KR100997595B1

KR100997595B1 - 피라졸 유도체 및 이의 의약 용도

Info

Publication number: KR100997595B1
Application number: KR1020087010982A
Authority: KR
Inventors: 폴 안소니 브래들리; 케빈 네일 댁; 패트릭 스티븐 존슨; 사라 엘리자베스 스케라트
Original assignee: 화이자 리미티드
Priority date: 2005-11-08
Filing date: 2006-10-26
Publication date: 2010-11-30
Also published as: PE20070642A1; RS20080191A; KR20080056761A; IL190806A0; EA014693B1; DOP2006000245A; CY1112286T1; PT1948615E; NL2000299C2; AR056780A1; US20070105909A1; TNSN08202A1; EP1948615B1; JP4234786B1; EP1948615A2; MA29940B1; WO2007054770A3; NL2000299A1; CA2628844C; CN101304974A

Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체는 자궁내막증, 자궁 섬유종(평활근종), 월경 과다증, 선근종, 원발성 및 속발성 생리통(성교 불쾌증, 배변 장애 및 만성 골반 통증의 증상 포함), 또는 만성 골반 통증 증후군을 치료하는데 유용할 수 있다:

화학식 I

상기 식에서,

R¹ 및 R³은 독립적으로 H, C_1-6알킬, C_3-8사이클로알킬 또는 할로겐이고;

R²는 C_1-6알킬, CF₃ 또는 아릴이고;

a는 1 또는 2이고;

R⁴, R⁵, R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 H, C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, CN 또는 할로겐이거나, 또는 R⁴ 및 R⁵, 또는 R⁷ 및 R⁸은 이들이 부착된 고리와 함께 아릴 또는 헤테로환상 융합 고리 시스템을 형성하고;

X는 C 또는 N이고;

Y는 CH₂ 또는 O이고;

R⁶은 H, CN 또는 할로이되, X가 N일 때 R⁶은 존재하지 않는다.

Description

피라졸 유도체 및 이의 의약 용도{PYRAZOLE DERIVATIVES AND THEIR MEDICAL USE}

본 발명은 치료에 유용한 신규 화합물 및 이들의 유도체, 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물 및 유도체를 제조하는데 사용되는 중간체, 이들을 함유하는 조성물 및 이들의 용도에 관한 것이다.

자궁내막증은 가임기 여성의 10 내지 20%에서 발병하고 자궁강 외부의 위치에서 기능성 이소성 자궁내막 선 및 기질의 존재로서 나타나는 통상적인 부인과 질환이다[프렌티스(Prentice, A.) (2001), Bmj 323, 93-95]. 자궁내막증 환자는 다수의 상이한 증상 및 중증도를 나타낼 수 있다. 가장 흔히, 이는 생리통이지만, 만성 골반 통증, 성교 불쾌증, 배변 장애, 월경 과다증, 하복부 또는 등 통증, 불임, 상복부 팽만 및 배뇨시 통증도 자궁내막증의 다수의 증상중 일부이다.

1860년에 본 로키탄스키(Von Rokitansky)에 의해 최초로 기재된 바에 의하면[본 로키탄스키 (1860), Ztsch K K Gesellsch der Aerzte zu Wien 37, 577-581], 자궁내막증의 정확한 병인은 불명료하지만[위츠(Witz, C. A.) (1999), Clinical Obstetrics & Gynaecology 42, 566-585; 위츠 (2002), Gynaecologic & Obstetric Investigation 53, 52-62], 가장 널리 수용되는 이론은 주입 또는 샘슨(Sampson) 이론이다[샘슨(Sampson, J. A.) (1927), American Journal of Obstetrics & Gynaecology 14, 422-429]. 샘슨 이론은 자궁내막 조직이 월경 동안 복강 내로 역행 제공 및 주입된 결과 자궁내막증이 발생한다고 제안한다. 부착 후, 자궁내막의 단편은 혈류 공급을 보충하고 국부 및 전신 호르몬 제어하에 증식 및 분리 사이클을 거친다. 개방된 나팔관을 갖는 여성에서, 역류 월경은 보편적인 현상인 것으로 보인다[리우(Liu, D. T.)(히치콕), British Journal of Obstetrics & Gynaecology 93, 859-862]. 이 질환은 흔히 직장질 자궁내막증 또는 선근종, 자궁 낭포성 자궁내막종 및 가장 흔히는 복막 자궁내막증으로 나타난다. 골반 내에서의 주요 부착 및 병변 성장 부위는 난소, 광인대 및 원인대, 나팔관, 자궁경부, 질, 복막 및 더글라스 소낭이다. 가장 중증인 상태에서, 자궁내막증은 다기관 유착 및 섬유증을 비롯한, 복강에 대한 심각한 구조 변형을 야기할 수 있다.

징후적 자궁내막증은 이소성 병변 조직을 제거하기 위한 의도로 의약 및 수술로 처리될 수 있다. 수술 치료는 환자의 가임능을 보존하고자 보수적이거나, 또는 요로, 창자 및 직장질 중격의 절제 또는 복식 전 자궁 절제술 및 양측 난소 난관 절제술을 비롯하여 심각한 질환의 경우 상대적으로 과격할 수 있다. 안드로겐 요법, 다나졸 및 게스트리논, 다수의 GnRH 작용제, 부세렐린, 고세렐린, 류프롤라이드, 나파렐린 및 트립토렐린, GnRH 길항제, 세트로렐릭스 및 아바렐릭스 뿐만 아니라 메드록시프로게스테론 아세테이트를 비롯한 황체 호르몬제 같은 의약 약리학 적 치료제는 에스트로겐의 생성을 억제함으로써 병변 위축을 유도한다. 이들 해결책은 원치 않는 부작용을 갖는데, 다나졸 및 게스트리논은 체증 증가, 조모증, 여드름, 기분 변화 및 심혈관계에 대한 대사 효과를 포함한다. GnRH 작용제 및 길항제 군은 에스트로겐을 심하게 억제하여 혈관 운동 효과(일과성 열감) 및 골밀도 결핍을 야기하는 것으로 밝혀졌으며, 이로 인해 이들의 사용이 6개월 요법으로만 제한된다. 메드록시프로게스테론 아세테이트를 비롯한 황체 호르몬제 군은 생식선 자극 호르몬을 억제하지만 난소 에스트로겐 생성을 GnRH 유사체와 동일한 한도까지 하향 조절하지는 못한다. 부작용은 불규칙적인 출혈, 상복부 팽만, 체중 증가 및 심혈관계에 대한 대사 효과를 포함한다.

자궁 평활근종[플라케(Flake, G. P.) 등 (2003), Environmental Health Perspectives 111, 1037-1054; 월커(Walker, C. L.) (2002), Recent Progress in Hormone Research 57, 277-294] 또는 섬유종은 여성에게서 발견되는 가장 흔한 양성 종양이고, 폐경기가 될 때까지 대다수의 여성에게서 발생한다. 자궁 섬유종이 자궁내막증과 마찬가지로 미국에서 자궁절제술에 대한 가장 빈번한 질병임에도 불구하고, 이 질환의 기초적인 병리 생리학에 대해서는 알려진 게 거의 없다. 자궁내막증 병변에서와 마찬가지로, 큰 자궁 섬유종의 존재는 비정상적인 난소 출혈, 생리통, 골반 통증 및 불임을 수반한다. 수술 처리 외에, GnRH 유사체 또는 다나졸 같은 자궁내막증에 통상적으로 사용되는 의약 치료는 가역적인 저에스트로겐 상태를 유도함으로써 섬유종 성장을 억제하는 것으로 밝혀졌다[크리스프(Chrisp, P.) 및 고아(Goa, K. L.) (1990), Drugs 39, 523-551; 크리스프 및 고아 (1991), Drugs 41, 254-288; 드 레오(De Leo, V.) 등 (2002), Drug Safety 25, 759-779; 이시하라(Ishihara, H.) 등 2003, Fertility & Sterility 79, 735-742]. 그러나, 자궁 섬유종 및 자궁내막중 둘 다의 추후 질환 처리는 현재 이용되는 것보다 더욱 효과적이고 우수한 내약성을 가지며 보다 안전한 약제의 개발에 달려 있다.

스테로이드성 프로게스틴(즉, 프로게스테론 수용체 작용제)은 피임 및 호르몬 요법, 또한 부인과 장애의 치료에서와 같이 여성의 건강에 통상적으로 사용된다. 여성 및 인간이 아닌 영장류에서의 최근 연구는 또한 프로게스테론 수용체 길항제가 피임 및 섬유종 및 자궁내막증 같은 번식 장애의 치료에 적용될 수 있음을 지적한다. 현재, 임상적으로 이용가능한 프로게스테론 수용체 작용제 및 길항제는 모두 스테로이드성 화합물이다. 이들은 흔히 다른 스테로이드 수용체와의 기능적 상호작용으로 인해 또는 이들의 스테로이드성 대사산물에 수반되는 효과 때문에 다양한 부작용을 야기한다[위네커(Winneker, Richard C.) 등, Endocrinology and Reproductive Disorders Division, Women's Health Research Institute, 미국 펜실베이니아주 칼리지빌, Seminars in Reproductive Medicine (2005), 23(1), 46-57].

미페프리스톤(RU-486; 프랑스 로망빌 소재의 러셀 UCLAF), 오나프리스톤(ZK 98 299; 쉐링 아게), ZK 137 316 및 ZK-230 211 부류의 발견된 일원을 비롯한 프로게스테론 수용체 길항제[항-프로게스틴(AP)]는 프로게스테론 수용체(PR)에 결합하고 프로게스테론-유도되는 유전자 발현을 방지하는 화합물이다[스피츠(Spitz, I. M.) (2003), Steroids 68, 981-993]. 에스트로겐이 풍부한 자궁내막에 작용하여 프로게스테론은 자궁내막 조직의 분화 및 유관 형태 형성에 필수적인 역할을 하지 만 또한 자궁근 수축성 및 배아 착상 및 임신 유지에 결정적인 백혈구 Th1/Th2 응답의 양극화의 억제에도 참여한다. 다수의 연구에서는 자궁내막증[그로우(Grow, D. R.) 등 (1996), Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 81, 1933-1939; 케텔(Kettel, L. M.) 등 (1996), Fertility & Sterility 65, 23-28; 케텔 등 (1998), American Journal of Obstetrics & Gynaecology 178, 1151-1156], 및 자궁 섬유종[에이싱거(Eisinger, S. H.) 등 (2003), Obstetrics & Gynaecology 101, 243-250; 머피(Murphy, A. A.) 및 카스텔라노(Castellano, P. Z.) (1994), Current Opinion in Obstetrics & Gynaecology 6, 269-278; 머피 등 (1995), Fertility & Sterility 63, 761-766; 스타이노이어(Steinauer, J.), 프리츠(Pritts) 등 (2004), Obstetrics & Gynaecology 103, 1331-1336; 양(Yang, Y.) 등 (1996), Chinese Chung-Hua Fu Chan Ko Tsa Chih(Chinese Journal of Obstetrics & Gynaecology) 31, 624-626]의 징후 및 증상에 대한 항-프로게스틴의 가능한 유리한 효과를 조사하였다. GnRH 유사체 및 다른 종래의 약리학적 해결책과는 달리, 항-프로게스틴, 특히 미페프리스톤은 활기찬 난소 에스트로겐 분비 수준을 유지하면서 병변 또는 섬유종 부피를 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 항-프로게스틴은 월경불순 및 자궁내막 압축을 유도하고, 또한 급속한 에스트로겐-의존성 골 손실로부터 충분히 보호하는 것으로 보인다[그로우 등 (1996), Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 81, 1933-1939]. 대조적으로, GnRH 유사체는 이들의 치료 기간을 6개월로 한정하는 임상적 특징인 급속한 골밀도 손실을 야기한다. 미페프리스톤이 강력한 항-프로게스틴이기는 하지만, 이는 또한 동일하게 강력한 항- 글루코코르티코이드 활성도 갖는다. 쿠싱(Cushing's) 증후군의 고코르티솔혈증의 경감성 치료[추(Chu, J. W.) 등 (2001), J Clin Endocrinol Metab 86, 3568-3573; 사터(Sartor, O.) 및 커틀러, 쥬니어(Cutler, G. B., Jr.) (1996), Clin Obstet Gynaecol 39, 506-510; 스피츠 (2003), Steroids 68, 981-993; 반 룩(Van Look, P. F.) 및 본 헤르첸(von Hertzen, H.) (1995), Human Reproduction Update 1, 19-34] 외에, 항-글루코코르티코이드 활성은 미페프리스톤, 및 가능하게는 항-프로게스틴의 스테로이드성 부류중 다수의 바람직하지 못한 특징이다.

아소프리스닐(J867, 벤즈알데하이드, 4-[(11β, 17β)-17-메톡시-17-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-다이엔-11-일]-, 1-옥심; 젠팜, TAP), J912, J956, J1042를 비롯한 프로게스테론 수용체 조절제(PRM, 또는 메조프로게스틴)로 불리는 스테로이드성 및 비-스테로이드성 화합물의 추가적인 부류도 기재된 바 있다. 호르몬 대체에서의, 또한 피임약으로서의 이들의 잠재적인 효용에 덧붙여, 이들 부류의 화합물은 자궁내막증 및 자궁 평활근종의 치료에 효용이 있을 것으로 생각될 수 있다[츠왈리츠(Chwalisz, K.) 등 (2004), Semin Reprod Med 22, 113-119; 츠왈리츠 등 (2002), Annals of the New York Academy of Sciences 955, 373-388; discussion 389-393; 드마노(DeManno, D.) 등 (2003), Steroids 68, 1019-1032]. 아소프리스닐 및 구조적으로 관련된 PRM은 동물 모델에서 항-프로게스틴 및 프로게스틴과 상이하여, 예컨대 토끼 자궁내막[맥파일(McPhail's) 시험(맥파일, (1934), Journal of physiology 83, 145-156)] 및 기니아 피그 질에서 부분적인 프로게스토겐 활성을 나타낸다. 영장류에서 아소프리스닐을 사용한 임상전 연구는 PRM이 자 궁내막 성장을 억제하고 프로게스틴의 효과와는 달리 자궁내막 ER 및 PR 발현이 억제되지 않음을 지적한다[츠왈리츠 등 (2000), Steroids 65, 741-751; 드마노 등 (2003), Steroids 68, 1019-1034; 엘거(Elger, W.) 등 (2000), Steroids 65, 713-723].

본 발명의 화합물은 유용한 약학 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이들을 사용하여 자궁내막증, 자궁 섬유종(평활근종) 및 월경 과다증, 선근종, 원발성 및 속발성 생리통(성교 불쾌증, 배변 장애 및 만성 골반 통증의 증상 포함), 만성 골반 통증 증후군, 성조숙증, 경관 성숙, 피임(응급), 유방암종, 난소암종, 자궁내막암종, 전립선암종, 폐암종, 고환암종, 위암종, 수막종, 불안, 월경전 증후군, 월경전 불쾌 장애, 알콜 탐닉 및 보상, 또는 샤르코-마리-투스(Charcot-Marie-Tooth)병을 치료할 수 있다.

특히 흥미를 끄는 것은 하기 질환 또는 장애이다: 자궁내막증, 자궁 섬유종(평활근종), 월경 과다증, 선근종, 원발성 및 속발성 생리통(성교 불쾌증, 배변 장애 및 만성 골반 통증의 증상 포함) 및 만성 골반 통증 증후군.

특히, 본 발명의 화합물 및 유도체는 프로게스테론-수용체 길항제로서의 활성을 나타내고 프로게스테론 수용체 길항 작용이 처방되는 치료에 유용할 수 있다.

더욱 특히, 본 발명의 화합물 및 유도체는 자궁내막증 및/또는 자궁 섬유종(평활근종)을 치료하는데 유용할 수 있다.

국제 특허 공개 WO 02/085860 호는 HIV 리버스 트랜스크립타제의 조절제인 하기 화학식의 피라졸 유도체를 기재한다:

상기 식에서,

R¹, R², R³ 및 R⁴는 상기 문헌에 정의된 바와 같다.

본 발명에 따라, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체가 제공된다:

상기 식에서,

R¹ 및 R³은 독립적으로 H, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₈사이클로알킬 또는 할로겐이고;

R²는 C₁ _- ₆알킬, CF₃ 또는 아릴이고;

a는 1 또는 2이고;

R⁴, R⁵, R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 H, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, CN 또는 할로겐이거나, 또는 R⁴ 및 R⁵, 또는 R⁷ 및 R⁸은 이들이 부착된 고리와 함께 아릴 또는 헤테로환상 융합 고리 시스템을 형성하고;

X는 C 또는 N이고;

Y는 CH₂ 또는 O이고;

상기 정의에서, 요구되는 수의 탄소 원자를 함유하는 알킬기는 표시되는 경우를 제외하고는 분지되지 않거나 분지된 쇄일 수 있다. 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, 2급-뷰틸 및 3급-뷰틸이 있다. 알킬옥시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-뷰틸옥시, i-뷰틸옥시, 2급-뷰틸옥시 및 3급-뷰틸옥시를 포함한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다. 용어 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.

