TW201607943A - 作為ｅｐ４配體之新穎苯并咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於通式(I)之新穎苯并咪唑衍生物、其製備方法，及其用於製備用於治療與EP4受體相關病症及適應症之醫藥組合物之用途。

Description

作為EP4配體之新穎苯并咪唑衍生物
本發明係關於人類類前列腺素受體亞型EP4之新穎配體及其用於治療及/或預防疾病之用途、及其作為含有該等新穎苯并咪唑-5-甲酸衍生物之藥劑及醫藥製劑之用途。
業內已廣泛研究並闡述子宮內膜異位症之臨床表現，但致病機制仍未完全瞭解。子宮內膜異位症之特徵係子宮內膜組織在子宮腔外面之持續移生，此導致典型子宮內膜異位病灶。該等病灶可檢測到不同的分佈及在子宮之肌肉區域(內生性子宮內膜異位症、子宮肌腺症)、在腹腔之各個點處(例如，韌帶)、在道格拉斯氏陷凹(Douglas pouch)之體壁腹膜上(腹膜型子宮內膜異位症)、小腸壁、卵巢上(「子宮內膜瘤」)或直腸陰道(直腸陰道、經常地亦深度浸潤型子宮內膜異位症)中出現。新建立之組織保留原始組織(子宮、子宮內膜)之關鍵特徵。子宮內膜異位症具有炎性特性且自身通常以各種形式之下腹部疼痛來體現。據推測10-20%生育年齡之婦女受子宮內膜異位症影響。子宮內膜異位症之核心症狀係慢性下腹部疼痛、痛經、性交困難、排尿困難、出血病症及不孕。該等症狀通常組合發生。
據推測因經血倒流經由輸卵管到達腹膜腔之子宮內膜組織可在腹膜組織中沈積並引起在子宮內膜異位症中所觀察到之病灶(Stratton 及Berkley,Giudice 2010)。該等病灶引起疾病進程中之漸進性局部炎症且特徵在於COX2酶之上調及增加之前列腺素合成(Chishima等人， 2002；Sales及Jabbour 2003)。
前列腺素之作用係由位於細胞膜中之特異性G蛋白偶聯受體調介。特別感興趣者係前列腺素E2(PGE2)，其藉由結合至功能不同之受體亞型(即EP1、EP2、EP3及EP4)達成各種細胞作用。
前列腺素受體亞型EP4(PTGR4)係由內生形成之前列腺素E2(PGE2)活化之4種人類受體中之一者。EP4屬膜結合G蛋白偶聯受體(GPCR)家族，且經由偶聯至異源三聚體G蛋白(Gs)，其主要藉由刺激膜結合腺苷酸環化酶活化細胞內信號分子cAMP之形成(Yokoyama等人，2013；The Prostanoid EP4 Receptor and Its Signaling Pathway；Utako Yokoyama、Kousaku Iwatsubo、Masanari Umemura、Takayuki Fujita及Yoshihiro Ishikawa；Pharmacological Reviews,2013年7月，第65卷，第3期，1010-1052；(http://pharmrev.aspetjournals.org/content/65/3/1010.long#title15)。
在痛覺感受器之周圍神經末梢、巨噬細胞及嗜中性球上檢測到受體之表現。對於該等細胞類型而言，已證實與子宮內膜異位症之關係極為重要。據推測，子宮內膜異位病灶之局部炎症對所觀察到之疼痛症狀的發生作出重要貢獻(Stratton及Berkley 2010；Giudice 2010)。
當前用於治療經診斷子宮內膜異位症之治療方法極為受限。
因此，可藉由在腹腔鏡介入中手術移除子宮內膜異位病灶來治療子宮內膜異位症。此處，利用熱(電灼)或藉由切除(摘除)來手術移除子宮內膜異位病灶。另外，在介入期間，可解決存在之任何黏連，可移除子宮內膜囊腫，且對於兒童在期望之情形中，可藉助染色輸卵管灌注法(chromopertubation)檢查輸卵管之滲透性。然而，此一介入後之復發率極高(25-30%)。在特別困難之情形中存在完全移除子宮之子宮切除術作為最後治療選項。
在特別嚴重之疾病的情形中，有時僅移除卵巢及輸卵管(雙側輸 卵管卵巢切除術、子宮附屬器官切除術)提供限定性治療。
亦可藉由子宮切除術成功治療源於子宮肌肉中之子宮內膜異位症(子宮肌腺症)之月經疼痛及出血延長或加劇。
然而，該等介入導致不孕症及早發性停經以及與其相關聯之問題，此係為何使用必須針對此缺點進行充分權衡。
除侵入性手術介入之外，亦可考慮藥物療法。此經常用於大面積、可能不完全地可操作攻擊之情形中，且在輕度至中度疾病之情形中亦採用。除使用非類固醇消炎藥(NSAID)之主要症狀性疼痛療法以外，原則上開始考慮四種物質群組用於此：
(a)組合口服避孕藥(由雌激素及促孕素組成)(OC)
(b)促孕素
(c)GnRH類似物(GnRH=促性腺激素釋放激素)及
(d)Danazol®。
組合口服避孕藥(a)調節循環週期並減少月經。其在子宮內膜異位症患者中之效力可能由此產生。然而，對此種形式之治療滿意之患者很少，此可能歸因於由於影響激素平衡而致之副作用及不滿意之疼痛控制。另外，新的研究指示長期使用激素活性物質似乎與深度浸潤型子宮內膜異位症(一種特別痛苦形式之子宮內膜異位症)之增加速率相關聯。
OC在治療子宮內膜異位症中之用途亦闡述於專利文獻中，因此，EP 1257280揭示微粒化屈螺酮(drospirenone)適用於治療子宮內膜異位症。在該專利之段落[0045]中闡述，具有低含量雌激素或甚至無任何雌激素之屈螺酮組合物尤其適用於治療子宮內膜異位症。此係由屈螺酮之促孕性來解釋。在EP1257280中，闡述0.5mg至10mg之量的屈螺酮係有效的。在此說明書中未揭示關於子宮內膜異位症利用屈螺酮進行治療之時間長度。
WO2008/107373闡述鹽皮質激素受體拮抗劑用於生產用於治療子宮內膜異位症之藥劑。除使用具有單純抗鹽皮質激素作用之化合物以外，該文獻中亦提出另外對黃體酮受體、雌激素受體、糖皮質激素受體及/或雄激素受體亦顯示效應之化合物。特定而言，揭示於WO2008/107373中之化合物螺內酯及上述屈螺酮亦具有促孕作用。
WO2008/107373中提及之化合物依普利酮(eplerenone)作為純MR拮抗劑顯示相對弱之活體外效能。在活體外反式活化分析中IC50為依普利酮之至多1/10之MR拮抗劑較佳。
促孕素(b)同樣用於子宮內膜異位症中。此處之出發點一方面係阻抑卵巢之功能，且另一方面誘導子宮內膜之最後分化、蛻膜化，此最終導致組織死亡。
促孕素在體內模擬懷孕且因此造成改變之激素情況。不再發生排卵且子宮內膜萎縮。一般而言，子宮內膜異位症狀隨後在6至8週內消退。
已批准Depot MPA(乙酸甲羥孕酮)及Visanne©(地諾孕素(dienogest))用於子宮內膜異位症治療。Visanne©之明顯鎮痛作用僅出現於數週治療之後(Petraglia等人，2011)。並無通常期望之快速疼痛緩解的證據。在MPA之情形中，由於化合物之抗雌激素作用，甚至在6個月之投與時期之後可已經發生骨質量之降低。因此，在任何情形下都不應投與超過長於2年之時期。在Visanne治療下，作為促孕性質之副作用，可發生出血特性之不期望影響。(專門醫師資訊副作用)。
除激素週期外，促孕素通常亦影響出血特性，其中出血病症為促孕素之常見副作用。此亦係關於會其他激素受體有活性且同時具有促孕活性之物質，例如螺內酯。由於在子宮內膜之蛻膜化期間缺陷性血管生成(新血管形成，一種在子宮內膜中週期性地發生之過程)，血管壁變脆且發生「突破性出血」，其獨立於月經出血而發生且係利用 促孕素進行長期治療之特性。
當前促性腺激素釋放激素類似物(GnRH)(c)代表針對所有階段之子宮內膜異位症之已批准治療劑之黃金標準。GnRH類似物完全阻斷腦垂腺。不再發生月經週期。該等物質因此暫時人工地將女性之身體轉置成停經期且因此子宮內膜異位組織亦可不再共同出血。組織變得營養不良。
然而，此治療方法由於副作用特性而同樣僅適於短期使用(至多6個月)。因此，GnRH激動劑誘發停經後症狀，例如熱潮紅(80-90%)、睡眠障礙(60-90%)、陰道乾燥症(30%)、頭痛(20-30%)、情緒改變(10%)及骨密度降低同時伴隨骨質疏鬆症風險增加。
除上述副作用以外，結束治療之後，在2至3個月內再次設置正常週期。在超過60%受影響女性中，之後子宮內膜異位症症狀亦恢復，使得必須考慮重新開始治療週期。
由於所提及之缺點，因此GnRH類似物在治療子宮內膜異位症中遠沒有獲得任何廣泛使用，即使該等由於稍微較好之副作用特性而已代替在1970年代利用Danazol®(促孕雄激素)確立之標準療法。
Danazol®(d)係子宮內膜異位症之第一「經典」治療劑，且在1970年代之前一直係黃金標準。在相對較長期投與之情形中，Danazol®(類似於雄性激素睪固酮)導致女性男性化。已知之雄激素效應(例如痤瘡、雄激素過多症、多毛症及(不可逆的)音高變化)作為其他副作用出現(注意專門醫師資訊)。
Danazol®如GnRH激動劑一般作用於負責產生刺激卵巢之激素之腦垂腺。以此方式調整卵巢中雌激素之產生。
因此迫切需要允許非侵入性治療子宮內膜異位症且不具有先前技術之缺點的替代製劑。適宜選項將係使用適宜調節劑特定阻斷人類EP4受體之作用。
EP4拮抗劑關於此點係已知的，但尚未批准作為藥劑。然而，已闡述各種結構類別之EP4受體-拮抗性質，由於其不具有咔唑基苯并咪唑結構而顯著不同於本發明之化合物。因此，舉例而言，WO2005/0121508、WO2005102389及WO2005/105733(Pfizer)闡述N-苄基芳基醯胺、N-苄基雜芳基醯胺及[(1H-苯并咪唑-1-基)苯基乙基]芳基磺醯基胺基甲酸酯及[(1H-苯并咪唑-1-基)苯基乙基]雜芳基磺醯基胺基甲酸酯用於疼痛、炎症、骨關節炎及類風濕性關節炎之情形中。Pfizer亦在WO2002032422、WO2002032900及WO2003086371中闡述一般地包括苯并咪唑、但在位置2不能經稠合三環(例如咔唑)取代之結構。WO2008017164及WO2009020588中之噻吩-N-苄基醯胺、WO2007121578中之吲哚-N-苄基醯胺及WO2008104055中之N-{[(6,8-二氫-7H-吡咯并[3,4-g]喹啉-7-基)-芳基]甲基}磺醯基醯胺係Merck-Frosst致力於解決幾乎一樣之適應症譜。WO2010019796(Chemietek)一般性地主張極寬之多取代雜雙環，其中在極少實例中並未出現本發明化合物之典型單元咔唑及苯并咪唑，且亦未一般性針對三環取代基(例如咔唑)。WO2004067524(Pharmagene Laboratories)闡述用於治療頭痛及偏頭痛之呋喃衍生物，在衍生物中呋喃環線性連接至其他兩個芳基-或雜芳基單元，在每一情形中均具有6個環原子。
EP2172447(Astellas Pharma)以極寬的方式一般性地主張可由兩個彼此直接連接之雜環組成之化合物，然而其中一者必須經胺基羰基取代且胺基必須進一步經攜帶有羧基或羧基替代物之取代基取代，該等化合物用於適應症腎功能不全及糖尿病性腎病。
亦揭示不為EP4拮抗劑、但結構上與本發明化合物相關之化合物。US2004/0122046(Pfizer)闡釋經由位置3直接連接至雜環(其亦可為苯并咪唑)之咔唑，其作為NPY受體拮抗劑用以治療肥胖症。然而，與本發明之化合物相比，苯并咪唑單元之NH必須未經取代且咔 唑單元之兩個6員環不能攜帶其他取代基。WO03/000254或EP1162196(Japan Tobacco)以寬泛方式一般性地主張可直接連接至雜環之雜雙環，其作為C型肝炎之治療劑。若雜環係苯并咪唑，則與本發明之化合物相比，其必須強制性地藉由位置1中之鍵直接連接至環烷基或環烯基。Paratek在WO2010/124097中闡述經取代之苯并咪唑作為抗感染劑。然而，不像本發明之化合物那樣，苯并咪唑強制性地在位置4中攜帶在末端經羧酸或膦酸或磺酸官能團或其衍生物取代之烷基；此外，容許雜環烷基但非雜芳基作為位置2中之直接環狀取代基。因此自所述之先前技術開始，根據本發明沒有理由不修飾先前技術之結構以獲得拮抗性地作用於EP4受體之結構。
本發明之目標係製備活體內可用且因此有效且穩定之化合物，其用作具有拮抗效應之強效及選擇性EP4受體配體，因此其適用於治療及/或預防諸如子宮內膜異位症等病症。
該目標係藉由通式I之化合物達成
其中A 代表氫、溴、氰基、甲醯基、C1-C3-烷基、4至6員雜環基、5至6員雜芳基、R11O-C(=O)-(CH2)p-、R5R5’N-C(=O)-(CH2)p-、R11O-S(=O)2-(CH2)p-、R5R5’N-S(=O)2-(CH2)p-、(C1-C6-烷基)-S(=O)2-、(C1-C6-烷基)-S(=O)(=NH)-或(C3-C6-環烷基)-S(=O)(=NH)-，其中雜芳基較佳選自由以下組成之群：吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基及噁二唑基，且 其中烷基可視情況經相同或不同之鹵素或羥基取代基單取代或多取代，且其中雜環基可視情況經相同或不同之C1-C3-烷基、三氟甲基或羥基取代基單取代或多取代，且其中雜芳基可視情況經相同或不同之C1-C3-烷基、三氟甲基或羥基取代基單取代或多取代，B 係選自以下結構 其中*表示分子中之連接點，R1a、R1b彼此獨立地代表氫、氰基、C1-C5-烷基、C2-C5-烯基、C2-C5-炔基、(C3-C6-環烷基)-(CH2)m-、(4至6員雜環基)-(CH2)n-、(C1-C5-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、(C3-C6-環烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、H2N-(C1-C3-烷基)-、(C1-C5-烷基)NH-(C1-C3-烷基)-或(C1-C5-烷基)2N-(C1-C3-烷基)-，其中雜環基較佳選自由以下組成之群：氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1,4-二噁烷基、嗎啉基、氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡嗪基及六氫吡啶基，且其中烷基、環烷基及雜環基可視情況經相同或不同之鹵素、 C1-C5-烷基、羥基、C(=O)OH、HO-C(=O)-(C1-C5-烷基)-、(C1-C5-烷基)O-C(=O)-(C1-C5-烷基)-或(C1-C5-烷基)-S(=O)2-取代基單取代或多取代，R4 代表氫、氟、氯、C1-C2-烷基、C3-C5-環烷基、C1-C2-烷氧基或(C3-C4-環烷基)-CH2-，其中烷基及環烷基可視情況經相同或不同之鹵素或羥基取代基單取代或多取代，R5、R5’ 彼此獨立地代表氫、C1-C7-烷基、(C1-C7-烷氧基)-(C2-C5-烷基)-、(4至6員雜環基)-(CH2)r-、(C1-C7-烷基)-C(=O)-、(C3-C7-環烷基)-C(=O)-、苯基-(CH2)r-C(=O)-、吡啶基-(CH2)r-C(=O)-、(C1-C7-烷基)-S(=O)2-、(C3-C7-環烷基)-S(=O)2-、苯基-(CH2)r-S(=O)2-或吡啶基-(CH2)r-S(=O)2-，其中雜環基較佳選自由以下組成之群：氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1,4-二噁烷基、嗎啉基、氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡嗪基及六氫吡啶基，且其中R5及R5’可彼此獨立地經相同或不同之鹵素、羥基、C1-C2-烷基、三氟甲基、(C1-C5-烷基)NH-、(C1-C5-烷基)2N-、C1-C2-烷氧基或三氟甲氧基單取代或多取代，或R5、R5’ 