JP6411513B2 - Ep4のリガンドとしての新規なベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
(a)混合経口避妊薬(エストロゲンおよびゲスターゲンからなる)(OC)
(b)ゲスターゲン
(c)GnRH類似体(GnRH=性腺刺激ホルモン放出ホルモン)および
(d)Danazol(登録商標)。
混合経口避妊薬(a)は、周期の過程を調節し、月経出血を減少させる。子宮内膜症患者へのその有効性はおそらくここからくる。しかしながら、この治療形態による患者満足度は低く、それはおそらくホルモンバランスの影響による副作用および不満足な疼痛制御に起因する。さらに、新たな研究によって、ホルモン活性物質の長期使用が深部浸潤性子宮内膜症、特に子宮内膜症の有痛性形態の率の増加と関連していると思われることが示されている。
Aは水素、臭素、シアノ、ホルミル、C1〜C3−アルキル、4〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、R11O−C(=O)−(CH2)p−、R5R5’N−C(=O)−(CH2)p−、R11O−S(=O)2−(CH2)p−、R5R5’N−S(=O)2−(CH2)p−、(C1〜C6)−アルキル)−S(=O)2−、(C1〜C6−アルキル)−S(=O)(=NH)−または(C3〜C6−シクロアルキル)−S(=O)(=NH)−を表し、
ヘテロアリールは好ましくはピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択され、
アルキル基は場合により同一のまたは異なるハロゲンまたはヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
ヘテロシクリル基は場合により同一のまたは異なるC1〜C3−アルキル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は場合により同一のまたは異なるC1〜C3−アルキル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
Bは以下の構造
から選択され、
R1a、R1bは互いに独立に、水素、シアノ、C1〜C5−アルキル、C2〜C5−アルケニル、C2〜C5−アルキニル、(C3〜C6−シクロアルキル)−(CH2)m−、(4〜6員ヘテロシクリル)−(CH2)n−、(C1〜C5−アルコキシ)−(C1〜C3−アルキル)−、(C3〜C6−シクロアルコキシ)−(C1〜C3−アルキル)−、H2N−(C1〜C3−アルキル)−、(C1〜C5−アルキル)NH−(C1〜C3−アルキル)−または(C1〜C5−アルキル)2N−(C1〜C3−アルキル)−を表し、
ヘテロシクリルは好ましくはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジオキサニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され、
アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は場合により同一のまたは異なるハロゲン、C1〜C5−アルキル、ヒドロキシ、C(=O)OH、HO−C(=O)−(C1〜C5−アルキル)−、(C1〜C5−アルキル)O−C(=O)−(C1〜C5−アルキル)−または(C1〜C5−アルキル)−S(=O)2−置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
R4は水素、フッ素、塩素、C1〜C2−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、C1〜C2−アルコキシまたは(C3〜C4−シクロアルキル)−CH2−を表し、
アルキルおよびシクロアルキル基は場合により同一のまたは異なるハロゲンまたはヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
R5、R5’は互いに独立に、水素、C1〜C7−アルキル、(C1〜C7−アルコキシ)−(C2〜C5−アルキル)−、(4〜6員ヘテロシクリル)−(CH2)r−、(C1〜C7−アルキル)−C(=O)−、(C3〜C7−シクロアルキル)−C(=O)−、フェニル−(CH2)r−C(=O)−、ピリジル−(CH2)r−C(=O)−、(C1〜C7−アルキル)−S(=O)2−、(C3〜C7−シクロアルキル)−S(=O)2−、フェニル−(CH2)r−S(=O)2−またはピリジル−(CH2)r−S(=O)2−を表し、
ヘテロシクリルは好ましくはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジオキサニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され、
R5およびR5’は互いに独立に、同一のまたは異なるハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C2−アルキル、トリフルオロメチル、(C1〜C5−アルキル)NH−、(C1〜C5−アルキル)2N−、C1〜C2−アルコキシまたはトリフルオロメトキシによって一置換または多置換されていてもよい、
あるいは
R5、R5’はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により同一のまたは異なるオキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1〜C2−アルキル
または
C1〜C2−アルコキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよい4〜6員複素環式環を形成し、
6員複素環式環は場合により、さらなる環原子として、OおよびNからなる群から選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、
R6は水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
R7は水素、フッ素、塩素、シアノ、SF5、C1〜C3−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、C1〜C2−アルコキシまたは(C3〜C4−シクロアルキル)−CH2−を表し、
アルキルおよびシクロアルキル基は場合により同一のまたは異なるハロゲン基によって一置換または多置換されていてもよく、
R8はフッ素、塩素、臭素、シアノ、SF5、C1〜C3−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、C1〜C2−アルコキシまたは(C3〜C4−シクロアルキル)−CH2−を表し、
アルキルおよびシクロアルキル基は場合により同一のまたは異なるハロゲン基によって一置換または多置換されていてもよく、
R9はフッ素、塩素、臭素、シアノ、C1〜C3−アルキルまたはC1〜C2−アルコキシを表し、
アルキル基は場合により同一のまたは異なるハロゲン置換基によって一置換または多置換されていてもよい、
あるいは
R9は臭素を表し、同時にR8は水素を表し、
R10はC1〜C5−アルキル、C3〜C5−アルケニル、C3〜C5−アルキニル、(C3〜C6−シクロアルキル)−(CH2)n−、(4〜6員ヘテロシクリル)−(CH2)n−または(C1〜C7−アルコキシ)−(C2〜C5−アルキル)−を表し、
ヘテロシクリルは好ましくはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され、
アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は場合により同一のまたは異なるハロゲン、C1〜C2−アルキル、C1〜C2−アルコキシまたはC(=O)OH基によって一置換または多置換されていてもよく、
R11は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、フェニル−(CH2)q−または(C1〜C7−アルコキシ)−(C2〜C5−アルキル)−を表し、
フェニルは場合により同一のまたは異なるC1〜C3−アルキル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ基によって一置換または多置換されていてもよく、
mは0、1、2または3であり、
nは0、1、2または3であり、
pは0、1または2であり、
qは1、2または3であり、
rは0、1、2または3である)
の化合物、ならびにそのジアステレオマー、エナンチオマー、溶媒和物および塩またはこれらのシクロデキストリン包接化合物によって達成された。
アルキルは、少なくとも1個および最大で7個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基(C1〜C7−アルキル)を表す。炭素原子の数についての範囲のいずれの限定も、「アルキル」に先行する接頭辞から自明であり、例えば、C1〜C3−アルキルは、1、2または3個の炭素原子を有するアルキル基のみが許されることを意味する。
(Aはシアノ、C1〜C3−アルキル、5員ヘテロシクリル、5員ヘテロアリール、R11O−C(=O)−(CH2)p−、R5R5’N−C(=O)−(CH2)p−またはR5R5’N−S(=O)2−(CH2)p−を表し、ヘテロアリールは好ましくはトリアゾリル、テトラゾリルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択され、
アルキル基は場合により同一のまたは異なるヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は場合により同一のまたは異なるC1〜C3−アルキル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
Bは基
を表し、
R1aは水素またはC1〜C5−アルキルを表し、
R1bは水素、C1〜C5−アルキル、C2〜C5−アルケニル、(C3〜C6−シクロアルキル)−(CH2)m−、(4〜6員ヘテロシクリル)−(CH2)n−、(C1〜C5−アルコキシ)−(C1〜C3−アルキル)−または(C1〜C5−アルキル)2N−(C1〜C3−アルキル)−を表し、