아릴의 정의에 포함되는 아릴 고리는 페닐 또는 나프틸이다.

헤테로환상 고리의 정의 내에 포함되는 헤테로환은 피롤릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 티엔일, 퓨릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 인돌릴, 아이소인돌릴, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸릴, 퀴나졸린일, 프탈라진일, 벤족사졸릴 및 퀸옥살 린일 및 이들의 부분적으로 또는 완전히 포화된 형태뿐만 아니라 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 호모피페라진일, 옥사제판일 및 모폴린일이다.

본 발명의 실시양태에서, R¹은 C₁ _- ₆알킬 또는 C₃ _- ₈사이클로알킬이다.

본 발명의 추가적인 실시양태에서, R²는 C₁ _- ₆알킬이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R³은 C₁ _- ₆알킬 또는 C₃ _- ₈사이클로알킬이다.

본 발명의 추가의 실시양태에서, R⁴는 H이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R⁵는 H, C₁ _- ₆알킬 또는 할로겐이다.

본 발명의 추가적인 실시양태에서, R⁴ 및 R⁵는 함께 이들이 부착된 고리에 융합된 페닐 또는 피리딘일 고리이다. 바람직하게는, R⁴와 R⁵는 함께 이들이 부착된 고리에 융합된 페닐 고리를 나타낸다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R⁶은 CN이다.

본 발명의 추가의 실시양태에서, R⁷은 H, C₁ _- ₆알킬 또는 할로겐이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R⁸은 H이다.

본 발명의 추가적인 실시양태에서, R⁷과 R⁸은 함께 이들이 부착된 고리에 융 합된 페닐 또는 피리딘일 고리이다. 바람직하게는, R⁷과 R⁸은 함께 이들이 부착된 고리에 융합된 페닐 고리를 나타낸다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, Y는 O이다.

본 발명의 추가의 실시양태에서, 할로겐은 플루오로 또는 클로로이다.

본 발명에 따른 바람직한 화합물은 다음과 같다:

4-(3,5-다이사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-벤조나이트릴;

4-(3,5-다이사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-2-메틸-벤조나이트릴;

4-(3,5-다이사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-2,6-다이메틸-벤조나이트릴;

2-클로로-4-(3,5-다이사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-벤조나이트릴;

4-(3,5-다이사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-2-플루오로-벤조나이트릴;

3-클로로-4-(3,5-다이사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-벤조나이트릴;

4-(3,5-다이사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-3-플루오로-벤조나이트릴;

4-(3,5-다이사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-3-메톡시-벤조나이트릴;

4-(3,5-다이사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-나프탈렌-1-카보나이트릴;

5-(3,5-다이사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-퀴놀린-8-카보나이트릴;

4-(3,5-다이사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-퀴놀린;

4-(4-클로로-3-플루오로-페녹시)-3,5-다이사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸;

3,5-다이사이클로프로필-4-(3,4-다이플루오로-페녹시)-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸;

3,5-다이사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-4-(3,4,5-트라이플루오로-페녹시)-1H-피라졸;

3,5-다이사이클로프로필-4-(3,5-다이플루오로-페녹시)-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸;

3,5-다이사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-4-(2,4,5-트라이플루오로-페녹시)-1H-피라졸;

4-(3-사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-2-메틸-벤조나이트릴;

4-(5-사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-2-메틸- 벤조나이트릴;

4-(3-사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-2,6-다이메틸-벤조나이트릴;

4-(5-사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-2,6-다이메틸-벤조나이트릴;

4-(1-메탄설폰일메틸-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-2,6-다이메틸-벤조나이트릴;

4-(3,5-다이에틸-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-벤조나이트릴;

4-(3,5-다이에틸-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-2,6-다이메틸-벤조나이트릴;

4-(3,5-다이-3급-뷰틸-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-벤조나이트릴;

4-(3-3급-뷰틸-1-메탄설폰일메틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-벤조나이트릴;

4-(5-3급-뷰틸-1-메탄설폰일메틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-벤조나이트릴;

4-(3-클로로-5-사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-2,6-다이메틸-벤조나이트릴;

4-(5-클로로-3-사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-2,6-다이메틸-벤조나이트릴;

4-(3-사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-2,6-다이메틸-벤조나이트릴;

4-(5-사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-2,6-다이메틸- 벤조나이트릴;

4-(3,5-다이에틸-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-벤조나이트릴;

4-(3,5-다이사이클로프로필-1-트라이플루오로메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-벤조나이트릴;

4-(3,5-다이사이클로프로필-1-에탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-벤조나이트릴;

4-[3,5-다이사이클로프로필-1-(프로판-2-설폰일메틸)-1H-피라졸-4-일옥시]-벤조나이트릴;

4-[3,5-다이사이클로프로필-1-(2-메틸-프로판-2-설폰일메틸)-1H-피라졸-4-일옥시]-벤조나이트릴;

4-(1-벤젠설폰일메틸-3,6-다이사이클로프로필-1H-피라졸-4-일옥시)-벤조나이트릴;

4-(3,5-다이에틸-1-메탄설핀일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-2,6-다이메틸-벤조나이트릴;

4-(3,5-다이메틸-1-메탄설핀일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-2,6-다이메틸-벤조나이트릴; 및

이들의 약학적으로 허용가능한 유도체.

둘 이상의 변수가 조합되어 더욱 구체적으로 정의되는 추가적인 실시양태가 제공되도록, 본 발명의 상기 기재된 실시양태를 하나 이상의 추가의 실시양태와 조합할 수 있다. 예를 들어, 변수 R1, R2 및 L이 모두 상기 기재된 더욱 구체적인 실시양태에서 이들에게 부여된 더욱 한정된 정의를 갖는 추가적인 실시양태가 본 발명의 영역 내에 속한다. 상기 기재 및 정의된 더욱 구체적인 실시양태의 이러한 조합은 모두 본 발명의 영역에 속한다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체는 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물, 착체, 다형체 및 이들의 결정상, 전구약물, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체 형태 및 동위원소 변이체를 포함한다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체는 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물, 에스터 및 아마이드를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체는 염 및 용매화물이다.

화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 이의 산 부가 염 및 염기 염을 포함한다.

적합한 산 부가 염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 생성된다. 예로는 아세테이트, 아디페이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카본에이트/카본에이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 사이클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 폼에이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루콘에이트, 글루쿠론에이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말론에이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-납실레이트, 니코틴에이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로겐 포스페이트/다 이하이드로겐 포스페이트, 피로글루탐에이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석신에이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트라이플루오로아세테이트 및 지노포에이트 염이 있다.

적합한 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 생성된다. 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다.

산 및 염기의 헤미-염, 예를 들어 헤미-설페이트 및 헤미칼슘 염도 생성시킬 수 있다.

적합한 염에 대한 개괄은 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", 스탈(Stahl) 및 워머쓰(Wermuth) (Wiley-VCH, 2002)]을 참조한다.

하기 세 방법중 하나 이상에 의해 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다:

(i) 화학식 I의 화합물을 목적하는 산 또는 염기와 반응시키는 방법;

(ii) 화학식 I의 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정성 보호기를 제거하거나, 또는 목적하는 산 또는 염기를 사용하여 적합한 환상 전구체(예컨대, 락톤 또는 락탐)를 개환시키는 방법; 또는

(iii) 적절한 산 또는 염기와 반응시키거나, 또는 적합한 이온 교환 칼럼에 의해 화학식 I의 화합물의 하나의 염을 다른 염으로 전환시키는 방법.

세 반응은 모두 전형적으로 용액 중에서 수행된다. 생성되는 염은 침전될 수 있고, 여과에 의해 수거될 수 있거나, 또는 용매를 증발시킴으로써 회수될 수 있다. 생성되는 염의 이온화도는 완전히 이온화된 수준으로부터 거의 이온화되지 않은 수준까지 다양할 수 있다.

본 발명의 화합물은 완전히 비정질인 상태로부터 완전히 결정질인 상태까지에 이르는 연속적인 고체 상태로 존재할 수 있다. 용어 '비정질'은 물질이 분자 수준에서 긴 범위의 정렬 상태를 갖지 않는 상태를 일컬으며, 온도에 따라 고체 또는 액체의 물리적 특성을 나타낼 수 있다. 전형적으로, 이러한 물질은 독특한 X-선 회절 패턴을 제공하지 않으며, 고체의 특성을 나타내면서 더욱 공식적으로는 액체로서 기재된다. 가열하면, 고체 특성으로부터 액체 특성으로의 변화가 나타나는데, 이는 전형적으로 2차적인 상태의 변화('유리 전이')를 그 특징으로 한다. 용어 '결정질'은 물질이 분자 수준에서 규칙적으로 정렬된 내부 구조를 갖고 한정된 피크를 갖는 독특한 X-선 회절 패턴을 제공하는 고체 상을 일컫는다. 이러한 물질은 충분히 가열될 때 또한 액체의 특성을 나타내기도 하지만, 고체로부터 액체로의 변화는 전형적으로 1차적인 상 변화('융점')를 그 특징으로 한다.

본 발명의 화합물은 또한 용매화되지 않은 형태 및 용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본원에서 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자, 예컨대 에탄올을 포함하는 분자 착체를 기재하는데 사용된다. 용어 '수화물'은 상기 용매가 물인 경우에 사용된다.

유기 수화물에 대한 현재 허용되는 분류 시스템은 단리된 부위, 채널 또는 금속-이온 배위된 수화물을 한정하는 것이다. 문헌["Polymorphism in Pharmaceutical Solids", 모리스(K. R. Morris)(브리테인 편집), Marcel Dekker, 1995] 참조. 단리된 부위 수화물은 유기 분자를 개입시킴으로써 물 분자가 서로 직접 접촉되지 않고 단리된 수화물이다. 채널 수화물에서는, 물 분자가 다른 물 분자 다음에 존재하는 격자 채널로 놓인다. 금속-이온 배위된 수화물에서는, 물 분자가 금속 이온에 결합된다.

용매 또는 물이 단단히 결합된 경우, 착체는 습도와 무관한 잘-한정된 화학량론을 갖게 된다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우에는, 물/용매 함량이 습도 및 건조 조건에 따라 달라지게 된다. 이러한 경우에는, 비-화학량론이 기준이 된다.

약물 및 하나 이상의 다른 성분이 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재하는 다성분 착체(염 및 용매화물 이외)도 본 발명의 영역 내에 속한다. 이 유형의 착체는 포접 화합물(약물-숙주 포함 착체) 및 공결정을 포함한다. 후자는 전형적으로 비-공유 상호작용을 통해 함께 결합되는 중성 분자 구성성분의 결정질 착체로서 정의되지만, 중성 분자와 염의 착체일 수도 있다. 용융 결정화에 의해, 용매로부터 재결정화에 의해 또는 성분을 함께 물리적으로 분쇄함으로써 공결정을 제조할 수 있다. 문헌[Chem Commun, 17, 1889-1896, 알마슨(O. Almarsson) 및 자워로트코(M. J. Zaworotko) (2004)] 참조. 다성분 착체에 대한 포괄적인 개괄은 문헌[J. Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, 헤일블리안(Haleblian), 1975년 8월]을 참조한다.

본 발명의 화합물은 또한 적합한 조건에 처해질 때 중간 상태(메조상 또는 액정)로서도 존재할 수 있다. 중간 상태는 진정한 결정질 상태와 진정한 액체 상태(용융물 또는 용액)의 중간이다. 온도가 변화되는 결과로서 발생되는 중간 상태는 '온도전이형(thermotropic)'으로 기재되고, 물 또는 다른 용매 같은 제 2의 성분이 부가됨으로써 생성되는 것은 '농도전이형(lyotropic)'으로 기재된다. 농도전이형 메조상을 형성할 가능성이 있는 화합물은 '양친매성'으로서 기재되고, 이온성 극성 헤드 기(예컨대, -COO^-Na⁺, -COO^-K⁺ 또는 -SO₃ ^-Na⁺) 또는 비-이온성 극성 헤드기(예컨대, -N^-N⁺(CH₃)₃)를 갖는 분자로 이루어진다. 더 많은 정보에 대해서는 문헌[Crystals and the Polarizing Microscope, 하츠홈(N. H. Hartshome) 및 스튜어트(A. Stuart), 제4판(에드워드 아놀드, 1970)]을 참조한다.

이후, 화학식 I의 화합물에 대한 인용은 모두 이의 염, 용매화물, 다성분 착체 및 액정, 및 이의 염의 용매화물, 다성분 착체 및 액정에 대한 인용을 포함한다.

상기 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 소위 '전구약물'도 본 발명의 영역에 속한다. 그러므로, 그 자체로 약리학적 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않을 수 있는 화학식 I의 화합물의 특정 유도체는 신체 내로 또는 신체 위에 투여하는 경우 예컨대 가수분해성 절단에 의해 목적하는 활성을 갖는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체를 '전구약물'이라고 한다. 전구약물의 사용에 대한 추가의 정보는 문헌["Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series, 히구치(T. Higuchi) 및 스텔라(W. Stella); 및 "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (로슈 편집), American Pharmaceutical Association]에서 찾아볼 수 있다.

화학식 I의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를, 예를 들어 문헌["Design of Prodrugs", 번드가드(H. Bundgaard), Elsevier, 1985]에 기재되어 있는 '선-잔기(pro-moiety)'로서 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 특정 잔기로 교체함으로써, 본 발명에 따른 전구약물을 생성시킬 수 있다.

본 발명에 따른 전구약물의 몇몇 예는 다음을 포함한다:

(i) 화학식 I의 화합물이 알콜 잔기(-OH)를 함유하는 경우, 이의 에터, 예컨대 화학식 I의 화합물의 알콜 작용기의 수소가 (C₁-C₆)알카노일옥시메틸로 대체되는 화합물; 및

(ii) 화학식 I의 화합물이 1차 또는 2차 아미노 작용기(-NH₂ 또는 R이 H가 아닌 -NHR)를 함유하는 경우, 이의 아마이드, 예를 들어 경우에 따라 화학식 I의 화합물의 아미노 작용기의 수소중 하나 또는 둘 다가 (C₁-C₁₀)알카노일로 대체되는 화합물.

상기 예 및 다른 전구약물 유형의 예에 따른 대체 기의 추가적인 예는 상기 문헌에서 찾아볼 수 있다.

뿐만 아니라, 화학식 I의 특정 화합물은 그 자체로 화학식 I의 다른 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다.

화학식 I의 화합물의 대사산물, 즉 약물의 투여시 생체 내에서 형성되는 화합물도 본 발명의 영역 내에 속한다. 그러므로, 본 발명의 영역 내에서는 생체 내에서 생성되는 화학식 I의 화합물의 대사산물도 구상된다.

하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 I의 화합물은 둘 이상의 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 알켄일 또는 알켄일렌기를 함유하는 경우, 기하 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 구조 이성질체가 저에너지 차단벽을 통해 상호 전환될 수 있는 경우, 호변이성질화가 일어날 수 있다. 이는 예컨대 이미노, 케토 또는 옥심기를 함유하는 화학식 I의 화합물에서는 양성자 호변이성질화의 형태를 취할 수 있거나, 또는 방향족 잔기를 함유하는 화합물에서는 소위 원자가 호변이성질화의 형태를 취할 수 있다. 단일 화합물이 반드시 한 유형보다 많은 이성질화의 유형으로 존재할 수 있는 것은 아니다.

한 유형보다 많은 이성질화의 유형을 나타내는 화합물 및 이들중 하나 이상의 혼합물을 비롯한, 화학식 I의 화합물의 모든 입체 이성질체, 기하 이성질체 및 호변 이성질체 형태가 본 발명의 영역에 속한다. 또한, 대이온이 광학 활성(예컨대, d-락테이트 또는 l-리신)이거나 또는 라세미(예컨대, dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌)인 산 부가 염 또는 염기 염도 포함된다.

당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 통상적인 기법, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 시스/트랜스 이성질체를 분리할 수 있다.

개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기법은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 에컨대 키랄 고압 액체 크로마토그래 피(HPLC)를 이용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세리체)의 분할을 포함한다.

다르게는, 라세미체(또는 라세미 전구체)를 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어 알콜, 또는 화학식 I의 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우 염기 또는 산(예컨대, 1-페닐에틸아민 또는 타타르산)과 반응시킬 수 있다. 생성되는 부분입체 이성질체 혼합물을 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리할 수 있으며, 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 수단에 의해 부분입체 이성질체중 하나 또는 둘 다를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환시킬 수 있다.

