CN112142750B - 药物中间体4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了药物中间体4，7‑二氢‑[1，2，4]三唑并[1，5‑a]嘧啶衍生物的制备方法，属于生物医药技术领域。该方法以芳香醛、活泼亚甲基化合物和3‑氨基‑1，2，4‑三唑为原料，在异丙醇‑丙酮水溶液中，经酸性离子液体催化剂催化缩合得到；本发明的制备工艺可以有效克服现有制备工艺存在的诸多不足，具有产品收率高、制备工艺简单、反应条件温和、制备过程绿色化程度高、易于工业化大规模应用等优点。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，更具体地说，涉及药物中间体4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的制备方法。
背景技术
嘧啶类衍生物在农药和生物医药领域是一类非常重要的活性物质，具有广谱的生物活性，如杀虫、杀菌、除草、抗病毒、抗癌等。而同时含有三唑和嘧啶这两个重要活性单元结构的4，7-二氢-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶类衍生物具有更为广泛的生物活性，如杀菌、除草、抗癌、抗病毒等，在农药和医药领域的应用更为广泛。目前已商品化的除草剂有唑嘧磺草胺、磺草唑胺和甲氧磺草胺等，杀菌剂有辛唑嘧菌胺等。因此，4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的制备受到了广泛关注。
4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的制备传统上常采用多步合成法，合成路线较长且反应条件苛刻，导致产物合成产率均低、环境污染严重且难以实现工业化大规模生产。基于此，多组分“一锅法”的出现不仅大大减少了反应溶剂的使用量、中间产物提纯的复杂程度，更是降低了生产过程中对环境的污染程度，具有更高的经济性。
Nader Ghaffari Khaligh等在无溶剂条件下，以离子液体氯磺酸4，4'-三亚甲基-N，N'-二哌啶鎓盐([TMDPH2]2+[ClSO3 -]2)作为催化剂，催化芳香醛、氰基乙酸乙酯和3-氨基-1，2，4-三唑的三组分“一锅法”制备了一系列的4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物，产率可达73～94％。该方法具有反应条件温和，离子液体催化剂可以循环使用等优点(The structure elucidation of new ionic liquid and its application for thesynthesis of a series of novel triazolo[1，5-a]pyrimidine scaffolds[J]，Journalof Molecular Structure，2020，1219：128592～128598)。
申请公开号为CN110540540A，公开(公告)日为2019.12.06的中国发明专利申请，一种催化制备二氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶类衍生物的方法，以催化芳香醛、β-酮酸酯和3-氨基-1，2，4-三唑为反应原料，乙醇-二甲基甲酰胺水溶液为反应溶剂，固体酸磁性纳米磺酸为催化剂，制备得到了4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物。该方法具有产品收率高、催化剂循环使用次数多等优点。
但是上述两种制备方法均存在以下问题：1、所使用的催化剂的制备过程比较复杂，制备原料比较昂贵，经济成本高；2、所使用催化剂的催化能力比较低，且催化剂使用量比较大；3、反应原料的选择范围比较窄，导致产品的种类较少；4、反应时间比较长，副产物种类复杂多样。
基于此，提出一种更为经济、高效的药物中间体4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的制备方法十分必要。
发明内容
1.要解决的问题
针对现有药物中间体4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的制备方法过程复杂、耗时长、目标产物产率低、副产物复杂多样导致产物难提纯、催化剂使用量大且难降解等问题，本发明提供一种药物中间体4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的制备方法，以结构简单、制备成本低、催化能力强以及易于生物降解的酸性离子液体作为催化剂，以异丙醇-丙酮水溶液作为反应溶剂，二者组成可循环使用的催化体系，能够有效地提高催化剂的催化效率，减少催化剂的使用量，提高反应原料的利用率，且由于异丙醇-丙酮水溶液还兼有重结晶溶剂的作用，能够简化产品的提纯过程，节约生产成本的同时也减少对环境的污染。
2.技术方案
为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种药物中间体4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的制备方法：以芳香醛、活泼亚甲基化合物和3-氨基-1，2，4-三唑为原料，在异丙醇-丙酮水溶液中，经酸性离子液体催化缩合得到，具体步骤如下：
1)首先将异丙醇-丙酮水溶液加入到反应容器中，然后再加入芳香醛、活泼亚甲基化合物和3-氨基-1，2，4-三唑，室温下搅拌均匀，最后再加入酸性离子液体催化剂，混匀；
2)在搅拌的状态下，采用油浴方式加热至反应液回流的温度(注意保持均匀的升温速率)，随后保温至原料点消失后表明反应结束，立即停止搅拌和加热；
3)冷却静置，分离出固体产物，洗涤、干燥，即得4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物。
进一步地，步骤1)中，反应容器为带有磁力搅拌子、温度计和球形冷凝管的三口烧瓶。
进一步地，步骤2)中，所述回流时间为31～57min；回流过程中保持反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球。
进一步地，步骤3)中，反应液自然冷却至室温，抽滤分离得到固体产物和滤液，将固体产物碾碎并用无水乙醇洗涤3次，并于80℃下真空干燥48h得到4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物。
进一步地，抽滤所得滤液未经任何处理即可直接加入芳香醛、活泼亚甲基化合物和3-氨基-1，2，4-三唑进行下一次反应。
进一步地，所述异丙醇-丙酮水溶液中异丙醇、丙酮和蒸馏水体积比为8：(1～3)：1。
进一步地，所述芳香醛、活泼亚甲基化合物和3-氨基-1，2，4-三唑的添加摩尔比为1：(1.0～1.2)：1。
