CN114163445A - 拉罗替尼中间体及其制备方法 - Google Patents

拉罗替尼中间体及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114163445A
CN114163445A CN202111480307.2A CN202111480307A CN114163445A CN 114163445 A CN114163445 A CN 114163445A CN 202111480307 A CN202111480307 A CN 202111480307A CN 114163445 A CN114163445 A CN 114163445A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
acid
pyrazolo
formula
difluorophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202111480307.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114163445B (zh
Inventor
袁建勇
徐平
王印
黄欣
罗雯
李丹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chongqing Medical University
Original Assignee
Chongqing Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chongqing Medical University filed Critical Chongqing Medical University
Priority to CN202111480307.2A priority Critical patent/CN114163445B/zh
Publication of CN114163445A publication Critical patent/CN114163445A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114163445B publication Critical patent/CN114163445B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明提供一种拉罗替尼中间体的制备方法。本发明所述拉罗替尼中间体为5‑(2‑(2，5‑二氟苯基)吡咯烷‑1‑基)吡唑并[1，5‑A]嘧啶或5‑(2‑(2，5‑二氟苯基)吡咯烷‑1‑基)‑3‑硝基吡唑并[1，5‑a]嘧啶。本发明经过偶联、开环、还原、闭环等步骤反应得到拉罗替尼中间体，与已有的传统路线有很大不同，该方法反应步骤短，收率高，反应条件温和，适合工业化生产。

Description

拉罗替尼中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及拉罗替尼，具体涉及拉罗替尼中间体5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-A]嘧啶或5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成方法，属于药物化学领域。
背景技术
拉罗替尼(larotrectinib)，中文化学名称为:(3S)-9-N-[5-[(2R)-2-(2，5-二氟苯基)-1-吡咯烷基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-3-羟基-1-吡咯烷甲酰胺，分子量:428.44，CAS号:1223403-58-4。它是由Loxo Oncology公司和德国拜耳公司共同研发原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase，TRK)抑制剂。2018年11月26日获美国FDA批准上市，用于治疗无已知耐药突变的、广泛转移或局部手术治疗效果不佳和经治疗后疾病进展或无替代治疗方案的NTRK基因融合的儿童和成人实体瘤患者。
拉罗替尼结构式如下：
Figure BDA0003394709430000011
5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶和5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶是拉罗替尼的重要中间体。
Figure BDA0003394709430000012
专利EP2350071(A1)首次报道了拉罗替尼中间体5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-A]嘧啶的合成方法。使用吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在仲丁基锂、金雀花碱的作用下，使用醋酸钯和四氟硼酸做催化剂和2，5-二氟溴苯反应得到叔丁基(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-羧酸酯，再经盐酸作用得到(S)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷，然后与5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶在DIEA催化下得到(R)-5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-A]嘧啶。反应式如下：
Figure BDA0003394709430000021
专利EP3218380(B1)以1,5-二氟溴苯为原料与异丙基氯化镁进行格式反应，再与2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯反应得到(4-(2-氟苯基)-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯，在酸性条件下关环脱去(-BOC)基团，得到5-(2，5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯，经催化和手型拆分得到(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷(R)-2羟基琥珀酸酯，再与5-氯-3-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶反应得到(S)-5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶。
