CN102159548A - 在治疗中有用的酰胺化合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，R1和R2各自独立地表示H、卤素、CF3、C1-3烷基或C1-3烷氧基；R3表示C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基(其任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自Ra)或Het(其任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自OH、氧代或C1-4烷基)；R4表示H或C1-3烷基；R5表示C1-6烷基(其任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自Rb)、C3-6环烷基(其任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自氧代或OH)或Het2(其任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自Rd)；氧原子或1个硫原子，或1个氧原子或1个硫原子(其任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自OH、氧代或C1-4烷基)；且R6表示C1-3烷基(其任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自Rf)、C3-5环烷基(其任选地被一个或多个卤素取代)、CN或卤素；其中Rf表示卤素或苯基；和组合物、制备方法及其应用，例如用于治疗子宫内膜异位症或子宫肌瘤。

Description

在治疗中有用的酰胺化合物
技术领域
本发明涉及在治疗中有用的新颖的酰胺化合物和它们的衍生物、以及它们的制备方法。本发明也涉及在这种化合物和衍生物的制备中使用的中间体。本发明也涉及含有这种化合物的组合物和它们的应用，例如它们在医药中的应用。所述化合物的优选应用是治疗通过使用孕酮受体调节剂、优选孕酮受体拮抗剂减轻的病症。优选地，所述化合物可用于治疗避孕、子宫内膜异位症(endometriosis)、子宫肌瘤(uterine fibroids)和相关病症，和治疗乳腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌。
背景技术
子宫内膜异位症是一种常见的妇科疾病，其影响10-20％的育龄妇女，且在子宫腔外的位置存在功能性异位子宫内膜腺体和间质时表现出其本身{Prentice，A.(2001).Bmj 323，93-95.}。具有子宫内膜异位症的患者可能存在许多不同的症状和严重性。最常见的是痛经，但是慢性骨盆痛、交媾困难、大便困难、月经过多、下腹或背痛、不育、胃气胀和排尿疼痛也是子宫内膜异位症的征候群的一部分。
Von Rokitansky在1860年最初描述{Von Rokitansky，C.(1860).Ztsch K K Gesellsch der Aerzte zu Wien 37，577-581.}，子宫内膜异位症的确切发病机制不明{Witz，C.A.(1999).Clinical Obstetrics &Gynaecology 42，566-585.；Witz，C.A.(2002).Gynaecologic & Obstetric Investigation 53，52-62.}，但是最广泛地接受的理论是植入或Sampson理论{Sampson，J.A.(1927).American Journal of Obstetrics &Gynaecology 14，422-429.}。Sampson理论提出，子宫内膜异位症的发展是在月经期间子宫内膜组织向腹腔中逆行散播和植入的结果。在附着后，子宫内膜的碎片募集维管联结，并在局部和系统性激素控制下经历增殖和脱落周期。在具有开放的(patent)输卵管的妇女中，逆行月经似乎是普遍现象{Liu，D.T.(Hitchcock，A.).British Journal of Obstetrics & Gynaecology 93，859-862.}。该疾病经常将其自身显示为直肠阴道子宫内膜异位症或子宫腺肌病(adenomyosis)、卵巢囊性子宫内膜瘤和最常见的腹膜子宫内膜异位症。在骨盆内附着和损伤生长的主要部位是卵巢、宽且圆的韧带、输卵管、宫颈、阴道、腹膜和道格拉斯氏陷凹。在它的最严重的情况下，子宫内膜异位症可以造成对腹腔的深度结构修饰，包括多器官粘连和纤维化。
可以内科地和外科地控制具有症状的子宫内膜异位症，其中目的是去除异位的病变组织。外科手术可以是保守的(目的是保留患者的生育潜力)，或对于严重疾病是相当激进的，包括泌尿道、肠和直肠阴道隔的剥离、或经腹全子宫切除术和两侧输卵管卵巢切除术。内科药理学治疗诸如雄激素治疗、达那唑和孕三烯酮、GnRH激动剂群(constellation)、布舍瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、那法瑞林和曲普瑞林、GnRH拮抗剂、西曲瑞克和阿巴瑞克、以及孕激素(包括醋酸甲羟孕酮)，通过抑制雌激素的产生，会诱导病变萎缩。这些方案不是没有不需要的副作用；对于达那唑和孕三烯酮，这些副作用包括体重增长、多毛症、痤疮、情绪变化和代谢对心血管系统的影响。已经发现，GnRH激动剂和拮抗剂的组会造成雌激素的深远抑制，导致血管舒缩效应(热潮红)和骨矿物质密度的消耗，这使它们的应用限于仅治疗6个月。包括醋酸甲羟孕酮在内的孕激素的组会抑制促性腺素，但是不会象GnRH类似物一样程度地下调卵巢雌激素生产。副作用包括不规则出血、胃气胀、体重增长和代谢对心血管系统的影响。
子宫平滑肌瘤(uterine leiomyomas){Flake，G.P.，等人(2003)。Environmental Health Perspectives 111，1037-1054.；Walker，C.L.(2002).Recent Progress in Hormone Research 57，277-294.}或纤维瘤(fibroids)是在妇女中发现的最常见的良性肿瘤，且在大多数妇女达到绝经的时间之前发生。尽管在美国子宫肌瘤是子宫切除术的最常见适应症，与子宫内膜异位症一样，关于该疾病的根本病理生理学知之甚少。与子宫内膜异位病变一样，扩大的子宫肌瘤的存在与异常子宫出血、痛经、骨盆痛和不育有关。除了外科处理之外，经常被用于子宫内膜异位症的内科治疗，诸如GnRH类似物或达那唑，已经被证实会通过诱导可逆的低雌激素状态来抑制纤维瘤生长{Chrisp，P.，和Goa，K.L.(1990).Drugs 39，523-551.；Chrisp，P.，和Goa，K.L.(1991).Drugs 41，254-288.；De Leo，V.，等人(2002).Drug Safety 25，759-779.；Ishihara，H.，等人(2003).Fertility & Sterility 79，735-742.}。但是，子宫肌瘤和子宫内膜异位症的将来疾病处理依赖于比目前可利用的那些更有效的、良好耐受的且更安全的药剂的开发。
甾体孕激素(即，孕酮受体激动剂)通常用于妇女的健康中，诸如避孕和激素治疗，以及用于治疗妇科障碍。在妇女和在非人灵长类动物中的新近研究也表明，孕酮受体拮抗剂可能在避孕和生殖障碍的治疗中具有潜在应用，所述生殖障碍诸如纤维瘤和子宫内膜异位症以及功能失调性子宫出血和乳腺癌和卵巢癌{Spitz，I.M.(2007)，Expert Review of Obstetrics和Gynecology 2(2)，227-242}。目前，所有临床上可得到的孕酮受体激动剂和拮抗剂都是甾体化合物。由于它们与其它甾类受体的功能性相互作用，或因为与它们的甾体代谢物有关的效应，它们经常造成不同的副作用{Winneker，Richard C.等人；Endocrinology and Reproductive Disorders Division，Women′s Health Research Institute，Collegeville，PA，USA.Seminars in Reproductive Medicine(2005)，23(1)，46-57}。
孕酮受体拮抗剂[抗-孕激素(AP)]，包括种类米非司酮(RU-486；Roussel UCLAF，Romainville，法国)、奥那司酮(ZK 98299；Schering AG)、ZK 137 316和ZK-230 211的已经发现的成员，是结合孕酮受体(PR)并预防孕酮-诱导的基因表达的化合物{Spitz，I.M.(2003).Steroids 68，981-993.}。通过作用于雌激素引发的子宫内膜，孕酮在子宫内膜组织的分化和导管形态发生中起重要作用，但是也参与抑制子宫肌层收缩性和白细胞Th1/Th2应答的极化，所述应答对于胚胎植入和妊娠的维持而言是关键性的。许多研究已经调查了抗-孕激素对下述病症的体征和症状的潜在有益作用：子宫内膜异位症{Grow，D.R.，等人(1996).Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 81，1933-1939.；Kettel，L.M.，等人(1996).Fertility & Sterility 65，23-28.；Kettel，L.M.，等人(1998).American Journal of Obstetrics &Gynaecology 178，1151-1156.}和子宫肌瘤{Eisinger，S.H.，等人(2003).Obstetrics & Gynaecology 101，243-250.；Murphy，A.A.，和Castellano，P.Z.(1994).Current Opinion in Obstetrics & Gynaecology 6，269-278.；Murphy，A.A.，等人(1995).Fertility & Sterility 63，761-766.；Steinauer，J.，Pritts，等人(2004).Obstetrics & Gynaecology 103，1331-1336.；Yang，Y.，等人(1996).Chinese.Chung-Hua Fu Chan Ko Tsa Chih[Chinese Journal of Obstetrics & Gynaecology]31，624-626.}。不同于GnRH类似物和其它常规的药理学方案，抗-孕激素、尤其是米非司酮似乎能减少病变或纤维瘤体积，同时维持卵巢雌二醇分泌的增强(tonic)水平。这样的抗-孕激素会诱导闭经和子宫内膜紧密，且也似乎充分地防范快速的雌二醇-依赖性的骨丢失{Grow，D.R.，等人(1996).Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 81，1933-1939.}。相反，GnRH类似物造成骨矿物质密度的快速丢失，这是将它们的治疗持续时间限于6个月的临床特征。同时米非司酮是有效的抗-孕激素，它也具有等效的抗-糖皮质激素活性。除了库兴氏症的皮质醇增多症的姑息(palliative)治疗以外{Chu，J.W.，等人(2001).J Clin Endocrinol Metab 86，3568-3573.；Sartor，O.，和Cutler，G.B.，Jr.(1996).Clin Obstet Gynaecol 39，506-510.；Spitz，I.M.(2003).Steroids 68，981-993.；Van Look，P.F.，和von Hertzen，H.(1995).Human Reproduction Update 1，19-34.}，抗-糖皮质激素活性是米非司酮和可能许多甾体类抗-孕激素的不希望的特征。
还已经描述了另一类甾体和非甾体化合物，称作孕酮受体调节剂(PRM或中孕酮)，包括阿索立尼(J867，苯甲醛，4-[(11β，17β)-17-甲氧基-17-(甲氧基甲基)-3-氧代雌甾-4，9-二烯-11-基]-，1-肟；Jenpharm，TAP)、J912、J956、J1042。除了它们在激素替代中和作为避孕药的潜在效用以外，认为这些类别的化合物在子宫内膜异位症和子宫平滑肌瘤的治疗中具有效用{Chwalisz，K.，等人(2004).Semin Reprod Med22，113-119.；Chwalisz，K.，等人(2002).Annals of the New York Academy of Sciences 955，373-388；discussion 389-393.；DeManno，D.，等人(2003).Steroids 68，1019-1032.}。阿索立尼和结构上有关的PRM在动物模型中不同于抗-孕激素和孕激素，例如，在兔子宫内膜(McPhail氏实验{McPhail，M.K.(1934).Journal of physiology 83，145-156.})和豚鼠阴道中表现出部分的促黄体素活性。在灵长类动物中使用阿索立尼的临床前试验已经证实，PRM会抑制子宫内膜生长，且不同于孕激素的作用，子宫内膜ER和PR表达未受到抑制{Chwalisz，K.，等人(2000).Steroids 65，741-751.；DeManno，D.，等人(2003).Steroids 68，1019-1032.；Elger，W.，等人(2000).Steroids 65，713-723.}。
在致癌作用过程中，两种PR亚型在生殖组织中的表达被改变。例如，已经证实，PR-B的过度表达与更攻击性的子宫内膜和卵巢癌有关{Fujimoto等人(1995)Tumour Biology 16，254-60}。在乳腺癌保护或激素-依赖性的乳腺癌的治疗领域，已经存在将RU486、奥那司酮和CDB-4124用于DMBA-诱导的大鼠乳腺癌中的临床前数据{Wiehle等人2007 Oncology Reports 18，167-174}。在这些研究中，两种药剂减少了肿瘤体积，并增加了细胞凋亡。在具有晚期转移乳腺癌的妇女中的3个小临床实验已经证实，奥那司酮和RU486具有一些效能{Klijn等人1989 Cancer Research 49，2851-6；Romieu等人1987Bull Cancer 74，455-61；Robertson等人1999European Journal of Cancer 35，214-8}。在耐受顺铂和紫杉醇的卵巢癌患者的II期试验中，26.5％的患者具有对RU486(200mg/天)的临床应答{Rocereto等人2000 Gynecological Oncology 77，429-32}。
具有在乳腺癌易患基因BRCA1中的突变的妇女易患乳腺癌和卵巢癌。未经产的Brca1/p53-缺陷型小鼠的乳腺在6个月龄内形成可触及的肿瘤。用RU486治疗Brca1/p53-缺陷型小鼠可预防乳腺肿瘤形成，增加抗-孕酮治疗在具有BRCA1突变的个体中有效预防乳腺癌的可能性{Aleksandra等人2006 Science 314，1467-1470}。
通过剂量限制副作用，可以更少地影响选择性的孕酮受体拮抗剂，其缺乏抗-糖皮质激素活性，并证实可有效地治疗子宫内膜癌、卵巢癌和乳腺癌。
发明内容
已经发现，本发明的化合物具有潜在有用的药物性质。它们可以用于治疗病症，诸如子宫内膜异位症、子宫肌瘤(平滑肌瘤(leiomyomata))和月经过多、子宫腺肌病、原发性和继发性痛经(包括交媾困难、大便困难和慢性骨盆痛的症状)、慢性骨盆痛综合征、早熟青春期、宫颈成熟、避孕(紧急)、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肺癌、睾丸癌、胃癌、脑膜瘤、焦虑、经前期综合征、月经前焦虑障碍、酒精滥用和奖赏或夏-马-图三氏病。特别感兴趣的是下述疾病或障碍的治疗：子宫内膜异位症、子宫肌瘤(平滑肌瘤)、月经过多、子宫腺肌病、原发性和继发性痛经(包括交媾困难、大便困难和慢性骨盆痛的症状)、慢性骨盆痛综合征和乳腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌。
更特别感兴趣的是与子宫内膜异位症和/或子宫肌瘤有关的一种或多种疼痛和/或其它症状的治疗或预防。这些症状可以包括：痛经；慢性非月经的骨盆痛；交媾困难；大便困难；月经过多；下腹或背痛；不育和低生育力；排尿困难；胃气胀和排尿疼痛；恶心、呕吐和/或腹泻。这种治疗可以包括潜在病症或所述病症的一种或多种症状(例如，疼痛)的治愈性、预防性或姑息性治疗。
具体地，本发明的化合物和衍生物表现出作为孕酮受体调节剂的活性，且可以用于其中指示孕酮受体调节的治疗。
更具体地，本发明的化合物和衍生物可以用于治疗子宫内膜异位症和/或子宫肌瘤(平滑肌瘤)，包括它们的疼痛症状，和用于治疗乳腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌。
根据本发明的一个方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure BDA0000050831480000071
其中，
R1和R2各自独立地表示H、卤素、CF3、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R3表示C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基(其任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自Ra)或Het(其任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自OH、氧代或C1-4烷基)；
Ra表示卤素、CF3或CN；
Het表示5或6元饱和的、部分饱和的或芳族的杂环，其包含：(a)1-4个氮原子，或(b)1或2个氮原子和1个氧原子或1个硫原子，或(c)1个氧原子或1个硫原子；
R4表示H或C1-3烷基；
R5表示C1-6烷基(其任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自Rb)、C3-6环烷基(其任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自氧代或OH)或Het2(其任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自Rd)；其中
Rb表示OH、卤素、C3-6环烷基、OC1-4烷基、CORc、NRd 2或Het1；其中
Rc独立地表示-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-OC1-4烷基或-C1-4烷基；
Rd独立地表示H或C1-4烷基；且
Het1独立地表示5或6元饱和的、部分饱和的或芳族的杂环，其包含：(a)1-4个氮原子，或(b)1或2个氮原子和1个氧原子或1个硫原子，或(c)1个氧原子或1个硫原子(其任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自OH、氧代或C1-4烷基)；
Het2表示4-6元饱和的、部分饱和的或芳族的单环杂环，或7-12元饱和的、部分饱和的或芳族的双环杂环，其包含(a)1-4个氮原子，或(b)1或2个氮原子和1个氧原子或1个硫原子，或(c)1个氧原子或1个硫原子；且
Rd表示C1-4烷基、氧代、OH、COC1-4烷基、COOC1-4烷基、SO2C1-4烷基、NH2、CONHC1-4烷基或CON(C1-4烷基)2；且
R6表示C1-3烷基(其任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自Rf)、C3-5环烷基(其任选地被一个或多个卤素取代)、CN或卤素；其中
Rf表示卤素或苯基。
本文所述的发明也提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物(包括水合物)和药学上可接受的载体。
下述实施方案是优选的：
(i)上面定义的式(I)化合物，其中R1表示H或C1-3烷基；
(ii)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)，其中R1表示C1-3烷基、优选甲基；
(iii)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)，其中R1表示H；
(iv)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)，其中R1表示甲基；
(v)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(iv)中的任一个，其中R2表示H、Cl或C1-3烷基；
(vi)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(v)中的任一个，其中R2表示C1-3烷基、优选甲基；
(vii)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(v)中的任一个，其中R2表示H；
(viii)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(v)中的任一个，其中R2表示甲基；
(ix)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(viii)中的任一个，其中R3表示C1-6烷基、C3-6环烷基或Het；
(x)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(ix)中的任一个，其中当R3表示C1-6烷基时，它是C3-4烷基、优选异丙基或丁-2-基(butan-2-yl)；
(xi)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(ix)中的任一个，其中当R3表示环烷基时，它是C3-4环烷基、优选环丙基或环丁基；
(xii)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(ix)中的任一个，其中当R3表示环烷基时，它是环丁基；
(xiii)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(ix)中的任一个，其中当R3表示Het时，它是四氢呋喃基、优选3-四氢呋喃基；
(xiv)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(x)中的任一个，其中R3表示C3烷基、优选异丙基。
(xv)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(xiv)中的任一个，其中R4表示H或C1-3烷基、优选H或甲基；
(xvi)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(xv)中的任一个，其中R4表示H；
(xvii)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(xvi)中的任一个，其中当R5表示C1-6烷基时，它是C1-4烷基；
(xviii)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(xvii)中的任一个，其中当R5表示C1-4烷基时，Rb表示OH；
(xix)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(xvii)中的任一个，其中当R5表示C1烷基时，Rb表示CORc；
(xx)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(xvii)中的任一个，其中当R5表示C2-3烷基时，它是未取代的；
(xxi)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(xvii)中的任一个，其中当R5表示C3烷基时，它是未取代的；
(xxii)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(xvi)中的任一个，其中当R5表示C3环烷基时，它是未取代的；
(xxiii)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(xvii)中的任一个，其中Rb表示OH、卤素、C3-4环烷基、OC1-4烷基、CORc、NRd 2或Het1；
(xxiv)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(xvii)中的任一个，其中Rb表示OH、卤素、C3-4环烷基、OMe、CORc、NRd 2或Het1；
(xxv)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(xvii)中的任一个，其中Rb表示OH、C3-6环烷基、OC1-4烷基、CORc、NRd 2；
(xxvi)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(xvii)中的任一个，其中Rb表示OH、C3-6环烷基、OC1-4烷基、CORc、NRd 2；
(xxvii)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(xvii)中的任一个，其中Rb表示OH、C3-4环烷基、OC1-4烷基、CORc、NRd 2；
(xxviii)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(xvii)中的任一个，其中Rb表示OH、C3-4环烷基、OMe、CORc、NRd 2；
(xxix)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(xvii)中的任一个，其中Rb表示NRd 2；
(xxx)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(viii)中的任一个，其中Rc表示-NHMe、-OC1-4烷基或-C1-4烷基；
(xxxi)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(viii)中的任一个，其中Rc表示-NHC1-4烷基、-OMe或-C1-4烷基；
(xxxii)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(viii)中的任一个，其中Rc表示-NHC1-4烷基、-OC1-4烷基或甲基；
(xxxiii)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(xxxi)中的任一个，其中Rc表示-NHMe、-OMe或-C1-4烷基；
(xxxiv)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(xxxiii)中的任一个，其中Rc表示-NHMe、-OMe或甲基；
(xxxv)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(xxxiv)中的任一个，其中Rd独立地选自H和C1-2烷基；
(xxxvi)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(xxxiv)中的任一个，其中Rd独立地选自H和乙基；
(xxxvii)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(xxxiv)中的任一个，其中Rd独立地选自H和甲基；
(xxxviii)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(xxxvii)中的任一个，其中Het1表示5-或6元饱和的、部分饱和的或芳族的杂环，其包含：(a)1-4个氮原子，或(b)1或2个氮原子和1个氧原子，或(c)1个氧原子(其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基或氧代)；
(xxxix)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(xxxviii)中的任一个，其中Het1表示5-或6元饱和的、部分饱和的或芳族的杂环，其包含：(a)1-2个氮原子，或(b)1或2个氮原子和1个氧原子，或(c)1个氧原子(其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基或氧代)；
(xl)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(xxxix)中的任一个，其中Het1表示四氢呋喃、嘧啶、吡咯烷酮或吡唑；
(xli)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(xl)中的任一个，其中Het2表示4-6元饱和的、部分饱和的或芳族的单环杂环或7-12元饱和的、部分饱和的或芳族的双环杂环，其包含(a)1-4个氮原子，或(b)1或2个氮原子和1个氧原子，或(c)1个氧原子(其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代)；
(xlii)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(xli)中的任一个，其中Het2表示4-6元饱和的、部分饱和的或芳族的单环杂环或7-12元饱和的、部分饱和的或芳族的双环杂环，其包含(a)1或2个氮原子，或(b)1个氮原子和1个氧原子，或(c)1个氧原子(其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代)；
(xliii)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(xlii)中的任一个，其中Het2表示吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶酮、氮杂环丁烷、四氢呋喃、二氢呋喃酮；四氢吡喃或二氢吡咯并咪唑；
(xliv)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(xliii)中的任一个，其中R6表示C1-3烷基(其任选地被一个或多个苯基取代基取代)、C3-5环烷基(其任选地被一个或多个卤素取代)、CN或卤素；
(xlv)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(xliv)中的任一个，其中R6表示C1-3烷基(其任选地被一个或多个苯基取代基取代)、C3-5环烷基(其任选地被一个或多个F取代)、CN或卤素；
(xlvi)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(xlv)中的任一个，其中R6表示C1-2烷基(其任选地被一个或多个苯基取代基取代)、C3-4环烷基(其任选地被一个或多个F取代)、CN或卤素、优选甲基、乙基、环丙基、3，3-二氟环丁基、苄基、氰基或氯；
(xlvii)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(xlvi)中的任一个，其中R6表示C1-3烷基、C3-5环烷基、CN或卤素；
(xlviii)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(xlvii)中的任一个，其中R6表示C1-3烷基、C3-5环烷基、CN或氯；
(xlix)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(xlvi)中的任一个，其中R6表示甲基、乙基、环丙基、3，3-二氟环丁基、氯或氰基；
(l)上面定义的式(I)化合物，或上面的实施方案(i)至(xlvi)中的任一个，其中R6表示环丙基或甲基、优选环丙基。
(li)上面定义的式(I)化合物，或可允许的上面的实施方案(i)至(l)中的任一个，其中R5表示：C1-6烷基，其任选地被羟基、氟、甲氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷基氨基羰基、氨基、C1-4烷氧基羰基、C3-6环烷基或Het1取代；Het2或任选地被羟基取代的C3-6环烷基；且优选地是任选地被羟基取代的C1-6烷基；
(lii)上面定义的式(I)化合物，或可允许的上面的实施方案(i)至(li)中的任一个，其中R5表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、2-丁基、2，2-二甲基丙-1-基、2-甲基-2-羟基丙-1-基、2-羟基丙-1-基、3-羟基-2-甲基丙-2-基、2，2，2-三氟乙基、3-甲氧基丙-1-基、2-甲氧基乙基、3，3，3-三氟丙-1-基、乙酰基甲基、甲氨基羰基甲基、乙氨基羰基甲基、2-氨基乙基、2-氨基-2-甲基丙-1-基、2-甲氧基羰基丙-2-基、环丙基甲基、2-环丙基乙基、四氢呋喃-2-基甲基、1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基、嘧啶-4-基甲基、1-(1H-吡唑-1-基)丙-2-基、3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-基、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基、1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷(azetidin)3-基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、1-异丙基羰基吡咯烷-3-基、1-乙基羰基吡咯烷-3-基、1-甲磺酰基吡咯烷-3-基、1-异丙基羰基氮杂环丁烷-3-基、1-乙基羰基氮杂环丁烷-3-基、1-甲磺酰基氮杂环丁烷-3-基、1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基、2-氧代四氢呋喃-3-基、6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-6-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、1-甲基-6-氧代哌啶-3-基、5-氧代吡咯烷-3-基、四氢呋喃-3-基、1，1-二氧代(dioxido)四氢-3-噻吩基、环戊基、环丁基、3-羟基环丁基或3-羟基环戊基；且优选地是2-甲基-2-羟基丙-1-基。
根据本发明的另一个方面，提供了式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure BDA0000050831480000131
其中，R1、R2和R5如上面关于式(I)化合物所定义，且优选地R1和R2都是H。
根据本发明的另一个方面，提供了式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure BDA0000050831480000132
其中，R5如上面关于式(I)化合物所定义。
根据本发明的另一个方面，提供了式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure BDA0000050831480000141
其中，R3和R5如上面关于式(I)化合物所定义。
根据本发明的另一个方面，提供了式(Id)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure BDA0000050831480000142
其中，R5和R6如上面关于式(I)化合物所定义。
落入本发明范围内的感兴趣的具体化合物是：
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(carboxamide)；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-[(2S)-2-羟丙基]-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-[(2R)-2-羟丙基]-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N，1-二异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(3R)-3-({[3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基]羰基}氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(3S)-3-({[3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基]羰基}氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
3-({[3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基]羰基}氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-氮杂环丁烷-3-基-3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-[(3R)-1-异丁酰基吡咯烷-3-基]-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[(3S)-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[(3R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-[(3S)-1-异丁酰基吡咯烷-3-基]-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[(3S)-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-(1-异丁酰基氮杂环丁烷-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[1-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(嘧啶-4-基甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[(3S)-2-氧代四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-{[3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基]羰基}-2-甲基丙氨酸甲酯；
