CN111253406A

CN111253406A - 一种医药中间体二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN111253406A
Application number: CN202010216746.1A
Authority: CN
Inventors: 卢蓉蓉
Original assignee: Nanjing Xinjiu Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Dongying Ruigang Pipeline Engineering Co ltd
Priority date: 2020-03-25
Filing date: 2020-03-25
Publication date: 2020-06-09
Anticipated expiration: 2040-03-25
Also published as: CN111253406B

Abstract

本发明公开了一种医药中间体二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2‑a]嘧啶衍生物的制备方法，属于生物医药技术领域。该方法以芳香醛、β‑酮酸酯和2‑氨基苯并咪唑为原料，在乙醇水溶液中，经磁性石墨烯酸性纳米材料催化缩合得到；本发明的制备工艺可以有效克服现有制备工艺存在的诸多不足，具有产品收率高、制备工艺简单、反应条件温和、制备过程绿色化程度高、易于工业化大规模应用等优点。

Description

一种医药中间体二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制备方法

技术领域

本发明属于生物医药领域，更具体地说涉及一种医药中间体二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制备方法。

背景技术

嘧啶类化合物是含有两个氮原子的六元杂环化合物，广泛地存在于自然界和生物体内，而其中的二氢嘧啶衍生物也是一类十分重要的有机化合物，是一些天然产物的结构单元，具有广泛的生物活性和药理活性，在医学方面具有广泛的应用。比如可用作TIE-2和VEGFR2活性抑制剂、蛋白激酶抑制剂，对T细胞具有活化功能及抗肿瘤活性，同时也可以直接抑制酪氨酸受体蛋白激酶、提高心血管的活性。另外，二氢嘧啶衍生物作为母体结构也可以合成出一系列的除草剂和杀真菌剂药物，比如甲氧磺草胺、咪唑菌胺、啶磺草胺等。此外，含有苯并咪唑结构的化合物还具有降压、抗炎、抗菌、降糖和抗肿瘤的功效。因此，研究同时含有二氢嘧啶和苯并咪唑结构的二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制备具有重要的现实意义。

目前，关于二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制备文献资料很少。比如在2019年，新疆大学的阿布拉江·克依木团队在固体酸性离子交换树脂Amberlyst-15的催化下，以乙醇作为反应溶剂，以芳香醛、β-酮酸酯和2-氨基-苯并咪唑作为原料，可以通过三组分一锅法制备出一系列的二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物，该方法具有简单高效、反应时间短、后处理简单、催化剂可以循环使用等优点(Amberlyst-15催化下的二氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶类及二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶类衍生物的一锅法合成[J]，有机化学，2019，39：1945～1952)。但是上述方法也具有较为明显的缺点：其一，由于催化剂的催化活性较差导致产物产率较低，其最高收率仅为81％；其二，虽然催化剂Amberlyst-15可以循环使用，但是在使用前需要进行相应处理，且处理后的催化剂的循环使用次数较少；其三，反应溶剂不能循环使用，使得整个制备过程溶剂消耗较大，成本高，且容易引发环境污染的问题。

发明内容

1.要解决的问题

针对现有二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制备方法产率低、催化剂及反应溶剂回用困难的问题，本发明提供一种医药中间体二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制备方法，以乙醇水溶液作为反应溶剂兼重结晶溶剂，以磁性石墨烯酸性纳米材料作为催化剂催化芳香醛、β-酮酸酯和2-氨基苯并咪唑反应制备二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物，原料利用率高、副产物少、产物收率高、反应溶剂以及催化剂可循环使用。

2.技术方案

为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：

一种医药中间体二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制备方法：以芳香醛、β-酮酸酯和2-氨基苯并咪唑为原料，在乙醇水溶液中，经催化剂催化缩合得到；所述的催化剂为磁性石墨烯酸性纳米材料(所述催化剂的制备方法参见An efficient and greensynthesis of1′Hspiro[isoindoline-1，2′-quinazoline]-3，4′(3′H)-dionederivatives in the presence of nano Fe₃O₄-GO-SO₃H[J]，Polycyclic AromaticCompounds，2019，39(5)：413-424)。

优选地方案，所述的芳香醛为苯甲醛、对溴苯甲醛、间氯苯甲醛、对硝基苯甲醛或对氟苯甲醛中的任一种。

优选地方案，所述的β-酮酸酯为乙酰乙酸乙酯或丙酰乙酸甲酯中的一种。

优选地方案，所述乙醇水溶液的体积比浓度为90～98％。

优选地方案，所述医药中间体二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制备方法，具体步骤如下：

1)将芳香醛、β-酮酸酯、2-氨基苯并咪唑以及催化剂加入乙醇水溶液中，混匀，80℃下加热回流，反应结束后在温度不低于70℃下通过外部磁铁分离出催化剂；

2)冷却静置，分离出固体产物，85℃下真空干燥3h，即得二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物。

