CN113856582A - 一种中间体卤代含氮杂环羧酸化合物的合成装置与方法 - Google Patents

一种中间体卤代含氮杂环羧酸化合物的合成装置与方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113856582A
CN113856582A CN202111392729.4A CN202111392729A CN113856582A CN 113856582 A CN113856582 A CN 113856582A CN 202111392729 A CN202111392729 A CN 202111392729A CN 113856582 A CN113856582 A CN 113856582A
Authority
CN
China
Prior art keywords
nitrogen
ethyl acetate
bromoisoquinoline
reaction kettle
gloves
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202111392729.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113856582B (zh
Inventor
姚焱民
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yantai Ningyuan Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Yantai Ningyuan Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yantai Ningyuan Pharmaceutical Co ltd filed Critical Yantai Ningyuan Pharmaceutical Co ltd
Publication of CN113856582A publication Critical patent/CN113856582A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113856582B publication Critical patent/CN113856582B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0053—Details of the reactor
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0053—Details of the reactor
    • B01J19/0073—Sealings
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/14—Production of inert gas mixtures; Use of inert gases in general
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J4/00—Feed or outlet devices; Feed or outlet control devices
    • B01J4/001—Feed or outlet devices as such, e.g. feeding tubes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2204/00—Aspects relating to feed or outlet devices; Regulating devices for feed or outlet devices
    • B01J2204/002—Aspects relating to feed or outlet devices; Regulating devices for feed or outlet devices the feeding side being of particular interest
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/141—Feedstock

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

一种合成装置，包括反应釜(1)、外固定组(2)、漏斗部(3)；反应釜(1)包括主口(11)、主盖(111)、加料口(12)、密封套(121)、副加料口(13)、氮气入口(14)、氮气出口(15)；外固定组(2)包括外套(21)、法兰(22)、钢环(23)、左杆(241)、右杆(242)、左竖杆(251)、左固定件(252)、左底座(253)、右竖杆(254)、右固定件(255)、右底座(256)、下口(26)、内法兰(27)；漏斗部(3)包括下料管(31)、平坦部(32)、透明盖(33)、手套洞(34)等。还有一种5‑溴异喹啉‑3‑甲酸的合成方法，其利用前述合成装置以进行。

Description

一种中间体卤代含氮杂环羧酸化合物的合成装置与方法
技术领域
本发明涉及药物中间体制备的技术领域，尤其涉及一种中间体卤代含氮杂环羧酸化合物的合成装置与方法。
背景技术
