに報告された合成経路は、Aが好ましくは-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-の中から選択される一般式(I)の誘導体を調製するための、スキームIに対する代替法を図示している。
工程1においては、Heterocycles, 32, 41 (1991)に記載されているようにして、環状ジケトン(9)をN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと縮合させて、アダクト(10)を得た。工程2では、アダクト(10)をヒドラジン二塩酸塩と反応させて、中間体(11)を得、これを塩化トリチルで保護して、中間体(12)を得た(工程3)。塩化オキザリルとの縮合(工程4)の後、ジケトエステル(13)を適切に置換されたヒドラジン(8)と反応させて(工程5)、ジピラゾール(14)を形成した。ヒドラジン(8)の造塩形態(即ち、塩酸塩)を使用すれば、通常、トリチル保護基は環化反応の間に失われる。環化が生じたら、脱保護を完全にするために任意に希塩酸を添加することができる。工程6では、密封管の中において、約25℃〜約70℃の温度でメタノール中の水酸化アンモニウムで処理することにより、エステルをアミド(15)に変換した。
Aが-CH2-or-CH2-CH2-である中間体化合物(11)、並びにAがCH2-、-CH2-CH2-、および-CH2-C(CH3)2-から選択される中間体化合物(12)および(13)は新規であり、従って、本発明の更なる目的に相当する。
スキームIIIは、BがL-R2基によって更に置換され、LがNHである一般式(I)のベンゾジピラゾール誘導体のための、一般的合成方法を図示している。
工程1において、商業的に入手可能な3-エトキシ-シクロヘキシ-2-エノン(16)を蓚酸ジエチルと縮合させて、ジケトエステル(17)を得、次いで工程2において、これを適切に置換されたヒドラジン(8)と反応させて、ピラゾール誘導体(18)を得る。
工程3では、ビストリメチルシリルアミド・リチウムのような塩基の存在下で、該ピラゾール(18)を適切に置換されたイソチオシアネート(19)で処理して中間体(20)を得、次いでこれを式(21)の3-アミノベンゾジピラゾールエステルに変換する。最後の工程では、標準の操作条件の下で、該エステル(21)を最終的に対応するアミド(22)に変換する。一般式(19)のイソチオシアネートは商業的に入手可能であるか、または文献に十分に記載された合成法により得ることができる。
スキームIVは、YおよびZが連結されて追加のラクタミン環を形成し、またAが好ましくは-CH2-、-CH2-CH2-、または-CH2-C(CH3)2-から選択される一般式(I)の化合物を得るための、一般的合成経路を記載している。更に一般的に言えば、スキームIVは、L-R2基がYに連結される一般式(I)の化合物を得るためにも使用することができる。工程1においては、中間体化合物(23)をヒドラジンと反応させて、ピラゾール誘導体(24)を形成する。次いで、工程2において、保護されたアミノ基、例えばtert-ブトキシ-カルボニル(BOC)アミノ基を有するハロゲン化アルキルを使用して、これをアルキル化する。工程3では、保護基を除去した後に、標準の操作条件下において中間体(25)を環化させて、最終化合物(26)を形成する。
スキームVは、R1が種々に置換された一般式(I)の化合物を得る可能性を記載した、幾つかの例を引用している。好ましくは、Aは、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、および-CH=CH-からなる群から選択される。
上記の変換反応は、一般には、それぞれ適切に保護され得る中間体(27)のアルコキシカルボニル基または中間体(28)のアミノカルボニル基を、適切に反応させることによって行われる。
スキームVに示された変換条件および関連の実験条件は、当業者に容易に明らかであり、従って、本発明の範囲を限定することなく、例示目的だけのために提供されるものである。
スキームVIは、B環およびX、Y、Z環の両者が上記一般式において定義した通りであり、且つAが-CH2-CH2-である式(I)の化合物を、Aが-CH=CHである一般式(I)の対応する芳香族相当部分に変換するための一般的方法を記載している。中央の環の酸化は、慣用技術に従って、例えば活性化されたキノン誘導体(例えば2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ1,4-ベンゾキノン)を使用することにより、或いは、デカリンのような適切な溶媒中のパラジウム炭素を高温で使用することによって達成することができる。
全て本発明の範囲内であることが意図される何れかの変形方法に従って、式(I)の化合物を調製するときには、出発物質、試薬もしくはその中間体の中にあり、且つ望ましくない副反応を生じ得る任意の官能基は、慣用技術に従って適切に保護される必要がある。
これら後者の脱保護された遊離化合物への変換は、公知の方法に従って実施すればよい。
式(I)の化合物の薬学的に許容可能な塩、或いはそれら塩からの遊離化合物は、全て慣用の方法に従って得ることができる。
スキームI〜IV内の全ての出発物質およびその反応物質は、既知であるか、または既知の方法に従って容易に調製することができる。
上記の全てから、本発明による式(I)の何れの化合物も、おそらくは場合に応じて任意に上記反応に必要な変更を与えることにより、スキームI〜IVの何れかで述べたのと類似の仕方で作業することにより調製し得ることが明らかである。しかし、前記反応は公知であり、式(I)の三環系ヘテロ環誘導体およびその置換された化合物を調製するときに便宜に採用されるものである。
<薬理学>
式(I)の化合物は、プロテインキナーゼ阻害剤として活性であり、従って、例えば腫瘍細胞の無秩序な増殖を制限するために有用である。
式(I)の化合物は、プロテインキナーゼ阻害剤として活性であり、従って、例えば腫瘍細胞の無秩序な増殖を制限するために有用である。
治療法において、それらは先に述べたような種々の腫瘍の治療、並びに乾癬、アテローム性動脈硬化症に伴う血管平滑細胞増殖、術後狭窄および再狭窄のような他の細胞増殖性障害の治療、またアルツハイマー病の治療に使用されてよい。
推定のCdk/Cyclin阻害剤の阻害活性、および選択された化合物の能力は、SPA技術に基づくアッセイ方法(Amersham Pharmacia Biotech)によって測定された。
このアッセイは、放射能標識されたリン酸部分が、キナーゼによって、ビオチン化された基質に転移されることからなっている。得られた33P-標識されたビオチン化生成物を、ストレプトアビジンで被覆されたSPAビーズ(ビオチン容量130 pmol/mg)に結合させ、放出された光をシンチレーションカウンタ中で測定した。
Cdk2/Cyclin A活性の阻害アッセイ:
キナーゼ反応: 4μMの社内ビオチン化ヒストンH1(Sigma # H-5505)基質、10μM ATP(0.1 microCiP33γ-ATP)、4.2 ngのCdk2/Cyclin A 複合体、最終容積30μLのバッファー(TRIS HCl 10mM pH 7.5、MgCl2 10mM、DTT 7.5mM + 0.2mg/mL BSA)中の阻害剤を、96U底の各ウエルに添加した。室温で30分間インキュベートした後、1mgのSPAビーズを含む、100 μL PBS + 32mM EDTA+ 0.1% Triton X-100 + 500μM ATPによって反応を停止させた。次いで、110μLをオプティプレート(Optiplate)に移す。基質捕捉のために20分間インキュベートした後、100μLの5M CsClを添加してビーズをプレートの頂部に層別化させ、トップ計数器で放射能をカウントする前に、4時間放置した。
キナーゼ反応: 4μMの社内ビオチン化ヒストンH1(Sigma # H-5505)基質、10μM ATP(0.1 microCiP33γ-ATP)、4.2 ngのCdk2/Cyclin A 複合体、最終容積30μLのバッファー(TRIS HCl 10mM pH 7.5、MgCl2 10mM、DTT 7.5mM + 0.2mg/mL BSA)中の阻害剤を、96U底の各ウエルに添加した。室温で30分間インキュベートした後、1mgのSPAビーズを含む、100 μL PBS + 32mM EDTA+ 0.1% Triton X-100 + 500μM ATPによって反応を停止させた。次いで、110μLをオプティプレート(Optiplate)に移す。基質捕捉のために20分間インキュベートした後、100μLの5M CsClを添加してビーズをプレートの頂部に層別化させ、トップ計数器で放射能をカウントする前に、4時間放置した。
IC50測定: 0.0015〜10μMの異なる濃度で、阻害剤を試験した。実験データを、コンピュータプログラムGraphPad Prizmによって、下記の4パラメータ論理式を使用して分析した:
y = bottom + (top - bottom)/(1+10^((logIC50-x)*slope))
ここで、x は阻害剤濃度の対数であり、yは応答である;yは底部で始まってS字形状で頂部へと行く。
y = bottom + (top - bottom)/(1+10^((logIC50-x)*slope))
ここで、x は阻害剤濃度の対数であり、yは応答である;yは底部で始まってS字形状で頂部へと行く。
Kiの計算:
実験方法: 反応は、3.7 nM 酵素、ヒストン、およびATP(一定比率の冷/標識ATP 1/3000)を含有するバッファー(10mM Tris、pH 7.5、10mM MgCl2、0.2mg/mL BSA、7.5mM DTT)の中で行った。EDTAで反応を停止させ、基質をホスホメンブレン(ミリポア社からの多重スクリーン96ウエルプレート)上に捕捉した。広範に洗浄した後、該多重スクリーンプレートをトップカウンタ上で読取る。夫々のATPおよびヒストン濃度について、対象(時間ゼロ)を測定する。
実験方法: 反応は、3.7 nM 酵素、ヒストン、およびATP(一定比率の冷/標識ATP 1/3000)を含有するバッファー(10mM Tris、pH 7.5、10mM MgCl2、0.2mg/mL BSA、7.5mM DTT)の中で行った。EDTAで反応を停止させ、基質をホスホメンブレン(ミリポア社からの多重スクリーン96ウエルプレート)上に捕捉した。広範に洗浄した後、該多重スクリーンプレートをトップカウンタ上で読取る。夫々のATPおよびヒストン濃度について、対象(時間ゼロ)を測定する。
実験設計: ATP、基質(シストン)および阻害剤の四つの異なる濃度について、反応速度を測定する。ATPおよび基質のKm値、並びに阻害剤IC50値(KmまたはIC50値の0.3、1、3、9倍)の回りに、それぞれ80点の濃度マトリックスを設計した。 阻害剤の不存在下での異なるATPおよび基質濃度での予備的時間コースの実験は、Ki測定実験のための線型反応範囲において、一つの終点時間(10分)の選択を可能にした。
ここで、 A=[ATP]、B=[基質]、I=[阻害剤]、Vm=最大速度、Ka、Kb、Ki=それぞれATP、基質および阻害剤の解離定数。αおよびβは、基質とATPの結合、並びに基質と阻害剤の結合の共同作用因子である。加えて、選択された化合物を、細胞周期に密接に関連したser/threoキナーゼ(Cdk2/Cyclin E, Cdkl/cyclin Bl, Cdk5/p25, Cdk4/Cyclin D1)のパネルに対して、またMAPK、PKA、EGFR、IGF1-R、Aurora-2およびAktに対する特異性について特徴付けした。
Cdk2/Cyclin E活性の阻害アッセイ:
キナーゼ反応: 4μMの社内ビオチン化ヒストンH1(Sigma # H-5505)基質、30μM ATP(0.3 microCiP33γ-ATP)、4.2 ngのGST-Cdk2/Cyclin E複合体、最終容積30μLのバッファー(TRIS HCl 10mM pH 7.5、MgCl2 10mM、DTT 7.5mM + 0.2mg/mL BSA)中の阻害剤を、96U底の各ウエルに添加した。室温で60分間インキュベートした後、1mgのSPAビーズを含む、100 μL PBS + 32mM EDTA + 0.1% Triton X-100 + 500μM ATPによって反応を停止させた。次いで、110μL容積をオプティプレート(Optiplate)に移す。基質捕捉のために20分間インキュベートした後、100μLの5M CsClを添加してビーズをプレートの頂部に層別化させ、トップ計数器で放射能をカウントする前に4時間放置した。
キナーゼ反応: 4μMの社内ビオチン化ヒストンH1(Sigma # H-5505)基質、30μM ATP(0.3 microCiP33γ-ATP)、4.2 ngのGST-Cdk2/Cyclin E複合体、最終容積30μLのバッファー(TRIS HCl 10mM pH 7.5、MgCl2 10mM、DTT 7.5mM + 0.2mg/mL BSA)中の阻害剤を、96U底の各ウエルに添加した。室温で60分間インキュベートした後、1mgのSPAビーズを含む、100 μL PBS + 32mM EDTA + 0.1% Triton X-100 + 500μM ATPによって反応を停止させた。次いで、110μL容積をオプティプレート(Optiplate)に移す。基質捕捉のために20分間インキュベートした後、100μLの5M CsClを添加してビーズをプレートの頂部に層別化させ、トップ計数器で放射能をカウントする前に4時間放置した。
IC50 測定: 上記を参照されたい。
Cdkl/CyClin B1活性の阻害アッセイ:
キナーゼ反応: 4μMの社内ビオチン化ヒストンH1(Sigma # H-5505)基質、20μM ATP(0.2 microCiP33γ-ATP)、3 ngのCdk1/Cyclin B複合体、最終容積30μLのバッファー(TRIS HCl 10mM pH 7.5、MgCl2 10mM、DTT 7.5mM + 0.2mg/mL BSA)中の阻害剤を、96U底の各ウエルに添加した。室温で20分間インキュベートした後、1mgのSPAビーズを含む、100 μL PBS + 32mM EDTA+ 0.1% Triton X-100 + 500μM ATPによって反応を停止させた。次いで、110μL容積をオプティプレート(Optiplate)に移す。基質捕捉のために20分間インキュベートした後、100μLの5M CsClを添加してビーズをプレートの頂部に層別化させ、トップ計数器で放射能をカウントする前に4時間放置した。
キナーゼ反応: 4μMの社内ビオチン化ヒストンH1(Sigma # H-5505)基質、20μM ATP(0.2 microCiP33γ-ATP)、3 ngのCdk1/Cyclin B複合体、最終容積30μLのバッファー(TRIS HCl 10mM pH 7.5、MgCl2 10mM、DTT 7.5mM + 0.2mg/mL BSA)中の阻害剤を、96U底の各ウエルに添加した。室温で20分間インキュベートした後、1mgのSPAビーズを含む、100 μL PBS + 32mM EDTA+ 0.1% Triton X-100 + 500μM ATPによって反応を停止させた。次いで、110μL容積をオプティプレート(Optiplate)に移す。基質捕捉のために20分間インキュベートした後、100μLの5M CsClを添加してビーズをプレートの頂部に層別化させ、トップ計数器で放射能をカウントする前に4時間放置した。
IC50 測定: 上記を参照されたい。
Cdk5/p25活性の阻害アッセイ:
Cdk5/p25活性の阻害アッセイは、以下のプロトコールに従って行った。
Cdk5/p25活性の阻害アッセイは、以下のプロトコールに従って行った。
キナーゼ反応: 10μMのビオチン化ヒストンH1(Sigma # H-5505)基質、30μM ATP(0.3 microCiP33γ-ATP)、15 ngのCDK5/p25複合体、最終容積30μLのバッファー(TRIS HCl 10mM pH 7.5、MgCl2 10mM、DTT 7.5mM + 0.2mg/mL BSA)中の阻害剤を、96U底の各ウエルに添加した。室温で30分間インキュベートした後、1mgのSPAビーズを含む、100 μL PBS + 32mM EDTA+ 0.1% Triton X-100 + 500μM ATPによって反応を停止させた。次いで、110μL容積をオプティプレート(Optiplate)に移す。基質捕捉のために20分間インキュベートした後、100μLの5M CsClを添加してビーズをプレートの頂部に層別化させ、トップ計数器で放射能をカウントする前に4時間放置した。
IC50 測定: 上記を参照されたい。
Cdk4/Cyclin Dl活性の阻害アッセイ:
キナーゼ反応: 0.4μMのマウスGST-Rb (769-921)(SantaCruzからの#sc-4112 )基質、10 μM ATP(0.5 μCi P33γ-ATP)、100 ngのバキュロウイルスで発現されたGST-Cdk4/Cyclin Dl、最終容積50μLのバッファー(TRIS HCl 10mM pH 7.5、MgCl2 10mM、7.5mM DTT+ 0.2mg/mL BSA)中の適切な濃度の阻害剤を、96U底のウエルプレートの各ウエルに添加した。37℃で40分のインキュベーションの後、20μL EDTA 120mMによって反応を停止させた。
キナーゼ反応: 0.4μMのマウスGST-Rb (769-921)(SantaCruzからの#sc-4112 )基質、10 μM ATP(0.5 μCi P33γ-ATP)、100 ngのバキュロウイルスで発現されたGST-Cdk4/Cyclin Dl、最終容積50μLのバッファー(TRIS HCl 10mM pH 7.5、MgCl2 10mM、7.5mM DTT+ 0.2mg/mL BSA)中の適切な濃度の阻害剤を、96U底のウエルプレートの各ウエルに添加した。37℃で40分のインキュベーションの後、20μL EDTA 120mMによって反応を停止させた。
捕捉: 60μLを各ウエルからMultiScreenプレートに移し、基質をホスホセルロースフィルタに結合させた。次いで、プ150μL/ウエルのPBS Ca+/Mg+フリーで3回洗浄し、MultiScreen濾過システムにより濾過した。
検出: フィルターを37℃で乾燥させ、次いで100 μL/ウエルのシンチラントを添加し、33Pで標識したRb断片をTopカウント機器中での放射能計数によって検出した。
IC50検出: 上記を参照されたい。
IC50検出: 上記を参照されたい。
MAPK活性の阻害アッセイ:
キナーゼ反応: 4μMの社内ビオチン化ヒストンMBP(Sigma # M-1891)基質、15μM ATP(0.2 microCiP33γ-ATP)、30 ngのGST-MAPK(Upstate Biothecnology #14-173)、最終容積30μLのバッファー(TRIS HCl 10mM pH 7.5、MgCl2 10mM、DTT 7.5mM + 0.2mg/mL BSA)中の阻害剤を、96U底の各ウエルに添加した。室温で30分間インキュベートした後、1mgのSPAビーズを含む、100 μL PBS + 32mM EDTA+ 0.1% Triton X-100 + 500μM ATPによって反応を停止させた。次いで、110μL容積をオプティプレート(Optiplate)に移す。
キナーゼ反応: 4μMの社内ビオチン化ヒストンMBP(Sigma # M-1891)基質、15μM ATP(0.2 microCiP33γ-ATP)、30 ngのGST-MAPK(Upstate Biothecnology #14-173)、最終容積30μLのバッファー(TRIS HCl 10mM pH 7.5、MgCl2 10mM、DTT 7.5mM + 0.2mg/mL BSA)中の阻害剤を、96U底の各ウエルに添加した。室温で30分間インキュベートした後、1mgのSPAビーズを含む、100 μL PBS + 32mM EDTA+ 0.1% Triton X-100 + 500μM ATPによって反応を停止させた。次いで、110μL容積をオプティプレート(Optiplate)に移す。
基質捕捉のために20分間インキュベートした後、100μLの5M CsClを添加してビーズをプレートの頂部に層別化させ、トップ計数器で放射能をカウントする前に4時間放置した。
IC50 測定: 上記を参照されたい。
PKA活性の阻害アッセイ:
キナーゼ反応: 10μMの社内ビオチン化ヒストンH1(Sigma # H-5505)基質、10μM ATP(0.2 microCiP33γ-ATP)、0.5 U PKA(Sigma # 2645)、最終容積30μLのバッファー(TRIS HCl 10mM pH 7.5、MgCl2 10mM、DTT 7.5mM + 0.2mg/mL BSA)中の阻害剤を、96U底の各ウエルに添加した。室温で90分間インキュベートした後、1mgのSPAビーズを含む、100 μL PBS + 32mM EDTA+ 0.1% Triton X-100 + 500μM ATPによって反応を停止させた。次いで、110μL容積をオプティプレート(Optiplate)に移す。基質捕捉のために20分間インキュベートした後、100μLの5M CsClを添加してビーズをプレートの頂部に層別化させ、トップ計数器で放射能をカウントする前に4時間放置した。
キナーゼ反応: 10μMの社内ビオチン化ヒストンH1(Sigma # H-5505)基質、10μM ATP(0.2 microCiP33γ-ATP)、0.5 U PKA(Sigma # 2645)、最終容積30μLのバッファー(TRIS HCl 10mM pH 7.5、MgCl2 10mM、DTT 7.5mM + 0.2mg/mL BSA)中の阻害剤を、96U底の各ウエルに添加した。室温で90分間インキュベートした後、1mgのSPAビーズを含む、100 μL PBS + 32mM EDTA+ 0.1% Triton X-100 + 500μM ATPによって反応を停止させた。次いで、110μL容積をオプティプレート(Optiplate)に移す。基質捕捉のために20分間インキュベートした後、100μLの5M CsClを添加してビーズをプレートの頂部に層別化させ、トップ計数器で放射能をカウントする前に4時間放置した。
IC50 測定: 上記を参照されたい。
EGFR活性の阻害アッセイ:
キナーゼ反応: 10μMの社内ビオチン化ヒストンMBP(Sigma # M-1891)基質、2μM ATP(0.04 microCiP33γ-ATP)、36 ngの昆虫で発現されたGST-EGFR、最終容積30μLのバッファー(Hepes 50mM pH 7.5、MgCl2 3mM、MnCl2 3mM、DTT 1mM、NaVO3 3μM + 0.2mg/mL BSA)中の阻害剤を、96U底の各ウエルに添加した。室温で20分間インキュベートした後、1mgのSPAビーズを含む、100 μL PBS + 32mM EDTA + 0.1% Triton X-100 + 500μM ATPによって反応を停止させた。次いで、110μL容積をオプティプレート(Optiplate)に移す。
キナーゼ反応: 10μMの社内ビオチン化ヒストンMBP(Sigma # M-1891)基質、2μM ATP(0.04 microCiP33γ-ATP)、36 ngの昆虫で発現されたGST-EGFR、最終容積30μLのバッファー(Hepes 50mM pH 7.5、MgCl2 3mM、MnCl2 3mM、DTT 1mM、NaVO3 3μM + 0.2mg/mL BSA)中の阻害剤を、96U底の各ウエルに添加した。室温で20分間インキュベートした後、1mgのSPAビーズを含む、100 μL PBS + 32mM EDTA + 0.1% Triton X-100 + 500μM ATPによって反応を停止させた。次いで、110μL容積をオプティプレート(Optiplate)に移す。
基質捕捉のために20分間インキュベートした後、100μLの5M CsClを添加してビーズをプレートの頂部に層別化させ、トップ計数器で放射能をカウントする前に4時間放置した。
IC50 測定: 上記を参照されたい。
IGF1-R活性の阻害アッセイ
IGF1-R活性の阻害試験は、次のプロトコールに従って行った。
IGF1-R活性の阻害試験は、次のプロトコールに従って行った。
キナーゼ反応: 最終容積30μLのバッファー(50mM HEPES pH 7.9、3mM MgCl2、1mM DTT、3μM NaVO3)中の、10μMの社内ビオチン化ヒストンMBP(Sigma # M-1891)基質、0-20μMの阻害剤、6μM ATP、1 microCiP33γ-ATP、および22.5 ngのGST-IGF1-R(60 μMの冷ATPと共に室温で30分間プレインキュベートしたもの)を、96U底の各ウエルに添加した。室温で35分間インキュベートした後、32mM EDTA、500μMの冷ATP、0.1% Triton X-100 、および10mg/mLのストレプトアビジン被覆SPAビーズを含む、100 μL PBSバッファーを添加することによって反応を停止させた。20分のインキュベーションの後、110μLの懸濁液を抜取り、100μLの5M CsClを含むオプティプレート(OPTIPLATEs)に移した。4時間の地、該プレートをPackard TOP-Count放射能リーダーで読取った.
