KR20110044304A - 치료에 유용한 아마이드 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 이의 조성물, 제조 방법, 및 이의 예를 들어 자궁내막증 또는 자궁 섬유종의 치료에 있어서의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CF3, C1 -3 알킬 또는 C1 -3 알콕시이고; R3은 C1 - 6알킬, C3 - 6사이클로알킬, 페닐(임의로 Ra로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨) 또는 Het(임의로 OH, 옥소 또는 C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨)이고; R4는 H 또는 C1 -3 알킬이고; R5는 C1 - 6알킬(임의로 Rb로부터 각각 독립적으로 치환되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨), C3 -6사이클로알킬(임의로 옥소 또는 OH로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨), 또는 Het2(임의로 Rd로부터 각각 독립적으로 치환되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨)이고; R6은 C1 - 3알킬(임의로 Rf로부터 각각 독립적으로 치환되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨), C3 -5 사이클로알킬(임의로 하나 이상의 할로겐에 의해 치환됨), CN 또는 할로겐이고; Rf는 할로겐 또는 페닐이다.
[화학식 I]
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CF3, C1 -3 알킬 또는 C1 -3 알콕시이고; R3은 C1 - 6알킬, C3 - 6사이클로알킬, 페닐(임의로 Ra로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨) 또는 Het(임의로 OH, 옥소 또는 C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨)이고; R4는 H 또는 C1 -3 알킬이고; R5는 C1 - 6알킬(임의로 Rb로부터 각각 독립적으로 치환되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨), C3 -6사이클로알킬(임의로 옥소 또는 OH로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨), 또는 Het2(임의로 Rd로부터 각각 독립적으로 치환되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨)이고; R6은 C1 - 3알킬(임의로 Rf로부터 각각 독립적으로 치환되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨), C3 -5 사이클로알킬(임의로 하나 이상의 할로겐에 의해 치환됨), CN 또는 할로겐이고; Rf는 할로겐 또는 페닐이다.
Description
본 발명은 치료에 유용한 신규 아마이드 화합물 및 이의 유도체, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이와 같은 화합물 및 유도체의 제조에 사용되는 중간체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 함유하는 조성물 및 이의 용도 예를 들어 약제로서의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물의 바람직한 용도는 프로게스테론 수용체 조절제, 바람직하게는 프로게스테론 수용체 길항제의 사용에 의해 완화되는 증상의 치료에 있다. 바람직하게는 상기 화합물은 피임, 자궁내막증, 자궁 근종 및 관련 증상의 치료, 및 유방암, 난소암 또는 자궁내막암의 치료에 유용하다.
자궁내막증은 가임기 여성의 10 내지 20%에서 발병하고 자궁강 외부의 위치에서 기능성 이소 자궁내막 선 및 기질의 존재 하에 발현되는 흔한 부인과 질환이다(문헌[Prentice, A. (2001), Bmj 323, 93-95]). 자궁내막증 환자는 많은 상이한 증상 및 중증도를 나타낼 수 있다. 가장 흔히, 이는 생리통이지만, 만성 골반 통증, 성교 불쾌증, 배변 장애, 월경 과다증, 하복부 또는 등 통증, 불임, 상복부 팽만 및 배뇨시 통증도 자궁내막증의 여러 증상 중 일부이다.
1860년에 본 로키탄스키(Von Rokitansky)에 의해 최초로 기술된 바에 의하면(문헌[Von Rokitansky, C. (1860), Ztsch K K Gesellsch der Aerzte zu Wien 37, 577-581]), 자궁내막증의 정확한 병인은 명확하지 않지만(문헌[Witz, C. A. (1999), Clinical Obstetrics & Gynaecology 42, 566-585; Witz, C. A. (2002), Gynaecologic & Obstetric Investigation 53, 52-62]), 가장 널리 받아들여진 이론은 주입(또는 샘슨(Sampson)) 이론이다(문헌[Sampson, J. A. (1927), American Journal of Obstetrics & Gynaecology 14, 422-429]). 샘슨 이론은 자궁내막 조직이 월경 동안 복강 내로 역행 제공 및 주입된 결과 자궁내막증이 발생한다고 제안하고 있다. 부착 이후, 자궁내막의 단편은 혈류 공급을 보충하고 국부 및 전신 호르몬 제어 하에 증식 및 분배 사이클을 거친다. 개방된 나팔관을 갖는 여성에서, 역류 월경은 보편적인 현상인 것으로 보인다(문헌[Liu, D. T. (Hitchcock, A), British Journal of Obstetrics & Gynaecology 93, 859-862]). 이 질환은 흔히 직장질 자궁내막증 또는 선근종, 자궁 낭포성 자궁내막종 및 가장 흔히는 복막 자궁내막증으로 나타난다. 골반 내에서의 주요 부착 및 병변 성장 부위는 난소, 광인대 및 원인대, 나팔관, 자궁경부, 질, 복막 및 더글라스(Douglas) 소낭이다. 가장 중증인 상태에서, 자궁내막증은 다기관 유착 및 섬유증을 비롯한, 복강에 대한 심각한 구조 변형을 야기할 수 있다.
징후적 자궁내막증은 이소성 병변 조직을 제거하기 위한 의도로 의약 및 수술로 치료될 수 있다. 수술 치료는 환자의 가임능을 보존하고자 보수적이거나, 또는 요로, 창자 및 직장질 중격의 절제 또는 복식 전 자궁 절제술 및 양측 난소 난관 절제술을 비롯하여 심각한 질환의 경우 상대적으로 과격할 수 있다. 안드로겐 요법, 다나졸 및 게스트리논, 다수의 GnRH 작용제, 부세렐린, 고세렐린, 류프롤라이드, 나파렐린 및 트립토렐린, GnRH 길항제, 세트로렐릭스 및 아바렐릭스 뿐만 아니라 메드록시프로게스테론 아세테이트를 비롯한 황체 호르몬제 같은 의약 약리학적 치료제는 에스트로겐의 생성을 억제함으로써 병변 위축을 유도한다. 이러한 접근법은 원치 않는 부작용을 낳는데, 다나졸 및 게스트리논은 체증 증가, 조모증, 여드름, 기분 변화 및 심혈관계에 대한 대사 효과를 포함한다. GnRH 작용제 및 길항제 군은 에스트로겐을 심하게 억제하여 혈관 운동 효과(일과성 열감) 및 골밀도 결핍을 야기하는 것으로 밝혀졌으며, 이로 인해 이들의 사용이 6개월 요법으로만 제한된다. 메드록시프로게스테론 아세테이트를 비롯한 황체 호르몬제 군은 생식선 자극 호르몬을 억제하지만 난소 에스트로겐 생성을 GnRH 유사체와 동일한 정도까지 하향 조절하지는 못한다. 부작용은 불규칙한 출혈, 상복부 팽만, 체중 증가 및 심혈관계에 대한 대사 효과를 포함한다.
자궁 평활근종(문헌[Flake, G. P., et al. (2003), Environmental Health Perspectives 111, 1037-1054; Walker, C. L. (2002), Recent Progress in Hormone Research 57, 277-294]) 또는 섬유종은 여성에게서 발견되는 가장 흔한 양성 종양이고, 폐경기가 될 때까지 대다수의 여성에게서 발생한다. 자궁 섬유종이 자궁내막증과 마찬가지로 미국에서 자궁절제술에 대한 가장 빈번한 질병임에도 불구하고, 이 질환의 기초적인 병리 생리학에 대해서는 알려진 것이 거의 없다. 자궁내막증 병변에서와 마찬가지로, 큰 자궁 섬유종의 존재는 비정상적인 난소 출혈, 생리통, 골반 통증 및 불임을 수반한다. 수술 치료 외에, GnRH 유사체 또는 다나졸 같은 자궁내막증에 통상적으로 사용되는 의약 치료는 가역적인 저에스트로겐 상태를 유도함으로써 섬유종 성장을 억제하는 것으로 밝혀졌다(문헌[Chrisp, P. and Goa, K. L. (1990), Drugs 39, 523-551; Chrisp, P. and Goa, K. L. (1991), Drugs 41, 254-288; De Leo, V., et al. (2002), Drug Safety 25, 759-779; Ishihara, H., et al. (2003), Fertility & Sterility 79, 735-742]). 그러나, 자궁 섬유종 및 자궁내막중 둘 다의 추후 질환 치료는 현재 이용되는 것보다 더욱 효과적이고 우수한 내약성을 가지며 보다 안전한 약제의 개발에 달려 있다.
스테로이드성 프로게스틴(즉, 프로게스테론 수용체 작용제)은 피임 및 호르몬 요법, 또한 부인과 장애의 치료에서와 같이 여성의 건강에 통상적으로 사용된다. 여성 및 인간이 아닌 영장류에서의 최근 연구는 또한 프로게스테론 수용체 길항제가 피임, 및 섬유종 및 자궁내막증 같은 번식 장애뿐만 아니라 기능성 자궁 출혈 및 유방 및 난소암의 치료에 적용될 수 있음을 지적한다(문헌[Spitz, I.M. (2007), Expert Review of Obstetrics and Gynecology 2(2), 227-242]). 현재, 임상적으로 이용가능한 프로게스테론 수용체 작용제 및 길항제는 모두 스테로이드성 화합물이다. 이들은 흔히 다른 스테로이드 수용체와의 기능적 상호작용으로 인해 또는 이들의 스테로이드성 대사산물에 수반되는 효과 때문에 다양한 부작용을 야기한다(문헌[Winneker, Richard C. et al.; Endocrinology and Reproductive Disorders Division, Women's Health Research Institute, Collegeville, PA, USA. Seminars in Reproductive Medicine (2005), 23(1), 46-57]).
미페프리스톤(RU-486; 프랑스 로망빌 소재의 러셀 UCLAF), 오나프리스톤(ZK 98 299; 쉐링 아게), ZK 137 316 및 ZK-230 211 부류의 발견된 일원을 비롯한 프로게스테론 수용체 길항제[항-프로게스틴(AP)]는 프로게스테론 수용체(PR)에 결합하고 프로게스테론-유도되는 유전자 발현을 방지하는 화합물이다(문헌[Spitz, I. M. (2003), Steroids 68, 981-993]). 에스트로겐 프라임된(primed) 자궁내막에 작용하여 프로게스테론은 자궁내막 조직의 분화 및 유관 형태 형성에 필수적인 역할을 하지만, 또한 자궁근 수축성 및 배아 착상 및 임신 유지에 결정적인 백혈구 Th1/Th2 응답의 양극화의 억제에도 참여한다. 다수의 연구에서는 자궁내막증(문헌[Grow, D. R., et al. (1996). Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 81, 1933-1939; Kettel, L. M., et al. (1996). Fertility & Sterility 65, 23-28; Kettel, L. M., et al. (1998). American Journal of Obstetrics & Gynaecology 178, 1151-1156]), 및 자궁 섬유종(문헌[Eisinger, S. H., et al. (2003). Obstetrics & Gynaecology 101, 243-250; Murphy, A. A.. and Castellano, P. Z. (1994), Current Opinion in Obstetrics & Gynaecology 6, 269-278; Murphy, A. A., et al. (1995), Fertility & Sterility 63, 761-766; Steinauer, J., Pritts, et al. (2004). Obstetrics & Gynaecology 103, 1331-1336; Yang, Y., et al. (1996). Chinese Chung-Hua Fu Chan Ko Tsa Chih [Chinese Journal of Obstetrics & Gynaecology] 31, 624-626])의 징후 및 증상에 대한 항-프로게스틴의 가능한 유리한 효과를 조사하였다. GnRH 유사체 및 다른 종래의 약리학적 접근법과는 달리, 항-프로게스틴, 특히 미페프리스톤은 건강한 난소 에스트로겐 분비 수준을 유지하면서 병변 또는 섬유종 부피를 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 항-프로게스틴은 월경불순 및 자궁내막 압축을 유도하고, 또한 급속한 에스트로겐-의존성 골 손실로부터 충분히 보호하는 것으로 보인다(문헌[Grow, D.R., et al. (1996). Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 81, 1933-1939]). 대조적으로, GnRH 유사체는 이들의 치료 기간을 6개월로 한정하는 임상적 특징인 급속한 골밀도 손실을 야기한다. 미페프리스톤이 강력한 항-프로게스틴이기는 하지만, 이는 또한 동일하게 강력한 항-글루코코르티코이드 활성도 갖는다. 쿠싱 증후군(Cushing's syndrome)의 고코르티솔혈증의 경감성 치료(문헌[Chu, J. W., et al. (2001). J Clin Endocrinol Metab 86, 3568-3573; Sartor, O., and Cutler, G. B., Jr. (1996). Clin Obstet Gynaecol 39, 506-510; Spitz, I.M. (2003). Steroids 68, 981-993; Van Look, P. F., and von Hertzen, H. (1995). Human Reproduction Update 1, 19-34]) 외에, 항-글루코코르티코이드 활성은 미페프리스톤, 및 가능하게는 항-프로게스틴의 스테로이드성 부류중 다수의 바람직하지 못한 특징이다.
아소프리스닐(J867, 벤즈알데하이드, 4-[(11β, 17β)-17-메톡시-17-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-다이엔-11-일]-, 1-옥심; 젠팜, TAP), J912, J956, J1042를 비롯한 프로게스테론 수용체 조절제(PRM, 또는 메조프로게스틴)로 불리는 스테로이드성 및 비-스테로이드성 화합물의 추가적인 부류도 기재된 바 있다. 호르몬 대체에서의, 또한 피임약으로서의 이들의 잠재적인 효용에 덧붙여, 이들 부류의 화합물은 자궁내막증 및 자궁 평활근종의 치료에 효용이 있을 것으로 생각될 수 있다(문헌[Chwalisz, K., et al. (2004). Semin Reprod Med 22, 113-119; Chwalisz, K., et al. (2002). Annals of the New York Academy of Sciences 955, 373-388; discussion 389-393; DeManno, D., et al. (2003). Steroids 68, 1019-1032]). 아소프리스닐 및 구조적으로 관련된 PRM은 동물 모델에서 항-프로게스틴 및 프로게스틴과 상이하여, 예컨대 토끼 자궁내막[맥파일(McPhail's) 시험(문헌[McPhail, M. K. (1934). Journal of physiology 83, 145-156]) 및 기니아 피그 질에서 부분적인 프로게스토겐 활성을 나타낸다. 영장류에서 아소프리스닐을 사용한 임상전 연구는 PRM이 자궁내막 성장을 억제하고 프로게스틴의 효과와는 달리 자궁내막 ER 및 PR 발현이 억제되지 않음을 지적한다(문헌[Chwalisz, K., et al. (2000). Steroids 65, 741-751; DeManno, D., et al. (2003). Steroids 68, 1019-1034; Elger, W., et al. (2000). Steroids 65, 713-723]).
생식 조직에서 두 PR 동형체의 발현은 모두 발암 중에 변한다. 예를 들어, PR-B의 과발현은 더 공격적인 자궁내막암 및 난소암과 상호관련이 있는 것으로 밝혀졌다(문헌[Fujimoto et al., (1995) Tumour Biology 16, 254-60]). 유방암 방지 또는 호르몬-의존성 유방암 치료 분야에서, 랫트에서 DMBA-유발된 유방암의 RU486, 오나프리스톤 및 CDB-4124에 의한 임상전 데이터는 이미 존재한다(문헌[Wiehle et al 2007 Oncology Reports 18, 167-174]). 이들 연구에서, 두 약제 모두 종양 부피를 감소시켰고 아폽토시스(apoptosis)를 증가시켰다. 전이성 유방암이 진행된 여성에서의 세 가지 작은 임상 시험은 오나프리스톤과 RU486이 일부 효능을 갖는 것으로 나타났다([Klijn et al. 1989 Cancer Research 49, 2851-6; Romieu et al 1987 Bull Cancer 74, 455-61; Robertson et al. 1999 European Journal of Cancer 35, 214-8]). 난소암 환자의 제 2 상 임상 시험에서, 시스플라틴 및 파크리탁셀에 대해 난치성인 환자의 26.5%가 RU486(200 mg/day)에 대해 임상 반응을 보였다(문헌[Rocereto et al. 2000 Gynecological Oncology 77, 429-32]).
유방암 감수성 유전자 BRCA1의 돌연변이를 갖는 여성은 유방암 및 난소암에 걸리기 쉽다. 무산부 Brca1 / p53-결핍 마우스의 유선은 6개월령 안에 촉진가능한 종양으로 발전한다. RU486을 사용하여 Brca1 / p53-결핍 마우스를 치료하였더니 유방의 종양발생이 방지되었는데, 이는 안티-프로게스테론 치료가 BRCA1 돌연변이를 갖는 개인의 유방암 방지에 효과적일 수 있다는 가능성을 높였다(문헌[Aleksandra et al. 2006 Science 314, 1467-1470]).
항-글루코코르티코이드 활성이 없는 선택적 프로게스테론 수용체 길항제는 용량-제한 부작용에 의해 영향을 덜 받을 수 있고 자궁내막, 난소 및 유방암 치료에 분명히 효과적일 수 있다.
본 발명의 화합물은 잠재적으로 유용한 약학 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이들을 사용하여 자궁내막증, 자궁 섬유종(평활근종) 및 월경 과다증, 선근종, 원발성 및 속발성 생리통(성교 불쾌증, 배변 장애 및 만성 골반 통증의 증상 포함), 만성 골반 통증 증후군, 성조숙증, 경관 성숙, 피임(응급), 유방암종, 난소암종, 자궁내막암종, 전립선암종, 폐암종, 고환암종, 위암종, 수막종, 불안, 월경전 증후군, 월경전 불쾌 장애, 알콜 탐닉 및 보상, 또는 샤르코-마리-투스(Charcot-Marie-Tooth) 질환을 치료할 수 있다. 특히 관심 있는 것은 하기 질환 또는 장애의 치료이다: 자궁내막증, 자궁 섬유종(평활근종), 월경 과다증, 선근종, 원발성 및 속발성 생리통(성교 불쾌증, 배변 장애 및 만성 골반 통증의 증상 포함) 및 만성 골반 통증 증후군, 및 유방암, 난소암 또는 자궁내막암.
더욱 특히 관심 있는 것은 자궁내막증 및/또는 자궁 섬유종과 관련된 하나 이상의 통증 및/또는 다른 징후의 치료 또는 예방이다. 이러한 징후는 생리통; 만성 비-월경 골반 통증; 성교 불쾌증; 배변 장애; 월경 과다증; 하복부 또는 등 통증; 불임 및 난임; 상복부 팽만 및 배뇨시 통증; 구역, 구토 및/또는 설사를 포함할 수 있다. 이와 같은 치료는 기저 증상 또는 증상의 하나 이상의 징후 예컨대 통증의 치료, 예방 또는 완화 치료를 포함할 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물 및 유도체는 프로게스테론 수용체 길항제로서의 활성을 나타내고 프로게스테론 수용체 조절을 나타내는 치료에 유용할 수 있다.
더욱 특히, 본 발명의 화합물 및 유도체는 자궁내막증 및/또는 자궁 섬유종(평활근종), 및 이들의 통증 징후의 치료, 및 유방암, 난소암 또는 자궁내막암의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CF3, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고;
R3은 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐(임의로 Ra로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨) 또는 Het(임의로 OH, 옥소 또는 C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨)이고, 여기서
Ra는 할로겐, CF3 또는 CN이고,
Het는, (a) 1 내지 4개의 질소 원자, 또는 (b) 1 또는 2개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자를 포함하는 5- 또는 6-원의 포화된, 부분 포화된 또는 방향족, 헤테로환형 고리이고;
R4는 H 또는 C1-3 알킬이고;
R5는 C1-6알킬(임의로 Rb로부터 각각 독립적으로 치환되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨), C3-6사이클로알킬(임의로 옥소 또는 OH로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨), 또는 Het2(임의로 Rd로부터 각각 독립적으로 치환되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨)이고, 여기서
Rb는 OH, 할로겐, C3-6 사이클로알킬, OC1-4 알킬, CORc, NRd 2 또는 Het1이고[이때, Rc는 독립적으로 -NH2, -NHC1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -OC1-4 알킬 또는 -C1-4 알킬이고, Rd는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고, Het1은 독립적으로 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, 또는 (b) 1 또는 2개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자를 포함하는 5- 또는 6-원의 포화된, 부분 포화된 또는 방향족, 헤테로환형 고리(임의로 OH, 옥소 또는 C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨 )이다],
Het2는 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, 또는 (b) 1 또는 2개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자를 포함하는 4- 내지 6-원의 포화된, 부분 포화된 또는 방향족, 1환 헤테로환형 고리, 또는 7- 내지 12-원의 포화된, 부분 포화된 또는 방향족, 2환 헤테로환형 고리이고,
Rd는 C1-4 알킬, 옥소, OH, COC1-4 알킬, COOC1-4 알킬, SO2C1-4 알킬, NH2, CONHC1-4 알킬 또는 CON(C1-4 알킬)2이고;
R6은 C1-3알킬(임의로 Rf로부터 각각 독립적으로 치환되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨), C3-5 사이클로알킬(임의로 하나 이상의 할로겐에 의해 치환됨), CN 또는 할로겐이고;
Rf는 할로겐 또는 페닐이다.
