CN114907315B - Selitrectinib中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供Selitrectinib中间体2‑氯‑5‑氟‑3‑(吡咯烷‑2‑基)吡啶和中间体5‑氯吡唑[1,5‑a]嘧啶‑3‑羧酸乙酯的合成方法。2‑氯‑5‑氟‑3‑(吡咯烷‑2‑基)吡啶以对2‑氯‑5‑氟烟酸为起始原料，与氯化亚砜酯化形成2‑氯‑5‑氟烟酸乙酯，然后与与1‑乙烯基吡咯烷酮缩合得到3‑(2‑氯‑5‑氟烟碱酰基)‑1‑乙烯基吡咯烷‑2‑酮，之后重排得到2‑氯‑5‑氟‑3‑(吡咯烷‑2‑基)吡啶，然后与还原试剂反应制得。5‑氯吡唑[1,5‑a]嘧啶‑3‑羧酸乙酯以1,3‑二甲基嘧啶‑2,4(1H，3H)‑二酮为原料，与3‑氨基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸乙酯反应得到5‑氧代‑4,5‑二氢吡唑[1,5‑a]嘧啶‑2‑羧酸乙酯，然后取代得到。

Description

Selitrectinib中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及TRK抑制剂Selitrectinib，具体涉及一种TRK抑制剂Selitrectinib中间体2-氯-5-氟-3-(吡咯烷-2-基)吡啶及5-氯吡唑[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的合成方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
Selitrectinib是一种有效的、新一代选择性TRK抑制剂，它通过选择性抑制TRKA受体激酶，有效降低由TRKA驱动的肿瘤中的磷酸化，从而达到抑制肿瘤生长的作用。此外，它能有效克服第一代TRK抑制剂的获得性耐药，达到延长TRK抑制剂治疗后患者生存期的目的，其结构式如下。
药物中间体2-氯-5-氟-3-(吡咯烷-2-基)吡啶和5-氯吡唑[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯是Selitrectinib合成过程当中的难点，给该药的全合成带来了巨大的挑战。
发明内容
本发明提供一种新的合成RK抑制剂Selitrectinib中间体2-氯-5-氟-3-(吡咯烷-2-基)吡啶和2,2'-((4-溴苯基)亚甲基)双(4-氯-1-甲基苯)的合成方法。
除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
第一方面，本发明提供式6化合物。式6化合物结构如下：
R为卤素。
式6化合物可以作为原料或中间体合成TRK抑制剂Selitrectinib。
本发明还提供上述式6化合物在制备TRK抑制剂Selitrectinib原料或中间体的用途。
式6化合物由式5化合物拆分得到。
式5化合物由式4化合物还原得到，反应路线如下：
还原反应的溶剂包括二甲苯、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙醚、二氧六环中的一种或多种，还原反应的还原剂包括氢气、硼氢化钠、碘化钠、钯炭中的一种或多种。
式4化合物由式3化合物重排得到，反应路线如下：
重排反应的溶剂包括丙酮、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、盐酸溶液、乙醇中的一种或多种。
式3化合物由式2化合物与1-乙烯基吡咯烷酮反应得到，反应路线如下：
所述反应的溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、丙酮、甲苯、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、二氧六环中的一种或多种，所述反应的催化剂选自镁、异丙基溴化镁、异丙基锂、正丁基锂、异丁基锂、氢化钠、叔丁醇钾中的一种或多种。
式2化合物由对2-氯-5-氟烟酸(式1化合物)与乙醇在氯化亚砜作用下酯化得到，反应路线如下：
酯化反应的溶剂包括丙酮、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、乙醇中的一种或多种。
第二方面，本发明提供式10化合物。式10化合物结构如下：
本发明还提供上述式10化合物在制备RK抑制剂Selitrectinib原料或中间体中的用途。
式10化合物由式9化合物取代得到，反应路线如下：
所述取代反应的溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、丙酮、甲苯、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、二氧六环中的一种或多种。
式9化合物由1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(式8化合物)与3-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(式7化合物)反应得到，反应路线如下：
所述反应的溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、丙酮、甲苯、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、二氧六环中的一种或多种，所述反应的催化剂包括乙醇钠、甲醇钠的一种或多种。
有益效果：
