CN106794181A - 用于治疗炎性和自身免疫性病况的mth1抑制剂 - Google Patents

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M.斯科比伊
O.瓦尔纳
T.库梅斯特
K.S.A.瓦林
C.M.亨里克斯森
E.霍曼
T.赫勒戴
S.贾奎斯
M.德斯罗塞斯
M-C.贾奎斯-科当尼尔
R.J.Y.菲斯科森德
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Abstract

用于治疗自身免疫性疾病和炎性病况的式I的化合物，或其可药用盐。

Description

用于治疗炎性和自身免疫性病况的MTH1抑制剂
发明领域
本发明涉及用于治疗、防止和/或预防自身免疫性疾病和炎性（例如慢性炎性）病况的组合物和方法。本发明特别涉及通过抑制MTH1治疗和/或预防常见自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎、多发性硬化症和牛皮癣的组合物和方法。
发明背景
本说明书中对明显之前公开文献的列举或论述不一定被视为承认该文献是现有技术的一部分或是公知常识。
自身免疫性和炎性病症
自身免疫性疾病和高炎性（hyperinflammatory）病症是其中哺乳动物的免疫系统开始反抗其自身的组织的病况。这样的病况包括但不限于，关节炎，例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎（ulcerous colitis）、多发性硬化症、淋巴增生性疾病（例如由EB病毒和巨细胞病毒造成的那些）、器官移植后排斥、韦格纳肉芽肿、牛皮癣、白赫铁列夫症（Mb Bechterews）、白塞氏病、格林-巴利综合征（Guillain Barre）、皮肌炎、肌炎、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、抗磷脂综合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性心肌病、斑秃、动脉粥样硬化、1型糖尿病、自身免疫性葡萄膜炎、古德帕斯丘综合征、格雷夫斯病、桥本病、混合性结缔组织病、重症肌无力、寻常性天疱疮、恶性贫血、舍格伦综合征（Sjögren'ssyndrome）、巨细胞动脉炎、溃疡性结肠炎（ulcerative colitis）、血管炎、Churg-Strauss综合征、脊髓灰质炎后综合征、特发性血小板减少性紫癜、佩罗尼氏病（Peyronie disease）和掌腱膜挛缩症。
现行治疗的缺点和并发症
炎性和自身免疫性疾病和病症的现今治疗并非对所有确诊疾病的患者有效，还包括大比例的遭受来自用现行疗法治疗的副作用的患者。
自身免疫性病况如RA的现今治疗并非对所有确诊疾病的患者有效，还包括大比例的遭受来自用生物制剂治疗（以用TNF-α抑制剂治疗为代表）或来自用氨甲蝶呤和COX-2抑制剂治疗的副作用的患者。类似于RA，还远未理解自身免疫性和(高)炎性病况，包括MS、IBD和大多数不那么普遍的自身免疫性病况的起因和病理学，并且许多患者患有现行疗法无法治疗或改善的疾病，因此非常需要理解这些疾病的驱动机制，以使得提供新型治疗方式。
本发明旨在提供基于可通过抑制MTH1酶实现的免疫调节作用的炎性和自身免疫性疾病的新疗法。
现有技术
Engelhardt, H.等人Journal of Medicinal Chemistry (2013), 56(11),4264-4276公开了某些具有另外的嘧啶附属基团（appendage）的6-芳基-2,4-二氨基嘧啶作为组胺H4受体调节剂。该论文提出，所述化合物可用于治疗例如免疫和炎性病况，但没有数据支持这样的声明。例举或提到的仅有6-芳基化合物是苯基或3-氯苯基并且没有暗示任何特定的取代型式，例如2,3-二取代苯基或杂芳基会特别有利。
美国专利申请US 2010/0016344公开了某些具有另外的嘧啶附属基团的6-芳基-2,4-二氨基嘧啶作为组胺H4受体调节剂。所述化合物据称可用于治疗例如自身免疫性和炎性病症。给出了支持在炎性疼痛治疗中的有效性的数据。没有所述化合物在治疗一般而言的自身免疫性疾病方面会有效的证据。优选的6-芳基据称是苯基或3-氯苯基，尽管也例举了3,5-二氯苯基和5-氯-5-甲氧基苯基。但是，没有暗示2,3-二取代苯基会特别有利。
国际专利申请WO 2013/066839公开了三种6-(3-吡啶基)-(2,4-二氨基嘧啶作为HDAC抑制剂。但是，3-吡啶基是未取代的并且没有什么暗示用其它杂芳基或取代苯基替代它们是有利的。此外，4-氨基上的取代基包含必需的5-三氟甲基-1,2,4-噁二唑-3-基。
国际专利申请WO 2005/066839公开了必须在2-位上被羟基或氨基取代的苯甲酰胺。在一种情况下，这一部分连接到2,4-二氨基-6-(3-吡啶基)嘧啶的4-氨基上。所述化合物据称可用于治疗细胞增殖性疾病和病况。没有提到或暗示自身免疫性或炎性病症。
国际专利申请WO 2010/059658描述了在6-位上被6-吲唑基或3-氰基-2-氟苯基取代的2,4-二氨基嘧啶，其中后者仅是前者的合成前体。此外，相关吲唑都带有3-氨基取代基。尽管在文中提到免疫性疾病，但没有数据支持所述化合物对此类疾病的有效性；唯一要求保护的用途是用于癌症。在J.R. Medina Journal of Medicinal Chemistry (2011),54, 1871-1895中也论述了相同的化合物，其中据称所述化合物在体内仅适度抑制肿瘤生长。
国际专利申请WO 2006/078886描述了在6-位上被苯基取代且其中4-胺被芳基烷基或杂芳基烷基取代的2,4-二氨基嘧啶。该苯基必须是未取代的或具有一个或多个烷氧基取代基。该芳基烷基和杂芳基烷基必须是未取代的或具有一个或多个卤素、氰基和/或羟基。所述化合物据称可用于治疗涉及wnt信号传导的病症，但没有提到炎性或自身免疫性病症。
国际专利申请WO 2005/026129公开了4,6-二取代氨基嘧啶作为可用于治疗例如炎症和自身免疫性疾病的蛋白激酶调节剂。在385个实施例中，只有两种是2,4-二氨基嘧啶且这两种都具有直接连接到嘧啶的4-氨基上的苯基。这些苯基也带有另外的4-氨基取代基。
来自H. Junjappa团队的两份出版物（Indian Journal Chemistry (1985), 24B466；Synthesis (1980), 748）描述了某些2-氨基-4-(N-烷基氨基)-6-芳基嘧啶的合成。这些出版物没有提到或暗示所合成的化合物在自身免疫性和炎性病症的治疗中的用途。
日本专利JP49021147和JP49021148公开了据称具有抗炎性的某些2-氨基-4-(N-烷基氨基)-6-(吡啶基)嘧啶。但是没有数据支持这一声明。所有吡啶也是未取代的并且没有指示吡啶上的取代基会是有益的。
有许多2-氨基-4-(N-烷基氨基)-6-芳基嘧啶可商购或在某种程度上据称可商购但没有任何已归属于它们的药物用途。
在Streib, M.等人Angewandte Chemie, Int,. Ed. (2014), 52, 305-309中已经描述了MTH1抑制剂。所述化合物是有机金属的并且不是经取代的2,4-二氨基嘧啶。
Huber, K.V.M.等人Nature (2014), 508, 222-227描述了作为MTH1抑制剂的某些化合物，即(S)-克唑替尼。但是，所述化合物不是经取代的2,4-二氨基嘧啶。
Gad, H.等人Nature (2014), 508, 215-221和Saleh, A.等人Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis (2015), 104, 1描述了某些2,4-二氨基嘧啶作为MTH1抑制剂。但是，没有暗示所述化合物可用于治疗炎性或自身免疫性疾病。
国际专利申请WO 2013/066839公开了可用于治疗癌症的某些6-芳基-2,4-二氨基嘧啶。
中国专利申请CN104288170描述了天然产品松果菊苷作为MTH1的抑制剂。但是这种化合物是糖衍生物而非嘧啶。
Kambe, T.等人Journal of the American Chemical Society (2014), 136,10777展示了四唑基MTH1配体。
发明概述
在自身免疫性病况中和在器官移植后，至关重要的是在优选保存它们的正常对应物的同时消除活化的自身反应性淋巴细胞。抑制MTH1活性会杀死活化淋巴细胞并因此减少破坏性的炎症。其因此是对自身免疫和器官排斥的有希望的新型疗法——作为单一疗法或与目前市场上的其它药物（例如可的松）组合。
我们已经观察到，人淋巴细胞中的MTH1的酶活性的沉默导致活化淋巴细胞的选择性杀伤。静息淋巴细胞不受该治疗影响。本发明旨在通过MTH1的药物抑制提供对自身免疫性病况和移植患者的新治疗选择。可获益于这种治疗的疾病包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、淋巴增生性疾病（例如由EB病毒和巨细胞病毒造成的那些）、器官移植后排斥、韦格纳肉芽肿、牛皮癣、白赫铁列夫症、白塞氏病、格林-巴利综合征、皮肌炎、肌炎、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、抗磷脂综合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性心肌病、斑秃、动脉粥样硬化、1型糖尿病、自身免疫性葡萄膜炎、古德帕斯丘综合征、格雷夫斯病、桥本病、混合性结缔组织病、重症肌无力、寻常性天疱疮、恶性贫血、舍格伦综合征、巨细胞动脉炎、溃疡性结肠炎、血管炎、Churg-Strauss综合征、脊髓灰质炎后综合征、特发性血小板减少性紫癜、佩罗尼氏病和掌腱膜挛缩症。
附图简述
图1. 一种MTH1抑制剂（实施例297）选择性杀死活化T-淋巴细胞，而未活化T-淋巴细胞不受影响。
发明详述
本发明提供用于治疗自身免疫性疾病和炎性病况的式I的化合物或其可药用盐，
其中：
R1代表
(i) ，或
(ii) 被一个或多个选自Y5的基团取代的6-元杂芳基，或
(iii) 经杂芳基的碳原子连接到式I的化合物的嘧啶环上的5-至10-元单环或双环杂芳基，所述杂芳基任选被一个或多个选自Y5的基团取代，或
(iv) -乙炔基-Y6；
R2代表氢、卤素、-CN或任选被一个或多个氟取代的C1-3烷基；且
R3代表-X-L-J、任选被一个或多个Z1取代的-C1-12烷基或任选被一个或多个选自Z2的基团取代的杂环烷基；或
R1代表
(v) 3-至8-元非芳族环，所述环任选含有一个或两个杂原子和/或一个或两个双键，且所述环任选被一个或多个选自Y7的基团取代；
R2代表氢、卤素、-CN或任选被一个或多个氟取代的C1-3烷基；且
R3代表-X-L-J；或
R1如上文定义；且
R2和R3连接在一起以与和它们相连的原子一起形成5-至8-元非芳族环，其中由R2和R3形成的连接部分（link）任选被一个或多个选自Z3的基团取代并任选被-X-L-J取代；
X代表任选被一个或多个T1取代的-C1-6亚烷基-，或-(C(RA)2)p-C2-5亚杂环烷基-(C(RA)2)q-，其中所述亚杂环烷基任选被一个或多个T2取代；
L代表单键或-L1-L2-；
L1代表-N(RB)-、-O-、-S(O)m-、-C(O)N(RC)-、-N(RD)C(O)-、-S(O)nN(RE)-、-N(RF)S(O)n-或-N(RG)C(O)N(RH)-；
L2代表单键或-C1-6亚烷基-；
J代表
(i) 任选被D1取代并任选被一个或多个选自RX的基团取代的6-至10-元芳基，或
(ii) 5-至11-元单环或双环杂芳基环，所述杂芳基含有1至3个氮原子和/或一个氧原子和/或一个或两个硫原子且所述杂芳基任选被D2取代并任选被一个或多个选自RY的基团取代；
Y1代表氢、卤素、-CN、Ra、-A-C(Q)Rb、-A-C(Q)N(Rc)Rd、-A-C(Q)ORe、-A-S(O)nRf、-A-S(NRg)(O)Rh、-A-S(O)nN(Ri)Rj、-A-S(O)nORk、-B(ORl)2、-N3、-NO2、-ORm -SRn；
Y2、Y3和Y4各自独立地代表氢、卤素、Ra、-A-C(Q)Rb、-A-C(Q)N(Rc)Rd、-A-C(Q)ORe、-A-S(O)nRf、-A-S(NRg)(O)Rh、-A-S(O)nN(Ri)Rj、-A-S(O)nORk、-B(ORl)2、-N3、-NO2、-OH、-ORm或-SRn；
Y5代表卤素、Ra、-A-C(Q)Rb、-A-C(Q)N(Rc)Rd、-A-C(Q)ORe、-A-S(O)nRf、-A-S(NRg)(O)Rh、-A-S(O)nN(Ri)Rj、-A-S(O)nORk、-B(ORl)2、-N3、-NO2、-OH、-ORm或-SRn；
Y6代表芳基或杂芳基，两者都任选被一个或多个选自卤素、-CN、Ra、-A-C(Q)Rb、-A-C(Q)N(Rc)Rd、-A-C(Q)ORe、-A-S(O)nRf、-A-S(NRg)(O)Rh、-A-S(O)nN(Ri)Rj、-A-S(O)nORk、-B(ORl)2、-N3、-NO2、-OH、-ORm和-SRn的基团取代；
Y7代表卤素、Ra、-A-C(Q)Rb、-A-C(Q)N(Rc)Rd、-A-C(Q)ORe、-A-S(O)nRf、-A-S(O)nN(Ri)Rj、-A-S(O)nORk、-OH、-ORm或Q；
Q代表=O、=S、=NRo、=NN(Rp)Rq、=N(ORr)、=NS(O)2N(Rs)Rt或=C(H)NO2；
A代表单键、-N(RI)-、-C(Q)N(RJ)-或-O-；
各Ra、Rf、Rh和Rm独立地代表任选被一个或多个选自W1的基团取代的C1-6烷基、任选被一个或多个选自W2的基团取代的杂环烷基或两者都任选被一个或多个选自W3的基团取代的芳基或杂芳基；
各Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Ri、Rj、Rk、Rl、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs和Rt独立地代表氢、任选被一个或多个选自W1的基团取代的C1-6烷基、任选被一个或多个选自W2的基团取代的杂环烷基或两者都任选被一个或多个选自W3的基团取代的芳基或杂芳基；或
任何两个Rc和Rd、Ri和Rj、Rp和Rq和/或Rs和Rt连接在一起以与和它们相连的氮原子一起形成3-至8-元单环或双环的环，所述环任选含有一个或两个另外的杂原子且所述环任选被一个或多个选自W2、任选被一个或多个选自W1的基团取代的C1-3烷基和=O的基团取代；或
两个Rl连接在一起以与和它们相连的硼和氧原子一起形成5-至8-元杂环的环，所述环任选含有一个或多个另外的杂原子且所述环任选被一个或多个独立地选自卤素、任选被一个或多个卤素取代的C1-3烷基和=O的基团取代；
W1代表卤素、-CN、-A1-C(O)Rb1、-A1-C(O)N(Rc1)Rd1、-A1-C(O)ORe1、-A1-S(O)nRf1、-A1-S(O)nORg1、-N(Rh1)Ri1、-ORj1或=O；
W2代表卤素、-CN、Ra1、-A1-C(O)Rb1、-A1-C(O)N(Rc1)Rd1、-A1-C(O)ORe1、-A1-S(O)nRf1、-A1-S(O)nORg1、-N(Rh1)Ri1、-ORj1或=O；
W3代表卤素、-CN、Ra1、-A1-C(O)Rb1、-A1-C(O)N(Rc1)Rd1、-A1-C(O)ORe1、-A1-S(O)nRf1、-A1-S(O)nORg1、-ORj1、-A1-S(NRk1)(O)Rl1、-A1-S(O)nN(Rm1)Rn1、-N3、-NO2、-SRo1或=O；
A1代表单键、-N(RK)-或-O-；
各Ra1、Rf1和Rl1独立地代表任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基；
各Rb1、Rc1、Rd1、Re1、Rg1、Rh1、Ri1、Rj1、Rk1、Rm1、Rn1和Ro1独立地代表氢或任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基；或
任何两个Rc1和Rd1、Rh1和Ri1和/或Rm1和Rn1连接在一起以与和它们相连的氮原子一起形成3-至6-元环，所述环任选含有一个另外的杂原子且所述环任选被一个或多个选自氟、任选被一个或多个氟取代的C1-3烷基和=O的基团取代；
Z1代表卤素、-CN、-A2-C(Q1)Rb2、-A2-C(Q1)N(Rc2)Rd2、-A2-C(Q1)ORe2、-A2-S(O)nRf2、-A2-S(O)nORg2、-A2-S(NRh2)(O)Ri2、-A2-S(O)nN(Rj2)Rk2、-N(Rl2)Rm2、-ORn2、-SRo2或任选被一个或多个选自W5的基团取代的杂环烷基；
Z2代表卤素、-CN、Ra2、-A2-C(Q1)Rb2、-A2-C(Q1)N(Rc2)Rd2、-A2-C(Q1)ORe2、-A2-S(O)nRf2、-A2-S(O)nORg2、-A2-S(NRh2)(O)Ri2、-A2-S(O)nN(Rj2)Rk2、-N(Rl2)Rm2、-ORn2或=Q1；
Z3代表Ra2或=Q1；
Q1代表=O、=S、=NRp2、=NN(Rq2)Rr2、=N(ORs2)、=NS(O)2N(Rt2)Ru2或=C(H)NO2；
A2代表单键、-N(RL)-、-C(Q1)N(RM)-或-O-；
各Ra2、Rf2、Ri2、Rn2和Ro2独立地代表任选被一个或多个选自W4的基团取代的C1-6烷基或任选被一个或多个选自W5的基团取代的杂环烷基；
Rm2代表任选被一个或多个选自W4的基团取代的C2-6烷基；
各Rb2、Rc2、Rd2、Re2、Rg2、Rh2、Rj2、Rk2、Rl2、Rp2、Rq2、Rr2、Rs2、Rt2和Ru2独立地代表氢、任选被一个或多个选自W4的基团取代的C1-6烷基、任选被一个或多个选自W5的基团取代的杂环烷基；或
任何两个Rc2和Rd2、Rj2和Rk2、Rl2和Rm2、Rq2和Rr2和/或Rt2和Ru2连接在一起以与和它们相连的氮原子一起形成3-至8-元单环或双环的环，所述环任选含有一个或两个另外的杂原子且所述环任选被一个或多个选自W5、任选被一个或多个选自W4的基团取代的C1-3烷基和=O的基团取代；
W4代表卤素、-CN、-A3-C(O)Rb3、-A3-C(O)N(Rc3)Rd3、-A3-C(O)ORe3、-A3-S(O)nRf3、-A3-S(O)nORg3、-ORh3、=O或W6；
W5代表卤素、-CN、Ra3、-A3-C(O)Rb3、-A3-C(O)N(Rc3)Rd3、-A3-C(O)ORe3、-A3-S(O)nRf3、-A3-S(O)nORg3、-ORh3、=O或W6；
W6代表苯基或杂芳基，两者都任选被一个或多个选自卤素和Ra3的基团取代；
A3代表单键、-N(RL)-或-O-；
各Ra3和Rf3独立地代表任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基；
各Rb3、Rc3、Rd3、Re3、Rg3和Rh3独立地代表氢或任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基；或
Rc3和Rd3连接在一起以与和它们相连的氮原子一起形成3-至6-元环，所述环任选含有一个另外的杂原子且所述环任选被一个或多个选自氟、任选被一个或多个氟取代的C1-3烷基和=O的基团取代；
D1和D2代表Ra4、-A4-C(Q2)Rb4、-A4-C(Q2)N(Rc4)Rd4、-A4-C(Q2)ORe4、-A4-S(O)nRf4、-A4-S(O)nC(O)Rg4、-A4-S(NRh4)(O)Ri4、-A4-S(O)nN(Rj4)Rk4、-A4-S(O)nORl4、-B(ORm4)2、-N3、-N(Rn4)Ro4、-N(H)CN、-NO2、-ONO2、-ORp4、-SRq4或当J为部分芳族时，=Q2；
Q2代表=O、=S、=NRr4、=NN(Rs4)Rt4、=N(ORu4)、=NS(O)2N(Rv4)Rw4或=C(H)NO2；
A4代表单键、-N(RM)-、-C(Q)N(RN)-或-O-；
各RX和RY独立地代表卤素、-CN、Ra4、-N(Rn4)Ro4、-NO2、-ORp4或=O；
Rc4代表氢、Ra4、-C(O)ORe4、-S(O)nRf4、-S(O)nN(Rj4)Rk4、-N(Rn4)Ro4或-ORp4；
各Ra4、Rf4和Ri4独立地代表任选被一个或多个选自G1的基团取代的C1-6烷基、任选被一个或多个选自G2的基团取代的杂环烷基、任选被一个或多个选自G3的基团取代的芳基或任选被一个或多个选自G4的基团取代的杂芳基；
各Rb4、Rd4、Re4、Rg4、Rh4、Rj4、Rk4、Rl4、Rm4、Rn4、Ro4、Rp4、Rq4、Rr4、Rs4、Rt4、Ru4、Rv4和Rw4独立地代表氢、任选被一个或多个选自G1的基团取代的C1-6烷基、任选被一个或多个选自G2的基团取代的杂环烷基、任选被一个或多个选自G3的基团取代的芳基或任选被一个或多个选自G4的基团取代的杂芳基；或
任何两个Rc4和Rd4、Rj4和Rk4、Rn4和Ro4、Rs4和Rt4和/或Rv4和Rw4连接在一起以与和它们相连的氮原子一起形成3-至6-元环，所述环任选含有一个杂原子且所述环任选被一个或多个选自氟、任选被一个或多个氟取代的C1-3烷基和=O的基团取代；或
两个Rm4连接在一起以与和它们相连的硼和氧原子一起形成5-至8-元杂环的环，所述环任选含有一个或多个另外的杂原子且所述环任选被一个或多个独立地选自卤素、任选被一个或多个卤素取代的C1-3烷基和=O的基团取代；
各G1独立地选自卤素、-CN、-N(Rb5)Rc5、-N(H)C(O)Rd5、-N(H)S(O)nRh5、-ORk5、-S(O)mRl2或=O；
各G2独立地选自卤素、Ra5、-CN、-N(Rb5)Rc5、-N(H)C(O)Rd5、-N(H)S(O)nRh5、-ORk5、-S(O)mRl2或=O；
各G3和G4独立地选自卤素、-CN、Ra5、-N(Rb5)Rc5、-A5-C(O)Rd5、-A5-C(O)N(Re5)Rf5、-A5-C(O)ORg5、-A5-S(O)nRh5、-A5-S(O)nN(Ri5)Rj5、-ORk5或=O；
A5代表单键或-N(H)-；
Ra5代表任选被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
各Rb5、Rc5、Rd5、Re5、Rf5、Rg5、Rh5、Ri5、Rj5、Rk5和Rl5独立地代表氢或任选被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；或
任何两个Rb5和Rc5、Re5和Rf5和/或Ri5和Rj5连接在一起以与和它们相连的氮原子一起形成3-至6-元环，所述环任选含有一个另外的杂原子且所述环任选被一个或多个选自卤素、任选被一个或多个卤素取代的C1-3烷基和=O的基团取代；
各RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ、RK、RL、RM和RN独立地代表氢或任选被一个或多个氟取代的C1-3烷基；
T1代表卤素、-CN、-N(Rb6)Rc6或-ORd6；
T2代表卤素、-CN、Ra6、-ORd6或=O；
各Ra6独立地代表任选被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
各Rb6、Rc6和Rd6独立地代表氢或任选被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；或
Rb6和Rc6连接在一起以与和它们相连的氮原子一起形成3-至6-元环；
各p和q独立地代表0、1或2，条件是p和q的总和为0、1或2；
各m独立地代表0、1或2；
各n独立地代表1或2；
条件是当X代表-CH2CH2-，L代表-L1-L2-，L1代表-N(H)-或-N(Me)-，L2代表单键且J代表4-嘧啶基且所述4-嘧啶基是未取代的或被-CH3、-NH2或-N(H)CH2CH(CH3)2取代时，则R1不代表苯基、3-氯苯基、3,5-二氯苯基或5-氯-2-甲氧基苯基，且
条件是式I不代表
(S)-N 4-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺。
如上文中定义的式(I)的化合物在本文中可被称作“本发明的化合物”。
可药用盐包括酸加成盐和碱加成盐。这样的盐可通过常规手段，例如通过式I的化合物的游离酸或游离碱形式与一个或多个当量的适当的酸或碱任选在溶剂中或在其中该盐不可溶的介质中反应，接着使用标准技术（例如在真空中、通过冻干或通过过滤）除去所述溶剂或所述介质形成。也可通过例如使用合适的离子交换树脂用另一抗衡离子交换盐形式的本发明的化合物的抗衡离子来制备盐。为避免疑惑，溶剂合物也包括在本发明的范围内。
本发明的化合物可含有双键并因此可作为围绕各个单独的双键的E（entgegen）和Z（zusammen）几何异构体存在。所有这样的异构体及其混合物包括在本发明的范围内。
本发明的化合物也可能表现出互变异构性。所有的互变异构形式及其混合物包括在本发明的范围内。
本发明的化合物还可含有一个或多个不对称碳原子并因此可能表现出旋光和/或非对映异构性。非对映异构体可使用常规技术，例如色谱法或分级结晶来分离。可通过使用常规（例如分级结晶或HPLC）技术分离化合物的外消旋或其它混合物来分离各种立体异构体。或者，可通过适当的旋光活性原材料在不造成外消旋化或差向异构化的条件下的反应（即“手性池”方法）、通过适当的原材料与可随后在合适的阶段除去的“手性助剂”的反应、通过例如用同手性酸衍生化（即拆分，包括动态拆分）接着通过常规手段如色谱法分离非对映体衍生物或通过与适当的手性试剂或手性催化剂全都在技术人员已知的条件下的反应制造所需旋光异构体。所有立体异构体及其混合物包括在本发明的范围内。
当在本文中使用时，术语“卤代”或“卤素”包括氟代、氯代、溴代和碘代（例如氟代和氯代）。
除非另有说明，否则本文定义的C1-q烷基（其中q是范围的上限）可以是直链，或者当存在足够数量（即最少两个或三个，视情况而定）的碳原子时是支链，和/或环状（如此形成C3-q-环烷基）。当存在足够数量（即最少四个）的碳原子时，这样的基团也可以是部分环状的。可提到的部分环状烷基包括环丙基甲基和环己基乙基。这样的烷基也可以是饱和的，或者当存在足够数量（即最少两个）的碳原子时是不饱和的（形成例如C2-q烯基或C2-q炔基）。
除非另有说明，否则本文定义的C1-q亚烷基（其中q是范围的上限）可以是（以与C1-q烷基的定义类似的方式）直链，或者当存在足够数量（即最少两个或三个，视情况而定）的碳原子时是支链，和/或环状（如此形成C3-q-亚环烷基）。当存在足够数量（即最少四个）的碳原子时，这样的基团也可以是部分环状的。这样的亚烷基也可以是饱和的，或者当存在足够数量（即最少两个）的碳原子时是不饱和的（形成例如C2-q亚烯基或C2-q亚炔基）。可提到的特定亚烷基包括直链或环状和饱和的那些。
可提到的杂环烷基包括非芳族单环和双环杂环烷基（所述基团可进一步桥连），其中环系中的至少一个（例如一个至四个）原子不是碳（即杂原子）且其中环系中的原子总数为3至12（例如5至10，最优选3至8，例如5-或6-元杂环烷基）。此外，这样的杂环烷基可以是饱和或不饱和的，含有一个或多个双键和/或三键，形成例如C2-q（例如C4-q）杂环烯基（其中q是范围的上限）或C7-q杂环炔基。可提到的C2-q杂环烷基包括7-氮杂双环-[2.2.1]庚基、6-氮杂双环[3.1.1]庚基、6-氮杂双环[3.2.1]-辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢吡咯基（包括2,5-二氢吡咯基）、1,3,2-二氧杂硼杂环己烷（dioxaborinane）、1,3,6,2-二氧氮杂硼杂环辛烷（dioxazaborocane）、1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷、二氧杂环戊烷基（包括1,3-二氧杂环戊烷基）、二氧杂环己烷基（包括1,3-二氧杂环己烷基和1,4-二氧杂环己烷基）、二噻烷基（包括1,4-二噻烷基）、二硫杂环戊烷基（包括1,3-二硫杂环戊烷基）、咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、7-氧杂双环[2.2.1]庚基、6-氧杂双环[3.2.1]-辛基、氧杂环丁烷基、氧杂环丙烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、环丁砜基、3-环丁烯砜基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基（如1,2,3,4-四氢吡啶基和1,2,3,6-四氢吡啶基）、硫杂环丁烷基、硫杂环丙烷基、硫杂环戊烷基、四氢噻喃基、硫代吗啉基、三噻烷基（包括1,3,5-三噻烷基）、莨菪烷基（tropanyl）等。杂环烷基上的取代基可视情况位于该环系中的任何原子（包括杂原子）上。此外，在该取代基是另一环状化合物的情况下，则环状化合物可经由杂环烷基上的单个原子连接，形成所谓的“螺环”-化合物。杂环烷基的连接点可经由该环系中的任何原子，包括（视情况而定）杂原子（如氮原子），或可作为该环系的一部分存在的任何稠合碳环上的原子。杂环烷基也可以是N-或S-氧化形式。在本文中提到时的每次出现处，杂环烷基优选是3-至8-元杂环烷基（例如5-或6-元杂环烷基）。
当在本文中使用时，术语“芳基”包括C6-10芳族基团。这样的基团可以是单环或双环的，并在双环时是完全或部分芳族的。可提到的C6-10芳基包括苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、茚满基等（例如苯基、萘基等）。为避免疑惑，芳基上的取代基的连接点可经由该环系的任何碳原子。
当在本文中使用时，术语“杂芳基”（或杂芳族）包括含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-至11-元杂芳族基团。这样的杂芳基可包含一个或两个环，其中至少一个是芳族的。杂芳基/杂芳族基团上的取代基可视情况位于该环系中的任何原子（包括杂原子）上。杂芳基/杂芳族基团的连接点可经由该环系中的任何原子，包括（视情况而定）杂原子。双环杂芳基/杂芳族基团可包含与一个或多个其它芳族或非芳族杂环稠合的苯环，在这种情况下，该多环杂芳基/杂芳族基团的连接点可经由任何环，包括苯环或杂芳基/杂芳族或杂环烷基环。可提到的杂芳基/杂芳族基团的实例包括吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、咪唑并嘧啶基、咪唑并噻唑基、噻吩并噻吩基、嘧啶基、呋喃并吡啶基、吲哚基、氮杂吲哚基、吡嗪基、吲唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基和嘌呤基。杂芳基/杂芳族基团的氧化物也包括在本发明的范围内（例如N-氧化物）。如上所述，杂芳基包括其中所有环为芳族的多环（例如双环）基团和其中至少一个环为芳族的且至少另一个环不是芳族的部分芳族基团。因此，可提到的其它杂芳基包括例如苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、苯并[1,4]二噁英基、二氢苯并[d]异噻唑基、1,2-二氢苯并[d][1,2,3]二氮杂硼杂环己二烯基（diazaborininyl）、3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环己二烯基（oxaborininyl）、1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯基（oxaborolyl）、3,4-二氢苯并[1,4]噁嗪基、二氢苯并噻吩、吲哚啉基、5H,6H, 7H-吡咯并[1,2-b]嘧啶基、1,2,3,4-四氢喹啉基、二氢苯并噻喃（thiochromane）等。
可提到的杂原子包括磷、硅，优选硼，更优选氧、氮和硫。
为避免疑惑，在本发明的化合物中的两个或更多个取代基的身份可能相同的情况下，各取代基的实际身份绝不互相依赖。
为避免疑惑，当R1定义为
时，
其通过被波浪线中断的键连接到式I的其余部分上，且式I因此可以由下式表示
。
为避免疑惑，当R3代表-X-L-J，X代表-(C(RA)2)p-C2-5亚杂环烷基-(C(RA)2)q-，RA代表氢，p代表1且q代表0时，则-(C(RA)2)p-C2-5亚杂环烷基-(C(RA)2)q-可代表例如，且式I随之可由下式表示
。
同样地，当R3代表-X-L-J，L代表-L1-L2-，L1代表-C(O)N(RC)-且L2代表单键时，则式I可由下式表示
。
同样地，当J是在4-位上被D1取代的苯基，D1是-A4-S(O)nRf4且A4代表-C(Q)N(RN)-时，则式I可由下式表示
。
本发明还包括同位素标记的本发明的化合物，其除了一个或多个原子被具有与自然界中通常存在的原子质量或质量数（或自然界中存在的最丰富的原子质量或质量数）不同的原子质量或质量数的原子置换的事实外与本文所述的那些相同。如本文中规定的任何特定原子或元素的所有同位素预期在本发明的化合物的范围内。因此，本发明的化合物也包括氘化化合物，即其中一个或多个氢原子被氢同位素氘置换。
本文中提到的所有独立特征（例如优选特征）可以单独地考虑或与本文中提到的任何其它特征（包括优选特征）组合考虑（因此，优选特征可以与其它优选特征结合考虑，或独立于它们而考虑）。
技术人员会认识到，作为本发明的主题的本发明的化合物包括稳定的那些。也就是说，本发明的化合物包括足够稳健以耐受从例如反应混合物中分离至有用纯度的那些。
在本发明的一些实施方案中，R1代表(i)
其中Y1、Y2、Y3和Y4如上文中定义。
可提到的式I的特定化合物包括如下那些，其中R1代表
；
特别地，Y1可以代表氢、卤素、-CN、Ra、-A-C(Q)Rb、-A-C(Q)N(Rc)Rd、-A-C(Q)ORe、-A-S(O)nRf、-A-S(NRg)(O)Rh、-A-S(O)nN(Ri)Rj、-A-S(O)nORk、-B(ORl)2、-N3、-NO2、-ORm、-SRn；且
特别地，Y2、Y3和Y4可以各自独立地代表氢、卤素、Ra、-A-C(Q)Rb、-A-C(Q)N(Rc)Rd、-A-C(Q)ORe、-A-S(O)nRf、-A-S(NRg)(O)Rh、-A-S(O)nN(Ri)Rj、-A-S(O)nORk、-B(ORl)2、-N3、-NO2、-OH、-ORm或-SRn。
当R1代表时，
Y1、Y2、Y3和Y4之一优选不是氢，或更优选地，Y1、Y2、Y3和Y4中的两个或三个不是氢；
R2代表甲基或优选氢；
R3代表-X-L-J或任选被一个或多个Z1取代的-C1-6烷基或任选被一个或多个Z2取代的杂环烷基；
Y1代表卤素、-CN、Ra或-ORm；且
Y2、Y3和Y4各自独立地代表氢、卤素、Ra、-A-C(Q)Rb、-C(Q)N(Rc)Rd、-C(Q)ORe、-A-S(O)nRf、-S(O)nN(Ri)Rj、-OH或-ORm。
可提到的式I的优选化合物包括如下那些，其中R1代表
；
Y2、Y3和Y4代表氢；且
Y1代表氟、氯、-CH3、-CF3、-CN、CH2OH或-OCH3；或
Y1、Y3和Y4代表氢；且
Y2代表氟、氯、-CH3、-CF3、-CH=CHC(O)OCH3、-CH2NH2、-CN、-CH2N(H)C(O)CH=CH2、-CH2OH、-C(O)N(H)(4-甲基苯基)、-N(H)C(O)CH3、-N(H)C(O)CH=CH2、-N(H)C(O)CH=CHCH2NMe2、-N(H)C(O)CH=CHPh、-N(H)C(O)C≡CH、-N(H)C(O)(2-羟基苯基)、-N(H)C(O)(6-羟基吡啶-2-基)、-N(H)C(O)(5-氯-2-羟基苯基)、-N(H)C(O)CH2CH2C(O)(1-吡咯烷基)、-N(H)C(O)CH2(OH)、-N(H)C(O)CH(OH)Ph、-N(H)C(O)C(O)CH3、-N(H)C(O)C(O)Ph、-N(H)S(O)2CH=CH2、-OH、-OCH3、-OCH2C(O)NH2或-OSO2CF3；或
Y1、Y2和Y4代表氢；且
Y3代表氟、氯、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-CH=CH2、-CH=CHC(O)OH、-CH=CHC(O)OCH3、-CH2NH2、-CN、-CH2N(H)C(O)CH=CH2、-CH2OH、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)N(H)CH3、-C(O)N(H)CH2(2-呋喃基)、-C(O)(4-吗啉基)、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-N(H)C(O)CH3、-N(H)C(O)CH=CH2、-N(H)S(O)2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH3、-OCF3、-S(O)2CH3或-S(O)2(4-吗啉基)；且
R2代表甲基或优选氢；
R3代表-X-L-J或任选被一个或多个，优选一至三个选自Z1的基团取代的-C1-6烷基或任选被一个或多个，优选一至三个选自Z2的基团取代的杂环烷基；
X代表任选被T1取代的-C1-6亚烷基-，或-(C(RA)2)p-C2-5亚杂环烷基-(C(RA)2)q-；
L代表单键或-L1-L2-；
L1代表-N(H)-、-O-、-SO2-、-C(O)N(H)-、-S(O)nN(H)-或-N(H)C(O)N(H)-；
L2代表单键或-C1-6亚烷基-；
J代表任选被D1取代并任选被一个或多个选自RX的基团取代的苯基，或含有1至3个氮原子和/或一个氧原子和/或一个硫原子的5-至10-元单环或双环杂芳基且所述环任选被D2取代并任选被一个或多个选自RY的基团取代；
Z1代表卤素、-CN、-A2-C(O)Rb2、-A2-C(O)N(Rc2)Rd2、-A2-C(O)ORe2、-N(Rl2)Rm2、-ORn2或任选被=O取代的杂环烷基；
Z2代表Ra2、-C(O)ORe2或=O；
T1代表-N(Rl2)Rm；
A2代表单键或-N(H)-；
D1代表Ra4、-A4-C(Q2)Rb4、-A4-C(Q2)N(Rc4)Rd4、-A4-C(O)ORe4、-A4-S(O)nRf4、-A4-SO2N(Rj4)Rk4、-SO2ORl4、-N(Rn4)Ro4、-N(H)CN、-NO2、-ORp4或-SRq4；
D2代表Ra4、-A4-C(O)Rb4、-C(O)N(Rc4)Rd4、-C(O)ORe4、-A4-S(O)nRf4、-S(O)nN(Rj4)Rk4、-N(Rn4)Ro4、-NO2或-ORp4；
Q2代表=O、=S、=NRr4或=N(ORu4)；
A4代表单键或-N(H)-；
各RX和RY独立地代表卤素、-CN、Ra4或-ORp4；
Ra4代表任选被一个或多个选自G1的基团取代的C1-6烷基、任选被一个或多个选自G3的基团取代的苯基或任选被一个或多个选自G4的基团取代的杂芳基；
Rc4代表氢、Ra4或-C(O)ORe4；
Rb4和Rf4代表任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基；
各Rd4、Re4、Rj4、Rk4、Rl4、Rn4、Ro4、Rp4、Rq4、Rr4和Ru4独立地代表氢或任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基；或
任何两个Rc4和Rd4、Rj4和Rk4和/或Rn4和Ro4连接在一起以与和它们相连的氮原子一起形成4-至6-元环；
各G1独立地代表一个或多个卤素；
各G3和G4独立地代表一个或多个选自卤素、Ra5或-ORk5的基团；
Ra5代表任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基；
Rk5代表氢或任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基；
各p和q独立地代表0或1，条件是p和q的总和为0或1；且
各n独立地代表1或2。
可提到的式I的其它优选化合物包括如下那些，其中R1代表
；
Y3和Y4代表氢；且
Y1代表氟且Y2代表氟、氯、-CH3或-CF3；或
Y1代表氯且Y2代表氟、氯、-CH3或-CF3；或
Y1代表-CH3且Y2代表氟、氯、-CH3、-CF3、-CN、-N(H)C(O)CH=CH2或-N(H)C(O)(4-氯-2-羟基苯基)；或
Y2和Y4代表氢；且
Y1代表氟且Y3代表氟或苯基；或
Y1代表氯且Y3代表氟、氯；或
Y1代表-CH3且Y3代表氯或-OCH2苯基；或
Y1代表-OCH3且Y3代表氟；或
Y2和Y3代表氢；且
Y1代表氟且Y4代表氯、-CH3或-CN；或
Y1代表氯且Y4代表氟、氯、-CH3、-CF3或-OCH3；或
Y1代表-CH3且Y4代表氟、氯、-CH3、-CF3、-CN、-N(H)C(O)CH=CH2或-S(O)2(4-吗啉基)；或
Y1代表-CF3且Y4代表氟或-CF3；或
Y1代表-CN且Y4代表氯；或
Y1代表-OCH3且Y4代表氟、氯、溴、-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CN或-OCH3；或
Y1和Y4代表氢；且
Y2代表氟且Y3代表氟、氯、-OH或-OCH3；或
Y2代表氯且Y3代表氟或-C(O)(4-吗啉基)；或
Y2代表-CH3且Y3代表氟或-OCH3；或
Y1代表-OCH3且Y3代表-OH；或
Y1代表-CH2OCH3和Y3代表(哌啶-4-基)甲氧基或((1-叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲氧基；或
Y1和Y3代表氢；且
Y2和Y4代表氟；或
Y2和Y4代表-CF3；或
Y4代表氢；且
Y1、Y2和Y3代表氟或氯；或
Y1和Y2代表氯且Y3代表氯、-OH或-OCH3；或
Y1和Y2代表-CH3且Y3代表氟或-OCH3；或
Y1和Y3代表氯且Y2代表-OCH3；或
Y2和Y3代表氯且Y1代表-CH3；或
Y2代表氢；且
Y1、Y3和Y4代表氟；或
Y3和Y4代表氯且Y1代表-CH3；或
Y1和Y4代表氯且Y1代表-OCH3；或
Y1和Y4代表-CH3且Y3代表氟、-CH3或-OCH3；或
Y1代表氟、Y3代表-CH3且Y4代表氯；或
Y1代表氯、Y3代表氟且Y4代表-CH3；或
Y1代表氯、Y3代表-CH3且Y4代表氟；或
Y1和Y4代表-CH3且Y3代表氟；或
Y1代表-CH3、Y4代表氯且Y3代表-CF3或-OCH3；或
Y1代表氢；且
Y2和Y4代表-CH3且Y3代表-OH；或
Y3代表氢；且
Y1和E2代表氯且Y4代表-CH3；
R2代表甲基或优选氢；
R3代表-X-L-J或任选被一个或多个，优选一至三个选自Z1的基团取代的C1-6烷基，或任选被一个或多个，优选一至三个选自Z2的基团取代的杂环烷基；
X代表任选被T1取代的C1-6亚烷基-，或-(C(RA)2)p-C2-5亚杂环烷基-(C(RA)2)q-；
L代表-L1-L2-；
L1代表-N(H)-、-O-、-SO2-、-C(O)N(H)-、-S(O)nN(H)-或-N(H)C(O)N(H)-；
L2代表单键或-C1-6亚烷基-；
J代表任选被D1取代并任选被一个或多个选自RX的基团取代的苯基，或具有1至3个氮原子和/或一个氧原子和/或一个硫原子的5-至10-元单环或双环杂芳基且所述环任选被D2取代并任选被一个或多个选自RY的基团取代；
Z1代表卤素、-CN、-A2-C(O)Rb2、-A2-C(O)N(Rc2)Rd2、-A2-C(O)ORe2、-N(Rl2)Rm2、-ORn2或任选被=O取代的杂环烷基；
A2代表单键或-N(H)-；
Z2代表Ra2、-C(Q1)ORe2或=O；
D1代表Ra4、-A4-C(Q2)Rb4、-A4-C(Q2)N(Rc4)Rd4、-A4-C(O)ORe4、-A4-S(O)nRf4、-A4-SO2N(Rj4)Rk4、-SO2ORl4、-N(Rn4)Ro4、-N(H)CN、-NO2、-ORp4或-SRq4；
D2代表Ra4、-A4-C(O)Rb4、-C(O)N(Rc4)Rd4、-C(O)ORe4、-A4-S(O)nRf4、-S(O)nN(Rj4)Rk4、-N(Rn4)Ro4、-NO2或-ORp4；
Q2代表=O、=S、=NRr4或=N(ORu4)；
A4代表单键或-N(H)-；
各RX和RY独立地代表卤素、-CN、Ra4或-ORp4；
Ra4代表任选被一个或多个选自G1的基团取代的C1-6烷基、任选被一个或多个选自G3的基团取代的苯基或任选被一个或多个选自G4的基团取代的杂芳基；
Rc4代表氢、Ra4或-C(O)ORe4；
Rb4和Rf4代表任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基；
各Rd4、Re4、Rj4、Rk4、Rl4、Rn4、Ro4、Rp4、Rq4、Rr4和Ru4独立地代表氢或任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基；或
任何两个Rc4和Rd4、Rj4和Rk4和/或Rn4和Ro4连接在一起以与和它们相连的氮原子一起形成4-至6-元环；
各G1独立地代表一个或多个卤素；
各G3和G4独立地代表一个或多个选自卤素、Ra5或-ORk5的基团；
Ra5代表任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基；
Rk5代表氢或任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基；
T1代表-N(Rb6)Rc6或-ORd6；
各Rb6、Rc6和Rd6独立地代表氢或-C1-6烷基；
各p和q独立地代表0或1，条件是p和q的总和为0或1；且
各n独立地代表1或2。
可提到的式I的特别优选的化合物包括如下那些，其中R1代表
；
Y1、Y3和Y4代表氢；且
Y2代表-CH=CHC(O)OCH3、-CH2NH2、-CH2N(H)C(O)CH=CH2、-CH2OH、-N(H)C(O)CH=CH2、-N(H)C(O)CH=CHCH2NMe2、-N(H)C(O)CH=CHPh、-N(H)C(O)C≡CH、-N(H)C(O)CH2(OH)、-N(H)C(O)CH(OH)Ph、-N(H)C(O)C(O)CH3、-N(H)C(O)C(O)Ph或-N(H)S(O)2CH=CH2；或
Y1、Y2和Y4代表氢，且
Y3代表-CH=CH2、-CH=CHC(O)OH、-CH=CHC(O)OCH3、-CH2NH2、-CH2N(H)C(O)CH=CH2、-CH2OH、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)CF3、-N(H)C(O)CH=CH2；或
Y3和Y4代表氢；且
Y1代表氟且Y2代表氟、氯或-CF3；或
Y1代表-Cl且Y2代表v、-CH3或-CF3；或
Y1代表-CH3且Y2代表氯、-CH3、-CF3、-CN或-N(H)C(O)CH=CH2；或
Y2和Y4代表氢；且
Y1和Y3代表氟；或
Y1代表氯且Y3代表氟或氯；或
Y1代表-CH3且Y3代表氯；或
Y2和Y3代表氢；且
Y1代表氟且Y4代表氯、-CH3或-CN；或
Y1代表氯且Y4代表氟、氯、-CH3或-CF3；或
Y1代表-CH3且Y4代表氯、-CH3、-CF3、-CN或-N(H)C(O)CH=CH；或
Y1代表-CF3且Y4代表氟或-CF3；或
Y1代表-CN且Y4代表氯；或
Y4代表氢；且
Y1、Y2和Y3代表氟；或
Y1和Y2代表-CH3且Y3代表氟；或
Y2和Y3代表氯且Y1代表-CH3；或
Y2代表氢；且
Y1、Y3和Y4代表氟；或
Y3和Y4代表氯且Y1代表-CH3；或
Y1和Y4代表-CH3且Y3代表氟或-CH3；或
Y1代表氟、Y3代表-CH3且Y4代表氯；或
Y1代表氯、Y3代表-F且Y4代表-CH3；或
Y1代表氯、Y3代表-CH3且Y4代表氟；或
Y1和Y4代表-CH3且Y3代表氟；或
Y1代表-CH3、Y3代表-CF3且Y4代表氯；或
Y1代表氢；且
Y2和Y4代表-CH3且Y3代表-OH；或
Y3代表氢；且
Y1、Y2和Y4代表氯；或
Y1和Y2代表氯且Y4代表-CH3；
在本发明的一些实施方案中，R2代表甲基或优选氢；
R3代表-X-L-J或任选被一至三个选自Z1的基团取代的-C1-6烷基或任选被Z2取代的杂环烷基；
X代表-C1-6亚烷基-；
L代表-L1-L2-；
L1代表-N(H)-、-O-、-C(O)N(H)-、-S(O)nN(H)-或-N(H)C(O)N(H)-；
L2代表单键；
J代表任选被D1取代并任选被一个或多个选自RX的基团取代的苯基，或具有1至3个氮原子和/或一个氧原子和/或一个硫原子的5-至10-元单环或双环杂芳基且所述环任选被D2取代并任选被一个或多个选自RY的基团取代；
Z1代表卤素、-CN、-A2-C(O)Rb2、-A2-C(O)N(Rc2)Rd2、-A2-C(O)ORe2、-N(Rl2)Rm2、-ORn2或任选被=O取代的杂环烷基；
Z2代表Ra2、-C(O)ORe2或=O；
A2代表单键或-N(H)-；
D1代表Ra4、-A4-C(Q2)Rb4、-A4-C(Q2)N(Rc4)Rd4、-A4-C(O)ORe4、-A4-S(O)nRf4、-A4-SO2N(Rj4)Rk4、-SO2ORl4、-N(Rn4)Ro4、-N(H)CN、-NO2、-ORp4或-SRq4；
D2代表Ra4、-A4-C(O)Rb4、-C(O)N(Rc4)Rd4、-C(O)ORe4、-A4-S(O)nRf4、-S(O)nN(Rj4)Rk4、-N(Rn4)Ro4、-NO2,或-ORp4；
Q2代表=O、=S、=NRr4或=N(ORu4)；
A4代表单键或-N(H)-；
各RX和RY独立地代表卤素、-CN、-Ra4或-ORp4；
Ra4代表任选被一个或多个选自G1的基团取代的C1-6烷基、任选被一个或多个选自G3的基团取代的苯基或任选被一个或多个选自G4的基团取代的杂芳基；
Rc4代表氢、Ra4或-C(O)ORe4；
各Rb4和Rf4独立地代表任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基；
各Rd4、Re4、Rj4、Rk4、Rl4、Rn4、Ro4、Rp4、Rq4、Rr4和Ru4独立地代表氢或任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基；或
任何两个Rc4和Rd4、Rj4和Rk4和/或Rn4和Ro4连接在一起以与和它们相连的氮原子一起形成4-至6-元环；
各G1独立地代表一个或多个卤素；
各G3和G4独立地代表一个或多个选自卤素、Ra5或-ORk5的基团；
Ra5代表任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基；
Rk5代表氢或任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基；且
各n独立地代表1或2。
可提到的式I的更特别优选的化合物包括如下那些，其中R1代表
；
Y3和Y4代表氢且Y1和Y2选自氟、氯、-Me或-CF3；
R2代表氢；
R3代表-X-L-J或任选被一个或多个，优选一至三个Z1取代的-C1-6烷基。
可提到的式I的更特别优选的化合物的实例是如下那些，其中R1是3-氯-2-氟苯基、2-氯-3-甲基苯基、3-氯-2-甲基苯基、2,3-二氯苯基、2,3-二甲基苯基或2-甲基-3-三氟甲基；
R2代表氢；且
R3代表-X-L-J或任选被一至三个Z1取代的C1-6烷基。
在本发明的一些实施方案中，R1代表
；
Y1、Y2、Y3和Y4中的至少一个，优选两个，不是氢；
R2代表氢；
R3代表-X-L-J；
X代表-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-亚环丙基-或；
L代表-L1-L2-；
L1代表-N(H)-、-O-、-C(O)N(H)-、-SO2N(H)-或-N(H)C(O)N(H)-；
L2代表单键；
J代表任选被D1取代并任选被一个或多个选自RX的基团取代的苯基，或具有1至3个氮原子和/或一个氧原子和/或一个或两个硫原子的5-至10-元单环或双环杂芳基且所述环任选被D2取代并任选被RY取代。
在本发明的一些实施方案中，R1代表
；
Y1、Y2、Y3和Y4中的至少一个，优选两个，不是氢；
R2代表氢；
R3代表-X-L-J；
X代表-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或-亚环丙基-；
L代表-L1-L2-；
L1代表-N(H)-、-O-、-C(O)N(H)-、-SO2N(H)-或-N(H)C(O)N(H)-；
L2代表单键；
J代表任选被D1取代并任选被RX取代的苯基，或具有1至3个氮原子、一个氧原子和/或一个或两个硫原子的5-至10-元单环或双环杂芳基且所述环任选被D2取代并任选被RY取代。
在本发明的一些实施方案中，R1代表
；
Y1、Y2、Y3和Y4中的至少一个，优选两个，不是氢；
R2代表氢；
R3代表任选被一个、两个或三个Z1取代的C1-6烷基；
当R1代表
；
R2代表氢；且
R3代表被一个、两个或三个选自Z1的基团取代的C1-6烷基时，可提到的优选化合物包括其中Z1代表氟、溴、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)-(4-吗啉基)、-C(O)OMe、-C(O)OEt、-N(H)C(O)Me、-N(H)C(O)CH2NMe2、-N(H)C(O)OCMe3、-N(H)C(O)OCH2Ph、-N(Me)C(O)OCMe3、-N(H)C(O)N(H)Me、-N(H)C(O)N(H)CHMe2、-N(H)C(O)N(H)(4-吗啉基)、-N(H)S(O)2Me、-OMe、-OCF3、-OEt、-OCH2CH=CH2、-OCH2-环丙基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-四氢呋喃基或4-四氢吡喃基的那些。
当R1代表
；
R2代表氢；
R3代表被Z1取代的C1-6烷基；且
Z1代表杂环烷基时，可提到的优选化合物包括其中Z1代表二氢吡啶基、咪唑啉基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、2-四氢呋喃基或4-四氢吡喃基的那些，其中所述杂环烷基任选被-C(O)OC1-6烷基或=O取代。
在本发明的一些实施方案中，R1代表
；
Y1、Y2、Y3和Y4中的至少一个，优选两个，不是氢；
R2代表氢或甲基；且
R3代表C1-10烷基。
当R1代表
，
R2代表氢且R3代表C1-10烷基时，可提到的优选化合物包括其中R3代表-CH3、-CD3、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、叔丁基、3-戊基、新戊基、烯丙基、甲基烯丙基、1-丁烯-4-基、香叶基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、2-环丙基-2-乙基、甲基环丙基、2-(环己烯-1-基)乙基、双环[2.2.1]庚-2-基、1-降金刚烷基、1-金刚烷基或3-蒎烷基的那些。
当R1代表
且R2代表甲基时，可提到的优选化合物包括其中R3代表环丙基的那些。
在本发明的一些实施方案中，R1代表
；
Y1、Y2、Y3和Y4中的至少两个不是氢；
R2代表氢；且
R3代表C2-10烷基。
当R1代表
,
R2代表氢且R3代表C2-10烷基时，可提到的优选化合物包括其中R3代表乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、叔丁基、3-戊基、新戊基、烯丙基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、2-环丙基-2-乙基、甲基环丙基、双环[2.2.1]庚-2-基、1-降金刚烷基、1-金刚烷基或3-蒎烷基的那些。
在本发明的一些实施方案中，R1代表
；
Y1、Y2、Y3和Y4中的至少两个不是氢；
R2代表氢；且
R3代表C3-10烷基，其中所述烷基是环状或部分环状的。
当R1代表
,
R2代表氢且R3代表C3-10烷基（其中所述烷基是环状或部分环状的）时，可提到的优选化合物包括其中R3代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、2-环丙基-2-乙基、甲基环丙基、2-(环己烯-1-基)乙基、双环[2.2.1]庚-2-基、1-降金刚烷基、1-金刚烷基或3-蒎烷基的那些。
在本发明的一些实施方案中，R1代表
；
Y1、Y2、Y3和Y4中的至少一个，优选两个，不是氢；
R2代表氢；
R3代表任选被一个或两个选自Z3的基团取代的杂环烷基；
Z3代表Ra2或-C(O)ORe2；且
Ra2和Re2代表C1-4烷基。
当R1代表
，
R2代表氢且R3代表任选被一个或两个选自Z3的基团取代的杂环烷基时，可提到的优选化合物包括其中R3代表四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或奎宁环基的那些。
当R1代表
，
R2代表氢且R3代表任选被一个或两个选自Z3的基团取代的杂环烷基时，可提到的特别优选的化合物包括其中R3代表四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基、2,2-二甲基四氢吡喃-4-基、1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基、1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基、1-(乙氧基羰基)-哌啶-4-基或奎宁环-3-基的那些。
在一些实施方案中，R1是被一个或多个选自Y5的基团取代的6-元杂芳基。这样的6-元杂芳基例如可以是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
在本发明的一些实施方案中，R1代表(ii) 被一个或多个基团Y5取代的6-元杂芳基，其中各Y5如上文定义。
在一些特定实施方案中，当R1代表6-元杂芳基时，其被一个或多个Y5取代；
R2代表氢；且
R3代表任选被一个或多个选自Z1的基团取代的C1-6烷基。
当R1代表6-元杂芳基时，可提到的式I的优选化合物包括如下那些，其中R1代表被一个或多个Y5取代的吡啶基，优选3-或4-吡啶基；
R2代表氢；
R3代表C1-6烷基；
Y5代表卤素、Ra、-OH或-ORm；且
Ra和Rm代表任选被-OH或一个或多个氟取代的C1-6烷基。
当R1代表6-元杂芳基时，可提到的式I的特别优选的化合物包括如下那些，其中R1代表在6-位上被-CH2OH或-OH或在2-位上被-CF3取代的3-吡啶基，或在3-位上被氯并任选在2-位上被-OCH3取代的4-吡啶基；
R2代表氢；且
R3代表C1-6烷基。
在本发明的一些实施方案中，R1代表被一个或多个Y5取代的6-元杂芳基；
R2代表氢；且
R3代表任选被一个或多个Z1取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，R1代表经杂芳基环的碳原子连接到式I的嘧啶上的5-至10-元单环或双环杂芳基，所述杂芳基环任选被一个或多个选自Y5的基团取代，其中各Y5如上文定义。
在一些实施方案中、R1代表经杂芳基的碳原子连接到式I的化合物的嘧啶环上的5-至7-元单环杂芳基，例如5-或6-元杂芳基，特别是5-元杂芳基，所述杂芳基任选被一个或多个选自Y5的基团取代，其中各Y5如上文定义。
在一些特定实施方案中，当R1代表经杂芳基的碳原子连接到式I的化合物的嘧啶环上的5-元杂芳基时，所述杂芳基任选被一个或多个Y5取代；
R2代表氢；且
R3代表-X-L-J或任选被Z1取代的-C1-6烷基；
当R1代表经杂芳基环的碳原子连接到式I的化合物嘧啶的环上的5-元杂芳基时，可提到的式I的优选化合物包括如下那些，其中R1代表噁唑基、吡唑基、噻唑基或优选呋喃基、异噁唑基、吡咯基或噻吩基，所述杂芳基环任选被一个或多个选自Y5的基团取代；
R2代表氢；
R3代表-X-L-J；
Y5代表Ra、-C(O)Rb、-SO2Rf或-SO2N(Ri)Rj；
X代表C1-6亚烷基-，例如-CH2CH2-；
L代表-L1-L2-或优选单键；
L1代表-N(H)-；
L2代表单键；
J代表任选在3-位上，但优选在4-位上被D1取代并任选被一个或多个选自RX的基团取代的苯基；
D1代表-C(O)N(Rc4)Rd4，或优选-SO2Rf4或-SO2N(Rj4)Rk4；
各RX独立地代表Ra4，或优选卤素；
Ra代表C1-6烷基，优选为任选被一个或多个氟取代的C1烷基，但优选为被-N(H)C(O)ORe1取代的C1-6烷基；
各Rb和Rf独立地代表C1-6烷基；
各Ri和Rj独立地代表氢或C1-4烷基；
Re1代表C1-6烷基；
各Ra4和Rf4代表任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基（但优选未取代）；且
各Rc4、Rd4、Rj4和Rk4独立地代表氢或任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基（但优选未取代）。
当R1代表经杂芳基的碳原子连接到式I的化合物的嘧啶环上的5-元杂芳基时，可提到的式I的特别优选的化合物包括如下那些，其中R1代表呋喃基、异噁唑基、吡咯基或噻吩基，所述杂芳基任选被一个或多个选自卤素、-CH3、-C(O)CH3、-CH2N(H)C(O)OC(CH3)3或-SO2N(H)C(CH3)3的基团取代；
R2代表氢；
R3代表-CH2CH2-J；且
J代表在4-位上被氯、-SO2CH3或-SO2NH2取代的苯基。
在本发明的一些实施方案中，R1代表经杂芳基的碳原子连接到式I的化合物的嘧啶环上的5-元杂芳基，所述杂芳基任选被一个或多个Y5取代；
R2代表氢；
R3代表-X-L-J。
当R1代表经杂芳基的碳原子连接到式I的化合物的嘧啶环上的5-元杂芳基时，可提到的其它式I的优选化合物包括如下那些，其中R1代表异噁唑基、噁唑基、噻唑基，或优选呋喃基、吡唑基、吡咯基或噻吩基，所述杂芳基环任选被一个或多个选自Y5的基团取代；
R2代表氢；
R3代表任选被一个或多个选自Z1的基团取代的C1-6烷基；
Y5代表卤素，或优选Ra；
Z1代表任选被=O取代的杂环烷基；
Ra代表任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基，但优选为被-C(O)N(Rc1)Rd1或-N(Rh1)Ri1取代的C1-6烷基；
各Rc1、Rd1、Rh1和Ri1独立地代表氢或C1-4烷基，但优选全都代表氢；或
Rh1和Ri1连接在一起以与和它们相连的氮原子一起形成6-元环，或优选5-元环。
当R1代表经杂芳基的碳原子连接到式I的化合物的嘧啶环上的5-元杂芳基时，可提到的式I的特别优选的化合物包括如下那些，其中R1代表呋喃基、吡唑基、吡咯基或噻吩基，所述杂芳基环任选被-CH3、-CH2CH2C(O)NH2或-CH2-(1-吡咯烷基)取代；
R2代表氢；
R3代表任选被Z1取代的C2-4烷基；
Z1代表被=O取代的吡咯烷基，优选2-氧代吡咯烷-1-基。
在本发明的一些实施方案中，R1代表经杂芳基的碳原子连接到式I的化合物的嘧啶环上的5-元杂芳基，所述杂芳基任选被一个或多个选自Y5的基团取代；
R2代表氢；且
R3代表任选被一个或多个选自Z1的基团取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，R1代表经杂芳基的碳原子连接到式I的化合物的嘧啶环上的8-至10-元双环杂芳基，例如9-至10-元杂芳基，所述杂芳基任选被一个或多个选自Y5的基团取代，其中各Y5如上文定义。
在一些特定实施方案中，当R1代表经杂芳基的碳原子连接到式I的化合物的嘧啶环上的此类双环杂芳基时，所述杂芳基任选被一个或多个选自Y5的基团取代；
R2代表氢；且
R3代表-X-L-J或任选被一个或多个选自Z1的基团取代的C1-6烷基。
当R1代表经杂芳基环的碳原子连接到式I的化合物的嘧啶环上的双环杂芳基时，可提到的式I的优选化合物包括如下那些，其中R1代表苯并呋喃基、吲唑基，或优选苯并噻吩基、吲哚基和喹啉基，所述杂芳基任选被一个或多个选自Y5的基团取代；
R2代表氢；
R3代表-X-L-J；
各Y5独立地代表卤素，或优选Ra；
X代表-C1-6亚烷基-，例如-CH2CH2-；
L代表-L1-L2-或优选单键；
L1代表-O-、-N(H)-；
L2代表单键；
J代表任选在3-位上，但优选在4-位上被D1取代并任选被选自RX的一个基团取代的苯基；
D1代表-C(O)N(Rc4)Rd4或-SO2Rf4，或优选-SO2N(Rj4)Rk4；
RX代表Ra4，或优选卤素；
各Ra4和Rf4代表任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基（但优选未取代）；且
各Rc4、Rd4、Rj4和Rk4独立地代表氢或任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基（但优选未取代）。
当R1代表经杂芳基的碳原子连接到式I的化合物的嘧啶环上的双环杂芳基时，可提到的式I的特别优选的化合物包括如下那些，其中R1代表3-苯并噻吩基、4-吲哚基或5-喹啉基，全都任选被一个或多个氯、氟、-CH3或-CF3取代，但优选未取代；
R2代表氢；
R3代表-CH2CH2-J；且
J代表任选在4-位上被氟或-SO2CH3取代，或优选被氯或-SO2NH2取代的苯基。
在本发明的一些实施方案中，R1代表经杂芳基的碳原子连接到式I的化合物的嘧啶环上的双环杂芳基，所述杂芳基任选被一个或多个Y5取代；
R2代表氢；且
R3代表-X-L-J。
当R1代表经杂芳基的碳原子连接到式I的化合物的嘧啶环上的双环杂芳基时，可提到的其它式I的优选化合物包括如下那些，其中R1代表7-氮杂吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢苯并呋喃基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、喹啉基且所述杂芳基任选被一个或多个选自Y5的基团取代；
R2代表氢；
R3代表任选被一个或多个选自Z1的基团取代的C1-6烷基；
各Y5独立地代表卤素，或优选Ra或-SO2Rf；
Z1代表任选被=O取代的杂环烷基；
Ra代表任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基；且
Rf代表任选被卤素取代的苯基或任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基；
当R1代表经杂芳基的碳原子连接到式I的化合物的嘧啶环上的双环杂芳基时，可提到的式I的特别优选的化合物包括如下那些，其中R1代表7-氮杂吲哚-3-基、苯并呋喃-3-基、苯并噻吩-3-基、2,3-二氢苯并呋喃-7-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、异喹啉-4-基、喹啉-5-基且所述杂芳基任选被一个或多个选自Y5的基团取代；
R2代表氢；
R3代表任选被一个或多个选自Z1的基团取代的C1-6烷基；
各Y5独立地代表氟、氯，或优选Ra或-SO2Rf；
Z1代表被=O取代的吡咯烷基，优选2-氧代吡咯烷-1-基；
Ra代表-CF3，或优选-CH3；
Rf代表任选在4-位上被氟，或优选被氯、-CH3或-CF3取代的苯基；且
各Z1独立地代表被=O取代的吡咯烷基，优选2-氧代吡咯烷-1-基。
在本发明的一些实施方案中，R1代表经杂芳基环的碳原子连接到式I的化合物的嘧啶环上的双环杂芳基，所述环任选被一个或多个Y5取代；
R2代表氢；且
R3代表任选被Z1取代的C1-6烷基。
在本发明的某些实施方案中，R1代表吲哚基，例如吲哚-3-基、吲哚-4-基或吲哚-5-基，其中所述吲哚基任选在1-位上被Y5取代；
R2代表氢；
R3代表C1-6烷基；
Y5代表-SO2Rf；且
Rf代表任选在4-位上被氯、-CH3或-CF3取代的苯基。
在本发明的一些实施方案中，R1代表(iv) -乙炔基-Y6，其中Y6如上文定义。
在一些特定实施方案中，当R1代表-乙炔基-Y6时，Y6特别可代表任选被卤素取代的苯基或任选被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
R2代表氢；且
R3代表任选被Z1取代的C1-6烷基。
当R1代表乙炔基-Y6时，可提到的式I的优选化合物包括如下那些，其中Y6代表任选被一个或多个卤素取代的苯基和/或任选被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
R2代表氢；且
R3代表-C1-6烷基。
在本发明的一些实施方案中，R1代表乙炔基-Y6；
R2代表氢；且
R3代表-X-L-J，或优选地，任选被一个或多个选自Z1的基团取代的C1-6烷基；
在一些实施方案中，R1代表3-至8-元非芳族环，特别是5-至7-元非芳族环，所述环任选含有一个或两个杂原子和/或一个或两个双键，且所述环任选被一个或多个选自Y7的基团取代。
在一些特定实施方案中，当R1代表3-至8-元非芳族环时，R1任选含有一个或两个杂原子，任选含有一个或两个双键并任选被一个或多个选自Y7的基团取代；
R2代表氢；且
R3代表-X-L-J。
当R1代表非芳族环时，可提到的式I的优选化合物包括如下那些，其中R1是任选含有一个杂原子和/或一个双键的5-7元非芳族环并任选被一个或多个选自Y7的基团取代；
R2代表氢；
R3代表-X-L-J；
各Y7独立地代表Ra、-C(O)Rb、-C(O)ORe或-SO2Rf；
X代表-C1-6亚烷基-，例如-CH2CH2-；
L代表-L1-L2-，或优选单键；
L1代表-N(H)-或-O-；
L2代表单键；
J代表任选在3-位上，但优选在4-位上被D1取代的苯基；
D1代表-C(O)N(Rc4)Rd4，或优选-SO2Rf4或-SO2N(Rj4)Rk4；
各Ra和Re独立地代表任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基；
各Rb和Rf独立地代表任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基、任选被一个或多个卤素和/或被一个或多个Ra1取代的苯基、或任选被一个或多个卤素和/或被一个或多个Ra1取代的杂芳基；
各Ra1独立地代表任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基；
各Rc4、Rd4、Rj4和Rk4独立地代表氢或任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基（但优选未取代）；且
Rf4代表任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基（但优选未取代）。
当R1代表非芳族环时，可提到的式I的特别优选的化合物包括如下那些，其中R1是5-7元的并任选含有一个杂原子和/或一个双键并任选被一个或多个选自Y7的基团取代；
R2代表氢；
R3代表-CH2CH2-J；
Y7代表-C(O)Rb、-C(O)ORe或-SO2Rf；
J代表在4-位上被-SO2Me或-SO2NH2取代的苯基；
各Re独立地代表C1-6烷基；
各Rb和Rf独立地代表C1-6烷基、任选被Ra1取代的苯基、或任选被Ra1取代的杂芳基；且
各Ra1独立地代表C1-6烷基。
当R1代表非芳族环时，可提到的式I的更特别优选的化合物包括其中R1代表环庚基、环己基、环戊基、哌啶-3-基、吡咯烷-3-基，或优选环庚烯-1-基、哌啶-4-基或1,2,3,6-四氢哌啶-4-基且其中哌啶、吡咯烷和1,2,3,6-四氢哌啶-4-基优选在1-位上被-C(O)Me、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)环戊基、-C(O)甲基环戊基、-C(O)(4-甲基苯基)、-C(O)(5-异噁唑基)、-C(O)OC(CH3)3、-SO2Me或-SO2(4-甲基苯基)取代的那些。
在本发明的一些实施方案中，R1代表任选被一个或多个选自Y7的基团取代的3-8元非芳族环；
R2代表氢；且
R3代表-X-L-J；
当R2和R3连接在一起以与和它们相连的原子一起形成5-至8-元非芳族环时，由R2和R3形成的连接部分任选被一个或多个Z3取代并任选被-X-L-J取代。
当R2和R3连接在一起以与和它们相连的原子一起形成5-至6-元非芳族环时，可提到的式I的优选化合物是其中由R2和R3形成的连接部分任选被一个或多个C1-6烷基或=O取代但其中该连接部分优选未被取代或被甲基取代的那些。
在本发明的一些实施方案中，R2和R3连接在一起以与和它们相连的原子一起形成5-至8-元非芳族环，其中由R2和R3形成的连接部分任选被一个或多个Z3取代并任选被-X-L-J取代；
在式I的化合物中，X部分代表任选被一个或多个T1取代的-C1-6亚烷基-，或-(C(RA)2)p-C2-5亚杂环烷基-(C(RA)2)q-，其中所述亚杂环烷基任选被一个或多个T2取代。
在一些实施方案中，X代表任选被一个或多个T1取代的-C1-6亚烷基-。
在一些实施方案中，X代表被T1取代的-C2-4亚烷基-；
T1代表-ORd3，且
Rd3代表C1-4烷基，或优选氢。
可提到的式I的特定化合物包括其中X代表-CH2CH(OH)-的那些。
在另一些实施方案中，X代表-(C(RA)2)p-C2-5亚杂环烷基-(C(RA)2)q-，其中所述亚杂环烷基任选被一个或多个T2取代。
当R1时苯基、杂芳基、-乙炔基-Y6或3-至8-元非芳族环且R2是氢且R3代表-X-L-J时；或
当R2和R3连接在一起且在R2和R3之间形成的连接部分被-X-L-J取代时，X优选代表
或更优选地，-CH2-、-CH2CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH(Me)-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(Me)CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-亚环丙基-、、或
可提到的式I的优选化合物包括其中X代表-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH(Me)-、-CH(Me)CH2-、-CH(Me)CH2CH2-、
，或优选-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-亚环丙基-、，或更优选-CH2CH2-的那些。
在一些实施方案中，L代表单键。
在一些实施方案中，L代表-L1-L2-。
可提到的式I的化合物包括其中L1代表-N(RB)-、-O-、-S(O)m-、-C(O)N(RC)-、-N(RD)C(O)-、-S(O)nN(RE)-、-N(RF)S(O)n-或-N(RG)C(O)N(RH)-的那些。
可提到的式I的优选化合物包括其中L1代表-N(RB)-、-O-、-S(O)m-、-C(O)N(RC)-、-S(O)nN(RE)-或-N(RG)C(O)N(RH)-的那些。
可提到的式I的特别优选的化合物包括其中L1代表-N(H)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)N(H)-、-S(O)nN(H)-或-N(H)C(O)N(H)-的那些；
可提到的式I的化合物包括其中L2代表单键或-C1-2亚烷基-的那些。
在一些实施方案中，L2代表单键。
在一些实施方案中，L2代表-C1-2亚烷基-，即-CH2-和-CH2CH2-。
在式(I)的化合物中，J代表
(i) 任选被D1取代并任选被一个或多个选自RX的基团取代的6-至10-元芳基，或
(ii) 5-至11-元单环或双环杂芳基环，所述杂芳基含有1至3个氮原子和/或一个氧原子和/或一个或两个硫原子且所述杂芳基任选被D2取代并任选被一个或多个选自RY的基团取代。
在一些实施方案中，J代表(i) 6-至10-元芳基，例如苯基，所述芳基任选被D1取代并任选被一个或多个选自RX的基团取代。
在另一些实施方案中，J代表(ii) 5-至11-元单环或双环杂芳基，所述杂芳基含有1至3个氮原子和/或一个氧原子和/或一个或两个硫原子且所述环任选被D2取代并任选被一个或多个选自RY的基团取代。
在一些特定实施方案中，J代表(ii) 5-至7-元，例如5-或6-元单环杂芳基，所述杂芳基含有1至3个氮原子和/或一个氧原子和/或一个或两个硫原子且所述环任选被D2取代并任选被一个或多个选自RY的基团取代。
在另一些特定实施方案中，J代表(ii) 8-至11-元，特别是9-或10-元双环杂芳基，所述杂芳基含有1至3个氮原子和/或一个氧原子和/或一个或两个硫原子且所述环任选被D2取代并任选被一个或多个选自RY的基团取代。
可提到的式I的化合物包括其中J代表被卤素、-B(OH)2、-CN、Ra4、-C(Q2)Rb4、-N(H)C(O)Rb4、-C(Q2)N(H)Rd4、-N(H)C(O)N(H)Rd4、-N(H)C(NRw)N(H)Rd4、-C(O)ORe4、-N(H)C(O)ORe4、-C(O)N(H)S(O)2Rf4、-N(H)S(O)nRf4、-S(O)nRf4、-S(NRh4)(O)Ri4、-S(O)nN(Rj4)Rk4、-N(Rn4)Ro4、-NO2、-ORp4、-S(O)2OH、-SRt或5-元杂芳基取代的苯基的那些。
可提到的式I的优选化合物包括其中J代表优选在3-或4-位上被氟、氯、溴、-B(OH)2、甲基、乙基、乙炔基、-CF3、-CN、-C(O)Me、-C(O)NH2、-C(NH)NH2、-C(NOH)NH2、-C(S)NH2、-C(O)N(H)Me、-C(O)NHCH(CH3)CH2OH、-C(O)N(CH3)炔丙基、-C(O)N(H)NH2、-C(O)N(H)OH、-C(O)N(H)S(O)2Me、-C(O)OH、-CO(O)Me、-C(O)OEt、-C(O)OCH2CH2CH3、-C(O)OCH2CH(CH3)2、-C(O)OCH2CH2OH、-C(O)OCH2CH2SO2Me、-C(O)OCH2CH(OH)CH2OH、-NH2、-NMe2、-N(H)CN、-N(H)C(NH)NH2、-NHC(O)Me、-NH(CO)环丙基、-NH(CO)C(Me)3、-NHC(O)OEt、-NHC(O)OCH(Me)2、-NHC(O)OC(Me)3、-NHC(O)OCH2CH(Me)2、-NHC(O)OCH2C(Me)3、-NHC(O)OCH2CH2OMe、-N(H)C(O)N(H)Et、-N(H)C(O)N(H)CH(Me)2、-N(H)C(O)N(H)C(Me)3、-N(H)C(O)N(H)CH(Me)CH2CH3、-N(H)C(O)N(H)CH2CH=CH2、-N(H)C(O)N(CH3)2、-N(H)C(O)N(H)C(O)OEt、-N(H)C(S)N(H)Et、-NO2、-NHS(O)2Me、-NHS(O)2Et、-NHS(O)2CH(Me)2、-NHS(O)2CH2CH(Me)2、-NHS(O)2CH2CF3、-OH、-OMe、-SMe、-S(O)Me、-S(NH)(O)Me、-S(O)2Me、-S(O)2CF3、-S(O)2CH(CH3)2、-S(O)2CH2CH2N(Me)2、-S(O)2CH2CH2CH2NMe2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-S(O)2NHMe、-S(O)2NHCH2CH2OMe、-S(O)2OH、
或
2-咪唑基、1,3,4-噁二唑-2-基、2-噁唑基、5-四唑基、2-噻唑基取代并任选被一个或多个（例如两个或更优选一个）氟、氯、-Me、-OH、-OMe或-CF3取代的苯基的那些。
可提到的式I的特别优选的化合物的实例包括其中J代表在3-或4-位上被-C(O)NH2、-C(O)N(H)Me、-C(O)OEt、-NHC(O)Me、-NH(CO)环丙基、-NH(CO)C(Me)3、-NHS(O)2Me、-NHS(O)2Et、-NHS(O)2CH(Me)2、-NHS(O)2CH2CF3、-S(O)2Me、-S(O)2NH2或-S(O)2NHMe取代的苯基的那些。
可提到的式I的特别优选的化合物的实例包括其中J代表优选在4-位上被-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH2CH2CH3、-C(O)OCH2CH(CH3)2、-C(O)OCH2CH2OH、-C(O)OCH2CH2SO2Me和-C(O)OCH2CH(OH)CH2OH取代的苯基的那些。
可提到的式I的特别优选的化合物的实例包括其中J代表优选在4-位上被-SO2CH(CH3)2、-SO2NHCH2CH2OMe、或取代的苯基的那些。
可提到的式I的化合物包括其中J代表任选被卤素、-B(ORm4)2、-CN、Ra4、-C(Q2)Rb4、-N(H)C(O)Rb4、-C(Q2)N(H)Rd4、-N(H)C(O)N(H)Rd4、-N(H)C(NRw)N(H)Rd4、-C(O)ORe4、-N(H)C(O)ORe4、-C(O)N(H)S(O)2Rf4、-N(H)S(O)nRf4、-S(O)nRf4、-S(NRh4)(O)Ri4、-S(O)nN(Rj4)Rk4、-N(Rn4)Ro4、-NO2、-ORp4、-S(O)2OH、-SRt、任选被卤素取代的苯基或任选被卤素取代的吡啶基取代的杂芳基的那些。
在一些实施方案中，当J是如上文定义的杂芳基时，所述杂芳基是6-元的。当J代表6-元杂芳基时，可提到的式I的特定化合物包括如下那些，其中J代表任选被D2取代并任选被一个或多个选自RY的基团取代的吡啶基；
D2代表卤素、Ra4、-A4-C(Q2)Rb4、-A4-C(Q2)N(Rc4)Rd4、-A4-C(Q2)ORe4、-A4-S(O)nRf4、-A4-S(O)nC(O)Rg4、-A4-S(NRh4)(O)Ri4、-A4-S(O)nN(Rj4)Rk4、-A4-S(O)nORl4、-B(ORm4)2、-N(Rn4)Ro4、-NO2或-ORp4；
Q2代表=O、=S、=NRr4或=N(ORu4)；且
RY代表卤素或任选被一个或多个氟取代的C1-3烷基。
当J代表6-元杂芳基时，可提到的式I的优选化合物包括其中J代表任选被Ra4、-C(Q2)N(H)Rd4、-C(O)ORe4、-N(H)C(O)Rb4、-B(ORm4)2、-NO2、-N(H)S(O)nRf4、-S(O)nRf4、-N(Rn4)Ro4或-ORp4取代的4-吡啶基，或优选2-吡啶基或3-吡啶基的那些。
当J代表6-元杂芳基时，可提到的式I的特定化合物包括其中J代表在4-位上被-C(O)NH2、-C(O)OMe取代或在5-位上被-CF3、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)OEt、-N(H)C(O)Me、-N(H)C(O)N(H)C(CH3)3、-N(H)C(O)OC(CH3)3、-N(H)SO2Me、-NO2、-SO2Me、-SO2NH2或-SO2N(H)Me取代的2-吡啶基、在4-位上被-NH2或-SO2Me取代的3-吡啶基或在4-位上被-OMe取代和在5-位上被Me取代，或在5-位上被-SO2NH2取代的吡啶基的那些。
当J代表6-元杂芳基时，可提到的式I的特定化合物包括如下那些，其中J代表任选被D2取代并任选被一个或多个选自RY的基团取代的嘧啶基；
D2代表-A4-C(Q2)Rb4、-A4-C(Q2)N(Rc4)Rd4、-A4-C(Q2)ORe4、-A4-S(O)nRf4、-A4-S(O)nN(Rj4)Rk4、-A4-S(O)nORl4、-B(ORm4)2或-N(Rn4)Ro4；
Q2代表=O、=S、=NRr4或=N(ORu4)；且
RY代表卤素或任选被一个或多个氟取代的C1-3烷基。
当J代表6-元杂芳基时，可提到的式I的优选化合物包括其中J代表被-N(H)C(O)Rb4、-C(O)N(H)Rd4、-C(O)ORe4、-N(H)S(O)nRf4、-S(O)nRf4或-N(Rn4)Ro4取代的2-嘧啶基或4-嘧啶基的那些。
当J代表6-元杂芳基时，可提到的式I的特别优选的化合物包括如下那些，其中J代表在4-位上被-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)OMe、-NH2、-S(O)2Me或-S(O)2NH2取代、在5-位上被-C(O)NH2取代的2-嘧啶基、或在2-位上被-C(O)NH2、-NH2、-S(O)2Me或-S(O)2NH2取代的4-嘧啶基；且
