TW201536766A - ３－（５－胺基－２－甲基－４－氧代喹唑啉－３（４ｈ）－基）六氫吡啶－２，６－二酮之合成 - Google Patents

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Abstract

本發明提供用於製備3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽之方法。

Description

3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮之合成 相關申請案之交叉參考
本申請案主張對2013年5月1日申請之美國臨時申請案第61/818,254號之優先權之權益，其以引用方式全文併入本文中。
本文中提供製備3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體之製程。
許多類型之癌症與新血管形成(即稱為血管生成之製程)有關。已闡明若干參與腫瘤誘導之血管生成之機制。該等機制中最直接之機制為由腫瘤細胞分泌具有血管生成性質之細胞因子(包括腫瘤壞死因子α(TNF-α))。
各種其他疾病及病症亦與不期望血管生成有關或特徵在於其。例如，增強或失調之血管生成已參與許多疾病及醫學病狀，包括(但不限於)眼部新生血管疾病、脈絡膜新生血管疾病、視網膜新生血管疾病、發紅(角之新血管形成)、病毒性疾病、遺傳性疾病、發炎性疾病、過敏性疾病及自體免疫性疾病。該等疾病及病狀之實例包括(但不限於)糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變、角膜移植物排斥、 新生血管青光眼、晶狀體後纖維組織增生、關節炎及增生性玻璃體視網膜病變。
已報導某些4-氧代喹唑啉化合物(包括3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮)能夠控制血管生成或抑制某些細胞因子(包括TNF-α)之產生並可用於治療及預防各種疾病及病狀。參見美國專利第7,635,700號，其解釋內容以引用方式全文併入本文中。
合成3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮之方法已闡述於美國專利第7,635,700號中。仍需要高效且可規模化之用於製備3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體之製程。
本文中尤其提供安全、高效、成本有效及/或容易規模化之用於製備3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體之方法。
本文中所提供之方法通常係關於：(a)使2-胺基-6-硝基苯甲酸在適於形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮之條件下反應；(b)使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮與3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮在適於形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮之條件下反應；及(c)使3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮在適於形成3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮之條件下還原。
本文中亦提供N-(3-(2,6-二氧代六氫吡啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)甲醯胺、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其溶劑合物、水合物或多形體。
本文中進一步提供用於製備N-(3-(2,6-二氧代六氫吡啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)甲醯胺、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其溶劑合物、水合物或多形體之方法；其包含使3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮在甲酸之存在下還原以形成N-(3-(2,6-二氧代六氫吡啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)甲醯胺、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其溶劑合物、水合物或多形體之步驟。
除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與熟習此項技術者所通常瞭解之含義相同之含義。本文所提及之所有出版物及專利均以引用方式全文併入本文中。
A.定義
下文將定義許多術語以有助於理解本文所述之本發明。
通常，本文所用的命名及本文所述有機化學、醫藥化學及藥理學中之實驗室程序已為本技術領域內所熟知且普遍採用。除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與熟習此項技術者所通常瞭解之含義相同之含義。
術語「烷基」係指直鏈或具支鏈飽和單價烴基，其中烷基視情況經一或多個如本文其他地方所闡述之取代基Q取代。例如，C1-6烷基係指具有1個至6個碳原子之直鏈飽和單價烴基團或具有3個至6個碳原子之具支鏈飽和單價烴基團。在某些實施例中，烷基係具有1個至20個(C1-20)、1個至15個(C1-15)、1個至10個(C1-10)或1個至6個(C1-6)碳原子之直鏈飽和單價烴基團、或具有3個至20個(C3-20)、3個至15個(C3-15)、3個至10個(C3-10)或3個至6個(C3-6)碳原子之具支鏈飽和單價烴 基團。本文所用之直鏈C1-6及具支鏈C3-6烷基亦稱為「低碳數烷基」。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基(包括所有異構物形式)、正丙基、異丙基、丁基(包括所有異構物形式)、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基(包括所有異構物形式)及己基(包括所有異構物形式)。
術語「烯基」係指含有一或多個、在一實施例中1個至5個、在另一實施例中1個碳碳雙鍵之直鏈或具支鏈單價烴基團，其中烯基視情況經一或多個如本文其他地方所闡述之取代基Q取代。如由熟習此項技術者所瞭解，術語「烯基」涵蓋具有「順式」或「反式」構型或其混合物之基團，或另一選擇為，「Z」或「E」構型或其混合物。例如，C2-6烯基係指具有2個至6個碳原子之直鏈不飽和單價烴基團或具有3個至6個碳原子之具支鏈不飽和單價烴基團。在某些實施例中，烯基係具有2個至20個(C2-20)、2個至15個(C2-15)、2個至10個(C2-10)或2個至6個(C2-6)碳原子之直鏈單價烴基團、或具有3個至20個(C3-20)、3個至15個(C3-15)、3個至10個(C3-10)或3個至6個(C3-6)碳原子之具支鏈單價烴基團。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基及4-甲基丁烯基。
術語「炔基」係指含有一或多個、在一實施例中1個至5個、在另一實施例中1個碳碳三鍵之直鏈或具支鏈單價烴基團，其中炔基視情況經一或多個如本文其他地方所闡述之取代基Q取代。例如，C2-6炔基係指具有2個至6個碳原子之直鏈不飽和單價烴基團或具有3個至6個碳原子之具支鏈不飽和單價烴基團。在某些實施例中，炔基係具有2個至20個(C2-20)、2個至15個(C2-15)、2個至10個(C2-10)或2個至6個(C2-6)碳原子之直鏈單價烴基團、或具有3個至20個(C3-20)、3個至15個(C3-15)、3個至10個(C3-10)或3個至6個(C3-6)碳原子之具支鏈單價烴基團。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(包括所有異構物 形式，例如，1-丙炔基(-C≡CCH3)及炔丙基(-CH2C≡CH))、丁炔基(包括所有異構物形式，例如1-丁炔-1-基及2-丁炔-1-基)、戊炔基(包括所有異構物形式，例如，1-戊炔-1-基及1-甲基-2-丁炔-1-基)及己炔基(包括所有異構物形式，例如1-己炔-1-基)。
術語「環烷基」係指環狀單價烴基團，其中環烷基視情況經一或多個如本文其他地方所闡述之取代基Q取代。在一實施例中，環烷基可係飽和或不飽和、及/或螺環、及/或非螺環、及/或橋接、及/或非橋接及/或稠合之非芳香族二環基團。在某些實施例中，環烷基具有3個至20個(C3-20)、3個至15個(C3-15)、3個至10個(C3-10)或3個至7個(C3-7)碳原子。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚烯基、二環[2.1.1]己基、二環[2.2.1]庚基、十氫萘基及金鋼烷基。
術語「芳基」係指含有至少一個芳香族碳環之單價單環芳香族基團及/或單價多環芳香族基團，其中芳基視情況經一或多個如本文其他地方所闡述之取代基Q取代。在某些實施例中，芳基具有6個至20個(C6-20)、6個至15個(C6-15)或6個至10個(C6-10)環原子。芳基之實例包括(但不限於)苯基、萘基、茀基、薁基、蒽基、菲基、芘基、聯苯基及聯三苯基。術語「芳基」亦係指雙環或三環碳環，其中該等環中之一者係芳香族環且其他環可為飽和、部分不飽和或芳香族環，例如，二氫萘基、茚基、二氫茚基或四氫萘基(四氫化萘基)。
術語「芳烷基」或「芳基烷基」係指經一或多個芳基取代之單價烷基，其中芳烷基或芳基烷基視情況經一或多個如本文其他地方所闡述之取代基Q取代。在某些實施例中，芳烷基具有7個至30個(C7-30)、7個至20個(C7-20)或7個至16個(C7-16)碳原子。芳烷基之實例包括(但不限於)苄基、2-苯基乙基及3-苯基丙基。
術語「雜芳基」係指含有至少一個芳香族環之單價單環狀芳香 族基團及/或單價多環狀芳香族基團，其中至少一個芳香族環在環中含有一或多個獨立地選自O、S、N及P之雜原子。雜芳基藉助芳香族環鍵結至分子之其餘部分。雜芳基之每一環可含有1個或2個O原子、1個或2個S原子、1至4個N原子及/或1個或2個P原子，限制條件係每一環中之雜原子總數係4個或更小且每一環含有至少一個碳原子。在某些實施例中，雜芳基具有5個至20個、5個至15個或5個至10個環原子。單環雜芳基之實例包括(但不限於)呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基及三唑基。二環狀雜芳基之實例包括(但不限於)苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲基、吲哚基、吲唑基、異苯并呋喃基、異苯并噻吩基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、呔嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹噁啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基及噻吩并吡啶基。三環雜芳基之實例包括(但不限於)吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、呸啶基、啡啉基、啡啶基、吩砷嗪基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基及二苯并哌喃基。在某些實施例中，雜芳基視情況經一或多個如本文其他地方所闡述之取代基Q取代。
術語「雜環基」或「雜環狀」係指含有至少一個非芳香族環之單價單環非芳香族環系統及/或單價多環環系統，其中一或多個非芳香族環原子係獨立地選自O、S、N及P之雜原子；且其餘環原子係碳原子。在某些實施例中，雜環基或雜環狀基團具有3個至20個、3個至15個、3個至10個、3個至8個、4個至7個或5個至6個環原子。雜環基藉助非芳香族環鍵結至分子之其餘部分。在某些實施例中，雜環基係 單環、二環、三環或四環環系統，其可係螺環、稠合環或橋接環，且其中氮或硫原子可視情況經氧化，氮原子可視情況經四級銨化，且一些環可部分或完全飽和或為芳香族環。雜環基可在任一雜原子或碳原子處附接至主結構，此產生穩定化合物。該等雜環基團之實例包括(但不限於)氮呯基、苯并二噁烷基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氫呋喃基、苯并四氫噻吩基、苯并硫代吡喃基、苯并噁嗪基、β-哢啉基、基、色酮基、啉基、香豆素基、十氫異喹啉基、二氫苯并異噻嗪基、二氫苯并異噁嗪基、二氫呋喃基、二氫異吲哚基、二氫吡喃基、二氫吡唑基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氧戊環基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑啶基、咪唑啉基、二氫吲哚基、異苯并四氫呋喃基、異苯并四氫噻吩基、異基、異香豆素基、異二氫吲哚基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、噁唑啶酮基、噁唑啶基、環氧乙烷基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、4-六氫吡啶酮基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、硫嗎啉基、噻唑啶基、四氫喹啉基及1,3,5-三噻烷基。在某些實施例中，雜環基視情況經一或多個如本文其他地方所闡述之取代基Q取代。
術語「烯烴」係指含有一或多個、在一實施例中1個至5個、在另一實施例中1個碳碳雙鍵之直鏈或具支鏈烴，其中烯烴視情況經一或多個如本文其他地方所闡述之取代基Q取代。如由熟習此項技術者所瞭解，術語「烯烴」涵蓋具有「順式」或「反式」構型或其混合物之化合物，或另一選擇為，「Z」或「E」構型或其混合物。例如，C2-6烯烴係指具有2個至6個碳原子之直鏈不飽和烴或具有3個至6個碳原子之具支鏈不飽和烴。在某些實施例中，烯烴係具有2個至20個(C2-20)、2個至15個(C2-15)、2個至10個(C2-10)或2個至6個(C2-6)碳原子之直 鏈烴、或具有3個至20個(C3-20)、3個至15個(C3-15)、3個至10個(C3-10)或3個至6個(C3-6)碳原子之具支鏈烴。