Figure BDA0003394709430000022
专利EP3800189(A1)使用2，5-二氟苯甲醛为原料，与(R)-叔丁基亚磺酰胺反应得到(E)-N-(2，5-二氟烷基)-2，2-二甲基丙基甲酰胺，再与(2-(1，3-二恶烷-2-基)乙基)溴化镁进行格式反应得到(S)-N-((R)-1-(2,5-二氟苯基)-3-(1,3-二恶烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-硫酰胺，然后再TEF,TES的酸新环境下关环得到(S)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷，经催化和手型拆分得到(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷(R)-2羟基琥珀酸酯，再与5-氯-3-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶反应得到(S)-5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶。
Figure BDA0003394709430000031
现有拉罗替尼中间体5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(或5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶)的合成方法均是通过2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷与5-氯-[1,2,3]三唑并[1，5-a]嘧啶(或者5-氯-3-硝基-[1，2，3]三唑并[1，5-a]嘧啶)偶联，反应过程长，总收率低，且需要用到格式试剂或丁基锂等反应条件苛刻的试剂，不利于工业化生产。
发明内容
为了解决现有技术中的问题，本发明提供一种拉罗替尼中间体的制备方法，所述拉罗替尼中间体(式VI化合物)结构式如下：
Figure BDA0003394709430000032
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
本发明拉罗替尼中间体式VI化合物的制备方法，VI化合物由V化合物在酸的作用下环合而成。本发明所述V化合物结构如下：
Figure BDA0003394709430000041
R2为H原子或硝基。
本发明还提供V化合物作为合成VI化合物的原料或中间体的用途。本发明还提供V化合物作为VI化合物杂质对照品中的用途。
本发明V化合物由IV化合物还原制得。本发明IV化合物结构式如下：
Figure BDA0003394709430000042
R2为H原子或硝基。
本发明还提供IV化合物作为合成V化合物的原料或中间体的用途。本发明还提供IV化合物作为V化合物杂质对照品中的用途。
本发明IV化合物由III化合物开环得到。本发明III化合物结构式如下：
Figure BDA0003394709430000043
R2为H原子或硝基。
本发明还提供III化合物作为合成IV化合物的原料或中间体的用途。本发明还提供III化合物作为IV化合物杂质对照品中的用途。
本发明III化合物由II化合物开环得到。本发明II化合物结构式如下：
Figure BDA0003394709430000051
R2为H原子或硝基。
本发明还提供II化合物作为合成III化合物的原料或中间体的用途。本发明还提供II化合物作为III化合物杂质对照品中的用途。
具体的说，本发明拉罗替尼中间体式VI化合物的制备方法，其特征在于，采用如下反应路线：
Figure BDA0003394709430000052
；R1为卤素，R2为H原子或硝基，R3为甲氧基或卤素。
本发明拉罗替尼中间体式VI化合物的制备步骤如下：
(1)以式I化合物为原料，在碱的作用下与2-吡咯烷酮，偶联得到式II化合物；
(2)式II化合物与2,5-二氟苯甲酸甲酯在碱的作用下得到式III化合物；
(3)式III化合物在酸的作用下开环得到式IV化合物；
(4)式IV化合物经还原剂还原其烷烃链上的羰基得到式V化合物；
(5)式V化合物在酸的作用下得到式VI化合物。
上述方法中，步骤(1)中所用的碱选用碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，磷酸钾，氢化钠，氢化锂中的一种；步骤(2)中选用的碱为叔丁醇锂，叔丁醇钾，LDA，正丁基锂中的一种；步骤(3)中所用的酸选用盐酸，硫酸，硝酸，甲酸，乙酸，三氟乙酸，三氟甲磺酸中的一种；步骤(4)中的还原剂选用硼氢化钠，硼氢化锂，氢化铝锂中的一种；步骤(5)中选用的酸为，甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，三氟甲磺酸中的一种。
步骤(1)中所使用的碱为氢化钠，用量为(1.2～1.8)eq，进一步选用1.6eq。
步骤(2)中所使用的碱为叔丁醇钾，(2.0～2.6)eq，进一步选用2.2eq。
步骤(3)中所使用的酸为盐酸，其浓度为(0.28g/ml)。
步骤(4)中所使用的还原剂为硼氢化钠，用量为1.0eq。
步骤(5)中所使用的酸为三氟甲磺酸，用量为1.0eq。
上述方法中步骤(1)所使用的溶剂选自DMF，THF，DCM，甲苯，1,4-二氧六环，乙酸乙酯中的一种，进一步选用无水THF；步骤(2)中所使用的溶剂为无水THF，丙酮，乙腈，二氯甲烷，进一步选用无水THF；步骤(3)中使用的是盐酸溶液；步骤(4)使用的是无水甲醇，无水乙醇；步骤(5)使用的是1,2-二氯乙烷。
上述合成5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-A]嘧啶的方法，其特征在于按如下步骤进行：
(1)制备1-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-酮
将重蒸干燥好的溶剂溶解5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶并加入到用氮气保护下的三口瓶中，溶剂溶解2-吡咯烷酮并加入到三口瓶中，20～30℃下加入适量的碱，将反应瓶转移至60～70℃下反应，分离纯化得到1-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-酮，所用的碱为碳酸钠，碳酸钾，磷酸钾，碳酸铯，氢化钠，氢化锂中的一种，所用的溶剂为DMF，无水THF，DCM，甲苯，1,4-二氧六环，乙酸乙酯中的一种。