R2代表卤素（例如氟或氯），或优选-CF3。
例如，当J代表6-元杂芳基时，可提到的式I的特别优选的化合物包括其中J代表在4-位上被-S(O)2Me或-S(O)2NH2，或优选被-C(O)NH2或-C(O)OMe取代的2-嘧啶基的那些。
当J代表6-元杂芳基时，可提到的式I的特定化合物包括如下那些，其中J代表任选被D2取代的吡嗪基；
D2代表-A4-C(Q2)Rb4、-A4-C(Q2)N(Rc4)Rd4、-A4-C(Q2)ORe4、-A4-S(O)nRf4、-A4-S(O)nN(Rj4)Rk4、-A4-S(O)nORl4、-B(ORm4)2或-N(Rn4)Ro4；且
Q2代表=O、=S、=NRr4或=N(ORu4)。
当J代表6-元杂芳基时，可提到的式I的优选化合物包括其中J代表在6-位上，或优选在3-或5-位上被-S(O)2Me或-S(O)2NH2，或优选被-C(O)NH2或-C(O)OMe取代的2-吡嗪基的那些。
在本发明的一些实施方案中，J代表被D2取代并任选被一个或多个选自RY的基团取代的1,3,5-三嗪基。
在一些实施方案中，当J代表6-元杂芳基，特别是被D2取代并任选被一个或多个选自R2的基团取代的1,3,5-三嗪基时，
D2特别可代表-A-C(O)Rc、-A-C(O)N(Rd)Re、-A-C(O)ORf、-A-S(O)nRg、-A-S(O)nN(Rk)Rl或-N(Ro)Rp。
可提到的式I的特别优选的化合物包括其中J代表被-C(O)NH2、-C(O)ORf、-S(O)2Rg、-S(O)2NH2或特别是一个或两个-NH2取代的1,3,5-三嗪基的那些。
在一些实施方案中，当J是如上文定义的杂芳基时，所述杂芳基是5-元的。当J代表杂芳基时，可提到的式I的特定化合物包括如下那些，其中J代表任选被D2取代的5-元杂芳基；
D2代表-A4-C(Q2)Rb4、-A4-C(Q2)N(Rc4)Rd4、-A4-C(Q2)ORe4、-A4-S(O)nRf4、-A4-S(O)nN(Rj4)Rk4、-B(ORm4)2或-N(Rn4)Ro4；且
Q2代表=O、=S、=NRr4或=N(ORu4)。
当J代表5-元杂芳基时，可提到的式I的优选化合物包括其中J代表任选被卤素、-CH3、环丙基、-C(O)NH2、-C(O)OMe、-NH2、-S(O)2Me或-S(O)2NH2取代的呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡唑基、1,3,4-噻二唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基或噻吩基的那些。
可提到的式I的特定化合物包括如下那些，其中J代表任选被D2取代并任选被一个或多个选自RY的基团取代的双环杂芳基；
D2代表Ra4、-A4-C(Q2)Rb4、-A4-C(Q2)N(Rc4)Rd4、-A4-C(Q2)ORe4、-A4-S(O)nRf4、-A4-S(O)nN(Rj4)Rk4或-N(Rn4)Ro4；且
各RY独立地代表卤素、-CN、任选被F取代的C1-3烷基或任选被氟取代的-OC1-3烷基，或当Y为部分芳族时，=O。
可提到的其中J代表双环杂芳基的某些式I的化合物包括其中双环杂芳基经5-元环连接到L上且其中双环杂芳基任选被D2取代并任选被一个或多个独立地选自RY的取代基取代的那些。
可提到的其中J代表双环杂芳基的某些式I的化合物包括其中双环杂芳基经6-元环连接到L上且其中双环杂芳基任选被D2取代并任选被一个或多个独立地选自RY的取代基取代的那些。
当J代表双环杂芳基时，可提到的式I的优选化合物包括其中J代表苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、2,3-二氢苯并[1,3]噁嗪-6-基、3,4-二氢苯并[1,4]噁嗪基、二氢苯并噻吩基、呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲哚基、异吲哚啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹唑啉基、噻吩并[3,2-b]噻吩基、二氢苯并噻喃基（thiochromanyl）、喹啉基、喹唑啉基或嘌呤-6-基（全都任选被一个或多个选自氟、氯、-Me、-CHF2、-CF3、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OH、-OMe、=NH或=O的基团取代）的那些。
当J代表双环杂芳基、L2是单键且L1是-N(H)-时，可提到的式I的特别优选的化合物包括其中J代表咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基、1,1-二氧代苯并噻吩-6-基、1-氧代-1-亚氨基苯并噻吩-6-基、噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基或更优选2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基、2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基、4-氧代-喹唑啉-7-基、3,4-二氢-3-氧代-1,4-苯并噁嗪-6-基、3,4-二氢-4-甲基-3-氧代-1,4-苯并噁嗪-6-基、3,4-二氢-2,2-二甲基-3-氧代-1,4-苯并噁嗪-6-基、嘌呤-6-基、2-氨基嘌呤-6-基的那些。
在一个实施方案中，根据本发明的化合物选自实施例1-761的化合物。
如前文论述的那样，本发明的化合物表明为药物。根据本发明的进一步方面，提供如前文所定义的本发明的化合物，其用作药物。
在本发明的另一方面中，提供如前文所定义的本发明的化合物用于制造治疗自身免疫性或炎性病况的药物的用途。
尽管本发明的化合物本身可具有药理学活性，但可能存在或制备本发明的化合物的某些可药用的（例如“受保护的”）衍生物，其可以不具有这样的活性，但可经肠胃外或口服给药并随后在身体内经代谢形成本发明的化合物。因此，这样的化合物（其可能具有一定的药理学活性，条件是这样的活性明显低于它们代谢成的“活性”化合物的活性）可被描述为本发明的化合物的“前药”。
“本发明的化合物的前药”包括在肠内或肠胃外给药（例如口服或肠胃外给药）后在预定时间内以可实验检测出的量形成本发明的化合物的化合物。本发明的化合物的所有前药包括在本发明的范围内。
此外，本发明的某些化合物本身可能不具有或具有最低的药理学活性，但可经肠胃外或口服给药，并随后在身体内经代谢形成本身具有药理学活性的本发明的化合物。这样的化合物（其还包括可能具有一定的药理学活性，但该活性明显低于它们代谢成的本发明的“活性”化合物的活性的化合物）也可被描述为“前药”。
因此，本发明的化合物是有用的，因为它们具有药理学活性，和/或在口服或肠胃外给药后在身体内经代谢形成具有药理学活性的化合物。
在本文中说明了本发明的化合物可用于治疗自身免疫性或炎性病况。出于本说明书的目的和为避免疑惑，术语“治疗”包括治疗本身、防止和预防。
优选地，所述自身免疫性或炎性病况选自：类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、淋巴增生性疾病（例如由EB病毒和巨细胞病毒造成的那些）、器官移植后排斥、韦格纳肉芽肿、牛皮癣、白赫铁列夫症、白塞氏病、格林-巴利综合征、皮肌炎、肌炎、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、抗磷脂综合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性心肌病、斑秃、动脉粥样硬化、1型糖尿病、自身免疫性葡萄膜炎、古德帕斯丘综合征、格雷夫斯病、桥本病、混合性结缔组织病、重症肌无力、寻常性天疱疮、恶性贫血、舍格伦综合征、巨细胞动脉炎、溃疡性结肠炎、血管炎、Churg-Strauss综合征、脊髓灰质炎后综合征、特发性血小板减少性紫癜、佩罗尼氏病和掌腱膜挛缩症。
在本发明的某些实施方案中，所述自身免疫性或炎性病况选自类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、克罗恩氏病、多发性硬化症、器官移植后排斥、牛皮癣和动脉粥样硬化。
在本发明的某些实施方案中，所述自身免疫性或炎性病况选自类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、克罗恩氏病、多发性硬化症、器官移植后排斥和动脉粥样硬化。
在本发明的某些实施方案中，所述自身免疫性或炎性病况不是牛皮癣。
本发明的化合物通常以可药用剂型经口服、静脉内、皮下、含服、直肠、经皮、经鼻、气管、支气管、舌下、鼻内、局部、通过任何其它肠胃外途径或经吸入给药。
本发明的化合物可以单独给药，但优选借助已知药物组合物/制剂给药，包括用于口服给药的片剂、胶囊剂或酏剂，用于直肠给药的栓剂，用于肠胃外或肌肉内给药的无菌溶液剂或混悬剂等。
本发明的化合物（即抑制MTH1的化合物）可以以片剂或胶囊剂，例如经口服给药的定时释放胶囊剂的形式给药。或者，本发明的化合物可以为液体形式并可以经口服或通过注射给药。本发明的化合物也可以是栓剂或例如可施用至皮肤的乳膏、凝胶和泡沫的形式。此外，它们可以是经鼻施用的吸入剂的形式。
这样的组合物/制剂可以根据标准和/或公认的药学实践来制备。
根据本发明的进一步方面，由此提供包括任选与可药用辅助剂、稀释剂和/或载体混合的如前文定义的本发明的化合物的药物组合物/制剂。这样的组合物/制剂可用于治疗、防止和/或预防获益于MTH1抑制的自身免疫性和炎性病况。
根据例如本发明的化合物（即活性成分）的效力和物理特征，可提到的药物制剂包括其中活性成分以至少1重量%（或至少10重量%、至少30重量%或至少50重量%）存在的那些。也就是说，药物组合物的活性成分与其它组分（即辅助剂、稀释剂和载体的添加）的比率按重量计为至少1:99（或至少10:90、至少30:70或至少50:50）。
本发明还提供制备如前文定义的药物制剂的方法，所述方法包括使如前文定义的本发明的化合物或其可药用盐与可药用辅助剂、稀释剂或载体联合。
在又一方面，本发明提供治疗自身免疫性和炎性病况的方法，其包括向有此治疗需要的对象（例如患者）施用治疗有效量的本发明的化合物。
“患者”包括哺乳动物（包括人类）患者。
术语“有效量”是指赋予受治疗的患者治疗效果的化合物量。所述效果可以是客观的（即可通过某些试验或标记物测量）或主观的（即该对象产生效果的指征或感觉到效果）。
本发明的化合物也可以与可用于治疗自身免疫性和炎性病况的其它治疗剂组合。
可与本发明的化合物组合的治疗剂的实例是糖皮质激素（例如可的松或泼尼松龙）、TNF-α抑制剂（例如英夫利昔单抗）、抗-CD20（例如利妥昔单抗）、免疫抑制剂（例如霉酚酸莫啡酯（mycophenolate mofetil）或硫唑嘌呤）或抗代谢物（例如氨甲蝶呤）。
根据本发明的进一步方面，提供一种组合产品，其包含：
(A) 如前文定义的本发明的化合物；和
(B) 可用于治疗自身免疫性或炎性病况的另一治疗剂，
其中将组分(A)和(B)各自与可药用辅助剂、稀释剂或载体混合配制。
这样的组合产品提供本发明的化合物与其它治疗剂结合的给药，并因此可作为分开的制剂提供，其中这些制剂中的至少一种包含本发明的化合物且至少一种包含其它治疗剂，或可作为组合制剂提供（即配制）（即作为包含本发明的化合物和其它治疗剂的单一制剂提供）。
因此，进一步提供：
(1) 药物制剂，其包含如前文定义的本发明的化合物、可用于治疗自身免疫性疾病和炎性病况的另一治疗剂和可药用辅助剂、稀释剂或载体；和
(2) 成套药盒（kit of parts），其包含组分：
(a) 药物制剂，其包含与可药用辅助剂、稀释剂或载体混合的如前文定义的本发明的化合物；和
(b) 药物制剂，其包含与可药用辅助剂、稀释剂或载体混合的可用于治疗自身免疫性和炎性病况的另一治疗剂，
所述组分(a)和(b)各自以适合于互相结合给药的形式提供。
本发明还提供制备如前文定义的组合产品的方法，所述方法包括使如前文定义的本发明的化合物或其可药用盐与可用于治疗自身免疫性或炎性病况的其它治疗剂和至少一种可药用辅助剂、稀释剂或载体联合。
“使...联合”是指使这两种组分适合于互相结合给药。
因此，关于如前文定义的制备成套药盒的方法，使两种组分互相“联合”包括该成套药盒的两种组分可以：
(i) 作为分开的制剂提供（即彼此独立），随后将它们合并在一起以在组合疗法中互相结合使用；或
(ii) 作为“组合包装”的分开的组分一起包装和提供以在联合疗法中互相结合使用。
本发明的化合物可以以不同的剂量给药。口服、肺部和局部剂量（以及皮下剂量，尽管这些剂量可能相对较低）的范围可以是大约0.01 mg/kg体重/天（mg/kg/天）至大约100mg/kg/天，优选大约0.01至大约10 mg/kg/天，更优选大约0.1至大约5.0 mg/kg/天。对于例如口服给药，组合物通常含有大约0.01 mg至大约2000 mg，例如大约0.1 mg至大约500 mg，或1 mg至大约100 mg的活性成分。经静脉内给药的最优选剂量范围为在恒速输液过程中大约0.001至大约10 mg/kg/小时。有利地，化合物可以以单次日剂量给药，或总日剂量可以以每日两次、三次或四次的分剂量给药。
在任何情况下，医师或技术人员能够确定最适合于个体患者的实际剂量，其很可能随给药途径、待治疗的病况的类型和严重程度以及待治疗的具体患者的物种、年龄、体重、性别、肾功能、肝功能和响应而改变。上述剂量是一般情况的举例说明；当然可能存在个别情况，其中应考虑更高或更低的剂量范围，这些在本发明的范围内。
本发明的化合物还可具有以下优势：它们可能比现有技术中已知的化合物更有效、更低毒性、更长效、更强效力、产生更少副作用、更容易吸收和/或具有更好的药代动力学概况（例如更高的口服生物利用度和/或更低的清除率）和/或具有其它有用的药理学、物理或化学性质，无论是否用于上述适应症或其它方面。特别地，本发明的化合物可具有以下优势：它们更有效和/或在体内表现出有利的性质。
预期本文所述的任何方法或组合物可以参照本文所述的任何其它方法或组合物实施。
除非另行规定，否则本文所用的所有技术和科学术语具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
实施例
通过下列实施例例示本发明，其中可以使用下列缩写。
aq 水性
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
MeOH 甲醇
MeCN 乙腈
Pd-C 钯碳
sat. 饱和
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
min. 分钟
h. 小时
Hunigs碱 N,N-二异丙基乙基胺
DCM 二氯甲烷
n-BuOH 丁-1-醇
iPrOH 丙-2-醇
NEt3 三乙胺
Boc 叔丁氧基羰基
HATU (1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐
NMP N-甲基吡咯烷
LCMS 液相色谱电喷雾质谱法
NMR 核磁共振
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
RuPhos 2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯
SPhos 2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯
B(OMe)3 硼酸三甲酯
n-BuLi 正丁基锂
MeI 碘甲烷
NaOMe 甲醇钠
CHCl3 氯仿
MgSO4 无水硫酸镁
K2CO3 无水碳酸钾
NH4OH 氢氧化铵
Ac2O 乙酸酐
POCl3 三氯氧化磷
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
CuCl 氯化铜(I)
NaHCO3 碳酸氢钠
KOH 氢氧化钾
PdCl2dppf·DCM 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物
TMPMgCl·LiCl 2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂配合物
Oxone 过一硫酸氢钾。
下述合成中指定的原材料和化学试剂可商购得，例如购自Sigma-Aldrich、FineChemicals Combi-Blocks和其它供应商。
如果在命名和图示的任何化合物之间存在差别，则以后者为准（除非与可能给出的任何实验细节矛盾或除非从上下文中可明显看出）。最终化合物使用Marvin软件版本6.1.和6.2.或ChemBioDraw Ultra 13命名。
可以使用硅胶柱色谱法或制备型反相HPLC（ACE柱，酸性梯度，使用含0.1% TFA的MeCN-H2O，或XBridge柱，碱性梯度，使用含碳酸氢铵的MeCN-H2O）进行化合物的提纯以产生它们的游离碱或三氟乙酸盐形式的产物。
中间体1
(7-氯-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)硼酸（boronic acid）
步骤1：6-溴-4-氯-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯：
向5-溴-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯（60微升，0.50毫摩尔，1当量）在乙腈（1毫升）中的溶液中加入1-氯吡咯烷-2,5-二酮（73毫克，0.55毫摩尔，1.1当量）。将该反应在室温下搅拌整夜。在反应完成后，将反应混合物浓缩并通过柱色谱法提纯（庚烷/EtOAc 100% → 5:1）以提供无色固体形式的所需产物（104毫克，89%）。LCMS [M+H]+ 234；1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ7.05 (1H, s), 6.93 (1H, s), 2.78 (2H, s)。
步骤2：(7-氯-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)硼酸：
在-78℃下向6-溴-4-氯-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯（104毫克，0.44毫摩尔，1当量）在THF（5.8毫升）中的溶液中加入n-BuLi（2.5 M在己烷中，265微升，0.66毫摩尔，1.5当量）。将反应混合物在此温度下搅拌30分钟，然后加入B(OMe)3（248微升，2.21毫摩尔，5当量）。使该反应缓慢升温至室温，加入2N HCl并继续搅拌1小时。该反应混合物用EtOAc萃取，有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸发。粗产物通过柱色谱法提纯（戊烷/EtOAc 100 % → 3:1）以提供白色固体形式的所需产物（22毫克，25%）。LCMS [M+H]+ 201；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.34 (1H, s), 6.81 (1H, s), 5.99 (2H, s)。
中间体2
2,3-二氯-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚
在-78℃下向4-溴-2,3-二氯苯酚（250毫克，1.03毫摩尔，1当量）在THF（10毫升）中的溶液中加入n-BuLi（2.5 M在己烷中，1.25毫升，3.10毫摩尔，3当量）。将反应混合物在此温度下搅拌30分钟，然后加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷（316微升，1.55毫摩尔，1.5当量）。使该反应缓慢升温至室温，加入2N HCl并继续搅拌1小时。该反应混合物用EtOAc萃取，有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸发。粗产物通过柱色谱法提纯（戊烷/EtOAc 100 % → 4:1）以提供白色固体形式的所需产物（102毫克，34%）。LCMS [M+H]+289；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.47 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.1Hz), 1.36 (12H, s)。
中间体3
(2,3-二氯-4-甲氧基苯基)硼酸
步骤1：4-溴-2,3-二氯苯酚
在0℃下经15分钟向2,3-二氯苯酚（1.0 g, 6.13毫摩尔，1当量）在DCM（4毫升）中的溶液中加入溴（348微升，6.75毫摩尔，1.1当量）。使该反应经12小时升温至室温。NMR显示未反应的原材料，在0℃下加入溴（0.33当量）并使该反应经12小时升温至室温。通过添加Na2S2O3停止该反应，有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱法提纯（戊烷/EtOAc 100 % → 25:1）以提供白色固体形式的所需产物（685毫克，46%）。LCMS [M+H]+ 239；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.98 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 8.8 Hz),6.91 (1H, d, J = 8.8 Hz)。
步骤2：1-溴-2,3-二氯-4-甲氧基苯
向4-溴-2,3-二氯苯酚（200毫克，0.83毫摩尔，1当量）在DMF（3毫升）中的溶液中加入Cs2CO3（538毫克，1.65毫摩尔，2当量），接着加入碘甲烷（208微升，3.3毫摩尔，4当量）。该反应混合物在70℃下搅拌3小时。通过添加H2O停止该反应，用DCM萃取，用MgSO4干燥并在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱法提纯（戊烷/EtOAc 100 % → 20:1）以提供白色固体形式的所需产物（190毫克，89%）。LCMS [M+H]+ 256；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.47 (1H, d, J =9.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.88 (3H, s)。
步骤3：(2,3-二氯-4-甲氧基苯基)硼酸
在-78℃下向1-溴-2,3-二氯-4-甲氧基苯（100毫克，0.39毫摩尔，1当量）在THF（5毫升）中的溶液中加入n-BuLi（2.5 M在己烷中，234微升，0.59毫摩尔，1.5当量）。将反应混合物在此温度下搅拌30分钟，然后加入B(OMe)3（218微升，1.95毫摩尔，5当量）。使该反应缓慢升温至室温，加入2N HCl并继续搅拌1小时。该反应混合物用EtOAc萃取，有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸发。粗产物通过柱色谱法提纯（戊烷/EtOAc 100 % → 3:1）以提供白色固体形式的所需产物（52毫克，59%）。LCMS [M+H]+ 221；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.25 (1H,s), 7.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.87 (3H, s)。
中间体4
(2,3-二氯-5-甲氧基苯基)硼酸
步骤1：1-溴-3-氯-5-甲氧基苯
在0℃下用甲醇钠（25%在MeOH中，1.2毫升，5.71毫摩尔，1.2当量）处理1-溴-3-氯-5-氟苯（1克，4.77毫摩尔，1当量）。该反应混合物在100℃下搅拌3小时。该溶液在减压下浓缩，粗产物用DCM萃取，用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。获得白色固体形式的产物（747毫克，71%）。LCMS [M+H]+ 220；1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ7.09 (1H, t, J = 1.7 Hz), 6.94 –6.92 (1H, m), 6.83 – 6.80 (1H, m), 3.77 (3H, s)。
步骤2：1-溴-2,3-二氯-5-甲氧基苯
向1-溴-3-氯-5-甲氧基苯（300毫克，1.35毫摩尔，1当量）在DMF（5毫升）中的溶液中加入三氯-1,3,5-三嗪烷(triazinane)-2,4,6-三酮（115毫克，0.49毫摩尔，0.36当量）并将该反应在50℃下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，粗产物通过柱色谱法提纯（庚烷/EtOAc 100% → 20:1）以提供白色固体形式的所需产物（253毫克，73%）。LCMS [M+H]+ 254；1H NMR(400 MHz, CD3Cl) δ7.09 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 3.0 Hz), 3.77(3H, s)。
步骤3：(2,3-二氯-5-甲氧基苯基)硼酸
在-78℃下向1-溴-2,3-二氯-5-甲氧基苯（87毫克，0.34毫摩尔，1当量）在THF（4.5毫升）中的溶液中加入n-BuLi（2.5 M在己烷中，205微升，0.51毫摩尔，1.5当量）。将反应混合物在此温度下搅拌30分钟，然后加入B(OMe)3（191微升，1.70毫摩尔，5当量）。使该反应缓慢升温至室温，加入2N HCl并继续搅拌1小时。该反应混合物用EtOAc萃取，有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸发以提供白色固体形式的所需产物（75毫克，100%）。LCMS [M+H]+ 221。
中间体5
4-氯-5H,6H,7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺
步骤1：2-乙氧基-3,4,5,6-四氢吡啶-3-甲酸乙酯
在N2下向2-氧代哌啶-3-甲酸乙酯（1.5克，8.76毫摩尔，1当量）在DCM（6.5毫升）中的溶液中加入三乙基氧鎓四氟硼酸盐（2.0克，10.51毫摩尔，1.2当量）在DCM（6.5毫升）中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌整夜。将该溶液倒入水（5毫升）中并使其静置30分钟。有机层用NaHCO3、H2O洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以提供无色油形式的所需产物（1.2克，66%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.00 – 3.98 (2H, m),3.46 – 3.44 (2H, m), 3.18 – 3.16 (1H, m), 1.97 – 1.95 (2H, m), 1.68 – 1.66(1H, m), 1.49 – 1.47 (1H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.0Hz)。
步骤2：2-氨基-3H,4H,5H,6H,7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮
将乙醇钠溶液（21 %在EtOH中，197微升，2.51毫摩尔，2.5当量）添加到2-乙氧基-3,4,5,6-四氢吡啶-3-甲酸乙酯（200毫克，1毫摩尔，1当量）和盐酸胍（96毫克，1毫摩尔，1当量）在EtOH（2毫升）中的混合物中。将反应混合物在回流下搅拌整夜。在真空下除去溶剂并将所得固体干燥以提供浅黄色固体形式的所需产物（116毫克，70%收率）。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ9.89 (1H, br s), 6.18 (1H, br s), 6.10 (2H, br s), 3.10 – 3.08 (2H,m), 2.20 – 2.18 (2H, m), 1.61 – 1.59 (2H, m)。
步骤3：4-氯-5H,6H,7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺
将2-氨基-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮和乙酸酐的混合物在回流下加热1小时直至如通过LCMS监测到反应完成。在减压下除去溶剂，所得残留物用苄基三乙基氯化铵（547毫克，2.4毫摩尔，2当量）和POCl3（671微升，7.2毫摩尔，6当量）处理并在回流下加热1小时。在溶剂蒸发后，将冰水添加到残留物中并加入HCl（6N，5.5毫升）。将反应混合物在50℃下加热整夜。在溶剂蒸发后，将残留物稀释在EtOAc中并用NaHCO3、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。然后将合并的有机层蒸发，粗产物通过柱色谱法提纯（DCM/MeOH 98/2 200毫升，95/5100毫升）。获得黄色粉末形式的纯产物（45毫克，20%）。LCMS [M+H]+ 185. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.09 – 8.03 (1H, br s), 3.28 – 3.26 (2H, m), 2.53 – 2.51 (2H,m), 1.81 – 1.79 (2H, m)。
中间体6
4-氯-6-苯基嘧啶-2-胺
将2-氨基-4,6-二氯嘧啶（3克，18.29毫摩尔，1当量）、苯基硼酸（2.45克，20.12毫摩尔，1.1当量）、K2CO3（5.06克，36.6毫摩尔，2当量）和Pd(PPh3)4（700毫克，0.6毫摩尔，0.03当量）在1,4-二氧杂环己烷（15毫升）和水（1毫升）中的混合物在密封管中在95℃下加热12小时。使该混合物流经使用EtOAc作为洗脱剂的二氧化硅短柱（a plug of silica），浓缩并通过柱色谱法提纯（1:4 EtOAc/戊烷）以得到白色固体形式的所需产物（2.2克，60%）。LCMS [M+H]+ 206；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.27 – 8.20 (2H, m), 8.16 – 8.05 (3H, m),7.19 (2H, s), 6.76 (1H, s)。
中间体7
6-氯-4-N-丙基嘧啶-2,4-二胺
用丙-1-胺（5.0毫升）处理4,6-二氯嘧啶-2-胺（820毫克，5.0毫摩尔，1当量） 在EtOH（40毫升）中的溶液。将反应混合物在85℃下搅拌48小时。将该混合物冷却，通过蒸发浓缩，然后经二氧化硅快速色谱分离以提供无色固体形式的产物（705毫克；76%）。LCMS [M+H]+187。
中间体8
4-N-叔丁基-6-氯嘧啶-2,4-二胺
向4,6-二氯嘧啶-2-胺（820毫克，5.0毫摩尔，1当量）在n-BuOH（20毫升）中的溶液中加入叔丁基胺（365毫克，5.0毫摩尔，1当量）和Hünig's碱（645毫克，5.0毫摩尔，1当量）。将反应混合物在95℃下搅拌整夜。将该混合物冷却并通过过滤除去一些未反应的原材料。浓缩滤液，残留物经二氧化硅快速色谱分离以提供产物（0.27克；27%)。LCMS [M+H]+ 201。
中间体9
6-氯-4-N-(氧杂环己烷-4-基)嘧啶-2,4-二胺
向4,6-二氯嘧啶-2-胺（492毫克，3.0毫摩尔，1当量）在n-BuOH（20毫升）中的溶液中加入四氢-2H-吡喃-4-胺（303毫克，3.0毫摩尔，1当量）和Hünig's碱（387毫克，3.0毫摩尔，1当量）。将反应混合物在95℃下搅拌整夜。将该混合物冷却，收集沉淀的固体并用水洗涤以得到产物（0.42克；37%)。LCMS [M+H]+ 229。
中间体10
6-氯-4-N-环丙基嘧啶-2,4-二胺
向4,6-二氯嘧啶-2-胺（164毫克，1.0毫摩尔，1当量）在n-BuOH（5毫升）中的溶液中加入环丙胺（80微升，1.1毫摩尔，1.1当量）和Hünig's碱（260微升，1.5毫摩尔，1.5当量）。将反应混合物在95℃下搅拌整夜。在真空中除去溶剂。将粗产物稀释在EtOAc中并用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩以提供灰白色固体形式的所需产物（152毫克，82%）。LCMS [M+H]+185；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.29 (1H, s), 6.38 (2H, s), 5.85 (1H, s), 3.52(1H, s), 0.73 – 0.64 (2H, m), 0.53 – 0.35 (2H, m)。
中间体11
6-氯-4-N-(1-甲氧基丁-2-基)嘧啶-2,4-二胺
向4,6-二氯嘧啶-2-胺（500毫克，3.1毫摩尔，1当量）在n-BuOH（10毫升）中的溶液中加入1-甲氧基丁-2-胺（315毫克，3.1毫摩尔，1当量）和Hünig's碱（531微升，3.1毫摩尔，1当量）。将反应混合物在95℃下搅拌整夜。在真空中除去溶剂。将粗产物稀释在EtOAc中并用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩以提供灰白色固体形式的所需产物（592毫克，84%）。LCMS[M+H]+ 231。
中间体12
6-氯-4-N-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-2,4-二胺
向4,6-二氯嘧啶-2-胺（164毫克，1.00毫摩尔，1当量）在n-BuOH（5毫升）中的溶液中加入2,2,2-三氟乙胺盐酸盐（149毫克，1.1毫摩尔，1.1当量）和NEt3（202毫克，2.0毫摩尔，2当量）。将反应混合物在90℃下搅拌整夜。在真空中除去溶剂。将粗产物稀释在EtOAc中并用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩以提供黄色固体形式的所需产物（59毫克，26%）。LCMS [M+H]+ 227。
中间体13
6-氯-4-N-(2,2-二氟乙基)嘧啶-2,4-二胺
向4,6-二氯嘧啶-2-胺（164毫克，1.00毫摩尔，1当量）在n-BuOH（5毫升）中的溶液中加入2,2-二氟乙胺盐酸盐（129毫克，1.1毫摩尔，1.1当量）和三乙胺（202毫克，2.0毫摩尔，2当量）。将反应混合物在90℃下搅拌整夜。在真空中除去溶剂。将粗产物稀释在EtOAc中并用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩以提供黄色固体形式的所需产物（80毫克，38%）。LCMS [M+H]+ 209。
中间体14
6-氯-4-N-(丙-2-烯-1-基)嘧啶-2,4-二胺
向4,6-二氯嘧啶-2-胺（500毫克，3.04毫摩尔，1当量）在n-BuOH（10毫升）中的溶液中加入2,2-二氟乙胺盐酸盐（229微升，3.04毫摩尔，1当量）和Hünig's碱（584微升，3.35毫摩尔，1.1当量）。将反应混合物在95℃下搅拌整夜。在真空中除去溶剂。将粗产物稀释在EtOAc中并用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩以提供黄色固体形式的所需产物（471毫克，84%）。LCMS [M+H]+ 185。
中间体15
6-氯-4-N-环戊基嘧啶-2,4-二胺
向4,6-二氯嘧啶-2-胺（500毫克，3.04毫摩尔，1当量）在n-BuOH（10毫升）中的溶液中加入环戊胺（301微升，3.04毫摩尔，1当量）和Hünig's碱（584微升，3.35毫摩尔，1.1当量）。将反应混合物在95℃下搅拌整夜。在真空中除去溶剂。将粗产物稀释在EtOAc中并用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩以提供棕色泡沫形式的所需产物（620毫克，定量）。LCMS [M+H]+213。
中间体16
6-氯-4-N-环丁基嘧啶-2,4-二胺
向4,6-二氯嘧啶-2-胺（250毫克，1.52毫摩尔，1当量）在n-BuOH（5毫升）中的溶液中加入环丁胺（130微升，1.52毫摩尔，1当量）和Hünig's碱（292微升，1.72毫摩尔，1.1当量）。将反应混合物在95℃下搅拌整夜。在真空中除去溶剂。将粗产物稀释在EtOAc中并用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩以提供白色固体形式的所需产物（248毫克，80%）。LCMS [M+H]+199。
中间体17
6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
向6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺（1.5克，9.43毫摩尔，1当量）在丙酮（6.2毫升）中的悬浮液中加入碘化钠（7.9克，52.8毫摩尔，5.6当量）和碘化氢（15毫升）。将反应混合物在60℃下搅拌12小时。滤出固体，溶解在EtOAc中，用NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥并在减压下浓缩以提供橙色固体形式的所需化合物（1.7克，73%）。LCMS [M+H]+ 251；1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ6.27 (1H, s), 2.80 (3H, s)。
中间体18
6-氯-4-N-(2-苯基乙基)嘧啶-2,4-二胺
向4,6-二氯嘧啶-2-胺（66毫克，0.40毫摩尔，1当量）在n-BuOH（2.5毫升）中的溶液中加入2-苯基乙胺（75微升，0.60毫摩尔，1.1当量）和Hünig's碱（100微克，0.60毫摩尔，1.1当量）。将该反应混合物在95℃下搅拌3小时。在真空中除去溶剂。将粗产物稀释在EtOAc中并用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩以提供黄色固体形式的所需产物（88毫克，88%）。LCMS[M+H]+ 249。
中间体19
4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺
将2-氨基-4,6-二氯嘧啶（0.82克，5.0毫摩尔，1当量）、2,3-二甲基苯基硼酸（0.75克，5.0毫摩尔，1当量）、K2CO3（1.38克，10.0毫摩尔，2当量）和钯四(三苯基膦)钯(0)（0.12克，0.10毫摩尔，0.1当量）在1,4-二氧杂环己烷（20毫升）和水（5毫升）中的混合物在密封管中在90℃下加热2.5小时。使该混合物流经使用EtOAc作为洗脱剂的二氧化硅短柱，浓缩并通过柱色谱法提纯（1:4 EtOAc/戊烷）以得到白色固体形式的所需产物（0.76克，65%）。LCMS[M+H]+ 234；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.21 - 7.29 (1H, m), 7.20 – 7.09 (2H, m),6.70 (1H, s), 2.34 (3H, s), 2.23 (3H, s)。
中间体20
4-氯-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-胺
将4,6-二氯嘧啶-2-胺（3.28克，20.0毫摩尔）、甲胺（12.0毫升，24.0毫摩尔；作为在甲醇中的2M溶液）和Hünig's碱在正丁醇（20毫升）中的混合物在95℃下加热整夜。将该混合物浓缩并将粗品（crude）置于（taken up）EtOAc（300毫升）中并用水（3 × 150毫升）洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到浅黄色固体形式的所需产物（2.90克，91%）。LCMS [M+H]+ 159。
中间体21
6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
将4,6-二氯嘧啶-2-胺（0.50克，3.05毫摩尔）、(2,3-二氯苯基)硼酸（0.64克，3.35毫摩尔）、碳酸钠（0.65克，6.10毫摩尔）和钯四(三苯基膦)钯(0)（0.088克，0.076毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷/水（30毫升；4:1)中的混合物在密封管中在95℃下加热2小时。使反应混合物流经二氧化硅短柱（EtOAc），然后浓缩。通过柱色谱法提纯（1:4→1:3 EtOAc/己烷）提供白色固体形式的所需产物（0.26克，31%）。LCMS [M+H]+ 274；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ6.89 (1H, s) 7.33 (2H, br s) 7.44 - 7.52 (2H, m) 7.71 - 7.81 (1H, m)。
中间体22
6-氯-4-N-[2-(4-氯苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
将4,6-二氯嘧啶-2-胺（0.50克，3.05毫摩尔）、2-(4-氯苯基)乙-1-胺（0.56毫升，3.96毫摩尔）和Hünig's碱（0.80毫升，4.57毫摩尔）在正丁醇（5毫升）中的混合物在密封管中在95℃下加热整夜。将该混合物浓缩，将粗品置于EtOAc（50毫升）中并用水（3 × 40毫升）洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到浅黄色固体形式的所需产物（0.61克，71%）。LCMS [M+H]+ 283。
中间体23
1-{3-[(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮
将4,6-二氯嘧啶-2-胺（1.64克，10.0毫摩尔）、1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮（1.96毫升，14.0毫摩尔）和Hünig's碱（2.61毫升，15.0毫摩尔）在正丁醇（20毫升）中的混合物在密封管中在110℃下加热整夜。将该混合物浓缩，将粗品置于EtOAc（300毫升）中并用水（3 ×150毫升）洗涤。合并水层并用EtOAc（2 × 200毫升）萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到浅黄色固体形式的所需产物（1.63克，60%）。LCMS [M+H]+ 270。
中间体24
4-氯-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-2-胺
将2-氨基-4,6-二氯嘧啶（0.50克，3.1毫摩尔）、3-氯-2-甲基苯基硼酸（0.57克，3.4毫摩尔）、Na2CO3（1.0克，9.8毫摩尔）、钯四(三苯基膦)钯(0)（88毫克，0.076毫摩尔）、二氧杂环己烷（22毫升）和水（8毫升）的搅拌混合物在密封管中在90℃下加热2小时。在真空中除去溶剂，将剩余固体添加到EtOAc（20毫升）中并用水洗涤。有机相经MgSO4干燥并在真空中除去。粗材料通过快速色谱法提纯（1:4 EtOAc/石油醚）以得到白色固体形式的所需产物（365毫克，47%）。LCMS [M+H]+ 254；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.52 - 7.56 (1 H, dd,J1 = 6.5 Hz, J2 = 2.5 Hz) 7.30 - 7.33 (2 H, m) 7.26 (2 H, s) 6.79 (1 H, s)2.32 (3 H, s)。
中间体25
4-{2-[(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基]乙基}苯-1-磺酰胺
向4,6-二氯嘧啶-2-胺（800毫克，4.9毫摩尔）和4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺（980毫克，4.9毫摩尔）在2-丙醇（10毫升）中的悬浮液中加入Hünig's碱（1.0毫升，5.7毫摩尔）并将所得混合物在回流下加热15小时。然后将该混合物倒入NaHCO3 (aq)中并用DCM萃取三次。将合并的有机层干燥并浓缩，粗制混合物通过柱色谱法提纯以提供标题化合物。LCMS [M+H]+328；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.80 - 7.85 (m, 2 H), 7.41 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.76 - 5.81 (m, 1 H), 3.54 - 3.64 (m, 2 H), 2.95 (t, J=7.1 Hz, 2 H)。
中间体26
4-氯-6-(2,3,4-三氯苯基)嘧啶-2-胺
将4,6-二氯嘧啶-2-胺（82毫克，0.50毫摩尔）、(2,3,4-三氯苯基)-硼酸（113毫克，0.50毫摩尔）、碳酸钾（138毫克，1.0毫摩尔）和钯四(三苯基膦)钯(0)（14毫克，0.013毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷/水（8毫升；4:1）中的混合物在密封管中在90℃下加热2小时。使反应混合物流经二氧化硅短柱（EtOAc），然后浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 308。
中间体27
6-氯-4-N-乙基嘧啶-2,4-二胺
向4,6-二氯嘧啶-2-胺（1克，6.09毫摩尔，1当量）在n-BuOH（18毫升）中的溶液中加入乙胺（2M，3.0毫升，6.09毫摩尔，1当量）和Hünig's碱（1.17毫升，6.70毫摩尔，1.1当量）。将反应混合物在95℃下搅拌整夜。加入乙胺（1当量）并将该反应在95℃下搅拌整夜直至原材料完全消耗（2次添加）。在真空中除去溶剂。将粗产物置于EtOAc和H2O中。水层用EtOAc萃取两次并用CHCl3/iPrOH（3:1）萃取一次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩以提供白色固体形式的所需产物。LCMS [M+H]+ 173；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.76 (1H,s), 4.79 (3H, br s), 3.26 (2H, br s), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
中间体28
6-氯-4-N-环己基嘧啶-2,4-二胺
向4,6-二氯嘧啶-2-胺（1克，6.09毫摩尔，1当量）在n-BuOH（18毫升）中的溶液中加入环己胺（698微升，6.09毫摩尔，1当量）和Hünig's碱（1.17毫升，6.70毫摩尔，1.1当量）。将反应混合物在95℃下搅拌整夜。加入环己胺（1当量）并将该反应在95℃下搅拌整夜直至原材料完全消耗（2次添加）。在真空中除去溶剂。将粗产物置于EtOAc和H2O中。水层用EtOAc萃取两次并用CHCl3/iPrOH（3:1）萃取一次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩以提供白色固体形式的所需产物。LCMS [M+H]+ 227；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.73 (1H,s), 4.97 (2H, s), 4.79 (1H, br s), 3.45 (1H, br s), 1.97 – 1.92 (2H, m), 1.74– 1.69 (2H, m), 1.63 – 1.58 (1H, m), 1.39 – 1.32 (2H, m), 1.22 – 1.10 (2H,m)。
中间体29
6-氯-4-N-(环丙基甲基)嘧啶-2,4-二胺
向4,6-二氯嘧啶-2-胺（250毫克，1.52毫摩尔，1当量）在n-BuOH（4.5毫升）中的溶液中加入环丙基甲胺（131微升，6.09毫摩尔，1当量）和Hünig's碱（292微升，6.70毫摩尔，1.1当量）。将反应混合物在95℃下搅拌整夜。在真空中除去溶剂。将粗产物置于EtOAc和H2O中。水层用EtOAc萃取两次并用CHCl3/iPrOH（3:1）萃取一次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩以提供白色固体形式的所需产物。LCMS [M+H]+ 199；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 5.75 (1H, s), 4.92 (3H, br s), 3.07 (2H, s), 1.04 – 0.96 (1H, m), 0.55 –0.49 (2H, m), 0.23 – 0.19 (2H, m)。
中间体30
6-氯-4-N-[(1R)-1-环丙基乙基]嘧啶-2,4-二胺
向4,6-二氯嘧啶-2-胺（250毫克，1.52毫摩尔，1当量）在n-BuOH（4.5毫升）中的溶液中加入(1R)-1-环丙基乙-1-胺（141微升，6.09毫摩尔，1当量）和Hünig's碱（292微升，6.70毫摩尔，1.1当量）。将反应混合物在95℃下搅拌整夜。在真空中除去溶剂。将粗产物置于EtOAc和H2O中。水层用EtOAc萃取两次并用CHCl3/iPrOH（3:1）萃取一次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩以提供无色油形式的所需产物（321毫克，99%）。LCMS [M+H]+ 213；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.71 (1H, s), 4.97 (2H, s), 4.86 (1H, br s), 3.23(1H, s), 1.19 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.89 – 0.81 (1H, m), 0.52 – 0.41 (2H, m),0.31 – 0.25 (1H, m), 0.23 – 0.18 (1H, m)。
中间体31
6-氯-4-N-(丙-2-基)嘧啶-2,4-二胺
向4,6-二氯嘧啶-2-胺（500毫克，3.05毫摩尔，1当量）在n-BuOH（9毫升）中的溶液中加入丙-2-胺（262微升，6.09毫摩尔，1当量）和Hünig's碱（584微升，6.70毫摩尔，1.1当量）。将反应混合物在95℃下搅拌整夜。在真空中除去溶剂。将粗产物置于EtOAc和H2O中。水层用EtOAc萃取两次并用CHCl3/iPrOH（3:1）萃取一次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩以提供白色固体形式的所需产物（569毫克，99%）。LCMS [M+H]+ 187；1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 5.74 (1H, s), 4.76 (2H, s), 4.60 (1H, br s), 3.85 (1H, br s),1.19 (3H, s), 1.18 (3H, s)。
中间体32
6-氯-4-N-[(1S)-1-环丙基乙基]嘧啶-2,4-二胺
向4,6-二氯嘧啶-2-胺（250毫克，1.52毫摩尔，1当量）在n-BuOH（4.5毫升）中的溶液中加入(1S)-1-环丙基乙-1-胺（141微升，6.09毫摩尔，1当量）和Hünig's碱（292微升，6.70毫摩尔，1.1当量）。将反应混合物在95℃下搅拌整夜。在真空中除去溶剂。将粗产物置于EtOAc和H2O中。水层用EtOAc萃取两次并用CHCl3/iPrOH（3:1）萃取一次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩以提供无色油形式的所需产物（296毫克，91%）。LCMS [M+H]+ 213；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.71 (1H, s), 4.99 (2H, s), 4.89 (1H, br s), 3.23(1H, s), 1.19 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.88 – 0. 81 (1H, m), 0.50 – 0.40 (2H, m),0.31 – 0.25 (1H, m), 0.23 – 0.17 (1H, m)。
中间体33
6-氯-4-N-[2-(4-甲磺酰基苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
将4,6-二氯嘧啶-2-胺（500毫克，3.0毫摩尔）、2-(4-甲基磺酰基苯基)乙胺（600毫克，3.0毫摩尔）和Hünig's碱（0.63毫升，3.6毫摩尔）在2-丙醇（10毫升）中的混合物在回流下加热15小时。将反应混合物倒入NaHCO3 (aq)中并用DCM萃取三次。将合并的有机层干燥并浓缩。粗制混合物通过柱色谱法提纯，这提供了标题化合物。LCMS [M+H]+ 327；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.90 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.41 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 5.77 (s,1 H), 4.80 - 4.89 (m, 2 H), 4.69 - 4.79 (m, 1 H), 3.56 - 3.67 (m, 2 H), 3.07(s, 3 H), 3.00 (t, J=6.8 Hz, 2 H)。
中间体34
6-氯-4-N-(2,2-二甲基丙基)嘧啶-2,4-二胺
向4,6-二氯嘧啶-2-胺（250毫克，1.52毫摩尔，1当量）在n-BuOH（9毫升）中的溶液中加入2,2-二甲基丙-1-胺（6.09毫摩尔，1当量）和Hünig's碱（292微升，6.70毫摩尔，1.1当量）。将反应混合物在95℃下搅拌整夜。在真空中除去溶剂。将粗产物置于EtOAc和H2O中。水层用EtOAc萃取两次并用CHCl3/iPrOH（3:1）萃取一次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩以提供白色固体形式的所需产物。LCMS [M+H]+ 215；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm5.94 (1H, s), 3.24 (2H, br s), 0.98 (9H, s)。
中间体35
4-N-(2-氨基乙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
步骤1：向4,6-二氯嘧啶-2-胺（500毫克，3.05毫摩尔）和Hünig's碱（0.80毫升）在2-丙醇（3.0毫升）中的悬浮液中加入N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯（586毫克，3.66毫摩尔）并将该混合物在150℃下搅拌15分钟。将粗制混合物倒入NaHCO3 (aq)中并用DCM萃取三次。将合并的有机层干燥并浓缩。通过柱色谱法提纯（0→10% MeOH在DCM中）提供N-[2-[(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯（850毫克，2.95毫摩尔）。
步骤2：将N-[2-[(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯（850毫克，2.95毫摩尔）、(2,3-二甲基苯基)硼酸（532毫克，3,55毫摩尔）、钯四(三苯基膦)钯(0)（34毫克，0.030毫摩尔）和K2CO3（1020毫克，7.39毫摩尔）悬浮在1,4-二氧杂环己烷（10毫升）和H2O（2.0毫升）中。用氮气吹扫管瓶（vial）并将所得混合物在90℃下搅拌16小时。将粗制混合物倒入NaHCO3 (aq)中并用DCM萃取三次。将合并的有机层干燥并浓缩。通过柱色谱法提纯（0→10% MeOH在DCM中）提供N-[2-[[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯（770毫克，2.15毫摩尔）。
步骤3：将N-[2-[[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯（770毫克，2.15毫摩尔）溶解在TFA（6毫升）中并将所得混合物在室温下搅拌1小时，此后蒸馏出TFA。通过柱色谱法提纯（5→30% MeOH [含有1 v/v% NH4OH]在DCM中）提供4-N-(2-氨基乙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺（500毫克，1.94毫摩尔）。LCMS [M+H]+258。
中间体36
4-N-(3-氨基丙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
步骤1：在管瓶中装入4,6-二氯嘧啶-2-胺（500毫克，3.0毫摩尔）和N-(2-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯（640毫克，3.7毫摩尔）。然后加入2-丙醇（3.0毫升）和Hünig's碱（0.80毫升）并使用微波辐射将所得混合物在150℃下加热15分钟。然后将该混合物浓缩并通过柱色谱法提纯（2→10% MeOH在DCM中）以提供N-[3-[(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)氨基]丙基]-氨基甲酸叔丁酯（788毫克，2.61毫摩尔）。
步骤2：将N-[3-[(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯（790毫克，2.6毫摩尔）、(2,3-二甲基苯基)硼酸（470毫克，3.1毫摩尔）、钯四(三苯基膦)钯(0)（60毫克，0.050毫摩尔）和K2CO3（720毫克，5.2毫摩尔）悬浮在1,4-二氧杂环己烷（6.0毫升）和H2O（1.5毫升）中。将所得混合物在90℃下加热16小时，然后倒入H2O中并用DCM萃取三次。将合并的有机层干燥并浓缩。通过柱色谱法提纯（1→10% MeOH在DCM中）提供N-[3-[[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯（800毫克，2.1毫摩尔）。
步骤3：将N-[3-[[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯（800毫克，2.1毫摩尔）溶解在TFA中并在回流下加热1小时。蒸发TFA，粗制残留物通过柱色谱法提纯（2→30% MeOH [含有1 v/v% NH4OH]在DCM中）以提供4-N-(3-氨基丙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺（540毫克，2.0毫摩尔）。LCMS [M+H]+ 272。
中间体37
4-氯-6-(2-氯-3-甲基苯基)嘧啶-2-胺
向4,6-二氯嘧啶-2-胺（250毫克，1.52毫摩尔，1当量）在二氧杂环己烷/H2O（5毫升，4:1）中的悬浮液中加入(2-氯-3-甲基苯基)硼酸（260毫克，1.52毫摩尔，1当量），接着加入碳酸钾（421毫克，3.05毫摩尔，2当量）和Pd(PPh3)4（44毫克，0.04毫摩尔，0.025当量）。将所得混合物在90℃下搅拌12小时。在真空中除去溶剂。将残留物置于DMF中并通过制备型（preparative）提纯以提供灰白色固体形式的所需产物（166毫克，43%）。LCMS [M+H]+ 254；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 – 7.28 (2H, m), 7.25 – 7.21 (1H, m), 6.92(1H, s), 5.31 (2H, br s), 2.42 (3H, s)。
中间体38
4-氯-6-(喹啉-5-基)嘧啶-2-胺
向4,6-二氯嘧啶-2-胺（150毫克，0.91毫摩尔，1当量）在二氧杂环己烷/H2O（5毫升，4:1）中的悬浮液中加入(喹啉-5-基)硼酸（158毫克，0.91毫摩尔，1当量），接着加入碳酸钾（253毫克，1.83毫摩尔，2当量）和Pd(PPh3)4（26毫克，0.020毫摩尔，0.025当量）。将所得混合物在90℃下搅拌12小时。在真空中除去溶剂，残留物通过制备型HPLC提纯以提供黄色固体形式的所需产物（63毫克，27%）。LCMS [M+H]+ 257；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.21– 9.19 (2H, m), 8.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.30 – 7.99 (1H, m), 7.92 (1H, dd,J = 7.2和0.8 Hz), 7.81 – 7.77 (1H, m), 6.98 (1H, s), 5.40 (2H, br s)。
中间体39
4-氯-6-(1H-吲哚-4-基)嘧啶-2-胺
向4,6-二氯嘧啶-2-胺（150毫克，0.91毫摩尔，1当量）在二氧杂环己烷/H2O（5毫升，4:1）中的悬浮液中加入(1H-吲哚-4-基)硼酸（147毫克，0.91毫摩尔，1当量），接着加入碳酸钾（253毫克，1.83毫摩尔，2当量）和Pd(PPh3)4（26毫克，0.02毫摩尔，0.025当量）。将所得混合物在90℃下搅拌12小时。在真空中除去溶剂，残留物通过制备型HPLC提纯以提供黄色固体形式的所需产物（111毫克，50%）。LCMS [M+H]+ 245；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.45(1H, br s), 7.57 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.35 (1H, t,J = 4.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.18 (1H, s), 7.00 – 6.99 (1H, m),5.90 (2H, br s)。
中间体40
4-氯-6-(5-氯-2-甲基苯基)嘧啶-2-胺
向4,6-二氯嘧啶-2-胺（150毫克，0.91毫摩尔，1当量）在二氧杂环己烷/H2O（5毫升，4:1）中的悬浮液中加入(5-氯-2-甲基苯基)硼酸（155毫克，0.91毫摩尔，1当量），接着加入碳酸钾（253毫克，1.83毫摩尔，2当量）和Pd(PPh3)4（26毫克，0.02毫摩尔，0.025当量）。将所得混合物在90℃下搅拌12小时。在真空中除去溶剂，残留物通过制备型HPLC提纯以提供灰白色固体形式的所需产物（98毫克，42%）。LCMS [M+H]+ 254；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm7.35 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.4和2.4 Hz), 7.18 (1H, d, J =8.4 Hz), 6.72 (1H, s), 5.30 (2H, br s), 2.34 (3H, s)。
中间体41
6-(3-氨基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
在管中将四(三苯基膦)钯(0)（5摩尔%）添加到6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺（1.00毫摩尔）、(3-氨基苯基)硼酸（1.3当量）、碳酸钠（3.2当量）、1,4-二氧杂环己烷（4毫升）和水（1毫升）的搅拌混合物中。密封该管并将该反应在90℃下加热5小时，然后浓缩。将粗材料置于乙酸乙酯中并用水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，浓缩并通过快速色谱法提纯（0→15 % MeOH在DCM中）以得到标题化合物。LCMS [M+H]+ 216。
中间体42
6-(3-氨基-2-甲基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
将四(三苯基膦)钯(0)（5摩尔%）添加到6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺（3.00毫摩尔）、(3-氨基-2-甲基苯基)硼酸（1.3当量）、碳酸钠（3.2当量）、1,4-二氧杂环己烷（4毫升）和水（1毫升）的搅拌混合物中。密封该管并将该反应在90℃下加热5小时。将该混合物浓缩并通过柱色谱法提纯（13% MeOH在DCM中）以得到标题化合物。LCMS [M+H]+ 230；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.88 (1 H, t, J=7.71 Hz), 6.71 - 6.81 (1 H, m), 6.61 (1H, dd, J=7.96, 1.14 Hz), 6.44 (1 H, dd, J=7.58, 1.01 Hz), 5.90 (2 H, br. s.),5.64 (1 H, s), 4.83 (2 H, s), 2.75 (3 H, d, J=4.55 Hz), 1.98 (3 H, s)。
中间体43
6-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
在管中将四(三苯基膦)钯(0)（5摩尔%）添加到6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺（3.0毫摩尔）、(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸（1.3当量）、碳酸钠（3.2当量）、1,4-二氧杂环己烷（4毫升）和水（1毫升）的搅拌混合物中。密封该管并将该反应在90℃下加热5小时。将该混合物浓缩并通过柱色谱法提纯（13 % MeOH在DCM中）以得到标题化合物。LCMS [M+H]+ 230。
中间体44
6-(4-氨基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
在管中将四(三苯基膦)钯(0)（5摩尔%）添加到6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺（1.0毫摩尔）、4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺（1.3当量）、碳酸钠（3.2当量）、1,4-二氧杂环己烷（4毫升）和水（1毫升）的搅拌混合物中。密封该管并将该反应在90℃下加热5小时，然后浓缩。将粗材料置于乙酸乙酯中并用水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，浓缩并通过快速色谱法提纯（0→15 % MeOH/DCM）以得到标题化合物。LCMS [M+H]+ 216；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.64 (2 H, d, J=8.53 Hz), 6.50 - 6.62 (3 H, m), 6.03 (1 H,s), 5.74 (2 H, s), 5.37 (2 H, s), 2.76 (3 H, d, J=4.77 Hz)。
中间体45
4-[2-[(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)氨基]乙基]苯甲酰胺
步骤1. 将2-(4-羧基苯基)乙基氯化铵（1.0当量）、4,6-二氯嘧啶-2-胺（1.0当量）、二异丙基乙基胺（3.2当量）和2-丙醇的混合物在密封管瓶中加热至110℃持续16小时。
将该混合物浓缩并通过硅胶色谱法提纯，这提供了4-[2-[(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)氨基]乙基]苯甲酸。LCMS [M+H]+ 293。
步骤2. 将4-[2-[(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)氨基]乙基]苯甲酸（1.0当量）、HATU（1.1当量）和DMF的混合物在20℃下搅拌5分钟，此后加入氢氧化铵（3当量）。将该混合物在20℃下搅拌16小时，然后该混合物用NaHCO3稀释并用DCM萃取×3。将合并的有机物干燥并通过硅胶色谱法提纯。[M+H]+ 292。
中间体46
4-N-(4-氨基丁基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
步骤1：将中间体21（1当量）、N-(4-氨基丁基)氨基甲酸叔丁酯（1.9当量）和二异丙基乙基胺（2.1当量）在二氧杂环己烷中的混合物在微波反应器中在150℃下搅拌30分钟。然后将粗制反应混合物通过制备型LC提纯。
LCMS [M+H]+ 426。
步骤2：将N-[4-[[2-氨基-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-4-基]氨基]丁基]氨基甲酸叔丁酯在TFA中在20℃下搅拌1小时。然后除去TFA，粗制残留物通过硅胶色谱法提纯。
LCMS [M+H]+ 326。
中间体47
4-N-[2-(3-氨基苯基)乙基]-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
步骤1：将2-氨基-4,6-二氯嘧啶（1.0当量）、2-(3-硝基苯基)乙基氯化铵（1.3当量）和二异丙基乙基胺（2.5当量）在2-丙醇中的混合物在密封管瓶中在100℃下搅拌16小时。该反应混合物随后用NaHCO3 (aq)稀释并用DCM萃取。粗材料随后通过硅胶色谱法提纯。
步骤2：将6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-[2-(3-硝基苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺（1.0当量）、(3-氯-2-甲基-苯基)硼酸（1.2当量）、K2CO3（3.0当量）和Pd(PPh3)4（0.05当量）在1,4-二氧杂环己烷和水中的混合物在90℃下搅拌16小时。此后加入水，该混合物用DCM萃取×3。将合并的有机相浓缩并通过硅胶色谱法提纯。LCMS [M+H]+ 384。
步骤3：将6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-[2-(3-硝基苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺（1.0当量）和SnCl2·H2O（5.0当量）的混合物在乙醇中在回流下搅拌16小时。然后加入KOH（1M）并将该混合物用DCM萃取×5。将有机物干燥，浓缩并通过硅胶色谱法提纯。LCMS [M+H]+ 354.1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.37 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.18 (m, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 6.61 - 6.64 (m, 1 H), 6.54 -6.60 (m, 2 H), 5.77 (s, 1 H), 4.77 (br. s., 3 H), 3.66 (br. s., 2 H), 3.51 -3.62 (m, 2 H), 2.83 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H)。
中间体48
4-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
步骤1：将2-氨基-4,6-二氯嘧啶（1.0当量）、4-(2-氨基乙基)苯胺（1.3当量）和二异丙基乙基胺（2.0当量）在2-丙醇中的混合物在密封管瓶中在90℃下搅拌16小时。该反应混合物随后用NaHCO3 (aq)稀释并用DCM萃取。粗材料随后通过硅胶色谱法提纯。[M+H]+ 264。
步骤2：将N4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-6-氯-嘧啶-2,4-二胺（1.0当量）、(3-氯-2-甲基-苯基)硼酸（1.2当量）、K2CO3（3.0当量）和Pd(PPh3)4（0.05当量）在1,4-二氧杂环己烷和水中的混合物在90℃下搅拌16小时。此后加入水并将该混合物用DCM萃取×3。将合并的有机相浓缩并通过硅胶色谱法提纯。LCMS [M+H]+ 354。
中间体49
4-氯-6-(4-氟-2,5-二甲基苯基)嘧啶-2-胺
将2-氨基-4,6-二氯嘧啶（0.72克，4.4毫摩尔，1当量）、4-氟-2,5-二甲基苯基硼酸（0.78克，4.6毫摩尔，1当量）、K2CO3（1.2克，8.8毫摩尔，2当量）和四(三苯基膦)钯（0.17克，0.15毫摩尔，0.033当量）在1,4-二氧杂环己烷（10毫升）和水（2毫升）中的混合物在密封管中在60℃下加热23小时。该混合物用NaHCO3稀释并用DCM萃取×3。将合并的有机物浓缩并通过柱色谱法提纯。LCMS [M+H]+ 252. 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.23 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=10.61 Hz, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 5.37 (br. s., 2 H),2.37 (s, 3 H), 2.27 (d, J=0.76 Hz, 3 H)。
中间体50
4-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由中间体19和4-(2-氨基乙基)苯胺制备这种化合物。LCMS [M+H]+334. 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.19 (br. s., 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.08(s, 1 H), 7.00 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 6.68 (d, J=8.34 Hz, 2 H), .80 (s, 1 H),3.48 - 3.60 (m, 2 H), 2.77 (t, J=7.45 Hz, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H)。
中间体51
[3-(氨基甲酰基甲氧基)苯基]硼酸
步骤1：将3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚（300毫克，1,4毫摩尔）、2-溴乙酰胺（210毫克，1,5毫摩尔）、K2CO3（570毫克，4,1毫摩尔）和MeCN（15毫升）在密封管中在65℃下加热整夜。冷却并过滤该反应。在真空中除去溶剂以提供2-[3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙酰胺 LCMS [M+H]+ 278
步骤2：将2-[3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙酰胺（370毫克，1,4毫摩尔）、NaIO4（870毫克，4,1毫摩尔）、THF（12毫升）和水（3毫升）在室温下搅拌30分钟。加入1M HCl（1毫升）并将该反应在室温下搅拌3小时。加入水（~15毫升）并在真空中除去有机溶剂。通过过滤收集[3-(氨基甲酰基甲氧基)苯基]硼酸。LCMS [M+H]+ 196。
中间体52
[4-[2-[(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)氨基]乙基]苯基]-吗啉代-甲酮
将4-[2-[(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)氨基]乙基]苯甲酸（来自中间体45的合成的步骤1）和TBTU在DMF中的混合物在20℃下搅拌10分钟，然后加入吗啉并将所得混合物在20℃下搅拌20小时。该混合物随后用NaHCO3 (aq)稀释并用DCM萃取×3。将合并的有机物干燥，浓缩，并通过硅胶色谱法提纯。[M+H]+ 362。
中间体53
4-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯甲腈
将4-氯-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-2-胺（150毫克，0.59毫摩尔）、4-(2-氨基乙基)苯甲腈盐酸盐（110毫克，0.59毫摩尔）、K2CO3（240毫克，1.8毫摩尔）和MeCN（5毫升）的混合物在密封管瓶中在170℃下加热1小时。此后该混合物用MeOH稀释并通过制备型LC提纯以提供4-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯甲腈。LCMS [M+H]+ 364。
中间体54
2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙-1-醇
将中间体19（1.0当量）和2-氨基乙醇（2.2当量）在乙醇中的混合物在密封管中在130℃下加热4小时。在冷却后形成沉淀物，将其过滤并用冷乙醇洗涤并干燥以提供标题化合物。LCMS [M+H]+ 259. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.12 - 7.17 (m, 1 H), 7.08(t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.00 - 7.05 (m, 1 H), 6.88 (br. s., 1 H), 5.93 (s, 2 H),5.73 (s, 1 H), 4.74 (t, J=5.3 Hz, 1 H), 3.51 (q, J=5.8 Hz, 2 H), 3.28 - 3.33(m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H)。
中间体55
2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙醇
将中间体24（1.0当量）和2-氨基乙醇（2.2当量）在异丙醇中的混合物在密封管中在130℃下加热1小时。在冷却后形成沉淀物，将其过滤并用冷异丙醇洗涤并干燥以提供标题化合物。LCMS [M+H]+ 279。
中间体56
4-[2-[[2-氨基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]-苯磺酰胺
向4-[2-氨基-6-[2-(4-氨磺酰基苯基)乙基氨基]嘧啶-4-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯中加入在二氧杂环己烷中的5 M HCl和甲醇并将该混合物在室温下搅拌40分钟。除去溶剂以获得标题化合物。LCMS [M+H]+ 375。
中间体57
4-N-[2-(4-甲磺酰基苯基)乙基]-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺
向4-(2-氨基-6-{[2-(4-甲磺酰基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯中加入在1,4-二氧杂环己烷中的HCl（5 M），然后将该混合物在20℃下搅拌20分钟。除去溶剂以获得标题化合物。LCMS [M+H]+ 374。
中间体58
N4-(2-氨基乙基)-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-2,4-二胺
步骤1. 将4,6-二氯嘧啶-2-胺（1当量）、N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯（1.2当量）和二异丙基乙基胺（3当量）在2-丙醇中的混合物在90℃下搅拌16小时。然后将反应混合物倒入水中并用DCM萃取×3。将合并的有机物干燥（MgSO4）并浓缩。粗材料不经进一步提纯即用于步骤2。
步骤2. 将来自步骤1的粗材料溶解在二氧杂环己烷中，然后加入K2CO2（2当量）、Pd(PPh3)4（0.05当量）和(3-氯-2-甲基-苯基)硼酸（1.2当量）。用N2吹扫烧瓶并将该混合物在回流下搅拌16小时。然后将反应混合物倒入水中并用DCM萃取×3。将合并的有机物干燥（MgSO4）并浓缩。粗材料通过使用DCM中的MeOH（0 – 9%）的硅胶色谱法提纯。
步骤3. 将来自步骤2的材料溶解在TFA中并在20℃下搅拌2小时。除去溶剂，粗制残留物通过使用DCM中的5 – 30% MeOH（含有1% v/v NH4OH）的硅胶色谱法提纯。LCMS [M+H]+ 278. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (br. s., 2 H), 7.62 - 7.70 (m,1 H), 7.38 - 7.44 (m, 1 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 7.27 (br. s., 1 H), 7.14(br. s., 1 H), 7.01 (br. s., 1 H), 6.08 (s, 1 H), 3.61 (d, J=4.7 Hz, 2 H),3.10 (br. s., 2 H), 2.31 (s, 3 H)。
中间体59
N4-(3-氨基丙基)-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
将N-[3-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯（在实施例668中制备）和TFA的混合物在20℃下搅拌2小时，此后通过与2-丙醇共蒸发除去溶剂。粗制残留物通过硅胶色谱法提纯。LCMS [M+H]+ 292。
中间体60
3-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙-1-醇
将4-氯-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-2-胺（中间体24）、3-氨基丙-1-醇（2.2当量）在2-丙醇中的混合物在密封管中在130℃下微波加热30分钟。通过柱色谱法提纯提供标题化合物（10% MeOH在DCM中）。LCMS [M+H]+ 293。