0 내지 50부피%, 전형적으로는 2 내지 20부피%의 아이소프로판올 및 0 내지 5부피%의 알킬아민, 전형적으로는 0.1부피%의 다이에틸아민을 함유하는 탄화수소(전형적으로는 헵탄 또는 헥산)로 이루어진 이동상을 갖는 비대칭 수지 상에서의 크로마토그래피, 전형적으로는 HPLC를 이용하여, 본 발명의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)을 거울상이성질체가 풍부한 형태로 수득할 수 있다. 용리물을 농축시켜 풍부한 혼합물을 제공한다.

임의의 라세미체가 결정화되는 경우, 두 상이한 유형의 결정이 가능하다. 제 1 유형은 동몰량의 두 거울상이성질체를 함유하는 하나의 균질한 결정 형태가 생성되는 상기 언급된 라세미 화합물(진정한 라세미체)이다. 제 2 유형은 각각 단일 거울상이성질체를 포함하는 두 유형의 결정이 동몰량으로 생성되는 라세미 혼합물 또는 덩어리이다.

라세미 혼합물에 존재하는 두 결정 형태는 동일한 물리적 특성을 가지지만, 이들은 진정한 라세미체와 비교하여 상이한 물리적 특성을 가질 수 있다. 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 통상적인 기법에 의해 라세미 혼합물을 분리할 수 있다. 예를 들어, 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds", 엘리엘(E. L. Eliel) 및 윌렌(S. H. Wilen), Wiley, 1994]을 참조한다.

본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 천연에서 우세한 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 화학식 I의 모든 약학적으로 허용가능한 동위원소-라벨링된 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물에 포함되기 적합한 동위원소의 예는 ²H 및 ³H 같은 수소의 동위원소, ¹¹C, ¹³C 및 ¹⁴C 같은 탄소의 동위원소, ³⁶Cl 같은 염소의 동위원소, ¹⁸F 같은 플루오르의 동위원소, ¹²³I 및 ¹²⁵I 같은 요오드의 동위원소, ¹³N 및 ¹⁵N 같은 질소의 동위원소, ¹⁵O, ¹⁷O 및 ¹⁸O 같은 산소의 동위원소, ³²P 같은 인의 동위원소, 및 ³⁵S 같은 황의 동위원소를 포함한다.

화학식 I의 특정 동위원소-라벨링된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 혼입하는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소, 즉 ³H 및 탄소-14, 즉 ¹⁴C는 이들의 혼입의 용이성 및 편리한 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다.

중수소, 즉 ²H 같은 보다 중질의 동위원소로 치환하면 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량으로부터 결과되는 특정 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다.

¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N 같은 양전자 방출 동위원소를 사용한 치환은 기질 수용체 점유를 시험하는 양전자 방출 토포그래피(PET) 연구에 유용할 수 있다.

일반적으로는, 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 통상적인 기법에 의해 또는 기존에 사용된 라벨링되지 않은 시약 대신 적절한 동위원소-라벨링된 시약을 사용하여 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 화학식 I의 동위원소-라벨링된 화합물을 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 용매화물은 결정화 용매가 동위원소로 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D₂O, d₆-아세톤, d₆-DMSO인 것을 포함한다.

화학식 I의 화합물은 제안된 징후를 치료하기 위한 가장 적절한 투여형 및 투여 경로를 선택하기 위하여 용해도 및 용액 안정성(pH의 전역에서), 투과성 등과 같은 생의약(biopharmaceutical) 특성에 대해 평가되어야 한다.

약학적으로 사용하고자 하는 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비정질 제품으로서 투여될 수 있다. 이들은 예를 들어 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조 또는 증발 건조 같은 방법에 의해 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 극초단파 또는 무선 주파수 건조를 이 목적으로 이용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 단독으로 또는 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물과 함께 또는 하나 이상의 다른 약물과 함께(또는 이들의 임의의 조합으로서) 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 COX 저해제와 함께 투여될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 추가의 실시양태에서는, 자궁내막증의 치료에 동시, 별도 또는 연속 사용하기 위한 조합 제제로서, 프로게스테론 수용체 길항제 및 하나 이상의 COX 저해제를 함유하는 약학 제품이 제공된다.

본 발명의 화합물과 조합하기에 유용한 COX 저해제는 다음을 포함하지만 이들로 국한되지는 않는다:

(i) 이부프로펜, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 펜부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피르프로펜, 카프로펜, 옥사프로진, 프라포프로펜, 미로프로펜, 티옥사프로펜, 수프로펜, 알미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 부클록스산, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 조메피락, 디클로페낙, 펜클로페넥, 알클로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 퓨로페낙, 티오피낙, 지도메타신, 아세틸 살리실산, 인도메타신, 피록시캄, 테녹시캄, 나부메톤, 케토롤락, 아자프로파존, 메페남산, 톨페남산, 디플루니살, 포도필로톡신 유도체, 아세메타신, 드록시캄, 플록타페닌, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 프로글루메타신, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 옥시피낙, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 니플룸산, 플루페니살, 수독시캄, 에토돌락, 피프로펜, 살리실산, 콜린 마그네슘 트라이살리실레이트, 살리실레이트, 베노릴레이트, 펜티아작, 클로피낙, 페프라존, 이속시캄 및 2-플루오로-a-메틸[1,1'-바이페닐]-4-아세트산, 4-(나이트로옥시)뷰틸 에스터[웽크(Wenk) 등, Europ. J. Pharmacol . 453:319-324 (2002) 참조];

(ii) 멜록시캄(CAS 등록 번호 71125-38-7; 미국 특허 제 4,233,299 호에 기재됨), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물;

(iii) 셀레콕시브(미국 특허 제 5,466,823 호), 발데콕시브(미국 특허 제 5,633,272 호), 데라콕시브(미국 특허 제 5,521,207 호), 로페콕시브(미국 특허 제 5,474,995 호), 에토리콕시브(국제 특허 공개 WO 98/03484 호), JTE-522(일본 특허 공개 제 9052882 호), 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물;

(iv) 삼환상 Cox-2 선택적 저해제인 발데콕시브(미국 특허 제 5,633,272 호에 기재됨)의 치료 효과적인 전구약물인 파레콕시브(미국 특허 제 5,932,598 호에 기재됨), 구체적으로는 나트륨 파레콕시브;

(v) ABT-963(국제 특허 공개 WO 00/24719 호에 기재됨);

(vi) 니메설라이드(미국 특허 제 3,840,597 호에 기재됨), 플로설라이드[카터(J. Carter), Exp . Opin . Ther . Patents, 8(1), 21-29 (1997)에 논의됨], NS-398(미국 특허 제 4,885,367 호에 개시됨), SD 8381(미국 특허 제 6,034,256 호에 기재됨), BMS-347070(미국 특허 제 6,180,651 호에 기재됨), S-2474(유럽 특허 공개 제 595546 호에 기재됨) 및 MK-966(미국 특허 제 5,968,974 호에 기재됨);

(vii) 다부펠론[화이자(Pfizer)], CS-502[산교(Sankyo)], LAS 34475[알미랄 프로페스파마(Almirall Profesfarma)], LAS 34555(알미랄 프로페스파마), S-33516[서비어(Servier)], SD 8381[파마시아(Pharmacia), 미국 특허 제 6,034,256 호에 기재됨], BMS-347070[브리스톨 마이어스 스퀴브(Bristol Myers Squibb), 미국 특허 제 6,180,651 호에 기재됨], MK-966[머크(Merck)], L-783003(머크), T-614[도 야마(Toyama)], D-1367[키로사이언스(Chiroscience)], L-748731(머크), CT3[아틀랜틱 파마슈티칼(Atlantic Pharmaceutical)], CGP-28238[노바티스(Novartis)], BF-389[바이오포/쉐러(Biofor/Scherer)], GR-253035[글락소 웰컴(Glaxo Wellcome)], β-다이옥소-9H-퓨린-8-일-신남산(글락소 웰컴) 및 S-2474[시오노기(Shionogi)].

본 발명의 화합물은 PDE5 저해제와 함께 투여될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 추가적인 양태에서는, 자궁내막증을 치료하는데 동시, 별도 또는 연속 사용하기 위한 조합 제제로서의, 프로게스테론 수용체 길항제 및 하나 이상의 PDEV 저해제를 함유하는 약학 제품이 제공된다.

본 발명의 화합물과 조합하는데 유용한 PDEV 저해제는 하기를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다:

(i) 바람직하게는, 1-[[3-(6,7-다이하이드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-4-에톡시페닐]설폰일]-4-메틸피페라진으로도 알려져 있는 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라진일설폰일)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(예컨대 비아그라(Viagra; 등록상표)로 시판중인 실데나필)(EP-A-0463756 호 참조); 5-(2-에톡시-5-모폴리노아세틸페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(EP-A-0526004 호 참조); 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설폰일)-2-n-프로폭시 페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(WO 98/49166 호 참조); 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설폰일)-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘- 7-온(WO 99/54333 호 참조); 3-에틸-5-{5-[4-에틸피페라진-1-일설폰일]-2-([(1R)-2-메톡시-1-메틸에틸]옥시)피리딘-3-일}-2-메틸-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d] 피리미딘-7-온으로도 알려져 있는 (+)-3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설폰일)-2-(2-메톡시-1(R)-메틸에톡시) 피리딘-3-일]-2-메틸-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(WO 99/54333 호 참조); 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-다이하이드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜설폰일)-4-에틸피페라진으로도 알려져 있는 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설폰일)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(WO 01/27113 호, 실시예 8 참조); 5-[2-아이소-뷰톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설폰일)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(WO 01/27113 호, 실시예 15 참조); 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설폰일)피리딘-3-일]-3-에틸-2-페닐-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(WO 01/27113 호, 실시예 66 참조); 5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리딘일)-3-에틸-2-(1-아이소프로필-3-아제티딘일)-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(WO 01/27112 호, 실시예 124 참조); 5-(5-아세틸-2-뷰톡시-3-피리딘일)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티딘일)-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(WO 01/27112 호, 실시예 132 참조); (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌다이옥시페닐) 피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-다이온[타달라필, IC-351, 시알리스(Cialis; 등록상표)], 즉 국제 특허 공개 WO 95/19978 호의 실시예 78 및 95의 화합물, 및 실시예 1, 3, 7 및 8의 화합물; 1-[[3-(3,4-다이하이드로-5-메틸-4-옥소-7-프로필이미다조[5,1-f]-as-트라이아진-2-일)-4-에톡시페닐]설폰일]-4-에틸피페라진으로도 알려져 있는 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-설폰일)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-온[바데나필, 레비트라(LEVITRA; 등록상표)], 즉 국제 특허 공개 WO 99/24433 호의 실시예 20, 19, 337 및 336의 화합물; WO 93/07124 호의 실시예 11의 화합물[아이사이(EISAI)]; 로텔라(Rotella, D. P.)의 문헌[J. Med. Chem., 2002, 43, 1257]에 기재된 화합물 3 및 14; 4-(4-클로로벤질)아미노-6,7,8-트라이메톡시퀴나졸린; N-[[3-(4,7-다이하이드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸[4,3-d]-피리미딘-5-일)-4-프로폭시페닐]설폰일]-1-메틸-2-피롤리딘 프로판아마이드["DA-8159"(WO 00/27848 호의 실시예 68)]; 및 7,8-다이하이드로-8-옥소-6-[2-프로폭시페닐]-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린 및 1-[3-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-7,8-다이하이드로-8-옥소-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-6-일]-4-프로폭시페닐] 카복사마이드; 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-2-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(피리미딘-2-일메틸) 피리미딘-5-카복사마이드(TA-1790); 3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-프로폭시벤젠 설폰아마이드(DA 8159) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.

(ii) 4-브로모-5-(피리딜메틸아미노)-6-[3-(4-클로로페닐)-프로폭시]-3(2H)피리다진온; 1-[4-[(1,3-벤조다이옥솔-5-일메틸)아미노]-6-클로로-2-퀴나졸린일]-4-피페리딘-카복실산, 일나트륨 염; (+)-시스-5,6a,7,9,9,9a-헥사하이드로-2-[4- (트라이플루오로메틸)-페닐메틸-5-메틸-사이클로펜트-4,5]이미다조[2,1-b]퓨린-4(3H)온; 퓨라즐로실린; 시스-2-헥실-5-메틸-3,4,5,6a,7,8,9,9a-옥타하이드로사이클로펜트[4,5]-이미다조[2,1-b]퓨린-4-온; 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-프로필 인돌-6-카복실레이트; 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카복실레이트; 4-브로모-5-(3-피리딜메틸아미노)-6-(3-(4-클로로페닐)프로폭시)-3-(2H)피리다진온; 1-메틸-5(5-모폴리노아세틸-2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-다이하이드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 1-[4-[(1,3-벤조다이옥솔-5-일메틸)아미노]-6-클로로-2-퀴나졸린일]-4-피페리딘카복실산, 일나트륨 염; 파마프로젝트 4516번(글락소 웰컴); 파마프로젝트 5051번[바이엘(Bayer)]; 파마프로젝트 5064번[교와 하코(Kyowa Hakko); WO 96/26940 호 참조]; 파마프로젝트 5069번[쉐링 플로우(Schering Plough)]; GF-196960(글락소 웰컴); E-8010 및 E-4010(아이사이); Bay-38-3045 & 38-9456(바이엘); FR229934 및 FR226807[후지사와(Fujisawa)]; 및 Sch-51866.

바람직하게는, PDEV 저해제는 실데나필, 타달라필, 바데나필, DA-8159 및 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설폰일)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, PDE5 저해제는 실데나필 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 실데나필 시트레이트가 바람직한 염이다.

본 발명의 화합물은 V1a 길항제와 함께 투여될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 추가의 양태에서는, 자궁내막증의 치료에 동시, 별도 또는 연속 사용하기 위한 조합 제제로서, 프로게스테론 수용체 길항제 및 하나 이상의 V1a 길항제를 함유하 는 약학 제품이 제공된다.

적합한 바소프레신 V1a 수용체 길항제는 예를 들어 WO 2004/37809 호의 실시예 26인 (4-[4-벤질-5-(4-메톡시-피페리딘-1-일메틸)-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일)이다. 적합한 바소프레신 V1a 수용체 길항제의 다른 예는 WO 04/074291 호의 실시예 5인 8-클로로-5-메틸-1-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-일)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아조-벤조[e]아즐렌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.

본 발명에 사용하기 위한 바소프레신 V1a 수용체 길항제의 추가적인 예는 SR49049(렐코밥탄), 아토시반[트락토실(Tractocile; 등록상표)], 코니밥탄(YM-087), VPA-985, CL-385004, 바소토신 및 OPC21268이다. 또한, WO 01/58880 호에 기재된 V1a 수용체 길항제가 본 발명에 사용하기 적합하다.

본 발명의 화합물은 알파 아드레날린 수용체 길항제(α-아드레날린 수용체 차단제, α-수용체 차단제 또는 α-차단제로서도 알려져 있음)와 함께 투여될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 추가적인 양태에서는, 자궁내막증 치료에 동시, 별도 또는 연속 사용하기 위한 조합된 제제로서, 프로게스테론 수용체 길항제 및 하나 이상의 알파 아드레날린 수용체 길항제를 함유하는 약학 제품이 제공된다.

본 발명에 유용한 α₁-아드레날린 수용체 길항제는 테라조신(미국 특허 제 4,026,894 호), 독사조신(미국 특허 제 4,188,390 호), 프라조신(미국 특허 제 3,511,836 호), 부나조신(미국 특허 제 3,920,636 호), 알푸조신(미국 특허 제 4,315,007 호), 나프토피딜(미국 특허 제 3,997,666 호), 탐설로신(미국 특허 제 4,703,063 호), 실로도신(미국 특허 제 5,387,603 호), 펜톨라민 및 펜톨라민 메실레이트(미국 특허 제 2,503,059 호), 트라조돈(미국 특허 제 3,381,009 호), 인도라민(미국 특허 제 3,527,761 호), 페녹시벤자민(미국 특허 제 2,599,000 호), 라우월피아 알칼로이드(관목인 인도사목으로부터의 천연 생성물), 레코다티 15/2739(WO 93/17007 호), SNAP 1069(WO 94/08040 호, 예를 들어 3, 화합물 9, 페이지 77 및 표 3, 페이지 86), SNAP 5089(WO 94/10989 호), RS 17053 (미국 특허 제 5,436,264 호), SL 89.0591(EP 435749 호) 및 아바노퀼(EP 100200 호); 국제 특허 공개 WO 03/076427 호에 개시된 화합물, 특히 5-사이클로프로필-7-메톡시-2-(2-모폴린-4-일메틸-7,8-다이하이드로[1,6]-나프티리딘-6(5H)-일)-4(3H)-퀴나졸린온(실시예 11) 및 국제 특허 공개 WO 98/30560 호에 개시된 화합물, 특히 4-아미노-6,7-다이메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린(실시예 19); 및 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하지만, 이들로 국한되는 것은 아니다. 바람직한 α-아드레날린 수용체 길항제는 독사조신, 5-사이클로프로필-7-메톡시-2-(2-모폴린-4-일메틸-7,8-다이하이드로[1,6]-나프티리딘-6(5H)-일)-4(3H)-퀴나졸린온 및 4-아미노-6,7-다이메톡시-2-(5-메탄설폰마이도-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린 및 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체이다. 4-아미노-6,7-다이메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린의 메 실레이트 염이 특히 관심을 끈다(WO 01/64672 호 참조).