Aurora-2活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応: 8μMのビオチン化ペプチド(LRRWSLGの4反復)、10gMのATP(0.5μCiP33γ-ATP)、15 ngのAurora2、最終容積30μLのバッファー(HEPES 50mM pH 7.0、MgCl2 10mM、 1mM DTT、0.2mg/mL BSA、 3 M のオルトバナジン酸塩)中の阻害剤を、96 U底ウエルプレートの各ウエルに添加した。室温で30分間インキュベートした後、反応を停止させ、100μLのビーズ懸濁液を添加することにより、ビオチンかペプチドを捕捉した。
Aurora-2活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応: 8μMのビオチン化ペプチド(LRRWSLGの4反復)、10gMのATP(0.5μCiP33γ-ATP)、15 ngのAurora2、最終容積30μLのバッファー(HEPES 50mM pH 7.0、MgCl2 10mM、 1mM DTT、0.2mg/mL BSA、 3 M のオルトバナジン酸塩)中の阻害剤を、96 U底ウエルプレートの各ウエルに添加した。室温で30分間インキュベートした後、反応を停止させ、100μLのビーズ懸濁液を添加することにより、ビオチンかペプチドを捕捉した。
層別化: 100μLのCsCl2 5 Mを各ウエルに添加して、Top-Count機器の中で放射能をカウントする前に4時間放置した。
IC50 測定: 上記を参照されたい。
Cdc7/dbf4活性の阻害アッセイ
Cdc7/dbf4活性の阻害アッセイは、次のプロトコールに従って行った。
Cdc7/dbf4活性の阻害アッセイは、次のプロトコールに従って行った。
ビオチン-MCM2基質を、γ33-ATPでトレースされるATPの存在下において、Cdc7/Dbf4複合体によってトランスリン酸化する。次いで、このリン酸化されたビオチン-MCM2基質を、ストレプトアビジンで被覆したSPAビーズで捕捉し、リン酸化の程度をβカウンティングにより評価する。
Cdc7/dbf4活性の阻害アッセイは、次のプロトコールに従って、96ウエルプレートにおいて行った。
該プレートの各ウエルに下記を添加した:
・10μLの基質(ビオチン化MCM2、6μMの最終濃度)
・10μLの酵素(Cdc7/Dbf4、12.5 nMの最終濃度)
・10μLの被検化合物(投与量-応答曲線を作成するために、nM〜μM範囲で
増大する12の濃度)
・次いで、冷ATP(10μMの最終濃度)および放射性ATP(冷ATPに対
して1/2500のモル比)の10μLの混合物を使用して、37℃で生じる反応を
開始させた。
・10μLの基質(ビオチン化MCM2、6μMの最終濃度)
・10μLの酵素(Cdc7/Dbf4、12.5 nMの最終濃度)
・10μLの被検化合物(投与量-応答曲線を作成するために、nM〜μM範囲で
増大する12の濃度)
・次いで、冷ATP(10μMの最終濃度)および放射性ATP(冷ATPに対
して1/2500のモル比)の10μLの混合物を使用して、37℃で生じる反応を
開始させた。
基質、酵素およびATPを、15mM MgCl2、2mM DTT、3μM NaV03、2mM グリセロリン酸および 0.2mg/mL BSAを含有する50mM HEPES pH 7.9中に希釈した。被検化合物のための溶媒もまた、10% DMSOを含んでいた。20分間インキュベートした後、50mM EDTA、1mMの例ATP、0.1% TritonX100および10mg/mlのストレプトアビジン被覆SPAビーズを含有する100μLのPBS pH 7.4 を各ウエルに添加することにより、反応を停止させた。
室温で15分間インキュベートしてビオチン化MCM2-ストレプトアビジンSPAビーズの相互作用を生じさせた後、Packard Cell Harvester(Filtermate)を使用してビーズを96ウエルフィルタープレート(UnifilterR GF/BTM)中にトラップし、蒸留水で洗浄し、次いでTop Count(Packard)を使用してカウントした。
カウントからブランクを差引き、次いで、非線型回帰分析(シグマプロット)を使用して、IC50について実験データ(各点で3回反復)を分析した。
哺乳類、例えばヒトへの投与に適した本発明の式(I)の化合物は、通常の経路で、また患者の年齢、体重、症状および投与経路に応じた投与量レベルで投与することができる。例えば、式(I)の化合物の経口投与に採用される適切な投与量は、1日に1〜5回で、投与当たり約10〜約500mgの範囲である。本発明の化合物は種々の投与形態、例えば、錠剤、カプセル、糖衣錠またはフィルム被覆錠剤、液体溶液または懸濁液の形態で経口的に;座薬の形態で直腸内に;非経腸的に、例えば筋肉内、または静脈内および/またはくも膜下腔内および/または脊髄内の注射または注入で投与することができる。
加えて、本発明の化合物は、単味剤として、または放射線療法または化学療法のような公知の抗癌療法と組合せて、或いは細胞分裂停止剤もしくは細胞障害剤、構成物質型の薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例えばCOX-2 阻害剤)、メタロマトリックスプロテアーゼ阻害剤(metallomatrixprotease inhibitors)、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体剤、抗HER剤、抗EGFR剤、抗血管新生剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ras-raf信号伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のcdks阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤等と組合せて投与することができる。
一例として、本発明の化合物は一以上の化学療法剤、例えばエキセメスタン、フォルメスタン、アナストロゾール、レトロゾール、ファドロゾール、タキサン、タキサン誘導体、封入タキサン、CPT-11、カンプトテシン誘導体、アントラサイクリン配糖体、例えばドキソルビシン、インダルビシン、エピルビシン、エトポシド、ナベルビン、ビンブラスチン、カルボプラチン、シスプラチン、リン酸エストラムスチン、セレコキキシブ、タモキシフェン、ラロキシフェン、スーゲン(Sugen)SU-5416、スーゲンSu-6668、ハーセプチン等、任意にそのリポソーム内処方と組合せて投与することができる。
固定された糖よ量で処方される場合、このような組合せ製品は、上記で述べた範囲の投与量内の本発明の化合物、および認可された投与量内の他の薬学的活性物質を用いる。
組合せ処方が不適切なとき、式(I)の化合物は、経時的に公知の抗癌剤と共に使用してもよい。
本発明はまた、薬学的に許容可能な賦形剤(キャリアまたは希釈剤であり得る)とともに、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有する薬学的組成物をも含むものである。
本発明の化合物を含有する薬学的組成物は、通常は慣用の方法に従って調製され、薬学的に適切な形態で投与される。
例えば、固形の経口形態は、活性化合物と共に、希釈剤、例えば乳糖、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、コーンスターチ、またはポテトスターチ;滑沢剤、例えば知りか、タルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはカリウム、および/またはポリエチレングリコール類;結合剤、例えば澱粉、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルピロリドン;崩壊材、例えば澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩、またはグリコール酸澱粉ナトリウム;発泡性今後物;着色剤;甘味剤;レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩のような湿潤剤;薬学的処方に使用される一般に非無性の、薬学的に不活性な物質を含有してもよい。前記薬学的製剤は、例えば混合法、顆粒化法、錠剤化法、糖衣形成法、または膜コーティング法により、公知の様式で製造すればよい。
経口投与のための分散液は、例えばシロップ、エマルジョン、および懸濁液であってよい。
シロップは、キャリアとして、例えばサッカロース、またはグリセリンおよび/またはマンニトールおよび/またはソルビトールと共にサッカロースを含有してもよい。
懸濁液およびエマルジョンは、キャリアとして、例えば天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含有してよい。
筋肉内注射のための懸濁液または溶液は、活性化合物と共に、薬学的に許容可能なキャリア、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール類(例えばプロピレングリコール)、および所望であれば適切な量のリドカイン塩酸塩を含有してもよい。静脈内注射もしくは注入のための溶液は、キャリアとして、例えば滅菌水を含有してよく、好ましくは滅菌の等張食塩溶液の形態であってもよく、或いは、それらはキャリアとしてプロピレングリコールを含有してもよい。
座薬は、活性化合物と共に、薬学的に許容可能なキャリア、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル表面活性剤、またはレシチンを含有してよい。
以下の実施例は、如何なる限定をも伴うことなく、本発明をより良く例示することを目的としたものである。
例1 1-(4-メトキシフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
工程1:ヒドラジン塩酸塩(6.28g,59.8mmols)をメタノール(100mL)中に懸濁させ、2N NaOH溶液(90mL,3当量)を用いて処理した。次いで2-[(ジメチルアミノ)メチレン]-シクロヘキサン-1,3-ジオン(10g,59.8mmols)を添加し、この混合物を80℃で3時間維持した。冷却後、この混合物をN HClを用いて中和し乾固させた。この固体を、酢酸エチルを用いて50℃で抽出した(100mL×3)。抽出物を回収し、蒸発させて純粋な1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-インダゾール-4-オンを黄色い結晶状の固体で得た(8.03g,Y=98%)。
1H NMR (CDCl3/300MHz):2.16(m, 2H);2.52(m, 2H);2.90(t, 2H);8.00(s, 1H)。
工程2:ジクロロメタン(160mL)中の1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-インダゾール-4-オン(8g,58.75mmols)および塩化トリチル(18.02g,64.64mmols)の懸濁物に、トリエチルアミン(9.8mL,70.50mmols)を滴下添加した。反応物はわずかに発熱した。一晩撹拌した後、有機相を水を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥し、乾固させた。この粗製物質をヘキサン中に取り出し、勢いよく15分撹拌し、ブフナー漏斗で濾過して、2-トリチル-2,5,6,7-テトラヒドロ-4H-インダゾール-4-オン(8.03g,Y=98%)を得た(8.03g,Y=98%)。
1H NMR (CDCl3/300MHz):2.14(m, 2H);2.48(m, 2H);2.89(m, 2H);7.13(m, 6H);7.32(m, 9H);7.87(s, 1H)。
工程3:エチルエーテル(150mL)中の2-トリチル-2,5,6,7-テトラヒドロ-4H-インダゾール-4-オン(20g,52.84mmols)およびシュウ酸エチル(7.88mL,58.13mmols)の懸濁物に、THF(56.54mL)中のリチウムbis(トリメチルシリル)アミド1Mを滴下添加した。このスラリを一晩撹拌し、20% NaH2PO4溶液(200ml)中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。この抽出物を塩水を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥し、乾固させた。残渣を、エタノールを用いて取り出し、濾過してオキソ(4-オキソ-2-トリチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イル)酢酸エチルをピンク色の固体で得た(23.5g,Y=93%)。
1H NMR (CDCl3/300MHz):1.40(t, 3H);2.86(m, 2H);3.07(m, 2H);4.35(q, 2H);7.14(m, 6H);7.33(m, 9H);7.91(s, 1H)。
工程4:酢酸(4mL)中のオキソ(4-オキソ-2-トリチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イル)酢酸エチル(400mg,0.84mmols)および(4-メトキシフェニル)-ヒドラジン塩酸塩(164mg,0.94mmols)の懸濁液を65℃で3時間撹拌した。冷却後、得られた懸濁物をブフナー濾過し、酢酸、エチルエーテルおよび水を連続的に用いて洗浄し、1-(4-メトキシフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチルを白色の固体で得た(230mg,Y=81%)。
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.25(t, 3H;2.83-3.15(m, H);3.82(s, 3H);4.23(q, 2H);7.16(d, 2H);7.46(d, 2H)。
同様の手順に従い作業し、次の化合物を調製した:
1-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.3(t, 3H);2.8-3.1(2d, 4H);4.3(q, 2H);7.35(s, 1H);7.5(d, 2H);7.8-8.1(2d, 4H);
1-{4-[(メチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.26(t, 3H);2.43(m, 3H);2.85-3.09(m, 4H);4.31(q, 2H);7.39(bs, 1H);7.58(q, 1H);7.87(d, 2H);7.97(d, 2H);
1-{4-[(ブチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):0.79(t, 3H);1.13-1.39(m, 7H);2.79(q, 2H);2.83(t, 2H);3.07(t, 2H);4.31(q, 2H);7.32(s, 1H);7.71(t, 1H);7.85(d, 2H);7.88(d, 2H);
1-{4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.25(t, 3H);2.62(s, 6H);2.89(t, 2H);3.07(t, 2H);4.26(q, 2H);7.41(s, 1H);7.89-7.96(m, 4H);
1-{4-[(ジプロプ-2-イニルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.25(t, 3H);2.85-3.1(m, 4H);3.2(s, 2H);4.18(d, 4H);4.35(q, 2H);7.35(s, 1H);7.89-8.1(2d, 4H);
1-[4-(アニリノスルホニル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.24(t, 3H);2.86(t, 2H);3.04(t, 2H);4.29(q, 2H);7.01-7.25(m, 6H);7.79(d, 2H);7.85(d, 2H);
1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.31(t, 3H);2.89(t, 2H);3.07(t, 2H);4.31(q, 2H);7.40(s, 1H);7.91(d, 2H);8.12(d, 2H);
1-(4-{[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]スルホニル}フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ-[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.01(d, 3H);1.25(t, 3H);2.75(m, 2H);2.85-3.1(2t, 4H);3.6(dd, 1H);4.35(dd, 1H);7.35(s, 1H);7.7(t, 1H);7.85-8.05(2d, 4H);
1-[4-(アミノカルボニル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.31(t, 3H);2.88(t, 2H);3.07(t, 2H);4.31(q, 2H);7.21(bs, 1H);7.43(s, 1H);7.69(d, 2H);8.07(d, 2H);8.19(s, 1H);
1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.3(t, 3H);2.8-3.05(2t, 4H);4.3(m, 2H);7.7(bs, 1H);
1-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.3(t, 3H);2.86(m, 2H);3.07(m, 2H);4.29(q, 2H);7.47(s, 1H);7.47(s, 1H);7.54-7.60(m, 5H);
1-(4-フルオロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.3(t, 3H);2.85-3.1(m, 4H);4.3(q, 2H);7.2(s, 1H);7.4-7.7(m, 4H);
1-(4-ブロモフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.30(t, 3H),2.88(t, 2H),3.04(t, 2H),4.29(q, 2H);7.27(s, 1H);7.57(d, 2H);7.78(d, 2H);
1-(4-メチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.3(t, 3H);2.4(s, 3H);2.8-3.1(2t, 4H);4.3(q, 2H);7.1(bs, 1H);7.4-7.5(2d, 4H);
1-(4-クロロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.3(t, 3H);2.8-3.1(m, 4H);4.3(q, 2H);7.35(bs, 1H);7.65(s, 4H);
1-(4-シアノフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.31(t, 3H);2.88(m, 2H);3.05(m, 2H);4.31(q, 2H);7.25(s, 1H);7.85(d, 2H);8.06(d, 2H);
1-(4-ニトロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.31(t, 3H);2.89(m, 2H),3.05(t, 2H);4.32(q, 2H);7.47(s, 1H);7.93(d, 2H);8.43(d, 2H);
1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.31(t, 3H);2.87(m, 2H);3.09(M, 2H);4.32(q, 2H);7.42(bs, 1H);7.47(s, 1H);7.87(d, 2H);7.96(d, 2H);
1-ベンジル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.3(t, 3H);2.8-3.05(m, 4H);4.2(q, 2H);5.5(s, 1H);7.1-7.25(m, 5H);
1-(3-ヒドロキシベンジル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.3(t, 3H);2.8-3.05(2t, 4H);4.25(q, 2H);5.4(s, 2H);6.5(s, 1H);6.7(m, 2H);7.1(t, 1H);7.8(bs, 1H);9.4(s, 1H);
1-ピリジン-2-イル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.3(t, 3H);2.8-3.1(2t, 4H);4.35(q, 2H);7.45(t, 1H);7.9-8.1(d+t, 2H);8.15(bs, 1H);8.6(d, 1H);
1-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.35(t, 3H);2.9-3.1(2t, 4H);4.38(dd, 2H);8.1(s, 1H);8.15-8.25(2d, 2H);
1-[4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.3(t, 3H);2.85-3.1(2t, 4H);4.35(q, 2H);8.15(s, 1H);8.2-9.4(2d, 2H);
1-(3-メチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.3(t, 3H);2.4(s, 3H);2.8-3.1(2t, 4H);4.3(q, 2H);7.2(bs, 1H);7.35-7.5(m, 4H);
1-(3-クロロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.3(t, 3H);2.8-3.1(2m, 4H);4.3(q, 2H);7.3(s, 1H);7.6, 7.7(2s, 4H);
1-(3-フルオロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.3(t, 3H);2.8-3.1(2m, 4H);4.3(q, 2H);7.3(s, 1H);7.5-7.7(m, 4H);
4,4-ジメチル-1-(4-メチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.29(t, 3H);
1.33(s, 6H);2.40(s, 3H);2.73(s, 2H);4.28(q, 2H);7.02(bs, 1H);7.43(dd, 4H);12.05(bs, 1H);
1-ピリジン-3-イル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):;1.3(t, 3H);2.85(m, 2H);3.15(t, 2H);4.31(q, 2H);7.21(bs, 1H);7.6(m, 1H);8.15(d, 1H);8.75(d, 1H);8.85(s, 1H);12.7(bs, 1H);
1-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.25(t, 3H);2.05(s, 3H);2.8-3.05(2t, 4H);4.31(q, 2H);7.15(s, 1H);7.45(d, 2H);7.8(d, 2H);10.21(s, 1H);
1-{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.30(t, 3H);2.40(s, 3H);2.65-3.30(m, 12H);4.31(q, 2H);7.33(bs, 1H);7.95(m, 4H);
4-[3-(エトキシカルボニル)-5,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-1(4H)-イル]安息香酸
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.31(t, 3H);2.89(t, 2H);3.07(t, 3H);4.31(q, 2H);7.34(s, 1H);7.76(dd, 2H);8.14(dd, 2H);
1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.30(t, 3H);2.88(bt, 2H);3.06(t, 2H);4.29(q, 2H);7.26(bs, 1H);7.58(bd, 2H);7.75(bd, 2H);
