TW201900180A - 嘧啶衍生物 - Google Patents

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奧利微亞 康明比歐夫
漢茲 弗瑞茲
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席微亞 理查－比得史登
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Abstract

本發明係關於式(I)之嘧啶衍生物，
Figure TW201900180A_A0001
其中(R1)n、R3、R4a、R4b、R5a、R5b及Ar1係如本說明書中所描述，及其藉由調節包含腫瘤中免疫系統之再活化的免疫反應來治療癌症之用途。本發明亦係關於新穎的式(III)之苯并呋喃及苯并噻吩衍生物及其作為藥劑之用途、其製備方法、其醫藥學上可接受之鹽及其作為藥劑之用途、含有一或多種式(I)化合物之醫藥組合物且尤其係關於其作為前列腺素2受體EP2及/或EP4之調節劑之用途。

Description

嘧啶衍生物
本發明係關於式(I)之嘧啶衍生物及其藉由調節包含腫瘤中免疫系統之再活化的免疫反應來治療癌症之用途。本發明亦係關於新穎的式(III)之嘧啶衍生物及其作為藥劑之用途。本發明亦係關於包括該等化合物之製備方法、含有一或多種式(I)/式(III)之化合物之醫藥組合物及其作為PGE2受體EP2 (別名PTGER2，別名PGE2受體EP2亞型)及/或EP4 (別名PTGER4，別名EP4R，別名PGE2受體EP4亞型)調節劑之用途的相關態樣。式(I)/式(III)之化合物可尤其用作單一藥劑或與一或多種治療劑及/或化學療法及/或放射療法及/或免疫療法組合，用於預防/防治或治療癌症；尤其預防/防治或治療黑素瘤；肺癌；膀胱癌；腎癌；胃腸道癌症；子宮內膜癌；卵巢癌；子宮頸癌；及神經母細胞瘤。
前列腺素E2 (PGE2)為可引發與炎症及癌症相關之廣泛範圍之生物作用的生物活性脂質。PGE2屬於脂質之前列腺素家族。環加氧酶(COX)為稱為前列腺素之生物介體之合成中的速率限制酶，前列腺素由前列腺素PGD2、PGE2、PGF2α、前列環素PGI2及血栓素TXA2組成。前列腺素經由七種跨膜G蛋白偶合受體(GPCR)之活化來發揮作用，特定言之，EP1、EP2、EP3及EP4為PGE2之受體。由PGE2進行之EP2及EP4之活化可刺激腺苷酸環化酶，引起細胞質cAMP含量升高，從而經由其原型效應子蛋白質激酶A起始多個下游事件。此外，PGE2亦能夠經由PI3K/AKT及Ras-MAPK/ERK信號傳導來進行信號傳導。
癌症為全世界死亡之主要原因。腫瘤由異常增殖惡性癌細胞組成，亦由功能支持微環境組成。此腫瘤微環境由細胞、細胞外基質組分及信號傳導分子之複合陣列組成且藉由改變的基質與腫瘤細胞之間的通信建立。隨著腫瘤尺寸擴大，其引發不同因子產生，該等因子可幫助腫瘤生長，諸如血管生成因子(促進血管向內生長)，或可幫助避開宿主免疫反應襲擊。PGE2為腫瘤中產生之此類免疫調節因子。
確定COX2主要經由PGE2促進腫瘤整體生長且上調且與高百分比之常見癌症，尤其結腸直腸癌、胃癌、食道癌、胰臟癌、乳癌及卵巢癌中之臨床結果相關。高COX-2及PGE2表現量與贅生性轉型、細胞生長、血管生成、侵襲性、癌轉移及免疫逃避相關。
有關COX2經過表現且在胃腸道(GI)癌症(尤其包括食道癌、胃癌及結腸直腸癌)中之癌發生中起重要作用之發現結果產生以下實情：COX抑制劑(昔布(Coxibs)) (包括塞內昔布(Celecoxib))及其他非類固醇消炎藥(NSAID) (包括阿司匹林(aspirin))屬於當今研發過程中研究最多的癌症化學預防劑(關於綜述，參見例如Wang R等人, Curr Pharm Des. 2013;19(1):115-25；Garcia Rodriguez LA等人, Recent Results Cancer Res. 2013;191:67-93，Sahin IH等人, Cancer Lett. 2014年4月10日;345(2):249-57；Drew DA等人, Nat Rev Cancer 2016, 16:173；Brotons C等人, Am J Cardiovasc Drugs. 2015年4月; 15(2):113)。
除COX2及PGE2以外，EP受體，尤其EP2及EP4亦在多種類型之癌症，尤其胃腸道(GI)癌及胰臟癌中異常過表現。此外，PGE2及/或EP2及/或EP4之過表現與一些癌症類型之疾病進程相關，諸如食道鱗狀細胞癌(Kuo KT等人, Ann Surg Onc 2009; 16(2), 352-60)；肺鱗狀細胞癌(Alaa M等人, Int J Oncol 2009, 34(3); 805-12)；前列腺癌(Miyata Y等人, Urology 2013, 81(1):136-42；Badawi AF and Badr MZ Int J Cancer. 2003, 103(1):84-90)；頭部及頸部鱗狀細胞癌(Gallo O等人, Hum Pathol. 2002, 33(7):708-14)。
根據用昔布進行之研究，在小鼠中，COX1、COX2、微粒體前列腺素E合成酶1 (mPTGES1)、EP2或EP4之基因剔除引起不同腫瘤模型中降低之腫瘤發生率及進程。相反，轉殖基因小鼠中COX2或mPTGES1之過表現引起增加之腫瘤發生率及腫瘤負荷(關於綜述，參見Nakanishi M.及Rosenberg D.W., Seminars in Immunopathology 2013, 35: 123-137；Fischer SM等人 Cancer Prev Res (Phila) 2011年11月;4(11):1728-35；Fulton AM等人 Cancer Res 2006; 66(20); 9794-97)。
已在小鼠中進行在不同腫瘤模型中使用EP受體拮抗劑或COX2抑制劑抑制腫瘤生長及進程之若干藥理學研究。EP拮抗劑及/或COX2抑制劑尤其減少以下實驗模型中之腫瘤生長及轉移：結腸直腸癌(例如Yang L等人 Cancer Res 2006, 66(19), 9665-9672；Pozzi A.等人 JBC 279(28); 29797-29804)、肺癌(Sharma S等人 Cancer Res 2005 65(12), 5211-5220)、胃腸道癌症(Oshima H等人 Gastroenterology 2011, 140(2); 596-607；Fu SL等人 world J Gastroenterol 2004, 10(13); 1971-1974)、乳癌(Kundu N等人, Breast Cancer Res Treat 117, 2009; 235-242；Ma X等人, OncoImmunology 2013；Xin X等人 Lab Investigation 2012, 1-14；Markosyan N等人; Breast Cancer Res 2013, 15:R75)、前列腺癌(Xu S等人, Cell Biochem Biophys 2014，Terada等人 Cancer Res 70(4) 2010; 1606-1615)、胰臟癌(Al-Wadei HA等人, PLOS One 2012, 7(8):e43376；Funahashi H等人, Cancer Res 2007, 67(15):7068-71)。COX2抑制劑批准用於治療家族性腺瘤性息肉病(FAP)，其為結腸直腸癌之一種遺傳傾向性症候群，但後來因心臟血管副作用而收回。
在機理上，PGE2信號傳導主要與腫瘤與基質細胞之間的串擾有關，藉此產生有利於腫瘤生長之微環境。特定言之，經由EP2及EP4進行之PGE2信號傳導可例如(i)抑制自然殺手細胞之細胞毒性及細胞激素產生，(ii)使腫瘤相關巨噬細胞朝向促腫瘤M2巨噬細胞之極化偏移(參見例如Nakanishi Y等人 Carcinogenesis 2011, 32:1333-39)，(iii)調節Treg (調節性T細胞)及MDSC (骨髓衍生之抑制細胞)之活化、擴增及效應功能，該兩種細胞為在患者及實驗動物模型中之腫瘤中積聚之強效免疫抑制細胞(參見例如Sharma S等人, Cancer Res 2005, 5(12):5211-20；Sinha P等人 Cancer Res 2007, 67(9), 4507-4513；Obermajer N等人, Blood 2011, 118(20):5498-5505)；(iv)下調免疫細胞中之IFN-γ、TNF-α IL-12及IL-2表現，諸如自然殺手細胞、T細胞、樹突狀細胞及巨噬細胞，破壞此等免疫細胞誘導腫瘤細胞凋亡及限制腫瘤形成之能力(參見例如Bao YS等人, Int Immunopharmacol. 2011;11(10):1599-605；Kim JG及Hahn YS, Immunol Invest. 2000;29(3):257-69；Demeuere CE等人, Eur J Immunol. 1997;27(12):3526-31；Mitsuhashi M等人, J Leukoc Biol. 2004;76(2):322-32；Pockaj BA等人, Ann Surg Oncol. 2004;11(3):328-39)；(v)抑制T細胞之活化、IL-2易反應性、擴增及細胞毒性，藉此促進局部免疫抑制(參見例如Specht C等人, Int J Cancer 200191:705-712)；(vi)抑制樹突狀細胞之成熟、其呈現抗原及產生IL-12之能力，引起細胞毒性T細胞之頓挫性活化(參見例如Ahmadi M等人, Cancer Res 2008, 68(18):7250-9；Stolina M等人, J Immunol 2000, 164:361-70)；(vii)藉由增強內皮細胞活動性及存活率以及藉由增加VEGF (血管內皮生長因子)之表現來調節腫瘤血管生成(形成用於營養物及氧供應之新血管) (參見例如Zhang Y及Daaka Y, Blood 2011;118(19):5355-64：Jain S等人, Cancer Res. 2008; 68(19):7750-9；Wang及Klein, Molecular Carcinogenesis 2007, 46:912-923)；(viii)增強腫瘤細胞存活(經由PI3K/AKT及MAPK信號傳導)。關於綜述，參見例如Kalinski P, J Immunol 2012, 188(1), 21-28；Obermajer N等人, Oncoimmunology 1(5), 762-4；Greenhough A等人, carcinogenesis 2009, 30(3), 377-86；Wang D及Dubois RN, Gut 2006, 55, 115-122；Harris SG等人 Trends Immunol 2002, 22, 144-150。
已證實昔布可使腫瘤細胞對放射線及化學療法敏感且已進行或正在進行組合昔布與放射及/或化學療法之若干臨床試驗(關於綜述，參見例如Ghosh N等人, Pharmacol Rep. 2010 3月-4月;62(2):233-44；Davis TW等人, Am J Clin Oncol. 2003, 26(4):S58-61；亦參見Higgins JP等人, Cancer Biol Ther 2009, 8:1440-49)。
此外，存在一些證據表明昔布與以下之間的加成作用及/或協同作用：表皮成長因子受體(EGFR)抑制劑(參見例如Zhang X等人, Clin Cancer Res. 2005, 11(17):6261-9；Yamaguchi NH等人, J Gastrointest Oncol. 2014, 5(1):57-66)；及芳香酶抑制劑(參見例如Generali D等人, Br J Cancer. 2014;111(1):46-54；Lustberg MB 等人, Clin Breast Cancer. 2011年8月;11(4):221-7；Falandry C等人, Breast Cancer Res Treat. 2009年8月;116(3):501-8；Chow LW等人, J Steroid Biochem Mol Biol. 2008, 111(1-2):13-7)。
此外，當組合阿司匹林(COX1/2抑制劑)與抗VEGF抗體時，在不同小鼠腫瘤模型中發現加成/協同作用(Motz GT等人; Nat Med 2014 20(6):607)且此組合當前正處於臨床試驗研究(NCT02659384)中。
最近，已證實若組合不同免疫治療方法，則可具有增強之抗腫瘤功效。歸因於PGE2之免疫調節特性，因此昔布亦與不同免疫治療方法組合使用。特定言之，可在以下情況下觀測到加成或甚至協同作用：在大鼠神經膠質瘤模型及小鼠間皮瘤或黑素瘤模型中組合昔布與樹突狀細胞疫苗接種(Zhang H等人, Oncol Res. 2013;20(10):447-55；Veltman JD等人, BMC Cancer. 2010;10:464；Toomey D等人, Vaccine. 2008年6月25日;26(27-28):3540-9)；在小鼠腦瘤中組合昔布與粒細胞-巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF) (Eberstål S等人, Int J Cancer. 2014年6月1日;134(11):2748-53)；在腦瘤中組合昔布與干擾素γ (IFN-γ) (Eberstål S等人, Cancer Immunol Immunother. 2012, 61(8):1191-9)；在小鼠乳癌模型中組合昔布與樹突狀細胞疫苗接種或GM-CSF (Hahn T等人, Int J Cancer. 2006,118(9):2220-31)；及在小鼠間皮瘤模型中組合昔布與腺病毒干擾素β (IFN-β)療法(DeLong P等人, Cancer Res. 2003年11月15日;63(22):7845-52)。由此，亦可設想昔布及/或EP2及/或EP4拮抗劑與以下之加成或甚至協同作用：作用於細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白質4 (CTLA-4)之藥劑，諸如抗CTLA-4抗體；抗TIM-3抗體、抗Lag-3抗體；抗TIGIT抗體；或特定言之，作用於計劃性細胞死亡蛋白質1 (PD1)之藥劑，諸如抗PD1或抗PDL1 (計劃性細胞死亡配位體1)抗體(Yongkui Li等人 Oncoimmunology 2016, 5(2):e1074374；Zelenay S等人, Cell 2015, 162; 1-14；WO2013/090552，其指示雙重EP2及EP4阻斷與作用於PD1之藥劑之組合之協同作用)。
腺苷為另一種具有消炎特性之內源性因子，其經由表現於各種細胞類型(包括調節性T細胞(Treg))上之胞外核苷酸酶(CD39及CD73)之活性產生(Mandapathil M等人, J Biol Chem. 2010; 285(10):7176-86)。免疫細胞亦對腺苷起反應，因為其攜帶ADO之受體，該等受體主要為A2a/A2b類型(Hoskin DW等人, Int J Oncol 2008, 32:527-535)。經由腺苷受體及EP2/EP4受體進行之信號傳導會聚在細胞質腺苷酸環化酶上，引起cAMP上調。證實腺苷及PGE2在抑制由調節性T細胞介導之免疫反應方面協作(Mandapathil M等人, J Biol Chem. 2010; 285(36):27571-80；Caiazzo E等人, Biochem Pharmacol. 2016; 112:72-81)。
因此，本發明之EP2及/或EP4拮抗劑可適於單獨或與一或多種治療劑及/或化學療法及/或放射療法及/或免疫療法組合使用；尤其與化學療法、放射療法、EGFR抑制劑、芳香酶抑制劑、抗血管生成藥物、腺苷抑制劑、免疫療法(諸如尤其PD1及/或PDL1阻斷)或其他靶向療法組合；用於預防/防治或治療癌症，特別用於預防/防治或治療皮膚癌，包括黑素瘤，包括轉移性黑素瘤；肺癌，包括非小細胞肺癌；膀胱癌(bladder cancer)，包括膀胱癌(urinary bladder cancer)、尿道上皮細胞癌；腎癌，包括腎細胞癌、轉移性腎細胞癌、轉移性腎透明細胞癌；胃腸道癌症，包括結腸直腸癌、轉移性結腸直腸癌、家族性腺瘤性息肉病(FAP)、食道癌、胃癌、膽囊癌、膽管癌、肝細胞癌及胰臟癌，諸如胰腺癌或胰管癌；子宮內膜癌；卵巢癌；子宮頸癌；神經母細胞瘤；前列腺癌，包括去勢耐藥性前列腺癌；腦瘤，包括腦轉移瘤、惡性神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、神經管母細胞瘤、脊膜瘤；乳癌，包括三陰性乳癌；口腔腫瘤；鼻咽腫瘤；胸腺癌；頭頸癌；白血病，包括急性骨髓白血病、成人T細胞白血病；癌瘤；腺癌；甲狀腺癌，包括乳頭狀甲狀腺癌；絨膜癌；尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)；骨肉瘤；橫紋肌肉瘤；卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)；淋巴瘤，包括伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、MALT淋巴瘤；多發性骨髓瘤；以及病毒誘發之腫瘤。
此外，選擇性或雙重EP2及/或EP4拮抗劑可適用於若干其他例如對用COX2抑制劑進行之治療起反應的疾病或病症，其優勢在於EP2及/或EP4拮抗劑不應具有在COX2抑制劑情況下發現之潛在心臟血管副作用，該等副作用主要歸因於PGI2及TXA2合成之干擾(參見例如Boyd MJ等人, bioorganic and medicinal chemistry letters 21, 484, 2011)。舉例而言，藉由COX抑制劑阻斷前列腺素產生為選擇用於尤其包括發炎性疼痛及痛經之疼痛之治療。因此，EP2及/或EP4及/或雙重EP2/EP4拮抗劑可用於治療疼痛，尤其發炎性疼痛。來自EP2基因剔除小鼠之證據表明EP2拮抗劑可用於治療發炎性痛覺過敏(Reinold H等人, J Clin Invest 2005, 115(3):673-9)。此外，EP4拮抗劑在發炎性疼痛模型中具有有利的活體內作用(例如Murase A, Eur J Pharmacol 2008；Clark P, J Pharmacol Exp Ther. 2008；Maubach KA Br J Pharmacol. 2009；Colucci J Bioorg Med Chem Lett. 2010，Boyd MJ等人, Bioorg Med Chem Lett 2011，Chn Q等人 Br J Phramacol 2010，Nakao K等人, J Pharmacol Exp Ther. 2007年8月;322(2):686-94)。EP2與EP4拮抗劑之組合投藥在小鼠膠原蛋白誘導之關節炎模型中展示關節炎之顯著，但部分抑制(Honda T等人 J Exp Med 2006, 203(2):325-35)。
EP2及/或雙重EP2/EP4拮抗劑可用於降低女性生育力，亦即證實其在短尾猿中用作避孕藥時可防止懷孕(Peluffo MC等人 Hum Reprod 2014)。EP2基因剔除小鼠具有降低之生育力、較小每窩產仔數及減小之卵丘擴增(Matsumoto等人, Biology of reproduction 2001, 64; 1557-65；Hitzaki等人, PNAS 1999, 96(18), 10501-10506；Tilley SL J Clin Inves 1999, 103(11):1539-45；Kennedy CR等人, Nat Med 1999 5(2):217-20)。
亦存在EP2及/或EP4拮抗劑可用於預防或治療子宮內膜異位之基本原理：例如EP2、EP3及EP4以及COX2在子宮內膜異位細胞株及組織中過表現(例如Santulli P等人 J Clin Endocrinol Metab 2014, 99(3):881-90)；證實拮抗劑治療可活體外抑制子宮內膜細胞之黏著(Lee J等人 Biol Reprod 2013, 88(3):77；Lee J等人 Fertil Steril 201, 93(8):2498-506)；已證實COX2抑制劑可經由EP2降低小鼠中之子宮內膜子宮內膜(Chuang PC等人, Am J Pathol 2010, 176(2):850-60)；及已證實拮抗劑治療可活體外誘導子宮內膜細胞之凋亡(Banu SK等人, MOl endocrinol 2009, 23(8) 1291-305)。
雙重EP2/EP4拮抗劑或選擇性EP2拮抗劑與選擇性EP4拮抗劑之組合可具有用於自體免疫性病症之潛在用途；例如已證實其在多發性硬化(MS)之小鼠模型中有效(Esaki Y等人 PNAS 2010, 107(27):12233-8；Schiffmann S等人, Biochem Pharmacol. 2014, 87(4): 625-35；亦參見Kofler DM等人 J Clin Invest 2014, 124(6):2513-22)。活體外細胞中EP2/EP 4信號傳導之活化(Kojima F等人 Prostaglandins Other Lipid Mediat 2009, 89:26-33)將雙重或選擇性EP2及/或EP4拮抗劑與類風濕性關節炎治療相關聯。又，已在來自骨關節炎(OA)患者之滑液及軟骨中報導PGE(2)之含量升高且已證實PGE2經由EP4受體刺激骨關節炎軟骨細胞中之基質降解(Attur M等人, J Immunol. 2008;181(7):5082-8)。
EP4過表現與患者之動脈粥樣硬化斑中增強之發炎反應相關(Cipollone F等人, Artherioscler Thromb Vasc Biol 2005, 25(9); 1925-31)，因此指示EP4及/或雙重EP2/EP4拮抗劑可用於斑塊穩定化作用及預防/防治急性局部缺血症候群。此外，EP4不足可藉由損害巨噬細胞存活率來抑制早期動脈粥樣硬化(Babaev VR等人, Cell Metab. 2008年12月;8(6):492-501)。
EP2及/或雙重EP2/EP4拮抗劑亦適用於治療肺炎：凋亡細胞之肺內投藥顯示PGE(2)經由EP2引起白細胞之肺募集之後續損傷及肺炎鏈球菌之清除，以及增強之活體內IL-10之產生(Medeiros AI等人 J Exp Med 2009 206(1):61-8)。
此外，EP2及/或雙重EP2/EP4拮抗劑適用於治療神經變性疾病(關於綜述，參見Cimino PJ等人, Curr Med Chem. 2008;15(19):1863-9)。EP2受體促進肌肉萎縮性側索硬化(ALS)之小鼠模型中之炎症進程(Liang X等人, Ann Neurol 2008, 64(3):304-14)；已證實COX2抑制劑在中風、帕金森病(Parkinson disease)及ALS之嚙齒動物模型中具有神經保護性(關於綜述，參見Liang X等人 J Mol Neurosci 2007, 33(1):94-9)，在用帕金森病毒劑處理之EP2基因剔除小鼠中觀測到降低之神經毒性(Jin J等人, J Neuroinflammation 2007, 4:2)，PGE2經由EP2使培養之大鼠細胞中之神經退化惡化(Takadera T等人, Life Sci 2006, 78(16): 1878-83)；若與EP2基因剔除小鼠雜交，則在阿爾茨海默病小鼠模型中觀測到降低之澱粉樣蛋白負荷(Liang X等人 J Neurosci 2005, 25(44):10180-7；Keene CD等人, Am J Pathol. 2010, 177(1):346-54)。EP2剔除小鼠避免神經退化性疾病中CD14依賴性/先天性免疫性介導之神經元損壞(Shie FS等人 Glia 2005, 52(1):70-7)；PGE2經由EP2增加培養之大鼠小神經膠質細胞中之澱粉樣蛋白前驅蛋白(APP)表現(Pooler AM等人 Neurosci. Lett. 2004, 362(2):127-30)。EP2拮抗劑限制大腦中由先天性免疫性之活化(LPS之顱內注射)引起之氧化損壞且可用於阿茲海默症或HIV相關癡呆(Montine TJ等人, J Neurochem 2002, 83(2):463-70)。在阿爾茨海默病小鼠模型中，可藉由EP4之遺傳及藥理學抑制來改良認知功能(Hoshino T等人, J Neurochem 2012, 120(5):795-805)。
EP2及/或雙重EP2/EP4拮抗劑亦可適用於治療體染色體顯性多囊性腎病(ADPKD)：PGE2經由EP2誘導人類腎上皮細胞之囊腫生成；及發現EP2在患者樣品中過表現(Elberg G等人, Am J Physiol Renal Physiol 2007, 293(5):F1622-32)。
EP4及/或雙重EP2/EP4拮抗劑亦可適用於治療骨質疏鬆：PGE2主要經由EP4且部分經由EP2刺激骨骼再吸收(Suzawa T等人, Endocrinology. 2000年4月;141(4):1554-9)，EP4基因剔除小鼠展示減弱之骨骼再吸收(Miyaura C等人, J Biol Chem 2000, 275(26): 19819-23)且EP4拮抗劑展示PGE(2)刺激之破骨細胞生成及破骨細胞骨骼再吸收之部分抑制(Tomita M等人, Bone. 2002年1月;30(1):159-63)。
WO2008/152093揭示選擇性EP2受體調節劑，其包含在位置3處連接至分子之其餘部分之吲哚環及無論如何不經直接連接之芳族取代基取代的嘧啶部分。WO2006/044732揭示作為PGD2調節劑之嘧啶化合物，主張其適用於例如治療過敏性疾病；然而，已在以下實驗部分陳述之活體外分析法中測試例如例示化合物CAS 1001913-77-4在EP2與EP4受體上不活化。WO2008/006583揭示作為ALK-5抑制劑之嘧啶衍生物。WO2006/044732及WO2008/039882揭示作為前列腺素D2受體拮抗劑之某些嘧啶衍生物。嘧啶-2-基衍生物揭示於WO2013/020945、WO2012/127032、WO2011/144742、WO2011/022348、WO2009/105220、Bioorg. Med. Chem 2011, 21(13) 4108-4114及Bioorg. Med. Chem 2011, 21(1) 66-75中。所主張之其他具有作為抗癌劑之活性之化合物揭示於WO2006/128129、WO2008/008059及Bioorg. Med. Chem 2013, 21(2), 540-546中。WO2012/149528揭示作為磷酸果糖-激酶之誘導形式之抑制劑的2-甲基-嘧啶衍生物，認為其適用於藉由減少腫瘤生長來治療癌症，該減少腫瘤生長係藉由降低癌細胞中極高的糖酵解速率來實現。WO2018/013840、WO2013/163190、WO2015/058067及WO2015/058031揭示與DNA修復過程相互作用之某些DNA-PK抑制劑。認為本發明化合物適用於藉由直接調節癌細胞增殖使癌細胞敏感，及增強癌症化學療法及放射療法之功效。
本發明提供作為前列腺素2受體EP2及/或EP4之調節劑的式(I)、式(II)或式(III)之新穎嘧啶衍生物。某些本發明化合物為EP2與EP4受體之雙重拮抗劑。因此，本發明化合物可適用於預防/防治或治療對EP2受體及/或EP4受體之阻斷起反應的疾病，尤其諸如癌症，其中特定態樣為藉由調節包含腫瘤中免疫系統之再活化之免疫反應來治療癌症；以及疼痛，尤其包括發炎性疼痛及痛經；子宮內膜異位；動脈粥樣硬化患者中之急性局部缺血症候群；肺炎；神經變性疾病，包括肌肉萎縮性側索硬化、中風；帕金森病、阿爾茨海默病及HIV相關癡呆；體染色體顯性多囊性腎病；及控制女性生育力。
1) 本發明之第一態樣係關於式(I)化合物式(I) 其係用於治療癌症，其中藉由調節包含腫瘤中之免疫系統之再活化的免疫反應來治療該癌症； 其中該癌症尤其為選自以下之癌症：黑素瘤，包括轉移性黑素瘤；肺癌，包括非小細胞肺癌；膀胱癌，包括膀胱癌、尿道上皮細胞癌；腎癌，包括腎細胞癌、轉移性腎細胞癌、轉移性腎透明細胞癌；胃腸道癌症，包括結腸直腸癌、轉移性結腸直腸癌、家族性腺瘤性息肉病(FAP)、食道癌、胃癌、膽囊癌、膽管癌、肝細胞癌及胰臟癌，諸如胰腺癌或胰管癌；子宮內膜癌；卵巢癌；子宮頸癌；神經母細胞瘤；前列腺癌，包括去勢耐藥性前列腺癌；腦瘤，包括腦轉移瘤、惡性神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、神經管胚細胞瘤、脊膜瘤；乳癌，包括三陰性乳癌；口腔腫瘤；鼻咽腫瘤；胸腺癌；頭頸癌；白血病，包括急性骨髓白血病、成年人T細胞白血病；癌瘤；腺癌；甲狀腺癌瘤，包括乳頭狀甲狀腺癌瘤；絨膜癌；尤文氏肉瘤；骨肉瘤；橫紋肌肉瘤；卡堡氏肉瘤；淋巴瘤，包括伯基特氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、MALT淋巴瘤；多發性骨髓瘤；及病毒誘導之腫瘤(尤其諸如選自以下之癌症：黑素瘤；肺癌；膀胱癌；腎癌；胃腸道癌症；子宮內膜癌；卵巢癌；子宮頸癌；及神經母細胞瘤)； 其中，該化合物視情況與一或多種化學療法藥劑及/或放射療法及/或靶向療法組合使用； 其中在式(I)化合物中： 以下片段中之環(A )：表示芳族5或6員環或非芳族5或6員環，該環(A )與苯基稠合，其中該環(A )獨立地視情況含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子(此類稠合基團尤其為苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、吲哚基、吲唑基、萘基、喹啉基、異喹啉基、2,3-二氫-苯并[b]噻吩基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基、1,3-二氫-異苯并呋喃基、2,3-二氫-苯并呋喃基、茚滿基、5,6,7,8-四氫-萘基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯基、烷基、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪基、1,2,3,4-四氫-喹啉基)； 其中該片段視情況經(R1 )n 取代；其中(R1 )n 表示一、二、三或四個視情況選用之取代基(亦即該片段未經取代，或經一、二、三或四個R1 取代)，其中該等取代基R1 獨立地選自(C1-3 )烷基(尤其甲基)、(C2-3 )烯基(尤其乙烯基)、(C2-3 )炔基(尤其乙炔基)、(C1-3 )烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、異丙氧基)、鹵素(尤其氟或氯)、-S-(C1-3 )烷基(尤其甲基硫基)、(C1-3 )氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3 )氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、二氟甲氧基)、氰基、側氧基或胺基；R3 表示氫、甲基或三氟甲基(尤其氫)；R4a 及R4b 獨立地表示氫、甲基，或R4a 及R4b 與其所連接之碳原子共同表示環丙-1,1-二基；R5a 及R5b 獨立地表示氫、甲基，或R5a 及R5b 與其所連接之碳原子共同表示環丙-1,1-二基；Ar1 表示 (i) 苯基，或5或6員雜芳基(尤其5員雜芳基，尤其噻吩基或噻唑基)；其中該苯基或5或6員雜芳基獨立地經單、雙或三取代，其中該等取代基獨立地選自 Ø (C1-6 )烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、1-甲基-丙-1-基、第三丁基、3-甲基-丁基)； Ø (C1-4 )烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基)； Ø (C1-3 )氟烷基，其中該(C1-3 )氟烷基視情況經羥基取代(尤其三氟甲基、2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)； Ø (C1-3 )氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)； Ø 鹵素(尤其氟、氯、溴)； Ø 氰基； Ø (C3-6 )環烷基，其中該(C3-6 )環烷基未經取代或經胺基單取代(尤其環丙基、1-胺基-環丙基)； Ø 含有環氧原子之(C4-6 )環烷基，其中該含有環氧原子之(C4-6 )環烷基未經取代或經羥基單取代(尤其3-羥基-氧雜環丁-3-基)； Ø (C3-6 )環烷基-氧基(尤其環丁基-氧基、環戊基-氧基)； Ø 羥基； Ø-X1 -CO-RO1 ，其中 §X1 表示直接鍵、(C1-3 )伸烷基(尤其-CH2 -、-CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -、-CH2 -CH2 -)、-O-(C1-3 )伸烷基-*(尤其-O-CH2 -*、-O-CH(CH3 )-*、-O-C(CH3 )2 -*、-O-CH2 -CH2 -*)、-NH-(C1-3 )伸烷基-*(尤其-NH-CH2 -*、-NH-CH(CH3 )-*)、-S-CH2 -*、-CF2 -、-CH=CH-、-CH≡CH-、-NH-CO-*、-CO-或(C3-5 )伸環烷基；其中星號指示連接至-CO-RO1 基團之鍵；及 §RO1 表示 Ø -OH； Ø -O-(C1-4 )烷基(尤其乙氧基、甲氧基)； Ø -NH-SO2- RS3 ，其中RS3 表示(C1-4 )烷基；(C3-6 )環烷基，其中(C3-6 )環烷基視情況含有環氧原子；(C3-6 )環烷基-(C1-3 )伸烷基，其中(C3-6 )環烷基視情況含有環氧原子；(C1-3 )氟烷基；或-NH2 ； Ø -O-CH2 -CO-RO4 ，其中RO4 表示羥基，或(C1-4 )烷氧基，或-N[(C1-4 )烷基]2 ； Ø -O-CH2 -O-CO-RO5 ，其中RO5 表示(C1-4 )烷基或(C1-4 )烷氧基； Ø -O-CH2 -CH2 -N[(C1-4 )烷基]2 (尤其-O-CH2 -CH2 -N(CH3 )2 )；或 Ø (5-甲基-2-側氧基-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-甲氧基-； [其中特定言之，此類基團-X1 -CO-RO1 表示-COOH、-CO-O-CH3 、-CO-O-C2 H5 、-O-CH2 -COOH、-O-CH(CH3 )-COOH、-O-C(CH3 )2 -COOH、-O-CH2 -CH2 -COOH、-NH-CH2 -COOH、-NH-CH2 -CO-O-CH3 、-NH-CH(CH3 )-COOH、-CO-NH-SO2 -CH3 、-CO-NH-SO2 -C(CH3 )2 、-CO-NH-SO2 -環丙基、-CO-NH-SO2 -C2 H5 、-CO-NH-SO2 -NH2 、-CO-O-CH2 -COOH、-CO-O-CH2 -CH2 -N(CH3 )2 、-CO-O-CH2 -CO-N(CH3 )2 、-CO-O-CH2 -O-CO-O-C2 H5 、-CO-O-CH2 -O-CO-丙基、(5-甲基-2-側氧基-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-甲基-O-CO-、-CH2 -COOH、-CH2 -CO-O-CH3 、-CH2 -CO-O-C2 H5 、-CH2 -CH2 -COOH、-CH=CH-COOH、-CH≡CH-CO-O-C2 H5 、-CF2 -COOH、-NH-CO-COOH、-CO-COOH、1-羧基-環丙-1-基]； Ø -CO-CH2 -OH； Ø； Ø 2-羥基-3,4-二側氧基-環丁-1-烯基； Ø 羥基-(C1-4 )烷基(尤其羥基甲基、1-羥基-乙基)； Ø 二羥基-(C2-4 )烷基(尤其1,2-二羥基乙基)； Ø 羥基-(C2-4 )烷氧基(尤其2-羥基-乙氧基)； Ø (C1-4 )烷氧基-(C2-4 )烷氧基(尤其2-甲氧基-乙氧基)； Ø -(CH2 ) r -CO-NRN3 RN4 ，其中r 表示整數0或1；且其中RN3 及RN4 獨立地表示氫、(C1-4 )烷基、羥基-(C2-4 )烷基、(C1-3 )烷氧基-(C2-4 )烷基或羥基(其中較佳RN3 及RN4 中之至少一者表示氫；且其中此類基團-CO-NRN3 RN4 之特定實例為-CO-NH2 、-CO-NH(CH3 )、-CO-NH(C2 H5 )、-CH2 -CO-NH2 、-CO-NH-C2 H4 -OH、-CO-NH-C2 H4 -OCH3 或-CO-N(CH3 )2 、-CO-NH-異丙基或-CO-NH-OH)； Ø -X2 -NRN1 RN2 ，其中X2 表示-(CH2 ) m -，其中m 表示整數0或1；或X2 表示-O-CH2 -CH2 -*，其中星號指示連接至-NRN1 RN2 基團之鍵；且其中 §RN1 及RN2 獨立地表示氫、(C1-4 )烷基、(C1-4 )烷氧基-(C2-4 )烷基、(C3-6 )環烷基或(C2-3 )氟烷基； § 或RN1 獨立地表示氫或(C1-4 )烷基且RN2 獨立地表示-CO-H、-CO-(C1-3 )烷基、-CO-(C1-3 )伸烷基-OH或-CO-O-(C1-3 )烷基； § 或RN1 及RN2 與其所連接之氮共同形成視情況含有一個環氧或環硫原子之4、5或6員飽和環，其中該環未經取代，或經環碳原子上之側氧基單取代，或經環硫原子上之側氧基雙取代； (尤其此類基團-X2 -NRN1 RN2 表示胺基、甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、胺基-甲基、甲基胺基-甲基、異丁基胺基-甲基、環丙基胺基-甲基、環丁基胺基-甲基、(2-甲氧基乙基)胺基-甲基、(2,2,2-三氟-乙基)-胺基；或-NH-CO-H、-N(C2 H5 )-CO-H、-NH-CO-C2 H5 、-NH-CO-CH2 -CH2 -OH、-NH-CO-O-CH3 、-N(CH3 )-CO-O-CH3 ；或吡咯啶-1-基、2-側氧基-吡咯啶-1-基、1,1-二側氧基-異噻唑啶-2-基、嗎啉-4-基、吖丁啶-1-基或哌啶-1-基；或2-(二甲基胺基)-乙氧基)； Ø -NH-CO-NRN5 RN6 ，其中RN5 及RN6 獨立地表示氫或(C1-4 )烷基(其中較佳RN5 及RN6 中之至少一者表示氫；且其中此類基團-NH-CO-NRN5 RN6 之特定實例為-NH-CO-NH2 、-NH-CO-NH-C2 H5 )； Ø -SO2 -RS1 ，其中RS1 表示羥基、(C1-4 )烷基(尤其甲基)，或-NRN7 RN8 ，其中RN7 及RN8 獨立地表示氫或(C1-3 )烷基(其中較佳RN7 及RN8 中之至少一者表示氫；且其中此類基團-SO2-RS1 之特定實例為-SO2 -CH3 、-SO2 -NH2 、-SO2 -OH、-SO2 -NH-CH3 )； Ø -S-RS2 ，其中RS2 表示(C1-4 )烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基)、視情況含有一個環氧原子之(C3-6 )環烷基(尤其環丁基、氧雜環丁-3-基)； Ø -(CH2 ) q -HET1 ，其中q 表示整數0、1或2 (尤其q 為0，亦即HET1 藉由直接鍵連接至Ar1 )；且其中HET1 表示5-側氧基-4,5-二氫-[1,2,4]噁二唑-3-基(涵蓋其互變異構形式5-羥基-[1,2,4]噁二唑-3-基)、3-側氧基-2,3-二氫-[1,2,4]噁二唑-5-基(涵蓋其互變異構形式3-羥基-[1,2,4]噁二唑-5-基)或5-硫酮基-4,5-二氫-[1,2,4]噁二唑-3-基(涵蓋其互變異構形式5-巰基-[1,2,4]噁二唑-3-基)； Ø -(CH2 ) p -HET ，其中p 表示整數0或1 (尤其p 為0，亦即HET 藉由直接鍵連接至Ar1 )；且其中HET 表示5或6員雜芳基(尤其選自噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基及四唑基之5員雜芳基)，其中該5或6員雜芳基未經取代，或經單取代或經雙取代，其中取代基獨立地選自(C1-4 )烷基(尤其甲基)、(C1-4 )烷氧基(尤其甲氧基)、-COOH、羥基、羥基-(C1-3 )烷基(尤其羥基甲基)、視情況含有一個環氧原子之(C3-5 )環烷基(尤其環丙基、氧雜環丁-3-基)或-NRN9 RN10 ，其中RN9 及RN10 獨立地表示氫、(C1-3 )烷基(尤其甲基)，或羥基-(C2-4 )烷基(尤其2-羥基-乙基)；(尤其此類基團-(CH2 ) p -HET 為1H-四唑-5-基、3-羥基-異噁唑-5-基、2-羥基-[1,3,4]噁二唑-4-基、3-胺基-異噁唑-5-基、2-胺基-噁唑-5-基、5-胺基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲基胺基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲氧基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-胺基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-[(2-羥基-乙基)]-胺基)-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-羥基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-(氧雜環丁-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基、1H-咪唑-4-基、5-甲基-1H-咪唑-4-基、2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)； (ii) 或Ar1 表示8至10員雙環雜芳基(尤其9或10員雙環雜芳基；尤其吲唑基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、喹喏啉基、異喹啉基、喹啉基、吡咯并吡啶基或咪唑并吡啶基)；其中該8至10員雙環雜芳基獨立地未經取代、經單取代或經雙取代，其中取代基獨立地選自(C1-4 )烷基(尤其甲基)；(C1-4 )烷氧基(尤其甲氧基)；(C1-3 )氟烷基(尤其三氟甲基)；(C1-3 )氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)；鹵素；氰基；羥基，或-(C0-3 )伸烷基-COORO2 ，其中RO2 表示氫或(C1-4 )烷基(尤其此類基團-(C0-3 )伸烷基-COORO2 為-COOH)；(尤其此類8至10員雙環雜芳基在未經取代之情況下為1H-苯并咪唑-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲唑-5-基、異喹啉-7-基、喹啉-6-基；或若經取代，則為3-羧基-1H-吲哚-6-基、4-羧基-1H-吲哚-2-基、5-羧基-1H-吲哚-2-基、6-羧基-1H-吲哚-2-基、7-羧基-1H-吲哚-2-基、5-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基、6-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)、6-羧基-苯并呋喃-2-基、3-羧基-苯并呋喃-6-基、2-羧基-苯并呋喃-5-基或2-羧基-苯并呋喃-6-基)； (iii) 或Ar1 表示結構(Ar-III)之基團：(Ar-III) 其中環(B)表示與苯基稠合之非芳族5或6員環，其中環(B)包含一個或兩個獨立地選自氮及氧之雜原子(尤其此類基團(Ar-III)為2,3-二氫-苯并呋喃基、2,3-二氫-1H-吲哚基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯基、2,3-二氫-1H-吲唑基、2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑基、2,3-二氫苯并[d]異噁唑基、2,3-二氫-異吲哚基、2,3-二氫-苯并噁唑基、1,2,3,4-四氫-喹唑啉基、1,2,3,4-四氫-異喹啉基或1,2,3,4-四氫-酞嗪基)；其中該環(B)獨立地未經取代、經單取代或經雙取代，其中取代基獨立地選自側氧基、(C1-6 )烷基(尤其甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基)及-(C0-3 )伸烷基-COORO3 ，其中RO3 表示氫或(C1-3 )烷基(尤其此類基團(Ar-III)為2-側氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基、3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-基、1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-6-基、1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-6-基、1-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基、1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基或1-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基)。
在子實施例中，Ar1 尤其表示 · 苯基，或5或6員雜芳基；其中該苯基或5或6員雜芳基獨立地經單、雙或三取代(尤其經雙取代)， Ø 其中該等取代基中之一者選自含有環氧原子之(C4-6 )環烷基，其中該含有環氧原子之(C4-6 )環烷基未經取代或經羥基單取代；羥基；；-X1 -CO-RO1 ；2-羥基-3,4-二側氧基-環丁-1-烯基；羥基-(C2-4 )烷氧基；-(CH2 ) r -CO-NRN3 RN4 ；-NH-CO-NRN5 RN6 ；-SO2 -RS1 ；-(CH2 ) q -HET1 ；-(CH2 ) p -HET ； Ø 且該等取代基中之另一者(若存在)係獨立地選自(C1-6 )烷基；(C1-4 )烷氧基；(C1-3 )氟烷基；(C1-3 )氟烷氧基；鹵素；氰基；(C3-6 )環烷基，其中該(C3-6 )環烷基未經取代或經胺基單取代；(C3-6 )環烷基-氧基；羥基；羥基-(C1-4 )烷基；二羥基-(C2-4 )烷基；羥基-(C2-4 )烷氧基；(C1-4 )烷氧基-(C2-4 )烷氧基；-X2 -NRN1 RN2 ；-S-RS2 ； 其中以上基團及取代基如實施例1)中所定義。 · 或Ar1 表示如實施例1)中所定義之8至10員雙環雜芳基；其中該8至10員雙環雜芳基獨立地未經取代、經單取代或經雙取代，其中取代基獨立地選自(C1-4 )烷基；(C1-4 )烷氧基；(C1-3 )氟烷基；(C1-3 )氟烷氧基；鹵素；氰基；羥基，或-(C0-3 )伸烷基-COORO2 ，其中RO2 表示氫或(C1-4 )烷基； · 或Ar1 表示如實施例1)中所定義之結構(Ar-III)之基團。
式(I)、式(II)或式(III)之化合物可含有一或多個立體對稱或不對稱中心，諸如一或多個不對稱碳原子，其可以(R)-以及(S)-組態存在。式(I)、式(II)或式(III)之化合物可進一步涵蓋具有一或多個雙鍵之化合物，其可以Z-以及E-組態存在，及/或在環系統中具有取代基之化合物，其可相對於彼此以順式以及反式組態存在。因此，式(I)、式(II)或式(III)之化合物可以立體異構體之混合物或較佳純立體異構體形式存在。立體異構體之混合物可以熟習此項技術者所已知之方式來分離。
在特定化合物(或通用結構)稱為(R)-或(S)-對映異構體的情況下，此類名稱應理解為係指尤其富集基本上純之對映異構形式的相應化合物(或通用結構)。類似地，在化合物中的特定不對稱中心稱為(R)-或(S)-組態或某一相對組態的情況下，此類名稱應理解為係指關於該不對稱中心之相應組態，尤其富集基本上純形式的化合物。類似地，順式或反式名稱應理解為係指尤其富集基本上純形式的相應相對組態之相應立體異構體。類似地，在特定化合物(或通用結構)稱為Z-或E-立體異構體的情況下(或在化合物中之特定雙鍵稱為呈Z-或E-組態的情況下)，此類名稱應理解為係指尤其富集基本上純之立體異構形式的相應化合物(或通用結構) (或關於雙鍵之相應組態，尤其富集基本上純形式的化合物)。
在本發明的情形下，應瞭解當在立體異構體之情況下使用時，術語「富集」意謂相對於各別其他立體異構體/相應其他立體異構體之全部，相應立體異構體以至少70:30、尤其至少90:10 (亦即純度為至少70重量%，尤其至少90重量%)之比率存在。
在本發明的情形下，當在立體異構體之情況下使用時，應瞭解術語「基本上純」意謂相對於相應其他立體異構體/相應其他立體異構體之全部，相應立體異構體以至少95重量%，尤其至少99重量%之純度存在。
本發明亦包括同位素標記，尤其2 H (氘)標記之如實施例1)至29)之式(I)、式(II)或式(III)之化合物，除了一或多個原子各自由具有相同原子數，但原子質量與在自然界中通常發現之原子質量不同之原子置換以外，該等化合物與式(I)、式(II)或式(III)之化合物相同。同位素標記，尤其2 H (氘)標記之式(I)、式(II)或式(III)之化合物及其鹽屬於本發明之範疇內。用較重同位素2 H(氘)取代氫可產生較大代謝穩定性，使得例如活體內半衰期增加或劑量需求降低，或可引起對細胞色素P450酶之抑制降低，產生例如改良之安全概況。在本發明之一個實施例中，式(I)、式(II)或式(III)之化合物未經同位素標記，或其僅由一或多個氘原子標記。在子實施例中，式(I)、式(II)或式(III)之化合物完全未經同位素標記。同位素標記之式(I)、式(II)或式(III)之化合物可類似於下文所述之方法來製備，但使用適合的試劑或起始物質之適當同位素變體。
在本專利申請案中，標繪為點線之鍵展示所標繪之基團之連接點。舉例而言，以下標繪之基團為2-甲基-1H -吲哚-1-基。
在一些實例中，式(I)、式(II)或式(III)之化合物可含有互變異構形式。此類互變異構形式涵蓋於本發明之範疇中。在互變異構形式存在某一殘基且僅揭示或定義此類殘基之一種形式的情況下，應瞭解其他互變異構形式涵蓋於此類所揭示之殘基內。舉例而言，應理解，基團2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基亦涵蓋其互變異構形式2-羥基-1H-苯并[d]咪唑-5-基及2-羥基-3H-苯并[d]咪唑-5-基。類似地，5-側氧基-4,5-二氫-[1,2,4]噁二唑-3-基(或者稱為5-側氧基-4H-[1,2,4]噁二唑-3-基)涵蓋其互變異構形式5-羥基-[1,2,4]噁二唑-3-基且3-側氧基-2,3-二氫-[1,2,4]噁二唑-5-基(或者稱為3-側氧基-2H-[1,2,4]噁二唑-5-基)涵蓋其互變異構形式3-羥基-[1,2,4]噁二唑-5-基。
在化合物、鹽、醫藥組合物、疾病及其類似物使用複數形式的情況下，此複數形式亦意欲意謂單一化合物、鹽或其類似物。
視需要及有利的，應理解，任何對如實施例1)至29)之式(I)、式(II)或式(III)之化合物之參考亦參考此類化合物之鹽(且尤其醫藥學上可接受之鹽)。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保持本發明化合物之所需生物活性且呈現最小非所需毒理學作用之鹽。視本發明化合物中鹼性及/或酸性基團之存在而定，此類鹽包括無機酸或有機酸加成鹽及/或無機鹼或有機鹼加成鹽。作為參考，參見例如「Handbook of Phramaceutical Salts. Properties, Selection and Use.」, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (編), Wiley-VCH, 2008；及「Pharmaceutical Salts and Co-crystals」, Johan Wouters及Luc Quéré(編), RSC Publishing，2012。
除非以其他方式明確闡述之定義提供更廣泛或更窄的定義，否則本文中提供之定義意欲同等地適用於如實施例1)至22)中之任一者及(在細節上作必要修改後)本說明書及申請專利範圍中所定義之式(I)、式(II)或式(III)之化合物。應充分理解，術語之定義或較佳定義界定且可替換各別術語，獨立於(及組合)如本文所定義之任何或所有其他術語之任何定義或較佳定義。當基團Ar1 或其取代基進一步定義時，此類定義意欲在細節上作必要修改後亦適用於基團(Ar-I)、(Ar-II)及(Ar-III)及其各別取代基。
當取代基稱為視情況選用時，應理解，此類取代基可不存在(亦即各別殘基關於此類視情況選用之取代基為未經取代)，在此情況下，所有具有游離價數之位置(此類視情況選用之取代基可能已經連接至該等位置；例如在芳環，具有游離價數之環碳原子及/或環氮原子)在適當時經氫取代。類似地，當術語「視情況」在(環)雜原子之情形下使用時，該術語意謂各別視情況選用之雜原子或其類似物不存在(亦即某一部分不含有/為碳環/或其類似物)，或各別視情況選用之雜原子或其類似物如明確定義存在。
術語「鹵素」意謂氟、氯、溴或碘；尤其氟、氯或溴；較佳氟或氯。
單獨或組合使用之術語「烷基」係指含有一至六個碳原子之飽和直鏈或分支鏈烴基。術語「(Cx-y )烷基」(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之烷基。舉例而言，(C1-6 )烷基含有一至六個碳原子。烷基之實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、3-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基及3,3-二甲基-丁基。為避免任何疑義，若基團稱為例如丙基或丁基，其分別意謂正丙基、正丁基。較佳為甲基及乙基。最佳為甲基。作為苯基或5或6員雜芳基之Ar1 的取代基較佳為甲基、乙基、丙基、異丁基、1-甲基-丙-1-基、第三丁基、3-甲基-丁基。
單獨或組合使用之術語「-(Cx-y )伸烷基-」係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之二價鍵烷基。較佳地，-(C1-y )伸烷基之連接點呈1,1-二基、1,2-二基或1,3-二基配置。若(C0-y )伸烷基與另一取代基組合使用，則該術語意謂該取代基經由(C1-y )伸烷基連接至分子之其餘部分，或其直接連接至分子之其餘部分(亦即(C0 )伸烷基表示將該取代基連接至分子之其餘部分之直接鍵)。若未另外明確指示，則伸烷基-C2 H4 -係指-CH2 -CH2 -。對於連接子X1 ，(C1-3 )伸烷基之實例為-CH2 -、-CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -及-CH2 -CH2 -，尤其-CH2 -及-CH2 -CH2 -。如取代基-(C0-3 )伸烷基-COORO2 及(C0-3 )伸烷基-COORO3 中所用之(C0-3 )伸烷基的實例分別為(C0 )伸烷基及亞甲基。