본 발명에 적합한 α₂-아드레날린 수용체 길항제는 디베나민(DE 824208 호), 톨라졸린(미국 특허 제 2,161,938 호), 트리마조신(미국 특허 제 3,669,968 호), 에파록산(EP 71368 호), 요힘빈[골드버드(MR Goldberg) 등, Pharmacol. Rev. 35, 143-180 (1987)], 이다족산(EP 33655 호) 및 클로니딘(미국 특허 제 3,202,660 호)을 포함한다.

본 발명에 적합한 비-선택적인 α-아드레날린 수용체 길항제는 다피프라졸(미국 특허 제 4,252,721 호)을 포함한다.

본 발명의 화합물은 5-알파 리덕타제 저해제와 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 양태에서는, 자궁내막증의 치료에 동시, 별도 또는 연속 사용하기 위한 조합된 제제로서, 프로게스테론 수용체 길항제 및 하나 이상의 5-알파 리덕타제 저해제를 함유하는 약학 제품이 제공된다.

5-알파 리덕타제 저해제는 5-알파 리덕타제 동질효소(isoenzyme) 2의 저해제를 포함한다. 본 발명에 사용하기 적합한 화합물은 프로스카(PROSCAR; 등록상표)(피나스테라이드로도 알려져 있음, 미국 특허 제 4,377,584 호 및 제 4,760,071 호), WO 93/23420 호, EP 0572166 호, WO 93/23050 호, WO 93/23038 호, WO 93/23048 호, WO 93/23041 호, WO 93/23040 호, WO 93/23039 호, WO 93/23376 호, WO 93/23419 호, EP 0572165 호 및 WO 93/23051 호에 기재된 화합물이다.

본 발명의 화합물은 에스트로겐 수준을 낮추거나 에스트로겐 수용체를 길항 하는 약제와 함께 투여될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 추가적인 양태에서는, 자궁내막증의 치료에 동시, 별도 또는 연속 사용하기 위한 조합 제제로서의, 프로게스테론 수용체 길항제 및 에스트로겐 수준을 낮추거나 에스트로겐 수용체를 길항하는 하나 이상의 약제를 함유하는 약학 제품이 제공된다.

에스트로겐 수준을 낮추는 약제는 생식선 자극 호르몬 방출 호르몬(GnRH) 작용제, GnRH 길항제 및 에스트로겐 합성 억제제를 포함한다. 에스트로겐 수용체를 길항하는 약제, 즉 에스트로겐 수용체 길항제는 항-에스트로겐을 포함한다.

본 발명에 적합한 GnRH 작용제는 류프로렐린[프로스탑-웨쓰(Prostap-Wyeth)], 부세렐린[수프레팩트-쉐어(Suprefact-Shire)], 고세렐린[졸라덱스-아스트라 제네카(Zoladex-Astra Zeneca)], 트립토렐린[드-카펩틸-입센(De-capeptyl-Ipsen)], 나파렐린[시나렐-설레(Synarel-Searle)], 데슬로렐린[소마가드-쉐어(Somagard-Shire)] 및 히스트렐린/수프렐린[오르토 파마슈티칼 코포레이션/쉐어(Ortho Pharmaceutical Corp/Shire)]을 포함한다.

본 발명에 적합한 GnRH 길항제는 테베렐릭스(안타렐릭스로도 알려져 있음), 아바렐릭스[플레낙시스-프래시스 파마슈티칼즈 인코포레이티드(Plenaxis-Praecis Pharmaceuticals Inc.)], 세트로렐릭스[세트로타이드-ASTA 메디카(Cetrotide-ASTA Medica)] 및 가니렐릭스[오갈루트랜-오가논(Orgalutran-Organon)]를 포함한다.

본 발명에 적합한 항-에스트로겐은 타목시펜, 파슬로덱스(아스트라 제네카), 이독시펜[쿰베스(Coombes) 등 (1995) Cancer Res. 55, 1070-1074 참조], 랄록시펜 또는 EM-652[라브리(Labrie F.) 등 (2001) J steroid Biochem Mol Biol, 79, 213] 를 포함한다.

본 발명에 적합한 에스트로겐 합성 억제제는 아로마타제 저해제를 포함한다. 아로마타제 저해제의 예는 포메스탄(4-OH 안드로스텐다이온), 이그제메스탄, 아나스트로졸[아리미덱스(Arimidex)] 및 레트록솔을 포함한다.

본 발명의 화합물은 알파-2-델타 리간드와 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가적인 양태에서는, 자궁내막증의 치료에 동시, 별도 또는 연속 사용하기 위한 조합 제제로서의, 프로게스테론 수용체 길항제 및 하나 이상의 알파-2-델타 리간드를 함유하는 약학 제품이 제공된다.

본 발명에 사용하기 위한 알파-2-델타 리간드의 예는 US 4024175 호(특히, 가바펜틴), EP 641330 호(특히 프레가발린), US 5563175 호, WO-A-97/33858 호, WO-A-97/33859 호, WO-A-99/31057 호, WO-A-99/31074 호, WO-A-97/29101 호, WO-A-02/085839 호(특히, [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, WO-A-99/31075 호(특히, 3-(1-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사다이아졸-5-온 및 C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-사이클로헵틸]-메틸아민), WO-A-99/21824 호(특히, (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-다이메틸-사이클로펜틸)-아세트산), WO-A-01/90052 호, WO-A-01/28978 호(특히, (1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산), EP 0641330 호, WO-A-98/17627 호, WO-A-00/76958 호(특히, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산), WO-A-03/082807 호(특히, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산 및 (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산), WO-A-2004/039367 호(특히, (2S,4S)-4-(3-플루 오로-페녹시메틸)-피롤리딘-2-카복실산, (2S,4S)-4-(2,3-다이플루오로-벤질)-피롤리딘-2-카복실산, (2S,4S)-4-(3-클로로페녹시)프롤린 및 (2S,4S)-4-(3-플루오로벤질)프롤린), EP 1178034 호, EP 1201240 호, WO-A-99/31074 호, WO-A-03/000642 호, WO-A-02/22568 호, WO-A-02/30871 호, WO-A-02/30881 호, WO-A-02/100392 호, WO-A-02/100347 호, WO-A-02/42414 호, WO-A-02/32736 호 및 WO-A-02/28881 호에 포괄적으로 또는 구체적으로 개시된 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이며, 상기 특허 문헌은 모두 본원에 참고로 인용된다.

본 발명의 조합에 사용하기 바람직한 알파-2-델타 리간드는 가바펜틴, 프레가발린, [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, 3-(1-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사다이아졸-5-온, C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-사이클로헵틸]-메틸아민, (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-다이메틸-사이클로펜틸)-아세트산, (1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, (2S,4S)-4-(3-클로로페녹시)프롤린 및 (2S,4S)-4-(3-플루오로벤질)프롤린 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

본 발명의 조합에 사용하기 추가로 바람직한 알파-2-델타 리간드는 (3S,5R)-3-아미노-5-메틸옥탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸노난산, (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-다이메틸헵탄산 및 (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-다이메틸옥탄산 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.

본 발명의 조합에 사용하기 특히 바람직한 알파-2-델타 리간드는 가바펜틴, 프레가발린, (1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산, (2S,4S)-4-(3-클로로페녹시)프롤린 및 (2S,4S)-4-(3-플루오로벤질)프롤린 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.

본 발명의 화합물은 옥시토신 수용체 길항제와 함께 투여될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 추가의 양태에서는, 자궁내막증의 치료에 동시, 별도 또는 연속 사용하기 위한 조합된 제제로서의, 프로게스테론 수용체 길항제 및 하나 이상의 옥시토신 길항제를 함유하는 약학 제품이 제공된다.

본 발명에 적합한 옥시토신 수용체 길항제의 예는 아토시반[페링 아베(Ferring AB)], 라부시반(페링 아베), TT-235[노쓰웨스턴 유니버시티(Northwestern University)] 및 AS-602305[세로노 에스아(Serono SA)]이다.

상기 언급된 공개된 특허원의 내용, 특히 그의 청구의 범위의 치료 활성 화합물 및 그에 예시된 화합물의 화학식은 본원에 참고로 인용된다.

본 발명의 화합물은 또한 하기중 임의의 하나 이상과 함께 투여될 수 있다:

(i) 아로마타제 저해제;

(ii) 에스트로겐 수용체 작용제;

(iii) 신생혈관형성 억제제;

(iv) VEGF 저해제;

(v) 키나제 저해제;

(vi) 단백질 파네실 트랜스퍼라제 저해제;

(vii) 안드로겐 수용체 조절제;

(viii) 안드로겐 수용체 작용제;

(ix) 안드로겐 수용체 길항제;

(x) 프로스타노이드 수용체 작용제;

(xi) 프로스타노이드 수용체 길항제;

(xii) 프로스타글란딘 신테타제 저해제;

(xiii) 바이오플라바노이드;

(xiv) 알킬화제;

(xv) 마이크로토뷸(microtobule) 조절제, 예컨대 마이크로토뷸 안정화제;

(xvi) 토포아이소머라제 I 저해제;

(xvii) 메탈로프로테아제 저해제; 또는

(xviii) 프로게스테론 조절제.

따라서, 본 발명의 추가적인 양태에서는, 자궁내막증의 치료에 동시, 별도 또는 연속 사용하기 위한 조합 제제로서의, 프로게스테론 수용체 길항제 및 하기중 임의의 하나 이상을 함유하는 약학 제품이 제공된다:

(i) 아로마타제 저해제;

(ii) 에스트로겐 수용체 작용제;

(iii) 신생혈관형성 억제제;

(iv) VEGF 저해제;

(v) 키나제 저해제;

(vi) 단백질 파네실 트랜스퍼라제 저해제;

(vii) 안드로겐 수용체 조절제;

(viii) 안드로겐 수용체 작용제;

(ix) 안드로겐 수용체 길항제;

(x) 프로스타노이드 수용체 작용제;

(xi) 프로스타노이드 수용체 길항제;

(xii) 프로스타글란딘 신테타제 저해제;

(xiii) 바이오플라바노이드;

(xiv) 알킬화제;

(xv) 마이크로토뷸 조절제, 예컨대 마이크로토뷸 안정화제;

(xvi) 토포아이소머라제 I 저해제;

(xvii) 메탈로프로테아제 저해제; 또는

(xviii) 프로게스테론 조절제.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제형으로서 투여된다. 용어 '부형제'는 본원에서 본 발명의 화합물 외의 임의의 구성성분을 기재하는데 사용된다. 부형제의 선택은 특정 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과 및 투여형의 특성 같은 인자에 따라 크게 달라진다.

본 발명의 화합물을 전달하는데 적합한 약학 조성물 및 이들의 제조 방법은 당해 분야의 숙련자가 용이하게 알 수 있다. 이러한 조성물 및 이들의 제조 방법 은 예컨대 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences", 제19판 (Mack Publishing Company, 1995)]에서 찾아볼 수 있다.

본 발명의 화합물은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관에 들어가도록 하는 삼키기 및/또는 화합물이 입으로부터 바로 혈류로 들어가도록 하는 구강, 설 또는 설하 투여를 포함할 수 있다.

경구 투여에 적합한 제형은 정제; 다중-미립자 또는 나노-미립자, 액체 또는 분말을 함유하는 연질 또는 경질 캡슐; 로젠지(액체-충전된 것 포함); 씹는 제제; 겔; 신속 분산 투여형; 필름; 난형 제제(ovule); 스프레이; 및 구강/점막 접착성 패치 같은 고체, 반고체 및 액체 시스템을 포함한다.

액체 제형은 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 제형은 연질 또는 경질 캡슐(예컨대 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈로부터 제조됨)용 충전재로서 사용될 수 있으며, 전형적으로는 담체, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 메틸셀룰로즈 또는 적합한 오일) 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함한다. 액체 제형은 또한 예를 들어 사쉐로부터의 고체를 재구성함으로써 제조될 수도 있다.

본 발명의 화합물은 또한 문헌[Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986, 리앙(Liang) 및 첸(Chen) (2001)]에 기재되어 있는 것과 같은 신속-용해, 신속-붕해 투여형으로 사용될 수도 있다.

정제 투여형의 경우, 투여량에 따라 약물은 투여형의 1 내지 80중량%, 더욱 전형적으로는 5 내지 60중량%를 구성할 수 있다. 약물에 덧붙여, 정제는 일반적으 로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글라이콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 칼슘 카복시메틸 셀룰로즈, 크로스카멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로즈, 전분, 미리 젤라틴화된 전분 및 알긴산나트륨을 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 투여형의 1 내지 25중량%, 바람직하게는 5 내지 20중량%를 구성한다.

통상적으로 결합제를 사용하여 정제 제형에 응집 특질을 부여한다. 적합한 결합제는 미정질 셀룰로즈, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글라이콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 미리 젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 셀룰로즈 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함한다. 정제는 또한 락토즈(일수화물, 분무-건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로즈, 슈크로즈, 솔비톨, 미정질 셀룰로즈, 전분 및 이염기성 인산칼슘 이수화물 같은 희석제도 함유할 수 있다.

정제는 또한 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리솔베이트 80 같은 표면 활성제, 및 이산화규소 및 활석 같은 활제를 임의적으로 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 표면 활성제는 정제의 0.2 내지 5중량%를 구성할 수 있고, 활제는 정제의 0.2 내지 1중량%를 구성할 수 있다.

정제는 또한 일반적으로 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트 및 스테아르산마그네슘과 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물 같은 윤활제를 함유한다. 윤활제는 통상적으로 정제의 0.25 내지 10중량%, 바람직하게는 0.5 내지 3중량%를 차지한다.

다른 가능한 구성성분은 산화방지제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛-마스킹제를 포함한다.

예시적인 정제는 약 80중량% 이하의 약물, 약 10 내지 약 90중량%의 결합제, 약 0 내지 약 85중량%의 희석제, 약 2 내지 약 10중량%의 붕해제 및 약 0.25 내지 약 10중량%의 윤활제를 함유한다.

정제 배합물을 직접 또는 롤러에 의해 압축하여 정제를 제조할 수 있다. 다르게는, 정제 배합물 또는 배합물중 일부를 정제로 만들기 전에 습식-, 건식- 또는 용융-과립화, 용융 응결 또는 압출시킬 수 있다. 최종 제형은 하나 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅되거나 코팅죄지 않을 수 있으며; 이는 심지어 캡슐화될 수 있다.

정제의 제형은 문헌["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", Vol. 1, 리버맨(H. Lieberman) 및 라흐만(L. Lachman) (Marcel Dekker, 뉴욕, 1980)]에 논의되어 있다.

소모성 경구 필름은 전형적으로 급속하게 용해될 수 있거나 점막 접착성일 수 있으며 전형적으로 화학식 I의 화합물, 필름-형성 중합체, 결합제, 용매, 습윤제, 가소화제, 안정화제 또는 유화제, 점도-개질제 및 용매를 포함하는 유연한 수용성 또는 수-팽윤성 박막 투여형이다. 제형의 일부 성분은 하나보다 많은 기능을 수행할 수 있다.

필름-형성 중합체는 천연 다당류, 단백질 또는 합성 하이드로콜로이드로부터 선택될 수 있으며, 전형적으로는 0.01 내지 99중량%, 더욱 전형적으로는 30 내지 80중량%로 존재한다.

다른 가능한 구성성분은 산화방지제, 착색제, 향미제 및 향 향상제, 보존제, 타액 분비 자극제, 냉각제, 보조-용매(오일 포함), 완화제, 팽화제(bulking agent), 소포제, 계면활성제 및 맛-마스킹제를 포함한다.

박리가능한 백킹 지지체 또는 종이 상으로 코팅된 얇은 수성 필름을 증발에 의해 건조시킴으로써 본 발명에 따른 필름을 전형적으로 제조한다. 이는 건조 오븐 또는 터널, 전형적으로는 조합된 코팅기 건조기에서, 또는 동결 건조 또는 진공 적용에 의해 수행될 수 있다.

경구 투여용 고체 제형은 즉시 방출성 및/또는 변형된 방출성이도록 배합될 수 있다. 변형된 방출 제형은 지연-, 지속-, 파동-, 조절-, 표적화 및 프로그래핑된 방출을 포함한다.

본 발명에 적합한 변형된 방출 제형은 미국 특허 제 6,106,864 호에 기재되어 있다. 고에너지 분산액 및 삼투압 및 코팅된 입자 같은 다른 적합한 방출 기법에 대한 세부사항은 문헌["Pharmaceutical Technolgy On-line", 25(2), 1-14, 버마(Verma) 등 (2001)]에서 찾아볼 수 있다. 조절된 방출을 달성하기 위하여 씹는 검을 사용하는 기법이 WO 00/35298 호에 기재되어 있다.

