JPWO2007043401A1 - 含窒素複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害作用及び尿酸排泄促進作用を有する新規化合物、及びそれを有効成分として含有する医薬組成物に関する。すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で表わされる含窒素複素環化合物等（式中、Ｙ１はＮ又はＣ(Ｒ４);Ｙ２はＮ又はＣ(Ｒ５);Ｒ４及びＲ５は独立してアルキル基、水素原子等；Ｒ１及びＲ２の一方は置換可アリール基、アルコキシ基、又は置換可複素環基；Ｒ１及びＲ２の他方はハロアルキル基、シアノ基、ハロゲン原子等；Ｒ３は５−テトラゾリル基又はカルボキシ基である）またはその医薬上許容される塩、及びそれらを有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。

Description

本発明は含窒素複素環化合物及びそれを含有する医薬組成物に関し、詳しくは、キサンチンオキシダーゼ阻害作用及び尿酸排泄促進作用を有する含窒素複素環化合物及びそれを含有する医薬組成物に関する。
高尿酸血症の主な原因は、尿酸産生の亢進と、尿酸排泄の低下である。前者の主な原因はキサンチンオキシダーゼ（以下、「Ｘ．Ｏ．」とも称する）による尿酸の過剰産生である。また、後者は、尿細管における尿酸再吸収作用の亢進であり、主要メカニズムとしては、ヒト尿酸トランスポーター（以下、「ＵＲＡＴ１」とも称する）の亢進作用である。尿酸は水に溶けにくいため、高尿酸血症となり、血中の尿酸が過剰となると、関節などに尿酸の結晶が析出し急性関節炎発作（痛風）や慢性の骨・関節に変化をきたす。更に、尿路結石や腎障害（痛風腎）の合併症が問題となる。
現在、痛風、高尿酸血症の治療薬として、Ｘ．Ｏ．阻害剤であるアロプリノールがよく用いられている。その他、特許文献１〜４には、Ｘ．Ｏ．阻害作用を有する高尿酸血症治療剤が開示されている。尿酸再吸収の抑制（尿酸排泄促進）作用を有するベンズブロマロンも治療薬として用いられている。この他の薬剤としてプロベネシド等が挙げられるが、薬効が弱く頻用されるには至っていない。また、特許文献５に開示されているビアリール化合物またはジアリールエーテル化合物は尿酸排泄促進作用を持つ薬剤として報告されている。
特許第３３９９５５９号明細書 特許第３２２０９８７号明細書 特開２００２−１０５０６７号公報 国際公開第０３／０６４４１０号パンフレット 特開２０００−００１４３１号公報
しかし、Ｘ．Ｏ．阻害剤であるアロプリノールは、代謝産物のオキシプリノールが体内蓄積性を有し、更には発疹、腎機能低下、肝炎等の副作用が報告されており、処方しやすい薬剤とはいえない。また、尿酸再吸収の抑制（尿酸排泄促進）作用を有するベンズブロマロンも、劇症肝炎等の重篤な副作用が報告されており、また、結石の原因ともなり、適切な使用の制限が義務付けられており、処方しやすい薬剤とはいえない。特許文献１〜４記載のＸ．Ｏ．阻害作用を有する高尿酸血症治療剤は、臨床上の有用性は未知数である。特許文献５記載のビアリール化合物またはジアリールエーテル化合物は、個々の薬理作用は先行品と比較して弱いものである。当該分野の治療薬の多くは上市されて数十年経つものが多く、現在、医療現場において、治療の選択肢を広げる意味から新しい治療薬が望まれている。
そこで本発明の目的は、Ｘ．Ｏ．阻害作用及び尿酸排泄促進作用を有する新規化合物、及びそれを有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、特定の構造を有する含窒素複素環化合物が、Ｘ．Ｏ．阻害作用及び尿酸排泄促進作用を有していることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
〔１〕 下記一般式（Ｉ）
Figure 2007043401
 （式中、Ｙ１はＮ又はＣ(Ｒ４);Ｙ２はＮ又はＣ(Ｒ５);Ｒ４及びＲ５は独立してハロゲン原子を有していてもよいアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基又はアルコキシ基；
Ｒ１及びＲ２の一方はハロアルキル基、シアノ基、カルバモイル基又はハロゲン原子；
Ｒ１及びＲ２の他方はアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選択される置換基を有していてもよいアリール基（複数の置換基により環を形成していてもよい）、アルコキシ基、又はアルキル基もしくはハロゲン原子が置換していてもよいチエニル基、チアゾリル基又はピロリル基からなる群から選択される複素環基；
Ｒ３は５−テトラゾリル基又はカルボキシ基である。但し、Ｙ２がＣＲ５であるときは、Ｒ２と共に置換基としてハロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基もしくはアルコキシ基を有していてもよいベンゼン環もしくはピリジン環を形成していてもよく、その環上の隣接する置換基が環を形成していてもよい。）で表される含窒素複素環化合物又はその医薬上許容される塩；
〔２〕 下記一般式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）
Figure 2007043401
Figure 2007043401
 （式中、Ｒ４ａ及びＲ５ａは独立して水素原子又はアルキル基；
Ｒ１ａ及びＲ２ａの一方はハロアルキル基、シアノ基又はハロゲン原子；
Ｒ１ａ及びＲ２ａの他方はアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選択される置換基を有していてもよいアリール基（複数の置換基により環を形成していてもよい）、アルコキシ基、又はアルキル基もしくはハロゲン原子が置換していてもよいチエニル基、チアゾリル基又はピロリル基からなる群から選択される複素環基；
Ｒ３は５−テトラゾリル基又はカルボキシ基である）で表される、前記〔１〕記載の含窒素複素環化合物又はその医薬上許容される塩；
〔３〕 Ｒ１ａがシアノ基である、前記〔２〕記載の含窒素複素環化合物又はその医薬上許容される塩；
〔４〕 Ｒ２ａがアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選択される置換基（複数の置換基により環を形成していてもよい）を有していてもよいアリール基；アルコキシ基；又はアルキル基もしくはハロゲン原子が置換していてもよいチエニル基である、前記〔３〕記載の含窒素複素環化合物又はその医薬上許容される塩；
〔５〕 Ｒ３がカルボキシ基である前記〔２〕〜〔４〕のいずれかに記載の含窒素複素環化合物又はその医薬上許容される塩；
〔６〕 下記一般式（Ｉ−Ｃ）
Figure 2007043401
 （式中、Ｙ１ＣはＮ又はＣ(Ｒ４Ｃ);Ｙ３はＮ又はＣ(Ｒ９);Ｒ４Ｃ及びＲ９は独立してアルキル基、ハロアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基又はアルコキシ基；
Ｒ１Ｃはシアノ基又はカルバモイル基；
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は独立してアルキル基、ハロアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基又はアルコキシ基；又はＲ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ隣接する置換基と環を形成していてもよい；
Ｒ３は５−テトラゾリル基又はカルボキシ基である）で表される、前記〔１〕記載の含窒素複素環化合物又はその医薬上許容される塩；
〔７〕 Ｒ１Ｃがシアノ基である前記〔６〕記載の含窒素複素環化合物又はその医薬上許容される塩；
〔８〕 前記Ｒ３がカルボキシ基である前記〔６〕又は〔７〕に記載の含窒素含窒素複素環化合物又はその医薬上許容される塩；
〔９〕 前記〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の含窒素複素環化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有してなることを特徴とする医薬組成物；
〔１０〕 キサンチンオキシダーゼ阻害剤である前記〔９〕記載の医薬組成物；
〔１１〕 尿酸排泄促進剤である前記〔９〕又は〔１０〕記載の医薬組成物；
〔１２〕 痛風又は高尿酸血症用治療薬である前記〔９〕〜〔１１〕のいずれかに記載の医薬組成物；
〔１３〕 虚血灌流障害、炎症性疾患、糖尿病、がん、動脈硬化又は神経疾患の治療薬である前記〔９〕記載の医薬組成物；等に関する。
更にまた、本発明の他の医薬組成物は、上記本発明の含窒素複素環化合物またはそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有してなることを特徴とするものである。
