CN101663276A - 用作激酶抑制剂的2-氨基吡啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和在各种疾患的治疗中使用这些组合物的方法。本发明也提供制备本发明化合物的方法。
Description
相关申请
[0001]本申请根据35 U.S.C.§119要求下述优先权：美国临时专利申请号60/898,643，提交于2007年1月31日，题目是“激酶抑制剂”，和美国临时专利申请号60/913,867，提交于2007年4月25日，题目是“激酶抑制剂”，和美国临时专利申请号60/969,312，提交于2007年8月31日，题目是“激酶抑制剂”，和美国临时专利申请号60/014,893，提交于2007年12月19日，题目是“激酶抑制剂”，将这些申请的全部内容通过引用并入本文。
发明背景
[0002]蛋白激酶构成一大家族在结构上相关的酶，它们负责控制细胞内的多种信号转导过程(参见Hardie，G和Hanks，S.TheProtein Kinase Facts Book，I和II，Academic Press，San Diego，CA：1995)。
[0003]一般而言，蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核苷转移至参与信号传递途径的蛋白质接受体而介导细胞内信号传递。这些磷酸化事件充当分子开关，能够调控或调节靶蛋白的生物功能。这些磷酸化事件最终是响应于多种细胞外刺激和其他刺激而被激发的。这类刺激的实例包括环境和化学应激反应信号(例如渗透压休克、热激、紫外辐射、细菌内毒素和H2O2)、细胞因子(例如白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子α(TNF-α))和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可以影响一种或多种细胞应答，涉及细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、糖代谢、蛋白质合成控制、存活和细胞周期调节。
[0004]激酶可以根据它们磷酸化的底物分为若干家族(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。已经鉴别了一般对应于每种激酶家族的序列基序(例如参见Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEB J.1995，9，576-596；Knighton等人，Science 1991，253，407-414；Hiles等人，Cell 1992，70，419-429；Kunz等人，Cell1993，73，585-596；Garcia-Bustos等人，EMBO J 1994，13，2352-2361)。
[0005]一种丝氨酸/苏氨酸激酶，蛋白激酶C-θ(PKC-θ)，是新的钙独立性子家族的成员，它选择地的表达于T细胞和骨格肌中。一系列证据表明PKC-θ在T细胞活化中具有关键作用。在T细胞受抗原剌激时，PKC-θ，而不是其它PKC亚型，从细胞质快速易位至T细胞与抗原递呈细胞(APC)间的细胞接触位置，在此它与T细胞受体(TCR)定位于称为中央超分子活化簇(central supramolecular activationcluster)(cSMAC)的区域中(Monks等人，1997，Nature，385：83-86；Monks等人，1998，Nature，395：82-86)。
[0006]据报道，PKC-θ选择性活化转录因子AP-1和NF-κB并且整合TCR和CD28共刺激信号，它导致CD28响应要素(CD28RE)在IL-2启动子中的活化(Baier-Bitterlich等人，1996，Mol.Cell.Biol.，16：1842-1850；Coudronniere等人，2000，PNAS，97：3394-3399)。PKC-θ在T细胞的CD3/CD28共刺激中的特殊作用得到一项研究的强调，其中激酶死亡PKC-θ突变体，或者反义PKC-θ的表达剂量依赖性地抑制CD3/CD28共刺激的NF-κB活化，但不抑制TNF-α-刺激的NF-κB活化。这并未在其它PKC亚型中被发现(Lin等人，2000，Mol.Cell.Biol.，20：2933-2940)。PKC-θ向SMAC的募集据报道受其N-端调节域介导并且为T细胞活化所需，因为过度表达的PKC-θ催化片段不易位从而不能活化NF-κB，然而PKC-θ催化域-Lck膜-结合域嵌合体能够重建信号传递(Bi等人，2001，Nat.Immunol.，2：556-563)。
[0007]PKC-θ向SMAC的易位显得由基本上PLC-γ/DAG-独立的机制所介导，它牵涉Vav和PI3-激酶(Villalba等人，2002，JCB157：253-263)，而PKC-θ的活化需要几种信号传递组分的参与，所述信号传递组分包括Lck、ZAP-70、SLP-76、PLC-γ、Vav和PI3-激酶(Liu等人，2000，JBC，275：3606-3609；Herndon等人，2001，J.Immunol.，166：5654-5664；Dienz等人，2002，J.Immunol.，169：365-372；Bauer等人，2001 JBC.，276：31627-31634)。这些对人类T细胞的生物化学研究从对PKC-θ敲除小鼠的研究中获得印证，其证实了该酶在T细胞机能中的关键作用。PKC-θ-/-小鼠健康且能生育，它具有正常发育的免疫系统，但在成熟T细胞活化方面显示重大缺陷(Sun等人，200，Nature，404：402-407)。对TCR和TCR/CD28共刺激的增殖反应受抑制(＞90％)，而对抗原的活体反应也受抑制。与对人类T细胞的研究相一致，转录因子AP-1和NF-κB的活化被废除，这引起IL-2生产和IL-2R增量调节的严重缺陷(Baier-Bitterlich等人，1996，MBC，16，1842；Lin等人，2000，MCB，20，2933；Courdonniere，2000，97，3394)。近来，对PKC-θ-缺乏小鼠的研究指出PKC-θ在自身免疫性疾病的小鼠模型发展中的作用，所述自身免疫性疾病包括多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)和炎性肠病(IBD)(Salek-Ardakani等人，2006；Tan等人，2006；Healy等人，2006；Anderson等人，2006)。在这些模型中，PKC-θ-缺乏小鼠展示疾病严重性的显著降低，这有关于在自反应性T细胞的发育和效应子作用中的严重缺陷。
[0008]除了其在T细胞活化中的作用，PKC-θ据报道介导佛波醇酯-触发的生存信号，这保护T细胞免于Fas-和UV-引起的细胞凋亡(Villalba等人，2001，J.Immunol.166：5955-5963；Berttolotto等人，2000，275：37246-37250)。这种促-生存作用是有意义的，因为人类PKC-θ基因定位于染色体10(10p15)，该区域有关于引起T细胞白血病和淋巴瘤的突变(Erdel等人，1995，Genomics 25：295-297；Verma等人，1987，J.Cancer Res.Clin.Oncol.，113：192-196)。
[0009]另一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，即糖原合酶激酶-3(GSK-3)，包含各自由不同基因编码的α和β异形体[Coghlan等人，Chemistry & Bio1ogy 2000，7，793-803；以及Kim和Kimmel，Curr.Opinion Genetics Dev.，2000 10，508-514]。GSK-3牵涉于各种疾病、疾患和病症中，包括糖尿病，阿尔茨海默氏病、中枢神经系统疾病如双相型障碍、精神分裂症、脑中风、亨廷顿病和其他神经变性疾病，白血球减少和心肌细胞肥大[PCT申请Nos.：WO 99/65897和WO 00/38675；和Haq等人，J.Cell Biol.2000，151，117-130]。这些疾病、疾患和病症与其中GSK-3起作用的某些细胞信号途径的工作异常有关。发现GSK-3使许多调节蛋白磷酸化并调控它们的活性。上述蛋白包括糖原合酶，其是糖原合成所需的速率限制酶，与微管相关的τ蛋白质，基因转录因子β-连环蛋白，翻译起始因子e1F2B，以及ATP柠檬酸盐裂合酶，洋虫胶(axin)、热休克因子-1、c-Jun、c-myc、c-myb、CREB和CEPBα。这些不同的蛋白质靶标在细胞代谢、增殖、分化和发育中的许多方面牵涉GSK-3。
[0010]在GSK-3介导的有关II型糖尿病治疗的途径中，胰岛素所引起的信号导致细胞葡萄糖摄取和糖原合成。沿着此途径，GSK-3是胰岛素所引起的信号的负调节物。通常，胰岛素的存在造成对GSK-3所介导的糖原合酶的磷酸化和失活的抑制。对GSK-3的抑制导致增加的糖原合成和葡萄糖摄取[Klein等人，PNAS 1996，93，8455-8459；Cross等人，Biochem.J.1994，303，21-26)；Cohen，Biochem.Soc.Trans.1993，21，555-567；和Massillon等人，Biochem J.1994，299，123-128]。然而，在糖尿病患者中，胰岛素响应受到损害，尽管存在相对高的血液浓度的胰岛素，糖原合成和葡萄糖摄取仍未增加。这导致异常高的血液浓度的葡萄糖，其急性且长期的作用可能最终导致心血管疾病、肾衰竭和失明。在这样的患者中，不发生胰岛素所引起的对GSK-3的正常抑制。还报道在患有II型糖尿病的患者中，GSK-3是被过度表达的[参见，PCT申请：WO 00/38675]。所以，GSK-3的治疗抑制剂可以用于治疗罹患胰岛素响应受损的糖尿病患者。
[0011]GSK-3活性与阿尔茨海默氏病有关。该疾病的标志是由聚集的β-淀粉样肽形成的胞外斑和经由τ蛋白缠结的胞内神经元纤维形成。
[0012]已显示，在阿尔茨海默氏病的动物模型中，GSK-3的抑制减少淀粉样-β肽。参见Phiel等人，Nature 423，第435-439页(2003)的第435、438页。在三周期间用锂(GSK-3α抑制剂)处理的过度表达淀粉样前质蛋白(APP)的小鼠显示淀粉样-β肽组织浓度的超过50％的降低。
[0013]神经元纤维缠结包含高度磷酸化的τ蛋白，其中τ蛋白在异常位点被磷酸化。已知GSK-3在细胞和动物模型中磷酸化这些异常位点。过度表达GSK-3的条件转基因小鼠发展出AD特征，包括τ蛋白高度磷酸化、神经元细胞凋亡和空间学习缺陷。在这些小鼠中截断GSK-3则恢复正常行为，减少τ蛋白高度磷酸化和神经元细胞凋亡。(Engel T等人，J Neuro Sci，2006，26，5083-5090和Lucas等人，EMBO J，2001，20，27-39)。GSK-3的抑制剂还显示在细胞中预防τ蛋白的高度磷酸化[Lovestone等人，Current Biology 1994，4，1077-86；和Brownlees等人，Neuroreport 1997，8，3251-55]。
[0014]在文献中已报道了GSK-3作为精神病和心境障碍的靶标，各自比如精神分裂症和双相型障碍。在精神分裂症患者的亚组中鉴别出AKT单模标本缺乏，这与增加的GSK-3活性相关。GSK-3β的单个等位基因敲除导致在躁狂行为模型中减弱响应于苯丙胺的过度活性。
[0015]用来治疗精神分裂症和双相型障碍患者的几种抗精神病药物和心境稳定剂显示抑制GSK-3(Emamian等人，Nat Genet，2004，36，131-137；Obrien等人，J Neurosci，2004，24，6791-6798；Beaulieu等人，PNAS，2004，101，5099-5104；Li等人Int JNeuropsychopharmacol，2006，第1-13页；Gould TD，Expert OpinTher Targets，2006，10，377-392)。此外，近期的专利US2004/0039007描述了在有关的小鼠行为模型中显示抗精神分裂和抗焦虑作用的GSK3抑制剂。
[0016]GSK-3活性与中风有关。Wang等人显示IGF-1(胰岛素生长因子-1)，即已知的GSK 3抑制剂，在短暂性大脑中动脉闭塞(MCAO，一种大鼠中风模型)后减小大鼠脑中的梗塞尺寸。[Wang等人，BrainRes 2000，859，381-5；Sasaki等人，Neurol Res 2001，23，588-92；Hashimoto等人，J.Biol.Chem 2002，277，32985-32991]。US2004/0039007描述了GSK 3抑制剂在MCAO，即一种大鼠中风模型中的作用。这些GSK 3抑制剂在大鼠中显著地降低纹状体缺血性脑伤并减少浮肿形成。另外，大鼠“在实验进行期间显示了神经系统功能的显著改善。”
[0017]因此，迫切需要开发可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。特别是，希望开发可用作GSK-3和PKC-θ抑制剂的化合物，尤其是在目前可获得的对它们的活化牵涉的大部分疾患的治疗不足的情况下。
发明概述
[0018]本发明提供，一般来说，是可用作激酶抑制剂的化合物。
[0019]在实施方式中，本发明化合物由结构式I表示：
[0020]或其药学上可接受的盐。
[0021]B是单环杂芳环、6，6二环杂芳环或6，5二环杂芳环，其中所述杂芳环除R3外任选独立地被一个或多个R12基团取代(此外B任选独立地被R12′取代)。
[0022]Z是O或S。
[0023]R1是-H、卤素、-CN、-NO2或-T1-Q1。
[0024]T1是键(不存在)或C1-6脂族基(或者另选的C1-10脂族基)，其中至多3个T1亚甲基单元任选独立地被G代替，其中G是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R4)-或-C(O)-；T1任选独立地被一个或多个JT1取代。
[0025]Q1是-H或3-8-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个杂原子，所述杂原子独立选自氮、氧和硫，或者是8-12元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的二环环系，所述二环环系具有0-5个杂原子，所述杂原子独立选自氮、氧和硫，其中各环任选被J1取代并且独立地任选且独立地被一个或多个R13基团取代(此外Q1可以不存在，此外Q1不是-H)。
[0026]J1是-Y1-M1。
[0027]Y1是键(不存在)或C1-6脂族基(或另选的C1-10脂族基)，其中至多3个Y1亚甲基单元任选独立地被G1代替，其中G1是-N(R$)-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-(此外Y1可以是氧代，和当Y1是如上所述的C1-6或C1-10脂族基时，它可以另外任选独立地被一个或多个JT1取代)。
[0028]M1是-H、C1-6脂族基、C3-8环脂族基、卤代C1-4脂族基、-O(卤代C1-4脂族基)、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、卤素、-N(O)2、-CN、-OR$、-SR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-C(O)N(R$)2、-OC(O)R$、-OC(O)N(R$)2、-NR$C(O)R$、-NR$C(O)2R$、-NR$C(O)N(R$)2、-SO2N(R$)2、-NR$S(O)2R$、-S(O)R$、-S(O)2R$、-P(O)R$、-P(O)2R$、-P(O)(R$)2或-PO(OR$)2；M1任选独立地被一个或多个J取代(此外M1可以不存在，此外M1不是-H)。
[0029]R2是-H、卤素、-CN、-N(O)2或任选取代的C1-C6烷基。
[0030]R3是卤素、-CN、-NO2或-T2-Q2。
[0031]T2是键(不存在)或C1-6脂族基(或另选的C1-10脂族基)，其中至多3个T2亚甲基单元任选独立地被G′代替，其中G′是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R4)-或-C(O)-；T2任选独立地被一个或多个JT2取代。
[0032]Q2是-H、3-8-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫或者8-12元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的二环环系，所述二环环系具有0-5个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中各环任选被J2取代并且独立任选地被一个或多个R13基团取代(此外Q2可以不存在，此外Q2不是-H)，(此外，其中当R1和R2是-H，R12不存在且R3是-T2-Q2时，那么-T2-Q2不是-H、-NHCH2CH(OH)CH2OH或
(另选地，其中当R1和R2是-H，R12不存在，R12不存在，Z是O，R3是-T2-Q2时，那么-T2-Q2不是不存在、NHCH2CH(OH)CH2OH或
)(另选地，其中当R1和R2是-H，R12不存在，R12′不存在，Z是O，R3是-T2-Q2时，那么-T2-Q2不是不存在)。
[0033]J2是-Y2-M2。
[0034]Y2是键(不存在)或C1-6脂族基(或另选的C1-10脂族基)，其中至多3个Y2亚甲基单元任选独立地被G1′取代，其中G1′是-N(R$)-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-(此外Y2可以是氧，和当Y2是如上所述的C1-6(或C1-10)脂族基时，它可以另外任选独立地被一个或多个JT2取代)。
[0035]M2是-H、C1-6脂族基、C3-8环脂族基、卤代C1-4脂族基、-O(卤代C1-4脂族基)、3-8元杂环基、5-6元杂芳基(另选是杂芳基)、苯基(另选是芳基)、卤素、-N(O)2、-CN、-OR$、-SR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-C(O)N(R$)2、-OC(O)R$、-OC(O)N(R$)2、-NR$C(O)R$、-NR$C(O)2R$、-NR$C(O)N(R$)2、-SO2N(R$)2、-NR$S(O)2R$、-S(O)R$、-S(O)2R$、-P(O)R$、-P(O)2R$、-P(O)(R$)2或-PO(OR$)2；其中M2任选被一个或多个J取代(此外M2可以不存在，此外M2不是-H)。
[0036]各J独立地是-H、卤素、C1-6脂族基、C3-6环脂族基、-NO2、-CN、-N(R$)2、-OR$、-C(O)R$、-C(O)N(R$)2、-C(O)2R$、氧代、-O(卤代C1-4脂族基)或卤代C1-4脂族基(此外J不是-H)。
[0037]R4是-H或任选地(且独立地)经取代的C1-C6烷基。
[0038]各JT1独立地是卤素、-CN、-N(O)2或羟基。
[0039]各JT2独立地是卤素、-CN、-N(O)2或羟基。
[0040]各R$独立地是-H或C1-C6烷基。
[0041]各R12独立地是卤素、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基、羟基、-CN、-NO2或任选地(且独立地)经取代的C1-C6烷基。
[00421各R12′独立地是卤素、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基、羟基、-CN、-NO2或任选且独立地经取代的C1-C10脂族基，其中至多3个亚甲基单元任选且独立地被G′代替，其中G′是-O-、-S(O)p-、-N(R4)-或-C(O)-，和各亚甲基单元任选且独立地被一个或多个JT3取代；或R12′是环脂族基或苯基，(此外其中所述环脂族基或苯基任选且独立被一个或多个JT4取代，和此外其中R12′是杂芳基，所述杂芳基任选且独立地被一个或多个JT4取代)；p是0、1或2。
[0043]各JT3任选独立地是卤素、-CN、-NO2、环脂族基或苯基。
[0044]各JT4任选独立地是卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
[0045]各R13独立地是卤素、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基、羟基、-CN、-NO2、氧代或任选独立地经取代的C1-C6烷基。
[0046]在实施方式中，本发明涉及治疗或预防受试者中的蛋白激酶-介导病症的方法，包含向受试者给药有效量本发明的化合物、其药学上可接受的盐或组合物。
[0047]在实施方式中，本发明涉及制备本发明的化合物、其药学上可接受的盐或组合物，它们用于治疗或预防受试者中的蛋白激酶-介导病症。
[0048]在另一种实施方式中，本发明的化合物、其药学上可接受的盐或组合物也可用于生物与病理现象中的激酶研究；由这类激酶-介导的细胞内信号转导途径的研究；和新激酶抑制剂的对比评价。
发明详述
[0049]本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂的化合物、其药学上可接受的盐和组合物(比如，药物组合物)。
[0050]在实施方式中，本发明的化合物、其药学上可接受的盐和组合物有效地作为PKCθ的抑制剂。
[0051]在实施方式中，本发明的化合物、其药学上可接受的盐和组合物有效地作为GSK-3的抑制剂。
[0052]本发明化合物包括本文一般描述的那些，本文公开的种类、小类和品种会进一步阐述。正如本文所用，应当适用本文所定义的定义，除非另有说明。出于本发明的目的，化学元素将根据元素周期表CAS版Handbook of Chemistry and Physics，第75版进行确定。另外，有机化学的一般原理描述在″Organic Chemistry”，ThomasSorrell，University Science Books，Sausalito：1999和”March′sAdvanced Organic Chemistry”，第5版，Ed.：Smith，M.B.和March，J.，John Wiley & Sons，New York：2001中，其完整内容引用在此作为参考。
[0053]在实施方式中，本发明涉及由结构式I所代表的化合物：
[0054]或其药学上可接受的盐。
[0055]B是单环杂芳环、6，6二环杂芳环或6，5二环杂芳环，其中所述杂芳环除R3外任选被一个或多个R′基团取代。在某些实施方式中，B是单环杂芳环、6，6二环杂芳环或6，5二环杂芳环，其中所述杂芳环除R3外独立任选地且独立地被一个或多个R12基团取代。在某些实施方式中，B是单环杂芳环、6，6二环杂芳环或6，5二环杂芳环其中所述杂芳环任选被R12′取代并且除R3外独立地且任选独立地被一个或多个R12基团取代。在某些实施方式中，B是单环杂芳环、6，6二环杂芳环或6，5二环杂芳环，所述杂芳环被R3取代并且独立任选地且独立地被一个或多个R12基团取代。所述6，5二环与-C(Z)-的连接点在6元环上。在某些实施方式中，B是单环杂芳环，所述杂芳环被R3取代并且独立任选地且独立地被一个或多个R12基团取代。在某些实施方式中，B是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基，所述基团被R3取代并且独立地任选且独立地被一个或多个R12基团取代(此外B任选被R12′取代)。在某些实施方式中，B是噻吩基，其被R3取代并且独立任选地且独立地被一个或多个R12基团取代(此外B任选被R12′取代)。在某些实施方式中，B由下述结构式代表：
[0056]X是-O-、-S-或-NRx-。Rx是不存在或-H。s是0、1或2。在某些实施方式中，X是-O-。在某些另选实施方式中，X是-S-。在某些另选实施方式中，X是-NRx-。在某些实施方式中，B由下述结构式代表：
X是-O-、-S-或-NRx-。Rx是不存在或-H。s是0、1或2。u是0或1。虚线表示X和碳原子间的直接(芳族)连键，其形成芳环的一部分。在某些实施方式中，环B是噻二唑基。在某些实施方式中，环B是噻唑基。在某些实施方式中，环B是噻吩基。在某些实施方式中，B是单环含氮杂芳环。
在某些实施方式中，B由下述结构式代表：
Rx是不存在或-H。s是0、1或2。各虚线表示氮和碳原子间的直接(芳族)连键，其形成芳环的一部分。在某些实施方式中，B由下述结构式代表：
Rx是不存在或-H。s是0、1或2。u是0或1。在某些实施方式中，环B是吡啶基。在某些实施方式中，环B是咪唑基。在某些实施方式中，环B是吡咯基。在某些实施方式中，环B是吡嗪基。在某些实施方式中，环B是嘧啶基。在某些实施方式中，环B是噁唑基。在某些实施方式中，环B是噁二唑基。在某些实施方式中，环B是噻唑基。在某些实施方式中，环B是噻二唑基。
在某些实施方式中，B由下述结构式代表：
s是0或1。u是0或1。各虚线表示氮和碳原子间的直接(芳族)连键，其形成芳环的一部分。
[0057]在某些实施方式中，B由下述结构式代表：
s是0、1或2(此外B任选被R12′取代)。各虚线表示原子间的直接(芳族)连键，其形成芳环的一部分。
[0058]在某些实施方式中，B由下述结构式代表：
s是0、1或2(此外B任选被R12′取代)。各虚线表示原子间的直接(芳族)连键，其形成芳环的一部分。在某些实施方式中，环B是嘧啶基。在某些实施方式中，环B是咪唑基。
[0059]在某些实施方式中，B由下述结构式代表：
s是0、1或2(此外B任选被R12′取代)。各虚线表示原子间的直接(芳族)连键，其形成芳环的一部分。在某些实施方式中，环B是噁二唑基。在某些实施方式中，环B是吡唑基。在某些实施方式中，环B是哒嗪基。
[0060]在某些实施方式中，B由下述结构式代表：
s是0、1或2(此外B任选被R12′取代)。各虚线表示原子间的直接(芳族)连键，其形成芳环的一部分。在某些实施方式中，环B是噁二唑基。在某些实施方式中，环B是吡唑基。
[0061]在某些实施方式中，环B是6，6二环杂芳环，其被R3取代(此外B任选被R12′取代并且独立任选地被一个或多个R12取代)。在某些实施方式中，环B是异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基或吡啶并哒嗪基(此外B被R3取代并且任选被R12′取代并且独立任选地并且独立地被一个或多个R12取代。
[0062]如本文所用，B上各可被取代的环原子可以被R3、R12或R12′取代。在某些实施方式中，环B被0-5个R12基团、0-3个R12基团、0-2个R12基团或0-1个R12基团取代。
[0063]Z是O或S。在某些实施方式中，Z是O。
[0064]R1是-H、卤素、-CN、-NO2或-T1-Q1。在某些实施方式中，R1是-H、卤素或-T1-Q1。在某些实施方式中，R1是-T1-Q1。在某些另选实施方式中，R1是-H或卤素。在某些实施方式中，R1是-H或溴，此外R1是氯。在某些实施方式中，R1是-H或溴、氯、-CN或T1-Q1。在某些实施方式中，R1是-H。
[0065]T1是不存在或C1-10脂族基，其中至多3个T1亚甲基单元任选独立地被G代替，其中G是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R4)-或-C(O)-；T1任选被一个或多个JT1取代。T1是键(不存在)或C1-6脂族基，其中至多3个T1亚甲基单元任选独立地被G代替，其中G是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R4)-或-C(O)-；T1任选被一个或多个JT1取代。在某些实施方式中，两个或两个以上G基团可以任选地代替相邻的T1亚甲基单元，形成的基团包括但不限于：-CO2-、-N(R4)CO-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)O-、-OC(O)N(R4)-、-N(R4)CON(R4)-、-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)SO2N(R4)-和-N(R4)N(R4)-。在某些实施方式中，T1亚甲基单元任选地被-O-、-CO-、-N(R4)-、-CO2-、-S(O)2-、-N(R4)CO-或-C(O)N(R4)-代替。在某些实施方式中，T1亚甲基单元任选地被-CO-、-N(R4)-、-CO2-、-N(R4)CO-或-C(O)N(R4)-代替。在某些实施方式中，T1亚甲基单元任选地被-CO-、-N(R4)-、-N(R4)CO-或-C(O)N(R4)-代替。在某些实施方式中，T1是未经取代。在某些实施方式中，G是不存在。在某些实施方式中，T1是不存在或C1-10脂族基，其中至多3个T1亚甲基单元任选独立地被G代替，其中G是-O-、-N(R4)-或-C(O)-；此外T1任选被一个或多个JT1取代。在某些实施方式中，T1是不存在或C1-10脂族基，其中至多3个T1亚甲基单元任选独立地被G代替，其中G是-O-或-N(R4)-；此外T1任选被一个或多个JT1取代。在某些实施方式中，T1是键(不存在)或C1-6脂族基，其中至多3个T1亚甲基单元任选独立地被G代替，其中G是-O-、-N(R4)-或-C(O)-；此外T1任选被一个或多个JT1取代。在某些实施方式中，T1是不存在或C1-6脂族基，其中至多3个T1亚甲基单元任选独立地被G代替，其中G是-O-或-N(R4)-；此外T1任选被一个或多个JT1取代。在某些实施方式中，T1是不存在或C1-6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中至多3个T1亚甲基单元任选独立地被G代替，其中G是-O-或-N(R4)-；此外T1任选被一个或多个JT1取代。在某些实施方式中，T1是不存在或C1-10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，其中至多3个T1亚甲基单元任选独立地被G代替，其中G是-O-或-N(R4)-；此外T1任选被一个或多个JT1取代。在某些实施方式中，T1是不存在或C1-6脂族基，其中至多2个T1亚甲基单元任选独立地被G代替，其中G是-O-或-N(R4)-；此外T1任选被一个或多个JT1取代。在某些实施方式中，T1是不存在或C1-10脂族基，其中至多2个T1亚甲基单元任选独立地被G代替，其中G是-O-或-N(R4)-；此外T1任选被一个或多个JT1取代。在某些实施方式中，T1是键(不存在)或C1-6脂族基，其中至多3个T1亚甲基单元任选独立地被G代替，其中G是-O-；T1任选被一个或多个JT1取代。在某些实施方式中，T1是键(不存在)或C1-6脂族基。在某些实施方式中，T1是键(不存在)、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。在某些实施方式中，T1是键(不存在)或C2-C6烯基。在另选实施方式中，T1由选自下述结构式的结构式代表：
T1的其它实例包括：
此外，T1可以是：
在实施方式中，T1是键(不存在)或由结构式代表，选自：
优选地，T1与本发明化合物连接，如下述实例代表。
例如，当T1是：时，它如下与本发明化合物连接：
[0066]Q1是-H、3-8-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫或者8-12元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的二环环系，所述二环环系0-5个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中各环任选被J1取代并且独立任选地被一个或多个R″基团取代。在某些实施方式中，Q1是不存在、-H、3-8-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，或者8-12元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的二环环系，所述二环环系具有0-5个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中各环任选被J1取代并且独立任选地被一个或多个R″基团取代。在某些实施方式中，Q1是-H、3-8-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，或者8-12元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的二环环系，所述二环环系具有0-5个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中各环任选被J1取代并且独立任选地被一个或多个R13基团取代。在某些实施方式中，Q1是不存在、3-8-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫或者8-12元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的二环环系，所述二环环系具有0-5个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中各环任选被J1取代并且独立任选地被一个或多个R13基团取代。在某些实施方式中，Q1是不存在、-H、3-8-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫或者8-12元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的二环环系，所述二环环系具有0-5个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中各环任选被J1取代并且独立任选地被一个或多个R13基团取代。在某些实施方式中，Q1是-H、3-8-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫或者8-12元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的二环环系，所述二环环系具有0-5个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中各环独立任选地被J1取代。在某些实施方式中，Q1是不存在、3-8-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫或者8-12元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的二环环系，所述二环环系具有0-5个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中各环独立任选地被J1取代。在某些实施方式中，Q1是不存在、-H、3-8-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫或者8-12元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的二环环系，所述二环环系具有0-5个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中各环独立任选地被J1取代。在某些实施方式中，Q1是-H、3-8-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫；Q1任选被J1取代。在某些实施方式中，Q1是不存在、-H或3-8-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫；Q1任选被J1取代。在某些实施方式中，Q1是-H或3-8-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个氮原子，任选被J1取代。在某些实施方式中，Q1是不存在、-H或3-8-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个氮原子或者8-12元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的二环环系，所述二环环系具有0-3个氮原子，其中Q1任选被J1取代。
[0067]在某些实施方式中，Q1选自不存在、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、环己烯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、三氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基、三氮杂环辛烷基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、喹喔啉基、异喹啉基、吲哚啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、氧杂氮杂环辛烷基、氧杂氮杂环庚烷基、氮杂二环戊基、氮杂二环己基、氮杂二环庚基、氮杂二环辛基、氮杂二环壬基、氮杂二环癸基、二氮杂二环己基、二氮杂二环庚基、二氮杂二环辛基、二氮杂二环壬基和二氮杂二环癸基、硫杂氮杂环庚烷基和硫杂氮杂环辛烷基，其中各环独立地任选且独立地被J1取代。在某些实施方式中，Q1是不存在、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、吲哚基、喹啉基、吡啶基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或苯基，各自任选独立地被J1取代，此外Q1是噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、异吲哚基、异喹啉基、吲唑基或吡唑基，各自任选独立地被J1取代。在某些实施方式中，Q1是卤素，苯基，任选被J1取代，或吡啶基，任选被J1取代。在某些实施方式中，Q1是不存在，吲哚基，任选地被J1取代，喹啉基，任选地被J1取代，环己基，任选地被J1取代，环己烯基，任选地被J1取代，吡咯基，任选地被J1取代，咪唑基，任选地被J1取代，环丙基，任选地被J1取代，哌啶基，任选地被J1取代，吡咯烷基，任选地被J1取代，苯基，任选地被J1取代或者吡啶基，任选地被J1取代。在某些实施方式中，Q1是不存在，苯基，任选被C1-C4烷基取代，或者吡啶基，任选被C1-C4烷基取代。在某些实施方式中，Q1是不存在、吲哚基、吡咯基、环丙基、环己基、环己烯基、哌啶基、吡咯烷基苯基或吡啶基，各自任选被-OR$、-N(R$)2或C1-C4烷基取代。在某些实施方式中，Q1是不存在、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、吲哚基、喹啉基、吡啶基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或苯基，任选被卤素、-CN、-OR$、-N(R$)2、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷基取代，此外Q1是噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，各自任选独立地被卤素、-CN、-OR$、-N(R$)2、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷基取代。在某些实施方式中，Q1是不存在、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、吲哚基、喹啉基、吡啶基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或苯基任选被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷基取代，此外Q1是噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，各自任选独立地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷基取代。在某些实施方式中，Q1是不存在、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、吲哚基、喹啉基、吡啶基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或苯基，任选被-OH、-NH2或C1-C4烷基取代，此外Q1是噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，各自任选独立地被卤素、-OH、-NH2或C1-C4烷基取代。在某些实施方式中，Q1是苯基，任选被C1-C4烷基取代，或者吡啶基，任选被C1-C4烷基取代。在某些实施方式中，Q2是不存在，吲哚基，苯基，任选被-OH、-NH2或C1-C4烷基取代，或吡啶基，任选被C1-C4烷基取代。-OR$、-N(R$)2或C1-C4烷基。
[0068]在某些另选实施方式中，Q1选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、三氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基、三氮杂环辛烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、氧杂氮杂环辛烷基、氧杂氮杂环庚烷基、硫杂氮杂环庚烷基和硫杂氮杂环辛烷基，其中各环独立任选地被J1取代。在某些实施方式中，Q1选自不存在苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、三氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基、三氮杂环辛烷基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹喔啉基、吲哚啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、氧杂氮杂环辛烷基、氧杂氮杂环庚烷基、硫杂氮杂环庚烷基和硫杂氮杂环辛烷基以及桥二环比如，氮杂二环戊烷基、氮杂二环己烷基、氮杂二环庚烷基、氮杂二环辛烷基、氮杂二环壬烷基、氮杂二环癸烷基、二氮杂二环己烷基、二氮杂二环庚烷基、二氮杂二环辛烷基、二氮杂二环壬烷基和二氮杂二环癸烷基，其中各环独立任选地被J1取代。
在某些实施方式中，Q1选自苯基、环丙基、环戊基、环己基、氮杂二环戊烷基、氮杂二环己烷基、氮杂二环庚烷基、氮杂二环辛烷基、氮杂二环壬烷基、氮杂二环癸烷基、二氮杂二环己烷基、二氮杂二环庚烷基、二氮杂二环辛烷基、二氮杂二环壬烷基和二氮杂二环癸烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、三氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基、三氮杂环辛烷基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹喔啉基、吲哚啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、氧杂氮杂环辛烷基、氧杂氮杂环庚烷基、硫杂氮杂环庚烷基和硫杂氮杂环辛烷基，其中各环独立任选地被J1取代。在某些实施方式中，Q1选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷基，其中各环独立任选地被J1取代。在某些实施方式中，Q1选自不存在、环己基、二氮杂二环辛烷基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷基，其中各环独立任选地被J1取代。在某些实施方式中，Q1选自环己基、二氮杂二环辛烷基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷基，其中各环独立任选地被J1取代。在某些实施方式中，Q1选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷基，其中各环独立任选地被J1取代。在某些实施方式中，Q1选自不存在、环己基、二氮杂二环辛烷基、苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷基，其中各环独立任选地被J1取代。在某些实施方式中，Q1选自环己基、3，8-二氮杂二环[3.2.1.]辛基、苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷基，其中各环独立任选地被J1取代。在某些实施方式中，Q1选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷基，其中各环独立任选地被J1取代。在某些实施方式中，Q1选自不存在、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷基，其中各环独立任选地被J1取代。在某些实施方式中，Q1选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷基，其中各环独立任选地被J1取代。在某些实施方式中，Q1选自不存在、苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷基，其中各环独立任选地被J1取代。在某些实施方式中，Q1由下述结构式代表：
[0069]q是0或1。在某些实施方式中，Q1未被R12取代。在某些实施方式中，Q1未被R13取代。在某些实施方式中，Q1是未经取代的。
[0070]J1是-Y1-M1。
[0071]Y1是不存在、氧或C1-10脂族基，其中至多3个Y1亚甲基单元任选独立地被G1取代，其中G1是-N(R$)-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-。在实施方式中，Y1是键(不存在)或C1-6脂族基，其中至多3个Y1亚甲基单元任选独立地被G1取代，其中G1是-N(R$)-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-。在某些实施方式中，Y1是键(不存在)、氧或C1-6脂族基，其中至多3个Y1亚甲基单元任选独立地被G1取代，其中G1是-N(R$)-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-。在某些实施方式中，两个或两个以上G1基团可以任选地代替相邻的Y1亚甲基单元形成基团，其包括但不限于：-CO2-、-N(R$)CO-、-C(O)N(R$)-、-N(R$)C(O)O-、-OC(O)N(R$)-、-N(R$)CON(R$)-、-N(R$)SO2-、-SO2N(R$)-、-N(R$)SO2N(R$)-和-N(R$)N(R$)-。在某些实施方式中，Y1亚甲基单元任选地被-O-、-CO-、-N(R$)-、-CO2-、-S(O)2-、-N(R$)CO-或-C(O)N(R$)-取代。在某些实施方式中，Y1亚甲基单元任选地被-CO-、-N(R$)-、-CO2-、-S(O)2-、-N(R$)CO-或-C(O)N(R$)-取代。在某些实施方式中，Y1亚甲基单元任选地被-O-、-CO2-、-CO-、-S(O)2-或-N(R$)-取代。在某些实施方式中，Y1是键(不存在)或C1-10脂族基，其中至多3个Y1亚甲基单元任选独立地被G1取代，其中G1是-N(R$)-、-O-、-C(O)-或-S(O)2-。在某些实施方式中，Y1是键(不存在)或C1-6脂族基，其中至多3个Y1亚甲基单元任选独立地被G1取代，其中G1是-N(R$)-、-O-、-C(O)-或-S(O)2-。在某些实施方式中，Y1是键(不存在)、氧或C1-10脂族基，其中至多3个Y1亚甲基单元任选独立地被G1取代，其中G1是-N(R$)-、-O-、-C(O)-或-S(O)2-。在某些实施方式中，Y1是键(不存在)、氧或C1-6脂族基，其中至多3个Y1亚甲基单元任选独立地被G1取代，其中G1是-N(R$)-、-O-、-C(O)-或-S(O)2-，其中Y1任选独立地被一个或多个JT1取代。在某些实施方式中，Y1是键(不存在)或C1-6脂族基，其中至多3个Y1亚甲基单元任选独立地被G1代替，其中G1是-O-或-C(O)-。在某些实施方式中，Y1是键(不存在)、氧或C1-6脂族基，其中至多3个Y1亚甲基单元任选独立地被G1代替，其中G1是-O-或-C(O)-。在某些实施方式中，Y1是键(不存在)或C1-10烷基，其中至多3个Y1亚甲基单元任选独立地被G1代替，其中G1是-O-。在某些实施方式中，Y1是键(不存在)或C1-6烷基，其中至多3个Y1亚甲基单元任选独立地被G1代替，其中G1任选地是-O-。在某些实施方式中，Y1是键(不存在)或C1-6烷基，其中至多2个Y1亚甲基单元任选独立地被G1代替，其中G1是-O-。在某些实施方式中，Y1是键(不存在)或C1-6烷基，其中至多1个Y1亚甲基单元任选独立地被G1代替，其中G1是-O-。在某些实施方式中，Y1是键(不存在)、氧或C1-6烷基。在某些实施方式中，G1是不存在。此外，在此段中对Y1的全部前述说明中，Y1任选独立地被一个或多个JT1取代。另选地，在此段中对Y1的全部前述说明中，Y1是未经取代的。
[0072]M1是-H、C1-6脂族基、C3-8环脂族基、卤代C1-4脂族基、O(卤代C1-4脂族基)、3-8元杂环基、5-6元芳基(例如，杂芳基或芳基)、卤素、-N(O)2、-CN、-OR$、-SR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-C(O)N(R$)2、-OC(O)R$、-OC(O)N(R$)2、-NR$C(O)R$、-NR$C(O)2R$、NR$C(O)N(R$)2、-SO2N(R$)2、-NR$S(O)2R$、-S(O)R$、-S(O)2R$、-P(O)R$、-P(O)2R$、P(O)(R$)2或PO(OR$)2，其中M1任选被一个或多个R″取代。在某些实施方式中，M1是不存在、-H、C1-6脂族基、C3-8环脂族基、卤代C1-4脂族基、O(卤代C1-4脂族基)、3-8元杂环基、杂芳基、芳基、卤素、-N(O)2、-CN、-OR$、-SR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-C(O)N(R$)2、-OC(O)R$、-OC(O)N(R$)2、-NR$C(O)R$、-NR$C(O)2R$、NR$C(O)N(R$)2、-SO2N(R$)2、-NR$S(O)2R$、-S(O)R$、-S(O)2R$、-P(O)R$、-P(O)2R$、P(O)(R$)2或PO(OR$)2，其中M1任选被一个或多个R″取代。在某些实施方式中，M1是-H、C1-6脂族基、C3-8环脂族基、卤代C1-4脂族基、O(卤代C1-4脂族基)、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、5-6元芳基、卤素、-N(O)2、-CN、-OR$、-SR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-C(O)N(R$)2、-OC(O)R$、-OC(O)N(R$)2、-NR$C(O)R$、-NR$C(O)2R$、NR$C(O)N(R$)2、-SO2N(R$)2、-NR$S(O)2R$、-S(O)R$、-S(O)2R$、-P(O)R$、-P(O)2R$、P(O)(R$)2或PO(OR$)2，其中M1任选被一个或多个J取代。在某些实施方式中，M1是不存在、-H、C1-6脂族基、C3-8环脂族基、卤代C1-4脂族基、O(卤代C1-4脂族基)、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、5-6元芳基、卤素、-N(O)2、-CN、-OR$、-SR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-C(O)N(R$)2、-OC(O)R$、-OC(O)N(R$)2、-NR$C(O)R$、-NR$C(O)2R$、NR$C(O)N(R$)2、-SO2N(R$)2、-NR$S(O)2R$、-S(O)R$、-S(O)2R$、-P(O)R$、-P(O)2R$、P(O)(R$)2或PO(OR$)2，其中M1任选被一个或多个J取代。在某些实施方式中，M1是不存在、-H、C1-6脂族基、C3-8环脂族基、卤代C1-4脂族基、O(卤代C1-4脂族基)、3-8元杂环基、杂芳基、芳基、卤素、-N(O)2、-CN、-OR$、-SR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-C(O)N(R$)2、-OC(O)R$、-OC(O)N(R$)2、-NR$C(O)R$、-NR$C(O)2R$、NR$C(O)N(R$)2、-SO2N(R$)2、-NR$S(O)2R$、-S(O)R$、-S(O)2R$、-P(O)R$、-P(O)2R$、P(O)(R$)2或PO(OR$)2，其中M1任选被一个或多个J取代。在某些实施方式中，M1是-H、C1-6脂族基、C -8环脂族基、卤代C1-4脂族基、O(卤代C1-4脂族基)、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、卤素、-N(O)2、-CN、-OR$、-SR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-C(O)N(R$)2、-OC(O)R$、-OC(O)N(R$)2、-NR$C(O)R$、-NR$C(O)2R$、NR$C(O)N(R$)2、-SO2N(R$)2、-NR$S(O)2R$、-S(O)R$、-S(O)2R$、-P(O)R$、-P(O)2R$、P(O)(R$)2或PO(OR$)2，其中M1任选被一个或多个R″取代。在某些实施方式中，M1是不存在、-H、C1-6脂族基、C3-8环脂族基、卤代C1-4脂族基、O(卤代C1-4脂族基)、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、卤素、-N(O)2、-CN、-OR$、-SR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-C(O)N(R$)2、-OC(O)R$、-OC(O)N(R$)2、-NR$C(O)R$、-NR$C(O)2R$、NR$C(O)N(R$)2、-SO2N(R$)2、-NR$S(O)2R$、-S(O)R$、-S(O)2R$、-P(O)R$、-P(O)2R$、P(O)(R$)2或PO(OR$)2，其中M1任选被一个或多个R″取代。在某些实施方式中，M1是-H、C1-6脂族基、C3-8环脂族基、卤代C1-4脂族基、O(卤代C1-4脂族基)、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、卤素、-N(O)2、-CN、-OR$、-SR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-C(O)N(R$)2、-OC(O)R$、-OC(O)N(R$)2、-NR$C(O)R$、-NR$C(O)2R$、NR$C(O)N(R$)2、-SO2N(R$)2、-NR$S(O)2R$、-S(O)R$、-S(O)2R$、-P(O)R$、-P(O)2R$、P(O)(R$)2或PO(OR$)2，其中M1任选被一个或多个J取代。在某些实施方式中，M1是不存在、-H、C1-6脂族基、C3-8环脂族基、卤代C1-4脂族基、O(卤代C1-4脂族基)、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、卤素、-N(O)2、-CN、-OR$、-SR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-C(O)N(R$)2、-OC(O)R$、-OC(O)N(R$)2、-NR$C(O)R$、-NR$C(O)2R$、NR$C(O)N(R$)2、-SO2N(R$)2、-NR$S(O)2R$、-S(O)R$、-S(O)2R$、-P(O)R$、-P(O)2R$、P(O)(R$)2或PO(OR$)2，其中M1任选被一个或多个J取代。在某些实施方式中，M1是不存在、C1-6脂族基、C3-8环脂族基、卤代C1-4脂族基、O(卤代C1-4脂族基)、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、卤素、-N(O)2、-CN、-OR$、-SR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-C(O)N(R$)2、-OC(O)R$、-OC(O)N(R$)2、-NR$C(O)R$、-NR$C(O)2R$、NR$C(O)N(R$)2、-SO 2N(R$)2、-NR$S(O)2R$、-S(O)R$、-S(O)2R$、-P(O)R$、-P(O)2R$、P(O)(R$)2或PO(OR$)2，其中M1任选被一个或多个J取代。M1是C3-8环脂族基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、-OR$、-SR$、-N(R$)2、-P(O)R$、_P(O)2R$、P(O)(R$)2或PO(OR$)2，其中M1任选独立地被一个或多个J取代；或M1是不存在、-CN、-NO2或卤素。M1是C3-8环脂族基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、-N(R$)2或-OR$；其中M1任选独立地被一个或多个J取代；或M1是不存在、-CN或卤素。M1是苯基、-N(R$)2或-OR$；其中M1任选独立地被一个或多个J取代；或M1是不存在或-CN。
[0073]在某些另选实施方式中，M1是-H、C3-8环脂族基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、卤素、-NO2、-CN、-P(O)R$、-P(O)2R$、P(O)(R$)2或PO(OR$)2，其中M1任选独立地被一个或多个J取代。在某些实施方式中，M1是不存在、-H、C3-8环脂族基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、卤素、-NO2、-CN、-P(O)R$、-P(O)2R$、P(O)(R$)2或PO(OR$)2，其中M1任选独立地被一个或多个J取代。在某些实施方式中，M1是-H、C3-8环脂族基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、卤素、-NO2或-CN；M1任选独立地被一个或多个J取代。在某些实施方式中，M1是-H。在某些实施方式中，M1是不存在、-H、C3-8环脂族基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、卤素、-NO2或-CN；M1任选独立地被一个或多个J取代。在某些实施方式中，M1是-H。在某些另选实施方式中，M1是不存在、H、卤素、-CN、-OR$、-SR$或-N(R$)2。在某些实施方式中，M1是不存在、-H、-OR$或-N(R$)2。
[0074]R2是-H、卤素、-CN、-N(O)2或任选取代的C1-C6烷基。在某些实施方式中，R2是-H、卤素、-CN、-N(O)2或C1-C6烷基，任选独立地被一个或多个R13取代。在某些实施方式中，R2是-H、卤素或C1-C6烷基，任选被卤素取代。在某些实施方式中，R2是-H、F、Br、C1或C1-C6烷基，任选被F或Br取代，此外R2是C1。在某些实施方式中，R2是-H、Br、C1-C6烷基或CF3，此外R2是C1。在某些实施方式中，R2是-H。
[0075]R3是卤素、-CN、-NO2或-T2-Q2。在某些实施方式中，R3是卤素或-T2-Q2。在某些实施方式中，R3是-T2-Q2。在某些另选实施方式中R3是卤素。在某些实施方式中，-T2-Q2不是-H。在实施方式中，当R1和R2是-H，R12是不存在且R3是-T2-Q2时，那么-T2-Q2不是-H、-NHCH2CH(OH)CH2OH或(另选地，其中当R1和R2是-H，R12是不存在，R12′是不存在，Z是O，R3是-T2-Q2时，那么-T2-Q2不是不存在、NHCH2CH(OH)CH2OH或
)。另选地，其中当R1和R2是-H，R12是不存在，R12′是不存在，Z是O，R3是-T2-Q2时，那么-T2-Q2不是不存在。
[0076]T2是不存在或C1-10脂族基，其中至多3个T2亚甲基单元任选独立地被G′代替，其中G′是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R4)-或-C(O)-；T2任选被一个或多个JT2取代。T2是键(不存在)或C1-6脂族基，其中至多3个T2亚甲基单元任选独立地被G′代替，其中G′是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R4)-或-C(O)-；T2任选被一个或多个JT2取代。在某些实施方式中，两个或两个以上G基团可以任选地代替相邻的T2亚甲基单元形成基团，其包括但不限于：-CO2-、-N(R4)CO-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)O-、-OC(O)N(R4)-、-N(R4)CON(R4)-、-N(R4)SO2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)SO2N(R4)-和-N(R4)N(R4)-。在某些实施方式中，T2亚甲基单元任选地被-O-、-CO-、-N(R4)-、-CO2-、-S(O)2-、-N(R4)CO-或-C(O)N(R4)-代替。在某些实施方式中，T2亚甲基单元任选地被-CO-、-N(R4)-、-CO2-、-N(R4)CO-或-C(O)N(R4)-代替。在某些实施方式中，T2亚甲基单元任选地被-CO-、-N(R4)-、-N(R4)CO-或-C(O)N(R4)-代替。在某些实施方式中，T2是键(不存在)或C1-10脂族基，其中至多3个T2亚甲基单元任选独立地被G′代替，其中G′是-O-、-N(R4)-或-C(O)-；T2任选独立地被一个或多个JT2取代。在某些实施方式中，T2是键(不存在)或C1-6脂族基，其中至多3个T2亚甲基单元任选独立地被G′代替，其中G′是-O-、-N(R4)-或-C(O)-；T2任选独立地被一个或多个JT2取代。在某些实施方式中，T2是键(不存在)或C1-10脂族基，其中至多3个T2亚甲基单元任选独立地被G′代替，其中G′是-N(R4)-或-C(O)-；T2任选独立地被一个或多个JT2取代。在某些实施方式中，T2是键(不存在)或C1-6脂族基，其中至多3个T2亚甲基单元任选独立地被G′代替，其中G′是-N(R4)-或-C(O)-；T2任选独立地被一个或多个JT2取代。在某些实施方式中，T2是不存在或C1-10烷基，其中至多3个T 2亚甲基单元任选独立地被G′代替，其中G′是-N(R4)-或-C(O)-；T2任选独立地被一个或多个JT2取代。在某些实施方式中，T2是不存在或C1-10烷基，其中至多3个T2亚甲基单元任选独立地被G′代替，其中G′是-N(R4)-或-C(O)-。在某些实施方式中，T2是不存在或C1-10烷基，其中至多2个T2亚甲基单元任选独立地被G′代替，其中G′是-N(R4)-或-C(O)-。在某些实施方式中，T2是不存在.在另选实施方式中，T2是不存在或由选自下述结构式的结构式代表：
T2的另选含义包括：
此外T2由选自下述结构式的结构式代表：
在某些实施方式中，T2是未经取代的。