中间体61
4-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙氧基)苯甲腈
将4-氯-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-2-胺（中间体24）、4-(2-氨基乙氧基)苯甲腈（1.5当量）和N,N-二异丙基乙基胺（2当量）在2-丙醇（0.3毫升）中的混合物在密封管中在100℃下加热30小时。通过柱色谱法提纯提供标题化合物（70% EtOAc在异己烷中）。LCMS [M+H]+ 380.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.75 - 7.82 (m, 2 H), 7.44 (dd, J=7.7, 1.4Hz, 1 H), 7.17 - 7.28 (m, 3 H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.10 (br. s., 2 H),5.79 (s, 1 H), 4.20 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.60 - 3.76 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H),
中间体62
4-(2-乙酰氨基乙基)苯-1-磺酰氯
将氯磺酸（5当量）缓慢添加到N-(2-苯基乙基)乙酰胺（1当量）中。将该混合物在室温下搅拌2小时并滴在水和冰的混合物上。通过过滤收集标题化合物并用水洗涤。LCMS [M+H]+262。
通用程序
通用程序1：向4-氯-6-苯基嘧啶-2-胺（1当量）的混合物中加入在DMF（500微升）中的Hünig's碱（3.4当量）和适当的胺（1.6当量）。将该混合物在120℃下加热整夜。粗制混合物通过制备型HPLC提纯以提供所需产物。
通用程序2：向合适的氯嘧啶衍生物（1当量）在1,4-二氧杂环己烷/水（4:1）中的混合物中加入适当的硼酸（或硼酸酯）衍生物（1.3当量）、K2CO3（2当量）和Pd(PPh3)4（0.1当量）。将该混合物在95℃下加热整夜或在微波反应器中加热直至如LCMS所示反应完成。粗制混合物通过制备型HPLC提纯以提供所需产物。
通用程序3：向合适的氯嘧啶衍生物（1当量）的混合物中加入在n-BuOH（500微升）中的Hünig's碱（3.4当量）和适当的胺（1.6当量）。将该混合物在95℃下加热整夜。粗制混合物通过制备型HPLC提纯以提供所需产物。
通用程序4：将适当的氯嘧啶衍生物（1当量）在氢氧化铵（25% aq）中的溶液在微波中在120℃下加热直至如通过LCMS监测到反应完成。然后蒸发溶剂，产物在真空下干燥。在需要时进行通过制备型HPLC实施的进一步提纯。
通用程序5：向合适的氯嘧啶衍生物（1当量）在DMF/水（9:1）中的混合物中加入适当的硼酸（或硼酸酯）衍生物（1.1当量）、Na2CO3（2当量）和Pd(PPh3)4（0.1当量）。将该混合物在120℃下加热整夜或在微波中加热直至如LCMS所示反应完成。粗制混合物随后通过制备型HPLC提纯以提供所需产物。
通用程序6：向合适的碘嘧啶衍生物（1当量）在DMF/水（20:1）中的混合物中加入适当的硼酸（或硼酸酯）衍生物（1.3当量）、Na2CO3（2当量）和Pd(PPh3)4（0.1当量）。将该混合物在120℃下加热整夜或在微波反应器中加热直至如LCMS所示反应完成。粗制混合物随后通过HPLC提纯以提供所需产物。
通用程序7：将合适的6-芳基-4-氯嘧啶-2-胺（1当量）、合适的胺（1.5当量）和三乙胺（2当量）在正丁醇（1.5毫升）中的混合物在密封管中在95℃下加热整夜。浓缩并通过制备型HPLC提纯以得到所需产物。
通用程序8：向合适的4-氯嘧啶-2-胺（1当量）在1,4-二氧杂环己烷/水（4:1）中的混合物中加入所需硼酸（或硼酸酯） (1.3当量)、K2CO3（2当量）和Pd(PPh3)4（0.1当量）。将该混合物在95℃下加热整夜或在微波中加热直至如LCMS所示反应完成。粗制混合物通过HPLC提纯以提供所需产物。
通用程序9：将合适的胺（1当量）和合适的氯嘧啶衍生物（1.2当量）和三乙胺（1.5当量）在2-丙醇（1.0毫升）中的混合物在密封管中在95℃下加热整夜或在微波反应器中在150℃下加热15分钟。然后将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC或通过硅胶色谱法提纯。
通用程序10：将4-N-(氨基烷基)-6-(芳基)嘧啶-2,4-二胺（1.0当量）、合适的磺酰氯（1.2当量）和三乙胺（1.5当量）在DCM或MeCN（1.0毫升）中的混合物在密封管中在室温或50℃下搅拌。在完成后，将粗制混合物浓缩并通过制备型HPLC或通过硅胶色谱法提纯。
通用程序11：将4-N-(3-氨基丙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺（1.0当量）和相应的异氰酸酯（1.05当量）的混合物溶解在DCM中。将所得反应混合物在室温下搅拌直至根据LCMS完成。然后将该混合物浓缩并通过制备型HPLC或通过硅胶色谱法提纯。
通用程序12：相应的4-N-(氨基烷基)-6-(芳基)嘧啶-2,4-二胺（1.0当量）和相应的杂芳基氯（1.5当量）和Hünig's碱（1.5当量）在2-丙醇中的混合物在密封管中在90-150℃下搅拌直至反应完成。然后将粗制混合物浓缩并通过制备型LC或通过硅胶色谱法提纯。
通用程序13：将相应的芳基卤或杂芳基卤（1.0当量）、CuCl（0.10当量）、KOH（2.0当量）和乙二胺或丙-1,3-二胺（4.5当量）的混合物在密封管瓶中在20℃（对于芳基碘而言）或90℃（对于芳基溴而言）下搅拌12-24小时。使该混合物冷却，然后用热EtOAc萃取（×5）。将合并的有机物浓缩并通过与甲苯共蒸发除去过量的二胺。粗材料不经进一步提纯即使用。
通用程序14：将相应的6-氯-4-N-(烷基)-嘧啶-2,4-二胺化合物（1.0当量）、适当的(芳基)三氟硼酸钾（2.0当量）、Pd(OAc)2（0.10当量）、RuPhos（0.20当量）和Na2CO3（3.0当量）的混合物在乙醇中在回流下搅拌16小时。粗制混合物随后用NaHCO3 (aq)稀释并用DCM萃取×3。粗材料通过制备型LC或通过硅胶色谱法提纯。
通用程序15：将相应的4-N-(氨基烷基)-6-(芳基)嘧啶-2,4-二胺（1当量）、合适的羧酸（2.0当量）和二环己基碳二亚胺（1.0当量）的混合物在乙腈中在20℃下搅拌12-24小时。粗制混合物随后通过制备型LC或通过硅胶色谱法提纯。
通用程序16：将N4-[2-(4-甲基磺酰基苯基)乙基]-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺盐酸盐或4-[2-[[2-氨基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯磺酰胺盐酸盐、合适的磺酰氯或酰基氯（1.2当量）和三乙胺（3.0当量）在DCM中的混合物在密封管中在室温下搅拌。在完成后，粗制混合物通过制备型HPLC提纯。
通用程序17：将相应的6-氯-4-N-(烷基)-嘧啶-2,4-二胺化合物（1.0当量）、适当的芳基硼酸酯（1.5当量）、Pd(OAc)2（0.10当量）、SPhos（0.20当量）和K3PO3（3.0当量）的混合物在合适的溶剂（乙醇或1-丁醇和水的5:2混合物）中在80-100℃下搅拌直至LCMS表明完全转化。粗制混合物随后用NaHCO3 (aq)稀释并用DCM萃取×3。粗材料通过制备型LC或通过硅胶色谱法提纯。
通用程序18：将相应的4-N-(氨基苯乙基) 6-(芳基)嘧啶-2,4-二胺（1.0当量）、合适的亲电体（酰基氯、磺酰氯、氯甲酸盐或碳酸盐）（1.3当量）和三乙胺或二异丙基乙基胺（5当量）在DCM或乙腈中的混合物在20-50℃下搅拌12-24小时。在完成后，将该混合物浓缩并通过制备型LC或通过硅胶色谱法提纯。
通用程序19：步骤1：将相应的芳基卤（1.0当量）、N-乙烯基邻苯二甲酰亚胺（1.1当量）、Pd(OAc)2（0.0005当量）和Et3N（1.2当量）的混合物溶解在NMP中并在135℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入水，其使固体沉淀。滤出固体并用水洗涤。
步骤2：在烧瓶中，将来自步骤1的固体溶解在MeOH中，然后加入Pd/C（0.10当量）。将烧瓶中的气氛换成H2并将所得混合物在60℃下搅拌16-24小时。然后使该溶液经过注射器式过滤器（syringe filter）并浓缩。
步骤3：将来自步骤2的粗材料溶解在THF中，然后加入水合肼（1.25当量）。将所得混合物在回流下搅拌16-24小时。将反应混合物浓缩，并通过制备型LC提纯。
通用程序20：将2-氨基-4,6-二氯嘧啶（1.0当量）、相应的胺（0.8-2.0当量）和碱（K2CO3、Cs2CO3、三乙胺或二异丙基乙基胺）（1.2-3.0当量）在合适的溶剂（乙腈、甲醇、2-丙醇、1-丁醇、DMF或DMSO）中的混合物在密封管瓶中在60-150℃下搅拌直至LCMS表明反应完成。该反应混合物随后用NaHCO3 (aq)稀释并用DCM或EtOAc萃取。粗材料随后通过制备型LC或通过硅胶色谱法提纯。
通用程序21：将相应的胺、合适的异氰酸酯和DCM的混合物在20-60℃下搅拌1-48小时。此后将该混合物浓缩并通过制备型LC或通过硅胶色谱法提纯。
通用程序22：步骤1. 将相应的芳基卤（1.0当量）、2-(苄氧基羰基氨基)乙基-三氟-硼氘化(boranuide)钾（1.0当量）、PdCl2(dppf).DCM（0.05当量）和 Cs2CO3（3.0当量）在甲苯和水中的混合物 在N2下在90℃下搅拌16小时。然后将反应混合物倒入水中并用DCM萃取。将合并的有机物干燥（MgSO4）并浓缩。粗材料通过硅胶色谱法提纯。
步骤2. 将来自步骤1的材料在回流TFA中搅拌直至反应完成。通过与2-丙醇共蒸发除去溶剂。粗材料不经进一步提纯即使用。
实施例
实施例1
4-N-环己基-6-苯基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序1由环己胺和4-氯-6-苯基嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 269；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ8.79 – 8.61 (1H, m), 7.78 – 7.67 (2H, m), 7.66 – 7.55(3H, m), 6.33 (1H, s), 4.05 – 3.85 (1H, m), 2.00 – 1.83 (2H, m), 1.80 – 1.70(2H, m), 1.41 – 1.10 (6H, m)。
实施例2
4-N-乙基-6-苯基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序1由乙胺和4-氯-6-苯基嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 215；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm 8.82 (1H, s), 7.74 – 7.71 (2H, m), 7.67 – 7.57 (3H, m),6.33 (1H, s), 3.53 – 3.41 (2H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
实施例3
4-N-(3-乙氧基丙基)-6-苯基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序1由3-乙氧基丙-1-胺和4-氯-6-苯基嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 273；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.82 (1H, s), 7.74 – 7.71 (2H, m), 7.63 – 7.59(3H, m), 6.37 (1H, s), 3.45 – 3.41 (6H, m), 1.80 (2H, q, J = 6.5 Hz), 1.11(3H, t, J = 6.5 Hz)。
实施例4
6-苯基-4-N-丙基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由苯基硼酸和6-氯-4-N-丙基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 229。
实施例5
6-(4-甲磺酰基苯基)-4-N-丙基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(4-甲磺酰基苯基)硼酸和6-氯-4-N-丙基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS[M+H]+ 307；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.21 – 8.11 (2H, m), 8.05 – 7.92(2H, m), 6.42 (1H, s), 3.50 – 3.40 (2H, m), 3.31 (3H, s), 1.68 – 1.51 (2H,m), 0.94 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
实施例6
4-N-(环丙基甲基)-6-苯基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序1由环丙基甲胺和4-氯-6-苯基嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 241；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.92 (1H, s), 7.83 – 7.50 (5H, m), 6.39 (1H, s),3.33 – 3.20 (2H, m), 1.15 – 0.95 (1H, m), 0.51 (1H, d, J = 5.8 Hz), 0.27 (1H,d, J = 5.8 Hz)。
实施例7
4-N-(氧杂环己烷-4-基)-6-苯基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序1由氧杂环己烷-4-胺和4-氯-6-苯基嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 271。
实施例8
4-N-(呋喃-2-基甲基)-6-苯基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序1由呋喃-2-基甲胺和4-氯-6-苯基嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 267。
实施例9
4-N-(戊-3-基)-6-苯基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序1由戊-3-胺和4-氯-6-苯基嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 257。
实施例10
6-苯基-4-N-(丙-2-基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序1由丙-2-胺和4-氯-6-苯基嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 229。
实施例11
4-N-苄基-6-苯基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序1由苯基甲胺和4-氯-6-苯基嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 277；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.92 – 7.84 (2H, m), 7.48 – 7.40 (4H, m), 7.37 – 7.27(4H, m), 7.27 – 7.20 (1H, m), 6.29 (1H, s), 6.06 (2H, s), 4.54 (2H, d, J =5.9 Hz)。
实施例12
4-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-6-苯基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序1由2-(吗啉-4-基)乙-1-胺和4-氯-6-苯基嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+300。
实施例13
6-(4-氯苯基)-4-N-环丙基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序1由环丙胺和4-氯-6-苯基嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 261。
实施例14
4-N-叔丁基-6-(4-氯苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(4-氯苯基)硼酸和4-N-叔丁基-6-氯嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 277；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.38 (1H, s), 7.75 – 7.66 (4H, m), 6.38(1H, s), 1.46 (9H, s)。
实施例15
6-(4-氯苯基)-4-N-(氧杂环己烷-4-基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(4-氯苯基)硼酸和6-氯-4-N-(氧杂环己烷-4-基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 305。
实施例16
4-N-环丙基-6-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由[3-(三氟甲基)苯基]硼酸和6-氯-4-N-环丙基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 295。
实施例17
4-N-叔丁基-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(4-甲氧基苯基)硼酸和4-N-叔丁基-6-氯嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS[M+H]+ 273；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.65 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.15 (2H,d, J = 9.4 Hz), 6.35 (1H, s), 3.85 (3H, s), 1.45 (9H, s)。
实施例18
4-N-环丙基-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(4-甲氧基苯基)硼酸和6-氯-4-N-环丙基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS[M+H]+ 257；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.79 – 7.72 (2H, m), 7.17 – 7.15(2H, m), 6.24 (1H, s), 3.85 (4H, s), 0.83 – 0.81 (2H, m), 0.62 – 0.60 (2H,m)。
实施例19
6-(3-氯苯基)-4-N-环丙基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(3-氯苯基)硼酸和6-氯-4-N-环丙基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 261；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.78 – 7.76 (1H, m), 7.64 – 7.57 (3H, m),6.27 (1H, s), 0.89 – 0.87 (2H, m), 0.70 – 0.63 (3H, m)。
实施例20
4-N-叔丁基-6-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由[3-(三氟甲基)苯基]硼酸和4-N-叔丁基-6-氯嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 311。
实施例21
6-(3-氯苯基)-4-N-(氧杂环己烷-4-基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(3-氯苯基)硼酸和6-氯-4-N-(氧杂环己烷-4-基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 305；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.78 – 7.76 (1H, m), 7.65 –7.63 (2H, m), 7.59 – 7.57 (1H, m), 6.30 (1H, s), 4.30 – 4.28 (1H, m), 4.02 –3.98 (2H, m), 3.53 – 3.51 (2H, m), 2.01 – 2.00 (2H, m), 1.65 – 1.63 (2H, m)。
实施例22
4-N-叔丁基-6-(3-氯苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(3-氯苯基)硼酸和4-N-叔丁基-6-氯嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 277；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.75 – 7.73 (1H, m), 7.65 – 7.62 (2H, m),7.59 – 7.55 (2H, m), 1.52 (9H, s)。
实施例23
4-N-甲基-6-[1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序8由[1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 394；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.36 (1H, s), 8.07(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.51– 7.44 (1H, m), 7.43 – 7.31 (3H, m), 6.46 (1H, s), 3.04 (3H, s), 2.37 (3H,s)。
实施例24
6-(2,3-二氯苯基)-4-N-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(2,3-二氯苯基)硼酸和6-氯-4-N-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 337。
实施例25
6-(3-氯苯基)-4-N-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(3-氯苯基)硼酸和6-氯-4-N-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 303。
实施例26
6-[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序8由[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 380；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 – 8.25 (2H, m),8.10 – 8.03 (2H, m), 8.01 – 7.95 (1H, m), 7.77 – 7.68 (1H, m), 7.66 – 7.56(2H, m), 7.46 – 7.26 (2H, m), 6.74 (1H, br s), 6.32 (1H, s), 6.02 (2H, s),2.81 (3H, d, J = 5.0 Hz)。
实施例27
4-N-环丙基-6-[1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序8由[1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]硼酸和6-氯-4-N-环丙基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 420；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.14 (1H, s),8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.2 Hz),7.43 – 7.23 (4H, m), 6.43 (1H, s), 2.65 (1H, s), 2.34 (3H, s), 0.88 – 0.74(2H, m), 0.65 – 0.48 (2H, m)。
实施例28
6-[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-4-N-环丙基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序8由[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]硼酸和6-氯-4-N-环丙基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 406；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.16 (1H, s), 8.10 –7.98 (4H, m), 7.66 – 7.58 (1H, m), 7.56 – 7.46 (2H, m), 7.43 – 7.25 (2H, m),6.43 (1H, s), 2.66 (1H, s), 0.84 – 0.81 (2H, m), 0.58 – 0.55 (2H, m)。
实施例29
6-[1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序8由[1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 381；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.55 (1H, d,J = 8.2 Hz), 8.41 – 8.30 (2H, m), 8.22 – 8.11 (2H, m), 7.71 – 7.61 (1H, m),7.57 – 7.50 (2H, m), 7.37 – 7.28 (1H, m), 6.27 (1H, s), 2.92 (3H, s)。
实施例30
6-[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序8由[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-4-基]硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 380；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 8.08 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.97 – 7.89 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 3.8 Hz),7.65 – 7.56 (1H, m), 7.53 – 7.45 (3H, m), 7.39 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.10 (1H,d, J = 3.8 Hz), 6.10 (1H, s), 2.89 (3H, s)。
实施例31
6-[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序8由[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 380；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07 – 7.99 (2H, m), 7.98– 7.89 (2H, m), 7.83 – 7.74 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.64 – 7.55(1H, m), 7.54 – 7.45 (2H, m), 6.80 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.21 (1H, s), 2.90(3H, s)。
实施例32
6-(2-甲氧基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(2-甲氧基苯基)硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 231；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.50 (1H, dd, J = 7.5和1.7 Hz), 7.41 –7.36 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.01 (1H, td, J = 7.5和1.0 Hz), 6.17(1H, s), 3.84 (3H, s), 2.89 (3H, s)。
实施例33
6-(4-甲氧基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(4-甲氧基苯基)硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 231。
实施例34
6-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 337；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 8.31 (2H, s), 8.17 (1H, s),7.55 – 7.20 (3H, br s), 6.45 (1H, s), 3.02 (3H, s)。
实施例35
6-(异喹啉-4-基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(异喹啉-4-基)硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 252；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.17 (1H, s), 8.78 (1H, s), 8.17 (1H, d,J = 8.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.98 – 7.94 (1H, m), 7.80 – 7.77 (1H,m), 6.54 (1H, s), 3.10 (3H, s)。
实施例36
4-N-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由[4-(三氟甲基)苯基]硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 269；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.93 – 7.87 (4H, m), 6.38 (1H,s), 3.04 (3H, s)。
实施例37
4-N-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由[3-(三氟甲基)苯基]硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 269；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.05 (1H, s), 7.99 (1H, d, J =8.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.79 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.38 (1H, s),3.05 (3H, s)。
实施例38
6-(2,3-二氯苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序3由甲胺和4-氯-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 269；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.79 – 7.77 (1H, m), 7.50 – 7.49 (2H, m), 6.12(1H, s), 3.04 (3H, s)。
实施例39
6-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 245；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.42 – 7.39 (1H, m),7.36 – 7.35 (1H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.15 (1H, s), 6.02 (1H, s),2.92 (3H, s)。
实施例40
3-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈
根据通用程序2由(3-氰基苯基)硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 226；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 8.15 (1H, s), 8.05 – 8.03 (1H, m), 7.95 –7.92 (1H, m), 7.74 (1H, t, J = 8.5 Hz), 6.35 (1H, s), 3.02 (3H, s)。
实施例41
N-{3-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺
根据通用程序2由(3-乙酰氨基苯基)硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS[M+H]+ 258；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 8.20 (1H, s), 7.56 – 7.52 (2H, m),7.45 – 7.43 (1H, m), 6.31 (1H, s), 3.06 (3H, s), 2.19 (3H, s)。
实施例42
4-N-甲基-6-[4-(吗啉-4-磺酰基)苯基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由[4-(吗啉-4-磺酰基)苯基]硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 350；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.99 (4H, s), 6.42 (1H, s),3.76 – 3.72 (4H, m), 3.07 (3H, s), 3.06 – 3.03 (4H, m)。
实施例43
6-(4-甲磺酰基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(4-甲磺酰基苯基)硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS[M+H]+ 279；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 8.20 – 8.17 (2H, m), 8.00 – 7.97 (2H,m), 6.41 (1H, s), 3.22 (3H, s), 3.08 (3H, s)。
实施例44
4-N-甲基-6-[3-(吗啉-4-羰基)苯基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由[3-(吗啉-4-羰基)苯基]硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 314；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 8.00 – 7.96 (1H, m), 7.92 (1H,s), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, dt, J = 7.8和1.4 Hz), 6.27 (1H, s),3.79 – 3.50 (8H, m), 2.94 (3H, s)。
实施例45
4-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-N-(呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺
根据通用程序2由{4-[(呋喃-2-基甲基)氨基甲酰基]苯基}硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 324；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.93 – 7.90 (4H,m), 7.46 – 7.44 (1H, m), 6.39 – 6.37 (1H, m), 6.34 – 6.32 (1H, m), 6.28 (1H,s), 4.60 (2H, s), 2.94 (3H, s)。
实施例46
N-{4-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲磺酰胺
根据通用程序2由(4-甲磺酰氨基苯基)硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 294；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.72 – 7.70 (2H, m), 7.43 – 7.40(2H, m), 6.29 (1H, s), 3.06 (3H, s), 3.03 (3H, s)。
实施例47
N-{4-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺
根据通用程序2由(4-乙酰氨基苯基)硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS[M+H]+ 258；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.82 – 7.80 (2H, m), 7.75 – 7.73 (2H,m), 6.31 (1H, s), 3.03 (3H, s), 2.18 (3H, d, J = 2.5 Hz)。
实施例48
4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]-N'-羟基-苯甲脒
将4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯甲腈（中间体53）（1.0当量）和羟胺（2.0当量）的混合物在乙醇中在回流下搅拌3小时。该混合物随后通过制备型LC提纯。LCMS [M+H]+ 397. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.66 - 7.70 (m, 2H), 7.58 - 7.62 (m, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 2 H), 7.30 - 7.38 (m, 2 H), 6.02(s, 1 H), 3.82 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.09 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H)。
实施例49
6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 232；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 8.57 (1H, s), 8.03 (1H, d, J =7.3 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.30 (1H, s), 4.02 (3H, s), 3.07 (3H, s)。
实施例50
6-(2-氟-4-苯基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(2-氟-4-苯基苯基)硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS[M+H]+ 295；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.75 – 7.61 (5H, m), 7.54 – 7.44 (3H,m), 6.41 (1H, s), 6.30 (1H, s), 3.06 (3H, s)。
实施例51
4-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈
根据通用程序2由(4-氰基苯基)硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 226；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 8.03 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.84 – 7.80(2H, m), 6.29 (1H, s), 2.93 (3H, s)。
实施例52
4-N-甲基-6-(喹啉-5-基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(喹啉-5-基)硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 252；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 8.98 (1H, dd, J = 4.2和1.9 Hz), 8.49 (1H,d, J = 8.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 – 7.91 (1H, m), 7.82 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.6和4.2 Hz), 6.23 (1H, s), 3.08 (3H, s)。
实施例53
6-(4-氯苯基)-4-N-(丙-2-烯-1-基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(4-氯苯基)硼酸和6-氯-4-N-(丙-2-烯-1-基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 261；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.75 – 7.73 (2H, m), 7.64 – 7.62(2H, m), 6.36 (1H, s), 6.02 – 5.92 (1H, m), 5.33 – 5.31 (1H, m), 5.23 – 5.20(1H, m), 4.18 – 4.16 (2H, m)。
实施例54
6-(4-甲氧基苯基)-4-N-(丙-2-烯-1-基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(4-甲氧基苯基)硼酸和6-氯-4-N-(丙-2-烯-1-基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 257。
实施例55
6-(4-氯苯基)-4-N-环戊基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(4-氯苯基)硼酸和6-氯-4-N-环戊基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 289；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 – 7.49(2H, m), 6.17 (1H, s), 4.36 (1H, s), 2.00 – 1.93 (2H, m), 1.73 – 1.65 (2H,m), 1.61 – 1.53 (2H, m), 1.50 – 1.43 (2H, m)。
实施例56
4-N-环戊基-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由6-氯-4-N-环戊基嘧啶-2,4-二胺和(4-甲氧基苯基)硼酸制备。LCMS[M+H]+ 285；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.68 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.12 (2H, d,J = 9.2 Hz), 6.27 (1H, s), 4.47 (1H, q, J = 6.7 Hz), 3.89 (3H, s), 2.10 –2.03 (2H, m), 1.82 – 1.79 (2H, m), 1.72 – 1.63 (2H, m), 1.62 – 1.53 (2H, m)。
实施例57
4-N-环戊基-6-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由[3-(三氟甲基)苯基]硼酸和6-氯-4-N-环戊基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 323；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 8.17 (1H, s), 8.08 (1H, d, J =7.9 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.28 (1H, s),4.29 (1H, s), 2.09 – 1.99 (2H, m), 1.75 – 1.74 (2H, m), 1.71 – 1.62 (2H, m),1.60 – 1.49 (2H, m)。
实施例58
6-(4-氯苯基)-4-N-环丁基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(4-氯苯基)硼酸和6-氯-4-N-环丁基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 275；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (2H, d, J= 8.4 Hz), 6.17 (1H, s), 4.42 (1H, s), 2.44 – 2.38 (2H, m), 2.02 – 1.94 (2H,m), 1.83 – 1.76 (2H, m)。
实施例59
4-N-环丁基-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(4-甲氧基苯基)硼酸和6-氯-4-N-环丁基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS[M+H]+ 271；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (2H, d,J = 8.5 Hz), 6.22 (1H, s), 4.64 (1H, q, J = 7.9 Hz), 3.90 (3H, s), 2.46 –2.38 (2H, m), 2.12 – 2.01 (2H, m), 1.87 – 1.78 (2H, m)。
实施例60
4-N-环丁基-6-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由[3-(三氟甲基)苯基]硼酸和6-氯-4-N-环丁基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 309；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.14(2H, d, J = 8.5 Hz), 6.22 (1H, s), 4.64 (1H, q, J = 7.9 Hz), 3.90 (3H, s),2.46 – 2.38 (2H, m), 2.12 – 2.01 (2H, m), 1.87 – 1.78 (2H, m)。
实施例61
6-(2,3-二氯苯基)-4-N-戊基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序3由戊-1-胺和4-氯-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+325；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.80 – 7.78 (1H, m), 7.52 – 7.50 (2H, m),6.12 (1H, s), 3.54 – 3.50 (2H, m), 1.69 – 1.65 (2H, m), 1.42 – 1.39 (4H, m),0.98 – 0.95 (3H, m)。
实施例62
4-N-环丙基-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序3由环丙胺和4-氯-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+295；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.51 (1H, dd, J = 7.9和1.6 Hz), 7.41 (1H,dd, J = 7.9和1.6 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.35 (1H, s), 5.21 (1H, s),4.78 (2H, s), 2.63 – 2.47 (1H, m), 0.86 – 0.78 (2H, m), 0.64 – 0.57 (2H, m)。
实施例63
4-N-叔丁基-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序3由2-甲基丙-2-胺和4-氯-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 311。
实施例64
4-N-环丁基-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序3由环丁胺和4-氯-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+309；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.60 – 7.58 (1H, m), 7.37 – 7.34 (2H, m),5.89 (1H, s), 4.46 (1H, s), 3.37 (2H, s), 2.43 – 2.35 (2H, m), 2.01 – 1.94(2H, m), 1.80 – 1.72 (2H, m)。
实施例65
4-N-环戊基-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序3由环戊胺和4-氯-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+323；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.62 – 7.56 (1H, m), 7.40 – 7.34 (2H, m),5.93 (1H, s), 3.37 (1H, s), 2.09 – 1.98 (2H, m), 1.82 – 1.72 (2H, m), 1.71 –1.61 (2H, m), 1.58 – 1.48 (2H, m)。
实施例66
6-(2,3-二氯苯基)-4-N-乙基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序3由乙胺和4-氯-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 283；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.62 – 7.57 (1H, m), 7.40 – 7.35 (2H, m), 5.92(1H, s), 3.44 – 3.36 (2H, m), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
实施例67
6-(2,3-二氯苯基)-4-N-(氧杂环戊烷-3-基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序3由氧杂环戊烷-3-胺和4-氯-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS[M+H]+ 325；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.63 – 7.58 (1H, m), 7.39 – 7.35 (2H,m), 5.98 (1H, s), 4.59 (1H, s), 4.02 – 3.94 (2H, m), 3.90 – 3.82 (1H, m),3.73 – 3.67 (1H, m), 2.36 – 2.26 (1H, m), 1.99 – 1.89 (1H, m)。
实施例68
6-(3,4-二氯苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(3,4-二氯苯基)硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 269；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.77 (1H, d,J = 8.5 Hz), 7.70 – 7.55 (2H, m), 6.35 (1H, s), 3.06 (3H, s)。
实施例69
6-(4-叔丁基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序5由(4-叔丁基苯基)硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 257；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.53 – 7.48(2H, m), 6.22 (1H, s), 2.93 (3H, s), 1.38 (9H, s)。
实施例70
4-N-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序5由(4-甲基苯基)硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 215；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.73 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.28 (2H, d, J= 8.9 Hz), 6.20 (1H, s), 2.93 (3H, s), 2.41 (3H, s)。
实施例71
6-(2,4-二氯苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序5由(2,4-二氯苯基)硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 269；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.48 – 7.41 (2H,m), 5.98 (1H, s), 2.92 (3H, s)。
实施例72
4-N-甲基-6-(2,4,5-三氟苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序5由(2,4,5-三氟苯基)硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS[M+H]+ 255；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.86 – 7.75 (1H, m), 7.31 – 7.24 (1H,m), 6.25 (1H, s), 2.91 (3H, s)。
实施例73
6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序5由(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 249；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.57 (1H, dd, J = 8.5和6.3 Hz),6.89 (1H, dd, J = 11.4和2.5 Hz), 6.76 (1H, td, J = 8.5和2.5 Hz), 6.19 (1H,s), 3.87 (3H, s), 2.90 (3H, s)。
实施例74
6-(5-氯-2-甲基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序5由(5-氯-2-甲基苯基)硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS[M+H]+ 249；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.33 – 7.23 (3H, m), 5.85 (1H, s),2.92 (3H, s), 2.32 (3H, s)。
实施例75
6-(2,4-二氟苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序5由(2,4-二氟苯基)硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 237；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.88 – 7.79 (1H, m), 7.10 – 7.00 (2H,m), 6.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 2.92 (3H, s)。
实施例76
6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序5由(5-氟-2-甲氧基苯基)硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 249；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.36 (1H, dd, J = 9.4和3.1 Hz),7.15 – 7.04 (2H, m), 6.28 (1H, s), 3.85 (3H, s), 2.91 (3H, s)。
实施例77
6-(2-氯苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序5由(2-氯苯基)硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+235；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.51 – 7.44 (1H, m), 7.42 – 7.36 (2H, m),5.98 (1H, s), 2.92 (3H, s)。
实施例78
6-(2,3-二氯苯基)-N4-[2-(3-甲基磺酰基苯胺基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
步骤1. 根据通用程序13由1-溴-3-甲基磺酰基-苯制备N'-(3-甲基磺酰基苯基)乙-1,2-二胺。
步骤2. 根据通用程序9由中间体21和N'-(3-甲基磺酰基苯基)乙-1,2-二胺制备标题化合物。[M+H]+ 452. 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.50 (dd, J=8.1, 1.7 Hz,1 H), 7.36 - 7.40 (m, 1 H), 7.28 - 7.35 (m, 3 H), 7.25 (t, J=1.4 Hz, 1 H),6.85 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.03 - 5.26 (m, 3 H), 4.70 (br. s., 1H), 3.65 (q, J=6.1 Hz, 2 H), 3.44 (q, J=6.4 Hz, 2 H), 3.08 (s, 3 H)。
实施例79
6-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(4-甲氧基-3-甲基苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 245；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.72 – 7.62 (2H, m), 6.99 (1H,d, J = 8.3 Hz), 6.18 (1H, s), 3.91 (3H, s), 2.94 (3H, s), 2.28 (3H, s)。
实施例80
6-(3-氯-4-氟苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(3-氯-4-氟苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS[M+H]+ 253；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.05 – 7.99 (1H, m), 7.87 – 7.79 (1H,m), 7.33 (1H, t, J = 8.2 Hz), 6.23 (1H, s), 2.94 (3H, s)。
实施例81
4-N-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由[4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 285；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 – 7.92 (2H, m), 7.38 – 7.32(2H, m), 6.23 (1H, s), 2.93 (3H, s)。
实施例82
6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(3-氟-4-甲氧基苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 249；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97 – 7.60 (2H, m), 7.21 – 7.12(1H, m), 6.20 (1H, s), 3.95 (3H, s), 2.94 (3H, s)。
实施例83
6-(3,4-二氟苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(3,4-二氟苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 237；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.86 – 7.77 (1H, m), 7.74 – 7.66 (1H,m), 7.40 – 7.30 (1H, m), 6.23 (1H, s), 2.94 (3H, s)。
实施例84
4-N-甲基-6-[4-(丙-2-基氧基)苯基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由[4-(丙-2-基氧基)苯基]硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 259。
实施例85
6-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 287；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (1H, t, J = 7.0 Hz),7.87 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.52 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.27 (1H, d, J = 1.5 Hz),3.00 (3H, s)。
实施例86
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(2,3-二甲基苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS[M+H]+ 229；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.24 – 7.18 (1H, m), 7.17 – 7.05 (2H,m), 5.82 (1H, s), 2.92 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.22 (3H, s)。
实施例87
6-(3-氯-2-氟苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(3-氯-2-氟苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS[M+H]+ 253；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.71 – 7.65 (1H, m), 7.58 – 7.53 (1H,m), 7.30 – 7.22 (1H, m), 6.18 (1H, d, J = 2.1 Hz), 2.93 (3H, s)。
实施例88
6-(4-氯-3-氟苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(4-氯-3-氟苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS[M+H]+ 253；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.73 – 7.65 (2H, m), 7.62 – 7.55 (1H,m), 6.34 (1H, s), 3.03 (3H, s)。
实施例89
4-N-甲基-6-[2-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由[2-(三氟甲基)苯基]硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 269；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.80 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.70(1H, t, J = 7.7 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.88(1H, s), 2.92 (3H, s)。
实施例90
4-N-甲基-6-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(1-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 255；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.42 (1H, s), 7.69 – 7.63 (1H,m), 7.60 – 7.50 (2H, m), 6.33 (1H, s), 4.14 (3H, s), 2.97 (3H, s)。
实施例91
6-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 303；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.90 – 7.85 (1H, m), 7.71 –7.66 (1H, m), 7.62 – 7.55 (1H, m), 5.95 (1H, s), 2.94 (3H, s)。
实施例92
6-(2-氯-3-氟苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(2-氯-3-氟苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS[M+H]+ 253；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.46 – 7.38 (1H, m), 7.35 – 7.28 (2H,m), 5.98 (1H, s), 2.93 (3H, s)。
实施例93
6-(2,3-二氟苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(2,3-二氟苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 237；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.58 – 7.51 (1H, m), 7.34 – 7.31 (1H,m), 7.29 – 7.22 (1H, m), 6.20 (1H, s), 2.93 (3H, s)。
实施例94
6-(3-氯-2-甲基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(3-氯-2-甲基苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS[M+H]+ 249；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.47 – 7.41 (1H, m), 7.27 – 7.21 (2H,m), 5.85 (1H, s), 2.93 (3H, s), 2.36 (3H, s)。
实施例95
6-(2,3-二氯苯基)-4-N,5-二甲基嘧啶-2,4-二胺
步骤1：根据通用程序2由4,6-二氯-5-甲基嘧啶-2-胺和(2,3-二氯苯基)硼酸（和使用DMF代替二氧杂环己烷）制备4-氯-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基嘧啶-2-胺。
步骤2：根据通用程序3由甲胺和4-氯-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基嘧啶-2-胺（在上述步骤1中制备）制备6-(2,3-二氯苯基)-4-N,5-二甲基嘧啶-2,4-二胺。LCMS [M+H]+ 283；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.62 (1H, dd, J = 7.9和1.9 Hz), 7.41 (1H, t, J =7.9 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.9和1.9 Hz), 3.01 (3H, s), 1.71 (3H, s)。
实施例96
4-N-环丙基-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序3由环丙胺和4-氯-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基嘧啶-2-胺（在上述实施例95，步骤1中制备）制备。LCMS [M+H]+ 309；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.83 (1H,dd, J = 7.7和1.2 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 7.8和1.2Hz), 3.17 -3.09 (1H, m), 1.79 (3H, s), 0.96 – 0.90 (2H, m), 0.82 – 0.75 (2H,m)。
实施例97
6-(7-氯-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(7-氯-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 279；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.11 (1H, s),7.04 (1H, s), 6.13 (2H, s), 6.10 (1H, s), 3.04 (3H, s)。
实施例98
6-(2,3-二氯-4-甲氧基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
步骤1：根据通用程序2由4,6-二氯嘧啶-2-胺和2,3-二氯-4-甲氧基苯基)硼酸制备4-氯-6-(2,3-二氯-5-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺。
步骤2：根据通用程序3由甲胺和4-氯-6-(2,3-二氯-5-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺（在上述步骤1中制备）制备。LCMS [M+H]+ 299；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.11 (1H, s), 4.01 (3H, s), 3.09 (3H,s)。
实施例99
6-(2,3-二氯-5-甲氧基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(2,3-二氯-5-甲氧基苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 299；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.38 (1H, d, J = 2.9 Hz),7.12 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.13 (1H, s), 3.88 (3H, s), 3.05 (3H, s)。
实施例100
4-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]苯酚
根据通用程序6由(4-羟基苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 217；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.85 (2H, d, J= 8.5 Hz), 6.15 (1H, s), 4.59 (1H, s), 2.93 (3H, s)。
实施例101
{3-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲醇
根据通用程序6由[3-(羟甲基)苯基]硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS[M+H]+ 231；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.83 (1H, s), 7.76 – 7.70 (1H, m),7.45 – 7.41 (2H, m), 6.22 (1H, s), 4.68 (2H, s), 2.92 (3H, s)。
实施例102
4-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]苯甲酸
根据通用程序6由4-(二羟基硼烷基)苯甲酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 245。
实施例103
4-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]苯甲酸甲酯
根据通用程序6由[4-(甲氧基羰基)苯基]硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 259；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.12 – 8.06 (2H, m), 7.95 (2H,d, J = 8.2 Hz), 6.28 (1H, s), 3.94 (3H, s), 2.93 (3H, s)。
实施例104
6-[3-氯-4-(吗啉-4-羰基)苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由[3-氯-4-(吗啉-4-羰基)苯基]硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 348；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.90 (1H, d, J = 1.8 Hz),7.75 (1H, dd, J = 7.9和1.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.35 (1H, s), 3.85– 3.74 (6H, m), 3.69 – 3.60 (2H, m), 3.04 (3H, s)。
实施例105
4-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-2,3-二氯苯酚
根据通用程序6由2,3-二氯-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 285；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.32(1H, d, J = 8.7 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.09 (1H, s), 3.04 (3H, s)。
实施例106
(2E)-3-{4-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]苯基}丙-2-烯酸甲酯
根据通用程序6由{4-[(1E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]苯基}硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 285；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.82 (4H,s), 7.76 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.69 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.36 (1H, s), 3.83(3H, s), 3.04 (3H, s)。
实施例107
(2E)-3-{3-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]苯基}丙-2-烯酸甲酯
根据通用程序6由{3-[(1E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]苯基}硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 285；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99 –7.95 (1H, m), 7.92 – 7.86 (1H, m), 7.83 – 7.73 (2H, m), 7.69 – 7.63 (1H, m),6.72 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.37 (1H, s), 3.83 (3H, s), 3.07 (3H, s)。
实施例108
4-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]苯甲醛.
