TW202204331A - Cd38抑制劑 - Google Patents

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巴拉特 拉古
信遠 吳
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Abstract

本發明之一個實施方式為一種由式I表示之化合物：
Figure 110112395-A0101-11-0001-1
或其醫藥學上可接受之鹽。式I中之變項係在本文中定義。式I化合物為CD38抑制劑，其可用以治療受益於NAD+ 之增加的個體之疾病或病狀，或用以治療個體之粒線體病症。

Description

CD38抑制劑
本申請案係關於CD38抑制劑及其使用方法，諸如控制個體中CD38之活性。相關申請案之交叉引用
本申請案主張在2020年4月7日申請之印度專利申請案第202041015255號之優先權，其全部內容以引用之方式包括在本文中。
菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+ ）為一種發現於所有細胞中之生物化學物質，其特徵在100多年前由於其在氧化還原酶反應中之作用而首次被描述。此後，NAD+ 及其相關吡啶核苷酸NADH、NADP+ 及NADPH被公認為所有有機體中之主要氧化還原載體。此等吡啶二核苷酸調節胞質及粒線體氧化還原狀態且為監視細胞之代謝狀態的關鍵參與者。此係因為NAD+ 及NADH扮演參與醣解、TCA循環、及呼吸鏈之代謝酶的氫化物接受及供給輔因子，且由此將由此等分解代謝過程產生的還原當量重新分配至新生物分子之從頭合成中。（Houtkooper等人,Endo Reviews (2010) 31:194-223；Koch-Nolte等人,Science Signaling (2009)2:mr1；Houtkooper及Auwerx,J. Cell Biol (2012) 199:205-209；Berger等人,Trends in Bioch Sci (2004) 29:111-18）
除其作為氧化還原酶之輔因子的長期公認作用以外，最新的研究表明，NAD+ 亦為各種酶之受質，其中NAD+ 在將其ADP核糖供給至接受體分子之過程中耗盡。作為NAD+ 之主要消耗者的酶為ADP核糖基轉移酶（亦即PARP及ART酶家族）、去乙醯化酶（sirtuin）（Sirt1-7）、及ADP核糖基環化酶/水解酶（CD38/CD157）。此等酶參與調控Ca++ 傳訊、基因轉錄、DNA修復、細胞存活、能量代謝、及氧化應力之路徑。因此，NAD+ 及其磷酸化相關物NADP及NAADP（其兩者皆衍生自NAD+ ）亦扮演傳訊分子。NAD+ 亦為伴隨每日振盪的晝夜循環之關鍵組分，該等每日振盪使細胞代謝與染色質重塑及基因轉錄連結在一起。已知運動及熱量限制提昇了NAD+ 含量，而衰老及肥胖降低了細胞NAD+ 含量。因為細胞努力在應力期間維持其能量狀態，恢復消耗大量NAD+ 之疾病狀態中的NAD+ 含量將有可能具有醫學益處。（Tevy等人,Trends in Endo and Metab (2013) 24:229-237；Pugh等人,Aging Cell (2013) 12:672-681；Massudi等人,PLoS ONE (2012) 7:e42357；Xu及Sauve (2010)Mech of Ageing and Development 131:287-298）。
細胞NAD+ 係藉由來自色胺酸之從頭合成路徑或藉由來自諸如菸鹼酸及菸鹼醯胺（兩者皆獲自飲食源）之前驅物的回收合成路徑來產生。調節細胞NAD+含量之第三種方式為藉由抑制消耗NAD+之酶來阻止對NAD+之消耗。
CD38為NAD+之一種此消耗者。亦稱為ADP核糖基環化酶之CD38為第II型膜錨定之酶。其有效地催化NAD+分解為菸鹼醯胺及ADPR，且使NAADP水解為ADPRP。CD38亦可扮演將NAD+轉化為cADPR之環化酶，儘管其作為環化酶比作為水解酶之效率低100倍。CD38之特徵首先被描述為免疫細胞上之表面抗原且廣泛分佈於體內的大多數組織中。其存在於細胞膜上及細胞內胞器（諸如細胞核及粒線體）之膜上。如根據其起NAD+甘油水解酶之功能所預測，相對於野生型對照，CD38 KO小鼠具有升高的NAD+含量。同樣，CD38酶活性之抑制劑亦調節NAD+組織含量且會有用於治療其中過度表現CD38或其中細胞NAD+含量降低或不同步的各種疾病。（Malavasi等人, (2008) 88:841-886）
抑制CD38且由此升高NAD+含量之化合物有用於治療經指示受益於NAD+之疾病或病狀，包括粒線體相關疾病或病症。可藉由升高NAD+含量治療之疾病揭示於WO2016/087975及WO2017/079195中。
本文提供抑制CD38而由此增加細胞中NAD+ 之量的化合物及組成物。舉例而言，實施例66中提供的CD38之抑制之IC50 值證實此等化合物為CD38之強效抑制劑。亦揭示使用本發明化合物及組成物來治療可受益於細胞中NAD+ 含量增加的粒線體相關疾病或病症及疾病之方法。
在一個實施方式中，本文提供由式（I）表示之化合物。
Figure 02_image001
或其醫藥學上可接受之鹽。
在第一態樣中，式(I)中表示之變項定義如下： X1 及X2 獨立地為CH或N，其限制條件為X1 及X2 並不均為CH； Cy為視需要經側氧基或一或兩個Rx 基團取代之C3-7 環烷基，其中Rx 為鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 羥烷基、-NHSO2 C1 -C4 烷基、或-SO2 C1 -C4 烷基； R1 為-H、-NRa Rb 、鹵基、-CN、-C(=O)NH2 、-COOH、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基)、C1 -C4 羥烷基、C2 -C4 烯基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 烷氧基烷基、C1 -C4 烷硫基、C1 -C4 烷基碸、C1 -C4 烷氧基烷硫基、C1 -C4 鹵烷硫基、C1 -C4 鹵烷氧基、C3 -C4 環烷基、或5員雜芳基，其中該5員雜芳基視需要經一個、兩個或三個C1-4 烷基取代； R2 為視需要經一個、兩個或三個氘或C1-4 烷基取代之5員雜芳基； Rd 為H、C1-4 鹵烷基、C1-4 羥烷基、或視需要經C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基； Ra 及Rb 獨立地為-H或C1 -C4 烷基；及 n為0或1。
在第二態樣中，式(I)中表示之變項定義如下： X1 及X2 獨立地為CH或N，其限制條件為X1 及X2 並不均為CH； Cy為視需要經側氧基或一或兩個Rx 基團取代之C3-7 環烷基，其中Rx 為鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 羥烷基或SO2 Me； R1 為-H、-NRa Rb 、鹵基、-CN、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 烷氧基烷基、C1 -C4 烷硫基、C1 -C4 烷氧基烷硫基、C1 -C4 鹵烷硫基、C1 -C4 鹵烷氧基或5員雜芳基，其中該5員雜芳基視需要經一個、兩個或三個C1-4 烷基取代； R2 為視需要經一個、兩個或三個C1-4 烷基取代之5員雜芳基； Rd 為H或視需要經C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基； Ra 及Rb 獨立地為-H或C1 -C4 烷基；及 n為0或1。
本發明之另一實施方式為一種醫藥組成物，其包含可接受之載劑或賦形劑及本文中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施方式為治療受益於NAD+ 之增加的個體之疾病或病狀（或治療粒線體病症）的方法，該方法包含向該個體投予有效量的本文中揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或包含該（該等）化合物之醫藥組成物。
本發明之另一實施方式為本文中揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含該（該等）化合物之醫藥組成物的用途，其用於製備用於治療受益於NAD+ 之增加的個體之疾病或病狀（或治療粒線體病症）的醫藥品。
本發明之另一實施方式為一種本文中揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含該（該等）化合物之醫藥組成物，其用於治療受益於NAD+ 之增加的個體之疾病或病狀（或治療粒線體病症）。
本發明化合物為CD38抑制劑，其可用於治療受益於NAD+ 之增加的個體之疾病或病狀或用於治療粒線體病症。此類疾病或病症包括肌肉結構病症、神經元活化病症、肌肉疲勞病症、肌肉質量病症、代謝疾病、癌症、血管疾病、眼部血管疾病、肌肉性眼病、或腎病。更具體而言，可由NAD+ 之增加實現治療益處的疾病或病狀（或粒線體病症）包括非酒精性脂肪肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、非酒精性脂肪肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、腎臟缺血/再灌注損傷（ischemia/reperfusion injury，IRI）、杜興氏及貝克爾氏肌肉失養症（Duchenne & Becker muscular dystrophy）、糖尿病（第I型或第II型）、肥胖、及肌肉減少症。在另一實施方式中，「可由NAD+ 之增加實現治療益處的疾病或病狀」或「粒線體相關疾病或病症」係選自阿爾珀斯氏病（Alpers's Disease）、CPEO-慢性進展性外部眼肌麻痺、卡恩斯-薩凱拉二氏症候群（Kearns-Sayra Syndrome，KSS）、雷伯氏遺傳性視神經病變（Leber Hereditary Optic Neuropathy，LHON）、MELAS-粒線體肌病變、腦肌病變、乳酸中毒、中風樣發作、MERRF-肌抽躍癲癇合併紅色襤褸肌纖維症、NARP-神經性肌肉虛弱、共濟失調、色素性視網膜炎、皮爾森氏症候群（Pearson Syndrome）、基於鉑之化學療法誘發之耳毒性、科凱恩氏症候群（Cockayne Syndrome）、著色性乾皮病A、瓦勒氏退化（Wallerian degeneration）、及HIV誘發之脂質失養症。
在第一實施方式中，本發明為一種由式I表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。式I中之變項如上描述為式I之第一態樣及式I之第二態樣。
在第二實施方式中，本發明為一種由式IIa、IIb或IIc表示之化合物：
Figure 02_image003
Figure 02_image005
Figure 02_image007
或其醫藥學上可接受之鹽。式IIa、IIb及IIc中之變項係如上關於式I（第一及第二態樣）所述。
在第三實施方式中，本發明為一種由式IIIa、IIIb或IIIc表示之化合物：
Figure 02_image009
Figure 02_image011
Figure 02_image013
或其醫藥學上可接受之鹽。式IIIa、IIIb或IIIc中之變項係如上關於式I（第一及第二態樣）所述。
在第四實施方式中，本發明為一種由式IVa、IVb或IVc表示之化合物：
Figure 02_image015
Figure 02_image017
Figure 02_image019
或其醫藥學上可接受之鹽。式IVa、IVb或IVc中之變項係如上關於式I（第一及第二態樣）所述。
在第五實施方式中，本發明為一種由式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1。式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb及IVc中之其餘變項係如上關於式I（第一及第二態樣）所述。
在第六實施方式中，本發明為一種由式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rd 為視需要經C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基。式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb及IVc中之其餘變項係如上關於式I（第一及第二態樣）或第五實施方式中所述。
在第七實施方式中，本發明為一種由式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rd 為經C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基。替代地，Rd 為-CH2 CH2 OCH3 。式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb及IVc中之其餘變項係如上關於式I（第一及第二態樣）或第五實施方式中所述。
在第八實施方式中，本發明為一種由式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0或1，且當n為1時，則Rd 為-H、-CH3 或-CH2 CH2 OCH3 。式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb及IVc中之其餘變項係如上關於式I（第一及第二態樣）所述。
在第九實施方式中，本發明為一種由式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為視需要經一個、兩個或三個C1-4 烷基取代之5員雜芳基。式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb及IVc中之其餘變項係如上關於式I（第一及第二態樣）或第五、第六、第七或第八實施方式中所述。
在第十實施方式中，本發明為一種由式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為咪唑、吡唑、三唑、噻唑、異噻唑、
Figure 110112395-A0304-12-01
唑、異
Figure 110112395-A0304-12-01
唑、噻二唑或
Figure 110112395-A0304-12-01
二唑，其視需要經一個、兩個或三個C1-4 烷基取代。式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb及IVc中之其餘變項係如上關於式I（第一及第二態樣）或第五、第六、第七或第八實施方式中所述。
在第十一實施方式中，本發明為一種由式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係選自由以下者組成之群：
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
及
Figure 02_image025
，各自視需要經一個、兩個或三個C1-4 烷基取代。替代地，R1 為
Figure 02_image027
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
或
Figure 02_image037
。式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb及IVc中之其餘變項係如上關於式I（第一及第二態樣）或第五、第六、第七或第八實施方式中所述。
在第十二實施方式中，本發明為一種由式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為-H、-NRa Rb 、鹵基、-CN、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 烷氧基烷基、C1 -C4 烷硫基、C1 -C4 烷氧基烷硫基或C1 -C4 鹵烷硫基。式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb及IVc中之其餘變項係如上關於式I（第一及第二態樣）或第五、第六、第七或第八實施方式中所述。
在第十三實施方式中，本發明為一種由式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為-H、-NH2 、鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 鹵烷氧基或C1 -C4 烷硫基。替代地，R1 為-H、-CH3 、-CF3 、-OCH3 、-SCH3 、-F、-Cl、-Br或-NH2 。替代地，R1為-CH3 。式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb及IVc中之其餘變項係如上關於式I（第一及第二態樣）或第五、第六、第七或第八實施方式中所述。
在第十四實施方式中，本發明為一種由式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R2 為咪唑、吡唑、三唑、噻唑、異噻唑、
Figure 110112395-A0304-12-01
唑、異
Figure 110112395-A0304-12-01
唑、噻二唑或
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二唑，其視需要經一個、兩個或三個C1-4 烷基取代。式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb及IVc中之其餘變項係如上關於式I（第一及第二態樣）或第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二或第十三實施方式中所述。
在第十五實施方式中，本發明為一種由式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 係選自由以下者組成之群：
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
及
Figure 02_image025
，各自視需要經一個、兩個或三個C1-4 烷基取代。替代地，R2 為
Figure 02_image027
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
或
Figure 02_image037
。替代地，R2 為
Figure 02_image027
。式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb及IVc中之其餘變項係如上關於式I（第一及第二態樣）或第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二或第十三實施方式中所述。
在第十六實施方式中，本發明為一種由式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為-C(=O)NH2 、-COOH、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 羥烷基、C2 -C4 烯基、-CN、C1 -C4 烷基碸、或C3 -C4 環烷基。其餘變項係如上關於式I（第一態樣）或第五、第六、第七、第八、第十四或第十五實施方式所述。
在第十七實施方式中，本發明為一種由式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為-C(=O)NH2 、-COOH、-CHF2 、-CH2 F、-CH(OH)CH3 ,-C(OH)(CH3 )2 、-CH2 OH、-CH=CH2 、-SO2 Me、或環丙基。其餘變項係如上關於式I（第一態樣）或第五、第六、第七、第八、第十四、第十五或第十六實施方式所述。
在第十八實施方式中，本發明為一種由式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為經一個、兩個、或三個氘取代之5員雜芳基(例如咪唑)。其餘變項係如上關於式I（第一態樣）或第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十六或第十七實施方式所述。
在第十九實施方式中，本發明為一種由式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rd 為C1-4 鹵烷基或C1-4 羥烷基。其餘變項係如上關於式I（第一態樣）或第五、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七或第十八實施方式所述。
在第二十實施方式中，本發明為一種由式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rd 為-CHF2 或-CH2 CH2 OH。其餘變項係如上關於式I（第一態樣）或第五、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八或第十九實施方式所述。
在第二十一實施方式中，本發明為一種由式I、IIa、IIb或IIc表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy為經-NHSO2 (C1 -C4 烷基)（-NHSO2 Et）取代之環己基。其餘變項係如上關於式I（第一態樣）或第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九或第二十實施方式所述。
本發明亦包括表3中所描繪之化合物及實施例中所製備之化合物。包括此等化合物之醫藥學上可接受之鹽及中性形式兩者。在另一實施方式中，本發明係關於一種式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc化合物或其醫藥學上可接受之鹽的水合物或溶劑合物及/或結晶多晶型物。在另一實施方式中，本發明係關於式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc化合物或其醫藥學上可接受之鹽的無水形式（亦即，並非溶劑合物或水合物）。在另一實施方式中，本發明係關於式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其在一或多個位置處經放射性或非放射性同位素增濃。在另一實施方式中，本發明係關於式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其在一或多個位置經氘增濃。
本發明教示內容包括本文中所揭示化合物之醫藥學上可接受之鹽。具有鹼基的本發明教示之化合物可與一或多種醫藥學上可接受之酸一起形成醫藥學上可接受之鹽。本文中描述之化合物的適合醫藥學上可接受之酸加成鹽包括無機酸（諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸及硫酸）之鹽及有機酸（諸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、甲磺酸及對甲苯磺酸）之鹽。具有酸基的本發明教示之化合物可與一或多種醫藥學上可接受之鹼一起形成醫藥學上可接受之鹽。適合的醫藥學上可接受之鹼性鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉鹽及鉀鹽)及鹼土金屬鹽(諸如鎂鹽及鈣鹽)。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽（pharmaceutically acceptable salt）」係指合理醫學判斷範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸使用而無異常毒性、刺激及過敏反應且與合理益處/風險比相稱的醫藥鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharm. Sci. (1977) 66:1-19中描述了藥理學上可接受之鹽。
單獨或作為較大部分（諸如「烷氧基」、「鹵烷基」、「鹵烷氧基」、「羥烷基」、「烷氧基烷基」、「烷硫基」、「烷氧基烷硫基」、「鹵烷硫基」及其類似者）之部分使用的術語「烷基（alkyl）」意謂飽和脂族直鏈或支鏈單價烴基。除非另外指定，否則烷基典型地具有1至4個碳原子，亦即C1 -C4 烷基。如本文所用，「C1 -C4 烷基（C1 -C4 alkyl）」意謂在直鏈或分支鏈排列中具有1至4個碳原子之基團，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基及其類似基團。
「烷氧基（alkoxy）」意謂經由氧鍵聯原子連接之烷基，其由-O-烷基表示。舉例而言，C1 -C4 烷氧基室包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及異丙氧基。
術語「鹵烷基（haloalkyl）」及「鹵烷氧基（haloalkoxy）」意謂視需要可經一或多個鹵素原子取代之烷基或烷氧基。在一些實施方式中，「鹵烷基」及「鹵烷氧基」意謂視需要經一或多個氟原子取代之烷基或烷氧基。
術語「鹵素（halogen）」或「鹵基（halo）」意謂氟或氟基（F）、氯或氯基（Cl）、溴或溴基（Br）或碘或碘基（I）。
術語「羥烷基（hydroxyalkyl）」意謂經一或多個羥基取代之烷基。舉例而言，「C1 -C4 羥烷基」包括（但不限於）羥乙基及羥丙基。
術語「烷氧基烷基（alkoxyalkyl）」意謂經烷氧基取代之烷基。
術語「烷硫基（alkylthio）」意謂經由硫鍵聯原子連接之烷基，其由-S-烷基表示。
術語「烷氧基烷硫基（alkoxyalkylthio）」意謂經烷氧基取代之烷硫基。
術語「鹵烷硫基（haloalkylthio）」意謂經一或多個鹵素原子（例如一或多個氟原子）取代之烷硫基。
「環烷基（Cycloalkyl）」意謂飽和脂族單環烴基。除非另外指定，否則環烷基具有3至7個環碳原子，替代地，3至6個環碳原子。舉例而言，「C3 -C6 環烷基」意謂具有以單環排列之3至6個碳原子的基團。C3 -C6 環烷基包括（但不限於）環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
術語「5員雜芳基（5-membered heteroaryl）」係指具有五個選自碳及至少一個（典型地，1至3個，更典型地，1或2個）雜原子（例如氧、氮或硫）之環原子的單環芳環基團。
5員雜芳基之實例包括呋喃基（例如，2-呋喃基、3-呋喃基）、咪唑基（例如，N -咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基）、異
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唑基（例如，3-異
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唑基、4-異
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唑基、5-異
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唑基）、
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二唑基（例如，2-
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二唑基、5-
Figure 110112395-A0304-12-01
二唑基）、
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唑基（例如，2-
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唑基、4-
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唑基、5-
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唑基）、吡唑基（例如，3-吡唑基、4-吡唑基）、吡咯基（例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基）、噻唑基（例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基）、三唑基（例如，2-三唑基、5-三唑基）及噻吩基（例如，2-噻吩基、3-噻吩基）。
若將基團描述為「經取代（substituted）」，則非氫取代基代替該基團之碳、硫或氮上之氫取代基。因此，舉例而言，經取代之烷基為其中至少一個非氫取代基代替該烷基上之氫取代基的烷基。舉例說明，單氟烷基為經氟取代基取代之烷基，且二氟烷基為經兩個氟取代基取代之烷基。應認識到，若取代基上存在超過一個取代，則各非氫取代基可相同或不同(除非另外陳述)。
若將基團描述為「視需要經取代（optionally substituted）」，則取代基可（1）未經取代，或（2）經取代。
若基團描述為視需要經至多特定數目個非氫取代基取代，則該基團可為（1）未經取代的；或（2）經至多該特定數目個非氫取代基或至多該取代基上可取代位置之最大數目（以較少者為準）取代。因此，舉例而言，若基團描述為視需要經至多3個非氫取代基取代之環烷基，則具有低於3個可取代位置之任何環烷基將視需要經至多僅與環烷基具有可取代位置一樣多的非氫取代基取代。
具有一或多個手性中心之化合物可以各種立體異構形式存在。立體異構體為僅在其空間排列方面不同之化合物。立體異構體包括所有非對映異構形式、對映異構形式及差向異構形式以及其外消旋體及混合物。「幾何異構體（geometric isomer）」係指取代基與環烷基環相關之定向不同的異構體，亦即順式或反式異構體。「順式（Cis ）」係指定向於環之相同側上的取代基，而反式係指定向於環之相對側上的取代基。
當藉由結構命名或描繪所揭示化合物而不指示立體化學時，應理解，名稱或結構涵蓋可能的立體異構體或幾何異構體中之一者而不含其他的，或所涵蓋之立體異構體或幾何異構體之混合物。
當藉由名稱或結構描繪幾何異構體或立體異構體時，應理解，所命名或描繪之異構體相較於其對應異構體在更大程度上存在，亦即所命名或描繪之幾何異構體的幾何異構純度大於50重量%的純度，諸如至少60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%或99.9重量%的純度。藉由將混合物中之經命名或經描繪之幾何異構體之重量除以混合物中所有幾何異構體之總重量來測定幾何異構純度。
外消旋混合物意謂50%為一種對映異構體，且50%為其對應對映異構體。當命名或描繪具有一個手性中心之化合物而不指示手性中心之立體化學時，應理解，名稱或結構涵蓋化合物之兩種可能的對映異構形式(例如，兩種對映異構性純、對映異構性富集或外消旋)。當命名或描繪具有兩個或更多個手性中心之化合物而不指示手性中心之立體化學時，應理解，名稱或結構涵蓋化合物之所有可能的非對映異構形式(例如，非對映異構性純、非對映異構性富集及一或多種非對映異構體之等莫耳混合物，例如外消旋混合物）。
可藉由熟知方法使對映異構混合物分解為其組分對映異構體，該等方法諸如手性相氣相層析法、手性相高效液相層析法、使化合物結晶為手性鹽錯合物或使化合物在手性溶劑中結晶。對映異構體亦可自對映異構性純中間物、試劑及催化劑藉由熟知的非對稱合成方法來獲得。
當藉由指示單一對映異構體之名稱或結構來表示化合物時，除非另外指示，否則化合物為至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%光學純（亦稱為「對映異構性純」）。光學純度為所命名或描繪之對映異構體之混合物的重量除以兩種對映異構體之混合物的總重量。
當藉由結構命名或描繪所揭示化合物之立體化學，且所命名或描繪之結構涵蓋超過一個立體異構體(例如，如在非對映異構對中)時，應理解，包括所涵蓋立體異構體或所涵蓋立體異構體之任何混合物中的一者。應進一步應理解，所命名或描繪之立體異構體的立體異構純度為至少60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%或99.9重量%。藉由名稱或結構所涵蓋之立體異構體之混合物的總重量除以所有立體異構體之混合物的總重量來測定此情況下之立體異構純度。
揭示治療個體之粒線體相關疾病或病狀之方法。本文亦揭示例如藉由增加NAD+ 之活體內含量（例如，胞內NAD+ 含量、組織或血漿中NAD+ 之含量及/或有機體中之總NAD+ 含量）來治療將受益於增加的NAD+ 含量之疾病或病症的方法。方法可包括向個體投予有效量的本文中提供之一或多種化合物或組成物。
可藉由本發明化合物及醫藥組成物治療之疾病及病症包括與以下相關的疾病或病症：衰老或應激、糖尿病、肥胖、神經退化性疾病、心血管疾病、血液凝固病症、發炎、癌症及/或面紅等。
在一個實施方式中，疾病或病症包括（但不限於）阿爾珀斯氏病、CPEO-慢性進展性外部眼肌麻痺、卡恩斯-薩凱拉二氏症候群（KSS）、雷伯氏遺傳性視神經病變（LHON）、MELAS-粒線體肌病變、腦肌病變、乳酸中毒、中風樣發作、MERRF-肌抽躍癲癇合併紅色襤褸肌纖維症、NARP-神經性肌肉虛弱、共濟失調、色素性視網膜炎、皮爾森氏症候群、基於鉑之化學療法誘發之耳毒性、科凱恩氏症候群、著色性乾皮病A、瓦勒氏退化、及HIV誘發之脂質失養症。
在一個實施方式中，粒線體相關疾病或病症或將受益於增加的NAD+ 含量之疾病或病症為肌肉結構病症、神經元活化病症、肌肉疲勞病症、肌肉質量病症、代謝疾病、癌症、血管疾病、眼部血管疾病、肌肉性眼病或腎病。
肌肉結構病症係選自貝斯蘭氏肌病變（Bethlem myopathy）、中央軸空病（central core disease）、先天性纖維類型比例失調、遠端型肌肉失養症（muscular dystrophy，MD）、杜興氏及貝克爾氏MD、埃默里-德雷弗斯二氏MD（Emery-Dreifuss MD）、面肩胛肱骨MD（facioscapulohumeral MD）、透明體肌病變、肢帶型MD、肌肉鈉通道紊亂、肌強直性軟骨失養症、肌強直性失養症、肌微管性肌病變、線樣體疾病、眼咽型MD、及應力性尿失禁。
神經元活化病症係選自肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、恰克-馬利-杜斯三氏病（Charcot-Marie-Tooth disease）、格-巴二氏症候群（Guillain-Barre syndrome）、蘭伯特-伊頓二氏症候群（Lambert-Eaton syndrome）、多發性硬化症、重症肌無力、神經病灶、周邊神經病變、脊髓性肌萎縮、遲發性尺骨神經麻痹、及中毒性肌神經病症。
肌肉疲勞病症係選自：慢性疲勞症候群、糖尿病（第I型或第II型）、肝醣儲積症、纖維肌痛、弗里德希氏共濟失調（Friedreich's ataxia）、間歇性跛行、脂質儲積肌病變、MELAS、黏多醣病、龐培氏病（Pompe disease）及甲狀腺毒性肌病變；肌肉質量病症係選自惡病質、軟骨退化、腦性麻痺、腔室症候群（compartment syndrome）、重症肌病變、包涵體肌炎、肌萎縮（廢用性）、肌肉減少症、類固醇肌病變、及全身性紅斑性狼瘡。
β氧化疾病係選自全身性肉鹼轉運體、肉鹼棕櫚醯基轉移酶（CPT）II缺乏症、極長鏈醯基輔酶A去氫酶（LCHAD或VLCAD）缺乏症、三功能酶缺乏症、中鏈醯基輔酶A去氫酶（MCAD）缺乏症、短鏈醯基輔酶A去氫酶（SCAD）缺乏症、及β氧化之核黃素反應性病症（RR-MADD）。
代謝疾病係選自：高脂血症、異常血脂症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、HDL低膽固醇血症、LDL高膽固醇血症及/或HLD非膽固醇血症、VLDL高蛋白血症、異常脂蛋白血症、載脂蛋白A-I低蛋白血症、動脈粥樣硬化、動脈硬化之疾病、心臟血管系統之疾病、腦血管疾病、周邊循環疾病、代謝症候群、症候群X、肥胖、糖尿病（第I型或第II型）、高血糖症、胰島素抗性、葡萄糖耐受性異常、高胰島素症、糖尿病併發症、心機能不全、心肌梗塞、心肌病變、高血壓、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪肝炎（NASH）、血栓、阿茲海默氏病（Alzheimer disease）、神經退化性疾病、髓鞘脫失病、多發性硬化症、腎上腺腦白質失養症、皮膚炎、牛皮癬、痤瘡、皮膚衰老、毛髮病、發炎、關節炎、哮喘、過敏性腸症候群、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病（Crohn's disease）、及胰臟炎。
血管疾病係選自周邊血管機能不全、周邊血管疾病、間歇性跛行、周邊血管疾病（peripheral vascular disease，PVD）、周邊動脈疾病（peripheral artery disease，PAD）、周邊動脈阻塞疾病（peripheral artery occlusive disease，PAOD）、及周邊堵塞性動脈病。
眼部血管疾病係選自年齡相關之黃斑部變性（age-related macular degeneration，AMD）、斯特格氏病（stargardt disease）、高血壓性視網膜病變、糖尿病性視網膜病變、視網膜病變、黃斑部變性、視網膜出血、及青光眼。
肌肉性眼病係選自：斜視、進展性外部眼肌麻痺、內斜視、外斜視、屈光及調節異常、遠視、近視、散光、不等視、老花眼、調節病症、及內部眼肌麻痺。
腎病係選自腎小球性腎炎、腎小球硬化、腎病症候群、高血壓性腎硬化、急性腎炎、再發性血尿、持續性血尿、慢性腎炎、快速進展性腎炎、急性腎衰竭（亦稱為急性腎臟損傷）、慢性腎衰竭、糖尿病性腎病變、及巴特氏症候群（Bartter's syndrome）。
在另一實施方式中，粒線體相關疾病或病狀或將受益於增加的NAD+ 含量之疾病或病症係選自遺傳性脂質失養症、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪肝炎（NASH）、腎臟缺血/再灌注損傷（IRI）、心臟缺血/再灌注損傷、杜興氏及貝克爾氏肌肉失養症、糖尿病（第I型或第II型）、肥胖、及肌肉減少症。
在另一實施方式中，本發明化合物及其醫藥組成物可用以治療有用於移植或細胞療法之細胞，包括例如固體組織移植物、器官移植物、細胞懸浮液、幹細胞、骨髓細胞等。細胞或組織可為自移植物、同種異體移植物、同基因移植物或異種移植物。可在投予/植入至個體中之前、與投予/植入至個體中同時及/或在投予/植入至個體中之後使用本發明化合物及其醫藥組成物來治療細胞或組織。可在自供體個體移除細胞之前、活體外在自供體個體移除細胞或組織之後或在植入至受體中之後治療細胞或組織。舉例而言，供體或受體個體可用CD38抑制劑製劑或本發明之醫藥組成物進行全身性治療，或可具有用本發明化合物及其醫藥組成物進行局部治療的細胞/組織之子集。在某些實施方式中，細胞或組織(或供體/受體個體)可另外用有用於延長移植物存活期之另一治療劑進行治療，諸如（例如）免疫抑制劑、細胞介素、血管生成因子等。
在又其他實施方式中，本發明化合物及/或其醫藥組成物可用以治療皮膚病狀。可根據本文中所描述之方法治療的例示性皮膚病狀包括與發炎、曬傷或自然衰老相關或由其引起之病症或疾病。舉例而言，組成物用於治療接觸性皮膚炎(包括刺激性接觸性皮膚炎及過敏性接觸性皮膚炎)、異位性皮膚炎(亦稱為過敏性濕疹)、光化性角化症、角質化病症(包括濕疹)、大皰性表皮鬆懈病(包括天疱瘡)、剝脫性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、紅斑(包括多形性紅斑及結節性紅斑)、硬皮病、由日光或其他光源引起之損傷、盤狀紅斑性狼瘡、皮肌炎、牛皮癬、皮膚癌及自然衰老之影響。在另一實施方式中，本發明化合物及其醫藥組成物可用於治療創傷及/或燒傷以促進恢復，包括例如一度、二度或三度燒傷及/或熱、化學或電燒傷。
亦可向個體投予本發明化合物及其醫藥組成物以用於治療與細胞死亡相關之疾病（例如，慢性疾病），以便保護細胞免於細胞死亡。例示性疾病包括與以下相關之彼等疾病：神經細胞死亡、神經元功能障礙或肌肉細胞死亡或功能障礙，諸如帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茲海默氏病、多發性硬化症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症及肌肉失養症；AIDS；爆發性肝炎；與大腦退化有關的疾病，諸如克-雅氏病(Creutzfeld-Jakob disease)、色素性視網膜炎及小腦退化症；脊髓發育不良，諸如再生不全性貧血；缺血性疾病，諸如心肌梗塞及中風；肝病，諸如酒精性肝炎、B型肝炎及C型肝炎；關節病，諸如骨關節炎；動脈粥樣硬化；禿頭症；因UV光所致之皮膚損傷；扁平苔癬；皮膚萎縮症；白內障；及移植物排斥反應。細胞死亡亦可能由外科手術、藥物療法、化學暴露或輻射暴露引起。
亦可向罹患急性疾病(例如，器官或組織損傷)之個體，例如向罹患中風或心肌梗塞之個體或罹患脊髓損傷之個體投予本發明化合物及其醫藥組成物。本發明化合物及其醫藥組成物亦可用以修復酒精性肝。
在另一實施方式中，本發明提供一種藉由向有需要之個體投予本發明化合物及/或其醫藥組成物中之一或多者來治療心血管疾病的方法。可使用本發明化合物及其醫藥組成物治療之心血管疾病包括心肌病變或心肌炎，諸如特發性心肌病變、代謝性心肌病變、酒精性心肌病變、藥物誘發之心肌病變、缺血性心肌病變、與經皮冠狀動脈介入術相關之併發症及高血壓心肌病變。亦可使用本文中描述之組成物及方法治療主要血管之動脈粥樣化病症(大血管疾病)，主要血管諸如主動脈、冠狀動脈、頸動脈、腦血管動脈、腎動脈、胯動脈、股動脈及膕動脈。可治療之其他血管疾病包括與以下相關的彼等血管疾病：血小板凝集、視網膜小動脈、腎絲球小動脈、神經滋養血管、心臟小動脈，及眼部、腎臟、心臟以及中央及周邊神經系統之相關毛細管床。本發明化合物及其醫藥組成物亦可用於增加個體之血漿中的HDL含量。
可向最近已接受或有可能接受一定劑量之輻射或毒素的個體投予本發明化合物及其醫藥組成物。在一個實施方式中，該劑量之輻射或毒素係作為工作相關或醫療程序之部分接受，例如在核電廠中工作、駕駛飛機、X射線、CAT掃描或投予用於醫療成像之放射性染料；在此實施方式中，化合物係作為防治性措施投予。在另一實施方式中，輻射或毒素暴露係無意接受的，例如由於工業事故、生活在自然輻射場所、恐怖主義行為或涉及放射性或毒性材料之戰爭行為。在此情況下，本發明化合物及其醫藥組成物較佳地在暴露量之後儘快投予以抑制細胞死亡及急性輻射症候群之後續進展。
在另一實施方式中，本發明化合物及其醫藥組成物可有用於治療年齡相關之病症，諸如癌症。
可使用本發明化合物及其醫藥組成物治療之例示性癌症包括大腦及腎臟之彼等癌症；激素依賴性癌症，包括乳癌、前列腺癌、結腸癌、大腸癌、皮膚癌、肺癌、睾丸癌、胰臟癌及卵巢癌；淋巴瘤及白血病。可治療之其他疾病包括自體免疫疾病，例如全身性紅斑性狼瘡、全身性硬皮病及關節炎，其中應移除自體免疫細胞。亦可藉由投予本發明化合物及其醫藥組成物中之一或多種來治療諸如疱疹、HIV、腺病毒、冠狀病毒、流行性感冒及HTLV-1相關之惡性及良性病症之病毒感染。
在另一實施方式中，本發明化合物及其醫藥組成物可有用於加速衰老病症，諸如哈欽森-吉爾福德氏早老症症候群（Hutchinson-Gilford progeria syndrome）、沃納症候群（Werner syndrome）、端粒缺陷症候群或端粒性病變及角化不良。可治療之額外疾病包括與應激誘發之過早衰老相關的彼等疾病，其可包括COPD之肺外併發症，諸如心血管疾病、骨質疏鬆及失智症，及其中來自衰老細胞之「發炎性」或分泌性因子改變NAD合成及消耗之平衡的疾病。
在某些態樣中，本發明化合物及其醫藥組成物可用以治療罹患神經退化性疾病及中樞神經系統（central nervous system；CNS）或周邊神經系統（peripheral nervous system；PNS）之創傷或機械損傷的患者。神經退化性疾病之實例包括（但不限於）阿茲海默氏病（Alzheimer's disease；AD）、帕金森氏病（Parkinson's disease；PD）、亨廷頓氏病（Huntington disease；HD）、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（ALS；葛雷克氏病（Lou Gehrig's disease））、瀰漫性路易體病（diffuse Lewy body disease）、舞蹈症-棘細胞增殖（chorea-acanthocytosis）、原發性脊髓側索硬化症、眼部疾病（視神經炎）、化學療法誘發之神經病變（例如，由長春新鹼（vincristine）、太平洋紫杉醇（paclitaxel）、硼替佐米（bortezomib））、糖尿病誘發之神經病變及弗里德希氏共濟失調。本發明化合物及其醫藥組成物可用以治療此等病症及如下文所描述之其他病症。
在一例示性實施方式中，本發明化合物及其醫藥組成物可用以治療多發性硬化症（multiple sclerosis；MS），包括復發性MS及單症狀性MS；及其他脫髓鞘病狀，諸如慢性發炎脫髓鞘多發性神經病變（chromic inflammatory demyelinating polyneuropathy；CIDP）或與其相關的症狀。
在又另一實施方式中，本發明化合物及其醫藥組成物可用以治療神經創傷，包括歸因於疾病、損傷(包括外科干預）之創傷或環境創傷（例如，神經毒素、酒精中毒等）。
本發明化合物及其醫藥組成物亦可有用於治療且減輕各種周邊神經系統（PNS）病症之症狀。PNS病症包括其中大腦外部之神經及脊髓周邊神經已受損的廣泛範圍之病症。周邊神經病變亦可稱為周邊神經炎，或若涉及許多神經，則可使用術語多發性神經病變或多發性神經炎。PNS病症可為例如麻風、糖尿病、格-巴二氏症候群症候群及其他病症之結果。
可用本發明化合物及其醫藥組成物治療之其他PNS疾病包括臂神經叢神經變性病（Brachial Plexus Neuropathy）（頸椎及第一胸根、神經幹、脊髓及臂神經叢之周邊神經組分之疾病）。臨床表現包括局部疼痛、感覺異常；肌無力及上部肢體感覺降低。此等病症可與創傷相關，包括產傷；胸廓出口症候群；腫瘤、神經炎、放射治療；及其他病狀。（參見Adams等人,Principles of Neurology , 第6版, 第l351-2頁）。亦包括糖尿病性神經病變（與糖尿病相關之周邊、自主及顱神經病症）。此等病狀通常由涉及供應神經之小血管（神經滋養血管）的糖尿病微血管損傷引起。可與糖尿病神經病變相關之相對共同病狀包括第三神經麻痹；單神經病變；多發性單神經病變；糖尿病肌萎縮；疼痛性多發性神經病變；自主神經性病變；及胸腹部內組織神經病變（參見Adams等人,Principles of Neurology , 第6版, 第1325頁）。PNS疾病亦包括單神經病變（單獨地涉及單一周邊神經之疾病或創傷，或與瀰漫性周邊神經功能障礙之證據不成比例）。多發性單神經病變係指由多個孤立神經損傷表徵之病狀。單神經病變可由廣泛多種原因引起，包括缺血；創傷性損傷；壓迫；結締組織疾病；累積性創傷病症；及其他病狀。亦包括神經痛（沿周邊或顱神經之方向或分佈出現的強烈疼痛或酸痛）；周邊神經系統腫瘤（起因於周邊神經組織之腫瘤，此包括神經纖維瘤；神經鞘瘤；粒狀細胞腫瘤；及惡性周邊神經鞘腫瘤，參見DeVita Jr等人, Cancer: Principles and Practice of Oncology，第5版，ppl 750-l）；及神經壓迫症候群（來自內部或外部原因的神經或神經根之機械壓迫，此等可導致神經衝動傳導阻斷，歸因於例如髓鞘功能障礙或軸索損耗；神經及神經外鞘損傷可由缺血、發炎或直接機械作用引起）；及神經炎（指示周邊或顱神經之發炎的通用術語）。臨床表現可包括疼痛；感覺異常；輕癱；或感覺過敏；多發性神經病變（多個周邊神經之疾病）。各種形式係根據受影響神經之類型（例如，感測、運動或自主神經）、藉由神經損傷之分佈（例如，遠端與近端）、藉由首先受影響之神經組分（例如，脫髓鞘與軸索）、藉由病因或藉由遺傳模式進行分類。
本發明化合物及其醫藥組成物亦可用以治療血液凝固病症（或止血病症）。如本文中所互換使用，術語「止血（hemostasis）」、「血液凝固（blood coagulation）」及「血液凝結（blood clotting）」係指控制出血，包括血管收縮及凝固之生理學特性。
本發明亦提供旨在抑制血凝塊形成之抗凝及抗血栓形成治療，以便治療血液凝固病症，諸如心肌梗塞、中風、因周邊動脈疾病或肺栓塞引起之肢體缺失。
如本文中所互換使用，「調節止血（modulating/modulation of hemostasis）」及「調節止血（regulating/regulation of hemostasis）」包括誘導（例如，刺激或增加）止血以及抑制（例如，降低或減少）止血。
在一個態樣中，本發明提供一種用於藉由投予本發明化合物及其醫藥組成物來降低或抑制個體中之止血的方法。本文中揭示之組成物及方法有用於治療血栓性病症。如本文中所使用，術語「血栓性病症（thrombotic disorder）」包括由過量或非想要凝固或止血活性或過度凝血狀態表徵之任何病症或病狀。血栓性病症之實例包括（但不限於）血栓栓塞；深層靜脈栓塞；肺栓塞；中風；心肌梗塞；流產；與抗凝血酶III缺陷、蛋白質C缺陷、蛋白質S缺陷、對經活化蛋白質C之抗性相關的易栓病；纖維蛋白原不良血症；纖維蛋白溶解病症；高胱胺酸尿；懷孕；發炎性病症；骨髓增生病；動脈硬化；絞痛，例如不穩定絞痛；散播性血管內凝血；血栓性血小板減少性紫癲；癌轉移；鐮狀細胞病；腎小球性腎炎；及藥物誘發之血小板減少症（包括例如肝素誘發之血小板減少症）。
另外，可投予本發明化合物及其醫藥組成物以在治療性結塊溶解或諸如血管成形術或手術的程序期間或之後減少血栓性事件或減少再栓塞。
本發明化合物及其醫藥組成物亦可用於治療或減少個體之體重增加或肥胖。舉例而言，本發明化合物及其醫藥組成物可用以治療遺傳性肥胖、飲食肥胖、激素相關肥胖、與藥物投予相關之肥胖，以減少個體之體重或減少個體之體重增加。需要此治療之個體可為肥胖、有可能變為肥胖、超重或有可能變為超重的個體。可例如基於家族病史、遺傳、飲食、活性含量、藥物攝入或其各種組合來鑑別有可能變為肥胖或超重之個體。
在又其他實施方式中，可向罹患可藉由促進個體之體重減輕進行治療的多種其他疾病及病狀之個體投予本發明化合物及其醫藥組成物。此類疾病包括例如高血壓（high blood pressure）、高血壓（hypertension）、高血液膽固醇、異常血脂症、第2型糖尿病、胰島素抗性、葡萄糖不耐、高胰島素血症、冠心病、心絞痛、充血性心臟衰竭、中風、膽石、膽囊炎及膽石症、痛風、骨關節炎、阻塞性睡眠呼吸暫停及呼吸問題、一些類型之癌症（諸如子宮內膜癌、乳癌、前列腺癌及結腸癌）、懷孕之併發症、不良女性生殖健康（諸如月經不規律、不育、不規律排卵）、膀胱控制問題（諸如應激性失禁）、尿酸腎石病、精神障礙(諸如抑鬱症、飲食障礙、扭曲身體形象（distorted body image）及低自尊）。Stunkard AJ, Wadden TA.（編者） Obesity: theory and therapy, 第二版. New York: Raven Press, 1993。最終，患有AIDS之患者可能回應於AIDS之組合療法而患上脂質失養症或胰島素抗性。在另一實施方式中，無論在試管內或活體內，本發明化合物及其醫藥組成物可用於抑制脂肪生成或脂肪細胞分化。特定言之，將防止高循環量之胰島素及/或胰島素類生長因子（insulin like growth factor；IGF）1募集前脂肪細胞以分化為脂肪細胞。此類方法可用於治療肥胖。
