ES2896476T3 - Derivados de pirimidina - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** Fórmula (I) para uso en el tratamiento de un cáncer, donde dicho cáncer se trata mediante la modulación de una respuesta inmune que comprende una reactivación del sistema inmune en el tumor; donde dicho compuesto se utiliza opcionalmente en combinación con uno o más agentes de quimioterapia y/o radioterapia y/o terapia dirigida; donde en los compuestos de la fórmula (I) anillo (A) en el fragmento: **(Ver fórmula)** representa un anillo aromático de 5 o 6 miembros o un anillo no aromático de 5 o 6 miembros, donde el anillo (A) está fusionado al grupo fenilo, donde de forma independiente dicho anillo (A) contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre; donde dicho fragmento está opcionalmente sustituido con (R1)n; donde (R1)n representa uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes opcionales, donde dichos sustituyentes R1 se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3), alquenilo (C2-3), alquinilo (C3-3), alcoxi (C1-3), halógeno, -S-alquilo (C1-3), fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3), ciano, oxo, o amino; R3 representa hidrógeno, metilo o trifluorometilo; R4a y R4b representan independientemente hidrógeno, metilo, o R4a y R4b junto con el átomo de carbono al que están unidos representan un grupo cicloprop-1,1-diilo; R5a y R5b representan independientemente hidrógeno, metilo, o R5a y R5b junto con el átomo de carbono al que están unidos representan un grupo cicloprop-1,1-diilo; Ar1 representa · fenilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros; dicho fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros es independientemente mono- , di-o, tri-sustituido donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de Ø alquilo (C1-6); Ø alcoxi (C1-4); Ø fluoroalquilo (C1-3), donde dicho fluoroalquilo (C1-3) está opcionalmente sustituido con hidroxi; Ø fluoroalcoxi (C1-3); Ø halógeno; Ø ciano; Ø cicloalquilo (C3-6), donde dicho cicloalquilo (C3-6) está no sustituido o está mono-sustituido con amino; Ø cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo, donde dicho cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo no está sustituido o está mono-sustituido con hidroxi; Ø cicloalquilo (C3-6)-oxi; Ø hidroxi; Ø -X1-CO-RO1, donde - X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3), -O-alquileno (C1-3)-*, -NH-alquileno (C1-3)-*, - S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -CH≡CH-, -NH-CO-*, -CO-, o cicloalquileno (C3-5); donde los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-RO1; y - RO1 representa Ø -OH; Ø -O-alquilo (C1-4); Ø -NH-SO2-RS3 donde RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6) donde el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, (C3-6)-alquilo (C1-3) alquileno donde el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoroalquilo (C1-3), o -NH2; Ø -O-CH2-CO-RO4, donde RO4 representa hidroxi, o alcoxi (C1-4), o -N[alquilo(C1-4)]2; Ø -O-CH2-O-CO-RO5, donde RO5 representa alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-4); Ø -O-CH2-CH2-N[alquilo(C1-4)]2; o Ø (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metiloxi-; Ø -CO-CH2-OH; Ø **(Ver fórmula)** Ø 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo; Ø hidroxi-alquilo (C1-4); Ø dihidroxi-alcoxi (C2-4); Ø hidroxi-alcoxi (C2-4); Ø alcoxi (C1-4)-alcoxi ( C2-4); Ø -(CH2)r-CO-NRN3RN4 donde r representa el número entero 0 o 1; y donde RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C2-4), alcoxi (C1-3)-alquilo (C2-4), o hidroxi; Ø -X2-NRN1RN2, donde X2 representa -(CH2)m-, donde m representa el número entero 0 o 1; o X2 representa -O-CH2-CH2-*, donde el asterisco indica el enlace que está unido al grupo -NRN1RN2; y donde § RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, cicloalquilo (C1-4) alquilo, (C1-4) alcoxi (C2-4) alquilo, (C3-6), o fluoroalquilo (C2-3); § o RN1 representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4), y RN2 representa independientemente -CO-H, -CO-alquilo (C1-3), -CO-alquileno (C1-3)-OH, o -CO-O-alquilo (C1-3); § o RN1 y RN2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo o de azufre del anillo, donde dicho anillo no está sustituido, o está mono-sustituido con oxo en un átomo de carbono del anillo, o disustituido con oxo en un átomo de azufre del anillo; Ø -NH-CO-NRN5RN6 donde RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4); Ø -SO2-RS1 donde RS1 representa hidroxi, alquilo (C1-4), o -NRN7RN8 donde RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3); Ø -S-RS2 donde RS2 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo; Ø -(CH2)q-HET1, donde q representa el número entero 0, 1 o 2; y donde HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro- [1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, o 5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3- ilo; Ø -(CH2)p-HET, donde p representa el número entero 0 o 1; y donde HET representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde dicho heteroarilo de 5 o 6 miembros no está sustituido, o está mono- o di-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), -COOH, hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-3), cicloalquilo (C3-5) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo, o -NRN9RN10 donde RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-3) o hidroxi- alquilo (C2-4); · o Ar1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros; donde dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros independientemente no está sustituido, o está mono-, o di-sustituido donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4); alcoxi (C1-4); fluoroalquilo (C1-3); fluoroalcoxi (C1-3); halógeno; ciano; hidroxi, o -alquileno (C0-3)-COORO2 donde RO2 representa hidrógeno o alquilo (C1-4); · o Ar1 representa un grupo de la estructura (Ar-III): (Ar-III) donde el anillo (B) representa un anillo no aromático de 5 o 6 miembros fusionado al grupo fenilo, donde el anillo (B) comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno y oxígeno; donde dicho anillo (B) independientemente no está sustituido, o está mono-, o di-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de oxo, alquilo (C1-6) y -alquileno (C0-3)-COORO3 donde RO3 representa hidrógeno o alquilo (C1-3) ; o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de pirimidina
La presente invención se refiere a derivados de fenilo de fórmula (I) y su uso en el tratamiento del cáncer mediante la modulación de una respuesta inmune que comprende una reactivación del sistema inmune en el tumor. La presente invención además se refiere a nuevos derivados de pirimidina de fórmula (III) y su uso como productos farmacéuticos. La invención también concierne aspectos relacionados que incluyen, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (III), y su uso como moduladores de los receptores PGE2 EP2 (alias PTGER2, alias Receptor PGE2 Subtipo EP2) y/o EP4 (alias PTGER4, alias EP4R, alias receptor PGE2 Subtipo EP4). Los compuestos de fórmula (I)/fórmula (III) especialmente se pueden usar como agentes únicos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos y/o quimioterapia y/o radioterapia y/o inmunoterapia en la prevención/profilaxis o el tratamiento de cánceres; en particular la prevención/profilaxis o tratamiento de melanoma; cáncer de pulmón; cáncer de vejiga; carcinomas renales; cánceres gastrointestinales; cáncer endometrial; cáncer de ovarios; cáncer de cuello uterino; y neuroblastoma.
La prostaglandina E2 (PGE2) es un lípido bioactivo que puede provocar una amplia gama de efectos biológicos asociados con la inflamación y el cáncer. PGE2 pertenece a la familia de prostanoides de los lípidos. La ciclooxigenasa (COX) es la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de mediadores biológicos denominados prostanoides, que consiste en prostaglandina PGD2, PGE2, PGF2a, prostaciclina PGI2 y tromboxano TXA2. Los prostanoides funcionan mediante la activación de siete receptores acoplados a la proteína G transmembrana (GPCR), en particular EP1, EP2, EP3, y EP4 son receptores para PGE2. La activación de EP2 y EP4 por PGE2 estimula adenilato ciclasa, lo que resulta en la elevación de los niveles de cAMP citoplasmáticos para iniciar múltiples eventos corriente abajo a través de su prototipo de proteína efectora quinasa A. Además, PGE2 también es capaz de señalizar a través de señalización PI3K/AKT y Ras-MAPK/ERK.
Los cánceres figuran entre las principales causas de muerte en todo el mundo. Los tumores se componen de células cancerosas malignas que proliferan anormalmente, sino también de un microentorno de soporte funcional. Este microentorno del tumor se compone de una serie compleja de células, componentes de matriz extracelular y moléculas de señalización y se establece por la comunicación alterada entre las células del estroma y tumorales. A medida que los tumores se expanden en tamaño, provocan la producción de diversos factores que pueden ayudar a que el tumor crezca tales como factores angiogénicos (que promueven el recrecimiento de vasos sanguíneos) o que pueden ayudar a eludir el ataque de la respuesta inmune del huésped. PGE2 es un factor inmunomodulador tal producido en los tumores.
Está bien establecido que COX2, principalmente a través de PGE2, promueve el crecimiento global de los tumores y se regula por incremento y se correlaciona con el resultado clínico en un alto porcentaje de cánceres comunes, especialmente cáncer colorrectal, gástrico, esofágico, de páncreas, de mama y de ovario. Los altos niveles de expresión de COX-2 y PGE2 se asocian con la transformación neoplásica, crecimiento celular, angiogénesis, invasividad, metástasis y evasión inmune.
El hallazgo de que COX2 se sobreexpresa y juega un papel importante en la carcinogénesis en los cánceres gastrointestinales (GI), incluyendo entre otros cánceres de esófago, gástricos y colorrectales ha llevado al hecho de que los inhibidores COX (Coxibs), incluyendo Celecoxib, y otros fármacos anti inflamatorios no esteroideos (NSAID), incluyendo la aspirina, son entre algunos de los agentes quimiopreventivos del cáncer más estudiados en desarrollo en la actualidad (para una revisión véase, por ejemplo Wang R et al, Curr Pharm Des. 2013;19(1):115-25; Garcia Rodriguez LA et al, Recent Results Cancer Res. 2013;191:67-93, Sahin IH et al, Cancer Lett. 2014 Apr 10;345(2):249-57; Drew DA et al, Nat Rev Cancer 2016, 16:173; Brotons C et al, Am J Cardiovasc Drugs. 2015 Apr; 15(2):113).
Además de COX2 y PGE2, también los receptores EP, especialmente EP2 y EP4, son aberrantemente sobreexpresados en múltiples tipos de cáncer, especialmente en cánceres gastro-intestinales (GI) y cáncer de páncreas. Además, la sobreexpresión de PGE2 y/o EP2 y/o EP4 se correlaciona con la progresión de enfermedades en algunos tipos de cáncer como el carcinoma de células escamosas del esófago (Kuo Kt et al, Ann Surg Onc 2009; 16(2), 352-60); carcinoma de células escamosas del pulmón (Alaa M et al, Int J Oncol 2009, 34(3); 805-12); cáncer de próstata (Miyata Y et al, Urology 2013, 81(1):136-42); Badawi AF and Badr MZ Int J Cancer. 2003, 103(1):84-90); carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (Gallo O et al, Hum Pathol. 2002, 33(7):708-14).
De acuerdo con estudios realizados con Coxibs, en ratones, knockout cualquiera de COX1, COX2, prostaglandina E sintasa 1 microsomal (mPTGES1), EP2 o EP4 resultó en la reducción de la incidencia y progresión de tumores en diferentes modelos tumorales. Por el contrario, la sobreexpresión de COX2 o mPTGES1 en ratones transgénicos produjo un aumento de la incidencia de tumores y la carga tumoral (para una revisión véase Nakanishi M. and Rosenberg D.W., Seminars in Immunopathology 2013, 35: 123-137; Fischer SM et al Cancer Prev Res (Phila) 2011 Nov;4(11):1728-35; Fulton AM et al Cancer Res 2006; 66(20); 9794-97).
Se han realizado en ratones diversos estudios farmacológicos para inhibir el crecimiento y la progresión tumoral utilizando antagonistas del receptor de EP o inhibidores de COX2 en diferentes modelos tumorales. Entre otros, los antagonistas de EP y/o inhibidores de COX2 redujeron el crecimiento y la metástasis tumoral en modelos experimentales de cáncer colorrectal (por ejemplo, Yang L et al Cáncer Res 2006, 66(19), 9665-9672; Pozzi A.et al JBC 279(28); 29797-29804), carcinomas de pulmón (Sharma S et al Cancer Res 2005 65(12), 5211-5220), cáncer gastro-intestinal (Oshima H et al Gastroenterology 2011, 140(2); 596-607; Fu SL et al world J Gastroenterol 2004, 10(13); 1971-1974), cáncer de mama (Kundu N et al, Breast Cancer Res Treat 117, 2009; 235-242; Ma X et al, OncoImmunology 2013; Xin X et al Lab Investigation 2012, 1-14; Markosyan N et al; Breast Cancer Res 2013, 15:R75), cáncer de próstata (Xu S et al, Cell Biochem Biophys 2014, Terada et al Cancer Res 70(4) 2010; 1606-1615), cáncer pancreático (Al-Wadei HA et al, PLOS One 2012, 7(8):e43376; Funahashi H et al, Cancer Res 2007, 67(15):7068-71). Los inhibidores de COX2 fueron aprobados para el tratamiento de la poliposis adenomatosa familiar (FAP), que es un síndrome de predisposición heredada de cáncer colorrectal, pero más tarde se retractó debido a los efectos secundarios cardiovasculares.
Mecánicamente, la señalización de PGE2 está implicada principalmente en la diafonía entre las células tumorales y estromales, creando así un microentorno que es favorable para que el tumor crezca. En particular, la señalización de PGE2 a través de EP2 y EP4 puede, por ejemplo (i) suprimir la citotoxicidad y la producción de citoquinas de las células asesinas naturales, (ii) sesgar la polarización de los macrófagos asociados al tumor hacia los macrófagos M2 promotores de tumores (véase por ejemplo Nakanishi Y et al Carcinogenesis 2011, 32: 1333-1339), (iii) regular la función de activación, la expansión y el efector de Tregs (células T reguladoras) y MDSC (células supresoras derivadas mieloides), que son células inmunosupresores potentes que se acumulan en los tumores, tanto en pacientes como en modelos animales experimentales (véase, por ejemplo Sharma S et al, Cancer Res 2005, 5(12):5211-20; Sinha P et al Cancer Res 2007, 67(9), 4507-4513; Obermajer N et al, Blood 2011, 118(20):5498-5505); (iv) regular por disminución laa expresión de IFN-y , IL-12 e IL-2 TNF-a en células inmunes, tales como células asesinas naturales, células T, células dendríticas y macrófagos que afecte a la capacidad de estas células inmunes para inducir la apoptosis de células tumorales y restringir la tumorigénesis (véase por ejemplo Bao YS et al, Int Immunopharmacol.
2011;11(10):1599-605; Kim JG and Hahn YS, Immunol Invest. 2000;29(3):257-69; Demeuere CE et al, Eur J Immunol.
1997;27(12):3526-31; Mitsuhashi M et al, J Leukoc Biol. 2004;76(2):322-32; Pockaj BA et al , Ann Surg Oncol.
2004;11(3):328-39; (v) suprimir la activación, respuesta de IL-2, la expansión y citotoxicidad de células T contribuyendo así a la inmunosupresión local (véase, por ejemplo Specht C et al, Int J Cancer 200191:705-712); (vi) inhibir la maduración de las células dendríticas, su capacidad para presentar antígenos y producir IL-12, lo que resulta en la activación abortiva de células T citotóxicas (véase por ejemplo Ahmadi M et al, Cancer Res 2008, 68(18):7250-9; Stolina M et al, J Immunol 2000, 164:361-70); (vii) regular la angiogénesis tumoral (formación nuevamentes vasos sanguíneos para nutrientes y suministro de oxígeno) mediante la mejora de la motilidad y la supervivencia de las células endoteliales, así como mediante el aumento de la expresión de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) (véase por ejemplo Zhang Y and Daaka Y, Blood 2011;118(19):5355-64; Jain S et al, Cancer Res. 2008; 68(19):7750-9; Wang and Klein, Molecular Carcinogenesis 2007, 46:912-923; (viii) mejorar la supervivencia de las células tumorales (vía señalización de PI3K/AKT y MAPK). Para una revisión véase, por ejemplo, Kalinski P, J Immunol 2012, 188(1), 21-28; Obermajer N et al, Oncoimmunology 1(5), 762-4; Greenhough A et al, carcinogenesis 2009, 30(3), 377-86; Wang D and Dubois RN, Gut 2006, 55, 115-122; Harris SG e al Trends Immunol 2002, 22, 144-150).
Se han demostrado que Coxibs hacen que las células tumorales sean más sensibles a la radiación y la quimioterapia y varios ensayos clínicos se han realizado o están en marcha combinando Coxibs con radio-y/o quimioterapia (para una revisión véase, por ejemplo Ghosh N et al, Pharmacol Rep. 2010 Mar-Apr;62(2):233-44; Davis TW et al, Am J Clin Oncol. 2003, 26(4):S58-61; véase también Higgins JP et al, Cancer Biol Ther 2009, 8:1440-49).
Por otra parte, existe cierta evidencia de efectos aditivos y/o sinergia entre Coxibs e inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (véase por ejemplo Zhang X et al, Clin Cancer Res. 2005, 11(17):6261-9; Yamaguchi NH et al, J Gastrointest Oncol. 2014, 5(1):57-66); y con inhibidores de la aromatasa (véase por ejemplo Generali D et al, Br J Cancer. 2014;111(1):46-54; Lustberg MB et all, Clin Breast Cancer. 2011 Aug;11(4):221-7; Falandry C et al, Breast Cancer Res Treat. 2009 Aug;116(3):501-8); Chow LW et al, J Steroid Biochem Mol Biol. 2008, 111(1 -2):13-7).
Por otra parte, se han observado efectos aditivos/sinérgicos en diferentes modelos tumorales de ratón cuando se combinó Aspirina (un inhibidor de COX1/2) con el anticuerpo anti-VEGF (Motz GT et al; Nat Med 2014 20(6):607) y esta combinación se encuentra actualmente en fase de ensayo clínico (NCT02659384).
Recientemente, se ha demostrado que, si se combinan, diferentes enfoques inmunoterapéuticos pueden tener eficacia anti-tumor mejorada. Debido a las propiedades inmuno-moduladoras de PGE2, Coxibs pueden por lo tanto también utilizarse en combinación con diferentes enfoques inmunoterapéuticos. En particular, se pueden observar efectos aditivos o incluso sinérgicos cuando se combinan Coxibs con la vacunación de células dendríticas en un modelo de glioma de rata y en un modelo de mesotelioma o melanoma de ratón (Zhang H et al, Oncol Res. 2013;20(10):447-55; Veltman JD et al, BMC Cancer. 2010;10:464; Toomey D et all, Vaccine. 2008 Jun 25;26(27-28):3540-9); con factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) en los tumores de cerebro de ratón (Eberstál S et al, Int J Cancer. 2014 Jun 1;134(11):2748-53); con interferón gamma (IFN-y) en tumores cerebrales (Eberstál S et al, Cancer Immunol Immunother. 2012, 61(8):1191-9); con vacunación con células dendríticas o con GM-CSF en un modelo de cáncer de mama de ratón (Hahn T et al, Int J Cancer. 2006,118(9):2220-31); y con terapia de interferón beta adenoviral (IFN-p) en un modelo de mesotelioma de ratón (DeLong P et al, Cancer Res. 2003 Nov 15;63(22):7845-52). Junto con estas líneas, también se pueden prever efectos aditivos o incluso sinérgicos de Coxibs y/o antagonistas de EP2 y/o EP4 con agentes que actúan sobre la proteína citotóxica de linfocitos T-4 asociada (CTLA-4), tales como anticuerpos anti-CTLA-4; anticuerpos anti-TIM-3, anticuerpos anti-LAG-3; anticuerpos anti-TIGIT; o, en particular, con agentes que actúan sobre la proteína 1 de muerte celular programada (PD1), tal como anticuerpos anti-PD1 o anti-PDL1 (ligando 1 de muerte celular programada) (Yongkui Li et al Oncoimmunology 2016, 5(2):e1074374; Zelenay S et al, Cell 2015, 162; 1-14; WO2013/090552, que indica un efecto sinérgico del bloqueo doble EP2 y EP4 en combinación con agentes actuando sobre PD1).
La adenosina es otro factor endógeno con propiedades anti-inflamatorias que se genera a través de la actividad de ectonucleotidasas, CD39 y CD73, expresada en varios tipos de células, incluidas las células T reguladoras (Treg) (Mandapathil M et al, J Biol Chem. 2010; 285(10):7176-86). Las células inmunes también responden a la adenosina, dado que llevan receptores para ADO, que son principalmente del tipo A2a/A2b (Hoskin DW, et al, Int J Oncol 2008, 32:527-535). La señalización a través de receptores de adenosina y receptores EP2/EP4 converge en la adenilil ciclasa citoplásmica, lo que lleva a la sobre regulación de cAMP. Se ha demostrado que la adenosina y PGE2 cooperan en la supresión de las respuestas inmunes mediadas por las células T reguladoras (Mandapathil M et al, J Biol Chem.
2010; 285(36):27571-80; Caiazzo E et al, Biochem Pharmacol. 2016; 112:72-81).
Por lo tanto, los presentes antagonistas de EP2 y/o EP4 pueden ser útiles, solos, o en combinación con uno o más agentes terapéuticos y/o quimioterapia y/o radioterapia y/o inmunoterapia; en particular, en combinación con quimioterapia, radioterapia, inhibidores de EGFR, inhibidores de la aromatasa, fármacos antiangiogénicos, inhibidores de la adenosina, inmunoterapia tal como especialmente bloqueo PD1 y/o PDL1, u otras terapias dirigidas; para la prevención/profilaxis o el tratamiento de cánceres, en particular para la prevención/profilaxis o el tratamiento de cáncer de piel, incluyendo melanoma incluyendo melanoma metastásico; cáncer de pulmón incluyendo cáncer de pulmón de células no pequeñas; cáncer de vejiga incluyendo cáncer de vejiga urinaria, carcinoma de células uroteliales; carcinomas renales, incluyendo carcinoma de células renales, carcinoma de células renales metastásico, carcinoma renal de células claras metastásico; cánceres gastrointestinales, incluyendo cáncer colorrectal, cáncer colorrectal metastásico, poliposis adenomatosa familiar (FAP), cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de la vesícula biliar, colangiocarcinoma, carcinoma hepatocelular y cáncer pancreático tal como adenocarcinoma pancreático o carcinoma ductal pancreático; cáncer endometrial; cáncer de ovarios; cáncer de cuello uterino; neuroblastoma; cáncer de próstata incluyendo cáncer de próstata resistente a la castración; tumores cerebrales incluyendo metástasis cerebrales, gliomas malignos, glioblastoma multiforme, meduloblastoma, meningiomas; cáncer de mama incluyendo carcinoma de mama triple negativo; tumores orales; tumores nasofaríngeos; cáncer de la caja torácica; cáncer de cabeza y cuello; leucemias incluyendo leucemia mieloide aguda, leucemia de células T adultas; carcinomas; adenocarcinomas; carcinoma de tiroides incluyendo carcinoma papilar de tiroides; coriocarcinoma; sarcoma de Ewing; osteosarcoma; rabdomiosarcoma; sarcoma de Kaposi; linfoma incluyendo linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma de MALT; mielomas múltiples; y tumores inducidos de forma viral.
Además, los antagonistas selectivos o duales de EP2 y/o EP4 pueden ser útiles en varias otras enfermedades o trastornos que responden por ejemplo al tratamiento con inhibidores de COX2, con la ventaja de que los antagonistas de EP2 y/o EP4 no deben poseer los efectos secundarios potenciales cardiovasculares observados con inhibidores de COX2, que son principalmente debido a la interferencia con PGI2 y la síntesis de TXA2 (véase por ejemplo Boyd MJ et al, bioorganic and medicinal chemistry letters 21, 484, 2011). Por ejemplo, el bloqueo de la producción de prostaglandinas por los inhibidores de COX es el tratamiento de elección para el dolor, incluyendo el dolor inflamatorio y especialmente menstruación dolorosa. Por lo tanto EP2 y/o EP4 y/o antagonistas duales EP2/EP4 pueden ser útiles para el tratamiento del dolor, especialmente el dolor inflamatorio. La evidencia de ratones knockout EP2 sugieren que los antagonistas de EP2 se pueden utilizar para el tratamiento de la hiperalgesia inflamatoria (Reinold H et al, J Clin Invest 2005, 115(3):673-9). Además, los antagonistas de EP4 tienen efecto beneficioso in vivo en modelos de dolor inflamatorio (por ejemplo, Murase A, Eur J Pharmacol 2008; Clark P, J Pharmacol Exp Ther. 2008; Maubach KA Br J Pharmacol. 2009; Colucci J Bioorg Med Chem Lett. 2010, Boyd MJ et al, Bioorg Med Chem Lett 2011, Chn Q et al Br J Phramacol 2010, Nakao K et al, J Pharmacol Exp Ther. 2007 Aug;322(2):686-94). La administración de un EP2 en combinación con un antagonista de EP4 mostró una inhibición significativa, pero parcial, de la inflamación articular en el modelo de artritis inducida por colágeno de ratón (Honda T et al J Exp Med 2006, 203(2):325-35).
Los antagonistas de EP2 y/o EP2/EP4 dual pueden ser de uso para disminuir la fertilidad femenina, es decir, que se ha demostrado que previenen el embarazo si se utilizan como anticonceptivo en macacos (Peluffo MC et a1Hum Reprod 2014). Los ratones knockout EP2 tienen fertilidad disminuida, tamaño de camadas más pequeñas y reducción de la expansión del cumulus (Matsumoto et al, Biology of reproduction 2001, 64; 1557-65; Hitzaki et al, PNAS 1999, 96(18), 10501-10506; Tilley SL J Clin Inves 1999, 103(11):1539-45; Kennedy CR et al, Nat Med 19995(2):217-20).
También hay argumentos de que los antagonistas de EP2 y/o EP4 pueden ser de uso para prevenir o tratar la endometriosis: por ejemplo EP2, EP3 y EP4 y COX2 se sobreexpresan en líneas celulares y tejidos de endometriosis (por ejemplo, Santulli P et al J Clin Endocrinol Metab 2014, 99(3):881-90); el tratamiento antagonista ha demostrado inhibir la adhesión de células endometriales in vitro (Lee J et al Biol Reprod 2013, 88(3):77; Lee J et al Fertil Steril 201, 93(8):2498-506); los inhibidores de COX2 han demostrado reducir las lesiones endométricas en ratones a través de EP2 (Chuang PC et al, Am J Pathol 2010, 176(2):850-60); y se ha demostrado que el tratamiento antagonista induce la apoptosis de las células endométricas in vitro (Banu s K et al, MOl endocrinol 2009, 23(8) 1291-305).
Los antagonistas duales EP2/EP4, o la combinación de un antagonista selectivo de EP2 con un antagonista selectivo de EP4, pueden ser de uso potencial para trastornos autoinmunes; por ejemplo, se ha demostrado su eficacia en el modelo de ratón para la esclerosis múltiple (MS) (Esaki Yet al PNAS 2010, 107(27):12233-8; Schiffmann S et al, Biochem Pharmacol. 2014, 87(4): 625-35; véase también Kofler DM et al J Clin Invest 2014, 124(6):2513-22). La activación de señalización de EP2/EP4 en células in vitro (Kojima F et al Prostaglandins Other Lipid Mediat 2009, 89:26-33) vincula antagonistas duales o selectivos de EP2 y/o EP4 para el tratamiento de artritis reumatoide. También, se han informado niveles elevados de PGE(2) en fluido sinovial y cartílago de pacientes con osteoartritis (OA) y se ha demostrado que PGE2 estimula la degradación de la matriz en condrocitos de osteoartritis a través del receptor EP4 (Attur M et al, J Immunol. 2008;181(7):5082-8).
La sobreexpresión de EP4 está asociada con la reacción inflamatoria mejorada en las placas ateroscleróticas de pacientes (Cipollone F et al, Artherioscler Thromb Vasc Biol 2005, 25(9); 1925-31), así, utilizando EP4 y/o antagonistas duales EP2/EP4 puede estar indicado para estabilización de la placa y la prevención/profilaxis de los síndromes isquémicos agudos. Además, la deficiencia de EP4 suprime la aterosclerosis temprana, al comprometer la supervivencia de los macrófagos (Babaev VR et al, Cell Metab. 2008 Dec;8(6):492-501).
EP2 y/o los antagonistas duales EP2/EP4 también pueden ser útiles en el tratamiento de la neumonía: la administración intrapulmonar de células apoptóticas demostró que PGE (2) a través de EP2 da cuenta del deterioro subsiguiente del reclutamiento pulmonar de leucocitos y depuración de Streptococcus pneumoniae, así como de la generación mejorada de IL-10 in vivo (Medeiros AI et al J Exp Med 2009206(1):61-8).
EP2 y/o los antagonistas duales EP2/EP4 pueden además ser útiles para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas (para una revisión véase Cimino PJ et al, Curr Med Chem. 2008;15(19):1863-9). El receptor EP2 acelera la progresión de la inflamación en un modelo de ratón de esclerosis lateral amiotrófica (ALS) (Liang X et al, Ann Neurol 2008, 64(3):304-14); los inhibidores de COX2 han demostrado ser neuroprotectores en modelos de roedores de accidente cerebrovascular, enfermedad de Parkinson y ALS (para una revisión véase Liang X et al J Mol Neurosci 2007, 33(1):94-9) se observó una disminución de la neurotoxicidad en ratones knockout EP2 tratados con toxican parkinsoniana (Jin J et al, J Neuroinflammation 2007, 4:2), PGE2 a través de EP2 agrava la neurodegeneración en células de rata cultivadas (Takadera T et al, Life Sci 2006, 78(16): 1878-83); se observó reducción de la carga amiloide en modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer si se cruzan con ratones knockout EP2 (Liang X et al J Neurosci 2005, 25(44):10180-7; Keene CD etal, Am J Pathol. 2010, 177(1):346-54). Los ratones nulos EP2 están protegidos de la inmunidad dependiente de CD14/innata mediada por el daño neuronal en la enfermedad neurodegenerativa (Shie FS et al Glia 2005, 52(1):70-7); PGE2 a través de EP2 aumenta la expresión de proteína precursora amiloide (APP) en células de la microglía de ratas cultivadas (Pooler AM et al Neurosci. Lett. 2004, 362(2):127-30). El antagonista EP2 limita el daño oxidativo de la activación de la inmunidad innata (inyección intracraneal de LPS) en el cerebro y podría utilizarse para la demencia asociada con Alzheimer o VIH (Montine TJ et al, J Neurochem 2002, 83(2):463-70). En un modelo de ratón de enfermedad de Alzheimer la función cognitiva puede verse mejorada por la inhibición genética y farmacológica de EP4 (Hoshino T et al, J Neurochem 2012, 120(5):795-805).
EP2 y/o antagonistas duales EP2/EP4 también pueden ser útiles para tratar enfermedad renal poliquística autosómica dominante (PQRAD): PGE2 a través de EP2 induce la quistogénesis de las células epiteliales renales humanas; y se descubrió que EP2 se sobreexpresa en muestras de pacientes (Elberg G et al, Am J Physiol Renal Physiol 2007, 293(5):F1622-32).
EP4 y/o antagonistas duales EP2/EP4 también pueden ser útiles para tratar la osteoporosis: PGE2 estimula la resorción ósea principalmente a través de EP4 y parcialmente a través de EP2 (Suzawa T et all, Endocrinology. 2000 Apr;141(4):1554-9), ratones knockout EP4 muestran deterioro de la resorción ósea (Miyaura C et al, J Biol Chem 2000, 275(26): 19819-23) y un antagonista de EP4 muestra inhibición parcial de osteoclastogénesis estimulada por PGE (2) y reabsorción ósea osteoclástica (Tomita M et al, Bone. 2002 Jan;30(1):159-63).
El documento WO2008/152093 divulga moduladores selectivos del receptor EP2 que comprenden un anillo de indol unido al resto de la molécula en la posición 3, y un resto de pirimidina que sin embargo no está sustituido con un sustituyente aromático directamente vinculado. El documento WO2006/044732 divulga compuestos de pirimidina que son moduladores del PGD2 reivindicados como útiles por ejemplo en el tratamiento de las enfermedades alérgicas; sin embargo, por ejemplo se ha probado que el compuesto ejemplificado CAS 1001913-77-4 es inactivo tanto en el receptor EP2 y EP4 en el ensayo in vitro establecido en la parte experimental a continuación. El documento WO2008/006583 divulga derivados de pirimidina que son inhibidores a Lk -5. Los documentos WO2006/044732 y WO2008/039882 describen ciertos derivados de pirimidina como antagonistas del receptor de prostaglandina D2. Los derivados de pirimidin-2-ilo se divulgan en los documentos WO2013/020945, WO2012/127032, WO2011/144742, WO2011/022348, WO2009/105220, Bioorg. Med. Chem 2011, 21(13) 4108-4114 y Bioorg. Med. Chem 2011, 21(1) 66-75. Otros compuestos que se reivindican como activos como agentes anti-cáncer se divulgan en el documento WO2006/128129, WO2008/008059 y Bioorg. Med. Chem 2013, 21(2), 540-546. El documento WO2012/149528 divulga derivados de 2-metil-pirimidina como inhibidores de la forma inducible de Fosfofructosa-quinasa, que se cree que son útiles en el tratamiento del cáncer mediante la disminución del crecimiento tumoral mediante la reducción de la tasa de glucólisis extremadamente alta en las células cancerosas. Los documentos WO2018/013840, WO2013/163190 WO2015/058067, y WO2015/058031 divulgan ciertos inhibidores de ADN-PK que interactúan con los procesos de reparación del ADN. Se presume que los compuestos divulgados son útiles para sensibilizar las células cancerosas mediante la modulación directa de la proliferación de células cancerosas, y para aumentar la eficacia de la quimioterapia y radioterapia para el cáncer.
La presente invención proporciona derivados de pirimidina de fórmulas (II) o (III) que son moduladores de los receptores EP2 y/o EP4 de la prostaglandina 2. Ciertos compuestos de la presente invención son antagonistas duales del receptor EP2 y EP4. Los presentes compuestos pueden, por lo tanto, ser útiles para la prevención/profilaxis o tratamiento de enfermedades que responden al bloqueo de los receptores EP2 y/o los receptores EP4, tal como especialmente cánceres, donde un aspecto particular es el tratamiento de cáncer mediante la modulación de una respuesta inmune que comprende una reactivación del sistema inmune en el tumor; así como el dolor incluyendo el dolor inflamatorio y especialmente menstruación dolorosa; endometriosis; síndromes isquémicos agudos en pacientes ateroscleróticos; neumonía; enfermedades neurodegenerativas incluyendo esclerosis lateral amiotrófica, accidente cerebrovascular; demencia asociada con enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y VIH; enfermedad renal poliquística autosómica dominante; y para controlar la fertilidad femenina.
1) Un primer aspecto de la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I)
Figure imgf000006_0001
Fórmula (I)
para uso en el tratamiento de un cáncer, donde dicho cáncer es tratado mediante la modulación de una respuesta inmune que comprende una reactivación del sistema inmune en el tumor;
donde dicho cáncer es en particular un cáncer seleccionado de melanoma incluyendo melanoma metastásico; cáncer de pulmón incluyendo cáncer de pulmón de células no pequeñas; cáncer de vejiga incluyendo cáncer de vejiga urinaria, carcinoma de células uroteliales; carcinomas renales, incluyendo carcinoma de células renales, carcinoma de células renales metastásico, carcinoma de células claras renales metastásico; cánceres gastrointestinales, incluyendo cáncer colorrectal, cáncer colorrectal metastásico, poliposis adenomatosa familiar (FAP), cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de la vesícula biliar, colangiocarcinoma, carcinoma hepatocelular y cáncer de páncreas, tales como adenocarcinoma de páncreas o carcinoma ductal pancreático; cáncer endometrial; cáncer de ovarios; cáncer de cuello uterino; neuroblastoma; cáncer de próstata incluyendo cáncer de próstata resistente a la castración; tumores cerebrales incluyendo metástasis cerebrales, gliomas malignos, glioblastoma multiforme, meduloblastoma, meningiomas; cáncer de mama incluyendo carcinoma de mama triple negativo; tumores orales; tumores nasofaríngeos; cáncer torácica; de cabeza y cuello; leucemias incluyendo leucemia mieloide aguda, leucemia de células T adultas; carcinomas; adenocarcinomas; carcinoma de tiroides incluyendo carcinoma papilar de tiroides; coriocarcinoma; sarcoma de Ewing; osteosarcoma; rabdomiosarcoma; sarcoma de Kaposi; linfoma incluyendo linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma MALT; mielomas múltiples; y tumores inducidos viralmente (especialmente dicho cáncer se selecciona de melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga; carcinomas renales; cánceres gastrointestinales, cáncer endometrial, cáncer de ovario, cáncer cervical, y neuroblastoma);
donde dicho compuesto se utiliza opcionalmente en combinación con uno o más agentes de quimioterapia y/o radioterapia y/o terapia dirigida;
donde en compuestos de la fórmula (I)
anillo (A) en el fragmento:
Figure imgf000006_0002
representa un anillo de 5 o 6 miembros aromático o un anillo no aromático de 5 o 6 miembros, cuyo anillo (A) está fusionado al grupo fenilo, donde de forma independiente dicho anillo (A) contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre (en particular, tal grupo fusionado es benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, indolilo, indazolilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo, benzo[1,3]dioxolilo, 1,3-dihidro-isobenzofuranilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, indanilo, 5,6,7,8tetrahidro-naftalenilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, cromanilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo);
donde dicho fragmento está opcionalmente sustituido con (R1)n; donde (R1)n representa uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes opcionales (es decir, dicho fragmento no está sustituido, o está sustituido con uno, dos, tres, o cuatro R1), donde dichos sustituyentes R1 se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3) (especialmente metilo), alquenilo (C2-3) (especialmente vinilo), alquinilo (C2-3) (especialmente etinilo), alcoxi (C1-3) (especialmente metoxi, etoxi, isopropoxi), halógeno (especialmente fluoro o cloro), -S-alquilo (C1-3) (especialmente metilsulfanilo), fluoroalquilo (C1.