또한, 본원에 기재된 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(수화물 포함), 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
하기의 실시양태가 바람직하다:
환형 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, R1은 H 또는 C1 -3 알킬임);
(ii) 상기 또는 실시양태 환형에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, R1은 C1 -3 알킬, 바람직하게는 메틸임);
(iii) 상기 또는 실시양태 환형에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, R1은 H임);
(iv) 상기 또는 실시양태 환형에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, R1은 메틸임);
(v) 상기 또는 실시양태 환형 내지 (iv) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, R2는 H, Cl 또는 C1 -3 알킬임);
(vi)상기 또는 실시양태 환형 내지 (v) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, R2는 C1 -3 알킬, 바람직하게는 메틸임);
(vii) 상기 또는 실시양태 환형 내지 (v) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, R2는 H임);
(viii) 상기 또는 실시양태 환형 내지 (v) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, R2는 메틸임);
(ix) 상기 또는 실시양태 환형 내지 (viii) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, R3은 C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬 또는 Het임);
(x) 상기 또는 실시양태 환형 내지 (ix) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, R3이 C1 -6 알킬인 경우, 이는 C3 -4 알킬, 바람직하게는 아이소프로필 또는 뷰탄-2-일임);
(xi) 상기 또는 실시양태 환형 내지 (ix) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, R3이 사이클로알킬인 경우, 이는 C3 -4 사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로프로필 또는 사이클로뷰틸임);
(xii) 상기 또는 실시양태 환형 내지 (ix) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, R3이 사이클로알킬인 경우, 이는 사이클로뷰틸임);
(xiii) 상기 또는 실시양태 환형 내지 (ix) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, R3이 Het인 경우, 이는 테트라하이드로퓨란일, 바람직하게는 3-테트라하이드로퓨란일임);
(xiv) 상기 또는 실시양태 환형 내지 (x) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, R3은 C3 알킬, 바람직하게는 아이소프로필임);
(xv) 상기 또는 실시양태 환형 내지 (xiv) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, R4는 H 또는 C1 -3 알킬, 바람직하게는 H 또는 메틸임);
(xvi) 상기 또는 실시양태 (i) 내지 (xv) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, R4는 H임);
(xvii) 상기 또는 실시양태 (i) 내지 (xvi) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, R5가 C1 -6 알킬인 경우, 이는 C1 -4 알킬임);
(xviii) 상기 또는 실시양태 (i) 내지 (xvii) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, R5가 C1 -4 알킬인 경우, Rb는 OH임);
(xix) 상기 또는 실시양태 (i) 내지 (xvii) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, R5가 C1 알킬인 경우, Rb는 CORc임);
(xx) 상기 또는 실시양태 (i) 내지 (xvii) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, R5가 C2 -3 알킬인 경우, 이는 비치환됨);
(xxi) 상기 또는 실시양태 (i) 내지 (xvii) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, R5가 C3 알킬인 경우, 이는 비치환됨);
(xxii) 상기 또는 실시양태 (i) 내지 (xvi) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, R5가 C3 사이클로알킬인 경우, 이는 비치환됨);
(xxiii) 상기 또는 실시양태 (i) 내지 (xvii) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, Rb는 OH, 할로겐 C1 -3 사이클로알킬, OC1 -4 알킬, CORc, NRd 2 또는 Het1임);
(xxiv) 상기 또는 실시양태 (i) 내지 (xvii) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, Rb는 OH, 할로겐, C3 -4 사이클로알킬, OMe, CORc, NRd 2 또는 Het1임);
(xxv) 상기 또는 실시양태 (i) 내지 (xvii) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, Rb는 OH, C3 -6 사이클로알킬, OC1 -4 알킬, CORc, NRd 2임);
(xxvi) 상기 또는 실시양태 (i) 내지 (xvii) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, Rb는 OH, C3 -6 사이클로알킬, OC1 -4 알킬, CORc, NRd 2임);
(xxvii) 상기 또는 실시양태 (i) 내지 (xvii) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, Rb는 OH, C3 -4 사이클로알킬, OC1 -4 알킬, CORc, NRd 2임);
(xxviii) 상기 또는 실시양태 (i) 내지 (xvii) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, Rb는 OH, C3 -4 사이클로알킬, OMe, CORc, NRd 2임);
(xxix) 상기 또는 실시양태 (i) 내지 (xvii) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, Rb는 NRd 2임);
(xxx) 상기 또는 실시양태 (i) 내지 (xviii) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, Rc는 -NHMe, -OC1 -4 알킬, -C1 -4 알킬임);
(xxxi) 상기 또는 실시양태 (i) 내지 (xviii) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, Rc는 -NHC1 -4 알킬, -OMe 또는 -C1 -4 알킬임);
(xxxii) 상기 또는 실시양태 (i) 내지 (viii) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, Rc는 -NHC1 -4 알킬, -C1 -4 알킬 또는 메틸임);
(xxxiii) 상기 또는 실시양태 (i) 내지 (xxxi) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, Rc는 -NHMe, -OMe 또는 -C1 -4 알킬임);
(xxxiv) 상기 또는 실시양태 (i) 내지 (xxxiii) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, Rc는 -NHMe, -OMe 또는 메틸임);
(xxxv) 상기 또는 실시양태 (i) 내지 (xxxiv) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, Rd는 독립적으로 H 및 C1 -2 알킬로부터 선택됨);
(xxxvi) 상기 또는 실시양태 (i) 내지 (xxxiv) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, Rd는 독립적으로 H 및 에틸로부터 선택됨);
(xxxvii) 상기 또는 실시양태 (i) 내지 (xxxiv) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, Rd는 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택됨);
(xxxviii) 상기 또는 실시양태 (i) 내지 (xxxvii) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, Het는 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, 또는 (b) 1 또는 2개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원의 포화된, 부분 포화된 또는 방향족, 헤테로환형 고리(임의로 C1 -4 알킬 또는 옥소로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨)임);
(xxxix) 상기 또는 실시양태 (i) 내지 (xxxviii) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, Het1은 (a) 1 내지 2개의 질소 원자, 또는 (b) 1 또는 2개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원의 포화된, 부분 포화된 또는 방향족, 헤테로환형 고리(임의로 C1 -4 알킬 또는 옥소로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨)임);
(xl) 상기 또는 실시양태 (i) 내지 (xxxix) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, Het1은 테트라하이드로퓨란, 피리미딘, 피롤리딘온 또는 피라졸임);
(xli) 상기 또는 실시양태 (i) 내지 (xl) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, Het2는 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, 또는 (b) 1 또는 2개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자를 포함하는 4- 내지 6-원의 포화된, 부분 포화된 또는 방향족, 1환 헤테로환형 고리 또는 7- 내지 12-원의 포화된, 부분 포화된 또는 방향족, 2환 헤테로환형 고리(임의로 옥소로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨)임);
(xlii) 상기 또는 실시양태 (i) 내지 (xli) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, Het2는 (a) 1 또는 2개의 질소 원자, 또는 (b) 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자를 포함하는 4- 내지 6-원의 포화된, 부분 포화된 또는 방향족, 1환 헤테로환형 고리 또는 7- 내지 12-원의 포화된, 부분 포화된 또는 방향족, 2환 헤테로환형 고리(임의로 옥소로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨)임);
(xliii) 상기 또는 실시양태 (i) 내지 (xlii) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, Het2는 피롤리딘, 피롤리딘온, 피페리딘온, 아제티딘, 테트라하이드로퓨란, 다이하이드로퓨란온, 테트라하이드피란 또는 다이하이드로피롤로이미다졸임);
(xliv) 상기 또는 실시양태 (i) 내지 (xliii) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, R6은 C1 -3 알킬(임의로 하나 이상의 페닐 치환체에 의해 치환됨), C3 -5 사이클로알킬(임의로 하나 이상의 할로겐에 의해 치환됨), CN 또는 할로겐임);
(xlv) 상기 또는 실시양태 (i) 내지 (xliv) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, R6은 C1 -3 알킬(임의로 하나 이상의 페닐 치환체에 의해 치환됨), C3 -5 사이클로알킬(임의로 하나 이상의 F에 의해 치환됨), CN 또는 할로겐임);
(xlvi) 상기 또는 실시양태 (i) 내지 (xlv) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, R6은 C1 -2 알킬(임의로 하나 이상의 페닐 치환체에 의해 치환됨), C3 -4 사이클로알킬(임의로 하나 이상의 F에 의해 치환됨), CN 또는 할로겐, 바람직하게는 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 3,3-다이플룰오로사이클로뷰틸, 벤질, 시아노 또는 클로로임);
(xlvii) 상기 또는 실시양태 (i) 내지 (xlvi) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, R6은 C1 -3 알킬, C3 -5 사이클로알킬, CN 또는 할로겐임);
(xlviii) 상기 또는 실시양태 (i) 내지 (xlvii) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, R6은 C1 -3 알킬, C3 -5 사이클로알킬, CN 또는 클로로임);
(xlix) 상기 또는 실시양태 (i) 내지 (xlvi) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, R6은 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 3,3-다이플루오로사이클로뷰틸, 클로로 또는 시아노임);
(l) 상기 또는 실시양태 (i) 내지 (xlvi) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, R6은 사이클로프로필 또는 메틸, 바람직하게는 사이클로프로필임);
(li) 상기 또는 실시양태 (i) 내지 (l) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, R5는 임의로 하이드록시, 플루오로, 메톡시, C1 -4 알칸오일, C1 -4 알킬아미노카본일, 아미노, C1 -4 알콕시카본일, C3 -6 사이클로알킬 또는 Het1에 의해 치환된 C1 -6 알킬; Het2; 또는 임의로 하이드록시에 의해 치환된 C3 -6 사이클로알킬; 바람직하게는 임의로 하이드록시에 의해 치환된 C1 -6 알킬임);
(lii) 상기 또는 실시양태 (i) 내지 (li) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, R5는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, t-뷰틸, 2-뷰틸, 2,2-다이메틸프로프-1-일, 2-메틸-2-하이드록시프로프-1-일, 2-하이드록시프로프-1-일, 3-하이드록시-2-메틸프로프-2-일, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 3-메톡시프로프-1-일, 2-메톡시에틸, 3,3,3-트라이플루오로프로프-1-일, 아세틸메틸, 메틸아미노카본일메틸, 에틸아미노카본일메틸, 2-아미노에틸, 2-아미노-2-메틸프로프-1-일, 2-메톡시카본일프로프-2-일, 사이클로프로필메틸, 2-사이클로프로필에틸, 테트라하이드로퓨란-2-일메틸, 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸, 피리미딘-4-일메틸, 1-(1H-피라졸-1-일)프로프-2-일, 3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-일, (1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸, 1-t-뷰톡시카본일피롤리딘-3-일, 1-t-뷰톡시카본일아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 아제티딘-3-일, 1-아이소프로필카본일피롤리딘-3-일, 1-에틸카본일피롤리딘-3-일, 1-메탄설폰일피롤리딘-3-일, 1-아이소프로필카본일아제티딘-3-일, 1-에틸카본일아제티딘-3-일, 1-메탄설폰일아제티딘-3-일, 1-아세틸아제티딘-3-일, 2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일, 6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-6-일, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일, 5-옥소피롤리딘-3-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 1,1-다이옥시도테트라하이드로-3-티엔일, 사이클로펜틸, 사이클로뷰틸, 3-하이드록시사이클로뷰틸 또는 3-하이드록시사이클로펜틸; 및 바람직하게는 2-메틸-2-하이드록시프로프-1-일임).
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
[화학식 Ia]
상기 식에서,
R1, R2 및 R5는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 바람직하게는 R1 및 R2는 모두 H이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
[화학식 Ib]
상기 식에서,
R5는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
[화학식 Ic]
상기 식에서,
R3 및 R5는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
[화학식 Id]
상기 식에서,
R5 및 R6은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
특히 본 발명의 범위 내에 드는 관심 화합물은,
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-[(2S)-2-하이드록시프로필]-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-[(2R)-2-하이드록시프로필]-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N,1-다이아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3급-뷰틸 (3R)-3-({[3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-일]카본일}아미노)피롤리딘-1-카복실레이트;
3급-뷰틸 (3S)-3-({[3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-일]카본일}아미노)피롤리딘-1-카복실레이트;
3급-뷰틸 3-({[3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-일]카본일}아미노)아제티딘-1-카복실레이트;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
N-아제티딘-3-일-3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-[(3R)-1-아이소뷰틸피롤리딘-3-일]-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[(3S)-1-프로피온일피롤리딘-3-일]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[(3R)-1-(메틸설폰일)피롤리딘-3-일]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-[(3S)-1-아이소뷰틸피롤리딘-3-일]-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[(3S)-1-프로피온일피롤리딘-3-일]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-(1-아이소뷰틸아제티딘-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-(1-프로피온일아제티딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[1-(메틸설폰일)아제티딘-3-일]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
N-(1-아세틸아제티딘-3-일)-3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-(피리미딘-4-일메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[(3S)-2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
메틸 N-{[3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-일]카본일}-2-메틸알라니네이트;
N-(2-아미노에틸)-3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
N-(2-아미노-2-메틸프로필)-3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-[(1R,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸]-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-(시스-3-하이드록시사이클로뷰틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[(1S)-1-메틸프로필]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-(2,2-다이메틸프로필)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[(1R)-1-메틸프로필]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-[(6S)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-6-일]-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-[(6R)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-6-일]-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-(1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-[2-(에틸아미노)-2-옥소에틸]-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[1-메틸-2-(1H-피라졸-1-일)에틸]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[(3R)-5-옥소피롤리딘-3-일]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-(사이클로프로필메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-N-사이클로뷰틸-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-(사이클로프로필메틸)-1-아이소프로필-N-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일메틸]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-(2-사이클로프로필에틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[(2S)-테트라하이드로퓨란-2-일메틸]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-3-티엔일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-N,4-다이사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
N-3급-뷰틸-3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-(2-옥소프로필)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노-3-메틸페닐)-N-(사이클로프로필메틸)-1-아이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노-3-메틸페닐)-N-[(2S)-2-하이드록시프로필]-1-아이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노-3-메틸페닐)-N-[(2R)-2-하이드록시프로필]-1-아이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노-3-메틸페닐)-N-에틸-1-아이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노-3-메틸페닐)-N,1-다이아이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노-3-메틸페닐)-N-사이클로프로필-1-아이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노-3-메틸페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1-아이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-1-사이클로뷰틸-N-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-1-사이클로뷰틸-N,4-다이메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-1-사이클로뷰틸-N-사이클로프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-1-사이클로뷰틸-N-[(2S)-2-하이드록시프로필]-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-1-사이클로뷰틸-N-[(2R)-2-하이드록시프로필]-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-1-사이클로뷰틸-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-1-사이클로뷰틸-4-메틸-N-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-N-에틸-4-메틸-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-N-아이소프로필-4-메틸-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-N-[(2S)-2-하이드록시프로필]-4-메틸-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-N-[(2R)-2-하이드록시프로필]-4-메틸-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-메틸-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-1-사이클로프로필-N,4-다이메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-1-사이클로프로필-N-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-1-사이클로프로필-N-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-N,1-다이사이클로프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-1-사이클로프로필-N-아이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-1-사이클로프로필-N-[(2S)-2-하이드록시프로필]-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-1-사이클로프로필-N-[(2R)-2-하이드록시프로필]-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-1-사이클로프로필-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
4-시아노-3-(4-시아노페닐)-N-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노-3-메틸페닐)-1-아이소프로필-N,4-다이메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
4-시아노-3-(4-시아노페닐)-N,1-다이아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
4-시아노-3-(4-시아노페닐)-1-아이소프로필-N-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
4-시아노-3-(4-시아노페닐)-N-(사이클로프로필메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
4-시아노-3-(4-시아노페닐)-N-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
4-벤질-3-(4-시아노페닐)-N,1-다이아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
4-벤질-3-(4-시아노페닐)-N-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
4-벤질-3-(4-시아노페닐)-N-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-N-사이클로프로필-4-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-1-아이소프로필-N-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-N-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
1-2급-뷰틸-3-(4-시아노페닐)-N-(사이클로프로필메틸)-4-에틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
1-2급-뷰틸-3-(4-시아노페닐)-4-에틸-N-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
1-2급-뷰틸-3-(4-시아노페닐)-N,4-다이에틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
1-2급-뷰틸-3-(4-시아노페닐)-N-사이클로프로필-4-에틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
1-2급-뷰틸-3-(4-시아노페닐)-4-에틸-N-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
1-2급-뷰틸-3-(4-시아노페닐)-4-에틸-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
1-2급-뷰틸-3-(4-시아노페닐)-4-에틸-N-[(2R)-2-하이드록시프로필]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
1-2급-뷰틸-3-(4-시아노페닐)-4-에틸-N-[(2S)-2-하이드록시프로필]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
1-2급-뷰틸-3-(4-시아노페닐)-4-에틸-N-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-N-(사이클로프로필메틸)-4-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-N-사이클로프로필-4-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-에틸-1-아이소프로필-N-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노-3-메틸페닐)-1-아이소프로필-4-메틸-N-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-에틸-N-[(2S)-2-하이드록시프로필]-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-에틸-N-[(2R)-2-하이드록시프로필]-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-N,4-다이에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-에틸-N,1-다이아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-에틸-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-에틸-1-아이소프로필-N-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-1H-피라졸-5-카복스아마이드; 및
3-(4-시아노-3-메틸페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 화합물은 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 비롯한 하기 실시예 121 내지 134에 기재되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의에서, 필요한 개수의 탄소 원자를 함유하는 알킬기는, 달리 기재되는 경우를 제외하고는, 비분지되거나 분지된 쇄일 수 있다. 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, 2급-뷰틸 및 3급-뷰틸이 있다. 알킬옥시(알콕시)의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-뷰틸옥시, i-뷰틸옥시, 2급-뷰틸옥시 및 3급-뷰틸옥시를 포함한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. 용어 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
둘 이상의 변수가 조합되어 더욱 구체적으로 정의되는 추가의 실시양태가 제공되도록, 본 발명의 상기 기재된 (바람직한) 실시양태를 하나 이상의 추가의 실시양태와 조합할 수 있다. 상기 기재되고 정의된 더 구체적인 실시양태들의 모든 이와 같은 조합은 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명에 포함되는 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체는 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물(수화물 포함), 착체, 다형체 및 이들의 결정상, 전구약물, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체 형태 및 동위원소 변이체를 포함한다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체는 화학식 I의 화합물의 염 또는 용매화물(수화물 포함)을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 이의 산 부가 염 및 염기 염을 포함한다.
적합한 산 부가 염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 생성된다. 예로는 아세테이트, 아디페이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카본에이트/카본에이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 사이클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 폼에이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루콘에이트, 글루쿠론에이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말론에이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-납실레이트, 니코틴에이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로젠 포스페이트/다이하이드로젠 포스페이트, 피로글루탐에이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석신에이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트라이플루오로아세테이트 및 지노포에이트 염이 있다.
적합한 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 생성된다. 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다.
산 및 염기의 헤미-염, 예를 들어 헤미-설페이트 및 헤미칼슘 염도 생성시킬 수 있다.
적합한 염에 대한 개괄은 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl 및 Wermuth (Wiley-VCH, 2002)]을 참조한다.
하기 세 방법 중 하나 이상에 의해 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다:
(i) 화학식 I의 화합물을 목적하는 산 또는 염기와 반응시키는 방법;
(ii) 화학식 I의 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정성 보호기를 제거하거나, 또는 목적하는 산 또는 염기를 사용하여 적합한 환형 전구체(예컨대, 락톤 또는 락탐)를 개환시키는 방법; 또는
(iii) 적절한 산 또는 염기와 반응시키거나, 또는 적합한 이온 교환 칼럼에 의해 화학식 I의 화합물의 하나의 염을 다른 염으로 전환시키는 방법.
세 반응은 모두 전형적으로 용액 중에서 수행된다. 생성되는 염은 침전될 수 있고, 여과에 의해 수거될 수 있거나, 또는 용매를 증발시킴으로써 회수될 수 있다. 생성되는 염의 이온화도는 완전히 이온화된 수준으로부터 거의 이온화되지 않은 수준까지 다양할 수 있다. 마찬가지로, 화학식 I의 화합물의 전구약물의 염이 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 완전히 비정질인 상태로부터 완전히 결정질인 상태까지에 이르는 연속적인 고체 상태로 존재할 수 있다. 용어 '비정질'은 물질이 분자 수준에서 긴 범위의 정렬 상태를 갖지 않는 상태를 일컬으며, 온도에 따라 고체 또는 액체의 물리적 특성을 나타낼 수 있다. 전형적으로, 이러한 물질은 독특한 X-선 회절 패턴을 제공하지 않으며, 고체의 특성을 나타내면서 더욱 공식적으로는 액체로서 기재된다. 가열하면, 고체 특성으로부터 액체 특성으로의 변화가 나타나는데, 이는 전형적으로 2차적인 상태의 변화('유리 전이')를 그 특징으로 한다. 용어 '결정질'은 물질이 분자 수준에서 규칙적으로 정렬된 내부 구조를 갖고 한정된 피크를 갖는 독특한 X-선 회절 패턴을 제공하는 고체 상을 일컫는다. 이러한 물질은 충분히 가열될 때 또한 액체의 특성을 나타내기도 하지만, 고체로부터 액체로의 변화는 전형적으로 1차적인 상 변화('융점')를 그 특징으로 한다.
본 발명의 화합물 및 염은 또한 용매화되지 않은 형태 및 용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본원에서 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자, 예컨대 에탄올을 포함하는 분자 착체를 기술하는 데 사용된다. 용어 '수화물'은 상기 용매가 물인 경우에 사용된다.
유기 수화물에 대한 현재 허용되는 분류 시스템은 단리된 부위, 채널 또는 금속-이온 배위된 수화물을 한정하는 것이다. 문헌["Polymorphism in Pharmaceutical Solids" by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)] 참조. 단리된 부위 수화물은 유기 분자를 개입시킴으로써 물 분자가 서로 직접 접촉되지 않고 단리된 수화물이다. 채널 수화물에서는, 물 분자가 다른 물 분자 다음에 존재하는 격자 채널로 놓인다. 금속-이온 배위된 수화물에서는, 물 분자가 금속 이온에 결합된다.
용매 또는 물이 단단히 결합된 경우, 착체는 습도와 무관한 잘-한정된 화학량론을 갖게 된다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우에는, 물/용매 함량이 습도 및 건조 조건에 따라 달라지게 된다. 이러한 경우에는, 비-화학량론이 기준이 된다.
약물 및 하나 이상의 다른 성분이 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재하는 다성분 착체(염 및 용매화물 이외)도 본 발명의 영역 내에 속한다. 이러한 유형의 착체는 포접 화합물(약물-숙주 포함 착체) 및 공결정을 포함한다. 후자는 전형적으로 비-공유 상호작용을 통해 함께 결합되는 중성 분자 구성성분의 결정질 착체로서 정의되지만, 중성 분자와 염의 착체일 수도 있다. 용융 결정화에 의해, 용매로부터 재결정화에 의해 또는 성분을 함께 물리적으로 분쇄함으로써 공결정을 제조할 수 있다. 문헌[Chem Commun, 17, 1889-1896, by O. Almarsson and M. J. Zaworotko (2004)] 참조. 다성분 착체에 대한 포괄적인 개괄은 문헌[J. Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, by Haleblian(August 1975)]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 또한 적합한 조건에 처해질 때 중간 상태(메조상 또는 액정)로서 존재할 수도 있다. 중간 상태는 진정한 결정질 상태와 진정한 액체 상태(용융물 또는 용액)의 중간이다. 온도가 변화되는 결과로서 발생되는 중간 상태는 '온도전이형(thermotropic)'으로 기재되고, 물 또는 다른 용매 같은 제 2의 성분이 부가됨으로써 생성되는 것은 '농도전이형(lyotropic)'으로 기재된다. 농도전이형 메조상을 형성할 가능성이 있는 화합물은 '양친매성'으로서 기재되고, 이온성 극성 헤드 기(예컨대, -COO-Na+, -COO-K+ 또는 -SO3 -Na+) 또는 비-이온성 극성 헤드기(예컨대, -N-N+(CH3)3)를 갖는 분자로 이루어진다. 더 많은 정보에 대해서는 문헌[Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshome and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970)]을 참조한다.
이후, 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 모두 이의 염, 용매화물, 다성분 착체, 전구약물, 액정 등, 및 이의 염의 용매화물, 다성분 착체 및 액정에 대한 언급을 포함한다.
상기 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 소위 '전구약물'도 본 발명의 범주 내에 속한다. 그러므로, 그 자체로 약리학적 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않을 수 있는 화학식 I의 화합물의 특정 유도체는 신체 내로 또는 신체 위에 투여하는 경우 예컨대 가수분해성 절단에 의해 목적하는 활성을 갖는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체를 '전구약물'이라고 한다. 전구약물의 사용에 대한 추가의 정보는 문헌["Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series, (T. Higuchi and W. Stella); and "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association]에서 찾아볼 수 있다.
화학식 I의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를, 예를 들어 문헌["Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재되어 있는 '선-잔기(pro-moiety)'로서 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 특정 잔기로 교체함으로써, 본 발명에 따른 전구약물을 생성시킬 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물의 몇몇 예는 다음을 포함한다:
(i) 화학식 I의 화합물이 알콜 작용기(-OH)를 함유하는 경우, 이의 포스페이트 에스터, 예컨대 화학식 I의 화합물의 알콜 작용기의 수소가 PO3H2로 대체되는 화합물(이러한 전구약물은 WO 99/33815에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있음); 및
(ii) 화학식 I의 화합물이 1차 또는 2차 아미노 작용기(-NH2 또는 R이 H가 아닌 -NHR)를 함유하는 경우, 이의 아마이드, 예컨대 경우에 따라 화학식 I의 화합물의 아미노 작용기의 수소중 하나 또는 둘 다가 (C1-C10)알카노일로 대체되는 화합물.
뿐만 아니라, 화학식 I의 특정 화합물은 그 자체로 화학식 I의 다른 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 대사산물, 즉 약물의 투여시 생체내(in vivo)에서 형성되는 화합물도 본 발명의 영역 내에 속한다. 그러므로, 본 발명의 영역 내에서는 생체 내에서 생성되는 화학식 I의 화합물의 대사산물도 구상된다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 본원에 정의된 화학식 I의 화합물또는 유도체는 둘 이상의 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물또는 유도체가 알켄일 또는 알켄일렌기를 함유하는 경우, 기하 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 구조 이성질체가 저에너지 차단벽을 통해 상호 전환될 수 있는 경우, "호변이성질화"가 일어날 수 있다. 이는 예컨대 이미노, 케토 또는 옥심기를 함유하는 화학식 I의 화합물 또는 유도체에서는 양성자 호변이성질화의 형태를 취하거나, 또는 방향족 잔기를 함유하는 화합물에서는 소위 원자가 호변이성질화의 형태를 취할 수 있다. 이는 단일 화합물이 하나보다 많은 이성질화의 유형으로 존재할 수 있음을 의미한다.
하나보다 많은 이성질화의 유형을 나타내는 화합물 및 이들중 하나 이상의 혼합물을 비롯한, 화학식 I의 화합물 또는 유도체의 모든 입체 이성질체, 기하 이성질체 및 호변 이성질체 형태가 본 발명의 영역에 속한다. 또한, 대이온(counter ion)이 광학 활성(예컨대, d-락테이트 또는 l-리신)이거나 또는 라세미(예컨대, dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌)인 산 부가 염 또는 염기 염도 포함된다.
당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 통상적인 기법, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 시스/트랜스 이성질체를 분리할 수 있다.
개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기법은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예컨대 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다.
다르게는, 라세미체(또는 라세미 전구체)를 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어 알콜, 또는 화학식 I의 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우 염기 또는 산(예컨대, 1-페닐에틸아민 또는 타타르산)과 반응시킬 수 있다. 생성되는 부분입체 이성질체 혼합물을 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리할 수 있으며, 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 수단에 의해 부분입체 이성질체중 하나 또는 둘 다를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환시킬 수 있다.
0 내지 50부피%, 전형적으로는 2 내지 20부피%의 아이소프로판올 및 0 내지 5부피%의 알킬아민, 전형적으로는 0.1부피%의 다이에틸아민을 함유하는 탄화수소(전형적으로는 헵탄 또는 헥산)로 이루어진 이동상을 갖는 비대칭 수지 상에서의 크로마토그래피, 전형적으로는 HPLC를 이용하여, 본 발명의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)을 거울상이성질체가 풍부한 형태로 수득할 수 있다. 용리물의 농축은 풍부한 혼합물을 제공한다.
임의의 라세미체가 결정화되는 경우, 두 상이한 유형의 결정이 가능하다. 제 1 유형은 동몰량의 두 거울상이성질체를 함유하는 하나의 균질한 결정 형태가 생성되는 상기 언급된 라세미 화합물(진성 라세미체)이다. 제 2 유형은 각각 단일 거울상이성질체를 포함하는 두 유형의 결정이 동몰량으로 생성되는 라세미 혼합물 또는 덩어리이다.
라세미 혼합물에 존재하는 두 결정 형태는 동일한 물리적 특성을 가지지만, 이들은 진성 라세미체와 비교하여 상이한 물리적 특성을 가질 수 있다. 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 통상적인 기법에 의해 라세미 혼합물을 분리할 수 있다. 예를 들어, 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, 1994)]을 참조한다.
본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 천연에서 우세한 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 화학식 I의 모든 약학적으로 허용가능한 동위원소-라벨링된 화합물 또는 본원에 정의된 유도체를 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 2H 및 3H 같은 수소의 동위원소, 11C, 13C 및 14C 같은 탄소의 동위원소, 36Cl 같은 염소의 동위원소, 18F 같은 플루오르의 동위원소, 123I 및 125I 같은 요오드의 동위원소, 13N 및 15N 같은 질소의 동위원소, 15O, 17O 및 18O 같은 산소의 동위원소, 32P 같은 인의 동위원소, 및 35S 같은 황의 동위원소를 포함한다.
화학식 I의 특정 동위원소-라벨링된 화합물 또는 본원에 정의된 유도체, 예를 들어 방사성 동위원소를 혼입하는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C는 이들의 혼입의 용이성 및 편리한 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
중수소, 즉 2H 같은 보다 중질의 동위원소로 치환하면 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량으로부터 기인하는 특정 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
11C, 18F, 15O 및 13N 같은 양전자 방출 동위원소를 사용한 치환은 기질 수용체 점유를 시험하기 위한 양전자 방출 토포그래피(PET) 연구에 유용할 수 있다. 일반적으로, 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 통상적인 기법에 의해 또는 기존에 사용된 라벨링되지 않은 시약 대신 적절한 동위원소-라벨링된 시약을 사용하여 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 화학식 I의 동위원소-라벨링된 화합물 또는 본원에 정의된 유도체를 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 용매화물은 결정화 용매가 동위원소로 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO인 것을 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 이의 유도체는 제안된 징후를 치료하기 위한 가장 적절한 투여형 및 투여 경로를 선택하기 위하여 용해도 및 용액 안정성(pH의 전역에서), 투과성 등과 같은 생의약(biopharmaceutical) 특성에 대해 평가되어야 한다.
약학적으로 사용하고자 하는 본 발명의 화합물 또는 유도체는 결정질 또는 비정질 제품으로서 투여될 수 있다. 이들은 예를 들어 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조 또는 증발 건조 같은 방법에 의해 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 마이크로파 또는 라디오파 건조를 이 목적으로 이용할 수 있다.
본 발명의 화합물 I 및 이의 유도체는 단독으로 또는 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물 또는 유도체와 함께 또는 하나 이상의 다른 약학적 활성 물질(약물)과 함께(또는 이들의 임의의 조합으로서) 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 유도체는 COX 억제제와 함께 투여될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 추가의 실시양태에서는, 자궁내막증의 치료에 동시, 별도 또는 연속 사용하기 위한 조합 제제로서, 프로게스테론 수용체 길항제 및 하나 이상의 COX 억제제를 함유하는 약학 제품이 제공된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 유도체와 조합하기에 유용한 COX 억제제는 다음을 포함하지만 이들로 국한되지는 않는다:
(i) 이부프로펜, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 펜부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피르프로펜, 카프로펜, 옥사프로진, 프라포프로펜, 미로프로펜, 티옥사프로펜, 수프로펜, 알미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 부클록스산, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 조메피락, 디클로페낙, 펜클로페넥, 알클로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 퓨로페낙, 티오피낙, 지도메타신, 아세틸 살리실산, 인도메타신, 피록시캄, 테녹시캄, 나부메톤, 케토롤락, 아자프로파존, 메페남산, 톨페남산, 디플루니살, 포도필로톡신 유도체, 아세메타신, 드록시캄, 플록타페닌, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 프로글루메타신, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 옥시피낙, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 니플룸산, 플루페니살, 수독시캄, 에토돌락, 피프로펜, 살리실산, 콜린 마그네슘 트라이살리실레이트, 살리실레이트, 베노릴레이트, 펜티아작, 클로피낙, 페프라존, 이속시캄 및 2-플루오로-a-메틸[1,1'-바이페닐]-4-아세트산, 4-(나이트로옥시)뷰틸 에스터(문헌[Wenk, et al., Europ. J. Pharmacol . 453:319-324 (2002)] 참조);
(ii) 멜록시캄(CAS 등록 번호 71125-38-7; 미국 특허 제 4,233,299 호에 기재됨), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물;
(iii) 셀레콕시브(미국 특허 제 5,466,823 호), 발데콕시브(미국 특허 제 5,633,272 호), 데라콕시브(미국 특허 제 5,521,207 호), 로페콕시브(미국 특허 제 5,474,995 호), 에토리콕시브(국제 특허 공개 WO 98/03484 호), JTE-522(일본 특허 공개 제 9052882 호), 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물;
(iv) 삼환형 Cox-2 선택적 억제제인 발데콕시브(미국 특허 제 5,633,272 호에 기재됨)의 치료 효과적인 전구약물인 파레콕시브(미국 특허 제 5,932,598 호에 기재됨), 구체적으로는 나트륨 파레콕시브;
(v) ABT-963(국제 특허 공개 WO 00/24719 호에 기재됨);
(vi) 니메설라이드(미국 특허 제 3,840,597 호에 기재됨), 플로설라이드(문헌[J. Carter, Exp . Opin . Ther . Patents, 8(1), 21-29 (1997)]에 논의됨), NS-398(미국 특허 제 4,885,367 호에 개시됨), SD 8381(미국 특허 제 6,034,256 호에 기재됨), BMS-347070(미국 특허 제 6,180,651 호에 기재됨), S-2474(유럽 특허 공개 제 595546 호에 기재됨) 및 MK-966(미국 특허 제 5,968,974 호에 기재됨);
(vii) 다부펠론[화이자(Pfizer)], CS-502[산교(Sankyo)], LAS 34475[알미랄 프로페스파마(Almirall Profesfarma)], LAS 34555(알미랄 프로페스파마), S-33516[서비어(Servier)], SD 8381[파마시아(Pharmacia), 미국 특허 제 6,034,256 호에 기재됨], BMS-347070[브리스톨 마이어스 스퀴브(Bristol Myers Squibb), 미국 특허 제 6,180,651 호에 기재됨], MK-966[머크(Merck)], L-783003(머크), T-614[도야마(Toyama)], D-1367[키로사이언스(Chiroscience)], L-748731(머크), CT3[아틀랜틱 파마슈티칼(Atlantic Pharmaceutical)], CGP-28238[노바티스(Novartis)], BF-389[바이오포/쉐러(Biofor/Scherer)], GR-253035[글락소 웰컴(Glaxo Wellcome)], 6-다이옥소-9H-퓨린-8-일-신남산(글락소 웰컴) 및 S-2474[시오노기(Shionogi)].
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 유도체는 에스트로겐 수준을 낮추거나 에스트로겐 수용체를 길항하는 약제와 함께 투여될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 추가적인 양태에서는, 자궁내막증의 치료에 동시, 별도 또는 연속 사용하기 위한 조합 제제로서의, 에스트로겐 수준을 낮추거나 에스트로겐 수용체를 길항하는 하나 이상의 약제를 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 유도체와 함께 함유하는 약학 제품이 제공된다.
에스트로겐 수준을 낮추는 약제는 생식선 자극 호르몬 방출 호르몬(GnRH) 작용제, GnRH 길항제 및 에스트로겐 합성 억제제를 포함한다. 에스트로겐 수용체를 길항하는 약제, 즉 에스트로겐 수용체 길항제는 항-에스트로겐, 또는 에스트로겐 수용체의 베타 부형태를 선택적으로 길항하는 약제(ERβ 길항제)를 포함한다.
본 발명에 적합한 GnRH 작용제는 류프로렐린[프로스탑-웨쓰(Prostap-Wyeth)], 부세렐린[수프레팩트-쉐어(Suprefact-Shire)], 고세렐린[졸라덱스-아스트라 제네카(Zoladex-Astra Zeneca)], 트립토렐린[드-카펩틸-입센(De-capeptyl-Ipsen)], 나파렐린[시나렐-설레(Synarel-Searle)], 데슬로렐린[소마가드-쉐어(Somagard-Shire)] 및 히스트렐린/수프렐린[오르토 파마슈티칼 코포레이션/쉐어(Ortho Pharmaceutical Corp/Shire)]을 포함한다.
본 발명에 적합한 GnRH 길항제는 테베렐릭스(안타렐릭스로도 알려져 있음), 아바렐릭스[플레낙시스-프래시스 파마슈티칼즈 인코포레이티드(Plenaxis-Praecis Pharmaceuticals Inc.)], 세트로렐릭스[세트로타이드-ASTA 메디카(Cetrotide-ASTA Medica)], 가니렐릭스[오갈루트랜-오가논(Orgalutran-Organon)], 오자렐릭스[스펙트럼(Spectrum)] 및 엘라골릭스[뉴로크린 바이오사이언시스 인코포레이티드(Neurocrine Biosciences Inc.)]를 포함한다.
본 발명에 적합한 항-에스트로겐은 타목시펜, 파슬로덱스(아스트라 제네카), 이독시펜(문헌[Coombes et al. (1995) Cancer Res. 55, 1070-1074] 참조), 랄록시펜 또는 EM-652(문헌[Labrie F. et al., (2001) J steroid Biochem Mol Biol, 79, 213])를 포함한다.
본 발명에 적합한 ERβ 길항제는 프리나베렐(ERB-041) 및 ERB-196(웨쓰)를 포함한다.
본 발명에 적합한 에스트로겐 합성 억제제는 아로마타제 억제제를 포함한다. 아로마타제 억제제의 예는 포메스탄(4-OH 안드로스텐다이온), 이그제메스탄, 아나스트로졸[아리미덱스(Arimidex)] 및 레트록솔을 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 유도체는 알파-2-델타 리간드와 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가적인 양태에서는, 자궁내막증의 치료에 동시, 별도 또는 연속 사용하기 위한 조합 제제로서의, 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 유도체, 및 하나 이상의 알파-2-델타 리간드를 함유하는 약학 제품이 제공된다.
본 발명에 사용하기 위한 알파-2-델타 리간드의 예는 US 4024175(특히, 가바펜틴), EP 641330(특히 프레가발린), US 5563175, WO-A-97/33858, WO-A-97/33859, WO-A-99/31057, WO-A-99/31074, WO-A-97/29101, WO-A-02/085839(특히, [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, WO-A-99/31075(특히, 3-(1-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사다이아졸-5-온 및 C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-사이클로헵틸]-메틸아민), WO-A-99/21824(특히, (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-다이메틸-사이클로펜틸)-아세트산), WO-A-01/90052, WO-A-01/28978(특히, (1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산), EP 0641330, WO-A-98/17627, WO-A-00/76958(특히, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산), WO-A-03/082807(특히, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산 및 (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산), WO-A-2004/039367(특히, (2S,4S)-4-(3-플루오로-페녹시메틸)-피롤리딘-2-카복실산, (2S,4S)-4-(2,3-다이플루오로-벤질)-피롤리딘-2-카복실산, (2S,4S)-4-(3-클로로페녹시)프롤린 및 (2S,4S)-4-(3-플루오로벤질)프롤린), EP 1178034, EP 1201240, WO-A-99/31074 호, WO-A-03/000642, WO-A-02/22568, WO-A-02/30871, WO-A-02/30881, WO-A-02/100392, WO-A-02/100347, WO-A-02/42414, WO-A-02/32736 및 WO-A-02/28881에 포괄적으로 또는 구체적으로 개시된 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이며, 이들 문헌은 모두 본원에 참고로 인용된다.
본 발명의 조합에 사용하기 바람직한 알파-2-델타 리간드는 가바펜틴, 프레가발린, [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, 3-(1-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사다이아졸-5-온, C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-사이클로헵틸]-메틸아민, (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-다이메틸-사이클로펜틸)-아세트산, (1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, (2S,4S)-4-(3-클로로페녹시)프롤린 및 (2S,4S)-4-(3-플루오로벤질)프롤린 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 조합에 사용하기에 추가로 바람직한 알파-2-델타 리간드는 (3S,5R)-3-아미노-5-메틸옥탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸노난산, (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-다이메틸헵탄산 및 (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-다이메틸옥탄산 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 조합에 사용하기에 특히 바람직한 알파-2-델타 리간드는 가바펜틴, 프레가발린, (1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산, (2S,4S)-4-(3-클로로페녹시)프롤린 및 (2S,4S)-4-(3-플루오로벤질)프롤린 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 조합에 사용하기에 추가로 바람직한 알파-2-델타 리간드는 가바펜틴, 프레가발린, 3-메틸가바펜틴, (1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, (2S,4S)-4-(3-클로로페녹시)프롤린, (2S,4S)-4-(3-플루오로벤질)프롤린, [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, 3-(1-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사다이아졸-5-온, C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-사이클로헵틸]-메틸아민, (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-다이메틸-사이클로펜틸)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산, (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-다이메틸-헵탄산, (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-다이메틸-옥탄산, (3S,5R)-3-아미노메틸-6-사이클로프로필-5-메틸헥산산, (3S,5R)-3-아미노메틸-6-사이클로뷰틸-5-메틸헥산산 및 (3S,5R)-3-아미노메틸-6-사이클로펜틸-5-메틸헥산산이다.
상기 언급된 공개된 특허 출원의 내용, 특히 그의 특허청구범위의 화학식 I의 치료 활성 화합물 및 그에 예시된 화합물의 화학식은 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.
본 발명의 화합물은 또한 하기 중 임의의 하나 이상과 함께 투여될 수 있다:
(i) 아로마타제 억제제;
(ii) 에스트로겐 수용체 작용제;
(iii) 신생혈관형성 억제제;
(iv) VEGF 억제제;
(v) 키나제 억제제;
(vi) 단백질 파네실 트랜스퍼라제 억제제;
(vii) 안드로겐 수용체 조절제;
(viii) 안드로겐 수용체 작용제;
(ix) 안드로겐 수용체 길항제;
(x) 프로스타노이드 수용체 작용제;
(xi) 프로스타노이드 수용체 길항제;
(xii) 프로스타글란딘 신테타제 억제제;
(xiii) 바이오플라바노이드;
(xiv) 알킬화제;
(xv) 마이크로토뷸(microtobule) 조절제, 예컨대 마이크로토뷸 안정화제;
(xvi) 토포아이소머라제 I 억제제;
(xvii) 메탈로프로테아제 억제제;
(xviii) 프로게스테론 조절제; 또는
(xix) 17-β-하이드록시스테로이드 디하이드로제나제 억제제.
따라서, 본 발명의 추가적인 양태에서는, 자궁내막증 또는 자궁 섬유종의 치료에 동시, 별도 또는 연속 사용하기 위한 조합 제제로서의, 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 유도체 및 하기 중 임의의 하나 이상을 함유하는 약학 제품이 제공된다:
(i) 아로마타제 억제제;
(ii) 에스트로겐 수용체 작용제;
(iii) 신생혈관형성 억제제;
(iv) VEGF 억제제;
(v) 키나제 억제제;
(vi) 단백질 파네실 트랜스퍼라제 억제제;
(vii) 안드로겐 수용체 조절제;
(viii) 안드로겐 수용체 작용제;
(ix) 안드로겐 수용체 길항제;
(x) 프로스타노이드 수용체 작용제;
(xi) 프로스타노이드 수용체 길항제;
(xii) 프로스타글란딘 신테타제 억제제;
(xiii) 바이오플라바노이드;
(xiv) 알킬화제;
(xv) 마이크로토뷸 조절제, 예컨대 마이크로토뷸 안정화제;
(xvi) 토포아이소머라제 I 억제제;
(xvii) 메탈로프로테아제 억제제;
(xviii) 프로게스테론 조절제; 또는
(xix) 17-β-하이드록시스테로이드 디하이드로제나제 억제제.
본 발명의 화합물은 이들이 종래 기술의 화합물에 비해 더욱 강력하거나 보다 긴 작용 지속시간을 갖거나 더 넓은 활성 범위를 갖거나 더욱 안정성이거나 더 적은 부작용을 갖거나 더욱 선택적이거나, 또는 다른 더 유용한 특성을 갖는 이점을 가질 수 있다.
따라서, 본 발명은 하기를 제공한다:
(i) 본원에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물(수화물 포함) 또는 전구약물;
(ii) 본원에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물(수화물 포함) 또는 전구약물을 제조하는 방법;
(iii) 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께, 본원에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물(수화물 포함) 또는 전구약물을 포함하는 약학 제형;
(iv) 의약으로서 사용하기 위한, 본원에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물(수화물 포함) 또는 전구약물, 또는 조성물;
(v) 프로게스테론 수용체 길항작용에 의해 이익을 얻는 장애의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한, 본원에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물(수화물 포함) 또는 전구약물;
(vi) 자궁내막증, 자궁 섬유종(평활근종), 월경과다증, 선근종, 원발성 및 속발성 생리통(성교 불쾌증, 배변 장애 및 만성 골반 통증의 증상 포함), 만성 골반 통증 증후군을 치료하기 위한, 본원에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물(수화물 포함) 또는 전구약물, 또는 이의 조성물;
(vii) 질환 또는 장애가 자궁내막증 및/또는 자궁 섬유종(평활근종)인 (vi)에서의 화합물;
(viii) 자궁내막증, 자궁 섬유종(평활근종), 월경과다증, 선근종, 원발성 및 속발성 생리통(성교 불쾌증, 배변 장애 및 만성 골반 통증의 증상 포함) 또는 만성 골반 통증 증후군을 치료하는 약제의 제조를 위한, 본원에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물(수화물 포함) 또는 전구약물, 또는 이의 조성물의 용도;
(ix) 질환 또는 장애가 자궁내막증 및/또는 자궁 섬유종(평활근종)인 (viii)에서의 용도;
(x) 본원에 정의된 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물(수화물 포함) 또는 전구약물, 또는 이의 조성물로 포유동물을 치료함을 포함하는, 상기 포유동물에서 자궁내막증, 자궁 섬유종(평활근종), 월경과다증, 선근종, 원발성 및 속발성 생리통(성교 불쾌증, 배변 장애 및 만성 골반 통증의 증상 포함) 또는 만성 골반 통증 증후군을 치료하는 방법;
(xi) 질환 또는 장애가 자궁내막증 및/또는 자궁 섬유종(평활근종)인 (x)에서의 방법;
(xii) 화학식 III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물;
(xiii) 본원에 정의된 바와 같은 조합물;
(xiv) 실질적으로 본원에 기술된 화합물, 염, 용매화물(수화물 포함), 전구약물, 공정, 치료 방법, 조합 요법, 중간체 또는 약학 조성물.
본 발명의 다른 양태는 특허청구범위로부터 명백할 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 유도체는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 제형으로서 투여된다. 용어 '부형제'는 본원에서 본 발명의 화합물 외의 임의의 구성성분을 기재하는 데 사용된다. 부형제의 선택은 특정 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과 및 투여형의 특성 같은 인자에 따라 크게 달라진다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 유도체를 전달하는 데 적합한 약학 조성물 및 이들의 제조 방법은 당해 분야의 숙련자가 용이하게 알 수 있다. 이러한 조성물 및 이들의 제조 방법은 예컨대 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 유도체는 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관에 들어가도록 하는 삼키기 및/또는 화합물이 입으로부터 바로 혈류로 들어가도록 하는 구강, 설 또는 설하 투여를 포함할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형은 정제; 다중-미립자 또는 나노-미립자, 액체 또는 분말을 함유하는 연질 또는 경질 캡슐; 로젠지(액체-충전된 것 포함); 씹는 제제; 겔; 신속 분산 투여형; 필름; 난형 제제(ovule); 스프레이; 및 구강/점막 접착성 패치 같은 고체, 반고체 및 액체 시스템을 포함한다.
액체 제형은 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 제형은 연질 또는 경질 캡슐(예컨대 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈로부터 제조됨)용 충전재로서 사용될 수 있으며, 전형적으로는 담체, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 메틸셀룰로즈 또는 적합한 오일) 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함한다. 액체 제형은 또한 예를 들어 사쉐(sachet)로부터의 고체를 재구성함으로써 제조될 수도 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 유도체는 또한 문헌[Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986, by Liang and Chen (2001)]에 기재되어 있는 것과 같은 신속-용해, 신속-붕해 투여형으로 사용될 수도 있다.
정제 투여형의 경우, 투여량에 따라 약물은 투여형의 1 내지 80중량%, 더욱 전형적으로는 5 내지 60중량%를 구성할 수 있다. 약물에 덧붙여, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글라이콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 칼슘 카복시메틸 셀룰로즈, 크로스카멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로즈, 전분, 미리 젤라틴화된 전분 및 알긴산 나트륨을 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 투여형의 1 내지 25중량%, 바람직하게는 5 내지 20중량%를 구성한다.
통상적으로 결합제를 사용하여 정제 제형에 응집 특질을 부여한다. 적합한 결합제는 미정질 셀룰로즈, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글라이콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 미리 젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 셀룰로즈 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함한다. 정제는 또한 락토즈(일수화물, 분무-건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로즈, 슈크로즈, 솔비톨, 미정질 셀룰로즈, 전분 및 이염기성 인산칼슘 이수화물 같은 희석제도 함유할 수 있다.
정제는 또한 임의로 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리솔베이트 80 같은 표면 활성제, 및 이산화규소 및 활석 같은 활제를 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 표면 활성제는 정제의 0.2 내지 5중량%를 구성할 수 있고, 활제는 정제의 0.2 내지 1중량%를 구성할 수 있다.
정제는 또한 일반적으로 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트 및 스테아르산마그네슘과 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물 같은 윤활제를 함유한다. 윤활제는 통상적으로 정제의 0.25 내지 10중량%, 바람직하게는 0.5 내지 3중량%를 차지한다.
다른 가능한 구성성분은 산화방지제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛-마스킹제를 포함한다.
예시적인 정제는 약 80중량% 이하의 약물, 약 10 내지 약 90중량%의 결합제, 약 0 내지 약 85중량%의 희석제, 약 2 내지 약 10중량%의 붕해제 및 약 0.25 내지 약 10중량%의 윤활제를 함유한다.
정제 배합물을 직접 또는 롤러에 의해 압축하여 정제를 제조할 수 있다. 다르게는, 정제 배합물 또는 배합물 중 일부를 정제로 만들기 전에 습식-, 건식- 또는 용융-과립화, 용융 응결 또는 압출시킬 수 있다. 최종 제형은 하나 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있으며; 이는 심지어 캡슐화될 수 있다.
정제의 제형은 문헌["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980)]에 논의되어 있다.
소모성 경구 필름은 전형적으로 급속하게 용해될 수 있거나 점막 접착성일 수 있으며 전형적으로 본원에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 유도체, 필름-형성 중합체, 결합제, 용매, 습윤제, 가소화제, 안정화제 또는 유화제, 점도-개질제 및 용매를 포함하는 유연한 수용성 또는 수-팽윤성 박막 투여형이다. 제형의 일부 성분은 하나보다 많은 기능을 수행할 수 있다.
필름-형성 중합체는 천연 다당류, 단백질 또는 합성 하이드로콜로이드로부터 선택될 수 있으며, 전형적으로는 0.01 내지 99중량%, 더욱 전형적으로는 30 내지 80중량%로 존재한다.
다른 가능한 구성성분은 산화방지제, 착색제, 향미제 및 향 향상제, 보존제, 타액 분비 자극제, 냉각제, 보조-용매(오일 포함), 완화제, 팽화제(bulking agent), 소포제, 계면활성제 및 맛-마스킹제를 포함한다.
전형적으로, 박리가능한 백킹 지지체 또는 종이 상으로 코팅된 얇은 수성 필름을 증발에 의해 건조시킴으로써 본 발명에 따른 필름을 제조한다. 이는 건조 오븐 또는 터널, 전형적으로는 조합된 코팅기 건조기에서, 또는 동결 건조 또는 진공 적용에 의해 수행될 수 있다.
경구 투여용 고체 제형은 즉시 방출성 및/또는 변형된 방출성이도록 배합될 수 있다. 변형된 방출 제형은 지연-, 지속-, 파동-, 조절-, 표적화 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.
본 발명의 목적에 적합한 변형된 방출 제형은 US 6,106,864에 기재되어 있다. 고에너지 분산액 및 삼투압 및 코팅된 입자 같은 다른 적합한 방출 기법에 대한 세부사항은 문헌["Pharmaceutical Technolgy On-line", 25(2), 1-14, by Verma et al (2001)]에서 찾아볼 수 있다. 조절된 방출을 달성하기 위하여 씹는 검을 사용하는 기법이 WO 00/35298에 기재되어 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 유도체를 직접 혈류 내로, 근육 내로 또는 내장 내로 투여할 수도 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내, 뇌실내, 요도내, 줄기내, 두개내, 근육내, 윤활막내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘(미세바늘 포함) 주사기, 무-바늘 주사기 및 주입 기법을 포함한다.
비경구 제형은 전형적으로 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는 pH 3 내지 9) 같은 부형제를 함유할 수 있는 수용액이지만, 몇몇 용도에서 이들은 멸균 비-수성 용액으로서 또는 멸균, 발열원-비함유 물 같은 적합한 비히클과 함께 사용되어야 하는 건조된 형태로서 더욱 적합하게 배합될 수 있다.
예컨대 동결 건조에 의해 멸균 조건하에서 비경구 제형을 제조하는 것은 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 표준 약학 기법을 이용하여 용이하게 달성될 수 있다.
용해도-향상제를 혼입시키는 것과 같은 적절한 배합 기법을 이용함으로써 비경구 용액의 제조에 사용되는 본원에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 유도체의 용해도를 증가시킬 수 있다.
비경구 투여용 제형은 즉시 방출성 및/또는 변형된 방출성이도록 배합될 수 있다. 변형된 방출 제형은 지연-, 지속-, 파동-, 조절-, 표적화 및 프로그래밍된 방출을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 현탁액으로서 또는 활성 화합물의 변형된 방출을 제공하는 이식된 저장고로서 투여하기 위한 고체, 반고체 또는 요변성 액체로서 배합될 수 있다. 이러한 제형의 예는 약물-코팅된 스텐트 및 약물-로딩된 폴리(dl-락트산-코글라이콜산)(PGLA) 미소구를 포함하는 반고체 및 현탁액을 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 유도체는 또한 피부 또는 점막으로 국부, 피부(내) 또는 경피 투여될 수도 있다. 이에 전형적인 제형은 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 살포 분말, 드레싱, 발포체, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 미소유화액을 포함한다. 리포좀도 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 글라이세린, 폴리에틸렌 글라이콜 및 프로필렌 글라이콜을 포함한다. 침투 향상제가 혼입될 수 있다. 예를 들어, 문헌[J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999)] 참조.
다른 국부 투여 수단은 전기영동, 이온토포레시스(iontophoresis), 음파영동, 초음파영동 및 미세바늘 또는 무바늘 주사(예컨대, Powderject™, Bioject™ 등)에 의한 전달을 포함한다.
국부 투여용 제형은 즉시 방출성 및/또는 변형된 방출성이도록 배합될 수 있다. 변형된 방출 제형은 지연-, 지속-, 파동-, 조절-, 표적화 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 유도체는 또한 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말(단독으로 또는 예컨대 락토즈와의 건조 배합물에서의 혼합물로서, 또는 예컨대 포스파티딜콜린 같은 인지질과 혼합된 혼합 성분 입자로서) 형태로, 또는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 같은 적합한 추진제를 갖거나 갖지 않는 가압된 용기, 펌프, 스프레이, 미립화기(바람직하게는 미세 연무를 생성시기 위하여 전기수력학을 이용하는 미립화기) 또는 분무기로부터의 에어로졸 스프레이로서, 또는 비강 점적액으로서 비강내 또는 흡입에 의해 투여될 수도 있다. 비강내 용도를 위해, 분말은 생접착제, 예를 들어 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
가압된 용기, 펌프, 스프레이, 미립화기 또는 분무기는 예를 들어 에탄올, 에탄올 수용액 또는 활성 약제를 분산, 가용화 또는 연장 방출시키기 위한 적합한 선택적인 약제, 용매로서의 추진제 및 솔비탄 트라이올리에이트, 올레산 또는 올리고락트산 같은 임의적인 계면활성제를 포함하는 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유한다.
건조 분말 또는 현탁 제형에 사용하기 전에, 약물 제품을 흡입에 의해 전달하기 적합한 크기(전형적으로는 5마이크론 미만)로 미립화시킨다. 나선형 제트 밀링, 유체상 제트 밀링, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 가공, 고압 균질화 또는 분무 건조 같은 임의의 적절한 분쇄 방법에 의해 이를 달성할 수 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐(예컨대 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈로부터 제조됨), 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 락토즈 또는 전분 같은 적합한 분말 기제 및 l-류신, 만니톨 또는 스테아르산마그네슘 같은 성능 개질제의 분말 혼합물을 함유하도록 배합될 수 있다. 락토즈는 무수성이거나 또는 일수화물의 형태일 수 있고, 후자가 바람직하다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코즈, 말토즈, 솔비톨, 자일리톨, 프럭토즈, 슈크로즈 및 트레할로즈를 포함한다.
미세 연무를 생성시키기 위하여 전기수력학을 이용하는 미립화기에 사용하기 적합한 용액 제형은 1회 작동당 1㎍ 내지 20mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있으며, 작동 부피는 1 내지 100㎕로 변할 수 있다. 전형적인 제형은 화학식 I의 화합물, 프로필렌 글라이콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글라이콜 대신 사용될 수 있는 선택적인 용매는 글라이세롤 및 폴리에틸렌 글라이콜을 포함한다.
흡입/비강내 투여하고자 하는 본 발명의 제형에 멘톨 및 레보멘톨 같은 적합한 향료, 또는 사카린 또는 사카린 나트륨 같은 감미제를 첨가할 수 있다.
예를 들어 PGLA를 사용하여 즉시 및/또는 변형된 방출성이도록 흡입/비강내 투여를 위한 제형을 배합할 수 있다. 변형된 방출 제형은 지연-, 지속-, 파동-, 조절-, 표적화 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 유도체를 예컨대 좌약, 페사리 또는 관장제의 형태로 직장 또는 질 투여할 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌약 기제이지만, 적절한 경우 다양한 다른 물질을 사용할 수 있다.