进一步地，以毫升计的所述异丙醇-丙酮水溶液的体积量为以毫摩尔计的芳香醛物质的量的5～9倍(异丙醇-丙酮水溶液与芳香醛的体积毫摩尔比为(5～9)：1mL/mmol)。
进一步地，所述加入的酸性离子液体催化剂制备方法参见One-pot sequentialsynthesis of2-amino-4，6-diarylpyrimidines involving SO3H-functionalizedpiperazinium-based dicationic ionic liquids as homogeneous catalysts[J]，ChemistrySelect，2019，4：8751～8756；其加入的物质的量为所用芳香醛的物质的量的6～9％，结构式如下：
进一步地，所述芳香醛为对氟苯甲醛、对氯苯甲醛、对溴苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对硝基苯甲醛、邻硝基苯甲醛、邻氯苯甲醛、邻甲氧基苯甲醛、3，4-二甲氧基苯甲醛、2，4，6-三甲氧基苯甲醛和3，4，5-三甲氧基苯甲醛中的任意一种。
进一步地，所述活泼亚甲基化合物为氰基乙酸乙酯、丙酰乙酸甲酯和乙酰乙酸乙酯中的任意一种。
3.有益效果
相比于现有技术，本发明的有益效果为：
(1)本发明提供的药物中间体4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的制备方法，以含有四个-SO3H的酸性离子液体作为催化剂，与传统的催化剂相比(普通固体酸或普通离子液体)，其对芳香醛、活泼亚甲基化合物和3-氨基-1，2，4-三唑制备4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的反应具有较高的催化活性，因此，在保证产物产率的情况下，能够有效降低催化剂的使用量，缩短反应时间；
同时，由于酸性离子液体的反应选择性较高，能够减少反应中的副产物的种类和含量，有效提高原料的利用率；且选用酸性离子液体作为催化剂能够进一步扩大产物的合成种类范围，提高方法的普适性。
(2)本发明提供的药物中间体4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的制备方法，以异丙醇-丙酮水溶液作为反应溶剂，缩合反应完成后，直接冷却静置即可析出高纯度的固体产物，使得产物的提纯过程非常简单，无需借助萃取、重结晶等手段进行提纯，简化了实验步骤，降低了能耗，保证了经济和环境效益。
同时，异丙醇-丙酮水溶液与酸性离子液体共同组成的催化体系，在反应结束后，分离出产物即可直接回用，无需作出任何处理；且循环使用过程中损失量较少，因此可以重复使用多次，进一步提高了反应原材料的利用率，提高了经济效益，便于药物中间体4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物实现工业化大规模生产。
具体实施方式
本发明的实质特点和显著效果可以从下述的实施例中得以体现，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，因此，它们并不对本发明作任何限制，本领域的技术人员根据本发明的内容做出一些非本质的改进和调整，均属于本发明的保护范围。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同；本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明中，下面实施例中反应产物的氢谱核磁共振表征采用的是德国Bruker公司的型号为AVANCE 400MHz的核磁共振仪；高效液相色谱纯度测定使用的是日本岛津公司的型号为ESSENTIA LC-15C的高效液相色谱仪；反应产物的熔点采用毛细管法测定；其它所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明中，酸性离子液体催化剂催化芳香醛、活泼亚甲基化合物和3-氨基-1，2，4-三唑制备药物中间体4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的反应式如下：
值得说明的是，本发明中催化剂、反应溶剂、二者组成的催化体系以及具体反应工艺参数，如反应温度和反应原料浓度对于所得产物的产率和纯度至关重要，发明人通过大量实验，并结合4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的制备原理和特点，对上述工艺参数进行优化设计，从而可以有效保证催化剂的催化活性得到最好的发挥，并提高其催化选择性，减少副反应的发生，进而有利于保证所得产物的产率和纯度满足要求，并提高催化剂的循环使用性能。
下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。
实施例1
本实施例中制备4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的步骤如下：
1)向盛有6ml异丙醇-丙酮水溶液(异丙醇、丙酮和蒸馏水的体积比为8：2：1)的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol对氯苯甲醛、1.0mmol氰基乙酸乙酯和1.0mmol 3-氨基-1，2，4-三唑，于室温下搅拌至混合均匀，再加入0.06mmol酸性离子液体催化剂。
2)对三口烧瓶进行油浴加热，均匀升温至反应液回流(反应液蒸气不超过球形冷凝管第二个球)，保持回流36min，TLC(薄板层析)检测原料点消失，反应结束，停止加热、搅拌。
3)反应液自然冷却至室温，析出大量的白色固体，静置6h，减压抽滤，分离得到滤液和滤渣(即固体产物)，滤渣碾碎后经无水乙醇洗涤(4ml×3)、80℃下真空干燥48h后得到0.30g 5-氨基-7-(4-氯苯基)-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，高效液相色谱测定其纯度为98.8％，通过计算得出反应收率为93％。需要说明的是，本实施例中分离出的滤液可以作为下一轮反应的催化体系直接回收再利用，回用时在滤液中直接加入对氯苯甲醛、氰基乙酸乙酯和3-氨基-1，2，4-三唑，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物为5-氨基-7-(4-氯苯基)-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，其结构式及表征数据如下：