溴代异喹啉及其衍生物是一类重要的化合物，具有较强的生物活性，广泛应用于医药、农药等领域，因此溴代异喹啉的合成受到了广泛关注，尤其是在医药中间体之中被广泛应用。CN108929270B中给出了一种6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮作为原料的应用，CN105693607B中给出了一种4-羟基-8-溴异喹啉的合成方法，这都是溴代异喹啉衍生物应用和合成的示例，但是本申请提及的5-溴异喹啉-3-甲酸鲜少有作为医药中间体的应用出现，或者有文献或者资料公开出来。由于该分子的特性，独特的合成路线，独有的较高的收率问题，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。
由于该分子的特性，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。这是由无数次试验得到的该制备方法的独创性、较高产率和较短反应时间的不可复制性决定的，其他路线基本无法有较高产率或者能够接受的反应时间。尤其是没有注意到本申请的氮气保护的实际问题，更没有采取与本申请同样或类似的方法去进行装置上的改进。
此外，现有技术还存在着这样的问题，即现有的氮气保护的不足之处，本申请页有一个到多个步骤需要氮气保护，但是现有的氮气保护的方式并不完备，如果是玻璃器皿，一般就是用两个口通入和抽出氮气，再必须添加原料时，必须敞开某口，对于玻璃瓶的体量来说，产生的空气进入的影响是不可忽略的。对于反应釜，问题更大，如果需要有3-5种比较琐碎的原料加入，则只能多次开闭加料口，对于氮气保护的实际效果影响较大，现实中往往通过加料一种即抽充氮气多次来对冲，但是这样不能完全避免空气进入的不利影响。实践中，往往出现，稍有不慎导致空气大量进入，产率大幅度降低，甚至无法进行反应，整个反应混合物浪费掉的风险。
本申请的第四步也必须进行多次原料添加，即使再反应釜种，始终保持通氮气，但首先为了反应效果，各种原料要依次慢慢加入，而不是一股脑儿的加入，这必然导致加料口长时间处于开启状态，不能完全避免空气进入的不利影响。实践中，往往出现，稍有不慎导致空气大量进入，产率大幅度降低，有时一次失误整个实验就报废，浪费又危险。
发明内容
本发明的第一目的是解决现有技术中两个具体问题，一是从6-溴-2-羧基苯乙酸出发，如何经过不多且产率又高的步骤得到5-溴异喹啉-3-甲酸的问题，本申请方案完美解决了该问题，二是面对步骤四需要加入多种原料，氮气环境无法稳定保证的问题，这在本申请中都得到了解决。
本发明要求保护一种合成装置，其特征在于：包括反应釜、外固定组、漏斗部。
反应釜包括主口、主盖、加料口、密封套、副加料口、氮气入口、氮气出口；主口位于反应釜上面中心处，主盖封闭主口，加料口和副加料口分别位于主口的右侧和左侧，加料口敞开时，下料管插入其中，且下料管和加料口内侧之间由环形的密封套贴紧密封，副加料口左侧的反应釜侧边处具有氮气入口，加料口右侧的反应釜侧边处具有氮气出口。
外固定组包括外套、法兰、钢环、左杆、右杆、左竖杆、左固定件、左底座、右竖杆、右固定件、右底座、下口、内法兰，外套是上下开口的不锈钢套，上部是圆环形，下部是倒圆台形，外套的上部边缘外侧延伸有圆环形向外平伸的法兰，倒圆台形的最下部是下口，法兰由水平的钢环支撑，钢环的左右侧分别和左杆及右杆一体成型，左杆和右杆分别水平地穿入固定在左固定件和右固定件上，左固定件和右固定件分别套在左竖杆和右竖杆上并固定，左竖杆和右竖杆分别竖直固定在圆盘形的左底座和右底座上，外套圆环形和倒圆台形相接处有向内的环形内法兰，其与平坦部接触并承托漏斗部。
漏斗部包括下料管、平坦部、透明盖、手套洞、洞法兰、手套、POM垫圈、扎带、中孔、凹部、烧杯、固定座，下料管是上大下小的空心管，形状呈倒圆台形，下料管上部接中孔，中孔四周是水平的平坦部，漏斗部上面覆盖有透明盖，漏斗部后侧中部有一个掏空的圆形的手套洞，手套洞向外具有凸起的一圈洞法兰，手套末端套在洞法兰外侧，再套上POM垫圈，再由扎带固定，平坦部位于中孔的四周均匀分布有若干个凹部，凹部上放置有固定座，固定座内径与烧杯适配。
进一步地，密封套是聚氨酯或者聚四氟材质，加料口和副加料口配有密封盖，氮气入口和氮气出口配有带有氮气管的密封塞；外套、法兰、钢环、左杆、右杆、左竖杆、左固定件、左底座、右竖杆、右固定件、右底座、下口、内法兰都是不锈钢材质，左固定件和右固定件的孔内有橡胶垫圈，左固定件和右固定件是方块形的双孔夹座，双孔相互垂直，左杆、右杆、左竖杆、右竖杆都是外表光滑的圆杆。
透明盖是耐腐蚀的玻璃或者是透明树脂制成，手套是耐腐蚀材质的橡胶手套，扎带是螺旋固定式扎带并由改锥固定，烧杯是耐腐蚀玻璃或聚四氟乙烯材质，凹部大小是固定的，烧杯和固定座是大小不等的两个系列，且烧杯和固定座成对适配。所述反应釜具有从下部配置的搅拌设备。
一种5-溴异喹啉-3-甲酸的制备方法，使用前述的一种合成装置以进行，其特征在于，包括以下步骤。
(1)将6-溴-2-羧基苯乙酸50-54g和尿素100-110g加入1.5L邻二氯苯中，150℃下加热反应2-3h；后处理方式具体为：反应混合物冷却抽滤，滤饼分别用150ml乙酸乙酯、150ml水、50ml甲醇洗，干燥得的5-溴异喹啉-1,3(2H，4H)-二酮。
(2)将450-460ml的二氧六环加入到125-135g的三溴氧磷中，然后向混合物中分批加入39-40g的5-溴异喹啉-1,3(2H，4H)-二酮，然后将体系加热回流35min，冷却至室温，加入氯仿1600mL，然后控制在25摄氏度以下滴加260-280mL甲醇直至滴加完毕，然后旋干反应液，将剩余物全部抽滤得到滤饼，将滤饼用适量异丙醇洗涤多次，烘干得1,3,5-三溴异喹啉。