ヘテロシクリルは好ましくはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、1,4−ジオキサニル、モルホリニルおよびピロリジニルからなる群から選択され、
アルキル基およびシクロアルキル基は場合により同一のまたは異なるC1〜C5−アルキル、ヒドロキシまたは(C1〜C5−アルキル)−S(O)2−基によって一置換または多置換されていてもよく、
R4は水素、フッ素、塩素、C1〜C2−アルキルまたはC1〜C2−アルコキシを表し、
R5、R5’は互いに独立に、水素、C1〜C7−アルキル、(4〜6員ヘテロシクリル)−(CH2)r−、(C1〜C7−アルキル)−S(=O)2−、(C3〜C7−シクロアルキル)−S(=O)2−、フェニル−(CH2)r−S(=O)2−またはピリジル−(CH2)r−S(=O)2−を表し、
ヘテロシクリルは好ましくはモルホリニルおよびピロリジニルからなる群から選択され、
R5およびR5’は互いに独立に、同一のまたは異なるハロゲン、C1〜C2−アルキル、トリフルオロメチル、(C1〜C5−アルキル)2N−、C1〜C2−アルコキシまたはトリフルオロメトキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよい、
あるいは
R5、R5’はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりオキソまたはヒドロキシによって置換されていてもよい4〜6員複素環式環を形成し、
6員複素環式環は場合により、さらなる環原子として、酸素原子を含有していてもよく、
R6は水素、フッ素、メチルまたはメトキシを表し、
R7は水素、フッ素、塩素、C1〜C3−アルキルまたはC1〜C2−アルコキシを表し、
R8はフッ素、塩素、臭素、C1〜C3−アルキルまたはC1〜C2−アルコキシを表し、
R9はフッ素、塩素、臭素、C1〜C3−アルキルまたはC1〜C2−アルコキシを表す、
あるいは
R9は臭素を表し、同時にR8は水素を表し、
R10はC1〜C5−アルキル、C3〜C5−アルケニル、C3〜C5−アルキニル、(C3〜C6−シクロアルキル)−(CH2)n−または(C1〜C7−アルコキシ)−(C2〜C5−アルキル)−を表し、
R11は水素またはC1〜C7−アルキルを表し、
mは0または1であり、
nは0または1であり、
pは0であり、
rは0、1または2である)
の化合物、ならびにそのジアステレオマー、エナンチオマー、溶媒和物および塩またはこれらのシクロデキストリン包接化合物が好ましい。
(Aは5員ヘテロアリール、R11O−C(=O)−(CH2)p−、R5R5’N−C(=O)−(CH2)p−またはR5R5’N−S(=O)2−(CH2)p−を表し、ヘテロアリールは好ましくはトリアゾリル、テトラゾリルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択され、
ヘテロアリール基は場合により同一のまたは異なるC1〜C3−アルキル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
Bは基
を表し、
R1aは水素またはメチルを表し、
R1bは水素、C1〜C2−アルキル、ビニル、シクロプロピル−(CH2)m−、メトキシ−(C1〜C2−アルキル)−または(N,N−ジメチルアミノ)メチルを表し、
アルキル基およびシクロアルキル基は場合により同一のまたは異なるメチル、ヒドロキシまたはメチルスルホニル置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
R4は水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシを表し、
R5、R5’は互いに独立に、水素、C1〜C2−アルキルまたは(5もしくは6員ヘテロシクリル)−(CH2)r−を表し、
ヘテロシクリルは好ましくはモルホリニルおよびピロリジニルからなる群から選択され、
R5およびR5’は互いに独立に、場合により同一のまたは異なる塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、N,N−ジメチルアミノ、メトキシまたはトリフルオロメトキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよい、
あるいは
R5、R5’はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりオキソまたはヒドロキシによって置換されていてもよい4〜6員複素環式環を形成し、
6員複素環式環は場合により、さらなる環原子として、酸素原子を含有していてもよく、
R6は水素、フッ素、メチルまたはメトキシを表し、
R7は水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシを表し、
R8はフッ素、塩素、臭素、メチルまたはメトキシを表し、
R9はフッ素、塩素、臭素、メチルまたはメトキシを表す、
あるいは
R9は臭素を表し、同時にR8は水素を表し、
R10はC1〜C3−アルキル、アリル、プロパルギル、(C3〜C4−シクロアルキル)−(CH2)n−またはメトキシエチルを表し、
R11は水素またはC1〜C3−アルキルを表し、
mは0または1であり、
nは0または1であり、
pは0であり、
rは0、1または2である)
の化合物、ならびにそのジアステレオマー、エナンチオマー、溶媒和物および塩またはこれらのシクロデキストリン包接化合物が好ましい。
(AはR11O−C(=O)−(CH2)p−を表し、
Bは基
を表し、
R1aは水素を表し、
R1bはメトキシメチルを表し、
R4は水素、フッ素またはメチルを表し、
R6は水素を表し、
R7は水素を表し、
R8はフッ素、塩素またはメチルを表し、
R9はフッ素、塩素、臭素またはメチルを表す、
あるいは
R9は臭素を表し、同時にR8は水素を表し、
R10はエチルを表し、
R11は水素、メチルまたはエチルを表し、
pは0である)
の化合物、ならびにそのジアステレオマー、エナンチオマー、溶媒和物および塩またはこれらのシクロデキストリン包接化合物が好ましい。
Aは水素、臭素、シアノ、ホルミル、C1〜C3−アルキル、4〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、R11O−C(=O)−(CH2)p−、R5R5’N−C(=O)−(CH2)p−、R11O−S(=O)2−(CH2)p−、R5R5’N−S(=O)2−(CH2)p−、(C1〜C6−アルキル)−S(=O)2−、(C1〜C6−アルキル)−S(=O)(=NH)−または(C3〜C6−シクロアルキル)−S(=O)(=NH)−を表し、
ヘテロアリールは好ましくはピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択され、
アルキル基は場合により同一のまたは異なるハロゲンまたはヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
ヘテロシクリル基は場合により同一のまたは異なるC1〜C3−アルキル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は場合により同一のまたは異なるC1〜C3−アルキル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよい)
の化合物が好ましい。
Aはシアノ、C1〜C3−アルキル、5員ヘテロシクリル、5員ヘテロアリール、R11O−C(=O)−(CH2)p−、R5R5’N−C(=O)−(CH2)p−またはR5R5’N−S(=O)2−(CH2)p−を表し、
ヘテロアリールは好ましくはトリアゾリル、テトラゾリルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択され、
アルキル基は場合により同一のまたは異なるヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は場合により同一のまたは異なるC1〜C3−アルキル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよい)
の化合物が好ましい。
Aは5員ヘテロアリール、R11O−C(=O)−(CH2)p−、R5R5’N−C(=O)−(CH2)p−またはR5R5’N−S(=O)2−(CH2)p−を表し、
ヘテロアリールは好ましくはトリアゾリル、テトラゾリルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択され、
ヘテロアリール基は場合により同一のまたは異なるC1〜C3−アルキル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよい)
の化合物が好ましい。
AはR11O−C(=O)−(CH2)p−を表す)
の化合物が好ましい。
R1a、R1bは互いに独立に、水素、シアノ、C1〜C5−アルキル、C2〜C5−アルケニル、C2〜C5−アルキニル、(C3〜C6−シクロアルキル)−(CH2)m−、(4〜6員ヘテロシクリル)−(CH2)n−、(C1〜C5−アルコキシ)−(C1〜C3−アルキル)−、(C3〜C6−シクロアルコキシ)−(C1〜C3−アルキル)−、H2N−(C1〜C3−アルキル)−、(C1〜C5−アルキル)NH−(C1〜C3−アルキル)−または(C1〜C5−アルキル)2N−(C1〜C3−アルキル)−を表し、
ヘテロシクリルは好ましくはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジオキサニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され、
アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は場合により同一のまたは異なるハロゲン、C1〜C5−アルキル、ヒドロキシ、C(=O)OH、HO−C(=O)−(C1〜C5−アルキル)−、(C1〜C5−アルキル)O−C(=O)−(C1〜C5−アルキル)−または(C1〜C5−アルキル)−S(=O)2−置換基によって一置換または多置換されていてもよい)
