KR20050118726A - Ｎ-((((피리딘일옥시)-페닐아미노)퀴나졸리닐)-알릴)아세트아마이드 유도체와 이와 관련된 화합물의 제조방법, 이제조방법의 중간체, 및 이 중간체의 제조방법 - Google Patents

Ｎ-((((피리딘일옥시)-페닐아미노)퀴나졸리닐)-알릴)아세트아마이드 유도체와 이와 관련된 화합물의 제조방법, 이제조방법의 중간체, 및 이 중간체의 제조방법 Download PDF

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KR20050118726A
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마이클 기랄드 베텔리노
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화이자 프로덕츠 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 및 용매화물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 1
상기 식에서,
R1, R3, R4, R6, R11, R13, R14, R15, R16, R17, k, l 및 m은 본원에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 3a로 표시되는 중간체, 및 이들 중간체의 제조방법에 관한 것이다:
화학식 3a
상기 식에서,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R13, R14, R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 및 CH2OH로 구성된 군에서 선택되고;
R17 및 R18은 서로 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
k 및 l는 서로 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.

Description

Ｎ-((((피리딘일옥시)-페닐아미노)퀴나졸리닐)-알릴)아세트아마이드 유도체와 이와 관련된 화합물의 제조방법, 이 제조방법의 중간체, 및 이 중간체의 제조방법{PROCESSES FOR THE PREPARATION OF N-((((PYRIDINYLOXY)-PHENYLAMINO)QUINAZOLINYL)-ALLYL)ACETAMIDE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS WELL AS INTERMEDIATES OF SUCH PROCESSES AND PROCESSES FOR THE PREPARATION OF SUCH INTERMEDIATES}
본 발명은 치환된 바이사이클릭 유도체를 제조하는 데 유용한 신규한 방법 및 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 치환된 바이사이클릭 유도체는 포유류의 암과 같은 비정상적인 세포 성장을 치료하는 데 유용한 화합물로 전환될 수 있으며, 이는 2001년 12월 27일자로 공개된 국제 특허 공개 제 WO 01/98277 호에 개시되어 있으며, 본 명세서에서 그 개시내용 전체를 참조한다.
또한, 치환된 바이사이클릭 유도체를 제조하는 방법은 미국 가출원 제 60/334647 호(2001년 11월 30일자로 출원됨) 및 미국 출원 제 10/307603 호(2002년 12월 2일자로 출원됨)에도 개시되어 있으며, 이들 모두를 본 명세서에서 참조한다.
발명의 요약
본 발명은 촉매, 염기 및 선택적 리간드의 존재하에 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물, 그의 허용가능한 염 및 용매화물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
k는 1 내지 3의 정수이고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
p는 0 내지 4의 정수이고;
R1, R2, R4 및 R5는 서로 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R3은 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)이고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기는 선택적으로 벤젠 고리 또는 C5-C8 사이클로알킬 기에 융합되며 상기 -(CR1R2)t- 잔기는 선택적으로 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 포함하고, 이때 t는 2 내지 5의 정수이고, 임의의 선택적으로 융합된 기를 포함하는 전술된 R3 기는 1 내지 5개의 R10 기로 치환되고, 상기 기는 상기를 지칭하는 고리와 선택적으로 융합하고, 1 내지 5의 R10 기로 선택적으로 치환되며;
R6은 서로 독립적으로 할로, 하이드록시, -NR1R2, C1-C6 알킬, 트라이플루오로메틸, C1-C6 알콕시, 트라이플루오로메톡시, -NR7C(O)R1, -C(O)NR7R9, -SO2NR7R9, -NR7C(O)NR9R1 및 -NR7C(O)OR9로 구성된 군에서 선택되고;
R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 H, C1-C6 알킬, -(CR1R2)t(C6-C10 아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)로 구성된 군에서 선택되고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 옥소(=O) 잔기로 선택적으로 치환되고, 상기 R7, R8 및 R9 기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 시아노, 니트로, -NR1R2, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개로 선택적으로 치환되거나; 또는
R7 및 R9, 또는 R8 및 R9는 질소 원자에 결합하여 함께 4 내지 10원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이는 상기 R7, R8 및 R9가 결합된 질소에 추가하여 N, N(R1), O 및 S로 구성된 군에서 선택된(단, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자 또는 O 및 S 원자는 서로 직접적으로 결합하지 않는다) 추가의 헤테로 잔기를 1 내지 3개 포함할 수 있으며;
R10은 서로 독립적으로 옥소(=O), 할로, 시아노, 니트로, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸, 아자이도, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C10 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -NR7C(O)R9, -NR7SO2NR9R1, -NR7C(O)NR1R9, -NR7C(O)OR9, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -NR7OR9, -SO2NR7R9, -S(O)j(C1-C6 알킬)(이때 j는 0 내지 2의 정수이다), -(CR1R2)t(C6-C10 아릴), -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10 아릴), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10 아릴), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10 아릴) 및 -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)로 구성된 군에서 선택되고, 이때 j는 0 내지 2의 정수이고, q 및 t는 서로 독립적으로 0 내지 5의 정수이고, 상기 R10 기의 헤테로사이클릭 잔기의 1 또는 2개의 고리탄소 원자는 옥소(=O) 잔기로 선택적으로 치환되고, R10 기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 시아노, 니트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아자이도, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -NR7C(O)R9, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -NR7OR9, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(CR1R2)t(C6-C10 아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(이때, t는 0 내지 5의 정수이다)로 구성된 군에서 선택된 치환체 1 내지 3개로 선택적으로 치환되고;
R11은 서로 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸, 아자이도, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C10 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -NR7C(O)R9, -NR7SO2NR9R1, -NR7C(O)NR1R9, -NR7C(O)OR9, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -NR7OR9, -SO2NR7R9, -S(O)j(C1-C6 알킬)(이때, j는 0 내지 2의 정수이다), -(CR1R2)t(C6-C10 아릴), -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10 아릴), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10 아릴), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10 아릴) 및 -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)로 구성된 군에서 선택되고, 이때, j는 0 내지 2의 정수이고, q 및 t는 서로 독립적으로 0 내지 5의 정수이고, R10 기의 헤테로사이클릭 잔기의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 옥소(=O) 잔기로 선택적으로 치환되고, R10 기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 시아노, 니트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아자이도, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -NR7C(O)R9, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -NR7OR9, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(CR1R2)t(C6-C10 아릴) 및 (CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(이때, t는 0 내지 5의 정수이다)으로 구성된 군에서 선택된 치환체 1 내지 3개로 선택적으로 치환되고;
R13 및 R14는 서로 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 -CH2OH로 구성된 군에서 선택되고;
R19 및 R20은 서로 독립적으로 -(CR15R16)lOR17 및 OR18(이때, R15 및 R16은 서로 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 -CH2OH로 구성된 군에서 선택되고, l은 1 내지 3의 정수이고, R17은 C1-C6 알킬이고, R18은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 단 R19 및 R20 둘 다는 동시에 -(CR15R16)lOR17이 아니다)로 구성된 군에서 선택되고;
N 또는 O 원자, 또는 S(O)j(이때 j는 0 내지 2의 정수이다)에 결합하지 않은 각각의 탄소는 R12(이때 R12는 R7, -OR7, -OC(O)R7, -OC(O)NR7R9, -OCO2R7, -S(O)jR7, -S(O)jNR7R9, -NR7R9, -NR7C(O)R9, -NR7SO2R9, -NR7C(O)NR8R9, -NR7SO2NR8R9, -NR7CO2R9, CN, -C(O)R7 및 할로로 구성된 군에서 선택되며, 이때, j는 0 내지 2의 정수이다)로 선택적으로 치환되고; 상기 언급한 치환체는 CH3(메틸), CH2(메틸렌), 또는 CH(메틴) 기(이는 할로겐, SO 또는 SO2 기 또는 N, O 또는 S 원자에 결합하지 않고, 하이드록시, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 -NR1R2로 구성된 군에서 선택된 기로 선택적으로 치환된다)를 포함하며;
X는 할라이드이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물의 제조방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
A는 Cl 또는 F이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11, R13, R14, R19, R20, k, m 및 p는 화학식 1에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 바람직한 양태에서, 상기 화학식 2의 화합물의 X는 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드로 구성된 군에서 선택된 할라이드이다.
본 발명의 바람직한 양태에서 촉매는 탄소 상의 팔라듐(Pd/C), Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, PdCl2, Pd(MeCN)2Cl2, Pd(PhCN)2Cl2, PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, BnPdCl(PPh3)2, Pd(Otfa)2, Pd(PPh3)2(Otfa)2, PdCl2(dppf), Pd(acac)2, Pd2(dba)3-CHCl3, Ni(PPh3)4, Pd(dppb), 트랜스-다이(μ-아세테이토)-비스[o-(다이-o-톨릴포스피노)벤질]다이팔라듐(II), 비스(1,3-다이하이드로-1,3-다이메틸-2H-이미다졸-2-일리덴)다이요오도-팔라듐 및 다이요오도[메틸렌비스[3-(2-메틸)-1H-이미다졸-1-일-2(3H)-일리덴]]-팔라듐으로 구성된 군에서 선택된 팔라듐 또는 니켈 촉매이다.