在某些实施方式中，T2是不存在或C1-4脂族基，其中1个T2亚甲基单元任选地被G′代替，其中G′是-N(R4)-、-O-、-S-或-C(O)-；T2任选独立地被一个或多个JT2取代，优选T2是C1-4脂族基，其中1个T2亚甲基单元被G′代替，其中G′是-N(R4)-；T2任选独立地被一个或多个JT2取代。
在另选实施方式中，T2是不存在。
在另选实施方式中，T2是C1-10脂族基，其中2个T2亚甲基单元独立地被G′代替，其中G′是-N(R4)-、-O-、-S-或-C(O)-；T2是任选独立地被一个或多个JT2取代，优选地，T2是C1-10脂族基，其中2个T2亚甲基单元独立地被G′代替，其中G′是-N(R4)-、-O-或-S-；T2是任选独立地被一个或多个JT2取代，更优选地，T2是C1-10脂族基，其中2个T2亚甲基单元被G′代替，其中G′是-N(R4)-；T1是任选独立地被一个或多个JT2取代。
[0077]Q2是-H或3-8-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫或者8-12元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的二环环系，所述二环环系具有0-5个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中各环任选被J2取代并且独立任选地被一个或多个R″基团取代。在某些实施方式中，Q2是不存在、-H或3-8-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫或者8-12元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的二环环系，所述二环环系具有0-5个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中各环任选被J2取代并且独立任选地被被一个或多个R″基团取代。在某些实施方式中，Q2是-H或3-8-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫或者8-12元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的二环环系，所述二环环系具有0-5个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中各环任选被J2取代并且独立任选地被一个或多个R13基团取代。在某些实施方式中，Q2是不存在或3-8-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫或者8-12元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的二环环系，所述二环环系具有0-5个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中各环任选被J2取代并且独立任选地被一个或多个R13基团取代。在某些实施方式中，Q2是不存在、-H或3-8-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫或者8-12元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的二环环系，所述二环环系具有0-5个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中各环任选被J2取代并且独立任选地被一个或多个R13基团取代。
[0078]在某些实施方式中，Q2是不存在、-H或3-8-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫或者8-12元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的二环环系，所述二环环系具有0-5个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫；Q2任选被J2取代。在某些实施方式中，Q2是-H或3-8-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫；Q2任选被J2取代。在某些实施方式中，Q2是不存在、-H或3-8-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫；Q2任选被J2取代。在某些实施方式中，Q2是-H或3-8-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个氮原子，任选被J2取代。在某些实施方式中，Q2是不存在、-H或3-8-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个氮原子或者8-12元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的二环环系，所述二环环系具有0-3个氮原子，其中Q2任选被J2取代。在某些实施方式中，Q2是苯基，任选被J2取代或吡啶基，任选被J2取代。在某些实施方式中，Q2是不存在，吲哚基，任选被J2取代，苯基，任选被J2取代或吡啶基，任选被J2取代。在某些实施方式中，Q2是不存在、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、吲哚基、喹啉基、吡啶基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或苯基，任选被J2取代。在某些实施方式中，Q2是不存在、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、吲哚基、喹啉基、吡啶基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或苯基，任选被卤素、-CN、-OR$、-N(R$)2、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷基取代。在某些实施方式中，Q2是不存在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、吲哚基、喹啉基、吡啶基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或苯基，任选被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷基取代。在某些实施方式中，Q2是不存在、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，环己烯基、吲哚基、喹啉基、吡啶基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或苯基，任选被-OH、-NH2或C1-C4烷基取代。在某些实施方式中，Q2是苯基，任选被C1-C4烷基取代或吡啶基，任选被C1-C4烷基取代。在某些实施方式中，Q2是不存在，吲哚基，苯基，任选被-OH、-NH2或C1-C4烷基取代，或吡啶基，任选被C1-C4烷基取代。
在某些另选实施方式中，Q2选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、三氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基、三氮杂环辛烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、氧杂氮杂环辛烷基、氧杂氮杂环庚烷基、硫杂氮杂环庚烷基和硫杂氮杂环辛烷基，其中各环独立任选地被J2取代。在某些实施方式中，Q2选自不存在、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、三氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基、三氮杂环辛烷基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹喔啉基、吲哚啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、氧杂氮杂环辛烷基、氧杂氮杂环庚烷基、硫杂氮杂环庚烷基和硫杂氮杂环辛烷基，桥二环，比如，氮杂二环戊烷基、氮杂二环己烷基、氮杂二环庚烷基、氮杂二环辛烷基、氮杂二环壬烷基、氮杂二环癸烷基、二氮杂二环己烷基、二氮杂二环庚烷基、二氮杂二环辛烷基、二氮杂二环壬烷基和二氮杂二环癸烷基，其中各环独立任选地被J2取代，此外Q2独立任选地被一个或多个R13基团取代，Q2的其它含义包括氮杂环丁烷基、异吲哚啉基、异吲哚基、二氢吲唑基、二氢苯并咪唑基、吗啉基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡嗪基、二氢吡嗪基、四氢嘧啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢吡唑基、二氢咪唑基、八氢吡咯并吡唑、八氢吡咯并吡啶基、八氢吡啶并吡唑基或八氢吡啶并吡啶基，各自独立任选地被J2取代，并且此外独立任选地被一个或多个R13基团取代。在某些实施方式中，Q2选自苯基、环丙基、环戊基、环己基、氮杂二环戊烷基、氮杂二环己烷基、氮杂二环庚烷基、氮杂二环辛烷基、氮杂二环壬烷基、氮杂二环癸烷基、二氮杂二环己烷基、二氮杂二环庚烷基、二氮杂二环辛烷基、二氮杂二环壬烷基和二氮杂二环癸烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、三氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基、三氮杂环辛烷基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹喔啉基、吲哚啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、氧杂氮杂环辛烷基、氧杂氮杂环庚烷基、硫杂氮杂环庚烷基和硫杂氮杂环辛烷基，其中各环独立任选地被J2取代。在某些实施方式中，Q2选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷基，其中各环独立任选地被J2取代。在某些实施方式中，Q2选自不存在、环己基、二氮杂二环辛烷基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷基，其中各环独立任选地被J2取代，此外Q2独立任选地被一个或多个R13基团取代，Q2的其它含义包括氮杂环丁烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂二环庚烷基、二氮杂二环辛烷基、吲哚基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、八氢吡咯并吡唑、八氢吡咯并吡啶基、八氢吡啶并吡唑基或八氢吡啶并吡啶基，各自独立任选地被J2取代，并且此外独立任选地被一个或多个R13基团取代。在某些实施方式中，Q2选自环己基、二氮杂二环辛烷基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷基，其中各环独立任选地被J2取代。在某些实施方式中，Q2选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷基，其中各环独立任选地被J2取代。在某些实施方式中，Q2选自不存在、环己基、二氮杂二环辛烷基、苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷基，其中各环独立任选地被J2取代，此外Q2独立任选地被一个或多个R13基团取代，Q2的其它含义包括氮杂环丁烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂二环庚烷基、二氮杂二环辛烷基、吲哚基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、八氢吡咯并吡唑或八氢吡咯并吡啶基，各自独立任选地被J2取代，并且此外独立任选地被一个或多个R13基团取代。在某些实施方式中，Q2选自环己基、3，8-二氮杂二环[3.2.1.]辛基、苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷基，其中各环独立任选地被J2取代，此外Q2独立任选地被一个或多个R13基团取代Q2的其它含包括不存在氮杂环丁烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、2，5二氮杂二环庚烷基、二氮杂二环辛烷基、吲哚基、四氢吡啶基、八氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡唑基或八氢吡咯并[1，2-a]吡唑基，各自独立任选地被J2取代，并且此外独立任选地被一个或多个R13基团取代。在某些实施方式中，Q2由下述结构式代表：
t是0或1，和q是0或1。在某些另选实施方式中，Q2由下式代表的结构式代表：
t是0或1，和q′是0、1或2。
在某些实施方式中，Q2由下述结构式代表：
t是0或1，和q′是0、1或2。
在某些实施方式中，Q2由下述结构式代表：
t是0或1，和q′是0、1或2。
在某些实施方式中，Q2由下述结构式代表：
q′是0、1或2。
[0079]在某些实施方式中，Q2未被R13取代。在某些实施方式中，Q2被J2取代。在某些实施方式中，Q2不是-H。
在某些实施方式中，Q2是3-8元饱和的、部分饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中Q2任选被J2取代并且独立任选地且独立地被一个或多个R13基团取代，优选Q2是3-8元饱和的、部分饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个氮原子，其中Q2任选被J2取代。
在某些另选实施方式中，Q2是3-8元饱和的、部分饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有1-3个氮原子，其中Q2任选被J2取代。
在某些另选实施方式中，Q2是不存在。
[0080]J2是-Y2-M2。
[0081]Y2是键(不存在)或C1-6脂族基(另选地C1-10)，其中至多3个Y2亚甲基单元任选地被G1′代替，其中G1′是-N(R$)-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-。Y2是键(不存在)、氧或C1-6脂族基，其中至多3个Y2亚甲基单元任选地被G1′代替，其中G1′是-N(R$)-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-。Y2是不存在、氧或C1-10脂族基，其中至多3个Y2亚甲基单元任选地被G1′代替，其中G1′是-N(R$)-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-。在某些实施方式中，两个或两个以上G1′基团可以任选地代替相邻的Y2亚甲基单元形成基团，其包括但不限于：-CO2-、-N(R$)CO-、-C(O)N(R$)-、-N(R$)C(O)O-、-OC(O)N(R$)-、-N(R$)CON(R$)-、-N(R$)SO2-、-SO2N(R$)-、-N(R$)SO2N(R$)-和-N(R$)N(R$)-。在某些实施方式中，Y2亚甲基单元任选地被-O-、-CO-、-N(R$)-、-CO2-、-S(O)2-、-N(R$)CO-或-C(O)N(R$)-代替。在某些实施方式中，Y2亚甲基单元任选地被-CO-、-N(R$)-、-CO2-、-S(O)2-、-N(R$)CO-或-C(O)N(R$)-代替。在某些实施方式中，Y2亚甲基单元任选地被-O-、-CO2-、-CO-、-S(O)2-或-N(R$)-代替。在某些实施方式中，Y2是键(不存在)、氧或C1-6脂族基，其中至多3个Y2亚甲基单元独立任选地被G1代替，其中G1是-N(R$)-、-O-、-C(O)-或-S(O)2-。在某些实施方式中，Y2是不存在、氧或C1-10脂族基，其中至多3个Y2亚甲基单元独立任选地被G1′代替，其中G1′是-N(R$)-、-O-、-C(O)-或-S(O)2-。在某些实施方式中，Y2是键(不存在)或C1-6脂族基，其中至多3个Y2亚甲基单元独立任选地被G1′代替，其中G1′是-N(R$)-、-O-、-C(O)-或-S(O)2-。在某些实施方式中，Y2是键(不存在)、氧或C1-6脂族基，其中至多3个Y2亚甲基单元独立任选地被G1′代替，其中G1′是-O-、-C(O)-或-SO2-。在某些实施方式中，Y2是不存在、氧或C1-10脂族基，其中至多3个Y2亚甲基单元任选独立地被G1′代替，其中G1′是-N(R$)-、-O-或-C(O)-。在某些实施方式中，Y2是键(不存在)或C1-6脂族基，其中至多3个Y2亚甲基单元任选独立地被G1′代替，其中G1′是-O-或-C(O)-或-SO2-。此外，在此段对Y2的全部前述说明中，Y2任选独立地被一个或多个JT2取代。另选地，在此段对Y2的全部前述说明中，Y2是未经取代的。
在实施方式中，Y2是键(不存在)或由选自下式的结构式代表：
；此外Y2可以是：
[0082]M2是-H、C1-6脂族基、C3-8环脂族基、卤代C1-4脂族基、O(卤代C1-4脂族基)、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、5-6元芳基、卤素、-N(O)2、-CN、-OR$、-SR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-C(O)N(R$)2、-OC(O)R$、-OC(O)N(R$)2、-NR$C(O)R$、-NR$C(O)2R$、NR$C(O)N(R$)2、-SO2N(R$)2、-NR$S(O)2R$、-S(O)R$、-S(O)2R$、-P(O)R$、-P(O)2R$、-P(O)(R$)2或-PO(OR$)2，其中M2任选被一个或多个R″取代。M2是不存在、-H、C1-6脂族基、C3-8环脂族基、卤代C1-4脂族基、O(卤代C1-4脂族基)、3-8元杂环基、杂芳基、芳基、卤素、-N(O)2、-CN、-OR$、-SR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-C(O)N(R$)2、-OC(O)R$、-OC(O)N(R$)2、-NR$C(O)R$、-NR$C(O)2R$、NR$C(O)N(R$)2、-SO 2N(R$)2、-NR$S(O)2R$、-S(O)R$、-S(O)2R$、-P(O)R$、-P(O)2R$、-P(O)(R$)2或-PO(OR$)2，其中M2任选被一个或多个R″取代。在某些实施方式中，M2是-H、C1-6脂族基、C3-8环脂族基、卤代C1-4脂族基、O(卤代C1-4脂族基)、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、5-6元芳基、卤素、-N(O)2、-CN、-OR$、-SR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-C(O)N(R$)2、-OC(O)R$、-OC(O)N(R$)2、-NR$C(O)R$、-NR$C(O)2R$、NR$C(O)N(R$)2、-SO2N(R$)2、-NR$S(O)2R$、-S(O)R$、-S(O)2R$、-P(O)R$、-P(O)2R$、P(O)(R$)2或PO(OR$)2，其中M2任选被一个或多个J取代。在某些实施方式中，M2是不存在、-H、C1-6脂族基、C3-8环脂族基、卤代C1-4脂族基、O(卤代C1-4脂族基)、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、5-6元芳基、卤素、-N(O)2、-CN、-OR$、-SR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-C(O)N(R$)2、-OC(O)R$、-OC(O)N(R$)2、-NR$C(O)R$、-NR$C(O)2R$、NR$C(O)N(R$)2、-SO2N(R$)2、-NR$S(O)2R$、-S(O)R$、-S(O)2R$、-P(O)R$、-P(O)2R$、-P(O)(R$)2或PO(OR$)2，其中M2任选被一个或多个J取代。在某些实施方式中，M2是不存在、-H、C1-6脂族基、C3-8环脂族基、卤代C1-4脂族基、O(卤代C1-4脂族基)、3-8元杂环基、杂芳基、芳基、卤素、-N(O)2、-CN、-OR$、-SR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-C(O)N(R$)2、-OC(O)R$、-OC(O)N(R$)2、-NR$C(O)R$、-NR$C(O)2R$、NR$C(O)N(R$)2、-SO2N(R$)2、-NR$S(O)2R$、-S(O)R$、-S(O)2R$、-P(O)R$、-P(O)2R$、-P(O)(R$)2或-PO(OR$)2，其中M2任选被一个或多个J取代；此外M2不是-H。在某些实施方式中，M2是-H、C1-6脂族基、C3-8环脂族基、卤代C1-4脂族基、O(卤代C1-4脂族基)、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、卤素、-N(O)2、-CN、-OR$、-SR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-C(O)N(R$)2、-OC(O)R$、-OC(O)N(R$)2、-NR$C(O)R$、-NR$C(O)2R$、NR$C(O)N(R$)2、-SO2N(R$)2、-NR$S(O)2R$、-S(O)R$、-S(O)2R$、-P(O)R$、-P(O)2R$、-P(O)(R$)2或-PO(OR$)2，其中M2任选被一个或多个R″取代。在某些实施方式中，M2是不存在、-H、C1-6脂族基、C3-8环脂族基、卤代C1-4脂族基、O(卤代C1-4脂族基)、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、卤素、-N(O)2、-CN、-OR$、-SR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-C(O)N(R$)2、-OC(O)R$、-OC(O)N(R$)2、-NR$C(O)R$、-NR$C(O)2R$、NR$C(O)N(R$)2、-SO2N(R$)2、-NR$S(O)2R$、-S(O)R$、-S(O)2R$、-P(O)R$、-P(O)2R$、-P(O)(R$)2或-PO(OR$)2，其中M2任选被一个或多个R″取代。在某些实施方式中，M2是-H、C1-6脂族基、C3-8环脂族基、卤代C1-4脂族基、O(卤代C1-4脂族基)、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、卤素、-N(O)2、-CN、-OR$、-SR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-C(O)N(R$)2、-OC(O)R$、-OC(O)N(R$)2、-NR$C(O)R$、-NR$C(O)2R$、NR$C(O)N(R$)2、-SO2N(R$)2、-NR$S(O)2R$、-S(O)R$、-S(O)2R$、-P(O)R$、-P(O)2R$、-P(O)(R$)2或-PO(OR$)2，其中M2任选被一个或多个J取代。在某些实施方式中，M2是不存在、-H、C1-6脂族基、C3-8环脂族基、卤代C1-4脂族基、O(卤代C1-4脂族基)、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、卤素、-N(O)2、-CN、-OR$、-SR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-C(O)N(R$)2、-OC(O)R$、-OC(O)N(R$)2、-NR$C(O)R$、-NR$C(O)2R$、NR$C(O)N(R$)2、-SO2N(R$)2、-NR$S(O)2R$、-S(O)R$、-S(O)2R$、-P(O)R$、-P(O)2R$、-P(O)(R$)2或-PO(OR$)2，其中M2任选被一个或多个J取代。在某些实施方式中，M2是不存在、C1-6脂族基、C3-8环脂族基、卤代C1-4脂族基、O(卤代C1-4脂族基)、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、卤素、-N(O)2、-CN、-OR$、-SR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-C(O)N(R$)2、-OC(O)R$、-OC(O)N(R$)2、-NR$C(O)R$、-NR$C(O)2R$、NR$C(O)N(R$)2、-SO2N(R$)2、-NR$S(O)2R$、-S(O)R$、-S(O)2R$、-P(O)R$、-P(O)2R$、-P(O)(R$)2或-PO(OR$)2，其中M2任选被一个或多个J取代。在某些实施方式中，M2是不存在、C1-6脂族基、C3-8环脂族基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、-N(O)2、-CN、-OR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-S(O)R$或-S(O)2R$，其中M2任选被一个或多个J取代。在某些实施方式中，M2是C1-6脂族基、C3-8环脂族基、3-8元杂环基、5-12元杂芳基、5-12元芳基、-N(R$)2、-OR$、-C(O)R$、-C(O)2R$、-S(O)R$或-S(O)2R$，其中M2任选独立地被一个或多个J取代；或M2是不存在、-NO2或-CN。在某些实施方式中，M2是-OR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-S(O)R$或-S(O)2R$吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、四氢噻吩基、吡喃基、四氢吡喃基、异噁唑基、哌啶基、吡咯烷基、环戊基、环己基、环丙基、萘基的或苯基，其中M2任选独立地被一个或多个J取代；或M2是不存在、-N(O)2或-CN。在某些实施方式中，M2是不存在、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、四氢噻吩基、吡喃基、四氢吡喃基、异噁唑基、哌啶基、吡咯烷基、环戊基、环己基、环丙基、-N(O)2、-CN、-OR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-S(O)R$或-S(O)2R$，其中M2任选被一个或多个J取代。在某些另选实施方式中，M2是-H、C3-8环脂族基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、卤素、-NO2、-CN、-P(O)R$、-P(O)2R$、-P(O)(R$)2或-PO(OR$)2，其中M2任选独立地被一个或多个J取代。在某些实施方式中，M2是不存在、-H、C3-8环脂族基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、卤素、-NO2、-CN、-OR$、-SR$、-N(R$)2、-P(O)R$、-P(O)2R$、-P(O)(R$)2或-PO(OR$)2，其中M2任选独立地被一个或多个J取代。在某些实施方式中，M2是-H、C3-8环脂族基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、卤素、-NO2或-CN，其中M2任选独立地被一个或多个J取代。在某些实施方式中，M2是不存在、-H、C3-8环脂族基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、卤素、-OR$、-SR$、-N(R$)2或-CN，其中M2任选独立地被一个或多个J取代。
[0083]各J独立地是卤素、C1-6脂族基、C3-6环脂族基、-NO2、-CN、-N(R$)2、-OR$、-C(O)R$、-CON(R$)2、-C(O)2R$、氧代、-O(卤代C1-4脂族基)或卤代(C1-4脂族基)。各J独立地是-H、卤素、C1-6脂族基、C3-6环脂族基、-NO2、-CN、-N(R$)2、-OR$、-C(O)R$、-CON(R$)2、-C(O)2R$、氧代、-O(卤代C1-4脂族基)或卤代(C1-4脂族基)。在某些实施方式中，各J独立地是卤素、C1-6脂族基、-NO2、-CN、-N(R$)2、-OR$、-C(O)R$、-C(O)N(R$)2、-C(O)2R$、氧代或卤代(C1-4脂族基)。在某些实施方式中，各J独立地是-H、卤素、C1-6脂族基、-NO2、-CN、-N(R$)2、-OR$、-C(O)R$、-C(O)N(R$)2、-C(O)2R$、氧代或卤代(C1-4脂族基)。在某些实施方式中，各J独立地是-H、卤素、C1-6脂族基、-NO2、-CN、-N(R$)2、-OR$、氧代或卤代(C1-4脂族基)。在某些实施方式中，J是卤素、烷基、卤代烷基、-NH2、-OH或氧代。
[0084]R4是-H或者任选取代的C1-C6烷基。R4是-H或者任选取代的C1-C6烷基，独立且任选地被一个或多个R13取代。在某些实施方式中，R4是-H或C1-C6烷基。
[0085]各JT1独立地是R″。在某些实施方式中，各JT1独立地是卤素、氰基、硝基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基或羟基。在某些实施方式中，各JT1独立地是卤素、-CN、-N(O)2或羟基。在某些实施方式中，各JT1独立地是卤素或羟基。
[0086]各JT2独立地是R″。在某些实施方式中，各JT2独立地是卤素、氰基、硝基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基或羟基。在某些实施方式中，各JT2独立地是卤素、-CN、-N(O)2或羟基。在某些实施方式中，各JT2独立地是卤素、-CN、氨基或羟基。在某些实施方式中，各JT2独立地是卤素或羟基。
[0087]各R$独立地是-H或C1-C6烷基。
[0088]各R12独立地是R′。在某些实施方式中，各R12独立地是卤素、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基、羟基、-CN、-NO2或C1-C6烷基，独立且任选地被一个或多个JT1取代。在某些实施方式中，各R12独立地是卤素、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基、羟基、-CN、-NO2或任选取代的C1-C6烷基。在某些实施方式中，各R12独立地是卤素、-CN、-NO2或C1-C6烷基独立且任选地被一个或多个JT1取代。在某些实施方式中，各R12独立地是卤素、-CN、-NO2或任选取代的C1-C6烷基。在某些实施方式中，各R12独立地是Br、Cl、F或C1-C6烷基，任选被卤素取代。
[0089]各R12′独立地是R′。各R12′独立地是卤素、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基、羟基、-CN、-NO2或任选且独立地经取代的C1-C10脂族基，其中至多3个亚甲基单元任选且独立地被G′代替，其中G′是-O-、-S(O)p-、-N(R4)-或-C(O)-，和各亚甲基单元任选且独立地被一个或多个JT3取代或者各R12′是环脂族基或苯基；p是0、1或2。在某些实施方式中，各R12′独立地是卤素、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基、羟基、-CN、-NO2或任选且独立地经取代的C1-C10脂族基，其中至多3个亚甲基单元任选且独立地被G′代替，其中G′是-O-、-S(O)p-、-N(R4)-或-C(O)-，和各亚甲基单元任选且独立地被一个或多个JT3取代或各R12′是环脂族基、苯基或杂芳基，各自任选且独立地被一个或多个JT4取代。在某些实施方式中，各R12′独立地是卤素、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基、羟基、-CN、-NO2或任选且独立地经取代的C1-C10脂族基，其中至多3个亚甲基单元任选且独立地被G′代替，其中G′是-O-、-S(O)p-、-N(R4)-或-C(O)-，和各亚甲基单元任选且独立地被一个或多个JT3取代或者各R12′是C3-C8环脂族基、苯基或单环杂芳基，各自任选且独立地被一个或多个JT4取代。
[0090]各R13独立地是R″。在某些实施方式中，各R13独立地是卤素、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基或羟基、氧代、-CN、-NO2或C1-C6烷基，独立且任选地被一个或多个JT1取代。在某些实施方式中，各R13独立地是卤素、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基或羟基、氧代、-CN、-NO2或任选取代的C1-C6烷基。在某些实施方式中，各R13独立地是卤素、-CN、-NO2或C1-C6烷基，独立且任选地被一个或多个JT1取代，此外R13是烷氧基，独立且任选地被一个或多个JT1取代或羟基。在某些实施方式中，各R13独立地是卤素、-CN、-NO2或任选取代的C1-C6烷基，此外R13是烷氧基或羟基。在某些实施方式中，各R13独立地是Br、Cl、F或C1-C6烷基，任选被卤素取代，此外R13是烷氧基或羟基。
[0091]在某些实施方式中，B由下述结构式代表：
[0092]q是0或1。X是-O-、-S-或-NRx-。Rx是不存在或-H，而其余变量如上文对结构式I所述。
[0093]在某些实施方式中，B由下述结构式代表：
[0094]q是0或1。X是-O-、-S-或-NRx-。Rx是不存在或-H；R3是卤素或T2-Q2；T2是键；Q2是-H或3-8-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单元具有0-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫或者8-12元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的二环环系，所述二环环系具有0-5个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中各环任选被J2取代并且独立任选地被一个或多个R13基团取代；而其余变量如上文对结构式I所述。
[0095]在某些实施方式中，本发明化合物不是：
(2-氨基吡啶-3-基)(噻吩-3-基)甲酮、2-氨基-3-(2-噻吩酰基)吡啶、
(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)(6-氟吡啶-3-基)甲酮、
(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)(6-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-3-基)甲酮
(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)(6-氨基吡啶-3-基)甲酮
(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)(6-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-3-基)甲酮
(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)(6-(异丁基氨基)吡啶-3-基)甲酮，此外，本发明化合物不是：
N-[2-[(2-氨基-3-吡啶基)羰基]-5-氯-3-吡啶基]-4-氯-(三氟甲基)-苯磺酰胺
(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)-4-吡啶基-甲酮；
(2-氨基-3-吡啶基)-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基-甲酮，或
(2-氨基-3-吡啶基)-2-呋喃基-甲酮。
在某些实施方式中，本发明是结构式I的化合物，如上所述，条件是，所述化合物不是(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)(6-氨基吡啶-3-基)甲酮、(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基)(6-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-3-基)甲酮、(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)(6-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-3-基)甲酮、(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)(6-(异丁基氨基)吡啶-3-基)甲酮。
[0096]在实施方式中，当R1是-H、卤素、CN、NO2或T1-Q1时；T1是键或C1-6脂族基，此外至多3个T1亚甲基单元任选且独立地被G代替，其中G是-O-；Q1是-H或3-8-元饱和、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫(Q1的其它含义包括不存在或者8-12元饱和、部分饱和或完全不饱和的二环环系，所述二环环系具有0-5个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫)；Q1任选被J1取代；J1是Y1-M1；Y1是键或C1-6烷基(此外至多3个Y1亚甲基单元任选且独立地被G1代替，其中G1是-O-，和Y1任选被JT1取代)；M1是-H、C3-8环脂族基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、卤素、-NO2或-CN(此外M1可以是不存在、-OR$或-N(R$)2)；M1任选且独立地被一个或多个J取代；R3是T2-Q2；T2-Q2不是-H；T2是键或C1-6脂族基，其中至多3个T2亚甲基单元任选且独立地被G′代替，其中G′是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R4)-或-C(O)-；T2任选被一个或多个JT2取代；Q2是-H或3-8-元饱和、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫或者8-12元饱和、部分不饱和的或完全不饱和的二环环系，所述二环环系具有0-5个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中各环任选被J2取代和独立任选地被一个或多个R13基团取代(此外Q2可以是不存在)；J2是Y2-M2；Y2是键或C1-6脂族基，其中至多3个Y2亚甲基单元任选被G1′代替，其中G1′是-N(R$)-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-(此外Y2是氧和此外Y2任选被JT2取代)；和M2是-H、C1-6脂族基、C3-8环脂族基、卤代C1-4脂族基、O(卤代C1-4脂族基)、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、卤素、-N(O)2、-CN、-OR$、-SR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-C(O)N(R$)2、-OC(O)R$、-OC(O)N(R$)2、-NR$C(O)R$、-NR$C(O)2R$、NR$C(O)N(R$)2、-SO2N(R$)2、-NR$S(O)2R$、-S(O)R$、-S(O)2R$、-P(O)R$、-P(O)2R$、P(O)(R$)2或PO(OR$)2，其中M2任选被一个或多个J取代(此外M2可以是不存在)；和其余变量如上文对结构式I所述。
[0097]优选地，R1是-H、卤素或-Q1-T1，其中T1是键、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，此外至多3个T1亚甲基单元任选且独立地被G代替，其中G是-O-；Q1是-H或3-8-元饱和、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个氮原子，任选被J1取代(Q1的其它含义包括不存在或者8-12元饱和、部分饱和或完全不饱和的二环环系，所述二环环系具有0-3个氮原子)；T2是键或C1-6脂族基，其中至多3个T2亚甲基单元任选且独立地被G′代替，其中G′是-O-、-N(R4)-或-C(O)-；T2任选且独立地被一个或多个JT2取代；Q2是-H或3-8-元饱和、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个杂原子，独立地选自氮、氧和硫(此外Q2可以是不存在)；Q2任选被J2取代；Y2是键或C1-6脂族基，其中至多3个Y2亚甲基单元独立且任选地被G1′代替，其中G1′是-N(R$)-、-O-、-C(O)-或-S(O)2-(此外Y2是氧，此外Y2任选被JT2取代)；M2是-H、C3-8环脂族基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、卤素、-NO2、-CN、-P(O)R$、-P(O)2R$、-P(O)(R$)2或-PO(OR$)2，其中M2任选且独立地被一个或多个J取代(此外M2可以是不存在)，其余变量如上文对结构式I所述。
[0098]更优选地，R1是-H、卤素或-Q1-T1，其中T1如上所述；Q1是卤素，苯基，任选被J1取代或吡啶基，任选被J1取代，(Q1的其它含义包括不存在或环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、吲哚基、喹啉基、吡啶基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或苯基，任选被J1取代)(甚至更优选地，Q1是苯基，任选被C1-C4烷基取代或吡啶基，任选被C1-C4烷基取代(Q1的其它含义包括不存在、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、吲哚基、喹啉基、吡啶基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或苯基，任选被C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-OH或NH2取代)；T2是键或C1-6脂族基，其中至多3个T2亚甲基单元任选独立地被G′代替，其中G′是-N(R4)-或-CO-；T2任选独立地被一个或多个JT2取代(甚至更优选地，T2由选自下述结构式的结构式代表：
T2的其它含义包括：
Q2是-H或3-8-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个氮原子，任选被J2取代(此外Q2可以是不存在)(甚至更优选地，Q2选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、三氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基、三氮杂环辛烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、氧杂氮杂环辛烷基、氧杂氮杂环庚烷基、硫杂氮杂环庚烷基和硫杂氮杂环辛烷基，其中各环独立任选地被J2取代(Q2的其它含义包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹喔啉基、吲哚啉基、氮杂二环戊烷基、氮杂二环己烷基、氮杂二环庚烷基、氮杂二环辛烷基、氮杂二环壬烷基、氮杂二环癸烷基、二氮杂二环己烷基、二氮杂二环庚烷基、二氮杂二环辛烷基、二氮杂二环壬烷基和二氮杂二环癸烷基，各自任选且独立地被J2取代)；还更优选地，Q2选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷基，其中各环独立任选地被J2取代(Q2的其它含义包括吡咯烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹喔啉基、吲哚啉基、氮杂二环戊烷基、氮杂二环己烷基、氮杂二环庚烷基、氮杂二环辛烷基、氮杂二环壬烷基、氮杂二环癸烷基、二氮杂二环己烷基、二氮杂二环庚烷基、二氮杂二环辛烷基、二氮杂二环壬烷基和二氮杂二环癸烷基，各自任选且独立地被J2取代)；还更优选地，Q2选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷基，其中各环独立任选地被J2取代(Q2的其它含义包括不存在吡咯烷基、环己基、3，8-二氮杂二环[3.2.1.]辛基)；还更优选地，Q2由下述结构式代表：
q是0或1)；Y2是键或C1-6脂族基，其中至多3个Y2亚甲基单元任选且独立地被G1′代替，其中G1′是-O-或-C(O)-或-SO2-(此外Y2是氧，此外Y2任选被JT2取代)；和M2是-H、C3-8环脂族基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、卤素、-NO2或-CN，其中M2任选且独立地被一个或多个J取代(此外M2可以是不存在、-OR$或-N(R$)2)，其余变量如上文对结构式I所述。
[0099]在另选实施方式中，当R3是-H、卤素、CN、NO2或T2-Q2；T2是键或C1-6脂族基，此外至多3个T1亚甲基单元任选且独立地被G′代替，其中G′是-O-；Q2是-H或3-8-元饱和、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫；(Q2的其它含义包括不存在或者8-12元饱和、部分饱和或完全不饱和的二环环系，所述二环环系具有0-5个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫)Q2任选被J2取代；J2是Y2-M2；Y2是键或C1-6烷基(此外至多3个Y2亚甲基单元任选且独立地被G1′代替，其中G1′是-O-，和Y2任选被JT2取代)；M2是-H、C3-8环脂族基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、卤素、-NO2或-CN；M2任选且独立地被一个或多个J取代(此外M2可以是不存在、-OR$或-N(R$)2)；R1是T1-Q1；T1-Q1不是-H；T1是键或C1-6脂族基，其中至多3个T1亚甲基单元任选且独立地被G代替，其中G是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R4)-或-C(O)-；T1任选被一个或多个JT1取代；Q1是-H或3-8-元饱和、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫或者8-12元饱和、部分不饱和的或完全不饱和的二环环系，所述二环环系具有0-5个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中各环任选被J1取代并且独立任选被一个或多个R13基团取代(此外Q1可以是不存在)；J1是Y1-M1；Y1是键或C1-6脂族基，其中至多3个Y1亚甲基单元任选被G1代替，其中G1是-N(R$)-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-(此外Y1是氧，任选被JT1取代)；和M1是-H、C1-6脂族基、C3-8环脂族基、卤代C1-4脂族基、O(卤代C1-4脂族基)、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、卤素、-N(O)2、-CN、-OR$、-SR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-C(O)N(R$)2、-OC(O)R$、-OC(O)N(R$)2、-NR$C(O)R$、-NR$C(O)2R$、NR$C(O)N(R$)2、-SO2N(R$)2、-NR$S(O)2R$、-S(O)R$、-S(O)2R$、-P(O)R$、-P(O)2R$、P(O)(R$)2或PO(OR$)2，其中M1任选被一个或多个J取代(此外M1是不存在)，其余变量如上文对结构式I所述。
[00100]优选地，R3是-H、卤素或T2-Q2；T2是键、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，此外至多3个T1亚甲基单元任选且独立地被G代替，其中G是-O-；Q2是-H或3-8-元饱和、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个氮原子，任选被J2取代(Q2的其它含义包括不存在或者8-12元饱和、部分饱和或完全不饱和的二环环系，所述二环环系具有0-3个氮原子)；T1是键或C1-6脂族基，其中至多3个T1亚甲基单元任选且独立地被G代替，其中G是-O-、-N(R4)-或-C(O)-；T1任选且独立地被一个或多个JT1取代；Q1是-H或3-8-元饱和、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫(此外Q1可以是不存在)；Q1任选被J1取代；Y1是键或C1-6脂族基，其中至多3个Y1亚甲基单元独立且任选地被G1代替，其中G1是-N(R$)-、-O-、-C(O)-或-S(O)2-(此外Y1是氧，和此外Y1任选被JT1取代)；M1是-H、C3-8环脂族基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、卤素、-NO2、-CN、-P(O)R$、-P(O)2R$、-P(O)(R$)2或-PO(OR$)2，其中M1任选且独立地被一个或多个J取代(此外M1可以是不存在)，其余变量如上文对结构式I所述。
[00101]更优选地，R3是-H、卤素或T2-Q2；T2如上所述；Q2是卤素，苯基，任选被J2取代或吡啶基，任选被J2取代(Q2的其它含义包括不存在或环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、吲哚基、喹啉基、吡啶基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或苯基，任选被J1取代)，(甚至更优选地，Q1是苯基，任选被C1-C4烷基取代或吡啶基，任选被C1-C4烷基取代(Q2的其它含义包括不存在、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、吲哚基、喹啉基、吡啶基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或苯基，任选被C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-OH或NH2取代)；T1是键或C1-6脂族基，其中至多3个T1亚甲基单元任选独立地被G代替，其中G是-N(R4)-或-CO-；T1任选独立地被一个或多个JT1取代(甚至更优选地，T1由选自下述结构式的结构式代表：
T1的其它含义包括：
Q1是-H或3-8-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个氮原子，任选被J2取代(此外Q1可以是不存在)(甚至更优选Q1选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、三氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基、三氮杂环辛烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、氧杂氮杂环辛烷基、氧杂氮杂环庚烷基、硫杂氮杂环庚烷基和硫杂氮杂环辛烷基，其中各环独立任选地被J1取代(Q1的其它含义包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹喔啉基、吲哚啉基、氮杂二环戊烷基、氮杂二环己烷基、氮杂二环庚烷基、氮杂二环辛烷基、氮杂二环壬烷基、氮杂二环癸烷基、二氮杂二环己烷基、二氮杂二环庚烷基、二氮杂二环辛烷基、二氮杂二环壬烷基和二氮杂二环癸烷基，各自任选且独立地被J2取代)；还更优选地，Q1选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷基，其中各环独立任选地被J1取代(Q1的其它含义包括吡咯烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹喔啉基、吲哚啉基、氮杂二环戊烷基、氮杂二环己烷基、氮杂二环庚烷基、氮杂二环辛烷基、氮杂二环壬烷基、氮杂二环癸烷基、二氮杂二环己烷基、二氮杂二环庚烷基、二氮杂二环辛烷基、二氮杂二环壬烷基和二氮杂二环癸烷基，各自任选且独立地被J2取代)；还更优选地，Q1选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷基，其中各环独立任选地被J1取代(Q1的其它含义包括吡咯烷基、环己基、3，8-二氮杂二环[3.2.1.]辛基)还更优选地，Q1由下述结构式代表：
q是0或1)；Y1是键或C1-6脂族基，其中至多3个Y1亚甲基单元任选独立地被G1代替，其中G1是-O-或-C(O)-或-SO2-(此外Y1任选被JT1取代)；和M2是-H、C3-8环脂族基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、卤素、-NO2或-CN，其中M1任选独立地被一个或多个J取代(此外M1是不存在、-OR$或-N(R$)2)，其余变量如上文对结构式I所述。
[00102]在第一种实施方式中，本发明是结构式I代表的化合物，其中B是单环杂芳环、6，6二环杂芳环或6，5二环杂芳环(此外其中B被R3取代并且独立地且任选独立地被一个或多个R12取代(和此外独立任选地被R12′取代)，其余变量如上文对结构式I所述。
[00103]在第二种实施方式中，本发明是结构式I代表的化合物，其中Z是O，其余变量如上文对第一种实施方式所述。
[00104]在第三种实施方式中，本发明是结构式I代表的化合物，其中R2是-H、卤素、-CN、-N(O)2或C1-C6烷基，任选独立地被一个或多个R13取代，优选R2是-H，其余变量如上文对第一种或第二种实施方式所述。
[00105]在第四种实施方式中，本发明是结构式I代表的化合物，其中R1是-H、卤素或-T1-Q1；
T1是键(不存在)或C1-6脂族基(另选C1-10脂族基)，其中至多3个T1亚甲基单元任选独立地被G代替，其中G是-O-、-N(R4)-或-C(O)-，(此外T1任选独立地被一个或多个JT1取代)；
Q1是-H或3-8-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫或者8-12元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的二环环系，所述二环环系具有0-5个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中各环独立任选地被J1取代(此外Q1可以是不存在，此外Q1不是-H)；
J1是-Y1-M1；
Y1是键(不存在)或C1-6脂族基(另选C1-10脂族基)，其中至多3个Y1亚甲基单元任选独立地被G1取代，其中G1是-N(R$)-、-O-、-C(O)-或-S(O)2-(此外Y1可以任选独立地被一个或多个JT1取代，此外Y1可以是氧)；和
M1是-H、C3-8环脂族基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、卤素、-NO2、-CN、-P(O)R$、-P(O)2R$、P(O)(R$)2或PO(OR$)2，其中M1任选独立地被一个或多个J取代(此外M1可以是不存在、-OR$、-SR$、-N(R$)2，此外M1不是-H)，其余变量如上文对第一、第二或第三种实施方式所述。
[00106]在第五种实施方式中，本发明是结构式I代表的化合物，其中R1是-H、卤素或-T1-Q1；
T1是键(不存在)或C1-6脂族基(另选C1-10脂族基)，(此外至多3个T1亚甲基单元可以任选独立地被G代替，其中G是-O-(此外G可以是-N(R4)-))。此外，在此实施方式中T1可以另外任选独立地被一个或多个JT1取代；
Q1是-H或3-8-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫(此外Q1是不存在或者8-12元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的二环环系，所述二环环系具有0-5个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫(其中Q1另外任选被J1取代)；Q1任选被J1取代，另选地Q1如第四种实施方式；
Y1是键(不存在)或C1-6脂族基(另选C1-10脂族基)，其中至多3个Y1亚甲基单元任选独立地被G1代替，其中G1是-O-或-C(O)-(此外G1可以是-N(R$)、-S(O)2-)，此外在此实施方式中，Y1可以任选独立地被一个或多个JT1取代)；和
M1是-H、C3-8环脂族基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、卤素、-NO2或-CN；M1任选独立地被一个或多个J取代(此外M1可以是不存在、-OR$、-N(R$)2，此外M1不是-H或-NO2)，其余变量如上文对第一、第二、第三或第四种实施方式所述。
[00107]在第六种实施方式中，本发明是结构式I代表的化合物，其中Q1是-H或3-8-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个氮原子，任选被J1取代(此外Q1是不存在或者8-12元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的二环环系，所述二环环系具有0-3个氮原子，其中各环任选被J1取代)，另选地Q1如第四种实施方式；和
各J独立地是-H、卤素、C1-6脂族基、-NO2、-CN、-N(R$)2、-OR$、-C(O)R$、-C(O)N(R$)2、-C(O)2R$、氧代或卤代(C1-4脂族基)(此外J不是-H)，其余变量如上文对第一至第五种实施方式中任一项所述。
[00108]在第七种实施方式中，本发明是由结构式I代表的化合物，其中，
R1是-T1-Q1，(另选地R1如第四种实施方式中所述)；
T1是键(不存在)、C1-C6烷基(另选地C1-10烷基)、C2-C6烯基(另选地C2-10烯基)或C2-C6炔基(另选C2-10炔基)，(此外至多3个T1亚甲基单元可以任选独立地被G代替，其中G是-O-(此外G是-N(R4)-))。此外，在此实施方式中T1可以另外任选独立地被一个或多个JT1取代；
Q1是卤素，苯基，任选被J1取代或吡啶基，任选被J1取代(此外Q1是不存在，吲哚基、喹啉基、环己基、环己烯基、环丙基、吡咯基、咪唑基、哌啶基或吡咯烷基，任选被J1取代；此外Q1是环丁基、环戊基、哌嗪基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、异吲哚基、异喹啉基、吲唑基、哌嗪基或吡唑基，任选被J1取代，此外Q1不是卤素)；
Y1是键(不存在)或C1-6烷基(另选C1-10烷基)(此外在此实施方式中至多3个Y1亚甲基单元可以被G1代替，其中G1可以是-O-，和Y1可以任选独立地被一个或多个JT1取代)；和
M1是-H(此外M1可以是不存在，另选地M1不是-H)(另选地M1如第五种实施方式中所描述或另选地M1是苯基、-N(R$)2或-OR$；其中M1任选独立地被一个或多个J取代；或M1是不存在或-CN)，其余变量如上文对第一至第六种实施方式中任一项所述。
[00109]在第八种实施方式中，本发明是由结构式I代表的化合物，其中，
R1是-H或卤素，其余变量如上文对第一、第二或第三种实施方式所述。
[00110]在第九种实施方式中，本发明是结构式I代表的化合物，其中环B是吡啶基，吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基(此外环B是异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基或吡啶并哒嗪基)(此外在此实施方式中环B被R3取代并且独立地任选独立地被一个或多个R12取代(此外独立任选地被R12′取代)，其余变量如上文对第一至第八种实施方式中任一项所述。
[00111]在第十种实施方式中，本发明是结构式I代表的化合物，其中B是噻吩基(此外其中B被R3取代并且独立地任选独立地被一个或多个R12取代(此外任选被R12′取代))(另选地环B是噻唑基，被R3取代并且任选独立地被一个或多个R12取代(此外独立任选地被R12′取代)，其余变量如上文对第九种实施方式所述。
[00112]在第十一种实施方式中，本发明是结构式I代表的化合物，其中环B是含氮杂芳环(此外其中B被R3取代并且独立地任选独立地被一个或多个R12取代和此外任选被R12′取代)。在实施方式中，环B是咪唑基(此外其中环B被R3取代并且独立地，任选独立地被一个或多个R12取代(此外任选被R12′取代))；其余变量如上文对第九种实施方式所述。在另一种实施方式中，环B是吡唑基，被R3取代并且独立地任选独立地被一个或多个R12取代(此外任选被R12′取代)；其余变量如上文对第九种实施方式所述。
[00113]在第十二种实施方式中，本发明是结构式I代表的化合物，其中环B由下述结构式代表：
X是-O-，-S-或-NRx-。Rx是不存在或-H。虚线表示X和碳原子间的直连键，其形成芳环的一部分。优选X是-S-。另选B是：
X是-O-、-S-或-NRx-。Rx是不存在或-H。s是0、1或2。虚线表示X和碳原子间的直连键，其形成芳环的一部分。优选X是-S-，和B是噻唑基、噻二唑基或噻吩基，其余变量如上文对第九种实施方式所述。另选B是：
Rx是不存在或-H，其余变量如上文对第九种实施方式所述。另选B是：
Rx是不存在或-H。s是0、1或2；其余变量如上文对第九种实施方式所述。另选B是：
u是0或1。Rx是不存在或-H。s是0、1或2；其余变量如上文对第九种实施方式所述。
另选B是
u是0或1。Rx是不存在或-H。s是0、1或2；其余变量如上文对第九种实施方式所述。
[00114]在第十三种实施方式中，本发明是由结构式I代表是化合物，其中环B是吡啶基(此外其中环B被R3取代并且独立地任选独立地被一个或多个R12取代(此外独立任选地被R12′取代))，其余变量如上文对第九种实施方式所述。
[00115]在第十四种实施方式中，本发明是由结构式I代表的化合物，其中环B是咪唑基(此外其中环B是被R3取代独立地任选独立地被一个或多个R12取代(此外独立任选地被R12′取代))，其余变量如上文对第九种实施方式所述。
[00116]在第十五种实施方式中，本发明是结构式I代表的化合物，其中环B是吡咯基(此外其中环B被R3取代并且独立地任选独立地被一个或多个R12取代(此外独立任选地被R12′取代))另选地环B是吡唑基，被R3取代并且独立地任选独立地被一个或多个R12取代(此外独立任选地被R12′取代)，其余变量如上文对第九种实施方式所述。