1-ブチル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):0.85(t, 3H);1.28(m, 5H);1.71(m, 2H);2.80(bt, 2H);2.97(bt, 2H);4.25(q, 2H);8.04(br, 1H);
1-(2,5-ジメチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.29(t, 3H);1.91(s, 3H);2.33(s, 3H);2.85(bt, 2H);3.08(bt, 2H);4.27(q, 2H);6.64(bs, 1H);7.18(bs, 1H);7.34(dd, 2H);
1-{4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.31(t, 3H);2.90(bt, 2H);3.07(b, 2H);4.30(q, 2H);7.19(s, 1H);7.89(d, 2H);8.01(d, 2H);9.03(bs, 2H);9.44(bs, 2H);
1-[4-(1H-イミダゾール-2-イル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.31(t, 3H);2.90(t, 2H);3.08(t, 2H);4.30(q, 2H);7.19(s, 1H);7.86(s, 2H);7.94(d, 2H);8.24(d, 2H);
1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.31(t, 3H);2.82(bt, 2H);3.00(bt, 2H);3.98(s, 3H);4.27(q, 2H);8.13(bs, 1H)。
1-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.3(t, 3H);2.8-3.1(2d, 4H);4.3(q, 2H);7.35(s, 1H);7.5(d, 2H);7.8-8.1(2d, 4H);
1-{4-[(メチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.26(t, 3H);2.43(m, 3H);2.85-3.09(m, 4H);4.31(q, 2H);7.39(bs, 1H);7.58(q, 1H);7.87(d, 2H);7.97(d, 2H);
1-{4-[(ブチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):0.79(t, 3H);1.13-1.39(m, 7H);2.79(q, 2H);2.83(t, 2H);3.07(t, 2H);4.31(q, 2H);7.32(s, 1H);7.71(t, 1H);7.85(d, 2H);7.88(d, 2H);
1-{4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.25(t, 3H);2.62(s, 6H);2.89(t, 2H);3.07(t, 2H);4.26(q, 2H);7.41(s, 1H);7.89-7.96(m, 4H);
1-{4-[(ジプロプ-2-イニルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.25(t, 3H);2.85-3.1(m, 4H);3.2(s, 2H);4.18(d, 4H);4.35(q, 2H);7.35(s, 1H);7.89-8.1(2d, 4H);
1-[4-(アニリノスルホニル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.24(t, 3H);2.86(t, 2H);3.04(t, 2H);4.29(q, 2H);7.01-7.25(m, 6H);7.79(d, 2H);7.85(d, 2H);
1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.31(t, 3H);2.89(t, 2H);3.07(t, 2H);4.31(q, 2H);7.40(s, 1H);7.91(d, 2H);8.12(d, 2H);
1-(4-{[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]スルホニル}フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ-[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.01(d, 3H);1.25(t, 3H);2.75(m, 2H);2.85-3.1(2t, 4H);3.6(dd, 1H);4.35(dd, 1H);7.35(s, 1H);7.7(t, 1H);7.85-8.05(2d, 4H);
1-[4-(アミノカルボニル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.31(t, 3H);2.88(t, 2H);3.07(t, 2H);4.31(q, 2H);7.21(bs, 1H);7.43(s, 1H);7.69(d, 2H);8.07(d, 2H);8.19(s, 1H);
1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.3(t, 3H);2.8-3.05(2t, 4H);4.3(m, 2H);7.7(bs, 1H);
1-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.3(t, 3H);2.86(m, 2H);3.07(m, 2H);4.29(q, 2H);7.47(s, 1H);7.47(s, 1H);7.54-7.60(m, 5H);
1-(4-フルオロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.3(t, 3H);2.85-3.1(m, 4H);4.3(q, 2H);7.2(s, 1H);7.4-7.7(m, 4H);
1-(4-ブロモフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.30(t, 3H),2.88(t, 2H),3.04(t, 2H),4.29(q, 2H);7.27(s, 1H);7.57(d, 2H);7.78(d, 2H);
1-(4-メチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.3(t, 3H);2.4(s, 3H);2.8-3.1(2t, 4H);4.3(q, 2H);7.1(bs, 1H);7.4-7.5(2d, 4H);
1-(4-クロロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.3(t, 3H);2.8-3.1(m, 4H);4.3(q, 2H);7.35(bs, 1H);7.65(s, 4H);
1-(4-シアノフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.31(t, 3H);2.88(m, 2H);3.05(m, 2H);4.31(q, 2H);7.25(s, 1H);7.85(d, 2H);8.06(d, 2H);
1-(4-ニトロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.31(t, 3H);2.89(m, 2H),3.05(t, 2H);4.32(q, 2H);7.47(s, 1H);7.93(d, 2H);8.43(d, 2H);
1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.31(t, 3H);2.87(m, 2H);3.09(M, 2H);4.32(q, 2H);7.42(bs, 1H);7.47(s, 1H);7.87(d, 2H);7.96(d, 2H);
1-ベンジル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.3(t, 3H);2.8-3.05(m, 4H);4.2(q, 2H);5.5(s, 1H);7.1-7.25(m, 5H);
1-(3-ヒドロキシベンジル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.3(t, 3H);2.8-3.05(2t, 4H);4.25(q, 2H);5.4(s, 2H);6.5(s, 1H);6.7(m, 2H);7.1(t, 1H);7.8(bs, 1H);9.4(s, 1H);
1-ピリジン-2-イル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.3(t, 3H);2.8-3.1(2t, 4H);4.35(q, 2H);7.45(t, 1H);7.9-8.1(d+t, 2H);8.15(bs, 1H);8.6(d, 1H);
1-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.35(t, 3H);2.9-3.1(2t, 4H);4.38(dd, 2H);8.1(s, 1H);8.15-8.25(2d, 2H);
1-[4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.3(t, 3H);2.85-3.1(2t, 4H);4.35(q, 2H);8.15(s, 1H);8.2-9.4(2d, 2H);
1-(3-メチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.3(t, 3H);2.4(s, 3H);2.8-3.1(2t, 4H);4.3(q, 2H);7.2(bs, 1H);7.35-7.5(m, 4H);
1-(3-クロロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.3(t, 3H);2.8-3.1(2m, 4H);4.3(q, 2H);7.3(s, 1H);7.6, 7.7(2s, 4H);
1-(3-フルオロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.3(t, 3H);2.8-3.1(2m, 4H);4.3(q, 2H);7.3(s, 1H);7.5-7.7(m, 4H);
4,4-ジメチル-1-(4-メチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.29(t, 3H);
1.33(s, 6H);2.40(s, 3H);2.73(s, 2H);4.28(q, 2H);7.02(bs, 1H);7.43(dd, 4H);12.05(bs, 1H);
1-ピリジン-3-イル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):;1.3(t, 3H);2.85(m, 2H);3.15(t, 2H);4.31(q, 2H);7.21(bs, 1H);7.6(m, 1H);8.15(d, 1H);8.75(d, 1H);8.85(s, 1H);12.7(bs, 1H);
1-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.25(t, 3H);2.05(s, 3H);2.8-3.05(2t, 4H);4.31(q, 2H);7.15(s, 1H);7.45(d, 2H);7.8(d, 2H);10.21(s, 1H);
1-{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.30(t, 3H);2.40(s, 3H);2.65-3.30(m, 12H);4.31(q, 2H);7.33(bs, 1H);7.95(m, 4H);
4-[3-(エトキシカルボニル)-5,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-1(4H)-イル]安息香酸
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.31(t, 3H);2.89(t, 2H);3.07(t, 3H);4.31(q, 2H);7.34(s, 1H);7.76(dd, 2H);8.14(dd, 2H);
1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.30(t, 3H);2.88(bt, 2H);3.06(t, 2H);4.29(q, 2H);7.26(bs, 1H);7.58(bd, 2H);7.75(bd, 2H);
1-ブチル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):0.85(t, 3H);1.28(m, 5H);1.71(m, 2H);2.80(bt, 2H);2.97(bt, 2H);4.25(q, 2H);8.04(br, 1H);
1-(2,5-ジメチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.29(t, 3H);1.91(s, 3H);2.33(s, 3H);2.85(bt, 2H);3.08(bt, 2H);4.27(q, 2H);6.64(bs, 1H);7.18(bs, 1H);7.34(dd, 2H);
1-{4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.31(t, 3H);2.90(bt, 2H);3.07(b, 2H);4.30(q, 2H);7.19(s, 1H);7.89(d, 2H);8.01(d, 2H);9.03(bs, 2H);9.44(bs, 2H);
1-[4-(1H-イミダゾール-2-イル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.31(t, 3H);2.90(t, 2H);3.08(t, 2H);4.30(q, 2H);7.19(s, 1H);7.86(s, 2H);7.94(d, 2H);8.24(d, 2H);
1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.31(t, 3H);2.82(bt, 2H);3.00(bt, 2H);3.98(s, 3H);4.27(q, 2H);8.13(bs, 1H)。
例2 8-アニリノ-1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
工程1:無水エチルエーテル(50mL)中の3-エトキシ-シクロヘキシ-2-エノン(4.65mL,31.92mmols)およびシュウ酸ジエチル(6.49mL,47.89mmols)の溶液を、テトラヒドロフラン中のリチウム・ビス(トリメチルシリル)アミド(47.9mL,47.9mmols)の1M溶液を用いてアルゴン雰囲気下にて処理する。室温で一晩静置した後、この混合物を20%NaH2PO4溶液(150mL)中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出する(100mL×2)。この有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、乾固させて粗製の(4-エトキシ-2-オキソシクロヘキシ-3-エン-1-イル)(オキソ)酢酸エチル(8 g)をオレンジ色の油状物で得、これをさらに精製せずに次の工程で用いる。
工程2:(4-エトキシ-2-オキソ-シクロヘキシ-3-エニル)-オキソ-酢酸エチルエステル(8g,理論上31.92mmols)をEtOH(75mL)およびAcOH(5mL)中のメチルヒドラジン(1.69mL,31.92 mmol)を用いて室温で処理する。3時間後、この溶液を濃縮し、沈殿物を回収して6-エトキシ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチルを得た(7.59g,Y=95%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-D6)δppm; 1.28(t, J=7.07Hz, 3H),1.31(t, J=7.01Hz, 3H),2.42(t, J=8.60Hz, 2H),2.85(t, J=8.66Hz, 2H),3.76(s, 3H),3.93(td, J=7.07, 6.83Hz, 2H),4.23(q, J=7.15Hz, 2H),5.74(s, 1H)。
工程3:6-エトキシ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル(7.59g,30.36mmols)をジオキサン(50mL)中に溶解させ、HCl 2N(17mL)を用いて一晩処理した。溶液を濃縮し、水を用いて希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。この有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて1-メチル-6-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチルを得た(5.6g,Y=83%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-D6)δppm:1.30(t, J=7.07Hz, 3H);2.58(t, J=6.89Hz, 2H);2.99(t, J=6.89Hz, 2H);3.61(s, 2H);3.76(s, 3H);4.26(q, J=7.07Hz, 2H)。
工程4:DMF(45mL)中の1-メチル-6-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル(2.66g,12 mmol)の溶液を、THF中のリチウム・ビス(トリメチルシリル)アミド1M(13.2mL,13.2 mmol)を用いて−40℃で処理した。15分後、フェニルイソチオシアネート(1.58mL,13.2 mmol)を滴下添加した。さらに30分後、反応混合物を燐酸二水素ナトリウムの20%溶液を用いて処理した。沈殿物を濾過し、水を用いて洗浄して、7-(アニリノカルボノチオイル)-1-メチル-6-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル(3.11g,Y=72%)を得た。
1H NMR (400MHz,DMSO-D6)δppm:1.32(t, J=7.07Hz, 1H);2.90(m, 4H);3.70(s, 3H);4.30(q, J=7.07Hz, 2H);5.19(s, 1H);7.32(t, J=7.44Hz, 1H);7.46(t, J=7.93Hz, 2H);7.81(d, J=7.56Hz, 2H);12.27(s, 1H)。
工程5:EtOH(50mL)およびAcOH(0.5mL)中の7-(アニリノカルボノチオイル)-1-メチル-6-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル(3.10g,8.7 mmol)の懸濁液をヒドラジン水和物(0.5mL,10.3 mmol)を用いて30分還流下で処理した。冷却後、白色の沈殿物を濾過により回収して、8-アニリノ-1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル(2.2g,Y=75%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-D6)δppm:1.30(t, J=7.07Hz, 1H);2.90(m, 4H);3.83(s, 3H);4.25(q, J=7.07Hz, 2H);7.32(t, J=7.44Hz, 1H);7.46(t, J=7.93Hz, 2H);7.81(d, J=7.56Hz, 2H);8.07(s, 1H);12.79(s, 1H)。
同様に作業することにより、次の化合物を調製した:
8-アニリノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (400MHz, DMSO-D6)δppm:1.32(t, J=7.07Hz, 1H);2.90(m, 4H);4.32(q, J=7.07Hz, 2H);5.31(m, 2H);6.7(m, 3H);7.14(m, 2H);8.07(s, 1H);12.7(s, 1H);
8-アニリノ-2-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-2,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (400MHz, DMSO-D6)δppm:1.36(s, 9H);1.36(t, J=7.07Hz, 1H);2.82(m, 2H);3.05(m, 2H);3.33(m, 1H);4.33(q, J=7.07Hz, 2H);4.50(m, 2H); 6.77(m, 2H);7.21(m, 3H);7.45(m, 2H);12.11(bs, 1H);
8-アミノ-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (400MHz, DMSO-D6)δppm:1.34(t, 3H);2.87(t, 2H);3.05(t, 2H);4.32(q, 2H)。
8-アニリノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (400MHz, DMSO-D6)δppm:1.32(t, J=7.07Hz, 1H);2.90(m, 4H);4.32(q, J=7.07Hz, 2H);5.31(m, 2H);6.7(m, 3H);7.14(m, 2H);8.07(s, 1H);12.7(s, 1H);
8-アニリノ-2-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-2,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (400MHz, DMSO-D6)δppm:1.36(s, 9H);1.36(t, J=7.07Hz, 1H);2.82(m, 2H);3.05(m, 2H);3.33(m, 1H);4.33(q, J=7.07Hz, 2H);4.50(m, 2H); 6.77(m, 2H);7.21(m, 3H);7.45(m, 2H);12.11(bs, 1H);
8-アミノ-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (400MHz, DMSO-D6)δppm:1.34(t, 3H);2.87(t, 2H);3.05(t, 2H);4.32(q, 2H)。
例3 1-(4-メトキシフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
濃縮した水酸化アンモニウム(5mL)およびメタノール(2.5mL)中の1-(4-メトキシフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル(200mg;0.59mmols)の懸濁液を密閉した管内で65℃で8時間加熱した。次いでこの混合物を水を用いて希釈し、濾過して1-(4-メトキシフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド(137mg;Y=75%)を白色の固体で得た。
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):3.06(t, 2H);3.83(s, 3H);7.09-7.11(m, 3H);7.20(s, 1H);7.40(s, 1H);7.50(m, 2H)。
同様に作業することにより、次の化合物を調製した:
1-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.8-3.2(m, 4H);7.3-7.5(2s, 2H);7.4(s, 1H);7.45(d, 2H);7.8-8.05(2d, 4H);
1-{4-[(メチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.47(m, 3H;2.81-3.07(m, 4H);7.25(s, 2H);7.41(s, 1H);7.45(s, 2H);7.54(q, 1H);7.88-7.97(m, 4H);
1-{4-[(ブチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):0.79(t, 3H);1.20(q, 2H);1.40(q, 2H);2.79-2.90(m, 4H);3.06(t, 2H);7.23-7.55(m, 3H);7.65(t, 1H);7.85-7.98(m, 4H);
1-{4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.66(s, 6H);3.15(t, 2H);7.20-7.50(m, 3H);7.95(m, 4H);