與其所連接之氮原子一起形成4至6員雜環，其可視情況經相同或不同之側氧基、羥基、羧基、C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基取代基單取代或多取代，其中6員雜環可視情況含有選自由O及N組成之群之雜原子作為其他環原子，R6 代表氫、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧 基，R7 代表氫、氟、氯、氰基、SF5、C1-C3-烷基、C3-C5-環烷基、C1-C2-烷氧基或(C3-C4-環烷基)-CH2-，其中烷基及環烷基可視情況經相同或不同之鹵素基團單取代或多取代，R8 代表氟、氯、溴、氰基、SF5、C1-C3-烷基、C3-C5-環烷基、C1-C2-烷氧基或(C3-C4-環烷基)-CH2-，其中烷基及環烷基可視情況經相同或不同之鹵素基團單取代或多取代，R9 代表氟、氯、溴、氰基、C1-C3-烷基或C1-C2-烷氧基，其中烷基可視情況經相同或不同之鹵素取代基單取代或多取代，或R9 代表溴且同時R8代表氫，R10 代表C1-C5-烷基、C3-C5-烯基、C3-C5-炔基、(C3-C6-環烷基)-(CH2)n-、(4至6員雜環基)-(CH2)n-或(C1-C7-烷氧基)-(C2-C5-烷基)-，其中雜環基較佳選自由以下組成之群：氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、吡咯啶基及六氫吡啶基，且其中烷基、環烷基及雜環基可視情況經相同或不同之鹵素、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基或C(=O)OH基團單取代或多取代，R11 代表氫、C1-C7-烷基、C3-C7-環烷基、苯基-(CH2)q-或(C1-C7-烷氧基)-(C2-C5-烷基)-，其中苯基可視情況經相同或不同之C1-C3-烷基、三氟甲基或羥基單取代或多取代，m 係0、1、2或3， n 係0、1、2或3，p 係0、1或2，q 係1、2或3，且r 係0、1、2或3，及其非鏡像異構物、鏡像異構物、溶劑合物及鹽或環糊精晶籠化合物，其用於製備藥劑。
本發明化合物係式(I)化合物及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、鹽、溶劑合物及該等鹽之溶劑合物、以及式(I)所涵蓋在下文指定為工作實例之化合物、及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、鹽、溶劑合物及該等鹽之溶劑合物。
在本發明之上下文中，較佳鹽係本發明化合物之生理上可接受之鹽。亦涵蓋自身不適用於醫藥應用但可用於(例如)分離或純化本發明化合物之鹽。
本發明化合物之生理上可接受之鹽包括礦物酸、羧酸及磺酸之酸加成鹽，例如以下酸之鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸及苯甲酸。
本發明化合物之生理上可接受之鹽亦包括習用鹼之鹽，以舉例方式且優選的鹼金屬鹽(例如鈉鹽及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽及鎂鹽)；及衍生自氨或具有1至16個碳原子之有機胺之銨鹽，該等有機胺以舉例方式且優選的係乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲基胺基乙醇、普魯卡因(procaine)、二苄基胺、N-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺及N-甲基六氫吡啶。
在下述本發明之合成中間體及工作實例中，若化合物係以相應鹼或酸之鹽形式給出，則通常並不清楚藉由各別製備及/或純化製程獲得之此鹽之精確化學計量組成。除非更詳細的指明，在該等鹽中之情形中名稱及結構式(例如「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x CF3COOH」、「x Na+」)之添加不能以化學計量方式理解，而僅具有關於其中所包含之鹽形成組份之描述性特性。
若合成中間體或工作實例或其鹽係藉由本文所述之製備及/或純化製程以化學計量組成(若係定義類型)未知之溶劑合物形式(例如水合物)獲得，則此相應地適用。
溶劑合物在本發明上下文中定義為藉由與溶劑分子配位形成呈固體或液體狀態之複合物之彼等形式之本發明化合物。水合物係與水配位之溶劑合物之特定形式。在本發明之上下文中，較佳溶劑合物係水合物。
本發明化合物取決於其結構可以不同立體異構形式存在，即，呈構形異構物或者視情況作為構象異構物(鏡像異構物及/或非鏡像異構物，包括彼等在阻轉異構物情形中之彼等)之形式。因此，本發明涵蓋鏡像異構物及非鏡像異構物及其各別混合物。立體異構均質成份可以習知方式自鏡像異構物及/或非鏡像異構物之該等混合物分離；較佳使用層析製程、尤其於非對掌性或對掌性相上之HPLC層析用於此目的。
若本發明化合物可以互變異構形式存在，則本發明涵蓋所有互變異構形式。
本發明亦涵蓋本發明化合物之所有適宜同位素變體。本發明化合物之同位素變體在此處理解為意指本發明化合物內之至少一個原子已交換為具有相同原子數但具有與在自然界中通常或主要出現之原子質量不同的原子質量的另一原子之化合物。可納入本發明化合物中之 同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，例如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。本發明化合物之特定同位素變體、尤其其中已納入一或多種放射性同位素者可有益的(例如)用於檢查作用機制或活性化合物在體內之分佈；由於相對比較容易之可製備性及可檢測性，尤其經3H或14C同位素標記之化合物適用於此目的。另外，納入同位素(例如氘)可由於化合物之更大代謝穩定性而產生特定治療益處，例如在體內之半衰期延長或所需活性劑量減少；因此，本發明化合物之該等改質在一些情形中亦構成本發明之較佳實施例。本發明化合物之同位素變體可藉由熟悉此項技術者已知之方法(例如藉由下文所述之方法及在工作實例中所述之程序)藉由使用各別試劑及/或起始化合物之相應同位素改質形式製備。
本發明進一步提供本發明化合物之所有可能結晶及多型形式，其中多形體在所有濃度範圍中可作為單一多形體或複數種多形體之混合物存在。
此外，本發明亦涵蓋本發明化合物之前藥。術語「前藥」在此處表示自身可具有生物活性或無活性、但其在體內駐留時間期間轉化(例如藉由代謝或水解方式)成本發明化合物之化合物。
本發明化合物係新穎的且對EP4受體具有拮抗活性且尤其用於治療子宮內膜異位症。
在本發明之上下文中，除非另外指明，否則取代基定義如下：烷基代表具有至少1個且最多7個碳原子之直鏈或具支鏈、飽和、單價烴基團(C1-C7-烷基)。關於碳原子數量之範圍的任何限制自「烷基」前之前綴係顯而易見的；例如，C1-C3-烷基意指僅允許具有1、2或3個碳原子之烷基。
實例包括：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基。烷基可視情況經氟單取代或多取代。
烯基及炔基表示衍生自上述烷基之直鏈或具支鏈不飽和單價烴基團，其中該基團具有至少2個碳原子且2個具有適宜數量之氫原子之碳原子間之單鍵由雙鍵或三鍵代替。
實例包括：對於烯基而言，乙烯基、烯丙基、丁烯-1-基，且對於炔基而言，乙炔基、炔丙基、戊炔-1-基。碳原子之數量係由前綴指示；例如，C2-C5-烯基表示具有2至5個碳原子之烯基。
烷氧基代表具有至少1個且最多7個碳原子之式烷基-O-之直鏈或具支鏈飽和烷基醚基團(C1-C7-烷氧基)。
實例包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基及庚氧基。
烷氧基可視情況經氟單取代或多取代。
烷氧基烷基代表烷氧基取代之烷基，其中Cn-烷氧基-Cm-烷基意指烷氧基部分具有n個碳原子且該基團經由其連接之烷基部分具有m個碳原子。舉例而言，(C1-C5-烷氧基)-(C1-C3-烷基)意指烷氧基允許1、2、3、4或5個碳原子且烷基允許1、2或3個碳原子。
實例包括：甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-丙氧基乙基、2-異丙氧基乙基。
C 3 -C 7 -環烷基表示具有3至7個碳原子之單環烷基，其中環原子之數量可如指數中所示改變(例如，C4-C5-環烷基意指4或5個環原子)。
實例包括：環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環烷基可視情況經氟單取代或多取代。
環烷氧基代表基團C3-C6-環烷基-O，其中C3-C6-環烷基具有以上給出之含義。
實例包括：環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基及環己氧基。
環烷氧基烷基代表環烷氧基取代之烷基，其中Cn-環烷氧基-Cm-烷基意指環烷氧基部分具有n個碳原子且該基團經由其連接之烷基部分具有m個碳原子。舉例而言，(C3-C6-環烷氧基)-(C1-C3-烷基)意指環烷氧基允許3、4、5或6個碳原子且烷基允許1、2或3個碳原子。
實例包括：(環丙氧基)甲基、(環丁氧基)甲基、2-(環丙氧基)乙基、2-(環丁氧基)乙基。
雜環烷基或雜環基表示單環或二環非芳香族雜環基團，其通常具有4至10環原子且最多3、較佳最多2個來自由N、O、S、SO、SO2組成之群之雜原子及/或雜基團(heterogroup)。雜環基可飽和或部分不飽和。結合價可位於任一碳原子或氮原子處。4至6員雜環基表示具有4、5或6環原子及1或2個來自由N、O、S、SO、SO2組成之群之雜原子及/或雜基團之非芳香族雜環基團。
實例包括：氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、1,4-二氮雜環庚基、嗎啉基、硫嗎啉基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1,4-二噁烷基、2-側氧基噁唑啶基。雜環基可視情況經氟、羥基、甲氧基及/或側氧基單取代或多取代。
鹵素在每一情形中英理解為意指氟、氯或溴。
雜芳基表示單環或二環芳香族環系統，其在每一情形中具有5至10個環原子且代替碳含有一或多個相同或不同之雜原子(例如氧、硫 或氮)。結合價可位於任一碳原子或氮原子處。5或6員雜芳基表示含有5或6環原子且代替碳含有一或多個相同或不同之雜原子(例如氧、硫或氮)之單環芳香族環系統。結合價可位於任一碳原子或氮原子處。
實例包括：噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯酞基、硫代苯酞基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、吖基、吲嗪基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、喹嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、啉基、酞嗪基、1,7-萘啶基或1,8-萘啶基、蝶啶基。
C5-C6員雜芳基可視情況經氟、氯、羥基、C1-C3-烷基及/或三氟甲基單取代。
若存在鹼性官能團，有機及無機酸(例如鹽酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸)之生理上可接受之鹽尤其適宜。
較佳者係式I化合物，其中A 代表氰基、C1-C3-烷基、5員雜環基、5員雜芳基、R11O-C(=O)-(CH2)p-、R5R5’N-C(=O)-(CH2)p-或R5R5’N-S(=O)2-(CH2)p-，其中雜芳基較佳選自由以下組成之群：三唑基、四唑基及噁二唑基，且其中烷基可視情況經相同或不同之羥基取代基單取代或多取代，且其中雜芳基可視情況經相同或不同之C1-C3-烷基、三氟甲基或羥基取代基單取代或多取代， B 代表基團 其中*表示分子中之連接點，R1a 代表氫或C1-C5-烷基，R1b 代表氫、C1-C5-烷基、C2-C5-烯基、(C3-C6-環烷基)-(CH2)m-、(4至6員雜環基)-(CH2)n-、(C1-C5-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-或(C1-C5-烷基)2N-(C1-C3-烷基)-，其中雜環基較佳選自由以下組成之群：氧雜環丁基、四氫呋喃基、1,4-二噁烷基、嗎啉基及吡咯啶基，且其中烷基及環烷基可視情況經相同或不同之C1-C5-烷基、羥基或(C1-C5-烷基)-S(O)2-基團單取代或多取代，R4 代表氫、氟、氯、C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基，R5、R5’ 彼此獨立地代表氫、C1-C7-烷基、(4至6員雜環基)-(CH2)r-、(C1-C7-烷基)-S(O)2-、(C3-C7-環烷基)-S(O)2-、苯基-(CH2)r-S(O)2-或吡啶基-(CH2)r-S(O)2-，其中雜環基較佳選自由以下組成之群：嗎啉基及吡咯啶基，且其中R5及R5’可彼此獨立地經相同或不同之鹵素、C1-C2-烷基、三氟甲基、(C1-C5-烷基)2N-、C1-C2-烷氧基或三氟甲氧基取代基單取代或多取代，或R5、R5’ 與其所連接之氮原子一起形成4至6員雜環，其可視情況經側氧基或羥基取代， 其中6員雜環可視情況含有氧原子作為其他環原子，R6 代表氫、氟、甲基或甲氧基，R7 代表氫、氟、氯、C1-C3-烷基或C1-C2-烷氧基，R8 代表氟、氯、溴、C1-C3-烷基或C1-C2-烷氧基，R9 代表氟、氯、溴、C1-C3-烷基或C1-C2-烷氧基，或R9 代表溴且同時R8代表氫，R10 代表C1-C5-烷基、C3-C5-烯基、C3-C5-炔基、(C3-C6-環烷基)-(CH2)n-或(C1-C7-烷氧基)-(C2-C5-烷基)-，R11 代表氫或C1-C7-烷基，m 係0或1，n 係0或1，p 係0，且r 係0、1或2，及其非鏡像異構物、鏡像異構物、溶劑合物及鹽或環糊精晶籠化合物。
較佳者係式I化合物，其中A 代表5員雜芳基、R11O-C(=O)-(CH2)p-、R5R5’N-C(=O)-(CH2)p-或R5R5’N-S(=O)2-(CH2)p-，其中雜芳基較佳選自由以下組成之群：三唑基、四唑基及噁二唑基，且其中雜芳基可視情況經相同或不同之C1-C3-烷基、三氟甲基或羥基取代基單取代或多取代，B 代表基團 其中*表示分子中之連接點，R1a 代表氫或甲基，R1b 代表氫、C1-C2-烷基、乙烯基、環丙基-(CH2)m-、甲氧基-(C1-C2-烷基)-或(N,N-二甲基胺基)甲基，其中烷基及環烷基可視情況經相同或不同之甲基、羥基或甲基磺醯基取代基單取代或多取代，R4 代表氫、氟、氯、甲基或甲氧基，R5、R5’ 彼此獨立地代表氫、C1-C2-烷基或(5或6員雜環基)-(CH2)r-，其中雜環基較佳選自由以下組成之群：嗎啉基及吡咯啶基，且其中R5及R5’可彼此獨立地視情況經相同或不同之氯、氟、甲基、三氟甲基、N,N-二甲基胺基、甲氧基或三氟甲氧基取代基單取代或多取代，或R5、R5’ 與其所連接之氮原子一起形成4至6員雜環，其可視情況經側氧基或羥基取代，其中6員雜環可視情況含有氧原子作為其他環原子，R6 代表氫、氟、甲基或甲氧基，R7 代表氫、氟、氯、甲基或甲氧基，R8 代表氟、氯、溴、甲基或甲氧基，R9 代表氟、氯、溴、甲基或甲氧基，或 R9 代表溴且同時R8代表氫，R10 代表C1-C3-烷基、烯丙基、炔丙基、(C3-C4-環烷基)-(CH2)n-或甲氧基乙基，R11 代表氫或C1-C3-烷基，m 係0或1，n 係0或1，p 係0，且r 係0、1或2，及其非鏡像異構物、鏡像異構物、溶劑合物及鹽或環糊精晶籠化合物。