[00117]在第十六种实施方式中，本发明是结构式I代表的化合物，其中环B是吡嗪基(此外其中环B被R3取代并且独立地任选独立地被一个或多个R12取代(此外独立任选地被R12′取代))，其余变量如上文对第九种实施方式所述。另选地，本发明是结构式I代表的化合物，其中环B是嘧啶基被R3取代并且独立地任选独立地被一个或多个R12取代(此外独立任选地被R12′取代)，其余变量如上文对第九种实施方式所述。
[00118]在第十七种实施方式中，本发明是结构式I代表的化合物，其中环B是噁唑基(此外其中环B被R3取代并且独立地任选独立地被一个或多个R12取代(或另选的独立任选地被R12′取代)。另选地环B是异噁唑基被R3取代并且独立地任选独立地被一个或多个R12取代(或另选的任选被R12′取代)，其余变量如上文对第九种实施方式所述。
[00119]在第十八种实施方式中，本发明是结构式I代表的化合物，其中环B是异喹啉基，被R3取代并且独立地任选独立地被一个或多个R12取代(此外独立任选地被R12′取代)，其余变量如上文对第九种实施方式所述。
[00120]在第十九种实施方式中，本发明是结构式I代表的化合物，其中环B是噁二唑基，其余变量如上文对第九种实施方式所述。
[00121]在第二十种实施方式中，本发明是结构式I代表的化合物，其中环B是噻唑基(此外其中环B被R3取代并且独立地任选独立地被一个或多个R12取代(或另选地独立任选地被R12′取代)，其余变量如上文对第九种实施方式所述。
[00122]在第二十一种实施方式中，本发明是结构式I代表的化合物，其中环B是异噻唑基(此外其中环B被R3取代并且独立地任选独立地被一个或多个R12取代(或另选地任选被R12′取代))，其余变量如上文对第九种实施方式所述。
[00123]在第二十二种实施方式中，本发明是结构式I代表的化合物，其中环B是噻二唑基(此外其中环B被R3取代)，其余变量如上文对第九种实施方式所述。
[00124]在第二十三种实施方式中，本发明是结构式I代表的化合物，其中R3是卤素或-T2-Q2。优选，R3是T2-Q2；
T2是键(不存在)或C1-6脂族基(另选C1-10脂族基)，其中至多3个T2亚甲基单元任选独立地被G′代替，其中G′是-O-、-N(R4)-或-C(O)-(此外G′是-S-)；T2任选独立地被一个或多个JT2取代。优选地，T2是键(不存在)；
Q 2是-H或3-8-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫(此外Q2是不存在或者8-12元饱和的、部分饱和的或完全不饱和的二环环系，所述二环环系具有0-5个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫)；Q2任选被J2取代，另选地Q2如上文对结构式I所述；
J2是-Y2-M2；
Y2是键(不存在)或C1-6脂族基(另选C1-C10脂族基)，其中至多3个Y2亚甲基单元独立且任选地被G1′代替，其中G1′是-N(R$)-、-O-、-C(O)-或-S(O)2-(此外Y2是氧，在此实施方式任选独立地被一个或多个JT2取代)；
M2是-H、C3-8环脂族基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、卤素、-NO2、-CN、-P(O)R$、-P(O)2R$、-P(O)(R$)2或-PO(OR$)2，其中M2任选独立地被一个或多个J取代(此外M2可以是不存在、-N(R$)2、-OR$或-SR$；此外M2可以是C1-6脂族基、-C(O)R$、-C(O)2R$、-S(O)R$或-S(O)2R$其中M2任选独立地被一个或多个J取代；此外M2不是卤素、-P(O)R$、-P(O)2R$、-P(O)(R$)2、-PO(OR$)2-SR$或-H)(另选地，M2是C1-6脂族基、C3-8环脂族基、3-8元杂环基、5-12元杂芳基、5-12元芳基、-N(R$)2、-OR$、-C(O)R$、-C(O)2R$、-S(O)R$或-S(O)2R$，其中M2任选独立地被一个或多个J取代)；
各J独立地是-H、卤素、C1-6脂族基、-NO2、-CN、-N(R$)2、-OR$、-COR$、-CON(R$)2、-CO2R$、氧代或卤代(C1-4脂族基)(此外J不是-H)，其余变量如上文对第十至第二十二种实施方式中任一项所述。
另选地，在第二十三种实施方式中，T2是不存在或C1-4脂族基，其中1个T2亚甲基单元任选被G′代替，其中G′是-N(R4)-、-O-、-S-或-C(O)-；T2任选且独立地被一个或多个JT2取代，优选T2是C1-4脂族基，其中1个T2亚甲基单元被G′代替，其中G′是-N(R4)-；T1任选且独立地被一个或多个JT2取代；和Q2是3-8元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中Q2任选被J2取代并且独立任选地且独立地被一个或多个R13基团取代，优选Q2是3-8元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个氮原子，其中Q2任选被J2取代，其余变量如第二十三种实施方式中所述。
另选地，在第二十三种实施方式中，T2是不存在；和Q2是3-8元饱和的、部分饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有1-3个氮原子，其中Q2任选被J2取代，其余变量如第二十三种实施方式中素数。在上述两种另选实施方式中，T2、Q2和J2共同包含至少两个杂原子。
另选地在第二十三种实施方式中，Q2是不存在；和T2是C1-10脂族基，其中2个T2亚甲基单元独立地被G′代替，其中G′是-N(R4)-、-O-、-S-或-C(O)-；T2任选独立地被一个或多个JT2取代，优选地，T2是C1-10脂族基，其中2个T2亚甲基单元独立地被G′代替，其中G′是-N(R4)-、-O-或-S-；T1是任选独立被一个或多个JT2取代，更优选地，T2是C1-10脂族基，其中2个T2亚甲基单元被G′代替，其中G′是-N(R4)-；T2任选独立地被一个或多个JT2取代，其余变量如第二十三种实施方式中所述。
[00125]在第二十四种实施方式中，本发明是由结构式I代表的化合物，其中，
T2是键(不存在)或C1-6脂族基(另选C1-10脂族基)，其中至多3个T2亚甲基单元任选独立地被G′代替，其中G′是-N(R4)-或-C(O)-(此外G′是-O-或-S-)；T2任选独立地被一个或多个JT2取代。优选地，T2是键(不存在)；
Q2是-H或3-8-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个氮原子，任选被J 2取代(此外Q2是不存在或者8-12元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的二环环系，所述二环环系具有0-3个氮原子，其中各环任选被J 2取代)；另选地Q2如上文对结构式I所述；
Y2是键(不存在)或C1-6脂族基(另选C1-C10脂族基)，其中至多3个Y2亚甲基单元任选独立地被G1′代替，其中G1′是-O-或-C(O)-或-SO2-(此外G1′可以是-N(R$)，(此外Y2是氧并且此外在此实施方式中Y2任选独立地被一个或多个JT2取代；此外G1′不是-SO2-)；
M2是-H、C3-8环脂族基(包括环戊基、环己基、环丙基)、3-8元杂环基(包括四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基和吡咯烷基)、5-6元杂芳基(包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡喃基和异噁唑基)、苯基、卤素、-NO2或-CN，其中M2任选独立地被一个或多个J取代(此外M2可以是不存在、-N(R$)2、-OR$或-SR$；此外M2可以是-C(O)R$、-C(O)2R$、-S(O)R$或-S(O)2R$，其中M2任选独立地被一个或多个J取代，此外M2不是卤素、-SR$或-H)(另选地M2是-OR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-S(O)R$或-S(O)2R$、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、四氢噻吩基、吡喃基、四氢吡喃基、异噁唑基、哌啶基、吡咯烷基、环戊基、环己基、环丙基、萘基或苯基，其中M2是任选独立地被一个或多个J取代；或M2是不存在、-N(O)2、或-CN)；
各J独立地是-H、卤素、C1-6脂族基、-NO2、-CN、-N(R$)2、OR$、氧代或卤代(C1-4脂族基)(另选地J不是-H)，其余变量如上文对第二十三种实施方式所述。
[00126]在第二十五种实施方式中，本发明是由结构式I代表的化合物，其中Q2选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、三氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基、三氮杂环辛烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、氧杂氮杂环辛烷基、氧杂氮杂环庚烷基、硫杂氮杂环庚烷基和硫杂氮杂环辛烷基，其中各环独立任选地被J2取代(此外Q2独立任选地被一个或多个R13基团取代)(此外Q2可以是不存在、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、环己烯基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹喔啉基、吲哚啉基氮杂二环戊烷基、氮杂二环己烷基、氮杂二环庚烷基、氮杂二环辛烷基、氮杂二环壬烷基、氮杂二环癸烷基、二氮杂二环己烷基、二氮杂二环庚烷基、二氮杂二环辛烷基、二氮杂二环壬烷基或二氮杂二环癸烷基，和Q2的其它含义包括氮杂环丁烷基、异吲哚啉基、异吲哚基、二氢吲唑基、二氢苯并咪唑基、吗啉基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡嗪基、二氢吡嗪基、四氢嘧啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢吡唑基、二氢咪唑基、八氢吡咯并吡唑、八氢吡咯并吡啶基、八氢吡啶并吡唑基或八氢吡啶并吡啶基，各自独立任选被J2取代，和此外独立任选被一个或多个R13基团取代)，其余变量如上文对第二十四种实施方式所述。
[00127]在第二十六种实施方式中，本发明是由结构式I代表的化合物，其中，
Q2选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷基，其中各环独立任选地被J2取代(此外Q2独立任选地被一个或多个R13基团取代)，(此外Q2可以是不存在、环己基、二氮杂二环辛基或吡咯烷基，Q2的其它含义包括氮杂环丁烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂二环庚烷基、二氮杂二环辛烷基、吲哚基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、八氢吡咯并吡唑、八氢吡咯并吡啶基、八氢吡啶并吡唑基或八氢吡啶并吡啶基，各自独立任选被J2取代，和此外独立任选被一个或多个R13基团取代)，其余变量如上文对第二十四种实施方式所述。
[00128]在第二十七种实施方式中，本发明是由结构式I代表的化合物，其中
Q2选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷基，其中各环独立任选地被J2取代(此外Q2独立任选地被一个或多个R13基团取代)(此外Q2可以是不存在、环己基、3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛基或吡咯烷基，此外Q2独立任选地被一个或多个R13基团取代，Q2的其它含义包括氮杂环丁烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、2，5二氮杂二环庚烷基、二氮杂二环辛烷基、吲哚基、四氢吡啶基、八氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡唑基或八氢吡咯并[1，2-a]吡唑基各自独立任选被J2取代，和此外独立任选被一个或多个R13基团取代)(此外Q2可以是吡咯基或吡唑基各自独立任选被J2取代，和此外独立任选被一个或多个R13基团)，其余变量如上文对第二十四种实施方式所述。
[00129]在实施方式中，本发明化合物由结构式II代表：
t是0或1，s是0、1或2，q是0或1，其余变量如上文对结构式I或第一至第二十七种实施方式中任一项所述，除非在上文结构中另有描述。
[00130]在实施方式中，本发明化合物由结构式III代表：
t是0或1，s是0、1或2，q是0或1，其余变量如上文对结构式I或第一至第二十七种实施方式中任一项所述，除非在上文结构中另有描述。
[00131]在第二十八实施方式中，本发明是由结构式I、II或III代表的化合物，其中Q2由下述结构式代表：
q是0或1，其中当q是0时，(J2)q连接的氮是-NH-，其余变量如上文对第二十四至第二十七种实施方式多数，另选地，Q2由下述结构式代表：
t是0或1，q是0或1，其中当q是0式，(J2)q连接的氮是-NH-，其余变量如上文对第二十四至第二十七种实施方式中任一项所述。
[00132]在实施方式中，本发明化合物由结构式IV代表：
t是0或1，s是0、1或2，和q是0或1，其中当q是0时，(J2)q连接的氮是-NH-，其余变量如上文对结构式I或第一至第二十八种实施方式中任一项，除非上文结构中另有描述。
[00133]在实施方式中，本发明化合物由结构式V代表：
t是0或1，s是0、1或2，q是0或1，其中当q是0时，(J2)q连接的氮是-NH-，其余变量如上文对结构式I或第一至第二十八种实施方式中任一项所述，除非上文结构中另有描述。
[00134]在实施方式中，本发明化合物由结构式VI代表：
u是0或1，s是0、1或2，t是0或1，q是0或1，其中当q是0时，(J2)q连接的氮是-NH-，其余变量如上文对结构式I或第一至第二十八种实施方式中任一项所述，除非在上文结构中另有描述。
[00135]在第二十九种实施方式，本发明是由结构式I、II或III的化合物，其中Q2是苯基，独立任选地被J2取代(此外独立地任选独立地被R13取代)，其余变量如上文对第二十四至第二十七种实施方式中任一项所述。
[00136]在第三十种实施方式，本发明结构式I、II或III的化合物，其中Q2是吡啶基，独立任选地被J2取代(此外独立地任选独立地被R13取代)，其余变量如上文对第二十四至二十七种实施方式中任一项所述。
[00137]在第三十一种实施方式中，本发明结构式I、II或III代表的化合物，其中Q2是哌啶基，独立任选地被J2取代(此外独立地任选独立地被R13取代)，其余变量如上文对第二十四至第二十七种实施方式中任一项所述。
[00138]在第三十二种实施方式中，本发明结构式I、II或III代表的化合物，其中Q2是哌嗪基，独立任选地被J2取代(此外独立地任选独立地被R13取代)，特别地Q2是：
t是0或1；和q′是0、1或2；另选地t是0、1或2，q′是0或1，其中R13和J2可以连接至同一个碳原子，其中当q是0时，(J2)q′连接的氮是-NH-，其余变量如上文对第二十四至第二十七种实施方式中任一项所述；在一种实施方式中Q2是：
t是0或1；和q′是0、1或2；另选地t是0、1或2，q′是0或1，其中R13和J2连接至同一个碳原子，其余变量如上文对第二十四至第二十七种实施方式中任一项所述。
[00139]在实施方式中，本发明化合物由结构式VII代表：
t是0或1；s是0、1或2，和q′是0、1或2，另选地t是0、1或2，和q′是0或1，其中R13和J2连接至同一个碳原子，其余变量如上文对结构式I或第一至第二十七种实施方式中任一项所述，除非在上文结构中另有说明。
[00140]在实施方式中，本发明化合物由结构式VIII代表：
t是0或1；s是0、1或2，和q′是0、1或2，另选地t是0、1或2，和q′是0或1，其中R13和J2连接至同一个碳原子；其余变量如上文对结构式I或第一至第二十七种实施方式中任一项所述，除非在上文结构中另有说明。
[00141]在实施方式中，本发明化合物由结构式IX代表：
u是0或1，s是0、1或2，t是0或1；和q′是0、1或2；另选地t是0、1或2，q′是0或1，其中R13和J2连接至同一个碳原子，其余变量如上文对结构式I或第一至第二十七种实施方式中任一项所述，除非在上文结构中另有说明。
[00142]在实施方式中，本发明化合物由结构式X代表：
t是0或1；s是0、1或2和q′是0、1或2；另选地t是0、1或2，q′是0或1，其中R13和J2连接至同一个碳原子，其余变量如上文对结构式I或第一至第二十七种实施方式中任一项所述，除非在上文结构中另有说明。
[00143]在实施方式中，本发明化合物由结构式XI代表：
u是0或1；s是0、1或2，t是0或1；和q′是0、1或2；另选地t是0、1或2，q′是0或1，其中R13和J2连接至同一个碳原子，其余变量如上文对结构式I或第一至第二十七种实施方式中任一项所述，除非在上文结构中另有说明。
[00144]在实施方式中，本发明化合物由结构式XII代表：
[00145]u是0或1，t是0或1；s是0或1；和q′是0、1或2；另选地t是0、1或2，q′是0或1，其中R13和J2连接至同一个碳原子，其余变量如上文对结构式I或第一至第二十七种实施方式中任一项所述，除非在上文结构中另有说明。
[00146]在实施方式中，对结构式VI、IX、X、XI和XII：
R1是-H、卤素或-T1-Q1；
T1是不存在或C1-10脂族基，其中至多3个T1亚甲基单元任选独立地被G代替，其中G是-O-、-N(R4)-或-C(O)-；T1任选独立地被一个或多个JT1取代；
Q1是不存在或3-8-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫或者8-12元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的二环环系，所述二环环系具有0-5个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中各环独立任选地被J1取代；
J1是-Y1-M1；
Y1是不存在、氧或C1-10脂族基，其中至多3个Y1亚甲基单元任选独立地被G1取代，其中G1是-N(R$)-、-O-、-C(O)-或-S(O)2-；Y1任选独立地被一个或多个JT1取代；和
M1是C3-8环脂族基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、-OR$、-SR$、-N(R$)2、-P(O)R$、-P(O)2R$、P(O)(R$)2或PO(OR$)2，其中M1任选独立地被一个或多个J取代；或M1是不存在、卤素、-NO2或-CN，)，其余变量如上文对结构式I所述。
在另一种实施方式中，对结构式VI、IX、X、XI和XII：
T1是不存在或C1-10脂族基，其中至多3个T1亚甲基单元可以任选独立地被G代替，其中G是-O-或-N(R4)-；T1任选独立地被一个或多个JT1取代；
Y1是不存在或C1-10脂族基，其中至多3个Y1亚甲基单元任选独立地被G1代替，其中G1是-O-、-C(O)-、-N(R$)或-S(O)2-)；Y1任选独立地被一个或多个JT1取代；
M1是C3-8环脂族基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、-OR$或-N(R$)2；M1任选独立地被一个或多个J取代；或M1是不存在、卤素或-CN；和
各J独立地是-H、卤素、C1-6脂族基、-NO2、-CN、-N(R$)2、-OR$、-C(O)R$、-C(O)N(R$)2、-C(O)2R$、氧代或卤代(C1-4脂族基)(此外J不是-H)，其余变量如上文对结构式I所述。
在另一种实施方式中，对结构式VI、IX、X、XI和XII：
T1是不存在、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，其中至多3个T1亚甲基单元可以任选独立地被G代替，其中G是-O-或-N(R4)-；T1任选独立地被一个或多个JT1取代；
Q1是不存在、苯基、吲哚基、喹啉基、环己基、环己烯基、环丙基、吡咯基、咪唑基、哌啶基或吡咯烷基，任选被J1取代；此外Q1是环丁基、环戊基、哌嗪基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、异吲哚基、异喹啉基、吲唑基、哌嗪基或吡唑基，任选被J1取代；
Y1是不存在或C1-10烷基，其中至多3个Y1亚甲基单元可以被G1代替，其中G1可以是-O-，Y1任选独立地被一个或多个JT1取代；和
M1是苯基、-N(R$)2或-OR$；其中M1是任选独立地被一个或多个J取代；或M1是不存在或-CN；
各J独立地是-H、卤素、C1-6脂族基、-NO2、-CN、-N(R$)2、-OR$、-C(O)R$、-C(O)N(R$)2、-C(O)2R$、氧代或卤代(C1-4脂族基)(此外J不是-H)，其余变量如上文对结构式I所述。
在另一种实施方式中，对结构式VI、IX、X、XI和XII：
Y2是不存在、氧或C1-10脂族基，其中至多3个Y2亚甲基单元独立任选地被G1′代替，其中G1′是-N(R$)-、-O-、-C(O)-或-S(O)2-，Y2任选独立地被一个或多个JT2取代；
M2是C1-6脂族基、C3-8环脂族基、3-8元杂环基、5-12元杂芳基、5-12元芳基、-N(R$)2、-OR$、-C(O)R$、-C(O)2R$、-S(O)R$或-S(O)2R$，其中M2任选独立地被一个或多个J取代；或M2是不存在、-NO2或-CN；和
各J独立地是卤素、C1-6脂族基、-NO2、-CN、N(R$)2、-OR$、-COR$、-CON(R$)2、-CO2R$、氧代或卤代C1-4脂族基；
在此实施方式中，对结构式VI、IX、X和XI，T2是不存在或C1-10脂族基，其中至多3个T2亚甲基单元任选独立地被G′代替，其中G′是-O-、-S-、-N(R4)-或-C(O)-；T2任选独立地被一个或多个JT2取代；其余变量如上文3种实施方式中对结构式VI、IX、X、XI和XII所述。
在另一种实施方式中，对结构式VI、IX、X、XI和XII：
M2是-OR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-S(O)R$或-S(O)2R$、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基的、四氢呋喃基、噻吩基、四氢噻吩基、吡喃基、四氢吡喃基、异噁唑基、哌啶基、吡咯烷基、环戊基、环己基、环丙基、萘基或苯基，其中M2任选独立地被一个或多个J取代；或M2是不存在、-N(O)2或-CN；和
各J独立地是卤素、C1-6脂族基、-NO2、-CN、-N(R$)2、-OR$、氧代或卤代C1-4脂族基。
在此实施方式中，对结构式VI、IX、X和XI，T2是不存在或C1-10脂族基，其中至多3个T2亚甲基单元任选独立地被G′代替，其中G′是-N(R4)-、-O-、-S-或-C(O)-；T2任选独立地被一个或多个JT2取代；其余变量如上文前3种实施方式中对结构式VI、IX、X、XI和XII所述。
[00147]在第三十三种实施方式中，本发明是由结构式I、II或III代表的化合物，其中Q2是哌啶基，独立任选地被J2取代并且独立地任选独立地被R13取代，其余变量如上文对第二十四至第二十七种或第三十二种实施方式中任一项所述。
[00148]在第三十四种实施方式中，本发明是由结构式I、II或III代表的化合物，其中Q2是氧杂氮杂环庚烷基，独立任选地被J2取代(此外独立地任选独立地被R13取代)，其余变量如上文对第二十四至第二十七种或第三十二种实施方式中任一项所述。
[00149]在第三十五种实施方式中，本发明是由结构式I、II或III代表的化合物，其中Q2是吲哚基，独立任选地被J2取代并且独立地任选独立地被R13取代，其余变量如上文对第二十四至第二十七种或第三十二种实施方式中任一项所述。
[00150]在第三十六种实施方式中，本发明是由结构式I、II或III代表的化合物，其中Q2是吡咯烷基、环己基、二氮杂二环辛基、吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂二环庚烷基、八氢吡咯并吡嗪基、氮杂环丁烷基或四氢吡啶基，各自独立任选地被J2取代并且独立地任选独立地被R13取代，其余变量如上文对第二十四至第二十七种或第三十二种实施方式中任一项所述。
[00151]在第三十七种实施方式中，本发明是由结构式I代表的化合物，其中T2是键，其余变量如上文对第二十五至第三十六种实施方式中任一项所述。
[00152]正如本文所述，所指定的原子数量范围包括其中的任意整数。例如，具有1-4个原子的基团可能具有1、2、3或4个原子。
[00153]本文所用的措辞“不存在”和“键”可以相互交换使用，表示变量在该实施方式中不存在，也即该变量不代表原子或原子组合。
[00154]本文所用的措辞“稳定”表示在受到用于它们制备、检测、回收、贮藏、纯化的条件和用于一种或多种本文所公开的目的时基本上不变的化合物。在有些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其他化学反应性条件的存在下、在40℃或以下的温度下保持至少一周而基本上不发生变化的化合物。
[00155]本文所用的措辞“脂族基”或“脂族基团”表示直链(即非支化的)或支化的烃链，它是完全饱和的或者包含一个或多个不饱和单元，但是为非芳族。
除非另有指定，脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在有些实施方式中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，在其他实施方式中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。脂族基可以是直链或支化的烷基、烯基或炔基。具体实例包括但不限于甲基、乙基、异丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基和叔丁基。
[00156]本文所用的措辞“烷基”表示饱和的直链或支化的烃。本文所用的措辞“烯基”表示直链或支化的链烃，它包含一个或多个双键。本文所用的措辞“炔基”表示直链或支化的链烃，它包含一个或多个三键。
[00157]措辞“环脂族基”(或“碳环”或“碳环基”或“碳环的”)是指非芳族单环含碳环，其可以是饱和的或包含一个或多个不饱和单元，具有3-14个环碳原子。该措辞包括多环稠合、螺环或桥环碳环环系。该措辞还包括多环环系，其中所述碳环可以稠合至一个或多个非芳族碳环或杂环或者一个或多个芳环或其组合，其中所述基团或连接点位于碳环上。稠合二环环系包含两个环，其共用两个邻接环原子，桥环二环基团包含两个环，其共用三个或四个邻接环原子，螺环二环环系共用一个环原子。环脂族基团的实例包括但不限于环烷基和环烯基。具体实例包括但不限于环己基、环丙烯基和环丁基。
[00158]本文所用的措辞“杂环”(或“杂环基”或“杂环的”)是指非芳族单环，其可以是饱和的或包含一个或多个不饱和单元，具有3-14个环原子，其中一个或多个环碳被杂原子代替，所述杂原子是比如N、S或O。该措辞包括多环稠合、螺环或桥环杂环环系。该措辞还包括多环环系，其中所述杂环可以稠合至一个或多个非芳族碳环或杂环或者一个或多个芳环或其组合，其中所述基团或连接点位于杂环上。杂环的实例包括但不限于，哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、三氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基、三氮杂环辛烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、氧杂氮杂环辛烷基、氧杂氮杂环庚烷基、硫杂氮杂环庚烷基、硫杂氮杂环辛烷基、苯并咪唑酮基、四氢呋喃基、四氢硫代的苯基、四氢硫代的苯基、吗啉代，包括例如，3-吗啉代、4-吗啉代、2-硫代吗啉代、3-硫代吗啉代、4-硫代吗啉代、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、3-哌嗪基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、吲哚啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫代环戊基、苯并二硫代环己基、二氢-苯并咪唑-2-酮基和1，3-二氢-咪唑-2-酮基、氮杂二环戊烷基、氮杂二环己烷基、氮杂二环庚烷基、氮杂二环辛烷基、氮杂二环壬烷基、氮杂二环癸烷基、二氮杂二环己烷基、二氮杂二环庚烷基、二氢吲唑基、二氢苯并咪唑基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡嗪基、二氢吡嗪基、四氢嘧啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢吡唑基、二氢咪唑基、八氢吡咯并吡唑、八氢吡咯并吡啶基、八氢吡啶并吡唑基、八氢吡啶并吡啶基、二氮杂二环辛烷基、二氮杂二环壬烷基和二氮杂二环癸烷基。
[00159]措辞“杂原子”表示一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮或杂环可取代氮的季铵化形式，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
[00160]本文所用的措辞“不饱和的”意味着该部分具有一个或多个不饱和单元。
[00161]本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”表示如前文所定义的烷基通过氧(“烷氧基”，例如-O-烷基)或硫(“硫代烷基”，例如-S-烷基)原子与分子连接。
[00162]措辞“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代脂族基”和“卤代烷氧基”(或“氨基烷基”、“羟基烷基”等)表示被一个或多个卤原子取代的烷基、烯基或烷氧基，视情况而定。该措辞包括全氟化烷基，比如-CF3和-CF2C3。
[00163]措辞“卤素”、“卤代”和“hal”表示F、Cl、Br或I。措辞卤代脂族基和-O(卤代脂族基)包括，一-、二-和三-卤代脂族基。
[00164]措辞“芳基”，单独使用或用作更大基团比如“芳烷基”、“芳烷氧基”、“芳氧基烷基”或“杂芳基”的一部分是指碳环或杂环芳环系。措辞“芳基”可以与措辞“芳基环”互换使用。
[00165]碳环芳环基团只具有碳环原子(一般为6-14)并且包括单环芳环比如苯基，和稠合多环芳环系，其中两个或两个以上碳环芳环相互稠合。实例包括1-萘基、2-萘基、1-蒽基和2-蒽基。在本文所用的措辞“碳环芳环”范围内还包括这样的基团，其中芳环稠合至一个或多个非芳环(碳环或杂环)，比如茚满基、酞酰亚胺基、萘酰亚胺基(naphthimidyl)、菲啶基或四氢萘基，其中基团或连接点位于芳环上。
[00166]措辞“杂芳基”、“杂芳族”、“杂芳基环”、“杂芳基团”和“杂芳族基团”，单独地或作为更大基团比如“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分是指杂芳环基团，具有5-14个成员，包括单环杂芳族环和多环芳族环，其中单环芳环稠合至一个或多个其它芳环。杂芳基一个或多个环杂原子。在本文所用的措辞“杂芳基”范围内还包括这样的基团，其中芳环稠合至一个或多个非芳环(碳环或杂环)，其中所述基团或连接点位于芳环上。本文所用的二环6，5杂芳环，例如是稠合另一5元环的6元杂芳环，其中所述基团或连接点位于所述6元环上。杂芳基的实例包括吡啶基，吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基，包括例如，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁二唑基、5-噁二唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-三唑基、5-三唑基、四唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、吖啶基、苯并异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、喹啉基(即2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(即1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
[00167]本文所用的措辞“保护基团”和“保护性基团”表示用于暂时封闭具有多个反应位置的化合物中的一个或多个所需官能团的成分。在某些实施方式中，保护基他具有一种或多种或优选全部下述特性：a)选择性地添加至官能团，收率良好，产生被保护的底物，b)该底物对在一个或多个其它反应性位置发生的反应是稳定的；c)可选择性除去，收率良好，所用试剂不进攻重新产生的脱保护官能团。本领域技术人员应理解，在某些情况下，化合物的其它反应性基团不发生反应。在其它情况下，该试剂还可以与化合物中的其它反应性基团反应。示范性保护基团参见Greene，T.W.，Wuts，P.G in“Protective Groups in Organic Synthesis”第三版，John Wiley& Sons，New York：1999和本书的其他版本，其完整内容引用在此作为参考。本文所用的措辞“氮保护基团”表示用于暂时封闭多官能化合物中一个或多个所需氮反应性位置的成分。优选的氮保护基团也具备对上述保护基团所示例的特征，某些示范性氮保护基团也参见Greene，T.W.，Wuts，P.G in“Protective Groups in OrganicSynthesis”第三版，John Wiley & Sons，New York：1999中的第7章，其完整内容引用在此作为参考。
[00168]在某些实施方式中，按其所指，脂族链的亚甲基单元任选被其它原子或基团代替。这种原子或基团的实例包括但不限于，-N(R$)-、-O-、-C(O)-、-C(＝N-CN)-、-C(＝NR$)-、-C(＝NOR$)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-。这些原子或基团可以组合从而形成更大的基团。这种更大基团的实例包括但不限于，-OC(O)-、-C(O)CO-、-CO2-、-C(O)NR$-、-C(＝N-CN)、-N(R$)C(O)-、-N(R$)C(O)O-、-S(O)2N(R$)-、-N(R$)SO2-、-N(R$)C(O)N(R$)-、-OC(O)N(R$)-和-N(R$)SO2N(R$)-，其中R$如本文所定义。
[00169]仅考虑那些导致稳定结构的基团代替和组合。任选的代替可以发生在链内和/或链的末端；也就是在连接点和/或也在末端。两个任选的代替也可以在链内彼此相邻，只要导致化学上稳定的化合物。任选的代替也可以完全代替链中所有碳原子。例如，C3脂族基可以任选地被-N(R$)-、-C(O)-和-N(R$)-代替从而形成-N(R$)C(O)N(R$)-(脲)，或者C1脂族基可以任选地被例如-OH、NH2等代替。
[00170]除非另有指定，如果代替发生在末端，代替原子键合于末端上的H。例如，如果-CH2CH2CH3任选地被-O-代替，所得化合物可能是-OCH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH。
[00171]除非另有规定，本文描述的结构还意在包括所述结构的全部异构体(例如，对映异构体、非对映异构体、几何异构体、构象异构体和旋转异构体)。例如，各非对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体以及(Z)和(E)构象异构体也属于本发明。本领域技术人员应理解，取代基可以围绕可旋转键自由旋转。例如，被描绘为
的取代基也代表
[00172]因此，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构、构象异构和旋转异构混合物都属于本发明的范围。
[00173]除非另有规定，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。
[00174]另外，除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这类化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针。
[00175]正如本文所述，如其所指，本发明化合物可以任选地被一个或多个取代基取代，例如本文概述所阐述的，或者如本发明的特定大类、小类和品种所例证的。将被领会到，措辞“任选被取代的”与措辞“取代或未取代的”是可互换使用的。一般而言，措辞“取代”无论前面有无措辞“任选”，都表示给定结构中的氢原子团被指定取代基的原子团所代替。除非另有说明，任选被取代的基团可以在该基团每个可取代的位置上具有取代基，若任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定组的取代基所取代，则取代基可以在每个位置上是相同或不同的。
[00176]仅考虑那些导致稳定结构的取代基选择和组合。这种选择和组合对本领域技术人员是明显的，并且可以不经过多实验加以确定。
[00177]措辞“环原子”是如C、N、O或S的原子，其位于芳族基团、环烷基基团或非芳族杂环上。
[00178]在芳环或非芳环基团中“可取代的环原子”是结合氢原子的环碳或氮原子。所述氢可以任选地被适宜取代基代替。由此，措辞“可取代的环原子”不包括当两个环稠合时共用的氮或碳原子。此外，“可取代的环原子”不包括当结构描述它们已经连接至不是氢的部分的环碳或氮原子。
[00179]如本文所定义的芳基可以包含一个或多个可取代的环原子，其可以连接至适宜的取代基。在芳基上的可取代环碳原子上的适宜取代基的实例包括R′。R′是-Ra、-Br、-Cl、-I、-F、-ORa、-SRa、-O-CORa、-CORa、-CSRa、-CN、-NO2、-NCS、-SO3H、-N(RaRb)、-COORa、-NRcNRcCORa、-NRcNRcCO2Ra、-CHO、-CON(RaRb)、-OC(O)N(RaRb)、-CSN(RaRb)、-NRcCORa、-NRcCOORa、-NRcCSRa、-NRcCON(RaRb)、-NRcNRcC(O)N(RaRb)、-NRcCSN(RaRb)、-C(＝NRc)-N(RaRb)、-C(＝S)N(RaRb)、-NRd-C(＝NRc)-N(RaRb)、-NRcNRaRb、-S(O)pNRaRb、-NRcSO2N(RaRb)、-NRcS(O)pRa、-S(O)pRa、-OS(O)pNRaRb或-OS(O)pRa；其中p是1或2。
[00180]Ra-Rd各自独立地是-H、脂族基、芳族基团、非芳族的碳环或杂环基团或-N(RaRb)，共同形成非芳族杂环基团。所述脂族基、芳族和非芳族杂环基团由Ra-Rd代表和非芳族杂环基团由-N(RaRb)代表，它们各自任选独立地被一个或多个由R#代表的基团取代。优选Ra-Rd是未经取代的。
[00181]R#是卤素、R+、-OR+、-SR+、-NO2、-CN、-N(R+)2、-COR+、-COOR+、-NHCO2R+、-NHC(O)R+、-NHNHC(O)R+、-NHC(O)N(R+)2、-NHNHC(O)N(R+)2、-NHNHCO2R+、-C(O)N(R+)2、-OC(O)R+、-OC(O)N(R+)2、-S(O)2R+、-SO2N(R+)2、-S(O)R+、-NHSO2N(R+)2、-NHSO2R+、-C(＝S)N(R+)2或-C(＝NH)-N(R+)2。
[00182]R+是-H、C1-C4烷基、单环芳基、非芳族碳环或杂环基团，各自任选被烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、-CN、-NO2、胺、烷基胺或二烷基胺。优选R+是未经取代的。
[00183]本文所用的脂族或非芳族杂环或碳环基团可以含有一个或多个取代基。非芳族杂环基团的脂族基或环碳的适宜取代基的实例是R″。R″包括上文对R′所列的那些取代基以及＝O、＝S、＝NNHR**、＝NN(R**)2、＝NNHC(O)R**、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)、＝NR**、螺环烷基或稠合环烷基。各R**独立地选自氢、未经取代的烷基或经取代的烷基。由R**代表的烷基上的取代基的实例包括氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、卤素、烷基、烷氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷羰基、羟基、卤代烷氧基或卤代烷基。
[00184]当杂环基、杂芳基或杂芳烷基包含氮原子时，它可以是经取代的或未经取代的。当杂芳基的芳环中的氮原子具有取代基时，所述氮可以是季氮。
[00185]取代非芳族含氮杂环基的优选位置是氮环原子。非芳族杂环基团或杂芳基的氮上的适宜取代基包括-R^、-N(R^)2、C(O)R^、CO2R^、-C(O)C(O)R^、-SO2R^、SO2N(R^)2、C(＝S)N(R^)2、C(＝NH)-N(R^)2和-NR^SO2R^；其中R^是氢、脂族基、经取代的脂族基、芳基、经取代的芳基、杂环或碳环或经取代的杂环或碳环。由R^代表的基团上的取代基的实例包括烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、烷氧基烷基、磺酰基、烷基磺酰基、卤素、硝基、氰基、羟基、芳基、碳环或杂环、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷基氨基羰氧基、烷氧基、羧基、烷氧羰基或烷羰基。优选R^是未经取代的。
[00186]在环氮上被取代并且在环碳原子上连接至分子的其余部分的非芳族含氮杂环被认为是N取代的。例如，N烷基哌啶基在哌啶基环的2、3或4位上连接至分子其余部分并且在环氮上被烷基取代。在环氮上被取代并且在第二个环氮原子上连接至分子其余部分的非芳族含氮杂环比如吡嗪基被认为是N′取代的-N-杂环。例如，N′酰基N-吡嗪基在一个环氮原子上连接至分子其余部分，在第二个环氮原子上被酰基取代。
[00187]如本文所用，任选取代的芳烷基可以在烷基和芳基部分被经取代。除非另有规定，如本文所用，任选取代的芳烷基在芳基部分被任选取代。
[00188]措辞“键”和“不存在”相互交换使用表示基团是不存在。
[00189]本发明化合物在本文中通过它们的化学结构和/或化学名称来定义。当通过化学结构和化学名称来描述化合物并且两者相矛盾时，化学结构决定改化合物的本质。
[00190]本发明化合物可以以游离形式存在用于治疗，或当合适时，作为药学上可接受的盐。
[00191]本文所用的措辞“药学上可接受的盐”表示化合物的盐，在合理的医学判断范围内，它们适合用于与人体和低等动物组织接触，没有不适当的副作用，比如毒性、刺激性、变态反应等，与合理的利益/风险比相称。
[00192]药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，引用在此作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机与有机酸与碱衍生的那些。这些盐可以是在化合物的最终分离和纯化期间被原位制备的。酸加成盐可以如下制备：1)使纯化的化合物的游离碱形式与适合的有机或无机酸反应，和2)分离所生成的盐。
[00193]药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸生成的氨基盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本领域所用的其他方法，例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、葡糖酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
[00194]碱加成盐可以如下制备：1)使纯化的化合物的酸形式与适合的有机或无机碱反应，和2)分离所生成的盐。从适当的碱衍生的盐包括碱金属(例如钠、锂和钾)、碱土金属(例如镁和钙)、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明也涵盖如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化作用。借助这类季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的产物。
[00195]在适当时，其他药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，利用抗衡离子生成，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。其他酸和碱，尽管本身不是药学上可接受的，可以用于制备在获得本发明化合物和它们药学上可接受的酸或碱加成盐时可用作中间体的盐。
[00196]应理解本发明包括不同药学上可接受的盐的混合物/组合以及游离形式的化合物和药学上可接受的盐的混合物/组合。
[00197]除了本发明的化合物以外，在治疗或预防本文所述疾患的组合物中也可以采用本发明化合物的药学上可接受的溶剂化物(例如水合物)和包合物。
[00198]如本文所用，措辞“药学上可接受的溶剂化物”是一个或多个药学上可接受的溶剂分子与本发明化合物之一联合形成的溶剂化物。措辞溶剂化物包括水合物(例如，半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。
[00199]如本文所用，措辞“水合物”表示本发明化合物或其盐，它还包括化学计量或非化学计量的量的水，其通过分子间非共价力结合。
[00200]如本文所用，措辞“包合物”表示本发明化合物或其盐，其形式为包含间隔(例如通道)的晶体格子，所述间隔捕获有客体分子(例如，溶剂或水)。
[00201]除了本发明的化合物以外，在治疗或预防本文所述疾患的组合物中也可以采用本发明化合物的药学上可接受的衍生物或前药。
[00202]如本文所用并且除非另有规定，措辞“前药”表示化合物的衍生物，其可以在生物学条件下(离体或活体)水解、氧化或发生其它反应从而提供本发明化合物。前药可以在生物学条件下发生上述反应时变得有活性，或者它们可以在未其反应形式下具有活性。本发明中考虑的前药的实例包括但不限于，本发明化合物的类似物或衍生物，其包含可生物水解的部分，比如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。前药的其它实例包括本发明化合物的衍生物，其包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分。前药通常可以使用熟知的方法来制备，比如BURGER′S MEDICINAL CHEMISTRY ANDDRUG DISCOVERY(1995)172-178，949-982(Manfred E.Wolff ed.，第5版)中描述的那些。
[00203]“药学上可接受的衍生物”是加合物或衍生物，在对有需要的患者给药后能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。药学上可接受的衍生物的实例包括但不限于酯和这类酯的盐。
[00204]“药学上可接受的衍生物或前药”包括本发明化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其他衍生物或其盐，在对接受者给药后能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。特别可取的衍生物和前药是这样的，它们在这类化合物对哺乳动物给药时增加本发明化合物的生物利用度(例如允许口服给药的化合物更容易吸收进入血液)，或者相对于母体品种增强母体化合物向生物体腔的递送(例如脑或淋巴系统)。
[00205]本发明化合物的药学上可接受的前药非限制性地包括酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。
[00206]如本文所用，措辞“副作用”涵盖治疗(例如预防或治疗剂)的不希望或有害作用。副作用总是不希望的，但是不希望的作用不一定是有害的。治疗(例如预防或治疗剂)的有害作用可以是有害的或令人不适的或者有风险的。副作用包括但不限于，发热、发冷、嗜睡(lethargy)、胃肠毒性(包括胃部和肠部的溃疡和糜烂)、恶心、呕吐、神经毒性、肾毒性(nephrotoxicities)、肾毒性(renaltoxicities)(包括的病症如乳头坏死和慢性间质性肾炎)、肝毒性(包括升高的血清肝酶水平)、骨髓毒性(包括白细胞减少、骨髓抑制、血小板减少和贫血)、口腔干燥、金属味觉、妊娠延长、虚弱、嗜睡(somnolence)、疼痛(包括肌肉痛、骨痛和头痛)、脱发、无力、头晕、锥体外系症状、静坐不能、心血管失调和性功能障碍。
[00207]在实施方式中，本发明是药物组合物，包含本发明化合物和药学上可接受的载体、稀释剂、助剂或媒介物。在实施方式中，本发明是药物组合物，包含有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体、稀释剂、助剂或媒介物。药学上可接受的载体包括，例如药物稀释剂、赋形剂或载体，根据欲给药形式适宜地选择，并且符合常规药学实践。
[00208]药学上可接受的载体可以包含惰性成分，其并不过度地抑制化合物的生物活性。药学上可接受的载体应是生物相容性的，例如，无毒、非炎性、不致免疫或者不包括在向受试者给药时的其它不希望反应或副作用。可以使用标准药学制剂工艺。
[00209]药学上可接受的载体、助剂或媒介物，正如本文所述，包括适合于所需的特定剂型的任意和所有溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，第十六版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除了任何常规载体介质与本发明化合物不相容以外，例如产生任何不可取的生物学效应或者以有害方式相互作用于药学上可接受的组合物的任何其他组分，它的使用涵盖在本发明的范围内。
[00210]能够充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，例如人血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡类；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉碎的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒的可相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。
[00211]蛋白激酶抑制剂或其药物盐可以被配制成药物组合物，对本文定义的受试者给药。这些药物组合物包含有效治疗或预防激酶-介导病症量的蛋白激酶抑制剂和药学上可接受的载体，是本发明的另一种实施方式。
[00212]在实施方式中，本发明是在有此需要的受试者中治疗或预防蛋白激酶-介导的疾患的方法，包含向所述受试者给药有效量的本发明化合物或组合物。
[00213]如本文所用，措辞“受试者”、“病人”和“哺乳动物”可互换使用。措辞“受试者”和“病人”是指动物(例如，鸟，比如鸡、鹌鹑或火鸡或哺乳动物)，优选哺乳动物包括非灵长类(例如，牛、猪、马、羊、兔、豚鼠、大鼠、猫、狗和小鼠)和灵长类(例如，猿和人)，更优选人。在实施方式中，受试者是非人类动物，比如家畜(例如，马、牛、猪或羊)或宠物(例如，狗、猫、豚鼠或兔)。在优选实施方式中，受试者是人。
[00214]如本文所用，“有效量”是指足以引起希望的生物学响应的量。在本发明中，所述希望的生物学响应是减少或减轻蛋白激酶-介导病症的严重性、持续时间、进行或发作，阻止蛋白激酶-介导病症的进展，引起蛋白激酶-介导病症的倒退，防止蛋白激酶-介导病症有关症状的复发、发展、发作或进行或者增强或改进其它治疗的预防或治疗作用。给药至受试者的化合物精确量取决于给药方式、疾病或病症的类型和严重性以及受试者的特征，比如一般健康、年龄、性别、体重和药物耐受性。它还取决于蛋白激酶-介导病症的程度、严重性和类型，和给药方式。有经验的医师能够根据这些因素或者其他因素来确定合适剂量。当与其它试剂共同给药时，例如当与蛋白激酶-介导病症试剂共同给药时，第二种试剂的“有效量”取决于所用药物的类型。适宜剂量对许可试剂来说是已知的，并且可以由有经验的医师来调整，根据的是受试者的条件、所治疗病症的类型和所使用的本发明化合物的量。在没有明确指出用量的情况下，默认为有效量。
[00215]如本文所用，措辞“治疗”、“医治”和“施治”是指减少或减轻蛋白激酶-介导病症的进行、严重性和/或持续时间或者减轻蛋白激酶-介导病症的一种或多种症状(优选一种或多种可分辨的症状)，作为施加一种或多种治疗(例如，一种或多种治疗剂比如本发明化合物)的结果。在特别的实施方式中，措辞“治疗”、“医治”和“施治”是指减轻至少一种可度量的蛋白激酶-介导病症的物理参数。在其它实施方式中，措辞“治疗”、“医治”和“施治”是指阻止蛋白激酶-介导病症的进行，物理途径是例如稳定可分辨的症状，生理途径是例如稳定物理参数，或者两者兼有。在其它实施方式中，措辞“治疗”、“医治”和“施治”是指减轻或稳定蛋白激酶-介导的病症。
[00216]如本文所用，措辞“预防”、“防治”和“阻止”是指降低获得或发生给定蛋白激酶-介导病症的风险，或者减少或抑制复发或者蛋白激酶-介导病症。在实施方式中，本发明化合物作为预防手段给药至患者，优选人，它具有易患本文所描述病症、疾病或疾患中任一种的遗传体质。
[00217]一方面，本发明提供治疗疾病、病症或疾患或者减轻其严重性的方法，其中蛋白激酶在该疾病状态中有牵连。另一方面，本发明提供治疗激酶疾病、病症或疾患或者减轻其严重性的方法，其中酶活性的抑制在该疾病的治疗中有牵连。另一方面，本发明提供用化合物治疗疾病、病症或疾患或者减轻其严重性的方法，该化合物通过与蛋白激酶结合而抑制酶活性。另一方面提供通过用蛋白激酶抑制剂来抑制所述激酶的酶活性来治疗激酶疾病、病症或疾患或减轻其严重性的方法。在有些实施方式中，所述蛋白激酶抑制剂是PKCθ或GSK-3抑制剂。
[00218]本文所用的措辞“蛋白激酶-介导的病症”表示已知蛋白激酶在其中扮演角色的任意疾病或其他有害病症。这类病症非限制性地包括自身免疫疾病、炎性疾病、增殖与过度增殖疾病、免疫学-介导的疾病、免疫缺陷性疾患、免疫调制或免疫抑制疾患、骨疾病、代谢疾病、神经与神经变性疾病、心血管疾病、激素相关疾病、糖尿病、变态反应、哮喘和阿尔茨海默氏病。
[00219]本文所用的措辞“GSK-3-介导的病症”表示GSK-3在其中起作用的任意疾病或其他有害病症。这样的病症不加限制地包括，糖尿病、神经变性疾病(阿尔茨海默氏病、亨廷顿病、帕金森氏病、AIDS-伴发的痴呆)、双相型障碍、肌萎缩性侧索硬化(ALS、Lou Gehrig病)、多发性硬化(MS)、精神分裂症、白血球减少、心肌细胞肥大、中风和类风湿性关节炎。
[00220]本文所用的措辞“PKCθ-介导的病症”表示PKCθ在其中扮演角色的任意疾病或其他有害病症。这些病症包括但不限于，自身免疫疾病：包括MS、RA和IBD，增殖疾病：不受限地包括T细胞白血病和淋巴瘤。
[00221]增殖或过度增殖疾病是特征是过度的或不正常的细胞增殖。这种疾病包括但不限于，癌症和骨髓增殖疾患。
[00222]措辞“癌症”包括但不限于下列癌症：表皮样瘤口：口腔、唇、舌、口、咽；心：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞或表皮样瘤、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠：食管(鳞状细胞癌、喉、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰(导管腺癌、胰岛瘤、细胞瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽肿瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)、结肠、结肠-直肠、结直肠、直肠；生殖泌尿道：肾脏(腺癌、魏尔姆瘤[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、袋状组织和泌尿管(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、精巢(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸形恶瘤、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂瘤)；肝：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胆道；骨：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、类骨质骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：头骨(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑神经节(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、胚组织瘤[松果体瘤]、多形性成胶质细胞瘤、小突神经瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈发育异常)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌]、粒层-膜细胞瘤、塞莱二氏细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)、乳房；血液：血液(骨髓性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤]毛样细胞；淋巴样疾患；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、扁平上皮癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、痣发育不良的痣、脂瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、干癣；甲状腺：乳头状甲状腺癌、滤泡状甲状腺癌；脊髓性甲状腺癌、未分化的甲状腺癌、多发性内分泌恶性肿瘤2A、多发性内分泌恶性肿瘤2B、家族性脊髓性甲状腺癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤；以及肾上腺：成神经细胞瘤。因此，措辞“癌性细胞”如本文所提供，包括患任一种上述病症的细胞。在有些实施方式中，所述癌选自结肠直肠、甲状腺或乳腺癌。
[00223]措辞“有丝分裂酶-介导的病症”或“有丝分裂酶-介导的疾病”如本文所用表示已知其中有丝分裂酶(有丝分裂酶A、有丝分裂酶B和有丝分裂酶C)起作用的任何疾病或其它有害的病症。这样的病症不加限制地包括，癌比如结肠直肠、甲状腺和乳腺癌；和骨髓增生性疾病，比如真性红细胞增多、血小板增多、伴有骨髓纤维变性的髓样化生、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病、嗜酸细胞过多综合征、青少年单核细胞性白血病和系统性肥大细胞病。
[00224]因此，措辞“癌性细胞”如本文所提供，包括患任一种上述病症的细胞。在有些实施方式中，所述癌选自结肠直肠、甲状腺或乳腺癌。
[00225]措辞“骨髓增殖疾患”，包括的疾患是比如真性红细胞增多、血小板增多、伴有骨髓纤维变性的髓样化生、嗜酸细胞过多综合征、青少年单核细胞性白血病和系统性肥大细胞病和造血系统疾患，特别是，急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性前髓细胞性白血病(APL)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)。
[00226]神经变性疾病的实例包括但不限于，阿尔茨海默氏病、亨廷顿病、帕金森氏病、AIDS-伴发的痴呆和双相型障碍。
[00227]自身免疫疾病的实例包括但不限于，多发性硬化、类风湿性关节炎和肠易激疾病。
[00228]在实施方式中，本发明是在有此需要的受试者中治疗或预防本文所描述疾病或疾患的方法，包括向受试者给药有效量的本文所描述的化合物、组合物或药学上可接受的盐。在其它实施方式中，本发明是在有此需要的受试者中使用有效量的本文所描述化合物、组合物或药学上可接受的盐来治疗或预防本文所描述疾病或疾患的用途。在实施方式中，本发明是有效量的本文所描述化合物、组合物或药学上可接受的盐用来制备药物的方法，它用于在有此需要的受试者中治疗或预防本文所描述疾病或疾患。在实施方式中，所述疾病或疾患是癌症。在其它实施方式中，所述疾病和疾患是病症，比如结肠直肠、甲状腺和乳腺癌；或骨髓增生性疾病，比如真性红细胞增多、血小板增多、伴有骨髓纤维变性的髓样化生、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病、嗜酸细胞过多综合征、青少年单核细胞性白血病或系统性肥大细胞病。在其它实施方式中，所述疾病或疾患是神经变性疾病(例如，尔茨海默氏病、亨廷顿病、帕金森氏病、AIDS-伴发的痴呆和双相型障碍)、肌萎缩性侧索硬化(ALS，Lou Gehrig病)、多发性硬化(MS)、精神分裂症、白血球减少、心肌细胞肥大、中风和类风湿性关节炎(RA)。在其它实施方式中，所述疾病或疾患是MS、RA或肠易激病(IBD)。在另一种实施方式中，所述疾病或疾患是MS。措辞“疾病”、“疾患”和“病症”在本文中可以互换使用，是指蛋白激酶-介导的病症。
[00229]本发明的药学上可接受的组合物可以对人和其他动物口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以粉剂、软膏剂或滴剂)、口腔、以口用或鼻用喷雾剂等方式给药，这依赖于所治疗感染的严重性。
[00230]口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物也可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
[00231]使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知技术配制可注射制备物，例如无菌可注射的水性或油性悬液。无菌可注射制备物也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒介物和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规采用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。
[00232]可注射制剂可以这样进行灭菌，例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。