1-{4-[(ジプロプ-2-イニルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.8-3.1(2t, 4H);3.25(s, 2H);4.20(s, 4H);7.25-7.45(2s, 2H);7.39(s, 4H);7.95-8.1(2d, 4H);
1-[4-(アニリノスルホニル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.75-3.10(m, 4H);7.0-7.45(m, 8H);7.80(d, 2H);7.85(d, 2H);10.25(s, 1H);
1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.80(m, 2H);3.10(m, 2H);3.29(s, 3H);7.30(s, 2H);7.49(s, 1H);7.50(s, 2H);7.93(d, 2H);8.12(d, 2H);
1-[4-(アミノカルボニル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.85(m, 2H);3.07(t, 2H);7.20(s, 1H);7.73(d, 2H);8.07(d, 2H);
1-(4-{[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]スルホニル}フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.02(d, 3H);2.72(m, 2H);2.8-3.15(m, 4H);3.6(m, 1H);4.65(d, 1H);7.25-7.5(2d, 2H);7.4(s, 1H);7.65(s, 1H);7.85(d, 2H);8.01(d, 2H);
1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.79(bs, 2H);2.98(m, 2H);7.28(bs, 1H);
1-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.82(m, 2H);3.09(t, 2H);7.20(bs, 1H);7.21(bs, 1H);7.43(bs, 1H);7.45-7.63(m, 5H);
1-(4-フルオロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.8-3.1(m, 4H);7.2(m, 2H);7.45(m, 3H);7.65(m, 2H);
1-(4-ブロモフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (/400MHz):2.82(bt, 2H);3.28(bt, 2H);7.24(bs, 1H);7.36(s, 1H);7.46(bs, 1H);7.61(d, 2H);7.76(d, 2H);
1-(4-ニトロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (/400MHz):2.85(m, 2H);3.06(m, 2H);7.32(bs, 1H);7.55(bs, 1H);7.57(s, 1H);7.95(d, 2H);8.42(d, 2H);
1-(4-メチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.4(s, 3H);2.8-3.1(m, 4H);7.15(s, 1H);7.2-7.4(2s, 2H);7.35-7.45(2d, 4H);
1-(4-クロロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.8-3.1(m, 4H);7.2-7.45(2s, 2H);7.3(s, 1H);7.65(m, 4H);
1-(4-シアノフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.85(m, 2H);3.06(m, 2H);7.30(bs, 1H);7.45(bs, 1H);7.55(bs, 1H);7.87(d, 2H);8.05(d, 2H);
1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.85(bs, 2H);3.09(m, 2H);7.25(bs, 1H);7.45(bs, 1H);7.51(bs, 1H);7.89(d, 2H);7.95(d, 2H);
1-ベンジル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.75-3.1(m, 4H);5.5(s, 2H);7.1-7.35(m, 7H);7.9(s, 1H);
1-(3-ヒドロキシベンジル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.65-3.05(2t, 4H);5.4(s, 2H);6.45-6.65(m, 3H);7.1-7.3(m, 3H);7.8(s, 1H);9.39(s, 1H);
1-ピリジン-2-イル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.85-3.1(m, 4H);7.3-7.65(2s, 2H);7.45(m, 1H);8.1(m, 2H);8.2(s, 1H);8.6(d, 1H);
1-(3-メチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.35(s, 3H);2.8-3.1(m, 4H);7.20(s, 1H);7.35-7.5(m, 6H);
1-(3-クロロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.8-3.1(m, 4H);7.2-7.35(d+s, 3H);7.4-7.8(m, 4H);
1-(3-フルオロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.8-3.1(2t, 4H);7.2-7.4(2s, 2H);7.35(s, 1H);7.45-7.65(m, 4H);
1-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.83(t, 2H);3.10(t, 2H);7.45(s, 1H);7.83(s, 1H);8.12(s, 1H);8.19(d, 1H);8.48(d, 1H);
4,4-ジメチル-1-(4-メチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.34(s, 6H);2.38(s, 3H);2.70(s, 2H);7.04(bs, 1H);7.24(bs, 1H);7.41(dd, 4H);7.53(bs, 1H);12.60(bs, 1H);
1-ピリジン-3-イル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.8(t, 2H);3.1(t, 2H);7.1-7.3(d, 2H);7.45(s, 1H);7.61(m, 1H);8.10(d, 1H);8.71(d, 1H);8.9(s, 1H);12.7(bs, 1H);
1-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.05(s, 3H);2.8(t, 2H);3.01(t, 2H);7.1(s, 1H);7.2(s, 1H);7.4(s, 1H);7.51(d, 2H);7.8(d, 2H);10.2(s, 1H);
1-(4-アミノフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.80(bt, 2H);3.04(bt, 2H);5.45(bs, 2H);6.66(d, 2H);7.04(bs, 1H);7.11(bs, 1H);7.16(d, 2H);7.32(bs, 1H);
1-{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.15(m, 7H);2.96(m, 6H);3.96(bt, 2H);7.30(bs, 1H);7.52(bs, 2H);7.93(bs, 4H);
4-[3-(アミノカルボニル)-5,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-1(4H)-イル]安息香酸
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.84(t, 2H);3.06(t, 2H);7.27(bs, 1H);7.77(d, 2H);8.12(d, 2H);
1-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.82(t, 2H);3.05(t, 2H);3.19(t, 4H);3.75(t, 4H);7.08(d, 2H);7.09(bs, 1H);7.16(bs, 1H);7.36(bs, 1H);7.42(d, 2H);
1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.85(bt, 2H);3.07(t, 2H);7.26(bs, 2H);7.47(bs, 1H);7.59(d, 2H);7.78(d, 2H);12.70(bs, 1H);
1-ブチル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):0.86(t, 3H);1.27(m, 2H);1.73(m, 2H);2.76(t, 2H);2.97(t, 2H);4.20(t, 2H);7.05(bs, 1H);7.16(bs, 1H);7.99(bs, 1H);12.75(bs, 1H);
1-(2-ヒドロキシエチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.72(t, 2H);2.98(t, 2H);3.67(t, 2H);.4.05(t, 2H);4.80(bs(1H);7.08(bs, 1H);7.24(bs, 1H);7.69(s, 1H);
1-(2,5-ジメチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.94(s, 3H);2.32(s, 3H);2.81(t, 2H);3.09(t, 2H);6.65(bs, 1H);7.14(bs, 1H);7.20(s, 1H);7.29(d, 1H);7.33(d, 1H);7.39(bs, 1H);
1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.77(t, 2H);3.00(t, 2H);5.17(q, 2H);7.23(bs, 2H);8.16(bs, 1H);12.61(bs, 1H);
1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.76(t, 2H);2.97(t, 2H);4.84(s, 2H);7.08-7.53(br, 4H);7.82(bs, 1H);12.69(br, 1H);
1-[4-(1H-イミダゾール-2-イル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.82(t, 2H);3.07(t, 2H);7.17-7.34(m, 5H);7.70(d, 2H);8.11(d, 2H);12.68(bs, 1H);
4,4-ジメチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.29(s, 6H);2.64(s, 2H);5.16(q, 2H);7.30(bs, 1H);7.38(bs, 1H);8.11(bs, 1H);12.63(bs, 1H);
1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.79(t, 2H);3.01(t, 2H);3.95(s, 3H);7.09(bs, 1H);7.25(bs, 1H);8.08(bs, 1H);12.80(bs, 1H);
2-(2-ヒドロキシエチル)-2,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.77(t, 2H);2.85(t, 2H);3.07(t, 2H);4.30(t, 2H);4.97(bs, 1H);7.61-7.86(br, 3H);12.58(bs, 1H);
8-アニリノ-1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (400MHz, DMSO-D6)δppm:2.78(m, 4H);3.79(s, 3H);6.8(m, 3H);7.08(m, 4H);8.05(s, 1H);
8-アニリノ-1-(2,2, 2-トリフルオロエチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (400MHz, DMSO-D6)δppm:3.05(m, 4H);5.21(m, 2H);6.7(m, 3H);7.14(m, 2H);7.26(m, 2H);8.07(s, 1H);
8-アミノ-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (400MHz, DMSO-D6)δppm:2.86(t, 2H);3.06(t, 2H);7.2-7.6(br, 4H)。
1-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.8-3.2(m, 4H);7.3-7.5(2s, 2H);7.4(s, 1H);7.45(d, 2H);7.8-8.05(2d, 4H);
1-{4-[(メチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.47(m, 3H;2.81-3.07(m, 4H);7.25(s, 2H);7.41(s, 1H);7.45(s, 2H);7.54(q, 1H);7.88-7.97(m, 4H);
1-{4-[(ブチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):0.79(t, 3H);1.20(q, 2H);1.40(q, 2H);2.79-2.90(m, 4H);3.06(t, 2H);7.23-7.55(m, 3H);7.65(t, 1H);7.85-7.98(m, 4H);
1-{4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.66(s, 6H);3.15(t, 2H);7.20-7.50(m, 3H);7.95(m, 4H);
1-{4-[(ジプロプ-2-イニルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.8-3.1(2t, 4H);3.25(s, 2H);4.20(s, 4H);7.25-7.45(2s, 2H);7.39(s, 4H);7.95-8.1(2d, 4H);
1-[4-(アニリノスルホニル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.75-3.10(m, 4H);7.0-7.45(m, 8H);7.80(d, 2H);7.85(d, 2H);10.25(s, 1H);
1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.80(m, 2H);3.10(m, 2H);3.29(s, 3H);7.30(s, 2H);7.49(s, 1H);7.50(s, 2H);7.93(d, 2H);8.12(d, 2H);
1-[4-(アミノカルボニル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.85(m, 2H);3.07(t, 2H);7.20(s, 1H);7.73(d, 2H);8.07(d, 2H);
1-(4-{[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]スルホニル}フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.02(d, 3H);2.72(m, 2H);2.8-3.15(m, 4H);3.6(m, 1H);4.65(d, 1H);7.25-7.5(2d, 2H);7.4(s, 1H);7.65(s, 1H);7.85(d, 2H);8.01(d, 2H);
1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.79(bs, 2H);2.98(m, 2H);7.28(bs, 1H);
1-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.82(m, 2H);3.09(t, 2H);7.20(bs, 1H);7.21(bs, 1H);7.43(bs, 1H);7.45-7.63(m, 5H);
1-(4-フルオロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.8-3.1(m, 4H);7.2(m, 2H);7.45(m, 3H);7.65(m, 2H);
1-(4-ブロモフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (/400MHz):2.82(bt, 2H);3.28(bt, 2H);7.24(bs, 1H);7.36(s, 1H);7.46(bs, 1H);7.61(d, 2H);7.76(d, 2H);
1-(4-ニトロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (/400MHz):2.85(m, 2H);3.06(m, 2H);7.32(bs, 1H);7.55(bs, 1H);7.57(s, 1H);7.95(d, 2H);8.42(d, 2H);
1-(4-メチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.4(s, 3H);2.8-3.1(m, 4H);7.15(s, 1H);7.2-7.4(2s, 2H);7.35-7.45(2d, 4H);
1-(4-クロロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.8-3.1(m, 4H);7.2-7.45(2s, 2H);7.3(s, 1H);7.65(m, 4H);
1-(4-シアノフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.85(m, 2H);3.06(m, 2H);7.30(bs, 1H);7.45(bs, 1H);7.55(bs, 1H);7.87(d, 2H);8.05(d, 2H);
1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.85(bs, 2H);3.09(m, 2H);7.25(bs, 1H);7.45(bs, 1H);7.51(bs, 1H);7.89(d, 2H);7.95(d, 2H);
1-ベンジル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.75-3.1(m, 4H);5.5(s, 2H);7.1-7.35(m, 7H);7.9(s, 1H);
1-(3-ヒドロキシベンジル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.65-3.05(2t, 4H);5.4(s, 2H);6.45-6.65(m, 3H);7.1-7.3(m, 3H);7.8(s, 1H);9.39(s, 1H);
1-ピリジン-2-イル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.85-3.1(m, 4H);7.3-7.65(2s, 2H);7.45(m, 1H);8.1(m, 2H);8.2(s, 1H);8.6(d, 1H);
1-(3-メチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.35(s, 3H);2.8-3.1(m, 4H);7.20(s, 1H);7.35-7.5(m, 6H);
1-(3-クロロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.8-3.1(m, 4H);7.2-7.35(d+s, 3H);7.4-7.8(m, 4H);
1-(3-フルオロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.8-3.1(2t, 4H);7.2-7.4(2s, 2H);7.35(s, 1H);7.45-7.65(m, 4H);
1-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.83(t, 2H);3.10(t, 2H);7.45(s, 1H);7.83(s, 1H);8.12(s, 1H);8.19(d, 1H);8.48(d, 1H);
4,4-ジメチル-1-(4-メチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.34(s, 6H);2.38(s, 3H);2.70(s, 2H);7.04(bs, 1H);7.24(bs, 1H);7.41(dd, 4H);7.53(bs, 1H);12.60(bs, 1H);
1-ピリジン-3-イル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.8(t, 2H);3.1(t, 2H);7.1-7.3(d, 2H);7.45(s, 1H);7.61(m, 1H);8.10(d, 1H);8.71(d, 1H);8.9(s, 1H);12.7(bs, 1H);
1-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.05(s, 3H);2.8(t, 2H);3.01(t, 2H);7.1(s, 1H);7.2(s, 1H);7.4(s, 1H);7.51(d, 2H);7.8(d, 2H);10.2(s, 1H);
1-(4-アミノフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.80(bt, 2H);3.04(bt, 2H);5.45(bs, 2H);6.66(d, 2H);7.04(bs, 1H);7.11(bs, 1H);7.16(d, 2H);7.32(bs, 1H);
1-{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.15(m, 7H);2.96(m, 6H);3.96(bt, 2H);7.30(bs, 1H);7.52(bs, 2H);7.93(bs, 4H);
4-[3-(アミノカルボニル)-5,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-1(4H)-イル]安息香酸
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.84(t, 2H);3.06(t, 2H);7.27(bs, 1H);7.77(d, 2H);8.12(d, 2H);
1-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.82(t, 2H);3.05(t, 2H);3.19(t, 4H);3.75(t, 4H);7.08(d, 2H);7.09(bs, 1H);7.16(bs, 1H);7.36(bs, 1H);7.42(d, 2H);
1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.85(bt, 2H);3.07(t, 2H);7.26(bs, 2H);7.47(bs, 1H);7.59(d, 2H);7.78(d, 2H);12.70(bs, 1H);
1-ブチル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):0.86(t, 3H);1.27(m, 2H);1.73(m, 2H);2.76(t, 2H);2.97(t, 2H);4.20(t, 2H);7.05(bs, 1H);7.16(bs, 1H);7.99(bs, 1H);12.75(bs, 1H);
1-(2-ヒドロキシエチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.72(t, 2H);2.98(t, 2H);3.67(t, 2H);.4.05(t, 2H);4.80(bs(1H);7.08(bs, 1H);7.24(bs, 1H);7.69(s, 1H);