術語「環烯烴」係指含有一或多個、在一實施例中1個至5個、在另一實施例中1個碳碳雙鍵之環狀烴，其中環烯烴視情況經一或多個如本文其他地方所闡述之取代基Q取代。在一實施例中，環烯烴可為非芳香族、及/或螺環、及/或非螺環、及/或橋接、及/或非橋接及/或稠合二環的。在某些實施例中，環烯烴具有3個至20個(C3-20)、3個至15個(C3-15)、3個至10個(C3-10)或3個至7個(C3-7)碳原子。
術語「芳烴」係指含有至少一個芳香族碳環之單環芳香族化合物及/或多環芳香族化合物，其中芳烴視情況經一或多個如本文其他地方所闡述之取代基Q取代。在某些實施例中，芳烴具有6個至20個(C6-20)、6個至15個(C6-15)或6個至10個(C6-10)環原子。術語「芳烴」亦係指二環或三環碳環，其中一個環為芳香族環且其他環可為飽和、部分不飽和或芳香族環。
術語「雜芳烴」係指含有至少一個芳香族環之單價單環芳香族化合物或單價多環芳香族化合物，其中至少一個芳香族環在環中含有一或多個獨立地選自O、S、N及P之雜原子。雜芳烴之每一環可含有1個或2個O原子、1個或2個S原子、1個至4個N原子及/或1個或2個P原子，限制條件係每一環中之雜原子總數係4個或更小且每一環含有至少一個碳原子。在某些實施例中，雜芳烴具有5個至20個、5個至15個或5個至10個環原子。在某些實施例中，雜芳烴視情況經一或多個如本文其他地方所闡述之取代基Q取代。
術語「雜環」係指單環非芳香族環系統及/或非芳香族多環環系統，其中一或多個非芳香族環原子係雜原子，其每一者係獨立地選自O、S、N及P；且其餘環原子係碳原子。在某些實施例中，雜環具有3個至20個、3個至15個、3個至10個、3個至8個、4個至7個或5個至6個 環原子。在某些實施例中，雜環係單環、二環、三環或四環環系統，其可係螺環、稠合環或橋接環，且其中氮或硫原子可視情況經氧化，氮原子可視情況經四級銨化，且一些環可部分或完全飽和。在某些實施例中，雜環視情況經一或多個如本文其他地方所闡述之取代基Q取代。
術語「醇」係指烷基-OH、烯基-OH、炔基-OH、環烷基-OH、芳基-OH、芳烷基-OH、雜芳基-OH或雜雜環基-OH，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基各自如本文中所定義。
術語「羧酸」係指烷基-COOH、烯基-COOH、炔基-COOH、環烷基-COOH、芳基-COOH、芳烷基-COOH、雜芳基-COOH或雜環基-COOH，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基各自如本文中所定義。
術語「羧酸酯」或「酯」係指烷基-COOR’、烯基-COOR’、炔基-COOR’、環烷基-COOR’、芳基-COOR’、芳烷基-COOR’、雜芳基-COOR’或雜環基-COOR’，且每一R’係獨立地烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基；且其中每一烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基係如本文中所定義。
術語「視情況經取代」欲意指基團或取代基(例如烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環基)可經一或多個取代基Q取代，其每一者係獨立地選自(例如)(a)氧代基(=O)、鹵基、氰基(-CN)及硝基(-NO2)；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基及雜環基，其每一者視情況進一步經一或多個(在一實施例中，1個、2個、3個或4個)取代基Qa取代；及(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、- ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-P(O)RaRd、-P(O)(ORa)Rd、-P(O)(ORa)(ORd)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc及-S(O)2NRbRc，其中每一Ra、Rb、Rc及Rd獨立地為(i)氫；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基或雜環基，其每一者視情況經一或多個(在一實施例中，1個、2個、3個或4個)取代基Qa取代；或(iii)Rb及Rc與其所附接之N原子一起形成雜芳基或雜環基，其每一者視情況經一或多個(在一實施例中，1個、2個、3個或4個)取代基Qa取代。除非另有說明，否則本文所用之所有可經取代之基團均「視情況經取代」。
在一實施例中，每一Qa獨立地選自由以下組成之群：(a)氧代基、氰基、鹵基及硝基；及(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-P(O)ReRh、-P(O)(ORe)Rh、-P(O)(ORe)(ORh)、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg及-S(O)2NRfRg；其中每一Re、Rf、Rg及Rh獨立地為(i)氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(ii)Rf及Rg與其所附接之N原子一起形成雜芳基或雜環基。
術語「溶劑合物」係指由一或多個溶質分子(例如，本文所提供 化合物)及一或多個溶劑分子形成之複合物或聚集體，該等分子以化學計量或非化學計量量存在。適宜溶劑包括(但不限於)水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇及乙酸。在某些實施例中，溶劑係醫藥上可接受的。在一實施例中，複合物或聚集體呈結晶形式。在另一實施例中，複合物或聚集體呈非結晶形式。倘若溶劑為水，則溶劑合物係水合物。水合物之實例包括(但不限於)半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物及五水合物。
術語「約」或「近似地」意指熟習此項技術者所測定之特定值的可接受誤差，其部分取決於該值之測量或測定方式。在某些實施例中，術語「約」或「近似地」意指在1個、2個、3個或4個標準偏差內。在某些實施例中，術語「約」或「近似地」意指在給定值或範圍之50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.05%內。
術語「實質上不含」在提及「實質上不含」化合物之組合物時欲意指該組合物含有不大於約20重量%、不大於約10重量%、不大於約5重量%、不大於約3重量%、不大於約1重量%、不大於約0.5重量%、不大於約0.2重量%、不大於約0.1重量%、不大於約0.01重量%、不大於約0.001重量%或不大於約0.0001重量%之化合物。
術語「實質上純的」在提及化合物或組合物時意指該化合物或組合物具有不小於約80重量%、不小於約90重量%、不小於約95重量%、不小於約96重量%、不小於約97重量%、不小於約98重量%、不小於約99重量%、不小於約99.5重量%、不小於約99.9重量%、不小於約99.95重量%、不小於約99.99重量%、不小於約99.995重量%、不小於約99.999重量%、不小於約99.9995重量%或不小於約99.9999重量%之純度。
術語「製程」及「方法」可互換地用於指本文中所揭示用於化 合物製備之方法。熟習此項技術者熟知之對本文中所揭示製程及方法之修改(例如，起始材料、試劑、保護集團、溶劑、溫度、反應時間及/或純化)亦涵蓋於本發明中。
術語「添加」、「反應」及「混合」可互換地用於指使一反應物、試劑、溶劑、觸媒或反應性基團與另一反應物、試劑、溶劑、觸媒或反應性基團接觸。除非另有說明，否則反應物、試劑、溶劑、觸媒及反應性基團可個別、同時或分開添加，及/或可以任何順序添加。其可在熱之存在或不存在下添加，且可視情況在惰性氛圍(例如，N2或Ar)下添加。在某些實施例中，術語「反應」亦可係指原位形成或反應性基團係在同一分子中之分子內反應。
術語「實質上完全」在提及反應時意指該反應含有不大於約50%、不大於約40%、不大於約30%、不大於約20%、不大於約10%、不大於約5%、不大於約4%、不大於約3%、不大於約2%、不大於約1%、不大於約0.5%、不大於約0.1%或不大於約0.05%之留下起始材料。
若結構或結構之一部分的立體化學未以(例如)粗體或虛線表示出來，則該結構或其一部分應理解為涵蓋該結構之所有立體異構物。
片語「鏡其像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體」具有與片語「其中所提及化合物之鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；其中所提及化合物之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體；或其中所提及化合物之鏡像異構物或鏡像異構物之混合物之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體」相同之含義。
B.製程
1. 3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮之製備
本文中提供用於製備3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體之方法。在某些實施例中，本文中所提供之方法為安全、高效、成本有效及/或容易規模化的。在某些實施例中，本文中所提供之方法適用於3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體之大規模或商業產生。
在一實施例中，本文中提供用於製備3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體之方法；其包含使3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮在溶劑中經由轉移氫化還原以形成3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體之步驟。
在一實施例中，在氫供體之存在下實施轉移氫化。在另一實施例中，在觸媒之存在下實施轉移氫化。在再一實施例中，在氫供體及觸媒之存在下實施轉移氫化。
在某些實施例中，氫供體為(i)C1-14醇、C1-14羧酸、C1-14羧酸鹽、C1-14羧酸酯、C2-14烯烴、C3-14環烯烴、C6-14芳烴、雜芳烴或雜環，其每一者視情況經一或多個取代基Q取代；或(ii)二氮烯(亦稱為二亞胺或二醯亞胺)、肼、羥胺或NaH2PO2。
在某些實施例中，氫供體為C1-14醇，其視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，氫供體為一級或二級C1-14醇，其每一者視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，氫供體為一級C1-14醇，其視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，氫供體為 二級C1-14醇，其視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，氫供體為甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、丁-2-醇、環戊醇、環己醇、苄基醇、薄荷醇或其混合物。
在某些實施例中，氫供體為C1-14羧酸，其視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，氫供體為2-羥基-C1-14羧酸，其視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，氫供體為甲酸、乳酸、抗壞血酸、杏仁酸或其混合物。在某些實施例中，氫供體為甲酸。
在某些實施例中，氫供體為C1-14羧酸鹽，其視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，氫供體為羧酸胺鹽，其視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，氫供體為羧酸胺鹽，其中胺為芳香族胺。在某些實施例中，氫供體為羧酸胺鹽，其中胺為吡啶。在某些實施例中，氫供體為羧酸胺鹽，其中胺為非芳香族胺。在某些實施例中，氫供體為羧酸胺鹽，其中胺為一級、二級或三級胺。在某些實施例中，氫供體為羧酸胺鹽，其中胺為一級胺。在某些實施例中，氫供體為羧酸胺鹽，其中胺為二級胺。在某些實施例中，氫供體為羧酸胺鹽，其中胺為三級胺。在某些實施例中，氫供體為羧酸胺鹽，其中胺為三-(C1-6烷基)胺。在某些實施例中，氫供體為羧酸胺鹽，其中胺為三甲基胺、三乙基胺、二(異丙基)乙基胺、吡啶或其混合物。在某些實施例中，氫供體為C1-14羧酸銨鹽。在某些實施例中，氫供體為甲酸銨或甲酸鉀。
在某些實施例中，氫供體為C1-14羧酸酯。
在某些實施例中，氫供體為C2-14烯烴，其視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，氫供體為萜。
在某些實施例中，氫供體為C3-14環烯烴，其視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，氫供體為環己二烯、環己烯、1-甲基環己烯或其混合物。
在某些實施例中，氫供體為C6-14芳烴，其視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，氫供體為四氫萘。
在某些實施例中，氫供體為雜芳烴，其視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，氫供體為雜環，其視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，氫供體為二氫呋喃。
在某些實施例中，氫供體為二氮烯、肼、羥胺或NaH2PO2。
在某些實施例中，氫供體為甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、丁-2-醇、環戊醇、環己醇、苄基醇、薄荷醇、甲酸、乳酸、抗壞血酸、杏仁酸、甲酸銨、甲酸鉀、環己二烯、環己烯、1-甲基環己烯、四氫萘、二氫呋喃、萜、二氮烯、肼、羥胺或NaH2PO2或其混合物。在某些實施例中，氫供體為甲酸、甲酸銨、甲酸鉀、環己烯、1-甲基環己烯、NaH2PO2或其混合物。