[00233]为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，而后者又可能取决于晶体大小和晶型。作为代替选择，将化合物溶解或悬浮在油类媒介物中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式是这样制备的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基质。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
[00234]直肠或阴道给药组合物优选地是栓剂，它们可以这样制备，将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放出活性化合物。
[00235]口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可以包含缓冲剂。
[00236]也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。
[00237]活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一种或多种上述赋形剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这类剂型也可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂。它们可以任选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，任选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
[00238]本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂混合，根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。也可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
[00239]本发明组合物的给药可以是口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道或经由植入储库。本文所用的措辞“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、损伤部位内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物是口服、腹膜内或静脉内给药的。
[00240]本发明组合物的无菌可注射剂型可以是水性或油性悬液。这些悬液可以按照本领域已知的技术使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂加以配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒介物和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规采用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任意品牌的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。脂肪酸、例如油酸及其甘油酯衍生物，可用于制备注射剂，因为它们是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或相似的分散剂，它们常用于配制药学上可接受的剂型，包括乳剂和悬液。出于配制的目的，也可以使用其他常用的表面活性剂，例如吐温类、司盘类和其他乳化剂或生物利用度增强剂，它们常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型。
[00241]本发明的药学上可接受的组合物可以口服给药，任意口服可接受的剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、水悬液或溶液。在口用片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入润滑剂，例如硬脂酸镁。就胶囊剂型口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口用需要水悬液时，将活性成分与乳化及悬浮剂混合。如果需要的话，也可以加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。
[00242]作为代替选择，本发明的药物组合物可以以栓剂形式给药，供直肠给药。它们可以这样制备，将药物与适合的无刺激性赋形剂混合，后者在室温下是固体，但是在直肠温度下是液体，因此将在直肠内熔化，释放药物。这类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
[00243]本发明的药物组合物也可以局部给药，尤其当治疗目标包括局部用药容易达到的部位或器官时，包括眼、皮肤或下肠道的疾病。适合的局部制剂容易根据每个这些部位或器官加以制备。
[00244]下肠道局部用药可以利用直肠栓剂(见上)或适合的灌肠剂进行。也可以使用局部透皮贴剂。
[00245]就局部用药而言，药物组合物可以被配制在适合的软膏中，其中含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分。本发明化合物的局部给药载体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。作为代替选择，药物组合物可以被配制成适合的洗剂或霜剂，其中含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。适合的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
[00246]就眼用而言，药物组合物可以被配制成在等渗的pH调节的无菌盐水中的微粉化悬液或者优选地在等渗的pH调节的无菌盐水中的溶液，二者都含有或没有防腐剂，例如苯扎氯铵。作为代替选择，就眼用而言，药物组合物可以被配制在软膏中，例如矿脂。
[00247]本发明的药物组合物也可以通过鼻气雾剂或吸入法给药。这类组合物是按照药物制剂领域熟知的技术制备的，可以制成盐水溶液，采用苯甲醇或其他适合的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规的增溶剂或分散剂。
[00248]应用结构式I化合物的给药制度可以根据多种因素来选择，包括所治疗的病症和病症的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药的途径和所采用的具体化合物的排泄速率；受试者的肾脏和肝脏功能；所采用的特定化合物或其盐；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物；和医药领域熟知的其他因素。有经验的医师可以容易地确定并且开方治疗所需的有效量的结构式I化合物，从而例如阻止、抑制(完全或部分)或遏止疾病的进行。
[00249]结构式I化合物的剂量可以是约0.01至约100mg/kg体重/日，约0.01至约50mg/kg体重/日，约0.1至约50mg/kg体重/日或约1至约25mg/kg体重/日。应理解总量/日可以一剂给药或多次给药，比如两次、三次或四次/日。
[00250]本发明方法中所用的化合物可以制剂为单位剂型。措辞“单位剂型”是指物理上分离的单位，适于作为单位剂量用于正在治疗的受试者，此时各单位包含预定量的活性物质，经计算产生希望的治疗作用，任选与适宜的药物载体联用。所述单位剂型可以用于单一日给药或多次日给药之一(例如，约1至4或更多次/日)。当使用多次日剂量时，对各次给药单位剂型可以相同或不同的。
[00251]有效量可以在本发明的方法或药物组合物中如此达到：采用单独的结构式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，水合物)或与其它适宜治疗剂例如癌症治疗剂组合。当采用组合治疗时，有效量可以如此达到：使用第一种量的结构式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，水合物)和第二种量的其它适宜治疗剂。
[00252]在实施方式中，结构式I化合物和其它治疗剂各自以有效量给药(也即，各自以单独给药时治疗有效的量)。在另一种实施方式中，结构式I化合物和其它治疗剂，各自以单独不提供治疗作用的量(不足治疗量)给药。在另一种实施方式中，结构式I化合物可以以有效量给药，而其它治疗剂以不足治疗量给药。在又一种实施方式中，结构式I化合物可以以不足治疗量给药，而其它治疗剂，例如，适宜的癌症-治疗剂以有效量给药。
[00253]如本文所用，措辞“组合”或”共同给药”可以互换使用，是指使用多于一种治疗(例如，一种或多种预防和/或治疗剂)。措辞的使用并不限制将治疗(例如，预防和/或治疗剂)给药至受试者的顺序。
[00254]共同给药涵盖给药第一种和第二种量的共同给药化合物，以基本上同时的方式，比如单一药物组合物，例如，具有第一种量与第二种量的固定比的胶囊或片剂，或者多次地，各自分开的胶囊或片剂。此外，这种共同给药还涵盖以先后方式以任意顺序使用各化合物。
[00255]当共同投药涉及分开给药第一种量的结构式I化合物和第二种量的其它治疗剂时，所述化合物在时间上足够接近地给药从而具有希望的治疗作用。例如，能够导致希望的治疗作用的各次给药的时间间隔可以是数分钟至数小时，并且可以根据各化合物的性质比如效力、溶解度、生物可利用度、血浆半衰期和动力学分布来确定。例如，结构式I化合物和第二种治疗剂可以以任意顺序在相互约24小时内，相互约16小时内，相互约8小时内，相互约4小时内，相互约1小时内或相互约30分钟内给药。
[00256]更具体的，第一种治疗(例如，预防或治疗剂比如本发明化合物)可以早于(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)、同时与或晚于(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后)第二种治疗的给药(例如预防或治疗剂比如抗癌药)给药至受试者。
[00257]应理解共同给药第一种量的结构式I化合物和第二种量的其它治疗剂的方法可以导致增强或协同治疗作用，其中组合的作用大于分开给药第一种量的结构式I化合物和第二种量的其它治疗剂引起的加合作用。
[00258]如本文所用，措辞“协同的”是指本发明化合物和其它治疗(例如预防或治疗剂)的组合，其相比上述治疗的加合作用更有效。治疗组合(例如预防或治疗剂的组合)的协同作用使得可以使用较低剂量的一种或多种治疗和/或所述治疗向受试者更低频率的给药。使用较低治疗(例如预防或治疗剂)剂量和/或以较低频率给药所述治疗的能力降低向受试者给药所述治疗有关的毒性而不降低所述治疗在疾患预防、处理或治疗中的效力。此外，协同作用可以导致试剂在预防、处理或治疗疾患中的经改进的效力。最后，治疗组合(例如预防或治疗剂的组合)的协同作用可以避免或者减少与单独使用各治疗有关的有害或不希望的副作用。
[00259]协同作用的存在可以使用评价药物相互作用的适宜方法来确定。适宜方法包括，例如Sigmoid-Emax方程(Holford，N.H.G.和Scheiner，L.B.，Clin.Pharmacokinet.6：429-453(1981))、Loewe加合性方程(Loewe，S.和Muischnek，H.，Arch.Exp.PatholPharmacol.114：313-326(1926))和中值作用方程(Chou，T.C.和Talalay，P.，Adv.Enzyme Regul.22：27-55(1984))。上述所指的各方程可以应用于实验数据，产生对应的图从而帮助评价药物组合的作用。上述与方程有关的对应图各自是浓度-作用曲线、等效线图解法曲线和组合指数曲线。
[00260]在某些实施方式中，所述其它治疗剂选自癌症治疗剂，比如，抗癌药、抗增殖药或化疗药。
[00261]在某些实施方式中，所述其它治疗剂选自喜树碱、MEK抑制剂：U0126、KSP(驱动蛋白纺锤体蛋白质)抑制剂、多柔比星、干扰素和铂衍生物，比如顺铂。
[00262]在其它实施方式中，所述其它治疗剂选自紫杉烷；bcr-abl抑制剂(比如Gleevec、dasatinib和nilotinib)；EGFR抑制剂(例如Tarceva和Iressa)；DNA损伤剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、拓扑异构酶抑制剂和蒽环类抗生素)；和抗代谢物(例如AraC和5-FU)。
[00263]在其它实施方式中，所述其它治疗剂选自喜树碱、多柔比星、伊达比星、顺铂、紫杉醇、泰索帝、长春新碱、tarceva、MEK抑制剂、U0126、KSP抑制剂、vorinostat、Gleevec、dasatinib和nilotinib。
[00264]在另一种实施方式中，所述其它治疗剂选自Her-2抑制剂(比如Herceptin)；HDAC抑制剂(比如vorinostat)、VEGFR抑制剂(比如Avastin)、c-KIT和FLT-3抑制剂(比如舒尼替尼)，BRAF抑制剂(比如Bayer的BAY 43-9006)MEK抑制剂(比如Pfizer的PD0325901)；和纺锤体毒(比如Epothilones和紫杉醇蛋白质-结合粒子(比如
)。
[00265]可以与本发明创造性试剂组合使用的其它治疗或抗癌药包括手术、放疗(γ线-照射、中子束照射疗法、电子束照射疗法、质子疗法、近程放疗和对称放射性同位素，列举数例)、内分泌疗法、生物学应答调节剂(干扰素、白介素和肿瘤坏死因子(TNF)，列举数例)、高热和冷冻疗法，减轻任何有害作用的试剂(例如止吐剂)，和其它允许的化疗药，包括但不限于，烷基化药(氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑、异环磷酰胺)、抗代谢物(甲氨喋呤)、嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(6-巯嘌呤、5-氟尿嘧啶、Cytarabile、吉西他滨)、纺锤体毒(长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇)、鬼臼毒素(依托泊苷、伊立替康、托泊替康)、抗生素(多柔比星、博来霉素、丝裂霉素)、亚硝基脲(卡莫司汀、洛莫司汀)、无机离子(顺铂、卡铂)、酶(门冬酰胺酶)和激素(他莫昔芬、亮丙瑞琳、氟他胺和甲地孕酮)、GleevecTM、多柔比星、地塞米松和环磷酰胺。
[00266]本发明化合物还可以与下述任意治疗剂组合用来治疗癌症：阿巴瑞克(Plenaxis
)；阿地白介素
阿地白介素
Alemtuzumabb
阿利维A酸别嘌醇
六甲蜜胺
氨磷汀阿纳托唑
三氧化二砷
门冬酰胺酶
阿扎胞苷
bevacuzimab
贝沙罗汀胶囊
贝沙罗汀凝胶博来霉素
bortezomib
白消安静脉内
白消安口部
卡普睾酮
卡培他滨
卡铂
卡莫司汀
卡莫司汀卡莫司汀与聚苯丙生20植入物(Gliadel
)；塞来考昔西妥昔单抗
苯丁酸氮芥
顺铂
克拉屈滨clofarabine
环磷酰胺
环磷酰胺(Cytoxan注射
)；环磷酰胺(Cytoxan
)；阿糖胞苷(Cytosar-
)；阿糖胞苷脂质体达卡巴嗪(DTIC-
)；更生霉素，放线菌素DDarbepoetin alfa柔红霉素脂质体
柔红霉素，道诺霉素
柔红霉素，道诺霉素
地尼白介素
右雷佐生
多西他奇多柔比星(Adriamycin
)；多柔比星多柔比星(Adriamycin PFS注射液
)；多柔比星脂质体屈他雄酮丙酸盐屈他雄酮丙酸盐(masterone注射液
)；Elliott′s B Solution(Elliott′s B
)；表柔比星
阿法依泊汀erlotinib
雌莫司汀
依托泊苷磷酸盐
依托泊苷，VP-16
依西美坦
非格司亭
氟尿苷(动脉内)氟达拉滨
氟尿嘧啶，5-FU
氟维司群
gefitinib
吉西他滨
吉妥珠单抗奥唑米星戈舍瑞林醋酸盐(Zoladex植入物
)；戈舍瑞林醋酸盐
组氨瑞林醋酸盐(Histrelin植入物
)；羟基尿素
Ibritumomab Tiuxetan
伊达比星
异环磷酰胺
伊马替尼甲磺酸盐
干扰素阿尔法2a(Roferon
)；干扰素阿尔法-2b(Intron
)；伊立替康
lenalidomide
来曲唑
亚叶酸
亮丙瑞琳醋酸盐左旋咪唑
洛莫司汀，CCNU
meclorethamine，氮芥
甲地孕酮醋酸盐美法仑，L-PAM
巯嘌呤，6-MP
美司钠
美司钠(Mesnex
)；甲氨喋呤
甲氧沙林丝裂霉素C
米托坦
米托蒽醌
诺龙苯丙酸盐(Durabolin-
)；奈拉滨
诺非单抗
奥普瑞白介素
奥沙利铂
紫杉醇
紫杉醇
紫杉醇蛋白质-结合粒子
palifermin
氨羟二磷酸二钠
培加酶(Adagen(Pegademase Bovine)
)；培门冬酶
Pegfilgrastim
培美曲塞二钠
喷司他丁
哌泊溴烷
普卡霉素，普卡霉素
卟吩姆钠
丙卡巴肼
米帕林拉布立酶
利妥昔单抗
沙格司亭
沙格司亭
sorafenib
链佐星
舒尼替尼马来酸盐滑石粉
他莫昔芬
替莫唑胺
替尼泊苷，VM-26
睾内酯
硫鸟嘌呤，6-TG
塞替派
托泊替康托瑞米芬
托西莫单抗
托西莫单抗/I-131托西莫单抗
曲妥单抗
维A酸，ATRA
乌拉莫司汀(Uracil Mustard
)；戊柔比星
长春碱
长春新碱
长春瑞滨
zoledronate
和vorinostat
[00267]对最新癌症治疗的综合讨论参见http://www.nci.nih.gov/，FDA批准的肿瘤学药物列表见http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm，The MerckManual，第17版，1999，将其全部内容通过引用并入本文。
[00268]本发明化合物还可以组合的试剂的其它实例包括但不限于：对阿尔茨海默氏病的治疗比如和
对帕金森氏病的治疗比如L-DOPA/卡比多巴、恩他卡朋、罗吡尼洛、普拉克索、溴隐亭、培高利特，苯海索和金刚烷胺；治疗多发性硬化的药(MS)比如beta干扰素(例如
和
)、
和米托蒽醌；对哮喘的治疗比如沙丁胺醇和
治疗精神分裂症的药比如再普乐、维思通、思瑞康和氟哌啶醇；抗炎症药比如类皮质激素、TNF阻断药、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺吡啶；免疫调制和免疫抑制药比如环孢霉素、他克莫司、雷怕霉素、麦考酚酸吗乙酯、干扰素、类皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶；神经元营养因子比如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥药、离子通道阻断药、利鲁唑和抗帕金森药；治疗心血管疾病的药比如β阻断药、ACE抑制剂、利尿药、硝酸盐、钙通道阻断药和抑制素；治疗肝病的药比如类皮质激素、考来烯胺、干扰素和抗病毒药；治疗血液疾患的药比如类皮质激素、抗白血病药和生长因子；以及治疗免疫缺乏疾患的药比如丙种球蛋白。
[00269]作为蛋白激酶的抑制剂，本发明的化合物和组合物也可用于生物学样品。本发明的一个方面涉及抑制生物样品中的蛋白激酶活性，该方法包含使所述生物样品接触式I化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的措辞“生物样品”表示体外或来自体内的样品，非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或者其提取物。
[00270]抑制生物学样品中的蛋白激酶活性可用于各自本领域人员已知的目的。这些目的的实例包括，但不限于，输血、器官移植和生物学标本贮藏。
[00271]本发明的另一方面涉及生物与病理现象中的蛋白激酶研究；由这类蛋白激酶介导的细胞内信号转导途径的研究；和新蛋白激酶抑制剂的对比评价。这类用途的实例包括但不限于生物测定法，例如酶测定法和细胞类测定法。
[00272]在本发明中用作蛋白激酶抑制剂的化合物的活性可以在体外、体内或细胞系中加以测定。体外测定法包括测定对活化激酶的激酶活性或ATP酶活性的抑制作用。选择性的体外测定法可定量测定抑制剂与蛋白激酶结合的能力。抑制剂的结合可以这样测量，在结合之前放射性标记抑制剂，分离抑制剂/激酶复合物，再测定所结合的放射性标记的量，或者进行竞争实验，其中将新抑制剂和与已知放射性配体结合的激酶共同温育。测试本发明中所用化合物的细节条件描述于下述实施方式中。
[00273]本发明的另一方面涉及本文所描述化合物(特别是那些对生化靶标具有中等观测亲和力(IC501-10μM)的那些)作为化学优化起点的用途。特别地，本发明的一方面涉及对用于化学优化的靶标酶的常规抑制研究。
[00274]本发明的另一方面涉及本文所描述化合物用于晶体学的用途(特别是对生化靶标具有中等观测亲和力的那些)：特别地，本发明的一方面涉及用本文所描述化合物产生共配合晶体结构。
[00275]本发明的另一方面涉及本文所描述化合物作为化学工具来离体和活体地探测靶标生物学的用途：特别地，在生化测试中具有中等亲合力的抑制剂可以用来探测在细胞和在整个疾病动物模型中抑制靶标酶的生物学影响。
[00276]本发明另一方面提供通过用蛋白激酶接触式I化合物来调制酶活性的方法。
缩写
[00277] 使用下述缩写：
DMSO 二甲亚砜
TCA 三氯乙酸
ATP 三磷酸腺苷
BSA 牛血清蛋白
DTT 二硫苏糖醇
MOPS 4-吗啉丙磺酸
NMR 核磁共振
HPLC 高效液相色谱
LCMS 液相色谱-质谱
TLC 薄层色谱
Rt 保留时间
[00278]在某些实施方式中，本发明化合物表示于表1。在某些实施方式中，变量：B、Z、R1、T1、G、Q1、J1、Y1、G1、M1、R2、R3、T2、G′、Q2、J2、Y2、G1′、M2、J、R4、JT1、JT2、R$、R12、R12′、JT3、JT4和R13如表1中表示的具体实施方式所定义。
表1
通用合成方法
[00279]本发明化合物可以参照说明书使用本领域技术人员广泛已知的步骤来制备。那些化合物可以通过已知方法来分析，包括但不限于LCMS(液相色谱法)、HPLC和NMR(核磁共振)。应当理解，下示具体条件仅为实例，不表示限制能够用于制备本发明化合物的条件的范围。相反，本发明还包括参照本说明书对本领域技术人员来说明显的制备本发明化合物的条件。除非另有指示，下列流程中的所有变量都是如本文定义的。通用流程：
[00280]流程I
[00281]试剂和条件：a)n-BuLi、THF、-30℃-r.t.(室温)；b)NBS、CH3CN；c)1-Boc高哌嗪(高哌嗪e)、K2CO3、DMF、95℃；HCl、二氧六环；d)RCOOH、DCC、HOBt、DCM或ClCOR、THF、碱或RCHO、NaCNBH3；e)R1-Y、Pd、偶联。
[00282]上述流程I显示制备式6化合物的通用路线，其中R1和J2如本文所定义。P对应于上文定义的q。X、X1、X2、X3是构成本文所定义的B所需的环原子。如上所示，在正丁基锂存在下2-氨基-3-氰基吡啶与卤代衍生物1形成式2化合物。任选地，式2化合物然后用N-溴琥珀酰亚胺(NBS)溴化从而产生衍生物3。化合物3然后在适宜碱和适宜溶剂存在下与胺(例如1-Boc-高哌嗪)加热形成的化合物在酸性条件下脱保护之后产生式4化合物。式4化合物可以用本领域熟知的几种方法进一步官能化，所述方法包括形成酰胺、形成氨基甲酸酯和还原胺化，从而产生式5化合物。此外，式5化合物可以在钯作为催化剂存在下通过使用本领域熟知的偶联方法用R1-Y(Y是例如-B(OR)2、SnR3)来处理进一步衍生化从而产生化合物6。该反应适用于各种经取代的R1-Y。
[00283]流程II
[00284]试剂和条件：a)TBTU、N-甲氧基-N-甲胺、DIPEA、CH2Cl2；b)n-BuLi或格氏试剂、-78℃、THF；c)NH4OH、MW、110℃、25分钟；d)NBS、CH3CN；e)R1-Y、Pd、偶联。
[00285]上述流程II显示制备式12化合物的通用路线，其中R1和R3如本文所定义。X、X1、X2、X3是构成本文所定义的B所需的环原子。如上所示，在酰胺偶联剂(例如TBTU)存在下2-氟烟酸与N-甲氧基-N-甲胺偶联形成Weinreb酰胺7。所述酰胺7然后在正丁基锂或格氏试剂存在下与化合物8偶联形成式9化合物。化合物9然后在NH4OH存在下在微波中加热从而产生式10胺。式10化合物然后使用NBS溴化从而产生衍生物11。此外，式10化合物可以在钯作为催化剂存在下通过使用本领域熟知的偶联方法用R1-Y(Y是例如-B(OR)2、SnR3)来处理进一步衍生化从而产生化合物12。该反应适用于各种经取代的R1-Y。
[00286]流程III
[00287]试剂和条件：a)R3(基于胺的亲核物)、DMF、K2CO3、90℃；b)n-BuLi、-78℃、THF；c)NH4OH、MW、110℃、25分钟。
[00288]上述流程III显示制备式16化合物的通用路线，其中R3如本文所定义。
[00289]如上所示，1，3-二溴异喹啉a)在适宜碱和适宜溶剂存在下与基于胺的亲核物(例如1-Boc-高哌嗪)一起加热形成式14化合物。该反应适用于各种基于胺的亲核物(R3)。
[00290]b)所述酰胺7然后在例如正丁基锂存在下与化合物14偶联形成式式15化合物。
[00291]c)化合物15然后在例如NH4OH存在下在微波中加热产生式16胺。
[00292]流程IV
[00293]试剂和条件：a)TBTU、N-甲氧基-N-甲胺、DIPEA、CH2Cl2；b)n-BuLi或格氏试剂、-78℃、THF；c)NH4OH、MW、110℃、25分钟。
[00294]上述流程IV显示制备式21化合物的通用路线，其中R1、R3和环B如本文所定义。Hal代表Br或I。如上所示，原料17在酰胺偶联剂(例如TBTU)存在下与N-甲氧基-N-甲胺偶联形成Weinreb酰胺18。所述酰胺18然后在正丁基锂或格氏试剂存在下与化合物19偶联形成式20化合物。化合物20然后在NH4OH存在下在微波中加热产生式21胺。
[00295]流程V
[00296]试剂和条件：a)TBTU、N-甲氧基-N-甲胺、DIPEA、CH2Cl2；b)n-BuLi或格氏试剂、-78℃、THF；c)i)Boc-胺、K2CO3、DMF、95℃；ii)HCl、二氧六环；d)RCOOH、DCC、HOBt、DCM或ClCOR、THF、碱或RCHO、NaCNBH3。
[00297]上述流程V显示制备式27化合物的通用路线，其中R1、J2和环B如本文所定义。Hal代表卤素。如上所示，原料23在酰胺偶联剂(例如，TBTU)存在下与N-甲氧基-N-甲胺从而形成Weinreb酰胺24。所述酰胺24然后在正丁基锂或格氏试剂存在下与化合物19偶联形成式25化合物。此外，式25化合物可以进一步衍生为式26化合物：通过在适宜碱和适宜溶剂存在下与保护性二胺(例如1-Boc-高哌嗪)加热形成的化合物在酸性条件下脱保护之后产生式26化合物。式26化合物化合物可以用本领域熟知的几种方法进一步官能化，所述方法包括形成酰胺、形成氨基甲酸酯和还原胺化，从而产生式27化合物。
[00298]流程VI
[00299]试剂和条件：a)TBTU、HNR2、Et3N、CH2Cl2；b)NH4OH、MW、160℃、25分钟。
[00300]上述流程VI显示制备式29化合物的通用路线，其中环B如本文所定义，并且在C(O)NR2中一个R是-H而另一个R是如本文定义的Q2。如上所示，原料27在酰胺偶联剂(例如TBTU)存在下与胺HNR2偶联形成酰胺28。该反应适用于各种胺HNR2。酰胺28然后在NH4OH存在下在微波中加热产生式29胺。
[00301]流程VII
[00302]试剂和条件：a)i)LDA、THF、-78℃；ii)MnO2、DCM、75℃；b)脱保护条件；c)NaH、HalR3、DMF；d)NH4OH、MW、100℃、25分钟。
[00303]上述流程VII显示制备式35化合物的通用路线，其中R3和环B如本文所定义。PG代表保护基团。经由将30阴离子亲核加热至醛31上获得的式32化合物脱保护形成中间体33。33与HalR3在碱(例如NaH)存在下反应，其中Hal是卤素，形成衍生物34。该反应适用于各种HalR3。式34化合物然后在NH4OH存在下在微波中加热产生式35胺。
[00304]流程VIII
[00305]试剂和条件：a)R3H(基于胺的亲核物)、乙二醇、150℃；b)nBuLi、2-二甲基氨基乙醇、THF、乙烷、-78℃；c)NH4OH、MW、120℃、30分钟。
[00306]上述流程VIII显示制备式39化合物的通用路线，其中R3如本文所定义。3-氯异喹啉36在适宜溶剂中与胺R3H(例如1-Boc-哌嗪)加热形成式37化合物。该反应适用于各种胺。所述Weinreb酰胺7然后在正丁基锂和2-二甲基氨基乙醇存在下与化合物37偶联形成式38化合物。最后，式38化合物在NH4OH存在下在微波下加热产生式39胺。
[00307]因此，本发明也提供使用上述方法制备本发明化合物的方法。
[00308]在一种实施方式中，本发明是制备本文所描述化合物的方法，包含下述步骤：
[00309]a)在例如正丁基锂、烷基锂或格氏试剂等存在下，在适宜溶剂比如四氢呋喃(THF)、Et2O、二氧六环等中，在约15℃至约35℃、约20℃至约30℃、约25℃至约30℃下，偶联氨基吡啶与二卤代杂芳族化合物形成杂芳酰基氨基吡啶；
[00310]任选地，b)在适宜溶剂比如乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷等中用例如N-溴琥珀酰亚胺或溴来溴化杂芳酰基氨基吡啶形成杂芳酰基卤代氨基吡啶；
[00311]c)在适宜碱比如碳酸钾、二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等存在下，在适宜溶剂比如二甲基甲酰胺、二甲亚砜(DMSO)、正丁醇(n-Bu-OH)等中，在约70℃至约110℃、约80℃至约100℃、约90℃至约100℃下，用任选经保护的胺亲核取代步骤a)的杂芳酰基氨基吡啶或步骤b)的杂芳酰基卤代氨基吡啶中的卤素形成被胺取代的杂芳酰基氨基吡啶或被胺取代的杂芳酰基卤代氨基吡啶；
[00312]任选地，d)步骤c)中的胺基可以在酸性条件下比如使用盐酸、三氯乙酸等，在适宜溶剂比如二氧六环、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷等脱保护，从而产生脱保护的被胺取代的杂芳酰基氨基吡啶或被胺取代的杂芳酰基卤代氨基吡啶；
[00313]任选地，e)用本领域已知技术比如形成酰胺、形成氨基甲酸酯等来官能化步骤d)的氨基。
[00314]任选地，f)可以在催化剂比如钯存在下用R1-Y，其中Y是例如-B(OR)2、SnR3，来处理从而衍生化步骤d)或e)的氨基吡啶基团。
这种合成的实例如下：
[00315]另选地，本发明是制备本文所说明化合物的方法，包含下述步骤：
[00316]a)在偶联剂比如N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)等存在下，在适宜溶剂比如二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、二氧六环等中，在适宜碱比如二异丙基氯化磷酰胺(diisopropylphosphoramidochloridite)(DIPEA)、三乙胺(Et3N)等存在下，将卤代烟酸与烷氧基胺偶联，形成Weinreb酰胺；
[00317]b)在正丁基锂或格氏试剂存在下，在适宜溶剂比如四氢呋喃(THF)、Et2O、二氧六环等中，在约10℃至约95℃、约10℃至约30℃、约20℃至约30℃、约55℃至约95℃、约65℃至约85℃、约70℃至约80℃下，将所述Weinreb酰胺与杂芳族化合物一起加热形成杂芳基卤代吡啶；
[00318]c)在微波中，在约80℃至约130℃、约90℃至约120℃、约100℃至约110℃下，将所述杂芳基卤代吡啶与例如氢氧化铵一起加热约5至约45分钟、约15至约35分钟或约20至约30分钟形成杂芳基氨基吡啶；
[00319]任选地，d)用例如N-溴琥珀酰亚胺或溴，在适宜溶剂比如乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷等中，溴化所述杂芳酰基氨基吡啶形成杂芳酰基溴化氨基吡啶；
[00320]任选地，e)可以在催化剂比如钯存在下用R1-Y，其中Y是例如-R(OR)2或SnR3，来处理从而衍生化步骤c)的杂芳基氨基吡啶、步骤d)的杂芳酰基溴化氨基吡啶的氨基吡啶基团。
实施例
[00321]在MicroMass Quattro Micro质谱计上分析质谱样品，工作于使用电喷雾离子化的单一MS模式。利用色谱法向质谱计引入样品。用于全部质谱分析的流动相是组成是10mM pH 7的乙酸铵和1∶1乙腈-甲醇混合物，柱梯度条件是3.5分钟梯度时间内5％-100％乙腈-甲醇和在ACE C8 3.0x75mm柱上的5分钟运行时间。流速为1.2ml/分。本文所用的术语“Rt(分)”表示LCMS保留时间，以分钟计，与化合物有关。除非另有指示，用于获得所报道的保留时间的LCMS方法如上详述。
[00322]利用Bruker DPX 400仪器在400MHz下记录1H-NMR光谱。如下制备和分析下列式I化合物。
[00323]如下制备和分析下列式I化合物。
[00324]实施例1
(2-氨基吡啶-3-基)(6-溴吡啶-2-基)甲酮
[00325]将2，6-二溴吡啶(16.92g，71.4mmol)与2-氨基-3-氰基吡啶(5.0g，42.0mmol)在THF(150ml)中的混合物冷却至-30℃以下，之后滴加正丁基锂(33.6ml，84mmol，2.5M己烷溶液)同时保持温度低于-30℃。加入完成后，反应混合物在0℃下在冰浴上搅拌1.5小时。反应然后通过加入2M HCl(直到pH＝～1)淬灭，同时保持温度低于15℃，并在15℃下搅拌15分钟。再加入2M HCl(50ml)，用EtOAc(2x150ml)萃取混合物，酸性水相在冰浴上冷却，之后通过加入2M NaOH碱化，引起褐色固体沉淀。所得悬浮液放置过夜，然后通过过滤收集固体产物，用水洗涤，抽吸干燥，然后在高真空下余留粗标题化合物，是褐色固体(6.52g，56％)。1H NMR(DMSO-d6)6.65(1H，dd)，7.79(2H，s)，7.93-7.83(4H，m)，7.99(1H，t)，8.28(1H，dd)。ES+280.80。
[00326]实施例2
(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)(6-溴吡啶-2-基)甲酮
[00327]向(2-氨基吡啶-3-基)(6-溴吡啶-2-基)甲酮(5.76g，20.7mmol)的乙腈(120ml)悬浮液中加入N-溴琥珀酰亚胺(4.05g，22.77mmol)。在室温下搅拌所得混合物1小时，之后真空浓缩混合物至大约20ml。固体然后通过过滤收集，用尽量少的乙腈洗涤，干燥余留标题化合物，是褐色固体(4.23g，57％)。1H NMR(DMSO-d6)7.93-7.89(4H，m)，8.03-7.99(1H，m)，8.22(1H，d)，8.36(1H，d)。ES+357.99。
[00328]实施例3
4-(6-(2-氨基-5-溴烟酰)吡啶-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
[00329]在95℃下，加热(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)(6-溴吡啶-2-基)甲酮(6.0g，16.8mmol)、1-Boc-高哌嗪(3.64ml，18.48mmol)和K2CO3(8.13g，58.8mmol)在DMF(50ml)中的混合物17小时。再加入1-Boc-高哌嗪(0.3ml，0.1当量)，在95℃下继续加热混合物4小时至反应完成。然后使反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂。所得固体悬浮于EtOAc中，通过小硅胶片过滤，用EtOAc洗涤通过，所得滤液真空浓缩至干。粗产物通过快速色谱法在硅胶上(5-25％EtOAc/Petrol)纯化，提供标题化合物，是黄色固体(2.94g，37％)。1H NMR(DMSO-d6)(引述为旋转异构体的混合物)1.25(9H，d)，1.91-1.77(2H，m)，3.34(2H，被掩蔽的信号)，3.57-3.50(2H，m)，3.65-3.62(2H，m)，3.77-3.70(2H，m)，6.95(1H，dd)，7.12(1H，dd)，7.75-7.69(1H，m)，7.80(2H，br s)，8.32(1H，d)，8.60(1H，dd)。ES+477.98。
[00330]实施例4
(6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)甲酮
[00331]向4-(6-(2-氨基-5-溴烟酰)吡啶-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.050g，0.10mmol)在1，4-二氧六环(2ml)中的悬浮液加入4M HCl的1，4-二氧六环(1ml)溶液，所得混合物在室温下搅拌5小时。反应混合物然后真空浓缩至干，粗产物通过制备型-LCMS纯化，冻干，余留标题化合物，是黄色固体(13.5mg，36％)。1H NMR(DMSO-d61.84-1.76(2H，m)，2.08(1H，s)，2.71-2.68(1H，m)，2.89-2.86(1H，m)，3.72-3.28(6H，被掩蔽的信号)，6.89(10.5H，d)，6.95(0.5H，d)，7.05(0.5H，d)，7.10(0.5H，d)，7.74-7.68(1H，m)，7.81(2H，br s)，8.31(1H，d)，8.54(1H，d)。ES+378.15。
[00332]实施例5：
1-(4-(6-(2-氨基-5-溴烟酰)吡啶-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3，3，3-三氟丙-1-酮
(化合物-75)
[00333]将(6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)甲酮(650mg，1.36mmol)加至搅拌中的3，3，3-三氟丙酸(0.13ml，1.50mmol)、1-羟基苯并三唑(184mg，1.36mmol)、三乙胺(1.33ml，9.52mmol)和PS-碳酰二亚胺(2.08g，2.72mmol)在二氯甲烷(20ml)中的悬浮液。在室温下搅拌所得混合物18小时。过滤粗混合物并真空浓缩。残余物在硅胶通过快速柱色谱法(ISCO Compani
，40g柱，0-50％EtOAc/石油醚)纯化，提供标题化合物，是橙色固体(355mg，54％收率)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.91-1.81(2H，m)，3.69-3.34(9H，m)，3.82-3.79(1H，m)，6.99(1H，td)，7.12(1H，dd)，7.76-7.71(1H，m)，7.79(2H，s)，8.32(1H，d)，8.46(0.5H，d)，8.53(0.5H，d)，(旋转异构体)；MS(ES+)487，(ES-)485。
[00334]实施例6：
1-(4-(6-(2-氨基-5-乙烯基烟酰基)吡啶-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3，3，3-三氟丙-1-酮(化合物-107)
[00335]在微波辐射下于110℃下，将1-(4-(6-(2-氨基-5-溴烟酰)吡啶-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3，3，3-三氟丙-1-酮(355mg，0.73mmol)、乙烯基硼酸频哪醇酯(0.15ml，0.88mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(42mg)和2M碳酸钠水溶液(2ml)在乙醇(1ml)/甲苯(3ml)中的混合物加热5小时。反应混合物在真空下浓缩。残余物悬浮于乙酸乙酯中，过滤除去无机盐，真空浓缩至干。残余物通过反相制备型HPLC[Waters Sunfire C18，10μM，
柱，梯度为10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA水溶液；溶剂B：CH3CN)/16分钟，流速25mL/分]纯化。收集馏分，通过碳酸氢钠药筒，冻干提供标题化合物，是橙色固体(68mg，21％收率)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.85-1.76(2H，m)，3.67-3.32(9H，m)，3.79-3.77(1H，m)，5.06(1H，dd)，5.57(1H，dd)，6.65-6.56(1H，m)，6.97(1H，dd)，7.04(1H，t)，7.77-7.70(3H，m)，8.15(0.5H，d)，8.24(0.5H，d)，8.42(1H，d)，(旋转异构体)；MS(ES+)435。
[00336]下述表2描述某些示例性化合物的数据，其按照流程I和实施例1-6中描述的方法制备：
表2
| 编号 | M+1(测得) | RT(分) | 1H-NMR |
| 1 | 398.1 | 2 | (d4-甲醇)8.99，8.94，8.91(3d，1H)，8.21，8.20(2br s，1H)，7.84，7.81(2d，1H)，7.36，7.30，7.27(3d，1H)，7.13(d，1H)，7.10(d，1H)，4.02-3.33(m，8H)，2.21，1.87(m，2H)，1.33，1.30(2s，9H) |
| 2 | 298 | 0 | (d4-甲醇)8.93(d，1H)，8.21(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.14(d，1H)，7.12(dd，1H)，4.05-3.34(m，8H)，2.23(m，2H) |
| 3 | 340.2 | 1 | (CDCl3)8.27-8.16(m，2H)，7.61(dd，1H)，7.06(dd，1H)，6.87(br s，2H)，6.68-6.57(m，2H)，3.87-3.40(m，8H)，2.11，2.00(2s，3H)，1.99-1.92(m，2H) |
| 6 | 412.29 | 3 | (DMSO)0.8(9H，d)，1.75-1.73(1H，m)，1.83-1.80(1H，m)，3.39-3.35(4H，m)，3.66-3.52(6H，m)，3.79-3.71(2H，m)，6.62-6.58(1H，m)，6.91(1H，t)，6.98-6.95(1H，m)，7.70-7.66(3H，m)，8.12(1H，ddd)，8.23-8.22(1H，m)。 |
| 9 | 356.28 | 2 | (DMSO)1.79-1.74(2H，m)，3.35(2H，被掩蔽的信号)，3.54-3.47(5H，m)，3.62(1H，t)，3.72(2H，t)，6.63-6.59(1H，m)，6.90(1H，d)，6.96(1H，d)，7.71-7.67(3H，m)，8.06(1H，td)，8.22(1H，d)。 |
| 10 | 370.28 | 2 | (DMSO)1.04(3H，dt)，1.78-1.76(2H，m)，3.35(2H，被掩蔽的信号)，3.56-3.51(2H，m)，3.62(2H，br m)，3.74-3.71(2H，m)，3.93(2H，dq)，6.62-6.58(1H，m)，6.90(1H，d)，6.96(1H，dd)，7.71-7.67(3H，m)，8.13-8.07(1H，m)，8.22(1H，d)。 |
| 11 | 380.26 | 2 | (DMSO)1.79-1.77(2H，m)，3.45-3.36(3H，被掩蔽的信号)，3.56-3.54(2H，m)，3.63(2H，br m)，3.73-3.71(2H，m)，4.60(2H，dd)，6.63-6.60(1H，m)，6.90(1H，d)，6.96(1H，d)，7.71-7.66(3H，m)，8.08(1H，td)，8.22(1H，d)。 |
| 12 | 432.22 | 3 | (DMSO)1.90(2H，br m)，2.28(3H，s)，3.52(2H，br m)，3.76-3.73(4H，m)，3.85(2H，br m)，6.54-6.52(1H，m)，6.80(2H，br s)，6.93(1H，d)，7.01(1H，d)，7.10(1H，d)，7.37(1H，br s)，7.71(1H，t)，8.12(1H，d)，8.19(1H，dd)。 |
| 13 | 430.29 | 2 | (DMSO)1.77(2H，br m)，2.94(2H，被掩蔽的信号)，3.74-3.49(10H，m)，6.58(1H，dd)，6.84(1H，d)，7.02(4H，s)，7.26(2H，br s)，7.69-7.65(1H，m)，8.09(1H，d)，8.20(1H，dd)。 |
| 15 | 452.18 | 3 | (DMSO)(旋转异构体混合物)1.81(1H，br m)，1.97(1H，brm)，3.35(2H，被掩蔽的信号)，3.90-3.50(8H，m)，6.38-6.35(0.5H，m)，6.53-6.50(0.5H，m)，6.99-6.94(2H，m)，7.25-7.03(2H，m)，7.35-7.29(1H，m)，7.49-7.45(1H，m)，7.74-7.66(3H，m)，8.20-8.06(2H，m)。 |
| 16 | 400.28 | 2 | (DMSO)1.79-1.77(2H，br r m)，3.19(3H，d)，3.43-3.33(6H，被掩蔽的信号)，3.56-3.53(2H，m)，3.62(2H，m)，3.72(2H，m)，3.99(1H，t)，4.07(1H，t)，6.63-6.60(1H，m)，6.90(1H，d)，6.98-6.95(1H，m)，7.71-7.67(3H，m)，8.12-8.07(1H，m)，8.23(1H，d)。 |
| 17 | 419.09 | 3 | (DMSO)1.86-1.82(2H，m)，3.10(3H，s)，3.40(1H，t)，3.55(1H，t)，3.70-3.61(5H，m)，3.77-3.76(1H，m)，4.39(2H，d)，6.99-6.83(1H，m)，7.01(1H，t)，7.12(1H，dd)，7.77-7.72(1H，m)，8.19(2H，br s)，8.26(1H，dd)，8.44(1H，dd)。 |
| 18 | 410.18 | 3 | |
| 19 | 385.09 | 3 |
| 20 | 355.1 | 3 | |
| 21 | 397.16 | 3 | (DMSO)1.94-1.74(6H，m)，3.90-3.31(8H，m)，4.48(2H，t)，4.63(1H，t)，6.89-6.82(1H，m)，6.98(1H，dd)，7.10(1H，dd)，7.76-7.71(1H，m)，8.15(2H，br s)，8.26(1H，d)，8.40(1H，dd)。 |
| 22 | 366.06 | 3 | |
| 23 | 409.14 | 3 | (DMSO)(1.81-1.76(2H，m)，3.38(1H，t)，3.70-3.46(6H，m)，3.78(1H，t)，6.95-6.87(1H，m)，7.03(1H，dd)，7.15(1H，d)，7.78-7.73(1H，m)，8.27(1H，dd)，8.28(2H，被掩蔽的信号)，8.50(1H，dd)。 |
| 24 | 411.2 | 3 | |
| 25 | 408.14 | 3 | |
| 26 | 397.18 | 4 | |
| 27 | 423.14 | 3 | |
| 28 | 371.11 | 3 | |
| 29 | 451.1 | 4 | (DMSO)1.74(1H，m)，1.85(1H，m)，3.44(1H，t)，3.77-3.57(6H，m)，3.85(1H，t)，6.74-6.69(1H，m)，6.99(1H，dd)，7.12-7.08(1H，m)，7.25-7.19(3H，m)，7.3-7.30(1H，m)，7.77-7.71(1H，m)，8.05(2H，br s)，8.24-8.208.23-8.20(1H，m)，8.23(1H，dd)。 |
| 30 | 409.21 | 2 | |
| 31 | 422.2 | 2 | |
| 32 | 402.24 | 2 | (DMSO)(旋转异构体)1.58(0.5H，m)，1.89(0.5H，m)，3.31(0.5H，m)，3.46(0.5H，m)，3.81-3.60(7H，m)，6.69(1H，m)，7.02-6.87(3H，m)，7.32-7.14(3H，m)7.41(1H，d)，7.80-7.71(1H，m)，8.50-8.11(4H，m)。 |
| 33 | 416.24 | 2 | |
| 34 | 368.3 | 2 | |
| 35 | 380.3 | 2 | |
| 36 | 366.27 | 2 | |
| 37 | 382.3 | 2 | |
| 38 | 408.28 | 2 | |
| 39 | 422.3 | 2 | |
| 40 | 406.26 | 2 | |
| 41 | 412.29 | 2 | (DMSO)0.84(9H，s)，1.81-1.76(2H，m)，3.87-3.45(8H，m)，3.93(1H，d)，7.03-6.91(2H，m)，7.15(1H，t)，7.77-7.71(1H，m)，8.28(1H，dd)，8.41(2H，br s)，8.55(1H，dd)。 |
| 44 | 382.38 | 4 | (DMSO)0.85(9H，s)，1.33-1.29(2H，m)，1.81(2H，m)，2.45-2.41(2H，m)，2.55(1H，m)，2.68(2H，m)，3.58(2H，t)，3.66(2H，m)，6.58(1H，dd)，6.82(1H，d)，6.93(1H，d)，7.69-7.65(3H，m)，8.09(1H，dd)，8.22(1H，dd)。 |
| 51 | 475.26 | 4 | (DMSO)(旋转异构体)1.18(4.5H，s)，1.28(4.5H，s)，1.60(2H，m)，3.03(1H，m)，3.14(1H，m)，3.34-3.29(2H，被掩蔽的信号)，3.55-3.53(2H，m)，3.65-3.62(2H，m)，6.93(1H，d)，7.13-7.09(1H，m)，7.45-7.40(1H，m)，7.74-7.70(1H，m)，7.81(2H，s)，7.94(1H，d)，8.50(2H，s)，8.63(1H，d)，8.77(1H，d)。 |
| 52 | 418.25 | 4 | (DMSO)(旋转异构体)1.81(1H，m)，19.2(1H，m)，3.45(1H，t)，3.54(1H，t)3.62(1H，t)，3.88-3.70(5H，m)，6.55-6.42(1H，m)，6.78(1H，d)，7.01-6.94(3H，m)，7.20-7.14(1H，m)，7.35-7.27(2H，m)，7.66(2H，s)，7.75-7.70(1H，m)，8.12-8.01(1H，m)，8.19-8.17(1H，m)。 |
| 55 | 488.29 | 3 | (DMSO)(旋转异构体)1.18(4.5H，s)，1.27(4.5H，s)，1.57(2H，m)，2.19(3H，d)，2.91(1H，m)，3.09(1H，m)，3.34(2H，被掩蔽的信号)，3.52-3.50(2H，m)，3.62-3.60(2H，m)，6.87(1H，d)，7.04(1H，dd)，7.26-7.12(4H，m)，7.68(1H，t)，7.75(12H，s)，8.25-8.12(2H，m)。 |
| 56 | 488.19 | 4 | (DMSO)(旋转异构体)1.19(4.5H，s)，1.30(4.5H，s)，2.31(3H，s)，3.03(1H，m)，3.17(1H，m)，3.38-3.32(2H，被掩蔽的信号)，3.67-3.53(4H，m)，6.92(1H，d)，7.06(1H，t)，7.22(2H，t)，7.40(2H，t)，7.73-7.70(3H，m)，8.37(0.5H，d)，8.47(0.5H，d)，8.56-8.55(1H，m)。 |
| 57 | 388.25 | 3 | (DMSO)1.53-1.51(2H，br m)，2.18(3H，s)，2.41(2H，t)，2.64(2H，br m)，3.57-3.49(4H，m)，6.79(1H，d)，6.97(1H，d)，7.13(1H，d)，7.25-7.19(3H，m)，7.64(1H，t)，7.77(1H，br s)，8.15(1H，d)，8.24(1H，d)。 |
| 58 | 375.32 | 3 | (DMSO)1.54-1.52(2H，m)，2.70-2.67(2H，m)，3.34(2H，被掩蔽的信号)，3.59-3.53(4H，m)，6.86(1H，d)，7.05(1H，d)，7.42(1H，td)，7.70(1H，t)，7.83(1H，s)，7.93(1H，d)，8.50(1H，d)，8.53(1H，d)，8.63(1H，d)，8.75(1H，d)。 |
| 59 | 388.31 | 4 | (DMSO)1.68-1.65(2H，m)，2.37(3H，s)，2.64(2H，t)，2.82(2H，t)，3.68-3.63(4H，m)，6.92(1H，d)，7.07(1H，d)，7.27(2H，d)，7.45(2H，d)，7.75(1H，td)，7.80(2H，s)，8.48(1H，d)，8.61(1H，d)。 |
| 60 | 424.18 | 4 | (DMSO)(旋转异构体)1.18(4.5H，s)，1.31(4.5H，s)，1.79-1.71(2H，m)，3.34-3.23(2H，m)，3.45(1H，t)，3.52(1H，t)，3.60(2H，t)，3.75-3.68(2H，m)，5.07(1H，dd)，5.59(1H，dd)，6.68-6.60(1H，m)，6.93(1H，t)，7.03(1H，t)，7.74-7.68(3H，br m)，8.23(1H，d)，8.43(1H，s)。 |
| 66 | 324.2 | 3 | (DMSO)1.73-1.67(2H，m)，2.65(2H，t)，2.80(2H，t)，3.65-3.57(4H，m)，5.06(1H，d)，5.53(1H，d)，6.55(1H，dd)，6.85(1H，d)，6.99(1H，d)，7.67(1H，t)，7.75(2H，s)，8.26(1H，d)，8.39(1H，d)。 |
| 67 | 390.05 | 3 | (DMSO)1.90-1.88(2H，m)，2.27(3H，s)，2.51-2.47(2H，被掩蔽的信号)，2.62(2H，t)，3.59(2H，t)，3.72-3.69(2H，m)，6.89(1H，d)，7.06(1H，d)，7.71(1H，t)，7.81(2H，s)，8.31(1H，d)，8.52(1H，d)。 |
| 69 | 434.96 | 4 | (DMSO)1.82(2H，m)，3.57-3.48(7H，m)，3.65(2H，t)，3.73(2H，t)，6.96(1H，d)，7.12-7.09(1H，m)，7.72(1H，t)，7.79(2H，s)，8.32(1H，d)，8.51(1H，d)。 |
| 70 | 512.99 | 4 | (DMSO)(旋转异构体)1.78-1.75(1H，m)，1.85-1.82(1H，m)，3.68-3.46(10H，m)，6.63-6.52(3H，m)，7.03-6.96(2H，m)，7.12(1H，dd)，7.74-7.69(1H，m)，7.78(2H，s)，8.31(1H，d)，8.49(1H，dd)，9.31(1H，br s)。 |
| 71 | 449 | 4 | (DMSO)(旋转异构体)0.82(3H，d)，0.93(3H，d)，1.77-1.75(1H，m)，1.87-1.84(1H，m)，2.72-2.65(0.5H，m)，2.85-2.77(0.5H，m)，3.40-3.38(1H，m)，3.49-3.47(1H，m)，3.68-3.54(5H，m)，3.82-3.80(1H，m)，6.97(1H，dd)，7.11(1H，t)，7.79-7.69(3H，m)，8.32(1H，d)，8.50(1H，dd)。 |
| 72 | 497 | 4 | (DMSO)(旋转异构体)1.73-1.70(1H，m)，1.83-1.81(1H，m)，3.40(1H，t)，3.52(1H，t)，3.69-3.58(8H，m)，6.95(1H，t)，7.24-7.09(6H，m)，7.74-7.69(1H，m)，7.79(2H，s)，8.31(1H，d)，8.47(1H，dd)。 |
| 73 | 462.99 | 4 | (DMSO)1.12(9H，s)，1.85-1.82(2H，m)，3.44(2H，br m)，3.75-3.65(6H，m)，6.96(1H，d)，7.10(1H，d)，7.72(1H，t)，7.79(2H，s)，8.32(1H，d)，8.50(1H，d)。 |
| 74 | 511.01 | 4 | (DMSO)(旋转异构体)1.65-1.63(1H，m)，1.82-1.79(1H，m)，2.16(1.5H，s)，2.22(1.5H，s)，3.42(1H，t)，3.50(1H，t)，3.68-3.55(8H，m)，7.01-6.91(5H，m)，7.13(1H，dd)，7.74-7.67(1H，m)，7.79(2H，d)，8.31(1H，m)，8.47(1H，dd)。 |
| 75 | 486.98 | 4 | (DMSO)(旋转异构体)1.91-1.81(2H，m)，3.69-3.34(9H，m)，3.82-3.79(1H，m)，6.99(1H，td)，7.12(1H，dd)，7.76-7.71(1H，m)，7.79(2H，s)，8.32(1H，d)，8.46(0.5H，d)，8.53(0.5H，d)。 |
| 76 | 461.07 | 4 | (DMSO)0.84(9H，s)，1.32(2H，t)，1.85(2H，m)，2.43(2H，t)，2.56-2.50(2H，被掩蔽的信号)，2.70(2H，m)，3.60(2H，t)，3.68(2H，m)，6.89(1H，d)，7.06(1H，d)，7.70(1H，t)，7.82(2H，s)，8.31(1H，d)，8.53(1H，d)。 |
| 77 | 433.12 | 3 | (DMSO)(旋转异构体)1.69-1.68(1H，m)，1.79-1.78(1H，m)，3.68-3.46(10H，m)，6.62-6.50(4H，m)，7.03-6.86(3H，m)，7.70-7.65(3H，m)，7.98(0.5H，dd)，8.07(0.5H，dd)，8.21(1H，dd)，9.31(1H，br s)。 |
| 82 | 313.03 | 3 | (DMSO)1.86-1.85(2H，m)，2.24(3H，s)，2.56-2.43(4H，m)，3.57-3.54(2H，m)，3.67-3.66(2H，m)，6.57(1H，dd)，6.80(1H，d)，6.93(1H，d)，7.68-7.64(3H，m)，8.09(1H，d)，8.22(1H，d)。 |
| 85 | 284.98 | 3 | (DMSO)1.75-1.71(1H，m)，2.10-2.04(1H，m)，3.08(1H，dd)，3.40-3.26(2H，被掩蔽的信号)，3.60-3.47(4H，m)，6.62-6.58(2H，m)，6.92(1H，d)，7.69-7.65(3H，m)，8.22-8.21(2H，m)。 |
| 86 | 298.98 | 3 | (DMSO)1.24-1.16(1H，m)，1.36-1.28(1H，m)，1.75-1.73(2H，m)，2.98-2.80(3H，m)，4.14(2H，d)，6.61-6.58(1H，m)，6.98(1H，d)，7.04(1H，d)，7.72-7.69(3H，m)，8.08(1H，d)，8.22(1H，d)。 |
| 87 | 298.98 | 3 | (DMSO)1.28-1.19(1H，m)，1.47-1.38(1H，m)，1.69-1.66(1H，m)，1.87-1.84(1H，m)，2.69-2.57(2H，m)，2.86-2.79(1H，m)，4.09(2H，dd)，6.60(1H，dd)，6.95(1H，d)，7.01(1H，d)，7.71-7.67(3H，m)，8.06(1H，dd)，8.22(1H，dd)。 |
| 88 | 341.12 | 3 | (DMSO)1.02(9H，s)，2.56(4H，t)，3.44(4H，t)，6.60(1H，dd)，7.02(2H，dd)，7.74-7.68(3H，m)，8.09(1H，dd)，8.22(1H，dd)。 |
| 89 | 417.11 | 4 | (DMSO)(110℃)2.04-1.76(5H，br m)，3.45-3.23(2H，brm)，3.90-3.40(6H，br m)，6.47(1H，br m)，6.94-6.86(2H，br m)，7.24-6.98(6H，br m)，7.69(1H，t)，7.98(1H，br m)，8.18(1H，br m)。 |
| 90 | 408.99 | 3 | (DMSO)1.86(2H，m)，3.68-3.62(4H，br m)，3.82(4H，brm)，6.55(1H，br m)，6.88(1H，br m)，6.96(1H，d)，7.03(1H，br m)，7.35-7.26(1H，br m)，7.64(4H，br m)，8.05-7.87(1H，br m)，8.20(1H，d)。 |
| 91 | 407.06 | 4 | (DMSO)(旋转异构体)1.87(4H，br m)，2.08-2.07(1H，br m)，3.82-3.53(8H，br m)，6.47-6.37(1H，m)，6.57(1H，brm)，6.98-6.85(2H，br m)，7.65-7.54(4H，br m)，8.07-8.00(1H，br m)，8.22(1H，s)。 |
| 92 | 442.97 | 4 | (DMSO)(@110℃)1.90-1.86(2H，m)，3.60-3.58(2H，m)，3.75-3.70(4H，m)，3.85-3.82(2H，m)，6.55(1H，dd)，6.88(1H，d)，7.00(1H，d)，7.03(1H，d)，7.21(2H，br s)，7.70-7.64(2H，m)，8.09(1H，d)，8.19(1H，dd)。 |
| 93 | 423.15 | 4 | (DMSO)(旋转异构体)0.65-0.60(3H，m)，1.52-0.97(8H，brm)，1.79-1.71(2H，br m)，2.54-2.46(2H，被掩蔽的信号)，3.86-3.32(8H，m)，6.62-6.60(1H，m)，6.99-6.86(2H，m)，7.70-7.64(3H，br m)，8.15-8.09(1H，m)，8.22(1H，dd)。 |
| 105 | 326.97 | 3 | (DMSO)1.14(3H，t)，1.84-1.78(2H，m)，2.48(2H，q)，2.73(1H，t)，2.88(1H，t)，3.76-3.35(7H，br m)，6.89(1H，d)，7.00(1H，d)，7.58(2H，br s)，7.77-7.71(1H，m)，8.09(1H，d)，8.19(1H，d)。 |
| 106 | 409.09 | 4 | (DMSO)1.82(2H，br m)，2.09(3H，s)，2.59-2.57(2H，m)，2.73-2.71(2H，m)，3.61(2H，t)，3.69-3.67(4H，m)，6.54(1H，dd)，6.80(1H，d)，6.84(1H，d)，6.94(1H，d)，7.28(1H，d)，7.70-7.66(3H，m)，8.08(1H，dd)，8.21(1H，dd)。 |