1-(2,5-ジメチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.94(s, 3H);2.32(s, 3H);2.81(t, 2H);3.09(t, 2H);6.65(bs, 1H);7.14(bs, 1H);7.20(s, 1H);7.29(d, 1H);7.33(d, 1H);7.39(bs, 1H);
1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.77(t, 2H);3.00(t, 2H);5.17(q, 2H);7.23(bs, 2H);8.16(bs, 1H);12.61(bs, 1H);
1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.76(t, 2H);2.97(t, 2H);4.84(s, 2H);7.08-7.53(br, 4H);7.82(bs, 1H);12.69(br, 1H);
1-[4-(1H-イミダゾール-2-イル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.82(t, 2H);3.07(t, 2H);7.17-7.34(m, 5H);7.70(d, 2H);8.11(d, 2H);12.68(bs, 1H);
4,4-ジメチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.29(s, 6H);2.64(s, 2H);5.16(q, 2H);7.30(bs, 1H);7.38(bs, 1H);8.11(bs, 1H);12.63(bs, 1H);
1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.79(t, 2H);3.01(t, 2H);3.95(s, 3H);7.09(bs, 1H);7.25(bs, 1H);8.08(bs, 1H);12.80(bs, 1H);
2-(2-ヒドロキシエチル)-2,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.77(t, 2H);2.85(t, 2H);3.07(t, 2H);4.30(t, 2H);4.97(bs, 1H);7.61-7.86(br, 3H);12.58(bs, 1H);
8-アニリノ-1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (400MHz, DMSO-D6)δppm:2.78(m, 4H);3.79(s, 3H);6.8(m, 3H);7.08(m, 4H);8.05(s, 1H);
8-アニリノ-1-(2,2, 2-トリフルオロエチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (400MHz, DMSO-D6)δppm:3.05(m, 4H);5.21(m, 2H);6.7(m, 3H);7.14(m, 2H);7.26(m, 2H);8.07(s, 1H);
8-アミノ-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (400MHz, DMSO-D6)δppm:2.86(t, 2H);3.06(t, 2H);7.2-7.6(br, 4H)。
例4 1-[4-メトキシフェニル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
無水ジオキサン(7mL)中の1-[4-メトキシフェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド(137mg,0.44mmols)の懸濁液をDDQ(114mg,0.50mmols)を用いて処理し、100℃で3時間撹拌した。冷却後、この混合物を乾固させ、K2CO3の希釈した溶液を用いて取り出し、ブフナー濾過し、水を用いて洗浄して1-[4-メトキシフェニル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミドを固体で得た(98mg,Y=73%)。
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):3.81(s, 3H);7.21(d, 2H);7.48(d, 1H);7.65(s, 1H);7.72(d, 2H);8.17(d, 1H)。
同様に作業することにより、次の化合物を調製した:
1-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):7.51(s, 2H);7.56(d, 1H);7.91(s, 1H);8.11(m, 4H);8.21(d, 1H);
1-{4-[(メチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.51(m, 3H);7.54(s, 1H);7.56(d, 1H);7.60(m, 1H);7.89-7.97(m, 2H);8.06-8.14(m, 4H);8.21(d, 1H);
1-{4-[(ブチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):0.81(t, 3H);1.30(q, 2H);1.38(q, 2H);2.83(q, 2H);7.11(s, 1H);7.54(s, 1H);7.56(d, 1H);7.73(t, 1H);7.80(s, 1H);8.10(m, 4H);8.21(d, 1H);
1-{4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.71(s, 6H);7.57(d, 1H);8.02(s, 1H);8.11(m, 4H);8.21(d, 1H);
1-{4-[(ジプロプ-2-イニルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):3.25(s, 2H);4.2(d, 4H);7.75-8.2(2d, 2H);7.8-8.0(2s, 2H);7.9(s, 1H);8.15(m, 4H);
1-[4-(アニリノスルホニル)フェニル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):7.1-7.21(2m, 4H);7.5(s, 1H);7.55, 8.1(2d, 2H);7.8; 7.9(2s, 2H);8.05(s, 4H);10.2(s, 1H);
1-(4-{[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]スルホニル}フェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.01(d, 3H);2.75(m, 2H);3.62(d, 1H);4.65(s, 1H);7.55(s, 1H);7.6-8.2(2d, 2H);7.75(t, 1H);7.9-8.0(2s, 2H);8.1(s, 4H);
1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):3.35(s, 3H);7.5(s, 1H);7.6-8.2(2d, 2H);7.9-8.05(2s, 2H);8.10-8.25(m, 4H);
1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):7.3-7.7(2s, 2H);7.35-8.2(2d, 2H);7.45(s, 1H);
1-フェニル-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):7.47(s, 1H);7.52(d, 1H);7.55-7.85(m, 7H);8.19(d, 1H);
1-(4-フルオロフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):7.43-7.9(m, 8H);8.2(d, 1H);
1-(4-メチルフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.45(s, 3H);7.4-7.7(2d, 4H);7.5-8.2(2d, 2H);7.39-7.8(2s, 2H);7.75(s, 1H);
1-(4-シアノフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):7.54(bs, 1H);7.55(d, 1H);7.93(bs, 1H);7.99(bs, 1H);8.11(d, 2H);8.17(d, 2H);8.21(d, 1H);
1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):7.55(bs, 1H);7.55(d, 2H);7.90(bs, 1H);7.95(bs, 1H);8.07(d, 2H);8.12(d, 2H);8.21(d, 1H);
1-(4-クロロフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):7.5-8.2(2d, 2H);7.55-7.9(s, 2H);7.8(s, 1H);7.75-7.95(2d, 4H);
1-(4-ブロモフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (/400MHz):7.47-7.53(m, 2H);7.81-7.90(m, 6H);8.19(d, 1H);13.64(s, 1H);
1-(4-ニトロフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):7.47(s, 1H);7.57(d, 1H);7.96(bs, 1H);8.07(bs, 1H);8.20(m, 3H);8.54(d, 2H);
1-ベンジル-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):5.9(s, 2H);7.2-7.45(m, 6H);7.4-7.7(2s, 2H);8.20(d, 1H);
1-(3-ヒドロキシベンジル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):5.8(s, 2H);6.5-7.1(m, 4H);7.4-8.1(2d, 2H);7.35-7.7(2s, 2H);8.25(s, 1H);8.35(s, 1H);
1-ピリジン-2-イル-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):7.4-7.59(m, 2H);7.6-8.15(2s, 2H);8.1(m, 1H);8.2-8.3(2d, 2H);8.8(d, 1H);8.9(s, 1H);
1-(3-クロロフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):7.52(bs, 1H);7.52(d, 1H);7.64-7.88(m, 3H);7.90(s, 1H);7.95(bs, 1H);7.97(s, 1H);8.20(d, 1H);
1-(3-メチルフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.45(s, 3H);7.4-7.8(2d, 2s, 4H);7.45-7.65(2s, 2H);7.8(s, 1H);7.5-8.2(2d, 2H);
1-(3-フルオロフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):7.4-7.7(2m, 4H);7.5-8.2(2d, 2H);7.65-7.9(2s, 2H);7.85(s, 1H);
1-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):7.45(s, 1H);7.6-7.65(2s, 2H);8.25-8.7(2d, 2H);8.2(m, 2H);
1-(4-メトキシフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):3.9(s, 3H);7.2-7.7(2d, 2H);7.5-8.2(2d, 2H);7.69(s, 1H);
1-フェニル-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (CDCl3/400MHz):1.51(t, 3H);4.57(q, 2H);7.51(d, 1H);7.72(m, 5H);7.82(s, 1H);8.29(d, 1H);
1-(4-メトキシフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.4(t, 3H);3.9(s, 3H);4.45(q, 2H);7.25-7.7(2d, 2H);7.55-8.2(2d, 2H);7.6(s, 1H);
N-メチル-1-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.85(d, 3H);7.45(s, 2H);7.6-8.2(2d, 2H);7.9(s, 1H);8.10(m, 4H);8.5(d, 1H);13.73(s, 1H);
N-メチル-1-{4-[(ブチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):0.8(t, 3H);1.2-1.4(2m, 4H);2.81(m, 5H);7.45-8.2(2d, 2H);7.75(t, 1H);7.95(s, 1H);8.10(m, 4H);8.5(m, 1H);13.7(s, 1H);
N-メチル-1-{4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.7(s, 6H);2.85(d, 3H);7.6-8.2(2d, 2H);8.05(s, 1H);8.07-8.15(2d, 4H);
N-メチル-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.83(d, 3H);3.18(s, 3H);7.6-8.25(2d, 2H);8.05(s, 1H);8.15-8.20(m, 4H);8.45(m, 1H);
N-(アリルオキシ)-1-{4-[(ブチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):0.8(t, 3H);1.2-1.4(2m, 4H);2.8(q, 2H);4.45(d, 2H);5.2-5.4(2d, 2H);6.1(m, 1H);7.55-8.15(2d, 2H);7.7(t, 1H);7.9(s, 1H);8.1(s, 4H);
7,8,9,10-テトラヒドロ[1,4]ジアゼピノ[1,2-b]ピラゾロ[3,4-g]インダゾール-6(3H)-オン
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.24(m, 2H);3.21(m, 2H);4.68(bt, 2H);7.33-7.38(dd, 1H);7.73-7.79(dd, 1H);8.21(s, 1H);8.32(bs, 1H);13.36(bs, 1H)。
1-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):7.51(s, 2H);7.56(d, 1H);7.91(s, 1H);8.11(m, 4H);8.21(d, 1H);
1-{4-[(メチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.51(m, 3H);7.54(s, 1H);7.56(d, 1H);7.60(m, 1H);7.89-7.97(m, 2H);8.06-8.14(m, 4H);8.21(d, 1H);
1-{4-[(ブチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):0.81(t, 3H);1.30(q, 2H);1.38(q, 2H);2.83(q, 2H);7.11(s, 1H);7.54(s, 1H);7.56(d, 1H);7.73(t, 1H);7.80(s, 1H);8.10(m, 4H);8.21(d, 1H);
1-{4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.71(s, 6H);7.57(d, 1H);8.02(s, 1H);8.11(m, 4H);8.21(d, 1H);
1-{4-[(ジプロプ-2-イニルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):3.25(s, 2H);4.2(d, 4H);7.75-8.2(2d, 2H);7.8-8.0(2s, 2H);7.9(s, 1H);8.15(m, 4H);
1-[4-(アニリノスルホニル)フェニル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):7.1-7.21(2m, 4H);7.5(s, 1H);7.55, 8.1(2d, 2H);7.8; 7.9(2s, 2H);8.05(s, 4H);10.2(s, 1H);
1-(4-{[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]スルホニル}フェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.01(d, 3H);2.75(m, 2H);3.62(d, 1H);4.65(s, 1H);7.55(s, 1H);7.6-8.2(2d, 2H);7.75(t, 1H);7.9-8.0(2s, 2H);8.1(s, 4H);
1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):3.35(s, 3H);7.5(s, 1H);7.6-8.2(2d, 2H);7.9-8.05(2s, 2H);8.10-8.25(m, 4H);
1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):7.3-7.7(2s, 2H);7.35-8.2(2d, 2H);7.45(s, 1H);
1-フェニル-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):7.47(s, 1H);7.52(d, 1H);7.55-7.85(m, 7H);8.19(d, 1H);
1-(4-フルオロフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):7.43-7.9(m, 8H);8.2(d, 1H);
1-(4-メチルフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.45(s, 3H);7.4-7.7(2d, 4H);7.5-8.2(2d, 2H);7.39-7.8(2s, 2H);7.75(s, 1H);
1-(4-シアノフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):7.54(bs, 1H);7.55(d, 1H);7.93(bs, 1H);7.99(bs, 1H);8.11(d, 2H);8.17(d, 2H);8.21(d, 1H);
1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):7.55(bs, 1H);7.55(d, 2H);7.90(bs, 1H);7.95(bs, 1H);8.07(d, 2H);8.12(d, 2H);8.21(d, 1H);
1-(4-クロロフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):7.5-8.2(2d, 2H);7.55-7.9(s, 2H);7.8(s, 1H);7.75-7.95(2d, 4H);
1-(4-ブロモフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (/400MHz):7.47-7.53(m, 2H);7.81-7.90(m, 6H);8.19(d, 1H);13.64(s, 1H);
1-(4-ニトロフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):7.47(s, 1H);7.57(d, 1H);7.96(bs, 1H);8.07(bs, 1H);8.20(m, 3H);8.54(d, 2H);
1-ベンジル-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):5.9(s, 2H);7.2-7.45(m, 6H);7.4-7.7(2s, 2H);8.20(d, 1H);
1-(3-ヒドロキシベンジル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):5.8(s, 2H);6.5-7.1(m, 4H);7.4-8.1(2d, 2H);7.35-7.7(2s, 2H);8.25(s, 1H);8.35(s, 1H);
1-ピリジン-2-イル-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):7.4-7.59(m, 2H);7.6-8.15(2s, 2H);8.1(m, 1H);8.2-8.3(2d, 2H);8.8(d, 1H);8.9(s, 1H);
1-(3-クロロフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):7.52(bs, 1H);7.52(d, 1H);7.64-7.88(m, 3H);7.90(s, 1H);7.95(bs, 1H);7.97(s, 1H);8.20(d, 1H);
1-(3-メチルフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.45(s, 3H);7.4-7.8(2d, 2s, 4H);7.45-7.65(2s, 2H);7.8(s, 1H);7.5-8.2(2d, 2H);
1-(3-フルオロフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):7.4-7.7(2m, 4H);7.5-8.2(2d, 2H);7.65-7.9(2s, 2H);7.85(s, 1H);
1-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):7.45(s, 1H);7.6-7.65(2s, 2H);8.25-8.7(2d, 2H);8.2(m, 2H);
1-(4-メトキシフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):3.9(s, 3H);7.2-7.7(2d, 2H);7.5-8.2(2d, 2H);7.69(s, 1H);
1-フェニル-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (CDCl3/400MHz):1.51(t, 3H);4.57(q, 2H);7.51(d, 1H);7.72(m, 5H);7.82(s, 1H);8.29(d, 1H);
1-(4-メトキシフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.4(t, 3H);3.9(s, 3H);4.45(q, 2H);7.25-7.7(2d, 2H);7.55-8.2(2d, 2H);7.6(s, 1H);
N-メチル-1-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.85(d, 3H);7.45(s, 2H);7.6-8.2(2d, 2H);7.9(s, 1H);8.10(m, 4H);8.5(d, 1H);13.73(s, 1H);
N-メチル-1-{4-[(ブチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):0.8(t, 3H);1.2-1.4(2m, 4H);2.81(m, 5H);7.45-8.2(2d, 2H);7.75(t, 1H);7.95(s, 1H);8.10(m, 4H);8.5(m, 1H);13.7(s, 1H);
N-メチル-1-{4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.7(s, 6H);2.85(d, 3H);7.6-8.2(2d, 2H);8.05(s, 1H);8.07-8.15(2d, 4H);
N-メチル-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.83(d, 3H);3.18(s, 3H);7.6-8.25(2d, 2H);8.05(s, 1H);8.15-8.20(m, 4H);8.45(m, 1H);