本发明提供一种新的TRK抑制剂Selitrectinib中间体2-氯-5-氟-3-(吡咯烷-2-基)吡啶和中间体5-氯吡唑[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的合成方法。2-氯-5-氟-3-(吡咯烷-2-基)吡啶以对2-氯-5-氟烟酸为起始原料，与氯化亚砜酯化形成2-氯-5-氟烟酸乙酯，然后与与1-乙烯基吡咯烷酮缩合得到3-(2-氯-5-氟烟碱酰基)-1-乙烯基吡咯烷-2-酮，之后重排得到2-氯-5-氟-3-(吡咯烷-2-基)吡啶，然后与还原试剂反应制得。5-氯吡唑[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯以1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮为原料，与3-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯反应得到5-氧代-4,5-二氢吡唑[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯，然后取代得到。本发明原料价廉易得，方法操作简单，适合工业化生产，可用于TRK抑制剂Selitrectinib的全合成。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行具体描述，在此指出以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术熟练人员可以根据上述发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。本发明所用原料及试剂均为市售产品。
实施例1
化合物2的合成方法为:
将2-氯-5-氟烟酸(1.0eq,5g,28.5mmol)分散在少量二氯甲烷(约5ml)中，将该圆底烧瓶(100ml)置于-10℃低温反应器中，使用恒压分液漏斗滴加氯化亚砜10ml，然后将反应瓶转移至50摄氏度油浴锅中加热回流(使用NaOH溶液吸收废气)。反应2小时后，转移至冰浴中，逐滴加入过量无水乙醇(10ml)，然后转移至85℃油浴锅中加热回流。通过TLC层析监测反应进程。反应完全后，旋干溶剂，然后使用饱和碳酸氢钠溶剂调节PH至8，乙酸乙酯萃取，分离并干燥有机层，浓缩后硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯10:1)，干燥后得化合物19(4.6g)为无色液体，收率80％。
表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3copy)δ8.40(t,J＝3.0Hz,1H),7.92(dt,J＝7.6,2.8Hz,1H),4.44(qd,J＝7.1,2.7Hz,2H),1.42(td,J＝7.2,2.8Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3copy)δ163.29,158.76,157.05,144.74,139.94,127.34,127.20,62.66,14.08.ACPI-MS[M-C2H5]+＝175.9.
上述反应式为：
参照实施例1，发明人考察了催化剂对反应的影响，结果如下表1。
表1 催化剂对反应的影响
使用盐酸或硫酸作为催化剂，反应收率明显低于使用氯化亚砜作为催化剂。
实施例2
化合物3的合成方法为：
向干燥的三口圆底烧瓶(50ml)中加入氢化钠(60％，0.16g,2.0eq.,4.0mmol)，提前脱水的分子筛，然后密封并用氮气保护反应瓶。在-20℃冰浴下注入无水THF5ml，搅拌10min降温。然后依次注入2-氯-5-氟烟酸乙酯(化合物2，0.4g,1.0eq.,2.0mmol)，N-乙烯基吡咯烷酮(0.26g，1.2eq.,2.4mol)。然后移至室温下搅拌5min，逐渐升温至70℃加热回流约2小时，通过TLC层析监测反应进程。观察到原料2-氯5-氟烟酸乙酯消失，注入1ml饱和氯化铵水溶液淬灭反应，然后将反应液倒入冰水(30ml)中，乙酸乙酯萃取(50ml*3)混合液，合并有机层，使用无水硫酸钠干燥，过滤后旋蒸浓缩。柱层析(PE至PE:EA20:1)分离产物，真空浓缩除去溶剂，得到化合物2，白色固体，0.402g，收率76％。
表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝3.1Hz,1H),7.81(dd,J＝8.0,3.1Hz,1H),4.86(dd,J＝9.6,6.5Hz,1H),3.68–3.59(m,1H),3.58–3.50(m,1H),2.62–2.53(m,1H),2.45–2.35(m,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ195.85,168.92,157.86(d,J＝3.9Hz),155.93,154.29,138.35,129.22,127.02,121.14,95.41,63.22,54.24,43.13,21.17,14.64.ACPI-MS[M+H]+＝269.6.mp:95-96℃。
上述反应式为：
发明人考察了碱和反应温度对反应的影响，结果如下表2.
表2 碱和反应温度对反应的影响
发明人考察了碱(叔丁醇钾、二(三甲基硅基)氨基锂、氢化钠等)和反应温度-20至70℃对反应的影响，结果显示氢化钠对反应的收率有重要的影响，同时反应温度达到60-70℃可以显著提高产物的收率。
实施例3
化合物4的合成方法为：
向25ml密封管中加入2-氯-3-(1-乙烯基吡咯烷-2-酮)-5-氟吡啶(化合物3，0.4g,1.0eq，1.5mmol),然后加入稀盐酸5ml,在100℃下密封加热回流8h,经过TLC层析监测到原料耗尽，全部转换为一个极性小于原料的点。然后使用浓氢氧化钠溶液调节PH至11，二氯甲烷萃取(25ml*4)混合液，然后用饱和食盐水(50ml)洗涤有机层。有机层经无水硫酸钠干燥浓缩后，得到黄色液体。ACPI-MS[M+H]+＝199.6。
上述反应式为：
发明人考察了反应时间、反应温度等条件对反应的影响，结果如下表3.