3) (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1-3) (especialmente trifluorometoxi, difluorometoxi), ciano, oxo o amino;
R3 representa hidrógeno, metilo o trifluorometilo (especialmente hidrógeno);
R4a y R4b representan independientemente hidrógeno, metilo, o R4a y R4b junto con el átomo de carbono al que están unidos representan un grupo cicloprop-1,1-diilo;
R5a y R5b representan independientemente hidrógeno, metilo, o R5a y R5b junto con el átomo de carbono al que están unidos representan un grupo cicloprop-1,1-diilo;
A r1 representa
(i) fenilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros (especialmente heteroarilo de 5 miembros, especialmente tiofenilo o tiazolilo); dicho fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros es independientemente mono-, di-o, tri-sustituido donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de
> alquilo (C1-6) (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 1-metil-propan-1-ilo, terc-butilo, 3-metil-butilo);
> alcoxi (C1-4) (especialmente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi);
> fluoroalquilo (C1-3), donde dicho fluoroalquilo (C1-3) está opcionalmente sustituido con hidroxi (especialmente trifluorometilo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etilo);
> fluoroalcoxi (C1-3) (especialmente difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi);
> halógeno (especialmente fluoro, cloro, bromo);
> ciano;
> cicloalquilo (C3-6), donde dicho cicloalquilo (C3-6) está no sustituido o está mono-sustituido con amino (especialmente ciclopropilo, 1-amino-ciclopropil);
> cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo, donde dicho cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo no está sustituido o está mono-sustituido con hidroxi (especialmente 3-hidroxi-oxetan-3-ilo);
> cicloalquilo (C3-6)-oxi (especialmente ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi);
> hidroxi;
> -X1-CO-R01, donde
■ X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3) (especialmente -CH2-, -CH(CH3)-,-C(CH3)2-,-CH2-CH2-), -O-alquileno (C1.3)-* (especialmente -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquileno (C1.3)-* (especialmente --NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -CHeCH-, -Nh -CO-*, -CO-, o cicloalquileno (C3-5); donde los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01; y
■ R01 representa
> -OH;
> -O-alquilo (C1-4) (especialmente etoxi, metoxi);
> -NH-SO2-RS3 donde RS3 representa cicloalquilo (C1-4) alquilo, (C3-6) donde el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, (C3-6)-alquilo (C1-3) alquileno donde el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoroalquilo (C1.3), o -NH2;
> -O-CH2-CO-R04, donde R04 representa hidroxi, o alcoxi (C1-4), o -N[alquilo(C1-4)]2; > -O-CH2-O-CO-R05, donde R05 representa alquilo (C1.4) o alcoxi (C1-4);
> -O-CH2-CH2-N[alquilo(C1-4)]2 (especialmente -O-CH2-CH2-N(CH3)2); o
> (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metiloxi-;
[donde, en particular, tal grupo -X1-c O-R01 representa -COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-C2H5, -CO-O-CH2-O-CO-propilo, (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -CHECH-CO-O-C2H5, -CF2-COOH, -NH-CO-COOH, -CO-COOH, 1 -carboxi-ciclopropan-1 -ilo];
> -CO-CH2-OH;
Figure imgf000008_0001
> 2-hidroxi-3,4-dioxo-cidobut-1-enilo;
> hidroxi-alquilo (C1.4) (especialmente hidroximetilo, 1-hidroxi-etilo);
> dihidroxi-alquilo (C2-4) (especialmente 1,2-dihidroxietil);
> hidroxi-alcoxi (C2-4) (especialmente 2-hidroxi-etoxi);
> alcoxi (C1-4)-alcoxi (C2-4), (especialmente 2-metoxi-etoxi);
> -(CH2)r-CO-NRN3RN4 donde r representa el número entero 0 o 1; y donde RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C2-4), alcoxi (C1-3)-alquilo (C2-4), o hidroxi (donde preferentemente al menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno; y donde ejemplos particulares de tal grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5), -C H 2-CO-NH2, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, o -CO-N(CH3)2, -CO-NH-isopropilo, o -CO-NH-OH);
> -X2-NRN1RN2, donde X2 representa -(CH2)m-, donde m representa el número entero 0 o 1; o X2 representa -O-CH2-CH2-*, donde el asterisco indica el enlace que está unido al grupo -NRN1RN2; y donde ■ RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, cicloalquilo (C1-4) alquilo, (C1-4) alcoxi (C2-4) alquilo, (C3-6), o fluoroalquilo (C2-3);
■ o RN1 representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4), y RN2 representa independientemente -CO-H, -CO-alquilo (C1.3), -CO-alquileno (C1-3)-OH, o -CO-O-alquilo (C1.3);
■ o RN1 y RN2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo o de azufre del anillo, donde dicho anillo no está sustituido, o está mono-sustituido con oxo en un átomo de carbono del anillo, o disustituido con oxo en un átomo de azufre del anillo;
(especialmente tal grupo -X2-NRN1RN2 representa amino, metilamino, etilamino, propilamino, aminometilo, metilamino-metilo, isobutilamino-metilo, ciclopropilamino-metilo, ciclobutilamino-metilo, (2-metoxietil)amino-metilo, (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; o -n H-CO-H, -N (C 2Hs)-CO-H, -NH-CO-C2H5, -NH-CO-CH2-CH2-OH, -NH-CO-O-CH3, -N(CH3)-CO-O-CH3, o pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 1,1 -dioxo-isotiazolidin-2-ilo, morfolin-4-ilo, azetidin-1-ilo, o piperidin-1-ilo; o 2-(dimetilamino)-etoxi);
> -NH-CO-NRN5RN6 donde RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) (donde preferentemente al menos uno de RN5 y RN6 representa hidrógeno; y donde ejemplos particulares de tal grupo -NH-CO-NRN5RN6 son -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C2H5);
> -s O2-RS1 donde RS1 representa hidroxi, alquilo (C1-4) (especialmente metilo), o -NRN7RN8 donde RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3) (donde preferentemente al menos uno de RN7 y RN8 representa hidrógeno; y donde ejemplos particulares de tal grupo -SO2-RS1 soN-SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3);
> -S-Rs2 donde RS2 representa alquilo (C1-4) (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo), cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo (especialmente ciclobutilo, oxetan-3-ilo);
> -(CH2)q-HET1, donde q representa el número entero 0, 1 o 2 (especialmente q es 0, es decir, HET1 está unido a Ar1 por un enlace directo); y donde HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo), 3 oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica 3-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo), o 5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-mercapto [1,2,4]oxadiazol-3-ilo);
> -(CH2)p-HET, donde p representa el número entero 0 o 1 (especialmente p es 0, es decir, HET está unido a Ar1 por un enlace directo); y donde HET representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros (heteroarilo especialmente de 5 miembros seleccionado de oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, y tetrazolilo), donde dicha de 5 o 6 miembros heteroarilo no está sustituido, o está mono- o di-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4) (especialmente metilo), alcoxi (C1-4) (especialmente metoxi), -COOH, hidroxi, hidroxialquilo (C1-3) (especialmente hidroximetilo), cicloalquilo (C3-5) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno de anillo (especialmente ciclopropilo, oxetan-3-ilo), o -NRN9RN10 donde RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-3) (especialmente metilo), o hidroxi-alquilo (C2-4) (especialmente 2-hidroxi-etilo); (especialmente tal grupo -(CH2)p-HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxiisoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo, 3-amino isoxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1.3.4] tiadiazol-2-ilo, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metoxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-amino-[1.2.4] oxadiazol-3-ilo, 5-[(2-hidroxi-etil)]-amino)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-hidroximetil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-(oxetan-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo);
(ii) o Ar1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros (en particular, heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros;
especialmente indazolilo, benzoimidazolilo, indolilo, benzotriazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, quinoxalinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, pirrolopiridinilo, o imidazopiridinilo); donde dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros independientemente no está sustituido, o está mono-, o di-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4) (especialmente metilo); alcoxi (C1-4) (especialmente metoxi); fluoroalquilo (C1-3) (especialmente trifluorometilo); fluoroalcoxi (C1-3) (especialmente trifluorometoxi); halógeno; ciano; hidroxi, o -alquileno (Co-3)-COOR02 donde RO2 representa hidrógeno o alquilo (C1-4) (especialmente tal grupo -alquileno (Co-3)-COOR02 es -COOH); (especialmente tal heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, si no está sustituido, es 1H-benzoimidazol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1H-indol-2-ilo, 1H-indazol-5-ilo, isoquinolin-7-ilo, quinolin-6-ilo; o, si está sustituido, es 3-carboxi-1H-indol-6-ilo, 4-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 7-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo, 6-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo), 6-carboxi-benzofurano-2-ilo, 3-carboxi-benzofuran-6-ilo, 2-carboxi-benzofuran-5-ilo, o 2-carboxi-benzofuran-6-ilo); (iii) o Ar1 representa un grupo de la estructura
Figure imgf000009_0001
(Ar-III)
donde el anillo (B) representa un anillo no aromático de 5 o 6 miembros fusionado al grupo fenilo, donde el anillo (B) comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno y oxígeno (en particular de tales grupos (Ar-III) es 2 , 3-dihidro-benzofuranilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, 2,3-dihidro-1H-indazolilo, 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolilo, 2,3-dihidrobenzo[d]isoxazolilo, 2,3-dihidro-isoindolilo, 2,3-dihidro-benzooxazolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, o 1,2,3,4-tetrahidroftalazinilo); donde dicho anillo (B) independientemente no está sustituido, o está mono-, o di-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de oxo, alquilo (C1-6) (especialmente metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo) y -alquileno (Co-3)-COOr 03 donde R03 representa hidrógeno o alquilo (C1-3) (especialmente tal grupo (Ar-III) es 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo, o 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilo).
En una sub-realización, Ar1 representa especialmente
• fenilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros; donde dicho heteroarilo o fenilo de 5 o 6 miembros es independientemente mono-, di- o tri-sustituido (especialmente di-sustituido),
> donde uno de dichos sustituyentes se selecciona de cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo, donde dicho cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo no está sustituido o está mono-sustituido con hidroxi; hidroxi;
■OH
l\T
A NH2
-X1-CO-R01; 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo; hidroxi-alcoxi (C2-4); -(CH2)r-CO-NRN3RN4; -NH-CO-N r nsr ns; -s o 2-RS1; -(CH2)q-HET1; -(CH2)p-HET;
> y el otro de dichos sustituyentes, si está presente, se selecciona independientemente de alquilo (C1-6);
alcoxi (C1-4); fluoroalquilo (C1.3); fluoroalcoxi (C1.3); halógeno; ciano; cicloalquilo (C3-6), donde dicho cicloalquilo (C3-6) está no sustituido o está mono-sustituido con amino; cicloalquilo (C3-6)-oxi; hidroxi; hidroxi-alquilo (C1.4); dihidroxi-alquilo (C2-4); hidroxi-alcoxi (C2-4); alcoxi (C1-4)-alcoxi (C2-4); -X2-NRN1RN2; -S-Rs2;
donde los grupos y sustituyentes anteriores son como se definen en la realización 1).
• o Ar1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros tal de acuerdo con lo definido en la realización 1); donde dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros independientemente no está sustituido, o está mono-, o di­ sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4); alcoxi (C1-4); fluoroalquilo (C1-3); fluoroalcoxi (C1-3); halógeno; ciano; hidroxi, o -alquileno (Co-3)-COOR02 donde R02 representa hidrógeno o alquilo (C1-4);
• o Ar1 representa un grupo de la estructura (Ar-III) de acuerdo con lo definido en la realización 1).
Los compuestos de fórmulas (I), (II) o (III) pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tal como uno o más átomos de carbono asimétricos, que están autorizados a estar presentes en la configuración (R)-, así como (S)-. Los compuestos de fórmula (I)/fórmula (II) pueden abarcar además compuestos con uno o más dobles enlaces, que están autorizados a estar presentes en la configuración Z-, así como E- y/o compuestos con sustituyentes en un sistema de anillos que están autorizados a estar presentes, respecto al otro, en la configuración cis- así como trans-. Los compuestos de fórmula (I)/fórmula (II) pueden así estar presentes como mezclas de estereoisómeros o preferentemente como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden separarse de una manera conocida para aquellos con experiencia en la técnica.
En el caso en que un compuesto particular (o estructura genérica) se designa como (R)- o (S)-enantiómero, tal designación ha de comprenderse como una referencia al compuesto respectivo (o estructura genérica) en forma enantiomérica enriquecida, especialmente esencialmente pura. Asimismo, en el caso en que un centro asimétrico específico en un compuesto se designa como estando en una configuración (R)- o (S)- o como estando en una cierta configuración relativa, tal designación ha de comprenderse como una referencia al compuesto que está en forma enriquecida, especialmente esencialmente pura, con respecto a la configuración respectiva de dicho centro asimétrico. De modo similar, las designaciones cis-o trans- han de comprenderse como una referencia al estereoisómero correspondiente de la respectiva configuración relativa en forma enriquecida, especialmente esencialmente pura. Asimismo, en el caso en que un compuesto particular (o estructura genérica) se designa como estereoisómero Z- o E-(o en el caso en que un enlace doble específico en un compuesto se designa como estando en una configuración Z-o E-), tal designación debe comprenderse como una referencia al compuesto respectivo (o estructura genérica) en forma estereoisomérica enriquecida, especialmente esencialmente pura (o al compuesto que está en forma enriquecida, especialmente esencialmente pura, con respecto a la configuración respectiva del enlace doble).
El término "enriquecido", cuando se usa en el contexto de estereoisómeros, ha de comprenderse en el contexto de la presente invención para significar que el estereoisómero correspondiente está presente en una proporción de al menos 70:30, especialmente de al menos 90:10 (es decir, en una pureza de al menos 70% en peso, especialmente de al menos 90% en peso), con respecto al otro estereoisómero respectivo/la totalidad de los otros estereoisómeros respectivos.
El término “esencialmente puro”, cuando se usa en el contexto de estereoisómeros, ha de comprenderse en el contexto de la presente invención para significar que el estereoisómero correspondiente está presente en una pureza de al menos 95% en peso, especialmente de al menos 99 % en peso, con respecto al otro estereoisómero respectivo/la totalidad de los otros estereoisómeros respectivos.
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, especialmente marcados con 2H (deuterio) de fórmulas (I), (II) o (III) de acuerdo con las realizaciones 1) a 29), dichos compuestos son idénticos a los compuestos de fórmulas (I) , (II) o (III), excepto que uno o más átomos han sido reemplazados cada uno por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los compuestos marcados isotópicamente, especialmente marcados con 2H (deuterio) de fórmulas (I), (II), o (III) y sales de los mismos están dentro del alcance de la presente invención. La sustitución de hidrógeno con el isótopo 2H (deuterio) más pesado puede conducir a una mayor estabilidad metabólica, lo que resulta por ejemplo en un aumento en la vida media in vivo o reducción de los requerimientos de dosificación, o puede conducir a la reducción de la inhibición de enzimas del citocromo P450, lo que resulta por ejemplo en un perfil de seguridad mejorado. En una realización de la invención, los compuestos de fórmulas (I), (II) o (III) no están marcados con isótopos, o están marcados solamente con uno o más átomos de deuterio. En una sub-realización, los compuestos de fórmulas (I), (II), o (III) no están marcados isotópicamente en absoluto. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmulas (I), (II), o (III) se pueden preparar en analogía a los procedimientos descritos más adelante, pero utilizando la variación isotópica apropiada de reactivos o materiales de partida adecuados.
En esta solicitud de patente, un enlace representado como una línea de puntos muestra el punto de unión del radical representado. Por ejemplo, el radical representado a continuación
Figure imgf000010_0001
es el grupo 2-metil-1H-indol-1-ilo.
En algunos casos, los compuestos de fórmulas (I), (II), o (III) pueden contener formas tautoméricas. Tales formas tautoméricas están abarcadas en el alcance de la presente invención. En el caso en que existen formas tautoméricas de un determinado residuo, y sólo una forma de tal residuo se describe o define, la otra forma tautomérica se comprende que es abarcada tal residuo divulgado. Por ejemplo, el grupo 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-ilo ha de comprenderse como también abarcando sus formas tautoméricas 2-hidroxi-1H-benzo[d]imidazol-5-ilo y 2-hidroxi-3H-benzo[d]imidazol-5-ilo. De manera similar, 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (denominado alternativamente 5-oxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo) abarca su forma tautomérica 5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, y 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo (denominado alternativamente 3-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo) abarca su forma tautomérica 3-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo.
Cuando se usa la forma plural para compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, se comprende que significa también un solo compuesto, sal, o similares.
Cualquier referencia a los compuestos de fórmulas (I), (II) o (III) de acuerdo con las realizaciones 1) a 29) ha de comprenderse como una referencia también a las sales (y especialmente las sales aceptables para uso farmacéutico) de tales compuestos, como sea apropiado y conveniente.
El término "sales aceptables para uso farmacéutico" se refiere a sales que conservan la actividad biológica deseada del compuesto objeto y exhiben efectos toxicológicos no deseados mínimos. Tales sales incluyen sales de ácido inorgánico u orgánico y/o de adición de base dependiendo de la presencia de grupos básicos y/o ácidos en el compuesto objeto. Para referencia véase por ejemplo “Handbook of Phramaceutical Salts. Properties, Selection and Use.”, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008; y “Pharmaceutical Salts and Co-crystals”, Johan Wouters and Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing, 2012.
Las definiciones proporcionadas en la presente están destinadas a aplicarse de manera uniforme a los compuestos de fórmulas (I), (II) o (III), de acuerdo con lo definido en una cualquiera de las realizaciones 1) a 22) y, mutatis mutandis, a lo largo de la descripción y las reivindicaciones a menos que una definición expuesta en contrario expresamente proporcione una definición más amplia o más estrecha. Se comprende bien que una definición o una definición preferida de un término define y puede sustituir el término respectivo independientemente de (y en combinación con) cualquier definición o definición preferida de cualquiera o de todos los demás términos tal como se definen en la presente. Siempre que el grupo Ar1 o sustituyentes de los mismos se definen adicionalmente, tales definiciones están destinadas a aplicarse, mutatis mutandis, también a los grupos (Ar-I), (Ar-II), y (Ar-III) y sus sustituyentes respectivos.
Siempre que un sustituyente se indica como opcional, se comprende que dicho sustituyente puede estar ausente (es decir, el residuo respectivo no está sustituido con respecto a dicho sustituyente opcional), en cuyo caso todas las posiciones que tienen una valencia libre (a la que dicho sustituyente opcional podría haber sido unido; tal como, por ejemplo, en un anillo aromático los átomos de carbono del anillo y/o los átomos de nitrógeno del anillo que tienen una valencia libre) están sustituidos con hidrógeno en su caso. Asimismo, en el caso en que el término “opcionalmente” se utiliza en el contexto de heteroátomos (de anillo), el término significa que o bien el heteroátomo opcional respectivo, o similares, están ausentes (es decir, una cierta fracción no contiene heteroátomo/es un carbociclo/o similares), o el heteroátomo opcional respectivo, o similares, están presentes de acuerdo con lo definido explícitamente.
El término “halógeno” significa fluoro, cloro, bromo, o yodo; especialmente fluoro, cloro, o bromo; preferentemente fluoro o cloro.
El término “alquilo”, utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono. El término “alquilo (Cx-y)” (x e y siendo cada uno un número entero), se refiere a un grupo alquilo de acuerdo con lo definido con anterioridad, que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo (C-i-a) contiene de uno a seis átomos de carbono. Son ejemplos de grupos alquilo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, 3-metil-butilo, 2,2-dimetil-propilo y 3,3-dimetil-butilo. Para evitar cualquier duda, en el caso en que un grupo se denomina como, por ejemplo, propilo o butilo, se pretende que sea npropilo, n-butilo, respectivamente. Los preferidos son metilo y etilo. El más preferido es metilo. Los preferidos para sustituyentes de Ar1 siendo fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros son metilo, etilo, propilo, isobutilo, 1-metil-propan-1-ilo, terc-butilo, 3-metil-butilo.
El término “-alquileno (Cx-y)-”, utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo bivalentemente unido de acuerdo con lo definido con anterioridad que contiene x a y átomos de carbono. Preferentemente, los puntos de unión de un grupo alquileno (C-uy) están en una disposición 1,1-diilo, 1,2-diilo, o 1,3-diilo. En el caso en que un grupo alquileno (Co-y) se utiliza en combinación con otro sustituyente, el término significa que, o bien dicho sustituyente está ligado a través de un grupo alquileno (C-uy) con el resto de la molécula, o está unido directamente al resto de la molécula (es decir, un grupo alquileno (Co) representa un enlace directo que une dicho sustituyente al resto de la molécula). El grupo alquileno -C2H4- se refiere a -CH2-CH2- si no se indica explícitamente lo contrario. Para el enlazador X1, los ejemplos de grupos alquileno (C1-3) soN-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, y -CH2-CH2-, especialmente -CH2- y -CH2-CH2-. Los ejemplos de grupos alquileno (C0-3) utilizados en los sustituyentes -alquileno (Co-3)-COOR02 y alquileno (C0-3)-COOR03, respectivamente, son alquileno (C0), y metileno, respectivamente.
El término “alcoxi”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo-O- donde el grupo alquilo es de acuerdo con lo definido con anterioridad. El término “alcoxi (Cx-y)” (x e y siendo cada uno un entero) se refiere a un grupo alcoxi de acuerdo con lo definido con anterioridad que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alcoxi (C1-4) significa un grupo de la fórmula alquilo-(C1-4)-O- donde el término “(C1-4) alquilo” tiene el significado dado previamente. Los ejemplos de grupos alcoxi son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. Los preferidos son etoxi y especialmente metoxi. Los preferidos para sustituyentes de Ar1 siendo fenilo o de heteroarilo 5 o 6 miembros son metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isobutoxi.
El término "fluoroalquilo”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo de acuerdo con lo definido con anterioridad que contiene de uno a tres átomos de carbono donde uno o más (y posiblemente todos) los átomos de hidrógeno han sido reemplazados con fluoro. El término “fluoroalquilo (Cx-y)”(x e y siendo cada uno un número entero) se refiere a un grupo fluoroalquilo tal de acuerdo con lo definido con anterioridad que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo fluoroalquilo (C1-3) contiene de uno a tres átomos de carbono donde de uno a siete átomos de hidrógeno han sido reemplazados con fluoro. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo. Se prefieren los grupos fluoroalquilo (Ci ) tales como trifluorometilo. Un ejemplo de " fluoroalquilo (C1.3), donde dicho fluoroalquilo (C1-3) está opcionalmente sustituido con hidroxi" es 2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-etilo.
El término "fluoroalcoxi”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxi de acuerdo con lo definido con anterioridad que contiene de uno a tres átomos de carbono donde uno o más (y posiblemente todos) los átomos de hidrógeno han sido reemplazados con fluoro. El término “fluoroalcoxi (Cx-y)”(x e y siendo cada uno un número entero) se refiere a un grupo fluoroalcoxi de acuerdo con lo definido con anterioridad que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo fluoroalcoxi (C1-3) contiene de uno a tres átomos de carbono donde de uno a siete átomos de hidrógeno han sido reemplazados con fluoro. Los ejemplos representativos de grupos fluoralcoxi incluyen trifluorometoxi, difluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi. Son preferidos los grupos fluoralcoxi (C1) tales como trifluorometoxi y difluorometoxi, así como 2,2,2-trifluoroetoxi.
El término "cicloalquilo", usado solo o en combinación, se refiere a un anillo hidrocarburo monocíclico saturado que contiene de tres a seis átomos de carbono. El término "cicloalquilo (Cx-y)" (x e y siendo cada uno un número entero), se refiere a un grupo cicloalquilo de acuerdo con lo definido con anterioridad que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo cicloalquilo (C3-6) contiene de tres a seis átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo. Se prefieren ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo; especialmente ciclopropilo. Un ejemplo de grupos cicloalquilo que contienen átomo de oxígeno un anillo es especialmente oxetanilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo (C3-6) donde dicho cicloalquilo (C3-6) está opcionalmente mono-sustituido con amino son ciclopropilo, 1-amino-ciclopropilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo (C3-6) donde dicho cicloalquilo (C3-6) está mono-sustituido con -COOH son 1-carboxi-ciclopropilo, 1-carboxi-ciclopentilo.
El término “cicloalquileno (Cx-y)”, utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo cicloalquilo bivalentemente unido de acuerdo con lo definido con anterioridad que contiene x a y átomos de carbono. Preferentemente, los puntos de unión de cualquier grupo cicloalquilo bivalente unido están en una disposición 1,1-diilo, o 1,2-diilo. Los ejemplos son ciclopropan-1,1-diilo, ciclopropan-1,2-diilo y ciclopentano-1,1-diilo; se prefiere ciclopropan-1,1-diilo.
Los ejemplos de cicloalquilo (C3-6)-oxi son ciclobutil-oxi, y ciclopentil-oxi.
Los grupos amino alquilados -N[alquilo(C1-4)]2, como se usa en grupos -X1-CO-R01, donde RO1 representa -O-CH2-CO-R04, donde R04 representa -N[alquilo(C1-4)]2; o donde R01 representa -O-CH2-CH2-N[alquilo(C1-4)]2 son tales que los dos grupos alquilo (C1-4) rewpectivos se seleccionan de forma independiente. Un ejemplo preferido de tal grupo N[alquilo(C1-4)]2 es -N(CH3)2.
El término "heterociclo”, usado solo o en combinación, y si no se define explícitamente en una forma más amplia o más estrecha, se refiere a un anillo hidrocarburo monocíclico saturado que contiene uno o dos (especialmente uno) heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno (especialmente un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre). El término “heterociclo (Cx-y)” se refiere a un heterociclo tal que contiene x a y átomos de anillo. Los heterociclos no están sustituidos o están sustituidos de acuerdo con lo definido explícitamente.
Un grupo compuesto de un "anillo no aromático de 5 o 6 miembros fusionado al grupo fenilo, donde el anillo (B) comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno y oxígeno" tal como se utiliza para (Ar-III) se refiere a grupos fenilo que están fusionados a un heterociclo (C5-6) de acuerdo con lo definido con anterioridad. Los ejemplos son 2,3-dihidro-benzofuranilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, 2,3-dihidro-1H-indazolilo, 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolilo, 2,3-dihidrobenzo[d]isoxazolilo, 2,3-dihidro-isoindolilo, 3-dihidro-benzooxazol-6-ilo, 2,3-dihidro-benzooxazol-5-ilo, 1, 2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, y 1,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-6-ilo. Los grupos anteriores están no sustituidos, mono-, o di-sustituidos, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de oxo, alquilo (C1-6), y -alquileno (Co-3)-COOR03 donde R03 representa hidrógeno o alquilo (C1-3) (especialmente metilo); especialmente los sustituyentes se seleccionan independientemente de oxo, metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, o -COOH; donde los sustituyentes están unidos al anillo fusionado de 5 o 6 miembros no aromático. Sustituyentes oxo se unen preferentemente a un átomo de carbono del anillo que está en posición alfa con respecto a un átomo de nitrógeno del anillo. Los ejemplos preferidos de tales grupos son 2,3-dihidro-benzofuranilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo; así como los grupos heterociclilo sustituidos con oxo 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolilo, 3-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]isoxazolilo, 2-oxo-1,3-dihidro-indolilo, 1-oxo-2,3-dihidroisoindolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazolilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1, 4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-ftalazinilo; donde los grupos anteriores llevan opcionalmente un sustituyente (adicional) seleccionado independientemente de alquilo (C1-6), y -alquileno (Co-3)-COOR03 donde R03 representa hidrógeno o alquilo (C1-3) (especialmente metilo). Los ejemplos particulares son 2-oxo-2,3-dihidrobenzooxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3 dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo o 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilo.
Para evitar dudas, ciertos grupos que tienen formas tautoméricas que se consideran predominantemente no aromáticos, tal como por ejemplo los grupos 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolilo, se definen en la presente como grupos heterociclilo bicíclicos fusionados parcialmente aromáticos de 8 a 10 miembros, a pesar de que su forma tautómera correspondiente (2-hidroxi-1H-benzo[d]imidazolilo) también pueden considerarse como un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros.
Ejemplos del fragmento:
Figure imgf000013_0001
donde el anillo (A) representa un anillo aromático de 5 o 6 miembros, dicho anillo (A) está fusionado al grupo fenilo, donde dicho anillo (A) opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre son indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, y ftalazinilo (en particular, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, indolilo, indazolilo, naftilo, quinolinilo e isoquinolinilo). Los grupos anteriores no están sustituidos o están sustituidos de acuerdo con lo definido explícitamente.
Ejemplos del fragmento:
Figure imgf000013_0002
donde el anillo (A) representa un anillo no aromático de 5 o 6 miembros, dicho anillo (A) está fusionado al grupo fenilo, donde dicho anillo de forma independiente (A) contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, y azufre son 2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo, benzo[1,3]dioxolilo, 1,3-dihidroisobenzofuranilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, indanilo, 5,6,7,8-tetrahidro naftalenil, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, cromanilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, y 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo. Los grupos anteriores no están sustituidos o están sustituidos de acuerdo con lo definido explícitamente.
El término "arilo", usado solo o en combinación, significa fenilo o naftilo, especialmente fenilo. Los grupos arilo mencionados con anterioridad no están sustituidos o están sustituidos de acuerdo con lo definido explícitamente.
Los ejemplos de los sustituyentes Ar1 que representan fenilo son especialmente aquellos que son al menos monosustituidos en la posición para con respecto al punto de unión del resto de la molécula. Además, dicho grupo Ar1 que representa fenilo puede llevar uno o dos sustituyentes adicionales, especialmente en una o ambas posiciones meta con respecto al punto de unión del resto de la molécula. Los respectivos sustituyentes de dichos grupos fenilo son como lo definido explícitamente.
El término "heteroarilo", usado solo o en combinación, significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene uno a un máximo de cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de tales grupos heteroarilo son grupos heteroarilo de 5 miembros, tal como furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo; grupos heteroarilo de 6 miembros tal como piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo; y de 8 a grupos heteroarilo bicíclicos de 10 miembros, tal como indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, tienopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, pirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, imidazopiridazinilo e imidazotiazolilo. Los grupos heteroarilo mencionados con anterioridad no están sustituidos o están sustituidos de acuerdo con lo definido explícitamente.
Para el sustituyente Ar1 que representa un "heteroarilo de 5 o 6 miembros", el término significa los grupos de 5 o 6 miembros mencionados con anterioridad tal como especialmente piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o tiofenilo. En particular, el término se refiere a grupos de 5 miembros tales como especialmente tiazolilo o tiofenilo; en particular, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo. El preferido es tiofenilo, especialmente tiofen-2-ilo; o tiazolilo, especialmente tiazol-2-ilo. Los grupos anteriores están sustituidos de acuerdo con lo definido explícitamente. Tiofen-2-ilo o tiazol-2-il son especialmente di-sustituidos con un sustituyente que es en la posición 5, y un segundo sustituyente en posición 4 (y, por tiofen-2-ilo, opcionalmente un sustituyente halógeno en la posición 3).
Para el sustituyente Ar1 que representa un "heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros" el término significa los grupos heteroarilo de 8 a 10 miembros mencionados con anterioridad. En particular, el término se refiere a grupos heteroarilo de 9 o 10 miembros, tal como especialmente indazolilo, benzoimidazolilo, indolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, quinoxalinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, pirrolopiridinilo, e imidazopiridinilo. Los grupos anteriores no están sustituidos o están sustituidos de acuerdo con lo definido explícitamente. Los ejemplos particulares son 1H-indol-2-ilo, 1H-indol-3-ilo, 1H-indol-4-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1-metil-1H-indol-5-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1H-indazol-6-ilo, 1-metil-1H-indazol-6-ilo, 3-metil-1H-indazol-6-ilo, 3-metoxi-1H-indazol-6-ilo, 6-metoxi-1H-indazol-5-ilo, 1H-benzoimidazol-5-ilo, 2-metil-1H-benzoimidazol-5-ilo, 2-trifluorometil-1H-benzoimidazol-5-ilo, 1H-benzotriazol-5-ilo, 2-metil-benzooxazol-5-ilo, 2-metil-benzooxazol-6-ilo, quinoxalin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo, quinolin-6-ilo, 1H-pirrolo[2 ,3-c]piridin-3-ilo, 1H-pirrolo [2 ,3-b] piridin-3-ilo, 1H-pirrolo[2 ,3-b]piridin-5-ilo, 1-metil-1H-pirrolo[2 ,3-b]piridin-5-ilo, imidazo [1,2-a] piridin-6-ilo, 2-carboxi-1H-indol-5-ilo, 3-carboxi-1H-indol-6-ilo, 4-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 7-carboxi-1H-indol-2-ilo, 7-carboxi-1H-indol-4-ilo, 7-carboxi-1-metil-1H-indol-4-ilo, 5-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo, 6-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo), 6-carboxi-benzofurano-2-ilo, 3-carboxi-benzofuran-6-ilo, 2-carboxi-benzofuran-5-ilo y 2-carboxi-benzofuran-6-ilo. Los ejemplos preferidos son 1H-indol-6-ilo, 1H-indol-5-il-benzoimidazol-5-il 1H, 1H-indol-2-ilo, 1H-indazol-5-ilo, así como heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que están mono-sustituidos con -alquileno (Co-3)-COOR02 tal como 3-carboxi-1H-indol-6-ilo, 4-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 7-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo, 6-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo), 6-carboxibenzofuran-2-ilo, 3-carboxi-benzofuran-6-ilo, 2-carboxi-benzofuran-5-ilo, y 2-carboxi-benzofuran-6-ilo.
Para el sustituyente "-(CH2)p- HET, donde p representa el número entero 0 o 1, y donde HET representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros", tal heteroarilo de 5 o 6 miembros es lo definido con anterioridad; en particular un heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 miembros tal como especialmente tetrazolilo, o oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, o triazolilo. Los grupos anteriores no están sustituidos o están sustituidos de acuerdo con lo definido explícitamente. El grupo -(CH2)p- está preferentemente ausente, es decir, p representa el número entero 0 y el grupo HET está unido directamente a Ar1. Los ejemplos particulares de -(CH2)p- HET son especialmente los grupos -(CH2)o- HET 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo; otros ejemplos son 3-amino-isoxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metoxi-[1,2 ,4]oxadiazol-3-ilo, 5-amino-[1,2 ,4]oxadiazol-3-ilo, 5-[(2-hidroxi-etil)]-amino)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-hidroximetil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-(oxetan-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 5-metil-1H-imidazol-4-ilo, y 2 ,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo; así como 1H-pirazol-1-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 3-metil-pirazol-1-ilo, 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 5-metil-1H-pirazol-3-ilo, 3,5-dimetil-pirazol-1-ilo, 4-carboxi-1H-pirazol-3-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 3-metil-3H-imidazol-4-ilo, 2-metil-1H-imidazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1H-imidazol-2-ilo, 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 2-ciclopropil-1H-imidazol-4-ilo, 2-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-4-ilo, [1,2 ,4]oxadiazol-5-ilo, 5-metil-[1,2 ,4]oxadiazol-3-ilo, 3-metil-[1,2 ,4]oxadiazol-5-ilo, 5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo, isotiazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, 5-dimetil-oxazol-2-ilo. Para evitar dudas, ciertos grupos que tienen formas tautoméricas que pueden ser consideradas predominantemente aromáticas (tal como, por ejemplo, grupos 3-hidroxi-isoxazolilo o 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazolilo) se definen en la presente como grupos heteroarilo HET, incluso aunque su forma tautómera correspondiente (3-oxo-2 ,3-dihidro-2H-isoxazolilo, respectivamente, 2-oxo-2 ,3-dihidro-3H-[1,3,4]oxadiazolilo) puede también considerarse como un grupo no aromático. Del mismo modo, ciertos grupos que tienen formas tautoméricas que pueden ser consideradas predominantemente no aromáticas (tal como 5-oxo-4 ,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo o 5-tioxo-4 ,5-dihidro-[1,2 ,4]oxadiazol-3-ilo) de acuerdo con lo definido para el sustituyente HET1, se definen en la presente como no siendo parte de grupos heteroarilo sustituidos de acuerdo con lo definido para HET, a pesar de que su forma tautómera correspondiente (5-hidroxi-[1,2 ,4]oxadiazolilo, respectivamente, 5-mercapto-[1,2 ,4]oxadiazolilo), también puede considerarse como un grupo heteroarilo. Se comprende que el tautómero correspondiente se abarca en el ámbito de aplicación respectivo definido.
El término "ciano" se refiere a un grupo -CN.
El término "amino" se refiere a un grupo -NH2.
El término "oxo" se refiere a un grupo =O que está unido preferentemente a un átomo de carbono o azufre de la cadena o anillo como por ejemplo en un grupo carbonilo -(CO)-, o un grupo sulfonilo -(SO2)-.
Los ejemplos de grupos "-X2-NRN1RN2 " como se utiliza para los sustituyentes de Ar1 siendo fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros son amino, metilamino, etilamino, propilamino, amino-metilo, metilamino-metilo, isobutilamino-metilo, ciclopropilamino-metilo, ciclobutilamino-metilo, (2-metoxietil)amino-metilo, (2 ,2 ,2-trifluoro-etil)-amino; o -NH-CO-H, -N(C2H5)-CO-H, -NH-CO-C2H5, -NH-CO-CH2-CH2-OH, -NH-CO-O-CH3, -N(CH3)-CO-O-CH3; o pirrolidin-1-ilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 1,1-dioxo-isotiazolidin-2-ilo, morfolin-4-ilo, azetidin-1-ilo, o piperidin-1-ilo; y 2-(dimetilamino)-etoxi.
Los ejemplos de un grupo "-NH-CO-NRN5RN6" tal como se utiliza para los sustituyentes del grupo de Ar1 son ureido ((-NH-CO-NH2) y 3-etilureido (-NH-CO-NH-C2H5).
Los ejemplos de un grupo "-(CH2)r-CO -NRN3RN4 donde r representa el número entero 0 o 1" tal como se utiliza para los sustituyentes del grupo Ar1 son preferentemente grupos donde r representa el número entero 0 y al menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno (o con menos preferencia, metilo). Los ejemplos particulares de tal grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2, -CO-NH(CHa), -CO-N(CH3)2, -CO-NH(C2H5), -CO-NH-O-metilo, -CO-NH-O-etilo, -CO-NH-O-isopropilo, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-O-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, -CO-NH-C2H4-N(CH3)2, y -CO-NH-O-bencilo. Otros ejemplos son -CO-NH-isopropilo y -CO-NH-OH, así como también -CO-N(CH3)2.
Los ejemplos de un grupo "-X1-CO-R01" como se usa para los sustituyentes del grupo Ar1 son especialmente los siguientes grupos:
a) X1 representa un enlace directo; y R01 representa -OH; (es decir, -X1-CO-R01 representa -COOH); o b) X1 representa un enlace directo; y R01 representa -O-alquilo (C1-4) (especialmente etoxi o metoxi); (es decir, -X1-CO-R01 representa -CO-alcoxi (C1-4) (especialmente etoxicarbonilo, metoxicarbonilo)); o
c) X1 representa un enlace directo; y R01 representa -NH-SO2-RS3; donde RS3 representa alquilo (C1-4);
cicloalquilo (C3-6) donde el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo; cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C1.3) donde el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo; fluoroalquilo (C1-3); fenilo; o -NH2; (es decir, -X1-c O-R01 representa -CO-NH-SO2-RS3 donde RS3 representa los grupos mencionados anteriormente; en particular metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, trifluorometilo, amino, especialmente -X1-CO-R01 representa -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-etilo, o -CO-NH-SO2-NH2); o
d) X1 representa alquileno (C1-3) (especialmente -CH2-, -CH2-CH2-), -O-alquileno (C1.3)-* (especialmente -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, O-CH2-CH2-*), -NH-alquileno (C1.3)-* (especialmente -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -CH = CH-, o -CHECH-[en una sub-realización X1 representa especialmente -O-CH2-*, -NH-CH2-*, -S-CH2-*, o alquileno (C1.3)]; donde los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01; y R01 representa -OH (es decir, -X1-CO-R01 representa -X1-COOH donde X1 representa los grupos mencionados con anterioridad, especialmente -X1-CO-R01 representa -O-CH2-COOH o -NH-CH2-COOH; así como -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -CHECH-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, o -NH-CH(CH3)-COOH); o
e) - X1 representa -NH-CO-* o -CO-; donde el asterisco indica el enlace que está unido al grupo -CO-R01; y R01 representa -OH (es decir, -X1-CO-R01 representa -X1-COOH donde X1 representa los grupos mencionados con anterioridad, especialmente -X1-CO-R01 representa -NH-CO-COOH, -CO-COOH); o
f) X1 representa cicloalquileno (C3-5); y R01 representa -OH; (es decir, -X1-CO-R01 representa cicloalquilo (C3-6), que está mono-sustituido con COOH; especialmente -X1-CO-R01 representa 1-carboxi-ciclopropan-1-ilo o 1-carboxi-ciclopentan-1-ilo); o
g) X1 representa un enlace directo; y R01 representa -O-CH2-CO-R04, donde R04 representa hidroxi, o alcoxi (C1.
4), o -N[alquilo(C1-4)]2; especialmente -X1-CO-R01 representa -CO-O-CH2-COOH; o
donde cada uno de los grupos a), b), c), d), e), f) y g) forma una sub-realización particular.
Los compuestos de Fórmulas (I), (II), o (III) que contienen un grupo "-X1-CO-R01" donde X1 representa -CH=CH-pueden estar en configuración E o Z. Preferentemente, dichos grupos están en configuración E.
Siempre que un grupo Ar1 está sustituido con un sustituyente que comprende un grupo ácido carboxílico -COOH (tal como en los sustituyentes -alquileno (Co-3)-COOR02 donde R02 representa hidrógeno; -alquileno (C0-3)- COOR03 donde R03 representa hidrógeno; o en los sustituyentes -X1-CO-R01 donde R01 representa -OH, especialmente en los grupos -X1-CO-R01 a), d), e) y f) anteriores) tal grupo ácido carboxílico puede estar presente en forma de una grupo profármaco. Tales profármacos están abarcados en el alcance de la presente invención. En ciertos casos, los compuestos que comprenden dichos grupos de profármacos de ácido carboxílico pueden como tales exhibir actividad biológica sobre el receptor EP2 y/o EP4, mientras que en otros casos, tales compuestos que comprenden tales grupos de profármacos de ácido carboxílico requieren escisión (por ejemplo, enzimática) del profármaco para exhibir actividad biológica en el receptor EP2 y/o EP4. Los profármacos del grupo funcional de ácido carboxílico son bien conocidos en la técnica (véase por ejemplo J. Rautio (Ed.) Prodrugs and Targeted Delivery: Towards Better ADME Properties, Volume 47, Wiley 2010,ISBN: 978-3-527-32603-7; H. Maag in Stella, V., Borchardt, R., Hageman, M., Oliyai, R., Maag, H.,Tilley, J. (Eds.) Prodrugs: Challenges and Rewards, Springer 2007, ISBN 978-0-387-49785-3).
Los ejemplos particulares de profármacos, por ejemplo adecuado para grupos -X1-COOH son:
• grupos éster -X1-CO-O-P1, donde P1 es, por ejemplo alquilo (C1-4); cicloalquilo (C3-6) donde el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo; cicloalquilo (C3-6)-alquilo (C1-3) alquilo donde el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo; fluoroalquilo (C1-3); hidroxi-alquilo (C2-4); o alcoxi (C1-4)-alquilo (C2-4) (especialmente P1 es alquilo (C1-4), en particular metilo o etilo);
• grupos -X1-CO-NH-SO2-RS3 donde RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6) donde el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo; cicloalquilo (C3-6)-alquilo (C1-3) donde el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo; fluoroalquilo (C1-3), -NH2; (especialmente RS3 es alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), en particular metilo);
• grupos -X1-CO-R01 donde R01 representa -O-CH2-CO-R04, donde R04 representa hidroxi, o alcoxi (C1-4), o -N[alquilo(C1-4)]2 (especialmente -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2);
• grupos -X1-CO-R01 donde R01 representa -O-CH2-O-CO-R05, donde R05 representa alquilo (C1.4) o alcoxi (C1-4) (especialmente -CO-O-CH2-O-CO-O-ethyl, -CO-O-CH2-O-CO-propilo);
• grupos -X1-CO-R01 donde R01 representa -O-CH2-CH2-N[alquilo(C1-4)]2 (especialmente -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2); y
• grupos -X1-CO-R01 donde RO1 representa 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metiloxi-.
Los ejemplos de grupos "hidroxi-alquilo (C1-4)" como se utiliza para los sustituyentes del grupo Ar1 son hidroximetilo y 1 -hidroxi-etilo.
Un ejemplo de grupos "dihidroxi-alquilo (C2-4)" tal como se utiliza para los sustituyentes del grupo Ar1 es 1,2-dihidroxietilo.
Un ejemplo de grupos "hidroxi-alcoxi (C2-4) " tal como se utiliza para los sustituyentes del grupo Ar1 es 2-hidroxi-etoxi. Un ejemplo de grupos "alcoxi (C1-4)-alcoxi (C2-4)" tal como se utiliza para los sustituyentes del grupo Ar1 es 2-metoxietoxi.
Los ejemplos de un grupo "-SO2-RS1" tal como se utiliza para los sustituyentes del grupo Ar1 soN-SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-NH-CH3.
Los ejemplos de un grupo "S-RS2" tal como se utiliza para los sustituyentes del grupo Ar1 son metilsulfanilo, etilsulfanilo, n-propilsulfanilo, isopropilsulfanilo, isobutilsulfanilo), ciclobutilsulfanilo, y (oxetan-3-ilo)-sulfanilo.
Un ejemplo de un grupo "alcoxi (C1-4)-alquilo (C2-4)" es 2-metoxietilo.
Un ejemplo de un grupo "hidroxi-alcoxi (C2-4)" es 2 -hidroxi-etoxi.
Un ejemplo de un grupo "hidroxi-alquilo (C2-4)" es 2-hidroxi-etilo.
Un ejemplo de un grupo "-CO-alcoxi (C1.4)" tal como se utiliza para los sustituyentes del grupo alcoxi es etoxicarbonilo. Tales grupos también pueden ser útiles como profármacos del sustituyente -COOH respectivo.
Siempre que se utiliza la palabra “entre” para describir un intervalo numérico, ha de comprenderse que los puntos extremos del intervalo indicado se incluyen explícitamente en el intervalo. Por ejemplo: si un intervalo de temperatura se describe como entre 40 °C y 80 °C, esto significa que los extremos 40 °C y 80 °C están incluidos en el intervalo; o si una variable se define como un número entero entre 1 y 4, esto significa que la variable es el número entero 1, 2, 3, o 4.
A menos que se utilice con respecto a temperaturas, el término “aproximadamente” colocado antes de un valor numérico “X” se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde X menos 10% de X hasta X más 10% de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde X menos el 5% de X hasta X más 5% de X. En el caso particular de temperaturas, el término “aproximadamente” colocado antes de una temperatura “Y” se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10°C hasta Y más 10°C, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5°C hasta Y más 5°C. Además, el término “temperatura ambiente” como se usa en la presente se refiere a una temperatura de aproximadamente 25°C.