單獨或組合使用之術語「烷氧基」係指其中烷基如先前所定義之烷基-O-基團。術語「(Cx-y )烷氧基」(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之烷氧基。舉例而言，(C1-4 )烷氧基意謂式(C1-4 )烷基-O-之基團，其中術語「(C1-4 )烷基」具有先前給出之意義。烷氧基之實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。較佳為乙氧基且尤其甲氧基。作為苯基或5或6員雜芳基之Ar1 的取代基較佳為甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基。
單獨或組合使用之術語「氟烷基」係指如先前所定義之含有一至三個碳原子之烷基，其中一或多個(及可能所有)氫原子已由氟置換。術語「(Cx-y )氟烷基」(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之氟烷基。舉例而言，(C1-3 )氟烷基含有一至三個碳原子，其中一至七個氫原子已由氟置換。氟烷基之代表性實例包括三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。較佳為(C1 )氟烷基，諸如三氟甲基。「(C1-3 )氟烷基，其中該(C1-3 )氟烷基視情況經羥基取代」之實例為2,2,2-三氟-1-羥基-乙基。
單獨或組合使用之術語「氟烷氧基」係指如先前所定義之含有一至三個碳原子之烷氧基，其中一或多個(及可能所有)氫原子已由氟置換。術語「(Cx-y )氟烷氧基」(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之氟烷氧基。舉例而言，(C1-3 )氟烷氧基含有一至三個碳原子，其中一至七個氫原子已由氟置換。氟烷氧基之代表性實例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基。較佳為(C1 )氟烷氧基，諸如三氟甲氧基及二氟甲氧基，以及2,2,2-三氟乙氧基。
單獨或組合使用之術語「環烷基」係指含有三至六個碳原子之飽和單環烴環。術語「(Cx-y )環烷基」(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之環烷基。舉例而言，(C3-6 )環烷基含有三至六個碳原子。環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。較佳為環丙基、環丁基及環戊基；尤其環丙基。含有一個環氧原子之環烷基之實例尤其為環氧丙烷基。其中該(C3-6 )環烷基視情況經胺基單取代之(C3-6 )環烷基之實例為環丙基、1-胺基-環丙基。其中該(C3-6 )環烷基經-COOH單取代之(C3-6 )環烷基之實例為1-羧基-環丙基、1-羧基-環戊基。
單獨或組合使用之術語「-(Cx-y )伸環烷基-」係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之二價鍵環烷基。較佳地，任何二價鍵環烷基之連接點呈1,1-二基或1,2-二基配置。實例為環丙-1,1-二基、環丙-1,2-二基及環戊-1,1-二基；較佳為環丙-1,1-二基。
(C3-6 )環烷基-氧基之實例為環丁基-氧基及環戊基-氧基。
如基團-X1 -CO-RO1 中所用之烷基化胺基-N[(C1-4 )烷基]2 (其中RO1 表示-O-CH2 -CO-RO4 ，其中RO4 表示-N[(C1-4 )烷基]2 ；或其中RO1 表示-O-CH2 -CH2 -N[(C1-4 )烷基]2 )使得獨立地選擇兩個各別(C1-4 )烷基。此類胺基-N[(C1-4 )烷基]2 之較佳實例為-N(CH3 )2 。
單獨或組合使用且在未以較寬或較窄方式明確定義下術語「雜環」係指含有一個或兩個(尤其一個)獨立地選自氮、硫及氧(尤其一個氮原子、兩個氮原子、一個氮原子及一個氧原子或一個氮原子及一個硫原子)之環雜原子的飽和單環烴環。術語「(Cx-y )雜環」係指含有x至y個環原子之此類雜環。雜環未經取代或如明確定義經取代。
如關於(Ar-III)使用之由「與苯基稠合之非芳族5或6員環，其中環(B)包含一個或兩個獨立地選自氮及氧之雜原子」組成之基團係指苯基，其與如先前所定義之(C5-6 )雜環稠合。實例為2,3-二氫-苯并呋喃基、2,3-二氫-1H-吲哚基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯基、2,3-二氫-1H-吲唑基、2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑基、2,3-二氫苯并[d]異噁唑基、2,3-二氫-異吲哚基、3-二氫-苯并噁唑-6-基、2,3-二氫-苯并噁唑-5-基、1,2,3,4-四氫-喹唑啉-6-基、1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基、1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基及1,2,3,4-四氫-酞嗪-6-基。以上基團未經取代、經單取代或經雙取代，其中取代基獨立地選自側氧基、(C1-6 )烷基及-(C0-3 )伸烷基-COORO3 ，其中RO3 表示氫或(C1-3 )烷基(尤其甲基)；尤其取代基獨立地選自側氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基或-COOH，其中取代基連接至稠合5或6員非芳環。側氧基取代基較佳連接至處於環氮原子之α位置之環碳原子。此類基團之較佳實例為2,3-二氫-苯并呋喃基、2,3-二氫-1H-吲哚基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯基；以及經側氧基取代之雜環基3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑基、2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑基、3-側氧基-2,3-二氫苯并[d]異噁唑基、2-側氧基-1,3-二氫-吲哚基、1-側氧基-2,3-二氫-異吲哚基、2-側氧基-2,3-二氫-苯并噁唑基、2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉基、1-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉基、1,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-酞嗪基；其中以上基團視情況具有一個(其他)獨立地選自(C1-6 )烷基及-(C0-3 )伸烷基-COORO3 之取代基，其中RO3 表示氫或(C1-3 )烷基(尤其甲基)。特定實例為2-側氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基、3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-基、1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-6-基、1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-6-基、1-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基、1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基或1-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基。
為避免疑義，具有互變異構形式之主要視為非芳族的某些基團，諸如2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑基在本文中定義為8至10員部分芳族稠合雙環雜環基，甚至其對應互變異構形式(2-羥基-1H-苯并[d]咪唑基)亦可視為8至10員雙環雜芳基。
以下片段之實例：其中環(A )表示芳族5或6員環，該環(A )與苯基稠合，其中該環(A )視情況含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子，為吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、喹唑啉基、喹喏啉基及酞嗪基(尤其苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、吲哚基、吲唑基、萘基、喹啉基及異喹啉基)。以上基團未經取代或如明確定義經取代。
以下片段之實例：其中環(A )表示非芳族5員或6員環，該環(A )與苯基稠合，其中該環(A )視情況含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子，為2,3-二氫-苯并[b]噻吩基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基、1,3-二氫-異苯并呋喃基、2,3-二氫-苯并呋喃基、茚滿基、5,6,7,8-四氫-萘基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯基、烷基、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪基及1,2,3,4-四氫-喹啉基。以上基團未經取代或如明確定義經取代。
單獨或組合使用之術語「芳基」意謂苯基或萘基，尤其為苯基。上文所提及之芳基為未經取代或如明確定義經取代。
表示苯基之取代基Ar1 之實例尤其為在相對於分子之其餘部分之連接點的對位至少經單取代之基團。此外，表示苯基之此類基團Ar1 可具有一個或兩個其他取代基，尤其在一個或兩個相對於分子之其餘部分之連接點的間位。此類苯基之各別取代基如明確定義。
單獨或組合使用之術語「雜芳基」意謂含有一個至最多四個雜原子(各自獨立地選自氧、氮及硫)之5至10員單環或雙環芳環。此類雜芳基之實例為5員雜芳基，諸如呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基；6員雜芳基，諸如吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基；以及8至10員雙環雜芳基，諸如吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、噻吩并吡啶基、喹啉基、異喹啉基、㖠啶基、㖕啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、酞嗪基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并噠嗪基及咪唑并噻唑基。上文所提及之雜芳基為未經取代或如明確定義經取代。
對於表示「5或6員雜芳基」之取代基Ar1 ，術語意謂以上提及之5或6員基團，尤其諸如吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基或噻吩基。該術語尤其係指5員基團，尤其諸如噻唑基或噻吩基；特定言之，噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基。較佳為噻吩基，尤其噻吩-2-基；或噻唑基，尤其噻唑-2-基。以上基團如明確定義經取代。噻吩-2-基或噻唑-2-基尤其經位置5處之一個取代基及位置4處之第二取代基雙取代(且，對於噻吩-2-基，視情況位置3處之鹵素取代基)。
對於表示「8至10員雙環雜芳基」之取代基Ar1 ，該術語意謂上文所提及之8至10員雜芳基。該術語尤其係指9或10員雜芳基，尤其諸如吲唑基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噁唑基、喹喏啉基、異喹啉基、喹啉基、吡咯并吡啶基及咪唑并吡啶基。以上基團未經取代或如明確定義經取代。特定實例為1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、3-甲基-1H-吲唑-6-基、3-甲氧基-1H-吲唑-6-基、6-甲氧基-1H-吲唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基、1H-苯并三唑-5-基、2-甲基-苯并噁唑-5-基、2-甲基-苯并噁唑-6-基、喹喏啉-6-基、異喹啉-7-基、喹啉-6-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、2-羧基-1H-吲哚-5-基、3-羧基-1H-吲哚-6-基、4-羧基-1H-吲哚-2-基、5-羧基-1H-吲哚-2-基、6-羧基-1H-吲哚-2-基、7-羧基-1H-吲哚-2-基、7-羧基-1H-吲哚-4-基、7-羧基-1-甲基-1H-吲哚-4-基、5-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基、6-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)、6-羧基-苯并呋喃-2-基、3-羧基-苯并呋喃-6-基、2-羧基-苯并呋喃-5-基及2-羧基-苯并呋喃-6-基。較佳實例為1H-苯并咪唑-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲唑-5-基，以及8至10員雙環雜芳基，其經-(C0-3 )伸烷基-COORO2 單取代，諸如3-羧基-1H-吲哚-6-基、4-羧基-1H-吲哚-2-基、5-羧基-1H-吲哚-2-基、6-羧基-1H-吲哚-2-基、7-羧基-1H-吲哚-2-基、5-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基、6-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)、6-羧基-苯并呋喃-2-基、3-羧基-苯并呋喃-6-基、2-羧基-苯并呋喃-5-基及2-羧基-苯并呋喃-6-基。
對於取代基「-(CH2 ) p -HET ，其中p 表示整數0或1且其中HET 表示5或6員雜芳基」，此類5或6員雜芳基如先前所定義；尤其含氮5員雜芳基，尤其諸如四唑基或噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基或三唑基。以上基團未經取代或如明確定義經取代。基團-(CH2 ) p -較佳不存在，亦即p表示整數0且基團HET 直接結合於Ar1 。-(CH2 ) p -HET 之特定實例尤其為-(CH2 ) 0 -HET 基團1H-四唑-5-基、3-羥基-異噁唑-5-基、2-羥基-[1,3,4]噁二唑-4-基；其他實例為3-胺基-異噁唑-5-基、2-胺基-噁唑-5-基、5-胺基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲基胺基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲氧基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-胺基-[1,2,4]噁二唑-3-基5-[(2-羥基-乙基)]-胺基)-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-羥基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-(氧雜環丁-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基、1H-咪唑-4-基、5-甲基-1H-咪唑-4-基及2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基；以及1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、3-甲基-吡唑-1-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、5-甲基-1H-吡唑-3-基、3,5-二甲基-吡唑-1-基、4-羧基-1H-吡唑-3-基、1H-咪唑-2-基、3-甲基-3H-咪唑-4-基、2-甲基-1H-咪唑-4-基、1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基、1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基、1,5-二甲基-1H-咪唑-4-基、2-環丙基-1H-咪唑-4-基、2-環丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-基、[1,2,4]噁二唑-5-基、5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基、3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基、5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基、異噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、4-甲基-噻唑-2-基、2-甲基-噻唑-4-基、2-胺基-5-甲基-噻唑-4-基、4,5-二甲基-噻唑-2-基、4-羧基-噻唑-2-基、2-羧基-噻唑-4-基、2-羥基-噻唑-4-基、2-胺基-2-側氧基乙基)噻唑-4-基、異噁唑-3-基、異噁唑-5-基、3-甲基-異噁唑-5-基、4-甲基-異噁唑-5-基、4-羧基-3-甲基-異噁唑-5-基、噁唑-5-基、2-甲基-噁唑-5-基、2-(2-羧基乙基)-噁唑-5-基、2-(2-羧基乙基)-4-甲基-噁唑-5-基、4H-[1,2,4]三唑-3-基、1H-[1,2,4]三唑-1-基、2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基、吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、嘧啶-2-基、5-氟-嘧啶-2-基、5-甲氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、6-甲氧基-嘧啶-4-基、6-二甲基胺基-嘧啶-4-基、吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-噠嗪-3-基、3H-咪唑-4-基、3H-[1,2,3]三唑-4-基、噁唑-2-基及4,5-二甲基-噁唑-2-基。為避免疑義，具有互變異構形式之主要視為芳族的某些基團(諸如3-羥基-異噁唑基或2-羥基-[1,3,4]噁二唑基基團)在本文中定義為雜芳基HET ，甚至其對應互變異構形式(分別為3-側氧基-2,3-二氫-2H-異噁唑基、2-側氧基-2,3-二氫-3H-[1,3,4]噁二唑基)亦可視為非芳族基團。類似地，如關於取代基HET1 所定義之具有互變異構形式之主要視為非芳族的某些基團(諸如5-側氧基-4,5-二氫-[1,2,4]噁二唑-3-基或5-硫酮基-4,5-二氫-[1,2,4]噁二唑-3-基)在本文中定義為不為如關於HET 所定義之經取代之雜芳基之部分，甚至其對應互變異構形式(分別為5-羥基-[1,2,4]噁二唑基、5-巰基-[1,2,4]噁二唑基)亦可視為雜芳基。應理解，相應的互變異構體涵蓋於如所定義之各別範疇中。
術語「氰基」係指基團-CN。
術語「胺基」係指基團-NH2 。
術語「側氧基」係指基團=O，其較佳連接至鏈或如例如羰基-(CO)-或磺醯基-(SO2 )-中之環碳或硫原子。
如關於作為苯基或5或6員雜芳基之Ar1 之取代基所使用之「-X2 -NRN1 RN2 」基團之實例為胺基、甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、胺基-甲基、甲基胺基-甲基、異丁基胺基-甲基、環丙基胺基-甲基、環丁基胺基-甲基、(2-甲氧基乙基)胺基-甲基、(2,2,2-三氟-乙基)-胺基；或-NH-CO-H、-N(C2 H5 )-CO-H、-NH-CO-C2 H5 、-NH-CO-CH2 -CH2 -OH、-NH-CO-O-CH3 、-N(CH3 )-CO-O-CH3 ；或吡咯啶-1-基、2-側氧基-吡咯啶-1-基、1,1-二側氧基-異噻唑啶-2-基、嗎啉-4-基、吖丁啶-1-基或哌啶-1-基；及2-(二甲基胺基)-乙氧基。
如關於基團Ar1 之取代基使用的基團「-NH-CO-NRN5 RN6 」之實例為脲基(-NH-CO-NH2 )及3-乙基脲基(-NH-CO-NH-C2 H5 )。
如關於基團Ar1 之取代基使用之基團「-(CH2 ) r -CO-NRN3 RN4 ，其中r 表示整數0或1」之實例較佳為其中r 表示整數0且RN3 及RN4 中之至少一者表示氫(或次較佳，甲基)之基團。此類基團-CO-NRN3 RN4 之特定實例為-CO-NH2 、-CO-NH(CH3 )、-CO-N(CH3 )2 、-CO-NH(C2 H5 )、-CO-NH-O-甲基、-CO-NH-O-乙基、-CO-NH-O-異丙基、-CO-NH-C2 H4 -OH、-CO-NH-O-C2 H4 -OH、-CO-NH-C2 H4 -OCH3 、-CO-NH-C2 H4 -N(CH3 )2 及-CO-NH-O-苯甲基。其他實例為-CO-NH-異丙基及-CO-NH-OH以及-CO-N(CH3 )2 。
如關於基團Ar1 之取代基使用之基團「-X1 -CO-RO1 」之實例尤其為以下基團： a)X1 表示直接鍵；及RO1 表示-OH；(亦即-X1 -CO-RO1 表示-COOH)；或 b)X1 表示直接鍵；及RO1 表示-O-(C1-4 )烷基(尤其乙氧基，或甲氧基)；(亦即-X1 -CO-RO1 表示-CO-(C1-4 )烷氧基(尤其乙氧羰基，甲氧基羰基))；或 c)X1 表示直接鍵；及RO1 表示- NH-SO2 -RS3 ；其中RS3 表示(C1-4 )烷基；(C3-6 )環烷基，其中(C3-6 )環烷基視情況含有環氧原子；(C3-6 )環烷基-(C1-3 )伸烷基，其中(C3-6 )環烷基視情況含有環氧原子；(C1-3 )氟烷基；苯基；或-NH2 ；(亦即-X1 -CO-RO1 表示-CO-NH-SO2 -RS3 ，其中RS3 表示上述基團；尤其為甲基、乙基、異丙基、環丙基、三氟甲基、胺基；尤其-X1 -CO-RO1 表示-CO-NH-SO2 -CH3 、-CO-NH-SO2 -C(CH3 )2 、-CO-NH-SO2 -環丙基、-CO-NH-SO2 -乙基或-CO-NH-SO2 -NH2 )；或 d)X1 表示(C1-3 )伸烷基(尤其-CH2 -、-CH2 -CH2 -)、-O-(C1-3 )伸烷基-*(尤其-O-CH2 -*、-O-CH(CH3 )-*、-O-C(CH3 )2 -*、O-CH2 -CH2 -*)、-NH-(C1-3 )伸烷基-*(尤其-NH-CH2 -*、-NH-CH(CH3 )-*)、-S-CH2 -*、-CF2 -、-CH=CH-或-CH≡CH-[在子實施例中，X1 尤其表示-O-CH2 -*、-NH-CH2 -*、-S-CH2 -*或(C1-3 )伸烷基]；其中星號指示連接至-CO-RO1 基團之鍵；及RO1 表示-OH (亦即-X1 -CO-RO1 表示-X1 -COOH，其中X1 表示上述基團；尤其-X1 -CO-RO1 表示-O-CH2 -COOH或-NH-CH2 -COOH；以及-CH2 -COOH、-CH2 -CH2 -COOH、-CH=CH-COOH、-CH≡CH-COOH、-O-CH2 -CH2 -COOH、-O-CH(CH3 )-COOH或-NH-CH(CH3 )-COOH)；或 e) -X1 表示-NH-CO-*或-CO-；其中星號指示連接至-CO-RO1 基團之鍵；及RO1 表示-OH (亦即-X1 -CO-RO1 表示-X1 -COOH，其中X1 表示上述基團；尤其-X1 -CO-RO1 表示-NH-CO-COOH、-CO-COOH)；或 f)X1 表示(C3-5 )伸環烷基；及RO1 表示-OH；(亦即-X1 -CO-RO1 表示(C3-6 )環烷基，其經COOH單取代；尤其-X1 -CO-RO1 表示1-羧基-環丙-1-基或1-羧基-環戊-1-基)；或 g)X1 表示直接鍵；及RO1 表示-O-CH2 -CO-RO4 ，其中RO4 表示羥基，或(C1-4 )烷氧基，或-N[(C1-4 )烷基]2 ；尤其-X1 -CO-RO1 表示-CO-O-CH2 -COOH；或 其中群a)、b)、c)、d)、e)、f)及g)中之每一者形成特定子實施例。
含有基團「-X1 -CO-RO1 」之式(I)、式(II)或式(III)之化合物(其中X1 表示-CH=CH-)可呈E-或Z-組態。較佳地，此類基團呈E-組態。
當基團Ar1 經包含羧酸基團-COOH之取代基(諸如在取代基-(C0-3 )伸烷基-COORO2 中，其中RO2 表示氫；-(C0-3 )伸烷基-COORO3 ，其中RO3 表示氫；或在取代基-X1 -CO-RO1 中，其中RO1 表示-OH，尤其在以上a)、d)、e)及f)之-X1 -CO-RO1 基團中)取代，此類羧酸基團可以前藥基團形式存在。此類前藥涵蓋於本發明之範疇中。在某些情況下，包含此類羧酸前藥基團之化合物因此可呈現在EP2及/或EP4受體上之生物活性，而在其他情況下，包含此類羧酸前藥基團之此類化合物需要(例如酶)裂解前藥以呈現在EP2及/或EP4受體上之生物活性。羧酸官能基之前藥為此項技術中熟知的(參見例如J. Rautio (編) Prodrugs and Targeted Delivery: Towards Better ADME Properties, 第47卷, Wiley 2010,ISBN: 978-3-527-32603-7；H. Maag in Stella, V., Borchardt, R., Hageman, M., Oliyai, R., Maag, H.,Tilley, J. (編) Prodrugs: Challenges and Rewards, Springer 2007, ISBN 978-0-387-49785-3)。
例如適合於-X1 -COOH基團之前藥之特定實例為： · 酯基-X1 -CO-O-P1 ，其中P1 為例如(C1-4 )烷基；(C3-6 )環烷基，其中(C3-6 )環烷基視情況含有環氧原子；(C3-6 )環烷基-(C1-3 )烷基，其中(C3-6 )環烷基視情況含有環氧原子；(C1-3 )氟烷基；羥基-(C2-4 )烷基；或(C1-4 )烷氧基-(C2-4 )烷基(尤其P1 為(C1-4 )烷基，特定言之，甲基或乙基)； · 基團-X1 -CO-NH-SO2 -RS3 ，其中RS3 表示(C1-4 )烷基、(C3-6 )環烷基，其中(C3-6 )環烷基視情況含有環氧原子；(C3-6 )環烷基-(C1-3 )烷基，其中(C3-6 )環烷基視情況含有環氧原子；(C1-3 )氟烷基、-NH2 ；(尤其RS3 為(C1-4 )烷基、(C3-6 )環烷基；特定言之，甲基)； · 基團-X1 -CO-RO1 ，其中RO1 表示-O-CH2 -CO-RO4 ，其中RO4 表示羥基，或(C1-4 )烷氧基，或-N[(C1-4 )烷基]2 (尤其-CO-O-CH2 -COOH、-CO-O-CH2 -CO-N(CH3 )2 )； · 基團-X1 -CO-RO1 ，其中RO1 表示-O-CH2 -O-CO-RO5 ，其中RO5 表示(C1-4 )烷基或(C1-4 )烷氧基(尤其-CO-O-CH2 -O-CO-O-乙基、-CO-O-CH2 -O-CO-丙基)； · 基團-X1 -CO-RO1 ，其中RO1 表示-O-CH2 -CH2 -N[(C1-4 )烷基]2 (尤其-CO-O-CH2 -CH2 -N(CH3 )2 )；及 · 基團-X1 -CO-RO1 ，其中RO1 表示5-甲基-2-側氧基-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-甲氧基-。
如關於基團Ar1 之取代基使用之「羥基-(C1-4 )烷基」之實例為羥基甲基及1-羥基-乙基。
如關於基團Ar1 之取代基使用之「二羥基-(C2-4 )烷基」之實例為1,2-二羥基乙基。
如關於基團Ar1 之取代基使用之「羥基-(C2-4 )烷氧基」之實例為2-羥基-乙氧基。
如關於基團Ar1 之取代基使用之「(C1-4 )烷氧基-(C2-4 )烷氧基」之實例為2-甲氧基-乙氧基。
如關於基團Ar1 之取代基使用之基團「-SO2 -RS1 」之實例為-SO2 -CH3 、-SO2 -NH2 、-SO2 -NH-CH3 。
如關於基團Ar1 之取代基使用之基團「S-RS2 」之實例為甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、異丙基硫基、異丁基硫基、環丁基硫基及(氧雜環丁-3-基)-硫基。
「(C1-4 )烷氧基-(C2-4 )烷基」之實例為2-甲氧基乙基。
「羥基-(C2-4 )烷氧基」之實例為2-羥基-乙氧基。
「羥基-(C2-4 )烷基」之實例為2-羥基-乙基。
如關於基團Ar1 之取代基使用之「-CO-(C1-4 )烷氧基」之實例為乙氧羰基。此類基團亦可適用作各別-COOH取代基之前藥。
當使用詞語「在……之間」描述數值範圍時，應理解，所指示範圍之端點明確包括於該範圍中。舉例而言：若溫度範圍描述為在40℃與80℃之間，則此意謂在該範圍內包括端點40℃及80℃；或若變數定義為1與4之間的整數，則此意謂該變數為整數1、2、3或4。
除非關於溫度使用，否則位於數值「X」之前的術語「約」在本申請案中係指自X減10% X延伸至X加10% X的區間且較佳指自X減5% X延伸至X加5% X的區間。在溫度之特定情況下，位於溫度「Y」之前的術語「約」係指在本申請案中自溫度Y減10℃延伸至Y加10℃的區間且較佳指自Y減5℃延伸至Y加5℃的區間。此外，如本文所使用之術語「室溫」係指約25℃之溫度。
本發明之其他實施例呈現於下文：
2) 另一實施例係關於如實施例1)中所定義，根據實施例1)使用之化合物，其中R4a 及R4b 兩者均表示氫。
3) 另一實施例係關於如實施例1)或實施例2)中所定義，根據實施例1)使用之化合物，其中R5a 及R5b 兩者均表示氫。特別之式(I)化合物為其中R4a 及R4b 兩者均表示氫；且R5a 及R5b 兩者均表示氫的化合物。
4) 另一實施例係關於如實施例1)中所定義，根據實施例1)使用之式(I)化合物，該等化合物亦為式(II)化合物式(II) 其中 以下片段中之環(A )：表示芳族5或6員環或非芳族5或6員環，該環(A )與苯基稠合，其中該環(A )獨立地視情況含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子(此類稠合基團尤其為苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、吲哚基、吲唑基、萘基、喹啉基、異喹啉基、2,3-二氫-苯并[b]噻吩基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基、1,3-二氫-異苯并呋喃基、2,3-二氫-苯并呋喃基、茚滿基、5,6,7,8-四氫-萘基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯基、烷基、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪基、1,2,3,4-四氫-喹啉基)； 其中該片段視情況經( R1 ) n 取代；其中( R1 ) n 表示一、二、三或四個視情況選用之取代基(亦即該片段未經取代，或經一、二、三或四個R1 取代)，其中該等取代基R1 獨立地選自(C1 - 3 )烷基(尤其甲基)、(C2 - 3 )烯基(尤其乙烯基)、(C2 - 3 )炔基(尤其乙炔基)、(C1 - 3 )烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、異丙氧基)、鹵素(尤其氟或氯)、-S-(C1 - 3 )烷基(尤其甲基硫基)、(C1 - 3 )氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1 - 3 )氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、二氟甲氧基)、氰基、側氧基或胺基；R3 表示氫，或甲基(尤其氫)；及Ar1 表示 · 結構(Ar-I)之苯基：(Ar-I) 其中 §Rp 表示 Ø 含有環氧原子之(C4 - 6 )環烷基，其中該含有環氧原子之(C4 - 6 )環烷基未經取代或經羥基單取代(尤其3-羥基-氧雜環丁-3-基)； Ø 羥基； Ø -X1 -CO-RO1 ，其中 ØX1 表示直接鍵、(C1 - 3 )伸烷基(尤其-CH2 -、-CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -、-CH2 -CH2 -)、-O-(C1 - 3 )伸烷基-* (尤其-O-CH2 -*、-O-CH(CH3 )-*、-O-C(CH3 )2 -*、-O-CH2 -CH2 -*)、-NH-(C1 - 3 )伸烷基-* (尤其-NH-CH2 -*、-NH-CH(CH3 )-*)、-S-CH2 -*、-CF2 -、-CH=CH-、-CH≡CH-、-NH-CO-*、-CO-或(C3 - 5 )伸環烷基；其中星號指示連接至-CO-RO1 基團之鍵；及 ØRO1 表示 § -OH； § -O-(C1 - 4 )烷基(尤其乙氧基、甲氧基)； § -NH-SO2 -RS3 ，其中RS3 表示(C1 - 4 )烷基；(C3 - 6 )環烷基，其中(C3 - 6 )環烷基視情況含有環氧原子；(C3 - 6 )環烷基-(C1 - 3 )伸烷基，其中(C3 - 6 )環烷基視情況含有環氧原子；(C1 - 3 )氟烷基；或-NH2 ； § -O-CH2 -CO-RO4 ，其中RO4 表示羥基，或(C1 - 4 )烷氧基，或-N[(C1 - 4 )烷基]2 ； § -O-CH2 -O-CO-RO5 ，其中RO5 表示(C1 - 4 )烷基或(C1 - 4 )烷氧基； § -O-CH2 -CH2 -N[(C1-4 )烷基]2 (尤其-O-CH2 -CH2 -N(CH3 )2 )；或 § (5-甲基-2-側氧基-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-甲氧基-； [其中特定言之，此類基團-X1 -CO-RO1 表示-COOH、-CO-O-CH3 、-CO-O-C2 H5 、-O-CH2 -COOH、-O-CH(CH3 )-COOH、-O-C(CH3 )2 -COOH、-O-CH2 -CH2 -COOH、-NH-CH2 -COOH、-NH-CH2 -CO-O-CH3 、-NH-CH(CH3 )-COOH、-CO-NH-SO2 -CH3 、-CO-NH-SO2 -C(CH3 )2 、-CO-NH-SO2 -環丙基、-CO-NH-SO2 -C2 H5 、-CO-NH-SO2 -NH2 、-CO-O-CH2 -COOH、-CO-O-CH2 -CH2 -N(CH3 )2 、-CO-O-CH2 -CO-N(CH3 )2 、-CO-O-CH2 -O-CO-O-C2 H5 、-CO-O-CH2 -O-CO-丙基、(5-甲基-2-側氧基-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-甲基-O-CO-、-CH2 -COOH、-CH2 -CO-O-CH3 、-CH2 -CO-O-C2 H5 、-CH2 -CH2 -COOH、-CH=CH-COOH、-CH≡CH-CO-O-C2 H5 、-CF2 -COOH、-NH-CO-COOH、-CO-COOH、1-羧基-環丙-1-基]； Ø； Ø 2-羥基-3,4-二側氧基-環丁-1-烯基； Ø 羥基-(C2-4 )烷氧基(尤其2-羥基-乙氧基)； Ø -(CH2 ) r -CO-NRN3 RN4 ，其中r 表示整數0或1；且其中RN3 及RN4 獨立地表示氫、(C1 - 4 )烷基、羥基-(C2 - 4 )烷基、(C1 - 3 )烷氧基-(C2 - 4 )烷基或羥基(其中較佳RN3 及RN4 中之至少一者表示氫；且其中此類基團-CO-NRN3 RN4 之特定實例為-CO-NH2 、-CO-NH(CH3 )、-CO-NH(C2 H5 )、-CH2 -CO-NH2 、-CO-NH-C2 H4 -OH、-CO-NH-C2 H4 -OCH3 或-CO-N(CH3 )2 、-CO-NH-異丙基或-CO-NH-OH)； Ø -NH-CO-NRN5 RN6 ，其中RN5 及RN6 獨立地表示氫或(C1 - 4 )烷基(其中較佳RN5 及RN6 中之至少一者表示氫；且其中此類基團-NH-CO-NRN5 RN6 之特定實例為-NH-CO-NH2 、-NH-CO-NH-C2 H5 )； Ø -(CH2 ) q -HET1 其中q 表示整數0、1或2 (尤其q 為0，亦即HET1 藉由直接鍵連接至Ar1 )；且其中HET1 表示5-側氧基-4,5-二氫-[1,2,4]噁二唑-3-基(涵蓋其互變異構形式5-羥基-[1,2,4]噁二唑-3-基)、3-側氧基-2,3-二氫-[1,2,4]噁二唑-5-基(涵蓋其互變異構形式3-羥基-[1,2,4]噁二唑-5-基)或5-硫酮基-4,5-二氫-[1,2,4]噁二唑-3-基(涵蓋其互變異構形式5-巰基-[1,2,4]噁二唑-3-基)； Ø -(CH2 ) p -HET ，其中p 表示整數0或1 (尤其p 為0，亦即HET 藉由直接鍵連接至Ar1 )；且其中HET 表示5員雜芳基(尤其噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基或四唑基)，其中該5員雜芳基未經取代，或經單取代或雙取代，其中取代基獨立地選自(C1 - 4 )烷基(尤其甲基)、(C1 - 4 )烷氧基(尤其甲氧基)、-COOH、羥基、羥基-(C1 - 3 )烷基(尤其羥基甲基)、視情況含有一個環氧原子之(C3 - 5 )環烷基(尤其環丙基、氧雜環丁-3-基)，或-NRN9 RN10 ，其中RN9 及RN10 獨立地表示氫、(C1 - 3 )烷基(尤其甲基)或羥基-(C2 - 4 )烷基(尤其2-羥基-乙基)；(尤其此類基團-(CH2 ) p -HET 為1H-四唑-5-基、3-羥基-異噁唑-5-基、2-羥基-[1,3,4]噁二唑-4-基、3-胺基-異噁唑-5-基、2-胺基-噁唑-5-基、5-胺基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲基胺基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲氧基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-胺基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-[(2-羥基-乙基)]-胺基)-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-羥基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-(氧雜環丁-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基、1H-咪唑-4-基、5-甲基-1H-咪唑-4-基、2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)； §Rm1 表示 Ø 氫； Ø (C1 - 6 )烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基)； Ø (C1 - 4 )烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基)； Ø (C1-3 )氟烷基(尤其三氟甲基)； Ø (C1 - 3 )氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)； Ø 鹵素(尤其氟或氯)； Ø (C3 - 6 )環烷基(尤其環丙基)； Ø (C3-6 )環烷基-氧基(尤其環丙基-氧基、環丁基-氧基、環戊基-氧基)； Ø 羥基； Ø 羥基-(C2 - 4 )烷氧基(尤其2-羥基-乙氧基)； Ø -X2 -NRN1 RN2 ，其中X2 表示直接鍵；或X2 表示-O-CH2 -CH2 -*，其中星號指示連接至-NRN1 RN2 基團之鍵；且其中RN1 及RN2 獨立地表示氫、(C1 - 4 )烷基(尤其甲基)，或(C3 - 6 )環烷基(尤其環丙基)；(尤其此類基團-X2 -NRN1 RN2 表示胺基、甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基；或2-(二甲基胺基)-乙氧基)； Ø -S-RS2 ，其中RS2 表示(C1 - 4 )烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基)、視情況含有一個環氧原子之(C3 - 6 )環烷基(尤其環丁基、氧雜環丁-3-基)； 其中在子實施例中，Rm1 尤其與氫不同； §Rm2 表示氫、甲基、氟或氯；及 §Ro1 表示氫；或在Rm2 表示氫之情況下，Ro1 表示氫或氟； · 或Ar1 表示結構(Ar-II)之5員雜芳基：(Ar-II) 其中 §Y 表示CR8 ，其中R8 尤其表示氫，或鹵素(尤其氟、氯)；或Y 表示N； §R7 表示 Ø 含有環氧原子之(C4 - 6 )環烷基，其中該含有環氧原子之(C4 - 6 )環烷基未經取代或經羥基單取代(尤其3-羥基-氧雜環丁-3-基)； Ø -X1 -CO-RO1 ，其中 ØX1 表示直接鍵、(C1 - 3 )伸烷基(尤其-CH2 -、-CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -、-CH2 -CH2 -)、-O-(C1 - 3 )伸烷基-* (尤其-O-CH2 -*、-O-CH(CH3 )-*、-O-C(CH3 )2 -*、-O-CH2 -CH2 -*)、-NH-(C1 - 3 )伸烷基-* (尤其-NH-CH2 -*、-NH-CH(CH3 )-*)、-S-CH2 -*、-CF2 -、-CH=CH-、-CH≡CH-、-NH-CO-*、-CO-或(C3 - 5 )伸環烷基；其中星號指示連接至-CO-RO1 基團之鍵；及 ØRO1 表示 § -OH； § -O-(C1 - 4 )烷基(尤其乙氧基、甲氧基)； § -NH-SO2 -RS3 ，其中RS3 表示(C1 - 4 )烷基；(C3 - 6 )環烷基，其中(C3 - 6 )環烷基視情況含有環氧原子；(C3 - 6 )環烷基-(C1 - 3 )伸烷基，其中(C3 - 6 )環烷基視情況含有環氧原子；(C1 - 3 )氟烷基；或-NH2 ； § -O-CH2 -CO-RO4 ，其中RO4 表示羥基，或(C1 - 4 )烷氧基，或-N[(C1 - 4 )烷基]2 ； § -O-CH2 -O-CO-RO5 ，其中RO5 表示(C1 - 4 )烷基或(C1 - 4 )烷氧基； § -O-CH2 -CH2 -N[(C1-4 )烷基]2 (尤其-O-CH2 -CH2 -N(CH3 )2 )；或 § (5-甲基-2-側氧基-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-甲氧基-； [其中特定言之，此類基團-X1 -CO-RO1 表示-COOH、-CO-O-CH3 、-CO-O-C2 H5 、-O-CH2 -COOH、-O-CH(CH3 )-COOH、-O-C(CH3 )2 -COOH、-O-CH2 -CH2 -COOH、-NH-CH2 -COOH、-NH-CH2 -CO-O-CH3 、-NH-CH(CH3 )-COOH、-CO-NH-SO2 -CH3 、-CO-NH-SO2 -C(CH3 )2 、-CO-NH-SO2 -環丙基、-CO-NH-SO2 -C2 H5 、-CO-NH-SO2 -NH2 、-CO-O-CH2 -COOH、-CO-O-CH2 -CH2 -N(CH3 )2 、-CO-O-CH2 -CO-N(CH3 )2 、-CO-O-CH2 -O-CO-O-C2 H5 、-CO-O-CH2 -O-CO-丙基、(5-甲基-2-側氧基-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-O-CO-、-CH2 -COOH、-CH2 -CO-O-CH3 、-CH2 -CO-O-C2 H5 、-CH2 -CH2 -COOH、-CH=CH-COOH、-CH≡CH-CO-O-C2 H5 、-CF2 -COOH、-NH-CO-COOH、-CO-COOH、1-羧基-環丙-1-基]； Ø； Ø 2-羥基-3,4-二側氧基-環丁-1-烯基； Ø 羥基-(C2 - 4 )烷氧基(尤其2-羥基-乙氧基)； Ø -(CH2 ) r -CO-NRN3 RN4 ，其中r 表示整數0或1；且其中RN3 及RN4 獨立地表示氫、(C1 - 4 )烷基、羥基-(C2 - 4 )烷基、(C1 - 3 )烷氧基-(C2 - 4 )烷基或羥基(其中較佳RN3 及RN4 中之至少一者表示氫；且其中此類基團-CO-NRN3 RN4 之特定實例為-CO-NH2 、-CO-NH(CH3 )、-CO-NH(C2 H5 )、-CH2 -CO-NH2 、-CO-NH-C2 H4 -OH、-CO-NH-C2 H4 -OCH3 或-CO-N(CH3 )2 、-CO-NH-異丙基或-CO-NH-OH)； Ø -NH-CO-NRN5 RN6 ，其中RN5 及RN6 獨立地表示氫或(C1-4 )烷基(其中較佳RN5 及RN6 中之至少一者表示氫；且其中此類基團-NH-CO-NRN5 RN6 之特定實例為-NH-CO-NH2 、-NH-CO-NH-C2 H5 )； Ø -(CH2 ) q -HET1 ，其中q 表示整數0、1或2 (尤其q 為0，亦即HET1 藉由直接鍵連接至Ar1 )；且其中HET1 表示5-側氧基-4,5-二氫-[1,2,4]噁二唑-3-基(涵蓋其互變異構形式5-羥基-[1,2,4]噁二唑-3-基)、3-側氧基-2,3-二氫-[1,2,4]噁二唑-5-基(涵蓋其互變異構形式3-羥基-[1,2,4]噁二唑-5-基)或5-硫酮基-4,5-二氫-[1,2,4]噁二唑-3-基(涵蓋其互變異構形式5-巰基-[1,2,4]噁二唑-3-基)； Ø -(CH2 ) p -HET ，其中p 表示整數0或1 (尤其p 為0，亦即HET 藉由直接鍵連接至Ar1 )；且其中HET 表示5員雜芳基(尤其噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基或四唑基)，其中該5員雜芳基未經取代，或經單取代或雙取代，其中取代基獨立地選自(C1 - 4 )烷基(尤其甲基)、(C1 - 4 )烷氧基(尤其甲氧基)、-COOH、羥基、羥基-(C1 - 3 )烷基(尤其羥基甲基)、視情況含有一個環氧原子之(C3 - 5 )環烷基(尤其環丙基、氧雜環丁-3-基)，或-NRN9 RN10 ，其中RN9 及RN10 獨立地表示氫、(C1 - 3 )烷基(尤其甲基)或羥基-(C2 - 4 )烷基(尤其2-羥基-乙基)；(尤其此類基團-(CH2 ) p -HET 為1H-四唑-5-基、3-羥基-異噁唑-5-基、2-羥基-[1,3,4]噁二唑-4-基、3-胺基-異噁唑-5-基、2-胺基-噁唑-5-基、5-胺基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲基胺基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲氧基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-胺基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-[(2-羥基-乙基)]-胺基)-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-羥基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-(氧雜環丁-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基、1H-咪唑-4-基、5-甲基-1H-咪唑-4-基、2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)； §R6 表示 Ø (C1 - 6 )烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基)； Ø (C1 - 4 )烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基)； Ø (C1 - 3 )氟烷基(尤其三氟甲基)； Ø (C1 - 3 )氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)； Ø 鹵素(尤其氟或氯)； Ø 羥基； Ø (C3 - 6 )環烷基(尤其環丙基)； Ø (C3 - 6 )環烷基-氧基(尤其環丙基-氧基、環丁基-氧基、環戊基-氧基)； Ø 羥基-(C2 - 4 )烷氧基(尤其2-羥基-乙氧基)； Ø -X2 -NRN1 RN2 ，其中X2 表示直接鍵；或X2 表示-O-CH2 -CH2 -*，其中星號指示連接至-NRN1 RN2 基團之鍵；且其中RN1 及RN2 獨立地表示氫、(C1 - 4 )烷基或(C3 - 6 )環烷基；(尤其此類基團-X2 -NRN1 RN2 表示胺基、甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基；或2-(二甲基胺基)-乙氧基)； Ø -S-RS2 ，其中RS2 表示(C1-4 )烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基)、視情況含有一個環氧原子之(C3-6 )環烷基(尤其環丁基、氧雜環丁-3-基)； · 或Ar1 表示8至10員雙環雜芳基(尤其9或10員雙環雜芳基；尤其吲唑基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、喹喏啉基、異喹啉基或喹啉基)；其中該8至10員雙環雜芳基獨立地經-(C0 - 3 )伸烷基-COORO2 單取代，其中RO2 表示氫或(C1 - 4 )烷基(尤其甲基) (其中尤其此類基團-(C0 - 3 )伸烷基-COORO2 為-COOH)；(尤其此類8至10員雙環雜芳基為3-羧基-1H-吲哚-6-基、4-羧基-1H-吲哚-2-基、5-羧基-1H-吲哚-2-基、6-羧基-1H-吲哚-2-基、7-羧基-1H-吲哚-2-基、5-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基、6-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)、6-羧基-苯并呋喃-2-基、3-羧基-苯并呋喃-6-基、2-羧基-苯并呋喃-5-基或2-羧基-苯并呋喃-6-基)； · 或Ar1 表示結構(Ar-III)之基團：(Ar-III) 其選自2-側氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基、3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-基、1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-6-基、1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-6-基、1-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基、1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基及1-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基。