白色固体；m.p.190～192℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.28(t，J＝7.4Hz，3H)，4.25(q，J＝7.4Hz，2H)，5.69(s，1H)，6.54(s，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，8.03(d，J＝8.4Hz，2H)，8.37(s，1H)，8.79(s，2H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ＝14.2，50.9，62.3，102.9，114.7，129.2，129.9，132.1，137.8，142.8，152.9，160.7。
对比例1
本对比例基本同实施例1，区别之处仅在于所使用的反应溶剂仅仅为异丙醇，具体的：
1)向盛有6ml异丙醇的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol对氯苯甲醛、1.0mmol氰基乙酸乙酯和1.0mmol 3-氨基-1，2，4-三唑，于室温下搅拌至混合均匀，再加入0.06mmol酸性离子液体催化剂。
2)对三口烧瓶进行油浴加热，均匀升温至反应液回流(反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流36min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束，立即停止加热、停止搅拌。
3)反应液自然冷却至室温，析出少量的白色固体，静置6h，减压抽滤，分离得到滤液和滤渣(即固体产物)，滤渣碾碎后经无水乙醇洗涤(2ml×3)、80℃下真空干燥48h后得到0.06g 5-氨基-7-(4-氯苯基)-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，高效液相色谱测定其纯度为96.3％，通过计算得出反应收率为18％。
对比例2
本对比例基本同实施例1，区别之处仅在于所使用的反应溶剂仅仅为丙酮，具体的：
1)向盛有6ml丙酮的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol对氯苯甲醛、1.0mmol氰基乙酸乙酯和1.0mmol 3-氨基-1，2，4-三唑，于室温下搅拌至混合均匀，再加入0.06mmol酸性离子液体催化剂。
2)对三口烧瓶进行油浴加热，均匀升温至反应液回流(反应液蒸气不超过球形冷凝管第二个球)，保持回流36min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失反应结束，停止加热搅拌。
3)反应液自然冷却至室温，未有固体析出，反应液高效液相色谱测得产物的纯度仅为4.1％，通过计算得出反应收率仅6％。
对比例3
本对比例基本同实施例1，区别之处仅在于所使用的反应溶剂仅仅为蒸馏水，具体的：
1)向盛有6ml蒸馏水的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol对氯苯甲醛、1.0mmol氰基乙酸乙酯和1.0mmol 3-氨基-1，2，4-三唑，于室温下搅拌至混合均匀，再加入0.06mmol酸性离子液体催化剂。
2)对三口烧瓶进行油浴加热，均匀升温至反应液回流(反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流36min，TLC(薄板层析)检测，有大量的原料未反应。立即停止加热、停止搅拌。
3)反应液自然冷却至室温，有大量的固体析出，静置6h，减压抽滤，分离得到滤液和滤渣(即固体产物)，滤渣碾碎后经无水乙醇洗涤(4ml×3)、80℃下真空干燥48h后得到0.08g固体，高效液相色谱测定其纯度为97.4％，通过计算得出反应收率仅为23％。
实施例2
本实施例中制备4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的步骤如下：
1)向盛有8ml异丙醇-丙酮水溶液(异丙醇、丙酮和蒸馏水的体积比为8：2：1)的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol对氯苯甲醛、1.0mmol乙酰乙酸乙酯和1.0mmol 3-氨基-1，2，4-三唑，于室温下搅拌至混合均匀，再加入0.06mmol酸性离子液体催化剂。
2)对三口烧瓶进行油浴加热，均匀升温至反应液回流(反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流41min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束，立即停止加热、停止搅拌。
3)反应液自然冷却至室温，析出大量的淡黄色固体，静置6h，减压抽滤，分离得到滤液和滤渣(即固体产物)，滤渣碾碎后经无水乙醇洗涤(5ml×3)、80℃下真空干燥48h后得到0.29g 7-(4-氯苯基)-5-甲基-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，高效液相色谱测定其纯度为98.5％，通过计算得出反应收率为89％。需要说明的是，本实施例中分离出的滤液可以作为下一轮反应的催化体系直接回收再利用，回用时在滤液中直接加入对氯苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和3-氨基-1，2，4-三唑，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物为7-(4-氯苯基)-5-甲基-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，其结构式及表征数据如下：
淡黄色固体；m.p.255～257℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.13(dt，J＝13.6，7.2Hz，3H)，2.78(pd，J＝12.0，7.2Hz，3H)，3.34～3.62(m，2H)，6.26(s，1H)，7.08～7.28(m，2H)，7.41～7.60(m，2H)，7.63(s，1H)，10.84(s，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ＝13.9，18.2，38.9，39.8，58.7，59.1，96.5，127.7，128.4，132.3，140.9，146.6，147.0，149.8，164.7。
对比例4
本对比例基本同实施例2，区别之处仅在于所使用的反应溶剂仅仅为异丙醇，具体的：
1)向盛有8ml异丙醇的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol对氯苯甲醛、1.0mmol乙酰乙酸乙酯和1.0mmol 3-氨基-1，2，4-三唑，于室温下搅拌至混合均匀，再加入0.06mmol酸性离子液体催化剂。