본 발명의 화합물을 직접 혈류 내로, 근육 내로 또는 내장 내로 투여할 수도 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내, 뇌실내, 요도내, 줄기내, 두개내, 근육내, 윤활막내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘(미세바늘 포함) 주사기, 무바늘 주사기 및 주입 기법을 포함한 다.

비경구 제형은 전형적으로 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는 pH 3 내지 9까지) 같은 부형제를 함유할 수 있는 수용액이지만, 몇몇 용도에서 이들은 멸균 비-수성 용액으로서 또는 멸균, 발열원-비함유 물 같은 적합한 비히클과 함께 사용되어야 하는 건조된 형태로서 더욱 적합하게 배합될 수 있다.

예컨대 동결 건조에 의해 멸균 조건하에서 비경구 제형을 제조하는 것은 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 표준 약학 기법을 이용하여 용이하게 달성될 수 있다. 용해도-향상제를 혼입시키는 것과 같은 적절한 배합 기법을 이용함으로써 비경구 용액의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물의 용해도를 증가시킬 수 있다.

비경구 투여용 제형은 즉시 방출성 및/또는 변형된 방출성이도록 배합될 수 있다. 변형된 방출 제형은 지연-, 지속-, 파동-, 조절-, 표적화 및 프로그래밍된 방출을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 현탁액으로서 또는 활성 화합물의 변형된 방출을 제공하는 이식된 저장고로서 투여하기 위한 고체, 반고체 또는 요변성 액체로서 배합될 수 있다. 이러한 제형의 예는 약물-코팅된 스텐트 및 약물-로딩된 폴리(dl-락트산-코-글라이콜산)(PGLA) 미소구를 포함하는 반고체 및 현탁액을 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막으로 국부, 피부(내) 또는 경피 투여될 수도 있다. 이에 전형적인 제형은 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 살포 분말, 드레싱, 발포체, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 미소유화액을 포함한다. 리포좀도 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 글라이세린, 폴리에틸렌 글라이콜 및 프로필렌 글라이콜을 포함한다. 침투 향상제가 혼입될 수 있다. 예를 들어, 문헌[J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, 피닌(Finnin) 및 모건(Morgan) (1999년 10월)] 참조.

다른 국부 투여 수단은 전기영동, 이온토포레시스(iontophoresis), 음파영동, 초음파영동 및 미세바늘 또는 무바늘 주사[예컨대, 파우더젝트(Powderject™), 바이오젝트(Bioject™) 등]에 의한 전달을 포함한다.

국부 투여용 제형은 즉시 방출성 및/또는 변형된 방출성이도록 배합될 수 있다. 변형된 방출 제형은 지연-, 지속-, 파동-, 조절-, 표적화 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말(단독으로 또는 예컨대 락토즈와의 건조 배합물에서의 혼합물로서, 또는 예컨대 포스파티딜콜린 같은 인지질과 혼합된 혼합 성분 입자로서) 형태로, 또는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 같은 적합한 추진제를 갖거나 갖지 않는 가압된 용기, 펌프, 스프레이, 미립화기(바람직하게는 미세 연무를 생성시기 위하여 전기수력학을 이용하는 미립화기) 또는 분무기로부터의 에어로졸 스프레이로서, 또는 비강 점적액으로서 비강내 또는 흡입에 의해 투여될 수도 있다. 비강내 용도를 위해, 분말은 생접착제, 예를 들어 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.

가압된 용기, 펌프, 스프레이, 미립화기 또는 분무기는 예를 들어 에탄올, 에탄올 수용액 또는 활성 약제를 분산, 가용화 또는 연장 방출시키기 위한 적합한 선택적인 약제, 용매로서의 추진제 및 솔비탄 트라이올리에이트, 올레산 또는 올리고락트산 같은 임의적인 계면활성제를 포함하는 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유한다.

건조 분말 또는 현탁 제형에 사용하기 전에, 약물 제품을 흡입에 의해 전달하기 적합한 크기(전형적으로는 5마이크론 미만)로 미립화시킨다. 나선형 제트 밀링, 유체상 제트 밀링, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 가공, 고압 균질화 또는 분무 건조 같은 임의의 적절한 분쇄 방법에 의해 이를 달성할 수 있다.

흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐(예컨대 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈로부터 제조됨), 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 락토즈 또는 전분 같은 적합한 분말 기제 및 l-류신, 만니톨 또는 스테아르산마그네슘 같은 성능 개질제의 분말 혼합물을 함유하도록 배합될 수 있다. 락토즈는 무수성이거나 또는 일수화물의 형태일 수 있고, 후자가 바람직하다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코즈, 말토즈, 솔비톨, 자일리톨, 프럭토즈, 슈크로즈 및 트레할로즈를 포함한다.

미세 연무를 생성시키기 위하여 전기수력학을 이용하는 미립화기에 사용하기 적합한 용액 제형은 1회 작동당 1㎍ 내지 20mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있으며, 작동 부피는 1 내지 100㎕로 변할 수 있다. 전형적인 제형은 화학식 I의 화합물, 프로필렌 글라이콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로 필렌 글라이콜 대신 사용될 수 있는 선택적인 용매는 글라이세롤 및 폴리에틸렌 글라이콜을 포함한다.

흡입/비강내 투여하고자 하는 본 발명의 제형에 멘톨 및 레보멘톨 같은 적합한 향료, 또는 사카린 또는 사카린 나트륨 같은 감미제를 첨가할 수 있다.

예를 들어 PGLA를 사용하여 즉시 및/또는 변형된 방출성이도록 흡입/비강내 투여를 위한 제형을 배합할 수 있다. 변형된 방출 제형은 지연-, 지속-, 파동-, 조절-, 표적화 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.

본 발명의 화합물을 예컨대 좌약, 페사리 또는 관장제의 형태로 직장 또는 질 투여할 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌약 기제이지만, 적절한 경우 다양한 다른 물질을 사용할 수 있다.

직장/질 투여용 제형은 즉시 및/또는 변형된 방출성이도록 배합될 수 있다. 변형된 방출 제형은 지연-, 지속-, 파동-, 조절-, 표적화 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.

본 발명의 화합물은 상기 임의의 투여 방식에 사용하기 위해 이들의 용해도, 용해 속도, 맛-마스킹, 생체내 이용효율 및/또는 안정성을 개선하기 위하여 사이클로덱스트린 및 이의 적합한 유도체, 또는 폴리에틸렌 글라이콜-함유 중합체 같은 가용성 거대분자 화합물과 조합될 수 있다.

예컨대 약물-사이클로덱스트린 착체는 대부분의 투여형 및 투여 경로에 일반적으로 유용한 것으로 밝혀졌다. 포함 및 비-포함 착체를 사용할 수 있다. 약물과의 직접적인 착체 형성에 대한 대안으로서, 사이클로덱스트린을 보조 첨가제, 즉 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용할 수 있다. 이러한 목적에 가장 통상적으로 사용되는 것은 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이고, 이들의 예는 국제 특허 공개 WO 91/11172 호, WO 94/02518 호 및 WO 98/55148 호에서 찾아볼 수 있다.

예를 들어 특정 질환 또는 질병을 치료하기 위하여 활성 화합물의 조합을 투여하는 것이 바람직할 수 있는 한, 둘 이상의 약학 조성물(그중 적어도 하나는 본 발명에 따른 화합물을 함유함)을 조성물의 공동투여에 적합한 키트 형태로 편리하게 조합할 수 있는 것은 본 발명의 영역 내에 속한다.

그러므로, 본 발명의 키트는 적어도 하나가 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 함유하는 둘 이상의 별도의 약학 조성물, 및 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷 같은 상기 조성물을 별도로 보유하기 위한 수단을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 친숙한 블리스터 팩이다.

본 발명의 키트는 상이한 투여 간격으로 별도의 조성물을 투여하거나 별도의 조성물을 서로에 대해 적정하기 위하여 상이한 투여형(예컨대 경구 및 비경구)을 투여하는데 특히 적합하다. 순응성을 돕기 위하여, 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함하고, 소위 메모리 에이드(memory aid)가 제공될 수 있다.

인간 환자에게 투여하는 경우, 본 발명의 화합물의 총 1일 투여량은 전형적으로 물론 투여 방식에 따라 1mg 미만 내지 1000mg이다. 예를 들어, 경구 투여의 경우에는 1mg 미만 내지 1000mg의 총 1일 투여량이 필요할 수 있지만, 정맥내 투여의 경우에는 1mg 미만 내지 500mg의 투여량만이 필요할 수 있다. 총 1일 투여량은 1회 투여 또는 분할 투여로 투여될 수 있으며, 의사의 판단에 따라 본원에서 주어진 전형적인 범위 외에 속할 수도 있다.

이들 투여량은 약 60 내지 70kg의 체중을 갖는 평균적인 인간 환자를 기준으로 한 것이다. 의사는 유아 및 노인 같은 체중이 이 범위 외에 속하는 환자에 대한 투여량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.

본원에 사용되는 용어 "치료하는" 또는 "치료하다"는 증상을 경감시키거나, 원인을 일시적으로 또는 영구적으로 제거하거나, 또는 증상의 출현을 방지하거나 늦춤을 의미한다. 용어 "치료"는 자궁내막증 및/또는 자궁 평활근종에 수반되는 증상 및 장애의 경감, 원인 제거(일시적이거나 영구적으로) 또는 방지를 포함한다. 치료는 예비-치료뿐만 아니라 증상 개시 후 치료일 수 있다.

아래 기재되는 선별법에서 본 발명의 화합물을 시험할 수 있다.

1.0 프로게스테론 수용체( PR ) 길항작용의 시험관내 기능 분석

PR 길항작용의 분석은 인간 유방 T47D 유방암종 세포에서의 알칼라인 포스파타제(AP) 발현의 광범위하게 보고된 조절을 이용한다[벡(Beck, D. P.) 등 (1993)]. 프로게스테론 길항제 RU486은 cAMP 신호 경로의 자극시 작용제 활성을 획득한다[Proc Natl Acad Sci USA 90, 4441-4445; 펜섬(Fensome) 등 (2002), New progesterone receptor antagonists: 3,3-disubstituted-5-aryloxindoles, Bioorg Med Chem Lett 12, 3487-3490; 장(Zhang) 등 (2002a), 6-Aryl-1,4-dihydro-benzo d 1,3 oxazin-2-ones: a novel class of potent, selective, and orally active nonsteroidal progesterone receptor antagonists, Journal of Medicinal Chemistry 45, 4379-4382; 장 등 (2003), Novel 6-aryl-1,4-dihydrobenzo d oxazine-2-thiones as potent, selective, and orally active nonsteroidal progesterone receptor agonists, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13, 1313-1316; 장 등 (2002b), Potent nonsteroidal progesterone receptor agonists; synthesis and SAR study of 6-aryl benzoxazines, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12, 787-790; 장 등, (2000), In vivo characterization of trimegestone: a new potent and selective progestin, Steroids 65, 637-643]. 프로게스테론의 존재하에서, 내인성 AP 발현이 T47D 세포에서 유도되며 PR 길항 활성을 갖는 화합물에 의해 억제된다. 프로게스테론의 부재하에서, 임의의 작용제 활성이 AP 활성의 유도로서 관찰된다. 두 가지 포맷(+/- 프로게스테론(P4))으로 분석을 수행함으로써, PR 길항제, 작용제 또는 일부로서 거동하는 화합물을 확인할 수 있다.

T47D 세포를 생육시키고 프로게스테론-유도되는 AP 분석을 수행하는데 필요한 물질이 표 1에 개괄적으로 기재된다.

시약	공급처	카탈로그 번호
T47D 인간 유방암종 세포	어메리칸 티슈 컬쳐 컬렉션즈; http://www.atcc.org/	HTB-133
다이메틸 설폭사이드(DMSO)	시그마(Sigma)	D2650
덜베코(Dulbecco's) 개질 이글(Eagle's) 배지(DMEM)	깁코(Gibco)	21969-035
페놀 레드가 없는 DMEM	깁코	31053-028
L-글루타막스, 200mM	깁코	35050-038
차콜 스트립핑된 태아 송아지 혈청(CS-FCS)	글로브팜(Globepharm)
포스페이트 완충된 염수(PBS)	깁코	14190-094
태아 소 혈청(FBS)	시그마	F-7524
BD 그레이트 EscAPe SEAP 화학발광 검출 키트	피셔(Fisher)	K2041-1
프로게스테론(P4)	시그마	P-6149
플루로닉(Pluronic)-F127	몰레큘라 프로브즈(Molecular Probes)	P6867
RU486(미페프리스톤)	시그마	M-8046
분석 배지(작용제 포맷): 페놀 레드가 없는 DMEM+5% CS-FCS+2mM 글루타막스. 분석 배지(길항제 포맷): 페놀 레드가 없는 DMEM+5% CS-FCS+2mM 글루타막스+10nM P4

간단히, 37℃/5% CO₂에서 DMEM+10% FBS+2mM 글루타막스에서 번식시킴으로써 T47D 세포를 생육시킨다. 80 내지 90% 컨플루언스(confluence)에서, 배지를 페놀 레드가 없는 DMEM+5% CS-FCS(분석 배지)로 교체하고 37℃/5% CO₂에서 추가로 24시간동안 배양한다. 이어, 분석을 위한 충분한 96개 웰 플레이트에서 100μL 분석 배지중에서 T47D 세포를 2.5×10⁴개 세포/웰로 평판 배양한다(각 조건에서 3회씩). 예를 들어, 한 화합물의 5개 지점 IC₅₀ 곡선의 경우, 이는 36개 웰에 상응한다(2×18개 웰, ±P4). 이들 플레이트를 37℃/5% CO₂에서 24시간동안 배양하고, 200μL PBS를 첨가함으로써 외부 웰을 블랭크로 남겨둔다.

화합물의 10mM 모용액을 DMSO(-20℃에서 저장, 10μL 분취량)에서 제조한다. RU486의 10mM DMSO 모액을 순수한 기준 PR 길항제로서 사용한다. 조사되는 화합물을 분석 배지 또는 PBS(±10nM P4)중 0.05% 플루론산의 혼합물에 첨가하여, 20μM의 최종 농도로 만든다(즉, 5μL 분석 배지±10nM P4에 대해 10mM 모액 10μL). 샘플을 완전히 혼합하고, 다음과 같이 화합물을 96개 웰 플레이트에서 10μM로부터 0.1nM까지 연속적으로 희석시킨다:

외부 웰은 블랭크로 남겨둔다. 분석 배지(225μL)를 플레이트의 절반(-P4), 3 내지 8열에 첨가하고, 플레이트의 나머지 절반에 분석 배지+10nM P4를 첨가한다. 2열에, 최고 농도(20μM±10nM P4)의 화합물 250μL를 첨가한다. 2열로부터의 20mM 모액 25μL를 제거하고 3열의 분석 배지±10nM P4 225μL에 첨가하고 완전히 혼합한다. 이 과정을 플레이트 아래쪽으로 7열까지 반복하여 연속적으로 희석시킨다. 비히클 대조용을 0.1% DMSO를 함유하도록 조정한다(즉, 10mL 분석 배지±10nM P4에 20μL를 첨가하여 0.2% DMSO의 농도를 수득하고, 250μL를 8열에 첨가함).

희석 플레이트로부터의 시약 100μL를, 100μL 분석 배지중 T47D 세포를 함유하는 상응하는 웰에 옮겨 넣어, 화합물 10μM 내지 0.1nM의 최종 농도를 수득한다(5nM P4 길항제 포맷).

세포를 37℃/5% CO₂에서 20시간동안 배양한 다음 배지를 제거하고, 세포를 PBS(200μL)로 세척하고, 세포를 -80℃에서 15분간 둔 다음 실온으로 해동함으로써 용해시킨다. 동결-해동 용해를 반복한 다음, PBS(50μL)를 각 웰에 첨가한다. 5분 후, CSPD 화학발광 기질 용액(최종 0.06125mM, 1.25mM 기질 용액×화학발광 향상제로 20회 희석, 그레이트 EscAPe SEAP 화학발광 검출 키트)을 각 웰에 첨가하고 혼합한다. 플레이트를 실온에서 30분간 배양하고 루미노미터(VICTOR, 월락)에서 발광을 측정한다.