(3)将36-38g的1,3,5-三溴异喹啉加入到360-380ml氢碘酸和360-380ml乙酸中，然后加入红磷36-38g，混合回流至少3小时，直至用后薄层色谱监测无原料时为止，后处理具体为：冷却至室温，然后将反应混合物加入到500mL水中，用碳酸钠调节pH值至9，然后抽滤固体，将固体用500ml的乙酸乙酯溶解，弃去不溶物，将乙酸乙酯相旋干，得产品一，将水相用500ml乙酸乙酯萃取两次，再旋干得产品二，合并两批产品用300g的100-200目硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝20:1到5:1，得到3,5-二溴异喹啉。
(4)将9-11g的3,5-二溴异喹啉与100mlDMF混合，放入前述反应釜中，将反应釜主口，副加料口封闭，加料口插上漏斗部并固定，盖好透明盖，将手套固定在手套洞外侧，从氮气入口以1-3L/min的速度通入氮气并从氮气出口以同样的速度引出，保持5min以上，将0.65-0.7g的CuI、2.4-2.5g的Zn(CN)2、0.4-0.6g的Pd(dppf)2Cl2、2.2-2.4g的活化锌粉分别用四个烧杯承装，并分别配好加药勺，打开透明盖，将四个烧杯在适配以合适的固定座的情况下放置在四个凹部，盖好透明盖，抽充氮气若干次后，保持前述速度持续通入氮气，人工从外侧戴好手套伸入手，依次将CuI、活化锌粉、Zn(CN)2、Pd(dppf)2Cl2从下料管全部加入反应釜中，加热至110℃反应至少2h，直至用TLC薄层色谱跟踪至原料反应完全，后处理具体为：将反应混合物静置冷却，倒入100mL的10％的氨水中，抽滤，用200ml的乙酸乙酯溶解三次，水相用乙酸乙酯萃取两次每次100ml，合并有机相，用50ml饱和食盐水洗三次，有机相浓缩后，用100g的100-200目硅胶进行柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20:1到5：1，得到3-氰基-5-溴异喹啉。
(5)将4.5-5.5g的3-氰基-5-溴异喹啉加入到22-30ml的浓盐酸中，回流过夜，直至TLC显示反应完全，冷却至室温，析出固体，抽滤，10mL水淋洗多次，烘干得5-溴异喹啉-3-甲酸。
进一步地，所述步骤可以是：(1)将6-溴-2-羧基苯乙酸52g和尿素105g加入1.5L邻二氯苯中，150℃下加热反应2.5h；后处理方式具体为：反应混合物冷却抽滤，滤饼分别用150ml乙酸乙酯、150ml水、50ml甲醇洗，干燥得的5-溴异喹啉-1,3(2H，4H)-二酮。
(2)将456ml的二氧六环加入到128g的三溴氧磷中，然后向混合物中分批加入39.5g的5-溴异喹啉-1,3(2H，4H)-二酮，然后将体系加热回流35min，冷却至室温，加入氯仿1600mL，然后控制在25摄氏度以下滴加270mL甲醇直至滴加完毕，然后旋干反应液，将剩余物全部抽滤得到滤饼，将滤饼用适量异丙醇洗涤多次，烘干得1,3,5-三溴异喹啉。
(3)将37g的1,3,5-三溴异喹啉加入到370ml氢碘酸和370ml乙酸中，然后加入红磷37g，混合回流至少3小时，直至用后薄层色谱监测无原料时为止，后处理具体为：冷却至室温，然后将反应混合物加入到500mL水中，用碳酸钠调节pH值至9，然后抽滤固体，将固体用500ml的乙酸乙酯溶解，弃去不溶物，将乙酸乙酯相旋干，得产品一，将水相用500ml乙酸乙酯萃取两次，再旋干得产品二，合并两批产品用300g的100-200目硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝20:1到5:1，得到3,5-二溴异喹啉。
(4)将10g的3,5-二溴异喹啉与100mlDMF混合，放入前述反应釜中，将反应釜主口，副加料口封闭，加料口插上漏斗部并固定，盖好透明盖，将手套固定在手套洞外侧，从氮气入口以1-3L/min的速度通入氮气并从氮气出口以同样的速度引出，保持5min以上，将0.67gCuI、2.44g的Zn(CN)2、0.5g的Pd(dppf)2Cl2、2.3g的活化锌粉分别用四个烧杯承装，并分别配好加药勺，打开透明盖，将四个烧杯在适配以合适的固定座的情况下放置在四个凹部，盖好透明盖，抽充氮气若干次后，保持前述速度持续通入氮气，人工从外侧戴好手套伸入手，依次将CuI、活化锌粉、Zn(CN)2、Pd(dppf)2Cl2从下料管全部加入反应釜中，加热至110℃反应至少2h，直至用TLC薄层色谱跟踪至原料反应完全，后处理具体为：将反应混合物静置冷却，倒入100mL的10％的氨水中，抽滤，用200ml的乙酸乙酯溶解三次，水相用乙酸乙酯萃取两次每次100ml，合并有机相，用50ml饱和食盐水洗三次，有机相浓缩后，用100g的100-200目硅胶进行柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20:1到5：1，得到3-氰基-5-溴异喹啉。
(5)将5g的3-氰基-5-溴异喹啉加入到25ml的浓盐酸中，回流过夜，直至TLC显示反应完全，冷却至室温，析出固体，抽滤，10mL水淋洗多次，烘干得5-溴异喹啉-3-甲酸。
优选地，前述所有试剂均为化学纯以上纯度，或者均为优级纯。所述水均为去离子水，优选地为双蒸水。密封套为了固定效果，可以增加外展部分，与反应釜上表面接触，以增强支撑效果。