在其他實施方式中，本發明化合物及其醫藥組成物可用於降低食慾及/或增加飽腹感，由此引起體重減輕或避免體重增加。需要此治療之個體可為超重、肥胖的個體或為有可能變為超重或肥胖之個體。方法可包含每日或隔日或一週一次例如以丸劑之形式向個體投予劑量。劑量可為「降低食慾之劑量」。
在其他實施方式中，本發明化合物及其醫藥組成物可用以治療患有惡病質或有可能患有惡病體質之個體。方法可進一步包含在個體中監測疾病之狀態。舉例而言，用於促進食慾及/或體重增加之方法可包括例如藉由對個體稱重、測定個體之BMI而事先將個體鑑別為需要減少脂肪或脂質代謝。方法亦可包括例如在投予本發明化合物及其醫藥組成物期間及/或之後監測個體。投予可包括例如以丸劑或連續遞送之一或多次劑量。監測可包括評估激素或代謝物。例示性激素包括瘦素、脂聯素、抵抗素及胰島素。例示性代謝物包括三酸甘油酯、膽固醇及脂肪酸。
在另一實施方式中，可投予本發明化合物及其醫藥組成物以減少藥物誘發之體重增加。舉例而言，可作為與可刺激食慾或引起體重增加（特定言之，由除水滯留之外的因素所致之體重增加）之藥物的組合療法投予本發明化合物及其醫藥組成物。
可引起體重增加的藥物之實例包括例如糖尿病治療劑，包括例如磺醯脲（諸如格力匹來（glipizide）及格列本脲（glyburide））、噻唑啶二酮（諸如吡格列酮（pioglitazone）及羅格列酮（rosiglitazone））、美格替耐（meglitinide）、那格列奈（nateglinide）、瑞格列奈（repaglinide）、磺醯脲藥品及胰島素；抗抑鬱劑，包括例如三環抗抑鬱劑（諸如阿米曲替林（amitriptyline）及伊米帕明（imipramine））、不可逆單胺氧化酵素抑制劑（monoamine oxidase inhibitor；MAOI）、選擇性血清素再吸收抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor；SSRI）、安非他酮（bupropion）、帕羅西汀（paroxetine）及米氮平（mirtazapine）；類固醇，諸如（例如）普賴松（prednisone）；激素療法；碳酸鋰；丙戊酸；卡馬西平（carbamazepine）；氯普麻；胺碸噻噸（thiothixene）；β阻斷劑（諸如普萘洛爾（propranolol））；α阻斷劑（諸如可樂定（clonidine）、哌拉唑辛（prazosin）及特拉唑辛（terazosin））；及避孕藥，包括口服避孕藥（生育控制丸）或含有雌性激素及/或孕酮（Depo-Provera、Norplant、Ortho）、睪固酮或甲地孕酮（Megestrol）之其他避孕藥。在另一例示性實施方式中，本發明化合物及其醫藥組成物可作為戒菸計劃之部分投予以減少體重增加或減少已增加的體重。
在另一態樣中，本發明化合物及其醫藥組成物可用於治療代謝病症，諸如胰島素抗性、糖尿病前狀態、第II型糖尿病及/或其併發症。
投予本發明化合物及其醫藥組成物可增加胰島素敏感性且/或減少個體中之胰島素含量。需要此治療之個體可為患有胰島素抗性或第II型糖尿病之其他前驅症狀、患有第II型糖尿病或有可能患有此等病狀中之任一者的個體。舉例而言，個體可為患有胰島素抗性，例如患有高循環量之胰島素及/或相關病狀之個體，諸如高脂血症、脂肪生成異常、高膽固醇血症、葡萄糖耐受性異常、高血糖含量、症候群X之其他表現、高血壓、動脈粥樣硬化及脂質失養症。
本發明化合物及其醫藥組成物亦可用以治療與發炎相關之疾病或病症。例示性發炎病狀包括例如多發性硬化症、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、退化性關節疾病、脊椎關節病、痛風性關節炎、全身性紅斑性狼瘡、幼年期關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆、糖尿病（例如，胰島素依賴性糖尿病或青少年發病型糖尿病）、月經絞痛、囊腫性纖維化、發炎性腸病、腸躁症候群、克羅恩氏病、黏液性結腸炎、潰瘍性結腸炎、胃炎、食道炎、胰臟炎、腹膜炎、阿茲海默氏病、休克、僵直性脊椎炎、胃炎、結膜炎、胰臟炎（急性或慢性）、多器官損傷症候群（例如，繼發於敗血症或創傷）、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、中風、再灌注損傷（例如，歸因於心肺分流術或腎臟透析）、急性腎小球性腎炎、脈管炎、熱損傷(亦即曬傷）、壞死性小腸結腸炎、粒細胞輸血相關聯症候群及/或休格連氏症候群（Sjogren's syndrome）。皮膚之例示性發炎病狀包括例如濕疹、異位性皮膚炎、接觸性皮炎、風疹、硬皮病、牛皮癬及具有急性炎性成分之皮膚病。
在另一實施方式中，本發明化合物及其醫藥組成物可用以治療過敏及呼吸病狀，包括哮喘、支氣管炎、肺纖維化、過敏性鼻炎、氧中毒、肺氣腫、慢性支氣管炎、急性呼吸窘迫症候群及任何慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease；COPD）。該等化合物可用以治療慢性肝炎感染，包括B型肝炎及C型肝炎。
另外，本發明化合物及其醫藥組成物可用以治療自體免疫疾病及/或與自體免疫疾病相關之發炎，諸如器官組織自體免疫疾病（例如，雷諾氏症候群（Raynaud's syndrome））、硬皮病、重症肌無力、移植排斥、內毒素休克、敗血症、牛皮癬、濕疹、皮膚炎、多發性硬化症、自體免疫甲狀腺炎、葡萄膜炎、全身性紅斑性狼瘡、阿狄森氏病（Addison's disease）、自體免疫多腺病（亦稱為自體免疫多腺症候群）及格雷夫氏病（Grave's disease）。
本發明化合物及其醫藥組成物亦可用於降低作為病症之症狀的面紅及/或潮熱之發生或嚴重程度。在一個實施方式中，本發明化合物及其醫藥組成物可用以減少血管擴張劑或抗血脂藥劑（包括抗膽甾醇藥劑及抗脂肪肝藥劑）之面紅副作用。
在另一代表性實施方式中，方法涉及使用本發明化合物及其醫藥組成物來減少抗抑鬱劑或抗精神病藥劑之面紅副作用。舉例而言，本發明化合物及其醫藥組成物可與以下結合使用（單獨或一起投予）：血清素再吸收抑制劑、5HT2受體拮抗劑、抗驚厥藥、去甲腎上腺素再吸收抑制劑、α腎上腺素受體拮抗劑、NK-3拮抗劑、NK-1受體拮抗劑、PDE4抑制劑、神經肽Y5受體拮抗劑、D4受體拮抗劑、5HT1 A受體拮抗劑、5HT1D受體拮抗劑、CRF拮抗劑、單胺氧化酵素抑制劑或鎮靜催眠性藥物。
在某些實施方式中，本發明化合物及其醫藥組成物可用作使用血清素再吸收抑制劑（serotonin reuptake inhibitor；SRI）減少面紅的治療之部分。在某些較佳實施方式中，SRI為選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI），諸如氟西汀類（fluoxetinoid）（氟西汀（fluoxetine）、去甲氟西汀（norfluoxetine））或奈法類（nefazodonoid）（奈法唑酮（nefazodone）、羥基奈法唑酮（hydroxynefazodone）、側氧基奈法唑酮（oxonefazodone））。其他例示性SSRI包括度洛西汀（duloxetine）、文拉法辛（venlafaxine）、米那普侖（milnacipran）、西它普蘭（citalopram）、氟伏沙明（fluvoxamine）、帕羅西汀（paroxetine）及舍曲林（sertraline）。本發明化合物及其醫藥組成物亦可用作使用鎮靜催眠性藥物的治療之部分，諸如選自由以下者組成之群：苯并二氮呯（諸如阿普唑侖（alprazolam）、氯二氮平（chlordiazepoxide）、可那氮平（clonazepam）、氯氮卓鹽（chlorazepate）、氯巴占（clobazam）、安定（diazepam）、哈拉西泮（halazepam）、勞拉西泮（lorazepam）、奧沙西泮（oxazepam）及普拉西泮（prazepam））、唑吡坦（Zolpidem）及巴比妥酸鹽（barbiturate）。在另其他實施方式中，本發明化合物及其醫藥組成物可用作使用5-HT1 A受體部分激動劑的治療之部分，諸如選自由以下者組成之群：丁螺環酮（buspirone）、氟辛克生（flesinoxan）、吉哌隆（gepirone）及伊沙匹隆（ipsapirone）。本發明化合物及其醫藥組成物亦可用作使用去甲腎上腺素再吸收抑制劑的治療之部分，諸如選自以下：三級胺三環化合物及二級胺三環化合物。例示性三級胺三環化合物包括阿米曲替林、氯米帕明（clomipramine）、多慮平（doxepin）、伊米帕明及曲米帕明（trimipramine）。例示性二級胺三環化合物包括阿莫沙平（amoxapine）、地昔帕明（desipramine）、麥普替林（maprotiline）、去甲替林（nortriptyline）及普羅替林（protriptyline）。在某些實施方式中，本發明化合物及其醫藥組成物可用作使用單胺氧化酵素抑制劑的治療之部分，諸如選自由以下者組成之群：異卡波肼（isocarboxazid）、苯乙肼（phenelzine）、反苯環丙胺（tranylcypromine）、司來吉蘭（selegiline）及嗎氯貝胺（moclobemide）。
在又另一代表性實施方式中，本發明化合物及其醫藥組成物可用以減少諸如環磷醯胺（cyclophosphamide）及他莫昔芬（tamoxifen）之化學治療劑的面紅副作用。類似地，化合物可用以減少與抗腫瘤藥物(包括蒽環黴素（anthracycline）、紫杉烷（taxane）及靶向hEGFR2/HER2之療法，諸如曲妥珠單抗（Trastuzumab）)相關之心臟毒性。
在另一實施方式中，本發明化合物及其醫藥組成物可用以減少諸如胺氯地平（amlodipine）的鈣離子通道阻斷劑之面紅副作用。
在另一實施方式中，本發明化合物及其醫藥組成物可用以減少抗生素之面紅副作用。舉例而言，本發明化合物及其醫藥組成物可與左氧氟沙星（levofloxacin）組合使用。左氧氟沙星用以治療由易感細菌引起的鼻竇、皮膚、肺、耳朵、呼吸道、骨骼及關節之感染。
當與另一治療劑一起投予時，本發明化合物可以相同醫藥調配物形式同時投予或以單獨醫藥調配物形式同時投予。替代地，當與另一治療劑一起投予時，視第二治療劑之劑量要求而定，可在不同時間處投予本發明化合物。
揭示了醫藥組成物，其包括一或多種本文提供之化合物（諸如式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、Ivb或IVc化合物）及視需要選用之至少一種額外物質，諸如賦形劑、除本發明之彼等治療劑之外的已知治療劑及其組合。在一些實施方式中，本發明化合物可與已知具有上文所列之有益活性靶向疾病或病症的其他藥劑組合使用。舉例而言，所揭示化合物可單獨或與一或多種化合物組合投予，該一或多種化合物選自由以下者組成之群：PPAR δ激動劑、AMPK活化子、PARP抑制劑、SIRT-活化化合物、菸鹼醯胺N-甲基轉移酶（nicotinamide N-methyl transferase；NNMT）抑制劑、菸酸、菸鹼醯胺或菸鹼醯胺核糖苷及其衍生物及乙醯基輔酶A羧酶抑制劑，以及此等化合物的醫藥學上可接受之鹽。
如本文中所使用，術語「投予(administer/administering/administration)」及其類似者係指可用以實現將組成物遞送至所要生物作用位點之方法。此等方法包括（但不限於）關節內（在關節中）、靜脈內、肌肉內、腫瘤內、皮內、腹膜內、皮下、經口、局部、鞘內、吸入、經皮、經直腸及其類似方法。可與本文描述之藥劑及方法一起採用的投予技術見於例如：Goodman及Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics , 當前版；Pergamon; 及Remington之Pharmaceutical Sciences (當前版), Mack Publishing Co., Easton, Pa。
「個體」為哺乳動物，較佳為人類，但亦可為需要獸醫治療之動物，例如伴侶動物(例如，狗、貓及其類似者)、農畜(例如，奶牛、綿羊、豬、馬及其類似者)及實驗室動物(例如，大鼠、小鼠、天竺鼠及其類似者)。
為向個體提供「有效量」而投予的化合物之確切量視以下而定：投予模式、疾病或病狀之類型及嚴重度以及個體之特徵，諸如一般健康、年齡、性別、體重及耐藥性。熟習此項技術者將能夠視此等及其他因素來判定適當劑量。當與其他治療劑組合投予時，例如當與抗癌劑組合投予時，任何一或多種額外治療劑之「有效量」將視所用藥物之類型而定。經批准之治療劑的適合劑量為已知的，且可藉由熟習此項技術者根據個體之病狀、所治療病狀之類型及所使用之本發明化合物之量，遵循例如文獻中報導及Physician's Desk Reference (第57版，2003)中推薦之劑量來調整該等劑量。
術語「有效量（effective amount）」意謂當向個體投予時產生包括臨床結果之有利或所要結果的量，該等臨床結果例如與對照相比，抑制、遏止或減輕個體之所治療病狀之症狀。舉例而言，治療有效量可以單位劑型給出（例如，每天0.1 mg至約50 g，替代地，每天1 mg至約5公克；且在另一者中，替代地，每天10 mg至1公克）。
考慮案例之細節(例如，個體、疾病、所涉及之疾病狀態、具體治療及治療是否為預防性的)，主治臨床醫師將選擇特定投予模式及給藥方案。治療可涉及在幾天至數月或甚至數年之時段內每日或多日或少於每日(諸如每週或每月等)給藥。然而，考慮用於使用所揭示化合物治療疾病的已批准組成物之劑量作為指南，一般熟習此項技術者將立即瞭解適當及/或等效劑量。
本發明之醫藥組成物經調配以與其既定投予途徑相容。在一實施方式中，根據常規程序將組成物調配為適用於靜脈內、皮下、肌肉內、經口、鼻內或局部投予至人類之醫藥組成物。在較佳實施方式中，醫藥組成物經調配為以供靜脈內投予。
「醫藥學上可接受之賦形劑（pharmaceutically acceptable excipient）」及「醫藥學上可接受之載劑（pharmaceutically acceptable carrier）」係指有助於調配及/或投予活性劑及/或由個體吸收且可包括於本發明之組成物中而不對個體造成顯著不良毒理學影響的物質。醫藥學上可接受之賦形劑的非限制性實例包括水、NaCl、標準生理鹽水溶液、乳酸林格氏液(lactated Ringer's)、標準蔗糖、標準葡萄糖、黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣、甜味劑、調味劑、鹽溶液（諸如林格氏溶液）、醇、油、明膠、碳水化合物（諸如乳糖）、直鏈澱粉或澱粉、脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶及著色劑以及其類似者。此類製劑可為滅菌的，且視需要與助劑混合，諸如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓之鹽、緩衝劑、著色劑及/或芳族物質及其類似者，該等助劑不與本文中所提供之化合物有害地反應或干擾本文提供的化合物之活性。所屬領域中具通常知識者將認識到，其他醫藥賦形劑適合於與所揭示化合物一起使用。實施例
縮寫 Ac                            乙醯基 ACN                         乙腈 aq                             水溶液 Boc                           三級丁氧羰基 Boc-酸酐 二碳酸二三級丁酯 Bn                            苄基 CuI                           碘化銅 DCM                        二氯甲烷 DIPEA                     二異丙基乙胺 DMF                        N,N-二甲基甲醯胺 DMSO                      二甲亞碸 dppf                         1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵 EDC                         3-(3-二甲胺基丙基)-l-乙基碳化二亞胺 Et                             乙基 EtOAc                      乙酸乙酯 FWHM                      半高全寬 h                               小時 HATU                      1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽 HOBt                        1-羥基苯并三唑 HPLC                       高效液相層析 K2 CO3 碳酸鉀 LCMS                      液相層析質譜 M                             以mol/L為單位表述之濃度 Me                            甲基 MeOH                      甲醇 MEK                        甲基乙基酮 MIBK                       甲基異丁基酮 MTBE                      甲基三級丁基醚 Na2 SO4 硫酸鈉 NaOH                       氫氧化鈉 Ph                             苯基 Prep. HPLC              製備型高效液相層析 Rel. Int.                     相對強度 RT                            室溫 TFA                          三氟乙酸 THF                         四氫呋喃 TLC                          薄層層析1 H NMR (DMSO-d6 ) DMSO-d6 中1 H NMR峰之δ (ppm) s                                單重峰（波譜） d                                雙重峰（波譜） t                                 三重峰（波譜）q四重峰（波譜） dd                              二重峰之二重峰（波譜） br                              寬峰（波譜） m                               多重峰（波譜） mg                             毫克 mM                           毫莫耳 nM                            奈莫耳 °2Th                          2θ角度或穿透射柱及反射射柱之間的角度
一般資訊 ： LCMS 分析條件 ： 儀器名稱： Agilent Technologies 1290 infinity 11。 方法 A ： 方法：A-0.1% TFA/H2 O，B-0.1% TFA/ACN；流動速率：2.0 mL/分鐘（min）；管柱：XBridge C8（50×4.6 mm，3.5 µm）。方法 B ： 方法：A-10 mM NH4 HCO3 /H2 O，B-ACN；流動速率：1.0 mL/min；管柱：XBridge C8（50×4.6 mm，3.5 µm）。方法 C ： 方法：A-0.1% HCOOH/H2 O，B-0.1% FA/ACN；流動速率：1.5 mL/min；管柱：ZORBAX XDBC-18（50×4.6 mm，3.5 µm）。方法 D ： 方法：A-10 mM乙酸銨/H2 O，B-ACN；流動速率：1.0 mL/min；管柱：XBridge C8（50×4.6 mm，3.5 µm）。HPLC 分析條件 ： 儀器名稱： Agilent 1260 Infinity II。方法 A ： 方法：A-0.1% TFA/H2 O，B-0.1% TFA/ACN；流動速率：2.0 mL/min；管柱：XBridge C8（50×4.6 mm，3.5 µm）。方法 B ： 方法：A-10 mM NH4 HCO3 /H2 O，B-ACN；流動速率：1.0 mL/min；管柱：XBridge C8（50×4.6 mm，3.5 µm）。prep-HPLC 純化條件： 方法 A ： A- 0.1% TFA/H2 O，B-MeOH或ACN；管柱：Sunfire C8（19×250 mm，5 µm）或Sunfire C18（30×250 mm，10µm）。方法 B ： A-10 mM NH4 HCO3 /H2 O，B-MeOH或ACN，管柱：Sunfire C8（19×250 mm，5 µm）或Sunfire C18（30×250 mm，10µm）。方法 C ： A- 0.1%甲酸/H2 O，B-MeOH或ACN；管柱：Sunfire C8（19×250 mm，5 µm）或Sunfire C18（30×250 mm，10µm）。X 射線粉末繞射 (XRPD)
在環境條件下，在具有300W低功率X射線發生器之Bruker D2 PHASER繞射儀上收集X射線粉末繞射資料。在零背景樣品固持器上收集粉末圖，0.15秒/步，總步長1837，每步0.02º之2θ，在30 kV及10 mA下。採用Cu (Kα)之X射線管，Kα2/Kα1強度比為0.50（1.54439 Å/1.5406 Å）。熱重分析（ TGA ）
用TA Discovery系列TGA收集熱重分析資料。在氮氣保護下以10℃/分鐘之加熱速率將數毫克物質自室溫加熱至300℃。差示掃描量熱法（ DSC ）
差示掃描量熱法用TA Discovery系列DSC在用Tzero密封蓋密封之Tzero鋁盤中使用大約數毫克物質進行。在25毫升/分鐘氮氣流下使用10℃/分鐘之加熱速率分析樣品。7.2.4 偏光顯微術 （ Polarized Light Microscopy ； PLM ）
使用Olympus BX53M偏光顯微鏡在室溫下拍攝顯微照片。實施例 1 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-2-( 噻唑 -5- 基 )-6-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 異菸鹼醯胺
Figure 02_image042
步驟 1 ： 2,6- 二氯 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 異菸鹼醯胺
Figure 02_image044
在RT下向2,6-二氯異菸鹼酸（0.5 g，2.61 mmol）於DMF（5 mL)中之攪拌溶液中添加HATU（1.69 g，4.45 mmol）及DIPEA（1.07 mL，7.85 mmol）。在RT下攪拌5 min之後，在RT下添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（589 mg，3.40 mmol），且在RT下攪拌反應混合物隔夜。完成後，用水（50 mL）稀釋反應混合物且過濾及乾燥所得固體，得到標題化合物。產率： 44%（400 mg，白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.66 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.31-3.21 (m, 4H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.37-1.21 (m, 4H)。LCMS ： (方法A) 347.1 [M+H], Rt. 2.34 min。 步驟 2 ： 2- 氯 -6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 異菸鹼醯胺
Figure 02_image046
將2,6-二氯-N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)異菸鹼醯胺（320 mg，0.92 mmol）、咪唑（63 mg，0.92 mmol）、CuI（17.5 mg，0.09 mmol）及K2 CO3 （383 mg，2.77 mmol）於DMF（5 mL）中之攪拌溶液加熱至125℃隔夜。反應混合物用乙酸乙酯（50 mL）稀釋，用水（10 mL）、鹽水（10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且真空蒸發溶劑。藉由Biotage Iaolera上之急驟層析（230-400目矽膠，用10-50% EtOAc/石油醚洗提）純化所得粗殘餘物，得到標題化合物。產率： 29%（0.1 g，黃色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.63 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 4H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.39-1.23 (m, 4H)。LCMS ： (方法C) 379.1 [M+H], Rt. 1.25 min。 步驟 3 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-2-( 噻唑 -5- 基 )-6-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 異菸鹼醯胺
Figure 02_image048
在RT下向2-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)異菸鹼醯胺（0.1 g，0.26 mmol）於乙醇（5 mL）及水（0.5 mL）中之攪拌溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)噻唑（73 mg，0.34 mmol）及K2 CO3 （0.11 g，0.79 mmol）且在RT下用氮氣吹掃混合物5 min。隨後添加Pd(dppf)Cl2 .DCM（9 mg，0.01 mmol）和CuI（5 mg，0.02 mmol）且在95℃下加熱反應混合物隔夜。完成（藉由TLC監測）後，經由矽藻土過濾反應混合物且真空濃縮濾液。藉由Biotage Isolera上之急驟層析純化所得粗物質，得到標題化合物。產率： 47%（53 mg，淡黃色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.26 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.60 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.56-3.54 (m, 2H), 3.44-3.42 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 4H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.46-1.23 (m, 4H)。LCMS ： (方法A) 428.2 [M+H], Rt. 1.64 min。HPLC ： (方法A) Rt. 2.34 min。實施例 2 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-2,6- 二 ( 噻唑 -5- 基 ) 異菸鹼醯胺
Figure 02_image050
Figure 02_image052
歷經5 min之時段藉由吹掃氮氣使2,6-二氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)異菸鹼醯胺（351 mg，1.01 mmol）及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)噻唑（533 mg，2.52 mmol）於1,4二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
（5 mL）及水（0.5 mL）之混合物中之溶液去氧。之後，添加K2 CO3 （558 mg，4.04 mmol）、CuI（19.23 mg，0.10 mmol），隨後添加Pd(dppf)Cl2 .DCM（82.4 mg，0.10 mmol），且在115℃下加熱所得混合物16 h。完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且用10% MeOH/DCM（100 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮，得到粗產物。隨後藉由逆相層析（方法A）純化所得粗殘餘物且減壓濃縮所收集之洗提份，將所獲得之產物再溶解於10% MeOH/DCM（10 mL）中，用10% NaHCO3 溶液（50 mL）及水（2×50 mL）洗滌。有機層經無水Na2 SO4 脫水，減壓濃縮，得到標題化合物。產率： 59%（264.64 mg，灰白色固體）； 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.22 (d,J = 0.4 Hz, 2H), 8.72 (d,J = 0.8 Hz, 2H), 8.60 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 2H), 3.85-3.70 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.43-3.20 (m, 4H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.46-1.38 (m, 2H),1.32-1.23 (m, 2H)；LCMS： (方法C) 445.0 [M+H], Rt. 1.77 min；HPLC： (方法A) Rt. 3.48 min。實施例 3 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6-( 噻唑 -5- 基 ) 異菸鹼醯胺
Figure 02_image054
步驟 1 ： 2- 氯 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 異菸鹼醯胺
Figure 02_image056
藉由吹掃氮氣5 min使2,6-二氯-N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)異菸鹼醯胺（989 mg，2.84 mmol）及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)-1H-吡唑（414 mg，1.99 mmol）於1,4二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
（10 mL）及水（1 mL）之混合物中之溶液去氧。之後添加K2 CO3 （786 mg，5.69 mmol）及Pd(dppf)Cl2 .DCM（232 mg，0.28 mmol）且在90℃下加熱所得混合物16 h。完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物，且用10% MeOH/DCM（100 mL）洗滌。將濾液用水（2×50 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮。隨後藉由Grace正相層析（100-200目矽膠，洗提劑：2%-5% MeOH/DCM）純化所得粗殘餘物，得到標題化合物。產率： 54.5%（610 mg，棕色膠狀固體）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.54 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.04 (d,J = 0.4 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 4H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 2H)，LCMS ： (方法C) 393.2 [M+H], Rt. 1.73 min。 步驟 2 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6-( 噻唑 -5- 基 ) 異菸鹼醯胺
Figure 02_image058
藉由吹掃氮氣5 min使2-氯-N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)異菸鹼醯胺（513 mg，1.30 mmol）及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)噻唑（413 mg，1.95 mmol）於1,4二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
（5 mL）及水（0.5 mL）中之溶液去氧。隨後添加K2 CO3 （448 mg，3.25 mmol）、CuI（24.7 mg，0.13 mmol），之後添加Pd(dppf)Cl2 .DCM（106 mg，0.13 mmol）且在110℃下加熱16 h。完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物，用10% MeOH/DCM（100 mL）洗滌。將濾液用水（2×50 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且真空濃縮，得到粗產物。隨後藉由Grace逆相層析（方法A）純化粗殘餘物。減壓濃縮所收集之洗提份且將所獲得之產物再溶解於10% MeOH/DCM（50 mL）中，用10% NaHCO3 溶液（20 mL）及水（2×50 mL）洗滌。有機層經無水Na2 SO4 脫水，減壓濃縮且藉由凍乾乾燥，得到標題化合物。產率： 83.9%（484 mg，灰白色固體）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.19 (s, 1H), 8.67 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.51 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.08 (d,J = 0.4 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.33-2.53 (m, 4H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.46-1.43 (m, 2H), 1.39-1.31 (m, 2H)；LCMS： (方法C) 442.2 [M+H], Rt. 1.70 min；HPLC： (方法A) Rt. 3.27 min。實施例 4 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-2-( 噻唑 -5- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 異菸鹼醯胺
Figure 02_image060
步驟 1 ： 2- 氯 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6-( 三氟甲基 ) 異菸鹼醯胺
Figure 02_image062
在RT下向2-氯-6-(三氟甲基)異菸鹼酸（200 mg，0.888 mmol）於DMF（5 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（506.6 mg，1.33 mmol）及DIPEA（0.46 mL，2.66 mmol）。攪拌5 min之後，在相同溫度下添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（230.1 mg，1.33 mmol）於DMF（0.5 mL）中之溶液。在RT下進一步攪拌反應物隔夜。藉由TLC監測反應混合物。用水（25 mL）中止反應混合物。用DCM（3×25 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（20 mL）、鹽水（20 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且真空蒸發溶劑。藉由Biotage Isolera管柱層析（100-200目矽膠，用10-50% EtOAc/石油醚洗提）純化所得粗產物，得到標題化合物。產率： 32%（109 mg，白色固體）。 1 HNMR ( 300 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.79 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 3.76-3.75 (m, 1H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.47-3.41 (m, 2H), 3.18 (s, 4H), 2.04-2.02 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.87-1.22 (m, 4H)。LCMS ： (方法C) 379.0 (M-H), Rt.2.278 min。 步驟 2 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-2-( 噻唑 -5- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 異菸鹼醯胺
Figure 02_image064
在吹掃氮氣5 min之後，在RT下添加2-氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-6-(三氟甲基)異菸鹼醯胺（100 mg，0.263 mmol）、含5-(三丁基錫烷基)噻唑（147.63 mg，0.394 mmol）之DMA（3 mL）、Pd(dppf)Cl2 .DCM（21.47 mg，0.0263 mmol）之混合物。隨後在密封管中在80℃下加熱反應混合物隔夜。用水（10 mL）中止反應混合物。用DCM（3×15 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（10 mL）、鹽水（10 mL）洗滌，經無水硫酸鈉脫水，且真空蒸發溶劑，得到粗化合物，藉由prep HPLC（方法A）純化該粗化合物。將製備型洗提份濃縮成水相，添加DCM且用10% NaHCO3 水溶液中和。分離各相。用水、鹽水洗滌有機相，經無水Na2 SO4 脫水且蒸發，得到標題化合物。產率：44%（50.1 mg，灰白色固體）。 1 HNMR ( 400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.28 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.76 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.56-3.54 (m, 2H), 3.44-3.42 (m, 2H), 3.26 (s, 4H), 2.05-2.03 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.45-1.36 (m, 2H),1.31-1.22 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 430.2 [M+H], Rt.1.632 min，HPLC ： (方法A) Rt.4.118 min。實施例 5 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-2,6- 二 ( 噻唑 -5- 基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image066
步驟 1 ： 2- 氯 -6-( 甲硫基 ) 嘧啶 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image068
在RT下向2,6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯（2.0 g，96.62 mmol）於THF（25 mL）中之攪拌溶液中添加aq. NaSMe（676 mg，96.62 mmol）且在RT下攪拌反應混合物3 h。完成（藉由TLC監測）後，用水（100 mL）稀釋反應混合物，且用乙醚（2×150 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（30 mL）、鹽水（30 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且真空蒸發溶劑，得到標題化合物。產率： 66%（1.4 g，黃色固體）。 1 H NMR ( 400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.95 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)。LCMS ： (方法C) 218.8 [M+H], Rt. 2.00 min。 步驟 2 ： 2,6- 二 ( 噻唑 -5- 基 ) 嘧啶 -4- 甲酸及 6-( 甲硫基 )-2-( 噻唑 -5- 基 ) 嘧啶 -4- 甲酸
Figure 02_image070
在RT下向2-氯-6-(甲硫基)嘧啶-4-甲酸甲酯（0.50 g，2.30 mmol）於1,4-二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
（12 mL）及水（2 mL）中之攪拌溶液添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)噻唑（729 mg，3.45 mmol）及碳酸鉀（0.95 g，6.90 mmol），且使氮氣吹掃通過反應混合物5 min。隨後添加Pd(dppf)Cl2 .DCM（188 mg，0.23 mmol）及CuI（43 mg，0.23 mmol）且在110℃下加熱反應混合物隔夜。完成（藉由TLC監測）後，用5%甲醇/DCM稀釋反應混合物且經由矽藻土過濾。真空濃縮濾液，得到標題化合物之混合物，其未經進一步純化即用於下一步驟。粗物質產量： 0.56 g，黑色固體。LCMS ： (方法C) 290.8 [M+H], Rt. 1.28 min, 253.9 [M+H], Rt. 1.44 min。 步驟 3 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-2,6- 二 ( 噻唑 -5- 基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image072
在RT下向含2,6-二(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酸及6-(甲硫基)-2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酸（540 mg，0.96 mmol）之以上粗混合物於DMF（12 mL）中之攪拌溶液添加EDC.HCl（612 mg，3.20 mmol）、HOBt（432 mg，3.20 mmol）、DIPEA（0.87 mL，6.40 mmol）及(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（553 mg，3.20 mmol），且在RT下攪拌反應混合物隔夜。藉由TLC監測反應混合物。完成後，用水（50 mL）稀釋反應混合物，且用EtOAc（3×100 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（50 mL）、鹽水（50 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且真空蒸發溶劑。藉由Prep HPLC（方法A）純化所得粗殘餘物。使用aq. NaHCO3 使來源於prep HPLC之製備型洗提份略帶鹼性，並減壓濃縮以移除乙腈。用5%甲醇/DCM（2×100 mL）萃取殘餘水層。將合併之有機層用水（2×30 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮濾液。最後自水-乙腈凍乾殘餘物，得到標題化合物。產率： （21 mg，灰色固體）。 1 H NMR ( 400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.37-9.33 (m, 2H), 9.11-9.10 (m, 1H), 8.74 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 2H), 3.45-3.43 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 4H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.90-1.88 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.33-1.24 (m, 2H)。LCMS ： (方法A) 446.1 [M+H], Rt. 1.97 min。HPLC ： (方法A) Rt. 3.76 min。實施例 6 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 噻唑 -5- 基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image074
步驟 1 ： 2- 氯 -6-( 甲硫基 ) 嘧啶 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image076
在RT下向2,6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯（2 g，9.66 mmol）於THF（25 mL）中之攪拌溶液中添加aq. NaSMe（676 mg，9.66 mmol）且在相同溫度下攪拌3 h。藉由TLC監測反應混合物，用水（100 mL）中止。用乙醚（2×150 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（30 mL）、鹽水（30 mL）洗滌，經無水硫酸鈉脫水且真空蒸發溶劑，得到標題化合物。產率： 66%（1.4 g，黃色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 7.95 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)。LCMS ： (方法C) 218.8 (M+H), Rt. 1.99 min。 步驟 2 ： 2- 氯 -6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image078
將6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-甲酸甲酯（3 g，13.76 mmol）於1,4-二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
（30 mL）中之攪拌溶液用N2 氣體吹掃10 min，之後在RT下添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)-1H-吡唑（5.72 g，27.52 mmol）、噻吩-2-甲酸銅(1)（5.24 g，27.52 mmol）及Pd(PPh3 )4 （1.56 g，1.37 mmol）。隨後將反應物在85℃下攪拌6 h。用5%甲醇/DCM（150 mL）稀釋反應物質，且經由矽藻土床過濾。真空濃縮濾液且藉由急驟層析（230-400目矽膠，用0-5%甲醇/DCM洗提）純化所得粗產物，得到標題化合物。產率： 35%（1.2 g，黃色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.73 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H)。LCMS ： (方法A) 253.2 (M+H), Rt. 1.53 min。 步驟 3 ： 6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 噻唑 -5- 基 ) 嘧啶 -4- 甲酸
Figure 02_image080
在RT下向2-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酸甲酯（1.0 g，3.95 mmol）於1,4-二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
（10 mL）及水（2 mL）中之攪拌溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)噻唑（1.08 g，5.14 mmol）、CuI（75 mg，0.39 mmol）及碳酸鉀（1.63 g，11.87 mmol），且使氮氣吹掃通過反應混合物5 min。隨後添加Pd(dppf)Cl2 .DCM（161 mg，0.19 mmol）且在110℃下加熱反應混合物隔夜。用水稀釋反應混合物，在50℃下攪拌10 min且過濾。使用aq. HCl（1.5 M）酸化濾液且過濾所得固體且用水洗滌，得到標題化合物。產率： 23%（0.28 g，棕色固體）。 1 H NMR ( 400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.0 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 3.91 (s, 3H)。LCMS ： (方法C) 288.0 (M+H), Rt. 1.29 min。 步驟 4 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 噻唑 -5- 基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image082
在RT下向6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酸（150 mg，0.52 mmol）於DMF（2.5 mL）中之攪拌溶液中添加EDC.HCl（150 mg，0.78 mmol）、HOBt（106 mg，0.78 mmol）及DIPEA（202 mg，1.56 mmol）及(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（118 mg，0.68 mmol），且在RT下攪拌反應混合物隔夜。用水（10 mL）稀釋反應混合物且用乙酸乙酯（3×20 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且真空濃縮。藉由Biotage Isolera上之急驟層析（230-400目矽膠，洗提劑：0-5%甲醇/DCM）純化所得粗殘餘物，得到標題化合物。產率 ： 32%（73 mg，黃色固體）。 1 H NMR ( 400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.30 (d,J = 0.4 Hz, 1H), 9.08 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.6 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.3 (d,J = 0.4 Hz, 1H), 8.0 (s, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.80-3,77 (m, 1H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.45-3.43 (m, 2H), 3.34-3.31 (m, 4H), 2.06-2.04 (m, 2H), 1.89-1.87 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 2H), 1.30-1.24 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 443.2 (M+H), Rt. 1.83 min。HPLC ： (方法A) Rt. 3.45 min。實施例 7 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6-( 甲硫基 )-2-( 噻唑 -5- 基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image084
步驟 1 ： 2- 氯 -6-( 甲硫基 ) 嘧啶 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image068
在RT下向2,6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯（2 g，96.62 mmol）於THF（25 mL）中之攪拌溶液中添加aq. NaSMe（676 mg，96.62 mmol）且在相同溫度下攪拌3 h。用水（100 mL）中止反應混合物且用乙醚（2×150 mL）萃取。將合併之有機層用水（30 mL）、鹽水（30 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且真空蒸發溶劑，得到標題化合物。產率： 66%（1.4 g，黃色固體）。 1 HNMR ( 400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.0 (s, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.6 (s, 3H)。LCMS ： (方法C) 218.8 [M+H], Rt.1.99 min。 步驟 2 ： 6-( 甲硫基 )-2-( 噻唑 -5- 基 ) 嘧啶 -4- 甲酸
Figure 02_image087
在RT下向2-氯-6-(甲硫基)嘧啶-4-甲酸甲酯（0.50 g，2.30 mmol）於二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
（12 mL）及水（2 mL）中之攪拌溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)噻唑（729 mg，3.45 mmol）、CuI（43 mg，0.23 mmol）及K2 CO3 （0.95 g，6.90 mmol），且使氮氣吹掃通過反應混合物5 min。隨後添加Pd(dppf)Cl2 .DCM（188 mg，0.23 mmol）且在110℃下加熱反應混合物隔夜。將反應混合物用5%甲醇/DCM稀釋且經由矽藻土過濾。真空濃縮合併之濾液且所得粗物質按原樣用於其他步驟。產率： 96%（0.56 g，黑色固體，粗物質）。LCMS ： (方法C) 353.9 [M+H], Rt.1.44 min。 步驟 3 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6-( 甲硫基 )-2-( 噻唑 -5- 基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image089
向粗6-(甲硫基)-2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酸（540 mg，0.75 mmol）於DMF（12 mL）中之攪拌溶液中添加EDC.HCl（612 mg，3.20 mmol）、HOBt（432 mg，3.20 mmol）及DIPEA（826 mg，6.40 mmol），之後添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（553 mg，3.20 mmol），且在RT下攪拌反應混合物隔夜。用水（50 mL）中止反應混合物，且用EtOAc（3×100 mL）萃取。將合併之有機層用水（50 mL）、鹽水（50 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且真空蒸發溶劑。藉由Prep HPLC（方法A）純化所得粗產物。用aq. NaHCO3 使來源於prep HPLC之洗提份略帶鹼性，且在rota vapour上減壓移除ACN。用5%甲醇/DCM（2×100 mL）萃取水層。將合併之有機層用水（2×30 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且濃縮濾液且凍乾，得到標題化合物。產率： 5%（35 mg，灰色固體）。 1 HNMR ( 400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.34 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.5 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.2 (s, 1H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.44-3.42 (m, 2H), 3.34-3.32 (m, 4H), 2.6 (s, 3H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.54-1.51 (m, 2H), 1.30-1.27 (m, 2H)。LCMS ： (方法A) 409.1 [M+H], Rt.2.20 min。HPLC ： (方法A) Rt.4.02 min。實施例 8 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6-( 噻唑 -5- 基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image091
步驟 1 ： 4,6- 二氯 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image093
在0℃下向4,6-二氯吡啶甲酸（3.0 g，15.62 mmol）於DMF（30 mL）中之攪拌溶液中添加DIPEA（8.39 mL，46.87 mmol）及HATU（8.90 g，23.43 mmol）。攪拌5 min之後，在相同溫度下添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（3.24 g，18.75 mmol）於DMF（5.0 mL）中之溶液。在RT下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC監測反應混合物。反應完成後，將其用水（25 mL）中止。用EtOAc（3×50 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（50 mL）、鹽水（50 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且真空蒸發溶劑，得到粗化合物，藉由Biotage Isolera上之管柱層析（100-200目矽膠，用0-60% EtOAc/石油醚洗提）對其進行純化，得到標題化合物。產率： 77 %（4.2 g，黃色固體）。 1 HNMR 300 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.46 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.01-7.98 (m, 2H),3.76-3.73 (m, 1H), 3.52-3.50 (m, 2H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.23 (s, 4H), 2.00-197 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.55-1.44 (m, 2H), 1.26-1.19 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 347.0 [M+H], Rt.2.15 min 步驟 2 ： 4- 氯 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6-( 噻唑 -5- 基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image095
在RT下向放入密封管中的4,6-二氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)吡啶甲醯胺（500 mg，1.440 mmol）於9.0 mL乙醇及水（1.0 mL）中之攪拌溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)噻唑（364.9 mg，1.729 mmol）、CuI（27.37 mg，0.144 mmol）、碳酸鉀（497.1 mg，3.602 mmol）、Pd(dppf)Cl2 .DCM（58.83 mg，0.0724 mmol），且使氮氣吹掃通過反應混合物5 min。在95℃下加熱反應混合物16 h。反應完成後，將其經由矽藻土過濾且用DCM（20 mL）洗滌。真空蒸發溶劑，得到粗化合物。藉由Biotage isolera上之管柱層析（230-400目矽膠，用0-10% MeOH/DCM洗提）純化所得粗產物，得到標題化合物。產率： 55.5%（290 mg，淡棕色固體）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.26 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.37 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.30 (d,J = 8.4 Hz,1H), 7.91 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.44-3.42 (m, 2H), 3.25 (s, 4H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 2H)。LCMS ： (方法A) 396.1 [M+H], Rt.1.912 min。 步驟 3 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6-( 噻唑 -5- 基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image097
向放入密封管中的4-氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-6-(噻唑-5-基)吡啶甲醯胺（280 mg，0.705 mmol）、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)-1H-吡唑（176.9 mg，0.850 mmol）、K2 CO3 （244.5 mg，1.772 mmol）、Pd(dppf)Cl2 .DCM（72.36 mg，0.0886 mmol）於4.5 mL二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
及水（0.5 mL）中之攪拌混合物用N2 吹掃5 min。在97℃下加熱反應混合物16 h。藉由LCMS監測反應。反應完成後，將其經由矽藻土過濾且用DCM（20 mL）洗滌。真空蒸發濾液，得到粗產物，藉由prep HPLC（方法A）對其進行純化。將製備型洗提份濃縮，用DCM稀釋且用10% NaHCO3 水溶液中和。將有機相用水、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且蒸發，得到標題化合物。產率： 45%（141.7 mg，灰白色固體）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.22 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.33 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.56-3.54 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.26 (s, 4H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.55-1.47 (m, 2H), 1.33-1.25 (m, 2H)。LCMS ： (方法A) 441.9 [M+H], Rt.2.02 min，HPLC ： (方法A) Rt.3.54 min。實施例 9 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6-( 噻唑 -5- 基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image099
步驟 1 ： 6- 溴 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image101
在氮氣氛圍下在0℃下向6-溴吡啶甲酸（415 mg，2.05 mmol）於DMF（4 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（1.17 g，4.46 mmol），之後添加DIPEA（0.94 mL，5.12 mmol），將所得混合物攪拌15 min。15 min之後，添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（533 mg，3.08 mmol）且在RT下攪拌16 h。完成後，用冰冷水（20 mL）中止反應混合物且用EtOAc（50 mL）萃取。用水（2×50 mL）洗滌乙酸乙酯層，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。產率： 69.9%（510 mg，棕色膠狀固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.32 (d,J = 10.80 Hz, 1H), 8.1-8.00 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.53-3.50 (m, 2H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.25-3.16 (m, 4H), 2.20-1.86 (m, 4H), 1.39-1.22 (m, 4H)，LCMS ： (方法C) 360.0 [M+H], Rt. 1.94 min。 步驟 2 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6-( 噻唑 -5- 基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image103
藉由吹掃氮氣10 min使6-溴-N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)吡啶甲醯胺（210 mg，0.58 mmol）及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)噻唑（186 mg，0.88 mmol）於1,4二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
（3 mL）及水（0.5 mL）中之溶液去氧。隨後添加K2 CO3 （162 mg，1.17 mmol），之後添加CuI（11.1 mg，0.058 mmol）及Pd(dppf)Cl2 .DCM（47.3 mg，0.058 mmol），在110℃下加熱所得混合物16 h。完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物，且用10% MeOH/DCM（50 mL）洗滌。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮，得到粗殘餘物。隨後藉由Grace逆相層析（方法A）純化所獲得之粗產物，減壓濃縮所收集之洗提份，將所獲得之產物再溶解於10% MeOH/DCM（50 mL）中，用10% NaOH溶液（20 mL），之後用水（20 mL）洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，減壓濃縮，且進一步使用凍乾來乾燥，得到標題化合物。產率： 66.12%（140.5 mg，白色固體）； 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.22 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.23 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.15-8.10 (m, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.96-7.90 (m, 1H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 2H), 1.48-1.24 (m, 2H)；LCMS： (方法D) 362.2 [M+H], Rt. 2.29 min；HPLC： (方法A) Rt. 3.26 min。實施例 10 ： 4-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6-( 噻唑 -5- 基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image105
Figure 02_image107
步驟 1 ： 4,6- 二氯 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image109
在0℃下向4,6-二氯吡啶甲酸（1.5 g，7.8 mmol）於DMF（15 mL）中之攪拌溶液中添加DIPEA（4.19 mL，23.43 mmol）及HATU（5.93 g，15.62 mmol）。攪拌5 min之後，在相同溫度下添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（1.48 g，8.59 mmol）於DMF（2.5 mL）中之溶液。將反應物在RT下攪拌16 h。藉由TLC監測反應混合物。反應完成後，將其用水（25 mL）中止。用EtOAc（3×25 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（20 mL）、鹽水（20 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且真空蒸發溶劑，得到粗化合物，藉由Biotage Isolera上之管柱層析（100-200目矽膠，用0-60% EtOAc/石油醚洗提）對其進行純化，得到標題化合物。產率： 49%（1.35 g，黃色固體）。 1 HNMR 400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.49 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.20 (s, 4H), 2.01-198 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 2H), 1.25-1.21 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 347.1. [M+H], Rt.2.27 min。 步驟 2 ： 4- 氯 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6-( 噻唑 -5- 基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image111
在RT下向放入密封管中的4,6-二氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)吡啶甲醯胺（200 mg，0.576 mmol）於4.5 mL乙醇及水（0.5 mL）中之攪拌溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)噻唑（145.93 mg，0.691 mmol）、CuI（10.95 mg，0.0576 mmol）、碳酸鉀（159.0 mg，1.15 mmol）、Pd(dppf)Cl2 .DCM（23.53 mg，0.028 mmol），且使氮氣吹掃通過反應混合物5 min。隨後在100℃下將反應混合物加熱16 h。反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且用DCM（20 mL）洗滌。真空蒸發溶劑，得到粗化合物。藉由Biotage isolera上之管柱層析（230-400目矽膠，用0-10% MeOH/DCM洗提）純化所得粗產物，得到標題化合物。產率： 35.2%（80 mg，淡棕色固體）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.26 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.37 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 1.6 Hz, 2H), 3.93-3.79 (m, 1H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.44-3.42 (m, 2H), 3.25 (s, 4H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.54-1.50 (m, 2H), 1.32-1.24 (m, 2H)。LCMS ： (方法A) 395.8[M+H], Rt.2.584 min。 步驟 3 ： 4-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6-( 噻唑 -5- 基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image105
將放入密封管中的4-氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-6-(噻唑-5-基)吡啶甲醯胺（80 mg，0.202 mmol）、咪唑（41.31 mg，0.607 mmol）、碘化銅（3.8 mg，0.0202 mmol）及K2 CO3 （83.84 mg，0.607 mmol）於DMF（2 mL）中之混合物用N2 吹掃5 min。將反應混合物在125℃下加熱16 h。藉由LCMS監測反應。反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且用DCM（10 mL）洗滌。真空蒸發濾液，得到粗產物，藉由prep HPLC（方法A）對其進行純化。將製備型洗提份濃縮，用DCM稀釋且用10% NaHCO3 水溶液中和。將有機相用水、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且蒸發，得到標題化合物。產率： 19.7%（17.02 mg，灰白色固體）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.25 (s, 1H), 8.92 (d,J = 0.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.47 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.30(d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.56-3.54 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.26 (s, 4H), 2.03-2.01 (m, 2H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 2H), 1.34-1.23 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 427.9 [M+H], Rt.1.193 min。HPLC ： (方法A) Rt.2.439 min。實施例 11 ： 6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image112
步驟 1 ： 6-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶甲酸
Figure 02_image114
藉由吹掃氮氣5 min使6-溴吡啶甲酸甲酯（502 mg，2.32 mmol）及1H-咪唑（474 mg，6.97 mmol）於DMF（5 mL）中之溶液去氧。5 min之後，添加K2 CO3 （801 mg，5.80 mmol），之後添加CuI（44.2 mg，0.23 mmol）且在140℃下加熱16 h。完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物，且用EtOAc（200 mL）及水（50 mL）洗滌。使用1.5 N HCl酸化水層，真空蒸發。且用EtOAc（200 mL）及水（50 mL）洗滌。使用1.5 N HCl酸化水層，真空蒸發。粗產物未經任何純化即用於其他步驟。產率： 44.5%（210 mg，白色固體）；LCMS： (方法B) 190.1 [M+H], Rt. 0.56 min。 步驟 2 ： 6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image112
在0℃下在氮氣氣氛下向6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸（102 mg，0.53 mmol）於DMF（7 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（307 mg，0.80 mmol），之後添加DIPEA（0.37 mL，2.02 mmol）且攪拌5 min。之後，添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（146 mg，0.80 mmol），在RT下將所得混合物攪拌16 h。完成後，將水（50 mL）添加至反應混合物中且用EtOAc（100 mL）萃取。對於100 mg量級，溶劑過多）將有機層用水（2×25 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮。藉由Grace逆相層析（方法B）純化所獲得之粗殘餘物。減壓濃縮所收集之洗提份，且將所獲得之產物再溶解於10% MeOH/DCM（50 mL）中，且用10% NaHCO3 水溶液（20 mL）洗滌，之後用水（2×25 mL）洗滌。（觀測到一些不可溶於有機層中之不可溶粒子。此等粒子溶解過量水）使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，減壓濃縮，且進一步藉由凍乾來乾燥，得到標題化合物。產率： 56.7%（105.39 mg，灰白色固體）； 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ  8.95 (s, 1H), 8.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.15 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.55-3.54 (m, 2H), 3.44-3.26 (m, 4H), 2.05-2.030 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.29-1.21 (m, 2H)；LCMS： (方法C) 345.2 [M+H], Rt. 0.95 min；HPLC： (方法A) Rt. 2.01 min。實施例 12 ： 6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image116
步驟 1 ： 4,6- 二氯 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image118
在0℃下向4,6-二氯吡啶甲酸（1.5 g，7.8 mmol，CAS號88912-25-8）於DMF（15 mL）中之攪拌溶液中添加DIPEA（4.19 mL，23.43 mmol）及HATU（5.93 g，15.62 mmol）。攪拌5 min之後，在相同溫度下添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（1.48 g，8.59 mmol）於DMF（2.5 mL）中之溶液。在RT下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC監測反應混合物。反應完成後，將其用水（25 mL）中止。用EtOAc（3×25 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（20 mL）、鹽水（20 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且真空蒸發溶劑，得到粗化合物，藉由Biotage Isolera上之管柱層析（100-200目矽膠，用0-60% EtOAc/石油醚洗提）對其進行純化，得到標題化合物。產率： 49%（1.35 g，黃色固體）。 1 HNMR 400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.49 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.20 (s, 4H), 2.01-198 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 2H), 1.25-1.21 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 347.1. [M+H], Rt.2.27 min。 步驟 2 ： 6- 氯 -4-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺及 4- 氯 -6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image120
將放入密封管中的4,6-二氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)吡啶甲醯胺（700 mg，2.017 mmol）、咪唑（123.4 mg，1.81 mmol）、碘化銅（38.32 mg，0.201 mmol）及K2 CO3 （417.5 mg，3.025 mmol）於DMF（15 mL）中之混合物用N2 吹掃5 min。將反應混合物在90℃下加熱16 h。藉由LCMS監測反應。反應完成後，將其經由矽藻土床過濾且用DCM（10 mL）洗滌。真空蒸發濾液，得到粗產物，藉由Biotage Isolera上之管柱層析（230-400目矽膠，用0-10% MeOH/DCM洗提）對其進行純化。產率 80 %（610.1 mg，膠狀固體）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.71 (s, 1H), 8.45 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.23 (s, 4H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.20-1.29 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 379.2 [M+H], Rt.1.13 min, 379.2 [M+H], Rt.1.02 min。 步驟 3 ： 6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image122
將放入密封管中的6-氯-4-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)吡啶甲醯胺及4-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)吡啶甲醯胺（280 mg，0.740 mmol，55%主要異構體與26%次要異構體）、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)-1H-吡唑（184.88 mg，0.888 mmol）、K2 CO3 （255.5 mg，1.851 mmol）、Pd(dppf)Cl2 .DCM（30.24 mg，0.0370 mmol）於4.5 mL二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
及水（0.5 mL）中之混合物用N2 吹掃5 min。在97℃下加熱反應混合物16 h。藉由LCMS監測反應。反應完成後，將其經由矽藻土過濾且用DCM（20 mL）洗滌。真空蒸發濾液，得到粗產物，藉由Biotage Isolera上之管柱層析（230-400目矽膠，用0-10% MeOH/DCM洗提）對其進行純化，得到標題化合物，藉由prep HPLC（方法A）進一步純化該標題化合物。將次要異構體之製備型洗提份濃縮，用DCM稀釋且用10% NaHCO3 水溶液中和。將有機相用水、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且蒸發，得到標題化合物。產率： 8%（28.1 mg，灰白色固體）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.97 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.31-8.30 (m, 1H), 8.27 (s,1H), 8.14 (,J = 1.2 Hz, 1H), 8.07 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.56-3.54 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.24 (s, 4H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.31-1.25 (m, 2H)。LCMS ： (方法A) 425.2 [M+H], Rt.1.54 min，HPLC ： (方法A) Rt.2.48 min。實施例 13 ： 6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-4-(1- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image124
步驟 1 ： 6- 溴 -4- 氯 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image126
在0℃下向6-溴-4-氯吡啶甲酸（3.0 g，12.71 mmol）於DMF（30 mL）中之攪拌溶液中添加DIPEA（6.60 mL，38.13 mmol）及HATU（7.23 g，19.06 mmol）。攪拌5 min之後，在相同溫度下添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（2.85 g，16.52 mmol）於DMF（2.5 mL）中之溶液。且在RT下攪拌反應混合物隔夜。完成（藉由TLC監測）後，用水（45 mL）稀釋反應混合物。用EtOAc（3×45 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（40 mL）、鹽水（40 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且真空蒸發溶劑。藉由Biotage Isolera上之管柱層析（100-200目矽膠，用0-60% EtOAc/石油醚洗提）純化獲得之粗殘餘物，得到標題化合物。產率： 43%（2.1 g，黃色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.44 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.24-3.18 (m, 4H), 2.01-198 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.54-1.49 (m, 2H), 1.26-1.21 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 391.0 [M+H], Rt. 2.20 min。 步驟 2 ： 4- 氯 -6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image128
將放入密封管中的6-溴-4-氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)吡啶甲醯胺（200 mg，0.510 mmol）、咪唑（31.2 mg，0.459 mmol）、K2 CO3 （105.69 mg，0.765 mmol）、碘化銅（9.7 mg，0.0510 mmol）於DMF（15 mL）中之混合物用N2 吹掃5 min。將反應混合物在90℃下加熱16 h。藉由LCMS監測反應。反應完成後，將其經由矽藻土過濾且用DCM（10 mL）洗滌。真空蒸發濾液，得到粗產物，藉由Biotage Isolera上之管柱層析（230-400目矽膠，用0-10% MeOH/DCM洗提）對其進行純化。產率 65 %（125.1 mg，膠狀固體）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.99 (s, 1H), 8.63 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.55-3.54 (m, 2H), 3.44-3.43 (m, 2H), 3.26 (s, 4H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.29-1.20 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 379.2 [M+H], Rt.1.37 min。 步驟 3 ： 6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-4-(1- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image130
將放於密封管中的4-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)吡啶甲醯胺（120 mg，0.3177 mmol）、1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)-1H-吡唑（89.9 mg，0.3809 mmol）、NaHCO3 （80.01 mg，0.9523 mmol）、Pd(PPh3 )4 （36.66 mg，0.03177mmol）於2.0 mL DMF及0.1 mL水中之混合物用氮氣吹掃5 min。將反應混合物在100℃下加熱16 h。反應完成後，將其經由矽藻土過濾且用DCM（10 mL）洗滌。真空蒸發溶劑，得到粗化合物。藉由Biotage isolera上之管柱層析（230-400目矽膠，用0-10% MeOH/DCM洗提）純化所得粗產物，得到標題化合物，藉由prep HPLC（方法TFA）對其進行進一步純化。將製備型洗提份濃縮，用DCM稀釋且用10% NaHCO3 水溶液中和。將有機相用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水且凍乾，得到標題化合物。產率： 28%（40 mg，灰白色固體）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.97 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.31-8.30 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.58-4.54 (m, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.26 (s, 4H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.60-1.56 (m, 2H), 1.49 (d,J = 6.4 Hz, 6H),  1.28-1.24 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 453.2 [M+H], Rt.1.47 min，HPLC ： (方法A) Rt.2.80 min。實施例 14 ： 6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-4-(1,3,5- 三甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image132
Figure 02_image134
在RT下向4-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)吡啶甲醯胺（90 mg，0.24 mmol）於DMF（3.0 mL）及水（一滴）中之攪拌溶液添加1,3,5-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)-1H-吡唑（67 mg，0.28 mmol）及NaHCO3 （59 mg，0.71 mmol）且用N2 （氣體）吹掃混合物5 min。隨後在RT下添加Pd(PPh3 )4 （27.4 mg，0.02 mmol）且在密封管中在100℃下加熱反應混合物16 h。完成（藉由TLC監測）後，經由矽藻土床過濾反應混合物且用DCM（10 mL）洗滌該床。真空濃縮濾液且藉由prep HPLC（方法A）純化所得粗物質。將製備型洗提份真空濃縮。向殘餘物添加DCM且用10% NaHCO3 水溶液中和。將有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且凍乾，得到標題化合物。產率： 46%（50.1 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.98 (s, 1H), 8.58 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.31-8.30 (m, 1H), 7.81-7.79 (m, 2H), 7.17-7.16 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.45-3.43 (m, 2H), 3.31-3.24 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.61-1.57 (m, 2H), 1.28-1.24 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 453.2 [M+H], Rt. 1.39 min，HPLC ： (方法A) Rt. 2.53 min。實施例 15 ： 4- 胺基 -6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image136
Figure 02_image138
步驟 1 ： 4,6- 二氯 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image140
在0℃下向4,6-二氯吡啶甲酸（1.5 g，7.8 mmol）於DMF（15 mL）中之攪拌溶液中添加DIPEA（4.19 mL，23.43 mmol）及HATU（5.93 g，15.62 mmol）。攪拌5 min之後，在相同溫度下添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（1.48 g，8.59 mmol）於DMF（2.5 mL）中之溶液。在RT下進一步攪拌反應物隔夜。藉由TLC監測反應混合物，且用水（25 mL）中止。用EtOAc（3×25 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（20 mL）、鹽水（20 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且真空蒸發溶劑，得到粗化合物，藉由Biotage Isolera管柱層析（100-200目矽膠，用0-60% EtOAc/石油醚洗提）對其進行純化，得到標題化合物。產率： 49%（1.35 g，黃色固體）。 1 HNMR ( 400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.49 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.21-3.20 (m, 4H), 2.01-198 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 2H), 1.25-1.21 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 347.1. [M+H] 349.1及[M+H], Rt.2.27 min。 步驟 2 ： 6- 氯 -4-((2,4- 二甲氧基苯甲基 ) 胺基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image142
向4,6-二氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)吡啶甲醯胺（1.5 g，4.32 mmol）於NMP（10 mL）中之混合物添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺（794.1 mg，4.75 mmol）、DIPEA（1.50 mL，8.646 mmol），且用N2 吹掃5 min。隨後在密封管中在80℃下加熱反應混合物隔夜。用水（25 mL）中止反應混合物，且用EtOAc（3×25 mL）萃取。將合併之有機層用水（20 mL）、鹽水（20 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且真空蒸發溶劑，得到粗化合物，藉由Biotage Isolera管柱層析（100-200目矽膠，用0-60% EtOAc/石油醚洗提）純化該粗化合物，得到標題化合物。產率： 65%（1.30 g，黃色固體）。 1 HNMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.00 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.57-7.56 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.10 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.58 (s, 2H), 6.48 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.21(d,J = 5.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H),  3.78-3.68 (m, 4H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.24-3.22 (m, 4H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.46-1.42 (m, 2H), 1.26-1.19 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 478.2 [M+H], Rt.1.29 min。 步驟 3 ： 4- 胺基 -6- 氯 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺 .
Figure 02_image144
在0℃下向6-氯-4-((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)吡啶甲醯胺（1.3 g，2.726 mmol）中之攪拌溶液中添加TFA（9.39 mL 122.641 mol）且在RT下持續3 h。反應完成後，將反應混合物冷卻至0℃且緩慢添加冰冷水，之後用Na2 CO3 飽和溶液中和。過濾中和期間形成之固體，用水、己烷洗滌且乾燥，獲得標題化合物。產率： 96%（860 mg，灰白色固體）。 1 HNMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.99 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.58 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.52-3.51 (m, 2H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 4H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.80-1.77 (m, 2H), 1.47-1.43 (m, 2H), 1.24-1.20 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 328.2 [M+H], Rt.1.74 min。 步驟 4 ： 4- 胺基 -6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image136
將6-氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)吡啶甲醯胺（200 mg，0.611 mmol）、咪唑（124.7 mg，1.834 mmol）、K2 CO3 （253.2 mg，1.834 mmol）、碘化銅（11.6 mg，0.0611 mmol）於DMF（4 mL）中之混合物用N2 吹掃5 min，且隨後在密封管中在140℃下加熱反應混合物48 h。經由矽藻土床過濾反應混合物，用DCM（10 mL）洗滌。真空蒸發濾液，得到粗產物，藉由prep. HPLC（方法A）進一步純化該粗產物。濃縮製備型洗提份以移除ACN，且用10% NaHCO3 水溶液中和所得洗提份且用DCM萃取。將有機相用水、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且蒸發，得到標題化合物。產率 13%（30.1 mg，灰白色固體）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.71 (s, 1H), 8.31 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.19 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.79 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.54-3.53 (m, 2H), 3.44-3.42 (m, 2H), 3.25-3.21 (m, 4H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H), 1.28-1.19 (m, 2H)。LCMS ： (方法A) 360.3 [M+H], Rt.1.13 min。HPLC ： (方法A) Rt.2.03 min。實施例 16 ： 4,6- 二 (1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image146
步驟 1 ： 4,6- 二氯 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image148
在0℃下向4,6-二氯吡啶甲酸（1.5 g，7.80 mmol）於DMF（15 mL）中之攪拌溶液中添加DIPEA（4.19 mL，23.43 mmol）及HATU（5.93 g，15.62 mmol）。攪拌5 min之後，添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（1.48 g, 8.59 mmol）於DMF（2.5 mL）中之溶液，且在RT下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC監測反應混合物。完成後，用水（25 mL）稀釋反應混合物且用EtOAc（3×25 mL）萃取。將合併之有機層用水（20 mL）、鹽水（20 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且真空蒸發溶劑。藉由Biotage Isolera上之管柱層析（100-200目矽膠，用0-60% EtOAc/石油醚洗提）純化粗殘餘物，得到標題化合物。產率： 49%（1.35 g，黃色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.49 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 4H), 2.01-198 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 2H), 1.25-1.21 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 347.1 [M+H], 349.1 [M+H], Rt. 2.27 min。 步驟 2 ： 4,6- 二 (1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image150
將密封管中的4,6-二氯-N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)吡啶甲醯胺（0.1 g，0.29 mmol）、咪唑（17.63 mg，0.259 mmol）及K2 CO3 （59.65 mg，0.43 mmol）於DMF（2 mL）中之混合物用N2 吹掃5 min。隨後添加碘化銅（5.4 mg，0.03 mmol），密封該管，且在125℃下加熱反應混合物隔夜。藉由LCMS監測反應。完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且DCM（10 mL）洗滌矽藻土床。真空濃縮濾過物。藉由prep HPLC（方法A）純化粗殘餘物。將製備型洗提份濃縮，用DCM稀釋且用10% NaHCO3 水溶液中和。將有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且濃縮，得到標題化合物。產率： 16%（19.2 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.03 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.36-8.35 (m, 1H), 8.27-8.26 (m, 1H), 8.22-8.21 (m, 1H), 8.20-8.19 (m, 1H), 7.23-7.22 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.31-3.22 (s, 4H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.86-1.84 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.32-1.23 (m, 2H)。LCMS ： (方法A) 411.2 [M+H], Rt. 1.25 min。HPLC ： (方法B) Rt. 4.07 min。實施例 17 ： 6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-4-( 噻唑 -5- 基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image152
步驟 1 ： 4,6- 二氯 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image118
在0℃下向4,6-二氯吡啶甲酸（1.5 g，7.8 mmol）於DMF（15 mL）中之攪拌溶液中添加DIPEA（4.19 mL，23.43 mmol）及HATU（5.93 g，15.62 mmol）。攪拌5 min之後，在相同溫度下添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（1.48 g，8.59 mmol）於DMF（2.5 mL）中之溶液。在RT下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC監測反應混合物。反應完成後，將其用水（25 mL）中止。用EtOAc（3×25 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（20 mL）、鹽水（20 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且真空蒸發溶劑，得到粗化合物，藉由Biotage Isolera上之管柱層析（100-200目矽膠，用0-60% EtOAc/石油醚洗提）對其進行純化，得到標題化合物。產率： 49%（1.35 g，黃色固體）。 1 HNMR 400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.49 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.20 (s, 4H), 2.01-198 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 2H), 1.25-1.21 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 347.1. [M+H], Rt.2.27 min。 步驟 2 ： 6- 氯 -4-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺及 4- 氯 -6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image154
將放入密封管中的4,6-二氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)吡啶甲醯胺（700 mg，2.017 mmol）、咪唑（123.4 mg，1.81 mmol）、碘化銅（38.32 mg，0.201 mmol）及K2 CO3 （417.5 mg，3.025 mmol）於DMF（15 mL）中之混合物用N2 吹掃5 min。將反應混合物在90℃下加熱16 h。藉由LCMS監測反應。反應完成後，將其經由矽藻土床過濾且用DCM（10 mL）洗滌。真空蒸發濾液，得到粗產物，藉由Biotage Isolera上之管柱層析（230-400目矽膠，用0-10% MeOH/DCM洗提）對其進行純化。產率 80 %（610.1 mg，膠狀固體）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.71 (s, 1H), 8.45 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.23 (s, 4H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.20-1.29 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 379.2 [M+H], Rt.1.13 min, 379.2 [M+H], Rt.1.02 min。 步驟 3 ： 6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-4-( 噻唑 -5- 基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image156
在RT下將6-氯-4-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)吡啶甲醯胺及4-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)吡啶甲醯胺（600 mg，1.587 mmol，72.56%及25.7%異構體比率）、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)噻唑（401.9 mg，1.904 mmol）、CuI（30.15 mg，0.1587mmol）、碳酸鉀（547.61 mg，3.968 mmol）、Pd(dppf)Cl2 .DCM（64.81 mg，0.0793 mmol）於9.0 mL乙醇及水（1.0 mL）中之混合物放入密封管中，且使氮氣吹掃通過反應混合物5 min。隨後在100℃下將反應混合物加熱16 h。反應完成後，將其經由矽藻土過濾且用DCM（20 mL）洗滌。真空蒸發溶劑，得到粗化合物。藉由Biotage isolera上之管柱層析（230-400目矽膠，用0-10% MeOH/DCM洗提）純化所得粗產物，得到標題化合物，藉由prep HPLC（方法HCOOH）對其進行進一步純化。將次要異構體之製備型洗提份濃縮，用DCM稀釋且用10% NaHCO3 水溶液中和。用水、鹽水洗滌有機相，經無水Na2 SO4 脫水且蒸發，得到標題化合物。產率： 3.2%（21 mg，灰白色固體） 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.33 (d,J = 0.4 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.84 (d,J = 0.4 Hz, 1H), 8.61 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.38-8.37 (m, 1H), 8.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.24 (s, 4H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.31-1.23 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 428.4 [M+H], Rt.1.18 min，HPLC ： (方法A) Rt.2.306 min。實施例 18 ： 4- 氯 -6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )- 吡啶甲醯胺
Figure 02_image128
Figure 02_image158
將放入密封管中的6-溴-4-氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)吡啶甲醯胺（200 mg，0.510 mmol）、咪唑（31.2 mg，0.459 mmol）、K2 CO3 （105.69 mg，0.765 mmol）、碘化銅（9.7 mg，0.0510 mmol）於DMF（15 mL）中之混合物用N2 吹掃5 min。將反應混合物在90℃下加熱16 h。藉由LCMS監測反應。反應完成後，將其經由矽藻土過濾且用DCM（10 mL）洗滌。真空蒸發濾液，得到粗產物，藉由Biotage Isolera上之管柱層析（230-400目矽膠，用0-10% MeOH/DCM洗提）對其進行純化。產率 65 %（125.1 mg，膠狀固體）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.99 (s, 1H), 8.63 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.55-3.54 (m, 2H), 3.44-3.43 (m, 2H), 3.26 (s, 4H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.29-1.20 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 379.2 [M+H], Rt.1.37 min。實施例 19 ： 6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-4-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image160
步驟 1 ： 4-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸甲酯
Figure 02_image162
歷經5 min在0℃下向4-(三氟甲基)吡啶甲酸（1 g，5.23 mmol）於MeOH（10 mL）中之攪拌溶液中緩慢添加亞硫醯氯（1.15 mL，15.69 mmol）且加熱至回流隔夜。減壓濃縮反應混合物，得到粗化合物。用飽和NaHCO3 溶液（25 mL）中和粗化合物，用EtOAc（2×25 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（25 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且真空蒸發溶劑，得到標題化合物。產率：75%（0.8 g，淡黃色液體）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.98 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.39-8.39 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 4.08 (s, 3H)。LCMS ： (方法C) 206.0 [M+H], Rt.1.809 min。 步驟 2 ： 2-( 甲氧羰基 )-4-( 三氟甲基 ) 吡啶 1- 氧化物
Figure 02_image164
向4-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯（0.6 g，2.92 mmol）於DCM（20 mL）中之攪拌溶液中添加過氧化脲（0.55 g，5.84 mmol）及TFAA（1.22 g，5.84 mmol），且在RT下攪拌16 h。反應完成後，用飽和NaHCO3 溶液中止反應混合物且用DCM（2×20 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水溶液（20 mL）、水（20 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空乾燥，得到標題化合物。產率： 94%（0.61 g，淡黃色液體）。1HNMR 400 MHz, DMSO-d6 : δ 8.33 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 4.05 (s, 3H)。LCMS ： (方法C) 222.0 [M+H], Rt.1.286 min。 步驟 3 ： 6- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸甲酯
Figure 02_image166
將甲基2-(甲氧羰基)-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物（0.6 g）及POCl3 （10 mL）之溶液加熱至70℃隔夜。減壓濃縮反應混合物。將所得粗物質溶解於EtOAc（25 mL）中且用飽和NaHCO3 溶液中和。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。產率： 92%（0.6 g，灰白色固體）。 1 HNMR ( 400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.30 (d,J = 0.4 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H)。LCMS ： (方法C) 220.0 [M-H], Rt. 2.197 min。 步驟 4 ： 6- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸
Figure 02_image168
在RT下向6-氯-4-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯（0.6 g，2.51 mmol）於THF（12 mL）及水（4 mL）中之溶液中添加NaOH（0.301 g，7.53 mmol）且在相同溫度下攪拌隔夜。真空蒸發反應混合物且用1.5 N HCl溶液酸化以將pH調節至約2.0且用EtOAc（2×10 mL）萃取。將合併之有機層用水（10 mL）、鹽水（10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且真空蒸發溶劑，得到標題化合物。產率： 88%（0.5 g，淡棕色液體）。 1 HNMR 400 MHz, DMSO-d6 ): δ 14.11 (s, 1H), 8.31-8.31 (m, 1H), 8.24 (d,J = 0.4 Hz, 1H)。LCMS ： ( 方法 C) 226.2 [M+H], Rt. 1.547 min。 步驟 5 ： 6- 氯 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-4-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image170
在RT下向6-氯-4-(三氟甲基)吡啶甲酸（0.5 g，2.22 mmol）於DMF（10 mL）中之攪拌溶液添加DIPEA（1.19 mL，6.66 mmol）及HATU（1.26 g，3.33 mmol）。攪拌5 min之後，在相同溫度下添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（0.461 g，2.66 mmol）之溶液。在RT下進一步攪拌反應物隔夜。藉由TLC監測反應混合物，且用水（20 mL）中止。用EtOAc（2×10 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（10 mL）、鹽水（10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且真空蒸發溶劑。所得粗產物其係藉由純化藉由Biotage Isolera上之管柱層析（230-400目矽膠，用16-20% EtOAc/石油醚洗提）純化，得到標題化合物。產率： 62%（0.52 g，黃色膠狀固體）。LCMS ： (方法C) 381.2 [M+H], Rt.2.298 min。 步驟 6 ： 6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-4-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image172
將6-氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-4-(三氟甲基)吡啶甲醯胺（0.2 g，0.52 mmol）、咪唑（107 mg，1.57 mmol）、碘化銅（9.9 mg，0.05 mmol）及K2 CO3 （217 mg，1.57 mmol）於DMF（4 mL）中之混合物用N2 吹掃2 min，且隨後在密封管中在120℃下加熱反應混合物隔夜。用EtOAc（10 mL）稀釋反應混合物且經由矽藻土床過濾。真空蒸發濾液且藉由prep HPLC（方法C）純化所得粗產物。收集製備型洗提份，減壓濃縮，得到產物。隨後將產物溶解於10% MeOH/DCM（10 mL）中且用10% NaHCO3 溶液（4 mL）中和，之後用鹽水溶液及水洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，減壓乾燥且凍乾，得到產物。產率： 44%（95.53 mg，白色膠狀固體）。 1 HNMR ( 400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.09-9.09 (m, 1H), 8.73 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.43-8.42 (m, 1H), 8.12 (d,J = 0.4 Hz, 1H), 7.20-7.20 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.33-3.26 (m, 4H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 2H)。LCMS ： (方法A) 413.0 [M+H], Rt.1.902 min，HPLC ： (方法A) Rt.2.611 min。實施例 20 ： 4- 氟 -6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image174
步驟 1 ： 4- 氯 -6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image176
將6-溴-4-氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)吡啶甲醯胺（620 mg，1.585 mmol）、咪唑（97.04 mg，1.427 mmol）、碘化銅（27.10 mg，0.142 mmol）、L-脯胺酸（32.8 mg，0.285 mmol）及K2 CO3 （395.9 mg，2.86 mmol）於DMSO（5 mL）中之混合物用N2 吹掃5 min，且隨後在密封管中在65℃下加熱反應混合物48 h。藉由LCMS監測反應，反應完成後，經由矽藻土床過濾反應混合物，用DCM（10 mL）洗滌。真空蒸發濾液，得到粗產物，藉由Biotage Isolera管柱層析（230-400目矽膠，用0-10% MeOH/DCM洗提）對其進行純化。產率 35%（210 mg，膠狀固體）。 1 HNMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.99 (s, 1H), 8.63 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.26 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 1.5 Hz, 1H),7.17 (s, 1H), 3.89-3.88 (m, 1H), 3.57-3.53 (m, 2H), 3.45-3.43 (m, 2H), 3.18 (s, 4H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.31-1.23 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 379.2 [M+H], Rt.1.44 min。 步驟 2 ： 4- 氟 -6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image178
在RT下向4-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)吡啶甲醯胺（200 mg，0.529 mmol）於DMSO（4.0 mL）中之混合物添加氟化銫（200.91 mg，1.322 mmol），且使氮氣吹掃通過反應混合物5 min。隨後在100℃下在密封管中將反應混合物加熱3 h。藉由TLC監測反應混合物，且用水（15 mL）中止。用DCM（3×25 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（20 mL）、鹽水（20 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且真空蒸發溶劑，得到粗化合物，藉由prep HPLC（方法C）對其進行純化。將製備型洗提份濃縮以移除ACN，且用10% NaHCO3 中和所得水層。隨後用DCM（25 mL）萃取且將DCM層用水、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且蒸發，得到標題化合物。產率： 21%（41.1 mg，灰白色固體）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.99 (s, 1H), 8.63 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.28-8.27 (m, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.23 (s, 4H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 2H), 1.30-1.21 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 363.0 [M+H], Rt.1.18 min，HPLC ： (方法A) Rt.2.217 min。實施例 21 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 異菸鹼醯胺
Figure 02_image180
步驟 1 ： 2- 溴 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 異菸鹼醯胺
Figure 02_image182
在0℃下在氮氣氛圍下向2-溴異菸鹼酸（510 mg，2.52 mmol）於DMF（5 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（1.43 g，3.78 mmol），之後添加DIPEA（1.16 mL，6.30 mmol）且攪拌5 min。5 min後，添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（656 mg，3.78 mmol）且在RT下攪拌16 h。完成後，用冰冷水（20 mL）中止反應混合物且用EtOAc（50 mL）萃取。用水（2×25 mL）洗滌乙酸乙酯層，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。產率 ： 48.2%（435 mg，黃色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.59 (d,J = 7.60 Hz, 1H), 8.53 (d,J = 5.20 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (dd,J = 6.40, 1.2 Hz, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 4H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 2H),1.30-1.20 (m, 2H)，LCMS ： (方法A) 357.0 [M+H], Rt. 1.86 min。 步驟 2 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 異菸鹼醯胺
Figure 02_image184
藉由吹掃氮氣使2-溴-N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)異菸鹼醯胺（191 mg，0.55 mmol）及1H-咪唑（113 mg，1.66 mmol）於DMF（3 mL）中之溶液去氧5 min。5 min後，在RT下添加K2 CO3 （151 mg，1.10 mmol），之後添加CuI（10.4 mg，0.05 mmol），且在140℃下加熱所得混合物16 h。完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物，且用10% MeOH/DCM（50 mL）洗滌。真空蒸發合併濾液，得到粗產物，藉由Grace正相層析（洗提劑：2%-3% MeOH/DCM）純化粗殘餘物。減壓濃縮所收集之洗提份，隨後再溶解於10% MeOH/DCM（50 mL）中，用10% NaHCO3 水溶液（20 mL）洗滌，之後用水（2×20 mL）洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，減壓濃縮，藉由凍乾進一步乾燥，得到標題化合物。產率： 11.3%（20.89 mg，白色固體）； 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8.61 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.58-8.55 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.77-3.56 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.43-3.29 (m, 4H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.41-1.38 (m, 2H),1.35-1.24 (m, 2H)；LCMS： (方法C) 345.2 [M+H], Rt. 1.03 min；HPLC： (方法A) Rt. 1.87 min。實施例 22 ： 2,6- 二 (1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 異菸鹼醯胺
Figure 02_image186
Figure 02_image188
藉由吹掃氮氣5 min使2,6-二氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)異菸鹼醯胺（72 mg, 0.20 mmol）及1H-咪唑（84.7 mg，1.24 mmol）於DMF（2 mL）中之溶液去氧。之後，添加K2 CO3 （143 mg，1.03 mmol）及CuI（3.9 mg，0.02 mmol）且在130℃下加熱反應混合物16 h。完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物，且用10% MeOH/DCM（50 mL）洗滌。使合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮。藉由Grace逆相層析（方法A）純化所獲得之粗殘餘物。減壓濃縮所收集之洗提份，用10% MeOH/DCM（50 mL）稀釋，用10% NaHCO3 水溶液（20 mL）、水（20 mL）洗滌且經無水Na2 SO4 脫水。減壓蒸發溶劑且經凍乾乾燥，得到標題化合物。產率： 62.8%（53.57 mg，灰白色固體）； 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.79 (t,J = 1.2 Hz, 2H), 8.56 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (t,J = 1.6 Hz, 2H), 7.99 (s, 2H), 7.18 (t,J = 1.2 Hz, 2H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.56-3.54 (m, 2H), 3.45-3.26 (m, 4H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.46-1.40 (m, 2H), 1.37-1.27 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 411.0 [M+H], Rt. 0.73 min；HPLC： (方法B) Rt. 4.12 min。實施例 23 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 異菸鹼醯胺
Figure 02_image190
Figure 02_image192
藉由吹掃氮氣5 min使2-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)異菸鹼醯胺（215 mg，0.56 mmol）及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)-1H-吡唑（177 mg，0.85 mmol）於1,4二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
（5 mL）及水（0.5 mL）之混合物中之溶液去氧。之後添加K2 CO3 （195 mg，1.41 mmol）及Pd(dppf)Cl2 .DCM（46.3 mg，0.05 mmol）且在100℃下加熱所得反應混合物16 h。完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物，且用10% MeOH/DCM（50 mL）洗滌。使合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮。藉由Grace逆相層析（方法A）且藉由製備型HPLC，使用方法A進一步純化所獲得之粗殘餘物。減壓濃縮所收集之洗提份，且將所獲得之產物再溶解於10% MeOH/DCM（50 mL）中，且用10% NaHCO3 水溶液（20 mL）洗滌，之後用水（20 mL）洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，減壓濃縮，且進一步藉由凍乾來乾燥，得到標題化合物。產率： 12.3%（29.80 mg，灰白色固體）； 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.69 (s, 1H), 8.50 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 8.17 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.09 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.16 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82-3.80 (m, 1H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.44-3.33 (m, 4H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.95-1.93 (m, 2H), 1.42-1.39 (m, 2H), 1.31-1.24 (m, 2H)；LCMS： (方法C) 425.3 [M+H], Rt. 1.20 min；HPLC： (方法A) Rt. 2.37 min。實施例 24 ： 2-(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 異菸鹼醯胺
Figure 02_image194
將2-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)異菸鹼醯胺（113 mg，0.29 mmol）及1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)-1H-吡唑（99.38 mg，0.44 mmol）於1,4二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
（2 mL）及水（0.13 mL）中之溶液用氮氣吹掃5 min。5 min後，添加K2 CO3 （102.8 mg，0.74 mmol）及PdCl2 (dppf).DCM （24.3 mg，0.02 mmol）且在100℃下加熱所得混合物16 h。完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物，且用10% MeOH/DCM（50 mL）洗滌。使合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，真空濃縮。隨後藉由Grace逆相層析（方法A）純化所獲得之粗化合物。濃縮所收集之洗提份，將產物再溶解於10% MeOH/DCM（50 mL）中，用10% NaHCO3 水溶液（20 mL）洗滌，之後用水（20 mL）洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，減壓濃縮，且進一步藉由凍乾來乾燥，得到標題化合物。產率： 24%（31.5 mg，灰白色固體）； 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.90 (s, 1H), 8.57-8.51 (m, 2H), 8.19-8.17 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.21 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.56-3.54 (m, 2H), 3.44-3.42 (m, 2H), 3.27-3.25 (m, 4H), 2.05-2.03 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 5H), 1.31-1.26 (m, 2H)；LCMS： (方法C) 439.2 [M+H], Rt. 1.34 min；HPLC： (方法A) Rt. 2.66 min。實施例 25 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-6-(1- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 異菸鹼醯胺
Figure 02_image196
藉由吹掃氮氣5 min使2-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)異菸鹼醯胺（102 mg，0.26 mmol）及1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)-1H-吡唑（95.3 mg，0.40 mmol）於1,4二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
（2 mL）及水（0.2 mL）之混合物中之溶液去氧。之後添加K2 CO3 （92.87 mg，0.67 mmol）及Pd(dppf)Cl2 .DCM（21.96 mg，0.02 mmol），且在100℃下加熱反應混合物16 h。完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且用10% MeOH/DCM（50 mL）洗滌。使合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮，得到粗殘餘物，隨後藉由Grace逆相層析（方法A）對其進行純化。減壓濃縮所收集之洗提份且將所獲得之產物再溶解於10% MeOH/DCM（50 mL）中。用10% NaHCO3 溶液（20 mL）、水（20 mL）洗滌該層，且經無水Na2 SO4 脫水，減壓濃縮，進一步經凍乾乾燥，得到標題化合物。產率： 42.5%（51.88 mg，淡黃色固體）； 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.73-8.72 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 0.4 Hz, 1H), 8.11-8.10 (m, 1H), 7.90 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 4.59-4.50 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.45-3.26 (m, 2H), 3.36-3.32 (m, 4H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.50 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.40 (m, 2H), 1.32-1.25 (m, 2H)；LCMS： (方法C) 453.0 [M+H], Rt. 1.26 min；HPLC： (方法A) Rt. 2.85 min。實施例 26 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 異菸鹼醯胺
Figure 02_image198
步驟 1 ： 2- 氯 -6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 異菸鹼醯胺
Figure 02_image200
將2,6-二氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)異菸鹼醯胺（950 mg，2.73 mmol）於DMF（100 mL）及1H-咪唑（558 mg，8.20 mmol）中之攪拌溶液脫氣10 min，之後添加碳酸鉀（1.13 g，8.20 mmol），隨後在RT下添加CuI（51.9 mg，0.27 mmol）。在100℃下加熱反應混合物16 h。完成後，經由矽藻土過濾反應混合物，且用5% MeOH/DCM（200 mL）洗滌。將合併之有機層用10% NaHCO3 溶液（50 mL），之後用水（2×50 mL）洗滌。真空蒸發合併之有機層且藉由grace層析，使用矽膠（100-200目，2%-3% MeOH/DCM）純化所得粗物質，得到標題化合物。產率： 40%（410 mg，棕色固體）。LCMS ： (方法C) 378.9 [M+H], Rt 1.26 min。 步驟 2 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 異菸鹼醯胺
Figure 02_image202
向2-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)異菸鹼醯胺（100 mg，0.26 mmol）及1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)-1H-吡唑（80 mg，0.39 mmol）於1,4二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
（2.5 mL）及水（0.25 mL）之混合物中之攪拌溶液使氮氣吹掃通過反應混合物5 min，之後添加K2 CO3 （110 mg，0.78 mmol），之後在RT下添加Pd(dppf)Cl2 .DCM（20 mg，0.02 mmol）。在100℃下加熱反應混合物16 h。完成後，經由矽藻土過濾反應混合物，且用10% MeOH/DCM（100 mL）洗滌。使合併之有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且真空濃縮濾液。藉由Prep HPLC（方法A）純化所得粗殘餘物。收集製備型洗提份，減壓濃縮，用10% MeOH/DCM（50 mL）稀釋，且用10% NaHCO3 溶液（20 mL）洗滌，之後用水（2×20 mL）洗滌。使有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾，減壓濃縮且凍乾，得到標題化合物。產率： 52%（58.41 mg，灰白色固體）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.20 (s, 1H), 8.73 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.10 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 4H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.93-1.91 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 2H), 1.32-1.25 (m, 2H)，LCMS ： (方法C) 425.2 [M+H], Rt. 1.20 min。HPLC ： (方法A) Rt. 2.33 min。實施例 27 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image204
步驟 1 ： 2- 氯 -6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image206
將2-氯-6-(甲硫基)嘧啶-4-甲酸甲酯（1.0 g，4.58 mmol）於二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
（15 mL）中之溶液用氮氣吹掃15 min，且隨後在RT下裝入噻吩-2-甲酸銅(1)（1.75 g，9.17 mmol）、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)-1H-吡唑（1.9 g，9.17 mmol）及肆(三苯基膦)鈀(0)（0.53 g，0.46 mmol）且在85℃下加熱6 h。將反應混合物用5%甲醇/DCM稀釋且經由矽藻土過濾。真空濃縮合併之濾液，且藉由Biotage Isolera上之急驟層析來純化所得粗物質，得到標題化合物。產率： 28%（0.32 g，黃色固體）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.7 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.9 (s, 3H)。LCMS ： (方法A) 253.0 [M+H], 1.50 min。 步驟 2 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 甲酸
Figure 02_image208
將2-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酸甲酯（0.31 g，1.23 mmol）、咪唑（0.33 mg，4.92 mmol）、CuI（233 mg，1.23 mmol）及K2 CO3 （0.68 g，4.92 mmol）於DMF（3 mL）中之反應混合物加熱至120℃隔夜。用水（20 mL）稀釋反應混合物且經由矽藻土床過濾。濃縮濾液，得到粗標題化合物，其按原樣用於下一步驟。 1 HNMR ( 400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.1 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 3.9 (s, 3H)。LCMS (反應混合物): (方法A) 271.0 [M+H], 0.22 min。 步驟 3 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image210
向2-(1H-咪唑-1-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酸（28 mg，0.10 mmol）於DMF（1 mL）中之攪拌溶液中添加EDC.HCl（30 mg，0.15 mmol）、HOBt（21 mg，0.15 mmol）及DIPEA（40 mg，0.31 mmol），之後添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（23 mg，0.13 mmol），且在RT下攪拌反應混合物隔夜。用水（10 mL）稀釋反應混合物且用5%甲醇/DCM（3×20 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且真空濃縮。藉由prep HPLC（方法A）純化所得粗殘餘物。用aq. NaHCO3 使來源於prep HPLC之洗提份略帶鹼性，且在rota vapour上減壓移除ACN。用5%甲醇/DCM（2×20 mL）萃取水層。將合併之有機層用水（2×10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮濾液，得到標題化合物。產率： 23%（10 mg，灰白色固體）。 1 HNMR ( 400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.04 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.80-0.00 (m, 1H), 3.57-3.56 (m, 2H), 3.45-3.43 (m, 2H), 3.2 (s, 4H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.60-1.56 (m, 2H), 1.25-1.24 (m, 2H)。LCMS ： (方法A) 426.2 [M+H], Rt.1.34 min, 98.56%。HPLC ： (方法A) Rt. 2.34 min。實施例 28 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image212
步驟 1 ： 2- 氯嘧啶 -4- 羰基氯
Figure 02_image214
在0℃下向2-氯嘧啶-4-甲酸（1 g，6.3 mmol）及2滴DMF/DCM（20 ml）之攪拌溶液中添加草醯氯（1.20 g，9.46 mmol）且在RT下攪拌2 h。真空乾燥反應混合物，得到所需產物。產率： 98%（1 g，淡棕色膠）。 步驟 2 ： 2- 氯 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image216
在同一溫度下向0℃2-氯嘧啶-4-羰基氯（1 g，5.65 mmol）及TEA（2.37 mL，16.95 mmol）於THF（20 mL）中之攪拌溶液中添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（0.977 g，5.65 mmol） 且在RT下攪拌隔夜。用飽和NaHCO3 溶液（20 mL）中止反應混合物。用EtOAc（2×25 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（20 mL）、鹽水（20 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且真空蒸發溶劑，得到標題化合物。產率： 84%（1.5 g，淡棕色膠狀固體）。LCMS ： (方法C) 314.2 [M+H], Rt.1.615 min。 步驟 3 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image218
將2-氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)嘧啶-4-甲醯胺（1.5 g，4.78 mmol）、咪唑（975 mg，14.34 mmol）、碘化銅（90.5 mg，0.478 mmol）及K2 CO3 （1.97 g，14.34 mmol）於DMF（20 mL）中之混合物用N2 吹掃5 min，且隨後在密封管中在120℃下加熱反應混合物隔夜。用DCM稀釋反應混合物，且經由矽藻土床過濾。真空蒸發濾液且藉由Prep HPLC（方法A）純化所得粗產物。減壓濃縮製備型洗提份，得到產物。隨後將產物溶解於10% MeOH/DCM（20 mL）中，且用10% NaHCO3 溶液（10 mL）中和，之後用鹽水溶液及水洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，減壓乾燥且凍乾，得到產物。產率： 38%（635.57 mg，淡黃色膠狀固體）。 1 HNMR ( 400 MHz, DMSO-d6 : δ 9.06 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.85 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.33 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.34-3.26 (m, 4H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.31-1.21 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 346.0 [M+H], Rt.1.336 min。HPLC ： (方法A) Rt. 2.006 min。實施例 29 ： 6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-4- 甲基吡啶甲醯胺
Figure 02_image220
步驟 1 ： 6- 氯 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-4- 甲基吡啶甲醯胺
Figure 02_image222
在0℃下在氮氣氛圍下向6-氯-4-甲基吡啶甲酸（511 mg，2.97 mmol）於DMF（5 mL）中之攪拌溶液中添加EDC.HCl （856 mg，4.46 mmol）、HOBt（603 mg，4.46 mmol），之後添加DIPEA（1.37 mL，7.44 mmol）且攪拌所得混合物5 min。5 min後，添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（774 mg，4.46 mmol）且在RT下攪拌16 h。完成後，用冰冷水（25 mL）中止反應混合物且用EtOAc（50 mL）萃取，用水（2×20 mL）洗滌且經無水Na2 SO4 脫水。減壓蒸發溶劑，得到標題化合物。產率 ： 77.05%（750 mg，棕色固體）； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.99 (s, 1H), 8.18 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.53-3.50 (m, 2H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.25-3.16 (m, 4H), 2.20-1.86 (m, 4H), 1.39-1.22 (m, 4H)，LCMS ： (方法C) 327.2 [M+H], Rt. 2.10 min。 步驟 2 ： 6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-4- 甲基吡啶甲醯胺