(2a)制备(2，5-二氟苯基)(2-羟基-1-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-4，5-二氢-1H-吡咯-3-基)甲酮
将1-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷加入以氮气保护条件下的三口瓶中，加入干燥好的溶剂在-20～-78℃下搅拌，加入适量的碱搅拌20～30min，加入另一原料2,5-二氟苯甲酸甲酯反应2～4h制得3-(2，5-二氟苯甲酰基)-1-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-酮；所述的碱选自LDA，正丁基锂中的一种；所使用的溶剂为无水THF。
(2)制备(2，5-二氟苯基)(2-羟基-1-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-4，5-二氢-1H-吡咯-3-基)甲酮
将1-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷加入以氮气保护条件下的三口瓶中，加入干燥好的溶剂在20～30℃搅拌加入适量的碱搅拌(20～30min)，加入另一原料2,5-二氟苯甲酸甲酯反应2～3h分离纯化得到3-(2,5-二氟苯甲酰基)-1-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-酮；所述的碱为叔丁醇锂，叔丁醇钾中的一种，所使用的溶剂为无水THF。
(3)制备1-(2,5-二氟苯基)-4-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-氨基)丁-1-酮
将(2，5-二氟苯基)(2-羟基-1-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-4，5-二氢-1H-吡咯-3-基)甲酮，加入酸溶液中，在70～90℃下反应4～6h分离纯化得到1-(2,5-二氟苯基)-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-氨基)丁-1-酮；所述所用的酸为盐酸，硝酸，硫酸，甲酸，乙酸，三氟乙酸，三氟甲磺酸中的一种的水溶液。
(4)制备1-(2,5-二氟苯基)-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-氨基)丁-1-醇
将1-(2，5-二氟苯基)-4-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-氨基)丁-1-酮加入溶解与无水乙醇中，加入还原剂反应1～2h制得1-(2，5-二氟苯基)-4-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-氨基)丁-1-醇。
(5)制备5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-A]嘧啶
将1-(2，5-二氟苯基)-4-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-氨基)丁-1-醇溶于溶剂中，加入酸在60～80℃反应4～8h制得制备5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-A]嘧啶；所述的酸为甲酸，乙酸，三氟乙酸，三氟甲磺酸中的一种。
有益效果：
本发明提供一种5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-A]嘧啶或5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成方法。本发明经过偶联、开环、还原、闭环等反应得到中间体，与已有的传统路线有很大不同，该方法反应步骤短，收率高，反应条件温和，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行具体描述，在此指出以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术熟练人员可以根据上述发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。本发明所用原料及试剂均为市售产品。除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。
实施例
实例a-1
1-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-酮的制备
将无水THF(25ml)加入氮气保护下的三口瓶中，用8ml无水THF溶解5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.50,3.26mmol)加入反应瓶中，用2ml无水THF溶解2-吡咯烷酮(0.33g,3.91mmol)在25℃下加入60％氢化钠(0.20g，5.21mmol)。加入完成后，将反应转移至70℃下反应1.5h。将反应转移至室温，待反应瓶温度降至室温，缓慢加入水淬灭反应。用乙酸乙酯/水萃取反应液，合并乙酸乙酯层，减压浓缩得到白色固体(0.36g)，产率为55％。
数据表征：HNMR(600MHz,CDCl3)δ:8.56(s,1H),8.14(s,1H),8.03(s,1H),6.45(s,1H),4.14(d,J＝5.6Hz,2H),2.78–2.61(m,2H),2.17(d,J＝6.5Hz,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ175.65,150.19,146.99,145.20,135.63,100.57,95.29,47.27,33.75,17.37.APCI-MS[M+H]+＝203.1
实例a-2
(2，5-二氟苯基)(2-羟基-1-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-4，5-二氢-1H-吡咯-3-基)甲酮的制备
将1-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-酮(0.50,2.47mmol)和叔丁醇钾(0.72g,6.42mmol)加入150ml瓶中，整个反应用氮气保护。将20ml无水四氢呋喃加入反应中在(25℃)搅拌30min后加入另一原料2,5-二氟苯甲酸甲酯(0.64g,3.70mmol)。继续在常温下反应3h后，加保护氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯/水萃取，收集有机层，浓缩纯化得到白色固体(0.30g)产率为46％。