분석을 작용제 포맷(외인성 P4 없음)으로 3회 수행하고, 결과의 S자형 핏팅을 시험 화합물에 의한 알칼라인 포스파타제 유도(발광, 임의적인 단위 또는 100%로서의 최대 프로게스테론 응답에 대한 %)로서 표현한다. 이 포맷에서, EC₅₀ 값은 5nM 단독의 경우와 비교하여 AP 활성의 50% 유도를 생성시키는데 필요한 약물 농도로서 정의된다. P4에 의해 유도되는 것에 비해 최대치 미만인 AP 활성의 유도인 작용성 또는 부분 작용성을 갖는 화합물은 이러한 방식으로 폐기된다. 길항제 포맷(5nM P4)에서, 결과의 곡선 핏팅은 시험 화합물에 의한 알칼라인 포스파타제 저해로서 표현된다. 이 포맷에서, IC₅₀ 값은 5nM 단독의 경우와 비교하여 AP 활성의 50% 억제를 생성시키는데 필요한 약물 농도로서 정의된다. 본원에 예시된 화합물의 경우, IC₅₀ 값은 5μM 미만이다. 바람직한 실시양태에서, IC₅₀ 값은 500nM 미만이다. 더욱 바람직한 실시양태에서, IC₅₀은 50nM 미만이다.

2.0 글루코코르티코이드 활성( GR )에 대한 시험관내 기능 분석

전체 길이 GR 구축물 및 마우스 유방 종양 바이러스(MMTV)-루시퍼라제(Luc) 리포터로 안정적으로 형질감염된 SW1353 세포주를 이용하여 이 분석에서의 글루코코르티코이드 활성에 대한 시험관내 기능 분석을 수행한다. SW1353-MMTV-GB-Luc 세포를 생육시키고 분석을 수행하는데 필요한 물질이 아래 표시되거나 표 1에 개괄적으로 기재되어 있다.

10% FBS, 2mM 글루타막스 및 G418(0.5mg/mL, 깁코 카탈로그 번호 10131-027)을 함유하는 DMEM에서 생육된 SW1353-MMTV-GR-Luc 세포를, 멀티드롭 마이크로(Multidrop micro)를 사용하여 30μL중에서 0.5×10⁴개 세포/웰[384개 웰 흑색 조직 배양 투명 바닥 플레이트(그레이너 카탈로그 번호 781091)]로 평판 배양하고, 37℃ 및 5% CO₂에서 하룻밤동안 배양한다. 투여하기 4시간 이상 전에 배지를 분석 배지(30μL; 1mg/L 인슐린, 2g/L 락트알부민 가수분해물 및 아스코르베이트(0.5mg/L)를 함유하는 DMEM-페놀 레드, 사용 직전에 첨가됨)로 교체한다. 분석은 두가지 포맷으로, 즉 루시페라제 활성에 대한 20nM 덱사메타손의 효과를 차단하는 시험 화합물의 능력을 평가하는 길항제 포맷 및 작용제 포맷으로 수행된다. 별도의 384 플레이트를 사용하여 두 포맷으로 화합물을 평가한다.

생성 로봇을 사용하여, 시험되어야 하는 화합물 4mM 모농도를 함유하는 96개 웰 플레이트로부터 1/2 로그 단위(11지점) 투여 응답(최종 1μM로부터 출발; 16개 화합물/384개 웰 플레이트)을 희석시키고 없앤다. 조사되는 화합물을 분석 배지+3.75% DMSO에서, 또는 PBS중 0.05% 플루론산의 혼합물에서 희석시킨다. 덱사메타손 및 RU-486(1μM 최종) 양성 대조용을 진한 모액으로부터 제조한다. MATRIX 플레이트메이트를 사용하여 희석된 화합물 10μL를 플레이트 및 배지 또는 기준물 10μL로 옮겨서, 분석의 최종 부피가 50μL가 되도록 한다. 세포 및 화합물을 37℃ 및 5% CO₂에서 하룻밤동안 배양한다. 스테디-글로 루시라이트(Steady-Glo LuciLite) 시약(프로메가 카탈로그 번호 E2520)을 재구성하고, 웰당 30μL를 첨가한 후, 암소에서 5분간 두었다가 플레이트를 월락 발광 계수기에서 판독한다. 모든 데이터 지점을 2회씩 측정한다.

작용제 포맷에서는, 시험 화합물에 의한 루시페라제 유도(최대 덱사메타손 응답의 %)로서 표현되는 결과의 S자형 핏팅을 달성하고 EC₅₀ 값을 결정한다. 길항제 포맷에서는, 결과를 시험 화합물에 의한 루시페라제 저해로서 표현하고 IC₅₀ 값을 결정한다.

3.0 맥파일( McPhail ) 분석을 이용한 프로게스테론 수용체 길항작용의 생체내 평가

프로게스테론 활성의 전통적인 정량적 평가 방법은 덜 자란 래빗에서 수행되는 맥파일 분석이다(맥파일, 1934).

화학식 I에 따른 화합물은 모두 아래 제공되는 일반적인 방법에 기재되는 절차 같은 통상적인 경로에 의해, 또는 실시예 부분에 기재되는 구체적인 방법에 의해, 또는 이들과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명은 또한 본원에 사용되는 임의의 신규 중간체에 덧붙여 화학식 I의 화합물을 제조하는 임의의 하나 이상의 이들 방법도 포괄한다.

하기 일반적인 방법에서, R¹ 내지 R⁸, X, Y 및 a는 달리 언급되지 않는 한 화학식 I의 화합물에 대해 앞서 정의된 바와 같다.

하기 반응식 1에서는, 화학식 II의 화합물을 산화시킴으로써 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 Ia의 설폭사이드(a=1)를 거쳐 화학식 Ib의 설폰(a=2)을 통해 산화가 진행된다.

설파이드를 설폭사이드 및 설폰으로 전환시키는데 적합한 다수의 산화제 및 산화 조건을 과학 문헌에서 입수할 수 있다. 구체적으로, 바람직한 방법은 주위 온도 내지 환류 온도에서 메탄올 및 물 같은 용매의 혼합물 중에서 옥손(Oxone; 등록상표)과 반응시키는 것이다.

아래 반응식 2에서는, 주위 온도 내지 환류 온도에서 다이메톡시에탄 같은 적합한 용매 중에서 화학식 III의 피라졸을 화학식 IV의 화합물(여기에서, L¹은 염소 같은 이탈기임) 및 적합한 염기(예컨대, 3급-뷰톡시화칼륨)로 알킬화시킴으로써 화학식 II의 설파이드를 제조할 수 있다.

다르게는, 1,4-다이옥산, 다이메틸폼아마이드 또는 테트라하이드로퓨란 같은 적합한 용매 중에서 화학식 R²SM⁺(여기에서, M⁺는 Na⁺, K⁺ 또는 Cu⁺ 같은 양이온임)의 티올레이트 염과 반응시킴으로써 화학식 VI(여기에서, L²는 염소 같은 이탈기임)의 화합물로부터 화학식 II의 설파이드를 제조할 수 있다. 화학식 V의 화합물의 하이드록실을 활성화시켜 이탈기 L²를 형성함으로써 화학식 IV의 화합물을 제조할 수 있다. 바람직하게는, L²가 염소인 경우, 이는 다이클로로메탄 중에서 티오닐 클로라이드를 사용하여 달성될 수 있다. 화학식 III의 화합물을 폼알데하이드의 공급원(예컨대, 폼알데하이드 수용액)과 반응시킴으로써 화학식 V의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 III의 화합물에서 R¹이 R³과 같지 않은 경우에는, 화학식 II, V 및 VI의 생성되는 화합물이 광학적으로 분리가능한 위치 이성질체(R¹과 R³의 위치가 바뀜)로서 존재할 수 있다.

아래 반응식 3에서는, 임의적으로 산 또는 염기의 존재하에 화학식 VII의 화합물을 하이드라진 또는 이의 염 또는 수화물과 축합시킴으로써 Y가 O인 화학식 III의 화합물을 제조할 수 있다. 염기는 바람직하게는 트라이에틸아민 같은 3급 아민 염기이다. 산은 바람직하게는 아세트산이다. 전형적인 절차에서는, 실온 내지 용매의 환류 온도에서 에탄올 같은 적합한 용매중 화학식 VII의 화합물의 용액을 하이드라진 또는 이의 염 또는 수화물, 및 사용되는 경우 적절한 산 또는 염기로 처리한다. 바람직한 절차에서는, 에탄올 및 아세트산중 반응 혼합물을 환류하에 가열한다.

아세톤 같은 용매 중에서 탄산세슘 같은 적합한 염기 및 화학식 X의 화합물과 화학식 VIII의 화합물을 반응시킴으로써 화학식 VII의 화합물을 제조할 수 있 다. 화학식 VIII의 화합물은 시판되고 있거나, 또는 화학식 IX의 화합물과 염소화제의 반응에 의해 제조될 수 있다. 전형적인 절차에서는 아세토나이트릴 같은 적합한 용매중 화학식 IV의 화합물의 냉각된 용액을 먼저 테트라뷰틸암모늄 브로마이드 및 클로로트라이메틸실레인으로, 이어 무수 다이메틸설폭사이드로 처리한다.

화학식 VII의 화합물의 기능적 등가물을 또한 이 반응에 사용할 수 있다. 이들은 L³이 적합한 이탈기, 바람직하게는 -N(C₁-C₆ 알킬)₂, 더욱 바람직하게는 -N(CH₃)₂인 하기 화학식 XI 또는 XII의 화합물을 포함한다:

따라서, 임의적으로 산 또는 염기(염기는 바람직하게는 트라이에틸아민 같은 3급 아민 염기이고, 산은 바람직하게는 아세트산임)의 존재하에서 화학식 XI 또는 XII의 화합물을 하이드라진 또는 이의 염 또는 수화물과 축합시킴으로써 화학식 III의 화합물을 제조할 수 있다. 전형적인 절차에서는, 실온 내지 용매의 환류 온 도에서 적합한 용매(예컨대, 에탄올)중 화학식 XI 또는 XII의 화합물의 용액을 하이드라진 또는 이의 염 또는 수화물, 및 사용되는 경우 적절한 산 또는 염기로 처리한다. 바람직한 절차에서는, 반응 혼합물을 환류하에 가열한다. 화학식 XI 또는 XII의 화합물은 R¹ 또는 R³이 각각 H인 화학식 I의 화합물의 합성에 특히 적합하다.

승온, 바람직하게는 약 100℃에서 하기 화학식 XIII의 화합물을 다이메틸폼아마이드, 다이메틸아세탈과 반응시킴으로써, R¹이 H인 화학식 XI의 화합물 및 R³이 H이고 L³이 다이메틸아미노인 화학식 XII의 화합물을 제조할 수 있다:

화학식 XIII의 화합물은 시판중이거나 또는 하기 화학식 XIV의 화합물을 하기 화학식 X의 페놀과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:

BrCH₂COR^{(1 또는 3)}

전형적인 절차에서는, 아세톤 같은 적합한 용매중 화학식 XIV의 화합물의 용액을 탄산세슘 같은 적합한 염기 및 화학식 X의 화합물로 처리한다. 바람직한 절차에서는, 반응 혼합물을 예컨대 환류하에 가열한다. 임의적으로는, 요오드화나트륨 또는 테트라뷰틸암모늄 아이오다이드 같은 친핵성 촉매를 첨가할 수 있다.

하기 반응식 4에서는, 화학식 XV의 화합물을 하이드라진과 축합시킴으로써, Y가 CH₂인 화학식 III의 화합물을 반응식 3에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 주위온도 내지 환류 온도에서 테트라하이드로퓨란 또는 2-뷰탄온 같은 적합한 용매 중에서 L⁴가 염소, 브롬 또는 요오드 같은 이탈기인 화학식 XVI의 화합물 및 수소화나트륨 또는 3급-뷰톡시화칼륨 같은 적합한 염기로 화학식 IX의 화합물을 알킬화시킴으로써 화학식 XV의 화합물을 제조할 수 있다.

당해 분야의 숙련자는 많은 경우에 화학식 I의 한 화합물을 작용기 변형에 의해 화학식 I의 다른 화합물로 전환시킬 수 있음을 알 것이다.

따라서, 본 발명의 추가적인 양태에 따라, 하기 화학식 II의 화합물을 산화시킴을 포함하는, a가 1인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:

상기 식에서,

R¹ 내지 R⁸, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.

뿐만 아니라, 하기 화학식 II의 화합물을 산화시킴을 포함하는, a가 2인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:

화학식 II

상기 식에서,

R¹ 내지 R⁸, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.

또한, 하기 화학식 Ia의 화합물을 산화시킴을 포함하는, a가 2인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:

상기 식에서,

R¹ 내지 R⁸, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.

또한, 이전에 정의된 바와 같은 화학식 II의 중간체 화합물, 이들의 모든 염, 용매화물 및 착체, 및 화학식 I의 화합물에 대해 앞서 정의된 바와 같은 이의 염의 모든 용매화물 및 착체도 본 발명의 영역 내에 속한다. 본 발명은 전술한 화합물의 모든 다형체 및 이들의 결정상을 포함한다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 당해 분야의 숙련자는 이 목적에 최선의 특징 조합을 제공하는 화학식 II의 화합물의 형태를 통상적으로 선택할 수 있다. 이러한 특징은 중간체 형태의 융점, 용해도, 가공성 및 수율, 및 단리시 생성물을 정제할 수 있는 용이성을 포함한다.

본 발명의 화합물은 이들이 종래 기술의 화합물에 비해 더욱 강력하거나 보다 긴 작용 지속시간을 갖거나 더 넓은 활성 범위를 갖거나 더욱 안정성이거나 더 적은 부작용을 갖거나 더욱 선택적이거나, 또는 다른 더 유용한 특성을 갖는 이점을 가질 수 있다.

따라서, 본 발명은 하기를 제공한다:

(i) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체;

(ii) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 제조하는 방법;

(iii) 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 약학 제형;

(iv) 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 조성물;

(v) 자궁내막증, 자궁 섬유종(평활근종), 월경과다증, 선근종, 원발성 및 속발성 생리통(성교 불쾌증, 배변 장애 및 만성 골반 통증의 증상 포함), 만성 골반 통증 증후군을 치료하는 의약을 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 조성물의 용도;

(vi) 질환 및 장애가 자궁내막증 및/또는 자궁 섬유종(평활근종)인 (v)에서의 용도;

(vii) 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 조성물로 포유동물을 치료함을 포함하는, 상기 포유동물에서 자궁내막증, 자궁 섬유종(평활근종), 월경과다증, 선근종, 원발성 및 속발성 생리통(성교 불쾌증, 배변 장애 및 만성 골반 통증의 증상 포함), 만성 골반 통증 증후군을 치료하는 방법;

(viii) 질환 및 장애가 자궁내막증 및/또는 자궁 섬유종(평활근종)인 (vii)에서의 방법;

(ix) 화학식 II의 중간체.

하기 제조예 및 실시예는 화학식 I의 화합물의 제조를 예시한다.

¹H 핵자기공명(NMR) 스펙트럼은 모든 경우에 제안된 구조와 일치하였다. 특징적인 화학적 시프트(δ)는 주요 피크를 지칭하기 위한 통상적인 약어, 예를 들어 s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), m(다중선), br(넓음)을 사용하여 테트라메틸실레인으로부터의 다운필드(downfield)에서 ppm으로 주어진다.

하기 약어를 전체적으로 사용하였다:

HRMS: 고해상도 질량 분광법;

LRMS: 저해상도 질량 분광법;

hplc: 고성능 액체 크로마토그래피;

nOe: 핵 오버하우저(Overhauser) 효과;

m.p.: 융점

CDCl₃: 듀테로클로로폼;

D₆-DMSO: 듀테로다이메틸설폭사이드;

CD₃OD: 듀테로메탄올.

하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하지만 어떠한 방식으로도 본 발명을 한정하지는 않는다. 모든 출발 물질은 시판되고 있거나 문헌에 기재되어 있다. 온도는 모두 ℃ 단위이다. 머크 실리카겔 60(9385)을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다. 머크 실리카겔 60 플레이트(5729) 상에서 박층 크로마토그래피(TLC)를 수행하였다. "R_r"은 TLC 플레이트 상에서 용매 전선에 의해 이동 한 거리로 나눈 화합물에 의해 이동한 거리를 나타낸다. 갈렌캠프(Gallenkamp) MPD350 장치를 이용하여 융점을 결정하였고, 보정하지 않는다. 배리안-유니티 이노바(Varian-Unity Inova) 400MHz NMR 분광계 또는 배리안 머큐리(Varian Mercury) 400MHz NMR 분광계를 사용하여 NMR을 수행하였다. 피니건 내비게이터(Finnigan Navigator) 단일 4중극자 전자 분사 질량 분광계 또는 피니건 아콰(aQa) APCI 질량 분광계를 사용하여 질량 분광법을 수행하였다.

화합물을 이전 제조예 또는 실시예에 기재된 방식으로 제조하였다고 기재되는 경우, 당해 분야의 숙련자는 반응 시간, 시약의 당량수 및 반응 온도를 각각의 구체적인 반응에 대해 변화시킬 수 있고 상이한 후처리 또는 정제 조건을 사용할 필요가 있거나 그렇게 사용하는 것이 바람직할 수 있음을 알 것이다.