A continuación, se presentan otras realizaciones de la invención:
2) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con lo definido en la realización 1), para uso de acuerdo con la realización 1), donde R4a y R4b representan ambos hidrógeno.
3) Otra realización se refiere a compuestos como se definen en las realizaciones 1) o 2), para uso de acuerdo con la realización 1), donde R5a y R5b representan ambos hidrógeno. Los compuestos particulares de fórmula (I) son compuestos donde R4a y R4b representan ambos hidrógeno; y R5a y R5b representan ambos hidrógeno.
4) Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con lo definido en la realización 1), para uso de acuerdo con la realización 1), cuyos compuestos son también compuestos de la fórmula (II)
Figure imgf000016_0001
Fórmula (II)
donde
anillo (A) en el fragmento:
Figure imgf000017_0001
representa un anillo aromático de 5 o 6 miembros o un anillo no aromático de 5 o 6 miembros, donde el anillo (A) está fusionado al grupo fenilo, donde de forma independiente dicho anillo (A) contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre (en particular, tal grupo fusionado es benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, indolilo, indazolilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo, benzo[1,3]dioxolilo, 1,3-dihidro-isobenzofuranilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, indanilo, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalenilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, cromanilo, 3,4 dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo);
donde dicho fragmento está opcionalmente sustituido con (R1)n; donde (R1)n representa uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes opcionales (es decir, dicho fragmento no está sustituido, o está sustituido con uno, dos, tres, o cuatro R1), donde dichos sustituyentes R1 se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3) ( especialmente metilo), alquenilo (C2-3) (especialmente de vinilo), alquinilo (C2-3) (especialmente etinilo), alcoxi (C1-3) (especialmente metoxi, etoxi, isopropoxi), halógeno (especialmente fluoro o cloro), -S-alquilo (C1-3) (especialmente metilsulfanilo), fluoroalquilo (C1-3) (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1-3) (especialmente trifluorometoxi, difluorometoxi), ciano, oxo, o amino;
R3 representa hidrógeno, o metilo (especialmente hidrógeno); y
Ar1 representa
un grupo fenilo de la estructura (Ar-I):
Figure imgf000017_0002
donde
■ Rp representa
> cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo, donde dicho cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo no está sustituido o está mono-sustituido con hidroxi (especialmente 3-hidroxi-oxetan-3-ilo);
> hidroxi;
> -X1-CO-R01, donde
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3) (especialmente -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-), -O-alquileno (C1.3)-* (especialmente -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquileno (C1.3)-* (especialmente -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -C H eCH-, -Nh -CO-*, -CO-, o cicloalquileno (C3-5); donde los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01; y
> R01 representa
■ -OH;
■ -O-alquilo (C1-4) (especialmente etoxi, metoxi);
■ -NH-SO2-RS3 donde RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6) donde el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C1-3) donde el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoroalquilo (C1-3), o -NH2;
■ -O-CH2-CO-R04, donde R04 representa hidroxi, o alcoxi (C1-4), o -N[alquilo(C1-4)]2; ■ -O-CH2-O-CO-R05, donde R05 representa alquilo (C1-4) o alcoxi (C1.4);
■ -O-CH2-CH2-N[alquilo(C1-4)]2 (especialmente -O-CH2-CH2-N(CH3)2); o
■ (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metiloxi-;
[donde, en particular, tal grupo -X1-CO-R01 representa - -COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2 CO-O-CH3, -NH-CH(CHa)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CHa)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-C2H5, -CO-O-CH2-O-CO-propilo, (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -CHECH-CO-O-C2H5, -CF2-COOH, -NH-CO-COOH, -CO-COOH, 1-carboxiciclopropan-1-ilo];
>
Figure imgf000018_0001
> 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo;
> hidroxi-alcoxi (C2-4) (especialmente 2-hidroxi-etoxi);
> -(CH2)r-CO-NRN3RN4 donde r representa el número entero 0 o 1; y donde RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C2-4), alcoxi (C1-3)-alquilo (C2-4), o hidroxi (donde preferentemente al menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno; y donde ejemplos particulares de tal grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5), -C H 2-CO-NH2, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, o -CO-N(CH3)2, -CO-NH-isopropilo, o -CO-NH-OH);
> -NH-CO-NRN5RN6 donde RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) (donde preferentemente al menos uno de RN5 y RN6 representa hidrógeno; y donde ejemplos particulares de tal grupo -NH-CO-NRN5RN6 son -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C2H5);
> -(CH2)q-HET1, donde q representa el número entero 0, 1 o 2 (especialmente q es 0, es decir, HET1 está unido a Ar1 por un enlace directo); y donde HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo), 3 oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica 3-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo), o 5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-mercapto[1,2,4]oxadiazol-3-ilo);
> -(CH2)p-HET, donde p representa el número entero 0 o 1 (especialmente p es 0, es decir, HET está unido a Ar1 por un enlace directo); y donde HET representa un heteroarilo de 5 miembros (especialmente oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, o tetrazolilo), donde dicho heteroarilo de 5 miembros no sustituido, o está mono- o di-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4) (especialmente metilo), alcoxi (C1-4) (especialmente metoxi), -COOH, hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-3) (especialmente hidroximetilo), cicloalquilo (C3-5) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno de anillo (especialmente ciclopropilo, oxetan-3-ilo), o -NRN9RN10 donde RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-3) (especialmente metilo), o hidroxi-alquilo (C2-4) (especialmente 2-hidroxi-etilo); (especialmente tal grupo -(cH 2)p-HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo, 3-aminoisoxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metoxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-[(2-hidroxi-etil)]-amino)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-hidroximetil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-(oxetan-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo);
Rm1 representa
> hidrógeno;
> alquilo (C1-6) (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo);
> alcoxi (C1-4) (especialmente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi);
> fluoroalquilo (C1-3) (especialmente trifluorometilo);
> fluoroalcoxi (C1.3) (especialmente difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi);
> halógeno (especialmente fluoro o cloro);
> cicloalquilo (C3-6) (especialmente ciclopropilo);
> cicloalquilo (C3-6)-oxi (especialmente ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi);
> hidroxi;
> hidroxi-alcoxi (C2-4) (especialmente 2-hidroxi-etoxi);
> -X2-NRN1RN2, donde X2 representa un enlace directo; o X2 representa -O-CH2-CH2-*, donde el asterisco indica el enlace que está unido al grupo -NRN1RN2; y donde RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4) (especialmente metilo), o cicloalquilo (C3-6) (especialmente ciclopropilo); (especialmente tal grupo -X2-NRN1RN2 representa amino, metilamino, etilamino, propilamino; o 2-(dimetilamino)-etoxi);
> -S-RS2 donde RS2 representa alquilo (C1.4) (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo), o cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo (especialmente ciclobutilo, oxetan-3-ilo);
donde en una sub-realización, Rm1 especialmente es diferente de hidrógeno;
Rm2 representa hidrógeno, metilo, fluoro, o cloro; y
■ Ro1 representa hidrógeno; o, en el caso en que Rm2 representa hidrógeno, Ro1 representa hidrógeno o fluoro;
A r1 representa un grupo heteroarilo de 5 miembros de la estructura (Ar-II):
Figure imgf000019_0001
(Ar-II)
donde
■ Y representa CR8 donde R8 representa especialmente hidrógeno o halógeno (en particular fluoro, cloro); o Y representa N;
■ R7 representa
> cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo, donde dicho cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo no está sustituido o está mono-sustituido con hidroxi (especialmente 3-hidroxi-oxetan-3-ilo);
> -X1-CO-R01, donde
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3) (especialmente -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-), -O-alquileno (C1-3)-* (especialmente -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-(Ci -3) alquileno-* (especialmente -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -CHeCH-, -NH-CO-*, -CO-, o cicloalquileno (C3-5); donde los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01; y
> R01 representa
■ -OH;
■ -O-alquilo (C1-4) (especialmente etoxi, metoxi);
■ -NH-SO2-RS3 donde RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6) donde el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C1-3) donde el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, (C1-3) fluoroalquilo, o -NH2;
■ -O-CH2-CO-R04, donde R04 representa hidroxi, o alcoxi (C1-4), o -N[alquilo(C1-4)]2;
■ -O-CH2-O-CO-R05, donde R05 representa alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-4);
■ -O-CH2-CH2-N[alquilo(C1-4)]2 (especialmente -O-CH2-CH2-N(CH3)2); o
■ (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metiloxi-;
[donde, en particular, tal grupo -X1-CO-R01 representa -COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-C2H5, -CO-O-CH2-O-CO-propilo, (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -CHECH-CO-O-C2H5, -CF2-COOH, -NH-CO-COOH, -CO-COOH, 1-carboxi-ciclopropan-1-ilo];
>
Figure imgf000019_0002
> 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo;
> hidroxi-alcoxi (C2-4) (especialmente 2-hidroxi-etoxi);
> -(CH2)r-CO-NRN3RN4 donde r representa el número entero 0 o 1; y donde RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C2-4), alcoxi (C1-3)-alquilo (C2-4), o hidroxi (donde preferentemente al menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno; y donde ejemplos particulares de tal grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5), -C H 2-CO-NH2, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, o -CO-N(CH3)2, -CO-NH-isopropilo, o -CO-NH-OH);
> -NH-CO-NRN5RN6 donde RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) (donde preferentemente al menos uno de RN5 y RN6 representa hidrógeno; y donde ejemplos particulares de tal grupo -NH-CO-NRN5RN6 son -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C2H5);
> -(CH2)q-HET1, donde q representa el número entero 0, 1 o 2 (especialmente q es 0, es decir, HET1 está unido a A r1 por un enlace directo); y donde HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo), 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica 3-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo), o 5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-mercapto[1,2,4]oxadiazol-3-ilo);
> -(CH2)p-HET, donde p representa el número entero 0 o 1 (especialmente p es 0, es decir, HET está unido a Ar1 por un enlace directo); y donde HET representa un heteroarilo de 5 miembros (especialmente oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, o tetrazolilo), donde dicho heteroarilo de 5 miembros no sustituido, o está mono- o di-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4) (especialmente metilo), alcoxi (C1-4) (especialmente metoxi), -COOH, hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-3), (especialmente hidroximetilo), cicloalquilo (C3-5) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno de anillo (especialmente ciclopropilo, oxetan-3-ilo), o -NRN9RN10 donde RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-3) (especialmente metilo), o hidroxi-alquilo (C2-4) (especialmente 2-hidroxi-etilo); (especialmente tal grupo -(CH2)p-HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo, 3-aminoisoxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metoxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-[(2-hidroxi-etil)]-amino)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-hidroximetil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-(oxetan-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo);
■ R6 representa
> alquilo (C1.6) (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo);
> alcoxi (C1-4) (especialmente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi);
> fluoroalquilo (C1.3) (especialmente trifluorometilo);
> fluoroalcoxi (C1.3) (especialmente difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi);
> halógeno (especialmente fluoro o cloro);
> hidroxi;
> cicloalquilo (C3-6) (especialmente ciclopropilo);
> cicloalquilo (C3-6)-oxi (especialmente ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi);
> hidroxi-alcoxi (C2-4) (especialmente 2-hidroxi-etoxi);
> -X2-NRN1RN2, donde X2 representa un enlace directo; o X2 representa -O-CH2-CH2-*, donde el asterisco indica el enlace que está unido al grupo -NRN1RN2; y donde RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4) o cicloalquilo (C3-6); (especialmente tal grupo -X2-NRN1RN2 representa amino, metilamino, etilamino, propilamino; o 2-(dimetilamino)-etoxi);
> -S-RS2 donde RS2 representa alquilo (C1-4) (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo), cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo (especialmente ciclobutilo, oxetan-3-ilo);
(iv) o Ar1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros (en particular, heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros;
especialmente indazolilo, benzoimidazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, quinoxalinilo, isoquinolinilo, o quinolinilo); donde dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros independientemente está mono-sustituido con -alquileno (Cü.3)-COOR02 donde RO2 representa hidrógeno o alquilo (C1-4) (especialmente metilo) (donde especialmente tal grupo -alquileno (Cü.3)-COOR02 es -COOH); (especialmente tal heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros es 3-carboxi-1H-indol-6-ilo, 4-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 7-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo, 6-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-il), 6-carboxibenzofurano-2-ilo, 3-carboxi-benzofuran-6-ilo, 2-carboxi-benzofuran-5-ilo, o 2-carboxi-benzofuran-6-ilo);
(v) o Ar1 representa un grupo de la estructura (Ar-III):
Figure imgf000020_0001
(Ar-III)
que se selecciona de 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo, y 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilo.
5) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con lo definido en la realización 4), para uso de acuerdo con la realización 1), donde Ar1 representa
• un grupo fenilo de la estructura (Ar-I):
Figure imgf000021_0001
donde
■ Rp representa
> -X1-CO-R01, donde
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3) (-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-), -O-alquileno (C1.3)-* (especialmente -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquileno (C1.3)-* (especialmente -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -CH=CH-, -NH-CO-*, o cicloalquileno (C3-5); donde los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01; y > R01 representa
■ -OH;
■ -O-alquilo (C1-4) (especialmente etoxi, metoxi);
■ -NH-SO2-RS3 donde RS3 representa alquilo (C1.4), cicloalquilo (C3-6) donde el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C1-3) donde el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoroalquilo (C1-3), o -NH2;
■ -O-CH2-CO-R04, donde R04 representa hidroxi, o alcoxi (C1-4), o -N[alquilo(C1-4)]2; ■ -O-CH2-O-CO-R05, donde R05 representa alquilo (C1.4) o alcoxi (C1-4);
■ -O-CH2-CH2-N[alquilo(C1-4)]2 (especialmente -O-CH2-CH2-N(CH3)2); o
■ (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metiloxi-;
[donde, en particular, tal grupo -X1-CO-R01 representa -COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-C2H5, -CO-O-CH2-O-CO-propilo, (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, 1-carboxi-ciclopropan-1-ilo];
>
Figure imgf000021_0002
> CO-NRN3RN4 donde RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, o alquilo (C1-4) (donde preferentemente al menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno; y donde ejemplos particulares de tal grupo CO-NRN3RN4 son -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5));
> -n H-CO-NRN5RN6 donde RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) (donde preferentemente al menos uno de RN5 y RN6 representa hidrógeno; y donde ejemplos particulares de tal grupo -NH-CO-NRN5RN6 son -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C2H5);
> -(CH2)q-HET1, donde q representa el número entero 0, 1 o 2 (especialmente q es 0, es decir, HET1 está unido a Ar1 por un enlace directo); y donde HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo), o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica 3-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo);
> HET, donde HET representa un heteroarilo de 5 miembros (especialmente oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, o tetrazolilo), donde dicho heteroarilo de 5 miembros no está sustituido, o está mono- o disustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4) (especialmente metilo), alcoxi (C1-4) (especialmente metoxi), -COOH, hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-3), (especialmente hidroximetilo), cicloalquilo (C3-5) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo (especialmente ciclopropilo, oxetan-3-ilo), o -NRN9RN10 donde RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-3) (especialmente metilo), o hidroxi-alquilo (C2-4) (especialmente 2-hidroxi-etilo); (especialmente tal grupo HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo, 3-amino-isoxazol-5-ilo, 2-aminooxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metoxi-[1,2,4]oxadiazol 3-ilo, 5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-[(2-hidroxi-etil)]-amino)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-hidroximetil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-(oxetan-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-il);
■ Rm1 representa
> hidrógeno;
> alquilo (C1-6) (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo);
> alcoxi (C1-4) (especialmente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi);
> fluoroalquilo (C1-3) (especialmente trifluorometilo);
> fluoroalcoxi (C1.3) (especialmente difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi);
> halógeno (especialmente fluoro o cloro);
> cicloalquilo (C3-6) (especialmente ciclopropilo);
> cicloalquilo (C3-6)-oxi (especialmente ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi);
> hidroxi-alcoxi (C2-4) (especialmente 2-hidroxi-etoxi);
> -X2-NRN1RN2, donde X2 representa un enlace directo; o X2 representa -O-CH2-CH2-*, donde el asterisco indica el enlace que está unido al grupo -NRN1RN2; y donde RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4) (especialmente metilo), o cicloalquilo (C3-6) (especialmente ciclopropilo); (especialmente tal grupo -X2-NRN1RN2 representa amino, metilamino, etilamino, propilamino; o 2-(dimetilamino)etoxi);
> -S-RS2 donde RS2 representa alquilo (C1-4) (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo), cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo (especialmente ciclobutilo, oxetan-3-ilo);
donde en una sub-realización, Rm1 especialmente es diferente de hidrógeno;
■ Rm2 representa hidrógeno, metilo, fluoro, o cloro; y
■ Ro1 representa hidrógeno; o, en caso de que Rm2 representa hidrógeno, Ro1 representa hidrógeno o fluoro;
Ar1 representa un grupo heteroarilo de 5 miembros de la estructura (Ar-II):
Figure imgf000022_0001
(Ar-II)
donde
■ Y representa CR8 donde R8 representa especialmente hidrógeno o halógeno (en particular fluoro, cloro); o Y representa N;
■ R7 representa
> -X1-CO-R01, en donde
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3) (especialmente -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-), -O-alquileno (C1.3)-* (especialmente -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquileno (C1.3)-* (especialmente -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -CH=CH-, -NH-CO-*, o cicloalquileno (C3-5); donde los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01; y > R01 representa
■ -OH;
■ -O-alquilo (C1-4) (especialmente etoxi, metoxi);
■ -NH-SO2-RS3 donde RS3 representa alquilo (C1.4), cicloalquilo (C3-6) donde el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C1-3) donde el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoroalquilo (C1-3), o -NH2;
■ -O-CH2-CO-R04, donde R04 representa hidroxi, o alcoxi (C1-4), o -N[alquilo (C1-4)]2;
■ -O-CH2-O-CO-R05, donde R05 representa alquilo (C1-4) o alcoxi (C1.4);
■ -O-CH2-CH2-N[alquilo (C1-4)]2 (especialmente -O-CH2-CH2-N(c H3)2); o ■ (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metiloxi-;
[donde, en particular, tal grupo -X1-CO-R01 representa -COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-C2H5, -CO-O-CH2-O-CO-propilo, (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metil-OCO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, 1 -carboxi-ciclopropan-1 -ilo];
>
Figure imgf000023_0001
> CO-NRN3RN4 donde RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, o alquilo (C1-4) (donde preferentemente al menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno; y donde ejemplos particulares de tal grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2, -CO-NH(CH), -CO-NH(C2H5));
> -n H-CO-NRN5RN6 donde RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) (donde preferentemente al menos uno de RN5 y RN6 representa hidrógeno; y donde ejemplos particulares de tal grupo -NH-CO-NRN5RN6 son -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C2H5);
> -(CH2)q-HET1, donde q representa el número entero 0, 1 o 2 (especialmente q es 0, es decir, HET1 está unido a Ar1 por un enlace directo); y donde HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo), o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-il (que abarca su forma tautomérica 3-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo);
> HET, donde HET representa un heteroarilo de 5 miembros (especialmente oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, o tetrazolilo), donde dicho heteroarilo de 5 miembros no está sustituido, o está mono- o disustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4) (especialmente metilo), alcoxi (C1-4) (especialmente metoxi), -COOH, hidroxi, hidroxi-alquilo (C1.3), (especialmente hidroximetilo), cicloalquilo (C3-5) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo (especialmente ciclopropilo, oxetan-3-ilo), o -NRN9RN10 donde RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-3) (especialmente metilo), o hidroxi-alquilo (C2-4) (especialmente 2-hidroxi-etilo); (especialmente tal grupo HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo, 3-amino-isoxazol-5-ilo, 2-aminooxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metoxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-[(2-hidroxi-etil)]-amino)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-hidroximetil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-(oxetan-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-il);
■ R6 representa
> alquilo (C1.6) (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo);
> alcoxi (C1-4) (especialmente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi);
> fluoroalquilo (C1-3) (especialmente trifluorometilo);
> fluoroalcoxi (C1.3) (especialmente difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi);
> halógeno (especialmente fluoro o cloro);
> cicloalquilo (C3-6) (especialmente ciclopropilo);
> cicloalquilo (C3-6)-oxi (especialmente ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi);
> hidroxi-alcoxi (C2-4) (especialmente 2-hidroxi-etoxi);
> -X2-NRN1RN2, donde X2 representa un enlace directo; o X2 representa -O-CH2-CH2-*, donde el asterisco indica el enlace que está unido al grupo -NRN1RN2; y donde RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4) o cicloalquilo (C3-6); (especialmente tal grupo -X2-NRN1RN2 representa amino, metilamino, etilamino, propilamino; o 2-(dimetilamino)etoxi);
> -S-RS2 donde RS2 representa alquilo (C1.4) (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo), cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo (especialmente ciclobutilo, oxetan-3-il);
Ar1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros (en particular, heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros; especialmente indazolilo, benzoimidazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, quinoxalinilo, isoquinolinilo, o quinolinilo); donde dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros independientemente está mono-sustituido con -N-alquileno (Cü.3)-COOR02 donde RO2 representa hidrógeno o alquilo (C1-4) (especialmente metilo) (donde especialmente tal grupo -alquileno (Cü.3)-COOR02 es -COOH); (especialmente tal heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros es 3-carboxi-1H-indol-6-ilo, 4-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 7-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo, 6-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo), 6-carboxibenzofuran-2-ilo, 3-carboxi-benzofuran-6-ilo, 2-carboxi-benzofuran-5-ilo, o 2-carboxi-benzofuran-6-ilo);
Ar1 representa un grupo de la estructura (Ar-III):
(Ar-III)
que se selecciona de 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo, y 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilo.
donde en una sub-realización, Ar1 especialmente es un grupo fenilo de la estructura (Ar-I) (donde, en particular, Rm1 especialmente es diferente de hidrógeno), o un grupo heteroarilo de 5 miembros de la estructura (Ar-II), de acuerdo con lo definido con anterioridad en la presente.
6) Otra realización se refiere a compuestos definidos en la Realización 4), para uso de acuerdo con la realización 1), donde Ar1 representa
(i) un grupo fenilo de la estructura (Ar-I):
Figure imgf000024_0001
donde
■ Rp representa
> cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo, donde dicho (C4-6) cicloalquilo que contiene un átomo de oxígeno del anillo no está sustituido o está mono-sustituido con hidroxi (especialmente 3-hidroxi-oxetan-3-ilo);
> hidroxi;
> -X1-CO-R01, donde
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3) (especialmente -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-), -O-alquileno (C1.3)-* (especialmente -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquileno (C1.3)-* (especialmente -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -CH=CH-, -NH-CO-*, o cicloalquileno (C3-5) ; donde los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01; y
> R01 representa
■ -OH;
■ -O-alquilo (C1-4) (especialmente etoxi, metoxi);
■ -NH-SO2-RS3 donde RS3 representa alquilo (C1.4), cicloalquilo (C3-6) donde el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C1-3) donde el cicloalquilo (C3-6 ) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, o -NH2;
[donde, en particular, tal grupo -X1-CO-R01 representa -COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, CH2-CO-O-C2H5, -CH(CH3)-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, 1-carboxi-ciclopropan-1-ilo];
Figure imgf000024_0002
> 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo;
> -CO-NRN3RN4 donde RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, o alquilo (C1-4), (donde preferentemente al menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno; y donde ejemplos particulares de tal grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2, -CO-NH(CH), o -CO-NH(C2H5));
> -n H-CO-NRN5RN6 donde RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) (donde preferentemente al menos uno de RN5 y RN6 representa hidrógeno; y donde ejemplos particulares de tal grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2, -CO-NH(CH3), o -CO-NH(C2H5);
> HET1, donde HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo), o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica 3-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo);
> HET, donde HET representa un heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo y tetrazolilo, en donde dicho heteroarilo de 5 miembros no está sustituido, o está mono- o di-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4) (especialmente metilo), alcoxi (C1-4) (especialmente metoxi), -COOH, hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-3), (especialmente hidroximetilo), cicloalquilo (C3.5) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo (especialmente ciclopropilo, oxetan-3-ilo), o -Nrn9rnio donde RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno (especialmente 2-hidroxi-etilo);
[especialmente tal grupo HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo, 3-amino-isoxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metilamino-[1.3.4] tiadiazol-2-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo; en particular, HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo, o 5-amino-[1.3.4] tiadiazol-2-il];
■ Rm1 representa
> hidrógeno;
> alquilo (C1.6) (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo);
> alcoxi (C1-4) (especialmente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi);
> fluoroalquilo (C1.3) (especialmente trifluorometilo);
> fluoroalcoxi (C1.3) (especialmente difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi);
> halógeno (especialmente fluoro o cloro);
> cicloalquilo (C3-6) (especialmente ciclopropilo);
> cicloalquilo (C3-6)-oxi (especialmente ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi);
> hidroxi;
> hidroxi-alcoxi (C2-4) (especialmente 2-hidroxi-etoxi);
> -S-RS2 donde RS2 representa alquilo (C1-4) (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo), cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo (especialmente ciclobutilo, oxetan-3-il);
donde en una sub-realización, Rm1 especialmente es diferente de hidrógeno;
■ Rm2 representa hidrógeno, metilo, fluoro, o cloro; y
■ Ro1 representa hidrógeno;
(ii) o A r1 representa un grupo heteroarilo de 5 miembros de la estructura (Ar-II):
Figure imgf000025_0001
(Ar-II)
donde
■ Y representa CH o N;
■ R7 representa
> -X1-CO-R01, donde
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3) (especialmente -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-), -O-alquileno (C1-3)-* (especialmente -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquileno (C1-3)-* (especialmente -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*),-CH=CH-, o -NH-CO-*,; donde los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01;
> R01 representa
■ -OH;
■ -O-alquilo (C1-4) (especialmente etoxi, metoxi);
■ -NH-SO2-RS3 donde RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6) donde el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C1-3) donde el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoroalquilo (C1-3), o -NH2;
[donde, en particular, tal grupo -X1-CO-R01 representa -COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, CH2-CO-O-C2H5, -CH(CH3)-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, 1-carboxi-ciclopropan-1-ilo];
>
Figure imgf000026_0001
> 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo;
> -CO-NRN3RN4 donde RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, o alquilo (C1-4) (donde preferentemente al menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno; y donde ejemplos particulares de tales grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2, -CO-NH(CHa), o -C O -N H ^ H a);
> -NH-CO-NRN5RN6 donde RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) (donde preferentemente al menos uno de RN5 y RN6 representa hidrógeno; y donde ejemplos particulares de tales grupo -NH-CO-NRN5RN6 son -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C2H5);
> -(CH2)q-HET1, donde q representa el número entero 0, 1 o 2 (especialmente q es 0, es decir, HET1está unido a Ar1 por un enlace directo); y donde HET1representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo), 3 oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica 3-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo);
> -(CH2)p-HET, donde p representa el número entero 0 o 1 (especialmente p es 0, es decir, HET está unido a Ar1 por un enlace directo); y donde HET representa un heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo y tetrazolilo, donde dicho heteroarilo de 5 miembros no está sustituido, o está mono- o di-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4) (especialmente metilo), alcoxi (C1-4) (especialmente metoxi), -COOH, hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-3), (especialmente hidroximetilo), cicloalquilo (C3-5) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo (especialmente ciclopropilo, oxetan-3-ilo), o -NRN9RN10 donde RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno (especialmente 2-hidroxi-etilo); [especialmente tal grupo HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo, 3-amino-isoxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo; en particular, HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo, o 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo];
■ R6 representa
> alquilo (C1.6) (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo);
> alcoxi (C1-4) (especialmente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi);
> fluoroalquilo (C1.3) (especialmente trifluorometilo);
> fluoroalcoxi (C1.3) (especialmente difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi);
> halógeno (especialmente fluoro o cloro);
> hidroxi;
> cicloalquilo (C3.6) (especialmente ciclopropilo);
> cicloalquilo (C3-6)-oxi (especialmente ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi);
> hidroxi-alcoxi (C2-4) (especialmente 2-hidroxi-etoxi);
> -S-RS2 donde RS2 representa alquilo (C1.4) (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo), cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo (especialmente ciclobutilo, oxetan-3-il);
(iii) o Ar1 representa 3-carboxi-1H-indol-6-ilo, 4-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-il , 7-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5- (metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo, 6-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo), 6-carboxibenzofuran-2- ilo, 3-carboxi-benzofuran-6-ilo, 2-carboxi-benzofuran-5-ilo, o 2-carboxi-benzofuran-6-ilo;
(iv) o ) Ar1 representa un grupo de la estructura (
Figure imgf000026_0002
(Ar-III)
donde el anillo (B) representa 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo- 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4 tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo, o 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilo;
donde en una sub-realización, Ar1 especialmente es un grupo fenilo de la estructura (Ar-I) (donde, en particular, Rm1 especialmente es diferente de hidrógeno), o un grupo heteroarilo de 5 miembros de la estructura (Ar-II), de acuerdo con lo definido con anterioridad en la presente.
7) Otra realización se refiere a compuestos definidos en la Realización 4), para uso de acuerdo con la realización 1) donde Ar1 representa un grupo seleccionado de:
A)
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
o, además, Ar1 representa un grupo seleccionado de:
B)
Figure imgf000030_0001
donde cada uno de los grupos A) y B) forma una sub-realización particular;
donde en una sub-realización adicional, Ar1 especialmente es un grupo fenilo (en particular un grupo fenilo di­ sustituido), o un grupo tiofenilo, o un grupo tiazolilo, de acuerdo con lo definido en los grupos A) y/o B) en la presente anteriormente.
8) Otra realización se refiere a compuestos definidos en la Realización 4), para uso de acuerdo con la realización 1), donde
(i) Ar1 representa un grupo fenilo seleccionado de:
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000031_0001
(ii) o A
Figure imgf000032_0001
(iii) o Ar1 representa un rupo tiazolilo seleccionado de:
Figure imgf000032_0002
(iv)o Ar1 representa heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros seleccionado de
Figure imgf000032_0003
(v) o Ar1 representa un grupo seleccionado de:
Figure imgf000032_0004
donde en una sub-realización, Ar1 especialmente es un grupo fenilo (en particular un grupo fenilo di-sustituido), o un grupo tiofenilo, o un grupo tiazolilo, de acuerdo con lo definido en la presente anteriormente.
9) Otra realización se refiere a compuestos definidos en la Realización 4), para uso de acuerdo con la realización 1), donde
(i) Ar1 representa un grupo fenilo seleccionado de:
a)
Figure imgf000033_0001
b)
Figure imgf000033_0004
c)
Figure imgf000033_0002
d)
Figure imgf000033_0003
Figure imgf000034_0001
donde en los grupos anteriores grupos fenilo di-sustituidos son grupos preferidos
(ii) o Ar1 representa un grupo tiofenilo seleccionado de:
a)
Figure imgf000034_0006
b)
Figure imgf000034_0002
c)
Figure imgf000034_0003
d)
Figure imgf000034_0004
e)
Figure imgf000034_0005
(iii) o Ar1 representa un grupo tiazolilo seleccionado de:
a)
Figure imgf000035_0001
b)
Figure imgf000035_0002
(iv)o Ar1 representa heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros seleccionado de
a)
Figure imgf000035_0003
b)
Figure imgf000035_0004
(v) o Ar1 representa un grupo seleccionado de:
Figure imgf000035_0005
donde en una sub-realización, Ar1 especialmente es un grupo fenilo (en particular un grupo fenilo di-sustituido), o un grupo tiofenilo, o un grupo tiazolilo, de acuerdo con lo definido en la presente anteriormente.
10) Una segunda realización se refiere a compuestos de acuerdo con lo definido en una cualquiera de las realizaciones 1) a 9), para uso de acuerdo con la realización 1), donde R3 representa hidrógeno.
11) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con lo definido en una cualquiera de las realizaciones 1) a 9), para uso de acuerdo con la realización 1), donde R3 representa metilo.
12) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con lo definido en una cualquiera de las realizaciones 1) a 9), donde las características definidas para el fragmento
Figure imgf000036_0001
de acuerdo con realizaciones 14) o 16) a 20) a continuación aplican mutatis mutandis.
13) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con lo definido en una cualquiera de las realizaciones 1) a 9), donde las características definidas para el sustituyente Ar1 de acuerdo con realizaciones 14) o 15) a continuación aplican mutatis mutandis.
14) Un tercer aspecto de la invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula (III)
Figure imgf000036_0002
Fórmula (III)
donde en compuestos de la fórmula (III), el anillo (A) en el fragmento:
Figure imgf000036_0003
representa un anillo aromático de 5 o 6 miembros o un anillo no aromático de 5 o 6 miembros, donde el anillo (A) está fusionado al grupo fenilo, donde de forma independiente dicho anillo (A ) contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre (en particular, tal grupo fusionado es benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, indolilo, indazolilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo, benzo[1,3]dioxolilo, 1,3-dihidro-isobenzofuranilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, indanilo, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalenilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, cromanilo, 3,4 dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo);
donde dicho fragmento está opcionalmente sustituido con (R1)n; donde (R1)n representa uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes opcionales (es decir, dicho fragmento no está sustituido, o está sustituido con uno, dos, tres, o cuatro R1), donde dichos sustituyentes R1 se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3) (especialmente metilo), alquenilo (C2-3) (especialmente vinilo), alquinilo (C2-3) (especialmente etinilo), alcoxi (C1-3) (especialmente metoxi, etoxi, isopropoxi), halógeno (especialmente fluoro o cloro), -S-alquilo (C1-3) (especialmente metilsulfanilo), fluoroalquilo (C1-3) (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1-3) (especialmente trifluorometoxi, difluorometoxi), ciano, oxo, o amino;
y Ar1 representa
• un grupo fenilo de la estructura (Ar-I):
Figure imgf000036_0004
donde
■ Rp representa
> -X1-CO-R01, donde
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3) (especialmente -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-), -O-alquileno (C1.3)-* (especialmente -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquileno (C1.3)-* (especialmente -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), —CH=CH-, -NH-CO-*, o cicloalquileno (C3-5); donde los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01; y
> R01 representa
■ -OH;
■ -O-alquilo (C1-4) (especialmente etoxi, metoxi);
■ -NH-SO2-RS3 donde RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6) donde el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C1-3) donde el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoroalquilo (C1-3), o -NH2;
[donde, en particular, tal grupo -X1-CO-R01 representa -COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, 1-carboxi-ciclopropan-1-ilo];
> HET1, donde HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo), o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica 3-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo); o
> HET, donde HET representa un grupo seleccionado de 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo, 3-amino-isoxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-amino -[1,2,4]oxadiazol-3-ilo; especialmente h Et es 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, o 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo;
■ Rm1 representa
> alquilo (C1.6) (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo);
> alcoxi (C1-4) (especialmente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi);
> fluoroalquilo (C1.3) (especialmente trifluorometilo);
> fluoroalcoxi (C1.3) (especialmente difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi);
> halógeno (especialmente fluoro o cloro);
> cicloalquilo (C3-6) (especialmente ciclopropilo);
> cicloalquilo (C3-6)-oxi (especialmente ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi);
> hidroxi-alcoxi (C2-4) (especialmente 2-hidroxi-etoxi); o
> -S-RS2 donde RS2 representa alquilo (C1.4) (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo), o cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo (especialmente ciclobutilo, oxetan-3-ilo);
■ Rm2 representa hidrógeno, metilo, fluoro, o cloro; y
■ Ro1 representa hidrógeno;
A r1 representa un grupo heteroarilo de 5 miembros de la estructura (Ar-II):
Figure imgf000037_0001
donde
■ Y representa CH o N;
■ R7 representa
> -X1-CO-R01, donde
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3) (especialmente -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-), -O-alquileno (C1.3)-* (especialmente -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquileno (C1.3)-* (especialmente -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -CH=CH-, -NH-CO-*, o cicloalquileno (C3-5); donde los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01; y
> R01 representa
■ -OH;
■ -O-alquilo (C1-4) (especialmente etoxi, metoxi);
■ -NH-SO2-RS3 donde RS3 representa alquilo (C1.4), cicloalquilo (C3-6) donde el cicloalquilo (C3.6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C1-3) donde el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, (C1-3) fluoroalquilo, o -NH2;
[donde, en particular, tal grupo -X1-CO-R01 representa -COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, 1-carboxi-ciclopropan-1-ilo];
> HET1, donde HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo), o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica 3-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo); o
> HET, donde HET representa un grupo seleccionado de 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo, 3-amino-isoxazol-5 -il, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-amino -[1,2,4]oxadiazol-3-ilo; especialmente h Et es 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, o 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo;
■ R6 representa
> alquilo (C1-6) (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo);
> alcoxi (C1-4) (especialmente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi);
> fluoroalquilo (C1-3) (especialmente trifluorometilo);
> fluoroalcoxi (C1.3) (especialmente difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi);
> halógeno (especialmente fluoro o cloro);
> cicloalquilo (C3-6) (especialmente ciclopropilo);
> cicloalquilo (C3-6)-oxi (especialmente ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi);
> hidroxi-alcoxi (C2-4) (especialmente 2-hidroxi-etoxi); o
> -S-RS2 donde RS2 representa alquilo (C1-4) (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo), o cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo (especialmente ciclobutilo, oxetan-3-ilo).
15) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con lo definido en una cualquiera de las realizaciones 1) a 13), para uso de acuerdo con la realización 1), y a compuestos de acuerdo con la realización 14), donde Ar1 representa un grupo seleccionado de
Figure imgf000039_0001
16) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con lo definido en una cualquiera de las realizaciones 1) a 13), para uso de acuerdo con la realización 1), y a compuestos de acuerdo con realizaciones 14) o 15), donde en el fragmento
Figure imgf000039_0002
■ anillo (A) representa un anillo aromático de 5 o 6 miembros fusionado con el grupo fenilo, donde dicho anillo (A) contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre (en particular, tal grupo fusionado es benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, indolilo, indazolilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo); donde dicho fragmento está opcionalmente sustituido con (R1)n; donde (R1)n representa uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes opcionales (es decir, dicho fragmento no está sustituido, o está sustituido con uno, dos, tres, o cuatro R1), donde dichos sustituyentes R1 se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3) (especialmente metilo), alcoxi (C1-3) (especialmente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi), halógeno (especialmente fluoro, cloro, bromo), fluoroalquilo (C1-3) (especialmente difluorometilo, trifluorometilo),
■ o el anillo (A) representa un anillo no aromático de 5 o 6 miembros fusionado con el grupo fenilo, donde dicho anillo (A) contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre (en particular, tal grupo fusionado es 2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo, benzo[1,3]dioxolilo, 1,3-dihidro-isobenzofuranilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, indanilo, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalenilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, cromanilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo; especialmente benzo[1,3]dioxolilo, 1,3-dihidro-isobenzofuranilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo); donde dicho fragmento está opcionalmente sustituido con (R1)n; donde (R1)n representa uno, dos, o tres sustituyentes opcionales (es decir, dicho fragmento no está sustituido, o está sustituido con uno, dos, o tres R1), donde dichos sustituyentes R1 se seleccionan de forma independiente de alquilo (C1-3) (especialmente metilo), alcoxi (C1-3) (especialmente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi), halógeno (especialmente fluoro, o cloro), fluoroalquilo (C1-3) (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1-3) (especialmente trifluorometoxi, difluorometoxi), u oxo (en particular alquilo (C1-3) o alcoxi (C1-3)).
17) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con lo definido en una cualquiera de las realizaciones 1) a 13), para uso de acuerdo con la realización 1), y para compuestos de acuerdo con realizaciones 14) o 15), donde el fragmento
representa
■ un grupo seleccionado de benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, indolilo, indazolilo, naftilo, quinolinilo e isoquinolinilo; dicho grupo independientemente no está sustituido o está sustituido con (R1) n; donde (R1)n representa uno, dos, o tres sustituyentes, donde dichos sustituyentes R1se selecciona independientemente de alquilo (C1-3) (especialmente metilo), alcoxi (C1-3) (especialmente metoxi, etoxi, npropoxi, isopropoxi), halógeno (especialmente fluoro, cloro, bromo), fluoroalquilo (C1-3) (especialmente difluorometilo, trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1-3) (especialmente trifluorometoxi, difluorometoxi), ciano o amino; o
■ un grupo seleccionado a partir de 2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo, benzo[1,3]dioxolilo, 1,3-dihidroisobenzofuranilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, indanilo, 5,6,7,8 tetrahidro-naftalenilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, cromanilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo; especialmente benzo[1,3]dioxolilo, 1,3-dihidro-isobenzofuranilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo (en especial benzo[1,3]dioxolilo, 2,3- dihidro-benzofuranilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo); qué grupo independientemente está no sustituido, o sustituido con (R1)n; donde (R1)n representa uno, dos, o tres sustituyentes, donde dichos sustituyentes R1 se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3) (especialmente metilo), alcoxi (C1-3) (especialmente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi), halógeno (especialmente fluoro, o cloro), (C1-3) fluoroalquilo (especialmente trifluorometilo),
18) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con lo definido en una cualquiera de las realizaciones 1) a 13), para uso de acuerdo con la realización 1), y a compuestos de acuerdo con realizaciones 14) o 15), donde el fragmento
Figure imgf000040_0001
representa un grupo seleccionado entre los siguientes grupos a), b), c) y d):
a) benzotiofen-7-ilo, benzotiofen-4-ilo, 2-metil-benzotiazol-7-ilo, benzofuran-7-ilo, benzofuran-4-ilo, 2-metilbenzofuran-7-ilo, 1H-indol-7-ilo, 1H-indol-4-ilo, 2-metil-1H-indol-7-ilo, 1-metil-1H-indol-7-ilo, 1-metil-1H-indol-4-ilo, 1,2- dimetil-1H-indol-7-ilo, 1,2,3-trimetil-1H-indol-7-ilo, 1,5-dimetil-1H-indazol-4-ilo;
b) benzo[1,3]dioxol-4-ilo, 5-metoxi-benzo[1,3]dioxol-4-ilo, 5-etoxi-benzo[1,3]dioxol-4-ilo, 5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-4-ilo, 6-metoxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-5-ilo;
c) naftalen-1-ilo, 4-cloro-naftalen-1-ilo, 4-fluoro-naftalen-1-ilo, 2-fluoro-naftalen-1-ilo, 2-bromo-naftalen-1-ilo, 2-metilnaftalen-1-ilo, 4-metil-naftalen-1-ilo, 2-amino-naftalen-1-ilo, 2,3-dimetil-naftalen-1-ilo, 2-metoxi-naftalen-1-ilo, 3-metoxi-naftalen-1-ilo, 4-metoxi-naftalen-1-ilo, 2-ciano-naftalen-1-ilo, 4-ciano-naftalen-1-ilo, 4-difluorometilnaftalen-1-ilo, 2- difluorometil-naftalen-1-ilo, 2-etoxi-naftalen-1-ilo, 2,5-dimetoxi-naftalen-1-ilo, 2,3-dimetoxinaftalen-1-ilo, 2-n-propoxi-naftalen 1 -ilo, 2-isopropoxi-naftalen-1-ilo, 2-difluorometoxi-naftalen-1-ilo; y
d) quinolin-8-ilo, 7-cloro-quinolin-8-ilo, 6-metil-quinolin-5-ilo, 7-metoxi-quinolin-8-ilo, 6-metoxi-quinolin-5-ilo, 2-metoxiquinolin-8-ilo, 6-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-ilo, 5-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-ilo, 7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-ilo, 7-metoxi-4-metil-quinolin-8-ilo, 6-metoxi-2-metil-quinolin-5-ilo, isoquinolin-8-ilo, isoquinolin-5-ilo, 6-metil-isoquinolin-5-ilo;
o dicho fragmento representa un grupo seleccionado entre los siguientes grupos e), f) y g)
e) 6-fluoro-benzo[b]tiofen-4-ilo, 5-metoxi-benzo[b]tiofen-4-ilo, 4-bromo-1-metil-1H-indol-7-ilo, 1,5-dimetil- 1H-indol-4-ilo, 5-etoxi-benzo[b]tiofen-4-ilo, 6-metoxi-1-metil-1H-indol-7-ilo, 5-metoxi-1-metil-1H-indol- 4-ilo;
f) 5-fluoro-naftalen-1-ilo, 3-fluoro-naftalen-1-ilo, 4-bromo-naftalen-1-ilo, 5-metil-naftalen-1-ilo, 2-bromo-4-fluoronaftalen-1-ilo, 2-ciano-8-fluoro-5-metoxi-naftalen-1-ilo; y
g) quinolin-5-ilo;
donde los grupos a) a d) en conjunto, y los grupos e) a g) en conjunto forman en cada caso una sub-realización particular.
19) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con lo definido en una cualquiera de las realizaciones 1) a 13), para uso de acuerdo con la realización 1), y para compuestos de acuerdo con realizaciones 14) o 15), donde el fragmento
Figure imgf000041_0001
representa
representa un grupo seleccionado entre los siguientes grupos a), b), c) y d):
a) benzotiofen-7-ilo, benzotiofen-4-ilo, benzofuran-7-ilo, 2-metil-benzofuran-7-ilo, 1H-indol-4-ilo, 1-metil-1H-indol-7-ilo, 1-metil- 1H-indol-4-ilo, 1,5-dimetil-1H-indazol-4-ilo;
b) 5-etoxi-benzo[1,3]dioxol-4-ilo, 5-metoxi-2,3-dihidro-benzofuran-4-ilo;
c) naftalen-1-ilo, 4-cloro-naftalen-1-ilo, 4-fluoro-naftalen-1-ilo, 2-fluoro-naftalen-1-ilo, 2-bromo-naftalen-1-ilo, 2-metilnaftalen-1-ilo, 4-metil-naftalen-1-ilo, 2-amino-naftalen-1-ilo, 2,3-dimetil-naftalen-1-ilo, 2-metoxi-naftalen-1-ilo, 3-metoxi-naftalen-1-ilo, 4-metoxi-naftalen-1-ilo, 2-ciano-naftalen-1-ilo, 4-ciano-naftalen-1-ilo, 4-difluorometilnaftalen-1-ilo, 2-etoxi-naftalen-1-ilo, 2,3-dimetoxi-naftalen-1-ilo, 2-n-propoxi-naftalen-1-ilo, 2-isopropoxi-naftalen-1 -ilo, 2 -difluorometoxi-naftalen-1 -ilo;
d) 6-metil-quinolin-5-ilo, 6-metoxi-quinolin-5-ilo, isoquinolin-5-ilo.
20) La invención, por lo tanto, se refiere a compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con lo definido en la realización 1) para su uso de acuerdo con la realización 1 ), o a tales compuestos aún más limitados por las características de cualquiera de las realizaciones 2) a 19), bajo consideración de sus respectivas dependencias; a las sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos; y al uso de tales compuestos de acuerdo con la realización 1 ), y de acuerdo con lo descrito adicionalmente en la presente a continuación. Para evitar cualquier duda, especialmente las siguientes realizaciones relativas a los compuestos de fórmula (I) son por lo tanto posibles y están destinadas y divulgadas específicamente en forma individualizada en la presente:
1, 4+1, 5+4+1, 6+4+1, 7+4+1, 8+4+1, 9+4+1, 10+4+1, 10+5+4+1, 10+6+4+1, 10+7+4+1, 10+8+4+1, 10+9+4+1, 16+4+1, 16+5+4+1, 16+6+4+1, 16+7+4+1, 16+8+4+1, 16+9+4+1, 16+10+4+1, 16+10+5+4+1, 16+10+6+4+1, 16+10+7+4+1, 16+10+8+4+1, 16+10+9+4+1, 17+4+1, 17+5+4+1, 17+6+4+1, 17+7+4+1, 17+8+4+1, 17+9+4+1, 17+10+4+1, 17+10+5+4+1, 17+10+6+4+1, 17+10+7+4+1, 17+10+8+4+1, 17+10+9+4+1, 18+4+1, 18+5+4+1, 18+6+4+1, 18+7+4+1, 18+8+4+1, 18+9+4+1, 18+10+4+1, 18+10+5+4+1, 18+10+6+4+1, 18+10+7+4+1, 18+10+8+4+1, 18+10+9+4+1, 19+4+1, 19+5+4+1, 19+6+4+1, 19+7+4+1, 19+8+4+1, 19+9+4+1, 19+10+4+1, 19+10+5+4+1,19+10+6+4+1, 19+10+7+4+1, 19+10+8+4+1,19+10+9+4+1.
En la lista anterior los números se refieren a las realizaciones de acuerdo con su numeración proporcionada con anterioridad mientras que “+” indica la dependencia de otra realización. Las diferentes realizaciones individualizadas están separadas por comas. En otras palabras, “19+9+4+1”, por ejemplo se refiere a la realización 19) dependiendo de la realización 9), dependiendo de la realización 4), dependiendo de la realización 1), es decir, la realización “19+9+4+1” corresponde a los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con lo definido en la realización 1) para su uso de acuerdo con la realización 1 ), limitada en forma adicional por todas las características estructurales de las realizaciones 4), 9) y 19).
21) La invención, por lo tanto, se refiere además a compuestos de la fórmula (III) de acuerdo con lo definido en la realización 14), o a tales compuestos aún más limitado por las características de cualquiera de las realizaciones 15) a 19), bajo la consideración de sus respectivas dependencias; a las sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos; y al uso de tales compuestos como medicamentos, especialmente en la prevención/profilaxis o tratamiento de enfermedades que responden al bloqueo de los receptores EP2 y/o los receptores EP4 de acuerdo con lo descrito en la presente a continuación. Para evitar cualquier duda, especialmente las siguientes realizaciones relativas a los compuestos de fórmula (III) son por lo tanto posibles y están destinadas y divulgadas específicamente en forma individualizada en la presente:
14, 15+14, 16+14, 16+15+14, 17+14, 17+15+14, 18+14, 18+15+14, 19+14, 19+15+14.
En la lista anterior los números se refieren a las realizaciones de acuerdo con su numeración proporcionada con anterioridad mientras que “+” indica la dependencia de otra realización. Las diferentes realizaciones individualizadas están separadas por comas. En otras palabras, “19+15+14”, por ejemplo se refiere a la realización 19) dependiendo de la realización 15), dependiendo de la realización 14), es decir, realización “19+15+14” corresponde a los compuestos de fórmula (III) de acuerdo con la realización 14) limitada en forma adicional por todas las características de las realizaciones 15), y 19).
22) Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con lo definido en la realización 1) para su uso de acuerdo con la realización 1), que se selecciona de los siguientes compuestos:
[2-(6-metoxi-quinolin-5-il)-etil]-[6-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4 '-il)-pirimidin- 4-il]-amina;
[2-(1,5-dimetil-1H-indazol-4-il)-etil]-(6-quinolin-6-il-pirimidin-4-il)-amina; y
[2-(1,5-dimetil-1H-indazol-4-il)-etil]-(6-isoquinolin-7-il-pirimidin-4-il)-amina.
25) Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) de acuerdo con la realización 14), que se selecciona de los siguientes compuestos:
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(2-metil-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(6-metil-quinolin-5-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-[6-(2-naftalen-1-il-etilamino)-pirimidin-4-il]tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(2-Bromo-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(2,3-dimetil-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(6-metoxi-2-metil-quinolin-5-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(2,3-dimetoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(7-cloro-quinolin-8-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(4-metil-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(4-fluoro-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(1-metil-1H-indol-7-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(1-metil-1H-indol-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(2-etoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(1,2,3-trimetil-1H-indol-7-il)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(2-isopropoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico;
5-{6-[2-(2-difluorometoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(5-metoxi-2,3-dihidro-benzofuran-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-[6-(2-benzofuran-7-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(2-propoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(1H-indol-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(3-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(5-metoxi-benzo[1,3]dioxol-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(5-etoxi-benzo[1,3]dioxol-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(4-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(4-Cloro-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(6-metoxi-quinolin-5-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(2-ciano-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(4-ciano-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(4-difluorometil-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(2-metil-benzofuran-7-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(2-amino-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(1,5-dimetil-1H-indazol-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(6-metil-isoquinolin-5-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(2-fluoro-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-[6-(2-Benzo[b]tiofen-7-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-[6-(2-Benzo[b]tiofen-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido (E)-3-(5--3-etoxi {6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-acrílico;
Ácido 2-butoxi-4-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico;
{6-[3-etoxi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)-etil]-amina;
3-(2-etoxi-4-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona [forma tautomérica: 3-(2-etoxi-4-(6 -((2-(2-metoxinaftalen-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ol];
Ácido 3-(3-etoxi-5-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-propiónico;
Ácido N-(2-etoxi-4-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)oxalámico;
3-etoxi-5-(6-((2-(2-metoxinaftalen-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-N-sulfamoiltiofen-2-carboxamida;
N-(3-etoxi-5-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carbonil) metanosulfonamida;
3-(3-etoxi-5-{6-[2-(1H-indol-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-(6-((2-(1H-indol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-il )-1,2,4-oxadiazol-5-ol];
3-(3-etoxi-5-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5 (4H)-ona [forma tautomérica: 3-(3-etoxi-5-(6 -((2-(2-metoxinaftalen-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen 2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-ol];
3-{3-etoxi-5-[6-(2-quinolin-8-il-etilamino)-pirimidin-4-il]tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(3-etoxi-5-(6-((2-(quinolin-8-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-ol];
3-(3-etoxi-5-{6-[2-(4-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5 (4H)-ona [forma tautomérica: 3-(3-etoxi-5-(6-((2-(4-metoxinaftalen-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen 2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-ol];
3-(3-etoxi-5-{6-[2-(6-metoxi-quinolin-5-il)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5 (4H)-ona [forma tautomérica: 3-(3-etoxi-5-(6-((2-(6-metoxiquinolin-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-ol];
3-(3-etoxi-5-{6-[2-(1H-indol-7-il)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5 (4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-(6-((2-(1H-indol-7-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-il )-1,2,4-oxadiazol-5-ol];
3-{3-etoxi-5-[6-(2-isoquinolin-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(3-etoxi-5-(6 -((2-(isoquinolin-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-ol];
{6-[4-etoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)tiofen-2-il]-pirimidin-4-il}-[2-(6-metoxi-quinolin-5-il)-etil]-amina;
Ácido 4-etoxi-2-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-carboxílico;
3-(4-etoxi-2-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(4-etoxi-2-(6-((2-(2-metoxinaftalen-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il) tiazol 5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-ol];
Ácido 5-{6-[2-(6-metoxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-5-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-2-tiofencarboxílico;
Ácido 3-(2-hidroxi-etoxi)-5-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico.
26) Además de los compuestos enumerados en la realización 25), otros compuestos de fórmula (III) de acuerdo con la realización 14), se selecciona de los siguientes compuestos:
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-cidobutoxi-4-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-etoxi-4-[6-(2-naftalen-1-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(2-Bromo-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(4-fluoro-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(2-etoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-metoxi-quinolin-8-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(2-metil-1H-indol-7-il)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(1H-indol-7-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(1,2-dimetil-1H-indol-7-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-quinolin-5-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(2-ciano-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
Ácido 5-{6-[2-(6-metoxi-quinolin-5-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-carboxílico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(6-metil-isoquinolin-5-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(2-fluoro-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(2-fluoro-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 3-(2-etoxi-4-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)propiónico;
Ácido 2-isobutil-4-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-Fluoro-4-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzoico;
Ácido 2-butoxi-6-fluoro-4-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-difluorometoxi-4-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido (3-etoxi-5-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-acético;
Ácido 4-Etil-2-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-carboxílico; y
Ácido 2-(2-hidroxi-etoxi)-4-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico.
27) Además de los compuestos enumerados en las realizaciones 25) y 26), compuestos adicionales de fórmula (III) de acuerdo con la realización 14), se seleccionan entre los siguientes compuestos:
Ácido 5-{6-[2-(2,5-dimetoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 2-etilsulfanil-4-{6-[2-(4-metil-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico; y
3-{3-etoxi-5-[6-(2-isoquinolin-8-il-etilamino)-pirimidin-4-il]tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(3-etoxi-5-(6 -((2-(isoquinolin-8-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-ol].
28) Además de los compuestos enumerados en las realizaciones 25) a 27), otros compuestos de fórmula (III) de acuerdo con la realización 14), se seleccionan de los siguientes compuestos:
Ácido 4-{6-[2-(4-Bromo-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
Ácido 5-{6-[2-(2-ciano-8-fluoro-5-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(6-metoxi-1-metil-1H-indol-7-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(4-Bromo-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(5-metil-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(5-metoxi-benzo[b]tiofen-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
3-(4-Etil-2-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5 (4H)-ona [forma tautomérica: 3-(4-etil-2-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}- tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]; y
Ácido 4-{6-[2-(5-metil-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico.
29) Además de los compuestos enumerados en las realizaciones 25) a 28), otros compuestos de fórmula (III) de acuerdo con la realización 14), se seleccionan de los siguientes compuestos:
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(5-fluoro-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(5-metoxi-1-metil-1H-indol-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(5-fluoro-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
3-{3-etoxi-5-[6-(2-quinolin-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-5-ol [forma tautomérica: 3-(3-etoxi-5-(6-((2-(quinolin-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5 (4H)-ona];
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(5-metoxi-benzo[b]tiofen-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido 4-{6-[2-(5-fluoro-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(1-metil-1H-indol-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(5-metil-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(5-etoxi-benzo[b]tiofen-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(5-metoxi-1-metil-1H-indol-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(5-metoxi-benzo[b]tiofen-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(5-etoxi-benzo[b]tiofen-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(2-etoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(1,5-dimetil-1H-indol-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico; y
Ácido 4-{6-[2-(5-metoxi-1-metil-1H-indol-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico.
Los compuestos de fórmulas (I), (II) o (III) de acuerdo con las realizaciones 1) a 29) y sus sales aceptables para uso farmacéutico pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en la forma de composiciones farmacéuticas para administración enteral (tal como, por ejemplo, especialmente por vía oral en forma de un comprimido o una cápsula) o administración parenteral (incluyendo aplicación tópica o inhalación).
La producción de las composiciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que será familiar para aquellos con experiencia en la técnica (véase, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, “Pharmaceutical Manufacturing”[publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) poniendo los compuestos descritos de fórmulas (I), (II), o (III) o sus sales aceptables para uso farmacéutico, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica junto con materiales vehículos sólidos o líquidos, no tóxicos, inertes y terapéuticamente compatibles adecuados y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales.
En una realización preferida de la invención, la cantidad administrada está comprendida entre 1 mg y 2000 mg por día, en particular entre 5 mg y 1000 mg por día, más en particular entre 25 mg y 500 mg por día, especialmente entre 50 mg y 200 mg por día.
Siempre que la palabra “entre” se utilice para describir un intervalo numérico, ha de comprenderse que los puntos extremos del intervalo indicado se incluyen explícitamente en el intervalo. Por ejemplo: si un intervalo de temperatura se describe como entre 40 °C y 80 °C, esto significa que los extremo 40 °C y 80 °C están incluidos en el intervalo; o si una variable se define como un número entero entre 1 y 4, esto significa que la variable es el número entero 1,2, 3, o 4.
A menos que se utilice con respecto a temperaturas, el término “aproximadamente” colocado antes de un valor numérico “X” se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde X menos 10% de X hasta X más 10% de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde X menos 5% de X hasta X más 5% de X. En el caso particular de temperaturas, el término “aproximadamente” colocado antes de una temperatura “Y” se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 °C a Y más 10 °C, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 °C hasta Y más 5 °C.
Para evitar cualquier duda, si los compuestos se describen como útiles para la prevención/profilaxis o el tratamiento de ciertas enfermedades, tales compuestos son igualmente adecuados para su uso en la preparación de un medicamento para la prevención/profilaxis o el tratamiento de dichas enfermedades. Del mismo modo, dichos compuestos son adecuados también en un procedimiento para la prevención/profilaxis o el tratamiento de dichas enfermedades, que comprende administrar a un sujeto (mamífero, especialmente humano) en necesidad del mismo, una cantidad eficaz de dicho compuesto.
Los compuestos de fórmulas (I), (II) o (III) de acuerdo con las realizaciones 1) a 29) son útiles para la prevención/profilaxis o tratamiento de trastornos relacionados con los receptores EP2 y/o EP4.
Ciertos compuestos de fórmulas (I), (II) o (III) de acuerdo con las realizaciones 1) a 29) exhiben su actividad biológica como moduladores de los receptores EP2 y/o EP4 de la prostaglandina 2 en un entorno biológico, (es decir, en presencia de una o más enzimas capaces de romper un enlace covalente unido a un grupo carbonilo tal como una amidasa, una esterasa o cualquier equivalente adecuado de la misma capaz de eliminar un grupo profármaco de un grupo de ácido carboxílico.
Las enfermedades o trastornos relacionados con los receptores EP2 y/o EP4 son especialmente
• cáncer (en particular melanoma incluyendo melanoma metastásico; cáncer de pulmón incluyendo cáncer de pulmón de células no pequeñas; cáncer de vejiga incluyendo cáncer de vejiga urinaria, carcinoma de células uroteliales; carcinomas renales, incluyendo carcinoma de células renales, carcinoma de células renales metastásico, carcinoma de células claras renales metastásico; cánceres gastrointestinales, incluyendo cáncer colorrectal, cáncer colorrectal metastásico, poliposis adenomatosa familiar (FAP), cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de la vesícula biliar, colangiocarcinoma, carcinoma hepatocelular y cáncer de páncreas, tales como adenocarcinoma de páncreas o carcinoma ductal pancreático; cáncer endometrial; cáncer de ovarios; cáncer de cuello uterino; neuroblastoma; cáncer de próstata incluyendo cáncer de próstata resistente a la castración; tumores cerebrales incluyendo metástasis cerebrales, gliomas malignos, glioblastoma multiforme, meduloblastoma, meningiomas; cáncer de mama incluyendo carcinoma de mama triple negativo; tumores orales; tumores nasofaríngeos; cáncer de la caja torácica; cáncer de cabeza y cuello; leucemias incluyendo leucemia mieloide aguda, leucemia de células T adultas; carcinomas; adenocarcinomas; carcinoma de tiroides incluyendo carcinoma papilar de tiroides; coriocarcinoma; sarcoma de Ewing; osteosarcoma; rabdomiosarcoma; sarcoma de Kaposi; linfoma incluyendo linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma MALT; mielomas múltiples; y tumores inducidos viralmente; especialmente melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga; carcinomas renales; cánceres gastrointestinales, cáncer endometrial, cáncer de ovario, cáncer cervical, y neuroblastoma);
así como otras enfermedades o trastornos relacionados con los receptores EP2 y/o EP4, tales como:
• dolor (en particular dolor inflamatorio y menstruación dolorosa);
• endometriosis;
• enfermedad renal poliquística autosómica dominante;
• síndromes isquémicos agudos en pacientes ateroscleróticos;
• neumonía; y
• enfermedades neurodegenerativas incluyendo esclerosis lateral amiotrófica, accidente cerebrovascular;
demencia asociada con enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y VIH;
• y antagonistas de EP2 y/o EP4 se pueden usar además para controlar la fertilidad femenina.
Los compuestos de fórmulas (I), (II) o (III) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 29) son en particular útiles como agentes terapéuticos para la prevención/profilaxis o tratamiento de un cáncer. Pueden ser utilizados como agentes terapéuticos individuales o en combinación con uno o más agentes de quimioterapia y/o radioterapia y/o terapia dirigida. Este tratamiento combinado puede efectuarse simultáneamente, por separado, o durante un período de tiempo.
La invención, por lo tanto, se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden un material vehículo aceptable para uso farmacéutico, y:
• un compuesto de fórmula (III);
• y uno o más agentes de quimioterapia citotóxicos.
Los términos "radioterapia" o "terapia de radiación" u "oncología de radiación", se refieren al uso médico de la radiación ionizante en la prevención/profilaxis (terapia adyuvante) y/o el tratamiento de cáncer; incluyendo radioterapia externa e interna.
El término "terapia dirigida" se refiere a la prevención/profilaxis (terapia adyuvante) y/o el tratamiento de cáncer con uno o más agentes anti-neoplásicos tales como moléculas pequeñas o anticuerpos que actúan sobre tipos específicos de células cancerosas o células estromales. Algunas terapias dirigidas bloquean la acción de ciertas enzimas, proteínas, u otras moléculas implicadas en el crecimiento y propagación de las células cancerosas. Otros tipos de terapias dirigidas ayudan al sistema inmunitario a eliminar células cancerosas (inmunoterapias); o inhibir la angiogénesis, el crecimiento y la formación nuevamentes vasos sanguíneos en el tumor; o administrar sustancias tóxicas directamente a las células cancerosas y destruirlas. Un ejemplo de una terapia dirigida que es adecuado en particular para ser combinado con los compuestos de la presente invención es la inmunoterapia, en especial inmunoterapia dirigida al receptor 1 de muerte celular programada (receptor PD-1) o su ligando PD-L1 (Zelenay et al., 2015, Cell 162, 1-14; Yongkui Li et al., Oncoimmunology 2016, 5(2):e1074374).
Cuando se utiliza en combinación con los compuestos de fórmula (I), (II) o (III), el término "terapia dirigida" se refiere especialmente a agentes tales como:
a) Inhibidores de factor de crecimiento epidérmico receptor (EGFR) o anticuerpos de bloqueo (por ejemplo Gefitinib, Erlotinib, Afatinib, Icotinib, Lapatinib, Panitumumab, Zalutumumab, Nimotuzumab, Matuzumab y Cetuximab);
b) Inhibidores de la vía RAS/RAF/MEK (por ejemplo Vemurafenib, Sorafenib, Dabrafenib,GDC-0879, PLX-4720, LGX818, RG7304, Trametinib (GSK1120212), Cobimetinib (GDC-0973/XL518), Binimetinib (MEK162, ARRY-162), Selumetinib (AZD6244));
c) Inhibidores de la aromatasa (por ejemplo Exemestano, Letrozol, Anastrozol, Vorozol, Formestano, Fadrozol); d) Inhibidores de la angiogénesis, especialmente inhibidores de la señalización VEGF tales como Bevacuzimab (Avastin), Ramucirumab, Sorafenib o Axitinib;
e) Inhibidores de los puntos de regulación inmune (por ejemplo: anticuerpos anti-PD1 tales como Pembrolizumab (Lambrolizumab, MK-3475), Nivolumab, Pidilizumab (CT-011), AMP-514/MED10680, PDR001, SHR-1210; REGN2810, BGBA317; proteínas de fusión dirigidas a PD-1 tales como AMP-224; agentes anti-PD1 de moléculas pequeñas tales como, por ejemplo, compuestos divulgados en los documentos WO2015/033299, WO2015/044900 y WO2015/034820; anticuerpos anti-PD1L, tales como BMS-936559, atezolizumab (MPDL3280A, RG7446), MEDI4736, avelumab (MSB0010718C), durvalumab (MEDI4736); anticuerpos anti-PDL2, tales como AMP224; anticuerpos anti-CTLA-4, tales como ipilimumab, tremilmumab; anticuerpos del gen 3 anti-activación-Linfocitos (LAG-3), tales como BMS-986016, IMP701, MK-4280, ImmuFact IMP321; anticuerpos de mucina-3 de inmunoglobulina anti células T (TIM-3), tales como MBG453; anticuerpos anti-CD137/4-1BB, tales como BMS-663513/urelumab, PF-05082566; anticuerpos de inmunoreceptor anti células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT), tales como RG6058 (anti-TIGIT, MTIG7192A); f) Enfoques de vacunación (por ejemplo vacunación de células dendríticas, vacunación de péptido o proteína (por ejemplo con el péptido gp100 o péptido MAGE-A3);
g) Re-introducción de células de cáncer derivadas de paciente o alogénicas (no propias) modificadas genéticamente para secretar factores inmunomoduladores tal como vacuna de células tumorales transfectadas con gen (GVAX) de factor estimulante de colonias de granulocitos monocitos (GMCSF) o vacuna de células tumorales transfectadas con gen ligando (FVAX) relacionada con Fms tirosina quinasa 3 (FLt-3), o vacuna basada en tumor GM-CSF mejorada similar al receptor Toll (TEGVAX);
h) inmunoterapias adoptivas basadas en células T, incluyendo células T manipuladas por antígeno del receptor quimérico (CAR) (por ejemplo, CTL019);
i) terapia basada en citoquina o inmunocitoquina (por ejemplo, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, interleucina 2, interleucina 15);
j) agonistas similares al receptor Toll (TLR) (por ejemplo, resiquimod, imiquimod, glucopiranosil lípido A, oligodesoxinucleótidos CpG);
k) análogos de talidomida (por ejemplo, Lenalidomida, Pomalidomida);
l) Inhibidores (IDO) Indoleamin-2,3-Dioxogenasa y/o (TDO) Triptófano-2,3-Dioxigenasa (por ejemplo RG6078/NLG919/GDC-0919; Indoximod/1MT (1-metiltriptófano), INCB024360/Epacadostat, PF-06840003 (EOS200271), F001287);
m) Activadores de los receptores co-estimuladores de células T (por ejemplo anti-OX40/ CD134 (superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral, miembro 4, tal como RG7888 (MOXR0916), 9B12; MEDI6469, GSK3174998, MEDI0562), anti OX40-Ligando/CD252; gen relacionado con la familia TNFR (GITR) inducido por anti-glucocorticoide (tal como TRX518, MEDI1873, MK-4166, BMS-986156) anticuerpos anti-CD40 (miembro de la superfamilia de receptores de TNF 5) (tales como Dacetuzumab (SGN-40), HCD122, CP-870893, RG7876, Ad C-1013, APX005M, SEA-CD40); anticuerpos anti-CD40-Ligando (tales como BG9588); anticuerpos anti-CD27, tales como Varlilumab);
n) Moléculas de unión a antígeno específico de tumor, así como un marcador de superficie de células T tal como anticuerpos biespecíficos (por ejemplo RG7802 orientado a CEA y CD3) o fragmentos de anticuerpos, proteínas miméticas de anticuerpos, tales como proteínas de repetición de anquirina diseñadas (DARPINS), acoplador de células T biespecíficas (BITE, por ejemplo AMG103, AMG330);
o) Anticuerpos o inhibidores de peso molecular pequeño dirigidos a receptor de factor estimulante de colonias-1 (CSF-1R) (por ejemplo, Emactuzumab (RG7155), Cabiralizumab (f Pa -008), PLX3397);
p) Agentes dirigidos a puntos de control de células inmunes en células asesinas naturales, tales como anticuerpos contra receptores similares a inmunoglobulina de células asesinas (KIR), por ejemplo, Lirilumab (IPH2102/BMS-986015);
q) Agentes dirigidos a los receptores de adenosina o las ectonucleasas CD39 y CD73 que convierten ATP en Adenosina, tales como MEDI9447 (anticuerpo anti-CD73), PBF-509; CPI-444 (antagonista del receptor de Adenosina A2a).
Cuando se utiliza en combinación con el compuestos de fórmulas (I), (II) o (III), se prefieren inhibidores de punto de control inmunes tales como los enumerados en d), y especialmente los dirigidos al receptor 1 de muerte celular programada (receptor PD-1) o su ligando PD-L1.
El término "quimioterapia" se refiere al tratamiento del cáncer con uno o más agentes antineoplásicos citotóxicos ("agentes de quimioterapia citotóxicos"). La quimioterapia se utiliza a menudo en conjunción con otros tratamientos de cáncer, tales como terapia de radiación o cirugía. El término se refiere especialmente a los agentes quimioterapéuticos citotóxicos convencionales que actúan matando las células que se dividen rápidamente, una de las propiedades principales de la mayoría de las células cancerosas. La quimioterapia puede utilizar un fármaco a la vez (un solo agente de quimioterapia) o varios fármacos a la vez (quimioterapia de combinación o poliquimioterapia). La quimioterapia que utiliza medicamentos que se convierten a la actividad citotóxica sólo tras la exposición a la luz se denomina fotoquimioterapia o terapia fotodinámica.
El término “agente de quimioterapia citotóxico” o “agente de quimioterapia” de acuerdo con lo utilizado en la presente se refiere a un agente anti-neoplásico activo que induce la apoptosis o muerte celular necrótica. Cuando se utiliza en combinación con los compuestos de fórmulas (I), (II) o (III), el término se refiere especialmente a los agentes de quimioterapia citotóxica convencionales, tales como:
a) agentes alquilantes (por ejemplo mecloretamina, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, estreptozocina, carmustina, lomustina, melfalan, dacarbazina, temozolomida, fotemustina, tiotepa o altretamina; especialmente ciclofosfamida, carmustina, melfalán, dacarbazina, o temozolomida);
b) fármacos de platino (especialmente cisplatino, carboplatino u oxaliplatino);
c) fármacos antimetabolitos (por ejemplo, 5-fluorouracilo, ácido fólico/leucovorina, capecitabina, 6-mercaptopurina, metotrexato, gemcitabina, citarabina, fludarabina o pemetrexed; especialmente 5-fluorouracilo, ácido fólico/leucovorina, capecitabina, metotrexato, gemcitabina o pemetrexed);
d) antibióticos antitumorales (por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, actinomicina-D, bleomicina, mitomicina-C o mitoxantrona; especialmente doxorrubicina);
e) inhibidores de la mitosis (por ejemplo paclitaxel, docetaxel, ixabepilona, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vindesina o estramustina; especialmente paclitaxel, docetaxel, ixabepilona o vincristina); o
f) inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, etopósido, tenipósido, topotecan, irinotecan, diflomotecan o elomotecan; especialmente etopósido o irinotecan).
Cuando se utiliza en combinación con los compuestos de fórmulas (I), (II) o (III), los agentes de quimioterapia citotóxicos preferidos son los agentes alquilantes mencionados con anterioridad (en particular, fotemustina, ciclofosfamida, ifosfamida, carmustina, dacarbazina y profármacos de los mismos tal como especialmente temozolomida o sales aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos, en particular temozolomida); inhibidores de la mitosis (en particular paclitaxel, docetaxel, ixabepilona; o sales aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos, en particular paclitaxel); fármacos de platino (en particular cisplatino, oxaliplatino y carboplatino); así como también etopósido y gemcitabina.
La quimioterapia puede administrarse con una intención curativa o puede aspirar a prolongar la vida o paliar los síntomas.
• La quimioterapia de modalidad combinada es el uso de fármacos con otros tratamientos contra el cáncer, tal como terapia de radiación o cirugía.
• La quimioterapia de inducción es el tratamiento de primera línea del cáncer con un fármaco quimioterapéutico.
Este tipo de quimioterapia se utiliza para intención curativa.
• La quimioterapia de consolidación se da después de la remisión con el fin de prolongar el tiempo total libre de la enfermedad y mejorar la supervivencia global. El fármaco que se administra es el mismo que el medicamento que logra la remisión.
• La quimioterapia de intensificación es idéntica a la quimioterapia de consolidación pero se utiliza un fármaco diferente a la quimioterapia de inducción.
• La quimioterapia de combinación implica el tratamiento de un paciente con un número de diferentes fármacos simultáneamente. Los fármacos difieren en su mecanismo y efectos secundarios. La mayor ventaja es minimizar las posibilidades de desarrollo de resistencia a cualquier agente. Además, los fármacos a menudo se pueden utilizar en dosis más bajas, reduciendo la toxicidad.
• La quimioterapia neoadyuvante se administra antes de un tratamiento local tal como cirugía, y está diseñada para reducir el tamaño del tumor principal. También se da a los cánceres con un alto riesgo de micrometástasis.
• La quimioterapia adyuvante se administra después de un tratamiento local (radioterapia o cirugía). Se puede utilizar cuando hay poca evidencia de cáncer presente, pero existe el riesgo de recurrencia. También es útil en la eliminación de las células cancerosas que se han extendido a otras partes del cuerpo. Estas micrometástasis pueden ser tratadas con quimioterapia adyuvante y puede reducir las tasas de recaída causadas por estas células diseminadas.
• La quimioterapia de mantenimiento es un tratamiento de baja dosis repetido para prolongar la remisión.
• La quimioterapia de rescate o quimioterapia paliativa se da sin intención curativa, sino simplemente para disminuir la carga del tumor y aumentar la esperanza de vida. Para estos regímenes, en general se espera un mejor perfil de toxicidad.
“Simultáneamente”, cuando se refiere a un tipo de administración, significa en la presente solicitud que el tipo de administración en cuestión consiste en la administración de dos o más ingredientes activos y/o tratamientos en aproximadamente el mismo tiempo; donde se comprende que una administración simultánea dará lugar a la exposición del sujeto a los dos o más ingredientes activos y/o tratamientos a la vez. Cuando se administra de forma simultánea, dichos dos o más ingredientes activos se pueden administrar en una combinación de dosis fija, o en una combinación de dosis no fija equivalente (por ejemplo, utilizando dos o más composiciones farmacéuticas diferentes a ser administradas por la misma vía de administración aproximadamente al mismo tiempo), o por una combinación de dosis no fija utilizando dos o más vías de administración diferentes; donde dicha administración conduce a la exposición esencialmente simultánea del sujeto a los dos o más ingredientes activos y/o tratamientos. Por ejemplo, cuando se utiliza en combinación con quimioterapia y/o terapia dirigida adecuada, los antagonistas EP2/EP4 de la presente posiblemente se utilizan "simultáneamente".
“Combinación de dosis fija”, cuando se refiere a un tipo de administración, significa en la presente solicitud que el tipo de administración en cuestión consiste en la administración de una composición farmacéutica única que comprende los dos o más ingredientes activos.
“Separado”, cuando se refiere a un tipo de administración, significa en la presente solicitud que el tipo de administración en cuestión consiste en la administración de dos o más ingredientes activos y/o tratamientos en diferentes puntos en el tiempo; donde se comprende que una administración separada da lugar a una fase de tratamiento (por ejemplo, al menos 1 hora, en particular al menos 6 horas, especialmente al menos 12 horas) en que el sujeto está expuesto a los dos o más ingredientes activos y/o tratamientos al mismo tiempo; pero una administración separada también puede conducir a una fase de tratamiento donde por un cierto período de tiempo (por ejemplo, al menos 12 horas, especialmente al menos un día) el sujeto se expone a sólo uno de los dos o más ingredientes activos y/o tratamientos. La administración separada se refiere especialmente a situaciones donde al menos uno de los ingredientes activos y/o tratamientos se da con una periodicidad sustancialmente diferente a administración diaria (tal como una vez o dos veces al día) (por ejemplo, donde uno de los ingredientes activos y/o tratamiento se da por ejemplo una vez o dos veces al día, y otro, se da por ejemplo, cada dos días o una vez a la semana o incluso en distancias más largas). Por ejemplo, cuando se utiliza en combinación con radioterapia, los antagonistas EP2/EP4 de la presente posiblemente se utilizan "por separado".
Por administración “durante un período de tiempo” se comprende en la presente solicitud, la administración posterior de dos o más ingredientes activos y/o tratamientos en diferentes momentos. El término en particular se refiere a un procedimiento de administración de acuerdo con el que se completa toda la administración de uno de los ingredientes y/o tratamientos activos antes del comienzo de la administración del otro/otros. De esta manera, es posible administrar uno de los ingredientes y/o tratamientos activos durante varios meses antes de administrar el otro ingrediente activo y/o tratamiento.
Administración “durante un período de tiempo” también abarca situaciones donde el compuesto de fórmulas (I), (II) o (III) se utiliza en un tratamiento que se inicia después de la terminación de un quimioterapéutico inicial (por ejemplo, una quimioterapia de inducción) y/o el tratamiento radioterapéutico y/o tratamiento de terapia dirigida, donde opcionalmente dicho tratamiento sería en combinación con un tratamiento quimioterapéutico y/o radioterapéutico adicional/en curso y/o tratamiento de terapia dirigida (por ejemplo, en combinación con una quimioterapia de consolidación, una quimioterapia de intensificación, una quimioterapia adyuvante, o una quimioterapia de mantenimiento; o equivalentes radioterapéuticos de los mismos); donde tal tratamiento quimioterapéutico y/o radioterapéutico adicional/en curso y/o tratamiento de terapia dirigida se dan simultáneamente, por separado, o en un período de tiempo en el sentido de "no se dan con la misma periodicidad".
Los compuestos de fórmulas (I), (II) o (III) de acuerdo con lo definido en las realizaciones 1) a 29) también son útiles en una procedimiento para modular una respuesta inmune en un sujeto que tiene un tumor, que comprende la administración de una cantidad eficaz del compuesto de fórmulas (I), (II) o (III) [donde en particular dicha administración de dicha cantidad eficaz resulta en el bloqueo farmacológicamente activo de los receptores EP2, o de los receptores EP4, o de los receptores EP2 y EP4]; donde dicha cantidad eficaz reactiva el sistema inmune en el tumor de dicho sujeto; donde especialmente dicha cantidad eficaz:
• contrarresta la polarización de los macrófagos asociados al tumor hacia los macrófagos M2 promotores de tumores;
y/o
• regula por disminución la activación, expansión y/o la función efectora de las células inmunosupresoras que se han acumulado en un tumor (especialmente de las células T reguladoras (Tregs) y/o células supresoras derivadas mieloides (MDSC)); y/o
• regula por aumento expresión de IFN-y y/o TNF-a y/o IL-12 y/o IL-2 en células inmunes, tal como células naturales asesinas, células T, células dendríticas y macrófagos (que conducen a la inducción de apoptosis de células tumorales y/o tumorigénesis restringida); y/o
• contrarresta directamente o indirectamente la activación suprimida, respuesta de IL-2 y expansión de células T citotóxicas (disminuyendo de este modo la inmunosupresión local).
Los compuestos de fórmulas (I), (II) o (III) de acuerdo con lo definido en las realizaciones 1) a 29) también son útiles en un procedimiento de disminuir el crecimiento del tumor y/o reducir el tamaño del tumor en un sujeto que tiene un tumor, que comprende la administración de una cantidad eficaz del compuesto de fórmulas (I), (II) o (III) [donde en particular dicha administración de dicha cantidad eficaz resultados en el bloqueo farmacológicamente activo de los receptores EP2, o los receptores EP4, o de los receptores EP2 y EP4]; donde dicha cantidad eficaz regula por dismunición la angiogénesis tumoral (especialmente por la disminución de la motilidad y/o la supervivencia de las células endoteliales, y/o por la disminución de la expresión de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular)); y/o donde dicha cantidad eficaz disminuye la supervivencia de células tumorales y/o induce la apoptosis de células tumorales (especialmente a través de la inhibición de la señalización de PI3K/AKT y MAPK).
Los compuestos de fórmulas (I), (II) o (III) de acuerdo con lo definido en las realizaciones 1) a 29) también son útiles en un procedimiento para modular una respuesta immmune en un sujeto que tiene un tumor, que comprende la administración de una cantidad eficaz del compuesto fórmulas (I), (II) o (III) [donde en particular dicha administración de dicha cantidad eficaz resulta en el bloqueo farmacológicamente activo de los receptores EP2, o los receptores EP4, o de los receptores EP2 y EP4]; donde dicha cantidad eficaz reactiva el sistema inmune en el tumor de dicho sujeto; donde dicha cantidad eficaz activa la citotoxicidad y la producción de citoquinas de las células asesinas naturales y/o células T citotóxicas.
Además, cualquier preferencia y (sub)realización indicada para los compuestos de fórmulas (II) o (III) (ya sea para los propios compuestos, sales, composiciones que contienen los compuestos o sales de los mismos, o usos de los compuestos o sales de los mismos, etc.) aplica mutatis mutandis a los compuestos de fórmula (I).
Preparación de compuestos de fórmulas (I), (II) o (III):
Los compuestos de fórmulas (I), (II), o (III) se pueden preparar por procedimientos de la bibliografía bien conocidos, por los procedimientos dados a continuación, por los procedimientos dados en la parte experimental a continuación o por procedimientos análogos. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o solventes usados en particular, pero tales condiciones pueden ser determinadas por aquellos con experiencia en la técnica mediante procedimientos de optimización de rutina. En algunos casos, el orden para llevar a cabo los siguientes esquemas de reacción, y/o etapas de reacción, se puede variar para facilitar la reacción o para evitar productos de reacción no deseados. En la secuencia general de reacciones que se describen a continuación, los grupos genéricos R1, R3, R4a, R4b, R5a, R5b y Ar1 son como se definen para las fórmulas (I), (II) o (III). Otras abreviaturas utilizadas en la presente se definen explícitamente, o son como se definen en la sección experimental. En algunos casos, los grupos genéricos R1, R3, R4a, R4b, R5a, R5b y Ar1 pueden ser incompatibles con el montaje ilustrado en los esquemas a continuación y por lo tanto requieren el uso de grupos protectores (PG). El uso de grupos protectores es bien conocido en la técnica (véase por ejemplo “Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). Para los fines de esta discusión, se asumirá que tales grupos protectores están en su lugar según sea necesario. En algunos casos el producto final puede modificarse adicionalmente, por ejemplo, mediante la manipulación de sustituyentes para dar un nuevo producto final. Estas manipulaciones pueden incluir, pero no se limitan a, reducción, oxidación, alquilación, acilación, hidrólisis y reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de transición que son comúnmente conocidas por aquellos con experiencia en la técnica. Los compuestos obtenidos también pueden convertirse en sales, en especial sales aceptables para uso farmacéutico, en una manera conocida per se.