2)对三口烧瓶进行油浴加热，均匀升温至反应液回流(反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流41min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束，立即停止加热、停止搅拌。
3)反应液自然冷却至室温，析出少量的淡黄色固体，静置6h，减压抽滤，分离得到滤液和滤渣(即固体产物)，滤渣碾碎后经无水乙醇洗涤(2ml×3)、80℃下真空干燥48h后得到0.04g 7-(4-氯苯基)-5-甲基-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，高效液相色谱测定其纯度为94.2％，通过计算得出反应收率为12％。
对比例5
本对比例基本同实施例2，区别之处仅在于所使用的反应溶剂仅仅为丙酮，具体的：
1)向盛有8ml丙酮的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol对氯苯甲醛、1.0mmol乙酰乙酸乙酯和1.0mmol 3-氨基-1，2，4-三唑，于室温下搅拌至混合均匀，再加入0.06mmol酸性离子液体催化剂。
2)对三口烧瓶进行油浴加热，均匀升温至反应液回流(反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流41min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束，立即停止加热、停止搅拌。
3)反应液自然冷却至室温，未有固体析出，反应液高效液相色谱测得产物的纯度仅为2.8％，通过计算得到收率仅为4％。
对比例6
本对比例基本同实施例2，区别之处仅在于所使用的反应溶剂仅仅为蒸馏水，具体的：
1)向盛有8ml蒸馏水的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol对氯苯甲醛、1.0mmol乙酰乙酸乙酯和1.0mmol 3-氨基-1，2，4-三唑，于室温下搅拌至混合均匀，再加入0.06mmol酸性离子液体催化剂。
2)对三口烧瓶进行油浴加热，均匀升温至反应液回流(反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流41min，TLC(薄板层析)检测，有大量的原料未反应。立即停止加热、停止搅拌。
3)反应液自然冷却至室温，有大量的固体析出，静置6h，减压抽滤，分离得到滤液和滤渣(即固体产物)，滤渣碾碎后经无水乙醇洗涤(4ml×3)、80℃下真空干燥48h后得到0.06g固体，高效液相色谱测定其纯度为93.1％，通过计算得出反应收率为17％。
实施例3
1)向盛有7ml异丙醇-丙酮水溶液(异丙醇、丙酮和蒸馏水的体积比为8：2：1)的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol对氯苯甲醛、1.1mmol丙酰乙酸甲酯和1.0mmol 3-氨基-1，2，4-三唑，于室温下搅拌至混合均匀，再加入0.07mmol酸性离子液体催化剂。
2)对三口烧瓶进行油浴加热，均匀升温至反应液回流(反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流43min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束，立即停止加热、停止搅拌。
3)反应液自然冷却至室温，析出大量的淡黄色固体，静置6h，减压抽滤，分离得到滤液和滤渣(即固体产物)，滤渣碾碎后经无水乙醇洗涤(5ml×3)、80℃下真空干燥48h后得到0.28g 7-(4-氯苯基)-5-乙基-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸甲酯，高效液相色谱测定其纯度为98.2％，通过计算得出反应收率为86％。需要说明的是，本实施例中分离出的滤液可以作为下一轮反应的催化体系直接回收再利用，回用时在滤液中直接加入对氯苯甲醛、丙酰乙酸甲酯和3-氨基-1，2，4-三唑，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物为7-(4-氯苯基)-5-乙基-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸甲酯，其结构式及表征数据如下：
淡黄色固体；m.p.219～221℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.18(t，J＝7.2Hz，3H)，2.74～2.86(m，2H)，3.48(s，3H)，6.24(s，1H)，7.14～7.23(m，2H)，7.29～7.39(m，2H)，7.60(s，1H)，10.82(s，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ＝13.5，24.6，38.7，39.6，50.8，58.2，95.9，128.2，128.6，132.5，141.4，146.8，149.3，151.8，164.9。
实施例4
1)向盛有6ml异丙醇-丙酮水溶液(异丙醇、丙酮和蒸馏水的体积比为8：2：1)的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol对溴苯甲醛、1.0mmol氰基乙酸乙酯和1.0mmol 3-氨基-1，2，4-三唑，于室温下搅拌至混合均匀，再加入0.06mmol酸性离子液体催化剂。
2)对三口烧瓶进行油浴加热，均匀升温至反应液回流(反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流38min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束，立即停止加热、停止搅拌。
3)反应液自然冷却至室温，析出大量的白色固体，静置6h，减压抽滤，分离得到滤液和滤渣(即固体产物)，滤渣碾碎后经无水乙醇洗涤(4ml×3)、80℃下真空干燥48h后得到0.34g 5-氨基-7-(4-溴苯基)-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，高效液相色谱测定其纯度为98.6％，通过计算得出反应收率为91％。需要说明的是，本实施例中分离出的滤液可以作为下一轮反应的催化体系直接回收再利用，回用时在滤液中直接加入对溴苯甲醛、氰基乙酸乙酯和3-氨基-1，2，4-三唑，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物为5-氨基-7-(4-溴苯基)-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，其结构式及表征数据如下：
白色固体；m.p.184～186℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.27(t，J＝7.4Hz，3H)，4.32(q，J＝7.4Hz，2H)，5.66(s，1H)，6.40(s，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，8.01(d，J＝8.4Hz，2H)，8.38(s，1H)，8.65(s，2H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ＝13.8，51.7，62.0，102.6，114.3，126.9，130.3，132.3，139.8，142.8，153.6，161.7。
实施例5
1)向盛有8ml异丙醇-丙酮水溶液(异丙醇、丙酮和蒸馏水的体积比为8：2：1)的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol对溴苯甲醛、1.0mmol乙酰乙酸乙酯和1.0mmol 3-氨基-1，2，4-三唑，于室温下搅拌至混合均匀，再加入0.07mmol酸性离子液体催化剂。
2)对三口烧瓶进行油浴加热，均匀升温至反应液回流(反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流46min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束，立即停止加热、停止搅拌。
3)反应液自然冷却至室温，析出大量的淡黄色固体，静置6h，减压抽滤，分离得到滤液和滤渣(即固体产物)，滤渣碾碎后经无水乙醇洗涤(5ml×3)、80℃下真空干燥48h后得到0.30g 7-(4-溴苯基)-5-甲基-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，高效液相色谱测定其纯度为98.9％，通过计算得出反应收率为82％。需要说明的是，本实施例中分离出的滤液可以作为下一轮反应的催化体系直接回收再利用，回用时在滤液中直接加入对溴苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和3-氨基-1，2，4-三唑，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物为7-(4-溴苯基)-5-甲基-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，其结构式及表征数据如下：
淡黄色固体；m.p.223～225℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.04(dt，J＝7.4，3.4Hz，3H)，2.37(s，3H)，3.88～3.97(m，2H)，6.24(s，1H)，7.12～7.25(m，2H)，7.44～7.52(m，2H)，7.65(s，1H)，10.83(s，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ＝14.0，18.6，38.8，39.9，58.5，59.4，96.2，120.8，129.0，131.1，141.2，146.9，149.6，164.8。
实施例6
1)向盛有7ml异丙醇-丙酮水溶液(异丙醇、丙酮和蒸馏水的体积比为8：2：1)的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol对溴苯甲醛、1.0mmol丙酰乙酸甲酯和1.0mmol 3-氨基-1，2，4-三唑，于室温下搅拌至混合均匀，再加入0.07mmol酸性离子液体催化剂。
2)对三口烧瓶进行油浴加热，均匀升温至反应液回流(反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流41min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束，立即停止加热、停止搅拌。
3)反应液自然冷却至室温，析出大量的淡黄色固体，静置6h，减压抽滤，分离得到滤液和滤渣(即固体产物)，滤渣碾碎后经无水乙醇洗涤(5ml×3)、80℃下真空干燥48h后得到0.33g 7-(4-溴苯基)-5-乙基-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸甲酯，高效液相色谱测定其纯度为98.4％，通过计算得出反应收率为89％。需要说明的是，本实施例中分离出的滤液可以作为下一轮反应的催化体系直接回收再利用，回用时在滤液中直接加入对溴苯甲醛、丙酰乙酸甲酯和3-氨基-1，2，4-三唑，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物为7-(4-溴苯基)-5-乙基-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸甲酯，其结构式及表征数据如下：
淡黄色固体；m.p.195～197℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.14(dt，J＝13.6，7.2Hz，3H)，2.76(dt，J＝12.0，7.2Hz，2H)，3.32～3.61(m，3H)，6.25(s，1H)，7.10～7.29(m，2H)，7.39～7.59(m，2H)，7.63(s，1H)，10.85(s，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ＝13.2，24.4，38.6，39.9，50.7，58.3，95.7，121.0，128.8，131.5，141.3，146.9，149.8，152.2，164.8。
实施例7
1)向盛有8ml异丙醇-丙酮水溶液(异丙醇、丙酮和蒸馏水的体积比为8：1：1)的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol对硝基苯甲醛、1.0mmol氰基乙酸乙酯和1.0mmol 3-氨基-1，2，4-三唑，于室温下搅拌至混合均匀，再加入0.06mmol酸性离子液体催化剂。
2)对三口烧瓶进行油浴加热，均匀升温至反应液回流(反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流31min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束，立即停止加热、停止搅拌。
3)反应液自然冷却至室温，析出大量的白色固体，静置6h，减压抽滤，分离得到滤液和滤渣(即固体产物)，滤渣碾碎后经无水乙醇洗涤(4ml×3)、80℃下真空干燥48h后得到0.31g 5-氨基-7-(4-硝基苯基)-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，高效液相色谱测定其纯度为99.1％，通过计算得出反应收率为94％。需要说明的是，本实施例中分离出的滤液可以作为下一轮反应的催化体系直接回收再利用，回用时在滤液中直接加入对硝基苯甲醛、氰基乙酸乙酯和3-氨基-1，2，4-三唑，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物为5-氨基-7-(4-硝基苯基)-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，其结构式及表征数据如下：
白色固体；m.p.196～198℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.31(t，J＝7.4Hz，3H)，4.30(q，J＝7.4Hz，2H)，5.61(s，1H)，6.59(s，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，8.50(s，2H)，8.82(s，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ＝13.6，51.4，62.2，102.9，114.8，127.9，130.2，132.0，138.8，142.7，153.1，163.3。
实施例8
1)向盛有8ml异丙醇-丙酮水溶液(异丙醇、丙酮和蒸馏水的体积比为8：1：1)的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol对硝基苯甲醛、1.1mmol乙酰乙酸乙酯和1.0mmol 3-氨基-1，2，4-三唑，于室温下搅拌至混合均匀，再加入0.07mmol酸性离子液体催化剂。
2)对三口烧瓶进行油浴加热，均匀升温至反应液回流，反应液蒸气不超过球形冷凝管第二个球，保持回流49min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束立即停止加热与搅拌。
3)反应液自然冷却至室温，析出大量的白色固体，静置6h，减压抽滤，分离得到滤液和滤渣(即固体产物)，滤渣碾碎后经无水乙醇洗涤(5ml×3)、80℃下真空干燥48h后得到0.28g 7-(4-硝基苯基)-5-甲基-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，高效液相色谱测定其纯度为98.5％，通过计算得出反应收率为85％。需要说明的是，本实施例中分离出的滤液可以作为下一轮反应的催化体系直接回收再利用，回用时在滤液中直接加入对硝基苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和3-氨基-1，2，4-三唑，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物为7-(4-硝基苯基)-5-甲基-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，其结构式及表征数据如下：
白色固体；m.p.264～266；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.02(dt，J＝7.2，3.1Hz，3H)，2.38(s，3H)，3.92(dt，J＝17.8，7.2Hz，2H)，6.26(s，1H)，7.10(t，J＝8.6Hz，2H)，7.24(dd，J＝8.6，5.4Hz，2H)，7.68(s，1H)，10.85(s，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ＝13.8，18.2，38.6，40.4，58.8，59.1，96.3，128.6，132.3，140.9，146.8，147.1，149.8，165.3。
实施例9
1)向盛有8ml异丙醇-丙酮水溶液(异丙醇、丙酮和蒸馏水的体积比为8：1：1)的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol邻硝基苯甲醛、1.1mmol氰基乙酸乙酯和1.0mmol 3-氨基-1，2，4-三唑，于室温下搅拌至混合均匀，再加入0.08mmol酸性离子液体催化剂。
2)对三口烧瓶进行油浴加热，均匀升温至反应液回流(反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流48min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束，立即停止加热、停止搅拌。
3)反应液自然冷却至室温，析出大量的白色固体，静置6h，减压抽滤，分离得到滤液和滤渣(即固体产物)，滤渣碾碎后经无水乙醇洗涤(4ml×3)、80℃下真空干燥48h后得到0.28g 5-氨基-7-(2-硝基苯基)-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，高效液相色谱测定其纯度为98.7％，通过计算得出反应收率为85％。需要说明的是，本实施例中分离出的滤液可以作为下一轮反应的催化体系直接回收再利用，回用时在滤液中直接加入邻硝基苯甲醛、氰基乙酸乙酯和3-氨基-1，2，4-三唑，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物为5-氨基-7-(2-硝基苯基)-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，其结构式及表征数据如下：
白色固体；m.p.183～185℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，5.66(s，1H)，6.63(s，1H)，7.89(t，J＝7.4Hz，2H)，7.92～7.96(m，2H)，8.32(d，J＝8.2Hz，1H)，8.57(s，2H)，8.87(s，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ＝13.5，51.2，62.3，106.9，113.7，124.8，128.0，129.5，132.2，134.8，141.5，147.0，154.3，160.5。
实施例10
1)向盛有8ml异丙醇-丙酮水溶液(异丙醇、丙酮和蒸馏水的体积比为8：3：1)的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol邻甲氧基苯甲醛、1.1mmol氰基乙酸乙酯和1.0mmol 3-氨基-1，2，4-三唑，于室温下搅拌至混合均匀，再加入0.08mmol酸性离子液体催化剂。
2)对三口烧瓶进行油浴加热，均匀升温至反应液回流(反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流51min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束，立即停止加热、停止搅拌。