제조예 1: 1,3-다이사이클로프로필-프로판-1,3-다이온

메틸사이클로프로판카복실레이트(20.2ml, 286.3밀리몰)를 다이메틸설폭사이드(25ml)중 1-사이클로프로필에탄온(9ml, 152.4밀리몰)의 교반되는 용액에 첨가하였다. 메톡시화나트륨 분말(10.8g, 200밀리몰)을 첨가하고 반응물을 55℃에서 8시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 톨루엔으로 희석시킨 후, 6M 염산으로 중화시키고 톨루엔으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 탄산나트륨으로 세척하 고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 진공에서 증발시켜, 표제 화합물(14.9g, 78%)을 2:1 에놀:케톤 형태의 혼합물로서 제공하였다.

제조예 2: 3-옥소뷰탄산

수산화나트륨(37.9g, 947밀리몰)을 물(770ml)에 용해시키고 실온에서 20분간에 걸쳐 3-옥소-뷰탄산 메틸 에스터(100g, 861밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간동안 교반한 후 이를 황산암모늄(700g)으로 급랭시키고 빙냉시키면서 물(250ml)중 진한 염산(21.5ml)의 용액으로 서서히 산성화시켰다. 반응 혼합물을 다이에틸 에터(6×200ml)로 추출하고 합쳐진 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜, 표제 화합물(58.2g, 60%)을 담황색 오일로서 수득하였는데, 이는 케토:에놀 호변이성질체의 혼합물이었다.

제조예 3: 1-사이클로프로필-1,3-뷰탄다이온

메탄올(145ml)에 현탁된 마그네슘 부스러기(3.04g, 125밀리몰)를 질소하에 1시간동안 가열하여 환류시킨 다음 실온으로 냉각시키고, 메탄올(25ml)에 용해된 제 조예 2로부터의 β-케토 산(25.5g, 250밀리몰)을 빙냉시키면서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 다음 용매를 감압하에 제거하여 산의 마그네슘 염을 수득하였다. 한편, 사이클로프로판-카복실산(9.91ml, 125밀리몰)을 다이메틸폼아마이드(200ml)에 용해시켰다. 이어, 카본일다이이미다졸(22.4g, 138밀리몰)을 질소하에 0℃에서 소량씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1.5시간동안 교반한 다음, 상기로부터의 마그네슘 염을 0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(100ml)의 용액으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 92시간동안 교반한 후, 이를 2M 염산 수용액(85ml)에 부어넣고 물(170ml)로 희석시켰다. 혼합물을 다이에틸 에터(6×200ml)로 추출하고 합쳐진 유기 추출물을 염수(3×200ml)로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 펜탄:다이에틸 에터(100:1, 이어 90:10, 이어 80:20, 부피 기준)로 용리시키는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피시킴으로써 잔류 오렌지색 오일을 정제시켜, 표제 화합물(7.39g, 24%)을 황색 오일로서 제공하였다.

제조예 4: 2-클로로-1,3-다이사이클로프로필-1,3-프로판다이온

클로로트라이메틸실레인(36ml, 296밀리몰)을 실온에서 질소하에 무수 아세토나이트릴(100ml)중 테트라뷰틸암모늄 브로마이드(1.54g, 5밀리몰)의 교반되는 용액 에 적가하였다. 생성된 용액을 얼음에서 냉각시키고, 아세토나이트릴(30ml)중 용액으로서 제조예 1의 다이케톤(15g, 98.7밀리몰)을 적가한 후 무수 다이메틸설폭사이드(20ml, 296밀리몰)를 적가하였다. 반응물을 실온까지 서서히 가온시키고 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 10분간 교반한 다음 다이에틸 에터(50ml)로 추출하였다. 층을 분리시키고 수성 층을 다이에틸 에터로 다시 추출하였다. 유기 층을 합치고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 여과하고 감압하에 농축시켰다. 펜탄:다이에틸 에터(20:1, 부피 기준)로 용리시키는 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 조질 생성물을 정제시켜, 표제 화합물을 케토:에놀 호변이성질체의 2:7 혼합물(12.1g, 66%)로서 수득하였다.

제조예 5 내지 8

출발 물질로서 적절한 다이케톤을 사용하여 제조예 4의 방법과 유사한 방법에 의해, 하기 화학식을 갖는 하기 제조예의 화합물을 제조하였다:

제조예 9: 4-(3,5-다이사이클로프로필-1H-피라졸-4-일옥시)-벤조나이트릴

단계 1: 제조예 4로부터의 클로로다이케톤(48.2g, 258밀리몰), 4-사이아노페놀(37g, 310밀리몰), 탄산세슘(101g, 310밀리몰) 및 아세톤(1200ml)의 혼합물을 4시간동안 환류하에 가열하였다. 이어, 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 다이에틸 에터(1000ml)와 물(300ml) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 물(2×500ml)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후 감압하에 농축시켰다. 생성물이 용리되기 시작할 때까지 1:1의 비, 이어 완전히 용리될 때까지 1:2의 비의 펜탄:다이클로로메탄으로 용리시키는 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 조질 생성물을 정제시켰다. 용매를 증발시켜 중간체인 4-(1-사이클로프로판카본일-2-사이클로프로필-2-옥소-에톡시)-벤조나이트릴 을 고체(44.1g)로서 제공하였다. [NB - 이 중간체를 에틸 아세테이트:펜탄 혼합물로 용리시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 임의적으로 정제시키거나 또는 조질 다이케톤으로서 단계 2로 취할 수 있다.]

단계 2: 4-(1-사이클로프로판카본일-2-사이클로프로필-2-옥소-에톡시)-벤조나이트릴(44g, 162밀리몰)을 아세트산(500ml)에 용해시켰다. 에탄올(50ml)중 하이드라진 수화물(8.7ml, 179밀리몰)의 용액을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 약 3시간동안 90℃로 가열하였다. 이어, 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 다이에틸 에터(600ml)와 묽은 수산화암모늄 수용액(물 500ml중 진한 수산화암모늄 25ml) 사이에 분배시키고 층을 분리하였다. 수성 층을 다이에틸 에터(3×200ml)로 추가로 추출하고 합쳐진 유기 층을 물(2×50ml)로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후 감압하에 농축시켰다. 고체를 다이아이소프로필 에터(50ml) 중에 슬러리화시키고 여과하고 다이아이소프로필 에터(2×30ml) 및 펜탄(2×100ml)으로 세정하여, 표제 화합물(39.5g, 58%)을 무색 고체로서 제공하였다.

제조예 10 내지 24

출발 물질로서 제조예 4로부터의 클로로다이케톤, 및 적절한 페놀(시판중이거나 또는 제조예 42 또는 45로부터의 Ar₁OH)을 사용하여 제조예 9와 유사한 방법을 이용함으로써 상기 화학식의 화합물을 제조하였다.

제조예 25 및 26

출발 물질로서 제조예 5로부터의 클로로다이케톤, 및 적절한 페놀(시판중이거나 또는 제조예 42로부터의 Ar₁OH)을 사용하여 제조예 9와 유사한 방법을 이용함으로써 상기 화학식의 화합물을 제조하였다.

제조예 27

출발 물질로서 시판중인 3-클로로-2,4-펜탄다이온 및 적절한 페놀(Ar₁OH)을 사용하여 제조예 9와 유사한 방법에 의해 상기 화학식의 화합물을 제조하였다.

제조예 28 및 29

출발 물질로서 제조예 6으로부터의 클로로다이케톤, 및 적절한 페놀(Ar₁OH)을 사용하여 제조예 9와 유사한 방법에 의해 상기 화학식의 화합물을 제조하였다.

제조예 30 및 31

출발 물질로서 4-사이아노페놀 및 제조예 7 및 8에 기재된 적절한 클로로다이케톤을 사용하여 제조예 9에 대해 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 상기 화학 식의 화합물을 제조하였다.

제조예 32: 4-(3-옥소-2-프로피오닐펜틸)벤조나이트릴

수소화나트륨(오일중 60% 분산액, 3.43g, 86밀리몰)을 질소하에 2-뷰탄온(200ml)중 3,5-헵탄다이온(10g, 78밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 기체 발생 동안 약간의 발열이 관찰되었다. 이어, 요오드화나트륨(11.7g, 78밀리몰), 이어 2-뷰탄온(20ml)중 4-사이아노벤질 브로마이드(15.29g, 78밀리몰)를 첨가하자, 침전이 생성되었다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 16시간동안 가열하였다. 이어, 이를 여과하여 침전을 제거하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄(100ml)으로 교반하고 고체 브롬화나트륨을 여과에 의해 제거하였다. 다이클로로메탄 여액을 물(100ml) 및 염수(100ml)로 세척하였다. 유기 층을 수거하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 감압하에 농축시켜 오렌지색 고체를 제공하였다. 이를 다이에틸 에터중에 슬러리화시키고 여과해내어, 표제 화합물(11.01g, 58%)을 담황색 고체로서 제공하였다.

제조예 33: 4-[(3,5-다이에틸)-1H-피라졸-4-일)메틸]벤조나이트릴

출발 물질로서 제조예 32로부터의 다이케톤 및 하이드라진을 사용하여 제조예 9의 단계 2의 방법과 유사한 방법에 의해 표제 화합물(4.9g, 45%)을 제조하였다.

제조예 34: 4-(2-사이클로프로필-2-옥소에톡시)-2,6-다이메틸벤조나이트릴

브롬(12.84ml, 250밀리몰)을 질소하에 10분간에 걸쳐 메탄올(150ml)중 사이클로프로필메틸케톤(21g, 250밀리몰)의 빙냉 용액에 적가하였다. 탈색이 관찰될 때까지 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지시키면서 반응을 진행시켰다. 이어, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 30분간 교반하였다. 물(75ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 추가로 15분간 교반하였다. 혼합물을 물(225ml)로 희석시키고 다이에틸 에터(4×250ml)로 4회 추출하였다. 유기 층을 합치고 중탄산나트륨의 10% 수용액(250ml) 으로, 이어 물(250ml)로, 이어 염수(250ml)로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켜 2-브로모-1-사이클로프로필에탄온을 수득하였다.

탄산세슘(30.7g, 111.16밀리몰)을 아세톤(377ml)중 4-하이드록시-2,6-다이메틸벤조나이트릴(15.27g, 101.89밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 이어, 아세톤(100ml)중 2-브로모-1-사이클로프로필에탄온(15.1g, 62.6밀리몰)을 5분간에 걸쳐 현탁액에 적가하고, 반응 혼합물을 환류 온도에서 1.5시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 탄산칼륨의 포화 수용액(300ml)과 다이클로로메탄(300ml) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고 염수(250ml)로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 다이클로로메탄:펜탄(50:50으로부터 80:20으로, 부피 기준)으로 용리시키는 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 조질 생성물을 정제시켜, 표제 화합물(13.5g, 64%)을 고체로서 수득하였다.

제조예 35: 4-{[(E/Z)-1-(사이클로프로필카본일)-2-(다이메틸아미노)비닐]옥시}-2,6-다이메틸벤조나이트릴

제조예 34의 벤조나이트릴(11.8g, 51.46밀리몰) 및 N,N-다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈(13.7ml, 102.93밀리몰)을 105℃에서 12시간동안 가열하였다. 이어, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 다이클로로메탄:펜탄(50:50, 이어 80:20, 이어 100:0, 부피 기준)으로 용리시키는 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 조질 생성물을 정제시켜, 표제 화합물(11.19g, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다.

제조예 36: 4-[(3-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)옥시]-2,6-다이메틸벤조나이트릴

제조예 35의 벤조나이트릴(11.19g, 39.3밀리몰)을 아세트산(62ml)에 용해시켰다. 하이드라진 수화물(2.11ml, 43.6밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 질소하에 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 물(150ml)과 다이에틸 에터(200ml) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후 감압하에 농축시켜, 표제 화합물(9.71g, 98%)을 고체로서 수득하였다.

제조예 37: 4-[(3-사이클로프로필-1-테트라하이드로-2H-피란-2-일-1H-피라졸-4-일) 옥시]-2,6-다이메틸벤조나이트릴

p-톨루엔 설폰산(20mg, 0.12밀리몰)을 테트라하이드로퓨란(30ml)중 제조예 36의 벤조나이트릴(1g, 3.94밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 이어, 3,4-다이하이드로-2H-피란(664mg, 7.9밀리몰)을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 15시간동안 교반하였다. 이어, 이를 감압하에 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(100ml)와 중탄산나트륨 수용액(100ml) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수(50ml)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 여과하고 감압하에 농축시켜, 표제 화합물(1.33g, 100%)을 수득하였다.

제조예 38 및 39: 4-[(5-클로로-3-사이클로프로필-1-테트라하이드로-2H-피란-2-일-1H-피라졸-4-일)옥시]-2,6-다이메틸벤조나이트릴 및 4-[(5-클로로-3-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)옥시]-2,6-다이메틸벤조나이트릴

N,N-다이메틸폼아마이드(30ml)중 제조예 37의 피라졸(1.33g, 3.9밀리몰)의 용액에 N-클로로석신이미드(764mg, 5.71밀리몰)를 첨가하였다. 이어, 반응 혼합물을 50℃에서 15시간동안 가열하였다. 이어, 이를 감압하에 증발시키고 잔류물을 다이클로로메탄(50ml)과 물(50ml) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 다음 감압하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트:펜탄(2:98로부터 30:70까지의 구배, 부피 기준)으로 용리시키는 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 조질 생성물을 정제시켜, 최초로 용리되는 제조예 38의 화합물(388mg, 18%)을 수득하였다.

추가로 용리시켜 제조예 39의 화합물(325mg, 20%)을 제공하였다.

제조예 40: 4-(3,5-다이사이클로프로필-1-하이드록시메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-벤조나이트릴

제조예 9로부터의 피라졸(2.9g, 10.9밀리몰)과 폼알데하이드 수용액(물중 37중량% 용액, 40ml)의 혼합물을 4시간동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트(100ml)와 포화 염화암모늄 수용액(50ml) 사이에 분배시킨 다음, 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 염화암모늄 수용액(3×30ml)으로, 이어 염수(30ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하고 감압하에 농축시켜, 조질의 표제 화합물을 반고체(4.6g, 불순물 때문에 100% 초과)로서 수득하였다.

제조예 41: 4-(1-클로로메틸-3,5-다이사이클로프로필-1H-피라졸-4-일옥시)-벤조나이트릴

다이클로로메탄(50ml)중 제조예 40으로부터의 조질 하이드록시메틸 피라졸(약 10.9밀리몰의 조질 화합물)의 용액에 티오닐 클로라이드(1.14ml, 15.2밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반한 다음 추가 분량의 티오닐 클로라이드(1.14ml, 15.2밀리몰)를 첨가하고 추가로 90분간 계속 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고 톨루엔(5×30ml)과 공비 제거하여 조질의 표제 화합물을 고체(3.8g)로서 수득하였다.

제조예 42: 4-하이드록시-2-메틸 벤조나이트릴

-78℃에서 질소하에 40분간에 걸쳐 삼염화붕소(다이클로로메탄중 1M, 747ml, 747밀리몰)를 다이클로로메탄(750ml)중 시판중인 4-메톡시-2-메틸-벤조나이트릴(44g, 298밀리몰) 및 테트라뷰틸암모늄 아이오다이드(121g, 327밀리몰)의 현탁액에 적가하였다. 다 첨가한 후, 황색 용액을 실온으로 가온하고 실온에서 16시간동안 교반하였다. 이어, 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 물을 적가하여 반응 혼합물을 급랭시켰다. 아보셀(Arbocel™)을 통해 혼합물을 여과하고 층을 분리하였다. 수성 층을 다이클로로메탄(250ml)으로 다시 추출하였다. 유기 층을 합치고 티오황산나트륨 용액(150ml)으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켜 점성의 황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 다이클로로메탄 중에서 분쇄시킨 후 여과하여 표제 화합물의 첫번째 수획물(10.8g, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다. 여액을 증발시키고, 펜탄:에틸 아세테이트(70:30, 부피 기준)로 용리시키는 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 추 가의 표제 화합물을 백색 고체(14.4g, 36%)로서 수득하였다.

제조예 43: 트라이플루오로메탄설폰산 5-메톡시-퀴놀린-8-일 에스터

0℃에서 질소하에 약 5분간에 걸쳐 다이클로로메탄(34ml)중 5-메톡시-퀴놀린-8-올[Synth. Commun. 1997, 27(20), 3573-3579](1.5g, 8.6밀리몰) 및 피리딘(5.5ml, 68.5밀리몰)의 교반되는 용액에 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(12ml, 77.0밀리몰)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고 추가로 16시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 다이클로로메탄(100ml)과 포화 염화암모늄 수용액(100ml) 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 물(100ml)로 추가로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하고 감압하에 농축시켜, 조질 황색 고체를 제공하였다. 5% 에틸 아세테이트, 95% 펜탄으로 용리시키는 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 담황색 고체(2.62g, 99%)로서 제공하였다.