与现有技术相比，本发明的优点在于：一、在装置方面改进，该装置完美滴解决了第四步需要加入多种原料和氮气保护冲突的问题；经试验，第四步是否严格保持氮气保护意义重大，在目前的比较从容加入的情况，产率可轻松达到70％左右，如果不利用本申请合成装置，比如快速地将CuI、活化锌粉、Zn(CN)2、Pd(dppf)2Cl2加入，常常出现因为一股脑儿加入，反应不完全，反应产率不足的额情况，此种情况的步骤四产率例如是51.2％，53.7％，54,6％等，如果选择缓慢地加入CuI、活化锌粉、Zn(CN)2、Pd(dppf)2Cl2，反应物加入的影响虽然去除，但是氮气保护不严也导致产率不足，反应产率只有例如48.7％，45,3％，49.8％等，甚至根本无法得到有意义的量的步骤四产物，由于大量空气进入，反应无法进行。
再者，本申请的超声装置结合方式独具特色，漏斗部的特殊设计，使得在氮气保护下不着急地加入多种试剂成为可能。手套洞的密封方式也是考虑过的，这样既比较牢固，又能发挥作用。透明盖解决了观察问题，通过人员的妥善操作，可以清楚地有效地添加所需要的试剂。外固定组的结构导致了漏斗部得到了有效承托。
目前现有技术中并无该产物制得的报道，与同类物质制备方法相比，本申请方法步骤精细考究，每一步原料利用率均非常高，有极大价值实现工业生产，通过本发明的方法精细设计，不仅有效地实现了合成，且产率较高，平均在26.5％以上，有一定的工业生产价值，经济价值较大，本申请通过对于氮气保护下加料环节的精心设计，体现了极强的发明构思和创造性，取得了良好的制备效果，在现有技术中并无较为类似的公开信息可供借鉴，本发明方案具有独创性。与之相对的是，传统方式进行如此反应，必然具有反应物料加料过快溶解不完全，或者敞开时间过长缺乏氮气保护的两个缺陷必居其一。这两个问题用一般方法难以解决，进而严重影响了产率，申请人用传统器具进行，相较本申请方法，产率至少降低了15％，且有相当大的风险步骤四不能正确进行。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是装置整体示意图。
图2是反应釜主要部件结构示意图。
图3是外固定组和漏斗部前方结构示意图。
图4是漏斗部主要部件示意图。
图5是漏斗部俯视部件示意图。
图6是手套洞外部示意图以及凹部配件侧方示意图。
图7是5-溴异喹啉-3-甲酸主要合成路线示意图。
图8是5-溴异喹啉-3-甲酸的核磁图。
附图标记：反应釜1、主口11、主盖111、加料口12、密封套121、副加料口13、氮气入口14、氮气出口15、外固定组2、外套21、法兰22、钢环23、左杆241、右杆242、左竖杆251、左固定件252、左底座253、右竖杆254、右固定件255、右底座256、下口26、内法兰27、漏斗部3、下料管31、平坦部32、透明盖33、手套洞34、洞法兰341、手套342、POM垫圈343、扎带344、中孔35、凹部36、烧杯361、固定座362。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的优选实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
实施例1
一种合成装置，其特征在于：包括反应釜1、外固定组2、漏斗部3。
反应釜1包括主口11、主盖111、加料口12、密封套121、副加料口13、氮气入口14、氮气出口15；主口位于反应釜上面中心处，主盖封闭主口，加料口和副加料口分别位于主口的右侧和左侧，加料口敞开时，下料管31插入其中，且下料管和加料口内侧之间由环形的密封套121贴紧密封，副加料口左侧的反应釜侧边处具有氮气入口，加料口右侧的反应釜侧边处具有氮气出口。这里入口和出口放在边缘便于走线和处理，通氮气的线例如是市售的。配有密封的橡胶塞，或者其他更加耐腐蚀的塞，隔绝空气。氮气通入的速度，为了安全考虑，不能大于10L/min，合理的例如在0.3-3L/min之间，或某具体取值。出入气保证速度基本相同。反应釜出于防止互相影响，选择搅拌装置从下方伸入，也可以选择从主口处伸入的搅拌器，这里主口要做密封放漏气处理。
外固定组2包括外套21、法兰22、钢环23、左杆241、右杆242、左竖杆251、左固定件252、左底座253、右竖杆254、右固定件255、右底座256、下口26、内法兰27，外套是上下开口的不锈钢套，上部是圆环形，下部是倒圆台形，外套的上部边缘外侧延伸有圆环形向外平伸的法兰22，倒圆台形的最下部是下口26，法兰22由水平的钢环23支撑，钢环的左右侧分别和左杆241及右杆242一体成型，左杆和右杆分别水平地穿入固定在左固定件和右固定件上，左固定件和右固定件分别套在左竖杆和右竖杆上并固定，左竖杆和右竖杆分别竖直固定在圆盘形的左底座和右底座上，外套圆环形和倒圆台形相接处有向内的环形内法兰，其与平坦部32接触并承托漏斗部3。外套的厚度不少于3mm，优选5mm以上，例如8mm。法兰侧伸的宽度不小于8cm，钢环的上表面可以是水平的。
漏斗部3包括下料管31、平坦部32、透明盖33、手套洞34、洞法兰341、手套342、POM垫圈343、扎带344、中孔35、凹部36、烧杯361、固定座362，下料管是上大下小的空心管，形状呈倒圆台形，下料管上部接中孔，中孔四周是水平的平坦部，漏斗部上面覆盖有透明盖，漏斗部后侧中部有一个掏空的圆形的手套洞，手套洞向外具有凸起的一圈洞法兰，手套末端套在洞法兰外侧，再套上POM垫圈，再由扎带固定，平坦部位于中孔的四周均匀分布有若干个凹部，凹部上放置有固定座，固定座内径与烧杯适配。手套可以是反着套在洞法兰上，这样工作时将手套向内翻转，正好处于正确的佩戴方式。凹部的尺寸可以是固定的，也可以是对应不同大小的烧杯的多种尺寸。例如8cm，12cm，16cm，20cm，25cm直径。漏斗部3内部具有足够的空间供手套在其中拿取和活动，漏斗部的直径不小于45cm。
进一步地，密封套是聚氨酯或者聚四氟材质，加料口和副加料口配有密封盖，氮气入口和氮气出口配有带有氮气管的密封塞；外套、法兰、钢环、左杆、右杆、左竖杆、左固定件、左底座、右竖杆、右固定件、右底座、下口、内法兰都是不锈钢材质，左固定件和右固定件的孔内有橡胶垫圈，左固定件和右固定件是方块形的双孔夹座，双孔相互垂直，左杆、右杆、左竖杆、右竖杆都是外表光滑的圆杆。
透明盖是耐腐蚀的玻璃或者是透明树脂制成，手套是耐腐蚀材质的橡胶手套，扎带是螺旋固定式扎带并由改锥固定，烧杯是耐腐蚀玻璃或聚四氟乙烯材质，凹部大小是固定的，烧杯和固定座是大小不等的两个系列，且烧杯和固定座成对适配，例如50ml烧杯配最大的固定座，500ml烧杯配最小/最薄的固定座，250ml配适中的固定座，而且这些固定座都可以使烧杯较为牢固地固定在凹部之内，便于试剂的放置。所述反应釜例如是具有从下部配置的搅拌设备。
实施例2
一种5-溴异喹啉-3-甲酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将6-溴-2-羧基苯乙酸52g和尿素105g加入1.5L邻二氯苯中，150℃下加热反应2.5h；后处理方式具体为：反应混合物冷却抽滤，滤饼分别用150ml乙酸乙酯、150ml水、50ml甲醇洗，干燥得的5-溴异喹啉-1,3(2H，4H)-二酮；39.5g，产率82.1％。
(2)将456ml的二氧六环加入到128g的三溴氧磷中，然后向混合物中分批加入39.5g的5-溴异喹啉-1,3(2H，4H)-二酮，然后将体系加热回流35min，冷却至室温，加入氯仿1600mL，然后控制在25摄氏度以下滴加270mL甲醇直至滴加完毕，然后旋干反应液，将剩余物全部抽滤得到滤饼，将滤饼用适量异丙醇洗涤多次，烘干得1,3,5-三溴异喹啉47g，产率78.3％；
(3)将37g的1,3,5-三溴异喹啉加入到370ml氢碘酸和370ml乙酸中，然后加入红磷37g，混合回流至少3小时，直至用后薄层色谱监测无原料时为止，后处理具体为：冷却至室温，然后将反应混合物加入到500mL水中，用碳酸钠调节pH值至9，然后抽滤固体，将固体用500ml的乙酸乙酯溶解，弃去不溶物，将乙酸乙酯相旋干，得产品一，将水相用500ml乙酸乙酯萃取两次，再旋干得产品二，合并两批产品用300g的100-200目硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝20:1到5:1，得到3,5-二溴异喹啉20.5g；收率70.7％。
(4)将10g的3,5-二溴异喹啉与100mlDMF混合，放入前述反应釜中，将反应釜主口，副加料口封闭，加料口插上漏斗部并固定，盖好透明盖，将手套固定在手套洞外侧，从氮气入口以1-3L/min的速度通入氮气并从氮气出口以同样的速度引出，保持5min以上，将0.67gCuI、2.44g的Zn(CN)2、0.5g的Pd(dppf)2Cl2、2.3g的活化锌粉分别用四个烧杯承装，并分别配好加药勺，打开透明盖，将四个烧杯在适配以合适的固定座的情况下放置在四个凹部，盖好透明盖，抽充氮气若干次后，保持前述速度持续通入氮气，人工从外侧戴好手套伸入手，依次将CuI、活化锌粉、Zn(CN)2、Pd(dppf)2Cl2从下料管全部加入反应釜中，加热至110℃反应至少2h，直至用TLC薄层色谱跟踪至原料反应完全，后处理具体为：将反应混合物静置冷却，倒入100mL的10％的氨水中，抽滤，用200ml的乙酸乙酯溶解三次，水相用乙酸乙酯萃取两次每次100ml，合并有机相，用50ml饱和食盐水洗三次，有机相浓缩后，用100g的100-200目硅胶进行柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20:1到5：1，得到3-氰基-5-溴异喹啉5.6g，收率69.1％。
(5)将5g的3-氰基-5-溴异喹啉加入到25ml的浓盐酸中，回流过夜，直至TLC显示反应完全，冷却至室温，析出固体，抽滤，10mL水淋洗多次，烘干得5-溴异喹啉-3-甲酸4.5g，收率85％。总收率为26.69％。
实施例3
一种5-溴异喹啉-3-甲酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将6-溴-2-羧基苯乙酸53g和尿素107g加入1.5L邻二氯苯中，150℃下加热反应2.5h；后处理方式具体为：反应混合物冷却抽滤，滤饼分别用150ml乙酸乙酯、150ml水、50ml甲醇洗，干燥得的5-溴异喹啉-1,3(2H，4H)-二酮；40.4g。
(2)将460ml的二氧六环加入到133g的三溴氧磷中，然后向混合物中分批加入40g的5-溴异喹啉-1,3(2H，4H)-二酮，然后将体系加热回流35min，冷却至室温，加入氯仿1600mL，然后控制在25摄氏度以下滴加280mL甲醇直至滴加完毕，然后旋干反应液，将剩余物全部抽滤得到滤饼，将滤饼用适量异丙醇洗涤多次，烘干得1,3,5-三溴异喹啉48.3g；
(3)将38g的1,3,5-三溴异喹啉加入到380ml氢碘酸和380ml乙酸中，然后加入红磷38g，混合回流至少3小时，直至用后薄层色谱监测无原料时为止，后处理具体为：冷却至室温，然后将反应混合物加入到500mL水中，用碳酸钠调节pH值至9，然后抽滤固体，将固体用500ml的乙酸乙酯溶解，弃去不溶物，将乙酸乙酯相旋干，得产品一，将水相用500ml乙酸乙酯萃取两次，再旋干得产品二，合并两批产品用300g的100-200目硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝20:1到5:1，得到3,5-二溴异喹啉21g。