Figure 02_image224
向6-氯-N -((1r,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-4-甲基吡啶甲醯胺（210 mg，0.64 mmol）及1H-咪唑（131 mg，1.92 mmol）於DMF（3 mL）中之溶液添加K2 CO3 （266 mg，1.92 mmol），之後添加CuI（12.2 mg，0.06 mmol）且在130℃下加熱所得反應混合物16 h。完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物，且用DCM（50 mL）洗滌，真空蒸發濾液，得到粗產物。隨後藉由Grace逆相層析（方法A）純化粗產物，且減壓濃縮所收集之洗提份。將所獲得之產物再溶解於10% MeOH/DCM（50 mL）中，用10% NaHCO3 水溶液（20 mL）、水（2×20 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物。產率： 33.5%（77.29 mg，灰白色固體）； 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.91 (s, 1H), 8.52 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.22 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.26-3.20 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 2H),1.30-1.20 (m, 2H)；LCMS： (方法A) 359.2 [M+H], Rt. 1.19 min；HPLC： (方法A) Rt. 2.29 min。實施例 30 ： 4-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image226
步驟 1 ： 4,6- 二氯 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image228
在0℃下向4,6-二氯吡啶甲酸（1.5 g，7.8 mmol，CAS號88912-25-8）於DMF（15 mL）中之攪拌溶液中添加DIPEA（4.19 mL，23.43 mmol）及HATU（5.93 g，15.62 mmol）。攪拌5 min之後，在相同溫度下添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（1.48 g，8.59 mmol）於DMF（2.5 mL）中之溶液。將反應物在RT下攪拌16 h。藉由TLC監測反應混合物。反應完成後，將其用水（25 mL）中止。用EtOAc（3×25 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（20 mL）、鹽水（20 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且真空蒸發溶劑，得到粗化合物，藉由Biotage Isolera上之管柱層析（100-200目矽膠，用0-60% EtOAc/石油醚洗提）對其進行純化，得到標題化合物。產率： 49%（1.35 g，黃色固體）。 1 HNMR 400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.49 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.20 (s, 4H), 2.01-198 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 2H), 1.25-1.21 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 347.1. [M+H], Rt.2.27 min。 步驟 2 ： 6- 氯 -4-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺及 4- 氯 -6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image230
將放入密封管中的4,6-二氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)吡啶甲醯胺（400 mg，1.15 mmol）、咪唑（70.53 mg，1.037 mmol）、碘化銅（21.90 mg，0.01152 mmol）及K2 CO3 （397.69 mg，2.88 mmol）於DMF（2 mL）中之混合物用N2 吹掃5 min。將反應混合物在95℃下加熱16 h。藉由LCMS監測反應。反應完成後，將其經由矽藻土過濾且用DCM（10 mL）洗滌。真空蒸發濾液，得到粗產物，藉由Biotage Isolera上之管柱層析（230-400目矽膠，用0-10% MeOH/DCM洗提）對其進行純化，得到標題化合物。伴隨55產率： 71%（310.1 mg，灰白色固體）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.61 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.20 (s, 4H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.20-1.29 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 379.2 [M+H], Rt.1.25 min, 379.2 [M+H], Rt.1.20 min。 步驟 3 ： 4-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image232
將放入密封管中的6-氯-4-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)吡啶甲醯胺及4-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)吡啶甲醯胺（280 mg，0.740 mmol，55%主要異構體及26%次要異構體）、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)-1H-吡唑（184.88 mg，0.888 mmol，Cas號761446-44-0）、K2 CO3 （255.5 mg，1.851 mmol）、Pd(dppf)Cl2 .DCM（30.24 mg，0.0370 mmol）於4.5 mL二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
及水（0.5 mL）中之混合物用N2 吹掃5 min。在97℃下加熱反應混合物16 h。藉由LCMS監測反應。反應完成後，將其經由矽藻土過濾且用DCM（20 mL）洗滌。真空蒸發濾液，得到粗產物，藉由Biotage Isolera上之管柱層析（230-400目矽膠，用0-10% MeOH/DCM洗提）對其進行純化，得到標題化合物，藉由prep HPLC（方法A）進一步純化該標題化合物。將製備型洗提份濃縮，用DCM溶解且用10% NaHCO3 水溶液中和。將有機相用水、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且蒸發，得到標題化合物。產率： 15%（48.1 mg，灰白色固體）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.72 (s, 1H), 8.60 (s, 1H),  8.48 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.36 (d,J = 0.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.26 (s, 4H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.34-1.24 (m, 2H)。LCMS ： (方法A) 425.2 [M+H], Rt.1.56 min，HPLC ： (方法A) Rt.2.53 min。實施例 31 ： N-((1r,4r)-4- 羥基環己基 )-6-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image234
步驟 1 ： 6-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶甲酸甲酯
Figure 02_image236
藉由吹掃氮氣10 min使6-溴吡啶甲酸甲酯（1.23 g，5.69 mmol，CAS號26218-75-7）及1H-咪唑（1.16 g，17.08 mmol）於DMF（20 mL）中之溶液去氧。10 min之後，添加K2 CO3 （1.96 g，14.23 mmol）及CuI（108 mg，0.56 mmol），在120℃下加熱所得混合物16 h。完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且用10% MeOH/DCM（200 mL）洗滌。真空濃縮合併之濾液，得到粗產物，隨後藉由Grace層析，使用矽膠（100-200目，70-100% EtOAc/石油醚）對其進行純化，得到標題化合物。產率： 81.2%（940 mg，淡黃色固體）。LCMS ： (方法B) 204.1 [M+H], Rt.1.44 min， 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.57 (t, J = 1.20 Hz, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 8.03-7.99 (m, 2H), 7.17-7.16 (m, 1H), 3.9 (s, 3H)。 步驟 2 ： 6-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶甲酸
Figure 02_image238
將6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸甲酯（937 mg，4.61 mmol）溶解於THF（5 mL）及MeOH（5 mL）中，隨後在RT下添加3 N NaOH水溶液（5 mL），攪拌所得混合物16 h。完成後，真空蒸發溶劑，用4 M HCl/1,4二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
酸化殘餘物，且隨後真空濃縮，得到標題化合物。產率 ： 粗物質（950 mg，黃色固體）。LCMS ： (方法C) 190.2 [M+H], Rt. 0.19 min， 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.39 (s, 1H), 8.33-8.28 (m, 2H), 8.22 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 7.6 Hz, 1H),7.55 (s, 1H)。 步驟 3 ： N-((1r,4r)-4- 羥基環己基 )-6-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image240
在0℃下在氮氣氛圍下向6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸（110 mg，0.58 mmol）於DMF（3 mL)中之攪拌溶液中添加HATU（331 mg，0.87 mmol），之後添加DIPEA（0.26 mL，1.45 mmol）且攪拌所得混合物10 min。10 min之後添加(1r,4r)-4-胺基環己-1-醇（100 mg，0.87 mmol）且在RT下攪拌16 h。完成後，濃縮反應混合物，得到粗產物，隨後藉由Grace逆相層析（方法B）對其進行純化。減壓濃縮所收集之洗提份，且將所獲得之產物再溶解於10% MeOH/DCM（20 mL）中，用10% NaHCO3 水溶液（10 mL），之後用水（10 mL）洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，減壓濃縮，且進一步藉由凍乾來乾燥，得到標題化合物。產率： 85.2%（141.9 mg，棕色固體）； 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.94 (t,J = 0.8 Hz, 1H), 8.53 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.26 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 8.16 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 8.01-7.94 (m, 2H), 7.20 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.63-1.60 (m, 2H), 1.53-1.29 (m, 2H)；LCMS： (方法D) 287.2 [M+H], Rt. 1.46 min；HPLC： (方法B) Rt. 3.13 min。實施例 32 ： N- 環己基 -6-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image242
Figure 02_image244
在0℃下在氮氣氛圍下向6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸（110 mg，0.58 mmol）於DMF（3 mL)中之攪拌溶液中添加HATU（331 mg，0.87 mmol）及DIPEA（0.26 mL，1.45 mmol）。在0℃下攪拌所得混合物10 min，10 min之後添加環己胺（57.7 mg，0.87 mmol）且在RT下攪拌16 h。完成後，用冰冷水（50 mL）中止反應混合物且隨後用EtOAc（50 mL）萃取。將合併之萃取物用水（2×25 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮，得到粗產物。隨後藉由Grace逆相純化（方法B）純化粗化合物且減壓濃縮所收集之洗提份。將所獲得之產物再溶解於10% MeOH/DCM（50 mL）中，用10% NaHCO3 水溶液（20 mL）、水（20 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且過濾。在蒸發溶劑之後，進一步藉由凍乾乾燥殘餘物，得到標題化合物。產率： 98.9%（157.67 mg，棕色固體）； 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.95 (s, 1H), 8.57 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.26 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 8.17 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.16 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 1.82-1.63 (m, 4H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.38-1.33 (m, 2H), 1.32-1.21 (m, 1H)；LCMS： (方法D) 271.2 [M+H], Rt. 2.49 min；HPLC： (方法A) Rt. 2.54 min。實施例 33 ： 6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4- 甲氧基環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image246
步驟 1 ： (1r,4r)-N,N- 二苯甲基 -4- 甲氧基環己 -1- 胺
Figure 02_image248
在0℃下在氮氣氛圍下向(1r,4r )-4-(二苯甲基胺基)環己-1-醇（710 mg，2.40 mmol）於THF（10 mL)中之攪拌溶液中添加氫化鈉（240 mg，6.00 mmol）。10 min之後，添加碘甲烷（0.37 mL，6.00 mmol），在RT下攪拌所得反應混合物5 h。完成後，將反應混合物倒入冰冷水（10 mL）中且用EtOAc（50 mL）萃取。將合併之有機層用水（2×25 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮，得到粗化合物。藉由Grace正相層析（100至200目矽膠，洗提劑：5%-10% EtOAc/石油醚）純化所得粗殘餘物，得到標題化合物。產率： 70%（520 mg，無色液體；LCMS： (方法C) 310.2 [M+H], Rt. 1.38 min。 步驟 2 ： (1r,4r)-4- 甲氧基環己 -1- 胺
Figure 02_image250
在RT下向(1r,4r )-N,N -二苯甲基-4-甲氧基環己-1-胺（510 mg，1.64 mmol）於純乙醇（10 mL）中之攪拌溶液中添加20% Pd(OH)2 /C（50 mg）且在RT下在氫氣下攪拌混合物隔夜。反應完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且用甲醇（50 mL）洗滌。真空蒸發濾液，得到標題化合物。此產物未經進一步純化即用於下一步驟。產率： 100%產率為215 mg（310 mg，黃色液體）。粗產物（310 mg，黃色液體)。LCMS ： (方法A) 130.3 [M+H], Rt 0.52 min。 步驟 3 ： 6-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶甲酸
Figure 02_image252
向6-溴吡啶甲酸甲酯（450 mg，2.08 mmol）於DMF（5 mL）及1H-咪唑（425 mg，6.24 mmol）中之攪拌溶液中添加K2 CO3 （863 mg，6.24 mmol），之後添加CuI（39.6 mg，0.20 mmol），且在140℃下加熱所得反應混合物16 h。完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物，且用DCM（50 mL）及水（25 mL）洗滌。自濾液分離水層且使用1.5N HCl酸化，隨後減壓濃縮，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。產率： 100%產率為（395 mg，淺藍色固體）；LCMS： (方法C) 190.0 [M+H], Rt. 0.18 min。 步驟 4 ： 6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4- 甲氧基環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image254
向6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸（120 mg，0.63 mmol）於DMF（3 mL）中之攪拌溶液中添加HOBt（128 mg，0.95 mmol）、EDC.HCl（182 mg，0.95 mmol），之後添加DIPEA（0.29 mL，1.58 mmol）且在0℃下攪拌所得混合物5 min。5 min後，添加(1r,4r )-4-甲氧基環己-1-胺（123 mg，0.95 mmol）且在RT下攪拌16 h。完成後，將水（20 mL）添加至反應混合物中且用EtOAc（50 mL）萃取水層。將合併之萃取物用水（2×15 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮。隨後藉由Grace逆相層析（方法C）純化粗殘餘物，且減壓濃縮所收集之洗提份。使此產物再溶解於10% MeOH/DCM（20 mL）中，用10% NaHCO3 溶液（10 mL）、水（10 mL）洗滌且經無水Na2 SO4 脫水，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物。產率： 76%（145 mg，灰白色固體）； 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.95 (s, 1H), 8.57 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.26-8.25 (m, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 8.01-7.90 (m, 2H), 7.16 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 3.88-3.70 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.16-3.05 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 2H),1.28-1.18 (m, 2H)；LCMS： (方法C) 301.2 [M+H], Rt. 0.80 min；HPLC： (方法A) Rt. 1.96 min。實施例 34 ： N-((1r,4r)-4- 羥基環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image256
步驟 1 ： 2- 氯嘧啶 -4- 羰基氯
Figure 02_image258
在0℃下向2-氯嘧啶-4-甲酸（300 mg，1.89 mmol）及1滴DMF於DCM（10 mL）中之攪拌溶液中添加草醯氯（359 mg，2.84 mmol），且在RT下攪拌反應混合物3 h。藉由TLC監測反應混合物。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈粗物質狀之標題化合物，其未經任何純化即用於下一步驟。產率： 95%（320 mg，淡棕色膠）。 步驟 2 ： 2- 氯 -N-((1r,4r)-4- 羥基環己基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image260
在0℃下向2-氯嘧啶-4-羰基氯（320 mg，1.80 mmol）及TEA（0.75 mL，5.42 mmol）於THF（10 mL）中之攪拌溶液中添加(1r,4r)-4-胺基環己-1-醇（249 mg，2.17 mmol），且在RT下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC監測反應混合物。完成後，用飽和NaHCO3 水溶液（10 mL）中止反應混合物且用EtOAc（2×10 mL）萃取。將合併之有機層用水（10 mL）、鹽水（10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且過濾。真空濃縮濾液，得到標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟。產率： 62%（260 mg，棕色膠）。LCMS ： (方法C) 256.2 [M+H], Rt. 0.97 min。步驟 3 ： N-((1r,4r)-4- 羥基環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image262
將2-氯-N -((1r,4r)-4-羥基環己基)嘧啶-4-甲醯胺（250 mg，0.98 mmol）、咪唑（200 mg，2.94 mmol）、碘化銅（18 mg，0.10 mmol）及K2 CO3 （405 mg，2.94 mmol）於DMF（3 mL）中之懸浮液用N2 吹掃2 min且在密封管中在140℃下加熱反應混合物隔夜。完成（藉由TLC監測反應）後，用DCM稀釋反應混合物。經由矽藻土床過濾所得混合物，真空濃縮濾液，且藉由prep HPLC（方法B）純化所得粗物質。減壓濃縮製備型洗提份。用10% MeOH/DCM（10 mL）稀釋殘餘物且用10% NaHCO3 水溶液（4 mL）中和。分離有機層且用鹽水及水洗滌。隨後使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，減壓濃縮，且最後凍乾，得到標題化合物。產率： 12%（33.1 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.06 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.97-8.96 (m, 1H), 8.84 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.24-8.23 (m, 1H), 7.91 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 4.63 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.81-1.79 (m, 2H), 1.59-1.50 (m, 2H), 1.29-1.26 (m, 2H)。LCMS ： (方法B) 288.4 [M+H], Rt. 1.44 min。HPLC ： (方法B) Rt. 3.20 min。實施例 35 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image264
步驟 1 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 甲酸
Figure 02_image266
向2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲酸（52 mg，0.30 mmol，CAS號89581-58-8）（2 mL）及1H-咪唑（62 mg，0.90 mmol）於DMF中之攪拌溶液添加K2 CO3 （124 mg，0.90 mmol），之後添加CuI（5.78 mg，0.03 mmol），且在120℃下加熱所得混合物16 h。完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物，且用甲醇（20 mL）及水（10 mL）洗滌。在減少之真空下濃縮所有層，得到粗產物。將粗化合物再溶解於1,4二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
中，且用4M HCl/1,4二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
（3 mL）酸化。隨後減壓蒸發溶劑，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。產率： 粗產物（75 mg，黃色固體）。LCMS ： (方法D) 205.1 [M+H], Rt. 0.52 min。 步驟 2 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image268
在0℃下在氮氣氛圍下向2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸（71 mg，0.34 mmol）於DMF（3 mL）中之攪拌溶液中添加HOBt（70 mg，0.52 mmol）、EDC.HCl（99.9 mg，0.52 mmol）及DIPEA（0.16 mL，0.86 mmol）。之後添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（90 mg，0.52 mmol）且在RT下攪拌16 h。完成後，向反應混合物中添加水（30 mL），且用10% MeOH/DCM（50 mL）萃取，用水（3×30 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮，得到粗產物。隨後藉由製備型HPLC（方法A）純化粗產物，且減壓濃縮所收集之洗提份。將所獲得之產物再溶解於10% MeOH/DCM（35 mL）中，用10% NaHCO3 溶液（15 mL）、水（2×20 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且減壓濃縮，得到標題化合物。產率： 25%（31.36 mg，淡棕色固體）； 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.94 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 8.79 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.20 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.17-7.16 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.34-3.24 (m, 4H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 2H)；LCMS： (方法C) 360.0 [M+H], Rt. 1.9 min；HPLC： (方法A) Rt. 2.22 min。
藉由X射線粉末繞射、熱重分析及差示掃描量熱法（DSC）界定最終產物之特徵。特徵界定結果指示產物為結晶的，在本文中稱為多晶型物A型，其進一步被鑑別為無水物。X射線繞射圖示於圖 1 中。X射線繞射峰列於下表1中。表 1 . 多晶型物A型之原始XRD繞射資料
位置[°2Th.] 高度[cts] FWHM左[°2Th.] d-間距[Å] Rel. Int. [%]
4.4033 20.26 0.9446 20.06794 1.08
7.3690 108.44 0.1574 11.99676 5.78
8.9317 104.00 0.1574 9.90100 5.54
9.3459 123.17 0.1181 9.46307 6.56
10.3571 99.21 0.1574 8.54133 5.29
11.9503 481.41 0.1771 7.40591 25.65
12.7024 348.62 0.1574 6.96906 18.58
13.9597 77.03 0.1574 6.34412 4.10
14.5452 390.13 0.1378 6.09000 20.79
14.8156 1876.74 0.0984 5.97946 100.00
14.9355 1794.30 0.0590 5.93173 95.61
15.6213 583.50 0.1378 5.67285 31.09
16.2470 143.63 0.1181 5.45576 7.65
16.5554 109.56 0.1181 5.35482 5.84
17.3861 104.21 0.1574 5.10077 5.55
17.8801 88.87 0.1968 4.96096 4.74
19.3340 781.59 0.2558 4.59106 41.65
19.7004 136.15 0.1181 4.50649 7.25
20.7274 176.58 0.2755 4.28546 9.41
21.1979 78.71 0.1574 4.19140 4.19
21.9787 502.52 0.1968 4.04422 26.78
22.2005 288.79 0.0984 4.00431 15.39
22.4712 362.72 0.1378 3.95669 19.33
22.8918 130.16 0.1968 3.88493 6.94
23.4167 82.59 0.2362 3.79903 4.40
24.3701 197.28 0.1574 3.65252 10.51
24.8568 57.44 0.1968 3.58209 3.06
25.6139 63.92 0.1574 3.47790 3.41
26.5776 50.13 0.2362 3.35395 2.67
27.1542 317.69 0.1771 3.28403 16.93
28.2164 71.84 0.1181 3.16277 3.83
29.3757 47.05 0.5510 3.04054 2.51
36.2590 19.73 0.2362 2.47757 1.05
37.4344 22.84 0.2362 2.40244 1.22
38.5170 20.00 0.3936 2.33737 1.07
熱重分析（TGA）及差示掃描量熱法（DSC）之結果示於圖 2 中。TGA（頂部曲線，左軸）顯示分解之前有微小重量損失，且DSC（底部曲線，右軸）顯示分解之前在136.4℃（起始）處之一個陡熔融峰，指示物質為無水物。
多晶形式A亦可藉由將約15 mg化合物溶解於0.4-3.0 mL甲醇、乙醇、丙酮、THF、1,4二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
、ACN、DMF或DMSO中以獲得澄清溶液來獲得。磁力攪拌溶液，之後逐步添加0.2至0.5 mL水作為反溶劑，直至沈澱出現或反溶劑之總量達至15.0 mL。替代地，獲得於異丙醇、丙酮、MIBK、EtOAc、THF、DCM、MTBE或甲苯中之澄清溶液；且使用正庚烷作為反溶劑。或者，於乙醇、MEK、異丙醇、CPME、2-MeTHF、三氯甲烷及苯甲醚3:1中獲得澄清溶液，且使用正己烷作為反溶劑。XRPD展示在所有情況下，均獲得多晶型物A型。
多晶形式A亦可藉由在4 mL玻璃瓶中將約15 mg起始物質溶解於0.6至2.0 mL溶劑中獲得。所用溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、THF、MTBE、ACN及DCM/正庚烷（3:1）。若未達成溶解，則使用耐綸膜（孔徑為0.22 μm）過濾懸浮液且將濾液用於以下步驟。隨後藉由具有4至8個針孔之Parafilm®覆蓋視覺上澄清之溶液且在RT下進行蒸發。XRPD展示在所有情況下，均獲得多晶型物A型。
在本文中稱為多晶型物B型之第二多晶形式係經由在室溫下在甲苯/正庚烷系統中反向反溶劑添加化合物來產生。X射線繞射圖示於圖 3 中。X射線繞射峰示於下表2中。表 2 .多晶型物B型之原始XRD繞射資料
位置[°2Th.] 高度[cts] FWHM左[°2Th.] d-間距[Å] Rel. Int. [%]
7.0786 138.65 0.0787 12.48819 38.77
10.5585 146.05 0.1181 8.37881 40.83
12.2088 357.66 0.1378 7.24971 100.00
14.1833 278.85 0.0787 6.24458 77.97
14.4398 173.68 0.1574 6.13425 48.56
15.3296 33.24 0.2362 5.78010 9.29
16.9127 353.79 0.1378 5.24249 98.92
19.0575 93.07 0.2362 4.65703 26.02
20.4734 271.57 0.1574 4.33805 75.93
21.0322 124.67 0.1574 4.22403 34.86
21.4978 332.26 0.1181 4.13360 92.90
21.9560 183.50 0.1181 4.04836 51.31
22.6625 35.70 0.2362 3.92372 9.98
23.3303 199.31 0.0984 3.81290 55.73
24.2765 48.39 0.1574 3.66639 13.53
25.1645 133.23 0.0984 3.53900 37.25
27.4009 139.22 0.1968 3.25502 38.92
28.6231 36.38 0.1574 3.11874 10.17
29.2521 26.95 0.2362 3.05310 7.54
29.9200 29.34 0.2362 2.98645 8.20
30.5466 24.30 0.2362 2.92661 6.79
31.6335 15.24 0.2362 2.82849 4.26
在圖 4 中，多晶型物B型藉由TGA（頂部曲線，左軸）展現分解之前有可忽略之重量損失，且DSC（底部曲線，右軸）顯示在123.8℃及137.9℃（起始）處之兩個吸熱峰及在125.6℃（起始）處之放熱峰。所有資料均指示多晶型物B型為無水物。實施例 36 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image270
步驟 1 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 甲酸
Figure 02_image272
向2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸（71 mg，0.31 mmol）及1H-咪唑（64 mg，0.94 mmol）於DMF（2 mL）中之攪拌溶液添加K2 CO3 （129 mg，0.94 mmol），之後添加CuI（5.96 mg，0.03 mmol），且在120℃下加熱所得混合物16 h。完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物，且用甲醇（50 mL）及水（10 mL）洗滌。在減少之真空下濃縮所有層，得到粗產物。將粗產物再溶解於1,4二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
（2 mL）中，添加4M HCl/1,4-二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
溶液（5 mL）且蒸發溶劑，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。產率： 粗產物（75 mg，黃色固體）。LCMS ： (方法D) 259.0 [M+H], Rt. 1.30 min。 步驟 2 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image274
在0℃下在氮氣氛圍下向2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸（71 mg，0.27 mmol）於DMF（2 mL）中之攪拌溶液中添加EDC.HCl（79 mg，0.41 mmol）、HOBt（55 mg，0.41 mmol），之後添加DIPEA（0.12 mL，0.68 mmol）。之後，添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（57 mg，0.33 mmol）且攪拌16 h。完成後，向反應混合物中添加水（30 mL），且用10% MeOH/DCM（50 mL）萃取，用水（3×30 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且真空濃縮，得到粗產物。隨後藉由製備型HPLC（方法A）純化粗產物，且減壓濃縮所收集之洗提份。將所獲得之產物再溶解於10% MeOH/DCM（35 mL）中，用10% NaHCO3 溶液（15 mL）、水（2×20 mL）洗滌，且經無水Na2 SO4 脫水，減壓濃縮，得到標題化合物。產率： 20%（23.26 mg，淡棕色固體）； 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.07 (s, 1H), 9.01 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 2H), 3.36-3.26 (m, 4H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.32-1.24 (m, 2H)；LCMS： (方法C) 414.0 [M+H], Rt. 1.84 min。HPLC ： (方法A) Rt. 2.74 min。實施例 37 ： 6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-4-( 甲硫基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image276
步驟 1 ： 4- 溴 -6- 氟吡啶甲酸甲酯
Figure 02_image278
向4-溴吡啶甲酸甲酯（2.7 g，12.5 mmol）於乙腈（30 mL）中之攪拌溶液中一次性添加AgF2 （5.46 g，37.5 mmol）且在相同RT下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進程且用10% NaHCO3 水溶液（20 mL）中止。用EtOAc（3×25 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（20 mL）、鹽水（20 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且真空蒸發溶劑。藉由Biotage Isolera上之管柱層析（100-200目矽膠，用0-10% EtOAc/石油醚洗提）純化粗殘餘物，得到標題化合物。產率： 27%（860 mg，白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.18-8.17 (m, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 3.93 (s, 3H)。LCMS ： (方法C) 233.9 (M+H)及235.9 (M+H), Rt. 2.02 min。 步驟 2 ： 4- 溴 -6-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶甲酸甲酯
Figure 02_image280
向4-溴-6-氟吡啶甲酸甲酯（850 mg，3.63 mmol）於NMP（10 mL）中之攪拌溶液中添加咪唑（988.0 mg，14.52 mmol），之後添加DIPEA（1.89 mL，10.89 mmol），且在80℃下加熱反應混合物16 h。藉由LCMS監測反應進程。反應完成後，用水（10 mL）稀釋反應混合物。用DCM（3×25 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（10 mL）、鹽水（10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且真空蒸發溶劑。藉由Biotage Isolera上之管柱層析（100至200目矽膠，用0-10% MeOH/DCM洗提）純化粗殘餘物，得到標題化合物。產率： 54%（550.1 mg，固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.60-8.59 (m, 1H), 8.49 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.02-8.01 (m, 1H), 7.17-7.16 (m, 1H), 3.93 (s, 3H)。LCMS ： (方法C) 283.9 (M+H), Rt. 0.70 min。 步驟 3 ： 4- 溴 -6-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶甲酸
Figure 02_image282
在RT下向4-溴-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸甲酯（540 mg，1.91 mmol）於 MeOH（3 mL）、THF（3 mL）及水（2 mL）中之攪拌溶液添加NaOH（229.7 mg，5.74 mmol），且將反應混合物在相同溫度下攪拌4 h。藉由TLC監測反應進程，且觀測到起始物質完全消耗。真空濃縮反應混合物且用3 N HCl溶液（20 mL）酸化殘餘物。藉由過濾收集所得固體且乾燥，得到標題化合物。產率： 66%（340.1 mg，固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.70 (bs, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.46 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H)。LCMS ： (方法C) 269.9 (M+H), Rt. 0.24 min。 步驟 4 ： 4- 溴 -6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image284
在RT下向4-溴-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸（330 mg，1.231 mmol）於DMF（3 mL）中之攪拌溶液添加DIPEA（0.64 mL，3.69 mmol）及HATU（701.8 mg，1.847 mmol）。攪拌5 min之後，在相同溫度下添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（255.6 mg，1.477 mmol）於DMF（0.5 mL）中之溶液。此外，在RT下將反應物攪拌16 h。藉由TLC監測反應進程，且用水（25 mL）稀釋反應混合物。用EtOAc（3×25 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（20 mL）、鹽水（20 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且真空蒸發溶劑。藉由Biotage Isolera上之管柱層析（100至200目矽膠，用0-60% EtOAc/石油醚洗提）純化粗殘餘物，得到標題化合物。產率： 53%（280 mg，黃色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.99 (s, 1H), 8.62 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.31 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.33-3.23 (m, 4H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.59-1.55 (m, 2H), 1.30-1.24 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 423.0 (M+H)及425.0 (M+H), Rt. 1.27 min。 步驟 5 ： 6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-4-( 甲硫基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image286
向4-溴-6-(1H-咪唑-1-基)-N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)吡啶甲醯胺（100 mg，0.236 mmol）於DMF（12 mL）中之攪拌溶液添加甲硫醇鈉（33.13 mg，0.47 mmol）且在75℃下加熱反應混合物6 h，藉由LCMS監測反應。反應完成後，用水（10 mL）稀釋反應混合物。用DCM（3×25 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（10 mL）、鹽水（10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且真空蒸發溶劑。藉由prep HPLC（方法A）純化粗殘餘物。將製備型洗提份濃縮成水相，添加DCM且用10% NaHCO3 水溶液中和。分離各相。將有機相用水、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且蒸發，得到標題化合物。產率： 34%（32 mg，膠狀固體）， 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.95 (s, 1H), 8.54 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.29-8.28 (m, 1H), 7.77 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.56-3.54 (m, 2H), 3.44-3.42 (m, 2H), 3.30-3.23 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 391.0 (M+H), Rt. 1.23 min。HPLC ： (方法A) Rt. 2.53 min。實施例 38 ： 4-(1- 羥乙基 )-6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image288
步驟 1 ： 4- 溴吡啶甲酸甲酯
Figure 02_image290
向4-溴吡啶甲酸（10 g，49.50 mmol）於DMF（80 mL）中之攪拌溶液中一次性添加K2 CO3 （20.49 g，148.51 mmol），且在RT下攪拌反應混合物10 min，隨後緩慢添加MeI（42.17 g，297.0 mmol）且在RT下在密封管中攪拌反應混合物30 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，用水（150 mL）中止反應混合物。用EtOAc（3×100 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（100 mL）、鹽水（100 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且真空蒸發溶劑。藉由Biotage Isolera上之管柱層析（100-200目矽膠，用0-20% EtOAc/石油醚洗提）純化粗殘餘物，得到標題化合物。產率： 77%（8.23 g，白色固體）。 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.61 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.21-8.20 (m, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 3.90 (s, 3H)。LCMS ： (方法C) 218.0 (M+H), Rt. 1.33 min。 步驟 2 ： 4- 溴 -6- 氟吡啶甲酸甲酯
Figure 02_image292
向4-溴吡啶甲酸甲酯（3.3 g，15.27 mmol）於乙腈（40 mL）中之攪拌溶液中一次性添加AgF2 （6.68 g，45.83 mmol），且在RT下攪拌反應混合物6 h。藉由TLC監測反應。完成後，用10% NaHCO3 水溶液（20 mL）中止反應混合物。用EtOAc（3×100 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（100 mL）、鹽水（100 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且真空蒸發溶劑。藉由Biotage Isolera上之管柱層析（100-200目矽膠，用0-10% EtOAc/石油醚洗提）純化粗殘餘物，得到標題化合物。產率 34%（1.23 g，白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.18-8.17 (m, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 3.90 (s, 3H)。LCMS ： (方法C) 233.9 (M+H), Rt. 1.81 min。 步驟 3 ： 4- 溴 -6-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶甲酸甲酯
Figure 02_image294
向4-溴-6-氟吡啶甲酸甲酯（1.8 g，7.69 mmol）於NMP（10 mL）中之攪拌溶液中添加咪唑（2.09 g，30.76 mmol），之後添加DIPEA（4.0 mL，23.07 mmol），且在80℃下加熱反應混合物16 h。藉由LCMS監測反應。完成後，用水（10 mL）稀釋反應混合物。用DCM（3×50 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（50 mL）、鹽水（50 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且真空蒸發溶劑。藉由Biotage Isolera上之管柱層析（100至200目矽膠，用0-10% MeOH/DCM洗提）純化粗殘餘物，得到標題化合物。產率 74%（1.6 g，固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.60-8.59 (m, 1H), 8.49 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.02-8.01 (m, 1H), 7.17-7.16 (m, 1H), 3.93 (s, 3H)。LCMS ： (方法A) 283.9 (M+H), Rt. 0.54 min。 步驟 4 ： 4- 溴 -6-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶甲酸
Figure 02_image296
在RT下向4-溴-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸甲酯（1.56 g，5.53 mmol）於MeOH（9 mL）、THF（9 mL）及水（6 mL）中之攪拌溶液添加NaOH（664 mg，16.59 mmol）且將反應混合物在相同溫度下攪拌4 h。藉由TLC監測反應混合物，消耗掉起始物質。真空濃縮反應混合物且用3 N HCl水溶液（20 mL）酸化。藉由過濾收集所得固體且乾燥，得到標題化合物。產率： 94%（1.39 g，固體）。 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.94 (s, 1H), 8.72 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.50-8.49 (m, 1H), 8.32 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H)。LCMS ： (方法B) 270.6 (M+H), Rt. 1.02 min。 步驟 5 ： 4- 溴 -6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image298
在RT下向4-溴-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸（1.35 g，5.04 mmol）於DMF（20 mL）中之攪拌溶液添加DIPEA（2.64 mL，15.10 mmol）及HATU（2.87 g，7.553 mmol）。攪拌5 min之後，添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（1.3 g，7.55 mmol）於DMF（0.5 Ml）中之溶液，且在RT下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC監測反應混合物且在完成後用水（25 mL）稀釋。用EtOAc（3×50 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（50 mL）、鹽水（50 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且真空蒸發溶劑。藉由Biotage Isolera上之管柱層析（100-200目矽膠，用0-60% EtOAc/石油醚洗提）純化粗殘餘物，得到標題化合物。產率： 52%（1.2 g，黃色固體）。 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.98 (s, 1H), 8.62 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 1.5 Hz, 1H),8.31-8.30 (m, 1H), 8.04 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.23 (s, 4H), 2.05-2.03 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 425.0 (M+H), Rt. 1.21 min。 步驟 6 ： 4- 乙醯基 -6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 乙氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image300
將RT下之4-溴-6-(1H-咪唑-1-基)-N -((1r,4r)-4-(2-乙氧基乙氧基)環己基)吡啶甲醯胺（400 mg，0.95 mmol）及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫（409 mg，1.13 mmol）於甲苯（8 mL）中之混合物用氮氣吹掃5 min。隨後添加Pd(PPh3 )2 Cl2 （28.9 mg，0.04 mmol）且在90℃下加熱反應混合物16 h。藉由TLC監測反應且觀測到起始物質完全轉化。經由矽藻土床過濾反應混合物且用DCM（20 mL）洗滌。真空蒸發溶劑且藉由Biotage Isolera上之管柱層析（100至200目矽膠，用0-10% MeOH/DCM洗提）純化粗殘餘物，得到標題化合物。產率： 87%（320 mg，黃色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.05 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.63 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.40-8.39 (m, 1H), 8.34 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.45-3.43 (m, 2H), 3.31-3.24 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.61-1.57 (m, 2H), 1.31-1.25 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 387.2 (M+H), Rt.1.04 min。 步驟 7 ： 4-(1- 羥乙基 )-6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image302
在0℃下向4-乙醯基-6-(1H-咪唑-1-基)-N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)吡啶甲醯胺（110 mg，0.28 mmol）於MeOH（5 mL）中之攪拌溶液中緩慢添加NaBH4 （16.20 mg，0.43 mmol）。完成添加之後，在RT下攪拌反應混合物1.5 h。藉由TLC監測反應且觀測到起始物質完全轉化。隨後將反應混合物冷卻至0℃且用水（2 mL）中止。減壓濃縮反應混合物，用水（10 mL）稀釋殘餘物，攪拌5 min，隨後添加DCM（10 mL），且在RT下攪拌混合物10 min。將混合物用DCM（2×10 mL）萃取。將合併之有機相用水，之後用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，真空濃縮且藉由Biotage Isolera上之管柱層析（230-400目矽膠，用0-10% MeOH/DCM作為梯度洗提）純化粗殘餘物，得到標題化合物。產率： 38%（42.0 mg，膠狀固體）。 1 H NMR ( 400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.93 (s, 1H), 8.53 (d,J =7.6 Hz, 1H), 8.25-8.24 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (s, 1H ), 7.15 (s, 1H), 5.64 (d,J =4.4 Hz, 1H), 4.89-4.87 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.24 (s, 4H), 2.05-2.03 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.40 (d,J =6.4 Hz, 3H), 1.31-1.21 (m, 2H)。LCMS ： (方法A) 389.3 (M+H), Rt. 1.26 min。HPLC ： (方法C) Rt. 4.01 min。實施例 39 ： 6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-4-( 甲磺醯基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image304
Figure 02_image306
向4-溴-6-(1H-咪唑-1-基)-N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)吡啶甲醯胺（150 mg，0.35 mmol）於DMSO（3 mL）中之攪拌溶液添加甲烷亞磺酸鈉（54.25 mg，0.53 mmol）、CuI（6.73 mg，0.03 mmol）及脯胺酸鈉（9.73 mg，0.07 mmol）且在90℃下加熱反應混合物16 h。藉由LCMS監測反應。反應完成後，用水（10 mL）稀釋反應混合物。用DCM（3×25 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（10 mL）、鹽水（10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且真空濃縮，得到粗化合物，藉由prep HPLC（方法A）純化該粗化合物。將製備型洗提份濃縮成水相，添加DCM且用10% NaHCO3 水溶液中和。分離各相。將有機相用水、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且濃縮，得到標題化合物。產率： 27%（41.5 mg，白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.08-9.07 (m, 1H), 8.73 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.46 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.41-8.40 (m, 1H), 8.29 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.21-7.20 (m, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 5H), 3.30-3.25 (m, 4H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.32-1.23 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 423.0 (M+H), Rt. 1.24 min。HPLC ： (方法B) Rt. 4.20 min。實施例 40 ： 4-(2- 羥基丙 -2- 基 )-6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image308
Figure 02_image310
歷經5 min時段在-40℃下向4-乙醯基-6-(1H-咪唑-1-基)-N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)吡啶甲醯胺（200 mg，0.52 mmol）於無水THF（5 mL）中之攪拌溶液逐滴添加MeMgBr（0.51 mL，1.55 mmol，3 M於THF中之溶液）。添加完成後，使反應混合物升溫至RT且在RT下攪拌3 h。藉由TLC監測反應。完成後，使反應混合物冷卻至0℃且緩慢添加飽和NH4 Cl水溶液（5 mL），且將反應混合物攪拌10 min。隨後添加DCM（20 mL）且攪拌混合物10 min。分離各層，用DCM（2×10 mL）萃取水層。將有機相用水，之後用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，真空蒸發溶劑，得到粗產物，藉由Biotage Isolera上之管柱層析（230-400目矽膠，用0-10% MeOH/DCM作為梯度洗提）對其進行純化，得到標題化合物。產率： 27%（56 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.95 (s, 1H), 8.53 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.28-8.27 (m, 1H), 8.10 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.16-7.15 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.86-3.77 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 4H), 2.05-2.03 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.31-1.21 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 403.2 (M+H), Rt. 1.18 min。HPLC ： (方法B) Rt. 4.23 min。實施例 41 ： N-((1r,4r)-4-( 二氟甲氧基 ) 環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image312
步驟 1 ： (1r,4r)-N,N- 二苯甲基 -4-( 二氟甲氧基 ) 環己 -1- 胺
Figure 02_image314
在RT下向(1r,4r)-4-(二苯甲基胺基)環己-1-醇（2.03 g，6.87 mmol）於ACN（100 mL)中之攪拌溶液添加CuI（261 mg，1.37 mmol）。隨後將反應物質加熱至45℃。在此溫度下，添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸（2.57 mL，24.93 mmol）且在45℃下攪拌反應混合物1 h。在1 h之後，TLC顯示未反應之(1r,4r)-4-(二苯甲基胺基)環己-1-醇。再在45℃下添加一份2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸（1.15 mL，11.19 mmol）且再在45℃下攪拌反應混合物1 h。完成後，使反應混合物冷卻至室溫，且真空濃縮。在連續攪拌下用水（30 mL）、10% NaHCO3 水溶液（30 mL）及EtOAc（100 mL）緩慢稀釋粗殘餘物。經由矽藻土床過濾懸浮液。分離濾液之各層。將合併之有機層用鹽水溶液（30 mL），之後用水（30 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮濾液。藉由Grace正相純化，使用矽膠（100-200目，2-5% EtOAc/石油醚）純化所得粗殘餘物，得到標題化合物。產率： 51%（1.21 g，白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.35-7.18 (m, 10H), 6.67 (t,J = 76.8 Hz, 1H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.57 (s, 4H), 2.51-2.40 (m, 1H), 2.00-1.97 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.54-1.40 (m, 2H), 1.27-1.21 (m, 2H)，LCMS ： (方法D) 346.5 (M+H), Rt. 2.74 min。 步驟 2 ： (1r,4r)-4-( 二氟甲氧基 ) 環己 -1- 胺
Figure 02_image316
在RT下向(1r,4r)-N,N-二苯甲基-4-(二氟甲氧基)環己-1-胺（610 mg，1.76 mmol）於純乙醇（6 mL）中之攪拌溶液中添加Pd(OH)2 /C（60 mg，20%）且在RT下在氫氣（氣囊反應）下攪拌混合物16 h。完成後，經由矽藻土床過濾反應混合物且用MeOH（50 mL）洗滌該床。真空蒸發濾液且用甲苯（2×20 mL）共蒸餾殘餘物，得到標題化合物。產率： 72%（210 mg，無色液體）。LCMS ： (方法A) 166.2 (M+H), 1.15 min。 步驟 3 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 甲酸
Figure 02_image318
在RT下使2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯（510 mg，2.95 mmol）及1H-咪唑（612 mg，8.86 mmol）於DMF（5 mL）中之攪拌溶液脫氣5 min，之後添加碳酸鉀（1.22 g，8.86 mmol），之後添加CuI（56.2 mg，0.29 mmol）。在120℃下加熱反應混合物16 h。完成後，經由矽藻土過濾反應混合物，且用10% MeOH/DCM（20 mL），之後用MeOH（20 mL）洗滌矽藻土床。減壓濃縮合併之濾液。將粗殘餘物溶解於1,4-二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
（10 mL）中，用HCl/1,4-二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
（4 M，5 mL）酸化，且隨後真空濃縮，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。產率： 98%（550 mg，黃色固體）。LCMS ： (方法C) 191.1 (M+H), Rt. 0.43 min。 步驟 4 ： N-((1r,4r)-4-( 二氟甲氧基 ) 環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image320
在0℃下在氮氣氣氛下向2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酸（195 mg，1.02 mmol）於DMF（10 mL）中之攪拌溶液中添加EDC.HCl（294 mg，1.53 mmol）、HOBt（207 mg，1.53 mmol）及DIPEA（0.47 mL，2.56 mmol）。隨後添加(1r,4r)-4-(二氟甲氧基)環己-1-胺（203 mg，1.23 mmol），且在RT下攪拌反應混合物16 h。完成（根據TLC，起始物質被消耗）後，用水（20 mL）稀釋反應混合物且隨後用10% MeOH/DCM（50 mL）萃取。用水（2×20 mL）洗滌所得有機溶液。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮濾液。藉由Grace逆相純化（方法A）純化所得粗殘餘物。將製備型洗提份減壓濃縮，且用10% MeOH/DCM（30 mL）稀釋殘餘物且用10% NaHCO3 水溶液（10 mL），之後用水（10 mL）洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且減壓濃縮，且最後凍乾，得到標題化合物。產率： 42%（145.33 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 9.07-9.06 (m, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.87 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.23-8.22 (m, 1H), 7.92 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 6.76 (t,J = 76.8 Hz, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.67-1.48 (m, 4H)，LCMS ： (方法A) 337.9 (M+H), Rt. 1.92 min。HPLC ： (方法A) Rt. 2.63 min。實施例 42 ： N-((1r,4r)-4-( 二氟甲氧基 ) 環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image322
步驟 1 ： (1r,4r)-4-( 二氟甲氧基 ) 環己 -1- 胺
Figure 02_image316
在RT下向(1r,4r)-N ,N -二苯甲基-4-(二氟甲氧基)環己-1-胺（610 mg，1.76 mmol）於純乙醇（6 mL）中之攪拌溶液中添加Pd(OH)2 /C（61 mg，20%）且在RT下在氫氣（氣囊反應）下攪拌混合物16 h。完成後，經由矽藻土床過濾反應混合物且用MeOH（100 mL）洗滌該床。真空濃縮合併之濾液且用甲苯（2×50 mL）共蒸餾殘餘物，得到標題化合物。產率： 粗物質（310 mg，無色液體）。LCMS ： (方法A) 166.2 (M+H), Rt. 1.16 min。 步驟 2 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 甲酸
Figure 02_image266
在RT下使2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲酸（210 mg，1.12 mmol）及1H-咪唑（233 mg，3.37 mmol）於DMF（3 mL）中之攪拌溶液脫氣5 min，之後在RT下添加碳酸鉀（466 mg，3.37 mmol），之後添加CuI（21.4 mg，0.11 mmol）。在120℃下加熱反應混合物16 h。完成後，經由矽藻土過濾反應混合物，且用甲醇（20 mL）及水（10 mL）洗滌該床。真空濃縮合併之濾液。將粗殘餘物溶解於1,4-二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
（5 mL）中且隨後用HCl/1,4-二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
（5 mL，4 M）酸化。真空濃縮混合物，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。產率： 粗物質（220 mg，黃色固體）。LCMS ： (方法C) 205.1 (M+H), Rt. 0.40 min。 步驟 3 ： N-((1r,4r)-4-( 二氟甲氧基 ) 環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image324
在0℃下在氮氣氣氛下向2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸（210 mg，1.02 mmol）於DMF（3 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（585 mg，1.54 mmol）及DIPEA（0.47 mL，2.57 mmol）。隨後添加(1r,4r)-4-(二氟甲氧基)環己-1-胺（203 mg，1.23 mmol），且在RT下攪拌反應混合物16 h。完成（根據TLC，起始物質被消耗）後，用水（30 mL）稀釋反應混合物且隨後用10% MeOH/DCM（50 mL）萃取。用水（3×30 mL）洗滌所得有機溶液。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮濾液。藉由逆相純化來純化所得粗產物。將製備型洗提份減壓濃縮，用10% MeOH/DCM（50 mL）稀釋殘餘物且用10% NaHCO3 水溶液（15 mL），之後用水（20 mL）洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，減壓濃縮，且最後凍乾，得到標題化合物。產率： 39%（140.69 mg，淡黃色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8.94 (s, 1H), 8.81 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.95-6.76 (m, 1H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.89-3.80 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.67-1.48 (m, 4H)。LCMS ： (方法D) 352.2 (M+H), Rt. 2.03 min。HPLC ： (方法A) Rt. 2.89 min。實施例 43 ： 4- 氰基 -6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image326
步驟 1 ： 4- 溴 -6- 氟吡啶甲酸甲酯
Figure 02_image328
向4-溴吡啶甲酸甲酯（10.0 g，46.29 mmol）於乙腈（90 mL）中之攪拌溶液中一次性添加AgF2 （20.0 g，138.88 mmol），且在RT下攪拌反應混合物6 h。藉由TLC監測反應且用10% NaHCO3 水溶液（20 mL）中止。用EtOAc（3×100 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（100 mL）、鹽水（100 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且真空蒸發溶劑。藉由Biotage Isolera管柱層析（100-200目矽膠，用0-10% EtOAc/石油醚洗提）純化粗殘餘物，得到標題化合物。產率： 38%（4.13 g，白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.18-8.17 (m, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 3.90 (s, 3H)。LCMS ： (方法C) 234.0 (M+H), 236.0 (M+H), Rt. 1.61 min。 步驟 2 ： 4- 溴 -6-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶甲酸甲酯
Figure 02_image330
向4-溴-6-氟吡啶甲酸甲酯（4.1 g，17.51 mmol）於NMP（30 mL）中之攪拌溶液中添加咪唑（4.76 g，70.08 mmol），之後添加DIPEA（9.1 mL，52.56 mmol），且在80℃下加熱反應混合物16 h。藉由LCMS監測反應。完成後，用水（10 mL）中止反應混合物。用DCM（3×50 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（50 mL）、鹽水（50 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且真空蒸發溶劑。藉由Biotage Isolera上之管柱層析（100至200目矽膠，用0-10% MeOH/DCM洗提）純化粗殘餘物，得到標題化合物。產率： 55%（2.76 g，黃色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.60-8.59 (m, 1H), 8.49 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.02-8.01 (m, 1H), 7.17-7.16 (m, 1H), 3.93 (s, 3H)。LCMS ： (方法A) 284.0 (M+H), Rt. 1.88 min。 步驟 3 ： 4- 溴 -6-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶甲酸
Figure 02_image332
在RT下向4-溴-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸甲酯（2.71 g，9.60 mmol）於 MeOH（18 mL）、THF（18 mL）及水（12 mL）中之攪拌溶液添加NaOH（1.15 g，28.88 mmol）且在RT下攪拌反應混合物4 h。藉由TLC監測反應混合物，消耗掉起始物質。真空濃縮反應混合物且用HCl溶液（20 mL，3 N）酸化。藉由過濾收集所得固體且乾燥，得到標題化合物。產率： 88%（2.27 g，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 13.61 (bs, 1H), 8.67 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.46 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.09-8.08 (m, 1H), 7.17-7.16 (m, 1H)。LCMS ： (方法D) 268.0及270.0 (M+H), Rt. 0.98 min。 步驟 4 ： 4- 溴 -6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image334
在RT下向4-溴-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸（2.30 g，8.58 mmol）於DMF（30 mL）中之攪拌溶液添加DIPEA（4.50 mL，25.74 mmol）及HATU（4.89 g，12.87 mmol）。攪拌5 min之後，添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（2.2 g，12.87 mmol）於DMF（0.5 mL）中之溶液，且在RT下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC監測反應混合物，且用水（25 mL）稀釋。用EtOAc（3×50 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（50 mL）、鹽水（50 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且真空蒸發溶劑。藉由Biotage Isolera上之管柱層析（100-200目矽膠，用0-60% EtOAc/石油醚洗提）純化粗殘餘物，得到標題化合物。產率： 66%（2.4 g，黃色固體）。 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.99 (s, 1H), 8.62 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.31-8.30 (m, 1H), 8.04 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 4H), 2.05-2.03 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 425.0 (M+H), Rt. 1.01 min。 步驟 5 ： 4- 氰基 -6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image336
在RT下向4-溴-6-(1H-咪唑-1-基)-N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)吡啶甲醯胺（150 mg，0.35 mmol）、Zn(CN)2 （63.0 mg，0.53 mmol）於DMF（3 mL）中之混合物添加Pd(PPh3 )4 （41.0 mg，0.035 mmol），且用氮氣吹掃反應混合物5 min。在80℃下加熱反應混合物24 h。完成（藉由LCMS監測反應）後，經由矽藻土床過濾反應混合物，且用DCM（20 mL）洗滌該床。真空濃縮合併之濾液，得到粗化合物，藉由prep HPLC（方法A）對其進行純化。將製備型洗提份濃縮。向殘餘水相添加DCM且用10% NaHCO3 水溶液中和。將有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且真空濃縮，得到標題化合物。產率： 44%（60 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.01 (s, 1H), 8.69 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.59 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.33-8.31 (m, 1H), 8.24 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.29-3.25 (m, 4H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.84-1.82 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.30-1.21 (m, 2H)。LCMS ： (方法D) 370.1 (M+H), Rt. 1.75 min。HPLC ： (方法A) Rt. 2.16 min。實施例 44 ： N-((1r,4r)-4-(2- 羥基乙氧基 ) 環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image338
Figure 02_image340
步驟 1 ： 2-(((1r,4r)-4-( 二苯甲基胺基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙 -1- 醇
Figure 02_image342
在0℃下向(1r,4r)-4-(二苯甲基胺基)環己-1-醇（2.10 g，7.10 mmol）於DMPU（20 mL）中之攪拌溶液中添加NaH（60%懸浮液，355 mg，8.88 mmol），之後添加1,3,2-二氧硫雜環戊烷2,2-二氧化物（1.14 g，8.88 mmol），且在RT下攪拌反應混合物16 h。16 h之後，TLC顯示未反應之(1r,4r)-4-(二苯甲基胺基)環己-1-醇。添加額外部分之NaH（60%懸浮液，355 mg，8.88 mmol），之後添加1,3,2-二氧硫雜環戊烷2,2-二氧化物（1.14 g，8.88 mmol），且在RT下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC及LCMS監測反應混合物。在起始物質被完全消耗之後，藉由添加水（2.5 mL）及濃H2 SO4 （2.5 mL）中止反應混合物，且在70℃下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC及LCMS監測反應混合物。完成後，用10% NaHCO3 水溶液（50 mL）稀釋反應混合物，且隨後用EtOAc（3×100 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水溶液（50 mL），之後用水（2×50 mL）洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮濾液。藉由Grace正相，使用矽膠（100-200目，20-30% EtOAc/石油醚）純化所得粗殘餘物，得到標題化合物。產率： 50%（1.22 g，白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.34-7.27 (m, 8H), 7.22-7.18 (m, 2H),  4.52-4.49 (m, 1H), 3.57 (s, 4H), 3.45-3.34 (m, 4H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.50-1.35 (m, 2H), 1.03-0.91 (m, 2H)。LCMS ： (方法A) 340.9 (M+H), Rt 1.70 min。 步驟 2 ： 2-(((1r,4r)-4- 胺基環己基 ) 氧基 ) 乙 -1- 醇
Figure 02_image344
在RT下向2-(((1r,4r)-4-(二苯甲基胺基)環己基)氧基)乙-1-醇（1.21 g，3.56 mmol）於純乙醇（50 mL）中之攪拌溶液中添加Pd(OH)2 /C（150 mg，20 wt %）且在RT下在氫氣氛圍下攪拌混合物16 h。完成後，經由矽藻土床過濾反應混合物且用甲醇（100 mL）洗滌矽藻土床。真空濃縮合併之濾液，得到標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟。產率： 粗物質（612 mg，無色液體）。LCMS ： (方法A), 160.2 (M+H), Rt. 0.58 min, 59.16% (ELSD)及Rt. 0.51 min。 步驟 3 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 甲酸
Figure 02_image346
在RT下向2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸乙酯（975 mg，4.19 mmol）於1,4-二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
（7.25 mL）及水（2.5 mL）之混合物中之攪拌溶液添加NaOH（184 mg，4.61 mmol），且在RT下攪拌反應混合物16 h。完成（根據TLC，起始物質被消耗）後，真空濃縮1,4-二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
。向此殘餘物中添加水（15 mL）且用DCM（2×10 mL）洗滌水層。分離水層且減壓濃縮。用甲苯（2×10 mL）共蒸餾所得固體，得到標題化合物。產率： 92%（870 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.60 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.11 (s, 1H)。LCMS ： (方法B) 205.3 (M+H), Rt. 0.88 min。 步驟 4 ： N-((1r,4r)-4-(2- 羥基乙氧基 ) 環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image338
在RT下在氮氣氣氛下向2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸鈉（205 mg，0.90 mmol）於DMF（3 Ml）中之攪拌溶液添加DIPEA（0.15 mL，0.90 mmol）、HOBt（183 mg，1.35 mmol）、EDC.HCl（347 mg，1.81 mmol），之後添加2-(((1r,4r)-4-胺基環己基)氧基)乙-1-醇（144 mg，0.90 mmol），且將反應混合物在RT下攪拌16 h。完成（根據TLC，消耗掉起始物質）之後，將反應混合物用水（10 mL）稀釋，且用EtOAc（3 × 20 mL）萃取。用10% NaHCO3 水溶液（10 mL）及水（2×10 mL）洗滌所得有機溶液。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮濾液。藉由Prep HPLC純化所得粗殘餘物。將製備型洗提份減壓濃縮，用DCM（20 mL）稀釋且用鹽水溶液（10 mL），之後用水（2×10 mL）洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物。產率： 41%（121.1 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.94-8.93 (m, 1H), 8.78 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.20-8.19 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.17-7.16 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.51-3.44 (m, 4H), 3.29- 3.23 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.32-1.20 (m, 2H)。LCMS ： (方法A) 346.0 (M+H), Rt. 1.54 min。HPLC ： (方法A) Rt. 1.83 min。實施例 45 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺 .
Figure 02_image348
Figure 02_image350
向2-(1H-咪唑-1-基)-N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺（1.0 g，2.78 mmol）於吡啶（10 mL）中之混合物添加SeO2 （1.08 g，9.73 mmol），且在100℃下加熱反應混合物16 h。藉由TLC監測反應混合物，TLC顯示10%轉化率。真空濃縮反應混合物且用EtOAc（50.0 mL）稀釋所獲得之粗殘餘物。經由矽藻土床過濾所得混合物，用EtOAc（15.0 mL）洗滌且真空蒸發溶劑。藉由prep. HPLC純化粗殘餘物。將製備型洗提份濃縮成水相，添加DCM且隨後用10% NaHCO3 水溶液中和。將有機相用鹽水、水洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且真空濃縮，得到標題化合物。產率： 7%（70.0 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.47 (s, 1H), 8.93 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.53 (s, 1H),  7.40 (s, 1H), 4.03-3.92 (m, 1H), 3.69-3.66 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.45-3.36 (m, 4H), 2.20-2.17 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.64-1.58 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 2H)。LCMS ： (方法A) 390.3 (M+H), Rt. 1.11 min。HPLC ： (方法A) Rt. 1.77 min。實施例 46 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6- 甲基異菸鹼醯胺
Figure 02_image352
步驟 1 ： 2- 氯 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6- 甲基異菸鹼醯胺
Figure 02_image354
在0℃下在氮氣氣氛下向2-氯-6-甲基異菸鹼酸（210 mg，1.22 mmol）於DMF（3 mL）中之攪拌溶液中添加EDC.HCl（351.9 mg，1.83 mmol）、HOBt（248 mg，1.83 mmol），之後添加DIPEA（0.53 mL，3.05 mmol），且在0℃下攪拌反應混合物5 min。隨後添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（212 mg，1.22 mmol），且在RT下攪拌反應混合物16 h。完成（根據TLC，起始物質被消耗）後，用水（30 mL）稀釋反應混合物，且隨後用EtOAc（50 mL）萃取。用10% NaHCO3 水溶液（15 mL），之後用水（20 mL）洗滌所得有機溶液。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮濾液。藉由層析，使用矽膠（100-200目，50%-70% EtOAc/石油醚）純化所得粗殘餘物，得到標題化合物。產率： 37%（151 mg，黃色固體）。LCMS ： (方法A) 327.0 (M+H), Rt 2.09 min。 步驟 2 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6- 甲基異菸鹼醯胺
Figure 02_image356
將5-氯-N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲醯胺（145 mg，0.44 mmol）及1H-咪唑（90.6 mg，1.33 mmol）於DMF（3 mL）中之攪拌溶液用氮氣吹掃5 min。在RT下添加K2 CO3 （183 mg，1.33 mmol），之後添加CuI（8.4 mg，0.04 mmol），且在120℃下加熱反應混合物16 h。完成後，經由矽藻土過濾反應混合物，且用5% MeOH/DCM（50 mL）洗滌。將合併之有機層用10% NaHCO3 水溶液（20 mL）及水（2×15 mL）洗滌，且隨後真空濃縮。藉由prep. HPLC純化所得粗殘餘物。將製備型洗提份減壓濃縮，用DCM（20 mL）稀釋殘餘物且用10% NaHCO3 水溶液（10 mL）及水（10 mL）洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，減壓濃縮，且最後凍乾，得到標題化合物。產率： 28%（45.48 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.54 (s, 1H), 8.49 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.40-1.24 (m, 4H)。LCMS ： (方法A) 359.0 (M+H), Rt. 1.69 min。HPLC ： (方法A) Rt. 2.23 min。實施例 47 ： 6- 氰基 -2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image358
步驟 1 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-6-(((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 胺甲醯基 ) 嘧啶 -4- 甲酸 .
Figure 02_image360
向2-(1H-咪唑-1-基)-6-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)胺甲醯基)嘧啶-4-甲酸甲酯（800 mg，1.98 mmol）於THF:水之混合物（1:1，8 mL）中之攪拌溶液添加DIPEA（768.82 mg，5.94 mmol）且在RT下攪拌反應混合物30 min。藉由TLC監測反應。完成後，用水（25 mL）稀釋反應混合物且用EtOAC（30 mL）萃取所得懸浮液。真空蒸發水層，得到所得粗產物，其原樣用於下一步驟。產率 52%（0.4 g，淡棕色固體）。LCMS ： (方法C) 390.1 (M+H), Rt. 0.93 min。 步驟 2 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 嘧啶 -4,6- 二甲醯胺 .
Figure 02_image362
在0℃下向含催化量之DMF（0.05 mL）的2-(1H-咪唑-1-基)-6-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)胺甲醯基)嘧啶-4-甲酸（0.4 g，1.02 mmol）於DCM（4 mL）中之攪拌溶液緩慢添加(COCl)2 （0.12 mL，1.33 mmol）且將反應混合物緩慢升溫至RT，且在RT下攪拌2 h。藉由TLC監測反應。起始物質完成後，在0℃下用NH3 於THF中之溶液（40 mL，10個體積）處理反應混合物，且在RT下攪拌反應混合物30 min。經由矽藻土床過濾反應混合物，且用DCM（20 mL）洗滌床。將合併之有機層用水（20 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空蒸發溶劑，得到粗化合物，其按原樣用於下一步驟。產率： 100%（0.4 g，棕色固體）。LCMS ： (方法C) 389.1 (M+1), Rt. 1.08 min。 步驟 3 ： 6- 氰基 -2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image364
在-20℃下向2 -(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)嘧啶-4,6-二甲醯胺（400 mg，1.03 mmol）於DCM（4.0 mL）中之混合物添加TEA（0.28. mL，2.06 mmol），之後緩慢添加TFAA（0.18. mL，1.32 mmol）。添加完成後，在RT下攪拌反應混合物2 h。藉由TLC監測反應。起始物質被消耗之後，用冰冷水（15 mL）緩慢中止反應混合物且用DCM（20.0 mL）稀釋。在RT下將混合物攪拌10 min，分離各層，且用DCM（2×15 mL）萃取水層。將合併之有機層用10% NaHCO3 水溶液（10.0 mL）、鹽水（10.0 mL）、水（10.0 mL）洗滌、經無水Na2 SO4 脫水，且真空蒸發溶劑。藉由prep. HPLC（中性方法，ACN-水）純化所得粗殘餘物，得到標題化合物。產率： 29%（110 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.03 (s, 1H), 8.97 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.44-3.42 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 4H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.31-1.22 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 371.0 (M+H), Rt. 1.60 min。HPLC ： (方法A) Rt. 2.22 min。實施例 48 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 嘧啶 -4,6- 二甲醯胺 .
Figure 02_image366
Figure 02_image368
在0℃下向2-(1H-咪唑-1-基)-6-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)胺甲醯基)嘧啶-4-甲酸（50 mg，0.13 mmol）於DCM（1.0 mL）中之混合物中緩慢添加(COCl)2 （0.02 mL，0.19 mmol）且將反應混合物在RT下攪拌1 h。藉由TLC監測反應。起始物質完成之後，在RT下用含NH3 之THF溶液（1.0 mL，0.5 M）處理反應混合物，且在RT下攪拌反應混合物30 min。真空濃縮反應混合物。藉由prep. HPLC純化粗殘餘物，得到標題化合物。產率： 40%（20.0 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.23-9.22 (m, 1H), 8.90 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.56 -8.55 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.20-7.19 (m, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 4H), 2.07-2.05 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.31-1.21 (m, 2H)。LCMS ： (方法A) 389.3 (M+H), Rt. 1.17 min。HPLC ： (方法A) Rt. 1.89 min。實施例 49 ： 6-(( 羥甲基 ))-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 .
Figure 02_image370
Figure 02_image372
在0℃下向2-(1H-咪唑-1-基)-6-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)胺甲醯基)嘧啶-4-甲酸甲酯（0.8 g，1.98 mmol）於MeOH（16 mL）中之懸浮液中緩慢添加NaBH4 （98 mg，2.57 mmol）且將反應混合物在0℃下攪拌1 h。起始物質被消耗（藉由TLC監測）之後，用冰冷水（25 mL）中止反應混合物且在RT下攪拌10 min。隨後添加EtOAc（40.0 mL）且攪拌混合物10 min。分離各層，且用EtOAc（2×25 mL）萃取水層。用水（10 mL），之後用鹽水（10 mL）洗滌有機相，經無水Na2 SO4 脫水，且真空蒸發溶劑。藉由prep. HPLC純化所得粗殘餘物，得到標題化合物。產率： 54%（400 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.95 (s, 1H), 8.83 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.90-5.87 (m, 1H), 4.68 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 4H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.31-1.22 (m, 2H)。LCMS ： (方法D) 376.1 (M+H), Rt. 1.55 min。HPLC ： (方法A) Rt. 1.85 min。實施例 50 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 -d3)-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image374
步驟 1 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 -d3)-6- 甲基嘧啶 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image376
用10% DIPEA/EtOH（4×8 mL）處理商用1H-咪唑-d4 （500 mg，6.944 mmol），且真空濃縮混合物。將殘餘物與ACN（4×8 mL）共蒸餾，得到1H-咪唑-d3 （500 mg），其按原樣用於以下反應中。
在RT下向1H-咪唑-d3（500 mg，6.94 mmol）及6-甲基-2-(甲磺醯基)嘧啶-4-甲酸乙酯（1.86 g，7.64 mmol）於ACN（10 mL）中之攪拌溶液添加DIPEA（3.0 mL，17.36 mmol）且在60℃下加熱反應混合物14 h。完成（藉由TLC監測）之後，減壓濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於EtOAc（50 mL）中且用水（20 mL）及鹽水溶液（20 mL）洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮濾液。用石油醚濕磨所得粗殘餘物，得到標題化合物。產率： 78%（1.28 g，棕色固體）。 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.88 (s, 1H), 4.51 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.46 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。（1H NMR顯示存在痕量D2-類似物）。LCMS ： (方法C) 236.1 (M+H), Rt. 0.93 min。 步驟 2 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 -d3)-6- 甲基嘧啶 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image378
將步驟1獲得之2-(1H-咪唑-1-基-d3)-6-甲基嘧啶-4-甲酸乙酯（1.2 g，5.10 mmol）溶解於D2 O（12 mL）及1,4-二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
（4.0 mL）之混合物中且在80℃下加熱混合物16 h。真空濃縮反應混合物且將所得固體溶解於EtOAc（10 mL）中。有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮濾液，得到化合物。產率： 88%（1.06 g，棕色固體）。 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.89 (s, 1H), 4.51 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.46 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS ： (方法C) 236.1 (M+H), Rt. 1.45 min。 步驟 3 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 -d3)-6- 甲基嘧啶 -4- 甲酸鈉
Figure 02_image380
在RT下向2-(1H-咪唑-1-基-d3)-6-甲基嘧啶-4-甲酸乙酯（1.05 g，4.46 mmol）於1,4-二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
（7.0 mL）及水（3.0 mL）之混合物中之攪拌溶液添加NaOH（196.59 mg，4.91 mmol），且在RT下攪拌反應混合物3 h。完成（根據TLC，起始物質被消耗）後，真空蒸發1,4-二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
。向所得殘餘物中添加水（5 mL），且用DCM（25 mL）洗滌水層。分離水層且減壓濃縮。所得固體與甲苯（3×10 mL）共蒸餾，得到標題化合物（1HNMR顯示存在痕量D2類似物）。產率： 100%（1.025 g，白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.73 (s, 1H), 2.64 (s, 3H)。LCMS ： (方法A) 208.1 (M+H), Rt. 0.79 min。 步驟 4 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 -d3)-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image382
在RT下在氮氣氛圍下向2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸鈉（1.0 g，4.36 mmol）於DMF（10 mL）中之攪拌溶液添加DIPEA（0.76 mL，4.363 mmol）、HOBt（885.1 mg，6.544 mmol）、EDC.HCl（1.68 g，8.726 mmol）及(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（830 mg，4.80 mmol），且將反應混合物在RT下攪拌16 h。完成（根據TLC，起始物質被消耗）後，用水（20 mL）稀釋反應混合物，且隨後用EtOAc（2 × 30 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水溶液（50 mL）、水（50 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮濾液。藉由Biotage Isolera上之急驟管柱層析，使用矽膠（230-400目，5%-100% EtOAc/石油醚）純化粗殘餘物，得到標題化合物。產率： 55%（960 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.79 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.44-3.42 (m, 2H), 3.30-3.22 (m, 4H), 2.63 (s, 3 H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.85-1.83 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 2H), 1.31-1.21 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 363.2 (M+H), Rt. 1.02 min。HPLC ： (方法A) Rt. 2.34 min。HRMS ： C18H25N5O3 (0%), C18H24DN5O3 (0.14%), C18H23D2N5O3 (6.74%), C18H22D3N5O3 (91.95%), C18H21D4N5O3 (1.17%)。實施例 51 ： 6-( 氟甲基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image384
在-78℃下向6-((羥甲基))-2-(1H-咪唑-1-基)-N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)嘧啶-4-甲醯胺（150 mg，0.40 mmol）於DCM（1.5 mL）中之混合物添加DAST（161 mg，1.00 mmol）之後緩慢添加三氫氟化三乙胺（161.0 mg，1.00 mmol）。完成添加後，在藉由TLC監測時將反應混合物在-78℃下攪拌30 min。起始物質被消耗（如藉由TLC分析）之後，用10% NaHCO3 水溶液（5 mL）緩慢中止反應混合物，且將反應混合物在RT下攪拌10 min。隨後添加DCM（20.0 mL）且再攪拌混合物10 min。分離各層，且用DCM（2×15 mL）萃取水層。用水（10.0 mL），之後用鹽水（10.0 mL）洗滌有機相，經無水Na2 SO4 脫水，且真空蒸發溶劑。藉由Biotage Isolera上之急驟管柱層析（使用230-400目矽膠，用0-10% MeOH/DCM作為梯度洗提）純化所得粗殘餘物，得到標題化合物。產率： 14%（20.61 mg，淡黃色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.97 (s, 1H), 8.88 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 4H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.31-1.20 (m, 2H)。LCMS ： (方法A) 378.0 (M+H), Rt. 1.76 min。HPLC ： (方法A) Rt. 2.22 min。實施例 52 ： 6-( 二氟甲基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image386
步驟 1 ： 6- 甲醯基 -2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 .
Figure 02_image388
在0℃下向6-((羥甲基))-2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)嘧啶-4-甲醯胺（450 mg，1.20 mmol）於DCM（9.0 mL）中之混合物中緩慢添加戴斯-馬丁高碘烷（610.0 mg，1.44 mmol）。完成添加之後，在0℃下攪拌反應混合物1.5 h。藉由TLC監測反應，且消耗掉起始物質。藉由添加10% Na2 S2 O3 水溶液（15 mL）且緩慢添加10% NaHCO3 溶液（15 mL）中止反應混合物。將反應混合物攪拌10 min，添加DCM（50 mL）且再攪拌混合物10 min。分離各層，用DCM（2×30 mL）萃取水層。用水（35 mL）、鹽水（35 mL）洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 脫水，且真空蒸發溶劑，得到標題化合物。產率： 100%（450 mg，淡黃色固體）。LCMS ： (方法C) 374.0 (M+H), Rt. 1.06 min。 步驟 2 ： 6-( 二氟甲基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image390
在-78℃下向6-甲醯基-2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)嘧啶-4-甲醯胺（450 mg，1.20 mmol）於DCM（9.0 mL）中之混合物緩慢添加DAST（485.62 mg，3.01 mmol），之後添加三氫氟化三乙胺（485.62 mg，3.01 mmol）且在78℃下攪拌反應混合物1 h。藉由TLC監測反應。起始物質被消耗後，用10% NaHCO3 水溶液（5 mL）緩慢中止反應混合物。在RT下將混合物攪拌10 min，且隨後添加DCM（200 mL），且將混合物再攪拌10 min。分離各層，用DCM（2×15 mL）萃取水層。經合併之有機相用水、之後用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且真空蒸發溶劑。藉由prep. HPLC（方法A）純化所得粗殘餘物。將製備型洗提份濃縮成水相。向此殘餘物添加DCM且用10% NaHCO3 水溶液中和。將有機相用鹽水、水洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且真空濃縮，得到標題化合物。產率： 6%（27.03 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.00 (s, 1H), 8.94 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.22-8.21 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7. 27-7.00 (m, 2H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.45-3.43 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 4H), 2.07-2.05 (m, 2H), 1.87-1.85 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.32-1.23 (m, 2H)。LCMS ： (方法A) 396.0 (M+H), Rt. 1.85 min，HPLC ： (方法A) Rt. 2.40 min。實施例 53 ： N-((1r,4r)-4-( 乙基磺醯胺基 ) 環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image392
步驟 1 ： ((1r,4r)-4-( 乙基磺醯胺基 ) 環己基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image394
在0℃下向((1r,4r)-4-胺基環己基)胺基甲酸三級丁酯（0.5 g，2.33 mmol，Cas號177906-48-8）於DCM（10 mL）中之攪拌溶液中添加三乙胺（472 mg，4.66 mmol），之後添加乙磺醯氯（449 mg，3.49 mmol），且在RT下攪拌反應混合物隔夜。完成（TLC）後，用水（20 mL）中止反應混合物，且用DCM（50 mL）萃取懸浮液。有機層經無水Na2 SO4 脫水，且真空濃縮，得到標題化合物。產率： 735 mg （白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.00 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.72 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 3.15-3.04 (m, 1H), 3.01-2.89 (m, 3H), 1.90-1.68 (m, 4H), 1.39-1.12 (m, 16H)。LCMS ： (方法A) 207.2 (M-Boc), Rt. 2.00 min 步驟 2 ： N-((1r,4r)-4- 胺基環己基 ) 乙磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image396
在0℃下在氮氣氛圍下向((1r,4r)-4-(乙基磺醯胺基)環己基)胺基甲酸三級丁酯（335 mg，1.09 mmol）於DCM（20 mL）中之攪拌溶液中添加TFA（0.41 mL，5.46 mmol）。在RT下攪拌反應混合物4 h之後，藉由粗物質LCMS分析未觀測到反應。隨後真空濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於1,4-二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
（5 mL）中，將溶液冷卻至0℃，且隨後添加HCl/1,4-二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
（4 M，3 mL）。隨後在RT下攪拌反應混合物隔夜。完成（LCMS）後，真空濃縮反應混合物，得到標題化合物。產率： （540 mg，黃色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.20-8.10 (m, 3H), 7.10 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 3.03-2.89 (m, 3H), 2.05-1.78 (m, 4H), 1.45-1.09 (m, 7H)。LCMS ： (方法A) 207.2 (M+H), Rt. 0.48 min 步驟 3 ： 2- 氯嘧啶 -4- 羰基氯
Figure 02_image398
在0℃下向2-氯嘧啶-4-甲酸（251 mg，1.58 mmol，CAS號149849-92-3）及一滴DMF於DCM（5 mL）中之攪拌溶液中添加草醯氯（0.40 mL，4.74 mmol）且將反應混合物在相同溫度下攪拌3 h。完成（藉由TLC監測）後，真空濃縮反應混合物，得到標題化合物，其未經任何純化即立即用於下一步驟。產率： 310 mg （黑色膠狀固體）。 步驟 4 ： 2- 氯 -N-((1r,4r)-4-( 乙基磺醯胺基 ) 環己基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image400
在0℃下向2-氯嘧啶-4-羰基氯（306 mg，1.72 mmol）及TEA（1.24 mL，8.64 mmol）於THF（7 mL）中之攪拌溶液中添加N -((1r,4r)-4-胺基環己基)乙磺醯胺鹽酸鹽（535 mg，2.59 mmol），且在RT下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC監測反應混合物，且用水（50 mL）中止。用EtOAc （100 mL）萃取所得懸浮液。使合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水且真空濃縮。藉由Grace正相純化（100-200目矽膠，洗提劑：50%-80% EtOAc/石油醚）純化所得粗殘餘物，得到標題化合物。產率： 33%（199 mg，黃色固體）。LCMS ： (方法A) 347.0 (M+H), Rt. 1.23 min。 步驟 5 ： N-((1r,4r)-4-( 乙基磺醯胺基 ) 環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image402
在RT下將2-氯-N -((1r,4r)-4-(乙基磺醯胺基)環己基)嘧啶-4-甲醯胺（197 mg，0.56 mmol）及1H-咪唑（117 mg，1.70 mmol）於DMF（3 mL）中之攪拌溶液用N2 氣體吹掃5 min。隨後在RT下添加碳酸鉀（235 mg，1.70 mmol）及CuI（10.8 mg，0.05 mmol）且在120℃下加熱反應混合物隔夜。完成後，經由矽藻土過濾反應混合物，且用10% MeOH/DCM（50 mL）洗滌矽藻土床。真空濃縮合併之濾液且藉由prep HPLC（方法B）純化所得粗殘餘物。減壓濃縮製備型洗提份，用10% MeOH/DCM（20 mL）稀釋殘餘物且用水（2×10 mL）洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，減壓濃縮，且最後凍乾，得到標題化合物。產率： 5%（11.75 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 9.07 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.97-8.96 (m, 1H), 8.87 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.23-8.22 (m, 1H), 7.91 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 7.10 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 3.84-3.75 (m, 1H), 3.10-3.04 (m, 1H), 3.00 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.43-1.33 (m, 2H), 1.30 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS ： (方法A) 379.0 (M+H), Rt. 0.46 min，HPLC ： (方法A) Rt. 1.87 min。實施例 54 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4- 甲氧基 -4- 甲基環己基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image404
步驟 1 ： (1r,4r)-4-( 二苯甲基胺基 )-1- 甲基環己 -1- 醇
Figure 02_image406
在RT下向(1r,4r)-4-胺基-1-甲基環己-1-醇（359 mg，2.77 mmol，cas號-177908-37-1）於乙腈（10 mL）中之攪拌溶液中添加碳酸鉀（1.15 g，8.33 mmol）及苯甲基溴（0.66 mL，5.55 mmol），且在75℃下加熱反應混合物16 h。完成後，用水（50 mL）中止反應混合物且用EtOAc（100 mL）萃取。將合併之有機層用水（3×50 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮濾液，得到標題化合物。產率： 61%（531 mg，白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.36-7.17 (m, 8H), 4.18 (s, 1H), 3.53 (s, 4H), 2.44-2.28 (m, 3H), 1.71-1.66 (m, 2H), 1.57-1.53 (m, 2H), 1.49-1.36 (m, 2H), 1.27-1.17 (m, 2H), 1.10 (s, 3H)。LCMS ： (方法A) 296.2 (M-OH), Rt. 1.23 min。 步驟 2 ： (1r,4r)-N,N- 二苯甲基 -4- 甲氧基 -4- 甲基環己 -1- 胺
Figure 02_image408
在0℃下在氮氣氛圍下向(1r,4r)-4-(二苯甲基胺基)-1-甲基環己-1-醇（399 mg，1.28 mmol）於THF（5 mL）中之攪拌溶液中添加氫化鈉（128 mg，3.22 mmol，60%懸浮液），之後添加碘甲烷（0.24 mL，549 mg，3.86 mmol）。添加完成後，使反應混合物升溫至RT且在RT下攪拌隔夜。反應完成後，將反應混合物緩慢倒入冰冷水（50 mL）中且用EtOAc（50 mL）萃取所得懸浮液。用水（2×50 mL）洗滌有機層，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮濾液。藉由Grace正相純化（100-200目矽膠，洗提劑：20%-30% EtOAc/石油醚）純化所得粗殘餘物，得到標題化合物。產率： 93%（535 mg，無色液體）。LCMS ： (方法C) 324.2 (M+H), Rt. 1.48 min。 步驟 3 ： (1r,4r)-4- 甲氧基 -4- 甲基環己 -1- 胺
Figure 02_image410
在RT下向(1r,4r)-N ,N -二苯甲基-4-甲氧基-4-甲基環己-1-胺（705 mg，2.17 mmol）於純乙醇（7 mL）中之攪拌溶液中添加20% Pd(OH)2 /C（70 mg）且將反應混合物在RT下在氫氣氛圍下攪拌隔夜。反應完成後，經由矽藻土床過濾反應混合物且用甲醇（100 mL）洗滌該床。真空濃縮合併之濾液，得到標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟。產率： 323 mg（無色液體）。LCMS ： (方法C) 144.3 (M+H), Rt 0.24 min。 步驟 4 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4- 甲氧基 -4- 甲基環己基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image412
在0℃下在氮氣氛圍下向2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酸（210 mg，1.10 mmol）於DMF（5 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（629 mg，1.65 mmol）及DIPEA（0.50 mL，2.76 mmol）且在0℃下攪拌反應混合物5 min。隨後添加(1r,4r)-4-甲氧基-4-甲基環己-1-胺（189 mg，1.32 mmol），且在RT下攪拌反應混合物隔夜。完成（根據TLC，起始物質被消耗）後，用水（30 mL）稀釋反應混合物且隨後用10% MeOH/DCM（50 mL）萃取。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮濾液。藉由Grace逆相純化（方法A）純化所得粗殘餘物。將製備型洗提份減壓濃縮，用10% MeOH/DCM（50 mL）稀釋殘餘物且用10% NaHCO3 水溶液（20 mL），之後用水（2×20 mL）洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，減壓濃縮，且最後凍乾，得到標題化合物。產率： 52%（182.65 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 9.07 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.96-8.95 (m, 1H), 8.78 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.22-8.21 (m, 1H), 7.92 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.20-7.19 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.80-1.62 (m, 6H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.23 (s, 3H)。LCMS ： (方法C) 316.0 (M+H), Rt. 1.22 min。HPLC ： (方法A) Rt. 2.08 min。實施例 55 ： N-((1s,4s)-4- 羥基 -4- 甲基環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image414
Figure 02_image416
步驟 1 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 甲酸
Figure 02_image418
在RT下將2-氯嘧啶-4-甲酸（400 mg，2.52 mmol）及1H-咪唑（514 mg，7.54 mmol）於DMF（4 mL）中之攪拌溶液用N2 氣體吹掃5 min。隨後在RT下添加碳酸鉀（1.046 g，.56 mmol），之後添加CuI（48.1 mg，0.24 mmol）且將反應混合物加熱至120℃後隔夜。完成（LCMS）後，經由矽藻土過濾反應混合物，且用10% MeOH/DCM（50 mL）洗滌過濾床。真空濃縮合併之濾液且未經純化即將所得粗殘餘物用於下一步驟。產率： 870 mg（黃色固體）。LCMS ： (方法A) 191.0 (M+H), Rt. 0.21 min。 步驟 2 ： N-((1s,4s)-4- 羥基 -4- 甲基環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image414
在0℃下在氮氣氛圍下向2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酸（200 mg，1.05 mmol）於DMF（3 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（599 mg，1.57 mmol），之後添加DIPEA（0.9 mL，5.25 mmol）且在0℃下攪拌反應混合物5 min。隨後添加(1s,4s)-4-胺基-1-甲基環己-1-醇（135.8 mg，1.05 mmol，CAS: 177906-46-6），且在RT下攪拌反應混合物隔夜。完成（根據TLC，起始物質被消耗）後，用水（30 mL）稀釋反應混合物且用10% MeOH/DCM（50 mL）萃取。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮濾液。藉由Grace逆相純化（方法A）純化所得粗產物。將製備型洗提份減壓濃縮，用10% MeOH/DCM（50 mL）稀釋殘餘物且用10% NaHCO3 水溶液（20 mL），之後用水（2×20 mL）洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，減壓濃縮，且最後凍乾，得到標題化合物。產率： 30%（142 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.05 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 9.01-9.00 (m, 1H), 8.96 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.27-8.27 (m, 1H), 7.91 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.17-7.16 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 2.08-1.88 (m, 2H), 1.63-1.58 (m, 2H), 1.54-1.51 (m, 2H), 1.43-1.35 (m, 2H), 1.14 (s, 3H)。LCMS ： (方法A) 302.1 (M+H), Rt. 0.51 min。HPLC ： (方法A) Rt. 1.88 min。實施例 56 ： 6- 環丙基 -2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image420
Figure 02_image422
步驟 1 ： 2- 氯 -6- 環丙基嘧啶 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image424
在RT下將2,6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯（1.20 g，5.79 mmol）及環丙基酉朋酸（497 mg，5.79 mmol）於THF（15 mL）中之攪拌溶液用氮氣吹掃5 min。隨後在RT下添加K3 PO4 （3.07 g，14.49 mmol）及Pd(dppf)Cl2 .DCM（473 mg, 0.57 mmol）。在70℃下加熱反應混合物16 h。完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且用EtOAc（500 mL）洗滌。用鹽水溶液（2×100 mL）,之後用水（2×100 mL）洗滌濾液。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮濾液。藉由Grace儀器，使用矽膠(100-200目，20-30% EtOAc/石油醚作為洗提劑）純化所得粗殘餘物，得到標題化合物。產率： 52%（643 mg，黃色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.04 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.40-2.36 (m, 1H), 1.24-1.20 (m, 2H), 1.13-1.11 (m, 2H)，LCMS ： (方法A) 213.1 (M+H), Rt 2.00 min，在嘧啶質子（8.04 ppm）與環丙基CH（2.40-2.36 ppm）之間觀測到1D NOE效應，從而確認在第6位處之取代。 步驟 2 ： 6- 環丙基 -2-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 甲酸
Figure 02_image426
在RT下將2-氯-6-環丙基嘧啶-4-甲酸甲酯（313 mg，1.47 mmol）及1H-咪唑（305 mg，4.41 mmol）於DMF（5 mL）中之攪拌溶液用氮氣吹掃5 min。隨後在RT下添加K2 CO3 （610 mg，4.41 mmol），之後添加CuI（28.03 mg，0.14 mmol）。在120℃下加熱反應混合物16 h。完成後，經由矽藻土過濾反應混合物，且用MeOH（100 mL）及水（5 mL）洗滌矽藻土床。真空濃縮合併之濾液。將粗殘餘物懸浮於乙醚（20 mL）中且用HCl/乙醚（20 mL，2 M）酸化。濃縮混合物，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。產率： 粗物質（535 mg，黃色固體）。LCMS ： (方法A) 231.1 (M+H), Rt. 0.86 min。
步驟 3 ： 6- 環丙基 -2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image428
在0℃下在氮氣氛圍下向6-環丙基-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酸（530 mg，2.30 mmol）於DMF（17 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（1.31 g，3.45 mmol）及DIPEA（1.0 mL，5.75 mmol），之後添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（498 mg，2.87 mmol）。在RT下攪拌反應混合物16 h。完成（根據TLC，起始物質被消耗）後，用水（20 mL）稀釋反應混合物且隨後用10% MeOH/DCM（150 mL）萃取。用10% NaHCO3 溶液（50 mL），之後用水（2×25 mL）洗滌所得有機溶液。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮濾液。藉由Grace儀器、逆相（方法A）純化所得粗產物。減壓濃縮製備型洗提份。用10% MeOH/DCM（50 mL）稀釋殘餘物且用10% NaHCO3 溶液（15 mL），之後用水（2×10 mL）洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，減壓濃縮，且隨後凍乾，得到標題化合物。產率： 36%（321.12 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ  8.90-8.89 (m, 1H), 8.75 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.17-8.16 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.143-7.137 (m, 1H), 3.87-3.79 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.30-3.23 (m, 4H), 2.41-2.37 (m, 1H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.30-1.19 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 386.1 (M+H), Rt. 1.25 min。HPLC ： (方法A) Rt. 2.61 min。實施例 57 ： 6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-4- 乙烯基吡啶甲醯胺
Figure 02_image430
步驟 1 ： 6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-4- 乙烯基吡啶甲醯胺
Figure 02_image432
在RT下向4-溴-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)吡啶甲醯胺（200 mg, 0.47 mmol）、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼𠷬（109.21 mg，0.71 mmol）於1,4-二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
-H2 O（4.5 mL:0.5 mL）之混合物中之混合物中添加K2 CO3 （163.12 mg，1.18 mmol）及Pd(PPh3 )2 Cl2 （38.61 mg，0.05 mmol）且在RT下用氮氣吹掃混合物5 min。在80℃下加熱反應混合物16 h。完成（TLC顯示起始物質被消耗）後，經由矽藻土床過濾反應混合物，且用DCM（20 mL）洗滌矽藻土床。真空蒸發溶劑，得到粗化合物，藉由Biotage Isolera上之管柱層析（100-200目矽膠，用0-10% MeOH/DCM洗提）來對其進行純化，隨後藉由prep HPLC（方法A）進一步純化。將製備型洗提份濃縮成水相，添加DCM，且隨後用10% NaHCO3 水溶液中和。分離各相。將有機相用水、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且蒸發，得到標題化合物。產率：4.4%（8 mg，淡棕色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.96 (s, 1H), 8.54 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.29-8.28 (m, 1H), 8.09 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.95-6.87 (m, 1H), 6.42-6.38 (m, 1H), 5.73-5.70 (m, 1H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 4H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.85-1.83 (m, 2H), 1.62-1.56 (m, 2H), 1.31-1.22 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 371.2 (M+H), Rt. 1.22 min。HPLC ： (方法A) Rt. 2.52 min。實施例 58 ： N-((1r,4r)-4- 乙氧基環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image434
步驟 1 ： (1r,4r)-N,N- 二苯甲基 -4- 乙氧基環己 -1- 胺
Figure 02_image436
在0℃下向(1r,4r)-4-(二苯甲基胺基)環己-1-醇（0.5 g，1.69 mmol）於DMF（10 mL）中之攪拌溶液中逐份添加氫化鈉（169 mg，4.23 mmol）。隨後在0℃下緩慢添加碘乙烷（0.27 mL，3.38 mmol），且在RT下攪拌反應混合物隔夜。完成（藉由TLC監測）後，用冰冷水中止反應混合物且用EtOAc萃取所得混合物。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮濾液。藉由Biotage Isolera上之二氧化矽管柱層析，使用0-9% EtOAc/石油醚純化粗殘餘物，得到標題化合物。產率： 82%（0.45 g，無色液體）。 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): 7.35-7.17 (m, 10H), 3.56 (s, 4H), 3.40 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.83-1.79 (m, 2H), 1.46-1.34 (m, 2H), 1.05 (t,J = 6.9 Hz, 3H), 1.05-0.89 (m, 2H)。LCMS ： (方法A) 324.0 (M+H), Rt. 2.13 min。 步驟 2 ： (1r,4r)-4- 乙氧基環己 -1- 胺
Figure 02_image438
在RT下向(1r,4r)-N,N-二苯甲基-4-乙氧基環己-1-胺（0.45 g，1.39 mmol）於純乙醇（4 mL）中之攪拌溶液中添加Pd(OH)2 /碳（45 mg，以20%重量計），且在RT下在氫氣氛圍下攪拌混合物16 h。完成（藉由TLC監測）後，經由矽藻土床過濾反應混合物且用MeOH洗滌該床。真空蒸發合併之濾液，得到標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟。產率： 粗物質（0.23 g，無色液體）。LCMS ： (方法C) 144.3 (M+H), 0.95 min。 步驟 3 ： N-((1r,4r)-4- 乙氧基環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image434
在0℃下在氮氣氛圍下向6-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲酸（0.252 g，1.32 mmol）於DMF（3 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（1.26 g，3.32 mmol），之後添加DIPEA（0.57 mL, 3.31 mmol）。隨後在RT下添加(1r,4r)-4-乙氧基環己-1-胺（0.19 g，1.32 mmol），且在RT下攪拌反應混合物16 h。完成（根據TLC，起始物質被消耗）後，用水稀釋反應混合物且用10% MeOH/DCM萃取。真空濃縮所得有機層。藉由逆相prep HPLC（方法B）純化所得粗殘餘物，得到標題化合物。產率： 7%（25 mg，白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 9.06 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.85 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.23-8.22 (m, 1H), 7.91 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 3.91-3.81 (m, 1H), 3.48 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.26-3.21 (m, 1H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.30-0.21 (m, 2H), 1.11 (t,J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS ： (方法D) 316.2 (M+H), Rt. 1.77 min，HPLC ： (方法A) Rt. 2.14 min。實施例 59 ：合成 4-( 二氟甲基 )-6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image440
步驟 1 ：合成 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6- 乙烯基嘧啶 -4- 甲醯胺 .
Figure 02_image442
在室溫下向6-溴-2-(1H-咪唑-1-基)-N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)嘧啶-4-甲醯胺（500 mg，1.18 mmol）於1,4-二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
/水（9:1，10 mL）之混合物中的經簡單脫氣之溶液添加2,4,6-三乙烯基硼氧雜環己烷-吡啶錯合物（470 mg，1.77 mmol）、CsF（530 mg，3.54 mmol）且用N2 （氣體）吹掃混合物5 min。隨後添加PdCl2 (dppf).DCM錯合物（96 mg，0.12 mmol）且在120℃下加熱反應混合物5 h。藉由TLC監測反應，且消耗掉起始物質。濃縮反應混合物、添加水（10 mL）且用DCM（2×10 mL）萃取。將合併之有機相用水（20 mL）、鹽水（20 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且真空蒸發溶劑，得到標題化合物。產率： 75%（330 mg，紅棕色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.97 (s, 1H), 8.55 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.95-6.87 (m, 1H), 6.43-6.38 (m, 1H), 5.77-5.70 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.32-3.22 (m, 4H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.30-1.21 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 371.1 (M+H), Rt. 1.18 min。 步驟 2 ：合成 4- 甲醯基 -6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺 .
Figure 02_image444
在室溫下向2-(1H-咪唑-1-基)-N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-6-乙烯基嘧啶-4-甲醯胺（330 mg，0.89 mmol）於1,4-二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
/水（3:1，10 mL）之混合物中的溶液添加OsO4 （2.5%於三級丁醇中，0.04 mL，0.004 mmol）、過碘酸鈉（1.14 g，5.34 mmol）及2,6-二甲基吡啶（143 mg，1.33 mmol）且在室溫下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC監測反應，且消耗掉起始物質。藉由添加10% Na2 S2 O3 水溶液（5 mL）且緩慢添加10% NaHCO3 溶液（5 mL）中止反應混合物。將反應混合物攪拌10 min，添加DCM（10 mL）且再攪拌混合物10 min。分離各層，用10% MeOH/DCM（2×10 mL）萃取水層。將合併之有機相用水（20 mL）、鹽水（20 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且真空蒸發溶劑。藉由急驟管柱層析（矽膠，230-400 mg），使用洗提劑：5%-7% MeOH/DCM純化所得粗物質，得到標題化合物。產率： 45%（150 mg，黃色固體）。LCMS ： (方法D) 373.1 (M+H), Rt. 1.29 min。 步驟 3 ：合成 4-( 二氟甲基 )-6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image446
在-78℃下向4-甲醯基-6-(1H-咪唑-1-基)-N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)吡啶甲醯胺（150 mg，0.40 mmol）於DCM（4 mL）中之溶液中逐滴緩慢添加DAST（0.106 mL，0.8 mmol），且使反應混合物升溫至0℃且在0℃下攪拌1 h。在消耗掉起始物質（藉由TLC監測）後，用冰水（5 mL）中止反應混合物且用DCM（2×5 mL）萃取。將合併之有機相用水（10 mL）、鹽水（10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且真空蒸發溶劑。藉由急驟管柱層析（矽膠，230-400 mg），使用洗提劑：5%-8% MeOH/DCM純化所得粗殘餘物，得到標題化合物。產率： 12%（20.1 mg，無色膠狀固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.04-9.03 (m, 1H), 8.67 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.37-8.36 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.38-7.10 (m, 2H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 4H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.85-1.83 (m, 2H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 2H)。LCMS ： (方法A) 395.0 (M+H), Rt. 1.78 min。HPLC ： (方法A) Rt. 2.40 min。實施例 60 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1s,4s)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image448
步驟 1 ： (1s,4s)-4-( 二苯甲基胺基 ) 環己 -1- 醇
Figure 02_image450
在RT下向(1s,4s)-4-胺基環己-1-醇鹽酸鹽（1.0 g，6.59 mmol）於ACN（15 mL）中之攪拌溶液中添加K2 CO3 （2.73 g，19.78 mmol）及苯甲基溴（1.56 mL，13.19 mmol），且在70℃下加熱反應混合物5 h。完成（根據TLC分析，起始物質被消耗）後，用冰冷水（100 mL）稀釋反應混合物且用MTBE（200 mL）萃取。用水（2×100 mL）、鹽水溶液（200 mL）洗滌所得有機層，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮濾液。所得粗殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟。產率： 76%（1.5 g，淡黃色油）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.36-7.34 (m, 10H), 4.26 (d,J = 3.6 Hz  1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.59 (s, 4H), 2.41-2.35 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 4H), 1.55-1.51 (m, 2H), 1.25-1.22 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 296.2 (M+H), Rt. 1.24 min。 步驟 2 ： (1s,4s)-N,N- 二苯甲基 -4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己 -1- 胺
Figure 02_image452
在RT下在氮氣氛圍下，在連續攪拌下向(1s,4s)-4-(二苯甲基胺基)環己-1-醇（1.5 g，5.07 mmol）於DMPU（10 mL）中之攪拌溶液中添加氫化鈉（0.50 g，12.69 mmol）（混合物變成放熱的）。隨後在RT下，歷經10 min之時段添加1-溴-2-甲氧乙烷（1.76 g，12.69 mmol）。在添加1-溴-2-甲氧乙烷期間，觀測到發泡體形成。完成添加之後，在50℃下將反應混合物攪拌5 h。完成（藉由TLC監測）之後，將反應混合物冷卻至RT，且在連續攪拌下緩慢倒入至冰冷水（50 mL）中。用MTBE（300 mL）萃取懸浮液。將有機層用水（2×200 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮濾液，得到棕色油狀物。將粗殘餘物溶解於HCl/二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
（10 mL，4 M）中，在RT下攪拌10 min，且隨後濃縮。將所得白色固體懸浮於二乙醚（20 mL）中，且將混合物攪拌10 min。過濾混合物，將過濾濾餅用二乙醚（20 mL）洗滌且乾燥。將所得鹽酸鹽溶解於NaOH水溶液（50 mL，10%溶液）中，且用二乙醚（100 mL）萃取。使合併之有機層經Na2 SO4 脫水，過濾，且隨後濃縮，得到標題化合物。產率： 83%（1.5 g，淡棕色油）。LCMS ： (方法C) 354.3 (M+H), Rt. 1.39 min。 步驟 3 ： (1s,4s)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己 -1- 胺
Figure 02_image454
在RT下向(1s,4s)-N,N-二苯甲基-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（1.5 g，4.24 mmol）於純乙醇（10 mL）中之攪拌溶液中添加Pd(OH)2 /碳（0.20 g，以20%重量計），且在RT下在氫氣氛圍下攪拌混合物16 h。完成（藉由TLC監測）之後，經由矽藻土床過濾反應混合物。真空蒸發濾液，得到標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟。產率： 61%（0.45 g，無色液體）。LCMS ： (方法C) 174.2 (M+H), 0.41 min。 步驟 4 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 甲酸
Figure 02_image266
在RT下將2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲酸(5.03 g，26.95 mmol，cas號：89581-58-8）及1H-咪唑（5.50 g，80.86 mmol）於DMF（75 mL）中之攪拌溶液脫氣10 min，之後添加碳酸鉀（11.17 g，80.86 mmol），隨後添加CuI（513 mg，2.69 mmol）。在120℃下加熱反應混合物16 h。完成（藉由LCMS監測）後，經由矽藻土過濾反應混合物，且用10% MeOH/DCM（500 mL），之後用水（100 mL）洗滌矽藻土床。減壓濃縮合併之濾液。將粗殘餘物懸浮於1,4-二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
（30 mL）中且用HCl/1,4-二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
（50 mL，4 M）酸化，且隨後真空濃縮，得到標題化合物，其未經進一步純化即用於下一反應。產率： 粗物質（11.1 g，黃色固體）。LCMS ： (方法C) 205.2 (M+H), Rt. 0.31 min, 54.40%, 205.1 (M+H), Rt. 0.38 min, 34.80%。 步驟 5 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1s,4s)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image457
在0℃下在氮氣氛圍下向2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸（93 mg，0.45 mmol）於DMF（1 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（259 mg，0.68 mmol）及DIPEA（0.19 mL，1.02 mmol）。在0℃下攪拌5 min之後，添加(1s,4s)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（79 mg，0.45 mmol），且在RT下攪拌反應混合物16 h。完成（根據TLC，消耗掉起始物質）之後，將反應混合物用冰冷水（20 mL）稀釋，且用EtOAc（3 × 20 mL）萃取。將所得有機層用10% NaHCO3 （20 mL）、水（2×20 mL）、鹽水溶液（30 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮濾液。藉由Biotage isolera上之二氧化矽管柱層析，使用1-2% MeOH/DCM純化粗殘餘物，且得到標題化合物。產率： 9%（14.30 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.97 (s, 1H), 8.92 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.94-3.82 (m, 1H), 3.54-3.47 (m, 5H), 3.28 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.92-1.75 (m, 4H), 1.57-1.46 (m, 4H)。LCMS ： (方法C) 360.2 (M+H), Rt. 1.34 min。HPLC ： (方法A) Rt. 2.34 min。實施例 61 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基 -2- 甲基丙氧基 ) 環己基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image459
步驟 1 ： 1-(((1r,4r)-4-( 二苯甲基胺基 ) 環己基 ) 氧基 )-2- 甲基丙 -2- 醇
Figure 02_image461
在RT下向(1r,4r)-4-(二苯甲基胺基)環己-1-醇（0.5 g，1.69 mmol）於DMSO（5 mL）中之攪拌溶液添加2,2-二甲基環氧乙烷（0.45 g，6.23 mmol）及KOH（0.285 g，5.08 mmol）且在密封管中將反應混合物加熱至60℃隔夜。添加額外份之2,2-二甲基環氧乙烷（0.45 g，6.23 mmol）且將反應混合物加熱至60℃隔夜。完成（藉由LCMS監測）後，用水（10 mL）稀釋反應混合物且用EtOAc（2×10 mL）萃取。使合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮濾液。藉由Biotage Isolera上之二氧化矽管柱層析，使用0-12% EtOAc/石油醚純化粗殘餘物，得到標題化合物。產率： 59%（0.37 g，無色液體）。LCMS ： (方法C) 368.3 (M+H), Rt. 1.15 min。 步驟 2 ： (1r,4r)-N,N- 二苯甲基 -4-(2- 甲氧基 -2- 甲基丙氧基 ) 環己 -1- 胺
Figure 02_image463
在0℃下向1-(((1r,4r)-4-(二苯甲基胺基)環己基)氧基)-2-甲基丙-2-醇（0.35 g，0.95 mmol）於DMF（3.5 mL）中之攪拌溶液中添加氫化鈉（76 mg，1.90 mmol，60%懸浮液）且在0℃下攪拌反應混合物0.5 h。隨後在0℃下添加MeI（0.15 mL，2.36 mmol），且在RT下攪拌反應混合物3 h。完成（藉由TLC監測）後，用飽和NH4 Cl水溶液中止反應混合物。用水（5 mL）稀釋混合物且用EtOAc（2×10 mL）萃取。使合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮濾液。藉由Biotage Isolera上之二氧化矽管柱層析，使用0-10% EtOAc/石油醚純化粗殘餘物，得到標題化合物。產率： 85%（0.31 g，無色液體）。LCMS ： (方法C) 382.2 (M+H), Rt. 1.42 min。 步驟 3 ： (1r,4r)-4-(2- 甲氧基 -2- 甲基丙氧基 ) 環己 -1- 胺
Figure 02_image465
在RT下向(1r,4r)-N,N-二苯甲基-4-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)環己-1-胺（0.3 g，0.79 mmol）於純乙醇（3 mL）中之攪拌溶液中添加Pd(OH)2 /碳（60 mg，以20%重量計），且在RT下在氫氣氛圍下攪拌混合物24 h。完成（藉由TLC及LCMS監測）後，經由矽藻土床過濾反應混合物且用MeOH洗滌該床。真空蒸發合併之濾液，得到標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟。產率： 粗物質（0.1 g，無色液體）。LCMS ： (方法A) 202.3 (M+H), 1.13 min。 步驟 4 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基 -2- 甲基丙氧基 ) 環己基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image467
在0℃下在氮氣氛圍下向2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸鈉（100 mg，0.44 mmol）於DMF（1 mL）中之攪拌溶液中添加HOBt（89.1 mg，0.66 mmol）、EDC.HCl（169 mg，0.88 mmol），之後添加DIPEA（0.08 mL，0.44 mmol）。在0℃下攪拌5 min之後，添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)環己-1-胺（88.54 mg，0.44 mmol），且在RT下攪拌反應混合物16 h。完成（根據TLC，消耗掉起始物質）之後，將反應混合物用冰冷水（20 mL）稀釋，且用EtOAc（3×20 mL）萃取。將所得有機層用10% NaHCO3 （20 mL）、水（2×20 mL）、鹽水溶液（30 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮濾液。藉由Biotage Isolera上之二氧化矽管柱層析，使用1-2% MeOH/DCM純化粗產物，且之後藉由prep. HPLC（方法B）純化粗物質，得到標題化合物。產率： 23%（39.47 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):  δ 8.95 (s, 1H), 8.79 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.20-8.19 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.17-7.16 (m, 1H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.28-3.19 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 2H), 1.31-1.24 (m, 2H), 1.08 (s, 6H)。LCMS ： (方法A) 388.0 (M+H), Rt. 1.91 min。HPLC ： (方法A) Rt. 2.68 min。實施例 62 ： 6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-4- 甲氧基 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image469
Figure 02_image471
步驟 1 ： 4- 甲氧基 -2-( 甲氧羰基 ) 吡啶 1- 氧化物
Figure 02_image473
在RT下向4-甲氧基吡啶甲酸甲酯（1.0 g，5.98 mmol）於EtOAc（20 mL）中之攪拌溶液添加mCPBA（1.54 g，8.97 mmol）且在RT下攪拌反應混合物18 h。完成後，將反應混合物用固體NaHCO3 調節至約pH 7，過濾且減壓濃縮濾液。藉由Biotage Isolera上之管柱層析（230-400目矽膠，用10% MeOH/DCM洗提）純化所得粗殘餘物，得到標題化合物。產率： 36%（0.4 g，灰白色膠狀固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.20 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.15 (dd,J = 4.8, 9.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)。LCMS ： (方法C) 184.1 (M+H), Rt. 0.27 min。 步驟 2 ： 6- 氯 -4- 甲氧基吡啶甲酸甲酯
Figure 02_image475
將4-甲氧基-2-(甲氧羰基)吡啶-1-氧化物（0.4 g）於POCl3 （15 mL）中之攪拌溶液加熱至100℃隔夜。完成（藉由TLC監測）之後，減壓濃縮反應混合物。此粗殘餘物用冰冷水(20 mL)中止，且過濾沈澱固體且真空乾燥，得到標題化合物。產率： 61%（0.27 g，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.58-7.54 (m, 1H), 7.41 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)。LCMS ： (方法C) 202.0 (M+H), Rt. 1.66 min。 步驟 3 ： 6- 氯 -4- 甲氧基吡啶甲酸
Figure 02_image477
在RT下向6-氯-4-甲氧基吡啶甲酸甲酯（0.27 g，1.33 mmol）於THF（8 mL）及水（2 mL）之混合物中的攪拌溶液添加NaOH（0.16 g，4.01 mmol），且在RT下攪拌反應混合物隔夜。完成（藉由TLC監測）後，真空濃縮反應混合物且用1.5 N HCl溶液酸化至pH約2.0。過濾沈澱固體，且真空乾燥，得到標題化合物。產率： 83%（0.21 g，白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.54 (s, 1H), 7.53 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H)。LCMS ： (方法C) 188.1 (M+H), Rt. 0.89 min。 步驟 4 ： 6- 氯 -4- 甲氧基 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image479
在RT下向6-氯-4-甲氧基吡啶甲酸（0.21 g，1.12 mmol）於DMF（2 mL）中之攪拌溶液添加DIPEA（0.6 mL，3.36 mmol）及HATU（0.64 g，1.68 mmol）。攪拌5 min之後，添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（0.252 g，1.45 mmol）之溶液，且在RT下攪拌反應混合物隔夜。完成（藉由TLC監測）之後，用水（10 mL）稀釋反應混合物，且用EtOAc（2×10 mL）萃取。將合併之有機層用水（10 mL）、鹽水（10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且真空濃縮。藉由Biotage Isolera上之管柱層析（230-400目矽膠，用55% EtOAc/石油醚洗提）純化所得粗殘餘物，得到標題化合物。產率： 78%（0.3 g，淡黃色膠）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.30 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.51-7.50 (m, 1H), 7.31 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.30-3.21 (m, 4H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 2H), 1.27-1.18 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 343.2 (M+H), Rt. 2.01 min。 步驟 5 ： 6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-4- 甲氧基 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image469
在RT下將6-氯-4-甲氧基-N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)吡啶甲醯胺（0.15 g，0.44 mmol）、咪唑（89 mg，1.31 mmol）、L-脯胺酸（5 mg，0.0437 mmol）及K2 CO3 （181 mg，1.31 mmol）於DMSO（3 mL）中之混合物用N2 吹掃2 min，之後添加碘化銅（8 mg，0.04 mmol）。隨後在90℃下在密封管中將反應混合物加熱16 h。此時藉由TLC監測確認未反應之起始物質之存在。隨後將反應混合物加熱至120℃持續5 h。完成後，將反應混合物用EtOAc(10 mL)稀釋且經由矽藻土床過濾。真空濃縮濾液且藉由prep HPLC（方法C）純化所得粗殘餘物。減壓濃縮製備型洗提份，將殘餘物用10% MeOH/DCM（10 mL）稀釋，用10% NaHCO3 水溶液（4 mL）、鹽水及水洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，減壓乾燥且最後凍乾，得到標題化合物。產率： 8%（12.94 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.94 (s, 1H), 8.53 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.27-8.26 (m, 1H), 7.54 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.30-3.23 (m, 4H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 375.0 (M+H), Rt. 1.47 min。HPLC ： (方法A) Rt. 2.33 min。實施例 63 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4- 甲氧基環己基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image481
Figure 02_image483
步驟 1 ： (1r,4r)-N,N- 二苯甲基 -4- 甲氧基環己 -1- 胺
Figure 02_image485
在0℃下在氮氣氛圍下向((1r,4r)-4-(二苯甲基胺基)環己-1-醇（1.0 g，3.38 mmol）於THF（20 mL）中之攪拌溶液添加氫化鈉（0.195 g，5.08 mmol，60%於石蠟油中）（混合物變為放熱的）。在相同溫度下逐滴添加碘甲烷（0.42 mL，6.77 mmol）（觀測到起泡）。添加完成後，使反應混合物升溫至RT且在RT下攪拌10 h。完成後，在連續攪拌下將反應混合物緩慢倒入冰水（20 mL）中。用EtOAc（2×25 mL）萃取懸浮液。將合併之有機層用水（25 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮濾液，得到標題化合物。產物。產率： 96%（1 g，淡黃色液體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.35-7.28 (m, 8H), 7.22-7.18 (m, 2H), 3.57 (s, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 2H), 0.98-0.86 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 310.2 (M+H), 1.53 min。 步驟 2 ： (1r,4r)-4- 甲氧基環己 -1- 胺
Figure 02_image487
在RT下向(1r,4r)-N,N-二苯甲基-4-甲氧基環己-1-胺（1 g，3.23 mmol）於純乙醇（20 mL）中之攪拌溶液中添加Pd(OH)2 /C（0.2 g，20 wt. %負載量）且在RT下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物隔夜。完成後，反應混合物經由矽藻土床過濾且真空濃縮濾液，得到標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟。產率： 98%（0.41 g，淡綠色液體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.23 (s, 3H), 3.06-3.01 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.24-1.05 (m, 4H)。LCMS ： (方法A) 130.3 (M+H), 0.29 min。 步驟 3 ： 2- 氯嘧啶 -4- 羰基氯
Figure 02_image214
在0℃下向2-氯嘧啶-4-甲酸（0.2 g，1.26 mmol）及一滴DMF於DCM（10 mL）中之攪拌溶液中添加草醯氯（0.24 g，1.89 mmol），且在RT下攪拌反應混合物3 h。完成（藉由TLC監測）後，真空乾燥反應混合物，得到標題化合物，其未經任何純化即用於下一步驟。產率： 98%（0.2 g，淡棕色膠）。 步驟 4 ： 2- 氯 -N-((1r,4r)-4- 甲氧基環己基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image490
在0℃下向2-氯嘧啶-4-羰基氯（0.2 g，1.13 mmol）及TEA（0.47 mL，3.39 mmol）於THF（10 mL）中之攪拌溶液中添加(1r,4r)-4-甲氧基環己-1-胺（步驟-2）（0.219 g，1.69 mmol），且在RT下攪拌反應混合物隔夜。完成（藉由TLC監測）後，用飽和NaHCO3 水溶液（10 mL）中止反應混合物。用EtOAc（2×25 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（10 mL）、鹽水（10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且真空蒸發溶劑，得到標題化合物。產率： 82%（0.25 g，棕色膠狀液體）。LCMS ： (方法C) 270.0 (M+H), Rt. 1.85 min。 步驟 5 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4- 甲氧基環己基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image481
將2-氯-N -((1r,4r)-4-甲氧基環己基)嘧啶-4-甲醯胺（0.25 g，0.93 mmol）、咪唑（189 mg，2.78 mmol）及K2 CO3 （0.384 g，2.78 mmol）於DMF（5 mL）中之混合物用N2 （氣體）吹掃2 min，之後添加碘化銅（17 mg，0.09 mmol）。在120℃下加熱反應混合物隔夜。完成（藉由TLC監測）後，用EtOAc稀釋反應混合物且經由矽藻土床過濾。真空濃縮濾液且藉由prep HPLC（方法A）純化所得粗殘餘物。減壓濃縮製備型洗提份，用10% MeOH/DCM（10 mL）稀釋殘餘物，且用10% NaHCO3 水溶液（10 mL）洗滌，之後用鹽水溶液及水洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，減壓濃縮，且最後凍乾，得到標題化合物。產率： 18%（51.39 mg，淡棕色膠狀固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.07 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.85 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.24-8.23 (m, 1H), 7.92 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.18-3.11 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.29-1.22 (m, 2H)。LCMS ： (方法A) 302.1 (M+H), Rt. 0.76 min。HPLC ： (方法A) Rt. 1.89 min。實施例 64 ： N-((1r,4r)-4- 羥基 -4- 甲基環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image492
步驟 1 ： 2- 氯嘧啶 -4- 羰基氯
Figure 02_image214
在0℃下向2-氯嘧啶-4-甲酸（0.2 g，1.26 mmol）及一滴DMF於DCM（10 mL） 中之攪拌溶液中添加草醯氯（0.24 g，1.89 mmol），且在RT下攪拌反應混合物3 h。完成（藉由TLC監測）後，真空乾燥反應混合物，得到標題化合物，其未經任何純化即用於下一步驟。產率： 98%（0.2 g，淡棕色膠）。 步驟 2 ： 2- 氯 -N-((1r,4r)-4- 羥基 -4- 甲基環己基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image495
在0℃下向2-氯嘧啶-4-羰基氯（0.2 g，1.13 mmol）及TEA（0.47 mL，3.39 mmol）於THF（10 mL)中之攪拌溶液中添加(1r,4r)-4-胺基-1-甲基環己-1-醇（0.195 g，1.35 mmol，CAS：177908-37-1)，且在RT下攪拌反應混合物隔夜。完成（藉由TLC監測）後，用飽和NaHCO3 水溶液（10 mL）中止反應混合物。用EtOAc（2×25 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（10 mL）、鹽水（10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且真空濃縮，得到標題化合物。產率： 75%（0.23 g，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.00 (d,J = 2.0, 6.8 Hz, 1H), 8.69 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 8.00 (dd,J = 2.0, 6.8 Hz, 1H), 4.31 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 3.88-3.75 (m, 1H), 1.67-1.39 (m, 8H), 1.24 (s, 3H)。LCMS ： (方法C) 270.0 (M+H), Rt. 1.40 min。 步驟 3 ： N-((1r,4r)-4- 羥基 -4- 甲基環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image497
在RT下將2-氯-N -((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)嘧啶-4-甲醯胺（0.23 g，0.85 mmol）、咪唑（174 mg，2.56 mmol）及K2 CO3 （0.353 g，2.56 mmol）於DMF（2 mL）中之混合物用N2 （氣體）吹掃2 min，之後添加碘化銅（16 mg，0.085 mmol）。在120℃下加熱反應混合物隔夜。完成（藉由TLC監測）後，用EtOAc稀釋反應混合物且經由矽藻土床過濾。真空濃縮濾液且藉由prep HPLC（方法A）純化所得粗殘餘物。收集製備型洗提份，減壓濃縮，用10% MeOH/DCM（10 mL）稀釋粗殘餘物。用固體NaHCO3 將混合物調節至中性pH且攪拌30 min。過濾混合物，且減壓乾燥濾液且最後凍乾，得到標題化合物。產率： 34%（87.92 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.07 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.79 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.22-8.21 (m, 1H), 7.91 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 1.77-1.45 (m, 8H), 1.22 (s, 3H)。LCMS ： (方法B) 302.2 (M+H), Rt. 1.49 min。HPLC ： (方法A) Rt. 1.52 min。實施例 65 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,3r)-3-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環丁基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image499
步驟 1 ： (1r,3r)-3-( 二苯甲基胺基 ) 環丁 -1- 醇
Figure 02_image501
在RT下向3-胺基環丁醇鹽酸鹽（1.0 g，8.09 mmol）於乙腈（20 mL）中之攪拌溶液中添加碳酸鉀（4.46 g，3.23 mmol）及苯甲基溴（2.83 g，1.66 mmol）。隨後在75℃下加熱反應混合物隔夜。過濾沈澱固體，用EtOAc洗滌，且真空濃縮濾液。用石油醚濕磨所得粗殘餘物且乾燥，得到標題化合物。產率： 87%（1.9 g，白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.34-7.20 (m, 10H), 4.84 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.18-4.14 (m, 1H), 3.44 (s, 4H), 3.40-3.30 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H)。LCMS ： (方法A) 268.1 (M+H), Rt. 1.30 min。 步驟 2 ： (1r, 3r)-N,N- 二苯甲基 -3-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環丁 -1- 胺
Figure 02_image503
在RT下在氮氣氛圍下向(1r,3r)-3-(二苯甲基胺基)環丁-1-醇（1.8 g，9.73 mmol）於DMPU（20 mL）中之攪拌溶液中添加氫化鈉（0.64 g，1.61 mmol，60%於石蠟油中）。混合物變為放熱的，歷經10 min時段添加1-溴-2-甲氧乙烷（2.33 g，1.68 mmol）。在此添加期間，觀測到泡沫形成。在添加完成之後，在65℃下攪拌反應混合物2 h。在加熱條件下添加額外份量之氫化鈉（0.13 g，3.30 mmol，60%於石蠟油中），之後添加1-溴-2-甲氧乙烷（0.46 g，3.30 mmol）。此外，在67℃下再繼續反應2 h。反應完成後，將反應混合物冷卻至RT，且在連續攪拌下緩慢倒入冰（5 g）中。用EtOAc（3×30 mL）萃取懸浮液。將合併之有機層用水（2×25 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮濾液。將所得殘餘物溶解於1,4-二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
（30 mL）中，向其中添加4 N HCl/二
Figure 110112395-A0304-12-01
Figure 110112395-A0304-12-02
（20 mL）。攪拌混合物20 min，真空濃縮，得到固體，將其溶解於H2 O中，用1 N NaOH水溶液鹼化。用EtOAc（3×30 mL）萃取懸浮液。將合併之有機層用水（2×25 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮濾液，得到標題化合物。產率： 91%（2 g，無色液體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.34-7.21 (m, 10H), 3.97-3.94 (m, 1H), 3.45 (s, 4H), 3.41-3.34 (m, 4H), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.12-2.07 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 2H)。LCMS ： (方法C) 326.2 (M+H), Rt. 1.55 min。 步驟 3 ： (1r, 3r)-3-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環丁 -1- 胺
Figure 02_image505
在RT下向(1r,3r)-3-(二苯甲基胺基)環丁-1-醇（2.0 g，6.15 mmol）於純乙醇（20 mL）中之攪拌溶液中添加Pd(OH)2 /C（0.4 g，20%），且在RT下在氫氣氛圍下攪拌混合物隔夜。在反應完成之後，經由矽藻土床過濾反應混合物。真空濃縮濾液，得到標題化合物。其未經進一步純化即用於下一步驟。產率： 90%（0.8 g，無色液體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 4.05-4.04 (m, 1H), 3.45-3.33 (m, 4H), 3.24 (m, 3H), 3.23-3.18 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 2H)；LCMS： (方法A) 146.2 (M+H), 0.40 min。 步驟 4 ： 2- 氯嘧啶 -4- 羰基氯
Figure 02_image214
在0℃下向2-氯嘧啶-4-甲酸（0.2 g，1.26 mmol）及DMF（催化量）於DCM（10 mL）中之攪拌溶液中添加草醯氯（0.24 g，1.89 mmol）。使反應物緩慢升溫至RT且隨後在RT下攪拌3 h。藉由TLC監測反應。完成後，真空乾燥反應混合物，得到標題化合物，其被立即攜載至下一步驟。產率： 98%（0.2 g，淡棕色膠）。 步驟 5 ： 2- 氯 -N-((1r,3r)-3-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環丁基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image508
在0℃下向2-氯嘧啶-4-羰基氯（0.2 g，1.13 mmol）及TEA（0.47 mL，3.39 mmol）於THF（10 mL）中之攪拌溶液中，在相同溫度下將(1r, 3r)-3-(2-甲氧基乙氧基)環丁-1-胺（0.202 g，1.39 mmol）添加於RM中。在RT下再攪拌反應物16 h。藉由TLC監測反應混合物且用飽和NaHCO3 水溶液（10 mL）中止。用EtOAc（2×25 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（10 mL）、鹽水（10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且真空蒸發溶劑，得到標題化合物。產率： 75%（0.18 g，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.25 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 9.00 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.46-3.41 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.43-2.20 (m, 4H)；LCMS： (方法A) 286.0 (M+H), Rt. 1.19 min。 步驟 6 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,3r)-3-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環丁基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image510
將2-氯-N -((1r,3r)-3-(2-甲氧基乙氧基)環丁基)嘧啶-4-甲醯胺（130 mg，0.45 mmol）及1H-咪唑（92.8 mg，1.36 mmol）於DMF（4 mL）中之攪拌溶液用氮氣吹掃5 min（RT），之後添加碳酸鉀（188 mg，1.36 mmol），接著添加CuI（8.6 mg，0.04 mmol）。在120℃下加熱反應混合物16 h。完成後，反應混合物經由矽藻土過濾且矽藻土床用10% MeOH/DCM（50 mL）洗滌。真空濃縮合併之濾液且藉由prep HPLC（方法A）純化所得粗物質。減壓濃縮製備型洗提份，用DCM（20 mL）稀釋且用NaHCO3 （15 mL），之後用水（20 mL）洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，減壓濃縮且凍乾，得到標題化合物。產率： 粗物質（55 mg，黃色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.25 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 9.00 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.26-8.24 (m, 1H), 7.90 (d,J = 5.2 Hz, 1 H), 7.20-7.19 (m, 1H), 4.56-4.40 (m, 1H), 4.19-4.16 (m, 1H), 4.48-3.44 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.34-2.28 (m, 2H)；LCMS： (方法A) 318.0 (M+H), Rt.0.74 min。HPLC ： (方法A) Rt. 1.794 min。實施例 66 ： 用於測定針對人類 CD38 之 IC50 的分析方案：
CD38（B淋巴球之分化抗原）為第II型整合膜蛋白質。其亦稱為ADP核糖基環化酶及菸鹼醯胺腺二核苷酸（NAD）甘油水解酶。經由其產生環狀ADP核糖，CD38調節各種細胞（包括胰臟細胞）中之鈣離子介導的信號轉導。CD38之主要酶促活性為NAD之水解。CD38為急性B淋巴母細胞白血病之預測性生物標記。
CD38抑制劑篩選分析套組（BPS Bioscience，目錄號：79287）經設計以量測CD38之甘油水解酶活性以進行篩選及剖析應用。
在冰上解凍CD38水解酶緩衝液（4×），且藉由用水稀釋4× CD38水解酶緩衝液來製備1× CD38水解酶緩衝液。用1× CD38水解酶緩衝液（10 ng/孔）將CD38水解酶稀釋至0.5 ng/ml。藉由將等體積水與CD38水解酶緩衝液（4×）混合來製備主混合液，且將10 µl之混合物添加至所有孔。在主混合液添加之後，將10 µl之抑制劑及20 µl之CD38水解酶添加至各孔。對於標示為空白之孔，分別添加10 µl及20 µl之1× CD38水解酶緩衝液代替CD38酶及抑制劑。將盤覆蓋，且在室溫下在400 rpm之緩慢振盪下培育30 min。在30 min培育之後，移除盤，且將10 µl之經稀釋ε-NAD受質添加至所有孔。將盤培育10 min，以1200 rpm旋轉30秒以移除氣泡，且使用激發300 nm及發射410 nm之螢光計設定在Tecan Spark中進行讀取。自所有值減去空白組之讀取值。藉由使用Graphpad稜鏡軟體v7.0來測定測試化合物之IC50。表 3
實施例編號 結構 hCD38 IC50 （nM）
實施例1
Figure 02_image512
 60
實施例2
Figure 02_image514
 ＞100
實施例3
Figure 02_image516
 34
實施例4
Figure 02_image518
 3,500
實施例5   
Figure 02_image072
 256
實施例6
Figure 02_image082
 53
實施例7
Figure 02_image522
 ＞10,000
實施例8
Figure 02_image524
 286
實施例9
Figure 02_image526
 10,000
實施例10
Figure 02_image528
 4,900
實施例11
Figure 02_image530
 49
實施例12
Figure 02_image532
 5
實施例13
Figure 02_image534
 40
實施例14
Figure 02_image536
 24
實施例15
Figure 02_image538
 42
實施例16
Figure 02_image540
 6.8
實施例17
Figure 02_image542
 7
實施例18
Figure 02_image544
 16
實施例19
Figure 02_image546
 45.9
實施例20
Figure 02_image548
 21.5
實施例21
Figure 02_image550
 996
實施例22
Figure 02_image552
 17.9
實施例23
Figure 02_image190
 21
實施例24
Figure 02_image555
 153
實施例25
Figure 02_image557
 12
實施例26
Figure 02_image202
 150
實施例27
Figure 02_image560
 4.2
實施例28
Figure 02_image562
 8.8
實施例29
Figure 02_image564
 31
實施例30
Figure 02_image566
 429
實施例31
Figure 02_image568
 54
實施例32
Figure 02_image570
 53
實施例33
Figure 02_image572
 52
實施例34
Figure 02_image574
 25.7
實施例35
Figure 02_image576
 7.4
實施例36
Figure 02_image578
 39
實施例37
Figure 02_image580
 42
實施例38
Figure 02_image302
 310
實施例39
Figure 02_image304
 137
實施例40
Figure 02_image308
 1,900
實施例41
Figure 02_image320
 16
實施例42
Figure 02_image324
 4.8
實施例43
Figure 02_image336
 17
實施例44
Figure 02_image338
 12
實施例45
Figure 02_image348
 28
實施例46
Figure 02_image356
 144
實施例47
Figure 02_image364
 31
實施例48
Figure 02_image366
 18
實施例49
Figure 02_image370
 15
實施例50
Figure 02_image382
 14
實施例51
Figure 02_image595
 17
實施例52
Figure 02_image390
 89
實施例53
Figure 02_image598
 16.6, 8.8
實施例54
Figure 02_image600
 28
實施例55
Figure 02_image414
 286
實施例56
Figure 02_image420
 50
實施例57
Figure 02_image432
 40
實施例58
Figure 02_image434
 16.5
實施例59
Figure 02_image446
 20.9
實施例60
Figure 02_image448
 2.4
實施例61
Figure 02_image467
 13.4
實施例62
Figure 02_image469
 86.7
實施例63
Figure 02_image481
 12.0
實施例64
Figure 02_image497
 91.1
實施例65
Figure 02_image510
 227
無
[圖1]為2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺多晶型物A型之X射線粉末繞射（X-ray powder diffraction；XRPD）圖。 [圖2]為2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺多晶型物A型之熱重分析（thermogravimetric analysis；TGA）及差示掃描量熱法（differential scanning calorimetry；DSC）之組合圖。 [圖3]為2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺多晶型物B型之X射線粉末繞射（XRPD）圖。 [圖4]為2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺多晶型物B型之熱重分析（TGA）及差示掃描量熱法（DSC）之組合圖。
Figure 110112395-A0101-11-0002-3

Claims (44)

  1. 一種化合物，其由結構式（I）表示：
    Figure 03_image001
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X1 及X2 獨立地為CH或N，其限制條件為X1 及X2 並不均為CH； Cy為視需要經側氧基或一或兩個Rx 基團取代之C3-7 環烷基，其中Rx 為鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 羥烷基、-NHSO2 C1 -C4 烷基、或-SO2 C1 -C4 烷基； R1 為-H、-NRa Rb 、鹵基、-CN、-C(=O)NH2 、-COOH、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 羥烷基、C2 -C4 烯基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 烷氧基烷基、C1 -C4 烷硫基、C1 -C4 烷基碸、C1 -C4 烷氧基烷硫基、C1 -C4 鹵烷硫基、C1 -C4 鹵烷氧基、C3 -C4 環烷基、或5員雜芳基，其中該5員雜芳基視需要經一個、兩個或三個C1-4 烷基取代； R2 為視需要經一個、兩個或三個氘或C1-4 烷基取代之5員雜芳基； Rd 為H、C1-4 鹵烷基、C1-4 羥烷基、或視需要經C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基； Ra 及Rb 獨立地為-H或C1 -C4 烷基；及 n為0或1。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X1 及X2 獨立地為CH或N，其限制條件為X1 及X2 並不均為CH； Cy為視需要經側氧基或一或兩個Rx 基團取代之C3-7 環烷基，其中Rx 為鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 羥烷基或SO2 Me； R1 為-H、-NRa Rb 、鹵基、-CN、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 烷氧基烷基、C1 -C4 烷硫基、C1 -C4 烷氧基烷硫基、C1 -C4 鹵烷硫基、C1 -C4 鹵烷氧基或5員雜芳基，其中該5員雜芳基視需要經一個、兩個或三個C1-4 烷基取代； R2 為視需要經一個、兩個或三個C1-4 烷基取代之5員雜芳基； Rd 為H或視需要經C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基； Ra 及Rb 獨立地為-H或C1 -C4 烷基；及 n為0或1。
  3. 如請求項2之化合物，其中該化合物係由結構式（IIa）表示：
    Figure 03_image003
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項2之化合物，其中該化合物係由結構式（IIb）表示：
    Figure 03_image005
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項2之化合物，其中該化合物係由結構式（IIc）表示：
    Figure 03_image007
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項2或3之化合物，其中該化合物係由結構式（IIIa）表示：
    Figure 03_image009
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項2或4之化合物，其中該化合物係由結構式（IIIb）表示：
    Figure 03_image011
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項2或5之化合物，其中該化合物係由結構式（IIIc）表示：
    Figure 03_image013
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 3或6之化合物，其中該化合物係由結構式（IVa）表示：
    Figure 03_image015
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 4或7之化合物，其中該化合物係由結構式（IVb）表示：
    Figure 03_image017
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 5或8之化合物，其中該化合物係由結構式（IVc）表示：
    Figure 03_image019
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項2至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1。
  13. 如請求項2至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rd 為視需要經C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基。
  14. 如請求項2至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rd 為經C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基。
  15. 如請求項2至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rd 為-CH2 CH2 OCH3 。
  16. 如請求項2至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0或1，且當n為1時，則Rd 為-H、-CH3 或-CH2 CH2 OCH3 。
  17. 如請求項2至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為視需要經一個、兩個或三個C1-4 烷基取代之5員雜芳基。
  18. 如請求項2至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為咪唑、吡唑、三唑、噻唑、異噻唑、
    Figure 110112395-A0304-12-01
    唑、異
    Figure 110112395-A0304-12-01
    唑、噻二唑或
    Figure 110112395-A0304-12-01
    二唑，其視需要經一個、兩個或三個C1-4 烷基取代。
  19. 如請求項2至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係選自由以下者組成之群：
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    及
    Figure 03_image025
    ，各自視需要經一個、兩個或三個C1-4 烷基取代。
  20. 如請求項2至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係選自由以下者組成之群：
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image620
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    及
    Figure 03_image037
    。
  21. 如請求項2至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為-H、-NRa Rb 、鹵基、-CN、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 烷氧基烷基、C1 -C4 烷硫基、C1 -C4 烷氧基烷硫基或C1 -C4 鹵烷硫基。
  22. 如請求項2至16及21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為-H、-NH2 、鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 鹵烷氧基或C1 -C4 烷硫基。
  23. 如請求項2至16、21及22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為-H、-CH3 、-CF3 、-OCH3 、-SCH3 、-F、-Cl、-Br或-NH2 。
  24. 如請求項2至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為咪唑、吡唑、三唑、噻唑、異噻唑、
    Figure 110112395-A0304-12-01
    唑、異
    Figure 110112395-A0304-12-01
    唑、噻二唑或
    Figure 110112395-A0304-12-01
    二唑，其視需要經一個、兩個或三個C1-4 烷基取代。
  25. 如請求項2至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 係選自由以下者組成之群：
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    及
    Figure 03_image025
    ，且視需要經一個、兩個或三個C1-4 烷基取代。
  26. 如請求項2至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 係選自由以下者組成之群：
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image625
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    及
    Figure 03_image037
    。
  27. 如請求項1中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為-C(=O)NH2 、-COOH、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 羥烷基、C2 -C4 烯基、-CN、C1 -C4 烷基碸、或C3 -C4 環烷基。
  28. 如請求項1及27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為-C(=O)NH2 、-COOH、-CHF2 、-CH2 F、-CH(OH)CH3 ,-C(OH)(CH3 )2 、-CH2 OH、-CH=CH2 、-SO2 Me、或環丙基。
  29. 27及28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為經一個、兩個、或三個氘取代之5員雜芳基(例如咪唑)。
  30. 如請求項1及27至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rd 為C1-4 鹵烷基或C1-4 羥烷基。
  31. 如請求項1及27至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rd 為-CHF2 或-CH2 CH2 OH。
  32. 如請求項1及27至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy為經-NHSO2 (C1 -C4 烷基)（例如-NHSO2 Et）取代之環己基。
  33. 一種醫藥組成物，其包含醫藥學上可接受之載劑或賦形劑、及如請求項2至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  34. 一種治療受益於NAD+之增加的個體之疾病或病狀的方法，其包含向該個體投予有效量的如請求項2至26中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或如請求項33之醫藥組成物。
  35. 如請求項34之方法，其中該疾病或病狀為肌肉結構病症、神經元活化病症、肌肉疲勞病症、肌肉質量病症、代謝疾病、癌症、血管疾病、眼部血管疾病、肌肉性眼病或腎病。
  36. 如請求項35之方法，其中： 該肌肉結構病症係選自貝斯蘭氏肌病變（Bethlem myopathy）、中央軸空病（central core disease）、先天性纖維類型比例失調、遠端型肌肉失養症（muscular dystrophy，MD）、杜興氏及貝克爾氏（Duchenne & Becker）MD、埃默里-德雷弗斯二氏（Emery-Dreifuss）MD、面肩胛肱骨MD、透明體肌病變、肢帶型MD、肌肉鈉通道病症、肌強直性軟骨失養症、肌強直性失養症、肌微管性肌病變、線樣體疾病、眼咽型MD、或應力性尿失禁； 該神經元活化病症係選自肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、恰克-馬利-杜斯三氏病（Charcot-Marie-Tooth disease）、格-巴二氏症候群（Guillain-Barre syndrome）、蘭伯特-伊頓二氏症候群（Lambert-Eaton syndrome）、多發性硬化症、重症肌無力、神經病灶、周邊神經病變、脊髓性肌萎縮、遲發性尺骨神經麻痹、及中毒性肌神經病症； 該肌肉疲勞病症係選自慢性疲勞症候群、糖尿病（第I型或第II型）、肝醣儲積症、纖維肌痛、弗里德希氏共濟失調（Friedreich's ataxia）、間歇性跛行、脂質儲積肌病變、MELAS、黏多醣病、龐培氏病（Pompe disease）、或甲狀腺毒性肌病變；該肌肉質量病症係惡病質、軟骨退化、腦性麻痺、腔室症候群（compartment syndrome）、重症肌病變、包涵體肌炎、多發性肌炎、肌萎縮（廢用性）、肌肉減少症、類固醇肌病變、及全身性紅斑性狼瘡； 該β氧化疾病係選自全身性肉鹼轉運體、肉鹼棕櫚醯基轉移酶（CPT）II缺乏症、極長鏈醯基輔酶A去氫酶（LCHAD或VLCAD）缺乏症、三功能酶缺乏症、中鏈醯基輔酶A去氫酶（MCAD）缺乏症、短鏈醯基輔酶A去氫酶（SCAD）缺乏症、及β氧化之核黃素反應性病症（RR-MADD）； 該代謝疾病係選自高脂血症、異常血脂症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、HDL低膽固醇血症、LDL高膽固醇血症及/或HLD非膽固醇血症、VLDL高蛋白血症、異常脂蛋白血症、載脂蛋白A-I低蛋白血症、動脈粥樣硬化、動脈硬化之疾病、心臟血管系統之疾病、腦血管疾病、周邊循環疾病、代謝症候群、症候群X、肥胖、糖尿病（第I型或第II型）、高血糖症、胰島素抗性、葡萄糖耐受性異常、高胰島素症、糖尿病併發症、心機能不全、心肌梗塞、心肌病變、高血壓、非酒精性脂肪肝病（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、非酒精性脂肪肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、血栓、阿茲海默氏病（Alzheimer disease）、神經退化性疾病、髓鞘脫失病、多發性硬化症、腎上腺腦白質失養症、皮膚炎、牛皮癬、痤瘡、皮膚衰老、毛髮病、發炎、關節炎、哮喘、過敏性腸症候群、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病（Crohn's disease）、及胰臟炎； 該癌症係選自結腸癌、大腸癌、皮膚癌、乳癌、前列腺癌、卵巢癌、及肺癌； 該血管疾病係選自周邊血管機能不全、周邊血管疾病、間歇性跛行、周邊血管疾病（peripheral vascular disease，PVD）、周邊動脈疾病（peripheral artery disease，PAD）、周邊動脈阻塞疾病（peripheral artery occlusive disease，PAOD）、及周邊堵塞性動脈病； 該眼部血管疾病係選自年齡相關之黃斑部變性（age-related macular degeneration，AMD）、斯特格氏病（stargardt disease）、高血壓性視網膜病變、糖尿病性視網膜病變、視網膜病變、黃斑部變性、視網膜出血、及青光眼； 該肌肉性眼病係選自斜視、進展性外部眼肌麻痺、內斜視、外斜視、屈光及調節異常、遠視、近視、散光、不等視、老花眼、調節病症、及內部眼肌麻痺；且 該腎病係選自腎小球性腎炎、腎小球硬化、腎病症候群、高血壓性腎硬化、急性腎炎、再發性血尿、持續性血尿、慢性腎炎、快速進展性腎炎、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、糖尿病性腎病變、及巴特氏症候群（Bartter's syndrome）。
  37. 如請求項34之方法，其中該疾病或病狀係選自遺傳性脂質失養症、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪肝炎（NASH）、腎臟缺血/再灌注損傷（ischemia/reperfusion injury，IRI）、心臟缺血/再灌注損傷、杜興氏及貝克爾氏肌肉失養症、糖尿病（第I型或第II型）、肥胖、及肌肉減少症。
  38. 如請求項34之方法，其中該疾病或病狀係選自阿爾珀斯氏病（Alpers's Disease）、CPEO-慢性進展性外部眼肌麻痺、卡恩斯-薩凱拉二氏症候群（Kearns-Sayra Syndrome，KSS）、雷伯氏遺傳性視神經病變（Leber Hereditary Optic Neuropathy，LHON）、MELAS-粒線體肌病變、腦肌病變、乳酸中毒、及中風樣發作、MERRF-肌抽躍癲癇合併紅色襤褸肌纖維症、NARP-神經性肌肉虛弱、共濟失調、及色素性視網膜炎、皮爾森氏症候群（Pearson Syndrome）、基於鉑之化學療法誘發之耳毒性、科凱恩氏症候群（Cockayne syndrome）、著色性乾皮病A、瓦勒氏退化（Wallerian degeneration）、及HIV誘發之脂質失養症。
  39. 一種醫藥組成物，其包含醫藥學上可接受之載劑或賦形劑、及如請求項1及27至32中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  40. 一種治療受益於NAD+之增加的個體之疾病或病狀的方法，其包含向該個體投予有效量的如請求項1及27至32中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或如請求項39之醫藥組成物。
  41. 如請求項40之方法，其中該疾病或病狀為肌肉結構病症、神經元活化病症、肌肉疲勞病症、肌肉質量病症、代謝疾病、癌症、血管疾病、眼部血管疾病、肌肉性眼病或腎病。
  42. 如請求項41之方法，其中： 該肌肉結構病症係選自貝斯蘭氏肌病變、中央軸空病、先天性纖維類型比例失調、遠端型肌肉失養症（MD）、杜興氏及貝克爾氏MD、埃默里-德雷弗斯二氏MD、面肩胛肱骨MD、透明體肌病變、肢帶型MD、肌肉鈉通道病症、肌強直性軟骨失養症、肌強直性失養症、肌微管性肌病變、線樣體疾病、眼咽型MD、或應力性尿失禁； 該神經元活化病症係選自肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、恰克-馬利-杜斯三氏病、格-巴二氏症候群、蘭伯特-伊頓二氏症候群、多發性硬化症、重症肌無力、神經病灶、周邊神經病變、脊髓性肌萎縮、遲發性尺骨神經麻痹、及中毒性肌神經病症； 該肌肉疲勞病症係選自慢性疲勞症候群、糖尿病（第I型或第II型）、肝醣儲積症、纖維肌痛、弗里德希氏共濟失調、間歇性跛行、脂質儲積肌病變、MELAS、黏多醣病、龐培氏病、或甲狀腺毒性肌病變；該肌肉質量病症係惡病質、軟骨退化、腦性麻痺、腔室症候群、重症肌病變、包涵體肌炎、多發性肌炎、肌萎縮（廢用性）、肌肉減少症、類固醇肌病變、及全身性紅斑性狼瘡； 該β氧化疾病係選自全身性肉鹼轉運體、肉鹼棕櫚醯基轉移酶（CPT）II缺乏症、極長鏈醯基輔酶A去氫酶（LCHAD或VLCAD）缺乏症、三功能酶缺乏症、中鏈醯基輔酶A去氫酶（MCAD）缺乏症、短鏈醯基輔酶A去氫酶（SCAD）缺乏症、及β氧化之核黃素反應性病症（RR-MADD）； 該代謝疾病係選自高脂血症、異常血脂症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、HDL低膽固醇血症、LDL高膽固醇血症及/或HLD非膽固醇血症、VLDL高蛋白血症、異常脂蛋白血症、載脂蛋白A-I低蛋白血症、動脈粥樣硬化、動脈硬化之疾病、心臟血管系統之疾病、腦血管疾病、周邊循環疾病、代謝症候群、症候群X、肥胖、糖尿病（第I型或第II型）、高血糖症、胰島素抗性、葡萄糖耐受性異常、高胰島素症、糖尿病併發症、心機能不全、心肌梗塞、心肌病變、高血壓、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪肝炎（NASH）、血栓、阿茲海默氏病、神經退化性疾病、髓鞘脫失病、多發性硬化症、腎上腺腦白質失養症、皮膚炎、牛皮癬、痤瘡、皮膚衰老、毛髮病、發炎、關節炎、哮喘、過敏性腸症候群、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、及胰臟炎； 該癌症係選自結腸癌、大腸癌、皮膚癌、乳癌、前列腺癌、卵巢癌、及肺癌； 該血管疾病係選自周邊血管機能不全、周邊血管疾病、間歇性跛行、周邊血管疾病（PVD）、周邊動脈疾病（PAD）、周邊動脈阻塞疾病（PAOD）、及周邊堵塞性動脈病； 該眼部血管疾病係選自年齡相關之黃斑部變性（AMD）、斯特格氏病、高血壓性視網膜病變、糖尿病性視網膜病變、視網膜病變、黃斑部變性、視網膜出血、及青光眼； 該肌肉性眼病係選自斜視、進展性外部眼肌麻痺、內斜視、外斜視、屈光及調節異常、遠視、近視、散光、不等視、老花眼、調節病症、及內部眼肌麻痺；且 該腎病係選自腎小球性腎炎、腎小球硬化、腎病症候群、高血壓性腎硬化、急性腎炎、再發性血尿、持續性血尿、慢性腎炎、快速進展性腎炎、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、糖尿病性腎病變、及巴特氏症候群。
  43. 如請求項40之方法，其中該疾病或病狀係選自遺傳性脂質失養症、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪肝炎（NASH）、腎臟缺血/再灌注損傷（IRI）、心臟缺血/再灌注損傷、杜興氏及貝克爾氏肌肉失養症、糖尿病（第I型或第II型）、肥胖、及肌肉減少症。
  44. 如請求項40之方法，其中該疾病或病狀係選自阿爾珀斯氏病、CPEO-慢性進展性外部眼肌麻痺、卡恩斯-薩凱拉二氏症候群（KSS）、雷伯氏遺傳性視神經病變（LHON）、MELAS-粒線體肌病變、腦肌病變、乳酸中毒、及中風樣發作、MERRF-肌抽躍癲癇合併紅色襤褸肌纖維症、NARP-神經性肌肉虛弱、共濟失調、及色素性視網膜炎、皮爾森氏症候群、基於鉑之化學療法誘發之耳毒性、科凱恩氏症候群、著色性乾皮病A、瓦勒氏退化、及HIV誘發之脂質失養症。
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