5)另一實施例係關於如實施例4)中所定義，根據實施例1)使用之化合物，其中Ar1 表示 · 結構(Ar-I)之苯基：(Ar-I) 其中 §Rp 表示 Ø -X1 -CO-RO1 ，其中 ØX1 表示直接鍵、(C1 - 3 )伸烷基(尤其-CH2 -、-CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -、-CH2 -CH2 -)、-O-(C1 - 3 )伸烷基-* (尤其-O-CH2 -*、-O-CH(CH3 )-*、-O-C(CH3 )2 -*、-O-CH2 -CH2 -*)、-NH-(C1 - 3 )伸烷基-* (尤其-NH-CH2 -*、-NH-CH(CH3 )-*)、-CH=CH-、-NH-CO-*或(C3 - 5 )伸環烷基；其中星號指示連接至-CO-RO1 基團之鍵；及 ØRO1 表示 § -OH； § -O-(C1 - 4 )烷基(尤其乙氧基、甲氧基)； § -NH-SO2 -RS3 ，其中RS3 表示(C1-4 )烷基；(C3-6 )環烷基，其中(C3-6 )環烷基視情況含有環氧原子；(C3-6 )環烷基-(C1-3 )伸烷基，其中(C3-6 )環烷基視情況含有環氧原子；(C1-3 )氟烷基；或-NH2 ； § -O-CH2 -CO-RO4 ，其中RO4 表示羥基，或(C1-4 )烷氧基，或-N[(C1-4 )烷基]2 ； § -O-CH2 -O-CO-RO5 ，其中RO5 表示(C1-4 )烷基或(C1-4 )烷氧基； § -O-CH2 -CH2 -N[(C1-4 )烷基]2 (尤其-O-CH2 -CH2 -N(CH3 )2 )；或 § (5-甲基-2-側氧基-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-甲氧基-； [其中特定言之，此類基團-X1 -CO-RO1 表示-COOH、-CO-O-CH3 、-CO-O-C2 H5 、-O-CH2 -COOH、-O-CH(CH3 )-COOH、-O-C(CH3 )2 -COOH、-O-CH2 -CH2 -COOH、-NH-CH2 -COOH、-NH-CH2 -CO-O-CH3 、-NH-CH(CH3 )-COOH、-CO-NH-SO2 -CH3 、-CO-NH-SO2 -C(CH3 )2 、-CO-NH-SO2 -環丙基、-CO-NH-SO2 -C2 H5 、-CO-NH-SO2 -NH2 、-CO-O-CH2 -COOH、-CO-O-CH2 -CH2 -N(CH3 )2 、-CO-O-CH2 -CO-N(CH3 )2 、-CO-O-CH2 -O-CO-O-C2 H5 、-CO-O-CH2 -O-CO-丙基、(5-甲基-2-側氧基-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-O-CO-、-CH2 -COOH、-CH2 -CO-O-CH3 、-CH2 -CO-O-C2 H5 、-CH2 -CH2 -COOH、-CH=CH-COOH、-NH-CO-COOH、1-羧基-環丙-1-基]； Ø； Ø -CO-NRN3 RN4 ，其中RN3 及RN4 獨立地表示氫，或(C1 - 4 )烷基(其中較佳RN3 及RN4 中之至少一者表示氫；且其中此類基團-CO-NRN3 RN4 之特定實例為-CO-NH2 、-CO-NH(CH3 )或-CO-NH(C2 H5 ))； Ø -NH-CO-NRN5 RN6 ，其中RN5 及RN6 獨立地表示氫或(C1-4 )烷基(其中較佳RN5 及RN6 中之至少一者表示氫；且其中此類基團-NH-CO-NRN5 RN6 之特定實例為-NH-CO-NH2 、-NH-CO-NH-C2 H5 )； Ø -(CH2 ) q -HET1 ，其中q 表示整數0、1或2 (尤其q 為0，亦即HET1 藉由直接鍵連接至Ar1 )；且其中HET1 表示5-側氧基-4,5-二氫-[1,2,4]噁二唑-3-基(涵蓋其互變異構形式5-羥基-[1,2,4]噁二唑-3-基)，或3-側氧基-2,3-二氫-[1,2,4]噁二唑-5-基(涵蓋其互變異構形式3-羥基-[1,2,4]噁二唑-5-基)； ØHET ，其中HET 表示5員雜芳基(尤其噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基或四唑基)，其中該5員雜芳基未經取代，或經單取代或雙取代，其中取代基獨立地選自(C1 - 4 )烷基(尤其甲基)、(C1 - 4 )烷氧基(尤其甲氧基)、-COOH、羥基、羥基-(C1 - 3 )烷基(尤其羥基甲基)、視情況含有一個環氧原子之(C3 - 5 )環烷基(尤其環丙基、氧雜環丁-3-基)，或-NRN9 RN10 ，其中RN9 及RN10 獨立地表示氫、(C1 - 3 )烷基(尤其甲基)或羥基-(C2 - 4 )烷基(尤其2-羥基-乙基)；(尤其此類基團HET 為1H-四唑-5-基、3-羥基-異噁唑-5-基、2-羥基-[1,3,4]噁二唑-4-基、3-胺基-異噁唑-5-基、2-胺基-噁唑-5-基、5-胺基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲基胺基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲氧基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-胺基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-[(2-羥基-乙基)]-胺基)-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-羥基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-(氧雜環丁-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基、1H-咪唑-4-基、5-甲基-1H-咪唑-4-基、2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)； §Rm1 表示 Ø 氫； Ø (C1-6 )烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基)； Ø (C1 - 4 )烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基)； Ø (C1 - 3 )氟烷基(尤其三氟甲基)； Ø (C1 - 3 )氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)； Ø 鹵素(尤其氟或氯)； Ø (C3 - 6 )環烷基(尤其環丙基)； Ø (C3 - 6 )環烷基-氧基(尤其環丙基-氧基、環丁基-氧基、環戊基-氧基)； Ø 羥基-(C2 - 4 )烷氧基(尤其2-羥基-乙氧基)； Ø -X2 -NRN1 RN2 ，其中X2 表示直接鍵；或X2 表示-O-CH2 -CH2 -*，其中星號指示連接至-NRN1 RN2 基團之鍵；且其中RN1 及RN2 獨立地表示氫、(C1 - 4 )烷基(尤其甲基)，或(C3 - 6 )環烷基(尤其環丙基)；(尤其此類基團-X2 -NRN1 RN2 表示胺基、甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基；或2-(二甲基胺基)-乙氧基)； Ø -S-RS2 ，其中RS2 表示(C1-4 )烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基)、視情況含有一個環氧原子之(C3-6 )環烷基(尤其環丁基、氧雜環丁-3-基)； 其中在子實施例中，Rm1 尤其與氫不同； §Rm2 表示氫、甲基、氟或氯；及 §Ro1 表示氫；或在Rm2 表示氫之情況下，Ro1 表示氫或氟； · 或Ar1 表示結構(Ar-II)之5員雜芳基：(Ar-II) 其中 §Y 表示CR8 ，其中R8 尤其表示氫，或鹵素(尤其氟、氯)；或Y 表示N； §R7 表示 Ø -X1 -CO-RO1 ，其中 ØX1 表示直接鍵、(C1 - 3 )伸烷基(尤其-CH2 -、-CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -、-CH2 -CH2 -)、-O-(C1 - 3 )伸烷基-* (尤其-O-CH2 -*、-O-CH(CH3 )-*、-O-C(CH3 )2 -*、-O-CH2 -CH2 -*)、-NH-(C1 - 3 )伸烷基-* (尤其-NH-CH2 -*、-NH-CH(CH3 )-*)、-CH=CH-、-NH-CO-*或(C3 - 5 )伸環烷基；其中星號指示連接至-CO-RO1 基團之鍵；及 ØRO1 表示 § -OH； § -O-(C1 - 4 )烷基(尤其乙氧基、甲氧基)； § -NH-SO2 -RS3 ，其中RS3 表示(C1-4 )烷基；(C3-6 )環烷基，其中(C3-6 )環烷基視情況含有環氧原子；(C3-6 )環烷基-(C1-3 )伸烷基，其中(C3-6 )環烷基視情況含有環氧原子；(C1-3 )氟烷基；或-NH2 ； § -O-CH2 -CO-RO4 ，其中RO4 表示羥基，或(C1-4 )烷氧基，或-N[(C1-4 )烷基]2 ； § -O-CH2 -O-CO-RO5 ，其中RO5 表示(C1-4 )烷基或(C1-4 )烷氧基； § -O-CH2 -CH2 -N[(C1-4 )烷基]2 (尤其-O-CH2 -CH2 -N(CH3 )2 )；或 § (5-甲基-2-側氧基-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-甲氧基-； [其中特定言之，此類基團-X1 -CO-RO1 表示-COOH、-CO-O-CH3 、-CO-O-C2 H5 、-O-CH2 -COOH、-O-CH(CH3 )-COOH、-O-C(CH3 )2 -COOH、-O-CH2 -CH2 -COOH、-NH-CH2 -COOH、-NH-CH2 -CO-O-CH3 、-NH-CH(CH3 )-COOH、-CO-NH-SO2 -CH3 、-CO-NH-SO2 -C(CH3 )2 、-CO-NH-SO2 -環丙基、-CO-NH-SO2 -C2 H5 、-CO-NH-SO2 -NH2 、-CO-O-CH2 -COOH、-CO-O-CH2 -CH2 -N(CH3 )2 、-CO-O-CH2 -CO-N(CH3 )2 、-CO-O-CH2 -O-CO-O-C2 H5 、-CO-O-CH2 -O-CO-丙基、(5-甲基-2-側氧基-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-O-CO-、-CH2 -COOH、-CH2 -CO-O-CH3 、-CH2 -CO-O-C2 H5 、-CH2 -CH2 -COOH、-CH=CH-COOH、-NH-CO-COOH、1-羧基-環丙-1-基]； Ø； Ø -CO-NRN3 RN4 ，其中RN3 及RN4 獨立地表示氫，或(C1 - 4 )烷基(其中較佳RN3 及RN4 中之至少一者表示氫；且其中此類基團-CO-NRN3 RN4 之特定實例為-CO-NH2 、-CO-NH(CH3 )、-CO-NH(C2 H5 ))； Ø -NH-CO-NRN5 RN6 ，其中RN5 及RN6 獨立地表示氫或(C1-4 )烷基(其中較佳RN5 及RN6 中之至少一者表示氫；且其中此類基團-NH-CO-NRN5 RN6 之特定實例為-NH-CO-NH2 、-NH-CO-NH-C2 H5 )； Ø -(CH2 ) q -HET1 ，其中q 表示整數0、1或2 (尤其q 為0，亦即HET1 藉由直接鍵連接至Ar1 )；且其中HET1 表示5-側氧基-4,5-二氫-[1,2,4]噁二唑-3-基(涵蓋其互變異構形式5-羥基-[1,2,4]噁二唑-3-基)，或3-側氧基-2,3-二氫-[1,2,4]噁二唑-5-基(涵蓋其互變異構形式3-羥基-[1,2,4]噁二唑-5-基)； ØHET ，其中HET 表示5員雜芳基(尤其噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基或四唑基)，其中該5員雜芳基未經取代，或經單取代或雙取代，其中取代基獨立地選自(C1 - 4 )烷基(尤其甲基)、(C1 - 4 )烷氧基(尤其甲氧基)、-COOH、羥基、羥基-(C1 - 3 )烷基(尤其羥基甲基)、視情況含有一個環氧原子之(C3 - 5 )環烷基(尤其環丙基、氧雜環丁-3-基)，或-NRN9 RN10 ，其中RN9 及RN10 獨立地表示氫、(C1 - 3 )烷基(尤其甲基)或羥基-(C2 - 4 )烷基(尤其2-羥基-乙基)；(尤其此類基團HET 為1H-四唑-5-基、3-羥基-異噁唑-5-基、2-羥基-[1,3,4]噁二唑-4-基、3-胺基-異噁唑-5-基、2-胺基-噁唑-5-基、5-胺基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲基胺基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲氧基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-胺基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-[(2-羥基-乙基)]-胺基)-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-羥基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-(氧雜環丁-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基、1H-咪唑-4-基、5-甲基-1H-咪唑-4-基、2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)； §R6 表示 Ø (C1-6 )烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基)； Ø (C1 - 4 )烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基)； Ø (C1 - 3 )氟烷基(尤其三氟甲基)； Ø (C1 - 3 )氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)； Ø 鹵素(尤其氟或氯)； Ø (C3 - 6 )環烷基(尤其環丙基)； Ø (C3 - 6 )環烷基-氧基(尤其環丙基-氧基、環丁基-氧基、環戊基-氧基)； Ø 羥基-(C2 - 4 )烷氧基(尤其2-羥基-乙氧基)； Ø -X2 -NRN1 RN2 ，其中X2 表示直接鍵；或X2 表示-O-CH2 -CH2 -*，其中星號指示連接至-NRN1 RN2 基團之鍵；且其中RN1 及RN2 獨立地表示氫、(C1 - 4 )烷基或(C3 - 6 )環烷基；(尤其此類基團-X2 -NRN1 RN2 表示胺基、甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基；或2-(二甲基胺基)-乙氧基)； Ø -S-RS2 ，其中RS2 表示(C1-4 )烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基)、視情況含有一個環氧原子之(C3-6 )環烷基(尤其環丁基、氧雜環丁-3-基)； · 或Ar1 表示8至10員雙環雜芳基(尤其9或10員雙環雜芳基；尤其吲唑基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、喹喏啉基、異喹啉基或喹啉基)；其中該8至10員雙環雜芳基獨立地經-(C0 - 3 )伸烷基-COORO2 單取代，其中RO2 表示氫或(C1 - 4 )烷基(尤其甲基) (其中尤其此類基團-(C0 - 3 )伸烷基-COORO2 為-COOH)；(尤其此類8至10員雙環雜芳基為3-羧基-1H-吲哚-6-基、4-羧基-1H-吲哚-2-基、5-羧基-1H-吲哚-2-基、6-羧基-1H-吲哚-2-基、7-羧基-1H-吲哚-2-基、5-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基、6-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)、6-羧基-苯并呋喃-2-基、3-羧基-苯并呋喃-6-基、2-羧基-苯并呋喃-5-基或2-羧基-苯并呋喃-6-基)； · 或Ar1 表示結構(Ar-III)之基團：(Ar-III) 其選自2-側氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基、3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-基、1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-6-基、1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-6-基、1-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基、1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基及1-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基； 其中在子實施例中，Ar1 尤其為結構(Ar-I)之苯基(其中特定言之，Rm1 尤其與氫不同)，或結構(Ar-II)之5員雜芳基，如上文所定義。
6) 另一實施例係關於實施例4)中所定義，根據實施例1)使用之化合物，其中Ar1 表示 (i) 結構(Ar-I)之苯基：(Ar-I) 其中 §Rp 表示 Ø 含有環氧原子之(C4 - 6 )環烷基，其中該含有環氧原子之(C4 - 6 )環烷基未經取代或經羥基單取代(尤其3-羥基-氧雜環丁-3-基)； Ø 羥基； Ø -X1 -CO-RO1 ，其中 ØX1 表示直接鍵、(C1 - 3 )伸烷基(尤其-CH2 -、-CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -、-CH2 -CH2 -)、-O-(C1 - 3 )伸烷基-* (尤其-O-CH2 -*、-O-CH(CH3 )-*、-O-C(CH3 )2 -*、-O-CH2 -CH2 -*)、-NH-(C1 - 3 )伸烷基-* (尤其-NH-CH2 -*、-NH-CH(CH3 )-*)、-CH=CH-、-NH-CO-*或(C3 - 5 )伸環烷基；其中星號指示連接至-CO-RO1 基團之鍵；及 ØRO1 表示 § -OH； § -O-(C1 - 4 )烷基(尤其乙氧基、甲氧基)； § -NH-SO2 -RS3 ，其中RS3 表示(C1 - 4 )烷基；(C3 - 6 )環烷基，其中(C3 - 6 )環烷基視情況含有環氧原子；(C3 - 6 )環烷基-(C1 - 3 )伸烷基，其中(C3 - 6 )環烷基視情況含有環氧原子；或-NH2 ； [其中特定言之，此類基團-X1 -CO-RO1 表示-COOH、-CO-O-CH3 、-CO-O-C2 H5 、-O-CH2 -COOH、-O-CH(CH3 )-COOH、-O-C(CH3 )2 -COOH、-O-CH2 -CH2 -COOH、-NH-CH2 -COOH、-CO-NH-SO2 -CH3 、-CO-NH-SO2 -C(CH3 )2 、-CO-NH-SO2 -環丙基、-CO-NH-SO2 -C2 H5 、-CO-NH-SO2 -NH2 、-CH2 -COOH、-CH2 -CO-O-CH3 、CH2 -CO-O-C2 H5 、-CH(CH3 )-COOH、-CH2 -CH2 -COOH、-CH=CH-COOH、-NH-CO-COOH、-NH-CH(CH3 )-COOH、-NH-CH2 -CO-O-CH3 、1-羧基-環丙-1-基]； Ø； Ø 2-羥基-3,4-二側氧基-環丁-1-烯基； Ø -CO-NRN3 RN4 ，其中RN3 及RN4 獨立地表示氫，或(C1 - 4 )烷基(其中較佳RN3 及RN4 中之至少一者表示氫；且其中此類基團-CO-NRN3 RN4 之特定實例為-CO-NH2 、-CO-NH(CH3 )或-CO-NH(C2 H5 ))； Ø -NH-CO-NRN5 RN6 ，其中RN5 及RN6 獨立地表示氫或(C1-4 )烷基(其中較佳RN5 及RN6 中之至少一者表示氫；且其中此類基團-NH-CO-NRN5 RN6 之特定實例為-NH-CO-NH2 、-NH-CO-NH-C2 H5 )； ØHET1 ，其中HET1 表示5-側氧基-4,5-二氫-[1,2,4]噁二唑-3-基(涵蓋其互變異構形式5-羥基-[1,2,4]噁二唑-3-基)或3-側氧基-2,3-二氫-[1,2,4]噁二唑-5-基(涵蓋其互變異構形式3-羥基-[1,2,4]噁二唑-5-基)； ØHET ，其中HET 表示5員雜芳基，其選自噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基及四唑基，其中該5員雜芳基未經取代，或經單取代或雙取代，其中取代基獨立地選自(C1 - 4 )烷基(尤其甲基)、(C1 - 4 )烷氧基(尤其甲氧基)、-COOH、羥基、羥基-(C1 - 3 )烷基(尤其羥基甲基)、視情況含有一個環氧原子之(C3 - 5 )環烷基(尤其環丙基、氧雜環丁-3-基)，或-NRN9 RN10 ，其中RN9 及RN10 獨立地表示氫、(C1 - 3 )烷基(尤其甲基)或羥基-(C2 - 4 )烷基(尤其2-羥基-乙基)；[尤其此類基團HET 為1H-四唑-5-基、3-羥基-異噁唑-5-基、2-羥基-[1,3,4]噁二唑-4-基、3-胺基-異噁唑-5-基、2-胺基-噁唑-5-基、5-胺基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲基胺基-[1,3,4]噻二唑-2-基、1H-咪唑-4-基、5-甲基-1H-咪唑-4-基、2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基；特定言之，HET 為1H-四唑-5-基、3-羥基-異噁唑-5-基、2-羥基-[1,3,4]噁二唑-4-基或5-胺基-[1,3,4]噻二唑-2-基]； §Rm1 表示 Ø 氫； Ø (C1-6 )烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基)； Ø (C1 - 4 )烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基)； Ø (C1 - 3 )氟烷基(尤其三氟甲基)； Ø (C1 - 3 )氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)； Ø 鹵素(尤其氟或氯)； Ø (C3 - 6 )環烷基(尤其環丙基)； Ø (C3 - 6 )環烷基-氧基(尤其環丙基-氧基、環丁基-氧基、環戊基-氧基)； Ø 羥基； Ø 羥基-(C2 - 4 )烷氧基(尤其2-羥基-乙氧基)； Ø -S-RS2 ，其中RS2 表示(C1-4 )烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基)、視情況含有一個環氧原子之(C3-6 )環烷基(尤其環丁基、氧雜環丁-3-基)； 其中在子實施例中，Rm1 尤其與氫不同； §Rm2 表示氫、甲基、氟或氯；及 §Ro1 表示氫； (ii) 或Ar1 表示結構(Ar-II)之5員雜芳基：(Ar-II) 其中 §Y 表示CH或N； §R7 表示 Ø -X1 -CO-RO1 ，其中 ØX1 表示直接鍵、(C1 - 3 )伸烷基(尤其-CH2 -、-CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -、-CH2 -CH2 -)、-O-(C1 - 3 )伸烷基-* (尤其-O-CH2 -*、-O-CH(CH3 )-*、-O-C(CH3 )2 -*、-O-CH2 -CH2 -*)、-NH-(C1 - 3 )伸烷基-* (尤其-NH-CH2 -*、-NH-CH(CH3 )-*)、-CH=CH-、-NH-CO-*或(C3 - 5 )伸環烷基；其中星號指示連接至-CO-RO1 基團之鍵；及 ØRO1 表示 § -OH； § -O-(C1 - 4 )烷基(尤其乙氧基、甲氧基)； § -NH-SO2 -RS3 ，其中RS3 表示(C1-4 )烷基；(C3-6 )環烷基，其中(C3-6 )環烷基視情況含有環氧原子；(C3-6 )環烷基-(C1-3 )伸烷基，其中(C3-6 )環烷基視情況含有環氧原子；(C1-3 )氟烷基；或-NH2 ； [其中特定言之，此類基團-X1 -CO-RO1 表示-COOH、-CO-O-CH3 、-CO-O-C2 H5 、-O-CH2 -COOH、-O-CH(CH3 )-COOH、-O-C(CH3 )2 -COOH、-O-CH2 -CH2 -COOH、-NH-CH2 -COOH、-CO-NH-SO2 -CH3 、-CO-NH-SO2 -C(CH3 )2 、-CO-NH-SO2 -環丙基、-CO-NH-SO2 -C2 H5 、-CO-NH-SO2 -NH2 、-CH2 -COOH、-CH2 -CO-O-CH3 、CH2 -CO-O-C2 H5 、-CH(CH3 )-COOH、-CH2 -CH2 -COOH、-CH=CH-COOH、-NH-CO-COOH、-NH-CH(CH3 )-COOH、-NH-CH2 -CO-O-CH3 、1-羧基-環丙-1-基]； Ø； Ø 2-羥基-3,4-二側氧基-環丁-1-烯基； Ø -CO-NRN3 RN4 ，其中RN3 及RN4 獨立地表示氫，或(C1 - 4 )烷基(其中較佳RN3 及RN4 中之至少一者表示氫；且其中此類基團-CO-NRN3 RN4 之特定實例為-CO-NH2 、-CO-NH(CH3 )或-CO-NH(C2 H5 ))； Ø -NH-CO-NRN5 RN6 ，其中RN5 及RN6 獨立地表示氫或(C1-4 )烷基(其中較佳RN5 及RN6 中之至少一者表示氫；且其中此類基團-NH-CO-NRN5 RN6 之特定實例為-NH-CO-NH2 、-NH-CO-NH-C2 H5 )； Ø -(CH2 ) q -HET1 ，其中q 表示整數0、1或2 (尤其q 為0，亦即HET1 藉由直接鍵連接至Ar1 )；且其中HET1 表示5-側氧基-4,5-二氫-[1,2,4]噁二唑-3-基(涵蓋其互變異構形式5-羥基-[1,2,4]噁二唑-3-基)、3-側氧基-2,3-二氫-[1,2,4]噁二唑-5-基(涵蓋其互變異構形式3-羥基-[1,2,4]噁二唑-5-基)； Ø -(CH2 ) p -HET ，其中p 表示整數0或1 (尤其p 為0，亦即HET 藉由直接鍵連接至Ar1 )；且其中HET 表示5員雜芳基，其選自噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基及四唑基，其中該5員雜芳基未經取代，或經單取代或雙取代，其中取代基獨立地選自(C1 - 4 )烷基(尤其甲基)、(C1 - 4 )烷氧基(尤其甲氧基)、-COOH、羥基、羥基-(C1 - 3 )烷基(尤其羥基甲基)、視情況含有一個環氧原子之(C3 - 5 )環烷基(尤其環丙基、氧雜環丁-3-基)，或-NRN9 RN10 ，其中RN9 及RN10 獨立地表示氫、(C1 - 3 )烷基(尤其甲基)或羥基-(C2 - 4 )烷基(尤其2-羥基-乙基)；[尤其此類基團HET 為1H-四唑-5-基、3-羥基-異噁唑-5-基、2-羥基-[1,3,4]噁二唑-4-基、3-胺基-異噁唑-5-基、2-胺基-噁唑-5-基、5-胺基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲基胺基-[1,3,4]噻二唑-2-基、1H-咪唑-4-基、5-甲基-1H-咪唑-4-基、2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基；特定言之，HET 為1H-四唑-5-基、3-羥基-異噁唑-5-基、2-羥基-[1,3,4]噁二唑-4-基或5-胺基-[1,3,4]噻二唑-2-基]； §R6 表示 Ø (C1-6 )烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基)； Ø (C1 - 4 )烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基)； Ø (C1 - 3 )氟烷基(尤其三氟甲基)； Ø (C1 - 3 )氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)； Ø 鹵素(尤其氟或氯)； Ø 羥基； Ø (C3 - 6 )環烷基(尤其環丙基)； Ø (C3 - 6 )環烷基-氧基(尤其環丙基-氧基、環丁基-氧基、環戊基-氧基)； Ø 羥基-(C2 - 4 )烷氧基(尤其2-羥基-乙氧基)； Ø -S-RS2 ，其中RS2 表示(C1-4 )烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基)、視情況含有一個環氧原子之(C3-6 )環烷基(尤其環丁基、氧雜環丁-3-基)； (iii) 或Ar1 表示3-羧基-1H-吲哚-6-基、4-羧基-1H-吲哚-2-基、5-羧基-1H-吲哚-2-基、6-羧基-1H-吲哚-2-基、7-羧基-1H-吲哚-2-基、5-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基、6-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)、6-羧基-苯并呋喃-2-基、3-羧基-苯并呋喃-6-基、2-羧基-苯并呋喃-5-基或2-羧基-苯并呋喃-6-基； (iv) 或Ar1 表示結構(Ar-III)之基團：(Ar-III) 其中環(B)表示2-側氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基、3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-基、1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-6-基、1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-6-基、1-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基、1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基或1-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基； 其中在子實施例中，Ar1 尤其為結構(Ar-I)之苯基(其中特定言之，Rm1 尤其與氫不同)，或結構(Ar-II)之5員雜芳基，如上文所定義。
7) 另一實施例係關於實施例4)中所定義，根據實施例1)使用之化合物，其中Ar1 表示選自以下之基團： A) ； 或此外，Ar1 表示選自以下之基團： B)其中基團A)及B)中之每一者形成特定子實施例； 其中在另一子實施例中，Ar1 尤其為苯基(特定言之，經雙取代之苯基)，或噻吩基，或噻唑基，如上文中之基團A)及/或B)中所定義。
8) 另一實施例係關於實施例4)中所定義，根據實施例1)使用之化合物，其中 (i)Ar1 表示選自以下之苯基： ; ； (ii) 或Ar1 表示選自以下之噻吩基： (iii) 或Ar1 表示選自以下之噻唑基： (iv) 或Ar1 表示選自以下之9或10員雙環雜芳基： ； (v) 或Ar1 表示選自以下之基團： ； 其中在子實施例中，Ar1 尤其為苯基(特定言之，經雙取代之苯基)，或噻吩基，或噻唑基，如上文所定義。
9) 另一實施例係關於實施例4)中所定義，根據實施例1)使用之化合物，其中 (i)Ar1 表示選自以下之苯基： a)； b) ； c)； d) ； 其中在上述基團中，經雙取代之苯基為較佳基團。 (ii) 或Ar1 表示選自以下之噻吩基： a) ； b)； c)； d)； e)； (iii) 或Ar1 表示選自以下之噻唑基： a)； b)； (iv) 或Ar1 表示選自以下之9或10員雙環雜芳基： a) ； b)； (v) 或Ar1 表示選自以下之基團： 。 其中在子實施例中，Ar1 尤其為苯基(特定言之，經雙取代之苯基)，或噻吩基，或噻唑基，如上文所定義。
10) 第二實施例係關於如實施例1)至9)中之任一者中所定義，根據實施例1)使用之化合物，其中R3 表示氫。
11) 另一實施例係關於如實施例1)至9)中之任一者中所定義，根據實施例1)使用之化合物，其中R3 表示甲基。
12) 另一實施例係關於如實施例1)至9)中之任一者中所定義之化合物，其中根據以下實施例14)或16)至20)之片段所定義的特徵在細節上作必要修改後適用。
13) 另一實施例係關於如實施例1)至9)中之任一者中所定義之化合物，其中根據以下實施例14)或15)之取代基Ar1 定義之特徵在細節上作必要修改後適用。
14) 本發明之第三態樣係關於新穎的式(III)化合物式(III) 其中在式(III)化合物中，以下片段中之環(A )：表示芳族5或6員環或非芳族5或6員環，該環(A )與苯基稠合，其中該環(A )獨立地視情況含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子(此類稠合基團尤其為苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、吲哚基、吲唑基、萘基、喹啉基、異喹啉基、2,3-二氫-苯并[b]噻吩基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基、1,3-二氫-異苯并呋喃基、2,3-二氫-苯并呋喃基、茚滿基、5,6,7,8-四氫-萘基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯基、烷基、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪基、1,2,3,4-四氫-喹啉基)； 其中該片段視情況經( R1 ) n 取代；其中( R1 ) n 表示一、二、三或四個視情況選用之取代基(亦即該片段未經取代，或經一、二、三或四個R1 取代)，其中該等取代基R1 獨立地選自(C1 - 3 )烷基(尤其甲基)、(C2 - 3 )烯基(尤其乙烯基)、(C2 - 3 )炔基(尤其乙炔基)、(C1 - 3 )烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、異丙氧基)、鹵素(尤其氟或氯)、-S-(C1 - 3 )烷基(尤其甲基硫基)、(C1 - 3 )氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1 - 3 )氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、二氟甲氧基)、氰基、側氧基或胺基； 且Ar1 表示 · 結構(Ar-I)之苯基：(Ar-I) 其中 §Rp 表示 Ø -X1 -CO-RO1 ，其中 ØX1 表示直接鍵、(C1 - 3 )伸烷基(尤其-CH2 -、-CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -、-CH2 -CH2 -)、-O-(C1 - 3 )伸烷基-* (尤其-O-CH2 -*、-O-CH(CH3 )-*、-O-C(CH3 )2 -*、-O-CH2 -CH2 -*)、-NH-(C1 - 3 )伸烷基-* (尤其-NH-CH2 -*、-NH-CH(CH3 )-*)、-CH=CH-、-NH-CO-*或(C3 - 5 )伸環烷基；其中星號指示連接至-CO-RO1 基團之鍵；及 ØRO1 表示 § -OH； § -O-(C1 - 4 )烷基(尤其乙氧基、甲氧基)； § -NH-SO2 -RS3 ，其中RS3 表示(C1-4 )烷基；(C3-6 )環烷基，其中(C3-6 )環烷基視情況含有環氧原子；(C3-6 )環烷基-(C1-3 )伸烷基，其中(C3-6 )環烷基視情況含有環氧原子；(C1-3 )氟烷基；或-NH2 ； [其中特定言之，此類基團-X1 -CO-RO1 表示-COOH、-CO-O-CH3 、-CO-O-C2 H5 、-O-CH2 -COOH、-O-CH(CH3 )-COOH、-O-C(CH3 )2 -COOH、-O-CH2 -CH2 -COOH、-NH-CH2 -COOH、-NH-CH2 -CO-O-CH3 、-NH-CH(CH3 )-COOH、-CO-NH-SO2 -CH3 、-CO-NH-SO2 -C(CH3 )2 、-CO-NH-SO2 -環丙基、-CO-NH-SO2 -C2 H5 、-CO-NH-SO2 -NH2 、-CH2 -COOH、-CH2 -CO-O-CH3 、-CH2 -CO-O-C2 H5 、-CH2 -CH2 -COOH、-CH=CH-COOH、-NH-CO-COOH、1-羧基-環丙-1-基]； ØHET1 ，其中HET1 表示5-側氧基-4,5-二氫-[1,2,4]噁二唑-3-基(涵蓋其互變異構形式5-羥基-[1,2,4]噁二唑-3-基)或3-側氧基-2,3-二氫-[1,2,4]噁二唑-5-基(涵蓋其互變異構形式3-羥基-[1,2,4]噁二唑-5-基)；或 ØHET ，其中HET 表示選自以下之基團：1H-四唑-5-基、3-羥基-異噁唑-5-基、2-羥基-[1,3,4]噁二唑-4-基、3-胺基-異噁唑-5-基、2-胺基-噁唑-5-基、5-胺基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲基胺基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-胺基-[1,2,4]噁二唑-3-基；特別言之，HET 為1H-四唑-5-基、3-羥基-異噁唑-5-基或2-羥基-[1,3,4]噁二唑-4-基； §Rm1 表示 Ø (C1-6 )烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基)； Ø (C1 - 4 )烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基)； Ø (C1 - 3 )氟烷基(尤其三氟甲基)； Ø (C1 - 3 )氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)； Ø 鹵素(尤其氟或氯)； Ø (C3 - 6 )環烷基(尤其環丙基)； Ø (C3 - 6 )環烷基-氧基(尤其環丙基-氧基、環丁基-氧基、環戊基-氧基)； Ø 羥基-(C2 - 4 )烷氧基(尤其2-羥基-乙氧基)；或 Ø -S-RS2 ，其中RS2 表示(C1-4 )烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基)、視情況含有一個環氧原子之(C3-6 )環烷基(尤其環丁基、氧雜環丁-3-基)； §Rm2 表示氫、甲基、氟或氯；及 §Ro1 表示氫； · 或Ar1 表示結構(Ar-II)之5員雜芳基：(Ar-II) 其中 §Y 表示CH或N； §R7 表示 Ø -X1 -CO-RO1 ，其中 ØX1 表示直接鍵、(C1 - 3 )伸烷基(尤其-CH2 -、-CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -、-CH2 -CH2 -)、-O-(C1 - 3 )伸烷基-* (尤其-O-CH2 -*、-O-CH(CH3 )-*、-O-C(CH3 )2 -*、-O-CH2 -CH2 -*)、-NH-(C1 - 3 )伸烷基-* (尤其-NH-CH2 -*、-NH-CH(CH3 )-*)、-CH=CH-、-NH-CO-*或(C3 - 5 )伸環烷基；其中星號指示連接至-CO-RO1 基團之鍵；及 ØRO1 表示 § -OH； § -O-(C1 - 4 )烷基(尤其乙氧基、甲氧基)； § -NH-SO2 -RS3 ，其中RS3 表示(C1-4 )烷基；(C3-6 )環烷基，其中(C3-6 )環烷基視情況含有環氧原子；(C3-6 )環烷基-(C1-3 )伸烷基，其中(C3-6 )環烷基視情況含有環氧原子；(C1-3 )氟烷基；或-NH2 ； [其中特定言之，此類基團-X1 -CO-RO1 表示-COOH、-CO-O-CH3 、-CO-O-C2 H5 、-O-CH2 -COOH、-O-CH(CH3 )-COOH、-O-C(CH3 )2 -COOH、-O-CH2 -CH2 -COOH、-NH-CH2 -COOH、-NH-CH2 -CO-O-CH3 、-NH-CH(CH3 )-COOH、-CO-NH-SO2 -CH3 、-CO-NH-SO2 -C(CH3 )2 、-CO-NH-SO2 -環丙基、-CO-NH-SO2 -C2 H5 、-CO-NH-SO2 -NH2 、-CH2 -COOH、-CH2 -CO-O-CH3 、-CH2 -CO-O-C2 H5 、-CH2 -CH2 -COOH、-CH=CH-COOH、-NH-CO-COOH、1-羧基-環丙-1-基]； ØHET1 ，其中HET1 表示5-側氧基-4,5-二氫-[1,2,4]噁二唑-3-基(涵蓋其互變異構形式5-羥基-[1,2,4]噁二唑-3-基)或3-側氧基-2,3-二氫-[1,2,4]噁二唑-5-基(涵蓋其互變異構形式3-羥基-[1,2,4]噁二唑-5-基)；或 ØHET ，其中HET 表示選自以下之基團：1H-四唑-5-基、3-羥基-異噁唑-5-基、2-羥基-[1,3,4]噁二唑-4-基、3-胺基-異噁唑-5-基、2-胺基-噁唑-5-基、5-胺基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲基胺基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-胺基-[1,2,4]噁二唑-3-基；特別言之，HET 為1H-四唑-5-基、3-羥基-異噁唑-5-基或2-羥基-[1,3,4]噁二唑-4-基； §R6 表示 Ø (C1-6 )烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基)； Ø (C1 - 4 )烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基)； Ø (C1 - 3 )氟烷基(尤其三氟甲基)； Ø (C1 - 3 )氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)； Ø 鹵素(尤其氟或氯)； Ø (C3 - 6 )環烷基(尤其環丙基)； Ø (C3 - 6 )環烷基-氧基(尤其環丙基-氧基、環丁基-氧基、環戊基-氧基)； Ø 羥基-(C2 - 4 )烷氧基(尤其2-羥基-乙氧基)；或 Ø -S-RS2 ，其中RS2 表示(C1 - 4 )烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基)、視情況含有一個環氧原子之(C3 - 6 )環烷基(尤其環丁基、氧雜環丁-3-基)。
15) 另一實施例係關於如實施例1)至13)中之任一者中所定義，根據實施例1)使用之化合物，及根據實施例14)之化合物，其中Ar1 表示選自以下之基團 。
16) 另一實施例係關於如實施例1)至13)中之任一者中所定義，根據實施例1)使用之化合物，及根據實施例14)或15)之化合物，其中片段中§ 環(A )表示與苯基稠合之芳族5或6員環，其中該環(A )視情況含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子(此類稠合基團尤其為苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、吲哚基、吲唑基、萘基、喹啉基、異喹啉基)；其中該片段視情況經( R1 ) n 取代；其中( R1 ) n 表示一、二、三或四個視情況選用之取代基(亦即該片段未經取代，或經一、二、三或四個R1 取代)，其中該等取代基R1 獨立地選自(C1 - 3 )烷基(尤其甲基)、(C1 - 3 )烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基)、鹵素(尤其氟、氯、溴)、(C1 - 3 )氟烷基(尤其二氟甲基、三氟甲基)、(C1 - 3 )氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、二氟甲氧基)、氰基或胺基； § 或環(A )表示與苯基稠合之非芳族5或6員環，其中該環(A )視情況含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子(此類稠合基團尤其為2,3-二氫-苯并[b]噻吩基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基、1,3-二氫-異苯并呋喃基、2,3-二氫-苯并呋喃基、茚滿基、5,6,7,8-四氫-萘基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯基、烷基、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪基、1,2,3,4-四氫-喹啉基；尤其苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基、1,3-二氫-異苯并呋喃基、2,3-二氫-苯并呋喃基、1,2,3,4-四氫-喹啉基)；其中該片段視情況經( R1 ) n 取代；其中( R1 ) n 表示一、二或三個視情況選用之取代基(亦即該片段未經取代，或經一、二或三個R1 取代)，其中該等取代基R1 獨立地選自(C1 - 3 )烷基(尤其甲基)、(C1 - 3 )烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基)、鹵素(尤其氟或氯)、(C1 - 3 )氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1 - 3 )氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、二氟甲氧基)或側氧基(尤其(C1 - 3 )烷基或(C1 - 3 )烷氧基)；
17) 另一實施例係關於如實施例1)至13)中之任一者中所定義，根據實施例1)使用之化合物，及根據實施例14)或15)之化合物，其中片段表示 § 選自苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、吲哚基、吲唑基、萘基、喹啉基及異喹啉基之基團；該基團獨立地未經取代或經( R1 ) n 取代；其中( R1 ) n 表示一、二或三個取代基，其中該等取代基R1 獨立地選自(C1 - 3 )烷基(尤其甲基)、(C1 - 3 )烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基)、鹵素(尤其氟、氯、溴)、(C1 - 3 )氟烷基(尤其二氟甲基、三氟甲基)、(C1 - 3 )氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、二氟甲氧基)、氰基或胺基；或 § 選自2,3-二氫-苯并[b]噻吩基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基、1,3-二氫-異苯并呋喃基、2,3-二氫-苯并呋喃基、茚滿基、5,6,7,8-四氫-萘基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯基、烷基、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪基、1,2,3,4-四氫-喹啉基；特別言之，苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基、1,3-二氫-異苯并呋喃基、2,3-二氫-苯并呋喃基、1,2,3,4-四氫-喹啉基(尤其苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基、2,3-二氫-苯并呋喃基、1,2,3,4-四氫-喹啉基)之基團；該基團獨立地未經取代或經( R1 ) n 取代；其中( R1 ) n 表示一、二或三個取代基，其中該等取代基R1 獨立地選自(C1 - 3 )烷基(尤其甲基)、(C1 - 3 )烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基)、鹵素(尤其氟或氯)、(C1 - 3 )氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1 - 3 )氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、二氟甲氧基)或側氧基(尤其(C1 - 3 )烷基或(C1 - 3 )烷氧基)。
18)另一實施例係關於如實施例1)至13)中之任一者中所定義，根據實施例1)使用之化合物，及根據實施例14)或15)之化合物，其中片段表示選自以下群a)、b)、c)及d)之基團： a) 苯并噻吩-7-基、苯并噻吩-4-基、2-甲基-苯并噻唑-7-基、苯并呋喃-7-基、苯并呋喃-4-基、2-甲基-苯并呋喃-7-基、1H-吲哚-7-基、1H-吲哚-4-基、2-甲基-1H-吲哚-7-基、1-甲基-1H-吲哚-7-基、1-甲基-1H-吲哚-4-基、1,2-二甲基-1H-吲哚-7-基、1,2,3-三甲基-1H-吲哚-7-基、1,5-二甲基-1H-吲唑-4-基； b) 苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基、5-甲氧基-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基、5-乙氧基-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基、5-甲氧基-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基、6-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉-5-基； c) 萘-1-基、4-氯-萘-1-基、4-氟-萘-1-基、2-氟-萘-1-基、2-溴-萘-1-基、2-甲基-萘-1-基、4-甲基-萘-1-基、2-胺基-萘-1-基、2,3-二甲基-萘-1-基、2-甲氧基-萘-1-基、3-甲氧基-萘-1-基、4-甲氧基-萘-1-基、2-氰基-萘-1-基、4-氰基-萘-1-基、4-二氟甲基-萘-1-基、2-二氟甲基-萘-1-基、2-乙氧基-萘-1-基、2,5-二甲氧基-萘-1-基、2,3-二甲氧基-萘-1-基、2-正丙氧基-萘-1-基、2-異丙氧基-萘-1-基、2-二氟甲氧基-萘-1-基；及 d) 喹啉-8-基、7-氯-喹啉-8-基、6-甲基-喹啉-5-基、7-甲氧基-喹啉-8-基、6-甲氧基-喹啉-5-基、2-甲氧基-喹啉-8-基、6-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基、5-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基、7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基、7-甲氧基-4-甲基-喹啉-8-基、6-甲氧基-2-甲基-喹啉-5-基、異喹啉-8-基、異喹啉-5-基、6-甲基-異喹啉-5-基； 或該片段表示選自以下群e)、f)及g)之基團 e) 6-氟-苯并[b]噻吩-4-基、5-甲氧基-苯并[b]噻吩-4-基、4-溴-1-甲基-1H-吲哚-7-基、1,5-二甲基-1H-吲哚-4-基、5-乙氧基-苯并[b]噻吩-4-基、6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-7-基、5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-4-基； f) 5-氟-萘-1-基、3-氟-萘-1-基、4-溴-萘-1-基、5-甲基-萘-1-基、2-溴-4-氟-萘-1-基、2-氰基-8-氟-5-甲氧基-萘-1-基；及 g) 喹啉-5-基； 其中群a)至d)一起，且群e)至g)一起各自形成特定子實施例。
19) 另一實施例係關於如實施例1)至13)中之任一者中所定義，根據實施例1)使用之化合物，及根據實施例14)或15)之化合物，其中片段表示選自以下群a)、b)、c)及d)之基團： a) 苯并噻吩-7-基、苯并噻吩-4-基、苯并呋喃-7-基、2-甲基-苯并呋喃-7-基、1H-吲哚-4-基、1-甲基-1H-吲哚-7-基、1-甲基-1H-吲哚-4-基、1,5-二甲基-1H-吲唑-4-基； b) 5-乙氧基-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基、5-甲氧基-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基； c) 萘-1-基、4-氯-萘-1-基、4-氟-萘-1-基、2-氟-萘-1-基、2-溴-萘-1-基、2-甲基-萘-1-基、4-甲基-萘-1-基、2-胺基-萘-1-基、2,3-二甲基-萘-1-基、2-甲氧基-萘-1-基、3-甲氧基-萘-1-基、4-甲氧基-萘-1-基、2-氰基-萘-1-基、4-氰基-萘-1-基、4-二氟甲基-萘-1-基、2-乙氧基-萘-1-基、2,3-二甲氧基-萘-1-基、2-正丙氧基-萘-1-基、2-異丙氧基-萘-1-基、2-二氟甲氧基-萘-1-基； d) 6-甲基-喹啉-5-基、6-甲氧基-喹啉-5-基、異喹啉-5-基。
20) 因此，本發明係關於如實施例1)中所定義，根據實施例1)使用之式(I)化合物，或係關於在考慮其各別相依性情況下，進一步由如實施例2)至19)中任一項之特徵限定之此類化合物；其醫藥學上可接受之鹽；及根據實施例1)之此類化合物之用途且如下文中進一步描述。為避免任何疑義，尤其與式(I)化合物相關之以下實施例因此為可能的且意欲且因此以個別化形式特定揭示： 1, 4+1、5+4+1、6+4+1、7+4+1、8+4+1、9+4+1、10+4+1、10+5+4+1、10+6+4+1、10+7+4+1、10+8+4+1、10+9+4+1、16+4+1、16+5+4+1、16+6+4+1、16+7+4+1、16+8+4+1、16+9+4+1、16+10+4+1、16+10+5+4+1、16+10+6+4+1、16+10+7+4+1、16+10+8+4+1、16+10+9+4+1、17+4+1、17+5+4+1、17+6+4+1、17+7+4+1、17+8+4+1、17+9+4+1、17+10+4+1、17+10+5+4+1、17+10+6+4+1、17+10+7+4+1、17+10+8+4+1、17+10+9+4+1、18+4+1、18+5+4+1、18+6+4+1、18+7+4+1、18+8+4+1、18+9+4+1、18+10+4+1、18+10+5+4+1、18+10+6+4+1、18+10+7+4+1、18+10+8+4+1、18+10+9+4+1、19+4+1、19+5+4+1、19+6+4+1、19+7+4+1、19+8+4+1、19+9+4+1、19+10+4+1、19+10+5+4+1、19+10+6+4+1、19+10+7+4+1、19+10+8+4+1、19+10+9+4+1。
在前述清單中，數字係指根據上文所提供實施例編號而定的實施例，而「+」指與另一實施例之相依性。不同的個別化實施例藉由頓號來分離。換言之，「19+9+4+1」例如係指依附於實施例9)、依附於實施例4)、依附於實施例1)之實施例19)，亦即實施例「19+9+4+1」對應於用於根據實施例1)使用之如實施例1)中所定義之式(I)化合物，進一步由實施例4)、9)及19)之所有結構特徵限定。
21) 因此，在考慮各別相依性情況下，本發明係關於如實施例14)中所定義之式(III)化合物，或由實施例15)至19)中任一項之特徵進一步限定之此類化合物；其醫藥學上可接受之鹽；以及此類化合物作為尤其預防/防治或治療如下文所描述之對EP2受體及/或EP4受體阻斷起反應的疾病之藥劑的用途。為避免任何疑義，尤其與式(III)化合物相關之以下實施例因此為可能的且意欲且因此以個別化形式特定揭示： 14、15+14、16+14、16+15+14、17+14、17+15+14、18+14、18+15+14、19+14、19+15+14。
在前述清單中，數字係指根據上文所提供實施例編號而定的實施例，而「+」指與另一實施例之依附性。不同的個別化實施例藉由頓號來分離。換言之，「19+15+14」例如係指依附於實施例15)、依附於實施例14)之實施例19)，亦即實施例「19+15+14」對應於根據14)實施例之式(III)化合物，其進一步由實施例15)及實施例19)之所有特徵限定。
22)另一實施例係關於如實施例1)中所定義，根據實施例1)使用之式(I)化合物，其係選自以下化合物： [2-(6-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-[6-(3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶基-4'-基)-嘧啶-4-基]-胺； [2-(1,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-乙基]-(6-喹啉-6-基-嘧啶-4-基)-胺；及 [2-(1,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-乙基]-(6-異喹啉-7-基-嘧啶-4-基)-胺。