(4)将11g的3,5-二溴异喹啉与110mlDMF混合，放入前述反应釜中，将反应釜主口，副加料口封闭，加料口插上漏斗部并固定，盖好透明盖，将手套固定在手套洞外侧，从氮气入口以1-3L/min的速度通入氮气并从氮气出口以同样的速度引出，保持5min以上，将0.69gCuI、2.5g的Zn(CN)2、0.58g的Pd(dppf)2Cl2、2.38g的活化锌粉分别用四个烧杯承装，并分别配好加药勺，打开透明盖，将四个烧杯在适配以合适的固定座的情况下放置在四个凹部，盖好透明盖，抽充氮气若干次后，保持前述速度持续通入氮气，人工从外侧戴好手套伸入手，依次将CuI、活化锌粉、Zn(CN)2、Pd(dppf)2Cl2从下料管全部加入反应釜中，加热至110℃反应至少2h，直至用TLC薄层色谱跟踪至原料反应完全，后处理具体为：将反应混合物静置冷却，倒入100mL的10％的氨水中，抽滤，用200ml的乙酸乙酯溶解三次，水相用乙酸乙酯萃取两次每次100ml，合并有机相，用50ml饱和食盐水洗三次，有机相浓缩后，用100g的100-200目硅胶进行柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20:1到5：1，得到3-氰基-5-溴异喹啉5.8g。
(5)将5.5g的3-氰基-5-溴异喹啉加入到25ml的浓盐酸中，回流过夜，直至TLC显示反应完全，冷却至室温，析出固体，抽滤，10mL水淋洗多次，烘干得5-溴异喹啉-3-甲酸4.99g，总收率为27.87％。相较实施例2更高。
优选地，前述所有试剂均为化学纯以上纯度，或者均为优级纯。所述水均为去离子水，优选地为双蒸水。上述剂量配比选择均是最初实验室制得的数据，漏斗部足够的大，以便于手套在里面操作，但是也不用过大，过大的漏斗部无实际意义，还增加装置溶剂，增加晃动风险，一般能容纳4个500ml烧杯还能有充裕空间进行操作即可，为了防止勺子拿错，不允许操作时交替加料，不同固定座可对应不同颜色的勺子。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。

Claims (4)

1.一种合成装置，其特征在于：
包括反应釜(1)、外固定组(2)、漏斗部(3)；
反应釜(1)包括主口(11)、主盖(111)、加料口(12)、密封套(121)、副加料口(13)、氮气入口(14)、氮气出口(15)；主口位于反应釜上面中心处，主盖封闭主口，加料口和副加料口分别位于主口的右侧和左侧，加料口敞开时，下料管(31)插入其中，且下料管和加料口内侧之间由环形的密封套(121)贴紧密封，副加料口左侧的反应釜侧边处具有氮气入口，加料口右侧的反应釜侧边处具有氮气出口；
外固定组(2)包括外套(21)、法兰(22)、钢环(23)、左杆(241)、右杆(242)、左竖杆(251)、左固定件(252)、左底座(253)、右竖杆(254)、右固定件(255)、右底座(256)、下口(26)、内法兰(27)，外套是上下开口的不锈钢套，上部是圆环形，下部是倒圆台形，外套的上部边缘外侧延伸有圆环形向外平伸的法兰(22)，倒圆台形的最下部是下口(26)，法兰(22)由水平的钢环(23)支撑，钢环的左右侧分别和左杆(241)及右杆(242)一体成型，左杆和右杆分别水平地穿入固定在左固定件和右固定件上，左固定件和右固定件分别套在左竖杆和右竖杆上并固定，左竖杆和右竖杆分别竖直固定在圆盘形的左底座和右底座上，外套圆环形和倒圆台形相接处有向内的环形内法兰，其与平坦部(32)接触并承托漏斗部(3)；
漏斗部(3)包括下料管(31)、平坦部(32)、透明盖(33)、手套洞(34)、洞法兰(341)、手套(342)、POM垫圈(343)、扎带(344)、中孔(35)、凹部(36)、烧杯(361)、固定座(362)，下料管是上大下小的空心管，形状呈倒圆台形，下料管上部接中孔，中孔四周是水平的平坦部，漏斗部上面覆盖有透明盖，漏斗部后侧中部有一个掏空的圆形的手套洞，手套洞向外具有凸起的一圈洞法兰，手套末端套在洞法兰外侧，再套上POM垫圈，再由扎带固定，平坦部位于中孔的四周均匀分布有若干个凹部，凹部上放置有固定座，固定座内径与烧杯适配。
2.如权利要求1所述的一种合成装置，其特征在于：
密封套是聚氨酯或者聚四氟材质，加料口和副加料口配有密封盖，氮气入口和氮气出口配有带有氮气管的密封塞；
外套、法兰、钢环、左杆、右杆、左竖杆、左固定件、左底座、右竖杆、右固定件、右底座、下口、内法兰都是不锈钢材质，左固定件和右固定件的孔内有橡胶垫圈，左固定件和右固定件是方块形的双孔夹座，双孔相互垂直，左杆、右杆、左竖杆、右竖杆都是外表光滑的圆杆；
透明盖是耐腐蚀的玻璃或者是透明树脂制成，手套是耐腐蚀材质的橡胶手套，扎带是螺旋固定式扎带并由改锥固定，烧杯是耐腐蚀玻璃或聚四氟乙烯材质，凹部大小是固定的，烧杯和固定座是大小不等的两个系列，且烧杯和固定座成对适配；
所述反应釜具有从下部配置的搅拌设备。
3.一种5-溴异喹啉-3-甲酸的制备方法，使用如权利要求2所述的一种合成装置以进行，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将6-溴-2-羧基苯乙酸50-54g和尿素100-110g加入1.5L邻二氯苯中，150℃下加热反应2-3h；后处理方式具体为：反应混合物冷却抽滤，滤饼分别用150ml乙酸乙酯、150ml水、50ml甲醇洗，干燥得的5-溴异喹啉-1,3(2H，4H)-二酮；
(2)将450-460ml的二氧六环加入到125-135g的三溴氧磷中，然后向混合物中分批加入39-40g的5-溴异喹啉-1,3(2H，4H)-二酮，然后将体系加热回流35min，冷却至室温，加入氯仿1600mL，然后控制在25摄氏度以下滴加260-280mL甲醇直至滴加完毕，然后旋干反应液，将剩余物全部抽滤得到滤饼，将滤饼用适量异丙醇洗涤多次，烘干得1,3,5-三溴异喹啉；
