CN106905350B - 一种噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物的制备方法及其制备用催化剂 - Google Patents

一种噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物的制备方法及其制备用催化剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种噻唑并[3，2‑α]吡啶衍生物的制备方法及其制备用催化剂，属于有机化工技术领域。本发明采用磁性材料负载碱性离子液体作为催化剂，制备反应中芳香醛、活泼亚甲基化合物和巯基乙酸甲酯的摩尔比为2：(2～2.5)：1，以负载上的碱性离子液体计算所用磁性材料负载碱性离子液体催化剂的摩尔量是所用巯基乙酸甲酯的8～12％，回流反应时间为17～67min。本发明与其它制备方法相比，具有催化剂循环使用中的损失量较少、可循环使用次数较多、产物选择性高，整个制备过程简单、方便和经济，便于工业化大规模生产。

Description

一种噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物的制备方法及其制备用催 化剂
技术领域
本发明属于有机化工技术领域，具体涉及一种噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物的制备方法及其制备用负载碱性离子液体催化剂。
背景技术
噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物是一类非常重要的有机化合物，它具有非常显著的生理活性，如：能有效抑制β-淀粉样蛋白、CDK2蛋白的形成，可作为α-葡萄糖甘酶抑制剂，同时具有抗菌和抗真菌活性等。因此，研究噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物的合成具有十分重要的意义。而传统噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物的制备方法普遍存在反应时间长、催化剂有毒有害、使用量大且不能循环使用等缺点。因此，开发一种绿色、高效、简单制备噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物的方法成为许多有机合成工作者普遍关注的问题。
碱性离子液体，特别是布朗斯特碱性离子液体，由于具有种类多、活性位密度高、强度分布均匀、活性位不易流失等特点而被应用到噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物的制备过程中。比如浙江工业大学的郭红云等以弱碱性离子液体乙酸化2-羟基乙基胺鎓盐为催化剂，乙醇水溶液为反应溶剂，在80℃下可以有效地催化芳香醛、丙二腈或氰基乙酸乙酯和巯基乙酸甲酯“一锅法”制备噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物的反应，其最高收率可达91％。但是，采用该催化剂催化制备噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物时，在循环使用过程中催化剂的催化活性显著降低，从而导致产物的产率下降比较明显，催化剂循环使用四次，产物产率下降约10％，且催化剂的使用量较大(One-pot synthesis of thiazolo[3,2-α]pyridinederivatives catalysed by ionic liquids,Journal of Chemical Research,2012,162-165)。
为了克服上述制备过程存在的催化剂的使用量及其在循环使用中的损失量均较大，且所得产物的产率较低的缺点，安徽工业大学的岳彩波等研究了采用氢氧化胆碱离子液体作为非均相催化剂，催化芳香醛、丙二腈和巯基乙酸甲酯发生“一锅煮”法制备噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物的方法，该方法具有催化剂催化活性高、使用量相对较少和催化条件温和等特点(申请号：201410181835.1，发明名称为：一种绿色催化制备噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物的方法[P])。虽然上述方法在一定程度上减少了碱性离子液体在循环使用中的流失量，进而提高了循环使用次数，但其循环使用次数仍然较低，所得产物产率的稳定性有待进一步提高。另外，该制备方法操作工艺比较繁琐，特别是对产物的后处理阶段，需要采取无水乙醇重结晶的方式对噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物进行提纯处理，从而耗费大量的人力物力，不易实现工业化大规模生产。
发明内容
1.发明要解决的技术问题
本发明的目的在于克服现有技术中利用碱性离子液体催化制备噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物的过程中存在的催化剂流失量较大，可循环使用次数较少，所得产物的产率稳定性相对较差的不足，而提供了一种噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物的制备方法及其制备用负载碱性离子液体催化剂，采用本发明的催化剂催化制备噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物时，催化剂在循环使用中的流失量极低，其循环使用次数较多，所得产物的产率比较稳定。