화학식 1의 화합물을 제조하는 방법의 보다 바람직한 양태에서, 팔라듐 촉매는 탄소 상의 팔라듐(Pd/C), Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 및 Pd(PPh3)4로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 대한 다른 보다 바람직한 양태에서는, 팔라듐 촉매가 탄소 상의 팔라듐(Pd/C), Pd(OAc)2 및 Pd(PPh3)4로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 가장 바람직한 양태에서, 촉매는 탄소 상의 팔라듐(Pd/C)이다. 여러 유형의 Pd/C가 본 발명에 유용한 것으로 발견되었다. 다양한 Pd/C 부하량(예를 들면 5% Pd/C 내지 10% Pd/C)를 사용할 수 있고, 무수 또는 습윤 촉매를 사용할 수 있다. 또한 0.25% Pd 또는 더욱 낮은 촉매 수준을 본 발명에 사용할 수 있다. 더욱이, 이들 (Pd/C) 촉매는 본원에서 언급된 다른 촉매보다 저렴하고, 보다 쉽게 이용가능하고, 반응후에 퍼징하기가 더 쉽다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 선택적인 리간드는 중합체 결합된 포스핀, BINAP, dppf, 2-메틸-2'(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐, 2-다이메틸아미노-2'-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐 및 P(R22)3(이때, 각각의 R22는 서로 독립적으로 2-메틸-2'-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐, 2-다이메틸아미노-2'-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐, 페닐, o-톨루일, OMe 및 퓨릴로 구성된 군에서 선택된다)으로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 방법의 보다 바람직한 양태에서, 리간드는 PPh3, P(o-tol)3, P(o-OMePh)3, P(2-퓨릴)3, BINAP 및 dppf로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 방법의 가장 바람직한 양태에서, 리간드는 PPh3, P(o-tol)3 및 P(2-퓨릴)3으로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 1의 화합물을 제조하는 방법의 바람직한 양태에서, 염기는 (R)3N, (R)2NH, RNH2, QX, Q2CO3, Q3PO4 및 QO2CR로 구성된 군에서 선택되며, 이때, Q 가 (R)4N, Na, K, Cs, Cu, Cd 및 Ca로 구성된 군에서 선택되고, R이 서로 독립적으로 H, C1-C6 알킬, -(CR1R2)t(C6-C10 아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)로 구성된 군에서 선택되고, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 원자는 옥소(=O) 잔기로 선택적으로 치환되고, 상기 R기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 시아노, 니트로, -NR1R2, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택된 치환체 1 내지 3개로 선택적으로 치환되며, 이때, R1 및 R2는 화학식 1에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 1의 화합물을 제조하는 방법의 다른 바람직한 양태에서는, 염기는R4NF, R4NCl, R4NBr, Et3N, Me2NEt, iPr2NEt, CuBr, CuI, CdCl, CsF, K2CO3, Na3PO4, Na2HPO4, NaOAc, DABCO 및 1,8-(다이메틸아미노)나프탈렌으로 구성된 군에서 선택되고, R이 서로 독립적으로 H, C1-C6 알킬, -(CR1R2)t(C6-C10 아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)로 구성된 군에서 선택되고, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 옥소(=O) 잔기로 선택적으로 치환되고, 상기 R기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 시아노, 니트로, -NR1R2, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택된 치환체 1 내지 3개로 선택적으로 치환되며, 이때, R1 및 R2는 화학식 1에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 1의 화합물을 제조하는 방법의 보다 바람직한 양태에서는, 염기는Et3N, Me2NEt, iPr2NEt, CuBr, CuI, CdCl, CsF, R4NF, R4NCl, R4NBr, K2CO3, Na3PO4, Na2HPO4, NaOAc, DABCO 및 1,8-(다이메틸아미노)나프탈렌으로 구성된 군에서 선택되고, R이 서로 독립적으로 H, C1-C6 알킬, -(CR1R2)t(C6-C10 아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)로 구성된 군에서 선택되고, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 옥소(=O) 잔기로 선택적으로 치환되고, 상기 R기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 시아노, 니트로, -NR1R2, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택된 치환체 1 내지 3개로 선택적으로 치환되며, 이때, R1 및 R2는 화학식 1에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 1의 화합물을 제조하는 방법의 보다 더 바람직한 양태에서는, 염기는 Et3N, Me2NEt, Na3PO4 및 NaOAc로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 1의 화합물을 제조하는 방법의 바람직한 양태에서, 화학식 2와 3의 반응은 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, N-메틸피롤리디논, 다이메틸설폭사이드, 다이메톡시에탄, CH2Cl2, CHCl3, ClCH2CH2Cl, N(C1-C6 알킬)3, N(벤질)3, HO(C1-C6 알킬), 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸부틸케톤 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매중에서 수행된다.
화학식 1의 화합물을 제조하는 방법의 보다 바람직한 양태에서, 용매는 톨루엔, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, N-메틸피롤리디논, 다이메톡시에탄, ClCH2CH2Cl, N(C1-C6 알킬)3, N(벤질)3, HO(C1-C6 알킬), 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸부틸케톤 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 1의 화합물을 제조하는 방법의 보다 더 바람직한 양태에서, 용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 다이메톡시에탄, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, N(C1-C6 알킬)3, N(벤질)3, HO(C1-C6 알킬), 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸부틸케톤 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 1의 화합물을 제조하는 방법의 가장 바람직한 양태에서, 용매는 2-부탄올(sec- 부탄올), 아이소프로판올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 트라이에틸아민 또는 이들의 혼합물이다.
화학식 1의 화합물을 제조하는 방법의 바람직한 양태에서, 화학식 2와 3의 화합물의 반응은 약 25℃ 내지 약 175℃의 범위의 온도에서 수행된다.
X가 염소인 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 본 발명의 방법의 한 양태에서, 화학식 2와 3의 화합물의 반응은 하기중 하나로 구성된 촉매, 리간드, 염기 및 용매 혼합물의 존재하에서 수행된다:
(i) 촉매가 Pd2(dba)3 또는 Pd(OAc)2이고,
리간드가 2-메틸-2'-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐, 2-다이메틸아미노-2'-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐 또는 P(R22)3(이때 R22가 C1-C6 알킬, 2-메틸-2'-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐 및 2-다이메틸아미노-2'-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐로 구성된 군에서 선택된다)이고,
염기가 M2CO3, M3PO4 및 MX(이때 M은 Na, K, Cs 및 (R)4N으로 구성된 군에서 선택되고, R은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)에서 선택되고, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 옥소(=O) 잔기로 선택적으로 치환되고, 상기 R기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 시아노, 니트로, -NR1R2, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택된 치환체 1 내지 3개로 선택적으로 치환되며, 이때, R1 및 R2는 화학식 4에 대해 정의된 바와 같다)로 구성된 군에서 선택되고,
용매가 톨루엔, 벤젠, 자일렌, DME, 아세톤, 다이옥산, DMF, DMAC, NMP 및 ACN으로 구성된 군에서 선택되거나;
(ii) 촉매가 Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(MeCN)2Cl2, Pd(PhCN)2Cl2 및 PdCl2(PPh3)2로 구성된 군에서 선택되고,
리간드가 Ph4PX이며, 이때 X가 Cl, Br 및 I로 구성된 군에서 선택되고,
염기가 NaOAc 또는 N,N-다이메틸글리신이고,
용매가 DMF, DMAC, 물, 다이옥산, THF, ACN 및 NMP로 구성된 군에서 선택되거나;
(iii) 촉매가 트랜스-다이(μ-아세테이토)-비스[o-톨릴포스피노)벤질]다이팔라듐(II), 비스(1,3-다이하이드로-1,3-다이메틸-2H-이미다졸-2-일리덴)다이요오도-팔라듐 및 다이요오도[메틸렌비스[3-(2-메틸)-1H-이미다졸-1-일-2(3H)-일리덴]]-팔라듐으로 구성된 군에서 선택되고,
염기가 NaOAc, Bu4NBr, 하이드라진 또는 NaOCHO이고,
용매가 톨루엔, 벤젠, 자일렌, DME, 아세톤, 다이옥산, DMF, DMAC 및 NMP로 구성된 군에서 선택되거나;
(iv) 촉매가 Pd2(dba)3이고,
리간드가 1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)이미다졸륨 클로라이드이거나 이고,
염기가 NaOAc, Bu4NBr, 하이드라진 및 NaOCHO로 구성된 군에서 선택되고,
용매가 톨루엔, 벤젠, 자일렌, DME, 아세톤, 다이옥산, DMF, DMAC 및 NMP로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 4 및 1의 화합물을 제조하는 본 발명의 한 양태에서는, R3은 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)이고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고, 전술된 R3 기는 1 내지 3개의 R10 기로 치환되며, 상기 헤테로사이클릭 기는 선택적으로 벤젠 고리 또는 C5-C8 사이클로알킬 기에 융합되며, 임의의 선택적으로 융합된 기를 포함하는 전술된 R3 기는 1 내지 3개의 R10 기로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 R3이 하기 기로 구성된 군에서 선택되고, 이때 전술된 R3 기는 1 내지 3개의 R10 기로 선택적으로 치환되는 방법에 관한 것이다:
본 발명의 다른 양태는 R3이 1 내지 3개의 R10 기로 치환되거나 비치환된 피리딘-3-일인 방법이다.