Los compuestos de fórmulas (I), (II) o (III) de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con la secuencia general de reacciones que se describen a continuación.
Una vía sintética general que permite la preparación de compuestos de fórmula (I) se presenta en el esquema 1. Por lo tanto, los precursores (3) se pueden obtener por sustitución nucleófila aromática entre aminas principales (1) y pirimidinas (2) (donde X es un átomo de cloro, bromo o yodo), en presencia de una base tal como TEA, DIPEa o K2CO3, en un disolvente tal como isopropanol, butanol, DMF o THF, a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas. Los compuestos de fórmula (I) pueden ser producidos a través de reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de los derivados de haluro de pirimidina (3) con un compuesto de fórmula (4), por ejemplo acoplamientos de Suzuki cuando los compuestos (4) son ácidos borónicos o ésteres borónicos. Las reacciones acoplamiento cruzado de Suzuki típicas pueden llevarse a cabo en presencia de una base tal como K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4, o CsF y un catalizador tal como Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Ch o Pd(OAc)2, en un disolvente como etanol, THF, agua, o RM de los mismos, típicamente a temperaturas elevadas. Los ácidos borónicos o ésteres de boronato A4 se pueden obtener de fuentes comerciales, o sintetizarse por procedimientos descritos en la literatura, o por procedimientos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Un derivado de ácido borónico se puede formar por la reacción de borilación Miyaura, por acoplamiento cruzado de bis(pinacolato)diboro con haluros de arilo o triflatos, en presencia de una base tal como acetato de potasio y un catalizador tal como Pd(dppf)Ch. Alternativamente, un derivado de ácido bórico puede estar formado por una secuencia de litiación/borilación, típicamente a bajas temperaturas, utilizando butil litio o diisopropilamida de litio como la base, y tri-isopropilborato o éster de pinacol de ácido isopropoxiborónico, en un disolvente tal como dietil éter o THF. En una variante, pueden prepararse compuestos de fórmula (I) vía sustituciones aromáticas nucleófilas entre aminas principales (1) y haluros de pirimidina sustituidos (5), donde X es cloro, bromo o yodo. Alternativamente, compuestos de fórmula (I) pueden sintetizarse por reacción de un compuesto de fórmula (1) con un compuesto de fórmula (5) donde X representa OH, en presencia de agente de acoplamiento tal como BOP, PyBOP o hexaclorociclotrifosfaceno, en presencia de una base tal como DBU, DIPEA o TEA en un disolvente tal como THF, MeCN o DMF, a temperaturas bajas, o a RT o a temperaturas elevadas.
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Esquema 1: Preparaciones generales de compuestos de fórmula (I)
Las preparaciones de las aminas primarias requeridas 1 se describen en el esquema 2. Compuestos (hetero)aromáticos aminoetilados (8) pueden ser producidos a través de reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura de los electrófilos (hetero)aromáticos correspondientes (6) (bromuros, yoduros o triflatos) con paminoetiltrifluoroboratos de potasio protegidos con Boc (7). Tales reacciones de acoplamiento cruzado se puede realizar utilizando condiciones descritas [Pd(dppf)Cho combinación de Pd(OAc)2 y Ruphos como el sistema catalítico, Cs2CO3 como base, en una mezcla de tolueno/H2O, a temperaturas elevadas]. Las aminas primarias correspondientes (1) se pueden obtener después de desprotección Boc de derivados (8), en condiciones ácidas, y pueden ser convertidos en compuestos de fórmula (I) con las secuencias sintéticas descritas en el esquema 1. En una variante presentan en el esquema 2, aminas primarias (1) se pueden preparar a partir de precursores de carbonilo (9) y compuestos de nitro (10) mediante reacción de Henry (ácido butilamina/ácido acético/tamices moleculares/90°C) y posterior reducción de los nitroalquenos producidos (11) (hidruro de litio y aluminio/THF, o NaBH4/BF3 Et2O/THF).
Figure imgf000052_0001
Esquema 2. Preparaciones de compuestos aromáticos de p-aminoetilo sustituidos (1)
Las pirimidinas de fórmula (5) pueden obtenerse por reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metal entre los compuestos de fórmula (4), típicamente ácidos o ésteres borónicos, y di-halo-pirimidinas de fórmula (2), donde X = Cl, Br o I (Esquema 3). Los compuestos de fórmula (5) donde X = OH se pueden obtener des-alquilación de compuestos de fórmula (13), donde Alq es típicamente Me o Et. A su vez, (13) pueden formarse por una reacción de acoplamiento cruzado entre los compuestos de fórmula (12), donde X = Cl, Br, I, y compuestos de fórmula (4), típicamente ácidos borónicos o ésteres.
Figure imgf000052_0002
Esquema 3. Preparaciones de pirimidinas (5)
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la invención. Estos ejemplos son sólo ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes de la invención de ninguna manera.
Parte experimental
Todas las temperaturas se indican en °C. Se han usado materiales de partida comercialmente disponibles tal como se recibieron sin purificación adicional. A menos que se especifique lo contrario, todas las reacciones se llevaron a cabo en material de vidrio secado en estufa bajo una atmósfera de nitrógeno. Los compuestos se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice o por HPLC preparativa. Los compuestos descritos en la invención se caracterizan por los datos de LC-MS (el tiempo de retención tR se da en min; el peso molecular obtenido a partir del espectro de masas se da en g/mol) utilizando las condiciones enumeradas a continuación. En los casos en que los compuestos de la presente invención aparecen como una RM de isómeros conformacionales, particularmente visible en sus espectros de LC-MS, se da el tiempo de retención del confórmero más abundante. En algunos casos, los compuestos se aíslan después de la purificación en forma de la sal de amonio correspondiente (*1); dichos compuestos están marcados en consecuencia.
Equipo LC-MS analítico:
Bomba de HPLC: bomba de gradiente binario, Agilent G4220A o equivalente
Automuestreador: Gilson LH215 (con inyector Gilson 845z) o equivalente
Compartimento de columna: Dionex TCC-3000RS o equivalente
Desgasificador: Dionex SRD-3200 o equivalente
Bomba de generación: Dionex HPG-3200SD o equivalente
Detector DAD: Agilent G4212A o equivalente
Detector MS: analizador de masas de cuadrupolo individual, Thermo Finnigan MSQPlus o equivalente Detector ELS: Sedere SEDEX 90 o equivalente
LC-MS con condiciones ácidas
Procedimiento A : Columna: Zorbax SB-aq (3,5 Dm, 4,6 x 50 mm). Condiciones: MeCN[eluyente A]; agua TFA 0,04%[eluyente B]. Gradiente: B 95% ^ B 5% durante 1,5 min (flujo: 4,5 ml/min). Detección: UV/Vis MS.
Procedimiento B: Columna: Zorbax RRHD SB-aq (1,8 Dm, 2,1 x 50 mm). Condiciones: MeCN[eluyente A]; agua TFA 0,04%[eluyente B]. Gradiente: B 95% ^ B 5% durante 2,0 min (flujo: 0,8 ml/min). Detección: UV/Vis MS. Procedimiento C: Gestor de Disolvente Binario Waters Acquity, MS: Detector Waters SQ, DAD: Detector Acquity UPLC PDA, ELSD: Acquity UPLC ELSD. Columna ACQUITY UPLC CSH C18 1,7um 2,1x50 mm de Waters, con termoestato en el Gestor de Columna Acquity UPLC a 60°C. Eluyentes: A: H2O ácido fórmico 0,05%; B: MeCN ácido fórmico 0,045%. Procedimiento: Gradiente: B 2% sobre B 98% durante 2,0 min. Flujo: 1,0 ml/min. Detección: UV 214 nm y ELSD, y MS, tR se da en min.
LC-MS con condiciones básicas
Procedimiento D: Columna: Waters BEH C18, 3,0 x 50mm, 2,5 Dm, Eluyentes: A: Agua/NH3[c(NH3) = 13 mmol/l], B: MeCN, Procedimiento: B 5% a B 95% en 1,2 min, 1,6 ml de flujo/min, detección UV: 214 nm
Equipo de HPLC preparativa:
Bomba HPLC Gilson 333/334 equipada con desgasificador Dionex SRD-3200, Gilson LH215,
Bomba de generación Dionex ISO-3100A, detector DAD Dionex DAD-3000, detector MS analizador de masas de cuadrupolo individual, Thermo Finnigan MSQ Plus, divisor de flujo MRA100-000, detector Polymer Laboratories PL-ELS ELS1000.
HPLC preparativa con condiciones básicas
Columna: Waters XBridge (10 Dm, 75 x 30 mm). Condiciones: MeCN[eluyente A]; agua NH4OH 0,5% (25% ac.)[eluyente B]; Gradiente véase la Tabla 1 (flujo: 75 ml/min), el porcentaje de partida de Eluyente A (x) se determina dependiendo de la polaridad del compuesto a purificar. Detección: UV/Vis MS
Tabla 1
Figure imgf000053_0001
HPLC preparativo con condiciones ácidas
Columna: Waters Atlantis T3 (10 |jm, 75 x 30 mm). Condiciones: MeCN[eluyente A]; agua HCO2H 0,5%[eluyente B]; Gradiente véase la Tabla 2 (flujo: 75 ml/min), el porcentaje de partida de Eluyente A (x) se determina dependiendo de la polaridad del compuesto a purificar. Detección: UV/Vis MS
Tabla 2
Figure imgf000054_0003
Abreviaturas (de acuerdo con lo utilizado con anterioridad o en lo sucesivo):
ac. acuoso
atm atmósfera
Boc terc-butiloxicarbonilo
BOP hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-i illoxi i)- tris(dimetilamino)-fosfonio
d días
DBU 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno
DCM diclorometano
DIPEA diisopropil-etilamina, base de Hünig
DDQ 2,3-Dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
Et etilo
Et2O éter dietílico
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
Ej. ejemplo
FC cromatografía flash sobre gel de sílice
h hora
hept heptano
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
HV condiciones de alto vacío
'Bu isobutilo
'Pr isopropilo
LAH Hidruro de litio y aluminio
LC-MS cromatografía líquida - espectrometría de m
Lit. Literatura
Me metilo
MeCN acetonitrilo
MeOH metanol
ml mililitro
min minutos
MW microondas
NaHMDS bis(trimetilsilil)amida de sodio
"Pr n-propilo
OAc acetato
Pd2(dba)3 tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
Pd(dppf)ChDCM1 complejo (II)[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferrocei
Figure imgf000054_0001
Ph fenilo
PPh3 trifenilfosfina
prep. preparativa
PyBOP hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-il-oxi)-
Figure imgf000054_0002
rac racémico
RM mezcla de reacción
RT temperatura ambiente
RuPhos 2-Diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo
s segundos
sat. saturado
fButerc-butilo = butilo terciario
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TLC cromatografía de capa fina
tosilo p-tolueno-sulfonilo
tR tiempo de retención
triflato trifluorometanosulfonato
Procedimientos generales
Procedimiento general A: condensación y deshidratación de Nitro-aldol
A una solución de aldehido aromático (10 mmol) en nitrometano (20 ml) a RT se añaden butilamina (0,117 ml, 1,18 mmol), ácido acético (0,116 ml, 2,04 mmol) y tamices moleculares 4Á (100 mg). La RM se agita a 90°C durante 1 h, después se enfría a RT y se concentra al vacío. El residuo se reparte entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lava una vez más con agua, después con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra al vacío. El producto bruto se purifica por HPLC preparativa o por FC si es necesario.
Procedimiento general B: reducción de nitroestireno
LAH (2 M en THF, 11 ml, 21,8 mmol) se añade gota a gota a 0°C a una solución de nitroestireno (6,24 mmol) en THF (30 ml). La RM se agita a RT durante 2 h, después se enfría a 0 ° C, y se inactiva cuidadosamente con agua (1,28 ml), NaOH al 15% acuoso (1,28 ml), y agua (3,9 ml). La suspensión resultante se agita a RT durante 1 h, después se filtra y se lava con Et2O. El filtrado se concentra a presión reducida, y el producto bruto se purifica por HPLC preparativa o por FC si es necesario.
Alternativamente, a una solución de borohidruro de sodio (251 mg, 6,51 mmol) en THF (7 ml) a 0 °C se añade BF3.Et2O (1,06 ml, 8,14 mmol). La RM se agita 10 min a 0°C y luego 15 min a RT. Se añade una solución de nitroestireno (1,36 mmol) en THF (3 ml) gota a gota y la RM se somete a reflujo durante la noche. La RM se enfría a 0°C y se trata cuidadosamente con HCl 2 N (8,8 ml, 17,6 mmol). La RM se calienta durante 1 hora a 80 ° C, después se enfría a RT, y el disolvente orgánico se elimina a presión reducida. La capa acuosa restante se extrae con Et2O. La capa acuosa se trata con NaOH al 10% para alcanzar un pH >12 y se extrae 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 y se concentran al vacío. El producto bruto se purifica por HPLC preparativa o por FC si es necesario.
Procedimiento general C: acoplamiento de Suzuki Miyaura con trifluoroboratos
Un recipiente de reacción se carga con el aril-bromuro o triflato (1,91 mmol), N-[2-(trifluoroboranodil)etil]carbamato de terc-butil potasio (555 mg, 2,1 mmol), carbonato de cesio (2,489 mg, 7,64 mmol), acetato de paladio (II) (21,5 mg, 0,0955 mmol), Ruphos (93,8 mg, 0,191 mmol) y tolueno (15 ml) y agua (5 ml). La RM se purga con argón, después se calienta a 95°C durante la noche. La RM se enfría a RT y se filtra a través de una microfibra de vidrio. El filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se reparte entre una solución DCM y NH4Cl saturado. Las fases se separan y la capa acuosa se extrae dos veces más con DCM. Las capas orgánicas combinadas luego se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporaron al vacío. El producto bruto se purifica por HPLC preparativa o por FC si es necesario.
Procedimiento general D: Desprotección de Boc (TFA)
A una solución de amina protegida con Boc (1,91 mmol) en DCM (40 ml) a 0°C se añade TFA (10 ml). La RM se agita durante 2 h, permitiendo el aumento de la temperatura a RT. Se concentra luego al vacío. El residuo se disuelve de nuevo en DCM y se evapora al vacío (dos veces), dando la amina libre como la sal TFA.
Procedimiento general E: Desprotección de Boc (HCl)
Se añade una solución de amina protegida con Boc (1,91 mmol) en DCM (40 ml) a 0°C HCl (4 N en dioxano, 10 ml). La RM se agita durante 2 h, permitiendo el aumento de la temperatura a RT. Se concentra al vacío, dando la amina libre como sal de HCl.
Procedimiento general F: SNAr de 4,6-di-halo-pirimidina
Una solución de aril-etilamina (21,1 mmol), 4,6-dicloropirimidina (3,00 g, 20,1 mmol) y TEA (3,08 ml, 22,2 mmol) en 2-propanol (50 ml) se calienta a reflujo durante 2 h, después se deja enfriar hasta RT y se concentra a presión reducida. El residuo se reparte entre solución de NaHCO3 sat. ac. y EtOAc. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae una vez más con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y el disolvente se elimina al vacío. El producto bruto se purifica por HPLC preparativa o por FC si es necesario.
Procedimiento general G: Acoplam iento de Suzuki con Pd(PPh3)4
Una RM del derivado de haluro de pirimidina respectivo (3) (0,15 mmol), el derivado de ácido borónico correspondiente (4) (0,18 mmol), y K2CO32 M (0,3 ml, 0,6 mmol) en etanol (3 ml) se purga con argón, se añade Pd(PPh3)4 (0,0075 mmol), y la mezcla de reacción se calienta a 90°C durante la noche. Alternativamente, la reacción puede realizarse en un aparato de MW, a 120°C durante 15 - 30 min. La RM se filtra a través de un filtro de microfibra de vidrio 0,45, se lava con EtOH/MeCN y DMF. El filtrado se purifica ya sea por HPLC preparativa o FC. Alternativamente, se diluye con agua, si es necesario se ajusta el pH, y se extrae con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO4) y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por HPLC preparativa o por FC.
Procedimiento general H: Acoplamiento de Suzuki con Pd(PPh3)4 seguido de hidrólis is del éster
Una RM del derivado de haluro de pirimidina respectivo (3) (0,15 mmol), el derivado de ácido borónico correspondiente (4) (0,18 mmol), y K2CO32 M (0,3 ml, 0,6 mmol) en EtOH (3 ml) se purga con argón, se añade Pd(PPha)4 (0,0075 mmol), y la mezcla de reacción se calienta a 90°C durante la noche. Alternativamente, la reacción puede realizarse en un aparato de MW, a 120°C durante 15 - 30 min. Se añade NaOH (solución 32%, 0,5 ml), y la RM se agita a RT durante 2 -20 horas o a 90°C durante 0,5 -20 h. Se filtra entonces a través de un filtro de 0,45 um de microfibra de vidrio, se lava con EtOH y agua. El filtrado se purifica directamente por HPLC preparativa o se diluye con HCl 1 N, y se extrae 3x con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO4) y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por HPLC preparativa o por FC si es necesario.
Procedimiento general I: SNAr mediado por fosfonio
A una solución del derivado de 6-hidroxi-pirimidina (0,196 mmol) en DMF (2 ml) y Et3N (0,109 ml, 0,784 mmol) se añade PyBOP (163 mg, 0,313 mmol). La solución amarilla se agita a RT durante 15 min, después se añade la correspondiente aril-etilamina (0,245 mmol) y la RM se agita a 80°C durante la noche. La RM se enfría a RT y se trata con unas pocas gotas de agua y se purifica por HPLC preparativa. Alternativamente, La RM se diluye con AcOEt y se lava dos veces con salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por HPLC preparativa o por FC si es necesario.
Alternativamente, una solución de derivado de 6-hidroxi-pirimidina (0,1 mmol) en DMF (1 ml) se trata con DBU (0,15 mmol) y BOP (0,13 mmol). La solución se agita a RT durante 15 min -1 h, luego se añade la aril-etilamina respectiva (0,125 mmol), y la RM se agita a 80°C durante 2 -20 h. La RM se enfría a RT y se trata con unas pocas gotas de agua y se purifica por HPLC preparativa. O la RM se diluye con EtOAc y se lava dos veces con salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por HPLC preparativa o por FC si es necesario.
A - Preparación de precursores e intermedios
A.1. Síntesis de derivados de haluro de pirim idina de fórmula (3)
A.1.1. 6-cloro-N-(2-(-1-il naftalen)etil)pirim idin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general F descrito anteriormente, utilizando clorhidrato de 2-(1-naftil)etilamina y 4,6-dicloropirimidina, y se obtiene como un sólido amarillo. LC-MS A: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 283,94.
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de A.1.1. descrito anteriormente, se sintetizan los siguientes derivados de pirimidina de haluro de fórmula (3), a partir de los arilo y etilaminas correspondientes comercialmente disponibles 4,6-dicloropirimidina o 4,6-diyodopirimidina (véase tabla 3).
Tabla 3: derivados de haluro de pirim idina A.1.2. - A.1-24.
Figure imgf000056_0001
(continuación)
Figure imgf000057_0001
A.1.25. N-(2-(benzo[b]tiofen-4-N)etM)-6-cloropirimidm-4-amma
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general F descrito anteriormente, utilizando 2­ (benzo[b]tiofen-4-il)etan-1-amina y 4,6-dicloropirimidina, y se obtiene como un aceite amarillo. LC-MS A: tR = 0,89 min;
[M+H]+ = 289,93.
A.1.25.1 2-(benzo[b]tiofen-4-il)etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general B descrito anteriormente, utilizando (E)-4-(2-nitrovinil) benzo[b]tiofeno, y se obtiene como un sólido blanco. LC-MS A: tR = 0,53 min; [M+H]+ = 178,29.
A.1.25.2 (E)-4-(2-nitrovinil) benzo[b]tiofeno
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general A descrito anteriormente, utilizando benzo[b]tiofen-4-carbaldehído, y se obtiene como un sólido amarillo. LC-MS A: tR = 0,89 min; sin ionización.
A.1.26. N-(2-(2-Bromonaftalen-1-il)etil)-6-cloropirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general F descrito anteriormente, utilizando 2-(2-bromonaftalen-1-il)etan-1-amina y 4,6-dicloropirimidina. LC-MS A: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 364,08.
A.1.26.1 2-(2-Bromonaftalen-1-il)etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general B descrito anteriormente, utilizando (E)-2-bromo-1-(2-nitrovinil)naftaleno, y se obtiene como una RM con 2-(naftalen-1-il)etan-1-amina. LC-MS A: tR = 0,60 min; [M+H]+ = 249,96.
A.1.26.2 (E)-2-Bromo-1-(2-nitrovinil)naftaleno
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general A descrito anteriormente, utilizando 2-bromo-1-naftaldehído, y se obtiene como un sólido amarillo. LC-MS A: tR = 0,95 min; sin ionización.
A.1.27. 6-cloro-N-(2-(5-metoxi-2,3-dihidro-benzofuran-4-il)etil)pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo se p re p a ra d e a c u e rd o c o n e l p ro c e d im ie n to g e n e ra l F d e s c r ito a n te r io rm e n te , u t i l iz a n d o 2 -(5 -m e to x i-2 ,3 -d ih id ro -b e n z o fu ra n -4 - i l) e ta n -1 -a m in a y 4 ,6 -d id o ro p ir im id in a , y s e o b t ie n e c o m o un s ó lid o b la n q u e c in o . L C -M S A : tR = 0 ,84 m in ; [M H ]+ = 305 ,95.
A.1.27.1 2-(5-metoxi-2,3-dihidro-benzofuran-4-il)etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general B descrito anteriormente, utilizando (E)-5-metoxi-4-(2-nitrovinil)-2,3-dihidrobenzofurano, y se obtiene como un aceite amarillo. LC-MS A: tR = 0,49 min; [M+H]+ = 194,21.
A.1.27.2 (E)-5-metoxi-4-(2-nitrovinil)-2,3-dihidrobenzofurano
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general A descrito anteriormente, utilizando 5-metoxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-carbaldehído, y se obtiene como un sólido de color naranja intenso. LC-MS A: tR = 0,87 min; sin ionización.
A.1.28. 6-cloro-N-(2-(5-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-4-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general F descrito anteriormente, utilizando 2-(5-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-4-il)etan-1-amina y 4,6-dicloropirimidina, y se obtiene como un sólido blanco. LC-MS A: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 308,01.
A.1.28.1 2-(5-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-4-il)etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general B descrito anteriormente, utilizando (E)-5- metoxi-4-(2-nitrovinil) benzo[d][1,3]dioxol, y se obtiene como un aceite amarillo. LC-MS A: tR = 0,49 min; [M+H]+ = 196.16.
A.1.28.2 (E)-5-metoxi-4-(2-nitrovinil)benzo[d][1,3]dioxol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general A descrito anteriormente, utilizando 5-metoxi-1,3-benzodioxol-4-carboxaldehído, y se obtiene como un sólido de color naranja intenso. LC-MS A: tR = 0,88 min; sin ionización.
A.1.29. 6-cloro-N-(2-(6-metilquinolin-5-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general F descrito anteriormente, utilizando 2-(6-metilquinolin-5-il)etan-1-amina y 4,6-dicloropirimidina, y se obtiene como una espuma amarilla. LC-MS A: tR = 0,57 min; [M+H]+ = 299,06.
A.1.29.1 2-(6-metilquinolin-5-il)etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general B descrito anteriormente, utilizando (E)-6- metil-5-(2-nitrovinil)quinolina, y se obtiene como un aceite marrón. LC-MS A: tR = 0,28 min; [M+H]+ = 187,29. A.1.29.2 (E)-6-metil-5-(2-nitrovinil)quinolina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general A descrito anteriormente, utilizando 6-metil-5-quinolincarbaldehído, y se obtiene como un sólido amarillo. LC-MS A: tR = 0,59 min; [M+H]+ = 215,11.
A.1.30. 6-cloro-N-(2-(2,3-dimetilnaftalen-1-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general F, descrito anteriormente, utilizando 2-(2,3-dimetilnaftalen-1-il)etan-1-amina y 4,6-dicloropirimidina, y se obtiene como un sólido blanco. LC-MS A: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 312,11.
A.1.30.1 2-(2,3-Dimetilnaftalen-1-il)etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general B descrito anteriormente, utilizando (E)-2,3-dimetil-1-(2-nitrovinil)naftaleno, y se obtiene como un aceite amarillo pálido. LC-MS A: tR = 0,64 min; [M+H]+ = 200.16.
A.1.30.2 (E)-2,3-dimetil-1-(2-nitrovinil)naftaleno
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general A descrito anteriormente, utilizando 2,3-dimetilnaftaleno-1-carbaldehído, y se obtiene como un sólido de color amarillo oscuro. LC-MS A: tR = 0,97 min; sin ionización.
A.1.31. 6-cloro-N-(2-(3-metoxinaftalen-1-il)etil)pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo se p re p a ra d e a c u e rd o c o n e l p ro c e d im ie n to g e n e ra l F d e s c r ito a n te r io rm e n te , u t i l iz a n d o 2 -(3 -m e to x in a f ta le n -1 - i l)e ta n -1 -a m in a y 4 ,6 -d id o ro p ir im id in a , y s e o b t ie n e c o m o un s ó lid o b la n c o . L C -M S A : tR = 0 ,92 m in ;
[M H ]+ = 314 ,04.
A.1.31.1 2-(3-metoxinaftalen-1-il)etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general B descrito anteriormente, utilizando (E)-3-metoxi-1-(2-nitrovinil)naftaleno, y se obtiene como un aceite amarillo pálido. LC-MS A: tR = 0,58 min; [M+H]+ = 202,15.
A.1.31.2 (E)-3-metoxi-1-(2-nitrovinil)naftaleno
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general A descrito anteriormente, utilizando 3-metoxi-1-naftaldehído, y se obtiene como un sólido de color amarillo oscuro. LC-MS A: tR = 0,93 min; sin ionización.
A.1.32. 6-cloro-N-(2-(5-etoxibenzo[d][1,3]dioxol-4-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general F descrito anteriormente, utilizando 2-(5-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-4-il)etan-1-amina y 4,6-dicloropirimidina, y se obtiene como un sólido blanco. LC-MS A: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 321,93.
A.1.32.1 2-(5-etoxibenzo[d][1,3]dioxol-4-il)etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general B descrito anteriormente, utilizando (E)-5-metoxi-4-(2-nitrovinil)benzo[d][1,3]dioxol, y se obtiene como un aceite incoloro. LC-MS A: tR = 0,55 min; [M+H]+ = 210,13.
A.1.32.2 (E)-5-etoxi-4-(2-nitrovinil)benzo[d][1,3]dioxol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general A descrito anteriormente, utilizando 5-etoxi-1,3-benzodioxol-4-carboxaldehído, y se obtiene como un sólido de color naranja. LC-MS A: tR = 0,92 min; sin ionización.
A.1.33. 6-cloro-N-(2-(1,2,3-trimetil-1H-indol-7-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general F, descrito anteriormente, utilizando 2-(1,2,3-trimetil-1H-indol-7-il)etan-1-amina y 4,6-dicloropirimidina, y se obtiene como una sólido de color blanquecino. LC-MS A: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 315,08.
A.1.33.1 2-(1,2,3-trimetil-1H-indol-7-il)etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general B descrito anteriormente, utilizando (E)-1,2,3-trimetil-7-(2-nitrovinil)-1H-indol, y se obtiene como un aceite amarillo. LC-MS A: tR = 0,58 min; [M+H]+ = 203,22.
A.1.33.2 (E)-1,2,3-trimetil-7-(2-nitrovinil)-1H-indol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general A descrito anteriormente, utilizando 1,2,3-trimetil-1H-indol-7-carbaldehído, y se obtiene como un sólido rojo. LC-MS A: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 231,13.
A.1.34. 6-cloro-N-(2-(7-metoxiquinolin-8-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general F, descrito anteriormente, utilizando 2-(7-metoxiquinolin-8-il)etan-1-amina y 4,6-dicloropirimidina, y se obtiene como un sólido naranja. LC-MS A: tR = 0,59 min;
[M+H]+ = 315,05.
A.1.34.1 2-(7-metoxiquinolin-8-il)etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general B descrito anteriormente, utilizando (E)-7-metoxi-8-(2-nitrovinil)quinolina, y se obtiene como un aceite naranja. LC-MS A: tR = 0,36 min; [M+H]+ = 203,16. A.1.34.2 (E)-7-metoxi-8-(2-nitrovinil)quinolina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general A descrito anteriormente, utilizando 7-metoxi-8-quinolinacarboxaldehído, y se obtiene como un sólido naranja. LC-MS A: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 231,10.
A.1.35. 6-cloro-N-(2-(2,5-dimetoxinaftalen-1-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general F, descrito anteriormente, utilizando 2-(2,5-dimetoxinaftalen-1-il)etan-1-amina y 4,6-dicloropirimidina, y se obtiene como espuma blanca. LC-MS A: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 344,07.
A.1.35.1 2-(2,5-dimetoxinaftalen-1-il)etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general B descrito anteriormente, utilizando (E)-2,5-dimetoxi-1-(2-nitrovinil)naftaleno, y se obtiene como un aceite amarillo pálido. LC-MS A: tR = 0,61 min; [M+H]+ = 232,14.
A.1.35.2 (E)-2,5-dimetoxi-1-(2-nitrovinil)naftaleno
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general A descrito anteriormente, utilizando 2,5-dimetoxi-1-naftaldehído, y se obtiene como un sólido naranja. LC-MS A: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 260,16.
A.1.35.32,5-dimetoxi-1-naftaldehído
A una solución de cloruro de titanio (IV) (1,0 M en DCM; 11,7 ml; 2,2 equiv) en DCM (40 ml) a 0°C se añade gota a gota una solución de diclorometil metil éter (672 mg; 1,1 equiv) en DCM (3 ml). Luego se añade gota a gota una solución de 1,6-dimetoxinaftaleno (1,00 g; 5,31 mmol) en DCM (20 ml) , y la RM se agita a 0°C durante 5 min y a RT durante 3 h. A continuación, se inactiva con HCI ac. 1M (75 ml). La capa orgánica se separa y se lava sucesivamente con agua, NaHCO3 sat. ac., y salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra a presión reducida. La purificación mediante FC (Hept/DCM 1:9 a DCM) da el compuesto del título como un aceite naranja (601 mg, 52%). LC-MS A: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 217,07.
A.1.36. 6-cloro-N-(2-(2,3-dimetoxinaftalen-1-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general F, descrito anteriormente, utilizando 2-(2,3-dimetoxinaftalen-1-il)etan-1-amina y 4,6-dicloropirimidina, y se obtiene como un aceite marrón. LC-MS A: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 344,05.
A.1.36.1 2-(2,3-Dimetoxinaftalen-1-il)etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general B descrito anteriormente, utilizando (E)-2,3-dimetoxi-1-(2-nitrovinil)naftaleno, y se obtiene como un aceite amarillo. LC-MS A: tR = 0,59 min; [M+H]+ = 232,07.
A.1.36.2 (E)-2,3-dimetoxi-1-(2-nitrovinil)naftaleno
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general A descrito anteriormente, utilizando 2,3-dimetoxi-1-naftaldehído, y se obtiene como un sólido naranja. LC-MS A: tR = 0,91 min; sin ionización.
A.1.37. 6-cloro-N-(2-(4-(difluorometil)naftalen-1-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general F, descrito anteriormente, utilizando 2-(4-(difluorometil)naftalen-1-il)etan-1-amina y 4,6-dicloropirimidina, y se obtiene como un sólido de color blanquecino. LC-MS A: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 334,00.
A.1.37.1 2-(4-(difluorometil)naftalen-1-il)etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general E descrito anteriormente, utilizando (2-(4-(difluorometil)naftalen-1-il)etil)carbamato de terc-butilo, y se obtiene como un sólido de color rosa pálido. LC-MS A: tR = 0,60 min; [M+H]+ = 222,09.
A.1.37.2 (2-(4-(difluorometil)naftalen-1-il)etil) carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general C descrito anteriormente, utilizando 1-bromo-4-(difluorometil)naftaleno, y se obtiene como un sólido naranja. LC-MS A: tR = 0,96 min; sin ionización.
A.1.38. 6-cloro-N-(2-(2-metil-benzofuran-7-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general F descrito anteriormente, utilizando 2-(2-metil-benzofuran-7-il)etan-1-amina y 4,6-dicloropirimidina, y se obtiene como un sólido de color blanquecino. LC-MS A: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 288,10.
A.1.38.1 2-(2-metil-benzofuran-7-il)etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general E descrito anteriormente, utilizando (2-(2-metil-benzofuran-7-il)etil)carbamato de terc-butilo, y se obtiene como un sólido de color amarillo pálido. LC-MS A: tR = 0,54 min; [M+H]+ = 176,32.
A.1.38.2 (2-(2-metil-benzofuran-7-il)etil) carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general C descrito anteriormente, utilizando 7-bromo-2-metil-1-benzofurano, y se obtiene como un aceite amarillo. LC-MS A: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 276,11.
A.1.39. 6-cloro-N-(2-(1,5-dimetil-1H-indazol-4-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general F, descrito anteriormente, utilizando 2-(1,5-dimetil-1H-indazol-4-il)etan-1-amina y 4,6-didoropirimidina, y se obtiene como un blanco sólido. LC-MS A: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 302,15.
A.1.39.1 Clorhidrato de 2-(1,5-dimetil-1H-indazol-4-il)etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general E descrito anteriormente, utilizando (2-(1,5-dimetil-1H-indazol-4-il)etil)carbamato de terc-butilo, y se obtiene como un sólido blanco. LC-MS A: tR = 0,50 min;
[M+H]+ = 231,26.
A.1.39.2 (2-(1,5-dimetil-1H-indazol-4-il)etil) carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general C descrito anteriormente, utilizando 4-bromo-1,5-dimetil-1H-indazol, y se obtiene como un sólido blanco. LC-MS A: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 290,16.
A.1.40. N-(2-(2-amino-naftalen-1-il)etil)-6-cloropirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general F descrito anteriormente, utilizando clorhidrato de 1-(2-aminoetil)naftalen-2-amina y 4,6-dicloropirimidina, y se obtiene como un sólido marrón. LC-MS A: tR = 0,75 min; [M+H]+ = 299,07.
A.1.40.1 Clorhidrato de 1-(2-aminoetil)naftalen-2-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general E descrito anteriormente, utilizando (2-(2-amino-naftalen-1-il)etil)carbamato de terc-butilo, y se obtiene como un sólido negro. LC-MS A: tR = 0,48 min; [M+H]+ = 187,21.
A.1.40.2 (2-(2-amino-naftalen-1-il)etil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general C descrito anteriormente, utilizando 1-bromonafalen-2-amina, y se obtiene como un sólido negro. LC-MS A: tR = 0,77 min; [M+H]+ = 287,17.
A.1.41. 6-cloro-N-(2-(6-metilisoquinolin-5-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general F descrito anteriormente, utilizando 2-(6-metilisoquinolin-5-il)etan-1-amina y 4,6-dicloropirimidina, y se obtiene como un sólido naranja. LC-MS A: tR = 0,56 min;
[M+H]+ = 299,05.
A.1.41.1 Clorhidrato de 2-(6-metilisoquinolin-5-il)etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general E descrito anteriormente, utilizando (2-(6-metilisoquinolin-5-il)etil)carbamato de terc-butilo, y se obtiene como un sólido de color amarillo pálido. LC-MS A: tR = 0,30 min; [M+H]+ = 187,28.
A.1.41.2 (2-(6-metilisoquinolin-5-il)etil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general C descrito anteriormente, utilizando 5-bromo-6-metilisoquinolina, y se obtiene como un aceite amarillo pálido. LC-MS A: tR = 0,62 min; [M+H]+ = 287,17. A.1.42. 6-cloro-N-(2-(1,2-dimetil-1H-indol-7-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general F, descrito anteriormente, utilizando 2-(1,2-dimetil-1H-indol-7-il)etan-1-amina y 4,6-dicloropirimidina, y se obtiene como un sólido amarillo . LC-MS A: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 301,06.
A.1.42.1 2-(1,2-dimetil-1H-indol-7-il)etan-1 -amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general B descrito anteriormente, utilizando (E)-1,2-dimetil-7-(2-nitrovinil)-1H-indol, y se obtiene como un aceite amarillo. LC-MS A: tR = 0,57 min; [M+H]+ = 189,25.
A.1.42.2 (E)-1,2-dimetil-7-(2-nitrovinil)-1H-indol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general A descrito anteriormente, utilizando 1,2-dimetil-1H-indol-7-carbaldehído, y se obtiene como un sólido naranja. LC-MS A: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 217,12. A.1.43. 6-cloro-N-(2-(2-(difluorometil)naftalen-1-il)etil)pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ra d e a c u e rd o c o n e l p ro c e d im ie n to g e n e ra l F, d e s c r ito a n te r io rm e n te , u t i l iz a n d o 2 - (2 -(d if lu o ro m e t i l)n a f ta le n -1 - i l )e ta n -1 -a m in a y 4 ,6 -d id o ro p ir im id in a , y se o b t ie n e c o m o un s ó lid o d e c o lo r a m a r il lo p á lid o . L C -M S A : tR = 0 ,95 m in ; [M H ]+ = 334 ,03.
A.1.43.1 2-(2-(difluorometil)naftalen-1-il)etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general E descrito anteriormente, utilizando (2-(2-(difluorometil)naftalen-1-il)etil)carbamato de terc-butilo, y se obtiene como un sólido de color amarillo pálido. LC-MS A: tR = 0,61 min; [M+H]+ = 222,11.
A.1.43.2 (2-(6-metilisoquinolin-5-il)etil) carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general C descrito anteriormente, utilizando (2-(2-(difluorometil)naftalen-1-il)etil)carbamato de terc-butilo, y se obtiene como un sólido de color amarillo oscuro. LC-MS A: tR = 0,98 min; sin ionización.
A.1.44. 1 -(2-((6-Cloro-4-il)amino)etil)-2-naftonitrilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general E descrito anteriormente, utilizando (6-cloropirimidin-4-il)(2-(2-cianonaftalen-1-il)etil)carbamato de terc-butilo, y se obtiene como un sólido beige. LC-MS A: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 309,02.
A.1.44.1 (6-cloropirimidin-4-il)(2-(2-cianonaftalen-1-il)etil)carbamato de terc-butilo
(2-(2-cianonaftalen-1-il)etil)carbamato de terc-butilo (350 mg, 1,18 mmol) se disuelve en dioxano seco (6 ml). La solución se enfría a 15 ° C, y se añade hidruro de sodio (189 mg, 4,72 mmol) en porciones. Después de agitar a RT durante 15 min, se añade 4,6-dicloropirimidina (440 mg, 2,95 mmol) a la suspensión a 15 ° C. La Rm se calienta hasta 90°C y se agita durante la noche. La RM se inactiva cuidadosamente a 0°C con agua y después se extrae con EtOAc, la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra purificación mediante FC. (Hept/EtOAc 10:0 a 7:3) da el compuesto del título como un sólido blanco (0,370 g, 77%) LC-MS A: tR = 1,08 min;
[M+H]+ = 409,15.
A.1.44.2 (2-(2-cianonaftalen-1-il)etil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general C descrito anteriormente, utilizando 1-bromonaftaleno-2-carbonitrilo, y se obtiene como un sólido beige. LC-MS A: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 297,11.
A.1.45. 6-cloro-N-(2-(7-metoxi-4-metilquinolin-8-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general F, descrito anteriormente, utilizando 2-(7-metoxi-4-metilquinolin-8-il)etan-1-amina y 4,6-dicloropirimidina, y se obtiene como un sólido beige. LC-MS A: tR = 0,59 min; [M+H]+ = 329,05.
A.1.45.1 Clorhidrato de 2-(7-metoxi-4-metilquinolin-8-il)etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general E descrito anteriormente, utilizando (2-(7-metoxi-4-metilquinolin-8-il)etil)carbamato de terc-butilo, y se obtiene como un sólido amarillo. LC-MS A: tR = 0,36 min;
[M+H]+ = 217,15.
A.1.45.2 (2-(7-metoxi-4-metilquinolin-8-il)etil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general C descrito anteriormente, utilizando 8-bromo-7-metoxi-4-metilquinolina, y se obtiene como un aceite amarillo. LC-MS A: tR = 0,63 min; [M+H]+ = 317,14. A.1.45.38-Bromo-7-metoxi-4-metilquinolina
A una solución agitada de 7-metoxi-4-metilquinolina (1,00 g, 5,77 mmol) en DCM (25 ml) se añade NBS (1,23 g, 6,91 mmol). La suspensión resultante se agita durante 3 d a RT. La RM se diluye con DCM y se lava con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se seca sobre MgSO4 y después se purifica mediante FC para dar el producto deseado como un sólido amarillo (1,118 g, 77%). LC-MS A: tR = 0,51 min; [M+H]+ = 252,00.
A.1.46. N-(2-(4-bromonaftalen-1-il)etil)-6-yodopirimidin-4-amina
El compuesto del título se obtiene a partir de 2-(4-bromonaftalen-1-il)etan-1-amina y 4,6-diyodopirimidina, siguiendo el procedimiento general F. LC-MS B: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 453,95.
A. 1.46.1. 2-(4-Bromonaftalen-1-il)etan-1-amina
El compuesto del título se obtiene a partir de (E)-1-bromo-4-(2-nitrovinil)naftaleno, siguiendo el procedimiento general B. LC-MS B: tR = 0,67 min; [M+H]+ = 250,24.
A.1.46.2. (E)-1-bromo-4-(2-nitrovinil)naftaleno
El compuesto del título se obtiene a partir de 4-bromo-1-naftaldehído, siguiendo el procedimiento general A. LC-MS B: tR = 1,06 min; sin ionización. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 8: 8,84 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,28 (m, 2 H), 8,02 (s, 2 H), 7,81 (m, 2 H).
A.1.47. 6-cloro-N-(2-(5-fluoronaftalen-1-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se obtiene a partir de clorhidrato 2-(5-fluoronaftalen-1-il)etan-1-amina y 4,6-dicloropirimidina, siguiendo el procedimiento general F. LC-MS B: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 302,16.
A.1.47.1. Clorhidrato de 2-(5-fluoronaftalen-1-il)etan-1-amina
El compuesto del título se obtiene a partir de (2-(5-fluoronaftalen-1-il)etil)carbamato de terc-butilo, siguiendo el procedimiento general E. LC-MS B: tR = 0,61 min; [M+H]+ = 190,39.
A.1.47.2. (2-(5-fluoronaftalen-1-il)etil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene a partir de 1-bromo-5-fluoronaftaleno, siguiendo el procedimiento general C. LC-MS B: tR = 1,05 min; [M+H-CH3]+ = 275,24.