| 107 | 435.07 | 4 | (DMSO)(旋转异构体)1.85-1.76(2H，m)，3.67-3.32(9H，m)，3.79-3.77(1H，m)，5.06(1H，dd)，5.57(1H，dd)，6.65-6.56(1H，m)，6.97(1H，dd)，7.04(1H，t)，7.77-7.70(3H，m)，8.15(0.5H，d)，8.24(0.5H，d)，8.42(1H，d)。 |
| 112 | 418.98 | 3 | (DMSO)0.95(6H，d)，1.81(2H，m)，2.54-2.50(2H，被掩蔽的信号)，2.71(2H，br m)，2.89(1H，br m)，3.66-3.60(4H，m)，6.88(1H，d)，7.06(1H，d)，7.70(1H，t)，7.82(2H，s)，8.31(1H，d)，8.53(1H，d)。 |
| 113 | 430.97 | 4 | (DMSO)0.06-0.03(2H，m)，0.44-0.39(2H，m)，0.82-0.78(1H，m)，1.89-1.87(2H，m)，2.34(2H，d)，2.63(2H，m)，2.78(2H，m)，3.59-3.56(2H，m)，3.70(2H，m)，6.87(1H，d)，7.05(1H，d)，7.69(1H，t)，7.80(2H，s)，8.30(1H，d)，8.51(1H，d)。 |
| 114 | 481.03 | 4 | (DMSO)1.87(2H，br m)，2.70-2.66(6H，m)，2.82(2H，brm)，3.63-3.60(2H，m)，3.71(2H，br m)，6.89(1H，d)，7.07(1H，d)，7.25-7.13(5H，m)，7.71(1H，t)，7.82(2H，s)，8.32(1H，d)，8.52(1H，d)。 |
| 115 | 404.94 | 3 | (DMSO)0.99(3H，t)，1.88(2H，br m)，2.54-2.50(4H，被掩蔽的信号)，2.71(2H，br，m)，3.60(2H，t)，3.70(2H，br m)，6.89(1H，d)，7.07(1H，d)，7.71(1H，t)，7.82(2H，s)，8.32(1H，d)，8.52(1H，d)。 |
| 116 | 341.07 | 3 | (DMSO)0.92(6H，d)，1.77-1.73(2H，m)，2.54-2.47(2H，被掩蔽的信号)，2.66-2.64(2H，m)，2.88-2.81(1H，m)，3.63-3.59(4H，m)，6.57(1H，dd)，6.82(1H，d)，6.91(1H，d)，7.68-7.64(3H，m)，8.09(1H，dd)，8.22(1H，dd)。 |
| 117 | 353.05 | 3 | (DMSO)0.063-0.026(2H，m)，0.45-0.40(2H，m)，0.82-0.77(1H，m)，1.85(2H，m)，2.32(2H，d)，2.63-2.60(2H，m)，2.74-2.72(2H，m)，3.58-3.55(2H，m)，3.69-3.67(2H，m)，6.58(1H，dd)，6.83(1H，d)，6.93(1H，d)，7.69-7.65(3H，m)，8.10(1H，dd)，8.22(1H，dd)。 |
| 118 | 447.01 | 5 | (DMSO)0.79(9H，s)，1.86-1.82(2H，m)，2.25(2H，s)，2.68(2H，t)，2.85(2H，t)，3.67-3.62(4H，m)，6.90(1H，d)，7.06(1H，d)，7.70(1H，t)，7.81(2H，s)，8.31(1H，d)，8.52(1H，d)。 |
| 119 | 327.01 | 3 | (DMSO)0.96(3H，t)，1.84-1.80(2H，m)，2.54-2.44(4H，被掩蔽的信号)，2.65(2H，t)，3.57(2H，t)，3.66(2H，t)，6.57(1H，dd)，6.82(1H，d)，6.92(1H，d)，7.68-7.64(3H，m)，8.09(1H，dd)，8.21(1H，dd)。 |
| 120 | 403.13 | 4 | (DMSO)1.82(2H，m)，2.72-2.62(6H，m)，3.59(2H，t)，3.68(2H，t)，6.56(1H，dd)，6.84(1H，d)，6.93(1H，d)，7.25-7.13(5H，m)，7.70-7.66(3H，m)，8.06(1H，dd)，8.22(1H，dd)。 |
| 126 | 369.1 | 4 | (DMSO)0.79(9H，s)，1.78(2H，m)，2.23(2H，s)，2.67(2H，m)，2.81(2H，m)，3.65-3.59(4H，m)，6.59-6.57(1H，m)，6.84(1H，d)，6.92(1H，d)，7.68-7.64(3H，m)，8.09(1H，d)，8.22(1H，d)。 |
| 127 | 413 | 4 | (d6-DMSO，400MHz)1.06-1.21(2H，m)，1.37(9H，s)，1.63-1.66(3H，m)，2.77-2.82(4H，m)，4.22(2H，d)，6.68(1H，t)，6.91(1H，t)，7.07-7.10(2H，m)，7.73(1H，t)，8.05(2H，br s)，8.24-8.25(1H，m)，8.34(1H，d) |
| 128 | 312 | 3 | (d6-DMSO，400MHz)1.08-1.15(2H，m)，2.59(1H，br s)，1.73(2H，d)，2.80(2H，t)，4.27(2H，d)，6.60(1H，dd)，6.98(1H，d)，7.04(1H，d)，7.68-7.72(3H，m)，8.08(1H，d)，8.21-8.23(1H，m) |
| 129 | 409 | 3 | (d6-DMSO，400MHz)1.31-1.39(2H，m)，1.80(2H，d)，3.04(2H，t)，3.22(2H，q)，4.13(2H，d)，6.72(1H，t)，7.07-7.13(2H，m)，7.75(1H，t)，7.92(2H，br s)，8.23-8.25(3H，m) |
| 130 | 298 | 3 | (d6-DMSO，400MHz)1.68-1.73(1H，m)，2.02-2.08(1H，m)，2.29-2.33(1H，m)，2.60-2.67(2H，m)，3.07-3.12(1H，m)，3.43-3.56(3H，m)，6.58-6.62(2H，m)，6.91(1H，d)，7.65-7.69(3H，m)，8.17(1H，d)，8.21-8.22(1H，m) |
| 131 | 367.17 | 3 | (DMSO)0.93(6H，d)，1.75(2H，m)，2.50(2H，被掩蔽的信号)，2.64(2H，m)，2.85(1H，br m)，3.63-3.59(4H，m)，5.07(1H，d)，5.53(1H，d)，6.57(1H，dd)，6.85(1H，d)，7.00(1H，d)，7.69(1H，t)，7.75(2H，s)，8.25(1H，d)，8.40(1H，d)。 |
| 133 | 369.17 | 3 | (DMSO)0.93(6H，d)，1.08(3H，t)，1.78(2H，m)，2.43(2H，q)，2.50(2H，被掩蔽的信号)，2.68(2H，m)，2.88(1H，m)，3.66-3.60(4H，m)，6.83(1H，d)，6.95(1H，d)，7.53(2H，s)，7.67(1H，t)，8.04(1H，d)，8.13(1H，d)。 |
| 135 | 477 | 4 | (d6-DMSO，400MHz)1.38(9H，s)，1.79(2H，d)，2.98(2H，t)，3.53(1H，br s)，4.19(2H，d)，6.84(1H，d)，7.10(1H，d)，7.14(1H，d)，7.74(1H，t)，7.80(2H，br s)，8.32(1H，d)，8.57(1H，d) |
| 136 | 377 | 3 | (d6-DMSO，400MHz)1.45-1.53(2H，m)，1.91-1.96(2H，m)，2.98(2H，t)，3.34(1H，br s)，4.35(2H，d)，7.17(2H，t)，7.77-7.83(5H，m)，8.34(1H，d)，8.51(1H，d) |
| 137 | 327 | 3 | (d6-DMSO，400MHz)1.29-1.37(2H，m)，1.79(2H，d)，2.28-2.33(1H，m)，2.80-2.86(2H，m)，4.24(2H，d)，6.58-6.61(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.05(1H，d)，7.68-7.72(3H，m)，8.06(1H，dd)，8.22(1H，dd) |
| 138 | 367 | 7 | (1H，DMSO-d6)：20.02-2.10(2H，m)，3.12-3.22(2H，m)，3.30(3H，s)，3.65-3.70(2H，m)，3.85-3.90(2H，m)，4.31(2H，s)，7.00-7.02(1H，d)，7.15-7.17(1H，d)，7.63-7.80(1H，t)，8.00-8.15(1H，br s)，8.37(1H，s)，8.45(1H，s)，9.10-9.15(2H，s)。 |
| 139 | 489.03 | 4 | (DMSO)1.88-1.86(2H，m)，2.09(3H，s)，2.62-2.59(2H，m)，2.77-2.74(2H，m)，3.64(2H，t)，3.71(4H，m)，6.80(1H，d)，6.90(1H，d)，7.09(1H，d)，7.27(1H，d)，7.71(1H，t)，7.79(2H，s)，8.30(1H，d)，8.55(1H，d)。 |
| 147 | 380 | 7 | (1H，DMSO-d6)：1.54(6H，s)，2.10-2.20(2H，m)，3.30-3.35(2H，m)，3.40-3.45(2H，m)，3.80-3.85(2H，m)，4.00-4.05(2H，m)，7.10-7.13(1H，d)，7.24-7.26(1H，d)，7.88-7.92(1H，t)，8.00-8.10(2H，br s)，8.37(1H，s)，8.46(1H，s)，8.75-8.85(2H，s)。 |
| 148 | 338 | 8 | (1H，DMSO-d6)：0.70-0.77(2H，d)，0.85-0.85(2H，m)，1.55-1.65(2H，m)，2.05-2.15(2H，m)，2.65-2.70(1H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.35-3.45(1H，m)，4.28-4.35(2H，m)，6.96-7.02(1H，t)，7.20-7.25(2H，m)，7.77-7.85(1H，t)，8.30-8.35(1H，d)，8.45-8.60(3H，m)，9.35-9.40(2H，s)。 |
| 150 | 548.08 | 4 | (DMSO)(@120℃)(旋转异构体混合物)1.70(1H，br m)，1.99(1H，br m)，2.82(2H，被掩蔽的信号)，3.35-3.27(2H，brm)，3.59-3.71(4H，m)，6.94(2H，m)，7.31-7.22(3H，brm)，7.76-7.55(4H，m)，8.22(1H，br m)，8.49(1H，br m)。 |
| 151 | 516.02 | 4 | (DMSO)(@120oC)(旋转异构体)2.02-1.70(2H，br m)，2.87-2.82(2H，被掩蔽的信号)，3.43(2H，br m)，3.79-3.72(4H，br m)，6.92(1H，br m)，7.33-7.24(7H，br m)，7.72(1H，m)，8.23(1H，m)，8.55-8.52(1H，br m)。 |
| 152 | 338.2 | 3 | (DMSO)1.89-1.84(2H，m)，2.25(3H，s)，2.56-2.45(4H，部分被掩蔽的信号)，3.57(2H，t)，3.68(2H，t)，5.08(1H，d)，5.53(1H，d)，6.58(1H，dd)，6.86(1H，d)，7.02(1H，d)，7.75-7.68(3H，m)，8.27(1H，d)，8.39(1H，d)。 |
| 153 | 340.24 | 3 | (DMSO)1.09(3H，t)，1.90-1.85(2H，m)，2.26(3H，s)，2.50-2.40(4H，被掩蔽的信号)，2.58(2H，t)，3.58(2H，t)，3.70(2H，t)，6.84(1H，d)，6.96(1H，d)，7.52(2H，s)，7.68(1H，t)，8.03(1H，d)，8.13(1H，d)。 |
| 158 | 352 | 3 | (d6-DMSO，400MHz)1.48-1.56(2H，m)，1.81-1.84(2H，m)，2.00(2H，br s)，2.09(2H，d)，2.87(2H，t)，3.07-3.11(2H，m)，3.36(1H，br s)，3.53(2H，br s)，4.36(2H，d)，6.70(1H，dd)，7.11(1H，d)，7.17(1H，d)，7.79(1H，t)，7.91(2H，br s)，8.18(1H，d)，8.26(1H，dd)，9.48(1H，s) |
| 159 | 312 | 3 | (d6-DMSO，400MHz)1.39-1.48(2H，m)，2.01(2H，d)，2.58(3H，t)，2.89(2H，t)，3.25(1H，br s)，4.33(2H，d)，6.70(1H，m)，7.10(1H，d)，7.15(1H，d)，7.78(1H，t)，7.94(2H，br s)，8.18(1H，d)，8.25-8.27(1H，m)，8.45(2H，br s) |
| 160 | 388.24 | 4 | (DMSO)1.82(2H，m)，2.55-2.53(2H，m)，2.66(2H，m)，3.63-3.60(4H，m)，3.68(2H，m)，6.53(1H，dd)，6.84(1H，d)，6.94(1H，d)，7.31-7.22(5H，m)，7.70-7.66(3H，m)，8.07(1H，d)，8.20(1H，d)。 |
| 164 | 324 | 3 | (d6-DMSO，400MHz)1.44-1.50(2H，m)，1.88-1.91(2H，m)，2.94(2H，t)，3.36(1H，br s)，4.30(2H，d)，5.08(1H，d)，5.57(1H，d)，6.60(1H，dd)，7.12-7.15(2H，m)，7.76-7.81(5H，m)，8.32(1H，d)，8.42(1H，d) |
| 167 | 400.21 | 4 | (DMSO)1.77-1.70(2H，m)，2.66(2H，t)，2.83(2H，t)，3.70-3.56(4H，m)，6.88(1H，d)，7.17-6.93(3H，m)，7.23-7.20(1H，m)，7.35-7.31(2H，m)，7.53-7.49(2H，m)，7.70(1H，t)，7.78(2H，s)，8.41(1H，d)，8.53(1H，d)。 |
| 168 | 413.16 | 3 | (DMSO)1.57(2H，m)，2.09(1H，s)，2.57-2.50(2H，部分被掩蔽的信号)，2.75(2H，m)，3.61-3.56(4H，m)，6.64(1H，s)，6.89(1H，d)，6.97-6.94(1H，m)，7.08-7.02(2H，m)，7.31(1H，d)，7.46(1H，d)，7.71(1H，t)，7.78(2H，s)，8.62(1H，s)，8.77(1H，d)，11.39(1H，s)。 |
| 169 | 389.18 | 3 | (DMSO)1.61-1.59(2H，m)，2.57(2H，t)，2.75(2H，t)，3.62-3.55(4H，m)，5.11(2H，br s)，6.49(1H，dd)，6.61(1H，d)，6.65(1H，s)，6.85(1H，d)，6.99(1H，d)，7.03(1H，t)，7.68(1H，t)，7.73(2H，s)，8.35(1H，d)，8.46(1H，d)。 |
| 170 | 389.19 | 3 | (DMSO)1.64-1.62(2H，m)，2.59(2H，t)，2.76(2H，t)，3.66-3.57(4H，m)，5.14(2H，br s)，6.58(2H，d)，6.84(1H，d)，6.97(1H，d)，7.15(2H，d)，7.61(2H，s)，7.68(1H，t)，8.27-8.25(1H，m)，8.46-8.44(1H，m)。 |
| 171 | 390.18 | 3 | (DMSO)1.61-1.58(2H，m)，2.57-2.54(2H，m)，2.74(2H，t)，3.64-3.55(4H，m)，6.79(2H，d)，6.84(1H，d)，6.99(1H，d)，7.29(2H，d)，7.70-7.66(3H，m)，8.33(1H，d)，8.48(1H，d)，9.51(1H，br s)。 |
| 172 | 390.18 | 3 | (DMSO)1.62-1.59(2H，m)，2.58(2H，t)，2.77(2H，t)，3.64-3.57(4H，m)，6.69(1H，dd)，6.87-6.85(2H，m)，6.92(1H，t)，7.02-7.00(1H，m)，7.69(1H，t)，7.77(2H，s)，8.39(1H，d)，8.52(1H，d)。 |
| 179 | 413.17 | 3 | (DMSO)1.93(2H，m)，3.06(2H，m)，3.17(2H，m)，3.68(2H，t)，3.90(2H，t)，7.02-6.96(2H，m)，7.08(1H，d)，7.13(1H，t)，7.43(1H，d)，7.54(1H，d)，7.61(1H，d)，7.69(2H，s)，7.79(1H，t)，8.30(1H，d)，8.59(1H，d)，11.30(1H，s)。 |
| 180 | 284 | 6 | DMSO-d63.15-3.20(4H，m)，3.65-3.70(4H，m)，6.65-6.69(1H，dd)，7.16-7.18(2H，d)，7.80-7.90(3H，m)，8.12-8.14(1H，d)，8.24-8.26(1H，d)，8.70-8.80(2H，s)。 |
| 181 | 404.19 | 3 | (DMSO)1.60(2H，m)，2.57(2H，t)，2.72(2H，t)，3.64-3.56(4H，m)，4.51(3H，s)，6.86(1H，d)，7.02(1H，d)，7.24(1H，d)，7.37-7.33(2H，m)，7.45(1H，s)，7.69(1H，t)，7.78(2H，s)，8.49-8.47(1H，m)，8.57(1H，d)。 |
| 182 | 388.22 | 3 | (DMSO)1.60-1.57(2H，m)，2.32(3H，s)，2.55(2H，t)，2.73(2H，t)，3.62-3.56(4H，m)，6.85(1H，d)，7.02(1H，d)，7.11(1H，m)，7.28(2H，d)，7.32(1H，s)，7.68(1H，t)，7.77(2H，s)，8.46(1H，d)，8.56(1H，d)。 |
| 183 | 363.19 | 3 | (DMSO@110℃)1.73-1.67(2H，m)，2.71(2H，t)，2.83(2H，t)，3.62(2H，t)，3.67(2H，t)，6.07(1H，s)，6.19(1H，s)，6.73(1H，s)，6.83(1H，d)，7.01(1H，d)，7.14(2H，s)，7.69-7.65(1H，m)，8.36(1H，d)，8.50(1H，d)。 |
| 185 | 378.24 | 4 | (DMSO)1.57-1.54(2H，m)，1.68-1.66(2H，m)，1.90(2H，m)，2.10(2H，m)，2.22(2H，m)，2.98(2H，m)，3.06(2H，m)，3.67(2H，t)，3.78(2H，m)，5.92(1H，m)，6.93(1H，d)，7.03(1H，d)，7.64(2H，s)，7.74(1H，t)，8.13(1H，d)，8.33(1H，d)。 |
| 186 | 404.15 | 3 | (DMSO)1.91(2H，m)，3.09(2H，m)，3.18(2H，m)，3.64(2H，m)，3.887(2H，m)，6.98(3H，d)，7.14(1H，d)，7.46(2H，d)，7.79-7.76(3H，m)，8.44(1H，s)，8.55(1H，s)。 |
| 187 | 402.18 | 3 | (DMSO)1.97(2H，m)，2.76-2.71(4H，m)，3.07(2H，t)，3.15(2H，t)，3.68(2H，t)，3.83-3.81(2H，m)，6.94(1H，d)，6.97(1H，d)，7.16-7.15(3H，m)，7.26-7.22(2H，m)，7.54(2H，s)，7.73(1H，t)，7.98(1H，d)，8.07(1H，d)。 |
| 188 | 388.22 | 3 | (DMSO)1.71-1.66(2H，m)，2.64(2H，t)，2.77(2H，t)，3.53(2H，t)，3.58(2H，t)，3.78(2H，s)，6.81(1H，d)，6.92(1H，d)，7.18-7.12(3H，m)，7.27-7.24(2H，m)，7.59(2H，s)，7.64(1H，t)，8.07(1H，d)，8.15(1H，d)。 |
| 190 | 403.21 | 3 | (DMSO)1.77-1.73(2H，m)，2.69(2H，t)，2.84(2H，t)，3.67-3.60(4H，m)，4.10(2H，d)，5.69(1H，br m)，6.74(1H，d)，6.80(1H，d)，6.93-6.91(2H，m)，7.34-7.18(6H，m)，7.61(1H，t)，7.83(1H，d)。 |
| 191 | 298 | 7 | DMSO-d61.20-1.22(3H，d)，3.00-3.05(1H，m)，3.14-3.20(2H，m)，3.30-3.35(2H，m)，4.05-4.10(2H，d)，4.65-4.70(2H，m)，6.67-6.70(1H，t)，7.09-7.16(2H，dd)，7.80-7.90(3H，m)，8.11-8.13(1H，d)，8.24-8.26(1H，d)，8.55-8.65(1H，m)，9.00-9.10(1H，m)。 |
| 192 | 310 | 7 | DMSO-d61.80-1.95(4H，m)，3.14-3.18(2H，d)，4.05-4.09(2H，d)，4.12-4.17(2H，s)，6.64-6.67(1H，t)，7.06-7.08(1H，d)，7.15-7.17(1H，d)，7.80-7.84(3H，m)，8.10-8.12(1H，d)，8.25(1H，d)，8.85-9.00(2H，m)。 |
| 193 | 340 | 8 | DMSO-d60.81-0.88(6H，dd)，1.39-1.46(2H，m)，1.63-1.70(1H，m)，2.89-2.95(1H，t)，3.10-3.34(4H，m)，4.26-4.29(1H，d)，4.36-4.40(1H，d)，6.69-6.73(1H，t)，7.22-7.25(2H，m)，7.83-7.87(1H，t)，7.90-8.10(2H，br s)，8.23-8.28(2H，m)，8.80-8.88(1H，m)，8.95-9.05(1H，m)。 |
| 194 | 326 | 8 | DMSO-d60.93-0.99(6H，dd)，1.83-1.90(1H，m)，2.90-2.96(1H，t)，3.03-3.21(3H，m)，3.33-3.36(1H，d)，4.28-4.31(1H，d)，4.42-4.46(1H，d)，6.69-6.73(1H，t)，7.23-7.25(2H，m)，7.83-7.87(1H，t)，7.90-8.10(2H，br s)，8.26-8.28(2H，m)，8.77-8.85(2H，m)。 |
| 195 | 364 | 8 | DMSO-d63.15-3.20(4H，m)，3.70-3.75(4H，m)，7.19-7.26(2H，dd)，7.80-7.90(3H，m)，8.33(1H，s)，8.40(1H，s)，8.75-8.85(2H，s)。 |
| 199 | 363.19 | 3 | (DMSO)(旋转异构体混合物)1.73-1.66(1.5H，m)，2.63(1.5H，t)，3.22(0.5H，m)，3.43(0.5H，m)，3.66-3.59(4H，m)，6.20(1H，s)，6.75(1H，d)，6.84(1H，d)，7.01-6.91(2H，m)，7.52(2H，s)，7.68(1H，t)，8.20-8.17(1H，m)，8.48(1H，s)，10.87(1H，s)。 |
| 200 | 430.15 | 4 | (DMSO)1.43(2H，m)，2.33(2H，m)，2.61(2H，m)，3.55-3.49(4H，m)，6.80(1H，d)，7.02(1H，d)，7.42-7.35(2H，m)，7.72-7.64(2H，m)，7.75(1H，s)，7.85(2H，s)，8.05(1H，d)，8.42(1H，d)，8.48(1H，d)。 |
| 201 | 380.14 | 3 | (DMSO)(旋转异构体混合物)1.65-1.59(2H，m)，2.57(1.5H，t)，2.73(1.5H，m)，3.16(0.5H，m)，3.37(0.5H，m)，3.61-3.56(4H，m)，6.91-6.84(1H，m)，7.05-7.01(1H，m)，7.35(1H，d)，7.71-7.59(5H，m)，8.44-8.42(1H，m)，8.64(1H，s)。 |
| 202 | 310 | 7 | DMSO-d63.10-3.20(4H，m)，3.65-3.70(4H，m)，5.23-5.26(1H，d)，5.72-5.77(1H，d)，6.63-6.70(1H，dd)，7.24-7.26(1H，d)，7.35-7.37(1H，d)，7.86-7.90(1H，t)，8.20-8.35(1H，br s)，8.43(1H，s)，8.60-8.65(1H，s)，9.20-9.30(2H，s)。 |
| 204 | 296 | 6 | DMSO-d61.96-1.99(1H，d)，2.20-2.23(1H，d)，3.20-3.35(2H，m)，3.55-3.65(3H，m)，4.50-4.55(1H，s)，4.87(1H，s)，6.67-6.70(1H，dd)，6.89-6.91(1H，d)，7.13-7.15(1H，d)，7.70-7.85(3H，m)，8.16-8.19(1H，d)，8.30-8.32(1H，d)，8.60-8.70(1H，s)，9.05-9.15(1H，s)。 |
| 205 | 312 | 7 | DMSO-d61.25-1.27(6H，d)，2.79-2.86(2H，t)，3.30-3.40(2H，s)，4.41-4.44(2H，d)，6.70-6.73(1H，t)，7.20-7.26(1H，dd)，7.83-7.95(3H，m)，8.20-8.21(1H，d)，8.27-8.29(1H，d)，8.55-8.65(1H，m)，9.10-9.20(1H，m)。 |
| 206 | 360 | 8 | DMSO-d63.05-3.15(4H，m)，3.15-3.25(4H，m)，7.20-7.23(1H，d)，7.32-7.39(2H，m)，7.46-7.50(2H，t)，7.58-7.60(1H，d)，7.86-7.90(1H，t)，8.05-8.25(2H，br s)，8.65-8.69(2H，d)，9.10-9.15(1H，s)。 |
| 207 | 399 | 8 | 1H (CD3OD)3.05-3.08(4H，m)，3.72-3.78(4H，m)，7.15-7.19(1H，t)，7.25-7.28(2H，m)，7.51-7.53(1H，d)，7.59-7.61(1H，d)，7.67(1H，s)，7.70-7.73(1H，d)，7.91-7.95(1H，t)，8.46(1H，s)，9.47(1H，s)。 |
| 208 | 298 | 7 | DMSO-d61.23-1.25(3H，d)，2.91-2.97(1H，m)，3.06-3.17(2H，m)，3.30-3.35(2H，m)，4.27-4.31(2H，d)，6.63-6.66(1H，t)，7.15-7.20(2H，dd)，7.81-7.85(3H，m)，8.09-8.11(1H，d)，8.24-8.26(1H，d)，8.55-8.65(1H，m)，8.95-9.00(1H，m)。 |
| 210 | 427.18 | 3 | (DMSO)1.65(1H，m)，2.60(2H，t)，2.80(2H，t)，3.64(4H，m)，3.80(3H，s)，6.86(1H，d)，6.98(1H，d)，7.03(1H，t)，7.19(1H，t)，7.47(1H，d)，7.57-7.55(2H，m)，7.65(2H，s)，7.70(1H，t)，8.31(1H，d)，8.55(1H，d)。 |
| 211 | 324 | 8 | DMSO-d61.55-1.83(1H，m)，1.88-2.20(3H，m)，2.90-3.20(3H，m)，3.25-3.35(1H，m)，3.42-3.52(1H，m)，3.55-3.70(2H，m)，4.45-4.50(1H，dt)，4.66-4.69(1H，d)，6.68-6.72(1H，dd)，7.11-7.25(2H，m)，7.80-8.05(3H，m)，8.15-8.17(1H，d)，8.25-8.27(1H，d)。 |
| 214 | 360 | 9 | DMSO-d63.20-3.45(5H，m)，4.40-4.50(3H，m)，6.57-6.60(1H，m)，7.19-7.21(1H，d)，7.28-7.30(1H，d)，7.45-7.60(4H，m)，8.15-8.25(2H，m)，9.15-9.25(1H，m)，9.45-9.55(1H，m)。 |
| 215 | 374 | 9 | DMSO-d62.80-2.87(1H，m)，2.90-3.05(2H，m)，3.10-3.15(1H，m)，3.18-3.25(1H，m)，4.15-4.22(1H，m)，6.55-6.60(1H，m)，7.08-7.10(1H，d)，7.15-7.30(6H，m)，7.80-8.05(3H，m)，8.25-8.30(1H，d)，8.90-9.05(1H，m)。 |
| 216 | 298 | 8 | DMSO-d62.84(3H，s)，3.00-3.20(4H，m)，3.45-3.50(2H，m)，3.45-3.50(2H，m)，4.30-4.40(2H，m)，6.69-6.72(1H，m)，7.19-7.22(2H，m)，7.83-8.00(2H，m)，8.16-8.18(1H，d)，8.25-8.27(1H，d)，9.85-9.95(1H，m)，8.15-8.17(1H，d)，8.25-8.27(1H，m)。 |
| 218 | 312 | 7 | DMSO-d61.15-1.25(4H，dd)，2.80-2.90(1H，m)，3.15-3.30(4H，m)，4.23-4.26(1H，m)，4.68-4.75(1H，m)，6.64-6.67(1H，dd)，7.11-7.14(2H，m)，7.70-7.85(3H，m)，8.07-8.09(1H，d)，8.46-8.46(1H，d)，8.40-8.50(1H，m)，9.05-9.15(1H，m)。 |
| 219 | 450 | 10 | DMSO-d60.81-0.88(6H，dd)，1.35-1.40(1H，m)，1.45-1.52(1H，m)，2.90-3.15(2H，m)，3.70-3.85(2H，m)，4.05-4.40(2H，m)，4.65-4.70(1H，m)，6.62-6.66(1H，m)，7.10-7.15(2H，m)，7.72(1H，s)，7.79-7.83(1H，t)，8.11-8.14(1H，d)，8.29-8.31(1H，d)。 |
| 220 | 327.17 | 2 | (DMSO)1.77-1.76(2H，m)，2.56(3H，d)，3.50(1H，t)，3.73-3.63(4H，m)，6.82(1H，d)，6.88(1H，d)，6.95-6.94(2H，m)，7.33-7.30(1H，m)，7.69-7.64(1H，m)，7.82(1H，d)。 |
| 222 | 312 | 7 | CD3OD 1.32-1.34(3H，d)，1.42-1.44(3H，d)，3.15-3.20(1H，m)，3.42-3.59(2H，m)，3.76-3.79(1H，m)，4.12-4.16(1H，d)，4.62-4.70(1H，m)，6.88-6.92(1H，t)，7.13-7.15(1H，d)，7.35-7.37(1H，d)，7.84-7.88(1H，t)，8.19-8.21(1H，d)，8.57-8.59(1H，d)。 |
| 223 | 298 | 7 | CD3OD 1.38-1.40(3H，d)，3.00-3.05(1H，m)，3.20-3.25(2H，m)，3.45-3.55(2H，m)，4.40-4.45(2H，d)，6.90-6.94(1H，t)，7.21-7.23(1H，d)，7.37-7.39(1H，d)，7.85-7.89(1H，t)，8.19-8.21(1H，d)，8.61-8.63(1H，d)。 |
| 224 | 394 | 8 | DMSO-d63.50-3.60(8H，m)，3.65-3.75(2H，m)，6.78-6.81(1H，m)，7.14-7.19(2H，m)，7.79-7.83(1H，t)，8.00-8.10(2H，m)，8.26-8.27(1H，d)，8.32-8.34(1H，d)。 |
| 225 | 340 | 8 | DMSO-d60.98(9H，s)，2.90-3.00(1H，m)，3.05-3.30(4H，m)，4.30-4.35(1H，m)，4.50-4.55(1H，m)，6.60-6.63(1H，ddd)，7.18-7.22(2H，m)，7.70-7.75(2H，s)，7.80-7.85(1H，t)，8.10-8.15(1H，d)，8.23-8.25(1H，d)，9.45-9.50(1H，s)。 |
| 226 | 312 | 7 | CD3OD 1.45(6H，s)，3.37-3.39(2H，t)，3.70(2H，s)，3.84-3.87(2H，t)，6.95-6.98(1H，t)，7.20-7.22(1H，d)，7.37-7.38(1H，d)，7.84-7.88(1H，t)，8.19-8.21(1H，d)，8.66-8.69(1H，d)。 |
| 231 | 326 | 8 | DMSO-d60.93-0.99(6H，dd)，1.83-1.90(1H，m)，2.90-2.96(1H，t)，3.03-3.21(3H，m)，3.33-3.36(1H，d)，4.28-4.31(1H，d)，4.42-4.46(1H，d)，6.69-6.73(1H，t)，7.23-7.25(2H，m)，7.83-7.87(1H，t)，7.90-8.10(2H，br s)，8.26-8.28(2H，m)，8.77-8.85(2H，m)。 |
| 232 | 418 | 10 | DMSO-d60.80-0.82(3H，d)，0.88-0.89(3H，d)，1.40-1.50(2H，m)，1.65-1.75(1H，m)，2.90-2.95(1H，m)，3.05-3.35(4H，m)，4.29-4.32(2H，m)，4.38-4.41(2H，m)，7.24-7.29(1H，t)，7.70-7.78(2H，br s)，7.84-7.88(1H，t)，8.34(1H，s)，8.40(1H，s)，8.65-8.75(1H，s)，8.85-8.95(1H，s)。 |
| 233 | 366 | 9 | DMSO-d60.56-0.57(3H，d)，0.62-0.64(3H，d)，1.13-1.18(2H，m)，1.45-1.55(1H，m)，2.65-2.70(1H，m)，2.85-3.15(4H，m)，4.00-4.18(2H，m)，4.85-4.89(1H，d)，5.35-5.40(1H，d)，6.32-6.40(1H，ddd)，7.01-7.05(1H，t)，7.50-7.65(1H，m)，8.09(1H，s)，8.20(1H，s)，8.40-8.50(1H，s)，8.65-8.70(1H，s)。 |
| 234 | 312 | 7 | DMSO-d61.23-1.25(6H，d)，1.75-1.85(1H，m)，3.40-3.50(2H，被掩蔽的信号)，4.40-4.43(2H，d)，6.60-6.63(1H，m)，7.13-7.15(1H，d)，7.20-7.22(1H，d)，7.72-7.78(1H，s)，7.80-7.85(1H，t)，8.05-8.09(1H，d)，8.24-8.26(1H，d)，8.45-8.55(1H，s)，9.02-9.08(1H，s)。 |
| 235 | 312 | 7 | DMSO-d61.15-1.32(6H，ddd)，2.80-2.90(1H，m)，3.15-3.30(4H，m)，4.20-4.25(1H，dd)，5.65-5.75(1H，m)，6.60-6.65(1H，dd)，7.09-7.14(2H，m)，7.75-7.85(3H，m)，8.08-8.09(1H，d)，8.24-8.26(1H，d)，8.40-8.50(1H，m)，9.05-9.15(1H，s)。 |
| 237 | 326 | 8 | DMSO-d60.96-0.98(3H，d)，2.22-2.27(1H，s)，2.30-2.40(1H，t)，2.62-2.73(3H，m)，2.88-2.95(1H，d)，4.00-4.10(1H，dd)，5.04-5.09(1H，d)，5.50-5.57(1H，d)，6.55-6.65(1H，dd)，7.03-7.06(1H，d)，7.08-7.12(1H，d)，7.70-7.75(3H，m)，8.38(1H，s)，8.43(1H，s)。 |
| 238 | 324 | 8 | DMSO-d60.96-0.98(3H，d)，2.22-2.27(1H，s)，2.30-2.40(1H，t)，2.62-2.73(3H，m)，2.88-2.95(1H，d)，4.00-4.10(1H，dd)，5.04-5.09(1H，d)，5.50-5.57(1H，d)，6.55-6.65(1H，dd)，7.03-7.06(1H，d)，7.08-7.12(1H，d)，7.70-7.75(3H，m)，8.38(1H，s)，8.43(1H，s)。 |
| 239 | 416 | 10 | DMSO-d60.73-0.76(6H，m)，1.15-1.30(2H，m)，1.45-1.52(1H，m)，2.75-2.85(1H，m)，3.10-3.30(4H，m)，4.25-4.35(2H，m)，7.22-7.25(1H，d)，7.29-7.34(2H，m)，7.38-7.45(1H，t)，7.55-7.57(1H，d)，7.75-7.85(3H，m)，8.52(1H，d)，8.60-8.65(2H，m)，8.80-8.85(1H，m)。 |
| 240 | 438 | 10 | DMSO-d63.20-3.45(5H，m)，4.40-4.50(3H，m)，7.30-7.33(2H，t)，7.45-7.55(5H，m)，7.75-7.88(3H，m)，8.29(1H，d)，8.45(1H，d)，9.15-9.25(1H，m)，9.50-9.55(1H，m)。 |
| 241 | 386 | 9 | DMSO-d63.25-3.40(4H，被掩蔽的信号)，4.42-4.50(3H，m)，5.00-5.03(1H，d)，5.53-5.57(1H，d)，6.48-6.55(1H，m)，7.25-7.30(2H，dd)，7.42-7.52(5H，m)，7.75-7.80(2H，s)，7.84-7.88(1H，t)，8.30(1H，d)，8.39(1H，d)，9.15-9.20(1H，s)，9.40-9.50(1H，s)。 |
| 242 | 332 | 7 | DMSO-d62.00-2.05(2H，m)，3.15-3.20(2H，m)，3.25-3.30(2H，m)，3.60-3.65(2H，m)，3.70-3.75(2H，m)，6.666-6.698(1H，dd)，7.34-7.36(1H，d)，7.75-7.85(2H，br s)，7.98-8.00(1H，d)，8.18-8.20(1H，d)，8.25-8.27(1H，d)，8.60-8.70(2H，s)。 |
| 243 | 312 | 7 | DMSO-d60.90-0.95(3H，t)，1.55-1.65(1H，m)，12.90-2.97(1H，m)，3.05-3.20(2H，m)，3.30-3.40(2H，m)，4.25-4.40(2H，m)，6.60-6.65(1H，m)，7.15-7.20(2H，m)，7.75-7.85(3H，m)，8.13-8.17(1H，d)，8.22-8.25(1H，d)，8.15-8.23(1H，s)，8.35-8.45(1H，s)。 |
| 244 | 416 | 11 | DMSO-d62.08(2H，s)，2.20(3H，s)，2.31(6H，s)，2.43-2.46(3H，m)，3.40-3.45(4H，m)，6.55-6.60(1H，m)，6.81(2H，s)，6.98-7.05(2H，t)，7.65-7.75(3H，m)，8.05-8.10(1H，d)，8.20(1H，d)。 |
| 245 | 332 | 8 | DMSO-d62.00-2.10(2H，m)，3.15-3.250(4H，m)，3.65-3.70(2H，m)，3.89-3.92(2H，m)，7.00-7.02(1H，d)，7.15-7.17(1H，d)，7.76-7.80(1H，t)，8.30(1H，s)，8.42(1H，s)，9.15-9.22(2H，s)。 |
| 246 | 352.22 | 3 | (DMSO)1.73-1.67(5H，m)，1.80(3H，s)，2.64(2H，t)，2.79(2H，t)，3.65-3.57(4H，m)，6.03(1H，s)，6.82(1H，d)，6.92(1H，d)，7.67-7.63(3H，m)，7.99(1H，d)，8.13(1H，d)。 |
| 248 | 284 | 3 | (d6-DMSO，400MHz)2.92(2H，d)，3.68(2H，t)，3.99(2H，t)，6.54-6.60(2H，m)，6.99(1H，d)，7.60-7.70(3H，m)，8.12(1H，d)，8.22(1H，br s) |
| 249 | 361 | 8 | DMSO-d63.15-3.30(2H，m)，3.35-3.50(2H，m)，4.40-4.50(4H，被掩蔽的)，6.64-6.68(1H，t)，7.25-7.27(1H，d)，7.31-7.33(1H，d)，7.85--7.89(1H，t)，8.01-8.03(1H，d)，8.22-8.24(1H，d)，8.28-8.30(1H，d)，8.67-8.69(1h，d)，8.76(1H，s)，9.40-9.65(2H，m)。 |
| 250 | 374 | 9 | DMSO-d62.80-2.87(1H，m)，2.90-3.05(2H，m)，3.10-3.15(1H，m)，3.18-3.25(1H，m)，4.15-4.22(1H，m)，6.55-6.60(1H，m)，7.08-7.10(1H，d)，7.15-7.30(6H，m)，7.80-8.05(3H，m)，8.25-8.30(1H，d)，8.90-9.05(1H，m)。 |
| 253 | 360 | 9 | DMSO-d63.20-3.45(4H，m)，4.42-4.52(3H，m)，6.11(3H，s)，6.51-6.55(1H，m)，7.15-7.17(1H，d)，7.26-7.28(1H，d)，7.45-7.55(5H，m)，7.63-7.68(2H，s)，7.82-7.86(1H，t)，8.05-8.08(1H，d)，8.20-8.22(1H，d)，9.10-9.40(2H，m)。 |
| 254 | 360 | 9 | |
| 255 | 281 | 6 | DMSO-d62.70-2.77(2H，s)，3.25-3.35(2H，s)，3.77-3.85(2H，s)，6.72-6.77(1H，s)，6.90-6.95(1H，m)，7.85-7.95(2H，dd)，8.10-8.14(1H，t)，8.30-8.55(4H，m)，9.25-9.35(2H，s)。 |
| 257 | 283 | 2 | DMSO-d61.90-2.05(4H，m)，2.90-3.05(2H，m)，3.06-3.15(1H，m)，3.30-3.35(2H，m)，7.08-7.11(1H，t)，7.62-7.64(1H，d)，7.90-7.92(1H，d)，8.06-8.10(1H，t)，8.36-8.38(1H，d)，8.55-8.75(3H，m)，9.05-9.20(2H，m)。 |
| 258 | 394 | 10 | DMSO-d63.15-3.25(1H，t)，3.30-3.40(1H，被掩蔽的)，3.45-3.50(2H，m)，4.45-4.50(1H，d)，4.55-4.60(1H，d)，4.65-4.75(1H，m)，6.57-6.60(1H，dd)，7.18-7.20(1H，d)，7.25-7.27(1H，d)，7.48-7.60(3H，m)，7.70-7.85(4H，m)，8.09-8.11(1H，d)，8.21-8.23(1H，d)，8.35-8.45(1H，s)，8.55-8.60(1H，s)。 |
| 259 | 452 | 9 | DMSO-d63.20-3.40(4H，m)，4.38-4.50(3H，m)，6.83-6.86(1H，t)，6.90-6.92(1H，d)，7.13-7.17(1H，d)，7.20-7.22(1H，d)，7.25-7.27(1H，d)，7.45(5H，s)，7.81-7.86(1H，m)，8.36(1H，s)，8.44(1H，s)，9.10-9.20(1H，s)，9.40-9.45(1H，d)，9.55-9.58(1H，s)。 |
| 260 | 452 | 9 | |
| 261 | 452 | 9 | |
| 262 | 436 | 4 | (d6-DMSO，400MHz)3.24-3.32(3H，m)，3.40-3.42(1H，m)，4.40-4.50(3H，m)，7.23-7.31(4H，m)，7.34-7.50(7H，m)，7.77-7.79(2H，m)，7.85(1H，d)，7.89(2H，t)，8.47(1H，d)，8.58(1H，d)，9.21(1H，br s)，9.47(1H，brd) |
| 263 | 442 | 4 | (d6-DMSO，400MHz)3.27-3.36(3H，m)，3.45-3.47(1H，m)，4.43-4.52(4H，m)，7.10(1H，dd)，7.29-7.33(3H，m)，7.43-7.50(6H，m)，7.87-7.90(3H，m)，8.41(1H，d)，8.60(1H，d)，9.18(1H，br s，9.46(1H，brd) |
| 264 | 442 | 4 | (d6-DMSO，400MHz)3.06-3.12(3H，m)，3.20-3.21(1H，m)，4.12-4.29(4H，m)，7.09(2H，dd)，7.18(6H，br s)，7.42(1H，dd)，7.45(1H，s)，7.57(1H，br s)，7.66(1H，t)，8.27(1H，d)，8.44(1H，d)，8.96(1H，br s)，9.25(1H，brd) |
| 265 | 492 | 4 | (d6-DMSO，400MHz)3.06-3.15(3H，m)，3.22-3.24(1H，m)，4.21-4.33(4H，m)，7.00(2H，t)，7.08-7.20(7H，br s)，7.47(1H，s)，7.59(1H，d)，7.66-7.74(4H，m)，8.31(1H，d)，8.52(1H，d)，8.95(1H，br s)，9.21(1H，brd) |
| 266 | 492 | 4 | (d6-DMSO，400MHz)3.18-3.36(4H，m)，4.41-4.52(4H，m)，7.20-7.26(2H，m)，7.42(7H，br s)，7.52(1H，s)，7.72(1H，d)，7.82-7.88(3H，m)，8.08(1H，d)，8.26(1H，d)，8.50(1H，d)，9.13(1H，br s)，9.41(1H，brd) |
| 267 | 475 | 4 | (d6-DMSO，400MHz)3.26-3.34(3H，m)，3.38-3.41(1H，m)，4.37(1H，t)，4.43-3.54(2H，m)，6.71(1H，s)，7.00(1H，t)，7.09(1H，t)，7.14(2H，t)，7.24-7.34(5H，m)，7.39(1H，d)，7.81(1H，br s)，7.92(1H，t)，8.66(1H，d)，8.78(1H，d)，9.14(1H，br s)，9.38(1H，d)，11.44(1H，s) |
| 268 | 475 | 4 | (d6-DMSO，400MHz)3.36-3.48(3H，m)，3.57(1H，d)，4.53(1H，t)，4.66-4.69(2H，m)，7.25(1H，t)，7.34(1H，t)，7.14(1H，d)，7.46(1H，d)，7.54-7.58(5H，m)，7.62(1H，d)，7.72(1H，d)，7.77(1H，s)，7.91(1H，br s)，8.04(1H，t)，8.53(1H，s)，8.74(1H，s)，9.33(1H，br s)，9.56(1H，br s)，11.51(1H，s) |
| 269 | 461 | 9 | |
| 270 | 461 | 10 | |
| 271 | 461 | 10 | |
| 275 | 437 | 9 | |
| 276 | 476 | 10 | |
| 277 | 425 | 9 | |
| 278 | 528 | 11 | |
| 279 | 374 | 10 | DMSO-d61.33-1.35(3H，d)，3.30-3.40(3H，m)，4.30-4.40(3H，m)，4.78-4.85(1H，s)，6.62-6.65(1H，m)，7.18-7.24(2H，m)，7.48-7.53(3H，m)，7.60-7.62(2H，d)，7.78-7.90(3H，m)，8.18-8.23(1H，m)，9.00-9.10(1H，s)，9.65-9.75(1H，s)。 |
| 281 | 466.21 | 4 | |
| 282 | 466.23 | 3 | |
| 283 | 466.18 | 4 | |
| 284 | 466.21 | 4 | |
| 285 | 466.23 | 4 | |
| 286 | 466.22 | 4 | |
| 287 | 420 | 3 | DMSO-d63.22-3.35(4H，被掩蔽的多重峰)，3.20-3.25(6H，d)，4.40-4.45(2H，m)，4.55-4.60(1H，m)，6.56-6.59(1H，m)，7.00-7.12(4H，m)，7.18-7.24(2H，dd)，7.75-7.85(3H，m)，8.12-8.14(1H，d)，8.21-8.23(1H，d)。 |
| 288 | 437 | 3 | DMSO-d630.5-3.20(3H，m)，3.28-3.35(1H，m)，4.25-4.40(3H，m)，7.20-7.30(6H，m)，7.75-7.85(3H，m)，7.95-8.05(2H，s)，8.57-8.58(2H，d)，8.68(1H，s)，8.79(1H，s)，9.05-9.15(1H，s)，9.30-9.37(1H，s)。 |
| 289 | 425 | 3 | DMSO-d63.13-3.23(1H，m)，3.30-3.38(1H，m)，3.32-3.40(1H，m)，4.25-4.45(4H，m)，6.41(1H，s)，6.84(1H，s)，7.27(1H，s)，7.32-7.50(5H，m)，7.89-7.93(1H，t)，8.15-8.30(2H，br s)，8.47(1H，s)，8.78(1H，s)，9.75-9.85(1H，m)，10.15-10.25(1H，m)，11.10-11.15(1H，s)。 |
| 290 | 462 | 4 | DMSO-d63.20-3.445(4H，m)，4.40-4.55(3H，m)，6.95-7.15(3H，m)，7.20-7.37(7H，m)，7.40-7.45(2H，d)，7.50-8.55(2H，d)，8.40(1H，s)，8.55(1H，s)，9.12-9.22(1H，m)，9.40-9.50(1H，m)。 |
| 291 | 464 | 4 | DMSO-d62.55-2.70(4H，m)，3.25-3.40(3H，m)，3.45-3.50(1H，m)，4.40-4.53(3H，m)，7.07-7.32(7H，m)，7.39-7.44(2H，d)，7.50-7.52(2H，d)，7.60-7.85(3H，m)，8.02(1H，s)，8.12(1H，s)，9.20-9.30(1H，m)，9.45-9.50(1H，m)。 |
| 295 | 378 | 4 | DMSO-d63.15-3.45(4H，m)，3.45-3.55(3H，m)，6.59-6.62(1H，m)，7.20-7.22(1H，d)，7.28-7.30(1H，d)，7.34-7.38(2H，t)，7.60-7.63(2H，t)，7.80-7.90(3H，m)，8.15-8.20(2H，m)，9.20-9.30(1H，s)，9.40-9.50(1H，s)。 |
| 296 | 390 | 4 | DMSO-d63.22-332(3H，m)，3.40-3.45(1H，m)，4.40-4.45(2H，m)，4.55-4.65(1H，m)，6.58-6.61(1H，m)，7.07-7.11(1H，t)，7.14-7.16(1H，d)，7.19-7.26(2H，dd)，7.44-7.49(2H，m)，7.880-7.90(3H，m)，8.15-8.17(1H，d)，8.21-8.23(1H，d)，8.95-9.05(1H，br s)，9.40-9.45(1H，m)。 |
| 301 | 394 | 4 | DMSO-d63.15-3.38(4H，m)，3.40-3.45(1H，m)，4.35-4.55(2H，m)，6.60-6.63(1H，m)，7.21-7.23(1H，d)，7.29-7.31(1H，d)，7.45-7.52(3H，m)，7.67(1H，s)，7.80-7.90(2H，m)，8.15-8.22(2H，m)，9.20-9.35(1H，s)，9.50-9.60(1H，s)。 |
| 303 | 314 | 3 | (d6-DMSO，400MHz)3.00-3.20(3H，m)，3.31(2H，d)，4.30(2H，d)，6.64(1H，dd)，7.16(2H，d)，7.78-7.85(2H，m)，8.08(1H，d)，8.26(1H，ddd)，8.70(1H，br s)，9.02(1H，br s) |
| 304 | 364 | 3 | 甲醇-d43.20-3.45(5H，m)，3.50-3.60(1H，d)，3.70-3.80(1H，m)，4.30-4.50(2H，dd)，6.90-6.92(1H，m)，7.21-7.23(1H，d)，7.38-7.40(1H，d)，7.52(1H，s)，7.86-7.90(1H，t)，8.19-8.21(1H，d)，8.61-8.62(1H，d)，8.86(1H，s)。 |
| 305 | 312 | 3 | (d6-DMSO，400MHz)1.36(3H，s)，1.65-1.74(4H，m)，3.23-3.29(2H，m)，3.99(1H，d)，6.67(1H，dd)，7.08(1H，d)，7.13(1H，d)，7.77(1H，t)，7.91(4H，br s)，8.15(1h，d)，8.25(1H，dd) |
| 306 | 374 | 3 | (d6-DMSO，400MHz)2.06(2H，m)，3.20(2H，t)，3.93-4.02(4H，m)，6.64(1H，ddd)，7.08(1H，d)，7.13(1H，d)，7.46(1H，d)，7.53(2H，t)，7.67(2H，d)，7.78(2H，t)，8.09(1H，d)，8.24-8.28(4H，m) |
| 307 | 394 | 4 | (1H，DMSO-d6)：3.20-3.37(3H，m)，3.45-3.50(1H，d)，4.40-4.55(3H，m)，6.64-6.67(1H，m)，7.23-7.25(1H，d)，7.29-7.31(1H，d)，7.84-7.88(1H，t)，7.90-8.10(2H，br s)，8.23-8.25(2H，m)，9.35-9.45(1H，br s)，9.60-9.65(1H，bes)。 |
| 308 | 410 | 4 | (1H，DMSO-d6)：3.20-3.50(4H，m)，4.40-4.55(3H，m)，6.65-6.68(1H，m)，7.25-7.26(1H，d)，7.32-7.35(1H，d)，7.57-7.65(3H，m)，7.85-8.10(6H，br s)，8.27-8.29(1H，d)，8.27-8.30(1H，d)，9.40-9.50(1H，br s)，9.60-9.70(1H，bes)。 |
| 309 | 390 | 3 | DMSO-d63.10-3.30(3H，m)，3.35(1H，d)，4.35-4.43(3H，t)，6.60-6.63(1H，m)，6.95-6.97(1H，d)，7.01-7.03(1H，d)，7.07(1H，s)，7.18-7.20(1H，d)，7.23-7.25(1H，d)，7.32-7.36(1H，t)，7.77-7.81(1H，t)，8.00-8.10(1H，brs)，8.15-8.17(1H，d)，8.25-8.27(1H，d)，9.15-9.25(1H，s)，9.40-9.50(1H，s) |
| 310 | 390 | 3 | DMSO-d63.10-3.37(4H，m)，4.30-4.40(3H，m)，6.56-6.60(1H，m)，6.96-6.98(2H，m)，7.15-7.17(1H，d)，7.21-7.23(1H，d)，7.38-7.40(2H，d)，7.76-7.78(1H，t)，7.90-8.05(1H，br s)，8.15-8.20(2H，m)，9.10-9.20(1H，s)，9.35-9.40(1H，s) |
| 311 | 376 | 3 | DMSO-d63.20-3.35(3H，m)，3.40-3.45(1H，d)，4.39-4.50(3H，m)，6.60-6.64(1H，m)，6.85-6.88(1H，d)，6.95-6.99(2H，m)，7.20-7.30(3H，m)，7.80-7.95(3H，m)，8.19-8.24(2H，m)，9.05-9.15(1H，br s)，9.40-9.50(1H，s)，9.75-9.85(1H，s) |
| 312 | 376 | 3 | DMSO-d63.20-3.41(4H，m)，4.33-4.45(3H，m)，6.58-6.61(1H，m)，6.83-6.85(2H，d)，7.18-7.20(1H，d)，7.26-7.28(1H，d)，7.33-7.36(2H，d)，7.80-7.95(3H，m)，8.17-8.23(2H，m)，9.0-9.10(1H，s)，9.30-9.40(1H，s)，9.75-9.85(1H，s) |
| 313 | 428 | 4 | DMSO-d63.15-3.40(4H，m部分被掩蔽的)，3.35-3.55(3H，m)，6.50-6.55(1H，m)，7.11-7.13(1H，d)，7.20-7.22(1H，d)，7.45-7.50(1H，d)，7.80-7.92(4H，m)，8.05-8.08(1H，d)，8.21(1H，d)，9.15-9.25(1H s)，9.40-9.50(1H，s) |
| 314 | 428 | 4 | DMSO-d63.21-3.51(4H，m)，3.44-3.53(2H，m)，3.55-3.65(1H，m)，6.55-6.58(1H，m)，7.18-7.22(1H，t)，7.28-7.30(1H，d)，7.72-7.96(5H，m)，8.15-8.20(2H，m)，9.35-9.45(1H s)，9.50-9.60(1H，s) |
| 333 | 312 | 3 | (d6-DMSO，400MHz)1.12-1.21(1H，m)，1.36-1.52(3H，m)，1.64-1.67(1H，m)，1.80-1.83(1H，m)，2.64(1H，dd)，2.83-2.89(1H，m)，4.12-4.21(2H，m)，6.57-6.62(1H，m)，6.97(1H，d)，7.03(1H，d)，7.68-7.72(3H，m)，8.12(1H，dd)，8.22-8.23(1H，m) |
| 334 | 408.2 | 3 | (DMSO)0.84(6H，m)，1.20(2H，m)，1.91(1H，m)2.66(3H，m)，2.93(2H，m)，4.20(2H，m)，6.57(1H，m)，7.07(1H，m)，7.43(1H，m)，7.93(3H，m)，8.26(1H，m)， |
| 335 | 374 | 3 | (d6-DMSO，400MHz)2.35(3H，s)，3.17-3.36(3H，m)，3.44(1H，d)，4.43-4.51(3H，m)，6.63(1H，dd)，7.22(1H，d)，7.27-7.40(5H，m)，7.85(1H，t)，7.99(1H，br s)，8.23-8.25(2H，m)，9.25(1H，d)，9.51(1H，d) |
| 336 | 374 | 3 | (d6-DMSO，400MHz)2.28(3H，s)，3.22-3.36(3H，m)，3.44(1H，d)，4.43-4.48(3H，m)，6.63(1H，dd)，7.22(1H，d)，7.28-7.31(3H，m)，7.42(2H，d)，7.85(1H，t)，8.00(2H，br s)，8.23-8.25(2H，m)，9.24(1H，br s)，9.51(1H，d) |
| 337 | 388 | 4 | (d6-DMSO，400MHz)2.45(6H，br s)，3.43(3H，br s)，3.76(1H，t)，4.41(1H，d)，4.49(1H，d)，4.60-4.63(1H，m)，6.62(1H，t)，7.11(2H，d)，7.20-7.23(2H，m)，7.31(1H，d)，7.85(1H，t)，8.01(2H，br s)，8.20-8.24(3H，m)，9.90(1H，br s) |
| 339 | 374 | 3 | (d6-DMSO，400MHz)2.22(3H，s)，3.14(1H，t)，3.27-3.37(2H，m)，4.37-4.51(4H，m)，6.52(1H，dd)，7.11(1H，d)，7.20-7.30(4H，m)，7.51-7.53(1H，m)，7.75-7.81(3H，m)，8.04(1H，d)，8.15(1H，dd)，9.08(1H，br s)，9.37(1H，d) |
| 362 | 299.2 | 2 | |
| 363 | |||
| 364 | |||
| 390 |
[00337]中间体1
[00338]2-氟-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺：在氮气下，将TBTU偶联剂(13g，40mmol)加至2-氟烟酸(5.6g，40mmol)、N-甲氧基-N-甲胺盐酸盐(4.4g，45mmol)和二异丙基乙胺(16ml，0.1mol)的二氯甲烷(100ml)溶液。在室温下搅拌反应混合物18小时。将其用另外的二氯甲烷(200ml)稀释，用2M盐酸水溶液(50ml)、饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤。有机相在硫酸镁上干燥，过滤之后真空浓缩。残余物通过快速色谱法(120g SiO2，戊烷/乙酸乙酯)纯化，提供标题化合物，是无色油状物(6g，80％)。1H NMR(CDCl3)：3.40-3.45(3H，s)，3.55-3.65(3H，s)，7.75-7.80(1H，t)，7.90-7.95(1H，t)，8.28-8.30(1H，d)。