N-(2-氨基乙基)-3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(2-氨基-2-甲基丙基)-3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-[(1R，3S)-3-羟基环戊基]-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-(顺式-3-羟基环丁基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[(1S)-1-甲基丙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-(2，2-二甲基丙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[(1R)-1-甲基丙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-[(6S)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-6-基]-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-[(6R)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-6-基]-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-[2-(乙氨基)-2-氧代乙基]-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[1-甲基-2-(1H-吡唑-1-基)乙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[(3R)-5-氧代吡咯烷-3-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-乙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-(环丙基甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-N-环丁基-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-(环丙基甲基)-1-异丙基-N-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-(2-环丙基乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-(1，1-二氧代四氢-3-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-N，4-二环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-叔丁基-3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(2-氧代丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基-3-甲基苯基)-N-(环丙基甲基)-1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基-3-甲基苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基-3-甲基苯基)-N-[(2R)-2-羟丙基]-1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基-3-甲基苯基)-N-乙基-1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基-3-甲基苯基)-N，1-二异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基-3-甲基苯基)-N-环丙基-1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基-3-甲基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-1-环丁基-N-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-1-环丁基-N，4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-1-环丁基-N-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-1-环丁基-N-[(2S)-2-羟丙基]-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-1-环丁基-N-[(2R)-2-羟丙基]-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-1-环丁基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-1-环丁基-4-甲基-N-[2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-N-乙基-4-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-N-异丙基-4-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-4-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-N-[(2R)-2-羟丙基]-4-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-1-环丙基-N，4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-1-环丙基-N-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-1-环丙基-N-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-N，1-二环丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-1-环丙基-N-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-1-环丙基-N-[(2S)-2-羟丙基]-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-1-环丙基-N-[(2R)-2-羟丙基]-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-1-环丙基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
4-氰基-3-(4-氰基苯基)-N-乙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基-3-甲基苯基)-1-异丙基-N，4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
4-氰基-3-(4-氰基苯基)-N，1-二异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
4-氰基-3-(4-氰基苯基)-1-异丙基-N-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
4-氰基-3-(4-氰基苯基)-N-(环丙基甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
4-氰基-3-(4-氰基苯基)-N-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
4-苄基-3-(4-氰基苯基)-N，1-二异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
4-苄基-3-(4-氰基苯基)-N-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
4-苄基-3-(4-氰基苯基)-N-乙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-N-环丙基-4-(3，3-二氟环丁基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-(3，3-二氟环丁基)-1-异丙基-N-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-(3，3-二氟环丁基)-N-乙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
1-仲丁基-3-(4-氰基苯基)-N-(环丙基甲基)-4-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
1-仲丁基-3-(4-氰基苯基)-4-乙基-N-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
1-仲丁基-3-(4-氰基苯基)-N，4-二乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
1-仲丁基-3-(4-氰基苯基)-N-环丙基-4-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
1-仲丁基-3-(4-氰基苯基)-4-乙基-N-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
1-仲丁基-3-(4-氰基苯基)-4-乙基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
1-仲丁基-3-(4-氰基苯基)-4-乙基-N-[(2R)-2-羟丙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
1-仲丁基-3-(4-氰基苯基)-4-乙基-N-[(2S)-2-羟丙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
1-仲丁基-3-(4-氰基苯基)-4-乙基-N-[2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-N-(环丙基甲基)-4-乙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-N-环丙基-4-乙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-乙基-1-异丙基-N-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基-3-甲基苯基)-1-异丙基-4-甲基-N-[2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-乙基-N-[(2S)-2-羟丙基]-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-乙基-N-[(2R)-2-羟丙基]-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-N，4-二乙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-乙基-N，1-二异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-乙基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-乙基-1-异丙基-N-[2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；和
3-(4-氰基-3-甲基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
或它们中的任一种的药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的其它优选的化合物选自在后面的实施例121至134中描述的那些，包括它们的药学上可接受的盐和溶剂合物。
在上面的定义中，除了指出以外，含有必要数目的碳原子的烷基可以是直链或支链。实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。烷氧基(烷基氧)的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语卤素是指氟、氯、溴或碘。
本发明的上述的(优选的)实施方案可以与一个或多个其它实施方案相组合，从而提供其它实施方案，其中2个或更多个变量被组合地更具体地定义。上面描述和定义的更具体的实施方案的所有这种组合都在本发明范围内。
本发明包括的式(I)化合物的药学上可接受的衍生物包括它们的盐、溶剂合物(包括水合物)、复合物、多形体和晶体习性、前药、立体异构体、几何异构体、互变异构体形式，和式(I)化合物的同位素变体(variation)。优选地，式(I)化合物的药学上可接受的衍生物包括式(I)化合物的盐或溶剂合物(包括水合物)。
式(I)化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱盐。
合适的酸加成盐由可形成无毒性盐的酸形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和1-羟基-2-萘甲酸盐(xinofoate)。
合适的碱盐由可形成无毒性盐的碱形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐(benzathine)、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐及锌盐。
也可形成酸及碱的半盐，例如半硫酸盐及半钙盐。
对关于合适盐的综述，参见Stahl和Wermuth的″Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use″(Wiley-VCH，2002)。
式(I)化合物的药学上可接受的盐可通过下列三种方法中的一或多种方法制备：
(i)通过使式(I)化合物与希望的酸或碱反应；
(ii)通过从式(I)化合物的合适前体去除酸敏性或碱敏性保护基，或通过将合适的环状前体(例如内酯或内酰胺)开环，其中使用希望的酸或碱；或
(iii)通过经由与合适的酸或碱的反应或借助于合适的离子交换柱使式(I)化合物的一种盐转化为另外的盐。
所有三种反应通常在溶液中进行。所得盐可沉淀析出且通过过滤来收集，或可通过溶剂蒸发来回收。所得盐中的电离程度可在完全电离与几乎不电离之间变化。通过相同的标记，可以以类似的方式制备式(I)化合物的前药的盐。
本发明的化合物可以以连续固态存在，从完全无定形到完全结晶。术语“无定形”是指这样的状态，其中物质在分子水平缺乏长程有序，且根据温度，可以表现出固体或液体的物理性质。通常，这样的物质不会产生特征性的X-射线衍射图谱，且在表现出固体的性质的同时，更正式地描述为液体。在加热后，发生从固体向液体性质的变化，其特征在于状态的变化，通常是第二级(“玻璃化转变”)。术语“结晶”是指这样的固相，其中物质在分子水平具有规则的有序的内部结构，且产生具有确定峰的特征性的X-射线衍射图谱。这样的物质在被充分加热时，也会表现出液体的性质，但是从固体向液体的变化以相变为特征，通常是第一级(“熔点”)。
本发明的化合物和盐也可以非溶剂化形式及溶剂化形式存在。术语“溶剂合物”在本文中用于描述包含本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。当所述溶剂是水时，采用术语“水合物”。
用于有机水合物的目前被接受的分类体系是定义分离位点(isolated site)、通道或金属离子配位水合物的体系-参见K.R.Morris的“Polymorphism in Pharmaceutical Solids”(H.G.Brittain编，Marcel Dekker，1995)。分离位点水合物是其中通过插入有机分子使水分子不能直接接触而彼此分离的水合物。在通道水合物中，水分子位于晶格通道中，它们在此与其它水分子相邻。在金属离子配位水合物中，水分子与金属离子键合。
当溶剂或水紧密结合时，复合物(complex)会具有与湿度无关的明确定义的化学计量。然而当溶剂或水弱结合时(如在通道溶剂合物与吸湿性化合物中)，水/溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在这些情况下，非化学计量属于正常。
本发明范围还包括多组分复合物(除了盐和溶剂合物以外)，其中药物和至少一种其它组分以化学计量或非化学计量的量存在。该类型的复合物包括包合物(药物-宿主包合复合物)和共晶体。后者通常被定义为通过非共价相互作用结合到一起的中性分子组分的晶体复合物，但是也可以是中性分子与盐的复合物。通过熔化结晶，通过从溶剂中再结晶，或通过物理地一起研磨组分，可以制备共晶体-参见O.Almarsson和M.J.Zaworotk的Chem Commun，17，1889-1896(2004)。对于多组分复合物的综述，参见Haleblian的J Pharm Sci，64(8)，1269-1288(1975年8月)。
当处于合适的条件下时，本发明的化合物也可以以中间态状态(中间相或液晶)存在。中间态状态是真实的结晶状态和真实的液体状态(熔化或溶液)之间的中间状态。由温度的变化引起的介晶现象被描述为“热致的”，且由加入第二种组分(诸如水或另外的溶剂)引起的介晶现象被描述为“易溶的”。具有形成溶致性中间相的潜力的化合物被描述为“两亲的”，且由具有离子(诸如-COO-Na+、-COO-K+或-SO3 -Na+)或非离子(诸如-N-N+(CH3)3)极性头基团的分子组成。关于更多的信息，参见N.H.Hartshorne和A.Stuart的Crystals and the Polarizing Microscope，第4版(Edward Arnold，1970)。
在下文中，所有提及的式(I)化合物包括其盐、溶剂合物、多组分复合物、前药、液晶等和其盐的溶剂合物、多组分复合物和液晶等。
如上面指出的，式(I)化合物的所谓“前药”也在本发明的范围内。因此，本身可能几乎不具有或不具有药理学活性的式(I)化合物的某些衍生物可在施用至体内或体表时，(例如)通过水解分裂而转化为具有所需活性的式(I)化合物。这类衍生物被称为“前药”。关于前药用途的进一步信息可见于“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi和W.Stella)和“Bioreversible Carriers in Drug Design”，Pergamon Press，1987(E.B Roche编，American Pharmaceutical Association)中。
通过以本领域技术人员已知为“前部分”(例如H.Bundgaard的“Design of Prodrugs”(Elsevier，1985)中所述)的某些部分来置换存在于式(I)化合物中的合适官能度(functionality)，可以制造根据本发明的前药。
根据本发明的前药的一些实例包括：
(i)在式(I)化合物含有醇官能度的情况下，例如，其磷酸酯，这类化合物，其中式(I)化合物的醇官能度的氢被PO3H2置换(这些前药可以通过在WO 99/33815中公开的方法制备)和
(ii)在式(I)化合物含有伯氨基或仲氨基官能度(-NH2或-NHR，其中R≠H)的情况下，例如，其酰胺，这类化合物，其中，视情况而定，式(I)化合物的氨基官能度的一个或两个氢被(C1-C10)烷酰基置换。
此外，式(I)的某些化合物自身可充当其它式(I)化合物的前药。
在本发明范围内也包括式(I)化合物的代谢物，即在施用药物后在体内形成的化合物。因而，在本发明范围内预见到式(I)化合物的代谢物(当在体内形成时)。
含有一个或多个不对称的碳原子的本文定义的式(I)化合物或衍生物可以作为2种或更多种立体异构体存在。在式(I)化合物或衍生物含有链烯基或亚烯基(alkenylene group)的情况下，几何学的顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的。在结构异构体可经由低能垒互变的情况下，可以发生互变异构的异构现象(“互变异构现象”)。这可以采取质子互变异构现象的形式(在含有例如亚氨基、酮、或肟基团的式(I)化合物或衍生物中)，或所谓的价互变异构现象(在含有芳族部分的化合物中)。结果，单一化合物可以表现出超过一种类型的异构现象。
在本发明的范围内包括式(I)化合物或衍生物的所有立体异构体、几何异构体及互变异构形式，包括表现出超过一种类型的异构现象的化合物和一种或多种这类化合物的混合物。也包括这样的酸加成盐或碱盐，其中反荷离子是光学活性的(例如，d-乳酸盐或l-赖氨酸盐)或外消旋的(例如，dl-酒石酸盐或dl-精氨酸盐)。
顺/反异构体可通过本领域技术人员所熟知的常规技术(例如色谱法及分步结晶)来分离。
用于个别对映异构体的制备/分离的常规技术包括：从合适的光学纯的前体手性合成，或使用例如手性高效液相色谱法(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。
或者，可使外消旋体(或外消旋的前体)与合适的光学活性化合物(例如醇，或在式(I)化合物或衍生物含有酸性或碱性部分的情况下，碱或酸，诸如1-苯乙胺或酒石酸)反应。所得非对映体混合物可通过色谱法及/或分步结晶来分离，并通过技术人员所熟知的方法，将非对映异构体中的一种或两者转化为对应的纯对映异构体。
使用在不对称树脂上的色谱法(通常为HPLC)，使用由烃(通常为庚烷或己烷)组成的流动相(其含有0至50％(按体积计算)、通常为2至20％(按体积计算)的异丙醇，和0至5％(按体积计算)的烷基胺，通常为0.1％的二乙胺)，可以获得呈对映异构体富集形式的本发明的手性化合物(及其手性前体)。浓缩洗脱物，得到富集的混合物。
当任意外消旋体结晶时，2种不同类型的晶体是可能的。第一类是上面提及的外消旋的化合物(真正的外消旋体)，其中产生晶体的一种均一形式，其含有等摩尔量的两种对映异构体。第二类是外消旋的混合物或聚集物，其中以等摩尔量产生两种晶体形式，各自包含单一对映异构体。
当在外消旋混合物中存在的两种晶体形式具有相同的物理性质时，它们可能具有与真实的外消旋体不同的物理性质。通过本领域技术人员已知的常规技术，可以分离外消旋混合物-参见，例如，E.L.Eliel和S.H.Wilen的“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley，1994)。
本发明包括式(I)的所有药学上可接受的同位素标记化合物或本文定义的衍生物，其中一个或多个原子被置换为这样的原子，其具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数。
适合包括在本发明化合物中的同位素的实例包括：氢的同位素，诸如2H及3H；碳的同位素，诸如11C、13C及14C；氯的同位素，诸如36Cl；氟的同位素，诸如18F；碘的同位素，诸如123I及125I；氮的同位素，诸如13N及15N；氧的同位素，诸如15O、17O及18O；磷的同位素，诸如32p；及硫的同位素，诸如35S。
式(I)的某些同位素标记化合物或本文定义的衍生物(例如掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究。鉴于它们容易掺入和现成的检测方式，放射性同位素氚(即3H)及碳-14(即14C)特别适用于该目的。
用诸如氘(即2H)等更重的同位素取代，可以提供某些治疗优势，其源自更大的代谢稳定性(例如，增长的体内半衰期或减少的剂量要求)，且因此在一些情况下可能是优选的。
用正电子发射同位素(诸如11C、18F、15O及13N)取代，可用于正电子放射断层摄影术(PET)研究，以用于检查底物受体占有率。通常，通过本领域技术人员已知的常规技术，或通过与在附随的“实施例”及“制备”中所述的那些方法类似的方法，使用合适的同位素标记的试剂代替先前采用的未标记的试剂，可以制备同位素标记的式(I)化合物或本文定义的衍生物。
根据本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶的溶剂可被同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
应当评估式(I)化合物或本文定义的它们的衍生物的生物药学性质，诸如溶解度和溶液稳定性(跨pH)、渗透性等，以便选择最适合治疗目标适应症的剂型和给药途径。
预期用于药学用途的本发明的式(I)的化合物和本文定义的衍生物可作为结晶或无定形产物施用。例如，通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥等方法，可以作为固体栓、粉末或薄膜获得它们。微波或射频干燥可以用于此目的。
本发明的化合物(I)和衍生物可以单独施用，或与一种或多种本发明的其它化合物或衍生物组合施用，或与一种或多种其它治疗活性物质(药物)组合施用(或作为它们的任何组合)。
本发明的化合物(I)和衍生物可以与COX抑制剂组合施用。因而，在本发明的另一个方面，提供了药物产品，其含有孕酮受体调节剂和一种或多种COX抑制剂作为组合制品，用于在子宫内膜异位症的治疗中同时、分别或相继使用。
可用于与本发明的式(I)化合物和其衍生物相组合的COX抑制剂包括、但不限于：
(i)布洛芬、萘普生、苯
Figure BDA0000050831480000281
洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、芬布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬(prapoprofen)、咪洛芬、硫
Figure BDA0000050831480000282
洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、双氯芬酸、芬氯酸(fenclofenec)、阿氯芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、呋罗芬酸、硫平酸、齐多美辛、乙酰基水杨酸、吲哚美辛、吡罗昔康、替诺昔康、萘丁美酮、酮咯酸、阿扎丙宗、甲芬那酸、托芬那酸、二氟尼柳、鬼臼毒素衍生物、阿西美辛、屈
Figure BDA0000050831480000283
昔康、夫洛非宁、羟布宗、保泰松、丙谷美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、oxipinac、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟苯柳、舒多昔康、依托度酸、吡洛芬(piprofen)、水杨酸、三水杨酸胆碱镁、水杨酸酯、贝诺酯、芬替酸、clopinac、非普拉宗、伊索昔康和2-氟-a-甲基[1，1’-联苯]-4-醋酸、4-(硝基氧)丁基酯(参见Wenk等人、Europ.J.Pharmacol.453：319-324(2002))；
(ii)美洛昔康(CAS登记号71125-38-7；描述于美国专利号4,233,299中)或其药学上可接受的盐或前药；
(iii)塞来考昔(美国专利号5,466,823)、伐地考昔(美国专利号5,633,272)、地拉考昔(美国专利号5,521,207)、罗非昔布(美国专利号5,474,995)、依托考昔(国际专利申请公开号WO 98/03484)、JTE-522(日本专利申请公开号9052882)或其药学上可接受的盐或前药；
(iv)帕瑞考昔(描述于美国专利号5,932,598)，它是三环Cox-2选择性抑制剂伐地考昔(描述于美国专利号5,633,272)，尤其是帕瑞考昔钠的治疗上有效的前药；
(v)ABT-963(描述于国际专利申请公开号WO 00/24719)
(vi)尼美舒利(描述于美国专利号3,840,597)、氟舒胺(在J.Carter，Exp.Opin.Ther.Patents，8(1)，21-29(1997)中讨论)、NS-398(公开在美国专利号4,885,367中)、SD 8381(描述于美国专利号6,034,256)、BMS-347070(描述于美国专利号6,180,651)、S-2474(描述于欧洲专利公开号595546)和MK-966(描述于美国专利号5,968,974)；
(vii)达布非酮(Pfizer)、CS-502(Sankyo)、LAS 34475(Almirall Profesfarma)、LAS 34555(Almirall Profesfarma)、S-33516(Servier)、SD 8381(Pharmacia，描述于美国专利号6,034,256)、BMS-347070(Bristol Myers Squibb，描述于美国专利号6,180,651)、MK-966(Merck)、L-783003(Merck)、T-614(Toyama)、D-1367(Chiroscience)、L-748731(Merck)、CT3(Atlantic Pharmaceutical)、CGP-28238(Novartis)、BF-389(Biofor/Scherer)、GR-253035(Glaxo Wellcome)、6-二氧代-9H-嘌呤-8-基-肉桂酸(Glaxo Wellcome)和S-2474(Shionogi)。
本发明的如本文定义的式(I)化合物或衍生物可以与降低雌激素水平或对抗雌激素受体的药剂组合施用。因而，在本发明的另一个方面，提供了药物产品，其含有本文定义的式(I)化合物或衍生物和一种或多种降低雌激素水平或对抗雌激素受体的药剂作为组合制品，用于在子宫内膜异位症的治疗中同时、分别或相继使用。
降低雌激素水平的药剂包括促性腺素释放激素(GnRH)激动剂、GnRH拮抗剂和雌激素合成抑制剂。对抗雌激素受体的药剂(即雌激素受体拮抗剂)包括抗-雌激素或选择性地激动雌激素受体的β亚型的药剂(ERβ激动剂)。
适用于本发明的GnRH激动剂包括亮丙瑞林(Prostap-Wyeth)、布舍瑞林(Suprefact-Shire)、戈舍瑞林(Zoladex-Astra Zeneca)、曲普瑞林(De-capeptyl-Ipsen)、那法瑞林(Synarel-Searle)、地洛瑞林(Somagard-Shire)和组氨瑞林/supprelin(Ortho Pharmaceutical Corp/Shire)。
适用于本发明的GnRH拮抗剂包括替维瑞克(也称作antarelix)、阿巴瑞克(Plenaxis-Praecis Pharmaceuticals Inc.)、西曲瑞克(Cetrotide-ASTA Medica)、加尼瑞克(Orgalutran-Organon)、奥扎瑞克(Spectrum)和elagolix(Neurocrine Biosciences Inc)。
适用于本发明的抗-雌激素包括他莫昔芬、Faslodex(Astra Zeneca)、艾多昔芬(参见Coombes等人(1995)Cancer Res.55，1070-1074)、雷洛昔芬或EM-652(Labrie，F等人，(2001)J steroid Biochem Mol Biol，79，213)。
适用于本发明的ERβ激动剂包括普立贝瑞(ERB-041)和ERB-196(Wyeth)。
适用于本发明的雌激素合成抑制剂包括芳香酶抑制剂。芳香酶抑制剂的实例包括福美坦(4-OH雄烯二酮)、依西美坦、阿那曲唑(Arimidex)和雷替斯(Letroxole)。
本发明的如本文定义的式(I)化合物或衍生物可以与α-2-δ配体组合施用。因而，在本发明的另一个方面，提供了药物产品，其含有本文定义的式(I)化合物或衍生物和一种或多种α-2-δ配体作为组合制品，用于在子宫内膜异位症的治疗中同时、分别或相继使用。
用于本发明的α-2-δ配体的实例是在下述文献中一般地或具体地公开的那些化合物或其药学上可接受的盐：US4024175、尤其是加巴喷丁、EP641330、尤其是普瑞巴林、US5563175、WO-A-97/33858、WO-A-97/33859、WO-A-99/31057、WO-A-99/31074、WO-A-97/29101、WO-A-02/085839、尤其是[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]醋酸，WO-A-99/31075、尤其是3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮和C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺，WO-A-99/21824、尤其是(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-醋酸、WO-A-01/90052、WO-A-01/28978、尤其是(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-醋酸、EP0641330、WO-A-98/17627、WO-A-00/76958、尤其是(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、WO-A-03/082807、尤其是(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸和(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、WO-A-2004/039367、尤其是(2S，4S)-4-(3-氟-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(2，3-二氟-苄基)-吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸和(2S，4S)-4-(3-氟苄基)脯氨酸、EP1178034、EP1201240、WO-A-99/31074、WO-A-03/000642、WO-A-02/22568、WO-A-02/30871、WO-A-02/30881WO-A-02/100392、WO-A-02/100347、WO-A-02/42414、WO-A-02/32736和WO-A-02/28881，它们都通过引用并入本文。
用于本发明的组合中的优选的α-2-δ配体包括：加巴喷丁、普瑞巴林、[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]醋酸、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]
Figure BDA0000050831480000312
二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺、(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-醋酸、(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-醋酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(2S，4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸和(2S，4S)-4-(3-氟苄基)脯氨酸或其药学上可接受的盐。
用于本发明的组合中的更优选的α-2-δ配体是(3S，5R)-3-氨基-5-甲基辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基壬酸、(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基庚酸和(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基辛酸和其药学上可接受的盐。
用于本发明的组合中的特别优选的α-2-δ配体选自：加巴喷丁、普瑞巴林、(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-醋酸、(2S，4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸和(2S，4S)-4-(3-氟苄基)脯氨酸或其药学上可接受的盐。
用于本发明的组合中的进一步优选的α-2-δ配体是加巴喷丁、普瑞巴林、3-甲基加巴喷丁、(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-醋酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(2S，4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(2S，4S)-4-(3-氟苄基)-脯氨酸、[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]醋酸、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]
Figure BDA0000050831480000321