在某些實施例中，觸媒為氫化觸媒。在某些實施例中，觸媒為異相氫化觸媒。在某些實施例中，觸媒為雷氏鎳(Raney nickel)、鈀、鈀黑、碳載鈀(Pd/C)、氧化鈀、林德拉觸媒(Lindlar catalyst)、鉑、鉑黑、碳載鉑(Pt/C)或氧化鉑(亦稱為亞當觸媒(Adam’s catalyst))。在某些實施例中，觸媒為勻相氫化觸媒。在某些實施例中，勻相觸媒為基於銥之觸媒。在某些實施例中，勻相觸媒為基於鈀之觸媒。在某些實施例中，勻相觸媒為基於鉑之觸媒。在某些實施例中，勻相觸媒為基於銠之觸媒。在某些實施例中，勻相觸媒為氯-叁(三苯基膦)銠(I)(亦稱為威爾金森觸媒(Wilkinson’s catalyst))。在某些實施例中，勻相觸媒為基於銥之觸媒。在某些實施例中，勻相觸媒為克拉布特利觸媒(Crabtree’s catalyst)。
在某些實施例中，觸媒為貴金屬觸媒。在某些實施例中，觸媒為銥、鈀、鉑、銠或釕觸媒。在某些實施例中，觸媒為銥觸媒。在某 些實施例中，觸媒為鈀觸媒。在某些實施例中，觸媒為鈀、鈀黑、碳載鈀(Pd/C)、氧化鈀或林德拉觸媒。在某些實施例中，觸媒為鉑觸媒。在某些實施例中，觸媒為鈀。在某些實施例中，觸媒為鈀黑。在某些實施例中，觸媒為碳載鈀(Pd/C)。在某些實施例中，觸媒為氧化鈀。在某些實施例中，觸媒為林德拉觸媒。在某些實施例中，觸媒為鉑觸媒。在某些實施例中，觸媒為鉑、鉑黑、碳載鉑(Pt/C)或氧化鉑。在某些實施例中，觸媒為鉑。在某些實施例中，觸媒為鉑黑。在某些實施例中，觸媒為碳載鉑(Pt/C)。在某些實施例中，觸媒為氧化鉑。在某些實施例中，觸媒為銠觸媒。在某些實施例中，觸媒為釕觸媒。
在某些實施例中，觸媒為非貴金屬觸媒。在某些實施例中，觸媒為鎳觸媒。在某些實施例中，觸媒為雷氏鎳。
在某些實施例中，轉移氫化中之溶劑為烴、氯化烴、醇、醚、酮、酯、碳酸酯、醯胺、腈、亞碸、碸、硝基化合物、雜芳烴、雜環、羧酸、磷醯胺、硫化碳、水或其混合物。
在某些實施例中，轉移氫化中之溶劑為石油醚、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、異辛烷、環戊烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯、四氫萘、異丙苯、二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、氯仿、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯化碳、氯苯、三氟甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇(IPA)、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、第三丁醇、3-甲基-1-丁醇、1-戊醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、二乙醚、二異丙基醚、甲基第三丁基醚(MTBE)、二苯基醚、1,2-二甲氧基乙烷、聯(2-甲氧基乙基)醚、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、苯甲醚、丙酮、丁酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基異丙基酮、甲基丁基酮、甲基異丁基酮(MIBK)、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸丁酯、碳 酸伸乙酯、碳酸伸丙酯、甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈(ACN)、二甲基亞碸(DMSO)、環丁碸、硝基甲烷、硝基苯、N-甲基吡咯啶酮、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃(THF)、二噁烷、吡啶、甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、六甲基磷醯胺、硫化碳、水；或其混合物。
在某些實施例中，轉移氫化中之溶劑為羧酸。在某些實施例中，轉移氫化中之溶劑為羧酸及水之混合物。在某些實施例中，羧酸對水之體積比係在約0.1至約10、約0.2至約5、約0.5至約5、約0.5至約2或約0.8至約1.5之範圍內。在某些實施例中，羧酸對水之體積比係在約0.1至約10之範圍內。在某些實施例中，羧酸對水之體積比係在約0.2至約5之範圍內。在某些實施例中，羧酸對水之體積比係在約0.5至約5之範圍內。在某些實施例中，羧酸對水之體積比係在約0.5至約2之範圍內。在某些實施例中，羧酸對水之體積比係在約0.8至約1.5之範圍內。在某些實施例中，羧酸對水之體積比為約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4或約1.5。在某些實施例中，羧酸對水之體積比為約0.8、約0.9、約1、約1.1或約1.2。在某些實施例中，羧酸對水之體積比為約0.8。在某些實施例中，羧酸對水之體積比為約0.9。在某些實施例中，羧酸對水之體積比為約1。在某些實施例中，羧酸對水之體積比為約1.1。在某些實施例中，羧酸對水之體積比為約1.2。
在某些實施例中，轉移氫化中之溶劑為甲酸。在某些實施例中，轉移氫化中之溶劑為水。
在某些實施例中，轉移氫化中之溶劑為甲酸及水之混合物。在某些實施例中，甲酸對水之體積比係在之範圍內約0.1至約10、約0.2至約5、約0.5至約5、約0.5至約2或約0.8至約1.5。在某些實施例中，甲酸對水之體積比係在之約0.1至約10範圍內。在某些實施例中，甲 酸對水之體積比係在約0.2至約5之範圍內。在某些實施例中，甲酸對水之體積比係在約0.5至約5之範圍內。在某些實施例中，甲酸對水之體積比係在約0.5至約2之範圍內。在某些實施例中，甲酸對水之體積比係在約0.8至約1.5之範圍內。在某些實施例中，甲酸對水之體積比為約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4或約1.5。在某些實施例中，甲酸對水之體積比為約0.8、約0.9、約1、約1.1或約1.2。在某些實施例中，甲酸對水之體積比為約0.8。在某些實施例中，甲酸對水之體積比為約0.9。在某些實施例中，甲酸對水之體積比為約1。在某些實施例中，甲酸對水之體積比為約1.1。在某些實施例中，甲酸對水之體積比為約1.2。
在某些實施例中，甲酸對3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮之莫耳比係在約1至約100、約2至約50、約5至約50、約5至約25、約10至約25或約15至約25之範圍內。在某些實施例中，甲酸對3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮之莫耳比係在約1至約100之範圍內。在某些實施例中，甲酸對3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮之莫耳比係在約2至約50之範圍內。在某些實施例中，甲酸對3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮之莫耳比係在約5至約50之範圍內。在某些實施例中，甲酸對3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮之莫耳比係在約5至約25之範圍內。在某些實施例中，甲酸對3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮之莫耳比係在約10至約25之範圍內。在某些實施例中，甲酸對3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮之莫耳比係在約15至約25之範圍內。在某些實實施例中，甲酸對3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮之莫耳比為約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24或約25。
在某些實施例中，在約0℃至約100℃、約5℃至約90℃、約5℃至約80℃、約10℃至約70℃或約10℃至約60℃之範圍內之溫度下實施轉移氫化。
在某些實施例中，當氫供體為甲酸時，轉移氫化進一步包含使N-(3-(2,6-二氧代六氫吡啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)甲醯胺水解以形成如本文其他地方所闡述之3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮之步驟。
在另一實施例中，本文中提供用於製備3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體之方法；其包含以下步驟：(a)使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮與3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽在溶劑中在偶合試劑之存在下反應以形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代唑唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮；及(b)使3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮在溶劑中還原以形成3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體。
在某些實施例中，步驟(a)(即，使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮及3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽反應以形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮)中之3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽係游離3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮。在某些實施例中，步驟(a)中之3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽係3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮之鹽。在某些實施例中，步驟(a)中之3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽係3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮鹽酸鹽。
在某些實施例中，步驟(a)(即，使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮及3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽反應以形成3-(2-甲基-5- 硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮)中之偶合試劑係碳化二亞胺、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、雙(2-氧代-3-噁唑啶基)次磷醯氯(BOP-Cl)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(HATU)、六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PyAOP)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PyBOP)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基胺基)鏻(BOP試劑)、六氟磷酸N,N,N’,N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓(HBTU)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(TBTU)、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-雙(四亞甲基)脲鎓(HBPyU)、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-雙(penta亞甲基)脲鎓、PCl3、PCl5或1-丙烷膦酸環狀酸酐。在某些實施例中，步驟(a)中之偶合試劑係N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺(EDC或EDCI)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC鹽酸鹽)、1-[3-(二甲基胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺甲碘化物(EDC甲碘化物)、1-環己基-3-(2-嗎啉基乙基)碳化二亞胺甲基對甲苯磺酸鹽或1,3-二環己基碳化二亞胺(DCC)。在某些實施例中，步驟(a)中之偶合試劑係PCl3、PCl5、1-丙烷膦酸環狀酸酐、POCl3或POCl3及水之混合物。在某些實施例中，步驟(a)中之偶合試劑含有PCl3、PCl5、1-丙烷膦酸環狀酸酐、乙酸酐、磷酸、POCl3或POCl3及水之混合物。在某些實施例中，步驟(a)中之偶合試劑係1-丙烷膦酸環狀酸酐。在某些實施例中，步驟(a)中之偶合試劑含有乙酸酐。在某些實施例中，步驟(a)中之偶合試劑含有乙酸酐及磷酸。在某些實施例中，步驟(a)中之偶合試劑係乙酸酐及磷酸之混合物。在某些實施例中，步驟(a)中之偶合試劑含有POCl3。在某些實施例中，步驟(a)中之偶合試劑含有POCl3及水。在某些實施例中，步驟(a)中之偶合試劑係POCl3及水之混合物。在某些實施例中，POCl3對水之莫耳比係在約0.5至約5；約0.7至約4；或約1至約3之範圍內。在某些 實施例中，POCl3對水之莫耳比係約1、約1.5、約2或約3。