なお、本明細書において使用する各置換基等の定義は次の通りである。「アリール基」とは、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基等である。「アルキル基」は、直鎖でも分枝してもよく、環状であってもよい。炭素数は特に制限されるものではないが、好ましくは１〜１２である。「アルコキシ基」のアルキル基部分は、上記アルキル基と同様に、直鎖でも分枝してもよく、環状であってもよく、炭素数は特に制限されるものではないが、好ましくは１〜１２である。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子をいう。「ハロアルキル基」とは、１又は複数個（好ましくは１〜３個）の上記ハロゲン原子で置換された上記アルキル基をいう。複数個のハロゲン原子は異なっていてもよい。
本発明の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩は、Ｘ．Ｏ．阻害作用及び尿酸排泄促進作用を有している化合物である。それらの化合物を有効成分として含有する本発明の医薬組成物は、痛風、高尿酸血症の治療薬として、また、虚血灌流障害、炎症性疾患、糖尿病、がん、動脈硬化または神経疾患等の種々の疾患の治療薬として、応用が期待できる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される含窒素複素環化合物が、前記一般式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）で表される含窒素複素環化合物である場合には、Ｒ１及びＲ２の一方は、シアノ基が好ましく、Ｒ１及びＲ２の他方は、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選択される置換基（複数の置換基により環を形成していてもよい）を有していてもよいアリール基、又はアルコキシ基、又はアルキル基もしくはハロゲン原子が置換していてもよいチエニル基が好ましい。Ｒ１がシアノ基であるのがより好ましい。上記アリール基としては、フェニル基がより好ましい。Ｒ３としてはカルボキシ基が好ましい。
本発明の一般式（Ｉ）で表される含窒素複素環化合物が、前記一般式（Ｉ−Ｃ）で表される含窒素複素環化合物である場合には、Ｒ１Ｃはシアノ基が好ましい。Ｙ１ＣがＣ(Ｒ４Ｃ)であり、かつ、Ｙ３がＣ(Ｒ９)（このとき、Ｒ４Ｃ及びＲ９は独立してハロアルキル基、水素原子、シアノ基又はアルコキシ基である）であるのが好ましい。Ｒ３はカルボキシ基が好ましい。
本発明の含窒素複素環化合物において、その医薬上許容される塩とは、特に制限されるものではなく、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びアスコルビン酸塩等を挙げることができる。なお、水和物、溶媒和物等であってもよい。
本発明の医薬組成物は、含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有してなることを特徴とするものである。本発明の医薬組成物は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤及び／または尿酸排泄促進剤として好適であり、痛風または高尿酸血症用治療薬として有用である。
また、キサンチンオキシダーゼは、活性酸素の発生に関与する酵素として注目されていることから、本発明の医薬組成物は、活性酸素の発生が関与する虚血灌流障害、炎症性疾患、糖尿病、がん、動脈硬化または神経疾患等の疾患の治療薬としても期待される。
本発明の医薬組成物の形態は、特に限定されず、必要に応じて適宜選択することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤または液剤のような経口剤、または、注射剤、外用剤または坐剤のような非経口剤が挙げられ、定法に従い、製剤とすることができる。
本発明の医薬組成物を痛風または高尿酸血症用治療薬として、または、虚血灌流障害、炎症性疾患、糖尿病、がん、動脈硬化または神経疾患等の疾患の治療薬として用いる場合に、患者の年齢、性別、体重または疾患の程度により異なるが、通常、成人に対して、１日あたり１ｍｇ〜１ｇの範囲で、１日１回〜複数回投与する。
以下、本発明を実施例に基づき説明する。なお、実施例を説明するにあたり、仮称（ＸＯ−ＴＴ５３等）を用いる。
１．ピラゾール誘導体の合成
出発原料のアセトフェノンと、４−ヒドラジノ安息香酸との縮合反応により、ヒドラゾンのＸＯ−ＴＴ４６２を得た。次いでメチルエステルにした後、ビルスマイヤー反応による環化、ホルミル化によりＸＯ−ＴＴ４６６を得た。最後にシアノ化、エステル加水分解によって、最終目的物のＸＯ−ＴＴ４６９を５行程、総収率１７％で得ることができた（下記式）。
Figure 2007043401
ＸＯ−ＴＴ４６９のカルボン酸をテトラゾール基に変換した化合物の合成を行った。基本的な合成は先のＸＯ−ＴＴ４６９と同様であるが、最後のＸＯ−ＴＴ４７２のシアノ化に関しては、テトラゾール基を保護せずに反応を行い、低収率ではあるが目的のＸＯ−ＴＴ４７３を合成することができた（下記式）。
Figure 2007043401
ＸＯ−ＴＴ４６９のピラゾール環の５位にメチル基を導入した化合物の合成を行った。１−フェニル−１，３−ブタンジオンとヒドラジンとの縮合反応により、ピラゾールＸＯ−ＴＴ４８５を得た。次に４−フェニルカルボン酸ユニットを導入した（下記式）。
Figure 2007043401
ＸＯ−ＴＴ４８６Ａのホルミル化を行い、ＸＯ−ＴＴ４９９を得た。更に、引き続き２行程により、最終目的物のＸＯ−ＴＴ５０７を得ることができた（下記式）。
Figure 2007043401
ＸＯ−ＴＴ４６９の末端ベンゼンをチオフェンに変換した誘導体の合成を行った。まず、２−アセチルチオフェンと４−ヒドラジノ安息香酸との縮合反応をエチルエステル化を伴いながら行い、ＸＯ−ＴＴ５００を得た。次いで定法により最終目的物のＸＯ−ＴＴ５０８を得た（下記式）。
Figure 2007043401
２．ＸＯ−ＴＴ４６９タイプ合成法の短縮
２’−クロロアセトフェノンと４−フェニルカルボン酸ユニットとの縮合反応に際し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸：エタノール＝１：５の条件で反応を行い、目的のカルボン酸ヒドラゾンであるＸＯ−ＴＴ５２０を得た。
次いで、カルボン酸を保護することなくビルスマイヤー反応を行った。結果、ピラゾール環を形成し、且つホルミル化されたＸＯ−ＴＴ５２２を得ることができた。次いでシアノ化を行うことによって、最終目的物のＸＯ−ＴＴ５２４を得ることができた（下記式）。

Figure 2007043401
４’−メチルアセトフェノンを溶媒のエタノールのみで反応を行ったところ、目的のカルボン酸ヒドラゾン（ＸＯ−ＴＴ５３４）を得ることができた。引き続き定法により最終目的物のＸＯ−ＴＴ５３７を得た（下記式）。
Figure 2007043401
以下に、上記合成１．の詳細を記載する。
ＸＯ−ＴＴ４６２
アセトフェノン（１．００ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）に酢酸（２０ｍＬ）、水（２ｍＬ）を加え攪拌しながら、４−ヒドラジノ安息香酸（１．２７ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２１時間攪拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、攪拌することにより析出した固体を濾取、８０℃で真空乾燥することによりＸＯ−ＴＴ４６２を褐色固体として得た（９００ｍｇ、収率４３％）。
ＸＯ−ＴＴ４６３
ＸＯ−ＴＴ４６２（８００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（１ｍＬ）を加え、３０時間加熱還流した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜３：１）で精製することによりＸＯ−ＴＴ４６３を淡黄色固体として得た（４６５ｍｇ、収率５５％）。
ＸＯ−ＴＴ４６６
オキシ塩化リン（０．４００ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、０℃で３０分間攪拌した後、ＸＯ−ＴＴ４６３（４６０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加えて攪拌することにより析出した固体を濾取、８０℃で真空乾燥することによりＸＯ−ＴＴ４６６を淡黄色固体として得た（４５６ｍｇ、収率８７％）。
ＸＯ−ＴＴ４６８
ＸＯ−ＴＴ４６６（４００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）にギ酸（５．０ｍＬ）、ギ酸ナトリウム（１７７ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（１０９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下、４５分間加熱還流した。反応液に水（１５０ｍＬ）を加え攪拌、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜３：１）で精製することによりＸＯ−ＴＴ４６８を淡黄色固体として得た（３３８ｍｇ、収率８５％）。