二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺、(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-醋酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸、(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚酸、(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-辛酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-6-环丙基-5-甲基己酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-6-环丁基-5-甲基己酸和(3S，5R)-3-氨基甲基-6-环戊基-5-甲基己酸。
上述公开的专利申请的内容，尤其是本文权利要求定义的式(I)的治疗活性化合物的通式或衍生物和其中例证的化合物，通过引用整体并入本文。
本发明的化合物也可以与下述的任意一种或多种组合施用：
(i)芳香酶抑制剂；
(ii)雌激素受体激动剂；
(iii)血管发生抑制剂；
(iv)VEGF抑制剂；
(v)激酶抑制剂；
(vi)蛋白法呢基转移酶抑制剂；
(vii)雄激素受体调节剂；
(viii)雄激素受体激动剂；
(ix)雄激素受体拮抗剂；
(x)前列腺素类激素受体激动剂；
(xi)前列腺素类激素受体拮抗剂；
(xi)前列腺素合成酶抑制剂；
(xii)生物类黄酮；
(xiii)烷化剂；
(xiv)微管调节剂，例如微管稳定剂；
(xv)拓扑异构酶I抑制剂；
(xvi)金属蛋白酶抑制剂；
(xvii)孕酮调节剂；或
(xviii)17-β-羟基类固醇(hydroxysteroid)脱氢酶抑制剂。
因而，在本发明的另一个方面，提供了药物产品，其含有本文定义的式(I)化合物或衍生物和下述的任意一种或多种
(i)芳香酶抑制剂；
(ii)雌激素受体激动剂；
(iii)血管发生抑制剂；
(iv)VEGF抑制剂；
(v)激酶抑制剂；
(vi)蛋白法呢基转移酶抑制剂；
(vii)雄激素受体调节剂；
(viii)雄激素受体激动剂；
(ix)雄激素受体拮抗剂；
(x)前列腺素类激素受体激动剂；
(xi)前列腺素类激素受体拮抗剂；
(xi)前列腺素合成酶抑制剂；
(xii)生物类黄酮；
(xiii)烷化剂；
(xiv)微管调节剂，例如微管稳定剂；
(xv)拓扑异构酶I抑制剂；
(xvi)金属蛋白酶抑制剂；
(xvii)孕酮调节剂；或
(xviii)17-β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂；
作为组合制品，用于在子宫内膜异位症或子宫肌瘤的治疗中同时、分别或相继使用。
本发明的化合物可以具有下述优点，即它们更有效、具有更长的作用时间、具有更宽的活性范围、更稳定、具有更少的副作用或更强的选择性、或具有比现有化合物更多的有用的其它性质。
因而，本发明提供了：
(i)本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物(包括水合物)或前药；
(ii)本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物(包括水合物)或前药的制备方法；
(iii)药物制剂，其包含本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物(包括水合物)或前药以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体；
(iv)本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物(包括水合物)或前药或其组合物，用作药物；
(v)本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物(包括水合物)或前药，用作药物，所述药物用于治疗可以从孕酮受体拮抗作用受益的障碍。
(vi)本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物(包括水合物)或前药或其组合物，用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤(平滑肌瘤)、月经过多、子宫腺肌病、原发性和继发性痛经(包括交媾困难、大便困难和慢性骨盆痛的症状)或慢性骨盆痛综合征；
(vii)如在(vi)中的化合物，其中所述疾病或障碍是子宫内膜异位症和/或子宫肌瘤(平滑肌瘤)；
(viii)本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物(包括水合物)或前药或其组合物用于生产药物的应用，所述药物用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤(平滑肌瘤)、月经过多、子宫腺肌病、原发性和继发性痛经(包括交媾困难、大便困难和慢性骨盆痛的症状)或慢性骨盆痛综合征；
(ix)如在(viii)中的应用，其中所述疾病或障碍是子宫内膜异位症和/或子宫肌瘤(平滑肌瘤)；
(x)治疗哺乳动物的子宫内膜异位症、子宫肌瘤(平滑肌瘤)、月经过多、子宫腺肌病、原发性和继发性痛经(包括交媾困难、大便困难和慢性骨盆痛的症状)或慢性骨盆痛综合征的方法，所述方法包括：用有效量的本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物(包括水合物)或前药或其组合物治疗所述哺乳动物；
(xi)如在(x)中的方法，其中所述疾病或障碍是子宫内膜异位症和/或子宫肌瘤(平滑肌瘤)；
(xii)式(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物；
(xiii)本文所述的组合；
(xiv)基本上如本文所述的化合物、盐、溶剂合物(包括水合物)、前药、方法、治疗方法、联合治疗、中间体或药物组合物。
从权利要求书将明白本发明的其它方面。
一般而言，本发明的如本文定义的式(I)化合物或衍生物作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体相结合的制剂来施用。术语“赋形剂”在本文中用于描述除了本发明的化合物以外的任何成分。赋形剂的选择在很大程度上取决于诸如以下的因素：特定给药模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响及剂型的性质。
本领域技术人员可容易地明白适用于递送本发明的如本文定义的式(I)化合物或衍生物的药物组合物及其制备方法。这样的组合物及其制备方法可参见，例如，“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，第19版(Mack Publishing Company，1995)。
本发明的如本文定义的式(I)化合物或衍生物可口服给药。口服给药可以包含吞咽，以使化合物进入胃肠道，和/或经颊的、经舌的或舌下的给药，藉此使化合物从口直接进入血流中。
适合口服给药的制剂包括：固体、半固体和液体系统，诸如片剂；含有多微粒或纳米微粒的软或硬胶囊、液体或粉末；锭剂(包括充液型)；咀嚼剂；凝胶；快速分散的剂型；薄膜；胚珠(ovule)；喷雾剂；及经颊的/粘膜粘着贴剂。
液体制剂包括混悬剂、溶液剂、糖浆剂和酏剂。这类制剂可用作软或硬胶囊(例如，由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)中的填充剂，且通常包含载体(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油)和一种或多种乳化剂和/或助悬剂。液体制剂也可通过固体的重建(例如从药囊)制备。
本发明的如本文定义的式(I)化合物或衍生物也可以用于快速溶解、快速崩解的剂型中，诸如在Liang和Chen的Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986，(2001)中所述的那些。
对于片剂剂型而言，视剂量而定，药物可占剂型的1至80重量％，更通常占剂型的5至60重量％。除药物外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的实例包括淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯酮、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化(pregelatinised)淀粉及海藻酸钠。一般而言，崩解剂将占剂型的1至25重量％，优选为5至20重量％。
通常使用粘合剂以赋予片剂制剂粘合性。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然胶及合成胶、聚乙烯吡咯啶酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。片剂也可含有稀释剂，诸如乳糖(单水合物、经喷雾干燥的单水合物、无水物及其类似物)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉及二水合磷酸氢钙。
片剂也可任选地包含表面活性剂(诸如月桂基硫酸钠及聚山梨酯80)及助流剂(诸如二氧化硅及滑石粉)。当存在时，表面活性剂可占片剂的0.2至5重量％，且助流剂可占片剂的0.2至1重量％。
片剂也通常含有润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰反丁烯二酸钠及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25至10重量％，优选为0.5至3重量％。
其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、芳香剂、防腐剂及掩味剂。
示范性片剂含有多达约80％的药物、约10至约90重量％的粘合剂、约0至约85重量％的稀释剂、约2至约10重量％的崩解剂及约0.25至约10重量％的润滑剂。
可直接地或通过滚筒压制片剂掺合物，以形成片剂。或者，片剂掺合物或部分掺合物可在片剂化前经湿式粒化、干式粒化或熔融粒化、熔融凝结或挤压。最终制剂可包含一个或多个层，且可经涂布或未经涂布；其甚至可经囊封。
在H.Lieberman及L.Lachman的“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets”，第1卷(Marcel Dekker，New York，1980)中，对片剂的配制进行了论述。
可消耗的口服薄膜通常为柔性水溶性或水胀性薄膜剂型，其可快速溶解或为粘膜粘着性的，且通常包含本文定义的式(I)化合物或衍生物、成膜聚合物、粘合剂、溶剂、保湿剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度调节剂及溶剂。该制剂的一些组分可进行一种以上的功能。
成膜聚合物可选自天然多糖、蛋白或合成水胶体，且通常以0.01至99重量％的范围、更通常30至80重量％的范围存在。
其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、芳香剂及增香剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、软化剂、增量剂、消泡剂、表面活性剂及掩味剂。
通常通过将涂布于可剥背衬支撑物或纸上的水性薄膜蒸发干燥，制备根据本发明的薄膜。这可在干燥烘箱或隧道(通常为组合式涂布机干燥器)中完成，或通过冷冻干燥或真空干燥完成。
可将用于口服的固体制剂配制为立即释放型及/或修饰释放型。修饰释放型制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放及编程释放。
在美国专利第6,106,864号中描述了适用于本发明的目的的修饰释放型制剂。关于其它合适的释放技术(诸如高能分散系与渗透及涂布颗粒)的详细内容，可见于Verma等人的Pharmaceutical TechnologyOn-line，25(2)，1-14，(2001)中。在WO 00/35298中描述了用于实现控制释放的口香糖的用途。
本发明的如本文定义的式(I)化合物或衍生物也可直接施用至血流、肌肉或内脏器官中。适用于肠胃外给药的方法包括静脉内给药、动脉内给药、腹膜内给药、鞘内给药、心室内给药、尿道内给药、胸骨内给药、颅内给药、肌肉内给药、滑膜内给药及皮下给药。适用于肠胃外给药的装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器及输注技术。
肠胃外制剂通常为水溶液，其可含有诸如盐、碳水化合物及缓冲剂等赋形剂(优选为3至9的pH值)，但对于一些应用而言，可将其更适宜地配制为无菌非水性溶液，或是将与合适媒介物(诸如无菌无热原的水)结合使用的干燥形式。
例如，通过冷冻干燥在无菌条件下制备肠胃外制剂，这可使用本领域技术人员所熟知的标准制药技术容易地完成。
通过使用合适的配制技术(诸如掺入增溶剂)，可以提高用于制备肠胃外溶液的本文定义的式(I)化合物或衍生物的溶解度。
可将用于肠胃外给药的制剂配制为立即释放型及/或修饰释放型。修饰释放型制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放及编程释放。因此，可将本发明的化合物配制为悬浮液或固体、半固体或触变性液体，以作为植入式贮库制剂来施用，其可提供活性化合物的修饰释放。这类制剂的实例包括药物涂布的支架和半固体及包含负载药物的聚(dl-乳酸-羟基乙酸)(PGLA)微球的混悬剂。
本发明的如本文定义的式(I)化合物或衍生物也可局部地、表皮(内)地或透皮地施用于皮肤或粘膜。用于此目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、扑粉、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴剂、糯米纸囊剂、植入剂、海绵、纤维、绷带及微乳液。也可使用脂质体。典型载剂包括乙醇、水、矿物油、液态矿脂、白矿脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可掺入穿透增强剂-参见(例如)Finnin及Morgan的J Pharm Sci，88(10)，955-958(1999年10月)。
其它局部给药方法包括通过电穿孔传递、离子透入疗法、超声透入疗法、超声促渗法及微针或无针(例如PowderjectTM、BiojectTM等)注射。
可将用于局部给药的制剂配制为立即释放型及/或修饰释放型。修饰释放型制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放及编程释放。
本发明的如本文定义的式(I)化合物或衍生物也可鼻内地或通过吸入来施用，通常以干粉形式(单独地，作为混合物，例如与乳糖在干掺合物中；或作为混合组分颗粒，例如与诸如磷脂酰胆碱等磷脂混合)，其来自干粉吸入器；或作为气溶胶喷雾，其来自加压容器、泵、喷射器、雾化器(优选利用电流体动力学来产生细雾的雾化器)或喷雾器，它们使用或不使用合适的抛射剂，诸如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷；或作为滴鼻剂。对于鼻内使用，粉末可包含生物粘着剂，例如脱乙酰壳多糖或环糊精。
加压容器、泵、喷射器、雾化器或喷雾器含有本发明化合物的溶液或悬浮液，其包含例如乙醇、乙醇水溶液或用于活性物质的分散、增溶或延期释放的合适替代药剂、作为溶剂的抛射剂及任选的表面活性剂(诸如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸)。
在用于干粉或悬浮液制剂之前，将药物产物微粒化至适合通过吸入传递的大小(通常小于5微米)。这可通过任何合适的粉碎方法达成，诸如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、用以形成纳米颗粒的超临界流体处理、高压均质化或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器的胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)、泡罩及药筒，可以配制成含有本发明化合物的粉末混合物、合适的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)及效能改性剂(诸如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)。乳糖可为无水物或呈单水合物形式，优选后者。其它合适的赋形剂包括右旋糖酐、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
用于利用电流体动力学来产生细雾的雾化器的合适溶液制剂每次致动(actuation)可含有1μg至20mg的本发明化合物，且致动体积可在1μL至100μL之间。典型制剂可包含本文定义的式(I)化合物或衍生物、丙二醇、无菌水、乙醇及氯化钠。可代替丙二醇使用的替代性溶剂包括甘油及聚乙二醇。
可将合适的芳香剂(诸如薄荷脑和左薄荷脑)或甜味剂(诸如糖精或糖精钠)添加至那些预期用于吸入/鼻内给药的本发明制剂中。
使用例如PGLA，可以将用于吸入/鼻内给药的制剂配制为立即释放型及/或修饰释放型。修饰释放型制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放及编程释放。
本发明的如本文定义的式(I)化合物或衍生物可以经直肠施用或经阴道施用，例如以栓剂、子宫托或灌肠剂的形式。可可脂为传统栓剂基质，但若适当时可使用各种替代物。
可将用于经直肠/经阴道给药的制剂配制为立即释放型及/或修饰释放型。修饰释放型制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放及编程释放。
本发明的如本文定义的式(I)化合物或衍生物可以与可溶的大分子实体(诸如环糊精及其合适的衍生物或含聚乙二醇的聚合物)组合，以便改良它们的溶解度、溶解速率、掩味性、生物可用性及/或稳定性，用于上述任何给药模式。
本发明的如本文定义的式(I)化合物或衍生物也可以经由阴道环经阴道施用。在US 5,972,372、US 6,126,958和US 6,125,850中，描述了阴道环制剂的实例。阴道环的使用与施用化合物的周期同步，包括28-天周期。但是，它可以插入更长或更短的时间段。例如，可以将所述环插入阴道中，保留就位3个连续周。在第四个周期间，取出阴道环，发生月经。下一周，可以插入一个新的环，并佩戴接下来的连续3周，然后取出，发生下一次月经。在一个替代方案中，可以每周替换阴道环，持续3个连续周，继之以没有环的一周月经期间。也预见到包括更长和更短周期的方案。
例如，发现药物-环糊精复合物通常适用于多数剂型及给药途径。包合复合物及非包合复合物均可使用。作为与药物直接复合的替代性方法，环糊精可用作辅助添加剂，即用作载剂、稀释剂或增溶剂。最常用于这些目的的是α-环糊精、β-环糊精及γ-环糊精，其实例可见于国际专利申请第WO 91/11172号、第WO 94/02518号及第WO98/55148号中。
由于可能需要施用活性化合物的组合，例如出于治疗特殊疾病或病症的目的，因此方便地以适合组合物共同给药的试剂盒形式组合两种或更多种药物组合物(其中至少一种含有根据本发明的本文定义的式(I)化合物或衍生物)，这属于本发明的范围。
因此，本发明的试剂盒包含两种或更多种分开的药物组合物(其中至少一种含有根据本发明的本文定义的式(I)化合物或衍生物)，及用于分别保留所述组合物的构件(诸如容器、分离瓶或分离箔封装)。该种试剂盒的一个实例是用于片剂、胶囊等的封装的常见泡罩包。
本发明的试剂盒特别适用于施用不同的剂型(例如口服和肠胃外)，适用于以不同剂量间隔施用分开的组合物，或适用于将分开的组合物相对于彼此进行滴定。为有助于顺应性，试剂盒通常包含关于给药的指示，且可能提供有所谓的“记忆辅助器”。
对于对人类患者的给药而言，本发明的如本文定义的式(I)化合物或衍生物的每日总剂量通常处于＜1mg至1000mg的范围内，当然，这视给药模式而定。例如，口服给药可能需要＜1mg至1000mg的每日总剂量，而静脉内剂量可能仅需＜1mg至500mg。每日总剂量可以以单次剂量或分次剂量施用，且根据医师的判断，可能超出本文给出的典型范围。
这些剂量是基于具有约60kg至70kg体重的一般人类受试者。医师能容易地确定体重超出该范围的受试者(诸如婴儿及老人)的剂量。
本文使用的术语“治疗”意在包括预防和控制，即，指示的病症的预防性、姑息性和治愈性治疗。
本文使用的术语“治疗”表示减轻症状、暂时或永久地消除病因、或预防或减慢症状的出现。术语“治疗”包括与子宫内膜异位症和/或子宫平滑肌瘤有关的症状和病症的减轻、病因的消除(暂时或永久地)、或预防。治疗可以是预治疗以及在症状发作时的治疗。
本发明的化合物可用于治疗下述妇科症状：月经疼痛(痛经)、性交疼痛(交媾困难)、排便疼痛(大便困难)或月经引起的频尿(排尿困难)、慢性骨盆痛(存在超过6个月的持续性或周期性疼痛症状)、过多月经失血量(月经过多)、频繁月经周期(月经过多)或稀少的或不规则的月经周期(少经(oligoamenorrhoea)或闭经)，其在没有特定病理学(功能失调性子宫出血和/或原发性痛经)存在下发生，或与子宫内膜异位症、子宫腺肌病、多囊卵巢综合征或子宫肌瘤(平滑肌瘤)伴随发生。
术语“治疗”意在不仅包括与上述病症有关的疼痛症状的处理，而且包括疾病进展本身的改善，即达到对患者在临床上有意义的益处。疾病进展的改善可以导致疼痛的减少或消除。更优选地，疾病进展的改善可以导致疼痛的减少或消除、和延长的症状发作间隔。甚至更优选地，疾病进展的改善可以导致疼痛的减少或消除、和延长的症状发作间隔、和对手术的需要的减少。最优选地，疾病进展的改善可以导致疼痛的减少或消除、延长的症状发作间隔、对手术的需要的减少、和保留的和/或提高的生育力。
在下面阐述的筛选(screen)中，可以测试本发明的如本文定义的式(I)化合物或衍生物：
1.0孕酮受体(PR)拮抗剂、激动剂和调节剂的体外功能测定
PR拮抗作用的测定利用广泛报道的人乳腺T47D乳腺癌细胞中的碱性磷酸酶(AP)表达的调节{Beck等人，D.P.(1993).The progesterone antagonist RU486 acquires agonist activity upon stimulation of cAMP signalling pathways.Proc Natl Acad Sci USA 90，4441-4445；Fensome等人(2002).New progesterone receptor antagonists：3，3-disubstituted-5-aryloxindoles.Bioorg Med Chem Lett12，3487-3490；Zhang等人，(2002a).6-Aryl-1，4-dihydro-benzo d 1，3oxazin-2-ones：a novel class of potent，selective，and orally active nonsteroidal progesterone receptor antagonists.Journal of MedicinalChemistry 45，4379-4382；Zhang等人，(2003).Novel6-aryl-1，4-dihydrobenzo d oxazine-2-thiones as potent，selective，and orally active nonsteroidal progesterone receptor  agonists.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13，1313-1316；Zhang等人，(2002b).Potent nonsteroidal progesterone receptor agonists：synthesis and SAR study of 6-aryl benzoxazines.Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters 12，787-790；Zhang，Z.等人，(2000).In vitro characterization of trimegestone：a new potent and selective progestin.Steroids 65，637-643.}。在有孕酮或孕酮受体激动剂存在下，在T47D细胞中诱导内源性的AP表达，且被具有PR拮抗活性的化合物抑制。在没有孕酮存在下，任意激动剂活性也被观察为诱导AP活性。通过以两种形式运行该试验(±孕酮(P4))，可以鉴别出起PR拮抗剂、激动剂、部分激动剂、或具有混合的激动剂/拮抗剂活性的调节剂的作用的化合物。
下面描述了培养T47D细胞和进行孕酮-诱导的AP试验所需的装置。
装置清单
·平板：
96-孔v-底聚丙烯平板         Greiner 651201
384孔聚丙烯平板             Matrix 4314
384-孔白色聚丙烯带盖平板(组织培养物处理过)
Greiner 781080-PFI
·PlateMate Plus：
·0.5μL至30μL DART尖      Matrix 5316
·LJL分析者：
·Multidrop：具有无菌头     Thermolabsystems
Cedex：AS20细胞计数器       Innovatis
一般实验室装置：
·从2μL至5000μL的移液管
·50mL和15mL离心管
·II类层流洁净工作台
·-80℃冰箱
在表1中描述了培养T47D细胞和进行孕酮-诱导的AP试验所需的材料。
表1
Figure BDA0000050831480000441
生长培养基：DMEM+Red(21969-035)
50mL FCS(10％)
6mL谷氨酰胺(2mM)
测定培养基：DMEM-Red(31053-028)
25mL活性碳解吸的FCS(5％)
6mL谷氨酰胺(2mM)
简而言之，通过在含有酚红+10％FCS+2mM谷氨酰胺的DMEM中在37℃/5％ CO2持续培养，生长T47D细胞。在70-80％汇合时，将培养基更换为不含酚红的DMEM+5％ CS-FCS(测定培养基)。在测定培养基中培养细胞过夜，然后收获，并使用Planer，以1.5x107个细胞/mL，在2mL等分试样中，在含有10％ DMSO的测定培养基中冷冻，并立即储存在液氮中。从液氮储罐取出瓶子，并立即在37℃水浴融化。将细胞悬浮液逐滴加入20ml测定培养基，然后在1000rpm离心试管4分钟，抛弃上清液，并将沉淀物重新悬浮于20mL测定培养基中。然后以8750个细胞/孔，将T47D细胞在35μL测定培养基中涂布在足够的白色固体384孔TC平板中进行测定。对于激动剂形式测定，向每个孔中加入另外10μL测定培养基。然后将这些平板在37℃/5％ CO2培养3-6小时，再加入化合物。
试样的制备
通过在100％ DMSO中，来自在384孔平板中，5μL/孔的4mM的半对数浓度(这里称作“祖板(grandmother plate)”)制备试样。孕酮是100μM，由乙醇和PBS补足(即最初加入1mL乙醇到孕酮中，以辅助溶解)，并在-20℃在0.5-1mL等分试样中储存。
缓冲液                                     稀释液
PBS+0.05％ Pluronic F1267         PBS+2.5％ DMSO+0.05％ Pluronic F1267
使用multidrop(Thermolabsystems)，将60μL/孔的缓冲液加入384孔平板-这将是“母板(mother plate)”。使用multidrop，将45μL孔缓冲液加入祖板(＝400μM10％ DMSO稀释度)。混合，并旋转，以去除气泡。
从祖板取20μL(400μM10％ DMSO)，并加入母板(＝100μM2.5％DMSO)。混合，并旋转，以去除气泡。
Max/Min的制备：
在Falcon试管中如下制备Max系列和Min系列，然后将100μL转移至384孔平板的适当孔中：
激动剂Max：(平板图上的实心块(solid block))10μM孕酮(FAC1μM)
·500μL 100μM孕酮
·4.5mL稀释剂
激动剂Min：(平板图上的格子图案)稀释剂
·稀释剂
拮抗剂Max：(平板图上的实心块)稀释剂
·稀释剂
拮抗剂Min：(平板图上的格子图案)1μMRU-486(FAC 0.1μM)
·50μL 0.2mM RU-486
·10mL稀释剂
将试样加入细胞平板
·使用PlateMate Plus，将5μL MAX/MIN加入细胞平板
·然后，从母板加入5μL试样(去除max/min PlateMate尖后：第1和24列)
参见下面的图1。
加入激动剂(5nM孕酮FAC)，仅对于拮抗剂形式
从100μM储备液，在测定培养基中制备25nM孕酮(12.5μL孕酮/50mL培养基)，使用PlateMate Plus，以10μL/孔转移至试验平板(已经含有细胞和化合物)。
在37℃、5％ CO2温育细胞平板过夜(至少16小时)。然后：
·从细胞平板敲打(Tap out)出培养基，并排到(drain)组织上
·用PBS 40μL/孔洗涤
·取出PBS，并排到组织上
·在-80℃冰箱中冷冻15分钟
·在组织培养培养箱中融化(15分钟)
·在-80℃冰箱中冷冻15分钟(可以储存至少1周，没有降解信号)
·在组织培养培养箱中融化5分钟，并从平板擦掉水气
·使用multidrop，加入10μL/孔的TROPIX CSPD现成即可使用的Emerald II试剂
·在室温在箔材中温育1小时
·在LJL Analyst发光计数器上读数。
在激动剂形式，进行结果的S形拟合，所述结果表示为试样的碱性磷酸酶诱导(最大孕酮反应的％)，并测定EC50。在拮抗剂形式，将结果表示为测试化合物的碱性磷酸酶抑制，并测定IC50。
％抑制
·计算平均最小值，并从所有其它读数减去
·计算平均最大值，并计算％抑制，即读数/X x 100＝％反应(R)，且100-R＝％抑制
将EC50值定义为，与单独的5nM孕酮相比，产生AP活性的50％诱导所需的药物浓度。具有完全激动的试样达到100％的孕酮反应，而部分激动剂诱导AP活性至次于孕酮诱导的最大值的水平。在拮抗剂形式，将IC50值定义为，与单独的5nM孕酮相比，产生AP活性的50％抑制所需的药物浓度。
使用Cheng-Prusoff方程，在得到的IC50数据上，进行Ki计算。在结合测定中，将替换来自受体制备的50％放射性标记的配体所需的拮抗剂浓度测量为IC50。这依赖于放射性标记的配体的浓度，并这样使用下面的Cheng-Prusoff方程转化成Ki。Ki是占据50％受体时的拮抗剂浓度的估计值。
Ki＝IC50/1+(L/Kd)         L＝配体浓度
Kd＝配体的平衡解离常数
在结合测定中使用的Cheng-Prusoff方程经常用于计算Ki，所述Ki源自功能测定的IC50，用激动剂浓度(A)替代L，并用激动剂EC50替代Kd。
Ki＝IC50/1+(A/EC50)      A＝激动剂浓度
EC50＝激动剂EC50
为了在此例证的物质的目的，Ki值小于5μM。在一个优选的实施方案中，Ki值小于500nM。在一个更优选的实施方案中，Ki值小于50nM。
下面的路线，包括在实施例和制备中体积的那些，解释了合成式(I)化合物及其某些衍生物的方法。技术人员会明白，本发明的如本文定义的式(I)化合物或衍生物和中间体，可以通过本文具体描述的那些以外的方法来制备，例如通过本文所述方法的改进，例如通过本领域已知的方法。关于合成、官能团互变、保护基的使用等的适当指导，是例如：
RC Larock的“Comprehensive Organic Transformations”，VCH Publishers Inc.(1989)；J.March的Advanced Organic Chemistry”，Wiley Interscience(1985)；S Warren的“Designing Organic Synthesis”，Wiley Interscience(1978)；S Warren的“Organic Synthesis - The Disconnection Approach”，Wiley Interscience(1982)；RK Mackie和DM Smith的“Guidebook to Organic Synthesis”，Longman(1982)；TW Greene和PGM Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，Inc.(1999)；以及PJ，Kocienski的“Protecting Groups”，Georg Thieme Verlag(1994)；和所述标准材料的任意更新版本。
本发明也包括用于制备本文定义的式(I)化合物或衍生物的这些方法中的任意一种或多种，以及其中使用的任意新颖的中间体。
在下面的一般方法中，取代基与以前关于本文定义的式(I)化合物或衍生物的定义相同，除非另有说明。
方案1
通过在有合适的碱(诸如吡啶或三乙胺)存在下的原位酰基化，可以从式(III)和式(II)的化合物制备式(Ia)的化合物(步骤(ii))。典型的条件包括使用1-2摩尔当量的式(II)化合物、1-5摩尔当量的吡啶，在有机溶剂中，在-20至80℃的温度进行。优选的条件包括1.2摩尔当量的式(II)化合物和2摩尔当量的三乙胺，在2-甲基四氢呋喃中，在环境温度进行。
通过与合适的试剂(诸如亚硫酰氯或草酰氯)的酰基氯形成，可以从式(IV)化合物制备式(III)化合物(步骤(i))。典型的条件包括过量的亚硫酰氯在20至80℃的温度进行。优选的条件包括过量的亚硫酰氯在80℃的温度进行。
或者，通过在有合适的偶联剂(诸如1-丙烷膦酸环酐、1-羟基苯并三唑水合物、1，1’-羰基二咪唑或O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲(uronium)六氟磷酸盐)和合适的碱(诸如三乙胺或吡啶)存在下在有机溶剂中的酰胺偶联，可以从式(IV)和式(II)的化合物制备式(Ia)的化合物(步骤(iii))。典型的条件包括使用1-3摩尔当量的式(II)化合物、1-3摩尔当量的O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐和1-5摩尔当量的吡啶，在2-甲基四氢呋喃中，在0℃至80℃的温度进行。优选的条件包括1.3摩尔当量的式(II)化合物、2摩尔当量的O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐和3摩尔当量的吡啶，在2-甲基四氢呋喃中，在80℃的温度进行。
方案2
通过在有合适的碱(诸如正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂)存在下与二氧化碳的羧基化，可以从式(VI)化合物制备式(IV)化合物(步骤(v))。典型的条件包括使用过量的二氧化碳，在有1-3摩尔当量的正丁基锂存在下，在有机溶剂中，在-100至20℃的温度进行。优选的条件包括使用过量的二氧化碳，在有1.5摩尔当量的正丁基锂存在下，在四氢呋喃中，在-78℃的温度进行。
或者，通过用合适的碱(诸如氢氧化钠或氢氧化锂)水解，可以从式(V)化合物制备式(IV)化合物(其中RE是合适的酯形成(ester-forming)基团，例如C1-10烷基；任选地被1-3个取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自C1-6烷基、卤素和硝基；或在苯基环中任选地被1-3个取代基取代的苯甲基，每个取代基独立地选自C1-6烷基、卤素和硝基)(步骤(viii))。典型的条件包括使用1-5摩尔当量的氢氧化钠，在合适的质子溶剂和水中，在20至100℃的温度进行。优选的条件包括1.5摩尔当量的氢氧化钠，在水/甲醇混合物中，在100℃的温度进行。
使用合适的醇作为溶剂，在有合适的催化剂和碱存在下，通过一氧化碳源的羰基化，可以从式(VI)化合物制备式(V)化合物(步骤(vii))。典型的条件包括使用0.01至0.20摩尔当量的[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)氯化物和1-5摩尔当量的三乙胺，在甲醇中，用一氧化碳充压15至300psi(103至2070kPa)，在20至150℃的温度。优选的条件包括使用0.05摩尔当量的[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)氯化物和2摩尔当量的三乙胺，在甲醇中，用一氧化碳充压100psi(690kPa)，在100℃的温度进行。
通过在有合适的酸(诸如醋酸或浓硫酸)存在下，在有合适的碘化物源(诸如碘化钾、碘化铜或二碘甲烷)存在下，与合适的试剂(诸如亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异戊酯或亚硝酸钠)的桑德迈尔反应，可以从式(VII)化合物制备式(VI)化合物。典型的条件包括使用1-5摩尔当量的亚硝酸叔丁酯，在有1-10摩尔当量的醋酸和1-5摩尔当量的碘化钾存在下，在合适的溶剂中，在-40至80℃的温度进行。优选的条件包括2.5摩尔当量的亚硝酸叔丁酯，在有3摩尔当量的醋酸和2.5摩尔当量的碘化钾存在下，在乙腈和水中，在环境温度进行。
Figure BDA0000050831480000521
方案3
(其中X是合适的离去基团，诸如氯、碘、溴、甲磺酰基氧或甲苯磺酰基)。
在合适的有机溶剂中，在有合适的碱(诸如三乙胺或二异丙基乙胺)和酸(诸如醋酸)存在下，使用或不使用催化量的强酸(诸如三氟醋酸)，通过吡唑环形成，可以从式(VIII)和式(IX)的化合物制备式(VII)的化合物(步骤(ix))。典型的条件包括使用1-10摩尔当量的式(VIII)化合物、1-20摩尔当量的二异丙基乙胺、6-60摩尔当量的醋酸，在乙醇中，在0℃至78℃的温度进行。优选的条件包括1.1摩尔当量的式(VIII)化合物、2摩尔当量的二异丙基乙胺和6摩尔当量的醋酸，在乙醇中，在60℃进行。
或者，通过在合适的有机溶剂中，在有合适的肼试剂(诸如水合肼或甲基肼)存在下，通过去保护，可以从式(X)化合物制备式(VII)化合物(步骤(xiii))。典型的条件包括使用1-5摩尔当量的甲基肼，在四氢呋喃中，在-20℃至67℃的温度进行。优选的条件包括1摩尔当量的甲基肼，在四氢呋喃中，在环境温度进行。
在合适的有机溶剂中，在有合适的碱(诸如碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾或氢化钠)存在下，通过烷基化，可以从式(XI)和式(XII)化合物制备式(X)化合物(步骤(xii))。典型的条件包括使用1-3摩尔当量的式(XI)化合物和1-5摩尔当量的碳酸钾，在乙腈中，在0至82℃进行。优选的条件包括1.1摩尔当量的式(XI)化合物和3摩尔当量的碳酸钾，在乙腈中，在80℃进行。
在合适的有机溶剂中，使用邻苯二甲酸酐，通过保护，可以从式(XIII)化合物制备式(XII)化合物(步骤(xi))。典型的条件包括使用1-3摩尔当量的邻苯二甲酸酐，在1，4-二
Figure BDA0000050831480000531
烷中，在-20℃至100℃进行。优选的条件包括1.14摩尔当量的邻苯二甲酸酐，在1，4-二
Figure BDA0000050831480000532
烷中，在环境温度进行。
在有机溶剂中，在有酸催化剂(诸如醋酸或三氟醋酸)存在下，通过吡唑形成，可以从式(IX)和肼化合物制备式(XIII)化合物(步骤(x))。典型的条件包括使用1-3摩尔当量的水合肼和0.01-0.2摩尔当量的三氟醋酸，在乙醇中，在-20℃至78℃进行。优选的条件包括使用1.1摩尔当量的水合肼和10％三氟醋酸，在乙醇中，在环境温度。
Figure BDA0000050831480000533
方案4
(其中Y是合适的卤化物或三氟甲基磺酸酯，且R5A是合适的酯形成基团，例如C1-10烷基；任选地被1-3个取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自C1-6烷基、卤素和硝基；或在苯基环中任选地被1-3个取代基取代的苯甲基，每个取代基独立地选自C1-6烷基、卤素和硝基)。
式(XVI)和(XVIII)的化合物是已知的化合物。
在有机溶剂中，在有碱(诸如二异丙氨基锂、叔丁醇钾或氢化钠)存在下，通过α-氰基-酮形成，可以从式(XIV)和(XV)化合物制备式(IX)化合物(步骤(xv))。典型的条件包括使用1-3摩尔当量的式(XIV)化合物和1-3摩尔当量的二异丙氨基锂，在四氢呋喃中，在-100℃至25℃进行。优选的条件包括1摩尔当量的式(XIV)化合物和1.5摩尔当量的二异丙氨基锂，在四氢呋喃，在-78℃进行。
式(XV)化合物是已知的化合物，且可以在合适的有机溶剂中，在有合适的钯催化剂存在下，用合适的氰化物源(诸如氰化锌)氰化，从式(XVI)化合物制备(步骤(xiv))。典型的条件包括使用0.5-2摩尔当量的氰化锌、0.01-0.2摩尔当量的三-(二亚苄基丙酮)合二钯和0.02-0.3摩尔当量的1，1’二(二苯基膦基)二茂铁，在二甲基甲酰胺中，在25℃至153℃进行。优选的条件包括0.6摩尔当量的氰化锌、0.1摩尔当量的三-(二亚苄基丙酮)合二钯和0.2摩尔当量的1，1’二(二苯基膦基)二茂铁，在二甲基甲酰胺中，在153℃进行。
或者，使用合适的醇作为溶剂，在有合适的催化剂和碱存在下，通过一氧化碳源的羰基化，可以从式(XVII)化合物制备式(XV)化合物(步骤(xvii))。典型的条件包括使用0.01-0.20摩尔当量的[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)氯化物和1-5当量的三乙胺，在甲醇中，用一氧化碳充压至15-300psi(103至2070kPa)，在20-150℃的温度进行。优选的条件包括0.05摩尔当量的[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)氯化物和2摩尔当量的三乙胺，在甲醇中，用一氧化碳充压至100psi(690kPa)，在100℃的温度进行。
在有合适的碱(诸如三乙胺或吡啶)存在下，通过合适的试剂(诸如三氟甲烷磺酸酐)的三氟化(triflation)，可以从式(XVIII)化合物制备式(XVII)化合物(步骤(xvi))。典型的条件包括使用1-2摩尔当量的三氟甲烷磺酸酐和1-5摩尔当量的碱，在有机溶剂中，在-78℃至0℃的温度进行。优选的条件包括1.2摩尔当量的三氟甲烷磺酸酐和2摩尔当量的三乙胺，在二氯甲烷中，在-15℃进行。
Figure BDA0000050831480000551
方案5
在合适的有机溶剂中，在有合适的钯催化剂存在下，用合适的氰化物源(诸如氰化锌)氰化，可以从式(XIX)化合物制备式(XX)化合物(步骤(xix))。典型的条件包括使用0.5-2摩尔当量的氰化锌、0.01-0.2摩尔当量的三-(二亚苄基丙酮)合二钯和0.02-0.3摩尔当量的1，1’二(二苯基膦基)二茂铁，在二甲基甲酰胺中，在25℃至153℃的温度进行。优选的条件包括0.6摩尔当量的氰化锌、0.1摩尔当量的三-(二亚苄基丙酮)合二钯和0.2摩尔当量的1，1’二(二苯基膦基)二茂铁，在二甲基甲酰胺中，在153℃进行。
通过用合适的试剂(诸如N-碘代琥珀酰亚胺)卤化，可以从式(VIIa)化合物制备式(XIX)化合物(步骤(xviii))。典型的条件包括使用1-2个摩尔当量的N-碘代琥珀酰亚胺，在有机溶剂中，在20至100℃的温度进行。优选的条件包括1.2摩尔当量的N-碘代琥珀酰亚胺，在乙腈中，在82℃进行。
或者，当X是氯化物时，在有
Figure BDA0000050831480000552
(商标)(过氧单硫酸钾)存在下，通过用合适的试剂(诸如氯化钾)卤化，可以从式(VIIa)化合物制备式(XIX)化合物。典型的条件包括使用1-2个摩尔当量的氯化钾和1-2个摩尔当量的在有机溶剂中，在0至80℃的温度进行。优选的条件包括1.1摩尔当量的氯化钾和1.1摩尔当量的
Figure BDA0000050831480000561
在乙腈中，在20℃进行。
下面的制备和实施例解释了本发明，但是不以任何方式限制本发明。所有原料都可商业地得到，或描述在文献中。所有温度都是按照℃。使用Merck硅胶60(9385)进行快速柱色谱法。在Merck硅胶60平板(5729)上进行薄层色谱法(TLC)。“Rf”表示化合物移动的距离除以溶剂从TLC板前缘移动的距离。使用Gallenkamp MPD350仪器测定熔点，且未校正。使用Varian-Unity Inova 400 MHznMR波谱仪或Varian Mercury 400 MHznMR波谱仪，进行NMR。使用Finnigan Navigator单个四极杆电喷雾质谱仪或Finnigan aQa APCI质谱仪，进行质谱法。
当指出“以关于以前的制备或实施例所述的方式制备化合物”时，技术人员会明白，可以为每个具体反应调整反应时间、试剂的当量数和反应温度，且可能仍然需要或希望采用不同的后处理或纯化条件。
具体实施方式
下面的非限制性实施例例证了本发明，其中使用下面的缩写和定义：
Figure BDA0000050831480000562
Figure BDA0000050831480000571
在已经通过LCMS分析化合物的单峰的情况下，使用了6种方法。下面解释它们。
系统1-6分钟碱运行：
A：0.1％氢氧化铵水溶液
B：0.1％氢氧化铵乙腈溶液
柱：C18相Fortis 50 x 4.6mm，具有5微米粒度
梯度：95-5％ A经3min，1min保留，1mL/min
紫外线：210nM-450nM DAD
温度：50℃
系统2-2分钟酸运行：
A：0.1％甲酸水溶液
B：0.1％甲酸乙腈溶液
柱：C18相Fortis Pace 20 x 2.1mm，具有3微米粒度
梯度：70-2％ A经1.8min，0.2min保留，1.8mL/min
紫外线：210nM-450nM DAD
温度：75℃
系统3-质谱法：
ESCI：MS
溶剂20mM氨水1分钟运行
系统4-6分钟酸运行：
A：0.1％甲酸水溶液
B：0.1％甲酸乙腈溶液
柱：C18相Phenomenex Luna 50 x 4.6mm，具有5微米粒度
梯度：95-5％ A经3min，1min保留，1mL/min
紫外线：210nM-450nM DAD
温度：50℃
系统5-5分钟酸运行：
A 0.0375％ TFA水溶液
B 0.01875％ TFA乙腈溶液
柱Ymc ODS-AQ 50mm x 2mm，具有5微米粒度
梯度：90-10％ A经4.7min，1min保留，0.8mL/min
温度：50℃
系统6-5分钟酸运行：
A 0.0375％ TFA水溶液
B 0.01875％ TFA乙腈溶液
柱Ymc ODS-AQ 50mm x 2mm，具有5微米粒度
梯度：99-0％ A经4.7min，1min保留，0.8mL/min
温度：50℃
质谱仪型号：Agilent 1956A
电离模式：API-ES
极性：阳性
在已经通过高效液相色谱法纯化化合物的单峰时，除非另有说明，使用2种方法之一，它们显示如下。
Figure BDA0000050831480000591
实施例1：3-(4-氰基-苯基)-4-环丙基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000592
将亚硫酰氯(20mL)加入在制备5中所述的化合物(2.50g，8.47mmol)。将该混合物回流16小时。然后在减压下蒸发，并与甲苯(3 x 50mL)一起共沸，得到胶质(gum)。将2-甲基四氢呋喃(20mL)加入粗混合物，继之以三乙胺(2.36mL，17mmol)和1-氨基-2-甲基-丙-2-醇(propan-2-ol)(907mg，10.2mmol)。然后将该混合物在室温搅拌2小时，该时间后，将它在饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)上淬灭，并用醋酸乙酯(2 x 20mL)萃取。用10％ w/v枸橼酸水溶液(20mL)洗涤合并的有机层，并在减压下蒸发，得到胶质。与二乙醚一起研磨该胶质，得到标题化合物，为白色固体(2.32g，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.40(m，2H)，1.00(m，2H)，1.35(s 6H)，1.55(d，6H)，1.80(m，1H)，3.50(d，2H)，5.40(m，1H)，7.00(m，1H)，7.65(d，2H)，7.80(d，1H)。LCMS Rt＝3.02分钟APCI MS m/z 367[MH]+。
实施例1A：3-(4-氰基-苯基)-4-环丙基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000601
将亚硫酰氯(16.6mL，203mmol)加入在制备72中所述的化合物(60g，203mmol)在乙酸异丙酯(600mL)中的溶液。将该混合物在70℃搅拌3.5小时，然后冷却至室温。然后将三乙胺(62.3mL，447mmol)缓慢地加入该混合物，随后在20分钟内加入1-氨基-2-甲基-丙-2-醇(21.7mg，244mmol)在乙酸异丙酯(200mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌5分钟。然后用饱和碳酸氢钠水溶液(600mL)、水(500mL)稀释，并用醋酸乙酯(1700mL)萃取。用氢氧化钾水溶液(1.0M，3x200mL)洗涤有机层，经硫酸镁干燥，并在减压下蒸发，得到褐色固体。从乙腈∶水(9∶1，660mL)重结晶该固体，得到固体，将其滤出，用水(70mL)冲洗，并干燥，得到标题化合物，为白色固体(42g，56％)(2.32g，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.40(m，2H)，1.00(m，2H)，1.35(s6H)，1.55(d，6H)，1.80(m，1H)，3.50(d，2H)，5.40(m，1H)，7.00(m，1H)，7.65(d，2H)，7.80(d，1H)。LCMS Rt＝3.02分钟APCI MS m/z 367[MH]+。
实施例2：3-(4-氰基-苯基)-4-环丙基-N-[(2S)-2-羟丙基]-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000611
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇，并使用柱色谱法纯化，用在戊烷中50％醋酸乙酯洗脱，将标题化合物制备为固体(67mg，14％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.40(m，2H)，1.00(m，2H)，1.35(d，3H)，1.55(d，6H)，1.80(m，1H)，3.30(m，1H)，3.75(m，1H)，4.05(m，1H)，5.35(m，1H)，6.95(m，1H)，7.65(d，2H)，7.95(d，2H)。ESCI MS m/z 353[MH]+。
实施例3：3-(4-氰基-苯基)-4-环丙基-N-[(2R)-2-羟丙基]-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000612
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用(R)-(+)-1-氨基-2-丙醇，并使用柱色谱法纯化，用在戊烷中50％醋酸乙酯洗脱，将标题化合物制备为固体(79mg，17％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.40(m，2H)，1.00(m，2H)，1.35(d，3H)，1.55(d，6H)，1.80(m，1H)，3.30(m，1H)，3.75(m，1H)，4.05(m，1H)，5.35(m，1H)，6.95(m，1H)，7.65(d，2H)，7.95(d，2H)。APCI MS m/z 353[MH]+。
实施例4：3-(4-氰基-苯基)-4-环丙基-N，1-二异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000621
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用异丙胺，将标题化合物制备为固体(186mg，41％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.40(m，2H)，1.00(m，2H)，1.30(d，6H)，1.50(d，6H)，1.80(m，1H)，4.30(m，1H)，5.30(m，1H)，6.25(m，1H)，7.65(d，2H)，7.95(d，2H)。APCI MS m/z337[MH]+。
实施例5：(3R)-3-({[3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基]羰基}氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000050831480000622
将O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(642mg，1.69mmol)加入在制备5中所述的化合物(250mg，0.85mmol)在2-甲基四氢呋喃(5mL)中的溶液，继之以吡啶(0.21mL，2.54mmol)和(R)-(+)-N-Boc-3-氨基吡咯烷(0.19mL，1.10mmol)。将该混合物回流搅拌1小时，然后在室温静置16小时。在减压下蒸发混合物，得到胶质。在饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和二氯甲烷(5mL)之间分配该粗残余物。用10％w/v枸橼酸水溶液(10mL)洗涤有机层，并在减压下蒸发，得到固体(321mg，82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.45(m，2H)，1.00(m，2H)，1.45(s，9H)，1.50(d，6H)，1.80(m，1H)，2.05-2.40(m，2H)，3.40-3.80(m，4H)，4.65(m，1H)，5.35(m，1H)，6.70(d，1H)，7.70(d，2H)，7.90(m，2H)。APCI MS m/z 464[MH]+。
实施例6：(3S)-3-({[3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基]羰基}氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000050831480000631
使用与关于实施例5所述类似的操作，但是使用(S)-(+)-N-Boc-3-氨基吡咯烷，将标题化合物制备为固体(343mg，88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.45(m，2H)，1.00(m，2H)，1.45(s，9H)，1.50(d，6H)，1.80(m，1H)，2.05-2.40(m，2H)，3.40-3.80(m，4H)，4.65(m，1H)，5.35(m，1H)，6.70(d，1H)，7.70(d，2H)，7.90(m，2H)。APCI MS m/z 464[MH]+。
实施例7：3-({[3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基]羰基}氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000050831480000632
使用与关于实施例5所述类似的操作，但是使用3-氨基-1-N-boc-氮杂环丁烷，将标题化合物制备为固体(224mg，59％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.45(m，2H)，1.05(m，2H)，1.45(s，9H)，1.50(d，6H)，1.85(m，1H)，3.85(m，2H)，4.40(m，2H)，4.85(m，1H)，5.35(m，1H)，7.00(d，1H)，7.70(d，2H)，7.90(m，2H)。APCI MS m/z 450[MH]+。
实施例8：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺盐酸化物
使用与关于制备19所述类似的操作，但是使用在实施例5中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(205mg，77％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.30(m，2H)，0.95(m，2H)，1.45(d，6H)，1.95(m，1H)，2.20(m，1H)，2.45(m，1H)，3.30(m，1H)，3.35(m，1H)，3.55(m，1H)，3.70(m，1H)，4.60(m，1H)，4.85(m，1H)，7.80(d，2H)，8.05(d，2H)。APCI MS m/z 364[MH]+。
实施例9：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺盐酸化物
Figure BDA0000050831480000641
使用与关于制备19所述类似的操作，但是使用在实施例6中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(156mg，58％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.30(m，2H)，0.95(m，2H)，1.45(d，6H)，1.95(m，1H)，2.20(m，1H)，2.45(m，1H)，3.30(m，1H)，3.35(m，1H)，3.55(m，1H)，3.70(m，1H)，4.60(m，1H)，4.85(m，1H)，7.80(d，2H)，8.05(d，2H)。APCI MS m/z 364[MH]+。
实施例10：N-氮杂环丁烷-3-基-3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000642
使用与关于制备19所述类似的操作，但是使用在实施例7中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(134mg，52％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.30(m，2H)，0.95(m，2H)，1.45(d，6H)，2.00(m，1H)，3.30m，1H)，4.40(m，4H)，4.90(m，1H)，7.80(d，2H)，8.05(d，2H)。APCI MS m/z 350[MH]+。
实施例11：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-[(3R)-1-异丁酰基吡咯烷-3-基]-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000651
将异丁酰氯(18μL，0.17mmol)加入在实施例8中所述的化合物(46mg，0.12mmol)和三乙胺(48μL，0.35mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌2小时，该时间后，用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)和10％ w/v枸橼酸水溶液(5mL)洗涤，然后在减压下蒸发，得到固体(40mg，80％)。LCMS Rt＝1.49分钟ESCI MS m/z 434[MH]+。
实施例12：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[(3S)-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000652
使用与关于实施例11所述类似的操作，但是使用丙酰氯，将标题化合物制备为固体(26mg，54％)。LCMS Rt＝1.43分钟ESCI MS m/z420[MH]+。
实施例13：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[(3R)-1-(甲磺酰基)吡咯啉-3-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000653
使用与关于实施例11所述类似的操作，但是使用甲磺酰氯，将标题化合物制备为固体(34mg，67％)。LCMS Rt＝1.49分钟ESCI MS m/z442[MH]+。
实施例14：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-[(3S)-1-异丁酰基吡咯烷-3-基]-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
使用与关于实施例11所述类似的操作，但是使用在实施例9中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(32mg，84％)。LCMS Rt＝1.49分钟ESCI MS m/z 434[MH]+。
实施例15：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[(3S)-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000662
使用与关于实施例11所述类似的操作，但是使用在实施例9中所述的化合物和丙酰氯，将标题化合物制备为固体(24mg，65％)。LCMS Rt＝1.43分钟ESCI MS m/z 420[MH]+。
实施例16：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-(1-异丁酰基氮杂环丁烷-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000663
使用与关于实施例11所述类似的操作，但是使用在实施例10中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(21mg，64％)。LCMS Rt＝1.49分钟ESCI MS m/z 420[MH]+。
实施例17：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000671
使用与关于实施例11所述类似的操作，但是使用在实施例10中所述的化合物和丙酰氯，将标题化合物制备为固体(24mg，76％)。LCMS Rt＝1.42分钟ESCI MS m/z 406[MH]+。
实施例18：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[1-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000672
使用与关于实施例11所述类似的操作，但是使用在实施例10中所述的化合物和甲磺酰氯，将标题化合物制备为固体(15mg，45％)。LCMS Rt＝1.50分钟ESCI MS m/z 428[MH]+。
实施例19：N-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000673
使用与关于实施例11所述类似的操作，但是使用在实施例10中所述的化合物和乙酰氯，将标题化合物制备为固体(28mg，92％)。LCMS Rt＝1.35分钟ESCI MS m/z 392[MH]+。
实施例20：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000681
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用N-丙胺，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝3.65分钟ESCI MS m/z 337[MH]+。
实施例21：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000682
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用3-甲氧基丙胺，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝2.50分钟ESCI MS m/z 367[MH]+。
实施例22：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000683
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用3，3，3-三氟丙基胺盐酸化物，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝3.88分钟ESCI MS m/z 391[MH]+。
实施例23：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(嘧啶-4-基甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000691
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用4-(氨基甲基)-嘧啶盐酸化物，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝3.29分钟ESCI MS m/z 387[MH]+。
实施例24：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[(3S)-2-氧代四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000692
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用(S)-(-)-α-氨基-γ-丁内酯(butyrloactone)氢溴化物，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝3.23分钟ESCI MS m/z 379[MH]+。
实施例25：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000693
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用H-Gly-NHMe盐酸化物，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝3.07分钟ESCI MS m/z 366[MH]+。
实施例26：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000701
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用N-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝3.20分钟ESCI MS m/z 420[MH]+。
实施例27：N-{[3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基羰基}-2-甲基-丙氨酸甲酯
Figure BDA0000050831480000702
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用α-氨基异丁酸甲酯盐酸化物，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝3.66分钟ESCI MS m/z 395[MH]+。
实施例28：N-(2-氨基乙基)-3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000703
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用乙二胺，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝2.30分钟ESCI MS m/z 338[MH]+。
实施例29：N-(2-氨基-2-甲基丙基)-3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000711
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用1，2-二氨基-2-甲基丙烷，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝2.33分钟ESCI MS m/z 366[MH]+。
实施例30：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000712
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用C-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲胺，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝1.43分钟ESCI MS m/z 389[MH]+。
实施例31：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-[(1R，3S)-3-羟基环戊基]-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000713
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用(1S，3R)-3-氨基-环戊醇，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝1.43分钟ESCI MS m/z 379[MH]+。
实施例32：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-(顺式-3-羟基环丁基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用在制备65中所述的化合物，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝1.37分钟ESCI MS m/z 365[MH]+。
实施例33：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[(1S)-1-甲基丙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000722
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用(+)-2-氨基丁烷，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝2.38分钟ESCI MS m/z 351[MH]+。
实施例34：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-(2，2-二甲基丙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000723
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用新戊胺，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝3.54分钟ESCI MS m/z 365[MH]+。
实施例35：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[(1R)-1-甲基丙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000731
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用(R)-(-)-2-氨基丁烷，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝2.38分钟ESCI MS m/z 351[MH]+。
实施例36：(+/-)-3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000732
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用(+/-)-四氢糠胺，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝3.18分钟ESCI MS m/z 379[MH]+。
实施例37：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-[(6S)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-6-基]-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000733
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用在制备68中所述的化合物，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝2.29分钟ESCI MS m/z 401[MH]+。
实施例38：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-[(6R)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-6-基]-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000741
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用在制备67中所述的化合物，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝2.30分钟ESCI MS m/z 401[MH]+。
实施例39：(+/-)-3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000742
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用(+/-)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙胺，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝3.01分钟ESCI MS m/z 403[MH]+。
实施例40：(+/-)-3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000743
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用(+/-)-四氢-吡喃-3-基胺，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝3.10分钟ESCI MS m/z 379[MH]+。
实施例41：(+/-)-3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000751
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用5-氨基-1-甲基-哌啶-2-酮(根据J.Antibiot.Ser.A.17，1964，172.制备)，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝2.80分钟ESCI MS m/z 406[MH]+。
实施例42：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-[2-(乙氨基)-2-氧代乙基]-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000752
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用2-氨基-N-乙基-乙酰胺，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝2.89分钟ESCI MS m/z 380[MH]+。
实施例43：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000753
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用四氢-吡喃-4-基胺，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝3.00分钟ESCI MS m/z 379[MH]+。
实施例44：(+/-)-3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[1-甲基-2-(1H-吡唑-1-基)乙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000761
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用(+/-)-1-甲基-2-吡唑-1-基-乙胺，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝3.09分钟ESCI MS m/z 403[MH]+。
实施例45：(+/-)-3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[(3R)-5-氧代吡咯烷-3-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000762
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用(+/-)-4-氨基-吡咯烷-2-酮，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝2.67分钟ESCI MS m/z 378[MH]+。
实施例46：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000763
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用甲胺盐酸化物，制备标题化合物，为白色固体(44mg，85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.40(m，2H)，0.95(m，2H)，1.50(d，6H)，1.75(m，1H)，3.05(d，3H)，5.30(m，1H)，6.45(m，1H)，7.65(d，2H)，7.95(d，2H)。LCMS Rt＝2.91分钟ESCI MS m/z 309[MH]+。
实施例47：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-乙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000771
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用乙胺盐酸化物，分离标题化合物，为白色固体(14mg，26％)。LCMS Rt＝3.04分钟ESCI MS m/z 323[MH]+。
实施例48：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用2，2，2-三氟乙胺，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝3.31分钟ESCI MS m/z 377[MH]+。
实施例49：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-(环丙基甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000773
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用环丙基甲胺，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝3.30分钟ESCI MS m/z 349[MH]+。
实施例50：3-(4-氰基苯基)-N-环丁基-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000781
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用环丁基胺，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝3.27分钟ESCI MS m/z 349[MH]+。
实施例51：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-(环丙基甲基)-1-异丙基-N-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用环丙基甲基-甲基-胺(根据J.Heterocyclic Chem.，20，1031(1983)制备)，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝3.38分钟ESCI MS m/z 363[MH]+。
实施例52：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000783
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用(+/-)-四氢呋喃-3-基胺盐酸化物，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝2.93分钟ESCI MS m/z 365[MH]+。
实施例53：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000791
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用(R)-(-)-四氢糠胺，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝3.12分钟ESCI MS m/z 379[MH]+。
实施例54：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-(2-环丙基乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000792
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用2-环丙基-乙胺盐酸化物(根据Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters14(2004)3147-3149制备)，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝3.36分钟ESCI MS m/z 363[MH]+。
实施例55：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000793
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用(S)-(-)-四氢糠胺，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝3.12分钟ESCI MS m/z 379[MH]+。
实施例56：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000801
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用2-氨基-2-甲基-1-丙醇，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝3.02分钟ESCI MS m/z 367[MH]+。
实施例57：(+/-)-3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-(1，1-二氧代四氢-3-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000802
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用四氢-3-噻吩胺1，1-二氧化物，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝2.90分钟ESCI MS m/z 413[MH]+。
实施例58：3-(4-氰基苯基)-N，4-二环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将二异丙基乙胺(13.80mL，39.5mmol)和环丙胺(2.77mL，39.5mmol)加入在制备5中所述的化合物(2.92g，9.89mmol)在2-甲基四氢呋喃(115mL)中的溶液。将该混合物加热至70℃，并加入1-丙烷膦酸环酐(在二氯乙烷中的50重量％溶液)(17.30mL，59.3mmol)。将该混合物在70℃加热16小时，然后用醋酸乙酯(200mL)稀释。用饱和碳酸钠(100mL)、10％w/v枸橼酸水溶液(100mL)和碳酸钠(100mL)洗涤。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到油。通过柱色谱法纯化粗残余物，用在庚烷中的50％醋酸乙酯洗脱，得到固体。用2-丙醇重结晶该固体，得到标题化合物，为白色固体(2.46g，74％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.40(m，2H)，0.65(m，2H)，0.95(m，4H)，1.50(d，6H)，1.75(m，1H)，2.95(m，1H)，5.35(m，1H)，6.60(m，1H)，7.65(d，2H)，7.90(d，2H)。ESCI MS m/z 335[MH]+。
实施例59：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000811
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用2-甲氧基乙胺，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝3.05分钟ESCI MS m/z 353[MH]+。
实施例60：N-叔丁基-3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000812
使用与关于实施例1所述类似的操作制备，但是使用叔丁基胺，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝3.40分钟ESCI MS m/z 351[MH]+。
实施例61：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(2-氧代丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000813
将三乙胺(0.16mL，1.22mmol)加入在实施例2或实施例3中所述的化合物或其混合物(215mg，0.61mmol)在二甲基亚砜(10mL)中的溶液中，然后加入三氧化硫吡啶复合物(0.19g，1.22mmol)在二甲基亚砜(5mL)中的溶液。将该混合物在室温搅拌16小时，然后在水(50mL)和醋酸乙酯(50mL，20mL)之间分配。用盐水(30mL)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到油。通过柱色谱法纯化该粗残余物，用在庚烷中的50％醋酸乙酯洗脱，得到固体(0.085g，40％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.00(m，2H)，0.65(m，2H)，1.15(d，6H)，1.55(m，1H)，1.90(s，3H)，4.05(d，2H)，5.00(m，1H)，7.05(m，1H)，7.30(d，1H)，7.55(d，1H)。ESCI MS m/z 351[MH]+。
实施例62：3-(4-氰基-3-甲基苯基)-N-(环丙基甲基)-1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000821
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备11中所述的化合物和环丙基甲胺，将标题化合物制备为固体(0.21g，64％)。LCMS Rt＝2.49分钟ESCI MS m/z 335[MH]-。
实施例63：3-(4-氰基-3-甲基苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000822
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备11中所述的化合物和(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇，将标题化合物制备为固体(0.055g，54％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.30(d，3H)，1.50(d，6H)，2.30(s，3H)，2.60(s，3H)，3.30(m，1H)，3.70(m，1H)，4.05(m，1H)，5.05(m，1H)，6.25(m，1H)，7.50(m，1H)，7.60(d，1H)，7.65(d，1H)。LCMS Rt＝1.79分钟ESCI MS m/z 341[MH]+。
实施例64：3-(4-氰基-3-甲基苯基)-N-[(2R)-2-羟丙基]-1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备11中所述的化合物和(R)-(+)-1-氨基-2-丙醇，将标题化合物制备为固体(0.05g，49％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.30(d，3H)，1.50(d，6H)，2.30(s，3H)，2.60(s，3H)，3.30(m，1H)，3.70(m，1H)，4.05(m，1H)，5.05(m，1H)，6.25(m，1H)，7.50(m，1H)，7.60(d，1H)，7.65(d，1H)。LCMS Rt＝1.79分钟ESCI MS m/z 341[MH]+。
实施例65：3-(4-氰基-3-甲基苯基)-N-乙基-1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000832
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备11中所述的化合物和乙胺盐酸化物，将标题化合物制备为固体(0.06g，49％)。LCMS Rt＝2.18分钟ESCI MS m/z 311[MH]+。
实施例66：3-(4-氰基-3-甲基苯基)-N，1-二异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000833
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备11中所述的化合物和异丙胺，将标题化合物制备为固体(0.065g，40％)。LCMSRt＝2.40分钟ESCI MS m/z 325[MH]+。
实施例67：3-(4-氰基-3-甲基苯基)-N-环丙基-1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000841
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备11中所述的化合物和环丙胺，将标题化合物制备为固体(0.12g，49％)。LCMS Rt＝2.18分钟ESCI MS m/z 323[MH]+。
实施例68：3-(4-氰基-3-甲基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000842
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备11中所述的化合物和1-氨基-2-甲基-丙-2-醇盐酸化物，将标题化合物制备为固体(0.063g，56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.30(s，6H)，1.50(d，6H)，2.30(s，3H)，2.60(s，3H)，3.50(d，2H)，5.10(m，1H)，6.25(m，1H)，7.50(m，1H)，7.60(d，1H)，7.65(d，1H)。LCMS Rt＝1.93分钟ESCI MS m/z 355[MH]+。
实施例69：3-(4-氰基苯基)-1-环丁基-N-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备16中所述的化合物和环丙基甲胺，将标题化合物制备为固体(0.034g，11％)。LCMS Rt＝2.45分钟ESCI MS m/z 335[MH]+。
实施例70：3-(4-氰基苯基)-1-环丁基-N，4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000851
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备16中所述的化合物和甲胺盐酸化物，将标题化合物制备为固体(0.033g，46％)。LCMS Rt＝1.93分钟ESCI MS m/z 295[MH]+。
实施例71：3-(4-氰基苯基)-1-环丁基-N-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000852
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备16中所述的化合物和环丙胺，将标题化合物制备为固体(0.034g，44％)。LCMS Rt＝2.14分钟ESCI MS m/z 321[MH]+。
实施例72：3-(4-氰基苯基)-1-环丁基-N-[(2S)-2-羟丙基]-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000853
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备16中所述的化合物和(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇，将标题化合物制备为固体(0.055g，56％)。LCMS Rt＝1.79分钟ESCI MS m/z 339[MH]+。
实施例73：3-(4-氰基苯基)-1-环丁基-N-[(2R)-2-羟丙基]-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000861
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备16中所述的化合物和(R)-(+)-1-氨基-2-丙醇，将标题化合物制备为固体(0.057g，58％)。LCMS Rt＝1.78分钟ESCI MS m/z 339[MH]+。
实施例74：3-(4-氰基苯基)-1-环丁基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000862
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备16中所述的化合物和1-氨基-2-甲基-丙-2-醇盐酸化物，将标题化合物制备为固体(0.05g，49％)。LCMS Rt＝1.91分钟ESCI MS m/z 353[MH]+。
实施例75：3-(4-氰基苯基)-1-环丁基-4-甲基-N-[2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000863
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备16中所述的化合物和H-Gly-NHMe盐酸化物，将标题化合物制备为固体(0.017g，17％)。LCMS Rt＝1.65分钟ESCI MS m/z 352[MH]+。
实施例76：3-(4-氰基苯基)-N-乙基-4-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000871
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备23中所述的化合物和乙胺盐酸化物，将标题化合物制备为固体(0.084g，68％)。LCMS Rt＝1.72分钟ESCI MS m/z 325[MH]+。
使用Chiralpak AS-H(250 x 20mm内径)，用在庚烷中的20％乙醇洗脱，通过手性制备型高效液相色谱法分离该外消旋混合物，得到：
对映异构体1：LC Rt＝10.45分钟
对映异构体2：LC Rt＝11.98分钟
实施例77：3-(4-氰基苯基)-N-异丙基-4-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备23中所述的化合物和异丙胺，将标题化合物制备为固体(0.12g，70％)。LCMS Rt＝1.87分钟ESCI MS m/z 339[MH]+。
使用Chiralpak AS-H(250 x 20mm内径)，用在庚烷中的10％乙醇洗脱，通过手性制备型高效液相色谱法分离该外消旋混合物，得到：
对映异构体1：LC Rt＝11.00分钟
对映异构体2：LC Rt＝12.36分钟
实施例78：3-(4-氰基苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-4-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000881
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备23中所述的化合物和(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇，将标题化合物制备为固体(0.053g，36％)。LCMS Rt＝1.46分钟ESCI MS m/z 355[MH]+。
使用Chiralpak AD-H(250 x 21.2mm内径)，用在甲醇中的50％乙醇洗脱，通过手性制备型高效液相色谱法分离该非对映异构体混合物，得到：
非对映异构体1：LC Rt＝4.22分钟
非对映异构体2：LC Rt＝5.19分钟
实施例79：3-(4-氰基苯基)-N-[(2R)-2-羟丙基]-4-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备23中所述的化合物和(R)-(+)-1-氨基-2-丙醇，将标题化合物制备为固体(0.052g，36％)。LCMS Rt＝1.46分钟ESCI MS m/z 355[MH]+。
使用Chiralpak AS-H(250 x 20mm内径)，用在庚烷中的10％乙醇洗脱，通过手性制备型高效液相色谱法分离该非对映异构体混合物，得到：
非对映异构体1：LC Rt＝4.40分钟
非对映异构体2：LC Rt＝5.44分钟
实施例80：3-(4-氰基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000891
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备23中所述的化合物和1-氨基-2-甲基-丙-2-醇盐酸化物，将标题化合物制备为固体(0.05g，33％)。LCMS Rt＝1.57分钟ESCI MS m/z 369[MH]+。
使用Chiralpak AS-H(250 x 20mm内径)，用在庚烷中的10％乙醇洗脱，通过手性制备型高效液相色谱法分离该外消旋混合物，得到：
对映异构体1：LC Rt＝3.94分钟
对映异构体2：LC Rt＝4.57分钟
实施例81：3-(4-氰基苯基)-1-环丙基-N，4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000892
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备29中所述的化合物和甲胺盐酸化物，将标题化合物制备为固体(0.048g，35％)。LCMS Rt＝1.57分钟ESCI MS m/z 281[MH]+。
实施例82：3-(4-氰基苯基)-1-环丙基-N-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000893
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备29中所述的化合物和环丙基甲胺，将标题化合物制备为固体(0.096g，61％)。LCMS Rt＝1.98分钟ESCI MS m/z 321[MH]+。
实施例83：3-(4-氰基苯基)-1-环丙基-N-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000901
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备29中所述的化合物和乙胺盐酸化物，将标题化合物制备为固体(0.074g，51％)。LCMS Rt＝1.72分钟ESCI MS m/z 295[MH]+。
实施例84：3-(4-氰基苯基)-N，1-二环丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000902
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备29中所述的化合物和环丙胺，将标题化合物制备为固体(0.081g，54％)。LCMS Rt＝1.72分钟ESCI MS m/z 307[MH]+。
实施例85：3-(4-氰基苯基)-1-环丙基-N-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000903
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备29中所述的化合物和异丙胺，将标题化合物制备为固体(0.06g，40％)。LCMS Rt＝1.91分钟ESCI MS m/z 309[MH]+。
实施例86：3-(4-氰基苯基)-1-环丙基-N-[(2S)-2-羟丙基]-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000911
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备29中所述的化合物和(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇，将标题化合物制备为固体(0.05g，44％)。LCMS Rt＝1.46分钟ESCI MS m/z 325[MH]+。
实施例87：3-(4-氰基苯基)-1-环丙基-N-[(2R)-2-羟丙基]-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000912
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备29中所述的化合物和(R)-(+)-1-氨基-2-丙醇，将标题化合物制备为固体(0.05g，44％)。LCMS Rt＝1.46分钟ESCI MS m/z 325[MH]+。
实施例88：3-(4-氰基苯基)-1-环丙基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000913
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备29中所述的化合物和1-氨基-2-甲基-丙-2-醇盐酸化物，将标题化合物制备为固体(0.05g，42％)。LCMS Rt＝1.51分钟ESCI MS m/z 339[MH]+。
实施例89：4-氰基-3-(4-氰基苯基)-N-乙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000921
使用与关于实施例58所述类似的操作，但是使用在制备36中所述的化合物和乙胺盐酸化物，将标题化合物制备为固体(0.025g，46％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.30(t，3H)，1.55(d，6H)，3.55(q，2H)，5.45(m，1H)，6.45(m，1H)，7.75(d，2H)，8.10(d，2H)。LCMS Rt＝2.13分钟ESCI MS m/z 308[MH]+。
实施例90：3-(4-氰基-3-甲基苯基)-1-异丙基-N，4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000922
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备11中所述的化合物和甲胺在四氢呋喃中的溶液(2M)，将标题化合物制备为固体(0.20g，70％)。LCMS Rt＝1.94分钟ESCI MS m/z 297[MH]+。
实施例91：4-氰基-3-(4-氰基苯基)-N，1-二异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
使用与关于实施例58所述类似的操作，但是使用在制备36中所述的化合物和异丙胺，将标题化合物制备为固体(0.026g，45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.30(d，6H)，1.55(d，6H)，4.30(m，1H)，5.45(m，1H)，6.30(m，1H)，7.75(d，2H)，8.10(d，2H)。LCMS Rt＝2.31分钟ESCI MS m/z 322[MH]+。
实施例92：4-氰基-3-(4-氰基苯基)-1-异丙基-N-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000931
使用与关于实施例58所述类似的操作，但是使用在制备36中所述的化合物和甲胺在四氢呋喃中的溶液(2M)，将标题化合物制备为固体(0.024g，46％)。LCMS Rt＝1.94分钟ESCI MS m/z 294[MH]+。
实施例93：4-氰基-3-(4-氰基苯基)-N-(环丙基甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000932
使用与关于实施例58所述类似的操作，但是使用在制备36中所述的化合物和环丙基甲胺，将标题化合物制备为固体(0.024g，40％)。LCMS Rt＝2.43分钟ESCI MS m/z 334[MH]+。
实施例94：4-氰基-3-(4-氰基苯基)-N-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000933
使用与关于实施例58所述类似的操作，但是使用在制备36中所述的化合物和环丙胺，将标题化合物制备为固体(0.26g，46％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.75(m，2H)，0.95(m，2H)，1.55(d，6H)，2.95(m，1H)，5.45(m，1H)，6.60(m，1H)，7.75(d，2H)，8.10(d，2H)。LCMS Rt＝2.17分钟ESCI MS m/z 320[MH]+。
实施例95：4-苄基-3-(4-氰基苯基)-N，1-二异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000941
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备41中所述的化合物和异丙胺，将标题化合物制备为固体(0.049g，35％)。LCMS Rt＝1.66分钟ESCI MS m/z 387[MH]+。
实施例96：4-苄基-3-(4-氰基苯基)-N-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000942
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备41中所述的化合物和环丙胺，将标题化合物制备为固体(0.026g，19％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.00(m，2H)，0.60(m，2H)，0.95(m，1H)，1.45(d，6H)，2.45(m，1H)，4.00(s，2H)，5.15(m，1H)，5.50(m，1H)，7.05(m，2H)，7.25(m，3H)，7.55(d，2H)，7.60(d，2H)。ESCI MS m/z 385[MH]+。
实施例97：4-苄基-3-(4-氰基苯基)-N-乙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000943
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备41中所述的化合物和乙胺盐酸化物，将标题化合物制备为固体(0.055g，41％)。LCMS Rt＝1.57分钟ESCI MS m/z 373[MH]+。
实施例98：3-(4-氰基苯基)-N-环丙基-4-(3，3-二氟环丁基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
使用与关于实施例5所述类似的操作，但是使用在制备50中所述的化合物和环丙胺，将标题化合物制备为固体(0.031g，62％)。LCMS Rt＝1.56分钟ESCI MS m/z 385[MH]+。
实施例99：3-(4-氰基苯基)-4-(3，3-二氟环丁基)-1-异丙基-N-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000952
使用与关于实施例5所述类似的操作制备，但是使用在制备50中所述的化合物和甲胺盐酸化物，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝3.50分钟ESCI MS m/z 359[MH]+。
实施例100：3-(4-氰基苯基)-4-(3，3-二氟环丁基)-N-乙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000953
使用与关于实施例5所述类似的操作制备，但是使用在制备50中所述的化合物和乙胺盐酸化物，通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt＝3.51分钟ESCI MS m/z 373[MH]+。
实施例101：(+/-)-1-仲丁基-3-(4-氰基苯基)-N-(环丙基甲基)-4-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备59中所述的化合物和环丙基甲胺，将标题化合物制备为固体(0.026g，39％)。LCMS Rt＝2.59分钟ESCI MS m/z 351[MH]+。
实施例102：(+/-)-1-仲丁基-3-(4-氰基苯基)-4-乙基-N-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000962
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备59中所述的化合物和异丙胺，将标题化合物制备为固体(0.027g，42％)。LCMS Rt＝2.49分钟ESCI MS m/z 339[MH]+。
实施例103：(+/-)-1-仲丁基-3-(4-氰基苯基)-N，4-二乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000963
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备59中所述的化合物和乙胺盐酸化物，将标题化合物制备为固体(0.02g，33％)。LCMS Rt＝2.29分钟ESCI MS m/z 325[MH]+。
实施例104：(+/-)-1-仲丁基-3-(4-氰基苯基)-N-环丙基-4-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000971
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备59中所述的化合物和环丙胺，将标题化合物制备为固体(0.024g，38％)。LCMS Rt＝2.29分钟ESCI MS m/z 337[MH]+。
实施例105：(+/-)-1-仲丁基-3-(4-氰基苯基)-4-乙基-N-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备59中所述的化合物和甲胺在四氢呋喃中的溶液(2M)，将标题化合物制备为固体(0.017g，29％)。LCMS Rt＝2.07分钟ESCI MS m/z 311[MH]+。
实施例106：1-仲丁基-3-(4-氰基苯基)-4-乙基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000973
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备59中所述的化合物和1-氨基-2-甲基-丙-2-醇盐酸化物，将标题化合物制备为固体(0.07g，55％)。LCMS Rt＝2.09分钟ESCI MS m/z 369[MH]+。