数据表征：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ:12.26(s,1H),8.59(d,J＝7.7Hz,1H),8.16(d,J＝7.5Hz,1H),8.05(d,J＝4.6Hz,1H),7.31(ddd,J＝8.2,5.5,2.8Hz,1H),7.16–7.11(m,2H),4.23–4.12(m,2H),2.80(t,J＝7.5Hz,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ:192.47,173.43,170.64,159.44,158.66,157.8,149.96,149.68,135.56,125.76,118.75,117.62,116.21,105.55,100.59,45.19,20.38.APCI-MS[M+H]+＝343.3
实例a-3
1-(2，5-二氟苯基)-4-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-氨基)丁-1-酮的制备
将(2，5-二氟苯基)(2-羟基-1-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-4，5-二氢-1H-吡咯-3-基)甲酮(0.42g,1.22mmol)加入50ml单口瓶中,加入32ml(0.28g/ml盐酸溶液)，将反应转移至80℃下反应4h,停止加热冷却至室温后将反应液转移至锥形瓶中，加入饱和NaHCO3溶液直到无气泡产生。用乙酸乙酯进行萃取，收集有机层，浓缩纯化得到白色固体(0.39g)产率为95％。
数据表征：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ:8.19(d,J＝7.5Hz,1H),7.82(d,J＝1.9Hz,1H),7.55(ddd,J＝8.6,5.4,3.3Hz,1H),7.20(ddd,J＝12.4,7.0,3.5Hz,1H),7.10(td,J＝9.6,4.1Hz,1H),6.06(d,J＝1.7Hz,1H),6.01(d,J＝7.5Hz,1H),5.18(s,1H),3.54(dd,J＝12.6,6.6Hz,2H),3.12(td,J＝6.7,3.1Hz,2H),2.10(p,J＝6.8Hz,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ:196.92,159.11,157.48,155.33,148.58,144.62,135.07,126.36,121.43,118.29,116.43,99.09,92.34,41.03,40.95,23.32.APCI-MS[M+H]+＝317.1
实例a-4
1-(2，5-二氟苯基)-4-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-氨基)丁-1-醇的制备
将1-(2，5-二氟苯基)-4-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-氨基)丁-1-酮(0.4g,1.26mmol)，加入50ml单口瓶中，加入15ml无水乙醇搅拌至原料溶解后加入硼氢化钠(0.05g)，25℃下反应1h，加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应。使用乙酸乙酯/水进行萃取，收集有机层，浓缩纯化后得到白色油状物(0.39g),产率为97％。
数据表征：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ:8.01(d,J＝6.7Hz,1H),7.68(d,J＝2.2Hz,1H),7.14–7.09(m,1H),6.86–6.80(m,1H),6.78(dt,J＝12.1,6.0Hz,1H),5.98(s,1H)，5.86(d,J＝7.5Hz,1H),5.45(s,1H),4.97(s,1H),3.56–3.24(m,2H),1.80–1.58(m,4H),1.26–1.08(m,1H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ:158.93,155.54,155.23,148.33,144.48,134.93,133.94,116.20,114.81,113.76,99.39,92.26,67.23,41.03,34.68,25.65.APCI-MS[M+H]+＝319.0
实例a-5
制备5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-A]嘧啶
将1-(2，5-二氟苯基)-4-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-氨基)丁-1-醇(0.4g,1.25mmol)，加入50ml单口瓶中，加入1，2-二氯乙烷10ml,加入三氟甲磺酸，在70℃下反应4.5h后将反应转移至室温待温度降至室温后加入饱和碳酸氢钠溶液直到无气泡产生。使用乙酸乙酯/水萃取，收集有机层，浓缩纯化得到黄白色固体(0.32g)，产率为85％。
数据表征：1H NMR(600MHz,DMSO)δ:8.60(s,1H),7.81(s,1H),7.29(ddd,J＝11.1,7.0,3.5Hz,1H),7.11(d,J＝11.7Hz,1H),6.89(ddd,J＝9.1,5.9,3.2Hz,1H),6.35(s,1H),5.97(s,1H),5.42–5.25(m,1H),3.95(dd,J＝13.4,4.9Hz,1H),3.61(s,1H),2.41(s,1H),1.96(dd,J＝64.6,9.2Hz,3H).13CNMR(151MHz,DMSO)δ:158.68,155.88,153.69,148.48,144.67,136.10,133.12,117.57,115.45,114.17,98.38,91.70,55.96,48.18,31.65,22.95.APCI-MS[M+H]+＝301.0