N-(アリルオキシ)-1-{4-[(ブチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):0.8(t, 3H);1.2-1.4(2m, 4H);2.8(q, 2H);4.45(d, 2H);5.2-5.4(2d, 2H);6.1(m, 1H);7.55-8.15(2d, 2H);7.7(t, 1H);7.9(s, 1H);8.1(s, 4H);
7,8,9,10-テトラヒドロ[1,4]ジアゼピノ[1,2-b]ピラゾロ[3,4-g]インダゾール-6(3H)-オン
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.24(m, 2H);3.21(m, 2H);4.68(bt, 2H);7.33-7.38(dd, 1H);7.73-7.79(dd, 1H);8.21(s, 1H);8.32(bs, 1H);13.36(bs, 1H)。
1-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):7.45(d, 2H);7.75(m, 2H);7.91(s, 1H);8.2(d, 1H);8.35(d, 1H);8.81(d, 1H);9.1(s, 1H);
1-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.10(s, 3H);7.5(bs, 1H);7.48(d, 1H);7.73(d, 2H);7.79(bs, 1H);7.87(d, 2H);8.17(d, 1H);
4-[3-(アミノカルボニル)ピラゾロ[3,4-e]インダゾール-1(6H)-イル]安息香酸
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):7.53(bs, 1H);7.54(d, 1H);7.89(bs, 1H);7.95(bs, 1H);8.01(d, 2H);8.20(d, 1H);8.24(d, 2H);
1-{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]フェニル}-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.15(s, 3H);2.39(bt, 4H);3.01(bt, 4H);7.55(d, 1H);7.56(bs, 1H);7.91n(bs, 1H);8.02(bs, 1H);8.04(d, 2H);8.16(d, 2H);8.21(d, 1H);13.72(bs, 1H);
1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):7.52(bs, 1H);7.53(d, 1H);7.70(d, 2H);7.86(bs, 2H);8.01(d, 2H);8.20(d, 1H);13.69(bs, 1H);
4-[3-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[3,4-e]インダゾール-1(6H)-イル]安息香酸
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.39(t, 3H);4.43(q, 2H);7.62(d, 1H);7.93(s, 1H);7.98(d, 2H);8.09(d, 2H);8.24(d, 2H);13.27(bs, 1H);13.43(bs, 1H);
1-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):3.26(bt, 4H);3.78(bt, 4H);7.19(d, 2H);7.42(bs, 1H);7.46(d, 1H);7.63(d, 2H);7.71(bs, 1H);7.75(bs, 1H);8.16(d, 1H);13.59(bs, 1H);
1-(2-ヒドロキシエチル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):3.92(t, 2H);4.67(t, 2H);7.31(bs, 1H);7.38(d, 1H);7.61(bs, 1H);8.06(d, 1H);8.47(bs, 1H);13.50(bs, 1H);
1-(2,5-ジメチルフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.94(s, 3H);2.37(s, 3H);7.20(s, 1H);7.40(m, 4H);7.47(d, 1H);7.79(bs, 1H);8.18(d, 1H);13.58(bs, 1H);
1-(2-アミノエチル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):3.38(t, 2H);4.90(t, 2H);7.43(d, 1H);7.44(bs, 1H);7.89(bs, 1H);8.08(d, 1H);8.21(bs, 3H);8.60(s, 1H);
1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):5.63(m, 2H);7.46(d, 1H);7.50(bs, 1H);8.11(d, 1H);8.62(s, 1H);13.62(bs, 1H);
1-[4-(1H-イミダゾール-2-イル)フェニル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):7.25(s, 2H);7.50(bs, 1H);7.52(d, 1H);7.86(bs, 2H);7.94(d, 2H);8.20(d, 1H);8.23(d, 2H)12.50(bs, 1H);
1-メチル-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):4.35(s, 3H);7.35(bs, 1H);7.42(d, 1H);7.65(bs, 1H);8.10(d, 1H);8.56(s, 1H);13.56(bs, 1H);
8,9-ジヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-b]ピラゾロ[3,4-g]インダゾール-6(7H)-オン
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):3.72(m, 2H);4.57(t, 2H);7.43(d, 1H);7.83(d, 1H);8.27(bs, 2H);13.42(bs, 1H);
2-(2-アミノエチル)-2,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):3.55(t, 2H);4.84(t, 2H);7.42(d, 1H);7.66(d, 1H);8.00-8.12(bs, 6H);8.27(s, 1H);
2-(2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):3.84(t, 2H);4.67(t, 2H);7.35(d, 1H);7.62(d, 1H);7.90(bs, 1H);8.177(bs, 1H);8.25(s, 1H);
2-メチル-2,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):4.27(s, 3H);7.40(d, 1H);7.66(d, 1H);7.93(bs, 1H);8.04(bs, 1H);8.25(s, 1H);13.38(bs, 1H);
1-アニリノ-8,9-ジヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-b]ピラゾロ[3,4-g]インダゾール-6(7H)-オン
1H NMR (400MHz, DMSO-D6)δppm:3.74(m, 2H);4.64(m, 2H);6.82(t, J=7.32Hz, 1H);7.25(t, J=7.32Hz, 2H);7.36(d, J=9.02Hz, 1H);7.57(d, J=8.5Hz, 2H);7.84(bs, 1H);7.88(d, J=9.02Hz, 1H);8.34(bs, 1H)。
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):7.45(d, 2H);7.75(m, 2H);7.91(s, 1H);8.2(d, 1H);8.35(d, 1H);8.81(d, 1H);9.1(s, 1H);
1-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.10(s, 3H);7.5(bs, 1H);7.48(d, 1H);7.73(d, 2H);7.79(bs, 1H);7.87(d, 2H);8.17(d, 1H);
4-[3-(アミノカルボニル)ピラゾロ[3,4-e]インダゾール-1(6H)-イル]安息香酸
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):7.53(bs, 1H);7.54(d, 1H);7.89(bs, 1H);7.95(bs, 1H);8.01(d, 2H);8.20(d, 1H);8.24(d, 2H);
1-{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]フェニル}-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.15(s, 3H);2.39(bt, 4H);3.01(bt, 4H);7.55(d, 1H);7.56(bs, 1H);7.91n(bs, 1H);8.02(bs, 1H);8.04(d, 2H);8.16(d, 2H);8.21(d, 1H);13.72(bs, 1H);
1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):7.52(bs, 1H);7.53(d, 1H);7.70(d, 2H);7.86(bs, 2H);8.01(d, 2H);8.20(d, 1H);13.69(bs, 1H);
4-[3-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[3,4-e]インダゾール-1(6H)-イル]安息香酸
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.39(t, 3H);4.43(q, 2H);7.62(d, 1H);7.93(s, 1H);7.98(d, 2H);8.09(d, 2H);8.24(d, 2H);13.27(bs, 1H);13.43(bs, 1H);
1-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):3.26(bt, 4H);3.78(bt, 4H);7.19(d, 2H);7.42(bs, 1H);7.46(d, 1H);7.63(d, 2H);7.71(bs, 1H);7.75(bs, 1H);8.16(d, 1H);13.59(bs, 1H);
1-(2-ヒドロキシエチル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):3.92(t, 2H);4.67(t, 2H);7.31(bs, 1H);7.38(d, 1H);7.61(bs, 1H);8.06(d, 1H);8.47(bs, 1H);13.50(bs, 1H);
1-(2,5-ジメチルフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.94(s, 3H);2.37(s, 3H);7.20(s, 1H);7.40(m, 4H);7.47(d, 1H);7.79(bs, 1H);8.18(d, 1H);13.58(bs, 1H);
1-(2-アミノエチル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):3.38(t, 2H);4.90(t, 2H);7.43(d, 1H);7.44(bs, 1H);7.89(bs, 1H);8.08(d, 1H);8.21(bs, 3H);8.60(s, 1H);
1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):5.63(m, 2H);7.46(d, 1H);7.50(bs, 1H);8.11(d, 1H);8.62(s, 1H);13.62(bs, 1H);
1-[4-(1H-イミダゾール-2-イル)フェニル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):7.25(s, 2H);7.50(bs, 1H);7.52(d, 1H);7.86(bs, 2H);7.94(d, 2H);8.20(d, 1H);8.23(d, 2H)12.50(bs, 1H);
1-メチル-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):4.35(s, 3H);7.35(bs, 1H);7.42(d, 1H);7.65(bs, 1H);8.10(d, 1H);8.56(s, 1H);13.56(bs, 1H);
8,9-ジヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-b]ピラゾロ[3,4-g]インダゾール-6(7H)-オン
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):3.72(m, 2H);4.57(t, 2H);7.43(d, 1H);7.83(d, 1H);8.27(bs, 2H);13.42(bs, 1H);
2-(2-アミノエチル)-2,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):3.55(t, 2H);4.84(t, 2H);7.42(d, 1H);7.66(d, 1H);8.00-8.12(bs, 6H);8.27(s, 1H);
2-(2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):3.84(t, 2H);4.67(t, 2H);7.35(d, 1H);7.62(d, 1H);7.90(bs, 1H);8.177(bs, 1H);8.25(s, 1H);
2-メチル-2,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):4.27(s, 3H);7.40(d, 1H);7.66(d, 1H);7.93(bs, 1H);8.04(bs, 1H);8.25(s, 1H);13.38(bs, 1H);
1-アニリノ-8,9-ジヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-b]ピラゾロ[3,4-g]インダゾール-6(7H)-オン
1H NMR (400MHz, DMSO-D6)δppm:3.74(m, 2H);4.64(m, 2H);6.82(t, J=7.32Hz, 1H);7.25(t, J=7.32Hz, 2H);7.36(d, J=9.02Hz, 1H);7.57(d, J=8.5Hz, 2H);7.84(bs, 1H);7.88(d, J=9.02Hz, 1H);8.34(bs, 1H)。
例5 1-(4-メトキシ-フェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-アミン
2.5N NaOH(5mLの水中に500mg;12.5mmols)中の1-[4-メトキシフェニル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド(100mg;0.325mmols)の溶液を、NaClO(0.325mL)の1M溶液を用いて処理した。得られた混合物を100℃で15分加熱した。室温にまで冷却後、溶液を濾過し、HClを用いて中和した。得られた沈殿物を酢酸エチルを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、乾固させた。次いで、この粗製物質を酢酸エチル用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、1-(4-メトキシ-フェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-アミンを茶色の固体で得た(45mg;Y=49%)。
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):5.65(bs, 2H);7.11(d, 2H);7.17(d, 1H);7.56(d, 2H);7.67(d, 1H);7.80(s, 1H)。
例6 1-[1-(4-メチルフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-イル]エタノン
トリエチルアミン(0.82mL;6mmols)を、THF(0.67mL;2mmols)中のEtMgClの3M溶液に0℃でアルゴン雰囲気下にて添加した。10分後、無水THF(6mL)中の1-(4-メチルフェニル)-7-トリチル-1,7-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル(564mg;1 mmol)の溶液を滴下添加した。0℃で1時間30分室温で放置した後、得られた混合物をNaH2PO3の20%溶液中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を回収し、Na2SO4上で乾燥し、乾固させた。粗製の物質を、ヘキサン/エチル酢酸塩 8/2を用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて1-[1-(4-メチルフェニル)-7-トリチル-1,7-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-イル]エタノン(120mg;Y=22%)を白色の固体で得た。次いでこれををアセトン(6mL)中に懸濁させ、数滴の37%HClを用いて処理した。得られた混合物を室温で1.5時間放置し、濾過して1-[1-(4-メチルフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-イル]エタノンを白色の固体で得た(50mg;Y=78%)。
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.41(s, 3H);2.84(t, 2H);3.06(t, 2H);7.13(s, 1H);7.40(d, 2H);7.50(d, 2H)。
例7 1-(4-メトキシフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボニトリル
無水THF(0.5mL)中の1-[4-メトキシフェニル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド(20mg;0.065mmols)の懸濁液を、室温のアルゴン雰囲気下にて、ピリジン(0.05mL;0.65mmols)および無水トリフルオロ酢酸(0.05mL;0.39mmols)を用いて処理した。得られた溶液を室温で1時間放置し、水を用いて希釈し、濾過して1-(4-メトキシフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボニトリルを白色の固体で得た(16mg;Y=85%)。
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):3.89(s, 3H);7.23(d, 2H);7.65(d, 1H);7.74(d, 2H); 7.75(s, 1H);7.78(db, 1H)。
例8 1-(4-メトキシフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボヒドラジド
1-(4-メトキシフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル(100mg;0.295mmols)をMeOH(5mL)に懸濁させ、ヒドラジン水和物(2.5mL)を用いて処理した。この混合物を7時間還流させ、冷却後、減圧下で濃縮し、水を用いて希釈し、濾過して1-(4-メトキシフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボヒドラジドを白色の固体で得た(85mg;Y=89%)。
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):3.88(s, 3H);4.51(bs, 2H);7.22(d, 2H);7.47(s, 1H);7.49(d, 1H);7.72(d, 2H);8.13(d, 1H)。
同様に作業することにより、次の化合物を調製した:
1-(4-メトキシフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボヒドラジド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.80(m, 2H);3.05(m, 2H);3.82(s, 3H);4.38(bs, 2H);7.10(d, 2H);7.19(bs, 1H);7.50(d, 2H)。
1-(4-メトキシフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボヒドラジド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.80(m, 2H);3.05(m, 2H);3.82(s, 3H);4.38(bs, 2H);7.10(d, 2H);7.19(bs, 1H);7.50(d, 2H)。
例9 N'-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシイミドアミン
1-(4-メトキシフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボニトリル(10mg;0.035mmols)をエタノール(2.5mL)中に懸濁させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩(116mg;1.68mmols)、および水(1mL)中の炭酸ナトリウム(146mg)の溶液を用いて処理した。得られた混合物を4時間還流させ、冷却後、真空下で濃縮し、水を用いて希釈し、濾過してN'-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシイミドアミンを白色の固体で得た(8.3mg;Y=76%)。
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):3.9(s, 3H);7.2-7.71(2d, 4H);7.69(s, 1H);7.45-8.15(2d, 2H);9.1(s, 1H)。
例10 1-(4-メトキシフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸
メタノール(10mL)中の1-(4-メトキシフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル(400mg;1.18mmols)の懸濁物に、N NaOH(5.9mL)を滴下添加した。得られた混合物を80℃で2時間維持した。冷却後、溶液を2N HClを用いて酸性にし、精製物をブフナー濾過して1-(4-メトキシフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸を得た(360mg;Y=98%)。
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.85-3.15(2t, 4H);3.85(s, 3H);7.1(s, 1H);7.15-7.45(2d, 4H)。
同様に作業することにより、次の化合物を調製した:
1-(4-ブロモフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.8-3.1(m, 4H);7.25(s, 1H);7.45-7.75(d, 4H);
1-{4-[(ブチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):0.8(t, 3H);1.2-1.4(m, 4H);2.8(dd, 2H);2.85-3.15(2t, 4H);7.35(s, 1H);7.7(t, 1H);7.85-8.05(2d, 4H);
4,4-ジメチル-1-(4-メチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.34(s, 6H);2.39(s, 3H);2.71(s, 2H);7.03(bs, 1H);7.42(dd, 4H);12.70(bs, 2H)。
1-(4-ブロモフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.8-3.1(m, 4H);7.25(s, 1H);7.45-7.75(d, 4H);
1-{4-[(ブチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):0.8(t, 3H);1.2-1.4(m, 4H);2.8(dd, 2H);2.85-3.15(2t, 4H);7.35(s, 1H);7.7(t, 1H);7.85-8.05(2d, 4H);
4,4-ジメチル-1-(4-メチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.34(s, 6H);2.39(s, 3H);2.71(s, 2H);7.03(bs, 1H);7.42(dd, 4H);12.70(bs, 2H)。
例11 N-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
DMF(2mL)中の1-(4-メトキシフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸(100mg;0.325mmols)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(106mg;0.65mmols)を添加し、この混合物を1時間撹拌した。次いでNa2CO3(65mg;0.60mmols)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(45mg;0.65mmols)を添加し、この混合物を3時間室温で撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、粗製の物質を水を用いて取り出し、ブフナー濾過して固体の化合物を得、これを塩化メチレン/メタノール 10/1を用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによりさらに精製して、所望のN-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミドを得た(50mg;Y=48%)。
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.8-3.1(m, 4H);3.91(s, 3H);7.2(s, 1H);7.15-7.45(2d, 4H);8.85(s, 1H);10.81(s, 1H)。
同様に作業することにより、次の化合物を調製した:
N-(アリルオキシ)-1-{4-[(ブチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):0.8(m, 3H);1.21-1.39(m, 4H);2.75(m, 2H);2.85-3.1(m, 4H);4.39(d, 2H);5.23-5.39(2d, 2H);5.9(m, 1H);7.4(s, 1H);7.65(t, 1H);7.85-8.0(2d, 4H);11.45(s, 1H);
N-(アリルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.85-3.15(m, 4H);3.8(s, 3H);4.4(d, 2H);5.2-5.35(2d, 2H);5.9(m, 1H);7.1(s, 1H);7.15-7.45(2d, 4H);11.39(s, 1H)。
N-(アリルオキシ)-1-{4-[(ブチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):0.8(m, 3H);1.21-1.39(m, 4H);2.75(m, 2H);2.85-3.1(m, 4H);4.39(d, 2H);5.23-5.39(2d, 2H);5.9(m, 1H);7.4(s, 1H);7.65(t, 1H);7.85-8.0(2d, 4H);11.45(s, 1H);
N-(アリルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.85-3.15(m, 4H);3.8(s, 3H);4.4(d, 2H);5.2-5.35(2d, 2H);5.9(m, 1H);7.1(s, 1H);7.15-7.45(2d, 4H);11.39(s, 1H)。
例12 N-メチル-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル(200mg;0.52mmols)をエタノール(10mL)中のメチルアミンの33%溶液中に溶解させ、65℃で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣を、塩化メチレン/メタノール 10/1用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、N-メチル-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミドを得た(180mg;Y=93%)。
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.75(d, 3H);2.85-3.1(2m, 4H);3.25(s, 3H);7.45(s, 1H);7.95-8.18(2d, 4H)。
同様に作業することにより、次の化合物を調製した:
1-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-N-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.75(d, 3H);2.8-3.1(m, 4H);7.35(s, 1H);7.45(s, 2H);7.85-8.05(2d, 4H);8.15(d, 1H);
1-{4-[(ブチルアミノ)スルホニル]フェニル}-N-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):0.8(q, 3H);1.2-1.4(2m, 4H);2.75(d, 3H);2.8(m, 2H);2.85-3.1(2m, 4H);7.35(s, 1H);7.65(t, 1H);7.85-7.95(2d, 4H);8.15(q, 1H);
1-{4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}-N-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.65(s, 6H);2.85-3.1(2m, 4H);7.45(s, 1H);7.95(m, 4H);8.18(m, 1H)。
1-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-N-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.75(d, 3H);2.8-3.1(m, 4H);7.35(s, 1H);7.45(s, 2H);7.85-8.05(2d, 4H);8.15(d, 1H);
1-{4-[(ブチルアミノ)スルホニル]フェニル}-N-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):0.8(q, 3H);1.2-1.4(2m, 4H);2.75(d, 3H);2.8(m, 2H);2.85-3.1(2m, 4H);7.35(s, 1H);7.65(t, 1H);7.85-7.95(2d, 4H);8.15(q, 1H);
1-{4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}-N-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.65(s, 6H);2.85-3.1(2m, 4H);7.45(s, 1H);7.95(m, 4H);8.18(m, 1H)。
例13 2-(3-アミノプロピル)-2,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル塩酸塩
DMF(20mL)中の7-トリチル-1,4,5,7-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル(2g;4.2mmols)の溶液を0℃にまで冷却し、THF中の1M リチウム t-ブトキシド(8.4mL;8.4mmols)を用いて滴下処理した。この溶液を0℃で30分維持し、THF(5mL)中のboc-アミノプロピル臭化物(1.1 g;4.6mmols)を滴下添加した。この混合物を一晩室温で撹拌し、NaHPO4水溶液に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を乾固させ、粗製の物質をジオキサン(20mL)中に溶解させ、37% 塩酸(8mL)用いて処理し、室温で4時間撹拌した。減圧下での溶媒の除去後、残渣を酢酸エチルを用いて取り出し、濾過して2-(3-アミノプロピル)-2,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル塩酸塩を得た(1.21 g;Y=88%)。
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.33(t, 3H);2.55(m, 2H);2.76(m, 2H);2.83(t, 2H);3.01(t, 2H);4.31(q, 2H);4.49(t, 2H);7.79(s, 1H)。
例14 4,5,7,8,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]ジアゼピノ[1,2-b]ピラゾロ[3,4-g]インダゾール-6(3H)-オン
メタノール(50mL)中の2-(3-アミノプロピル)-2,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル(1.21 g;3.71mmols)の溶液を、炭酸セシウム(2.42 g;7.43mmols)を用いて処理し、室温で1日撹拌した。この溶液を乾固させ、水を用いて取り出し、勢いよく撹拌した後、濾過して4,5,7,8,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]ジアゼピノ[1,2-b]ピラゾロ[3,4-g]インダゾール-6(3H)-オンを得た(0.715 g;Y=79%)。
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.05(m, 2H);2.75(m, 2H);2.86(m, 2H), 3.14(m, 2H), 4.30(t, 2H);7.79(bs, 1H);8.09(bs, 1H)。
同様に作業することにより、次の化合物を調製した:
5,5-ジメチル-4,5,7,8,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]ジアゼピノ[1,2-b]ピラゾロ[3,4-g]インダゾール-6(3H)-オン
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.24(s, 6H);1.99(m, 2H);2.62(s, 2H);3.04(bt, 2H);4.25(t, 2H);7.72(s, 1H);8.29(bs, 1H);12.54(bs, 1H);
5,5-ジメチル-4,5,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-b]ピラゾロ[3,4-g]インダゾール-6(7H)-オン
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.35(s, 6H);2.64(bs, 2H);3.54(t, 2H);4.20(t, 2H);7.81(bs, 1H);8.14(bs, 1H);12.57(bs, 1H);
4,5,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-b]ピラゾロ[3,4-g]インダゾール-6(7H)-オン
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.65(t, 2H);2.95(t, 2H);3.56(m, 2H);4.19(t, 2H);7.8(bs, 1H);8.05(s, 1H);12.7(bs, 1H);
1-アニリノ-4,5,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-b]ピラゾロ[3,4-g]インダゾール-6(7H)-オン
1H NMR (400MHz, DMSO-D6)δppm:2.85(m, 2H);3.03(m, 2H);3.60(m, 2H);4.25(m, 2H);6.75(m, 1H);7.19(m, 2H);7.30(bs, 1H);7.45(m, 2H);8.12(s, 1H)。
5,5-ジメチル-4,5,7,8,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]ジアゼピノ[1,2-b]ピラゾロ[3,4-g]インダゾール-6(3H)-オン
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.24(s, 6H);1.99(m, 2H);2.62(s, 2H);3.04(bt, 2H);4.25(t, 2H);7.72(s, 1H);8.29(bs, 1H);12.54(bs, 1H);
5,5-ジメチル-4,5,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-b]ピラゾロ[3,4-g]インダゾール-6(7H)-オン
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):1.35(s, 6H);2.64(bs, 2H);3.54(t, 2H);4.20(t, 2H);7.81(bs, 1H);8.14(bs, 1H);12.57(bs, 1H);
4,5,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-b]ピラゾロ[3,4-g]インダゾール-6(7H)-オン
1H NMR (DMSO-d6/400MHz):2.65(t, 2H);2.95(t, 2H);3.56(m, 2H);4.19(t, 2H);7.8(bs, 1H);8.05(s, 1H);12.7(bs, 1H);
1-アニリノ-4,5,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-b]ピラゾロ[3,4-g]インダゾール-6(7H)-オン
1H NMR (400MHz, DMSO-D6)δppm:2.85(m, 2H);3.03(m, 2H);3.60(m, 2H);4.25(m, 2H);6.75(m, 1H);7.19(m, 2H);7.30(bs, 1H);7.45(m, 2H);8.12(s, 1H)。
Claims (32)
- 変更されたプロテインキナーゼ活性によって、またはこれに付随して生じる疾患を治療する方法であって、それを必要としている哺乳類に対して、有効量の次式(I)の化合物、またはその異性体、互変異性体、キャリア、プロドラッグおよび薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法:
芳香族環の一部であるX、YおよびZは、夫々独立に、N、NR1、S、OおよびCR1からなる群から選択され;
R1は、ヒドリド、低級アルキル、パーフルオロ化低級アルキル、ヘテロシクリル、CN、CO2R'、COCF3、COR'、CONR'R''、NR'R''、C(=NR')NR'R''、CONHNH2、CONHOR'、NHCOR'、CH2NH2、およびCH2NHCOR'からなる群から選択され;或いは、R1は、それがZまたはYの一部であるときは、下記式のように、YまたはZの残部と共に5〜7員環を形成してもよく;
Bは、S、OおよびNから選択される0〜3のヘテロ原子を有する芳香族の5または6員環であり;
Aは、-(CH2)m-、-n-CH=CH-(CH2)n-、および-(CRzRy)p-からなる群から選択され;
RzおよびRyは、夫々独立に、ヒドリドまたは低級アルキルから選択され;
X、Y、ZおよびB環の夫々は、任意に、1以上のL-R2基で更に置換され、ここで、
Lは、夫々独立に、単結合、アルキリデン基、またはNH、NHCO、CONH、NHCONH、SO2NHおよびNHSO2から選択される二価の基を表し;
R2は、夫々独立に、ヒドリド、アルキル、S、OおよびNから選択される0〜3のヘテロ原子を有し、且つ任意に1以上の-(CH2)q-R3基で置換された5〜12員の単環もしくは二環であるか;または、R2は次式の基であり
Qは、CO、SO2および(CH2)nから選択される二価の基であり;
R3は、夫々独立に、アルキル、ハロゲン、CF3、OCF3、NO2、CN、C(=NR')NR'R''、OR'、SR'、OCOR'、OCONR'R''、COCF3、COR'、CO2R'、CONR'R''、SO2R'、SO2NR'R''、NR'R''、NR'COR'、NR'COOR'、NR'CONR'R''、NR'SO2R'、NR'SO2NR'R''からなる群から選択され、ここでのR'およびR''は上記で定義した通りであり;
mは、1〜4の整数であり;
nは、夫々独立に、0、1、または2であり;
pは、1または2であり;
qは、夫々独立に、0または1〜3の整数であり;
rは、1〜3の整数である。 - 請求項1に記載の方法であって、変化したプロテインキナーゼ活性によって、および/またはこれに付随して生じる前記疾患は、癌、アルツハイマー病、ウイルス感染、自己免疫疾患および神経変性疾患からなる群から選択される細胞増殖性障害である方法。
- 請求項2に記載の方法であって、前記癌は、カルチノーマ、扁平上皮癌、リンパ系統もしくは骨髄系統の造血系腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫(keratoxanthoma)、甲状腺濾胞癌(thyroid follicular cancer)およびカポシ肉腫から選択される方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記細胞増殖性疾患が、良性前立腺肥大、家族性腺腫症(familial adenomatosis)、ポリープ症、神経線維腫症(neuro-fibromatosis)、乾癬、アテローム性動脈硬化症に伴う血管平滑細胞増殖、肺繊維症(pulmonary fibrosis)、関節炎、糸球体腎炎、術後狭窄および再狭窄から選択される方法。
- 請求項1に記載の方法であって、腫瘍血管新生および転移の阻害を提供する方法。
- 請求項1に記載の方法であって、更に、それを必要としている哺乳動物に、少なくとも一つの細胞分裂停止剤または細胞障害剤と組合せて、放射線療法または化学療法を受けさせることを含む方法。
- 請求項1に記載の方法であって、それを必要としている哺乳動物がヒトである方法。
- プロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記キナーゼを、請求項1に記載した有効量の式(I)の化合物と接触させることを含んでなる方法。
- 次式(I)によって表される化合物、またはその異性体、互変異性体、キャリア、プロドラッグおよび薬学的に許容可能な塩:
芳香族環の一部であるX、YおよびZは、夫々独立に、N、NR1、S、OおよびCR1からなる群から選択され;
R1は、ヒドリド、低級アルキル、パーフルオロ化低級アルキル、ヘテロシクリル、CN、CO2R'、COCF3、COR'、CONR'R''、NR'R''、C(=NR')NR'R''、CONHNH2、CONHOR'、NHCOR'、CH2NH2、およびCH2NHCOR'からなる群から選択され;或いは、R1は、それがZまたがYの一部であるときは、下記式の通り、YまたはZの残部と共に5〜7員環を形成してもよく;
Bは、S、OおよびNから選択される0〜3のヘテロ原子を有する芳香族の5または6員環であり;
Aは、 -(CH2)m-、-n-CH=CH-(CH2)n-、および-(CRzRy)p-からなる群から選択され;
RzおよびRyは、夫々独立に、ヒドリドまたは低級アルキルから選択され;
X、Y、ZおよびB環の夫々は、任意に、1以上のL-R2 基で更に置換され、ここで、
Lは、夫々独立に、単結合、アルキリデン基、またはNH、NHCO、CONH、NHCONH、SO2NHおよびNHSO2から選択される二価の基を表し;
R2は、夫々独立に、ヒドリド、アルキル、S、OおよびNから選択される0〜3のヘテロ原子を有し、且つ任意に1以上の-(CH2)q-R3基で置換された5〜12員の単環もしくは二環であるか;または、R2は次式の基であり
Qは、CO、SO2および(CH2)nから選択される二価の基であり;
R3は、夫々独立に、アルキル、ハロゲン、CF3、OCF3、NO2、CN、C(=NR')NR'R''、OR'、SR'、OCOR'、OCONR'R''、COCF3、COR'、CO2R'、CONR'R''、SO2R'、SO2NR'R''、NR'R''、NR'COR'、NR'COOR'、NR'CONR'R''、NR'SO2R'、NR'SO2NR'R''からなる群から選択され、ここでのR'およびR''は上記で定義した通りであり;
mは、1〜4の整数であり;
nは、夫々独立に、0、1、または2であり;
pは、1または2であり;
qは、夫々独立に、0または1〜3の整数であり;
rは、1〜3の整数である。 - 請求項16に記載の式(Ic)の化合物であって、夫々のLは、メチレンまたは単結合から独立に選択され、夫々のR2は、ヒドリド、フェニル、またはN、OおよびSから選択される1もしくは2のへテロ原子を有する5もしくは6員の芳香族へテロ環から独立に選択される化合物。
- 請求項17に記載の式(Ic)の化合物であって、R2が、請求項13で定義した通り任意に更に置換され、且つヒドリドフェニル、ピリジル、ピリダジニル、またはピリミジニルから選択される化合物。
- 下記1〜163からなる群から選択される、任意に薬学的に許容可能な塩の形態である、請求項13に記載の式(I)の化合物:
1.1-(4-メトキシフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
2.1-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
3.1-{4-[(メチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
4.1-{4-[(ブチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
5.1-{4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
6.1-{4-[(ジプロプ-2-イニルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
7.1-[4-(アニリノスルホニル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
8.1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
9.1-(4-{[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]スルホニル}フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ-[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
10.1-[4-(アミノカルボニル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
11.1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
12.1-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
13.1-(4-フルオロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
14.1-(4-ブロモフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
15.1-(4-メチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
16.1-(4-クロロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
17.1-(4-シアノフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
18.1-(4-ニトロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
19.1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
20.1-ベンジル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