A.1.48. 6-cloro-N-(2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-4-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se obtiene a partir de 2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-4-il)etan-1-amina y 4,6-dicloropirimidina, siguiendo el procedimiento general F. LC-MS B: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 308,11.
A.1.48.1. Clorhidrato de 2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-4-il)etan-1-amina
El compuesto del título se obtiene a partir de (2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-4-il)etil)carbamato de terc-butilo, siguiendo el procedimiento general E.LC-MS B: tR = 0,59 min; [M+H]+ = 196,27.
A.1.48.2. (2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-4-il)etil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene a partir de 4-bromo-6-fluorobenzo[b]tiofeno, siguiendo el procedimiento general C. LC-MS B: tR = 1,04 min; [M+H-CH3]+ = 281,18.
A.1.48.3. 4-Bromo-6-fluorobenzo[b]tiofeno
Una mezcla de ácido 4-bromo-6-fluorobenzo[b]tiofen-2-carboxílico (500 mg, 1,82 mmol), óxido de cobre (I) (65 mg, 0,454 mmol) y DMF (9 ml) se calienta a 140°C durante la noche bajo N2. A continuación se enfría a RT y se filtra sobre filtro Whatman, lavando con EtOAc. El filtrado se lava dos veces con una solución de NH4OH, las capas acuosas combinadas se extraen con EtOAc (x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua adicional, después se secan sobre MgSO4 y se concentran a sequedad. El residuo se purifica por FC (Hept: EtOAc 1:0 a 9:1) para dar el producto como un sólido blanco (254 mg, 60%). LC-MS B: tR = 1,02 min; sin ionización.
A.1.49. 6-cloro-N-(2-(3-fluoronaftalen-1-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se obtiene a partir de 2-(3-fluoronaftalen-1-il)etan-1-amina y 4,6-dicloropirimidina, siguiendo el procedimiento general F. LC-MS B: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 302,19.
A. 1.49.1. 2-(3-fluoronaftalen-1-il)etan-1-amina
El compuesto del título se obtiene a partir de (E)-3-fluoro-1-(2-nitrovinil)naftaleno, siguiendo el procedimiento general B. LC-MS B: tR = 0,60 min; [M+H]+ = 190,34.
A.1.49.2. (E)-3-fluoro-1-(2-nitrovinil)naftaleno
El compuesto del título se obtiene a partir de 3-fluoronaftaleno-1-carbaldehído, siguiendo el procedimiento general A. LC-MS B: tR = 0,60 min; [M+H]+ = 190,34.
A.1.50. 6-cloro-N-(2-(5-metilnaftalen-1-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se obtiene a partir de 2-(5-metilnaftalen-1-il)etan-1-amina y 4,6-dicloropirimidina, siguiendo el procedimiento general F. LC-MS B: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 298,18.
A.1.50.1. Clorhidrato de 2-(5-metilnaftalen-1-il)etan-1-amina
El compuesto del título se obtiene a partir de (2-(5-metilnaftalen-1-il)etil)carbamato de terc-butilo, siguiendo el procedimiento general E. LC-MS B: tR = 0,63 min; [M+H]+ = 186,43.
A.1.50.2. (2-(5-metilnaftalen-1-il)etil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene a partir de 1-bromo-5-metilnaftaleno, siguiendo el procedimiento general C. LC-MS B: tR = 1.07min; [M+H-CH3]+ = 271,31.
A.1.51. 6-doro-N-(2-(5-metoxibenzo[b]tiofen-4-M)etil)pirimidm-4-amma
El compuesto del título se obtiene a partir de 2-(5-metoxibenzo[b]tiofen-4-il)etan-1-amina y 4,6-dicloropirimidina, siguiendo el procedimiento general F. lC-MS B: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 320,14.
A.1.51.1. Clorhidrato de 2-(5-metoxibenzo[b]tiofen-4-il)etan-1-amina
El compuesto del título se obtiene a partir de (2-(5-metoxibenzo[b]tiofen-4-il)etil)carbamato de terc-butilo, siguiendo el procedimiento general E. LC-MS B: tR = 0,60 min; [M+H]+ = 208,26.
A.1.51.2. (2-(5-metoxibenzo[b]tiofen-4-il)etil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene a partir de 4-bromo-5-metoxibenzo[b]tiofeno, siguiendo el procedimiento general C. LC-MS B: tR = 1.04min; [M+H]+ = 308,19.
A.1.51.3. 4-bromo-5-metoxibenzo[b]tiofeno
Se añade yodometano (0,083 ml, 1,32 mmol) a una solución a RT de 4-bromo-1-benzotiofen-5-ol (300 mg, 1,26 mmol) y K2CO3 (261 mg, 1,89 mmol) en DMF (5 ml). La RM se agita a 60°C durante 1 h, después se enfría a RT y se reparte entre agua y EtOAc. Los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan (MgSO4), y se concentran bajo presión reducida, dando el compuesto del título como un aceite amarillo (330 mg, cuant.). LC-MS B: tR = 0,99 min; sin ionización.
A.1.52. 6-cloro-N-(2-(5-etoxibenzo[b]tiofen-4-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se obtiene a partir de 2-(5-etoxibenzo[b]tiofen-4-il)etan-1-amina y 4,6-dicloropirimidina, siguiendo el procedimiento general F. LC-MS B: tR = 1,05 min; [M+H]+ = 334,18.
A.1.52.1. Clorhidrato de 2-(5-etoxibenzo[b]tiofen-4-il)etan-1-amina
El compuesto del título se obtiene a partir de (2-(5-etoxibenzo[b]tiofen-4-il)etil)carbamato de terc-butilo, siguiendo el procedimiento general E. LC-MS B: tR = 0,66 min; [M+H]+ = 222,27.
A.1.52.2. (2-(5-etoxibenzo[b]tiofen-4-il)etil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene a partir de 4-bromo-5-etoxibenzo[b]tiofeno, siguiendo el procedimiento general C. LC-MS B: tR = 1,08 min; [M+H]+ = 321,95.
A.1.52.3. 4-Bromo-5-etoxibenzo[b]tiofeno
Se añade yodoetano (0,107 ml, 1,32 mmol) a una solución a RT de 4-bromo-1-benzotiofen-5-ol (300 mg, 1,26 mmol) y K2CO3 (261 mg, 1,89 mmol) en DMF (5 ml). La RM se agita a 60°C durante la noche, después se enfría a RT y se reparte entre agua y EtOAc. Los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan (MgSO4) y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por FC (heptano/EtOAc, de 1:0 a 7:3), dando el compuesto del título como un aceite incoloro (302 mg, 93%). Lc -MS B: tR = 1,04 min; sin ionización.
A.1.53. N-(2-(2-bromo-4-fluoronaftalen-1-il)etil)-6-yodopirimidin-4-amina
El compuesto del título se obtiene a partir de 2-(2-bromo-4-fluoronaftalen-1-il)etan-1-amina y 4,6-diyodopirimidina, siguiendo el procedimiento general F. Lc -MS B: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 471,89.
A.1.53.1. 2-(2-Bromo-4-fluoronaftalen-1-il)etan-1-amina
El compuesto del título se obtiene a partir de (E)-2-bromo-4-fluoro-1-(2-nitrovinil)naftaleno, siguiendo el procedimiento general B. LC-MS B: tR = 0,69 min; [M+H]+ = 268,18.
A.1.53.2. (E)-2-bromo-4-fluoro-1-(2-nitrovinil)naftaleno
El compuesto del título se obtiene a partir de 2-bromo-4-fluoro-1-naftaldehído, siguiendo el procedimiento general A. LC-MS B: tR= 1,09 min; sin ionización. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 8: 8,76 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 8,42 (m, 2 H), 8,35 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 8,16-8,18 (m, 1 H), 7,80-7,83 (m, 2 H).
A.1.54. 6-cloro-N-(2-(6-metoxi-1-metil-1H-indol-7-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se obtiene a partir de clorhidrato de 2-(6-metoxi-1-metil-1H-indol-7-il)etan-1-amina y 4,6-dicloropirimidina, siguiendo el procedimiento general F. LC-MS B: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 317,21.
A.1.54.1. 2-(6-metoxi-1-metil-1H-indol-7-il)etan-1-amina
El compuesto del título se obtiene a partir de (2-(6-metoxi-1-metil-1H-indol-7-il)etil)carbamato de terc-butilo, siguiendo el procedimiento general E.LC-MS B: tR = 0,51 min; sin ionización.
A.1.54.2. (2-(6-metoxi-1-metil-1H-indol-7-il)etil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene a partir de 7-bromo-6-metoxi-1-metil-1H-indol siguiendo el procedimiento general C. LC-MS B: tR = 1,01 min; [M+H]+ = 305,24.
A.1.54.3. 7-Bromo-6-metoxi-1-metil-1H-indol
Una solución de 7-bromo-6-metoxi-1H-indol (1,275 mg, 3,64 mmol) en DMF (20 ml) se enfría a 0 °C. Se añade hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite, 262 mg, 6,56 mmol) en porciones, y la RM se agita a RT durante 45 min. Se añade yodometano gota a gota (0,454 ml, 7,29 mmol), y la RM se agita a RT durante la noche. A continuación, se inactiva cuidadosamente vertiéndola en NH4Cl sat. ac., y se extrae con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (MgSO4) y se concentran al vacío. El residuo se purifica por FC (Hept: EtOAc 1:0 a 17:3), dando el compuesto del título como un aceite amarillo (260 mg, 55%). LC-MS B: tR= 0,96 min; [M+H]+ = 240,15.
A.1.54.4. 7-Bromo-6-metoxi-1 H-indol
2-Bromo-1-metoxi-3-nitrobenceno (2,500 mg, 10,8 mmol) se disuelve en THF (200 ml) y se enfría a -78 ° C. Se añade bromuro de vinilmagnesio (1M en THF, 37,7 ml, 37,7 mmol) gota a gota a la mezcla. La reacción se agita a -78 ° durante la noche C permitiendo que la mezcla alcance la temperatura ambiente. Se añaden lentamente 50 ml de una solución saturada de NH4Cl. La mezcla se diluye con agua y se extrae con DCM. La capa orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra. El residuo se purifica por FC (Hept: DCM 1:0 a 1:1), dando el compuesto del título como un sólido naranja pálido (443 mg, 18%).lC-MS B: tR = 0,86 min; sin ionización.
A.1.55. 6-cloro-N-(2-(5-metoxi-1-metil-1H-indol-4-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se obtiene a partir de 2-(5-metoxi-1-metil-1H-indol-4-il)etan-1-amina y 4,6-dicloropirimidina, siguiendo el procedimiento general F. LC-MS B: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 317,21.
A.1.55.1. Clorhidrato de 2-(5-metoxi-1-metil-1H-indol-4-il)etan-1-amina
El compuesto del título se obtiene a partir de (2-(5-metoxi-1-metil-1H-indol-4-il)etil)carbamato de terc-butilo, siguiendo el procedimiento general E. LC-MS B: tR = 0,56 min; [M+H]+ = 205,34.
A.1.55.2. (2-(5-metoxi-1-metil-1H-indol-4-il)etil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene a partir de 4-bromo-5-metoxi-1-metil-1H-indol siguiendo el procedimiento general C. LC-MS B: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 305,23.
A.1.55.3. 4-Bromo-5-metoxi-1-metil-1H-indol
Se añade NaH (60% en aceite, 75,6 mg, 3,15 mmol) a una solución a RT de 4-bromo-5-metoxi-1H-indol (500 mg, 2,1 mmol) en DMF (5 ml). La RM se agita a RT durante 20 min y se añade yodometano (0,145 ml, 2,31 mmol). La RM se agita a continuación durante la noche a RT. Se añade agua, y la mezcla se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO4), se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por FC (heptano:EtOAc, 1:0 a 7:3), dando el compuesto del título como un sólido beige (426 mg, 84%). LC-MS B: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 241,91.
A.1.56. 6-cloro-N-(2-(1, 5-dimetil-1H-indol-4-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se obtiene a partir de 2-(1,5-dimetil-1H-indol-4-il)etan-1-amina y 4,6-dicloropirimidina, siguiendo el procedimiento general F. LC-MS B: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 301,19.
A.1.56.1. Clorhidrato de 2-(1,5-dimetil-1H-indol-4-il)etan-1-amina
El compuesto del título se obtiene a partir de (2-(1,5-dimetil-1H-indol-4-il)etil)carbamato de terc-butilo, siguiendo el procedimiento general E. LC-MS B: tR = 0,58 min; [m H]+ = 189,37.
A.1.56.2. (2-(1,5-dimetil-1H-indol-4-il)etil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene a partir de 4-bromo-1,5-dimetil-1H-indol siguiendo el procedimiento general C. LC-MS B: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 289,25.
A.1.56.3. 4-Bromo-1,5-dimetil-1H-indol
Se añade NaH (60% en aceite, 81,4 mg, 3,39 mmol) a una solución a RT de 4-bromo-5-metil-1H-indol (500 mg, 2,26 mmol) en DMF (5 ml). Se agita a RT durante 20 min y se añade yodometano (0,156 ml, 2,49 mmol). La RM se agita a RT durante 3 h. Se añade agua, y la mezcla se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO4), se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por FC (heptano:EtOAc, 1:0 a 7:3), dando el compuesto del título como un sólido beige (464 mg, 92%). LC-Ms B: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 226,2.
A.1.57. N-(2-(4-bromo-1-metil-1H-indol-7-il)etil)-6-yodopirimidin-4-amina
El compuesto del título se obtiene a partir de 2-(4-bromo-1-metil-1H-indol-7-il)etan-1-amina y 4,6-diyodopirimidina, siguiendo el procedimiento general F. LC-MS B: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 456,94.
A.1.57.1. 2-(4-Bromo-1-metil-1H-indol-7-il)etan-1-amina
El compuesto del título se obtiene a partir de (E)-4-bromo-1-metil-7-(2-nitrovinil)-1H-indol, siguiendo el procedimiento general B. LC-MS B: tR = 0,64 min; [M+H]+ = 253,15.
A.1.57.2. (E)-4-bromo-1-metil-7-(2-nitrovinil)-1H-indol
El compuesto del título se obtiene a partir de 4-bromo-1-metil-1H-indol-7-carbaldehído, siguiendo el procedimiento general A. LC-MS B: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 281,04.
A.1.57.3. 4-Bromo-1-metil-1H-indol-7-carbaldehído
En una solución enfriada con hielo de 4-bromo-1-metil-1H-indol-7-carboxilato de etilo (1009 mg, 3,61 mmol) en THF (15 ml) se añade gota a gota una solución de LiAlH4 (2 M en THF, 2,17 ml, 4,34 mmol), y la RM se agita durante 2 h dejando que la temperatura alcance la temperatura ambiente. La RM se enfría de nuevo a 0 ° C, se añaden 165DL de agua, 0,330 ml de solución acuosa de hidróxido sódico al 10% y 0.495 ml de agua gota a gota una tras otra y la RM se agita durante 30 min a RT. Se filtra sobre Celite, se enjuaga con DCM y se concentra a presión reducida. El residuo se recoge en THF (40 ml), se añade MnO2 (3769 mg, 43,4 mmol) en porciones y la RM se agita a RT durante 24 h. Se filtra a continuación sobre Celite, la torta se enjuaga con EtOAc y el filtrado se concentra a presión reducida, dando el compuesto del título como un aceite naranja (844 mg, 98%).LC-Ms B: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 238,12.
A.1.58. 1-(2-((6-cloropirimidin-4-il)amino)etil)-8-fluoro-5-metoxi-2-naftonitrilo
(6-cloropirimidin-4-il)(2-(2-ciano-8-fluoro-5-metoxinaftalen-1-il)etil)carbamato de terc-butilo (83 mg, 0,174 mmol) se suspende en HCl (4 N en dioxano , 4,35 ml, 17,4 mmol) y se agita durante la noche a 60 ° C. La mezcla se evaporó al vacío y se seca bien a alto vacío, dando el compuesto del título como un sólido blanco 56 mg, 90%). LC-MS B: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 357,18.
A.1.58.1. (6-cloropirimidin-4-il) (2-(2-ciano-8-fluoro-5-il-metoxinaftalen-1-il)etil)carbamato de terc-butilo
A una solución de (2-(2-ciano-8-fluoro-5-metoxinaftalen-1-il)etil)carbamato de terc-butilo (100 mg, 0,267 mmol) en dioxano (6 ml) a RT se añade NaH en porciones (suspensión al 60% en aceite, 48,1 mg, 1,2 mmol). La RM se agita a RT durante 5 min, se añade 4-cloro-6-fluoropirimidina (85,7 mg, 0,614 mmol) en porciones y la RM se somete a reflujo durante 20 h. Bajo enfriamiento en baño de hielo y N2, la mezcla se inactiva cuidadosamente mediante la adición gota a gota de 5 ml de agua. La parte principal de dioxano se elimina al vacío, después se extrae una vez con DCM y después dos veces con EtOAc. La capa orgánica se lava con 10 ml de salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por Fc (Hept/DCM 1:0 a 0:1), dando el compuesto del título como un sólido blanco (83 mg, 66%). LC-MS B: tR = 1,32 min; [M+H]+ = 457,26.
A.1.58.2. (2-(2-ciano-8-fluoro-5-metoxinaftalen-1-il)etil)carbamato de terc-butilo
Una mezcla de 2-ciano-8-fluoro-5-metoxinaftalen-1-ilo (677 mg, 1,86 mmol), N-[2-(trifluoroboranuidil)etil]carbamato de terc-butilo (514 mg, 2,05 mmol), y Cs2CO3 (1 M, 5,6 ml, 5,58 mmol) en tolueno (20 ml) se desgasifica con N2, a continuación, se añade [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (152 mg, 0,186 mmol) y la RM se calienta a reflujo durante 2 h. Se deja enfriar a RT, se añaden agua y EtOAc, y se filtra la mezcla resultante, se enjuaga con EtOAc y se extrae. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran, y se concentran a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purifica por FC (Hept: EtOAc 1:0 a 1:1), dando el compuesto del título como un sólido beige (410 mg, 64%). LC-MS B: tR = 1,05 min; [M-tBu] = 289,21.
A.1.58.3. Trifluorometanosulfonato de 2-ciano-8-fluoro-5-metoxinaftalen-1-ilo
A una solución de 8-fluoro-1-hidroxi-5-metoxi-2-naftonitrilo (200 mg, 0,783 mmol) y TEA (0,284 ml, 2,04 mmol) en DCM (5 ml) se añade en porciones a RT N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (485 mg, 1,33 mmol). La RM se agita durante la noche a RT, después se concentra a presión reducida y se purifica mediante FC (Hept: DCM 1:0 a 1:1). El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco (275 mg, 100%). LC-MS B: tR = 1,10 min; [M CH3CN H] = 391,27.
A.1.58.4. 8-fluoro-1 -hidroxi-5-metoxi-2-naftonitrilo
A RT bajo N2, 8-fluoro-1-hidroxi-5-metoxi-2-naftaldehído (453 mg, 1,81 mmol) se disuelve en DMF (5 ml), a continuación se añade clorhidrato de hidroxilamina (152 mg, 2,16 mmol) y la mezcla se agita a RT durante 1 h. A continuación se añade cloruro de acetilo (0,158 ml, 2,19 mmol) y la RM se calienta a 100°C durante la noche. Después de enfriar a RT, la mezcla se trata con 25 ml de agua y se agita durante 1 h. A continuación, se extrae una vez con DCM y dos veces con EtOAc, se seca sobre MgSO4 y se concentra. El residuo se purifica por FC (Hept: EtOAc 1:0 a 1:1) para dar el compuesto del título como un sólido marrón. LC-MS B: tR = 0,89 min; sin ionización. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 8,85 (m, 1 H), 8,17 (dd, J1 = 2,2 Hz, J2 = 8,9 Hz, 1 H), 7,73 (m, 1 H), 7,32 (dd, J1 = 8,7 Hz, J2 = 10,0 Hz, 1 H), 6,97 (dd, J1 = 3,8 Hz, J2 = 8,7 Hz, 1 H), 4,06 (s, 3 H).
A.1.58.5. 8-fluoro-1-hidroxi-5-metoxi-2-naftaldehído
A (Z)-8-fluoro-2-(hidroximetileno)-5-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (450 mg, 2,03 mmol) en dioxano (10 ml) se añade DDQ (506 mg, 2,23 mmol) en una porción. La RM se somete a reflujo durante 1 h. Después de enfriar, la mezcla se trata con NaHCO3 sat. ac. y se extrae con EtOAc, se seca sobre MgSO4 y se concentra, para dar el compuesto del título como un sólido naranja (450 mg, 100%). LC-MS B: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 221,35.
A.1.58.6. (Z)-8-fluoro-2-(hidroximetileno)-5-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona
Una suspensión de NaH (60% en aceite, 352 mg, 8,81 mmol) en THF seco (16 ml) en atmósfera de nitrógeno se agita y se enfría en un baño de acetona-hielo, mientras se añade formiato de etilo (1,22 ml, 14,7 mmol). La mezcla se agita por debajo de - 5°C durante 20 min después de lo cual se añade tetrahidronaftalen-8-fluoro-5-metoxi-1,2,3,4-1-ona (500 mg, 2,45 mmol) en una porción. Se permite a la RM calentar a RT. Se añaden metanol (1 ml) y después agua (1 ml) gota a gota a 0 ° C. La mezcla se trata con 10 ml de HCl 2 N y THF se evapora parcialmente bajo presión reducida. A continuación, la mezcla se extrae con DCM y los extractos combinados se secan (MgSO4), se filtran y se evaporan a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purifica por FC (Hept: DCM 100:0 a 75:25) del producto deseado como un sólido amarillo (450 mg, 83%). LC-MS B: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 223,37.
A.2. Síntesis de derivados de ácido borónico de fórmula (4)
A.2.1. Ácido 3-etoxi-5-(4, 4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-carboxílico
Se añade diisopropilamida de litio (2,0 M en THF/hexanos, 25 ml, 49,6 mmol) gota a gota a una solución de ácido 3-etoxitiofen-2-carboxílico (4,00 g, 22,5 mmol) en THF seco (130 ml) a -78°C . La RM resultante se agita durante 30 min a -78°C después a 0°C durante 10 min. Nuevamente a -78 ° C, se añade una solución de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (9,38 ml, 45,1 mmol) en THF seco (30 ml) gota a gota y se deja a RM calentar lentamente a RT durante la noche. Se añade HCl 2 N (50 ml) gota a gota a 0 ° C, a continuación, se elimina THF al vacío y la RM se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 y se elimina el disolvente. El producto en bruto se purifica mediante FC (Hept/DCM/EtOAc 1:0:0 a 0:9:1), dando el compuesto del título como un sólido blanco (5,26 g, 78%). LC-MS A: tR = 0,48 min; [M+H]+ = 217,07 (ácido borónico, de hidrólisis del éster de pinacol en la LC-MS-columna).
A.2.2. 5-(2-etoxi-4-(4, 4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-tetrazol
Una mezcla de 2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (500 mg, 1,83 mmol), azidotributilestaño (IV) (0,768 ml, 2,75 mmol), y tolueno seco (4 ml) se calienta a 180°C durante 1 h con irradiación de MW. La RM se enfría a RT, se trata con HCl 0,1 N y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra al vacío. El residuo se purifica a través de FC (heptano: EtOAc 100:0 a 10:90), dando el compuesto del título como un sólido blanco (135 mg, 23%). LC-MS B: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 317,26.
A.2.2.1. 2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo
Una solución de 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (1,50 g, 6,12 mmol), K2CO3 (1,69 g, 12,2 mmol) en DMF (4 ml) y yodoetano (0,596 ml, 7,34 mmol) se calienta a 120°C durante 30 min. La RM se enfría a RT, se reparte entre DCM y NaHCO31 N. La capa acuosa se vuelve a extraer con DCM, los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO4), y se concentran a presión reducida, dando el compuesto del título como un sólido beige (1,31 g, 78%). LC-MS B: tR = 1,06 min; [M CH3CN] = 315,26.
A.2.3. Ácido 2-(difluorometoxi)-4-(4, 4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico
A una solución de ácido 4-bromo-2-(difluorometoxi)benzoico (1,00 g, 3,56 mmol) en DMF (20 ml) se añaden a temperatura ambiente bis(pinacolato)diboro (1,355 g, 5,34 mmol), KOAc (1,047 g, 10.7 mmol) y 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno dicloropaladio (II) (208 mg, 0,285 mmol). La RM se agita a 100°C durante 17 h, después se enfría a RT y se filtra a través de una almohadilla de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lava con agua y la capa acuosa se extrae (x2) con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica mediante FC eluyendo con DCM para dar el compuesto del título como un sólido naranja (846 mg, 76%). lC-MS A: tR = 0,37 min; [M+H]+ = 313,11.
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de A.2.3. descrita anteriormente, se sintetizan los siguientes derivados de ácido borónico, a partir de los correspondientes haluros comercialmente disponibles (véase la tabla 4).
Tabla 4: Derivados de ácido borónico A.2.4. - A.2.6.
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A.2.7. Ácido 2-fluoro-6-propil-4-(4, 4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., a partir de ácido 4-bromo-2-fluoro-6-propilbenzoico. LC-MS D: tR = 0,48 min; [M-H]+ = 307,11.
A.2.7.1. Ácido 4-Bromo-2-fluoro-6-propilbenzoico
A una solución de ácido 4-bromo-2,6-difluoro-benzoico (5,00 g, 21,1 mmol) en THF (50 ml) a 0°C se añade gota a gota durante 30 min bromuro de n-propilmagnesio (2 M en THF, 21,6 ml, 43,2 mmol). Se deja a la RM llegar a RT y se agita durante 17 h, después se inactiva cuidadosamente a 0°C con MeOH (10 ml). Después de agitar durante 5 min, el disolvente se elimina a presión reducida. El residuo se reparte entre EtOAc y HCl 2N. La fase acuosa se re-extrae con EtOAc (2x). Las fases orgánicas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran. El residuo se purifica por FC (heptano/EtOAc 100:0 a 70:30) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (4,45 g, 81%). lC-MS A: tR = 0,84 min; sin ionización.
A.2.8. Ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)tiofen-2-carboxílico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.1., a partir de ácido 3-(trifluorometil)tiofen-2-carboxílico. LC-MS A: tR = 0,59 min; sin ionización.
A.2.8.1. Ácido 3-(trifluorometil)tiofen-2-carboxílico
A una solución a -78°C de 3-(trifluorometil)tiofeno (0,4 ml, 3,68 mmol) en THF seco (10 ml) se añade gota a gota una solución de butil-litio (1,38 millones en hexano, 2,93 ml, 4,05 mmol) y la RM se agita durante 30 min. La mezcla de reacción se vierte entonces sobre un exceso de dióxido de carbono de hielo seco recién picado. Una vez que la RM regresa a RT, se añade HCl 1 N hasta pH <3 y la mezcla se extrae con DCM (3x). La capa orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra al vacío, produciendo el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0,72 g, cuantitativo). LC-MS A: tR = 0,69 min; sin ionización.
A.2.9. Ácido 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)acético
Una solución de 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)acetato de etilo (1,285 g, 3,82 mmol) en EtOH (15 ml) se trata con NaOH al 10% (7,64 ml, 19,1 mmol) y la RM se agita a 50°C durante 30 min. La RM se enfría a RT y se diluye con EtOAc. Se añade HCl 2 N (15 ml) para alcanzar un pH ácido (<1). La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. La fase orgánica resultante se seca sobre MgSO4 y se concentra, dando el compuesto del título como una pasta de color naranja (1,10 g, 90%). LC-MS A: tR = 0,80 min; [M+H]+ = 323,12.
A.2.9.1. 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)acetato de etilo
Una solución de 2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (3,47 g, 12,5 mmol) en DMF (50 ml) se trata sucesivamente con carbonato de cesio (6,10 g, 18,7 mmol) y bromoacetato de etilo (1,48 ml, 13,1 mmol). La RM se agita a RT durante 1 h. Se añade agua, y la RM se extrae con Et2O (x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavan entonces sucesivamente con agua (x 2) y salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida para dar el producto puro como un aceite incoloro (1,46 g, 77%). LC-MS A: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 351,18.
A.2.10. (2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)glicina
A una solución de (2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)glicinato de metilo (207 mg, 0,61 mmol) en THF/H2O (4:1) (5 ml) se añade LiOH.H2O (51 mg, 1,21 mmol) y la RM se agita a RT durante 2 h. La RM se trata con HCl 1 N (1 ml) y se extrae con EtOAc, se seca sobre MgSO4 y se concentra, dando el compuesto del título como un aceite marrón (0,151 g, 78%). LC-MS A: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 322,07.
A.2.10.1. (2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)glicinato de metilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., a partir de (4-bromo-2-etoxifenil)glicinato de metilo. LC-MS A: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 336,28.
A.2.10.2. (4-bromo-2-etoxifenil)glicinato de metilo
A una solución de 4-bromo-2-etoxianilina (0,60 g, 2,64 mmol) en DMF (2,5 ml) se añade DIPEA (0,673 ml, 3,96 mmol) seguido de bromoacetato de metilo (0,275 ml, 2,9 mmol). La RM se agita a 90°C durante 1 h en el aparato de MW. El DMF se evapora bajo alto vacío y el residuo se purifica por FC, eluyendo con Hept/EtOAc 1:0 a 17:3 dando el compuesto del título como un aceite rojo oscuro (0,71 g, 94%). LC-MS A: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 288,08.
A.2.11. 3-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., a partir de 3-(4-bromo-2-etoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5 (4H)-ona. LC-MS A: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 333,06.
A.2.11.1. 3-(4-Bromo-2-etoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona
Una solución de 4-bromo-2-etoxi-N'-hidroxibencimidamida (1,395 g, 5,38 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (1,31 g, 8,08 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7 eno (1,23 ml, 8,08 mmol) en dioxano (20 ml) se agita a 90°C durante 4h 30min. Una vez a RT, el producto precipita tras la adición de HCl 1M. El dioxano se evapora parcialmente a través de corriente de N2 antes de separar por filtración el sólido al vacío, lavando con agua. El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco (1,375 g, 90%). LC-MS A: tR = 0,81min, [M+MeCN]+ = 325,89.
A.2.11.2. 4-Bromo-2-etoxi-N'-hidroxibencimidamida
Una suspensión de 4-bromo-2-etoxibenzonitrilo (1,50 g, 6,5 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (913 mg, 13 mmol) y NaHCO3 (1,365 g, 16,3 mmol) en agua (1,32 ml) y EtOH (26,6 ml) se agita en un tubo sellado a 90°C durante 3 h. Una vez a RT, el producto precipita de la RM tras la adición de agua. El sólido se separa por filtración bajo alto vacío, lavado con agua y un poco de Et2O. Una primera cosecha del compuesto del título puro (947mg) se obtiene así como un sólido blanco. El filtrado se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava luego dos veces con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante FC (hept/AcOEt 5:5) para dar otro cultivo del compuesto del título puro como un sólido blanco (448 mg), se fusiona con la primera partida de la precipitación. El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco (1,395 g, 83%). LC-MS A: tR = 0.53min, [M+H]+ = 259,03.
A.2.12. Ácido 3-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)propanoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., a partir de ácido 3-(4-bromo-2-etoxifenoxi)propanoico. Lc -MS D: tR = 0,45 min; [M-H]+ = 335,18.
A.2.12.1. Ácido 3-(4-Bromo-2-etoxifenoxi) propanoico
Un vial MW se carga con 4-bromo-2-etoxifenol (1,300 mg, 5,98 mmol), H2O (5 ml), NaOH 32% (1,332 ml, 14,38 mmol) y ácido 3-cloropropiónico (674 mg, 6,08 mmol). Se sella y se irradia a 120 ° C, durante 40 min. La RM se diluye en agua y el pH se reduce a pH 9 con HCl 2 N y luego se extrae dos veces con EtOAc. La capa acuosa básica se acidifica entonces a pH 2 y se extrae dos veces con EtOAc, los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporan a sequedad, produciendo el compuesto del título como un polvo blanco (0,448 g, 56% ). LC-MS A: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 289,10.
A.2.13. (Ej-3-(3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-M)tiofen-2-N)acrNato de metilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.1., a partir de metilo (E)-3-(3-etoxitiofen-2-il)acrilato de metilo. LC-MS A: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 339,14..
A.2.13.1. (E)-3-(3-etoxitiofen-2-il)acrilato de metilo
Una suspensión de 3-etoxitiofen-2-carbaldehído (2,90 g, 18,6 mmol), bromoacetato de metilo (3,07 ml, 33,4 mmol), y trifenilfosfina (7,305 g, 27,8 mmol) en NaHCO3 sat. ac. (100 ml) se agita a RT durante 5h. Se añade THF (30 ml) y la RM se agita durante la noche a RT. A continuación se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran, y se concentran al vacío. El producto bruto se purifica mediante FC (Hept/EtOAc 9:1) para dar el compuesto del título como un aceite naranja oscuro (2,9 g, 100%). LC-MS A: tR = 0,69 min; [M MeCN] = 198,26.
A.2.14. Ácido 3-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il-5- 3-etoxi)propanoico
A una solución de (E)-3-(3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)acrilato de metilo [A .3.15.] (250 mg, 0,786 mmol) en MeOH (15 ml) se añade Pd/C al 5% húmedo (50 mg). A continuación, el recipiente se inertiza con N2 y se purga con H2. La mezcla se coloca en una autoclave y se agita durante la noche a RT en 4 Bar de H2, a continuación, durante 1 d a 50°C bajo 4 Bar de H2. Después de la filtración sobre filtro Whatman, se añade NaOH al 10% (1,18 ml, 11,8 mmol) y la RM se agita durante 1 hora a RT. Se trata a continuación con HCl 2 N hasta pH <1 y se extrae dos veces con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra, para dar el compuesto del título como un aceite amarillo oscuro (287 mg, 74%). LC-MS A: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 327,09.
A.2.15. 3-etoxi-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)ciclobut-3-eno-1,2-diona
3-etoxi-4-(tributilestannil)ciclobut-3-eno-1,2-diona (335 mg, 0,807 mmol) y ácido 4-yodofenilborónico, éster de pinacol (298 mg, 0,904 mmol) se disuelven en DMF (4 ml) con burbujeo de N2 durante 5 min. Se añaden transbencil(cloro)bis(trifenilfosfina)paladio (II) (36,7 mg, 0,0484 mmol) y CuI (15,4 mg, 0,0807 mmol) y la RM se agita a RT durante 3 h., después se filtra sobre un filtro de microvidrio, se concentra al vacío y se purifica por FC (Hept.:EtOAc 100:0 a 80:20) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (127 mg, 48%). LC-Ms A: tR = 0,97 min; ;
[M+MeCN]+ = 370,07.
A.2.16. 3-(3-metoxi-5-(4, 4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)oxetan-3-ol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.1., a partir de 3-(3-metoxitiofen-2-il)oxetan-3-ol. LC-MS A: tR = 0,78 min; [M-H2O] = 295,12.
A.2.16.1.3-(3-Metoxitiofen-2-il)oxetan-3-ol
A una solución agitada de 3-metoxitiofeno (1,00 g, 8,58 mmol) y N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (1,55 ml, 10,3 mmol) en Et2O (30 ml) se añade butil litio (1,6 M en hexano, 6,4 ml, 10,3 mmol) gota a gota a 0 ° C. La RM se agita a r T durante 30 min, se añade luego 3-oxetanona (0,761 ml, 12,9 mmol) gota a gota y la RM se agita a RT durante 35 min, luego se diluye con agua, se extrae la capa acuosa tres veces con EtOAc y la capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por FC (Hept a Hept/EtOAc 8: 2) para dar el compuesto del título como un aceite de color amarillo claro (1,123 g, 70%). LC-MS A: tR = 0,53 min; [M-H2O]+ = 169,04.
A.2.17. 2-(3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)acetato de metilo
Una suspensión de 2-(3-etoxitiofen-2-il)acetato de metilo (815 mg, 4,07 mmol), bis(pinacolato)diboro (633 mg, 2,44 mmol), (1,5-ciclooctadieno)(metoxi)iridio (I) dímero (28,9 mg, 0,0437 mmol) y 4,4'-di-terc-butil-2,2'-dipiridilo (26,8 mg, 0,0999 mmol) en THF (19,3 ml) se desgasifica con una corriente de nitrógeno durante 15 min y luego se agita a 80°C durante la noche. La RM se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por FC (Hept a Hept/EtOAc 9:1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro que cristaliza tras reposo. LC-Ms B: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 327,14.
A.2.17.1. 2-(3-etoxitiofen-2-il)acetato de metilo
Se añade plata benzoato de plata (1,800 mg, 7,78 mmol) en porciones a una solución de 2-diazo-1-(3-etoxitiofen-2-il)etan-1-ona (2,025 mg, 10,3 mmol) y TEA (4,31 ml, 31 mmol) en MeOH (52,7 ml) y la RM se agita a RT durante 2 h. A continuación, se diluye con EtOAc y se filtra sobre celite. El filtrado se lava dos veces con NaHCO3 sat. ac. y una vez con salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por FC (Hept a Hept/EtOAc 95:5) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (817 mg, 40%). LC-MS B: tR = 0,86 min, [M+H]+ = 201,14.
A.2.17.2. 2-diazo-1-(3-etoxitiofen-2-il)etan-1-ona
Una solución de ácido 3-etoxitiofen-2-carboxílico (2,500 mg, 14,1 mmol) en DCM (120 ml) se trata gota a gota con cloruro de tionilo (1,56 ml, 21,1 mmol). La RM se agita a RT durante una noche, luego se concentra al vacío, y el residuo se disuelve en MeCN (80 ml). Se añade TEA (2,2 ml, 15,8 mmol) gota a gota y la solución se enfría a 0 ° C. Se añade (trimetilsilil)diazometano (solución 2 M, 15 ml, 30 mmol) gota a gota y la RM se agita a RT durante 2d. Luego se enfría cuidadosamente por adición gota a gota de AcOH, hasta que no se observó más burbujeo. La RM se concentra a continuación y el residuo se reparte entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lava con solución NaHCO3 sat. ac. y con salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra. El residuo se purifica por FC (Hept a Hept/EtOAc 8: 2) para dar el compuesto del título como un intenso sólido amarillo (2,028 g, 73%). LC-Ms B: tR = 0,78min, [M+H]+ = 197,15.
A.2.18. 2-((2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)-2-oxoacetato de etilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3, a partir de acetato de 2-((4-bromo-2-etoxifenil)amino)-2-oxoacetato de etilo. LC-MS A: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 364,21.
A.2.18.1. 2-((4-bromo-2-etoxifenil)amino)-2-oxoacetato de etilo
A una solución de 4-bromo-2-etoxianilina (1,10 g, 4,84 mmol) en DCM (35 ml) se añade TEA (0,748 ml, 5,32 mmol) a RT. La RM se enfría a 0°C y se añade cloruro de etil oxalilo (0,61 ml, 5,32 mmol) gota a gota. La RM se agita durante 30 min a 0°C y luego se deja calentar a RT y se agita durante 30 min. La RM se reparte entre EtOAc y NaHCO3 sat. ac. Las dos capas se separan y las capas orgánicas se lavan con agua, salmuera y después se secan sobre MgSO4, se filtran y el disolvente se elimina al vacío, dando el compuesto del título como un sólido marrón (1,52 g, 99%). LC-MS A: tR = 0,92 min; [M MeCN] = 316,04.
A.2.19. Ácido 2-butoxi-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., a partir de ácido 4-bromo-2-butoxi-6-fluorobenzoico. lC-MS A: tR = 0,92 min; [M H] = 339,21.
A.2.19.1. Ácido 4-Bromo-2-butoxi-6-fluorobenzoico
4-bromo-2-butoxi-6-fluorobenzoato de metilo (1,246 mg, 3,94 mmol) se disuelve en EtOH (15 ml). Se añade NaOH 32% (1,82 ml, 19,7 mmol) y la RM se calienta hasta 60°C durante 1 h. Se enfría a RT y se diluye con EtOAc. Se añade HCl 2 N (~ 10 ml) para alcanzar un pH ácido (<2). La capa ac. se extrae dos veces con EtOAc. La fase orgánica resultante se seca sobre MgSO4 y se concentra, para dar el compuesto del título como un polvo blanco (1,15 g, 99%). LC-MS D: tR = 0,52 min; [MH] = 290,89.
A.2.19.2. 4-bromo-2-butoxi-6-fluorobenzoato de metilo
A una solución de 4-bromo-2-fluoro-6-hidroxibenzoato de metilo (1,00 g, 4,02 mmol) en DMF (10 ml), se añade Cs2CO3 (2,62 g, 8,03 mmol) seguido de 1-yodobutano (0,685 ml, 6,02 mmol). La RM se agita a 120°C durante 2 h en el microondas. La RM se concentra a presión reducida, el residuo se reparte entre DCM y agua. La capa acuosa se vuelve a extraer con DCM, los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO4), y se concentran a presión reducida. La purificación mediante FC (Hept/EtOAc 1:0 a 19:1) da el compuesto del título como un aceite incoloro (1,24 g, 99%). LC-MS A: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 306,84.
A.2.20. Ácido 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acético
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., a partir de ácido 2-(4-bromo-2-etoxifenil)acético.LC-MS B: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 307,27.
A.2.20.1. Ácido 2-(4-Bromo-2-etoxifenil)acético
2-(4-bromo-2-etoxifenil) acetato de etilo (4538 mg, 16,6 mmol) se disuelve en etanol (30 ml), después se añade NaOH al 10% (27,7 ml, 73,1 mmol) y la RM se agita durante la noche a RT. Se trata a continuación por adición gota a gota de HCl al 37% (6,37 ml, 76,3 mmol), se extrae con 60 ml de DCM y después dos veces con 30 ml de EtOAc, se seca sobre MgSO4 y se evapora al vacío, dando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (2,5 g, 100%).LC-MS B: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 258,68.
A.2.20.2. 2-(4-bromo-2-etoxifenil)acetato de etilo
A ácido 4-bromo-2-hidroxifenilacético (2800 mg, 11,9 mmol) en DMF (28 ml) se añade carbonato de cesio (7,749 mg, 23,8 mmol) y yodoetano (3,35 ml, 41,6 mmol). La RM se agita a RT durante 3 h. Se añade agua y la mezcla se extrae con Et2O (3 x). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (x 2), después se seca sobre MgSO4 y se concentra a sequedad. El residuo se purifica por FC (Hept a Hept/EtOAc 9:1), dando el compuesto del título como un aceite incoloro (3,02 g, 88%).LC-MS B: tR = 1,01 min; [M+H]+ = 287,01.