在某些實施例中，步驟(a)(使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮及3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽反應以形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮)中之溶劑係烴、氯化烴、醇、醚、酮、酯、碳酸酯、醯胺、腈、亞碸、碸、硝基化合物、芳烴、雜芳烴、雜環、羧酸、磷醯胺、硫化碳、水或其混合物。
在某些實施例中，步驟(a)(使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮及3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽反應以形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮)中之溶劑係石油醚、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、異辛烷、環戊烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯、四氫萘、異丙苯、二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、氯仿、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯化碳、氯苯、三氟甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇(IPA)、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、第三丁醇、3-甲基-1-丁醇、1-戊醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、二乙醚、二異丙基醚、甲基第三丁基醚(MTBE)、二苯基醚、1,2-二甲氧基乙烷、聯(2-甲氧基乙基)醚、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、苯甲醚、丙酮、丁酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基異丙基酮、甲基丁基酮、甲基異丁基酮(MIBK)、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸丁酯、碳酸伸乙酯、碳酸伸丙酯、甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈(ACN)、二甲基亞碸(DMSO)、環丁碸、硝基甲烷、硝基苯、N-甲基吡咯啶酮、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃(THF)、二噁烷、吡啶、甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、六甲基磷醯胺、硫化碳、水；或其混合物。
在某些實施例中，步驟(a)(使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮及3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽反應以形成3-(2-甲基-5-硝基- 4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮)中之溶劑係腈。在某些實施例中，步驟(a)中之溶劑係羧酸酯。在某些實施例中，步驟(a)中之溶劑係腈及羧酸酯之混合物。在某些實施例中，步驟(a)中之溶劑係醯胺。在某些實施例中，步驟(a)中之溶劑係環狀醯胺。在某些實施例中，步驟(a)中之溶劑係1-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、乙腈、THF、或2-甲基-THF。在某些實施例中，步驟(a)中之溶劑係NMP。在某些實施例中，腈對羧酸酯之體積比係在約0.1至約100、約0.2至約50、約0.5至約25、約1至約20、約1至約10、約1至約5或約1至約2之範圍內。在某些實施例中，腈對羧酸酯之體積比係在約0.1至約100之範圍內。在某些實施例中，腈對羧酸酯之體積比係在約0.2至約50之範圍內。在某些實施例中，腈對羧酸酯之體積比係在約0.5至約25之範圍內。在某些實施例中，腈對羧酸酯之體積比係在約1至約20之範圍內。在某些實施例中，腈對羧酸酯之體積比係在約1至約10之範圍內。在某些實施例中，腈對羧酸酯之體積比係在約1至約5之範圍內。在某些實施例中，腈對羧酸酯之體積比係在約1至約2之範圍內。在某些實施例中，乙腈與乙酸乙酯之間之體積比係約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9或約2。
在某些實施例中，步驟(a)(使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮及3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽反應以形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮)中之溶劑係乙腈。在某些實施例中，步驟(a)中之溶劑係乙酸乙酯。在某些實施例中，步驟(a)中之溶劑係乙腈及乙酸乙酯之混合物。在某些實施例中，乙腈對乙酸乙酯之體積比係在約0.1至約100、約0.2至約50、約0.5至約25、約1至約20、約1至約10、約1至約5或約1至約2之範圍內。在某些實施例中，乙腈對乙酸乙酯之體積比係在約0.1至約100之範圍內。在某些實施例中，乙腈對乙酸乙酯之體積比係在約0.2至約50之範圍內。在某 些實施例中，乙腈對乙酸乙酯之體積比係在約0.5至約25之範圍內。在某些實施例中，乙腈對乙酸乙酯之體積比係在約1至約20之範圍內。在某些實施例中，乙腈對乙酸乙酯之體積比係在約1至約10之範圍內。在某些實施例中，乙腈對乙酸乙酯之體積比係在約1至約5之範圍內。在某些實施例中，乙腈對乙酸乙酯之體積比係在約1至約2之範圍內。在某些實施例中，乙腈對乙酸乙酯之體積比係約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9或約2。
在某些實施例中，步驟(a)(使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮及3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽反應以形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮)中之偶合試劑對2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮之莫耳比係在約1至約10、約1至約5或約1至約3之範圍內。在某些實施例中，偶合試劑對2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮之莫耳比係在約1至約10之範圍內。在某些實施例中，偶合試劑對2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮之莫耳比係在約1至約5之範圍內。在某些實施例中，偶合試劑對2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮之莫耳比係在約1至約3之範圍內。在某些實施例中，偶合試劑對2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮之莫耳比係約1、約1.5、約2、約2.5或約3。
在某些實施例中，步驟(a)(使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮及3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽反應以形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮)係在約0℃至約150℃、約25℃至約120℃、約50℃至約100℃、約60℃至約100℃、約70℃至約90℃、約70℃至約85℃或約75℃至約80℃之範圍內之溫度下實施。在某些實施例中，步驟(a)係在約75℃至約80℃之溫度下實施。
在某些實施例中，在步驟(b)中3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮至3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)- 基)六氫吡啶-2,6-二酮)之還原係經由如本文其他地方所闡述之轉移氫化達成。在某些實施例中，步驟(b)中之還原係經由觸媒氫化達成。在某些實施例中，步驟(b)中之還原係經由觸媒氫化在氫氣氛圍下達成。在某些實施例中，步驟(b)中之還原係經由觸媒氫化在氫氣(H2)之存在下達成。在某些實施例中，步驟(b)中之還原係經由觸媒氫化在氫氣及鈀觸媒之存在下來實施。在某些實施例中，步驟(b)中之還原係根據美國專利第7,635,700號中所闡述之程序經由觸媒氫化來實施，該專利之揭示內容以引用方式全文併入本文中。
在某些實施例中，3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮至3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮之還原係在約0℃至約100℃、約5℃至約90℃、約5℃至約85℃、約10℃至約90℃或約10℃至約85℃之範圍內之溫度下實施。
在再一實施例中，本文中提供用於製備3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體之方法；其包含以下步驟：(a)使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮與3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽在溶劑中反應以形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮；及(b)使3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮經由轉移氫化在溶劑中還原以形成3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體。
在某些實施例中，步驟(a)(即，使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮與3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽反應以形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮)係在如本文其他地方所闡述之偶合試劑之存在下實施。在某些實施例中，步驟(a)係藉由 使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮與3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽在鹼之存在下反應來實施。在某些實施例中，鹼為有機鹼。在某些實施例中，鹼為無機鹼。在某些實施例中，鹼為碳酸氫鈉、碳酸鈉、檸檬酸鈉二水合物、乙酸鈉、咪唑或吡啶。在某些實施例中，步驟(a)係根據美國專利第7,635,700中所闡述之程序藉由使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮與3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽在吡啶之存在下反應來實施，該專利之揭示內容以引用方式全文併入本文中。
在某些實施例中，步驟(a)(即，使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮及3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽反應以形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮)中之3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽係游離3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮。在某些實施例中，步驟(a)中之3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽係3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮之鹽。在某些實施例中，步驟(a)中之3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽係3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮鹽酸鹽。
在某些實施例中，步驟(b)(即，轉移氫化)係如本文其他地方所闡述來實施。
在一具體實施例中，本文中提供用於製備3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體之方法；其包含以下步驟：(a)使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮與3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽在溶劑中在偶合試劑之存在下反應以形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮；及(b)使3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮經由轉移氫化在溶劑中還原以形成3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混 合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體，其中步驟(a)及(b)係各自如本文其他地方所闡述。
在再一實施例中，本文中提供用於製備3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體之方法；其包含以下步驟：(a)使2-胺基-6-硝基苯甲酸與活化乙酸在溶劑中反應以形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮；(b)使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮與3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽在溶劑中反應以形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮；及(c)使3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮在溶劑中還原以形成3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體。
在某些實施例中，步驟(b)(即，使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮與3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮反應)及(c)(即，使3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮還原)係如本文其他地方所闡述實施。
在某些實施例中，活化乙酸係乙醯基鹵。在某些實施例中，活化乙酸係乙醯氯、乙醯溴、乙醯碘或其混合物。在某些實施例中，活化乙酸係乙醯氯。在某些實施例中，活化乙酸係乙醯溴。在某些實施例中，活化乙酸係乙醯碘。在某些實施例中，活化乙酸係乙酸酐。在某些實施例中，活化乙酸係乙酸之硫酯。
在某些實施例中，步驟(a)(即，使2-胺基-6-硝基苯甲酸與乙酸酐在溶劑中反應以形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮)中之活化乙酸對2-胺基-6-硝基苯甲酸之莫耳比係在約1至約10之範圍內。在某些實施例中，步驟(a)中之活化乙酸對2-胺基-6-硝基苯甲酸之莫耳 比係在約1至約5之範圍內。在某些實施例中，步驟(a)中之活化乙酸對2-胺基-6-硝基苯甲酸之莫耳比係在約1.5至約5之範圍內。在某些實施例中，步驟(a)中之活化乙酸對2-胺基-6-硝基苯甲酸之莫耳比係在約1.5至約2.5之範圍內。在某些實施例中，步驟(a)中之活化乙酸對2-胺基-6-硝基苯甲酸之莫耳比係約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、約2.5、約2.6、約2.7、約2.8、約2.9或約3。在某些實施例中，步驟(a)中之活化乙酸對2-胺基-6-硝基苯甲酸之莫耳比係約1.5。在某些實施例中，步驟(a)中之活化乙酸對2-胺基-6-硝基苯甲酸之莫耳比係約1.6。在某些實施例中，步驟(a)中之活化乙酸對2-胺基-6-硝基苯甲酸之莫耳比係約1.7。在某些實施例中，步驟(a)中之活化乙酸對2-胺基-6-硝基苯甲酸之莫耳比係約1.8。在某些實施例中，步驟(a)中之活化乙酸對2-胺基-6-硝基苯甲酸之莫耳比係約1.9。在某些實施例中，步驟(a)中之活化乙酸對2-胺基-6-硝基苯甲酸之莫耳比係約2。在某些實施例中，步驟(a)中之活化乙酸對2-胺基-6-硝基苯甲酸之莫耳比係約2.1。在某些實施例中，步驟(a)中之活化乙酸對2-胺基-6-硝基苯甲酸之莫耳比係約2.2。在某些實施例中，步驟(a)中之活化乙酸對2-胺基-6-硝基苯甲酸之莫耳比係約2.3。在某些實施例中，步驟(a)中之活化乙酸對2-胺基-6-硝基苯甲酸之莫耳比係約2.4。在某些實施例中，步驟(a)中之活化乙酸對2-胺基-6-硝基苯甲酸之莫耳比係約2.5。在某些實施例中，步驟(a)中之活化乙酸對2-胺基-6-硝基苯甲酸之莫耳比係約2.6。在某些實施例中，步驟(a)中之活化乙酸對2-胺基-6-硝基苯甲酸之莫耳比係約2.7。在某些實施例中，步驟(a)中之活化乙酸對2-胺基-6-硝基苯甲酸之莫耳比係約2.8。在某些實施例中，步驟(a)中之活化乙酸對2-胺基-6-硝基苯甲酸之莫耳比係約2.9。在某些實施例中，步驟(a)中之活化乙酸對2-胺基-6-硝基苯甲酸之莫耳比係約3。
在某些實施例中，步驟(a)(即，使2-胺基-6-硝基苯甲酸與乙酸酐在溶劑中反應以形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮)中之溶劑係烴、氯化烴、醇、醚、酮、酯、碳酸酯、醯胺、腈、亞碸、碸、硝基化合物、芳烴、雜芳烴、雜環、羧酸、磷醯胺、硫化碳、水或其混合物。
在某些實施例中，步驟(a)(即，使2-胺基-6-硝基苯甲酸與乙酸酐在溶劑中反應以形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮)中之溶劑石油醚、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、異辛烷、環戊烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯、四氫萘、異丙苯、二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、氯仿、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯化碳、氯苯、三氟甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇(IPA)、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、第三丁醇、3-甲基-1-丁醇、1-戊醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、二乙醚、二異丙基醚、甲基第三丁基醚(MTBE)、二苯基醚、1,2-二甲氧基乙烷、聯(2-甲氧基乙基)醚、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、苯甲醚、丙酮、丁酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基異丙基酮、甲基丁基酮、甲基異丁基酮(MIBK)、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸丁酯、碳酸伸乙酯、碳酸伸丙酯、甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈(ACN)、二甲基亞碸(DMSO)、環丁碸、硝基甲烷、硝基苯、N-甲基吡咯啶酮、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃(THF)、二噁烷、吡啶、甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、六甲基磷醯胺、硫化碳、水；或其混合物。
在某些實施例中，步驟(a)(即，使2-胺基-6-硝基苯甲酸與乙酸酐在溶劑中反應以形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮)中之溶劑係羧酸酯。在某些實施例中，步驟(a)中之溶劑係乙酸異丙酯。
在某些實施例中，步驟(a)(即，使2-胺基-6-硝基苯甲酸與乙酸酐 在溶劑中以形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮反應)係實施在約50℃至約150℃、約75℃至約120℃、約75℃至約100℃、約80℃至約100℃、約80℃至約95℃或約85℃至約90℃之範圍內之溫度下。在某些實施例中，步驟(a)係在約85℃至約90℃之溫度下實施。
在一特定實施例中，本文中提供用於製備3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體之方法；其包含以下步驟：(a)使2-胺基-6-硝基苯甲酸與活化乙酸在溶劑中反應以形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮；(b)使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮與3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽在溶劑中在偶合試劑之存在下反應以形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮；及(c)使3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮經由轉移氫化在溶劑中還原以形成3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體；且其中步驟(a)、(b)及(c)係各自如本文其他地方所闡述。
在再一實施例中，本文中提供用於製備3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體之方法；其包含以下步驟：(a)使2-胺基-6-硝基苯甲酸與活化乙酸在溶劑中反應以形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮；(b)使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮與3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽在溶劑中在偶合試劑之存在下反應以形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮；及(c)使3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮經由轉移氫化在溶劑中還原以形 成3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體。在該實施例之一態樣中，活化乙酸對2-胺基-6-硝基苯甲酸之莫耳比係在約1至約10、約1至約5、約1.5至約5或約1.5至約2.5之範圍內；且其中步驟(a)、(b)及(c)係各自如本文其他地方所闡述。
在再一實施例中，本文中提供用於製備3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體之方法；其包含使N-(3-(2,6-二氧代六氫吡啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)甲醯胺在溶劑中水解以形成3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體之步驟。
在某些實施例中，水解步驟係在去甲醯基觸媒之存在下實施。在某些實施例中，去甲醯基觸媒係酸。在某些實施例中，去甲醯基觸媒係有機酸。在某些實施例中，去甲醯基觸媒係無機酸。在某些實施例中，去甲醯基觸媒係鹽酸鹽。
在某些實施例中，去甲醯基步驟中之溶劑係烴、氯化烴、醇、醚、酮、酯、碳酸酯、醯胺、腈、亞碸、碸、硝基化合物、雜芳烴、雜環、羧酸、磷醯胺、硫化碳、水或其混合物。
在某些實施例中，去甲醯基步驟中之溶劑係石油醚、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、異辛烷、環戊烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯、四氫萘、異丙苯、二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、氯仿、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯化碳、氯苯、三氟甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇(IPA)、1-丙醇、1-丁醇、 2-丁醇、第三丁醇、3-甲基-1-丁醇、1-戊醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、二乙醚、二異丙基醚、甲基第三丁基醚(MTBE)、二苯基醚、1,2-二甲氧基乙烷、聯(2-甲氧基乙基)醚、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、苯甲醚、丙酮、丁酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基異丙基酮、甲基丁基酮、甲基異丁基酮(MIBK)、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸丁酯、碳酸伸乙酯、碳酸伸丙酯、甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈(ACN)、二甲基亞碸(DMSO)、環丁碸、硝基甲烷、硝基苯、N-甲基吡咯啶酮、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃(THF)、二噁烷、吡啶、甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、六甲基磷醯胺、硫化碳、水；或其混合物。
在某些實施例中，去甲醯基步驟中之溶劑包含C1-6醇。不希望受任何理論限制，該醇用作去甲醯基步驟中之試劑。在某些實施例中，去甲醯基步驟中之溶劑包含乙醇。在某些實施例中，去甲醯基步驟中之溶劑包含C1-6醇及水。在某些實施例中，去甲醯基步驟中之溶劑包含乙醇及水。在某些實施例中，去甲醯基步驟中之溶劑包含甲酸、C1-6醇及水。在某些實施例中，去甲醯基步驟中之溶劑包含甲酸、乙醇及水。在某些實施例中，去甲醯基步驟中之溶劑包含甲酸、C1-6醇及水。在某些實施例中，去甲醯基步驟中之溶劑包含甲酸、乙醇及水。在某些實施例中，去甲醯基步驟中之溶劑係甲酸、C1-6醇及水之混合物。在某些實施例中，去甲醯基步驟中之溶劑係甲酸、乙醇及水之混合物。
在某些實施例中，去甲醯基步驟係在約50℃至約120℃、約60℃至約100℃、約60℃至約90℃或約65℃至約85℃之範圍內之溫度下實施。