根据通用程序6由(4-甲酰基苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 229。
实施例109
1-(4-(2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙酮
根据通用程序6由(4-乙酰基苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 243；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.22 – 8.15 (2H, m), 7.88 – 7.82 (2H,m), 6.38 (1H, s), 3.05 (3H, s), 2.67 (3H, s)。
实施例110
4-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-N-甲基苯甲酰胺
根据通用程序6由[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 258；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.02 (2H, d, J = 8.5 Hz),7.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.38 (1H, s), 3.06 (3H, s), 2.97 (3H, s)。
实施例111
6-(4-乙烯基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(4-乙烯基苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。
LCMS [M+H]+ 227；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.75 – 7.63 (4H, m),6.84 (1H, dd, J = 17.5和10.7 Hz), 6.34 (1H, s), 5.98 (1H, d, J = 17.5 Hz),5.43 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.06 (3H, s)。
实施例112
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序7由2-(哌啶-1-基)乙-1-胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 326。
实施例113
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序7由2-(吗啉-4-基)乙-1-胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 328。
实施例114
4-N-环丙基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(2,3-二甲基苯基)硼酸和6-氯-4-N-环丙基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 255；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.42 – 7.31 (1H, m), 7.29 – 7.12(2H, m), 6.44 (0.3 H, s), 5.95 (0.7 H, s), 3.13. (0.7H, s), 2.68 (0.3H, s),2.36 (3H, s), 2.25 (3H, s), 0.95 – 0.79 (2H, m), 0.72 – 0.55 (2H, m)。
实施例115
3-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-N-(4-甲基苯基)苯甲酰胺
步骤1：将6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺（48毫克，0.30毫摩尔）、3-(二羟基硼烷基)苯甲酸（60毫克，0.36毫摩尔）、K2CO3（104毫克，0.75毫摩尔）和钯四(三苯基膦)钯(0)（17毫克，0.015毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（3毫升）和水（1毫升）中的混合物在密封管中在90℃下加热15小时。浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 245。
步骤2：向3-(2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸（50毫克，0.47毫摩尔）和对甲苯胺（150毫克，1.4毫摩尔）在DMF（2.5毫升）中的混合物中加入HATU（266毫克，0.70毫摩尔）和NEt3（200微升，1.4毫摩尔）。将该混合物在室温下搅拌整夜。粗制反应混合物通过HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 334。
实施例116
6-(1H-吲哚-3-基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
向4-N-甲基-6-[1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2,4-二胺（1当量；在实施例23中制备）在MeOH（2毫升）中的溶液中加入10% NaOH（1毫升）。将反应混合物在50℃下加热整夜，粗产物通过HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 240；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04(1H, d, J = 7.7 Hz), 7.82 (1H, s), 7.46 – 7.36 (1H, m), 7.21 – 7.09 (2H, m),6.29 (1H, s), 2.92 (3H, s)。
实施例117
6-苯基-4-N-(2-苯基乙基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由苯基硼酸和6-氯-4-N-(2-苯基乙基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 291；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.83 – 7.73 (2H, m), 7.47 – 7.37 (3H,m), 7.31 – 7.22 (4H, m), 7.21 – 7.15 (1H, m), 6.17 (1H, s), 3.60 (2H, t, J =7.3 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.3 Hz)。
实施例118
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-(2-苯基乙基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(2,3-二甲基苯基)硼酸和6-氯-4-N-(2-苯基乙基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 319；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.31 – 7.23 (4H, m), 7.21 –7.15 (2H, m), 7.10 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.0 Hz), 5.77 (1H,s), 3.64 – 3.50 (2H, m), 2.90 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.31 (3H, s), 2.19 (3H,s)。
实施例119
6-(3-氯苯基)-4-N-(2,2-二氟乙基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(3-氯苯基)硼酸和6-氯-4-N-(2,2-二氟乙基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 285。
实施例120
6-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 266。
实施例121
4-(2,3-二甲基苯基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺
向4-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺（10毫克，0.054毫摩尔，1当量）在DMF/水（9:1）中的溶液中加入2,3-二甲基苯基硼酸（8.9毫克，0.060毫摩尔，1.1当量）、Na2CO3（11.5毫克，0.11毫摩尔，2当量）和Pd(PPh3)4（3.1毫克，0.002毫摩尔，0.05当量）。将该混合物在微波反应器中在120℃下加热直至如LCMS所示反应完成。粗制混合物随后通过HPLC提纯以提供所需产物。LCMS [M+H]+ 255；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.05 (1H, brs), 8.88 (1H, br s), 7.37 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.17(1H, d, J = 6.3 Hz), 3.34 – 3.32 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.28 – 2.26 (2H, m),2.09 (3H, s), 1.76 – 1.74 (2H, m)。
实施例122
4-(2,3-二氯苯基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺
向4-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺（10毫克，0.054毫摩尔，1当量）在DMF/水（9:1）中的溶液中加入2,3-二氯苯基硼酸（11.3毫克，0.060毫摩尔，1.1当量）、Na2CO3（11.5毫克，0.11毫摩尔，2当量）和Pd(PPh3)4（3.1毫克，0.002毫摩尔，0.05当量）。将该混合物在微波反应器中在120℃下加热直至如LCMS所示反应完成。粗制混合物随后通过HPLC提纯以提供所需产物。LCMS [M+H]+ 295。
实施例123
4-[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺
向4-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺（10毫克，0.054毫摩尔，1当量）在DMF/水（9:1）中的溶液中加入(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)硼酸（18.0毫克，0.060毫摩尔，1.1当量）、Na2CO3（11.5毫克，0.11毫摩尔，2当量）和Pd(PPh3)4（3.1毫克，0.002毫摩尔，0.05当量）。将该混合物在微波反应器中在120℃下加热直至如LCMS所示反应完成。粗制混合物随后通过HPLC提纯以提供所需产物。LCMS [M+H]+ 406；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm12.03 (1H, br s), 8.03 (1H, br s), 8.36 (1H, s), 8.09 (2H, dd, J = 8.6 Hz和1.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.78 – 7.76 (1H, m), 7.68 – 7.66 (2H, m),7.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.48 (1H, ddd, J = 8.4 Hz, 7.3 Hz和1.1 Hz), 7.38(1H, ddd, J = 8.0 Hz, 7.2 Hz和1.0 Hz), 3.38 – 3.36 (2H, m), 2.48 – 2.46 (2H,m), 1.76 – 1.74 (2H, m)。
实施例124
6-(3,5-二氟苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(3,5-二氟苯基)硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+237。
实施例125
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序7由2-(4-甲氧基苯基)乙-1-胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 349。
实施例126
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序7由2-(2-甲氧基苯基)乙-1-胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 349。
实施例127
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序7由2-(4-甲基苯基)乙-1-胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 333。
实施例128
4-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序7由2-(4-氯苯基)乙-1-胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 353。
实施例129
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序7由2-(吡啶-2-基)乙-1-胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 320。
实施例130
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-(2-苯基丙基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序7由2-苯基丙-1-胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS[M+H]+ 333。
实施例131
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-(3-苯基丙基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序7由3-苯基丙-1-胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS[M+H]+ 333。
实施例132
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-(2-苯氧基乙基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序7由(2-氨基乙氧基)苯和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 335。
实施例133
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[2-(苯基氨基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序7由N-(2-氨基乙基)苯胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 334。
实施例134
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序7由2-(1H-吲哚-3-基)乙-1-胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 358。
实施例135
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-戊基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序7由戊-1-胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+285。
实施例136
1-(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)咪唑烷-2-酮
根据通用程序7由1-(2-氨基乙基)咪唑烷-2-酮和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 327。
实施例137
1-(3-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮
根据通用程序7由1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 340。
实施例138
4-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-2,6-二甲基苯酚
根据通用程序6由(4-羟基-3,5-二甲基苯基)硼酸制备。LCMS [M+H]+ 245；1H NMR(400 MHz, CD3OD) δppm 7.44 (2H, s), 6.12 (1H, s), 2.91 (3H, s), 2.27 (6H, s)。
实施例139
4-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-2-甲氧基苯酚
根据通用程序6由(4-羟基-3-甲氧基苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 247；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.46 (1H, s), 7.33 (1H, d, J =8.4 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.17 (1H, s), 3.34 (3H, s), 2.92 (3H, s)。
实施例140
4-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-2-氟苯酚
根据通用程序6由(3-氟-4-羟基苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS[M+H]+ 235。
实施例141
5-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]吡啶-2-醇
根据通用程序6由(6-羟基吡啶-3-基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS[M+H]+ 218；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.99 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 9.6Hz), 6.68 (1H, dd, J = 9.6和0.4 Hz), 6.21 (1H, s), 3.04 (3H, s)。
实施例142
{4-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲醇
根据通用程序6由[4-(羟甲基)苯基]硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS[M+H]+ 231；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.79 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (2H, d,J = 8.4 Hz), 6.21 (1H, s), 4.65 (2H, s), 2.91 (3H, s)。
实施例143
4-N-甲基-6-(2-甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(2-甲基苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 215；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.29 – 7.23 (4H, m), 5.83 (1H, s), 2.90(3H, s), 2.33 (3H, s)。
实施例144
6-[1-(4-氯苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序8由[1-(4-氯苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 414；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 8.15 (1H, s), 8.08(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.00 – 7.98 (2H, m), 7.57 –7.55 (2H, m), 7.41 (1H, td, J = 8.4和1.2 Hz), 7.35 (1H, td, J = 8.0和0.8 Hz),6.28 (1H, s), 2.29 (3H, s)。
实施例145
4-N-甲基-6-(4-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(4-甲基-1H-吲唑-5-基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 255。
实施例146
4-N-甲基-6-(6-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(6-甲基-1H-吲唑-5-基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 255；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.12 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.88(1H, s), 7.56 (1H, d, J = 0.8 Hz), 6.09 (1H, s), 3.07 (3H, s), 2.50 (3H, d, J= 0.8 Hz)。
实施例147
4-N-甲基-6-(3-甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(3-甲基苯基)硼酸制备。LCMS [M+H]+ 215；1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ ppm 7.56 (1H, s), 7.51 – 7.47 (3H, m), 6.32 (1H, s), 3.06 (3H, s),2.47 (3H, s)。
实施例148
6-(1H-吲哚-5-基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(1H-吲哚-5-基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 240；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.00 (1H, dd, J = 1.6和0.4 Hz), 7.59(1H, td, J = 8.4和0.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.4和1.6 Hz), 7.42 (1H, d, J =3.2 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 3.2和1.2 Hz), 6.35 (1H, s), 3.06 (3H, s)。
实施例149
6-(3-氯吡啶-4-基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(3-氯吡啶-4-基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS[M+H]+ 236；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.83 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 5.2Hz), 7.62 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.24 (1H, s), 3.07 (3H, s)。
实施例150
{5-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]吡啶-2-基}甲醇
根据通用程序6由[6-(羟甲基)吡啶-3-基]硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 232。
实施例151
4-N-环丁基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(2,3-二甲基苯基)硼酸和6-氯-4-N-环丁基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 269；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.20 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.13(1H, t, J = 7.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.77 (1H, s), 4.44 (1H, br s),2.44 – 2.36 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.04 – 1.94 (m, 2H), 1.82 –1.73 (m, 2H)。
实施例152
4-N-环丁基-6-[1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序8由[1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]硼酸和6-氯-4-N-环丁基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 434；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 8.39 (1H, s),8.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 – 7.94 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.50(1H, td, J = 7.2和0.8 Hz), 7.35 (1H, td, J = 7.2和0.8 Hz), 7.41 – 7.39 (2H,m), 6.44 (1H, s), 4.66 (1H, 五重峰, J = 8.4 Hz), 2.47 – 2.41 (2H, m), 2.39(3H, s), 2.14 – 2.04 (2H, m), 1.89 – 1.82 (2H, m)。
实施例153
4-N-环戊基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(2,3-二甲基苯基)硼酸和6-氯-4-N-环戊基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 283；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.19 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.13(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.6和1.6 Hz), 5.81 (1H, s), 4.25 (1H,br s), 2.33 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.06 – 2.00 (2H, m), 1.81 – 1.74 (2H, m),1.71 – 1.63 (2H, m), 1.58 – 1.51 (2H, m)。
实施例154
4-N-环戊基-6-[1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序8由[1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]硼酸和6-氯-4-N-环戊基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 448；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 8.38 (1H, s),8.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 – 7.94 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.50(1H, td, J = 7.2和1.2 Hz), 7.42 (1H, td, J = 7.2和0.8 Hz), 7.41 – 7.39 (2H,m), 6.48 (1H, s), 4.51 (1H, 五重峰, J = 6.8 Hz), 2.39 (3H, s), 2.14 – 2.05(2H, m), 1.84 – 1.78 (2H, m), 1.75 – 1.66 (2H, m), 1.63 – 1.57 (2H, m)。
实施例155
4-N-甲基-6-{1-[4-(三氟甲基)苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序8由{1-[4-(三氟甲基)苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 448；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 8.19 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.16 (1H, s), 8.08 – 8.04 (2H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41(1H, td, J = 7.6和0.8 Hz), 7.34 (1H, td, J = 8.0和0.8 Hz), 6.26 (1H, s), 2.92(s, 3H)。
实施例156
4-N-环己基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(2,3-二甲基苯基)硼酸和6-氯-4-N-环己基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 297；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.19 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.12(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.6和1.6 Hz), 5.78 (1H, s), 3.82 (1H,br s), 2.33 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.03 – 1.99 (2H, m), 1.83 – 1.78 (2H, m),1.71 – 1.66 (1H, m), 1.48 – 1.37 (2H, m), 1.31 – 1.21 (3H, m)。
实施例157
4-N-环己基-6-[1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序8由[1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]硼酸和6-氯-4-N-环己基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 462；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 8.36 (1H, s),8.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.95 – 7.93 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.48(1H, td, J = 7.2和0.8 Hz), 7.41 (1H, td, J = 8.0和1.2 Hz), 7.40 – 7.38 (2H,m), 6.46 (1H, s), 4.11 – 4.05 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.04 – 2.00 (2H, m),1.86 – 1.82 (2H, m), 1.72 – 1.68 (1H, m), 1.48 – 1.26 (5H, m)。
实施例158
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-乙基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(2,3-二甲基苯基)硼酸和6-氯-4-N-乙基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS[M+H]+ 243；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.19 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.13 (1H,t, J = 7.6 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.6和1.2 Hz), 5.80 (1H, s), 3.41 – 3.36(2H, m), 2.33 (3H, s), 2.21 (3H, s), 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
实施例159
4-N-乙基-6-[1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序8由[1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]硼酸和6-氯-4-N-乙基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 408；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 8.12 (1H, s), 8.05 –8.01 (2H, m), 7.87 – 7.85 (2H, m), 7.37 (1H, td, J = 7.2和1.2 Hz), 7.34 –7.32 (2H, m), 7.30 (1H, td, J = 8.0和1.2 Hz), 6.26 (1H, s), 3.39 (2H, q, J =7.2 Hz), 2.34 (3H, s), 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
实施例160
4-N-叔丁基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(2,3-二甲基苯基)硼酸和4-N-叔丁基-6-氯嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 271；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.18 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.12(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.6和1.6 Hz), 5.81 (1H, s), 2.33 (3H,s), 2.21 (3H, s), 1.49 (9H, s)。
实施例161
4-N-叔丁基-6-[1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序8由[1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]硼酸和4-N-叔丁基-6-氯嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 436；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 8.36 (1H, s),8.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.95 – 7.93 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.48(1H, td, J = 7.2和1.2 Hz), 7.40 (1H, td, J = 8.4和1.2 Hz), 7.40 – 7.38 (2H,m), 6.52 (1H, s), 2.38 (3H, s), 1.54 (9H, s)。
实施例162
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-(丙-2-基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(2,3-二甲基苯基)硼酸和6-氯-4-N-(丙-2-基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 257；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.36 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.25(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.96 (1H, s), 4.39 (1H,septet, J = 6.4 Hz), 2.37 (3H, s), 2.26 (3H, s), 1.29 (3H, s), 1.27 (3H, s)。
实施例163
6-[1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-4-N-(丙-2-基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序8由[1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]硼酸和6-氯-4-N-(丙-2-基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 422；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 8.12 (1H, s),8.05 – 8.02 (2H, m), 7.89 – 7.86 (2H, m), 7.40 – 7.30 (4H, m), 6.25 (1H, s),4.19 (1H, br s), 2.36 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.24 (3H, s)。
实施例164
4-N-(环丙基甲基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(2,3-二甲基苯基)硼酸和6-氯-4-N-(环丙基甲基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 269。
实施例165
4-N-(环丙基甲基)-6-[1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序8由[1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]硼酸和6-氯-4-N-(环丙基甲基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 434；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 8.14 (1H,s), 8.06 – 8.02 (2H, m), 7.88 – 7.86 (2H, m), 7.40 – 7.30 (5H, m), 6.31 (1H,s), 3.25 (2H, d, J = 6.8 Hz), 1.14 – 1.11 (1H, m), 0.57 – 0.55 (2H, m), 0.30– 0.28 (2H, m)。
实施例166
4-N-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(2,3-二甲基苯基)硼酸和6-氯-4-N-[(1R)-1-环丙基乙基]嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 283；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.19 (1H, d, J = 6.8Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.6和1.2 Hz), 5.80 (1H, s),3.58 (1H, br s), 2.34 (3H, s), 2.22 (3H, s), 1.28 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.99 –0.92 (1H, m), 0.57 – 0.45 (2H, m), 0.44 – 0.38 (1H, m), 0.29 – 0.23 (1H, m)。
实施例167
4-N-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-[1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序8由[1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]硼酸和6-氯-4-N-[(1R)-1-环丙基乙基]嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 448；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 8.37(1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.95 – 7.93 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.49 (1H, dt, J = 7.6和1.2 Hz), 7.42 (1H, dt, J = 8.0和0.8 Hz), 7.40 –7.38 (2H, m), 6.47 (1H, s), 3.78 – 3.71 (1H, m), 2.38 (3H, s), 1.33 (3H, d, J= 6.8 Hz), 1.04 – 0.99 (1H, m), 0.64 – 0.57 (1H, m), 0.56 – 0.49 (1H, m),0.47 – 0.41 (1H, m), 0.33 – 0.27 (1H, m)。
实施例168
4-N-[(1S)-1-环丙基乙基]-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(2,3-二甲基苯基)硼酸和6-氯-4-N-[(1S)-1-环丙基乙基]嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 283；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.18 (1H, d, J = 6.8Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.6和1.6 Hz), 5.78 (1H, s),3.56 (1H, br s), 2.32 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.27 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.98 –0.91 (1H, m), 0.56 – 0.43 (2H, m), 0.42 – 0.36 (1H, m), 0.27 – 0.21 (1H, m)。
实施例169
4-N-[(1S)-1-环丙基乙基]-6-[1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序8由[1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]硼酸和6-氯-4-N-[(1S)-1-环丙基乙基]嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 448；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 8.37(1H, s), 8.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 – 7.94 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.49 (1H, dt, J = 7.6和1.2 Hz), 7.42 (1H, dt, J = 8.0和1.2 Hz), 7.41 –7.39 (2H, m), 6.47 (1H, s), 3.78 – 3.71 (1H, m), 2.39 (3H, s), 1.33 (3H, d, J= 6.8 Hz), 1.05 – 0.98 (1H, m), 0.63 – 0.58 (1H, m), 0.57 – 0.50 (1H, m),0.48 – 0.42 (1H, m), 0.33 – 0.27 (1H, m)。
实施例170
6-(1-苯并呋喃-3-基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(1-苯并呋喃-3-基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS[M+H]+ 241；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.27 (1H, s), 8.07 (1H, dd, J = 8.0和1.2 Hz), 7.58 – 7.56 (1H, m), 7.35 (2H, dt, J = 7.6和1.2 Hz), 6.32 (1H, s),2.95 (3H, s)。
实施例171
6-(2-氯-5-甲基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(2-氯-5-甲基苯基)硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS[M+H]+ 249；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.28 (1H,d, J = 2.0 Hz), 7.23 – 7.20 (1H, m), 5.97 (1H, s), 2.92 (3H, s), 2.38 (3H,s)。
实施例172
6-(1-苯并噻吩-3-基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(1-苯并噻吩-3-基)硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS[M+H]+ 257；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.97 – 7.94(1H, m), 7.92 (1H, s), 7.45 (1H, dt, J = 7.2和1.6 Hz), 7.41 (1H, dt, J = 7.2和1.6 Hz), 6.20 (1H, s), 2.95 (3H, s)。
实施例173
2-{4-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]苯基}丙-2-醇
根据通用程序2由[4-(2-羟基丙-2-基)苯基]硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 259；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.82 – 7.80 (2H, m), 7.60 –7.57 (2H, m), 6.23 (1H, s), 2.94 (3H, s), 1.58 (6H, s)。
实施例174
6-(1H-吲哚-4-基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(1H-吲哚-4-基)硼酸和6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 240；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.50 – 7.48 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J =7.6和0.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.80 (1H,dd, J = 3.2和0.8 Hz), 6.31 (1H, s), 2.96 (3H, s)。
实施例175
4-N-环己基-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序3由环己胺和4-氯-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+337；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.63 – 7.61 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.39 (1H, s), 5.93 (1H, s), 3.88 (1H, br s), 2.06 – 2.02 (2H, m), 1.86 –1.81 (2H, m), 1.73 – 1.69 (1H, m), 1.50 – 1.40 (2H, m), 1.34 – 1.25 (3H, m)。
实施例176
6-(2,3-二氯苯基)-4-N-(丙-2-基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序3由丙-2-胺和4-氯-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+297；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.61 – 7.59 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.37 (1H, s), 5.92 (1H, s), 4.17 (1H, br s), 1.25 (3H, s), 1.24 (3H, s)。
实施例177
4-N-(环丙基甲基)-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序3由环丙基甲胺和4-氯-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+309。
实施例178
4-N-[(1S)-1-环丙基乙基]-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序3由(1S)-1-环丙基乙-1-胺和4-氯-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 323；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.61 – 7.59 (1H, m), 7.38 (1H,d, J = 2.0 Hz), 7.37 (1H, s), 5.92 (1H, s), 3.59 (1H, br s), 1.28 (3H, d, J =6.8 Hz), 0.99 – 0.92 (2H, m), 0.53 – 0.48 (2H, m), 0.46 – 0.38 (1H, m), 0.29– 0.23 (1H, m)。
实施例179
4-N-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序3由(1R)-1-环丙基乙-1-胺和4-氯-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 323；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.61 – 7.59 (1H, m), 7.38 (1H,d, J = 2.0 Hz), 7.37 (1H, s), 5.92 (1H, s), 3.59 (1H, br s), 1.28 (3H, d, J =6.8 Hz), 0.99 – 0.92 (2H, m), 0.58 – 0.47 (2H, m), 0.46 – 0.38 (1H, m), 0.29– 0.23 (1H, m)。
实施例180
6-(2,3-二氯苯基)-4-N-(2,2-二甲基丙基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序3由2,2-二甲基丙-1-胺和4-氯-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS[M+H]+ 325；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.61 – 7.58 (1H, m), 7.38 (1H, d, J =2.0 Hz), 7.36 (1H, s), 6.01 (1H, s), 3.27 (2H, br s), 0.98 (9H, s)。
实施例181
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-(2,2-二甲基丙基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序5由(2,3-二甲基苯基)硼酸和6-氯-4-N-(2,2-二甲基丙基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 285；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.20 (1H, d, J = 6.8 Hz),7.14 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.6和1.6 Hz), 5.90 (1H, s), 2.34(3H, s), 2.22 (3H, s), 1.00 (9H, s)。
实施例182
4-N-(2,2-二甲基丙基)-6-[1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序8由[1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]硼酸和6-氯-4-N-(2,2-二甲基丙基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 450；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 8.14(1H, s), 8.08 (1H, d, J = 7.6), 8.04 (1H, dt, J = 8.0和1.2 Hz), 7.90 – 7.88(2H, m), 7.39 (1H, td, J = 7.2和1.2 Hz), 7.37 – 7.34 (2H, m), 7.33 (1H, td, J= 7.2和1.2 Hz), 6.38 (1H, s), 3.27 (2H, s), 2.37 (3H, s), 1.02 (9H, s)。
实施例183
6-(5-溴-2-甲氧基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(5-溴-2-甲氧基苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 309；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.72 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.52(1H, dd, J = 8.8和2.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.25 (1H, s), 3.87 (3H,s), 2.91 (s, 3H)。
实施例184
6-(2,5-二甲基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(2,5-二甲基苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS[M+H]+ 229；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.16 – 7.13 (2H, m), 7.11 (1H, s),5.84 (1H, s), 2.92 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.29 (3H, s)。
实施例185
4-N-甲基-6-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 270。
实施例186
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-[2-(3-甲基磺酰基苯胺基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
步骤1. 根据通用程序13由1-溴-3-甲基磺酰基-苯制备N'-(3-甲基磺酰基苯基)乙-1,2-二胺。
步骤2. 根据通用程序9由中间体24和N'-(3-甲基磺酰基苯基)乙-1,2-二胺制备标题化合物。[M+H]+ 432. 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.37 (dd, J=7.3, 1.9 Hz,1 H), 7.28 - 7.33 (m, 2 H), 7.20 - 7.24 (m, 1 H), 7.12 - 7.20 (m, 2 H), 6.82(ddd, J=8.2, 2.5, 0.9 Hz, 1 H), 5.76 (s, 1 H), 5.18 (br. s., 3 H), 4.66 -4.79 (m, 1 H), 3.62 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 3.38 - 3.45 (m, 2 H), 3.05 - 3.08 (m,3 H), 2.36 (s, 3 H)。
实施例187
6-[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 321；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.47 – 7.46 (2H, m), 7.41 –7.38 (2H, m), 7.35 – 7.32 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.92 – 6.87 (2H,m), 5.84 (1H, s), 5.14 (2H, s), 2.91 (3H, s), 2.34 (3H, s)。
实施例188
6-(4-甲氧基-2,5-二甲基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(4-甲氧基-2,5-二甲基苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 259；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.08 (1H, s), 6.79 (1H, s),5.83 (1H, s), 3.86 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.19 (3H, s)。
实施例189
4-N-甲基-6-(2,4,5-三甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(2,4,5-三甲基苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 243；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.07 (1H, s), 7.03 (1H, s), 5.83(1H, s), 2.91 (3H, s), 2.28 (9H, s)。
实施例190
2-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-4-氯苯甲腈
根据通用程序6由(5-氯-2-氰基苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS[M+H]+ 260。
实施例191
6-(4,5-二氯-2-甲基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(4,5-二氯-2-甲基苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 283；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.62 (1H, s), 7.61 (1H, s), 6.06(1H, s), 3.04 (3H, s), 2.36 (3H, s)。
实施例192
6-(2,5-二氯-4-甲氧基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(2,5-二氯-4-甲氧基苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 299；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.52 (1H, s), 7.22 (1H, s),6.03 (1H, s), 3.96 (3H, s), 2.92 (3H, s)。
实施例193
6-(4-氟-2,5-二甲基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(4-氟-2,5-二甲基苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 247；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.95(1H, d, J = 10.8 Hz), 5.83 (1H, s), 2.91 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.27 (3H, s)。
实施例194
4-N-甲基-6-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 283；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.78 – 7.73 (2H, m), 7.61(1H, d, J = 8.0 Hz), 6.08 (1H, s), 3.05 (3H, s), 2.46 (3H, s)。
实施例195
6-[5-氯-2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由[5-氯-2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 317；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.69 (1H, s), 7.53 (1H,s), 5.89 (1H, s), 2.93 (3H, s), 2.40 (3H, s)。
实施例196
6-[2,5-双(三氟甲基)苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由[2,5-双(三氟甲基)苯基]硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 337；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.20 – 8.15 (2H, m), 8.10(1H, s), 6.15 (1H, s), 3.08 (3H, s)。
实施例197
6-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 287；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.64 (1H, dd, J = 8.8和2.4Hz), 7.51 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.25 (1H, s), 3.94 (3H, s), 3.05(3H, s), 1.37 (9H, s)。
实施例198
6-[2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由[2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 273；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.49 (1H, dd, J = 8.4和2.0Hz), 7.39 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.28 (1H, s), 3.95 (3H, s), 3.06(3H, s), 2.98 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 1.31 (3H, s), 1.30 (3H, s)。
实施例199
6-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 303；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.87 (1H, br s), 7.82 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.81 (1H, s), 6.14 (1H, s), 3.03 (3H, s)。
实施例200
6-(2-氟-5-甲基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(2-氟-5-甲基苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS[M+H]+ 233；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.58 (1H, dd, J = 7.2和2.0 Hz), 7.28– 7.25 (1H, m), 7.10 – 7.06 (1H, m), 6.02 (1H, d, J = 1.6 Hz), 2.94 (3H, s),2.40 (3H, s)。
实施例201
6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(5-氯-2-甲氧基苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 265；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58 – 7.57 (1H, m), 7.56 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.27 (1H, s), 3.96 (3H, s), 3.05 (3H,s)。
实施例202
6-(5-氟-2-甲基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(5-氟-2-甲基苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS[M+H]+ 233；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.31 – 7.27 (1H, m), 7.08 – 7.04 (2H,m), 5.87 (1H, s), 2.94 (3H, s), 2.33 (3H, s)。
实施例203
6-(2,5-二甲氧基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(2,5-二甲氧基苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 261；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.18 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.04(1H, d, J = 9.2 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.8和3.2 Hz), 6.27 (1H, s), 3.83 (6H,s), 2.93 (3H, s)。
实施例204
6-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(2-甲氧基-5-甲基苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 245；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36 (1H, s), 7.20 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.20 (1H, s), 3.83 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.33(3H, s)。
实施例205
6-(2-氯-5-氟苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(2-氯-5-氟苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS[M+H]+ 253；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.54 – 7.50 (1H, m), 7.25 (1H, dd, J= 9.2和3.2 Hz), 7.19 (1H, td, J = 8.8和3.2 Hz), 6.01 (1H, s), 2.93 (3H, s)。
实施例206
3-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-4-氟苯甲腈
根据通用程序6由(5-氰基-2-氟苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS[M+H]+ 244；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.26 (1H, dd, J = 6.8和2.0 Hz), 7.87– 7.84 (1H, m), 7.45 – 7.40 (1H, m), 6.27 (1H, d, J = 2.0 Hz), 2.93 (3H, s)。
实施例207
6-(2-氯-5-甲氧基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(2-氯-5-甲氧基苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 265；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.02(1H, d, J = 3.2 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.8和3.2 Hz), 5.99 (1H, s), 3.84 (3H,s), 2.92 (3H, s)。
实施例208
6-[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 287；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.87 – 7.83 (1H, m), 7.39 –7.34 (1H, m), 7.25 (1H, dd, J = 9.2和2.8 Hz), 5.89 (1H, s), 2.92 (3H, s)。
实施例209
6-(2,5-二氯苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(2,5-二氯苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 269；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.51 – 7.49 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J =8.4和2.4 Hz), 6.01 (1H, s), 2.92 (3H, s)。
实施例210
6-(5-氯-2-氟苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(5-氯-2-氟苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS[M+H]+ 253；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.75 – 7.23 (1H, m), 7.69 – 7.65 (1H,m), 7.40 (1H, m), 6.31 (1H, s), 3.07 (3H, s)。
实施例211
3-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲腈
根据通用程序6由(5-氰基-2-甲基苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 240；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68 – 7.66 (2H, m), 7.48 (1H, d, J= 7.6 Hz), 5.88 (1H, s), 2.93 (3H, s), 2.44 (3H, s)。
实施例212
3-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-4-甲氧基苯甲腈
根据通用程序6由(5-氰基-2-甲氧基苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 256；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.98(1H, dd, J = 8.8和2.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.26 (1H, s), 3.97 (3H,s), 2.92 (3H, s)。
实施例213
6-(2-氯-5-氟-4-甲基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(2-氯-5-氟-4-甲基苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 267；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.39 (1H, d, J = 6.8 Hz),7.19 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.02 (1H, s), 2.92 (3H, s), 2.32 (3H, d, J = 1.6Hz)。
实施例214
6-(5-氯-2-氟-4-甲基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(5-氯-2-氟-4-甲基苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 267；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.19(1H, d, J = 11.2 Hz), 6.31(1H, s), 3.05 (3H, s), 2.48 (3H, s)。
实施例215
6-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 267；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.36 (1H, d, J = 8.4 Hz),7.23 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.96 (1H, s), 2.91 (3H, s), 2.29 (3H, d, J = 1.6Hz)。
实施例216
4-N-环丙基-6-(4-氟-2,5-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(4-氟-2,5-二甲基苯基)硼酸和6-氯-4-N-环丙基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 273；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.19 (1H, d, J = 8.0 Hz),6.97 (1H, d, J = 10.4 Hz), 6.03 (1H, s), 2.63 (1H, br s), 2.33 (3H, s), 2.28(3H, s), 0.84 – 0.79 (2H, m), 0.60 – 0.56 (2H, m)。
实施例217
4-N-环丙基-6-(4-甲氧基-2,5-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(4-甲氧基-2,5-二甲基苯基)硼酸和6-氯-4-N-环丙基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 285。
实施例218
4-N-环丙基-6-(2,5-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(2,5-二甲基苯基)硼酸和6-氯-4-N-环丙基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 255；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.30 – 7.28 (2H, m), 7.23 (1H,s), 6.00 (1H, s), 3.06 (1H, br s), 2.40 (3H, s), 2.36 (3H, s), 0.93 – 0.88(2H, m), 0.69 – 0.66 (2H, m)。
实施例219
6-(5-氯-2-甲基苯基)-4-N-环丙基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(5-氯-2-甲基苯基)硼酸和6-氯-4-N-环丙基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 275；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.33 – 7.27 (3H, m), 6.05 (1H,s), 2.65 (1H, br s), 0.84 – 0.79 (2H, m), 0.60 – 0.56 (2H, m)。
实施例220
6-(5-氯-2-甲基苯基)-4-N-环丁基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(5-氯-2-甲基苯基)硼酸和6-氯-4-N-环丁基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 289；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.33 – 7.26 (3H, m), 5.81 (1H,s), 4.45 (1H, br s), 2.44 – 2.37 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.05 – 1.95 (2H, m),1.83 – 1.74 (2H, m)。
实施例221
6-(5-氯-2-甲基苯基)-4-N-乙基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(5-氯-2-甲基苯基)硼酸和6-氯-4-N-乙基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS[M+H]+ 263；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.51 – 7.46 (2H, m), 7.41 (1H, d, J =8.4 Hz), 6.05 (1H, s), 3.57 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.37 (3H, s), 1.28 (3H, t, J= 7.2 Hz)。
实施例222
6-(5-氯-2-甲基苯基)-4-N-[2-(4-氯苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(5-氯-2-甲基苯基)硼酸和6-氯-4-N-[2-(4-氯苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 373；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.32 – 7.26 (7H, m),5.81 (1H, s), 3.64 – 3.60 (2H, m), 2.92 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.31 (3H, s)。
实施例223
4-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-6-(4-氟-2,5-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(4-氟-2,5-二甲基苯基)硼酸和6-氯-4-N-[2-(4-氯苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 371；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.32 – 7.26 (4H,m), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.79 (1H, s), 3.63 –3.59 (2H, m), 2.92 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.30 (3H, s), 2.27 (3H, s)。
实施例224
4-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-6-(2,5-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(2,5-二甲基苯基)硼酸和6-氯-4-N-[2-(4-氯苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 353；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32 – 7.26 (4H, m), 7.16 –7.09 (3H, m), 5.80 (1H, s), 3.61 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.35 (3H, s), 2.28 (3H, s)。
实施例225
1-(3-{[2-氨基-6-(喹啉-5-基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮
根据通用程序2由(喹啉-5-基)硼酸和1-{3-[(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮制备。LCMS [M+H]+ 363；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.90 (1H, dd, J =4.0和1.6 Hz), 8.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.88 – 7.84(1H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.59 – 7.56 (1H, m), 6.07 (1H, s), 3.53(2H, t, J = 6.8 Hz), 3.42 (4H, t, J = 6.8 Hz), 2.42 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.12– 2.05 (2H, m), 1.93 – 1.86 (2H, m)。
实施例226
6-(2-氯-3-甲基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序3由甲胺和4-氯-6-(2-氯-3-甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+249；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.56 – 7.54 (1H, m), 7.42 – 7.37 (2H, m),6.11 (1H, s), 3.05 (3H, s), 2.49 (3H, s)。
实施例227
6-(2-氯-3-甲基苯基)-4-N-环丙基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序3由环丙胺和4-氯-6-(2-氯-3-甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+275；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.56 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.42 – 7.39 (2H,m), 6.07 (1H, s), 3.09 (1H, br s), 2.50 (3H, s), 0.92 – 0.90 (2H, m), 0.68(2H, br s)。
实施例228
6-(2-氯-3-甲基苯基)-4-N-[2-(4-氯苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序3由2-(4-氯苯基)乙-1-胺和4-氯-6-(2-氯-3-甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 373；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.57 – 7.55 (1H, m), 7.41(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.0和2.0 Hz), 7.34 – 7.28 (4H, m),6.08 (1H, s), 3.79 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.49 (3H,s)。
实施例229
1-(3-{[2-氨基-6-(2-氯-3-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮
根据通用程序3由1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮和4-氯-6-(2-氯-3-甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 360；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.57 – 7.55 (1H, m), 7.44– 7.38 (2H, m), 6.13 (1H, s),3.55 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.52 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.41 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.49 (3H, s), 2.42 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.09(2H, 五重峰, J = 7.6 Hz), 1.92 (2H, 五重峰, J = 7.2 Hz)。
实施例230
4-N-环丙基-6-(1H-吲哚-4-基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序3由环丙胺和4-氯-6-(1H-吲哚-4-基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+266；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.67 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.50 (1H, s), 7.33(2H, d, J = 7.2 Hz), 6.71 (1H, s), 6.43 (1H, s), 3.10 (1H, br s), 0.92 (2H,br s), 0.69 (2H, br s)。
实施例231
4-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-6-(1H-吲哚-4-基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序3由2-(4-氯苯基)乙-1-胺和4-氯-6-(1H-吲哚-4-基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 364；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.67 – 7.66 (1H, m), 7.52 – 7.46(1H, m), 7.35 – 7.29 (6H, m), 6.86 (1H, s), 6.44 (1H, s), 3.80 (2H, t, J =7.2 Hz), 2.95 (2H, t, J = 6.8 Hz)。
实施例232
4-N-环丙基-6-(喹啉-5-基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序3由环丙胺和4-氯-6-(喹啉-5-基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 278；1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.91 (1H, dd, J = 4和1.6 Hz), 8.66 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 – 7.85 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 6.8 Hz),7.59 – 7.56 (1H, m), 6.26 (1H, s), 2.69 (1H, br s), 0.85 – 0.80 (2H, m), 0.62– 0.59 (2H, m)。
实施例233
(2E)-3-{4-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]苯基}丙-2-烯酸
根据通用程序6由(2E)-3-[4-(二羟基硼烷基)苯基]丙-2-烯酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 271。
实施例234
3-({[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
根据通用程序3由3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 384；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.19 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.82 (s, 1H),4.05 – 4.00 (2H, m), 3.73 – 3.69 (2H, m), 3.60 – 3.59 (2H, m), 2.92 – 2.82(1H, m), 2.33 (3H, s), 2.21 (3H, s), 1.45 (9H, s)。
实施例235
4-N-环丙基-6-(1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由(1H-吲哚-5-基)硼酸和6-氯-4-N-环丙基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS[M+H]+ 266。
实施例236
1-(3-{[2-氨基-6-(1H-吲哚-5-基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮
根据通用程序2由(1H-吲哚-5-基)硼酸和1-{3-[(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮制备。LCMS [M+H]+ 351；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.02 (1H, d, J =1.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.4和2.0 Hz), 7.42 (1H,d, J = 3.2 Hz), 6.64 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.37 (1H, s), 3.57 – 3.51 (4H, m),3.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.43 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.10 (2H, 五重峰, J = 8.4Hz), 1.93 (2H, 五重峰, J = 7.2 Hz)。
实施例237
4-((2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据通用程序3由4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。LCMS [M+H]+ 398；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.19 (1H, d, J = 6.8 Hz),7.13 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.2和0.8 Hz), 5.82 (1H, s), 4.07– 4.05 (2H, m), 2.99 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.03 – 1.99 (2H,s), 1.49 (9H, s), 1.42 – 1.39 (2H, m)。
实施例238
4-((2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸乙酯
根据通用程序3由4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺和4-氨基哌啶-1-甲酸乙酯制备。LCMS [M+H]+ 370；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.19 (1H, d, J = 7.2 Hz),7.11 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.82 (1H, s), 4.15 (2H,q, J = 7.2 Hz), 4.15 – 4.09 (3H, m), 3.07 – 2.98 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.21(3H, s), 2.04 – 2.01 (2H, m), 1.48 – 1.39 (2H, m), 1.29 (4H, t, J = 7.2 Hz)。
实施例239
(3-((2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯
根据通用程序3由4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺和N-(3-氨基-2,2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯制备。LCMS [M+H]+ 400。
实施例240
6-(5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序6由(5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)硼酸和6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 279。
实施例241
6-(3-氯-2-甲基苯基)-4-N-[(1R)-1-苯基乙基]嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-2-胺（25毫克，0,098毫摩尔）和(+)1-苯基乙-1-胺（0,050毫升）在150℃下无溶剂（neat）搅拌1小时。将粗材料溶解在MeOH（2毫升）中并通过制备型HPLC提纯以得到所需产物。LCMS [M+H]+ 339；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm9.25 (1 H, d, J=8.08 Hz) 7.62 - 7.71 (1 H, m) 7.24 - 7.47 (7 H, m) 6.23 (0.1H, s) 6.09 (0.9 H, s) 5.35 (1 H, 五重峰, J=7.26 Hz) 2.31 (2.7 H, s) 2.13 (0.3H, s) 1.46 - 1.57 (3 H, m)。
实施例242
6-(3-氯-2-甲基苯基)-4-N-(2-苯基丙-2-基)嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-2-胺（25毫克，0,098毫摩尔）和2-苯基丙-2-胺（0,050毫升）在150℃下无溶剂搅拌24小时。将粗材料溶解在MeOH（2毫升）中并通过制备型HPLC提纯以得到所需产物。LCMS [M+H]+ 353；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.45 (1 H,br. s.) 8.96 (1 H, br. s.) 7.12 - 7.79 (8 H, m) 6.22 (1 H, s) 2.31 (3 H, s)1.79 (6 H, br. s.)。
实施例243
6-(3-氯-2-甲基苯基)-4-N-[1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基]嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-2-胺（25毫克，0,098毫摩尔）和1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺（0,050毫升）在150℃下无溶剂搅拌1小时。将粗材料溶解在MeOH（2毫升）中并通过制备型HPLC提纯以得到所需产物。LCMS [M+H]+ 392；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm12.34 (1 H, br. s.) 10.90 (0.9 H, s) 10.85 (0.1 H, br. s.) 8.79 (0.9 H, d, J=7.83 Hz) 8.63 (0.1 H, d, J=9.09 Hz) 7.66 (0.9 H, dd, J=7.20, 2.15 Hz) 7.62(0.1 H, d, J=7.58 Hz) 7.54 (1 H, d, J=7.83 Hz) 7.28 - 7.43 (3 H, m) 7.20 (0.9H, d, J=2.27 Hz) 6.95 - 7.13 (2 H, m) 6.89 - 6.95 (0.1 H, m) 5.99 (0.9 H, s)5.93 (0.1 H, s) 4.39 - 4.50 (1 H, m) 2.86 - 3.03 (2 H, m) 2.30 (2.7 H, s)2.14 (0.3 H, s) 1.27 (0.3 H, d, J=6.32 Hz) 1.20 (2.7 H, d, J=6.57 Hz)。
实施例244
4-N-{双环[2.2.1]庚-2-基}-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-2-胺（25毫克，0,098毫摩尔）和双环[2.2.1]庚-2-胺（0,050毫升）在150℃下无溶剂搅拌1小时。将粗材料溶解在MeOH（~2毫升）中并通过制备型HPLC提纯以得到所需产物。LCMS [M+H]+ 329；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.66(1 H, br. s.) 7.62 - 7.69 (1 H, m) 7.35 - 7.44 (2 H, m) 5.99 (1 H, s) 3.87 (1H, br. s.) 2.30 (3 H, s) 2.27 -2.35 (1 H, m) 2.24 (1 H, d, J=3.28 Hz) 1.70 -1.80 (1 H, m) 1.33 - 1.60 (4 H, m) 1.09 - 1.26 (3 H, m)。
实施例245
6-(3-氯-2-甲基苯基)-4-N-乙基嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-2-胺（25毫克，0,098毫摩尔）、70%乙胺（0,050毫升）和正丁醇（2毫升）在密封管中在120℃下搅拌8小时。在真空中除去溶剂并将粗材料溶解在MeOH（2毫升）中并通过制备型HPLC提纯以得到所需产物。LCMS [M+H]+ 263；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.49 (1 H, br. s.) 8.86 (0.9 H, t, J=5.18 Hz) 8.63 -8.73 (0.1 H, m) 7.60 - 7.70 (1 H, m) 7.34 - 7.45 (2 H, m) 6.34 (0.1 H, br.s.) 6.02 (0.9 H, s) 3.23 - 3.58 (2 H, m) 2.33 (0.3 H, s) 2.30 (2.7 H, s) 1.18(2.7 H, t, J=7.20 Hz) 1.08 - 1.14 (0.3 H, m)。
实施例246
6-(3-氯-2-甲基苯基)-4-N-(丙-2-基)嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-2-胺（25毫克，0,098毫摩尔）、丙-2-胺（0,050毫升）和正丁醇（2毫升）在密封管中在120℃下搅拌8小时。在真空中除去溶剂并将粗材料溶解在MeOH（2毫升）中并通过制备型HPLC提纯以得到所需产物。LCMS [M+H]+ 277。
实施例247
4-N-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（13毫克，0,054毫摩尔）和1-(2-氨基乙氧基)-2-氯苯（18毫克，0,11毫摩尔）在150℃下无溶剂搅拌1小时。将粗材料溶解在MeOH（1毫升）中并通过制备型HPLC提纯以得到所需产物。LCMS [M+H]+ 369。
实施例248
4-N-[2-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-2-胺（23毫克，0,10毫摩尔）、2-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙-1-胺（20毫克，0,10毫摩尔）、Et3N（0,040毫升，0,30毫摩尔）和1-丁醇（0,20毫升）在100℃下搅拌20小时。加入MeOH（1毫升），该混合物通过制备型HPLC提纯以得到所需产物。LCMS [M+H]+ 393。
实施例249
4-N-[2-(2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（12毫克，0,050毫摩尔）和2-(2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)乙-1-胺（0,020毫升）在150℃下无溶剂搅拌1小时。将粗材料溶解在MeOH（1毫升）中并通过制备型HPLC提纯以得到所需产物。LCMS [M+H]+ 386；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.30 (1 H, br. s.) 10.65 (0.9 H, s) 10.60 (0.1 H, s) 8.82 (0.9 H,t, J=5.56 Hz) 8.56 - 8.67 (0.1 H, m) 7.06 - 7.41 (5 H, m) 6.70 - 6.85 (1 H,m) 5.97 (0.9 H, s) 5.76 (0.1 H, s) 3.58 (1.8 H, q, J=6.65 Hz) 3.48 (0.2 H, d,J=6.32 Hz) 2.93 (0.8 H, t, J=7.07 Hz) 2.80 - 2.89 (0.2 H, m) 2.23 - 2.38 (9H, m) 2.17 (2.7 H, s) 2.06 (0.3 H, s)。
实施例250
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[2-(吡啶-3-基氧基)丙基]嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（12毫克，0,050毫摩尔）和3-[(1-氨基丙-2-基)氧基]吡啶（15毫克，0,10毫摩尔）在150℃下无溶剂搅拌1小时。将粗材料溶解在MeOH（1毫升）中并通过制备型HPLC提纯以得到所需产物。LCMS [M+H]+ 350。
实施例251
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-(1H-吲唑-5-基甲基)嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（12毫克，0,050毫摩尔）、1H-吲唑-5-基甲胺（15毫克，0,10毫摩尔）、Et3N（0.040毫升，0,30毫摩尔）和1-丁醇（0,20毫升）在100℃下搅拌20小时。加入MeOH（1毫升），该混合物通过制备型HPLC提纯以得到所需产物。LCMS [M+H]+345。
实施例252
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-(1H-吲唑-6-基甲基)嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（12毫克，0,050毫摩尔）、1H-吲唑-6-基甲胺（15毫克，0,10毫摩尔）、Et3N（0.040毫升，0,30毫摩尔）和1-丁醇（0,20毫升）在100℃下搅拌20小时。加入MeOH（1毫升），该混合物通过制备型HPLC提纯以得到所需产物。LCMS [M+H]+345。
实施例253
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（12毫克，0,050毫摩尔）、(2-甲氧基吡啶-4-基)甲胺（14毫克，0,10毫摩尔）、Et3N (0,040毫升，0,30毫摩尔)和1-丁醇（0,20毫升）在100℃下搅拌20小时。加入MeOH（1毫升），该混合物通过制备型HPLC提纯以得到所需产物。LCMS[M+H]+ 336。
实施例254
4-N-[(5-氯吡嗪-2-基)甲基]-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（12毫克，0,050毫摩尔）、(5-氯吡嗪-2-基)甲胺（14毫克，0,10毫摩尔）、Et3N（0,040毫升，0,30毫摩尔）和1-丁醇（0,20毫升）在100℃下搅拌20小时。加入MeOH（1毫升），该混合物通过制备型HPLC提纯以得到所需产物。LCMS [M+H]+341。
实施例255
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-{咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基}嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（12毫克，0,050毫摩尔）、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲胺（14毫克，0,10毫摩尔）、Et3N（0,040毫升，0,30毫摩尔）和1-丁醇（0,20毫升）在100℃下搅拌20小时。加入MeOH（1毫升），该混合物通过制备型HPLC提纯以得到所需产物。LCMS[M+H]+ 345。
实施例256
4-{4-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-2-(甲氧基甲基)苯氧基甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
将6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺（24毫克，0.15毫摩尔）、4-[4-(二甲氧基硼烷基)-2-(甲氧基甲基)苯氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯（67毫克，0.17毫摩尔）、碳酸钾（41毫克，0.30毫摩尔）和钯四(三苯基膦)钯(0)（9毫克，0.008毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（5毫升）和水（1.5毫升）中的混合物在密封管中在90℃下加热整夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 458。
实施例257
6-[3-(甲氧基甲基)-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺盐酸盐.
用在1,4-二氧杂环己烷（1毫升）中的4M HCl处理4-{4-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-2-(甲氧基甲基)-苯氧基甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯（45毫克，0.10毫摩尔；实施例256）在甲醇（3毫升）中的溶液。将该混合物在室温下搅拌3小时，浓缩并在真空中干燥以得到所需产物。LCMS [M+H]+ 358。
实施例258
3-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯甲腈
将6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺（24毫克，0.15毫摩尔）、(3-氰基-2-甲基苯基)硼酸（29毫克，0.18毫摩尔）、碳酸钾（41毫克，0.30毫摩尔）和钯四(三苯基膦)钯(0)（9毫克，0.008毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（3毫升）和水（1毫升）中的混合物在密封管中在90℃下加热整夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 240。
实施例259
6-(4-甲氧基-2,3-二甲基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
将6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺（24毫克，0.15毫摩尔）、(4-甲氧基-2,3-二甲基苯基)硼酸（32毫克，0.18毫摩尔）、碳酸钾（41毫克，0.30毫摩尔）和四(三苯基膦)钯(0)（9毫克，0.008毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（3毫升）和水（1毫升）中的混合物在密封管中在90℃下加热整夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 259。
实施例260
6-(4-氟-2,3-二甲基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
将6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺（24毫克，0.15毫摩尔）、(4-氟-2,3-二甲基苯基)硼酸（30毫克，0.18毫摩尔）、碳酸钾（41毫克，0.30毫摩尔）和四(三苯基膦)钯(0)（9毫克，0.008毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（3毫升）和水（1毫升）中的混合物在密封管中在90℃下加热整夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 247。
实施例261
6-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
将6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺（24毫克，0.15毫摩尔）、(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)硼酸（30毫克，0.18毫摩尔）、碳酸钾（41毫克，0.30毫摩尔）和四(三苯基膦)钯(0)（9毫克，0.008毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（3毫升）和水（1毫升）中的混合物在密封管中在90℃下加热整夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 243。
实施例262
4-N-甲基-6-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)苯基]嘧啶-2,4-二胺
将6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺（24毫克，0.15毫摩尔）、[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)苯基]硼酸（51毫克，0.18毫摩尔）、碳酸钾（41毫克，0.30毫摩尔）和四(三苯基膦)钯(0)（9毫克，0.008毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（3毫升）和水（1毫升）中的混合物在密封管中在90℃下加热整夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 364。
实施例263
4-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-胺（28毫克，0.10毫摩尔）、2-(4-氯苯基)乙-1-胺（22毫克，0.14毫摩尔）和Hünig's碱（36微升，0.20毫摩尔）在正丁醇（2毫升）中的混合物在密封管中在85℃下加热整夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+393. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.56 (br. s., 1 H), 8.90 (br. s., 1 H),7.83 - 7.89 (m, 1 H), 7.51 - 7.59 (m, 2 H), 7.35 - 7.41 (m, 2 H), 7.28 - 7.34(m, 2 H), 6.11 (s, 1 H), 3.63 (q, J=6.4 Hz, 2 H), 2.89 (t, J=7.1 Hz, 2H)。
实施例264
4-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-6-(2-甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
将6-氯-4-N-[2-(4-氯苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺（34毫克，0.12毫摩尔）、(2-甲基苯基)硼酸（20毫克，0.14毫摩尔）、碳酸钾（33毫克，0.24毫摩尔）和钯四(三苯基膦)钯(0)（7毫克，0.006毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷/水（4毫升；4:1）中的混合物在密封管中在90℃下加热整夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 339。
实施例265
4-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺
将6-氯-4-N-[2-(4-氯苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺（34毫克，0.12毫摩尔）、[3-(三氟甲基)苯基]硼酸（27毫克，0.14毫摩尔）、碳酸钾（33毫克，0.24毫摩尔）和钯四(三苯基膦)钯(0)（7毫克，0.006毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷/水（4毫升；4:1）中的混合物在密封管中在90℃下加热整夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 393。
实施例266
4-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-6-(喹啉-5-基)嘧啶-2,4-二胺
将6-氯-4-N-[2-(4-氯苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺（34毫克，0.12毫摩尔）、(喹啉-5-基)硼酸（25毫克，0.14毫摩尔）、碳酸钾（33毫克，0.24毫摩尔）和钯四(三苯基膦)钯(0)（7毫克，0.006毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷/水（4毫升；4:1）中的混合物在密封管中在90℃下加热整夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 376。
实施例267
4-N-[2-(4-氯苯基)环丙基]-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（28毫克，0.12毫摩尔）、2-(4-氯苯基)环丙-1-胺（43毫克，0.26毫摩尔）和Hünig's碱（90微升，0.52毫摩尔）在正丁醇（2毫升）中的混合物在密封管中在85℃下加热整夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+365。
实施例268
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（28毫克，0.12毫摩尔）、2-(吡啶-3-基)乙-1-胺（21毫克，0.17毫摩尔）和Hünig's碱（42微升，0.24毫摩尔）在正丁醇（2毫升）中的混合物在密封管中在85℃下加热整夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+320。
实施例269
3-(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯酚
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（28毫克，0.12毫摩尔）、3-(2-氨基乙基)苯酚（23毫克，0.17毫摩尔）和Hünig's碱（42微升，0.24毫摩尔）在正丁醇（2毫升）中的混合物在密封管中在85℃下加热整夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+335。
实施例270
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（28毫克，0.12毫摩尔）、3-(吗啉-4-基)丙-1-胺（24毫克，0.17毫摩尔）和Hünig's碱（42微升，0.24毫摩尔）在正丁醇（2毫升）中的混合物在密封管中在85℃下加热整夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+342。
实施例271
N-(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（28毫克，0.12毫摩尔）、N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯（27毫克，0.17毫摩尔）和Hünig's碱（42微升，0.24毫摩尔）在正丁醇（2毫升）中的混合物在密封管中在85℃下加热整夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS[M+H]+ 358。
实施例272
N-(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)乙酰胺
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（28毫克，0.12毫摩尔）、N-(2-氨基乙基)乙酰胺（17毫克，0.17毫摩尔）和Hünig's碱（42微升，0.24毫摩尔）在正丁醇（2毫升）中的混合物在密封管中在85℃下加热整夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+300。
实施例273
N-(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)氨基甲酸苄酯
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（28毫克，0.12毫摩尔）、N-(2-氨基乙基)氨基甲酸苄酯盐酸盐（39毫克，0.17毫摩尔）和Hünig's碱（42微升，0.24毫摩尔）在正丁醇（2毫升）中的混合物在密封管中在85℃下加热整夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 392。
实施例274
N-(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（28毫克，0.12毫摩尔）、N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯（29毫克，0.17毫摩尔）和Hünig's碱（42微升，0.24毫摩尔）在正丁醇（2毫升）中的混合物在密封管中在85℃下加热整夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 372。
实施例275
N-(3-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)氨基甲酸叔丁酯
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（28毫克，0.12毫摩尔）、N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯（29毫克，0.17毫摩尔）和Hünig's碱（42微升，0.24毫摩尔）在正丁醇（2毫升）中的混合物在密封管中在85℃下加热整夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS[M+H]+ 372。
实施例276
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基]嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（28毫克，0.12毫摩尔）、3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-1-胺（23毫克，0.17毫摩尔）和Hünig's碱（42微升，0.24毫摩尔）在正丁醇（2毫升）中的混合物在密封管中在85℃下加热整夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 337。
实施例277
3-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-1-(吗啉-4-基)丙-1-酮
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（23毫克，0.10毫摩尔）、3-氨基-1-(吗啉-4-基)丙-1-酮（22毫克，0.14毫摩尔）和Hünig's碱（35微升，0.20毫摩尔）在正丁醇（1.5毫升）中的混合物在密封管中在85℃下加热整夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。
