KR20040054813A - 비정상적 세포성장을 치료하기 위한 치환된 비사이클릭유도체의 제조방법 - Google Patents

비정상적 세포성장을 치료하기 위한 치환된 비사이클릭유도체의 제조방법 Download PDF

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KR20040054813A
KR20040054813A KR10-2004-7008290A KR20047008290A KR20040054813A KR 20040054813 A KR20040054813 A KR 20040054813A KR 20047008290 A KR20047008290 A KR 20047008290A KR 20040054813 A KR20040054813 A KR 20040054813A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 및 용매화물의 제조방법에 관한 것이다. 이 화학식 1의 화합물은 약학 조성물로 투여되어 포유류의 비정상적 세포성장을 치료하는데 유용하다.
화학식 1
상기 식에서,
R1, R3, R4, R5, R11, m 및 p는 본원에서 정의한 바와 같다.

Description

비정상적 세포성장을 치료하기 위한 치환된 비사이클릭 유도체의 제조방법{PROCESSES FOR THE PREPARATION OF SUBSTITUTED BICYCLIC DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF ABNORMAL CELL GROWTH}
본원은 참조문헌으로서 인용된 2001년 11월 30일자로 출원된 임시 특허출원번호 제 60/334,647 호의 이점을 청구한다.
본원의 참조문헌으로서 인용된 2001년 6월 18일자로 출원된 미국특허 출원번호 제 09/883,752 호에서는 포유류에서 비정상적인 세포성장, 예를 들어 암을 치료하는데 유용한 화학식 1의 화합물을 기술하고 있다.
세포는 그 DNA의 일부가 종양형성유전자(즉, 활성화시에 악성 종양 세포 형성을 유발하는 유전자)로 형질전환됨으로 인해 암화될 수 있다. 많은 종양형성유전자는 세포 형질전환을 유발할 수 있는 이상 티로신 키나제인 단백질을 인코딩한다. 다르게는, 정상 원-종양형성유전자성 티로신 키나제의 과발현이 또한 증식 장애, 종종 악성 표현형을 유발할 수 있다.
수용체 티로신 키나제는 세포막에 걸쳐 있고 단백질중에서 포스포릴레이트 특정 티로신 잔사에 대한 키나제로서 작용하고 따라서 세포 증식에 영향을 미치는 상피 성장 인자, 막전이 영역, 및 세포내 부분과 같은 성장 인자를 위한 세포외 결합 영역을 갖는 효소이다. 다른 수용체 티로신 키나제는 c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr 및 VEGFR을 포함한다. 상기 키나제가 유방암, 결장, 직장 또는 위암과 같은 소화관암, 백혈병, 및 난소, 기관지 또는 췌장암과 같은 통상의 인간 암에서 자주 이상 발현된다는 것이 공지되어 있다. 또한, 티로신 키나제 활성을 갖는 상피 성장 인자 수용체(EGFR)가 뇌, 폐, 비늘 세포, 방광, 위, 유방, 머리 및 목, 식도, 부인과 및 갑상선 종양과 같은 많은 인간 암에서 돌연변이되고/되거나 과발현된다는 것이 밝혀져 왔다.
따라서, 수용체 티로신 키나제의 억제제가 포유류 암 세포성장의 선택적 억제제로서 유용하다는 것이 인지되었다. 예를 들어, 티로신 키나제 억제제인 에르브스타틴(erbstatin)은 흉선없는 마우스에서 상피 성장 인자 수용체 티로신 키나제(EGFR)를 발현시키는 이식된 인간 유방 암종의 성장을 선택적으로 감쇄시키지만, EGF 인자를 발현시키지 않는 다른 암종의 성장에는 영향이 없다. 따라서, 특정 수용체 티로신 키나제의 선택적 억제제인 본 발명의 화합물은 포유류의 비정상적 세포성장, 특히 암의 치료에 유용하다. 수용체 티로신 키나제 이외에, 본 발명의 화합물은 또한 다양한 다른 비-수용체 티로신 키나제(예: lck, src, abl) 또는 세린/트레오닌 키나제(예: 사이클린 의존 키나제)에 대한 억제 활성을 나타낼 수 있다.
다양한 다른 화합물, 예컨대 스티렌 유도체가 또한 티로신 키나제 억제 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 더욱 최근에, 5개의 유럽 특허 공개, 즉 EP 0 566 226 A1호(1993년 10월 20일자로 공개), EP 0 602 851 A1호(1994년 6월 22일자로 공개), EP 0 635 507 A1호(1995년 1월 25일자로 공개), EP 0 635 498 A1호(1995년 1월 25일자로 공개), 및 EP 0 520 722 A1호(1992년 12월 30일자로 공개)는 특정 비사이클릭 유도체, 특히 퀴나졸린 유도체가 그의 티로신 키나제 억제 특성에 기인한 항암 특성을 갖는다는 것을 언급하고 있다. 또한, 국제 특허출원 WO 92/20642호(1992년 11월 26일자로 공개)는 특정 비스-모노사이클릭 및 비사이클릭 아릴 및 헤테로아릴 화합물이 비정상적 세포 증식을 억제하는데 유용한 티로신 키나제 억제제임을 언급하고 있다. 국제 특허출원 W0 96/16960호(1996년 6월 6일자로 공개), WO 96/09294호(1996년 3월 6일자로 공개), WO 97/30034호(1997년 8월 21일자로 공개), WO 98/02434호(1998년 1월 22일자로 공개), WO 98/02437호(1998년 1월 22일자로공개), 및 WO 98/02438호(1998년 1월 22일자로 공개)에는 또한 치환된 비사이클릭 헤테로방향족 유도체가 동일 목적을 위해 유용한 티로신 키나제 억제제로서 언급되어 있다. 항암 화합물을 언급하는 다른 특허출원은 미국 특허출원 제 09/488,350호(2000년 1월 20일자로 출원된) 및 제 09/488,378호(2000년 1월 20일자로 출원됨)이며, 이들은 본원에 참고로 전체가 인용된다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물의 제조방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1, R3, R4, R5, R11, m 및 p는 본원에서 정의한 바와 같다.
본 발명은, 팔라듐 촉매, 리간드, 염기 및 임의의 첨가제의 존재하에 하기 화학식 2의 화합물을 화학식 H-C≡C-(CR16R17)tR9, M-C=C-(CR16R17)t-R9, H-C≡C-(CR16R17)kR13또는 M-C=C-(CR16R17)kR13(여기서, R9는 R9기의 탄소원자를 통해 연결되고, 각각의 k는 1 내지 3의 정수이고, 각각의 t는 0 내지 5의 정수이고, 각각의 m은 0 내지 3의 정수이고, M은 H, B(R19)2(여기서, R19는 9-BBN, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, C3-C10사이클로알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다), Al(R20)2(여기서, R20은 C1-C10알킬, C1-C10알콕시, C3-C10사이클로알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다), Sn(R21)3(여기서, R21은 C1-C10알킬이다), MgW 및 ZnW(여기서, W는 Cl, Br 또는 I이다)로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 화합물과 반응시킴을포함하는, 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 전구약물에 관한 것이다:
화학식 1
[상기 식에서,
m은 0 내지 3의 정수이고;
p는 0 내지 4의 정수이고;
R1및 R2는 서로 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기는 벤젠 고리 또는 C5-C8사이클로알킬 기로 축합되거나 축합되지 않는다)으로서, R3기의 -(CR1R2)t- 잔기는 임의적으로 탄소-탄소 이중결합 또는 삼중결합(이 때, t는 2 내지 5의 정수이다)을 포함하고, 전술한 임의의 축합 고리를 포함하는 R3기는 1 내지 5개의 R8기로 치환되거나 치환되지 않고;
R4는 -C≡C-(CR16R17)tR9, -C=C-(CR16R17)t-R9, -C≡C-(CR16R17)kR13또는 -C=C-(CR16R17)k-R13(여기서, R9는 R9기의 탄소원자를 통해 연결되고, 각각의 k는 1 내지 3의 정수이고, 각각의 t는 0 내지 5의 정수이고, 각각의 m은 0 내지 3의 정수이다)이고;
R5는 서로 독립적으로 할로, 하이드록시, -NR1R2, C1-C6알킬, 트라이플루오로메틸, C1-C6알콕시, 트라이플루오로메톡시, -NR6C(O)R1, -C(O)NR6R7, -S02NR6R7, -NR6C(O)NR7R1및 -NR6C(O)OR7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6, R6a및 R7은 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R6및 R7기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 사이아노, 나이트로, -NR1R2, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 하이드록시 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는
R6및 R7, 또는 R6a및 R7이 질소원자(동일 질소원자, 또는 예를 들어 -C(O) 또는 -SO2-에 의한 상호연결을 통해 근접한 2개의 개별 질소원자)에 연결되는 경우, 상기R6, R6a및 R7이 그에 연결되는 질소 이외에도 N, N(R1), O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로 잔기(이 때, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자 또는 O 및 S 원자는 서로에게 직접 연결되지 않는다)를 포함할 수 있는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 고리를 함께 형성할 수 있고;
R8은 서로 독립적으로 옥소(=O), 할로, 사이아노, 나이트로, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸, 아자이도, 하이드록시, C1-C6알콕시, C1-C10알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6SO2NR7R1, -NR6C(O)NR1R7, -NR6C(O)OR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR60R7, -SO2NR6R7, -S(O)j(C1-C6알킬) (여기서 j는 0 내지 2의 정수이다), -(CR1R2)t(C6-C10아릴), -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10아릴), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10아릴), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, j는 0, 1 또는 2이고, q 및 t는 서로 독립적으로 0 내지 5의 정수이고, R8기의 헤테로사이클릭 잔기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, R8기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 독립적으로 할로, 사이아노, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아자이도, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR60R7, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R9는 비-방향족 모노사이클릭 고리, 축합 또는 가교된 비사이클릭 고리, 또는 스파이로사이클릭 고리로서, 이 때 고리는 3 내지 12개의 탄소원자를 함유하고, 이 중 0 내지 3개의 탄소원자는 독립적으로 N, 0, S(O)j(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다) 및 -NR1-로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 잔기(이 때, 2개의 O 원자, 2개의 S(O)j잔기, O 원자와 S(O)j잔기, N 원자와 S 원자, 또는 N 원자와 O 원자는 상기 고리 내에서 서로에게 직접 연결되지 않는다)로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 고리의 탄소원자는 1 또는 2개의 R8기로 치환되거나 치환되지 않고;
R11은 서로 독립적으로 R8에서 정의된 치환체로부터 선택되고(이 때, 옥소(=O)는 제외된다);
R12는 R6, -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)NR6R7, -OCO2R6, -S(O)jR6, -S(O)jNR6R7, -NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6SO2R7, -NR6C(O)NR6aR7, -NR6S02NR6aR7, -NR6C02R7, CN, -C(O)R6또는 할로이고, 여기서 j는 0 내지 2의 정수이고;
R13은 -NR1R14또는 -OR14이고;
R14는 H, R15, -C(O)R15, -S02R15, -C(O)NR15R7, -SO2NR15R7또는 -C02R15이고;
R15는 R18, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 또는 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다)으로서, 상기 R15기의 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 1 내지 3개의 R8치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R16및 R17은 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬 및 -CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R16및 R17은 함께 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-를 형성하고;
R18은 C1-C6알킬로서, 이 때 N 또는 O 원자, 또는 S(O)j(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다)에 결합되지 않은 각각의 탄소는 R12로 치환되거나 치환되지 않고;
할로게노, SO 또는 SO2기에, 또는 N, O 또는 S 원자에 연결되지 않은 CH3(메틸), CH2(메틸렌), 또는 CH(메틴) 기를 포함하는 임의의 상기 치환체가 하이드록시, 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 -NR1R2로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 치환되거나 치환되지 않는다.]
[상기 식에서,
X는 할라이드이고;
R1, R3, R5, R11, m 및 p는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.]
또한, 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 전구약물의 제 2의 제조방법에 관한 것이다:
화학식 1
[상기 식에서,
m은 0 내지 3의 정수이고;
p는 0 내지 4의 정수이고;
R1및 R2는 서로 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기는 벤젠 고리 또는 C5-C8사이클로알킬 기로 축합되거나 축합되지 않는다)으로서, R3기의 -(CR1R2)t- 잔기는 임의적으로 탄소-탄소 이중결합 또는 삼중결합(이 때, t는 2 내지 5의 정수이다)을 포함하고, 전술한 임의의 축합 고리를 포함하는 R3기는 1 내지 5개의 R8기로 치환되거나 치환되지 않고;
R4는 -C≡C-(CR16R17)tR9, -C=C-(CR16R17)t-R9, -C≡C-(CR16R17)kR13또는 -C=C-(CR16R17)k-R13(여기서, R9는 R9기의 탄소원자를 통해 연결되고, 각각의 k는 1 내지 3의 정수이고, 각각의 t는 0 내지 5의 정수이고, 각각의 m은 0 내지 3의 정수이다)이고;
R5는 서로 독립적으로 할로, 하이드록시, -NR1R2, C1-C6알킬, 트라이플루오로메틸, C1-C6알콕시, 트라이플루오로메톡시, -NR6C(O)R1, -C(O)NR6R7, -S02NR6R7, -NR6C(O)NR7R1및 -NR6C(O)OR7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6, R6a및 R7은 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R6및 R7기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 사이아노, 나이트로, -NR1R2, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 하이드록시 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는
R6및 R7, 또는 R6a및 R7이 질소원자(동일 질소원자, 또는 예를 들어 -C(O) 또는 -SO2-에 의한 상호연결을 통해 근접한 2개의 개별 질소원자)에 연결되는 경우, 상기 R6, R6a및 R7이 그에 연결되는 질소 이외에도 N, N(R1), O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로 잔기(이 때, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자 또는 O 및 S 원자는 서로에게 직접 연결되지 않는다)를 포함할 수 있는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 고리를 함께 형성할 수 있고;
R8은 서로 독립적으로 옥소(=O), 할로, 사이아노, 나이트로, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸, 아자이도, 하이드록시, C1-C6알콕시, C1-C10알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6SO2NR7R1, -NR6C(O)NR1R7, -NR6C(O)OR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR60R7, -SO2NR6R7, -S(O)j(C1-C6알킬) (여기서 j는 0 내지 2의 정수이다), -(CR1R2)t(C6-C10아릴), -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10아릴), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10아릴), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, j는 0, 1 또는 2이고, q 및 t는 서로 독립적으로 0 내지 5의 정수이고, R8기의 헤테로사이클릭 잔기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R8기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 독립적으로 할로, 사이아노, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아자이도, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR60R7, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서 t는 0 내지 5의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R9는 비-방향족 모노사이클릭 고리, 축합 또는 가교된 비사이클릭 고리, 또는 스파이로사이클릭 고리로서, 이 때 고리는 3 내지 12개의 탄소원자를 함유하고, 이 중 0 내지 3개의 탄소원자는 독립적으로 N, 0, S(O)j(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다) 및 -NR1-로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 잔기(이 때, 2개의 O 원자, 2개의 S(O)j잔기, O 원자와 S(O)j잔기, N 원자와 S 원자, 또는 N 원자와 O 원자는 상기 고리 내에서 서로에게 직접 연결되지 않는다)로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 고리의 탄소원자는 1 또는 2개의 R8기로 치환되거나 치환되지 않고;
R11은 서로 독립적으로 R8에서 정의된 치환체로부터 선택되고(이 때, 옥소(=O)는 제외된다);
R12는 R6, -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)NR6R7, -OCO2R6, -S(O)jR6, -S(O)jNR6R7, -NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6SO2R7, -NR6C(O)NR6aR7, -NR6S02NR6aR7, -NR6C02R7, CN, -C(O)R6또는 할로이고, 여기서 j는 0 내지 2의 정수이고;
R13은 -NR1R14또는 -OR14이고;
R14는 H, R15, -C(O)R15, -S02R15, -C(O)NR15R7, -SO2NR15R7또는 -C02R15이고;
R15는 R18, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 또는 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다)으로서, 상기 R15기의 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 1 내지 3개의 R8치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R16및 R17은 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬 및 -CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R16및 R17은 함께 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-를 형성하고;
R18은 C1-C6알킬로서, 이 때 N 또는 O 원자, 또는 S(O)j(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다)에 결합되지 않은 각각의 탄소는 R12로 치환되거나 치환되지 않고;
할로게노, SO 또는 SO2기에, 또는 N, O 또는 S 원자에 연결되지 않은 CH3(메틸), CH2(메틸렌), 또는 CH(메틴) 기를 포함하는 임의의 상기 치환체가 하이드록시, 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 -NR1R2로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 치환되거나 치환되지 않는다.]