본 발명의 다른 양태는 R4 및 R5가 둘 모두 수소이고, 다른 양태에서는, R13 및 R14가 둘 모두 수소이고, 다른 양태에서는, R15 및 R16이 둘 모두 수소이고, 다른 양태에서는 R4, R5, R13, R14, R15 및 R16 모두 수소인 방법이다.
본 발명의 다른 양태는 k가 1인 방법이고, 다른 바람직한 양태에서는 l이 1인 방법에 관한 것이다. 다른 바람직한 양태에서는 k 및 l 둘 모두가 1이다.
본 발명의 다른 양태는 R17이 t-부틸 기인 방법에 관한 것이다. 다른 바람직한 양태에서는 R19 및 R20이 둘 모두 OR18이고, 이때 각각의 R18은 독립적으로 C1-C6 알킬 기인 방법에 관한 것이고, 다른 바람직한 양태에서는, R18은 t-부틸 기인 방법에 관한 것이다. 다른 바람직한 양태에서는, R19는 -(CR15R16)lOR17이고, R20은 OR18이고, 이때, R15, R16, R17 및 R18은 화학식 1에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 하나 이상의 단계로 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 제조방법에 관한 것이다:
본 발명의 한 양태에서는
(a) 화학식 1의 화합물을 산과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계; 및
(b) 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 ClC(O)(CR15R16)tOR17(이때, R15, R16, R17 및 l은 화학식 1에 대해 정의된 바와 같다) 또는 그의 반응 등가물과 염기의 존재하에 반응시켜 화학식 5의 화합물을 형성하는 단계를 포함하여, 화학식 1의 화합물이 화학식 5의 화합물에 도달한다:
산 클로라이드의 반응 등가물은 카복실산, 산 무수물 및 산 이미다졸을 포함하나, 이에 의해 한정되지 않는다. 한 바람직한 양태에서, 산 클로라이드 ClC(O)(CR15R16)lOR17의 반응 등가물은 (이때, R15, R16, R17 및 l은 화학식 1에 대해 정의된 바와 같다)의 산 이미다졸이다. 한 양태에서, 산 클로라이드 ClC(O)(CR15R16)lOR17의 반응 등가물은 [R17O(CR15R16)lC(O)]2O의 산 무수물이다.
단계 (a)에서 화학식 1의 화합물과 반응하여 화학식 4의 화합물을 형성하는데 사용되는 산은 무기 산, 카복실산 및 유기 설폰산을 포함하는 임의의 산일 수 있다.
단계 (b)에 사용되는 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수성 하이드록사이드, 알칼리 토금속의 카보네이트, 포스페이트 또는 수소 포스페이트, 3차 아민 및 DABCO로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 화합물일 수 있다. 바람직하게는 염기는 NaOH, KOH, Et3N, Me2NEt, iPr2NEt, K2CO3, Na3PO4, Na2HPO4, DABCO 및 1,8-(다이메틸아미노)나프탈렌으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 화합물이다.
화학식 1의 화합물로부터 화학식 5의 화합물에 도달하는 이 방법의 다른 양태에서는, 단계는 한 단계로 화학식 1의 화합물을 산과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 생성함을 포함한다. 산은 무기 산, 카복실산 및 유기 설폰산을 포함하는 임의의 산일 수 있다.
전술된 방법에서 개시된 바와 같이 화학식 1의 화합물로부터 제조될 수 있는 화학식 5의 화합물의 예로는 하기 화합물이 포함된다:
E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드;
E-N-(3-{4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-2-메톡시-아세트아마이드;
E-N-(3-{4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드;
E-2-에톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드;
E-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-메탄설폰아마이드; 및
이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 및 용매화물.
본 발명은 또한
(a) 화학식 H2N-(CR13R14)kCR4=CHR5로 표시되는 아민을 화학식 R17O(R16R15C)lC(O)X로 표시되는 화합물 또는 이의 반응 등가물과 반응시켜 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 형성하는 단계; 및
(b) 선택적으로 염기성 촉매의 존재하에 화학식 6으로 표시되는 화합물을 화학식 (R18OC(O))2O의 화합물 또는 그의 반응 등가물과 반응시켜 하기 화학식 3a로 표시되는 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 3a로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R13, R14, R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 및 CH2OH로 구성된 군에서 선택되고;
R17 및 R18은 C1-C6 알킬이고;
k 및 l은 서로 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;
X는 할라이드이다.
산 클로라이드의 반응 등가물은 카복실산, 산 무수물 및 산 이미다졸을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다.
바람직하게는 할라이드 X는 브로마이드 또는 요오다이드이다. 본 발명의 화학식 3a의 화합물을 제조하는 방법의 특히 바람직한 양태에서, 염기성 촉매는 다이메틸아미노피리딘(DMAP)이다. 화학식 3a의 화합물을 제조하는 방법의 바람직한 양태에서 R4 및 R5는 둘 모두 수소이고, 다른 바람직한 양태에서는, R13, R14, R15 및 R16 모두 수소이고, 다른 바람직한 양태에서는, R4, R5, R13, R14, R15 및 R16 모두 수소이다. 다른 바람직한 양태에서는, k 및 l은 둘 모두 1이고, 다른 바람직한 양태에서는 R17은 메틸이고, R18은 t-부틸이다.
또한, 본 발명은 상기 설명된 화학식 3a로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
화학식 3a의 화합물의 하나의 바람직한 양태에서, R4 및 R5 둘 모두 수소이다. 화학식 3a의 화합물의 다른 바람직한 양태에서, R13, R14, R15 및 R16은 모두 수소이다. 화학식 3a의 화합물의 다른 바람직한 양태에서, k 및 l은 둘 모두 1이다. 화학식 3a의 화합물의 다른 바람직한 양태에서, R17은 메틸이고 R18은 t-부틸이다.
화학식 3a의 화합물은 화학식 1 및 5의 화합물의 제조를 위한 출발 물질로서 유용하다.
화학식 5의 화합물은 포유동물에서 암과 같은 비정상적인 세포의 성장을 억제할 수 있고, 선택적 수용체 타이로신 키나제의 선택적인 억제제이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "할로"는, 특별한 언급이 없는 한, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 포함한다. 바람직한 할로 기는 플루오로 및 클로로이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"은, 특별한 언급이 없는 한, 직쇄, (일환식 또는 다환식 잔기를 포함하는) 사이클릭 또는 분지 잔기를 갖는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 전술한 알킬 기가 사이클릭 잔기를 포함하기 위해 적어도 3개의 탄소 원자를 포함해야 한다는 것을 이해해야 한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은, 특별한 언급이 없는 한, (일환식 또는 다환식 포함) 사이클릭 잔기를 갖는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알케닐"은, 특별한 언급이 없는 한, 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 전술한 바와 같은 알킬 기를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알키닐"은, 특별한 언급이 없는 한, 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 전술한 바와 같은 알킬 기를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴" 또는 "아르"는, 특별한 언급이 없는 한, 1개의 수소를 제거함으로써 방향족 탄화수소로부터 유도되는 페닐 또는 나프틸과 같은 유기 라디칼을 포함한다. 선택적으로 "아릴" 또는 "아르"는 할로, 사이아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아자이도, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(CR1R2)t(C6-C10 아릴), 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서 t는 0 내지 5의 정수이며, t, R1, R2, R6 및 R7은 화학식 1에 대해 정의된 바와 같다)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개 치환체로 선택적으로 치환된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알콕시"는, 특별한 언급이 없는 한, -O-알킬 기를 포함하며, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "4 내지 10원 헤테로사이클릭"은, 특별한 언급이 없는 한, O, S 및 N으로부터 각각 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 방향족 및 비-방향족 헤테로사이클릭 기를 포함하는데, 각 헤테로사이클릭 기는 그 고리 시스템에 4 내지 10개의 원자를 갖는다. 비-방향족 헤테로사이클릭 기는 그들의 고리 시스템에 단지 4개의 원자만을 갖는 기를 포함하지만, 방향족 헤테로사이클릭 기는 그들의 고리 시스템에 적어도 5개의 원자를 가져야 한다. 헤테로사이클릭 기는 벤조 융합된 고리 시스템 및 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된 고리 시스템을 포함한다. 4원 헤테로사이클릭 기의 일례는 (아제티딘으로부터 유도된) 아제티디닐이다. 5원 헤테로사이클릭 기의 일례는 티아졸릴이며, 10원 헤테로사이클릭 기의 일례는 퀴놀리닐이다. 비-방향족 헤테로사이클릭 기의 예는, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디노, 모폴리노, 티오모폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 다이옥사닐, 1,3-다이옥솔라닐, 피졸리닐, 다이티아닐, 다이티아닐, 다이티올라닐, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로티에닐, 다이하이드로퓨라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이다. 방향족 헤테로사이클릭 기의 예는, 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 퓨릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 시놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트라이아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 퓨라자닐, 벤조퓨라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프틸리디닐 및 퓨로피리디닐이다. 상기 열거된 화합물로부터 유도된 바와 같이 전술한 기는 가능한 경우에 C-결합 또는 N-결합일 수 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일(N-결합) 또는 피롤-3-일(C-결합)일 수 있다.