직장/질 투여용 제형은 즉시 및/또는 변형된 방출성이도록 배합될 수 있다. 변형된 방출 제형은 지연-, 지속-, 파동-, 조절-, 표적화 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 유도체는 상기 임의의 투여 방식에 사용하기 위해 이들의 용해도, 용해 속도, 맛-마스킹, 생체이용률 및/또는 안정성을 개선하기 위하여 사이클로덱스트린 및 이의 적합한 유도체, 또는 폴리에틸렌 글라이콜-함유 중합체 같은 가용성 거대분자 화합물과 조합될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 유도체는 또한 질 고리를 통해 질 투여될 수 있다. 질리 고리 제형의 예는 US 5,972,372, US 6,126,958 및 US 6,125,850에 기재되어 있다. 28-일 주기를 비롯한, 상기 화합물이 투여되는 사이클에 맞게 질 고리를 사용하는 타이밍을 맞추어 놓는다. 그러나, 더 길거나 더 짧은 시간 동안 이를 삽입할 수 있다. 예를 들어, 고리를 질 내로 삽입하여 연속해서 3주일 동안 적소에 유지되도록 할 수 있다. 제 4주차 중에, 질 고리를 제거하여 월경이 발생하게 한다. 그 다음 주에, 다음 연속해서 3주 동안 새로운 고리를 삽입 및 착용한 후, 그 다음 월경이 발생할 때는 제거한다. 다른 처방으로는, 연속해서 3주 동안은 질 고리를 매주 교체한 후, 월경이 있는 동안에는 한 주는 고리 없이 지낼 수 있다. 또한, 더 길거나 더 짧은 사이클을 비롯한 처방을 생각할 수도 있다.
예컨대 약물-사이클로덱스트린 착체는 대부분의 투여형 및 투여 경로에 일반적으로 유용한 것으로 밝혀졌다. 포함 및 비-포함 착체를 사용할 수 있다. 약물과의 직접적인 착체 형성에 대한 대안으로서, 사이클로덱스트린을 보조 첨가제, 즉 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용할 수 있다. 이러한 목적에 가장 통상적으로 사용되는 것은 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이고, 이들의 예는 WO 91/11172, WO 94/02518 및 WO 98/55148에서 찾아볼 수 있다.
예를 들어 특정 질환 또는 증상을 치료하기 위하여 활성 화합물의 조합을 투여하는 것이 바람직할 수 있는 한, 둘 이상의 약학 조성물(그중 적어도 하나는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 유도체를 함유함)을 조성물의 공동투여에 적합한 키트 형태로 편리하게 조합할 수 있는 것은 본 발명의 영역 내에 속한다.
그러므로, 본 발명의 키트는 적어도 하나가 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 유도체를 함유하는 둘 이상의 별도의 약학 조성물, 및 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷 같은 상기 조성물을 별도로 보유하기 위한 수단을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 친숙한 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 간격으로 별도의 조성물을 투여하거나 별도의 조성물을 서로에 대해 적정하기 위하여 상이한 투여형(예컨대 경구 및 비경구)을 투여하는 데 특히 적합하다. 순응성을 돕기 위하여, 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함하고, 소위 메모리 에이드(memory aid)가 제공될 수 있다.
인간 환자에게 투여하는 경우, 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 유도체의 총 1일 투여량은 전형적으로 물론 투여 방식에 따라 1mg 미만 내지 1000mg이다. 예를 들어, 경구 투여의 경우에는 1mg 미만 내지 1000mg의 총 1일 투여량이 필요할 수 있지만, 정맥내 투여의 경우에는 1mg 미만 내지 500mg의 투여량만이 필요할 수 있다. 총 1일 투여량은 1회 투여 또는 분할 투여로 투여될 수 있으며, 의사의 판단에 따라 본원에서 주어진 전형적인 범위 외에 속할 수도 있다.
이들 투여량은 약 60 내지 70kg의 체중을 갖는 평균적인 인간 환자를 기준으로 한 것이다. 의사는 유아 및 노인 같은 체중이 이 범위 외에 속하는 환자에 대한 투여량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
본원에 사용되는 용어 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 증상의 방지 및 제어, 즉 예방, 경감 및 치료학적 처치를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "치료하는" 및 "치료하다"는 증상을 경감시키거나, 원인을 일시적으로 또는 영구적으로 제거하거나, 또는 증상의 출현을 방지하거나 늦춤을 의미한다. 용어 "치료"는 자궁내막증 및/또는 자궁 평활근종에 수반되는 증상 및 장애의 경감, 원인 제거(일시적이거나 영구적으로) 또는 방지를 포함한다. 치료는 예비-치료뿐만 아니라 증상 개시 후 치료일 수 있다.
본 발명의 화합물은 고통스러운 월경(월경 장애), 고통스러운 성교(성교통), 월경에 의해 자극되는 고통스러운 배변(배변 장애) 또는 배뇨(배뇨 장애), 만성 골반 통증(통증이 6개월 이상 동안 일정하거나 순환적으로 존재하는 증상), 과다 생리 출혈(월경 과다증), 특이 병리학(기능장애성 자궁 출혈 및/또는 원발성 월경 장애) 없이 발생하거나 또는 자궁내막증, 자궁선근종, 다낭성 난소 증후군 또는 자궁 섬유종(평활근종)과 함께 발생하는 빈번한 주기(빈발 월경), 또는 드문 또는 불규칙한 주기(희발 월경 또는 무월경)의 부인과 증상의 치료에 유용하다.
용어 "치료"는 상기 증상과 관련된 통증 징후의 관리뿐만 아니라 질환 진행 자체의 변형, 즉 환자에게 임상적으로 의미 있는 이익이 이루어지도록 하는 것을 포함한다. 질환의 진행의 변형은 통증을 감소 또는 제거할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 질환 진행의 변형은 통증의 감소 또는 제거, 및 장기간의 증상 발병 간격을 발생시킬 수 있다. 더욱더 바람직하게는, 질환 진행의 변형은 통증의 감소 또는 제거, 장기간의 증상 발병 기간, 및 수술 필요성의 감소를 발생시킬 수 있다. 가장 바람직하게는, 질환 진행의 변형은 통증의 감소 또는 제거, 장기간의 증상 발병 기간, 수술 필요성의 감소, 및 유지 및/또는 개선된 임신을 발생시킬 수 있다.
아래 기재되는 선별법에서 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 유도체를 시험할 수 있다.
1.0 프로게스테론 수용체(
PR
) 길항제, 작용제 및 조절제의
시험관내
기능 분석
PR 길항작용의 분석은 인간 유방 T47D 유방암종 세포에서의 알칼라인 포스파타제(AP) 발현의 광범위하게 보고된 조절을 이용한다(문헌[Beck et al., D. P. (1993)]). 프로게스테론 길항제 RU486은 cAMP 신호 경로의 자극시 작용제 활성을 획득한다(문헌[Proc Natl Acad Sci USA 90, 4441-4445; Fensome et al. (2002), New progesterone receptor antagonists: 3,3-disubstituted-5-aryloxindoles, Bioorg Med Chem Lett 12, 3487-3490; Zhang et al., (2002a), 6-Aryl-1,4-dihydro-benzo d 1,3 oxazin-2-ones: a novel class of potent, selective, and orally active nonsteroidal progesterone receptor antagonists, Journal of Medicinal Chemistry 45, 4379-4382; Zhang et al., (2003), Novel 6-aryl-1,4-dihydrobenzo d oxazine-2-thiones as potent, selective, and orally active nonsteroidal progesterone receptor agonists, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13, 1313-1316; Zhang et al., (2002b), Potent nonsteroidal progesterone receptor agonists; synthesis and SAR study of 6-aryl benzoxazines, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12, 787-790; Zhang, Z. et al., (2000), In vivo characterization of trimegestone: a new potent and selective progestin, Steroids 65, 637-643]). 프로게스테론 또는 프로게스테론 수용체 길항제의 존재하에서, 내인성 AP 발현이 T47D 세포에서 유도되며 PR 길항 활성을 갖는 화합물에 의해 억제된다. 프로게스테론의 부재하에서, 임의의 작용제 활성이 AP 활성의 유도로서 관찰된다. 두 가지 포맷(+/- 프로게스테론(P4))으로 분석을 수행함으로써, 혼합된 작용제/길항제 활성을 갖는 PR 길항제, 작용제, 부분 작용제 또는 조절제로서 거동하는 화합물을 확인할 수 있다.
T47D 세포를 생육시키고 프로게스테론-유도되는 AP 분석을 수행하는 데 필요한 장치가 하기에 개괄적으로 기재된다.
장치 목록
- 플레이트:
96-웰 v-바닥 폴리프로필렌 플레이트 그라이너(Greiner) 651201
384-웰 폴리프로필렌 플레이트 매트릭스 4314
384-웰 화이트, 폴리프로필렌 덮개가 있는 플레이트(처리된 조직 배양)
그라이너 781080-PFI
- 플레이트메이트 플러스:
- 0.5 내지 30 ㎕ DART 팁 매트릭스 5316
- LJL 애널리스트(Analyst):
- 다중점적: 멸균 헤드 사용 써모랩시스템즈(Thermolabsystems)
- 세덱스(Cedex): AS20 세포 계수기 이노바티스(Innovatis)
일반적 랩 장치:
- 2 내지 5000 ㎕ 범위의 피펫
- 50 ㎖ 및 15 ㎖ 원심분리관
- 유형 II 라미나 흐름 후드
- -80℃ 동결기
T47D 세포를 생육시키고 프로게스테론-유도되는 AP 분석을 수행하는 데 필요한 물질이 하기 표 1에 개괄적으로 기재된다.
| 시약 | 공급처 | 카탈로그 번호 |
| T47D 인간 유방암종 세포 | 어메리칸 티슈 컬쳐 컬렉션즈; http://www.atcc.org/ | HTB-133 |
| 다이메틸 설폭사이드(DMSO) | 시그마(Sigma) | D2650 |
| 덜베코(Dulbecco's) 개질 이글(Eagle's) 배지(DMEM) | 깁코(Gibco) | 21969-035 |
| 페놀 레드가 없는 DMEM | 깁코 | 31053-028 |
| L-글루타민, 200mM | 깁코 | |
| 차콜 스트립핑된 태아 송아지 혈청(CS-FCS) | 글로브팜(Globepharm) | HYC-001-325B (lot. APD1146) |
| 포스페이트 완충된 염수(PBS) | 깁코 | 14190-094 |
| 태아 소 혈청(FBS) | PAA | A15-245 |
| 트로픽스(TTOPIX) CSPD 바로사용가능한 에머랄드 II 시약 | 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems) | CD100RY |
| 프로게스테론(P4) | 시그마 | P-6149 |
| 플루로닉(Pluronic)-F127 | 몰레큘라 프로브즈(Molecular Probes) | P6867 |
| RU486(미페프리스톤) | 시그마 | M-8046 |
| 분석 배지(작용제 포맷): 페놀 레드가 없는 DMEM+5% CS-FCS+2mM 글루타막스. 분석 배지(길항제 포맷): 페놀 레드가 없는 DMEM+5% CS-FCS+2mM 글루타막스+10nM P4 |
||
생육 배지: DMEM + 레드(21969-035)
50 mL FCS(10%)
6 mL 글루타민(2mM)
분석 배지: DMEM - 레드(31053-028)
25 mL 차콜 스트리핑된 FCS(5%)
6 mL 글루타민(2 mM)
간단히, 37℃/5% CO2에서 페놀 레드가 있는 DMEM+10% FCS+2mM 글루타민에서 번식시킴으로써 T47D 세포를 생육시킨다. 70 내지 80% 컨플루언스(confluence)에서, 배지를 페놀 레드가 없는 DMEM+5% CS-FCS(분석 배지)로 교체하였다. 분석 배지에서 세포들을 밤새 배양하고, 이어, 수집하고, 평판에서 2 mL 분취량의 1.5e7 세포/mL에서 10% DMSO를 함유하는 분석 배지에서 냉동시키고, 즉시 액체 질소에 저장한다. 액체 질소 저장으로부터 바이알을 제거하고, 즉시 37℃에서 물 욕조에서 해동시킨다. 세포 현탁액을 200 mL 분석 배지로 점적 첨가하고, 이어, 관을 4분 동안 1000 rpm으로 원심분리하고, 상청액을 버리고, 펠렛을 20 mL 분석 배지에서 재-현탁시킨다. 이어, 분석을 위한 충분한 화이트 솔리드 384개 웰 TC 플레이트에서 35μL 분석 배지중에서 T47D 세포를 8750개 세포/웰로 평판 배양한다. 작용제 포맷 분석의 경우, 추가 10 μL의 분석 배지를 각각의 웰에 첨가한다. 이어, 이들 플레이트를, 화합물 첨가 전, 37℃/5% CO2에서 3 내지 6시간 동안 배양한다.
시험 물질의 제조
시험 물질을 384 웰 플레이트 5 μL/웰(본원에서 '그랜드마더 플레이트(grandmother plate)'라고 한다)의 4nM로부터 반 로그 농도에 의해 100% DMSO에서 제조한다. 프로게스테론을 에탄올 및 PBS에서 100 μM로 만들고(즉, 처음에 1 mL 에탄올을 프로게스테론에 첨가하여 용해를 돕는다), -20℃에서 0.5 내지 1 mL 분취량으로 저장한다.
다중점적(써모랩시스템즈)을 사용하여, 60μL/웰의 완충액을 384개 웰 플레이트에 첨가한다(이것이 '마더 플레이트(mother plate)'가 된다). 다중점적을 사용하여 그랜드마더 플레이트에 45μL 웰 완충액을 첨가한다(400μM 10% DMSO 희석). 혼합 및 회전시켜 기포를 제거한다.
그랜드마더 플레이트(400μM 10% DMSO)에서 20μL를 취하고 마더 플레이트(100μM 2.5% DMSO)에 첨가한다. 혼합 및 회전시켜 기포를 제거한다.
최대/최소의 제조:
초대 및 최소를 팰콘(Falcon) 관에서 하기와 같이 제조하고, 이어, 100μL를 384개의 웰 플레이트의 적당한 웰에 옮긴다.
작용제 최대: (플레이트 맵 상의
솔리드
(
solid
) 블록) 10μM 프로게스테론(
FAC
1μM)
- 500μL의 100μM 프로게스테론
- 4.5mL 희석액
작용제 최소: (플레이트 맵 상의 체크 패턴)
희석액
- 희석액
길항제 최대: (플레이트 맵 상의
솔리드
블록)
희석액
- 희석액
길항제 최소: (플레이트 맵 상의 체크 패턴) 1μM
RU
-486(
FAC
0.1μM)
- 50μL의 0.2mM RU-486
- 10mL 희석액
세포 플레이트에 시험 물질 첨가
- 플레이트메이트 플러스를 사용하여 5μL 최대/최소를 세포 플레이트에 첨가한다.
- 이어, 5μL 시험 물질을 마더 플레이트로부터 첨가한다(최대/최소 플레이트메이트 팁을 제거한 후: 컬럼 1 및 24).
하기 표 1 참조.
단지 길항제 포맷을 위한 작용제(5
nM
프로게스테론
FAC
) 첨가
분석 배지 중의 25nM 프로게스테론을 100μM 스톡(12.5μL 프로게스테론/50mL 배지)으로부터 제조하고, 이로부터 10μL/웰을 플레이트메이트 플러스(세포들 및 화합물을 이미 함유)를 사용하여 분석 플레이트에 옮긴다.
세포 플레이트를 37℃ 5% CO2에서 밤새(적어도 16시간) 배양한다. 이어,
- 세포 플레이트로부터 배지를 탭아웃(tapout)시키고 조직상에서 드레인(drain)한다.
- PBS 40μL/웰로 세척한다.
- PBS를 탭아웃시키고 조직상에서 드레인한다.
- -80℃ 동결기에서 15분 동안 동결한다.
- 조직 배양 인큐베이터에서 해동시킨다(15분).
- -80℃ 동결기에서 15분 동안 동결한다(시그널 분해 없이 1주 이상 저장될 수 있다).
- 조직 배양 인큐베이터에서 5분 동안 해동시키고 플레이트의 수분을 닦는다.
- 다중점적을 사용하여 10μL/웰 트로픽스 CSPD 바로 사용가능한 에머랄드 II 시약을 첨가한다.
- 실온에서 호일에서 1시간 배양시킨다.
- LJL 애널리스트 발광 계수기를 읽는다.
작용제 포맷에서는, 시험 물질에 의한 알칼라인 포스파타제 유도(최대 프로게스테론 응답의 %)로서 표현되는 결과의 S자형 핏팅을 달성하고 EC50을 결정한다. 길항제 포맷에서는, 결과를 시험 물질에 의한 알칼라인 포스파타제 저해로서 표현하고 IC50을 결정한다.
%억제
- 평균 최소치를 계산하고 모든 다른 판독치를 공제한다.
- 평균 최대치를 계산하고 %억제를 계산한다. 즉, 판독치/Xx100=%반응(R) 및 100-R=%억제
EC50 값은 5nM 프로게스테론 단독의 경우와 비교하여 AP 활성의 50% 유도를 생성시키는 데 필요한 약물 농도로서 정의된다. 완전한 작용성을 갖는 시험 물질은 100%의 프로게스테론 응답을 달성하는 반면, 부분 작용제는 프로게스테론에 의해 유도되는 최대치 미만인 수준으로 AP 활성을 유도한다. 길항제 포맷에서, IC50 값은 5nM 프로게스테론 단독의 경우와 비교하여 AP 활성의 50% 억제를 생성시키는 데 필요한 약물 농도로서 정의된다.
Ki 계산은 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여 결과 IC50 데이터에 대해 수행된다. 결합 분석에서, 수용체 제조로부터 방사성표지된 리간드 50%를 대체하는 데 필요한 길항제의 농도는 IC50으로서 측정된다. 이는 방사성표지된 리간드의 농도에 의존하고, 마찬가지로 하기 쳉-프루소프 방정식을 사용하여 Ki로 전환된다. Ki는 수용체의 50%가 점유하고 있는 길항제의 농도 추정치이다.
Ki = IC50/1 + (L/Kd) L = 리간드 농도
Kd = 리간드에 대한 평형 해리 상수
결합 분석에서 사용되는 쳉-프루소프 방정식은 종종 농도(A)를 L로 치환하고 길항제 EC50을 Kd로 치환하는 기능 분석을 위한 IC50으로부터 유도되는 Ki를 계산하는 데 사용된다.
Ki = IC50/1 + (A/EC50)
A = 작용제 농도
EC50 = 작용제 EC50
본원에 예시된 물질의 경우, Ki 값은 5μM 미만이다. 바람직한 실시양태에서, Ki 값은 500nM 미만이다. 더욱 바람직한 실시양태에서, Ki 값은 50nM 미만이다.
하기 실시예 및 제조예에 언급된 경로를 포함하는 경로는 화학식 I의 화합물 및 이의 특정 유도체를 합성하는 방법을 예시한다. 당해 분야의 숙련자는 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 유도체, 및 이에 대한 중간체가 본원에 구체적으로 기재된 방법 예를 들어 본원에 기재된 방법을 적용하는 것과는 다른 방법 예를 들어 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있음을 알 수 있을 것이다. 합성, 작용기 상호전환, 보호기의 사용 등에 적절한 가이드는 예를 들어 문헌["comprehensive Organic Transformations" by RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989); "Advanced Organic Chemistry" by J. March, Wiley Interscience (1985); "Designing Organic Synthesis" by S Warren, Wiley Interscience (1978); "Organic Synthesis - The Disconnection Approach" by S Warren, Wiley Interscience (1982); "Guidebook to Organic Synthesis" by RK Mackie and DM Smith, Longman (1982); "Protective Groups in Organic Synthesis" by TW Greene and PGM Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1999); 및 "Protecting Groups" by PJ, Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994)] 및 임의의 상기 표준 작업서의 업데이트 버전이다.
본 발명은 또한 본원에 사용되는 임의의 신규 중간체에 덧붙여 본원에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 유도체를 제조하는 하나 이상의 이들 방법도 포괄한다.
하기 일반적인 방법에서, 치환체는 달리 언급되지 않는 한 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 유도체에 대해 앞서 정의된 바와 같다.
[반응식 1]
화학식 Ia의 화합물은 피리딘 또는 트라이에틸아민 같은 적절한 염기의 존재 하에서 동일 반응계 아실화에 의해 화학식 III의 화합물과 화학식 II의 화합물로부터 제조될 수 있다(단계 (ii)). 전형적인 조건은 20 내지 80℃의 온도에서 유기 용매 중에서 1 내지 2 몰 당량의 화학식 II의 화합물, 1 내지 5 몰 당량의 피리딘을 사용하는 것을 포함한다. 바람직한 조건은 주위 실온에서 2-메틸테트라하이드로퓨란 중에서 1.2 몰 당량의 화학식 II의 화합물 및 2 몰 당량의 트라이에틸아민을 포함한다.
화학식 III의 화합물은 티오닐 클로라이드 또는 옥살일 클로라이드 같은 적절한 시약에 의한 산 클로라이드 형성에 의해 화학식 IV의 화합물로부터 제조될 수 있다(단계 (i)). 전형적인 조건은 20 내지 80℃의 온도에서 과량의 티오닐 클로라이드를 포함한다. 바람직한 조건은 80℃의 온도에서 과량의 티오닐 클로라이드를 포함한다.
다르게는, 화학식 Ia의 화합물은 유기 용매 중에서 1-프로판포스폰산 환형 무수물, 1-하이드로벤조트라이아졸 수화물, 1,1'-카본일다이이미다졸 또는 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N'N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트와 같은 적절한 커플링제, 및 트라이에틸아민 또는 피리딘과 같은 적절한 염기의 존재 하에서 아마이드 커플링에 의해 화학식 IV의 화합물 및 화학식 II의 화합물로부터 제조될 수 있다(단계 (iii)). 전형적인 조건은 0 내지 80℃의 온도에서 2-메틸테트라하이드로퓨란 중에서 1 내지 3 몰 당량의 화학식 II의 화합물, 1 내지 3 몰 당량의 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 및 1 내지 5 몰 당량의 피리딘을 사용하는 것을 포함한다. 바람직한 조건은 80℃의 온도에서 2-메틸테트라하이드로퓨란 중에서 1.3 몰 당량의 화학식 II의 화합물, 2 몰 당량의 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 및 3 몰 당량의 피리딘을 포함한다.
[반응식 2]
화학식 IV의 화합물은 n-뷰틸리튬, 2급-뷰틸리튬, 또는 3급-뷰틸리튬 같은 적절한 염기의 존재 하에서 이산화탄소에 의한 카복실화에 의해 화학식 VI의 화합물로부터 제조될 수 있다(단계 (v)). 전형적인 조건은 -100 내지 20℃의 온도에서 유기 용매 중에서 1 내지 3 몰 당량의 n-뷰틸리튬의 존재 하에서 과량의 이산화탄소를 사용하는 것을 포함한다. 바람직한 조건은 -78℃의 온도에서 테트라하이드로퓨란 중에서 1.5 몰 당량의 n-뷰틸리튬의 존재 하에서 과량의 이산화탄소를 사용하는 것을 포함한다.
다르게는, 화학식 IV의 화합물은 수산화나트륨 또는 수산화리튬 같은 적절한 염기에 의한 가수분해에 의해 화학식 V의 화합물(여기서, RE는 적절한 에스터-형성 기, 예컨대 C1 -10 알킬; 임의로 C1 -10 알킬, 할로 및 나이트로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 치환체에 의해 치환되는 페닐; 또는 임의로 C1 -10 알킬, 할로 및 나이트로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 치환체에 의해 페닐 고리에서 치환되는 페닐메틸)로부터 제조될 수 있다(단계 (viii)). 전형적인 조건은 20 내지 100℃의 온도에서 적절한 양성자성 용매 및 물 중에서 1 내지 5 몰 당량의 수산화나트륨을 사용하는 것을 포함한다. 바람직한 조건은 100℃의 온도에서 물/메탄올 혼합물 중에서 1.5 몰 당량의 수산화나트륨을 포함한다.
화학식 V의 화합물은 용매로서 적절한 알콜을 사용하여 적절한 촉매 및 염기의 존재 하에서 일산화탄소 공급원에 의한 카본일화에 의해 화학식 VI의 화합물로부터 제조될 수 있다(단계 (vii)). 전형적인 조건은 20 내지 150℃의 온도에서 일산화탄소에 의해 15 내지 300 psi(103 내지 2070kPa)로 충전된 메탄올 중에서 0.01 내지 0.20 몰 당량의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 클로라이드 및 1 내지 5 몰 당량의 트라이에틸아민을 사용하는 것을 포함한다. 바람직한 조건은 100℃의 온도에서 일산화탄소에 의해 1000 psi(690 kPa)로 충전된 메탄올 중에서 0.05 몰 당량의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 클로라이드 및 2 몰 당량의 트라이에틸아민을 사용하는 것을 포함한다.
화학식 VI의 화합물은 아세트산 또는 농축 황산 같은 적절한 산 및 요오드화칼륨, 요오드화구리 또는 다이요오도메탄 같은 적절한 요오다이드 공급원의 존재 하에서 t-뷰틸 나이트라이트, 아이소아밀 나이트라이트 또는 나트륨 나이트라이트 같은 적절한 시약에 의한 샌드마이어(Sandmeyer) 반응에 의해 화학식 VII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 -40 내지 80℃의 온도에서 적절한 용매 중에서 1 내지 10 몰 당량의 아세트산 및 1 내지 5 몰 당량의 요오드화칼륨의 존재 하에서 1 내지 5 몰 당량의 t-뷰틸 나이트라이트를 사용하는 것을 포함한다. 바람직한 조건은 주위 실온에서 아세토나이트릴 및 물 중에서 3 몰 당량의 아세트산 및 2.5 몰 당량의 요오드화칼륨의 존재 하에서 3 몰 당량의 t-뷰틸 나이트라이트를 사용하는 것을 포함한다.
[반응식 3]
(상기 식에서, X는 클로로, 요오도, 브로모, 메탄설폰일옥시 또는 토실 같은 적절한 보호기이다)
화학식 VII의 화합물은 적절한 유기 용매 중에서 트라이플루오로아세트산 같은 촉매량의 강산의 존재 또는 부재 하에서 아세트산 같은 산 및 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민 같은 적절한 염기의 존재 하에서 피라졸 고리 형성에 의해 화학식 VIII의 화합물 및 화학식 IX의 화합물로부터 제조될 수 있다(단계 (ix)). 전형적인 조건은 0 내지 78℃의 온도에서 에탄올 중에서 1 내지 10 몰 당량의 화학식 VIII의 화합물, 1 내지 20 몰 당량의 다이아이소프로필에틸아민 및 6 내지 60 몰 당량의 아세트산을 사용하는 것을 포함한다. 바람직한 조건은 60℃에서 에탄올 중에서 1.1 몰 당량의 화학식 VIII의 화합물, 2 몰 당량의 다이아이소프로필에틸아민 및 6 몰 당량의 아세트산을 사용하는 것을 포함한다.