优选地方案，所述芳香醛、2-氨基-苯并咪唑和β-酮酸酯的添加摩尔比为1：1：(1～1.2)。

优选地方案，所述磁性石墨烯酸性纳米材料的添加克数与芳香醛的添加毫摩尔比为(1.32～1.53)：1。

优选地方案，所述乙醇水溶液与芳香醛的体积摩尔比为(6～10)：1mL/mmol；其中，所述的体积摩尔比为乙醇水溶液以毫升计的体积量与芳香醛以毫摩尔计的物质的量的比值。

优选地方案，所述加热回流反应的时间为30～70min。

3.有益效果

相比于现有技术，本发明的有益效果为：

(1)本发明提供的二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制备方法，以催化活性和选择性较高的磁性石墨烯酸性纳米材料作为催化剂，能够降低催化剂的使用量，缩短反应时间，并提高原料的利用率，减少副产物的生成，进而提高产物的产率；此外，磁性石墨烯酸性纳米材料可以直接通过外部磁铁分离，无需进行任何处理便可直接回用，且循环使用过程中损失量较少，保证了循环使用的次数。

(2)本发明提供的二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制备方法，选用合适的反应溶剂，并对其浓度和添加量进行优化设计，可以减少反应过程中生成的副产物少，这样一方面，能够保证原料到产物的有效生成率，提高产物产率；另一方面能够保证产物的纯度，无需进一步借助硅胶柱层析提纯；除此之外，以乙醇水溶液为反应溶剂，缩合反应完成后，直接冷却静置即可析出固体产物，无需借助旋蒸等手段实现重结晶，简化了实验步骤，降低了能耗。

(3)本发明提供的二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制备方法，反应溶剂回收再利用简单，反应结束后，分离出催化剂以及产物即可直接回用，无需作出任何处理。

附图说明

图1为本发明提供的二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的的工艺流程图。

具体实施方式

本发明的实质特点和显著效果可以从下述的实施例中得以体现，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，因此，它们并不对本发明作任何限制，本领域的技术人员根据本发明的内容做出一些非本质的改进和调整，均属于本发明的保护范围。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同；本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

其中实施例中反应产物的红外光谱测试表征使用的是德国Bruker公司的型号为EQUINOX 55红外光谱仪(KBr压片)；氢谱核磁共振表征采用的是德国Bruker公司的型号为AVANCE 400MHz的核磁共振仪；纯度测试使用的是日本岛津公司的型号为UFLC-2010PLUS的高效液相色谱仪；反应产物的熔点采用毛细管法测定。

其中，磁性石墨烯酸性纳米材料催化芳香醛、β-酮酸酯和2-氨基苯并咪唑制备二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的反应式如下：

值得说明的是，本发明中催化剂的使用量以及具体反应工艺参数，如反应温度和反应溶剂的种类及浓度对于所得产物的产率和纯度至关重要，发明人通过大量实验，并结合二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制备原理和特点，对上述工艺参数进行优化设计，从而可以有效保证催化剂的催化活性得到最好的发挥，并提高其催化选择性，减少副反应的发生，进而有利于保证所得产物的产率和纯度满足要求，并提高催化剂的循环使用性能。

下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。

实施例1

如图1所示，向盛有6ml 90％乙醇水溶液的带有冷凝管和搅拌子的50ml单口瓶中加入1.0mmol苯甲醛、1.0mmol 2-氨基-苯并咪唑、1.05mmol乙酰乙酸乙酯和1.45g磁性石墨烯酸性纳米材料催化剂，室温搅拌均匀。80℃下加热回流反应37min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束后在温度不低于70℃下趁热用磁铁吸附出催化剂，剩余反应液冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经乙醇洗涤、于85℃下真空干燥3h后得到4-苯基-2-甲基-1，4-二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯，高效液相色谱测定其纯度为99.5％，计算收率为91％。将吸附出的催化剂放入到滤液中，直接加入苯甲醛、2-氨基-苯并咪唑和乙酰乙酸乙酯可以重复使用。