23) 另一實施例係關於如實施例4)中所定義之式(II)化合物，其係選自以下化合物： 3-羥基-4-(4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯基)-環丁-3-烯-1,2-二酮； 2-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-4-甲酸； 2-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-5-甲酸； 2-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲酸； 5-(4-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯基)-異噁唑-3-醇[互變異構形式：5-(4-(6-((2-(6-甲氧基喹啉-5-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)異噁唑-3(2H)-酮]； 5-(4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯基)-異噁唑-3-醇[互變異構形式：5-(4-(6-((2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)異噁唑-3(2H)-酮]； 2-乙氧基-4-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯酚；及 {6-[4-(5-胺基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(6-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-胺。
24) 除實施例23)中所列之化合物以外，其他如實施例4)中所定義之式(II)化合物係選自以下化合物： 3-(2-乙氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯基)-[1,2,4]-噁二唑-5(4H)-硫酮[互變異構形式：3-(2-乙氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-硫醇]；及 3-(2-乙氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互變異構形式：3-(2-乙氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]。
25) 另一實施例係關於根據實施例14)之式(III)化合物，其係選自以下化合物： 3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(6-甲基-喹啉-5-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-[6-(2-萘-1-基-乙基胺基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-甲酸； 5-{6-[2-(2-溴-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸； 5-{6-[2-(2,3-二甲基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(6-甲氧基-2-甲基-喹啉-5-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 5-{6-[2-(2,3-二甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸； 5-{6-[2-(7-氯-喹啉-8-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(4-甲基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(4-氟-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-7-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(2-乙氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(1,2,3-三甲基-1H-吲哚-7-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(2-異丙氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 5-{6-[2-(2-二氟甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(5-甲氧基-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 5-[6-(2-苯并呋喃-7-基-乙基胺基)-嘧啶-4-基]-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(2-丙氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(1H-吲哚-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(3-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(5-甲氧基-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(5-乙氧基-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(4-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 5-{6-[2-(4-氯-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 5-{6-[2-(2-氰基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸； 5-{6-[2-(4-氰基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸； 5-{6-[2-(4-二氟甲基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 5-{6-[2-(2-胺基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸； 5-{6-[2-(1,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(6-甲基-異喹啉-5-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(2-氟-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 5-[6-(2-苯并[b]噻吩-7-基-乙基胺基)-嘧啶-4-基]-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸； 5-[6-(2-苯并[b]噻吩-4-基-乙基胺基)-嘧啶-4-基]-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸； (E)-3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-丙烯酸； 2-丁氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； 4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-2-丙基-苯甲酸； {6-[3-乙氧基-4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基]-胺； 3-(2-乙氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮[互變異構形式：3-(2-乙氧基-4-(6-((2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-醇]； 3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-丙酸； N-(2-乙氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯基)-草胺酸； 3-乙氧基-5-(6-((2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)-N-胺磺醯基噻吩-2-甲醯胺； N-(3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-羰基)-甲烷磺醯胺； 3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(1H-吲哚-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互變異構形式：3-(5-(6-((2-(1H-吲哚-4-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇]； 3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互變異構形式：3-(3-乙氧基-5-(6-((2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇]； 3-{3-乙氧基-5-[6-(2-喹啉-8-基-乙基胺基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互變異構形式：3-(3-乙氧基-5-(6-((2-(喹啉-8-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇]； 3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(4-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互變異構形式：3-(3-乙氧基-5-(6-((2-(4-甲氧基萘-1-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇]； 3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互變異構形式：3-(3-乙氧基-5-(6-((2-(6-甲氧基喹啉-5-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇]； 3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(1H-吲哚-7-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互變異構形式：3-(5-(6-((2-(1H-吲哚-7-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇]； 3-{3-乙氧基-5-[6-(2-異喹啉-5-基-乙基胺基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互變異構形式：3-(3-乙氧基-5-(6-((2-(異喹啉-5-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇]； {6-[4-乙氧基-5-(1H-四唑-5-基)-噻吩-2-基]-嘧啶-4-基}-[2-(6-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-胺； 4-乙氧基-2-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻唑-5-甲酸； 3-(4-乙氧基-2-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互變異構形式：3-(4-乙氧基-2-(6-((2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)噻唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇]； 5-{6-[2-(6-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉-5-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-噻吩-2-甲酸； 3-(2-羥基-乙氧基)-5-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸。
26) 除實施例25)中所列之化合物以外，其他根據實施例14)之式(III)化合物係選自以下化合物： 2-乙氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； 2-環丁氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； 2-乙氧基-4-[6-(2-萘-1-基-乙基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲酸； 4-{6-[2-(2-溴-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯甲酸； 2-乙氧基-4-{6-[2-(4-氟-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； 2-環丁氧基-4-{6-[2-(2-乙氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(7-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲基-1H-吲哚-7-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(1H-吲哚-7-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 5-{6-[2-(1,2-二甲基-1H-吲哚-7-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸； 2-環丁氧基-4-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； 4-{6-[2-(2-氰基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯甲酸； 5-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-噻吩-2-甲酸； (2-乙氧基-4-{6-[2-(6-甲基-異喹啉-5-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙酸； 2-乙氧基-4-{6-[2-(2-氟-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； 2-環丁氧基-4-{6-[2-(2-氟-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； 3-(2-乙氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-丙酸； 2-異丁基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； 2-氟-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-6-丙基-苯甲酸； 2-丁氧基-6-氟-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； 2-二氟甲氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； (3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-乙酸； 4-乙基-2-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻唑-5-甲酸；及 2-(2-羥基-乙氧基)-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸。
27)除實施例25)及26)中所列之化合物以外，其他根據實施例14)之式(III)化合物係選自以下化合物： 5-{6-[2-(2,5-二甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸； 2-乙基硫基-4-{6-[2-(4-甲基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；及 3-{3-乙氧基-5-[6-(2-異喹啉-8-基-乙基胺基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互變異構形式：3-(3-乙氧基-5-(6-((2-(異喹啉-8-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇]。
28) 除實施例25)至27)中所列之化合物以外，其他根據實施例14)之式(III)化合物係選自以下化合物： 4-{6-[2-(4-溴-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯甲酸； 5-{6-[2-(2-氰基-8-氟-5-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸； 4-{6-[2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-7-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫基-苯甲酸； 4-{6-[2-(4-溴-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫基-苯甲酸； (2-乙氧基-4-{6-[2-(5-甲基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酸； 2-乙氧基-4-{6-[2-(5-甲氧基-苯并[b]噻吩-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； 3-(4-乙基-2-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互變異構形式：3-(4-乙基-2-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；及 4-{6-[2-(5-甲基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫基-苯甲酸。
29) 除實施例25)至28)中所列之化合物以外，其他根據實施例14)之式(III)化合物係選自以下化合物： (2-乙氧基-4-{6-[2-(5-氟-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酸； (2-乙氧基-4-{6-[2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酸； 2-乙氧基-4-{6-[2-(5-氟-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； 3-{3-乙氧基-5-[6-(2-喹啉-5-基-乙基胺基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-[1,2,4]噁二唑-5-醇[互變異構形式：3-(3-乙氧基-5-(6-((2-(喹啉-5-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮]； (2-乙氧基-4-{6-[2-(5-甲氧基-苯并[b]噻吩-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酸； 4-{6-[2-(5-氟-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫基-苯甲酸； 2-環丁氧基-4-{6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； 2-乙氧基-4-{6-[2-(5-甲基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； (2-乙氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酸； 2-乙氧基-4-{6-[2-(5-乙氧基-苯并[b]噻吩-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； 2-乙氧基-4-{6-[2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； 4-{6-[2-(5-甲氧基-苯并[b]噻吩-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫基-苯甲酸； 4-{6-[2-(5-乙氧基-苯并[b]噻吩-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫基-苯甲酸； 2-乙氧基-4-{6-[2-(2-乙氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； 4-{6-[2-(1,5-二甲基-1H-吲哚-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫基-苯甲酸；及 4-{6-[2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫基-苯甲酸。
如實施例1)至29)之式(I)、式(II)或式(III)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥劑，例如以用於腸內(尤其諸如以錠劑或膠囊形式)或非經腸投藥(包括局部施用或吸入)之醫藥組合物形式。
藉由使所描述之式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(視情況與其他治療上有價值的物質組合)與適合的無毒性、惰性、治療上相容的固體或液體載劑材料及(若需要)常用醫藥學佐劑共同形成蓋倫投藥劑型(galenical administration form)，可以任何熟習此項技術者熟悉的方式實現醫藥組合物之製備(參見例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy , 第21版(2005), 第5部分, 「Pharmaceutical Manufacturing」 [由Lippincott Williams & Wilkins出版])。
本發明亦係關於一種用於預防/防治或治療本文中提及之疾病或病症之方法，其包含向個體投與醫藥活性量之如實施例1)至29)之式(I)、式(II)或式(III)之化合物。
在本發明之較佳實施例中，投與量包含於每天1 mg與2000 mg之間，尤其每天5 mg與1000 mg之間，更尤其每天25 mg與500 mg之間，尤其每天50 mg與200 mg之間。
當使用詞語「在……之間」描述數值範圍時，應理解，所指示範圍之端點明確包括於該範圍中。舉例而言：若溫度範圍描述為在40℃與80℃之間，則此意謂在該範圍內包括端點40℃及80℃；或若變數定義為1與4之間的整數，則此意謂該變數為整數1、2、3或4。
除非關於溫度使用，否則位於數值「X」之前的術語「約」在本申請案中係指自X減10% X延伸至X加10% X的區間且較佳指自X減5% X延伸至X加5% X的區間。在溫度之特定情況下，位於溫度「Y」之前的術語「約」係指在本申請案中自溫度Y減10℃延伸至Y加10℃的區間且較佳指自Y減5℃延伸至Y加5℃的區間。
為了避免任何疑義，若化合物描述為可用於預防/防治或治療某些疾病，則此類化合物同樣適用於製備供預防/防治或治療該等疾病用之藥物。同樣，此類化合物亦適於預防/防治或治療此類疾病之方法，其包含向有需要之個體(哺乳動物，尤其人類)投與有效量之此類化合物。
如實施例1)至29)之式(I)、式(II)或式(III)之化合物適用於預防/防治或治療與EP2及/或EP4受體相關之病症。
如實施例1)至29)之某些式(I)、式(II)或式(III)之化合物呈現其在生物環境中(亦即在一或多種能夠使連接於羰基之共價鍵斷裂之酶，諸如醯胺酶、酯酶或能夠自羧酸基移除前藥基團之其任何適合之等效物存在下)作為前列腺素2受體EP2及/或EP4之調節劑的生物活性。
與EP2及/或EP4受體相關之疾病或病症尤其為 · 癌症(尤其黑素瘤，包括轉移性黑素瘤；肺癌，包括非小細胞肺癌；膀胱癌，包括膀胱癌、尿道上皮細胞癌；腎癌，包括腎細胞癌、轉移性腎細胞癌、轉移性腎透明細胞癌；胃腸癌，包括結腸直腸癌、轉移性結腸直腸癌、家族性腺瘤性息肉病(FAP)、食道癌、胃癌、膽囊癌、膽管癌、肝細胞癌及胰臟癌，諸如胰腺癌或胰管癌；子宮內膜癌；卵巢癌；子宮頸癌；神經母細胞瘤；前列腺癌，包括去勢抗性前列腺癌；腦瘤，包括腦轉移瘤、惡性神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、神經管母細胞瘤、脊膜瘤；乳癌，包括三陰性乳癌；口腔腫瘤；鼻咽腫瘤；胸腺癌；頭頸癌；白血病，包括急性骨髓白血病、成人T細胞白血病；癌瘤；腺癌；甲狀腺癌，包括乳頭狀甲狀腺癌；絨膜癌；尤文氏肉瘤；骨肉瘤；橫紋肌肉瘤；卡堡氏肉瘤；淋巴瘤，包括伯基特氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、MALT淋巴瘤；多發性骨髓瘤；以及病毒誘發性腫瘤；尤其黑素瘤；肺癌；膀胱癌；腎癌；胃腸癌；子宮內膜癌；卵巢癌；子宮頸癌；以及神經母細胞瘤)； 以及與EP2及/或EP4受體相關之其他疾病或病症，諸如： · 疼痛(尤其發炎性疼痛及痛經)； · 子宮內膜異位； · 體染色體顯性多囊性腎病； · 動脈粥樣硬化患者中之急性缺血症候群；· 肺炎；及 · 神經退化性疾病，包括肌肉萎縮性側索硬化、中風；帕金森氏病(Parkinson disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及HIV相關癡呆症； · 且EP2及/或EP4拮抗劑可進一步用於控制女性生育力。
如實施例1)至29)中任一項之式(I)、式(II)或式(III)之化合物尤其適用作用於預防/防治或治療癌症之治療劑。其可用作單個治療劑或與一或多種化學療法藥劑及/或放射療法及/或靶向療法組合。此類組合治療可同時、分開或在一段時間內進行。
因此，本發明亦係關於醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑材料及以下： · 如實施例1)至29)中任一項之式(I)、式(II)或式(III)之化合物； · 及一或多種細胞毒性化學療法藥劑。
因此，本發明亦係關於一種套組，其包含 · 醫藥組合物，該組合物包含醫藥學上可接受之載劑材料及： Ø 如實施例1)至29)中任一項之式(I)、式(II)或式(III)之化合物； · 及如何使用該醫藥組合物與化學療法及/或放射療法及/或靶向療法組合來預防/防治或治療癌症之說明書。
術語「放射療法」或「放射線療法」或「放射線腫瘤學」係指電離放射線預防/防治(輔助療法)及/或治療癌症之醫療用途；包括外部及內部放射療法。
術語「靶向療法」係指用一或多種抗腫瘤劑，諸如對特定類型之癌細胞或基質細胞起作用之小分子或抗體，預防/防治(輔助療法)及/或治療癌症。一些靶向療法阻斷某些酶、蛋白質或與癌細胞之生長及擴散有關之其他分子的活動。其他類型之靶向療法幫助免疫系統殺死癌細胞(免疫療法)；或抑制腫瘤中新血管之血管生成、生長及形成；或直接傳遞有毒物質至癌細胞且將其殺死。尤其適於與本發明化合物組合之靶向療法之實例為免疫療法，尤其靶向程式化細胞死亡受體1 (PD-1受體)或其配位體PD-L1之免疫療法(Zelenay等人,2015 , Cell162 , 1-14；Yongkui Li等人, Oncoimmunology 2016, 5(2):e1074374)。
當與式(I)、式(II)或式(III)之化合物組合使用時，術語「靶向療法」尤其指諸如以下之藥劑： a) 表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑或阻斷抗體(例如吉非替尼(Gefitinib)、埃羅替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)、埃克替尼(Icotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、帕尼單抗(Panitumumab)、紮魯姆單抗(Zalutumumab)、尼妥珠單抗(Nimotuzumab)、馬妥珠單抗(Matuzumab)及西妥昔單抗(Cetuximab))； b) RAS/RAF/MEK路徑抑制劑(例如維羅非尼(Vemurafenib)、索拉非尼(Sorafenib)、達拉菲尼(Dabrafenib)、GDC-0879、PLX-4720、LGX818、RG7304、曲美替尼(Trametinib) (GSK1120212)、考比替尼(Cobimetinib) (GDC-0973/XL518)、畢尼替尼(Binimetinib) (MEK162、ARRY-162)、司美替尼(Selumetinib) (AZD6244))； c) 芳香酶抑制劑(例如依西美坦(Exemestane)、來曲唑(Letrozole)、阿那曲唑(Anastrozole)、伏羅唑(Vorozole)、福美司坦(Formestane)、法屈唑(Fadrozole))； d) 血管生成抑制劑，尤其VEGF信號傳導抑制劑，諸如貝伐單抗(Bevacuzimab) (阿瓦斯汀(Avastin))、雷莫蘆單抗(Ramucirumab)、索拉非尼(Sorafenib)或阿西替尼(Axitinib)； e) 免疫檢查點抑制劑(例如：抗PD1抗體，諸如派立珠單抗(Pembrolizumab) (拉立珠單抗(Lambrolizumab)、MK-3475)、納武單抗(Nivolumab)、皮立珠單抗(Pidilizumab) (CT-011)、AMP-514/MED10680、PDR001、SHR-1210；REGN2810、BGBA317；靶向PD-1之融合蛋白，諸如AMP-224；小分子抗PD1劑，諸如WO2015/033299、WO2015/044900及WO2015/034820中揭示之化合物；抗PD1L抗體，諸如BMS-936559、阿特唑單抗(atezolizumab) (MPDL3280A、RG7446)、MEDI4736、艾維路單抗(avelumab) (MSB0010718C)、德瓦魯單抗(durvalumab) (MEDI4736)；抗PDL2抗體，諸如AMP224；抗CTLA-4抗體，諸如伊派利單抗(ipilimumab)、曲米木單抗(tremilmumab)；抗淋巴細胞活化基因3 (LAG-3)抗體，諸如BMS-986016、IMP701、MK-4280、ImmuFact IMP321；抗T細胞免疫球蛋白黏蛋白-3 (TIM-3)抗體，諸如MBG453；抗CD137/4-1BB抗體，諸如BMS-663513/優瑞路單抗(urelumab)、PF-05082566；具有Ig及ITIM結構域(TIGIT)抗體之抗T細胞免疫受體，諸如RG6058 (抗TIGIT、MTIG7192A)； f) 疫苗接種方法(例如樹突狀細胞疫苗接種、肽或蛋白質疫苗接種(例如用gp100肽或MAGE-A3肽)； g) 再次引入經遺傳修飾以分泌免疫調節因子，諸如顆粒球單核細胞群落刺激因子(GMCSF)基因轉染之腫瘤細胞疫苗(GVAX)或Fms相關之酪胺酸激酶3 (Flt-3)配位體基因轉染之腫瘤細胞疫苗(FVAX)或基於Toll樣受體增強之GM-CSF腫瘤之疫苗(TEGVAX)的患者來源或同種異體(非自身)癌細胞； h) 基於T細胞之過繼性免疫療法，包括嵌合抗原受體(CAR)工程改造之T細胞(例如CTL019)； i) 基於細胞介素或免疫細胞介素之療法(例如干擾素α、干擾素β、干擾素γ、介白素2、介白素15)； j) Toll樣受體(TLR)促效劑(例如雷西莫特(resiquimod)、咪喹莫特(imiquimod)、葡萄哌喃糖基脂質A、CpG寡脫氧核苷酸)； k) 沙力度胺(Thalidomide)類似物(例如來那度胺(Lenalidomide)、泊利度胺(Pomalidomide))； l) 吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)及/或色胺酸-2,3-雙加氧酶(TDO)抑制劑(例如RG6078/NLG919/GDC-0919；因多莫得(Indoximod)/1MT (1-甲基色胺酸)、INCB024360/艾帕斯塔(Epacadostat)、PF-06840003 (EOS200271)、F001287)； m) T細胞共刺激受體之活化劑(例如抗OX40/CD134 (腫瘤壞死因子受體超家族，成員4，諸如RG7888 (MOXR0916)、9B12；MEDI6469、GSK3174998、MEDI0562)、抗OX40-配位體/CD252；抗糖皮質激素誘發之TNFR家族相關基因(GITR) (諸如TRX518、MEDI1873、MK-4166、BMS-986156)、抗-CD40 (TNF受體超家族成員5)抗體(諸如達西珠單抗(Dacetuzumab) (SGN-40)、HCD122、CP-870、893、RG7876、ADC-1013、APX005M、SEA-CD40)；抗CD40-配位體抗體(諸如BG9588)；抗CD27抗體，諸如瓦里木單抗(Varlilumab))； n) 結合腫瘤特定抗原以及T細胞表面標記物之分子，諸如雙特異性抗體(例如靶向CEA及CD3之RG7802)或抗體片段、抗體模擬蛋白(諸如經設計之錨蛋白重複蛋白，DARPINS)、雙特異性T細胞接合分子(BITE，例如AMG103、AMG330)； o) 靶向群落刺激因子-1受體(CSF-1R)之抗體或小分子量抑制劑(例如艾瑪圖單抗(Emactuzumab) (RG7155)、卡比拉單抗(Cabiralizumab) (FPA-008)、PLX3397)； p) 靶向自然殺手細胞上免疫細胞檢查點之藥劑，諸如針對殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)之抗體，例如利瑞路單抗(Lirilumab) (IPH2102/BMS-986015)； q) 靶向腺苷受體或將ATP轉變成腺苷之核酸外切酶CD39及CD73之藥劑，諸如MEDI9447 (抗CD73抗體)、PBF-509；CPI-444 (腺苷A2a受體拮抗劑)。
當與式(I)、式(II)或式(III)之化合物組合使用時，諸如在d)下列出之免疫檢查點抑制劑及尤其靶向程式化細胞死亡受體1 (PD-1受體)或其配位體PD-L1之免疫檢查點抑制劑的免疫檢查點抑制劑為較佳的。
術語「化學療法」係指用一或多種細胞毒性抗腫瘤劑(「細胞毒性化學療法藥劑」)治療癌症。化學療法通常與諸如放射線療法或手術之其他癌症治療結合使用。該術語尤其係指藉由殺死迅速分裂(大部分癌細胞之主要特性之一)之細胞來起作用的習知細胞毒性化學治療劑。化學療法可每次使用一種藥物(單劑化學療法)或一次使用若干藥物(組合化學療法或多化學療法)。使用僅在曝光時方轉變成細胞毒活性之藥物的化學療法稱為光化學療法或光動力療法。
如本文中所使用，術語「細胞毒性化學療法藥劑」或「化學療法藥劑」係指誘發細胞凋亡或壞死性細胞死亡之活性抗腫瘤劑。當與式(I)、式(II)或式(III)之化合物組合使用時，該術語尤其係指習知細胞毒性化學療法藥劑，諸如： a) 烷基化劑(例如甲氮芥(mechlorethamine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、鏈脲菌素(streptozocin)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、美法侖(melphalan)、達卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、福莫司汀(fotemustine)、噻替派(thiotepa)或六甲蜜胺(altretamine)；尤其環磷醯胺、卡莫司汀、美法侖、達卡巴嗪或替莫唑胺)； b) 鉑藥物(尤其順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)或奧沙利鉑(oxaliplatin))； c) 抗代謝藥物(例如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、葉酸/甲醯四氫葉酸(leucovorin)、卡培他濱(capecitabine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、甲胺喋呤(methotrexate)、吉西他濱(gemcitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟達拉賓(fludarabine)或培美曲塞 (pemetrexed)；尤其5-氟尿嘧啶、葉酸/甲醯四氫葉酸、卡培他濱、甲胺喋呤、吉西他濱或培美曲塞)； d) 抗腫瘤抗生素(例如道諾比星(daunorubicin)、小紅莓(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)、放射菌素-D (actinomycin-D)、博萊黴素(bleomycin)、絲裂黴素-C (mitomycin-C)或米托蒽醌(mitoxantrone)；尤其小紅莓)； e) 有絲分裂抑制劑(例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、伊沙匹隆(ixabepilone)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞賓(vinorelbine)、長春地辛(vindesine)或雌氮芥(estramustine)；尤其太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、伊沙匹隆或長春新鹼)；或 f) 拓樸異構酶抑制劑(例如依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、二氟替康(diflomotecan)或依洛替康(elomotecan)；尤其依託泊苷或伊立替康)。
當與式(I)、式(II)或式(III)之化合物組合使用時，較佳細胞毒性化學療法藥劑為以上提及之烷基化劑(尤其福莫司汀、環磷醯胺、異環磷醯胺、卡莫司汀、達卡巴嗪及其前藥，諸如尤其替莫唑胺或此等化合物之醫藥學上可接受之鹽；尤其替莫唑胺)；有絲分裂抑制劑(尤其太平洋紫杉醇、多西他賽、伊沙匹隆；或此等化合物之醫藥學上可接受之鹽；尤其太平洋紫杉醇)；鉑藥物(尤其順鉑、奧沙利鉑及卡鉑)；以及依託泊苷及吉西他濱。
化學療法可在治癒意圖下提供或其可旨在延長生命或減輕症狀。 ● 組合形式化學療法為使用藥物與其他癌症治療，諸如放射線療法或手術。 ● 誘導化學療法為使用化學治療藥物之第一線癌症治療。此類型化學療法用於治癒意圖。 ● 鞏固化學療法在緩解後提供，以延長整體無疾病時間且提高整體存活率。投與之藥物與實現緩解之藥物相同。 ● 加強化學療法與鞏固化學療法一致，但使用與誘導化學療法不同之藥物。 ● 組合化學療法涉及同時用許多不同藥物治療患者。該等藥物之機制及副作用不同。最大優點為對任一藥劑形成抗性之機率降至最低。又，藥物通常可以較低劑量使用，降低毒性。 ● 新輔助化學療法在諸如手術之局部治療前提供且經設計以縮小原發性腫瘤。其亦用於具有高風險微轉移疾病之癌症。 ● 輔助化學療法在局部治療(放射療法或手術)後提供。其可在幾乎無癌症存在之證據但存在復發風險時使用。其亦可用於殺死已擴散至其他身體部分之任何癌細胞。此等微小轉移灶可用輔助化學療法治療且可降低由此等散播性細胞引起之復發率。 ● 維持化學療法為重複低劑量治療以延長緩解。 ● 補救性化學療法或緩解性化學療法在無治癒意圖下提供，但僅降低腫瘤負荷及延長預期壽命。對於此等方案，通常預期更佳毒性概況。
在提及投藥類型時，「同時」在本申請案中意謂相關投藥類型在於在大致相同時間投與兩種或更多種活性成分及/或治療；其中應理解，同時投與將使個體同時暴露於兩種或更多種活性成分及/或治療。當同時投與時，該兩種或更多種活性成分可呈固定劑量組合或呈同等的非固定劑量組合(例如借助於藉由相同投藥途徑在大致相同時間使用兩種或更多種待投與之不同醫藥組合物)，或藉由非固定劑量組合，使用兩種或更多種不同投藥途徑來投與；其中該投藥使得個體基本上同時暴露於兩種或更多種活性成分及/或治療。舉例而言，當與化學療法及/或適合靶向療法組合使用時，本發明之EP2/EP4拮抗劑將可能「同時」使用。
當提及投藥類型時，「固定劑量組合」在本申請案中意謂相關投藥類型在於投與包含兩種或更多種活性成分之一種單個醫藥組合物。
當參考投藥類型時，「分開」在本申請案中意謂相關投藥類型由在不同時間點進行之兩種或更多種活性成分及/或治療之投藥組成；其中應理解，分開投藥將引起其中個體同時暴露於兩種或更多種活性成分及/或治療之治療階段(例如至少1小時，尤其至少6小時，尤其至少12小時)；但分開投藥亦可引起其中個體在某一時間段(例如至少12小時，尤其至少一天)僅暴露於該兩種或更多種活性成分及/或治療中之一者之治療階段。分開投藥尤其係指其中活性成分及/或治療中之至少一者以與每天(諸如每天一次或兩次)投藥實質上不同之週期性提供之情形(例如其中例如一天一次或兩次提供一種活性成分及/或治療且例如每隔一天或一週一次或以甚至更長間隔提供另一種活性成分及/或治療)。舉例而言，當與放射療法組合使用時，本發明之EP2/EP4拮抗劑將可能「分開」使用。
「在一段時間內」投與在本申請案中意謂在不同時間依次投與兩種或更多種活性成分及/或治療。該術語尤其係指其中活性成分及/或治療之一之整個投藥在另一/其他活性成分及/或治療之投藥開始前完成的投藥方法。以此方式，可投與活性成分及/或治療之一繼續若干個月，接著投與其他活性成分及/或治療。
「在一段時間內」投與亦涵蓋其中在初始化學治療劑(例如誘導化學療法)及/或放射治療及/或靶向療法治療終止後開始的治療中將使用式(I)、式(II)或式(III)之化合物的情形，其中視情況該治療將與其他/繼續化學治療劑及/或放射治療及/或靶向療法治療組合(例如與鞏固化學療法、加強化學療法、輔助化學療法或維持化學療法或其放射治療等效物組合)；其中此類其他/繼續化學治療及/或放射治療及/或靶向療法治療將在「不以相同週期提供」的意義上同時、分開或在一段時間內。
在1)至29)實施例中定義之式(I)、式(II)或式(III)之化合物亦適用於調節患有腫瘤之個體中之免疫反應之方法，其包含投與有效量之式(I)、式(II)或式(III)之化合物[其中值得注意的是，該有效量之該投藥引起EP2受體或EP4受體或EP2及EP4受體兩者之藥理學活性阻斷]；其中該有效量使該個體之腫瘤中之免疫系統再活化；其中尤其該有效量：· 對抗腫瘤相關巨噬細胞極化成促進腫瘤之M2巨噬細胞；及/或 · 下調腫瘤中累積之免疫抑制細胞(尤其調節T細胞(Tregs)及/或骨髓衍生抑制細胞(MDSC))之活化、擴增及/或效應功能；及/或 · 上調諸如自然殺手細胞、T細胞、樹突狀細胞及巨噬細胞之免疫細胞中IFN-γ及/或TNF-α及/或IL-12及/或IL-2表現(誘發腫瘤細胞細胞凋亡及/或限制腫瘤形成)；及/或 · 直接或間接對抗細胞毒性T細胞之遏制活化、IL-2反應及擴增(從而減少局部免疫抑制)。
如實施例1)至29)中所定義之式(I)、式(II)或式(III)之化合物亦適用於在患有腫瘤之個體中減緩腫瘤生長及/或減小腫瘤尺寸之方法，其包含投與有效量之式(I)、式(II)或式(III)之化合物[其中值得注意的是，該有效量之該投藥引起EP2受體或EP4受體或EP2及EP4受體兩者之藥理學活性阻斷]；其中該有效量下調腫瘤血管生成(尤其藉由降低內皮細胞活動性及/或存活率，及/或藉由減少VEGF (血管內皮生長因子)之表現)；及/或其中該有效量減少腫瘤細胞存活及/或誘導腫瘤細胞凋亡(尤其經由抑制PI3K/AKT及MAPK信號傳導)。
如實施例1)至29)中所定義之式(I)、式(II)或式(III)之化合物亦適用於調節患有腫瘤之個體中之免疫反應之方法，其包含投與有效量之式(I)、式(II)或式(III)之化合物[其中值得注意的是，該有效量之該投藥引起EP2受體或EP4受體或EP2及EP4受體兩者之藥理學活性阻斷]；其中該有效量再活化該個體之腫瘤中之免疫系統；其中該有效量活化自然殺手細胞及/或細胞毒性T細胞之細胞毒性及細胞激素產生。
此外，關於式(II)或式(III)化合物(無論關於化合物本身、其鹽、含有化合物或其鹽之組合物或化合物或其鹽之用途等)所指示之任何較佳情況及(子)實施例在細節上作必要修改後將適用於式(I)化合物。
製備式 (I) 、 式 (II) 或 式 (III) 之化合物 ： 可藉由熟知文獻方法、下文提供之方法、以下實驗部分中提供之方法或類似方法製備式(I)、式(II)或式(III)之化合物。雖然最優反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而改變，但此類條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序來決定。在一些情況下，進行以下反應流程及/或反應步驟之次序可變化以促進反應或避免不合需要之反應產物。在以下概述之反應的一般順序中，通用基團R1 、R3 、R4a 、R4b 、R5a 、R5b 及Ar1 如關於式(I)、式(II)或式(III)所定義。本文所用之其他縮寫明確定義，或如實驗部分中定義。在一些情況下，通用基團R1 、R3 、R4a 、R4b 、R5a 、R5b 及Ar1 可與以下流程中所展示之裝配不相容且因此將需要使用保護基(PG)。保護基之使用為在此項技術中熟知的(參見例如「Protective Groups in Organic Synthesis」, T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999)。出於此論述之目的，將假定此類保護基視需要存在於適當位置上。在一些情況下，最終產物可進一步例如藉由操作取代基進行改質以得到新的最終產物。此等操作可包括(但不限於)熟習此項技術者通常已知之還原、氧化、烷基化、醯化、水解及過渡金屬催化之交叉偶合反應。所得化合物亦可以本身已知之方式轉化成鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之式(I)、式(II)或式(III)之化合物可根據以下概述之一般反應序列製備。
實現式(I)之化合物之製備的一般合成途徑呈現於流程 1 中。因此，可藉由在室溫下或在高溫下，在諸如異丙醇、丁醇、DMF或THF之溶劑中，在諸如TEA、DIPEA或K2 CO3 之鹼存在下，一級胺(1) 與嘧啶(2) (其中X 為氯、溴或碘)之間的親核芳族取代來獲得前驅體(3) 。可經由嘧啶鹵化物衍生物(3) 與式(4) 化合物的經金屬催化之交叉偶合反應，例如當化合物(4) 為酸或酸酯時之鈴木偶合(Suzuki coupling)製備式(I)化合物。典型鈴木交叉偶合反應可典型地在高溫下，在如乙醇、THF、水或其反應混合物之溶劑中，在諸如K2 CO3 、Cs2 CO3 、Na2 CO3 、K3 PO4 或CsF之鹼及諸如Pd(PPh3 )4 、Pd(dppf)Cl2 或Pd(OAc)2 之催化劑存在下進行。酸或酸酯A4 可自市售來源獲得，或藉由文獻中描述之方法合成，或藉由熟習此項技術者已知的方法獲得。酸衍生物可藉由宮浦硼基化反應(Miyaura borylation reaction)，藉由雙(根基(pinacolato))二硼與芳基鹵或三氟甲磺酸鹽在諸如乙酸鉀之鹼及諸如Pd(dppf)Cl2 之催化劑存在下進行交叉偶合來形成。或者，酸衍生物可藉由通常在低溫下使用丁基鋰或二異丙胺基鋰作為鹼以及硼酸三異丙酯或異丙氧基酸(pinacol)酯在諸如二乙醚或THF之溶劑中進行鋰化/硼基化順序來形成。在變化形式中，可經由一級胺(1) 與經取代之嘧啶鹵化物(5) (其中X 為氯、溴或碘)之間的親核芳族取代來製備式(I)化合物。或者，式(I)化合物可藉由使式(1) 化合物與式(5) 化合物(其中X表示OH)在諸如BOP、PyBOP或六氯環三磷氮烯之偶合劑存在下，在諸如DBU、DIPEA或TEA之鹼存在下，在諸如THF、MeCN或DMF之溶劑中，在低溫下或在室溫下或在高溫下反應來合成。
流程 1 ： 式(I)化合物之一般製備所需一級胺1 之製備方法描述於流程 2 中。胺基乙基化(雜)芳族化合物(8) 可經由相應的(雜)芳族親電子試劑(6) (溴化物、碘化物或三氟甲磺酸鹽)與由Boc保護之β-胺基乙基三氟硼酸鉀(7) 之鈴木-宮浦交叉偶合反應(Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions)來產生。此類交叉偶合反應可使用所描述之條件進行[Pd(dppf)Cl2 或Pd(OAc)2 與RuPhos之組合作為催化系統，Cs2 CO3 作為鹼，在甲苯/H2 O之反應混合物中，在高溫下]。相應的一級胺(1) 可在酸性條件下，在衍生物(8) 之Boc去保護之後獲得且可用流程 1 中描述之合成序列轉化成式(I)化合物。在流程 2 中呈現之變化形式中，可以羰基前驅體(9) 及硝基化合物(10) 為起始物質，經由亨利反應(Henry reaction) (丁胺/乙酸/分子篩/90℃)及所產生之硝基烯烴(11) 之後續還原(鋁氫化鋰/THF或NaBH4 /BF3 ·Et2 O/THF)製備一級胺(1) 。
流程 2 . 經取代之β-胺基乙基芳族化合物( 1 ) 之製備式( 5 ) 嘧啶可藉由式( 4 ) 化合物(典型地為酸或酸酯)與式( 2 ) 二鹵基嘧啶(其中X = Cl、Br或I)之間的經金屬催化之交叉偶合反應而獲得(流程 3 )。其中X = OH之式( 5 ) 化合物可藉由式( 13 ) 化合物之脫烷作用而獲得，其中Alk典型地為Me或Et，( 13 ) 又可藉由式( 12 ) 化合物(其中X = Cl、Br、I)與式( 4 ) 化合物(典型地為酸或酸酯)之間的交叉偶合反應而形成。
流程 3 . 嘧啶( 5 ) 之製備 提供以下實例以說明本發明。此等實例僅為說明性的且不應視為以任何方式限制本發明。
實驗部分I. 化學方法 所有溫度皆以℃陳述。市售起始物質未經進一步純化即按原樣使用。除非另外說明，否則所有反應皆在烘乾玻璃器皿中，在氮氣氛圍下進行。化合物藉由矽膠急驟管柱層析或藉由製備型HPLC來純化。描述於本發明中之化合物藉由使用下文列舉之條件的LC-MS資料(以分鐘給定滯留時間tR ；獲自質譜之分子量以公克/莫耳給定)表徵。在本發明化合物呈現為構形異構體之反應混合物的情況下，尤其在其LC-MS譜圖中可見，給出最大量構像之滯留時間。在一些情況下，化合物在純化後以對應銨鹽(*1)形式分離；因此標記此類化合物。
分析型 LC-MS 設備 ： HPLC泵：二元梯度泵，Agilent G4220A或等效物 自動取樣器：Gilson LH215 (具有Gilson 845z注射器)或等效物 管柱隔室：Dionex TCC-3000RS或等效物 脫氣器：Dionex SRD-3200或等效物 補給泵：Dionex HPG-3200SD或等效物 DAD偵測器：Agilent G4212A或等效物 MS偵測器：單四極質量分析器，Thermo Finnigan MSQPlus或等效物 ELS偵測器：Sedere SEDEX 90或等效物
在酸性條件下進行之 LC-MS 方法 A ：管柱：Zorbax SB-aq (3.5 μm，4.6×50 mm)。條件：MeCN [溶離劑A]；水+0.04% TFA [溶離劑B]。梯度：經1.5分鐘95% B ® 5% B (流動速率：4.5 mL/min)。偵測：UV/Vis+MS。
方法 B ：管柱：Zorbax RRHD SB-aq (1.8 μm，2.1×50 mm)。條件：MeCN [溶離劑A]；水+0.04% TFA [溶離劑B]。梯度：經2.0分鐘95% B ® 5% B (流動速率：0.8 mL/min)。偵測：UV/Vis + MS。
方法 C ：Waters Acquity Binary，溶劑管理器，MS：Waters SQ偵測器，DAD：Acquity UPLC PDA偵測器，ELSD：Acquity UPLC ELSD。管柱：ACQUITY UPLC CSH C18 1.7 μm，2.1×50 mm，來自Waters，在Acquity UPLC管柱管理器中在60℃下恆溫。溶離劑：A：H2 O+0.05%甲酸；B：MeCN+0.045%甲酸。方法：梯度：經2.0分鐘2%B至98%B。流動速率：1.0 mL/min。偵測：UV 214 nm及ELSD，及MS，tR 以分鐘給出。
在鹼性條件下進行之 LC-MS 方法 D ：管柱：Waters BEH C18 ，3.0×50 mm，2.5 μm，溶離劑：A：水/NH3 [c(NH3 )=13 mmol/l]，B：MeCN，方法：1.2分鐘內5% B至95% B，流動速率：1.6 ml/min，偵測UV：214 nm。
製備型 HPLC 設備 ： 配備有Gilson LH215之Gilson 333/334 HPLC泵、Dionex SRD-3200脫氣器、Dionex ISO-3100A補給泵、Dionex DAD-3000 DAD偵測器、單四極質量分析器MS偵測器、Thermo Finnigan MSQ Plus、MRA100-000分流器、Polymer Laboratories PL-ELS1000 ELS偵測器。