2.技术方案
为达到上述目的，本发明提供的技术方案为：
本发明的一种噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物制备用催化剂，所述的催化剂为磁性材料负载碱性离子液体催化剂，其结构式为：
本发明的一种噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物的制备方法，该方法是以芳香醛、活泼亚甲基化合物和巯基乙酸甲酯作为反应原料，在本发明的磁性材料负载碱性离子液体催化剂的催化作用下来制备噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物的，其化学反应式为：
其中，芳香醛(I)、活泼亚甲基化合物(II)和巯基乙酸甲酯(III)的摩尔比为2：(2～2.5)：1，以负载上的碱性离子液体计算所用催化剂的摩尔量为巯基乙酸甲酯摩尔量的8～12％，
更进一步的，所述噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物制备的具体过程为：将反应原料芳香醛、活泼亚甲基化合物和巯基乙酸甲酯以及催化剂按照摩尔比分别加入到反应溶剂中，进行加热回流反应，反应压力为一个大气压，反应时间为17～67min，反应结束后趁热用磁铁吸附出催化剂，剩余反应液冷却至室温，抽滤，滤渣经洗涤、真空干燥后即得到噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物(IV)。
更进一步的，所述反应溶剂为乙醇水溶液，其体积量(ml)为巯基乙酸甲酯摩尔量(mmol)的4～6倍。
更进一步的，所述反应溶剂采用体积比浓度为95～98％的乙醇水溶液。
更进一步的，所述的芳香醛为苯甲醛、对甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对氯苯甲醛、2，4-二氯苯甲醛、邻甲氧基苯甲醛、2，5-二甲氧基苯甲醛中的任一种。
更进一步的，所述的活泼亚甲基化合物为丙二腈或氰基乙酸乙酯。
更进一步的，反应结束后将吸附出的催化剂放入由滤渣洗涤液补齐量的滤液中重新组成催化体系，可以重复使用至少12次。
更进一步的，反应结束后采用乙醇水溶液对反应液抽滤产生的滤渣进行洗涤。
3.有益效果
采用本发明提供的技术方案，与现有技术相比，具有如下显著效果：
(1)本发明的一种噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物制备用催化剂，该催化剂为磁性材料负载碱性离子液体催化剂，通过选用该催化剂对噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物进行催化制备，催化剂在循环使用过程中的活性损耗较低，其循环使用次数较多，从而能够有效保证所得噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物的产率的稳定性。
(2)本发明的一种噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物的制备方法，以芳香醛、活泼亚甲基化合物和巯基乙酸甲酯作为反应原料，以磁性材料负载碱性离子液体作为催化剂，从而可以显著降低催化剂在循环使用过程中的损失量，催化剂的循环使用次数较多，催化剂的使用量较少，有利于降低制备成本。同时，选用本发明的催化剂，并对反应原料及催化剂的使用量进行优化设计，从而可以显著提高催化剂的择形催化作用，产物选择性较高，有利于保证所得产物的纯度和使用性能。
(3)本发明的一种噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物的制备方法，反应结束后用磁铁即可吸附出催化剂，催化剂易于与反应系统分离，可操作性强，且催化剂在循环使用前不需要经过任何处理，操作工艺简单。
(4)本发明的一种噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物的制备方法，其产物提纯过程简单，不需要单独设置萃取、重结晶等操作，且整个制备过程简单、方便、经济，便于工业化大规模生产。
具体实施方式
本发明的一种噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物制备用催化剂，所述的催化剂为磁性材料负载碱性离子液体催化剂，其结构式为：
上述磁性材料负载碱性离子液体催化剂的制备方法，见相关文献(Basic ionicliquids supported on hydroxyapatite-encapsulatedγ-Fe2O3 nanocrystallites:Anefficient magnetic and recyclable heterogeneous catalyst for aqueousKnoevenage condensation[J],Journal of Molecular Catalysis A:Chemical，2009，306:107～112)。
本发明的一种噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物的制备方法，该方法是以芳香醛、活泼亚甲基化合物和巯基乙酸甲酯作为反应原料，以体积比浓度为95～98％的乙醇水溶液作为反应溶剂，在上述磁性材料负载碱性离子液体催化剂的催化作用下来制备噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物的，其反应的化学方程式为：
其中，所述的芳香醛为苯甲醛、对甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对氯苯甲醛、2，4-二氯苯甲醛、邻甲氧基苯甲醛、2，5-二甲氧基苯甲醛中的任一种，所述的活泼亚甲基化合物采用丙二腈或氰基乙酸乙酯，且芳香醛、活泼亚甲基化合物和巯基乙酸甲酯的摩尔比为2：(2～2.5)：1；以负载上的碱性离子液体计算所用催化剂的摩尔量为巯基乙酸甲酯摩尔量的8～12％；反应溶剂的体积量(ml)为巯基乙酸甲酯摩尔量(mmol)的4～6倍。
本发明主要是针对现有技术中采用碱性离子液体催化制备噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物时催化剂的循环使用性能相对较差，其催化活性在循环使用过程中下降严重，循环使用次数较少，从而导致所得产物的产率下降明显，催化剂的使用量较多的不足，这也是影响噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物的制备工艺及广泛应用的主要因素。虽然申请号为201410181835.1的专利通过采用氢氧化胆碱离子液体作为非均相催化剂，在一定程度上提高了催化剂的循环使用性能和产物产率的稳定性，但该催化剂的循环使用性能仍相对较差，所得产物产率的稳定性有待进一步提高。针对以上问题，本发明的发明人进行了大量的实验研究，并结合噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物的制备原理，最终发现采用本发明的磁性材料负载碱性离子液体催化剂来催化制备噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物，并对各反应原料的添加量，尤其是对催化剂的使用量进行优化设计，从而可以显著改善催化剂的循环使用性能，在循环使用过程中催化剂的催化活性下降较少，所得产物的产率稳定性较好。
本发明的噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物制备的具体过程为：将反应原料芳香醛、活泼亚甲基化合物和巯基乙酸甲酯以及催化剂按照摩尔比分别加入到反应溶剂中，进行加热回流反应，反应压力为一个大气压，反应时间为17～67min，反应结束后趁热用磁铁吸附出催化剂，剩余反应液冷却至室温，抽滤，滤渣经乙醇水溶液洗涤、真空干燥后即得到噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物。将吸附出的催化剂放入滤液(滤液的量由滤渣洗涤液补齐)中重新组成催化体系，直接加入反应原料后进行下一次反应，可以重复使用至少12次，且所得产物收率未有明显降低。本发明通过磁铁吸附即可实现上述催化剂与反应体系的分离，催化剂吸附出来后放入滤液中组成催化体系即可直接进行循环使用，而无需进行任何处理，操作简单，且催化剂在循环使用过程中的损失量较少，循环使用次数较多。
同时，发明人还通过大量实验对回流反应的工艺参数及反应溶剂的种类、体积比浓度进行优化选择，从而可以进一步保证催化剂的催化活性得到充分发挥，显著提高催化产物的合成率及其合成的纯度，减少副反应及杂质的产生，保证所得产物的使用性能满足要求，且对原料的利用率较高，原子经济性较好。
下面通过具体实施方式对本发明作进一步的说明，其中实施例中反应产物的测试表征使用的是德国Bruker公司的300MHz核磁共振仪；反应产物的熔点采用毛细管法测定。本发明的实质特点和显著效果可以从下述的实施例中得以体现，但它们并不对本发明作任何限制，本领域的技术人员根据本发明的内容做出一些非本质的改进和调整，均属于本发明的保护范围。
实施例1
将10mmol苯甲醛、10mmol丙二腈、5mmol巯基乙酸甲酯和1.60g磁性材料负载碱性离子液体催化剂分别加入到盛有20ml 95％乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的250ml单口圆底烧瓶中。加热回流反应17min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，趁热用磁铁吸附出催化剂，剩余反应液冷却至室温，抽滤，滤渣经95％乙醇水溶液洗涤、真空干燥后得到5-氨基-2，3-二氢-3-氧代-7-苯基-2-(苯亚甲基)-7H-噻唑并[3，2-α]吡啶-6，8-二腈，收率为94％。将吸附出的催化剂放入到20ml滤渣洗涤液和滤液组成的反应液中，直接加入苯甲醛、丙二腈和巯基乙酸甲酯后进行重复使用。
本实施例所得5-氨基-2，3-二氢-3-氧代-7-苯基-2-(苯亚甲基)-7H-噻唑并[3，2-α]吡啶-6，8-二腈的性能参数如下：m.p.244～246℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6):δ＝4.54(s，1H)，7.32～7.63(m，12H)，7.82(s，1H)。
实施例2
将10mmol苯甲醛、10mmol氰基乙酸乙酯、5mmol巯基乙酸甲酯和2.00g磁性材料负载碱性离子液体催化剂分别加入到盛有20ml 97％乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的250ml单口圆底烧瓶中。加热回流反应23min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，趁热用磁铁吸附出催化剂，剩余反应液冷却至室温，抽滤，滤渣经97％乙醇水溶液洗涤、真空干燥后得到(E)-二乙基-5-氨基-2-苯亚甲基-3-氧代-7-苯基-3，7-二氢-2H-噻唑并[3，2-α]吡啶-6，8-二腈，收率为91％，选择性为100％。将吸附出的催化剂放入到20ml滤渣洗涤液和滤液组成的反应液中，直接加入苯甲醛、氰基乙酸乙酯和巯基乙酸甲酯后进行重复使用。
本实施例所得(E)-二乙基-5-氨基-2-苯亚甲基-3-氧代-7-苯基-3，7-二氢-2H-噻唑并[3，2-α]吡啶-6，8-二腈的性能参数如下：m.p.263～265℃；1H NMR(300MHz，CDCl3):δ＝1.18(m，6H)，4.02(q，J＝13.5Hz，2H)，4.14(q，J＝13.5Hz，2H)，4.91(s，1H)，7.09～7.18(m，5H)，7.38(m，3H)，7.59(d，J＝8.0Hz，2H)，7.73(s，1H)，8.65(br s，2H)。
实施例3
将10mmol对甲基苯甲醛、11mmol丙二腈、5mmol巯基乙酸甲酯和1.80g磁性材料负载碱性离子液体催化剂分别加入到盛有25ml 96％乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的250ml单口圆底烧瓶中。加热回流反应24min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，趁热用磁铁吸附出催化剂，剩余反应液冷却至室温，抽滤，滤渣经96％乙醇水溶液洗涤、真空干燥后得到5-氨基-2，3-二氢-7-(4-甲苯基)-2-[(4-甲苯基)亚甲基]-3-氧代-7H-噻唑并[3，2-α]吡啶-6，8-二腈，收率为96％。将吸附出的催化剂放入到25ml滤渣洗涤液和滤液组成的反应液中，直接加入对甲基苯甲醛、丙二腈和巯基乙酸甲酯后进行重复使用。
本实施例所得5-氨基-2，3-二氢-7-(4-甲苯基)-2-[(4-甲苯基)亚甲基]-3-氧代-7H-噻唑并[3，2-α]吡啶-6，8-二腈的性能参数如下：m.p.265～267℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6):δ＝2.17(s，3H)，2.26(s，3H)，4.61(s，1H)，7.10(s，2H)，7.14～7.21(m，6H)，7.42(d，J＝7.5Hz，2H)，7.69(s，1H)。
实施例4
将10mmol对甲基苯甲醛、12mmol氰基乙酸乙酯、5mmol巯基乙酸甲酯和1.90g磁性材料负载碱性离子液体催化剂分别加入到盛有25ml 97％乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的250ml单口圆底烧瓶中。加热回流反应31min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，趁热用磁铁吸附出催化剂，剩余反应液冷却至室温，抽滤，滤渣经97％乙醇水溶液洗涤、真空干燥后得到(E)-二乙基-5-氨基-2-(4-甲基苯亚甲基)-3-氧代-7-对甲苯基-3，7-二氢-2H-噻唑并[3，2-α]吡啶-6，8-二腈，收率为89％，选择性为100％。将吸附出的催化剂放入到25ml滤渣洗涤液和滤液组成的反应液中，直接加入对甲基苯甲醛、氰基乙酸乙酯和巯基乙酸甲酯后进行重复使用。
本实施例所得(E)-二乙基-5-氨基-2-(4-甲基苯亚甲基)-3-氧代-7-对甲苯基-3，7-二氢-2H-噻唑并[3，2-α]吡啶-6，8-二腈的性能参数如下：m.p.265～267℃；1H NMR(300MHz，CDCl3):δ＝1.20(m，6H)，2.24(s，3H)，2.35(s，3H)，4.03(q，J＝14.5Hz，2H)，4.15(q，J＝14.5Hz，2H)，4.89(s，1H)，6.97(d，J＝7.8Hz，2H)，7.09(d，J＝7.8Hz，2H)，7.22(d，J＝7.4Hz，2H)，7.48(d，J＝7.4Hz，2H)，7.66(s，1H)，8.64(br s，2H)。
实施例5
将10mmol对甲氧基苯甲醛、12mmol丙二腈、5mmol巯基乙酸甲酯和2.00g磁性材料负载碱性离子液体催化剂分别加入到盛有25ml 96％乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的250ml单口圆底烧瓶中。加热回流反应49min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，趁热用磁铁吸附出催化剂，剩余反应液冷却至室温，抽滤，滤渣经96％乙醇水溶液洗涤、真空干燥后得到5-氨基-2，3-二氢-7-(4-甲氧苯基)-2-[(4-甲氧苯基)亚甲基]-3-氧代-7H-噻唑并[3，2-α]吡啶-6，8-二腈，收率为89％。将吸附出的催化剂放入到25ml滤渣洗涤液和滤液组成的反应液中，直接加入对甲氧基苯甲醛、丙二腈和巯基乙酸甲酯后进行重复使用。
本实施例所得5-氨基-2，3-二氢-7-(4-甲氧苯基)-2-[(4-甲氧苯基)亚甲基]-3-氧代-7H-噻唑并[3，2-α]吡啶-6，8-二腈的性能参数如下：m.p.279～281℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6):δ＝3.82(s，3H)，3.86(s，3H)，4.50(s，1H)，6.96(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.59(s，2H)，7.67(d，J＝8.5Hz，2H)，7.84(s，1H)。
实施例6
将10mmol对甲氧基苯甲醛、12mmol氰基乙酸乙酯、5mmol巯基乙酸甲酯和2.10g磁性材料负载碱性离子液体催化剂分别加入到盛有25ml 97％乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的250ml单口圆底烧瓶中。加热回流反应52min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，趁热用磁铁吸附出催化剂，剩余反应液冷却至室温，抽滤，滤渣经97％乙醇水溶液洗涤、真空干燥后得到(E)-二乙基-5-氨基-2-(4-甲氧基苯亚甲基)-7-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-3，7-二氢-2H-噻唑并[3，2-α]吡啶-6，8-二腈，收率为87％，选择性为100％。将吸附出的催化剂放入到25ml滤渣洗涤液和滤液组成的反应液中，直接加入对甲氧基苯甲醛、氰基乙酸乙酯和巯基乙酸甲酯后进行重复使用。
本实施例所得(E)-二乙基-5-氨基-2-(4-甲氧基苯亚甲基)-7-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-3，7-二氢-2H-噻唑并[3，2-α]吡啶-6，8-二腈的性能参数如下：m.p.276～278℃；1HNMR(300MHz，CDCl3):δ＝1.19(m，6H)，3.72(s，3H)，3.84(s，3H)，4.02～4.19(m，4H)，4.78(s，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.62(s，1H)，8.63(br s，2H)。
实施例7
将10mmol对氯苯甲醛、12mmol丙二腈、5mmol巯基乙酸甲酯和2.20g磁性材料负载碱性离子液体催化剂分别加入到盛有30ml 97％乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的250ml单口圆底烧瓶中。加热回流反应55min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，趁热用磁铁吸附出催化剂，剩余反应液冷却至室温，抽滤，滤渣经97％乙醇水溶液洗涤、真空干燥后得到5-氨基-2，3-二氢-7-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)亚甲基]-3-氧代-7H-噻唑并[3，2-α]吡啶-6，8-二腈，收率为87％。将吸附出的催化剂放入到30ml滤渣洗涤液和滤液组成的反应液中，直接加入对氯苯甲醛、丙二腈和巯基乙酸甲酯后进行重复使用。
本实施例所得5-氨基-2，3-二氢-7-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)亚甲基]-3-氧代-7H-噻唑并[3，2-α]吡啶-6，8-二腈的性能参数如下：m.p.284～286℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6):δ＝4.62(s，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，2H)，7.55～7.61(m，6H)，7.71(d，J＝8.1Hz，2H)，7.76(s，1H)。
实施例8
将10mmol对氯苯甲醛、12mmol氰基乙酸乙酯、5mmol巯基乙酸甲酯和2.40g磁性材料负载碱性离子液体催化剂分别加入到盛有30ml 97％乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的250ml单口圆底烧瓶中。加热回流反应59min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，趁热用磁铁吸附出催化剂，剩余反应液冷却至室温，抽滤，滤渣经97％乙醇水溶液洗涤、真空干燥后得到(E)-二乙基-5-氨基-2-(4-氯苯亚甲基)-7-(4-氯苯基)-3-氧代-3，7-二氢-2H-噻唑并[3，2-α]吡啶-6，8-二腈，收率为84％，选择性为100％。将吸附出的催化剂放入到30ml滤渣洗涤液和滤液组成的反应液中，直接加入对氯苯甲醛、氰基乙酸乙酯和巯基乙酸甲酯后进行重复使用。
本实施例所得(E)-二乙基-5-氨基-2-(4-氯苯亚甲基)-7-(4-氯苯基)-3-氧代-3，7-二氢-2H-噻唑并[3，2-α]吡啶-6，8-二腈的性能参数如下：m.p.272～274℃；1H NMR(300MHz，CDCl3):δ＝1.18(m，6H)，4.11(m，4H)，5.23(s，1H)，7.12(d，J＝7.4Hz，2H)，7.34(m，4H)，7.56(d，J＝7.4Hz，2H)，7.71(s，1H)，8.69(br s，2H)。
实施例9
将10mmol 2，4-二氯苯甲醛、12mmol丙二腈、5mmol巯基乙酸甲酯和2.40g磁性材料负载碱性离子液体催化剂分别加入到盛有30ml 97％乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的250ml单口圆底烧瓶中。加热回流反应28min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，趁热用磁铁吸附出催化剂，剩余反应液冷却至室温，抽滤，滤渣经97％乙醇水溶液洗涤、真空干燥后得到5-氨基-7-(2，4-二氯苯基)-2-[(2，4-二氯苯基)亚甲基]-2，3-二氢-3-氧代-7H-噻唑并[3，2-α]吡啶-6，8-二腈，收率为92％。将吸附出的催化剂放入到30ml滤渣洗涤液和滤液组成的反应液中，直接加入2，4-二氯苯甲醛、丙二腈和巯基乙酸甲酯后进行重复使用。
本实施例所得5-氨基-7-(2，4-二氯苯基)-2-[(2，4-二氯苯基)亚甲基]-2，3-二氢-3-氧代-7H-噻唑并[3，2-α]吡啶-6，8-二腈的性能参数如下：m.p.262～264℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6):δ＝4.92(s，1H)，7.16(d，J＝7.2Hz，1H)，7.25(m，4H)，7.38(s，1H)，7.44(s，1H)，7.57(d，J＝7.2Hz，1H)，7.99(s，1H)。
实施例10
将10mmol 2，4-二氯苯甲醛、12.5mmol氰基乙酸乙酯、5mmol巯基乙酸甲酯和2.40g磁性材料负载碱性离子液体催化剂分别加入到盛有30ml 97％乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的250ml单口圆底烧瓶中。加热回流反应64min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，趁热用磁铁吸附出催化剂，剩余反应液冷却至室温，抽滤，滤渣经97％乙醇水溶液洗涤、真空干燥后得到(E)-二乙基-5-氨基-2-(2，4-二氯苯亚甲基)-7-(4-氯苯基)-3-氧代-3，7-二氢-2H-噻唑并[3，2-α]吡啶-6，8-二腈，收率为88％，选择性为100％。将吸附出的催化剂放入到30ml滤渣洗涤液和滤液组成的反应液中，直接加入2，4-二氯苯甲醛、氰基乙酸乙酯和巯基乙酸甲酯后进行重复使用。
本实施例所得(E)-二乙基-5-氨基-2-(2，4-二氯苯亚甲基)-7-(4-氯苯基)-3-氧代-3，7-二氢-2H-噻唑并[3，2-α]吡啶-6，8-二腈的性能参数如下：m.p.251～253℃；1H NMR(300MHz，CDCl3):δ＝1.17(m，6H)，4.12(m，4H)，5.22(s，1H)，7.09(s，2H)，7.29(m，2H)，7.54(s，1H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.82(br s，2H)。
实施例11
将10mmol邻甲氧基苯甲醛、12.5mmol丙二腈、5mmol巯基乙酸甲酯和2.20g磁性材料负载碱性离子液体催化剂分别加入到盛有25ml 96％乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的250ml单口圆底烧瓶中。加热回流反应53min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，趁热用磁铁吸附出催化剂，剩余反应液冷却至室温，抽滤，滤渣经96％乙醇水溶液洗涤、真空干燥后得到5-氨基-2，3-二氢-7-(2-甲氧苯基)-2-[(2-甲氧苯基)亚甲基]-3-氧代-7H-噻唑并[3，2-α]吡啶-6，8-二腈，收率为86％。将吸附出的催化剂放入到25ml滤渣洗涤液和滤液组成的反应液中，直接加入邻甲氧基苯甲醛、丙二腈和巯基乙酸甲酯后进行重复使用。
本实施例所得5-氨基-2，3-二氢-7-(2-甲氧苯基)-2-[(2-甲氧苯基)亚甲基]-3-氧代-7H-噻唑并[3，2-α]吡啶-6，8-二腈的性能参数如下：m.p.279～281℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6):δ＝3.81(s，3H)，3.92(s，3H)，4.85(s，1H)，6.92～7.14(m，5H)，7.19～7.44(m，5H)，7.81(s，1H)。
实施例12