[상기 식에서,
A는 Cl 또는 F이고;
R4, R5및 m은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.]
[상기 식에서,
R1, R2, R3, R11및 p는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.]
본 발명의 특정 실시양태에서는, 본 발명의 방법을 사용하여 R3이 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 상기 헤테로사이클릭 기는 벤젠 고리 또는 C5-C8사이클로알킬 기로 축합되거나 축합되지 않는다)이고, 상기 임의의 축합된 고리를 포함하는 상기 R3기가 1 내지 3개의 R8기로 치환되거나 치환되지 않은, 화학식 1의 화합물을 제조한다.
본 발명의 다른 특정 실시양태에서는, 본 발명의 방법을 사용하여 R3이 하기 화학식의 화합물로부터 선택되고, 이 때 R3기가 1 내지 3개의 R8기로 치환되거나 치환되지 않은, 화학식 1의 화합물을 제조한다:
및
본 발명의 다른 특정 실시양태에서는, 본 발명의 방법을 사용하여 R3이 1 내지 3개의 R8기로 치환되거나 치환되지 않은 피리딘-3-일인 화학식 1의 화합물을 제조한다.
본 발명의 다른 특정 실시양태에서는, 본 발명의 방법을 사용하여 R4가 -C≡C-(CR16R17)t-R9(여기서, m은 0 내지 3의 정수이고, t는 0 내지 5의 정수이다)인화학식 1의 화합물을 제조한다.
본 발명의 다른 특정 실시양태에서는, 본 발명의 방법을 사용하여 R4가 -C≡C-(CR16R17)t-R9(여기서, m은 0 내지 3의 정수이고, t는 0 내지 5의 정수이고, R9는 1 또는 2개의 R8기로 치환되거나 치환되지 않은 3-피페리디닐 및 4-피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다)인 화학식 1의 화합물을 제조한다.
본 발명의 다른 특정 실시양태에서는, 본 발명의 방법을 사용하여 R4가 -C=C-(CR16R17)tR9(여기서, m은 0 내지 3의 정수이고, t는 0 내지 5의 정수이다)인 화학식 1의 화합물을 제조한다.
본 발명의 다른 특정 실시양태에서는, 본 발명의 방법을 사용하여 R4가 -C=C-(CR16R17)tR9(여기서, m은 0 내지 3의 정수이고, t는 0 내지 5의 정수이고, R9는 1 또는 2개의 R8기로 치환되거나 치환되지 않은 3-피페리디닐 및 4-피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다)인 화학식 1의 화합물을 제조한다.
본 발명의 다른 특정 실시양태에서는, 본 발명의 방법을 사용하여 R4가 -C≡C-(CR16R17)kR13(여기서, k는 1 내지 3의 정수이고, m은 0 내지 3의 정수이다)인 화학식 1의 화합물을 제조한다.
본 발명의 다른 특정 실시양태에서는, 본 발명의 방법을 사용하여 R4가 -C≡C-(CR16R17)kR13(여기서, k는 1 내지 3의 정수이고, m은 0 내지 3의 정수이고, R13은 -NR1R14(여기서, R14는 -C(O)R15, -SO2R15및 -C(O)NR15R7로 이루어진 군으로부터 선택된다)이다)인 화학식 1의 화합물을 제조한다.
본 발명의 다른 특정 실시양태에서는, 본 발명의 방법을 사용하여 R4가 -C=C-(CR16R17)k-R13(여기서, k는 1 내지 3의 정수이고, m은 0 내지 3의 정수이다)인 화학식 1의 화합물을 제조한다.
본 발명의 다른 특정 실시양태에서는, 본 발명의 방법을 사용하여 R4가 -C=C-(CR16R17)k-R13(여기서, k은 1 내지 3의 정수이고, m은 0 내지 3의 정수이고, R13은 -NR1R14(여기서, R14는 -C(O)R15, -SO2R15및 -C(O)NR15R7로 이루어진 군으로부터 선택된다)이다)인 화학식 1의 화합물을 제조한다.
본 발명의 다른 특정 실시양태에서는, 본 발명의 방법을 사용하여 R4가 -C≡C-(CR16R17)kR13또는 -C=C-(CR16R17)k-R13(여기서, k는 1 내지 3의 정수이고, m은 0 내지 3의 정수이고, R13은 -NR1R14또는 -OR14(여기서, R14는 R15이고, R15는 R18이고,R18은 -OR6, -S(O)jR6, -NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6SO2R7, -NR6C02R7, CN, -C(O)R6또는 할로로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이다)인 화학식 1의 화합물을 제조한다.
본 발명의 특정한 바람직한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 및 용매화물을 포함한다:
(±)-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-(6-피페리딘-3-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민;
2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아세트아미드;
(±)-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐]-(6-피페리딘-3-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민;
[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐]-(6-피페리딘-4-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민;
2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아세트아미드;
2-플루오로-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아세트아미드;
E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아미드;
[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-(6-피페리딘-4-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민;
2-메톡시-N-(1-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐}-사이클로프로필)-아세트아미드;
E-N-(3-{4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-2-메톡시-아세트아미드;
N-(3-{4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아세트아미드;
N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아세트아미드;
E-N-(3-{4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아미드;
E-2-에톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아미드;
1-에틸-3-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-유레아;
피페라진-1-카복실산 (3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아미드;
(±)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 (3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아미드;
2-다이메틸아미노-N-(3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아세트아미드;
E-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-메탄설폰아미드;
이속사졸-5-카복실산 (3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아미드; 및
1-(1,1-다이메틸-3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-3-에틸-유레아.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서는, 하기 화학식 2A의 화합물을 하기 화학식 E의 화합물과 반응시킴으로써 하기 화학식 2의 화합물을 제조한다:
화학식 2
[상기 식에서,
Y는 할라이드이고;
X, R5및 m은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.]
[상기 식에서,
R1, R3, R11및 p는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.]
하나의 바람직한 실시양태에서는, 본 발명의 방법을 사용하여 X가 Br 또는 I이고, R4가 -C=C-(CR16R17)t-R9또는 -C≡C-(CR16R17)kR13인 화학식 1의 화합물을 제조하고, 이 때 반응은 Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, PdCl2, Pd(MeCN)2Cl2, Pd(PhCN)2Cl2, PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, BnPdCl(PPh3)2, Pd(Otfa)2, Pd(PPh3)2(Otfa)2, PdCl2(dppf), Pd(acac)2, Pd2(dba)3-CHCl3, Ni(PPh3)4, Pd(dppb),및로 이루어진 군으로부터 선택된 팔라듐 또는 니켈 촉매의 존재하에 수행된다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 Pd(OAc)2, Pd2(dba)3및 Pd(PPh3)4로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 방법의 보다 바람직한 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 Pd(OAc)2및Pd(PPh3)4로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에서, 리간드는 중합체 지지 포스핀,,, 2-메틸-2'-(디사이클로헥실포스피노)비페닐, 2-다이메틸아미노-2'-(디사이클로헥실포스피노)비페닐 및 P(R22)3(여기서, R22는 서로 독립적으로 2-메틸-2'-(디사이클로헥실포스피노)비페닐, 2-다이메틸아미노-2'-(디사이클로헥실포스피노)비페닐, 페닐, o-톨루일, OMe 및 퓨릴로 이루어진 군으로부터 선택된다)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 방법의 보다 바람직한 실시양태에서, 리간드는 PPh3, P(o-Tol)3, P(o-OMePh)3, P(2-퓨릴)3,및로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 가장 바람직한 실시양태에서, 리간드는 PPh3, P(o-Tol)3및 P(2-퓨릴)3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에서, M은 H, Al(R20)2, Sn(R21)3, MgW 및 ZnW로 이루어진 군으로부터 선택되고; 염기는 (R)3N, (R2)NH, RNH2, QX, Q2CO3, Q3PO4및 QO2CR(여기서, Q는 (R)4N, Na, K, Cs, Cu, Cd 및 Ca로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R은 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않고, R1및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, R 기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 독립적으로 할로, 사이아노, 나이트로, NR1R2, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에서, 염기는 R4NF, R4NCl, R4NBr, Et3N, Me2NEt, iPr2NEt, CuBr, CuI, CdCl, CsF, K2CO3, Na3PO4, Na2HPO4, NaOAc, DABCO 및 1,8-(다이메틸아미노)나프탈렌(여기서, R은 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, R 기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 독립적으로 할로, 사이아노, 나이트로, -NR1R2, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, R1및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에서, 염기는 NaOEt, NaOMe, NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)2, TiOH, Ba(OH)2, Et3N, Me2NEt, iPr2NEt, CuBr, CuI, CdCl, CsF, KF, KCl, K2CO3, Na3PO4, Na2HPO4, NaOAc, DABCCO, 1,8-(다이메틸아미노)나프탈렌, R4NF, R4NCl 및 R4NBr(여기서, R은 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, R 기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 독립적으로 할로, 사이아노, 나이트로, -NR1R2, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, R1및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 방법의 보다 바람직한 실시양태에서, 염기는 Et3N, Me2NEt, iPr2NEt, CuBr, CuI, CdCl, CsF, R4NF, R4NCl, R4NBr, K2CO3, Na3PO4, Na2HPO4, NaOAc, DABCO 및 1,8-(다이메틸아미노)나프탈렌(여기서, R은 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, R 기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 독립적으로 할로, 사이아노, 나이트로, -NR1R2, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, R1및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 방법의 보다 바람직한 실시양태에서, 염기는 Et3N, Me2NEt, K2CO3, Na3PO4및 NaOAc로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에서, 반응은 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 다이메틸포름아미드, 다이메틸아세트아미드, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, N-메틸피롤리디논, 다이메틸설폭사이드, 다이메톡시에탄, CH2Cl2, CHCl3, ClCH2CH2Cl, N(C1-C6알킬)3, N(벤질)3및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서 수행된다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에서, 용매는 톨루엔, 다이메틸포름아미드, 다이메틸아세트아미드, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, N-메틸피롤리디논, 다이메톡시에탄, ClCH2CH2Cl, N(C1-C6알킬)3, N(벤질)3및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 방법의 보다 바람직한 실시양태에서, 용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 다이메톡시에탄, 다이메틸포름아미드, 다이메틸아세트아미드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 방법의 가장 바람직한 실시양태에서, 용매는 테트라하이드로퓨란, 물, 또는 테트라하이드로퓨란 및 물의 혼합물이다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에서, 반응은 약 25 내지 약 175℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에서, M은 B(R19)2이고, 염기는 (R)3N, (R)2NH, RNH2, DABCO, 1,8-(다이메틸아미노)나프탈렌, QX, Q2CO3, Q3PO4, Q2HPO4, QO2CR, QOH 및 QOR(여기서, Q는 (R)4N, Na, K, Cs, Cu, Cd 및 Ca로 이루어진 군으로부터 선택되고, R은 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, R 기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 독립적으로 할로, 사이아노, 나이트로, -NR1R2, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, R1및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 방법의 또다른 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 화학식 2의 화합물을 화학식 H-C≡C-(CR16R17)kR13(여기서, -(CR16R17)kR13은 -CH2NHC(O)R15, -CH2NHSO2R15및 -CH2NHCO2R15(여기서, H2C=CCH2NHC(O)R15, H2C=CCH2NHSO2R15및 H2C=CCH2NHCO2R15는 HC=CCH2NH2를 각각 화학식 ClC(O)R15, ClSO2R15또는 ClCO2R15의 화합물과 반응시킴으로써 제조한다)로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 화합물과 반응시킴으로써 제조한다.