在鹼性條件下進行之製備型 HPLC 管柱：Waters XBridge (10 μm，75×30 mm)。條件：MeCN[溶離劑A]；水+0.5% NH4 OH (25%水溶液)[溶離劑B]；梯度參見表 1 (流動速率：75 mL/min)，視待純化之化合物之極性來決定溶離劑A之起始百分比(x)。偵測：UV/Vis + MS
表 1
在酸性條件下進行之製備型 HPLC 管柱：Waters Atlantis T3 (10 μm，75×30 mm)。條件：MeCN[溶離劑A]；水+0.5% HCO2 H [溶離劑B]；梯度參見表 2 (流動速率：75 mL/min)，視待純化之化合物之極性來決定溶離劑A之起始百分比(x)。偵測：UV/Vis + MS
表 2
縮寫 (如上文或下文中使用)： aq. 水溶液 atm 氛圍 Boc 第三丁氧基羰基 BOP 六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)-參(二甲基胺基)-膦 d 天 DBU 1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯 DCM 二氯甲烷 DIPEA 二異丙基-乙胺，惠尼格氏鹼(Hünig's base) DDQ 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌 DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞碸 dppf 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵 Et 乙基 Et2 O 二乙醚 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 Ex. 實例 FC 矽膠急驟層析 h 小時 hept 庚烷 HPLC 高效液相層析 HV 高真空條件 i Bu 異丁基 i Pr 異丙基 LAH 鋁氫化鋰 LC-MS 液相層析-質譜 Lit. 文獻 Me 甲基 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 mL 毫升 min 分鐘 MW 微波 NaHMDS 雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉 n Pr 正丙基 OAc 乙酸酯 Pd2 dba3 參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) Pd(dppf)Cl2 ·DCM [1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物 Ph 苯基 PPh3 三苯基膦 prep. 製備型 PyBOP 六氟磷酸(苯并三唑-1-基-氧基)-三吡咯啶基-膦 rac 外消旋 RM 反應混合物 RT 室溫 RuPhos 2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯 s 秒 sat. 飽和t Bu 第三丁基=第三丁基 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析 tosyl 對甲苯-磺醯基 tR 滯留時間 triflate 三氟甲烷磺酸酯
一般程序 一般程序 A ： 硝基 - 醇醛縮合及脫水 在RT下，向芳族醛(10 mmol)於硝基甲烷(20 mL)中之溶液中添加丁胺(0.117 mL，1.18 mmol)、乙酸(0.116 mL，2.04 mmol)及4Å分子篩(100 mg)。反應混合物在90℃攪拌1小時，接著冷卻至RT且真空濃縮。將殘餘物分配於EtOAc與水之間。有機相再次用水洗滌，接著用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。視需要藉由製備型HPLC或FC純化粗產物。
一般程序 B ： 硝基苯乙烯還原 在0℃下向硝基苯乙烯(6.24 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中逐滴添加LAH(2 M於THF中，11 mL，21.8 mmol)。反應混合物在RT下攪拌2 h，接著冷卻至0℃，且小心地用水(1.28 mL)、15%NaOH水溶液(1.28 mL)及水(3.9 mL)淬滅。在RT下攪拌所得懸浮液1h，接著過濾且用Et2 O洗滌。減壓濃縮濾液，且視需要藉由製備型HPLC或FC純化粗產物。
或者，在0℃下向硼氫化鈉(251 mg，6.51 mmol)於THF (7 mL)之溶液中添加BF3 .Et2 O (1.06 mL，8.14 mmol)。反應混合物在0℃攪拌10 min，接著在RT下攪拌15 min。逐滴添加硝基苯乙烯(1.36 mmol)於THF (3 mL)中之溶液且使反應混合物回流隔夜。在0℃下冷卻反應混合物且用2 N HCl (8.8 mL，17.6 mmol)小心地處理。反應混合物在80℃加熱1小時，接著冷卻至室溫，且在減壓下移除有機溶劑。殘餘水層用Et2 O萃取。水層用10% NaOH處理以達至pH＞12且用EtOAc萃取3次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且真空濃縮。視需要藉由製備型HPLC或FC純化粗產物。
一般程序 C ： 與三氟硼酸酯之鈴木宮浦偶合 將芳基溴化物或三氟甲磺酸酯(1.91 mmol)、第三丁基n-[2-(三氟硼酸基)乙基]胺基甲酸鉀(555 mg，2.1 mmol)、碳酸銫(2489 mg，7.64 mmol)、乙酸鈀(II) (21.5 mg，0.0955 mmol)、RuPhos (93.8 mg，0.191 mmol)及甲苯(15 mL)及水(5 mL)裝入反應容器。反應混合物用氬氣沖洗，接著在95℃下加熱隔夜。將反應混合物冷卻至RT且經由玻璃微纖維過濾。減壓濃縮濾液。將殘餘物分配於DCM與NH4 Cl飽和溶液之間。分離各相且水層用DCM再萃取兩次。合併之有機層接著用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且真空蒸發。視需要藉由製備型HPLC或FC純化粗產物。
一般程序 D ： Boc 脫保護 (TFA) 在0℃下，向Boc保護的胺(1.91 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加TFA (10 mL)。攪拌反應混合物2小時，使溫度升高至RT。接著真空濃縮。將殘餘物再次溶解於DCM中且真空蒸發(兩次)，得到呈TFA鹽形式之游離胺。
一般程序 E ： Boc 脫保護 (HCl) 在0℃下，向Boc保護的胺(1.91 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加HCl (4 N於二噁烷中，10 mL)。攪拌反應混合物2小時，使溫度升高至RT。接著真空濃縮，得到呈HCl鹽形式之游離胺。
一般程序 F ： 4 , 6 - 二鹵基 嘧啶 之 SNAr 使芳基-乙胺(21.1 mmol)、4,6-二氯嘧啶(3.00 g，20.1 mmol)及TEA (3.08 mL，22.2 mmol)於2-丙醇(50 mL)中之溶液回流2 h，接著允許冷卻至RT且減壓濃縮。殘餘物分配於NaHCO3 飽和水溶液與EtOAc之間。分離各層，且用EtOAc再次萃取水層。合併之有機層用水、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且真空移除溶劑。視需要藉由製備型HPLC或FC純化粗產物。
一般程序 G ： 與 Pd ( PPh3 ) 4 之 鈴木偶合 用氬氣吹掃各別嘧啶鹵化物衍生物(3) (0.15 mmol)、各別酸衍生物(4) (0.18 mmol)及2 M K2 CO3 (0.3 mL，0.6 mmol)於乙醇(3 mL)中之反應混合物，添加Pd(PPh3 )4 (0.0075 mmol)，且在90℃下加熱反應混合物隔夜。或者，反應可在MW裝置中，在120℃下進行15至30 min。反應混合物經0.45 μm玻璃微纖維過濾器過濾，用EtOH/MeCN及DMF洗滌。藉由製備型HPLC或FC純化濾液。或者，用水稀釋，視需要調節pH值且用EtOAc萃取(3次)。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4 )，且減壓濃縮。藉由製備型HPLC或FC純化殘餘物。
一般程序 H ： 與 Pd ( PPh3 ) 4 之鈴木偶合 ， 接著進行酯水解 用氬氣吹掃各別嘧啶鹵化物衍生物(3) (0.15 mmol)、各別酸衍生物(4) (0.18 mmol)及2 M K2 CO3 (0.3 mL，0.6 mmol)於EtOH (3 mL)中之反應混合物，添加Pd(PPh3 )4 (0.0075 mmol)，且在90℃下加熱反應混合物隔夜。或者，反應可在MW裝置中，在120℃下進行15至30 min。添加NaOH (32%溶液，0.5 mL)，且在RT下攪拌反應混合物2至20 h或在90℃下攪拌0.5至20 h。接著經0.45 μm玻璃微纖維過濾器過濾，用EtOH及水洗滌。濾液藉由製備型HPLC直接純化或用1 N HCl稀釋，且用EtOAc萃取3次。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4 )，且減壓濃縮。視需要藉由製備型HPLC或FC純化殘餘物。
一般程序 I ： 鏻介導之 SNAr 向6-羥基-嘧啶衍生物(0.196 mmol)於DMF (2 mL)及Et3 N (0.109 mL，0.784 mmol)中之溶液中添加PyBOP (163 mg，0.313 mmol)。在RT下攪拌黃色溶液15 min，接著添加相應芳基-乙胺(0.245 mmol)且在80℃下攪拌反應混合物隔夜。使反應混合物冷卻至RT且用幾滴水處理且藉由製備型HPLC純化。或者，反應混合物用AcOEt稀釋且用鹽水洗滌兩次。有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。視需要藉由製備型HPLC或FC純化殘餘物。
或者，用DBU (0.15 mmol)及BOP (0.13 mmol)處理6-羥基-嘧啶衍生物(0.1 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液。在RT下攪拌溶液15 min至1 h，接著添加相應芳基-乙胺(0.125 mmol)且在80℃下攪拌反應混合物2至20 h。使反應混合物冷卻至RT且用幾滴水處理且藉由製備型HPLC純化。或反應混合物用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌兩次。有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。視需要藉由製備型HPLC或FC純化殘餘物。
A- 製備前驅體及中間物 A.1. 式 ( 3 ) 嘧啶鹵化物衍生物之合成 A.1.1. 6 - 氯 - N -( 2 -( 萘 - 1 - 基 ) 乙基 ) 嘧啶 - 4 - 胺 使用2-(1-萘基)乙胺鹽酸鹽及4,6-二氯嘧啶，根據上文所述之一般程序F製備獲得呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 283.94。
以對應市售芳基乙基胺及4,6-二氯嘧啶或4,6-二碘嘧啶為起始物質，根據上述關於A.1.1.之合成所描述之程序合成以下式(3)嘧啶鹵化物衍生物(參見表3)。
表 3 ： 嘧啶鹵化物衍生物 A . 1 . 2 . 至 A . 1 - 24 .
A.1.25. N-(2-( 苯并 [b] 噻吩 -4- 基 ) 乙基 )-6- 氯嘧啶 -4- 胺 使用2-(苯并[b]噻吩-4-基)乙-1-胺及4,6-二氯嘧啶，根據上述一般程序F製備得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 289.93。
A.1.25.1 2-( 苯并 [b] 噻吩 -4- 基 ) 乙 -1- 胺 使用(E) -4-(2-硝基乙烯基)苯并[b]噻吩，根據上述一般程序B製備得到呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.53 min; [M+H]+ = 178.29。
A.1.25.2(E) -4-(2- 硝基乙烯基 ) 苯并 [b] 噻吩 使用苯并[b]噻吩-4-甲醛，根據上述一般程序A製備得到呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.89 min；未電離。
A.1.26. N-(2-(2- 溴萘 -1- 基 ) 乙基 )-6- 氯嘧啶 -4- 胺 使用2-(2-溴萘-1-基)乙-1-胺及4,6-二氯嘧啶，根據上述一般程序F製備得到標題化合物。LC-MS A: tR = 0.97 min; [M+H]+ = 364.08。
A.1.26.1 2-(2- 溴萘 -1- 基 ) 乙 -1- 胺 使用(E) -2-溴-1-(2-硝基乙烯基)萘，根據上述一般程序B製備得到呈與2-(萘-1-基)乙-1-胺之反應混合物形式之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.60 min; [M+H]+ = 249.96。
A.1.26.2(E) -2- 溴 -1-(2- 硝基乙烯基 ) 萘 使用2-溴-1-萘醛，根據上述一般程序A製備得到呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.95 min；未電離。
A.1.27. 6- 氯 -N-(2-(5- 甲氧基 -2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 基 ) 乙基 ) 嘧啶 -4- 胺 使用2-(5-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)乙-1-胺及4,6-二氯嘧啶，根據上述一般程序F製備得到呈灰白色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.84 min; [M+H]+ = 305.95。
A.1.27.1 2-(5- 甲氧基 -2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 基 ) 乙 -1- 胺 使用(E) -5-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃，根據上述一般程序B製備得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.49 min; [M+H]+ = 194.21。
A.1.27.2(E) -5- 甲氧基 -4-(2- 硝基乙烯基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 使用5-甲氧基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-甲醛，根據上述一般程序A製備得到呈深橙色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.87 min；未電離。
A.1.28. 6- 氯 -N-(2-(5- 甲氧基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 乙基 ) 嘧啶 -4- 胺 使用2-(5-甲氧基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)乙-1-胺及4,6-二氯嘧啶，根據上述一般程序F製備得到呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.85 min; [M+H]+ = 308.01。
A.1.28.1 2-(5- 甲氧基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 乙 -1- 胺 使用(E) -5-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯，根據上述一般程序B製備得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.49 min; [M+H]+ = 196.16。
A.1.28.2(E) -5- 甲氧基 -4-(2- 硝基乙烯基 ) 苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 使用5-甲氧基-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-甲醛，根據上述一般程序A製備得到呈深橙色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.88 min；未電離。
A.1.29. 6- 氯 -N-(2-(6- 甲基喹啉 -5- 基 ) 乙基 ) 嘧啶 -4- 胺 使用2-(6-甲基喹啉-5-基)乙-1-胺及4,6-二氯嘧啶，根據上述一般程序F製備得到呈黃色泡沫狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.57 min; [M+H]+ = 299.06。
A.1.29.1 2-(6- 甲基喹啉 -5- 基 ) 乙 -1- 胺 使用(E) -6-甲基-5-(2-硝基乙烯基)喹啉，根據上述一般程序B製備得到呈棕色油狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.28 min; [M+H]+ = 187.29。
A.1.29.2(E) -6- 甲基 -5-(2- 硝基乙烯基 ) 喹啉 使用6-甲基-5-喹啉甲醛，根據上述一般程序A製備得到呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.59 min; [M+H]+ = 215.11。
A.1.30. 6- 氯 -N-(2-(2,3- 二甲基萘 -1- 基 ) 乙基 ) 嘧啶 -4- 胺 使用2-(2,3-二甲基萘-1-基)乙-1-胺及4,6-二氯嘧啶，根據上述一般程序F製備得到呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 312.11。
A.1.30.1 2-(2,3-Di 甲基萘 -1- 基 ) 乙 -1- 胺 使用(E) -2,3-二甲基-1-(2-硝基乙烯基)萘，根據上述一般程序B製備得到呈淡黃色油狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.64 min; [M+H]+ = 200.16。
A.1.30.2(E) -2,3- 二甲基 -1-(2- 硝基乙烯基 ) 萘 使用2,3-二甲基萘-1-甲醛，根據上述一般程序A製備得到呈深黃色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.97 min；未電離。
A.1.31. 6- 氯 -N-(2-(3- 甲氧基萘 -1- 基 ) 乙基 ) 嘧啶 -4- 胺 使用2-(3-甲氧基萘-1-基)乙-1-胺及4,6-二氯嘧啶，根據上述一般程序F製備得到呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 314.04。
A.1.31.1 2-(3- 甲氧基萘 -1- 基 ) 乙 -1- 胺 使用(E) -3-甲氧基-1-(2-硝基乙烯基)萘，根據上述一般程序B製備得到呈淡黃色油狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.58 min; [M+H]+ = 202.15。
A.1.31.2(E) -3- 甲氧基 -1-(2- 硝基乙烯基 ) 萘 使用3-甲氧基-1-萘醛，根據上述一般程序A製備得到呈深黃色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.93 min；未電離。
A.1.32. 6- 氯 -N-(2-(5- 乙氧基 苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 乙基 ) 嘧啶 -4- 胺 使用2-(5-甲氧基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)乙-1-胺及4,6-二氯嘧啶，根據上述一般程序F製備得到呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 321.93。
A.1.32.1 2-(5- 乙氧基 苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 乙 -1- 胺 使用(E) -5-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯，根據上述一般程序B製備得到呈無色油狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.55 min; [M+H]+ = 210.13。
A.1.32.2(E) -5- 乙氧基 -4-(2- 硝基乙烯基 ) 苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 使用5-乙氧基-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-甲醛，根據上述一般程序A製備得到呈橙色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.92 min；未電離。
A.1.33. 6- 氯 -N-(2-(1,2,3- 三甲基 -1H- 吲哚 -7- 基 ) 乙基 ) 嘧啶 -4- 胺 使用2-(1,2,3-三甲基-1H-吲哚-7-基)乙-1-胺及4,6-二氯嘧啶，根據上述一般程序F製備得到呈灰白色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 315.08。
A.1.33.1 2-(1,2,3- 三甲基 -1H- 吲哚 -7- 基 ) 乙 -1- 胺 使用(E) -1,2,3-三甲基-7-(2-硝基乙烯基)-1H-吲哚，根據上述一般程序B製備得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.58 min; [M+H]+ = 203.22。
A.1.33.2(E) -1,2,3- 三甲基 -7-(2- 硝基乙烯基 )-1H- 吲哚 使用1,2,3-三甲基-1H-吲哚-7-甲醛，根據上述一般程序A製備得到呈紅色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 231.13。
A.1.34. 6- 氯 -N-(2-(7- 甲氧基喹啉 -8- 基 ) 乙基 ) 嘧啶 -4- 胺 使用2-(7-甲氧基喹啉-8-基)乙-1-胺及4,6-二氯嘧啶，根據上述一般程序F製備得到呈橙色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.59 min; [M+H]+ = 315.05。
A.1.34.1 2-(7- 甲氧基喹啉 -8- 基 ) 乙 -1- 胺 使用(E) -7-甲氧基-8-(2-硝基乙烯基)喹啉，根據上述一般程序B製備得到呈橙色油狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.36 min; [M+H]+ = 203.16。
A.1.34.2(E) -7- 甲氧基 -8-(2- 硝基乙烯基 ) 喹啉 使用7-甲氧基-8-喹啉甲醛，根據上述一般程序A製備得到呈橙色油狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 231.10。
A.1.35. 6- 氯 -N-(2-(2,5- 二甲氧基萘 -1- 基 ) 乙基 ) 嘧啶 -4- 胺 使用2-(2,5-二甲氧基萘-1-基)乙-1-胺及4,6-二氯嘧啶，根據上述一般程序F製備得到呈白色泡沫狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 344.07。
A.1.35.1 2-(2,5- 二甲氧基萘 -1- 基 ) 乙 -1- 胺 使用(E) -2,5-二甲氧基-1-(2-硝基乙烯基)萘，根據上述一般程序B製備得到呈淡黃色油狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.61 min; [M+H]+ = 232.14。
A.1.35.2(E) -2,5- 二甲氧基 -1-(2- 硝基乙烯基 ) 萘 使用2,5-二甲氧基-1-萘醛，根據上述一般程序A製備得到呈橙色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 260.16。
A.1.35.3 2,5- 二甲氧基 -1- 萘醛 在0℃下向氯化鈦(IV) (1.0 M於DCM中；11.7 mL；2.2當量)於DCM (40 mL)中之溶液中逐滴添加二氯甲基甲醚(672 mg；1.1 當量)於DCM (3 mL)中之溶液。接著逐滴添加1,6-二甲氧基萘(1.00 g；5.31 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液，且在0℃下攪拌反應混合物5 min，且在RT下攪拌3 h。接著用1 M HCl水溶液(75 mL)淬滅。分離有機層且依次用水、NaHCO3 飽和溶液及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由FC (Hept/DCM 1:9至DCM)純化，得到呈橙色油狀之標題化合物(601 mg，52%)。LC-MS A: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 217.07。
A.1.36. 6- 氯 -N-(2-(2,3- 二甲氧基萘 -1- 基 ) 乙基 ) 嘧啶 -4- 胺 使用2-(2,3-二甲氧基萘-1-基)乙-1-胺及4,6-二氯嘧啶，根據上述一般程序F製備得到呈棕色油狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 344.05。
A.1.36.1 2-(2,3- 二甲氧基萘 -1- 基 ) 乙 -1- 胺 使用(E) -2,3-二甲氧基-1-(2-硝基乙烯基)萘，根據上述一般程序B製備得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.59 min; [M+H]+ = 232.07。
A.1.36.2(E) -2,3- 二甲氧基 -1-(2- 硝基乙烯基 ) 萘 使用2,3-二甲氧基-1-萘醛，根據上述一般程序A製備得到呈橙色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.91 min；未電離。
A.1.37. 6- 氯 -N-(2-(4-( 二氟甲基 ) 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 嘧啶 -4- 胺 使用2-(4-(二氟甲基)萘-1-基)乙-1-胺鹽酸鹽及4,6-二氯嘧啶，根據上述一般程序F製備得到呈灰白色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 334.00。
A.1.37.1 2-(4-( 二氟甲基 ) 萘 -1- 基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽 使用(2-(4-(二氟甲基)萘-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯，根據上述一般程序E製備得到呈淡粉色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.60 min; [M+H]+ = 222.09。
A.1.37.2 (2-(4-( 二氟甲基 ) 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 使用1-溴-4-(二氟甲基)萘，根據上述一般程序C製備得到呈橙色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.96 min；未電離。
A.1.38. 6- 氯 -N-(2-(2- 甲基苯并呋喃 -7- 基 ) 乙基 ) 嘧啶 -4- 胺 使用2-(2-甲基苯并呋喃-7-基)乙-1-胺鹽酸鹽及4,6-二氯嘧啶，根據上述一般程序F製備得到呈灰白色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 288.10。
A.1.38.1 2-(2- 甲基苯并呋喃 -7- 基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽 使用(2-(2-甲基苯并呋喃-7-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯，根據上述一般程序E製備得到呈淡黃色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.54 min; [M+H]+ = 176.32。
A.1.38.2 (2-(2- 甲基苯并呋喃 -7- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 使用7-溴-2-甲基-1-苯并呋喃，根據上述一般程序C製備得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 276.11。
A.1.39. 6- 氯 -N-(2-(1,5- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 ) 乙基 ) 嘧啶 -4- 胺 使用2-(1,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)乙-1-胺鹽酸鹽及4,6-二氯嘧啶，根據上述一般程序F製備得到呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 302.15。
A.1.39.1 2-(1,5- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽 使用(2-(1,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯，根據上述一般程序E製備得到呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.50 min; [M+H]+ = 231.26。
A.1.39.2 (2-(1,5- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 使用4-溴-1,5-二甲基-1H-吲唑，根據上述一般程序C製備得到呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 290.16。
A.1.40. N-(2-(2- 胺基萘 -1- 基 ) 乙基 )-6- 氯嘧啶 -4- 胺 使用1-(2-胺基乙基)萘-2-胺鹽酸鹽及4,6-二氯嘧啶，根據上述一般程序F製備得到呈棕色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.75 min; [M+H]+ = 299.07。
A.1.40.1 1-(2- 胺基乙基 ) 萘 -2- 胺鹽酸鹽 使用(2-(2-胺基萘-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯，根據上述一般程序E製備得到呈黑色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.48 min; [M+H]+ = 187.21。
A.1.40.2 (2-(2- 胺基萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 使用1-溴萘-2-胺，根據上述一般程序C製備得到呈黑色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.77 min; [M+H]+ = 287.17。
A.1.41. 6- 氯 -N-(2-(6- 甲基異喹啉 -5- 基 ) 乙基 ) 嘧啶 -4- 胺 使用2-(6-甲基異喹啉-5-基)乙-1-胺鹽酸鹽及4,6-二氯嘧啶，根據上述一般程序F製備得到呈橙色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.56 min; [M+H]+ = 299.05。
A.1.41.1 2-(6- 甲基異喹啉 -5- 基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽 使用(2-(6-甲基異喹啉-5-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯，根據上述一般程序E製備得到呈淡黃色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.30 min; [M+H]+ = 187.28。
A.1.41.2 (2-(6- 甲基異喹啉 -5- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 使用5-溴-6-甲基異喹啉，根據上述一般程序C製備得到呈淡黃色油狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.62 min; [M+H]+ = 287.17。
A.1.42. 6- 氯 -N-(2-(1,2- 二甲基 -1H- 吲哚 -7- 基 ) 乙基 ) 嘧啶 -4- 胺 使用2-(1,2-二甲基-1H-吲哚-7-基)乙-1-胺及4,6-二氯嘧啶，根據上述一般程序F製備得到呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 301.06。
A.1.42.1 2-(1,2- 二甲基 -1H- 吲哚 -7- 基 ) 乙 -1- 胺 使用(E) -1,2-二甲基-7-(2-硝基乙烯基)-1H-吲哚，根據上述一般程序B製備得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.57 min; [M+H]+ = 189.25。
A.1.42.2(E) -1,2- 二甲基 -7-(2- 硝基乙烯基 )-1H- 吲哚 使用1,2-二甲基-1H-吲哚-7-甲醛，根據上述一般程序A製備得到呈橙色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 217.12。
A.1.43. 6- 氯 -N-(2-(2-( 二氟甲基 ) 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 嘧啶 -4- 胺 使用2-(2-(二氟甲基)萘-1-基)乙-1-胺鹽酸鹽及4,6-二氯嘧啶，根據上述一般程序F製備得到呈淡黃色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 334.03。
A.1.43.1 2-(2-( 二氟甲基 ) 萘 -1- 基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽 使用(2-(2-(二氟甲基)萘-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯，根據上述一般程序E製備得到呈淡黃色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.61 min; [M+H]+ = 222.11。
A.1.43.2 (2-(6- 甲基異喹啉 -5- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 使用(2-(2-(二氟甲基)萘-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯，根據上述一般程序C製備得到呈深黃色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.98 min；未電離。
A.1.44. 1-(2-((6- 氯嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-2- 萘甲腈 使用(6-氯嘧啶-4-基)(2-(2-氰基萘-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯，根據上述一般程序E製備得到呈米色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 309.02。
A.1.44.1 (6- 氯嘧啶 -4- 基 )(2-(2- 氰基萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 將(2-(2-氰基萘-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(350 mg，1.18 mmol)溶解於無水二噁烷(6 mL)中。將溶液冷卻至15℃，且逐份添加氫化鈉(189 mg，4.72 mmol)。在室溫下攪拌15 min之後，在15℃下將4,6-二氯嘧啶 (440 mg，2.95 mmol) 添加至懸浮液中。將反應混合物加熱至90℃且攪拌隔夜。在0℃下用水小心地淬滅反應混合物，接著用EtOAc萃取，用鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由FC (Hept/EtOAc 10:0至7:3)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.370 g，77%)。LC-MS A: tR = 1.08 min; [M+H]+ = 409.15。
A.1.44.2 (2-(2- 氰基萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 使用1-溴萘-2-甲腈，根據上述一般程序C製備得到呈米色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 297.11。
A.1.45. 6- 氯 -N-(2-(7- 甲氧基 -4- 甲基喹啉 -8- 基 ) 乙基 ) 嘧啶 -4- 胺 使用2-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-8-基)乙-1-胺鹽酸鹽及4,6-二氯嘧啶，根據上述一般程序F製備得到呈米色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.59 min; [M+H]+ = 329.05。
A.1.45.1 2-(7- 甲氧基 -4- 甲基喹啉 -8- 基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽 使用(2-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-8-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯，根據上述一般程序E製備得到呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.36 min; [M+H]+ = 217.15。
A.1.45.2 (2-(7- 甲氧基 -4- 甲基喹啉 -8- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 使用8-溴-7-甲氧基-4-甲基喹啉，根據上述一般程序C製備得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.63 min; [M+H]+ = 317.14。
A.1.45.3 8- 溴 -7- 甲氧基 -4- 甲基喹啉 向7-甲氧基-4-甲基喹啉(1.00 g，5.77 mmol)於DCM (25 mL)中之攪拌溶液中添加NBS (1.23 g，6.91 mmol)。在RT下攪拌所得懸浮液3天。用DCM稀釋反應混合物且用NaHCO3 飽和水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，且接著藉由FC純化，得到呈黃色固體狀之所需產物(1.118 g，77%)。LC-MS A: tR = 0.51 min; [M+H]+ = 252.00。
A.1.46. N-(2-(4- 溴萘 -1- 基 ) 乙基 )-6- 碘嘧啶 -4- 胺 根據一般程序F由2-(4-溴萘-1-基)乙-1-胺及4,6-二碘嘧啶獲得標題化合物。LC-MS B: tR = 1.02 min; [M+H]+ = 453.95。
A.1.46.1. 2-(4- 溴萘 -1- 基 ) 乙 -1- 胺 根據一般程序B由(E) -1-溴-4-(2-硝基乙烯基)萘獲得標題化合物。LC-MS B: tR = 0.67 min; [M+H]+ = 250.24。
A.1.46.2.(E) -1- 溴 -4-(2- 硝基乙烯基 ) 萘 根據一般程序A由4-溴-1-萘醛獲得標題化合物。LC-MS B: tR = 1.06 min；未電離。1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.84 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.28 (m, 2 H), 8.02 (s, 2 H), 7.81 (m, 2 H)。
A.1.47. 6- 氯 -N-(2-(5- 氟萘 -1- 基 ) 乙基 ) 嘧啶 -4- 胺 根據一般程序F由2-(5-氟萘-1-基)乙-1-胺鹽酸鹽及4,6-二氯嘧啶獲得標題化合物。LC-MS B: tR = 1.02 min; [M+H]+ = 302.16。
A.1.47.1. 2-(5- 氟萘 -1- 基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽 根據一般程序E由(2-(5-氟萘-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯獲得標題化合物。LC-MS B: tR = 0.61 min; [M+H]+ = 190.39。
A.1.47.2. (2-(5- 氟萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 根據一般程序C由1-溴-5-氟萘獲得標題化合物。LC-MS B: tR = 1.05 min; [M+H-CH3 ]+ = 275.24。
A.1.48. 6- 氯 -N-(2-(6- 氟苯并 [b] 噻吩 -4- 基 ) 乙基 ) 嘧啶 -4- 胺 根據一般程序F由2-(6-氟苯并[b]噻吩-4-基)乙-1-胺鹽酸鹽及4,6-二氯嘧啶獲得標題化合物。LC-MS B: tR = 1.00 min; [M+H]+ = 308.11。
A.1.48.1. 2-(6- 氟苯并 [b] 噻吩 -4- 基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽 根據一般程序E由(2-(6-氟苯并[b]噻吩-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯獲得標題化合物。LC-MS B: tR = 0.59 min; [M+H]+ = 196.27。
A.1.48.2. (2-(6- 氟苯并 [b] 噻吩 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 根據一般程序C由4-溴-6-氟苯并[b]噻吩獲得標題化合物。LC-MS B: tR = 1.04 min; [M+H-CH3 ]+ = 281.18。
A.1.48.3. 4- 溴 -6- 氟苯并 [b] 噻吩 在140℃下在N2 下加熱4-溴-6-氟苯并[b]噻吩-2-甲酸(500 mg，1.82 mmol)、氧化銅(I) (65 mg，0.454 mmol)及DMF (9 mL)之混合物隔夜。接著將其冷卻至RT，且經由Whatman過濾器過濾，用EtOAc洗滌。用NH4 OH溶液洗滌濾液兩次，接著用EtOAc萃取合併之水層(2次)。再用水洗滌合併之有機層，接著經MgSO4 乾燥且濃縮至乾燥。藉由FC (Hept:EtOAc 1:0至9:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(254 mg，60%)。LC-MS B: tR = 1.02 min；未電離。
A.1.49. 6- 氯 -N-(2-(3- 氟萘 -1- 基 ) 乙基 ) 嘧啶 -4- 胺 根據一般程序F由2-(3-氟萘-1-基)乙-1-胺及4,6-二氯嘧啶獲得標題化合物。LC-MS B: tR = 1.02 min; [M+H]+ = 302.19。
A.1.49.1. 2-(3- 氟萘 -1- 基 ) 乙 -1- 胺 根據一般程序B由(E) -3-氟-1-(2-硝基乙烯基)萘獲得標題化合物。LC-MS B: tR = 0.60 min; [M+H]+ = 190.34。
A.1.49.2.(E) -3- 氟 -1-(2- 硝基乙烯基 ) 萘 根據一般程序A由3-氟萘-1-甲醛獲得標題化合物。LC-MS B: tR = 0.60 min; [M+H]+ = 190.34。
A.1.50. 6- 氯 -N-(2-(5- 甲基萘 -1- 基 ) 乙基 ) 嘧啶 -4- 胺 根據一般程序F由2-(5-甲基萘-1-基)乙-1-胺鹽酸鹽及4,6-二氯嘧啶獲得標題化合物。LC-MS B: tR = 1.04 min; [M+H]+ = 298.18。
A.1.50.1. 2-(5- 甲基萘 -1- 基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽 根據一般程序E由(2-(5-甲基萘-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯獲得標題化合物。LC-MS B: tR = 0.63 min; [M+H]+ = 186.43。
A.1.50.2. (2-(5- 甲基萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 根據一般程序C由1-溴-5-甲基萘獲得標題化合物。LC-MS B: tR = 1.07min; [M+H-CH3 ]+ = 271.31。
A.1.51. 6- 氯 -N-(2-(5- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -4- 基 ) 乙基 ) 嘧啶 -4- 胺 根據一般程序F由2-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-4-基)乙-1-胺鹽酸鹽及4,6-二氯嘧啶獲得標題化合物。LC-MS B: tR = 1.00 min; [M+H]+ = 320.14。
A.1.51.1. 2-(5- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -4- 基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽 根據一般程序E由(2-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯獲得標題化合物。LC-MS B: tR = 0.60 min; [M+H]+ = 208.26。
A.1.51.2. (2-(5- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 根據一般程序C由4-溴-5-甲氧基苯并[b]噻吩獲得標題化合物。LC-MS B: tR = 1.04min; [M+H]+ = 308.19。
A.1.51.3. 4- 溴 -5- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 向4-溴-1-苯并噻吩-5-醇(300 mg，1.26 mmol)及K2 CO3 (261 mg，1.89 mmol)於DMF (5 mL)中之RT溶液中添加碘甲烷(0.083 mL，1.32 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物1 h，接著冷卻至RT且分配於水與EtOAc之間。用鹽水洗滌有機萃取物，乾燥(MgSO4 )，且減壓濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(330 mg，定量)。LC-MS B: tR = 0.99 min；未電離。
A.1.52. 6- 氯 -N-(2-(5- 乙氧基苯并 [b] 噻吩 -4- 基 ) 乙基 ) 嘧啶 -4- 胺 根據一般程序F由2-(5-乙氧基苯并[b]噻吩-4-基)乙-1-胺鹽酸鹽及4,6-二氯嘧啶獲得標題化合物。LC-MS B: tR = 1.05 min; [M+H]+ = 334.18。
A.1.52.1. 2-(5- 乙氧基苯并 [b] 噻吩 -4- 基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽 根據一般程序E由(2-(5-乙氧基苯并[b]噻吩-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯獲得標題化合物。LC-MS B: tR = 0.66 min; [M+H]+ = 222.27。
A.1.52.2. (2-(5- 乙氧基苯并 [b] 噻吩 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 根據一般程序C由4-溴-5-乙氧基苯并[b]噻吩獲得標題化合物。LC-MS B: tR = 1.08 min; [M+H]+ = 321.95。
A.1.52.3. 4- 溴 -5- 乙氧基苯并 [b] 噻吩 向4-溴-1-苯并噻吩-5-醇(300 mg，1.26 mmol)及K2 CO3 (261 mg，1.89 mmol)於DMF (5 mL)中之RT溶液中添加碘乙烷(0.107 mL, 1.32 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物隔夜，接著冷卻至RT且分配於水與EtOAc之間。用鹽水洗滌有機萃取物，乾燥(MgSO4 )，且減壓濃縮。藉由FC (庚烷/EtOAc，1:0至7:3)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(302 mg，93%)。LC-MS B: tR = 1.04 min；未電離。
A.1.53. N-(2-(2- 溴 -4- 氟萘 -1- 基 ) 乙基 )-6- 碘嘧啶 -4- 胺 根據一般程序F由2-(2-溴-4-氟萘-1-基)乙-1-胺及4,6-二碘嘧啶獲得標題化合物。LC-MS B: tR = 1.04 min; [M+H]+ = 471.89。
A.1.53.1. 2-(2- 溴 -4- 氟萘 -1- 基 ) 乙 -1- 胺 根據一般程序B由(E) -2-溴-4-氟-1-(2-硝基乙烯基)萘獲得標題化合物。LC-MS B: tR = 0.69 min; [M+H]+ = 268.18。
A.1.53.2.(E) -2- 溴 -4- 氟 -1-(2- 硝基乙烯基 ) 萘 根據一般程序A由2-溴-4-氟-1-萘醛獲得標題化合物。LC-MS B: tR = 1.09 min；未電離。1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.76 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 8.42 (m, 2 H), 8.35 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 8.16-8.18 (m, 1 H), 7.80-7.83 (m, 2 H)。
A.1.54. 6- 氯 -N-(2-(6- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 吲哚 -7- 基 ) 乙基 ) 嘧啶 -4- 胺 根據一般程序F由2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-7-基)乙-1-胺鹽酸鹽及4,6-二氯嘧啶獲得標題化合物。LC-MS B: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 317.21。
A.1.54.1. 2-(6- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 吲哚 -7- 基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽 根據一般程序E由(2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-7-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯獲得標題化合物。LC-MS B: tR = 0.51 min；未電離。
A.1.54.2. (2-(6- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 吲哚 -7- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 根據一般程序C由7-溴-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚獲得標題化合物。LC-MS B: tR = 1.01 min; [M+H]+ = 305.24。
A.1.54.3. 7- 溴 -6- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 吲哚 在0℃下冷卻7-溴-6-甲氧基-1H-吲哚(1275 mg，3.64 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液。逐份添加氫化鈉(60%於油中之懸浮液，262 mg，6.56 mmol)，且在RT下攪拌反應混合物45 min。逐滴添加碘甲烷(0.454 mL，7.29 mmol)，且在RT下攪拌反應混合物隔夜。接著藉由將其倒入飽和NH4 Cl水溶液中來小心地淬滅，且用DCM萃取(3次)。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4 )且在真空下濃縮。藉由FC (Hept:EtOAc 1:0至17:3)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(260 mg，55%)。LC-MS B: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 240.15。