용어 "Me"는 메틸을 의미하고, "Et"는 에틸을, "Ac"는 아세틸을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "DME"는, 특별한 언급이 없는 한, 다이메톡시에탄을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "DMF"는, 특별한 언급이 없는 한, 다이메틸포름아마이드를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "DMAC"는, 특별한 언급이 없는 한, 다이메틸아세트아마이드를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "ACN"은, 특별한 언급이 없는 한, 아세토니트릴을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "NMP"는, 특별한 언급이 없는 한, N-메틸피롤리딘온을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "DMSO"는, 특별한 언급이 없는 한, 다이메틸설폭사이드를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "BINAP"(2,2,-비스(다이페닐포스피노)-1,1,-바이나프틸의 약자)는, 특별한 언급이 없는 한, 하기 화학식으로 표시된다:
본 명세서에서 사용되는 용어 "DABCO"는, 특별한 언급이 없는 한, 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "DBA"는, 특별한 언급이 없는 한, 다이벤즈안트라센을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "dppe"는, 특별한 언급이 없는 한, Ph2P(CH2)2PPh2를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "dppp"는, 특별한 언급이 없는 한, Ph2P(CH2)3PPh2를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "dppb"는, 특별한 언급이 없는 한, PhP(CH2)4PPh2를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "dippb"는, 특별한 언급이 없는 한, iPr2P(CH2)4PiPr2를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "dppf"는, 특별한 언급이 없는 한, 하기 화학식으로 표시된다:
본 명세서에서 사용되는 용어 "Otfa"는, 특별한 언급이 없는 한, O2CCF3를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "R"은, 특별한 언급이 없는 한, H, C1-C6 알킬, -(CR1R2)t(C6-C10 아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 독립적으로 선택되는 것을 의미하는데, 여기서 t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 옥소(=O) 잔기로 선택적으로 치환되며, 전술한 R 기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 사이아노, 니트로, -NR1R2, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환체로 선택적으로 치환되는데, 여기서 R1 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
화합물 트랜스-다이(μ-아세테이토)-비스[o-(다이-o-톨리포스피노)벤질]다이팔라듐(II)은 하기 화학식으로 표시된다:
화합물 비스(1,3-다이하이드로-1,3-다이메틸-2H-이미다졸-2-일리덴)다이요오도-팔라듐은 하기 화학식으로 표시된다:
화합물 다이요오도[메틸렌비스[3-(2-메틸)-1H-이미다졸-1-일-2(3H)-일리덴]]-팔라듐은 하기 화학식으로 표시된다:
화합물 1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)이미다졸륨 클로라이드는 하기 화학식으로 표시된다:
용어 물질의 "반응 등가물"은 반응 조건하에서 물질 자체와 같이 반응 또는 행동하는 물질 자체가 아닌 임의의 화합물 또는 화학 조성물을 의미한다. 따라서, 카복실산의 반응 등가물은 특별한 언급이 없는 한 무수물, 산 할라이드 및 이의 혼합물과 같은 산-발생 유도체를 포함할 것이다. 당업자는 문구 "합성 등가물" 또는 "신톤(synthon)"이 "반응 등가물"의 동의어임을 인식할 것이다(예를 들어 와렌(Warren), 스튜아트(Stuart)의 문헌["Designing Organic Synthesis, A Programmed Introduction to the Synthon Approach", John Wiley & Sons, NewYork, 1978, p. 8] 참조).
또한, 본 발명은 동위원소-표지된 화합물을 포함하는데, 이는 화학식 1, 3a 또는 5의 화합물과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되었다는 점이 다르다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다. 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 전술한 화합물 또는 전술한 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범위 이내이다. 본 발명의 일부 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어, 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입되어 있는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에서 유용하다. 삼중수소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소가 그들의 제조 용이성 및 검출 가능성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 이중수소, 즉, 2H와 같은 보다 무거운 동위원소를 갖는 대체물은 훨씬 큰 금속 안정성으로부터 야기되는 일부 치료적 장점, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요구조건을 제공할 수 있으므로, 일부 환경에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화학식 1의 동위원소-표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 하기의 반응식 및/또는 실시예와 제조예에 개시된 과정을 수행함으로써 제조되며, 비-동위원소-표지된 시약을 쉽게 이용 가능한 동위원소-표지된 반응물로 대체함으로써 제조될 수 있다.
유리 아미노, 아미도, 하이드록시 또는 카복실릭 기를 갖는 본 발명의 화합물은 전구약물로 전환될 수 있다. 전구약물은 아미노 산 잔기, 또는 2개 이상(예: 2,3 또는 4개)의 아미노 산 잔기의 폴리펩티드 쇄가 아마이드 또는 에스터 결합을 통해 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실산 기에 공유결합적으로 결합되는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 흔히 3개의 문자 기호에 의해 지정되는 20개의 천연 아미노산을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 4-하이드록시프롤린, 하이드록실리신, 데모신, 아이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르 산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰도 포함한다. 추가의 유형의 전구약물도 포함된다. 예를 들어, 유리 카복실 기가 아마이드 또는 알킬 에스터로서 유도될 수 있다. 유리 하이드록시 기는 헤미숙시네이트, 포스페이트 에스터, 다이메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카보닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는 기를 이용하여 유도될 수 있는데, 이는 문헌[Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115]에 개시되어 있다. 하이드록시 기의 카보네이트 전구약물, 설포네이트 에스터 및 설페이트 에스터뿐만 아니라 하이드록시 및 아미노 기의 카바메이트 전구약물도 포함된다. 아실 기가 알킬 에스터인 (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에터와 같은 하이드록시 기의 유도체화는 에터, 아민 및 카복실산 작용기를 포함하지만 이로 한정되지 않는 기로 선택적으로 치환된 알킬 에스터, 또는 아실 기가 상기 정의된 바와 같은 아미노산 에스터 또한 포함된다. 이 종류의 전구약물은 문헌[J. Med. Chem. 1996, 39, 10]에 개시되어 있다. 또한, 유리 아민은 아마이드, 설폰아마이드 또는 포스폰아마이드로서 유도될 수 있다. 이들 전구약물 잔기 모두는 에터, 아민 및 카복실릭 산 작용기를 포함하지만 이에 한정되지 않는 기를 포함할 수 있다.
본 출원에 참조되는 문헌은 본 명세서에서 그 전체를 참조한다.
화학식 1 및 화학식 5의 화합물을 하기 반응식 및 논의에 따라 제조할 수도 있다. 달리 지시되지 않는 한, 하기 반응식 및 논의에서 R1, R3, R4, R5, R6, R11, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, k, m 및 p, 및 화학식 1, 4 및 5는 상기 정의된 바와 같다:
상기 반응식 1을 설명하자면, 무수 용매, 특히 DMF(N,N-다이메틸포름아마이드), DME(에틸렌 글리콜 다이메틸 에테르), DCE(다이클로로에탄) 및 t-부탄올, 및 페놀, 또는 상기 용매의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매중에서, 약 50 내지 150℃ 의 범위 내에서 1시간 내지 48 시간동안 화학식 D의 화합물을 화학식 E의 아민과 커플링 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조할 수도 있다. 화학식 E의 헤테로아릴옥시아닐린을 당업자에게 공지된 기술, 예를 들면 상응하는 니트로 중간체의 환원에 의해 제조할 수도 있다. 방향족 니트로 기는 상기 참조로 혼입된 문헌[Brown, R. K., Nelson, N. A. J. Org. Chem. 1954, p.5149], 문헌[Yuste, R., Saldana, M, Walls, F., Tet. Lett. 1982, 23, 2, p.147] 또는 국제 출원 공개 제 WO 96/09294 호에 개괄된 방법에 의해 수행될 수도 있다. 적절한 헤테로아릴옥시 니트로벤젠 유도체는 예를 들어 문헌[Dinsmore, C. J. et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7,10, 1997, 1345; Loupy, A. et.al., Synth. Commun., 20, 18, 1990, 2855; 또는 Brunelle, D. J., Tet. Lett., 25, 32, 1984, 3383]에 기술된 바와 같이 적절한 알콜을 이용하여 할라이드를 친핵성 치환함으로써 할로 니트로벤젠 유도체로부터 제조될 수도 있다. R1CH(O)를 이용하여 모 아닐린을 환원성 아민화함으로써 R1이 C1-C6 알킬 기인 화학식 E의 화합물이 제조될 수도 있다. Z1이 활성화 기, 예컨대 브로모, 요오도, -N2, 또는 -OTf(-OSO2CF3), 또는 활성화 기의 전구체, 예컨대 NO2, NH2 또는 OH인 화학식 C의 화합물을 커플링 짝, 예컨대 말단 알킨, 말단 알켄, 비닐 할라이드, 비닐 스타난, 비닐보란, 알킬 보란, 또는 알킬 또는 알케닐 아연 시약으로 처리함으로써 화학식 D의 화합물을 제조할 수 있다. 할로겐화된 용매중에서 약 60℃ 내지 150℃의 온도에서 약 2 내지 24시간동안 화학식 B의 화합물을 염소화제, 예컨대 POCl3, SOCl2 또는 ClC(O)C(O)Cl/DMF로 처리함으로써 화학식 C의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 참조로 혼입된 국제 출원 공개 제 WO 95/19774 호에 따른 하나의 공정에 따라 Z1이 상기 정의된 바와 같고, Z2가 NH2, C1-C6 알콕시 또는 OH인 화학식 A의 화합물로부터 화학식 B의 화합물을 제조할 수도 있다.
반응식 2의 화합물 및 반응은 반응식에서 한가지를 변화시켜, 반응식 1에 개시된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 반응식 1에서 기술된 바와 같이 Z1 활성화 기를 커플링 짝과 반응시키기 전에, 화학식 C의 화합물을 화학식 E의 헤테로아릴옥시아닐린으로 처리하여 화학식 F의 화합물을 형성한다.
반응식 3은 화학식 1의 화합물이 상기 본원에서 기술된 바와 같이 화학식 4의 중간체 화합물을 통하거나 화학식 5의 화합물로 직접적으로 전환할 수 있다는 것을 나타낸다.
화학식 1의 화합물을 제조하는데 사용되는 방법은 표준 기술을 포함할 수도 있다. 이 기술은 당업자에게 공지되어 있고 a) 문헌[T. W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Second Edition, John Wiley and Sons, New York, 1991]에 개괄된 방법에 의해 보호기를 제거하는 단계; b) 이탈기(할라이드, 메실레이트, 토실레이트 등)를 1차 또는 2차 아민, 티올 또는 알콜로 대체하여 2차 또는 3차 아민, 티오에테르 또는 에테르를 각각 형성하는 단계; c) 문헌 [Thavonekham, B et. al. Synthesis (1997),. 10, p1189]에 나타낸 바와 같이 페닐(또는 치환된 페닐)카바메이트를 1차 또는 2차 아민으로 처리하여 상응하는 우레아를 형성하는 단계; d) 문헌[Denmark, S. E.; Jones, T. K. J. Org. Chem. (1982) 47, 4595-4597] 또는 문헌[van Benthem, R. A. T. M.; Michels, J. J.; Speckamp, W. N. Synlett(1994), 368-370]에 나타낸 바와 같이 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드(Red-Al)를 이용하여 프로파길 또는 호모프로파길 알콜 또는 N-BOC 보호된 1차 아민을 환원하여 상응하는 E-알릭 또는 E-호모알릭 유도체를 수득하는 단계; e) 문헌[Tomassy, B. et. al. Synth. Commun. (1998), 28, p1201]에 나타난 바와 같이 수고 기체 및 Pd 촉매로 처리함으로써 알킨을 상응하는 Z-알켄 유도체로 환원시키는 단계; f) 1차 및 2차 아민을 아이소시아네이트, 산 클로라이드 (또는 다른 활성화된 카복실산 유도체), 알킬/아릴 클로로포르메이트 또는 설포닐 클로라이드로 처리하여 상응하는 우레아, 아마이드, 카바메이트 또는 설폰아마이드를 제공하는 단계; g) R1CH(O)를 사용하여 1차 또는 2차 아민을 아민 환원화하는 단계; 및 h) 아이소시아네이트, 산 클로라이드(또는 다른 활성화된 카복실산 유도체), 알킬/아릴 클로로포르메이트 또는 설포닐 클로라이드로 처리하여 상응하는 카바메이트, 에스터, 카보네이트 또는 설폰산 에스터를 제공하는 단계를 포함한다.
상기 개시된 바와 같이 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 1의 화합물을 제조하는 본 발명의 방법은 헥(Heck) 반응이다. 참조로 혼입된 하기 문헌은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 헥 반응에서 사용될 수도 있는 시약에 대해서 확인하고 있다:
(a) Heck, R.F.inComprehensive Organic Synthesis; Trost, B.M., Ed.; Pergamon: New York, 1991; Vol. 4. Chapter 4.3;
(b) Brase, S.; deMeijere, A. in Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions; Deiderich, F.; Stang, P.J., Eds.; Wiley: New York, 1998, chapter 3;
(c) Cabri, W,; Candiani, I.Acc. Chem. Res. 1995, 28, 2-7; 및
(d) demeijere, A.; Meyer, F.E.Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994, 33, 2379-2411.
본 발명의 방법의 하나의 바람직한 양태에서, 헥 반응은 아릴 클로라이드를 사용한다. 하기 문헌은 본원에 참조로 혼입된 헥 반응중에서 아릴 클로라이드의 사용을 개시하고 있다:
(a) Riermeier, T.H.; Zapf, A.; Beller, M. Top. Catal. 1997, 4, 301-309;
(b) Littke, A. F.; Fu, G.C. J. Org. Chem. 1999, 64, 10-11;
(c) Reets, M.T.; Lohmer, G.; Schwickardi, R. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 481-483;
(d) Beller, M.; Zapf, A. Synlett 1998, 792-793;
(e) Ben-David, Y.; Portnoy, M.; Gozin, M.;Milstein, D. Organometallics 1992, 11, 1995-1996;
(f) Portonoy, M.; Ben-David, Y.; Millstein, D. Organometallics 1993, 12, 4734-4735;
(g) Portnoy, M.; Ben-David, Y.; Rousso, I.; Milstein, D.Organometallics 1994, 13, 3465-3479;
(h) Herrmann, W.A.; Brossmer, C.; Ofele, K.; 1844-1848;
(i) Herrmann. W.A.; Elison, M.; Fisher J.; Kocher, C.; Artus, G.R.J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34,2371-2374; 및
(j) Herrmann, W.A.; Brossmer, C.; Reisinger, C. -P.; Riermeier, T. H.; Ofele, K.; Beller, M. Chem. Eur. J. 1997, 3, 1357-1364.
하기 표는 헥 반응에 사용하는데 있어서 문헌[Brase, S.; deMeijere, A. in Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions ; Deiderich, F.; Stang, P. J., Eds. ;Wiley : New York, 1998 ; Chapter 3, pages108-109 for use in the Heck reaction]에서의 바람직한 Pd 촉매, 리간드, 염기 및 용매를 열거하고 있다:
X가 Cl인 하나의 바람직한 양태에서, 하기 표는 헥 반응을 이용하여 화학식 1의 화합물을 제조하는데 이용할 수 있는 Pd 촉매, 리간드, 염기 및 용매를 열거하고 있다:
바람직하게는 본 발명에서 사용되는 팔라듐 촉매는 팔라듐(0) 촉매이고, 보다 바람직하게는 팔라듐(0) 촉매는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 Pd2(dba)3이다. 이는 반응 혼합물에 직접 첨가되거나, 반응 조건하에서 팔라듐(0) 종으로 전환되는 트라이페닐포스핀 및 팔라듐 아세테이트를 첨가함으로써 동일 반응계에서 생성될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 참고할 수 있는 일반적인 합성 방법은 미국 특허 제 5,747,498 호(1998년 5월 5일자로 출원됨), 미국 특허 출원 제 08/953078 호(1997년 10월 17일자로 출원됨), 국제 출원 공개 제 WO 98/02434 호(1998년 1월 22일자로 공개됨), 국제 출원 공개 제 WO 98/02438 호(1998년 1월 22일자로 공개됨), 국제 출원 공개 제 WO 96/40142 호(1996년 12월 19일자로 공개됨), 국제 출원 공개 제 WO96/09294 호(1996년 3월 6일자로 공개됨), 국제 출원 공개 제 WO 97/03069 호(1997년 1월 30일자로 공개됨), 국제 출원 공개 제 WO 95/19774 호 (1995년 7월 27일자로 공개됨) 및 국제 출원 공개 제 WO 97/13771 호(1997년 4월 17일자로 공개됨)에 제공되어 있다. 추가의 방법은 국제 특허 출원 공개 제 WO 00/44728 (2000년 8월 3일자로 공개됨) 및 유럽 특허 공개 제 1029853 호(2000년 8월 23일자로 공개됨)를 참고할 수 있다. 전술된 특허 및 특허원은 본원에 참고로 인용되어 있다. 특정 출발 물질은 당 분야의 숙련된 이들에게 익숙한 방법에 따라 제조될 수 있고, 특정 합성 방법은 당 분야의 숙련된 이들에게 익숙한 방법에 따라 변형될 수 있다. 6-요오도퀴나졸린온을 제조하는 표준 방법은 문헌[Stevenson, T. M., Kazmierczak, F., Leonard, N. J., J. Org. Chem. 1986, 51, 5, p.616]에 개시되어 있다. 팔라듐 촉매화된 보론산 커플링은 문헌[Miyaura, N., Yanagi, T., Suzuki, A. Syn. Comm. 1981, 11, 7, p.513]에 기재되어 있다. 팔라듐 촉매화된 헥 커플링은 문헌[Miyaura, N., Yanagi, T., Suzuki, A. Syn. Comm. 1981, 11, 7, p.513]에 개시되어 있다. 말단 알킨을 아릴 할라이드에 팔라듐 촉매화 커플링시키는 예는 문헌[Castro et. al. J. Org. Chem. 1963, 28, 3136] 또는 문헌[Sonogashira et. al. Synthesis, 1977, 777]을 참고할 수 있다. 말단 알킨 합성은 문헌[Colvin, E. W. J. et. al. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1977, 869; Gilbert, J. C. et. al. J. Org. Chem., 47, 10, 1982; Hauske, J. R. et. al. Tet. Lett., 33, 26, 1992, 3715; Ohira, S. et. al. J. Chem. Soc. Chem., Commun., 9, 1992, 721; Trost, B. M. J. Amer. Chem. Soc., 119, 4, 1997, 698; 또는 Marshal J. A. et. al. J. Org. Chem., 62, 13, 1997, 4313]에 개시된 바와 같은 적절하게 치환된/보호된 알데하이드를 이용하여 수행될 수 있다.
다르게는 말단 알킨은 2단계 과정으로 제조될 수 있다. 먼저, 문헌[Nakatani, K. et. al. Tetrahedron, 49, 9, 1993, 1901]에 개시된 바와 같이 TMS(트라이메틸실릴)아세틸렌의 리튬 음이온을 적절하게 치환된/보호된 알데하이드에 첨가한다. 그런 다음 문헌[Malaria, M.; Tetrahedron, 33,1977,2813; 또는 White, J. D. et. al. Tet. Lett., 31, 1, 1990, 59]에 개시된 바와 같이 중간체 말단 알킨을 단리하기 위해 염기에 의한 후속적인 탈보호를 이용할 수 있다.
합성 방법이 상기에 구체적으로 개시되지 않은 출발 물질은 시판되거나, 당 분야의 숙련된 이들에게 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
반응식에서 논의되거나 예시된 각각의 반응에서, 달리 언급되지 않은 한, 압력은 중요하지 않다. 약 0.5 기압 내지 약 5 기압의 압력이 일반적으로 허용가능하고, 주위 기압, 즉 약 1 기압이 편의상 바람직하다.
하기 제공된 실시예 및 제조예는 본 발명의 화합물, 이런 화합물의 제조방법 및 본 발명의 방법을 추가로 예시한다. 본 발명의 범위가 어떤 식으로든 하기 실시예 및 제조예의 범위로 한정되지 않음을 이해해야 한다. 하기 실시예에서, 달리 언급되지 않는 한, 단일 키랄 중심을 갖는 분자는 라세미 혼합물로서 존재한다. 둘 이상의 키랄 중심을 갖는 분자는, 달리 언급되지 않는 한, 부분입체이성질체의 라세미 혼합물로서 존재한다. 단일 에난티오머/부분입체이성질체가 당 분야의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다.
HPLC 크로마토그래피가 하기 제조예 및 실시예에 언급되는 경우, 달리 언급되지 않으면 하기와 같은 일반적인 조건이 사용된다. 사용되는 컬럼은 150mm 거리 및 4.6mm의 내부 직경을 갖는 ZORBAX RXC18 컬럼(휴렛 팩카드(Hewlett Packard)에 의해 제조)이다. 시료를 휴렛 팩카드-1100 시스템에서 수행한다. 10분간에 걸쳐 100% 암모늄 아세테이트/아세트산 완충액(0.2M)으로부터 100% 아세토니트릴의 구배 용매 방법을 사용한다. 그런 다음 시스템을 100% 아세토니트릴로 1.5분간 및 이어서 100% 완충액 용액으로 3분간 세척 사이클을 진행한다. 이 기간동안의 유속은 분당 3ml로 일정하다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다. 그러나, 본 발명이 하기 실시예의 구체적인 세부사항으로 제한되지 않음을 이해해야 한다.
실시예 1
다이-t-부틸 알릴이미노 다이카복실레이트의 제조
2-메틸테트라하이드로퓨란("2-메틸THF") 150 ml이 있는 적절한 둥근 바닥 플라스크에 다이-t-부틸이미노-다이카복실레이트 (25.0 g, 115 mmol), 알릴 브로마이드 (16.7 g, 12.0 ml, 138 mmol), 및 테드라부틸암모늄 브로마이드 (0.520 g 1.61 mmol)을 첨가했다. 제 2 플라스크에서 0 내지 5℃에서 수산화 나트륨 펠렛 (23.0 g, 576 mmol)을 100.0ml의 공정수에 첨가함으로써 수소화 나트륨 용액을 제조했다. 실온에서 수소화 나트륨 용액을 반응에 첨가했다. 반응물을 40 내지 50℃에서 가열했다. 1시간 후에 HPLC(GTP 6354.01 아모르(Armor) C-18 5 uM 150x4.6cm, 20mM K2HPO4-PH 7)은 다이-t-부틸이미노-다이카복실레이트가 완전히 소모되었음을 보여준다. 층들을 분리하고 2-메틸THF층을 공정수로 세척하였다. 유기층을 0.1 내지 0.2%의 KF가 있는 아이소프로판올로 대체하고 다음 단계를 위해 아이소프로판올중의 용액으로 사용했다. GTP 6354.01을 사용한 HP1100에 기초한 HPLC 방법은 26.4 분에 96.0%의 면적%를 갖는 주된 생성물 밴드를 나타냈다. 수율은 95 내지 98%이었다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ5.78-5.86 (m, 1H), 5.08-5.17 (m, 2H), 4.16 (d, J=5.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 18H).
실시예 2
알릴-메톡시아세틸-카밤산 t-부틸 에스터의 제조
N-알릴-2-메톡시-아세트아마이드 (6.95g, 54 mmol)를 무수 CH2Cl2 (100ml)의 용액에 용해시켰다. 4-(다이메틸아민)피리딘 (54 mmol, 6.6g) 및 Et3N (5.5 g, 54 mmol)을 용액에 첨가했다. 용액을 0℃로 냉각시키고 BOC2O(108 mmol, 23.6g)를 적가하였다. 용액을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 100 ml 물로 희석하고 CH2Cl2 (3x50 ml)로 추출했다. 합친 유기 용매를 진공하에서 제거하여 오일을 수득했다. 그런 다음, 이 물질을 10 내지 20% EtOAC/헥산으로 용리하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 무색의 오일로서 표제 화합물 6.6 g (54%)을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ5.60-5.65 (m, 1H), 4.96-5.02 (m, 2H0, 4.38 (s, 2H), 4.15 (d, J=4.5 Hz, 2H0, 3.30 (s, 3H), 1.37(s, 9H).
실시예 3
[6-(3-아미노-프로페닐)-퀴나졸린-4-일]-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐]-아민의 비스하이드로클로라이드 염의 제조 (공정 A)
(6-요오도-퀴나졸린-4-일)-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐]-아민 하이드로클로라이드 (5g, 10 mmol, 1당량), 다이-t-부틸 알릴이미노-다이카복실레이트 (6 g, 23 mmol, 2.3 당량), PPh3 (265 mg), Pd(OAc)2 (115 mg, 0.05 당량), NaOAc (3.28g, 40 mmol, 4 당량) 및 75 ml DMF를 100ml들이 RB 플라스크에 충진하였다. 생성된 균질 혼합물을 6시간동안 N2하에서 100℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 100ml의 물로 희석하여 50ml의 EtOAc로 추출하였다. 유기 용매들을 진공하에 제거하여 조질의 진한 갈색 잔류물을 수득하였다. 그런 다음, 이 물질을 50ml THF에 용해시켰다. 수욕을 이용하여 냉각된 THF 용액에 40 ml의 농축된 HCl을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다(표제 화합물은 약 15분 후에 천천히 침전되었다). 밝은 황색 염으로서 표제 화합물을 여과하고 다량의 THF로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다. 수득된 생성물의 중량은 3.5g (80% 수율)이었다.
1H NMR (300 MHz, D2O): δ8.53 (s, 1H), 8.35 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=9 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H), 7.48 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.7 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.9 (d, J=16. 2 Hz, 1H), 6.5 (dt, J=16. 2Hz, 6.6 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
표제 화합물을 단리시키고 다음과 같은 HPLC/MS에 의해 특징화하였다:
표제 화합물은 상기 조건하에서 5.54 분의 체류 시간 및 MS에서 398의 M+1 피크를 가졌다.
실시예 4
[6-(3-아미노-프로페닐)-퀴나졸린-4-일]-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐]-아민의 비스 하이드로클로라이드 염의 제조 (공정 B)
25ml들이 RB 플라스크를 (6-요오도-퀴나졸린-4-일)-[3-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐]-아민 하이드로클로라이드 (0.25g, 0.5 mmol, 1 당량), 다이-t-부틸 알릴이미노 다이카복실레이트 (0.257g, 1 mmol, 2 당량), Pd2(dba)3 (23 mg), Et3N (0.505g, 5 mmol, 10 당량) 및 9ml의 2-프로판올로 충진시켰다. 생성된 균질 혼합물을 4시간동안 N2하에서 80℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 유기 용매들을 진공하에 제거하여 조질의 진한 갈색 잔류물을 수득하였다. 그런 다음 이 물질을 5 ml의 THF에 용해시켰다. 수욕으로 냉각된 THF 용액에 2 ml의 농축 HCl을 서서히 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다(표제 화합물은 약 15분 후에 천천히 침전되었다). 밝은 황색 염으로서 표제 화합물을 여과하고 다량의 THF로 세척하고, 진공하에서 건조하였다.
수율, 순도 및 분석 자료는 상기 공정 A(실시예 3)에 의해 생성된 생성물의 자료와 일치한다.