(3)将36-38g的1,3,5-三溴异喹啉加入到360-380ml氢碘酸和360-380ml乙酸中，然后加入红磷36-38g，混合回流至少3小时，直至用后薄层色谱监测无原料时为止，后处理具体为：冷却至室温，然后将反应混合物加入到500mL水中，用碳酸钠调节pH值至9，然后抽滤固体，将固体用500ml的乙酸乙酯溶解，弃去不溶物，将乙酸乙酯相旋干，得产品一，将水相用500ml乙酸乙酯萃取两次，再旋干得产品二，合并两批产品用300g的100-200目硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝20:1到5:1，得到3,5-二溴异喹啉；
(4)将9-11g的3,5-二溴异喹啉与100mlDMF混合，放入前述反应釜中，将反应釜主口，副加料口封闭，加料口插上漏斗部并固定，盖好透明盖，将手套固定在手套洞外侧，从氮气入口以1-3L/min的速度通入氮气并从氮气出口以同样的速度引出，保持5min以上，将0.65-0.7g的CuI、2.4-2.5g的Zn(CN)2、0.4-0.6g的Pd(dppf)2Cl2、2.2-2.4g的活化锌粉分别用四个烧杯承装，并分别配好加药勺，打开透明盖，将四个烧杯在适配以合适的固定座的情况下放置在四个凹部，盖好透明盖，抽充氮气若干次后，保持前述速度持续通入氮气，人工从外侧戴好手套伸入手，依次将CuI、活化锌粉、Zn(CN)2、Pd(dppf)2Cl2从下料管全部加入反应釜中，加热至110℃反应至少2h，直至用TLC薄层色谱跟踪至原料反应完全，后处理具体为：将反应混合物静置冷却，倒入100mL的10％的氨水中，抽滤，用200ml的乙酸乙酯溶解三次，水相用乙酸乙酯萃取两次每次100ml，合并有机相，用50ml饱和食盐水洗三次，有机相浓缩后，用100g的100-200目硅胶进行柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20:1到5：1，得到3-氰基-5-溴异喹啉；
(5)将4.5-5.5g的3-氰基-5-溴异喹啉加入到22-30ml的浓盐酸中，回流过夜，直至TLC显示反应完全，冷却至室温，析出固体，抽滤，10mL水淋洗多次，烘干得5-溴异喹啉-3-甲酸。
4.如权利要求3所述的一种5-溴异喹啉-3-甲酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将6-溴-2-羧基苯乙酸52g和尿素105g加入1.5L邻二氯苯中，150℃下加热反应2.5h；后处理方式具体为：反应混合物冷却抽滤，滤饼分别用150ml乙酸乙酯、150ml水、50ml甲醇洗，干燥得的5-溴异喹啉-1,3(2H，4H)-二酮；
(2)将456ml的二氧六环加入到128g的三溴氧磷中，然后向混合物中分批加入39.5g的5-溴异喹啉-1,3(2H，4H)-二酮，然后将体系加热回流35min，冷却至室温，加入氯仿1600mL，然后控制在25摄氏度以下滴加270mL甲醇直至滴加完毕，然后旋干反应液，将剩余物全部抽滤得到滤饼，将滤饼用适量异丙醇洗涤多次，烘干得1,3,5-三溴异喹啉；
(3)将37g的1,3,5-三溴异喹啉加入到370ml氢碘酸和370ml乙酸中，然后加入红磷37g，混合回流至少3小时，直至用后薄层色谱监测无原料时为止，后处理具体为：冷却至室温，然后将反应混合物加入到500mL水中，用碳酸钠调节pH值至9，然后抽滤固体，将固体用500ml的乙酸乙酯溶解，弃去不溶物，将乙酸乙酯相旋干，得产品一，将水相用500ml乙酸乙酯萃取两次，再旋干得产品二，合并两批产品用300g的100-200目硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝20:1到5:1，得到3,5-二溴异喹啉；
(4)将10g的3,5-二溴异喹啉与100mlDMF混合，放入前述反应釜中，将反应釜主口，副加料口封闭，加料口插上漏斗部并固定，盖好透明盖，将手套固定在手套洞外侧，从氮气入口以1-3L/min的速度通入氮气并从氮气出口以同样的速度引出，保持5min以上，将0.67gCuI、2.44g的Zn(CN)2、0.5g的Pd(dppf)2Cl2、2.3g的活化锌粉分别用四个烧杯承装，并分别配好加药勺，打开透明盖，将四个烧杯在适配以合适的固定座的情况下放置在四个凹部，盖好透明盖，抽充氮气若干次后，保持前述速度持续通入氮气，人工从外侧戴好手套伸入手，依次将CuI、活化锌粉、Zn(CN)2、Pd(dppf)2Cl2从下料管全部加入反应釜中，加热至110℃反应至少2h，直至用TLC薄层色谱跟踪至原料反应完全，后处理具体为：将反应混合物静置冷却，倒入100mL的10％的氨水中，抽滤，用200ml的乙酸乙酯溶解三次，水相用乙酸乙酯萃取两次每次100ml，合并有机相，用50ml饱和食盐水洗三次，有机相浓缩后，用100g的100-200目硅胶进行柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20:1到5：1，得到3-氰基-5-溴异喹啉；
(5)将5g的3-氰基-5-溴异喹啉加入到25ml的浓盐酸中，回流过夜，直至TLC显示反应完全，冷却至室温，析出固体，抽滤，10mL水淋洗多次，烘干得5-溴异喹啉-3-甲酸。