[00339]中间体2
[00340]4-(噻唑-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯：在氮气下，向微波瓶中加料2-溴噻唑(825mg，5mmol)、NBoc-高哌嗪(1.2ml，6mmol)、叔丁醇钠(670mg，7mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(46mg，0.05mmol)、2-二环己基膦-2′，6′-二异丙氧基联苯(90mg，0.2mmol)和无水甲苯(25ml)。在微波中于(145℃，90分)的条件下搅拌反应混合物。反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用盐水洗涤。在硫酸镁上干燥，过滤之后，真空浓缩。残余物通过快速色谱法(40g硅胶；戊烷/乙酸乙酯)纯化，提供标题化合物，是油状物(400mg，30％)。1H NMR(CDCl3)：1.46(9H，s)，2.03-2.06(2H，m)，3.35-3.50(2H，m)，3.55-3.75(4H，m)，6.51(1H，d)，7.18-.19(1H，d)。MS(ES+)：284。
[00341]中间体3
[00342]4-(5-(2-氟烟酰)噻唑-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯：将2.5M正丁基锂的四氢呋喃溶液(0.9ml，2.25mmol)滴加至4-(噻唑-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(570mg，2mmol)的四氢呋喃(7ml)溶液，冷却至-78℃。30分钟后，滴加2-氟-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺(370mg，2mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液。反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后在0℃再搅拌1小时。将其用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用盐水洗涤。有机相在硫酸镁上干燥，然后真空浓缩。残余物通过柱色谱法(40g硅胶，戊烷/乙酸乙酯)纯化，提供标题化合物(300mg，38％)。1H NMR(CD3OD)：1.42(9H，s)，1.90-2.00(2H，M0，3.45-3.50(2H，m)＜3.65-6.75(2H，m)，3.80-3.90(2H，m)，7.46-7.49(1H，t)，7.67-7.69(1H，d)，8.10-8.15(1H，t)，8.39-8.40(1H，d)。MS(ES+)：407。
[00343]实施例7
[00344]4-(5-(2-氨基烟酰)噻唑-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯：向微波瓶中加料4-(5-(2-氟烟酰)噻唑-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.75mmol)和氢氧化铵水溶液(1ml)。反应混合物在微波下于110℃下搅拌25分钟。真空浓缩反应混合物提供标题化合物(300mg，100％)。残余物用于后续步骤，不加进一步纯化。MS(ES+)：405
[00345]实施例8
[00346](2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)噻唑-5-基)(2-氨基吡啶-3-基)甲酮：在室温下，搅拌4-(5-(2-氨基烟酰)噻唑-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.25mmol)的二氯甲烷/三氟乙酸混合物(2ml/2ml)溶液3小时。反应混合物在真空下浓缩，然后通过Fractionlynx HPLC纯化，提供标题化合物，是二TFA盐(35mg，25％)。1H NMR(DMSO-d6)：2.12-2.15(2H，m)，3.20-3.25(2H，m)，3.30-3.35(2H，m)，3.65-3.80(2H，m)，3.95-4.05(2H，m)，6.80-6.83(1H，t)，7.40-7.55(2H，br s)，7.88(1H，s)，8.10-8.20(2H，m)，8.80-8.90(2H，br s)。MS(ES+)：304。
[00347]实施例9
[00348](2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)噻唑-5-基)(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)甲酮：将N-溴琥珀酰亚胺(45mg，0.25mmol)加至4-(5-(2-氨基烟酰)噻唑-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.25mmol)的乙腈(3ml)溶液，在室温下于氮气下搅拌。继续搅拌反应混合物3小时。将其乙酸乙酯(40ml)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤。有机相在硫酸镁上干燥，然后真空浓缩。残余物用二氯甲烷/三氟乙酸混合物(2ml/2ml)处理，在室温下搅拌3小时。真空浓缩反应混合物，然后通过Fractionlynx HPLC纯化，提供标题化合物，是二TFA盐(10mg，10％)。1H NMR(DMSO-d6)：(1H，DMSO-d6)：2.12-2.15(2H，m)，3.20-3.25(2H，m)，3.30-3.35(2H，m)，3.60-4.20(4H，m)，8.54(1H，s)，8.80-8.83(3H，m)。MS(ES+)：380。
[00349]下述表3描述某些示范性化合物的数据，其按照流程II和实施例7-9中的描述制得。
表3
| 编号 | M+1(测得) | RT(分) | 1H-NMR |
| 4 | 340 | 5 | 1H NMR(DMSO)：3.90(2H，s)，6.78-6.81(1H，m)，7.27-7.30(5H，m)，7.90-8.00(2H，s)，8.32-8.34(1H，d)，9.12-9.15(1H，d)。 |
| 7 | 326 | 8 | (1H，DMSO-d6)：4.30-4.70(2H，br s)，6.82-6.86(1H，m)，7.58-7.62(2H，t)，7.69-7.73(1H，t)，7.90-8.00(1H，br s)，8.16-8.18(1H，d)，8.34-8.36(1H，d)，9.17-9.20(1H，d)。 |
| 8 | 340 | 6 | (1H，DMSO-d6)：4.16(3H，s)，6.78-6.81(1H，m)，7.54-7.57(2H，t)，7.62-7.65(1H，t)，7.85-7.95(2H，br s)，8.29-8.31(2H，d)，8.35-8.36(1H，d)，8.87-8.90(1H，d)。 |
| 54 | 353 | 4 | (1H，DMSO-d6)：3.00-3.10(1H，br s)，3.15-3.20(2H，br s)，4.70-4.75(2H，m)，6.75-6.85(1H，br s)，7.20-7.45(5H，m)，8.00-8.10(2H，br s)，8.20-8.25(0.5H，s)，8.32-8.37(1H，s)，8.50-8.55(0.5H，s)，9.20-9.30(1H，m)。 |
| 62 | 418 | 4 | (1H，DMSO-d6)：4.47-4.50(2H，d)，7.25-7.35(4H，m)，8.00-8.05(2H，s)8.40(1H，s)，8.67(1H，s)，9.35(1H，s)，9.50-9.55(1H，t)。 |
| 64 | 432 | 4 | (1H，DMSO-d6)：2.90-3.20(3H，m)，4.71(2H，s)，7.20-7.50(6H，m)，7.90-810(2H，br s)8.25-8.30(0.5H，s)，8.35-8.40(1H，s)，8.50-8.55(1H，s)，9.35-9.45(1H，m)。 |
| 65 | 404 | 4 | (1H，DMSO-d6)：7.15-7.20(1H，m)，7.35-7.40(2H，t)，7.70-7.75(2H，d)，8.05-8.10(2H，s)8.40(1H，s)，8.84(1H，s)，9.36(1H，s)，10.68(1H，s)。 |
| 68 | 324 | 3 | (1H，DMSO-d6)：6.67-6.70(1H，t)，6.89-6.90(1H，d)，7.41-7.54(5H，m)，7.88-7.90(2H，d)8.02-8.04(2H，d)。 |
| 78 | 304 | 2 | (1H，DMSO-d6)：2.12-2.15(2H，m)，3.20-3.25(2H，m)，3.30-3.35(2H，m)，3.65-3.80(2H，m)，3.95-4.05(2H，m)，6.80-6.83(1H，t)，7.40-7.55(2H，br s)，7.88(1H，s)，8.10-8.20(2H，m)，8.80-8.90(2H，br s)。 |
| 79 | 380 | 3 | (1H，DMSO-d6)：2.12-2.15(2H，m)，3.20-3.25(2H，m)，3.30-3.35(2H，m)，3.60-4.20(4H，m)，8.54(1H，s)，8.80-8.83(3H，m)。 |
| 80 | 383 | 3 | (1H，DMSO-d6)：2.12-2.15(2H，m)，3.20-3.25(2H，m)，3.30-3.35(2H，m)，3.60-3.65(2H，m)，3.85-3.90(2H，m)，6.85-6.88(1H，t)，7.57(1H，s)，7.60-7.80(1H，br s)，8.10-8.15(2H，m)，8.80-8.85(2H，br s)。 |
| 81 | 303 | 3 | (1H，DMSO-d6)：2.12-2.15(2H，m)，3.15-3.20(2H，m)，3.25-3.30(2H，m)，3.50-3.60(2H，t)，3.75-3.80(2H，m)，6.20-6.25(1H，s)，6.83-6.86(1H，s)，7.40-7.70(3H，m)，8.04-8.06(1H，d)，8.13-8.15(1h，d)，8.80-8.90(2H，brs)。 |
| 83 | 383 | 3 | (1H，DMSO-d6)：2.00-2.05(2H，m)，3.20-3.35(6H，m)，3.45-3.55(2H，m)，6.70-6.75(1H，t)，7.43(1H，s)，7.50-7.65(2H，br s)，8.15-8.25(2H，m)，8.70-8.80(2H，brs)。 |
| 84 | 303 | 3 | (1H，DMSO-d6)：2.05-2.10(2H，m)，3.15-3.30(4H，m)，3.49-3.53(2H，t)，3.65-3.70(2H，m)，6.81-6.85(2H，m)，7.45-7.65(3H，m)，8.20-8.30(2H，m)，8.65-8.75(2H，br s)。 |
| 94 | 382 | 5 | (1H，MeOD)：2.25-2.30(2H，m)，3.25-3.30(2H，m)，3.40-3.45(2H，m)，3.55-3.60(2H，m)，3.98-4.03(2H，m)，7.00-7.05(1H，t)，8.15-8.20(1H，d)，9.10-9.15(1H，d) |
| 95 | 414 | 4 | (1H，DMSO-d6)：1.85-1.95(2H，m)，3.40-3.64(10H，m)，6.69-6.75(2H，m)，7.75-7.80(2H，s)，8.27(1H，d)，9.19-9.21(1H，d)。 |
| 96 | 416 | 4 | |
| 97 | 407 | 3 | |
| 98 | 421 | 4 | |
| 99 | 467 | 5 | |
| 100 | 405 | 4 | |
| 101 | 460 | 2 |
| 102 | 304 | 3 | (1H，MeOD)：2.05-2.10(2H，m)，3.20-3.25(2H，m)，3.30-3.35(2H，m)，3.60-3.65(2H，m)，3.85-3.90(2H，m)，6.59(1H，s)，6.88-6.93(1H，t)，8.11-8.13(1H，d)，9.60-9.62(1H，d) |
| 104 | 304 | 2 | (1H，DMSO-d6)：2.10-2.20(2H，m)，3.17-3.22(2H，m)，3.30-3.35(2H，m)，3.60-3.80(2H，m)，4.00-4.10(2H，m)，6.97-7.00(1H，t)，7.96(1H，s)，8.22-8.35(4H，m)，9.40-9.50(2H，br s)。 |
| 109 | 318 | 3 | (1H，DMSO-d6)：2.05-2.10(2H，m)，2.50(3H，s)，3.15-3.30(4H，m)，3.50-3.60(2H，m)，3.78-3.85(2H，m)，6.94-6.98(1H，t)，8.27-8.28(1H，d)，8.40-8.55(2H，br s)，8.82-8.84(1H，d)，9.20-9.30(2H，br s)。 |
| 110 | 400 | 4 | (d6-DMSO，400MHz)1.25和1.30(9H，2xs)，1.69-1.80(2H，m)，3.31(2H，br s)，3.48-3.63(3H，m)，3.77(2H，br s)，3.87(1H，br s)，6.61(1H，br s)，6.84-6.88(1H，m)，7.83(2H，br s)，8.27(2H，d)，8.57-8.60(1H，m) |
| 111 | 299 | 2 | (d6-DMSO，400MHz)1.67-1.74(2H，m)，2.67-2.70(2H，m)，2.80-2.95(1H，br s)，3.50-3.56(1H，br s)，3.67-3.81(5H，m)，6.61(1H，dd)，6.80(1H，d)，7.82(2H，br s)，7.97(1H，d)，8.26-8.28(1H，m)，8.55(1H，d) |
| 121 | 431 | 4 | |
| 122 | 404 | 5 | |
| 123 | 363 | 3 | |
| 124 | 427 | 5 | |
| 125 | 304 | 2 | (1H，DMSO-d6)：2.10-2.15(2H，m)，3.17-3.25(2H，m)，3.30-3.35(2H，m)，3.60-3.65(2H，m)，3.90-3.95(2H，m)，6.93-6.98(1H，t)，7.82(1H，s)，8.28-8.29(1H，d)，8.40-8.50(2H，br s)，9.02-9.04(1H，d)，9.20-9.25(2H，brs)。 |
| 141 | 404 | 5 | |
| 142 | 411 | 7 | |
| 143 | 454 | 4 | |
| 144 | 430 | 2 | |
| 145 | 437 | 7 | |
| 146 | 444 | 3 | |
| 173 | 361 | 3 | |
| 174 | 405 | 5 | |
| 175 | 458 | 5 |
| 176 | 413 | 1 | |
| 177 | 404 | 5 | |
| 178 | 452 | 2 | |
| 184 | 272 | 2 | (d6-DMSO，400MHz)2.10-2.18(2H，m)，2.25-2.33(2H，m)，3.05-3.14(2H，m)，3.36-3.45(2H，m)，4.63-4.68(1H，m)，6.71-6.75(1H，m)，6.89(1H，d)，7.86(2H，br s)，8.0091H，d)，8.24-8.25(1H，m)，8.40(1H，br s)，8.64(1H，br s)，8.83(1H，d) |
| 196 | 376 | 2 | |
| 197 | 406 | 1 | |
| 198 | 389 | 7 | |
| 203 | 286 | 2 | (d6-DMSO，400MHz)1.85-1.90(1H，m)，1.96-2.13(2H，m)，2.21-2.31(3H，m)，3.22(3H，br s)，3.33-3.41(1H，m)，4.81(1H，br s)，6.74(4H，ddd)，6.87(1H，d)，7.79(2H，br s)，7.98(1H，d)，8.24(1H，d)，8.61-8.65(2H，m)，8.85(1H，d) |
| 212 | 300 | 3 | (d6-DMSO，400MHz)1.79-1.87(1H，m)，1.95-2.05(1H，m)，2.05-2.10(1H，m)，2.11-2.15(1H，m)，2.19(3H，s)，3.05-3.21(3H，m)，3.29(1H，br s)，4.61(1H，br s)，6.82(1H，br s)，7.81(1H，s)，7.97(2H，br s)，8.23(1H，d)，8.70(1H，br s)，8.92(2H，br s) |
| 217 | 300 | 3 | (d6-DMSO，400MHz)1.83-1.91(1H，m)，1.99-2.08(2h，m)，2.13-2.16(1h，m)，2.26-2.33(2H，m)，2.36(3h，s)，3.15-3.24(3H，m)，3.35(1H，br s)，4.63-4.68(1H，m)，6.63(1H，s)，6.72(1H，dd)，7.78(2H，br s)，8.23(1H，dd)，8.54(1H，br s)，8.61(1H，br s)，8.81(1H，d) |
| 227 | 298 | 7 | CD3OD 1.30-1.36(6H，d)，3.12-3.20(1H，m)，3.35-3.50(4H，m)，4.30-4.35(1H，d)，4.80-4.85(1H，m)，7.10-7.13(1H，t)，7.20-7.22(1H，d)，7.45-7.47(1H，d)，7.87-7.91(1H，t)，8.21-8.23(1H，d)，8.92-8.94(1H，d)。 |
| 228 | 298 | 7 | CD3OD 1.30-1.36(6H，d)，3.12-3.20(1H，m)，3.35-3.50(4H，m)，4.30-4.35(1H，d)，4.80-4.85(1H，m)，7.10-7.13(1H，t)，7.20-7.22(1H，d)，7.45-7.47(1H，d)，7.87-7.91(1H，t)，8.21-8.23(1H，d)，8.92-8.94(1H，d)。 |
| 247 | 318 | 8 | CD3OD 1.41-1.43(3H，d)，2.67(3H，s)，3.20-3.30(1H，被掩蔽的)，3.40-3.60(4H，m)，3.95-3.98(1H，d)，4.44-4.50(1H，m)，7.07-7.10(1H，t)，8.14-8.16(1H，d)，9.16-9.17(1H，d)。 |
| 251 | 304 | 3 | (d6-DMSO，400MHz)2.47(3H，s)，3.24(4H，br s)，3.56-3.59(4H，m)，6.68(1H，dd)，7.77(2H，br s)，8.20-8.22(1H，m)，8.30(1H，d)，8.81(2H，br s) |
| 256 | 380 | 4 | (d6-DMSO，400MHz)3.38(1H，br s)，3.45-3.56(3H，m)，4.00(2H，d)，4.62(1H，br s)，6.66(1H，q)，7.48-7.57(4H，m)，7.81(2H，br s)，8.20(1H，d)，8.33(1H，d)，9.31(1H，br s)，9.59(1H，br s)甲基被DMSO掩蔽并且TFA信号干扰哌嗪积分。 |
| 272 | 291 | 2 | |
| 273 | 291 | 3 | |
| 274 | 315 | 1 | |
| 280 | 308 | 3 | DMSO-d63.00-3.15(4H，m)，3.40-3.50(4H，m)，6.90-6.97(1H，m)，7.94-7.96(1H，d)，8.00-8.04(1H，d)，8.20-8.28(1H，t)，8.30-8.60(4H，m)，9.20-9.40(2H，m)。 |
| 292 | 279 | 1 | |
| 293 | 318 | 1 | |
| 294 | 315 | 2 | |
| 297 | 290 | 1 | |
| 298 | 314 | 2 | |
| 299 | 265 | 1 | |
| 300 | 304 | 1 |
[00350]中间体4：
4-(3-溴异喹啉-1-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
[00351]将二溴异喹啉(150mg，0.52mmol)、1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(104mg，0.52mmol)和碳酸钾(144mg，1.04mmol)在DMF(5ml)中的混合物加热至90℃，保持18小时。反应混合物被冷却至室温，在乙酸乙酯与碳酸氢钠饱和溶液间分配。分开有机层，在硫酸钠上干燥，过滤，真空浓缩。残余物在硅胶上通过快速柱色谱法纯化，提供标题化合物，是无色油状物(160mg，76％收率)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.48和1.49(9H，s，旋转异构体)，2.02-2.18(2H，m)，3.53-3.82(8H，m)，7.36(1H，d)，7.47(1H，t)，7.62(2H，m)，8.02(1H，d)；MS(ES+)408。
[00352]中间体5：
4-(3-(2-氟烟酰)异喹啉-1-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
[00353]将2.5M正丁基锂的四氢呋喃溶液(0.16ml，0.40mmol)滴加至4-(3-溴异喹啉-1-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(155mg，0.38mmol)的四氢呋喃(8ml)溶液，冷却至-78℃。反应混合物在此温度下搅拌10分钟。滴加2-氟-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺(70mg，0.38mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液。反应混合物被温热至室温，并搅拌2小时。反应用饱和氯化铵水溶液淬灭，萃取入乙酸乙酯。有机相在硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩。残余物在硅胶上通过快速柱色谱法纯化，提供标题化合物，是黄色固体(78mg，46％收率)。
MS(ES+)451。
[00354]中间体6：
4-(3-(2-氨基烟酰)异喹啉-1-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
[00355]向微波瓶中加料4-(3-(2-氟烟酰)异喹啉-1-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(78mg，0.17mmol)和氢氧化铵饱和水溶液(2ml)。在微波辐射下于110℃下加热反应混合物25分钟。混合物被冷却至室温，在乙酸乙酯与水间分配。有机相在硫酸镁上干燥，过滤，蒸发至干。残余物在硅胶上通过快速柱色谱法纯化，提供标题化合物，是黄色固体(18mg，24％收率)。
MS(ES+)448。
[00356]实施例10：
(1-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)异喹啉-3-基)(2-氨基吡啶-3-基)甲酮二盐酸盐
(化合物-221)
[00357]向4-(3-(2-氨基烟酰)异喹啉-1-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(18mg，0.04mmol)的1，4-二氧六环(1ml)悬浮液中加入4M HCl的1，4-二氧六环(0.5ml)溶液。在室温下搅拌所得混合物5小时。反应混合物浓缩至干，余留标题化合物，是固体(16.6mg，98％收率)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ2.25-2.32(2H，s)，3.40-3.45(2H，m)，3.55-3.60(2H，m)，3.90-3.95(2H，m)，4.07-4.12(2H，m)，7.14-7.17(1H，t)，7.81-7.89(2H，m)，8.10-8.12(1H，d)，8.17(1H，s)，8.22-8.24(1H，d)，8.29-8.31(1H，d)，8.98-9.00(1H，d)；MS(ES+)348。
[00358]下述表4描述某些示例性化合物的数据，其根据实施例10和流程III中描述的方法制得。
| 编号 | M+1(测得) | RT(分) | 1H-NMR |
| 221 | 348 | 8 | CD3OD 2.25-2.32(2H，s)，3.40-3.45(2H，m)，3.55-3.60(2H，m)，3.90-3.95(2H，m)，4.07-4.12(2H，m)，7.14-7.17(1H，t)，7.81-7.89(2H，m)，8.10-8.12(1H，d)，8.17(1H，s)，8.22-8.24(1H，d)，8.29-8.31(1H，d)，8.98-9.00(1H，d)。 |
[00359]中间体7：
5-环丙基-2-氟吡啶
[00360]在氩气氛下，搅拌2-氟-5-溴吡啶(1.17ml，11.4mmol)，环丙基硼酸(1.47g，17.1mmol)和磷酸钾(7.26g，34.2mmol)在1，4-二氧六环(20ml)中的混合物。加入氯(二-2-降冰片烷基膦基)(2-二甲基氨基二茂铁-1-基)钯(II)(67mg，0.11mmol)。在100℃下于氩气氛下加热反应混合物48小时，然后冷却至室温。粗混合物在乙酸乙酯与水间分配。有机相用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩。残余物在硅胶上通过快速柱色谱法(ISCO Companion80g柱，0-10％EtOAc/石油醚)纯化，提供化合物(70∶30的混合物产物：原料；1.55g)。
[00361]1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.70-0.74(2H，m)，0.95-1.00(2H，m)，1.94-2.01(1H，m)，7.05(1H，dd)，7.62(1H，dt)，8.05(1H，s)；MS(ES+)138。
[00362]中间体8：
2-氟-5-甲基烟酸
[00363]将1.6M丁基锂的己烷(28.13ml，45mmol)溶液滴加至二异丙胺(6.36ml，45mmol)的四氢呋喃(80ml)溶液，保持温度在-78℃。加入完成后，混合物被温热至0℃，然后在0℃搅拌10分钟。所得混合物冷却至-78℃，滴加2-氟-5-甲基吡啶(4.64ml，45mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液。在-78℃下搅拌反应混合物2小时，然后通过加入过量CO2固体淬灭。使混合物温热至室温。混合物用10％柠檬酸酸化，用乙酸乙酯稀释。收集有机层，进一步用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩，余留希望的化合物，是白色固体(4.9g，70％收率)。
[00364]1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.34(3H，s)，8.20-8.26(2H，m)；MS(ES+)156，(ES-)154。
[00365]中间体9：
2-氟-N-甲氧基-N，5-二甲基烟酰胺
[00366]在0℃下，向2-氟-5-甲基烟酸(4.9g，31.6mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(4.01g，41.08mmol)、二异丙基乙胺(12.6ml，72.68mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液中在30分钟内分批加入TBTU(11.16g，34.76mmol)。在0℃下再搅拌溶液10分钟，然后在室温下搅拌18小时。反应混合物用10重量％的柠檬酸溶液和盐水洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩。残余物在硅胶上通过快速柱色谱法(ISCO Compani，80g柱，0-20％EtOAc/Petrol)纯化，提供标题化合物，是无色固体(5.44g，87％收率)。
[00367]1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.32(3H，s)，2.69(3H，s)，3.28(3H，s)，7.92(1H，dd)，8.15(1H，s)；MS(ES+)199。
[00368]中间体10：
4-(6-(2-氟-5-甲基烟酰)吡啶-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯
[00369]在-78℃下，向4-(6-溴吡啶-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(898mg，2.52mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中滴加2.5M正丁基锂的己烷(1.01ml，2.52mmol)溶液，保持温度在-78℃。加入完成后，在-78℃下继续搅拌溶液20分钟。在-78℃下，滴加2-氟-N-甲氧基-N，5-二甲基烟酰胺(500mg，2.52mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，反应混合物在-78℃搅拌1小时。反应用氯化铵饱和溶液淬灭。混合物在室温下搅拌20分钟，萃取入乙酸乙酯。将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩。残余物在硅胶上通过快速柱色谱法(ISCO Companion□，40g柱，0-20％EtOAc/Petrol)纯化，提供标题化合物，是粘稠的绿色油状物(906mg，87％收率)。
[00370]1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.18和1.27(9H，2s，旋转异构体)，1.58-1.73(2H，m)，2.35(3H，s)，3.15-3.63(8H，m)，7.01(1H，d)，7.31(1H，dd)，7.74(1H，m)，8.00(1H，dd)，8.24(1H，s)；MS(ES+)415。
[00371]中间体11：
4-(6-(2-氨基-5-甲基烟酰)吡啶-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
[00372]向微波瓶中加料4-(6-(2-氟-5-甲基烟酰)吡啶-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(280mg，0.68mmol)和氢氧化铵饱和水溶液(1.5ml)。在微波辐射下于110℃下加热反应混合物30分钟。混合物冷却至室温并且蒸发至干。残余物在硅胶上通过快速柱色谱法纯化，提供标题化合物，是橙色固体(49mg，18％收率)。
[00373]1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.30和1.37(9H，2s，旋转异构体)，1.89(2H，五重峰)，2.11(3H，s)，3.18-3.70(8H，m)，6.59(1H，d)，6.74(2H，br s)，7.01(1H，d)，7.53(1H，t)，8.00(1H，s)，8.09(1H，d)；MS(ES+)412。
[00374]实施例11：
(6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)(2-氨基-5-甲基吡啶-3-基)甲酮二(2，2，2-三氟乙酸盐)
(化合物-155)
[00375]向4-(6-(2-氨基-5-甲基烟酰)吡啶-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(49mg，0.12mmol)的1，4-二氧六环(1ml)溶液中加入4M盐酸的二氧六环(2ml)溶液。在室温下搅拌反应混合物18小时。混合物蒸发至干。残余物通过反相制备型HPLC[WatersSunfire C18，10μM，
柱，梯度为10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA水溶液；溶剂B：CH3CN)/16分，流速25mL/分]纯化。收集馏分，冻干，提供标题化合物，是黄色固体(20mg，31％收率)。
[00376]1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.84(2H，m)，1.96(3H，s)，3.04(4H，br m)，3.48(2H，t)，3.68(2H，t)，6.82(1H，d)，6.94(1H，d)，7.60(1H，t)，7.65(2H，br s)，7.94(1H，d)，8.02(1H，s)，8.55(1H，s)；MS(ES+)312。
[00377]中间体12：
2-氯-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶与2-氯-3-碘-5-(三氟甲基)吡啶的混合物
[00378]向溴化钠(12.47g，3.893mL，121.2mmol)的THF(200mL)溶液中加入二异丙胺(12.26g，16.98mL，121.2mmol)。反应混合物冷却至-78℃。滴加正丁基锂己烷(75.75mL，1.6M，121.2mmol)溶液，此溶液被温热至0℃保持10分钟，然后再次冷却至-78℃。加入2-氯-5-三氟甲基吡啶(20g，110.2mmol)的THF(20ml)溶液，搅拌所得溶液1小时。快速加入碘(27.97g，5.673mL，110.2mmol)的THF(50ml)溶液，在-78℃下继续搅拌2小时。反应混合物在水与乙酸乙酯间分配。将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩。残余物在硅胶上通过快速柱色谱法纯化，提供标题化合物，是灰白色固体(22.47g，66％收率，2∶1比例的4-异构体/3-异构体)。
[00379]2-氯-4-碘-5-(三氟甲基)的数据：
[00380]1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.05(1H，s)，8.57(1H，s)；MS(ES+)307，(ES-)305。
[00381]吡啶2-氯-3-碘-5-(三氟甲基)吡啶的数据：
[00382]1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.37(1H，s)，8.65(1H，s)；MS(ES+)307，(ES-)305。
[00383]中间体13：
6-氯-2-碘-3-(三氟甲基)吡啶
[00384]向冷却至-78℃的2，2，6，6-四甲基哌啶(4.277g，5.110mL，30.28mmol)的THF(18.00mL)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(11.72mL，2.5M，29.30mmol)。所述溶液被温热至0℃，在此温度下搅拌15分钟，之后再次冷却至-78℃。加入碘(12.40mg，2.515μl，0.04884mmol)随后滴加包含2-氯-3-碘-5-(三氟甲基)吡啶(2g，6.505mmol)与2-氯-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶(4.000g，13.01mmol)的混合物在THF(18.00mL)中的溶液。在-78℃下搅拌溶液2小时。反应混合物在1M HCl溶液与乙醚间分配。有机萃取物用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩。残余物在硅胶上通过快速柱色谱法纯化，提供标题化合物，淡黄色油状物(1.92g，32％收率)。
[00385]1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.42(1H，d)，7.78(1H，d)。
[00386]中间体14：
(6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)(2-氟吡啶-3-基)甲酮
[00387]向冷却至-78℃的6-氯-2-碘-3-(三氟甲基)吡啶(描述于文献：Eur.J.Org.Chem.2004，3793)(1.9g，6.180mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入氯化异丙基镁的2M四氢呋喃(3.152mL，2M，6.304mmol)溶液。搅拌反应混合物15分钟。加入2-氟-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺(1.252g，6.798mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液，反应混合物在-78℃搅拌1小时。反应混合物在氯化铵饱和溶液与乙酸乙酯间分配。有机萃取物用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩。残余物在硅胶上通过快速柱色谱法纯化，提供标题化合物，是淡黄色油状物(1.14g，61％收率)。
[00388]1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.43-7.49(1H，m)，7.64(1H，d)，8.12(1H，d)，8.45-8.53(2H，m)；MS(ES+)304。
[00389]中间体15：
(2-氨基吡啶-3-基)(6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮
[00390]将(6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)(2-氟吡啶-3-基)甲酮(2.27g，7.452mmol)与氢氧化铵饱和水溶液(20mL，513.6mmol)的混合物加热至70℃，持续18小时。混合物冷却至室温，过滤所得固体，用水洗涤，在真空下干燥，提供标题化合物，是淡黄色固体(2.12g，94％收率)。
[00391]1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.59(1H，dd)，7.53(1H，d)，7.91(2H，br s)，7.96(1H，d)，8.31(1H，dd)，8.48(1H，d)；MS(ES+)302，(ES+)300。
[00392]实施例12：
(S)-(2-氨基吡啶-3-基)(6-(3-异丁基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮(化合物334)
[00393]向微波瓶中加料(2-氨基吡啶-3-基)(6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮(2.12g，7.028mmol)、碳酸钾(1.166g，8.434mmol)、2-异丁基哌嗪-1-甲酸(S)-叔丁酯(1.874g，7.731mmol)和二甲基甲酰胺(4mL)。在微波辐射下于90℃下加热反应混合物50分钟。反应混合物冷却至室温，并且在碳酸氢钠饱和溶液与乙酸乙酯间分配。有机萃取物用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩。残余物用二氯甲烷(50ml)处理，加入三氟乙酸(8ml)。在室温下搅拌反应混合物3小时。反应混合物浓缩至干，在二氯甲烷与碳酸钠饱和溶液间分配。有机萃取物在硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩。残余物在硅胶上通过快速柱色谱法纯化，提供标题化合物，是淡黄色油状物(2.203g，77％收率)。
[00394]1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.82(6H，m)，1.16(2H，m)，1.69(1H，m)，2.58(3H，m)，2.89(2H，m)，4.17(2H，m)，6.58(1H，m)，7.04(1H，m)，7.43(1H，m)，7.90(2H，br s)，8.25(1H，m)；MS(ES+)408，(ES+)406。
[00395]中间体15：
(6-氯-3-环丙基吡啶-2-基)(2-氟吡啶-3-基)甲酮
[00396]将2.5M正丁基锂溶液(10.94ml，27.34mmol)加至冷却至-78℃的2-(二甲基氨基)乙醇(1.37ml，13.67mmol)的己烷(15ml)溶液中。反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后滴加2-氯-5-环丙基吡啶(700mg，4.56mmol)的己烷(10mL)溶液。搅拌反应混合物90分钟。滴加2-氟-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺(3.36g，18.23mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，反应混合物在-78℃下搅拌1小时。反应混合物在氯化铵饱和溶液与乙酸乙酯间分配。有机萃取物用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩。残余物在硅胶上通过快速柱色谱法纯化，提供标题化合物，是无色油状物(1.14g，61％收率)。
[00397]1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.69-0.76(2H，m)，1.03-1.12(2H，m)，2.35-2.45(1H，m)，7.35-7.43(3H，m)，8.28-8.35(1H，m)，8.41-8.46(1H，m)；MS(ES+)277。
[00398]下述表5描述某些示范性化合物的数据，按照流程IV和实施例11和12中描述的方法制得：
表5
| 编号 | M+1(测得) | RT(分) | 1H-NMR |
| 108 | 322 | 3 | (1H，DMSO-d6)：2.00-2.10(2H，m)，3.10-3.25(4H，m)，3.65-3.70(2H，m)，3.85-3.90(2H，m)，4.08(1H，s)，6.99-7.01(1H，d)，7.13-7.17(1H，d)，7.76-7.80(1H，t)，7.95-8.10(2H，br s)，8.35-8.40(2H，m)，8.85-9.00(2H，brs)。 |
| 140 | 367.08 | 3 | (DMSO)1.77-1.72(2H，m)，2.70-2.67(2H，m)，2.85-2.82(2H，m)，3.67-3.61(4H，m)，6.91(1H，d)，7.11(1H，d)，7.72(2H，t)，8.22(2H，s)，8.56(1H，d)，8.71(1H，d)。 |
| 154 | 338.2 | 3 | (DMSO)0.60-0.56(2H，m)，0.88-0.84(2H，m)，1.87-1.80(1H，m)，2.04(2H，br m)，3.25-3.20(4H，br m)，3.69-3.66(2H，被掩蔽的信号)，3.89-3.87(2H，被掩蔽的信号)，7.01(1H，d)，7.13(1H，d)，7.81-7.77(3H，m)，8.07(1H，d)，8.11(1H，s)，8.73(1H，s)。 |
| 155 | 312.17 | 3 | (DMSO)1.84(2H，m)，1.96(3H，s)，3.04(4H，br m)，3.48(2H，t)，3.68(2H，t)，6.82(1H，d)，6.94(1H，d)，7.60(1H，t)，7.65(2H，br s)，7.94(1H，d)，8.02(1H，s)，8.55(1H，s)。 |
| 209 | 312 | 7 | DMSO-d61.95-2.00(2H，m)，2.08(3H，s)，3.10-3.20(4H，m)，3.55-3.60(2H，m)，3.75-3.80(2H，m)，6.59-6.62(1H，m)，6.84-6.86(1H，d)，7.56-7.58(1H，d)，7.95-8.05(2H，br s)，8.25-8.26(1H，d)，8.10-8.20(1H，s)。 |
| 229 | 312 | 3 | (d6-DMSO，400MHz)2.08-2.11(2H，m)，2.44(3H，s)，3.30(2H，br s)，3.35(2H，br s)，3.55(2H，t)，3.72(2H，t)，6.77(1H，dd)，7.46(1H，d)，7.80(1H，d)，7.88(2H，br s)，8.32-8.34(2H，m)，8.70(1H，br s) |
| 230 | 298 | 7 | DMSO-d63.15-3.20(4H，s)，3.65-3.70(4H，m)，6.64-6.67(1H，m)，7.08-7.10(1H，d)，7.58-7.60(1H，d)，7.69-7.71(1H，d)，7.95-8.05(2H，br s)，8.31-8.32(1H，d)，7.72-8.80(2H，s)。 |
| 236 | 298 | 3 | (d6-DMSO，400MHz)2.34(3H，s)，3.09(4H，br s)，3.16(4H，br s)，6.60(1H，dd)，7.45(1H，d)，7.65(2H，br s)，7.76(1H，d)，8.16-8.18(1H，m)，8.23(1H，dd) |
| 252 | 374 | 9 | DMSO-d62.10(3H，s)，3.18-3.40(4H，m)，4.30-4.45(3H，m)，6.57-6.60(1H，m)，7.12-7.16(1H，d)，7.40-7.60(6H，m)，7.62-7.67(1H，d)，7.85-7.95(2H，s)，8.20-8.23(1H，d)，9.13-9.23(1H，s)，9.40-9.50(1H，s)。 |
| 315 | DMSO-d63.10-3.20(4H，s)，3.70-3.80(4H，s)，6.61-6.65(1H，m)，7.11-7.14(1H，d)，7.53-7.55(1H，d)，7.85-7.87(1H，d)，7.90-8.15(2H，br s)，8.29-8.30(1H，d)，8.85-8.95(2H，s) | ||
| 316 | 352 | 3 | DMSO-d63.15-3.25(4H，s)，3.75-3.82(4H，s)，6.58-6.61(1H，m)，7.17-7.19(1H，d)，7.48-7.51(1H，d)，7.85-8.00(2H，s)，8.05-8.07(1H，d)，8.27-8.29(1H，d)，8.85-8.95(2H，s) |
| 317 | 428 | 4 | 1H DMSO-d63.20-3.40(4H，被掩蔽的)；4.45-4.60(3H，m)，6.60-6.65(1H，m)，7.30-7.35(1H，d)，7.48-7.53(8H，m)，7.85(1H.s)，8.10-8.15(1H，d)，8.28-8.30(1H，d)，9.20-9.30(1H，s)，9.50-9.60(1H，s) |
| 318 | 366 | 3 | 1H DMSO-d61.90-2.00(2H，m)；3.10-3.25(4H，s)，3.65-3.70(2H，s)，3.85-3.90(2H，s)，6.56-6.60(1H，m)，6.99-7.02(1H，d)，7.58-7.60(1H，d)，7.95-8.20(3H.m)，8.26-8.27(1H，d)，8.70-8.80(1H，s) |
| 319 | 302 | 7 | 1H NMR(DMSO-d6)3.10-3.20(4H，s)，3.70-3.77(4H，s)，6.77-6.81(1H，m)，7.08-7.09(1H，d)，7.92-7.94(1H，d)，8.33-8.50(4H，m)，9.20-9.30(2H，s) |
| 321 | 394 | 4 | 1H (DMSO-d6)3.18-3.40(4H，m)，4.38-4.50(3H，m)，6.59-6.63(1H，m)，7.24-7.27(1H，d)，7.45-7.55(5H，m)，7.86-8.00(3H，m)，8.27-8.29(1H，d)，9.15-9.25(1H，br s)，9.45-9.55(1H，br s)。 |
| 322 | 332 | 3 | 1H (DMSO-d6)1.39-1.47(2H，m)，1.89-1.91(2H，d)，2.88-2.94(2H，t)，3.20-3.30(1H，m)，4.23-4.27(2H，d)，6.60-6.64(1H，m)，7.06-7.09(1H，d)，7.48-7.50(1H，d)，7.76-8.10(5H，m)，8.28-8.30(1H，d)。 |
| 323 | 374 | 3 | 1H (DMSO-d6)0.76-0.87(6H，dd)，1.34-1.45(2H，m)，1.67-1.74(1H，m)，2.90-2.94(1H，t)，3.06-3.31(3H，m)，4.27-4.33(3H，t)，6.59-6.62(1H，m)，7.18-7.20(1H，d)，7.53-7.56(1H，d)，7.84-8.05(3H，m)，8.28-8.30(1H，d)，8.70-8.80(1H，m)，8.90-9.00(1H，m)。 |
| 324 | 332 | 3 | 1H (DMSO-d6)1.95-2.05(2H，s)，3.15-3.25(4H，s)，3.62-3.65(2H，m)，3.82-3.85(2H，m)，6.60-6.63(1H，m)，6.93-6.95(1H，d)，7.60-7.62(1H，d)，7.76-7.78(1H，d)，7.90-8.10(2H，br s)，8.28-8.30(1H，d)，8.70-8.80(2H，br s)。 |
| 325 | 432 | 9 | 1H (DMSO-d6)3.15-3.25(4H，s)，3.81-3.84(4H，s)，7.18-7.21(1H，d)，7.64(1H，s)，8.00-8.08(3H，m)，8.38(1H，s)，8.85-8.95(2H，s)。 |
| 326 | 508 | 3 | 1H NMR DMSO-d63.20-3.50(4H，m)，4.50-4.65(3H，m)，7.34-7.36(1H，d)，7.45-7.55(5H，m)，7.72(1H，s)，8.00-8.10(3H，m)，8.38(1H，s)，9.20-9.30(1H，m)，9.50-9.60(1H，m) |
| 327 | 378 | 3 | 1H DMSO-d63.17(4H，s)，3.71(4H，s)，5.05-5.08(1H，d)，5.54-5.59(1H，d)，6.52-6.59(1H，dd)，7.19-7.21(1H，d)，7.53(1H，s)，7.90-8.08(3H，m)，8.50(1H，s)，8.85-8.95(2H，s) |
| 328 | 454 | 4 | 1H DMSO-d63.20-3.50(4H，m)，4.45-4.60(3H，m)，5.07-5.09(1H，d)，5.58-5.63(1H，d)，6.54-6.61(1H，dd)，7.33-7.36(1H，d)，7.46-7.60(5H，m)，7.59(1H，s)，7.95-8.10(3H，m)，8.52(1H，s)，9.20-9.30(1H，m)，9.50-9.60(1H，m) |
| 329 | 397.96 | 3 | (DMSO)2.73(4H，m)，3.39(4H，m)，7.00(1H，m)，7.59(1H，m)，7.73(1H，m)，8.08(2H，m)，8.39(1H，m) |
| 330 | 346.12 | 3 | DMSO)2.78(4H，m)，3.45(4H，m)，5.14(1H，m)，5.60(1H，m)，6.62(1H，m)，7.04(1H，m)，7.56(1H，m)，7.80(1H，m)，8.06(2H，m)，8.55(1H，m) |
| 331 | 474.01 | 4 | (DMSO)2.73(1H，m)，2.84-2.98(2H，m)，3.13(1H，m)3.78(1H，m)，4.19(2H，m)，7.15(1H，m)，7.39(3H，m)，7.48(2H，m)，7.65(1H，m)，7.80(1H，m)，8.13(2H，m)，8.43(1H，m) |
| 332 | 420.12 | 4 | (DMSO)2.65(1H，m)，2.77-2.92(2H，m)，3.04(1H，m)3.69(1H，m)，4.13(2H，m)，5.05(1H，m)，5.52(1H，m)，6.56(1H，m)，7.09(1H，m)，7.31(3H，m)，7.40(2H，m)，7.53(1H，m)，7.75(1H，m)，8.01(2H，m)，8.48(1H，m) |
| 338 | 394.24 | 3 | (DMSO)0.86(6H，m)，1.58(1H，m)，2.33(1H，m)2.66(2H，m)，2.94(2H，m)，4.17(2H，m)，6.57(1H，m)，7.07(1H，m)，7.43(1H，m)，7.91(3H，m)，8.26(1H，m)， |
| 340 | 319 | 3 | 1H(DMSO-d6)3.11(4H，s)，3.52-3.55(4H，s)，6.71-6.74(1H，m)，7.90-8.10(3H，m)，8.31-8.33(1H，d)，8.49(1H，s)，8.90-9.00(2H，s) |
| 341 | 361 | 3 | 1H (DMSO-d6)3.15-3.40(3H，m)，4.40-4.60(4H，m)，6.62-6.65(1H，m)，7.21-7.22(1H，d)，7.46-7.57(5H，m)，7.76-7.78(1H，d)，7.95-8.05(2H，br s)，8.27-8.30(1H，d)，8.43-8.45(1H，d)，9.25-9.35(1H，m)，9.50-9.60(1H，m) |
| 342 | 310 | 3 | 1H (CD3OD)3.20-3.30(4H，m)，3.83-3.86(4H，m)，5.22-5.25(1H，d)，5.71-5.71(1H，d)，6.68-6.75(1H，dd)，6.85-6.89(1H，m)，7.14-7.16(1H，d)，8.08-8.11(2H，d)，8.20-8.22(1H，d) |
| 343 | 319 | 2 | 1H CD3OD 3..32-3.37(4H，m)，3.90-3.93(4H，m)，6.84-6.88(1H，m)，8.03-8.06(1H，d)，8.26-8.28(1H，d)，8.35(1H，s) |
| 344 | 285 | 2 | 1H (CD3OD)3.10-3.40(4H，m)，3.85-4.00(4H，m)，6.77-6.81(1H，m)，6.85-6.91(1H，m)，6.97-6.98(1H，d)，8.11-8.13(1H，d)，8.20-8.24(1H，dd)，8.31-8.33(1H，d)。 |
| 345 | 341 | 3 | 1H (CD3OD)0.95-1.05(6H，m)，1.53-1.65(2H，m)，1.79-1.82(1H，m)，3.20-3.350(4H，m)，3.40-3.55(3H，m)，6.97-7.04(1H，m)，7.17-7.20(1H，m)，7.96-7.98(0.5H，d)，8.26-8.28(0.5H，d)，8.33-8.37(1H，t)，8.46-8.48(0.5H，d)，8.62-8.64(0.5H，d)。 |
| 346 | 366 | 3 | 1H (CD3OD)0.85-0.95(6H，m)，1.40-1.60(2H，m)，1.70-1.80(1H，m)，2.96-3.02(1H，m)，3.15-3.50(6H，被掩蔽的m)，4.40-4.43(1H，d)，4.52-4.55(1H，d)，5.21-5.24(1H，d)，5.70-5.74(1H，d)，6.63-6.77(2H，m)，7.14-7.17(1H，d)，7.88-7.90(1H，d)，8.07-8.10(1H，d)，8.21-8.22(1H，d)。 |
| 347 | 386 | 3 | 1H(CD3OD)3.32-3.56(5H，被掩蔽的m)，4.46-4.50(1H，dd)，4.59-4.65(2H，m)，5.23-5.26(1H，d)，5.72-5.76(1H，d)，6.69-6.76(1H，m)，6.81-6.84(1H，t)，7.20-7.23(1H，d)，7.52(5H，s)，8.06-8.12(2H，m)，8.17-8.19(1H，d)。 |
| 348 | 312 | 3 | 1H(CD3OD)1.18-1.22(3H，t)，2.58-2.64(2H，qd)，3.29-3.33(4H，m)，3.76-3.79(4H，m)，6.91-6.95(1H，m)，7.11-7.13(1H，d)，7.73-7.75(1H，d)，8.20-8.23(2H，m) |
| 349 | 368 | 3 | 1H(CD3OD)0.90-1.00(6H，dd)，1.18-1.22(3H，t)，1.46-1.59(2H，m)，1.48-1.75(1H，m)，2.58-2.64(2H，qd)，2.92-2.98(1H，m)，3.17-3.42(5H，m)，4.31-4.34(1H，d)，4.43-4.46(1H，d)，6.91-6.94(1H，m)，7.13-7.15(1H，d)，7.73-7.75(1H，d)，8.20-8.23(2H，m) |
| 350 | 388 | 4 | 1H(CD3OD)1.18-1.22(3H，t)，2.59-2.65(2H，qd)，3.32-3.54(4H，m)，4.45-4.57(3H，m)，6.88-6.92(1H，m)，7.17-7.20(1H，d)，7.75-7.78(1H，d)，8.16-8.18(1H，d)，8.22-8.24(1H，d)。 |
| 351 | 382 | 3 | 1H(CD3OD)0.95-0.99(6H，m)，1.48-1.62(2H，m)，1.77-1.80(1H，m)，3.13-3.49(5H，m)，4.56-4.71(2H，m)，6.78-6.81(1H，m)，7.12-7.15(1H，d)，7.79(1H，m)，8.15-8.17(1H，d)，8.31-8.33(1H，d) |
| 352 | 380 | 3 | 1H (CD3OD)0.60-0.65(4H，m)，0.85-1.00(6H，m)，1.46-1.60(2H，m)，1.70-1.77(1H，m)，1.90-1.97(1H，m)2.92-2.96(1H，dd)，3.15-3.42(4H，m)，4.30-4.33(1H，d)，4.42-4.45(1H，d)，6.90-6.94(1H，m)，7.07-7.09(1H，d)，7.46-7.49(1H，d)，8.16-8.23(2H，m)。 |
| 353 | 404 | 3 | 1H (CD3OD)0.90-1.00(6H，dd)，1.44-1.60(2H，m)，1.71-1.78(1H，m)，1.92-2.01(2H，t)，3.01-3.08(1H，dd)，3.18-3.45(4H，m)，4.43-4.47(1H，d)，4.54-4.58(1H，d)，6.80-6.84(1H，m)，7.16-7.18(1H，d)，7.89-7.93(2H，m)，8.21-8.23(1H，d)。 |
| 354 | 324 | 3 | 1H (CD3OD)0.60-0.64(2H，m)，0.85-0.90(2H，m)，1.86-1.93(1H，m)，3.29-3.36(4H，m)，3.76-3.78(4H，m)，6.86-6.89(1H，m)，7.04-7.06(1H，d)，7.46-7.49(1H，d)，8.06-8.08(1H，d)，8.20-8.22(1H，d)。 |
| 355 | 424 | 4 | 1H(CD3OD)1.93-2.02(3H，t)，3.32-3.56(5H，m)，4.45-4.49(1H，m)，4.63-4.68(1H，m)，6.88-6.91(1H，m)，7.21-7.23(1H，d)，7.49-7.53(5H，m)，7.91-7.93(1H，d)，8.05-8.07(1H，d)，8.19-8.21(1H，d)。 |
| 356 | 406 | 3 | 1H NMR(DMSO)0.82-0.88(6H，dd)，1.39-1.45(2H，m)，1.68-1.72(1H，m)，2.89-2.96(1H，m)，3.10-3.31(5H，m)，4.24-4.31(2H，m)，6.58-6.61(1h，m)，6.85-.7.20(1H，t，与两个F偶合)，7.21-7.22(1H，d)，7.59-7.61(1H，d)，7.71-7.74(1H，d)，8.85-8.95(2H，br s)，8.27-8.28(1H，d)，8.65-8.78(1H，s)，8.85-8.95(1H，s)。 |
| 357 | 364 | 3 | 1H NMR (CD3OD)：0.90-1.00(6H，m)，1.46-1.62(2H，m)，1.73-1.80(1H，m)，3.03-3.10(1H，m)，3.19-3.46(4H，m)，3.63(1H，s)，4.43-4.47(1H，d)，4.55-4.59(1H，d)，6.85-6.88(1H，m)，7.11-7.13(1H，d)，7.84-7.86(1H，d)，8.05-8，08(1H，d)，8.22-8.24(1H，d) |
| 358 | 384 | 3 | 1H NMR (CD3OD)：3.32-3.57(5H，m)，3.63(1H，s)，4.47-4.51(1H，d)，4.66-4.71(1H，m)，6.80-6.84(1H，m)，7.15-7.17(1H，d)，7.52-7.55(5H，s)，7.85-7.87(1H，d)，8.00-8，02(1H，d)，8.20-8.22(1H，d) |
| 359 | 438 | 3 | 1H NMR (CD3OD)：0.91-0.99(6H，m)，1.47-1.60(2H，m)，1.75-1.78(1H，m)，2.92-2.98(1H，m)，3.23-3.44(4H，m)，4.30-4.3(1H，d)，4.41-4.44(1H，d)，4.51-4.58(2H，qd)，6.80-6.83(1H，m)，7.17-7.20(1H，d)，7.69-7.71(1H，d)，7.98-8.00(1H，d)，8.21-8.23(1H，d) |
| 360 | 426 | 3 | 1H NMR(CD3OD)3.32-3.56(4H，m)，4.80-4.93(3H，m)，6.56-6.84-.6.93(1H，t，极大的J)，6.86-6.88(1H，m)，7.24-7.26(1H，d)，7.48-7.54(5H，m)，7.73-7.75(1H，d)，8.14-8.16(1H，d)，8.21-8.22(1H，d)。 |
| 361 | 380 | 4 | 1H NMR(CD3OD)0.90-1.00(6H，dd)，1.45-1.60(2H，m)，1.70-1.83(4H，m)，2.93-3.00(1H，m)，3.15-3.33(3H，m)，4.36-4.39(1H，d)，4.48-4.51(1H，d)，4.87-4.97(1H，m)，6.18-6.27(1H，m)，6.34-6.38(1H，d)，6.78-6.81(1H，m)，7.12-7.14(1H，d)，7.93-7.95(1H，d)，7.99-8.01(1H，d)，8.20-8.22(1H，d) |
| 367 | 343.12 | 7 | DMSO 8.32(m，1H，ArH)，8.21(d，1H，ArH)，8.06(bs，2H，NH2)，7.91(bs，1H，NH2)，7.76(d，1H，ArH)，7.56(dd，1H，ArH)，6.60(dd，1H，ArH)，3.34-3.30(m，CH2)，3.06-3.02(m，2H，CH2) |
| 368 | 354.19 | 7 | DMSO 8.26(dd，1H，ArH)，7.92-7.74(m，6H，ArH，NH，2xNH2)，7.48(dd，1H，ArH)，6.81(d，1H，A rH)，6.59(dd，1H，ArH)，3.45(d，2H，CH2)，1.18(s，6H，2xCH3) |
| 369 | 352.2 | 7 | DMSO 8.29(dd，1H，ArH)，8.14(bs，2H，NH2)，8.05(bs，2H，NH2)，7.96(d，1H，ArH)，6.76(d，1H，ArH)，6.62(dd，1H，ArH)，3.93(m，1H，CH)，3.70-3.52(m，4H，CH2)，2.31(m，1H，CH)，2.10(m，1H，CH) |
| 370 | 368.2 | 8 | DMSO 8.06(dd，1H，A rH)，7.62-7.49(m，3H，NH，NH2)，7.31(bs，2H，NH2)，7.31-7.27(m，2H，ArH)，6.57(d，1H，ArH)，3.88(bs，1H，CH)，2.8(bs，1H，CH)，2.5(bs，1H，CH)，1.6(m，1H，CH)，0.63(m，6H，2xCH3)。 |
| 371 | 326.16 | 7 | DMSO 8.27(d，1H，ArH)，8.07(bs，1H，NH)，7.90(d，1H，ArH)，7.83-7.73(b s，4H，2xNH2)，7.51(d，1H，ArH)，6.74(d，1H，ArH)，6.60(dd，1H，ArH)，3.47-3.42(m，2H，CH2)，2.92-2.90(m，2H，CH2) |
| 372 | 340.23 | 3 | (DMSO)1.76(2H，m)，2.36(2H，m)，3.24(2H，m)，6.59(1H，m)，6.69(1H，m)，7.44(1H，m)，7.63-7.67(4H，br m)，7.82(2H，br m)，8.28(1H，m) |
| 373 | 340.19 | 3 | (DMSO)2.53(3H，s)，3.03(2H，m)，3.52(2H，m)，6.61(1H，m)，6.71(1H，m)，7.51(1H，m)，7.73-7.91(4H，br m)，8.43(3H，br m) |
| 374 | 354.23 | 3 | (DMSO)1.52(4H，m)，2.74(2H，m)，3.22(2H，m)，6.59(1H，m)，6.67(1H，m)，7.45(1H，m)，7.60-7.67(4H，br m)，7.87(2H，br m)，8.27(1H，m) |
| 375 | 338.15 | 3 | (DMSO)3.68-3.88(4H，br m)，4.85(1H，m)，6.57(1H，m)，6.75(1H，m)，7.45(1H，m)，7.86-7.97(3H，br m)，8.26(2H，m) |
| 376 | 352.22 | 3 | (DMSO)1.87(1H，m)，2.12(1H，m)，2.98(1H，m)，3.20-3.36(3H，br m)，4.45(1H，m)，6.58(1H，m)，6.76(1H，m)，7.46(1H，m)，7.86-7.93(3H，br m)，8.26(2H，m)，8.64(1H，m)，8.78(1H，m) |
| 377 | 366.23 | 3 | (DMSO)1.59(1H，m)，1.97(1H，m)，2.82(1H，m)，3.08(1H，m)，3.20-3.26(5H，br m)，6.58(1H，m)，6.73(1H，m)，7.45(1H，m)，7.76(3H，br m)，8.26(1H，m)，8.58(2H，m) |
| 378 | 327.13 | 3 | (DMSO)3.21(2H，m)，4.43(2H，m)，6.58(1H，m)，7.17(1H，m)，7.49(1H，m)，7.91(3H，br m)，8.30(2H，m) |
| 379 | 366.23 | 7 | 1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.55-1.65(m，1H)，1.77-1.97(m，3H)，3.10-3.14(m，2H)，3.51(t，J＝5.8Hz，2H)，3.62(t，J＝6.2Hz，1H)，6.65(dd，J＝5.0，7.7Hz，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，1H)，7.63(d，J＝7.1Hz，1H)，7.87(d，J＝8.9Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.10(s，2H)，8.29-8.30(m，1H)，8.37(s，1H)和9.02(s，1H)ppm |
| 380 | 354.22 | 3 | (DMSO)3.08(6H，m)，3.79(4H，m)，6.58(1H，m)，6.92(1H，m)，7.50(1H，m)，7.91(3H，br m)，8.27(2H，m) |
| 381 | 366.23 | 3 | (DMSO)1.54(2H，br m)，1.94(2H，br m)，2.67(1H，m)，2.85(1H，m)，3.27(1H，m)，3.44(1H，m)，4.08(1H，m)，6.58(1H，m)，6.73(1H，m)，7.47(1H，m)，7.71(1H，m)，7.84(2H，m)，8.26(1H，m)，8.50(2H，m) |
| 382 | 380.24 | 3 | (DMSO)1.24(3H，br m)，1.71(3H，br m)，2.74(1H，m)，3.16(2H，m)，3.43(2H，m)，6.59(1H，m)，6.78(1H，m)，7.53(1H，m)，7.85(3H，m)，8.01(1H，m)，8.27(1H，m)，8.38(1H，m) |
| 383 | 400 | 4 | 1H(CD3OD)1.75-1.77(6H，d)，3.33-3.57(7H，m)，4.47-4.51(1H，d)，4.58.-4.65(2H，m)，5.76-5.84(1H，m)，6.33-6.36(1H，d，J＝11.5)，6.84-6.87(1H，m)，7.19-7.21(1H，d)，7.50-7.54(5H，s)，7.79-7.81(1H，d)，8.12-8.14(1H，d)，8.18(1H，d)， |
| 384 | 400 | 4 | 1H(CD3OD)1.82-1.84(6H，d)，3.33-3.57(7H，m)，4.45-4.49(1H，d)，4.55.-4.61(2H，m)，6.21-6.27(1H，m)，6.37-6.41(1H，d，J＝16)，6.80-6.84(1H，m)，7.17-7.19(1H，d)，7.51(5H，s)，8.01-8.06(2H，m)，8.17-8.19(1H，d)。 |
| 385 | 382 | 9 | 1H(CD3OD)0.88-0.98(9H，m)，1.45-1.62(3H，m)，1.69-1.74(1H，m)，2.52-2.56(2H，t)，2.90-2.97(1H，dd)，3.15-3.42(4H，m)，4.32-4.35(1H，d)，4.444.47(1H，d)，6.79-6.82(1H，m)，7.10-7.12(1H，d)，7.70-7.72(1H，d)，7.98-8.00(1H，d)，8.20-8.23(1H，d)。 |
| 386 | 340.11 | 7 | 1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 8.27(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.63(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.02(s，1H)，6.86(s，1H)，6.66(dd，J＝5.0，7.8Hz，1H)和3.80(s，2H)ppm |
| 387 | 380.2 | 7 | 1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 8.68(d，J＝10.1Hz，1H)，8.34(d，J＝9.7Hz，1H)，8.29(dd，J＝1.4，4.7Hz，1H)，8.07(s，2H)，7.79(s，2H)，7.58(d，J＝7.7Hz，1H)，6.74(d，J＝9.0Hz，1H)，6.67(dd，J＝4.9，7.8Hz，1H)，3.26-3.10(m，4H)，2.73(dd，J＝11.6，22.8Hz，1H)，2.62-2.50(m，1H)，1.90(s，1H)，1.73(m，2H)，1.53(t，J＝12.7Hz，1H)和1.14(t，J＝11.5Hz，1H)ppm |
| 388 | 402.19 | 8 | 1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 8.30-8.29(m，4H)，7.89(s，1H)，7.84(d，J＝9.1Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39-7.38(m，3H)，7.30(s，2H)，6.73(d，J＝9.0Hz，1H)，6.62(dd，J＝4.6，7.9Hz，1H)，4.40(s，1H)和3.65(s，2H)ppm |
| 389 | 380.16 | 8 | |
| 391 | 380 | 2 | 1H NMR(CD3OD)：0.93-0.98(6H，m)，1.49-1.57(2H，m)，1.72-1.78(4H，m)，2.96-3.03(1H，m)，3.20-3.43(4H，m)，4.38-4.42(1H，d)，4.50-4.54(1H，d)，5.78-5.81(1H，m)，6.31-6.34(1H，dd，J＝11Hz)，6.82-8.86(1H，m)，7.14-7.16(1H，d)，7.78-7.80(1H，d)，8.04-8.06(1H，d)，8.20-8.22(1H，d)。 |
| 392 | 442 | 2 | 1H NMR(CD3OD)2.41(3H，s)，3.38-3.57(4H，m)，4.42-4.46(1H，m)，4.70-4.75(2H，m)，6.78-6.81(1H，m)，7.24-7.42(5H，m)，7.89-7.91(1H，d)，8.03-8.05(1H，d)，8.22-8.24(1H，d)。 |
| 393 | 363.14 | 8 | 1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 8.42(d，J＝9.0Hz，1H)，8.30(dd，J＝1.9，4.6Hz，1H)，8.05(d，J＝9.0Hz，1H)，6.60(dd，J＝4.8，7.9Hz，1H)，5.27(s，1H)和2.11(s，3H)ppm |
| 394 | 363.12 | 8 | 1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 8.35(d，J＝9.0Hz，1H)，8.30(dd，J＝1.8，4.8Hz，1H)，8.07(s，2H)，7.89(d，J＝9.1Hz，H)，7.79(dd，J＝1.8，7.9Hz，1H)，6.64(dd，J＝4.9，8.0Hz，1H)，5.69(d，J＝0.7Hz，1H)和2.33(s，3H)ppm |
| 395 | 1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 8.28(dd，J＝1.8，4.7Hz，1H)，7.96(s，2H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，7.78(s，3H)，7.55(dd，J＝1.7，7.9Hz，1H)，6.79(d，J ＝9.0Hz，1H)，6.62(dd，J＝4.8，7.9Hz，1H)，3.56(s，1H)，3.29(d，J＝7.0Hz，1H)，3.08(m，1H)，1.85(d，J＝6.3Hz，1H)和0.84(dd，J＝6.8，15.9Hz，6H)ppm |
| 396 | 382.26 | 8 | 1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 8.28(dd，J＝1.9，4.9Hz，1H)，7.96(s，2H)，7.86(d，J＝8.9Hz，1H)，7.72(s，2H)，7.54(dd，J＝1.7，7.8Hz，1H)，6.78(d，J＝8.9Hz，1H)，6.60(dd，J＝4.8，7.9Hz，1H)，3.53-3.50(m，1H)，3.27-3.17(m，2H)，1.59(qn，J＝6.6Hz，1H)，1.39-1.23(m，2H)和0.72(dd，J＝6.4，17.7Hz，6H)ppm |
| 397 | 458.29 | 9 | 1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 8.28(dd，J＝1.9，4.9Hz，1H)，8.07(d，J＝9.2Hz，1H)，7.99(s，2H)，7.60(dd，J＝1.8，7.9Hz，1H)，7.40(t，J＝7.9Hz，1H)，7.33(d，J＝9.1Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.09-7.01(m，2H)，6.62(dd，J＝4.8，7.9Hz，1H)，4.60-4.47(m，4H)，3.77(s，3H)和3.48-3.42(m，3H)ppm.9.62(s，1H)9.34(s，1H) |
| 398 | 325 | 3 | (d6-DMSO，400MHz)0.86(3H，t)，1.44-1.53(3H，m)，3.15(2H，m)，6.63-6.70(2H，m)，7.56(1H，dd)，7.65(1H，br s)，7.77(1H，d)，7.98(2H，br s)，8.27(1H，dd) |
| 399 | 369.21 | 3 | (DMSO)0.87(6H，br m)，1.86(1H，m)，3.30(2H，m)，3.81(1H，m)，6.58(1H，m)，6.63(1H，m)，7.39(1H，br s)，7.71(1H，m)，7.79(1H，m)，8.25(2H，br s)，8.27(1H，m) |
| 400 | 369.21 | 3 | (DMSO)0.85(6H，br m)，1.97(1H，m)，3.30(1H，m)，4.31(1H，m)，4.48(1H，m)，6.58(1H，m)，7.20(1H，m)，7.47(1H，m)，7.91-7.99(4H，br s)，8.30(1H，m) |
| 401 | 404 | 3 | 1H(CD3OD)：0.92-0.97(6H，dd)，1.45-1.57(2H，m)，1.67-1.73(1H，m)，2.95-3.01(1H，dd)，3.17-3.43(4H，m)，4.35-4.39(1H，m)，4.47-4.50(1H，m)，5.94-6.102H，dt)6.85-6.89(1H，m)，7.16-7.18(1H，d)，7.77-7.79(1H，d)，8.18-8.23(2H，m)。 |
| 402 | 378 | 3 | 1H(CD3OD)：0.95-0.99(6H，dd)，1.48-1.58(2H，m)，1.74-1.76(1H，m)，1.90(3H，s)，2.98-3.04(1H，dd)，3.22-3.45(4H，m)，4.41-4.45(1H，m)，4.53-4.57(1H，m)，6.81-6.84(1H，m)，7.08-7.10(1H，d)，7.75-7.77(1H，d)，7.97-7.99(1H，d)，8.22-8.24(1H，d)。 |
| 403 | 390 | 3 | 1H(CD3OD)：0.95-0.99(6H，dd)，1.55-1.59(2H，m)，1.69-1.76(1H，m)，3.03-3.09(1H，dd)，3.21-3.47(4H，m)，4.44-4.48(1H，m)，4.56-4.60(1H，m)，6.82-7.10(1H，t)，6.87-6.91(1H，m)，7.24-7.26(1H，d)，8.04-8.06(1H，d)，8.24-8.26(21H，m)。 |
| 404 | 410 | 3 | 1H (CD3OD)：3.32-3.44(2H，m)，3.53-3.58(2H，m)，4.48-4.51(1H，m)，4.65-4.72(2H，m)，6.83-7.10(2H，m)，7.29-7.31(1H，d)，7.53(5H，s)，8.05-8.07(1H，d)，8.19-8.21(1H，d)，8.24-8.26(1H，d. |
| 405 | 341.18 | 7 | E14942_31A 1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 8.31-8.25(m，2H)，7.93(s，2H)，7.71(s，2H)，7.49(dd，J＝1.9，8.0Hz，1H)，7.18(d，J＝9.0Hz，1H)，6.60(dd，J＝4.8，7.9Hz，1H)，4.30(t，J＝6.2Hz，2H)，2.95(dd，J＝6.1，13.0Hz，2H)和1.98(dd，J＝6.5，20.5Hz，2H)ppm |
| 406 | 383.21 | 8 | E14942_32B 1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 8.31(dd，J＝3.5，5.1Hz，2H)，7.98(s，4H)，7.51(dd，J＝1.4，7.9Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，6.59(dd，J＝4.7，7.9Hz，1H)，4.49(dd，J＝3.0，11.7Hz，1H)，4.23(dd，J＝7.0，11.8Hz，1H)，3.53(s，1H)，1.63(qn，J＝6.7Hz，1H)，1.48-1.40(m，2H)和0.81(dd，J＝6.5，10.1Hz，6H)ppm |
| 407 | 404 | 3 | 1H (CD3OD)0.45-0.51(2H，m)，0.77-0.82(2H，m)，0.95-0.99(6H，m)，1.30-1.34(1H，m)，1.49-1.58(2H，m)，1.75-1.77(1h，m)，2.98-3.05(1H，m)，3.22-3.45(4H，m)，4.41-4.45(1H，d)，4.53-4.57(1H，d)，6.84-6.88(1H，m)，7.07-7.091H，d)，7.71-7.73(1H，d)，8.01-8.03(1H，d)，8.22-8.25(1H，d)。 |
| 408 | 424 | 4 | 1H (CD3OD)0.43-0.45(2H，m)，0.80-0.82(2H，m)，1.30-1.36(1H，m)，3.32-3.57(4H，m)，4.46-4.50(1H，m)，4.62-4.69(2H，m)，6.85-6.88(1H，m)，7.12-7.14(1H，d)，7.50-7.54(5H，m)，7.73-7.75(1H，d)，8.04-8.06(1H，d)，8.21-8.23(1H，d)。 |
| 409 | 348 | 33 | 1H(CD3OD)0.50-0.53(2H，m)，0.78-0.82(2H，m)，1.30-1.36(1H，m)，3.85-3.88(4H，m)，4.88-4.93(4H，m)，6.89-6.92(1H，m)，7.05-7.08(1H，d)，7.71-7.74(1H，d)，8.07-8.09(1H，d)，8.23-8.25(1H，d)。 |
| 410 | 324 | 3 | 1H (CD3OD)1.74-1.77(3H，d)，3.29-3.35(4H，m)，3.80-3.85(4H，m)，5.75-5.84(1H，m)，6.33-6.36(1H，dd，J＝11Hz)，6.89-6.9291H，m)，7.13-7.15(1H，d)，7.78-7.80(1H，d)，8.15-8.21(2H，m)。 |
| 411 | 324 | 3 | 1H (CD3OD)1.82-1.84(3H，d)，3.29-3.35(4H，m)，3.80-3.85(4H，m)，6.19-6.28(1H，m)，6.38-6.43(1H，dd，J＝16Hz)，6.88-6.91(1H，m)，7.11-7.15(1H，d)，8.00-8.02(1H，d)，8.12-8.14(1H，d)，8.20-8.22(1H，d)。 |
| 412 | 322 | 3 | 1H (CD3OD)1.91(3H，s)，3.20-3.34(4H，m)，3.85-3.88(4H，m)，6.90-6.93(1H，m)，7.07-7.09(1H，d)，7.75-7.77(1H，d)，8.12-8.14(1H，d)，8.22-8.24(1H，d)。 |
| 413 | 416 | 3 | 1H (CD3OD)0-97-1-01(6H，m)，1.51-1.62(2H，m)，1.77-1.81(1H，m)，3.02-3.08(1H，m)，3.26-3.48(4H，m)，4.45-4.49(1H，m)＜4.58-4.62(1H，m)，6.77-6.80(1H，m)，7.24-7.35(6H，m)，7.85-7.87(1H，d)，8.07-8.13(2H，m)。 |
| 414 | 380.28 | 3 | (DMSO)0.97(2H，br m)，1.17(1H，br m)，1.35-1.38(4H，br m)，1.62(1H，br m)，2.91-3.35(1H，m)，3.69-4.24(1H，m)，6.73-6.89(2H，m)，7.54-7.76(2H，br m)，7.83-7.96(2H，brm)，8.21(1H，m) |
| 415 | 403.24 | 3 | (DMSO)4.54(1H，m)，4.67(2H，br m)，6.59(1H，m)，7.21(1H，m)，7.41(5H，m)，7.51(1H，m)，7.98(2H，br s)，8.30(2H，m)，8.64(2H，br s |
| 416 | 360 | 3 | 1H (CD3OD)3.15-3.36(4H，m)，4.87-5.02(4H，m)，6.67-6.70(1H，m)，7.20-7.33(6H，m)，7.84-7.89(2H，m)，8.10-8.12(1H，d)。 |
| 417 | 374 | 3 | 1H (CD3OD)3.28-3.35(4H，m)，3.77-3.80(4H，m)，3.96(2H，s)，6.72-6.75(1H，m)，7.01-7.16(6H，m)，7.71-7.73(1H，d)，7.84-7.86(1H，d)，8.10-8.12(1H，d)。 |
| 418 | 430 | 4 | 1H (CD3OD)0.88-0.95(6H，m)，1.46-1.59(2H，m)，1.69-1.75(1H，m)，2.91-2.97(1H，m)，3.20-3.40(4H，m)，3.95(2H，s)，4.33-4.36(1H，m)，4.45-4.48(1H，m)，6.67-6.70(1H，m)，7.01-7.16(6H，m)，7.707.72(1H，d)，7.76-7.78(1H，d)，8.11-8.13(1H，d)。 |
| 419 | 341.26 | 8 | 1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 8.28(dd，J＝1.8，5.0Hz，1H)，8.09(s，2H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝6.8Hz，2H)，6.70-6.64(m，2H)，3.43(t，J＝6.2Hz，2H)，3.23(d，J＝4.0Hz，2H)和1.63(qn，J＝6.4Hz，2H)ppm |
| 420 | 420 | 3 | 1H (CDCL3)0.97-1.00(6H，m)，1.60-1.64(2H，m)，1.81-1.85(1H，m)，2.99-3.46(5H，m)，4.09(3H，s)，4.20-4.23(1H，m)，4.40-4.43(1H，m)，6.50-6.53(1H，m)，6.61-6.63(1H，d)，7.28-7.30(1H，被掩蔽的)，7.69(1H，s)，7.92-7.96(2H，m)，8.06(1H，s)。 |
| 421 | 402.99 | 9 | 1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 8.28(dd，J＝1.8，5.0Hz，1H)，8.11(s，2H)，7.84(s，1H)，7.78(d，J＝9.0Hz，1H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26-7.21(m，5H)，6.79(d，J＝9.0Hz，1H)，6.69(dd，J＝5.0，7.9Hz，1H)，4.68(dd，J＝4.1，7.6Hz，1H)，3.44(d，J＝12.9Hz，1H)和3.25(s，1H)ppm |
[00399]中间体16：
2-氨基-5-溴-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺
[00400]在0℃下，向2-氨基-5-溴烟酸(7g，32.3mmol)、N，O-二甲基羟胺(5.99g，61.37mmol)的N-甲基吗啉(60ml)/二氯甲烷(500ml)溶液中分批加入PyBop(25.2g，48.45mmol)。溶液被温热至室温，混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物用2M NaOH水溶液和10重量％的柠檬酸溶液洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩。所得油状物溶于乙醚，滤去形成的固体。真空浓缩母液至大约原体积的一半。该溶液用二氯甲烷稀释，激烈搅拌，同时加入2MHCl二乙醚溶液，直到完全形成沉淀。滤去固体，在2M NaOH水溶液与EtOAc间分配。收集有机层，在硫酸钠上干燥，过滤，浓缩至干，提供标题化合物，是膏状固体(5.26g，63％收率)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.24(3H，s)，3.55(3H，s)，6.35(2H，s)，7.70(1H，d)，8.10(1H，d)；MS(ES+)260，262。
[00401]中间体17：
(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)(6-氟吡啶-2-基)甲酮
[00402]在0℃下，向2-溴-6-氟吡啶(7.5g，42.6mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液在10分钟内加入氯化异丙基镁的2M乙醚(21.3ml，42.6mmol)溶液。除去冰浴，反应混合物在室温下搅拌2小时。在室温下，将所得溶液在30分钟内滴加至2-氨基-5-溴-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺(3g，11.5mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液。在室温下搅拌所得混合物18小时。溶液通过在0℃下加入氯化铵饱和水溶液淬灭，混合物在室温下搅拌20分钟。加水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩。残余物在硅胶上通过快速柱色谱法(ISCO Companion□，80g柱，0-100％EtOAc/Petrol)纯化，提供橙色粘稠固体，将其悬浮于乙醚/MeOH，通过过滤收集并干燥。获得希望的化合物，是黄色固体(196mg，6％收率)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.48(1H，dd)，7.84(1H，dd)，7.87(1H，br s)，8.22-8.30(2H，m)，8.36(1H，d)，9.27(1H，dd)；MS(ES+)296，298。
[00403]实施例13：
4-(6-(2-氨基-5-溴烟酰)吡啶-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
(化合物-5)
[00404]在95℃下，加热(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)(6-氟吡啶-2-基)甲酮(190mg，0.64mmol)、1-Boc-高哌嗪(0.14ml，0.70mmol)和碳酸钾(310mg，2.24mmol)在二甲基甲酰胺(4ml)中的混合物加热48小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物悬浮于EtOAc，滤去K2CO3。真空浓缩母液。所得残余物在硅胶上通过快速柱色谱法(ISCO Companion□，12g柱，0-20％EtOAc/Petrol)纯化，提供标题化合物，是黄色固体(180mg，59％收率)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.25(9H，d)，1.91-1.77(2H，m)，3.34(2H，被掩蔽的信号)，3.57-3.50(2H，m)，3.65-3.62(2H，m)，3.77-3.70(2H，m)，6.95(1H，dd)，7.12(1H，dd)，7.75-7.69(1H，m)，7.80(2H，br s)，8.32(1H，d)，8.60(1H，dd)；MS(ES+)478。
[00405]实施例14：
(6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)甲酮
(化合物-14)
[00406]在0℃下，向4-(6-(2-氨基-5-溴烟酰)吡啶-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.1mmol)的1，4-二氧六环(2ml)悬浮液中加入4M HCl的1，4-二氧六环(1ml)溶液。在室温下搅拌所得混合物5小时。反应混合物蒸发至干，余留橙色固体，其进一步通过反相制备型HPLC[Waters Sunfire C18，10μM，
柱，梯度为10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA水溶液；溶剂B：CH3CN)/16分，流速25mL/分]纯化。收集馏分，通过碳酸氢钠药筒，冻干，提供标题化合物，是黄色固体(13.5mg，36％收率)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.84-1.76(2H，m)，2.08(1H，s)，2.71-2.68(1H，m)，2.89-2.86(1H，m)，3.72-3.28(6H，被掩蔽的信号)，6.89(10.5H，d)，6.95(0.5H，d)，7.05(0.5H，d)，7.10(0.5H，d)，7.74-7.68(1H，m)，7.81(2H，br s)，8.31(1H，d)，8.54(1H，d)；MS(ES+)378。
[00407]下表6描述某些示范性化合物的数据，其按照流程V和实施例13和14中描述的方法制得。
[00408]表6
| 编号 | M+1(测得) | RT(分) | 1H-NMR |
| 5 | 478.13 | 4 | (DMSO)1.25(9H，d)，1.91-1.77(2H，m)，3.34(2H，被掩蔽的信号)，3.57-3.50(2H，m)，3.65-3.62(2H，m)，3.77-3.70(2H，m)，6.95(1H，dd)，7.12(1H，dd)，7.75-7.69(1H，m)，7.80(2H，br s)，8.32(1H，d)，8.60(1H，dd)。 |
| 14 | 378.15 | 2 | (DMSO)1.84-1.76(2H，m)，2.08(1H，s)，2.71-2.68(1H，m)，2.89-2.86(1H，m)，3.72-3.28(6H，被掩蔽的信号)，6.89(10.5H，d)，6.95(0.5H，d)，7.05(0.5H，d)，7.10(0.5H，d)，7.74-7.68(1H，m)，7.81(2H，br s)，8.31(1H，d)，8.54(1H，d)。 |
| 43 | 474.3 | 4 | (DMSO@80℃)1.29(9H，s)，1.70-1.67(2H，m)，3.19(2H，m)，3.41-3.83(2H，m)，3.62-3.59(2H，m)，3.69-3.66(2H，m)，6.90(1H，d)，7.09(1H，d)，7.30(1H，T)，7.51-7.39(6H，m)，7.71(1H，t)，8.50(1H，d)，8.55(1H，d)。 |
| 45 | 374.2 | 3 | (DMSO)1.57-1.54(2H，m)，2.72-2.70(2H，m)，3.34(2H，被掩蔽的信号)，3.61-3.54(4H，m)，6.85(1H，d)，7.02(1H，d)，7.30(1H，t)，7.40(2H，t)，7.51-7.49(2H，m)7.69(1H，t)，7.77(2H，br s)，8.45(1H，d)，8.58(1H，d)。 |
| 132 | 382 | 8 | (1H，DMSO-d6)：2.10-2.15(2H，m)，3.15-3.35(4H，m)，3.60-3.65(2H，m)，3.82-3.87(2H，m)，6.80(1H，s)，8.38(1H，s)，9.10-9.20(1H，br s)，9.45(1H，s)。 |
| 134 | 385 | 8 | (1H，DMSO-d6)：1.60-1.70(2H，m)，1.95-2.05(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.20-3.30(1H，br s)，3.92-3.95(2H，d)，7.01(1H，s)，7.90-8.20(4H，m)，8.39(1H，s)，9.44(1H，s)。 |
| 149 | 379 | 7 | DMSO)1.40-1.50(2H，m)，2.57-2.67(4H，m)，3.05-3.10(2H，m)，3.25-3.30(2H，m)，7.48(1H，s)，7.56(1H，s)，7.61(1H，s)，7.77(1H，s)。 |
| 156 | 391 | 8 | DMSO-d62.10-2.20(2H，m)，2.80-2.85(3H，s)，3.20-3.80(7H，m)，4.05-4.11(1H，m)，7.90-7.95(2H，s)，8.26(1H，s)，8.36(1H，s)，8.42(1H，s)，8.48(1H，s)，9.5-9.6(1H，s)。 |
| 157 | 299 | 8 | DMSO-d62.05-2.15(2H，m)，3.15-3.23(4H，m)3.70-3.75(2H，m)，3.90-3.95(2H，m)，6.99-7.02(1H，t)，8.31(1H，s)，8.38-8.39(1H，d)，8.53(1H，s)，8.70-8.80(2H，m)，9.5-9.6(2H，s)。 |
| 161 | 299 | 5 | DMSO_d61.451.55(2H，m)，1.95-2.05(2H，m)，3.00-3.10(2H，m)，4.35-4.45(2H，m)，6.75-6.80(1H，m)，8.00-8.15(4H，m)，8.22-8.27(2H，m)，8.30-8.32(1H，d)，8.61(1H，s) |
| 162 | 445 | 9 | DMSO_d62.00-2.10(2H，m)，3.20-3.30(4H，m)，3.75-3.80(2H，m)，3.95-4.00(2H，m)，6.5-6.8(1H，br s)，7.27-7.295(2H，d)，7.85-7.95(2H，br s)，8.36(1H，s)，8.45(1H，s)，9.10-9.15(2H，s)。 |
| 163 | 398 | # | DMSO-d6：2.10-2.20(2H，m)，2.82-2.87(3H，d)，3.15-3.70(7H，m)，4.00-4.10(1H，m)，6.79(1H，s)，7.90-8.00(2H，s)，8.38(1H，s)，9.42(1H，d)，9.55-9.60(1H，br s) |
| 165 | 325 | 7 | DMSO-d62.05-2.15(2H，m)，3.18-3.25(4H，m)，3.70-3.75(2H，m)，3.85-3.90(2H，m)，5.15-5.20(1H，d)，5.71-5.76(1H，d)，6.62-6.67(1H，m)，8.05-8.10(1H，br s)，8.27(1H，s)，8.43-8.46(1H，d)，8.50(1H，s)，9.00-9.10(1H，s)，9.3-9.5(1H，br s)。 |
| 166 | 392 | 9 | DMSO-d61.95-2.05(2H，m)，3.10-3.20(4H，m)，3.67-3.75(2H，m)，3.90-3.95(2H，m)，5.21-5.24(1H，d)，5.76-5.80(1H，d)，6.62-6.69(1H，m)，7.31-7.36(2H，d)，8.15-8.35(2H，br s)，8.45-8.55(2H，d)，9.10-9.20(2H，s)。 |
| 189 | 312 | 7 | DMSO-d62.00-2.08(2H，m)，2.32-2.37(3H，s)，3.10-3.20(4H，m)，3.57(2H，s)，3.63-3.66(2H，m)，3.80-3.85(2H，m)，6.91-6.96(2H，m)，7.09(1H，s)，8.31-8.33(1H，d)，8.45-8.35(1H，br s)，8.61-8.63(1H，d)，9.10-9.20(2H，s)。 |
| 213 | 414.25 | 3 | (DMSO)1.61(2H，m)，2.54-2.50(2H，被掩蔽的信号)，3.70-3.64(4H，m)，7.00(1H，t)，7.12(1H，t)，7.42(1H，d)，7.57-7.55(2H，m)，7.72(2H，s)，8.12(1H，s)，8.34-8.32(2H，m)，8.60(1H，d)，11.28(1H，s)。 |
| 302 | 323 | 3 | DMSO-d62.00-2.10(2H，m)，3.15-3.30(4H，m)，3.65-3.70(2H，m)，3.85-3.903(2H，m)，7.01-7.03(1H，d)，7.17-7.19(1H，d)，7.77-7.81(1H，t)，8.30-8.40(2H，s)，8.61(1H，s)，8.69(1H，s)，8.80-8.90(2H，s)。 |
[00409]实施例15：
5-(2-氨基烟酰)-N-苯基噻吩-2-甲酰胺2，2，2-三氟乙酸盐(化合物-46)
[00410]向2-氯-3-(5-乙氧羰基-2-噻吩甲酰)吡啶(5g，17mmol)的四氢呋喃(50ml)和乙醇(5ml)溶液中加入氢氧化钠(1.4g，40mmol)水溶液(15ml)。在室温下搅拌反应混合物18小时。溶液通过加入浓HCl酸化至pH 2-3，萃取入乙酸乙酯。有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩提供所述酸(4.3g，94％收率)。
[00411]向5-(2-氯烟酰)噻吩-2-羧酸(150mg，0.61mmol)、苯胺(112mg，1.2mmol)和三乙胺(0.14ml，1mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入o-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(209mg，0.65mmol)。在室温下搅拌溶液18小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用1M HCl水溶液、碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩。化合物用于后续步骤，不加进一步纯化。
[00412]向微波瓶中加料5-(2-氯烟酰)-N-苯基噻吩-2-甲酰胺(0.61mmol)和饱和氢氧化铵水溶液(2ml)。在微波辐射下于160℃下加热反应混合物25分钟。混合物蒸发至干。残余物通过反相制备型HPLC[Waters Sunfire C18，10μM，
柱，梯度为10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA水溶液；溶剂B：CH3CN)/16分，流速25mL/分]纯化。收集馏分，冻干，提供标题化合物，是固体(10mg，4％收率)。
[00413]1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.81-6.85(1H，t)，7.13-7.17(1H，t)，7.37-7.41(2H，t)，7.74-7.81(4H，m)，8.10-8.11(1H，d)，8.24-8.28(2H，m)，10.51(1H，s)；MS(ES+)324。
[00414]下表7描述某些示范性化合物的数据，其按照流程VI和实施例15中描述的方法制得。
[00415]表7
| 编号 | M+1(测得) | RT(分) | 1H-NMR |
| 46 | 324 | 3 | (1H，DMSO-d6)：6.81-6.85(1H，t)，7.13-7.17(1H，t)，7.37-7.41(2H，t)，7.74-7.81(4H，m)，8.10-8.11(1H，d)，8.24-8.28(2H，m)，10.51(1H，s)。 |
| 47 | 352 | 3 | (1H，DMSO-d6)：2.84-2.87(2H，t)，3.46-3.51(2H，m)，6.67-6.81(1H，dd)，7.19-7.33(4H，m)，7.60-7.80(3H，m)，8.19-8.26(2H，2d)，8.90-8.93(1H，t)。 |
| 48 | 380 | 4 | (1H，DMSO-d6)：1.17-1.18(6H，d)，4.39-4.42(1H，m)，4.65-4.75(2H，br s)，6.79-6.82(1H，t)，7.20-7.35(5H，m)，7.4-7.5(1H，br s)，7.55-7.80(2H，m)，8.20-8.30(2H，m)。 |
| 49 | 332 | 2 | (1H，DMSO-d6)：2.75-2.90(5H，m)，3.05-3.20(2H，br s)，3.35-3.45(2H，br s)，3.80-3.90(2H，br s)，7.03-7.06(1H，dd)，7.63-7.64(1H，d)，7.78-7.78(1H，d)，7.88-7.90(1H，d)，8.41-8.43(1H，d)，9.90-10.50(1H，br s)。 |
| 50 | 331 | 2 | (1H，DMSO-d6)：1.95-2.05(2H，br s)，3.15-3.35(4H，br m)，3.60-3.75(4H，br s)，6.75-6.78(1H，dd)，7.45-7.65(3H，m)，8.14-8.16(1H，d)，8.26-8.28(1H，d)，8.70-8.85(2H，br s)。 |
| 61 | 262 | 3 | (1H，DMSO-d6)：2.79-2.80(3H，d)，6.80-6.83(1H，t)，7.68-7.78(4H，m)，8.22-8.26(2H，m)，8.78-8.79(1H，d)。 |
| 103 | 352 | 4 | (1H，DMSO-d6)：2.90-3.20(3H，m)，4.65-4.80(2H，br s)，6.60-6.70(1H，s)，7.20-7.40(8H，m)，7.50-7.60(2H，s)，8.00-8.10(1H，d)，8.25-8.26(1H，d)。 |
[00416]中间体18：
1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛
[00417]将三乙胺(3.05ml，21.86mmol)加至1H-咪唑-4-甲醛(2g，20.82mmol)和三苯甲基氯(5.80g，20.82mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液。在室温下搅拌反应混合物18小时。真空浓缩粗混合物，在乙酸乙酯与水间分配。洗涤有机相，在硫酸钠上干燥，过滤，真空浓缩。残余物重结晶自二氯甲烷/己烷，提供标题化合物，是膏状固体(4.7g，67％收率)。
[00418]1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.10-7.16(6H，m)，7.36-7.57(9H，m)，7.63(1H，s)，7.64(1H，s)，9.91(1H，s)。
[00419]中间体19：
(2-氟吡啶-3-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇
[00420]将2.5M正丁基锂的己烷溶液(6ml，15mmol)滴加至冷却至-78℃的二异丙胺(2.12ml，15mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液。反应混合物被温热至0℃，持续30分钟，之后冷却至-78℃。滴加2-氟吡啶(1.36g，14mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液。在-78℃下搅拌反应混合物1小时。滴加1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛(4.5g，13.3mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液。反应混合物被温热至室温，并搅拌18小时。反应用碳酸氢钠饱和水溶液淬灭，萃取入乙酸乙酯。有机相用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩。残余物在硅胶上通过快速柱色谱法纯化，提供标题化合物(1.3g，22％收率)。
[00421]MS(ES+)436。
[00422]中间体20：
(2-氟吡啶-3-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲酮
[00423]将二氧化锰(5g，57.51mmol)加至(2-氟吡啶-3-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇(1.3g，2.99mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液。在75℃下加热反应混合物并搅拌18小时。粗混合物冷却至室温，通过C盐通道过滤。真空浓缩母液，提供标题化合物(1.1g，85％收率)。
[00424]中间体21：
(2-氟吡啶-3-基)(1H-咪唑-4-基)甲酮
[00425]将三氟乙酸(5ml)加至(2-氟吡啶-3-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲酮(1.1g，2.54mmol)。搅拌反应混合物18小时。真空浓缩粗混合物，用2N HCl水溶液处理。水相用二乙醚萃取，用NaOH丸碱化。化合物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，真空浓缩，提供标题化合物(250mg，51％收率)。
[00426]MS(ES+)192。
[00427]中间体22：
(1-苄基-1H-咪唑-4-基)(2-氟吡啶-3-基)甲酮
[00428]将氢化钠(60％，于矿物油中，23mg，0.58mmol)加至冷却至0℃的(2-氟吡啶-3-基)(1H-咪唑-4-基)甲酮(100mg，0.52mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液。搅拌反应混合物30分钟。加入苄基溴(0.062ml，0.52mmol)，将混合物温热至室温。搅拌反应混合物18小时，用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤。有机相在硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩。残余物在硅胶上通过快速柱色谱法纯化，提供标题化合物(100mg，68％收率)。
[00429]1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.15(2H，s)，7.20-7.30(3H，m)，7.35-7.40(3H，m)，7.15-7.25(2H，m)，8.10-8.20(1H，t)，8.30-8.35(1H，d)；MS(ES+)282。
[00430]实施例16：
(2-氨基吡啶-3-基)(1-苄基-1H-咪唑-4-基)甲酮(化合物-42)
[00431]向微波瓶中加料(1-苄基-1H-咪唑-4-基)(2-氟吡啶-3-基)甲酮(50mg，0.18mmol)和饱和氢氧化铵水溶液(1ml)。在微波辐射下于160℃下加热反应混合物25分钟。混合物蒸发至干。残余物在硅胶上通过快速柱色谱法纯化提供标题化合物，是固体(15mg，30％收率)。
[00432]1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.05-5.10(2H，s)，6.80-6.85(1H，t)，7.10-7.20(1H，m)，7.30-7.35(1H，s)，7.50(1H，s)，7.75(1H，s)，7.84-7.89(1H，d)，8.80-9.10(2H，br s)，9.95-9.97(1H，d)；MS(ES+)279。
[00433]下表8描述某些示范性化合物的数据，其按照流程VII和实施例16描述的方法制得。
[00434]表8
| 编号 | M+1(测得) | RT(分) | 1H-NMR |
| 42 | 279 | 2.11 | (1H，CDCl3：5.05-5.10(2H，s)，6.80-6.85(1H，t)，7.10-7.20(1H，m)，7.30-7.35(1H，s)，7.50(1H，s)，7.75(1H，s)，7.84-7.89(1H，d)，8.80-9.10(2H，br s)，9.95-9.97(1H，d)。 |
| 53 | 280 | 2.35 | (1H，DMSO-d6)：6.89-6.90(1H，m)，7.38-7.39(2H，d)，8.10-8.15(1H，s)，8.23-8.25(2H，m)，8.64-8.66(2H，d)，9.29-9.31(1H，d)。 |
| 63 | 360 | 3.02 | (1H，DMSO-d6)：5.58(2H，s)，7.38-7.39(2H，d)，7.65-7.90(2H，br s)，8.12(1H，s)，8.20(1H，s)，8.29(1H，s)，8.75-8.77(2H，d)，9.41-9.42(1H，s)。 |
[00435]中间体23：
3-(哌嗪-1-基)异喹啉
[00436]将3-氯异喹啉(200mg，1.22mmol)与哌嗪(2.10g，24.4mmol)在乙二醇(2ml)中的混合物加热至150℃，在此温度下搅拌24小时。使反应冷却至室温。粗混合物在水与乙酸乙酯间分配。有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩。残余物在硅胶上通过快速柱色谱法纯化提供标题化合物，是淡褐色固体(131mg，50％收率)。
[00437]1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.18(4H，t)，3.67(4H，t)，6.81(1H，s)，7.31(1H，t)，7.54(1H，t)，7.62(1H，d)，7.82(1H，d)，8.97(1H，s)；MS(ES+)214。
[00438]中间体24：
4-(异喹啉-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[00439]向3-(哌嗪-1-基)异喹啉(130mg，0.61mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三乙胺(92.5mg，0.91mmol)，随后加入重碳酸二叔丁酯(160mg，0.73mmol)。溶液在室温下搅拌18小时。粗混合物在二氯甲烷与碳酸氢钠饱和溶液间分配。有机萃取物进一步用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩。残余物在硅胶上通过快速柱色谱法纯化提供标题化合物，是淡绿色固体(151mg，79％收率)。
[00440]1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.58(9H，s)，3.52-3.71(8H，m)，6.83(1H，br s)，7.33(1H，t)，7.51-7.67(2H，m)，7.84(1H，d)，9.00(1H，s)；MS(ES+)314。
[00441]中间体25：
4-(1-(2-氟烟酰)异喹啉-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[00442]将2-二甲基氨基乙醇(0.072ml，0.72mmol)的己烷(3ml)溶液冷却至-40℃。滴加2.5M正丁基锂的四氢呋喃(0.574ml，1.44mmol)溶液。溶液搅拌20分钟。加入4-(异喹啉-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.75mg，0.24mmol)的己烷(8ml)悬浮液，搅拌所得溶液1小时。溶液被冷却至-78℃。滴加2-氟-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺(176.3mg，0.96mmol)的THF(40ml)溶液。反应混合物被温热至-50℃，搅拌1小时，然后在0℃下再搅拌混合物1小时。粗混合物在水与乙酸乙酯间分配。有机萃取物在硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩。残余物在硅胶上通过快速柱色谱法纯化提供标题化合物，是黄色油状物(8mg，8％收率)。
[00443]MS(ES+)437。
[00444]中间体26：
4-(1-(2-氨基烟酰)异喹啉-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[00445]向微波瓶中加料4-(1-(2-氟烟酰)异喹啉-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8mg，0.018mmol)和饱和氢氧化铵水溶液(3ml)。在微波辐射下于120℃下加热反应混合物30分钟。混合物被冷却至室温，在乙酸乙酯与水间分配。有机相在硫酸镁上干燥，过滤，蒸发至干。残余物在硅胶上通过快速柱色谱法纯化，提供标题化合物，是黄色固体(6mg，76％收率)。
[00446]MS(ES+)434。
[00447]实施例17：
(2-氨基吡啶-3-基)(3-(哌嗪-1-基)异喹啉-1-基)甲酮二(2，2，2-三氟乙酸盐)(化合物320)
[00448]向4-(1-(2-氨基烟酰)异喹啉-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6mg，0.014mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三氟乙酸(0.5ml)。溶液在室温下搅拌1小时。真空浓缩所得混合物，用乙醚研磨两次，干燥，余留化合物，是橙色固体(2mg，26％收率)。
[00449]1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.24(3H，br s)，3.74(2H，br s)，6.52(1H，dd)，7.31-7.34(2H，m)，7.44(1H，d)，7.63-7.68(2H，m)，7.82(1H，d)，8.02(2H，br s)，8.74(2H，brs)；MS(ES+)334。
[00450]下述表9描述某些示范性化合物的数据，其根据流程VIII和实施例17中描述的方法制得。
[00451]表9
| 编号 | M+1(测得) | RT(分) | 1H-NMR |
| 320 | 334 | 3.04 | (d6-DMSO，400MHz)3.24(3H，br s)，3.74(2H，br s)，6.52(1H，dd)，7.31-7.34(2H，m)，7.44(1H，d)，7.63-7.68(2H，m)，7.82(1H，d)，8.02(2H，br s)，8.74(2H，br s)哌嗪的某些信号被TFA信号掩蔽 |
[00452]实施例18
[00453]PKCθI
[00454]制备测试缓冲液，其包含100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、0.1mM EDTA和0.01％Brij。在测试缓冲液中制备包含试剂最终测试浓度为0.00001％Triton X-100、200μg/mL磷脂酰丝氨酸、20μg/mL甘油二酯、360μM NADH、3mM磷酸烯醇丙酮酸酯、70μg/mL丙酮酸激酶、24μg/mL乳酸脱氢酶、2mM DTT、100μM底物肽(ERMRPRKRQGSVRRRV)和18nM PKCθ激酶的酶缓冲液。在384孔板中，向60μl这种酶缓冲液中加入2μl VRT的DMSO储备溶液。混合物在30℃下平衡10分钟。酶反应引发是通过加入5μl在测试缓冲液中制得的储备ATP溶液，最终测试浓度为240μM。初始速率数据通过在30℃下15分钟内340nM的吸光度(对应于NADH的化学计量消耗)变化速率来确定，使用Molecular Devices Spectramaxplate reader(Sunnyvale，CA)。对各个Ki测定，获得两组包括0-20μM VRT浓度范围的12个数据点(DMSO储备液制备自最初的10mMVRT储备液，随后以1∶2系列稀释)。Ki值通过非线性回归计算自初始速率数据，使用Prism软件包(Prism 4.0a，Graphpad Software，SanDiego，CA)。Ki值表示为：A＜0.05μM，B＜0.5μM，C＜2.8μM，D＞2.8μM。
[00455]A的化合物是：14、23、45、66、67、102、105、107、112、132、136、149、152、164、165、170、172、179、180、188、191-195、199、200、202、206、207、210、213、214、225、227、232、235、238、240、241、246、252、253、258、268、279、296、301、305、306、311、313-317、321-325、327-332、334、335、338、342、346、347、349-353、355-358、360、361、366、383-385、388、391、392、396、397、401-404、406、410-413、415、416和421；
[00456]B的化合物：2、20、27、31、33-35、37、44、47、50、53、57-59、62、70、71、75、76、82、89、92、93、98、100、106、108、109、113、115-117、119-121、126、133、134、138、140、146、150、151、153、154-157、161、163、167、169、171、181-183、186、187、201、205、208、209、211、218、219、222、223、226、228、230、231、233、237、239、243、245、247、249、251、254-256、260-266、269-271、276、277、280、282、283、285-291、295、302、303、307-310、312、318、320、326、336、339、341、343、345、348、359、367、371、372、377、379、357、395和400；
[00457]C的化合物是：9、15、19、22、26、29、32、36、38、39、41、48、52、60、69、72-74、77、83-85、87、88、90、91、95-97、99、101、103、110、111、114、118、122-125、128-130、135、137、139、141-145、147、148、159、160、168、174、177、184、185、189、190、196、203、212、215-217、220、224、229、234、236、242、248、250、257、259、275、281、304、319、337、354、368-370、373-376、378、380-382、386、389、390、393、394、398、399、405、407-409、414、417、418、419和420；
[00458]D的化合物是：4-8、10-13、16-18、21、24、25、28、30、40、42、43、46、47、49-51、53-56、61、63-66、68、78-81、94、104、127、129、135、137、141-143、145、158、162、166、173、175、176、178、179、193、194、197、198、204、207、210、213、221、244、253、267、272-274、278、292-294、297-300、330、333、340、344、346、357和361。
[00459]无数据：1、3和362-366。
[00460]通常，本发明化合物，包括表1-9中的化合物，有效抑制PKCθ。
[00461]PKC θII 33P i
[00462]制备测试缓冲液，其包含100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、0.1mM EDTA和0.01％Brij。在测试缓冲液中制备包含试剂最终测试浓度为0.002％Triton X-100、200μg/mL磷脂酰丝氨酸、20μg/mL甘油二酯、2mM DTT、150μM底物肽(ERMRPRKRQGSVRRRV)和0.5nM PKCθ激酶的酶缓冲液。在96孔板中，向22μl这种酶缓冲液中加入2μl VRT的DMSO储备溶液。混合物在25℃下平衡10分钟。酶反应引发是通过加入16μl在测试缓冲液中制得的储备ATP溶液，其最终测试浓度为240μM以及23nCi/μl[γ-33P]ATP。
[00463]60分钟后通过加入100μl 100mM磷酸终止反应。磷酸纤维素96孔板(Millipore，Cat no.MAPHNOB)用200μl 100mM磷酸洗涤，之后加入反应混合物(120μl)，放置浸润至少30分钟，随后是洗涤步骤(4×200μl 100mM磷酸)。干燥后，向小孔加入100μlOptiphase‘SuperMix′液体闪烁鸡尾酒试剂(Perkin Elmer)，然后闪烁计数(1450Microbeta Liquid Scintillation Counter，Wallac)。
[00464]对各个Ki测定，获得两组包括0-0.25μM VRT浓度范围的11个数据点(DMSO储备液制备自最初的10mM VRT储备液，随后以1∶2系列稀释)。Ki值通过非线性回归计算自初始速率数据，使用Prism软件包(Prism 4.0a，Graphpad Software，San Diego，CA)。A的化合物是14、45、67、75和107。B的化合物是：23、66、164、179、180、191、193、194、210、213、301、346、357、361、391和402。
[00465]PKCθIII
[00466]用与上述PKCθI类似的测试但是用荧光读出装置代替UV读出装置来测试化合物，给出下述结果：D的化合物是(2-氨基吡啶-3-基)(6-(1-苄基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基)甲酮和(2-氨基吡啶-3-基)(6-(2，3-二羟基丙基氨基)吡啶-2-基)甲酮(用ChemDraw Ultre10.0版命名)。
[00467]实施例19
[00468]PKCδ
[00469]制备测试缓冲液，其包含100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、0.1mM EDTA和0.01％Brij。在测试缓冲液中制备包含试剂最终测试浓度为0.002％Triton X-100、200μg/mL磷脂酰丝氨酸、20μg/mL甘油二酯、360μM NADH、3mM磷酸烯醇丙酮酸酯、70μg/mL丙酮酸激酶、24μg/mL乳酸脱氢酶、2mM DTT、150μM底物肽(ERMRPRKRQGSVRRRV)和46nM PKCδ激酶的酶缓冲液。在384孔板中，向16μl这种酶缓冲液中加入1μl VRT的DMSO储备溶液。混合物在30℃下平衡10分钟。酶反应引发是通过加入16μl在测试缓冲液中制得的储备ATP溶液，最终测试浓度为150μM。初始速率数据通过在30℃下15分钟内340nM的吸光度(对应于NADH的化学计量消耗)变化速率来确定，使用Molecular Devices Spectramaxplate reader(Sunnyvale，CA)。对各个Ki测定，获得两组包括0-20μM VRT浓度范围的12个数据点(DMSO储备液制备自最初的10mMVRT储备液，随后以1∶2顺序稀释)。Ki值通过非线性回归计算自初始速率数据，使用Prism软件包(Prism 4.0a，Graphpad Software，SanDiego，CA)。
A的化合物是：108、112、131、132、136、164、179、191、192、193、194、202、210、213、227、235、238、279、301、306、311、323、327、330、334、346、347、349、353、357、358、361、366、383-385、388、391、402、403、410、411、413、415、416和421。
B的化合物是：2、14、23、33、45、58、59、62、66、67、75、86、98、100、102、105、107、113、115、116、117、121、134、138、140、149、150、152、154、156、157、163、165、167、169、170、171、172、180、181、182、183、186、187、188、195、199、200、201、206、208、211、214、218、222、223、225、226、228、232、233、237、240、241、243、245、246、249、252、253、258、260、263、268、269、270、271、280、282、283、284、286、289、290、295、296、303、305、310、312、313、314、315、316、317、318、321、322、324、325、326、328、329、331、332、335、338、339、342、343、348、350、352、355、356、360、377、387、392、396、397、401、404、406和412。
C的化合物是：9、20、27、31、34、37、57、70、71、76、82、92、106、109、119、120、126、151、153、155、161、184、203、209、217、230、231、239、247、254、256、262、264、265、266、288、302、304、307、309、336、351、354、359、367-376、378-382、386、389、390、393-395、398-400、405、407-409、414和417-420。
D的化合物是：19、32、35、39、41、44、89、90、93、219、244、292、293、294、333、337、340、341、344和345。
[00470]实施例20
[00471]PKCα
[00472]制备测试缓冲液，其包含100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、0.1mM EDTA、100μM CaCl2和0.01％Brij。在测试缓冲液中制备包含试剂最终测试浓度为0.002％Triton X-100、100μg/mL磷脂酰丝氨酸、20μg/mL甘油二酯、360μM NADH、3mM磷酸烯醇丙酮酸酯、70μg/mL丙酮酸激酶、24μg/mL乳酸脱氢酶、2mM DTT、150μM底物肽(RRRRRKGSFKRKA)和4.5nM PKCα激酶的酶缓冲液。在384孔板中，向16μl这种酶缓冲液中加入1μl VRT的DMSO储备溶液。混合物在30℃下平衡10分钟。酶反应引发是通过加入16μl在测试缓冲液中制得的储备ATP溶液，最终测试浓度为130μM。初始速率数据通过在30℃下15分钟内340nM的吸光度(对应于NADH的化学计量消耗)变化速率来确定，使用Molecular DevicesSpectramax plate reader(Sunnyvale，CA)。对各个Ki测定，获得两组包括0-20μM VRT浓度范围的12个数据点(DMSO储备液制备自最初的10mM VRT储备液，随后以1∶2顺序稀释)。Ki值通过非线性回归计算自初始速率数据，使用Prism软件包(Prism 4.0a，GraphpadSoftware，San Diego，CA)。
A的化合物是：14、45、66、108、179、187、188、202、210、240、241、246、323、325、326、327、328、330、332、388、392、402、413和415。
B的化合物是：2、102、105、140、154、155、164、180、190、191、193、194、214、227、235、245、252、253、305、306、309、311、312、313、314、315、316、317、318、321、322、324、329、331、334、335、346、347、349、353、356、357、358、361、366、383、384、391、396、397、403、404、406、410-412、416和421。
C的化合物是：89、92、109、157、161、184、203、209、220、230、243、303、307、310、336、337、338、339、342、343、345、350、352、355、359、360、367-382、385-387、389、390、393-395、398-401、405、407-409、414和417-420。
D的化合物是：217、304、333、340、341、344、348、351和354。
实施例21
[00473]GSK-3抑制测试：
[00474]筛选本发明化合物抑制GSK-3β(AA 1-420)活性的能力，使用标准偶合酶体系(Fox等人，Protein Sci.1998，7，2249)。反应在含100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、300μMNADH、1mM DTT和1.5％DMSO的溶液中进行。在测试中的最终底物浓度是20μM ATP(Sigma Chemicals，St Louis，MO)和300μM肽(American Peptide，Sunnyvale，CA)。在30℃下和20nM GSK-3β下进行反应。所述偶合酶体系的最终组分浓度是2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μM NADH、30μg/ml丙酮酸激酶和10μM/ml乳酸脱氢酶。
[00475]制备测定储备缓冲溶液，其中含有如上列举的全部试剂，ATP和本发明的供试化合物除外。在30℃下，在最终浓度0.002μM到30μM范围内，在96孔板中将测试储备缓冲溶液(175μl)与5μl本发明供试化合物温育10分钟。通常，通过在子板中用DMSO(从10mM化合物储备液)制备本发明供试化合物的系列稀释液，进行12点滴定。通过加入20μl三磷酸腺苷(最终浓度20μM)引发反应。用MolecularDevices Spectramax平板读取器(Sunnyvale，CA)在30℃下10分钟内获得反应速率。通过作为抑制剂浓度函数的速率数据确定Ki值。发现本发明化合物抑制GSK 3。
[00476]通常，本发明化合物，包括表1-9中的化合物，有效地抑制GSK-3β。
尽管我们已经描述了本发明的大量实施方式，不过显然可以改变我们的基本实例，以提供其他采用或涵盖本发明化合物、方法和过程的实施方式。因此，将被领会到，本发明的范围受权利要求而非借助实例所代表的具体实施方式限制。
Claims (101)
1.下述结构式代表的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
B是单环杂芳环、6，6二环杂芳环或6，5二环杂芳环，其中B任选独立地被R12′取代，并且除R3外独立地任选独立地被一个或多个R12基团取代，所述6，5二环与-C(Z)-的连接点在6元环上。
Z是O或S；
R1是-H、卤素、-CN、-NO2或-T1-Q1；
T1是不存在或C1-10脂族基，其中至多3个T1亚甲基单元任选独立地被G代替，其中G是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R4)-或-C(O)-；T1任选独立地被一个或多个JT1取代；
Q1是不存在、3-8-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，或者8-12元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的二环环系，所述二环环系0-5个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中Q1任选独立地被J1取代并且独立地任选独立地被一个或多个R13基团取代；
J1是-Y1-M1；
Y1是不存在、氧或C1-10脂族基，其中至多3个Y1亚甲基单元任选独立地被G1取代，其中G1是-N(R$)-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-；Y1任选独立地被一个或多个JT1取代；
M1是C1-6脂族基、C3-8环脂族基、卤代C1-4脂族基、-O(卤代C1-4脂族基)、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、-OR$、-SR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-C(O)N(R$)2、-OC(O)R$、-OC(O)N(R$)2、-NR$C(O)R$、-NR$C(O)2R$、-NR$C(O)N(R$)2、-SO2N(R$)2、-NR$S(O)2R$、-S(O)R$、-S(O)2R$，-P(O)R$、-P(O)2R$、-P(O)(R$)2或-PO(OR$)2；M1任选独立地被一个或多个J取代；或者M1是不存在、卤素、-N(O)2或-CN；
R2是-H、卤素、-CN、-N(O)2或任选独立地经取代的C1-C6烷基；
R3是卤素、-CN、-NO2或-T2-Q2；
T2是不存在或C1-10脂族基，其中至多3个T2亚甲基单元任选独立地被G′代替，其中G′是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R4)-或-C(O)-；T2任选独立地被一个或多个JT2取代；
Q2是不存在、3-8-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，或者8-12元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的二环环系，所述二环环系具有0-5个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中Q2任选独立地被J2取代并且独立地任选独立地被一个或多个R13基团取代；其中当R1和R2是-H，R12是不存在，R12′不存在，Z是O，R3是-T2-Q2时，那么-T2-Q2不是不存在、-NHCH2CH(OH)CH2OH或
J2是-Y2-M2；
Y2是不存在、氧代或C1-10脂族基，其中至多3个Y2亚甲基单元任选独立地被G1′代替，其中G1′是-N(R$)-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-，Y2任选独立地被一个或多个JT2取代；
M2是C1-6脂族基、C3-8环脂族基、卤代C1-4脂族基、-O(卤代C1-4脂族基)、3-8元杂环基、杂芳基、芳基、-OR$、-SR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-C(O)N(R$)2、-OC(O)R$、-OC(O)N(R$)2、-NR$C(O)R$、-NR$C(O)2R$、-NR$C(O)N(R$)2、-SO2N(R$)2、-NR$S(O)2R$、-S(O)R$、-S(O)2R$、-P(O)R$、-P(O)2R$、-P(O)(R$)2或-PO(OR$)2，其中M2任选独立地被一个或多个J取代；或者M2是不存在、卤素、-N(O)2或-CN；
各J独立地是卤素、C1-6脂族基、C3-6环脂族基、-NO2、-CN、-N(R$)2、-OR$、-C(O)R$、-C(O)N(R$)2、-C(O)2R$、氧代、-O(卤代C1-4脂族基)或卤代C1-4脂族基；
R4是-H或任选独立地经取代的C1-C6烷基；
各JT1独立地是卤素、-CN、-N(O)2或羟基；
各JT2独立地是卤素、-CN、-N(O)2或羟基；
各R$独立地是-H或C1-C6烷基；
各R12独立地是卤素、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基、羟基、-CN、-NO2或任选且独立地经取代的C1-C6烷基；
各R12′独立地是卤素、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基、羟基、-CN、-NO2或任选且独立地经取代的C1-C10脂族基，其中至多3个亚甲基单元任选独立地被G′代替，其中G′是-O-、-S(O)p-、-N(R4)-或-C(O)-，和各亚甲基单元任选且独立地被一个或多个JT3取代；或者各R12′是环脂族基、苯基或杂芳基，各自任选且独立地被一个或多个JT4取代；
各JT3独立地是卤素、-CN、-NO2、环脂族基或苯基；
各JT4独立地是卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
各R13独立地是卤素、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基、羟基、-CN、-NO2、氧代或任选独立地经取代的C1-C6烷基；和
p是0、1或2；
条件是所述化合物不是(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)(6-氨基吡啶-3-基)甲酮、(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)(6-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-3-基)甲酮、(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)(6-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-3-基)甲酮、(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)(6-(异丁基氨基)吡啶-3-基)甲酮、(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)(6-氟吡啶-3-基)甲酮、(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)-4-吡啶基-甲酮、N-[2-[(2-氨基-3-吡啶基)羰基]-5-氯-3-吡啶基]-4-氯-(三氟甲基)-苯磺酰胺或者(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)-4-吡啶基-甲酮。
2.权利要求1的化合物，其中：
Z是O。
3.权利要求1或2的化合物，其中：
R2是-H、卤素、-CN、-N(O)2或C1-C6烷基，任选独立地被一个或多个R13取代。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中：
R2是-H。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中：
R1是-H、卤素或-T1-Q1；
T1是不存在或C1-10脂族基，其中至多3个T1亚甲基单元任选独立地被G代替，其中G是-O-、-N(R4)-或-C(O)-；T1任选独立地被一个或多个JT1取代；
Q1是不存在或3-8-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，所述单环具有0-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫、或者8-12元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的二环环系，所述二环环系具有0-5个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中Q1独立地任选独立地被J1取代；
J1是-Y1-M1；
Y1是不存在、氧或C1-10脂族基，其中至多3个Y1亚甲基单元任选独立地被G1取代，其中G1是-N(R$)-、-O-、-C(O)-或-S(O)2-；Y1任选独立地被一个或多个JT1取代；和
M1是C3-8环脂族基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、-OR$、-SR$、-N(R$)2、-P(O)R$、-P(O)2R$、P(O)(R$)2或PO(OR$)2，其中M1任选独立地被一个或多个J取代；或M1是不存在、-CN、-NO2或卤素。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中：
T1是不存在或C1-10脂族基，其中至多3个T1亚甲基单元任选独立地被G代替，其中G是-O-或-N(R4)-；T1任选独立地被一个或多个JT1取代；
Y1是不存在或C1-10脂族基，其中至多3个Y1亚甲基单元任选独立地被G1取代，其中G1是-N(R$)-、-O-、-C(O)-或-S(O)2-；Y1任选独立地被一个或多个JT1取代；和
M1是C3-8环脂族基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、-N(R$)2或-OR$；其中M1任选独立地被一个或多个J取代；或M1是不存在、-CN或卤素。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中：
各J独立地是卤素、C1-6脂族基、-NO2、-CN、-N(R$)2、-OR$、-C(O)R$、-C(O)N(R$)2、-C(O)2R$、氧代或卤代C1-4脂族基。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中：
T1是不存在、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，其中至多3个T1亚甲基单元任选独立地被G代替，其中G是-O-或-N(R4)-；T1任选独立地被一个或多个JT1取代；
Q1是不存在、苯基、吲哚基、喹啉基、异吲哚基、异喹啉基、吲唑基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环丙基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡嗪基、嘧啶基或者吡啶基；其中Q1任选独立地被J1取代；
Y1是不存在或C1-10烷基，其中至多3个Y1亚甲基单元任选独立地被G1代替，其中G1是-O-，Y1任选独立地被一个或多个JT1取代；和
M1是苯基、-N(R$)2或-OR$；其中M1任选独立地被一个或多个J取代；或M1是不存在或-CN。
9.权利要求1-5任一项的化合物，其中：
R1是-H或卤素。
10.权利要求1-9任一项的化合物，其中环B是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、吡啶并哒嗪基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基或者噻二唑基，其中环B被R3取代并且独立任选地被R12′取代并且独立地任选独立地被一个或多个R12基团取代。
11.权利要求10的化合物，其中环B由下述结构式代表：
s是0、1或2；
u是0或1；
X是-O-、-S-或-NRx-；和
Rx是不存在或-H。
12.权利要求11的化合物，其中环B由下述结构式代表：
13.权利要求12的化合物，其中环B是吡啶基，所述吡啶基被R3取代并且独立地任选独立地被R12′取代并且独立任选地被R12取代。
14.权利要求13的化合物，其中：
R3是-T2-Q2；
T2是不存在或C1-10脂族基，其中至多3个T2亚甲基单元任选独立地被G′代替，其中G′是-O-、-S-、-N(R4)-或-C(O)-；T2任选独立地被一个或多个JT2取代；
J2是-Y2-M2；
Y2是不存在、氧代或C1-10脂族基，其中至多3个Y2亚甲基单元独立且任选地地被G1′代替，其中G1′是-N(R$)-、-O-、-C(O)-或-S(O)2-，Y2任选独立地被一个或多个JT2取代；
M2是C1-6脂族基、C3-8环脂族基、3-8元杂环基、5-12元杂芳基、5-12元芳基、-N(R$)2、-OR$、-C(O)R$、-C(O)2R$、-S(O)R$或-S(O)2R$，其中M2任选独立地被一个或多个J取代；或M2是不存在、-NO2或-CN；和
各J独立地是卤素、C1-6脂族基、-NO2、-CN、N(R$)2、-OR$、-COR$、-CON(R$)2、-CO2R$、氧代或卤代C1-4脂族基。
15.权利要求14的化合物，其中：
T2是不存在或C1-10脂族基，其中至多3个T2亚甲基单元任选独立地被G′代替，其中G′是-N(R4)-、-O-、-S-或-C(O)-；T2任选独立地被一个或多个JT2取代；
Y2是不存在、氧或C1-10脂族基，其中至多3个Y2亚甲基单元任选独立地被G1′代替，其中G1′是-O-、-N(R$)-、-C(O)-或-S(O)2-，Y2任选独立地被一个或多个JT2取代；
M2是-OR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-S(O)R$或-S(O)2R$、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基的、四氢呋喃基、噻吩基、四氢噻吩基、吡喃基、四氢吡喃基、异噁唑基、哌啶基、吡咯烷基、环戊基、环己基、环丙基、萘基或苯基，其中M2任选独立地被一个或多个J取代；或M2是不存在、-N(O)2或-CN；和
各J独立地是卤素、C1-6脂族基、-NO2、-CN、-N(R$)2、-OR$、氧代或卤代C1-4脂族基。
16.权利要求15的化合物，其中：
Q2选自不存在、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、环己烯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、三氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基、三氮杂环辛烷基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹喔啉基、吲哚啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、氧杂氮杂环辛烷基、氧杂氮杂环庚烷基、氮杂二环戊基、氮杂二环己基、氮杂二环庚基、氮杂二环辛基、氮杂二环壬基、氮杂二环癸基、二氮杂二环己基、二氮杂二环庚基、氮杂环丁烷基、异吲哚啉基、异吲哚基、二氢吲唑基、二氢苯并咪唑基、吗啉基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡嗪基、二氢吡嗪基、四氢嘧啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢吡唑基、二氢咪唑基、八氢吡咯并吡唑基、八氢吡咯并吡啶基、八氢吡啶并吡唑基或八氢吡啶并吡啶基、二氮杂二环辛基、二氮杂二环壬基和二氮杂二环癸基、硫杂氮杂环庚烷基和硫杂氮杂环辛烷基，其中各环独立地任选且独立地被J2取代并且独立任选地被一个或多个R13基团取代。
17.权利要求16的化合物，其中：
Q2选自不存在、环己基、二氮杂二环辛基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、氮杂环丁烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂二环庚基、二氮杂二环辛烷基、吲哚基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、八氢吡咯并吡唑基、八氢吡咯并吡啶基、八氢吡啶并吡唑基、八氢吡啶并吡啶基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷基，其中各环独立地任选且独立地被J2取代并且独立任选地被一个或多个R13基团取代。
18.权利要求17的化合物，其中：
Q2选自不存在、环己基、3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氮杂环丁烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、2，5二氮杂二环庚基、二氮杂二环辛基、吲哚基、四氢吡啶基、八氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡唑基或八氢吡咯并[1，2-a]吡唑基和氧杂氮杂环庚烷基，其中各环独立地任选且独立地被J2取代并且独立任选地被一个或多个R13基团取代。
19.权利要求18的化合物，其中所述化合物由选自下述的结构式代表：
20.权利要求18的化合物，其中T2是不存在。
21.权利要求20的化合物，其中所述化合物由选自下述的结构式代表：
22.权利要求18或20的化合物，其中Q2由下述结构式代表：
t是0或1；和
q是0或1。
23.权利要求22的化合物，其中所述化合物由选自下述的结构式代表：
24.权利要求10的化合物，其中环B是咪唑基，所述咪唑基被R3取代并且独立地任选且独立地被R12取代。
25.权利要求24的化合物，其中所述化合物由选自下述的结构式代表：
26.权利要求11的化合物，其中X是-S-。
27.权利要求26的化合物，环B是噻唑基、噻二唑基或噻吩基，其中环B被R3取代并且独立地任选且独立地被R12取代。
28.权利要求27的化合物，环B是噻唑基，所述噻唑基被R3取代并且独立地任选且独立地被R12取代。
29.权利要求28的化合物，其中：
R3是卤素或-T2-Q2；
T2是不存在或C1-10脂族基，其中至多3个T2亚甲基单元任选独立地被G′代替，其中G′是-O-、-S-、-N(R4)-或-C(O)-；T2任选独立地被一个或多个JT2取代；
J2是-Y2-M2；
Y2是不存在、氧代或C1-10脂族基，其中至多3个Y2亚甲基单元独立任选地被G1′代替，其中G1′是-N(R$)-、-O-、-C(O)-或-S(O)2-，Y2任选独立地被一个或多个JT2取代；M2是C1-6脂族基、C3-8环脂族基、3-8元杂环基、5-12元杂芳基、5-12元芳基、-N(R$)2，-OR$、-C(O)R$、-C(O)2R$、-S(O)R$或-S(O)2R$，其中M2任选独立地被一个或多个J取代；或者M2是不存在、-NO2或-CN；和
各J独立地是卤素、C1-6脂族基、-NO2、-CN、N(R$)2、-OR$、-COR$、-CON(R$)2、-CO2R$、氧代或卤代C1-4脂族基。
30.权利要求29的化合物，其中：
T2是不存在或C1-10烷基，其中至多3个T2亚甲基单元任选独立地被G′代替，其中G′是-N(R4)-、-O-、-S-或-C(O)-；T2任选独立地被一个或多个JT2取代；
Y2是不存在、氧代或C1-10脂族基，其中至多3个Y2亚甲基单元独立且任选地地被G1′代替，其中G1′是-O-、-N(R$)-、-C(O)-或-S(O)2-，Y2任选独立地被一个或多个JT2取代；
M2是-OR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-S(O)R$或-S(O)2R$吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基的、四氢呋喃基、噻吩基、四氢噻吩基、吡喃基、四氢吡喃基、异噁唑基、哌啶基、吡咯烷基、环戊基、环己基、环丙基、萘基或苯基，其中M2任选独立地被一个或多个J取代；或M2是不存在、-N(O)2或-CN；和
各J独立地是卤素、C1-6脂族基、-NO2、-CN、-N(R$)2、-OR$、氧代或卤代C1-4脂族基。
31.权利要求30的化合物，其中：
Q2选自不存在、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、环己烯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、三氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基、三氮杂环辛烷基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹喔啉基、吲哚啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、氧杂氮杂环辛烷基、氧杂氮杂环庚烷基、氮杂二环戊基、氮杂二环己基、氮杂二环庚基、氮杂二环辛基、氮杂二环壬基、氮杂二环癸基、二氮杂二环己基、二氮杂二环庚基、氮杂环丁烷基、异吲哚啉基、异吲哚基、二氢吲唑基、二氢苯并咪唑基、吗啉基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡嗪基、二氢吡嗪基、四氢嘧啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢吡唑基、二氢咪唑基、八氢吡咯并吡唑基、八氢吡咯并吡啶基、八氢吡啶并吡唑基或八氢吡啶并吡啶基、二氮杂二环辛基、二氮杂二环壬基和二氮杂二环癸基、硫杂氮杂环庚烷基和硫杂氮杂环辛烷基，其中各环独立地任选且独立地被J2取代并且独立任选地被一个或多个R13基团取代。
32.权利要求31的化合物，其中
Q2选自不存在、环己基、二氮杂二环辛基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、氮杂环丁基、吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂二环庚基、二氮杂二环辛烷基、吲哚基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、八氢吡咯并吡唑基、八氢吡咯并吡啶基、八氢吡啶并吡唑基、八氢吡啶并吡啶基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷基，其中各环独立地任选且独立地被J2取代并且独立任选地被一个或多个R13基团取代。
33.权利要求32的化合物，其中：
Q2选自不存在、环己基、3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、2，5二氮杂二环庚基、二氮杂二环辛基、吲哚基、四氢吡啶基、八氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡唑基、吡咯基、吡唑基、八氢吡咯并[1，2-a]吡唑基和氧杂氮杂环庚烷基，其中各环独立地任选且独立地被J2取代并且独立任选地被一个或多个R13基团取代。
34.权利要求33的化合物，其中所述化合物由选自下述的结构式代表：
35.权利要求33的化合物，其中T2是不存在。
36.权利要求33或35的化合物，其中Q2由下述结构式代表：
t是0或1；和
q是0或1。
37.权利要求36的化合物，其中所述化合物由选自下述的结构式代表：
38.权利要求27的化合物，环B是被R3取代的噻二唑基。
39.权利要求38的化合物，其中：
R3是卤素或-T2-Q2；
T2是不存在或C1-10脂族基，其中至多3个T2亚甲基单元任选独立地被G′代替，其中G′是-O-、-S-、-N(R4)-或-C(O)-；T2任选独立地被一个或多个JT2取代；
J2是-Y2-M2；
Y2是不存在、氧代或C1-10脂族基，其中至多3个Y2亚甲基单元独立任选地被G1′代替，其中G1′是-N(R$)-、-O-、-C(O)-或-S(O)2-，Y2任选独立地被一个或多个JT2取代；M2是C1-6脂族基、C3-8环脂族基、3-8元杂环基、5-12元杂芳基、5-12元芳基、-N(R$)2，-OR$、-C(O)R$、-C(O)2R$、-S(O)R$或-S(O)2R$，其中M2任选独立地被一个或多个J取代；或者M2是不存在、-NO2或-CN；和
各J独立地是卤素、C1-6脂族基、-NO2、-CN、N(R$)2、-OR$、-COR$、-CON(R$)2、-CO2R$、氧代或卤代C1-4脂族基。
40.权利要求39的化合物，其中
T2是不存在或C1-10烷基，其中至多3个T2亚甲基单元任选独立地被G′代替，其中G′是-N(R4)-、-O-、-S-或-CO-；T2任选独立地被一个或多个JT2取代；
Y2是不存在、氧代或C1-10脂族基，其中至多3个Y2亚甲基单元独立且任选地地被G1′代替，其中G1′是-O-、-N(R$)-、-C(O)-或-SO2-，Y2任选独立地被一个或多个JT2取代；
M2是-OR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-S(O)R$或-S(O)2R$吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、四氢噻吩基、吡喃基、四氢吡喃基、异噁唑基、哌啶基、吡咯烷基、环戊基、环己基、环丙基、萘基或苯基，其中M2任选独立地被一个或多个J取代；或M2是不存在、-N(O)2或-CN；和
各J独立地是卤素、C1-6脂族基、-NO2、-CN、-N(R$)2、-OR$、氧代或卤代C1-4脂族基。
或多个J；或者M2是不存在、-H、卤素或-CN；各J独立地是-H、卤素、C1-6脂族基、-NO2、-CN、N(R$)2、-OR$、氧代或者卤代C1-4脂族基。
41.权利要求40的化合物，其中：
Q2选自不存在、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、环己烯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、三氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基、三氮杂环辛烷基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹喔啉基、吲哚啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、氧杂氮杂环辛烷基、氧杂氮杂环庚烷基、氮杂二环戊基、氮杂二环己基、氮杂二环庚基、氮杂二环辛基、氮杂二环壬基、氮杂二环癸基、二氮杂二环己基、二氮杂二环庚基、氮杂环丁烷基、异吲哚啉基、异吲哚基、二氢吲唑基、二氢苯并咪唑基、吗啉基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡嗪基、二氢吡嗪基、四氢嘧啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢吡唑基、二氢咪唑基、八氢吡咯并吡唑基、八氢吡咯并吡啶基、八氢吡啶并吡唑基或八氢吡啶并吡啶基、二氮杂二环辛基、二氮杂二环壬基和二氮杂二环癸基、硫杂氮杂环庚烷基和硫杂氮杂环辛烷基，其中各环独立地任选且独立地被J2取代并且独立任选地被一个或多个R13基团取代。
各环独立地任选且独立地被J2取代。
42.权利要求41的化合物，其中：
Q2选自不存在、环己基、二氮杂二环辛基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、氮杂环丁烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂二环庚基、二氮杂二环辛基、吲哚基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、八氢吡咯并吡唑基、八氢吡咯并吡啶基、八氢吡啶并吡唑基、八氢吡啶并吡啶基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷基，其中各环独立地任选且独立地被J2取代并且独立任选地被一个或多个R13基团取代。
43.权利要求42的化合物，其中：
Q2选自不存在、环己基、3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、2，5二氮杂二环庚基、二氮杂二环辛基、吲哚基、四氢吡啶基、八氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡唑基、吡咯基、吡唑基、八氢吡咯并[1，2-a]吡唑基和氧杂氮杂环庚烷基，其中各环独立地任选且独立地被J2取代并且独立任选地被一个或多个R13基团取代。
44.权利要求43的化合物，其中所述化合物由选自下述的结构式代表：
45.权利要求43的化合物，其中T2是不存在。
46.权利要求43或45的化合物，其中Q2由下述结构式代表：
t是0或1；和
q是0或1。
47.权利要求27的化合物，环B是噻吩基，所述噻吩基被R3取代并且独立地任选且独立地被R12取代。
48.权利要求47的化合物，其中：
R3是卤素或-T2-Q2；
T2是不存在或C1-10脂族基，其中至多3个T2亚甲基单元任选独立地被G′代替，其中G′是-O-、-S-、-N(R4)-或-C(O)-；T2任选独立地被一个或多个JT2取代；
J2是-Y2-M2；
Y2是不存在、氧代或C1-10脂族基，其中至多3个Y2亚甲基单元独立任选地被G1′代替，其中G1′是-N(R$)-、-O-、-C(O)-或-S(O)2-，Y2任选独立地被一个或多个JT2取代；M2是C1-6脂族基、C3-8环脂族基、3-8元杂环基、5-12元杂芳基、5-12元芳基、-N(R$)2，-OR$、-C(O)R$、-C(O)2R$、-S(O)R$或-S(O)2R$，其中M2任选独立地被一个或多个J取代；或者M2是不存在、-NO2或-CN；和
各J独立地是卤素、C1-6脂族基、-NO2、-CN、N(R$)2、-OR$、-COR$、-CON(R$)2、-CO2R$、氧代或卤代C1-4脂族基。
49.权利要求48的化合物，其中：
T2是不存在或C1-10烷基，其中至多3个T2亚甲基单元任选独立地被G′代替，其中G′是-N(R4)-、-O-、-S-或-CO-；T2任选独立地被一个或多个JT2取代；
Y2是不存在、氧代或C1-10脂族基，其中至多3个Y2亚甲基单元独立且任选地地被G1′代替，其中G1′是-O-、-N(R$)-、-C(O)-或-SO2-，Y2任选独立地被一个或多个JT2取代；
M2是-OR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-S(O)R$或-S(O)2R$吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、四氢噻吩基、吡喃基、四氢吡喃基、异噁唑基、哌啶基、吡咯烷基、环戊基、环己基、环丙基、萘基或苯基，其中M2任选独立地被一个或多个J取代；或M2是不存在、-N(O)2或-CN；和
各J独立地是卤素、C1-6脂族基、-NO2、-CN、-N(R$)2、-OR$、氧代或卤代C1-4脂族基。
或多个J；或者M2是不存在、-H、卤素或-CN；各J独立地是-H、卤素、C1-6脂族基、-NO2、-CN、N(R$)2、-OR$、氧代或者卤代C1-4脂族基。
50.权利要求49的化合物，其中：
Q2选自不存在、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、环己烯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、三氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基、三氮杂环辛烷基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹喔啉基、吲哚啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、氧杂氮杂环辛烷基、氧杂氮杂环庚烷基、氮杂二环戊基、氮杂二环己基、氮杂二环庚基、氮杂二环辛基、氮杂二环壬基、氮杂二环癸基、二氮杂二环己基、二氮杂二环庚基、氮杂环丁烷基、异吲哚啉基、异吲哚基、二氢吲唑基、二氢苯并咪唑基、吗啉基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡嗪基、二氢吡嗪基、四氢嘧啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢吡唑基、二氢咪唑基、八氢吡咯并吡唑基、八氢吡咯并吡啶基、八氢吡啶并吡唑基、八氢吡啶并吡啶基、二氮杂二环辛基、二氮杂二环壬基、二氮杂二环癸基、硫杂氮杂环庚烷基和硫杂氮杂环辛烷基，其中各环独立地任选且独立地被J2取代并且独立任选地被一个或多个R13基团取代。
51.权利要求50的化合物，其中：
Q2选自不存在、环己基、二氮杂二环辛基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、氮杂环丁烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂二环庚基、二氮杂二环辛基、吲哚基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、八氢吡咯并吡唑基、八氢吡咯并吡啶基、八氢吡啶并吡唑基、八氢吡啶并吡啶基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷基，其中各环独立地任选且独立地被J2取代并且独立任选地被一个或多个R13基团取代。
52.权利要求51的化合物，其中：
Q2选自不存在、环己基、3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、2，5二氮杂二环庚基、二氮杂二环辛基、吲哚基、四氢吡啶基、八氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡唑基、吡咯基、吡唑基、八氢吡咯并[1，2-a]吡唑基和氧杂氮杂环庚烷基，其中各环独立地任选且独立地被J2取代并且独立任选地被一个或多个R13基团取代。
53.权利要求52的化合物，其中所述化合物由选自下述的结构式代表：
54.权利要求52的化合物，其中T2是不存在。
55.权利要求52或54的化合物，其中Q2由下述结构式代表：
t是0或1；和
q是0或1。
56.权利要求55的化合物，其中所述化合物由选自下述的结构式代表：
57.权利要求12的化合物，其中环B是嘧啶基，所述嘧啶基被R3取代并且独立地任选且独立地被R12′取代并且独立任选地被R12取代。
58.权利要求57的化合物，其中：
R3是卤素或-T2-Q2；
T2是不存在或C1-10脂族基，其中至多3个T2亚甲基单元任选独立地被G′代替，其中G′是-O-、-S-、-N(R4)-或-C(O)-；T2任选独立地被一个或多个JT2取代；
J2是-Y2-M2；
Y2是不存在、氧代或C1-10脂族基，其中至多3个Y2亚甲基单元独立任选地被G1′代替，其中G1′是-N(R$)-、-O-、-C(O)-或-S(O)2-，Y2任选独立地被一个或多个JT2取代；M2是C1-6脂族基、C3-8环脂族基、3-8元杂环基、5-12元杂芳基、5-12元芳基、-N(R$)2，-OR$、-C(O)R$、-C(O)2R$、-S(O)R$或-S(O)2R$，其中M2任选独立地被一个或多个J取代；或者M2是不存在、-NO2或-CN；和
各J独立地是卤素、C1-6脂族基、-NO2、-CN、N(R$)2、-OR$、-COR$、-CON(R$)2、-CO2R$、氧代或卤代C1-4脂族基。
59.权利要求58的化合物，其中：
T2是不存在或C1-10脂族基，其中至多3个T2亚甲基单元任选独立地被G′代替，其中G′是-N(R4)-、-O-、-S-或-CO-；T2任选独立地被一个或多个JT2取代；
Y2是不存在、氧代或C1-10脂族基，其中至多3个Y2亚甲基单元独立且任选地地被G1′代替，其中G1′是-O-、-N(R$)-、-C(O)-或-SO2-，Y2任选独立地被一个或多个JT2取代；
M2是-OR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-S(O)R$或-S(O)2R$吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、四氢噻吩基、吡喃基、四氢吡喃基、异噁唑基、哌啶基、吡咯烷基、环戊基、环己基、环丙基、萘基或苯基，其中M2任选独立地被一个或多个J取代；或M2是不存在、-N(O)2或-CN；和
各J独立地是卤素、C1-6脂族基、-NO2、-CN、-N(R$)2、-OR$、氧代或卤代C1-4脂族基。
或多个J；或者M2是不存在、-H、卤素或-CN；各J独立地是-H、卤素、C1-6脂族基、-NO2、-CN、N(R$)2、-OR$、氧代或者卤代C1-4脂族基。
60.权利要求59的化合物，其中：
Q2选自不存在、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、环己烯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、三氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基、三氮杂环辛烷基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹喔啉基、吲哚啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、氧杂氮杂环辛烷基、氧杂氮杂环庚烷基、氮杂二环戊基、氮杂二环己基、氮杂二环庚基、氮杂二环辛基、氮杂二环壬基、氮杂二环癸基、二氮杂二环己基、二氮杂二环庚基、氮杂环丁烷基、异吲哚啉基、异吲哚基、二氢吲唑基、二氢苯并咪唑基、吗啉基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡嗪基、二氢吡嗪基、四氢嘧啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢吡唑基、二氢咪唑基、八氢吡咯并吡唑基、八氢吡咯并吡啶基、八氢吡啶并吡唑基、八氢吡啶并吡啶基、二氮杂二环辛基、二氮杂二环壬基、二氮杂二环癸基、硫杂氮杂环庚烷基和硫杂氮杂环辛烷基，其中各环独立地任选且独立地被J2取代并且独立任选地被一个或多个R13基团取代。
61.权利要求60的化合物，其中：
Q2选自不存在、环己基、二氮杂二环辛基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、氮杂环丁烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂二环庚基、二氮杂二环辛基、吲哚基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、八氢吡咯并吡唑基、八氢吡咯并吡啶基、八氢吡啶并吡唑基、八氢吡啶并吡啶基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷基，其中各环独立地任选且独立地被J2取代并且独立任选地被一个或多个R13基团取代。
62.权利要求61的化合物，其中：
Q2选自不存在、环己基、3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、2，5二氮杂二环庚基、二氮杂二环辛基、吲哚基、四氢吡啶基、八氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡唑基、吡咯基、吡唑基、八氢吡咯并[1，2-a]吡唑基和氧杂氮杂环庚烷基，其中各环独立地任选且独立地被J2取代并且独立任选地被一个或多个R13基团取代。
63.权利要求62的化合物，其中T2是不存在。
64.权利要求62或63的化合物，其中Q2由下述结构式代表：
t是0或1；和
q是0或1。
65.权利要求64的化合物，其中所述化合物由选自下述的结构式代表：
66.权利要求12的化合物，其中环B是吡嗪基，所述吡嗪基被R3取代并且独立地任选且独立地被R12′取代并且独立任选地被R12取代。
67.权利要求66的化合物，其中：
R3是卤素或-T2-Q2；
T2是不存在或C1-10脂族基，其中至多3个T2亚甲基单元任选独立地被G′代替，其中G′是-O-、-S-、-N(R4)-或-C(O)-；T2任选独立地被一个或多个JT2取代；
J2是-Y2-M2；
Y2是不存在、氧代或C1-10脂族基，其中至多3个Y2亚甲基单元独立任选地被G1′代替，其中G1′是-N(R$)-、-O-、-C(O)-或-S(O)2-，Y2任选独立地被一个或多个JT2取代；M2是C1-6脂族基、C3-8环脂族基、3-8元杂环基、5-12元杂芳基、5-12元芳基、-N(R$)2，-OR$、-C(O)R$、-C(O)2R$、-S(O)R$或-S(O)2R$，其中M2任选独立地被一个或多个J取代；或者M2是不存在、-NO2或-CN；和
各J独立地是卤素、C1-6脂族基、-NO2、-CN、N(R$)2、-OR$、-COR$、-CON(R$)2、-CO2R$、氧代或卤代C1-4脂族基。
68.权利要求67的化合物，其中：
T2是不存在或C1-10脂族基，其中至多3个T2亚甲基单元任选独立地被G′代替，其中G′是-N(R4)-、-O-、-S-或-CO-；T2任选独立地被一个或多个JT2取代；
Y2是不存在、氧代或C1-10脂族基，其中至多3个Y2亚甲基单元独立且任选地地被G1′代替，其中G1′是-O-、-N(R$)-、-C(O)-或-SO2-，Y2任选独立地被一个或多个JT2取代；
M2是-OR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-S(O)R$或-S(O)2R$吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、四氢噻吩基、吡喃基、四氢吡喃基、异噁唑基、哌啶基、吡咯烷基、环戊基、环己基、环丙基、萘基或苯基，其中M2任选独立地被一个或多个J取代；或M2是不存在、-N(O)2或-CN；和
各J独立地是卤素、C1-6脂族基、-NO2、-CN、-N(R$)2、-OR$、氧代或卤代C1-4脂族基。
或多个J；或者M2是不存在、-H、卤素或-CN；各J独立地是-H、卤素、C1-6脂族基、-NO2、-CN、N(R$)2、-OR$、氧代或者卤代C1-4脂族基。
69.权利要求68的化合物，其中：
Q2选自不存在、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、环己烯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、三氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基、三氮杂环辛烷基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹喔啉基、吲哚啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、氧杂氮杂环辛烷基、氧杂氮杂环庚烷基、氮杂二环戊基、氮杂二环己基、氮杂二环庚基、氮杂二环辛基、氮杂二环壬基、氮杂二环癸基、二氮杂二环己基、二氮杂二环庚基、氮杂环丁烷基、异吲哚啉基、异吲哚基、二氢吲唑基、二氢苯并咪唑基、吗啉基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡嗪基、二氢吡嗪基、四氢嘧啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢吡唑基、二氢咪唑基、八氢吡咯并吡唑基、八氢吡咯并吡啶基、八氢吡啶并吡唑基、八氢吡啶并吡啶基、二氮杂二环辛基、二氮杂二环壬基、二氮杂二环癸基、硫杂氮杂环庚烷基和硫杂氮杂环辛烷基，其中各环独立地任选且独立地被J2取代并且独立任选地被一个或多个R13基团取代。
70.权利要求69的化合物，其中：
Q2选自不存在、环己基、二氮杂二环辛基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、氮杂环丁烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂二环庚基、二氮杂二环辛基、吲哚基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、八氢吡咯并吡唑基、八氢吡咯并吡啶基、八氢吡啶并吡唑基、八氢吡啶并吡啶基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷基，其中各环独立地任选且独立地被J2取代并且独立任选地被一个或多个R13基团取代。
71.权利要求70的化合物，其中：
Q2选自不存在、环己基、3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、2，5二氮杂二环庚基、二氮杂二环辛基、吲哚基、四氢吡啶基、八氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡唑基、吡咯基、吡唑基、八氢吡咯并[1，2-a]吡唑基和氧杂氮杂环庚烷基，其中各环独立地任选且独立地被J2取代并且独立任选地被一个或多个R13基团取代。
72.权利要求71的化合物，其中T2是不存在。
73.权利要求71或72的化合物，其中Q2由下述结构式代表：
t是0或1；和
q是0或1。
74.权利要求73的化合物，其中所述化合物由选自下述的结构式代表：
75.权利要求11的化合物，其中环B是噻唑基，所述噻唑基被R3取代并且独立地任选独立地被R12取代。
76.权利要求75的化合物，其中：
R3是卤素或-T2-Q2；
T2是不存在或C1-10脂族基，其中至多3个T2亚甲基单元任选独立地被G′代替，其中G′是-O-、-S-、-N(R4)-或-C(O)-；T2任选独立地被一个或多个JT2取代；
J2是-Y2-M2；
Y2是不存在、氧代或C1-10脂族基，其中至多3个Y2亚甲基单元独立任选地被G1′代替，其中G1′是-N(R$)-、-O-、-C(O)-或-S(O)2-，Y2任选独立地被一个或多个JT2取代；M2是C1-6脂族基、C3-8环脂族基、3-8元杂环基、5-12元杂芳基、5-12元芳基、-N(R$)2，-OR$、-C(O)R$、-C(O)2R$、-S(O)R$或-S(O)2R$，其中M2任选独立地被一个或多个J取代；或者M2是不存在、-NO2或-CN；和
各J独立地是卤素、C1-6脂族基、-NO2、-CN、N(R$)2、-OR$、-COR$、-CON(R$)2、-CO2R$、氧代或卤代C1-4脂族基。
77.权利要求76的化合物，其中：
T2是不存在或C1-10脂族基，其中至多3个T2亚甲基单元任选独立地被G′代替，其中G′是-N(R4)-、-O-、-S-或-CO-；T2任选独立地被一个或多个JT2取代；
Y2是不存在、氧代或C1-10脂族基，其中至多3个Y2亚甲基单元独立且任选地地被G1′代替，其中G1′是-O-、-N(R$)-、-C(O)-或-SO2-，Y2任选独立地被一个或多个JT2取代；
M2是-OR$、-N(R$)2、-C(O)R$、-C(O)2R$、-S(O)R$或-S(O)2R$吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、四氢噻吩基、吡喃基、四氢吡喃基、异噁唑基、哌啶基、吡咯烷基、环戊基、环己基、环丙基、萘基或苯基，其中M2任选独立地被一个或多个J取代；或M2是不存在、-N(O)2或-CN；和
各J独立地是卤素、C1-6脂族基、-NO2、-CN、-N(R$)2、-OR$、氧代或卤代C1-4脂族基。
或多个J；或者M2是不存在、-H、卤素或-CN；各J独立地是-H、卤素、C1-6脂族基、-NO2、-CN、N(R$)2、-OR$、氧代或者卤代C1-4脂族基。
78.权利要求77的化合物，其中：
Q2选自不存在、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、环己烯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、三氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基、三氮杂环辛烷基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹喔啉基、吲哚啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、氧杂氮杂环辛烷基、氧杂氮杂环庚烷基、氮杂二环戊基、氮杂二环己基、氮杂二环庚基、氮杂二环辛基、氮杂二环壬基、氮杂二环癸基、二氮杂二环己基、二氮杂二环庚基、氮杂环丁烷基、异吲哚啉基、异吲哚基、二氢吲唑基、二氢苯并咪唑基、吗啉基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡嗪基、二氢吡嗪基、四氢嘧啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢吡唑基、二氢咪唑基、八氢吡咯并吡唑基、八氢吡咯并吡啶基、八氢吡啶并吡唑基、八氢吡啶并吡啶基、二氮杂二环辛基、二氮杂二环壬基、二氮杂二环癸基、硫杂氮杂环庚烷基和硫杂氮杂环辛烷基，其中各环独立地任选且独立地被J2取代并且独立任选地被一个或多个R13基团取代。
79.权利要求78的化合物，其中：
Q2选自不存在、环己基、二氮杂二环辛基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、氮杂环丁基、吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂二环庚基、二氮杂二环辛基、吲哚基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、八氢吡咯并吡唑基、八氢吡咯并吡啶基、八氢吡啶并吡唑基、八氢吡啶并吡啶基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷基，其中各环独立地任选且独立地被J2取代并且独立任选地被一个或多个R13基团取代。
80.权利要求79的化合物，其中：
Q2选自不存在、环己基、3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、2，5二氮杂二环庚基、二氮杂二环辛基、吲哚基、四氢吡啶基、吡咯基、吡唑基、八氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡唑基、八氢吡咯并[1，2-a]吡唑基和氧杂氮杂环庚烷基，其中各环独立地任选且独立地被J2取代并且独立任选地被一个或多个R13基团取代。
81.权利要求80的化合物，其中所述化合物由选自下述的结构式代表：
82.权利要求80的化合物，其中T2是不存在。
83.权利要求80或82的化合物，其中Q2由下述结构式代表：
t是0或1；和
q是0或1。
84.权利要求83的化合物，其中所述化合物由选自下述的结构式代表：
85.权利要求18或20的化合物，其中Q2由下述结构式代表：
t是0或1；和
q′是0、1或2。
86.权利要求85的化合物，其中所述化合物由选自下述的结构式代表：
87.权利要求85的化合物，其中Q2由下述结构式代表：
t是0或1；和
q′是1或2。
88.权利要求87的化合物，其中所述化合物由选自下述的结构式代表：
89.权利要求11的化合物，其中环B是吡唑基，所述吡唑基被R3取代并且独立地任选且独立地被R12取代。
90.权利要求89的化合物，其中所述化合物由选自下述的结构式代表：
91.权利要求15的化合物，其中：
Q2是不存在。
92.权利要求91的化合物，其中：
T2是C1-10脂族基，其中2个T1亚甲基单元独立地被G′代替，其中G′是-N(R4)-、-O-、-S-或-C(O)-；T1任选独立地被一个或多个JT2取代。
93.权利要求92的化合物，其中：
T2是C1-10脂族基，其中2个T1亚甲基单元独立地被G′代替，其中G′是-N(R4)-、-O-或-S-；T1任选独立地被一个或多个JT2取代。
94.权利要求93的化合物，其中：
T2是C1-10脂族基，其中2个T1亚甲基单元独立地被G′代替，其中G′是-N(R4)-；T1任选独立地被一个或多个JT2取代。
95.权利要求94的化合物，其中所述化合物由选自下述的结构式代表：
96.一种组合物，包含根据权利要求1-95任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、助剂或媒介。
97.在受试者中治疗或预防蛋白激酶-介导的病症的方法，包含向所述受试者给药有效量的权利要求1-96任一项的化合物或其药学上可接受的盐或者组合物。
98.权利要求97的方法，其中所述蛋白激酶-介导的病症是GSK 3介导的病症。
99.权利要求98的方法，其中所述GSK 3介导的病症选自糖尿病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿病、帕金森氏病、AIDS-伴发的痴呆、双相型障碍、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、精神分裂症、白血球减少、心肌细胞肥大、中风和类风湿性关节炎。
100.权利要求97的方法，其中所述蛋白激酶-介导的病症是PKCθ介导的病症。
101.权利要求100的方法，其中所述PKCθ介导的病症选自多发性硬化、类风湿性关节炎、肠易激病、T细胞白血病和淋巴瘤。
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