실시예 5
[6-(3-아미노-프로페닐)-퀴나졸린-4-일]-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐]-아민의 비스 하이드로클로라이드 염의 제조 (공정 C)
RB 플라스크를 (6-요오도-퀴나졸린-4-일)-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐]-아민 하이드로클로라이드 (50g, 100 mmol, 1 당량), 다이-t-부틸 알릴이미노-다이카복실레이트 (28g, 109 mmol, 1.1 당량), 5% Pd/C (2.1g, 유형 CP-87, 50% 습윤), 35 ml의 트라이에틸아민 및 400 ml의 2-부탄올로 충진시켰다. 생성된 균질 혼합물을 48시간동안 N2하에서 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 여과물에 40.1ml의 농축 HCl(495 mmol, 5 당량)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24시간동안 45℃에서 교반하였다(표제 화합물은 약 15분 후에 천천히 침전되었다). 밝은 황색 염으로서 표제 화합물을 여과하고, 다량의 s-부탄올로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다. 수득된 생성물의 중량은 50g이었다(107% 수율, 높은 함수량 및 HCl).
1H NMR (300 MHz, D2O) : δ8.53 (s, 1H), 8.35 (d, J=1.8 Hz,1H), 8.22 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=9 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.69 내지 7. 74 (m, 2H), 7.48 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.7 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.9 (d, J=16. 2 Hz, 1H), 6.5 (dt, J=16. 2Hz, 6.6 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
표제 화합물을 단리시키고 다음과 같은 HPLC/MS에 의해 특징화하였다:
표제 화합물은 상기 조건하에서 5.54분의 체류 시간 및 MS에서 398의 M+1의 피크를 가졌다.
실시예 6
2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드의 제조
10.0 ml의 2-메틸테트라하이드로퓨란중의 [6-(3-아미노-프로페닐)-퀴나졸린-4-일]-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐]-아민 비스 하이드로클로라이드 (1.0 g, 2.12 mmol)의 교반액에 10.0 ml의 1N 수산화 나트륨 용액을 첨가하였다. 그런 다음, 메톡시 아세틸클로라이드 (0.254 g, 2.34 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에 HPLC 확인 결과 반응이 완결된 것으로 추정되었다. 반응물을 공정수로 세척하였다. 2-메틸테트라하이드로퓨란을 에틸 아세테이트로 대체하였다. 회백색 고체를 여과시켜 90 내지 94% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300MHz, D2O) : δ8.46 (s,1H), 8.34 (s,1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, 2H), 6.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.73 (d,J=16 Hz, 1H), 6.49 (dt, J=16 Hz,1H), 4.09 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).

Claims (15)

  1. 촉매, 염기 및 선택적 리간드의 존재하에 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물, 그의 허용가능한 염 또는 용매화물의 제조방법:
    화학식 1
    화학식 2
    화학식 3
    상기 식에서,
    k는 1 내지 3의 정수이고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    p는 0 내지 4의 정수이고;
    R1, R2, R4 및 R5는 서로 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R3은 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)이고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기는 선택적으로 벤젠 고리 또는 C5-C8 사이클로알킬 기에 융합되며 상기 -(CR1R2)t- 잔기는 선택적으로 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 포함하고, 이때 t는 2 내지 5의 정수이고, 임의의 선택적으로 융합된 기를 포함하는 전술된 R3 기는 1 내지 5개의 R10 기로 선택적으로 치환되며;
    R6은 서로 독립적으로 할로, 하이드록시, -NR1R2, C1-C6 알킬, 트라이플루오로메틸, C1-C6 알콕시, 트라이플루오로메톡시, -NR7C(O)R1, -C(O)NR7R9, -SO2NR7R9, -NR7C(O)NR9R1 및 -NR7C(O)OR9로 구성된 군에서 선택되고;
    R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 H, C1-C6 알킬, -(CR1R2)t(C6-C10 아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)로 구성된 군에서 선택되고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 옥소(=O) 잔기로 선택적으로 치환되고, 상기 R7, R8 및 R9 기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 시아노, 니트로, -NR1R2, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개로 선택적으로 치환되거나; 또는
    R7 및 R9, 또는 R8 및 R9는 질소 원자에 결합하여 함께 4 내지 10원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이는 상기 R7, R8 및 R9가 결합된 질소에 추가하여 N, N(R1), O 및 S로 구성된 군에서 선택된(단, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자 또는 O 및 S 원자는 서로 직접적으로 결합하지 않는다) 추가의 헤테로 잔기를 1 내지 3개 포함할 수 있으며;
    R10은 서로 독립적으로 옥소(=O), 할로, 시아노, 니트로, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸, 아자이도, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C10 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -NR7C(O)R9, -NR7SO2NR9R1, -NR7C(O)NR1R9, -NR7C(O)OR9, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -NR7OR9, -SO2NR7R9, -S(O)j(C1-C6 알킬)(이때 j는 0 내지 2의 정수이다), -(CR1R2)t(C6-C10 아릴), -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10 아릴), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10 아릴), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10 아릴) 및 -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)로 구성된 군에서 선택되고, 이때 j는 0 내지 2의 정수이고, q 및 t는 서로 독립적으로 0 내지 5의 정수이고, 상기 R10 기의 헤테로사이클릭 잔기의 1 또는 2개의 고리탄소 원자는 옥소(=O) 잔기로 선택적으로 치환되고, R10 기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 시아노, 니트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아자이도, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -NR7C(O)R9, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -NR7OR9, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(CR1R2)t(C6-C10 아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(이때, t는 0 내지 5의 정수이다)로 구성된 군에서 선택된 치환체 1 내지 3개로 선택적으로 치환되고;
    R11은 서로 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸, 아자이도, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C10 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -NR7C(O)R9, -NR7SO2NR9R1, -NR7C(O)NR1R9, -NR7C(O)OR9, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -NR7OR9, -SO2NR7R9, -S(O)j(C1-C6 알킬)(이때, j는 0 내지 2의 정수이다), -(CR1R2)t(C6-C10 아릴), -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10 아릴), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10 아릴), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10 아릴) 및 -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)로 구성된 군에서 선택되고, 이때, j는 0 내지 2의 정수이고, q 및 t는 서로 독립적으로 0 내지 5의 정수이고, R10 기의 헤테로사이클릭 잔기의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 옥소(=O) 잔기로 선택적으로 치환되고, R10 기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 시아노, 니트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아자이도, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -NR7C(O)R9, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -NR7OR9, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(CR1R2)t(C6-C10 아릴) 및 (CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(이때, t는 0 내지 5의 정수이다)으로 구성된 군에서 선택된 치환체 1 내지 3개로 선택적으로 치환되고;
    R13 및 R14는 서로 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 -CH2OH로 구성된 군에서 선택되고;
    R19 및 R20은 서로 독립적으로 -(CR15R16)lOR17 및 OR18(이때, R15 및 R16은 서로 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 -CH2OH로 구성된 군에서 선택되고, l은 1 내지 3의 정수이고, R17은 C1-C6 알킬이고, R18은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 단 R19 및 R20 둘 다는 동시에 -(CR15R16)lOR17이 아니다)로 구성된 군에서 선택되고;
    N 또는 O 원자, 또는 S(O)j(이때 j는 0 내지 2의 정수이다)에 결합하지 않은 각각의 탄소는 R12(이때 R12는 R7, -OR7, -OC(O)R7, -OC(O)NR7R9, -OCO2R7, -S(O)jR7, -S(O)jNR7R9, -NR7R9, -NR7C(O)R9, -NR7SO2R9, -NR7C(O)NR8R9, -NR7SO2NR8R9, -NR7CO2R9, CN, -C(O)R7 및 할로로 구성된 군에서 선택되며, 이때, j는 0 내지 2의 정수이다)로 선택적으로 치환되고, 상기 언급한 치환체는 CH3(메틸), CH2(메틸렌), 또는 CH(메틴) 기(이는 할로겐, SO 또는 SO2 기 또는 N, O 또는 S 원자에 결합하지 않고, 하이드록시, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 -NR1R2로 구성된 군에서 선택된 기로 선택적으로 치환된다)를 포함하고;
    X는 할라이드이다.
  2. 하기 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물의 제조방법:
    화학식 7
    화학식 8
    화학식 1
    상기 식에서,
    k 및 l은 서로 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    p는 0 내지 4의 정수이고;
    R1, R2, R4 및 R5는 서로 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R3은 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)이고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기는 선택적으로 벤젠 고리 또는 C5-C8 사이클로알킬 기에 융합되며 상기 -(CR1R2)t- 잔기는 선택적으로 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 포함하고, 이때 t는 2 내지 5의 정수이고, 임의의 선택적으로 융합된 기를 포함하는 전술된 R3 기는 1 내지 5개의 R10 기로 선택적으로 치환되며;
    R6은 서로 독립적으로 할로, 하이드록시, -NR1R2, C1-C6 알킬, 트라이플루오로메틸, C1-C6 알콕시, 트라이플루오로메톡시, -NR7C(O)R1, -C(O)NR7R9, -SO2NR7R9, -NR7C(O)NR9R1 및 -NR7C(O)OR9로 구성된 군에서 선택되고;
    R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 H, C1-C6 알킬, -(CR1R2)t(C6-C10 아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)로 구성된 군에서 선택되고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 옥소(=O) 잔기로 선택적으로 치환되고, 상기 R7, R8 및 R9 기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 시아노, 니트로, -NR1R2, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개로 선택적으로 치환되거나; 또는
    R7 및 R9, 또는 R8 및 R9는 질소 원자에 결합하여 함께 4 내지 10원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이는 상기 R7, R8 및 R9가 결합된 질소에 추가하여 N, N(R1), O 및 S로 구성된 군에서 선택된(단, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자 또는 O 및 S 원자는 서로 직접적으로 결합하지 않는다) 추가의 헤테로 잔기를 1 내지 3개 포함할 수 있으며;
    R10은 서로 독립적으로 옥소(=O), 할로, 시아노, 니트로, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸, 아자이도, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C10 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -NR7C(O)R9, -NR7SO2NR9R1, -NR7C(O)NR1R9, -NR7C(O)OR9, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -NR7OR9, -SO2NR7R9, -S(O)j(C1-C6 알킬)(이때 j는 0 내지 2의 정수이다), -(CR1R2)t(C6-C10 아릴), -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10 아릴), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10 아릴), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10 아릴) 및 -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)로 구성된 군에서 선택되고, 이때 j는 0 내지 2의 정수이고, q 및 t는 서로 독립적으로 0 내지 5의 정수이고, 상기 R10 기의 헤테로사이클릭 잔기의 1 또는 2개의 고리탄소 원자는 옥소(=O) 잔기로 선택적으로 치환되고, R10 기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 시아노, 니트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아자이도, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -NR7C(O)R9, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -NR7OR9, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(CR1R2)t(C6-C10 아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(이때, t는 0 내지 5의 정수이다)로 구성된 군에서 선택된 치환체 1 내지 3개로 선택적으로 치환되고;
    R11은 서로 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸, 아자이도, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C10 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -NR7C(O)R9, -NR7SO2NR9R1, -NR7C(O)NR1R9, -NR7C(O)OR9, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -NR7OR9, -SO2NR7R9, -S(O)j(C1-C6 알킬)(이때, j는 0 내지 2의 정수이다), -(CR1R2)t(C6-C10 아릴), -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10 아릴), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10 아릴), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10 아릴) 및 -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)로 구성된 군에서 선택되고, 이때, j는 0 내지 2의 정수이고, q 및 t는 서로 독립적으로 0 내지 5의 정수이고, R10 기의 헤테로사이클릭 잔기의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 옥소(=O) 잔기로 선택적으로 치환되고, R10 기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 시아노, 니트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아자이도, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -NR7C(O)R9, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -NR7OR9, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(CR1R2)t(C6-C10 아릴) 및 (CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(이때, t는 0 내지 5의 정수이다)으로 구성된 군에서 선택된 치환체 1 내지 3개로 선택적으로 치환되고;
    R13, R14, R15 및 R16은 서로 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 -CH2OH로 구성된 군에서 선택되고;
    R17은 C1-C6 알킬이고;
    N 또는 O 원자, 또는 S(O)j(이때 j는 0 내지 2의 정수이다)에 결합하지 않은 각각의 탄소는 R12(이때 R12는 R7, -OR7, -OC(O)R7, -OC(O)NR7R9, -OCO2R7, -S(O)jR7, -S(O)jNR7R9, -NR7R9, -NR7C(O)R9, -NR7SO2R9, -NR7C(O)NR8R9, -NR7SO2NR8R9, -NR7CO2R9, CN, -C(O)R7 및 할로로 구성된 군에서 선택되며, 이때, j는 0 내지 2의 정수이다)로 선택적으로 치환되고; 상기 언급한 치환체는 CH3(메틸), CH2(메틸렌), 또는 CH(메틴) 기(이는 할로겐, SO 또는 SO2 기 또는 N, O 또는 S 원자에 결합하지 않고, 하이드록시, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 -NR1R2로 구성된 군에서 선택된 기로 선택적으로 치환된다)를 포함하며;
    A는 Cl 또는 F이다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3이 하기 기로 구성된 군에서 선택되고 1 내지 3개의 R10 기로 선택적으로 치환되는 제조방법:
  4. 제 1 항에 있어서,
    촉매가 탄소 상의 팔라듐(Pd/C), Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, PdCl2, Pd(MeCN)2Cl2, Pd(PhCN)2Cl2, PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, BnPdCl(PPh3)2, Pd(Otfa)2, Pd(PPh3)2(Otfa)2, PdCl2(dppf), Pd(acac)2, Pd2(dba)3-CHCl3, Ni(PPh3)4, Pd(dppb), 트랜스-다이(μ-아세테이토)-비스[o-(다이-o-톨릴포스피노)벤질]다이팔라듐(II), 비스(1,3-다이하이드로-1,3-다이메틸-2H-이미다졸-2-일리덴)다이요오도-팔라듐 및 다이요오도[메틸렌비스[3-(2-메틸)-1H-이미다졸-1-일-2(3H)-일리덴]]-팔라듐으로 구성된 군에서 선택된 팔라듐 또는 니켈 촉매인 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    리간드가 중합체 결합된 포스핀, BINAP, dppf, 2-메틸-2'(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐, 2-다이메틸아미노-2'-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐 및 P(R22)3(이때, R22는 서로 독립적으로 2-메틸-2'-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐, 2-다이메틸아미노-2'-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐, 페닐, o-톨루일, OMe 및 퓨릴로 구성된 군에서 선택된다)으로 구성된 군에서 선택되는 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서.
    염기가 (R)3N, (R)2NH, RNH2, QX, Q2CO3, Q3PO4 및 QO2CR로 구성된 군에서 선택되며, 이때, Q 가 (R)4N, Na, K, Cs, Cu, Cd 및 Ca로 구성된 군에서 선택되고, R이 서로 독립적으로 H, C1-C6 알킬, -(CR1R2)t(C6-C10 아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)로 구성된 군에서 선택되고, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 옥소(=O) 잔기로 선택적으로 치환되고, 상기 R기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 시아노, 니트로, -NR1R2, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택된 치환체 1 내지 3개로 선택적으로 치환되며, 이때, R1 및 R2는 서로 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로 구성된 군에서 선택되는 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    반응이 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, N-메틸피롤리디논, 다이메틸설폭사이드, 다이메톡시에탄, CH2Cl2, CHCl3, ClCH2CH2Cl, N(C1-C6 알킬)3, N(벤질)3, HO(C1-C6 알킬), 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸부틸케톤 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매중에서 수행되는 제조방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    화학식 2의 화합물이 하기 화학식 2A의 화합물을 하기 화학식 E의 화합물과 반응시킴으로써 제조되는 제조방법:
    화학식 2
    상기 식에서,
    Y는 할라이드이고;
    X, R1, R3, R6, R11, m 및 p는 화학식 1에 대해 정의된 바와 같다.
  9. 제 1 항에 있어서,
    하나 이상의 단계로 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 제조방법:
    화학식 5
    상기 식에서,
    R1, R3, R4, R5, R6, R11, R13, R14, R15, R16, R17, k, l, m 및 p는 제 1 항에서 화학식 1에 대해 정의된 바와 같다.
  10. 제 9 항에 있어서,
    화학식 5의 화합물이
    E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드;
    E-N-(3-{4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-2-메톡시-아세트아마이드;
    E-N-(3-{4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드;
    E-2-에톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드;
    E-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-메탄설폰아마이드; 및
    이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 및 용매화물로 구성된 군에서 선택되는 제조방법.
  11. 제 9 항에 있어서,
    화학식 1의 화합물을 화학식 5의 화합물로 전환시키는 단계가
    (a) 화학식 1의 화합물을 산과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계; 및
    화학식 4
    (b) 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 ClC(O)(CR15R16)tOR17 또는 그의 반응 등가물과 염기의 존재하에 반응시켜 화학식 5의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는 제조방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    단계 (b)의 ClC(O)(CR15R16)tOR17의 반응 등가물이 화학식 으로 표시되는 산 이미다졸 또는 화학식 [R17O(CR15R16)lC(O)]2로 표시되는 산 무수물인 제조방법.
  13. 제 11 항에 있어서,
    단계 (b)의 염기가 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수성 하이드록사이드, 알칼리 토금속의 카보네이트, 포스페이트 또는 수소 포스페이트, 3차 아민 및 DABCO로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 화합물인 제조방법.
  14. (a) 화학식 H2N-(CR13R14)kCR4=CHR5로 표시되는 아민을 화학식 R17O(R16R15C)lC(O)X로 표시되는 화합물 또는 그의 반응 등가물과 반응시켜 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 형성하는 단계; 및
    (b) 선택적으로 염기성 촉매의 존재하에 화학식 6으로 표시되는 화합물을 화학식 (R18OC(O))2O 또는 그의 반응 등가물과 반응시켜 하기 화학식 3a로 표시되는 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 3a로 표시되는 화합물의 제조방법:
    화학식 3a
    화학식 6
    상기 식에서,
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R13, R14, R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 및 CH2OH로 구성된 군에서 선택되고;
    R17 및 R18은 C1-C6 알킬이고;
    k 및 l은 서로 독립적으로 1 내지 3이고;
    X는 할라이드이다.
  15. 하기 화학식 3a로 표시되는 화합물:
    화학식 3a
    상기 식에서,
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R13, R14, R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 및 CH2OH로 구성된 군에서 선택되고;
    R17 및 R18은 서로 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
    k 및 l은 서로 독립적으로 1 내지 3이다.
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