将10mmol邻甲氧基苯甲醛、12.5mmol氰基乙酸乙酯、5mmol巯基乙酸甲酯和2.30g磁性材料负载碱性离子液体催化剂分别加入到盛有25ml 96％乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的250ml单口圆底烧瓶中。加热回流反应61min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，趁热用磁铁吸附出催化剂，剩余反应液冷却至室温，抽滤，滤渣经96％乙醇水溶液洗涤、真空干燥后得到(E)-二乙基-5-氨基-2-(2-甲氧基苯亚甲基)-7-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-3，7-二氢-2H-噻唑并[3，2-α]吡啶-6，8-二腈，收率为84％，选择性为100％。将吸附出的催化剂放入到25ml滤渣洗涤液和滤液组成的反应液中，直接加入邻甲氧基苯甲醛、氰基乙酸乙酯和巯基乙酸甲酯后进行重复使用。
本实施例所得(E)-二乙基-5-氨基-2-(2-甲氧基苯亚甲基)-7-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-3，7-二氢-2H-噻唑并[3，2-α]吡啶-6，8-二腈的性能参数如下：m.p.256～258℃；1HNMR(300MHz，CDCl3):δ＝1.21(m，6H)，3.68(s，3H)，3.89(s，3H)，4.00～4.17(m，4H)，4.96(s，1H)，6.75(m，2H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(t，J＝7.8Hz，1H)，7.11(t，J＝7.5Hz，1H)，7.21(d，J＝7.5Hz，1H)，7.37(t，J＝7.5Hz，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.64(br s，2H)。
实施例13
将10mmol 2，5-二甲氧基苯甲醛、12.5mmol丙二腈、5mmol巯基乙酸甲酯和2.40g磁性材料负载碱性离子液体催化剂分别加入到盛有30ml 98％乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的250ml单口圆底烧瓶中。加热回流反应63min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，趁热用磁铁吸附出催化剂，剩余反应液冷却至室温，抽滤，滤渣经98％乙醇水溶液洗涤、真空干燥后得到5-氨基-2-(2，5-二甲氧基苯亚甲基)-7-(2，5-二甲氧基苯基)-3-氧代-3，7-二氢-2H-噻唑并[3，2-α]吡啶-6，8-二腈，收率为82％。将吸附出的催化剂放入到30ml滤渣洗涤液和滤液组成的反应液中，直接加入2，5-二甲氧基苯甲醛、丙二腈和巯基乙酸甲酯后进行重复使用。
本实施例所得5-氨基-2-(2，5-二甲氧基苯亚甲基)-7-(2，5-二甲氧基苯基)-3-氧代-3，7-二氢-2H-噻唑并[3，2-α]吡啶-6，8-二腈的性能参数如下：m.p.259～261℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6):δ＝3.74(s，3H)，3.83(s，3H)，3.89(s，3H)，3.98(s，3H)，4.85(s，1H)，6.78～7.02(m，6H)，7.38(s，2H)，7.90(s，1H)。
实施例14
将10mmol 2，5-二甲氧基苯甲醛、12.5mmol氰基乙酸乙酯、5mmol巯基乙酸甲酯和2.40g磁性材料负载碱性离子液体催化剂分别加入到盛有30ml 98％乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的250ml单口圆底烧瓶中。加热回流反应67min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，趁热用磁铁吸附出催化剂，剩余反应液冷却至室温，抽滤，滤渣经98％乙醇水溶液洗涤、真空干燥后得到(E)-二乙基-5-氨基-2-(2，5-二甲氧基苯亚甲基)-7-(2，5-二甲氧基苯基)-3-氧代-3，7-二氢-2H-噻唑并[3，2-α]吡啶-6，8-二腈，收率为80％，选择性为100％。将吸附出的催化剂放入到30ml滤渣洗涤液和滤液组成的反应液中，直接加入2，5-二甲氧基苯甲醛、氰基乙酸乙酯和巯基乙酸甲酯后进行重复使用。
本实施例所得(E)-二乙基-5-氨基-2-(2，5-二甲氧基苯亚甲基)-7-(2，5-二甲氧基苯基)-3-氧代-3，7-二氢-2H-噻唑并[3，2-α]吡啶-6，8-二腈的性能参数如下：m.p.257～259℃；1H NMR(300MHz，CDCl3):δ＝1.23(m，6H)，3.61(s，3H)，3.78(s，3H)，3.85(s，3H)，3.87(s，3H)，4.01～4.13(m，4H)，4.88(s，1H)，6.64(s，2H)，6.82(m，3H)，7.11(d，J＝2.8Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.65(br s，2H)。
实施例15
以实施例1为探针反应，作反应催化剂磁性材料负载碱性离子液体的活性重复性试验，催化剂重复使用12次，产物5-氨基-2，3-二氢-3-氧代-7-苯基-2-(苯亚甲基)-7H-噻唑并[3，2-α]吡啶-6，8-二腈的收率变化见表1。
实施例16
以实施例2为探针反应，作反应催化剂磁性材料负载碱性离子液体的活性重复性试验，催化剂重复使用12次，产物(E)-二乙基-5-氨基-2-苯亚甲基-3-氧代-7-苯基-3，7-二氢-2H-噻唑并[3，2-α]吡啶-6，8-二腈的收率和选择性变化见表2。
实施例17