다르게는, 화학식 VII의 화합물은 적절한 유기 용매 중에서 하이드라진 수화물 또는 메틸하이드라진 같은 적절한 하이드라진 시약의 존재 하에서 탈보호에 의해 화학식 X의 화합물로부터 제조될 수 있다(단계 (xiii)). 전형적인 조건은 -20 내지 67℃에서 테트라하이드로퓨란 중에서 1 내지 5 몰 당량의 메틸하이드라진을 사용하는 것을 포함한다. 바람직한 조건은 주위 실온에서 테트라하이드로퓨란 중에서 1 몰 당량의 메틸하이드라진을 포함한다.
화학식 X의 화합물은 적절한 유기 용매 중에서 적절한 염기(예컨대, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 칼륨 3급 뷰톡사이드 또는 나트륨 하이드라이드)의 존재 하에서 알킬화에 의해 화학식 XI의 화합물 및 화학식 XII의 화합물로부터 제조될 수 있다(단계 (xii)). 전형적인 조건은 0 내지 82℃에서 아세토나이트릴 중에서 1 내지 3 몰 당량의 화학식 XI의 화합물, 및 1 내지 5 몰 당량의 탄산칼륨을 사용하는 것을 포함한다. 바람직한 조건은 80℃에서 아세토나이트릴 중에서 1.1 몰 당량의 화학식 XI의 화합물, 및 3 몰 당량의 탄산칼륨을 포함한다.
화학식 XII의 화합물은 적절한 유기 용매 중에서 프탈산 무수물을 사용하여 보호에 의해 화학식 XIII의 화합물로부터 제조될 수 있다(단계 (xi)). 전형적인 조건은 -20 내지 100℃에서 1,4-다이옥산 중에서 1 내지 3 몰 당량의 프탈산 무수물을 사용하는 것을 포함한다. 바람직한 조건은 주위 실온에서 1,4-다이옥산 중에서 1.14 몰 당량의 프탈산 무수물을 포함한다.
화학식 XIII의 화합물은 유기 용매 중에서 아세트산 또는 트라이플루오로아세트산 같은 산 촉매의 존재 하에서 피라졸 형성에 의해 화학식 IX의 화합물 및 하이드라진으로부터 제조될 수 있다(단계 (x)). 전형적인 조건은 -20 내지 78℃에서 에탄올 중에서 1 내지 3 몰 당량의 하이드라진 수화물, 및 0.01 내지 0.2 몰 당량의 트라이플루오로아세트산을 사용하는 것을 포함한다. 바람직한 조건은 주위 실온에서 에탄올 중에서 1.1 몰 당량의 하이드라진 수화물, 및 10% 트라이플루오로아세트산을 포함한다.
[반응식 4]
(상기 식에서, Y는 적절한 할라이드 또는 트라이플레이트이고, R5A는 적절한 에스터-형성 기, 예컨대 C1 -10 알킬; 임의로 C1 -10 알킬, 할로 및 나이트로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 치환체에 의해 치환되는 페닐; 또는 임의로 C1 -6 알킬, 할로 및 나이트로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 치환체에 의해 페닐 고리에서 치환되는 페닐메틸이다)
화학식 XVI 및 XVIII의 화합물들은 공지된 화합물이다.
화학식 IX의 화합물은 유기 용매 중에서 리튬 다이아이소프로필아민, 칼륨 3급 뷰톡사이드 또는 나트륨 하이드라이드 같은 염기의 존재 하에서 α-시아노-케톤 형성에 의해 화학식 XIV 및 XV의 화합물들로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 -100 내지 25℃에서 테트라하이드로퓨란 중에서 1 내지 3 몰 당량의 화학식 XIV의 화합물 및 1 내지 3 몰 당량의 리튬 다이아이소프로필아마이드를 사용하는 것을 포함한다. 바람직한 조건은 -78℃에서 테트라하이드로퓨란 중에서 1 몰 당량의 화학식 XIV의 화합물 및 1.5 몰 당량의 리튬 다이아이소프로필아마이드를 포함한다.
화학식 XV의 화합물은 적절한 유기 용매 중에서 적절한 팔라듐 촉매의 존재 하에서 아연 시아나이드 같은 적절한 시아나이드 공급원에 의해 화학식 XVI의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 25 내지 153℃에서 다이메틸폼아마이드 중에서 0.5 내지 2 몰 당량의 아연 시아나이드, 0.01 내지 0.2 몰 당량의 트리스-(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐 및 0.02 내지 0.3 몰 당량의 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센을 사용하는 것을 포함한다. 바람직한 조건은 153℃에서 다이메틸폼아마이드 중에서 0.6 몰 당량의 아연 시아나이드, 0.1 몰 당량의 트리스-(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐 및 0.2 몰 당량의 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센을 포함한다.
다르게는, 화학식 XV의 화합물은 용매로서 적절한 알콜을 사용하여 적절한 촉매 및 염기의 존재 하에서 일산화탄소 공급원에 의한 카본일화에 의해 화학식 XVII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 20 내지 150℃의 온도에서 일산화탄소에 의해 15 내지 300 psi(103 내지 2070kPa)로 충전된 메탄올 중에서 0.01 내지 0.20 몰 당량의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 클로라이드 및 1 내지 5 몰 당량의 트라이에틸아민을 사용하는 것을 포함한다. 바람직한 조건은 100℃의 온도에서 일산화탄소에 의해 100 psi(690kPa)로 충전된 메탄올 중에서 0.05 몰 당량의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 클로라이드 및 2 몰 당량의 트라이에틸아민을 포함한다.
화학식 XVII의 화합물은 트라이에틸아민 또는 피리딘 같은 적절한 염기의 존재 하에서 트라이플루오로메탄 설폰산 무수물 같은 적절한 제제에 의한 트라이플레이션(triflation)에 의해 화학식 XVIII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 -78 내지 0℃의 온도에서 유기 용매 중에서 1 내지 2 몰 당량의 트라이플루오로메탄 설폰산 무수물 및 1 내지 5 몰 당량의 염기를 사용하는 것을 포함한다. 바람직한 조건은 -15℃에서 다이클로로메탄 중에서 1.2 몰 당량의 트라이플루오로메탄 설폰산 무수물 및 2 몰 당량의 트라이에틸아민을 포함한다.
[반응식 5]
(여기서, R6A는 수소이고, X는 염소 또는 요오드 같은 적절한 할라이드이다)
화학식 XX의 화합물은 적절한 유기 용매 중에서 적절한 팔라듐 촉매의 존재 하에서 아연 시아나이드 같은 적절한 시아나이드 공급원에 의한 시안화에 의해 화학식 XIX의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 25 내지 153℃의 온도에서 다이메틸폼아마이드 중에서 0.5 내지 2 몰 당량의 아연 시아나이드, 0.01 내지 0.2 몰 당량의 트리스-(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 및 0.02 내지 0.3 몰 당량의 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센을 사용하는 것을 포함한다. 바람직한 조건은 153℃에서 다이메틸폼아마이드 중에서 0.6 몰 당량의 아연 시아나이드, 0.1 몰 당량의 트리스-(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 및 0.2 몰 당량의 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센을 포함한다.
화학식 XIX의 화합물은 N-요오도숙신이미드 같은 적절한 시약에 의한 할로겐화에 의해 화학식 VIIa의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 20 내지 100℃의 온도에서 유기 용매 중에서 1 내지 2 몰 당량의 N-요오도숙신이미드를 사용하는 것을 포함한다. 바람직한 조건은 82℃에서 아세토나이트릴 중에서 1.2 몰 당량의 N-요오도숙신이미드를 포함한다.
다르게는, X가 클로라이드인 경우, 화학식 XIX의 화합물은 옥손(Oxone(등록상표))의 존재 하에서 염화칼륨 같은 적절한 시약에 의한 할로겐화에 의해 화학식 VIIa의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 0 내지 80℃의 온도에서 유기 용매 중에서 1 내지 2 몰 당량의 염화칼륨 및 1 내지 2 몰 당량의 옥손을 사용하는 것을 포함한다. 바람직한 조건은 20℃의 온도에서 아세토나이트릴 중에서 1.1 몰 당량의 염화칼륨 및 1.1 몰 당량의 옥손을 포함한다.
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하지만 어떠한 방식으로도 본 발명을 한정하지는 않는다. 모든 출발 물질은 시판되고 있거나 문헌에 기재되어 있다. 온도는 모두 ℃ 단위이다. 머크 실리카겔 60(9385)을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다. 머크 실리카겔 60 플레이트(5729) 상에서 박층 크로마토그래피(TLC)를 수행하였다. "Rf"은 TLC 플레이트 상에서 용매 전선에 의해 이동한 거리로 나눈 화합물에 의해 이동한 거리를 나타낸다. 갈렌캠프(Gallenkamp) MPD350 장치를 이용하여 융점을 결정하고 보정하지 않는다. 배리안-유니티 이노바(Varian-Unity Inova) 400MHz NMR 분광계 또는 배리안 머큐리(Varian Mercury) 400MHz NMR 분광계를 사용하여 NMR을 수행하였다. 피니건 내비게이터(Finnigan Navigator) 단일 4중극자 전자분사 질량 분광계 또는 피니건 아콰(aQa) APCI 질량 분광계를 사용하여 질량 분광법을 수행하였다.
화합물을 이전 제조예 또는 실시예에 기재된 방식으로 제조하였다고 기재되는 경우, 당해 분야의 숙련자는 반응 시간, 시약의 당량수 및 반응 온도를 각각의 구체적인 반응에 대해 변화시킬 수 있고 상이한 후처리 또는 정제 조건을 사용할 필요가 있거나 그렇게 사용하는 것이 바람직할 수 있음을 알 것이다.
이하에서는 본 발명을 하기 비-제한적 실시예에 의해 기술한다. 여기서는 하기 약어 및 정의를 사용하였다:
APCI: 대기압 화학적 이온화 질량 스펙트럼
CDCl3: 중수소 치환된 클로로폼
CD3OD: 중수소 치환된 메탄올
(CD3)2SO: 중수소 치환된 다이메틸 설폭사이드
δ: 화학적 천이
d: 이중선
g: 그램
ESCI: 전자분사 이온화법
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
LCMS: 저해상도 질량 스펙트럼
M: 몰
m: 다중선
mg: 밀리그램
MHz: 메가 헤르쯔
min: 분
mL: 밀리리터
μL: 마이크로리터
mm: 밀리미터
mmol: 밀리몰
mol: 몰
MS: 질량 분광법
m/Z: 질량 스펙트럼 피크
NMR: 핵자기공명
q: 사중선
Rt: 머무름 시간
s: 단일선
t: 삼중선
TFA: 트라이플루오로아세트산
단일(singleton) 화합물을 LCMS에 의해 분석하는 경우, 6개 방법을 사용하였다. 이들을 하기에 예시한다.
시스템 1 - 6분 염기성 실행:
A: 물 중의 수산화암모늄 0.1%
B: 아세토나이트릴 중의 수산화암모늄 0.1%
컬럼: 5 마이크론 입자 크기의 C18 상 포르티스(Fortis) 50×4.6mm
구배: 3분에 걸쳐 95 내지 5% A, 1분 유지, 1mL/분
UV: 210nm 내지 450nm DAD
온도: 50℃
시스템 2 - 2분 산성 실행:
A: 물 중의 폼산 0.1%
B: 아세토나이트릴 중의 폼산 0.1%
컬럼: 3 마이크론 입자 크기의 C18 상 포르티스 20×2.1mm
구배: 1.8분에 걸쳐 70 내지 2% A, 0.2분 유지, 1.8mL/분
UV: 210nm 내지 450nm DAD
온도: 75℃
시스템 3 - 질량 분석:
ESCI: MS
용매 20mM 암모니아 1분 실행
시스템 4 - 6분 산성 실행:
A: 물 중의 폼산 0.1%
B: 아세토나이트릴 중의 폼산 0.1%
컬럼: 5 마이크론 입자 크기의 C18 상 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 50×4.6mm
구배: 3분에 걸쳐 95 내지 5% A, 1분 유지, 1mL/분
UV: 210nm 내지 450nm DAD
온도: 50℃
시스템 5 - 5분 산성 실행:
A: 물 중의 TFA 0.0375%
B: 아세토나이트릴 중의 TFA 0.01875%
컬럼: 5 마이크론 입자 크기의 Ymc ODS-AQ 50×2mm
구배: 4.7분에 걸쳐 90 내지 10% A, 1분 유지, 0.8mL/분
온도: 50℃
시스템 6 - 5분 산성 실행:
A: 물 중의 TFA 0.0375%
B: 아세토나이트릴 중의 TFA 0.01875%
컬럼: 5 마이크론 입자 크기의 Ymc ODS-AQ 50×2mm
구배: 4.7분에 걸쳐 99 내지 0% A, 1분 유지, 0.8mL/분
온도: 50℃
질량 분석기 모델: 애질런트(Agilent) 1956A
이온화 모드: API-ES
극성: 양성
단일 화합물들이 고성능 액체 크로마토그래피로 정제되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 두 가지 방법 중 하나가 사용되었고, 이들은 하기와 같다.
실시예 1: 3-(4-시아노-페닐)-4-사이클로프로필-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
티오닐 클로라이드(20 mL)를 제조예 5에 기재된 화합물(2.50 g, 8.47 mmol)에 첨가하였다. 이 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 그 후 감압 하에 증발시키고, 톨루엔(3 x 50 mL)으로 공비화(azeotrope)시켜 검을 수득하였다. 2-메틸테트라하이드로퓨란(20 mL)을 조질 혼합물에 첨가한 후, 트라이에틸아민(2.36 mL, 17 mmol) 및 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올(907 mg, 10.2 mmol)을 첨가하였다. 그 후 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 후 탄산수소 나트륨 포화 수용액(20 mL)으로 급랭시키고, 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 10% w/v 시트르산 수용액(20 mL)으로 세척하고, 감압 하에 증발시켜 검을 수득하였다. 이 검을 다이에틸 에터로 마쇄하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(2.32 g, 75%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.40 (m, 2H), 1.00 (m, 2H), 1.35 (s 6H), 1.55 (d, 6H), 1.80 (m, 1H), 3.50 (d, 2H), 5.40 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.80 (d, 1H). LCMS Rt=3.02 분 APCI MS m/z 367 [MH]+.
실시예 1A: 3-(4-시아노-페닐)-4-사이클로프로필-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
티오닐 클로라이드(16.6 mL, 203 mmol)를 아이소프로필아세테이트중의 용액(600 mL)중의 제조예 72에 기재된 화합물(60 g, 203 mmol)에 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 3.5시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 그 후 트라이에틸아민(62.3 mL, 447 mmol)을 이 혼합물에 천천히 첨가한 후, 20분에 걸쳐 아이소프로필아세테이트(200 mL)중 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올(21.7 mg, 244 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분동안 교반하였다. 그 후 탄산수소 나트륨 포화 수용액(600 mL), 물(500 mL)로 희석하고, 에틸아세테이트(1700 mL)로 추출하였다. 유기 층을 수산화칼륨 수용액(1.0 M, 3x200 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. 이 고체를 아세토나이트릴:물(9:1 , 660 mL)로부터 재결정하여 고체를 수득하고, 이를 여거하고, 물(70 mL)로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(42 g, 56%). (2.32 g, 75%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.40 (m, 2H), 1.00 (m, 2H), 1.35 (s 6H), 1.55 (d, 6H), 1.80 (m, 1H), 3.50 (d, 2H), 5.40 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.80 (d, 1H). LCMS Rt=3.02 분 APCI MS m/z 367 [MH]+.
실시예 2: 3-(4-시아노-페닐)-4-사이클로프로필-N-[(2S)-2-하이드록시프로필]-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
(S)-(+)-1-아미노-2-프로판올을 사용하고 펜탄중 50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(67 mg, 14%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.40 (m, 2H), 1.00 (m, 2H), 1.35 (d, 3H), 1.55 (d, 6H), 1.80 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.95 (d, 2H). ESCI MS m/z 353 [MH]+.
실시예 3: 3-(4-시아노-페닐)-4-사이클로프로필-N-[(2R)-2-하이드록시프로필]-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
(R)-(+)-1-아미노-2-프로판올을 사용하고 펜탄중 50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(79 mg, 17%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.40 (m, 2H), 1.00 (m, 2H), 1.35 (d, 3H), 1.55 (d, 6H), 1.80 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.95 (d, 2H). APCI MS m/z 353 [MH]+.
실시예 4: 3-(4-시아노-페닐)-4-사이클로프로필-N,1-다이아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
아이소프로필아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(186 mg, 41%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.40 (m, 2H), 1.00 (m, 2H), 1.30 (d, 6H), 1.50 (d, 6H), 1.80 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.95 (d, 2H). APCI MS m/z 337 [MH]+.
실시예 5: 3급-뷰틸 (3R)-3-({[3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-일]카본일}아미노)-피롤리딘-1-카복실레이트
O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(642 mg, 1.69 mmol)를 2-메틸 테트라하이드로퓨란(5 mL)중 제조예 5에 기재된 화합물(250 mg, 0.85 mmol)의 용액에 첨가한 후, 피리딘(0.21 mL, 2.54 mmol) 및 .(R)-(+)-N-Boc-3-아미노피롤리딘(0.19 mL, 1.10 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 환류 하에 교반한 후, 실온에서 16시간 동안 정치시켰다. 그 혼합물을 감압 하에 증발시켜 검을 수득하였다. 이 조질 잔류물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액(10 mL)과 다이클로로메탄(5 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 수성 10% w/v 시트르산(10 mL)으로 세척하고, 감압 하에 증발시켜 고체를 수득하였다(321 mg, 82%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.45 (m, 2H), 1.00 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.50 (d, 6H), 1.80 (m, 1H), 2.05-2.40 (m, 2H), 3.40 -3.80 (m, 4H), 4.65 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.90 (m, 2H). APCI MS m/z 464 [MH]+.
실시예 6: (3급-뷰틸 (3S)-3-({[3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-일]카본일}아미노)-피롤리딘-1-카복실레이트
(S)-(+)-N-Boc-3-아미노피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(343 mg, 88%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.45 (m, 2H), 1.00 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.50 (d, 6H), 1.80 (m, 1H), 2.05-2.40 (m, 2H), 3.40 -3.80 (m, 4H), 4.65 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.90 (m, 2H). APCI MS m/z 464 [MH]+.
실시예 7: 3급-뷰틸 3-({[3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-일]카본일}아미노)아제티딘-1-카복실레이트
3-아미노-1-N-boc-아제티딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(224 mg, 59%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.45 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.50 (d, 6H), 1.85 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.90 (m, 2H). APCI MS m/z 450 [MH]+.
실시예 8: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]-1H-피라졸-5-카복스아마이드 하이드로클로라이드
실시예 5에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 19에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(205 mg, 77%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.30 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.45 (d, 6H), 1.95 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.05 (d, 2H). APCI MS m/z 364 [MH]+.
실시예 9: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]-1H-피라졸-5-카복스아마이드 하이드로클로라이드
실시예 6에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 19에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(156 mg, 58%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.30 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.45 (d, 6H), 1.95 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.05 (d, 2H). APCI MS m/z 364 [MH]+.
실시예 10: N-아제티딘-3-일-3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
실시예 7에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 19에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(134 mg, 52%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.30 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.45 (d, 6H), 2.00 (m, 1H), 3.30m, 1H), 4.40 (m, 4H), 4.90 (m, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.05 (d, 2H). APCI MS m/z 350 [MH]+.
실시예 11: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-[(3R)-1-아이소뷰티릴피롤리딘-3-일]-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
아이소뷰티릴 클로라이드(18 μL, 0.17 mmol)를 다이클로로메탄(2 mL)중 실시예 8에 기재된 화합물(46 mg, 0.12 mmol) 및 트라이에틸아민(48 μL, 0.35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 후 이를 탄산수소 나트륨 포화 수용액(5 mL) 및 10% w/v 시트르산 수용액(5 mL)으로 세척한 후, 감압 하에 증발시켜 고체를 수득하였다(40 mg, 80%). LCMS Rt=1.49 분 ESCI MS m/z 434 [MH]+.
실시예 12: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[(3S)-1-프로피온일피롤리딘-3-일]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
프로피온일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 11에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(26 mg, 54%). LCMS Rt=1.43 분 ESCI MS m/z 420 [MH]+.
실시예 13: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[(3R)-1-(메틸설폰일) 피롤린-3-일]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
메탄 설폰일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 11에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(34 mg, 67%). LCMS Rt=1.49 분 ESCI MS m/z 442 [MH]+.
실시예 14: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-[(3S)-1-아이소뷰티릴피롤리딘-3-일]-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
실시예 9에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 11에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(32 mg, 84%). LCMS Rt=1.49 분 ESCI MS m/z 434 [MH]+.
실시예 15: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[(3S)-1-프로피온일피롤리딘-3-일]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
실시예 9에 기재된 화합물 및 프로피온일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 11에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(24 mg, 65%). LCMS Rt=1.43 분 ESCI MS m/z 420 [MH]+.
실시예 16: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-(1-아이소뷰티릴아제티딘-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
실시예 10에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 11에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(21 mg, 64%). LCMS Rt=1.49 분 ESCI MS m/z 420 [MH]+.
실시예 17: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-(1-프로피온일 아제티딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드
실시예 10에 기재된 화합물 및 프로피온일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 11에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(24 mg, 76%). LCMS Rt=1.42 분 ESCI MS m/z 406 [MH]+.
실시예 18: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[1-(메틸 설폰일) 아제티딘-3-일]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
실시예 10에 기재된 화합물 및 메탄 설폰일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 11에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(15 mg, 45%). LCMS Rt=1.50 분 ESCI MS m/z 428 [MH]+.
실시예 19: N-(1-아세틸아제티딘-3-일)-3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
실시예 10에 기재된 화합물 및 아세틸 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 11에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(28 mg, 92%). LCMS Rt=1.35 분 ESCI MS m/z 392 [MH]+.
실시예 20: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
N-프로필아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt=3.65 분 ESCI MS m/z 337 [MH]+.
실시예 21: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-5-카복스아마이드
3-메톡시프로필아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt=2.50 분 ESCI MS m/z 367 [MH]+.
실시예 22: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-(3,3,3-트라이플루오로 프로필)-1H-피라졸-5-카복스아마이드
3,3,3-트라이플루오로프로필 아민 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt=3.88 분 ESCI MS m/z 391 [MH]+.
실시예 23: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-(피리미딘-4-일 메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드
4-(아미노메틸)-피리미딘 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt=3.29 분 ESCI MS m/z 387 [MH]+.
실시예 24: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[(3S)-2-옥소 테트라하이드로퓨란-3-일]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
(S)-(-)-α-아미노-γ-뷰티로락톤 하이드로브로마이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt=3.23 분 ESCI MS m/z 379 [MH]+.
실시예 25: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[2-(메틸 아미노)-2-옥소에틸]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
H-Gly-NHMe 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt=3.07 분 ESCI MS m/z 366 [MH]+.
실시예 26: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
N-(3-아미노프로필)-2-피롤리딘온을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt=3.20 분 ESCI MS m/z 420 [MH]+.
실시예 27: 메틸 N-{[3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-일카본일}-2-메틸-알라니네이트
실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, α-아미노아이소뷰티르산 메틸 에스터 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt=3.66 분 ESCI MS m/z 395 [MH]+.
실시예 28: N-(2-아미노에틸)-3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
에틸렌다이아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt=2.30 분 ESCI MS m/z 338 [MH]+.
실시예 29: N-(2-아미노-2-메틸프로필)-3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
1,2-다이아미노-2-메틸프로판을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt=2.33 분 ESCI MS m/z 366 [MH]+.
실시예 30: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
C-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-메틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt= 1.43 분 ESCI MS m/z 389 [MH]+.
실시예 31: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-[(1R,3S)-3-하이드록시 사이클로펜틸]-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
(1S,3R)-3-아미노-사이클로펜탄올을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt= 1.43 분 ESCI MS m/z 379 [MH]+.
실시예 32: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-(시스-3-하이드록시사이클로뷰틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 65에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt= 1.37 분 ESCI MS m/z 365 [MH]+.
실시예 33: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[(1S)-1-메틸 프로필]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
(+)-2-아미노부탄을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt= 2.38 분 ESCI MS m/z 351 [MH]+.
실시예 34: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-(2,2-다이메틸프로필)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
네오펜틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt= 3.54 분 ESCI MS m/z 365 [MH]+.
실시예 35: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[(1R)-1-메틸프로필]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
(R)-(-)-2-아미노부탄을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt= 2.38 분 ESCI MS m/z 351 [MH]+.
실시예 36: (+/-)-3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드
(+/-)-테트라하이드로퍼퓨릴아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt= 3.18 분 ESCI MS m/z 379 [MH]+.
실시예 37: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-[(6S)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-6-일]-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 68에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt= 2.29 분 ESCI MS m/z 401 [MH]+.
실시예 38: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-[(6R)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-6-일]-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 67에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt= 2.30 분 ESCI MS m/z 401 [MH]+.
실시예 39: (+/-)-3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필―N-[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
(+/-)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt= 3.01 분 ESCI MS m/z 403 [MH]+.
실시예 40: (+/-)-3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드
(+/-)-테트라하이드로-피란-3-일아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt= 3.10 분 ESCI MS m/z 379 [MH]+.
실시예 41: (+/-)-3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-(1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드
5-아미노-1-메틸-피페리딘-2-온(문헌[J. Antibiot. Ser. A. 17, 1964, 172.]에 따라 제조)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt= 2.80 분 ESCI MS m/z 406 [MH]+.
실시예 42: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-[2-(에틸아미노)-2-옥소에틸]-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
2-아미노-N-에틸-아세트아마이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt= 2.89 분 ESCI MS m/z 380 [MH]+.
실시예 43: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일-1H-피라졸-5-카복스아마이드
테트라하이드로-피란-4-일아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt= 3.00 분 ESCI MS m/z 379 [MH]+.
실시예 44: (+/-)-3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[1-메틸-2-(1H-피라졸-1-일)에틸]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
(+/-)-1-메틸-2-피라졸-1-일-에틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt= 3.09 분 ESCI MS m/z 403 [MH]+.
실시예 45: (+/-)-3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[(3R)-5-옥소피롤리딘-3-일]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
(+/-)-4-아미노-피롤리딘-2-온을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt= 2.67 분 ESCI MS m/z 378 [MH]+.
실시예 46: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
메틸아민 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다(44 mg, 85%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.40 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.50 (d, 6H), 1.75 (m, 1H), 3.05 (d, 3H), 5.30 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.95 (d, 2H). LCMS Rt=2.91 분 ESCI MS m/z 309 [MH]+.
실시예 47: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
에틸아민 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리하였다(14 mg, 26%). LCMS Rt=3.04 분 ESCI MS m/z 323 [MH]+.
실시예 48: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-(2,2,2-트라이플루오로 에틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드
2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt=3.31 분 ESCI MS m/z 377 [MH]+.
실시예 49: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-(사이클로프로필메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
사이클로프로필메틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt=3.30 분 ESCI MS m/z 349 [MH]+.
실시예 50: 3-(4-시아노페닐)-N-사이클로뷰틸-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
사이클로뷰틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt=3.27 분 ESCI MS m/z 349 [MH]+.
실시예 51: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-(사이클로프로필메틸)-1-아이소프로필-N-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
사이클로프로필메틸-메틸-아민(문헌[J. Heterocyclic Chem., 20, 1031 (1983)]에 따라 제조)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt=3.38 분 ESCI MS m/z 363 [MH]+.
실시예 52: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드
(+/-)-테트라하이드로퓨란-3-일아민 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt=2.93 분 ESCI MS m/z 365 [MH]+.
실시예 53: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일메틸]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
(R)-(-)-테트라하이드로퍼퓨릴아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt=3.12 분 ESCI MS m/z 379 [MH]+.
실시예 54: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-(2-사이클로프로필에틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
2-사이클로프로필-에틸아민 하이드로클로라이드(문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 3147-3149]에 따라 제조)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt=3.36 분 ESCI MS m/z 363 [MH]+.
실시예 55: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[(2S)-테트라하이드로퓨란-2-일 메틸]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
(S)-(-)-테트라하이드로퍼퓨릴아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt=3.12 분 ESCI MS m/z 379 [MH]+.
실시예 56: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt=3.02 분 ESCI MS m/z 367 [MH]+.
실시예 57: (+/-)-3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로-3-티엔일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
테트라하이드로-3-티오펜아민 1,1-다이옥사이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt=2.90 분 ESCI MS m/z 413 [MH]+.
실시예 58: 3-(4-시아노페닐)-N,4-다이사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
다이아이소프로필에틸아민(13.80 mL, 39.5 mmol) 및 사이클로프로필아민(2.77 mL, 39.5 mmol)을 2-메틸테트라하이드로퓨란(115 mL)중 제조예 5에 기재된 화합물(2.92 g, 9.89 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃로 가열하고, 1-프로판포스폰산 환형 무수물(다이클로로에탄중 50 중량% 용액)(17.30 mL, 59.3 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열한 후, 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하였다. 포화 탄산나트륨(100 mL), 10% w/v 시트르산 수용액(100 mL) 및 탄산나트륨(100 mL)으로 세척하였다. 합친 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 조질 잔류물을 헵탄중 50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 고체를 수득하였다. 이 고체를 2-프로판올로 재결정시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(2.46 g, 74%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.40 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 0.95 (m, 4H), 1.50 (d, 6H), 1.75 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.90 (d, 2H). ESCI MS m/z 335 [MH]+.
실시예 59: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-(2-메톡시 에틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드
2-메톡시에틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt=3.05 분 ESCI MS m/z 353 [MH]+.
실시예 60: N-3급-뷰틸-3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
3급-뷰틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt=3.40 분 ESCI MS m/z 351 [MH]+.
실시예 61: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-(2-옥소프로필)-1H-피라졸-5-카복스아마이드
트라이에틸아민(0.16 mL, 1.22 mmol)을 다이메틸 설폭사이드(10 mL)중 실시예 2 또는 실시예 3에 기재된 화합물 또는 이들의 혼합물(215 mg, 0.61 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 다이메틸 설폭사이드(5 mL)중 삼산화황 피리딘 복합체(0.19 g, 1.22 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 물(50 mL)과 에틸 아세테이트(50 mL, 20 mL) 사이에 분배시켰다. 합친 유기 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 이 조질 잔류물을 헵탄중 50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 고체를 수득하였다(0.085 g, 40%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.00 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.15 (d, 6H), 1.55 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 4.05 (d, 2H), 5.00 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.55 (d, 1H). ESCI MS m/z 351 [MH]+.
실시예 62: 3-(4-시아노-3-메틸페닐)-N-(사이클로프로필메틸)-1-아이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 11에 기재된 화합물 및 사이클로프로필메틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.21 g, 64%). LCMS Rt=2.49 분 ESCI MS m/z 335 [MH]-.
실시예 63: 3-(4-시아노-3-메틸페닐)-N-[(2S)-2-하이드록시프로필]-1-아이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 11에 기재된 화합물 및 (S)-(+)-1-아미노-2-프로판올을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.055 g, 54%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (d, 3H), 1.50 (d, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.65 (d, 1H). LCMS Rt=1.79 분 ESCI MS m/z 341 [MH]+.
실시예 64: 3-(4-시아노-3-메틸페닐)-N-[(2R)-2-하이드록시프로필]-1-아이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 11에 기재된 화합물 및 (R)-(+)-1-아미노-2-프로판올을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.05 g, 49%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (d, 3H), 1.50 (d, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.65 (d, 1H). LCMS Rt=1.79 분 ESCI MS m/z 341 [MH]+.
실시예 65: 3-(4-시아노-3-메틸페닐)-N-에틸-1-아이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 11에 기재된 화합물 및 에틸아민 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.06 g, 49%). LCMS Rt=2.18 분 ESCI MS m/z 311 [MH]+.
실시예 66: 3-(4-시아노-3-메틸페닐)-N,1-다이아이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 11에 기재된 화합물 및 아이소프로필아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.065 g, 40%). LCMS Rt=2.40 분 ESCI MS m/z 325 [MH]+.
실시예 67: 3-(4-시아노-3-메틸페닐)-N-사이클로프로필-1-아이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 11에 기재된 화합물 및 사이클로프로필아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.12 g, 49%). LCMS Rt=2.18 분 ESCI MS m/z 323 [MH]+.
실시예 68: 3-(4-시아노-3-메틸페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1-아이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 11에 기재된 화합물 및 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.063 g, 56%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (s, 6H), 1.50 (d, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.50 (d, 2H), 5.10 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.65 (d, 1H). LCMS Rt=1.93 분 ESCI MS m/z 355 [MH]+.
실시예 69: 3-(4-시아노페닐)-1-사이클로뷰틸-N-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 16에 기재된 화합물 및 사이클로프로필메틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.034 g, 11%). LCMS Rt=2.45 분 ESCI MS m/z 335 [MH]+.
실시예 70: 3-(4-시아노페닐)-1-사이클로뷰틸-N,4-다이메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 16에 기재된 화합물 및 메틸아민 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.033 g, 46%). LCMS Rt=1.93 분 ESCI MS m/z 295 [MH]+.
실시예 71: 3-(4-시아노페닐)-1-사이클로뷰틸-N-사이클로프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 16에 기재된 화합물 및 사이클로프로필아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.034 g, 44%). LCMS Rt=2.14 분 ESCI MS m/z 321 [MH]+.
실시예 72: 3-(4-시아노페닐)-1-사이클로뷰틸-N-[(2S)-2-하이드록시프로필]-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 16에 기재된 화합물 및 (S)-(+)-1-아미노-2-프로판올을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.055 g, 56%). LCMS Rt=1.79 분 ESCI MS m/z 339 [MH]+.
실시예 73: 3-(4-시아노페닐)-1-사이클로뷰틸-N-[(2R)-2-하이드록시프로필]-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 16에 기재된 화합물 및 (R)-(+)-1-아미노-2-프로판올을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.057 g, 58%). LCMS Rt=1.78 분 ESCI MS m/z 339 [MH]+.
실시예 74: 3-(4-시아노페닐)-1-사이클로뷰틸-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 16에 기재된 화합물 및 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.05 g, 49%). LCMS Rt=1.91 분 ESCI MS m/z 353 [MH]+.
실시예 75: 3-(4-시아노페닐)-1-사이클로뷰틸-4-메틸-N-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 16에 기재된 화합물 및 H-Gly-NHMe 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.017 g, 17%). LCMS Rt=1.65 분 ESCI MS m/z 352 [MH]+.
실시예 76: 3-(4-시아노페닐)-N-에틸-4-메틸-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 23에 기재된 화합물 및 에틸아민 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.084 g, 68%). LCMS Rt=1.72 분 ESCI MS m/z 325 [MH]+.
이 라세미 혼합물을 헵탄중 20% 에탄올로 용리하는 키랄팩 AS-H(250 x 20 mm id)를 사용한 키랄 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 분리하여 하기 거울상이성질체들을 수득하였다:
거울상이성질체 1: LC Rt = 10.45 분
거울상이성질체 2: LC Rt = 11.98 분
실시예 77: 3-(4-시아노페닐)-N-아이소프로필-4-메틸-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 23에 기재된 화합물 및 아이소프로필아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.12 g, 70%). LCMS Rt=1.87 분 ESCI MS m/z 339 [MH]+.
이 라세미 혼합물을 헵탄중 10% 에탄올로 용리하는 키랄팩 AS-H(250 x 20 mm id)를 사용한 키랄 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 분리시켜 하기 거울상이성질체들을 수득하였다:
거울상이성질체 1: LC Rt = 11.00 분
거울상이성질체 2: LC Rt = 12.36 분
실시예 78: 3-(4-시아노페닐)-N-[(2S)-2-하이드록시프로필]-4-메틸-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 23에 기재된 화합물 및 (S)-(+)-1-아미노-2-프로판올을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.053 g, 36%). LCMS Rt=1.46 분 ESCI MS m/z 355 [MH]+.
상기 부분입체이성질체들의 혼합물을 메탄올중 50% 에탄올로 용리하는 키랄팩 AD-H(250 x 21.2 mm id)를 사용한 키랄 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 분리시켜 하기 부분입체이성질체들을 수득하였다:
부분입체이성질체 1: LC Rt = 4.22 분
부분입체이성질체 2: LC Rt = 5.19 분
실시예 79: 3-(4-시아노페닐)-N-[(2R)-2-하이드록시프로필]-4-메틸-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 23에 기재된 화합물 및 (R)-(+)-1-아미노-2-프로판올을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.052 g, 36%). LCMS Rt=1.46 분 ESCI MS m/z 355 [MH]+.
상기 부분입체이성질체들의 혼합물을 헵탄중 10% 에탄올로 용리하는 키랄팩 AS-H(250 x 20 mm id)를 사용한 키랄 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 분리하여 하기 부분입체이성질체들을 수득하였다:
부분입체이성질체 1: LC Rt = 4.40 분
부분입체이성질체 2: LC Rt = 5.44 분
실시예 80: 3-(4-시아노페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-메틸-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 23에 기재된 화합물 및 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.05 g, 33%). LCMS Rt=1.57 분 ESCI MS m/z 369 [MH]+.
이 라세미 혼합물을 헵탄중 10% 에탄올로 용리하는 키랄팩 AS-H(250 x 20 mm id)를 사용한 키랄 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 분리하여 하기 거울상이성질체들을 수득하였다:
거울상이성질체 1: LC Rt = 3.94 분
거울상이성질체 2: LC Rt = 4.57 분
실시예 81: 3-(4-시아노페닐)-1-사이클로프로필-N,4-다이메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 29에 기재된 화합물 및 메틸아민 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.048 g, 35%). LCMS Rt=1.57 분 ESCI MS m/z 281 [MH]+.
실시예 82: 3-(4-시아노페닐)-1-사이클로프로필-N-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 29에 기재된 화합물 및 사이클로프로필메틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.096 g, 61%). LCMS Rt=1.98 분 ESCI MS m/z 321 [MH]+.
실시예 83: 3-(4-시아노페닐)-1-사이클로프로필-N-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 29에 기재된 화합물 및 에틸아민 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.074 g, 51%). LCMS Rt=1.72 분 ESCI MS m/z 295 [MH]+.
실시예 84: 3-(4-시아노페닐)-N,1-다이사이클로프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 29에 기재된 화합물 및 사이클로프로필아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.081 g, 54%). LCMS Rt=1.72 분 ESCI MS m/z 307 [MH]+.
실시예 85: 3-(4-시아노페닐)-1-사이클로프로필-N-아이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 29에 기재된 화합물 및 아이소프로필아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.06 g, 40%). LCMS Rt=1.91 분 ESCI MS m/z 309 [MH]+.
실시예 86: 3-(4-시아노페닐)-1-사이클로프로필-N-[(2S)-2-하이드록시프로필]-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 29에 기재된 화합물 및 (S)-(+)-1-아미노-2-프로판올을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.05 g, 44%). LCMS Rt=1.46 분 ESCI MS m/z 325 [MH]+.
실시예 87: 3-(4-시아노페닐)-1-사이클로프로필-N-[(2R)-2-하이드록시프로필]-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 29에 기재된 화합물 및 (R)-(+)-1-아미노-2-프로판올을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.05 g, 44%). LCMS Rt=1.46 분 ESCI MS m/z 325 [MH]+.
실시예 88: 3-(4-시아노페닐)-1-사이클로프로필-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 29에 기재된 화합물 및 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.05 g, 42%). LCMS Rt=1.51 분 ESCI MS m/z 339 [MH]+.
실시예 89: 4-시아노-3-(4-시아노페닐)-N-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 36에 기재된 화합물 및 에틸아민 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 58에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.025 g, 46%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (t, 3H), 1.55 (d, 6H), 3.55 (q, 2H), 5.45 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 8.10 (d, 2H). LCMS Rt=2.13 분 ESCI MS m/z 308 [MH]+.
실시예 90: 3-(4-시아노-3-메틸페닐)-1-아이소프로필-N,4-다이메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 11에 기재된 화합물 및 테트라하이드로퓨란중 메틸아민 용액(2M)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.20 g, 70%). LCMS Rt=1.94 분 ESCI MS m/z 297 [MH]+.
실시예 91: 4-시아노-3-(4-시아노페닐)-N,1-다이아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 36에 기재된 화합물 및 아이소프로필아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 58에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.026 g, 45%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (d, 6H), 1.55 (d, 6H), 4.30 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 8.10 (d, 2H). LCMS Rt=2.31 분 ESCI MS m/z 322 [MH]+.
실시예 92: 4-시아노-3-(4-시아노페닐)-1-아이소프로필-N-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 36에 기재된 화합물 및 테트라하이드로퓨란중 메틸아민 용액(2M)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 58에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.024 g, 46%). LCMS Rt=1.94 분 ESCI MS m/z 294 [MH]+.
실시예 93: 4-시아노-3-(4-시아노페닐)-N-(사이클로프로필메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 36에 기재된 화합물 및 사이클로프로필메틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 58에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.024 g, 40%). LCMS Rt=2.43 분 ESCI MS m/z 334 [MH]+.
실시예 94: 4-시아노-3-(4-시아노페닐)-N-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 36에 기재된 화합물 및 사이클로프로필아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 58에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.26 g, 46%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.75 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.55 (d, 6H), 2.95 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 8.10 (d, 2H). LCMS Rt=2.17 분 ESCI MS m/z 320 [MH]+.
실시예 95: 4-벤질-3-(4-시아노페닐)-N,1-다이아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 41에 기재된 화합물 및 아이소프로필아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.049 g, 35%). LCMS Rt=1.66 분 ESCI MS m/z 387 [MH]+.
실시예 96: 4-벤질-3-(4-시아노페닐)-N-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 41에 기재된 화합물 및 사이클로프로필아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.026 g, 19%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.00 (m, 2H), 0.60 (m, 2H), 0.95 (m, 1H), 1.45 (d, 6H), 2.45 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.55 (d, 2H), 7.60 (d, 2H). ESCI MS m/z 385 [MH]+.
실시예 97: 4-벤질-3-(4-시아노페닐)-N-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 41에 기재된 화합물 및 에틸아민 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.055 g, 41%). LCMS Rt=1.57 분 ESCI MS m/z 373 [MH]+.
실시예 98: 3-(4-시아노페닐)-N-사이클로프로필-4-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 50에 기재된 화합물 및 사이클로프로필아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.031 g, 62%). LCMS Rt=1.56 분 ESCI MS m/z 385 [MH]+.
실시예 99: 3-(4-시아노페닐)-4-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-1-아이소프로필-N-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 50에 기재된 화합물 및 메틸아민 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt=3.50 분 ESCI MS m/z 359 [MH]+.
실시예 100: 3-(4-시아노페닐)-4-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-N-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 50에 기재된 화합물 및 에틸아민 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 표제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt=3.51 분 ESCI MS m/z 373 [MH]+.
실시예 101: (+/-)-1-2급-뷰틸-3-(4-시아노페닐)-N-(사이클로프로필메틸)-4-에틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 59에 기재된 화합물 및 사이클로프로필메틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.026 g, 39%). LCMS Rt=2.59 분 ESCI MS m/z 351 [MH]+.
실시예 102: (+/-)-1-2급-뷰틸-3-(4-시아노페닐)-4-에틸-N-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 59에 기재된 화합물 및 아이소프로필아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.027 g, 42%). LCMS Rt=2.49 분 ESCI MS m/z 339 [MH]+.
실시예 103: (+/-)-1-2급-뷰틸-3-(4-시아노페닐)-N,4-다이에틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 59에 기재된 화합물 및 에틸아민 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.02 g, 33%). LCMS Rt=2.29 분 ESCI MS m/z 325 [MH]+.
실시예 104: (+/-)-1-2급-뷰틸-3-(4-시아노페닐)-N-사이클로프로필-4-에틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 59에 기재된 화합물 및 사이클로프로필아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.024 g, 38%). LCMS Rt=2.29 분 ESCI MS m/z 337 [MH]+.
실시예 105: (+/-)-1-2급-뷰틸-3-(4-시아노페닐)-4-에틸-N-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 59에 기재된 화합물 및 테트라하이드로퓨란중 메틸아민 용액(2M)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.017 g, 29%). LCMS Rt=2.07 분 ESCI MS m/z 311 [MH]+.
실시예 106: 1-2급-뷰틸-3-(4-시아노페닐)-4-에틸-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 59에 기재된 화합물 및 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.07 g, 55%). LCMS Rt=2.09 분 ESCI MS m/z 369 [MH]+.
이 라세미 혼합물을 헵탄중 10% 2-프로판올로 용리하는 키랄팩 AD-H(250 x 21.2 mm id)를 사용한 키랄 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 분리시켜 하기 거울상이성질체들을 수득하였다:
거울상이성질체 1 LCMS Rt=2.24 분 APCI MS m/z 369 [MH]+
거울상이성질체 2 LCMS Rt=2.24 분 APCI MS m/z 369 [MH]+
실시예 107: 1-2급-뷰틸-3-(4-시아노페닐)-4-에틸-N-[(2R)-2-하이드록시프로필]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 59에 기재된 화합물 및 (R)-(+)-1-아미노-2-프로판올을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.076 g, 62%). LCMS Rt=1.87 분 ESCI MS m/z 355 [MH]+.
상기 부분입체이성질체들의 혼합물을 헵탄중 10% 2-프로판올로 용리하는 키랄팩 AD-H(250 x 21.2 mm id)를 사용한 키랄 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 분리시켜 하기 부분입체이성질체들을 수득하였다:
부분입체이성질체 1 LCMS Rt=1.87 분 APCI MS m/z 355 [MH]+
부분입체이성질체 2 LCMS Rt=1.87 분 APCI MS m/z 355 [MH]+
실시예 108: 1-2급-뷰틸-3-(4-시아노페닐)-4-에틸-N-[(2S)-2-하이드록시프로필]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조예 59에 기재된 화합물 및 (S)-(+)-1-아미노-2-프로판올을 사용한 것을 제외하고는, 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.075 g, 61%). LCMS Rt=1.87 분 ESCI MS m/z 355 [MH]+.
실시예 109: 1-2급-뷰틸-3-(4-시아노페닐)-4-에틸-N-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 59에 기재된 화합물 및 H-Gly-NHMe 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.06 g, 47%). LCMS Rt=1.77 분 ESCI MS m/z 368 [MH]+.
이 라세미 혼합물을 헵탄중 10% 2-프로판올로 용리하는 키랄팩 AD-H(250 x 20 mm id)를 사용하여 키랄 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 분리시켜 하기 거울상이성질체들을 수득하였다:
거울상이성질체 1 LCMS Rt=1.76 분 APCI MS m/z 368 [MH]+
거울상이성질체 2 LCMS Rt=1.76 분 APCI MS m/z 368 [MH]+
실시예 110: 3-(4-시아노페닐)-N-(사이클로프로필메틸)-4-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 55에 기재된 화합물 및 사이클로프로필메틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.088 g, 44%). LCMS Rt=2.40 분 ESCI MS m/z 337 [MH]+.
실시예 111: 3-(4-시아노페닐)-N-사이클로프로필-4-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 55에 기재된 화합물 및 사이클로프로필아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.11 g, 58%). LCMS Rt=2.10 분 ESCI MS m/z 323 [MH]+.
실시예 112: 3-(4-시아노페닐)-4-에틸-1-아이소프로필-N-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 55에 기재된 화합물 및 테트라하이드로퓨란중 메틸아민 용액(2M)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.103 g, 58%). LCMS Rt=1.99 분 ESCI MS m/z 297 [MH]+.
실시예 113: 3-(4-시아노-3-메틸페닐)-1-아이소프로필-4-메틸-N-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 11에 기재된 화합물 및 H-Gly-NHMe 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.056 g, 50%). LCMS Rt=1.65 분 ESCI MS m/z 354 [MH]+.
실시예 114: 3-(4-시아노페닐)-4-에틸-N-[(2S)-2-하이드록시프로필]-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 55에 기재된 화합물 및 (S)-(+)-1-아미노-2-프로판올을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.060 g, 53%). LCMS Rt=1.68 분 ESCI MS m/z 341 [MH]+.
실시예 115: 3-(4-시아노페닐)-4-에틸-N-[(2R)-2-하이드록시프로필]-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 55에 기재된 화합물 및 (R)-(+)-1-아미노-2-프로판올을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.067 g, 59%). LCMS Rt=1.68 분 ESCI MS m/z 341 [MH]+.
실시예 116: 3-(4-시아노페닐)-N,4-다이에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 55에 기재된 화합물 및 에틸아민 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.086 g, 46%). LCMS Rt=2.06 분 ESCI MS m/z 311 [MH]+.
실시예 117: 3-(4-시아노페닐)-4-에틸-N,1-다이아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 55에 기재된 화합물 및 아이소프로필아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.114 g, 59%). LCMS Rt=2.28 분 ESCI MS m/z 325 [MH]+.
실시예 118: 3-(4-시아노페닐)-4-에틸-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 55에 기재된 화합물 및 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.061 g, 52%). LCMS Rt=1.77 분 ESCI MS m/z 355 [MH]+.
실시예 119: 3-(4-시아노페닐)-4-에틸-1-아이소프로필-N-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
제조예 55에 기재된 화합물 및 H-Gly-NHMe 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.05 g, 43%). LCMS Rt=1.57 분 ESCI MS m/z 354 [MH]+.
실시예 120: 3-(4-시아노-3-메틸페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
벤조트라이아졸-1-일옥시-트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(86 mg, 0.19 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(1 mL)중 제조예 64에 기재된 화합물(50 mg, 0.16 mmol) 및 H-Gly-NHMe 하이드로클로라이드(24 mg, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하고, 5℃로 냉각시킨 후, 이어서 다이아이소프로필에틸아민(0.23 mL, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(25 mL)로 희석하고, 10% w/v 시트르산 수용액(10 mL)으로 세척 후, 이어서 탄산수소 나트륨 포화 수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 검을 수득하였다. 이 조질 잔류물을 에틸 아세테이트중 30% 다이클로로메탄으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(0.042 g, 68%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.35 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 1.50 (d, 6H), 1.85 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.90 (d, 3H), 4.15 (d, 2H), 5.40 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.75 (d, 1H). LCMS Rt=1.87 분 ESCI MS m/z 380 [MH]+.
하기 실시예 121 내지 134를, 제조예 5, 23, 36, 59 및 72 내지 78에서 제조된 중간체들을 사용하여 실시예 1, 77 및 89에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 121
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.70-0.78 (m, 2H), 0.90-1.00 (m, 2H), 1.56 (d, 6H), 2.60 (s, 3H), 2.90-2.95 (m, 1H), 5.49 (septet, 1H), 6.60 (br s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.90-7.95 (m, 2H).
실시예 122
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.54 (d, 6H), 2.63 (s, 3H), 3.08 (d, 3H), 5.45-5.50 (m, 1H), 6.50 (br s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.94 (s, 1H).
실시예 123
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31(d, 6H), 1.58 (d, 6H), 2.63 (s, 3H), 4.26 (septet, 1H), 5.43 (septet, 1H), 6.28 (br s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.94 (s, 1H).
실시예 124
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (d, 3H), 1.59 (dd, 6H), 2.05 (d, 1H), 2.63 (s, 3H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 4.08-4.16 (m, 1H), 5.40 (septet, 1H), 6.90 (br s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.94 (s, 1H). LCMS Rt=2.24 분 ESCI MS m/z 350 [M-H+].
실시예 125
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.46-0.51 (m, 2H), 1.00-1.04 (m, 2H), 1.46 (d, 6H), 1.80-1.90 (m, 1H), 2.37-2.50 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 1H), 3.00-3.30 (m, 3H), 3.42 (dd, 1H), 5.00-5.10 (m, 1H), 5.30-5.40 (m, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.91 (d, 2H). LCMS Rt=2.92 분 ESCI MS m/z 413 [MH]+.
실시예 126
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (s, 6H), 1.55 (d, 6H), 2.60 (s, 3H), 3.50 (d, 2H), 5.49 (septet, 1H), 6.93 (br s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.96 (s, 1H).
실시예 127
LCMS Rt=2.02 분 ESCI MS m/z 351 [MH]+.
실시예 128
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31 (d, 3H), 1.57 (d, 6H), 2.03 (d, 1H), 2.62 (s, 3H), 3.30-3.38 (m, 1H), 3.70-3.76 (m, 1H), 4.06-4.16 (m, 1H), 5.40 (septet, 1H), 6.85 (br s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.95 (s, 1H). LCMS Rt=2.51 분 ESCI MS m/z 350 [M-H+].
실시예 129
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (d, 3H), 1.57 (d, 6H), 2.05 (d, 1H), 3.30-3.39 (m, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 4.02-4.16 (m, 1H), 5.45 (septet, 1H), 7.01 (br s, 1H), 7.72 (d, 2H), 8.02 (d, 2H). LCMS Rt=2.76 분 ESCI MS m/z 347, 349 [MH]+.
실시예 130
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.80 (t, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.32 (s, 6H), 1.50 (d, 3H), 1.60 (br s, 1H), 1.75-1.85 (m, 1H), 1.96-2,.08 (m, 1H), 2.75 (q, 2H), 3.45-3.55 (m, 2H), 4.63-4.75 (m, 1H), 6.33 (br s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.77 (d, 2H). LCMS Rt=2.14 분 ESCI MS m/z 369 [MH]+.
실시예 131
LCMS Rt=1.48 분 ESCI MS m/z 420 [MH]+.
실시예 132
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.62-0.70 (m, 2H), 0.90-0.98 (m, 2H), 1.50 (d, 6H), 2.90-2.95 (m, 1H), 5.50 (septet, 1H), 6.68 (br s, 1H), 7.71 (d, 2H), 8.01 (d, 2H). LCMS Rt=3.41 분 ESCI MS m/z 329, 331 [MH]+.
실시예 133
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31 (d, 3H), 1.58 (d, 6H), 2.01 (d, 1H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 4.06-4.16 (m, 1H), 5.40 (septet, 1H), 6.0 (br s, 1H), 7.78 (d, 2H), 8.13 (d, 2H). LCMS Rt=2.18 분 ESCI MS m/z 338
실시예 134
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.95 (s, 6H), 1.58 (d, 6H), 1.98 (s, 1H), 3.50 (d, 2H), 5.39 (septet, 1H), 6.92 (br s, 1H), 7.77 (d, 2H), 8.10 (d, 2H). LCMS Rt=2.44 분 ESCI MS m/z 350 [M-H+].
하기 제조예들은 상기 실시예에 사용된 특정 출발 물질 및 중간체들의 합성을 예시한다.
제조예 1: 4-[시아노(사이클로프로필)아세틸]벤조나이트릴
헥산중 2.5 몰 n-뷰틸 리튬(114 mL, 285 mmol) 용액을 테트라하이드로퓨란(300 mL) 중 다이아이소프로필아민(38.3 mL, 273 mmol)의 냉(-78℃) 용액에 첨가하였다. 그 후 이 냉 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 그 후에 사이클로프로필아세토나이트릴(20.8 mL, 261 mmol)을 -60℃ 미만 온도를 유지시키는 속도로 첨가하였다. 그 후 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 후 테트라하이드로퓨란(100 mL)중 4-시아노-벤조산 메틸 에스터(40 g, 248 mmol) 용액을 -60℃ 미만 온도를 유지시키는 속도로 첨가하였다. 그 후 이 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고, 18시간 동안 교반하고, 그 후 이를 10%(중량/부피) 시트르산 수용액(600 mL)에 급랭시키고, 에틸 아세테이트(2 x 2500 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(600 mL)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발하여 갈색 오일을 수득하였다(52.7 g, 100%). 이 물질을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.60 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 4.10 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.10 (d, 2H). ESCI MS m/z 243 [M-H]-
제조예 2: 4-(5-아미노-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)벤조나이트릴
아이소프로필하이드라진 하이드로클로라이드(31.4 g, 284 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(90 mL, 517 mmol)을 에탄올(550 mL)중 제조예 1에 기재된 화합물(54.3 g, 258 mmol)의 용액에 첨가한 후, 아세트산(88.7 mL, 1550 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후 이를 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질 물질을 에틸 아세테이트(500 mL) 및 탄산수소 나트륨 포화 수용액(2 x 300 mL) 사이에 분배시켰다. 합친 수성 층들을 에틸 아세테이트(500 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발 고체를 수득하였다. 이 고체를 3급-뷰틸 메틸 에터로 마쇄하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(53.41 g, 78%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.35 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.45 (d, 6H), 1.60 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 8.00 (d, 2H).
제조예 3: 4-(4-사이클로프로필-5-요오도-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)벤조나이트릴
아세트산(6.45 mL, 113 mmol)을 아세토나이트릴(150 mL)중 제조예 2에 기재된 화합물(10 g, 37.5 mmol)의 냉(0℃) 용액에 첨가하였다. 이 냉 용액을 15분동안 교반하고, 그 후 물(50 mL)중 요오드화 칼륨(15.6 g, 93.9 mmol) 용액을 첨가한 후, 아세토나이트릴(50 mL)중 3급-t뷰틸 나이트라이트(11.2 mL, 93.9 mmol) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 10분동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 2.5시간 동안 교반하였다. 이를 나트륨 메타바이설파이트 수용액(2 M, 300 mL)에 급랭시키고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 염기성화시켰다. 이 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 이 고체를 다이에틸 에터로 마쇄하여 황색 고체를 수득하였다(11.5 g, 81%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.40 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.50 (d, 6H), 1.70 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.95 (d, 2H).
제조예 4: 메틸 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복실레이트
제조예 3에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 10에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(1.16 g, 77%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.20 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.50 (d, 6H), 1.85 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 5.25 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.95 (d, 2H).
제조예 5: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복실산
방법 A
헥산중 2.5 몰 n-뷰틸 리튬(7.95 mL, 19.9 mmol) 용액을 테트라하이드로퓨란(50 mL)중 제조예 3에 기재된 화합물(5 g, 13.26 mmol)의 냉(-78℃) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 후 이산화탄소를 1.5시간 동안 용액에 버블링시켰다. 그 후 반응 혼합물을 수산화나트륨 수용액(2.5 M, 250 mL)에서 급랭시키고, 다이에틸 에터(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 수산화나트륨 수용액(2.5 M, 50 mL)으로 역추출하였다. 그 후 합친 염기성 수성 층을 염산 수용액(2 M)으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 150 mL)로 추출하였다. 합친 에틸 아세테이트 층들을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 이 고체를 펜탄으로 마쇄하여 회백색 고체를 수득하였다(2.45 g, 63%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.30 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.50 (d, 6H), 1.90 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.95 (d, 2H).
방법 B
제조예 4에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 11에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.408 g, 94%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.20 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.45 (d, 6H), 1.85 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.95 (d, 2H).
제조예 6: 메틸 4-시아노-3-메틸벤조에이트
방법 A
1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(8 g, 14.43 mmol) 및 아연 시아나이드(5.08 g, 43.3 mmol), 이어서 트리스-(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(6.61 g, 7.22 mmol)을 다이메틸폼아마이드(20 mL)중 4-브로모-3-메틸-벤조산 메틸 에스터(16.53 g, 72 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 교반하고, 그 후 이를 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트(1000 mL)를 그 조질 혼합물에 첨가하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 여액을 물(1000 mL)로 세척하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 1000 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(1000 mL)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성 물질을 펜탄중 5% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(13.7 g, 88%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.60 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.65 (d, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.00 (d, 1 H).
방법 B
칼륨 페로시아나이드 트라이하이드레이트(3.70 g, 17.5 mmol)를 다이메틸아세트아마이드(10 mL)중 4-브로모-3-메틸-벤조산 메틸 에스터(4.00 g, 17.46 mmol) 용액에 첨가한 후, 이어서 탄산나트륨(1.85 g, 17.5 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(78 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 15시간 동안 120℃로 가열하고, 그 후 이를 물(150 mL)로 급랭시키고, 3급-뷰틸메틸에터(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물(150 mL)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발 고체를 수득하였다(2.53 g, 83%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.60 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.65 (d, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.00 (d, 1 H).
제조예 7: 4-(2-시아노프로판오일)-2-메틸벤조나이트릴
테트라하이드로퓨란(5 mL)중 프로피오나이트릴(97 μL, 1.37 mmol) 용액을 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일중 60% 분산액)(55 mg, 1.37 mmol)에 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 30분동안 교반한 후, 테트라하이드로퓨란(5 mL)중 제조예 6에 기재된 화합물(200 mg, 1.10 mmol) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 조질 잔류물을 10% 시트르산 수용액(중량/부피)(10 mL)에 급랭시키고, 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액(3 x 10 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발하였다. 이 조질 물질을 헵텐중 20% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(60 mg, 27%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.65 (d, 3H), 2.65 (m, 3H), 4.35 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.95 (d, 1H).
제조예 8: 4-(5-아미노-1-아이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-메틸벤조나이트릴
제조예 7에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 2에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(458 mg, 89%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.49 (d, 6H), 2.05 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.65 (d, 1H).
제조예 9: 4-(5-요오도-1-아이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-메틸벤조나이트릴
아이소아밀 나이트라이트(21.4 mL, 160 mmol)를 다이요오도메탄(110 mL)중 제조예 8에 기재된 화합물(10.19 g, 40 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 적색 고체를 수득하였다. 이 고체를 메탄올로 마쇄하여 오렌지색 고체를 수득하였다(7.8 g, 53%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50 (d, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 4.70 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.65 (d, 2H).
제조예 10: 메틸 3-(4-시아노-3-메틸페닐)-1-아이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트
가압 반응기에서 다이클로로메탄과의 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 다이클로로팔라듐 (II) 착체(1:1)(1.05 g, 1.28 mmol) 및 트라이에틸아민(1.43 mL, 10.2 mmol)을 메탄올(150 mL)중 제조예 9에 기재된 화합물(3.12 g, 8.54 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 일산화탄소로 1평방 인치 당 100 파운드로 가압시키고, 100℃에서 8시간 동안 가열하였다. 그 후 아보셀(Arbocel, 등록상표)을 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시켜 갈색 고체를 수득하고, 이를 헵탄중 10% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(2.31 g, 91%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50 (d, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.45 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.65 (m, 1 H).
제조예 11: 3-(4-시아노-3-메틸페닐)-1-아이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산
수산화나트륨(0.46 g, 11.7 mmol)을 메탄올(50 mL) 및 물(2.8 mL)중 제조예 10에 기재된 화합물(2.31 g, 7.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시킨 후, 냉각시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물(100 mL)로 희석하고, 염산 수용액(2 M)으로 산성화시켰다. 이 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 200 mL)로 추출하고, 합친 유기 추출물을 염수(400 mL)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 황색 고체를 수득하였다(2.2 g 100%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55 (d, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 5.50 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.65 (m, 1 H).
제조예 12: 4-(2-시아노프로판오일)벤조나이트릴
칼륨-3급-뷰톡사이드(7.76 g, 69.2 mmol) 및 프로피오나이트릴(4.84 mL, 69.2 mmol)을 테트라하이드로퓨란(100 mL)중 4-시아노-벤조산 메틸 에스터(11.15 g, 69.2 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 10%(중량/부피) 시트르산 수용액(100 mL)으로 급랭시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 이 조질 잔류물을 3급-뷰틸 메틸 에터로 마쇄하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(7.00 g, 55%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.65 (d, 3H), 4.35 (m, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.10 (d, 2H).
제조예 13: 4-(5-아미노-1-사이클로뷰틸-4-메틸-1H-피라졸-3-일)벤조나이트릴
제조예 12에 기재된 화합물 및 사이클로뷰틸-하이드라진 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 제조예 2에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 검으로서 제조하였다(110 mg, 27%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.85 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.75 (d, 2H).
제조예 14: 4-(1-사이클로뷰틸-5-요오도-4-메틸-1H-피라졸-3-일)벤조나이트릴
제조예 13에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 9에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(7.38 g, 58%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.85 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.85 (d, 2H).
제조예 15: 메틸 3-(4-시아노페닐)-1-사이클로뷰틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트
제조예 14에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 10에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(1.75 g, 62%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.85 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 5.55 (m, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.80 (d, 2H).
제조예 16: 3-(4-시아노페닐)-1-사이클로뷰틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산
제조예 15에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 11에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.54 g, 32%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.85 (m, 2H), 2.45 (m, 5H), 2.75 (m, 2H), 5.60 (m, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.80 (d, 2H).
제조예 17: 3급-뷰틸 (2E)-2-(다이하이드로퓨란-3(2H)-일리덴) 하이드라진카복실레이트
에탄올(30 mL)중 하이드라진카복실산 3급-뷰틸 에스터(8.85 g, 67 mmol) 용액을 에탄올(100 mL)중 다이하이드로-퓨란-3-온(5.78 g, 67 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 19시간 동안 가열 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조질 혼합물을 물(100 mL)과 다이클로로메탄(100 mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 염기성화시키고, 다이클로로메탄(50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 오일을 수득하였다(10.56 g, 79%). APCI MS m/z 201 [MH]+
제조예 18: (+/-)-3급-뷰틸 2-(테트라하이드로퓨란-3-일)하이드라진카복실레이트
나트륨 시아노보로하이드라이드(10 g, 160 mmol)를 제조예 17에 기재된 화합물(10.56 g, 53 mmol) 및 아세트산(150 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 다이클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하기 전에 수성 수산화나트륨(1 M)으로 중화시켰다. 합친 유기 추출물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액(100 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발 고체를 수득하였다(8.14 g, 76%). APCI MS m/z 203 [MH]+
제조예 19: (+/-)-테트라하이드로퓨란-3-일하이드라진 하이드로클로라이드
제조예 18에 기재된 화합물(8.14 g, 40 mmol)을 1,4-다이옥산중 염화수소 용액(4 M, 60 mL)에서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 1,4-다이옥산중 염화수소 용액(4 M, 20 mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 추가 64시간 동안 교반하고, 그 후 이를 감압 하에 증발시켜 고체를 수득하였다(5.60 g, 100%). APCI MS m/z 103 [MH]+
제조예 20: (+/-)-4-[5-아미노-4-메틸-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-3-일]벤조나이트릴
제조예 12에 기재된 화합물 및 제조예 19에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 2에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다(9.00 g, 70%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.05 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.75 (d, 2H).
제조예 21: (+/-)-4-[5-요오도-4-메틸-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-3-일] 벤조나이트릴
제조예 20에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 9에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(7.78 g, 68%). ESCI MS m/z 380 [MH]+
제조예 22: (+/-)-메틸 3-(4-시아노페닐)-4-메틸-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트
제조예 21에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 10에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(4.16 g, 93%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.40 (m, 4H), 2.60 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 5.80 (m, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.75 (d, 2H).
제조예 23: (+/-)-3-(4-시아노페닐)-4-메틸-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-5-카복실산
제조예 22에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 11에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(1.29 g, 37%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.40 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 5.85 (m, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.75 (d, 2H).
제조예 24: 다이-3급-뷰틸-1-사이클로프로필하이드라진-1,2-다이카복실레이트
테트라하이드로퓨란(1000 mL)중 다이-3급-뷰틸 아조다이카복실레이트(115 g, 500 mmol) 용액을 테트라하이드로퓨란중 사이클로프로필마그네슘 브로마이드(2 M, 1000 mL, 500 mmol) 냉(-78℃) 용액에 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 -78℃에서 10분동안 교반하고, 그 후 이를 아세트산(30 mL)으로 급랭시키고, 실온으로 가온시켰다. 이 혼합물을 물(2000 mL)과 에틸 아세테이트(1500 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 펜탄중 3.33% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(45 g, 33%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.65 (m, 4H), 1.30 - 1.50 (m, 18H), 2.70 (m, 1H).
제조예 25: 사이클로프로필하이드라진 하이드로클로라이드
제조예 24에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 19에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다(35 g, 73%). 1H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 0.50 (m, 4H), 2.55 (m, 1H).
제조예 26: 4-(5-아미노-1-사이클로프로필-4-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤조나이트릴
제조예 12 및 제조예 25로부터 수득된 화합물들을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 2에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(1.24 g, 71%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.05 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.75 (d, 2H).
제조예 27: 4-(1-사이클로프로필-5-요오도-4-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤조나이트릴
제조예 26에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 9에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(4.9 g, 54%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.05 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.75 (d, 2H).
제조예 28: 메틸 3-(4-시아노페닐)-1-사이클로프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트
제조예 27에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 10에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(1.39 g, 85%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.05 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.25 (m, 1H), 7.70 (m, 4H).
제조예 29: 3-(4-시아노페닐)-1-사이클로프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산
제조예 28에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 11에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(76 mg, 80%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.10 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 4.30 (m, 1H), 7.75 (m, 4H).
제조예 30: 4-(시아노아세틸)벤조나이트릴
테트라하이드로퓨란(320 mL)중 아세토나이트릴(9.22 mL, 176 mmol) 용액을 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일중 60% 분산액)(11.80 g, 294 mmol)에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분동안 교반한 후, 4-시아노-벤조산 메틸 에스터(23.70 g, 147 mmol)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 염산 수용액(2M, 500 mL)으로 급랭시키고, 에틸 아세테이트(3 x 500 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(500 mL)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 이 잔류물을 헵탄중 20% 에틸 아세테이트로 마쇄하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(23.17 g, 93%). ESCI MS m/z 169 [M-H]-
제조예 31: 4-(5-아미노-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)벤조나이트릴
제조예 30에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 2에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(4.40 g, 78%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50 (d, 6H), 4.40 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.80 (d, 2H).
제조예 32: 4-(5-아미노-4-요오도-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)벤조나이트릴
N-요오도석신이미드(1.73 g, 7.69 mmol)를 아세토나이트릴(25.6 mL)중 제조예 31에 기재된 화합물(1.45 g, 6.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 후, 실온에서 16시간 동안 정치시켰다. 그 후 이를 감압 하에 농축시키고, 조질 잔류물을 물(50 mL)과 에틸 아세테이트(3 x 50 mL) 사이에 분배시켰다. 합친 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발 고체를 수득하였다. 이 조질 혼합물을 펜탄중 30% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(1.91 g, 85%). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.40 (d, 6H), 4.55 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 8.00 (d, 2H).
제조예 33: 5-아미노-3-(4-시아노페닐)-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카보나이트릴
제조예 32에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 6과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(920 mg, 86%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50 (d, 6H), 4.25 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 7.70 (d, 2H), 8.05 (d, 2H).
제조예 34: 3-(4-시아노페닐)-5-요오도-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카보나이트릴
제조예 33에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 9에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(6.1 g, 85%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55 (d, 6H), 4.75 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 8.10 (d, 2H).
제조예 35: 메틸 4-시아노-3-(4-시아노페닐)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복실레이트
제조예 34에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 10에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(1.55 g, 29%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55 (d, 6H), 4.05 (s, 3H), 5.60 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 8.15 (d, 2H).
제조예 36: 4-시아노-3-(4-시아노페닐)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복실산
제조예 35에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 11에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.89 g, 62%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50 (d, 6H), 5.60 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 8.15 (d, 2H).
제조예 37: 4-(2-시아노-3-페닐프로판오일)벤조나이트릴
3-페닐프로피오나이트릴을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 오일로서 제조하였다(2.43 g, 30%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.25 (m, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 4.45 (m, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.80 (d, 2H), 8.00 (d, 1H).
제조예 38: 4-(5-아미노-4-벤질-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)벤조나이트릴
제조예 37에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 2에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(1.55 g, 53%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55 (d, 6H), 3.20 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 7.10 - 7.40 (m, 5H), 7.55 (d, 2H), 7.65 (d, 2H).
제조예 39: 4-(4-벤질-5-요오도-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)벤조나이트릴
제조예 38에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 9에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(1.18 g, 62%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55 (d, 6H), 4.00 (s, 2H), 4.80 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.65 (d, 2H).
제조예 40: 메틸 4-벤질-3-(4-시아노페닐)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복실레이트
제조예 39에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 10에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.7 g, 70%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55 (d, 6H), 3.75 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 5.45 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.60 (m, 4H).
제조예 41: 4-벤질-3-(4-시아노페닐)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복실산
제조예 40에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 11에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.63 g, 94%). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.55 (d, 6H), 4.25 (s, 2H), 5.55 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.65 (m, 4H).
제조예 42: (3,3-다이플루오로사이클로부탄)카복실산 에틸 에스터
(다이에틸아미노)황 트라이플루오라이드(4 mL, 29.5 mmol)를 다이클로로메탄(100 mL)중 3-옥소-사이클로부탄카복실산 에틸 에스터(2.80 g, 15 mmol)(문헌[Tetrahedron Letters (1967), (47), 4729-31]에 따라 제조) 냉(-4℃) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 88시간 동안 교반시키고, 그 후 이를 탄산나트륨 및 얼음의 혼합물로 급랭시키고, 10분동안 교반하였다. 그 후 이 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 75 mL)으로 추출하고, 합친 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 이 조질 잔류물을 다이클로로메탄으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(2.30 g, 95%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (t, 3H), 2.60-3.00 (m, 4H), 4.15 (q, 2H).
제조예 43: (3,3-다이플루오로-사이클로뷰틸)메탄올
다이에틸 에터(14 mL)중 제조예 42에 기재된 화합물(2.30 g, 14 mmol) 용액을 다이에틸 에터(70 mL)중 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.17 g, 30.8 mmol)의 현탁액에 첨가하고, -45℃로 냉각시켰다. 이 혼합물을 -45℃에서 1시간 동안 교반한 후, -10℃로 1시간 동안 가온시켰다. 그 후 실온으로 천천히 가온시키고, 15시간 동안 교반시키고, 그 후 이를 4℃로 냉각시키고, 물(1.2 mL), 10% 수산화나트륨 수용액(1.2 mL) 및 최종적으로 물(3.6 mL)을 순차적으로 첨가하여 급랭시켰다. 그 후 다이에틸 에터(50 mL)를 첨가하고, 그 용액을 90분동안 교반하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 상을 다이에틸 에터(3 x 50 mL)로 역추출하였다. 합친 유기 층들을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 45% 다이에틸 에터중 표제 화합물 용액을 수득하였다(1.56 g, 92%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.30 (m, 3H), 2.60 (m, 2H), 3.65 (m, 2H).
제조예 44: 톨루엔-4-설폰산 (3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메틸 에스터
p-톨루엔설폰일 클로라이드(19.4 g, 102 mmol)를 피리딘(50 mL)중 제조예 43에 기재된 화합물(4.29 g, 35.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 염수(50 mL)와 다이에틸 에터(2 x 50 mL) 사이에 분배시켰다. 합친 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 검을 수득하였다. 이 조질 잔류물을 펜탄중 5% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(4.31 g, 44%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.25 (m, 2H), 2.45 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 4.05 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.80 (d, 2H).
제조예 45: (3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아세토나이트릴
나트륨 시아나이드(1.91 g, 38.9 mmol)를 다이메틸 설폭사이드(20 mL)중 제조예 44에 기재된 화합물(4.30 g, 15.56 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 이를 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 그 후 이를 실온으로 냉각시키고, 염수(50 mL)와 다이에틸 에터(2 x 50 mL) 사이에 분배시켰다. 합친 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 오일을 수득하였다(1.72 g, 84%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.40 (m, 2H), 2.55 (m, 3H), 2.85 (m, 2H).
제조예 46: 4-[시아노(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아세틸]벤조나이트릴
제조예 45에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(1.89 g, 55%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.40 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.90 (m, 3H), 4.40 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.10 (d, 2H).
제조예 47: 4-[5-아미노-4-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일]벤조나이트릴
제조예 46에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 2에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(1.53 g, 67%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55 (d, 6H), 2.65 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.40 (m, 3H), 4.40 (m, 1H), 7.55 (d, 2 H), 7.65 (d, 2 H).
제조예 48: 4-[4-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-5-요오도-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일]벤조나이트릴
제조예 47에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 8에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.70 g, 39%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55 (d, 6H), 2.60-3.00 (m, 4H), 3.40 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.70 (d, 1H).
제조예 49: 메틸 3-(4-시아노페닐)-4-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복실레이트
제조예 48에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 10에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.30 g, 50%). LCMS Rt=1.79 분 ESCI MS m/z 360 [M-H]+
제조예 50: 3-(4-시아노페닐)-4-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복실산
제조예 49에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 11에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.25 g, 88%). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.50 (d, 6H), 2.60 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.80 (m, 2H).
제조예 51: 4-(2-시아노부탄오일)벤조나이트릴
뷰티로나이트릴을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 검으로서 제조하였다(800 mg, 65%). ESCI MS m/z 197 [M-H]-.
제조예 52: 4-(5-아미노-4-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)벤조나이트릴
제조예 51에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 2에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다(691 mg, 64%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.15 (t, 3H), 1.50 (d, 6H), 2.50 (q, 2H), 3.35 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.75 (d, 2H).
제조예 53: 4-(4-에틸-5-요오도-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)벤조나이트릴
제조예 52에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 9에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(9.00 g, 63%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.15 (t, 3H), 1.50 (d, 6H), 2.60 (q, 2H), 4.70 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.75 (d, 2H).
제조예 54: 메틸 3-(4-시아노페닐)-4-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복실레이트
제조예 53에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 10에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(2.45 g, 100%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20 (t, 3H), 1.55 (d, 6H), 2.80 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 5.45 (m, 1H), 7.75 (m, 4H).
제조예 55: 3-(4-시아노페닐)-4-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복실산
제조예 54에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 11에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(2.00 g, 89%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (t, 3H), 1.55 (d, 6H), 2.90 (q, 2H), 5.50 (m, 1H), 7.75 (m, 4H).
제조예 56: (+/-)-4-(5-아미노-1-2급-뷰틸-4-에틸-1H-피라졸-3-일)-2-메틸벤조나이트릴
제조예 51에 기재된 화합물 및 (+/-)-2급-뷰틸-하이드라진 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 제조예 2에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(630 mg, 70%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (t, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.45 (d, 3H), 1.80 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.55 (q, 2H) 3.25 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.75 (d, 2H).
제조예 57: (+/-)-4-(1-2급-뷰틸-4-에틸-5-요오도-1H-피라졸-3-일) 벤조나이트릴
제조예 56에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 9에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(16.00 g, 61%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (t, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.45 (d, 3H), 1.80 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.60 (q, 2H), 4.45 (m, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.75 (d, 2H).
제조예 58: (+/-)-메틸 1-2급-뷰틸-3-(4-시아노페닐)-4-에틸-1H-피라졸-5-카복실레이트
제조예 57에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 10에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(1.03 g, 42%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.80 (t, 3H), 1.20 (t, 3H), 1.50 (d, 3H), 1.80 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.80 (m, 2H) 3.95 (s, 3H), 5.20 (m, 1H), 7.75 (m, 4H).
제조예 59: (+/-)-1-2급-뷰틸-3-(4-시아노페닐)-4-에틸-1H-피라졸-5-카복실산
제조예 58에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 11에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.54 g, 54%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (t, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.55 (d, 3H), 1.80 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 5.30 (m, 1H), 7.75 (m, 4H).
제조예 60: 4-[시아노(사이클로프로필)아세틸]-2-메틸벤조나이트릴
제조예 6에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 오일로서 제조하고, 이는 시간 경과에 따라 결정화되었다(3.39 g, 53%). APCI MS m/z 225 [MH]+
제조예 61: 4-(5-아미노-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)-2-메틸벤조나이트릴
제조예 60에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 2에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 오일로서 제조하였다(5.23 g, 84%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.35 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.45 (d, 6H), 1.60 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 4.35 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.85 (m, 1H).
제조예 62: 4-(4-사이클로프로필-5-요오도-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)-2-메틸 벤조나이트릴
제조예 61에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 9에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.8 g, 57%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.35 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.50 (d, 6H), 1.65 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 4.70 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.80 (d, 1H).
제조예 63: 메틸 3-(4-시아노-3-메틸페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복실레이트
제조예 62에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 10에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.50 g, 80%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.20 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.50 (d, 6H), 1.85 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.30 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.75 (d, 1H).
제조예 64: 3-(4-시아노-3-메틸페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복실산
제조예 63에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 11에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.43 g, 94%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.30 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.55 (d, 6H), 1.95 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 5.45 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.75 (d, 1H).
제조예 65: 시스-3-아미노사이클로뷰탄올 하이드로클로라이드
(시스) 3급-뷰틸-3-하이드록시사이클로뷰틸 카밤에이트(올웨이즈(Allweys))를 사용한 것을 제외하고는, 제조예 19에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(0.14 g, 99%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.05 (m, 3H), 2.75 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 4.05 (m, 1H).
제조예 66: (S)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-6-올
단계 1
이미다졸(93.73 g, 1.26 mol) 및 3급-뷰틸다이메틸실릴 클로라이드(145.3 g, 0.96 mol)를 다이메틸폼아마이드(560 mL)중 (S)-4-하이드록시-2-피롤리돈(92.8 g, 0.92 mol) 용액에 첨가하였다. 그 후 그 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 그 후 이를 얼음에 붓고, 염산 수용액(0.2 M, 300 mL)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 10분동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(4 x 500 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(1000 mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 (S)-4-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-피롤리딘-2-온을 고체로서 수득하였다(200 g, 100%).
단계 2
탄산세슘(800 g, 2.48 mol)을 다이클로로메탄(5400 mL)중 단계 1에서 단리된 화합물(180 g, 0.84 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5분동안 교반한 후, 트라이에틸옥소뮴 테트라플루오로보레이트(180 g, 0.95 mol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물(1500 mL)로 급랭시킨 후, 실온에서 10분동안 교반하였다. 그 후 유기 상을 분리시키고, 물(5 x 1000 mL)로 세척하였다. 이를 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 (S)-3-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-5-에톡시-3,4-다이하이드로-2H-피롤을 액체로서 수득하였다(202 g, 97%).
단계 3
에탄올성 염화수소(1M, 420 mL)를 에탄올(1500 mL)중 아미노아세트알데하이드 다이에틸 아세탈(55.1 g, 0.14 mol) 및 단계 2에서 단리된 화합물(101 g, 0.41 mol)의 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 고체를 에터로부터 재결정화하여 [(S)-4-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-4,5-다이하이드로-3H-피롤-2-일]-(2,2-다이에톡시-에틸)-아민을 고체로서 수득하였다(201 g, 78%).
단계 4
염산 수용액(0.625 M, 1000mL)을 1,4-다이옥산(200 mL)중 단계 3에서 단리된 화합물 3(207 g, 0.625 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후, 다이에틸 에터(3 x 300 mL)로 세척하기 전에 실온으로 냉각시켰다. 그 수성 층을 탄산나트륨으로 염기성화시키고, 다이클로로메탄(20 x 500 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(500 mL)로 세척하고, 감압 하에 증발 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(55.5 gm 71%). 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 2.45 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.95 (m, 1H).
제조예 67: (R)-(6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-6-일)아민 하이드로클로라이드
다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(93.1 g, 461 mmol)를 테트라하이드로퓨란(1800 mL)중 제조예 66에 기재된 화합물(단계 4)(48 g, 384 mmol) 및 트라이페닐포스핀(121 g, 461 mmol)의 용액에 첨가하고, 10℃로 냉각시키고, 이어서 다이페닐포스포릴 아자이드(98.8 g, 461 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 감압 하에 증발시켰다. 조질 잔류물을 펜탄중 33% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 투명 분획을 감압 하에 감소된 부피(150 mL)로 농축하고, 이를 에탄올(1000 mL)로 희석하였다. 그 후 탄소상 10% 팔라듐을 첨가하였다. 그 혼합물을 1 기압에서 수소화시켰다. 그 후 이를 여과하고, 여액을 감압 하에 감소된 부피(500 mL)로 농축하였다. 에탄올성 염화수소(10M, 50 mL)를 적가하고, 형성된 고체를 여과하고, 에탄올로 세척하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(30 g, 44%). 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 2.95 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.20 (m, 1H).
제조예 68: (S)-(6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-6-일)아민 하이드로클로라이드
(R)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-6-올을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 67에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(32.65 g, 44%). 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 2.95 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.20 (m, 1H).
제조예 69: 4-[시아노(사이클로프로필)아세틸]벤조나이트릴
헥산중 2.5 몰 n-뷰틸 리튬(114 mL, 285 mmol) 용액을 테트라하이드로퓨란(300 mL)중 다이아이소프로필아민(38.3 mL, 273 mmol)의 냉(-78℃) 용액에 첨가하였다. 그 후 냉각된 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 그 후 사이클로프로필아세토나이트릴(20.8 mL, 261 mmol)을 -60℃ 미만의 온도를 유지시키는 속도로 첨가하였다. 그 후 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 후 테트라하이드로퓨란(100 mL)중 4-시아노-벤조산 메틸 에스터(40 g, 248 mmol) 용액을 -60℃ 미만의 온도를 유지시키는 속도로 첨가하였다. 그 후 이 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 18시간 동안 교반하고, 그 후 이를 10%(중량/부피) 시트르산 수용액(600 mL)으로 급랭시키고, 에틸 아세테이트(2 x 2500 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(600 mL)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다(52.7 g, 100%). 이 물질을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.60 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 4.10 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.10 (d, 2H). ESCI MS m/z 243 [M-H]-
제조예 70: 4-(5-아미노-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)벤조나이트릴
아이소프로필하이드라진 하이드로클로라이드(31.4 g, 284 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(90 mL, 517 mmol)을 에탄올(550 mL)중 제조예 69에 기재된 화합물(54.3 g, 258 mmol)의 용액에 첨가한 후, 이어서 아세트산(88.7 mL, 1550 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후 이를 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질 물질을 에틸 아세테이트(500 mL)와 탄산수소 나트륨 포화 수용액(2 x 300 mL) 사이에 분배시켰다. 합친 수성 층들을 에틸 아세테이트(500 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발 고체를 수득하였다. 이 고체를 3급-뷰틸 메틸 에터로 마쇄하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(53.41 g, 78%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.35 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.45 (d, 6H), 1.60 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 8.00 (d, 2H).
제조예 71: 4-(4-사이클로프로필-5-요오도-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)벤조나이트릴
아세트산(48 mL, 845mmol)을 아세토나이트릴(1125 mL)중 제조예 70에 기재된 화합물(75g, 282 mmol)의 냉(0℃) 용액에 첨가하였다. 이 냉 용액을 15분동안 교반하고, 그 후 15분에 걸쳐서 물(375 mL)중 요오드화 칼륨(117 g, 704 mmol) 용액을 첨가하고, 이어서 아세토나이트릴(375 mL)중 3급-뷰틸 나이트라이트(83.7 mL, 704 mmol) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 10분동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에서 침전되어 나온 생성 고체를 여거했다. 수득된 케이크를 10% w/w 나트륨 티오설페이트 용액(200mL)을 사용하여 현탁액으로 제조하였다. 그 현탁액을 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 물(2x100 mL)로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다(73.3 g, 69%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.40 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.50 (d, 6H), 1.70 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.95 (d, 2H).
제조예 72: 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복실산
헥산중 2.5 몰 n-뷰틸 리튬(137 mL, 342 mmol) 용액을 테트라하이드로퓨란(1450 mL)중 제조예 71에 기재된 화합물(145 g, 340 mmol)의 냉(-78℃) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반하고, 그 후 이산화탄소를 1시간 동안 상기 용액에 버블링시켰다. 그 후 그 반응 혼합물을 10% w/w 시트르산 수용액(900 mL)으로 조심스럽게 급랭시켰다. 그 후 유기 층을 수집하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 건조 증발시켜 오렌지색 고체를 수득하고, 이를 메틸 3급-뷰틸 에터(1000 mL)중 현탁액에 넣고, 수산화나트륨 수용액(1.0 M, 1400 mL)으로 추출하였다. 그 후 수성 층을 염산 수용액(2 M, 350 mL)을 사용하여 pH 5로 산성화시켜 침전물을 형성하고, 이를 여거했다. 수득된 케이크를 물(100 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다(61 g, 60%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.30 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.50 (d, 6H), 1.90 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.95 (d, 2H).
제조예 73: 4-시아노-5-(4-시아노-3-메틸-페닐)-2-아이소프로필-2H-피라졸-3-카복실산
제조예 1, 2, 32, 33, 34, 10 및 11에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 6에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 제조하였다(79 mg, 83%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.61 (d, 6H), 2.63 (s, 3H), 5.60 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.96-8.03 (m, 2H).
제조예 74: (Z)-4-(4-시아노-페닐)-4-하이드록시-2-옥소-부트-3-에노산 3급-뷰틸 에스터
무수 테트라하이드로퓨란(100 mL)중 4-아세틸벤조나이트릴(13.2 g, 90.9 mmol) 용액을 질소 하에 -70℃로 냉각시키고, 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드 용액(THF중 1.0 M, 100 mL, 100 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 다이-3급-뷰틸 옥살레이트(22.1 g, 109 mmol)를 첨가하기 전에 그 용액을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성 현탁액을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 그 현탁액을 암모늄 클로라이드(53.5 g, 1.0 mol)를 함유하는 물(250 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(100 mL + 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(100 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축하여 어두운 고체 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 다이에틸 에터(130 mL)로 마쇄하고, 잔류물을 여과시키고, 건조시켜 감압 하에 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(7.13 g, 29%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.40 (9 H, s), 7.01 (1 H, br), 8.01-8.23 (4 H, m).
제조예 75: 5-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-카복실산 3급-뷰틸 에스터
제조예 74에 기재된 화합물(7.08 g, 25.9 mmol)을 아세토나이트릴(50 mL)중에 현탁시키고, 하이드라진 모노하이드레이트(64-65% w/w; 3.9 mL, 52 mmol) 및 아세트산(4.5 mL, 4.7 g, 79 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 80℃로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 그 혼합물을 감압 하에 농축하여 황색 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트(100 mL)와 물(100 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 단리시키고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(7.45 g, 27.7 mmol). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.5 (9 H, s), 7.4 (1 H, s), 7.9 (2 H, m), 8.0 (2 H, m).
제조예 76 : 5-(4-시아노-페닐)-2-아이소프로필-2H-피라졸-3-카복실산 3급-뷰틸 에스터
칼륨 카본에이트(16.1 g, 117 mmol) 및 2-요오도-프로판(8.73 mL, 87.4 mmol)을 아세토나이트릴(200 mL)중 제조예 75에 기재된 화합물(15.7 g, 58.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. 그 후 그 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL)와 물(300 mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트(2 X 200 mL)로 추출하고, 합친 유기물을 염수( 200 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 회백색 고체를 수득하였다. 조질 물질을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(펜탄중 20% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(16.3 g, 90%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55 (d, 6H), 1.60 (s, 9H), 5.55 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.90 (d, 2H).
제조예 77 : 4-클로로-5-(4-시아노-페닐)-2-아이소프로필-2H-피라졸-3-카복실산 3급-뷰틸 에스터
아세토나이트릴(25 mL)중 제조예 76에 기재된 화합물(1.62 g, 5.2 mmol)의 용액을 N-클로로석신이미드(1.39 g, 10.4 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(1.31 g, 11.5 mmol)으로 처리하였다. 생성 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 분홍색 잔류물을 에틸 아세테이트(100 mL)와 10% w/w 나트륨 메타바이설파이트 수용액(100 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물(50 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 조질 물질을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄중 10% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(772 mg, 2.23 mmol, 43%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46 (d, 9H), 5.29 (m, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.05 (d, 2H).
제조예 78 : 4-클로로-5-(4-시아노-페닐)-2-아이소프로필-2H-피라졸-3-카복실산
트라이플루오로아세트산(1.7 mL, 23 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)중 제조예 77에 기재된 화합물(768 mg, 2.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 70℃에서 70시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 그 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 1M 수성 수산화나트륨(10 mL)과 에틸 아세테이트(10 mL) 사이에 분배시켰다. 2M 수성 염화수소를 사용하여 수성 상을 pH 7로 중화시키고, 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(284 mg, 0.98 mmol, 44%). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.4 (6 H, d), 5.4 (1 H, dq), 7.9 (2 H, m), 8.0 (2 H, m).
모든 전술된 반응 및 선행 방법에 사용된 신규 출발 물질의 제조는 통상적이고, 이들의 성능 또는 제조에 적절한 반응 조건뿐만 아니라 목적 생성물의 단리 절차는 전술된 문헌과 본원의 실시예 및 제조예를 참고하는 경우 당업자에게 잘 인식될 것이다.
생물학적 데이터
1.0을 초과하는 것으로 기재된, 프로게스테론 수용체에 대한 시험관 내 기능적 분석법을 이용하여 실시예의 화합물에 대해 프로게스테론 수용체 길항제(PRA) Ki 값을 측정하였다.
Claims (30)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CF3, C1 -3 알킬 또는 C1 -3 알콕시이고;
R3은 C1 - 6알킬, C3 - 6사이클로알킬, 페닐(임의로 Ra로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨) 또는 Het(임의로 OH, 옥소 또는 C1 -4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨)이고, 여기서
Ra는 할로겐, CF3 또는 CN이고,
Het는, (a) 1 내지 4개의 질소 원자, 또는 (b) 1 또는 2개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자를 포함하는 5- 또는 6-원의 포화된, 부분 포화된 또는 방향족, 헤테로환형 고리이고;
R4는 H 또는 C1 -3 알킬이고;
R5는 C1 - 6알킬(임의로 Rb로부터 각각 독립적으로 치환되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨), C3 - 6사이클로알킬(임의로 옥소 또는 OH로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨), 또는 Het2(임의로 Rd로부터 각각 독립적으로 치환되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨)이고, 여기서
Rb는 OH, 할로겐, C3 -6 사이클로알킬, OC1 -4 알킬, CORc, NRd 2 또는 Het1이고[이때, Rc는 독립적으로 -NH2, -NHC1 -4 알킬, -N(C1 -4 알킬)2, -OC1 -4 알킬 또는 -C1 -4 알킬이고, Rd는 독립적으로 H 또는 C1 -4 알킬이고, Het1은 독립적으로 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, 또는 (b) 1 또는 2개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자를 포함하는 5- 또는 6-원의 포화된, 부분 포화된 또는 방향족, 헤테로환형 고리(임의로 OH, 옥소 또는 C1 -4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨 )이다],
Het2는 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, 또는 (b) 1 또는 2개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자를 포함하는 4- 내지 6-원의 포화된, 부분 포화된 또는 방향족, 1환 헤테로환형 고리, 또는 7- 내지 12-원의 포화된, 부분 포화된 또는 방향족, 2환 헤테로환형 고리이고,
Rd는 C1 -4 알킬, 옥소, OH, COC1 -4 알킬, COOC1 -4 알킬, SO2C1 -4 알킬, NH2, CONHC1-4 알킬 또는 CON(C1 -4 알킬)2이고;
R6은 C1 - 3알킬(임의로 Rf로부터 각각 독립적으로 치환되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨), C3 -5 사이클로알킬(임의로 하나 이상의 할로겐에 의해 치환됨), CN 또는 할로겐이고;
Rf는 할로겐 또는 페닐이다. - 제 1 항에 있어서,
R1이 H 또는 C1 - 3알킬인, 화합물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R1이 H 또는 메틸인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 H인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
R3이 C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬 또는 Het인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
R3이 아이소프로필, 뷰탄-2-일, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸 또는 3-테트라하이드로퓨란일인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
R3이 아이소프로필, 사이클로뷰틸 또는 뷰탄-2-일인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 H 또는 메틸인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 H인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
R5가, 임의로 하이드록시, 플루오로, 메톡시, C1 -4 알칸오일, C1 -4 알킬아미노카본일, 아미노, C1 -4 알콕시카본일, C3 -6 사이클로알킬 또는 Het1에 의해 치환된 C1 -6 알킬; Het2; 또는 임의로 하이드록시에 의해 치환된 C3 -6 사이클로알킬이고; 바람직하게는 임의로 하이드록시에 의해 치환된 C1 -6 알킬인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
R5가 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, t-뷰틸, 2-뷰틸, 2,2-다이메틸프로프-1-일, 2-메틸-2-하이드록시프로프-1-일, 2-하이드록시프로프-1-일, 3-하이드록시-2-메틸프로프-2-일, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 3-메톡시프로프-1-일, 2-메톡시에틸, 3,3,3-트라이플루오로프로프-1-일, 아세틸메틸, 메틸아미노카본일메틸, 에틸아미노카본일메틸, 2-아미노에틸, 2-아미노-2-메틸프로프-1-일, 2-메톡시카본일프로프-2-일, 사이클로프로필메틸, 2-사이클로프로필에틸, 테트라하이드로퓨란-2-일메틸, 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸, 피리미딘-4-일메틸, 1-(1H-피라졸-1-일)프로프-2-일, 3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-일, (1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸, 1-t-뷰톡시카본일피롤리딘-3-일, 1-t-뷰톡시카본일아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 아제티딘-3-일, 1-아이소프로필카본일피롤리딘-3-일, 1-에틸카본일피롤리딘-3-일, 1-메탄설폰일피롤리딘-3-일, 1-아이소프로필카본일아제티딘-3-일, 1-에틸카본일아제티딘-3-일, 1-메탄설폰일아제티딘-3-일, 1-아세틸아제티딘-3-일, 2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일, 6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-6-일, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일, 5-옥소피롤리딘-3-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 1,1-다이옥시도테트라하이드로-3-티엔일, 사이클로펜틸, 사이클로뷰틸, 3-하이드록시사이클로뷰틸 또는 3-하이드록시사이클로펜틸인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
R5가 2-메틸-2-하이드록시프로프-1-일, 2-하이드록시프로프-1-일 또는 메틸아미노카본일메틸인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
R6이 C1 -3 알킬(임의로 하나 이상의 페닐 치환체에 의해 치환됨), C3 -5 사이클로알킬(임의로 하나 이상의 할로겐에 의해 치환됨), CN 또는 할로겐인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
R6이 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 3,3-다이플루오로사이클로뷰틸, 벤질, 시아노 또는 클로로인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
R6이 메틸, 사이클로프로필, 시아노 또는 클로로인, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 Ia]
상기 식에서,
R1, R2 및 R5는 제 1 항에서 정의된 바와 같다. - 제 16 항에 있어서,
R1 및 R2가 모두 H인, 화합물. - 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-[(2S)-2-하이드록시프로필]-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-[(2R)-2-하이드록시프로필]-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N,1-다이아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3급-뷰틸 (3R)-3-({[3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-일]카본일}아미노)피롤리딘-1-카복실레이트;
3급-뷰틸 (3S)-3-({[3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-일]카본일}아미노)피롤리딘-1-카복실레이트;
3급-뷰틸 3-({[3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-일]카본일}아미노)아제티딘-1-카복실레이트;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
N-아제티딘-3-일-3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-[(3R)-1-아이소뷰틸피롤리딘-3-일]-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[(3S)-1-프로피온일피롤리딘-3-일]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[(3R)-1-(메틸설폰일)피롤리딘-3-일]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-[(3S)-1-아이소뷰틸피롤리딘-3-일]-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[(3S)-1-프로피온일피롤리딘-3-일]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-(1-아이소뷰틸아제티딘-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-(1-프로피온일아제티딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[1-(메틸설폰일)아제티딘-3-일]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
N-(1-아세틸아제티딘-3-일)-3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-(피리미딘-4-일메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[(3S)-2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
메틸 N-{[3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-일]카본일}-2-메틸알라니네이트;
N-(2-아미노에틸)-3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
N-(2-아미노-2-메틸프로필)-3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-[(1R,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸]-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-(시스-3-하이드록시사이클로뷰틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[(1S)-1-메틸프로필]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-(2,2-다이메틸프로필)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[(1R)-1-메틸프로필]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-[(6S)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-6-일]-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-[(6R)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-6-일]-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-(1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-[2-(에틸아미노)-2-옥소에틸]-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[1-메틸-2-(1H-피라졸-1-일)에틸]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[(3R)-5-옥소피롤리딘-3-일]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-(사이클로프로필메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-N-사이클로뷰틸-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-(사이클로프로필메틸)-1-아이소프로필-N-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일메틸]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-(2-사이클로프로필에틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[(2S)-테트라하이드로퓨란-2-일메틸]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-3-티엔일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-N,4-다이사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
N-3급-뷰틸-3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-(2-옥소프로필)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노-3-메틸페닐)-N-(사이클로프로필메틸)-1-아이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노-3-메틸페닐)-N-[(2S)-2-하이드록시프로필]-1-아이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노-3-메틸페닐)-N-[(2R)-2-하이드록시프로필]-1-아이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노-3-메틸페닐)-N-에틸-1-아이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노-3-메틸페닐)-N,1-다이아이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노-3-메틸페닐)-N-사이클로프로필-1-아이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노-3-메틸페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1-아이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-1-사이클로뷰틸-N-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-1-사이클로뷰틸-N,4-다이메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-1-사이클로뷰틸-N-사이클로프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-1-사이클로뷰틸-N-[(2S)-2-하이드록시프로필]-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-1-사이클로뷰틸-N-[(2R)-2-하이드록시프로필]-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-1-사이클로뷰틸-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-1-사이클로뷰틸-4-메틸-N-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-N-에틸-4-메틸-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-N-아이소프로필-4-메틸-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-N-[(2S)-2-하이드록시프로필]-4-메틸-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-N-[(2R)-2-하이드록시프로필]-4-메틸-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-메틸-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-1-사이클로프로필-N,4-다이메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-1-사이클로프로필-N-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-1-사이클로프로필-N-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-N,1-다이사이클로프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-1-사이클로프로필-N-아이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-1-사이클로프로필-N-[(2S)-2-하이드록시프로필]-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-1-사이클로프로필-N-[(2R)-2-하이드록시프로필]-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-1-사이클로프로필-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
4-시아노-3-(4-시아노페닐)-N-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노-3-메틸페닐)-1-아이소프로필-N,4-다이메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
4-시아노-3-(4-시아노페닐)-N,1-다이아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
4-시아노-3-(4-시아노페닐)-1-아이소프로필-N-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
4-시아노-3-(4-시아노페닐)-N-(사이클로프로필메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
4-시아노-3-(4-시아노페닐)-N-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
4-벤질-3-(4-시아노페닐)-N,1-다이아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
4-벤질-3-(4-시아노페닐)-N-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
4-벤질-3-(4-시아노페닐)-N-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-N-사이클로프로필-4-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-1-아이소프로필-N-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-N-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
1-2급-뷰틸-3-(4-시아노페닐)-N-(사이클로프로필메틸)-4-에틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
1-2급-뷰틸-3-(4-시아노페닐)-4-에틸-N-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
1-2급-뷰틸-3-(4-시아노페닐)-N,4-다이에틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
1-2급-뷰틸-3-(4-시아노페닐)-N-사이클로프로필-4-에틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
1-2급-뷰틸-3-(4-시아노페닐)-4-에틸-N-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
1-2급-뷰틸-3-(4-시아노페닐)-4-에틸-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
1-2급-뷰틸-3-(4-시아노페닐)-4-에틸-N-[(2R)-2-하이드록시프로필]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
1-2급-뷰틸-3-(4-시아노페닐)-4-에틸-N-[(2S)-2-하이드록시프로필]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
1-2급-뷰틸-3-(4-시아노페닐)-4-에틸-N-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-N-(사이클로프로필메틸)-4-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-N-사이클로프로필-4-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-에틸-1-아이소프로필-N-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노-3-메틸페닐)-1-아이소프로필-4-메틸-N-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-에틸-N-[(2S)-2-하이드록시프로필]-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-에틸-N-[(2R)-2-하이드록시프로필]-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-N,4-다이에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-에틸-N,1-다이아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-에틸-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노페닐)-4-에틸-1-아이소프로필-N-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노-3-메틸페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물. - 3-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노-3-메틸페닐)-N-[(2S)-2-하이드록시프로필]-1-아이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노-3-메틸페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1-아이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
4-시아노-3-(4-시아노페닐)-N-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
4-시아노-3-(4-시아노페닐)-N,1-다이아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노-3-메틸페닐)-4-사이클로프로필-1-아이소프로필-N-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물. - 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제, 담체 또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
- 약제로서 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
- 프로게스테론 수용체 조절에 의해 효과를 얻는 장애의 치료에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 제 20 항에 따른 조성물.
- 자궁내막증, 자궁 섬유종(평활근종), 월경 과다증, 선근종, 원발성 및 속발성 생리통(성교 불쾌증, 배변 장애 및 만성 골반 통증의 증상 포함) 및 만성 골반 통증 증후군, 및 유방암, 난소암 또는 자궁내막암의 치료에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 제 20 항에 따른 조성물.
- 프로게스테론 수용체 조절에 의해 효과를 얻는 장애의 치료에 사용되는 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 제 20 항에 따른 조성물의 용도.
- 자궁내막증, 자궁 섬유종(평활근종), 월경 과다증, 선근종, 원발성 및 속발성 생리통(성교 불쾌증, 배변 장애 및 만성 골반 통증의 증상 포함) 및 만성 골반 통증 증후군, 및 유방암, 난소암 또는 자궁내막암 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 제 20 항에 따른 조성물의 용도.
- 효과량의 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 제 20 항에 따른 조성물로 포유동물을 치료함을 포함하는, 프로게스테론 수용체 조절에 의해 효과를 얻는 장애의 치료를 위한 포유동물의 치료 방법.
- 효과량의 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 제 20 항에 따른 조성물로 포유동물을 치료함을 포함하는, 자궁내막증, 자궁 섬유종(평활근종), 월경 과다증, 선근종, 원발성 및 속발성 생리통(성교 불쾌증, 배변 장애 및 만성 골반 통증의 증상 포함) 및 만성 골반 통증 증후군, 및 유방암, 난소암 또는 자궁내막암의 치료를 위한 포유동물의 치료 방법.
- 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 또 다른 약학적 활성 물질의 조합물.
- 하기 화학식 III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물:
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R6은 제 1 항에서 정의된 바와 같고, RE는 적절한 에스터-형성 기이다. - 제 29 항에 있어서,
RE가 C1 -10 알킬; 임의로 C1 -6 알킬, 할로 및 나이트로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 치환체에 의해 치환되는 페닐; 또는 임의로 C1 -6 알킬, 할로 및 나이트로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 치환체에 의해 페닐 고리에서 치환되는 페닐메틸인, 화합물.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US9790208P | 2008-09-18 | 2008-09-18 | |
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