使用Chiralpak AD-H(250 x 21.2mm内径)，用在庚烷中的10％ 2-丙醇洗脱，通过手性制备型高效液相色谱法分离该外消旋混合物，得到：
对映异构体1 LCMS Rt＝2.24分钟APCI MS m/z 369[MH]+
对映异构体2 LCMS Rt＝2.24分钟APCI MS m/z 369[MH]+
实施例107：1-仲丁基-3-(4-氰基苯基)-4-乙基-N-[(2R)-2-羟丙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000981
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备59中所述的化合物和(R)-(+)-1-氨基-2-丙醇，将标题化合物制备为固体(0.076g，62％)。LCMS Rt＝1.87分钟ESCI MS m/z 355[MH]+。
使用Chiralpak AD-H(250 x 21.2mm内径)，用在庚烷中的10％ 2-丙醇洗脱，通过手性制备型高效液相色谱法分离该非对映异构体混合物，得到：
非对映异构体1 LCMS Rt＝1.87分钟APCI MS m/z 355[MH]+
非对映异构体2 LCMS Rt＝1.87分钟APCI MS m/z 355[MH]+
实施例108：1-仲丁基-3-(4-氰基苯基)-4-乙基-N-[(2S)-2-羟丙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000982
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备59中所述的化合物和(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇，将标题化合物制备为固体(0.075g，61％)。LCMS Rt＝1.87分钟ESCI MS m/z 355[MH]+。
实施例109：1-仲丁基-3-(4-氰基苯基)-4-乙基-N-[2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000991
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备59中所述的化合物和H-Gly-NHMe盐酸化物，将标题化合物制备为固体(0.06g，47％)。LCMS Rt＝1.77分钟ESCI MS m/z 368[MH]+。
使用Chiralpak AD-H(250 x 20mm内径)，用在庚烷中的10％ 2-丙醇洗脱，通过手性制备型高效液相色谱法分离该外消旋混合物，得到：
对映异构体1LCMS Rt＝1.76分钟APCI MS m/z 368[MH]+
对映异构体2LCMS Rt＝1.76分钟APCI MS m/z 368[MH]+
实施例110：3-(4-氰基苯基)-N-(环丙基甲基)-4-乙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000992
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备55中所述的化合物和环丙基甲胺，将标题化合物制备为固体(0.088g，44％)。LCMS Rt＝2.40分钟ESCI MS m/z 337[MH]+。
实施例111：3-(4-氰基苯基)-N-环丙基-4-乙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480000993
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备55中所述的化合物和环丙胺，将标题化合物制备为固体(0.11g，58％)。LCMS Rt＝2.10分钟ESCI MS m/z 323[MH]+。
实施例112：3-(4-氰基苯基)-4-乙基-1-异丙基-N-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480001001
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备55中所述的化合物和甲胺在四氢呋喃中的溶液(2M)，将标题化合物制备为固体(0.103g，58％)。LCMS Rt＝1.99分钟ESCI MS m/z 297[MH]+。
实施例113：3-(4-氰基-3-甲基苯基)-1-异丙基-4-甲基-N-[2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备11中所述的化合物和H-Gly-NHMe盐酸化物，将标题化合物制备为固体(0.056g，50％)。LCMS Rt＝1.65分钟ESCI MS m/z 354[MH]+。
实施例114：3-(4-氰基苯基)-4-乙基-N-[(2S)-2-羟丙基]-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480001003
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备55中所述的化合物和(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇，将标题化合物制备为固体(0.060g，53％)。LCMS Rt＝1.68分钟ESCI MS m/z 341[MH]+。
实施例115：3-(4-氰基苯基)-4-乙基-N-[(2R)-2-羟丙基]-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备55中所述的化合物和(R)-(+)-1-氨基-2-丙醇，将标题化合物制备为固体(0.067g，59％)。LCMS Rt＝1.68分钟ESCI MS m/z 341[MH]+。
实施例116：3-(4-氰基苯基)-N，4-二乙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480001012
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备55中所述的化合物和乙胺盐酸化物，将标题化合物制备为固体(0.086g，46％)。LCMS Rt＝2.06分钟ESCI MS m/z 311[MH]+。
实施例117：3-(4-氰基苯基)-4-乙基-N，1-二异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480001013
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备55中所述的化合物和异丙胺，将标题化合物制备为固体(0.114g，59％)。LCMS Rt＝2.28分钟ESCI MS m/z 325[MH]+。
实施例118：3-(4-氰基苯基)-4-乙基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480001021
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备55中所述的化合物和1-氨基-2-甲基-丙-2-醇盐酸化物，将标题化合物制备为固体(0.061g，52％)。LCMS Rt＝1.77分钟ESCI MS m/z 355[MH]+。
实施例119：3-(4-氰基苯基)-4-乙基-1-异丙基-N-[2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000050831480001022
使用与关于实施例1所述类似的操作，但是使用在制备55中所述的化合物和H-Gly-NHMe盐酸化物，将标题化合物制备为固体(0.05g，43％)。LCMS Rt＝1.57分钟ESCI MS m/z 354[MH]+。
实施例120：3-(4-氰基-3-甲基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
将苯并三唑-1-基氧-三(二甲氨基)膦六氟磷酸盐(86mg，0.19mmol)加入在制备64中所述的化合物(50mg，0.16mmol)和H-Gly-NHMe盐酸化物(24mg，0.19mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中，冷却至5℃，随后加入二异丙基乙胺(0.23mL，0.65mmol)。将该混合物在室温搅拌16小时。然后用醋酸乙酯(25mL)稀释反应混合物，并用10％ w/v枸橼酸水溶液(10mL)洗涤，继之以饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)。有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到胶质。通过柱色谱法纯化该粗残余物，用在醋酸乙酯中的30％二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为固体(0.042g，68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.35(m，2H)，1.05(m，2H)，1.50(d，6H)，1.85(m，1H)，2.60(s，3H)，2.90(d，3H)，4.15(d，2H)，5.40(m，1H)，5.85(m，1H)，7.45(m，1H)，7.65(m，1H)，7.70(m，1H)，7.75(d，1H)。LCMS Rt＝1.87分钟ESCI MS m/z 380[MH]+。
使用与在实施例1、77和89中所述的那些类似的操作，使用在制备5、23、36、59和72-78中制备的中间体，制备下面的实施例121-134。
实施例121
Figure BDA0000050831480001031
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.70-0.78(m，2H)，0.90-1.00(m，2H)，1.56(d，6H)，2.60(s，3H)，2.90-2.95(m，1H)，5.49(七重峰，1H)，6.60(br s，1H)，7.70(d，1H)，7.90-7.95(m，2H)。
实施例122
Figure BDA0000050831480001032
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.54(d，6H)，2.63(s，3H)，3.08(d，3H)，5.45-5.50(m，1H)，6.50(br s，1H)，7.69(d，1H)，7.91(d，1H)，7.94(s，1H)。
实施例123
Figure BDA0000050831480001041
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.31(d，6H)，1.58(d，6H)，2.63(s，3H)，4.26(七重峰，1H)，5.43(七重峰，1H)，6.28(br s，1H)，7.69(d，1H)，7.91(d，1H)，7.94(s，1H)。
实施例124
Figure BDA0000050831480001042
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.32(d，3H)，1.59(dd，6H)，2.05(d，1H)，2.63(s，3H)，3.30-3.40(m，1H)，3.70-3.78(m，1H)，4.08-4.16(m，1H)，5.40(七重峰，1H)，6.90(br s，1H)，7.68(d，1H)，7.91(d，1H)，7.94(s，1H)。LCMS Rt＝2.24分钟ESCI MS m/z 350[M-H+]。
实施例125
Figure BDA0000050831480001043
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.46-0.51(m，2H)，1.00-1.04(m，2H)，1.46(d，6H)，1.80-1.90(m，1H)，2.37-2.50(m，1H)，2.60-2.70(m，1H)，3.00-3.30(m，3H)，3.42(dd，1H)，5.00-5.10(m，1H)，5.30-5.40(m，1H)，7.64(d，2H)，7.91(d，2H)。LCMS Rt＝2.92分钟ESCI MS m/z 413[MH]+。
实施例126
Figure BDA0000050831480001051
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.38(s，6H)，1.55(d，6H)，2.60(s，3H)，3.50(d，2H)，5.49(七重峰，1H)，6.93(br s，1H)，7.65(d，1H)，7.89(d，1H)，7.96(s，1H)。
实施例127
LCMS Rt＝2.02分钟ESCI MS m/z 351[MH]+。
实施例128
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.31(d，3H)，1.57(d，6H)，2.03(d，1H)，2.62(s，3H)，3.30-3.38(m，1H)，3.70-3.76(m，1H)，4.06-4.16(m，1H)，5.40(七重峰，1H)，6.85(br s，1H)，7.70(d，1H)，7.91(d，1H)，7.95(s，1H)。LCMS Rt＝2.51分钟ESCI MS m/z 350[M-H+]。
实施例129
Figure BDA0000050831480001061
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.30(d，3H)，1.57(d，6H)，2.05(d，1H)，3.30-3.39(m，1H)，3.65-3.72(m，1H)，4.02-4.16(m，1H)，5.45(七重峰，1H)，7.01(br s，1H)，7.72(d，2H)，8.02(d，2H)。LCMS Rt＝2.76分钟ESCI MS m/z 347，349[MH]+。
实施例130
Figure BDA0000050831480001062
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.80(t，3H)，1.25(t，3H)，1.32(s，6H)，1.50(d，3H)，1.60(br s，1H)，1.75-1.85(m，1H)，1.96-2，.08(m，1H)，2.75(q，2H)，3.45-3.55(m，2H)，4.63-4.75(m，1H)，6.33(br s，1H)，7.68(d，2H)，7.77(d，2H)。LCMS Rt＝2.14分钟ESCI MS m/z 369[MH]+。
实施例131
Figure BDA0000050831480001071
LCMS Rt＝1.48分钟ESCI MS m/z 420[MH]+。
实施例132
Figure BDA0000050831480001072
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.62-0.70(m，2H)，0.90-0.98(m，2H)，1.50(d，6H)，2.90-2.95(m，1H)，5.50(七重峰，1H)，6.68(br s，1H)，7.71(d，2H)，8.01(d，2H)。LCMS Rt＝3.41分钟ESCI MS m/z 329，331[MH]+。
实施例133
Figure BDA0000050831480001073
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.31(d，3H)，1.58(d，6H)，2.01(d，1H)，3.30-3.40(m，1H)，3.70-3.80(m，1H)，4.06-4.16(m，1H)，5.40(七重峰，1H)，6.0(br s，1H)，7.78(d，2H)，8.13(d，2H)。LCMS Rt＝2.18分钟ESCI MS m/z 338
实施例134
Figure BDA0000050831480001081
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.95(s，6H)，1.58(d，6H)，1.98(s，1H)，3.50(d，2H)，5.39(七重峰，1H)，6.92(br s，1H)，7.77(d，2H)，8.10(d，2H)。LCMS Rt＝2.44分钟ESCI MS m/z 350[M-H+]。
下面的制备解释了在上面的实施例中使用的某些原料和中间体的合成。
制备1：4-[氰基(环丙基)乙酰基]苄腈
Figure BDA0000050831480001082
将正丁基锂(114mL，285mmol)在己烷中的2.5摩尔溶液加入冷却(-78℃)的二异丙胺(38.3mL，273mmol)在四氢呋喃(300mL)中的溶液。然后将该冷却的反应混合物搅拌1小时，该时间后，以保持温度低于-60℃的速率，加入环丙基乙腈(20.8mL，261mmol)。然后将该混合物在-78℃搅拌1小时，该时间后，以保持温度低于-60℃的速率，加入4-氰基-苯甲酸甲酯(40g，248mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液。然后将该混合物缓慢温热至室温，并搅拌18小时，该时间后，将它在10％(重量/体积)枸橼酸水溶液(600mL)上淬灭，并用醋酸乙酯(2 x2500mL)萃取。用盐水(600mL)洗涤有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到褐色油(52.7g，100％)。该物质不经进一步纯化用于后续步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.60(m，2H)，0.80(m，2H)，1.40(m，1H)，4.10(d，1H)，7.85(d，2H)，8.10(d，2H)。ESCI MS m/z243[M-H]-。
制备2：4-(5-氨基-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苄腈
将异丙基肼盐酸化物(31.4g，284mmol)和二异丙基乙胺(90mL，517mmol)加入在制备1中所述的化合物(54.3g，258mmol)在乙醇(550mL)中的溶液中，随后加入醋酸(88.7mL，1550mmol)。将该混合物在60℃搅拌16小时。然后冷却至室温，并在减压下浓缩。在醋酸乙酯(500mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2 x 300mL)之间分配粗物质。用醋酸乙酯(500mL)萃取合并的水层。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到固体。与叔丁基甲基醚一起研磨该固体，得到标题化合物，为固体(53.41g，78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.35(m，2H)，0.85(m，2H)，1.45(d，6H)，1.60(m，1H)，3.60(m，2H)，4.35(m，1H)，7.65(d，2H)，8.00(d，2H)。
制备3：4-(4-环丙基-5-碘-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苄腈
Figure BDA0000050831480001092
将醋酸(6.45mL，113mmol)加入冷却的(0℃)在制备2中所述的化合物(10g，37.5mmol)在乙腈(150mL)中的溶液中。将该冷却的溶液搅拌15分钟，该时间后，加入碘化钾(15.6g，93.9mmol)在水(50mL)中的溶液，随后加入亚硝酸叔丁酯(11.2mL，93.9mmol)在乙腈(50mL)中的溶液。将该混合物在0℃搅拌10分钟，然后温热至室温，并搅拌2.5小时。将它在焦亚硫酸钠的水溶液(2M，300mL)上淬灭，并用饱和碳酸氢钠水溶液碱化。用醋酸乙酯(3 x 100mL)萃取该含水混合物，并用盐水(100mL)洗涤有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到黄色固体。与二乙醚一起研磨该固体，得到黄色固体(11.5g，81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.40(m，2H)，0.95(m，2H)，1.50(d，6H)，1.70(m，1H)，4.70(m，1H)，7.65(d，2H)，7.95(d，2H)。
制备4：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
使用与关于制备10所述类似的操作，但是使用在制备3中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(1.16g，77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.20(m，2H)，0.90(m，2H)，1.50(d，6H)，1.85(m，1H)，3.95(s，3H)，5.25(m，1H)，7.65(d，2H)，7.95(d，2H)。
制备5：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸
Figure BDA0000050831480001102
方法A
将正丁基锂(7.95mL，19.9mmol)在己烷中的2.5摩尔溶液加入冷却(-78℃)的在制备3中所述的化合物(5g，13.26mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液。将该混合物在-78℃搅拌1小时，该时间后，将二氧化碳在溶液中鼓泡1.5小时。然后将反应混合物在氢氧化钠水溶液(2.5M，250mL)上淬灭，并用二乙醚(2 x 100mL)萃取。用氢氧化钠水溶液(2.5M，50mL)反萃取合并的有机萃取物。然后用盐酸水溶液(2M)酸化合并的碱性水层，并用醋酸乙酯(2 x 150mL)萃取。合并的醋酸乙酯层经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到黄色固体。与戊烷一起研磨该固体，得到灰白色固体(2.45g，63％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.30(m，2H)，0.95(m，2H)，1.50(d，6H)，1.90(m，1H)，5.40(m，1H)，7.65(d，2H)，7.95(d，2H)。
方法B
使用与关于制备11所述类似的操作，但是使用在制备4中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(0.408g，94％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.20(m，2H)，0.85(m，2H)，1.45(d，6H)，1.85(m，1H)，5.30(m，1H)，7.75(d，2H)，7.95(d，2H)。
制备6：4-氰基-3-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0000050831480001111
方法A
将1，1’二(二苯基膦基)二茂铁(8g，14.43mmol)和氰化锌(5.08g，43.3mmol)，继之以三-(二亚苄基丙酮)合二钯(6.61g，7.22mmol)，加入4-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯(16.53g，72mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中。将该混合物回流搅拌16小时，该时间后，将它冷却至室温，并在减压下浓缩。将醋酸乙酯(1000mL)加入粗混合物，并过滤得到的悬浮液。用水(1000mL)洗涤滤液，并用醋酸乙酯(2 x 1000mL)萃取水层。用盐水(1000mL)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下蒸发。通过柱色谱法纯化得到的物质，用在戊烷中的5％醋酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为固体(13.7g，88％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ2.60(s，3H)，3.95(s，3H)，7.65(d，1H)，7.95(m，1H)，8.00(d，1H)。
方法B
将三水合亚铁氰化钾(3.70g，17.5mmol)加入4-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯(4.00g，17.46mmol)在二甲基乙酰胺(10mL)中的溶液中，继之以碳酸钠(1.85g，17.5mmol)和醋酸钯(78mg，0.35mmol)。将该混合物在120℃加热15小时，该时间后，将它在水(150mL)上淬灭，并用叔丁基甲基醚(3 x 50mL)萃取。用水(150mL)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到固体(2.53g，83％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ2.60(s，3H)，3.95(s，3H)，7.65(d，1H)，7.95(m，1H)，8.00(d，1H)。
制备7：4-(2-氰基丙酰基)-2-甲基苄腈
Figure BDA0000050831480001121
将丙腈(97μL，1.37mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液加入氢化钠(在矿物油中的60％分散系)(55mg，1.37mmol)。将该混合物在60℃搅拌30分钟，然后加入在制备6中所述的化合物(200mg，1.10mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。将该混合物在60℃搅拌16小时，然后在减压下浓缩。将粗残余物在10％(重量/体积)枸橼酸水溶液(10mL)上淬灭，并用醋酸乙酯(3 x 10mL)萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液(3 x 10mL)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下蒸发。通过柱色谱法纯化该粗物质，用在庚烷中的20％醋酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为固体(60mg，27％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.65(d，3H)，2.65(m，3H)，4.35(m，1H)，7.75(d，1H)，7.85(m，1H)，7.95(d，1H)。
制备8：4-(5-氨基-1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基苄腈
Figure BDA0000050831480001122
使用与关于制备2所述类似的操作，但是使用在制备7中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(458mg，89％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.49(d，6H)，2.05(s，3H)，2.58(s，3H)，3.22(s，2H)，4.45(m，1H)，7.55(d，1H)，7.59(m，1H)，7.65(d，1H)。
制备9：4-(5-碘-1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基苄腈
Figure BDA0000050831480001131
将亚硝酸异戊酯(21.4mL，160mmol)加入在制备8中所述的化合物(10.19g，40mmol)在二碘甲烷(110mL)中的溶液中。将该混合物在50℃搅拌1小时。在减压下蒸发反应混合物，得到红色固体。与甲醇一起研磨该固体，得到橙色固体(7.8g，53％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.50(d，6H)，2.20(s，3H)，2.60(s，3H)，4.70(m，1H)，7.55(m，1H)，7.65(d，2H)。
制备10：3-(4-氰基-3-甲基苯基)-1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
Figure BDA0000050831480001132
在压力反应器中，将1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(dichloropalladium)(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(1.05g，1.28mmol)和三乙胺(1.43mL，10.2mmol)加入在制备9中所述的化合物(3.12g，8.54mmol)在甲醇(150mL)中的溶液中。用一氧化碳，将该混合物加压至100磅/平方英寸，并在100℃加热8小时。然后通过过滤。在减压下蒸发滤液，得到褐色固体，通过柱色谱法纯化，用在庚烷中的10％醋酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(2.31g，91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.50(d，6H)，2.40(s，3H)，2.60(s，3H)，3.95(s，3H)，5.45(m，1H)，7.50(m，1H)，7.60(d，1H)，7.65(m，1H)。
制备11：3-(4-氰基-3-甲基苯基)-1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
Figure BDA0000050831480001141
将氢氧化钠(0.46g，11.7mmol)加入在制备10中所述的化合物(2.31g，7.77mmol)在甲醇(50mL)和水(2.8mL)中的溶液中。将该混合物加热至回流16小时，然后冷却，并在减压下蒸发。用水(100mL)稀释残余物，并用盐酸水溶液(2M)酸化。用醋酸乙酯(2 x 200mL)萃取该水混合物，并用盐水(400mL)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到黄色固体(2.2g 100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.55(d，6H)，2.45(s，3H)，2.60(s，3H)，5.50(m，1H)，7.55(m，1H)，7.60(d，1H)，7.65(m，1H)。
制备12：4-(2-氰基丙酰基)苄腈
将叔丁醇钾(7.76g，69.2mmol)和丙腈(4.84mL，69.2mmol)加入4-氰基-苯甲酸甲酯(11.15g，69.2mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌16小时，然后在10％(重量/体积)枸橼酸水溶液(100mL)上淬灭。分离有机层，并用醋酸乙酯(3 x 100mL)萃取水层。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下蒸发。与叔丁基甲基醚一起研磨该粗残余物，得到标题化合物，为固体(7.00g，55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.65(d，3H)，4.35(m，1H)，7.85(d，2H)，8.10(d，2H)。
制备13：4-(5-氨基-1-环丁基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)苄腈
Figure BDA0000050831480001143
使用与关于制备2所述类似的操作，但是使用在制备12中所述的化合物和环丁基-肼盐酸化物，制备标题化合物，为胶质(110mg，27％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.85(m，2H)，2.05(s，3H)，2.40(m，2H)，2.65(m，2H)，3.25(m，2H)，4.65(m，1H)，7.65(d，2H)，7.75(d，2H)。
制备14：4-(1-环丁基-5-碘-4-甲基-1H-吡唑-3-基)苄腈
Figure BDA0000050831480001151
使用与关于制备9所述类似的操作，但是使用在制备13中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(7.38g，58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.85(m，2H)，2.20(s，3H)，2.45(m，2H)，2.70(m，2H)，4.90(m，1H)，7.70(d，2H)，7.85(d，2H)。
制备15：3-(4-氰基苯基)-1-环丁基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
Figure BDA0000050831480001152
使用与关于制备10所述类似的操作，但是使用在制备14中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(1.75g，62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.85(m，2H)，2.35(s，3H)，2.45(m，2H)，2.70(m，2H)，3.95(s，3H)，5.55(m，1H)，7.70(d，2H)，7.80(d，2H)。
制备16：3-(4-氰基苯基)-1-环丁基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
使用与关于制备11所述类似的操作，但是使用在制备15中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(0.54g，32％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.85(m，2H)，2.45(m，5H)，2.75(m，2H)，5.60(m，1H)，7.70(d，2H)，7.80(d，2H)。
制备17：(2E)-2-(二氢呋喃-3(2H)-亚基(ylidene))肼甲酸叔丁酯
Figure BDA0000050831480001161
将肼甲酸叔丁酯(8.85g，67mmol)在乙醇(30mL)中的溶液加入二氢-呋喃-3-酮(5.78g，67mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中。将该混合物回流加热19小时，然后冷却至室温，并在减压下浓缩。在水(100mL)和二氯甲烷(100mL)之间分配得到的粗混合物。碱化水层，并用二氯甲烷(50mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到油(10.56g，79％)。APCI MS m/z 201[MH]+
制备18：(+/-)-2-(四氢呋喃-3-基)肼甲酸叔丁酯
Figure BDA0000050831480001162
将氰基硼氢化钠(10g，160mmol)加入在制备17中所述的化合物(10.56g，53mmol)和醋酸(150mL)的混合物中。将该混合物在室温搅拌16小时，然后用氢氧化钠水溶液(1M)中和，再用二氯甲烷(3 x 100mL)萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到固体(8.14g，76％)。APCI MS m/z 203[MH]+
制备19：(+/-)-四氢呋喃-3-基肼盐酸化物
Figure BDA0000050831480001163
在室温，在氯化氢在1，4-二烷(4M，60mL)中的溶液中，搅拌在制备18中所述的化合物(8.14g，40mmol)16小时。然后加入氯化氢在1，4-二
Figure BDA0000050831480001165
烷(4M，20mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌另外64小时，该时间后，在减压下蒸发，得到固体(5.60g，100％)。APCI MS m/z103[MH]+。
制备20：(+/-)-4-[5-氨基-4-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基]苄腈
Figure BDA0000050831480001171
使用与关于制备2所述类似的操作，但是使用在制备12中所述的化合物和在制备19中所述的化合物，制备标题化合物，为白色固体(9.00g，70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.05(s，3H)，2.45(m，2H)，3.75(m，2H)，3.85(m，1H)，4.00(m，1H)，4.15(m，1H)，4.25(m，1H)，5.05(m，1H)，7.65(d，2H)，7.75(d，2H)。
制备21：(+/-)-4-[5-碘-4-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基]苄腈
Figure BDA0000050831480001172
使用与关于制备9所述类似的操作，但是使用在制备20中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(7.78g，68％)。ESCI MS m/z 380[MH]+
制备22：(+/-)-3-(4-氰基苯基)-4-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
Figure BDA0000050831480001173