본 발명의 방법의 또다른 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 화학식 2의 화합물을 화학식 H-C≡C-(CR16R17)kR13(여기서, -(CR16R17)kR13은 -CH2NHC(O)R15, -CH2NHSO2R15및 -CH2NHCO2R15(여기서, HC≡CCH2NHC(O)R15, HC≡CCH2NHSO2R15및 HC≡CCH2NHCO2R15는 HC=CCH2NH2를 각각 화학식 ClC(O)R15, ClSO2R15또는 ClCO2R15의 화합물과 반응시킴으로써 제조한다)로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 화합물과 반응시킴으로써 제조한다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에서, 하기 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 3A의 화합물을 화학식 MR4(여기서, R4및 M은 청구범위 제 1 항에서 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시킴으로써 제조한다:
화학식 3
상기 식들에서,
X는 할라이드이고;
A, R5및 m은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 방법의 하나의 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 X가 Cl이고, R4는 -C=C-(CR16R17)t-R9또는 -C=C-(CR16R17)kR13(여기서, M은 B(R19)2이다)이고, 이 때 반응은
(i) 촉매가 Pd2(dba)3또는 Pd(OAc)2이고; 리간드는 2-메틸-2'-(디사이클로헥실포스피노)비페닐, 2-다이메틸아미노-2'-(디사이클로헥실포스피노)비페닐 및 P(R22)3(여기서, R22는 C1-C6알킬, 2-메틸-2'-(디사이클로헥실포스피노)비페닐 및 2-다이메틸아미노-2'-(디사이클로헥실포스피노)비페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다)으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 염기는 (R)4N, M2CO3, M3PO4및 MX(여기서, R은 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, R 기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 독립적으로 할로, 사이아노, 나이트로, -NR1R2, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, R1및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, M은 Na, K 및 Cs로 이루어진 군으로부터 선택되고, X는 할라이드이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 용매는 톨루엔, 벤젠, 자일렌, DME, 아세톤, 디옥산, DMF, DMAC, NMP 및 ACN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우,
(ii) 촉매가 Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(MeCN)2Cl2, Pd(PhCN2)Cl2및 PdCl2(PPh3)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 리간드는 Ph4PX(여기서, X는 Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다)이고; 염기는 NaOAc 또는 NN 다이메틸글리신이고; 용매는 DMF, DMAC, 물, 디옥산, THF, ACN 및 NMP로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우,
(iii) 촉매가 Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(MeCN)2Cl2및 Pd(PhCN2)Cl2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 리간드는 P(OR3)3(여기서, R은 Et, iPr, Ph, 2,4-디-t-BuPh 및 Ar로 이루어진 군으로부터 선택된다)이고; 염기는 (R)4N, M2CO3및 MO2CR(여기서, M은 Na, K 및 Cs로 이루어진 군으로부터 선택되고, R은 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, R 기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 독립적으로 할로, 사이아노, 나이트로, -NR1R2, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, R1및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 용매는 DMF, DMAC, 물, 디옥산, THF, ACN 및 NMP로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우,
(iv) 촉매가및로 이루어진 군으로부터 선택되고; 리간드는 P(R22)3(여기서, R22는 C1-C6알킬, 2-메틸-2'-(디사이클로헥실포스피노)비페닐 및 2-다이메틸아미노-2'-(디사이클로헥실포스피노)비페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 염기는 (R)4N 또는 M2CO3(여기서, M은 Na, K 및 Cs로 이루어진 군으로부터 선택되고, R은 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, R 기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 독립적으로 할로, 사이아노, 나이트로, -NR1R2, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, R1및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)이고; 용매는 톨루엔, 벤젠, 자일렌, DME, 아세톤, 디옥산, DMF, DMAC 및 NMP로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, 및
(v) 촉매가 Pd2(dba)3이고; 리간드는 리간드(4) 또는 리간드(5)이고; 염기는 (R)4N 또는 M2CO3(여기서, M은 Na, K 및 Cs로 이루어진 군으로부터 선택되고, R은 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, R 기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 독립적으로 할로, 사이아노, 나이트로, -NR1R2, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-C6알킬,C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, R1및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)이고; 용매는 톨루엔, 벤젠, 자일렌, DME, 아세톤, 디옥산, DMF, DMAC 및 NMP로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우
로 이루어진 군으로부터 선택된 촉매, 리간드, 염기 및 용매의 존재하에 수행된다.
본 발명의 방법의 하나의 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 X는 Cl이고, R4는 -C=C-(CR16R17)t-R9또는 -C=C-(CR16R17)t-R9또는 -C=C-(CR16R17)kR13(여기서, M은 H이고, 상기 반응은
(i) 촉매가 Pd2(dba)3또는 Pd(OAc)2이고; 리간드는 2-메틸-2'-(디사이클로헥실포스피노)비페닐, 2-다이메틸아미노-2'-(디사이클로헥실포스피노)비페닐 및 P(R22)3(여기서, R22는 C1-C6알킬, 2-메틸-2'-(디사이클로헥실포스피노)비페닐 및 2-다이메틸아미노-2'-(디사이클로헥실포스피노)비페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 염기는 M2CO3, M3PO4및 MX(여기서, R은 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진군으로부터 선택되고, R 기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 독립적으로 할로, 사이아노, 나이트로, -NR1R2, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, R1및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, M은 Na, K 및 Cs로 이루어진 군으로부터 선택되고, X는 할라이드이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 용매는 톨루엔, 벤젠, 자일렌, DME, 아세톤, 디옥산, DMF, DMAC, NMP 및 ACN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우,
(ii) 촉매가 Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(MeCN)2Cl2, Pd(PhCN2)Cl2및 PdCl2(PPh3)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 리간드는 Ph4PX(여기서, X는 Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다)이고; 염기는 NaOAc 또는 NN 다이메틸글리신이고; 용매는 DMF, DMAC, 물, 디옥산, THF, ACN 및 NMP로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우,
(iii) 촉매가및로 이루어진 군으로부터 선택되고; 염기는 NaOAc, Bu4NBr, 하이드라진 또는 NaOCHO이고; 용매는 톨루엔, 벤젠, 자일렌, DME, 아세톤, 디옥산, DMF, DMAC 및 NMP로 이루어진군으로부터 선택되는 경우, 및
(iv) 촉매가 Pd(dba)3이고; 리간드는이고; 염기는 NaOAc, Bu4NBr, 하이드라진 및 NaOCHO로 이루어진 군으로부터 선택되고; 용매는 톨루엔, 벤젠, 자일렌, DME, 아세톤, 디옥산, DMF, DMAC 및 NMP로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우.
로 이루어진 군으로부터 선택된 촉매, 리간드, 염기 및 용매의 존재하에 수행된다.
본 발명의 방법의 하나의 실시양태에서는, X가 염소이고, R4가 -C=C-(CR16R17)t-R9또는 -C=C-(CR16R17)kR13이고, M이 Sn(R)3인 화학식 1의 화합물이 제조되고, 이 반응은, 촉매가 Pd2(dba)3또는 Pd(OAc)2이고; 리간드는 P(R22)3(여기서, R22는 C1-C6알킬, 2-메틸-2'-(디사이클로헥실포스피노)비페닐 및 2-다이메틸아미노-2'-(디사이클로헥실포스피노)비페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 염기는 M2CO3, M3PO4, MOH 및 MX(여기서, M은 Na, K, Cs 및 (R)4N(여기서, R은 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, R 기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 독립적으로 할로, 사이아노, 나이트로, -NR1R2, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, R1및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 군으로부터 선택된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 용매는 DME, DMF, DMAC, 물, 디옥산, THF, ACN 및 NMP로 이루어진 군으로부터 선택되는, 촉매, 리간드, 염기 및 용매 혼합물의 존재하에서 수행된다.
본 발명의 방법의 하나의 실시양태에서는, X가 Br 또는 I이고, R4가 -C≡C-(CR16R17)t-R9또는 -C≡C-(CR16R17)kR13인 화학식 1의 화합물이 제조되고, 이 반응은, 촉매가 Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, PdCl2, Pd(MeCN)2Cl2, Pd(PhCN2)Cl2, PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, Pd(Otfa)2, Pd(PPh3)2(Otfa)2, PdCl2(dppf), Pd(acac)2, Pd2(dba)3-CHCl3및 Pd(dppb)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 리간드는 PPh3, P(o-Tol)3, P(o-OMePh)3및 P(2-퓨릴)3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 염기는 (R)2NH, RNH2및 (R)3N(여기서, R은 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, R 기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 독립적으로 할로, 사이아노, 나이트로, -NR1R2, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, R1및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 용매는 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 다이메틸포름아미드, 다이메틸아세트아미드, 디옥산, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, N-메틸피롤리디논, 디메톡시에탄, 아세톤, CH2Cl2, CHCl3및 ClCH2CH2Cl로 이루어진 군으로부터 선택되는, 촉매, 리간드, 염기 및 용매 혼합물의 존재하에서 수행된다.
또한, 본 발명은,
R16및 R17이 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬 및 -CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R16및 R17이 서로 결합하여 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-를 형성하고;
R9는 비-방향족 모노사이클릭 고리, 축합 또는 가교된 비사이클릭 고리, 또는 스파이로사이클릭 고리로서, 이 때 고리는 3 내지 12개의 탄소원자를 함유하고, 이 중0 내지 3개의 탄소원자는 독립적으로 N, 0, S(O)j(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다) 및 -NR1-로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 잔기(이 때, 2개의 O 원자, 2개의 S(O)j잔기, O 원자와 S(O)j잔기, N 원자와 S 원자, 또는 N 원자와 O 원자는 상기 고리 내에서 서로에게 직접 연결되지 않는다)로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 고리의 탄소원자는 1 또는 2개의 R8기로 치환되거나 치환되지 않고;
R1및 R2는 서로 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 서로 독립적으로 옥소(=O), 할로, 사이아노, 나이트로, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸, 아자이도, 하이드록시, C1-C6알콕시, C1-C10알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6SO2NR7R1, -NR6C(O)NR1R7, -NR6C(O)OR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR60R7, -SO2NR6R7, -S(O)j(C1-C6알킬) (여기서 j는 0 내지 2의 정수이다), -(CR1R2)t(C6-C10아릴), -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10아릴), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10아릴), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, j는 0, 1 또는 2이고, q 및 t는 서로 독립적으로 0 내지 5의 정수이고, R8기의 헤테로사이클릭 잔기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R8기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 독립적으로 할로, 사이아노, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아자이도, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR60R7, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서 t는 0 내지 5의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R6및 R7은 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R6및 R7기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 사이아노, 나이트로, -NR1R2, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 하이드록시 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는
R6및 R7이 질소원자(동일 질소원자, 또는 예를 들어 -C(O) 또는 -SO2-에 의한 상호연결을 통해 근접한 2개의 개별 질소원자)에 연결되는 경우, 상기 R6, R6a및 R7이 그에 연결되는 질소 이외에도 N, N(R1), O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로 잔기(이 때, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자 또는 O 및 S 원자는 서로에게 직접 연결되지 않는다)를 포함할 수 있는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 고리를 함께 형성할 수 있고;
t가 0 내지 5의 정수인,
화학식 M-C=C-(CR16R17)t-R9의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은
M이 H, B(R19)2(여기서, R19는 9-BBN, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, C3-C10사이클로알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다), Al(R20)2(여기서, R20은 C1-C10알킬, C1-C10알콕시, C3-C10사이클로알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다), Sn(R21)3(여기서, R21은 C1-C10알킬이다), MgW 및 ZnW(여기서, W는 Cl, Br 또는 I이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16및 R17이 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬 및 -CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R16및 R17이 서로 결합하여 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-를 형성하고;
R9는 비-방향족 모노사이클릭 고리, 축합 또는 가교된 비사이클릭 고리, 또는 스파이로사이클릭 고리로서, 이 때 고리는 3 내지 12개의 탄소원자를 함유하고, 이 중 0 내지 3개의 탄소원자는 독립적으로 N, 0, S(O)j(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다) 및 -NR1-로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 잔기(이 때, 2개의 O 원자, 2개의 S(O)j잔기, O 원자와 S(O)j잔기, N 원자와 S 원자, 또는 N 원자와 O 원자는 상기 고리 내에서 서로에게 직접 연결되지 않는다)로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 고리의 탄소원자는 1 또는 2개의 R8기로 치환되거나 치환되지 않고;
R1및 R2는 서로 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 서로 독립적으로 옥소(=O), 할로, 사이아노, 나이트로, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸, 아자이도, 하이드록시, C1-C6알콕시, C1-C10알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6SO2NR7R1, -NR6C(O)NR1R7, -NR6C(O)OR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR60R7, -SO2NR6R7, -S(O)j(C1-C6알킬) (여기서 j는 0 내지 2의 정수이다), -(CR1R2)t(C6-C10아릴), -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10아릴), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10아릴), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, j는 0, 1 또는 2이고, q 및 t는 서로 독립적으로 0 내지 5의 정수이고, R8기의 헤테로사이클릭 잔기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R8기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 독립적으로 할로, 사이아노, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아자이도, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR60R7, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서 t는 0 내지 5의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R6및 R7은 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R6및 R7기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 사이아노, 나이트로, -NR1R2, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 하이드록시 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는
R6및 R7이 질소원자(동일 질소원자, 또는 예를 들어 -C(O) 또는 -SO2-에 의한 상호연결을 통해 근접한 2개의 개별 질소원자)에 연결되는 경우, 상기 R6, R6a및 R7이 그에 연결되는 질소 이외에도 N, N(R1), O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로 잔기(이 때, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자 또는 O 및 S 원자는 서로에게 직접 연결되지 않는다)를 포함할 수 있는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 고리를 함께 형성할 수 있고;
t가 0 내지 5의 정수인,
화학식 M-C=C-(CR16R17)t-R9의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은
R16및 R17이 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬 및 -CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R16및 R17이 서로 결합하여 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-를 형성하고;
R13은 -NR1R14또는 -OR14이고;
R14는 H, R15, -C(O)R15, -S02R15, -C(O)NR15R7, -SO2NR15R7또는 -C02R15이고;
R15는 R18, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 또는 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다)으로서, 상기 R15기의 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 1 내지 3개의 R8치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R18은 C1-C6알킬로서, 이 때 N 또는 O 원자, 또는 S(O)j(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다)에 결합되지 않은 각각의 탄소는 R12로 치환되거나 치환되지 않고;
R12는 R6, -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)NR6R7, -OCO2R6, -S(O)jR6, -S(O)jNR6R7, -NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6SO2R7, -NR6C(O)NR6aR7, -NR6S02NR6aR7, -NR6C02R7, CN, -C(O)R6, 또는 할로이고, 여기서 j는 0 내지 2의 정수이고;
R6, R6a및 R7은 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 R6및 R7기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 사이아노, 나이트로, -NR1R2, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 하이드록시 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는
R6및 R7, 또는 R6a및 R7은 질소원자(동일한 질소원자, 또는 예를 들어 -C(O) 또는 -SO2-에 의한 상호연결을 통해 근접한 2개의 개별 질소원자)에 연결되는 경우, 상기 R6, R6a및 R7이 그에 연결되는 질소 이외에도 N, N(R1), O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 추가적인 헤테로 잔기를 포함할 수 있고, 이 때 2개의 O 원자, 2개의 S 원자 또는 O와 S 원자는 서로 직접 연결되지 않는 연결되지 않는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 고리를 함께 형성할 수 있고;
R8은 서로 독립적으로 옥소(=O), 할로, 사이아노, 나이트로, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸, 아자이도, 하이드록시, C1-C6알콕시, C1-C10알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6SO2NR7R1, -NR6C(O)NR1R7, -NR6C(O)OR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR60R7, -SO2NR6R7, -S(O)j(C1-C6알킬) (여기서 j는 0 내지 2의 정수이다), -(CR1R2)t(C6-C10아릴), -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10아릴), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10아릴), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10아릴), 및 -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, j는 0, 1 또는 2이고, q 및 t는 서로 독립적으로 0 내지 5의 정수이다)이고, 상기 R8기의 헤테로사이클릭 잔기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 R8기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 사이아노, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아자이도, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR60R7, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서 t는 0 내지 5의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는,
화학식 H-C≡C-(CR16R17)kR13의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은
M이 H, B(R19)2(여기서, R19는 9-BBN, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, C3-C10사이클로알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다), Al(R20)2(여기서, R20은 C1-C10알킬, C1-C10알콕시, C3-C10사이클로알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다), Sn(R21)3(여기서, R21은 C1-C10알킬이다), MgW 및 ZnW(여기서, W는 Cl, Br 또는 I이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16및 R17은 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬 및 -CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R16및 R17은 함께 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-를 형성하고;
R13은 -NR1R14또는 -OR14이고;
R14는 H, R15, -C(O)R15, -S02R15, -C(O)NR15R7, -SO2NR15R7또는 -C02R15이고;
R15는 R18, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 또는 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다)으로서, 상기 R15기의 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 1 내지 3개의 R8치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R18은 C1-C6알킬로서, 이 때 N 또는 O 원자, 또는 S(O)j(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다)에 결합되지 않은 각각의 탄소는 R12로 치환되거나 치환되지 않고;
R12는 R6, -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)NR6R7, -OCO2R6, -S(O)jR6, -S(O)jNR6R7, -NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6SO2R7, -NR6C(O)NR6aR7, -NR6S02NR6aR7, -NR6C02R7, CN, -C(O)R6또는 할로이고, 여기서 j는 0 내지 2의 정수이고;
R6, R6a및 R7은 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 R6및 R7기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 사이아노, 나이트로, -NR1R2, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 하이드록시 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는
R6및 R7, 또는 R6a및 R7은 질소원자(동일한 질소원자, 또는 예를 들어 -C(O) 또는 -SO2-에 의한 상호연결을 통해 근접한 2개의 개별 질소원자)에 연결되는 경우, 상기 R6, R6a및 R7이 그에 연결되는 질소 이외에도 N, N(R1), O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 추가적인 헤테로 잔기를 포함할 수 있고, 이 때 2개의 O 원자, 2개의 S 원자 또는 O와 S 원자는 서로 직접 연결되지 않는 연결되지 않는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 고리를 함께 형성할 수 있고;
R8은 서로 독립적으로 옥소(=O), 할로, 사이아노, 나이트로, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸, 아자이도, 하이드록시, C1-C6알콕시, C1-C10알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6SO2NR7R1, -NR6C(O)NR1R7, -NR6C(O)OR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR60R7, -SO2NR6R7, -S(O)j(C1-C6알킬) (여기서 j는 0 내지 2의 정수이다), -(CR1R2)t(C6-C10아릴), -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10아릴), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10아릴), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(4 내지10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10아릴), 및 -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, j는 0, 1 또는 2이고, q 및 t는 서로 독립적으로 0 내지 5의 정수이다)이고, 상기 R8기의 헤테로사이클릭 잔기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 R8기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 사이아노, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아자이도, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR60R7, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서 t는 0 내지 5의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는,
화학식 M-C=C-(CR16R17)kR13의 화합물에 관한 것이다.