3)反应液自然冷却至室温，析出大量的白色固体，静置6h，减压抽滤，分离得到滤液和滤渣(即固体产物)，滤渣碾碎后经无水乙醇洗涤(5ml×3)、80℃下真空干燥48h后得到0.27g 5-氨基-7-(2-甲氧基苯基)-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，高效液相色谱测定其纯度为98.4％，通过计算得出反应收率为83％。需要说明的是，本实施例中分离出的滤液可以作为下一轮反应的催化体系直接回收再利用，回用时在滤液中直接加入邻甲氧基苯甲醛、氰基乙酸乙酯和3-氨基-1，2，4-三唑，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物为5-氨基-7-(2-甲氧基苯基)-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，其结构式及表征数据如下：
白色固体；m.p.206～208℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.27(t，J＝6.8Hz，3H)，3.83(s，3H)，4.26(q，J＝6.8Hz，2H)，5.61(s，1H)，6.30(s，1H)，7.04～7.10(m，1H)，7.15～7.18(m，1H)，7.53～7.61(m，1H)，8.09(d，J＝7.4Hz，1H)，8.52(s，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ＝13.7，51.4，55.7，61.8，101.7，111.8，115.4，119.7，120.4，127.8，135.0，140.9，148.6，157.8，161.6。
实施例11
1)向盛有9ml异丙醇-丙酮水溶液(异丙醇、丙酮和蒸馏水的体积比为8：2：1)的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol 3，4-二甲氧基苯甲醛、1.2mmol氰基乙酸乙酯和1.0mmol 3-氨基-1，2，4-三唑，于室温下搅拌至混合均匀，再加入0.09mmol酸性离子液体催化剂。
2)对三口烧瓶进行油浴加热，均匀升温至反应液回流(反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流54min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束，立即停止加热、停止搅拌。
3)反应液自然冷却至室温，析出大量的白色固体，静置6h，减压抽滤，分离得到滤液和滤渣(即固体产物)，滤渣碾碎后经无水乙醇洗涤(6ml×3)、80℃下真空干燥48h后得到0.31g 5-氨基-7-(3，4-二甲氧基苯基)-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，高效液相色谱测定其纯度为98.7％，通过计算得出反应收率为88％。需要说明的是，本实施例中分离出的滤液可以作为下一轮反应的催化体系直接回收再利用，回用时在滤液中直接加入3，4-二甲氧基苯甲醛、氰基乙酸乙酯和3-氨基-1，2，4-三唑，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物为5-氨基-7-(3，4-二甲氧基苯基)-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，其结构式及表征数据如下：
白色固体；m.p.191～193℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.29(t，J＝6.8Hz，3H)，3.81(s，3H)，4.27(q，J＝6.8Hz，2H)，5.18(s，1H)，6.36(s，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.69(s，1H)，8.19(s，1H)，8.42(s，2H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ＝13.9，51.6，54.9，55.2，61.4，98.3，110.8，112.9，116.6，124.5，127.1，130.8，148.8，153.7，154.2，162.1。
实施例12
1)向盛有9ml异丙醇-丙酮水溶液(异丙醇、丙酮和蒸馏水的体积比为8：3：1)的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol 2，4，6-三甲氧基苯甲醛、1.2mmol氰基乙酸乙酯和1.0mmol 3-氨基-1，2，4-三唑，于室温下搅拌至混合均匀，再加入0.09mmol酸性离子液体催化剂。
2)对三口烧瓶进行油浴加热，均匀升温至反应液回流(反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流57min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束，立即停止加热、停止搅拌。
3)反应液自然冷却至室温，析出大量的白色固体，静置6h，减压抽滤，分离得到滤液和滤渣(即固体产物)，滤渣碾碎后经无水乙醇洗涤(6ml×3)、80℃下真空干燥48h后得到0.31g 5-氨基-7-(2，4，6-三甲氧基苯基)-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，高效液相色谱测定其纯度为98.2％，通过计算得出反应收率为81％。需要说明的是，本实施例中分离出的滤液可以作为下一轮反应的催化体系直接回收再利用，回用时在滤液中直接加入2，4，6-三甲氧基苯甲醛、氰基乙酸乙酯和3-氨基-1，2，4-三唑，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物为5-氨基-7-(2，4，6-三甲氧基苯基)-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，其结构式及表征数据如下：
白色固体；m.p.207～209℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.24(t，J＝6.8Hz，3H)，3.79(s，6H)，3.82(s，3H)，4.21(q，J＝6.8Hz，2H)，5.67(s，1H)，6.32(s，2H)，6.60(s，1H)，8.23(s，1H)，8.57(s，2H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ＝13.6，51.2，55.0，55.5，61.3，90.8，102.4，103.5，115.8，139.4，146.4，160.6，162.9，165.6。
实施例13