参照上述实例1发明人进行了5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶和2-吡咯烷酮合成1-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-酮的反应条件进行条件探索。结果如表1中。结果显示当分别使用K2CO3，Cs2CO3，Na2CO3，K3PO4做碱其他条件不变时，Cs2CO3反应条件下收率较好(表1，条目1，2，3，4)。说明碱性试剂的强弱可以影响收率，之后使用t-BuOK和无碱性试剂反应条件下(表1，条目7，8)，均未得到想要的产物，说明选择合适的碱性试剂以及在反应中存在的必要性。当选择用NaH，LiH时(表1，条目5，6)，其中使用NaH为碱得到了与之前更好的产率，其反应时间也从6h缩短到了40min。在此基础上，(表1，条目10，11，12)考察了温度反应的影响，使用10℃～75℃下进行反应，温度升高和降低都不利于反应的进行，因此选用60℃为最适宜温度。在(表1，条目9)中，其他条件不变反应时间延长到1h后收率变化不明显。另外在(表1，条目13-19)中考察了溶剂的影响，表明THF为最佳溶剂，而其他溶剂如二氯甲烷，乙腈，甲苯，DMF等收率均不如使用THF所得收率。最终确定反应条件为，在60℃，以NaH(1.6eq)为碱，2-吡咯烷酮(1.2eq)在THF中反应40min，产率达到55％。
Figure BDA0003394709430000101
表1反应条件筛选a。
Figure BDA0003394709430000102
a用5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(3.26mmol)，2-吡咯烷酮(1.2eq)进行反应。
b分离得到产率。
c痕量收率。
发明人参照实例2按照表2参数运行，考察催化剂和反应温度对反应的影响。
实验中发明人进行以(2，5-二氟苯基)(2-羟基-1-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-4，5-二氢-1H-吡咯-3-基)甲酮和2,5-二氟苯甲酸甲酯为原料制得3-(2，5-二氟苯甲酰基)-1-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-酮的反应条件。(表2，条目1)首先依然尝试使用NaH为碱，使用无水THF，在50℃下进行反应，无反应。(表2，条目2)。当使用为LDA碱，在-78℃下无水THF为溶剂得到了目标产物。(表2，条目3)尝试使用正丁基锂为碱其他条件相同，未得到目标物。当使用t-BuOK(表2，条目4)为碱时在25℃下反应同样得到目标产物。在使用t-BuOK为碱的基础上，尝试了其他溶剂(表2，条目4)，其结果均不如无水THF。最终选用t-BuOK为碱，在25℃条件下使用无水THF为溶剂反应3h，产率达到46％。
Figure BDA0003394709430000111
表2反应条件筛选a
Figure BDA0003394709430000112
a用1-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-酮(0.5g,2.47mmol)，2,5-二氟苯甲酸甲酯(1.5eq)，进行反应
b分离得到收率
c痕量收率
发明人参照实例3按照表3参数运行，考察酸和反应温度对反应的影响
在实验中，发明人进行了(2，5-二氟苯基)(2-羟基-1-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-4，5-二氢-1H-吡咯-3-基)甲酮在酸的作用下得到1-(2，5-二氟苯基)-4-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-氨基)丁-1-酮的条件考察。(表3，条目1)中首先使用盐酸溶液，在80℃下反应4h得到目标化合物产率可达到95％。在此基础上探究不同酸的对反应的影响(表3，条目2～7)，使用不同的酸均可得到目标化合物产率达到80％以上。最终确定反应条件为0.28g/ml的盐酸溶液，在80℃下反应4h，收率可达到95％。
Figure BDA0003394709430000121
表3反应条件筛选a
Figure BDA0003394709430000122
a用(2，5-二氟苯基)(2-羟基-1-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-4，5-二氢-1H-吡咯-3-基)甲酮(0.42g)反应
b分离得到收率
发明人参照实例4按照表4参数运行，考使用不同还原剂对反应的影响
在实验中发明人对1-(2，5-二氟苯基)-4-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-氨基)丁-1-酮合成1-(2，5-二氟苯基)-4-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-氨基)丁-1-醇中使用不同还原剂对收率的影响。(表4,条目1～4)对比NaBH4，LiBH4，LiAlH4三种还原剂的效果，合成目标化合物产率都能达到85％以上，当无还原剂时无反应。最终选择使用NaBH4为还原剂，以无水乙醇为溶剂，在25℃下反应1h，产率可达97％。
Figure BDA0003394709430000123
表4条件筛选a
Figure BDA0003394709430000124
a用1-(2，5-二氟苯基)-4-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-氨基)丁-1-酮(0.4g)进行反应b分离得到收率
发明人参照实例5按照表5参数运行，考察使用不同酸对反应的影响
在实验中发明人对1-(2，5-二氟苯基)-4-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-氨基)丁-1-醇合成5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-A]嘧啶中使用的酸种类进行考察。以1,2-二氯乙烷为溶剂，甲酸，乙酸，丙酸在70℃反应7h均可达到满意的效果。随着酸性的增加产率也逐步增加(表5，条目1～3)。当使用更强酸性如三氟乙酸，三氟甲磺酸，产率所提高，反应时间也缩短。最终选择使用三氟甲磺酸(1.0eq)，1,2-二氯乙烷为溶剂反应时间为4.5h。
Figure BDA0003394709430000131
表5条件筛选
Figure BDA0003394709430000132
a用1-(2，5-二氟苯基)-4-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-氨基)丁-1-醇(0.4g)进行反应
b分离得到收率
实例b-1
制备1-(3-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-酮