表3 反应时间、反应温度等条件对反应的影响
发明人考察了反应时间、反应温度等条件对反应的影响，结果发现反应在密封管中95℃以上(如95℃-100℃)反应3小时以上(如3-8小时)可以完全转化为产物。
实施例4
化合物5的合成方法为：
向25ml圆底烧瓶中加入实施例3中得到的黄色液体，溶解在5ml甲醇中，然后少量多次加入硼氢化钠(0.17g,3.0eq,0.45mmol),然后在瓶口接气球吸收反应产生的废气。在室温下搅拌，通过TLC监测反应进程直至原料完全转化(约3-4小时)。然后加入稀盐酸(5ml)中和过量的硼氢化钠，再使用饱和碳酸氢钠溶液(30ml)将混合液PH调节至8-9。乙醚萃取混合液(25ml*4),饱和食盐水(50ml)洗涤有机层后使用无水硫酸钠干燥。浓缩有机层后进行柱层析(低沸点石油醚：二氯甲烷50:1至50:4)。分离得到白色固体0.23g，分离产率76％。熔点：41.6℃-43.2℃。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝3.0Hz,1H),7.42(dd,J＝8.1,3.0Hz,1H),4.62(s,2H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),2.58(s,1H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ157.00,156.24,154.61,131.41,131.24,124.75,124.73,124.19,124.04,62.18,60.07,14.60.ACPI-MS[M+H]+＝201.9.
上述反应式为：
实施例5
化合物9的合成方法为：
向三口圆底烧瓶(150ml)中加入50ml无水乙醇，称取Na块2g，将其剪成细丝，少量多次加入到烧瓶中，然后在常温下搅拌至Na丝完全消失。依次加入1,3-二甲基脲嘧啶(1.5eq.,4.06g,154.8mmol),3-氨基-4-乙氧羰基吡唑(1.0eq.,3g,103.2mmol)，对体系进行氮气置换，然后将反应瓶移至90℃油浴锅中加热回流。反应4-5小时，通过TLC层析观察到反应基本完成后，将反应液倒入冰水中，用盐酸酸化，过滤析出的浅香槟色固体，得到化合物9的粗产品2.5g,收率62.4％。。
表征数据如下：1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.48(d,J＝7.8Hz,1H),8.08(s,1H),6.10(d,J＝7.8Hz,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ162.67,162.32,144.52,138.32,108.18,96.16,59.86,14.93.ACPI-MS[M+H]+＝208.1.
上述反应式为：
实施例6
化合物10的合成方法为：
向100ml圆底烧瓶中加入5-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1.0eq,2g,9.65mmol),在干燥的恒压滴液漏斗中加入9ml三氯氧磷，逐滴滴入反应瓶中，同时搅拌使固体分散于三氯氧磷中。滴加完毕后，氮气球密封保护体系，在油浴锅中加热回流(120℃)。反应2小时，TLC层析监测到原料全部转换，停止反应。进行后处理：使用饱和碳酸氢钠水溶液中和多余的三氯氧磷，然后用二氯甲烷萃取，浓缩后得到黄色液体，柱层析(PE:EA1:1)分离得到化合物10，白色固体(1.8g),收率84％。白色固体表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝7.2Hz,1H),8.56(s,1H),6.99(d,J＝7.2Hz,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ161.86,154.20,148.45,146.71,136.98,110.91,103.58,60.66,14.45.ACPI-MS[M-C2H5OH]-＝181.2.
上述反应式为：

Claims (4)

1.式5化合物的制备方法，其特征在于：式5化合物由式4化合物还原得到，反应路线如下：
还原反应的溶剂包括二甲苯、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙醚、二氧六环中的一种或多种，还原反应的还原剂选自氢气、硼氢化钠、碘化钠、钯炭中的一种或多种；
式4化合物由式3化合物重排得到，反应路线如下：
重排反应的溶剂为盐酸溶液；反应在密封管中进行；反应温度为95℃-100℃；反应时间为3-8小时。
2.如权利要求1所述式5化合物的制备方法，其特征在于：式3化合物由式2化合物与1-乙烯基吡咯烷酮在碱性条件下反应得到，反应路线如下：
所述反应的溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、丙酮、甲苯、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、二氧六环中的一种或多种；反应使用的碱选自叔丁醇钾或氢化钠。
3.如权利要求2所述式5化合物的制备方法，其特征在于：反应温度为60-70℃。
4.如权利要求1-3任一项所述式5化合物的制备方法，其特征在于：式2化合物由式1化合物与乙醇在氯化亚砜作用下酯化得到，反应路线如下：
酯化反应的溶剂包括丙酮、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、乙醇中的一种或多种。
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