A.2.21. Ácido 2-(metiltio)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico
Se añade NaOH (2,77 N, 16,6 ml, 45,9 mmol) a una solución de 2-(metiltio)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (7680 mg, 22,9 mmol) en EtOH (30 ml). La RM se agita durante la noche a RT, después se concentra a presión reducida. Se añade HCl 25% hasta pH <2 y la mezcla se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan (MgSO4), se filtran y se concentran bajo presión reducida, dando el compuesto del título como un sólido blanco (6,37 g, 94%). LC-MS B: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 295,18.
A.2.21.1. 2-(metiltio)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., a partir de 4-bromo-2-(metiltio)benzoato de metilo.LC-MS B: tR = 1,06 min; [M+H]+ = 309,18.
A.2.21.2. 4-bromo-2-(metiltio)benzoato de metilo
A una solución de ácido 4-bromo-2-sulfanilbenzoico (5000 mg, 19,5 mmol) en DMF (50 ml) se añade por porciones carbonato de cesio (13,492 mg, 41 mmol), seguido de yodometano (3,07 ml, 48,8 mmol) y la RM se agita a RT durante 30 min. Se añade agua y la mezcla se extrae con EtOAc (x 3). Después, la capa orgánica se lava dos veces con agua, se seca sobre MgSO4 y el disolvente se elimina a presión reducida, dando el compuesto del título como un aceite naranja (5,60 g, cuant.). LC-MS B: tR = 0,97 min; sin ionización. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 8: 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,42-7,48 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 2,46 (s, 3 H).
B - Preparación de ejemplos
Los compuestos de los Ejemplos 1 -134 enumerados en la Tabla 5 a continuación se preparan mediante la aplicación del Procedimiento General H o G a los derivados de haluro de pirimidina A.1.1. - A.1.45. acoplados con derivados de ácido borónico comercialmente disponibles o con derivados de ácido borónico A.2.1. - A.2.19.
Tabla 5: Ejemplos 1 -134
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(continuación)
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Ejemplo 135: 3-Etoxi-5-(6-((2-(2-metoxinaftalen-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-N-sulfamoiltiofen-2-carboxamida
A una solución de ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 4, 70 mg , 0,156 mmol) en DMSO/THF (2: 1, 3 ml) se añade CDI (37,9 mg, 0,234 mmol). La RM se calienta a 60°C durante 1 h, se enfría a RT y se trata con sulfamida (33,3 mg, 0,343 mmol) y DBU (0,0582 ml, 0,389 mmol). Se agita luego a RT durante 2 h, se concentra a presión reducida, y se purifica por HPLC prep., para dar el compuesto del título como un sólido beige (21 mg, 26%). LC-MS B: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 528,16.
Ejemplo 136: N-(3-etoxi-5-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-N)etNammo]-pirimidm-4-M}-tiofen-2-carboml)-metanosulfonamida
Siguiendo el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 135, utilizando metil sulfonamida, el compuesto del título se obtiene como un sólido de color beige. lC-MS B: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 527,15.
Ejemplo 137: 3-(3-Etoxi-5-{6-[2-(1H-indol-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[1,2, 4]oxadiazol-5 (4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-(6-((2-(1H-indol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-ol]
A una solución de 3-(3-etoxi-5-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-ol (61,3 mg, 0,2 mmol) en DMF (2 ml) a RT se añaden hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino) fosfonio (141 mg, 0,31 mmol) y Et3N (0,14 ml, 1 mmol). La RM se agita a RT durante 1 h y luego se añade 2-(1H-indol-4-il)etan-1-amina (0,26 mmol). La RM resultante se agita durante la noche a 80 ° C. La RM bruta se purifica por HPLC prep., para dar el compuesto del título como un polvo amarillo pálido (35 mg, 35%). LC-MS B: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 449,02.
a) 3-(3-etoxi-5-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-ol
Una suspensión de 3-(3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol (5180 mg, 12,1 mmol) en HCl (4 M en dioxano, 100 ml) se calienta a 100°C durante la noche, se enfría a RT y el disolvente se elimina parcialmente. El residuo sólido se separa por filtración lavando con agua y se seca a alto vacío, dando el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro. LC-MS B: tR = 0,66 min; [M+H]+ = 307,01.
b) 3-(3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-ol
A una RM de 3-etoxi-N'-hidroxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-carboximidamida (6930 mg, 22,6 mmol) y DBU (8,62 ml, 56,5 mmol) en dioxano/DMSO ( 3: 2, 220 ml) se añade CDI (5,498 mg, 33,9 mmol). La RM se agita a 100°C durante 30 min, después se enfría a RT. La evaporación del disolvente y la trituración en HCl 2N da el compuesto del título como un sólido amarillo (7,15 g, 99%). LC-MS A: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 321,14.
c) 3-etoxi-N'-hidroxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-carboximidamida
Una suspensión de 3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-carbonitrilo (6,860 mg, 24,7 mmol), TEA (10,3 ml, 74 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (2,59 ml, 61,7 mmol) en EtOH (220 ml) se calienta a reflujo durante 3 h, después se enfría a RT y se trata con agua (30 ml). El sólido amarillo se separa por filtración y se seca a alto vacío. El filtrado se concentra y el sólido se tritura en agua, se filtra y se combina con la primera cosecha. El compuesto del título se obtiene como un sólido amarillo (6,93 g, 95%). LC-MS B: tR = 0,62 min; [M+H]+ = 295,23.
d) 3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-carbonitrilo
Se añade cloruro cianúrico (6,248 mg, 33,5 mmol) en porciones a 0°C a una suspensión de 3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-carboxamida (6940 mg, 22,4 mmol) en DMF (130 ml). Luego, la RM se agita a RT durante 45 min. Se enfría a 0°C y se diluye con agua. El sólido se separa por filtración, lavando con agua y después con EtOAc, y se seca a alto vacío. El filtrado se extrae dos veces con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobreMgSO4, se filtran y se concentran bajo presión reducida. Ambos sólidos se combinan para dar el compuesto del título como un sólido beige (5,49 g, 94%). lC-MS B: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 262,26.
e) 3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-carboxamida
Se añade CDI (4,861 mg, 29,1 mmol) a una solución de ácido 3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-carboxílico (7,410 mg, 26,4 mmol) en THF (140 ml) a RT. La RM se agita durante 30 min, luego se añade NH4OH (solución al 25%, 61,1 ml, 397 mmol) y la RM se agita a RT durante 30 min, después se concentra a presión reducida, y el residuo se tritura en HCl 2N. El compuesto del título se separa por filtración, se seca bajo alto vacío, y se obtiene como un sólido amarillo (6,94 g, 94%). LC-MS B: tR = 0,79 min; [M+H]+ = 280,22.
f) Ácido 3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-carboxílico
Una suspensión de 3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-carboxilato de metilo (7870 mg, 26,2 mmol) en MeOH (210 ml) y NaOH 2 M (38,8 ml, 419 mmol) se agita durante la noche a RT. Luego, se acidifica con HCl 24,5% (8N) (60 ml), MeOH se elimina al vacío y la suspensión se filtra, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (7,41 g, 99%). LC-MS B: tR = 0,77 min; [M+H]+ = 281,19.
g) 3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-carboxilato de metilo
Una mezcla de 3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-carboxilato de metilo (10,520 mg, 30 mmol), 4-cloro-6-metoxipirimidina (4645 mg, 31,5 mmol), Pd(dppf)ChDCM (2,449 mg, 3 mmol) y fosfato de potasio tribásico monohidratado (20,719 mg, 90 mmol) en agua (4 ml) y DMF (150 ml) se desgasifica durante 20 min bajo una corriente de nitrógeno, después se agita a RT durante 1 h 15 min. La RM se filtra a través de celite, el filtrado se concentra bajo vacío, el residuo se reparte entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lava adicionalmente con salmuera, se seca sobreMgSO4, se filtra y se concentra. La purificación por f C (heptano/EtOAc, de 1:0 a 0:1) da el compuesto del título como un sólido amarillo (7,87 g, 89%). lC-MS B: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 295,18.
h) 3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo a la síntesis de A.2.1. utilizando 3-etoxitiofen-2-carboxilato de metilo, y se obtiene como un sólido blanco; LC-MS B: tR = 0,63 min; [M+H]+ = 313,13.
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 137, se sintetizan los siguientes ejemplos, a partir de 3-(3-etoxi-5-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-ol y las correspondientes ariletil aminas comercialmente disponibles (véase la tabla 6 ).
Tabla 6: Ejemplos 138-144
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(continuación)
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Ejemplo 145: {6-[4-etoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)tiofen-2-il]-pirimidin-4-il}-[2-(6-metoxi-quinolin-5-il )-etil]-amina Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 137, utilizando clorhidrato de 2-(6-metoxiquinolin-5-il)etan-1-amina y 6-(4-etoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)tiofen-2-il)pirimidin-4-ol, el compuesto del título se obtiene como un polvo amarillo pálido. LC-MS A: tR = 0,61 min; [M+H]+ = 475,08.
a) 6-(4-etoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)tiofen-2-il)pirimidin-4-ol
4-(4-etoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)tiofen-2-il)-6-metoxipirimidina (30 mg, 0,0986 mmol) se trata con HCl 4 M en dioxano (0,5 ml) y la RM se agita a 55-60°C durante la noche. A continuación se concentra bajo presión reducida y se purifica por HPLC prep. para dar el compuesto del título como un sólido blanco (12 mg, 42%). LC-MS A: tR = 0,59 min; [M+H]+ = 291,04.
b) 4-(4-etoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)tiofen-2-il)-6-metoxipirimidina
A una solución de 3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il) tiofen-2-carbonitrilo (Ejemplo 137-d, 72 mg, 0,276 mmol) en tolueno (2,1 ml), se añaden trimetilsililazida (0,0544 ml, 0,413 mmol) y óxido de dibutilestaño (6,86 mg, 0,0276 mmol). La RM se agita a 110°C durante la noche en un tubo sellado. El disolvente se evapora, después el residuo se disuelve en MeOH y se ajusta a pH = 10 con NaOH 2M. La solución se carga en un cartucho de PE_AX para el protocolo de captura y liberación estándar, lo que da el compuesto del título como un sólido amarillo (43 mg, 51%). LC-MS A: tR = 0,78 min; [M+H]+ = 305,06.
Ejemplo 146: 3-etoxi-N-hidroxi-5-{6-[2-(6-metoxi-quinolin-5-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxamidina Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 137-c, utilizando 3-etoxi-5-(6-((2-(6-metoxiquinolin-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-carbonitrilo, el compuesto del título se obtiene como un sólido de color amarillo. LC-MS A: tR = 0,56 min; [M+H]+ = 465,03.
a) 3-etoxi-5-(6-((2-(6-metoxiquinolin-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-carbonitrilo
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 137, utilizando 2-(6-metoxiquinolin-5-il)etan-1-amina y 3-etoxi-5-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiofen-2-carbonitrilo, el compuesto del título se obtiene como un sólido beige. LC-MS A: tR = 0,74 min; [M+H]+ = 432,16.
b) 3-etoxi-5-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiofen-2-carbonitrilo
S ig u ie n d o e l p ro c e d im ie n to d e s c r ito p a ra la s ín te s is d e l e je m p lo 137 -a , u t iliz a n d o 3 -e to x i-5 - (6 -m e to x ip ir im id in -4 -il) t io fe n -2 -c a rb o n itr i lo (E je m p lo 137 -d ) , s e o b t ie n e e l c o m p u e s to d e l t í tu lo c o m o un s ó lid o b la n c o . L C -M S A : tR = 0 ,69 m in ; [M H ]+ = 242 ,12.
Ejemplo 147: Ácido 4-etoxi-2-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-carboxílico
A una solución de 4-etoxi-2-(6-hidroxipirimidin-4-il) tiazol-5-carboxilato de etilo (58,3 mg, 0,2 mmol, 1 eq) en DMF (2 ml) se añaden Et3N (0,151 ml, 1,08 mmol) y PyBOP (150 mg, 0,288 mmol). La RM se agita a RT durante unos pocos minutos hasta la disolución completa y se añade clorhidrato de 2-(2-metoxinaftalen-1-il)etan-1-amina (59 mg, 0,25 mmol). La RM se calienta a 100°C durante 30 min en el aparato de MW. Se añade NaOH al 10% (0,721 ml, 2 mmol) y la RM se agita a 70°C durante la noche. La purificación por LC-MS prep. da el compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS B: tR = 0,74 min; [M+H]+ = 451,17.
a) 4-etoxi-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etilo
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 137-a con 4-etoxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il) tiazol-5-carboxilato de etilo, el compuesto del título se obtiene como un sólido de color amarillo. LC-MS B: tR = 0,78 min; [M+H]+ = 296,15.
b) 4-etoxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etilo
A una solución de 4-hidroxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etilo (1730 mg, 6,15 mmol) en DMF (40 ml) a RT en atmósfera de argón se añade K2CO3 (2,168 mg, 15,4 mmol), y la RM se calienta a 60 ° C. Se añade yodoetano (0,749 ml, 9,23 mmol) y la RM se agita a 75°C durante la noche. A continuación se enfría a RT, y se añade agua (75 ml). La capa acuosa se extrae con DCM, los extractos orgánicos se secan (MgSO4), se filtran y se concentran a presión reducida, dando el compuesto del título bruto como un sólido naranja (1,75 g, 76%). LC-MS B: tR = 1,04 min;
[M+H]+ = 310,24.
c) 4-hidroxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etilo
A una solución de 6-metoxipirimidina-4-carbotioamida (1,000 mg, 5,85 mmol) en tolueno (40 ml) se añade piridina (1,9 ml, 23,4 mmol) a RT, seguido de bromomalonato de dietilo (1,52 ml, 8,19 mmol). La RM se calienta a reflujo durante la noche, después se enfría a RT y se trata con HCl 2N. El producto se separa por filtración. Las capas del filtrado se separan y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran, se evaporan a sequedad. El residuo se combina con el primer cultivo, dando el compuesto del título como un sólido marrón (1,73 g, 99%). LC-MS B: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 282,18.
Ejemplo 148: Ácido 4-etil-2-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-carboxílico
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 147, utilizando clorhidrato de 2-(2-metoxinaftalen-1-il)etan-1-amina y 4-etil-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etilo, el compuesto del título se obtiene como un sólido de color naranja. LC-MS B: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 435,03.
a) 4-etil-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etilo
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 137-a con 4-etil-2-(6-etoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etilo, el compuesto del título se obtiene como un sólido beige. LC-MS B: tR = 0,73 min; [M+H]+ = 266,26.
b) 4-etil-2-(6-etoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etilo
A una solución de 2-cloro-3-oxovalerato de metilo (0,96 ml, 6,5 mmol) en EtOH (30 ml) se añade 6-metoxipirimidina-4-carbotioamida (1,000 mg, 5,91 mmol) y la mezcla se somete a reflujo durante la noche. Se añade 2-cloro-3-oxovalerato de metilo (1,31 ml, 8,86 mmol) y la RM se calienta a reflujo adicionalmente durante 24 h, después se enfría a RT y se trata con agua (15 ml), se enfría hasta 0°C. El precipitado se separa por filtración, se enjuaga con MeOH y se seca bajo alto vacío, dando el compuesto del título como un sólido de color rosa (485 mg, 28%). LC-MS B: tR = 1,07 min; [M+H]+ = 294,20.
Ejemplo 149: 3-(4-etoxi-2-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il-)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5 (4H)-ona [forma tautomérica: 3-(4-etoxi-2-(6-((2-(2-metoxinaftalen-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-ol] (*1)
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 137, utilizando clorhidrato de 2-(6-metoxiquinolin-5-il)etan-1-amina y 3-(4-etoxi-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-ol, el compuesto del título se obtiene como un sólido de color amarillo. LC-MS B: tR = 1,09 min; [M+H]+ = 491,09.
a) 3-(4-etoxi-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-ol
S ig u ie n d o e l p ro c e d im ie n to d e s c r ito p a ra la s ín te s is d e l e je m p lo 137 -a co n 3 - (4 -e to x i-2 - (6 -m e to x ip ir im id in -4 - i l) t ia z o l-5 -il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 -o l, e l c o m p u e s to d e l t í tu lo se o b t ie n e c o m o un s ó lid o a m a r il le n to . L C -M S B: tR = 0 ,68 m in ; [M H ]+ = 308 ,17.
b) 3-(4-etoxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-ol
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 137-b con 4-etoxi-N'-hidroxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboximidamida, se obtiene el compuesto del título como un sólido beige. LC-MS B: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 321,93.
c) 4-etoxi-N'-hidroxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboximidamida
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 137-c con 4-etoxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carbonitrilo, el compuesto del título se obtiene como un sólido de color amarillo profundo. LC-Ms B: tR = 0,67 min;
[M+H]+ = 296,17.
d) 4-etoxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carbonitrilo
NH4OH (25%, 4,05 ml, 26,3 mmol) e I2 (1,824 mg, 7,19 mmol) se añaden a 0°C a una solución de 4-etoxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carbaldehído (465 mg, 1,75 mmol) en THF (15 ml) y la RM se agita a RT durante 3 h. Luego se vierte en 10 ml de NaHSO3 al 40% (15 ml) y se extrae con EtOAc, se seca sobre MgSO4 y se concentra al vacío, para dar el compuesto del título como un sólido naranja. LC-MS B: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 263,25.
e) 4-etoxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carbaldehído
Una RM de 4-etoxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 147-b, 706 mg, 2,64 mmol) en THF (20 ml) se enfría a -78°C y se añade DiBAl-H (1 M en THF, 5,28 ml, 5,28 mmol) gota a gota. La mezcla se agita a RT durante la noche. La mezcla se inactiva a 0°C mediante la adición gota a gota de agua (200 uL), y luego de NaOH al 10% (400 ul) y finalmente agua (600 uL). El precipitado de aluminio se filtra sobre una almohadilla de Celite y se enjuaga con EtOAc. El filtrado se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en DCM (20 ml) y se añade MnO2 (2701 mg, 26,4 mmol). La mezcla se agita 5 h a RT, después se filtra sobre una almohadilla de Celite y se enjuaga con EtOAc. El filtrado se concentra a presión reducida, dando el compuesto del título como un sólido de color naranja claro. LC-MS B: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 266,25.
Ejemplo 150: Ácido 5-{6-[2-(2-metoxi-quinolin-8-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento general F con 2-(2-metoxiquinolin-8-il)etan-1-amina y ácido 5-(6-cloropirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)tiofen-2-carboxílico, el compuesto del título se obtiene como un sólido blanco. LC-MS A: tR = 0,89 min;
[M+H]+ = 475,00.
a) Ácido 5-(6 Cloropirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)tiofen-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento general G, utilizando 4,6-dicloropirimidina y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)tiofen-2-carboxílico (A.2.8.), el compuesto del título se obtiene como un sólido beige. LC-MS B: tR = 0,83 min; [M+MeCN]+ = 349,91.
b) Clorhidrato de 2-(2-metoxiquinolin-8-il)etan-1-amina
Siguiendo el procedimiento general E con (2-(2-metoxiquinolin-8-il)etil)carbamato de terc-butilo, el compuesto del título se obtiene como un sólido de color amarillo. LC-MS A: tR = 0,58 min; [M+H]+ = 203,24.
c) (2-(2-metoxiquinolin-8-il)etil)carbamato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general C con 8-yodo-2-metoxiquinolina, el compuesto del título se obtiene como un aceite de color amarillo. LC-MS A: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 303,07.
d) 8-yodo-2-metoxiquinolina
A una suspensión de 8-yodo-1,2-dihidroquinolin-2-ona (1,55 g, 5,72 mmol) en DMF (0,66 ml, 8,58 mmol) y tolueno (10 ml) a 95°C (0,425 ml , 4,57 mmol) se añade gota a gota POCl3. La RM se agita a 95°C durante 1 h, después se enfría a 0°C y se inactiva con NaOH 32% (1,59 ml, 17,2 mmol). A continuación, se diluye con 5 ml de agua y la RM se calienta hasta 30°C para obtener la RM completa disuelta. Las capas se separan y la capa orgánica se lava con 5 ml de agua, y se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en 15 ml de tolueno. Se añade NaOMe (25% en MeOH, 3,92 ml, 17,2 mmol) y la RM se calienta hasta 80°C y se agita durante 1 h. La RM se enfría a 10 ° C, se acidifica con HCl 32%. La suspensión amarilla resultante se diluye con 5 ml de agua, y la solución se agita durante 10 min, a continuación, las capas se separan. La capa orgánica se lava con 5 ml de agua y se evapora a sequedad. El residuo se purifica mediante FC, eluyendo con DCM, dando el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (1,36 g, 83%). LC-MS A: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 286,05.
Ejemplo 151: Ácido 5-{6-[2-(7-fluoro-2-metoxi-qumolm-8-M)-etNammo]-pirimidm-4-M}-3-trifluorometil-tiofen-2-carboxílico (*1)
Siguiendo el procedimiento general F con clorhidrato de 2-(7-fluoro-2-metoxiquinolin-8-il)etan-1-amina y ácido 5-(6-doropirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 150-a), el compuesto del título se obtiene como un sólido blanco. LC-MS A: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 492,98.
a) Clorhidrato de 2-(7-fluoro-2-metoxiquinolin-8-il)etan-1-amina
Siguiendo el procedimiento general E con terc-butilo (2-(7-fluoro-2-metoxiquinolin-8-il)etil) carbamato, el compuesto del título se obtiene como un sólido de color amarillo. Lc -MS A: tR = 0,58 min; [M+H]+ = 221,20.
b) (2-(7-fluoro-2-metoxiquinolin-8-il)etil)carbamato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general C con 8-bromo-7-fluoro-2-metoxiquinolina, el compuesto del título se obtiene como un sólido blanco. LC-MS A: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 321,06.
Ejemplo 152: Ácido 5-{6-[2-(6-fluoro-2-metoxi-qumolm-8-M)-etNammo]-pirimidm-4-M}-3-trifluorometil-tiofen-2-carboxílico (*1)
Siguiendo el procedimiento general F con clorhidrato de 2-(6-fluoro-2-metoxiquinolin-8-il)etan-1-amina y ácido 5-(6-cloropirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 150-a), el compuesto del título se obtiene como un sólido blanco. LC-MS A: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 492,98.
a) Clorhidrato de 2-(6-fluoro-2-metoxiquinolin-8-il)etan-1-amina
Siguiendo el procedimiento general E con (2-(6-fluoro-2-metoxiquinolin-8-il)etil)carbamato de terc-butilo, el compuesto del título se obtiene como un sólido de color amarillo. LC-MS A: tR = 0,60 min; [M+H]+ = 221,18.
b) (2-(6-fluoro-2-metoxiquinolin-8-il)etil)carbamato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general C con 6-fluoro-8-yodo-2-metoxiquinolina, el compuesto del título se obtiene como un sólido de color amarillo pálido. LC-MS A: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 321,09.
c) 6-fluoro-8-yodo-2-metoxiquinolina
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 150-d, con 6-fluoro-8-yodo-1,2-dihidroquinolin-2-ona, se obtiene el compuesto del título como un sólido de color blanquecino. LC-MS A: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 304,16.
Ejemplo 153: Ácido 5-{6-[2-(6-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-carboxílico (*1)
Siguiendo el procedimiento general F con 2-(5-fluoro-2-metoxiquinolin-8-il)etan-1-amina y ácido 5-(6-cloropirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 150-a), el compuesto del título se obtiene como un sólido blanco. LC-MS A: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 492,98.
a) Clorhidrato de 2-(5-fluoro-2-metoxiquinolin-8-il)etan-1-amina
Siguiendo el procedimiento general E con (2-(6-fluoro-2-metoxiquinolin-8-il)etil)carbamato de terc-butilo, el compuesto del título se obtiene como un sólido de color amarillo. LC-MS A: tR = 0,61 min; [M+H]+ = 221,20.
b) (2-(6-fluoro-2-metoxiquinolin-8-il)etil)carbamato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general C con 6-fluoro-8-yodo-2-metoxiquinolina, el compuesto del título se obtiene como un sólido de color amarillo. LC-MS A: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 321,10.
c) 6-fluoro-8-yodo-2-metoxiquinolina
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 150-d, con 5-fluoro-8-yodo-dihidroquinolin-2(1H)-ona, el compuesto del título se obtiene como un sólido de color amarillo. LC-MS A: tR = 0,97 min; sin ionización.
d) 5-Fluoro-8-yodo-dihidroquinolin-2 (1H)-ona
Se añade una solución de N-(5-fluoro-2-yodofenil)-3,3-dimetoxipropanamida (24 g, 68 mmol) en DCM (20 ml) gota a gota a RT a ácido sulfúrico (100 g, 1,02 mol). La RM se agita a RT durante 2 h, después se concentra a presión reducida. El residuo se añade a 250 g, se añade hielo, DCM (500 ml) y la RM se agita durante 15 min. La capa orgánica se separa y se lava con agua y después se concentra a presión reducida, dando el compuesto del título como un sólido beige (19 g, 97%). LC-MS A: tR = 0,72 min; [M+H]+ = 289,97.
e) N-(5-fluoro-2-yodofenil)-3,3-dimetoxipropanamide
A una solución de 5-fluoro-2-yodoanilina (15 g, 61,4 mmol) y 3,3-dimetoxipropionato de metilo (11,5 g, 73,7 mmol) en THF (300 ml) a 0°C se añade NaHMDS (46 ml, 91,9 mmol ) a través de un embudo de goteo. La RM se agita a continuación a RT durante 1,5 h. Se añade ácido cítrico 40% a pH = 4, el disolvente orgánico se evapora a presión reducida, el residuo se diluye con agua y se extrae con DCM. La capa orgánica se concentra al vacío, dando el compuesto del título como un sólido beige (24,8 g, cuantitativo). LC-MS A: tR = 0,79 min; [M+H]+ = 353,95.
Ejemplo 154: Ácido 5-{6-[2-(6-metoxM-metil-1,2,3,4-tetrahidro-qumolm-5-N)etilammo]-pirimidm-4-M}-3-trifluorometil-tiofen-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento general F con 2-(6-metoxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)etan-1-amina y ácido 5-(6-cloropirimidin-4-il)-3-(trifluorometil) tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 150-a), se obtiene el compuesto del título como un sólido de color blanquecino. LC-MS A: tR = 0,66 min; [M+H]+ = 493,01.
a) 2-(6-metoxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)etan-1-amina
Siguiendo el procedimiento general E con terc-butilo (2-(6-metoxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)etil) carbamato, el compuesto del título se obtiene como un sólido de color beige. LC-MS A: tR = 0,31 min; [M+H]+ = 221,26.
b) (2-(6-metoxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)etil)carbamato de terc-butilo
A una solución de hidroyoduro de (2-(6-metoxi-1-metil-quinolin-5-il)etil)carbamato de terc-butilo (328 mg, 0,738 mmol) en MeOH (13 ml) y H2O (1 ml) a 0°C se añade borohidruro de sodio (162 mg, 4,29 mmol) en porciones. Se deja a la RM en agitación a RT durante 4h 30. La RM se enfría a 0°C y se añade borohidruro de sodio (162 mg, 4,29 mmol). La RM se agita a RT durante la noche, después se concentra al vacío. El residuo se vierte en agua y se extrae 2 veces con DCM. Los extractos combinados se lavan con salmuera, después se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por FC (hept./EtOAc 8:2) para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo (66 mg, 28%). LC-MS A: tR = 0,64 min; [M+H]+ = 321,14.
c) Hidroyoduro de (2-(6-metoxi-1-metil-quinolin-5-il)etil)carbamato de terc-butilo
Una solución de (2-(6-metoxiquinolin-5-il)etil)carbamato de terc-butilo (300 mg, 0,992 mmol) en acetona (2,2 ml) se trata con yodometano (0,144 ml, 2,29 mmol) y después se deja en agitación a RT durante 2 días. El precipitado amarillo se filtra a continuación, se lava con acetona y se seca bajo alto vacío para dar el producto diana en forma de un sólido amarillo claro (329 mg, 75%). LC-MS A: tR = 0,61 min; [M+H]+ = 317,19.
d) (2-(6-metoxiquinolin-5-il)etil)carbamato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general C con 5-bromo-6-metoxiquinolina, el compuesto del título se obtiene como un sólido marrón. LC-MS A: tR = 0,65 min; [M+H]+ = 240,07.
Ejemplo 155: Ácido 2-(2-hidroxi-etoxi)-4-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico (*1)
Siguiendo el procedimiento general G con 6-cloro-N-(2-(2-metoxinaftalen-1-il)etil)pirimidin-4-amina (A.1.6.) y 2-(2-hidroxietoxi)-4-( 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo, el compuesto del título se obtiene como un sólido blanco. LC-MS B: tR = 0,73 min; [M+H]+ = 460,21.
a) 2-(2-hidroxietoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., a partir de 4-bromo-2-(2-hidroxietoxi)benzoato de metilo. LC-MS B: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 323,26.
b) 4-bromo-2-(2-hidroxietoxi)benzoato de metilo
Se añade NaH (101 mg, 4,2 mmol) en porciones a una solución a 0°C de 4-bromo-2-hidroxibenzoato de metilo (500 mg, 2,1 mmol) en DMF (5 ml). La RM se agita durante unos pocos minutos a 0 ° C, a continuación, se añade 2­ bromoetanol (0,235 ml, 3,15 mmol) y la RM se agita a 90°C durante 2h 45min, después se enfría a RT. Se añade agua a la RM y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por FC (heptano/EtOAc, 1:0 a 6:4), dando el compuesto del título como un aceite incoloro (358 mg, 62%). LC-Ms B: tR = 0,77 min; [M+H]+ = 275,14.
Ejemplo 156: Ácido 3-(2-hidroxi-etoxi)-5-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico (*1)
Siguiendo el procedimiento general G con 6-cloro-N-(2-(2-metoxinaftalen-1-il)etil)pirimidin-4-amina (A.1.6.) y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-5H-tieno[3,2-e][1,4]dioxepin-5-ona, el compuesto del título se obtiene como un sólido de color beige. lC-MS B: tR = 0,77 min; [M+H]+ = 465,91.
a) 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-5H-tieno[3,2-e][1,4]dioxepin-5 -ona
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.17., a partir de 2,3-dihidro-5H-tieno[3,2-e][1,4]dioxepin-5-ona. LC-MS B: tR = 0,51 min; [M+H]+ = 215,41 (masa de ácido borónico de la escisión de éster de pinacol durante el análisis de LC-MS).
b) 2,3-dihidro-5H-tieno[3,2-e][1,4]dioxepin-5-ona
Un vial MW se carga con K2CO3 (623 mg, 4,5 mmol), 3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metilo (250 mg, 1,5 mmol) y DMF (5 ml). La RM se agita durante unos minutos y luego se añade 2-bromoetanol (0,146 ml, 1,95 mmol), el vial se tapa y se calienta a 100°C durante 2h bajo irradiación de MW. Se añade 2-bromoetanol (0,0319 ml, 0,45 mmol) y la r M se agita a 90°C durante la noche, bajo condiciones térmicas. Una vez a RT, se añade agua y la RM se extrae tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida, dando el compuesto del título bruto como un sólido de color marrón (338 mg, cuantitativo). LC-MS B: tR = 0,61 min;
[M+H]+ = 170,94.
Ejemplo 157: Ácido 3-(2-dimetMammo-etoxi)-5-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-N)etNammo]-pirimidm-4-N}tiofen-2-carboxílico
A una solución de 3-hidroxi-5-(6-((2-(2-metoxinaftalen-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-carboxilato de metilo (29 mg, 0,0666 mmol), se añaden Cs2CO3 (65,1 mg, 0,2 mmol) y t Ba I (5 mg, 0,0133 mmol) en DMF (1 ml) (2-bromoetil)dimetilamina (49 mg, 0,2 mmol) y la RM se calienta a 120°C durante la noche. La RM se enfría a RT y se trata con NaOH 10% (0,266 ml, 0,666 mmol), y se agita adicionalmente a RT durante 4 h. La RM se filtra, se enjuaga con MeOH y se purifica por HPLC prep para dar el compuesto del título como un sólido rojo (3 mg, 9%). LC-MS B: tR = 0,69 min; [M+H]+ = 493,2.
a) 3-hidroxi-5-(6-((2-(2-metoxinaftalen-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-carboxilato de metilo
Siguiendo el procedimiento general F con 6-cloro-N-(2-(2-metoxinaftalen-1-il)etil)pirimidin-4-amina (A.1.6.) y 3-hidroxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-carboxilato de metilo, el compuesto del título se obtiene como un sólido ocre. LC-MS B: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 436,22.
b) 3-hidroxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-carboxilato de metilo
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de A.2.1., utilizando 3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metilo, el compuesto del título se obtiene como un sólido marrón. LC-MS B: tR = 0,56 min; sin ionización.
Los compuestos de los Ejemplos 158 - 187 enumerados en la Tabla 7 a continuación se preparan mediante la aplicación del Procedimiento General H o G a los derivados de haluro de pirimidina A.1.1. - A.1.58. acoplados con derivados de ácido borónico comercialmente disponibles o con derivados de ácido borónico A.2.1. - A.2.21.
Tabla 7: Ejemplos 158-187
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continuación
Figure imgf000086_0001
_________________________________________________________________
Ejemplo 188: 3-{3-etoxi-5-[6-(2-quinolin-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-{3-etoxi-5-[6-(2-quinolin-5-il-etilamino)-pirim idin-4-il]tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 137, utilizando 3-(3-etoxi-5-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-ol (Ejemplo 137-a) y bis(2,2,2-trifluoroacetato) 2-(quinolin-5-il)etan-1-amina, el compuesto del título se obtiene como un sólido beige. LC-MS C: tR = 0,742 min; [M+H]+ = 461,2.
a) bis(2,2,2-trifluoroacetato) 2-(quinolin-5-il)etan-1-amina
El compuesto del título se obtiene a partir de (2-(quinolin-5-il)etil)carbamato de terc-butilo, siguiendo el procedimiento general D. LC-MS D: tR = 0,57 min; [M+H]+ = 173,00.
b) (2-(quinolin-5-il)etil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene a partir 5-bromoquinolina, siguiendo el procedimiento general C. LC-MS B: tR = 0,60 min; [M+H]+ = 273,33.
Ejemplo 189: 3-(2-etoxi-4-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5 (4H)tiona [forma tautomérica: 3-(2-etoxi-4-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirim idin-4-il}- fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-tiol]
A una solución de (E/Z)-2-etoxi-N'-hidroxi-4-(6-((2-(2-metoxinaftalen-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)bencimidamida (194 en atmósfera de argón mg, 0,424 mmol) en dioxano (2 ml) y DMSO (2 ml) a RT se añaden 1,1-tiocarbonildiimidazol (119 mg, 0,636 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7 eno (0,252 ml, 1,65 mmol). La RM se agita durante la noche a 90 ° C. A continuación se enfría a RT, se concentra al vacío y se purifica por LC-MS prep., dando el compuesto del título como un polvo de color beige (65 mg, 31%). LC-MS C: tR = 1,091 min; [M+H]+ = 500,3.
a) (E/Z)-2-etoxi-N'-hidroxi-4-(6-((2-(2-metoxmaftalen-1-il)etil)ammo)pirimidm-4-il)bencimidamida
S ig u ie n d o e l p ro c e d im ie n to d e s c r ito p a ra la s ín te s is d e l e je m p lo 137 -c , u t i l iz a n d o 2 -e to x i-4 - (6 - ( (2 - (2 -m e to x in a f ta le n -1 -i l) e t i l)a m in o )p ir im id in -4 - il) b e n z o n it r i lo , e l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e o b t ie n e c o m o un p o lv o g ris . L C -M S B: tR = 0 ,60 m in ;
[M H ]+ = 458 ,20.
b) 2-etoxi-4-(6-((2-(2-metoxinaftalen-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)benzonitrilo
Siguiendo el procedimiento general G con 6-cloro-N-(2-(2-metoxinaftalen-1-il)etil)pirimidin-4-amina (A.1.6.) y ácido 4-ciano-3-etoxifenilborónico, el compuesto del título e obtiene como un polvo gris. LC-MS B: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 424,97.
Ejemplo 190: 3-(4-Etil-2-{6-[2-(2-metoxi naftalen-1-il-)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-il)-[1, 2,4]oxadiazol-5 (4H)-ona [forma tautomérica: 3-(4-etN-2-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-N)etNammo]-pirimidm-4-M}-tiazol-5-M)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol]
Siguiendo el Procedimiento General I, utilizando 3-(4-etil-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-ol y clorhidrato de 2-(2-metoxinaftalen-1-il)etan-1-amina, el compuesto del título se obtiene como un sólido amarillo. LC-MS C: tR = 0,906 min; [M+H]+ = 475,1.
a) 3-(4-Etil-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-ol
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 137-a con 3-(4-etil-2-(6-etoxipirimidin-4-il)tiazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-ol, el compuesto del título se obtiene como un sólido gris. LC-MS B: tR = 0,64 min; [M+H]+ = 292,17.
b) 3-(4-Etil-2-(6-etoxipirimidin-4-il)tiazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-ol
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 137-b con 4-etil-N'-hidroxi-2-(6-etoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboximidamida, el compuesto del título se obtiene como un sólido de color naranja claro. LC-MS B: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 320,21.
c) 4-etil-N'-hidroxi-2-(6-etoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboximidamida
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 137-c con 4-etil-2-(6-etoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carbonitrilo, el compuesto del título se obtiene como un sólido de color amarillo claro. LC-MS B: tR = 0,66 min; [M+H]+ = 294,21.
d) 4-Etil-2-(6-etoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carbonitrilo
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 137-d con 2-(6-etoxipirimidin-4-il)-4-etiltiazol-5-carboxamida, el compuesto del título se obtiene como un sólido de color beige. LC-MS B: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 261,29.
e) 2-(6-Etoxipirimidin-4-il)-4-etiltiazol-5-carboxamida
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 137-e con ácido 2-(6-etoxipirimidin-4-il)-4-etiltiazol-5-carboxílico, el compuesto del título se obtiene como un sólido naranja. LC-MS B: tR = 0,79 min; [M+H]+ = 279,25.
f) Ácido 2-(6-etoxipirimidin-4-il)-4-etiltiazol-5-carboxílico
Una solución enfriada con hielo de 4-etil-2-(6-etoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etilo (1000 mg, 3,09 mmol) en THF/MeOH 1:1 (15 ml) se trata con NaOH 10 % (5,58 ml, 15,5 mmol) y se agita a RT durante 20 h. Los disolventes se eliminan a presión reducida, la fase acuosa se extrae una vez con Et2O. Luego la fase acuosa se acidifica con HCl 2N y se extrae con EtOAc (x 3). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida, dando el compuesto del título como un sólido verdoso (522 mg, 64%). LC-MS B: tR = 0,88 min;
[M+H]+ = 280,24.
g) 4-etil-2-(6-etoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etilo
A una solución de 2-cloro-3-oxovalerato de metilo (0,96 ml, 6,5 mmol) en EtOH (30 ml) se añade 6-metoxipirimidina-4-carbotioamida (1,000 mg, 5,91 mmol) y la mezcla se somete a reflujo durante la noche. Se añade 2-cloro-3-oxovalerato de metilo (1,31 ml, 8,86 mmol) y la RM se calienta a reflujo adicionalmente durante 24 h, después se enfría a RT y se trata con agua (15 ml), se enfría hasta 0 ° C. El precipitado se separa por filtración, se enjuaga con MeOH y se seca bajo alto vacío, dando el compuesto del título como un sólido de color rosado (485 mg, 28%). LC-MS B: tR = 1,07 min; [M+H]+ = 294,20.
Ejemplo 191: 3-(2-etoxi-4-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(2-etoxi-4-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol]
S ig u ie n d o e l p ro c e d im ie n to d e s c r ito p a ra la s ín te s is d e l e je m p lo 137 -b c o n 2 - (2 -e to x i-4 - (6 - ( (2 - (2 -m e to x in a f ta le n -1 -il)e t i l)a m in o )p ir im id in -4 - i l) fe n il) -N -h id ro x ia c e t im id a m id a , e l c o m p u e s to d e l t í tu lo se o b t ie n e c o m o un s ó lid o b la n c o . L C -M S C : tR = 0 ,888 m in ; [M H ]+ = 498 ,1.
a) 2-(2-etoxi-4-(6-((2-(2-metoxinaftalen-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)-N-hidroxiacetimidamida
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 137-c con 2-(2-etoxi-4-(6-((2-(2-metoxinaftalen-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)acetonitrilo, el compuesto del título se obtiene como un sólido de color amarillo claro. LC-MS B: tR = 0,66 min; [M+H]+ = 294,21.
b) 2-(2-etoxi-4-(6-((2-(2-metoxinaftalen-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)acetonitrilo
Siguiendo el Procedimiento General G, con 6-cloro-N-(2-(2-metoxinaftalen-1-il)etil)pirimidin-4-amina
(A.1.6.) y 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetonitrilo, el compuesto del título se obtiene como un sólido blanco. LC-MS B: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 439,37.
c) 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetonitrilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., a partir de 2-(4-bromo-2-etoxifenil)acetonitrilo. LC-MS B: tR = 1,05 min; [M+H]+ = 288,4.
d) 2-(4-Bromo-2-etoxifenil)acetonitrilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 137-d, a partir de 2-(4-bromo-2-etoxifenil)acetamida. LC-MS B: tR = 0,97 min; sin ionización. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 8: 7,22-7,42 (m, 2 H), 6,96-7,21 (m, 1 H), 4,13 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,78-3,86 (m , 2 H), 1,36 (m, 3 H).
e) 2-(4-bromo-2-etoxifenil)acetamida
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 137-e, a partir de ácido 2-(4-bromo-2-etoxifenil)acético. LC-MS B: tR = 0,76 min; [M+H]+ = 257,85.
II. Ensayos Biológicos
Los compuestos de la presente invención se pueden caracterizar adicionalmente con respecto a sus propiedades farmacocinéticas y farmacológicas generales utilizando ensayos convencionales bien conocidos en la técnica, tal como ensayos de angiogénesis o ensayos de inhibición de crecimiento del tumor, o por ejemplo con relación a su biodisponbilidad en diferentes especies (tal como rata o perro); o por sus propiedades con respecto a la seguridad del fármaco y/o propiedades toxicológicas utilizando ensayos convencionales bien conocidos en la técnica, por ejemplo con relación a la inhibición de la enzima P450 citocromo y la inhibición dependiente del tiempo, la activación del receptor de pregnano X (PXR), unión de glutatión, o comportamiento fototóxico.