使用与关于制备10所述类似的操作，但是使用在制备21中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(4.16g，93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.40(m，4H)，2.60(m，1H)，3.95(s，3H)，4.00(m，2H)，4.20(m，2H)，5.80(m，1H)，7.70(d，2H)，7.75(d，2H)。
制备23：(+/-)-3-(4-氰基苯基)-4-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-甲酸
Figure BDA0000050831480001181
使用与关于制备11所述类似的操作，但是使用在制备22中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(1.29g，37％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.40(m，2H)，2.45(s，3H)，2.65(m，1H)，4.05(m，2H)，4.20(m，2H)，5.85(m，1H)，7.70(d，2H)，7.75(d，2H)。
制备24：1-环丙基肼-1，2-二甲酸二叔丁酯
Figure BDA0000050831480001182
将偶氮二甲酸二叔丁酯(115g，500mmol)在四氢呋喃(1000mL)中的溶液加入冷却(-78℃)的环丙基溴化镁(2M，1000mL，500mmol)在四氢呋喃中的溶液中。将反应混合物在-78℃搅拌10分钟，该时间后，将它在醋酸(30mL)上淬灭，并温热至室温。在水(2000mL)和醋酸乙酯(1500mL)之间分配该混合物。有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到固体，通过柱色谱法纯化，用在戊烷中的3.33％醋酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为白色固体(45g，33％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.65(m，4H)，1.30-1.50(m，18H)，2.70(m，1H)。
制备25：环丙基肼盐酸化物
Figure BDA0000050831480001183
使用与关于制备19所述类似的操作，但是使用在制备24中所述的化合物，制备标题化合物，为白色固体(35g，73％)。1H-NMR(400MHz，(CD3)2SO)：δ0.50(m，4H)，2.55(m，1H)。
制备26：4-(5-氨基-1-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-苄腈
Figure BDA0000050831480001191
使用与关于制备2所述类似的操作，但是使用从制备12和制备25得到的化合物，将标题化合物制备为固体(1.24g，71％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.05(m，2H)，1.20(m，2H)，2.05(s，3H)，3.25(m，1H)，3.75(m，2H)，7.65(d，2H)，7.75(d，2H)。
制备27：4-(1-环丙基-5-碘-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-苄腈
Figure BDA0000050831480001192
使用与关于制备9所述类似的操作，但是使用在制备26中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(4.9g，54％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.05(m，2H)，1.15(m，2H)，2.20(s，3H)，3.45(m，1H)，7.65(d，2H)，7.75(d，2H)。
制备28：3-(4-氰基苯基)-1-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
Figure BDA0000050831480001193
使用与关于制备10所述类似的操作，但是使用在制备27中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(1.39g，85％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.05(m，2H)，1.15(m，2H)，2.40(s，3H)，3.95(s，3H)，4.25(m，1H)，7.70(m，4H)。
制备29：3-(4-氰基苯基)-1-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
Figure BDA0000050831480001194
使用与关于制备11所述类似的操作，但是使用在制备28中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(76mg，80％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.10(m，2H)，1.15(m，2H)，2.45(s，3H)，4.30(m，1H)，7.75(m，4H)。
制备30：4-(氰基乙酰基)苄腈
Figure BDA0000050831480001201
将乙腈(9.22mL，176mmol)在四氢呋喃(320mL)中的溶液加入氢化钠(在矿物油中的60％分散系)(11.80g，294mmol)。将该混合物在室温搅拌15分钟，然后加入4-氰基-苯甲酸甲酯(23.70g，147mmol)。将反应混合物在60℃搅拌2小时，然后在盐酸水溶液(2M，500mL)上淬灭，并用醋酸乙酯(3 x 500mL)萃取。用盐水(500mL)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下蒸发。与在庚烷中的20％醋酸乙酯一起研磨该残余物，得到标题化合物，为固体(23.17g，93％)。ESCI MS m/z 169[M-H]-
制备31：4-(5-氨基-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苄腈
Figure BDA0000050831480001202
使用与关于制备2所述类似的操作，但是使用在制备30中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(4.40g，78％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.50(d，6H)，4.40(m，1H)，5.90(s，1H)，7.60(d，2H)，7.80(d，2H)。
制备32：4-(5-氨基-4-碘-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苄腈
Figure BDA0000050831480001203
将N-碘代琥珀酰亚胺(1.73g，7.69mmol)加入在制备31中所述的化合物(1.45g，6.41mmol)在乙腈(25.6mL)中的溶液。将该混合物回流4小时，然后在室温静置16小时。然后在减压下浓缩，并在水(50mL)和醋酸乙酯(3x 50mL)之间分配粗残余物。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到固体。通过柱色谱法纯化该粗混合物，用在戊烷中的30％醋酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为固体(1.91g，85％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.40(d，6H)，4.55(m，1H)，7.75(d，2H)，8.00(d，2H)。
制备33：5-氨基-3-(4-氰基苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲腈
Figure BDA0000050831480001211
使用与制备6类似的操作，但是使用在制备32中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(920mg，86％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.50(d，6H)，4.25(m，1H)，4.35(m，2H)，7.70(d，2H)，8.05(d，2H)。
制备34：3-(4-氰基苯基)-5-碘-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲腈
Figure BDA0000050831480001212
使用与关于制备9所述类似的操作，但是使用在制备33中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(6.1g，85％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.55(d，6H)，4.75(m，1H)，7.75(d，2H)，8.10(d，2H)。
制备35：4-氰基-3-(4-氰基苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
Figure BDA0000050831480001213
使用与关于制备10所述类似的操作，但是使用在制备34中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(1.55g，29％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.55(d，6H)，4.05(s，3H)，5.60(m，1H)，7.75(d，2H)，8.15(d，2H)。
制备36：4-氰基-3-(4-氰基苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸
Figure BDA0000050831480001221
使用与关于制备11所述类似的操作，但是使用在制备35中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(0.89g，62％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.50(d，6H)，5.60(m，1H)，7.75(d，2H)，8.15(d，2H)。
制备37：4-(2-氰基-3-苯基丙酰基)苄腈
Figure BDA0000050831480001222
使用与关于制备1所述类似的操作，但是使用3-苯基丙腈，制备标题化合物，为油(2.43g，30％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.25(m，1H)，3.35(m，1H)，4.45(m，1H)，7.30(m，5H)，7.80(d，2H)，8.00(d，1H)。
制备38：4-(5-氨基-4-苄基-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苄腈
Figure BDA0000050831480001223
使用与关于制备2所述类似的操作，但是使用在制备37中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(1.55g，53％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.55(d，6H)，3.20(m，2H)，3.90(s，2H)，4.45(m，1H)，7.10-7.40(m，5H)，7.55(d，2H)，7.65(d，2H)。
制备39：4-(4-苄基-5-碘-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苄腈
Figure BDA0000050831480001224
使用与关于制备9所述类似的操作，但是使用在制备38中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(1.18g，62％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.55(d，6H)，4.00(s，2H)，4.80(m，1H)，7.05(m，2H)，7.20(m，1H)，7.25(m，2H)，7.55(d，2H)，7.65(d，2H)。
制备40：4-苄基-3-(4-氰基苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
Figure BDA0000050831480001231
使用与关于制备10所述类似的操作，但是使用在制备39中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(0.7g，70％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.55(d，6H)，3.75(s，3H)，4.20(s，2H)，5.45(m，1H)，7.05(m，2H)，7.15(m，1H)，7.25(m，2H)，7.60(m，4H)。
制备41：4-苄基-3-(4-氰基苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸
使用与关于制备11所述类似的操作，但是使用在制备40中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(0.63g，94％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.55(d，6H)，4.25(s，2H)，5.55(m，1H)，7.00(m，2H)，7.10(m，1H)，7.20(m，2H)，7.65(m，4H)。
制备42：(3，3-二氟环丁烷)甲酸乙酯
Figure BDA0000050831480001233
将三氟化二乙氨基硫(4mL，29.5mmol)加入冷却(-4℃)的3-氧代-环丁烷甲酸乙酯(2.80g，15mmol)(根据Tetrahedron Letters(1967)，(47)，4729-31制备)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中。使该混合物温热至室温，然后搅拌88小时，该时间后，将它在碳酸钠和冰的混合物上淬灭，并搅拌10分钟。然后用二氯甲烷(3 x 75mL)萃取该混合物，合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到油。通过柱色谱法纯化该粗残余物，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为黄色油(2.30g，95％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.25(t，3H)，2.60-3.00(m，4H)，4.15(q，2H)。
制备43：(3，3-二氟-环丁基)甲醇
Figure BDA0000050831480001241
将在制备42中所述的化合物(2.30g，14mmol)在二乙醚(14mL)中的溶液加入氢化铝锂(1.17g，30.8mmol)在二乙醚(70mL)中的悬浮液中，冷却至-45℃。将该混合物在-45℃搅拌1小时，然后温热至-10℃1小时。然后将它缓慢温热至室温，并搅拌15小时，该时间后，将它冷却至4℃，并通过依次加入水(1.2mL)、10％氢氧化钠水溶液(1.2mL)和最后的水(3.6mL)来淬灭。然后加入二乙醚(50mL)，并将溶液搅拌90分钟。分离有机层，并用二乙醚(3 x 50mL)反萃取水相。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到标题化合物在二乙醚中的45％溶液(1.56g，92％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.30(m，3H)，2.60(m，2H)，3.65(m，2H)。
制备44：甲苯-4-磺酸(3，3-二氟环丁基)甲基酯
Figure BDA0000050831480001242
将对甲苯磺酰氯(19.4g，102mmol)加入在制备43中所述的化合物(4.29g，35.2mmol)在吡啶(50mL)中的溶液中，并在室温搅拌16小时。然后在盐水(50mL)和二乙醚(2 x 50mL)之间分配混合物。用盐水(50mL)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到胶质。通过柱色谱法纯化该粗残余物，用在戊烷中的5％醋酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为白色固体(4.31g，44％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.25(m，2H)，2.45(m，4H)，2.65(m，2H)，4.05(d，2H)，7.35(d，2H)，7.80(d，2H)。
制备45：(3，3-二氟环丁基)乙腈
Figure BDA0000050831480001251
将氰化钠(1.91g，38.9mmol)加入在制备44中所述的化合物(4.30g，15.56mmol)在二甲基亚砜(20mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌3小时，该时间后，加热至80℃2小时。然后将它冷却至室温，并在盐水(50mL)和二乙醚(2 x 50mL)之间分配。用盐水(50mL)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到油(1.72g，84％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.40(m，2H)，2.55(m，3H)，2.85(m，2H)。
制备46：4-[氰基(3，3-二氟环丁基)乙酰基]苄腈
Figure BDA0000050831480001252
使用与关于制备1所述类似的操作，但是使用在制备45中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(1.89g，55％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.40(m，1H)，2.65(m，1H)，2.90(m，3H)，4.40(d，1H)，7.85(d，2H)，8.10(d，2H)。
制备47：4-[5-氨基-4-(3，3-二氟环丁基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基]苄腈
Figure BDA0000050831480001253
使用与关于制备2所述类似的操作，但是使用在制备46中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(1.53g，67％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.55(d，6H)，2.65(m，2H)，2.95(m，2H)，3.40(m，3H)，4.40(m，1H)，7.55(d，2H)，7.65(d，2H)。
制备48：4-[4-(3，3-二氟环丁基)-5-碘-1-异丙基-1H-吡唑-3-基]苄腈
Figure BDA0000050831480001261
使用与关于制备8所述类似的操作，但是使用在制备47中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(0.70g，39％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.55(d，6H)，2.60-3.00(m，4H)，3.40(m，1H)，4.75(m，1H)，7.55(d，2H)，7.70(d，1H)。
制备49：3-(4-氰基苯基)-4-(3，3-二氟环丁基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
使用与关于制备10所述类似的操作，但是使用在制备48中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(0.30g，50％)。LCMS Rt＝1.79分钟ESCI MS m/z 360[M-H]+
制备50：3-(4-氰基苯基)-4-(3，3-二氟环丁基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸
Figure BDA0000050831480001263
使用与关于制备11所述类似的操作，但是使用在制备49中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(0.25g，88％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.50(d，6H)，2.60(m，2H)，2.80(m，2H)，3.60(m，1H)，5.40(m，1H)，7.60(d，2H)，7.80(m，2H)。
制备51：4-(2-氰基丁酰基)苄腈
Figure BDA0000050831480001271
使用与关于制备1所述类似的操作，但是使用丁腈，制备标题化合物，为胶质(800mg，65％)。ESCI MS m/z 197[M-H]-。
制备52：4-(5-氨基-4-乙基-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苄腈
Figure BDA0000050831480001272
使用与关于制备2所述类似的操作，但是使用在制备51中所述的化合物，制备标题化合物，为白色固体(691mg，64％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.15(t，3H)，1.50(d，6H)，2.50(q，2H)，3.35(m，2H)，4.45(m，1H)，7.65(d，2H)，7.75(d，2H)。
制备53：4-(4-乙基-5-碘-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苄腈
Figure BDA0000050831480001273
使用与关于制备9所述类似的操作，但是使用在制备52中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(9.00g，63％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.15(t，3H)，1.50(d，6H)，2.60(q，2H)，4.70(m，1H)，7.65(d，2H)，7.75(d，2H)。
制备54：3-(4-氰基苯基)-4-乙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
Figure BDA0000050831480001274
使用与关于制备10所述类似的操作，但是使用在制备53中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(2.45g，100％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.20(t，3H)，1.55(d，6H)，2.80(q，2H)，3.95(s，3H)，5.45(m，1H)，7.75(m，4H)。
制备55：3-(4-氰基苯基)-4-乙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸
Figure BDA0000050831480001281
使用与关于制备11所述类似的操作，但是使用在制备54中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(2.00g，89％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.25(t，3H)，1.55(d，6H)，2.90(q，2H)，5.50(m，1H)，7.75(m，4H)。
制备56：(+/-)-4-(5-氨基-1-仲丁基-4-乙基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基苄腈
Figure BDA0000050831480001282
使用与关于制备2所述类似的操作，但是使用在制备51中所述的化合物和(+/-)-仲丁基-肼盐酸化物，将标题化合物制备为固体(630mg，70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.85(t，3H)，1.15(t，3H)，1.45(d，3H)，1.80(m，1H)，2.00(m，1H)，2.55(q，2H)3.25(m，2H)，4.20(m，1H)，7.65(d，2H)，7.75(d，2H)。
制备57：(+/-)-4-(1-仲丁基-4-乙基-5-碘-1H-吡唑-3-基)苄腈
Figure BDA0000050831480001283
使用与关于制备9所述类似的操作，但是使用在制备56中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(16.00g，61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.85(t，3H)，1.15(t，3H)，1.45(d，3H)，1.80(m，1H)，2.05(m，1H)，2.60(q，2H)，4.45(m，1H)，7.70(d，2H)，7.75(d，2H)。
制备58：(+/-)-1-仲丁基-3-(4-氰基苯基)-4-乙基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
Figure BDA0000050831480001291
使用与关于制备10所述类似的操作，但是使用在制备57中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(1.03g，42％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.80(t，3H)，1.20(t，3H)，1.50(d，3H)，1.80(m，1H)，2.05(m，1H)，2.80(m，2H)3.95(s，3H)，5.20(m，1H)，7.75(m，4H)。
制备59：(+/-)-1-仲丁基-3-(4-氰基苯基)-4-乙基-1H-吡唑-5-甲酸
使用与关于制备11所述类似的操作，但是使用在制备58中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(0.54g，54％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.85(t，3H)，1.25(t，3H)，1.55(d，3H)，1.80(m，1H)，2.05(m，1H)，2.85(m，2H)，5.30(m，1H)，7.75(m，4H)。
制备60：4-[氰基(环丙基)乙酰基]-2-甲基苄腈
Figure BDA0000050831480001293
使用与关于制备1所述类似的操作，但是使用在制备6中所述的化合物，制备标题化合物，为油，所述油随时间结晶(3.39g，53％)。APCI MS m/z 225[MH]+。
制备61：4-(5-氨基-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基苄腈
使用与关于制备2所述类似的操作，但是使用在制备60中所述的化合物，制备标题化合物，为油(5.23g，84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：0.35(m，2H)，0.85(m，2H)，1.45(d，6H)，1.60(m，1H)，2.55(s，3H)，4.35(m，1H)，7.60(d，1H)，7.70(m，1H)，7.85(m，1H)。
制备62：4-(4-环丙基-5-碘-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基苄腈
Figure BDA0000050831480001302
使用与关于制备9所述类似的操作，但是使用在制备61中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(0.8g，57％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：0.35(m，2H)，0.95(m，2H)，1.50(d，6H)，1.65(m，1H)，2.60(s，3H)，4.70(m，1H)，7.60(d，1H)，7.75(m，1H)，7.80(d，1H)。
制备63：3-(4-氰基-3-甲基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
Figure BDA0000050831480001303
使用与关于制备10所述类似的操作，但是使用在制备62中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(0.50g，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：0.20(m，2H)，0.90(m，2H)，1.50(d，6H)，1.85(m，1H)，2.60(s，3H)，3.95(s，3H)，5.30(m，1H)，7.65(d，1H)，7.70(m，1H)，7.75(d，1H)。
制备64：3-(4-氰基-3-甲基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸
Figure BDA0000050831480001311
使用与关于制备11所述类似的操作，但是使用在制备63中所述的化合物，将标题化合物制备为固体(0.43g，94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：0.30(m，2H)，0.95(m，2H)，1.55(d，6H)，1.95(m，1H)，2.60(s，3H)，5.45(m，1H)，7.65(d，1H)，7.70(m，1H)，7.75(d，1H)。
制备65：顺式-3-氨基环丁醇盐酸化物
Figure BDA0000050831480001312
使用与关于制备19所述类似的操作，但是使用(顺式)叔丁基-3-羟基环丁基氨基甲酸酯(Allweys)，将标题化合物制备为固体(0.14g，99％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.05(m，3H)，2.75(m，2H)，3.35(m，1H)，4.05(m，1H)。
制备66：(S)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-6-醇
Figure BDA0000050831480001313
步骤1
将咪唑(93.73g，1.26mol)和叔丁基二甲基氯硅烷(145.3g，0.96mol)加入(S)-4-羟基-2-吡咯烷酮(92.8g，0.92mol)在二甲基甲酰胺(560mL)中的溶液中。然后将混合物在室温搅拌16小时，该时间后，将它倒在冰上，并加入盐酸水溶液(0.2M，300mL)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后用醋酸乙酯(4 x 500mL)萃取。用盐水(1000mL)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷(silanyl)氧基)-吡咯烷-2-酮，为固体(200g，100％)。
步骤2
将碳酸铯(800g，2.48mol)加入在步骤1中分离的化合物(180g，0.84mol)在二氯甲烷(5400mL)中的混合物中。将该混合物在室温搅拌5分钟，然后加入四氟硼酸三乙氧(180g，0.95mol)。将混合物在室温搅拌16小时，用水(1500mL)淬灭，然后在室温搅拌10分钟。然后分离有机相，并用水(5 x 1000mL)洗涤。经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到(S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5-乙氧基-3，4-二氢-2H-吡咯，为液体(202g，97％)。
步骤3
氯化氢乙醇溶液(1M，420mL)逐滴加入氨基乙醛缩二乙醇(55.1g，0.14mol)和在步骤2中分离的化合物(101g，0.41mol)在乙醇(1500mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌16小时，然后在减压下蒸发。从醚重结晶得到的固体，得到[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4，5-二氢-3H-吡咯-2-基]-(2，2-二乙氧基-乙基)-胺，为固体(201g，78％)。
步骤4
将盐酸水溶液(0.625M，1000mL)加入在步骤3中分离的化合物(207g，0.625mol)在1，4-二
Figure BDA0000050831480001322
烷(200mL)中的混合物中。将混合物回流2小时，然后冷却至室温，再用二乙醚(3 x 300mL)洗涤。用碳酸钠碱化水层，并用二氯甲烷(20 x 500mL)萃取。用盐水(500mL)洗涤合并的有机萃取物，在减压下蒸发，得到标题化合物，为固体(55.5gm71％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)：δ2.45(m，1H)，2.90(m，1H)，3.60(m，1H)，4.00(m，1H)，4.75(m，1H)，5.40(m，1H)，6.75(m，1H)，6.95(m，1H)。
制备67：(R)-(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-6-基)胺盐酸化物
Figure BDA0000050831480001323
将偶氮二甲酸二异丙酯(93.1g，461mmol)加入在制备66(步骤4)中所述的化合物(48g)，384mmol)和三苯基膦(121g，461mmol)在四氢呋喃(1800mL)中的溶液中，冷却至10℃，随后加入叠氮化磷酸二苯酯(98.8g，461mmol)。将该混合物在室温搅拌16小时，然后在减压下蒸发。通过柱色谱法纯化粗残余物，用在戊烷中的33％醋酸乙酯洗脱。在减压下浓缩清洁的级分至减少的体积(150mL)，随后用乙醇(1000mL)稀释。然后加入10％炭载钯。在1大气压氢化该混合物。然后过滤，并在减压下浓缩滤液至减少的体积(500mL)。逐滴加入氯化氢乙醇溶液(10M，50mL)，过滤形成的固体，并用乙醇洗涤，得到标题化合物，为固体(30g，44％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)：δ2.95(m，1H)，3.25(m，1H)，4.05(m，1H)，4.35(m，1H)，4.45(m，1H)，7.05(m，1H)，7.20(m，1H)。
制备68：(S)-(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-6-基)胺盐酸化物
Figure BDA0000050831480001331
使用与关于制备67所述类似的操作，但是使用(R)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-6-醇。将标题化合物制备为固体(32.65g，44％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)：δ2.95(m，1H)，3.25(m，1H)，4.05(m，1H)，4.35(m，1H)，4.45(m，1H)，7.05(m，1H)，7.20(m，1H)。
制备69：4-[氰基(环丙基)乙酰基]苄腈
Figure BDA0000050831480001332
将正丁基锂(114mL，285mmol)在己烷中的2.5摩尔溶液加入冷却(-78℃)的二异丙胺(38.3mL，273mmol)在四氢呋喃(300mL)中的溶液。然后将该冷却的反应混合物搅拌1小时，该时间后，以保持温度低于-60℃的速率，加入环丙基乙腈(20.8mL，261mmol)。然后将该混合物在-78℃搅拌1小时，该时间后，以保持温度低于-60℃的速率，加入4-氰基-苯甲酸甲酯(40g，248mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液。然后将该混合物缓慢温热至室温，并搅拌18小时，该时间后，将它在10％(重量/体积)枸橼酸水溶液(600mL)上淬灭，并用醋酸乙酯(2 x2500mL)萃取。用盐水(600mL)洗涤有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到褐色油(52.7g，100％)。该物质不经进一步纯化用于后续步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.60(m，2H)，0.80(m，2H)，1.40(m，1H)，4.10(d，1H)，7.85(d，2H)，8.10(d，2H)。ESCI MS m/z243[M-H]-。
制备70：4-(5-氨基-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苄腈
Figure BDA0000050831480001341