取5-氯-3-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.6g,3.0mmol)，在50ml单口瓶中加入1,4-二氧六环(20ml)溶解原料，加入CsCO3(1.95g,6.0mmol)、醋酸钯(0.067g,0.3mmol)、三(邻甲基苯基)磷(0.36g,1.2mmol)、2-吡咯烷酮(0.38g,4.5mmol)。N2置换空气三次，在N2环境下与115℃油浴中搅拌反应。6h后停止加热，将反应转移至常温下。加水稀释反应液待冷却后用乙酸乙酯萃取，收集有机层，浓缩纯化后得到产物(0.23g)，产率为30％。
数据表征：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ:8.59(s,1H),8.54(d,J＝7.8Hz,1H),8.42(d,J＝7.8Hz,1H),4.29–4.17(m,2H),2.70(t,J＝8.1Hz,2H),2.22–2.09(m,2H).APCI-MS[M+H]+＝248.1
参照上述实验方法，以5-氯-3-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶为原料制备1-(3-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-酮，进而制备拉罗替尼中间体5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶。

Claims (10)

1.V化合物，结构如下：
Figure FDA0003394709420000011
R2为H原子或硝基。
2.一种拉罗替尼中间体式VI化合物的制备方法，VI化合物由权利要求1所述的V化合物在酸的作用下环合而成；所述式VI化合物结构式如下：
Figure FDA0003394709420000012
R2为H原子或硝基。
3.权利要求1所述的V化合物作为合成权利要求2所述的VI化合物的原料或中间体的用途；或者作为VI化合物杂质对照品中的用途。
4.IV化合物，结构式如下：
Figure FDA0003394709420000013
R2为H原子或硝基。
5.权利要求4所述的IV化合物作为合成权利要求1所述的V化合物的原料或中间体的用途；或者作为V化合物杂质对照品中的用途。
6.III化合物，结构式如下：
Figure FDA0003394709420000021
R2为H原子或硝基；进一步，III化合物作为合成权利要求4所述的IV化合物的原料或中间体的用途；或者作为IV化合物杂质对照品中的用途。
7.II化合物，结构式如下：
Figure FDA0003394709420000022
R2为H原子或硝基。
8.如权利要求2所述拉罗替尼中间体式VI化合物的制备方法，其特征在于，采用如下反应路线：
Figure FDA0003394709420000023
R1为卤素，R2为H原子或硝基，R3为甲氧基或卤素；制备步骤如下：
(1)以式I化合物为原料，在碱的作用下与2-吡咯烷酮，偶联得到式II化合物；
(2)式II化合物与2,5-二氟苯甲酸甲酯在碱的作用下得到式III化合物；
(3)式III化合物在酸的作用下开环得到式IV化合物；
(4)式IV化合物经还原剂还原其烷烃链上的羰基得到式V化合物；
(5)式V化合物在酸的作用下得到式VI化合物。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于：步骤(1)中所用的碱选用碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、氢化钠、氢化锂中的一种，优选的步骤(1)中所使用的碱为氢化钠，用量为(1.2～1.8)eq；步骤(2)中选用的碱为叔丁醇锂、叔丁醇钾、LDA、正丁基锂中的一种，优选的步骤(2)中所使用的碱为叔丁醇钾，(2.0～2.6)eq；步骤(3)中所用的酸选用盐酸、硫酸、硝酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸中的一种，优选的，步骤(3)中所使用的酸为盐酸；步骤(4)中的还原剂选用硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂中的一种，优选的，步骤(4)中所使用的还原剂为硼氢化钠；步骤(5)中选用的酸为、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸中的一种，优选的步骤(5)中所使用的酸为三氟甲磺酸；所述方法中步骤(1)所使用的溶剂选自DMF，THF，DCM，甲苯，1,4-二氧六环，乙酸乙酯中的一种，进一步选用无水THF；步骤(2)中所使用的溶剂为无水THF，丙酮，乙腈，二氯甲烷，进一步选用无水THF；步骤(3)中使用的是盐酸溶液；步骤(4)使用的是无水甲醇，无水乙醇；步骤(5)使用的是1,2-二氯乙烷。
10.如权利要求2所述的方法，其特征在于，按如下步骤进行：
(1)制备1-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-酮
将重蒸干燥好的溶剂溶解5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶并加入到用氮气保护下的三口瓶中，溶剂溶解2-吡咯烷酮并加入到三口瓶中，20～30℃下加入适量的碱，将反应瓶转移至60～70℃下反应，反应结束后分离纯化得到1-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-酮，所用的碱为碳酸钠，碳酸钾，磷酸钾，碳酸铯，氢化钠，氢化锂中的一种，所用的溶剂为DMF，无水THF，DCM，甲苯，1,4-二氧六环，乙酸乙酯中的一种；
(2a)制备(2，5-二氟苯基)(2-羟基-1-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-4，5-二氢-1H-吡咯-3-基)甲酮
将1-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷加入以氮气保护条件下的三口瓶中，加入干燥好的溶剂在-20～-78℃下搅拌，加入适量的碱搅拌20～30min，加入另一原料2,5-二氟苯甲酸甲酯反应2～4h制得3-(2，5-二氟苯甲酰基)-1-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-酮；所述的碱选自LDA，正丁基锂中的一种；所使用的溶剂为无水THF；
(2)制备(2，5-二氟苯基)(2-羟基-1-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-4，5-二氢-1H-吡咯-3-基)甲酮