CN202111392729.4A 2021-07-20 2021-11-23 一种中间体卤代含氮杂环羧酸化合物的合成装置与方法 Active CN113856582B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110819029 2021-07-20
CN2021108190292 2021-07-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113856582A true CN113856582A (zh) 2021-12-31
CN113856582B CN113856582B (zh) 2023-02-10

Family

ID=78985124

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111392729.4A Active CN113856582B (zh) 2021-07-20 2021-11-23 一种中间体卤代含氮杂环羧酸化合物的合成装置与方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113856582B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101663276A (zh) * 2007-01-31 2010-03-03 沃泰克斯药物股份有限公司 用作激酶抑制剂的2-氨基吡啶衍生物
CN211274571U (zh) * 2019-10-31 2020-08-18 福建康鸿生物科技有限公司 一种钯炭投料装置
CN212915596U (zh) * 2020-08-13 2021-04-09 天津泰普制药有限公司 一种移动式固体加料器

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101663276A (zh) * 2007-01-31 2010-03-03 沃泰克斯药物股份有限公司 用作激酶抑制剂的2-氨基吡啶衍生物
CN211274571U (zh) * 2019-10-31 2020-08-18 福建康鸿生物科技有限公司 一种钯炭投料装置
CN212915596U (zh) * 2020-08-13 2021-04-09 天津泰普制药有限公司 一种移动式固体加料器

Also Published As

Publication number Publication date
CN113856582B (zh) 2023-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113663628B (zh) 多取代含二氟甲氧基含氮杂环化合物的合成装置与方法
Ogura et al. Enantioselective cyanoethoxycarbonylation of isatins promoted by a Lewis base-Brønsted acid cooperative catalyst.
CN110540540B (zh) 一种催化制备二氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶类衍生物的方法
CN104561202B (zh) 一种酶催化合成丙谷二肽的制备方法及工艺系统
CN113856582B (zh) 一种中间体卤代含氮杂环羧酸化合物的合成装置与方法
CN107033079B (zh) 醋酸艾司利卡西平的制备方法
CN112979603A (zh) 黄酮类化合物的连续流微通道合成工艺
CN109384749A (zh) 一种紫杉醇的纯化方法
CN113559802B (zh) 一种药物中间体三氟甲基取代芳香族化合物的合成装置与方法
CN104628724B (zh) 一种阿哌沙班制备方法
CN111233689B (zh) 13c美沙西汀的纯化方法及制备方法
CN204767571U (zh) 一种制糖用结晶罐
CN109776811B (zh) 一种草甘膦分子印迹固相萃取小柱的制备和应用
CN105949472A (zh) 一种苯二甲酰乙二胺衍生化β-环糊精键合硅胶及其用途
CN106905350B (zh) 一种噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物的制备方法及其制备用催化剂
CN113024554A (zh) 一种卢美哌隆中间体的制备方法
CN105924390B (zh) 一种美他非尼的合成方法
CN104628892B (zh) 6‑苄基苯乙胺衍生化β‑环糊精键合SBA‑15的制备方法及用途
CN104923142B (zh) 用于制备化合物的系统
CN105274177B (zh) 一种头孢氨苄原料及胶囊剂的制备方法
CN112028917A (zh) 一种3-醛基-4-甲基苯硼酸的制备方法
CN110372698A (zh) 一种阿哌沙班杂质的合成方法
CN207680093U (zh) 一种吸附对氯苯胺的树脂交换柱
CN109988175A (zh) 一种依鲁替尼-d5的制备方法
Sugeno et al. Asymmetric Organocatalytic Cyclopropanation on Chiral Menthyl Acrylate for the Synthesis of (–)-trans-2-Aminomethylcyclopropanecarboxylic Acid [(–)-TAMP]

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant