ES2645944T3

ES2645944T3 - Síntesis de la 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolín-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona

Info

Publication number: ES2645944T3
Application number: ES14728381.6T
Authority: ES
Inventors: Alexander L. Ruchelman; Benjamin M. Cohen; Anusuya Choudhury; Matthew M. KREILEIN; William W. Leong; Hon-Wah Man
Original assignee: Celgene Corp
Current assignee: Celgene Corp
Priority date: 2013-05-01
Filing date: 2014-04-30
Publication date: 2017-12-11
Anticipated expiration: 2034-04-30
Also published as: EP2991976A1; JP6490055B2; HRP20171535T1; CY1119525T1; CN107935994A; RS56565B1; PL2991976T3; HUE034770T2; WO2014179416A1; MX363652B; US9303014B2; AU2017200965A1; JP2016517886A; MX2015015073A; LT2991976T; DK2991976T3; RU2015151359A; PH12015502477A1; JP2019069958A; KR20160003228A

Abstract

Un método para la preparación de la 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolín-3(4H)-il)-piperidina-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma; que comprende la etapa de la reducción de la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolín-3(4H)- il)piperidina-2,6-diona a través de la hidrogenación por transferencia para formar la 3-(5-amino-2-metil-4- oxoquinazolín-3(4H)-il)-piperidina-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma.

Description

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DESCRIPCION

Smtesis de la 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona Campo

En la presente memoria se da a conocer un procedimiento para la preparacion de la 3-(5-amino-2-metil-4- oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma.

Antecedentes

Muchos tipos de cancer estan asociados a la formacion de nuevos vasos sangumeos, un proceso que se denomina angiogenesis. Se han dilucidado varios mecanismos de la angiogenesis inducida por tumor. El mas directo de estos mecanismos es la secrecion, desde las celulas tumorales, de citocinas con propiedades angiogenicas, que incluyen el factor de necrosis tumoral a (TNF-a).

Una serie de enfermedades y trastornos diferentes se han asociado a una angiogenesis indeseada o se han caracterizado por la misma. Por ejemplo, la angiogenesis potenciada o desregulada se ha implicado en una serie de enfermedades y afecciones medicas que incluyen, pero sin limitarse a ellas, enfermedades neovasculares oculares, enfermedades neovasculares coroideas, enfermedades neovasculares retinianas, rubeosis (neovascularizacion del angulo), enfermedades vmcas, enfermedades geneticas, enfermedades inflamatorias, enfermedades alergicas y enfermedades autoinmunitarias. Ejemplos de tales enfermedades y afecciones incluyen, pero sin limitarse a ellas, retinopatfa diabetica, retinopatfa del prematuro, rechazo del injerto de cornea, glaucoma neovascular, fibrodisplasia retrolenticular, artritis y vitreorretinopatfa proliferativa.

Se ha descrito que determinados compuestos de 4-oxoquinazolina, entre ellos la 3-(5-amino-2-metil-4- oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, son capaces de controlar la angiogenesis o de inhibir la produccion de determinadas citocinas, entre ellas el TNF-a, y son utiles para el tratamiento y la prevencion de diferentes enfermedades y afecciones. Vease la patente de los EE. UU. n.° 7.635.700.

En la patente de los EE. UU. n.° 7.635.700 se ha descrito un metodo para la smtesis de la 3-(5-amino-2-metil-4- oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona. Todavfa existe una necesidad de procedimientos eficaces y escalables para la preparacion de la 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma.

Compendio

En la presente memoria se dan a conocer, entre otros, metodos seguros, eficaces, rentables y/o facilmente escalables para la preparacion de la 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma.

Los metodos que se dan a conocer en la presente memoria estan dirigidos por lo general a: (a) la reaccion del acido 2-amino-6-nitrobenzoico en las condiciones idoneas para formar la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona; (b) la reaccion de la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona con la 3-aminopiperidina-2,6-diona en las condiciones idoneas para formar la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona; y (c) la reduccion de la 3-(2- metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)-piperidina-2,6-diona en las condiciones idoneas para formar la 3-(5-amino-2- metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona.

Tambien se da a conocer en la presente memoria la N-(3-(2,6-dioxopiperidm-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4- dihidroquinazolm-5-il)-formamida, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o un solvato, hidrato o polimorfo de la misma.

Se da a conocer adicionalmente en la presente memoria un metodo para la preparacion de la N-(3-(2,6- dioxopiperidm-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolm-5-il)formamida, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o un solvato, hidrato o polimorfo de la misma; que comprende la etapa de reduccion de la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona en presencia de acido formico para formar la N-(3- (2,6-dioxopiperidm-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolm-5-il)formamida, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o un solvato, hidrato o polimorfo de la misma.

Descripcion detallada

A menos que se defina de otra manera, todos los terminos tecnicos y cientfficos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado que el que suele conocer el experto en la tecnica.

A. Definiciones

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Para facilitar el conocimiento de la descripcion presentada en la presente memoria, se definen una serie de terminos que vienen a continuacion.

Por lo general, la nomenclature utilizada en la presente memoria y los procedimientos de laboratorio de la qmmica organica, de la qmmica farmacologica y de la farmacologfa descritos en la presente memoria son los bien conocidos y empleados de forma corriente en la tecnica. A menos que se defina de otra manera, todos los terminos tecnicos y cientificos utilizados en la presente memoria tienen por lo general el mismo significado que suele conocer el experto en la tecnica a la cual pertenece esta descripcion.

El termino «alquilo» hace referencia a un radical de hidrocarburo monovalente, saturado, lineal o ramificado, en donde el alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes Q tal y como esta descrito en otra parte de la presente memoria. Por ejemplo, alquilo(Ci-6) hace referencia a un radical de hidrocarburo monovalente, saturado y lineal de 1 a 6 atomos de carbono, o a un radical de hidrocarburo monovalente, saturado y ramificado de 3 a 6 atomos de carbono. En determinadas realizaciones, el alquilo es un radical de hidrocarburo monovalente, saturado y lineal, que tiene de 1 a 20 (C1-20), de 1 a 15 (C1-15), de 1 a 10 (C1-10), o de 1 a 6 (Ci-a), atomos de carbono, o un radical de hidrocarburo monovalente, saturado y ramificado, de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 10 (C3-10), o de 3 a 6 (C3-6), atomos de carbono. Tal y como se utiliza en la presente memoria, los grupos alquilo(C3-a) ramificado y alquilo(C1-6) lineal tambien se denominan «alquilo inferior». Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitarse a ellos, metilo, etilo, propilo (que incluye todas las formas isomericas), n-propilo, isopropilo, butilo (que incluye todas las formas isomericas), n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo (que incluye todas las formas isomericas) y hexilo (que incluye todas las formas isomericas).

El termino «alquenilo» hace referencia a un radical de hidrocarburo monovalente, ramificado o lineal, que contiene uno o varios, en una realizacion, uno a cinco, en otra realizacion, uno, dobles enlaces carbono-carbono, en donde el alquenilo esta opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes Q tal y como esta descrito en otra parte de la presente memoria. El termino «alquenilo» engloba los radicales que tienen una configuracion «c/s» o «trans», o una mezcla de las mismas, o, como alternativa, una configuracion «Z» o «E» o una mezcla de las mismas, tal y como aprecian los expertos en la tecnica. Por ejemplo, alquenilo(C2-6) hace referencia a un radical de hidrocarburo monovalente, insaturado y lineal de 2 a 6 atomos de carbono, o a un radical de hidrocarburo monovalente, insaturado y ramificado de 3 a 6 atomos de carbono. En determinadas realizaciones, el alquenilo es un radical de hidrocarburo monovalente y lineal de 2 a 20 (C2-20), de 2 a 15 (C2-15), de 2 a 10 (C2-10), o de 2 a 6 (C2-6), atomos de carbono, o un radical de hidrocarburo monovalente y ramificado de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 10 (C3-10), o de 3 a 6 (C3-6), atomos de carbono. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero sin limitarse a ellos, etenilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo, alilo, butenilo y 4-metilbutenilo.

El termino «alquinilo» hace referencia a un radical de hidrocarburo monovalente, lineal o ramificado, que contiene uno o varios, en una realizacion, de uno a cinco, en otra realizacion, uno, triples enlaces carbono-carbono, en donde el alquinilo esta opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes Q, tal y como esta descrito en otra parte de la presente memoria. Por ejemplo, alquinilo(C2-6) hace referencia a un radical de hidrocarburo monovalente, insaturado y lineal de 2 a 6 atomos de carbono, o a un radical de hidrocarburo monovalente, insaturado y ramificado de 3 a 6 atomos de carbono. En determinadas realizaciones, el alquinilo es un radical de hidrocarburo monovalente y lineal de 2 a 20 (C2-20), de 2 a 15 (C2-15), de 2 a 10 (C2-10), o de 2 a 6 (C2-6), atomos de carbono, o un radical de hidrocarburo monovalente y ramificado de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 10 (C3-10), o de 3 a 6 (C3-6), atomos de carbono. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero sin limitarse a ellos, etinilo (-C=CH), propinilo (que incluye todas las formas isomericas, p. ej., 1 -propinilo (-CECCH3) y propargilo (-CH2CECH), butinilo (que incluye todas las formas isomericas, p. ej., 1-butm-1-ilo y 2-butm-1-ilo), pentinilo (que incluye todas las formas isomericas, p. ej., 1- pentm-1-ilo y 1-metil-2-butm-1-ilo) y hexinilo (que incluye todas las formas isomericas, p. ej., 1-hexm-1-ilo).

El termino «cicloalquilo» hace referencia a un radical de hidrocarburo monovalente y dclico, en donde el cicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes Q tal y como esta descrito en otra parte de la presente memoria. En una realizacion, los grupos cicloalquilo podnan ser saturados o insaturados, pero no aromaticos, y/o grupos bidclicos espiro, y/o no espiro, y/o unidos por puente, y/o sin unir por puente, y/o fusionados. En determinadas realizaciones, el cicloalquilo tiene de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 10 (C3-10), o de 3 a 7 (C3-7), atomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitarse a ellos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, decalinilo y adamantilo.

El termino «arilo» hace referencia a un grupo aromatico monodclico y monovalente, y/o a un grupo aromatico polidclico y monovalente, que contiene al menos un anillo aromatico de carbonos, en donde el arilo esta opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes Q, tal y como esta descrito en otra parte de la presente memoria. En determinadas realizaciones, el arilo tiene de 6 a 20 (C6-20), de 6 a 15 (C6-15), o de 6 a 10 (C6-10), atomos en el anillo. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero sin limitarse a ellos, fenilo, naftilo, fluorenilo, azulenilo, antrilo, fenantrilo, pirenilo, bifenilo y terfenilo. El termino «arilo» tambien hace referencia a anillos de carbono bidclicos o tridclicos, donde uno de los anillos es aromatico y los otros podnan ser saturados, parcialmente insaturados o aromaticos, por ejemplo, dihidronaftilo, indenilo, indanilo o tetrahidronaftilo (tetralinilo).

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El termino «aralquilo» o «arilalquNo» hace referencia a un grupo alquilo monovalente sustituido con uno o varios grupos arilo, en donde el aralquilo o arilalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes Q tal y como esta descrito en otra parte de la presente memoria. En determinadas realizaciones, el aralquilo tiene de 7 a 30 (C7-30), de 7 a 20 (C7-20), o de 7 a 16 (C7-16), atomos de carbono. Ejemplos de grupos aralquilo incluyen, pero sin limitarse a ellos, bencilo, 2-feniletilo y 3-fenilpropilo.

El termino «heteroarilo» hace referencia a un grupo aromatico monodclico y monovalente, y/o a un grupo aromatico polidclico y monovalente que contiene al menos un anillo aromatico, en donde al menos un anillo aromatico contiene uno o varios heteroatomos seleccionados de manera independiente entre O, S, N y P en el anillo. Los grupos heteroarilo estan unidos al resto de una molecula a traves del anillo aromatico. Cada anillo de un grupo heteroarilo puede contener uno o dos atomos de O, uno o dos atomos de S, de uno a cuatro atomos de N y/o uno o dos atomos de P, siempre y cuando el numero total de heteroatomos de cada anillo sea de cuatro o menos, y cada anillo contenga al menos un atomo de carbono. En determinadas realizaciones, el heteroarilo tiene de 5 a 20, de 5 a 15, o de 5 a 10, atomos en el anillo. Ejemplos de grupos heteroarilo monodclicos incluyen, pero sin limitarse a ellos, furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, tetrazolilo, triazinilo y triazolilo. Ejemplos de grupos heteroarilo bidclicos incluyen, pero sin limitarse a ellos, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzopiranilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, furopiridilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, indolizinilo, indolilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxazolopiridinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piridopiridilo, pirrolopiridilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tiadiazolopirimidilo y tienopiridilo. Ejemplos de grupos heteroarilo tridclicos incluyen, pero sin limitarse a ellos, acridinilo, bencindolilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenantridinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y xantenilo. En determinadas realizaciones, el heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes Q, tal y como esta descrito en otra parte de la presente memoria.

El termino «heterociclilo» o «heterodclico» hace referencia a un sistema de anillo no aromatico, monodclico y monovalente, y/o a un sistema de anillos polidclico y monovalente que contiene al menos un anillo no aromatico, en donde uno o varios de los atomos del anillo no aromatico son heteroatomos que se seleccionan de forma independiente entre O, S, N y P; y los demas atomos de anillo son atomos de carbono. En determinadas realizaciones, el grupo heterociclilo o heterodclico tiene de 3 a 20, de 3 a 15, de 3 a 10, de 3 a 8, de 4 a 7, o de 5 a 6, atomos en el anillo. Los grupos heterociclilo estan unidos al resto de una molecula a traves del anillo no aromatico. En determinadas realizaciones, el heterociclilo es un sistema de anillos monodclico, bidclico, tridclico o tetradclico, que podnan ser espiro, fusionado o unido por puente, y en el cual los atomos de nitrogeno o azufre podnan estar opcionalmente oxidados, los atomos de nitrogeno podnan estar opcionalmente cuaternizados, y algunos anillos podnan estar parcial o totalmente saturados, o aromaticos. El heterociclilo podna estar unido a la estructura principal por cualquier heteroatomo o atomo de carbono, lo que da lugar a la creacion de un compuesto estable. Ejemplos de tales grupos heterodclicos incluyen, pero sin limitarse a ellos, azepinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, benzofuranonilo, benzopiranonilo, benzopiranilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, benzotiopiranilo, benzoxazinilo, p-carbolinilo, cromanilo, cromonilo, cinolinilo, coumarinilo, decahidroisoquinolinilo, dihidrobencisotiazinilo, dihidrobencisoxazinilo, dihidrofurilo, dihidroisoindolilo, dihidropiranilo, dihidropirazolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dioxolanilo, 1,4-ditianilo, furanonilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, indolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isocromanilo, isocoumarinilo, isoindolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, oxazolidinonilo, oxazolidinilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo, tetrahidroquinolinilo y 1,3,5-tritianilo. En determinadas realizaciones, el heterociclilo esta opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes Q tal y como esta descrito en otra parte de la presente memoria.

El termino «alqueno» hace referencia a un hidrocarburo lineal o ramificado, que contiene uno o varios, en una realizacion, uno a cinco, en otra realizacion, uno, dobles enlaces carbono-carbono, en donde el alqueno esta opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes Q, tal y como esta descrito en otra parte de la presente memoria. El termino «alqueno» engloba un compuesto que tiene una configuracion «c/s» o «trans», o una mezcla de las mismas, o, como alternativa, una configuracion «Z» o «E», o una mezcla de las mismas, como apreciaran los expertos en la tecnica. Por ejemplo, alqueno(C2-6) hace referencia a un hidrocarburo insaturado y lineal de 2 a 6 atomos de carbono, o a un hidrocarburo insaturado y ramificado de 3 a 6 atomos de carbono. En determinadas realizaciones, el alqueno es un hidrocarburo lineal de 2 a 20 (C2-20), de 2 a 15 (C2-15), de 2 a 10 (C2-10), o de 2 a 6 (C2-6), atomos de carbono, o un hidrocarburo ramificado de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 10 (C3-10), o de 3 a 6 (C3-6), atomos de carbono.

El termino «cicloalqueno» hace referencia a un hidrocarburo dclico, que contiene uno o varios, en una realizacion, uno a cinco, en otra realizacion, uno, dobles enlaces carbono-carbono, en donde el cicloalqueno esta opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes Q, tal y como esta descrito en otra parte de la presente memoria. En una realizacion, el cicloalqueno podna no ser aromatico, y/o grupos bidclicos espiro, y/o no espiro, y/o unidos por puente, y/o sin unir por puente, y/o fusionados. En determinadas realizaciones, el cicloalqueno tiene de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 10 (C3-10), o de 3 a 7 (C3-7), atomos de carbono.

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El termino «areno» hace referencia a un compuesto aromatico monodclico y/o a un compuesto aromatico polidclico que contiene al menos un anillo de carbonos aromatico, en donde el areno esta opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes Q, tal y como esta descrito en otra parte de la presente memoria. En determinadas realizaciones, el areno tiene de 6 a 20 (C6-20), de 6 a 15 (C6-15), o de 6 a 10 (C6-10), atomos en el anillo. El termino «areno» hace referencia tambien a anillos de carbono bidclicos o tridclicos, en donde uno de los anillos es aromatico y el otro (o los otros) podnan ser saturados, parcialmente insaturados o aromaticos.

El termino «heteroareno» hace referencia a un compuesto aromatico monodclico y/o aromatico polidclico que contiene al menos un anillo aromatico, en donde al menos un anillo aromatico contiene uno o varios heteroatomos seleccionados de manera independiente entre O, S, N y P en el anillo. Cada anillo de un heteroareno puede contener uno o dos atomos de O, uno o dos atomos de S, de uno a cuatro atomos de N, y/o uno o dos atomos de P, siempre y cuando el numero total de heteroatomos en cada anillo sea cuatro o menos, y cada anillo contenga al menos un atomo de carbono. En determinadas realizaciones, el heteroareno tiene de 5 a 20, de 5 a 15, o de 5 a 10, atomos en el anillo. En determinadas realizaciones, el heteroareno esta opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes Q, tal y como esta descrito en otra parte de la presente memoria.

El termino «heterociclo» hace referencia a un sistema de anillo no aromatico monodclico y/o sistema de anillos polidclicos no aromaticos, en donde uno o varios de los atomos de anillo no aromatico son heteroatomos, cada uno de los cuales se selecciona de manera independiente entre O, S, N y P; y los demas atomos del anillo son atomos de carbono. En determinadas realizaciones, el heterociclo tiene de 3 a 20, de 3 a 15, de 3 a 10, de 3 a 8, de 4 a 7, o de 5 a 6 atomos en el anillo. En determinadas realizaciones, el heterociclo es un sistema de anillos monodclico, bidclico, tridclico o tetradclico, que puede ser espiro, fusionado o unido por puente, y en el cual los atomos de nitrogeno o de azufre podnan estar opcionalmente oxidados, los atomos de nitrogeno podnan estar opcionalmente cuaternizados, y algunos anillos podnan estar parcial o totalmente saturados. En determinadas realizaciones, el heterociclo esta opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes Q, tal y como esta descrito en otra parte de la presente memoria.

El termino «alcohol» hace referencia a alquil-OH, alquenil-OH, alquinil-OH, cicloalquil-OH, aril-OH, aralquil-OH, heteroaril-OH o heterociclil-OH, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heterociclilo son cada uno tal y como esta definido en la presente memoria.

El termino «acido carboxflico» hace referencia a alquil-COOH, alquenil-COOH, alquinil-COOH, cicloalquil-COOH, aril-COOH, aralquil-COOH, heteroaril-COOH o heterociclil-COOH, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heterociclilo son cada uno tal y como esta definido en la presente memoria.

El termino «ester de acido carboxflico» o «ester» hace referencia a alquil-COOR', alquenil-COOR', alquinil-COOR', cicloalquil-COOR', aril-COOR', aralquil-COOR', heteroaril-COOR' o heterociclil-COOR', y cada R' es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heterociclilo es tal y como esta definido en la presente memoria.

El termino «opcionalmente sustituido» pretende significar que un grupo o sustituyente, tal como un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heterociclilo podna estar sustituido con uno o varios sustituyentes Q, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de, p. ej., (a) oxo (=O), halo, ciano (-CN) y nitro (-NO2); (b) alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), cicloalquilo(C3-10), arilo(C6-14), aralquilo(C7-15), heteroarilo y heterociclilo, cada uno de los cuales esta ademas opcionalmente sustituido con uno o varios, en una realizacion, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Qa; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, - OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -P(O)RaRd, -P(O)(ORa)Rd, -P(O)(ORa)(ORd), -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc y -S(O)2NRbRc, en donde cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente (i) hidrogeno; (ii) alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), cicloalquilo(C3-10), arilo(C6-14) aralquilo(C7-15), heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o varios, en una realizacion, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Qa; o (iii) Rb y Rc junto con el atomo de N al que estan unidos forman un heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o varios, en una realizacion, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Qa. Tal y como se utiliza en la presente memoria, todos los grupos que pueden estar sustituidos estan «opcionalmente sustituidos», a menos que se especifique de otra manera.

En una realizacion, cada Qa se selecciona independientemente del grupo que consiste en (a) oxo, ciano, halo y nitro; y (b) alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), cicloalquilo(C3-10), arilo(C6-14), aralquilo(C7-15), heteroarilo y

OC(O)Re, -OC(O)ORe,-OC(O)NRfRg,

heterociclilo; y (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -OR'

-OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg -P(O)(ORe)Rh, -P(O)(ORe)(ORh), -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg, y -S(O)2NRfRg, en donde cada R'

NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -P(O)ReRh, Rf, Rg y Rh

-NReS(O)2NRfRg,

es independientemente (i) hidrogeno, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), cicloalquilo(C3-10), arilo(C6-14), aralquilo(C7-15), heteroarilo o heterociclilo; o (ii) Rf y Rg junto con el atomo de N al que estan unidos forman

heteroarilo o heterociclilo.

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El termino «solvato» hace referencia a un complejo o agregado formado por una o varias moleculas de un soluto, p. ej., un compuesto dado a conocer en la presente memoria, y una o varias moleculas de un solvente, que se presenta en una cantidad estequiometrica o no estequiometrica. Los solventes idoneos incluyen, pero sin limitarse a ellos, agua, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y acido acetico. En determinadas realizaciones, el solvente es farmaceuticamente aceptable. En una realizacion, el complejo o agregado esta en forma cristalina. En otra realizacion, el complejo o agregado esta en una forma no cristalina. Cuando el solvente es agua, el solvato es hidrato. Ejemplos de hidratos incluyen, pero sin limitarse a ellos, hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato y pentahidrato.

El termino «unos» o «aproximadamente» significa un error aceptable de un valor concreto segun determina el experto en la tecnica, que depende en parte de como se mide o determina el valor. En determinadas realizaciones, el termino «unos» o «aproximadamente» significa dentro de 1, 2, 3 o 4 desviaciones estandares. En determinadas realizaciones, el termino «unos» o «aproximadamente» significa dentro del 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% o 0,05% de un valor o margen dados.

El termino «sustancialmente libre», cuando hace referencia a una composicion que esta «sustancialmente libre» de un compuesto, significa que la composicion contiene no mas de aproximadamente el 20% en peso, no mas de aproximadamente el 10% en peso, no mas de aproximadamente el 5% en peso, no mas de aproximadamente el 3% en peso, no mas de aproximadamente el 1% en peso, no mas de aproximadamente el 0,5% en peso, no mas de aproximadamente el 0,2% en peso, no mas de aproximadamente el 0,1% en peso, no mas de aproximadamente el

0. 01% en peso, no mas de aproximadamente el 0,001% en peso, o no mas de aproximadamente el 0,0001% en peso del compuesto.

El termino «sustancialmente puro», cuando hace referencia a un compuesto o composicion, significa que el compuesto o composicion tiene una pureza de no menos de aproximadamente el 80% en peso, no menos de aproximadamente el 90% en peso, no menos de aproximadamente el 95% en peso, no menos de aproximadamente el 96% en peso, no menos de aproximadamente el 97% en peso, no menos de aproximadamente el 98% en peso, no menos de aproximadamente el 99% en peso, no menos de aproximadamente el 99,5% en peso, no menos de

aproximadamente el 99,9% en peso, no menos de aproximadamente el 99,95% en peso, no menos de

aproximadamente el 99,99% en peso, no menos de aproximadamente el 99,995% en peso, no menos de

aproximadamente el 99,999% en peso, no menos de aproximadamente el 99,9995% en peso o no menos de

aproximadamente el 99,9999% en peso.

Los terminos «procedimiento» y «metodo» se utilizan indistintamente para hacer referencia a un metodo descrito en la presente memoria para la preparacion de un compuesto. Las modificaciones de los procedimientos y metodos descritos en la presente memoria (p. ej., materiales de partida, reactivos, grupos protectores, solventes, temperaturas, tiempos de reaccion y/o purificacion) que conocen bien los expertos en la tecnica tambien quedan abarcados por la descripcion.

Los terminos «adicion», «reaccion» y «mezcla» se utilizan indistintamente para hacer referencia a poner en contacto un reactante, reactivo, solvente, catalizador, o un grupo reactivo con otro reactante, reactivo, solvente, catalizador o grupo reactivo. A menos que se especifique de otra manera, los reactantes, reactivos, solventes, catalizadores y grupos reactivos se pueden anadir individualmente, a la vez o por separado, y/o se pueden anadir en cualquier orden. Se pueden anadir en presencia o ausencia de calor, y pueden opcionalmente anadirse en una atmosfera inerte (p. ej., N2 o Ar). En determinadas realizaciones, el termino «reaccion» tambien puede hacer referencia a la formacion in situ o a la reaccion intramolecular donde los grupos reactivos estan en la misma molecula.

El termino «sustancialmente completo», cuando hace referencia a una reaccion, significa que la reaccion contiene no mas de aproximadamente el 50%, no mas de aproximadamente el 40%, no mas de aproximadamente el 30%, no mas de aproximadamente el 20%, no mas de aproximadamente el 10%, no mas de aproximadamente el 5%, no mas de aproximadamente el 4%, no mas de aproximadamente el 3%, no mas de aproximadamente el 2%, no mas de aproximadamente el 1%, no mas de aproximadamente el 0,5%, no mas de aproximadamente el 0,1%, o no mas de aproximadamente el 0,05%, de un de material de partida sobrante.

Si la estereoqmmica de una estructura o de una porcion de la misma no esta indicada, p. ej., con lmeas negritas o discontinuas, la estructura o la porcion de la misma se debe interpretar como que abarca todos los estereoisomeros de la estructura.

La frase «un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o un sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma» tiene el mismo significado que la frase «un enantiomero o una mezcla de enantiomeros del compuesto referenciado en esta memoria; una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo del compuesto referenciado en esta memoria; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de un enantiomero o de una mezcla de enantiomeros del compuesto referenciado en esta memoria».

B. Procedimientos

1. Preparacion de la 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona

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En la presente memoria se dan a conocer metodos para la preparacion de la 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolm- 3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma. En determinadas realizaciones, los metodos dados a conocer en la presente memoria son seguros, eficaces, rentables y/o facilmente escalables. En determinadas realizaciones, los metodos dados a conocer en la presente memoria son idoneos para la produccion a gran escala o comercial de la 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma.

En una realizacion, se da a conocer en la presente memoria un metodo para la preparacion de la 3-(5-amino-2-metil- 4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma; que comprende la etapa de la reduccion de la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona a traves de la hidrogenacion por transferencia en un solvente para formar la 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma.

En una realizacion, la hidrogenacion por transferencia se lleva a cabo en presencia de un donante de hidrogeno. En otra realizacion, la hidrogenacion por transferencia se lleva a cabo en presencia de un catalizador. Aun en otra realizacion, la hidrogenacion por transferencia se lleva a cabo en presencia de un donante de hidrogeno y un catalizador.

En algunas realizaciones, el donante de hidrogeno es (i) alcohol(Ci-i4), acido carboxflico(Ci_i4), sal de acido carboxflico(Ci_i4), ester de acido carboxflico(Ci_i4), alqueno(C2-i4) cicloalqueno(C3-i4), areno(C6-i4), heteroareno o heterociclo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes Q; o (ii) diazeno (tambien conocido como diimina o diimida), hidrazina, hidroxilamina o NaH2PO2.

En determinadas realizaciones, el donante de hidrogeno es un alcohol(Ci-i4), opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes Q. En determinadas realizaciones, el donante de hidrogeno es un alcohol(Ci-i4) primario o secundario, cada uno sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes Q. En determinadas realizaciones, el donante de hidrogeno es un alcohol(Ci-i4) primario, opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes Q. En determinadas realizaciones, el donante de hidrogeno es un alcohol(Ci-i4) secundario, opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes Q. En determinadas realizaciones, el donante de hidrogeno es metanol, etanol, propan-i- ol, propan-2-ol, butan-i-ol, butan-2-ol, ciclopentanol, ciclohexanol, alcohol bendlico, un mentol o una mezcla de los mismos.

En determinadas realizaciones, el donante de hidrogeno es un acido carboxflico(Ci_i4), opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes Q. En determinadas realizaciones, el donante de hidrogeno es acido 2-

hidroxicarboxflico(Ci_i4), opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes Q. En determinadas realizaciones, el donante de hidrogeno es acido formico, acido lactico, acido ascorbico, acido mandelico o una mezcla de los mismos. En determinadas realizaciones, el donante de hidrogeno es acido formico.

En determinadas realizaciones, el donante de hidrogeno es una sal de acido carboxflico(Ci_i4), opcionalmente sustituida con uno o varios sustituyentes Q. En determinadas realizaciones, el donante de hidrogeno es una sal de amina de acido carboxflico, opcionalmente sustituida con uno o varios sustituyentes Q. En determinadas realizaciones, el donante de hidrogeno es una sal de amina de acido carboxflico, en donde la amina es una amina aromatica. En determinadas realizaciones, el donante de hidrogeno es una sal de amina de acido carboxflico, en donde la amina es piridina. En determinadas realizaciones, el donante de hidrogeno es una sal de amina de acido carboxflico, en donde la amina es una amina no aromatica. En determinadas realizaciones, el donante de hidrogeno es una sal de amina de acido carboxflico, en donde la amina es una amina primaria, secundaria o terciaria. En determinadas realizaciones, el donante de hidrogeno es una sal de amina de acido carboxflico, en donde la amina es una amina primaria. En determinadas realizaciones, el donante de hidrogeno es una sal de amina de acido carboxflico, en donde la amina es una amina secundaria. En determinadas realizaciones, el donante de hidrogeno es una sal de amina de acido carboxflico, en donde la amina es una amina terciaria. En determinadas realizaciones, el donante de hidrogeno es una sal de amina de acido carboxflico, en donde la amina es una tri(alquil(Ci-6))amina. En determinadas realizaciones, el donante de hidrogeno es una sal de amina de acido carboxflico, en donde la amina es una trimetilamina, trietilamina, di(isopropil)etilamina, piridina o una mezcla de las mismas. En determinadas realizaciones, el donante de hidrogeno es una sal de amonio de acido carboxflico(Ci_i4). En determinadas realizaciones, el donante de hidrogeno es formiato de amonio o formiato de potasio.

En determinadas realizaciones, el donante de hidrogeno es un ester de acido carboxflico(Ci_i4).

En determinadas realizaciones, el donante de hidrogeno es alqueno(C2-i4), opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes Q. En determinadas realizaciones, el donante de hidrogeno es un terpeno.

En determinadas realizaciones, el donante de hidrogeno es cicloalqueno(C3-i4), opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes Q. En determinadas realizaciones, el donante de hidrogeno es ciclohexadieno, ciclohexeno, i-

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metilciclohexeno o una mezcla de los mismos.

En determinadas realizaciones, el donante de hidrogeno es areno(C6-14), opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes Q. En determinadas realizaciones, el donante de hidrogeno es tetralina.

En determinadas realizaciones, el donante de hidrogeno es un heteroareno, opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes Q.

En determinadas realizaciones, el donante de hidrogeno es un heterociclo, opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes Q. En determinadas realizaciones, el donante de hidrogeno es dihidrofurano.

En determinadas realizaciones, el donante de hidrogeno es diazeno, hidrazina, hidroxilamina o NaH2PO2.

En determinadas realizaciones, el donante de hidrogeno es metanol, etanol, propan-1-ol, propan-2-ol, butan-1-ol, butan-2-ol, ciclopentanol, ciclohexanol, alcohol bendlico, un mentol, acido formico, acido lactico, acido ascorbico, acido mandelico, formiato de amonio, formiato de potasio, ciclohexadieno, ciclohexeno, 1-metilciclohexeno, tetralina, dihidrofurano, un terpeno, diazeno, hidrazina, hidroxilamina o NaH2PO2, o una mezcla de los mismos. En determinadas realizaciones, el donante de hidrogeno es acido formico, formiato de amonio, formiato de potasio, ciclohexeno, 1-metilciclohexeno, NaH2PO2 o una mezcla de los mismos.

En determinadas realizaciones, el catalizador es un catalizador de hidrogenacion. En determinadas realizaciones, el catalizador es un catalizador de hidrogenacion heterogeneo. En determinadas realizaciones, el catalizador es mquel Raney, paladio, paladio negro, paladio sobre carbono (Pd/C), oxido de paladio, catalizador Lindlar, platino, platino negro, platino sobre carbono (Pt/C) o dioxido de platino (tambien conocido como catalizador de Adam). En determinadas realizaciones, el catalizador es un catalizador de hidrogenacion homogeneo. En determinadas realizaciones, el catalizador homogeneo es un catalizador con base de iridio. En determinadas realizaciones, el catalizador homogeneo es un catalizador con base de paladio. En determinadas realizaciones, el catalizador homogeneo es un catalizador con base de platino. En determinadas realizaciones, el catalizador homogeneo es un catalizador con base de rodio. En determinadas realizaciones, el catalizador homogeneo es cloro- tris(trifenilfosfina)rodio (I) (tambien conocido como catalizador de Wilkinson). En determinadas realizaciones, el catalizador homogeneo es un catalizador con base de iridio. En determinadas realizaciones, el catalizador homogeneo es un catalizador de Crabtree.

En determinadas realizaciones, el catalizador es un catalizador de metal precioso. En determinadas realizaciones, el catalizador es un catalizador de iridio, paladio, platino, rodio o rutenio. En determinadas realizaciones, el catalizador es un catalizador de iridio. En determinadas realizaciones, el catalizador es un catalizador de paladio. En determinadas realizaciones, el catalizador es un catalizador de paladio, paladio negro, paladio sobre carbono (Pd/C), oxido de paladio o catalizador Lindlar. En determinadas realizaciones, el catalizador es un catalizador de platino. En determinadas realizaciones, el catalizador es paladio. En determinadas realizaciones, el catalizador es paladio negro. En determinadas realizaciones, el catalizador es paladio sobre carbono (Pd/C). En determinadas realizaciones, el catalizador es oxido de paladio. En determinadas realizaciones, el catalizador es catalizador de Lindlar. En determinadas realizaciones, el catalizador es un catalizador de platino. En determinadas realizaciones, el catalizador es platino, platino negro, platino sobre carbono (Pt/C) o dioxido de platino. En determinadas realizaciones, el catalizador es platino. En determinadas realizaciones, el catalizador es platino negro. En determinadas realizaciones, el catalizador es platino sobre carbono (Pt/C). En determinadas realizaciones, el catalizador es dioxido de platino. En determinadas realizaciones, el catalizador es un catalizador de rodio. En determinadas realizaciones, el catalizador es un catalizador de rutenio.

En determinadas realizaciones, el catalizador es un catalizador de metal no precioso. En determinadas realizaciones, el catalizador es un catalizador de mquel. En determinadas realizaciones, el catalizador es mquel Raney.

En determinadas realizaciones, el solvente de la hidrogenacion por transferencia es un hidrocarburo, hidrocarburo clorado, alcohol, eter, cetona, ester, carbonato, amida, nitrilo, sulfoxido, sulfona, compuesto nitrado, heteroareno, heterociclo, acido carboxflico, fosforamida, sulfuro de carbono, agua, o una mezcla de los mismos.

En determinadas realizaciones, el solvente en la hidrogenacion por transferencia es eter de petroleo, pentano, hexano(s), heptano, octano, isooctano, ciclopentano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno, tetralina, cumeno, diclorometano (DCM), 1,2-dicloroetano, 1,1-dicloroeteno, 1,2-dicloroeteno, cloroformo, tricloroetano, tricloroeteno, tetracloruro de carbono, clorobenceno, trifluorometilbenceno, metanol, etanol, isopropanol (IPA), 1-propanol, 1-butanol, 2-butanol, f-butanol, 3-metil-1-butanol, 1-pentanol, 2-metoxietanol, 2- etoxietanol, etilenglicol, eter dietflico, eter diisopropflico, eter de metilo y f-butilo (MTBE), eter difemlico, 1,2- dimetoxietano, bi(2-metoxietil)eter, 1,1-dimetoximetano, 2,2-dimetoxipropano, anisol, acetona, butanona, cetona de metilo y etilo (MEK), cetona de metilo e isopropilo, cetona de metilo y butilo, cetona de metilo e isobutilo (MIBK), acetato de metilo, formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, acetato de butilo, carbonato de etileno, carbonato de propileno, formamida, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N- dimetilacetamida, acetonitrilo (ACN), dimetilsulfoxido (DMSO), sulfolano, nitrometano, nitrobenceno, N- metilpirrolindona, 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano (THF), dioxano, piridina, acido formico, acido acetico, acido tricloroacetico, acido trifluoroacetico, hexametilfosforamida, sulfuro de carbono, agua; o una mezcla de los

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mismos.

En determinadas realizaciones, el solvente en la hidrogenacion por transferencia es un acido carboxflico. En determinadas realizaciones, el solvente en la hidrogenacion por transferencia es una mezcla de un acido carboxflico y agua. En determinadas realizaciones, la razon de volumenes del acido carboxflico frente al agua oscila de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 5, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2, o de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1,5. En determinadas realizaciones, la razon de volumenes del acido carboxflico frente al agua oscila de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10. En determinadas realizaciones, la razon de volumenes del acido carboxflico frente al agua oscila de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 5. En determinadas realizaciones, la razon de volumenes del acido carboxflico frente al agua oscila de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5. En determinadas realizaciones, la razon de volumenes del acido carboxflico frente al agua oscila de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2. En determinadas realizaciones, la razon de volumenes del acido carboxflico frente al agua oscila de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1,5. En determinadas realizaciones, la razon de volumenes del acido carboxflico frente al agua es de aproximadamente 0,5, aproximadamente 0,6, aproximadamente 0,7, aproximadamente 0,8, aproximadamente 0,9, aproximadamente 1, aproximadamente 1,1, aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,3, aproximadamente 1,4, o aproximadamente 1,5. En determinadas realizaciones, la razon de volumenes del acido carboxflico frente al agua es de aproximadamente 0,8, aproximadamente 0,9, aproximadamente 1, aproximadamente 1,1, o aproximadamente 1,2. En determinadas realizaciones, la razon de volumenes del acido carboxflico frente al agua es de aproximadamente 0,8. En determinadas realizaciones, la razon de volumenes del acido carboxflico frente al agua es de aproximadamente 0,9. En determinadas realizaciones, la razon de volumenes del acido carboxflico frente al agua es de aproximadamente 1. En determinadas realizaciones, la razon de volumenes del acido carboxflico frente al agua es de aproximadamente

1.1. En determinadas realizaciones, la razon de volumenes del acido carboxflico frente al agua es de aproximadamente 1,2.

En determinadas realizaciones, el solvente en la hidrogenacion por transferencia es el acido formico. En determinadas realizaciones, el solvente en la hidrogenacion por transferencia es el agua.

En determinadas realizaciones, el solvente en la hidrogenacion por transferencia es una mezcla de acido formico y agua. En determinadas realizaciones, la razon de volumenes del acido formico frente al agua oscila de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 5, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2, o de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1,5. En determinadas realizaciones, la razon de volumenes del acido formico frente al agua oscila de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10. En determinadas realizaciones, la razon de volumenes del acido formico frente al agua oscila de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 5. En determinadas realizaciones, la razon de volumenes del acido formico frente al agua oscila de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5. En determinadas realizaciones, la razon de volumenes del acido formico frente al agua oscila de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2. En determinadas realizaciones, la razon de volumenes del acido formico frente al agua oscila de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1,5. En determinadas realizaciones, la razon de volumenes del acido formico frente al agua es de aproximadamente 0,5, aproximadamente 0,6, aproximadamente 0,7, aproximadamente 0,8, aproximadamente 0,9, aproximadamente 1, aproximadamente 1,1, aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,3, aproximadamente 1,4, o aproximadamente 1,5. En determinadas realizaciones, la razon de volumenes del acido formico frente al agua es de aproximadamente 0,8, aproximadamente 0,9, aproximadamente 1, aproximadamente

1.1, o aproximadamente 1,2. En determinadas realizaciones, la razon de volumenes del acido formico frente al agua

es de aproximadamente 0,8. En determinadas realizaciones, la razon de volumenes del acido formico frente al agua

es de aproximadamente 0,9. En determinadas realizaciones, la razon de volumenes del acido formico frente al agua

es de aproximadamente 1. En determinadas realizaciones, la razon de volumenes del acido formico frente al agua

es de aproximadamente 1,1. En determinadas realizaciones, la razon de volumenes del acido formico frente al agua

es de aproximadamente 1,2.

En determinadas realizaciones, la razon molar del acido formico frente a la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)- il)piperidina-2,6-diona oscila de aproximadamente 1 a aproximadamente 100, de aproximadamente 2 a aproximadamente 50, de aproximadamente 5 a aproximadamente 50, de aproximadamente 5 a aproximadamente 25, de aproximadamente 10 a aproximadamente 25, o de aproximadamente 15 a aproximadamente 25. En determinadas realizaciones, la razon molar del acido formico frente a la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)- il)piperidina-2,6-diona oscila de aproximadamente 1 a aproximadamente 100. En determinadas realizaciones, la razon molar del acido formico frente a la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona oscila de aproximadamente 2 a aproximadamente 50. En determinadas realizaciones, la razon molar del acido formico frente a la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona oscila de aproximadamente 5 a aproximadamente 50. En determinadas realizaciones, la razon molar del acido formico frente a la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm- 3(4H)-il)piperidina-2,6-diona oscila de aproximadamente 5 a aproximadamente 25. En determinadas realizaciones, la razon molar del acido formico frente a la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona oscila de aproximadamente 10 a aproximadamente 25. En determinadas realizaciones, la razon molar del acido formico frente a la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona oscila de aproximadamente 15 a

aproximadamente 25. En determinadas realizaciones, la razon molar del acido formico frente a la 3-(2-metil-5-nitro- 4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona es de aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente

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17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23, aproximadamente 24, o aproximadamente 25.

En determinadas realizaciones, la hidrogenacion por transferencia se realiza a una temperatura que oscila de aproximadamente 0 a aproximadamente 100 °C, de aproximadamente 5 a aproximadamente 90 °C, de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 °C, de aproximadamente 10 a aproximadamente 70 °C, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 °C.

En determinadas realizaciones, cuando el donante de hidrogeno es el acido formico, la hidrogenacion por transferencia comprende ademas la etapa de hidrolisis de la N-(3-(2,6-dioxopiperidm-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4- dihidroquinazolm-5-il)-formamida para formar la 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, tal y como esta descrito en otra parte de esta memoria.

Tambien se describe en la presente memoria un metodo para la preparacion de la 3-(5-amino-2-metil-4- oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma; que comprende las etapas de (a) la reaccion de la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona con la 3-aminopiperidina-2,6-diona o una sal de la misma en un solvente en presencia de un reactivo de acoplamiento para formar la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)- il)piperidina-2,6-diona; y (b) la reduccion de la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona en un solvente para formar la 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma, o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma.

La 3-aminopiperidina-2,6-diona o una sal de la misma en la etapa (a) (a saber, la reaccion de la 2-metil-5-nitro-4H- benzo[d][1,3]oxazm-4-ona y la 3-aminopiperidina-2,6-diona o una sal de la misma para formar la 3-(2-metil-5-nitro-4- oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona) podna ser la 3-aminopiperidina-2,6-diona libre. La 3-aminopiperidina- 2,6-diona o una sal de la misma en la etapa (a) podna ser una sal de la 3-aminopiperidina-2,6-diona. La 3- aminopiperidina-2,6-diona o una sal de la misma en la etapa (a) podna ser el hidrocloruro de 3-aminopiperidina-2,6- diona.

El agente de acoplamiento en la etapa (a) (a saber, la reaccion de la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona y la 3-aminopiperidina-2,6-diona o una sal de la misma para formar la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)- il)piperidina-2,6-diona) podna ser carbodiimida, 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), cloruro de bis(2-oxo-3- oxazolidinil)fosfmico (BOP-CI), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N-tetrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de (7-azabenzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyAOP), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (reactivo BOP), hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-0-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (HBTU), tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol- 1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-bis(tetrametilen)uronio (HBPyU), hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N-bis(pentametilen)uronio, PCl3, PCl5 o anfndrido dclico de acido 1-propanofosfonico. El agente de acoplamiento en la etapa (a) podna ser N-(3-dimetilaminopropil)-N’- etilcarbodiimida (EDC o EDCI), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (hidrocloruro de EDC), metyoduro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (metyoduro de EDC), meto-p-toluenosulfonato de 1- ciclohexil-3-(2-morfolinoetil)carbodiimida, o 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC). El agente de acoplamiento en la etapa (a) podna ser PCl3, PCl5, anfndrido dclico de acido 1-propanofosfonico, POCl3, o una mezcla de POCl3 y agua. El reactivo de acoplamiento en la etapa (a) podna contener PCl3, PCl5, anfndrido dclico de acido 1-propanofosfonico, anfndrido acetico, acido fosforico, POCl3, o una mezcla de POCh y agua. El reactivo de acoplamiento en la etapa (a) podna ser el anfndrido dclico del acido 1-propanofosfonico. El reactivo de acoplamiento en la etapa (a) podna contener anfndrido acetico. El reactivo de acoplamiento en la etapa (a) podna contener anfndrido acetico y acido fosforico. El reactivo de acoplamiento en la etapa (a) podna ser una mezcla de anfndrido acetico y acido fosforico. El reactivo de acoplamiento en la etapa (a) podna contener POCh. El reactivo de acoplamiento en la etapa (a) podna contener una mezcla de POCl3 y agua. El reactivo de acoplamiento en la etapa (a) podna ser una mezcla de POCl3 y agua. La razon molar del POCl3 frente al agua podna oscilar de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5; de aproximadamente 0,7 a aproximadamente 4; o de aproximadamente 1 a aproximadamente 3. La razon molar del POCl3 frente a agua podna ser de aproximadamente 1, aproximadamente 1,5, aproximadamente 2, o aproximadamente 3.

El solvente en la etapa (a) (la reaccion de la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona y la 3-aminopiperidina-2,6- diona o una sal de la misma para formar la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona) podna ser un hidrocarburo, hidrocarburo clorado, alcohol, eter, cetona, ester, carbonato, amida, nitrilo, sulfoxido, sulfona, compuesto nitrado, areno, heteroareno, heterociclo, acido carboxflico, fosforamida, sulfuro de carbono, agua o una mezcla de los mismos.

El solvente en la etapa (a) (la reaccion de la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona y la 3-aminopiperidina-2,6- diona o una sal de la misma para formar la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3-(4H)-il)piperidina-2,6-diona) podfa ser eter de petroleo, pentano, hexano(s), heptano, octano, isooctano, ciclopentano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno, tetralina, cumeno, diclorometano (DCM), 1,2-dicloroetano, 1,1-dicloroeteno, 1,2- dicloroeteno, cloroformo, tricoloroetano, tricloroeteno, tetracloruro de carbono, clorobenceno, trifluorometilbenceno,

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metanol, etanol, isopropanol (IPA), 1-propanol, 1-butanol, 2-butanol, f-butanol, 3-metiM-butanol, 1-pentanol, 2- metoxietanol, 2-etoxietanol, etilenglicol, eter dierilico, eter diisoprc^lico, eter de metilo y f-butilo (MTBE), eter difemlico, 1,2-dimetoxietano, bi(2-metoxietil)eter, 1,1-dimetoximetano, 2,2-dimetoxipropano, anisol, acetona, butanona, cetona de metilo y etilo (MEK), cetona de metilo e isopropilo, cetona de metilo y butilo, cetona de metilo e isobutilo (MIBK), acetato de metilo, formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, acetato de butilo, carbonato de etileno, carbonato de propileno, formamida, N,N- dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo (ACN), sulfoxido de dimetilo (DMSO), sulfolano, nitrometano, nitrobenceno, N-metilpirrolindona, 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano (THF), dioxano, piridina, acido formico, acido acetico, acido tricloroacetico, acido trifluoroacetico, hexametilfosforamida, sulfuro de carbono, agua; o una mezcla de los mismos.

El solvente en la etapa (a) (la reaccion de la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]-oxazm-4-ona y la 3-aminopiperidina- 2,6-diona o una sal de la misma para formar la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona) podria ser un nitrilo. El solvente en la etapa (a) podria ser un ester de acido carboxflico. El solvente en la etapa (a) podria ser una mezcla de un nitrilo y un ester de acido carboxflico. El solvente en la etapa (a) podria ser una amida. El solvente en la etapa (a) podria ser una amida dclica. El solvente en la etapa (a) podria ser 1 -metil-2-pirrolidona (NMP), acetonitrilo, THF o 2-metil-THF. El solvente en la etapa (a) podria ser NMP. La razon de volumenes del nitrilo frente al ester de acido carboxflico podria oscilar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 50, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 25, de aproximadamente 1 a aproximadamente 20, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 2. La razon de volumenes del nitrilo frente al ester de acido carboxflico podria oscilar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100. La razon de volumenes del nitrilo frente al ester de acido carboxflico podria oscilar de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 50. La razon de volumenes del nitrilo frente al ester de acido carboxflico podria oscilar de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 25. La razon de volumenes del nitrilo frente al ester de acido carboxflico podria oscilar de aproximadamente 1 a aproximadamente 20. La razon de volumenes del nitrilo frente al ester de acido carboxflico podria oscilar de aproximadamente 1 a aproximadamente 10. La razon de volumenes del nitrilo frente al ester de acido carboxflico podria oscilar de aproximadamente 1 a aproximadamente 5. La razon de volumenes del nitrilo frente al ester de acido carboxflico podria oscilar de aproximadamente 1 a aproximadamente 2. La razon de volumenes entre el acetonitrilo y el acetato de etilo podria ser de aproximadamente 1, aproximadamente 1,1, aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,3, aproximadamente 1,4, aproximadamente 1,5, aproximadamente 1,6, aproximadamente 1,7, aproximadamente 1,8, aproximadamente 1,9, o aproximadamente 2.

El solvente en la etapa (a) (la reaccion de la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona y la 3-aminopiperidina-2,6- diona o una sal de la misma para formar la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona) podria ser acetonitrilo. El solvente en la etapa (a) podria ser acetato de etilo. El solvente en la etapa (a) es una mezcla de acetonitrilo y acetato de etilo. La razon de volumenes del acetonitrilo frente al acetato de etilo podria oscilar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 50, de

aproximadamente 0,5 a aproximadamente 25, de aproximadamente 1 a aproximadamente 20, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5, o de aproximadamente 1 a

aproximadamente 2. La razon de volumenes del acetonitrilo frente al acetato de etilo podria oscilar de

aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100. La razon de volumenes del acetonitrilo frente al acetato de etilo podria oscilar de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 50. La razon de volumenes del acetonitrilo frente al acetato de etilo podria oscilar de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 25. La razon de volumenes del acetonitrilo frente al acetato de etilo podria oscilar de aproximadamente 1 a aproximadamente 20. La razon de volumenes del acetonitrilo frente al acetato de etilo podria oscilar de aproximadamente 1 a aproximadamente 10. La razon de volumenes del acetonitrilo frente al acetato de etilo podria oscilar de aproximadamente 1 a

aproximadamente 5. La razon de volumenes del acetonitrilo frente al acetato de etilo podria oscilar de

aproximadamente 1 a aproximadamente 2. La razon de volumenes del acetonitrilo frente al acetato de etilo podria ser de aproximadamente 1, aproximadamente 1,1, aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,3, aproximadamente 1,4, aproximadamente 1,5, aproximadamente 1,6, aproximadamente 1,7, aproximadamente 1,8, aproximadamente 1,9, o aproximadamente 2.

La razon molar del reactivo de acoplamiento frente a la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]-oxazm-4-ona en la etapa (a) (la reaccion de la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]-oxazm-4-ona y la 3-aminopiperidina-2,6-diona o una sal de la misma para formar la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona) podria oscilar de

aproximadamente 1 a aproximadamente 10, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 3. La razon molar del reactivo de acoplamiento frente a la 2-metil-5-nitro-4H- benzo[d][1,3]oxazm-4-ona podria oscilar de aproximadamente 1 a aproximadamente 10. La razon molar del reactivo de acoplamiento frente a la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona podria oscilar de aproximadamente 1 a aproximadamente 5. La razon molar del reactivo de acoplamiento frente a la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]-oxazm- 4-ona podria oscilar de aproximadamente 1 a aproximadamente 3. La razon molar del reactivo de acoplamiento frente a la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]-oxazm-4-ona podria ser de aproximadamente 1, aproximadamente 1,5, aproximadamente 2, aproximadamente 2,5, o aproximadamente 3.

La etapa (a) (la reaccion de la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona y la 3-aminopiperidina-2,6-diona o una sal de las mismas para formar la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona) se podria llevar a

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cabo a una temperatura que oscila de aproximadamente 0 a aproximadamente 150 °C, de aproximadamente 25 a aproximadamente 120 °C, de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 °C, de aproximadamente 60 a aproximadamente 100 °C, de aproximadamente 70 a aproximadamente 90 °C, de aproximadamente 70 a aproximadamente 85 °C, o de aproximadamente 75 a aproximadamente 80 °C. La etapa (a) se podna llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 75 a aproximadamente 80 °C.

La reduccion de la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona en la 3-(5-amino-2-metil-4- oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona) en la etapa (b) es a traves de la hidrogenacion por transferencia tal y como esta descrito en otra parte de la presente memoria. La reduccion en la etapa (b) podna ser a traves de la hidrogenacion catalftica. La reduccion en la etapa (b) podna ser a traves de la hidrogenacion catalftica en una atmosfera de hidrogeno. La reduccion en la etapa (b) podna ser a traves de la hidrogenacion catalftica en presencia de hidrogeno gaseoso (H2). La reduccion en la etapa (b) podna realizarse a traves de la hidrogenacion catalftica en presencia de hidrogeno gaseoso y un catalizador de paladio. La reduccion en la etapa (b) podna realizarse a traves de la hidrogenacion catalftica de acuerdo con los procedimientos que estan descritos en la patente de los EE. UU n.° 7.635.700.

La reduccion de la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona en la 3-(5-amino-2-metil-4- oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona se podna realizar a una temperatura que oscila de aproximadamente 0 a aproximadamente 100 °C, de aproximadamente 5 a aproximadamente 90 °C, de aproximadamente 5 a aproximadamente 85 °C, de aproximadamente 10 a aproximadamente 90 °C, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 85 °C.

Aun en otra realizacion, se da a conocer en la presente memoria un metodo para la preparacion de la 3-(5-amino-2- metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma; que comprende las etapas de (a) la reaccion de la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona con la 3-aminopiperidina-2,6-diona o una sal de la misma en un solvente para formar la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona; y (b) la reduccion de la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3-(4H)-il)piperidina-2,6-diona a traves de la hidrogenacion por transferencia en un solvente para formar la 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma.

En determinadas realizaciones, la etapa (a) (a saber, la reaccion de la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona con la 3-aminopiperidina-2,6-diona o una sal de la misma para formar la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)- il)piperidina-2,6-diona) se realiza en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal y como esta descrito en otra parte de la presente memoria. En determinadas realizaciones, la etapa (a) se realiza mediante la reaccion de la 2-metil-5- nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona con la 3-aminopiperidina-2,6-diona o una sal de la misma en presencia de una base. En determinadas realizaciones, la base es una base organica. En determinadas realizaciones, la base es una base inorganica. En determinadas realizaciones, la base es hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, citrato de sodio, dihidrato, acetato de sodio, imidazol o piridina. En determinadas realizaciones, la etapa (a) se realiza mediante la reaccion de la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona con la 3-aminopiperidina-2,6-diona o una sal de la misma en presencia de piridina, de acuerdo con el procedimiento que esta descrito en la patente de los EE. UU. 7.635.700, cuya descripcion se incorpora por referencia en su totalidad.

En determinadas realizaciones, la 3-aminopiperidina-2,6-diona o una sal de la misma en la etapa (a) (a saber, la reaccion de la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona y la 3-aminopiperidina-2,6-diona o una sal de la misma para formar la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona) es la 3-aminopiperidina-2,6-diona libre. En determinadas realizaciones, la 3-aminopiperidina-2,6-diona o una sal de la misma en la etapa (a) es una sal de la 3-aminopiperidina-2,6-diona. En determinadas realizaciones, la 3-aminopiperidina-2,6-diona o una sal de la misma en la etapa (a) es el hidrocloruro de 3-aminopiperidina-2,6-diona.

En determinadas realizaciones, la etapa (b) (a saber, hidrogenacion por transferencia) se realiza tal y como esta descrito en otra parte de la presente memoria.

En una realizacion espedfica, se da a conocer en la presente memoria un metodo para la preparacion de la 3-(5- amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma; que comprende las etapas de (a) la reaccion de la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]-oxazm-4-ona con la 3-aminopiperidina-2,6-diona o una sal de la misma en un solvente en presencia de un reactivo de acoplamiento para formar la 3-(2-metil-5-nitro-4- oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona; y (b) la reduccion de la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)- il)piperidina-2,6-diona a traves de la hidrogenacion por transferencia en un solvente para formar la 3-(5-amino-2- metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma, en donde las etapas (a) y (b) son cada una tal y como esta descrito en otra parte de la presente memoria.

Se describe en la presente memoria un metodo para la preparacion de la 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)- il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente

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aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma; que comprende las etapas de (a) la reaccion del acido 2-amino- 6-nitrobenzoico con un acido acetico activado en un solvente para formar la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4- ona; (b) la reaccion de la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona con la 3-aminopiperidina-2,6-diona o una sal de la misma en un solvente para formar la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona; y (c) la reduccion de la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona en un solvente para formar la 3-(5- amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma.

Las etapas (b) (a saber, la reaccion de la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona con la 3-aminopiperidina-2,6- diona) y (c) (a saber, la reduccion de la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona) se podna realizar tal y como esta descrito en otra parte de la presente memoria.

El acido acetico activado podna ser haluro de acetilo. El acido acetico activado podna ser cloruro de acetilo, bromuro de acetilo, yoduro de acetilo, o una mezcla de los mismos. El acido acetico activado podna ser cloruro de acetilo. El acido acetico activado podna ser bromuro de acetilo. El acido acetico activado podna ser yoduro de acetilo. El acido acetico activado podna ser anhndrido acetico. El acido acetico activado podna ser un tioester del acido acetico.

La razon molar del acido acetico activado frente al acido 2-amino-6-nitrobenzoico en la etapa (a) (a saber, la reaccion del acido 2-amino-6-nitrobenzoico con el antndrido acetico en un solvente para formar la 2-metil-5-nitro-4H- benzo[d][1,3]oxazm-4-ona) podna oscilar de aproximadamente 1 a aproximadamente 10. La razon molar del acido acetico activado frente al acido 2-amino-6-nitrobenzoico en la etapa (a) podna oscilar de aproximadamente 1 a aproximadamente 5. La razon molar del acido acetico activado frente al acido 2-amino-6-nitrobenzoico en la etapa (a) podna oscilar de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 5. La razon molar del acido acetico activado frente al acido 2-amino-6-nitrobenzoico en la etapa (a) oscila de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,5. La razon molar del acido acetico activado frente al acido 2-amino-6-nitrobenzoico en la etapa (a) podna ser de aproximadamente 1,5, aproximadamente 1,6, aproximadamente 1,7, aproximadamente 1,8, aproximadamente 1,9, aproximadamente 2, aproximadamente 2,1, aproximadamente 2,2, aproximadamente 2,3, aproximadamente 2,4, aproximadamente 2,5, aproximadamente 2,6, aproximadamente 2,7, aproximadamente 2,8, aproximadamente 2,9, o aproximadamente 3. La razon molar del acido acetico activado frente al acido 2-amino-6-nitrobenzoico en la etapa (a) podna ser de aproximadamente 1,5. La razon molar del acido acetico activado frente al acido 2-amino-6- nitrobenzoico en la etapa (a) podna ser de aproximadamente 1,6. La razon molar del acido acetico activado frente al acido 2-amino-6-nitrobenzoico en la etapa (a) podna ser de aproximadamente 1,7. La razon molar del acido acetico activado frente al acido 2-amino-6-nitrobenzoico en la etapa (a) podna ser de aproximadamente 1,8. La razon molar del acido acetico activado frente al acido 2-amino-6-nitrobenzoico en la etapa (a) podna ser de aproximadamente 1,9. La razon molar del acido acetico activado frente al acido 2-amino-6-nitrobenzoico en la etapa (a) podna ser de aproximadamente 2. La razon molar del acido acetico activado frente al acido 2-amino-6-nitrobenzoico en la etapa (a) podna ser de aproximadamente 2,1. La razon molar del acido acetico activado frente al acido 2-amino-6- nitrobenzoico en la etapa (a) podna ser de aproximadamente 2,2. La razon molar del acido acetico activado frente al acido 2-amino-6-nitrobenzoico en la etapa (a) podna ser de aproximadamente 2,3. La razon molar del acido acetico activado frente al acido 2-amino-6-nitrobenzoico en la etapa (a) podna ser de aproximadamente 2,4. La razon molar del acido acetico activado frente al acido 2-amino-6-nitrobenzoico en la etapa (a) podna ser de aproximadamente 2,5. La razon molar del acido acetico activado frente al acido 2-amino-6-nitrobenzoico en la etapa (a) podna ser de aproximadamente 2,6. La razon molar del acido acetico activado frente al acido 2-amino-6-nitrobenzoico en la etapa (a) podna ser de aproximadamente 2,7. La razon molar del acido acetico activado frente al acido 2-amino-6- nitrobenzoico en la etapa (a) podna ser de aproximadamente 2,8. La razon molar del acido acetico activado frente al acido 2-amino-6-nitrobenzoico en la etapa (a) podna ser de aproximadamente 2,9. La razon molar del acido acetico activado frente al acido 2-amino-6-nitrobenzoico en la etapa (a) podna ser de aproximadamente 3.

El solvente en la etapa (a) (a saber, la reaccion del acido 2-amino-6-nitrobenzoico con el antndrido acetico en un solvente para formar la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona) podna ser hidrocarburo, hidrocarburo clorado, alcohol, eter, cetona, ester, carbonato, amida, nitrilo, sulfoxido, sulfona, compuesto nitrado, areno, heteroareno, heterociclo, acido carboxflico, fosforamida, sulfuro de carbono, agua, o una mezcla de los mismos.

El solvente en la etapa (a) (a saber, la reaccion del acido 2-amino-6-nitrobenzoico con el anhndrido acetico en un solvente para formar la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona) podna ser eter de petroleo, pentano, hexano(s), heptano, octano, isooctano, ciclopentano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno, tetralina, cumeno, diclorometano (DCM), 1,2-dicloroetano, 1,1-dicloroeteno, 1,2-dicloroeteno, cloroformo, tricloroetano, tricloroeteno, tetracloruro de carbono, clorobenceno, trifluorometilbenceno, metanol, etanol, isopropanol (IPA), 1-propanol, 1- butanol, 2-butanol, f-butanol, 3-metil-1-butanol, 1-pentanol, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, etilenglicol, eter dietflico, eter diisopropflico, eter de metilo y f-butilo (MTBE), eter difemlico, 1,2-dimetoxietano, bi(2-metoxietil)eter, 1,1- dimetoximetano, 2,2-dimetoxipropano, anisol, acetona, butanona, cetona de metilo y etilo (MEK), cetona de metilo e isopropilo, cetona de metilo y butilo, cetona de metilo e isobutilo (MIBK), acetato de metilo, formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, acetato de butilo, carbonato de etileno, carbonato de propileno, formamida, W,A/-dimetilformamida (DMF), W,W-dimetilacetamida, acetonitrilo (ACN), sulfoxido de dimetilo (DMSO), sulfolano, nitrometano, nitrobenceno, W-metilpirrolindona, 2-metiltetrahidrofurano,

tetrahidrofurano (THF), dioxano, piridina, acido formico, acido acetico, acido tricloroacetico, acido trifluoroacetico, hexametilfosforamida, sulfuro de carbono, agua; o una mezcla de los mismos.

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El solvente en la etapa (a) (a saber, la reaccion del acido 2-amino-6-nitrobenzoico con el anfndrido acetico en un solvente para formar la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona) podna ser un ester de acido carboxflico. El solvente en la etapa (a) podria ser acetato de isopropilo.

La etapa (a) (a saber, la reaccion del acido 2-amino-6-nitrobenzoico con el anfndrido acetico en un solvente para formar la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona) se podna llevar a cabo a una temperatura que oscila de aproximadamente 50 a aproximadamente 150 °C, de aproximadamente 75 a aproximadamente 120 °C, de aproximadamente 75 a aproximadamente 100 °C, de aproximadamente 80 a aproximadamente 100 °C, de aproximadamente 80 a aproximadamente 95 °C, o de aproximadamente 85 a aproximadamente 90 °C. La etapa (a) se podna llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 85 a aproximadamente 90 °C.

En una realizacion concreta, se da a conocer en la presente memoria un metodo para la preparacion de la 3-(5- amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma; que comprende las etapas de (a) la reaccion del acido 2-amino-6-nitrobenzoico con un acido acetico activado en un solvente para formar la 2- metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona; (b) la reaccion de la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona con la 3-aminopiperidina-2,6-diona o una sal de la misma en un solvente en presencia de un reactivo de acoplamiento para formar la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona; y (c) la reduccion de la 3-(2-metil-5-nitro-4- oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona a traves de la hidrogenacion por transferencia en un solvente para formar la 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, sal, solvato, hidrato o polimorfo de la misma; y en donde las etapas (a), (b) y (c) son cada una tal y como esta descrito en otra parte de la presente memoria.

Aun en otra realizacion, se da a conocer en la presente memoria un metodo para la preparacion de la 3-(5-amino-2- metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma; que comprende las etapas de (a) la reaccion del acido 2-amino-6-nitrobenzoico con el acido acetico activado en un solvente para formar la 2-metil-5- nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona; (b) la reaccion de la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona con la 3- aminopiperidina-2,6-diona o una sal de la misma en un solvente en presencia de un reactivo de acoplamiento para formar la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona; y (c) la reduccion de la 3-(2-metil-5-nitro-4- oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona a traves de la hidrogenacion por transferencia en un solvente para formar la 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma. En un aspecto de la realizacion, la razon molar del acido acetico activado frente al acido 2-amino-6-nitrobenzoico oscila de aproximadamente 1 a aproximadamente 10, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5, de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 5, o de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,5; y en donde las etapas (a), (b) y (c) son cada una tal y como esta descrito en otra parte de la presente memoria.

Aun en otra realizacion, el metodo comprende la etapa de hidrolisis de la A/-(3-(2,6-dioxopiperidm-3-il)-2-metil-4-oxo- 3,4-dihidroquinazolm-5-il)formamida en un solvente para formar la 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)- il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma.

En determinadas realizaciones, la etapa de hidrolisis se realiza en presencia de un catalizador de desformilacion. En determinadas realizaciones, el catalizador de desformilacion es un acido. En determinadas realizaciones, el catalizador de desformilacion es un acido organico. En determinadas realizaciones, el catalizador de desformilacion es un acido inorganico. En determinadas realizaciones, el catalizador de desformilacion es cloruro de hidrogeno.

En determinadas realizaciones, el solvente en la etapa de desformilacion es un hidrocarburo, hidrocarburo clorado, alcohol, eter, cetona, ester, carbonato, amida, nitrilo, sulfoxido, sulfona, compuesto nitrado, heteroareno, heterociclo, acido carboxflico, fosforamida, sulfuro de carbono, agua, o una mezcla de los mismos.

En determinadas realizaciones, el solvente en la etapa de desformilacion es eter de petroleo, pentano, hexano(s), heptano, octano, isooctano, ciclopentano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno, tetralina, cumeno, diclorometano (DCM), 1,2-dicloroetano, 1,1-dicloroeteno, 1,2-dicloroeteno, cloroformo, tricloroetano, tricloroeteno, tetracloruro de carbono, clorobenceno, trifluorometilbenceno, metanol, etanol, isopropanol (IPA), 1-propanol, 1- butanol, 2-butanol, f-butanol, 3-metil-1-butanol, 1-pentanol, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, etilenglicol, eter dietflico, eter diisopropflico, eter de metilo y f-butilo (MTBE), eter difemlico, 1,2-dimetoxietano, bi(2-metoxietil)eter, 1,1- dimetoximetano, 2,2-dimetoxipropano, anisol, acetona, butanona, cetona de metilo y etilo (MEK), cetona de metilo e isopropilo, cetona de metilo y butilo, cetona de metilo e isobutilo (MIBK), acetato de metilo, formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, acetato de butilo, carbonato de etileno, carbonato de propileno, formamida, W,A/-dimetilformamida (DMF), W,W-dimetilacetamida, acetonitrilo (ACN), sulfoxido de dimetilo (DMSO), sulfolano, nitrometano, nitrobenceno, W-metilpirrolindona, 2-metiltetrahidrofurano,

En determinadas realizaciones, el solvente en la etapa de desformilacion comprende un alcohol(C-i-6). Aunque no

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esta constrenido por ninguna teona, el alcohol actua como un reactivo en la etapa de desformilacion. En determinadas realizaciones, el solvente en la etapa de desformilacion comprende etanol. En determinadas realizaciones, el solvente en la etapa de desformilacion comprende un alcohol(Ci-6) y agua. En determinadas realizaciones, el solvente en la etapa de desformilacion comprende etanol y agua. En determinadas realizaciones, el solvente en la etapa de desformilacion comprende acido formico, un alcohol(Ci-6) y agua. En determinadas realizaciones, el solvente en la etapa de desformilacion comprende acido formico, etanol y agua. En determinadas realizaciones, el solvente en la etapa de desformilacion comprende acido formico, un alcohol(Ci-6) y agua. En determinadas realizaciones, el solvente en la etapa de desformilacion comprende acido formico, etanol y agua. En determinadas realizaciones, el solvente en la etapa de desformilacion es una mezcla de acido formico, un alcohol(Ci- 6) y agua. En determinadas realizaciones, el solvente en la etapa de desformilacion es una mezcla de acido formico, etanol y agua.

En determinadas realizaciones, la etapa de desformilacion se realiza a una temperatura que oscila de aproximadamente 50 a aproximadamente 120 °C, de aproximadamente 60 a aproximadamente 100 °C, de aproximadamente 60 a aproximadamente 90 °C, o de aproximadamente 65 a aproximadamente 85 °C.

En otra realizacion, se da a conocer en la presente memoria un metodo para la preparacion de la 3-(5-amino-2-metil- 4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma; que comprende las etapas de (a) la reduccion de la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona en un solvente en presencia de acido formico a traves de la hidrogenacion por transferencia para formar la N-(3-(2,6-dioxopiperidm-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4- dihidroquinazolm-5-il)formamida; y (b) la hidrolisis de la N-(3-(2,6-dioxopiperidm-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4- dihidroquinazolm-5-il)formamida en un solvente para formar la 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)- il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma; en donde las etapas (a) y (b) son cada una tal y como esta descrito en otra parte de la presente memoria.

Aun en otra realizacion, se da a conocer en la presente memoria un metodo para la preparacion de la 3-(5-amino-2- metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma; que comprende las etapas de (a) la reaccion de la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona con la 3-aminopiperidina-2,6-diona o una sal de la misma en un solvente para formar la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona; (b) la reduccion de la 3- (2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona en un solvente en presencia de acido formico a traves de la hidrogenacion por transferencia para formar la N-(3-(2,6-dioxopiperidm-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-

dihidroquinazolm-5-il)formamida; y (c) la hidrolisis de la N-(3-(2,6-dioxopiperidm-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-

dihidroquinazolm-5-il)formamida en un solvente para formar la 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)- il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma; en donde las etapas (a), (b) y (c) son cada una tal y como esta descrito en otra parte de la presente memoria.

En una realizacion concreta, se da a conocer en la presente memoria un metodo para la preparacion de la 3-(5- amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma; que comprende las etapas de (a) la reaccion de la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona con la 3-aminopiperidina-2,6-diona o una sal de la misma en un solvente en presencia de un reactivo de acoplamiento para formar la 3-(2-metil-5-nitro-4- oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona; (b) la reduccion de la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)- il)piperidina-2,6-diona en presencia de acido formico a traves de la hidrogenacion por transferencia en un solvente para formar la N-(3-(2,6-dioxopiperidm-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolm-5-il)formamida; y (c) la hidrolisis de la N-(3-(2,6-dioxopiperidm-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolm-5-il)formamida en un solvente para formar la 3-(5- amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma; en donde las etapas (a), (b) y (c) son cada una tal y como esta descrito en otra parte de la presente memoria.

En otra realizacion, se da a conocer en la presente memoria un metodo para la preparacion de la 3-(5-amino-2-metil- 4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma; que comprende la etapas de (a) la reaccion del acido 2-amino-6-nitrobenzoico con un acido acetico activado en un solvente para formar la 2-metil-5- nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona; (b) la reaccion de la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona con la 3- aminopiperidina-2,6-diona o una sal de la misma en un solvente para formar la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm- 3(4H)-il)piperidina-2,6-diona; (c) la reduccion de la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona en un solvente en presencia de acido formico a traves de la hidrogenacion por transferencia para formar la N-(3-(2,6- dioxopiperidm-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolm-5-il)formamida; y (d) la hidrolisis de la N-(3-(2,6-

dioxopiperidm-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolm-5-il)formamida en un solvente para formar la 3-(5-amino-2- metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma; en donde las etapas (a), (b), (c) y (d) son cada una tal y como esta descrito en otra parte de la presente memoria.

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En una realizacion concreta, se da a conocer en la presente memoria un metodo para la preparacion de la 3-(5- amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma; que comprende las etapas de (a) la reaccion del acido 2-amino-6-nitrobenzoico con un acido acetico activado en un solvente para formar la 2- metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona; (b) la reaccion de la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona con la 3-aminopiperidina-2,6-diona o una sal de la misma en un solvente en presencia de un reactivo de acoplamiento para formar la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona; (c) la reduccion de la 3-(2-metil-5-nitro-4- oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona en un solvente en presencia de acido formico a traves de la hidrogenacion por transferencia para formar la A/-(3-(2,6-dioxopiperidm-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolm-5- il)formamida; y (d) la hidrolisis de la A/-(3-(2,6-dioxopiperidm-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolm-5-il)formamida en un solvente para formar la 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma; en donde las etapas (a), (b), (c) y (d) son cada una tal y como esta descrito en otra parte de la presente memoria.

En una realizacion, la razon molar del acido acetico activado frente al acido 2-amino-6-nitrobenzoico oscila de aproximadamente 1 a aproximadamente 10, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5, de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 5, o de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,5.

En una realizacion espedfica, se da a conocer en la presente memoria un metodo para la preparacion de la 3-(5- amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma; que comprende las etapas de (a) la reaccion del acido 2-amino-6-nitrobenzoico con un acido acetico activado en un solvente para formar la 2- metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona; (b) la reaccion de la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona con la 3-aminopiperidina-2,6-diona o una sal de la misma en un solvente en presencia de un reactivo de acoplamiento para formar la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona; (c) la reduccion de la 3-(2-metil-5-nitro-4- oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona en un solvente en presencia de acido formico a traves de la hidrogenacion por transferencia para formar la A/-(3-(2,6-dioxopiperidm-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolm-5- il)formamida; y (d) la hidrolisis de la A/-(3-(2,6-dioxopiperidm-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolm-5-il)formamida en un solvente para formar la 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma; en donde la razon molar del acido acetico activado frente al acido 2-amino-6-nitrobenzoico oscila de aproximadamente 1 a aproximadamente 10, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5, de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 5, o de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,5; y en donde las etapas (a), (b), (c) y (d) son cada una tal y como esta descrito en otra parte de la presente memoria.

En determinadas realizaciones, los metodos dados a conocer en la presente memoria son para la preparacion de una sal farmaceuticamente aceptable de la 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o un solvato, hidrato o polimorfo de la misma. En determinadas realizaciones, los metodos dados a conocer en la presente memoria son para la preparacion de una sal del hidrocloruro de 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o un solvato, hidrato o polimorfo de la misma. En determinadas realizaciones, los metodos dados a conocer en la presente memoria son para la preparacion del hidrocloruro de 3-(5-amino-2- metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un solvato, hidrato o polimorfo de la misma. En determinadas realizaciones, los metodos dados a conocer en la presente memoria son para la preparacion de un polimorfo del hidrocloruro de 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un solvato, hidrato o polimorfo del mismo. En determinadas realizaciones, los metodos dados a conocer en la presente memoria son para la preparacion de un polimorfo del hidrocloruro de 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona. En determinadas realizaciones, los metodos dados a conocer en la presente memoria son para la preparacion de la Forma A del hidrocloruro de 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, que se describe en la solicitud provisional de los EE. Uu n.° 61/451.806, registrada el 11 de marzo de 2011.

En determinadas realizaciones, el rendimiento global de los metodos dados a conocer en la presente memoria para la preparacion de la 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma es de no menos de aproximadamente el 30%, no menos de aproximadamente el 40%, no menos de aproximadamente el 50%, no menos de aproximadamente el 55%, no menos de aproximadamente el 60%, no menos de aproximadamente el 65%, no menos de aproximadamente el 70%, no menos de aproximadamente el 75%, no menos de aproximadamente el 80%, no menos de aproximadamente el 85%, no menos de aproximadamente el 90%, o no menos de aproximadamente el 95%, en donde el rendimiento se calcula basandose en el material de partida.

En determinadas realizaciones, la 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma preparado mediante los metodos dados a conocer en la presente memoria es sustancialmente pura. En determinadas realizaciones, la 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6- diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable,

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solvato, hidrato o polimorfo de la misma preparado mediante los metodos dados a conocer en la presente memoria es idonea para ser usada en los humanos, tal como para el tratamiento, la prevencion y/o la gestion de una enfermedad, trastorno o afeccion.

En determinadas realizaciones, la 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma preparada mediante los metodos dados a conocer en la presente memoria tiene una pureza de no menos de aproximadamente el 95% en peso, no menos de aproximadamente el 96% en peso, no menos de

aproximadamente: el 97% en peso, no menos de aproximadamente el 97,5% en peso, no menos de

aproximadamente: el 98% en peso, no menos de aproximadamente el 98,5% en peso, no menos de

aproximadamente: el CD CD sp 0s en peso, no menos de aproximadamente el 99,5% en peso, o no menos de

aproximadamente el 99,9% en peso.

En determinadas realizaciones, las impurezas totales en la 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina- 2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma preparada mediante los metodos dados a conocer en la presente memoria no son mayores que aproximadamente el 5% en peso, no mayores de aproximadamente el 4% en peso, no mayores de aproximadamente el 3% en peso, no mayores de aproximadamente el 2,5% en peso, no mayores de aproximadamente el 2% en peso, no mayores de aproximadamente el 1,5% en peso, no mayores de aproximadamente el 1% en peso, no mayores de aproximadamente el 0,5% en peso, o no mayores de aproximadamente el 0,1% en peso.

En determinadas realizaciones, la impureza es detectable por HPLC (cromatograffa lfquida de alta resolucion). En determinadas realizaciones, la impureza incluye, pero sin limitacion, acido 2-acetamido-6-nitrobenzoico, N-(3-(2,6- dioxopiperidm-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolm-5-il)formamida, y 3-(2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-

il)piperidina-2,6-diona. En determinadas realizaciones, la impureza es el acido 2-acetamido-6-nitrobenzoico. En determinadas realizaciones, la impureza es la N-(3-(2,6-dioxopiperidm-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolm-5- il)formamida. En determinadas realizaciones, la impureza es la 3-(2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6- diona.

En determinadas realizaciones, la impureza es una impureza de naturaleza metalica. En determinadas realizaciones, la impureza es paladio. En determinadas realizaciones, la impureza es un compuesto organico volatil. En determinadas realizaciones, la impureza es un solvente organico. En determinadas realizaciones, la impureza es acetonitrilo, acido formico, metanol, etanol o propanol. En determinadas realizaciones, la impureza es acetonitrilo, acido formico, metanol, etanol o isopropanol.

En determinadas realizaciones, la perdida de peso en el secado (LOD, por su nombre en ingles) de la 3-(5-amino-2- metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma preparada mediante los metodos dados a conocer en la presente memoria no es mayor que aproximadamente el 5% en peso, no mayor que

aproximadamente el 4% en peso, no mayor que aproximadamente el 3% en peso, no mayor que aproximadamente

el 2% en peso, no mayor que aproximadamente el 1% en peso, no mayor que aproximadamente el 0,9% en peso, no mayor que aproximadamente el 0,8% en peso, no mayor que aproximadamente el 0,7% en peso, no mayor que aproximadamente el 0,6% en peso, no mayor que aproximadamente el 0,5% en peso, no mayor que

aproximadamente el 0,4% en peso, no mayor que aproximadamente el 0,3% en peso, no mayor que

aproximadamente el 0,2% en peso o no mayor que aproximadamente el 0,1% en peso.

2. Preparacion de la N-(3-(2,6-dioxopiperidm-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolm-5-il)formamida

En otra realizacion, el metodo comprende la preparacion de la 3 N-(3-(2,6-dioxopiperidm-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4- dihidroquinazolm-5-il)formamida, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o un solvato, hidrato o polimorfo de la misma; que comprende la etapa de la reduccion de la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)- il)piperidina-2,6-diona en presencia de acido formico a traves de la hidrogenacion por transferencia en un solvente para formar la N-(3-(2,6-dioxopiperidm-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolm-5-il)formamida, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o un solvato, hidrato o polimorfo de la misma, tal y como esta descrito en otra parte de la presente memoria.

C. Compuesto

En una realizacion, se da a conocer en la presente memoria la N-(3-(2,6-dioxopiperidm-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4- dihidroquinazolm-5-il)formamida, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o un solvato, hidrato o polimorfo de la misma. En otra realizacion, se describe en la presente memoria la N-(3-(2,6-dioxopiperidm-3-il)-2- metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolm-5-il)formamida.

EJEMPLOS

Determinadas realizaciones se ilustran mediante los siguientes ejemplos no limitantes.

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En los ejemplos que vienen a continuacion, a menos que se indique otra cosa, todas las temperaturas se presentan en grados Celsius y todas las partes y porcentajes los son en peso. Los reactivos se podnan comprar a proveedores en el comercio, tales como, p. ej., Sigma-Aldrich® Chemical Co., y se podnan utilizar sin mas purificacion, a menos que se indique otra cosa. Los reactivos tambien se podnan preparar siguiendo los procedimientos estandares de la bibliograffa que conocen los expertos en la tecnica. Los solventes se podnan adquirir, p. ej., de Sigma-Aldrich® Chemical Co., y se podnan utilizar tal y como se reciben o se podnan purificar mediante los metodos estandares que conocen los expertos en la tecnica, a menos que se indique otra cosa.

A menos que se especifique de otra manera, las reacciones presentadas a continuacion se hicieron por lo general a la temperatura de la habitacion o a temperatura ambiente. Las reacciones se ensayaron por HPLC y se terminaron a juzgar por el consumo del material de partida.

Las estructuras y purezas de los compuestos de los ejemplos que vienen a continuacion se confirmaron mediante uno o varios de los siguientes metodos: espectroscopia de resonancia magnetica nuclear de protones (1H RMN), espectroscopia de 13C RMN, espectroscopia de masas, espectroscopia de infrarrojos, punto de fusion, cristalograffa por rayos X, y/o HPLC. Los espectros de 1H RMN se determinaron con un espectrometro de RMN que opera a una intensidad de campo determinada. Los desplazamientos qmmicos se describen en partes por millon (ppm, 8) desde un estandar, p. ej., un estandar interno, tal como TMS. Como alternativa, los espectros de 1H RMN se referenciaron a senales de protones residuales en los solventes deuterados que siguen: CDCh = 7,25 ppm; DMSOd6 = 2,49 ppm; C6D6 = 7,16 ppm; CD3OD = 3,30 ppm. Los picos multiples se designan como sigue: s, singulete; d, doblete; dd, doblete de dobletes; t, triplete; dt, doblete de tripletes; q, cuartete; br, extendido y m, multiplete. Las constantes de acoplamiento se dan en hercios (Hz). Los datos de espectros de masa (MS, por su nombre en ingles) se obtuvieron con un espectrometro de masas con ionizacion a APCI o por ESI.

Ejemplo 1

Preparacion de la Forma A del hidrocloruro de 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona 4

A. Preparacion de la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona 2

NO, O: NO 2 O II

AAou: Ac20 A A

: --------------------► A

1: 2

El acido 2-amino-6-nitrobenzoico 1 se trato con anhndrido acetico (2,2 equivalentes) en acetato de isopropilo (5 * vol. respecto al compuesto 1) en un reactor a 85-90 °C. Despues de 19 h, se cargo el heptano (5 * vol. respecto al compuesto 1) como un antisolvente durante 1,5 h a 70-80 °C. A continuacion, la mezcla de reaccion se enfrio a 05 °C. El solido resultante se filtro y se lavo con heptano (2,5 * vol.) dos veces para dar la 2-metil-5-nitro-4H- benzo[d][1,3]oxazm-4-ona 2: pureza por HPLC; 97,25-99,31%.

Seleccion del reactivo. El antndrido acetico se selecciono como un reactivo de acilacion y deshidratacion. Inicialmente, el compuesto 1 se sometio a reflujo en anhndrido acetico limpio (4,8 equivalentes), seguido del enfriamiento y la filtracion para dar a conocer el compuesto 2, que contema el 5 % en peso de acido acetico, y se convirtio a un compuesto acetilado 1, el acido 2-acetamido-6-nitrobenzoico 1a, durante un periodo de tres meses con conservacion a temperatura ambiente en un frasco de vidrio. Para mejorar la estabilidad del compuesto 2, la cantidad del anhndrido acetico se redujo a 2,2 equivalentes y el acetato de isopropilo se utilizo como un solvente alternativo.

La reaccion del compuesto 1 con el cloruro de acetilo y la base, tal como Et3N, base de Hunig, o imidazol en acetonitrilo o bien tetrahidrofurano a temperatura ambiente o bien a 45 °C dio a conocer el compuesto 1a.

B. Preparacion de la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona 4

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Una suspension viscosa del compuesto 2 se trato con el hidrocloruro de 3-aminopiperidina-2,6-diona 3 (1,1 equivalentes) en acetonitrilo y una solucion de antndrido dclico de acido 1-propanofosfonico (“T3P”) (2 equivalentes) en acetato de etilo a 75-80 °C. Despues de 3 a 5 dfas, el total de compuestos 1a y 2 era de menos del 1% del area normalizada (tfpicamente, el 0,05% del area normalizada). La mezcla de reaccion se enfrio hasta 55 a 65 °C. Se cargo agua durante 30 min, y se mantuvo la temperatura a 60 °C durante la adicion. Durante la primera porcion de la adicion del agua, se observo una reaccion exotermica. La mezcla se enfrio adicionalmente hasta 20 a 30 °C durante 1 h. El solido resultante se filtro y se lavo con una mezcla de acetonitrilo y agua (1:1). El solido se transfirio de vuelta al reactor y se agito con una mezcla de acetonitrilo y agua (1:1) entre 20 y 30 °C durante 1 h. Se filtro la mezcla y la torta del filtro se lavo con una mezcla de acetonitrilo y agua (1:1). La torta del filtro se seco en un horno al vado para dar el compuesto 4 como un solido blanco: pureza por HPLC: del 98,9 al 99,2%; rendimiento: del 89 al 93%; MS (m/e): 317 (M + 1).

Como alternativa, la conversion de la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona en la 3-(2-metil-5-nitro-4- oxoquinazolm^^HJ-i^piperidina^^-diona se consiguio mediante el uso de una mezcla de POCl3 y agua. Una suspension lechosa de la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona y 1,1 equivalentes de hidroclururo de 3- aminopiperidina-2,6-diona en NMP (10 * vol.) se cargo a un reactor a 20-25 °C, seguido de la adicion de 3 equivalentes de agua durante 30 min a una temperatura de no mas de 35 °C. A continuacion, el POCh (2,1 equivalentes) se cargo en el reactor durante 30 min a 1 h a una temperatura de no mas de 55-60 °C. Despues de 1 h a 55-60 °C, se cargo 1 equivalente de DIPEA en el reactor durante 30 min a una temperatura de no mas de 55-60 °C. La mezcla de reaccion se agito a 55-60 °C. Despues de 1-2 dfas, el IPC mostro que la suma de la 2-metil-5-nitro-4H- benzo[d][1,3]oxazm-4-ona y el compuesto 1a era de menos del 3,5% del area normalizada (tfpicamente, el 2,5-3,5% del area normalizada). Se le anadio agua (5-10 * vol.) durante 30 min a una temperatura de no mas de 55-60 °C. La mezcla de reaccion se enfrio a 20-25 °C durante 1-6 h; y, a continuacion, se filtro. El reactor se enjuago con una mezcla de NMP y agua (1:1) (10 * vol.). El lote se lavo con el enjuague, una mezcla de NMP:agua (1:1) (5 * vol.) y agua (5 * vol). La torta del filtro se seco en un horno al vacfo para dar la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)- il)piperidina-2,6-diona con un rendimiento del 80%.

Otros reactivos con fosforo, tales como PCl3 y PCl5, dieron a conocer el compuesto 4 con un rendimiento en solucion mas bajo (rendimiento del 2-25%), que el T3P en las mismas condiciones de reaccion. El remplazo del T3P por una combinacion de antndrido acetico y acido fosforico dio a conocer el compuesto 4 con un rendimiento del 60% de la solucion.

Un reactivo de acoplamiento, tal como EDCI, con imidazol en DMF, dio a conocer el compuesto 4 con un rendimiento del 50% de la solucion. Diferentes acidos, tales como TFA, acido polifosforico, CSA, MsOH y acido formico, con o sin hidrogenocarbonato de sodio en acetonitrilo a 70 °C, no produjeron el compuesto 4. Bases, tales como hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, citrato de sodio dihidrato, acetato de sodio e imidazol, solo con los compuestos 2 y 3, dieron a conocer el compuesto 4, tfpicamente a menos del 20% del area despues de 20 h a 70 °C, y las mezclas de reaccion conteman una cantidad significativa de picos de impurezas.

C. Preparacion del hidrocloruro de 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona 5

imagen2

La conversion del compuesto 4 en la 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona 5 utilizo una

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hidrogenacion por transferencia mediada por acido formico del grupo nitro en una amina. El compuesto 4 y el Pd-C al 10% (50% humedo, 0,05 * peso) se cargaron en un reactor, seguido de 2,5 volumenes de agua. La mezcla de reaccion se enfrio hasta 10 a 20 °C, mientras que 2,5 volumenes de acido formico se cargaron durante 2 h. La mezcla de reaccion se subio en rampa hasta 35 a 40 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se agito a 35 a 40 °C hasta que se completo la reaccion de reduccion, lo que tipicamente tarda de 3 a 5 h.

En estas condiciones, la A/-(3-(2,6-dioxopiperidm-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolm-5-il)formamida 5a se detecto tambien durante la reaccion. Sin comprometerse con ninguna teona, el compuesto 5 asf formado en la mezcla de reaccion fue convertido parcialmente durante la acilacion del compuesto 5 mediante el exceso de acido formico que estaba presente. 1H RMN (DMSO-d6) 8 2,23 (s, 1H), 2,66 (s, 5H), 5,16-5,53 (m, 1H), 7,22-7,41 (m, 1H), 7,66-7,87 (m, 1H), 8,47-8,68 (m, 1H), 11,09 (s, 1H), 11,60 (br s 1H).

Una vez que se hubo determinado que se habfa completado la reduccion, la mezcla de reaccion se filtro entre 35 y 45 °C para retirar el catalizador y despues se calento hasta 50 a 60 °C. A continuacion, se cargo el HCl a 6 N (1 * vol), seguido de 10 volumenes de etanol. El HCl sirvio de catalizador para la desformilacion y tambien se formo una sal de hidrocloruro del compuesto 5. Sin comprometerse con ninguna teona, el etanol reacciono con el acido formico presente para formar el formiato de etilo, que se retiro por destilacion con facilidad. Esto tiene el efecto neto de desplazar el equilibrio hacia el compuesto 5 y favorecer la reaccion de desformilacion deseada. La mezcla de reaccion se calento con reflujo (de 68 a 70 °C) y se destilo. Como resultado del cambio en la composicion del solvente, el punto de ebullicion ascendio durante la destilacion, y la temperatura de la mezcla de reaccion se dejo aumentar hasta 78 a 82 °C. Cuando la temperatura alcanzo este punto establecido, se detuvo la destilacion y la mezcla de reaccion se mantuvo con reflujo durante 1 a 3 horas.

A continuacion, la mezcla de reaccion se enfrio hasta 20 a 30 °C y se dejo reposar durante 1 a 2 horas. El solido resultante se filtro, lavo con etanol (2 * 2 volumenes) y se seco al vado para dar el compuesto 5 con un rendimiento de aproximadamente el 90%.

Seleccion del procedimiento de reduccion. Es deseable que este procedimiento de reduccion no requiera el uso de hidrogeno gaseoso, que plantea problemas de seguridad y requiere el uso de un equipo especializado. Asf pues, se prefiere una hidrogenacion por transferencia frente al uso de hidrogeno gaseoso. Ademas del acido formico, tambien se examinaron otras hidrogenaciones por transferencia, que incluyen ciclohexeno, 1-metilciclohexeno, NaH2PO2, formiato de amonio y formiato de potasio. Estas hidrogenaciones por transferencia alternativas fueron exitosas cuando se llevaron a cabo en DMF o NMP.

D. Retrocristalizacion del hidrocloruro de 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona 5

La retrocristalizacion del compuesto 5 se realizo en acetonitrilo acuoso al 50%. Una suspension lechosa del compuesto 5 en 19,2 volumenes de acetonitrilo acuoso al 50% se calento hasta 60 a 70 °C con agitacion para llevar a cabo la disolucion. La solucion se filtro con un filtro en lmea (0,45 pm) en un segundo reactor, mientras se mantema la temperatura de 60 a 70 °C. El primer reactor se enjuago con 1 volumen de acetonitrilo acuoso al 50% y el enjuague se transfirio a traves del filtro en lmea hacia el segundo reactor. A continuacion, la mezcla se enfrio a 45 °C y se alimento con semillas del compuesto 5 (0,03 * peso). La suspension lechosa se dejo reposar luego a 45 °C durante 30 min. A continuacion, se le anadio el HCl (6 N, 1,71 volumenes) a la suspension lechosa durante 3 h a traves de un filtro en lmea. El lote se enfrio a 0 °C en una rampa lineal durante 4 h. La mezcla se dejo reposar a 0 °C durante 1 h y se pudo mantener a esta temperatura durante una noche.

Se filtro la suspension lechosa y la torta se lavo con acetonitrilo (2 * 3 volumenes). La torta se seco en un horno al vado a 40 °C para producir el compuesto 5 como un solido de amarillo muy claro a blanquecino. Los cristales tienen una forma acicular con una longitud tfpica de 50 a 200 pm.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Un metodo para la preparacion de la 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)-piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma; que comprende la etapa de la reduccion de la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)- il)piperidina-2,6-diona a traves de la hidrogenacion por transferencia para formar la 3-(5-amino-2-metil-4- oxoquinazolm-3(4H)-il)-piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma.
2. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la hidrogenacion por transferencia se lleva a cabo en presencia de un donante de hidrogeno.
3. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde el donante de hidrogeno es (i) un alcohol(Ci-i4), acido carboxflico(Ci_i4), sal de acido carboxflico(Ci_i4), ester de acido carboxflico(Ci_i4), alqueno(C2-i4), cicloalqueno(C3-i4), areno(C6-i4), heteroareno o heterociclo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes Q; o (ii) diazeno, hidrazina, hidroxilamina o NaH2PO2;

en donde cada sustituyente Q se selecciona independientemente del grupo que consiste en (a) oxo, halo, ciano y nitro; (b) alquilo(Ci-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), cicloalquilo(C3-io), arilo(C6-i4), aralquilo(C7-i5), heteroarilo y heterociclilo, cada uno de los cuales esta ademas opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes Qa; y (c) - C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, - OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc - NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -P(O)RaRd, -P(O)(ORa)R, - P(O)(ORa)(ORd), -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc y -S(O)2NRbRc, en donde cada Ra, Rb, Rc y Rd es

independientemente (i) hidrogeno; (ii) alquilo(Ci-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), cicloalquilo(C3-io), arilo(C6-i4), aralquilo(C7-i5), heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes Qa; o (iii) Rb y Rc junto con el atomo de N al que estan unidos forman heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes Qa;

en donde cada sustituyente Qa se selecciona independientemente del grupo que consiste en (a) oxo, ciano, halo y nitro; y (b) alquilo(Ci-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), cicloalquilo(C3-io), arilo(C6-i4), aralquilo(C7-i5), heteroarilo y heterociclilo; y (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, - OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, - NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -P(O)ReRh, - P(O)(ORe)Rh, -P(O)(ORe)(ORh), -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg y -S(O)2NRfRg; en donde cada Re, Rf, Rg y Rh

es independientemente (i) hidrogeno, alquilo(Ci-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), cicloalquilo(C3-io), arilo(C6-i4), aralquilo(C7-i5), heteroarilo o heterociclilo; o (ii) Rf y Rg junto con el atomo de N al que estan unidos forman heteroarilo o heterociclilo.
4. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 3, en donde el donante de hidrogeno es metanol, etanol, propan- i-ol, propan-2-ol, butan-i-ol, butan-2-ol, ciclopentanol, ciclohexanol, alcohol bendlico, un mentol, acido formico, acido lactico, acido ascorbico, acido mandelico, formiato de amonio, formiato de potasio, ciclohexadieno, ciclohexeno, i-metilciclohexeno, tetralina, dihidrofurano, un terpeno, diazeno, hidrazina, hidroxilamina o NaH2PO2 o una mezcla de los mismos; o

en donde el donante de hidrogeno es acido formico, formiato de amonio, formiato de potasio, ciclohexeno, i- metilciclohexeno, NaH2PO2 o una mezcla de los mismos; o

en donde el donante de hidrogeno es un acido carboxflico(Ci_i4).
5. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 4, en donde el donante de hidrogeno es acido formico; o

en donde opcionalmente la razon molar del acido formico frente a la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)- piperidina-2,6-diona oscila de aproximadamente i a aproximadamente i00, u oscila de aproximadamente i5 a aproximadamente 25.
6. El metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones i a 5, en donde la hidrogenacion por transferencia se lleva a cabo en presencia de un catalizador, preferiblemente en donde el catalizador es un catalizador de metal precioso, mas preferiblemente en donde el catalizador es paladio, paladio negro, paladio sobre carbono (Pd/C), oxido de paladio o el catalizador Lindlar; y/o

en donde la hidrogenacion por transferencia se lleva a cabo en un solvente; preferiblemente en donde el solvente comprende agua, y/o

en donde el solvente comprende un acido carboxflico, opcionalmente

en donde el acido carboxflico es acido formico, y/o en donde la hidrogenacion por transferencia se lleva a cabo a una temperatura que oscila de aproximadamente 0 a aproximadamente i00 °C, o a una temperatura que oscila de

2i

5

10

15

20

25

30

35

40

45

aproximadamente 10 a aproximadamente 60 °C.
7. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 6, en donde el solvente comprende un acido carbox^lico y agua; opcionalmente en donde la razon de volumenes del acido carboxflico frente al agua oscila de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 5, o es de aproximadamente 1.
8. El metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde se forma la N-(3-(2,6- dioxopiperidm-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolm-5-il)formamida.
9. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 8, que ademas comprende la etapa de la hidrolisis de la N-(3-(2,6- dioxopiperidm-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolm-5-il)formamida en la 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolm- 3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma.
10. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 9, en donde la hidrolisis se lleva a cabo en la presencia de un catalizador acido, opcionalmente

en donde el catalizador acido es hidrocloruro, y/o

en donde la hidrolisis se lleva a cabo en un solvente, preferiblemente

en donde el solvente comprende un alcohol(C1-6), o

en donde el solvente comprende etanol; y/o

en donde la hidrolisis se lleva a cabo a una temperatura que oscila de aproximadamente 50 a aproximadamente 120 °C, o a una temperatura que oscila de aproximadamente 65 a aproximadamente 85 °C.
11. El metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que ademas comprende la etapa de la reaccion de la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona con la 3-aminopiperidina-2,6-diona o una sal de la misma en las condiciones idoneas para formar la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona antes de la etapa de la reduccion de la 3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona.
12. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 11, en donde la reaccion de la 2-metil-5-nitro-4H- benzo[d][1,3]oxazm-4-ona y la 3-aminopiperidina-2,6-diona o una sal de la misma se lleva a cabo con una sal de la 3-aminopiperidina-2,6-diona, preferiblemente

en donde la sal de la 3-aminopiperidina-2,6-diona es el hidrocloruro de 3-aminopiperidina-2,6-diona; y/o

en donde la reaccion de la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona y la 3-aminopiperidina-2,6-diona o una sal de la misma se lleva a cabo en presencia de una base; preferiblemente

en donde la base es hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, citrato de sodio, dihidrato, acetato de sodio, imidazol o piridina; y/o

en donde la reaccion de la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona y de la 3-aminopiperidina-2,6-diona o una sal de la misma se lleva a cabo en presencia de un reactivo de acoplamiento; preferiblemente

en donde el reactivo de acoplamiento contiene N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, PCl3, PCl5, anhfdrido cfclico de acido 1-propanofosfonico, anhfdrido acetico, acido fosforico, POCl3 o una mezcla de POCl3 y agua; mas preferiblemente

en donde el reactivo de acoplamiento es el anhfdrido cfclico de acido 1-propanofosfonico.
13. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 12, en donde la razon molar del reactivo de acoplamiento frente a la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona oscila de aproximadamente 1 a aproximadamente 10; u oscila de aproximadamente 1 a aproximadamente 3; o es aproximadamente 2; y/o

en donde la reaccion de la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona y la 3-aminopiperidina-2,6-diona o una sal de la misma, se realiza en un solvente; preferiblemente

en donde el solvente comprende acetonitrilo o una amida; mas preferiblemente en donde el solvente comprende acetonitrilo, formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona; y/o

en donde la reaccion de la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona y la 3-aminopiperidina-2,6-diona o una sal de la misma se lleva a cabo a una temperatura que oscila de aproximadamente 0 a aproximadamente 150 °C, o de aproximadamente 60 a aproximadamente 100 °C.
14. El metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, que ademas comprende la etapa de la reaccion del acido 2-amino-6-nitrobenzoico con un acido acetico activado en un solvente para formar la 2-metil-5-

nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona antes de la reaccion de la 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazm-4-ona con la 3- aminopiperidina-2,6-diona o una sal de la misma; preferiblemente

en donde el acido acetico activado es cloruro de acetilo, o anhndrido acetico.
15. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 14, en donde la razon molar del acido acetico activado frente al 5 acido 2-amino-6-nitrobenzoico oscila de aproximadamente 1 a aproximadamente 10, u oscila de aproximadamente

1,5 a aproximadamente 2,5.
16. El metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde la 3-(5-amino-2-metil-4- oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o polimorfo de la misma preparada tiene una pureza de no menos del

10 95% en peso.
17. El metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que ademas comprende la etapa de la retrocristalizacion del hidrocloruro de 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona;

en donde, opcionalmente, el hidrocloruro de 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolm-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona tiene una pureza de no menos del 95% en peso.