LCMS [M+H]+ 356。
实施例278
4-N-[(4-苄基吗啉-2-基)甲基]-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（23毫克，0.10毫摩尔）、(4-苄基吗啉-2-基)甲胺（29毫克，0.14毫摩尔）和Hünig's碱（35微升，0.20毫摩尔）在正丁醇（1.5毫升）中的混合物在密封管中在85℃下加热整夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。
LCMS [M+H]+ 404。
实施例279
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[(4-甲磺酰基苯基)甲基]嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（23毫克，0.10毫摩尔）、(4-甲磺酰基苯基)甲胺盐酸盐（31毫克，0.14毫摩尔）和Hünig's碱（35微升，0.20毫摩尔）在正丁醇（1.5毫升）中的混合物在密封管中在85℃下加热整夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS[M+H]+ 383。
实施例280
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（23毫克，0.10毫摩尔）、[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲胺（29毫克，0.14毫摩尔）和Hünig's碱（35微升，0.20毫摩尔）在正丁醇（1.5毫升）中的混合物在密封管中在85℃下加热整夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 403。
实施例281
4-N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（23毫克，0.10毫摩尔）、(S)-奎宁环-3-胺盐酸盐（29毫克，0.14毫摩尔）和Hünig's碱（35微升，0.20毫摩尔）在正丁醇（1.5毫升）中的混合物在密封管中在85℃下加热整夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+324。
实施例282
2-({[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（23毫克，0.10毫摩尔）、2-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（28毫克，0.14毫摩尔）和Hünig's碱（35微升，0.20毫摩尔）在正丁醇（1.5毫升）中的混合物在密封管中在85℃下加热整夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 398。
实施例283
4-({[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（23毫克，0.10毫摩尔）、4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（30毫克，0.14毫摩尔）和Hünig's碱（35微升，0.20毫摩尔）在正丁醇（1.5毫升）中的混合物在密封管中在85℃下加热整夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 412。
实施例284
1-(3-{[2-氨基-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮
将4-氯-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-胺（19毫克，0.070毫摩尔）和1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮（49微升，0.35毫摩尔）在正丁醇（1毫升）中的混合物在密封管中在110℃下加热整夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 380。
实施例285
1-(3-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮
将4-氯-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-2-胺（19毫克，0.076毫摩尔）和1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮（53微升，0.38毫摩尔）在正丁醇（1毫升）中的混合物在密封管中在110℃下加热整夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 360。
实施例286
1-(3-{[2-氨基-6-(4-氟-2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮
将1-{3-[(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮（27毫克，0.10毫摩尔）、(4-氟-2,3-二甲基苯基)硼酸（18毫克，0.11毫摩尔）、碳酸钾（28毫克，0.20毫摩尔）和钯四(三苯基膦)钯(0)（6毫克，0.005毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（4毫升）和水（1毫升）中的混合物在密封管中在95℃下加热2小时。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 358。
实施例287
1-(3-{[2-氨基-6-(4-甲氧基-2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮
将1-{3-[(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮（27毫克，0.10毫摩尔）、(4-甲氧基-2,3-二甲基苯基)硼酸（20毫克，0.11毫摩尔）、碳酸钾（28毫克，0.20毫摩尔）和钯四(三苯基膦)钯(0)（6毫克，0.005毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（4毫升）和水（1毫升）中的混合物在密封管中在95℃下加热2小时。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS[M+H]+ 370。
实施例288
1-(3-{[2-氨基-6-(4-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮
将1-{3-[(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮（27毫克，0.10毫摩尔）、(4-甲基-1H-吲唑-5-基)硼酸（19毫克，0.11毫摩尔）、碳酸钾（28毫克，0.20毫摩尔）和钯四(三苯基膦)钯(0)（6毫克，0.005毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（4毫升）和水（1毫升）中的混合物在密封管中在95℃下加热2小时。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 366。
实施例289
1-[3-({2-氨基-6-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)丙基]吡咯烷-2-酮
将1-{3-[(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮（27毫克，0.10毫摩尔）、[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)苯基]硼酸（31毫克，0.11毫摩尔）、碳酸钾（28毫克，0.20毫摩尔）和钯四(三苯基膦)钯(0)（6毫克，0.005毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（4毫升）和水（1毫升）中的混合物在密封管中在95℃下加热2小时。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 475。
实施例290
1-(3-{[2-氨基-6-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮
将1-{3-[(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮（27毫克，0.10毫摩尔）、(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)硼酸（18毫克，0.11毫摩尔）、碳酸钾（28毫克，0.20毫摩尔）和钯四(三苯基膦)钯(0)（6毫克，0.005毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（4毫升）和水（1毫升）中的混合物在密封管中在95℃下加热2小时。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS[M+H]+ 354。
实施例291
1-(3-{[2-氨基-6-(2,5-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮
将1-{3-[(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮（27毫克，0.10毫摩尔）、(2,5-二甲基苯基)硼酸（17毫克，0.11毫摩尔）、碳酸钾（28毫克，0.20毫摩尔）和钯四(三苯基膦)钯(0)（6毫克，0.005毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（4毫升）和水（1毫升）中的混合物在密封管中在95℃下加热2小时。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+340。
实施例292
1-(3-{[2-氨基-6-(5-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮
将1-{3-[(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮（27毫克，0.10毫摩尔）、(5-氯-2-甲基苯基)硼酸（19毫克，0.11毫摩尔）、碳酸钾（28毫克，0.20毫摩尔）和钯四(三苯基膦)钯(0)（6毫克，0.005毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（4毫升）和水（1毫升）中的混合物在密封管中在95℃下加热2小时。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+360。
实施例293
1-[3-({2-氨基-6-[2-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)丙基]吡咯烷-2-酮
将1-{3-[(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮（27毫克，0.10毫摩尔）、[2-(三氟甲基)苯基]硼酸（21毫克，0.11毫摩尔）、碳酸钾（28毫克，0.20毫摩尔）和钯四(三苯基膦)钯(0)（6毫克，0.005毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（4毫升）和水（1毫升）中的混合物在密封管中在95℃下加热2小时。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+380。
实施例294
1-(3-{[2-氨基-6-(1H-吲哚-4-基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮
将1-{3-[(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮（27毫克，0.10毫摩尔）、(1H-吲哚-4-基)硼酸（18毫克，0.11毫摩尔）、碳酸钾（28毫克，0.20毫摩尔）和钯四(三苯基膦)钯(0)（6毫克，0.005毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（4毫升）和水（1毫升）中的混合物在密封管中在95℃下加热2小时。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 351。
实施例295
4-N-{[1-(4-氯苯基)环丙基]甲基}-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（47毫克，0.20毫摩尔）、[1-(4-氯苯基)环丙基]甲胺盐酸盐（65毫克，0.30毫摩尔）和Hünig's碱（70微升，0.40毫摩尔）在正丁醇（1.5毫升）中的混合物在密封管中在130℃下加热整夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 379。
实施例296
4-(2-{[2-氨基-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-磺酰胺
将4-氯-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-胺（41毫克，0.15毫摩尔）、4-(2-氨基乙基)苯-1-磺酰胺（45毫克，0.23毫摩尔）和Hünig's碱（39微升，0.23毫摩尔）在正丁醇（2毫升）中的混合物在密封管中在90℃下加热48小时。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 438。
实施例297
4-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-磺酰胺
将4-氯-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-2-胺（38毫克，0.15毫摩尔）、4-(2-氨基乙基)苯-1-磺酰胺（45毫克，0.23毫摩尔）和Hünig's碱（39微升，0.23毫摩尔）在正丁醇（2毫升）中的混合物在密封管中在90℃下加热48小时。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS[M+H]+ 418. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.46 (d,J= 8.5 Hz, 2H), 7.43 (dd, J= 7.58, 1.74 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 5.80 (1H,s), 3.66 (m, 2H), 3.02 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H)。
实施例298
4-N-(金刚烷-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-胺（25毫克）和金刚烷基胺（50毫克）的混合物在150℃下加热1小时。将该混合物冷却，稀释在甲醇中，然后通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+389。
实施例299
6-(2,3-二氯苯基)-4-N-[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-胺（25毫克）和(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-胺（50毫克）的混合物在150℃下加热1小时。将该混合物冷却，稀释在甲醇中，然后通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 391。
实施例300
6-(2,3-二氯苯基)-4-N-({3-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-胺（25毫克）和{3-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]苯基}甲胺（50毫克）的混合物在150℃下加热1小时。将该混合物冷却，稀释在甲醇中，然后通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 456。
实施例301
4-(2-{[2-氨基-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯酚
将4-氯-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-胺（25毫克）和4-(2-氨基乙基)苯酚（50毫克）的混合物在150℃下加热1小时。将该混合物冷却，稀释在甲醇中，然后通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 375。
实施例302
4-{[2-氨基-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸乙酯
将4-氯-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-胺（25毫克）和4-氨基哌啶-1-甲酸乙酯（50毫克）的混合物在150℃下加热1小时。将该混合物冷却，稀释在甲醇中，然后通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 410。
实施例303
N-(4-{[2-氨基-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}丁基)乙酰胺
将4-氯-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-胺（25毫克；0.1毫摩尔）在n-BuOH（1.0毫升）中的溶液与N-(4-氨基丁基)乙酰胺（1当量）和三乙胺（1当量）一起在130℃下加热。在18小时后，停止该反应并蒸发。残留物通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 368。
实施例304
6-(2,3-二氯苯基)-4-N-{三环[3.3.1.0³,7]壬-3-基}嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-胺（25毫克；0.1毫摩尔）在n-BuOH（1.0毫升）中的溶液与三环[3.3.1.0³,7]壬-3-胺（1当量）和三乙胺（1当量）一起在130℃下加热。在18小时后，停止该反应并蒸发。残留物通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 375。
实施例305
6-(2,3-二氯苯基)-4-N-{[4-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯基]甲基}嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-胺（25毫克；0.1毫摩尔）在n-BuOH（1.0毫升）中的溶液与[4-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯基]甲胺（1当量）和三乙胺（1当量）一起在130℃下加热。在18小时后，停止该反应并蒸发。残留物通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 429。
实施例306
4-N-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-胺（25毫克；0.1毫摩尔）在n-BuOH（1.0毫升）中的溶液与2-(1-苄基哌啶-4-基)乙-1-胺（1当量）和三乙胺（1当量）一起在130℃下加热。在18小时后，停止该反应并蒸发。残留物通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 456。
实施例307
6-[2-[[2-氨基-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基氨基]-3,3-二甲基-4H-1,4-苯并噁嗪-2-酮
步骤1. 根据通用程序13由6-溴-3,3-二甲基-4H-1,4-苯并噁嗪-2-酮制备6-(2-氨基乙基氨基)-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮。
步骤2. 根据通用程序9由中间体21和6-(2-氨基乙基氨基)-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮制备标题化合物 [M+H]+ 473. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.76 - 7.82 (m,1 H), 7.48 - 7.51 (m, 2 H), 6.80 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J=8.7, 2.7 Hz,1 H), 6.40 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 3.76 (t, J=6.0 Hz, 3 H), 3.44(t, J=6.0 Hz, 3 H), 1.42 (s, 6 H)。
实施例308
N-{3-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]苯基}-3-羟基吡啶-2-甲酰胺
将等摩尔量的3-羟基吡啶-2-羧酸（0.24毫摩尔）和6-(3-氨基苯基)-4-N-甲基-嘧啶-2,4-二胺溶解在2毫升DMF中，接着加入羟基苯并三唑（1.0当量）和N,N'-二环己基碳二亚胺（1.5当量）。将该溶液在室温下搅拌整夜。然后过滤该混合物并通过制备型HPLC提纯。LCMS[M+H]+ 337；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.15 (1 H, br. s.), 11.17 (1 H,s), 8.86 (1 H, m, J=5.05 Hz), 8.25 - 8.35 (2 H, m), 8.03 (1 H, dd, J=8.08,1.26 Hz), 7.59 - 7.68 (2 H, m), 7.52 (2 H, dd, J=8.46, 1.39 Hz), 6.36 (1 H,s), 2.95 (3 H, d, J=4.80 Hz)。
实施例309
N-{3-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]苯基}丙-2-烯酰胺
在0℃下向6-(3-氨基苯基)-4-N-甲基-嘧啶-2,4-二胺（0.29毫摩尔）和三乙胺（1.5当量）在乙腈（2毫升）中的搅拌悬浮液中缓慢加入丙-2-烯酰氯（1.0当量）。使该混合物升温至室温并搅拌3小时。将该混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 270；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.35 (1 H, s), 8.23 (1 H, t, J=1.89 Hz), 7.79 (1 H, d, J=8.08 Hz), 7.56 - 7.69 (4 H, m), 7.34 - 7.52 (4 H, m), 6.88 (1 H, s), 6.84 (1H, s), 6.18 (1 H, s), 5.98 (2 H, s), 2.80 (3 H, d, J=4.80 Hz)。
实施例310
(2E)-N-{3-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]苯基}-3-苯基丙-2-烯酰胺
在0℃下向6-(3-氨基苯基)-4-N-甲基-嘧啶-2,4-二胺（0.25毫摩尔）和三乙胺（1.5当量）在乙腈（2毫升）中的悬浮液中伴随着搅拌逐滴加入(E)-3-苯基丙-2-烯酰氯（1.0当量）。使该混合物升温至室温并搅拌3小时。将该混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 346；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.35 (s, 1 H), 8.23 (t, J=1.89 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.56 - 7.69 (m, 4 H), 7.34 - 7.52 (m, 4 H),6.88 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 2.80 (d, J=4.80Hz, 3 H)。
实施例311
N-{3-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}丙-2-烯酰胺
在0℃下向6-(3-氨基-2-甲基-苯基)-4-N-甲基-嘧啶-2,4-二胺（0.39毫摩尔）和三乙胺（1.5当量）在乙腈（3毫升）中的悬浮液中伴随着搅拌逐滴加入丙-2-烯酰氯（1.0当量）。使该混合物升温至室温并搅拌3小时。将该混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+284；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.57 (1 H, s), 7.41 (1 H, d, J=7.58 Hz),7.20 (1 H, t, J=7.83 Hz), 7.10 (1 H, d, J=6.82 Hz), 6.83 (1 H, br. s.), 6.54(1 H, dd, J=17.05, 10.23 Hz), 6.25 (1 H, dd, J=17.05, 2.15 Hz), 5.97 (2 H,s), 5.73 - 5.78 (1 H, m), 5.71 (1 H, s), 2.77 (3 H, d, J=4.55 Hz), 2.14 (3 H,s)。
实施例312
(2E)-N-{3-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]苯基}-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺
向6-(3-氨基苯基)-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺（0.29摩尔）在乙腈（4毫升）中的溶液中相继加入(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸；盐酸盐（1.0当量）、三乙胺（3.0当量）和正丙烷膦酸酐（T3P，2.0当量）。将所得混合物在室温下搅拌整夜。然后过滤该溶液并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 327；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.17 (1 H, s), 8.20 (1 H,t, J=1.77 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.08 Hz), 7.58 (1 H, d, J=7.83 Hz), 7.36 (1 H,t, J=7.83 Hz), 6.81 - 6.96 (1 H, m), 6.70 - 6.80 (1 H, m), 6.28 (1 H, dt, J=15.35, 1.55 Hz), 6.16 (1 H, s), 5.97 (2 H, s), 3.06 (2 H, dd, J=6.06, 1.52Hz), 2.79 (3 H, d, J=4.80 Hz), 2.18 (6 H, s)。
实施例313
N-{3-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]苯基}乙烯-1-磺酰胺
在-60℃下向6-(3-氨基苯基)-4-N-甲基-嘧啶-2,4-二胺（0.20毫摩尔）和三乙胺（1.1当量）在乙腈（1.5毫升）中的悬浮液中伴随着搅拌逐滴加入在0.5毫升乙腈中的乙烯磺酰氯（0.9当量）。使该混合物升温至室温并搅拌2小时。然后过滤该溶液并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 306；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.98 (1 H, br. s.), 10.38 (1H, br. s.), 8.79 (1 H, br. s.), 7.31 - 7.60 (4 H, m), 6.85 (1 H, dd, J=16.42,9.85 Hz), 6.25 (1 H, s), 6.18 (1 H, d, J=16.42 Hz), 6.08 (1 H, d, J=9.85 Hz),2.93 (3 H, d, J=4.80 Hz)。
实施例314
N-{3-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]苯基}丙-2-炔酰胺
在0℃下向6-(3-氨基苯基)-4-N-甲基-嘧啶-2,4-二胺（0.30摩尔）在乙腈（5毫升）中的溶液中相继加入丙-2-炔酸（1.0当量）、三乙胺（2.0当量）和正丙烷膦酸酐（T3P，1.7当量）。将所得混合物在室温下搅拌整夜。然后过滤该溶液并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+268；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.19 (1 H, br. s.), 7.84 (1 H, d, J=7.83Hz), 7.65 (1 H, d, J=7.83 Hz), 7.46 (1 H, d, J=13.39 Hz), 7.38 (1 H, t, J=7.83 Hz), 7.00 (1 H, d, J=13.89 Hz), 6.28 (1 H, br. s.), 5.97 (2 H, s), 2.78(3 H, d, J=4.55 Hz)。
实施例315
N-{3-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]苯基}-2-氧代丙酰胺
向6-(3-氨基苯基)-4-N-甲基-嘧啶-2,4-二胺（0.39摩尔）在乙腈（4毫升）中的溶液中相继加入丙酮酸（1.0当量）、三乙胺（2.5当量）和正丙烷膦酸酐（T3P，2.0当量）。将所得混合物在室温下搅拌整夜。然后过滤该溶液并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 286。
实施例316
N-{3-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]苯基}-2-氧代-2-苯基乙酰胺
向6-(3-氨基苯基)-4-N-甲基-嘧啶-2,4-二胺（0.42摩尔）在乙腈（4毫升）中的溶液中相继加入2-氧代-2-苯基-乙酸（0.9当量）、三乙胺（2.5当量）和正丙烷膦酸酐（T3P，2.0当量）。将所得混合物在室温下搅拌整夜。将该混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 348；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.30 - 8.36 (1 H, m), 8.00 - 8.11 (2H, m), 7.66 - 7.84 (3 H, m), 7.59 - 7.66 (2 H, m), 7.45 (1 H, t, J=7.96 Hz),6.90 (1 H, br. s.), 6.19 (1 H, s), 6.01 (2 H, s), 2.80 (3 H, d, J=4.80 Hz)。
实施例317
N-{4-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]苯基}丙-2-烯酰胺
在0℃下向6-(4-氨基苯基)-4-N-甲基-嘧啶-2,4-二胺（0.29毫摩尔）和三乙胺（1.5当量）在四氢呋喃（2毫升）中的悬浮液中伴随着搅拌逐滴加入丙-2-烯酰氯（1.0当量）。使该混合物升温至室温并搅拌3小时。将该混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 270；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.28 (1 H, s), 7.89 (2 H, d, J=8.8 Hz), 7.58- 7.75 (2 H, m), 6.76 (1 H, br. s.), 6.40 - 6.49 (1 H, m), 6.24 - 6.30 (1 H,m), 6.17 (1 H, s), 5.94 (2 H, s), 5.58 - 5.80 (1 H, m), 2.79 (3 H, d, J=4.8Hz)。
实施例318
N-({4-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲基)丙-2-烯酰胺
在0℃下向6-[4-(氨基甲基)苯基]-4-N-甲基-嘧啶-2,4-二胺（0.29毫摩尔）和三乙胺（1.5当量）在四氢呋喃（2毫升）中的悬浮液中伴随着搅拌逐滴加入丙-2-烯酰氯（1.0当量）。使该混合物升温至室温并搅拌3小时。将该混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 284。
实施例319
N-({3-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲基)丙-2-烯酰胺
在0℃下向6-[3-(氨基甲基)苯基]-4-N-甲基-嘧啶-2,4-二胺（0.16毫摩尔）和三乙胺（1.5当量）在乙腈（4毫升）中的悬浮液中伴随着搅拌逐滴加入丙-2-烯酰氯（1.0当量）。使该混合物升温至室温并搅拌3小时。将该混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+284。
实施例320
N-{3-[2-氨基-6-(乙基氨基)嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}丙-2-烯酰胺
在0℃下向6-(5-氨基-2-甲基-苯基)-4-N-甲基-嘧啶-2,4-二胺（0.48毫摩尔）和三乙胺（1.7当量）在乙腈（3毫升）中的悬浮液中伴随着搅拌逐滴加入丙-2-烯酰氯（1.0当量）。使该混合物升温至室温并搅拌3小时。将该混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+284；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.10 (1 H, s), 7.46 - 7.75 (2 H, m), 7.16(1 H, d, J=8.34 Hz), 6.80 (1 H, br. s.), 6.37 - 6.46 (1 H, m), 6.23 (1 H, dd,J=17.05, 2.15 Hz), 5.95 (2 H, s), 5.62 - 5.84 (2 H, m), 2.77 (3 H, d, J=4.55Hz), 2.27 (3 H, s)。
实施例321
N-{3-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]苯基}-5-氯-2-羟基苯甲酰胺
将等摩尔量的5-氯-2-羟基-苯甲酸和6-(3-氨基苯基)-4-N-甲基-嘧啶-2,4-二胺（0.24毫摩尔）溶解在DMF（2毫升）中，接着加入羟基苯并三唑（1.0当量）和N,N'-二环己基碳二亚胺（1.5当量）。将该溶液在室温下搅拌整夜。然后过滤该混合物并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 370；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 15.10 (1 H, br. s), 8.08 -8.16 (1 H, m), 7.86 (1 H, d, J=7.58 Hz), 7.64 (1 H, d, J=3.03 Hz), 7.49 (1 H,d, J=7.33 Hz), 7.32 (1 H, t, J=7.96 Hz), 6.93 (1 H, dd, J=8.84, 3.03 Hz),6.78 - 6.89 (1 H, m), 6.40 (1 H, d, J=8.84 Hz), 6.20 (1 H, s), 6.03 (2 H, s),2.80 (3 H, d, J=4.55 Hz)。
实施例322
N-{3-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]苯基}-2-羟基乙酰胺
将等摩尔量的2-羟基乙酸和6-(3-氨基苯基)-4-N-甲基-嘧啶-2,4-二胺（0.24毫摩尔）溶解在2毫升DMF中，接着加入在1毫升DMF中的羟基苯并三唑（1.0当量）和N,N'-二环己基碳二亚胺（1.5当量，溶解在二甲苯中）。将该溶液在室温下搅拌整夜。然后过滤该混合物并通过制备型提纯。LCMS [M+H]+ 274；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.06 (1 H, br.s.), 9.75 - 10.10 (1 H, m), 8.83 (1 H, d, J=4.55 Hz), 8.22 (1 H, s), 7.84 (1H, d, J=9.35 Hz), 7.54 (1 H, t, J=7.96 Hz), 7.40 (1 H, d, J=8.08 Hz), 6.30 (1H, s), 5.61 - 5.97 (1 H, m), 4.03 (2 H, s), 2.94 (3 H, d, J=4.80 Hz)。
实施例323
N-{3-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]苯基}-2-(4-氯苯基)-2-羟基乙酰胺
将等摩尔量的6-(3-氨基苯基)-4-N-甲基-嘧啶-2,4-二胺（0.24毫摩尔）和2-(4-氯苯基)-2-羟基-乙酸溶解在2毫升DMF中，接着加入在1毫升DMF中的羟基苯并三唑（1.0当量）和N,N'-二环己基碳二亚胺（1.5当量；作为在二甲苯中的溶液）。将该溶液在室温下搅拌整夜。然后过滤该混合物并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 384；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.05 (1 H, s), 8.22 (1 H, t, J=1.89 Hz), 7.69 (1 H, d, J=8.59 Hz),7.59 (1 H, d, J=6.57 Hz), 7.52 - 7.57 (2 H, m), 7.40 - 7.45 (2 H, m), 7.34 (1H, t, J=7.96 Hz), 6.85 (1 H, br. s.), 6.14 (1 H, s), 6.04 (2 H, br. s.), 5.97(1 H, s), 5.14 (1 H, s), 2.78 (3 H, d, J=4.80 Hz)。
实施例324
N-{3-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]苯基}-2-羟基-2-苯基乙酰胺
将等摩尔量的2-羟基-2-苯基-乙酸和6-(3-氨基苯基)-4-N-甲基-嘧啶-2,4-二胺（0.24毫摩尔）溶解在DMF（2毫升）中，接着加入在DMF（1毫升）中的羟基苯并三唑（1.0当量）和N,N'-二环己基碳二亚胺（1.5当量，溶解在二甲苯中）。将该溶液在室温下搅拌整夜。然后过滤该混合物并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 350；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 11.86 (1 H, br. s.), 10.25 (2 H, s), 8.25 (1 H, s), 7.85 (1 H, d, J=8.59Hz), 7.48 - 7.63 (3 H, m), 7.26 - 7.46 (4 H, m), 6.56 (1 H, d, J=4.29 Hz),6.28 (1 H, s), 5.15 (1 H, d, J=3.79 Hz), 2.93 (3 H, d, J=4.80 Hz)。
实施例325
N-{3-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]苯基}-4-氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁酰胺
将等摩尔量的4-氧代-4-吡咯烷-1-基-丁酸和6-(3-氨基苯基)-4-N-甲基-嘧啶-2,4-二胺（0.24毫摩尔）溶解在DMF（2毫升）中，接着加入在DMF（1毫升）中的羟基苯并三唑（1.0当量）和N,N'-二环己基碳二亚胺（1.5当量，溶解在二甲苯中）。将该溶液在室温下搅拌整夜。然后过滤该混合物并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 369。
实施例326
N-{3-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]苯基}-2-羟基苯甲酰胺
将等摩尔量的2-羟基苯甲酸和6-(3-氨基苯基)-4-N-甲基-嘧啶-2,4-二胺（0.24毫摩尔）溶解在MeCN（2毫升）中，接着加入N,N'-二环己基碳二亚胺（1.25当量）。将该溶液在室温下搅拌整夜。然后过滤该混合物并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 336。
实施例327
1-{4-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]苯基}-2,2,2-三氟乙-1-酮
在管中将四(三苯基膦)钯(0)（5摩尔%）添加到6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺（0.25毫摩尔）、[4-(三氟乙酰基)苯基]硼酸酯（1.3当量）、碳酸钠（3.2当量）、二氧杂环己烷（2毫升）和水（0.5毫升）的搅拌混合物中。密封该管并将该反应在90℃下加热5小时。然后过滤混合物并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 297。
实施例328
6-[3-(氨基甲基)苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
在管中将四(三苯基膦)钯(0)（5摩尔%）添加到6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺（2.00毫摩尔）、[3-(氨基甲基)苯基]硼酸（1.3当量）、碳酸钠（3.2当量）、二氧杂环己烷（4毫升）和水（1毫升）的搅拌混合物中。密封该管并将该反应在90℃下加热整夜。在真空中除去溶剂并向剩余固体中加入乙酸乙酯且用水洗涤。有机相经硫酸镁干燥。粗材料随后通过快速色谱法提纯（0→15 % MeOH/DCM）以得到标题化合物。LCMS [M+H]+ 230；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 δ ppm 7.90 (1 H, s), 7.75 (1 H, d, J=6.32 Hz), 7.35 - 7.42 (3 H, m), 6.82(1 H, br. S), 6.21 (1 H, s), 5.98 (2 H, s), 3.79 (2 H, s), 2.79 (3 H, d, J=4.80 Hz)。
实施例329
6-[4-(氨基甲基)苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
在管中将四(三苯基膦)钯(0)（5摩尔%）添加到6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺（1.00毫摩尔）、[4-(氨基甲基)苯基]硼酸（1.3当量）、碳酸钠（4.2当量）、二氧杂环己烷（4毫升）和水（1毫升）的搅拌混合物中。密封该管并将该反应在90℃下加热整夜。在真空中除去溶剂并向剩余固体中加入乙酸乙酯且用水洗涤。有机相经硫酸镁干燥。粗材料随后通过快速色谱法提纯（0→15 % MeOH/DCM）以得到标题化合物。LCMS [M+H]+ 230；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 (2 H, d, J=7.58 Hz), 7.38 (2 H, d, J=8.59 Hz), 6.19 (1 H, s),5.96 (2 H, s), 3.76 (2 H, s), 2.79 (3 H, d, J=4.80 Hz)。
实施例330
4-(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-磺酰胺
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（0.12毫摩尔）、4-(2-氨基乙基)苯-1-磺酰胺（0.9当量）和三乙胺（1.5当量）在乙腈/乙醇/甲醇5:3:2（1毫升）中的混合物在密封管中在95℃下加热整夜。加入甲醇，过滤该混合物并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 398；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.28 (1 H, br. s.), 8.87 (1 H, br. s.), 7.77 (2H, d, J=8.34 Hz), 7.48 (2 H, d, J=8.34 Hz), 7.37 (1 H, d, J=7.33 Hz), 7.32 (2H, s), 7.23 - 7.28 (1 H, m), 7.18 - 7.23 (1 H, m), 5.99 (1 H, s), 3.67 (2 H,q, J=6.82 Hz), 2.98 (2 H, t, J=7.20 Hz), 2.31 (3 H, s), 2.17 (3 H, s)。
实施例331
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[2-(4-甲磺酰基苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（0.15毫摩尔）、2-(4-甲磺酰基苯基)乙-1-胺（1.2当量）和N,N-二异丙基乙基胺（2.25当量）在正丁醇（0.3毫升）中的混合物在密封管中在110℃下加热整夜。加入甲醇，过滤该混合物并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 397。
实施例332
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[2-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（0.15 毫摩尔）、2-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙-1-胺（0.9当量）和三乙胺（1.5当量） 在乙腈/乙醇/甲醇5:3:2（1毫升）中的混合物在密封管中在95℃下加热整夜。加入甲醇，过滤该混合物并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 324。
实施例333
4-(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯甲腈
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（0.15毫摩尔）、4-(2-氨基乙基)苯甲腈（1.2当量）和N,N-二异丙基乙基胺（2.25当量）在正丁醇（0.3毫升）中的混合物在密封管中在110℃下加热整夜。加入甲醇，过滤该混合物并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 344；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.36 (1 H, br. s.), 8.87 (1 H, t, J=5.31 Hz), 7.80(2 H, d, J=8.08 Hz), 7.51 (2 H, d, J=8.34 Hz), 7.37 (1 H, d, J=7.33 Hz), 7.23- 7.28 (1 H, m), 7.16 - 7.22 (1 H, m), 5.98 (1 H, s), 3.67 (2 H, q, J=6.65Hz), 2.99 (2 H, t, J=7.20 Hz), 2.31 (3 H, s), 2.17 (3 H, s)。
实施例334
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[2-(吡啶-4-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（0.15毫摩尔）、2-(吡啶-4-基)乙-1-胺（1.2当量）和N,N-二异丙基乙基胺（1.25当量）在正丁醇（0.3毫升）中的混合物在密封管中在110℃下加热整夜。加入甲醇，过滤该混合物并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 320；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.45 (1 H, br. s.), 8.93 (1 H, t, J=5.56 Hz), 8.76(2 H, d, J=6.32 Hz), 7.80 (2 H, d, J=6.32 Hz), 7.37 (1 H, d, J=7.33 Hz), 7.25(1 H, t, J=7.58 Hz), 7.17 - 7.21 (1 H, m), 5.99 (1 H, s), 3.68 - 3.83 (2 H,m), 3.13 (2 H, t, J=7.07 Hz), 2.31 (3 H, s), 2.17 (3 H, s)。
实施例335
4-(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙氧基)苯甲腈
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（0.15毫摩尔）、4-(2-氨基乙氧基)苯甲腈（1.2当量）和N,N-二异丙基乙基胺（1.25当量）在正丁醇（0.3毫升）中的混合物在密封管中在110℃下加热整夜。加入甲醇，过滤该混合物并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 360；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.37 (1 H, br. s.), 9.02 (1 H, t, J=5.31 Hz), 7.77- 7.83 (2 H, m), 7.37 (1 H, d, J=7.33 Hz), 7.23 - 7.29 (1 H, m), 7.18 - 7.22(1 H, m), 7.12 - 7.18 (2 H, m), 6.06 (1 H, s), 4.29 (2 H, t, J=5.43 Hz), 3.82(2 H, q, J=5.22 Hz), 2.31 (3 H, s), 2.17 (3 H, s)。
实施例336
4-({[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)苯-1-磺酰胺
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（0.08毫摩尔）、4-(氨基甲基)苯-1-磺酰胺（0.9当量）和三乙胺（1.5当量）在乙腈/乙醇/甲醇5:3:2（1毫升）中的混合物在密封管中在95℃下加热整夜。加入甲醇，过滤该混合物并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 384；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 δ ppm 7.74 - 7.81 (2 H, m), 7.49 - 7.54 (2 H, m), 7.46(1 H, t, J=5.68 Hz), 7.30 (2 H, s), 7.12 - 7.21 (1 H, m), 7.01 - 7.12 (2 H,m), 6.00 (2 H, s), 5.76 (1 H, br. s.), 4.57 (2 H, br. s.), 2.26 (3 H, s),2.15 (3 H, s)。
实施例337
1-(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-1,2-二氢吡啶-2-酮
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（0.11毫摩尔）、1-(2-氨基乙基)-1,2-二氢吡啶-2-酮（0.9当量）和三乙胺（1.5当量）在乙腈/乙醇/甲醇 5:3:2（1毫升）中的混合物在密封管中在95℃下加热整夜。加入甲醇，过滤该混合物并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+336。
实施例338
3-({[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)-1,2-二氢吡啶-2-酮
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（0.11毫摩尔）、3-(氨基甲基)-1,2-二氢吡啶-2-酮（0.9当量）和三乙胺（1.5当量）在乙腈/乙醇/甲醇5:3:2（1毫升）中的混合物在密封管中在95℃下加热整夜。加入甲醇，过滤该混合物并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 322。
实施例339
6-(3-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（0.12毫摩尔）、6-(3-氨基丙基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮（0.9当量）和三乙胺（1.5当量）在乙腈/乙醇/甲醇5:3:2（1毫升）中的混合物在密封管中在95℃下加热整夜。加入甲醇，过滤该混合物并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 389。
实施例340
6-({[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)吡啶-3-醇
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（0.08毫摩尔）、6-(氨基甲基)吡啶-3-醇盐酸盐（0.9当量）和三乙胺（2.5当量）在乙腈/乙醇/甲醇5:3:2（1毫升）中的混合物在密封管中在95℃下加热整夜。加入甲醇，过滤该混合物并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 322。
实施例341
4-N-[2-(3-氯苯基)乙基]-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由2-(3-氯苯基)乙-1-胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 353；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.88(t, J=7.07 Hz, 2 H) 3.56 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 4.86 - 5.12 (m, 3 H) 5.79 (s, 1H) 7.07 - 7.15 (m, 3 H) 7.17 (q, J=4.04 Hz, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 3 H)。
实施例342
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 323；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.11 (t, J=6.82 Hz, 2 H)2.20 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 3.38 (br. s., 2 H) 4.13 (t, J=6.95 Hz, 2 H) 5.82(s, 1 H) 6.98 (br. s., 1 H) 7.05 - 7.23 (m, 4 H) 7.69 (br. s., 1 H)。
实施例343
4-N-[2-(4-氯苯基)丙基]-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由2-(4-氯苯基)丙-1-胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 367；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 2.23(s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.97 - 3.09 (m, 1 H) 3.28 - 3.40 (m, 1 H) 3.46 - 3.66(m, 1 H) 4.74 (br. s., 1 H) 4.95 (br. s., 2 H) 5.74 (s, 1 H) 7.09 - 7.14 (m,2 H) 7.14 - 7.19 (m, 3 H) 7.28 - 7.33 (m, 2 H)。
实施例344
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[2-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由2-(4-氟苯基)乙-1-胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 337；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 2.29 - 2.34 (m, 3H) 2.89 - 2.96 (m, 3 H) 3.49 - 3.60 (m, 1 H) 3.76 (d, J=6.06 Hz, 3 H) 5.77(s, 4 H) 7.00 - 7.07 (m, 3 H) 7.08 - 7.12 (m, 2 H) 7.13 - 7.22 (m, 5 H) 7.28- 7.32 (m, 1 H)。
实施例345
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[2-(4-甲氧基苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由2-(4-甲氧基苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 418；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.74 - 1.81(m, 4 H) 2.22 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.46 - 2.69 (m, 5 H) 3.49 (br. s., 2 H)3.81 (s, 3 H) 4.88 (br. s., 2 H) 5.04 - 5.18 (m, 1 H) 5.74 (s, 1 H) 6.85 -6.90 (m, 2 H) 7.09 - 7.12 (m, 2 H) 7.13 - 7.17 (m, 1 H) 7.24 - 7.29 (m, 2 H)。
实施例346
4-N-{[4-(二甲基氨基)苯基]甲基}-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由4-(氨基甲基)-N,N-二甲基苯胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 348。
实施例347
4-N-[2-(苯磺酰基)乙基]-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由2-(苯磺酰基)乙-1-胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 383；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 3.41- 3.46 (m, 2 H) 3.86 (q, J=6.06 Hz, 2 H) 5.10 (br. s., 2 H) 5.41 - 5.53 (m, 1H) 5.76 (s, 1 H) 7.07 - 7.16 (m, 2 H) 7.16 - 7.20 (m, 1 H) 7.57 - 7.63 (m, 2H) 7.66 - 7.71 (m, 1 H) 7.92 - 7.97 (m, 2 H)。
实施例348
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-{[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]甲胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 389；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 2.29(s, 3 H) 4.47 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 5.11 - 5.41 (m, 3 H) 5.85 (s, 1 H) 7.10 -7.19 (m, 5 H) 7.59 - 7.65 (m, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 7.85 (s, 1 H)。
实施例349
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-{2-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]乙基}嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由2-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]乙-1-胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 387。
实施例350
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-{[1-(嘧啶-2-基)哌啶-3-基]甲基}嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由[1-(嘧啶-2-基)哌啶-3-基]甲胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 390；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 (m, 1 H) 1.48 -1.60 (m, 1 H) 1.75 (m, 1 H) 1.85 - 1.98 (m, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H)3.13 - 3.48 (m, 4 H) 4.15 - 4.24 (m, 1 H) 4.30 (m, 1 H) 5.11 (br. s., 2 H)5.39 (br. s., 1 H) 5.82 (s, 1 H) 6.45 (t, J=4.80 Hz, 1 H) 7.10 - 7.19 (m, 3H) 8.28 - 8.31 (d, J=4.80 Hz, 2 H)。
实施例351
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[2-(6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由2-(6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙-1-胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 389；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.40 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.05 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 6.85 (dd, J=8.72, 2.40 Hz, 1 H) 5.88 (br. s., 1 H) 5.79 (s, 1H) 5.11 - 5.43 (m, 2 H) 3.82 - 3.90 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.12 (t, J=6.19Hz, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.16 (s, 3 H)。
实施例352
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙-1-胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 340；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 2.30(s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 3.07 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 3.56 (q, J=6.48 Hz, 2 H) 5.01(br. s., 3 H) 5.79 (s, 1 H) 7.11 - 7.14 (m, 2 H) 7.17 (q, J=4.55 Hz, 1 H)8.59 (s, 1 H)。
实施例353
4-N-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)甲基]-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)甲胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 335；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.63 - 0.71 (m, 2 H)0.93 (br. d, J=7.33 Hz, 2 H) 1.83 - 1.93 (m, 1 H) 2.18 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H)4.50 (br. s., 2 H) 5.86 (s, 1 H) 5.92 (s, 1 H) 7.03 - 7.22 (m, 3 H)。
实施例354
4-N-[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙基]-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙-1-胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 351；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.05 (五重峰, J=6.44 Hz, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 2.21 (d, J=0.51 Hz, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.31 (s,3 H) 3.28 - 3.38 (m, 2 H) 4.07 (t, J=6.57 Hz, 2 H) 5.00 (br. s., 2 H) 5.36(br. s., 1 H) 5.74 (s, 1 H) 5.78 (s, 1 H) 7.10 - 7.14 (m, 2 H) 7.16 (q, J=4.29 Hz, 1 H)。
实施例355
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-{[1-(吡啶-2-基)哌啶-3-基]甲基}嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由[1-(吡啶-2-基)哌啶-3-基]甲胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 389；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 - 1.40 (m, 1 H)1.53 - 1.67 (m, 1 H) 1.73 - 1.83 (m, 1 H) 1.88 - 2.00 (m, 2 H) 2.24 (s, 3 H)2.31 (s, 3 H) 3.00 (br. t, J=11.40 Hz, 1H) 3.09 (ddd, J=12.95, 10.04, 3.28Hz, 1 H) 3.17 - 3.40 (m, 2 H) 3.91 (dt, J=12.88, 4.29 Hz, 1 H) 4.10 (dd, J=12.88, 3.03 Hz, 1 H) 4.99 (br. s., 2 H) 5.31 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 5.83 (s, 1H) 6.57 (ddd, J=7.07, 4.93, 0.88 Hz, 1 H) 6.62 - 6.67 (m, 1 H) 7.12 - 7.19(m, 3 H) 7.45 (ddd, J=8.91, 7.01, 2.02 Hz, 1 H) 8.16 (ddd, J=4.93, 2.02, 0.88Hz, 1 H)。
实施例356
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[(2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由(2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 372；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.21 (s, 3 H) 2.28(s, 3 H) 4.67 (br d, J=5.31 Hz, 2 H) 5.17 (br. s., 2 H) 5.58 - 5.70 (m, 1 H)5.87 (s, 1 H) 7.08 - 7.18 (m, 3 H) 7.32 - 7.38 (m, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 2 H)7.74 (s, 1 H) 8.01 - 8.06 (m, 2 H)。
实施例357
N-(3-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)-4-氯苯-1-磺酰胺
根据通用程序10由4-氯苯-1-磺酰氯和4-N-(3-氨基丙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 446；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.72 (五重峰, J=6.06 Hz, 2 H) 2.21 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.90 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 3.49 (q, J=6.32 Hz, 2 H) 3.44 - 3.52 (m, 2 H) 5.33 - 5.43 (m, 1 H) 5.57 (br. s., 2 H)5.78 (s, 1 H) 7.05 - 7.09 (m, 1 H) 7.09 - 7.13 (m, 1 H) 7.16 - 7.20 (m, 1 H)7.41 - 7.46 (m, 2 H) 7.79 - 7.84 (m, 2 H)。
实施例358
3-(3-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)-1-(4-氯苯基)脲.
根据通用程序11由1-氯-4-苯异氰酸酯和4-N-(3-氨基丙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 425；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.85 (t, J=6.69Hz, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 3.28 (与甲醇重叠) 3.50 - 3.61 (m, 2 H)5.97 (s, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 3 H) 7.28 - 7.37 (m, 3 H)。
实施例359
N-(3-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)-3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-磺酰胺
根据通用程序10由二甲基-1,2-噁唑-4-磺酰氯和4-N-(3-氨基丙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 431；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.79 (br.五重峰, J=6.0 Hz, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 2.64 (s, 3H) 3.01 (br. q, J=5.90 Hz, 2 H) 3.53 (br. q, J=6.00 Hz, 2 H) 5.89 (s, 1 H)7.05 - 7.13 (m, 2 H) 7.18 - 7.21 (m, 1 H)。
实施例360
N-(3-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺
在管瓶中将4-N-(3-氨基丙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺（10毫克，0.037毫摩尔）和2-(二甲基氨基)乙酰氯盐酸盐（50毫克，0.32毫摩尔）悬浮在DCM（1.0毫升）中，然后加入Et3N（0.013毫升，0.092毫摩尔）。将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。然后加入MeOH并将该混合物搅拌30分钟，此后将该混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+357；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.70 - 1.78 (m, 2 H) 2.28 (s, 3 H) 2.31 (s,3 H) 2.35 (s, 6 H) 3.06 (s, 2 H) 3.34 - 3.41 (m, 2 H) 3.48 - 3.55 (m, 2 H)5.85 (s, 1 H) 7.12 - 7.16 (m, 2 H) 7.17 - 7.22 (m, 1 H)。
实施例361
3-(3-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)-1-(2,6-二氯吡啶-4-基)脲.
根据通用程序11由2,6-二氯-4-吡啶异氰酸酯和4-N-(3-氨基丙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 460；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.86 (br.五重峰, J=6.7 Hz, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 3.30 - 3.34 (m [重叠wMeOH], 2H) 3.55 (br. s., 3 H) 5.98 (s, 1 H) 7.11 - 7.24 (m, 2 H) 7.27 - 7.33(m, 1 H) 7.46 (s, 2 H)。
实施例362
3-(3-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)-1-(3,4-二氟苯基)脲.
根据通用程序11由1,2-二氟-4-苯异氰酸酯和4-N-(3-氨基丙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 427；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.81 - 1.89(m, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 3.25 - 3.30 (m [重叠w MeOH], 2H) 3.55(br. s., 2 H) 5.98 (s, 1 H) 6.94 - 7.01 (m, 1 H) 7.06 - 7.17 (m, 2 H) 7.17 -7.23 (m, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) 7.45 - 7.54 (m, 1 H)。
实施例363
N-[3-(3-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙氧基)苯基]乙酰胺
根据通用程序9由N-[3-(3-氨基丙氧基)苯基]乙酰胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 406；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.96 (t, J=6.32Hz, 2 H) 2.02 (s, 3 H) 2.15 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 4.00 (t, J=6.32 Hz, 2 H)5.70 (s, 1 H) 5.92 (br. s., 2 H) 6.61 (dd, J=8.46, 1.64 Hz, 1 H) 6.85 - 6.99(m, 1 H) 6.99 - 7.10 (m, 3 H) 7.11 - 7.19 (m, 2 H) 7.31 (s, 1 H) 9.88 (s, 1H). 来自CH2-基团之一的信号与溶剂峰重叠并且未通过NMR观察到。
实施例364
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由(2-甲基-1H-吲哚-5-基)甲胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 358；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 2.29 (s, 3H) 2.45 (d, J=0.76 Hz, 3 H) 4.57 (br. s., 2 H) 5.16 - 5.32 (m, 2 H) 5.85 (s,1 H) 6.18 - 6.21 (m, 1 H) 7.05 - 7.15 (m, 3 H) 7.15 - 7.19 (m, 1 H) 7.24 -7.28 (m, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.97 (br. s., 1 H)。
实施例365
4-N-[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙-1-胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 337；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.17 (d, J=0.51Hz, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 2.21 (s, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 2.51 - 2.63 (m, 1 H) 3.68- 3.76 (m, 2 H) 4.13 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 5.03 (s, 2 H) 5.37 - 5.47 (m, 1 H)5.71 (s, 1 H) 5.77 (s, 1 H) 7.07 - 7.12 (m, 2 H) 7.12 - 7.17 (m, 1 H)。
实施例366
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[4-(吡咯烷-1-基)丁基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由4-(吡咯烷-1-基)丁-1-胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 340；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.60 - 1.73 (m, 4 H) 1.78 -1.86 (m, 4 H) 2.24 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.49 - 2.60 (m, 6 H) 3.31 (br. s.,2 H) 4.79 (s, 2 H) 5.46 - 5.58 (m, 1 H) 5.78 (s, 1 H) 7.09 - 7.18 (m, 3 H)。
实施例367
N-(3-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)-3-溴苯甲酰胺
将4-N-(3-氨基丙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺（1.0当量）溶解在THF（0.50毫升）和NMP（0.050毫升）中，然后加入Et3N（1.5当量）和3-溴苯甲酰氯（1.2当量）。将所得反应混合物在室温下搅拌整夜。然后将该混合物浓缩并通过柱色谱法提纯。LCMS [M+H]+454；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.80 - 1.89 (m, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.30 (s,3 H) 2.37 - 2.59 (m, 1 H) 3.47 - 3.58 (m, 4 H) 5.14 (br. s., 2 H) 5.55 - 5.69(m, 1 H) 5.85 (s, 1 H) 7.07 - 7.13 (m, 2 H) 7.17 (dd, J=6.19, 2.91 Hz, 1 H)7.31 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.63 (ddd, J=7.89, 1.96, 1.01 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=7.83, 1.01 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=1.77 Hz, 1 H)。
实施例368
N-(3-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)苯甲酰胺
在管瓶中将4-N-(3-氨基丙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺（1.0当量）溶解在NMP（0.050毫升）和THF（0.50毫升）中，然后加入Et3N（1.5当量）和苯甲酰氯（1.0当量）。将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将该混合物浓缩并通过柱色谱法提纯。LCMS [M+H]+ 376；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.86 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 2.22 (s, 3 H)2.29 (s, 3 H) 3.54 (dt, J=12.32, 6.09 Hz, 4 H) 5.36 - 5.54 (m, 1 H) 5.89 (s,1 H) 6.14 - 6.31 (m, 1 H) 7.06 - 7.13 (m, 2 H) 7.16 - 7.20 (m, 1 H) 7.40 -7.46 (m, 2 H) 7.47 - 7.53 (m, 1 H) 7.80 - 7.85 (m, 2 H)。
实施例369
1-(3-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)-3-(丙-2-基)脲.
根据通用程序11由2-异氰酸丙酯和4-N-(3-氨基丙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 357；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.12 (d, J=6.57 Hz, 6H) 1.78 (t, J=6.69 Hz, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 3.20 (t, J=6.82 Hz, 2H) 3.45 - 3.57 (m, 2 H) 3.74 - 3.85 (m, 1 H) 5.97 (s, 1 H) 7.19 (d, J=14.65Hz, 2 H) 7.30 (s, 1 H)。
实施例370
N-(4-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丁基)-氨基甲酸叔丁酯
根据通用程序9由N-(4-氨基丁基)氨基甲酸叔丁酯制备。LCMS [M+H]+ 386；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (s, 9 H) 1.54 - 1.72 (m, 6 H) 2.24 - 2.28 (m, 3H) 2.31 (s, 3 H) 3.20 (d, J=6.32 Hz, 3 H) 3.33 - 3.43 (m, 2 H) 4.79 - 4.91(m, 1 H) 5.79 - 5.83 (m, 1 H) 7.14 (s, 2 H) 7.16 - 7.21 (m, 1 H)。
实施例371
N-(5-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}戊基)-氨基甲酸叔丁酯
步骤1：根据通用程序9由戊-1,5-二胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备4-N-(5-氨基戊基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺。
步骤2：将4-N-(5-氨基戊基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺（15毫克，0.028毫摩尔）和叔丁氧基羰基叔丁基碳酸酯（tert-butoxycarbonyl tert-butyl carbonate）（7.2毫克，0.033毫摩尔）溶解在THF（0.50毫升）中。然后加入Et3N（0.011毫升，0.085毫摩尔）并将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并通过柱色谱法提纯（0→5%在DCM中）以提供N-[5-[[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基]戊基]氨基甲酸叔丁酯。LCMS [M+H]+ 400；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 - 1.47 (m, 11 H) 1.52(d, J=7.07 Hz, 2 H) 1.58 - 1.68 (m, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 3.13 (d,J=6.06 Hz, 2 H) 3.26 - 3.37 (m, 2 H) 4.58 - 4.68 (m, 1 H) 5.89 (s, 1 H) 7.11(d, J=4.80 Hz, 2 H) 7.18 (d, J=4.80 Hz, 1 H)。
实施例372
N-(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}环己基)-氨基甲酸叔丁酯
步骤1：根据通用程序9由环己烷-1,2-二胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备4-N-(2-氨基环己基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺。
步骤2：将4-N-(2-氨基环己基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺（15毫克，0.028毫摩尔）和叔丁氧基羰基叔丁基碳酸酯（7.0毫克，0.032毫摩尔）溶解在THF（0.50毫升）中。然后加入Et3N（0.0050毫升，0.036毫摩尔）并将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并通过柱色谱法提纯（0→5%在DCM中）以提供N-[2-[[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯。LCMS [M+H]+ 412；NMR：顺式和反式非对映体的混合物：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.16 - 1.37 (m, 6 H) 1.38 - 1.42(m, 18 H) 1.53 (br. s., 6 H) 1.79 (br. s., 4 H) 2.00 - 2.08 (m, 1 H) 2.18 -2.23 (m, 1 H) 2.25 (d, J=3.79 Hz, 6 H) 2.31 (s, 6 H) 3.40 - 3.51 (m, 1 H)3.62 - 3.75 (m, 1 H) 3.83 - 3.92 (m, 1 H) 3.97 - 4.10 (m, 1 H) 4.80 - 4.93(m, 1 H) 4.97 - 5.10 (m, 1 H) 5.15 - 5.37 (m, 2 H) 5.43 - 5.67 (m, 2 H) 5.75(s, 1 H) 5.83 (s, 1 H) 7.09 - 7.15 (m, 4 H) 7.16 - 7.21 (m, 2 H)。
实施例373
N-(1-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：根据通用程序9由2-甲基丙-1,2-二胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备4-N-(2-氨基-2-甲基-丙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺。
步骤2：将4-N-(2-氨基-2-甲基丙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺（15毫克，0,029毫摩尔）和叔丁氧基羰基叔丁基碳酸酯（7.8毫克，0.036毫摩尔）溶解在THF（0.50毫升）中。然后加入Et3N（0.0061毫升，0.044毫摩尔）并将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并通过柱色谱法提纯（0→5%在DCM中）以提供N-[2-[[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基]-1,1-二甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯。LCMS [M+H]+ 386；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (s, 6 H) 1.43 (s, 9 H) 2.26 (s, 3 H) 2.31 (s, 3H) 3.53 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 5.14 - 5.47 (m, 2 H) 5.87 (s, 1 H) 7.10 - 7.16(m, 2 H) 7.18 (d, J=3.28 Hz, 1 H)。
实施例374
N-(3-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)-3-氰基苯-1-磺酰胺
根据通用程序10由3-氰基苯-1-磺酰氯和4-N-(3-氨基丙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 437；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.70 - 1.82 (m,4 H) 2.23 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.98 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 3.54 (d, J=5.81 Hz,2 H) 4.71 - 4.80 (m, 1 H) 5.29 (br. s., 2 H) 5.76 (s, 1 H) 7.07 - 7.21 (m, 3H) 7.59 - 7.65 (m, 1 H) 7.82 (dt, J=7.64, 1.36 Hz, 1 H) 8.14 (dq, J=7.96,0.97 Hz, 1 H) 8.18 - 8.21 (m, 1 H)。
实施例375
N-(3-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)-4-甲磺酰基苯-1-磺酰胺
根据通用程序10由4-甲磺酰基苯-1-磺酰氯和4-N-(3-氨基丙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 490；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.73 - 1.80(m, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.95 - 3.01 (m, 2 H) 3.08 (s, 3 H) 3.51- 3.58 (m, 2 H) 4.69 - 4.77 (m, 1 H) 5.31 (s, 2 H) 5.77 (s, 1 H) 7.08 - 7.21(m, 3 H) 8.09 (q, J=8.76 Hz, 4 H)。
实施例376
N-(3-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)苯磺酰胺
根据通用程序10由苯磺酰氯和4-N-(3-氨基丙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 412；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.72 (dt, J=12.06, 5.97Hz, 2 H) 1.76 - 1.89 (m, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.93 (q, J=6.15 Hz,2 H) 3.49 (q, J=6.40 Hz, 2 H) 4.70 - 4.82 (m, 1 H) 5.28 (br. s., 2 H) 5.72 -5.74 (m, 1 H) 7.08 - 7.15 (m, 2 H) 7.16 - 7.20 (m, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 2 H)7.52 - 7.57 (m, 1 H) 7.87 - 7.92 (m, 2 H)。
实施例377
N-(3-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-2,2-二甲基丙基)-3-氟苯-1-磺酰胺
步骤1：将N-(3-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-2,2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯（在实施例239中制备）（180毫克，0.45毫摩尔）溶解在三氟乙酸（2毫升）中并在回流下搅拌1小时。蒸发TFA，粗制残留物通过使用在DCM中2-30% MeOH梯度 [含有1 v/v%NH4OH]的硅胶色谱法提纯，这提供4-N-(3-氨基-2,2-二甲基-丙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺（110毫克，0.37毫摩尔）。LCMS [M+H]+ 300。
步骤2：根据通用程序10由3-氟苯-1-磺酰氯和4-N-(3-氨基-2,2-二甲基-丙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺（在步骤1中制备）制备N-(3-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-2,2-二甲基丙基)-3-氟苯-1-磺酰胺。LCMS [M+H]+ 458；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 (s, 6 H) 2.16 - 2.20 (m, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 2.69(d, J=7.07 Hz, 2 H) 3.38 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 5.91 (s, 1 H) 6.53 (s, 1 H) 7.04- 7.08 (m, 1 H) 7.09 - 7.15 (m, 1 H) 7.23 - 7.30 (m, 1 H) 7.38 - 7.45 (m, 1H) 7.46 - 7.56 (m, 2 H) 7.64 (d, J=7.83 Hz, 1 H)。
实施例378
N-(3-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-2,2-二甲基丙基)-4-(吗啉-4-磺酰基)苯-1-磺酰胺
步骤1：将N-(3-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-2,2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯（在实施例239中制备）（180毫克，0.45毫摩尔）溶解在三氟乙酸（2毫升）中并在回流下搅拌1小时。蒸发TFA，粗制残留物通过使用在DCM中2-30% MeOH梯度 [含有1 v/v%NH4OH]的硅胶色谱法提纯，这提供4-N-(3-氨基-2,2-二甲基-丙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺（110毫克，0.37毫摩尔）。LCMS [M+H]+ 300。
步骤2：根据通用程序10由4-(吗啉-4-磺酰基)苯-1-磺酰氯和4-N-(3-氨基-2,2-二甲基-丙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺（在上述步骤1中制备）制备N-(3-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-2,2-二甲基丙基)-4-(吗啉-4-磺酰基)苯-1-磺酰胺。LCMS [M+H]+ 589；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 (s, 6 H) 2.18 (d, J=0.51 Hz, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 2.71 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.99 - 3.06 (m, 4 H)3.38 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 3.70 - 3.78 (m, 4 H) 5.93 (s, 1 H) 6.94 (s, 1 H)7.03 - 7.08 (m, 1 H) 7.09 - 7.15 (m, 1 H) 7.25 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.42 (s, 1H) 7.87 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.02 (d, J=8.59 Hz, 2 H)。
实施例379
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-(丙-2-烯-1-基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由丙-2-烯-1-胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 255；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 3.92 (br.s., 2 H) 4.95 (br. s., 3 H) 5.18 (dq, J=10.23, 1.47 Hz, 1 H) 5.26 (dq, J=17.18, 1.60 Hz, 1 H) 5.81 (s, 1 H) 5.85 - 5.96 (m, 1 H) 7.10 - 7.15 (m, 2 H)7.15 - 7.19 (m, 1 H)。
实施例380
1-(3-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)咪唑烷-2-酮
根据通用程序9由1-(3-氨基丙基)咪唑烷-2-酮和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 341。
实施例381
N-(3-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)-3-氟苯-1-磺酰胺
根据通用程序10由3-氟苯-1-磺酰氯和4-N-(3-氨基丙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 430。
实施例382
N-{4-[(3-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)氨磺酰基]苯基}乙酰胺
根据通用程序10由4-乙酰氨基苯-1-磺酰氯和4-N-(3-氨基丙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 469。
实施例383
N-(3-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)甲磺酰胺
根据通用程序10由甲磺酰氯和4-N-(3-氨基丙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 350。
实施例384
N-(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-氟苯-1-磺酰胺
根据通用程序10由3-氟苯-1-磺酰氯和4-N-(2-氨基乙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 416。
实施例385
N-(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-甲氧基苯-1-磺酰胺
根据通用程序10由4-甲氧基苯-1-磺酰氯和4-N-(2-氨基乙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 428。
实施例386
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-(丙-2-炔-1-基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由丙-2-炔-1-胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 253。
实施例387
2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙酰胺
根据通用程序9由2-氨基乙酰胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 272。
实施例388
N-(3-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)-4,5-二氯噻吩-2-磺酰胺
根据通用程序10由4,5-二氯噻吩-2-磺酰氯和4-N-(3-氨基丙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 486。
实施例389
N-(3-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)-5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺
根据通用程序10由5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-N-(3-氨基丙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 464。
实施例390
2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙腈
根据通用程序9由2-氨基乙腈和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 254。
实施例391
N-(3-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)-1,2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
根据通用程序10由1,2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯和4-N-(3-氨基丙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 430；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.69(s, 2 H), 7.33 - 7.38 (m, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.16 - 7.20 (m, 1 H),6.00 (s, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.58 (s, 2 H), 3.06 (s, 2 H), 2.45 (s, 3 H),2.36 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 1.80 - 1.90 (m, 2 H)。
实施例392
N-(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺
根据通用程序10由5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-N-(2-氨基乙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 450。
实施例393
4-N-{2-[(1,3-苯并噁唑-2-基)氨基]乙基}-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序12由2-氯-1,3-苯并噁唑和4-N-(2-氨基乙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 375。
实施例394
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-(4-苯基丁-2-基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由4-苯基丁-2-胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS[M+H]+ 347。
实施例395
4-N-(2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由2,2-二甲基氧杂环己烷-4-胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 327。
实施例396
2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙酸乙酯
根据通用程序9由2-氨基乙酸乙酯和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS[M+H]+ 301。
实施例397
6-[(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈
根据通用程序12由6-氯吡啶-3-甲腈和4-N-(2-氨基乙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 360；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.32 - 8.34 (m, 1H), 7.59 - 7.64 (m, 1 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 2 H), 7.15 -7.18 (m, 1 H), 6.55 - 6.59 (m, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 3.72 - 3.77 (m, 3 H),3.66 - 3.71 (m, 3 H), 2.36 (s, 4 H), 2.24 (s, 3 H)。
实施例398
4-N-{2-[(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基]乙基}-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序12由3-溴-5-氯-1,2,4-噻二唑和4-N-(2-氨基乙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 420。
实施例399
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 310；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.37 - 7.41 (m, 1H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.20 - 7.24 (m, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 4.79 (s, 2 H),2.47 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H)。
实施例400
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-{2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]乙基}嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]乙-1-胺和4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 405。
实施例401
N-(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-甲磺酰基苯-1-磺酰胺
根据通用程序10由4-甲磺酰基苯-1-磺酰氯和4-N-(2-氨基乙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 476；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10 - 8.14(m, 3 H), 8.05 - 8.09 (m, 3 H), 7.16 - 7.20 (m, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H),7.05 - 7.08 (m, 1H), 5.73 - 5.76 (m, 1 H), 3.42 - 3.49 (m, 2 H), 3.14 (s, 6H), 2.31 (s, 4 H), 2.18 (s, 3 H)。
实施例402
N-(3-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)-3-甲磺酰基苯-1-磺酰胺
根据通用程序10由3-甲磺酰基苯-1-磺酰氯和4-N-(3-氨基丙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 490；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.43 - 8.45(m, 1 H), 8.18 (ddd, J=7.8, 1.8, 1.0 Hz, 3 H), 8.11 (ddd, J=7.8, 1.8, 1.0 Hz,3 H), 7.67 - 7.73 (m, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.08(d, J=2.0 Hz, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 5.31 (br. s., 2 H), 4.82 - 5.00 (m, 1 H),3.50 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 3.09 (s, 3 H), 2.94 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (s, 3 H), 1.71 (t, J=5.8 Hz, 2 H)。
实施例403
N-(3-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)-2-甲磺酰基苯-1-磺酰胺
根据通用程序10由2-甲磺酰基苯-1-磺酰氯和4-N-(3-氨基丙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 490；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.20 - 8.33(m, 3 H), 8.10 - 8.17 (m, 1 H), 7.84 - 7.90 (m, 5 H), 7.68 - 7.80 (m, 3 H),7.16 - 7.21 (m, 3H), 7.12 (s, 3 H), 7.08 (d, J=1.5 Hz, 3 H), 5.74 (s, 3 H),3.46 (s, 3 H), 3.43 (s, 8 H), 3.32 - 3.36 (m, 3 H), 3.07 (t, J=6.7 Hz, 5 H),2.31 (s, 8 H), 2.19 (s, 3 H), 1.66 (t, J=6.7 Hz, 5 H)。
实施例404
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[2-(4-甲磺酰基苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（0.15毫摩尔）、2-(4-甲基磺酰基苯基)乙胺（1.2当量）和N,N-二异丙基乙基胺（2.25当量）在正丁醇（0.3毫升）中的混合物在密封管中在110℃下加热整夜。加入甲醇，过滤该混合物并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 397。
实施例405
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[2-(4-甲磺酰基苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-胺（0,08毫摩尔）、2-(4-甲基噻唑-5-基)乙胺；二氢溴化物（1.2当量)和N,N-二异丙基乙基胺（4.25当量）在正丁醇（0.3毫升）中的混合物在密封管中在110℃下加热整夜。加入甲醇，过滤该混合物并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+380。
实施例406
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[2-(4-甲磺酰基苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-2-胺（0.14毫摩尔）、2-(4-甲基噻唑-5-基)乙胺；二氢溴化物（1.2当量）和N,N-二异丙基乙基胺（4.25当量）在正丁醇（0.3毫升）中的混合物在密封管中在110℃下加热整夜。加入甲醇，过滤该混合物并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 360。
实施例407
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[2-(4-甲磺酰基苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（0,13毫摩尔）、[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]甲胺；盐酸盐（1.2当量)和N,N-二异丙基乙基胺（3.25当量）在正丁醇（0.3毫升）中的混合物在密封管中在110℃下加热整夜。加入甲醇，过滤该混合物并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 356。
实施例408
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[2-(4-甲磺酰基苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（0.13毫摩尔）、2-(1H-咪唑-4-基)乙胺；二盐酸盐（1.2当量）和N,N-二异丙基乙基胺（3.25当量）在正丁醇（0.3毫升）中的混合物在密封管中在110℃下加热整夜。加入甲醇，过滤该混合物并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+309。
实施例409
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[2-(4-甲磺酰基苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（0.13毫摩尔）、3-(1H-苯并咪唑-2-基)丙-1-胺（1.2当量）和N,N-二异丙基乙基胺（3.25当量）在正丁醇（0.3毫升）中的混合物在密封管中在110℃下加热整夜。加入甲醇，过滤该混合物并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+373。
实施例410
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[2-(4-甲磺酰基苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（0.14毫摩尔）、(1-甲基苯并咪唑-2-基)甲胺（1.2当量）和N,N-二异丙基乙基胺（1.25当量）在正丁醇（0.3毫升）中的混合物在密封管中在110℃下加热整夜。加入甲醇，过滤该混合物并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 359。
实施例411
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[2-(4-甲磺酰基苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（0.13毫摩尔）、(2-苯基噻唑-5-基)甲胺盐酸盐（1.2当量）和N,N-二异丙基乙基胺（2.25当量）在正丁醇（0.3毫升）中的混合物在密封管中在110℃下加热整夜。加入甲醇，过滤该混合物并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+388。
实施例412
6-(3-氯-2-甲基苯基)-4-N-[2-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-2-胺（0.14毫摩尔）、2-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙胺盐酸盐（1.2当量）和N,N-二异丙基乙基胺（3.25当量）在正丁醇（0.3毫升）中的混合物在密封管中在110℃下加热整夜。加入甲醇，过滤该混合物并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 344。
实施例413
6-(2,3-二氯苯基)-4-N-[2-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-胺（0.13毫摩尔）、2-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙胺盐酸盐（1.0当量）和N,N-二异丙基乙基胺（3.25当量）在正丁醇（0.3毫升）中的混合物在密封管中在110℃下加热整夜。加入甲醇，过滤该混合物并通过制备型HPLC提纯。LCMS[M+H]+ 364。
实施例414
4-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺
将4-氯-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-2-胺（0.14毫摩尔）、4-(2-氨基乙基)-N,N-二甲基-苯磺酰胺（1.0当量）和N,N-二异丙基乙基胺（2.25当量）在正丁醇（0.3毫升）中的混合物在密封管中在110℃下加热整夜。加入甲醇，过滤该混合物并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 446。
实施例415
4-(2-{[2-氨基-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺
将4-氯-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-胺（0.13毫摩尔）、4-(2-氨基乙基)-N,N-二甲基-苯磺酰胺（1.0当量）和N,N-二异丙基乙基胺（2.25当量）在正丁醇（0.3毫升）中的混合物在密封管中在110℃下加热整夜。加入甲醇，过滤该混合物并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+466。
实施例416
4-(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（0.15毫摩尔）、4-(2-氨基乙基)-N,N-二甲基-苯磺酰胺（1.0当量）和N,N-二异丙基乙基胺（2.25当量）在正丁醇（0.3毫升）中的混合物在密封管中在110℃下加热整夜。加入甲醇，过滤该混合物并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 426。
实施例417
4-N-{1-[(4-氯苯基)甲基]环丙基}-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（47毫克，0.20毫摩尔）、1-[(4-氯苯基)甲基]环丙-1-胺盐酸盐（52毫克，0.24毫摩尔）和三乙胺（50微升，0.36毫摩尔）在正丁醇（3毫升）中的混合物在密封管中在130℃下加热整夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 379。
实施例418
4-N-环丙基-6-(2,3,4-三氯苯基)嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3,4-三氯苯基)嘧啶-2-胺（21毫克，0.050毫摩尔）、环丙胺（25微升，0.36毫摩尔）和三乙胺（25微升，0.18毫摩尔）在正丁醇（1.5毫升）中的混合物在密封管中在90℃下加热整夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 329。
实施例419
4-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-6-(2,3,4-三氯苯基)嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3,4-三氯苯基)嘧啶-2-胺（21毫克，0.050毫摩尔）、2-(4-氯苯基)乙-1-胺（30微升，0.24毫摩尔）和三乙胺（25微升，0.18毫摩尔）在正丁醇（1.5毫升）中的混合物在密封管中在90℃下加热整夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+427。
实施例420
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-(²H3)甲基嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（0.15毫摩尔）和d3-甲胺盐酸盐（70毫克；1毫摩尔）和三乙胺（101毫克；1毫摩尔）在n-BuOH（2.0毫升）中的溶液在95℃下加热整夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 232。
实施例421
6-(2,3-二氯苯基)-4-N-(²H3)甲基嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-胺（0.15毫摩尔）和d3-甲胺盐酸盐（70毫克；1毫摩尔）和三乙胺（101毫克；1毫摩尔）在n-BuOH（2.0毫升）中的溶液在95℃下加热整夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯以提供产物。LCMS [M+H]+ 272。
实施例422
6-(2-氯-3-甲基苯基)-4-N-(²H3)甲基嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2-氯-3-甲基苯基)嘧啶-2-胺（0.15毫摩尔）和d3-甲胺盐酸盐（70毫克；1毫摩尔）和三乙胺（101毫克；1毫摩尔）在n-BuOH（2.0毫升）中的溶液在95℃下加热整夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯以提供产物。LCMS [M+H]+ 252。