在另一實施例中，本文中提供用於製備3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代 喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體之方法；其包含以下步驟：(a)使3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮在溶劑中在甲酸之存在下還原以形成N-(3-(2,6-二氧代六氫吡啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)甲醯胺；及(b)使N-(3-(2,6-二氧代六氫吡啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)甲醯胺在溶劑中水解以形成3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體；其中步驟(a)及(b)係各自如本文其他地方所闡述。
在一實施例中，3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮之還原係在甲酸之存在下經由轉移氫化實施。
在再一實施例中，本文中提供用於製備3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體之方法；其包含以下步驟：(a)使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮與3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽在溶劑中反應以形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮；(b)使3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮在溶劑中在甲酸之存在下還原以形成N-(3-(2,6-二氧代六氫吡啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)甲醯胺；及(c)使N-(3-(2,6-二氧代六氫吡啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)甲醯胺在溶劑中水解以形成3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體；其中步驟(a)、(b)及(c)係各自如本文其他地方所闡述。
在一實施例中，3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡 啶-2,6-二酮之還原係在溶劑中在甲酸之存在下經由轉移氫化實施。在另一實施例中，2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮與3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽在溶劑中之反應係在偶合試劑之存在下實施以形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮。
在一特定實施例中，本文中提供用於製備3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體之方法；其包含以下步驟：(a)使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮與3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽在溶劑中在偶合試劑之存在下反應以形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮；(b)使3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮在甲酸之存在下經由轉移氫化在溶劑中還原以形成N-(3-(2,6-二氧代六氫吡啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)甲醯胺；及(c)使N-(3-(2,6-二氧代六氫吡啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)甲醯胺在溶劑中水解以形成3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體；其中步驟(a)、(b)及(c)係各自如本文其他地方所闡述。
在另一實施例中，本文中提供用於製備3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體之方法；其包含以下步驟：(a)使2-胺基-6-硝基苯甲酸與活化乙酸在溶劑中反應以形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮；(b)使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮與3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽在溶劑中反應以形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮；(c)使3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡 啶-2,6-二酮在溶劑中在甲酸之存在下還原以形成N-(3-(2,6-二氧代六氫吡啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)甲醯胺；及(d)使N-(3-(2,6-二氧代六氫吡啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)甲醯胺在溶劑中水解以形成3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體；其中步驟(a)、(b)、(c)及(d)係各自如本文其他地方所闡述。
在一實施例中，3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮之還原係在溶劑中在甲酸之存在下經由轉移氫化實施。
在另一實施例中，2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮與3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽之反應係在溶劑中在偶合試劑之存在下實施。
在一特定實施例中，本文中提供用於製備3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體之方法；其包含以下步驟：(a)使2-胺基-6-硝基苯甲酸與活化乙酸在溶劑中反應以形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮；(b)使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮與3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽在溶劑中在偶合試劑之存在下反應以形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮；(c)使3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮在溶劑中在甲酸之存在下經由轉移氫化還原以形成N-(3-(2,6-二氧代六氫吡啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)甲醯胺；及(d)使N-(3-(2,6-二氧代六氫吡啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)甲醯胺在溶劑中水解以形成3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合 物、水合物或多形體；其中步驟(a)、(b)、(c)及(d)係各自如本文其他地方所闡述。
在一實施例中，活化乙酸對2-胺基-6-硝基苯甲酸之莫耳比係在約1至約10、約1至約5、約1.5至約5或約1.5至約2.5之範圍內。
在一具體實施例中，本文中提供用於製備3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體之方法；其包含以下步驟：(a)使2-胺基-6-硝基苯甲酸與活化乙酸在溶劑中反應以形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮；(b)使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮與3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽在溶劑中在偶合試劑之存在下反應以形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮；(c)使3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮在溶劑中在甲酸之存在下經由轉移氫化還原以形成N-(3-(2,6-二氧代六氫吡啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)甲醯胺；及(d)使N-(3-(2,6-二氧代六氫吡啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)甲醯胺在溶劑中水解以形成3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體；其中活化乙酸對2-胺基-6-硝基苯甲酸之莫耳比係在約1至約10、約1至約5、約1.5至約5或約1.5至約2.5之範圍內；且其中步驟(a)、(b)、(c)及(d)係各自如本文其他地方所闡述。
在某些實施例中，本文中所提供之方法係用於製備3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其溶劑合物、水合物或多形體之醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，本文中所提供之方法係用於製備3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物 或鏡像異構物之混合物；或其溶劑合物、水合物或多形體之鹽酸鹽。在某些實施例中，本文中所提供之方法係用於製備3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮鹽酸鹽、或其溶劑合物、水合物或多形體。在某些實施例中，本文中所提供之方法係用於製備3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮鹽酸鹽、或其溶劑合物或水合物多形體之多形體。在某些實施例中，本文中所提供之方法係用於製備3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮鹽酸鹽之多形體。在某些實施例中，本文中所提供之方法係用於製備3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮鹽酸鹽之形式A，其闡述於2011年3月11日申請之美國臨時申請案第61/451,806號中；其揭示內容以引用方式全文併入本文中。
在某些實施例中，本文中所提供之用於製備3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體之方法之總體產率係不小於約30%、不小於約40%、不小於約50%、不小於約55%、不小於約60%、不小於約65%、不小於約70%、不小於約75%、不小於約80%、不小於約85%、不小於約90%或不小於約95%，其中該產率係基於起始材料來計算。
在某些實施例中，藉由本文中所提供之方法製得之3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體係實質上純的。在某些實施例中，藉由本文中所提供之方法製得之3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體適用於人類，例如用於治療、預防及/或管控疾病、病症或病狀。
在某些實施例中，藉由本文中所提供之方法製得之3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體具有不小於約95重量%、不小於約96重量%、不小於約97重量%、不小於約97.5重量%、不小於約98重量%、不小於約98.5重量%、不小於約99重量%、不小於約99.5重量%或不小於約99.9重量%之純度。
在某些實施例中，藉由本文中所提供之方法製得之3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體中之總雜質為不大於約5重量%、不大於約4重量%、不大於約3重量%、不大於約2.5重量%、不大於約2重量%、不大於約1.5重量%、不大於約1重量%、不大於約0.5重量%或不大於約0.1重量%。
在某些實施例中，雜質可藉由HPLC(高效液相層析)檢測。在某些實施例中，雜質包括(但不限於)2-乙醯胺基-6-硝基苯甲酸、N-(3-(2,6-二氧代六氫吡啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)甲醯胺及3-(2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮。在某些實施例中，雜質係2-乙醯胺基-6-硝基苯甲酸。在某些實施例中，雜質係N-(3-(2,6-二氧代六氫吡啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)甲醯胺。在某些實施例中，雜質係3-(2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮。
在某些實施例中，雜質係基於金屬之雜質。在某些實施例中，雜質係鈀。在某些實施例中，雜質係揮發性有機化合物。在某些實施例中，雜質係有機溶劑。在某些實施例中，雜質係乙腈、甲酸、甲醇、乙醇或丙醇。在某些實施例中，雜質係乙腈、甲酸、甲醇、乙醇或異丙醇。