の化合物が好ましい。
R1aは水素またはC1〜C5−アルキルを表す)
の化合物が好ましい。
R1aは水素またはメチルを表す)
の化合物が好ましい。
R1aはメチルを表す)
の化合物が好ましい。
R1aは水素を表す)
の化合物が好ましい。
R1bは水素、C1〜C5−アルキル、C2〜C5−アルケニル、(C3〜C6−シクロアルキル)−(CH2)m−、(4〜6員ヘテロシクリル)−(CH2)n−、(C1〜C5−アルコキシ)−(C1〜C3−アルキル)−または(C1〜C5−アルキル)2N−(C1〜C3−アルキル)−を表し、
ヘテロシクリルは好ましくはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、1,4−ジオキサニル、モルホリニルおよびピロリジニルからなる群から選択され、
アルキル基およびシクロアルキル基は場合により同一のまたは異なるC1〜C5−アルキル、ヒドロキシまたは(C1〜C5−アルキル)−S(O)2−基によって一置換または多置換されていてもよい)
の化合物が好ましい。
R1bは水素、C1〜C2−アルキル、ビニル、シクロプロピル−(CH2)m−、メトキシ−(C1〜C2−アルキル)−または(N,N−ジメチルアミノ)メチルを表し、
アルキル、アルキレンおよびシクロアルキル基は場合により同一のまたは異なるメチル、ヒドロキシまたはメチルスルホニル置換基によって一置換または多置換されていてもよい)
の化合物が好ましい。
R1bはメトキシメチルを表す)
の化合物が好ましい。
式I(式中、
R4は水素、フッ素、塩素、C1〜C2−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、C1〜C2−アルコキシまたは(C3〜C4−シクロアルキル)−CH2−を表し、
アルキルおよびシクロアルキル基は場合により同一のまたは異なるハロゲンまたはヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよい)
の化合物が好ましい。
R4は水素、フッ素、塩素、C1〜C2−アルキルまたはC1〜C2−アルコキシを表す)
の化合物が好ましい。
R4は水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシを表す)
の化合物が好ましい。
R4は水素、フッ素またはメチルを表す)
の化合物が好ましい。
R4は水素を表す)
の化合物が好ましい。
R4はフッ素を表す)
の化合物が好ましい。
R4はメチルを表す)
の化合物が好ましい。
R5、R5’は互いに独立に、水素、C1〜C7−アルキル、(C1〜C7−アルコキシ)−(C2〜C5−アルキル)−、(4〜6員ヘテロシクリル)−(CH2)r−、(C1〜C7−アルキル)−C(=O)−、(C3〜C7−シクロアルキル)−C(=O)−、フェニル−(CH2)r−C(=O)−、ピリジル−(CH2)r−C(=O)−、(C1〜C7−アルキル)−S(=O)2−、(C3〜C7−シクロアルキル)−S(=O)2−、フェニル−(CH2)r−S(=O)2−またはピリジル−(CH2)r−S(=O)2−を表し、
ヘテロシクリルは好ましくはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジオキサニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され、
R5、R5’は互いに独立に、同一のまたは異なるハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C2−アルキル、トリフルオロメチル、(C1〜C5−アルキル)NH−、(C1〜C5−アルキル)2N−、C1〜C2−アルコキシまたはトリフルオロメトキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよい、
あるいは
R5、R5’はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により同一のまたは異なるオキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1〜C2−アルキル
または
C1〜C2−アルコキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよい4〜6員複素環式環を形成し、
6員複素環式環は場合により、さらなる環原子として、OおよびNからなる群から選択されるヘテロ原子を含有していてもよい)
の化合物が好ましい。
R5、R5’は互いに独立に、水素、C1〜C7−アルキル、(C1〜C7−アルコキシ)−(C2〜C5−アルキル)−、(4〜6員ヘテロシクリル)−(CH2)r−、(C1〜C7−アルキル)−C(=O)−、(C3〜C7−シクロアルキル)−C(=O)−、フェニル−(CH2)r−C(=O)−、ピリジル−(CH2)r−C(=O)−、(C1〜C7−アルキル)−S(=O)2−、(C3〜C7−シクロアルキル)−S(=O)2−、フェニル−(CH2)r−S(=O)2−またはピリジル−(CH2)r−S(=O)2−を表し、
ヘテロシクリルは好ましくはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジオキサニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され、
R5、R5’は互いに独立に、同一のまたは異なるハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C2−アルキル、トリフルオロメチル、(C1〜C5−アルキル)NH−、(C1〜C5−アルキル)2N−、C1〜C2−アルコキシまたはトリフルオロメトキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよい)
の化合物が好ましい。
R5、R5’はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により同一のまたは異なるオキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1〜C2−アルキル
または
C1〜C2−アルコキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよい4〜6員複素環式環を形成し、
6員複素環式環は場合により、さらなる環原子として、OおよびNからなる群から選択されるヘテロ原子を含有していてもよい)
の化合物が好ましい。
R5、R5’は互いに独立に、水素、C1〜C7−アルキル、(4〜6員ヘテロシクリル)−(CH2)r−、(C1〜C7−アルキル)−S(=O)2−、(C3〜C7−シクロアルキル)−S(=O)2−、フェニル−(CH2)r−S(=O)2−またはピリジル−(CH2)r−S(=O)2−を表し、
ヘテロシクリルは好ましくはモルホリニルおよびピロリジニルからなる群から選択され、
R5およびR5’は互いに独立に、同一のまたは異なるハロゲン、C1〜C2−アルキル、トリフルオロメチル、(C1〜C5−アルキル)2N−、C1〜C2−アルコキシまたはトリフルオロメトキシによって一置換または多置換されていてもよい、
あるいは
R5、R5’はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりオキソまたはヒドロキシによって置換されていてもよい4〜6員複素環式環を形成し、
6員複素環式環は場合により、さらなる環原子として、酸素原子を含有していてもよい)
の化合物が好ましい。
R5、R5’は互いに独立に、水素、C1〜C7−アルキル、(4〜6員ヘテロシクリル)−(CH2)r−、(C1〜C7−アルキル)−S(=O)2−、(C3〜C7−シクロアルキル)−S(=O)2−、フェニル−(CH2)r−S(=O)2−またはピリジル−(CH2)r−S(=O)2−を表し、
ヘテロシクリルは好ましくはモルホリニルおよびピロリジニルからなる群から選択され、
R5およびR5’は互いに独立に、同一のまたは異なるハロゲン、C1〜C2−アルキル、トリフルオロメチル、(C1〜C5−アルキル)2N−、C1〜C2−アルコキシまたはトリフルオロメトキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよい)
の化合物が好ましい。
R5、R5’はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりオキソまたはヒドロキシによって置換されていてもよい4〜6員複素環式環を形成し、
6員複素環式環は場合により、さらなる環原子として、酸素原子を含有していてもよい)
の化合物が好ましい。
R5、R5’は互いに独立に、水素、C1〜C2−アルキルまたは(5もしくは6員ヘテロシクリル)−(CH2)r−を表し、
ヘテロシクリルは好ましくはモルホリニルおよびピロリジニルからなる群から選択され、
R5およびR5’は互いに独立に、場合により同一のまたは異なる塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、N,N−ジメチルアミノ、メトキシまたはトリフルオロメトキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよい)
の化合物が好ましい。
R6は水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表す)
の化合物が好ましい。
R6は水素、フッ素、メチルまたはメトキシを表す)
の化合物が好ましい。
R6は水素を表す)
の化合物が好ましい。
R7は水素、フッ素、塩素、シアノ、SF5、C1〜C3−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、C1〜C2−アルコキシまたは(C3〜C4−シクロアルキル)−CH2−を表し、
アルキルおよびシクロアルキル基は場合により同一のまたは異なるハロゲン基によって一置換または多置換されていてもよい)
の化合物が好ましい。
R7は水素、フッ素、塩素、C1〜C3−アルキルまたはC1〜C2−アルコキシを表す)
の化合物が好ましい。
R7は水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシを表す)