하나의 바람직한 실시양태에서, 화학식 2의 화합물을 화학식 M-C=C-(CR16R17)t-R9또는 M-C=C-(CR16R17)kR13(여기서, M은 B이다)의 화합물과 반응시키는 스즈키 반응을 사용하여 화학식 1의 화합물을 제조한다. 본원의 참조문헌으로 인용된 하기 문헌에 스즈키 반응에 사용되어 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 Pd 촉매 및 사용될 수 있는 반응이 기술되어 있다: (a) 문헌[Suzuki, A. Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Deiderich, F., Stang, P. J., Eds. Wiley, New York,1998, Chapter 2] 및 (b) 문헌[Miyamura, N.; Suzuki, A.Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483]. 하기 문헌은 아릴 클로라이드를 사용하는 스즈키 반응의 참조문헌으로서 인용된다: (a) 문헌[Littke, A.F., Fu. G.C.,Angew. Chem. Int. Ed. Engl.1998, 37, 3387-3388], (b) 문헌[Wolfe, J.P., Buchwald, S.L.,Angew. Chem. Int. Ed. Engl.1999, 38, 2413-2416] 및 (c) 문헌[Littke, A.F., Dai, C., Fu, G.C.,J. Am. Chem. Soc.,2000, 122, 4020-4028].
하기 표 1에 스즈키 반응을 사용하여 본 발명의 화합물을 제조하는데 바람직한 Pd 촉매, 리간드, 염기 및 용매의 조합을 기재한다.
하기 보레인을 사용하여 상응하는 아세틸렌으로부터 스즈키 반응의 비닐 보레인 커플링 파트너를 제공할 수 있다: 카테콜보레인, 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난 [9-BBN], 디트에틸보레인, 다이이소아밀보레인, 디사이클로헥실보레인 또는 HB(OR)2(여기서, R은 C1-C10 알킬, 페닐 및 벤질 또는 H이다).
X가 Cl인 하나의 바람직한 실시양태에서, 하기 표 2는 화학식 1의 화합물의 제조에 사용될 수 있는 Pd 촉매, 리간드, 염기 및 용매를 나타낸다. 또한, 문헌[Buchwald, S.L.; Fox, J.M. The Strem Chemiker, Vol 18, no. 1, p. 1-14, 2000]에 개시된 관련 정보를 참조한다.
하나의 바람직한 실시양태에서, 화학식 2의 화합물을 화학식 M-C=C-(CR16R17)t-R9또는 M-C=C-(CR16R17)kR13(여기서, M은 H이다)의 화합물과 반응시키는 헥반응(Heck reaction)을 사용하여 화학식 1의 화합물을 제조한다. 본 발명의 참조문헌으로서 인용되는 하기 문헌은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 헥 반응에 사용될 수 있는 반응물을 기술하고 있다: (a) 문헌[Heck, R.F. Comprehensive Organic synthesis; Trost, B.M., Ed.; Pergamon: New York,1991; Vol. 4, Chapter 4.3]; (b) 문헌[Brase, S.; deMeijere, A. Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions; Deiderich, F.; Stang, P.J., Eds.; Wiley: New York,1998, Chapter 3]; (c) 문헌[Cabri, W.; Candiani, I.Acc. Chem. Res.1995, 28, 2-7]; 및 (d) 문헌[deMeijere, A.; Meyer, F. E.Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994, 33, 2379-2411].
본 발명의 방법의 하나의 바람직한 실시양태에서는, 헥 반응에 아릴 클로라이드를 사용한다. 하기 문헌은 헥 반응에서의 아릴 클로라이드의 용도를 기술하고 있으며, 본원의 참조문헌으로서 인용된다: (a) 문헌[Riermeier, T. H.; Zapf, A.; Beller, M.; Top. Catal.1997, 4, 301-309]; (b) 문헌[Littke, A.F.; Fu. G.C.J. Org. Chem.1999, 64, 10-11]; (c) 문헌[Reetz, M. T.; Lohmer, G.; Schwickardi, R.Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 481-483]; (d) 문헌[Beller, M.; Zapf, A.Synlett 1998, 792-793]; (e) 문헌[Ben-David, Y.; Portnoy, M.; Gozin, M.; Milstein, D.Organometallics 1992, 11, 1995-1996]; (f) 문헌[Portnoy, M.; Ben-David, Y.; Milstein, D.Organocmetallics 1993, 12, 4734-4735]; (g) 문헌[Portnoy, M.; Ben-David, Y.; Rousso, I.; Milstein, D.Organometallics 1994, 13, 3465-3479]; (h) 문헌[Herrmann, W.A.; Brossmer, C.; Ofele, K.;Reisinger, C.-P.; Priermeier, T.; Beller, M.; Fischer H.Angew, Chem. Int. Ed. Engl.1995, 34, 1844-1848]; (i) 문헌[Herrmann, W.A.; Elison, M.; Fischer J.; Kocher, C.; Artus, G.R.J.Angew. Chem. Int. Ed. Engl.1995, 34, 2371-2374]; 및 (j) 문헌[Herrmann, W. A.; Brossmer, C.; Reisinger, C.-P.; Riermeier, T.H.; Ofele, K.; Beller, M.Chem. Eur. J.1997,3, 1357-1364].
하기 표 3에 문헌[Brase, S.; deMeijere, A. Metal-catalyzed Cross-coupling Reactins; Deiderich, F.; Stang, P.J., Eds.; Wiley: New York,1998, Chapter 3, pages 108-109]에 기술된 헥 반응에 사용하기 위한 바람직한 Pd 촉매, 리간드, 염기 및 용매를 기재한다.
X가 Cl인 하나의 바람직한 실시양태에서, 하기 표 4는 헥 반응을 사용하여 화학식 1의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 Pd 촉매, 리간드, 염기 및 용매를 나타낸다.
본 발명의 하나의 실시양태에서는, 리간드, 염기 및 용매의 존재하에 화학식 2의 화합물을 화학식 M-C=C-(CR16R17)t-R9또는 M-C=C-(CR16R17)kR13(여기서, M은 Sn이다)의 화합물과 반응시키는 스틸 커플링 반응(Stille Coupling reaction)을 사용하여 화학식 1의 화합물을 제조한다. 본원의 참조문헌으로서 인용된 문헌[Mitchell, T.N. Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions; Deiderich, F.; Stang, P.J., Eds.; Wiley: New-York,1998, Chapter 4]은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 스틸 커플링 반응에 사용할 수 있는 반응물을 기술하고 있다.
하기 표 5는 스틸 커플링 반응을 사용하여 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용되는 Pd 촉매, 리간드, 염기 및 용매의 바람직한 조합을 나타낸다.
X가 Cl인 하나의 바람직한 실시양태에서, 하기 표 6은 스틸 커플링 반응을 사용하여 화학식 1의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 Pd 촉매, 리간드, 염기 및 용매를 나타낸다.
본 발명의 하나의 실시양태에서는, 리간드, 염기 및 용매의 존재하에 화학식 M-C=C-(CR16R17)t-R9또는 M-C=C-(CR16R17)kR13(여기서, M은 Mg, Zn, Zr 또는 Al이다)의 화합물을 화학식 2의 화합물과 반응시키는 금속 촉매화된 교차 커플링 반응을 사용하여 화학식 1의 화합물을 제조한다. 하기 표 7은 금속 촉매화된 교차 커플링 반응(여기서, M은 Mg, Zn, Zr 또는 Al이다)을 사용하여 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된 Pd 촉매, 리간드, 염기 및 용매의 바람직한 조합을 나타낸다. 또한, 문헌[Negishi, E-i.; Liu, F. Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions; Deiderich, F.; Stang, P.J., Eds.; Wiley: New york, 1998, Chapter 1]에 개시된 관련 정보를 참조한다.
본 발명의 하나의 실시양태에서는, CuI 또는 CuBr의 존재하에 화학식H-C≡C-(CR16R17)tR9또는 H-C≡C-(CR16R17)kR13의 화합물을 화학식 1의 화합물과 반응시키는 소노가시라 커플링 반응(Sonogashira Coupling reaction)을 사용하여 화학식 1의 화합물을 제조한다. 리간드, 염기 및 용매 또한 사용한다. 본원에 참조문헌으로서 인용된 문헌[Sonogashira, K. Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions; Deiderich, F.; Stang, P.J., Eds.; Wiley: New York,1998; Chapter 5]에는 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 소노가시라 커플링 반응에 사용될 수 있는 반응물을 기술하고 있다. 하기 표 8은 소노가시라 커플링 반응을 사용하여 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된 Pd 촉매, 리간드, 염기 및 용매의 바람직한 조합을 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명에 사용된 팔라듐 촉매는 팔라듐(0) 촉매이고, 보다바람직하게는 팔라듐(0) 촉매는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)이다. 이 촉매는 반응 혼합물에 직접 첨가되거나, 트라이페닐포스핀 및 팔라듐 아세테이트를 첨가하여 반응 조건하에 팔라듐(0) 종으로 전환시킴으로써 동일반응계에서 생성될 수 있다.
본 발명은 또한 포유류에게 상기 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 비정상적 세포성장을 치료하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 포유류의 비정상적 세포성장의 치료 방법에 관한 것이다. 본 방법의 한 실시양태에서, 상기 비정상적 세포성장은 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 머리 또는 목의 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 영역의 암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 나팔관의 암종, 자궁내막의 암종, 경부의 암종, 질의 암종, 외음부의 암종, 호즈킨병, 식도암, 소장암, 내분비계의 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관의 암, 신장 세포 암종, 신우의 암종, 중추신경계의 종양 (CNS), 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 또는 상기 암중 하나 이상의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는 암이다. 상기 방법의 다른 실시양태에서, 상기 비정상적 세포성장은 건선, 양성 전립선 비대증 또는 협착증을 포함하나 이에 한정되지 않는 양성 증식 질병이다.
또한, 본 발명은 포유류에게 상기 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 장애 치료에 효과적인 양으로투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 포유류의 혈관형성과 연관된 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 장애는 흑색종과 같은 암성 종양; 연령관련 황반변성, 추정 눈 히스토플라즈마증 증후군, 및 증식성 당뇨 망막병증으로부터의 망막 혈관신생과 같은 눈 장애; 류머티스성 관절염; 골다공증, 파제트병, 악성 체액성 고칼슘혈증, 뼈에 전이된 종양으로부터의 고칼슘혈증, 및 글루코코르티코이드 치료에 의해 유도된 골다공증과 같은 골 손실 장애; 관상동맥 협착증; 및 아데노바이러스, 한타바이러스, 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 예르시니아(Yersinia) spp., 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis), 및 그룹 A 스트렙토코쿠스(Streptococcus)로부터 선택된 미생물 병원체와 연관된 것을 포함하는 특정 미생물 감염을 포함한다.
본원에서 "비정상적 세포성장"은 달리 지시되지 않은 한, 정상적 조절 기작에 독립적인 세포성장(예컨대, 접촉 억제의 상실)을 지칭한다. 이는 (1) 돌연변이된 티로신 키나제의 발현 또는 수용체 티로신 키나제의 과발현에 의해 증식되는 종양 세포(종양); (2) 이상 티로신 키나제 활성화가 일어나는 다른 증식성 질병의 양성 및 악성 세포; (4) 수용체 티로신 키나제에 의해 증식되는 임의의 종양; (5) 이상 세린/트레오닌 키나제 활성화에 의해 증식되는 임의의 종양; 및 (6) 이상 세린/트레오닌 키나제 활성화가 일어나는 다른 증식성 질병의 양상 및 악성 세포의 비정상적 성장을 포함한다.
본원에서 "치료"란 달리 지시되지 않은 한, 상기 용어가 적용되는 장애 또는 조건, 또는 상기 장애 또는 조건의 하나 이상의 증후의 진행을 역전, 완화, 억제하거나 예방하는 것을 의미한다. 본원에서 "치료행위"란 상기 정의된 "치료"의 행위를 의미한다.
본원에서 "할로"란 용어는 달리 지시되지 않은 한, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 포함한다. 바람직한 할로 기는 플루오로 및 클로로이다.
본원에서 "알킬"이란 용어는 달리 지시되지 않은 한, 직쇄형, 사이클릭(모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 잔기 포함) 또는 분지형 잔기를 갖는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 상기 알킬 기가 사이클릭 잔기를 포함하는 경우 3개 이상의 탄소 원자를 함유해야 한다는 것을 이해한다.
본원에서 "사이클로알킬"이란 용어는 달리 지시되지 않은 한, 사이클릭(모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 포함) 잔기를 갖는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다.
본원에서 "알케닐"이란 용어는 달리 지시되지 않은 한, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 포함한다.
본원에서 "알키닐"이란 용어는 달리 지시되지 않은 한, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 포함한다.
본원에서 "아릴"이란 용어는 달리 지시되지 않은 한, 하나의 수소를 제거함에 의해 방향족 탄화수소로부터 유도되는 유기 라디칼, 예를 들어 페닐 또는 나프틸을 포함한다. "아릴"은 독립적으로 할로, 사이아노, 니트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아자이도, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, t, R1, R2, R6및 R7은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다.
본원에서 "알콕시"란 용어는 달리 지시되지 않은 한, 알킬은 상기 정의된 바와 같은 -0-알킬 기를 포함한다.