ＸＯ−ＴＴ４６９
ＸＯ−ＴＴ４６８（３３０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（５７７ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）を加え、８０℃で攪拌した。反応液に水（１５０ｍＬ）、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３０ｍＬ）を加え攪拌し、析出した固体を濾取、真空乾燥することによりＸＯ−ＴＴ４６９を白色固体として得た（３０６ｍｇ、収率９７％）。
ＸＯ−ＴＴ４８５
１−フェニル−１，３−ブタンジオン（２．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、ヒドラジン１水和物（１．８０ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。反応液中のエタノールを８割程度減圧留去し、水（２００ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取し、８０℃で真空乾燥することによりＸＯ−ＴＴ４８５を白色固体として得た（１．８８ｇ、収率９７％）。
ＸＯ−ＴＴ４８６Ａ
ＸＯ−ＴＴ４８５（３００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解し、これに４０％フッ化カリウム−アルミナ（６００ｍｇ）、４−フルオロ安息香酸メチル（４９２ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１００ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）で精製することによりＸＯ−ＴＴ４８６Ａを白色固体として得た（６４．９ｍｇ、収率１２％）。
ＸＯ−ＴＴ５００
２−アセチルチオフェン（１．００ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、４−ヒドラジノ安息香酸（１．２１ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）、５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２ｍＬ）を加えて、１００℃で２３時間攪拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することによりＸＯ−ＴＴ５００を黄色固体として得た（７８１ｍｇ、収率３４％）。
１．ＸＯ−Ｂ３２７の合成
α−シアノケイ皮酸とトシルメチルイソシアニドを反応させてピロール体であるＸＯ−Ｂ３１５を得た（収率８８％）後、４−フルオロ安息香酸メチルとカップリングすることによりＸＯ−Ｂ３２１を得た（収率４１％）。引き続きエステルの加水分解を行って最終目的物であるＸＯ−Ｂ３２７を合成した（収率９４％、下記式）。
Figure 2007043401
２．ＸＯ−Ｂ３６６の合成
トルイジンをジアゾ化し、ベンゾイル酢酸エチルと反応させてＸＯ−Ｂ３４８を得た（収率定量的）後、塩化銅を用いてトリアゾール体であるＸＯ−Ｂ３５１を得た（収率８９％）。続いてエトキシカルボニル基をアミドに変換し（収率９２％）、脱水してシアノ基に変換してＸＯ−Ｂ３５８を得た（収率８８％）。引き続きメチル基を臭素化し、ブロマイドの混合物を得た（ＸＯ−Ｂ３６２収率５％、ＸＯ−Ｂ３６２−２収率８％）。そのまま加水分解を行うことにより最終目的物であるＸＯ−Ｂ３６６を合成した（収率１９％、下記式）。
Figure 2007043401
Figure 2007043401
以下に、上記合成の詳細を記載する。
１）ＸＯ−Ｂ３１５の合成
Figure 2007043401
水酸化カリウム２．９６ｇ（４５ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬに溶解し、氷冷した。α−シアノケイ皮酸１．７３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下３０分間撹拌した。トシルメチルイソシアニド２．０５ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１５ｍＬを５℃以下で１７分間かけて滴下し、更に氷冷下１時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて不溶物を溶解し、１０％塩酸を加えてｐＨ８に調整した。減圧下で有機溶媒を留去し、残渣に水（２０ｍＬ）を加えて室温で３０分間撹拌した。生じた固体を濾取した後に水洗し、減圧下６０℃で乾燥することにより淡褐色板状結晶としてＸＯ−Ｂ３１５を得た（１．４８ｇ、収率８８．１％）。
１．末端にカルボン酸を有する３−シアノインドール誘導体の合成
末端にカルボン酸を有する誘導体の基本的な合成法を下記式に示す。
Figure 2007043401
対応するインドールを（１）ジメチルホルムアミド存在下、オキシ塩化リンで３位をホルミル化（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ法）した後、（２）ギ酸ナトリウム、ギ酸中、ヒドロキシルアミンとの脱水反応によりシアノ化し、（３）ジメチルスルホキシド中、フッ化カリウム（アルミナに吸着）、１８−クラウン−６−エーテルの存在下、４−フルオロ安息香酸エチルをカップリングさせ、最後に（４）水酸化リチウムで加水分解し、計４工程で目的物を得た。結果を下記表１に示す。なお、ＸＯ−ＣＨ１４６（Ｒ＝Ｈ）に関しては、３−シアノインドールを購入したため、３工程目より合成した。
Figure 2007043401
２．ＸＯ−ＣＨ１５０の合成
インドール−３−カルボアルデヒドと４−フルオロベンゾニトリルとを上記１．の３工程目と同様にカップリングし、ＸＯ−ＣＨ１４５を合成した。それをアジ化ナトリウムでテトラゾール化し、ＸＯ−ＣＨ１４７を合成後、ヒドロキシルアミンによりシアノ化し、ＸＯ−ＣＨ１５０を得た（下記式）。
Figure 2007043401
３．ＸＯ−ＣＨ１５１の合成
インドール−３−カルボン酸を塩化チオニルで酸クロリドにし、アンモニア水でアミド化した後、テトラゾール化までＸＯ−ＣＨ１５０と同様に合成した（下記式）。
Figure 2007043401
以下に、上記合成１．〜３．の詳細を記載する。
１．ＸＯ−ＣＨ１６４の合成
ＸＯ−ＣＨ１５５
アルゴン雰囲気下、５−メチルインドール（１．０４ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下オキシ塩化リン（２ｍＬ）を添加した後、室温にて１．５時間撹拌した。氷冷下水酸化ナトリウム水溶液（５ｇ／１５ｍＬ）を滴下し、１時間加熱還流した。反応混合物を氷冷下濃塩酸でｐＨ２−３に調整した後、固体をろ取し、６０℃で減圧乾燥することによりＸＯ−ＣＨ１５５を淡桃色固体として得た（１．１３ｇ、収率９０％）。
ＸＯ−ＣＨ１５８
ＸＯ−ＣＨ１５５（０．６００ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）をギ酸（６ｍＬ）に溶解し、そこへ塩酸ヒドロキシルアミン（０．３１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（０．４７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。氷冷下反応混合物に水を加え、１．５時間撹拌した後、固体をろ取し、６０℃で減圧乾燥することによりＸＯ−ＣＨ１５８を紫色固体として得た（０．３９７ｇ、収率６７％）。
ＸＯ−ＣＨ１６１
ＸＯ−ＣＨ１５８（０．３８７ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶解し、そこへ４−フルオロ安息香酸エチル（０．３６ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、４０％フッ化カリウム（アルミナ吸着）（０．３８ｇ）及び１８−クラウン−６−エーテル（０．０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（３回）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後ろ過し、ろ液を濃縮、減圧乾燥した。残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、酢酸エチル／ヘキサン（１：６））で精製することにより、ＸＯ−ＣＨ１６１を白色固体として得た（０．１８６ｇ、収率２５％）。また、カラム精製で高極性成分が含まれたフラクションを酢酸エチル／ヘキサンより再結晶することにより、ＸＯ−ＣＨ１６１をさらに白色固体として得た（０．１６５ｇ、収率２２％）。
ＸＯ−ＣＨ１６４