Modelo de tumor EMT-6 en ratón
La línea celular EMT-6 se establece de un carcinoma mamario murino trasplantable que surgió en un ratón BALB/cCRGL después de la implantación de un nódulo alveolar mamario hiperplásico (Volence FJ, et al, J Surg Oncol.
1980, 13(1):39-44), obtenido de ATCC (American Type culture collection, Manassas, Virginia, USA).
Se cultivan células tumorales EMT-6 como monocapa a 37°C en una atmósfera humidificada (CO25%, aire95%) en medio RPMI 1640 que contiene 2 mM de L glutamina suplementado con suero bovino fetal 10%. Para uso experimental, las células tumorales se desprenden del matraz de cultivo con tripsina. Las células se recuentan en un hemocitómetro y la viabilidad se evalúa por exclusión de azul de tripano.
Se inducen tumores en ratones BALB/c hembra por inyección subcutánea de 1x106 células EMT-6 en 200 pL de RPMI 1640 en el flanco derecho o por inyección de 2,5x105 células EMT-6 en 50 pL de RPMI1640 en tejido de la almohadilla de grasa mamaria. Para la última inyección, los ratones BALB/c hembra se anestesiaron con isoflurano y se realiza una incisión de 5 mm en la piel sobre el tórax lateral para exponer el tejido de la almohadilla de grasa mamaria. Después de la inyección de células tumorales la superficie torácica se seca suavemente con un hisopo de algodón humedecido con etanol 95% para eliminar las células tumorales que puedan gotear desde el sitio de inyección. La piel de los ratones se cierra con suturas crinerce 4-0.
Los animales son monitoreados diariamente por el comportamiento y la supervivencia y dos veces por semana para el peso corporal y el crecimiento tumoral. El tamaño del tumor se mide con calibradores y se calcula el volumen del tumor de acuerdo con la siguiente fórmula: Volumen del tumor = (anchura2 x longitud)/2.
Cuando los tumores alcanzan entre 60 y 100mm3 (dependiendo del experimento), se inicia el tratamiento con antagonistas EP2 y/o EP4 y se administra diariamente compuesto durante al menos 3 semanas.
El peso del tumor se mide al final del estudio.
Ensayo biológico in vitro
Las actividades antagonistas de los compuestos de fórmula (I) en los receptores EP2 y EP4 también se determinan de acuerdo con el siguiente procedimiento experimental.
Se utilizan líneas celulares tumorales humanas que expresan de forma endógena EP4 o EP2 y se monitorea la acumulación de cAMP en las células tras la estimulación de PGE2. Las células de glioblastoma SF295 expresan EP2 alto endógeno y sin EP4, mientras que las células de cáncer de mama BT549, expresan altos niveles de EP4 endógeno y niveles muy bajos de EP2.
Como un procedimiento de detección para cAMP se utiliza el kit Cisbio (2 kits HTRF cAMP dinámico 20000 pruebas Cisbio Cat. # 62AM4PEC) HTRF (fluorescencia resuelta en tiempo homogéneo), que se basa en un inmunoensayo competitivo utilizando un anticuerpo anti-cAMP marcado con criptato y cAMP marcado con d2. cAMP nativo producido por células o cAMP sin marcar (para la curva estándar) compiten con cAMP marcado con d2 añadido exógenamente (aceptor) para la unión a anticuerpos monoclonales anti-cAMP-Eu3 criptato (donante). Se obtiene una señal de FRET (Transferencia de Energía de Resonancia Fluorescente) sólo si el anticuerpo anti-cAMP marcado se une a cAMP marcado con d2, por lo que la señal específica (es decir, la transferencia de energía) es inversamente proporcional a la concentración de cAMP en el estándar o muestra.
Ensayo Hep2 cAMP:
Las células SF295 (NCI/No. 0503170) se separan de las placas de cultivo con un tampón de disociación celular (Invitrogen, 13151-014), y se recogen en medio de cultivo (GM: RPMI1640 (Invitrogen 21875) /FCS 10%, Penicilina/estreptomicina 1%). Las células se cuentan, se lavan y se resuspenden en tampón de ensayo (AB; HBSS, HEPES 20 mM, BSA 0,2%; iBm X 2 mM). 4000 células en 5 jl de AB se siembran por pocillo de una placa de volumen pequeño de 384 pocillos (negra con fondo plano, Greiner 784076).
Las soluciones madre de compuestos de prueba se realizan a una concentración de 10 mM en DMSO, y se diluyen en serie en DMSO a las concentraciones requeridas para las curvas de respuesta a la dosis de inhibición (intervalo de concentración ensayado 30|j M -0,4 nM; 30|j M -0,015nM o 1|j M -0,01 nM).
Se utiliza PGE2 (Cayman 14010, solución madre: 75jM en DMSO) como agonista en 75 nM de concentración final, que corresponde a EC80.
2.5 microlitros de compuestos diluidos se transfieren a la placa de ensayo. La placa se pre-incuba 45 minutos a RT. Posteriormente, 2,5 microlitros de PGE2 (conc. final 75 nM) se transfieren a la placa de ensayo. La placa se incuba 30 minutos a RT. Se añaden 5 j l de cada donante (criptato anti-cAMP) y aceptor (cAMP-d2) y la placa se incuba otra hora a RT en la oscuridad y luego se lee utilizando un lector BMG LABTECH PHERAstar (excitación: 337 nm, emisión: 620 y 665 nm).
Los valores obtenidos (665 nm/620 nm) Delta F (fluorescencia) se convierten en valores cAMP % utilizando las mediciones de calibrador cAMP proporcionadas en el kit. Para cada concentración de compuesto se calcula el porcentaje de cAMP en comparación con el valor de control DMSO como promedio ± STDEV (cada concentración se mide por duplicado).
Los valores y curvas de IC50 se generan con el software XLfit (IDBS) utilizando modelo de Dosis-Respuesta One Site 203. Cuando los compuestos se midieron varias veces, se dan los valores promedio.
Ensayo hEP4 cAMP:
Las células BT549 (NCI/No. 0507282) se separan de las placas de cultivo con un tampón de disociación celular (Invitrogen, 13151-014), y se recogen en medio de cultivo (GM: RPMI1640 (Invitrogen 21875)/FCS 10%, Penicilina/estreptomicina 1%). Las células se cuentan, se lavan y se resuspenden en tampón de ensayo (AB; HBSS, HEPES 20 mM, BSA 0,2%; iBmX 2 mM). Se siembran 4000 células en 5 jl de AB por pocillo de una placa de volumen pequeño de 384 pocillos (negra con fondo plano, Greiner 784076).
Las soluciones madre de compuestos de prueba se realizan a una concentración de 10 mM en DMSO, y se diluyen en serie en DMSO a las concentraciones requeridas para las curvas de respuesta a la dosis de inhibición (intervalo de concentración ensayado 30jM -0,4 nM; 30jM -0,015nM o 1jM -0,01nM).
Se utiliza PGE2 (Cayman 14010, solución madre: 6 jM en DMSO) como agonista a una concentración final de 6nM, correspondiente a EC80.
2.5 microlitros de compuestos diluidos se transfieren a la placa de ensayo. La placa se pre-incuba 45 minutos a RT. Posteriormente, 2,5 microlitros de PGE2 (conc. final 75 nM) se transfieren a la placa de ensayo. La placa se incuba 30 minutos a RT. Se añaden 5 j l de cada donante (criptato anti-cAMP) y aceptor (cAMP-d2) y la placa se incuba otra hora a RT en la oscuridad y luego se lee utilizando un lector BMG LABTECH PHERAstar (excitación: 337 nm, emisión: 620 y 665 nm).
Los valores obtenidos (665 nm/620 nm) Delta F (fluorescencia) se convierten en valores cAMP % utilizando las mediciones de calibrador cAMP proporcionadas en el kit. Para cada concentración de compuesto se calcula el porcentaje de cAMP en comparación con el valor de control DMSO como promedio ± STDEV (cada concentración se mide por duplicado).
Los valores y curvas de IC50 se generan con el software XLfit (IDBS) utilizando modelo de Dosis-Respuesta One Site 203. Cuando los compuestos se midieron varias veces, se dan los valores promedio.
Las actividades antagonistas de los compuestos de fórmula (I) en los receptores EP2 y EP4 también se determinan de acuerdo con el siguiente procedimiento experimental.
En el ensayo se utilizan las líneas celulares de b-arrestina PathHunterTM HEK 293 PTGER2 y PTGER4 de DiscoveRx. El sistema se basa en la Tecnología de Complementación de Fragmento de Enzimas. Dos fragmentos complementarios de la enzima b-galactosidasa se expresan dentro de las células transfectadas de manera estable. La porción más grande de b-gal, denominada EA para Aceptor de Enzima, se fusiona con el extremo C-terminal de barrestina 2. El fragmento más pequeño, denominado etiqueta ProLinkTM, se fusiona a PTGER2 (EP2) o PTRGER4 (EP4) en el extremo C-terminal. Tras la activación, se recluta b-arrestina que fuerza la interacción de ProLink y EA, lo que permite la complementación de los dos fragmentos de b-gal y la formación de una enzima funcional que es capaz de hidrolizar el sustrato y generar una señal quimioluminiscente.
Ensayo de b-arrestina hEP2:
Las células de b-arrestina PTGER2 HEK 293 (DiscoverX 93-021-4C1) se separan de las placas de cultivo con un tampón de disociación celular (Invitrogen, 13151-014), y se recogen en medio de cultivo (GM: DMEM Glutamax-I (Invitrogen 32430)/FCS 10%, Penicilina/estreptomicina 1%). 5000 células por pocillo de una placa de 384 pocillos (blanca con fondo blanca Greiner 781080) se siembran en 20 ul por pocillo de Gm . La placa se incuba a 37°C, CO2 5% durante 24 horas.
Las soluciones madre de compuestos de prueba se realizan a una concentración de 10 mM en DMSO, y se diluyen en serie en DMSO a las concentraciones requeridas para las curvas de respuesta a la dosis de inhibición (intervalo de concentración probado 10jM-2nM o 1jM-0,2nM).
PGE2 (Cayman 14010, solución madre: 10 mM en DMSO) se utiliza como agonista a una concentración final 5jM , que corresponde a EC80.
Cinco microlitros de compuestos diluidos se transfieren a la placa de ensayo. La placa se pre-incuba 15 minutos a 37°C. Luego se transfieren cinco microlitros de PGE2 (conc final. 5D jM ) a la placa de ensayo. La placa se incuba 120 minutos a 37°C.
Los componentes del Kit de Detección de Luminosidad PathHunter se descongelan y se mezclan de acuerdo con las instrucciones del fabricante: 1 parte de Sustrato Galacton Star con 5 partes de Solución Emerald IITM, y 19 partes de Tampón de Ensayo Celular PathHunter, respectivamente. 12 j l de reactivo se transfieren a la placa de ensayo y se incuban durante 1 hora a RT en la oscuridad. Los conteos de luminiscencia se leen en un lector BMG Fluostar Optima de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Para cada concentración de compuesto calcular el porcentaje de actividad en comparación con el valor de control DMSO como promedio ± STDEV. (Cada concentración se mide por duplicado)
Los valores y curvas de IC50 se generan con el software XLfit (IDBS) utilizando modelo de Dosis-Respuesta One Site 203. Cuando los compuestos se midieron varias veces, se dan los valores promedio.
Ensayo de b-arrestina hEP4:
Las células de b-arrestina PTGER4 HEK 293 (DiscoverX 93-030-4C1) se separan de las placas de cultivo con un tampón de disociación celular (Invitrogen, 13151-014), y se recogen en medio de cultivo (GM: DMEM Glutamax-I (Invitrogen 32430)/ FCS 10%, Penicilina/estreptomicina 1%). 5000 células por pocillo de una placa de 384 pocillos (blanca con fondo blanco Greiner 781080) se siembran en 20 ul por pocillo de Gm . La placa se incuba a 37°C, CO2 5% durante 24 horas.
Las soluciones madre de compuestos de prueba se realizan a una concentración de 10 mM en DMSO, y se diluyen en serie en DMSO a las concentraciones requeridas para las curvas de respuesta a la dosis de inhibición (intervalo de concentración probado 10jM-2nM o 1jM-0,2nM).
Se utiliza PGE2 (Cayman 14010, solución madre: 100 uM en DMSO) como agonista en 20 nM de concentración final, que corresponde a EC80.
Cinco microlitros de compuestos diluidos se transfieren a la placa de ensayo. La placa se pre-incuba 15 minutos a 37°C. Luego cinco microlitros de PGE2 (conc. final 20 nM) se transfieren a la placa de ensayo. La placa se incuba 120 minutos a 37°C.
Los componentes del Kit de Detección de Luminosidad PathHunter se descongelan y se mezclan de acuerdo con las instrucciones del fabricante: 1 parte de Sustrato Galacton Star con 5 partes de Solución Emerald IITM, y 19 partes de Tampón de Ensayo Celular PathHunter, respectivamente. 12 pl de reactivo se transfieren a la placa de ensayo y se incuban durante 1 hora a RT en la oscuridad. Los conteos de luminiscencia se leen en un lector BMG Fluostar Optima de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Para cada concentración de compuesto calcular el porcentaje de actividad en comparación con el valor de control DMSO como promedio ± STDEV. (Cada concentración se mide por duplicado)
Los valores y curvas de IC50 se generan con el software XLfit (IDBS) utilizando modelo de Dosis-Respuesta One Site 203. Cuando los compuestos se midieron varias veces, se dan los valores promedio.
Las actividades antagonistas (IC50 en nM) en los ensayos de beta-arrestina y cAMP de compuestos ejemplificados se muestran en la Tabla 8:
Tabla 8:
Figure imgf000091_0001
(continuación)
Figure imgf000092_0001
(continuación)
Figure imgf000093_0001
(continuación)
Figure imgf000094_0001

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000095_0001
Fórmula (I)
para uso en el tratamiento de un cáncer, donde dicho cáncer se trata mediante la modulación de una respuesta inmune que comprende una reactivación del sistema inmune en el tumor;
donde dicho compuesto se utiliza opcionalmente en combinación con uno o más agentes de quimioterapia y/o radioterapia y/o terapia dirigida;
donde en los compuestos de la fórmula (I)
anillo (A) en el fragmento:
Figure imgf000095_0002
representa un anillo aromático de 5 o 6 miembros o un anillo no aromático de 5 o 6 miembros, donde el anillo (A) está fusionado al grupo fenilo, donde de forma independiente dicho anillo (A) contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre;
donde dicho fragmento está opcionalmente sustituido con (R1)n; donde (R1)n representa uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes opcionales, donde dichos sustituyentes R1 se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3), alquenilo (C2-3), alquinilo (C3-3), alcoxi (C1-3), halógeno, -S-alquilo (C1-3), fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3), ciano, oxo, o amino;
R3 representa hidrógeno, metilo o trifluorometilo;
R4a y R4b representan independientemente hidrógeno, metilo, o R4a y R4b junto con el átomo de carbono al que están unidos representan un grupo cicloprop-1,1-diilo;
R5a y R5b representan independientemente hidrógeno, metilo, o R5a y R5b junto con el átomo de carbono al que están unidos representan un grupo cicloprop-1,1-diilo;
Ar1 representa
• fenilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros; dicho fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros es independientemente mono­ , di-o, tri-sustituido donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de
> alquilo (C1-6);
> alcoxi (C1-4);
> fluoroalquilo (C1-3), donde dicho fluoroalquilo (C1-3) está opcionalmente sustituido con hidroxi;
> fluoroalcoxi (C1-3);
> halógeno;
> ciano;
> cicloalquilo (C3-6), donde dicho cicloalquilo (C3-6) está no sustituido o está mono-sustituido con amino; > cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo, donde dicho cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo no está sustituido o está mono-sustituido con hidroxi;
> cicloalquilo (C3-6)-oxi;
> hidroxi;
> -X1-CO-R01, donde
■ X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3), -O-alquileno (C1-3)-*, -NH-alquileno (C1-3)-*, -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -CHeCH-, -NH-CO-*, -CO-, o cicloalquileno (C3-5); donde los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01; y
■ R01 representa
> -OH;
> -O-alquilo (C1.4);
> -NH-SO2-RS3 donde RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6) donde el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, (C3-6)-alquilo (C1-3) alquileno donde el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoroalquilo (C1-3), o -NH2;
> -O-CH2-CO-R04, donde R04 representa hidroxi, o alcoxi (C1.4), o -N[alquilo(C1-4)]2; > -O-CH2-O-CO-R05, donde R05 representa alquilo (C1-4) o alcoxi (C1.4);
> -O-CH2-CH2-N[alquilo(C1-4)]2; o
> (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metiloxi-;
> -CO-CH2-OH;
>
■OH
N "
A NH2
> 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo;
> hidroxi-alquilo (C1.4);
> dihidroxi-alcoxi (C2-4);
> hidroxi-alcoxi (C2-4);
> alcoxi (C1-4)-alcoxi ( C2-4);
> -(CH2)r-CO-NRN3RN4 donde r representa el número entero 0 o 1; y donde RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C2-4), alcoxi (C1-3)-alquilo (C2-4), o hidroxi; > -X2-NRN1RN2, donde X2 representa -(CH2)m-, donde m representa el número entero 0 o 1; o X2 representa -O-CH2-CH2-*, donde el asterisco indica el enlace que está unido al grupo -NRN1RN2; y donde
■ RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, cicloalquilo (C1-4) alquilo, (C1-4) alcoxi (C2-4) alquilo, (C3-6), o fluoroalquilo (C2-3);
■ o RN1 representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4), y RN2 representa independientemente -CO-H, -CO-alquilo (C1.3), -CO-alquileno (C1-3)-OH, o -CO-O-alquilo (C1.3);
■ o RN1 y RN2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo o de azufre del anillo, donde dicho anillo no está sustituido, o está mono-sustituido con oxo en un átomo de carbono del anillo, o disustituido con oxo en un átomo de azufre del anillo;
> -NH-CO-NRN5RN6 donde RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
> -SO2-RS1 donde RS1 representa hidroxi, alquilo (C1-4), o -NRN7RN8 donde RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3);
> -S-RS2 donde RS2 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo;
> -(CH2)q-HET1, donde q representa el número entero 0, 1 o 2; y donde HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, o 5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo;
> -(CH2)p-HET, donde p representa el número entero 0 o 1; y donde HET representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde dicho heteroarilo de 5 o 6 miembros no está sustituido, o está mono- o di-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), -COOH, hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-3), cicloalquilo (C3-5) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo, o -NRN9RN10 donde RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-3) o hidroxialquilo (C2-4);
Ar1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros; donde dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros independientemente no está sustituido, o está mono-, o di-sustituido donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4); alcoxi (C1-4); fluoroalquilo (C1-3); fluoroalcoxi (C1-3); halógeno; ciano; hidroxi, o -alquileno (Cü.3)-COOR02 donde R02 representa hidrógeno o alquilo (C1-4);
Ar1 representa un grupo de la estructura (Ar-III):
Figure imgf000096_0001
(A r - I I I )
donde el anillo (B) representa un anillo no aromático de 5 o 6 miembros fusionado al grupo fenilo, donde el anillo (B) comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno y oxígeno; donde dicho anillo (B) independientemente no está sustituido, o está mono-, o di-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de oxo, alquilo (C-i-a) y -alquileno (Co-3)-COOR03 donde RO3 representa hidrógeno o alquilo (C1-3) ;
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
2. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho compuesto es un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000097_0001
Fórmula (II)
donde
anillo (A) en el fragmento:
Figure imgf000097_0002
representa un anillo aromático de 5 o 6 miembros o un anillo no aromático de 5 o 6 miembros, donde el anillo (A) está fusionado al grupo fenilo, donde de forma independiente dicho anillo (A) contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre;
donde dicho fragmento está opcionalmente sustituido con (R1)n; donde (R1)n representa uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes opcionales , donde dichos sustituyentes R1 se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3) , alquenilo (C2-3), alquinilo (C2-3), alcoxi (C1-3), halógeno, -S-alquilo (C1-3), fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3), ciano, oxo, o amino;
Ar1 representa
• un grupo fenilo de la estructura (Ar-I):
Figure imgf000097_0003
donde
■ Rp representa
> cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo, donde dicho cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo no está sustituido o está mono-sustituido con hidroxi; > hidroxi;
> -X1-CO-R01, donde
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3), -O-alquileno (C1.3)-*, -NH-alquileno (C1.3)-*, -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -C H eCH-, -NH-CO-*, -CO-, o cicloalquileno (C3-5); donde los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01; y
> R01 representa
■ -OH;
■ -O-alquilo (C1-4);
■ -NH-SO2-RS3 donde RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3.6) donde el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C1-3) donde el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoroalquilo (C1-3), o -NH2;
■ -O-CH2-CO-R04, donde RO4 representa hidroxi, o alcoxi (C1-4), o -N[alquilo(C1-4)]2; ■ -O-CH2-O-CO-R05, donde R05 representa alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-4);
■ -O-CH2-CH2-N[alquilo(C1-4)]2; o
■ (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metiloxi-;
Figure imgf000098_0001
> 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo;
> hidroxi-alcoxi (C2-4);
> -(CH2)r-CO-NRN3RN4 donde r representa el número entero 0 o 1; y donde RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C2-4), alcoxi (C1-3)-alquilo (C2-4), o hidroxi ; > -NH-CO-NRN5RN6 donde RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
> -(CH2)q-HET1, donde q representa el número entero 0, 1 o 2; y donde HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, o 5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo;
> -(CH2)p-HET, donde p representa el número entero 0 o 1; y donde HET representa un heteroarilo de 5 miembros, donde dicho heteroarilo de 5 miembros no sustituido, o está mono- o di-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), -COOH, hidroxi, hidroxialquilo (C1-3), cicloalquilo (C3-5) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno de anillo, o -NRN9RN10 donde RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-3), o hidroxi-alquilo (C2-4);
■ Rm1 representa
> hidrógeno;
> alquilo (C1.6);
> alcoxi (C1-4);
> fluoroalquilo (C1.3);
> fluoroalcoxi (C1.3);
> halógeno;
> cicloalquilo (C3-6);
> cicloalquilo (C3-6)-oxi;
> hidroxi;
> hidroxi-alcoxi (C2-4);
> -X2-NRN1RN2, donde X2 representa un enlace directo; o X2 representa -O-CH2-CH2-*, donde el asterisco indica el enlace que está unido al grupo -NRN1RN2; y donde RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4) o cicloalquilo (C3-6);
> -S-RS2 donde RS2 representa alquilo (C1.4), o cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo;
■ Rm2 representa hidrógeno, metilo, fluoro, o cloro; y
■ Ro1 representa hidrógeno; o, en el caso en que Rm2 representa hidrógeno, Ro1 representa hidrógeno o fluoro;
Ar1 representa un grupo heteroarilo de 5 miembros de la estructura (Ar-II):
Figure imgf000098_0002
(Ar-II)
donde
■ Y representa CR8 donde R8 representa hidrógeno o halógeno; o Y representa N;
■ R7 representa
> cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo, donde dicho cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo no está sustituido o está mono-sustituido con hidroxi;
> -X1-CO-RO1, donde
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3), -O-alquileno (C1-3)-*, -NH-alquileno (C1-3)- *, --S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -C H eCH-, -NH-c O-*, -CO-, o cicloalquileno (C3-5); donde los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01; y
> R01 representa
-OH;
-O-alquilo (C1-4);
-NH-SO2-RS3 donde RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6) donde el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C1-3) donde el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoroalquilo (C1-3), o -NH2;
-O-CH2-CO-R04, donde R04 representa hidroxi, o alcoxi (C1-4), o -N[alquilo(C1-4)]2;
-O-CH2-O-CO-R05, donde R05 representa alquilo (C1-4) o alcoxi (C1.4);
-O-CH2-CH2-N[alquilo(C1-4)]2; o
(5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metiloxi-;
n ' oh
> A NH,
> 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo;
> hidroxi-alcoxi (C2-4);
> -(CH2)r-CO-NRN3RN4 donde r representa el número entero 0 o 1; y donde RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C2-4), alcoxi (C1-3)-alquilo (C2-4), o hidroxi; > -NH-CO-NRN5RN6 donde RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
> -(CH2)q-HET1, donde q representa el número entero 0, 1 o 2; y donde HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, o 5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo
> -(CH2)p-HET, donde p representa el número entero 0 o 1; y donde HET representa un heteroarilo de 5 miembros, donde dicho heteroarilo de 5 miembros está no sustituido, o mono- o di-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), -COOH, hidroxi, hidroxialquilo (C1-3), cicloalquilo (C3-5) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo, o -NRN9RN10 donde RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-3), o hidroxi-alquilo (C2-4);
■ R6 representa
> alquilo (C1-6);
> alcoxi (C1.4);
> fluoroalquilo (C1.3);
> fluoroalcoxi (C1.3);
> halógeno;
> hidroxi;
> cicloalquilo (C3-6);
> cicloalquilo (C3-6)-oxi;
> hidroxi-alcoxi (C2-4);
> -X2-NRN1RN2, donde X2 representa un enlace directo; o X2 representa -O-CH2-CH2-*, donde el asterisco indica el enlace que está unido al grupo -NRN1RN2; y donde RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4) o cicloalquilo (C3-6);
> -S-RS2 donde RS2 representa alquilo (C1-4), o cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo;
Ar1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros; donde dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros independientemente está mono-sustituido con -alquileno (Cü.3)-COOR02 donde R02 representa hidrógeno o alquilo (C1-4);
Ar1 representa un grupo de la estructura (Ar-III):
Figure imgf000099_0001
(Ar-III)
que se selecciona de 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo, y 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilo;
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 para uso de acuerdo con la reivindicación 1; en donde Ar1 representa un grupo seleccionado de:
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
.Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso de acuerdo con la reivindicación ; donde en el fragmento
Figure imgf000102_0002
■ anillo (A) representa un anillo aromático de 5 o 6 miembros fusionado con el grupo fenilo, donde dicho anillo (A) contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; donde dicho fragmento está opcionalmente sustituido con (R1)n; donde (R1)n representa uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes opcionales, donde dichos sustituyentes R1 se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3), alcoxi (C1-3), halógeno, fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3), ciano, o amino;
■ o anillo (A) representa un anillo no aromático de 5 o 6 miembros fusionado con el grupo fenilo, donde dicho anillo (A) contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; donde dicho fragmento está opcionalmente sustituido con (R1)n; donde (R1)n representa uno, dos, o tres sustituyentes opcionales, donde dichos sustituyentes R1se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3), alcoxi (C1-3), halógeno, fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3), u oxo;
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
5. Un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000103_0001
Fórmula (III)
donde en compuestos de la fórmula (III), anillo (A) en el fragmento:
Figure imgf000103_0002
representa un anillo aromático de 5 o 6 miembros o un anillo no aromático de 5 o 6 miembros, donde el anillo (A) está fusionado al grupo fenilo, donde de forma independiente dicho anillo (A) contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre;
donde dicho fragmento está opcionalmente sustituido con (R1)n; donde (R1)n representa uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes opcionales, donde dichos sustituyentes R1 se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3), alquenilo (C2-3), alquinilo (C2-3), alcoxi (C1-3), halógeno, -S-alquilo (C1-3), fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3), ciano, oxo, o amino;
y Ar1 representa
• un grupo fenilo de la estructura (Ar-I):
Figure imgf000103_0003
donde
■ Rp representa
> -X1-CO-R01, en donde
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3), -O-alquileno (C1.3)- *, -NH- alquileno (C1-3)*, CH = CH-, -NH-CO- *, o cicloalquileno (C3-5); donde los asteriscos indican el enlace que está un ido al grupo -CO-R01; y
> R01 representa
■ -OH;
■ -O- alquilo (C1-4);
■ -NH-SO2-RS3 donde RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6) donde el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquilo(C3-6)-alquileno (C1-3) donde el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoroalquilo (C1-3), o -NH2;
> HET1, donde HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo;
> HET, donde HET representa un grupo seleccionado de 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo, 3-amino-isoxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo;
■ Rm1 representa
> alquilo (C1-6);
> alcoxi (C1-4);
> fluoroalquilo (C1-3);
> fluoroalcoxi (C1-3);
> halógeno;
> cicloalquilo (C3-6);
> cicloalquilo (C3-6)-oxi;
> hidroxi-alcoxi (C2-4); o
> -S-RS2 donde RS2 representa alquilo (C1-4) o cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno de un anillo;
■ Rm2 representa hidrógeno, metilo, fluoro, o cloro; y
■ Ro1 representa hidrógeno;
Ar1 representa un grupo heteroarilo de 5 miembros de la estructura (Ar-II):
Figure imgf000104_0001
(Ar-II)
donde
■ Y representa CH o N;
■ R7 representa
> -X1-CO-R01, donde
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3), -O-alquileno (C1.3)- *, -NH-alquileno (C1-3)- *, - CH = CH-, -NH-CO- *, o cicloalquileno (C3-5); donde los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01; y
> R01 representa
■ -OH;
■ -O-alquilo (C1-4) (especialmente etoxi, metoxi);
■ -NH-SO2-RS3 donde RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6) donde el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C1-3) donde el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoroalquilo (C1-3), o -NH2;
> HET1, donde HeT1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo; o
> HET, donde HET representa un grupo seleccionado de 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo, 3-amino-isoxazol-5 -il, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-amino -[1,2,4]oxadiazol-3-ilo;
■ R6 representa
> alquilo (C1-6);
> alcoxi (C1.4);
> fluoroalquilo (C1.3);
> fluoroalcoxi (C1-3);
> halógeno;
> cicloalquilo (C3-6);
> cicloalquilo (C3-6)-oxi;
> hidroxi-alcoxi (C2-4); o
> -S-RS2 donde RS2 representa alquilo (C1.4) o cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno de un anillo;
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5; donde Ar1 representa un grupo seleccionado de
Figure imgf000105_0001
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
7. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 5 o 6; donde el fragmento
Figure imgf000105_0002
representa
■ un grupo seleccionado de benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, indolilo, indazolilo, naftilo, quinolinilo e isoquinolinilo; donde el grupo independientemente no está sustituido o está sustituido con (R1) n; donde (R1)n representa uno, dos, o tres sustituyentes, donde dichos sustituyentes R1se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3), alcoxi (C1-3), halógeno, fluoroalquilo ( C1-3), fluoroalcoxi (C1-3), ciano o amino; o
■ un grupo seleccionado a partir de 2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo, benzo[1,3]dioxolilo, 1,3-dihidroisobenzofuranilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, indanilo, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalenilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, cromanilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo; especialmente benzo[1,3]dioxolilo, 1,3-dihidro-isobenzofuranilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo; donde el grupo independientemente está no sustituido, o sustituido (R1)n; donde (R1)n representa uno, dos, o tres sustituyentes, donde dichos sustituyentes R1 se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3), alcoxi (C1.3), halógeno, fluoroalquilo (C1.3), fluoroalcoxi (C1.3), u oxo;
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
8. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 5 o 6; donde el fragmento
Figure imgf000106_0001
representa un grupo seleccionado entre los siguientes grupos a) a g):
a) benzotiofen-7-ilo, benzotiofen-4-ilo, 2-metil-benzotiazol-7-ilo, benzofuran-7-ilo, benzofuran-4-ilo, 2-metilbenzofuran-7-ilo, 1H-indol-7- ilo, 1H-indol-4-ilo, 2-metil-1H-indol-7-ilo, 1-metil-1H-indol-7-ilo, 1-metil-1H-indol-4-ilo, 1,2- dimetil-1H-indol-7-ilo, 1,2,3-trimetil-1H-indol-7-ilo, 1,5-dimetil-1H-indazol-4-ilo;
b) benzo[1,3]dioxol-4-ilo, 5-metoxi-benzo[1,3]dioxol-4-ilo, 5-etoxi-benzo[1,3]dioxol-4-ilo, 5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-4-ilo, 6-metoxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-5-ilo;
c) naftalen-1-ilo, 4-cloro-naftalen-1-ilo, 4-fluoro-naftalen-1-ilo, 2-fluoro-naftalen-1-ilo, 2-bromo-naftalen-1-ilo, 2-metil-naftalen-1-ilo, 4-metil-naftalen-1-ilo, 2-amino-naftalen-1-ilo, 2,3-dimetil-naftalen-1-ilo, 2-metoxi-naftalen-1-ilo, 3-metoxi-naftalen-1-ilo, 4-metoxi-naftalen-1-ilo, 2-ciano-naftalen-1-ilo, 4-ciano-naftalen-1-ilo, 4-difluorometilnaftalen-1-ilo, 2- difluorometilo naftalen-1-ilo, 2-etoxi-naftalen-1-ilo, 2,5-dimetoxi-naftalen-1-ilo, 2,3-dimetoxinaftalen-1-ilo, 2-n-propoxi-naftalen 1 -ilo, 2-isopropoxi-naftalen-1-ilo, 2-difluorometoxi-naftalen-1-ilo;
d) quinolin-8-ilo, 7-cloro-quinolin-8-ilo, 6-metil-quinolin-5-ilo, 7-metoxi-quinolin-8-ilo, 6-metoxi-quinolin-5-ilo, 2-metoxi- quinolin-8-ilo, 6-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-ilo, 5-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-ilo, 7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-ilo, 7- metoxi-4-metil-quinolin-8-ilo, 6-metoxi-2-metil-quinolin-5-ilo, isoquinolin-8-ilo, isoquinolin-5-ilo, 6-metilisoquinolin-5-ilo;
e) 6-fluoro-benzo[b]tiofen-4-ilo, 5-metoxi-benzo[b]tiofen-4-ilo, 4-bromo-1-metil-1H-indol-7-ilo, 1,5-dimetil- 1H-indol-4-ilo, 5-etoxi-benzo[b]tiofen-4-ilo, 6-metoxi-1-metil-1H-indol-7-ilo, 5-metoxi-1-metil-1H-indol- 4-ilo;
f) 5-fluoro-naftalen-1-ilo, 3-fluoro-naftalen-1-ilo, 4-bromo-naftalen-1-ilo, 5-metil-naftalen-1-ilo, 2-bromo-4-fluoronaftalen 1 -ilo, 2-ciano-8-fluoro-5-metoxi-naftalen-1-ilo; y
g) quinolin-5-ilo;
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
9. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 5 o 6; donde el fragmento
Figure imgf000106_0002
representa
representa un grupo seleccionado entre los siguientes grupos a), b), c) y d):
a) benzotiofen-7-ilo, benzotiofen-4-ilo, benzofuran-7-ilo, 2-metil-benzofuran-7-ilo, 1H-indol-4-ilo, 1-metil-1H-indol-7-ilo, 1-metil-1H-indol-4-ilo, 1,5-dimetil-1H-indazol-4-ilo;
b) 5-etoxi-benzo[1,3]dioxol-4-ilo, 5-metoxi-2,3-dihidro-benzofuran-4-ilo;
c) naftalen-1-ilo, 4-cloro-naftalen-1-ilo, 4-fluoro-naftalen-1-ilo, 2-fluoro-naftalen-1-ilo, 2-bromo-naftalen-1-ilo, 2-metil-naftalen-1-ilo, 4-metil-naftalen-1-ilo, 2-amino-naftalen-1-ilo, 2,3-dimetil-naftalen-1-ilo, 2-metoxi-naftalen-1-ilo, 3-metoxi-naftalen-1-ilo, 4-metoxi-naftalen-1-ilo, 2-ciano-naftalen-1-ilo, 4-ciano-naftalen-1-ilo, 4-difluorometilnaftalen-1-ilo, 2- etoxi-naftalen-1-ilo, 2,3-dimetoxi-naftalen-1-ilo, 2-n-propoxi-naftalen-1-ilo, 2-isopropoxi-naftalen-1-ilo, 2-difluorometoxi-naftalen-1-ilo;
d) 6-metil-quinolin-5-ilo, 6-metoxi-quinolin-5-ilo, isoquinolin-5-ilo;
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 seleccionado del grupo que consiste en:
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(2-metil-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(6-metil-quinolin-5-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-[6-(2-naftalen-1-il-etilamino)-pirimidin-4-il]tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(2-Bromo-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(2,3-dimetil-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(6-metoxi-2-metil-quinolin-5-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(2,3-dimetoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(7-cloro-quinolin-8-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(4-metil-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(4-fluoro-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(1-metil-1H-indol-7-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(1-metil-1H-indol-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(2-etoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
3-etoxi-5-{6-[2-(1,2,3-trimetil-1H-indol-7-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
3-etoxi-5-{6-[2-(2-isopropoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(2-difluorometoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(5-metoxi-2,3-dihidro-benzofuran-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-[6-(2-benzofuran-7-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(2-propoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
3-etoxi-5-{6-[2-(1H-indol-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
3-etoxi-5-{6-[2-(3-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(5-metoxi-benzo[1,3]dioxol-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(5-etoxi-benzo[1,3]dioxol-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(4-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(4-Cloro-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(6-metoxi-quinolin-5-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(2-ciano-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(4-ciano-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(4-difluorometil-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(2-metil-benzofuran-7-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(2-amino-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(1,5-dimetil-1H-indazol-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(6-metil-isoquinolin-5-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(2-fluoro-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-[6-(2-Benzo[b]tiofen-7-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-[6-(2-Benzo[b]tiofen-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido (E)-3-(5--3-etoxi {6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-acrílico;
Ácido 2-butoxi-4-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico;
{6-[3-etoxi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)-etil]-amina;
3-(2-etoxi-4-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona;
3-(2-etoxi-4-(6 -((2-(2-metoxinaftalen-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ol];
Ácido 3-(3-etoxi-5-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-propiónico;
Ácido N-(2-etoxi-4-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)oxalámico;
3-etoxi-5-(6 -((2-(2-metoxinaftalen-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-N-sulfamoiltiofen-2-carboxamida;
N-(3-etoxi-5-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carbonil)metanosulfonamida;
3-(3-etoxi-5-{6-[2-(1H-indol-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(5-(6-((2-(1H-indol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5 ol;
3-(3-etoxi-5-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5 (4H)-ona;
3-(3-etoxi-5-(6 -((2-(2-metoxinaftalen-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol 5-ol;
3-{3-etoxi-5-[6-(2-quinolin-8-il-etilamino)-pirimidin-4-il]tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(3-etoxi-5-(6 -((2-(quinolin-8-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5- ol;
3-(3-etoxi-5-{6-[2-(4-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5 (4H)-ona;
3-(3-etoxi-5-(6-((2-(4-metoxinaftalen-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol 5-ol;
3-(3-etoxi-5-{6-[2-(6-metoxi-quinolin-5-il)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(3-etoxi-5-(6 -((2-(6-metoxiquinolin-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol 5-ol;
3-(3-etoxi-5-{6-[2-(1H-indol-7-il)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(5-(6-((2-(1H-indol-7-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5 ol;
3-{3-etoxi-5-[6-(2-isoquinolin-5-il-etilaiTiino)-piriiTiidin-4-il]tiofen-2-ilH1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(3-etoxi-5-(6-((2-(isoquinolin-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5- ol;
{6-[4-etoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)tiofen-2-il]-pirimidin-4-il}-[2-(6-metoxi-quinolin-5-il)-etil]-amina;
Ácido 4-etoxi-2-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-carboxílico;
3-(4-etoxi-2-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5 (4H)-ona;
3-(4-etoxi-2-(6 -((2-(2-metoxinaftalen-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol 5-ol;
Ácido 5-{6-[2-(6-metoxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-5-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-(2-hidroxi-etoxi)-5-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-etoxi-4-[6-(2-naftalen-1-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(2-Bromo-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(4-fluoro-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(2-etoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-metoxi-quinolin-8-il)-etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(2-metil-1H-indol-7-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(1H-indol-7-il)etilamino]-pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(1,2-dimetil-1H-indol-7-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-quinolin-5-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(2-ciano-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
Ácido 5-{6-[2-(6-metoxi-quinolin-5-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-carboxílico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(6-metil-isoquinolin-5-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(2-fluoro-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(2-fluoro-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 3-(2-etoxi-4-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)propiónico;
Ácido 2-isobutil-4-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-Fluoro-4-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzoico;
Ácido 2-butoxi-6-fluoro-4-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-difluorometoxi-4-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido (3-etoxi-5-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-acético;
Ácido 4-Etil-2-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-carboxílico;
Ácido 2-(2-hidroxi-etoxi)-4-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 5-{6-[2-(2,5-dimetoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 2-etilsulfanil-4-{6-[2-(4-metil-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
3-{3-etoxi-5-[6-(2-isoquinolin-8-il-etilamino)-pirimidin-4-il]tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-5(4H )-ona; y
3-(3-etoxi-5-(6-((2-(isoquinolin-8-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5 ol;
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 seleccionado del grupo que consiste en:
Ácido 4-{6-[2-(4-Bromo-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
Ácido 5-{6-[2-(2-ciano-8-fluoro-5-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(6-metoxi-1-metil-1H-indol-7-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(4-Bromo-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(5-metil-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(5-metoxi-benzo[b]tiofen-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
3-(4-Etil-2-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(4-etil-2-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol];
Ácido 4-{6-[2-(5-metil-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(5-fluoro-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(5-metoxi-1-metil-1H-indol-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(5-fluoro-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
3-{3-etoxi-5-[6-(2-quinolin-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(3-etoxi-5-(6 -((2-(quinolin-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(5-metoxi-benzo[b]tiofen-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido 4-{6-[2-(5-fluoro-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(1-metil-1H-indol-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(5-metil-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(2-metoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(5-etoxi-benzo[b]tiofen-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(5-metoxi-1-metil-1H-indol-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(5-metoxi-benzo[b]tiofen-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(5-etoxi-benzo[b]tiofen-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(2-etoxi-naftalen-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(1,5-dimetil-1H-indol-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico; y
Ácido 4-{6-[2-(5-metoxi-1-metil-1H-indol-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
12. Una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, y al menos un excipiente terapéuticamente inerte.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, para uso como un medicamento.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, para uso en la prevención o tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en cáncer; dolor; endometriosis; enfermedad renal poliquística autosómica dominante; síndromes isquémicos agudos en pacientes ateroscleróticos; neumonía; y enfermedades neurodegenerativas.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en la prevención o el tratamiento de un cáncer seleccionado de melanoma; cáncer de pulmón; cáncer de vejiga; carcinomas renales; cánceres gastrointestinales; cáncer endometrial; cáncer de ovarios; cáncer de cuello uterino; y neuroblastoma.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, para uso en el tratamiento de un cáncer, donde dicho cáncer se trata mediante la modulación de una respuesta inmune que comprende una reactivación del sistema inmune en el tumor; donde dicho compuesto se utiliza opcionalmente en combinación con uno o más agentes de quimioterapia y/o radioterapia y/o terapia dirigida.
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