在某些實施例中，藉由本文中所提供之方法製得之3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體之乾燥失重(LOD)係不大於約5重量%、不大於約4重量%、不大於約3重量%、不大於約2重量%、不大於約1重量%、不大於約0.9重量%、不大於約0.8重量%、不大於約0.7重量%、不大於約0.6重量%、不大於約0.5重量%、不大於約0.4重量%、不大於約0.3重量%、不大於約0.2重量%或不大於約0.1重量%。
2. N-(3-(2,6-二氧代六氫吡啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)甲醯胺之製備
在一實施例中，本文中提供用於製備3 N-(3-(2,6-二氧代六氫吡啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)甲醯胺、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其溶劑合物、水合物或多形體之方法；其包含使3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮在甲酸之存在下還原以形成N-(3-(2,6-二氧代六氫吡啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)甲醯胺、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其溶劑合物、水合物或多形體之步驟，如本文其他地方所闡述。
在另一實施例中，本文中提供用於製備3 N-(3-(2,6-二氧代六氫吡啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)甲醯胺、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其溶劑合物、水合物或多形體之方法；其包含使3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮在甲酸之存在下經由轉移氫化在溶劑中還原以形成N-(3-(2,6-二氧代六氫吡啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)甲醯胺、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其溶劑合物、水合物或多形體之步驟，如本文其他地方所闡述。
C.化合物
在一實施例中，本文中提供N-(3-(2,6-二氧代六氫吡啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)甲醯胺、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其溶劑合物、水合物或多形體。在另一實施例中，本文中提供N-(3-(2,6-二氧代六氫吡啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)甲醯胺。
VI.實例
藉由以下非限制性實例來闡釋某些實施例。
在下文實例中，除非另有所示，否則所有溫度均以攝氏度闡述，且所有份數及百分比均按重量計。試劑可購自商業供應商，例如Sigma-Aldrich® Chemical公司，且除非另有所示，否則可未經進一步純化即使用。試劑亦可遵循熟習此項技術者已知之標準文獻程序製備。溶劑可購自(例如)Sigma-Aldrich®，且除非另有所示，否則可以接收狀態使用或可使用熟習此項技術者已知之標準方法進行純化。
除非另有說明，否則下文所闡述之反應通常係在環境溫度或室溫下進行。反應係藉由HPLC來分析，且如藉由起始材料之消耗進行判斷來終止。
下文實例中之化合物結構及純度係藉由一或多個以下方法來證實：質子核磁共振(1H NMR)光譜法、13C NMR光譜法、質譜法、紅外光譜法、熔點、X射線結晶學及/或HPLC。使用在某一場強度下操作之NMR光譜儀測定1H NMR光譜。化學位移係以標準物(例如內標準物，例如TMS)低場之百萬份數(ppm,δ)報導。另一選擇為，1H NMR光譜係參照來自氘化溶劑中之其餘質子之信號，如以下：CDCl3=7.25ppm；DMSO d6 =2.49ppm；C6D6=7.16ppm；CD3OD=3.30ppm。峰多重性係如以下指定：s，單峰；d，雙重峰；dd，雙重雙重峰；t，三重峰；dt，雙重三重峰；q，四重峰；br，寬峰；且m，多 重峰。偶合常數係以Hertz(Hz)給出。使用質譜儀利用APCI或ESI電離獲得質譜(MS)數據。
實例1 3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮鹽酸鹽4之形式A之製備 A. 2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮2之製備
在反應器中在85℃至90℃下用存於乙酸異丙酯(相對於化合物15×體積)中之乙酸酐(2.2當量)處理2-胺基-6-硝基苯甲酸1。在19hr後，在70℃至80℃下經1.5hr裝填庚烷(相對於化合物1 5×體積)作為反溶劑。然後將該反應混合物冷卻至0℃至5℃。將所得固體過濾並用庚烷(2.5×體積)洗滌兩次，從而提供2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮2：HPLC純度：97.25-99.31%。
試劑選擇。選擇乙酸酐作為醯化及脫水試劑。首先，使化合物1在純淨乙酸酐(4.8當量)中回流，接著冷卻並過濾，從而提供化合物2，其含有5wt%之乙酸並經三個月之時間在環境儲存條件下在玻璃瓶中轉化成醯化化合物1，即2-乙醯胺基-6-硝基苯甲酸1a。為改良化合物2之穩定性，將乙酸酐之量減少至2.2當量並使用乙酸異丙酯作為替代溶劑。
化合物1與乙醯氯及鹼(例如Et3N、Hunig鹼或咪唑)在乙腈或四氫呋喃中在室溫或45℃下之反應提供化合物1a。
B. 3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮4之製備
在75℃至80℃下用存於乙腈中之3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮鹽酸鹽3(1.1當量)及1-丙烷膦酸環狀酸酐(「T3P」)(2當量)存於乙酸乙酯中之溶液處理化合物2之漿液。在3天至5天後，化合物1a及2之總量小於1%正規化面積(通常0.05%正規化面積)。將該反應混合物冷卻至55℃至65℃。經30min裝填水，貫穿整個添加將溫度維持在60℃下。在第一份之水添加期間，觀測到放熱。經1hr將該混合物進一步冷卻至20℃至30℃。將所得固體過濾並用乙腈及水(1：1)之混合物洗滌。將固體轉移回至反應器中，並在20℃至30℃之間與乙腈及水(1：1)之混合物一起攪動1hr。過濾該混合物，並用乙腈及水(1：1)之混合物洗滌濾餅。在真空烘箱中乾燥濾餅，從而提供呈白色固體之化合物4：HPLC純度：98.9%至99.2%；產率：89%至93%；MS(m/e)：317(M+1)。
另一選擇為，使用POCl3及水之混合物達成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮至3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮之轉化。在20℃至25℃下將2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮及1.1當量之3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮鹽酸鹽存於NMP(10×體積)中之漿液裝填至反應器中，接著在不大於35℃之溫度下經30min添加3當量之水。然後在不大於55℃至60℃之溫度下經30min至1hr將POCl3(2.1當量)裝填至反應器中。在55℃至60℃下1hr後，在不大於55℃至60℃之溫度下經30min將1當量之DIPEA裝填至反應器中。在55℃至60℃下攪動該反應混合物。在1天至2天後，IPC顯示2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮與化合物1a之總和小於3.5%正規化面積(通常2.5%至3.5%正規化面積)。在不大於55-60℃之 溫度下經30min添加水(5×至10×體積)。經1hr至6hr將該反應混合物冷卻至20℃至25℃；且然後過濾。用NMP及水(1：1)之混合物(10×體積)沖洗反應器。用沖洗液(即NMP：水(1：1)(5×體積)及水(5×體積)之混合物)洗滌該批次。在真空烘箱中乾燥濾餅，從而提供80%產率之3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮。
其他磷試劑(例如PCl3及PCl5)在相同反應條件下提供相比於T3P較低之溶液產率(2%至25%產率)之化合物4。用乙酸酐及磷酸之組合置換T3P提供60%溶液產率之化合物4。
偶合試劑(例如EDCI)與咪唑在DMF中提供50%溶液產率之化合物4。各種酸(例如TFA、多磷酸、CSA、MsOH及甲酸)在利用或不利用碳酸氫鈉之情況下在乙腈中在70℃下未提供化合物4。在70℃下20hr後鹼(例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、檸檬酸鈉二水合物、乙酸鈉及咪唑)單獨與化合物2及3一起提供通常小於20%面積之化合物4，且該反應混合物含有大量之雜質峰。
C. 3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮鹽酸鹽5之製備
化合物4至3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮5之轉化利用硝基至胺之甲酸介導之轉移氫化。將化合物4及10% Pd-C(50%濕度，0.05×重量)裝填至反應器中，接著裝填2.5個體積之水。將該反應混合物冷卻至10℃至20℃，同時經2hr裝填2.5個體積之甲酸。經2hr使該反應混合物升溫至35℃至40℃。在35℃至40℃下攪動該反應混合物，直至完成還原反應，通常花費3hr至5hr。
在該等條件下，亦在反應期間檢測N-(3-(2,6-二氧代六氫吡啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)甲醯胺5a。不希望受任何理論限制，藉助化合物5之醯化藉由所存在之過量甲酸將在該反應混合物中由此形成之化合物5部分轉化至化合物5a。1H NMR(DMSO- d6 )δ 2.23(s,1H),2.66(s,5H),5.16-5.53(m,1H),7.22-7.41(m,1H),7.66-7.87(m,1H),8.47-8.68(m,1H),11.09(s,1H),11.60(br s 1 H)。
在測定還原完成後，在35℃與45℃之間過濾該反應混合物以去除觸媒且然後升溫至50℃至60℃。然後，裝填6N HCl(1×體積)，接著裝填10個體積之乙醇。HCl充當用於去甲醯基之觸媒，且亦形成化合物5之鹽酸鹽。不希望受任何理論限制，乙醇與所存在之甲酸反應以形成甲酸乙酯，甲酸乙酯容易蒸餾掉。此具有將平衡向化合物5推進並促進期望去甲醯基反應之淨效應。將該反應混合物加熱至回流(68℃至70℃)並蒸餾。由於溶劑組成之變化，在蒸餾期間沸點上升，且使該反應混合物之溫度升至78℃至82℃。當溫度達到此設定點時，中斷蒸餾，且將該反應混合物保持在回流下1hr至3hr。
然後將該反應混合物冷卻至20℃至30℃並老化1hr至2hr。將所得固體過濾，用乙醇(2×2個體積)洗滌，並在真空下乾燥，從而提供約90%產率之化合物5。
還原程序選擇。期望地此還原製程不需要使用氫氣，氫氣造成安全性問題並需要使用專門設備。因此，相比於使用氫氣，轉移氫化較佳。除甲酸以外，亦檢查其他轉移氫化、包括使用環己烯、1-甲基環己烯、NaH2PO2、甲酸銨及甲酸鉀。當在DMF或NMP實施時，該等替代轉移氫化係成功的。
D. 3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮鹽酸鹽5之再結晶
在50%乙腈水溶液中實施化合物5之再結晶。將化合物5存於19.2 個體積之50%乙腈水溶液中之漿液加熱至60℃至70℃同時攪動以引起溶解。使用直列式過濾器(0.45μm)將該溶液過濾至第二反應器中，將溫度維持在60℃至70℃。用1個體積之50%乙腈水溶液沖洗第一反應器，且藉助該直列式過濾器將沖洗液轉移至第二反應器中。然後將該混合物冷卻至45℃並用化合物5晶種(0.03×重量)加晶種。然後使該漿液在45℃下老化30min。然後經3hr經由直列式過濾器將HCl(6N，1.71個體積)添加至該漿液中。經4hr將該批次以線性斜坡冷卻至0℃。在0℃下使該混合物老化1hr，且可保持在此溫度下過夜。
過濾漿液，並用乙腈(2×3個體積)洗滌濾餅。在真空烘箱中在40℃下乾燥濾餅，從而提供呈極淺黃色至灰白色固體之化合物5。該等晶體具有經典長度為50微米至200微米之針狀形態。
本文中所闡述之實施例易於僅為實例性的，且熟習此項技術者僅使用常規實驗即可認識到或將能夠確定具體化合物、材料及程序之多種等效形式。所有該等等效形式視為屬本發明之範圍內。
本文中所提及之所有專利、專利申請案及出版物均全文併入本文中。對於本申請案中任一參考文獻之引用或認同並不承認該參考文件可用作本申請案之先前技術。參照隨附申請專利範圍更好地理解本發明之完整範圍。

Claims (59)

  1. 一種用於製備3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體之方法；其包含使3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮經由轉移氫化還原以形成3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體之步驟。
  2. 如請求項1之方法，其中該轉移氫化係在氫供體之存在下實施。