の化合物が好ましい。
R7は水素を表す)
の化合物が好ましい。
R8はフッ素、塩素、臭素、シアノ、SF5、C1〜C3−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、C1〜C2−アルコキシまたは(C3〜C4−シクロアルキル)−CH2−を表し、
アルキルおよびシクロアルキル基は場合により同一のまたは異なるハロゲン基によって一置換または多置換されていてもよい)
の化合物が好ましい。
R8はフッ素、塩素、臭素、C1〜C3−アルキルまたはC1〜C2−アルコキシを表す)
の化合物が好ましい。
R8はフッ素、塩素、臭素、メチルまたはメトキシを表す)
の化合物が好ましい。
R8はフッ素、塩素またはメチルを表す)
の化合物が好ましい。
R8はフッ素を表す)
の化合物が好ましい。
R8は塩素を表す)
の化合物が好ましい。
R8はメチルを表す)
の化合物が好ましい。
R9はフッ素、塩素、臭素、シアノ、C1〜C3−アルキルまたはC1〜C2−アルコキシを表す)
の化合物が好ましい。
R9はフッ素、塩素、臭素、C1〜C3−アルキルまたはC1〜C2−アルコキシを表す)
の化合物が好ましい。
R9はフッ素、塩素、臭素、メチルまたはメトキシを表す)
の化合物が好ましい。
R9はフッ素、塩素、臭素またはメチルを表す)
の化合物が好ましい。
R9はフッ素を表す)
の化合物が好ましい。
R9は塩素を表す)
の化合物が好ましい。
R9は臭素を表す)
の化合物が好ましい。
R9はメチルを表す)
の化合物が好ましい。
R9は臭素を表し、同時にR8は水素を表す)
の化合物が好ましい。
R10はC1〜C5−アルキル、C3〜C5−アルケニル、C3〜C5−アルキニル、(C3〜C6−シクロアルキル)−(CH2)n−、(4〜6員ヘテロシクリル)−(CH2)n−または(C1〜C7−アルコキシ)−(C2〜C5−アルキル)−を表し、
ヘテロシクリルは好ましくはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され、
アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は場合により同一のまたは異なるハロゲン、C1〜C2−アルキル、C1〜C2−アルコキシまたはC(=O)OH基によって一置換または多置換されていてもよい)
の化合物が好ましい。
R10はC1〜C5−アルキル、C3〜C5−アルケニル、C3〜C5−アルキニル、(C3〜C6−シクロアルキル)−(CH2)n−または(C1〜C7−アルコキシ)−(C2〜C5−アルキル)−を表す)
の化合物が好ましい。
R10はC1〜C3−アルキル、アリル、プロパルギル、(C3〜C4−シクロアルキル)−(CH2)n−またはメトキシエチルを表す)
の化合物が好ましい。
R10はエチルを表す)
の化合物が好ましい。
R11は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、フェニル−(CH2)q−または(C1〜C7−アルコキシ)−(C2〜C5−アルキル)−を表し、
フェニルは場合により同一のまたは異なるC1〜C3−アルキル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ基によって一置換または多置換されていてもよい)
の化合物が好ましい。
R11は水素またはC1〜C7−アルキルを表す)
の化合物が好ましい。
R11は水素またはC1〜C3−アルキルを表す)
の化合物が好ましい。
R11は水素、メチルまたはエチルを表す)
の化合物が好ましい。
R11はメチルまたはエチルを表す)
の化合物が好ましい。
R11は水素を表す)
の化合物が好ましい。
mは0、1、2または3である)
の化合物が好ましい。
mは0または1である)
の化合物が好ましい。
mは1である)
の化合物が好ましい。
mは0である)
の化合物が好ましい。
nは0、1、2または3である)
の化合物が好ましい。
nは0または1である)
の化合物が好ましい。
nは1である)
の化合物が好ましい。
nは0である)
の化合物が好ましい。
pは0、1または2である)
の化合物が好ましい。
pは0である)
の化合物が好ましい。
qは1、2または3である)
の化合物が好ましい。
rは0、1、2または3である)
の化合物が好ましい。
rは0、1または2である)
の化合物が好ましい。
1.メチル2−(6−ブロモ−9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル)−1−(2−メトキシエチル)−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート
2.2−(6−ブロモ−9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル)−1−(2−メトキシエチル)−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
3.メチル2−(9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル)−1−(2−メトキシエチル)−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート
4.2−(9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル)−1−(2−メトキシエチル)−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
5.メチル2−(9−エチル−6−フルオロ−8−メチル−9H−カルバゾール−3−イル)−1−(2−メトキシエチル)−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート
6.2−(9−エチル−6−フルオロ−8−メチル−9H−カルバゾール−3−イル)−1−(2−メトキシエチル)−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
7.2−(9−エチル−6−フルオロ−8−メチル−9H−カルバゾール−3−イル)−4−フルオロ−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
8.2−(9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル)−4−フルオロ−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
9.エチル2−(9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート
10.2−(9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
11.メチル2−(8−クロロ−9−エチル−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル)−1−(2−メトキシエチル)−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート
12.2−(8−クロロ−9−エチル−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル)−1−(2−メトキシエチル)−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
13.2−(5−クロロ−9−エチル−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル)−1−(2−メトキシエチル)−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
本発明は、多発性嚢胞腎疾患を治療および予防するための一般式Iの物質の使用に関する。
a)1つのクラスの物質よりも高く有効な薬理学的有効性を達成し、
b)低用量の2つのうちの1つまたは両方の物質クラスを可能にする目的で、COX阻害剤(COX−2および/またはCOX−1)を組み合わせて、これにより考えられる副作用の減少およびより優れた耐容性を得ることが可能である。
この方法はメチルエステル、すなわち、メタノールの使用に限定されず、他のエステルに拡張することもできる。したがって、例えば、メタノールの代わりにエタノールを使用することによってこの様式で対応するエチルエステルを合成することが可能である。
以下の実施例は、本発明による一般式(I)の化合物の調製を示すが、請求されている化合物の範囲はこれらの実施例に限定されない。
実験部
エチル4−[(2−メトキシエチル)アミノ]−3−ニトロベンゾエート
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6),δ[ppm]=1.31(t,3H),3.31−3.32(m,1H),3.57−3.62(m,4H),4.29(q,2H),7.19(d,1H),7.97(dd,1H),8.50−8.56(m,1H),8.61(d,1H)。
4−[(2−メトキシエチル)アミノ]−3−ニトロ安息香酸
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6),δ[ppm]=3.31(s,3H),3.57−3.61(4H),7.17(d,1H),7.96(dd,1H),8.47−8.53(br.s.,1H),8.61(d,1H),12.40−13.30(1H)。
3−アミノ−4−[(2−メトキシエチル)アミノ]安息香酸
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6),δ[ppm]=3.23−3.31(m,5H),3.41−3.48(m,2H),5.35−5.65(1H),5.70−6.20(2H),6.15(d,1H),6.70(s,1H),7.16(d,1H),11.40−12.50(1H)。
エチル3−アミノ−4−[(2−メトキシエチル)アミノ]ベンゾエート