較佳者係式I化合物，其中A 代表R11O-C(=O)-(CH2)p-，B 代表基團 其中*表示分子中之連接點，R1a 代表氫，R1b 代表甲氧基甲基，R4 代表氫、氟或甲基，R6 代表氫，R7 代表氫，R8 代表氟、氯或甲基，R9 代表氟、氯、溴或甲基，或R9 代表溴且同時R8代表氫， R10 代表乙基，R11 代表氫、甲基或乙基，且p 係0，及其非鏡像異構物、鏡像異構物、溶劑合物及鹽或環糊精晶籠化合物。
較佳者係式I化合物，其中A 代表氫、溴、氰基、甲醯基、C1-C3-烷基、4至6員雜環基、5至6員雜芳基、R11O-C(=O)-(CH2)p-、R5R5’N-C(=O)-(CH2)p-、R11O-S(=O)2-(CH2)p-、R5R5’N-S(=O)2-(CH2)p-、(C1-C6-烷基)-S(=O)2-、(C1-C6-烷基)-S(=O)(=NH)-或(C3-C6-環烷基)-S(=O)(=NH)-，其中雜芳基較佳選自由以下組成之群：吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基及噁二唑基，且其中烷基可視情況經相同或不同之鹵素或羥基取代基單取代或多取代，且其中雜環基可視情況經相同或不同之C1-C3-烷基、三氟甲基或羥基取代基單取代或多取代，且其中雜芳基可視情況經相同或不同之C1-C3-烷基、三氟甲基或羥基取代基單取代或多取代。
較佳者係式I化合物，其中A 代表氰基、C1-C3-烷基、5員雜環基、5員雜芳基、R11O-C(=O)-(CH2)p-、R5R5’N-C(=O)-(CH2)p-或R5R5’N-S(=O)2-(CH2)p-，其中雜芳基較佳選自由以下組成之群：三唑基、四唑基及噁二唑基， 且其中烷基可視情況經相同或不同之羥基取代基單取代或多取代，且其中雜芳基可視情況經相同或不同之C1-C3-烷基、三氟甲基或羥基取代基單取代或多取代。
較佳者係式I化合物，其中A 代表5員雜芳基、R11O-C(=O)-(CH2)p-、R5R5’N-C(=O)-(CH2)p-或R5R5’N-S(=O)2-(CH2)p-，其中雜芳基較佳選自由以下組成之群：三唑基、四唑基及噁二唑基，且其中雜芳基可視情況經相同或不同之C1-C3-烷基、三氟甲基或羥基取代基單取代或多取代。
較佳者係式I化合物，其中A 代表R11O-C(=O)-(CH2)p-。
較佳者係式I化合物，其中B 係選自以下結構 其中*表示分子中之連接點。
較佳者係式I化合物，其中 B 代表基團 其中*表示分子中之連接點。
較佳者係式I化合物，其中R1a、R1b 彼此獨立地代表氫、氰基、C1-C5-烷基、C2-C5-烯基、C2-C5-炔基、(C3-C6-環烷基)-(CH2)m-、(4至6員雜環基)-(CH2)n-、(C1-C5-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、(C3-C6-環烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、H2N-(C1-C3-烷基)-、(C1-C5-烷基)NH-(C1-C3-烷基)-或(C1-C5-烷基)2N-(C1-C3-烷基)-，其中雜環基較佳選自由以下組成之群：氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1,4-二噁烷基、嗎啉基、氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡嗪基及六氫吡啶基，且其中烷基、環烷基及雜環基可視情況經相同或不同之鹵素、C1-C5-烷基、羥基、C(=O)OH、HO-C(=O)-(C1-C5-烷基)-、(C1-C5-烷基)O-C(=O)-(C1-C5-烷基)-或(C1-C5-烷基)-S(=O)2-取代基單取代或多取代。
較佳者係式I化合物，其中R1a 代表氫或C1-C5-烷基。
較佳者係式I化合物，其中R1a 代表氫或甲基。
較佳者係式I化合物，其中R1a 代表甲基。
較佳者係式I化合物，其中 R1a 代表氫。
較佳者係式I化合物，其中R1b 代表氫、C1-C5-烷基、C2-C5-烯基、(C3-C6-環烷基)-(CH2)m-、(4至6員雜環基)-(CH2)n-、(C1-C5-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-或(C1-C5-烷基)2N-(C1-C3-烷基)-，其中雜環基較佳選自由以下組成之群：氧雜環丁基、四氫呋喃基、1,4-二噁烷基、嗎啉基及吡咯啶基，且其中烷基及環烷基可視情況經相同或不同之C1-C5-烷基、羥基或(C1-C5-烷基)-S(O)2-基團單取代或多取代。
較佳者係式I化合物，其中R1b 代表氫、C1-C2-烷基、乙烯基、環丙基-(CH2)m-、甲氧基-(C1-C2-烷基)-或(N,N-二甲基胺基)甲基，其中烷基、伸烷基及環烷基可視情況經相同或不同之甲基、羥基或甲基磺醯基取代基單取代或多取代。
較佳者係式I化合物，其中R1b 代表甲氧基甲基。
較佳者係式I化合物，其中R4 代表氫、氟、氯、C1-C2-烷基、C3-C5-環烷基、C1-C2-烷氧基或(C3-C4-環烷基)-CH2-，其中烷基及環烷基可視情況經相同或不同之鹵素或羥基取代基單取代或多取代。
較佳者係式I化合物，其中R4 代表氫、氟、氯、C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基。
較佳者係式I化合物，其中R4 代表氫、氟、氯、甲基或甲氧基。
較佳者係式I化合物，其中R4 代表氫、氟或甲基。
較佳者係式I化合物，其中R4 代表氫。
較佳者係式I化合物，其中R4 代表氟。
較佳者係式I化合物，其中R4 代表甲基。
較佳者係式I化合物，其中R5、R5’ 彼此獨立地代表氫、C1-C7-烷基、(C1-C7-烷氧基)-(C2-C5-烷基)-、(4至6員雜環基)-(CH2)r-、(C1-C7-烷基)-C(=O)-、(C3-C7-環烷基)-C(=O)-、苯基-(CH2)r-C(=O)-、吡啶基-(CH2)r-C(=O)-、(C1-C7-烷基)-S(=O)2-、(C3-C7-環烷基)-S(=O)2-、苯基-(CH2)r-S(=O)2-或吡啶基-(CH2)r-S(=O)2-，其中雜環基較佳選自由以下組成之群：氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1,4-二噁烷基、嗎啉基、氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡嗪基及六氫吡啶基，且其中R5及R5’可彼此獨立地經相同或不同之鹵素、羥基、C1-C2-烷基、三氟甲基、(C1-C5-烷基)NH-、(C1-C5-烷基)2N-、C1-C2-烷氧基或三氟甲氧基取代基單取代或多取代，或R5、R5’ 與其所連接之氮原子一起形成4至6員雜環，其可視情況經相同或不同之側氧基、羥基、羧基、C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基取代基單取代或多取代，其中6員雜環可視情況含有選自由O及N組成之群之雜原子作為其 他環原子。
較佳者係式I化合物，其中R5、R5’ 彼此獨立地代表氫、C1-C7-烷基、(C1-C7-烷氧基)-(C2-C5-烷基)-、(4至6員雜環基)-(CH2)r-、(C1-C7-烷基)-C(=O)-、(C3-C7-環烷基)-C(=O)-、苯基-(CH2)r-C(=O)-、吡啶基-(CH2)r-C(=O)-、(C1-C7-烷基)-S(=O)2-、(C3-C7-環烷基)-S(=O)2-、苯基-(CH2)r-S(=O)2-或吡啶基-(CH2)r-S(=O)2-，其中雜環基較佳選自由以下組成之群：氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1,4-二噁烷基、嗎啉基、氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡嗪基及六氫吡啶基，且其中R5及R5’可彼此獨立地經相同或不同之鹵素、羥基、C1-C2-烷基、三氟甲基、(C1-C5-烷基)NH-、(C1-C5-烷基)2N-、C1-C2-烷氧基或三氟甲氧基取代基單取代或多取代。
較佳者係式I化合物，其中R5、R5’ 與其所連接之氮原子一起形成4至6員雜環，其可視情況經相同或不同之側氧基、羥基、羧基、C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基取代基單取代或多取代，其中6員雜環可視情況含有選自由O及N組成之群之雜原子作為其他環原子。
較佳者係式I化合物，其中R5、R5’ 彼此獨立地代表氫、C1-C7-烷基、(4至6員雜環基)-(CH2)r-、(C1-C7-烷基)-S(O)2-、(C3-C7-環烷基)-S(O)2-、苯基-(CH2)r-S(O)2-或吡啶基-(CH2)r-S(O)2-，其中雜環基較佳選自由以下組成之群：嗎啉基及吡咯啶基，且 其中R5及R5’可彼此獨立地經相同或不同之鹵素、C1-C2-烷基、三氟甲基、(C1-C5-烷基)2N-、C1-C2-烷氧基或三氟甲氧基單取代或多取代，或R5、R5’ 與其所連接之氮原子一起形成4至6員雜環，其可視情況經側氧基或羥基取代，其中6員雜環可視情況含有氧原子作為其他環原子。
較佳者係式I化合物，其中R5、R5’ 彼此獨立地代表氫、C1-C7-烷基、(4至6員雜環基)-(CH2)r-、(C1-C7-烷基)-S(O)2-、(C3-C7-環烷基)-S(O)2-、苯基-(CH2)r-S(O)2-或吡啶基-(CH2)r-S(O)2-，其中雜環基較佳選自由以下組成之群：嗎啉基及吡咯啶基，且其中R5及R5’可彼此獨立地經相同或不同之鹵素、C1-C2-烷基、三氟甲基、(C1-C5-烷基)2N-、C1-C2-烷氧基或三氟甲氧基取代基單取代或多取代。
較佳者係式I化合物，其中R5、R5’ 與其所連接之氮原子一起形成4至6員雜環，其可視情況經側氧基或羥基取代，其中6員雜環可視情況含有氧原子作為其他環原子。
較佳者係式I化合物，其中R5、R5’ 彼此獨立地代表氫、C1-C2-烷基或(5或6員雜環基)-(CH2)r-，其中雜環基較佳選自由以下組成之群：嗎啉基及吡咯啶基，且其中R5及R5’可彼此獨立地視情況經相同或不同之氯、氟、甲 基、三氟甲基、N,N-二甲基胺基、甲氧基或三氟甲氧基取代基單取代或多取代。
較佳者係式I化合物，其中R6 代表氫、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基。
較佳者係式I化合物，其中R6 代表氫、氟、甲基或甲氧基。
較佳者係式I化合物，其中R6 代表氫。
較佳者係式I化合物，其中R7 代表氫、氟、氯、氰基、SF5、C1-C3-烷基、C3-C5-環烷基、C1-C2-烷氧基或(C3-C4-環烷基)-CH2-，其中烷基及環烷基可視情況經相同或不同之鹵素基團單取代或多取代。
較佳者係式I化合物，其中R7 代表氫、氟、氯、C1-C3-烷基或C1-C2-烷氧基。
較佳者係式I化合物，其中R7 代表氫、氟、氯、甲基或甲氧基。
較佳者係式I化合物，其中R7 代表氫。
較佳者係式I化合物，其中R8 代表氟、氯、溴、氰基、SF5、C1-C3-烷基、C3-C5-環烷基、C1-C2-烷氧基或(C3-C4-環烷基)-CH2-，其中烷基及環烷基可視情況經相同或不同之鹵素基團單取代或多取代。
較佳者係式I化合物，其中 R8 代表氟、氯、溴、C1-C3-烷基或C1-C2-烷氧基。
較佳者係式I化合物，其中R8 代表氟、氯、溴、甲基或甲氧基。
較佳者係式I化合物，其中R8 代表氟、氯或甲基。
較佳者係式I化合物，其中R8 代表氟。
較佳者係式I化合物，其中R8 代表氯。
較佳者係式I化合物，其中R8 代表甲基。
較佳者係式I化合物，其中R9 代表氟、氯、溴、氰基、C1-C3-烷基或C1-C2-烷氧基。
較佳者係式I化合物，其中R9 代表氟、氯、溴、C1-C3-烷基或C1-C2-烷氧基。
較佳者係式I化合物，其中R9 代表氟、氯、溴、甲基或甲氧基。
較佳者係式I化合物，其中R9 代表氟、氯、溴或甲基。
較佳者係式I化合物，其中R9 代表氟。
較佳者係式I化合物，其中R9 代表氯。
較佳者係式I化合物，其中R9 代表溴。
較佳者係式I化合物，其中 R9 代表甲基。
較佳者係式I化合物，其中R9 代表溴且同時R8代表氫。
較佳者係式I化合物，其中R10 代表C1-C5-烷基、C3-C5-烯基、C3-C5-炔基、(C3-C6-環烷基)-(CH2)n-、(4至6員雜環基)-(CH2)n-或(C1-C7-烷氧基)-(C2-C5-烷基)-，其中雜環基較佳選自由以下組成之群：氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、吡咯啶基及六氫吡啶基，且其中烷基、環烷基及雜環基可視情況經相同或不同之鹵素、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基或C(=O)OH基團單取代或多取代。
較佳者係式I化合物，其中R10 代表C1-C5-烷基、C3-C5-烯基、C3-C5-炔基、(C3-C6-環烷基)-(CH2)n-或(C1-C7-烷氧基)-(C2-C5-烷基)-。
較佳者係式I化合物，其中R10 代表C1-C3-烷基、烯丙基、炔丙基、(C3-C4-環烷基)-(CH2)n-或甲氧基乙基。
較佳者係式I化合物，其中R10 代表乙基。
較佳者係式I化合物，其中R11 代表氫、C1-C7-烷基、C3-C7-環烷基、苯基-(CH2)q-或(C1-C7-烷氧基)-(C2-C5-烷基)-，其中苯基可視情況經相同或不同之C1-C3-烷基、三氟甲基或羥基單取代或多取代。
較佳者係式I化合物，其中 R11 代表氫或C1-C7-烷基。
較佳者係式I化合物，其中R11 代表氫或C1-C3-烷基。
較佳者係式I化合物，其中R11 代表氫、甲基或乙基。
較佳者係式I化合物，其中R11 代表甲基或乙基。
較佳者係式I化合物，其中R11 代表氫。
較佳者係式I化合物，其中m 係0、1、2或3。
較佳者係式I化合物，其中m 係0或1。
較佳者係式I化合物，其中m 係1。
較佳者係式I化合物，其中m 係0。
較佳者係式I化合物，其中n 係0、1、2或3。
較佳者係式I化合物，其中n 係0或1。
較佳者係式I化合物，其中n 係1。
較佳者係式I化合物，其中n 係0。
較佳者係式I化合物，其中 p 係0、1或2。
較佳者係式I化合物，其中p 係0。
較佳者係式I化合物，其中q 係1、2或3。
較佳者係式I化合物，其中r 係0、1、2或3。
較佳者係式I化合物，其中r 係0、1或2。
以下本發明之化合物極佳：1. 2-(6-溴-9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯
2. 2-(6-溴-9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
3. 2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯
4. 2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
5. 2-(9-乙基-6-氟-8-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯
6. 2-(9-乙基-6-氟-8-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
7. 2-(9-乙基-6-氟-8-甲基-9H-咔唑-3-基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
8. 2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
9. 2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基酯
10. 2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
11. 2-(8-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯
12. 2-(8-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
13. 2-(5-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸。
本發明提供式(I)化合物用於治療及/或預防疾病。
本發明通式I之化合物係EP4受體之配體且具有拮抗活性。
因此，本發明提供式(I)化合物，其以拮抗方式作用於EP4受體用於治療及/或預防子宮內膜異位症、子宮平滑肌瘤、子宮經期不適(uterine menstrual complaints)(其中經期不適可為大量且持久之月經、月經不規律及疼痛)、痛經、癌症(其中癌症可為肺癌、腸癌、乳癌、皮膚癌、前列腺癌、食道癌及白血病)、動脈粥樣硬化及多囊性腎臟病症。
此外，本申請案提供式(I)化合物用於製備用於治療及/或預防疾病之藥劑的用途。此可為治療及/或預防子宮內膜異位症、子宮平滑肌瘤、子宮經期不適(其中經期不適可為月經量大且延長、月經不規律及疼痛)、痛經、癌症(其中癌症可為肺癌、腸癌、乳癌、皮膚癌、前列腺癌、食道癌及白血病)、動脈粥樣硬化及多囊性腎臟病症。
拮抗作用可藉由拮抗分析測定(參見生物實例之實例3.2.1)。因此，舉例而言，本發明之化合物10抑制藉由將PGE2投與表現EP4受體之細胞所誘導之cAMP產生之刺激，其中IC50為約1.5nM。
拮抗劑應理解為意指結合至其各別受體且抑制天然配體對偶聯至受體之信號轉導途徑之抑制的分子。通常，拮抗劑與受體之天然配體競爭受體結合。然而，受體藉由防止受體偶聯之信號轉導途徑由天然配體活化之分子的其他修飾係可能的(例如受體之非競爭性別構修飾)。
較佳地，拮抗劑可逆地結合至其相應受體。
具有拮抗作用之EP4受體配體與任一其他EP亞型相比較佳對EP4受體具有親和性。拮抗作用係在天然激動劑(PGE2)之存在下量測。
由於對EP4受體之拮抗作用，本發明標的物亦係用於治療及/或預防病症之藥劑，其包括傳染性病症、癌症、心血管病症、血管生成病症、受損之子宮收縮、急慢性疼痛、炎症性病症、神經炎症性病症、神經變性病症、自體免疫病症、免疫依賴性病症/療法、腎臟病症、眼科病症。
傳染性病症應理解為意指由單細胞寄生生物(例如克雷伯氏菌(Klebsiella)、鏈球菌(Streptococcus))引起之病症。在傳染性病症之情形中，藥劑可起到免疫調節作用，使得病症可預防性地(降低感染之風險，例如在骨髓移植中)或治療性地治療。癌症應理解為意指實體腫瘤及白血病；病毒感染應理解為意指(例如)巨細胞感染、肝炎、B型及C型肝炎及HIV疾病；心血管疾病應理解為意指缺血性再灌注疾病、狹窄、動脈粥樣硬化、再狹窄、關節炎、川崎症候群(Kawasaki syndrome)及動脈瘤；除子宮內膜異位症以外，血管生成疾病應理解為意指子宮之纖維化及類纖維瘤；子宮收縮病症應理解為意指(例如)經期不適；疼痛應理解為意指(例如)發炎性痛覺過敏、關節炎、關節病、神經性疼痛、痛風、內臟疼痛、背痛、頭痛、偏頭痛、牙痛、由於曬傷所致之疼痛及由於燒傷所致之疼痛，發炎性疾病應理解為意指(例如)炎症性腸並；神經發炎性及神經變性疾病應理解為意指(例如) 多發性硬化、阿茲海默氏症(Alzheimer’s)、帕金森氏症(Parkinson’s)、ALS、中風；免疫依賴性疾病/療法應理解為意指(例如)移植物，其中免疫調節增加治療成功；自體免疫疾病應理解為意指(例如)眼科疾病巴塞多氏病(Basedow’s disease)，且腎臟疾病應理解為意指多囊性腎臟病症、腎小球腎炎。
本發明化合物可與慣用醫藥助劑混合。具有拮抗活性之EP4受體配體係以本身為熟悉此項技術者已知之方式調配。
本發明亦係關於式(I)化合物用於產生藥劑之用途。
本發明亦係關於包含本發明之化合物與適宜調配物物質及載劑之藥劑。
治療活性劑量取決於體重、投與途徑、個體反應、製劑類型及進行投與之時間或間隔。70kg體重女性之典型劑量範圍係介於1mg/天至500mg/天之間，較佳介於5mg/天與20mg/天之間。
本發明進一步提供包含至少一種本發明化合物及至少一種或多於一種其他活性化合物之藥劑，其尤其用於治療及/或預防子宮內膜異位症。用於組合之適宜活性化合物之較佳實例包括：選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、雌激素受體(ER)拮抗劑、芳香酶抑制劑、17-β-HSD1抑制劑、類固醇硫酸酯酶(STS)抑制劑、GnRH激動劑及拮抗劑、親吻促動素(kisspeptin)受體(KISSR)拮抗劑、選擇性雄激素受體調節劑(SARM)、雄激素、5α-還原酶抑制劑、選擇性黃體激素受體調節劑(SPRM)、促孕素、抗孕素、口服避孕藥、促分裂原活化蛋白(MAP)激酶之抑制劑及MAP激酶(Mkk3/6、Mek1/2、Erk1/2)之抑制劑、蛋白激酶B(PKBα/β/γ；Akt1/2/3)之抑制劑、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)之抑制劑、週期蛋白依賴性激酶(CDK1/2)之抑制劑、缺氧誘導之信號路徑之抑制劑(HIF1α抑制劑、脯胺醯羥化酶之活化劑)、組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、前列腺素F受體(FP)(PTGFR)拮抗劑、神 經激肽1受體拮抗劑、對乙酼胺基酚、選擇性COX2抑制劑及/或非選擇性COX1/COX2抑制劑。
本發明亦係關於包含至少一種通式I之化合物(或與有機酸及無機酸之生理學上可接受之加成鹽)之醫藥調配物，及該等化合物用於產生尤其用於上文所提及之適應症之藥劑的用途。
化合物可在經口或非經腸投與之後用於上文所提及之適應症。
本發明化合物可以全身及/或局部方式起作用。出於此目的，其可以適宜方式投與，例如經由經口、非經腸、經肺、經鼻、經舌下、經舌、經頰、經直腸、經皮、透皮、結膜或耳部途徑或作為植入物或支架。
本發明化合物可以用於該等投與途徑之適宜投與形式投與。
通式I之化合物在該等製劑中之劑量應為0.01%至20%，以達成充分藥理學作用。
活性化合物之劑量可視投與途徑、患者之年齡及體重、欲治療疾病之性質及嚴重性及類似因素而變。治療可藉助個別劑量或藉由在相對較長時期內之複數個劑量來實施。日劑量為0.5mg至1000mg、較佳50mg至200mg，其中劑量可作為個別劑量投與一次或分成2個或更多個日劑量。
作為載劑系統，亦可使用表面活性助劑，例如膽汁酸之鹽或動物或植物磷脂、以及其混合物及脂質體或其成份。
上述調配物及投與形式亦形成本發明標的物之一部分。
除本發明式I化合物以外，若含有其他活性化合物，則該等可調配成共同投與形式或視情況亦作為組合製劑投與。
適用於經口投與之適宜投與形式係彼等以下形式：根據先前技術工作並快速及/或以改良方式釋放根據本發明所用化合物且含有呈結晶及/或非晶形及/或溶解形式之本發明化合物，例如錠劑(未經塗佈 或經塗佈錠劑，例如具有控制根據本發明所用化合物之釋放的抗胃液或延遲溶解或不溶解塗層)、在口腔中快速崩解之錠劑或膜/扁圓劑、膜/凍乾物、膠囊(例如硬或軟明膠膠囊)、糖塗佈之錠劑、顆粒、丸劑、粉末、乳液、懸浮液、氣溶膠或溶液。
非經腸投與可以避免吸收步驟(例如經由靜脈內、動脈內、心臟內、脊柱內或腰內途徑)或包括吸收(例如藉由肌內、皮下、皮內、經皮或腹膜內途徑)來實施。適於非經腸投與之投與形式包括呈溶液、懸浮液、乳液、凍乾物或無菌粉劑形式之注射及輸注調配物。
對於其他投與途徑，適宜實例係可吸入藥劑形式(包括粉末吸入器、噴霧器)、滴鼻劑、溶液或噴霧、用於經舌、舌下或經頰投與之錠劑、膜/扁圓劑或膠囊、栓劑、耳或眼用製劑、酊劑、陰道膠囊及栓劑、棉塞、子宮托、水性懸浮液(洗劑、振盪混合物)、親脂性懸浮液、晶體懸浮液、水性及油性注射溶液、儲積製劑、軟膏、脂肪性軟膏、凝膠、乳霜、經皮治療系統(例如貼片)、乳膏、膏糊、發泡體、撒布粉、植入物、子宮內螺旋物、陰道環或支架。
經口及非經腸投與係較佳的，尤其經口及靜脈內投與。
根據本發明所用化合物可轉換成所提及之投與形式。此可以本身已知之方式藉由與惰性、無毒性、醫藥上適宜之賦形劑混合來實施。該等賦形劑包括載劑(例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如液體聚乙二醇)、乳化劑及分散劑或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨醇酐油酸酯)、黏合劑(例如聚乙烯吡咯啶酮)、合成及天然聚合物(例如白蛋白)、穩定劑(例如氧化劑，例如抗壞血酸)、著色劑(例如無機顏料，例如氧化鐵)及矯味劑及/或矯臭劑。
本發明進一步提供包含至少一種本發明化合物通常連同一或多種惰性、無毒、醫藥上適宜之賦形劑之藥劑以及其用於上文所提及之目的的用途。
在口服投與之情形中，其量為約0.01mg/kg體重/天至100mg/kg體重/天。欲投與之通式I化合物之量可在寬範圍內改變且可涵蓋任一有效量。視欲治療之病狀及投與方式而定，所投與化合物之量可為0.01mg/kg體重/天至100mg/kg體重/天。
然而，在適當情形中偏離所述量可能係必需的，尤其隨體重、投與途徑、個體對活性化合物之反應、製劑性質或進行投與之時間或間隔而變。因此，在一些情形中小於上述最低量可足夠，而在其他情形中必須超過上述上限。在投與較大量之情形中，將該等分成若干個別劑量並全天投與可係適當的。
除非另外陳述，否則以下測試及實例中之百分比係重量百分比；份數係重量份數。液體/液體溶液之溶劑比、稀釋比及濃度數據在每一情形中均係基於體積。
本發明標的物之一部分亦係根據本發明之物質作為具有拮抗作用之EP4受體配體用於預防及直接治療原因上與EP4受體有關之病症或可藉由影響EP4受體治療之病症之用途。
前列腺素在血管生成中起重要作用(Sales,Jabbour,2003,Reproduction 126,559-567；Kuwano等人，2004,FASEB J.18,300-310；Kamiyama等人，2006,Oncogene 25,7019-7028；Chang等人，2005,Prostaglandins & other Lipid Mediators 76,48-58)。
前列腺素在子宮收縮中起重要作用，太強之收縮係月經疼痛之原因(Sales,Jabbour,2003,Reproduction 126,559-567)。前列腺素且此處尤其EP4及EP2受體與月經大量出血(Smith等人，2007,Human Reproduction,第22卷，第5期，第1450-1456頁)。
本發明係關於通式I之物質用於預防及治療經期不適及月經大量出血及月經期間疼痛之用途。
類纖維瘤(肌瘤)係子宮中具有高患病率之良性腫瘤。與前列腺素 代謝之關聯係經由PGE2/cAMP介導之信號途徑刺激芳香酶、且藉由可能的其他機制而存在(Imir等人，2007,J Clin Endocrinol Metab 92,1979-1982)。
本發明係關於通式I之物質用於預防及治療類纖維瘤(肌瘤)之用途。
越來越多的研究結果亦證實EP受體在眾多類型之癌症(例如乳癌、結腸癌、肺癌、前列腺癌、白血病、皮膚癌)中之重要性，此暗示未來可能使用EP4受體之調節劑(拮抗劑或激動劑)用於治療或預防(預防性及/或輔助)癌症(Fulton等人，2006,Cancer Res；66(20)：9794-7；Hull等人，2004,Mol Cancer Ther；3(8)：1031-9；Wang等人，2004,Seminars in Oncology,第31卷,第1期,Suppl 3：第64-73頁)。
本發明係關於通式I之物質用於治療及預防癌症之用途。
在動脈粥樣硬化之病理過程中內皮細胞之活化起重要作用。最近研究顯示涉及EP4受體(Minami等人，2008,J Biol Chem.,4月11日；283(15)：9692-703.Epub 2008年2月12日)。
本發明係關於通式I之物質用於治療及預防動脈粥樣硬化之用途。
最近科學出版物顯示在神經變性、神經發炎性及缺血性疾病(阿茲海默氏症、帕金森氏症、ALS、中風)中，前列腺素及EP4受體係疾病過程之重要組份(Hoshino等人，2007,J Biol Chem.；282(45)：32676-88；Cimino等人，2008,Current Medicinal Chemistry,1863-1869)。
多發性硬化係神經系統之慢性炎症。前列腺素、尤其PGE2及藉助EP4受體介導之效應病因上與多發性硬化之病理過程相關聯(Palumbo等人，2011,Prostaglandins,Leukotrienes and Essential Fatty Acids 85：29-35；Kihara等人，2009,Proc Natl Acad Sci U.S.A,106, Nr.51：21807-21812)。
本發明係關於通式I之物質用於治療及預防神經變性、神經發炎性及缺血性疾病(例如阿茲海默氏症、帕金森氏症、ALS、中風)及治療多發性硬化之用途。
多囊性腎臟病症同樣與EP4受體相關(Liu等人，2012,Am J Physiol Renal Physiol.2012年8月29日。[印刷前之電子版。)
本發明係關於通式I之物質用於治療及預防多囊性腎臟病症之用途。
存在可藉由特定調節EP4受體治療之增加對疼痛之敏感性之炎症的適應症。另外，EP4受體與其他類型之疼痛相關(Zeilhofer,2007,Biochemical Pharmacology 73；165-174)。Murase等人(Eur J Pharmacol.2008年2月2日；580(1-2)：116-21)報告EP4受體阻斷與在骨關節炎及/或類風濕性關節炎中出現之症狀的症狀性緩解之間之關聯。
本發明係關於本發明之物質用於治療及預防不同起源之疼痛(例如，發炎性痛覺過敏或關節炎)之用途。
最近科學出版物指示EP4抑制劑用於預防及/或治療呼吸道感染之用途。Serezani等人(Am Respir Cell Mol Biol第37卷，第562-570頁，2007)闡述藉助PGE2活化EP4受體，呼吸道之巨噬細胞破壞細菌之能力受損。細菌感染導致前列腺素、尤其PGE2之產生增加，其藉助此機制減弱身體自身對細菌之防禦。如此出版物中所示，此細菌控制能力可藉由使EP4受體失活(及EP2受體)再次恢復。
本發明係關於本發明物質用於預防及治療肺傳染病之用途。
炎症性腸疾病(例如克羅恩氏病(Crohn's disease))同樣與前列腺素EP4受體有關(Sheibanie等人，2007,The Journal of Immunology,178：8138-8147)。
本發明係關於本發明物質用於預防及治療炎症性腸病之用途。
在骨髓移植中，由於感染通常出現併發症(一種與降低之免疫防禦相關之PGE2之過度產生)(Ballinger等人，2006,The Journal of Immunology,177：5499-5508)。
本發明係關於本發明物質用於預防及治療與骨髓移植相關之用途。
格雷氏病(Graves’ disease)係甲狀腺之自體免疫疾病，其中臨床表現亦可包含眼睛之病理變化(內分泌性眼；眼球突出症(突眼症))。就此而言，遷入淋巴球活化現有纖維母細胞，此尤其導致黏多糖之累積。可能的後果係視力受損直至失明。調查顯示，介白素-6對病理機制具有決定性重壓下且藉助PGE2起作用(Wang等人，1995,J Clin Endocrinol Metab 80：3553-3560)。
本發明係關於本發明物質在與格雷氏病或眼睛之其他病理學疾病有關之眼科疾病之情形中用於預防及治療之用途。
EP4受體之天然配體(激動劑)係PGE2，其合成係藉由環氧酶(COX)酶(COX-1、COX-2)介導。在上文所提及之症候群、適應症及其成因中，該等酶通常經由增加之表現及活性而涉及其中。因此，在所有提及之投與可能性中，可將COX抑制劑(COX-2及/或COX-1)與以下目的組合a)達成比一種類型之物質高且有效之藥理學效能，及b)使得兩種物質類型中之一者或兩者之降低的劑量稱為可能，此產生降低之可能副作用及更好之耐受性。
因此，本發明亦係關於含有通式(I)之化合物與COX抑制劑之組合且用於治療疾病之藥劑(組合製劑)。可提及之COX抑制劑係(例如)非選擇性COX抑制劑，例如阿司匹林(aspirin)、萘普生(naproxen)、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)；或選擇性COX抑制劑美洛 昔康(meloxicam)、酮洛芬(ketoprofen)、吡羅昔康(piroxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、尼美舒利(nimesulide)、甲芬那酸(mefenamic acid)、酮咯酸(ketorolac)、塞來昔布(celecoxib)(4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺)、帕瑞昔布(parecoxib)(N-[4-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)苯基]-磺醯基丙醯胺)、羅非昔布(rofecoxib)(4-(4-甲磺醯基苯基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮)、伐地昔布(valdecoxib)(4-[5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基]苯磺醯胺)、NS-398(N-甲基-2-環己氧基-4-硝基苯磺醯胺)、羅美昔布(lumiracoxib)[2-(2'-氯-6'-氟苯基)-胺基-5-甲苯乙酸]、德拉昔布(deracoxib)及依託昔布(etoricoxib)。
該等組合製劑可用於治療以下疾病：傳染性病症、癌症、心血管病症、血管生成病症、受損之子宮收縮、疼痛、炎症性病症、神經炎症性病症、神經變性病症、自體免疫病症、免疫依賴性病症/療法、腎臟病症、眼科病症。
根據其可製備本發明化合物之替代反應方案顯示於下文，在每一情形中取決於起始材料之可獲得性。對於所有方案，工作實例詳細說明反應之實踐。
方案1至7中所示之基團R、R1a、R1b、R4、R5、R5'、R6、R7、R8、R9、R10、A及B具有申請專利範圍中所給出之含義且用於說明合成，而非將所主張化合物之範圍限於該等實例。
因此，例如，藉由通式II或XI之經取代之鄰-伸苯基二胺與式III、XXIV或XXI之醛反應，可製備一般結構IV或XII之苯并咪唑。此可例如藉由組份II及III在酸及氧化劑存在下加熱達成。然後以此方式生成之化合物IV及XII可在咪唑之氮原子處使用自文獻得知之方法、較佳用烷基鹵化物、環氧乙烷或其他親核劑取代(方案1、方案3)。在此合成變化形式中，通常形成異構物Va及Vb或者XIIa及XIIb，其可藉由慣用方法分離。慣用方法係諸如結晶、矽膠上層析等分離製 程或者藉由高壓或高效液相層析分離。
式VI之羧酸可與胺藉由熟悉此項技術者已知之製程反應，以獲得本發明之通式I化合物(方案1-4，通式VII)。
轉化成式VII之醯胺係例如藉由以下實施：使式VI之羧酸在三級胺(例如三乙胺)存在下利用氯甲酸異丁酯轉變成混合酸酐，其與相應胺之鹼金屬鹽在惰性溶劑或溶劑混合物(例如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、二甲氧基乙烷)中在介於-30℃與+60℃之間之溫度反應，獲得式I之目標化合物。
亦可利用以下試劑活化羧酸VI：例如二環己基碳二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI)、N-羥基苯并三唑(HOBT)、六氟磷酸N-[(二甲基胺基)-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨(HATU)。舉例而言，利用HATU之反應係在惰性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸)中在適當胺及三級胺(例如三乙胺、二異丙基乙胺)存在下在介於-30℃與+60℃之間之溫度實施。
亦可將式VI之羧酸利用無機醯氯(例如五氯化磷、三氯化磷、亞硫醯氯)轉化成相應羰基氯，及然後在吡啶或惰性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)中在適當胺及三級胺(例如三乙胺)存在下在介於-30℃與+60℃之間之溫度轉化成通式I之標題化合物。
本發明之通式I化合物亦可自通式XXXII之胺藉由與羧酸、羰基氯或羧酸酐反應來獲得。
本發明通式I之化合物亦可自通式XIII(XIIIa及/或XIIIb)之溴咪唑在鈀(0)觸媒下藉由與適當醇或胺及一氧化碳(CO)或一氧化碳源(例如六羰基鉬)在適宜溶劑或溶劑混合物(例如1,4-二噁烷/水或四氫呋喃)中添加鹼(例如碳酸鈉或1,8-二氮雜二環(5.4.0)十一-7-烯(DBU))及觸媒/配體混合物(例如乙酸鈀(II)或反式-雙(乙醯氧基)雙[鄰-(二-鄰甲苯基 膦基)苄基]二鈀(II)/三-第三丁基膦基四氟硼酸在介於80℃與160℃之間之溫度下(若適當利用介於80-200瓦特之間之微博輻射)、且在一氧化碳以5-15巴之CO壓力下使用之情形中反應來獲得(方案3、方案4)。此方法並不限於甲基酯，即不限於使用甲醇，而是可延伸至其他酯。因此，例如藉由使用乙醇代替甲醇，可以此方式合成相應乙基酯。
通式VI之羧酸可自(例如)式Va之酯藉由在適宜溶劑或溶劑混合物(例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、水)中利用添加鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鋰)之水溶液在介於20℃與60℃之間之溫度下酯水解來獲得(方案1-4)。
通式XXIV之化合物可自(例如)相應苯胺XX藉由熟悉此項技術者已知之方法環化XX以給出式XXII且然後氧化以給出XXIII來製備。以此方式生成之化合物XXIII可在咔唑之氮處藉由自文獻得知之方法(方案5)烷基化且然後用於製備本發明式I之苯并咪唑之反應中。
方案4
方案7
本發明化合物之製備
以下實例說明本發明通式(I)之化合物，而非將所主張之化合物的範圍限於該等實例。
本發明通式(I)之化合物可如下所述製備並表徵。
縮寫
如在光譜中所顯示描述MNR峰形式，未考慮可能的更高階效應。
實驗部分 中間體1 4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-硝基苯甲酸乙基酯
將40.0g(0.17mol)4-氯-3-硝基苯甲酸乙基酯添加至200ml DMSO，添加20.9g(0.28mol)2-甲氧基乙胺，將混合物於60℃下加熱6h且然後冷卻至RT過夜。將反應混合物傾倒於200ml飽和碳酸氫鈉溶液上並濾除所得沈澱並用100ml水洗滌。將沈澱乾燥。此獲得45.5g(78%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.31(t,3H),3.31-3.32(m,1H),3.57-3.62(m,4H),4.29(q,2H),7.19(d,1H),7.97(dd,1H),8.50-8.56(m,1H),8.61(d,1H)。
中間體2 4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-硝基苯甲酸
將26.0g(0.097mol)4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-硝基苯甲酸乙基酯添加至100ml乙醇，添加55ml 2M氫氧化鈉水溶液並將混合物於回流下加熱1h。冷卻後，添加75mol 2M鹽酸並將混合物用二氯甲烷萃取五次。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。此獲得21.8g(93%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=3.31(s,3H),3.57-3.61(4H),7.17(d,1H),7.96(dd,1H),8.47-8.53(br.s.,1H),8.61(d,1H),12.40-13.30(1H)。
中間體3 3-胺基-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]苯甲酸
將21.8g(0.09mol)4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-硝基苯甲酸溶解於500ml乙醇中，添加2.5g鈀/碳(10%)並將混合物於RT下攪拌同時引入氫達4h。再添加2.5g鈀/碳(10%)，並引入氫達2h。濾除觸媒並將溶液濃縮。此獲得19.0g(82%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=3.23-3.31(m,5H),3.41-3.48(m,2H),5.35-5.65(1H),5.70-6.20(2H),6.15(d,1H),6.70(s,1H),7.16(d,1H),11.40-12.50(1H)。
中間體4 3-胺基-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]苯甲酸乙基酯
3-胺基-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]苯甲酸乙基酯係類似於中間體3自4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-硝基苯甲酸乙基酯藉由利用氫於鈀上還原來製備。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.25(t,3H),3.25-3.31(m,5H),3.42-3.47(m,2H),4.13-4.20(m,2H),6.02(br.s.,1H),6.17(d,1H),6.71(d,1H),7.18(dd,1H),NH2未描述。
中間體5 3-胺基-2-氟-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]苯甲酸甲基酯
在氮及-78℃下，將16.0g(0.21mol)2-甲氧基乙醇於315ml DCM中之溶液在20min之時期內逐滴添加至存於315ml DCM中之29.4g(0.23mol)草醯氯，將混合物攪拌1h，在持續冷卻的同時逐滴添加88ml(0.63mol)三乙胺且然後移除冷卻。升溫至RT後，將以此方式獲得之反應混合物添加至9.5g(40.4mmol)4-溴-3-氟-2-硝基苯胺於50ml DCM中之溶液中，並連續地添加60g(0.28mol)三乙醯氧基硼氫化鈉及緩慢地62ml(0.81mol)三氟乙酸且然後將反應混合物於RT下攪拌17h。然後將混合物過濾，將0.5l氨溶液(33%濃度)緩慢添加至濾液中，將混合物用DCM反覆萃取，合併之有機相蒸發至乾燥且將殘餘物於矽膠上純化(13.7g)。
將所獲得之13.7g粗產物溶解於500ml甲醇中，添加7.6g(9.3mmol)1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)及18.4g(0.19mol)乙酸鉀並將混合物於一氧化碳下在13巴及100℃下在高壓釜中攪拌19h。冷卻至RT之後，將混合物過濾，將濾液在減壓下濃縮且所得粗製3-胺基-2-氟-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]苯甲酸甲基酯(9.0g,92%)未經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=3.28(s,3H),3.29-3.22(m,2H),3.50-3.54(m,2H),3.73(s,3H),4.64(s,2H),5.59(t,1H),6.34(d,1H),7.11(t,1H)。
中間體6及7 8-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-甲醛及5-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-甲醛
將2.0g(8.43mmol)9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-甲醛及1.1g(9.27mmol)N-氯琥珀醯亞胺(NCS)添加至29ml乙腈，並將混合物於60℃下攪拌3h。然後將反應混合物吸收於乙酸乙酯中，有機相用水洗滌並將蒸發後獲得之殘餘物矽膠上層析(己烷/乙酸乙酯9：1->7：3)進行純化。此獲得1.2g(52%)8-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-甲醛及0.7g(31%)5-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-甲醛。
8-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-甲醛
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.37(t,3H),2.47(s,3H),4.78(q,2H),7.38(s,1H),7.79(d,1H),7.98-8.03(m,1H),8.07(s,1H),8.71(s,1H),10.05(s,1H)。
5-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-甲醛
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.32(t,3H),4.51(q,2H),7.51(d,1H),7.63(d,1H),7.81(d,1H),8.03(dd,1H),9.01(d,1H),10.08(s,1H)。
中間體8 3-胺基-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-2-甲基苯甲酸甲基酯
將27.5g(0.12mol)4-氯-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲基酯及4-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲基酯之混合物(根據M.Baumgarth等人，J.Med.Chem.1997,40,2017-2034製備)添加至50ml DMSO，添加31ml(0.36 mol)2-甲氧基乙胺並將混合物於80℃下攪拌25h。然後添加水，將混合物用DCM反覆萃取並蒸發合併之有機相。殘餘物矽膠上層析(己烷/DCM1：0→0：1)進行分離。此獲得9.3g(29%)4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲基酯及15.5g(49%)4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲基酯。
4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲基酯
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=2.37(s,3H),3.26(s,3H),3.36(q,2H),3.47(t,2H),3.77(s,3H),6.42(t,1H),6.86(d,1H),7.83(d,1H)。
4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲基酯
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=2.55(s,3H),3.32(s,3H),3.56-3.62(m,4H),3.79(s,3H),6.99(s,1H),8.39-8.44(m,1H),8.64(s,1H)。
將3.33g(12.4mmol)4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲基酯溶解於80ml THF/甲醇(1：1)中並在標準壓力下於鈀上(10%於碳上)氫化。濾除觸媒並蒸發濾液。此獲得2.85g(92%)粗製3-胺基-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-2-甲基苯甲酸甲基酯，其未經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=2.31(s,3H),3.25-3.31(m,5H),3.53(t,2H),3.70(s,3H),4.44(br,2H),5.20(t,1H),6.37(d,1H),7.18(d,1H)。
中間體9 9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-甲酸
將2.49g(11.8mmol)[5-(乙氧基羰基)-2-氟苯基]酸、1.60g(7.8mmol)2-溴-6-氟-4-甲基苯胺、0.96g(1.2mmol)1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)及2.60g(18.8mmol)碳酸鉀於79ml四氫呋喃中之混合物於回流下加熱3h，冷卻後添加水且然後將混合物用乙酸乙酯萃取。合併之有機相用水洗滌直至為中性為止，經硫酸鈉並蒸發至乾燥，並將殘餘物於矽膠上純化。將所得粗製2'-胺基-3，,6-二氟-5'-甲基聯苯-3-甲酸乙基酯如此用於下一步驟。
將557mg(1.91mmol)粗製2'-胺基-3’,6-二氟-5'-甲基聯苯-3-甲酸乙基酯添加至17ml DMF，添加268mg(6.69mmol)氫化鈉(60%濃度於礦物油中之分散液)並將混合物於壓力管中在90℃下加熱90h。冷卻後，將混合物小心地傾倒於冰-水上並用DCM萃取。將水相酸化至pH 4，用DCM重新萃取，且然後與初始獲得之有機相一起經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。此獲得8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-甲酸乙基酯及8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-甲酸之粗製混合物(419mg)，其直接用於下一步驟。
將419mg8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-甲酸乙基酯及8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-甲酸之混合物添加至23ml丙酮，添加2.8g(8.6mmol)碳酸銫及1.0ml(12.9mmol)碘乙烷並將混合物於45℃下加熱24h。冷卻後，將混合物過濾，過濾殘餘物用丙酮及乙酸乙酯洗滌並將濾液蒸發至乾燥。將殘餘物吸收於1.5ml乙醇中，添加2ml 2N氫氧化鈉水溶液並將混合物於45℃下加熱5h。然後使用1M鹽酸將混合物酸化至pH 2，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥且隨後蒸發至乾燥。此獲得435mg (14%,4個步驟)9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-甲酸。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.35(t,3H),2.47(s,3H),4.53(q,2H),7.17(d,1H),7.69(d,1H),7.91(s,1H),8.07(dd,1H),8.74(d,1H),12.61(s,1H)。
中間體10 9-乙基-6-氟-8-甲基-9H-咔唑-3-甲酸
9-乙基-6-氟-8-甲基-9H-咔唑-3-甲酸係類似於針對9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-甲酸之中間體35所述之合成自2.75(13.5mmol)2-溴-4-氟-6-甲基苯胺及2.6g(12.3mmol)[5-(乙氧基羰基)-2-氟苯基]酸經4個步驟來製備(543mg,20%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.33(t,3H),2.79(s,3H),4.63(q,2H),7.15(dd,1H),7.67(d,1H),7.99(dd,1H),8.05(dd,1H),8.78(d,1H),12.59(br.s.,1H)。
實例1 2-(6-溴-9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯
將180mg(0.94mmol)重亞硫酸鈉添加至0.9ml水，且然後添加100mg(0.4mmol)3-胺基-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-2-甲基苯甲酸甲基 酯(中間體8)及127mg(0.4mmol)6-溴-9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛，隨後添加1.3ml THF。首先將混合物在室溫下攪拌且然後於回流下加熱1h。冷卻後，將反應混合物濃縮並將蒸發後獲得之殘餘物層析純化。此獲得139mg(63%)固體2-(6-溴-9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.36(t,3H),2.89(s,3H),3.09(s,3H),3.66(t,2H),3.87(s,3H),4.48-4.61(m,4H),7.59-7.72(m,3H),7.80-7.86(m,2H),7.97(dd,1H),8.55(d,1H),8.69(d,1H)。
實例2 2-(6-溴-9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
將130mg(0.25mmol)2-(6-溴-9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯添加至2ml甲醇及2ml THF之混合物中，添加2ml 2.0M氫氧化鈉水溶液並將混合物於回流下加熱8h。冷卻至RT之後，將混合物用乙酸乙酯萃取三次並丟棄有機相。將所得水相使用2M鹽酸酸化至pH 3並用乙酸乙酯反覆萃取，並將以此方式獲得之有機相濃縮至乾燥。此獲得96mg(74%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.36(t,3H),2.89(s,3H),3.10(s,3H),3.67(t,2H),4.48-4.59(m,4H),7.55(d,1H),7.64 (dd,1H),7.69(d,1H),7.79-7.86(m,2H),7.96(dd,1H),8.54(d,1H),8.69(d,1H),12.20-13.00(br.,1H)。
實例3 2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯
將100mg(0.42mmol)3-胺基-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-2-甲基苯甲酸甲基酯(中間體8)、114mg(0.42mmol)9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-甲酸(中間體9)及1.25ml(2.1mmol)丙烷膦酸酐溶液(50%於DMF中)於2ml吡啶中之混合物在壓力管中於100℃下加熱90h。冷卻後，將混合物傾倒於水上並用乙酸乙酯反覆萃取，合併之有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥，且殘餘物藉由製備型HPLC純化。此獲得60mg(30%)2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.39(t,3H),2.49(s,3H),2.88(s,3H),3.11(s,3H),3.68(t,2H),3.87(s,3H),4.53-4.61(m,4H),7.21(d,1H),7.62(d,1H),7.80-7.87(m,2H),7.91-7.99(m,2H),8.63(d,1H)。
實例4 2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
將60mg(0.13mmol)2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯吸收於10ml甲醇中，添加0.32ml(0.63mmol)2M氫氧化鈉水溶液並將混合物於60℃下加熱17h。冷卻後，將混合物蒸發，使用2M鹽酸將殘餘物調整至pH 3並用乙酸乙酯反覆萃取並將合併之有機相蒸發並在矽膠上純化。此獲得40mg(69%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.39(t,3H),2.49(s,3H),2.89(s,3H),3.12(s,3H)3.69(t,2H),4.52-4.64(m,4H),7.20(d,1H),7.60(d,1H),7.81-7.99(m,4H),8.63(d,1H),12.40-12.75(br.,1H)。
實例5 2-(9-乙基-6-氟-8-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯
類似於實例3，100mg(0.42mmol)3-胺基-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-2-甲基苯甲酸甲基酯(中間體8)及114mg(0.42mmol)9-乙基-6-氟-8-甲基-9H-咔唑-3-甲酸(中間體10)獲得2-(9-乙基-6-氟-8-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),2.84(s,3H),2.90(s,3H),3.11(s,3H),3.74(t,2H),3.91(s,3H),4.66-4.75(m,4H),7.23(dd,1H),7.90-8.07(m,5H),8.78(d,1H)。
實例6 2-(9-乙基-6-氟-8-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
類似於實例4，2-(9-乙基-6-氟-8-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯獲得標題化合物(38mg,20%，經2個步驟)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.37(t,3H),2.83(s,3H),2.89(s,3H),3.10(s,3H),3.67(t,2H),4.54(t,2H),4.68(q,2H),7.17(dd,1H),7.56(d,1H),7.80(d,1H),7.84(d,1H),7.93(dd,1H),7.98(dd,1H),8.61(d,1H),12.00-12.70(br.,1H)。
實例7 2-(9-乙基-6-氟-8-甲基-9H-咔唑-3-基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
類似於實例3，100mg(0.41mmol)3-胺基-2-氟-4-[(2-甲氧基乙 基)胺基]苯甲酸甲基酯(中間體5)及93mg(0.34mmol)9-乙基-6-氟-8-甲基-9H-咔唑-3-甲酸(中間體10)初始獲得2-(9-乙基-6-氟-8-甲基-9H-咔唑-3-基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯，然後類似於實例4將其轉化成標題化合物(6mg,3%，經2個步驟)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.37(t,3H),2.83(s,3H),3.12(s,3H),3.69(t,2H),4.56(t,2H),4.68(q,2H),7.17(dd,1H),7.51(d,1H),7.72(t,1H),7.81(d,1H),7.97(td,2H),8.65(d,1H),COOH未描述。
實例8 2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
類似於實例3，100mg(0.41mmol)3-胺基-2-氟-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]苯甲酸甲基酯(中間體5)及93mg(0.34mmol)9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-甲酸(中間體9)初始獲得2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯，然後類似於實例4將其轉化成標題化合物(57mg,35%，經2個步驟)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.39(t,3H),2.48(s,3H),3.12(s,3H),3.70(t,2H),4.54-4.62(m,4H),7.20(d,1H),7.55(d,1H),7.75(dd,1H),7.83(d,1H),7.92(s,1H),7.97(dd,1H),8.65(d,1H),COOH未描述。
實例9 2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基酯
類似於實例3，100mg(0.42mmol)3-胺基-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]苯甲酸乙基酯(中間體4)及95mg(0.35mmol)9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-甲酸(中間體9)獲得2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基酯(41mg,20%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(m,6H),2.47(s,3H),3.13(s,3H),3.71(t,2H),4.36(q,2H),4.54-4.63(m,4H),7.21(d,1H),7.82(dd,2H),7.89-7.99(m,3H),8.29(d,1H),8.64(d,1H)。
實例10 2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
類似於實例4，2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基酯獲得標題化合物(23mg,59%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.39(t,3H),2.47(s,3H),3.13(s,3H),3.72(t,2H),4.53-4.63(m,4H),7.20(d,1H),7.76(d,1H),7.82(d,1H),7.88-8.00(m,3H),8.26(d,1H),8.64(d,1H), 12.45-13.05(br.,1H)。
實例11 2-(8-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯
類似於實例1，88mg(0.37mmol)3-胺基-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-2-甲基苯甲酸甲基酯(中間體8)及100mg(0.37mmol)8-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-甲醛(中間體6)獲得2-(8-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯(100mg,55%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.40(t,3H),2.47(s,3H),2.88(s,3H),3.11(s,3H),3.68(t,2H),3.87(s,3H),4.56(t,2H),4.82(q,2H),7.39(s,1H),7.60(d,1H),7.81-7.86(m,2H),7.97(dd,1H),8.09(s,1H),8.63(d,1H)。
實例12 2-(8-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
類似於實例2，2-(8-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基 乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯獲得標題化合物(60mg,61%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.40(t,3H),2.47(s,3H),2.89(s,3H),3.11(s,3H),3.68(t,2H),4.55(t,2H),4.82(q,2H),7.39(s,1H),7.57(d,1H),7.80-7.88(m,2H),7.97(dd,1H),8.09(s,1H),8.63(d,1H),12.58(br.s.,1H)。
實例13 2-(5-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
類似於實例1，88mg(0.37mmol)3-胺基-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-2-甲基苯甲酸甲基酯(中間體8)及100mg(0.37mmol)5-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-甲醛(中間體7)初始獲得2-(5-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯(111mg,61%)，其進一步類似於實例2轉化成標題化合物(95mg,94%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.35(t,3H),2.54(s,3H),2.89(s,3H),3.15(s,3H),3.75(t,2H),4.46-4.60(m,4H),7.48-7.57(m,2H),7.61-7.67(m,1H),7.81-7.87(m,2H),7.99(dd,1H),8.99(d,1H),COOH未描述。
生物實例： 1. 同源小鼠子宮內膜異位症模型：
小鼠中子宮內膜異位症之同源誘導係用於測試用於子宮內膜異 位症療法之物質效能之習用動物模型。子宮內膜異位症係以實驗方式藉由將來自同品系供體小鼠之鼠類子宮碎片移植於受體小鼠之腹腔來誘發。使用balb/c品系之雌性動物。藉由陰道拭子來測定小鼠週期。僅使用動情期之供體動物。將供體動物殺死，並移除子宮角且然後將其縱向切開。使用沖孔器自子宮沖出2mm活檢樣品，且隨後將該等縫合至受體動物中。將受體動物麻醉並剖腹。在介入期間，將6個來自供體小鼠之沖出子宮試樣縫合至受體小鼠之體壁腹膜。此介入後一天，開始利用欲測試物質進行4週治療。28天後，動物經歷最後剖腹術並測定病症之尺寸。對聯生病灶進行拍照並使用AxioVision軟體量測面積。每一治療組使用14只動物。
2. 流式細胞術：
為獲得腹膜細胞，將3ml冷的PBS(磷酸鹽緩衝鹽水)注射於死亡動物之腹膜中，且輕柔按摩腹部之後，再移除。將此腹膜腔灌洗之細胞在1400rpm下旋轉2min並重新懸浮於500μl含有2% FCS(胎牛血清)之PBS中。對於具有不同抗體螢光染料偶聯混合物之每一品系而言，使用100μl此細胞懸浮液。為此，將細胞於96孔板中旋轉，重新懸浮於50μl抗體溶液中於抗CD11b-Pacific Blue(eBioscience)中1：300稀釋、於抗F4/80-PE(eBioscience)中1：200稀釋、於抗Gr1-APC-Cy7(BD Pharmigen)中1：200稀釋、於抗CD11c-PE-Cy7(BD Pharmigen)中1：400稀釋及於抗MHCII-FITC(BD Pharmigen)中1：400稀釋並在冰上保持20min。然後添加150μl含有2% FCS之PBS，並將細胞再次以1400rpm懸浮2min。丟棄200μl上清液並將細胞用200μl含有2% FCS之PBS洗滌並再次旋轉。隨後，將其吸收於200μl含有2% FCS及5mg/ml DAPI(Sigma)之PBS並1：5000稀釋，並利用FACS Canto II流式細胞儀量測每一細胞之個別螢光染料之螢光強度。
3. 人類前列腺素E2(亞型EP4)受體信號之拮抗作用的檢測 3.1 檢測原理 hEP4信號之拮抗的檢測
激動劑前列腺素E2(PGE2)結合至人類hPGE2-R(hEP4-R)之EP4亞型誘導膜結合腺苷酸環化酶之活化且因此cAMP之形成。在磷酸二酯酶抑制劑IBMX之存在下，此cAMP在細胞內累積且細胞溶胞之後用於競爭性檢測方法。在此方法中，其與螢光標記之cAMP(cAMP-d2)競爭結合至經Eu穴狀化合物標記之抗cAMP抗體。在缺乏cAMP之情況中，形成Eu-穴狀化合物標記之抗cAMP抗體與cAMP-d2分子之間之複合物，其在337nm下激發後允許基於FRET(FRET=螢光共振能量轉移)能量轉移至cAMP-d2示蹤劑並產生持久螢光信號(在665nm及620nm下發射)。此信號在減去背景螢光後進行時間解析，即在適宜量測裝置中量測(時間解析；TR-FRET)。另外，孔比率測定(發射665nm/發射620nm *10 000)允許將檢測試劑添加量之個別量測中之變化正規化。
投與前列腺素E2及增加細胞內cAMP降低FRET信號，若物質具有拮抗活性，則其再次增加。
3.2. 檢測方法 3.2.1 拮抗作用測試(384孔板之每孔數據)：
將4μl已包含cAMP-D2示蹤劑之hEP4表現細胞之懸浮液(2500個細胞/孔)添加至初始裝載於測試板中之物質溶液(50nl；100% DMSO)。於室溫下預培育20分鐘後，添加2μl 3xPGE2溶液並將混合物在EC80濃度之激動劑(0.4nM)之存在下於室溫下再培育60min(體積：約6μl)，然後藉由添加2μl溶胞緩衝液終止整個反應(體積：約8μl)。於室溫下再20min之後，根據製造商說明書在適於TR-FRET之量測儀器(比較cAMP HTRF分析套組：Cisbio International 62AM6PEJ，高範圍)中量測細胞溶胞產物。
3.2.2 拮抗作用測試(384孔板之每孔數據)：
將4μl已包含cAMP-D2示蹤劑之hEP4表現細胞之懸浮液(2500個細胞/孔)添加至初始裝載於測試板中之物質溶液(50nl；100% DMSO)。於室溫下預培育20分鐘後，添加2μl細胞培養基並將混合物於室溫下再培育60min(體積：約6μl)，然後藉由添加2μl溶胞緩衝液終止整個反應(體積：約8μl)。於室溫下再20min之後，根據製造商說明書在適於TR-FRET之量測儀器(比較cAMP HTRF分析套組：Cisbio International 62AM6PEJ，高範圍)中量測細胞溶胞產物。
4. 人類前列腺素E2(亞型EP2)受體信號之拮抗作用的檢測 4.1 檢測原理
PGE2結合至人類PGE2受體之EP2亞型誘導膜結合腺苷酸環化酶之活化且導致形成cAMP。在磷酸二酯酶抑制劑IBMX之存在下，由於此刺激而累積並藉由細胞溶胞而釋放之cAMP用於競爭性檢測方法中。在此測試中，溶胞產物中存在之cAMP與螢光標記之cAMP(cAMP-d2)競爭結合至經Eu穴狀化合物標記之抗cAMP抗體。
細胞cAMP之缺乏由於此cAMP-d2分子結合至抗體而導致最大信號。在337nm處激發cAMP-d2分子導致螢光共振能量轉移(FRET)至抗cAMP抗體(其經標記)之Eu穴狀化合物分子，隨後在665nm處(且亦在620nM處)持久發射信號。在適宜量測裝置中以時間解析方式量測兩個信號，即，減去背景螢光後。低FRET信號由於前列腺素E2投與之任何增加(量測為孔比率=發射665nm/發射620nm * 10 000之變化)指示拮抗劑之作用。
4.2. 檢測方法 4.2.1. 拮抗作用測試(384孔板之每孔數據)：
將4μl cAMP-d2/細胞懸浮液(625000個細胞/ml)添加至具有先前加載之物質溶液(0.05μl；100% DMSO，濃度範圍0.8nM-16.5μM) 之測試板。於室溫下預培育20分鐘後，添加2μl 3xPGE2溶液(1.5nM,於PBS-IBMX中)並將混合物在激動劑之存在下於室溫下再培育60min(體積：約6μl)。然後藉由添加2μl溶胞緩衝液終止反應並在實際量測之前將混合物於室溫下再培育20min(體積：約8μl)。
5. 人類前列腺素D受體信號之拮抗作用的檢測 5.1 檢測原理
前列腺素D2結合至人類PGD受體誘導膜結合腺苷酸環化酶之活化且導致形成cAMP。在磷酸二酯酶抑制劑IBMX之存在下，由於此刺激而累積並藉由細胞溶胞而釋放之cAMP用於競爭性檢測方法中。在此測試中，溶胞產物中存在之cAMP與螢光標記之cAMP(cAMP-d2)競爭結合至經Eu穴狀化合物標記之抗cAMP抗體。
細胞cAMP之缺乏由於此cAMP-d2分子結合至抗體而導致最大信號。在337nm處激發cAMP-d2分子導致螢光共振能量轉移(FRET)至抗cAMP抗體(其經標記)之Eu穴狀化合物分子，隨後在665nm處(且亦在620nM處)持久發射信號。在適宜量測裝置中以時間解析方式量測兩個信號，即，減去背景螢光後。低FRET信號由於前列腺素E2投與之任何增加(量測為孔比率=發射665nm/發射620nm * 10000之變化)指示拮抗劑之作用。
5.2. 檢測方法 5.2.1. 拮抗作用測試(384孔板之每孔數據)：
將4μl cAMP-d2/細胞懸浮液(625000個細胞/ml)添加至具有先前加載之物質溶液(0.05μl；100% DMSO，濃度範圍0.8nM-16.5μM)之測試板。於室溫(RT)下預培育20分鐘後，添加2μl 3xPGD2溶液(6nM,於PBS-IBMX中)並將混合物在激動劑之存在下於室溫下再培育30min(體積：約6μl)。然後藉由添加2μl溶胞緩衝液終止反應並在實際量測之前將混合物於RT下再培育20min(體積：約8μl)。
參考文獻
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Claims (13)

  1. 一種通式(I)之化合物， 其中A 代表氫、溴、氰基、甲醯基、C1-C3-烷基、4至6員雜環基、5至6員雜芳基、R11O-C(=O)-(CH2)p-、R5R5’N-C(=O)-(CH2)p-、R11O-S(=O)2-(CH2)p-、R5R5’N-S(=O)2-(CH2)p-、(C1-C6-烷基)-S(=O)2-、(C1-C6-烷基)-S(=O)(=NH)-或(C3-C6-環烷基)-S(=O)(=NH)-，其中雜芳基較佳選自由以下組成之群：吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基及噁二唑基，且其中烷基可視情況經相同或不同之鹵素或羥基取代基單取代或多取代，且其中雜環基可視情況經相同或不同之C1-C3-烷基、三氟甲基或羥基取代基單取代或多取代，且其中雜芳基可視情況經相同或不同之C1-C3-烷基、三氟甲基或羥基取代基單取代或多取代，B 係選自以下結構 其中*表示分子中之連接點，R1a、R1b 彼此獨立地代表氫、氰基、C1-C5-烷基、C2-C5-烯基、C2-C5-炔基、(C3-C6-環烷基)-(CH2)m-、(4至6員雜環基)-(CH2)n-、(C1-C5-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、(C3-C6-環烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、H2N-(C1-C3-烷基)-、(C1-C5-烷基)NH-(C1-C3-烷基)-或(C1-C5-烷基)2N-(C1-C3-烷基)-，其中雜環基較佳選自由以下組成之群：氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1,4-二噁烷基、嗎啉基、氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡嗪基及六氫吡啶基，且其中烷基、環烷基及雜環基可視情況經相同或不同之鹵素、C1-C5-烷基、羥基、C(=O)OH、HO-C(=O)-(C1-C5-烷基)-、(C1-C5-烷基)O-C(=O)-(C1-C5-烷基)-或(C1-C5-烷基)-S(=O)2-取代基單取代或多取代，R4 代表氫、氟、氯、C1-C2-烷基、C3-C5-環烷基、C1-C2-烷氧基或(C3-C4-環烷基)-CH2-，其中烷基及環烷基可視情況經相同或不同之鹵素或羥基取代基單取代或多取代，R5、R5’ 彼此獨立地代表氫、C1-C7-烷基、(C1-C7-烷氧基)-(C2-C5-烷基)-、(4至6員雜環基)-(CH2)r-、(C1-C7-烷基)-C(=O)-、 (C3-C7-環烷基)-C(=O)-、苯基-(CH2)r-C(=O)-、吡啶基-(CH2)r-C(=O)-、(C1-C7-烷基)-S(=O)2-、(C3-C7-環烷基)-S(=O)2-、苯基-(CH2)r-S(=O)2-或吡啶基-(CH2)r-S(=O)2-，其中雜環基較佳選自由以下組成之群：氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1,4-二噁烷基、嗎啉基、氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡嗪基及六氫吡啶基，且其中R5及R5’可彼此獨立地經相同或不同之鹵素、羥基、C1-C2-烷基、三氟甲基、(C1-C5-烷基)NH-、(C1-C5-烷基)2N-、C1-C2-烷氧基或三氟甲氧基取代基單取代或多取代，或R5、R5’ 與其所連接之氮原子一起形成4至6員雜環，其可視情況經相同或不同之側氧基、羥基、羧基、C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基取代基單取代或多取代，其中6員雜環可視情況含有選自由O及N組成之群之雜原子作為其他環原子，R6 代表氫、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，R7 代表氫、氟、氯、氰基、SF5、C1-C3-烷基、C3-C5-環烷基、C1-C2-烷氧基或(C3-C4-環烷基)-CH2-，其中烷基及環烷基可視情況經相同或不同之鹵素基團單取代或多取代，R8 代表氟、氯、溴、氰基、SF5、C1-C3-烷基、C3-C5-環烷基、C1-C2-烷氧基或(C3-C4-環烷基)-CH2-，其中烷基及環烷基可視情況經相同或不同之鹵素基團單取代或多取代， R9 代表氟、氯、溴、氰基、C1-C3-烷基或C1-C2-烷氧基，其中烷基可視情況經相同或不同之鹵素取代基單取代或多取代，或R9 代表溴且同時R8代表氫，R10 代表C1-C5-烷基、C3-C5-烯基、C3-C5-炔基、(C3-C6-環烷基)-(CH2)n-、(4至6員雜環基)-(CH2)n-或(C1-C7-烷氧基)-(C2-C5-烷基)-，其中雜環基較佳選自由以下組成之群：氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、吡咯啶基及六氫吡啶基且其中烷基、環烷基及雜環基可視情況經相同或不同之鹵素、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基或C(=O)OH基團單取代或多取代，R11 代表氫、C1-C7-烷基、C3-C7-環烷基、苯基-(CH2)q-或(C1-C7-烷氧基)-(C2-C5-烷基)-，其中苯基可視情況經相同或不同之C1-C3-烷基、三氟甲基或羥基單取代或多取代，m 係0、1、2或3，n 係0、1、2或3，p 係0、1或2，q 係1、2或3，及r 係0、1、2或3，及其非鏡像異構物、鏡像異構物、溶劑合物及鹽或環糊精晶籠化合物。
  2. 如請求項1之化合物，其中 A 代表氰基、C1-C3-烷基、5員雜環基、5員雜芳基、R11O-C(=O)-(CH2)p-、R5R5’N-C(=O)-(CH2)p-或R5R5’N-S(=O)2-(CH2)p-，其中雜芳基較佳選自由以下組成之群：三唑基、四唑基及噁二唑基，且其中烷基可視情況經相同或不同之羥基取代基單取代或多取代，且其中雜芳基可視情況經相同或不同之C1-C3-烷基、三氟甲基或羥基取代基單取代或多取代，B 代表基團 其中*表示分子中之連接點，R1a 代表氫或C1-C5-烷基，R1b 代表氫、C1-C5-烷基、C2-C5-烯基、(C3-C6-環烷基)-(CH2)m-、(4至6員雜環基)-(CH2)n-、(C1-C5-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-或(C1-C5-烷基)2N-(C1-C3-烷基)-，其中雜環基較佳選自由以下組成之群：氧雜環丁基、四氫呋喃基、1,4-二噁烷基、嗎啉基及吡咯啶基，且其中烷基及環烷基可視情況經相同或不同之C1-C5-烷基、羥基或(C1-C5-烷基)-S(O)2-基團單取代或多取代，R4 代表氫、氟、氯、C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基，R5、R5’ 彼此獨立地代表氫、C1-C7-烷基、(4至6員雜環基)- (CH2)r-、(C1-C7-烷基)-S(O)2-、(C3-C7-環烷基)-S(O)2-、苯基-(CH2)r-S(O)2-或吡啶基-(CH2)r-S(O)2-，其中雜環基較佳選自由以下組成之群：嗎啉基及吡咯啶基，且其中R5及R5’可彼此獨立地經相同或不同之鹵素、C1-C2-烷基、三氟甲基、(C1-C5-烷基)2N-、C1-C2-烷氧基或三氟甲氧基取代基單取代或多取代，或R5、R5’ 與其所連接之氮原子一起形成4至6員雜環，其可視情況經側氧基或羥基取代，其中6員雜環可視情況含有氧原子作為其他環原子，R6 代表氫、氟、甲基或甲氧基，R7 代表氫、氟、氯、C1-C3-烷基或C1-C2-烷氧基，R8 代表氟、氯、溴、C1-C3-烷基或C1-C2-烷氧基，R9 代表氟、氯、溴、C1-C3-烷基或C1-C2-烷氧基，或R9 代表溴且同時R8代表氫，R10 代表C1-C5-烷基、C3-C5-烯基、C3-C5-炔基、(C3-C6-環烷基)-(CH2)n-或(C1-C7-烷氧基)-(C2-C5-烷基)-，R11 代表氫或C1-C7-烷基，m 係0或1，n 係0或1，p 係0，及r 係0、1或2，及其非鏡像異構物、鏡像異構物、溶劑合物及鹽或環糊精晶 籠化合物。
  3. 如請求項1之化合物，其中A 代表5員雜芳基、R11O-C(=O)-(CH2)p-、R5R5’N-C(=O)-(CH2)p-或R5R5’N-S(=O)2-(CH2)p-，其中雜芳基較佳選自由以下組成之群：三唑基、四唑基及噁二唑基，且其中雜芳基可視情況經相同或不同之C1-C3-烷基、三氟甲基或羥基取代基單取代或多取代，B 代表基團 其中*表示分子中之連接點，R1a 代表氫或甲基，R1b代表氫、C1-C2-烷基、乙烯基、環丙基-(CH2)m-、甲氧基-(C1-C2-烷基)-或(N,N-二甲基胺基)甲基，其中烷基及環烷基可視情況經相同或不同之甲基、羥基或甲基磺醯基取代基單取代或多取代，R4 代表氫、氟、氯、甲基或甲氧基，R5、R5’ 彼此獨立地代表氫、C1-C2-烷基或(5或6員雜環基)-(CH2)r-，其中雜環基較佳選自由以下組成之群：嗎啉基及吡咯啶基，且其中R5及R5’可彼此獨立地視情況經相同或不同之氯、 氟、甲基、三氟甲基、N,N-二甲基胺基、甲氧基或三氟甲氧基取代基單取代或多取代，或R5、R5’ 與其所連接之氮原子一起形成4至6員雜環，其可視情況經側氧基或羥基取代，其中6員雜環可視情況含有氧原子作為其他環原子，R6 代表氫、氟、甲基或甲氧基，R7 代表氫、氟、氯、甲基或甲氧基，R8 代表氟、氯、溴、甲基或甲氧基，R9 代表氟、氯、溴、甲基或甲氧基，或R9 代表溴且同時R8代表氫，R10代表C1-C3-烷基、烯丙基、炔丙基、(C3-C4-環烷基)-(CH2)n-或甲氧基乙基，R11 代表氫或C1-C3-烷基，m 係0或1，n 係0或1，p 係0，及r 係0、1或2，及其非鏡像異構物、鏡像異構物、溶劑合物及鹽或環糊精晶籠化合物。
  4. 如請求項1之化合物，其中A 代表R11O-C(=O)-(CH2)p-，B 代表基團 其中*表示分子中之連接點，R1a 代表氫，R1b 代表甲氧基甲基，R4 代表氫、氟或甲基，R6 代表氫，R7 代表氫，R8 代表氟、氯或甲基，R9 代表氟、氯、溴或甲基，或R9 代表溴且同時R8代表氫，R10代表乙基，R11代表氫、甲基或乙基，及p 係0，及其非鏡像異構物、鏡像異構物、溶劑合物及鹽或環糊精晶籠化合物。
  5. 如請求項1之化合物，其選自包含以下化合物之群：1. 2-(6-溴-9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯；2. 2-(6-溴-9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；3. 2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯；4. 2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4- 甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；5. 2-(9-乙基-6-氟-8-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯；6. 2-(9-乙基-6-氟-8-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；7. 2-(9-乙基-6-氟-8-甲基-9H-咔唑-3-基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；8. 2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；9. 2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基酯；10. 2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；11. 2-(8-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯；12. 2-(8-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；13. 2-(5-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸。
  6. 如請求項1至5中任一項之式(I)化合物，其用於治療及/或預防疾病。
  7. 如請求項1至5中任一項之式(I)化合物，其用於治療及/或預防以下之方法中：子宮內膜異位症；子宮平滑肌瘤；子宮經期不適，其中該等經期不適可為月經量大且延長、月經不規律及疼痛；痛經；癌症，其中該癌症可為肺癌、腸癌、乳癌、皮膚癌、前列腺癌、食道癌及白血病；動脈粥樣硬化及多囊性腎臟 病症。
  8. 一種如請求項1、2、3、4或5之化合物之用途，其用於產生用於治療及/或預防疾病之藥劑。
  9. 一種如請求項1至5中任一項之化合物之用途，其用於產生用於治療及/或預防以下之藥劑：子宮內膜異位症；子宮平滑肌瘤；子宮經期不適，其中該等經期不適可為月經量大且延長、月經不規律及疼痛；痛經；癌症，其中該癌症可為肺癌、腸癌、乳癌、皮膚癌、前列腺癌、食道癌及白血病；動脈粥樣硬化及多囊性腎臟病症。
  10. 一種藥劑，其包含如請求項1至5中任一項之化合物與一或多種其他活性化合物、尤其與以下組合：選擇性雌激素受體調節劑(SERMs)、雌激素受體(ER)拮抗劑、芳香酶抑制劑、17-β-HSD1抑制劑、類固醇硫酸酯酶(STS)抑制劑、GnRH激動劑及拮抗劑、親吻促動素(kisspeptin)受體(KISSR)拮抗劑、選擇性雄激素受體調節劑(SARMs)、雄激素、5α-還原酶抑制劑、選擇性黃體激素受體調節劑(SPRMs)、促孕素、抗孕素、口服避孕藥、促分裂原活化蛋白(MAP)激酶之抑制劑及MAP激酶(Mkk3/6、Mek1/2、Erk1/2)之抑制劑、蛋白激酶B(PKBα/β/γ；Akt1/2/3)之抑制劑、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)之抑制劑、週期蛋白依賴性激酶(CDK1/2)之抑制劑、缺氧誘導之信號路徑之抑制劑(HIF1α抑制劑、脯胺醯羥化酶之活化劑)、組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、前列腺素F受體(FP)(PTGFR)拮抗劑、神經激肽1受體拮抗劑、對乙醯胺酚、選擇性COX2抑制劑及/或非選擇性COX1/COX2抑制劑。
  11. 一種藥劑，其包含如請求項1至5中任一項之式(I)化合物與惰性、無毒、醫藥上適宜之助劑組合。
  12. 如請求項10或11之藥劑，其用於治療及/或預防子宮內膜異位 症；子宮平滑肌瘤；子宮經期不適，其中該等經期不適可為月經量大且延長、月經不規律及疼痛；痛經；癌症，其中該癌症可為肺癌、腸癌、乳癌、皮膚癌、前列腺癌、食道癌及白血病；動脈粥樣硬化及多囊性腎臟病症。
  13. 一種如請求項1至5中任一項之通式(I)之化合物的用途，其呈醫藥製劑形式用於經腸、非經腸、經陰道、子宮內及經口投與。
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