实施例423
4-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-6-(1H-吡咯-2-基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由6-氯-4-N-[2-(4-氯苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺和(1-叔丁氧基羰基吡咯-2-基)硼酸制备。在后处理（work-up）过程中除去叔丁氧基羰基基团。LCMS [M+H]+314；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.29 - 7.33 (m, 5 H), 7.27 (s, 2 H), 7.10 -7.13 (m, 1 H), 6.88 - 6.92 (m, 1 H), 6.33 - 6.37 (m, 1 H), 6.12 (s, 1 H),3.70 - 3.76 (m, 2 H), 2.91 - 2.96 (m, 2 H)。
实施例424
N-(4-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丁基)-4-甲磺酰基苯-1-磺酰胺
根据通用程序10由4-(甲基磺酰基)苯磺酰氯和4-N-(4-氨基丁基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺制备。LCMS [M+H]+ 504；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.12 - 8.17(m, 2 H), 8.06 - 8.10 (m, 2 H), 7.16 - 7.20 (m, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H),7.05 - 7.09 (m, 1 H), 5.76 - 5.79 (m, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 2.94 - 2.99 (m, 2H), 2.31 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.50 - 1.66 (m, 4 H)。
实施例425
4-(2-{[2-氨基-6-(4-氟-2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-磺酰胺
根据通用程序2由4-[2-[(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)氨基]乙基]苯磺酰胺和4-氟-2,3-二甲基-苯硼酸制备。LCMS [M+H]+ 416；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.81 - 7.85(m, 2 H), 7.44 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.07 (dd, J=8.5, 5.9 Hz, 1 H), 6.92 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 5.75 (s, 1 H), 3.63 (br. s., 2 H), 2.99 (t, J=7.2 Hz, 2 H),2.20 - 2.23 (m, 6 H)。
实施例426
4-(2-{[2-氨基-6-(3-氰基-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-磺酰胺
根据通用程序2由4-[2-[(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)氨基]乙基]苯磺酰胺和3-氰基-2-甲基-苯硼酸制备。LCMS [M+H]+ 409；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.80 - 7.86 (m,2 H), 7.70 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.37 - 7.47 (m,3 H), 5.80 (s, 1 H), 3.65 (br. s., 2 H), 3.00 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.49 (s, 3H)。
实施例427
4-(2-{[2-氨基-6-(5-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-磺酰胺
根据通用程序2由4-[2-[(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)氨基]乙基]苯磺酰胺和5-氯-2-甲基-苯硼酸制备。LCMS [M+H]+ 418；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.81 - 7.85 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.21 - 7.29 (m, 3 H), 5.80 (s, 1 H), 3.64 (br.s., 2 H), 2.99 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.28 (s, 3 H)。
实施例428
4-(2-{[2-氨基-6-(3,4-二氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-磺酰胺
根据通用程序2由4-[2-[(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)氨基]乙基]苯磺酰胺和3,4-二氯-2-甲基-苯硼酸制备。LCMS [M+H]+ 452；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.88 (d, J=8.3Hz, 2 H), 7.38 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.33 - 7.36 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.73(s, 1 H), 4.87 (s, 2 H), 4.81 - 4.84 (m, 2 H), 4.70 - 4.77 (m, 1 H), 3.61 -3.69 (m, 2 H), 3.01 (s, 2 H), 2.41 (s, 3 H)。
实施例429
6-(3-氯-2-甲基苯基)-4-N-(丙-2-炔-1-基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序7由炔丙胺和4-氯-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-2-胺制备。LCMS [M+H]+273；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.40 - 7.43 (m, 1 H), 7.21 (s, 2 H), 5.85 -5.88 (m, 1 H), 4.13 - 4.18 (m, 2 H), 2.59 (s, 1 H), 2.33 (s, 3 H)。
实施例430
6-(4-氟-2,3-二甲基苯基)-4-N-[2-(4-甲磺酰基苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由6-氯-4-N-[2-(4-甲基磺酰基苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺和4-氟-2,3-二甲基-苯硼酸制备。LCMS [M+H]+ 415；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.88 (s, 2H), 7.53 - 7.58 (m, 2 H), 7.06 - 7.11 (m, 1 H), 6.91 - 6.97 (m, 1 H), 5.76(s, 1 H), 3.64 - 3.72 (m, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 3.02 - 3.08 (m, 2 H), 2.22 -2.25 (m, 6 H)。
实施例431
6-(3,4-二氯-2-甲基苯基)-4-N-[2-(4-甲磺酰基苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由6-氯-4-N-[2-(4-甲基磺酰基苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺和3,4-二氯-2-甲基-苯硼酸制备。LCMS [M+H]+ 451；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.89 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.57 (s, 2 H), 7.43 - 7.46 (m, 1 H), 7.17 - 7.21 (m, 1 H), 5.78(s, 1 H), 3.63 - 3.75 (m, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 3.03 - 3.08 (m, 2 H), 2.39 (s,3 H)。
实施例432
4-(2-{[2-氨基-6-(4-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-磺酰胺
根据通用程序2由4-[2-[(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)氨基]乙基]苯磺酰胺和4-氯-2-甲基-苯硼酸制备。LCMS [M+H]+ 418；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.81 - 7.85 (m, 2H), 7.42 - 7.46 (m, 2 H), 7.27 - 7.28 (m, 1 H), 7.23 (d, J=1.3 Hz, 2 H), 5.78(s, 1 H), 3.63 (br. s., 2 H), 2.99 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.30 (d, J=0.8 Hz, 3H)。
实施例433
4-(2-{[2-氨基-6-(2-氯-4-氟苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-磺酰胺
根据通用程序2由4-[2-[(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)氨基]乙基]苯磺酰胺和2-氯-4-氟-苯硼酸制备。LCMS [M+H]+ 422。
实施例434
4-(2-{[2-氨基-6-(2,3,4-三氟苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-磺酰胺
根据通用程序2由4-[2-[(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)氨基]乙基]苯磺酰胺和2,3,4-三氟苯硼酸制备。LCMS [M+H]+ 424。
实施例435
4-(2-{[2-氨基-6-(4-氟-3-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-磺酰胺
根据通用程序2由4-[2-[(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)氨基]乙基]苯磺酰胺和4-氟-3-甲基-苯硼酸制备。LCMS [M+H]+ 402；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.80 - 7.85 (m, 2H), 7.67 - 7.72 (m, 1 H), 7.59 - 7.65 (m, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 2 H), 7.07(dd, J=9.6, 8.6 Hz, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 3.64 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.99 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.31 (d, J=2.0 Hz, 3 H)。
实施例436
4-N-环丙基-6-(4-氟-2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由6-氯-4-N-环丙基-嘧啶-2,4-二胺和4-氟-2,3-二甲基-苯硼酸制备。LCMS [M+H]+ 273；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.08 - 7.15 (m, 1 H), 6.90 -6.98 (m, 1 H), 5.90 - 6.07 (m, 1 H), 2.53 - 2.66 (m, 1 H), 2.21 - 2.26 (m, 6H), 0.78 (dd, J=7.1, 2.0 Hz, 2 H), 0.54 (dd, J=3.7, 1.9 Hz, 2 H)。
实施例437
3-[2-氨基-6-(环丙基氨基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯甲腈
根据通用程序2由6-氯-4-N-环丙基-嘧啶-2,4-二胺和3-氰基-2-甲基-苯硼酸制备。LCMS [M+H]+ 266；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.73 - 7.77 (m, 1 H), 7.58 -7.63 (m, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 1 H), 5.91 - 6.17 (m, 1 H), 2.59 - 2.70 (m, 1H), 2.54 (s, 3 H), 0.81 (d, J=4.8 Hz, 2 H), 0.54 - 0.59 (m, 2 H)。
实施例438
6-(2,3-二氯苯基)-4-N-(丙-2-炔-1-基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由4-氯-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-胺和炔丙胺制备。LCMS [M+H]+293。
实施例439
4-(2-{[2-氨基-6-(4-氟-2,5-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-磺酰胺
根据通用程序9由4-氯-6-(4-氟-2,5-二甲基-苯基)嘧啶-2-胺和2-(4-氨磺酰基苯基)乙基氯化铵制备。LCMS [M+H]+ 416。
实施例440
4-N-[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺和2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-鎓-4-基)乙基二氯化铵制备。[M+H]+ 337；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.34 (s, 1H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 7.18 (dd, J=1.0, 0.5 Hz, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 3.70(t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.83 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 2.39 (s, 6 H), 2.35 (s, 3 H),2.24 (s, 3 H)。
实施例441
4-N-{2-[(6-氯哒嗪-3-基)氨基]乙基}-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序12由4-N-(2-氨基乙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺和3,6-二氯哒嗪制备。[M+H]+ 370。
实施例442
2-[(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-4-甲腈
根据通用程序12由4-N-(2-氨基乙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺和2-氯吡啶-4-甲腈制备。LCMS [M+H]+ 360。
实施例443
6-[(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-磺酰胺
根据通用程序12由4-N-(2-氨基乙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺和6-氯吡啶-3-磺酰胺制备。LCMS [M+H]+ 414。
实施例444
1-N-(3-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)苯-1,4-二磺酰胺
根据通用程序10由4-N-(4-氨基丙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺和4-(氨基磺酰基)苯磺酰氯制备。LCMS [M+H]+ 491；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04 - 8.08(m, 2 H), 7.98 - 8.02 (m, 2 H), 7.28 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.16 - 7.22 (m, 1H), 7.15 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 3.48 (d, J=1.5 Hz, 2 H), 2.98 (t,J=6.8 Hz, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.78 (t, J=6.8 Hz, 2 H)。
实施例445
6-(2,3-二氯苯基)-4-N-[2-(4-甲磺酰基苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由6-氯-4-N-[2-(4-甲基磺酰基苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺和2,3-二氯苯硼酸制备。LCMS [M+H]+ 437；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.90 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.78 (t, J=4.9 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.49 (dd, J=4.9, 0.6Hz, 2 H), 6.08 (s, 1 H), 3.84 (s, 2 H), 3.06 - 3.11 (m, 5 H)。
实施例446
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[1-(1H-吡唑-1-基)丙-2-基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺和1-吡唑-1-基丙-2-胺制备。LCMS [M+H]+ 323；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.71 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.57(d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.12(t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.04 - 7.08 (m, 1 H), 6.30 (t, J=2.3 Hz, 1 H), 5.85 (s, 1H), 4.65 - 4.75 (m, 1 H), 4.34 - 4.41 (m, 1 H), 4.23 (dd, J=14.1, 6.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3 H)。
实施例447
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-{2-[(3-甲氧基苯基)氨基]乙基}嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺和N'-(3-甲氧基苯基)乙-1,2-二胺制备。LCMS [M+H]+ 364；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.18 - 7.26 (m, 1 H),7.01 - 7.07 (m, 1 H), 6.96 - 7.00 (m, 1 H), 6.95 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 6.84 (d,J=7.8 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 3.82 (d, J=4.8Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.48 (br. s., 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H)。
实施例448
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-{2-[(3-氟-4-甲基苯基)氨基]乙基}嘧啶-2,4-二胺
步骤1：在管瓶中装入2-氟-4-碘-1-甲基-苯（240毫克，1.0毫摩尔）、乙-1,2-二胺（0.20毫升，3.0毫摩尔）、CuCl（9.9毫克，0.10毫摩尔）和KOH（110毫克，2.0毫摩尔）。然后用氮气吹扫管瓶并密封。将该混合物在室温下搅拌16小时，此后用EtOAc萃取该混合物。将合并的有机相干燥，浓缩并通过柱色谱法提纯以提供N'-(3-氟-4-甲基-苯基)乙-1,2-二胺。
步骤2：在微波反应器中，将6-(2,3-二甲基苯基)-4-氯嘧啶-2-胺（30毫克，0.13毫摩尔）、N'-(3-氟-4-甲基-苯基)乙-1,2-二胺（20毫克，0.12毫摩尔）和二异丙基乙基胺（0.040毫升，0.23毫摩尔）在2-丙醇（0.50毫升）中的混合物在密封管中在150℃下加热30分钟。然后将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 366；1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ ppm 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.15 - 7.18 (m, 1H), 6.93 - 6.99 (m, 1 H), 6.38 - 6.45 (m, 2 H), 5.99 (s, 1 H), 3.72 (s, 2 H),3.39 (s, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.11 (d, J=1.5 Hz, 3 H)。
实施例449
4-N-{2-[(3,4-二氯苯基)氨基]乙基}-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺和N'-(3,4-二氯苯基)乙-1,2-二胺制备。LCMS [M+H]+ 402；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.33 - 7.37 (m, 1 H),7.24 (s, 1 H), 7.18 (m, 2 H), 6.76 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.57 (dd, J=8.8, 2.8Hz, 1 H), 5.97 (s, 3 H), 3.69 - 3.73 (m, 2 H), 3.37 - 3.42 (m, 2 H), 2.35 (s,3 H), 2.23 (s, 3 H)。
实施例450
4-N-{2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]乙基}-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺和N'-(5-氯-2-吡啶基)乙-1,2-二胺制备。LCMS [M+H]+ 369；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.61 - 7.69 (m, 2 H),7.30 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.10 - 7.22 (m, 3 H), 6.17 (br. s., 1 H), 3.71 (br.s., 4 H), 2.33 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H)。
实施例451
4-N-{2-[(5-溴吡啶-2-基)氨基]乙基}-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺和N'-(5-溴-2-吡啶基)乙-1,2-二胺制备。LCMS [M+H]+ 413；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07 (dd, J=2.3, 0.8Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=9.3, 2.3 Hz, 2 H), 7.33 - 7.37 (m, 2 H), 7.24 (t, J=7.6Hz, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 6.90 (dd, J=9.5, 0.6 Hz, 1 H), 6.03 (s, 1 H),3.77 - 3.82 (m, 2 H), 3.64 - 3.69 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H)。
实施例452
4-[(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)氨基]苯-1-磺酰胺
根据通用程序9由4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺和4-(2-氨基乙基氨基)苯磺酰胺制备。LCMS [M+H]+ 413；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.64 (d, J=9.1 Hz, 2 H),7.33 - 7.37 (m, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 6.70 (d, J=9.1 Hz,2 H), 6.00 (s, 1 H), 3.72 - 3.77 (m, 2 H), 3.45 - 3.50 (m, 2 H), 2.35 (s, 3H), 2.24 (s, 3 H)。
实施例453
4-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-6-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序2由6-氯-4-N-[2-(4-氯苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺和(3,5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸制备。LCMS [M+H]+ 344。
实施例454
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-{2-[(吡啶-3-基)氨基]乙基}嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺和N'-(3-吡啶基)乙-1,2-二胺制备。LCMS [M+H]+ 335；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10 - 8.12 (m, 1 H), 7.97- 8.00 (m, 1 H), 7.72 - 7.80 (m, 2 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.22 - 7.27 (m,1 H), 7.19 (dd, J=1.0, 0.5 Hz, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 3.75 - 3.80 (m, 2 H),3.54 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H)。
实施例455
6-(3-氯-2-甲基苯基)-4-N-[2-(4-甲磺酰基苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
用Hunigs碱（400毫克；3毫摩尔）处理4-氯-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-2-胺（300毫克；1.2毫摩尔）和2-(4-甲基磺酰基苯基)乙胺（HCl盐）（300毫克；1.27毫摩尔）在正丁醇（2.0毫升）中的溶液并在140℃下加热整夜。该混合物通过制备型HPLC提纯（碱性柱）以提供产物390毫克。LCMS [M+H]+ 417；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.89 (d, J= Hz, 2H),7.56 (d, J= Hz, 2H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 5.79 (s, 1H),3.68 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.07 – 3.03 (m, 2H)和2.33 (s, 3H)。
实施例456
[4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯基]-吗啉代-甲酮
根据通用程序2由中间体52和(3-氯-2-甲基-苯基)硼酸制备标题化合物。[M+H]+ 452。
实施例457
6-[(3-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙基)氨基]吡啶-3-磺酰胺
在封闭管瓶中将中间体36和6-氯吡啶-3-磺酰胺（1.2当量）的混合物在150℃下无溶剂搅拌16小时。该反应混合物通过制备型LC提纯。LCMS [M+H]+ 428. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.34 - 8.37 (m, 2 H), 8.01 - 8.08 (m, 2 H), 7.35 - 7.41 (m, 2H), 7.24 - 7.29 (m, 2 H), 7.19 - 7.24 (m, 3 H), 6.96 - 7.02 (m, 2 H), 6.04(s, 1 H), 3.68 (s, 2 H), 3.55 (s, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.05(s, 2 H)。
实施例458
6-[(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)氨基]-N-甲基吡啶-3-磺酰胺
根据通用程序12由6-氯-N-甲基-吡啶-3-磺酰胺和中间体35制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 428 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.36 - 8.39 (m, 1 H), 7.74 - 7.79(m, 1 H), 7.33 - 7.38 (m, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H),6.65 - 6.71 (m, 1 H), 5.96 - 5.99 (m, 1 H), 3.75 - 3.79 (m, 2 H), 3.68 - 3.73(m, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 2.35 - 2.37 (m, 2 H), 2.23 - 2.25 (m, 3 H)。
实施例459
6-(2,3-二氯苯基)-4-N-{2-[(吡啶-4-基)氨基]乙基}嘧啶-2,4-二胺
步骤1：根据通用程序13由4-碘吡啶制备N'-(4-吡啶基)乙-1,2-二胺。
步骤2：根据通用程序9由步骤1中的粗材料和中间体21制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 375. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.19 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1 H), 8.04(dd, J=7.1, 1.0 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=6.2, 3.4 Hz, 1 H), 7.48 – 7.51 (m, 2H),7.03 (dd, J=7.2, 2.7 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=7.1, 2.8 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H),3.82 (dd, J=6.6, 6.0 Hz, 2 H), 3.69 (dd, J=6.6, 6.0 Hz, 2 H)。
实施例460
4-(2-{[2-氨基-6-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-磺酰胺
根据通用程序14由中间体25和三氟(5-甲基呋喃-2-基)硼氘化钾制备标题化合物。
LCMS [M+H]+ 374. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.86 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.15 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.37 (dd, J=3.5, 1.0Hz, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 3.77 - 3.83 (m, 2 H), 3.02 - 3.07 (m, 2 H), 2.44 (s,3 H)。
实施例461
6-(3-氯-2-甲基苯基)-4-N-[2-(4-氯苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序3由中间体24和2-(4-氯苯基)乙胺制备。LCMS [M+H]+ 373；1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.43 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.27 - 7.38 (m, 4 H), 7.21- 7.26 (m, 1 H), 7.17 - 7.21 (m, 1 H), 7.03 (br. s., 1 H), 6.05 (br. s., 2H), 5.72 (s, 1 H), 3.41 - 3.55 (m, 2 H), 2.82 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.29 (s, 3H)。
实施例462
6-[(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺
根据通用程序12由中间体35和6-氯吡啶-3-甲酰胺制备标题化合物。LCMS [M+H]+378. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.49 (dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1 H), 8.15 (dd,J=9.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.25 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.14 -7.19 (m, 1 H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 3.79 - 3.85 (m, 2 H),3.70 - 3.75 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H)。
实施例463
4-N-甲基-6-(噻吩-3-基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序14由中间体20和三氟(3-噻吩基)硼氘化钾制备标题化合物。
LCMS [M+H]+ 207. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.10 (dd, J=2.9, 1.1Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=5.1, 2.9 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J=5.1, 1.1 Hz, 1 H), 6.33(s, 1 H), 3.02 (s, 3 H)。
实施例464
4-N-甲基-6-(4-甲基噻吩-2-基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序14由中间体20和三氟-(4-甲基-2-噻吩基)硼氘化钾制备标题化合物。
LCMS [M+H]+ 221. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 6.00 (s, 1 H), 5.84(s, 1 H), 4.70 - 4.72 (m, 1 H), 1.48 (s, 3 H), 0.79 (d, J=1.0 Hz, 3 H)。
实施例465
4-N-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序14由中间体20和三氟(1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼氘化钾制备标题化合物。
LCMS [M+H]+ 205. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.41 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.90 (br. s., 1 H), 6.56 (br. s., 1 H), 6.11 (br. s., 2 H), 6.01 (s, 1H), 4.11 (s, 3 H), 2.77 (d, J=4.8 Hz, 3 H)。
实施例466
4-N-{2-[(5-溴吡啶-2-基)氨基]乙基}-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2,4-二胺
步骤1：将5-溴-2-氯-吡啶和乙-1,2-二胺的混合物在90℃下搅拌16小时。将该混合物浓缩，用KOH（2 M）稀释并用EtOAc萃取×10。将合并的有机萃取物浓缩并且不经进一步提纯即用于步骤2。
步骤2：根据通用程序9由步骤1中的粗材料和中间体21制备标题化合物。
LCMS [M+H]+ 453 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.06 (dd, J=2.3, 0.8Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=9.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.77 - 7.80 (m, 1 H), 7.49 (d, J=6.8Hz, 1 H), 7.49 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 6.15 (s, 1 H),3.77 - 3.82 (m, 2 H), 3.63 - 3.68 (m, 2 H)。
实施例467
4-N-甲基-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序14由中间体20和三氟-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)硼氘化钾制备标题化合物。
LCMS [M+H]+ 205。
实施例468
4-N-甲基-6-(1H-吡咯-3-基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序17由中间体20和三异丙氧基-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡咯-1-基]硅烷制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 190. 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 7.46 (s, 1 H), 6.89 - 6.92 (m, 1 H), 6.54 - 6.57 (m, 1 H),6.15 (s, 1 H), 2.99 (s, 3 H)。
实施例469
N-(4-{[2-氨基-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}丁基)-2-甲氧基乙酰胺
根据通用程序15由中间体46和2-甲氧基乙酸制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 398. 1HNMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.80 (dd, J=5.8, 3.8 Hz, 1 H), 7.50 - 7.53 (m, 2H), 6.13 (s, 1 H), 3.90 (s, 2 H), 3.57 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.43 (s, 3 H),3.30 - 3.35 (m, 2H, 信号被溶剂掩蔽), 1.66 (d, J=11.9 Hz, 4 H)。
实施例470
N-(4-{[2-氨基-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}丁基)-2,2,2-三氟乙酰胺
根据通用程序15由中间体46和三氟乙酸制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 422. 1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.77 (dd, J=6.3, 3.5 Hz, 2 H), 7.48 - 7.51 (m, 2 H),6.12 (s, 1 H), 3.56 (s, 2 H), 3.33 - 3.38 (m, 2 H), 1.67 (d, J=6.6 Hz, 5 H)。
实施例471
N-(4-{[2-氨基-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}丁基)-4-甲磺酰基苯甲酰胺
根据通用程序15由中间体46和4-甲基磺酰基苯甲酸制备标题化合物。LCMS [M+H]+508. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.03 - 8.10 (m, 4 H), 7.80 (dd, J=5.3,4.5 Hz, 1 H), 7.50 - 7.53 (m, 2 H), 6.13 (s, 1 H), 3.61 (s, 2 H), 3.47 - 3.53(m, 2 H), 3.17 - 3.19 (m, 3 H), 1.71 - 1.81 (m, 4 H)。
实施例472
N-(4-{[2-氨基-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}丁基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺
根据通用程序15由中间体46和异噁唑-5-甲酸制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 421. 1HNMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.52 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.77 - 7.80 (m, 1 H),7.49 - 7.51 (m, 2 H), 6.94 - 6.95 (m, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 3.55 - 3.60 (m, 2H), 3.42 - 3.47 (m, 2 H), 1.69 - 1.75 (m, 5 H)。
实施例473
N-(4-{[2-氨基-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}丁基)-3,4-二氯苯甲酰胺
将中间体46（1.0当量）、3,4-二氯苯甲酰氯（1.3当量）和二异丙基乙基胺（5当量）在DCM中的混合物在20℃下搅拌16小时。在完成后，将该混合物浓缩并通过制备型LC提纯。LCMS[M+H]+ 498。
实施例474
N-(4-{[2-氨基-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}丁基)-2,2-二甲基丙酰胺
将中间体46（1.0当量）、三甲基乙酰氯（1.3当量）和二异丙基乙基胺（5当量）在DCM中的混合物在20℃下搅拌16小时。在完成后，将该混合物浓缩并通过制备型LC提纯。LCMS [M+H]+ 410. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.75 - 7.81 (m, 1 H), 7.50 (d, J=4.3Hz, 2 H), 6.12 (s, 1 H), 3.54 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.24 (t, J=6.6 Hz, 2 H),1.54 - 1.70 (m, 4 H), 1.17 (s, 9 H)。
实施例475
N-(4-{[2-氨基-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}丁基)-4-甲磺酰基苯-1-磺酰胺
根据通用程序10由中间体46和4-甲基磺酰基苯磺酰氯制备标题化合物。LCMS [M+H]+544. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.14 - 8.17 (m, 2 H), 8.07 - 8.10 (m, 2H), 7.78 (dd, J=6.9, 2.7 Hz, 1 H), 7.49 - 7.52 (m, 2 H), 6.10 (s, 1 H), 3.49(t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 2.97 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 1.62 - 1.71 (m, 2H), 1.52 - 1.61 (m, 2 H)。
实施例476
3-(4-{[2-氨基-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}丁基)-1-[4-(甲基硫烷基(sulfanyl))苯基]脲
将中间体46（1.0当量）, 1-异氰酸根合-4-甲基硫烷基-苯（1.1当量）和二异丙基乙基胺（2.1当量）在乙腈中的混合物在室温下搅拌15小时。将该混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯以提供标题化合物。LCMS [M+H]+ 491. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.74 -7.79 (m, 1 H), 7.47 - 7.49 (m, 2 H), 7.28 - 7.32 (m, 2 H), 7.17 - 7.21 (m, 2H), 6.11 (s, 1 H), 3.56 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.26 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.42 (s,3 H), 1.66 - 1.75 (m, 2 H), 1.57 - 1.66 (m, 2 H)。
实施例477
3-(4-{[2-氨基-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}丁基)-1-(4-甲烷亚硫酰基苯基)脲
在管瓶中将[4-(2,3-二氯苯基)-6-[4-[(4-甲基硫烷基苯基)氨基甲酰基氨基]丁基氨基]嘧啶-2-基]三氟乙酸铵（来自实施例476）溶解在2-丙醇中，然后加入0.2毫升H2O2（30 重量%）并将所得混合物在20℃下搅拌2小时。粗制混合物随后通过制备型LC提纯。LCMS [M+H]+ 507。
实施例478
4-N-甲基-6-(2-甲基呋喃-3-基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序17由中间体20和4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-3-呋喃基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷制备标题化合物。
LCMS [M+H]+ 205. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.56 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.69 - 6.71 (m, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 3.01 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H)。
实施例479
4-N-甲基-6-[5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序17由中间体20和1-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-噻吩基]甲基]吡咯烷制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 290. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.49 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.16 (s, 1 H),3.84 (s, 2 H), 2.88 (s, 3 H), 2.57 - 2.65 (m, 4 H), 1.82 (dt, J=6.2, 3.0 Hz,4 H)。
实施例480
6-(4-氟-2,5-二甲基苯基)-4-N-{2-[(5-硝基吡啶-2-基)氨基]乙基}嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由中间体49和 N'-(5-硝基-2-吡啶基)乙-1,2-二胺制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 398. 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 9.01 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.15(dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=10.6 Hz, 1 H),6.37 (dd, J=9.3, 0.5 Hz, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 5.12 - 5.24 (m, 1 H), 4.85 -4.98 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.22 - 2.25 (m, 3 H), 1.73 - 1.84 (m, 1 H)。
实施例481
[2-(2-氨基-6-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]甲醇
6-氯-4-N-[2-(4-氯苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺（中间体22）（30毫克，0,11毫摩尔）、1,3-二氢-2,1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(benzoxaborol)-1-醇（17毫克，0,13毫摩尔）、K2CO3（53毫克，0,38毫摩尔）、四(三苯基膦)钯(0)（3,1毫克，0,0030毫摩尔）、MeCN（2毫升）和水（0,5毫升）在微波中在120℃下加热15分钟。过滤有机相并通过碱性制备型HPLC（prep-HPLC）提纯以提供[2-(2-氨基-6-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]甲醇LCMS [M+H]+355。
实施例482
6-(3-氯-2-甲基苯基)-4-N-环丙基嘧啶-2,4-二胺
将6-氯-4-N-环丙基嘧啶-2,4-二胺（37毫克，0.20毫摩尔；中间体10）、(3-氯-2-甲基苯基)硼酸（41毫克，0.24毫摩尔）、四(三苯基膦)钯(0)（12毫克，0.010毫摩尔）和碳酸钾（55毫克，0.40毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（4毫升）和水（1毫升）中的混合物在密封管中在95℃下加热1.5小时。浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 275。
实施例483
6-(3-氯-2-甲基苯基)-4-N-(2-氟乙基)嘧啶-2,4-二胺
步骤1：使用微波辐射将4,6-二氯嘧啶-2-胺（164毫克，1.00毫摩尔）、2-氟乙-1-胺盐酸盐（149毫克，1.50毫摩尔）和三乙胺（300微升，2.15毫摩尔）在DMSO（4毫升）中的混合物在160℃下加热10分钟。该反应混合物通过制备型HPLC提纯以提供6-氯-4-N-(2-氟乙基)嘧啶-2,4-二胺；三氟乙酸。
步骤2：将6-氯-4-N-(2-氟乙基)嘧啶-2,4-二胺；三氟乙酸（40毫克，0.13毫摩尔）、(3-氯-2-甲基苯基)硼酸（29毫克，0.17毫摩尔）、四(三苯基膦)钯(0)（8毫克，0.0070毫摩尔）和碳酸钾（36毫克，0.26毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（4毫升）和水（1毫升）中的混合物在密封管中在95℃下加热1小时。浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 281；1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.03 (br. s., 1 H) 7.63 - 7.69 (m, 1 H) 7.37 - 7.43(m, 2 H) 6.09 (s, 1 H) 4.51 - 4.71 (m, 2 H) 3.65 - 3.82 (m, 2 H) 2.30 (s, 3H)。
实施例484
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-(2-氟乙基)嘧啶-2,4-二胺
将6-氯-4-N-(2-氟乙基)嘧啶-2,4-二胺；三氟乙酸（40毫克，0.13毫摩尔；实施例483，步骤1）、(2,3-二甲基苯基)硼酸（26毫克，0.17毫摩尔）、四(三苯基膦)钯(0)（8毫克，0.0070毫摩尔）和碳酸钾（36毫克，0.26毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（4毫升）和水（1毫升）中的混合物在密封管中在95℃下加热1小时。浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 261。
实施例485
4-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯甲酸
将4-氯-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-2-胺（25毫克，0.10毫摩尔；中间体24）、4-(2-氨基乙基)苯甲酸盐酸盐（30毫克，0.15毫摩尔）和三乙胺（40微升，0.30毫摩尔）在正丁醇（1.5毫升）中的混合物在密封管中在130℃下加热整夜。浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+383。
实施例486
4-(2-{[6-(2-乙酰基噻吩-3-基)-2-氨基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-磺酰胺
根据通用程序14由中间体25和(2-乙酰基噻吩-3-基)三氟硼氘化钾制备标题化合物。
LCMS [M+H]+ 418. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.96 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.88 (m, 2 H), 7.46 - 7.50 (m, 2 H), 7.39 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 6.12(s, 1 H), 3.82 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.06 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.62 (s, 3 H)。
实施例487
3-{4-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}丙酰胺
根据通用程序17由中间体20和3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]-丙酰胺制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 262. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm 8.11 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 4.47 (t, J=6.7 Hz, 2 H),2.90 - 2.92 (m, 3 H), 2.82 (t, J=6.7 Hz, 2 H)。
实施例488
N-{6-[(2-{[2-氨基-6-(4-氟-2,5-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-基}乙酰胺
步骤1：在烧瓶中将6-(4-氟-2,5-二甲基-苯基)-N4-[2-[(5-硝基-2-吡啶基)氨基]乙基]嘧啶-2,4-二胺（来自实施例480）溶解在MeOH中，然后将该烧瓶抽空并将气氛换成H2。该混合物在20℃下搅拌16小时，然后经过注射器式过滤器并浓缩。
步骤2. 将来自步骤1的粗制混合物溶解在DCM中，然后加入Hünig's碱（2.0当量）和乙酰氯（1.1当量）并将该混合物在20℃下搅拌3小时。然后将该混合物浓缩并通过制备型LC提纯。
LCMS [M+H]+ 410. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.50 (dd, J=2.5, 0.8Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=9.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.08 - 7.15(m, 2 H), 6.07 (s, 1 H), 3.81 - 3.87 (m, 2 H), 3.67 - 3.73 (m, 2 H), 2.34 (s,3 H), 2.28 - 2.31 (m, 3 H), 2.16 (s, 3 H)。
实施例489
N-{6-[(2-{[2-氨基-6-(4-氟-2,5-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-基}甲磺酰胺
步骤1：在烧瓶中将6-(4-氟-2,5-二甲基-苯基)-N4-[2-[(5-硝基-2-吡啶基)氨基]乙基]嘧啶-2,4-二胺（来自实施例480）溶解在MeOH中，然后将该烧瓶抽空并将气氛换成H2。该混合物在20℃下搅拌16小时，然后经过注射器式过滤器并浓缩。
步骤2：将来自步骤1的粗制混合物溶解在DCM中，然后加入Hünig's碱（2.0当量）和甲磺酰氯（1.1当量）并将该混合物在20℃下搅拌3小时。然后将该混合物浓缩并通过制备型LC提纯。LCMS [M+H]+ 446. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.84 - 7.88 (m, 2 H),7.29 (d, J=7.3 Hz, 2 H), 7.08 - 7.13 (m, 5 H), 6.07 (s, 2 H), 3.81 - 3.86 (m,2 H), 3.68 - 3.73 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.29 - 2.32 (m, 3H)。
实施例490
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-{2-[(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)氨基]乙基}嘧啶-2,4-二胺
步骤1：根据通用程序13由5-溴-2-甲氧基-4-甲基-吡啶制备N'-(6-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)乙-1,2-二胺。
步骤2：根据通用程序9由步骤1中的粗材料和中间体19制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 379. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.55 (br. s., 1 H), 7.39 (d, J=7.6Hz, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 7.19 - 7.23 (m, 1 H), 7.14 (br. s., 1 H),6.05 (s, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 3.81 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 3.47 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.38 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H)。
实施例491
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-{2-[(6-甲磺酰基吡啶-3-基)氨基]乙基}嘧啶-2,4-二胺
步骤1：根据通用程序13由5-溴-2-甲基磺酰基-吡啶制备N'-(6-甲基磺酰基-3-吡啶基)乙-1,2-二胺。
步骤2：根据通用程序9由步骤1中的粗材料和中间体19制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 413. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.13 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J=8.6, 0.5 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.23 - 7.29 (m, 1 H), 7.15 -7.21 (m, 2 H), 6.01 (s, 1 H), 3.75 - 3.80 (m, 2 H), 3.55 (t, J=6.2 Hz, 2 H),3.12 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H)。
实施例492
5-[(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-磺酰胺
步骤1：根据通用程序13由5-溴吡啶-3-磺酰胺制备5-(2-氨基乙基氨基)吡啶-3-磺酰胺。
步骤2：根据通用程序9由步骤1中的粗材料和中间体19制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 414. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.14 - 8.39 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H),7.36 - 7.41 (m, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 1 H), 7.20 - 7.24 (m, 1 H), 6.01 (s, 1H), 3.70 - 3.75 (m, 2 H), 3.52 - 3.57 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H)。
实施例493
[4-[2-[[2-氨基-6-(3,5-二氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯基]-吗啉代-甲酮
根据通用程序2由中间体52和(3,5-二氯-2-甲基-苯基)硼酸制备标题化合物。
[M+H]+ 486。
实施例494
4-(2-氨基-6-{[2-(4-甲磺酰基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯
在用氮气脱气后向中间体33、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯（1.1当量）、碳酸钾1 M（2.5当量）和二氧杂环己烷在管中的搅拌混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)（0.05当量）。密封该管并将该反应在80℃下加热5小时。混合物通过制备型HPLC提纯（乙腈/碳酸氢铵缓冲液）以得到标题化合物。LCMS [M+H]+ 474；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 - 7.87 (m, 2 H), 7.49 - 7.55 (m, 2H), 6.94 (br. s., 1 H), 6.62 (br. s., 1 H), 5.85 (s, 2 H), 5.77 (s, 1 H),3.93 - 4.03 (m, 2 H), 3.42 - 3.54 (m, 4 H), 3.18 (s, 3 H), 2.92 (t, J=7.1 Hz,2 H), 2.28 - 2.37 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H)。
实施例495
4-[(1R,2S)-2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}环丙基]苯-1-磺酰胺
步骤1：6-氯-N4-[(1S,2R)-2-苯基环丙基]嘧啶-2,4-二胺：
将4,6-二氯嘧啶-2-胺、(1S,2R)-2-苯基环丙胺盐酸盐和N,N-二异丙基乙基胺在正丁醇中的混合物在密封管中在80℃下加热16小时。在冷却后用乙醇洗涤固体以获得标题产物。LCMS [M+H]+ 261。
步骤2：4-[(1R,2S)-2-[(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)氨基]环丙基]苯磺酰氯：
向在0℃下在DCM中的6-氯-N4-[(1S,2R)-2-苯基环丙基]嘧啶-2,4-二胺中逐滴加入氯磺酸。然后将该混合物在室温下搅拌2小时。将溶液倒入碎冰中，用DCM萃取。合并的有机相用水洗涤，干燥，过滤并浓缩以获得标题化合物。LCMS [M+H]+ 359。
步骤3：4-[(1R,2S)-2-[(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)氨基]环丙基]苯磺酰胺：
将氨水逐滴添加到4-[(1R,2S)-2-[(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)氨基]环丙基]苯磺酰氯在乙腈中的搅拌的冰冷的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌20分钟并用水稀释，用EtOAc萃取。有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到标题化合物。LCMS [M+H]+ 340。
步骤4：根据通用程序2由4-[(1R,2S)-2-[(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)氨基]环丙基]苯磺酰胺和(3-氯-2-甲基-苯基)硼酸制备4-[(1R,2S)-2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}环丙基]苯-1-磺酰胺。LCMS [M+H]+ 430；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δppm 7.69 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.42 - 7.45 (m, 1 H), 7.40 (d, J=3.3 Hz, 1 H),7.32 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.15 - 7.28 (m, 4 H), 6.07 (s, 2 H), 5.71 (s, 1 H),2.52 - 2.52 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.10 (ddd, J=8.8, 6.2, 3.2 Hz, 1 H),1.28 - 1.42 (m, 2 H)。
实施例496
4-N-[2-(4-甲磺酰基苯基)乙基]-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺
向4-(2-氨基-6-{[2-(4-甲磺酰基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯中加入二氧杂环己烷中的5 M HCl并将该混合物在室温下搅拌20分钟。除去溶剂以获得标题化合物。LCMS [M+H]+ 374。
实施例497
4-N-[2-(4-甲磺酰基苯基)乙基]-6-[1-(4-甲基苯磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序16由N4-[2-(4-甲基磺酰基苯基)乙基]-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺盐酸盐和4-甲基苯磺酰氯制备。LCMS [M+H]+ 528. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 11.58 (br. s., 1 H), 8.85 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 7.83 - 7.88 (m, 2 H),7.67 - 7.72 (m, 2 H), 7.53 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.46 (dd, J=8.5, 0.6 Hz, 2 H),6.49 (br. s., 2 H), 5.97 (s, 1 H), 3.72 - 3.78 (m, 2 H), 3.57 - 3.69 (m, 2H), 3.12 - 3.21 (m, 5 H), 2.97 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.35 - 2.42 (m, 5 H)。
实施例498
2-[3-(2-氨基-6-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯氧基]乙酰胺
将4-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-6-碘嘧啶-2,4-二胺（25毫克，0,070毫摩尔）、[3-(氨基甲酰基甲氧基)苯基]硼酸（26毫克，0,13毫摩尔）、K2CO3（55毫克，0,40毫摩尔）、四(三苯基膦)钯(0)（3,8毫克，0,0030毫摩尔）、MeCN（1,5毫升）和水（0,5毫升）在微波中在120℃下加热10分钟。过滤有机相并通过碱性制备型HPLC提纯以提供2-[3-(2-氨基-6-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯氧基]乙酰胺。LCMS [M+H]+ 398。
实施例499
2-[(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)氨基]嘧啶-4-甲酰胺
根据通用程序12由中间体35和2-氯嘧啶-4-甲酰胺制备标题化合物。LCMS [M+H]+379. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.49 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=7.3Hz, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 2 H), 7.13 - 7.17 (m, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 3.77 (s,4 H), 2.35 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H)。
实施例500
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-{2-[(吡嗪-2-基)氨基]乙基}嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序12由中间体35和2-氯吡嗪制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 336。
实施例501
4-N-{2-[(6-氯嘧啶-4-基)氨基]乙基}-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序12由中间体35和4,6-二氯嘧啶制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 370. 1HNMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.26 (s, 1 H), 7.36 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.24 (t,J=7.6 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.54 (br. s., 1 H), 5.97 (s, 1 H),3.67 - 3.78 (m, 4 H), 2.36 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H)。
实施例502
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-[3-(3-甲基磺酰基苯胺基)丙基]嘧啶-2,4-二胺
步骤1. 将1-溴-3-甲基磺酰基-苯（1.0当量）、CuCl（0.10当量）、KOH（2.0当量）和1,3-丙二胺（4.50当量）的混合物在密封管瓶中在90℃下搅拌16小时。使该混合物冷却，然后用热EtOAc萃取×5。将合并的有机物浓缩并通过与甲苯共蒸发除去过量的1,3-丙二胺。粗材料不经进一步提纯即使用。
步骤2. 根据通用程序9由来自步骤1的材料和中间体24制备标题化合物。[M+H]+446. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.38 - 7.42 (m, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 1H), 7.20 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.11 (d, J=1.3 Hz, 2 H), 6.87 - 6.94 (m, 1 H),5.82 (s, 1 H), 3.44 - 3.55 (m, 2 H), 3.21 - 3.27 (m, 3 H), 3.05 (s, 3 H),2.31 (s, 3 H), 1.93 (t, J=6.8 Hz, 2 H)。
实施例503
4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]硫代苯甲酰胺
将4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯甲腈（中间体53）、二硫代磷酸-O,O'-二乙酯和水的混合物在20℃下搅拌2天。该混合物随后用水稀释并用DCM萃取。合并的有机物通过硅胶色谱法提纯。LCMS [M+H]+ 398。
实施例504
3-(2-氨基-6-{[2-(4-甲磺酰基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺
根据通用程序14由中间体33和[2-(叔丁基氨磺酰基)-3-噻吩基]-三氟-硼氘化钾制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 510, 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.87 - 7.92 (m, 2H), 7.64 - 7.67 (m, 2 H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 6.31 (s, 1 H), 3.82 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 3.05 - 3.09 (m, 2 H), 1.28 (s, 9 H)。
实施例505
N-{[5-(2-氨基-6-{[2-(4-甲磺酰基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)噻吩-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
根据通用程序14由中间体33和[2-(叔丁基氨磺酰基)-3-噻吩基]-三氟-硼氘化钾制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 504. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.89 (d, J=8.6Hz, 2 H), 7.56 - 7.60 (m, 1 H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.07 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.19 (s, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.79 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.10 (s, 3 H),3.06 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 1.46 (s, 9 H)。
实施例506
N-[4-(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]乙酰胺
根据通用程序18由中间体50和乙酰氯制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 376. 1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.46 - 7.51 (m, 2 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 7.20 -7.26 (m, 3 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 3.75 (t, J=7.2 Hz, 2 H),2.91 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H)。
实施例507
N-[4-(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]甲磺酰胺
根据通用程序18由中间体50和甲磺酰氯制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 412. 1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.35 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.14 - 7.28 (m, 6 H), 5.97(s, 1 H), 3.76 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.91 - 2.95 (m, 5 H), 2.36 (s, 3 H), 2.24(s, 3 H)。
实施例508
{2-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲醇
将6-氯-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺（20毫克，0,13毫摩尔）、1,3-二氢-2,1-苯并氧杂硼杂环戊二烯-1-醇（25毫克，0,19毫摩尔）、K2CO3（78毫克，0,57毫摩尔）、四(三苯基膦)钯(0)（7,3毫克，0,0060毫摩尔）、MeCN（1,5毫升）和水（0,5毫升）在微波中在120℃下加热10分钟。过滤有机相并通过碱性制备型HPLC提纯以提供{2-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲醇。LCMS [M+H]+ 231。
实施例509
4-[2-({2-氨基-6-[2-(羟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯-1-磺酰胺
将4-{2-[(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基]乙基}苯-1-磺酰胺（20毫克，0,060毫摩尔）、1,3-二氢-2,1-苯并氧杂硼杂环戊二烯-1-醇（12毫克，0,090毫摩尔）、K2CO3（38毫克，0,27毫摩尔）、四(三苯基膦)钯(0)（3,5毫克，0,0030毫摩尔）、MeCN（1,5毫升）和水（0,5毫升）在微波中在120℃下加热10分钟。过滤有机相并通过碱性制备型HPLC提纯以提供4-[2-({2-氨基-6-[2-(羟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯-1-磺酰胺。LCMS [M+H]+ 400。
实施例510
4-[(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)氨基]-N-甲基苯-1-磺酰胺
步骤1：根据通用程序13由4-碘-N-甲基-苯磺酰胺制备4-(2-氨基乙基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺。
步骤2：根据通用程序9由步骤1中的粗材料和中间体19制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 427. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.54 - 7.59 (m, 2 H), 7.33 - 7.37(m, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 6.71 - 6.75 (m, 2 H),5.98 (s, 1 H), 3.75 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.49 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 2.45 - 2.47(m, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H)。
实施例511
N-{4-[(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)氨基]-2-甲基苯基}乙酰胺
步骤1：根据通用程序13由N-(4-碘-2-甲基-苯基)乙酰胺制备N-[4-(2-氨基乙基氨基)-2-甲基-苯基]乙酰胺。
步骤2：根据通用程序9由步骤1中的粗材料和中间体19制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 405. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.36 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.22 - 7.28(m, 3 H), 7.16 - 7.20 (m, 1 H), 6.92 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J=8.3, 2.5Hz, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 3.75 - 3.81 (m, 2 H), 3.55 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 2.36(s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H)。
实施例512
6-[(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)氨基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
步骤1：根据通用程序13由(6-溴-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮制备6-(2-氨基乙基氨基)-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮。
步骤2：根据通用程序9由步骤1中的粗材料和中间体19制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 405. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.35 - 7.38 (m, 1 H), 7.25 (t, J=7.6Hz, 1 H), 7.16 - 7.20 (m, 1 H), 6.93 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J=8.7, 2.7Hz, 1 H), 6.65 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 3.79 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.53 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H)。
实施例513
2-[(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)氨基]苯甲酰胺
步骤1：根据通用程序13由2-溴苯甲酰胺制备2-(2-氨基乙基氨基)苯甲酰胺。
步骤2：根据通用程序9由步骤1中的粗材料和中间体19制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 377. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.57 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.31- 7.37 (m, 2 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.17 - 7.21 (m, 1 H), 6.83 (dd, J=8.3,0.8 Hz, 1 H), 6.64 (ddd, J=8.0, 7.1, 1.0 Hz, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 3.79 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.49 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H)。
实施例514
2-[(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-4-甲酰胺
根据通用程序12由中间体35和6-氯吡啶-3-甲酰胺制备标题化合物。LCMS [M+H]+378。
实施例515
6-(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙氧基)吡啶-3-甲酰胺
将2-[[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙醇, 6-氯吡啶-3-甲酰胺（1.5当量）和碳酸钾（3.5当量）在DMSO中的混合物在密封管中在90℃下加热16小时。在冷却后将甲醇添加到该溶液中，接着过滤和通过制备型HPLC（乙腈/三氟乙酸缓冲液）提纯以提供标题化合物。LCMS [M+H]+ 379。
实施例516
N-[3-(2-氨基-6-{[2-(4-甲磺酰基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)-2-甲基苯基]-4-氯-2-羟基苯甲酰胺
根据通用程序2由中间体33和(4-氯-2-羟基-N-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯甲酰胺制备。LCMS [M+H]+ 552。
实施例517
3-(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-1H-吲哚-5-醇
根据通用程序9由3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-醇氯化氢和中间体19制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 374. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.16 (d, J=8.8 Hz, 1 H),7.09 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 6.95 - 7.06 (m, 3 H), 6.67 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H),5.75 (s, 1 H), 3.61 (br. s., 2 H), 2.96 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.30 (s, 3 H),2.17 (s, 3 H)。
实施例518
4-N-{2-[5-(苄氧基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由5-苄氧基色胺-HCl和中间体19制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 464.1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.37 - 7.43 (m, 2 H), 7.29 - 7.35 (m, 2 H),7.24 - 7.28 (m, 1 H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.09 - 7.16 (m, 2 H), 7.03 -7.08 (m, 2 H), 7.00 (br. s., 1 H), 6.82 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), 5.74 (s, 1H), 5.02 (s, 2 H), 3.60 (br. s., 2 H), 2.98 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.27 (s, 3H), 2.15 (s, 3 H)。
实施例519
4-N-[2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基]-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由5-溴色胺-HCl和中间体19制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 436. 1HNMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.73 (s, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 7.16 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 2 H), 7.06 - 7.13 (m, 2 H), 7.04 (br. s., 1 H), 5.74 (s, 1 H),3.61 (br. s., 2 H), 2.99 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H)。
实施例520
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由5-甲氧基色胺和中间体19制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 388. 1HNMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.21 (dd, J=8.8, 0.6 Hz, 1 H), 7.15 - 7.18 (m, 1H), 7.10 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 6.99 - 7.07 (m, 3 H), 6.74 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 5.76 (s, 1 H), 3.77 (br. s, 3 H), 3.63 (br. s., 2 H), 3.01 (t, J=7.1 Hz,2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H)。
实施例521
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由7-甲基色胺和中间体19制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 372。
实施例522
4-N-{2-[7-(苄氧基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由7-苄氧基色胺和中间体19制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 464。
实施例523
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由6-甲氧基色胺和中间体19制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 388. 1HNMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H),7.10 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.02 (br. s., 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.87 (d, J=2.5Hz, 1 H), 6.67 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.62(br. s., 2 H), 3.00 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H)。
实施例524
6-(2,3-二氯苯基)-4-N-(2-甲基环丙基)嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-胺（41毫克，0.15毫摩尔；中间体21）、2-甲基环丙-1-胺（21毫克，0.30毫摩尔）和三乙胺（50微升，0.36毫摩尔）在正丁醇（1毫升）中的混合物在密封管中在95℃下加热整夜。浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 309。
实施例525
4-(2-氨基-6-{[2-(4-氨磺酰基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯
在用氮气脱气后向中间体25、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯（1.1当量）、碳酸钾1 M（2.5当量）和二氧杂环己烷在管中的搅拌混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)（0.05当量）。密封该管并将该反应在90℃下加热3小时。混合物通过制备型HPLC（乙腈/碳酸氢铵缓冲液）提纯以得到标题化合物。LCMS [M+H]+ 475。
实施例526
4-(2-{[2-氨基-6-(3-羟基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-磺酰胺
根据通用程序2由中间体25和(3-羟基苯基)硼酸制备。LCMS [M+H]+ 386。
实施例527
4-(2-{[2-氨基-6-(环庚-1-烯-1-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-磺酰胺
在用氮气脱气后向中间体25、2-(环庚烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷（1.2当量）、碳酸钾1 M（2.5当量）和二氧杂环己烷在管中的搅拌混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)（0.05当量）。密封该管并将该反应在90℃下加热16小时。混合物通过制备型HPLC（乙腈/碳酸氢铵缓冲液）提纯以得到标题化合物。LCMS [M+H]+ 388。
实施例528
6-[(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲酸乙酯
步骤1. 将6-氯吡啶-3-甲酸乙酯（1.0当量）和乙-1,2-二胺（1.1当量）的混合物在90℃下搅拌16小时。该混合物通过制备型LC提纯，这提供6-(2-氨基乙基氨基)吡啶-3-甲酸乙酯。
步骤2：根据通用程序9由6-(2-氨基乙基氨基)吡啶-3-甲酸乙酯和中间体19制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 407. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.53 (dd, J=2.2,0.6 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.24 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.14 - 7.18 (m, 1 H), 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.03 (s, 1 H),4.37 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 3.80 - 3.87 (m, 2 H), 3.73 - 3.79 (m, 2 H), 2.35 (s,3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.38 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。
实施例529
4-[(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)氨基]-2-(三氟甲基)苯-1-磺酰胺
步骤1：根据通用程序13由4-溴-2-(三氟甲基)苯磺酰胺制备4-(2-氨基乙基氨基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺。
步骤2：根据通用程序9由来自步骤1的化合物和中间体19制备标题化合物。LCMS[M+H]+ 481. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.96 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.35 (d,J=7.6 Hz, 1 H), 7.24 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.14 - 7.19 (m, 1 H), 7.03 (d, J=2.5Hz, 1 H), 6.85 (dd, J=9.2, 2.5 Hz, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 3.71 - 3.79 (m, 2 H),3.51 - 3.56 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H)。
实施例530
4-[(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)氨基]苯甲酰胺
步骤1：根据通用程序13由4-碘苯甲酰胺制备4-(2-氨基乙基氨基)苯甲酰胺。
步骤2：根据通用程序9由来自步骤1的化合物和中间体19制备标题化合物。LCMS[M+H]+ 377. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.66 - 7.72 (m, 2 H), 7.35 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.23 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.13 - 7.17 (m, 1 H), 6.64 - 6.69 (m,2 H), 5.97 (s, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 3.48 (s, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.22 (s, 3H)。
实施例531
N-[4-(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氨基甲酸乙酯
根据通用程序18由中间体50和氯甲酸乙酯制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 406. 1HNMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.34 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.10 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.02 - 7.06 (m, 1 H), 5.75 (s, 1 H), 4.17 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 3.55 (br. s., 2 H), 2.84 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.30 (s, 3 H),2.18 (s, 3 H), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。
实施例532
5-[(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)氨基]-2-甲氧基苯-1-磺酰胺
步骤1：根据通用程序13由5-溴-2-甲氧基-苯磺酰胺制备5-(2-氨基乙基氨基)-2-甲氧基-苯磺酰胺。
步骤2：根据通用程序9由来自步骤1的化合物和中间体19制备标题化合物。LCMS[M+H]+ 443. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.44 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.34 -7.38 (m, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.18 - 7.22 (m, 1 H), 7.07 - 7.11 (m, 1H), 7.01 - 7.05 (m, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.70 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.43 - 3.48 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H)。
实施例533
4-(2-氨基-6-{[2-(4-氨磺酰基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将炭载钯10%添加到甲醇中的4-[2-氨基-6-[2-(4-氨磺酰基苯基)乙基氨基]嘧啶-4-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯中。该溶液用N2吹扫5分钟，接着逐滴添加甲酸（3当量）并将所得混合物在50℃下搅拌5小时。然后过滤该混合物并通过制备型HPLC提纯以得到标题化合物。LCMS [M+H]+ 477。
实施例534
4-{2-[(2-氨基-6-环庚基嘧啶-4-基)氨基]乙基}苯-1-磺酰胺
将炭载钯10%添加到甲醇中的4-[2-[[2-氨基-6-(环庚烯-1-基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯磺酰胺中。该溶液用N2吹扫5分钟，接着逐滴添加甲酸（3当量）并将所得混合物在90℃下搅拌4小时。然后过滤该混合物并通过制备型HPLC提纯以得到标题化合物。LCMS [M+H]+390。
实施例535
甲磺酸-3-(2-氨基-6-{[2-(4-氨磺酰基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯基酯
向干燥管中加入4-[2-[[2-氨基-6-(3-羟基苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯磺酰胺、无水THF和吡啶。然后将反应混合物冷却至0℃并逐滴加入甲磺酰氯（1.1当量）。将该反应在室温下搅拌16小时，接着用水淬灭，过滤并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 464。
实施例536
三氟甲磺酸-3-(2-氨基-6-{[2-(4-氨磺酰基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯基酯
将4-[2-[[2-氨基-6-(3-羟基苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯磺酰胺、N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)、K2CO3和THF添加到管中并加热至90℃持续2小时。在冷却后将甲醇添加到该溶液中，接着过滤并通过制备型HPLC提纯以得到标题化合物。LCMS [M+H]+ 518。
实施例537
4-(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯甲酸
根据通用程序9由中间体19和2-(4-羧基苯基)乙基氯化铵制备标题化合物。
LCMS [M+H]+ 363。
实施例538
6-[(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)氨基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
步骤1：根据通用程序13由6-溴-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮制备6-(2-氨基乙基氨基)-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮。
步骤2：根据通用程序9由来自步骤1的化合物和中间体24制备标题化合物。LCMS[M+H]+ 425. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.61 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1 H),7.30 - 7.39 (m, 2 H), 6.90 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.58 - 6.67 (m, 2 H), 6.06 (s,1 H), 4.52 (s, 2 H), 3.79 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.51 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 2.38(s, 3 H)。
实施例539
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-{2-[(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]乙基}嘧啶-2,4-二胺
步骤1：根据通用程序13由6-碘-2-甲基-1,3-苯并噻唑制备N'-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)乙-1,2-二胺。
步骤2：根据通用程序9由来自步骤1的化合物和中间体19制备标题化合物。LCMS[M+H]+ 405. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.34 (d,J=7.6 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 3.79 (t, J=6.0Hz, 2 H), 3.53 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.21 (s, 3H)。
实施例540
6-[(2-{[2-氨基-6-(3-氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)氨基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
从实施例541（步骤2）中的反应混合物中分离出标题化合物作为副产物。LCMS [M+H]+411. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.77 (t, J=1.9 Hz, 1 H), 7.62 - 7.67 (m,2 H), 7.55 - 7.61 (m, 1 H), 6.87 - 6.97 (m, 2 H), 6.66 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 3.79 (t, J=6.0 Hz,2 H), 3.51 (t, J=6.0 Hz, 2 H)。
实施例541
6-[(2-{[2-氨基-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)氨基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
步骤1：根据通用程序13由6-溴-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮制备6-(2-氨基乙基氨基)-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮。
步骤2：根据通用程序9由来自步骤1的粗制化合物和中间体21制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 445. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.76 - 7.80 (m, 1 H), 7.48 -7.51 (m, 2 H), 6.85 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.52 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1 H), 6.47(d, J=2.5 Hz, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 3.77 (t, J=6.0 Hz, 2 H),3.45 (t, J=6.0 Hz, 2 H)。
实施例542
6-(2,3-二氯苯基)-4-N-{2-[(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]乙基}嘧啶-2,4-二胺
步骤1：根据通用程序13由6-碘-2-甲基-1,3-苯并噻唑制备N'-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)乙-1,2-二胺。
步骤2：根据通用程序9由来自步骤1的粗制化合物和中间体21制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 445. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.77 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 1 H), 7.42 (d, J=1.6 Hz, 1 H),7.16 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 3.77 - 3.81(m, 2 H), 3.48 - 3.53 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H)。
实施例543
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-(2-{[4-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]氨基}乙基)嘧啶-2,4-二胺
步骤1：根据通用程序13由5-(4-溴苯基)-1H-四唑制备N'-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]乙-1,2-二胺。
步骤2：根据通用程序9由来自步骤1的化合物和中间体19制备标题化合物。LCMS[M+H]+ 402. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.73 - 7.78 (m, 2 H), 7.33 (s, 1H), 7.17 - 7.23 (m, 1 H), 7.14 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 6.77 - 6.82 (m, 2 H), 5.97(s, 1 H), 3.77 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.51 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 2.33 (s, 3 H),2.20 (s, 3 H)。
实施例544
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-{2-[(3-甲磺酰基苯基)氨基]乙基}嘧啶-2,4-二胺
步骤1：根据通用程序13由1-溴-3-甲基磺酰基-苯制备N'-(3-甲基磺酰基苯基)乙-1,2-二胺。
步骤2：根据通用程序9由来自步骤1的化合物和中间体19制备标题化合物。LCMS[M+H]+ 412。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.34 (s, 3 H), 7.23 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.14 (ddd, J=7.6, 1.9, 0.9 Hz, 1 H), 6.94 (ddd,J=8.2, 2.5, 0.9 Hz, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 3.70 (s, 2 H), 3.48 (s, 2 H), 3.09(s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H)。
实施例545
5-[(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)氨基]-2-甲氧基苯-1-磺酸
步骤1：根据通用程序13由4-溴-2-甲氧基-苯磺酸制备5-(2-氨基乙基氨基)-2-甲氧基-苯磺酸。
步骤2：根据通用程序9由来自步骤1的化合物和中间体19制备标题化合物。LCMS[M+H]+ 444。
实施例546
4-[(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)氨基]-3-氟苯-1-磺酰胺
步骤1：根据通用程序13由4-溴-3-氟-苯磺酰胺制备4-(2-氨基乙基氨基)-3-氟-苯磺酰胺。
步骤2：根据通用程序9由来自步骤1的化合物和中间体19制备标题化合物。LCMS[M+H]+ 431。
实施例547
4-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯甲酰胺
步骤1：将4,6-二氯嘧啶-2-胺（600毫克，3.66毫摩尔）、4-(2-氨基乙基)苯甲酸盐酸盐（812毫克，4.02毫摩尔）和三乙胺（1.5毫升，4.02毫摩尔）在正丁醇（20毫升）中的混合物在密封管中在110℃下加热整夜。将反应混合物浓缩，使粗材料从2-丙醇、甲醇和水的混合物中重结晶。通过过滤收集固体材料，用2-丙醇洗涤并在真空下干燥以提供4-{2-[(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基]乙基}苯甲酸。
步骤2：将4-{2-[(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基]乙基}苯甲酸（59毫克，0.20毫摩尔）、氨（1.0毫升，0.50毫摩尔；作为在1,4-二氧杂环己烷中的0.50M溶液）、HATU偶联试剂（91毫克，0.24毫摩尔）和三乙胺（在DMF（3毫升）中）的混合物在室温下搅拌1.5小时。通过制备型HPLC提纯以提供4-{2-[(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基]乙基}苯甲酰胺。
步骤3：将4-{2-[(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基]乙基}苯甲酰胺（27毫克，0.093毫摩尔）、(3-氯-2-甲基苯基)硼酸（21毫克，0.12毫摩尔）、钯四(三苯基膦)钯(0)（12毫克，0.010毫摩尔）和碳酸钾（26毫克，0.19毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（4毫升）和水（1毫升）中的混合物在密封管中在95℃下加热1小时。浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 382；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.79 - 7.84 (2 H, m) 7.34 - 7.43 (3 H, m) 7.15- 7.24 (2 H, m) 5.76 (1 H, s) 3.61 (2 H, s) 2.98 (2 H, t, J=7.11 Hz) 2.31 (3H, s)。
实施例548
4-(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯甲酰胺
将4-[2-[[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯甲酸（来自实施例537）和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐的混合物溶解在DMF中。然后加入二氧杂环己烷中的NH3。将该混合物在20℃下搅拌4小时，然后通过制备型LC提纯。LCMS [M+H]+ 362. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.81 - 7.86 (m, 2 H), 7.34 -7.41 (m, 4 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 5.96 (s, 1 H),3.81 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.03 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.24 (s, 3H)。
实施例549
4-N-{2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
步骤1：根据通用程序13由6-溴-9H-嘌呤-2-胺制备N6-(2-氨基乙基)-9H-嘌呤-2,6-二胺。
步骤2：根据通用程序9由来自步骤1的化合物和中间体19制备标题化合物。LCMS[M+H]+ 391. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.04 (s, 1 H), 7.35 (d, J=7.3 Hz,1 H), 7.23 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.13 - 7.18 (m, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 3.92 (d,J=6.0 Hz, 2 H), 3.82 - 3.89 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H)。
实施例550
4-(2-{[6-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-氨基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-磺酰胺
根据通用程序16由4-[2-[[2-氨基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯磺酰胺盐酸盐和乙酰氯制备。LCMS [M+H]+ 417。
实施例551
4-[2-({2-氨基-6-[1-(2-甲基丙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯-1-磺酰胺
根据通用程序16由4-[2-[[2-氨基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯磺酰胺盐酸盐和2-甲基丙酰氯制备。LCMS [M+H]+ 445。
实施例552
4-(2-{[2-氨基-6-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-磺酰胺
根据通用程序16由4-[2-[[2-氨基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯磺酰胺盐酸盐和甲磺酰氯制备。LCMS [M+H]+ 453。
实施例553
4-[2-({2-氨基-6-[1-(1,2-噁唑-5-羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯-1-磺酰胺
根据通用程序16由4-[2-[[2-氨基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯磺酰胺盐酸盐和异噁唑-5-羰基氯制备。LCMS [M+H]+ 470。
实施例554
4-(2-{[2-氨基-6-(1-环戊烷羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-磺酰胺
根据通用程序16由4-[2-[[2-氨基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯磺酰胺盐酸盐和环戊烷羰基氯制备。LCMS [M+H]+ 471。
实施例555
4-[2-({2-氨基-6-[1-(环丙磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯-1-磺酰胺
根据通用程序16由4-[2-[[2-氨基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯磺酰胺盐酸盐和环丙磺酰氯制备。LCMS [M+H]+ 479。
实施例556
4-[2-({2-氨基-6-[1-(2-环戊基乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯-1-磺酰胺
根据通用程序16由4-[2-[[2-氨基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯磺酰胺盐酸盐和2-环戊基乙酰氯制备。LCMS [M+H]+ 485。
实施例557
4-[2-({2-氨基-6-[1-(4-甲基苯甲酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯-1-磺酰胺
根据通用程序16由4-[2-[[2-氨基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯磺酰胺盐酸盐和4-甲基苯甲酰氯制备。LCMS [M+H]+ 493. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.59 (br. s., 1 H), 8.70 - 8.94 (m, 1 H), 7.70 - 7.79 (m, 2 H),7.45 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.23 - 7.38 (m, 6 H), 6.60 (br. s., 2 H), 6.03 (s, 1H), 4.14 - 4.41 (m, 2 H), 3.57 - 3.71 (m, 4 H), 2.94 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.38- 2.43 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H)。
实施例558
N-[3-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]乙酰胺
根据通用程序18由中间体47和乙酰氯制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 396. 1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.63 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 7.58 - 7.61 (m, 1 H), 7.32- 7.38 (m, 2 H), 7.24 - 7.26 (m, 2 H), 7.02 (qd, J=2.8, 1.9 Hz, 1 H), 6.00(s, 1 H), 3.78 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.94 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H),2.12 (s, 3 H)。
实施例559
N-[3-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氨基甲酸乙酯
根据通用程序18由中间体47和氯甲酸乙酯制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 426. 1HNMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.58 - 7.61 (m, 1 H), 7.45 - 7.48 (m, 1 H), 7.33- 7.35 (m, 2 H), 7.16 - 7.24 (m, 3 H), 6.93 - 6.96 (m, 1H), 6.00 (s, 1 H),4.13 - 4.20 (m, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 2.93 (s, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。
实施例560
6-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
步骤1：根据通用程序19由6-溴-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮制备6-(2-氨基乙基)-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮。
步骤2：根据通用程序9由6-(2-氨基乙基)-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 410. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.38 - 7.42 (m,1 H), 7.19 - 7.23 (m, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 6.86 (d, J=0.9 Hz, 2 H),6.78 - 6.81 (m, 1 H), 5.73 - 5.77 (m, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 3.52 - 3.61 (m, 2H), 2.79 - 2.85 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H)。
实施例561
4-N-(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序12由中间体35和中间体19制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 455. 1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.34 - 7.39 (m, 2 H), 7.22 - 7.27 (m, 2 H), 7.15 -7.20 (m, 2 H), 6.03 (s, 2 H), 3.81 - 3.84 (m, 4 H), 2.36 (s, 6 H), 2.25 (s, 6H)。
实施例562
5-[(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)氨基]吡嗪-2-甲酸甲酯
根据通用程序12由中间体35和5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯制备标题化合物。LCMS [M+H]+394. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.63 - 8.72 (m, 1 H), 7.86 - 7.97 (m, 1H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.20 - 7.27 (m, 1 H), 7.13 - 7.17 (m, 1 H), 5.93 -5.96 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.73 - 3.81 (m, 4 H), 2.36 (s, 3 H), 2.23 (s, 3H)。
实施例563
2-[(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)氨基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯
根据通用程序12由中间体35和2-氯-6-甲基-嘧啶-4-甲酸甲酯制备标题化合物。LCMS[M+H]+ 408. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.36 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.24 (t,J=7.6 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 3.91(s, 3 H), 3.70 - 3.78 (m, 4 H), 2.40 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H)。
实施例564
4-N-(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序12由中间体35和4-氯嘧啶-2-胺制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 351. 1HNMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.57 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 6.09 (d, J=7.3 Hz, 1 H),6.01 (s, 1 H), 3.77 (m, 4 H), 2.36 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H)。
实施例565
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-{2-[(9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序12由中间体35和6-氯-9H-嘌呤制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 376. 1HNMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.46 (br. s., 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.24 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.13 - 7.18 (m, 1 H), 5.98 (s, 1 H),4.01 (br. s., 2 H), 3.85 - 3.92 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H)。
实施例566
1-[4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯基]-3-乙基-脲
根据通用程序21由异氰酸乙酯和中间体48制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 425。
实施例567
6-(3-氯-2-甲基苯基)-4-N-[2-(3-甲磺酰基苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
步骤1：根据通用程序19由1-溴-3-甲基磺酰基-苯制备2-(3-甲基磺酰基苯基)乙胺。
步骤2：根据通用程序9由2-(3-甲基磺酰基苯基)乙胺和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 417. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.82 - 7.90 (m, 2 H),7.65 - 7.70 (m, 1 H), 7.58 - 7.64 (m, 2 H), 7.35 - 7.38 (m, 2 H), 6.01 (s, 1H), 3.86 (s, 2 H), 3.14 (s, 5 H), 2.38 (s, 3 H)。
实施例568
5-N-(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)吡啶-2,5-二胺
步骤1：根据通用程序13由N-(5-溴-2-吡啶基)乙酰胺制备N-[5-(2-氨基乙基氨基)-2-吡啶基]乙酰胺。
步骤2：将来自步骤1的粗材料（2当量）、中间体19（1当量）和二异丙基乙基胺（9当量）在甲醇中的混合物在150℃下搅拌1小时。在这些反应条件下水解N-乙酰基并在制备型LC后分离出标题化合物。LCMS [M+H]+ 350. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.52 -7.57 (m, 1 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.16 - 7.20 (m, 1H), 7.13 (dd, J=2.8, 0.6 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=9.5, 0.6 Hz, 1 H), 6.04 (s, 1H), 3.73 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.30 – 3.35 (m, 2H, 信号被溶剂掩蔽), 2.36 (s, 3H), 2.25 (s, 3 H)。
实施例569
1-N-(2-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-2-氟苯-1,4-二胺
步骤1：根据通用程序13由N-(4-溴-3-氟苯基)乙酰胺制备N-[4-(2-氨基乙基氨基)-3-氟-苯基]乙酰胺。
步骤2：将来自步骤1的粗材料（2当量）、中间体19（1当量）和二异丙基乙基胺（9当量）在甲醇中的混合物在150℃下搅拌1小时。在这些反应条件下水解N-乙酰基并在制备型LC后分离出标题化合物。LCMS [M+H]+ 367。
实施例570
1-[4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯基]-3-叔丁基-脲
根据通用程序21由异氰酸叔丁酯和中间体48制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 453. 1HNMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.57 - 7.62 (m, 1 H), 7.33 (d, J=1.9 Hz, 2 H),7.23 - 7.27 (m, 2 H), 7.16 (s, 2 H), 5.99 (s, 1 H), 3.70 - 3.77 (m, 2 H),2.85 - 2.91 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 1.34 - 1.38 (m, 9 H)。
实施例571
1-烯丙基-3-[4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯基]脲
根据通用程序21由异氰酸烯丙酯和中间体48制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 437. 1HNMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.59 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.29 - 7.38 (m, 4 H),7.17 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 5.99 (s, 1 H), 5.83 - 5.95 (m, 1 H), 5.18 - 5.25 (m,1 H), 5.11 (dd, J=10.4, 1.6 Hz, 1 H), 3.81 (dt, J=5.3, 1.6 Hz, 2 H), 3.74 (t,J=7.3 Hz, 2 H), 2.89 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H)。
实施例572
N-[[4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯基]氨基甲酰基]氨基甲酸乙酯
根据通用程序21由N-(氧代亚甲基)氨基甲酸乙酯和中间体48制备标题化合物。LCMS[M+H]+ 469。
实施例573
1-[4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯基]-3-仲丁基-脲
根据通用程序21由异氰酸仲丁酯和中间体48制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 453. 1HNMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.59 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 2 H),7.26 - 7.31 (m, 2 H), 7.13 - 7.18 (m, 2 H), 5.99 (s, 1 H), 3.74 (t, J=7.3 Hz,2 H), 3.65 - 3.72 (m, 1 H), 2.89 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 1.44 -1.55 (m, 2 H), 1.15 (d, J=6.3 Hz, 3 H), 0.92 - 0.98 (m, 3 H)。
实施例574
1-[4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯基]-3-乙基-硫脲
将中间体48（1.0当量）和异硫氰酸乙酯（2.4当量）在DCM中的混合物在20℃下搅拌48小时。然后将反应混合物浓缩并通过制备型LC提纯。LCMS [M+H]+ 441。
实施例575
N-[4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯基]吗啉-4-甲酰胺
将中间体48（1.0当量）、吗啉-4-羰基氯和二异丙基乙基胺在DCM中的混合物在回流下搅拌2小时。然后将该混合物浓缩并通过制备型LC提纯。LCMS [M+H]+ 467. 1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.60 (dd, J=7.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.33 - 7.38 (m, 2 H), 7.29- 7.32 (m, 2 H), 7.16 - 7.21 (m, 2 H), 5.99 (s, 1 H), 3.75 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.68 - 3.72 (m, 4 H), 3.48 - 3.52 (m, 4 H), 2.91 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.37(s, 3 H)。
实施例576
N-[4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯基]氨基甲酸异丙酯
根据通用程序18由中间体48和氯甲酸异丙酯制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 440. 1HNMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.44 - 7.49 (m, 1 H), 7.32 (d, J=7.9 Hz, 2 H),7.07 - 7.25 (m, 4 H), 6.62 - 6.78 (m, 1 H), 6.37 (br. s., 1 H), 5.79 (s, 1H), 5.00 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 3.72 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 2.87 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.31 (s, 3 H), 1.27 - 1.34 (m, 6 H)。
实施例577
N-[4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯基]氨基甲酸异丁酯
根据通用程序18由中间体48和氯甲酸异丁酯制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 454. 1HNMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.45 - 7.49 (m, 1 H), 7.31 (d, J=7.6 Hz, 2 H),7.11 - 7.22 (m, 5 H), 6.71 - 6.88 (m, 1 H), 6.44 (br. s., 1 H), 5.81 (s, 1H), 3.94 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 3.73 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 2.87 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.29 - 2.33 (m, 3 H), 1.97 (s, 1 H), 0.93 - 0.99 (m, 6 H)。
实施例578
N-[4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯基]氨基甲酸-2,2-二甲基丙酯
根据通用程序18由中间体48和氯甲酸-2,2-二甲基丙酯制备标题化合物。LCMS [M+H]+468. 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.45 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=7.6Hz, 2 H), 7.09 - 7.20 (m, 4 H), 6.78 - 6.90 (m, 1 H), 6.61 - 6.69 (m, 1 H),5.82 (s, 1 H), 3.85 (s, 2 H), 3.65 - 3.74 (m, 2 H), 2.86 (br. s., 2 H), 2.30(s, 3 H), 0.93 - 0.99 (m, 9 H)。
实施例579
N-[4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯基]氨基甲酸-2-甲氧基乙酯
根据通用程序18由中间体48和氯甲酸-2-甲氧基乙酯制备标题化合物。LCMS [M+H]+456. 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.45 (dd, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.10 - 7.21 (m, 4 H), 6.89 (s, 1 H), 6.36 (br. s., 1 H), 5.75(s, 1 H), 4.29 - 4.35 (m, 2 H), 3.67 - 3.74 (m, 2 H), 3.63 - 3.67 (m, 2 H),3.41 - 3.44 (m, 3 H), 2.87 (s, 2 H), 2.31 (s, 3 H)。
实施例580
6-[2-[[2-氨基-6-(3-氯苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基氨基]-3,3-二甲基-4H-1,4-苯并噁嗪-2-酮
从实施例307中描述的实验中分离出标题化合物作为副产物。[M+H]+ 439. 1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.75 - 7.77 (m, 1 H), 7.64 (dd, J=3.8, 1.9 Hz, 2 H),7.56 - 7.61 (m, 1 H), 6.75 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.36 - 6.41 (m, 1 H), 6.28 -6.32 (m, 2 H), 3.74 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.38 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 1.40 (s, 6H)。
实施例581
6-(3-氯-2-甲基苯基)-4-N-(2-甲基环丙基)嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-2-胺（38毫克，0.15毫摩尔；中间体24）、2-甲基环丙-1-胺（21毫克，0.30毫摩尔）和三乙胺（50微升，0.36毫摩尔）在正丁醇（2毫升）中的混合物在密封管中在95℃下加热48小时。浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 289。
实施例582
3-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-磺酰胺
步骤1：根据通用程序19由3-溴苯磺酰胺制备3-(2-氨基乙基)苯磺酰胺。
步骤2：根据通用程序9由3-(2-氨基乙基)苯磺酰胺和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 418。
实施例583
3-(2-{[2-氨基-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-磺酰胺
步骤1：根据通用程序19由3-溴苯磺酰胺制备3-(2-氨基乙基)苯磺酰胺。
步骤2：根据通用程序9由3-(2-氨基乙基)苯磺酰胺和中间体21制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 438。
实施例584
N-[4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯基]氨基甲酸丁-2-炔酯
根据通用程序18由中间体48和氯甲酸丁-2-炔酯制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 450.1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.45 - 7.49 (m, 1 H), 7.32 (d, J=7.9 Hz, 2 H),7.11 - 7.23 (m, 4 H), 6.83 (br. s., 1 H), 6.33 - 6.40 (m, 1 H), 5.80 (s, 1H), 4.74 (dt, J=4.4, 2.2 Hz, 2 H), 3.73 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 2.88 (t, J=7.0Hz, 2 H), 2.29 - 2.34 (m, 3 H), 1.84 - 1.89 (m, 3 H)。
实施例585
[4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯基]氰胺(cyanamide)
将4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]-N'-羟基-苯甲脒（1.0当量）、4-甲苯磺酰氯（1.1当量）和二异丙基乙基胺（1.1当量）在DCM中的混合物在20℃下搅拌2小时。该混合物随后用NaHCO3稀释并用DCM萃取×3。将合并的有机物浓缩并通过硅胶色谱法提纯。LCMS [M+H]+ 379. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.39 - 7.44 (m,1 H), 7.15 - 7.26 (m, 4 H), 6.91 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 5.76 (br. s., 1 H), 3.50- 3.65 (m, 2 H), 2.85 (s, 2 H), 2.31 (s, 3 H)。
实施例586
6-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙氧基)吡啶-3-甲酰胺
将2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙醇、6-氯吡啶-3-甲酰胺（1.5当量）和Cs2CO3（2.0当量）在DMSO中的混合物在密封管中在90℃下加热16小时。在冷却后将甲醇添加到溶液中，接着过滤并通过制备型HPLC提纯以得到标题化合物。LCMS [M+H]+ 399。
实施例587
6-[(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)氨基]-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
步骤1：根据通用程序13由6-溴-2,2-二甲基-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮制备6-(2-氨基乙基氨基)-2,2-二甲基-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮。
步骤2：根据通用程序9由6-(2-氨基乙基氨基)-2,2-二甲基-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 453. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm7.40 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.14 - 7.23 (m, 2 H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1 H),6.28 - 6.34 (m, 1 H), 6.23 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 5.80 (s, 1 H), 3.52 - 3.63 (m,2 H), 3.27 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 1.40 (s, 6 H)。
实施例588
4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯甲脒
将4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]硫代苯甲酰胺和碘甲烷（2.0当量）在丙酮中的混合物在回流下搅拌2小时。此后将该混合物浓缩并悬浮在乙腈中。加入乙酸铵并将该混合物在20℃下搅拌16小时。该反应混合物用MeOH稀释并通过制备型LC提纯。LCMS [M+H]+ 381. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 7.77 - 7.81 (m, 2H), 7.59 - 7.64 (m, 1 H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.31 - 7.39 (m, 2 H), 6.01(s, 1 H), 3.79 - 3.86 (m, 2 H), 3.08 - 3.13 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H)。
实施例589
4-N-(氮杂环丁烷-3-基)-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
从实施例590中描述的反应混合物中分离出标题化合物作为副产物。LCMS [M+H]+270. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.16 - 7.20 (m, 1 H), 7.11 (t, J=7.4 Hz,1 H), 7.04 - 7.08 (m, 1 H), 5.67 (s, 1 H), 4.28 (app. t, J=8.2 Hz, 2 H), 3.87- 3.95 (m, 1 H), 3.75 (app. dd, J=9.2, 5.4 Hz, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.18 (s,3 H)。
实施例590
3-{[2-氨基-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
根据通用程序9由3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和中间体19制备标题化合物。LCMS[M+H]+ 370. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.16 - 7.20 (m, 1 H), 7.11 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.04 - 7.08 (m, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 4.65 - 4.74 (m, 1 H), 4.22- 4.30 (m, 2 H), 3.77 - 3.84 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.45 (s,9 H)。
实施例591
2-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙氧基)嘧啶-4-甲酰胺
将2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙醇、2-氯嘧啶-4-甲酰胺（1.5当量）和Cs2CO3（2.0当量）在DMSO中的混合物在密封管中在90℃下加热16小时。在冷却后将甲醇添加到溶液中，接着过滤并通过制备型HPLC提纯以得到标题化合物。LCMS [M+H]+ 400. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 8.78 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=5.1Hz, 1 H), 7.40 (dd, J=7.4, 1.7 Hz, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 2 H), 5.82 (br. s.,1 H), 4.67 (t, J=5.5 Hz, 2 H), 3.73 - 3.92 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H)。
实施例592
2-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙氧基)嘧啶-4-甲酸
将2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙醇、2-氯嘧啶-4-甲酰胺（1.5当量）和Cs2CO3（2.0当量）在DMSO中的混合物在密封管中在90℃下加热16小时。在冷却后将甲醇添加到溶液中，接着过滤并通过制备型HPLC提纯以得到标题化合物。LCMS [M+H]+ 401. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 8.63 (br. s., 1 H), 7.50 (dd, J=6.6, 2.5Hz, 2 H), 7.16 - 7.37 (m, 2 H), 6.00 (s, 1 H), 4.61 - 4.71 (m, 2 H), 3.89(br. s., 2 H), 2.34 (s, 3 H)。
实施例593
N-[4-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]-2,2-二甲基丙酰胺
根据通用程序18由中间体48和2,2-二甲基丙酰氯制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 438.1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.42 - 7.47 (m, 2 H), 7.41 (dd, J=7.4, 1.4Hz, 1 H), 7.14 - 7.24 (m, 4 H), 5.76 (s, 1 H), 3.50 - 3.66 (m, 2 H), 2.83 -2.91 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 1.29 (s, 9 H)。
实施例594
N-[4-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]-2,2,2-三氟乙烷-1-磺酰胺
根据通用程序18由中间体48和2,2,2-三氟乙磺酰氯制备标题化合物。LCMS [M+H]+500. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.58 - 7.62 (m, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.26 - 7.31 (m, 2 H), 7.20 - 7.25 (m, 2 H), 6.00 (s, 1 H), 4.07 (q, J=9.5Hz, 2 H), 3.77 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.94 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H)。
实施例595
1-[4-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]-3-(丙-2-基)脲
将中间体48和异氰酸异丙酯的混合物在DCM中在20℃下搅拌24小时。所需化合物沉淀，滤出固体并用DCM洗涤。LCMS [M+H]+ 439. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.38 -7.43 (m, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 2 H), 7.11 - 7.24 (m, 4 H), 5.75 (s, 1 H),3.87 (dt, J=13.0, 6.6 Hz, 1 H), 3.52 - 3.62 (m, 2 H), 2.83 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3 H), 1.17 (d, J=6.6 Hz, 6 H)。
实施例596
N-[4-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
根据通用程序18由中间体48和二碳酸二叔丁酯制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 454.1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.38 - 7.43 (m, 1 H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.12 - 7.24 (m, 4 H), 5.75 (s, 1 H), 3.49 - 3.63 (m, 2 H), 2.83 (s, 2 H),2.31 (s, 3 H), 1.49 - 1.53 (m, 9 H)。
实施例597
N-[4-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]环丙烷甲酰胺
根据通用程序18由中间体48和环丙烷羰基氯制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 422. 1HNMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.44 - 7.49 (m, 2 H), 7.41 (dd, J=7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.24 (m, 4 H), 5.75 (s, 1 H), 3.58 (br. s., 2 H), 2.86 (t, J=7.3Hz, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 1.75 (tt, J=7.9, 4.7 Hz, 1 H), 0.91 - 0.96 (m, 2 H),0.81 - 0.87 (m, 2 H)。
实施例598
6-(2,3-二甲基苯基)-4-N-[2-(噻吩-2-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由中间体19和2-(2-噻吩基)乙胺制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 325.1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.36 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 2H), 7.16 - 7.21 (m, 1 H), 6.93 - 6.97 (m, 1 H), 6.90 - 6.93 (m, 1 H), 5.99(s, 1 H), 3.79 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.16 - 3.21 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.25(s, 3 H)。
实施例599
6-(3-氯-2-甲基苯基)-4-N-[2-(3,4-二氯苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由中间体24和2-(3,4-二氯苯基)乙胺制备标题化合物。LCMS [M+H]+407. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.58 - 7.62 (m, 1 H), 7.44 - 7.47 (m, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 2 H), 7.21 - 7.24 (m, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 3.75 - 3.81(m, 2 H), 2.92 - 2.98 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H)。
实施例600
6-(3-氯-2-甲基苯基)-4-N-[2-(2,4-二氯苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由中间体24和2-(2,4-二氯苯基)乙胺制备标题化合物。LCMS [M+H]+407. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 7.47 (d, J=1.9 Hz,1 H), 7.27 - 7.38 (m, 4 H), 5.98 (s, 1 H), 3.80 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.10 (t,J=7.1 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H)。
实施例601
N-[4-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]乙-1-磺酰胺
根据通用程序18由中间体48和乙磺酰氯制备标题化合物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.57 - 7.61 (m, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 2 H), 7.22 - 7.26 (m, 2 H),7.18 - 7.22 (m, 2 H), 6.00 (s, 1 H), 3.76 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.05 (q, J=7.4Hz, 2 H), 2.92 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 1.26 - 1.32 (m, 3 H)。
LCMS [M+H]+ 446。
实施例602
4-(2-{[2-氨基-6-(2,4,5-三甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-磺酰胺
根据通用程序2由(2,4,5-三甲基苯基)硼酸和中间体25制备标题化合物。LCMS [M+H]+412。
实施例603
4-(2-{[2-氨基-6-(4-甲氧基-2,5-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-磺酰胺
根据通用程序2由(4-甲氧基-2,5-二甲基-苯基)硼酸和中间体25制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 428。
实施例604
4-(2-{[2-氨基-6-(4,5-二氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-磺酰胺
根据通用程序2由(4,5-二氯-2-甲基-苯基)硼酸和中间体25制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 452。
实施例605
4-(2-{[2-氨基-6-(5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-磺酰胺
根据通用程序2由(5-氯-4-甲氧基-2-甲基-苯基)硼酸和中间体25制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 448。
实施例606
4-(2-{[2-氨基-6-(1H-吲哚-4-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-磺酰胺
根据通用程序2由1H-吲哚-4-基硼酸和中间体25制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 409。
实施例607
4-(2-{[2-氨基-6-(2,5-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-磺酰胺
根据通用程序2由(2,5-二甲基苯基)硼酸和中间体25制备标题化合物。LCMS [M+H]+398。
实施例608
4-(2-{[2-氨基-6-(5-氟-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-磺酰胺
根据通用程序2由(5-氟-2-甲基-苯基)硼酸和中间体25制备标题化合物。LCMS [M+H]+402。
实施例609
4-(2-{[2-氨基-6-(3,4,5-三氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-磺酰胺
根据通用程序2由(3,4,5-三氯-2-甲基-苯基)硼酸和中间体25制备标题化合物。LCMS[M+H]+ 486。
实施例610
4-(2-{[2-氨基-6-(5-氯-2-氟-3-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-磺酰胺
根据通用程序2由(5-氯-2-氟-3-甲基-苯基)硼酸和中间体25制备标题化合物。LCMS[M+H]+ 436。
实施例611
4-(2-{[2-氨基-6-(3,5-二氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-磺酰胺
根据通用程序2由(3,5-二氯-2-甲基-苯基)硼酸和中间体25制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 452。
实施例612
4-(2-{[2-氨基-6-(3,4,5-三氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯甲酰胺
根据通用程序2由(3,4,5-三氯-2-甲基-苯基)硼酸和中间体45制备标题化合物。LCMS[M+H]+ 450。
实施例613
4-(2-{[2-氨基-6-(3,5-二氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯甲酰胺
根据通用程序2由(3,5-二氯-2-甲基-苯基)硼酸和中间体45制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 416。
实施例614
4-(2-{[2-氨基-6-(4-氟-2,3-二甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯甲酰胺
根据通用程序2由(4-氟-2,3-二甲基-苯基)硼酸和中间体45制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 380。
实施例615
4-(2-{[2-氨基-6-(3,4-二氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯甲酰胺
根据通用程序2由(3,4-二氯-2-甲基-苯基)硼酸和中间体45制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 416。
实施例616
4-(2-{[2-氨基-6-(5-氯-2-氟-3-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯甲酰胺
根据通用程序2由(5-氯-2-氟-3-甲基-苯基)硼酸和中间体45制备标题化合物。LCMS[M+H]+ 400。
实施例617
4-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-氟苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯甲酰胺
根据通用程序2由(3-氯-2-氟-苯基)硼酸和中间体45制备标题化合物。LCMS [M+H]+386。
实施例618
N-[3-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]-2,2-二甲基丙酰胺
根据通用程序18由中间体47和2,2-二甲基丙酰氯制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 438。
实施例619
1-[3-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]-3-(丙-2-基)脲
将中间体47和异氰酸异丙酯的混合物在DCM中在20℃下搅拌24小时。所需化合物沉淀，滤出固体并用DCM洗涤。LCMS [M+H]+ 439。
实施例620
N-[3-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
根据通用程序18由中间体47和二碳酸二叔丁酯制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 454。
实施例621
N-[3-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]环丙烷甲酰胺
根据通用程序18由中间体47和环丙烷羰基氯制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 422。
实施例622
N-[3-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]-2-甲基丙烷-1-磺酰胺
根据通用程序18由中间体47和异丁基磺酰氯制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 474。
实施例623
N-[4-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]丙烷-2-磺酰胺
根据通用程序18由中间体48和异丙基磺酰氯制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 460。
实施例624
N-[4-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]-2-甲基丙烷-1-磺酰胺
根据通用程序18由中间体48和异丁基磺酰氯制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 474。
实施例625
4-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯甲腈
将4-氯-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-2-胺（150毫克，0,59毫摩尔）、4-(2-氨基乙基)苯甲腈盐酸盐（110毫克，0,59毫摩尔）、K2CO3（240毫克，1,8毫摩尔）和MeCN（5毫升）在170℃下加热（微波反应器）1小时。取出~400毫升，加入一些MeOH并通过碱性制备型HPLC提纯以提供4-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯甲腈。LCMS [M+H]+ 364。
实施例626
4-N-甲基-6-(2-苯基乙炔基)嘧啶-2,4-二胺
使N2吹扫通过6-碘-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺（中间体17）（50毫克，0,20毫摩尔）、乙炔基苯（100毫克，1,0毫摩尔）、K2CO3（110毫克，0,80毫摩尔）、 DME（0,75毫升）和水（0,75毫升）的混合物。加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2（33毫克，0,040毫摩尔）和CuI（7,6毫克，0,040毫摩尔）并将该混合物在密封管中在90℃下加热90分钟。在真空中除去有机相。将粗材料溶解在MeOH中并通过制备型HPLC提纯以提供4-N-甲基-6-(2-苯基乙炔基)嘧啶-2,4-二胺。LCMS[M+H]+ 225。
实施例627
3-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯甲酰胺
步骤1. 根据通用程序19由3-溴苯甲酰胺制备3-(2-氨基乙基)苯甲酰胺。
步骤2. 根据通用程序9由3-(2-氨基乙基)苯甲酰胺和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 382。
实施例628
4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]-N-甲基-苯甲酰胺
步骤1. 将4-[2-[(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)氨基]乙基]苯甲酸（来自中间体45的合成的步骤1，1.0当量）、TBTU（1.2当量）和DMF的混合物在20℃下搅拌5分钟。然后加入甲胺（3.0当量）并将所得混合物在20℃下搅拌16小时。该混合物随后用NaHCO3稀释并用DCM萃取×3。将合并的有机物干燥并通过硅胶色谱法提纯。
步骤2. 根据通用程序2由来自步骤1的材料和(3-氯-2-甲基-苯基)硼酸制备标题化合物。
LCMS [M+H]+ 396。
实施例629
[4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮
步骤1. 将4-[2-[(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)氨基]乙基]苯甲酸（来自中间体45的合成的步骤1，1.0当量）、TBTU（1.2当量）和DMF的混合物在20℃下搅拌5分钟。然后加入吡咯烷（3.0当量）并将所得混合物在20℃下搅拌16小时。该混合物随后用NaHCO3稀释并用DCM萃取×3。将合并的有机物干燥并通过硅胶色谱法提纯。
步骤2. 根据通用程序2由来自步骤1的材料和(3-氯-2-甲基-苯基)硼酸制备标题化合物。
LCMS [M+H]+ 436。
实施例630
7-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基氨基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
步骤1. 根据通用程序13由7-溴-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮制备7-(2-氨基乙基氨基)-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮。
步骤2. 根据通用程序9由来自步骤1的材料和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 425. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.59 - 7.62 (m, 1 H), 7.30 - 7.39(m, 2 H), 6.77 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 6.49 (dd, J=8.5,2.5 Hz, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 3.74 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.45 (t,J=6.0 Hz, 2 H), 2.38 (s, 3 H)。
实施例631
6-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基氨基]-4-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮
步骤1. 根据通用程序13由6-溴-4-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮制备6-(2-氨基乙基氨基)-4-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮。
步骤2. 根据通用程序9由6-(2-氨基乙基氨基)-4-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮和中间体24制备标题化合物。[M+H]+ 439. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.61 (dd, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 2 H), 6.88 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.63 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 4.52 (d, J=0.6Hz, 2 H), 3.75 - 3.80 (m, 2 H), 3.49 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 2.37(s, 3 H)。
实施例632
7-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基氨基]-3H-喹唑啉-4-酮
步骤1. 根据通用程序13由7-溴-3H-喹唑啉-4-酮制备6-(2-氨基乙基氨基)-3H-喹唑啉-4-酮。
步骤2. 根据通用程序9由6-(2-氨基乙基氨基)-3H-喹唑啉-4-酮和中间体24制备标题化合物。
[M+H]+ 422. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.08 - 8.10 (m, 1 H), 7.69 -7.72 (m, 1 H), 7.59 - 7.63 (m, 1 H), 7.48 - 7.52 (m, 1 H), 7.32 - 7.40 (m, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 3.68 (dd, J=8.8, 5.7 Hz, 2 H), 3.49- 3.54 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H)。
实施例633
6-[2-[[2-氨基-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基氨基]-4-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮
步骤1. 根据通用程序13由6-溴-4-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮制备6-(2-氨基乙基氨基)-4-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮。
步骤2. 根据通用程序9由6-(2-氨基乙基氨基)-4-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮和中间体21制备标题化合物。
[M+H]+ 459. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.79 (dd, J=7.0, 2.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 2 H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=2.5 Hz, 1 H),6.67 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 3.77 - 3.83 (m,2 H), 3.53 - 3.58 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H)。
实施例634
6-(3-氯-2-甲基苯基)-4-N-[2-(3-硝基苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
步骤1：将2-氨基-4,6-二氯嘧啶（1.0当量）、2-(3-硝基苯基)乙基氯化铵（1.3当量）和二异丙基乙基胺（2.5当量）在2-丙醇中的混合物在密封管瓶中在100℃下搅拌16小时。该反应混合物随后用NaHCO3 (aq)稀释并用DCM萃取。粗材料随后通过硅胶色谱法提纯。
步骤2：将来自步骤1的产物（1.0当量）、(3-氯-2-甲基-苯基)硼酸（1.2当量）、K2CO3（3.0当量）和Pd(PPh3)4（0.05当量）在1,4-二氧杂环己烷和水中的混合物在90℃下搅拌16小时。此后加入水，该混合物用DCM萃取×3。将合并的有机相浓缩并通过硅胶色谱法提纯。LCMS [M+H]+ 384。
实施例635
4-[2-[[2-氨基-6-(2-氯-3-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯磺酰胺
根据通用程序9由4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺和中间体37制备标题化合物。LCMS [M+H]+418. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.83 - 7.87 (m, 2 H), 7.51 - 7.55 (m, 1H), 7.44 - 7.49 (m, 2 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H), 7.33 - 7.36 (m, 1 H), 6.06(s, 1 H), 3.81 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.05 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.47 (s, 3 H)。
实施例636
4-[2-[[2-氨基-6-(2,3,5-三氯苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯磺酰胺
步骤1. 将4,6-二氯嘧啶-2-胺（0.10克，0.64毫摩尔）、(2,3,5-三氯苯基)硼酸（0.12克，0.53毫摩尔）、碳酸钾（0.22克，1.60毫摩尔）和钯四(三苯基膦)钯(0)（0.031克，0.027毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷/水（5毫升；4:1）中的混合物在密封管中在60℃下加热4小时。该混合物随后用NaHCO3稀释并用DCM萃取×3。将合并的有机物浓缩并通过硅胶色谱法提纯。LCMS [M+H]+ 308。
步骤2. 根据通用程序9由4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺和来自步骤1的材料制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 472. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 7.89 - 7.90 (m, 1 H),7.85 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.61 - 7.62 (m, 1 H), 7.46 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.11(s, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 3.05 (s, 2 H)。
实施例637
4-[2-[[2-氨基-6-(2,3,4-三氯苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯磺酰胺
根据通用程序9由4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺和中间体26制备标题化合物。LCMS [M+H]+472. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.82 - 7.87 (m, 2 H), 7.71 (d, J=8.5 Hz,1 H), 7.44 - 7.50 (m, 3 H), 6.10 (s, 1 H), 3.81 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.05 (t,J=7.1 Hz, 2 H)。
实施例638
4-[2-[[2-氨基-6-(2,4-二氯-3-甲氧基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯磺酰胺
步骤1. 将4,6-二氯嘧啶-2-胺（0.10克，0.64毫摩尔）、(2,4-二氯-3-甲氧基-苯基)硼酸（0.12克，0.53毫摩尔）、碳酸钾（0.22克，1.60毫摩尔）和钯四(三苯基膦)钯(0)（0.031克，0.027毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷/水（5毫升；4:1）中的混合物在密封管中在60℃下加热4小时。该混合物随后用NaHCO3稀释并用DCM萃取×3。将合并的有机物浓缩并通过硅胶色谱法提纯。LCMS [M+H]+ 304。
步骤2. 根据通用程序9由4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺和来自步骤1的材料制备标题化合物。
LCMS [M+H]+ 468. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.83 - 7.87 (m, 2 H),7.57 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=8.5 Hz, 1 H),6.09 (s, 1 H), 3.92 - 3.94 (m, 3 H), 3.81 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.05 (t, J=7.1Hz, 2 H)。
实施例639
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-3-鎓-1-基)乙基二氯化铵和中间体24制备标题化合物。[M+H]+ 388. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.98 (br. s., 1 H),7.61 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H),5.98 (s, 1 H), 4.65 - 4.70 (m, 2 H), 3.97 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.53 (s, 3 H),2.36 (s, 3 H)。
实施例640
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-[2-[(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]乙基]嘧啶-2,4-二胺
步骤1. 根据通用程序13由6-碘-2-甲基-1,3-苯并噻唑制备N'-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)乙-1,2-二胺。
步骤2. 根据通用程序9由中间体24和N'-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)乙-1,2-二胺制备标题化合物。
[M+H]+ 425. 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.74(br. s., 1 H), 7.41 - 7.49 (m, 2 H), 7.18 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.04 -7.13 (m, 2 H), 5.91 (s, 1 H), 3.86 - 3.93 (m, 2 H), 3.52 - 3.58 (m, 2 H),2.89 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H)。
实施例641
4-[2-[[2-氨基-6-(苯并噻吩-3-基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯磺酰胺
根据通用程序2由中间体25和苯并噻吩-3-基硼酸制备标题化合物。[M+H]+ 426. 1HNMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.16 (s, 1 H), 8.02 - 8.06 (m, 1 H), 7.96 - 8.00(m, 1 H), 7.83 - 7.88 (m, 2 H), 7.45 - 7.57 (m, 4 H), 6.34 (s, 1 H), 3.84 (t,J=7.1 Hz, 2 H), 3.07 (t, J=7.1 Hz, 2 H)。
实施例642
N4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-2,4-二胺
步骤1. 将4-(2-氨基乙基)苯胺（1当量）、4-氯-6-(2,3-二甲基苯基)嘧啶-2-胺（1当量）和Hünigs碱（1.1当量）在2-丙醇中的混合物在110℃下搅拌4小时。然后冷却该混合物，倒入饱和NaHCO3中并用DCM萃取×3。合并的有机物用MgSO4干燥并浓缩。将粗材料悬浮在热MeOH中并过滤。溶剂的蒸发提供N4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-6-氯-嘧啶-2,4-二胺。[M+H]+264。
步骤2. 根据通用程序9由步骤1中的材料和(3-氯-2-甲基-苯基)硼酸制备标题化合物。[M+H]+ 354。
实施例643
4-[3-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]丙基氨基]苯甲酰胺
步骤1. 根据通用程序13由4-碘苯甲酰胺和丙-1,3-二胺制备4-(3-氨基丙基氨基)苯甲酰胺。
步骤2. 根据通用程序9由4-(3-氨基丙基氨基)苯甲酰胺和中间体24制备标题化合物。[M+H]+ 411. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.63 - 7.69 (m, 2 H), 7.40(dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.13 - 7.24 (m, 2 H), 6.62 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 5.82(s, 1 H), 3.48 (br. s., 2 H), 3.24 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 1.92(t, J=6.8 Hz, 2 H)。
实施例644
4-[3-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]丙基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺
步骤1. 根据通用程序13由4-碘-N-甲基-苯磺酰胺和丙-1,3-二胺制备4-(3-氨基丙基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺。
步骤2.根据通用程序9由4-(3-氨基丙基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺和中间体24制备标题化合物。[M+H]+ 461. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.51 - 7.56 (m, 2 H),7.38 - 7.43 (m, 1 H), 7.15 - 7.24 (m, 2 H), 6.68 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 5.82 (s,1 H), 3.48 (br. s., 2 H), 3.25 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.32 (s, 3H), 1.92 (五重峰, J=6.9 Hz, 2 H)。
实施例645
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-[3-[(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]丙基]嘧啶-2,4-二胺
步骤1. 根据通用程序13由6-碘-2-甲基-1,3-苯并噻唑和丙-1,3-二胺制备N'-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)丙-1,3-二胺。
步骤2.根据通用程序9由N'-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)丙-1,3-二胺和中间体24制备标题化合物。[M+H]+ 439. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.83 (d, J=8.8Hz, 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 2 H), 7.30 - 7.39 (m, 2 H), 7.26 (dd, J=8.8, 2.5Hz, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 3.67 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.40 - 3.46 (m, 2 H), 2.84(s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.07 (五重峰, J=7.1 Hz, 2 H)。
实施例646
2-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基氨基]嘧啶-4-甲酰胺
根据通用程序12由中间体58和2-氯嘧啶-4-甲酰胺制备标题化合物。LCMS [M+H]+399. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.49 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=8.1, 1.4 Hz, 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 2 H), 7.18 - 7.22 (m, 1 H), 5.97 (s, 1 H),3.77 (s, 4 H), 2.35 (s, 3 H)。
实施例647
根据通用程序12由中间体58和6-氯吡啶-3-甲酰胺制备标题化合物。LCMS [M+H]+398. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.48 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=9.2Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 2 H), 7.01 (d, J=9.5Hz, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 3.80 - 3.87 (m, 2 H), 3.70 - 3.78 (m, 2 H), 2.37 (s,3 H)。
实施例648
1-[3-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯基]-3-乙基-脲
根据通用程序21由中间体47和异氰酸乙酯制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 425. 1HNMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.40 (dd, J=7.4, 1.7 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H),7.14 - 7.24 (m, 4 H), 6.88 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 5.78 (s, 1 H), 3.59 (br. s., 2H), 3.22 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 2.85 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 1.12 -1.17 (m, 3 H)。
实施例649
1-[3-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯基]-3-叔丁基-脲
根据通用程序21由中间体47和异氰酸叔丁酯制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 453. 1HNMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.56 - 7.62 (m, 1 H), 7.45 (t, J=1.7 Hz, 1 H),7.32 - 7.36 (m, 2 H), 7.14 - 7.19 (m, 1 H), 6.99 (ddd, J=8.1, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 6.87 (dq, J=7.6, 0.8 Hz, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 3.77 (s, 2 H), 2.90 (s, 2H), 2.37 (s, 3 H), 1.34 - 1.37 (m, 9 H)。
实施例650
N-[3-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯基]吗啉-4-甲酰胺
将N4-[2-(3-氨基苯基)乙基]-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-2,4-二胺（中间体47）（1当量）、吗啉-4-羰基氯（1.4当量）和二异丙基乙基胺（1.6当量）在DCM中的混合物在回流下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并通过制备型LC提纯。LCMS [M+H]+ 467. 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 7.58 - 7.62 (m, 1 H), 7.41 (t, J=1.7 Hz, 1 H), 7.33 - 7.36 (m,2 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 7.11 - 7.14 (m, 1 H), 6.94 - 6.98 (m, 1 H), 6.00(s, 1 H), 3.78 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.68 - 3.73 (m, 4 H), 3.48 - 3.53 (m, 4H), 2.92 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H)。
实施例651
3-[3-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯基]-1,1-二甲基-脲
将N4-[2-(3-氨基苯基)乙基]-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-2,4-二胺（中间体47）（1当量）、N,N-二甲基氨基甲酰氯（1.3当量）和二异丙基乙基胺（1.6当量）的混合物在150℃下搅拌10分钟。将反应混合物浓缩并通过制备型LC提纯。LCMS [M+H]+ 425. 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 7.58 - 7.62 (m, 1 H), 7.41 (t, J=1.7 Hz, 1 H), 7.33 - 7.36 (m,2 H), 7.18 - 7.24 (m, 1 H), 7.11 - 7.15 (m, 1 H), 6.92 - 6.96 (m, 1 H), 6.01(s, 1 H), 3.78 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.01 - 3.03 (m, 6 H), 2.89 - 2.94 (m, 2H), 2.37 (s, 3 H)。
实施例652
N-[3-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯基]吡咯烷-1-甲酰胺
将N4-[2-(3-氨基苯基)乙基]-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-2,4-二胺（中间体47）（1当量）、吡咯烷-1-羰基氯（1.3当量）和二异丙基乙基胺（1.6当量）的混合物在150℃下搅拌10分钟。将反应混合物浓缩并通过制备型LC提纯。LCMS [M+H]+ 451. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.58 - 7.61 (m, 1 H), 7.46 (t, J=1.6 Hz, 1 H), 7.33 - 7.36 (m, 2H), 7.17 - 7.23 (m, 2 H), 6.94 (dt, J=7.1, 1.7 Hz, 2 H), 6.01 (s, 1 H), 3.78(t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.43 - 3.48 (m, 4 H), 2.92 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3H), 1.95 - 2.00 (m, 4 H)。
实施例653
N-[3-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯基]氨基甲酸异丙酯
根据通用程序18由中间体47和氯甲酸异丙酯制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 440. 1HNMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.60 (dd, J=6.3, 2.8 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H),7.33 - 7.36 (m, 2 H), 7.17 - 7.23 (m, 2 H), 6.92 - 6.96 (m, 1 H), 6.00 (s, 1H), 4.91 - 4.98 (m, 1 H), 3.77 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.92 (t, J=7.1 Hz, 2 H),2.37 (s, 3 H), 1.27 - 1.31 (m, 6 H)。
实施例654
N-[3-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯基]氨基甲酸异丁酯
根据通用程序18由中间体47和氯甲酸异丁酯制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 454. 1HNMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.58 - 7.61 (m, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.33 - 7.35(m, 2 H), 7.18 - 7.24 (m, 2 H), 6.92 - 6.97 (m, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 3.90 (d,J=6.6 Hz, 2 H), 3.77 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.93 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3H), 1.91 - 2.03 (m, 1 H), 0.96 - 1.01 (m, 6 H)。
实施例655
N-[3-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯基]氨基甲酸-2,2-二甲基丙酯
根据通用程序18由中间体47和氯甲酸-2,2-二甲基丙酯制备标题化合物。LCMS [M+H]+468. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.57 - 7.61 (m, 1 H), 7.49 (br. s., 1H), 7.33 - 7.35 (m, 2 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 6.95 (dt, J=6.2, 1.9 Hz, 1H), 6.00 (s, 1 H), 3.83 (s, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 2.93 (s, 2 H), 2.37 (s, 3H), 0.97 - 1.01 (m, 9 H)。
实施例656
1-[6-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基氨基]-3-吡啶基]-3-叔丁基-脲
步骤1. 将中间体24（1当量）、N-(2-氨基乙基)-5-硝基吡啶-2-胺（1.3当量）和Hünig's碱（1.5当量）的混合物在2-丙醇中在120℃下搅拌16小时。然后将该混合物倒入水中并用DCM萃取×3。将合并的有机物干燥（MgSO4）并浓缩。该粗材料不经进一步提纯即用于步骤2。
步骤2. 将来自步骤1的粗材料（1当量）溶解在EtOH中，然后加入SnCl2（5当量）并将所得混合物在回流下搅拌5小时。然后冷却该混合物并通过添加NaOH（5 M）碱化。该混合物随后用DCM萃取×3。将合并的有机物干燥（MgSO4）并浓缩。该粗材料不经进一步提纯即用于步骤3。
步骤3. 将来自步骤2的粗材料（1当量）和异氰酸叔丁酯（3当量）在DCM中的混合物在回流下搅拌16小时。然后将该混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 469. 1HNMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.18 (dd, J=2.5, 0.6 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=9.5,2.5 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=7.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 2 H), 7.07 (dd,J=9.6, 0.8 Hz, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 3.66 (s, 2 H), 2.36 (s, 3H), 1.36 (s, 9 H)。
实施例657
N-[6-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基氨基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
步骤1. 将中间体24（1当量）、N-(2-氨基乙基)-5-硝基吡啶-2-胺（1.3当量）和Hünig's碱（1.5当量）的混合物在2-丙醇中在120℃下搅拌16小时。然后将该混合物倒入水中并用DCM萃取×3。将合并的有机物干燥（MgSO4）并浓缩。该粗材料不经进一步提纯即用于步骤2。
步骤2. 将来自步骤1的粗材料（1当量）溶解在EtOH中，然后加入SnCl2（5当量）并将所得混合物在回流下搅拌5小时。然后冷却该混合物并通过添加NaOH（5 M）碱化。该混合物随后用DCM萃取×3。将合并的有机物干燥（MgSO4）并浓缩。该粗材料不经进一步提纯即用于步骤3。
步骤3. 将来自步骤2的粗材料和二碳酸二叔丁酯在DCM中的混合物在回流下搅拌16小时。然后将该混合物浓缩并通过prep-LC提纯。LCMS [M+H]+ 470. 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 8.23 (br. s., 1 H), 7.84 (dd, J=9.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.58 - 7.62(m, 1 H), 7.28 - 7.38 (m, 2 H), 7.09 (dd, J=9.8, 0.6 Hz, 1 H), 6.07 (s, 1 H),3.80 - 3.86 (m, 2 H), 3.64 - 3.70 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.51 (s, 9 H)。
实施例658
N2-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺
根据通用程序12由中间体58和6-氯-1,3,5-三嗪-2,4-二胺制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 387。
实施例659
2-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基氨基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
根据通用程序12由中间体58和2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 467. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.50 - 8.62 (m, 1 H), 7.57 -7.61 (m, 1 H), 7.29 - 7.38 (m, 2 H), 5.99 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 3.76 (br. s., 4H), 2.37 (s, 3 H)。
实施例660
N-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]-3-氟-苯磺酰胺
将N4-(2-氨基乙基)-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-2,4-二胺（中间体58）（1当量）、3-氟苯磺酰氯（1.3当量）和Hünig's碱（2.1当量）在DCM中的混合物在20℃下搅拌18小时。将反应混合物浓缩并通过prep-LC提纯。LCMS [M+H]+ 436. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm7.67 - 7.71 (m, 1 H), 7.56 - 7.63 (m, 3 H), 7.32 - 7.42 (m, 3 H), 6.04 (s, 1H), 3.61 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.16 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 2.38 (s, 3 H)。
实施例661
2-(2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基氨基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙醇
步骤1：2-溴-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酮
向1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙-1-酮（5.00克，25.2毫摩尔）在CHCl3（100毫升）中的溶液中经1小时逐滴加入在CHCl3（15毫升）中的Br2（4.00克，25.2毫摩尔），将该混合物在RT（15℃）下搅拌1小时。该溶液用饱和NaHCO3（30毫升）和盐水（30毫升）洗涤，经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂后，粗产物在室温下从EtOH（50毫升）中重结晶以提供白色固体作为产物20（4.60克，16.6毫摩尔，66%）。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ = 3.12 (s, 3 H), 4.48 (s, 2H), 8.10 (m, 2 H), 8.18 (m, 2 H) ppm。
步骤2：向2-溴-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酮（5.30克，19.1毫摩尔）在MeCN（53毫升）中的溶液中加入六亚甲基四胺（2.70克，19.3毫摩尔），将该混合物在室温下搅拌2小时。产物通过过滤分离并在高真空下干燥（7.20 g），并且不经进一步提纯即用于下一步骤。
步骤3：2-氨基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酮盐酸盐
在室温下向浓HCl（10毫升）在EtOH（40毫升）中的溶液中加入2-氨基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酮（7.2克，17.3毫摩尔）。将该混合物在50℃下搅拌2小时。在冷却至5℃后，通过过滤收集所得白色固体，用EtOH（10毫升）洗涤。在70℃下将该固体溶解在H2O（12毫升）和浓HCl（0.5毫升）的混合物中，过滤该热溶液并将滤液冷却至5℃，通过过滤分离出结晶的白色固体，用冰冷的H2O（5毫升）和EtOH（5毫升）洗涤，在高真空下干燥以提供产物（2.30克，9.2毫摩尔，53%）。1H NMR (400 MHz, D2O)：δ = 3.17 (d, J = 2.8 Hz, 2 H), 4.64 (s, 3H), 7.99 (m, 2 H), 8.09 (m, 2 H) ppm。
步骤4：2-氨基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙-1-醇
在0℃下，将NaBH4（0.30克，8.0毫摩尔）溶解在MeOH（30毫升）中，小心加入在MeOH（4毫升）中的KOH（0.22克，3.9毫摩尔），然后分小份加入2-氨基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酮盐酸盐（1.00克，4.0毫摩尔）。将该混合物在0℃下搅拌30分钟并在室温下搅拌30分钟。在减压下除去溶剂后，残留物用饱和NaHCO3（10毫升）处理。在用DCM（20 mL×4）萃取后，合并的有机层用盐水（5毫升）洗涤，经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂得到产物（0.25克）。1H NMR(300 MHz, CDCl3)：δ = 2.76 (m, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 3.12 (m, 1 H), 4.73 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) ppm。
步骤5：2-(2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基氨基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙醇
将2-氨基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙-1-醇（190毫克，0.88毫摩尔）、中间体24（266毫克，1.05毫摩尔）和三乙胺（0.19毫升，1.32毫摩尔）在异丙醇（5毫升）中的混合物在95℃下搅拌整夜。在冷却至室温并在减压下除去溶剂后，残留物通过制备型HPLC提纯以得到产物（65毫克）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )：δ = 2.08 (s, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 3.61 (br,1 H), 4.90 (s, 1 H), 5.81 (s, 1 H), 5.84 (m, 1H), 6.11 (s, 2 H), 7.20 (m, 3H), 7.26 (m, 1 H), 7.70 (m, 2 H), 7.90 (m, 2 H) ppm。
实施例662
N-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]吗啉-4-甲酰胺
将N4-(2-氨基乙基)-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-2,4-二胺（中间体58）（1当量）、吗啉-4-羰基氯（1.4当量）和Hünig's碱（2.1当量）在DCM中的混合物在20℃下搅拌18小时。将反应混合物浓缩并通过制备型LC提纯。LCMS [M+H]+ 391. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δppm 7.61 (dd, J=7.1, 2.1 Hz, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 2 H), 6.04 (d, J=0.9 Hz, 1H), 3.62 - 3.66 (m, 6 H), 3.40 - 3.44 (m, 2 H), 3.33 - 3.37 (m, 4 H), 2.38(s, 3 H)。
实施例663
1-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]-3-(3-氟苯基)脲
将N4-(2-氨基乙基)-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-2,4-二胺（中间体58）（1当量）和异氰酸-3-氟苯基酯（1.4当量）在DCM中的混合物在20℃下搅拌18小时。将反应混合物浓缩并通过制备型LC提纯。LCMS [M+H]+ 415. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.60 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1 H), 7.29 - 7.38 (m, 3 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.00 (ddd, J=8.2, 2.1, 0.8 Hz, 1 H), 6.66 - 6.72 (m, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 3.63 - 3.68 (m,2 H), 3.45 - 3.49 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H)。
实施例664
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-[2-(4-异丙基磺酰基苯胺基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
步骤1. 根据通用程序13由1-溴-4-异丙基磺酰基-苯和乙二胺制备N'-(4-异丙基磺酰基苯基)乙-1,2-二胺。
步骤2. 根据通用程序9由步骤1的粗材料和中间体24制备标题化合物。[M+H]+460. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.51 - 7.62 (m, 3 H), 7.29 - 7.39 (m, 2H), 6.74 - 6.79 (m, 2 H), 6.01 (s, 1 H), 3.76 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.51 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.13 - 3.22 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 1.22 (d, J=7.0 Hz, 6 H)。
实施例665
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-[2-(4-甲基亚硫酰基苯胺基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
步骤1. 根据通用程序13由1-溴-4-甲基亚硫酰基-苯和乙二胺制备N'-(4-甲基亚硫酰基苯基)乙-1,2-二胺。
步骤2. 根据通用程序9由步骤1的粗材料和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 416。
实施例666
4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]-3-氟-苯甲酰胺
步骤1. 根据通用程序22由4-溴-3-氟-苯甲酰胺制备4-(2-氨基乙基)-3-氟-苯甲酰胺。
步骤2. 根据通用程序9由来自步骤1的材料和中间体24制备标题化合物。[M+H]+400。
实施例667
6-[3-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-磺酰胺
步骤1. 在密封管瓶中将4-氟苯磺酰胺（1当量）、N-(氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯（1.3当量）和二异丙基乙基胺（1.3当量）的混合物在乙腈中在150℃下搅拌1小时。然后将反应混合物浓缩并通过使用DCM中的MeOH（0 – 9%）的硅胶色谱法提纯。
步骤2. 将来自步骤1的N-[1-(4-氨磺酰基苯基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯在TFA中在20℃下搅拌2小时。然后将反应混合物浓缩并且不经进一步提纯即用于步骤3。
步骤3. 根据通用程序9由来自步骤2的材料和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 445。
实施例668
N-[3-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
步骤1. 将N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯（1.25当量）、4,6-二氯嘧啶-2-胺（1当量）和Hünig's碱（1.5当量）在2-丙醇中的混合物在100℃下搅拌16小时。然后将反应混合物倒入水中并用DCM萃取×3。将合并的有机物干燥（MgSO4）并浓缩。粗材料通过硅胶色谱法提纯，这提供N-[3-[(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯。
步骤2. 根据通用程序2由N-[3-[(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯（在步骤1中制备）和(3-氯-2-甲基-苯基)硼酸制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 392.1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.57 - 7.63 (m, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 2 H),6.04 (s, 1 H), 3.55 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.14 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.39 (s, 3H), 1.81 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 1.44 (s, 9 H)。
实施例669
4-[3-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]丙基氨基]苯磺酰胺
步骤1. 根据通用程序13由4-碘苯磺酰胺和丙-1,3-二胺制备4-(3-氨基丙基氨基)苯磺酰胺。
步骤2. 根据通用程序9由4-(3-氨基丙基氨基)苯磺酰胺和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 447。
实施例670
4-[[3-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]苯磺酰胺
步骤1. 将4-溴苯磺酰胺（1当量）、CuCl（0.1当量）和KOH（2当量）的混合物在2,2-二甲基丙-1,3-二胺（5当量）中在40℃下搅拌72小时。该反应混合物用热EtOAc萃取并浓缩。粗制4-[(3-氨基-2,2-二甲基-丙基)氨基]苯磺酰胺随后用二乙醚洗涤并用于步骤2。
步骤2. 根据通用程序9由4-[(3-氨基-2,2-二甲基-丙基)氨基]苯磺酰胺和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 475。
实施例671
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-[2,2-二甲基-3-[(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]丙基]嘧啶-2,4-二胺
步骤1. 将6-碘-2-甲基-1,3-苯并噻唑（1当量）、CuCl（0.1当量）和KOH（2当量）的混合物在2,2-二甲基丙-1,3-二胺（5当量）中在40℃下搅拌72小时。该反应混合物用热EtOAc萃取并浓缩。粗制残留物随后通过制备型LC提纯以提供2,2-二甲基-N'-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)丙-1,3-二胺。[M+H]+ 250。
步骤2. 根据通用程序9由2,2-二甲基-N'-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)丙-1,3-二胺和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 467. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm7.56 - 7.61 (m, 2 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.12 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.92 - 6.97 (m, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 3.59 (s, 2 H), 3.08 (s, 2H), 2.75 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 1.11 (s, 6 H)。
实施例672
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-[2-(3-异丙基磺酰基苯胺基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
步骤1. 根据通用程序13由1-溴-3-异丙基磺酰基-苯和乙二胺制备N'-(3-异丙基磺酰基苯基)乙-1,2-二胺。
步骤2. 根据通用程序9由N'-(3-异丙基磺酰基苯基)乙-1,2-二胺和4-氯-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-2-胺（中间体24）制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 460. 1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.59 - 7.62 (m, 1 H), 7.35 (s, 3 H), 7.22 - 7.25 (m, 1H), 7.05 - 7.09 (m, 1 H), 6.94 - 6.98 (m, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 3.65 - 3.70(m, 2 H), 3.45 - 3.50 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 6 H)。
实施例673
6-[3-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]丙基氨基]吡啶-3-甲酰胺
根据通用程序12由6-氯吡啶-3-甲酰胺和中间体59制备标题化合物。LCMS [M+H]+412。
实施例674
2-[3-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]丙基氨基]嘧啶-4-甲酰胺
根据通用程序12由2-氯嘧啶-4-甲酰胺和中间体59制备标题化合物。LCMS [M+H]+413。
实施例675
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-[2-(4-异丙基磺酰基苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
步骤1. 根据通用程序22由1-溴-4-异丙基磺酰基-苯制备2-(4-异丙基磺酰基苯基)乙胺。
步骤2. 根据通用程序9由2-(4-异丙基磺酰基苯基)乙胺和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 445。
实施例676
步骤1. 根据通用程序22由1-溴-3-异丙基磺酰基-苯制备2-(3-异丙基磺酰基苯基)乙胺。
步骤2. 根据通用程序9由2-(3-异丙基磺酰基苯基)乙胺和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 445. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.73 - 7.80 (m, 2 H),7.67 (s, 1 H), 7.60 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 7.31 - 7.38 (m, 2 H), 5.98 (d, J=1.6Hz, 1 H), 3.85 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.34 (被溶剂信号掩蔽, m, 1 H), 3.10 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 6 H)。
实施例677
4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]-2-氟-苯甲酰胺
步骤1. 根据通用程序22由4-溴-2-氟-苯甲酰胺制备4-(2-氨基乙基)-2-氟-苯甲酰胺。
步骤2. 根据通用程序9由4-(2-氨基乙基)-2-氟-苯甲酰胺和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 400. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.79 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 2 H), 7.22 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=12.2, 1.4 Hz, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 3.82 (t, J=7.1 Hz, 2 H),3.03 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H)。
实施例678
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-[2-(3-氟-4-甲基磺酰基-苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
步骤1. 根据通用程序22由4-溴-2-氟-1-甲基磺酰基-苯制备2-(3-氟-4-甲基磺酰基-苯基)乙胺。
步骤2. 根据通用程序9由2-(3-氟-4-甲基磺酰基-苯基)乙胺和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 435. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.86 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 4 H), 6.00 (s, 1 H), 3.84 (t, J=7.0Hz, 2 H), 3.22 - 3.24 (m, 3 H), 3.08 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H)。
实施例679
5-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]-2-羟基-苯甲酰胺
步骤1. 根据通用程序22由6-溴-2,2-二甲基-3H-1,3-苯并噁嗪-4-酮制备2-(3-氨基甲酰基-4-羟基-苯基)乙胺。
步骤2. 根据通用程序9由2-(3-氨基甲酰基-4-羟基-苯基)乙胺和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 398。
实施例680
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-(4-苯基丁基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由4-苯基丁-1-胺和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 367. 1HNMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.57 - 7.61 (m, 1 H), 7.33 - 7.36 (m, 2 H), 7.23- 7.28 (m, 2 H), 7.12 - 7.21 (m, 3 H), 6.01 (s, 1 H), 3.54 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.65 - 2.70 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 1.62 - 1.77 (m, 4 H)。
实施例681
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-[2-(环己烯-1-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由2-(环己烯-1-基)乙胺和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+343. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.58 - 7.62 (m, 1 H), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 6.03 (s, 1 H), 5.46 - 5.52 (m, 1 H), 3.62 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 1.95 - 2.07 (m, 4 H), 1.62 - 1.70 (m, 2 H), 1.53- 1.61 (m, 2 H)。
实施例682
N4-丁-3-烯基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由丁-3-烯-1-胺和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 289. 1HNMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.58 - 7.62 (m, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 2 H), 6.03(s, 1 H), 5.87 (ddt, J=17.1, 10.3, 6.7, 6.7 Hz, 1 H), 5.14 (dq, J=17.1, 1.7Hz, 1 H), 5.09 (ddt, J=10.2, 2.0, 1.1, 1.1 Hz, 1 H), 3.60 (t, J=7.0 Hz, 2 H),2.39 - 2.44 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H)。
实施例683
5-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基氨基]萘-1-磺酸
根据通用程序9由5-(2-氨基乙基氨基)萘-1-磺酸和中间体24制备标题化合物。LCMS[M+H]+ 484。
实施例684
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-[2-(环丙基甲氧基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由2-(环丙基甲氧基)乙胺和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+333. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.57 - 7.63 (m, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 2H), 6.09 (s, 1 H), 3.70 - 3.74 (m, 2 H), 3.65 - 3.69 (m, 2 H), 3.34 - 3.37(m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 1.05 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 0.50 - 0.55 (m, 2 H), 0.19- 0.24 (m, 2 H)。
实施例685
2-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基硫烷基]嘧啶-4-甲酰胺
步骤1. 将2-(2-氨基乙基硫烷基)嘧啶-4-甲酰胺（1当量）、2-(2-氨基乙基硫烷基)嘧啶-4-甲酰胺（1.2当量）和Hünig's碱（2当量）在2-丙醇中的混合物在150℃下搅拌30分钟。此后将该混合物浓缩并通过硅胶色谱法提纯，这提供2-(2-氨基乙基硫烷基)嘧啶-4-甲酰胺。LCMS [M+H]+ 299. 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) d ppm 8.80 (br. s., 1 H), 8.74 (d,J=5.1 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=4.7 Hz, 1 H), 5.67 (br. s., 1 H), 5.01 (br. s., 1H), 3.44 - 3.52 (m, 2 H), 3.23 - 3.30 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H)。
步骤2. 将2-(2-氨基乙基硫烷基)嘧啶-4-甲酰胺和TFA 的混合物在20℃下搅拌1小时。此后将该混合物浓缩以提供2-(2-氨基乙基硫烷基)嘧啶-4-甲酰胺，其不经提纯即用于步骤3。
步骤3. 根据通用程序9由2-(2-氨基乙基硫烷基)嘧啶-4-甲酰胺和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 416。
实施例686
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-(3,3-二氟烯丙基)嘧啶-2,4-二胺
作为N4-(3-溴-3,3-二氟-丙基)-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-2,4-二胺（在实施例687中制备）的合成中的副产物分离出标题化合物。LCMS [M+H]+ 311. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.61 (dd, J=7.1, 2.4 Hz, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 2 H), 6.03 (s, 1H), 4.62 - 4.74 (m, 1 H), 4.13 (dt, J=7.7, 1.8 Hz, 2 H), 2.38 (s, 3 H)。
实施例687
N4-(3-溴-3,3-二氟-丙基)-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由3-溴-3,3-二氟-丙-1-胺和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+391. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.59 - 7.63 (m, 1 H), 7.32 - 7.40 (m, 2H), 6.06 (s, 1 H), 3.81 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.79 - 2.92 (m, 2 H), 2.38 (s, 3H)。
实施例688
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-[2-[[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基硫烷基]乙基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由2-[[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基硫烷基]乙胺和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 432。
实施例689
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-[2-[(4-甲基磺酰基苯基)甲基硫烷基]乙基]嘧啶-2,4-二胺
步骤1. 将1-(氯甲基)-4-甲基磺酰基-苯（1当量）、N-(2-硫烷基乙基)氨基甲酸叔丁酯（1当量）和Cs2CO3（1当量）的混合物在DMF中在60℃下搅拌16小时。然后将该混合物倒入饱和NaHCO3中并用DCM萃取×3。将合并的有机物干燥（MgSO4），浓缩并通过硅胶色谱法提纯以提供N-[2-[(4-甲基磺酰基苯基)甲基硫烷基]乙基]氨基甲酸叔丁酯。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.90 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 3.80 (s, 2 H),3.27 - 3.35 (m, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 2.55 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 1.46 (s, 9 H)。
步骤2. 将N-[2-[(4-甲基磺酰基苯基)甲基硫烷基]乙基]氨基甲酸叔丁酯和TFA的混合物在20℃下搅拌1小时。此后将该混合物浓缩以提供2-[(4-甲基磺酰基苯基)甲基硫烷基]乙胺，其不经提纯即用于步骤3。
步骤3. 将2-[(4-甲基磺酰基苯基)甲基硫烷基]乙胺（1当量）、4,6-二氯嘧啶-2-胺（1当量）和Hünig's碱（3当量）的混合物在2-丙醇中在120℃下搅拌16小时。然后将该混合物倒入饱和NaHCO3中并用DCM萃取×3。将合并的有机物干燥（MgSO4），浓缩并通过硅胶色谱法提纯以提供6-氯-N4-[2-[(4-甲基磺酰基苯基)甲基硫烷基]乙基]嘧啶-2,4-二胺。