将异丙基肼盐酸化物(31.4g，284mmol)和二异丙基乙胺(90mL，517mmol)加入在制备69中所述的化合物(54.3g，258mmol)在乙醇(550mL)中的溶液，随后加入醋酸(88.7mL，1550mmol)。将该混合物在60℃搅拌16小时。然后将它冷却至室温，并在减压下浓缩。在醋酸乙酯(500mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2 x 300mL)之间分配粗物质。用醋酸乙酯(500mL)萃取合并的水层。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到固体。与叔丁基甲基醚一起研磨该固体，得到标题化合物，为固体(53.41g，78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.35(m，2H)，0.85(m，2H)，1.45(d，6H)，1.60(m，1H)，3.60(m，2H)，4.35(m，1H)，7.65(d，2H)，8.00(d，2H)。
制备71：4-(4-环丙基-5-碘-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苄腈
Figure BDA0000050831480001342
将醋酸(48mL，845mmol)加入冷却(0℃)的在制备70中所述的化合物(75g，282mmol)在乙腈(1125mL)中的溶液中。将该冷却的溶液搅拌15分钟，该时间后，加入碘化钾(117g，704mmol)在水(375mL)中的溶液，随后在15分钟内加入亚硝酸叔丁酯(83.7mL，704mmol)在乙腈(375mL)中的溶液。将该混合物在0℃搅拌10分钟，然后温热至室温，并搅拌16小时。过滤出在反应混合物中沉淀出来的得到的固体。使用10％ w/w硫代硫酸钠溶液(200mL)，将得到的滤饼制成悬浮液。将该悬浮液搅拌2小时，过滤，用水(2x100mL)漂洗，并干燥，得到标题化合物，为淡褐色固体(73.3g，69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.40(m，2H)，0.95(m，2H)，1.50(d，6H)，1.70(m，1H)，4.70(m，1H)，7.65(d，2H)，7.95(d，2H)。
制备72：3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸
Figure BDA0000050831480001351
将正丁基锂(137mL，342mmol)在己烷中的2.5摩尔溶液加入冷却(-78℃)的在制备71中所述的化合物(145g，340mmol)在四氢呋喃(1450mL)中的溶液中。将该混合物在-78℃搅拌30分钟，该时间后，将二氧化碳在溶液中鼓泡1小时。然后用10％ w/w枸橼酸水溶液(900mL)小心地淬灭反应混合物。然后收集有机层，并用醋酸乙酯(2 x 200mL)萃取水层。合并有机层，并蒸发至干燥，得到橙色固体，将其悬浮于甲基叔丁基醚(1000mL)，并用氢氧化钠水溶液(1.0M，1400mL)萃取。然后用盐酸水溶液(2M，350mL)酸化水层至pH 5，形成沉淀，将其滤出。用水(100mL)洗涤得到的滤饼，并干燥，得到标题化合物，为淡褐色固体(61g，60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.30(m，2H)，0.95(m，2H)，1.50(d，6H)，1.90(m，1H)，5.40(m，1H)，7.65(d，2H)，7.95(d，2H)。
制备73：4-氰基-5-(4-氰基-3-甲基-苯基)-2-异丙基-2H-吡唑-3-甲酸
Figure BDA0000050831480001352
使用与在制备1、2、32、33、34、10和11中所述那些类似的操作，但是使用在制备6中所述的化合物，将标题化合物制备为黄色固体(79mg，83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.61(d，6H)，2.63(s，3H)，5.60(m，1H)，7.71(d，1H)，7.96-8.03(m，2H)。
制备74：(Z)-4-(4-氰基-苯基)-4-羟基-2-氧代-丁-3-烯酸叔丁酯
Figure BDA0000050831480001361
在氮下，将4-乙酰基苄腈(13.2g，90.9mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的溶液冷却至-70℃，在30分钟内逐滴加入双(三甲基硅)氨基钠溶液(1.0M在THF中，100mL，100mmol)。将溶液在-70℃搅拌1小时，然后加入草酸二叔丁酯(22.1g，109mmol)。使得到的悬浮液温热至室温，并搅拌16小时。将悬浮液倒入含有氯化铵(53.5g，1.0mol)的水(250mL)上，并用醋酸乙酯(100mL+50mL)萃取。用水(100mL)洗涤有机层，并在减压下浓缩，得到黑色固体残余物。与二乙醚(130mL)一起研磨残余物，过滤残余物，并在减压下干燥，得到标题化合物，为褐色固体(7.13g，29％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.40(9H，s)，7.01(1H，br)，8.01-8.23(4H，m)。
制备75：5-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000050831480001362
将在制备74中所述的化合物(7.08g，25.9mmol)悬浮于乙腈(50mL)中，并加入肼一水合物(64-65％ w/w；3.9mL，52mmol)和醋酸(4.5mL，4.7g，79mmol)。将得到的混合物温热至80℃，并搅拌3小时。冷却至室温后，在减压下浓缩混合物，得到黄色固体，将其在醋酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配。分离有机层，并在减压下浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(7.45g，27.7mmol)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.5(9H，s)，7.4(1H，s)，7.9(2H，m)，8.0(2H，m)。
制备76：5-(4-氰基-苯基)-2-异丙基-2H-吡唑-3-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000050831480001371
将碳酸钾(16.1g，117mmol)和2-碘-丙烷(8.73mL，87.4mmol)加入在制备75中所述的化合物(15.7g，58.3mmol)在乙腈(200mL)中的溶液中。将得到的混合物回流搅拌3小时。然后在醋酸乙酯(300mL)和水(300mL)之间分配反应混合物。用醋酸乙酯(2 X 200mL)进一步萃取水层，并用盐水(200mL)洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，得到灰白色固体。通过硅胶柱色谱法纯化粗物质(用在戊烷中的20％醋酸乙酯洗脱)，得到标题化合物，为白色固体(16.3g，90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.55(d，6H)，1.60(s，9H)，5.55(m，1H)，7.05(s，1H)，7.65(d，2H)，7.90(d，2H)。
制备77：4-氯-5-(4-氰基-苯基)-2-异丙基-2H-吡唑-3-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000050831480001372
用N-氯代琥珀酰亚胺(1.39g，10.4mmol)和三氟醋酸(1.31g，11.5mmol)处理在制备76中所述的化合物(1.62g，5.2mmol)在乙腈(25mL)中的溶液。将得到的混合物在室温搅拌18小时，然后在减压下浓缩。将得到的粉红色残余物在醋酸乙酯(100mL)和10％ w/w焦亚硫酸钠水溶液(100mL)之间分配。用水(50mL)洗涤有机层，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗物质(用在庚烷中的10％醋酸乙酯洗脱)，得到标题化合物，为白色固体(772mg，2.23mmol，43％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.46(d，9H)，5.29(m，1H)，7.95(d，2H)，8.05(d，2H)。
制备78：4-氯-5-(4-氰基-苯基)-2-异丙基-2H-吡唑-3-甲酸
将三氟醋酸(1.7mL，23mmol)加入在制备77中所述的化合物(768mg，2.22mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液中。将得到的混合物在70℃搅拌70小时。冷却后，在减压下浓缩混合物，并在1M氢氧化钠水溶液(10mL)和醋酸乙酯(10mL)之间分配残余物。使用2M氯化氢水溶液，将水相中和至pH7，并用醋酸乙酯(3x 10mL)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物，为白色固体(284mg，0.98mmol，44％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.4(6H，d)，5.4(1H，dq)，7.9(2H，m)，8.0(2H，m)。
所有上述反应和在前述方法中使用的新的原料的制备都是常规的，且本领域技术人员参考文献先例和本文的实施例和制备，将明白适合它们的性能或制备的反应条件以及分离所需产物的操作。
生物学数据
使用在上面1.0处所述的孕酮受体的体外功能测定，测定了实施例的化合物的孕酮受体拮抗剂(PRA)Ki值：
Figure BDA0000050831480001391
Figure BDA0000050831480001401
Figure BDA0000050831480001411
Figure BDA0000050831480001421
Figure BDA0000050831480001431

Claims (30)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure FDA0000050831470000011
其中，
R1和R2各自独立地表示H、卤素、CF3、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R3表示C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基(其任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自Ra)或Het(其任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自OH、氧代或C1-4烷基)；
Ra表示卤素、CF3或CN；
Het表示5或6元饱和的、部分饱和的或芳族的杂环，其包含：(a)1-4个氮原子，或(b)1或2个氮原子和1个氧原子或1个硫原子，或(c)1个氧原子或1个硫原子；
R4表示H或C1-3烷基；
R5表示C1-6烷基(其任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自Rb)、C3-6环烷基(其任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自氧代或OH)或Het2(其任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自Rd)；其中
Rb表示OH、卤素、C3-6环烷基、OC1-4烷基、CORc、NRd 2或Het1；其中
Rc独立地表示-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-OC1-4烷基或-C1-4烷基；
Rd独立地表示H或C1-4烷基；且
Het1独立地表示5或6元饱和的、部分饱和的或芳族的杂环，其包含：(a)1-4个氮原子，或(b)1或2个氮原子和1个氧原子或1个硫原子，或(c)1个氧原子或1个硫原子(其任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自OH、氧代或C1-4烷基)；
Het2表示4-6元饱和的、部分饱和的或芳族的单环杂环，或7-12元饱和的、部分饱和的或芳族的双环杂环，其包含(a)1-4个氮原子，或(b)1或2个氮原子和1个氧原子或1个硫原子，或(c)1个氧原子或1个硫原子；且
Rd表示C1-4烷基、氧代、OH、COC1-4烷基、COOC1-4烷基、SO2C1-4烷基、NH2、CONHC1-4烷基或CON(C1-4烷基)2；且
R6表示C1-3烷基(其任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自Rf)、C3-5环烷基(其任选地被一个或多个卤素取代)、CN或卤素；其中
Rf表示卤素或苯基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1表示H或C1-3烷基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1表示H或甲基。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2表示H。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R3表示C1-6烷基、C3-6环烷基或Het。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R3是异丙基、丁-2-基、环丙基、环丁基或3-四氢呋喃基。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中R3是异丙基、环丁基或丁-2-基。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中R4是H或甲基。
9.根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中R4是H。
10.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中R5是任选地被羟基、氟、甲氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷基氨基羰基、氨基、C1-4烷氧基羰基、C3-6环烷基或Het1取代的C1-6烷基；Het2；或任选地被羟基取代的C3-6环烷基，且优选地是任选地被羟基取代的C1-6烷基。
11.根据权利要求1-10中任一项的化合物，其中R5是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、2-丁基、2，2-二甲基丙-1-基、2-甲基-2-羟基丙-1-基、2-羟基丙-1-基、3-羟基-2-甲基丙-2-基、2，2，2-三氟乙基、3-甲氧基丙-1-基、2-甲氧基乙基、3，3，3-三氟丙-1-基、乙酰基甲基、甲氨基羰基甲基、乙氨基羰基甲基、2-氨基乙基、2-氨基-2-甲基丙-1-基、2-甲氧基羰基丙-2-基、环丙基甲基、2-环丙基乙基、四氢呋喃-2-基甲基、1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基、嘧啶-4-基甲基、1-(1H-吡唑-1-基)丙-2-基、3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-基、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基、1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷3-基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、1-异丙基羰基吡咯烷-3-基、1-乙基羰基吡咯烷-3-基、1-甲磺酰基吡咯烷-3-基、1-异丙基羰基氮杂环丁烷-3-基、1-乙基羰基氮杂环丁烷-3-基、1-甲磺酰基氮杂环丁烷-3-基、1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基、2-氧代四氢呋喃-3-基、6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-6-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、1-甲基-6-氧代哌啶-3-基、5-氧代吡咯烷-3-基、四氢呋喃-3-基、1，1-二氧代四氢-3-噻吩基、环戊基、环丁基、3-羟基环丁基或3-羟基环戊基。
12.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中R5是2-甲基-2-羟基丙-1-基、2-羟基丙-1-基或甲氨基羰基甲基。
13.根据权利要求1-12中任一项的化合物，其中R6表示C1-3烷基(其任选地被一个或多个苯基取代基取代)、C3-5环烷基(其任选地被一个或多个卤素取代)、CN或卤素。
14.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中R6是甲基、乙基、环丙基、3，3-二氟环丁基、苄基、氰基或氯。
15.根据权利要求1-14中任一项的化合物，其中R6是甲基、环丙基、氰基或氯。
16.在权利要求1中要求保护的式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure FDA0000050831470000031
其中R1、R2和R5如在权利要求1中所定义。
17.在权利要求16中要求保护的式(Ia)化合物，其中R1和R2都是H。
18.选自下述的化合物：
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-[(2S)-2-羟丙基]-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-[(2R)-2-羟丙基]-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N，1-二异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(3R)-3-({[3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基]羰基}氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(3S)-3-({[3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基]羰基}氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
3-({[3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基]羰基}氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-氮杂环丁烷-3-基-3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-[(3R)-1-异丁酰基吡咯烷-3-基]-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[(3S)-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[(3R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-[(3S)-1-异丁酰基吡咯烷-3-基]-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[(3S)-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-(1-异丁酰基氮杂环丁烷-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[1-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(嘧啶-4-基甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[(3S)-2-氧代四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-{[3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基]羰基}-2-甲基丙氨酸甲酯；
N-(2-氨基乙基)-3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(2-氨基-2-甲基丙基)-3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-[(1R，3S)-3-羟基环戊基]-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-(顺式-3-羟基环丁基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[(1S)-1-甲基丙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-(2，2-二甲基丙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[(1R)-1-甲基丙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-[(6S)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-6-基]-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-[(6R)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-6-基]-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-[2-(乙氨基)-2-氧代乙基]-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[1-甲基-2-(1H-吡唑-1-基)乙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[(3R)-5-氧代吡咯烷-3-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-乙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-(环丙基甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-N-环丁基-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-(环丙基甲基)-1-异丙基-N-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-(2-环丙基乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-(1，1-二氧代四氢-3-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-N，4-二环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-叔丁基-3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-(2-氧代丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基-3-甲基苯基)-N-(环丙基甲基)-1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基-3-甲基苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基-3-甲基苯基)-N-[(2R)-2-羟丙基]-1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基-3-甲基苯基)-N-乙基-1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基-3-甲基苯基)-N，1-二异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基-3-甲基苯基)-N-环丙基-1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基-3-甲基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-1-环丁基-N-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-1-环丁基-N，4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-1-环丁基-N-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-1-环丁基-N-[(2S)-2-羟丙基]-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-1-环丁基-N-[(2R)-2-羟丙基]-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-1-环丁基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-1-环丁基-4-甲基-N-[2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-N-乙基-4-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-N-异丙基-4-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-4-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-N-[(2R)-2-羟丙基]-4-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-1-环丙基-N，4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-1-环丙基-N-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-1-环丙基-N-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-N，1-二环丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-1-环丙基-N-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-1-环丙基-N-[(2S)-2-羟丙基]-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-1-环丙基-N-[(2R)-2-羟丙基]-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-1-环丙基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
4-氰基-3-(4-氰基苯基)-N-乙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基-3-甲基苯基)-1-异丙基-N，4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
4-氰基-3-(4-氰基苯基)-N，1-二异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
4-氰基-3-(4-氰基苯基)-1-异丙基-N-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
4-氰基-3-(4-氰基苯基)-N-(环丙基甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
4-氰基-3-(4-氰基苯基)-N-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
4-苄基-3-(4-氰基苯基)-N，1-二异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
4-苄基-3-(4-氰基苯基)-N-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
4-苄基-3-(4-氰基苯基)-N-乙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-N-环丙基-4-(3，3-二氟环丁基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-(3，3-二氟环丁基)-1-异丙基-N-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-(3，3-二氟环丁基)-N-乙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
1-仲丁基-3-(4-氰基苯基)-N-(环丙基甲基)-4-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
1-仲丁基-3-(4-氰基苯基)-4-乙基-N-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
1-仲丁基-3-(4-氰基苯基)-N，4-二乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
1-仲丁基-3-(4-氰基苯基)-N-环丙基-4-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
1-仲丁基-3-(4-氰基苯基)-4-乙基-N-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
1-仲丁基-3-(4-氰基苯基)-4-乙基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
1-仲丁基-3-(4-氰基苯基)-4-乙基-N-[(2R)-2-羟丙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
1-仲丁基-3-(4-氰基苯基)-4-乙基-N-[(2S)-2-羟丙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
1-仲丁基-3-(4-氰基苯基)-4-乙基-N-[2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-N-(环丙基甲基)-4-乙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-N-环丙基-4-乙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-乙基-1-异丙基-N-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基-3-甲基苯基)-1-异丙基-4-甲基-N-[2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-乙基-N-[(2S)-2-羟丙基]-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-乙基-N-[(2R)-2-羟丙基]-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-N，4-二乙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-乙基-N，1-二异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-乙基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基苯基)-4-乙基-1-异丙基-N-[2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基-3-甲基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
Figure FDA0000050831470000111
Figure FDA0000050831470000121
Figure FDA0000050831470000131
Figure FDA0000050831470000141
；和
Figure FDA0000050831470000151
和它们中的任一种的药学上可接受的盐和溶剂合物。
19.选自下述的化合物：
3-(4-氰基苯基)-4-环丙基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基-3-甲基苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基-3-甲基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
4-氰基-3-(4-氰基苯基)-N-乙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
4-氰基-3-(4-氰基苯基)-N，1-二异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-(4-氰基-3-甲基苯基)-4-环丙基-1-异丙基-N-[2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
Figure FDA0000050831470000152
Figure FDA0000050831470000161
和它们中的任一种的药学上可接受的盐和溶剂合物。
20.药物组合物，其包含根据权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和药学上可接受的赋形剂、稀释剂、载体或佐剂。
21.根据权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用作药物。
22.根据权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或根据权利要求20的组合物，用于治疗将从孕酮受体调节受益的障碍。
23.根据权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或根据权利要求20的组合物，用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤(平滑肌瘤)、月经过多、子宫腺肌病、原发性和继发性痛经(包括交媾困难、大便困难和慢性骨盆痛的症状)和慢性骨盆痛综合征，以及治疗乳腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌。
24.根据权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或根据权利要求20的组合物用于生产药物的应用，所述药物用于治疗将从孕酮受体调节受益的障碍。
25.根据权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或根据权利要求20的组合物用于生产药物的应用，所述药物用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤(平滑肌瘤)、月经过多、子宫腺肌病、原发性和继发性痛经(包括交媾困难、大便困难和慢性骨盆痛的症状)和慢性骨盆痛综合征，以及治疗乳腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌。
26.治疗哺乳动物的将从孕酮受体调节受益的障碍的方法，所述方法包括：用有效量的根据权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或根据权利要求20的组合物治疗所述哺乳动物。
27.治疗哺乳动物的子宫内膜异位症、子宫肌瘤(平滑肌瘤)、月经过多、子宫腺肌病、原发性和继发性痛经(包括交媾困难、大便困难和慢性骨盆痛的症状)、慢性骨盆痛综合征或乳腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌的方法，所述方法包括：用有效量的根据权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或根据权利要求20的组合物治疗所述哺乳动物。
28.根据权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和另外的治疗活性实体的组合。
29.式(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物：
Figure FDA0000050831470000181
其中R1、R2、R3和R6如在权利要求1中所定义，且RE是合适的酯形成基团。
30.如在权利要求29中要求保护的化合物，其中RE是C1-10烷基，苯基，其任选地被1-3个其中每个取代基独立地选自C1-6烷基、卤素和硝基的取代基取代，或苯甲基，其在苯基环中任选地被1-3个其中每个取代基独立地选自C1-6烷基、卤素和硝基的取代基取代。
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