본원에서 "4 내지 10원 헤테로사이클릭"이란 용어는 달리 지시되지 않은 한, 각각이 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하며 그 고리 시스템에 4 내지 10개의 원자를 갖는 방향족 및 비-방향족 헤테로사이클릭 기를 포함한다. 비-방향족 헤테로사이클릭 기는 그 고리 시스템에 단지 4개의 원자를 갖는 기를 포함하지만, 방향족 헤테로사이클릭 기는 그 고리 시스템에 5개 이상의 원자를 가져야 한다. 헤테로사이클릭 기는 벤조-융합된 고리 시스템 및 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된 고리 시스템을 포함한다. 4원 헤테로사이클릭 기의 예는 아제티디닐(아제티딘으로부터 유도됨)이다. 5원 헤테로사이클릭 기의 예는 티아졸릴이고 10원 헤테로사이클릭기의 예는 퀴놀리닐이다. 비-방향족 헤테로사이클릭 기의 예는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐,티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥실, 3-아자비사이클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이다. 방향족 헤테로사이클릭 기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트라이아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 및 푸로피리디닐이다. 상기 기들은 상기 열거된 화합물로부터 유도될 경우 가능한 것에 따라 C-부착된 것이거나 N-부착된 것일 수 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일(N-부착) 또는 피롤-3-일(C-부착)일 수 있다.
"Me"란 용어는 메틸을 의미하고, "Et"는 에틸을 의미하며, "Ac"는 아세틸을 의미한다.
본원에서 사용된 "DME"란 용어는 다른 언급이 없는 한 다이메톡시에탄을 의미한다.
본원에서 사용된 "DMF"란 용어는 다른 언급이 없는 한 다이메틸포름아미드를 의미한다.
본원에서 사용된 "DMAC"란 용어는 다른 언급이 없는 한 다이메틸아세트아미드를 의미한다.
본원에서 사용된 "NMP"란 용어는 다른 언급이 없는 한 N-메틸피롤리디논을 의미한다.
본원에서 사용된 "DMSO"란 용어는 다른 언급이 없는 한 다이메틸설폭사이드를 의미한다.
본원에서 사용된 "BINAP"란 용어는 다른 언급이 없는 한 하기 화학식의 화합물을 의미한다:
본원에서 사용된 "DABCO"란 용어는 다른 언급이 없는 한 1,4-디아자바이사이클로[2.2.0]옥탄을 의미한다.
본원에서 사용된 "DBA"란 용어는 다른 언급이 없는 한 다이벤즈안트라센을 의미한다.
본원에서 사용된 "dppe"란 용어는 다른 언급이 없는 한 Ph2P(CH2)2PPh2를 의미한다.
본원에서 사용된 "dppp"란 용어는 다른 언급이 없는 한 Ph2P(CH2)3PPh2를 의미한다.
본원에서 사용된 "dppb"란 용어는 다른 언급이 없는 한 Ph2P(CH2)4PPh2를 의미한다.
본원에서 사용된 "dippb"란 용어는 다른 언급이 없는 한 iPr2P(CH2)4PiPr2를 의미한다.
본원에서 사용된 "dppf"란 용어는 다른 언급이 없는 한 하기 화학식의 화합물을 의미한다:
본원에서 사용된 "팔라다사이클 1"이란 용어는 다른 언급이 없는 한 하기 화학식의 화합물을 의미한다:
본원에서 사용된 "단백질 스폰지"란 용어는 다른 언급이 업는 한 1,8-비스*다이메틸아미노)나프탈렌을 의미한다.
본원에서 사용된 "촉매 1"이란 용어는 다른 언급이 없는 한 하기 화학식의화합물을 의미한다:
본원에서 사용된 "촉매 2"란 용어는 다른 언급이 없는 한 하기 화학식의 화합물을 의미한다:
본원에서 사용된 "리간드 1"이란 용어는 다른 언급이 없는 한 하기 화학식의 화합물을 의미한다:
본원에서 사용된 "리간드 4"란 용어는 다른 언급이 없는 한 하기 화학식의 화합물을 의미한다:
본원에서 사용된 "리간드 5"란 용어는 다른 언급이 없는 한 하기 화학식의화합물을 의미한다:
본원에서 사용된 "Otfa"란 용어는 다른 언급이 없는 한 O2CCF3을 의미한다.
본원에서 사용된 "R"은 다른 언급이 없는 한 독립적으로 H, C1-C6알킬, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, R 기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 독립적으로 할로, 사이아노, 니트로, -NR1R2, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 R1및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본원에서 "약학적으로 허용가능한 염(들)"이란 어구는 달리 지시되지 않은 한, 본 발명의 화합물중에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 성질상 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 광범위한 염을 형성할 수 있다. 상기 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 무독성 산 첨가 염, 즉 약학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)] 염을 형성하는 것이다. 아미노 기와 같은 염기성 잔기를 포함하는 본 발명의 화합물은 상기 산 이외에 다양한 아미노산과 함께 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
성질상 산성인 본 발명의 화합물은 다양한 약학적으로 허용가능한 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 포함하고, 특히 본 발명의 화합물의 칼슘, 마그네슘, 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다.
본 발명의 화합물 내에 함유된 특정 작용기는 생등입체성 기, 즉 부모 기에 대해 유사한 공간적 또는 전자적 요건을 갖지만 상이하거나 개선된 물리화학적 또는 다른 특성을 나타내는 기에 대해 치환될 수 있다. 적당한 예는 당해 분야에 잘 공지되어 있으며, 문헌[Patini et al.,Chem. Rev, 1996, 96, 3147-3176] 및 그에인용된 참고문헌에 기술된 잔기를 포함하나 그에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가지며 따라서 상이한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체이성질체, 및 그의 혼합물에 관한 것이고, 그를 이용하거나 함유할 수 있는 모든 약학 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다. 화학식 1의 화합물은 또한 호변체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 호변체 및 그의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된 점을 제외하고는 화학식 1에서 설명된 것과 동일한 동위원소-표지된 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 전구약물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,35S,18F 및36Cl를 포함한다. 상기 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어3H 및14C와 갈은 방사능 동위원소가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉3H 및 탄소-14, 즉14C 동위원소가 특히 그 제조의 용이성 및 검출성으로 인해 바람직하다. 또한, 중수소, 즉2H와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더욱 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량에 기인한 몇몇 치료적 이점을 주며, 따라서 일부 경우에 바람직하다. 본 발명의 화학식 1의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 용이하게 수득가능한 동위원소 표지된 시약을 비-동위원소 표지된 시약과 대체함에 의해 일반적으로 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 전구약물을 함유하는 약학 조성물 및 화학식 1의 화합물의 전구약물 투여를 통한 세균 감염 치료 방법을 포괄한다. 유리 아미노, 아미도, 하이드록시 또는 카복실 기를 갖는 화학식 1의 화합물은 전구약물로 전환될 수 있다. 전구약물은 아미노산 잔기, 또는 둘 이상(예컨대, 2, 3 또는 4)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄가 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 화학식 1의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실산 기에 결합되는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 3자 기호로 통상적으로 표시되는 20가지 천연 아미노산을 포함하나 이에 한정되지 않으며 또한 4-하이드록시프롤린, 하이드록실리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 포함한다. 전구약물의 부가 유형도 또한 포함된다. 예를 들어, 유리 카복실 기는 아미도 또는 알킬 에스테르로서 유도체화될 수 있다. 유리 하이드록시 기는 문헌[AdvancedDrug Delivery Reviews,1996,19, 115]에 개괄된 바와 같이 헤미숙시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카보닐을 포함하나 이에 한정되지 않는 기를 사용하여 유도체화될 수 있다. 하이드록시 및 아미노 기의 카바메이트 전구약물도 또한 포함되며, 카보네이트 전구약물, 하이드록시 기의 설포네이트 에스테르 및 설페이트 에스테르도 마찬가지이다. 아실 기가 에테르, 아민 및 카복실산 작용기를 포함하나 그에 한정되지 않는 기로 임의적으로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 또는 아실 기가 상기 아미노산 에스테르인 (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서의 하이드록시 기의 유도체화가 또한 포함된다. 이러한 유형의 전구약물은 문헌[J. Med. Chem. 1996, 39, 10]에 기술되어 있다. 또한, 유리 아민은 아미드, 설폰아미드 또는 포스폰아미드로서 유도체화될 수 있다. 상기 전구약물 잔기 모두는 에테르, 아민 및 카복실산 작용기를 포함하나 그에 한정되지 않는 기를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 참조될 수 있는 일반적인 합성 방법은 미국 특허 제 5,747,498호(1998년 5월 5일자로 발행), 미국 특허출원 제 08/953078호(1997년 10월 17일자로 출원), WO 98/02434호(1998년 1월 22일자로 공개), WO 98/02438호(1998년 1월 22일자로 공개), WO 96/40142호(1996년 12월 19일자로 공개), WO 96/09294호(1996년 3월 6일자로 공개), WO 97/03069호(1997년 1월 30일자로 공개), WO 95/19774호(1995년 7월 27일자로 공개) 및 WO 97/13771호(1997년 4월 17일자로 공개)에 제공된다. 추가적인 절차는 미국 특허출원 제 09/488,350호(2000년 1월 20일자로 출원) 및 09/488,378호(2000년 1월 20일자로 출원)에 언급된다. 상기 특허 및 특허출원은 그 전체가 본원에 참고로 인용된다. 특정 출발 물질은 당해 분야의 숙련자에게 친숙한 방법에 따라 제조될 수 있으며 특정 합성 개질은 당해 분야의 숙련자에게 친숙한 방법에 따라 행해질 수 있다. 6-요오도퀴나졸리논을 제조하는 표준 절차는 문헌[Stevenson, T.M., Kazmierczak, F., Leonard, N.J.,J. Org. Chem. 1986, 51, 5, p. 616]에 제공된다. 팔라듐-촉매된 보론산 커플링은 문헌[Miyaura, N., Yanagi, T., Suzuki, A.Syn. Comm. 1981, 11, 7, p. 513]에 기술되어 있다. 팔라듐 촉매된 헥 커플링은 문헌[Heck et. al.Organic Reactions,1982, 27, 345 또는 Cabri et. al. inAcc. Chem. Res.1995, 28, 2]에 기술되어 있다. 말단 알킨의 아릴 할라이드로의 팔라듐 촉매된 커플링의 예에 대해서는 다음 문헌을 참조한다:문헌[Castro et. al.J. Org. Chem. 1963, 28, 3136. 또는 Sonogashira et. al.Synthesis, 1977, 777]. 말단 알킨 합성은 하기 문헌에 기술된 바와 같이 적당히 치환/보호된 알데히드를 사용하여 수행될 수 있다: 문헌[Colvin, E. W. J. et. al.Chem. Soc. Perkin Trans. I,1977, 869; Gilbert, J. C. et. al.J. Org. Chem., 47, 10,1982;Hauske, J. R. et. al.Tet. Lett., 33, 26,1992, 3715; Ohira, S. et. al.J. Chem. Soc. Chem. Commun., 9,1992, 721; Trost, B. M.J. Amer. Chem. Soc., 119, 4,1997, 698; 또는 Marshall, J. A. et. al.J. Org. Chem., 62, 13,1997,4313].
다르게는 말단 알킨은 2단계 절차에 의해 제조될 수 있다. 먼저, TMS(트라이메틸실릴) 아세틸렌의 리튬 음이온을 문헌[Nakatani, K. et. al.Tetrahedron, 49, 9,1993, 1901]에서와 같이 적당히 치환/보호된 알데히드에 가한다. 이후에 문헌[Malacria, M.;Tetrahedron, 33,1977, 2813; 또는 White, J. D. et. al.Tet. Left., 31, 1,1990, 59]에서와 같이 염기에 의한 탈보호화를 중간체 말단 알킨의 분리에 사용할 수 있다.
합성 방법이 특정하게 전술되지 않은 출발 물질은 상업적으로 구입가능하거나 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
상기 반응식에서 논의되거나 예시된 반응 각각에서, 압력은 달리 지시되지 않은 한 중요하지 않다. 약 0.5 기압 내지 약 5 기압의 압력이 일반적으로 허용가능하고, 주위 압력, 즉 약 1 기압이 편리성의 면에서 바람직하다.
상기 반응식 1을 참조하여, 화학식 1의 화합물은 화학식 D의 화합물(여기서, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같음)을 무수 용매중, 특히 DMF(N,N-디메틸포름아미드), DME(에틸렌 글리콜 디메틸 에테르), DCE(디클로로에탄) 및 t-부탄올로부터 선택된 용매, 및 페놀, 또는 상기 용매의 혼합물중에서 약 50 내지 150℃의 온도에서 1 내지 48시간의 기간 동안 화학식 E의 화합물(여기서, R1, R3및 R11은 상기 정의된 바와 같음)과 커플링시킴에 의해 제조된다. 화학식 E의 헤테로아릴옥시아닐린은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 상응하는 니트로 중간체의 환원에 의해 제조될 수 있다. 방향족 니트로 기의 환원은 문헌[Brown, R. K., Nelson, N. A.J. Org. Chem.1954,p. 5149; Yuste, R., Saldana, M, Walls, F.,Tet. Lett. 1982, 23, 2, p. 147]; 또는 상기 WO 96/09294호에 개괄된 방법에 의해 수행될 수 있다. 적당한 헤테로아릴옥시 니트로벤젠 유도체는 문헌[Dinsmore, C.J. et. al.,Bioorg. Med. Chem. Left., 7, 10,1997, 1345; Loupy, A. et. al.,Synth. Commun., 20, 18,1990, 2855; 또는 Brunelle, D.J.,Tet. Lett., 25, 32,1984, 3383]에 기술된 바와 같이 할로 니트로벤젠 전구체로부터 적당한 알콜을 사용한 할라이드의 친핵성 치환에 의해 제조될 수 있다. 화학식 E의 화합물(여기서 R1은 C1-C6알킬기임)은 모 아닐린을 R1CH(O)로 환원성 아민화함에 의해 제조될 수 있다. 화학식 D의 화합물은 화학식 C의 화합물(여기서, Z1은 활성화 기, 예컨대 브로모, 요오도, -N2또는 -OTf(-OSO2CF3임)이거나, 활성화 기의 전구체, 예컨대 NO2, NH2또는 OH임)을 커플링 파트너, 예컨대 말단 알킨, 말단 알켄, 비닐 할라이드, 비닐 스탄난, 비닐보란, 알킬 보란 또는 알킬 또는 알케닐 아연 시약으로 처리함에 의해 제조될 수 있다. 화학식 C의 화합물은 할로겐화된 용매중에서 화학식 B의 화합물을 염소화제, 예컨대 POCl3, SOCl2또는 ClC(O)C(O)Cl/DMF로 약 60℃ 내지 150℃의 온도에서 약 2 내지 24시간의 기간 동안 처리함에 의해 제조될 수 있다. 화학식 B의 화합물은 화학식 A의 화합물(여기서, Z1은 상기와 같고 Z2는 NH2, C1-C6알콕시 또는 OH임)로부터 상기 인용된 WO 95/19774호에 기술된 하나 이상의 절차에 따라 제조될 수 있다.