21.1-(3-ヒドロキシベンジル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
22.1-ピリジン-2-イル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
23.1-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
24.1-[4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
25.1-(3-メチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
26.1-(3-クロロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
27.1-(3-フルオロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
28.4,4-ジメチル-1-(4-メチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
29.1-ピリジン-3-イル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
30.1-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
31.1-{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
32.4-[3-(エトキシカルボニル)-5,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-1(4H)-イル]安息香酸;
33.1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
34.1-ブチル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
35.1-(2,5-ジメチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
36.1-{4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル塩酸塩;
37.1-[4-(1H-イミダゾール-2-イル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル塩酸塩;
38.1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
39.8-アニリノ-1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
40.8-アニリノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
41.8-アニリノ-2-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-2,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
42.8-アミノ-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
43.1-(4-メトキシフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
44.1-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
45.1-{4-[(メチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
46.1-{4-[(ブチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
47.1-{4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
48.1-{4-[(ジプロプ-2-イニルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
49.1-[4-(アニリノスルホニル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
50.1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
51.1-[4-(アミノカルボニル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
52.1-(4-{[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]スルホニル}フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
53.1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
54.1-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
55.1-(4-フルオロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
56.1-(4-ブロモフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
57.1-(4-ニトロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
58.1-(4-メチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
59.1-(4-クロロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
60.1-(4-シアノフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
61.1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
62.1-ベンジル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
63.1-(3-ヒドロキシベンジル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
64.1-ピリジン-2-イル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
65.1-(3-メチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
66.1-(3-クロロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
67.1-(3-フルオロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
68.1-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
69.4,4-ジメチル-1-(4-メチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
70.1-ピリジン-3-イル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
71.1-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
72.1-(4-アミノフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
73.1-{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
74.4-[3-(アミノカルボニル)-5,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-1(4H)-イル]安息香酸;
75.1-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
76.1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
77.1-ブチル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
78.1-(2-ヒドロキシエチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
79.1-(2,5-ジメチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
80.1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
81.1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
82.1-[4-(1H-イミダゾール-2-イル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
83.4,4-ジメチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
84.1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
85.2-(2-ヒドロキシエチル)-2,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
86.8-アニリノ-1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
87.8-アニリノ-1-(2,2, 2-トリフルオロエチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
88.8-アミノ-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
89.1-[4-メトキシフェニル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
90.1-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
91.1-{4-[(メチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
92.1-{4-[(ブチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
93.1-{4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
94.1-{4-[(ジプロプ-2-イニルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
95.1-[4-(アニリノスルホニル)フェニル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
96.1-(4-{[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]スルホニル}フェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
97.1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
98.1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
99.1-フェニル-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
100.1-(4-フルオロフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
101.1-(4-メチルフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
102.1-(4-シアノフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
103.1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
104.1-(4-クロロフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
105.1-(4-ブロモフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
106.1-(4-ニトロフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
107.1-ベンジル-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
108.1-(3-ヒドロキシベンジル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
109.1-ピリジン-2-イル-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
110.1-(3-クロロフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
111.1-(3-メチルフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
112.1-(3-フルオロフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
113.1-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
114.1-(4-メトキシフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸;
115.1-フェニル-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
116.1-(4-メトキシフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル;
117.N-メチル-1-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
118.N-メチル-1-{4-[(ブチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
119.N-メチル-1-{4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
120.N-メチル-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
121.N-(アリルオキシ)-1-{4-[(ブチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
122.7,8,9,10-テトラヒドロ[1,4]ジアゼピノ[1,2-b]ピラゾロ[3,4-g]インダゾール-6(3H)-オン;
123.1-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
124.1-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
125.4-[3-(アミノカルボニル)ピラゾロ[3,4-e]インダゾール-1(6H)-イル]安息香酸;
126.1-{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]フェニル}-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
127.1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
128.4-[3-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[3,4-e]インダゾール-1(6H)-イル]安息香酸;
129.1-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
130.1-(2-ヒドロキシエチル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
131.1-(2,5-ジメチルフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
132.1-(2-アミノエチル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド塩酸塩;
133.1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
134.1-[4-(1H-イミダゾール-2-イル)フェニル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
135.1-メチル-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
136.8,9-ジヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-b]ピラゾロ[3,4-g]インダゾール-6(7H)-オン;
137.2-(2-アミノエチル)-2,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド塩酸塩;
138.2-(2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
139.2-メチル-2,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
140.1-アニリノ-8,9-ジヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-b]ピラゾロ[3,4-g]インダゾール-6(7H)-オン;
141.1-(4-メトキシ-フェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-アミン;
142.1-[1-(4-メチルフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-イル]エタノン;
143.1-(4-メトキシフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボニトリル;
144.1-(4-メトキシフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボヒドラジド;
145.1-(4-メトキシフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボヒドラジド;
146.N'-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシイミドアミン;
147.1-(4-メトキシフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸;
148.1-(4-ブロモフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸;
149.1-{4-[(ブチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸;
150.4,4-ジメチル-1-(4-メチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸;
151.N-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
152.N-(アリルオキシ)-1-{4-[(ブチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
153.N-(アリルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
154.N-メチル-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
155.1-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-N-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
156.1-{4-[(ブチルアミノ)スルホニル]フェニル}-N-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
157.1-{4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}-N-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボキシアミド;
158.2-(3-アミノプロピル)-2,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3,4-e]インダゾール-3-カルボン酸エチル塩酸塩;
159.4,5,7,8,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]ジアゼピノ[1,2-b]ピラゾロ[3,4-g]インダゾール-6(3H)-オン;
160.5,5-ジメチル-4,5,7,8,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]ジアゼピノ[1,2-b]ピラゾロ[3,4-g]インダゾール-6(3H)-オン;
161.5,5-ジメチル-4,5,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-b]ピラゾロ[3,4-g]インダゾール-6(7H)-オン;
162.4,5,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-b]ピラゾロ[3,4-g]インダゾール-6(7H)-オン;
163.1-アニリノ-4,5,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-b]ピラゾロ[3,4-g]インダゾール-6(7H)-オン。 - 請求項16に定義した次式(Ic)の化合物を調製する方法であって:
a)化合物(10)をヒドラジン二塩酸塩と反応させて、化合物(11)を得ることと;
b)化合物(11)を塩化トリチルと反応させて、化合物(12)を得、
これを塩化オキザリルと縮合させて化合物(13)を得ることと;
R1が-COOEt基であり且つAが-CH=CH-以外の上記で定義した通りである式(Ic)の化合物を得ることと;
任意に、
d)この後者を水酸化アンモニウムと反応させて、R1が-CONH2の対応する式(Ic)の誘導体を得ることと;
任意に、
e)工程c)またはd)で得た式(Ic)の化合物〔Aは-CH2-CH2-である〕を、適切な酸化剤と反応させて、式(Ic)の対応する誘導体〔Aは-CH2-CH2-である〕を得ることと;
を含んでなる方法。 - 請求項23に記載の方法であって、工程e)における前記酸化剤が、2,3-ジクロロ5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンである方法。
- 有効量の請求項13で定義した式(I)の化合物と、少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤、キャリアまたは希釈材とを含有する薬学的組成物。
- 請求項27に記載の薬学的組成物であって、更に、抗癌療法における同時使用、別途使用、または連続的使用のための組合せ製剤として、1以上の化学療法剤を含んでなる薬学的組成物。
- 請求項13の化合物または請求項27で定義したその薬学的組成物と、抗癌療法1以上の化学療法剤と、抗癌剤療法における同時使用、別途使用、または連続的使用のための組合せ製剤としての1以上の化学療法剤とを含んでなるキット製品。
- 医薬として使用するための、請求項13で定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項13で定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、変化したプロテインキナーゼ活性によって、および/またはこれに付随して生じる疾患を治療する医薬の製造における使用。
- 腫瘍を治療するための、請求項31に記載の使用。
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