A.1.54.4. 7- 溴 -6- 甲氧基 -1H- 吲哚 將2-溴-1-甲氧基-3-硝基苯(2500 mg，10.8 mmol)溶解於THF (200 mL)中且在-78℃下冷卻。將乙烯基溴化鎂(1 M於THF中，37.7 mL，37.7 mmol)逐滴添加至混合物中。在-78℃下攪拌反應隔夜,使混合物達至RT。緩慢添加50 mL飽和NH4 Cl溶液。將混合物用水稀釋且用DCM萃取。經MgSO4 乾燥有機層且濃縮。藉由FC (Hept:DCM 1:0至1:1)純化殘餘物，得到呈淡橙色固體狀之標題化合物(443 mg，18%)。LC-MS B: tR = 0.86 min；未電離。
A.1.55. 6- 氯 -N-(2-(5- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 吲哚 -4- 基 ) 乙基 ) 嘧啶 -4- 胺 根據一般程序F由2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)乙-1-胺鹽酸鹽及4,6-二氯嘧啶獲得標題化合物。LC-MS B: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 317.21。
A.1.55.1. 2-(5- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 吲哚 -4- 基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽 根據一般程序E由(2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯獲得標題化合物。LC-MS B: tR = 0.56 min; [M+H]+ = 205.34。
A.1.55.2. (2-(5- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 吲哚 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 根據一般程序C由4-溴-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚獲得標題化合物。LC-MS B: tR = 1.00 min; [M+H]+ = 305.23。
A.1.55.3. 4- 溴 -5- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 吲哚 向4-溴-5-甲氧基-1H-吲哚 (500 mg，2.1 mmol)於DMF (5 mL)中之RT溶液中添加NaH (60%於油中，75.6 mg，3.15 mmol)。在RT下攪拌反應混合物20 min且添加碘甲烷(0.145 mL，2.31 mmol)。接著在RT下攪拌反應混合物隔夜。添加水，且用EtOAc萃取混合物兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾且減壓濃縮。藉由FC (Hept:EtOAc，1:0至7:3)純化殘餘物，得到呈米色固體狀之標題化合物(426 mg，84%)。LC-MS B: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 241.91。
A.1.56. 6- 氯 -N-(2-(1,5- 二甲基 -1H- 吲哚 -4- 基 ) 乙基 ) 嘧啶 -4- 胺 根據一般程序F由2-(1,5-二甲基-1H-吲哚-4-基)乙-1-胺鹽酸鹽及4,6-二氯嘧啶獲得標題化合物。LC-MS B: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 301.19。
A.1.56.1. 2-(1,5- 二甲基 -1H- 吲哚 -4- 基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽 根據一般程序E由(2-(1,5-二甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯獲得標題化合物。LC-MS B: tR = 0.58 min; [M+H]+ = 189.37。
A.1.56.2. (2-(1,5- 二甲基 -1H- 吲哚 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 根據一般程序C由4-溴-1,5-二甲基-1H-吲哚獲得標題化合物。LC-MS B: tR = 1.03 min; [M+H]+ = 289.25。
A.1.56.3. 4- 溴 -1,5- 二甲基 -1H- 吲哚 向4-溴-5-甲基-1H-吲哚(500 mg，2.26 mmol)於DMF (5 mL)中之RT溶液中添加NaH (60%於油中，81.4 mg，3.39 mmol)。在RT下攪拌20 min且添加碘甲烷(0.156 mL，2.49 mmol)。在RT下攪拌反應混合物3 h。添加水，且用EtOAc萃取混合物兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾且減壓濃縮。藉由FC (Hept:EtOAc，1:0至7:3)純化殘餘物，得到呈米色固體狀之標題化合物(464 mg，92%)。LC-MS B: tR = 1.02 min; [M+H]+ = 226.2。
A.1.57. N-(2-(4- 溴 -1- 甲基 -1H- 吲哚 -7- 基 ) 乙基 )-6- 碘嘧啶 -4- 胺 根據一般程序F由2-(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-7-基)乙-1-胺及4,6-二碘嘧啶獲得標題化合物。LC-MS B: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 456.94。
A.1.57.1. 2-(4- 溴 -1- 甲基 -1H- 吲哚 -7- 基 ) 乙 -1- 胺 根據一般程序B由(E) -4-溴-1-甲基-7-(2-硝基乙烯基)-1H-吲哚獲得標題化合物。LC-MS B: tR = 0.64 min; [M+H]+ = 253.15。
A.1.57.2.(E) -4- 溴 -1- 甲基 -7-(2- 硝基乙烯基 )-1H- 吲哚 根據一般程序A由4-溴-1-甲基-1H-吲哚-7-甲醛獲得標題化合物。LC-MS B: tR = 1.03 min; [M+H]+ = 281.04。
A.1.57.3. 4- 溴 -1- 甲基 -1H- 吲哚 -7- 甲醛 向4-溴-1-甲基-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1009 mg，3.61 mmol)於THF (15 mL)中之冰冷溶液中逐滴添加LiAlH4 (2 M於THF中，2.17 mL，4.34 mmol)之溶液，且攪拌反應混合物2 h，使溫度達至RT。在0℃下再次冷卻反應混合物，依次逐滴添加165 μL水、0.330 mL 10%氫氧化鈉水溶液及0.495 mL水，且在RT下攪拌反應混合物30 min。經由矽藻土過濾，用DCM沖洗且減壓濃縮。將殘餘物溶解於THF (40 mL)中，逐份添加MnO2 (3769 mg，43.4 mmol)且在RT下攪拌反應混合物24 h。接著經由矽藻土過濾，用EtOAc沖洗濾餅且減壓濃縮濾液，得到呈橙色油狀之標題化合物(844 mg，98%)。LC-MS B: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 238.12。
A.1.58. 1-(2-((6- 氯嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-8- 氟 -5- 甲氧基 -2- 萘甲腈 使(6-氯嘧啶-4-基)(2-(2-氰基-8-氟-5-甲氧基萘-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(83 mg，0.174 mmol)懸浮於HCl (4 N於二噁烷中，4.35 mL，17.4 mmol)且在60℃下攪拌隔夜。在真空下蒸發混合物且在高真空下徹底乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(56 mg，90%)。LC-MS B: tR = 0.97 min; [M+H]+ = 357.18。
A.1.58.1. (6- 氯嘧啶 -4- 基 )(2-(2- 氰基 -8- 氟 -5- 甲氧基萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 在RT下向(2-(2-氰基-8-氟-5-甲氧基萘-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(100 mg，0.267 mmol)於二噁烷 (6 mL)中之溶液中逐份添加NaH (60%於油中之懸浮液，48.1 mg，1.2 mmol)。在RT下攪拌反應混合物5 min，接著逐份添加4-氯-6-氟嘧啶(85.7 mg，0.614 mmol)且使反應混合物回流20 h。在冰浴冷卻及N2 下，藉由逐滴添加5 mL水小心地淬滅混合物。在真空下移除二噁烷之主要部分，接著用DCM萃取一次，接著用EtOAc萃取兩次。有機層用10 mL鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由FC (Hept/DCM 1:0至0:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(83 mg，66%)。LC-MS B: tR = 1.32 min; [M+H]+ = 457.26。
A.1.58.2. (2-(2- 氰基 -8- 氟 -5- 甲氧基萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 用N2 使三氟甲烷磺酸2-氰基-8-氟-5-甲氧基萘-1-基酯(677 mg，1.86 mmol)、第三丁基N-[2-(三氟硼酸基)乙基]胺基甲酸鉀(514 mg，2.05 mmol)及Cs2 CO3 (1 M，5.6 mL，5.58 mmol)於甲苯(20 mL)中之混合物脫氣，接著添加 [1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (與二氯甲烷之錯合物) (152 mg，0.186 mmol)，使反應混合物回流2 h。使其冷卻至RT，添加水及EtOAc，且過濾所得混合物，用EtOAc沖洗且萃取。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮至乾燥。藉由FC (Hept:EtOAc 1:0至1:1)純化殘餘物，得到呈米色固體狀之標題化合物(410 mg，64%)。LC-MS B: tR = 1.05 min; [M-tBu]+ = 289.21。
A.1.58.3. 三氟甲烷磺酸 2- 氰基 -8- 氟 -5- 甲氧基萘 -1- 基酯 在RT下向8-氟-1-羥基-5-甲氧基-2-萘甲腈(200 mg，0.783 mmol)及TEA (0.284 mL，2.04 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中逐份添加 N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺) (485 mg，1.33 mmol)。在RT下攪拌反應混合物隔夜，接著減壓濃縮且藉由FC純化(Hept:DCM 1:0至1:1)。獲得呈白色固體狀之標題化合物(275 mg，100%)。LC-MS B: tR = 1.10 min; [M+CH3 CN+H]+ = 391.27。
A.1.58.4. 8- 氟 -1- 羥基 -5- 甲氧基 -2- 萘甲腈 在RT及N2下，使8-氟-1-羥基-5-甲氧基-2-萘醛 (453 mg，1.81 mmol)溶解於DMF (5 mL)中，接著添加羥胺鹽酸鹽(152 mg，2.16 mmol)且在RT下攪拌混合物1 h。接著添加乙醯氯(0.158 mL，2.19 mmol)且在100℃下加熱反應混合物隔夜。在冷卻至RT之後，用25 mL水處理混合物且攪拌1 h。接著用DCM萃取一次且用EtOAc萃取兩次，經MgSO4 乾燥且濃縮。藉由FC (Hept:EtOAc 1:0至1:1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物。LC-MS B: tR = 0.89 min；未電離。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 8.85 (m, 1 H), 8.17 (dd, J1 = 2.2 Hz, J2 = 8.9 Hz, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.32 (dd, J1 = 8.7 Hz, J2 = 10.0 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J1 = 3.8 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1 H), 4.06 (s, 3 H)。
A.1.58.5. 8- 氟 -1- 羥基 -5- 甲氧基 -2- 萘醛 向(Z) -8-氟-2-(羥基亞甲基)-5-甲氧基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(450 mg，2.03 mmol)之二噁烷(10 mL)溶液中一次性添加DDQ (506 mg，2.23 mmol)。使反應混合物回流1 h。冷卻後，用飽和NaHCO3 處理混合物且用EtOAc萃取，經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈橙色固體之標題化合物(450 mg，100%)。LC-MS B: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 221.35。
A.1.58.6.(Z) -8- 氟 -2-( 羥基亞甲基 )-5- 甲氧基 -3,4- 二氫萘 -1(2H)- 酮 在氮氣下攪拌NaH (60%於油中，352 mg，8.81 mmol)於無水THF(16 mL)中之懸浮液且在冰-丙酮浴中冷卻，同時向其中添加甲酸乙酯(1.22 mL，14.7 mmol)。在低於-5℃下攪拌混合物20 min，其後一次性添加8-氟-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-酮(500 mg，2.45 mmol)。使反應混合物升溫至RT。在0℃下逐滴添加甲醇(1 mL)，且隨後添加水(1 mL)。用10 mL 2 N HCl處理混合物且減壓下部分蒸發THF。接著用DCM萃取混合物，且乾燥(MgSO4 )經合併之萃取物，過濾，且減壓蒸發至乾燥。藉由FC (Hept:DCM 100:0至75:25)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之所需產物(450 mg，83%)。LC-MS B: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 223.37。
A.2. 式 ( 4 ) 酸衍生物之合成 A.2.1. 3- 乙氧基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼 㖦 -2- 基 ) 噻吩 -2- 甲酸 在-78℃下向3-乙氧基噻吩-2-甲酸(4.00 g，22.5 mmol)於無水THF (130 mL)中之溶液中逐滴添加二異丙胺基鋰(2.0 M於THF/己烷中，25 mL，49.6 mmol)。在-78℃下攪拌所得反應混合物30 min，接著在0℃下攪拌10 min。返回-78℃下，逐滴添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(9.38 mL，45.1 mmol)於無水THF (30 mL)中之溶液，且使反應混合物緩慢升溫至RT隔夜。在0℃下逐滴添加2 N HCl (50 mL)，接著真空移除THF且用EtOAc萃取反應混合物兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且移除溶劑。藉由FC (Hept/DCM/EtOAc 1:0:0至0:9:1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(5.26 g，78%)。LC-MS A: tR = 0.48 min; [M+H]+ = 217.07 (酸，來自LC-MS管柱上酯之水解)。
A.2.2. 5-(2- 乙氧基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼 㖦 -2- 基 ) 苯基 )-1H- 四唑 在180℃下在MW照射下加熱 2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲腈 (500 mg，1.83 mmol)、疊氮基三丁基錫(IV) (0.768 mL，2.75 mmol)及無水甲苯(4 mL)之混合物持續1 h。使反應混合物冷卻至RT，用0.1 N HCl處理且用EtOAc萃取。有機層經MgSO4 乾燥且真空濃縮。經由FC (庚烷:EtOAc 100:0至10:90)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(135 mg，23%)。LC-MS B: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 317.26。
A.2.2.1. 2- 乙氧基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼 㖦 -2- 基 ) 苯甲腈 在120℃下加熱2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲腈 (1.50 g, 6.12 mmol)、K2 CO3 (1.69 g，12.2 mmol)於DMF (4 mL)及碘乙烷(0.596 mL，7.34 mmol)中之溶液持續30 min。使反應混合物冷卻至RT，分配於DCM與1 N NaHCO3 之間。用DCM再萃取水層，乾燥(MgSO4 )合併之有機物且減壓濃縮，得到呈米色固體狀之標題化合物(1.31 g，78%)。LC-MS B: tR = 1.06 min; [M+CH3 CN]+ = 315.26。
A.2.3. 2-( 二氟甲氧基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼 㖦 -2- 基 ) 苯甲酸 在RT下向4-溴-2-(二氟甲氧基)苯甲酸(1.00 g，3.56 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加雙(根基)二硼(1.355 g，5.34 mmol)、KOAc (1.047 g，10.7 mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II) (208 mg，0.285 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物17 h，接著冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾，用EtOAC洗滌。用水洗滌濾液且用EtOAc萃取水層(2次)。合併有機層，用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。用DCM溶離，藉由FC純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之標題化合物(846 mg，76%)。LC-MS A: tR = 0.37 min; [M+H]+ = 313.11。
以對應市售鹵化物為起始物質，根據上述關於A.2.3.之合成所描述之程序合成以下酸衍生物(參見表4)。
表 4 ： 酸衍生物 A.2.4. 至 A.2.6.
A.2.7. 2- 氟 -6- 丙基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼 㖦 -2- 基 ) 苯甲酸 根據關於A.2.3.所描述之程序，以4-溴-2-氟-6-丙基苯甲酸為起始物質製備標題化合物。LC-MS D: tR = 0.48 min; [M-H]+ = 307.11。
A.2.7.1. 4- 溴 -2- 氟 -6- 丙基苯甲酸 在0℃下，經30分鐘向4-溴-2,6-二氟苯甲酸(5.00 g，21.1 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中逐滴添加溴化正丙基鎂(2 M於THF中，21.6 mL，43.2 mmol)。使反應混合物達至達至RT且攪拌17 h，接著在0℃下用MeOH (10 mL)小心地淬滅。在攪拌5 min之後，在減壓下移除溶劑。將殘餘物分配於EtOAc與2 N HCl之間。用EtOAc再萃取水相(2次)。合併之有機相用水、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由FC (庚烷/EtOAc 100:0至70:30)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.45 g，81%)。LC-MS A: tR = 0.84 min; 未電離。
A.2.8. 5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼 㖦 -2- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 噻吩 -2- 甲酸 根據關於A.2.1.所描述之程序，以3-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸為起始物質製備標題化合物。LC-MS A: tR = 0.59 min；未電離。
A.2.8.1. 3-( 三氟甲基 ) 噻吩 -2- 甲酸 向3-(三氟甲基)噻吩(0.4 mL，3.68 mmol)於無水THF (10 mL)中之-78℃溶液中逐滴添加丁基鋰溶液(1.38 M於己烷中，2.93 mL，4.05 mmol)且攪拌反應混合物30 min。接著將反應混合物倒在過量的新近擠壓之乾冰二氧化碳上。在反應混合物恢復至RT後，添加1 N HCl直至pH＜3且用DCM萃取反應混合物(3次)。有機層經MgSO4 乾燥且在真空中濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.72 g，定量)。LC-MS A: tR = 0.69 min；未電離。
A.2.9. 2-(2- 乙氧基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯氧基 ) 乙酸 用10% NaOH (7.64 mL，19.1 mmol)處理2-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯氧基)乙酸乙酯(1.285 g，3.82 mmol)於EtOH (15 mL)中之溶液且在50℃下攪拌反應混合物30 min。使反應混合物冷卻至RT且用EtOAc稀釋。添加2 N HCl (15 mL)達至酸性pH值(＜1)。用EtOAc萃取水層兩次。所得有機相經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈橙色漿料狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.80 min; [M+H]+ = 323.12。
A.2.9.1. 2-(2- 乙氧基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯氧基 ) 乙酸乙酯 依次用碳酸銫(6.10 g，18.7 mmol)及溴乙酸乙酯(1.48 mL，13.1 mmol)處理2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯酚(3.47 g，12.5 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液。在RT下攪拌反應混合物1 h。添加水且用Et2 O萃取反應混合物(3次)。接著，合併之有機層依次用水(2次)及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈無色油狀之純產物(1.46 g，77%)。LC-MS A: tR = 0.94 min; [M+H]+ =351.18。
A.2.10. (2- 乙氧基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯基 ) 甘胺酸 向(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基)甘胺酸甲酯(207 mg，0.61 mmol)於THF/H2 O (4:1) (5 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (51 mg，1.21 mmol)且在RT下攪拌反應混合物2 h。反應混合物用1 N HCl (1 mL)處理且用EtOAc萃取，經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈棕色油狀物之標題化合物(0.151 g，78%)。LC-MS A: tR = 0.82 min; [M+H]+ = 322.07。
A.2.10.1. (2- 乙氧基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯基 ) 甘胺酸甲酯 根據關於A.2.3.所描述之程序，以(4-溴-2-乙氧基苯基)甘胺酸甲酯為起始物質製備標題化合物。LC-MS A: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 336.28。
A.2.10.2. (4- 溴 -2- 乙氧基苯基 ) 甘胺酸甲酯 向4-溴-2-乙氧基苯胺(0.60 g，2.64 mmol)於DMF (2.5 mL)中之溶液中依次添加DIPEA (0.673 mL，3.96 mmol)及溴乙酸甲酯(0.275 mL，2.9 mmol)。在MW裝置中，在90℃下攪拌反應混合物1 h。在高真空中蒸發DMF且用Hept/EtOAc 1:0至17:3溶離藉由FC純化殘餘物，得到呈深紅色油狀之標題化合物(0.71 g，94%)。LC-MS A: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 288.08。
A.2.11. 3-(2- 乙氧基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H)- 酮 根據關於A.2.3.所描述之程序，以3-(4-溴-2-乙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮為起始物質製備標題化合物。LC-MS A: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 333.06。
A.2.11.1. 3-(4- 溴 -2- 乙氧基苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H)- 酮 在90℃下，攪拌4-溴-2-乙氧基-N'-羥基苯甲脒(1.395 g，5.38 mmol)、1,1'-羰基二咪唑(1.31 g，8.08 mmol)及1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯(1.23 mL，8.08 mmol)於二噁烷(20 mL)中之溶液4 h 30 min。在RT下後，產物在添加1 M HCl時沈澱。經由N2 流部分蒸發二噁烷，隨後在真空中濾出固體，用水洗滌。獲得呈白色固體狀之標題化合物(1.375 g，90%)。LC-MS A: tR = 0.81min, [M+MeCN]+ = 325.89。
A.2.11.2. 4- 溴 -2- 乙氧基 -N'- 羥基苯甲脒 在密封管中，在90℃下攪拌4-溴-2-乙氧基苯甲腈(1.50 g，6.5 mmol)、羥基胺鹽酸鹽(913 mg，13 mmol)及NaHCO3 (1.365 g，16.3 mmol)於水(1.32 mL)及EtOH (26.6 mL)中之懸浮液3 h。在RT下後，產物在添加水時自反應混合物沈澱。在高真空中濾出固體，用水及一些Et2 O洗滌。由此獲得呈白色固體狀之第一批純標題化合物(947 mg)。用AcOEt萃取濾液。接著，有機層用鹽水洗滌兩次，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由FC (hept/AcOEt 5:5)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之另一批純標題化合物(448 mg)，與由沈澱獲得之第一批合併。獲得呈白色固體狀之標題化合物(1.395 g，83%)。LC-MS A: tR = 0.53min, [M+H]+ = 259.03。
A.2.12. 3-(2- 乙氧基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯氧基 ) 丙酸 根據關於A.2.3.所描述之程序，以3-(4-溴-2-乙氧基苯氧基)丙酸為起始物質製備標題化合物。LC-MS D: tR = 0.45 min; [M-H]+ = 335.18。
A.2.12.1. 3-(4- 溴 -2- 乙氧基苯氧基 ) 丙酸 將4-溴-2-乙氧基苯酚(1300 mg，5.98 mmol)、H2 O (5 mL)、32% NaOH (1.332 mL，14.38 mmol)及3-氯丙酸(674 mg，6.08 mmol)裝入MW小瓶中。密封且在120℃下照射。反應混合物在水中稀釋且用2 N HCl使pH值降低至pH 9，接著用EtOAc萃取兩次。接著將鹼性水層酸化至pH 2且用EtOAc萃取兩次，合併之有機萃取物用水、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發至乾燥，得到呈白色粉末狀之標題化合物(0.448 g，56%)。LC-MS B: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 289.10。
A.2.13. (E) -3-(3- 乙氧基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 丙烯酸甲酯 根據關於A.2.1.所描述之程序，以(E) -3-(3-乙氧基噻吩-2-基)丙烯酸甲酯為起始物質製備標題化合物。LC-MS A: tR = 1.02 min; [M+H]+ = 339.14。
A.2.13.1.(E)- 3-(3- 乙氧基噻吩 -2- 基 ) 丙烯酸甲酯 在RT下攪拌3-乙氧基噻吩-2-甲醛(2.90 g，18.6 mmol)、溴乙酸甲酯(3.07 mL，33.4 mmol)及三苯基膦(7.305 g，27.8 mmol)於飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)中之懸浮液5 h。添加THF (30 mL)且在RT下攪拌反應混合物隔夜。接著用DCM萃取兩次。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由FC (Hept/EtOAc 9:1)純化粗物質，得到呈深橙色油狀之標題化合物(2.9 g，100%)。LC-MS A: tR = 0.69 min; [M+MeCN]+ = 198.26。
A.2.14. 3-(3- 乙氧基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 丙酸 向(E) -3-(3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)噻吩-2-基)丙烯酸甲酯[A.2.13.](250 mg，0.786 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加濕潤的5% Pd/C (50 mg)。接著，容器用N2 惰性化且用H2 吹掃。將反應混合物置放於高壓釜中且在4巴H2 下，在RT下攪拌隔夜，接著在4巴H2 下，在50℃下攪拌1天。在沃特曼(whatman)過濾器上過濾之後，添加10% NaOH (1.18 mL，11.8 mmol)且在RT下攪拌反應混合物1 h。接著，用2 N HCl處理直至pH＜1且用EtOAc萃取兩次。有機層經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈深黃色油狀之標題化合物(287 mg，74%)。LC-MS A: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 327.09。
A.2.15. 3- 乙氧基 -4-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯基 ) 環丁 -3- 烯 -1,2- 二酮 使3-乙氧基-4-(三丁基錫烷基)環丁-3-烯-1,2-二酮(335 mg，0.807 mmol)及4-碘基苯基酸酯(298 mg，0.904 mmol)溶解於DMF (4 mL)中，同時用N2 鼓泡5 min。添加反苯甲基(氯)雙(三苯基膦)鈀(II) (36.7 mg，0.0484 mmol)及CuI (15.4 mg，0.0807 mmol)且在RT下攪拌反應混合物3 h，接著經微玻璃過濾器過濾，在真空中濃縮且藉由FC (H:EtOAc 100:0至80:20)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(127 mg，48%)。LC-MS A: tR = 0.97 min; [M+MeCN]+ = 370.07。
A.2.16. 3-(3- 甲氧基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 氧雜環丁 -3- 醇 根據關於A.2.1.所描述之程序，以3-(3-甲氧基噻吩-2-基)氧雜環丁-3-醇為起始物質製備標題化合物。LC-MS A: tR = 0.78 min; [M-H2O]+ = 295.12。
A.2.16.1. 3-(3- 甲 氧基噻吩 -2- 基 ) 氧雜環丁 -3- 醇 在0℃下向3-甲氧基噻吩(1.00 g，8.58 mmol)及N,N,N',N'-四甲基乙二胺(1.55 mL，10.3 mmol)於Et2 O (30 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加丁基鋰(1.6 M於己烷中，6.4 mL，10.3 mmol)。在RT下攪拌反應混合物30 min，接著逐滴添加3-氧雜環丁烷酮(0.761 mL，12.9 mmol)且在RT下攪拌反應混合物35 min，接著用水稀釋，用EtOAc萃取水層三次且合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由FC (Hept至Hept/EtOAc 8:2)純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之標題化合物(1.123 g，70%)。LC-MS A:tR = 0.53 min; [M-H2 O]+ = 169.04。
A.2.17. 2-(3- 乙氧基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 乙酸甲酯 2-(3-乙氧基噻吩-2-基)乙酸甲酯(815 mg，4.07 mmol)、雙(根基)二硼(633 mg，2.44 mmol)、(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚物(28.9 mg，0.0437 mmol)及4,4'-二第三丁基-2,2'-二吡啶基(26.8 mg，0.0999 mmol)於THF (19.3 mL)中之懸浮液用氮氣流脫氣15 min且接著在80℃下攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物且藉由FC (Hept至Hept/EtOAc 9:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物，其在靜置後結晶。LC-MS A: tR = 1.03 min; [M+H]+ = 327.14。
A.2.17.1. 2-(3- 乙氧基噻吩 -2- 基 ) 乙酸甲酯 向2-疊氮基-1-(3-乙氧基噻吩-2-基)乙-1-酮(2025 mg，10.3 mmol)及TEA (4.31 mL，31 mmol)於MeOH (52.7 mL)中之溶液中逐份添加苯甲酸銀(1800 mg，7.78 mmol)且在RT下攪拌反應混合物2 h。接著用EtOAc稀釋且經矽藻土過濾。濾液用飽和NaHCO3 水溶液洗滌兩次且用鹽水洗滌一次。有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由FC (Hept至Hept/EtOAc 95:5)純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之標題化合物(817 mg，40%)。LC-MS A: tR = 0.86 min, [M+H]+ = 201.14。
A.2.17.2. 2- 疊氮基 -1-(3- 乙氧基噻吩 -2- 基 ) 乙 -1- 酮 用亞硫醯氯(1.56 mL，21.1 mmol)逐滴處理3-乙氧基噻吩-2-甲酸(2500 mg，14.1 mmol)於DCM (120 mL)中之溶液。在RT下攪拌反應混合物隔夜，隨後在真空中濃縮且使殘餘物溶解於MeCN (80 mL)中。逐滴添加TEA (2.2 mL，15.8 mmol)且使溶液冷卻至0℃。逐滴添加(三甲基矽烷基)重氮甲烷(2 M溶液，15 mL，30 mmol)且在RT下攪拌反應混合物2天。接著藉由逐滴添加AcOH小心地淬滅，直至不再觀測到鼓泡。接著濃縮反應混合物且將殘餘物分配於EtOAc與水之間。接著，有機層用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且濃縮。藉由FC (Hept至Hept/EtOAc 8:2)純化殘餘物，得到呈深黃色固體狀之標題化合物(2.028 g，73%)。LC-MS A: tR = 0.78min, [M+H]+ = 197.15。
A.2.18. 2-((2- 乙氧基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙酸乙酯 根據關於A.2.3.所描述之程序，以2-((4-溴-2-乙氧基苯基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯為起始物質製備標題化合物。LC-MS A: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 364.21。
A.2.18.1. 2-((4- 溴 -2- 乙氧基苯基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙酸乙酯 在RT下向4-溴-2-乙氧基苯胺(1.10 g，4.84 mmol)於DCM (35 mL)中之溶液中添加Et3 N (0.748 mL，5.32 mmol)。使反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加乙基乙二醯氯(0.61 mL，5.32 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30 min，接著升溫至RT且攪拌30 min。將反應混合物分配於乙酸乙酯與飽和NaHCO3 水溶液之間。分離兩個層且有機層用水、鹽水洗滌，接著經MgSO4 乾燥，過濾且在真空下移除溶劑，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.52 g，99%)。LC-MS A: tR = 0.92 min; [M+MeCN]+ = 316.04。
A.2.19. 2- 丁氧基 -6- 氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯甲酸 根據關於A.2.3.所描述之程序，以4-溴-2-丁氧基-6-氟苯甲酸為起始物質製備標題化合物。LC-MS A: tR = 0.92 min; [M+H]= 339.21。
A.2.19.1. 4- 溴 -2- 丁氧基 -6- 氟苯甲酸 使4-溴-2-丁氧基-6-氟苯甲酸甲酯(1246 mg，3.94 mmol)溶解於EtOH (15 mL)中。添加32% NaOH (1.82 mL，19.7 mmol)且將反應混合物加熱至60℃保持1 h，接著使其冷卻至RT且用EtOAc稀釋。添加2 N HCl (10 mL)達至酸性pH值(＜2)。用EtOAc萃取水層兩次。所得有機相經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS D: tR = 0.52 min; [M-H]+ = 290.89。
A.2.19.2. 4- 溴 -2- 丁氧基 -6- 氟苯甲酸甲酯 向4-溴-2-氟-6-羥基苯甲酸甲酯(1.00 g，4.02 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中依次添加Cs2 CO3 (2.62 g，8.03 mmol)及1-碘丁烷(0.685 mL，6.02 mmol)。在MW下，在120℃下攪拌反應混合物2 h。減壓濃縮反應混合物，將殘餘物分配於DCM與水之間。水層再用DCM萃取，乾燥(MgSO4 )合併之有機物且減壓濃縮。藉由FC (Hept/EtOAc 1:0至19:1)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(1.24 g，99%)。LC-MS A: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 306.84。
A.2.20. 2-(2- 乙氧基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼 㖦 -2- 基 ) 苯基 ) 乙酸 根據關於A.2.3.所描述之程序，以2-(4-溴-2-乙氧基苯基)乙酸為起始物質製備標題化合物。LC-MS B: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 307.27。
A.2.20.1. 2-(4- 溴 -2- 乙氧基苯基 ) 乙酸 使2-(4-溴-2-乙氧基苯基)乙酸乙酯(4538 mg，16.6 mmol)溶解於乙醇(30 mL)中，接著添加10% NaOH (27.7 mL，73.1 mmol)且在RT下攪拌反應混合物隔夜。藉由逐滴添加37% HCl (6.37 mL，76.3 mmol)來處理反應混合物，用60 mL DCM萃取，接著用30 mL EtOAc萃取兩次，經MgSO4 乾燥且在真空中蒸發，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(2.5 g，100%)。LC-MS B: tR = 0.84 min; [M+H]+ = 258.68。
A.2.20.2. 2-(4- 溴 -2- 乙氧基苯基 ) 乙酸乙酯 向4-溴-2-羥基苯基乙酸(2800 mg，11.9 mmol)之DMF (28 mL)溶液添加碳酸銫(7749 mg，23.8 mmol)及碘乙烷(3.35 mL，41.6 mmol)。在RT下攪拌反應混合物3 h。添加水且用Et2 O萃取混合物(3次)。用水洗滌經合併之有機層(2次)，接著經MgSO4 乾燥且濃縮至乾燥。藉由FC (Hept至Hept/EtOAc 9:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(3.02 g，88%)。LC-MS B: tR = 1.01 min; [M+H]+ = 287.01。
A.2.21. 2-( 甲硫基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼 㖦 -2- 基 ) 苯甲酸 向2-(甲硫基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲酸甲酯(7680 mg，22.9 mmol)於EtOH (30 mL)中之溶液中添加NaOH (2.77 N，16.6 mL，45.9 mmol)。在RT下攪拌反應混合物隔夜，接著減壓濃縮。添加25% HCl直至pH＜2且用DCM萃取混合物兩次。乾燥(MgSO4 )經合併之有機層，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(6.37 g，94%)。LC-MS B: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 295.18。
A.2.21.1. 2-( 甲硫基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼 㖦 -2- 基 ) 苯甲酸甲酯 根據關於A.2.3.所描述之程序，以4-溴-2-(甲硫基)苯甲酸甲酯為起始物質製備標題化合物。LC-MS B: tR = 1.06 min; [M+H]+ = 309.18。
A.2.21.2. 4- 溴 -2-( 甲硫基 ) 苯甲酸甲酯 向4-溴-2-硫基苯甲酸(5000 mg，19.5 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中逐份添加碳酸銫(13492 mg，41 mmol)，之後添加碘甲烷(3.07 mL，48.8 mmol)，且在RT下攪拌反應混合物30 min。添加水且用EtOAc萃取混合物(3次)。接著用水洗滌有機層兩次，經MgSO4 乾燥，且在減壓下移除溶劑，得到呈橙色油狀之標題化合物(5.60 g，定量)。LC-MS B: tR = 0.97 min；未電離。1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.42-7.48 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H)。
B- 製備實例 下表5中所列之實施例1至實施例134之化合物係藉由將一般程序H或G任一者應用於與市售酸衍生物偶合或與酸衍生物A.2.1.至A.2.19.偶合之嘧啶鹵化物衍生物A.1.1.至A.1.45.而製備。
表 5 ：實例 1 至實例 134
實例 135 ： 3- 乙氧基 -5-(6-((2-(2- 甲氧基萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-N- 胺磺醯基噻吩 -2- 甲醯胺 向3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸(實例4，70 mg，0.156 mmol)於DMSO/THF (2:1，3 mL)中之溶液中添加CDI (37.9 mg，0.234 mmol)。在60℃下加熱反應混合物1 h ，冷卻至RT且用磺醯胺(33.3 mg，0.343 mmol)及DBU (0.0582 mL，0.389 mmol)處理。接著在RT下攪拌2 h，減壓濃縮，且藉由製備型HPLC純化，得到呈米色固體狀之標題化合物(21 mg，26%)。LC-MS B: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 528.16。
實例 136 ： N-(3- 乙氧基 -5-{6-[2-(2- 甲氧基 - 萘 -1- 基 )- 乙基胺基 ]- 嘧啶 -4- 基 }- 噻吩 -2- 羰基 )- 甲烷磺醯胺 使用甲基磺醯胺，根據與關於實例135所描述相同之方法獲得呈米色固體狀之標題化合物。LC-MS B: tR = 0.99 min; [M+H]+ = 527.15。
實例 137 ： 3-(3- 乙氧基 -5-{6-[2-(1H- 吲哚 -4- 基 )- 乙基胺基 ]- 嘧啶 -4- 基 }- 噻吩 -2- 基 )-[1,2,4] 噁二唑 -5(4H)- 酮 [ 互變異構形式： 3-(5-(6-((2-(1H- 吲哚 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3- 乙氧基噻吩 -2- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 醇 ] 在RT下向3-(3-乙氧基-5-(6-羥基嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇(61.3 mg，0.2 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻(141 mg，0.31 mmol)及Et3 N (0.14 mL，1 mmol)。在RT下攪拌反應混合物1 h，接著添加2-(1H-吲哚-4-基)乙-1-胺(0.26 mmol)。在80℃下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由製備型HPLC純化粗反應混合物，得到呈淡黃色粉末狀之標題化合物(35 mg，35%)。LC-MS B: tR = 0.85 min; [M+H]+ = 449.02。
a) 3-(3- 乙氧基 -5-(6- 羥基嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 醇 3-(3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇(5180 mg，12.1 mmol)於HCl (4 M於二噁烷中沒100 mL)中之懸浮液在100℃下加熱隔夜，冷卻至RT且部分移除溶劑。濾出固體殘餘物，用水洗滌且在高真空中乾燥，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物。LC-MS B: tR = 0.66 min; [M+H]+ = 307.01。
b) 3-(3- 乙氧基 -5-(6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 醇 向3-乙氧基-N'-羥基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲脒(6930 mg，22.6 mmol)及DBU (8.62 mL，56.5 mmol)於二噁烷/DMSO (3:2，220 mL)中之反應混合物中添加CDI (5498 mg，33.9 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物30 min，接著冷卻至RT。蒸發溶劑且在2 N HCl中濕磨，得到呈黃色固體狀之標題化合物(7.15 g，99%)。LC-MS A: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 321.14。
c) 3- 乙氧基 -N'- 羥基 -5-(6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 甲脒 使3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲腈(6860 mg，24.7 mmol)、TEA (10.3 mL，74 mmol)及羥基胺鹽酸鹽(2.59 mL，61.7 mmol)於EtOH (220 mL)中之懸浮液回流3小時，接著冷卻至RT且用水(30 mL)處理。濾出黃色固體且在高真空中乾燥。濃縮濾液且固體在水中濕磨，濾出且與第一批組合。獲得呈黃色固體狀之標題化合物(6.93 g，95%)。LC-MS B: tR = 0.62 min; [M+H]+ = 295.23。
d) 3- 乙氧基 -5-(6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 甲腈 在0℃下向3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲醯胺(6940 mg，22.4 mmol)於DMF (130 mL)中之懸浮液中逐份添加三聚氯化氰(6248 mg，33.5 mmol)。接著在RT下攪拌反應混合物45 min。在0℃下冷卻且用水稀釋。濾出固體，依次用水及EtOAc洗滌且在高真空中乾燥。用EtOAc萃取濾液兩次，合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。合併兩份固體，得到呈米色固體狀之標題化合物(5.49 g，94%)。LC-MS B: tR = 1.00 min; [M+H]+ = 262.26。
e) 3- 乙氧基 -5-(6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 甲醯胺 在RT下向3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酸(7410 mg，26.4 mmol)於THF (140 mL)中之溶液中添加CDI (4861 mg，29.1 mmol)。攪拌反應混合物30 min，接著添加NH4 OH (25%溶液，61.1 mL，397 mmol)且在RT下攪拌反應混合物30 min，接著減壓濃縮且在2 N HCl中濕磨殘餘物。濾出標題化合物，在高真空中乾燥且以黃色固體狀獲得(6.94 g，94%)。LC-MS B: tR = 0.79 min; [M+H]+ = 280.22。