将1-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷加入以氮气保护条件下的三口瓶中，加入干燥好的溶剂在20～30℃搅拌加入适量的碱搅拌(20～30min)，加入另一原料2,5-二氟苯甲酸甲酯反应2～3h分离纯化得到3-(2,5-二氟苯甲酰基)-1-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-酮；所述的碱为叔丁醇锂，叔丁醇钾中的一种，所使用的溶剂为无水THF。
(3)制备1-(2,5-二氟苯基)-4-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-氨基)丁-1-酮；
将(2，5-二氟苯基)(2-羟基-1-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-4，5-二氢-1H-吡咯-3-基)甲酮，加入酸溶液中，在70～90℃下反应4～6h分离纯化得到1-(2,5-二氟苯基)-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-氨基)丁-1-酮；所述所用的酸为盐酸，硝酸，硫酸，甲酸，乙酸，三氟乙酸，三氟甲磺酸中的一种的水溶液；
(4)制备1-(2,5-二氟苯基)-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-氨基)丁-1-醇
将1-(2，5-二氟苯基)-4-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-氨基)丁-1-酮加入溶解与无水乙醇中，加入还原剂反应1～2h制得1-(2，5-二氟苯基)-4-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-氨基)丁-1-醇；
(5)制备5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-A]嘧啶
将1-(2，5-二氟苯基)-4-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-氨基)丁-1-醇溶于溶剂中，加入酸在60～80℃反应4～8h制得制备5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-A]嘧啶；所述的酸为甲酸，乙酸，三氟乙酸，三氟甲磺酸中的一种。
CN202111480307.2A 2021-12-06 2021-12-06 拉罗替尼中间体及其制备方法 Active CN114163445B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111480307.2A CN114163445B (zh) 2021-12-06 2021-12-06 拉罗替尼中间体及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111480307.2A CN114163445B (zh) 2021-12-06 2021-12-06 拉罗替尼中间体及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114163445A true CN114163445A (zh) 2022-03-11
CN114163445B CN114163445B (zh) 2023-06-20

Family

ID=80483754

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111480307.2A Active CN114163445B (zh) 2021-12-06 2021-12-06 拉罗替尼中间体及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114163445B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114907315A (zh) * 2022-05-17 2022-08-16 重庆医科大学 Selitrectinib中间体的合成方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017124657A1 (zh) * 2016-01-22 2017-07-27 成都倍特药业有限公司 一种具有螺环或桥环结构的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法
CN108794370A (zh) * 2018-07-31 2018-11-13 上海弈柯莱生物医药科技有限公司 一种拉罗替尼中间体的制备方法
WO2019112269A1 (ko) * 2017-12-05 2019-06-13 주식회사 오스코텍 Lrrk2 억제제로서의 피롤로(피라졸로)피리미딘 유도체
CN111763211A (zh) * 2020-08-05 2020-10-13 安庆多辉生物科技有限公司 拉罗替尼盐酸盐、制备方法与应用
CN111793016A (zh) * 2020-08-10 2020-10-20 钟桂发 一种拉罗替尼中间体的制备方法以及中间体化合物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017124657A1 (zh) * 2016-01-22 2017-07-27 成都倍特药业有限公司 一种具有螺环或桥环结构的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法
WO2019112269A1 (ko) * 2017-12-05 2019-06-13 주식회사 오스코텍 Lrrk2 억제제로서의 피롤로(피라졸로)피리미딘 유도체
CN108794370A (zh) * 2018-07-31 2018-11-13 上海弈柯莱生物医药科技有限公司 一种拉罗替尼中间体的制备方法
CN111763211A (zh) * 2020-08-05 2020-10-13 安庆多辉生物科技有限公司 拉罗替尼盐酸盐、制备方法与应用
CN111793016A (zh) * 2020-08-10 2020-10-20 钟桂发 一种拉罗替尼中间体的制备方法以及中间体化合物