ＸＯ−ＣＨ１６１（０．１８６ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、そこへ水酸化リチウム一水和物（０．０４２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）水（５ｍＬ）溶液を加え、室温で６時間撹拌した。氷水下反応混合物に水を加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１に調整した後、固体をろ取し、６０℃で減圧乾燥することによりＸＯ−ＣＨ１６４を白色固体として得た（０．１５４ｇ、収率９１％）。
２．ＸＯ−ＣＨ１４６の合成
ＸＯ−ＣＨ１４４
ＸＯ−ＣＨ１６１と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１４４を淡褐色固体として得た（０．１２３ｇ、収率６０％）。
ＸＯ−ＣＨ１４６
ＸＯ−ＣＨ１６４と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１４６を白色固体として得た（０．０８２ｇ、収率８１％）。
３．ＸＯ−ＣＨ１６０の合成
ＸＯ−ＣＨ１５４
ＸＯ−ＣＨ１５５と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１５４を淡黄色固体として得た（２．３４ｇ、収率９７％）。
ＸＯ−ＣＨ１５６
ＸＯ−ＣＨ１５８と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１５６を緑灰色固体として得た（０．９６ｇ）。
ＸＯ−ＣＨ１５９
ＸＯ−ＣＨ１６１と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１５９を白色結晶として得た（０．５７ｇ、収率３２％（２工程））。
ＸＯ−ＣＨ１６０
ＸＯ−ＣＨ１６４と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１６０を白色固体として得た（０．４５３ｇ、収率８５％）。
４．ＸＯ−ＣＨ１６８の合成
ＸＯ−ＣＨ１５７
ＸＯ−ＣＨ１５５と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１５７を淡黄色固体として得た（２．３０ｇ、収率９５％）。
ＸＯ−ＣＨ１６３
ＸＯ−ＣＨ１５８と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１６３を緑褐色固体として得た（０．３５４ｇ、収率７１％）。
ＸＯ−ＣＨ１６７
ＸＯ−ＣＨ１６１と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１６７を淡黄色固体として得た（０．３７３ｇ、収率５５％）。
ＸＯ−ＣＨ１６８
ＸＯ−ＣＨ１６４と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１６８を淡黄色固体として得た（０．２３５ｇ、収率６９％）。
５．ＸＯ−ＣＨ１５０の合成
ＸＯ−ＣＨ１４５
ＸＯ−ＣＨ１６１と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１４５を淡褐色結晶として得た（０．６０８ｇ、収率７２％）。
ＸＯ−ＣＨ１４７
ＸＯ−ＣＨ１４５（０．２００ｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリドン（６ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（０．１７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン塩酸塩（０．２３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、氷水下２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ３に調整した後、３０分間撹拌した。固体をろ取し、６０℃で減圧乾燥することによりＸＯ−ＣＨ１４７を褐色固体として得た（０．２４８ｇ、収率定量的）。
ＸＯ−ＣＨ１５０
ＸＯ−ＣＨ１５８と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１５０を赤褐色固体として得た（０．１４７ｇ、収率６９％）。
６．ＸＯ−ＣＨ１５１の合成
ＸＯ−ＣＨ１４８
インドール−３−カルボン酸（０．４９４ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に懸濁し、塩化チオニル（０．２７ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した後、さらに塩化チオニル（０．２７ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応液を乾固した後、アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、氷水下２８％アンモニア水（２ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。その反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（２回）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後ろ過し、ろ液を濃縮、減圧乾燥することによりＸＯ−ＣＨ１４８を淡黄色固体として得た（０．２５２ｇ、収率５１％）。
ＸＯ−ＣＨ１４９
ＸＯ−ＣＨ１６１と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１４９を淡黄色結晶として得た（０．１０２ｇ、収率６１％）。
ＸＯ−ＣＨ１５１
ＸＯ−ＣＨ１４７と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１５１を淡黄色固体として得た（０．０１８ｇ、収率１９％）。
１．インドール誘導体の合成
（１）３−シアノインドール誘導体の合成
Figure 2007043401
対応するインドールを（１）ジメチルホルムアミド存在下、オキシ塩化リンで３位をホルミル化（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ法）した後、（２）ギ酸ナトリウム、ギ酸中、ヒドロキシルアミンとの脱水反応によりシアノ化し、（３）ジメチルスルホキシド中、フッ化カリウム（アルミナに吸着）、１８−クラウン−６−エーテルの存在下、４−フルオロ安息香酸エチルをカップリングさせ、最後に（４）水酸化リチウムで加水分解し、計４工程で目的物（９化合物）を得た（下記表２）。なお、ＸＯ−ＣＨ１７２及びＸＯ−ＣＨ１８３（それぞれＲ＝２−メチル基及び５−メトキシ基）に関しては、対応するアルデヒドを購入し、工程（２）より合成した。
Figure 2007043401
（２）ＸＯ−ＣＨ２１１の合成
ホルミル化、カップリングを行い、ＸＯ−ＣＨ２０８を得た後にシアノ化を行い、目的物（ＸＯ−ＣＨ２１０）を得た。その後加水分解し、目的物（ＸＯ−ＣＨ２１１）を得た（下記式）。
Figure 2007043401
２．７−アザインドール誘導体の合成
（１）ＸＯ−ＫＴ１０の合成
４−フルオロ安息香酸エチルとのカップリングを行い、ＸＯ−ＫＴ２を合成した。このＸＯ−ＫＴ２にオキシ塩化リンを用い、ＸＯ−ＫＴ５−２を合成した。続いて、定法によりＸＯ−ＫＴ５−２のアルデヒドをシアノ化し、さらに加水分解することによって、ＸＯ−ＫＴ１０を合成した（下記式）。
Figure 2007043401
（２）ＸＯ−ＫＴ１６の合成
上記（１）に示す合成法を参考に、ＸＯ−ＫＴ１０の５−ブロモ誘導体を５−ブロモ−７−アザインドールより合成した（下記式）。
Figure 2007043401
（３）ＸＯ−ＫＴ１８の合成
同様に、ＸＯ−ＫＴ１０の６−クロロ誘導体を６−クロロ−７−アザインドールより合成した（下記式）。
Figure 2007043401
（４）ＸＯ−ＫＴ２０の合成
５−シアノ誘導体（ＸＯ−ＫＴ２０）については、ＸＯ−ＫＴ１４をシアン化亜鉛にてシアノ化した後、加水分解により合成した（下記式）。
Figure 2007043401
３．インダゾール誘導体の合成
インダゾール環の３位にヨウ素を導入し（下記式）、それをシアン化亜鉛を用いてシアノ基に変換した後、定法によりカップリングし、最後に加水分解することにより目的化合物であるＸＯ−ＫＴ３０を合成した。
Figure 2007043401
以下に、上記合成１．〜３．の詳細を記載する。
（１）ＸＯ−ＣＨ２００の合成
ＸＯ−ＣＨ１８０
アルゴン雰囲気下、６−メチルインドール（１．００４ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下オキシ塩化リン（２ｍＬ）を添加した後、室温にて１．５時間撹拌した。氷冷下水酸化ナトリウム水溶液（５ｇ／１５ｍＬ）を滴下し、１．５時間加熱還流した。氷冷下、反応混合物に水を加え、さらに濃塩酸でｐＨ３に調整した後、固体をろ取し、６０℃で減圧乾燥することによりＸＯ−ＣＨ１８０を淡褐色固体として得た（１．１４ｇ、収率９４％）。
ＸＯ−ＣＨ１８６
ＸＯ−ＣＨ１８０（１．１４ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）をギ酸（１１ｍＬ）に溶解し、そこへ塩酸ヒドロキシルアミン（０．６３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（０．９０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。氷冷下反応混合物に水を加え、暫く撹拌した後、固体をろ取し、６０℃で減圧乾燥することによりＸＯ−ＣＨ１８６を赤黒色固体として得た（０．８５ｇ、収率７６％）。
ＸＯ−ＣＨ１９２
ＸＯ−ＣＨ１８６（０．５０２ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）に溶解し、そこへ４−フルオロ安息香酸エチル（０．４７ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）、４０％フッ化カリウム（アルミナ吸着）（０．４８ｇ）及び１８−クラウン−６−エーテル（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出（２回）した。有機層を水（２回）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後ろ過し、ろ液を濃縮、減圧乾燥した。残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、クロロホルム）で精製することにより、ＸＯ−ＣＨ１９２を淡橙色固体として得た（０．５８９ｇ、収率６０％）。
ＸＯ−ＣＨ２００
ＸＯ−ＣＨ１９２（０．２９８ｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、そこへ水酸化リチウム一水和物（０．０７０２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）水溶液、さらにエタノールを加え、室温で５時間撹拌した。氷水下反応混合物に水を加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１に調整した後、固体をろ取し、６０℃で減圧乾燥することによりＸＯ−ＣＨ２００を淡桃色固体として得た（０．２６０ｇ、収率９６％）。
（２）ＸＯ−ＣＨ１７２の合成
ＸＯ−ＣＨ１６９
ＸＯ−ＣＨ１８６と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１６９を黒褐色固体として得た（１．４５ｇ、収率７４％）。
ＸＯ−ＣＨ１７０
ＸＯ−ＣＨ１９２と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１７０を淡黄色固体として得た。
ＸＯ−ＣＨ１７２
ＸＯ−ＣＨ２００と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１７２を淡黄色固体として得た（０．１０７ｇ、収率７４％）。
（３）ＸＯ−ＣＨ２０１の合成
ＸＯ−ＣＨ１８４
ＸＯ−ＣＨ１８０と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１８４を淡橙色固体として得た（１．２０ｇ、収率定量的）。
ＸＯ−ＣＨ１８９
ＸＯ−ＣＨ１８６と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１８９を緑褐色固体として得た（０．８０５ｇ、収率７５％）。
ＸＯ−ＣＨ１９５
ＸＯ−ＣＨ１９２と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１９５を淡黄緑色固体として得た（０．３０４ｇ、収率３２％）。
ＸＯ−ＣＨ２０１
ＸＯ−ＣＨ２００と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ２０１を淡黄色固体として得た（０．２６１ｇ、収率９６％）。
（４）ＸＯ−ＣＨ１８３の合成
ＸＯ−ＣＨ１７１
ＸＯ−ＣＨ１８６と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１７１を黒褐色固体として得た（０．７９０ｇ、収率６９％）。
ＸＯ−ＣＨ１７３
ＸＯ−ＣＨ１９２と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１７３を白色固体として得た（０．６８９ｇ、収率７５％）。
ＸＯ−ＣＨ１８３
ＸＯ−ＣＨ２００と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１８３を白色結晶として得た（０．４９６ｇ、収率７９％）。
（５）ＸＯ−ＣＨ１９９の合成
ＸＯ−ＣＨ１７８
ＸＯ−ＣＨ１８０と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１７８を淡褐色固体として得た（１．２２ｇ、収率９２％）。
ＸＯ−ＣＨ１７９
ＸＯ−ＣＨ１８６と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１７９を黒褐色固体として得た（１．０５ｇ、収率８７％）。
ＸＯ−ＣＨ１９０
ＸＯ−ＣＨ１９２と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１９０を白色固体として得た（０．４６８ｇ、収率５２％）。
ＸＯ−ＣＨ１９９
ＸＯ−ＣＨ２００と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１９９を白色固体として得た（０．２３４ｇ、収率８６％）。
（６）ＸＯ−ＣＨ２０７の合成
ＸＯ−ＣＨ１８７
ＸＯ−ＣＨ１８０と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１８７を褐色固体として得た（１．２２ｇ、収率９２％）。
ＸＯ−ＣＨ１９３
ＸＯ−ＣＨ１８６と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１９３を緑褐色固体として得た（０．４１３ｇ、収率７７％）。
ＸＯ−ＣＨ２０３
ＸＯ−ＣＨ１９２と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ２０３を淡黄色固体として得た（０．４１０ｇ、収率５３％）。
ＸＯ−ＣＨ２０７
ＸＯ−ＣＨ２００と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ２０７を淡黄色固体として得た（０．３４６ｇ、収率９２％）。
（７）ＸＯ−ＣＨ２０９の合成
ＸＯ−ＣＨ１８２
ＸＯ−ＣＨ１８０と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１８２を淡黄色固体として得た（１．２０ｇ、収率９９％）。
ＸＯ−ＣＨ１８８
ＸＯ−ＣＨ１８６と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１８８を淡緑色固体として得た（１．０３ｇ、収率８８％）。
ＸＯ−ＣＨ１９４
ＸＯ−ＣＨ１９２と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１９４を淡黄色固体として得た（０．８１０ｇ、収率８９％）。
ＸＯ−ＣＨ２０９
ＸＯ−ＣＨ２００と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ２０９を白色結晶として得た（０．２０６ｇ、収率７４％）。
（８）ＸＯ−ＣＨ２０６の合成
ＸＯ−ＣＨ１８５
ＸＯ−ＣＨ１８０と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１８５を淡黄色固体として得た（０．２６８ｇ、収率９２％）。
ＸＯ−ＣＨ１９１
ＸＯ−ＣＨ１８６と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１９１を淡青緑色固体として得た（０
．２１３ｇ、収率８２％）。
ＸＯ−ＣＨ２０２
ＸＯ−ＣＨ１９２と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ２０２を淡黄色固体として得た（０．１９１ｇ、収率５３％）。
ＸＯ−ＣＨ２０６
ＸＯ−ＣＨ２００と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ２０６を淡黄色固体として得た（０．１５５ｇ、収率８８％）。
（９）ＸＯ−ＣＨ２０５の合成
ＸＯ−ＣＨ１７５
ＸＯ−ＣＨ１８０と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１７５を黄色固体として得た（１．１５ｇ、収率９５％）。
ＸＯ−ＣＨ１７６
ＸＯ−ＣＨ１８６と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１７６を黒褐色固体として得た（０．７６２ｇ、収率７８％）。
ＸＯ−ＣＨ１９６
ＸＯ−ＣＨ１９２と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１９６を淡黄色固体として得た（０．０９５ｇ、収率１０％）。
ＸＯ−ＣＨ２０５
ＸＯ−ＣＨ２００と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ２０５を白色固体として得た（０．０７５ｇ、収率８７％）。
（１０）ＸＯ−ＣＨ２１１の合成
ＸＯ−ＣＨ１７４
ＸＯ−ＣＨ１８０と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１７４を淡桃色固体として得た（０．５４９ｇ、収率４６％）。
ＸＯ−ＣＨ２０８
ＸＯ−ＣＨ１９２と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ２０８を黄色固体として得た（０．５９８ｇ、収率５９％）。
ＸＯ−ＣＨ２１０
ＸＯ−ＣＨ１８６と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ２１０を淡黄色固体として得た（０．１６２ｇ、収率２７％）。
ＸＯ−ＣＨ２１１
ＸＯ−ＣＨ２００と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ２１１を淡黄色固体として得た（０．１３０ｇ、収率８８％）。
（１１）ＸＯ−ＫＴ１０の合成
ＸＯ−ＫＴ２
ＸＯ−ＣＨ１９２と同様の方法によりＸＯ−ＫＴ２を得た（１．３２ｇ、収率５０％）。
ＸＯ−ＫＴ５−２
ＸＯ−ＫＴ２（５６０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４．３ｍＬ）に溶解し、オキシ塩化リン（０．８ｍＬ）を加え、室温で２時間反応した。反応後、水酸化ナトリウム水溶液（２．７ｇ／８ｍＬ）を加え、１時間還流した。反応後、室温にし、反応液に酢酸エチルと水を加えて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製（ジクロロメタン：メタノール＝５：１）することにより、ＸＯ−ＫＴ５−２を得た（３７４ｍｇ、収率６１％）。
ＸＯ−ＫＴ９
ＸＯ−ＣＨ１８６と同様の方法によりＸＯ−ＫＴ９を得た（０．３５４ｇ、収率８７％）。
ＸＯ−ＫＴ１０
ＸＯ−ＫＴ２（２６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の混合溶液に溶解し、水酸化ナトリウム（８０ｍｇ）を加え、０．５時間還流した。反応後、室温にし、反応液に酢酸（０．５ｍＬ）を加え、沈殿物を濾取、洗浄及び乾燥することにより、ＸＯ−ＫＴ６（２３０ｍｇ、収率９７％）を得た。
（１２）ＸＯ−ＫＴ１６の合成
ＸＯ−ＫＴ３
ＸＯ−ＣＨ１９２と同様の方法によりＸＯ−ＫＴ３を得た（収率５７％）。
ＸＯ−ＫＴ７
ＸＯ−ＫＴ３（３．４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３０．５ｍＬ）に溶解し、オキシ塩化リン（３．８ｍＬ）を加え、室温で７２時間反応した。反応後、水酸化ナトリウム水溶液（１２．９ｇ／３８ｍＬ）をゆっくり加え、更に水（２００ｍＬ）を加え、沈殿物を濾取、洗浄及び乾燥することにより、ＸＯ−ＫＴ７を得た（３．４２ｇ、収率９２％）。
ＸＯ−ＫＴ１４
ＸＯ−ＣＨ１８６と同様の方法によりＸＯ−ＫＴ３を得た（収率定量的）。
ＸＯ−ＫＴ１６
ＸＯ−ＣＨ２００と同様の方法によりＸＯ−ＫＴ１６を得た（０．３３３ｇ、収率９７％）。
（１３）ＸＯ−ＫＴ１８の合成
ＸＯ−ＫＴ４
ＸＯ−ＣＨ１９２と同様の方法によりＸＯ−ＫＴ４を得た（収率７７％）。
ＸＯ−ＫＴ８
ＸＯ−ＫＴ７と同様の方法によりＸＯ−ＫＴ８を得た（収率７４％）。
ＸＯ−ＫＴ１５
ＸＯ−ＣＨ１８６と同様の方法によりＸＯ−ＫＴ１５を得た（収率９９％）。
ＸＯ−ＫＴ１８
ＸＯ−ＣＨ２００と同様の方法によりＸＯ−ＫＴ１８を得た（収率９５％）。
（１４）ＸＯ−ＫＴ２０の合成
ＸＯ−ＫＴ１９
アルゴン雰囲気下、ＸＯ−ＫＴ１４（０．３７０ｇ、１ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（０．２３５ｇ、２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１６６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で終夜攪拌した。反応後室温に戻し、酢酸エチル−水を加えて抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより、ＸＯ−ＫＴ１９を得た（０．２８１ｇ、８９％）。
ＸＯ−ＫＴ２０
ＸＯ−ＣＨ２００と同様の方法によりＸＯ−ＫＴ２０を得た（収率７９％）。
（１５）ＸＯ−ＫＴ３０の合成
ＸＯ−ＫＴ１３
インダゾール（１．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、ヨウ素（２．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（２．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間反応した。反応後、反応液に酢酸エチルと水を加えて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより、ＸＯ−ＫＴ１３を得た（１．５５ｇ、収率６４％）。
ＸＯ−ＫＴ２３
ＸＯ−ＫＴ１９と同様の方法によりＸＯ−ＫＴ２３を得た（収率４１％）。
ＸＯ−ＫＴ３０
ＸＯ−ＫＴ１９２と同様の方法によりＸＯ−ＫＴ２４を得た後、ＸＯ−ＣＨ２００と同様の方法によりＸＯ−ＫＴ３０を得た（２工程収率５９％）。
下記の反応式に従い、種々の目的とする誘導体を合成した。各合成工程の結果を下記の表３に示す。
Figure 2007043401
Figure 2007043401
以下に、上記合成の詳細を記載する。
ＸＯ−ＴＴ５３８
４’−メトキシアセトフェノン（１．００ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、４−ヒドラジノ安息香酸（１．０６ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃で４６時間攪拌した。反応液に水（２５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をアセトン−水で再結晶することによりＸＯ−ＴＴ５３８を淡黄色固体として得た（１．２６ｇ、収率６７％）。
ＸＯ−ＴＴ５３９
オキシ塩化リン（０．９８８ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、０℃で３０分間攪拌した後、ＸＯ−ＴＴ５３８（１．００ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２１時間攪拌した。反応液に水（５００ｍＬ）を加えて攪拌することにより析出した固体を濾取、８０℃で真空乾燥することによりＸＯ−ＴＴ５３９を白色固体として得た（６４６ｍｇ、収率５７％）。
ＸＯ−ＴＴ５４４
ＸＯ−ＴＴ５３９（３００ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）にギ酸（１０ｍＬ）、ギ酸ナトリウム（１２６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（７７．８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下、８０℃で３２時間攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え攪拌することにより析出した固体を濾取し、アセトン−水で再結晶することによりＸＯ−ＴＴ５４４を白色固体として得た（１７６ｍｇ、収率５９％）。
１．α−シアノアクリル酸エチル誘導体の合成
アルデヒドとシアノ酢酸エチルを原料にＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合によりα−シアノアクリル酸エチル誘導体を合成した（下記式）。結果を下記表４に示した。
Figure 2007043401
Figure 2007043401
尚、表４中の各化合物名の構造は下記の通りである。
Figure 2007043401
２．３−シアノピロール誘導体の合成
α−シアノアクリル酸エチル誘導体とトシルメチルイソシアニドを反応させて３−シアノピロール誘導体を合成した（下記式）。後処理で中和した後に有機溶媒を留去し、水を加えた際に生じた固体を濾取した。必要に応じて再結晶を行った。ＸＯ−Ｂ３７６の場合は抽出後にカラムクロマトグラフィー及び再結晶により精製を行った。結果を下記の表５に示した。
Figure 2007043401
Figure 2007043401
尚、表５中の各化合物名の構造は下記の通りである。
Figure 2007043401