f) 3- 乙氧基 -5-(6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 甲酸 在RT下將3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯(7870 mg，26.2 mmol)於MeOH (210 mL)及2 M NaOH (38.8 mL，419 mmol)中之懸浮液攪拌隔夜。接著用24.5% HCl (8 N) (60 mL)酸化，在真空中移除MeOH且過濾漿料，得到呈黃色固體狀之標題化合物(7.41 g，99%)。LC-MS B: tR = 0.77 min; [M+H]+ = 281.19。
g) 3- 乙氧基 -5-(6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 甲酸甲酯 在氮氣流下，將3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯(10520 mg，30 mmol)、4-氯-6-甲氧基嘧啶(4645 mg，31.5 mmol)、二氯(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)鈀(II)二氯甲烷加合物) (2449 mg，3 mmol)及單水合磷酸三鉀(20719 mg，90 mmol)於水(4 mL)及DMF (150 mL)中之反應混合物脫氣20 min，接著在RT下攪拌1 h 15 min。經由矽藻土過濾反應混合物，在真空下濃縮濾液，將殘餘物分配於水與EtOAc之間。有機層再用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由FC (庚烷/EtOAc，1:0至0:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(7.87 g，89%)。LC-MS B: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 295.18。
h) 3- 乙氧基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 噻吩 -2- 甲酸甲酯 使用3-乙氧基噻吩-2-甲酸甲酯，根據A.2.1.之合成製備獲得呈白色固體狀之標題化合物；LC-MS B: tR = 0.63 min; [M+H]+ = 313.13。
以3-(3-乙氧基-5-(6-羥基嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇及對應市售芳乙基胺為起始物質，根據關於實例137之合成所描述之程序合成以下實例(參見表6)。
表 6 ：實例 138 至實例 144
實例 145 ： {6-[4- 乙氧基 -5-(1H- 四唑 -5- 基 )- 噻吩 -2- 基 ]- 嘧啶 -4- 基 }-[2-(6- 甲氧基 - 喹啉 -5- 基 )- 乙基 ]- 胺 使用2-(6-甲氧基喹啉-5-基)乙-1-胺鹽酸鹽及6-(4-乙氧基-5-(1H-四唑-5-基)噻吩-2-基)嘧啶-4-醇，根據關於實例137之合成所描述之程序獲得呈淡黃色粉末狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.61 min; [M+H]+ = 475.08。
a) 6-(4- 乙氧基 -5-(1H- 四唑 -5- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 醇 用4 M HCl之二噁烷(0.5 mL)溶液處理4-(4-乙氧基-5-(1H-四唑-5-基)噻吩-2-基)-6-甲氧基嘧啶(30 mg，0.0986 mmol)且在55℃至60℃下攪拌反應混合物隔夜。接著減壓濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(12 mg，42%)。LC-MS A: tR = 0.59 min; [M+H]+ = 291.04。
b) 4-(4- 乙氧基 -5-(1H- 四唑 -5- 基 ) 噻吩 -2- 基 )-6- 甲氧基嘧啶 向3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲腈(實例137-d，72 mg，0.276 mmol)於甲苯(2.1 mL) 中之溶液中添加三甲基矽烷基疊氮化物(0.0544 mL，0.413 mmol)及氧化(二丁基)錫(6.86 mg，0.0276 mmol)。在110℃下在密封管中攪拌反應混合物隔夜。蒸發溶劑，接著將殘餘物溶解於MeOH中且用2 M NaOH調整至pH = 10。根據標準釋獲方案(catch&release protocol)，將溶液負載於PE_AX筒上，得到呈黃色固體狀之標題化合物(43 mg，51%)。LC-MS A: tR = 0.78 min; [M+H]+ = 305.06。
實例 146 ： 3- 乙氧基 -N- 羥基 -5-{6-[2-(6- 甲氧基 - 喹啉 -5- 基 )- 乙基胺基 ]- 嘧啶 -4- 基 }- 噻吩 -2- 甲脒 使用3-乙氧基-5-(6-((2-(6-甲氧基喹啉-5-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)噻吩-2-甲腈，根據關於實例137-c之合成所描述之程序獲得呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.56 min; [M+H]+ = 465.03。
a) 3- 乙氧基 -5-(6-((2-(6- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 甲腈 使用2-(6-甲氧基喹啉-5-基)乙-1-胺鹽酸鹽及3-乙氧基-5-(6-羥基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲腈，根據關於實例137之合成所描述之程序獲得呈米色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.74 min; [M+H]+ = 432.16。
b) 3- 乙氧基 -5-(6- 羥基嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 甲腈 使用3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲腈(實例137-d)，根據關於實例137-a之合成所描述之程序獲得呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.69 min; [M+H]+ = 242.12。
實例 147 ： 4- 乙氧基 -2-{6-[2-(2- 甲氧基 - 萘 -1- 基 )- 乙基胺基 ]- 嘧啶 -4- 基 }- 噻唑 -5- 甲酸 向4-乙氧基-2-(6-羥基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯(58.3 mg，0.2 mmol，1當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加Et3 N (0.151 mL，1.08 mmol)及PyBop (150 mg，0.288 mmol)。在RT下攪拌反應混合物數分鐘直至完全溶解且添加2-(2-甲氧基萘-1-基)乙-1-胺鹽酸鹽(59 mg，0.25 mmol)。反應混合物在MW裝置中，在100℃下加熱30 min。添加10% NaOH(0.721 mL，2 mmol)且在70℃下攪拌反應混合物隔夜。藉由製備型LC-MS純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS B: tR = 0.74 min; [M+H]+ = 451.17。
a) 4- 乙氧基 -2-(6- 羥基嘧啶 -4- 基 ) 噻唑 -5- 甲酸乙酯 用4-乙氧基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯，根據關於實例137-a之合成所描述之程序獲得呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS B: tR = 0.78 min; [M+H]+ = 296.15。
b) 4- 乙氧基 -2-(6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 噻唑 -5- 甲酸乙酯 在RT下在氬氣下向4-羥基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯(1730 mg，6.15 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (2168 mg，15.4 mmol)，且在60℃下加熱反應混合物。添加碘乙烷(0.749 mL，9.23 mmol)且在75℃下攪拌反應混合物隔夜。接著冷卻至RT且添加水(75 mL)。用DCM萃取水層，乾燥(MgSO4 )有機萃取物，過濾且減壓濃縮，得到呈橙色固體之粗標題化合物(1.75 g，76%)。LC-MS B: tR = 1.04 min; [M+H]+ = 310.24。
c) 4- 羥基 -2-(6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 噻唑 -5- 甲酸乙酯 在RT下向6-甲氧基嘧啶-4-硫代碳醯胺(1000 mg，5.85 mmol)於甲苯(40 mL)中之溶液中依次添加吡啶(1.9 mL，23.4 mmol)及溴丙二酸二乙酯(1.52 mL，8.19 mmol)。在回流下加熱反應混合物隔夜，接著冷卻至RT且用2 N HCl處理。過濾出產物。分離濾液之層且用EtOAC萃取水層兩次。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾，蒸發至乾燥。殘餘物與第一批合併，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.73 g，99%)。LC-MS B: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 282.18。
實例 148 ： 4- 乙基 -2-{6-[2-(2- 甲氧基 - 萘 -1- 基 )- 乙基胺基 ]- 嘧啶 -4- 基 }- 噻唑 -5- 甲酸 使用2-(2-甲氧基萘-1-基)乙-1-胺鹽酸鹽及4-乙基-2-(6-羥基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯，根據關於實例147之合成所描述之程序獲得呈橙色固體狀之標題化合物。LC-MS B: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 435.03。
a) 4- 乙基 -2-(6- 羥基嘧啶 -4- 基 ) 噻唑 -5- 甲酸乙酯 用4-乙基-2-(6-乙氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯，根據關於實例137-a之合成所描述之程序獲得呈米色固體狀之標題化合物。LC-MS B: tR = 0.73 min; [M+H]+ = 266.26。
b) 4- 乙基 -2-(6- 乙氧基嘧啶 -4- 基 ) 噻唑 -5- 甲酸乙酯 向2-氯-3-側氧基戊酸甲酯(0.96 mL，6.5 mmol)於EtOH (30 mL)之溶液中添加6-甲氧基嘧啶-4-硫代碳醯胺(1000 mg，5.91 mmol)且使反應混合物回流隔夜。添加2-氯-3-側氧基戊酸甲酯(1.31 mL，8.86 mmol)且使反應混合物進一步回流24 h，接著在RT下冷卻且用水(15 mL)處理，冷卻至0℃。濾出沈澱物，用MeOH沖洗且在高真空中乾燥，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物(485 mg，28%)。LC-MS B: tR = 1.07 min; [M+H]+ = 294.20。
實例 149 ： 3-(4- 乙氧基 -2-{6-[2-(2- 甲氧基 - 萘 -1- 基 )- 乙基胺基 ]- 嘧啶 -4- 基 }- 噻唑 -5- 基 )-[1,2,4] 噁二唑 -5(4H)- 酮 [ 互變異構形式： 3-(4- 乙氧基 -2-(6-((2-(2- 甲氧基萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻唑 -5- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 醇 ] (*1) 使用2-(6-甲氧基喹啉-5-基)乙-1-胺鹽酸鹽及3-(4-乙氧基-2-(6-羥基嘧啶-4-基)噻唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇，根據關於實例137之合成所描述之程序獲得呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS B: tR = 1.09 min; [M+H]+ = 491.09。
a) 3-(4- 乙氧基 -2-(6- 羥基嘧啶 -4- 基 ) 噻唑 -5- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 醇 用3-(4-乙氧基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇，根據關於實例137-a之合成所描述之程序獲得呈微黃色固體狀之標題化合物。LC-MS B: tR = 0.68 min; [M+H]+ = 308.17。
b) 3-(4- 乙氧基 -2-(6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 噻唑 -5- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 醇 用4-乙氧基-N'-羥基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲脒，根據關於實例137-b之合成所描述之程序獲得呈米色固體狀之標題化合物。LC-MS B: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 321.93。
c) 4- 乙氧基 -N'- 羥基 -2-(6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 噻唑 -5- 甲脒 用4-乙氧基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲腈，根據關於實例137-c之合成所描述之程序獲得呈深黃色固體狀之標題化合物。LC-MS B: tR = 0.67 min; [M+H]+ = 296.17。
d) 4- 乙氧基 -2-(6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 噻唑 -5- 甲腈 在0℃下向4-乙氧基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲醛(465 mg，1.75 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加NH4 OH (25%，4.05 mL，26.3 mmol)及I2 (1824 mg，7.19 mmol)且在RT下攪拌反應混合物3 h。接著將其倒入10 mL 40% NaHSO3 (15 mL)中且用EtOAc萃取，經MgSO4 乾燥且在真空中濃縮，得到呈橙色固體之標題化合物。LC-MS B: tR = 1.02 min; [M+H]+ = 263.25。
e) 4- 乙氧基 -2-(6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 噻唑 -5- 甲醛 將4-乙氧基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯(實例147-b，706 mg，2.64 mmol)於THF (20 mL)中之反應混合物冷卻至-78℃且逐滴添加DiBAl-H (1 M於THF中，5.28 mL，5.28 mmol)。在RT下攪拌反應混合物隔夜。在0℃下藉由逐滴添加水(200 μL)，接著添加10% NaOH(400 μL)且最後添加水(600 μL)來淬滅反應混合物。鋁沈澱物經矽藻土墊過濾且用EtOAc沖洗。濾液經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。使殘餘物溶解於DCM (20 mL)中且添加MnO2 (2701 mg，26.4 mmol)。在RT下攪拌反應混合物5 h，接著經矽藻土墊過濾且用EtOAc沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到呈淺橙色固體狀之標題化合物。LC-MS B: tR = 0.97 min; [M+H]+ = 266.25。
實例 150 ： 5-{6-[2-(2- 甲氧基 - 喹啉 -8- 基 )- 乙基胺基 ]- 嘧啶 -4- 基 }-3- 三氟甲基 - 噻吩 -2- 甲酸 用2-(2-甲氧基喹啉-8-基)乙-1-胺鹽酸鹽及5-(6-氯嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸，根據一般程序F獲得呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 475.00。
a) 5-(6- 氯嘧啶 -4- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 噻吩 -2- 甲酸 用4,6-二氯嘧啶及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸(A.2.8.)，根據一般程序G獲得呈米色固體狀之標題化合物。LC-MS B: tR = 0.83 min; [M+MeCN]+ = 349.91。
b) 2-(2- 甲氧基喹啉 -8- 基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽 用(2-(2-甲氧基喹啉-8-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯，根據一般程序E獲得呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.58 min; [M+H]+ = 203.24。
c) (2-(2- 甲氧基喹啉 -8- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 用8-碘-2-甲氧基喹啉，根據一般程序C獲得呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 303.07。
d) 8- 碘 -2- 甲氧基喹啉 在95℃下向8-碘-1,2-二氫喹啉-2-酮(1.55 g，5.72 mmol)於DMF (0.66 mL，8.58 mmol)及甲苯(10 mL)中之懸浮液中逐滴添加POCl3 (0.425 mL，4.57 mmol)。在95℃下攪拌反應混合物1 h，接著冷卻至0℃且用32% NaOH (1.59 mL，17.2 mmol)淬滅。接著用5 mL水稀釋且將反應混合物加熱至30℃以使反應混合物完全溶解。分離各層且用5 mL水洗滌有機層，且減壓濃縮。將殘餘物溶解於15 mL甲苯中。添加NaOMe (25%於MeOH中，3.92 mL，17.2 mmol)且將反應混合物加熱至80℃且攪拌1 h。將反應混合物冷卻至10℃，用32% HCl酸化。用5 ml水稀釋所得黃色懸浮液，且攪拌溶液10 min，接著分離各層。用5 ml水洗滌有機層且蒸發至乾燥。藉由FC純化殘餘物，用DCM溶離，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.36 g，83%)。LC-MS A: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 286.05。
實例 151 ： 5-{6-[2-(7- 氟 -2- 甲氧基 - 喹啉 -8- 基 )- 乙基胺基 ]- 嘧啶 -4- 基 }-3- 三氟甲基 - 噻吩 -2- 甲酸 (*1) 用2-(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)乙-1-胺鹽酸鹽及5-(6-氯嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸(實例150-a)，根據一般程序F獲得呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 492.98。
a) 2-(7- 氟 -2- 甲氧基喹啉 -8- 基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽 用(2-(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯，根據一般程序E獲得呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.58 min; [M+H]+ = 221.20。
b) (2-(7- 氟 -2- 甲氧基喹啉 -8- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 用8-溴-7-氟-2-甲氧基喹啉，根據一般程序C獲得呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 321.06。
實例 152 ： 5-{6-[2-(6- 氟 -2- 甲氧基 - 喹啉 -8- 基 )- 乙基胺基 ]- 嘧啶 -4- 基 }-3- 三氟甲基 - 噻吩 -2- 甲酸 (*1) 用2-(6-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)乙-1-胺鹽酸鹽及5-(6-氯嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸(實例150-a)，根據一般程序F獲得呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 492.98。
a) 2-(6- 氟 -2- 甲氧基喹啉 -8- 基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽 用(2-(6-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯，根據一般程序E獲得呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.60 min; [M+H]+ = 221.18。
b) (2-(6- 氟 -2- 甲氧基喹啉 -8- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 用6-氟-8-碘-2-甲氧基喹啉，根據一般程序C獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.97 min; [M+H]+ = 321.09。
c) 6- 氟 -8- 碘 -2- 甲氧基喹啉 用6-氟-8-碘-1,2-二氫喹啉-2-酮，根據關於實例150-d所描述之程序獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.97 min; [M+H]+ = 304.16。
實例 153 ： 5-{6-[2-(6- 氟 -2- 甲氧基 - 喹啉 -8- 基 )- 乙基胺基 ]- 嘧啶 -4- 基 }-3- 三氟甲基 - 噻吩 -2- 甲酸 (*1) 用2-(5-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)乙-1-胺鹽酸鹽及5-(6-氯嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸(實例150-a)，根據一般程序F獲得呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 492.98。
a) 2-(5- 氟 -2- 甲氧基喹啉 -8- 基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽 用(2-(6-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯，根據一般程序E獲得呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.61 min; [M+H]+ = 221.20。
b) (2-(6- 氟 -2- 甲氧基喹啉 -8- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 用6-氟-8-碘-2-甲氧基喹啉，根據一般程序C獲得呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.97 min; [M+H]+ = 321.10。
c) 6- 氟 -8- 碘 -2- 甲氧基喹啉 用5-氟-8-碘-二氫喹啉-2(1H)-酮，根據關於實例150-d所描述之程序獲得呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.97 min；未電離。
d) 5- 氟 -8- 碘 - 二氫喹啉 -2(1H)- 酮 在RT下將N-(5-氟-2-碘苯基)-3,3-二甲氧基丙醯胺(24 g，68 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液逐滴添加至硫酸(100 g，1.02 mol)中。在RT下攪拌反應混合物2 h，接著減壓濃縮。將殘餘物添加到250 g冰中，添加DCM (500 mL)且攪拌反應混合物15 min。分離有機層且用水洗滌，接著減壓濃縮，得到呈米色固體狀之標題化合物(19 g，97%)。LC-MS A: tR = 0.72 min; [M+H]+ = 289.97。
e) N-(5- 氟 -2 - 碘苯基 )- 3 , 3 - 二甲氧基丙醯胺 在0℃下經由滴液漏斗向5-氟-2-碘苯胺(15 g，61.4 mmol)及3,3-二甲氧基丙酸甲酯(11.5 g，73.7 mmol)於THF (300 mL)中之溶液中添加NaHMDS (46 mL，91.9 mmol)。接著在RT下攪拌反應混合物1.5 h。40% 添加檸檬酸至pH = 4，減壓蒸發有機溶劑，用水稀釋殘餘物且用DCM萃取。真空濃縮有機層，產生呈米色固體狀之標題化合物(24.8 g，定量)。LC-MS A: tR = 0.79 min; [M+H]+ = 353.95。
實例 154 ： 5-{6-[2-(6- 甲氧基 -1- 甲基 -1,2,3,4- 四氫 - 喹啉 -5- 基 )- 乙基胺基 ]- 嘧啶 -4- 基 }-3- 三氟甲基 - 噻吩 -2- 甲酸 用2-(6-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)乙-1-胺及5-(6-氯嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸(實例150-a)，根據一般程序F獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.66 min; [M+H]+ = 493.01。
a) 2-(6- 甲氧基 -1- 甲基 -1,2,3,4- 四氫喹啉 -5- 基 ) 乙 -1- 胺 用(2-(6-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯，根據一般程序E獲得呈米色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.31 min; [M+H]+ = 221.26。
b) (2-(6- 甲氧基 -1- 甲基 -1,2,3,4- 四氫喹啉 -5- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 在0℃下向(2-(6-甲氧基-1-甲基-喹啉-5-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯氫碘酸鹽(328 mg，0.738 mmol)於MeOH (13 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中逐份添加硼氫化鈉 (162 mg，4.29 mmol)。接著使反應混合物在RT下攪拌4 h 30 min。將反應混合物冷卻至0℃且添加硼氫化鈉(162 mg，4.29 mmol)。在RT下攪拌反應混合物隔夜，接著真空濃縮。將殘餘物倒入水中且用DCM萃取兩次。合併之萃取物用鹽水洗滌，接著經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由FC (庚烷/EtOAc 8:2)純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之標題化合物(66 mg，28%)。LC-MS A: tR = 0.64 min; [M+H]+ = 321.14。
c) (2-(6- 甲氧基 -1- 甲基 - 喹啉 -5- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯氫碘酸鹽 用碘甲烷(0.144 mL，2.29 mmol)處理(2-(6-甲氧基喹啉-5-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(300 mg，0.992 mmol)於丙酮(2.2 mL)中之溶液，在RT下攪拌2天。接著過濾黃色沈澱物，用丙酮洗滌且在高真空下乾燥，得到呈淡黃色固體狀之目標產物(329 mg，75%)。LC-MS A: tR = 0.61 min; [M+H]+ = 317.19。
d) (2-(6- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 用5-溴-6-甲氧基喹啉，根據一般程序C獲得呈棕色固體狀之標題化合物。LC-MS A: tR = 0.65 min; [M+H]+ = 240.07。
實例 155 ： 2-(2- 羥基 - 乙氧基 )-4-{6-[2-(2- 甲氧基 - 萘 -1- 基 )- 乙基胺基 ]- 嘧啶 -4- 基 }- 苯甲酸 (*1) 用6-氯-N-(2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)嘧啶-4-胺(A.1.6.)及2-(2-羥基乙氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲酸甲酯，根據一般程序G獲得呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS B: tR = 0.73 min; [M+H]+ = 460.21。
a) 2-(2- 羥基乙氧基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯甲酸甲酯 根據關於A.2.3.所描述之程序，以4-溴-2-(2-羥基乙氧基)苯甲酸甲酯為起始物質製備標題化合物。LC-MS B: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 323.26。
b) 4- 溴 -2-(2- 羥基乙氧基 ) 苯甲酸甲酯 向4-溴-2-羥基苯甲酸甲酯(500 mg，2.1 mmol)於DMF (5 mL)中之0℃溶液中逐份添加NaH (101 mg，4.2 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物數分鐘，接著添加2-溴乙醇(0.235 mL，3.15 mmol)且在90℃下攪拌反應混合物2 h 45 min，接著冷卻至RT。向反應混合物中添加水且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由FC (庚烷/EtOAc，1:0至6:4)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(358 mg，62%)。LC-MS B: tR = 0.77 min; [M+H]+ = 275.14。
實例 156 ： 3-(2- 羥基 - 乙氧基 )-5-{6-[2-(2- 甲氧基 - 萘 -1- 基 )- 乙基胺基 ]- 嘧啶 -4- 基 }- 噻吩 -2- 甲酸 (*1) 用6-氯-N-(2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)嘧啶-4-胺(A.1.6.) and 7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]二氧呯-5-酮，根據一般程序G獲得呈米色固體狀之標題化合物。LC-MS B: tR = 0.77 min; [M+H]+ = 465.91。
a) 7-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 二氧呯 -5- 酮 根據關於A.2.17.所描述之程序，以2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]二氧呯-5-酮為起始物質製備標題化合物。LC-MS B: tR = 0.51 min; [M+H]+ = 215.41 (質量來自在LC-MS分析期間來自酯裂解之酸)。
b) 2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 二氧呯 -5- 酮 向MW小瓶中裝入K2 CO3 (623 mg，4.5 mmol)、3-羥基噻吩-2-甲酸甲酯(250 mg，1.5 mmol)及DMF (5 mL)。攪拌反應混合物數分鐘，接著添加2-溴乙醇(0.146 mL，1.95 mmol)，將小瓶加蓋且在100℃下，在MW照射下加熱2 h。添加2-溴乙醇(0.0319 mL，0.45 mmol)且在熱條件下，在90℃下攪拌反應混合物隔夜。在RT下後，添加水且用EtOAc萃取反應混合物三次。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈淺棕色固體狀之粗標題化合物(338 mg，定量)。LC-MS B: tR = 0.61 min; [M+H]+ = 170.94。
實例 157 ： 3-(2- 二甲基胺基 - 乙氧基 )-5-{6-[2-(2- 甲氧基 - 萘 -1- 基 )- 乙基胺基 ]- 嘧啶 -4- 基 }- 噻吩 -2- 甲酸 向3-羥基-5-(6-((2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯(29 mg，0.0666 mmol)、Cs2 CO3 (65.1 mg，0.2 mmol)及TBAI (5 mg，0.0133 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加(2-溴乙基)二甲胺(49 mg，0.2 mmol)且在120℃下加熱反應混合物隔夜。將反應混合物冷卻至RT且用10% NaOH (0.266 mL，0.666 mmol)處理，且在RT下進一步攪拌4 h。過濾反應混合物，用MeOH沖洗且藉由製備型HPLC純化，得到呈紅色固體狀之標題化合物(3 mg，9%)。LC-MS B: tR = 0.69 min; [M+H]+ = 493.2。
a) 3- 羥基 -5-(6-((2-(2- 甲氧基萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 甲酸甲酯 用6-氯-N-(2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)嘧啶-4-胺(A.1.6.)及3-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯，根據一般程序F獲得呈赭色固體狀之標題化合物。LC-MS B: tR = 0.97 min; [M+H]+ = 436.22。
b) 3- 羥基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 噻吩 -2- 甲酸甲酯 使用3-羥基噻吩-2-甲酸甲酯，根據關於A.2.1之合成所描述之程序獲得呈棕色固體狀之標題化合物。LC-MS B: tR = 0.56 min；未電離。
下表7中所列之實施例158至實施例187之化合物係藉由將一般程序H或G任一者應用於與市售酸衍生物偶合或與酸衍生物A.2.1.至A.2.21.偶合之嘧啶鹵化物衍生物A.1.1.至A.1.58.而製備。
表 7 ：實例 158 至實例 187
實例 188: 3-{3- 乙氧基 -5-[6-(2- 喹啉 -5- 基 - 乙基胺基 )- 嘧啶 -4- 基 ]- 噻吩 -2- 基 }-[1,2,4] 噁二唑 -5(4H)- 酮 [ 互變異構形式： 3-{3- 乙氧基 -5-[6-(2- 喹啉 -5- 基 - 乙基胺基 )- 嘧啶 -4- 基 ]- 噻吩 -2- 基 }-[1,2,4] 噁二唑 -5- 醇 ] 使用3-(3-乙氧基-5-(6-羥基嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇(實例137-a)及2-(喹啉-5-基)乙-1-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)，根據關於實例137之合成所描述之程序獲得呈米色固體狀之標題化合物。LC-MS C: tR = 0.742 min; [M+H]+ = 461.2。
a) 2-( 喹啉 -5- 基 ) 乙 -1- 胺 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) 根據一般程序D由(2-(喹啉-5-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯獲得標題化合物。LC-MS D: tR = 0.57 min; [M+H]+ = 173.00。
b) (2-( 喹啉 -5- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 根據一般程序C由5-溴喹啉獲得標題化合物。LC-MS B: tR = 0.60 min; [M+H]+ = 273.33。
實例 189 ： 3-(2- 乙氧基 -4-{6-[2-(2- 甲氧基 - 萘 -1- 基 )- 乙基胺基 ]- 嘧啶 -4- 基 }- 苯基 )-[1,2,4]- 噁二唑 -5(4H)- 硫酮 [ 互變異構形式： 3-(2- 乙氧基 -4-{6-[2-(2- 甲氧基 - 萘 -1- 基 )- 乙基胺基 ]- 嘧啶 -4- 基 }- 苯基 )-[1,2,4] 噁二唑 -5- 硫醇 ] 在RT下在氬氣下向(E/Z)- 2-乙氧基-N'-羥基-4-(6-((2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲脒(194 mg，0.424 mmol)於二噁烷(2 mL)及DMSO (2 mL)中之溶液中添加1,1'-硫羰基二咪唑(119 mg，0.636 mmol)及1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.252 mL，1.65 mmol)。在90℃下震盪反應混合物隔夜。接著將其冷卻至RT，真空濃縮且藉由製備型LC-MS純化，得到呈米色粉末狀之標題化合物(65 mg，31%)。LC-MS C: tR = 1.091 min; [M+H]+ = 500.3。
a)(E/Z)- 2- 乙氧基 -N'- 羥基 -4-(6-((2-(2- 甲氧基萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 苯甲脒 使用2-乙氧基-4-(6-((2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲腈，根據關於實例137-c之合成所描述之程序獲得呈灰色粉末狀之標題化合物。LC-MS B: tR = 0.60 min; [M+H]+ = 458.20。
b) 2- 乙氧基 -4-(6-((2-(2- 甲氧基萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 苯甲腈 用6-氯-N-(2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)嘧啶-4-胺(A.1.6.) and 4-氰基-3-乙氧基苯基酸，根據一般程序G獲得呈灰色粉末狀之標題化合物。LC-MS B: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 424.97。
實例 190 ： 3-(4- 乙基 -2-{6-[2-(2- 甲氧基 - 萘 -1- 基 )- 乙基胺基 ]- 嘧啶 -4- 基 }- 噻唑 -5- 基 )-[1,2,4] 噁二唑 -5(4H)- 酮 [ 互變異構形式： 3-(4- 乙基 -2-{6-[2-(2- 甲氧基 - 萘 -1- 基 )- 乙基胺基 ]- 嘧啶 -4- 基 }- 噻唑 -5- 基 )-[1,2,4] 噁二唑 -5- 醇 ]
使用3-(4-乙基-2-(6-羥基嘧啶-4-基)噻唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇及2-(2-甲氧基萘-1-基)乙-1-胺鹽酸鹽，根據一般程序I獲得呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS C: tR = 0.906 min; [M+H]+ = 475.1。
a) 3-(4- 乙基 -2-(6- 羥基嘧啶 -4- 基 ) 噻唑 -5- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 醇 用3-(4-乙基-2-(6-乙氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇，根據關於實例137-a之合成所描述之程序獲得呈灰色固體狀之標題化合物。LC-MS B: tR = 0.64 min; [M+H]+ = 292.17。
b) 3-(4- 乙基 -2-(6- 乙氧基嘧啶 -4- 基 ) 噻唑 -5- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 醇 用4-乙基-N'-羥基-2-(6-乙氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲脒，根據關於實例137-b之合成所描述之程序獲得呈淡橙色固體狀之標題化合物。LC-MS B: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 320.21。
c) 4- 乙基 -N'- 羥基 -2-(6- 乙氧基嘧啶 -4- 基 ) 噻唑 -5- 甲脒 用4-乙基-2-(6-乙氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲腈，根據關於實例137-c之合成所描述之程序獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物。LC-MS B: tR = 0.66 min; [M+H]+ = 294.21。
d) 4- 乙基 -2-(6- 乙氧基嘧啶 -4- 基 ) 噻唑 -5- 甲腈 用2-(6-乙氧基嘧啶-4-基)-4-乙基噻唑-5-甲醯胺，根據關於實例137-d之合成所描述之程序獲得呈米色固體狀之標題化合物。LC-MS B: tR = 1.04 min; [M+H]+ = 261.29。
e) 2-(6- 乙氧基 嘧啶 -4- 基 )-4- 乙基噻唑 -5- 甲醯胺 用2-(6-乙氧基嘧啶-4-基)-4-乙基噻唑-5-甲酸，根據關於實例137-e之合成所描述之程序獲得呈橙色固體狀之標題化合物。LC-MS B: tR = 0.79 min; [M+H]+ = 279.25。
f) 2-(6- 乙氧基 嘧啶 -4- 基 )-4- 乙基噻唑 -5- 甲酸 用10% NaOH (5.58 mL，15.5 mmol)處理4-乙基-2-(6-乙氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯(1000 mg，3.09 mmol)於1:1 THF/MeOH (15 mL)中之冷凍溶液且在RT下攪拌20 h。在減壓下移除溶劑，用Et2 O萃取水相一次。接著水相用2 N HCl酸化且用EtOAc萃取(3次)。經合併之有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈淺綠色固體狀之標題化合物(522 mg，64%)。LC-MS B: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 280.24。
g) 4- 乙基 -2-(6- 乙氧基 嘧啶 -4- 基 ) 噻唑 -5- 甲酸乙酯 向2-氯-3-側氧基戊酸甲酯(0.96 mL，6.5 mmol)於EtOH (30 mL)中之溶液中添加6-甲氧基嘧啶-4-硫代碳醯胺(1000 mg，5.91 mmol)且使混合物回流隔夜。添加2-氯-3-側氧基戊酸甲酯(1.31 mL，8.86 mmol)且使反應混合物進一步回流24 h，接著在RT下冷卻且用水(15 mL)處理，冷卻至0℃。濾出沈澱物，用MeOH沖洗且在高真空中乾燥，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物(485 mg，28%)。LC-MS B: tR = 1.07 min; [M+H]+ = 294.20。
實例 191 ： 3-(2- 乙氧基 -4-{6-[2-(2- 甲氧基 - 萘 -1- 基 )- 乙基胺基 ]- 嘧啶 -4- 基 }- 苯甲基 )-[1,2,4] 噁二唑 -5(4H)- 酮 [ 互變異構形式： 3-(2- 乙氧基 -4-{6-[2-(2- 甲氧基 - 萘 -1- 基 )- 乙基胺基 ]- 嘧啶 -4- 基 }- 苯甲基 )-[1,2,4] 噁二唑 -5- 醇 ] 用2-(2-乙氧基-4-(6-((2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-N-羥基乙醯亞胺，根據關於實例137-b之合成所描述之程序獲得呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS C: tR = 0.888 min; [M+H]+ = 498.1。
a) 2-(2- 乙氧基 -4-(6-((2-(2- 甲氧基萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 苯基 )-N- 羥基乙醯亞胺 用2-(2-乙氧基-4-(6-((2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙腈，根據關於實例137-c之合成所描述之程序獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物。LC-MS B: tR = 0.66 min; [M+H]+ = 294.21。
b) 2-(2- 乙氧基 -4-(6-((2-(2- 甲氧基萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 苯基 ) 乙腈 用6-氯-N-(2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)嘧啶-4-胺(A.1.6.)及2-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基)乙腈，根據一般程序G獲得呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS B: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 439.37。
c) 2-(2- 乙氧基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼 㖦 -2- 基 ) 苯基 ) 乙腈 根據關於A.2.3.所描述之程序，以2-(4-溴-2-乙氧基苯基)乙腈為起始物質製備標題化合物。LC-MS B: tR = 1.05 min; [M+H]+ = 288.4。
d) 2-(4- 溴 -2- 乙氧基苯基 ) 乙腈 根據關於實例137-d所描述之程序，以2-(4-溴-2-乙氧基苯基)乙醯胺為起始物質製備標題化合物。LC-MS B: tR = 0.97 min；未電離。1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 7.22-7.42 (m, 2 H), 6.96-7.21 (m, 1 H), 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.78-3.86 (m, 2 H), 1.36 (m, 3 H)。
e) 2-(4- 溴 -2- 乙氧基苯基 ) 乙醯胺 根據關於實例137-e所描述之程序，以2-(4-溴-2-乙氧基苯基)乙酸為起始物質製備標題化合物。LC-MS B: tR = 0.76 min; [M+H]+ = 257.85。
II. 生物學分析法 可進一步表徵本發明之化合物：關於其一般藥物動力學及藥理學特性，使用此項技術中熟知之習知分析法，諸如血管生成分析法或腫瘤生長抑制分析法，或例如關於其在不同物種(諸如大鼠或犬)中之生物利用度；或針對其關於藥物安全性及/或毒理學特性之特性，使用此項技術中熟知之習知分析法，例如關於細胞色素P450酶抑制及時間依賴性抑制、孕烷X受體(PXR)活化、麩胱甘肽結合或光毒性行為。
EMT-6 小鼠腫瘤模型 EMT-6細胞株係由BALB/cCRGL小鼠中在植入增生性乳腺腺泡結節後產生可移植鼠類乳房癌瘤(Volence FJ等人, J Surg Oncol. 1980, 13(1):39-44)建立，獲自ATCC (美國菌種保存中心(American Type culture collection), Manassas, Virginia, USA)。
EMT-6腫瘤細胞在含有2 mM L-麩醯胺酸之補充有10%胎牛血清的RPMI 1640中，在潮濕氛圍(5% CO2 ，95%空氣)中，在37℃下以單層形式生長。對於實驗使用，用胰蛋白酶使腫瘤細胞與培養燒瓶分離。細胞在血球計中計數且藉由錐蟲藍拒染法評估其存活力。
在雌性BALB/c小鼠中，藉由將含1×106 個EMT-6細胞之200 μL RPMI 1640皮下注射至右側腹或藉由將含2.5×105 個EMT-6細胞之50 μL RPMI1640注射至乳房脂肪墊組織中來誘發腫瘤。對於後一種注射，雌性BALB/c小鼠經異氟醚麻醉且在外側胸部上之皮膚中製造5 mm切口以暴露乳房脂肪墊組織。在注射腫瘤細胞後，胸表面用95%乙醇潮濕之棉花拭子輕擦，以殺死可能自注射位點漏出之腫瘤細胞。小鼠皮膚用4-0 crinerce縫合線縫合。
每天監測動物之行為及存活，且每週兩次監測體重及腫瘤生長。用測徑規量測腫瘤尺寸且根據下式計算腫瘤體積：腫瘤體積=(寬度2 ×長度)/2。
當腫瘤達到60至100 mm3 (視實驗而定)時，開始用EP2及/或EP4拮抗劑處理，且每天提供化合物保持至少3週。
在研究結束時量測腫瘤重量。
生物學活體外分析法 亦根據以下實驗方法測定式(I)化合物對EP2及EP4受體之拮抗活性。
使用內源性表現EP4或EP2之人類腫瘤細胞株且監測在PGE2刺激時細胞中之cAMP累積。SF295神經膠母細胞瘤細胞表現高內源性EP2且未表現EP4，而BT549乳癌細胞表現高內源性EP4含量及極低EP2含量。
作為cAMP之偵測方法，使用HTRF (均相時差式螢光)Cisbio套組(HTRF cAMP動態2套組20'000測試Cisbio目錄號62AM4PEC)，其係基於使用穴狀化合物標記之抗cAMP抗體及d2標記之cAMP的競爭性免疫分析。藉由細胞產生之原生cAMP或未標記之cAMP (用於標準曲線)與以外源方式添加之d2標記之cAMP (受體)競爭結合於單株抗cAMP-Eu3+穴狀化合物(供體)。僅在經標記之抗cAMP抗體結合經d2標記之cAMP時才獲得FRET信號(螢光共振能量轉移)，因此特定信號(亦即能量轉移)與標準或樣品中cAMP之濃度成反比。
hEP2 cAMP 分析法 ： 用細胞解離緩衝液(Invitrogen, 13151-014)使SF295細胞(NCI/第0503170號)與培養皿分離，且收集在生長培養基(GM: RPMI1640 (Invitrogen 21875)/10% FCS, 1%青黴素/鏈黴素)中。將細胞計數，洗滌且再懸浮於分析緩衝液(AB；HBSS、20mM HEPES、0.2% BSA；2 mM IBMX)中。將含4'000個細胞之5 µL AB接種於小體積384孔盤(黑色，具有平坦底部，Greiner 784076)之每個孔中。
在DMSO中製成測試化合物之儲備溶液，濃度為10 mM，且在DMSO中連續稀釋至抑制劑量反應曲線所需之濃度(測試濃度範圍30 μM至0.4 nM；30 μM至0.015 nM或1 μM至0.01 nM)。
在75 nM最終濃度下使用PGE2 (Cayman 14010，儲備溶液：75 μM於DMSO中)作為促效劑，對應於EC80。
將2.5 µL經稀釋之化合物轉移至分析盤中。盤在室溫下預培育45分鐘。接著，將2.5 µL PGE2 (最終濃度75 nM)轉移至分析盤中。盤在室溫下培育30分鐘。添加五微升各供體(抗cAMP穴狀化合物)及受體(cAMP-d2)且盤在暗處，在室溫下再培育一小時，且接著使用BMG LABTECH PHERAstar讀取器(激發：337 nm，發射：620及665 nm)讀取。
使用套組中提供之cAMP校正器之量測結果將所得ΔF(螢光)值(665 nm/620 nM)轉換成cAMP百分比值。對於各化合物濃度，與DMSO對照值相比，cAMP之百分比計算為平均值±STDEV (一式兩份地量測各濃度)。
IC50 值及曲線用XLfit軟體(IDBS)，使用劑量反應一定點模型203產生。當多次量測化合物時，給出平均值。