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6),δ[ppm]=1.25(t,3H),3.25−3.31(m,5H),3.42−3.47(m,2H),4.13−4.20(m,2H),6.02(br.s.,1H),6.17(d,1H),6.71(d,1H),7.18(dd,1H),NH2記載なし。
メチル3−アミノ−2−フルオロ−4−[(2−メトキシエチル)アミノ]ベンゾエート
得られた粗生成物13.7gをメタノール500mlに溶解し、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド7.6g(9.3mmol)および酢酸カリウム18.4g(0.19mol)を添加し、混合物をオートクレーブ中13barの一酸化炭素下および100℃で19時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗メチル3−アミノ−2−フルオロ−4−[(2−メトキシエチル)アミノ]ベンゾエート(9.0g、92%)をさらに精製することなく次のステップに使用した。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6),δ[ppm]=3.28(s,3H),3.29−3.22(m,2H),3.50−3.54(m,2H),3.73(s,3H),4.64(s,2H),5.59(t,1H),6.34(d,1H),7.11(t,1H)。
8−クロロ−9−エチル−6−メチル−9H−カルバゾール−3−カルバルデヒドおよび5−クロロ−9−エチル−6−メチル−9H−カルバゾール−3−カルバルデヒド
8−クロロ−9−エチル−6−メチル−9H−カルバゾール−3−カルバルデヒド
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6),δ[ppm]=1.37(t,3H),2.47(s,3H),4.78(q,2H),7.38(s,1H),7.79(d,1H),7.98−8.03(m,1H),8.07(s,1H),8.71(s,1H),10.05(s,1H)。
5−クロロ−9−エチル−6−メチル−9H−カルバゾール−3−カルバルデヒド
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6),δ[ppm]=1.32(t,3H),4.51(q,2H),7.51(d,1H),7.63(d,1H),7.81(d,1H),8.03(dd,1H),9.01(d,1H),10.08(s,1H)。
メチル3−アミノ−4−[(2−メトキシエチル)アミノ]−2−メチルベンゾエート
メチル4−[(2−メトキシエチル)アミノ]−2−メチル−3−ニトロベンゾエート
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6),δ[ppm]=2.37(s,3H),3.26(s,3H),3.36(q,2H),3.47(t,2H),3.77(s,3H),6.42(t,1H),6.86(d,1H),7.83(d,1H)。
メチル4−[(2−メトキシエチル)アミノ]−2−メチル−5−ニトロベンゾエート
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6),δ[ppm]=2.55(s,3H),3.32(s,3H),3.56−3.62(m,4H),3.79(s,3H),6.99(s,1H),8.39−8.44(m,1H),8.64(s,1H)。
メチル4−[(2−メトキシエチル)アミノ]−2−メチル−3−ニトロベンゾエート3.33g(12.4mmol)をTHF/メタノール(1:1)80mlに溶解し、パラジウム(炭素上10%)上標準圧力下で水素付加した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。これにより、粗メチル3−アミノ−4−[(2−メトキシエチル)アミノ]−2−メチルベンゾエート2.85g(92%)が得られ、これをさらに精製することなく以下のステップに使用した。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6),δ[ppm]=2.31(s,3H),3.25−3.31(m,5H),3.53(t,2H),3.70(s,3H),4.44(br,2H),5.20(t,1H),6.37(d,1H),7.18(d,1H)。
9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−カルボン酸
エチル2’−アミノ−3’,6−ジフルオロ−5’−メチルビフェニル−3−カルボキシレート557mg(1.91mmol)をDMF17mlに添加し、水素化ナトリウム(鉱物油中60%濃度分散体)268mg(6.69mmol)を添加し、混合物を圧力管中90℃で90時間加熱した。冷却後、混合物を氷水に慎重に注ぎ入れ、DCMで抽出した。水相をpH4に酸性化し、DCMで再抽出し、次いで、最初に得られた有機相と一緒に、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発乾固した。これにより、エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−カルボキシレートおよび8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−カルボン酸の粗混合物(419mg)が得られ、これを次のステップに直接使用した。
エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−カルボキシレートおよび8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−カルボン酸の粗混合物419mgをアセトン23mlに添加し、炭酸セシウム2.8g(8.6mmol)およびヨウ化エチル1.0ml(12.9mmol)を添加し、混合物を45℃で24時間加熱した。
冷却後、混合物を濾過し、濾過残渣をアセトンおよび酢酸エチルで洗浄し、濾液を蒸発乾固した。残渣をエタノール1.5mlに溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液2mlを添加し、混合物を45℃で5時間加熱した。次いで、混合物を、1M塩酸を用いてpH2に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、その後、蒸発乾固した。これにより、9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−カルボン酸435mg(14%、4ステップ)が得られた。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6),δ[ppm]=1.35(t,3H),2.47(s,3H),4.53(q,2H),7.17(d,1H),7.69(d,1H),7.91(s,1H),8.07(dd,1H),8.74(d,1H),12.61(s,1H)。
9−エチル−6−フルオロ−8−メチル−9H−カルバゾール−3−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6),δ[ppm]=1.33(t,3H),2.79(s,3H),4.63(q,2H),7.15(dd,1H),7.67(d,1H),7.99(dd,1H),8.05(dd,1H),8.78(d,1H),12.59(br.s.,1H)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6),δ[ppm]=1.36(t,3H),2.89(s,3H),3.09(s,3H),3.66(t,2H),3.87(s,3H),4.48−4.61(m,4H),7.59−7.72(m,3H),7.80−7.86(m,2H),7.97(dd,1H),8.55(d,1H),8.69(d,1H)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6),δ[ppm]=1.36(t,3H),2.89(s,3H),3.10(s,3H),3.67(t,2H),4.48−4.59(m,4H),7.55(d,1H),7.64(dd,1H),7.69(d,1H),7.79−7.86(m,2H),7.96(dd,1H),8.54(d,1H),8.69(d,1H),12.20−13.00(br.,1H)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.39(t,3H),2.49(s,3H),2.88(s,3H),3.11(s,3H),3.68(t,2H),3.87(s,3H),4.53−4.61(m,4H),7.21(d,1H),7.62(d,1H),7.80−7.87(m,2H),7.91−7.99(m,2H),8.63(d,1H)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6),δ[ppm]=1.39(t,3H),2.49(s,3H),2.89(s,3H),3.12(s,3H)3.69(t,2H),4.52−4.64(m,4H),7.20(d,1H),7.60(d,1H),7.81−7.99(m,4H),8.63(d,1H),12.40−12.75(br.,1H)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),2.84(s,3H),2.90(s,3H),3.11(s,3H),3.74(t,2H),3.91(s,3H),4.66−4.75(m,4H),7.23(dd,1H),7.90−8.07(m,5H),8.78(d,1H)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6),δ[ppm]=1.37(t,3H),2.83(s,3H),2.89(s,3H),3.10(s,3H),3.67(t,2H),4.54(t,2H),4.68(q,2H),7.17(dd,1H),7.56(d,1H),7.80(d,1H),7.84(d,1H),7.93(dd,1H),7.98(dd,1H),8.61(d,1H),12.00−12.70(br.,1H)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6),δ[ppm]=1.37(t,3H),2.83(s,3H),3.12(s,3H),3.69(t,2H),4.56(t,2H),4.68(q,2H),7.17(dd,1H),7.51(d,1H),7.72(t,1H),7.81(d,1H),7.97(td,2H),8.65(d,1H),COOH記載なし。