３．４−（３−シアノ−１−ピロリル）安息香酸メチル誘導体の合成
３−シアノピロール誘導体と４−フルオロ安息香酸メチルをカップリングすることにより４−（３−シアノ−１−ピロリル）安息香酸メチル誘導体を合成した（下記式）。反応液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で処理し、生じた固体を濾取し、再結晶により精製を行った。結果を表６に示した。
Figure 2007043401
Figure 2007043401
尚、表６中の各化合物名の構造は下記の通りである。
Figure 2007043401
４．４−（３−シアノ−１−ピロリル）安息香酸誘導体の合成
４−（３−シアノ−１−ピロリル）安息香酸メチル誘導体のエステルを加水分解することにより最終目的物である４−（３−シアノ−１−ピロリル）安息香酸誘導体を合成した（下記式）。結果を下記の表７に示した。
Figure 2007043401
Figure 2007043401
尚、表７中の各化合物名の構造は下記の通りである。
Figure 2007043401
５．ＸＯ−Ｂ４４０の合成
トシルメチルイソシアニドをメチル化してＸＯ−Ｂ４３５を得た（収率定量的）後、ピロール化してＸＯ−Ｂ４３７を合成した（収率７１％）。引き続き４−フルオロ安息香酸メチルとカップリングし、得られたＸＯ−Ｂ４３９のエステルを加水分解することにより最終目的物であるＸＯ−Ｂ４４０を合成した（２工程収率４２％、下記式）。
Figure 2007043401
以下に、上記合成１．〜５．の詳細を記載する。
１）ＸＯ−Ｂ３６３の合成
Figure 2007043401
２−クロロベンズアルデヒド２．８１ｇ（２０ｍｍｏｌ）とシアノ酢酸エチル２．２６ｇ（２０ｍｍｏｌ）をエタノール３０ｍＬと混合し、ピペリジン２、３滴を加えて室温で７時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１３０ｇ、ジクロロメタン−ヘキサン１：１）で分離することにより白色針状結晶としてＸＯ−Ｂ３６３を得た（４．５３ｇ、収率９６．２４％）。
２）ＸＯ−Ｂ３６８の合成
Figure 2007043401
ＸＯ−Ｂ３６３（２．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍＬに懸濁し、氷冷した。ナトリウムエトキシドエタノール溶液（２１％ｗｔ）４．５ ｍＬ（１２．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた後、トシルメチルイソシアニド２．０５ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１５ｍＬを５℃以下で１６分間かけて滴下し、更に氷冷下３０分間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて不溶物を溶解し、１０％塩酸を加えてｐＨ８に調整した。減圧下で有機溶媒を留去し、残渣に水（２０ｍＬ）を加えて室温で３０分間撹拌した。生じた固体を濾取した後に水洗し、減圧下６０℃で乾燥した。得られた粗生成物をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶することにより淡褐色針状結晶としてＸＯ−Ｂ３６８を得た（１．８６ｇ、収率９１．５１％）。
３）ＸＯ−Ｂ３９２の合成
Figure 2007043401
ＸＯ−Ｂ３６８（１．２２ｇ、６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１５ｍＬに溶解し、氷冷した。水素化ナトリウム（５５％油性）３１５ｍｇ（７．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた後、４−フルオロ安息香酸メチル７８０μＬ（６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下にて１５０℃で２時間撹拌した。反応液を冷却後、冷１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４５ｍＬ）に注ぎ、生じた固体を濾取した後に水洗し、減圧下６０℃で乾燥した。得られた粗生成物を酢酸エチルから再結晶することにより淡褐色針状結晶としてＸＯ−Ｂ３９２を得た（１．４３ｇ、収率７０．７％）。
４）ＸＯ−Ｂ３９７の合成
Figure 2007043401
ＸＯ−Ｂ３９２（６７３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をジオキサン１０ｍＬに加熱溶解し、炭酸ナトリウム６３６ｍｇ（６ｍｍｏｌ）と水１ｍＬを加えて還流した。１４時間後にジオキサン（１０ｍＬ）と水（３ｍＬ）を加え、更に７２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、残渣に水（３０ｍＬ）を加え、加熱して溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ２に調整した。生じた固体を濾取し、水洗後、減圧下６０℃で乾燥した。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン−水から再結晶し、減圧下６０℃で乾燥することにより白色針状結晶としてＸＯ−Ｂ３９７を得た（５９５ｍｇ、収率９２．２％）。
５）ＸＯ−Ｂ４３５の合成
Figure 2007043401
トシルメチルイソシアニド２．９３ｇ（１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。塩化ベンジルトリエチルアンモニウム６８３ｍｇ（３ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル１．８５ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）と３０％水酸化ナトリウム水溶液３０ｍＬを加え、栓をして０℃で３時間撹拌した。反応液に水（１５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（７５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。塩化ベンジルトリエチルアンモニウムが残存していたので残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより褐色オイルとしてＸＯ−Ｂ４３５を得た（３．２６ｇ、収率定量的）。
上記合成した化合物を用い、以下の薬理試験を行った。
（１）キサンチンオキシダーゼ阻害作用
キサンチンオキシダーゼ（xanthine oxidase：buttermilk由来；biozyme laboratories
）、キサンチン（xanthine：Sigma社製）、リン酸緩衝生理食塩水（PBS）を用い、基質濃度を100μmol/L（終濃度）、酵素濃度を5mU/mL（終濃度）とし、本発明の化合物を被験物質として、キサンチンオキシダーゼ阻害試験を行った。なお、被験物質はすべて20mmol/L DMSO溶液として凍結保存し、用時融解した上で希釈して実験に供した。方法は、11.1mU/mLの酵素溶液90μLに、被験物質の希釈溶液を添加して混和後、10分間インキュベートした。ここに、200μmol/Lの基質溶液100μLを添加して反応を開始し、10分後0.5mol/L硫酸、500μL添加で反応を停止、283nmの吸光度を測定した。被験物質の終濃度は、初期スクリーニングでは10μmol/Lの1濃度をsingle wellで、50％阻害濃度（IC50）の算出のための試験では10、1μmol/L、100、10、1nmol/L、100pmol/Lの6濃度をduplicateで実施した。阻害率は下記計算式により算出した。
阻害率（％）=（A−B）/（A−C）×100
（式中、Aは被験物質非添加ウェルの吸光度、Bは被験物質添加ウェルの吸光度、Cはブランクウェルの吸光度である）
各々の濃度での阻害率より、非線形回帰法によりIC50を算出した。
（２）ＵＲＡＴ１阻害作用
10％FBS含有DMEM（0.05% geneticin含有、日水製薬製）、URAT1強制発現HEK293（HCS（ヒューマンセルシステムズ社）製（富士バイオメディックス））、洗浄液としてHBSS、assay bufferとしてNa-gluconate置換HBSS（HBSS中のNaClをNa-gluconate置換）を用いた。尿酸試薬は、[8-14C]尿酸（moravek）を用い、assay buffer中に添加し、尿酸の終濃度を20μmol/Lとした。本発明の化合物を被験物質とし、20mmol/Lのストック溶液(DMSO溶液)を適宜希釈し、DMSOの終濃度0.5％、被験物質の終濃度100μmol/Lとなるようにassay bufferに添加した。
アッセイプレートの調製は、まず、継代シャーレ上の細胞を0.05%トリプシン-EDTA溶液処理ではがし、Biocoat Poly-D-Lysine Cellware 24well Plate（BECTON DICKINSON）に2×105個/wellの密度で播種し、2日間培養した。