반응식 2의 화합물 및 반응은 반응식의 한 단계를 변형한 반응식 1의 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응식 1에 기술된 바와 같은 커플링 파트너와 Z1 활성화기를 반응시키기 전에 화학식 C의 화합물을 화학식 E의 헤테로아릴옥시아닐린으로 처리하여 화학식 F의 화합물을 형성한다.
화학식 1의 임의의 화합물은 R4기에 대한 표준 조작에 의해 화학식 1의 다른 화합물로 전환될 수 있다. 상기 방법은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있으며 a) 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Second Edition, John Wiley and Sons, New York, 1991]에 개괄된 방법에 의한 보호 기의 제거; b) 1급 또는 2급 아민으로 이탈기(할라이드, 메실레이트, 토실레이트 등)를 이동시켜 각각 2급 또는 3급 아민, 티오에테르 또는 에테르를 형성; c) 문헌[Thavonekham, B et. al.Synthesis 1997, 10, p1189]과 같이 페닐(또는 치환된 페닐) 카바메이트를 1급 또는 2급 아민으로 처리하여 상응하는 유레아 형성; d) 문헌[Denmark, S.E.; Jones, T.K.J. Org. Chem. 1982,47, 4595-4597 또는 van Benthem, R.A.T.M.; Michels, J.J.; Speckamp, W.N.Synlett 1984,368-370]과 같이 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드(Red-Al)로 처리함에 의한 프로파르길 또는 호모프로파르길 알콜 또는 N-BOC 보호된 1급 아민의 상응하는 E-알릴릭 또는 E-호모알릴릭 유도체로의 환원; e) 문헌[Tomassy, B. et. al.Synth. Commun. 1988, 28,p1201]과 같이 수소 기체 및 Pd 촉매로 처리함에 의한 알킨의 상응하는 Z-알켄 유도체로의 환원; f) 1급 및 2급 아민을 이소시아네이트, 산 클로라이드(또는 다른 활성화된 카복실산 유도체), 알킬/아릴 클로로포르메이트 또는 설포닐 클로라이드로 처리하여 상응하는 유레아, 아미드, 카바메이트 또는 설폰아미드 수득; g) R1CH(O)를 사용한 1급 또는 2급 아민의 환원성 아민화; 및 h) 알콜을 이소시아네이트, 산 클로라이드(또는 다른 활성화된 카복실산 유도체), 알킬/아릴 클로로포르메이트 또는 설포닐 클로라이드로 처리하여 상응하는 카바메이트, 에스테르, 카보네이트 또는 설폰산 에스테르 수득을 포함한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물은 그들의 물리 화학적 차이를 바탕으로 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해, 예컨대 크로마토그래피 또는 분별 결정에 의해 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체 혼합물을 적당한 광학 활성 화합물(예: 알콜)과 함께 반응시킴에 의해 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수 거울상이성질체로 전환(예컨대 가수분해)시킴에 의해 분리될 수 있다. 개별 부분입체이성질체 혼합물 및 순수 거울상이성질체를 포함하는 모든 상기 이성질체는 본 발명의 일부로서 고려된다.
성질상 염기성인 화학식 1의 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 광범위한 상이한 염을 형성할 수 있다. 상기 염이 동물로의 투여를 위해 약학적으로 허용가능해야 하지만, 실용상으로는 초기에 화학식 1의 화합물을 반응 혼합물로부터 약학적으로 허용되지 않는 염으로서 분리한 후 단순히 이 염을 알칼리제로 처리함에 의해 유리 염기 화합물로 다시 전환시키고 그 다음에 이 유리 염기를 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염으로 전환시키는 것이 종종 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 첨가 염은 염기 화합물을 실질적으로 동등한 양의 선택된 무기산 또는 유기산으로 수성 용매 매질 또는 적당한 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 처리함에 의해 용이하게 제조된다. 용매를 주의깊게 증발시킨 후, 목적하는 고체 염이 용이하게 수득된다. 목적하는 산 염은 또한 적당한 무기산 또는 유기산을 용액에 첨가함에 의해 유기 용매중의 유리 염기의 용액으로부터 침전될 수 있다.
성질상 산성인 화학식 1의 화합물은 다양한 약학적으로 허용가능한 양이온을 갖는 염기 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 포함하고, 특히, 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다. 상기 염은 모두 통상적인 기법에 의해 제조된다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하는데 시약으로서 사용되는 화학 염기는 화학식 1의 산성 화합물과 무독성 염기 염을 형성하는 것이다. 상기 무독성 염기 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 약학적으로 허용가능한 양이온으로부터 유도된 것을 포함한다. 상기 염은 상응하는 산성 화합물을 목적하는 약학적으로 허용가능한 양이온을 함유하는 수용액으로 처리한 후 생성된 용액을 바람직하게는 감압하에서 증발 건조시킴에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 다르게는, 상기 염은 산성 화합물의 저급 알칸올 용액과 목적하는 알칼리 금속 알콕사이드를 혼합한 후 생성된 용액을 상기와 동일한 방식으로 증발 건조시킴에 의해 제조될 수도 있다. 두 경우에, 반응의 완결 및 목적하는 최종 생성물의 최대 수율을 보장하기 위해 바람직하게는 화학량론적 양의 시약이 사용된다. 본 발명의 단일 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 잔기를 포함할 수 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 단일 화합물 내에 모노-, 디 또는 트라이-염을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물(이후, "활성 화합물(들)"로 지칭)의 투여는 작용 부위에 대한 화합물의 전달을 가능하게 하는 방법에 의해 수행될 수 있다. 상기 방법은 경구 경로, 십이지장 경로, 장관외 주사(정맥내, 피하, 근육내, 동맥내, 또는 주입 포함), 국부, 및 직장 투여를 포함한다.
투여되는 활성 화합물의 양은 치료되는 주체, 장애 또는 조건의 중한 정도, 투여의 속도, 화합물의 처분 및 예비결정된 내과의사의 판단에 따라 좌우될 것이다. 그러나, 효과적인 투여량은 단일 또는 분할 투여로 약 0.001 내지 약 100mg/kg 체중/일, 바람직하게는 약 1 내지 약 35mg/kg/일이다. 70kg의 인간에 대해, 이는 약 0.05 내지 약 7g/일, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 2.5g/일의 양이다. 일부 경우에, 투여 수준은 상기 범위의 하한 이하가 적절하지만, 다른 경우에는 1일에 걸친 투여에 대해 먼저 몇개의 작은 투여량으로 분할되기만 한다면 임의의 해로운 부작용을 유발하지 않고 훨씬 큰 투여량을 사용할 수 있다.
활성 화합물은 단독의 요법으로서 사용되거나 하나 이상의 다른 항-종양 물질, 예를 들어 유사분열 억제제, 예를 들어 빈블라스틴; 알킬화제, 예를 들어 시스-플라틴, 카보플라틴 및 사이클로포스파미드; 항-대사산물, 예를 들어 5-플루오로우라실, 시토신 아라비노사이드 및 하이드록시유레아, 또는, 예를 들어 N-(5-[N-(3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일)-L-글루탐산과 같은 유럽 특허출원 제 239362호에 개시된 바람직한 항-대사산물중 하나; 성장 인자 억제제; 세포 사이클 억제제; 중격 항생제, 예를 들어 아드리아마이신 및 블레오마이신; 효소, 예를 들어 인터페론; 및 항-호르몬, 예를 들어 NolvadexTM(타목시펜)과 같은 항-에스트로겐, 또는 예를 들어 CasodexTM(4'-사이아노-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-하이드록시-2-메틸-3'-(트라이플루오로메틸)프로피온아닐리드)와 같은 항-안드로겐으로부터 선택된 것을 포함할 수 있다. 상기 조합된 치료는 치료의 개별 구성요소의 동시, 연속, 또는 개별적인 투여에 의해 달성될 수 있다.
약학 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐, 환약, 분말, 지속 방출 배합물, 용액, 현탁액과 같은 경구 투여에 적합한 형태, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀션과 같은 장관외 주사에 적합한 형태, 연고 또는 크림과 같은 국소 투여에 적합한 형태 또는 좌약과 같은 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 약학 조성물은 정밀한 투여의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 약한 조성물은 통상적인 약학 담체 또는 부형제 및 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함한다. 또한, 다른 의학적 또는 약학적 시약, 담체, 아주반트 등을 포함할 수 있다.
예시적인 장관외 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로즈 용액중의 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 상기 투여 형태는 바라는 경우 적합하게 완충될 수 있다.
적당한 약학 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매를포함한다. 약학 조성물은 바라는 경우 조미제, 결합제, 부형제 등과 같은 추가적인 성분을 함유할 수 있다. 따라서 경구 투여를 위해, 시트르산과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 전분, 알긴산 및 특정 착체 실리케이트와 같은 다양한 붕괴제 및 자당, 젤라틴 및 아라비아 고무와 같은 결합제와 함께 사용될 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활성과 같은 윤활제가 정제 용도에 종종 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐 내에서 사용될 수 있다. 그를 위한 바람직한 물질은 락토즈 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 경구 투여를 위해 수성 현탁액 또는 엘릭서를 원하는 경우, 활성 화합물은 다양한 감미 또는 조미제, 착색 물질 또는 염료 및 바라는 경우 유화제 또는 현탁제를 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이들의 조합물과 같은 희석제와 함께 조합될 수 있다.
특정량의 활성 화합물을 갖는 다양한 약학 조성물의 제조방법은 당해 분야의 숙련자에게 공지되었거나 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975)]을 참조한다.
하기 실시예 및 제조예는 본 발명의 화합물 및 그 화합물을 제조하는 방법을 추가로 예시하는 것이다. 본 발명의 범위가 하기 실시예 및 제조예의 범위에 의해 어떠한 방식으로도 제한되지 않는다는 것을 이해한다. 하기 실시예에서 단일 키랄 중심을 갖는 분자는 달리 지시되지 않은 한 라세미체 혼합물로서 존재한다. 둘 이상의 키랄 중심을 갖는 분자는 달리 지시되지 않은 한 부분입체이성질체의 라세미체 혼합물로서 존재한다. 단일 거울상이성질체/부분입체이성질체는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다.
하기 제조예 및 실시예에서 HPLC 크로마토그래피가 참조될 경우, 사용되는 일반 조건은 달리 지시되지 않은 한 다음과 같다. 사용되는 컬럼은 150 mm 거리 및 4.6 mm 내경의 ZORBAXTMRXC18 컬럼(휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 제조)이다. 샘플은 Hewlett Packard-1100 시스템에서 흐른다. 구배 용매 방법은 10분에 걸쳐 100% 암모늄 아세테이트/아세트산 완충액(0.2M)으로부터 100% 아세토니트릴로의 흐름으로 사용된다. 이어서 시스템은 세척 사이클 상에서 1.5분 동안 100% 아세토니트릴, 이후 3분 동안 완충액 용액과 함께 진행한다. 상기 기간에 걸친 유속은 일정한 3 mL/분이다.
하기 실시예로서 본 발명을 설명한다. 그러나, 본 발명은 하기 실시예의 특정한 상세 내용으로 한정되지 않음을 이해하여야 한다.
실시예 1
6-요오도-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴아졸린
목이 3개 달린 둥근바닥 플라스크에 기계 교반기를 장착하고 N2 하에서 유지시켰다. 플라스크를 클로로퀴아졸린(10.0g, 34.43mol) 및 무수 THF(35㎖)로 충전시켰다. 3-아미노-4-메틸피리딘(7.38g, 34.43mmol) 및 무수 THF(45㎖)를 첨가하고 황색 현탁액을 환류하에 가열하였다. 15분 후, 대부분의 반응물이 용액으로 변하고 미세한 황색 현탁액을 수득하였다. 25분 후, 반응 혼합물의 내부 온도는 56℃이었고, 목적하는 생성물이 침전되기 시작하였다. 오일욕에서 유지시키며 추가로 2시간 동안 가열하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 황색 결정을 여과하여 수거하고 차가운(0℃) THF(1×10㎖)로 세척하고 50℃ 및 200mbar 이하의 압력에서 건조시켰다. 담황색 결정의 상기 표제 화합물(15.75g, 98%)을 수득하였다. Rf=0.45(EtOAc/MeOH=9/1)
하기 RP-HPLC 조건하에서 상기 표제 화합물의 tR(분)은 12.13이었다: 대칭 영역 RP 18, 75×4.6mm; 유동 1.0㎖/분; 205/210/220/245nm; 온도 25℃; 주입 부피: ACN/H2O 9/1 중의 약 0.5% 용액 10㎕; 용출액 B: ACN, C: H2O 중의 NH4OAc(pH 6.0) 0.01mmol; 및 구배: 0분: B=30%, C=70%; 및 20분: B=85%, C=15%.
실시예 2
2-메톡시-아세트산 프로파질아미드
무수 CH2Cl2(45㎖) 중의 메톡시 아세틸 클로라이드(12.5㎖, 0.137mol, 1.2당량)의 용액을 N2하에서 -40℃로 냉각시켰다. 무수 CH2Cl2(40㎖) 중의 프로파질아민(7.98㎖, 0.125mol, 1.0당량)의 용액을 25℃ 미만의 온도로 유지하면서 45분 동안 첨가하였다. 15분 후, -25℃ 미만의 온도로 유지하면서 45분 동안 트라이에틸아민(17.4㎖, 0.125mol, 1.0당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 3시간 후, TLC로 전환이 완결되었음을 알 수 있었다. 반응 혼합물을 H2O(50㎖)로 반응중지시키고 유기층을 반포화된 NaCl 용액으로 세척하고 면 모직물로 여과하고 40℃의 온도 및 650mbar보다 큰 압력에서 농축시켰다. 조질 생성물을 단경로 증류(49℃의 비등점 및 0.09mbar의 압력)시켜 정제하였다. 무색 액체의 상기 표제 화합물(7.84g, 50%)을 수득하였고, 이는 방치하면 결정화되었다.
Rf=0.36(헵탄/EtOAc=7/3)
하기 표에 기재된 조건하에서 기체 크로마토그래피를 사용하여 6.42의 TR(분)을 측정하였다:
실시예 3
스즈키 커플링 반응을 이용한 6-(N-메톡시아세틸-3-아미노-프로펜-1-일)-4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)페닐아미노]-퀴나졸린의 제조
N2하에서 2-메틸-2-부텐(0.59㎖, 5.60mmol, 2.8당량)을 1시간 동안 BH3*THF 착체(1.0M 용액, 3.0㎖, 3.0mmol, 1.5당량)의 차가운(0 내지 5℃) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, 무수 THF(1㎖) 중에 용해된 2-메톡시-아세트산 프로파질아미드(255mg, 2mmol, 1.0당량)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 20분 동안 실온으로 승온시켰다. 이어서, 반응 혼합물을1시간 동안 35℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물에 배기된 H2O(1.2㎖) 중에 용해된 K2CO3(0.55g, 4mmol, 2.0당량)을 30분 동안 첨가하였다. 첨가 도중, 첫 번째 기체 배기의 1/2이 발생하였고, 이는 추가 첨가 도중 포착되었다. 6-요오도-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린(1.41g, 3mmol, 1.5당량)을 3회에 나누어 첨가하여 황색 현탁액을 수득하였다. PPh3(21mg, 0.08mmol, 4몰%) 및 Pd(OAc)2(4.5mg, 0.02mmol, 1몰%)를 각각 한번에 첨가하고 반응 혼합물을 환류하에 가열하였다(65 내지 68℃). 약 30분 후, 황색 용액이 수득되었으며, HPLC 분석을 통해 반응을 모니터링하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 1/2 포화된 NaCl 용액(10㎖) 및 EtOAc(10㎖)를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고 H2O(5㎖)로 세척하고 50℃ 및 200mbar 미만의 압력에서 농축시켰다. 플러그 여과(SiO2, EtOAc/MeOH=9:1)하여 정제하였다. 담황색 결정의 상기 표제 화합물(0.55g, 59%)이 수득되었다. Rf=0.16(EtOAc/MeOH=9:1).