  3. 如請求項2之方法，其中該氫供體為(i)C1-14醇、C1-14羧酸、C1-14羧酸鹽、C1-14羧酸酯、C2-14烯烴、C3-14環烯烴、C6-14芳烴、雜芳烴或雜環，其每一者視情況經一或多個取代基Q取代；或(ii)二氮烯(亦稱為二亞胺或二醯亞胺)、肼、羥胺或NaH2PO2；其中每一取代基Q係獨立地選自由以下組成之群：(a)氧代基、鹵基、氰基及硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基及雜環基，其每一者進一步視情況經一或多個取代基Qa取代；及(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-P(O)RaRd、-P(O)(ORa)Rd、-P(O)(ORa)(ORd)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc及-S(O)2NRbRc，其中每一Ra、Rb、Rc及Rd獨立地為(i)氫；(ii)C1-6 烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基或雜環基，其每一者視情況經一或多個取代基Qa取代；或(iii)Rb及Rc連同其所附接之N原子一起形成雜芳基或雜環基，其每一者視情況經一或多個取代基Qa取代；其中每一取代基Qa獨立地選自由以下組成之群：(a)氧代基、氰基、鹵基及硝基；及(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-P(O)ReRh、-P(O)(ORe)Rh、-P(O)(ORe)(ORh)、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg及-S(O)2NRfRg；其中每一Re、Rf、Rg及Rh獨立地為(i)氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(ii)Rf及Rg與其所附接之N原子一起形成雜芳基或雜環基。
  4. 如請求項3之方法，其中該氫供體為甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、丁-2-醇、環戊醇、環己醇、苄基醇、薄荷醇、甲酸、乳酸、抗壞血酸、杏仁酸、甲酸銨、甲酸鉀、環己二烯、環己烯、1-甲基環己烯、四氫萘、二氫呋喃、萜、二氮烯、肼、羥胺或NaH2PO2或其混合物。
  5. 如請求項3之方法，其中該氫供體為甲酸、甲酸銨、甲酸鉀、環己烯、1-甲基環己烯、NaH2PO2或其混合物。
  6. 如請求項3之方法，其中該氫供體為C1-14羧酸。
  7. 如請求項6之方法，其中該氫供體為甲酸。
  8. 如請求項7之方法，其中甲酸對3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮之莫耳比係在約1至約100之範圍內。
  9. 如請求項7之方法，其中甲酸對3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮之該莫耳比係在約15至約25之範圍內。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該轉移氫化係在觸媒之存在下實施。
  11. 如請求項10之方法，其中該觸媒為貴金屬觸媒。
  12. 如請求項11之方法，其中該觸媒為鈀、鈀黑、碳載鈀(Pd/C)、氧化鈀或林德拉觸媒(Lindlar catalyst)。
  13. 如請求項11之方法，其中該觸媒為碳載鈀(Pd/C)。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該轉移氫化係在溶劑中實施。
  15. 如請求項14之方法，其中該溶劑包含水。
  16. 如請求項14或15之方法，其中該溶劑包括羧酸。
  17. 如請求項16之方法，其中該羧酸為甲酸。
  18. 如請求項16或17之方法，其中該羧酸對水之體積比係在約0.1至約10之範圍內。
  19. 如請求項18之方法，其中該羧酸對水之該體積比係在約1至約5之範圍內。
  20. 如請求項1至19中任一項之方法，其中該羧酸對水之該體積比為約1。
  21. 如請求項1至20中任一項之方法，其中該轉移氫化係在約0℃至約100℃之範圍內之溫度下實施。
  22. 如請求項21之方法，其中該轉移氫化係在約10℃至約60℃之範圍內之溫度下實施。
  23. 如請求項7至22中任一項之方法，其中形成N-(3-(2,6-二氧代六氫吡啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)甲醯胺。
  24. 如請求項23之方法，其進一步包含使N-(3-(2,6-二氧代六氫吡啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)甲醯胺水解成3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體之步驟。
  25. 如請求項24之方法，其中N-(3-(2,6-二氧代六氫吡啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)甲醯胺之該水解係在酸觸媒之存在下實施。
  26. 如請求項25之方法，其中該酸觸媒為鹽酸鹽。
  27. 如請求項24至26中任一項之方法，其中該水解係在溶劑中實施。
  28. 如請求項27之方法，其中該溶劑包含C1-6醇。
  29. 如請求項28之方法，其中該溶劑包含乙醇。
  30. 如請求項24至29中任一項之方法，其中該水解係在約50℃至約120℃之範圍內之溫度下實施。
  31. 如請求項30之方法，其中該水解係在約65℃至約85℃之範圍內之溫度下實施。
  32. 如請求項1至31中任一項之方法，其進一步包含使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮與3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽在適於形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮之條件下反應之步驟，然後為使3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮還原之步驟。
  33. 如請求項32之方法，其中2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮及3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽之該反應係使用3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮之鹽來實施。
  34. 如請求項33之方法，其中3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮之該鹽為3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮鹽酸鹽。
  35. 如請求項32至34中任一項之方法，其中2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮及3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽之該反應係在鹼之存在下實施。
  36. 如請求項35之方法，其中該鹼為碳酸氫鈉、碳酸鈉、檸檬酸鈉二水合物、乙酸鈉、咪唑或吡啶。
  37. 如請求項32至36中任一項之方法，其中2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮及3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽之該反應係在偶合試劑之存在下實施。
  38. 如請求項37之方法，其中該偶合試劑包含N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺、PCl3、PCl5、1-丙烷膦酸環狀酸酐、乙酸酐、磷酸、POCl3或POCl3及水之混合物。
  39. 如請求項37之方法，其中該偶合試劑為1-丙烷膦酸環狀酸酐。
  40. 如請求項37至39中任一項之方法，其中該偶合試劑對2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮之莫耳比係在約1至約10之範圍內。
  41. 如請求項40之方法，其中該偶合試劑對2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮之該莫耳比係在約1至約3之範圍內。
  42. 如請求項40之方法，其中該偶合試劑對2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮之該莫耳比為約2。
  43. 如請求項37至42中任一項之方法，其中2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮及3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽之該反應係 在溶劑中實施。
  44. 如請求項43之方法，其中該溶劑包含乙腈。
  45. 如請求項37至44中任一項之方法，其中2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮及3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽之該反應係在約60℃至約100℃之範圍內之溫度下實施。
  46. 如請求項32至45中任一項之方法，其進一步包含使2-胺基-6-硝基苯甲酸與活化乙酸在溶劑中反應以形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮之步驟，然後再使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮與3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽反應。
  47. 如請求項46之方法，其中該活化乙酸係乙醯氯。
  48. 如請求項46之方法，其中該活化乙酸係乙酸酐。
  49. 如請求項46至48中任一項之方法，其中該活化乙酸對2-胺基-6-硝基苯甲酸之莫耳比係在約1至約10之範圍內。
  50. 如請求項49之方法，其中該活化乙酸對2-胺基-6-硝基苯甲酸之該莫耳比係在約1.5至約2.5之範圍內。
  51. 一種用於製備3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體之方法；其包含以下步驟：(a)使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮與3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽在偶合試劑之存在下反應以形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮；及(b)使3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮還原以形成3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體。
  52. 一種用於製備3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶 -2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體之方法；其包含以下步驟：(a)使2-胺基-6-硝基苯甲酸與活化乙酸反應以形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮；(b)使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮與3-胺基六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽反應以形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮；及(c)使3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮還原以形成3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體；其中該活化乙酸對2-胺基-6-硝基苯甲酸之莫耳比係在約1.5至約2.5之範圍內。
  53. 一種用於製備3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體之方法；其包含使N-(3-(2,6-二氧代六氫吡啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)甲醯胺水解以形成3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體之步驟。
  54. 如請求項1至53中任一項之方法，其中所製備之該3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體係實質上純的。
  55. 如請求項1至54中任一項之方法，其中所製備之該3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其鏡像異構物或鏡像異構物之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或多形體實質上不含雜質。
  56. 如請求項1至55中任一項之方法，其進一步包含使3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮鹽酸鹽再結晶成3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮鹽酸鹽之形式A之步驟。
  57. 如請求項1至56中任一項之方法，其中3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮鹽酸鹽係實質上純的。
  58. 如請求項1至54中任一項之方法，其中3-(5-胺基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)六氫吡啶-2,6-二酮鹽酸鹽實質上不含雜質。
  59. 一種N-(3-(2,6-二氧代六氫吡啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)甲醯胺。
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