取込み試験は、まず、培地を吸引除去し、HBSS（37℃）で2回洗浄後、assay buffer 1mL（37℃）と置き換え、10分間プレインキュベートした。その後Bufferを吸引除去し、37℃でインキュベートしておいた放射性リガント溶液を0.5mL添加し5分間インキュベートした。取込み後、RI溶液は吸引除去し、直ちに氷冷したHBSSで細胞を3回洗浄、0.5mLの0.5mol/LのNaOHを0.5mL添加して細胞を溶解した。細胞融解液はBetaplate用のバイアルか24well plateに移し、0.5mLの液体シンチレータ（OptiPhase ‘Super Mix’; Perkin Elmer）と混和して放射活性を測定した（Betaplate 1450使用）。被験物質を含まないコントロール溶液におけるカウントの平均値を100％とし、被験物質を添加した際のカウントのコントロール平均値からの低下量の割合を算出し、阻害率（％）を算出した。
（３）血中尿酸値低下作用
7週齢SD系雄性ラット（日本チャールス・リバー製）、1％アラビアゴム溶液に懸濁したpotassium oxonate（Aldrich製）を用い、本発明の化合物を被験物質として、potassium oxonate誘発高尿酸血症に対する作用の検討を行った。被験物質は0.5％CMC-Na溶液に懸濁して経口投与した。用量は10mg/kgまたは50mg/kgとした。投与液量はすべて10mL/kgとした。ラットの背部皮下にpotassium oxonate 250mg/kgを投与し、1時間後に各被験物質を経口投与した。対照群には溶媒である0.5％CMC-Na溶液のみを投与した。被験物質または溶媒投与2時間後にエーテル麻酔下で採血し、定法により血清を分取した。例数はすべて1群5例とした。
尿酸濃度測定は以下の調整試薬を使用して行った。除タンパク試薬は、タングステン酸ナトリウム100gを２Lのフラスコにとり、正確に85％リン酸75mLを加え、水500mLを加えて約1時間、還流冷却器をフラスコに付けて加熱した。冷却後、薄い黄緑色の液を正確に１Lに希釈し調整した。炭酸ナトリウム・尿素試薬は、無水炭酸ナトリウム14g、尿素14gを水に正確に溶解して100mLとし、調整した。リンタングステン酸発色試薬は、前記除タンパク試薬を水で4倍に希釈し、調整した。尿酸標準液としてUA標準液（10mg/dL：極東製薬株式会社）を使用し、精製水で段階希釈し、検量線作成に用いた。
精製水2.1mLに血清またはスタンダード300μLを添加し、これに除タンパク試薬150μLを添加して混和、20分放置し、3000rpmで10分間遠心した。上清1.5mLを分取し、炭酸ナトリウム・尿素試薬0.5mLを添加、20分放置した。次に、発色試薬250μLを添加して15分以上放置した。660nmの吸光度を測定し、検量線から尿酸濃度を算出した。尿酸濃度低下率は下記計算式により算出した。
尿酸濃度低下率（％）= （A−B）／A×100
（式中、Aは対照群の血中尿酸濃度の平均値、Bは被験物質投与群の血中尿酸濃度の平均値である）
合成した本発明の化合物の構造式、ＮＭＲ,ＭＳデータ及び薬理試験結果を下記表８〜１５に示す。
Figure 2007043401
Figure 2007043401
Figure 2007043401
Figure 2007043401
Figure 2007043401
Figure 2007043401
Figure 2007043401
Figure 2007043401
本発明の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩は、Ｘ．Ｏ．阻害作用及び尿酸排泄促進作用を有している化合物である。それらの化合物を有効成分として含有する本発明の医薬組成物は、痛風、高尿酸血症の治療薬として、また、虚血灌流障害、炎症性疾患、糖尿病、がん、動脈硬化または神経疾患等の種々の疾患の治療薬として、応用が期待できる。

Claims (13)

  1. 下記一般式（Ｉ）
    Figure 2007043401
     （式中、Ｙ１はＮ又はＣ(Ｒ４);Ｙ２はＮ又はＣ(Ｒ５);Ｒ４及びＲ５は独立してハロゲン原子を有していてもよいアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基又はアルコキシ基；
    Ｒ１及びＲ２の一方はハロアルキル基、シアノ基、カルバモイル基又はハロゲン原子；
    Ｒ１及びＲ２の他方はアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選択される置換基を有していてもよいアリール基（複数の置換基により環を形成していてもよい）、アルコキシ基、又はアルキル基もしくはハロゲン原子が置換していてもよいチエニル基、チアゾリル基又はピロリル基からなる群から選択される複素環基；
    Ｒ３は５−テトラゾリル基又はカルボキシ基である。但し、Ｙ２がＣＲ５であるときは、Ｒ２と共に置換基としてハロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基もしくはアルコキシ基を有していてもよいベンゼン環もしくはピリジン環を形成していてもよく、その環上の隣接する置換基が環を形成していてもよい。）で表される含窒素複素環化合物又はその医薬上許容される塩。
  2. 下記一般式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）
    Figure 2007043401
    Figure 2007043401
     （式中、Ｒ４ａ及びＲ５ａは独立して水素原子又はアルキル基；
    Ｒ１ａ及びＲ２ａの一方はハロアルキル基、シアノ基又はハロゲン原子；
    Ｒ１ａ及びＲ２ａの他方はアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選択される置換基を有していてもよいアリール基（複数の置換基により環を形成していてもよい）、アルコキシ基、又はアルキル基もしくはハロゲン原子が置換していてもよいチエニル基、チアゾリル基又はピロリル基からなる群から選択される複素環基；
    Ｒ３は５−テトラゾリル基又はカルボキシ基である）で表される、請求項１記載の含窒素複素環化合物又はその医薬上許容される塩。
  3. Ｒ１ａがシアノ基である、請求項２記載の含窒素複素環化合物又はその医薬上許容される塩。
  4. Ｒ２ａがアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選択される置換基（複数の置換基により環を形成していてもよい）を有していてもよいアリール基；アルコキシ基；又はアルキル基もしくはハロゲン原子が置換していてもよいチエニル基である、請求項３記載の含窒素複素環化合物又はその医薬上許容される塩。
  5. Ｒ３がカルボキシ基である請求項２〜４のいずれかに記載の含窒素複素環化合物又はその医薬上許容される塩。
  6. 下記一般式（Ｉ−Ｃ）
    Figure 2007043401
     （式中、Ｙ１ＣはＮ又はＣ(Ｒ４Ｃ);Ｙ３はＮ又はＣ(Ｒ９);Ｒ４Ｃ及びＲ９は独立してアルキル基、ハロアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基又はアルコキシ基；
    Ｒ１Ｃはシアノ基又はカルバモイル基；
    Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は独立してアルキル基、ハロアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基又はアルコキシ基；又はＲ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ隣接する置換基と環を形成していてもよい；
    Ｒ３は５−テトラゾリル基又はカルボキシ基である）で表される、請求項１記載の含窒素複素環化合物又はその医薬上許容される塩。
  7. Ｒ１Ｃがシアノ基である請求項６記載の含窒素複素環化合物又はその医薬上許容される塩。
  8. 前記Ｒ３がカルボキシ基である請求項６又は７に記載の含窒素含窒素複素環化合物又はその医薬上許容される塩。
  9. 請求項１〜８のいずれかに記載の含窒素複素環化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有してなることを特徴とする医薬組成物。
  10. キサンチンオキシダーゼ阻害剤である請求項９記載の医薬組成物。
  11. 尿酸排泄促進剤である請求項９又は１０記載の医薬組成物。
  12. 痛風又は高尿酸血症用治療薬である請求項９〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
  13. 虚血灌流障害、炎症性疾患、糖尿病、がん、動脈硬化又は神経疾患の治療薬である請求項９記載の医薬組成物。
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