제조예 44: 5-메톡시-퀴놀린-8-카보나이트릴

시안화나트륨(835mg, 17.0밀리몰), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(492mg, 0.42밀리몰), 요오드화구리(I)(162mg, 0.85밀리몰) 및 제조예 43으로부터의 생성물(2.62g, 8.52밀리몰)을 250ml들이 둥근 바닥 플라스크에서 혼합하고 질소로 플러시시켰다. 아세토나이트릴(43ml)을 첨가하고 생성된 혼합물을 질소하에 2시간동안 가열하여 환류시켰다. 이어, 혼합물을 에틸 아세테이트(200ml)로 희석시키고 아보셀(Arbocel™)을 통해 여과하였다. 여액을 물(100ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 여과하고 감압하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트:펜탄(10:90으로부터 30:70으로의 구배, 부피 기준)으로 용리시키는 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 조질 생성물을 정제시켜, 표제 화합물을 담황색 고체(1290mg, 82%)로서 수득하였다.

제조예 45: 5-하이드록시-퀴놀린-8-카보나이트릴

실온에서 질소하에 1-메틸 피롤리딘온(20ml)중 제조예 44로부터의 카보나이 트릴(750mg, 4.1밀리몰)의 교반되는 용액에 나트륨 티오페놀레이트(673mg, 6.1밀리몰)를 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 14시간동안 200℃로 가열하였다. 이어, 혼합물을 다이에틸 에터(100ml)와 1N NaOH 수용액(50ml) 사이에 분배시켰다. 수성 상을 1N HCl(약 50ml)로 산성화시키고 다이에틸 에터(2×50ml)로 추출한 다음, 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 황색 고체(210mg, 30%)로서 수득하였다.

실시예 1: 4-(3,5-다이사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-벤조나이트릴

단계 1:

제조예 9로부터의 피라졸(10g, 37.7밀리몰)을 다이메톡시에탄(200ml)에 용해시켰다. 이 용액에 3급-뷰톡시화칼륨(4.65g, 42밀리몰)을 첨가한 다음 혼합물을 30분간 60℃로 가온하였다. 클로로메틸-메틸설파이드(4g, 42밀리몰)를 첨가하고 반응 온도를 2시간동안 60℃에서 유지시켰다. TLC 분석은 불완전한 반응을 나타내었으며, 따라서 추가 분량의 3급-뷰톡시화칼륨(2g, 18밀리몰) 및 클로로메틸-메틸설파이드(2g, 21밀리몰)를 첨가하였다. 추가로 90분 후, 반응물을 냉각시키고 다 이에틸 에터(500ml)와 2N 수산화나트륨 수용액(200ml) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고 수성 층을 다이에틸 에터(100ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고 염수(100ml)로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켜, 조질 중간체(4-(3,5-다이사이클로프로필-1-메틸설판일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-벤조나이트릴)의 황색 오일을 수득하였다. [NB - 이 중간체를 에틸 아세테이트:펜탄 혼합물로 용리시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 임의적으로 정제시키거나 또는 조질 설파이드로서 단계 2로 취할 수 있다.]

단계 2:

옥손(Oxone; 등록상표)(30g, 49밀리몰)을 메탄올(500ml) 및 물(40ml)중 단계 1로부터의 중간체의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간동안 교반하고, 추가 분량의 옥손(Oxone; 등록상표)(10g, 16밀리몰)을 첨가하였다. 60℃에서 추가로 2시간 후, 혼합물을 다이에틸 에터(800ml)와 1N 수산화나트륨 수용액(300ml) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고 수성 층을 다이에틸 에터(2×100ml)로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 모으고 염수(100ml)로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 에틸 아세테이트:펜탄(1:1)으로 용리시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 고체를 정제시켜, 표제 화합물(7.4g)을 수득하였다. 이 고체를 에탄올로부터 결정화시켜 순수한 표제 화합물(5.4g, 40%)을 수득하였다.

실시예 2 내지 16

제조예 10 내지 24로부터의 피라졸을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법을 이용함으로써 상기 화학식의 화합물을 제조하였다.

실시예 17 내지 20

제조예 25 및 26으로부터의 피라졸을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법에 의해 상기 화학식의 화합물을 제조하였다. 실리카겔에서의 크로마토그래피를 이용하여 위치 이성질체를 분리하였다(위치 이성질체 1이 위치 이성질체 2보다 앞서 용리됨).

실시예 21

제조예 27로부터의 피라졸을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법에 의해 상기 화학식의 화합물을 제조하였다.

실시예 22 및 23

제조예 28 및 29로부터의 피라졸을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법에 의해 상기 화학식의 화합물을 제조하였다.

실시예 24 내지 26

제조예 30 및 31로부터의 피라졸을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법에 의해 상기 화학식의 화합물을 제조하였다. 크로마토그래피에 의해 위치 이성질체 25 및 26을 분리하였다(위치 이성질체 25가 26보다 앞서 용리됨).

실시예 27 및 28: 4-(3-클로로-5-사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-2,6-다이메틸-벤조나이트릴 및 4-(5-클로로-3-사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-2,6-다이메틸-벤조나이트릴

제조예 39로부터의 피라졸을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법에 의해 실시 예 27 및 28을 제조하였는데, 위치 이성질체는 40:60 혼합물로서 단리되었다.

실시예 29 및 30

제조예 36으로부터의 피라졸을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법에 의해 상기 화학식의 화합물을 제조하였다. 실리카겔에서의 크로마토그래피를 이용하여 위치 이성질체를 분리하였다(위치 이성질체 1이 위치 이성질체 2보다 먼저 용리됨).

실시예 31: 4-({3,5-다이에틸-1-[(메틸설폰일)메틸]-1H-피라졸-4-일}메틸)벤조나이트릴

제조예 33으로부터의 피라졸을 사용하여 실시예 1의 방법과 유사한 방법에 의해 표제 화합물(123mg, 87%)을 제조하였다.

실시예 32: 4-(3,5-다이사이클로프로필-1-트라이플루오로메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-벤조나이트릴

단계 1:

다이메틸폼아마이드(10ml)중 제조예 41의 클로로메틸 피라졸(0.2g, 0.64밀리몰)의 용액에 CuSCF₃(0.21g, 1.28밀리몰)를 첨가하고 실온에서 3일간 교반하였다. 혼합물을 물(30ml)로 희석시키고 에틸 아세테이트(2×20ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물(3×30ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 여과하고 감압하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트:펜탄(10:90)으로 용리시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시켜, 설파이드 중간체(75mg, 31%)를 수득하였다.

단계 2:

메탄올(10ml) 및 물(2ml)중 상기 단계 1로부터의 중간체 설파이드(75mg)의 용액에 옥손(Oxone; 등록상표)(610mg, 1밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하고 추가 분량의 옥손(Oxone; 등록상표)(244mg, 0.2밀리몰)을 첨가하였다. 추가로 24시간 후, 혼합물을 다이에틸 에터(30ml)와 물(30ml) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고 수성층을 다이에틸 에터(2×10ml)로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합치고 염수(10ml)로 세척한 후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 펜탄중 5 내지 10% 다이클로로메탄의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시켜, 표제 화합물(16mg, 20%)을 수득하였다.

실시예 33: 4-(3,5-다이사이클로프로필-1-에탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-벤조나이트릴

단계 1:

1,4-다이옥산(5ml)중 제조예 41의 클로로메틸 피라졸(0.2g, 0.64밀리몰)의 용액에 나트륨 에틸티올레이트(54mg, 0.64밀리몰)를 첨가하고 실온에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(30ml)로 희석시키고 다이에틸 에터(2×20ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물(3×30ml)로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트:펜탄(10:90)으로 용리시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시켜, 설파이드 중간체를 고체(135mg, 70%)로서 수득하였다.

단계 2:

메탄올(10ml) 및 물(2ml)중 상기 단계 1로부터의 중간체 설파이드(135mg)의 용액에 옥손(Oxone; 등록상표)(732mg, 12밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하고 다이에틸 에터(30ml)와 물(30ml) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고 수성 층을 다이에틸 에터(2×10m)로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합치고 염수(10ml)로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켜 고체 잔류물을 수득하였다. 펜탄중 5 내지 10% 다이클로로메탄의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체(59mg, 40%)로서 수득하였다.

실시예 34 및 35

적절한 나트륨 알킬티올레이트를 사용하여 실시예 33과 유사한 방법에 의해, 이어 옥손(Oxone; 등록상표)으로 산화시킴으로써, 상기 화학식의 화합물을 제조하였다.

실시예 36: 4-(1-벤젠설폰일메틸-3,5-다이사이클로프로필-1H-피라졸-4-일옥시)-벤조나이트릴

제조예 9로부터의 피라졸(265mg, 1밀리몰) 및 단계 1의 클로로메틸 메틸 설파이드 대신 클로로메틸 페닐 설파이드를 사용하여 실시예 1의 방법과 유사한 방법에 의해, 이어 단계 2와 유사한 방법에 의해 옥손(Oxone; 등록상표)을 사용하여 산화시킴으로써, 표제 화합물(275mg, 66% 수율)을 제조하였다.

설파이드의 설폰으로의 산화에서 옥손(Oxone; 등록상표)의 당량을 조절함으로써, 설폭사이드 중간체를 단리할 수 있다. 이는 하기 실시예 37 및 38에 의해 예시된다.

실시예 37: 4-({3,5-다이에틸-1-[(메틸설핀일)메틸]-1H-피라졸-4-일}옥시)-2,6-다이메틸벤조나이트릴

메탄올(10ml) 및 물(2ml)중 실시예 23의 단계 1 후에 생성된 설파이드중 일부(130mg, 0.39밀리몰)의 용액에 옥손(Oxone; 등록상표)(0.5당량; 120mg, 0.2밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한 후, 이를 진공에서 증발시키고 잔류물을 물(10ml)과 다이클로로메탄(15ml) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 다음 증발시켰다. 생성된 조질 생성 물을 에틸 아세테이트:펜탄(1:1, 부피 기준)으로 용리시키는 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제 화합물(100mg, 73%)을 생성시켰다.

실시예 38: 4-({3,5-다이메틸-1-[(메틸설핀일)메틸]-1H-피라졸-4-일}옥시)-2,6-다이메틸벤조나이트릴

출발 물질로서 실시예 21의 단계 1 후에 생성된 설파이드중 일부 및 옥손(0.5당량)을 사용하여 실시예 37의 방법과 유사한 방법에 의해 표제 화합물(145mg, 63%)을 제조하였다.

실시예 39

기능적 프로게스테론 길항작용에 대해 상기 기재된 바와 같은 선별법 1.0에서 시험된 구체적인 화합물의 예가 아래 표에 예시된다.

실시예 번호	IC₅₀(nM)
3	8
5	44
17	22
19	7
20	15
23	6

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:

화학식 I

상기 식에서,

R¹ 및 R³은 독립적으로 H, C_1-6알킬, C_3-8사이클로알킬 또는 할로겐이고;

R²는 C_1-6알킬, CF₃ 또는 아릴이고;

a는 1 또는 2이고;

R⁴, R⁵, R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 H, C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, CN 또는 할로겐이거나, 또는 R⁴ 및 R⁵, 또는 R⁷ 및 R⁸은 이들이 부착된 고리와 함께 아릴 또는 헤테로환상 융합 고리 시스템을 형성하고;

X는 C 또는 N이고;

Y는 CH₂ 또는 O이고;

R⁶은 H, CN 또는 할로이되, X가 N일 때 R⁶은 존재하지 않는다.
제 1 항에 있어서,

R¹이 C₁ _- ₆알킬 또는 C₃ _- ₈사이클로알킬인 화합물.
제 1 항에 있어서,

R²가 C_1-6알킬인 화합물.
제 1 항에 있어서,

R³이 C_1-6알킬 또는 C_3-8사이클로알킬인 화합물.
제 1 항에 있어서,

R⁴가 H인 화합물.
제 1 항에 있어서,

R⁵가 H, C_1-6알킬 또는 할로겐인 화합물.
제 1 항에 있어서,

R⁴ 및 R⁵가 함께 이들이 부착된 고리에 융합된 페닐 또는 피리딜 고리를 나타내는 화합물.
제 1 항에 있어서,

R⁶이 CN인 화합물.
제 1 항에 있어서,

R⁷이 H, C_1-6알킬 또는 할로겐인 화합물.
제 1 항에 있어서,

R⁸이 H인 화합물.
제 1 항에 있어서,

Y가 O인 화합물.
제 1 항에 있어서,

4-(3,5-다이사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-벤조나이트릴;

4-(3,5-다이사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-2-메틸-벤조나이트릴;

4-(3,5-다이사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-2,6-다이메틸-벤조나이트릴;

2-클로로-4-(3,5-다이사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-벤조나이트릴;

4-(3,5-다이사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-2-플루오로-벤조나이트릴;

3-클로로-4-(3,5-다이사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-벤조나이트릴;

4-(3,5-다이사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-3-플루오로-벤조나이트릴;

4-(3,5-다이사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-3-메톡시-벤조나이트릴;

4-(3,5-다이사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-나프탈렌-1-카보나이트릴;

5-(3,5-다이사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-퀴놀린-8-카보나이트릴;

4-(3,5-다이사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-퀴놀린;

4-(4-클로로-3-플루오로-페녹시)-3,5-다이사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸;

3,5-다이사이클로프로필-4-(3,4-다이플루오로-페녹시)-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸;

3,5-다이사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-4-(3,4,5-트라이플루오로-페녹시)-1H-피라졸;

3,5-다이사이클로프로필-4-(3,5-다이플루오로-페녹시)-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸;

3,5-다이사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-4-(2,4,5-트라이플루오로-페녹시)-1H-피라졸;

4-(3-사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-2-메틸-벤조나이트릴;

4-(5-사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-2-메틸-벤조나이트릴;

4-(3-사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-2,6-다이메틸-벤조나이트릴;

4-(5-사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-2,6-다이메틸-벤조나이트릴;

4-(1-메탄설폰일메틸-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-2,6-다이메틸-벤조나이트릴;

4-(3,5-다이에틸-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-벤조나이트릴;

4-(3,5-다이에틸-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-2,6-다이메틸-벤조나이트릴;

4-(3,5-다이-3급-뷰틸-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-벤조나이트릴;

4-(3-3급-뷰틸-1-메탄설폰일메틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-벤조나이트릴;

4-(5-3급-뷰틸-1-메탄설폰일메틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-벤조나이트릴;

4-(3-클로로-5-사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-2,6-다이메틸-벤조나이트릴;

4-(5-클로로-3-사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-2,6-다이메틸-벤조나이트릴;

4-(3-사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-2,6-다이메틸-벤조나이트릴;

4-(5-사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-2,6-다이메틸-벤조나이트릴;

4-(3,5-다이에틸-1-메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-벤조나이트릴;

4-(3,5-다이사이클로프로필-1-트라이플루오로메탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-벤조나이트릴;

4-(3,5-다이사이클로프로필-1-에탄설폰일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-벤조나이트릴;

4-[3,5-다이사이클로프로필-1-(프로판-2-설폰일메틸)-1H-피라졸-4-일옥시]-벤조나이트릴;

4-[3,5-다이사이클로프로필-1-(2-메틸-프로판-2-설폰일메틸)-1H-피라졸-4-일옥시]-벤조나이트릴;

4-(1-벤젠설폰일메틸-3,6-다이사이클로프로필-1H-피라졸-4-일옥시)-벤조나이트릴;

4-(3,5-다이에틸-1-메탄설핀일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-2,6-다이메틸-벤조나이트릴; 및

4-(3,5-다이메틸-1-메탄설핀일메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-2,6-다이메틸-벤조나이트릴

로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
하기 화학식 II의 화합물을 산화시킴을 포함하는, a가 1인 제 1 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:

화학식 II

상기 식에서,

R¹ 내지 R⁸, X 및 Y는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
하기 화학식 II의 화합물을 산화시킴을 포함하는, a가 2인 제 1 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:

화학식 II

상기 식에서,

R¹ 내지 R⁸, X 및 Y는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
하기 화학식 Ia의 화합물을 산화시킴을 포함하는, a가 2인 제 1 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:

화학식 Ia

상기 식에서,

R¹ 내지 R⁸, X 및 Y는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
자궁내막증, 자궁 섬유종(평활근종), 월경 과다증, 선근종; 성교 불쾌증, 배변 장애 및 만성 골반 통증의 증상을 비롯한 원발성 또는 속발성 생리통; 또는 만성 골반 통증 증후군을 치료하기 위한, 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 제형.
삭제
삭제
제 16 항에 있어서,

자궁내막증 또는 자궁 섬유종(평활근종)을 치료하기 위한 약학 제형.
삭제
삭제
삭제
제 12 항에 있어서,

4-(3-사이클로프로필-1-메탄설폰일메틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-2,6-다이메틸-벤조나이트릴인 화합물.
제 16 항에 있어서,

자궁내막증 및 자궁 섬유종(평활근종)을 치료하기 위한 약학 제형.