本实施例所得4-苯基-2-甲基-1，4-二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯的性能参数如下：白色固体；m.p.269～271℃；IR(KBr)ν：3238，2980，1702，1660，1573，1454，1367，1299，1248，1094，1015，732，704，602cm^-1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝1.15(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)，2.47(s，3H，CH₃)，3.97～4.10(m，2H，OCH₂)，6.45(s，1H，CH)，6.92(t，J＝7.4Hz，1H，ArH)，6.99(t，J＝7.4Hz，1H，ArH)，7.16(t，J＝7.1Hz，1H，ArH)，7.24(t，J＝7.5Hz，3H，ArH)，7.37(t，J＝6.6Hz，3H，ArH)，10.78(s，1H，NH)。

实施例2

向盛有7ml 93％乙醇水溶液的带有冷凝管和搅拌子的50ml单口瓶中加入1.0mmol苯甲醛、1.0mmol 2-氨基-苯并咪唑、1.0mmol丙酰乙酸甲酯和1.32g磁性石墨烯酸性纳米材料催化剂，室温搅拌均匀。80℃下加热回流反应32min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束后在温度不低于70℃下趁热用磁铁吸附出催化剂，剩余反应液冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经乙醇洗涤、于85℃下真空干燥3h后得到4-苯基-2-乙基-1，4-二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-甲酸甲酯，高效液相色谱测定其纯度为99.1％，收率为94％。将吸附出的催化剂放入到滤液中，直接加入苯甲醛、2-氨基-苯并咪唑和丙酰乙酸甲酯可以重复使用。

本实施例所得4-苯基-2-乙基-1，4-二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-甲酸甲酯的性能参数如下：白色固体；m.p.212～214℃；IR(KBr)ν：3294，3221，2945，1703，1659，1576，1434，1370，1300，1241，1058，1011，782，730，697cm^-1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝1.24(t，J＝7.4Hz，3H，CH₃)，2.78～2.89(m，2H，CH₂)，3.54(s，3H，OCH₃)，6.41(s，1H，CH)，6.90(dd，J＝11.0，3.8Hz，1H，ArH)，7.03～7.07(m，1H，ArH)，7.17(dd，J＝8.4，6.5Hz，1H，ArH)，7.29(t，J＝6.6Hz，3H，ArH)，7.38(dd，J＝10.6，4.0Hz，3H，ArH)，10.81(s，1H，NH)。

实施例3

向盛有9ml 98％乙醇水溶液的带有冷凝管和搅拌子的50ml单口瓶中加入1.0mmol对溴苯甲醛、1.0mmol 2-氨基-苯并咪唑、1.0mmol乙酰乙酸乙酯和1.35g磁性石墨烯酸性纳米材料催化剂，室温搅拌均匀。80℃下加热回流反应34min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束后在温度不低于70℃下趁热用磁铁吸附出催化剂，剩余反应液冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经乙醇洗涤、于85℃下真空干燥3h后得到4-(4-溴苯基)-2-甲基-1，4-二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯，高效液相色谱测定其纯度为99.2％，收率为92％。将吸附出的催化剂放入到滤液中，直接加入对溴苯甲醛、2-氨基-苯并咪唑和乙酰乙酸乙酯可以重复使用。

本实施例所得4-(4-溴苯基)-2-甲基-1，4-二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯的性能参数如下：淡黄色固体；m.p.288～290℃；IR(KBr)ν：3231，2986，1698，1652，1617，1568，1391，1329，1253，1090，1012，769，725，575cm^-1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝1.12(t，J＝7.0Hz，3H，CH₃)，2.44(s，3H，CH₃)，3.94～4.11(m，2H，OCH₂)，6.41(s，1H，CH)，6.93(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.02(t，J＝7.4Hz，1H，ArH)，7.24(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.32(dd，J＝11.5，8.0Hz，3H，ArH)，7.45(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，10.82(s，1H，NH)。

实施例4

向盛有9ml 95％乙醇水溶液的带有冷凝管和搅拌子的50ml单口瓶中加入1.0mmol对硝基苯甲醛、1.0mmol 2-氨基-苯并咪唑、1.2mmol乙酰乙酸乙酯和1.53g磁性石墨烯酸性纳米材料催化剂，室温搅拌均匀。80℃下加热回流反应67min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束后在温度不低于70℃下趁热用磁铁吸附出催化剂，剩余反应液冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经乙醇洗涤、于85℃下真空干燥3h后得到4-(4-硝基苯基)-2-甲基-1，4-二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯，高效液相色谱测定其纯度为99.4％，收率为84％。将吸附出的催化剂放入到滤液中，直接加入对硝基苯甲醛、2-氨基-苯并咪唑和乙酰乙酸乙酯可以重复使用。

本实施例所得4-(4-硝基苯基)-2-甲基-1，4-二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯的性能参数如下：黄色固体；m.p.300～302℃；IR(KBr)ν：3305，2978，1694，1653，1615，1569，1388，1350，1257，1084，1007，749，710，526cm^-1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝1.13(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃)，2.48(dt，J＝3.5，1.8Hz，3H，CH₃)，3.90～4.18(m，2H，OCH₂)，6.60(s，1H，CH)，6.94(t，J＝7.3Hz，1H，ArH)，7.04(dd，J＝11.5，3.8Hz，1H，ArH)，7.26(d，J＝7.9Hz，1H，ArH)，7.37(d，J＝7.9Hz，1H，ArH)，7.61～7.71(m，2H，ArH)，8.09～8.18(m，2H，ArH)，10.94(s，1H，NH)。

实施例5

向盛有8ml 95％乙醇水溶液的带有冷凝管和搅拌子的50ml单口瓶中加入1.0mmol对氟苯甲醛、1.0mmol 2-氨基-苯并咪唑、1.1mmol乙酰乙酸乙酯和1.48g磁性石墨烯酸性纳米材料催化剂，室温搅拌均匀。80℃下加热回流反应51min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束后在温度不低于70℃下趁热用磁铁吸附出催化剂，剩余反应液冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经乙醇洗涤、于85℃下真空干燥3h得到4-(4-氟苯基)-2-甲基-1，4-二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯，高效液相色谱测定其纯度为99.2％，收率为87％。将吸附出的催化剂放入到滤液中，直接加入对氟苯甲醛、2-氨基-苯并咪唑和乙酰乙酸乙酯可以重复使用。

本实施例所得4-(4-氟苯基)-2-甲基-1，4-二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯的性能参数如下：淡黄色固体；m.p.294～296℃；IR(KBr)ν：3307，3233，2965，1811，1696，1564，1451，1362，1308，1253，1090，1012，727，603，518cm^-1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝1.16(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)，2.49(s，3H，CH₃)，3.96～4.11(m，2H，OCH₂)，6.49(s，1H，CH)，6.92～7.01(m，1H，ArH)，7.04～7.15(m，3H，ArH)，7.28(d，J＝7.7Hz，1H，ArH)，7.38(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.40～7.47(m，2H，ArH)，10.83(s，1H，NH)。

实施例6

向盛有7ml 96％乙醇水溶液的带有冷凝管和搅拌子的50ml单口瓶中加入1.0mmol间氯苯甲醛、1.0mmol 2-氨基-苯并咪唑、1.2mmol乙酰乙酸乙酯和1.51g磁性石墨烯酸性纳米材料催化剂，室温搅拌均匀。80℃下加热回流反应63min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束后在温度不低于70℃下趁热用磁铁吸附出催化剂，剩余反应液冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经乙醇洗涤、于85℃下真空干燥3h得到4-(3-氯苯基)-2-甲基-1，4-二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯，高效液相色谱测定其纯度为99.1％，收率为86％。将吸附出的催化剂放入到滤液中，直接加入间氯苯甲醛、2-氨基-苯并咪唑和乙酰乙酸乙酯可以重复使用。

本实施例所得4-(3-氯苯基)-2-甲基-1，4-二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯的性能参数如下：白色固体；m.p.267～269℃；IR(KBr)ν：3381，2979，1695，1654，1623，1574，1391，1368，1260，1087，1019，731，697，550cm^-1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝1.18(t，J＝7.0Hz，3H，CH₃)，2.47(s，3H，CH₃)，4.06(m，2H，OCH₂)，6.45(s，1H，CH)，6.99(t，J＝7.4Hz，1H，ArH)，7.08(dd，J＝11.6，4.0Hz，1H，ArH)，7.25～7.34(m，4H，ArH)，7.39(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.51(d，J＝1.8Hz，1H，ArH)，10.89(s，1H，NH)。

实施例7

本实施例中，对反应催化剂磁性石墨烯酸性纳米材料和反应溶剂组成的反应体系进行重复性试验，催化剂重复使用9次(反应条件同实施例1)。其中，产物4-苯基-2-甲基-1，4-二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯的纯度和收率变化见表1。

表1催化剂在制备4-苯基-2-甲基-1，4-二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯中的重复性试验结果

由表1数据可以看出，本发明中所选用的反应催化剂，不仅回用简单，且循环使用过程中损失量极少，循环使用9次依然能够保证产物的纯度与收率。

实施例8

本实施例中，对反应催化剂磁性石墨烯酸性纳米材料和反应溶剂组成的反应体系进行重复性试验，催化剂重复使用9次(反应条件同实施例3)。其中，产物4-(4-溴苯基)-2-甲基-1，4-二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯的纯度和收率变化见表2。

表2催化剂在制备4-(4-溴苯基)-2-甲基-1，4-二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯中的重复性试验结果

由表2可以看出，本发明中所选用的反应催化剂，不仅回用简单，且循环使用过程中损失量极少，循环使用9次依然能够保证产物的纯度与收率。

对比例1

向盛有8ml的分析纯级的乙醇的带有冷凝管和搅拌子的50ml单口瓶中加入1.0mmol对氟苯甲醛、1.0mmol 2-氨基-苯并咪唑、1.1mmol乙酰乙酸乙酯和1.48g磁性石墨烯酸性纳米材料催化剂，室温搅拌均匀。80℃下加热反应51min，TLC(薄板层析)检测，发现溶剂中原料和产物点都存在。反应结束后在温度不低于70℃下趁热用磁铁吸附出催化剂，剩余反应液冷却至室温析出少量的固体，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经乙醇洗涤、于85℃下真空干燥3h后得到极少量的淡黄色固体。采用外标法，高效液相色谱测得该固体中4-(4-氟苯基)-2-甲基-1，4-二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯的含量为98.3％，计算收率为62％。

对比例2

向盛有8ml 50％乙醇水溶液的带有冷凝管和搅拌子的50ml单口瓶中加入1.0mmol对氟苯甲醛、1.0mmol 2-氨基-苯并咪唑、1.1mmol乙酰乙酸乙酯和1.48g磁性石墨烯酸性纳米材料催化剂，室温搅拌均匀。80℃下加热反应51min，TLC(薄板层析)检测，发现溶剂中原料和产物点都存在。反应结束后在温度不低于70℃下趁热用磁铁吸附出催化剂，剩余反应液冷却至室温析出大量的固体，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经乙醇洗涤、于85℃下真空干燥3h后得到少量的淡黄色固体。采用外标法，高效液相色谱测得该固体中4-(4-氟苯基)-2-甲基-1，4-二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯的含量为93.7％，计算收率为51％。

对比例3

向盛有8ml 25％乙醇水溶液的带有冷凝管和搅拌子的50ml单口瓶中加入1.0mmol对氟苯甲醛、1.0mmol 2-氨基-苯并咪唑、1.1mmol乙酰乙酸乙酯和1.48g磁性石墨烯酸性纳米材料催化剂，室温搅拌均匀。80℃下加热反应51min，TLC(薄板层析)检测，发现溶剂中原料和产物点都存在。反应结束后在温度不低于70℃下趁热用磁铁吸附出催化剂，剩余反应液冷却至室温析出大量的固体，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经乙醇洗涤、于85℃下真空干燥3h后得到少量的淡黄色固体。采用外标法，高效液相色谱测得该固体中4-(4-氟苯基)-2-甲基-1，4-二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯的含量为91.5％，计算收率为32％。

Claims

1.一种医药中间体二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于：以芳香醛、β-酮酸酯和2-氨基苯并咪唑为原料，在乙醇水溶液中，经催化剂催化缩合得到；所述的催化剂为磁性石墨烯酸性纳米材料。

2.根据权利要求1所述的医药中间体二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于：所述的芳香醛为苯甲醛、对溴苯甲醛、间氯苯甲醛、对硝基苯甲醛或对氟苯甲醛中的任一种。

3.根据权利要求1所述的医药中间体二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于：所述的β-酮酸酯为乙酰乙酸乙酯或丙酰乙酸甲酯中的一种。

4.根据权利要求1-3任一所述的医药中间体二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于：所述乙醇水溶液的体积比浓度为90～98％。

5.根据权利要求4所述的医药中间体二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：

6.根据权利要求5所述的医药中间体二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于：所述芳香醛、2-氨基-苯并咪唑和β-酮酸酯的添加摩尔比为1：1：(1～1.2)。

7.根据权利要求5所述的医药中间体二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于：所述磁性石墨烯酸性纳米材料的添加克数与芳香醛的添加毫摩尔比为(1.32～1.53)：1。

8.根据权利要求5所述的医药中间体二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于：所述乙醇水溶液与芳香醛的体积毫摩尔比为(6～10)：1mL/mmol。

9.根据权利要求5所述的医药中间体二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于：所述加热回流反应的时间为30～70min。