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6),δ[ppm]=1.39(t,3H),2.48(s,3H),3.12(s,3H),3.70(t,2H),4.54−4.62(m,4H),7.20(d,1H),7.55(d,1H),7.75(dd,1H),7.83(d,1H),7.92(s,1H),7.97(dd,1H),8.65(d,1H),COOH記載なし。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6),δ[ppm]=1.38(m,6H),2.47(s,3H),3.13(s,3H),3.71(t,2H),4.36(q,2H),4.54−4.63(m,4H),7.21(d,1H),7.82(dd,2H),7.89−7.99(m,3H),8.29(d,1H),8.64(d,1H)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6),δ[ppm]=1.39(t,3H),2.47(s,3H),3.13(s,3H),3.72(t,2H),4.53−4.63(m,4H),7.20(d,1H),7.76(d,1H),7.82(d,1H),7.88−8.00(m,3H),8.26(d,1H),8.64(d,1H),12.45−13.05(br.,1H)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6),δ[ppm]=1.40(t,3H),2.47(s,3H),2.88(s,3H),3.11(s,3H),3.68(t,2H),3.87(s,3H),4.56(t,2H),4.82(q,2H),7.39(s,1H),7.60(d,1H),7.81−7.86(m,2H),7.97(dd,1H),8.09(s,1H),8.63(d,1H)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6),δ[ppm]=1.40(t,3H),2.47(s,3H),2.89(s,3H),3.11(s,3H),3.68(t,2H),4.55(t,2H),4.82(q,2H),7.39(s,1H),7.57(d,1H),7.80−7.88(m,2H),7.97(dd,1H),8.09(s,1H),8.63(d,1H),12.58(br.s.,1H)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6),δ[ppm]=1.35(t,3H),2.54(s,3H),2.89(s,3H),3.15(s,3H),3.75(t,2H),4.46−4.60(m,4H),7.48−7.57(m,2H),7.61−7.67(m,1H),7.81−7.87(m,2H),7.99(dd,1H),8.99(d,1H),COOH記載なし。
1.同系マウス子宮内膜症モデル:
マウスにおける子宮内膜症の同系誘発は、子宮内膜症の療法のための物質の有効性を試験するための慣用的な動物モデルである。同じ系統のドナーマウスのマウス子宮断片を、レシピエントマウスの腹腔内に移植することによって、子宮内膜症を実験的に誘発する。balb/c系統の雌動物を使用した。マウスの周期を膣スワブによって決定する。発情期のドナー動物のみを使用する。ドナー動物を屠殺し、子宮角を取り出し、次いで、縦方向に切開する。穿孔器を用いて、2mm生検を子宮から打ち抜き、その後、これらをレシピエント動物に縫合する。レシピエント動物に麻酔をかけ、腹壁切開を行う。介入中、ドナーマウスからの6個の打ち抜き子宮標本をレシピエントマウスの壁側腹膜に縫合する。この介入の翌日に、試験する物質による4週間の処理を開始する。28日後、動物を最後の開腹に供し、病変の寸法を測定する。側着病変を撮影し、AxioVisionソフトウェアを用いて面積を測定する。1処理群当たり14匹の動物を使用する。
腹膜から細胞を得るために、冷PBS(リン酸緩衝食塩水)3mlを死んだ動物の腹膜に注入し、腹部を穏やかにマッサージした後、再度取り出した。この腹膜灌流の細胞を1400rpmで2分間遠心沈殿し、2%FCS(ウシ胎児血清)を含むPBS500μlに再懸濁した。異なる抗体蛍光色素複合体混合物による各染色について、この細胞懸濁液100μlを使用する。このために、細胞を96ウェルプレートで遠心沈殿し、1:300希釈した抗CD11b−Pacific Blue(eBioscience)、1:200希釈した抗F4/80−PE(eBioscience)、1:200希釈した抗Gr1−APC−Cy7(BD Pharmigen)、1:400希釈した抗CD11c−PE−Cy7(BD Pharmigen)および1:400希釈した抗MHCII−FITC(BD Pharmigen)中抗体溶液50μlに再懸濁し、氷上で暗所中に20分間保った。次いで、2%FCSを含むPBS150μlを添加し、細胞をもう一度1400rpmで2分間遠心沈殿する。上清200μlを捨て、細胞を、2%FCSを含むPBS200μlで洗浄し、再度遠心沈殿する。その後、これらを2%FCSおよび1:5000希釈した5mg/ml DAPI(Sigma)を含むPBS200μlに溶解し、細胞1個当たりの個々の蛍光色素の蛍光の強度をFACS Canto IIフローサイトメーターで測定する。
3.1検出原理
hEP4シグナルの拮抗作用の検出
アゴニストプロスタグランジンE2(PGE2)とヒトhPGE2−RのEP4サブタイプ(hEP4−R)の結合により、膜結合型アデニル酸シクラーゼの活性化、したがってcAMPの形成が誘導される。ホスホジエステラーゼ阻害剤IBMXの存在下では、このcAMPが細胞内で蓄積し、細胞溶解後に、競合検出法に使用される。この方法では、これが、Euクリプテート標識抗cAMP抗体との結合について蛍光標識cAMP(cAMP−d2)と競合する。細胞cAMPの非存在下では、Euクリプテート標識抗cAMP抗体とcAMP−d2分子との間の複合体が形成され、これが、337nmでの励起後に、cAMP−d2トレーサーへのFRETに基づく(FRET=蛍光共鳴エネルギー移動)エネルギー移動を可能にし、持続性の蛍光シグナル(665および620nmで発光)をもたらす。いったん背景蛍光が鎮静したら、このシグナルを時間分解する、すなわち、適当な測定装置で測定する(時間分解;TR−FRET)。さらに、ウェル比測定(発光665nm/発光620nm*10000)によって、試薬の添加量における個々の測定の変動を正規化することが可能になる。
プロスタグランジンE2の投与および細胞内cAMPの増加によってFRETシグナルが減少し、物質が拮抗的に活性である場合これが再び増加する。
3.2.1.拮抗作用(384ウェルプレートの1ウェル当たりの数値)の試験:
cAMP−D2トレーサーを既に含むhEP4発現細胞(2500個細胞/ウェル)の懸濁液4μlを、試験プレートに最初に装入した物質溶液(50nl;100%DMSO)に添加する。室温での20分のプレインキュベーション後、3×PGE2溶液2μlを添加し、混合物をEC80濃度のアゴニスト(0.4nM)の存在下、室温でさらに60分間インキュベートし(体積:約6μl)、次いで、溶解緩衝液2μlを添加して反応全体を停止する(体積:約8μl)。室温でさらに20分後、細胞溶解物を、TR−FRETに適した測定装置(比較cAMP HTRFアッセイキット:Cisbio International 62AM6PEJ高範囲)で、製造業者の指示にしたがって測定する。
cAMP−D2トレーサーを既に含むhEP4発現細胞(2500個細胞/ウェル)の懸濁液4μlを、試験プレートに最初に装入した物質溶液(50nl;100%DMSO)に添加する。室温での20分のプレインキュベーション後、細胞培地2μlを添加し、混合物を室温でさらに60分間インキュベートし(体積:約6μl)、次いで、溶解緩衝液2μlを添加して反応全体を停止する(体積:約8μl)。室温でさらに20分後、細胞溶解物を、TR−FRETに適した測定装置(cAMP HTRFアッセイキット:Cisbio International 62AM6PEJ高範囲参照)で、製造業者の指示にしたがって測定する。
4.1検出原理
PGE2とヒトPGE2受容体のEP2サブタイプの結合により、膜結合型アデニル酸シクラーゼの活性化が誘導され、cAMPの形成がもたらされる。ホスホジエステラーゼ阻害剤IBMXの存在下では、この刺激の結果として蓄積され、細胞溶解によって放出されるcAMPが競合検出法に使用される。この試験では、溶解物中に存在するcAMPが、Euクリプテート標識抗cAMP抗体との結合について蛍光標識cAMP(cAMP−d2)と競合する。
4.2.1.拮抗作用(384ウェルプレートの1ウェル当たりの数値)の試験:
既に装入した物質溶液(0.05μl;100%DMSO、濃度範囲0.8nM〜16.5μM)を含む試験プレートにcAMP−d2/セル懸濁液4μl(625000個の細胞/ml)を添加した。室温で20分のプレインキュベーション後、3×PGE2溶液2μl(1.5nM、PBS−IBMX中)を添加し、混合物を、アゴニストの存在下、室温でさらに60分間(体積:約6μl)インキュベートした。次いで、溶解緩衝液2μlを添加することによって反応を停止し、混合物を実際の測定前に室温でさらに20分間インキュベートした(体積:約8μl)。
5.1検出原理
プロスタグランジンD2とヒトPGD受容体の結合により、膜結合型アデニル酸シクラーゼの活性化が誘導され、cAMPの形成がもたらされる。ホスホジエステラーゼ阻害剤IBMXの存在下では、この刺激の結果として蓄積され、細胞溶解によって放出されるcAMPが競合検出法に使用される。この試験では、溶解物中に存在するcAMPが、Euクリプテート標識抗cAMP抗体との結合について蛍光標識cAMP(cAMP−d2)と競合する。
5.2.1.拮抗作用(384ウェルプレートの1ウェル当たりの数値)の試験:
既に装入した物質溶液(0.05μl;100%DMSO、濃度範囲0.8nM〜16.5μM)を含む試験プレートにcAMP−d2/セル懸濁液4μl(625000個の細胞/ml)を添加した。室温(RT)で20分のプレインキュベーション後、3×PGD2溶液2μl(6nM、PBS−IBMX中)を添加し、混合物を、アゴニストの存在下、室温でさらに30分間(体積:約6μl)インキュベートした。次いで、溶解緩衝液2μlを添加することによって反応を停止し、混合物を実際の測定前に室温でさらに20分間インキュベートした(体積:約8μl)。
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Chishima F、Hayakawa S、Sugita K、Kinukawa N、Aleemuzzaman S、Nemoto N、Yamamoto T、Honda M:Increased expression of cyclooxygenase−2 in local lesions of endometriosis patients。Am J Reprod.Immunol 2002;48:50〜56。
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Claims (13)
- 一般式(I):
Aは、水素、臭素、シアノ、ホルミル、C1〜C3−アルキル、4〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、R11O−C(=O)−(CH2)p−、R5R5’N−C(=O)−(CH2)p−、R11O−S(=O)2−(CH2)p−、R5R5’N−S(=O)2−(CH2)p−、(C1〜C6)−アルキル)−S(=O)2−、(C1〜C6−アルキル)−S(=O)(=NH)−または(C3〜C6−シクロアルキル)−S(=O)(=NH)−を表し、
ここで、アルキル基は場合により同一のまたは異なるハロゲンまたはヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
ヘテロシクリル基は場合により同一のまたは異なるC1〜C3−アルキル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は場合により同一のまたは異なるC1〜C3−アルキル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
Bは、基:
を表し、
R1a は、水素、C 1 〜C 5 −アルキル、または(C 3 〜C 6 −シクロアルキル)−(CH 2 ) m −を表し、
R1b は、(C1〜C5−アルコキシ)−(C1〜C3−アルキル)−または(C3〜C6−シクロアルコキシ)−(C1〜C3−アルキル)−を表し、
R 4は、水素、フッ素、塩素、C1〜C2−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、C1〜C2−アルコキシまたは(C3〜C4−シクロアルキル)−CH2−を表し、
ここで、アルキルおよびシクロアルキル基は場合により同一のまたは異なるハロゲンまたはヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
R5、R5’は互いに独立に、水素、C1〜C7−アルキル、(C1〜C7−アルコキシ)−(C2〜C5−アルキル)−、(4〜6員ヘテロシクリル)−(CH2)r−、(C1〜C7−アルキル)−C(=O)−、(C3〜C7−シクロアルキル)−C(=O)−、フェニル−(CH2)r−C(=O)−、ピリジル−(CH2)r−C(=O)−、(C1〜C7−アルキル)−S(=O)2−、(C3〜C7−シクロアルキル)−S(=O)2−、フェニル−(CH2)r−S(=O)2−またはピリジル−(CH2)r−S(=O)2−を表し、
ここで、R 5およびR5’は互いに独立に、同一のまたは異なるハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C2−アルキル、トリフルオロメチル、(C1〜C5−アルキル)NH−、(C1〜C5−アルキル)2N−、C1〜C2−アルコキシまたはトリフルオロメトキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよいか、
あるいは
R5、R5’は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により同一のまたは異なるオキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1〜C2−アルキル、またはC1〜C2−アルコキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよい4〜6員複素環式環を形成し、
ここで、6員複素環式環は場合により、さらなる環原子として、OおよびNからなる群から選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、
R6は、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
R7は、水素、フッ素、塩素、シアノ、SF5、C1〜C3−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、C1〜C2−アルコキシまたは(C3〜C4−シクロアルキル)−CH2−を表し、
ここで、アルキルおよびシクロアルキル基は場合により同一のまたは異なるハロゲン基によって一置換または多置換されていてもよく、
R8は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、SF5、C1〜C3−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、C1〜C2−アルコキシまたは(C3〜C4−シクロアルキル)−CH2−を表し、
ここで、アルキルおよびシクロアルキル基は場合により同一のまたは異なるハロゲン基によって一置換または多置換されていてもよく、
R9は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、C1〜C3−アルキルまたはC1〜C2−アルコキシを表し、
ここで、アルキル基は場合により同一のまたは異なるハロゲン置換基によって一置換または多置換されていてもよいか、
あるいは
R9は、臭素を表し、同時にR8は水素を表し、
R10は、C1〜C5−アルキル、C3〜C5−アルケニル、C3〜C5−アルキニル、(C3〜C6−シクロアルキル)−(CH2)n−、(4〜6員ヘテロシクリル)−(CH2)n−または(C1〜C7−アルコキシ)−(C2〜C5−アルキル)−を表し、
ここで、アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は場合により同一のまたは異なるハロゲン、C1〜C2−アルキル、C1〜C2−アルコキシまたはC(=O)OH基によって一置換または多置換されていてもよく、
R11は、水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、フェニル−(CH2)q−または(C1〜C7−アルコキシ)−(C2〜C5−アルキル)−を表し、
ここで、フェニルは場合により同一のまたは異なるC1〜C3−アルキル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ基によって一置換または多置換されていてもよく、
mは0、1、2または3であり、
nは0、1、2または3であり、
pは0、1または2であり、
qは1、2または3であり、
rは0、1、2または3である]
の化合物、ならびにそのジアステレオマー、エナンチオマー、溶媒和物および塩。 - 請求項1に記載の化合物
[式中、Aは、シアノ、C1〜C3−アルキル、5員ヘテロシクリル、5員ヘテロアリール、R11O−C(=O)−(CH2)p−、R5R5’N−C(=O)−(CH2)p−またはR5R5’N−S(=O)2−(CH2)p−を表し、
ここで、アルキル基は場合により同一のまたは異なるヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は場合により同一のまたは異なるC1〜C3−アルキル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
Bは、基:
を表し、
R1aは、水素またはC1〜C5−アルキルを表し、
R1bは、(C1〜C5−アルコキシ)−(C1〜C3−アルキル)−を表し、
R 4は、水素、フッ素、塩素、C1〜C2−アルキルまたはC1〜C2−アルコキシを表し、
R5、R5’は、互いに独立に、水素、C1〜C7−アルキル、(4〜6員ヘテロシクリル)−(CH2)r−、(C1〜C7−アルキル)−S(=O)2−、(C3〜C7−シクロアルキル)−S(=O)2−、フェニル−(CH2)r−S(=O)2−またはピリジル−(CH2)r−S(=O)2−を表し、
ここで、R 5およびR5’は互いに独立に、同一のまたは異なるハロゲン、C1〜C2−アルキル、トリフルオロメチル、(C1〜C5−アルキル)2N−、C1〜C2−アルコキシまたはトリフルオロメトキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよいか、
あるいは
R5、R5’は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりオキソまたはヒドロキシによって置換されていてもよい4〜6員複素環式環を形成し、
ここで、6員複素環式環は場合により、さらなる環原子として、酸素原子を含有していてもよく、
R6は、水素、フッ素、メチルまたはメトキシを表し、
R7は、水素、フッ素、塩素、C1〜C3−アルキルまたはC1〜C2−アルコキシを表し、
R8は、フッ素、塩素、臭素、C1〜C3−アルキルまたはC1〜C2−アルコキシを表し、
R9は、フッ素、塩素、臭素、C1〜C3−アルキルまたはC1〜C2−アルコキシを表すか、
あるいは
R9は、臭素を表し、同時にR8は水素を表し、
R10は、C1〜C5−アルキル、C3〜C5−アルケニル、C3〜C5−アルキニル、(C3〜C6−シクロアルキル)−(CH2)n−または(C1〜C7−アルコキシ)−(C2〜C5−アルキル)−を表し、
R11は、水素またはC1〜C7−アルキルを表し、
nは0または1であり、
pは0であり、
rは0、1または2である]
ならびにそのジアステレオマー、エナンチオマー、溶媒和物および塩。 - 請求項1に記載の化合物
[式中、Aは、5員ヘテロアリール、R11O−C(=O)−(CH2)p−、R5R5’N−C(=O)−(CH2)p−またはR5R5’N−S(=O)2−(CH2)p−を表し、
ここで、ヘテロアリール基は場合により同一のまたは異なるC1〜C3−アルキル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
Bは、基:
を表し、
R1aは、水素またはメチルを表し、
R1bは、メトキシ−(C1〜C2−アルキル)−を表し、
R 4は、水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシを表し、
R5、R5’は、互いに独立に、水素、C1〜C2−アルキルまたは(5もしくは6員ヘテロシクリル)−(CH2)r−を表し、
ここで、R 5およびR5’は互いに独立に、場合により同一のまたは異なる塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、N,N−ジメチルアミノ、メトキシまたはトリフルオロメトキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよいか、
あるいは
R5、R5’は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりオキソまたはヒドロキシによって置換されていてもよい4〜6員複素環式環を形成し、
ここで、6員複素環式環は場合により、さらなる環原子として、酸素原子を含有していてもよく、
R6は、水素、フッ素、メチルまたはメトキシを表し、
R7は、水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシを表し、
R8は、フッ素、塩素、臭素、メチルまたはメトキシを表し、
R9は、フッ素、塩素、臭素、メチルまたはメトキシを表すか、
あるいは
R9は、臭素を表し、同時にR8は水素を表し、
R10は、C1〜C3−アルキル、アリル、プロパルギル、(C3〜C4−シクロアルキル)−(CH2)n−またはメトキシエチルを表し、
R11は水素またはC1〜C3−アルキルを表し、
nは0または1であり、
pは0であり、
rは0、1または2である]
ならびにそのジアステレオマー、エナンチオマー、溶媒和物および塩。 - 以下の化合物:
1.メチル2−(6−ブロモ−9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル)−1−(2−メトキシエチル)−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート;
2.2−(6−ブロモ−9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル)−1−(2−メトキシエチル)−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸;
3.メチル2−(9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル)−1−(2−メトキシエチル)−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート;
4.2−(9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル)−1−(2−メトキシエチル)−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸;
5.メチル2−(9−エチル−6−フルオロ−8−メチル−9H−カルバゾール−3−イル)−1−(2−メトキシエチル)−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート;
6.2−(9−エチル−6−フルオロ−8−メチル−9H−カルバゾール−3−イル)−1−(2−メトキシエチル)−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸;
7.2−(9−エチル−6−フルオロ−8−メチル−9H−カルバゾール−3−イル)−4−フルオロ−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸;
8.2−(9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル)−4−フルオロ−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸;
9.エチル2−(9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート;
10.2−(9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸;
11.メチル2−(8−クロロ−9−エチル−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル)−1−(2−メトキシエチル)−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート;
12.2−(8−クロロ−9−エチル−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル)−1−(2−メトキシエチル)−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸;
13.2−(5−クロロ−9−エチル−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル)−1−(2−メトキシエチル)−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
ならびにそのジアステレオマー、エナンチオマー、溶媒和物および塩を含む群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 疾患を治療および/または予防するための、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 子宮内膜症、子宮平滑筋腫、子宮月経愁訴(前記子宮月経愁訴は、重く長引く月経、不規則月経および疼痛であり得る)、月経困難症、がん(前記がんは、肺がん、腸のがん、乳がん、皮膚がん、前立腺がん、食道のがんおよび白血病であり得る)、動脈硬化および多発性嚢胞腎疾患を治療および/または予防する方法に使用するための、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 疾患を治療および/または予防するための医薬品を製造するための、請求項1、2、3、4または5に記載の化合物の使用。
- 子宮内膜症、子宮平滑筋腫、子宮月経愁訴(前記子宮月経愁訴は、重く長引く月経、不規則月経および疼痛であり得る)、月経困難症、がん(前記がんは、肺がん、腸のがん、乳がん、皮膚がん、前立腺がん、食道のがんおよび白血病であり得る)、動脈硬化および多発性嚢胞腎疾患を治療および/または予防するための医薬品を製造するための、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 1種または複数のさらなる活性化合物、特に選択的エストロゲン受容体調節薬(SERM)、エストロゲン受容体(ER)アンタゴニスト、アロマターゼ阻害剤、17β−HSD1阻害剤、ステロイドスルファターゼ(STS)阻害剤、GnRHアゴニストおよびアンタゴニスト、キスペプチン受容体(KISSR)アンタゴニスト、選択的アンドロゲン受容体調節薬(SARM)、アンドロゲン、5α−レダクターゼ阻害剤、選択的プロゲステロン受容体調節薬(SPRM)、ゲスターゲン、抗ゲスターゲン薬、経口避妊薬、マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼの阻害剤およびMAPキナーゼ(Mkk3/6、Mek1/2、Erk1/2)の阻害剤、プロテインキナーゼB(PKBα/β/γ;Akt1/2/3)の阻害剤、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)の阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ(CDK1/2)の阻害剤、低酸素誘導シグナル伝達経路の阻害剤(HIF1α阻害剤、プロリルヒドロキシラーゼの活性化因子)、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、プロスタグランジンF受容体(FP)(PTGFR)アンタゴニスト、ニューロキニン1受容体アンタゴニスト、パラセタモール、選択的COX2阻害剤および/または非選択的COX1/COX2阻害剤と組み合わせて請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬品。
- 不活性で、非毒性の薬学的に適した補助剤と組み合わせて請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を含む、医薬品。
- 子宮内膜症、子宮平滑筋腫、子宮月経愁訴(月経愁訴は重く長引く月経、不規則月経および疼痛であり得る)、月経困難症、がん(がんは肺がん、腸のがん、乳がん、皮膚がん、前立腺がん、食道のがんおよび白血病であり得る)、動脈硬化および多発性嚢胞腎疾患を治療および/または予防するための、請求項10または11に記載の医薬品。
- 経腸、非経口、膣内、子宮内および経口投与用の医薬製剤の形態の医薬品を製造するための、請求項1から5のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物の使用。
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