步骤4. 根据通用程序2由6-氯-N4-[2-[(4-甲基磺酰基苯基)甲基硫烷基]乙基]嘧啶-2,4-二胺和(3-氯-2-甲基)苯基硼酸制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 463. 1H NMR(400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.88 - 7.93 (m, 2 H), 7.52 - 7.56 (m, 2 H), 7.39 (dd,J=7.1, 2.4 Hz, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 2 H), 5.78 (s, 1 H), 4.98 - 5.06 (m, 1H), 4.84 (s, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 3.49 - 3.58 (m, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 2.68(t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H)。
实施例690
6-(3-氯-2-甲基苯基)-N4-{2-[(2-苯基乙基)硫烷基]乙基}嘧啶-2,4-二胺
步骤1. 将2-溴乙基苯（1当量）、N-(2-硫烷基乙基)氨基甲酸叔丁酯（1当量）和Cs2CO3（1当量）的混合物在DMF中在60℃下搅拌16小时。然后将该混合物倒入饱和NaHCO3中并用DCM萃取×3。将合并的有机物干燥（MgSO4），浓缩并通过硅胶色谱法提纯以提供N-[2-(2-苯基乙基硫烷基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。LCMS [M+H]+ 282. 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δppm 7.28 - 7.34 (m, 2 H), 7.19 - 7.26 (m, 3 H), 3.32 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 2.86- 2.92 (m, 2 H), 2.77 - 2.84 (m, 2 H), 2.66 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 1.43 - 1.47(m, 9 H)。
步骤2. 将N-[2-(2-苯基乙基硫烷基)乙基]氨基甲酸叔丁酯和TFA的混合物在20℃下搅拌1小时。此后将该混合物浓缩以提供2-(2-苯基乙基硫烷基)乙胺，其不经提纯即用于步骤3。
步骤3. 将2-(2-苯基乙基硫烷基)乙胺（1当量）、4,6-二氯嘧啶-2-胺（1当量）和Hünig's碱（3当量）的混合物在2-丙醇中在120℃下搅拌16小时。然后将该混合物倒入饱和NaHCO3中并用DCM萃取×3。将合并的有机物干燥（MgSO4），浓缩并通过硅胶色谱法提纯以提供6-氯-N4-[2-(2-苯基乙基硫烷基)乙基]嘧啶-2,4-二胺。LCMS [M+H]+ 309。
步骤4. 根据通用程序2由6-氯-N4-[2-(2-苯基乙基硫烷基)乙基]嘧啶-2,4-二胺和(3-氯-2-甲基)苯基硼酸制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 399. 1H NMR (400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.38 (dd, J=7.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 2 H), 7.13 - 7.25 (m, 4H), 5.78 (s, 1 H), 5.03 - 5.16 (m, 1 H), 4.83 (br. s., 2 H), 3.54 (d, J=5.1Hz, 2 H), 2.88 - 2.95 (m, 2 H), 2.80 - 2.86 (m, 2 H), 2.77 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3 H)。
实施例691
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-[2-[(4-甲基磺酰基苯基)甲基亚硫酰基]乙基]嘧啶-2,4-二胺
将6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-[2-[(4-甲基磺酰基苯基)甲基硫烷基]乙基]嘧啶-2,4-二胺（实施例689）（1当量）和H2O2（3当量）在MeOH中的混合物在20℃下搅拌2小时。此后将该混合物浓缩并通过硅胶色谱法提纯以提供标题化合物。LCMS [M+H]+ 479. 1H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 7.95 - 8.00 (m, 2 H), 7.51 - 7.55 (m, 2 H), 7.36 - 7.40 (m,1 H), 7.13 - 7.19 (m, 2 H), 5.81 (s, 1 H), 5.37 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 4.92 (s,2 H), 4.16 (d, J=13.0 Hz, 1 H), 4.04 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 3.83 - 4.01 (m, 2H), 3.09 - 3.17 (m, 1 H), 3.08 (s, 3 H), 2.84 (dt, J=13.1, 5.1 Hz, 1 H), 2.36(s, 3 H)。
实施例692
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-[2-(2-苯基乙基亚硫酰基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
将6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-[2-(2-苯基乙基硫烷基)乙基]嘧啶-2,4-二胺（实施例690）（1当量）和H2O2（4当量）在MeOH中的混合物在20℃下搅拌2小时。此后将该混合物浓缩并通过硅胶色谱法提纯以提供标题化合物。LCMS [M+H]+ 415. 1H NMR(400 MHz，氯仿-d) δppm 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 2 H), 7.21 - 7.28 (m, 4 H), 7.11 -7.19 (m, 2 H), 5.80 (s, 1 H), 5.61 (br. s., 1 H), 4.97 (s, 2 H), 3.93 (d, J=5.4 Hz, 2 H), 3.03 - 3.19 (m, 4 H), 2.87 - 3.02 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H)。
实施例693
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-[2-[(4-甲基磺酰基苯基)甲基磺酰基]乙基]嘧啶-2,4-二胺
将6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-[2-[(4-甲基磺酰基苯基)甲基硫烷基]乙基]嘧啶-2,4-二胺（实施例691）（1当量）和3-氯过苯甲酸（1.5当量）在DCM中的混合物在20℃下搅拌1小时。将该混合物浓缩并通过硅胶色谱法提纯以提供标题化合物。LCMS [M+H]+ 495. 1H NMR(400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.97 - 8.02 (m, 2 H), 7.58 - 7.63 (m, 2 H), 7.37 -7.40 (m, 1 H), 7.13 - 7.21 (m, 2 H), 5.84 (s, 1 H), 5.24 (t, J=6.2 Hz, 1 H),4.90 (s, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 3.96 (q, J=6.2 Hz, 2 H), 3.30 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.08 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H)。
实施例694
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-[2-(2-苯基乙基磺酰基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
将6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-[2-(2-苯基乙基硫烷基)乙基]嘧啶-2,4-二胺（实施例692）（1当量）和3-氯过苯甲酸（1.5当量）在DCM中的混合物在20℃下搅拌1小时。将该混合物浓缩并通过硅胶色谱法提纯以提供标题化合物。LCMS [M+H]+ 431. 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.36 - 7.40 (m, 1 H), 7.24 - 7.35 (m, 3 H), 7.18 - 7.22 (m, 2 H),7.13 - 7.18 (m, 2 H), 5.81 (s, 1 H), 5.26 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 4.87 (s, 2 H),3.94 (q, J=6.2 Hz, 2 H), 3.28 - 3.34 (m, 2 H), 3.24 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.14- 3.19 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H)。
实施例695
4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯甲酸异丙酯
步骤1. 将2-(4-羧基苯基)乙基氯化铵（1当量）和H2SO4（1当量）的混合物在2-丙醇中在回流下搅拌16小时。将该混合物倒入饱和NaHCO3中并用DCM萃取×3。将合并的有机物干燥（MgSO4）并浓缩。粗制4-(2-氨基乙基)苯甲酸异丙酯不经进一步提纯即用于步骤2。LCMS[M+H]+ 208。
步骤2. 根据通用程序9由4-(2-氨基乙基)苯甲酸异丙酯和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 425. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (d, J=8.2 Hz, 2 H),7.42 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.20 - 7.27 (m, 2 H), 7.06(br. s., 1 H), 6.06 (br. s., 2 H), 5.84 (s, 1 H), 5.13 (spt, J=6.3 Hz, 1 H),3.52 (br. s., 2 H), 2.92 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 1.32 (d, J=6.3Hz, 6 H)。
实施例696
1-[3-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯基]胍
将中间体47（1当量）和(N2)-N-[(叔丁氧基羰基氨基)-吡唑-1-基-亚甲基]氨基甲酸叔丁酯（1.4当量）在2-丙醇中的混合物在150℃下搅拌1小时。然后将该混合物浓缩，此后溶解在TFA中。将所得混合物在150℃下搅拌30分钟，此后将其浓缩并通过制备型LC提纯。[M+H]+396. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 7.41 - 7.47 (m, 1H), 7.29 - 7.38 (m, 3 H), 7.22 (t, J=1.7 Hz, 1 H), 7.17 (ddd, J=7.9, 2.2, 1.3Hz, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 3.80 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.01 (t, J=7.3 Hz, 2 H),2.38 (s, 3 H)。
实施例697
4-(2-(2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基氨基)-1-羟乙基)苯磺酰胺
步骤1：4-(2-溴乙酰基)苯磺酰胺
在40℃下将Br2（7.2克，45.0毫摩尔，在10毫升HOAc中）逐滴添加到4-乙酰基苯磺酰胺（9.0克，45.0毫摩尔）在HOAc（250毫升）中的溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌1小时。在减压下除去溶剂后，残留物通过从EtOH（20毫升）中重结晶提纯以得到产物（6.60克）。1HNMR (300 MHz, CDCl3)：δ 4.99 (s, 2 H), 7.59 (s, 2 H), 7.98 (m, 2 H), 8.16 (m,2 H) ppm. LC-MS (ESI)：m/z 277.93 [M+H]+。
步骤2：4-(2-溴-1-羟乙基)苯磺酰胺
在0℃下向4-(2-溴乙酰基)苯磺酰胺（1.00克，3.6毫摩尔）在THF（20毫升）中的混合物中加入硼烷-二甲基硫醚配合物（0.33克，4.3毫摩尔）。将该混合物在室温下搅拌24小时。在减压下除去溶剂后，残留物通过柱色谱法提纯以提供产物（0.30克）。1H NMR (300 MHz,CDCl3)：δ 3.63 (m, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 4.91 (m, 1 H), 6.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 2 H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) ppm。
步骤3：4-(2-氨基-1-羟乙基)苯磺酰胺
将4-(2-溴-1-羟乙基)苯磺酰胺（0.30克，1.1毫摩尔）和NH4OH（15毫升）的混合物在室温下搅拌60小时。在减压下除去溶剂提供黄色固体形式的粗产物（100%），其不经进一步提纯即用于下一步骤。1H NMR (400 MHz, D2O)：δ 3.08 (m, 1 H), 3.24 (m, 1 H), 4.99(m, 1 H), 7.54 (m, 2 H), 7.82 (m, 2 H) ppm。
步骤4：4-(2-(2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基氨基)-1-羟乙基)苯磺酰胺
将上述步骤3中制备的胺（0.23克，1.0毫摩尔）和中间体24（0.27克，1.0毫摩尔）和NEt3（0.20克，2.0毫摩尔）在i-PrOH（12毫升）中在95℃下搅拌整夜。在除去溶剂后，残留物通过制备型HPLC提纯以提供白色固体形式的目标化合物（44毫克，0.10毫摩尔，10%，纯度99.8%）。1H NMR (400 MHz, D2O)：δ = 2.29 (s, 3 H), 3.22 (m, 1 H), 3.31 (s, 1 H),3.61 (br, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 5.77 (m, 1 H), 5.83 (s, 1 H), 6.12 (s, 2 H),7.21 (m, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 7.43 (m, 1 H), 7.59 (m, 2 H), 7.81 (m, 2 H)ppm。
实施例698
6-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基硫烷基]吡啶-3-磺酰胺
步骤1. 将6-氯吡啶-3-磺酰胺（1当量）、N-(2-硫烷基乙基)氨基甲酸叔丁酯（1.2当量）和Hünig's碱（2当量）在2-丙醇中的混合物在120℃下搅拌16小时。然后将该混合物浓缩，溶解在DCM中并使其经过二氧化硅短柱。在浓缩后，粗制残留物不经进一步提纯即用于步骤2。
步骤2. 将来自步骤1的粗制残留物在TFA中在20℃下搅拌2小时。然后通过与2-丙醇共蒸发除去TFA。不经进一步提纯即用于步骤3。LCMS [M+H]+ 234。
步骤3. 根据通用程序9由来自步骤2的材料和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 451。
实施例699
4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基硫烷基甲基]苯甲酸甲酯
步骤1. 将4-(溴甲基)苯甲酸甲酯（1当量）、N-(2-硫烷基乙基)氨基甲酸叔丁酯（1.3当量）和K2CO3（1.1当量）的混合物在DMF中在60℃下搅拌16小时。将该混合物倒入水中并用DCM萃取×3。将合并的有机物干燥（MgSO4），浓缩并通过硅胶色谱法提纯以提供4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基硫烷基甲基]苯甲酸甲酯。
步骤2. 将4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基硫烷基甲基]苯甲酸甲酯在TFA中在20℃下搅拌2小时。然后通过与2-丙醇共蒸发除去TFA。不经进一步提纯即用于步骤3。
步骤3. 根据通用程序9由来自步骤2的材料和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 443. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.94 - 7.98 (m, 2 H), 7.60 (dd, J=7.0, 2.5 Hz, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 2 H), 7.33 - 7.37 (m, 2 H), 6.02 (s, 1 H),3.89 (s, 3 H), 3.87 (s, 2 H), 3.66 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.71 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 3 H)。
实施例700
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-[2-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基硫烷基]乙基]嘧啶-2,4-二胺
步骤1. 将3-(氯甲基)-5-甲基-异噁唑（1当量）、N-(2-硫烷基乙基)氨基甲酸叔丁酯（1.3当量）和K2CO3（1.1当量）的混合物在DMF中在60℃下搅拌16小时。将该混合物倒入水中并用DCM萃取×3。将合并的有机物干燥（MgSO4），浓缩并通过硅胶色谱法提纯以提供N-[2-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基硫烷基]乙基]氨基甲酸叔丁酯。
步骤2. 将N-[2-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基硫烷基]乙基]氨基甲酸叔丁酯在TFA中在20℃下搅拌2小时。然后通过与2-丙醇共蒸发除去TFA。不经进一步提纯即用于步骤3。
步骤3. 根据通用程序9由来自步骤2的材料和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 390. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.58 - 7.62 (m, 1 H), 7.34 - 7.37(m, 2 H), 6.18 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 3.77 (s, 2 H), 3.70 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.73 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.40 (d, J=0.9 Hz, 3 H), 2.39 (s, 3H)。
实施例701
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-[2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)乙胺和中间体24制备标题化合物。LCMS[M+H]+ 358. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.60 (dd, J=7.4, 1.4 Hz, 1 H),7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.31 - 7.34 (m, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 3.68 (t, J=7.0 Hz,2 H), 2.71 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H)。
实施例702
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-丙基-嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由丙-1-胺和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 277. 1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.56 - 7.62 (m, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 2 H), 6.03 (s,1 H), 3.45 - 3.51 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 1.62 - 1.73 (m, 2 H), 0.97 - 1.03(m, 3 H)。
实施例703
N4-丁基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由丁-1-胺和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 291. 1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 2 H), 6.02 (s,1 H), 3.52 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 1.59 - 1.68 (m, 2 H), 1.38 -1.49 (m, 2 H), 0.96 - 1.02 (m, 3 H)。
实施例704
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-(2-甲氧基乙基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由2-甲氧基乙胺和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 293. 1HNMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.58 - 7.62 (m, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 2 H), 6.08(s, 1 H), 3.69 - 3.73 (m, 2 H), 3.57 - 3.62 (m, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 2.38 (s,3 H)。
实施例705
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-(3-乙氧基丙基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由3-乙氧基丙-1-胺和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 321.1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 2 H),6.03 (s, 1 H), 3.60 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.47 - 3.56 (m, 4 H), 2.38 (s, 3 H),1.87 - 1.94 (m, 2 H), 1.17 - 1.22 (m, 3 H)。
实施例706
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-(四氢吡喃-4-基甲基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由四氢吡喃-4-基甲胺和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 333。
实施例707
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-(四氢呋喃-2-基甲基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由四氢呋喃-2-基甲胺和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 319.1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.58 - 7.62 (m, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 2 H),6.09 (s, 1 H), 4.12 (dd, J=7.0, 4.4 Hz, 1 H), 3.87 - 3.95 (m, 1 H), 3.74 -3.81 (m, 1 H), 3.63 - 3.70 (m, 1 H), 3.54 - 3.61 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H),2.00 - 2.11 (m, 1 H), 1.96 (dtd, J=7.7, 6.5, 6.5, 1.4 Hz, 2 H), 1.65 (dd, J=12.0, 8.5 Hz, 1 H)。
实施例708
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-[(2E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由香叶胺和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 371. 1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.58 - 7.61 (m, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 2 H), 6.02 (s,1 H), 5.30 - 5.36 (m, 1 H), 5.11 (ddt, J=8.2, 5.5, 1.5, 1.5 Hz, 1 H), 4.12(dd, J=7.0, 0.6 Hz, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.09 (s, 4 H), 1.76 (d, J=1.3 Hz, 3H), 1.67 (d, J=1.3 Hz, 3 H), 1.61 (d, J=0.6 Hz, 3 H)。
实施例709
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-异丁基-嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由异丁基胺和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 291. 1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.57 - 7.62 (m, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 2 H), 6.05 (s,1 H), 3.36 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 1.96 (dquin, J=13.6, 6.8, 6.8,6.8, 6.8 Hz, 1 H), 1.00 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H)。
实施例710
4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
步骤1. 将2-(4-羧基苯基)乙基氯化铵（1当量）和H2SO4（1当量）的混合物在甲醇中在回流下搅拌16小时。将该混合物倒入饱和NaHCO3中并用DCM萃取×3。将合并的有机物干燥（MgSO4）并浓缩。粗制4-(2-氨基乙基)苯甲酸甲酯不经进一步提纯即用于步骤2。LCMS [M+H]+ 180。
步骤2. 根据通用程序9由4-(2-氨基乙基)苯甲酸甲酯和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 397. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.94 (d, J=8.2 Hz, 2 H),7.35 - 7.43 (m, 3 H), 7.13 - 7.25 (m, 2 H), 5.76 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H),3.60 - 3.71 (m, 2 H), 2.98 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.30 (s, 3 H)。
实施例711
4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯甲酸乙酯
步骤1. 将2-(4-羧基苯基)乙基氯化铵（1当量）和H2SO4（1当量）的混合物在乙醇中在回流下搅拌16小时。将该混合物倒入饱和NaHCO3中并用DCM萃取×3。将合并的有机物干燥（MgSO4）并浓缩。粗制4-(2-氨基乙基)苯甲酸乙酯不经进一步提纯即用于步骤2。LCMS [M+H]+ 194。
步骤2. 根据通用程序9由4-(2-氨基乙基)苯甲酸乙酯和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 411. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.94 (d, J=8.2 Hz, 2 H),7.35 - 7.43 (m, 3 H), 7.13 - 7.24 (m, 2 H), 5.75 (s, 1 H), 4.35 (q, J=7.3 Hz,2 H), 3.64 (br. s., 2 H), 2.98 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 1.38 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。
实施例712
4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯甲酸丙酯
步骤1. 将2-(4-羧基苯基)乙基氯化铵（1当量）和H2SO4（1当量）的混合物在1-丙醇中在90℃下搅拌16小时。将该混合物倒入饱和NaHCO3中并用DCM萃取×3。将合并的有机物干燥（MgSO4）并浓缩。粗制4-(2-氨基乙基)苯甲酸丙酯不经进一步提纯即用于步骤2。LCMS [M+H]+ 208。
步骤2. 根据通用程序9由4-(2-氨基乙基)苯甲酸丙酯和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 425. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.95 (d, J=8.2 Hz, 2 H),7.36 - 7.43 (m, 3 H), 7.14 - 7.24 (m, 2 H), 5.76 (s, 1 H), 4.23 - 4.29 (m, 2H), 3.60 - 3.70 (m, 2 H), 2.99 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 1.73 - 1.85(m, 2 H), 1.04 (t, J=7.4 Hz, 3 H)。
实施例713
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-(2-苯基乙基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由2-苯基乙胺和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 339。
实施例714
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-[2-(4-吡啶基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由2-(4-吡啶基)乙胺和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 340.1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.53 - 8.58 (m, 2 H), 7.39 (dd, J=7.6, 1.9 Hz,1 H), 7.13 - 7.22 (m, 2 H), 5.77 (s, 1 H), 4.83 (br. s., 2 H), 4.69 - 4.77(m, 1 H), 3.65 (br. s., 2 H), 2.94 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H)。
实施例715
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-[2-(2-吡啶基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由2-(2-吡啶基)乙胺和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 340.1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.51 - 8.57 (m, 1 H), 7.63 (td, J=7.7, 1.9 Hz,1 H), 7.37 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.12 - 7.22 (m, 4 H), 5.79 (s, 1 H),5.56 (t, J=5.2 Hz, 1 H), 4.87 (br. s., 2 H), 3.70 - 3.81 (m, 2 H), 3.09 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.36 (s, 3 H)。
实施例716
4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯甲酸-2-羟乙酯
将4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯甲酸（在实施例485中制备）（1当量）和H2SO4（1当量）的混合物在乙二醇中在120℃下搅拌2小时。该混合物随后通过制备型LC提纯。LCMS [M+H]+ 427。
实施例717
4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯甲酸-2-甲基磺酰基乙酯
将4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯甲酸（在实施例485中制备）（1当量）和H2SO4（1当量）的混合物在2-甲基磺酰基乙醇中在120℃下搅拌2小时。该混合物随后通过制备型LC提纯。LCMS [M+H]+ 489。
实施例718
4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯甲酸-2,3-二羟丙酯
将4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯甲酸（在实施例485中制备）（1当量）和H2SO4（1当量）的混合物在甘油中在120℃下搅拌2小时。该混合物随后通过制备型LC提纯。LCMS [M+H]+ 457。
实施例719
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-[2-[(6-甲基磺酰基-3-吡啶基)氨基]乙基]嘧啶-2,4-二胺
步骤1. 根据通用程序13由5-溴-2-甲基磺酰基-吡啶和乙二胺制备N'-(6-甲基磺酰基-3-吡啶基)乙-1,2-二胺。
步骤2. 根据通用程序9由N'-(6-甲基磺酰基-3-吡啶基)乙-1,2-二胺和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 433. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.11 (d, J=2.8Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.30 - 7.39(m, 2 H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 3.73 - 3.79 (m, 2 H),3.53 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H)。
实施例720
N-[4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基氨基]-2-甲基-苯基]乙酰胺
步骤1. 根据通用程序13由N-(4-碘-2-甲基-苯基)乙酰胺和乙二胺制备N-[4-(2-氨基乙基氨基)- 2-甲基-苯基]乙酰胺。
步骤2. 根据通用程序9由N-[4-(2-氨基乙基氨基)-2-甲基-苯基]乙酰胺和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 425. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.61 (dd,J=7.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 2 H), 7.15 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.75 (d,J=12.6 Hz, 2 H), 6.05 (s, 1 H), 3.77 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.50 (d, J=5.1 Hz, 2H), 2.38 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H)。
实施例721
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-[(2Z)-2-(氟亚甲基)-4-(4-氟苯基)丁基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由(2Z)-2-(氟亚甲基)-4-(4-氟苯基)丁-1-氯化铵和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 415. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.41 (dd, J=7.4, 2.1Hz, 1 H), 7.14 - 7.25 (m, 5 H), 6.94 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 6.69 (d, J=85.0 Hz,1 H), 5.80 (s, 1 H), 3.95 (br. s., 2 H), 2.74 - 2.81 (m, 2 H), 2.39 - 2.46(m, 2 H), 2.31 (s, 3 H)。
实施例722
步骤1 2-溴-5-(甲基磺酰基)吡啶
在0℃下以使温度保持低于8℃的速率将异丙基氯化镁（2.0 M，13.7毫升，27.4毫摩尔）添加到3,6-二溴吡啶（5.00克，21.1毫摩尔）在THF（18毫升）中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌45分钟。在-15℃下，以使温度保持低于5℃的速率加入甲磺酰氯（3.22克，28.1毫摩尔）在THF（4毫升）中的溶液。使反应混合物升温至室温，然后通过将水（50毫升）和乙酸乙酯（30毫升）添加到其中来淬灭反应混合物。在分离后，有机层经Na2SO4干燥。在除去溶剂后，残留物通过柱色谱法提纯以提供预期产物（2.4克）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ =3.37 (s, 3 H), 7.98 (m, 1 H), 8.26 (m, 1 H), 8.89 (d, J = 0.4 Hz, 1 H) ppm。
步骤2 6-(3-氯-2-甲基苯基)-N4-(2-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基氧基)乙基)嘧啶-2,4-二胺
将NaH（60﹪, 86毫克，2.154毫摩尔）添加到2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙醇（中间体55）（337毫克，1.44毫摩尔）在THF（15毫升）中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟。在加入溴-5-(甲基磺酰基)吡啶（200毫克，0.72毫摩尔）后，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过添加6滴水淬灭该反应。在减压下除去溶剂后，残留物通过制备型HPLC提纯（洗脱剂：MeCN和0.1 % NH4HCO3水溶液的混合物）以提供产物。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ = 2.29 (s, 3 H), 3.26 (s, 3 H), 3.69 (s, 2 H), 4.50 (t,J = 6.4 Hz, 2 H), 5.78 (s, 1 H), 6.11 (s, 2 H), 7.19 (m, 1 H), 7.22 (m, 3 H),7.44 (m, 1 H), 8.19 (m, 1 H), 8.67 (s, 1 H) ppm。
实施例723
(2-(2-氨基-6-(4-(甲基磺酰基)苯乙基氨基)嘧啶-4-基)-6-氯苯基)甲醇
将(2-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-6-氯苯基)甲醇（在实施例750；步骤2中制备）（55.3毫克，0.21毫摩尔）、2-(4-甲磺酰基苯基)乙-1-胺（104毫克，0.45毫摩尔）和DIPEA（86.3毫克，0.67毫摩尔）在n-BuOH（3毫升）中的溶液在回流下搅拌整夜。在减压下除去溶剂后，残留物通过制备型HPLC提纯以得到产物（14.2毫克）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 2.97 (t,J = 7.5 Hz, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 3.31 (s, 1 H), 3.54 (m, 2 H), 4.45 (s, 2 H),5.95 (br, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 7.38 (m, 2 H), 7.55 (m, 3 H), 7.86 (m, 2 H)ppm。
实施例724
4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基亚硫酰基甲基]苯甲酸甲酯
将4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基硫烷基甲基]苯甲酸甲酯（实施例699）（1当量）和H2O2（5当量）在MeOH中的混合物在20℃下搅拌16小时。此后将该混合物浓缩并通过制备型LC提纯以提供标题化合物。LCMS [M+H]+ 459. 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 8.03 - 8.06 (m, 2 H), 7.61 (dd, J=7.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.49 -7.53 (m, 2 H), 7.31 - 7.39 (m, 2 H), 6.06 (s, 1 H), 4.33 (d, J=13.0 Hz, 1 H),4.19 (d, J=13.0 Hz, 1 H), 3.94 - 4.00 (m, 2 H), 3.23 (ddd, J=13.7, 7.7, 6.3Hz, 1 H), 3.00 (dt, J=13.4, 5.4 Hz, 1 H), 2.37 (s, 3 H)。
实施例725
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-[2-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基亚硫酰基]乙基]嘧啶-2,4-二胺
将6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-[2-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基硫烷基]乙基]嘧啶-2,4-二胺（实施例700）（1当量）和H2O2（5当量）在MeOH中的混合物在20℃下搅拌16小时。此后将该混合物浓缩并通过制备型LC提纯以提供标题化合物。LCMS [M+H]+ 406. 1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.61 (dd, J=7.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 2 H), 6.25(s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 4.34 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 4.14 (d, J=13.9 Hz, 1 H),3.94 - 4.00 (m, 2 H), 3.23 - 3.29 (m, 1 H), 3.09 (dt, J=13.5, 5.6 Hz, 1 H),2.45 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H)。
实施例726
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-[2-(4-乙基苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由2-(4-乙基苯基)乙胺和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+367. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.59 (dd, J=7.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.30 -7.38 (m, 2 H), 7.12 - 7.20 (m, 4 H), 6.00 (s, 1 H), 3.75 (t, J=7.3 Hz, 2 H),2.91 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.61 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3 H)。
实施例727
4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯-1,2-二醇
根据通用程序9由2-(3,4-二羟基苯基)乙基胺盐酸盐和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 371。
实施例728
5-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基]苯-1,2,3-三醇
根据通用程序9由2-(3,4,5-三羟基苯基)乙基胺盐酸盐和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 387. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.56 - 7.62 (m, 1 H), 7.30 -7.38 (m, 2 H), 6.24 (s, 2 H), 6.00 (s, 1 H), 3.65 - 3.72 (m, 2 H), 2.73 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.38 (s, 3 H)。
实施例729
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-(2-甲基烯丙基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由2-甲基丙-2-烯-1-胺和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+289。
实施例730
4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基磺酰基甲基]苯甲酸甲酯
将4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙基亚硫酰基甲基]苯甲酸甲酯（实施例724）（1当量）和3-氯过苯甲酸（1.5当量）在DCM中的混合物在20℃下搅拌2小时。将该混合物浓缩并通过硅胶色谱法提纯以提供标题化合物。LCMS [M+H]+ 475. 1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.00 - 8.04 (m, 2 H), 7.53 - 7.57 (m, 2 H), 7.42(dd, J=7.1, 2.1 Hz, 1 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 5.85 (s, 1 H), 4.55 (s, 2 H),3.91 (s, 3 H), 3.85 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.37 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 2.32 (s, 3H)。
实施例731
4-[[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]甲基]环己烷甲酸甲酯
根据通用程序9由4-(氨基甲基)环己烷甲酸甲酯和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 389. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 7.16 - 7.24(m, 2 H), 5.81 (s, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.14 - 3.28 (m, 2 H), 2.25 - 2.34 (m,4 H), 1.99 (br. s., 2 H), 1.86 - 1.94 (m, 2 H), 1.52 - 1.66 (m, 1 H), 1.41(dd, J=12.6, 3.5 Hz, 2 H), 1.06 (d, J=3.5 Hz, 2 H)。
实施例732
4-[4-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]丁-2-炔基硫烷基]苯甲酸
步骤1. 将3-硫烷基苯甲酸（3当量）、4-氯丁-2-炔-1-胺盐酸盐（1当量）和Hünig's碱（6当量）在2-丙醇中的混合物在120℃下搅拌16小时。形成沉淀物，其通过过滤收集并用MeOH和DCM洗涤以提供3-(4-氨基丁-2-炔基硫烷基)苯甲酸。LCMS [M+H]+ 222。
步骤2. 根据通用程序9由3-(4-氨基丁-2-炔基硫烷基)苯甲酸和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 439. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.07 - 8.10 (m, 1H), 7.85 - 7.88 (m, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 2 H), 7.39 - 7.45 (m, 1 H), 7.35 -7.38 (m, 2 H), 6.03 (s, 1 H), 4.29 (t, J=2.1 Hz, 2 H), 3.78 (t, J=2.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 3 H)。
实施例733
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-[2-(3-吡啶基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由2-(3-吡啶基)乙胺和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 340.1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.85 (s, 1 H), 8.76 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.59(dt, J=7.8, 1.8 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J=7.9, 5.7 Hz, 1 H), 7.58 - 7.62 (m, 1H), 7.29 - 7.39 (m, 2 H), 6.03 (s, 1 H), 3.90 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.24 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H)。
实施例734
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-(2-嘧啶-2-基乙基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由2-嘧啶-2-基氯化乙铵（ethanammonium chloride）和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+ 341. 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 9.65 - 10.54 (m, 2H), 8.75 - 8.95 (m, 2 H), 7.48 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.44 (br. s., 1 H),7.37 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.18 - 7.22 (m, 1 H), 7.14 - 7.17 (m, 1 H), 5.84 (s,1 H), 4.04 (br. s., 2 H), 3.39 (br. s., 2 H), 2.32 (s, 3 H)。
实施例735
6-(3-氯-2-甲基-苯基)-N4-(2-吡嗪-2-基乙基)嘧啶-2,4-二胺
根据通用程序9由2-吡嗪-2-基氯化乙铵和中间体24制备标题化合物。LCMS [M+H]+341. 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.47 - 8.62 (m, 3 H), 7.47 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1 H), 7.34 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 7.14 - 7.22 (m, 2 H), 5.84 (s, 1 H), 3.95(q, J=6.0 Hz, 2 H), 3.18 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 2.33 (s, 3 H)。
实施例736
N4-[2-(4-溴苯基)乙基]-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
将4-氯-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-2-胺（200毫克，0.79毫摩尔；中间体24）、2-(4-溴苯基)乙-1-胺（183微升，1.18毫摩尔）和三乙胺（200微升，1.43毫摩尔）在正丁醇（3毫升）中的混合物在密封管中在120℃下加热72小时。使该混合物在室温下静置4小时并通过过滤除去固体材料。将滤液浓缩并通过制备型HPLC提纯。LCMS [M+H]+ 417。
实施例737
4-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-N-(1-羟基丙-2-基)苯甲酰胺
步骤1：将4,6-二氯嘧啶-2-胺（600毫克，3.66毫摩尔）、4-(2-氨基乙基)苯甲酸盐酸盐（812毫克，4.02毫摩尔）和三乙胺（1.53毫升，10.98毫摩尔）在正丁醇（20毫升）中的混合物在密封管中在110℃下加热整夜，然后浓缩。残留物从2-丙醇、甲醇和水的混合物中重结晶。通过过滤收集固体材料并干燥以得到4-{2-[(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基]乙基}苯甲酸。LCMS [M+H]+ 293。
步骤2：将4-{2-[(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基]乙基}苯甲酸（58毫克，0.20毫摩尔）、2-氨基丙-1-醇（30微升，0.39毫摩尔）、HATU偶联试剂（91毫克，0.24毫摩尔）和三乙胺（80微升，0.59毫摩尔）在DMF（3毫升）中的混合物在室温下搅拌2小时。通过制备型HPLC提纯以得到4-{2-[(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基]乙基}-N-(1-羟基丙-2-基)苯甲酰胺。
步骤3：将4-{2-[(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基]乙基}-N-(1-羟基丙-2-基)苯甲酰胺（40毫克，0.11毫摩尔）、(3-氯-2-甲基苯基)硼酸（25毫克，0.15毫摩尔）、Pd(PPh3)4（7毫克，0.010毫摩尔）和碳酸钾（32毫克，0.23毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷/水（5毫升；4:1）中的混合物在密封管中在90℃下加热整夜。将该混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯以得到4-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-N-(1-羟基丙-2-基)苯甲酰胺。LCMS [M+H]+ 440。
实施例738
得到6-(3-氯-2-甲基苯基)-4-N-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]乙基}嘧啶-2,4-二胺
步骤1：将实施例737步骤1中制备的4-{2-[(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基]乙基}苯甲酸（59毫克，0.20毫摩尔）、1-甲基哌嗪（40微升，0.36毫摩尔）、HATU偶联试剂（91毫克，0.24毫摩尔）和三乙胺（80微升，0.59毫摩尔）在DMF（3毫升）中的混合物在室温下搅拌2小时。通过制备型HPLC提纯以得到6-氯-4-N-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]乙基}嘧啶-2,4-二胺。LCMS [M+H]+ 375。
步骤2：将6-氯-4-N-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]乙基}嘧啶-2,4-二胺（30毫克，0.080毫摩尔）、(3-氯-2-甲基苯基)硼酸（18毫克，0.10毫摩尔）、Pd(PPh3)4（5毫克，0.0043毫摩尔）和碳酸钾（22毫克，0.16毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷/水（5毫升；4:1）中的混合物在密封管中在90℃下加热整夜。将该混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯以得到6-(3-氯-2-甲基苯基)-4-N-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]乙基}嘧啶-2,4-二胺。LCMS[M+H]+ 465。
实施例739
6-(3-氯-2-甲基苯基)-N4-[2-(4-甲烷亚硫酰基苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
步骤1：将1-溴-4-甲烷亚硫酰基苯（88毫克，0.40毫摩尔）、N-[2-(三氟硼烷阴离子)乙基]氨基甲酸苄基酯钾盐（potassium benzyl N-[2-(trifluoroboranuidyl)ethyl]carbamate）（160毫克，0.56毫摩尔）、碳酸铯（261毫克，0.80毫摩尔）、Pd(OAc)2（9毫克，0.040毫摩尔）和2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯（37毫克，0.080毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷/水（5毫升；4:1）中的混合物在密封管中在100℃下加热整夜。将该混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯以得到N-[2-(4-甲烷亚硫酰基苯基)乙基]氨基甲酸苄酯。LCMS [M+H]+ 318。
步骤2：将N-[2-(4-甲烷亚硫酰基苯基)乙基]氨基甲酸苄酯（39毫克，0.12毫摩尔）在TFA（1毫升）中在70℃下加热整夜。将该混合物浓缩并在真空下干燥以得到2-(4-甲烷亚硫酰基苯基)乙-1-胺；三氟乙酸。LCMS [M+H]+ 184。
步骤3：使用微波辐射将4-氯-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-2-胺（25毫克，0.10毫摩尔；中间体24）、2-(4-甲烷亚硫酰基苯基)乙-1-胺；三氟乙酸（33毫克，0.11毫摩尔）和碳酸钾（34毫克，0.25毫摩尔）在乙腈（2毫升）中的混合物在150℃下加热1小时。将该混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯以得到6-(3-氯-2-甲基苯基)-N4-[2-(4-甲烷亚硫酰基苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺。LCMS [M+H]+ 401。
实施例740
4-[2-({2-氨基-6-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯-1-磺酰胺
步骤1：将1-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)苯（100微升，0.64毫摩尔）、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷（327毫克，1.29毫摩尔）、PdCl2dppf·DCM（26毫克，0.030毫摩尔）和乙酸钾（158毫克，1.61毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（5毫升）中的混合物在密封管中在80℃下加热整夜。使该混合物流经二氧化硅短柱（EtOAc），浓缩并通过制备型HPLC提纯以得到4,4,5,5-四甲基-2-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷。
步骤2：4-{2-[(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基]乙基}苯-1-磺酰胺（25毫克，0.080毫摩尔；中间体25）、4,4,5,5-四甲基-2-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷（26毫克，0.090毫摩尔）、Pd(PPh3)4（9毫克，0.010毫摩尔）和碳酸钾（21毫克，0.15毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷/水（5毫升；4:1）中的混合物在密封管中在90℃下加热整夜。将该混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯以得到4-[2-({2-氨基-6-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯-1-磺酰胺。LCMS [M+H]+ 452。
实施例741
N4-[2-(4-甲磺酰基苯基)乙基]-6-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺
将6-氯-4-N-[2-(4-甲磺酰基苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺（25毫克，0.080毫摩尔；中间体33）、4,4,5,5-四甲基-2-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷（26毫克，0.090毫摩尔）（在实施例740，步骤1中制备）、Pd(PPh3)4（9毫克，0.010毫摩尔）和碳酸钾（21毫克，0.15毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷/水（5毫升；4:1）中的混合物在密封管中在90℃下加热整夜。将该混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯以得到N4-[2-(4-甲磺酰基苯基)乙基]-6-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺。LCMS [M+H]+ 451。
实施例742
4-(3-氯-2-甲基苯基)-5H,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
步骤1：在室温下向含有在无水THF（7.5毫升）中的4,6-二氯-2-(甲基硫烷基)嘧啶（390毫克，2.0毫摩尔）的烘干烧瓶中加入TMPMgCl·LiCl（2.4毫升，2.4毫摩尔；作为在THF中的1M溶液）。在搅拌30分钟后，加入1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物（469毫克，2.1毫摩尔）并将该反应在室温下搅拌另外1小时。向该混合物中加入1M柠檬酸（7.5毫升）和EtOAc（7.5毫升），接着剧烈搅拌5分钟。将有机层浓缩以得到叔丁基N-{2-[4,6-二氯-2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-基]乙基}。
步骤2：将来自步骤1的材料在TFA（7.5毫升）中搅拌15分钟，然后浓缩。将该残留物溶解在乙腈（20毫升）中并加入三乙胺（1.1毫升，8.0毫摩尔），并将所得混合物在80℃下加热30分钟。将该混合物浓缩并使其流经二氧化硅短柱（EtOAc）以得到4-氯-2-(甲基硫烷基)-5H,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
步骤3：将4-氯-2-(甲基硫烷基)-5H,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（151毫克，0.75毫摩尔）、(3-氯-2-甲基苯基)硼酸（153毫克，0.90毫摩尔）、Pd(PPh3)4（43毫克，0.040毫摩尔）和碳酸钾（207毫克，1.5毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷/水（5毫升；4:1）中的混合物在密封管中在90℃下加热1.5小时。将该混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯以得到4-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲基硫烷基)-5H,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。LCMS [M+H]+ 292。
步骤4：将4-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲基硫烷基)-5H,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；三氟乙酸（70毫克，0.17毫摩尔）和过硫酸氢钾制剂（Oxone）（318毫克，0.52毫摩尔）在甲醇（4毫升）和水（1.5毫升）中的混合物在室温下搅拌整夜。将该混合物浓缩并在水（15毫升）和EtOAc（30毫升）之间分配。有机层用水（15毫升）洗涤并浓缩以得到4-(3-氯-2-甲基苯基)-2-甲磺酰基-5H,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
步骤5：使用微波辐射将4-(3-氯-2-甲基苯基)-2-甲磺酰基-5H,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（285毫克，0.88毫摩尔）、25% aq NH4OH（2毫升）和正丙醇（2毫升）的混合物在150℃下加热1小时。将该混合物浓缩并通过制备型HPLC提纯以得到4-(3-氯-2-甲基苯基)-5H,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺。LCMS [M+H]+ 261；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.34 - 7.41 (m, 2 H), 3.73 - 3.84 (m, 2 H), 2.78 - 2.95(m, 2 H), 2.37 (s, 3 H)。
实施例743
(6R)-4-(3-氯-2-甲基苯基)-6-甲基-5H,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
根据如对于上述实施例742描述的相同程序由4,6-二氯-2-(甲基硫烷基)嘧啶和(R)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物开始制备。LCMS [M+H]+ 275。
实施例744
6-(3-氯-2-甲基苯基)-N4-(2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}乙基)嘧啶-2,4-二胺
将2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙醇（中间体55）、2-氯-5-(三氟甲基)吡啶（1.5当量）和Cs2CO3（2.0当量）在DMSO中的混合物在密封管中在90℃下加热16小时。在冷却后加入甲醇，接着过滤并通过制备型LC提纯以得到标题化合物。LCMS [M+H]+ 424. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 8.43 - 8.53 (m, 1 H), 7.88 - 8.03 (m, 1H), 7.52 - 7.67 (m, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 2 H), 6.95 - 7.00 (m, 1 H), 6.07(s, 1 H), 4.50 - 4.69 (m, 1 H), 3.96 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 2.38 (s, 3 H)。
实施例745
6-(3-氯-2-甲基苯基)-N4-(2-{呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基}乙基)嘧啶-2,4-二胺
将2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙醇（中间体55）、4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶（1.5当量）和Cs2CO3（2.0当量）在DMSO中的混合物在密封管中在110℃下加热16小时。在冷却后加入甲醇，接着过滤并通过制备型LC提纯以得到标题化合物。LCMS [M+H]+396. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 7.97 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=2.2Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=7.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.29 - 7.38 (m, 2 H), 7.22 (dd, J=6.0, 0.9 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=2.2, 0.9 Hz, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 4.69 (t, J=5.2 Hz, 2 H), 4.01 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 2.36 (s, 3 H)。
实施例746
6-(3-氯-2-甲基苯基)-N4-{2-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]乙基}嘧啶-2,4-二胺
将2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙醇（中间体55）、2,5-二氯吡啶（1.5当量）和Cs2CO3（2.0当量）在DMSO中的混合物在密封管中在110℃下加热16小时。在冷却后加入甲醇，接着过滤并通过制备型LC提纯以得到标题化合物。LCMS [M+H]+ 390. 1HNMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 8.09 - 8.13 (m, 1 H), 7.69 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 7.31 - 7.39 (m, 2 H), 6.83 (dd, J=8.8, 0.6 Hz, 1H), 6.07 (s, 1 H), 4.51 (t, J=5.2 Hz, 2 H), 3.92 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 2.38 (s,3 H)。
实施例747
4-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙氧基)苯甲腈
将4-氯-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-2-胺（中间体24）、4-(2-氨基乙氧基)苯甲腈（1.5当量）和N,N-二异丙基乙基胺（2当量）在2-丙醇（0.3毫升）中的混合物在密封管中在100℃下加热30小时。通过柱色谱法提纯提供标题化合物（70% EtOAc在异己烷中）。LCMS [M+H]+ 380.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.75 - 7.82 (m, 2 H), 7.44 (dd, J=7.7, 1.4Hz, 1 H), 7.17 - 7.28 (m, 3 H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.10 (br. s., 2 H),5.79 (s, 1 H), 4.20 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.60 - 3.76 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H)。
实施例748
(Z)-4-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙氧基)-N'-羟基苯-1-甲酰亚胺酰胺(carboximidamide)
将4-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙氧基)苯甲腈（在实施例747中制备）溶解在DMSO（1毫升）中。加入H2O2（4.0当量）和5M NaOH并将该反应在室温下搅拌30分钟。加入甲醇，接着过滤并通过制备型LC提纯以得到标题化合物。LCMS [M+H]+ 398. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.80 - 7.89 (m, 4 H), 7.44 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.20 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 2 H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.10 (s, 2 H), 5.80 (s, 1 H), 4.16 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.59 - 3.76 (m, 2H), 2.29 (s, 3 H)。
实施例749
6-(3-氯-2-甲基苯基)-N4-{2-[4-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯氧基]乙基}嘧啶-2,4-二胺
将4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙氧基]苯甲腈（在实施例747中制备）、叠氮化钠（1.2当量）、氯化铵（1.2当量）在DMF中的混合物在密封干燥管中在130℃下加热24小时。在冷却后加入甲醇，接着过滤并通过制备型LC提纯以得到标题化合物。LCMS [M+H]+ 423. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 7.91 - 7.99 (m, 2 H), 7.35- 7.45 (m, 1 H), 7.17 - 7.24 (m, 2 H), 6.99 - 7.08 (m, 2 H), 5.90 (s, 1 H),4.21 (t, J=5.5 Hz, 2 H), 3.73 - 3.86 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H)。
实施例750
4-(2-(2-氨基-6-(3-氯-2-(羟甲基)苯基)嘧啶-4-基氨基)乙基)苯磺酰胺
步骤1：(3-氯-2-(羟甲基)苯基硼酸
在0℃下将2-二羟硼基(borono)-6-氯苯甲酸（1.40克，7.0毫摩尔）在THF（5毫升）中的溶液逐滴添加到LiAlH4（1.60克，42.0毫摩尔）在THF（20毫升）中的搅拌悬浮液中。将该混合物在回流下搅拌3小时。在减压下除去溶剂以得到白色固体。在0℃下逐滴加入1M HCl。过滤该混合物以得到产物（0.80克）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )：δ = 4.99 (s, 2 H), 7.41(m, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 9.45 (s, 1 H) ppm。
步骤2：(2-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-6-氯苯基)甲醇
然后向(3-氯-2-(羟甲基)苯基硼酸（0.80克，4.3毫摩尔）、4,6-二氯嘧啶-2-胺（1.40克，8.6毫摩尔）和Na2CO3（1.00克，9.5毫摩尔）在二氧杂环己烷/H2O（32毫升/8毫升）中的溶液中加入Pd(PPh3)4（150毫克，0.13毫摩尔，3摩尔%）。将该混合物在90℃下搅拌h。在减压下除去溶剂。用DCM（10 mL × 3）处理残留物。有机层用盐水（10毫升）洗涤。在减压下除去溶剂后，残留物通过柱色谱法提纯（硅胶，石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）以得到产物（0.10克）。1HNMR (400 MHz, CDCl3)：δ = 4.69 (s, 2 H), 5.52 (m, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 7.36(m, 3 H), 7.55 (m, 1 H) ppm。
步骤3：4-(2-(2-氨基-6-(3-氯-2-(羟甲基)苯基)嘧啶-4-基氨基)乙基)苯磺酰胺
向(2-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-6-氯苯基)甲醇（42.7毫克，0.16毫摩尔）、4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺（47.6毫克，0.24毫摩尔）和DIPEA（41.3毫克，0.32毫摩尔）的溶液中，将该混合物回流整夜。在减压下除去溶剂后，残留物通过制备型TLC提纯以提供白色固体形式的产物（20.3毫克）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ = 3.06 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.82 (t, J= 6.6 Hz, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 6.20 (s, 1 H), 7.48 (m, 4 H), 7.67 (m, 1 H),7.86 (m, 2 H) ppm。
实施例751
(Z)-4-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙氧基)-N'-羟基苯-1-甲酰亚胺酰胺
向4-[2-[[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]氨基]乙氧基]苯甲腈（中间体61）甲醇的溶液中加入羟胺HCL盐（3.0当量）和N,N-二异丙基乙基胺（3.2当量）并在80℃下搅拌90分钟。将反应混合物冷却至23℃并在真空中浓缩。加入二氯甲烷和水，分离相，有机层用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并在真空中浓缩。将粗品溶解在甲醇中，接着过滤并通过制备型LC提纯以得到标题化合物。LCMS [M+H]+ 413。
实施例752
6-(3-氯-2-甲基苯基)-N4-[3-(4-甲磺酰基苯氧基)丙基]嘧啶-2,4-二胺
将3-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙-1-醇（中间体60）、1-氟-4-甲基磺酰基-苯（1.1当量）和Cs2CO3（2.0当量）在DMSO中的混合物在密封管中在90℃下加热1小时。在冷却后将甲醇添加到该溶液中，接着过滤并通过制备型LC提纯以提供标题化合物。LCMS [M+H]+ 447.1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 7.85 - 7.91 (m, 2 H), 7.60(dd, J=7.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=5.7 Hz, 2 H), 7.10 - 7.18 (m, 2 H), 6.04(s, 1 H), 4.22 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.75 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.08 (s, 3 H),2.37 (s, 3 H), 2.18 (五重峰, J=6.3 Hz, 2 H)。
实施例753
2-(3-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙氧基)嘧啶-4-甲酰胺
将3-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙-1-醇（中间体60）、2-氯嘧啶-4-甲酰胺（1.1当量）和Cs2CO3（2.0当量）在DMSO中的混合物在密封管中在90℃下加热2小时。在冷却后将甲醇添加到该溶液中，接着过滤并通过制备型LC提纯以提供标题化合物。LCMS [M+H]+ 414. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 8.79 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.69(s, 1 H), 7.55 - 7.63 (m, 1 H), 7.30 - 7.41 (m, 3 H), 6.04 (s, 1 H), 4.59 (t,J=6.0 Hz, 2 H), 3.76 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.18 (五重峰, J=6.3 Hz, 3 H)。
实施例754
6-(3-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙氧基)吡啶-3-甲酰胺
将3-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}丙-1-醇（中间体60）、6-氯吡啶-3-甲酰胺（1.1当量）和Cs2CO3（2.0当量）在DMSO中的混合物在密封管中在90℃下加热2小时。在冷却后将甲醇添加到该溶液中，接着过滤并通过制备型LC提纯以提供标题化合物。LCMS [M+H]+ 413.1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 8.67 (dd, J=2.5, 0.6 Hz, 1 H),8.13 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 7.29 - 7.40 (m, 2 H),6.86 (dd, J=8.8, 0.6 Hz, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 4.48 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.72(t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.15 (五重峰, J=6.4 Hz, 2 H)。
实施例755
6-(3-氯-2-甲基苯基)-N4-{2-[4-(吗啉-4-磺酰基)苯基]乙基}嘧啶-2,4-二胺
将吗啉（6当量）和4-(2-乙酰氨基乙基)苯-1-磺酰氯（中间体62）（1当量）在70℃下无溶剂加热30分钟。加入2.5 M NaOH（26当量）并将该反应在微波炉中在150℃下加热15分钟。用DCM萃取该混合物，有机相经MgSO4干燥并在真空中除去。将粗产物溶解在MeOH中并加入4-氯-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-2-胺（中间体24）（1当量）。除去溶剂，将该混合物在160℃下熔融15分钟。将粗材料溶解在MeOH中并通过制备型LC提纯以提供标题化合物。LCMS [M+H]+488. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.29 (3 H, s) 2.78 - 2.88 (4 H, m) 2.96(2 H, t, J=7.19 Hz) 3.45 - 3.59 (2 H, m) 3.59 - 3.67 (4 H, m) 5.74 (1H, s)6.06 (2 H, br. s.) 7.07 (1 H, br. s.) 7.17 - 7.27 (2 H, m) 7.40 - 7.47 (1 H,m) 7.53 - 7.59 (2 H, m) 7.63 - 7.70 (2 H, m)。
实施例756
4-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-N-(2-甲氧基乙基)苯-1-磺酰胺
将2-甲氧基乙-1-胺（6当量）和4-(2-乙酰氨基乙基)苯-1-磺酰氯（中间体62）（1当量）在70℃下无溶剂加热30分钟。加入2,5M NaOH（26当量）并将该反应在微波中在150℃下加热15分钟。加入12M HCl（26当量）并在真空中除去溶剂。加入MeOH并通过过滤除去NaCl。加入4-氯-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-2-胺（中间体24）（1当量）并在80℃下蒸发溶剂。使粗材料在160℃下熔融30分钟。将粗材料溶解在MeOH中并通过制备型LC提纯以提供标题化合物。LCMS [M+H]+ 476。
实施例757
4-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯-1-磺酰胺
将氧杂环丁烷-3-胺（6当量）和4-(2-乙酰氨基乙基)苯-1-磺酰氯中间体62（1当量）在70℃下无溶剂加热30分钟。加入2,5M NaOH（26当量）并将该反应在微波中在150℃下加热15分钟。加入12M HCl（26当量）并在真空中除去溶剂。加入MeOH并通过过滤除去NaCl。加入4-氯-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-2-胺（中间体24）（1当量）并在80℃下蒸发溶剂。使粗材料在160℃下熔融30分钟。将粗材料溶解在MeOH中并通过制备型LC提纯以提供标题化合物。LCMS[M+H]+ 474。
实施例758
4-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-N-(氧杂环己烷-4-基)苯-1-磺酰胺
将氧杂环己烷-4-胺（6当量）和4-(2-乙酰氨基乙基)苯-1-磺酰氯中间体62（1当量）在70℃下无溶剂加热30分钟。加入2,5M NaOH（26当量）并将该反应在微波中在150℃下加热15分钟。加入12M HCl（26当量）并在真空中除去溶剂。加入MeOH并通过过滤除去NaCl。加入4-氯-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-2-胺（中间体24）（1当量）并在80℃下蒸发溶剂。使粗材料在160℃下熔融30分钟。将粗材料溶解在MeOH中并通过制备型LC提纯以提供标题化合物。LCMS[M+H]+ 502。
实施例759
4-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-N-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺
步骤1 4-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯甲酸钠
将4-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯（在实施例710中制备）（1当量）、MeOH和5M NaOH（1.1当量）在密封管中在115℃下加热8小时。通过在真空中除去溶剂分离出标题化合物。LCMS [M+H]+ 383。
步骤2 将TBTU（1.5当量）添加到4-(2-{[2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯甲酸钠（1当量）、甲基(丙-2-炔-1-基)胺（3当量）、Hunigs（5当量）和无水DMF的搅拌混合物中。将该混合物在密封管中在室温下搅拌4小时。该混合物通过制备型LC提纯以得到标题化合物。LCMS [M+H]+ 434 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.26 -2.31 (3 H, m) 2.88 (1 H, t, J=7.35 Hz) 2.97 (3 H, br. s.) 3.23 - 3.40 (1 H,m) 3.51 (2 H, br. s.) 3.95 - 4.41 (2 H, m) 5.74 (1 H, s) 6.06 (2 H, br. s.)7.08 (1 H, br. s.) 7.18 - 7.28 (2 H, m) 7.32 - 7.40 (4 H, m) 7.44 (1 H, dd, J=7.58, 1.74 Hz)。
实施例760
6-(3-氯-2-甲基苯基)-N4-[2-(4-乙炔基苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺
步骤1：N4-[2-(4-溴苯基)乙基]-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺
将N2鼓泡通过实施例736中制备的N4-[2-(4-溴苯基)乙基]-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺（1当量）、Et3N（1当量）、PPh3（0.2当量）、CuI（0.05当量）和DMF的混合物持续3分钟。加入PdCl2(PPh3)2（0.05当量）和乙炔基三甲基硅烷（2当量）并将该反应在密封管中在120℃下加热1小时。将该混合物冷却至室温并加入THF中的1M四丁基氟化铵（5当量）。将该反应在室温下搅拌1小时。加入MeOH，接着过滤并通过制备型LC提纯以得到标题化合物。LCMS [M+H]+ 363. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.29 (3 H, s) 2.84 (2 H, t,J=7.27 Hz) 3.48 (2 H, br. s.) 4.13 (1 H, s) 5.72 (1 H, s) 6.05 (2 H, br. s.)7.03 (1 H, br. s.) 7.17 - 7.31 (4 H, m) 7.38 - 7.46 (3 H, m)。
实施例761
6-(2-(2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基氨基)乙氧基)吡啶-3-磺酰胺
步骤1：6-氯吡啶-3-磺酰胺
在0℃下经30分钟将SOCl2（24毫升）添加到含有CuCl（87毫克）的水（145毫升）中。然后将该溶液在室温下搅拌整夜。
将3-氨基-6-氯吡啶（10.0克，77.8毫摩尔）在搅拌下逐份添加到浓HCl（80毫升）中。搅拌该混合物直至所有固体溶解。在-5℃下，在使温度保持在-5℃至0℃之间的同时逐滴加入NaNO2溶液（5.9克，85.5毫摩尔，在24毫升H2O中）。在该添加完成后将所得混合物搅拌30分钟，然后逐滴添加到SOCl2的水溶液中。在该添加过程中使温度保持在0℃以下。在该添加后，将混合物在0℃以下搅拌1小时，然后过滤。该滤饼用冰冷的水（5毫升）洗涤。获得作为粗产物的黄色固体（16克），将其在10℃下在搅拌下逐份添加到50%氨水（80毫升）中。然后将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后用EA（150 mL × 1,50 mL × 2）萃取，合并的有机层用盐水（50毫升）洗涤并经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂提供产物1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 )：δ = 7.73 (s, 2 H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.22 (m, 1 H), 8.80(d, J = 2.0 Hz, 1 H) ppm。
步骤2：6-(2-氨基乙氧基)吡啶-3-磺酰胺
在10℃下向2-氨基乙醇（2.4克，38.9毫摩尔）在二氧杂环己烷（60毫升）中的溶液中逐份加入NaH（60 %, 1.40克，35.1毫摩尔）。在室温下搅拌30分钟后，加入6-氯吡啶-3-磺酰胺（1.50克，7.8毫摩尔）。将该混合物在回流下搅拌30分钟。在冷却至室温后，通过添加H2O（0.5毫升）淬灭该反应。分离有机层并经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂后，残留物通过柱色谱法提纯。从MeCN中重结晶提供黄色产物（0.42克）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )：δ = 2.89(t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.27 ( t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.62 (br, 2 H), 6.99 (m, 1H), 8.05 (m, 1 H), 8.55 (m, 1 H) ppm。
步骤3：6-(2-(2-氨基-6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-基氨基)乙氧基)吡啶-3-磺酰胺
将步骤2中制备的6-(2-氨基乙氧基)吡啶-3-磺酰胺（0.42克，1.9毫摩尔）和中间体24（0.98克，3.8毫摩尔）和TEA（0.59克，5.8毫摩尔）在i-PrOH（15毫升）中的混合物在95℃下搅拌整夜。在冷却至室温和在减压下除去溶剂后，残留物通过柱色谱法提纯以提供白色固体，其通过制备型HPLC提纯以提供标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )：δ = 2.29 (s, 2H), 3.67 (s, 2 H), 4.46 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 5.79 (s, 1 H), 6.09 (s, 2 H),7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.24 (m, 3 H), 7.44 (m, 1 H), 8.07 (m, 1 H), 8.56(d, J = 2.4 Hz, 1 H) ppm。
生物学实施例
生物学实施例1
MTH1酶检测法和IC50值测定
MTH1催化dGTP水解成dGMP和PPi。通过使反应与过量添加的焦磷酸酶偶联，将PPi转化成通过使用孔雀绿检测试剂可检测出的Pi。对于酶法检测中的IC50测定，使用两种不同的形式，96孔和384孔形式。
96孔法：简言之，将待分析的化合物以1:3稀释系列稀释在DMSO中，产生12个不同的化合物浓度，在检测孔中得到1%的最终DMSO浓度。将在用大肠杆菌焦磷酸酶（0.2 U/ml）强化的检测缓冲液（100 mM Tris-乙酸盐、40 mM NaCl、10 mM乙酸镁、1 mM DTT和0.005%Tween 20）中稀释的MTH1添加至6 nM的最终浓度。将在检测缓冲液中稀释的dGTP添加至100µM的最终浓度。将反应混合物在22℃下孵育15分钟。向100微升反应混合物中加入25微升孔雀绿检测试剂（0.095%孔雀绿在17% H2SO4、1.5%钼酸铵、0.17% Tween 20中），接着在22℃下摇动孵育15分钟。使用Hidex Sense Multilabel读板仪在630纳米下读取该检测板的吸光度。通过使用非线性回归分析和方程式Y=底 + (顶-底)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))，将剂量响应曲线拟合至数据点来测定IC50值，其中Y是在630纳米下的吸光度读数，且X是log[化合物]。
384孔法：将受试化合物以11个浓度直接纳级分配（nano-dispensed）在检测板中，最终DMSO浓度<1%。程序和反应混合物与96孔检测相同，总反应体积为50微升/孔，向其中加入10微升孔雀绿试剂。向检测板中的所有添加用multidrop来进行。
使用这些方法，得出以下代表性的IC50值。
1、2、4、6、7、11、13、16、18、19、23、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、43、44、46、47、48、49、50、51、52、53、55、56、57、58、59、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、97、98、99、100、101、103、104、105、106、107、108、109、110、111、114、115、116、118、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、142、143、144、145、146、147、148、149、151、152、153、155、156、158、159、163、164、165、168、170、171、172、173、174、175、176、177、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、226、227、228、230、231、232、233、234、235、239、240、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、256、257、258、259、260、261、262、263、264、266、267、268、269、271、273、274、275、276、279、280、282、283、295、296、297、300、301、303、304、305、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、341、342、343、344、346、348、349、350、351、352、355、356、357、359、361、362、363、364、367、370、371、374、375、376、379、381、382、385、386、388、389、391、393、394、397、398、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、411、412、414、415、416、417、418、419、420、421、422、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、460、461、462、463、464、465、466、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、497、498、499、500、501、502、503、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、518、519、520、521、522、523、524、525、526、527、528、529、530、531、532、534、536、537、538、539、540、541、542、543、544、545、546、547、548、549、550、551、552、553、554、555、556、557、558、559、560、561、562、563、564、565、566、567、568、569、570、571、572、573、574、575、576、577、578、579、580、581、582、583、584、585、586、587、588、591、593、594、595、596、597、598、599、600、601、602、603、604、605、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、619、620、621、622、623、624、625、626、627、628、629、630、631、632、633、634、635、636、637、638、639、640、641、642、643、644、645、646、647、648、649、650、651、652、653、654、655、656、657、658、659、660、661、663、664、665、666、668、669、670、671、672、673、674、675、676、677、678、679、680、681、682、683、684、685、686、687、688、689、690、695、696、697、698、699、700、701、702、703、704、705、706、707、708、709、710、711、712、713、714、715、716、717、718、719、720、721、722、723、726、727、728、729、731、732、733、735、736、737、738、739、740、741、742、743、744、745、746、747、748、749、750、751、752、753、754、755、756、757、758、759、760和761的IC50小于200 nM。
实施例3、8、9、10、17、22、24、25、42、45、54、60、95、96、102、113、117、119、150、154、157、160、162、169、178、199、212、225、229、236、238、241、242、255、265、270、272、278、284、285、286、287、288、290、291、292、293、294、298、302、306、318、319、320、339、340、347、353、354、358、360、365、366、368、369、373、377、378、380、383、384、387、390、392、395、410、413、423、446、459、467、496、504、533、535、590、592、662、691、693、694、724、730和734的IC50介于200 nM和2 µM之间。
实施例5、12、14、15、20、21、112、161、166、167、179、180、181、182、237、277、281、289、299、345、372、396、399、589、667、692和725的IC50介于2 µM和10 µM之间。
生物学实施例2
细胞检测和IC50值测定
从捐献的人血中分离出原发性T-淋巴细胞，随后用CD3/CD28 Dynabeads活化。T-淋巴细胞用MTH1抑制剂、阳性对照或赋形剂处理24-96小时。可以通过使用标准检测法（例如刃天青检测法）测量细胞活力。在一些实验中，在培养开始时用Cell Trace Violet将细胞染色。随着细胞分裂，染料被稀释并给出细胞增殖的测量（对于一个实施例，参见图1）。

Claims (31)

1.用于治疗自身免疫性疾病和炎性病况的式I的化合物，或其可药用盐，
其中：
R1代表
(i) ，或
(ii) 被一个或多个选自Y5的基团取代的6-元杂芳基，或
(iii) 经杂芳基的碳原子连接到式I的化合物的嘧啶环上的5-至10-元单环或双环杂芳基，所述杂芳基任选被一个或多个选自Y5的基团取代，或
(iv) -乙炔基-Y6；
R2代表氢、卤素、-CN或任选被一个或多个氟取代的C1-3烷基；且
R3代表-X-L-J、任选被一个或多个Z1取代的-C1-12烷基或任选被一个或多个选自Z2的基团取代的杂环烷基；或
R1代表
(v) 3-至8-元非芳族环，所述环任选含有一个或两个杂原子和/或一个或两个双键，且所述环任选被一个或多个选自Y7的基团取代；
R2代表氢、卤素、-CN或任选被一个或多个氟取代的C1-3烷基；且
R3代表-X-L-J；或
R1如上文定义；且
R2和R3连接在一起以与和它们相连的原子一起形成5-至8-元非芳族环，其中由R2和R3形成的连接部分任选被一个或多个选自Z3的基团取代并任选被-X-L-J取代；
X代表任选被一个或多个T1取代的-C1-6亚烷基-，或-(C(RA)2)p-C2-5亚杂环烷基-(C(RA)2)q-，其中所述亚杂环烷基任选被一个或多个T2取代；
L代表单键或-L1-L2-；
L1代表-N(RB)-、-O-、-S(O)m-、-C(O)N(RC)-、-N(RD)C(O)-、-S(O)nN(RE)-、-N(RF)S(O)n-或-N(RG)C(O)N(RH)-；
L2代表单键或-C1-6亚烷基-；
J代表
(i) 任选被D1取代并任选被一个或多个选自RX的基团取代的6-至10-元芳基，或
(ii) 5-至11-元单环或双环杂芳基环，所述杂芳基含有1至3个氮原子和/或一个氧原子和/或一个或两个硫原子且所述杂芳基任选被D2取代并任选被一个或多个选自RY的基团取代；
Y1代表氢、卤素、-CN、Ra、-A-C(Q)Rb、-A-C(Q)N(Rc)Rd、-A-C(Q)ORe、-A-S(O)nRf、-A-S(NRg)(O)Rh、-A-S(O)nN(Ri)Rj、-A-S(O)nORk、-B(ORl)2、-N3、-NO2、-ORm -SRn；
Y2、Y3和Y4各自独立地代表氢、卤素、Ra、-A-C(Q)Rb、-A-C(Q)N(Rc)Rd、-A-C(Q)ORe、-A-S(O)nRf、-A-S(NRg)(O)Rh、-A-S(O)nN(Ri)Rj、-A-S(O)nORk、-B(ORl)2、-N3、-NO2、-OH、-ORm或-SRn；
Y5代表卤素、Ra、-A-C(Q)Rb、-A-C(Q)N(Rc)Rd、-A-C(Q)ORe、-A-S(O)nRf、-A-S(NRg)(O)Rh、-A-S(O)nN(Ri)Rj、-A-S(O)nORk、-B(ORl)2、-N3、-NO2、-OH、-ORm或-SRn；
Y6代表芳基或杂芳基，两者都任选被一个或多个选自卤素、-CN、Ra、-A-C(Q)Rb、-A-C(Q)N(Rc)Rd、-A-C(Q)ORe、-A-S(O)nRf、-A-S(NRg)(O)Rh、-A-S(O)nN(Ri)Rj、-A-S(O)nORk、-B(ORl)2、-N3、-NO2、-OH、-ORm和-SRn的基团取代；
Y7代表卤素、Ra、-A-C(Q)Rb、-A-C(Q)N(Rc)Rd、-A-C(Q)ORe、-A-S(O)nRf、-A-S(O)nN(Ri)Rj、-A-S(O)nORk、-OH、-ORm或Q；
Q代表=O、=S、=NRo、=NN(Rp)Rq、=N(ORr)、=NS(O)2N(Rs)Rt或=C(H)NO2；
A代表单键、-N(RI)-、-C(Q)N(RJ)-或-O-；
各Ra、Rf、Rh和Rm独立地代表任选被一个或多个选自W1的基团取代的C1-6烷基、任选被一个或多个选自W2的基团取代的杂环烷基或两者都任选被一个或多个选自W3的基团取代的芳基或杂芳基；
各Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Ri、Rj、Rk、Rl、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs和Rt独立地代表氢、任选被一个或多个选自W1的基团取代的C1-6烷基、任选被一个或多个选自W2的基团取代的杂环烷基或两者都任选被一个或多个选自W3的基团取代的芳基或杂芳基；或
任何两个Rc和Rd、Ri和Rj、Rp和Rq和/或Rs和Rt连接在一起以与和它们相连的氮原子一起形成3-至8-元单环或双环的环，所述环任选含有一个或两个另外的杂原子且所述环任选被一个或多个选自W2、任选被一个或多个选自W1的基团取代的C1-3烷基和=O的基团取代；或
两个Rl连接在一起以与和它们相连的硼和氧原子一起形成5-至8-元杂环的环，所述环任选含有一个或多个另外的杂原子且所述环任选被一个或多个独立地选自卤素、任选被一个或多个卤素取代的C1-3烷基和=O的基团取代；
W1代表卤素、-CN、-A1-C(O)Rb1、-A1-C(O)N(Rc1)Rd1、-A1-C(O)ORe1、-A1-S(O)nRf1、-A1-S(O)nORg1、-N(Rh1)Ri1、-ORj1或=O；
W2代表卤素、-CN、Ra1、-A1-C(O)Rb1、-A1-C(O)N(Rc1)Rd1、-A1-C(O)ORe1、-A1-S(O)nRf1、-A1-S(O)nORg1、-N(Rh1)Ri1、-ORj1或=O；
W3代表卤素、-CN、Ra1、-A1-C(O)Rb1、-A1-C(O)N(Rc1)Rd1、-A1-C(O)ORe1、-A1-S(O)nRf1、-A1-S(O)nORg1、-ORj1、-A1-S(NRk1)(O)Rl1、-A1-S(O)nN(Rm1)Rn1、-N3、-NO2、-SRo1或=O；
A1代表单键、-N(RK)-或-O-；
各Ra1、Rf1和Rl1独立地代表任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基；
各Rb1、Rc1、Rd1、Re1、Rg1、Rh1、Ri1、Rj1、Rk1、Rm1、Rn1和Ro1独立地代表氢或任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基；或
任何两个Rc1和Rd1、Rh1和Ri1和/或Rm1和Rn1连接在一起以与和它们相连的氮原子一起形成3-至6-元环，所述环任选含有一个另外的杂原子且所述环任选被一个或多个选自氟、任选被一个或多个氟取代的C1-3烷基和=O的基团取代；
Z1代表卤素、-CN、-A2-C(Q1)Rb2、-A2-C(Q1)N(Rc2)Rd2、-A2-C(Q1)ORe2、-A2-S(O)nRf2、-A2-S(O)nORg2、-A2-S(NRh2)(O)Ri2、-A2-S(O)nN(Rj2)Rk2、-N(Rl2)Rm2、-ORn2、-SRo2或任选被一个或多个选自W5的基团取代的杂环烷基；
Z2代表卤素、-CN、Ra2、-A2-C(Q1)Rb2、-A2-C(Q1)N(Rc2)Rd2、-A2-C(Q1)ORe2、-A2-S(O)nRf2、-A2-S(O)nORg2、-A2-S(NRh2)(O)Ri2、-A2-S(O)nN(Rj2)Rk2、-N(Rl2)Rm2、-ORn2或=Q1；
Z3代表Ra2或=Q1；
Q1代表=O、=S、=NRp2、=NN(Rq2)Rr2、=N(ORs2)、=NS(O)2N(Rt2)Ru2或=C(H)NO2；
A2代表单键、-N(RL)-、-C(Q1)N(RM)-或-O-；
各Ra2、Rf2、Ri2、Rn2和Ro2独立地代表任选被一个或多个选自W4的基团取代的C1-6烷基或任选被一个或多个选自W5的基团取代的杂环烷基；
Rm2代表任选被一个或多个选自W4的基团取代的C2-6烷基；
各Rb2、Rc2、Rd2、Re2、Rg2、Rh2、Rj2、Rk2、Rl2、Rp2、Rq2、Rr2、Rs2、Rt2和Ru2独立地代表氢、任选被一个或多个选自W4的基团取代的C1-6烷基、任选被一个或多个选自W5的基团取代的杂环烷基；或
任何两个Rc2和Rd2、Rj2和Rk2、Rl2和Rm2、Rq2和Rr2和/或Rt2和Ru2连接在一起以与和它们相连的氮原子一起形成3-至8-元单环或双环的环，所述环任选含有一个或两个另外的杂原子且所述环任选被一个或多个选自W5、任选被一个或多个选自W4的基团取代的C1-3烷基和=O的基团取代；
W4代表卤素、-CN、-A3-C(O)Rb3、-A3-C(O)N(Rc3)Rd3、-A3-C(O)ORe3、-A3-S(O)nRf3、-A3-S(O)nORg3、-ORh3、=O或W6；
W5代表卤素、-CN、Ra3、-A3-C(O)Rb3、-A3-C(O)N(Rc3)Rd3、-A3-C(O)ORe3、-A3-S(O)nRf3、-A3-S(O)nORg3、-ORh3、=O或W6；
W6代表苯基或杂芳基，两者都任选被一个或多个选自卤素和Ra3的基团取代；
A3代表单键、-N(RL)-或-O-；
各Ra3和Rf3独立地代表任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基；
各Rb3、Rc3、Rd3、Re3、Rg3和Rh3独立地代表氢或任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基；或
Rc3和Rd3连接在一起以与和它们相连的氮原子一起形成3-至6-元环，所述环任选含有一个另外的杂原子且所述环任选被一个或多个选自氟、任选被一个或多个氟取代的C1-3烷基和=O的基团取代；
D1和D2代表Ra4、-A4-C(Q2)Rb4、-A4-C(Q2)N(Rc4)Rd4、-A4-C(Q2)ORe4、-A4-S(O)nRf4、-A4-S(O)nC(O)Rg4、-A4-S(NRh4)(O)Ri4、-A4-S(O)nN(Rj4)Rk4、-A4-S(O)nORl4、-B(ORm4)2、-N3、-N(Rn4)Ro4、-N(H)CN、-NO2、-ONO2、-ORp4、-SRq4或当J为部分芳族时，=Q2；
Q2代表=O、=S、=NRr4、=NN(Rs4)Rt4、=N(ORu4)、=NS(O)2N(Rv4)Rw4或=C(H)NO2；
A4代表单键、-N(RM)-、-C(Q)N(RN)-或-O-；
各RX和RY独立地代表卤素、-CN、Ra4、-N(Rn4)Ro4、-NO2、-ORp4或=O；
Rc4代表氢、Ra4、-C(O)ORe4、-S(O)nRf4、-S(O)nN(Rj4)Rk4、-N(Rn4)Ro4或-ORp4；
各Ra4、Rf4和Ri4独立地代表任选被一个或多个选自G1的基团取代的C1-6烷基、任选被一个或多个选自G2的基团取代的杂环烷基、任选被一个或多个选自G3的基团取代的芳基或任选被一个或多个选自G4的基团取代的杂芳基；
各Rb4、Rd4、Re4、Rg4、Rh4、Rj4、Rk4、Rl4、Rm4、Rn4、Ro4、Rp4、Rq4、Rr4、Rs4、Rt4、Ru4、Rv4和Rw4独立地代表氢、任选被一个或多个选自G1的基团取代的C1-6烷基、任选被一个或多个选自G2的基团取代的杂环烷基、任选被一个或多个选自G3的基团取代的芳基或任选被一个或多个选自G4的基团取代的杂芳基；或
任何两个Rc4和Rd4、Rj4和Rk4、Rn4和Ro4、Rs4和Rt4和/或Rv4和Rw4连接在一起以与和它们相连的氮原子一起形成3-至6-元环，所述环任选含有一个杂原子且所述环任选被一个或多个选自氟、任选被一个或多个氟取代的C1-3烷基和=O的基团取代；或
两个Rm4连接在一起以与和它们相连的硼和氧原子一起形成5-至8-元杂环的环，所述环任选含有一个或多个另外的杂原子且所述环任选被一个或多个独立地选自卤素、任选被一个或多个卤素取代的C1-3烷基和=O的基团取代；
各G1独立地选自卤素、-CN、-N(Rb5)Rc5、-N(H)C(O)Rd5、-N(H)S(O)nRh5、-ORk5、-S(O)mRl2或=O；
各G2独立地选自卤素、Ra5、-CN、-N(Rb5)Rc5、-N(H)C(O)Rd5、-N(H)S(O)nRh5、-ORk5、-S(O)mRl2或=O；
各G3和G4独立地选自卤素、-CN、Ra5、-N(Rb5)Rc5、-A5-C(O)Rd5、-A5-C(O)N(Re5)Rf5、-A5-C(O)ORg5、-A5-S(O)nRh5、-A5-S(O)nN(Ri5)Rj5、-ORk5或=O；
A5代表单键或-N(H)-；
Ra5代表任选被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
各Rb5、Rc5、Rd5、Re5、Rf5、Rg5、Rh5、Ri5、Rj5、Rk5和Rl5独立地代表氢或任选被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；或
任何两个Rb5和Rc5、Re5和Rf5和/或Ri5和Rj5连接在一起以与和它们相连的氮原子一起形成3-至6-元环，所述环任选含有一个另外的杂原子且所述环任选被一个或多个选自卤素、任选被一个或多个卤素取代的C1-3烷基和=O的基团取代；
各RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ、RK、RL、RM和RN独立地代表氢或任选被一个或多个氟取代的C1-3烷基；
T1代表卤素、-CN、-N(Rb6)Rc6或-ORd6；
T2代表卤素、-CN、Ra6、-ORd6或=O；
各Ra6独立地代表任选被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
各Rb6、Rc6和Rd6独立地代表氢或任选被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；或
Rb6和Rc6连接在一起以与和它们相连的氮原子一起形成3-至6-元环；
各p和q独立地代表0、1或2，条件是p和q的总和为0、1或2；
各m独立地代表0、1或2；
各n独立地代表1或2；
条件是当X代表-CH2CH2-，L代表-L1-L2-，L1代表-N(H)-或-N(Me)-，L2代表单键且J代表4-嘧啶基且所述4-嘧啶基是未取代的或被-CH3、-NH2或-N(H)CH2CH(CH3)2取代时，则R1不代表苯基、3-氯苯基、3,5-二氯苯基或5-氯-2-甲氧基苯基，且
条件是式I不代表
(S)-N 4-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺。
2.权利要求1的化合物，其中
R1代表
(i) ，或
(ii) 被一个或多个选自Y5的基团取代的6-元杂芳基，或
(iii) 经杂芳基环的碳原子连接到式I的嘧啶上的5-至10-元单环或双环杂芳基，所述杂芳基环任选被一个或多个选自Y5的基团取代；
R2代表氢或任选被一个或多个氟取代的C1-3烷基；且
R3代表-X-L-J、任选被一个或多个选自Z1的基团取代的-C1-12烷基或任选被一个或多个选自Z2的基团取代的杂环烷基。
3.权利要求2的化合物，其中
R1代表
,
Y1、Y2、Y3和Y4中的至少一个不是氢；
R2代表氢或甲基；
R3代表-X-L-J或任选被一个或多个Z1取代的-C1-6烷基或任选被一个或多个Z2取代的杂环烷基；
Y1代表氢、卤素、-CN、Ra或-ORm；且
Y2、Y3和Y4各自独立地代表氢、卤素、Ra、-A-C(Q)Rb、-C(Q)N(Rc)Rd、-C(Q)ORe、-A-S(O)nRf、-S(O)nN(Ri)Rj、-OH或-ORm。
4.权利要求3的化合物，其中
Y1、Y2、Y3和Y4中的至少两个不是氢。
5.权利要求4的化合物，其中
Y3和Y4是氢；且
Y1和Y2独立地选自氟、氯、-Me或-CF3。
6.权利要求2的化合物，其中
R1代表被一个或多个选自Y5的基团取代的6-元杂芳基；
R2代表氢；且
R3代表-X-L-J或任选被一个或多个选自Z1的基团取代的-C1-6烷基。
7.权利要求2的化合物，其中
R1代表经杂芳基环的碳原子连接到式I的嘧啶上并任选被一个或多个Y5取代的5-元单环杂芳基；
R2代表氢；且
R3代表-X-L-J或任选被Z1取代的-C1-6烷基。
8.权利要求2的化合物，其中
R1代表经杂芳基环的碳原子连接到式I的嘧啶上的双环杂芳基，所述环任选被一个或多个Y5取代；
R2代表氢；且
R3代表-X-L-J或任选被一个或多个选自Z1的基团取代的-C1-6烷基。
9.权利要求1的化合物，其中
R1代表-乙炔基-Y6；
R2代表氢；且
R3代表-X-L-J或任选被一个或多个选自Z1的基团取代的-C1-6烷基。
10.权利要求1至11中任一项的化合物，其中
R3代表-X-L-J。
11.权利要求1的化合物，其中
R1代表3-至8-元非芳族环，所述环任选含有一个或两个杂原子和/或一个或两个双键，且所述环任选被一个或多个选自Y7的基团取代；
R2代表氢或任选被一个或多个氟取代的C1-3烷基；且
R3代表-X-L-J。
12.权利要求1的化合物，其中
R2和R3连接在一起以与和它们相连的原子一起形成5-至6-元非芳族环，其中由R2和R3形成的连接部分任选被一个或多个选自Z3的基团取代并任选被-X-L-J取代。
13.权利要求10至12中任一项的化合物，其中
X代表-CH2-、-CH2CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH(Me)-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(Me)CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-亚环丙基-或。
14.权利要求13的化合物，其中
X代表-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-亚环丙基-。
15.权利要求1至14中任一项的化合物，其中L代表-L1-L2-。
16.权利要求15的化合物，其中
L1代表-N(H)-、-O-、-SO2-、-C(O)N(H)-、-SO2N(H)-或-N(H)C(O)N(H)-。
17.权利要求16的化合物，其中
L1代表-N(H)-、-O-或-N(H)C(O)N(H)-。
18.权利要求1至17中任一项的化合物，其中
L2代表单键或-C1-6亚烷基-。
19.权利要求18的化合物，其中
L2代表单键。
20.权利要求18的化合物，其中
L2代表-CH2-或-CH2CH2-。
21.权利要求1至14中任一项的化合物，其中
L代表单键。
22.权利要求1至21中任一项的化合物，其中
J代表任选被D1取代并任选被一个或多个选自RX的基团取代的苯基。
23.权利要求1至21中任一项的化合物，其中
J代表5-至11-元单环或双环杂芳基环，所述环含有1至3个氮原子和/或一个氧原子和/或一个或两个硫原子且所述环任选被D2取代并任选被一个或多个选自RY的基团取代。
24.权利要求1、2和5至11中任一项的化合物，其中R3代表任选被一个或多个选自Z1的基团取代的-C1-6烷基。
25.权利要求24的化合物，其中
R3代表环状或部分环状的-C3-6烷基。
26.权利要求1至25中任一项的化合物，其中所述病况选自类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、淋巴增生性疾病（例如由EB病毒和巨细胞病毒造成的那些）、器官移植后排斥、韦格纳肉芽肿、牛皮癣、白赫铁列夫症、白塞氏病、格林-巴利综合征、皮肌炎、肌炎、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、抗磷脂综合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性心肌病、斑秃、动脉粥样硬化、1型糖尿病、自身免疫性葡萄膜炎、古德帕斯丘综合征、格雷夫斯病、桥本病、混合性结缔组织病、重症肌无力、寻常性天疱疮、恶性贫血、舍格伦综合征、巨细胞动脉炎、溃疡性结肠炎、血管炎、Churg-Strauss综合征、脊髓灰质炎后综合征、特发性血小板减少性紫癜、佩罗尼氏病和掌腱膜挛缩症。
27.权利要求26的化合物，其中所述病况选自类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、克罗恩氏病、多发性硬化症、器官移植后排斥和动脉粥样硬化。
28.权利要求1至25中任一项的化合物，其中所述病况是牛皮癣。
29.组合产品，其包含：
(A) 权利要求1至28中任一项的化合物，或其可药用盐；和
(B) 一种或多种可用于治疗如权利要求1至28任一项中定义的疾病的其它治疗剂，
其中将组分(A)和(B)中的每一种与可药用辅助剂、稀释剂或载体混合配制。
30.权利要求29的组合产品，其中组分(B)选自糖皮质激素、TNF-α抑制剂、抗-CD20、免疫抑制剂或抗代谢物。
31.治疗如权利要求1至28任一项中定义的疾病的方法，所述方法包括向有此治疗需要的患者施用治疗有效量的权利要求1至28中任一项的化合物，或其可药用盐。
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