以实施例9为探针反应，作反应催化剂磁性材料负载碱性离子液体的活性重复性试验，催化剂重复使用12次，产物5-氨基-7-(2，4-二氯苯基)-2-[(2，4-二氯苯基)亚甲基]-2，3-二氢-3-氧代-7H-噻唑并[3，2-α]吡啶-6，8-二腈的收率变化见表3。
实施例18
以实施例10为探针反应，作反应催化剂磁性材料负载碱性离子液体的活性重复性试验，催化剂重复使用12次，产物(E)-二乙基-5-氨基-2-(2，4-二氯苯亚甲基)-7-(4-氯苯基)-3-氧代-3，7-二氢-2H-噻唑并[3，2-α]吡啶-6，8-二腈的收率和选择性变化见表4。
表1实施例15中的活性重复性试验结果
表2实施例16中的活性重复性试验结果
磁性材料负载碱性离子液体使用次数 收率(％) 选择性(％)
1 91 100
2 92 100
3 90 100
4 91 100
5 91 100
6 90 100
7 90 100
8 90 100
9 90 100
10 91 100
11 89 100
12 89 100
13 87 100
表3实施例17中的活性重复性试验结果
表4实施例18中的活性重复性试验结果
磁性材料负载碱性离子液体使用次数 收率(％) 选择性(％)
1 88 100
2 88 100
3 88 100
4 87 100
5 87 100
6 87 100
7 87 100
8 87 100
9 87 100
10 84 100
11 85 100
12 84 100
13 82 100
由表1、2、3和4可以看出：采用本发明的磁性材料负载碱性离子液体催化制备噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物时，催化剂在循环使用过程中相应产物的收率稍有降低，但降低幅度均比较小。另外，在催化剂的循环使用过程中，产物的选择性仍然保持100％。因此，磁性材料负载碱性离子液体在催化制备噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物的过程中可以被循环使用，其催化活性未有明显降低，从而有利于降低制备成本。

Claims (7)

1.一种噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物的制备方法，其特征在于：该方法是以芳香醛、活泼亚甲基化合物和巯基乙酸甲酯作为反应原料，在磁性材料负载碱性离子液体催化剂的催化作用下来制备噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物的，其中，芳香醛、活泼亚甲基化合物和巯基乙酸甲酯的摩尔比为2：(2～2.5)：1，以负载上的碱性离子液体计算所用催化剂的摩尔量为巯基乙酸甲酯摩尔量的8～12％，且反应时采用体积比浓度为95～98％的乙醇水溶液作为反应溶剂；所述磁性材料负载碱性离子液体催化剂的结构式为：
2.根据权利要求1所述的一种噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物的制备方法，其特征在于：所述噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物制备的具体过程为：将反应原料芳香醛、活泼亚甲基化合物和巯基乙酸甲酯以及催化剂按照摩尔比分别加入到反应溶剂中，进行加热回流反应，反应压力为一个大气压，反应时间为17～67min，反应结束后趁热用磁铁吸附出催化剂，剩余反应液冷却至室温，抽滤，滤渣经洗涤、真空干燥后即得到噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物。
3.根据权利要求2所述的一种噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂以ml计的体积量为以mmol计的巯基乙酸甲酯摩尔量的4～6倍。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的一种噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物的制备方法，其特征在于：所述的芳香醛为苯甲醛、对甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对氯苯甲醛、2，4-二氯苯甲醛、邻甲氧基苯甲醛及2，5-二甲氧基苯甲醛中的任一种。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的一种噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物的制备方法，其特征在于：所述的活泼亚甲基化合物为丙二腈或氰基乙酸乙酯。
6.根据权利要求2或3中任一项所述的一种噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物的制备方法，其特征在于：反应结束后将吸附出的催化剂放入由滤渣洗涤液补齐量的滤液中重新组成催化体系，可以重复使用至少12次。
7.根据权利要求6所述的一种噻唑并[3，2-α]吡啶衍生物的制备方法，其特征在于：反应结束后采用乙醇水溶液对反应液抽滤产生的滤渣进行洗涤。
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