하기 표에 기재된 조건하에서 상기 표제 화합물의 역층 고성능 액체 크로마토그래피 tR(분)은 6.02이었다:
실시예 4
2-메톡시-아세트산 프로파질아미드-9-BBN의 제조
테트라하이드로퓨란(THF)(242㎖) 중의 9-보라바이사이클로노난(9-BBN)의 용액(18.88g)에 2-메톡시-아세트산 프로파질아미드(19.67g) 및 THF(48.3㎖)의 용액을 19 내지 25℃의 온도에서 18분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 21시간 동안 교반하였다.
실시예 5
스즈키 커플링 반응을 이용한 6-(N-메톡시아세틸-3-아미노-프로펜-1-일)-4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린의 제조
상기 실시예 4의 반응 혼합물을 8.5℃로 냉각시키고 용기 온도를 8 내지 10℃로 유지하면서 물(348㎖) 중의 칼륨 카보네이트(42.77g)의 용액을 42분 동안 첨가하였다. 이 반응에 (6-요오도-퀴나졸린-4-일)-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐]-아민(24.15g), 트라이페닐포스핀(541mg) 및 팔라듐(II) 아세테이트(116mg)를 첨가하고 이 혼합물을 50℃에서 21시간 동안 가열하였다. 완결된 반응을 주변 온도로 냉각시키고 에틸 아세테이트(EtOAc)(290㎖)를 첨가하고 층을 분리시켰다. 이어서, 생성물을 유기층으로부터 1N 염산(140㎖)으로 추출하고 생성물 함유 수층을 EtOAc(145㎖)로 4회 세척하였다. 1ℓ 용적의 둥근바닥 플라스크에 생성물 함유 수층을 넣고, EtOAc(290㎖), KBB 다르코(활성탄, 알드리치 인코포레이티드)(2.42g), 필터-에이드(셀라이트, 알드리치, 인코포레이티드)(2.42g) 및 1N 나트륨 하이드록사이드(150㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 26분 동안 교반한 후, 고체를 필터 에이드로 여과하고 EtOAc(24㎖)로 세척하였다. 여과액의 층을 분리시키고 생성물 함유 유기층을 물(145㎖)로 세척하였다. 이어서, 30% 나트륨 하이드로젠 퍼옥사이드(140㎖)를 유기층에 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 물(4㎖) 중의 나트륨 클로라이드(1g)의 용액을 상기 퍼옥사이드 혼합물에 첨가하고 층을 분리시켰다. 유기층을 빙수욕에서 12℃로 냉각시키고 용기 온도를 26℃ 미만으로 유지시키면서 물(131㎖) 중의 나트륨 바이설파이트(14.5g)의 용액을 23분 동안 첨가하였다. 층을 분리시키고 생성물 함유 산성 나트륨 바이설파이트 층을 EtOAc(300㎖)에 첨가하였다. 1N 나트륨 하이드록사이드(160㎖)를 사용하여 수층의 pH를 pH 10 내지 10.5로 조정하고 층을 분리시켰다. 생성물 함유 유기층을 물(100㎖)로 세척하고 층을 분리시키고 유기층을 125㎖ 부피로 진공 농축시켰다. 농축액을 진공하에서 EtOAc(483㎖)에 첨가하고 고체를 여과하였다. 고체를 EtOAc(24㎖)로 세척한 후, 20시간 동안 46℃에서 진공 건조시켜 담황색 고체(10.70g)를 수득하였다. HPLC 분석을 통해 고체중에 95.6%의 6-(N-메톡시아세틸-3-아미노-프로펜-1-일)-4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린이 존재함을 알 수 있었다.
실시예 6
헥 커플링 반응을 이용한 6-(N-메톡시아세틸-3-아미노-프로펜-1-일)-4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린의 제조
질소 대기하의 환류 응축기, 오일욕 및 탑상 교반기가 장착된 둥근바닥 플라스크에 무수 DMF(5vol)를 충전시키고 용매를 질소로 퍼징시켰다. 플라스크에 팔라듐 아세테이트(0.04당량)을 첨가하고 혼합물을 질소로 퍼징시킨 후, 트라이페닐 포스핀(0.08당량)을 첨가하고 혼합물을 다시 질소로 퍼징시켰다. 혼합물을 교반하여 적색 용액(약 30 내지 60분)을 수득하였다. 교반 후, 용액을 질소로 퍼징시키고 나트륨 아세테이트(2당량), (6-요오도-퀴나졸린-4-일)-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐]-아민(1당량) 및 N-알릴-2-메톡시-아세트아미드(1.1당량)를 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 다시 질소로 퍼징시키고 4 내지 6시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응이 종결된 후(HPLC로 측정), 1N HCl(10vol)로 반응을 중지시켰다. 수층을 분리시키고 EtOAc(20vol)로 재추출하였다. 수층을 6N NaOH를 사용하여 pH 9로 염기성화시켰다. 생성물을 EtOAc(1×20vol, 1×10vol)로 수층으로부터 추출하였다. 유기층을 분리시키고 저 부피로 농축시킨 후, 잔여 에틸 아세테이트를 아세토나이트릴로 치환시켰다. 용액을 밤새 교반하고 생성물인 6-(N-메톡시아세틸-3-아미노-프로펜-1-일)-4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린을 침전시켰다. 이어서, 고체를 과립화시키고 여과하였다.
실시예 7
6-클로로-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린
목이 3개인 둥근바닥 플라스크를 기계 교반기에 장착하고 질소하에 유지시켰다. 플라스크에 무수 THF(400㎖), 디클로로퀴나졸린(18.6g, 93.3mmol) 및 3-아미노-4-메틸피리딘(20.0g, 93.3mmol)을 충전시켰다. 담황색 경질 슬러리를 50℃로 가열하고 약 4시간 후 HPLC로 반응이 종결되었음이 관찰되었다. 보다 어두운 중질의 황색 슬러리를 20℃로 서서히 냉각시켰다. 이를 여과하여 목적하는 생성물을 수거하고 THF(1×100㎖)로 세척하였다. 황색 고체를 약 23in Hg의 압력 및 20℃에서 건조시켰다. 황색 결정을 64%의 수율로 수득하였다(22.41g).
하기 RP-HPLC 조건하에서 상기 표제 화합물의 Tf(분)은 7.213이었다: SB-CN 4.6×150mm; 유동=2㎖/분; λ=237nm; 온도=20℃; 주입 부피=5㎕; 용출액=DI 물/MeCN(60:40) 중의 0.1% 인산, 0.3% 트라이에틸아민; 90%로의 5분에서의 구배 5분에서 10분.
실시예 8
헥 커플링 반응을 이용한 6-(N-메톡시아세틸-3-아미노-프로펜-1-일)-4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린의 제조
반응 플라스크를 DMF(5vol) 및 트라이-t-부틸포스핀(0.06당량) 및 팔라듐 아세테이트(0.04당량)로 충전시켜 헥 반응을 수행하였다. 반응에 질소를 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 교반 후, 반응 혼합물에 (6-클로로-퀴나졸린-4-일)-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐]-아민(10.0g) 및 N-알릴-2-메톡시-아세트아미드(1.1당량) 및 나트륨 아세테이트(2당량)를 첨가하였다. 반응을 살포하고 24시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, HPLC에 의해 반응이 완결된 것으로 간주되었다. 1N HCl(10vol) 및 에틸 아세테이트(20vol)를 첨가하여 후처리하였다. 분리시킨 후, 수층을 에틸 아세테이트(1×20vol)로 세척하였다. 이어서, 수층을 셀라이트(0.05중량 당량), 다르코(0.05중량 당량), 에틸 아세테이트(10vol), THF(0.76vol) 및 3N NaOH(15vol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 셀라이트로 여과하였다. 층을 분리시키고 생성물(유기층)을 염수(1×20vol)로 세척하였다. 생성물 함유층을 저 부피로 농축시키고 임의의 잔여 물을 과량의 에틸 아세테이트와 함께 공비 증류시켜 제거하였다. 최종 생성물을 저 부피로 농축시켰다. 용액을 밤새 교반하고 생성물인 6-(N-메톡시아세틸-3-아미노-프로펜-1-일)-4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린을 침전시켰다. 이어서, 고체를 과립화시키고 여과하였다.

Claims (15)

  1. 팔라듐 촉매, 리간드, 염기 및 임의의 첨가제의 존재하에 하기 화학식 2의 화합물을 화학식 H-C≡C-(CR16R17)tR9, M-C=C-(CR16R17)t-R9, H-C≡C-(CR16R17)kR13또는 M-C=C-(CR16R17)kR13(여기서, R9는 R9기의 탄소원자를 통해 연결되고, 각각의 k는 1 내지 3의 정수이고, 각각의 t는 0 내지 5의 정수이고, 각각의 m은 0 내지 3의 정수이고, M은 H, B(R19)2(여기서, R19는 9-BBN, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, C3-C10사이클로알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다), Al(R20)2(여기서, R20은 C1-C10알킬, C1-C10알콕시, C3-C10사이클로알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다), Sn(R21)3(여기서, R21은 C1-C10알킬이다), MgW 및 ZnW(여기서, W는 Cl, Br 또는 I이다)로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 화합물과 반응시킴을 포함하는,
    하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물의 제조방법:
    화학식 1
    [상기 식에서,
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    p는 0 내지 4의 정수이고;
    R1및 R2는 서로 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기는 벤젠 고리 또는 C5-C8사이클로알킬 기로 축합되거나 축합되지 않는다)으로서, R3기의 -(CR1R2)t- 잔기는 임의적으로 탄소-탄소 이중결합 또는 삼중결합(이 때, t는 2 내지 5의 정수이다)을 포함하고, 전술한 임의의 축합 고리를 포함하는 R3기는 1 내지 5개의 R8기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R4는 -C≡C-(CR16R17)tR9, -C=C-(CR16R17)t-R9, -C≡C-(CR16R17)kR13또는 -C=C-(CR16R17)k-R13(여기서, R9는 R9기의 탄소원자를 통해 연결되고, 각각의 k는 1 내지 3의 정수이고, 각각의 t는 0 내지 5의 정수이고, 각각의 m은 0 내지 3의 정수이다)이고;
    R5는 서로 독립적으로 할로, 하이드록시, -NR1R2, C1-C6알킬, 트라이플루오로메틸, C1-C6알콕시, 트라이플루오로메톡시, -NR6C(O)R1, -C(O)NR6R7, -S02NR6R7, -NR6C(O)NR7R1및 -NR6C(O)OR7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6, R6a및 R7은 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R6및 R7기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 사이아노, 나이트로, -NR1R2, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 하이드록시 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는
    R6및 R7, 또는 R6a및 R7이 질소원자(동일 질소원자, 또는 예를 들어 -C(O) 또는 -SO2-에 의한 상호연결을 통해 근접한 2개의 개별 질소원자)에 연결되는 경우, 상기 R6, R6a및 R7이 그에 연결되는 질소 이외에도 N, N(R1), O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로 잔기(이 때, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자 또는 O 및 S 원자는 서로에게 직접 연결되지 않는다)를 포함할 수 있는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 고리를 함께 형성할 수 있고;
    R8은 서로 독립적으로 옥소(=O), 할로, 사이아노, 나이트로, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸, 아자이도, 하이드록시, C1-C6알콕시, C1-C10알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6SO2NR7R1, -NR6C(O)NR1R7, -NR6C(O)OR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR60R7, -SO2NR6R7, -S(O)j(C1-C6알킬) (여기서 j는 0 내지 2의 정수이다), -(CR1R2)t(C6-C10아릴), -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10아릴), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10아릴), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, j는 0, 1 또는 2이고, q 및 t는 서로 독립적으로 0 내지 5의 정수이고, R8기의 헤테로사이클릭 잔기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, R8기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 독립적으로 할로, 사이아노, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아자이도, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR60R7, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    R9는 비-방향족 모노사이클릭 고리, 축합 또는 가교된 비사이클릭 고리, 또는 스파이로사이클릭 고리로서, 이 때 고리는 3 내지 12개의 탄소원자를 함유하고, 이 중 0 내지 3개의 탄소원자는 독립적으로 N, 0, S(O)j(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다) 및 -NR1-로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 잔기(이 때, 2개의 O 원자, 2개의 S(O)j잔기, O 원자와 S(O)j잔기, N 원자와 S 원자, 또는 N 원자와 O 원자는 상기 고리 내에서 서로에게 직접 연결되지 않는다)로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 고리의 탄소원자는 1 또는 2개의 R8기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R11은 서로 독립적으로 R8에서 정의된 치환체로부터 선택되고(이 때, 옥소(=O)는 제외된다);
    R12는 R6, -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)NR6R7, -OCO2R6, -S(O)jR6, -S(O)jNR6R7, -NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6SO2R7, -NR6C(O)NR6aR7, -NR6S02NR6aR7, -NR6C02R7, CN, -C(O)R6또는 할로이고, 여기서 j는 0 내지 2의 정수이고;
    R13은 -NR1R14또는 -OR14이고;
    R14는 H, R15, -C(O)R15, -S02R15, -C(O)NR15R7, -SO2NR15R7또는 -C02R15이고;
    R15는 R18, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 또는 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다)으로서, 상기 R15기의 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 1 내지 3개의 R8치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    R16및 R17은 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬 및 -CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R16및 R17은 함께 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-를 형성하고;
    R18은 C1-C6알킬로서, 이 때 N 또는 O 원자, 또는 S(O)j(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다)에 결합되지 않은 각각의 탄소는 R12로 치환되거나 치환되지 않고;
    할로게노, SO 또는 SO2기에, 또는 N, O 또는 S 원자에 연결되지 않은 CH3(메틸), CH2(메틸렌), 또는 CH(메틴) 기를 포함하는 임의의 상기 치환체가 하이드록시, 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 -NR1R2로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 치환되거나 치환되지 않는다.]
    화학식 2
    [상기 식에서,
    X는 할라이드이고;
    R1, R3, R5, R11, m 및 p는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.]
  2. 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시킴을 포함하는,
    하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물의 제조방법:
    화학식 1
    [상기 식에서,
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    p는 0 내지 4의 정수이고;
    R1및 R2는 서로 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기는 벤젠 고리 또는 C5-C8사이클로알킬 기로 축합되거나 축합되지 않는다)으로서, R3기의 -(CR1R2)t- 잔기는 임의적으로 탄소-탄소 이중결합 또는 삼중결합(이 때, t는 2 내지 5의 정수이다)을 포함하고, 전술한 임의의 축합 고리를 포함하는 R3기는 1 내지 5개의 R8기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R4는 -C≡C-(CR16R17)tR9, -C=C-(CR16R17)t-R9, -C≡C-(CR16R17)kR13또는 -C=C-(CR16R17)k-R13(여기서, R9는 R9기의 탄소원자를 통해 연결되고, 각각의 k는 1 내지 3의 정수이고, 각각의 t는 0 내지 5의 정수이고, 각각의 m은 0 내지 3의 정수이다)이고;
    R5는 서로 독립적으로 할로, 하이드록시, -NR1R2, C1-C6알킬, 트라이플루오로메틸, C1-C6알콕시, 트라이플루오로메톡시, -NR6C(O)R1, -C(O)NR6R7, -S02NR6R7, -NR6C(O)NR7R1및 -NR6C(O)OR7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6, R6a및 R7은 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R6및 R7기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 사이아노, 나이트로, -NR1R2, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 하이드록시 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는
    R6및 R7, 또는 R6a및 R7이 질소원자(동일 질소원자, 또는 예를 들어 -C(O) 또는 -SO2-에 의한 상호연결을 통해 근접한 2개의 개별 질소원자)에 연결되는 경우, 상기 R6, R6a및 R7이 그에 연결되는 질소 이외에도 N, N(R1), O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로 잔기(이 때, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자 또는 O 및 S 원자는 서로에게 직접 연결되지 않는다)를 포함할 수 있는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 고리를 함께 형성할 수 있고;
    R8은 서로 독립적으로 옥소(=O), 할로, 사이아노, 나이트로, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸, 아자이도, 하이드록시, C1-C6알콕시, C1-C10알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6SO2NR7R1, -NR6C(O)NR1R7, -NR6C(O)OR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR60R7, -SO2NR6R7, -S(O)j(C1-C6알킬) (여기서 j는 0 내지 2의 정수이다), -(CR1R2)t(C6-C10아릴), -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10아릴), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10아릴), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, j는 0, 1 또는 2이고, q 및 t는 서로 독립적으로 0 내지 5의 정수이고, R8기의 헤테로사이클릭 잔기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R8기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 독립적으로 할로, 사이아노, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아자이도, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR60R7, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서 t는 0 내지 5의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    R9는 비-방향족 모노사이클릭 고리, 축합 또는 가교된 비사이클릭 고리, 또는 스파이로사이클릭 고리로서, 이 때 고리는 3 내지 12개의 탄소원자를 함유하고, 이 중 0 내지 3개의 탄소원자는 독립적으로 N, 0, S(O)j(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다) 및 -NR1-로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 잔기(이 때, 2개의 O 원자, 2개의 S(O)j잔기, O 원자와 S(O)j잔기, N 원자와 S 원자, 또는 N 원자와 O 원자는 상기 고리 내에서 서로에게 직접 연결되지 않는다)로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 고리의 탄소원자는 1 또는 2개의 R8기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R11은 서로 독립적으로 R8에서 정의된 치환체로부터 선택되고(이 때, 옥소(=O)는 제외된다);
    R12는 R6, -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)NR6R7, -OCO2R6, -S(O)jR6, -S(O)jNR6R7, -NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6SO2R7, -NR6C(O)NR6aR7, -NR6S02NR6aR7, -NR6C02R7, CN, -C(O)R6또는 할로이고, 여기서 j는 0 내지 2의 정수이고;
    R13은 -NR1R14또는 -OR14이고;
    R14는 H, R15, -C(O)R15, -S02R15, -C(O)NR15R7, -SO2NR15R7또는 -C02R15이고;
    R15는 R18, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 또는 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다)으로서, 상기 R15기의 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 1 내지 3개의 R8치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    R16및 R17은 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬 및 -CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R16및 R17은 함께 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-를 형성하고;
    R18은 C1-C6알킬로서, 이 때 N 또는 O 원자, 또는 S(O)j(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다)에 결합되지 않은 각각의 탄소는 R12로 치환되거나 치환되지 않고;
    할로게노, SO 또는 SO2기에, 또는 N, O 또는 S 원자에 연결되지 않은 CH3(메틸), CH2(메틸렌), 또는 CH(메틴) 기를 포함하는 임의의 상기 치환체가 하이드록시, 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 -NR1R2로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 치환되거나 치환되지 않는다.]
    화학식 3
    [상기 식에서,
    A는 Cl 또는 F이고;
    R4, R5및 m은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.]
    화학식 4
    [상기 식에서,
    R1, R2, R3, R11및 p는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.]
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3이 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이다)로서, 1 내지 3개의 R8기로 치환되거나 치환되지 않는, 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    헤테로사이클릭 기가 벤젠 고리 또는 C5-C8사이클로알킬 기로 축합되거나 축합되지 않고, 상기 임의의 축합된 고리를 포함하는 R3기가 1 내지 3개의 R8기로 치환되거나 치환되지 않는, 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3이 화학식 및의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 1 내지 3개의 R8기로 치환되거나 치환되지 않는, 방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3이 1 내지 3개의 R8기로 치환되거나 치환되지 않은 피리딘-3-일인 방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R4가 -C≡C-(CR16R17)tR9(여기서, m은 0 내지 3의 정수이고, t는 0 내지 5의 정수이다)인 방법.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R4가 -C≡C-(CR16R17)tR9(여기서, m은 0 내지 3의 정수이고, t는 0 내지 5의 정수이고, R9는 1 또는 2개의 R8기로 치환되거나 치환되지 않은 3-피페리디닐 및 4-피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다)인 방법.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R4가 -C=C-(CR16R17)tR9(여기서, m은 0 내지 3의 정수이고, t는 0 내지 5의 정수이다)인 방법.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R4가 -C=C-(CR16R17)tR9(여기서, m은 0 내지 3의 정수이고, t는 0 내지 5의 정수이고, R9는 1 또는 2개의 R8기로 치환되거나 치환되지 않은 3-피페리디닐 및 4-피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다)인 방법.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R4가 -C≡C-(CR16R17)kR13(여기서, k는 1 내지 3의 정수이고, m은 0 내지 3의 정수이다)인 방법.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 용매화물이 제조되는 방법:
    (±)-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-(6-피페리딘-3-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민;
    2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아세트아미드;
    (±)-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐]-(6-피페리딘-3-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민;
    [3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐]-(6-피페리딘-4-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민;
    2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아세트아미드;
    2-플루오로-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아세트아미드;
    E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아미드;
    [3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-(6-피페리딘-4-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민;
    2-메톡시-N-(1-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐}-사이클로프로필)-아세트아미드;
    E-N-(3-{4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-2-메톡시-아세트아미드;
    N-(3-{4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아세트아미드;
    N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아세트아미드;
    E-N-(3-{4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아미드;
    E-2-에톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아미드;
    1-에틸-3-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-유레아;
    피페라진-1-카복실산 (3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아미드;
    (±)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 (3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아미드;
    2-다이메틸아미노-N-(3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아세트아미드;
    E-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-메탄설폰아미드;
    이속사졸-5-카복실산 (3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아미드; 및
    1-(1,1-다이메틸-3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-3-에틸-유레아.
  13. M이 H, B(R19)2(여기서, R19는 9-BBN, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, C3-C10사이클로알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다), Al(R20)2(여기서, R20은 C1-C10알킬, C1-C10알콕시, C3-C10사이클로알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다),Sn(R21)3(여기서, R21은 C1-C10알킬이다), MgW 및 ZnW(여기서, W는 Cl, Br 또는 I이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R16및 R17이 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬 및 -CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R16및 R17이 서로 결합하여 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-를 형성하고;
    R9는 비-방향족 모노사이클릭 고리, 축합 또는 가교된 비사이클릭 고리, 또는 스파이로사이클릭 고리로서, 이 때 고리는 3 내지 12개의 탄소원자를 함유하고, 이 중 0 내지 3개의 탄소원자는 독립적으로 N, 0, S(O)j(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다) 및 -NR1-로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 잔기(이 때, 2개의 O 원자, 2개의 S(O)j잔기, O 원자와 S(O)j잔기, N 원자와 S 원자, 또는 N 원자와 O 원자는 상기 고리 내에서 서로에게 직접 연결되지 않는다)로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 고리의 탄소원자는 1 또는 2개의 R8기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R1및 R2는 서로 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 서로 독립적으로 옥소(=O), 할로, 사이아노, 나이트로, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸, 아자이도, 하이드록시, C1-C6알콕시, C1-C10알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6SO2NR7R1, -NR6C(O)NR1R7, -NR6C(O)OR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR60R7, -SO2NR6R7, -S(O)j(C1-C6알킬) (여기서 j는 0 내지 2의 정수이다), -(CR1R2)t(C6-C10아릴), -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10아릴), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10아릴), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, j는 0, 1 또는 2이고, q 및 t는 서로 독립적으로 0 내지 5의 정수이고, R8기의 헤테로사이클릭 잔기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R8기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 독립적으로 할로, 사이아노, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아자이도, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR60R7, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서 t는 0 내지 5의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    R6및 R7은 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R6및 R7기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 사이아노, 나이트로, -NR1R2, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 하이드록시 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는
    R6및 R7이 질소원자(동일 질소원자, 또는 예를 들어 -C(O) 또는 -SO2-에 의한 상호연결을 통해 근접한 2개의 개별 질소원자)에 연결되는 경우, 상기 R6, R6a및 R7이 그에 연결되는 질소 이외에도 N, N(R1), O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로 잔기(이 때, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자 또는 O 및 S 원자는 서로에게 직접 연결되지 않는다)를 포함할 수 있는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 고리를 함께 형성할 수 있고;
    t가 0 내지 5의 정수인,
    화학식 M-C=C-(CR16R17)t-R9의 화합물.
  14. R16및 R17이 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬 및 -CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R16및 R17이 서로 결합하여 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-를 형성하고;
    R13은 -NR1R14또는 -OR14이고;
    R14는 H, R15, -C(O)R15, -S02R15, -C(O)NR15R7, -SO2NR15R7또는 -C02R15이고;
    R15는 R18, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 또는 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다)으로서, 상기 R15기의 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 1 내지 3개의 R8치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    R18은 C1-C6알킬로서, 이 때 N 또는 O 원자, 또는 S(O)j(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다)에 결합되지 않은 각각의 탄소는 R12로 치환되거나 치환되지 않고;
    R12는 R6, -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)NR6R7, -OCO2R6, -S(O)jR6, -S(O)jNR6R7, -NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6SO2R7, -NR6C(O)NR6aR7, -NR6S02NR6aR7, -NR6C02R7, CN, -C(O)R6, 또는 할로이고, 여기서 j는 0 내지 2의 정수이고;
    R6, R6a및 R7은 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 R6및 R7기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 사이아노, 나이트로, -NR1R2, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 하이드록시 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는
    R6및 R7, 또는 R6a및 R7은 질소원자(동일한 질소원자, 또는 예를 들어 -C(O) 또는 -SO2-에 의한 상호연결을 통해 근접한 2개의 개별 질소원자)에 연결되는 경우, 상기 R6, R6a및 R7이 그에 연결되는 질소 이외에도 N, N(R1), O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 추가적인 헤테로 잔기를 포함할 수 있고, 이 때 2개의 O 원자, 2개의 S 원자 또는 O와 S 원자는 서로 직접 연결되지 않는 연결되지 않는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 고리를 함께 형성할 수 있고;
    R8은 서로 독립적으로 옥소(=O), 할로, 사이아노, 나이트로, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸, 아자이도, 하이드록시, C1-C6알콕시, C1-C10알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6SO2NR7R1, -NR6C(O)NR1R7, -NR6C(O)OR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR60R7, -SO2NR6R7, -S(O)j(C1-C6알킬) (여기서 j는 0 내지 2의 정수이다), -(CR1R2)t(C6-C10아릴), -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10아릴), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10아릴), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10아릴), 및 -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, j는 0, 1 또는 2이고, q 및 t는 서로 독립적으로 0 내지 5의 정수이다)이고, 상기 R8기의 헤테로사이클릭 잔기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 R8기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 사이아노, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아자이도, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR60R7, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서 t는 0 내지 5의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는,
    화학식 H-C≡C-(CR16R17)kR13의 화합물.
  15. M이 H, B(R19)2(여기서, R19는 9-BBN, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, C3-C10사이클로알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다), Al(R20)2(여기서, R20은 C1-C10알킬, C1-C10알콕시, C3-C10사이클로알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다), Sn(R21)3(여기서, R21은 C1-C10알킬이다), MgW 및 ZnW(여기서, W는 Cl, Br 또는 I이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R16및 R17은 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬 및 -CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R16및 R17은 함께 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-를 형성하고;
    R13은 -NR1R14또는 -OR14이고;
    R14는 H, R15, -C(O)R15, -S02R15, -C(O)NR15R7, -SO2NR15R7또는 -C02R15이고;
    R15는 R18, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 또는 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다)으로서, 상기 R15기의 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 1 내지 3개의 R8치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    R18은 C1-C6알킬로서, 이 때 N 또는 O 원자, 또는 S(O)j(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다)에 결합되지 않은 각각의 탄소는 R12로 치환되거나 치환되지 않고;
    R12는 R6, -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)NR6R7, -OCO2R6, -S(O)jR6, -S(O)jNR6R7, -NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6SO2R7, -NR6C(O)NR6aR7, -NR6S02NR6aR7, -NR6C02R7, CN, -C(O)R6또는 할로이고, 여기서 j는 0 내지 2의 정수이고;
    R6, R6a및 R7은 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 R6및 R7기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 사이아노,나이트로, -NR1R2, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 하이드록시 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는
    R6및 R7, 또는 R6a및 R7은 질소원자(동일한 질소원자, 또는 예를 들어 -C(O) 또는 -SO2-에 의한 상호연결을 통해 근접한 2개의 개별 질소원자)에 연결되는 경우, 상기 R6, R6a및 R7이 그에 연결되는 질소 이외에도 N, N(R1), O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 추가적인 헤테로 잔기를 포함할 수 있고, 이 때 2개의 O 원자, 2개의 S 원자 또는 O와 S 원자는 서로 직접 연결되지 않는 연결되지 않는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 고리를 함께 형성할 수 있고;
    R8은 서로 독립적으로 옥소(=O), 할로, 사이아노, 나이트로, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸, 아자이도, 하이드록시, C1-C6알콕시, C1-C10알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6SO2NR7R1, -NR6C(O)NR1R7, -NR6C(O)OR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR60R7, -SO2NR6R7, -S(O)j(C1-C6알킬) (여기서 j는 0 내지 2의 정수이다), -(CR1R2)t(C6-C10아릴), -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10아릴), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10아릴), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(4 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10아릴), 및 -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, j는 0, 1 또는 2이고, q 및 t는 서로 독립적으로 0 내지 5의 정수이다)이고, 상기 R8기의 헤테로사이클릭 잔기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 R8기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 할로, 사이아노, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아자이도, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR60R7, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서 t는 0 내지 5의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는,
    화학식 M-C=C-(CR16R17)kR13의 화합물.
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