本实施例中，对异丙醇-丙酮水溶液和酸性离子液体催化剂组成的催化体系进行重复性的回收循环利用，催化体系重复使用7次(反应条件、原料及其添加量、各步骤工艺参数均同实施例1)。其中，产物5-氨基-7-(4-氯苯基)-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的纯度和收率变化见表1。
表1催化体系的使用次数对产物5-氨基-7-(4-氯苯基)-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯纯度和收率的影响
| 催化体系使用次数 | 纯度/％ | 收率/％ |
| 1 | 98.8 | 93 |
| 2 | 98.7 | 93 |
| 3 | 98.5 | 91 |
| 4 | 98.4 | 90 |
| 5 | 98.2 | 90 |
| 6 | 98.0 | 88 |
| 7 | 97.6 | 85 |
由表1数据可以看出，由异丙醇-丙酮水溶液和酸性离子液体催化剂组成的催化体系，不仅回用简单，且循环使用过程中损失量极少，使用7次依然能够保证产物的纯度与收率。
实施例14
本实施例中，对异丙醇-丙酮水溶液和酸性离子液体催化剂组成的催化体系进行重复性的回收循环利用，催化体系重复使用6次(反应条件、原料及其添加量、各步骤工艺参数均同实施例2)。其中，产物7-(4-氯苯基)-5-甲基-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的纯度和收率变化见表2。
表2催化体系的使用次数对产物7-(4-氯苯基)-5-甲基-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯纯度和收率的影响
| 催化体系使用次数 | 纯度/％ | 收率/％ |
| 1 | 98.5 | 89 |
| 2 | 98.4 | 88 |
| 3 | 98.2 | 89 |
| 4 | 98.1 | 87 |
| 5 | 98.0 | 85 |
| 6 | 97.8 | 82 |
由表2数据可以看出，由异丙醇-丙酮水溶液和酸性离子液体催化剂组成的催化体系，不仅回用简单，且循环使用过程中损失量极少，使用6次依然能够保证产物的纯度与收率。
实施例15
本实施例中，对异丙醇-丙酮水溶液和酸性离子液体催化剂组成的催化体系进行重复性的回收循环利用，催化体系重复使用6次(反应条件、原料及其添加量、各步骤工艺参数均同实施例3)。其中，产物7-(4-氯苯基)-5-乙基-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸甲酯的纯度和收率变化见表3。
表3催化体系的使用次数对产物7-(4-氯苯基)-5-乙基-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸甲酯纯度和收率的影响
| 催化体系使用次数 | 纯度/％ | 收率/％ |
| 1 | 98.2 | 86 |
| 2 | 98.1 | 86 |
| 3 | 98.1 | 85 |
| 4 | 98.0 | 85 |
| 5 | 97.7 | 85 |
| 6 | 97.4 | 81 |
由表3数据可以看出，由异丙醇-丙酮水溶液和酸性离子液体催化剂组成的催化体系，不仅回用简单，且循环使用过程中损失量极少，使用6次依然能够保证产物的纯度与收率。
Claims (8)
1.药物中间体4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)首先将异丙醇-丙酮水溶液加入到反应容器中，然后再加入芳香醛、活泼亚甲基化合物和3-氨基-1，2，4-三唑，最后再加入酸性离子液体催化剂，混匀，其中，所述异丙醇-丙酮水溶液中异丙醇、丙酮和蒸馏水的体积比为8：(1～3)：1，
所述加入的酸性离子液体催化剂的结构式如下：
其加入的物质的量为所用芳香醛的物质的量的6～9％；
2)在搅拌的状态下，均匀加热至反应液回流的温度，随后保温至原料点消失，立即停止搅拌、加热；
3)自然冷却至室温，静置、分离得到固体产物，洗涤、干燥后即得4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物。
2.根据权利要求1所述的药物中间体4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述反应容器为带有磁力搅拌子、温度计和球形冷凝管的三口烧瓶；
步骤2)中，采用油浴方式加热至反应液回流的温度，加热过程中需保持匀速的升温速率；所述回流时间为31～57min；回流过程中，需保持反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球。
3.根据权利要求1所述的药物中间体4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，步骤3)中，冷却静置后，抽滤分离得到固体产物和滤液，将固体产物碾碎并用无水乙醇洗涤，于80℃下真空干燥48h，即得4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物。
4.根据权利要求3所述的药物中间体4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，抽滤所得滤液未经任何处理即可直接加入芳香醛、活泼亚甲基化合物和3-氨基-1，2，4-三唑进行下一次反应。
5.根据权利要求1所述的药物中间体4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述芳香醛、活泼亚甲基化合物和3-氨基-1，2，4-三唑的添加摩尔比为1：(1.0～1.2)：1。
6.根据权利要求1所述的药物中间体4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，以毫升计的所述异丙醇-丙酮水溶液的体积量为以毫摩尔计的芳香醛物质的量的5～9倍。
7.根据权利要求1所述的药物中间体4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述芳香醛为对氟苯甲醛、对氯苯甲醛、对溴苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对硝基苯甲醛、邻硝基苯甲醛、邻氯苯甲醛、邻甲氧基苯甲醛、3，4-二甲氧基苯甲醛、2，4，6-三甲氧基苯甲醛和3，4，5-三甲氧基苯甲醛中的任意一种。
8.根据权利要求1所述的药物中间体4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述活泼亚甲基化合物为氰基乙酸乙酯、丙酰乙酸甲酯和乙酰乙酸乙酯中的任意一种。
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