hEP4 cAMP 分析法 ： 用細胞解離緩衝液(Invitrogen, 13151-014)使BT549細胞(NCI/第0507282號)與培養皿分離，且收集在生長培養基(GM: RPMI1640 (Invitrogen 21875)/10% FCS, 1%青黴素/鏈黴素)中。將細胞計數，洗滌且再懸浮於分析緩衝液(AB；HBSS、20mM HEPES、0.2% BSA；2 mM IBMX)中。將含4'000個細胞之5 µL AB接種於小體積384孔盤(黑色，具有平坦底部，Greiner 784076)之每個孔中。
在DMSO中製成測試化合物之儲備溶液，濃度為10 mM，且在DMSO中連續稀釋至抑制劑量反應曲線所需之濃度(測試濃度範圍30 μM至0.4 nM；30 μM至0.015 nM或1 μM至0.01 nM)。
在6 nM最終濃度下使用PGE2 (Cayman 14010，儲備溶液：6 μM於DMSO中)作為促效劑，對應於EC80。
將2.5 µL經稀釋之化合物轉移至分析盤中。盤在室溫下預培育45分鐘。接著，將2.5 µL PGE2 (最終濃度6 nM)轉移至分析盤中。盤在室溫下培育30分鐘。添加5 µL各供體(抗cAMP穴狀化合物)及接受體(cAMP-d2)且盤在暗處，在室溫下再培育一小時，且接著使用BMG LABTECH PHERAstar讀數器(激發：337 nm，發射：620及665 nm)讀取。
使用套組中提供之cAMP校正器之量測結果將所得ΔF(螢光)值(665 nm/620 nM)轉換成cAMP百分比值。對於各化合物濃度，與DMSO對照值相比，cAMP之百分比計算為平均值±STDEV (一式兩份地量測各濃度)。
IC50 值及曲線用XLfit軟體(IDBS)，使用劑量反應一定點模型203產生。當多次量測化合物時，給出平均值。
亦根據以下實驗方法測定式(I)化合物對EP2及EP4受體之拮抗活性。
該分析法係使用來自DiscoverX之PathHunterTM HEK 293 PTGER2及PTGER4 b-抑制蛋白細胞株。該系統係基於酶片段互補技術。b-半乳糖酶之兩個互補片段在經穩定轉染之細胞內表現。b-gal之較大部分(稱為EA，表示酶受體)與b-抑制蛋白2之C端融合。較小片段，稱為ProLinkTM標籤，在C端與PTGER2 (EP2)或PTRGER4 (EP4)融合。在活化時，募集b-抑制蛋白，其迫使ProLink與EA相互作用，允許b-gal之兩個片段互補且形成能夠水解受質且產生化學發光信號之功能性酶。
hEP2 b- 抑制蛋白分析法 ： 用細胞解離緩衝液(Invitrogen, 13151-014)使HEK 293 PTGER2 b-抑制蛋白細胞(DiscoverX 93-021-4C1)與培養皿分離，且收集在生長培養基(GM: DMEM + 格魯塔瑪(Glutamax)-I (Invitrogen 32430)/10% FCS，1%青黴素(Penicilin)/鏈黴素(streptomycin))中。384孔盤(白色，具有白色底部，Greiner 781080)之每孔5000個細胞接種在每孔20 μl GM中。盤在37℃、5% CO2 下培育24小時。
在DMSO中製成測試化合物之儲備溶液，濃度為10 mM，且在DMSO中連續稀釋至抑制劑量反應曲線所需之濃度(測試濃度範圍10 μM至2 nM或1 μM至0.2 nM)。
在5 μM最終濃度下使用PGE2 (Cayman 14010，儲備溶液：10 mM於DMSO中)作為促效劑，對應於EC80。
將五微升經稀釋之化合物轉移至分析盤中。盤在37℃下預先培育15分鐘。接著將五微升PGE2 (最終濃度5 μM)轉移至分析盤中。盤在37℃下培育120分鐘。
使PathHunter Glo偵測套組組分解凍且根據製造商說明書分別混合：1份Galacton Star受質與5份Emerald IITM溶液，及19份PathHunter細胞分析緩衝液。將十二微升試劑轉移至分析盤中且在黑暗中，在室溫下培育1小時。用BMG Fluostar Optima讀取器根據製造商說明書讀取螢光計數。
對於各化合物濃度，與DMSO對照值相比，活性百分比計算為平均值±STDEV (一式兩份地量測各濃度)。
IC50 值及曲線用XLfit軟體(IDBS)，使用劑量反應一定點模型203產生。當多次量測化合物時，給出平均值。
hEP4 b- 抑制蛋白分析法 ： 用細胞解離緩衝液(Invitrogen, 13151-014)使HEK 293 PTGER4 b-抑制蛋白細胞(DiscoverX 93-030-4C1)與培養皿分離，且收集在生長培養基(GM: DMEM + 格魯塔瑪-I (Invitrogen 32430)/10% FCS，1%青黴素/鏈黴素)中。384孔盤(白色，具有白色底部，Greiner 781080)之每孔5000個細胞接種在每孔20 μl GM中。盤在37℃、5% CO2 下培育24小時。
在DMSO中製成測試化合物之儲備溶液，濃度為10 mM，且在DMSO中連續稀釋至抑制劑量反應曲線所需之濃度(測試濃度範圍10 μM至2 nM或1 μM至0.2 nM)。
在20 nM最終濃度下使用PGE2 (Cayman 14010，儲備溶液：100 μM於DMSO中)作為促效劑，對應於EC80。
將五微升經稀釋之化合物轉移至分析盤中。盤在37℃下預先培育15分鐘。接著將五微升PGE2 (最終濃度20 nM)轉移至分析盤中。盤在37℃下培育120分鐘。
使PathHunter Glo偵測套組組分解凍且根據製造商說明書分別混合：1份Galacton Star受質與5份Emerald IITM溶液，及19份PathHunter細胞分析緩衝液。將十二微升試劑轉移至分析盤中且在黑暗中，在室溫下培育1小時。用BMG Fluostar Optima讀取器根據製造商說明書讀取螢光計數。
對於各化合物濃度，與DMSO對照值相比，活性百分比計算為平均值±STDEV (一式兩份地量測各濃度)。
IC50 值及曲線用XLfit軟體(IDBS)，使用劑量反應一定點模型203產生。當多次量測化合物時，給出平均值。
例示化合物之β-抑制蛋白及cAMP分析法中之拮抗活性(IC50 ，nM)顯示於表 8 中：表8：

Claims (19)

  1. 一種式(I)化合物，式(I) 其係用於治療癌症，其中藉由調節包含腫瘤中之免疫系統之再活化的免疫反應來治療該癌症； 其中該化合物視情況與一或多種化學療法藥劑及/或放射療法及/或靶向療法組合使用； 其中在該式(I)化合物中 以下片段中之環(A )：表示芳族5或6員環或非芳族5或6員環，該環(A )與苯基稠合，其中該環(A )獨立地視情況含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； 其中該片段視情況經(R1 )n 取代；其中(R1 )n 表示一、二、三或四個視情況選用之取代基，其中該等取代基R1 獨立地選自(C1-3 )烷基、(C2-3 )烯基、(C2-3 )炔基、(C1-3 )烷氧基、鹵素、-S-(C1-3 )烷基、(C1-3 )氟烷基、(C1-3 )氟烷氧基、氰基、側氧基或胺基；R3 表示氫、甲基或三氟甲基；R4a 及R4b 獨立地表示氫、甲基，或R4a 及R4b 與其所連接之碳原子共同表示環丙-1,1-二基；R5a 及R5b 獨立地表示氫、甲基，或R5a 及R5b 與其所連接之碳原子共同表示環丙-1,1-二基；Ar1 表示 苯基，或5或6員雜芳基；其中該苯基或5或6員雜芳基獨立地經單、雙或三取代，其中該等取代基獨立地選自 (C1-6 )烷基； (C1-4 )烷氧基； (C1-3 )氟烷基，其中該(C1-3 )氟烷基視情況經羥基取代； (C1-3 )氟烷氧基； 鹵素； 氰基； (C3-6 )環烷基，其中該(C3-6 )環烷基未經取代或經胺基單取代； 含有環氧原子之(C4-6 )環烷基，其中該含有環氧原子之(C4-6 )環烷基未經取代或經羥基單取代； (C3-6 )環烷基-氧基； 羥基； -X1 -CO-RO1 ，其中X1 表示直接鍵、(C1-3 )伸烷基、-O-(C1-3 )伸烷基-*、-NH-(C1-3 )伸烷基-*、-S-CH2 -*、-CF2 -、-CH=CH-、-CH≡CH-、-NH-CO-*、-CO-或(C3-5 )伸環烷基；其中星號指示連接至-CO-RO1 基團之鍵；及RO1 表示 -OH； -O-(C1-4 )烷基； -NH-SO2 -RS3 ，其中RS3 表示(C1-4 )烷基；(C3-6 )環烷基，其中該(C3-6 )環烷基視情況含有環氧原子；(C3-6 )環烷基-(C1-3 )伸烷基，其中該(C3-6 )環烷基視情況含有環氧原子；(C1-3 )氟烷基；或-NH2 ； -O-CH2 -CO-RO4 ，其中RO4 表示羥基，或(C1-4 )烷氧基，或-N[(C1-4 )烷基]2 ； -O-CH2 -O-CO-RO5 ，其中RO5 表示(C1-4 )烷基或(C1-4 )烷氧基； -O-CH2 -CH2 -N[(C1-4 )烷基]2 ；或 (5-甲基-2-側氧基-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-甲氧基-； -CO-CH2 -OH；； 2-羥基-3,4-二側氧基-環丁-1-烯基； 羥基-(C1-4 )烷基； 二羥基-(C2-4 )烷基； 羥基-(C2-4 )烷氧基； (C1-4 )烷氧基-(C2-4 )烷氧基； -(CH2 ) r -CO-NRN3 RN4 ，其中r 表示整數0或1；且其中RN3 及RN4 獨立地表示氫、(C1-4 )烷基、羥基-(C2-4 )烷基、(C1-3 )烷氧基-(C2-4 )烷基或羥基； -X2 -NRN1 RN2 ，其中X2 表示-(CH2 ) m -，其中m 表示整數0或1；或X2 表示-O-CH2 -CH2 -*，其中星號指示連接至-NRN1 RN2 基團之鍵；且其中RN1 及RN2 獨立地表示氫、(C1-4 )烷基、(C1-4 )烷氧基-(C2-4 )烷基、(C3-6 )環烷基或(C2-3 )氟烷基； 或RN1 獨立地表示氫或(C1-4 )烷基且RN2 獨立地表示-CO-H、-CO-(C1-3 )烷基、-CO-(C1-3 )伸烷基-OH或-CO-O-(C1-3 )烷基； 或RN1 及RN2 與其所連接之氮共同形成視情況含有一個環氧或環硫原子之4、5或6員飽和環，其中該環未經取代，或經環碳原子上之側氧基單取代，或經環硫原子上之側氧基雙取代； -NH-CO-NRN5 RN6 ，其中RN5 及RN6 獨立地表示氫或(C1-4 )烷基； -SO2 -RS1 ，其中RS1 表示羥基、(C1-4 )烷基或-NRN7 RN8 ，其中RN7 及RN8 獨立地表示氫或(C1-3 )烷基； -S-RS2 ，其中RS2 表示(C1-4 )烷基、視情況含有一個環氧原子之(C3-6 )環烷基； -(CH2 ) q -HET1 ，其中q 表示整數0、1或2；且其中HET1 表示5-側氧基-4,5-二氫-[1,2,4]噁二唑-3-基、3-側氧基-2,3-二氫-[1,2,4]噁二唑-5-基或5-硫酮基-4,5-二氫-[1,2,4]噁二唑-3-基； -(CH2 ) p -HET ，其中p 表示整數0或1；且其中HET 表示5或6員雜芳基，其中該5或6員雜芳基未經取代，或經單取代或經雙取代，其中該等取代基獨立地選自(C1-4 )烷基、(C1-4 )烷氧基、-COOH、羥基、羥基-(C1-3 )烷基、視情況含有一個環氧原子之(C3-5 )環烷基或-NRN9 RN10 ，其中RN9 及RN10 獨立地表示氫、(C1-3 )烷基或羥基-(C2-4 )烷基； 或Ar1 表示8至10員雙環雜芳基；其中該8至10員雙環雜芳基獨立地未經取代、經單取代或經雙取代，其中該等取代基獨立地選自(C1-4 )烷基；(C1-4 )烷氧基；(C1-3 )氟烷基；(C1-3 )氟烷氧基；鹵素；氰基；羥基，或-(C0-3 )伸烷基-COORO2 ，其中RO2 表示氫或(C1-4 )烷基； 或Ar1 表示結構(Ar-III)之基團：(Ar-III) 其中環(B)表示與苯基稠合之非芳族5或6員環，其中環(B)包含一個或兩個獨立地選自氮及氧之雜原子；其中該環(B)獨立地未經取代、經單取代或經雙取代，其中該等取代基獨立地選自側氧基、(C1-6 )烷基及-(C0-3 )伸烷基-COORO3 ，其中RO3 表示氫或(C1-3 )烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式(II)化合物式(II) 其中 以下片段中之環(A )：表示芳族5或6員環或非芳族5或6員環，該環(A )與苯基稠合，其中該環(A )獨立地視情況含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； 其中該片段視情況經(R1 )n 取代；其中(R1 )n 表示一、二、三或四個視情況選用之取代基，其中該等取代基R1 獨立地選自(C1-3 )烷基、(C2-3 )烯基、(C2-3 )炔基、(C1-3 )烷氧基、鹵素、-S-(C1-3 )烷基、(C1-3 )氟烷基、(C1-3 )氟烷氧基、氰基、側氧基或胺基；R3 表示氫或甲基；及Ar1 表示 結構(Ar-I)之苯基：(Ar-I) 其中Rp 表示 含有環氧原子之(C4-6 )環烷基，其中該含有環氧原子之(C4-6 )環烷基未經取代或經羥基單取代； 羥基； -X1 -CO-RO1 ，其中X1 表示直接鍵、(C1-3 )伸烷基、-O-(C1-3 )伸烷基-*、-NH-(C1-3 )伸烷基-*、-S-CH2 -*、-CF2 -、-CH=CH-、-CH≡CH-、-NH-CO-*、-CO-或(C3-5 )伸環烷基；其中星號指示連接至-CO-RO1 基團之鍵；及RO1 表示 -OH； -O-(C1-4 )烷基； -NH-SO2 -RS3 ，其中RS3 表示(C1-4 )烷基；(C3-6 )環烷基，其中該(C3-6 )環烷基視情況含有環氧原子；(C3-6 )環烷基-(C1-3 )伸烷基，其中該(C3-6 )環烷基視情況含有環氧原子；(C1-3 )氟烷基；或-NH2 ； -O-CH2 -CO-RO4 ，其中RO4 表示羥基，或(C1-4 )烷氧基，或-N[(C1-4 )烷基]2 ； -O-CH2 -O-CO-RO5 ，其中RO5 表示(C1-4 )烷基或(C1-4 )烷氧基； -O-CH2 -CH2 -N[(C1-4 )烷基]2 ；或 (5-甲基-2-側氧基-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-甲基氧基-；； 2-羥基-3,4-二側氧基-環丁-1-烯基； 羥基-(C2-4 )烷氧基； -(CH2 ) r -CO-NRN3 RN4 ，其中r 表示整數0或1；且其中RN3 及RN4 獨立地表示氫、(C1-4 )烷基、羥基-(C2-4 )烷基、(C1-3 )烷氧基-(C2-4 )烷基或羥基； -NH-CO-NRN5 RN6 ，其中RN5 及RN6 獨立地表示氫或(C1-4 )烷基； -(CH2 ) q -HET1 ，其中q 表示整數0、1或2；且其中HET1 表示5-側氧基-4,5-二氫-[1,2,4]噁二唑-3-基、3-側氧基-2,3-二氫-[1,2,4]噁二唑-5-基或5-硫酮基-4,5-二氫-[1,2,4]噁二唑-3-基； -(CH2 ) p -HET ，其中p 表示整數0或1；且其中HET 表示5員雜芳基，其中該5員雜芳基未經取代，或經單取代或經雙取代，其中該等取代基獨立地選自(C1-4 )烷基、(C1-4 )烷氧基、-COOH、羥基、羥基-(C1-3 )烷基、視情況含有一個環氧原子之(C3-5 )環烷基或-NRN9 RN10 ，其中RN9 及RN10 獨立地表示氫、(C1-3 )烷基或羥基-(C2-4 )烷基；Rm1 表示 氫； (C1-6 )烷基； (C1-4 )烷氧基； (C1-3 )氟烷基； (C1-3 )氟烷氧基； 鹵素； (C3-6 )環烷基； (C3-6 )環烷基-氧基； 羥基； 羥基-(C2-4 )烷氧基； -X2 -NRN1 RN2 ，其中X2 表示直接鍵；或X2 表示-O-CH2 -CH2 -*，其中星號指示連接至-NRN1 RN2 基團之鍵；且其中RN1 及RN2 獨立地表示氫、(C1-4 )烷基或(C3-6 )環烷基； -S-RS2 ，其中RS2 表示(C1-4 )烷基、視情況含有一個環氧原子之(C3-6 )環烷基；Rm2 表示氫、甲基、氟或氯；及Ro1 表示氫；或在Rm2 表示氫之情況下，Ro1 表示氫或氟； 或Ar1 表示結構(Ar-II)之5員雜芳基：(Ar-II) 其中Y 表示CR8 ，其中R8 表示氫或鹵素；或Y 表示N；R7 表示 含有環氧原子之(C4-6 )環烷基，其中該含有環氧原子之(C4-6 )環烷基未經取代或經羥基單取代； -X1 -CO-RO1 ，其中X1 表示直接鍵、(C1-3 )伸烷基、-O-(C1-3 )伸烷基-*、-NH-(C1-3 )伸烷基-*、-S-CH2 -*、-CF2 -、-CH=CH-、-CH≡CH-、-NH-CO-*、-CO-或(C3-5 )伸環烷基；其中星號指示連接至-CO-RO1 基團之鍵；及RO1 表示 -OH； -O-(C1-4 )烷基； -NH-SO2 -RS3 ，其中RS3 表示(C1-4 )烷基；(C3-6 )環烷基，其中該(C3-6 )環烷基視情況含有環氧原子；(C3-6 )環烷基-(C1-3 )伸烷基，其中該(C3-6 )環烷基視情況含有環氧原子；(C1-3 )氟烷基；或-NH2 ； -O-CH2 -CO-RO4 ，其中RO4 表示羥基，或(C1-4 )烷氧基，或-N[(C1-4 )烷基]2 ； -O-CH2 -O-CO-RO5 ，其中RO5 表示(C1-4 )烷基或(C1-4 )烷氧基； -O-CH2 -CH2 -N[(C1-4 )烷基]2 ；或 (5-甲基-2-側氧基-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-甲基氧基-；； 2-羥基-3,4-二側氧基-環丁-1-烯基； 羥基-(C2-4 )烷氧基； -(CH2 ) r -CO-NRN3 RN4 ，其中r 表示整數0或1；且其中RN3 及RN4 獨立地表示氫、(C1-4 )烷基、羥基-(C2-4 )烷基、(C1-3 )烷氧基-(C2-4 )烷基或羥基； -NH-CO-NRN5 RN6 ，其中RN5 及RN6 獨立地表示氫或(C1-4 )烷基； -(CH2 ) q -HET1 ，其中q 表示整數0、1或2；且其中HET1 表示5-側氧基-4,5-二氫-[1,2,4]噁二唑-3-基、3-側氧基-2,3-二氫-[1,2,4]噁二唑-5-基或5-硫酮基-4,5-二氫-[1,2,4]噁二唑-3-基； -(CH2 ) p -HET ，其中p 表示整數0或1；且其中HET 表示5員雜芳基，其中該5員雜芳基未經取代，或經單取代或經雙取代，其中該等取代基獨立地選自(C1-4 )烷基、(C1-4 )烷氧基、-COOH、羥基、羥基-(C1-3 )烷基、視情況含有一個環氧原子之(C3-5 )環烷基或-NRN9 RN10 ，其中RN9 及RN10 獨立地表示氫、(C1-3 )烷基或羥基-(C2-4 )烷基；R6 表示 (C1-6 )烷基； (C1-4 )烷氧基； (C1-3 )氟烷基； (C1-3 )氟烷氧基； 鹵素； 羥基； (C3-6 )環烷基； (C3-6 )環烷基-氧基； 羥基-(C2-4 )烷氧基； -X2 -NRN1 RN2 ，其中X2 表示直接鍵；或X2 表示-O-CH2 -CH2 -*，其中星號指示連接至-NRN1 RN2 基團之鍵；且其中RN1 及RN2 獨立地表示氫、(C1-4 )烷基或(C3-6 )環烷基； -S-RS2 ，其中RS2 表示(C1-4 )烷基、視情況含有一個環氧原子之(C3-6 )環烷基； 或Ar1 表示8至10員雙環雜芳基；其中該8至10員雙環雜芳基獨立地經-(C0-3 )伸烷基-COORO2 單取代，其中RO2 表示氫或(C1-4 )烷基； 或Ar1 表示結構(Ar-III)之基團：(Ar-III) 其係選自2-側氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基、3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-基、1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-6-基、1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-6-基、1-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基、1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基及1-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或2之化合物，其係根據請求項1使用，其中Ar1 表示選自以下之基團： ; ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其係根據請求項1使用，其中在該片段中環(A )表示與該苯基稠合之芳族5或6員環，其中該環(A )視情況含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；其中該片段視情況經( R1 ) n 取代；其中( R1 ) n 表示一、二、三或四個視情況選用之取代基，其中該等取代基R1 獨立地選自(C1 - 3 )烷基、(C1 - 3 )烷氧基、鹵素、(C1 - 3 )氟烷基、(C1 - 3 )氟烷氧基、氰基或胺基； 或環(A )表示與該苯基稠合之非芳族5或6員環，其中該環(A )視情況含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；其中該片段視情況經( R1 ) n 取代；其中( R1 ) n 表示一、二或三個視情況選用之取代基，其中該等取代基R1 獨立地選自(C1 - 3 )烷基、(C1 - 3 )烷氧基、鹵素、(C1 - 3 )氟烷基、(C1 - 3 )氟烷氧基或側氧基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 一種式(III)化合物式(III) 其中在該式(III)化合物中，以下片段中之環(A )：表示芳族5或6員環或非芳族5或6員環，該環(A )與苯基稠合，其中該環(A )獨立地視情況含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； 其中該片段視情況經( R1 ) n 取代；其中( R1 ) n 表示一、二、三或四個視情況選用之取代基，其中該等取代基R1 獨立地選自(C1 - 3 )烷基、(C2 - 3 )烯基、(C2 - 3 )炔基、(C1 - 3 )烷氧基、鹵素、-S-(C1 - 3 )烷基、(C1 - 3 )氟烷基、(C1 - 3 )氟烷氧基、氰基、側氧基或胺基； 且Ar1 表示 結構(Ar-I)之苯基：(Ar-I) 其中Rp 表示 -X1 -CO-RO1 ，其中X1 表示直接鍵、(C1 - 3 )伸烷基、-O-(C1 - 3 )伸烷基-*、-NH-(C1 - 3 )伸烷基-*、-CH=CH-、-NH-CO-*或(C3 - 5 )伸環烷基；其中星號指示連接至-CO-RO1 基團之鍵；及RO1 表示 -OH； -O-(C1-4 )烷基； -NH-SO2 -RS3 ，其中RS3 表示(C1-4 )烷基；(C3-6 )環烷基，其中該(C3-6 )環烷基視情況含有環氧原子；(C3-6 )環烷基-(C1-3 )伸烷基，其中該(C3-6 )環烷基視情況含有環氧原子；(C1-3 )氟烷基；或-NH2 ；HET1 ，其中HET1 表示5-側氧基-4,5-二氫-[1,2,4]噁二唑-3-基或3-側氧基-2,3-二氫-[1,2,4]噁二唑-5-基；或HET ，其中HET 表示選自以下之基團：1H-四唑-5-基、3-羥基-異噁唑-5-基、2-羥基-[1,3,4]噁二唑-4-基、3-胺基-異噁唑-5-基、2-胺基-噁唑-5-基、5-胺基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲基胺基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-胺基-[1,2,4]噁二唑-3-基；Rm1 表示 (C1-6 )烷基； (C1-4 )烷氧基； (C1-3 )氟烷基； (C1-3 )氟烷氧基； 鹵素； (C3-6 )環烷基； (C3-6 )環烷基-氧基； 羥基-(C2-4 )烷氧基；或 -S-RS2 ，其中RS2 表示(C1 - 4 )烷基、視情況含有一個環氧原子之(C3 - 6 )環烷基；Rm2 表示氫、甲基、氟或氯；及Ro1 表示氫； 或Ar1 表示結構(Ar-II)之5員雜芳基：(Ar-II) 其中Y 表示CH或N；R7 表示 -X1 -CO-RO1 ，其中X1 表示直接鍵、(C1 - 3 )伸烷基、-O-(C1 - 3 )伸烷基-*、-NH-(C1 - 3 )伸烷基-*、-CH=CH-、-NH-CO-*或(C3 - 5 )伸環烷基；其中星號指示連接至-CO-RO1 基團之鍵；及RO1 表示 -OH； -O-(C1 - 4 )烷基(尤其乙氧基、甲氧基)； -NH-SO2 -RS3 ，其中RS3 表示(C1-4 )烷基；(C3-6 )環烷基，其中該(C3-6 )環烷基視情況含有環氧原子；(C3-6 )環烷基-(C1-3 )伸烷基，其中該(C3-6 )環烷基視情況含有環氧原子；(C1-3 )氟烷基；或-NH2 ；HET1 ，其中HET1 表示5-側氧基-4,5-二氫-[1,2,4]噁二唑-3-基或3-側氧基-2,3-二氫-[1,2,4]噁二唑-5-基；或HET ，其中HET 表示選自以下之基團：1H-四唑-5-基、3-羥基-異噁唑-5-基、2-羥基-[1,3,4]噁二唑-4-基、3-胺基-異噁唑-5-基、2-胺基-噁唑-5-基、5-胺基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲基胺基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-胺基-[1,2,4]噁二唑-3-基；R6 表示 (C1-6 )烷基； (C1-4 )烷氧基； (C1-3 )氟烷基； (C1-3 )氟烷氧基； 鹵素； (C3-6 )環烷基； (C3-6 )環烷基-氧基； 羥基-(C2-4 )烷氧基；或 -S-RS2 ，其中RS2 表示(C1 - 4 )烷基、視情況含有一個環氧原子之(C3 - 6 )環烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項5之化合物；其中Ar1 表示選自以下之基團 ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項5或6之化合物；其中該片段表示 選自苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、吲哚基、吲唑基、萘基、喹啉基及異喹啉基之基團；該基團獨立地未經取代或經( R1 ) n 取代；其中( R1 ) n 表示一、二或三個取代基，其中該等取代基R1 獨立地選自(C1 - 3 )烷基、(C1 - 3 )烷氧基、鹵素、(C1 - 3 )氟烷基、(C1 - 3 )氟烷氧基、氰基或胺基；或 選自2,3-二氫-苯并[b]噻吩基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基、1,3-二氫-異苯并呋喃基、2,3-二氫-苯并呋喃基、茚滿基、5,6,7,8-四氫-萘基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯基、烷基、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪基、1,2,3,4-四氫-喹啉基；特別言之，苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基、1,3-二氫-異苯并呋喃基、2,3-二氫-苯并呋喃基、1,2,3,4-四氫-喹啉基之基團；該基團獨立地未經取代或經( R1 ) n 取代；其中( R1 ) n 表示一、二或三個取代基，其中該等取代基R1 獨立地選自(C1 - 3 )烷基、(C1 - 3 )烷氧基、鹵素、(C1 - 3 )氟烷基、(C1 - 3 )氟烷氧基或側氧基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項5或6之化合物；其中該片段表示選自以下群a)、b)、c)及d)之基團： a) 苯并噻吩-7-基、苯并噻吩-4-基、2-甲基-苯并噻唑-7-基、苯并呋喃-7-基、苯并呋喃-4-基、2-甲基-苯并呋喃-7-基、1H-吲哚-7-基、1H-吲哚-4-基、2-甲基-1H-吲哚-7-基、1-甲基-1H-吲哚-7-基、1-甲基-1H-吲哚-4-基、1,2-二甲基-1H-吲哚-7-基、1,2,3-三甲基-1H-吲哚-7-基、1,5-二甲基-1H-吲唑-4-基； b) 苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基、5-甲氧基-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基、5-乙氧基-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基、5-甲氧基-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基、6-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉-5-基； c) 萘-1-基、4-氯-萘-1-基、4-氟-萘-1-基、2-氟-萘-1-基、2-溴-萘-1-基、2-甲基-萘-1-基、4-甲基-萘-1-基、2-胺基-萘-1-基、2,3-二甲基-萘-1-基、2-甲氧基-萘-1-基、3-甲氧基-萘-1-基、4-甲氧基-萘-1-基、2-氰基-萘-1-基、4-氰基-萘-1-基、4-二氟甲基-萘-1-基、2-二氟甲基-萘-1-基、2-乙氧基-萘-1-基、2,5-二甲氧基-萘-1-基、2,3-二甲氧基-萘-1-基、2-正丙氧基-萘-1-基、2-異丙氧基-萘-1-基、2-二氟甲氧基-萘-1-基； d) 喹啉-8-基、7-氯-喹啉-8-基、6-甲基-喹啉-5-基、7-甲氧基-喹啉-8-基、6-甲氧基-喹啉-5-基、2-甲氧基-喹啉-8-基、6-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基、5-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基、7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基、7-甲氧基-4-甲基-喹啉-8-基、6-甲氧基-2-甲基-喹啉-5-基、異喹啉-8-基、異喹啉-5-基、6-甲基-異喹啉-5-基； e) 6-氟-苯并[b]噻吩-4-基、5-甲氧基-苯并[b]噻吩-4-基、4-溴-1-甲基-1H-吲哚-7-基、1,5-二甲基-1H-吲哚-4-基、5-乙氧基-苯并[b]噻吩-4-基、6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-7-基、5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-4-基； f) 5-氟-萘-1-基、3-氟-萘-1-基、4-溴-萘-1-基、5-甲基-萘-1-基、2-溴-4-氟-萘-1-基、2-氰基-8-氟-5-甲氧基-萘-1-基；及 g) 喹啉-5-基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項5或6之化合物；其中該片段表示選自以下群a)、b)、c)及d)之基團： a) 苯并噻吩-7-基、苯并噻吩-4-基、苯并呋喃-7-基、2-甲基-苯并呋喃-7-基、1H-吲哚-4-基、1-甲基-1H-吲哚-7-基、1-甲基-1H-吲哚-4-基、1,5-二甲基-1H-吲唑-4-基； b) 5-乙氧基-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基、5-甲氧基-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基； c) 萘-1-基、4-氯-萘-1-基、4-氟-萘-1-基、2-氟-萘-1-基、2-溴-萘-1-基、2-甲基-萘-1-基、4-甲基-萘-1-基、2-胺基-萘-1-基、2,3-二甲基-萘-1-基、2-甲氧基-萘-1-基、3-甲氧基-萘-1-基、4-甲氧基-萘-1-基、2-氰基-萘-1-基、4-氰基-萘-1-基、4-二氟甲基-萘-1-基、2-乙氧基-萘-1-基、2,3-二甲氧基-萘-1-基、2-正丙氧基-萘-1-基、2-異丙氧基-萘-1-基、2-二氟甲氧基-萘-1-基； d) 6-甲基-喹啉-5-基、6-甲氧基-喹啉-5-基、異喹啉-5-基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項5之化合物，其選自由以下組成之群： 3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(6-甲基-喹啉-5-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-[6-(2-萘-1-基-乙基胺基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-甲酸； 5-{6-[2-(2-溴-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸； 5-{6-[2-(2,3-二甲基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(6-甲氧基-2-甲基-喹啉-5-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 5-{6-[2-(2,3-二甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸； 5-{6-[2-(7-氯-喹啉-8-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(4-甲基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(4-氟-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-7-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(2-乙氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(1,2,3-三甲基-1H-吲哚-7-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(2-異丙氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 5-{6-[2-(2-二氟甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(5-甲氧基-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 5-[6-(2-苯并呋喃-7-基-乙基胺基)-嘧啶-4-基]-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(2-丙氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(1H-吲哚-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(3-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(5-甲氧基-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(5-乙氧基-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(4-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 5-{6-[2-(4-氯-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 5-{6-[2-(2-氰基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸； 5-{6-[2-(4-氰基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸； 5-{6-[2-(4-二氟甲基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 5-{6-[2-(2-胺基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸； 5-{6-[2-(1,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(6-甲基-異喹啉-5-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(2-氟-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 5-[6-(2-苯并[b]噻吩-7-基-乙基胺基)-嘧啶-4-基]-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸； 5-[6-(2-苯并[b]噻吩-4-基-乙基胺基)-嘧啶-4-基]-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸； (E)-3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-丙烯酸； 2-丁氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； 4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-2-丙基-苯甲酸； {6-[3-乙氧基-4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基]-胺； 3-(2-乙氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮； 3-(2-乙氧基-4-(6-((2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-醇]； 3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-丙酸； N-(2-乙氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯基)-草胺酸； 3-乙氧基-5-(6-((2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)-N-胺磺醯基噻吩-2-甲醯胺； N-(3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-羰基)-甲烷磺醯胺； 3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(1H-吲哚-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮； 3-(5-(6-((2-(1H-吲哚-4-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇； 3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮； 3-(3-乙氧基-5-(6-((2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇； 3-{3-乙氧基-5-[6-(2-喹啉-8-基-乙基胺基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮； 3-(3-乙氧基-5-(6-((2-(喹啉-8-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇； 3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(4-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮； 3-(3-乙氧基-5-(6-((2-(4-甲氧基萘-1-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇； 3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮； 3-(3-乙氧基-5-(6-((2-(6-甲氧基喹啉-5-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇； 3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(1H-吲哚-7-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮； 3-(5-(6-((2-(1H-吲哚-7-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇； 3-{3-乙氧基-5-[6-(2-異喹啉-5-基-乙基胺基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮； 3-(3-乙氧基-5-(6-((2-(異喹啉-5-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇； {6-[4-乙氧基-5-(1H-四唑-5-基)-噻吩-2-基]-嘧啶-4-基}-[2-(6-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-胺； 4-乙氧基-2-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻唑-5-甲酸； 3-(4-乙氧基-2-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮； 3-(4-乙氧基-2-(6-((2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)噻唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇； 5-{6-[2-(6-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉-5-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-噻吩-2-甲酸； 3-(2-羥基-乙氧基)-5-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 2-乙氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； 2-環丁氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； 2-乙氧基-4-[6-(2-萘-1-基-乙基胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲酸； 4-{6-[2-(2-溴-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯甲酸； 2-乙氧基-4-{6-[2-(4-氟-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； 2-環丁氧基-4-{6-[2-(2-乙氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(7-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲基-1H-吲哚-7-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 3-乙氧基-5-{6-[2-(1H-吲哚-7-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸； 5-{6-[2-(1,2-二甲基-1H-吲哚-7-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸； 2-環丁氧基-4-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； 4-{6-[2-(2-氰基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯甲酸； 5-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-噻吩-2-甲酸； (2-乙氧基-4-{6-[2-(6-甲基-異喹啉-5-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙酸； 2-乙氧基-4-{6-[2-(2-氟-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； 2-環丁氧基-4-{6-[2-(2-氟-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； 3-(2-乙氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-丙酸； 2-異丁基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； 2-氟-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-6-丙基-苯甲酸； 2-丁氧基-6-氟-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； 2-二氟甲氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； (3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-乙酸； 4-乙基-2-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻唑-5-甲酸； 2-(2-羥基-乙氧基)-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； 5-{6-[2-(2,5-二甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸； 2-乙基硫基-4-{6-[2-(4-甲基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； 3-{3-乙氧基-5-[6-(2-異喹啉-8-基-乙基胺基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮；及 3-(3-乙氧基-5-(6-((2-(異喹啉-8-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項5之化合物，其選自由以下組成之群： 4-{6-[2-(4-溴-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯甲酸； 5-{6-[2-(2-氰基-8-氟-5-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸； 4-{6-[2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-7-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫基-苯甲酸； 4-{6-[2-(4-溴-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫基-苯甲酸； (2-乙氧基-4-{6-[2-(5-甲基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酸； 2-乙氧基-4-{6-[2-(5-甲氧基-苯并[b]噻吩-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； 3-(4-乙基-2-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮； 3-(4-乙基-2-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-噻唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]； 4-{6-[2-(5-甲基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫基-苯甲酸； (2-乙氧基-4-{6-[2-(5-氟-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酸； (2-乙氧基-4-{6-[2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酸； 2-乙氧基-4-{6-[2-(5-氟-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； 3-{3-乙氧基-5-[6-(2-喹啉-5-基-乙基胺基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-[1,2,4]噁二唑-5-醇； 3-(3-乙氧基-5-(6-((2-(喹啉-5-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； (2-乙氧基-4-{6-[2-(5-甲氧基-苯并[b]噻吩-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酸； 4-{6-[2-(5-氟-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫基-苯甲酸； 2-環丁氧基-4-{6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； 2-乙氧基-4-{6-[2-(5-甲基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； (2-乙氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酸； 2-乙氧基-4-{6-[2-(5-乙氧基-苯并[b]噻吩-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； 2-乙氧基-4-{6-[2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； 4-{6-[2-(5-甲氧基-苯并[b]噻吩-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫基-苯甲酸； 4-{6-[2-(5-乙氧基-苯并[b]噻吩-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫基-苯甲酸； 2-乙氧基-4-{6-[2-(2-乙氧基-萘-1-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸； 4-{6-[2-(1,5-二甲基-1H-吲哚-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫基-苯甲酸；及 4-{6-[2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫基-苯甲酸； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 一種醫藥組合物，其包含作為活性成分之如請求項5至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種治療惰性賦形劑。
  13. 如請求項5至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥劑。
  14. 如請求項5至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於預防或治療選自由以下組成之群的疾病：癌症；疼痛；子宮內膜異位；體染色體顯性多囊性腎病；動脈粥樣硬化患者中之急性缺血症候群；肺炎；及神經退化性疾病；或用於控制女性生育力。
  15. 如請求項5至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於預防或治療選自以下之癌症：黑素瘤；肺癌；膀胱癌；腎癌；胃腸道癌症；子宮內膜癌；卵巢癌；子宮頸癌；及神經母細胞瘤。
  16. 一種如請求項5至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備用以預防或治療選自由以下組成之群的疾病或用於控制女性生育力之藥劑：癌症；疼痛；子宮內膜異位；體染色體顯性多囊性腎病；動脈粥樣硬化患者中之急性缺血症候群；肺炎；及神經退化性疾病。
  17. 如請求項5至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療癌症，其中該癌症係藉由調節包含腫瘤中之免疫系統之再活化之免疫反應來治療；其中該化合物視情況與一或多種化學療法藥劑及/或放射療法及/或靶向療法組合使用。
  18. 一種調節患有腫瘤之個體中之免疫反應之方法，其包含投與有效量之如請求項1之式(I)化合物，或如請求項5至11中任一項之式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽；其中該有效量使該個體之腫瘤中之免疫系統再活化。
  19. 一種方法，其用於防治或治療癌症；疼痛；子宮內膜異位；體染色體顯性多囊性腎病；動脈粥樣硬化患者中之急性缺血症候群；肺炎；及神經退化性疾病；或用於控制女性生育力；其包含向有需要之個體投與如請求項5至11中任一項之式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
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