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ATTIA MH等: "Synthesis and in-vitro anti-proliferative evaluation of some pyrazolo [1,5-a]pyrimidines as novel larotrectinib analogs", 《BIOORGANIC CHEMISTRY》, vol. 94, pages 1 - 33 *
DUAN YX等: "Design,synthesis and Structure-Activity Relationships(SAR) of 3-vinylindazole derivatives as new selective tropomyosin receptor kinases(Trk) inhibitors", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 203, pages 1 - 22 *
徐平: "TRK靶向抑制剂拉罗替尼的合成研究以及咪唑盐酸盐促进含氮（杂）芳香的脱羧反应", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库》, no. 2, pages 1 - 95 *
田青强: "咪唑盐酸盐催化转酰胺化、双格氏金属卤素交换合成芳杂环多取代化合物和TRK靶向抑制剂loxo-101合成研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库》, no. 01, pages 1 - 102 *
邱献华等: "拉罗替尼合成路线图解", 《中国药物化学杂志》, vol. 29, no. 4, pages 325 - 328 *
郝林林等: "拉罗替尼的合成工艺优化", 《合成化学》, vol. 29, no. 9, pages 786 - 789 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114907315A (zh) * 2022-05-17 2022-08-16 重庆医科大学 Selitrectinib中间体的合成方法
CN114907315B (zh) * 2022-05-17 2023-09-12 重庆医科大学 Selitrectinib中间体的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN114163445B (zh) 2023-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2556070B1 (en) Synthesis of chiral 2-(1h-indazol-6-yl)-spiro[cyclopropane-1,3'- indolin]-2'-ones
CN102630226B (zh) 恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物
EP1380121B1 (en) Process to prepare oxazolidinones
CN106279095A (zh) 一种替格瑞洛关键中间体的制备方法
WO2008010022A2 (en) A process for preparation of racemic nebivolol
JP7218005B2 (ja) 新規な４－ベンゾアゾニン誘導体の製造方法
AU2018366342A1 (en) Method for preparing Baricitinib
CN110483549B (zh) 一种硝基咪唑吡喃类抗结核药物的制备方法
JP2023534965A (ja) Ｃ－ヌクレオシド化合物の合成方法
CN110437124B (zh) 一种吲哚醌衍生物的制备方法
CN114163445A (zh) 拉罗替尼中间体及其制备方法
CN108864160A (zh) 含硼小分子的制备方法
Yoshida et al. Stereoselective synthesis of chiral hydrocarbazoles via the catalytic Diels–Alder reaction of siloxyvinylindole and cyclic Z-olefin
CN112939988B (zh) 茚并吡唑并吡唑啉酮类化合物的合成方法及抗癌活性研究
TW200831478A (en) Chromane derivatives, synthesis thereof, and intermediates thereto
WO2014071565A1 (zh) 培南类药物中间体4aa的制备方法
NZ539488A (en) Benzoxazocines and their use as monoamine-reuptake inhibitors
CN109963835A (zh) 一种新毒素及其中间体的制备方法
Pedrosa et al. Synthesis of enantiopure mono-and disubstituted tetrahydroisoquinolines by 6-exo radical cyclizations
Monfray et al. A facile enantioselective synthesis of 2-(2-aminoethyl) allylsilanes, new synthons for piperidine synthesis
Chen et al. Synthetic studies on (+)-biotin, part 15: A chiral squaramide-mediated enantioselective alcoholysis approach toward the total synthesis of (+)-biotin
Lysenko et al. Stereoselective Synthesis of (7a S)-1-Methylenehexahydro-1 H-pyrrolizine and (−)-Heliotridane from N-Diphenylmethyl-(S)-proline Ethyl Ester
CN112341433A (zh) 一种氯雷他定的制备方法
CN112125889A (zh) 一种7-溴-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹喔啉的制备方法
CN111689993A (zh) 一种新的含硼类佐米药物关键中间体手性α-氨基硼酸酯的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant